Zytiga 500 mg

BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYTIGA 250 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 250 mg abirateronacetaat, equivalent aan 223 mg abirateron.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke tablet bevat 198,65 mg lactosemonohydraat en 6,8 mg natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet
Witte tot gebroken witte, ovale tabletten (15,9 mm lang x 9,5 mm breed), waarop aan één kant AA250
werd aangebracht.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
ZYTIGA is met prednison of prednisolon geïndiceerd voor:
de behandeling van nieuw gediagnosticeerde hoog-risico gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker (mHSPC) bij volwassen mannen, in combinatie met androgeendeprivatietherapie
(ADT) (zie rubriek 5.1)
de behandeling van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) bij volwassen
mannen die asymptomatisch of licht symptomatisch zijn na falen van
androgeendeprivatietherapie en voor wie behandeling met chemotherapie nog niet klinisch
geïndiceerd is (zie rubriek 5.1);
de behandeling van mCRPC bij volwassen mannen bij wie de ziekte progressief was tijdens of
na een chemotherapieschema op basis van docetaxel.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dit geneesmiddel dient te worden voorgeschreven door een bevoegde beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg.
Dosering
De aanbevolen dosis is 1 000 mg (vier tabletten van 250 mg) als eenmalige dagelijkse dosis, niet met
voedsel in te nemen (zie ‘Wijze van toediening’ hieronder). Als de tabletten met voedsel worden
ingenomen, verhoogt dat de blootstelling aan abirateron (zie de rubrieken 4.5 en 5.2).
Dosering van prednison of prednisolon
Voor mHSPC wordt ZYTIGA gebruikt met 5 mg prednison of prednisolon per dag.
Voor mCRPC wordt ZYTIGA gebruikt met 10 mg prednison of prednisolon per dag.
Bij patiënten die niet chirurgisch zijn gecastreerd, moet chemische castratie met een
luteinising
hormone-releasing hormone
(LHRH)-analoog tijdens de behandeling worden voortgezet.
2
Aanbevolen monitoring
Serumtransaminases moeten worden bepaald voordat de behandeling wordt gestart, elke twee weken
in de eerste drie maanden van de behandeling en daarna maandelijks. De bloeddruk, het serumkalium
en de vochtretentie moeten maandelijks worden gemeten (zie rubriek 4.4). Patiënten met een
aanzienlijk risico op congestief hartfalen dienen echter gedurende de eerste drie maanden van de
behandeling elke twee weken gecontroleerd te worden en daarna maandelijks (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten met reeds bestaande hypokaliëmie of degenen die hypokaliëmie ontwikkelen terwijl ze
met ZYTIGA worden behandeld, dient overwogen te worden de kaliumconcentratie bij de patiënt op
≥ 4,0 mM te houden.
Voor patiënten die
graad 3 toxiciteiten ontwikkelen, waaronder hypertensie, hypokaliëmie, oedeem
en andere, non-mineralocorticoïde toxiciteiten, dient de behandeling te worden onderbroken en
geschikte medische behandeling te worden ingesteld. Behandeling met ZYTIGA mag niet eerder
worden hervat dan nadat de symptomen van de toxiciteit zijn afgenomen tot graad 1 of tot
baseline.
In geval van een gemiste dagdosis van ZYTIGA, prednison of prednisolon, moet de behandeling de
volgende dag worden hervat met de gebruikelijke dagdosis.
Levertoxiciteit
Voor patiënten die tijdens de behandeling levertoxiciteit ontwikkelen (alanineaminotransferase
[ALAT] verhoogd of aspartaataminotransferase [ASAT] verhoogd tot meer dan 5 maal de bovengrens
van de normaalwaarde [ULN]), moet de behandeling onmiddellijk worden onderbroken (zie
rubriek 4.4). Nadat de leverfunctietestwaarden weer op
baseline
van de patiënt zijn, kan de
behandeling worden hervat in een verlaagde dosis van 500 mg (twee tabletten) eenmaal per dag. Bij
patiënten bij wie de behandeling is hervat, moeten serumtransaminases minimaal elke twee weken
gedurende drie maanden gecontroleerd worden en daarna maandelijks. Als de levertoxiciteit bij de
verlaagde dosis van 500 mg per dag opnieuw optreedt, moet de behandeling worden beëindigd.
Als patiënten op enig moment tijdens de behandeling ernstige levertoxiciteit ontwikkelen (ALAT of
ASAT 20 maal de ULN), moet de behandeling worden stopgezet en mogen patiënten niet opnieuw
worden behandeld.
Leverinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met reeds bestaande milde leverinsufficiëntie,
Child-Pugh Klasse A.
Aangetoond is dat matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse B) de systemische blootstelling aan
abirateron met ongeveer een factor 4 verhoogt na eenmalige orale doses van 1 000 mg
abirateronacetaat (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens over de klinische veiligheid en
werkzaamheid van meervoudige doses abirateronacetaat, toegediend aan patiënten met matige of
ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse B of C). Een dosisaanpassing kan niet voorspeld
worden. Het gebruik van ZYTIGA moet zorgvuldig worden geëvalueerd bij patiënten met matige
leverinsufficiëntie, bij wie het voordeel duidelijk moet opwegen tegen de mogelijke risico’s (zie de
rubrieken 4.2 en 5.2). ZYTIGA mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiënte
(zie de rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met nierinsufficiëntie is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2). Er is echter
geen klinische ervaring bij patiënten met prostaatkanker en ernstige nierinsufficiëntie. Bij deze
patiënten is voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van ZYTIGA bij pediatrische patiënten.
Wijze van toediening
ZYTIGA is voor oraal gebruik.
3
De tabletten moeten eenmaal daags tegelijk worden ingenomen op een lege maag. ZYTIGA moet
worden ingenomen minstens twee uur na het eten en er mag minstens één uur na inname van ZYTIGA
geen voedsel gegeten worden. ZYTIGA tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt met water.
4.3
-
-
-
-
4.4
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
Vrouwen die zwanger zijn of die zwanger zouden kunnen zijn (zie rubriek 4.6).
Ernstige leverinsufficiëntie [Child-Pugh-klasse C (zie de rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2)].
ZYTIGA met prednison of prednisolon is gecontra-indiceerd in combinatie met Ra-223.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hypertensie, hypokaliëmie, vochtretentie en hartfalen door overmaat aan mineralocorticoïden
ZYTIGA kan hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie veroorzaken (zie rubriek 4.8) als gevolg van
verhoogde concentraties mineralocorticoïden door de remming van CYP17 (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdige toediening van een corticosteroïd onderdrukt de stimulatie door adrenocorticotroop
hormoon (ACTH), met als gevolg een lagere incidentie en ernst van deze bijwerkingen.
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten bij wie de onderliggende medische
aandoeningen kunnen verergeren door verhogingen van de bloeddruk, hypokaliëmie (bijvoorbeeld
patiënten die hartglycosiden gebruiken) of vochtretentie (bijvoorbeeld patiënten met hartfalen, ernstige
of onstabiele angina pectoris, een recent myocardinfarct of ventriculaire aritmie en patiënten met
ernstige nierinsufficiëntie).
ZYTIGA moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van een
cardiovasculaire aandoening. In de fase 3-studies die met ZYTIGA zijn uitgevoerd, werden patiënten
met ongecontroleerde hypertensie, klinisch relevante hartziekte zoals gebleken uit een myocardinfarct
of arteriële trombotische voorvallen in de laatste 6 maanden, ernstige of onstabiele angina pectoris of
hartfalen met een ernst van
New York Heart Association
(NYHA) klasse III of IV (studie 301) of
klasse II tot IV hartfalen (studie 3011 en 302) of een gemeten cardiale ejectiefractie van < 50%
uitgesloten. In studie 3011 en 302 werden patiënten met atriale fibrillatie of andere cardiale aritmieën
die medische therapie vereisen, uitgesloten. De veiligheid bij patiënten met een
linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van < 50% of hartfalen NYHA klasse III of IV (in studie 301) of
hartfalen NYHA klasse II tot IV (in studie 3011 en 302) werd niet vastgesteld (zie de rubrieken 4.8 en
5.1).
Overweeg om de hartfunctie te evalueren (bijvoorbeeld met een echocardiogram) alvorens patiënten
met een aanzienlijk risico op congestief hartfalen (bijvoorbeeld een voorgeschiedenis van hartfalen,
ongecontroleerde hypertensie of cardiale gebeurtenissen zoals ischemische hartziekte) te behandelen.
Vóór de behandeling met ZYTIGA moet hartfalen worden behandeld en moet de hartfunctie worden
geoptimaliseerd. Hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie moeten worden gecorrigeerd en onder
controle worden gehouden. Tijdens behandeling dienen zowel bloeddruk, serumkalium en
vochtretentie (gewichtstoename, perifeer oedeem) als andere klachten en verschijnselen van congestief
hartfalen gedurende de eerste 3 maanden iedere 2 weken, en daarna maandelijks te worden opgevolgd
en dienen afwijkingen te worden gecorrigeerd. QT-verlenging is waargenomen bij patiënten met
hypokaliëmie, geassocieerd met behandeling met ZYTIGA. Evalueer de hartfunctie zoals klinisch
aangewezen, stel de geschikte behandeling in en overweeg te stoppen met deze behandeling als de
hartfunctie klinisch significant afneemt (zie rubriek 4.2).
Levertoxiciteit en leverinsufficiëntie
In gecontroleerde klinische studies zijn aanzienlijke verhogingen van de leverenzymen opgetreden, die
hebben geleid tot stopzetting van de behandeling of aanpassing van de dosis (zie rubriek 4.8). De
serumtransaminaseconcentraties moeten worden gemeten voor het starten van de behandeling, elke
twee weken tijdens de eerste drie maanden van de behandeling en daarna maandelijks. Indien zich
klinische symptomen of tekenen ontwikkelen die wijzen op levertoxiciteit, moeten
serumtransaminases onmiddellijk worden bepaald. Als ALAT of ASAT op enig moment hoger
4
worden dan 5 maal de ULN, moet de behandeling onmiddellijk worden onderbroken en de
leverfunctie nauwgezet worden gecontroleerd. De behandeling mag alleen worden hervat nadat de
leverfunctietestwaarden weer zijn gedaald tot de gemeten
baseline-waarden
van de patiënt en alleen
met een verlaagde dosis (zie rubriek 4.2).
Als patiënten op enig moment tijdens de behandeling ernstige levertoxiciteit ontwikkelen (ALAT of
ASAT 20 maal de ULN), moet de behandeling worden beëindigd en mogen patiënten niet opnieuw
worden behandeld.
Patiënten met actieve of symptomatische virale hepatitis werden van de klinische studies uitgesloten;
derhalve zijn er geen gegevens om het gebruik van ZYTIGA bij deze populatie te ondersteunen.
Er zijn geen gegevens over de klinische veiligheid en werkzaamheid van meerdere doses
abirateronacetaat bij toediening aan patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-
klasse B of C). Het gebruik van ZYTIGA dient zorgvuldig te worden geëvalueerd bij patiënten met
matige leverinsufficiëntie, bij wie het voordeel duidelijk moet opwegen tegen de mogelijke risico’s
(zie de rubrieken 4.2 en 5.2). ZYTIGA mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie (zie de rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Er zijn postmarketing zeldzame gevallen van acuut leverfalen en hepatitis fulminant gemeld, waavan
enkele met fatale afloop (zie rubriek 4.8).
Ontwenning van corticosteroïden en hanteren van stresssituaties
Als bij patiënten de behandeling met prednison of prednisolon wordt gestopt, wordt voorzichtigheid
geadviseerd en moet gecontroleerd worden op bijnierinsufficiëntie. Als ZYTIGA wordt voortgezet
nadat de behandeling met corticosteroïden is gestopt, moeten patiënten worden gecontroleerd op
symptomen van overmaat aan mineralocorticoïden (zie bovenstaande informatie).
Bij patiënten op prednison of prednisolon die ongebruikelijke stress ondervinden, kan een verhoogde
dosis van corticosteroïden vóór, tijdens en na de stressvolle situatie aangewezen zijn.
Botdichtheid
Bij mannen met gemetastaseerde gevorderde prostaatkanker kan verlaagde botdichtheid voorkomen.
Gebruik van ZYTIGA in combinatie met een glucocorticoïd kan dit effect vergroten.
Eerder gebruik van ketoconazol
Bij patiënten die eerder voor prostaatkanker zijn behandeld met ketoconazol kunnen lagere
responscijfers worden verwacht.
Hyperglykemie
Het gebruik van glucocorticoïden kan hyperglykemie verergeren. Daarom moet de
bloedglucosespiegel bij patiënten met diabetes regelmatig worden gemeten.
Hypoglykemie
Er zijn gevallen van hypoglykemie gemeld wanneer ZYTIGA met prednison/prednisolon werd
toegediend aan patiënten met reeds bestaande diabetes die pioglitazon of repaglinide kregen (zie
rubriek 4.5); daarom dient de bloedsuiker te worden gemonitord bij patiënten met diabetes.
Gebruik met chemotherapie
De veiligheid en werkzaamheid van gelijktijdig gebruik van ZYTIGA met cytotoxische chemotherapie
zijn niet vastgesteld (zie rubriek 5.1).
Intolerantie voor hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel
niet te gebruiken. Dit geneesmiddel bevat 27,2 mg (1,18 mmol) natrium per dosis van vier tabletten,
5
overeenkomend met 1,36% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g
natrium voor een volwassene.
Mogelijke risico’s
Anemie en seksuele disfunctie kunnen optreden bij mannen met gemetastaseerde prostaatkanker,
inclusief degenen die een behandeling met ZYTIGA ondergaan.
Effecten op skeletspieren
Er zijn gevallen van myopathie en rabdomyolyse gemeld bij patiënten die behandeld werden met
ZYTIGA. De meeste gevallen ontwikkelden zich gedurende de eerste 6 behandelmaanden en
herstelden na stoppen van ZYTIGA. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gelijktijdig worden
behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met
myopathie/rabdomyolyse.
Interacties met andere geneesmiddelen
Sterke inductoren van CYP3A4 dienen tijdens de behandeling vermeden te worden vanwege het risico
op verminderde blootstelling aan abirateron, tenzij er geen therapeutisch alternatief is (zie rubriek 4.5).
Combinatie van abirateron en prednison/prednisolon met Ra-223
Behandeling met abirateron en prednison/prednisolon in combinatie met Ra-223 is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3) vanwege een verhoogd risico op botbreuken en een tendens tot verhoogde mortaliteit
onder asymptomatische of mild-symptomatische prostaatkankerpatiënten, zoals is waargenomen in
klinische studies.
Het wordt aanbevolen om een volgende behandeling met Ra-223 niet in te stellen binnen 5 dagen na
de laatste toediening van ZYTIGA in combinatie met prednison/prednisolon.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effect van voedsel op abirateron
Toediening met voedsel verhoogt de absorptie van abirateron significant. De werkzaamheid en
veiligheid zijn niet vastgesteld wanneer dit geneesmiddel wordt gegeven met voedsel, daarom mag het
niet met voedsel worden ingenomen (zie de rubrieken 4.2 en 5.2).
Interacties met andere geneesmiddelen
Mogelijkheid voor andere geneesmiddelen om blootstellingen aan abirateron te beïnvloeden
In een klinische farmacokinetische interactiestudie bij gezonde proefpersonen, voorbehandeld met de
sterke CYP3A4-inductor rifampicine 600 mg dagelijks gedurende 6 dagen, gevolgd door een enkele
dosis van 1 000 mg abirateronacetaat, was de gemiddelde plasma AUC
van abirateron verminderd
met 55%.
Sterke inductoren van CYP3A4 (bijvoorbeeld fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, rifabutine,
rifapentine, fenobarbital, sint-janskruid [Hypericum
perforatum])
dienen tijdens de behandeling
vermeden te worden, tenzij er geen therapeutisch alternatief is.
In een afzonderlijke klinische farmacokinetische interactiestudie bij gezonde proefpersonen had de
gelijktijdige toediening van ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, geen klinisch betekenisvol
effect op de farmacokinetiek van abirateron.
Mogelijkheid om blootstellingen aan andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Abirateron is een remmer van de geneesmiddelmetaboliserende leverenzymen CYP2D6 en CYP2C8.
In een studie voor de bepaling van de effecten van abirateronacetaat (plus prednison) op een
eenmalige dosis dextromethorfan, substraat voor CYP2D6, werd de systemische blootstelling (AUC)
aan dextromethorfan met ongeveer een factor 2,9 verhoogd. De AUC
24
van dextrorfan, de actieve
metaboliet van dextromethorfan, steeg met ongeveer 33%.
6
Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij toediening met geneesmiddelen die worden geactiveerd of
gemetaboliseerd door CYP2D6, in het bijzonder voor geneesmiddelen met een nauwe therapeutische
index. Bij geneesmiddelen met een nauwe therapeutische index die worden gemetaboliseerd door
CYP2D6 moet een dosisverlaging worden overwogen. Voorbeelden van geneesmiddelen die worden
gemetaboliseerd door CYP2D6 zijn metoprolol, propranolol, desipramine, venlafaxine, haloperidol,
risperidon, propafenon, flecaïnide, codeïne, oxycodon en tramadol (bij de laatste drie geneesmiddelen
is CYP2D6 nodig om de actieve analgetische metabolieten te vormen).
In een CYP2C8-geneesmiddelinteractiestudie bij gezonde vrijwilligers was de AUC van pioglitazon
met 46% verhoogd. De AUC’s van M III en M IV – de actieve metabolieten van pioglitazon – waren
beide met 10% afgenomen als pioglitazon tegelijk met een eenmalige dosis van 1 000 mg
abirateronacetaat werd gegeven. Patiënten dienen te worden gemonitord op toxiciteitsverschijnselen
gerelateerd aan een substraat van CYP2C8 met een nauwe therapeutische index als deze
geneesmiddelen tegelijkertijd gebruikt worden. Voorbeelden van geneesmiddelen die worden
gemetaboliseerd door CYP2C8 zijn onder andere pioglitazon en repaglinide (zie rubriek 4.4).
In vitro
is aangetoond dat de belangrijkste metabolieten abirateronsulfaat en N-oxide abirateronsulfaat
de opname van transporteiwit OATP1B1 door de lever remmen, en als gevolg daarvan de
concentraties van geneesmiddelen die worden geëlimineerd door OATP1B1 kunnen verhogen. Er zijn
geen klinische data beschikbaar om de interactie met het transporteiwit te bevestigen.
Gebruik met middelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen
Omdat androgeendeprivatietherapie het QT-interval kan verlengen, wordt geadviseerd voorzichtig te
zijn als ZYTIGA gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij het
QT-interval verlengen of geneesmiddelen die torsade de pointes kunnen induceren, zoals klasse IA-
(bijv. kinidine, disopyramide) of klasse III- (bijv. amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide) anti-
aritmica, methadon, moxifloxacine, antipsychotica, etc.
Gebruik met spironolacton
Spironolacton bindt aan de androgeenreceptor en verhoogt mogelijk de prostaatspecifiek antigeen
(PSA)-niveaus. Gebruik met ZYTIGA wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.1).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Er zijn geen gegevens over het gebruik van ZYTIGA tijdens de zwangerschap bij de mens en dit
geneesmiddel is niet bestemd voor gebruik door vrouwen die zwanger kunnen worden.
Anticonceptie voor mannen en vrouwen
Het is niet bekend of abirateron of zijn metabolieten aanwezig zijn in het sperma. Als de patiënt
seksueel verkeer heeft met een zwangere vrouw moet een condoom worden gebruikt. Als de patiënt
seksueel verkeer heeft met een vruchtbare vrouw, moet een condoom worden gebruikt naast een
andere effectieve anticonceptiemethode. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie
rubriek 5.3).
Zwangerschap
ZYTIGA mag niet door vrouwen worden gebruikt en is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger
zijn of zwanger zouden kunnen zijn (zie de rubrieken 4.3 en 5.3).
Borstvoeding
ZYTIGA mag niet door vrouwen worden gebruikt.
Vruchtbaarheid
Abirateronacetaat had invloed op de vruchtbaarheid bij mannelijke en vrouwelijke ratten, maar deze
effecten waren volledig reversibel (zie rubriek 5.3).
7
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ZYTIGA heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In een analyse van bijwerkingen van samengevoegde fase 3-studies met ZYTIGA waren de
bijwerkingen die bij ≥ 10% van de patiënten werden waargenomen perifeer oedeem, hypokaliëmie,
hypertensie, urineweginfectie en alanineaminotransferase verhoogd en/of aspartaataminotransferase
verhoogd.
Andere belangrijke bijwerkingen zijn onder andere hartaandoeningen, levertoxiciteit, breuken en
allergische longblaasjesontsteking.
ZYTIGA kan hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie veroorzaken als farmacodynamisch gevolg
van het werkingsmechanisme. In fase 3-studies werden verwachte mineralocorticoïde bijwerkingen
vaker gezien bij patiënten die werden behandeld met abirateronacetaat dan bij patiënten die werden
behandeld met placebo: hypokaliëmie bij 18% vs. 8%, hypertensie bij 22% vs. 16% en vochtretentie
(perifeer oedeem) bij 23% vs. 17%. Bij patiënten die werden behandeld met abirateronacetaat versus
patiënten die werden behandeld met placebo werden CTCAE (versie 4.0)-graad 3 en 4 hypokaliëmie
gezien bij respectievelijk 6% versus 1%, CTCAE (versie 4.0)-graad 3 en 4 hypertensie bij
respectievelijk 7% versus 5% en vochtretentie (perifeer oedeem) graad 3 en 4 bij respectievelijk 1%
versus 1% van de patiënten. Mineralocorticoïde reacties konden in het algemeen succesvol medisch
worden behandeld. Gelijktijdig gebruik van een corticosteroïd verlaagt de incidentie en de ernst van
deze bijwerkingen (zie rubriek 4.4).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
In studies bij patiënten met gemetastaseerde gevorderde prostaatkanker die een LHRH-analoog
gebruikten of eerder een orchidectomie ondergingen, werd ZYTIGA toegediend in een dosis van
1 000 mg per dag in combinatie met een lage dosis prednison of prednisolon (ofwel 5 ofwel 10 mg per
dag, afhankelijk van de indicatie).
Bijwerkingen die tijdens klinische studies en postmarketingervaring zijn waargenomen, staan
hieronder vermeld naar frequentiecategorie. De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer
vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1 000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10 000 tot
< 1/1 000), zeer zelden (< 1/10 000) en niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
Binnen elke frequentiecategorie zijn de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.
Tabel 1:
Bijwerkingen vastgesteld in klinische studies en postmarketing
Systeem/orgaanklasse
Bijwerking en frequentie
Infecties en parasitaire aandoeningen
zeer vaak: urineweginfectie
vaak: sepsis
Immuunsysteemaandoeningen
niet bekend: anafylactische reacties
Endocriene aandoeningen
soms: bijnierinsufficiëntie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
zeer vaak: hypokaliëmie
vaak: hypertriglyceridemie
Hartaandoeningen
vaak: hartfalen*, angina pectoris, atriale
fibrillatie, tachycardie
soms: andere aritmieën
niet bekend: myocardinfarct, QT-verlenging (zie
de rubrieken 4.4 en 4.5)
Bloedvataandoeningen
zeer vaak: hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
zelden: allergische longblaasjesontsteking
a
mediastinumaandoeningen
8
Maagdarmstelselaandoeningen
Lever- en galaandoeningen
Huid- en onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Nier- en urinewegaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
vaak: breuken**
*
Hartfalen omvat ook congestief hartfalen, linkerventrikeldisfunctie en ejectiefractie verlaagd
**
Breuken omvat osteoporose en alle breuken met uitzondering van pathologische breuken
a
b
zeer vaak: diarree
vaak: dyspepsie
zeer vaak: alanineaminotransferase verhoogd
en/of aspartaataminotransferase verhoogd
b
zelden: hepatitis fulminant, acuut leverfalen
vaak: rash
soms: myopathie, rabdomyolyse
vaak: hematurie
zeer vaak: oedeem perifeer
Spontane rapportage uit postmarketingervaring
Alanineaminotransferase verhoogd en/of aspartaataminotransferase verhoogd omvat ALAT verhoogd, ASAT verhoogd
en leverfunctie afwijkend.
De volgende CTCAE (versie 4.0)-graad 3 bijwerkingen traden op bij patiënten die met
abirateronacetaat werden behandeld: hypokaliëmie 5%; urineweginfectie 2%, alanineaminotransferase
verhoogd en/of aspartaataminotransferase verhoogd 4%, hypertensie 6%; breuken 2%; perifeer
oedeem, hartfalen en atriale fibrillatie elk 1%. CTCAE (versie 4.0)-graad 3 hypertriglyceridemie en
angina pectoris kwamen voor bij < 1% van de patiënten. CTCAE (versie 4.0)-graad 4
urineweginfectie, alanineaminotransferase verhoogd en/of aspartaataminotransferase verhoogd,
hypokaliëmie, hartfalen, atriale fibrillatie en breuken kwamen voor bij < 1% van de patiënten.
Een hogere incidentie van hypertensie en hypokaliëmie werd gezien bij de hormoongevoelige
populatie (studie 3011). Hypertensie werd gemeld bij 36,7% van de patiënten in de hormoongevoelige
populatie (studie 3011), tegenover 11,8% en 20,2% in respectievelijk studie 301 en 302. Hypokaliëmie
werd gezien bij 20,4% van de patiënten in de hormoongevoelige populatie (studie 3011), tegenover
19,2% en 14,9% in respectievelijk studie 301 en 302.
De incidentie en ernst van de bijwerkingen was hoger in de subgroep patiënten met een ECOG2
performance status-score
op
baseline
en eveneens bij oudere patiënten (≥ 75 jaar).
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Cardiovasculaire reacties
De drie fase 3-studies sloten patiënten uit met ongecontroleerde hypertensie, klinisch relevante
hartziekte blijkens een myocardinfarct of een manifestatie van arteriële trombose in de afgelopen 6
maanden, ernstige of onstabiele angina of hartfalen met NYHA klasse III of IV (studie 301) of
hartfalen klasse II tot IV (studie 3011 en 302) of een gemeten cardiale ejectiefractie van < 50%. Alle
ingesloten patiënten (zowel behandeld met medicatie als met placebo) werden gelijktijdig behandeld
met androgeendeprivatietherapie, voornamelijk door middel van LHRH-analogen, hetgeen
geassocieerd is met diabetes, myocardinfarct, cerebrovasculair accident en plotse hartdood. De
incidentie van cardiovasculaire bijwerkingen in de fase 3-studies bij patiënten die abirateronacetaat
gebruikten, ten opzichte van patiënten die placebo innamen, waren als volgt: atriale fibrillatie 2,6% vs.
2,0%, tachycardie 1,9% vs. 1,0%, angina pectoris 1,7% vs. 0,8%, hartfalen 0,7% vs. 0,2% en aritmie
0,7% vs. 0,5%.
Levertoxiciteit
Levertoxiciteit met verhoogd ALAT, ASAT en totaal bilirubine, is gemeld bij patiënten die met
abirateronacetaat werden behandeld. In klinische fase 3-studies werd levertoxiciteit graad 3 en 4
(bijvoorbeeld ALAT- of ASAT-verhoging > 5 x ULN (upper
limit of normal)
of bilirubineverhoging
> 1,5 x ULN) gemeld bij ongeveer 6% van de patiënten die abirateronacetaat ontvingen, doorgaans
tijdens de eerste 3 maanden na het starten van de behandeling. In Studie 3011 werd levertoxiciteit
graad 3 of 4 gezien bij 8,4% van de met ZYTIGA behandelde patiënten. Bij tien patiënten die
ZYTIGA ontvingen, werd de medicatie beëindigd vanwege levertoxiciteit; twee hadden graad 2-
levertoxiciteit, zes hadden graad 3-levertoxiciteit, en twee hadden graad 4-levertoxiciteit. Geen enkele
9
patiënt overleed aan levertoxiciteit in studie 3011. Patiënten met verhoogde ALAT- of ASAT-waarden
op
baseline
hadden in de fase 3-studies een grotere kans op verhoogde leverfunctietestwaarden dan
degenen met normale waarden op
baseline.
Wanneer verhogingen van ALAT of ASAT > 5 x ULN of
verhogingen van bilirubine > 3 x ULN werden gezien, werd abirateronacetaat onderbroken of
stopgezet. In twee gevallen trad er een aanzienlijke verhoging op van de leverfunctietestwaarden (zie
rubriek 4.4). Deze twee patiënten, met normale leverfunctie op
baseline,
kregen ALAT- of
ASAT-verhogingen van 15 tot 40 x ULN en bilirubineverhogingen van 2 tot 6 x ULN. Na beëindiging
van de behandeling normaliseerden bij beide patiënten de leverfunctietestwaarden en één patiënt werd
opnieuw behandeld zonder dat de verhoogde waarden terugkeerden. In studie 302 werden verhogingen
van ALAT of ASAT van graad 3 of 4 waargenomen bij 35 (6,5%) patiënten die met abirateronacetaat
werden behandeld. De verhogingen van aminotransferases verdwenen bij alle patiënten op 3 na (2 met
nieuwe multipele levermetastases en 1 met ASAT-verhoging ongeveer 3 weken na de laatste dosis van
abirateronacetaat). In fase 3-klinische studies werd staken van de behandeling wegens verhoging van
ALAT en ASAT of een afwijkende leverfunctie gemeld bij 1,1% van de patiënten behandeld met
abirateronacetaat en bij 0,6% van de patiënten behandeld met placebo; er werden geen
overlijdensgevallen gemeld als gevolg van levertoxiciteit.
In klinische studies werd het risico voor levertoxiciteit beperkt door uitsluiting van patiënten met
hepatitis of significante afwijkingen van de leverfunctietesten op
baseline.
In de 3011-studie werden
patiënten met op
baseline
ALAT en ASAT > 2,5 x ULN, bilirubine > 1,5 x ULN of degenen met
actieve of symptomatische virale hepatitis of chronische leverziekte, ascites of stollingsstoornissen
secundair aan leverdisfunctie van deelname uitgesloten. In studie 301 werden patiënten met ALAT en
ASAT ≥ 2,5 x ULN op
baseline
in afwezigheid van levermetastases en > 5 x ULN indien er wel
levermetastases aanwezig waren uitgesloten van deelname. In studie 302 konden patiënten met
levermetastasen niet worden geïncludeerd en werden patiënten met ALAT en ASAT ≥ 2,5 x ULN op
baseline
uitgesloten. Als zich bij patiënten die deelnamen aan klinische studies abnormale
leverfunctietestwaarden ontwikkelden, werden deze op doortastende wijze behandeld door middel van
een verplichte onderbreking van de behandeling en hernieuwde behandeling alleen toe te staan nadat
de leverfunctietestwaarden waren gedaald tot de waarden zoals gemeten bij de patiënt op
baseline
(zie
rubriek 4.2). Patiënten met verhogingen van ALAT of ASAT > 20 x ULN werden niet opnieuw
behandeld. De veiligheid van hervatting van de behandeling bij dergelijke patiënten is onbekend. Het
mechanisme dat tot levertoxiciteit leidt, is niet duidelijk.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is beperkte ervaring met overdosis van ZYTIGA bij mensen.
Er is geen specifiek antidotum. In geval van een overdosis moet toediening worden gestopt en moeten
algemene ondersteunende maatregelen worden genomen, waaronder controle op aritmieën,
hypokaliëmie en tekenen en symptomen van vochtretentie. Ook de leverfunctie moet worden bepaald.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Endocriene therapie, overige hormoonantagonisten en verwante
verbindingen, ATC-code: L02BX03
10
Werkingsmechanisme
Abirateronacetaat (ZYTIGA) wordt
in vivo
omgezet in abirateron, een remmer van de biosynthese van
androgenen. Specifiek remt abirateron selectief het enzym 17α-hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17).
Dit enzym komt tot expressie in weefsels van de testes, bijnieren en prostaattumoren en is daar nodig
voor de biosynthese van androgenen. CYP17 katalyseert de omzetting van pregnenolon en progesteron
in precursors van testosteron, namelijk DHEA en androsteendion, door 17α-hydroxylering en
verbreking van de C17,20-binding. Remming van CYP17 leidt ook tot verhoogde productie van
mineralocorticoïd door de bijnieren (zie rubriek 4.4).
Een androgeengevoelig prostaatcarcinoom reageert op een behandeling die de androgeenconcentraties
verlaagt. Androgeendeprivatietherapieën, zoals behandeling met LHRH-analogen of orchidectomie,
verlagen de androgeenproductie in de testes, maar hebben geen invloed op de androgeenproductie
door de bijnieren of in de tumor. Behandeling met ZYTIGA verlaagt het serumtestosteron tot
ondetecteerbaar niveau (met commerciële bepalingsmethoden) als het samen wordt gegeven met
LHRH-analogen (of orchidectomie).
Farmacodynamische effecten
ZYTIGA verlaagt testosteron en andere androgenen in het serum tot niveaus lager dan die worden
bereikt bij gebruik van LHRH-analogen alleen of door middel van orchidectomie. Dit vloeit voort uit
de selectieve remming van het CYP17-enzym, dat nodig is voor de biosynthese van androgenen. PSA
dient als biomarker bij patiënten met prostaatkanker. In een klinische fase 3-studie met patiënten bij
wie eerdere chemotherapie met taxanen faalde, had 38% van de patiënten behandeld met
abirateronacetaat een afname in PSA van minstens 50% ten opzichte van
baseline,
tegen 10% van de
patiënten die met placebo werden behandeld.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid werd vastgesteld in drie gerandomiseerde placebogecontroleerde klinische
multicenter fase 3-studies (studie 3011, 302 en 301) bij patiënten met mHSPC en mCRPC. In
studie 3011 werden patiënten opgenomen met een nieuw gediagnosticeerde (minder dan 3 maanden
voor de randomisatie) mHSPC die hoog-risico prognostische factoren hadden. Hoog-risico prognose
was gedefinieerd als de aanwezigheid van minstens 2 van de volgende 3 risicofactoren: (1) Gleason-
score van ≥ 8; (2) 3 of meer laesies op de botscan; (3) meetbare viscerale metastases (uitgezonderd
ziekte in de lymfeklieren). In de actieve arm werd ZYTIGA toegediend in een dosis van 1 000 mg per
dag in combinatie met een lage dosis prednison 5 mg eenmaal daags in aanvulling op ADT (LHRH-
agonist of orchidectomie), hetgeen de zorgstandaard voor behandeling was. Patiënten in de
controlearm ontvingen ADT en placebo’s voor zowel ZYTIGA als prednison. In studie 302 werden
docetaxel-naïeve patiënten geïncludeerd, terwijl in studie 301 patiënten werden geïncludeerd die
eerder docetaxel hadden ontvangen. Patiënten gebruikten een LHRH-analoog of waren eerder
behandeld met orchidectomie. In de arm met de actieve behandeling werd ZYTIGA toegediend in een
dosis van 1 000 mg per dag in combinatie met een lage dosis prednison of prednisolon van 5 mg
tweemaal daags. Controlepatiënten kregen placebo en een lage dosis prednison of prednisolon van
5 mg tweemaal daags.
Veranderingen in de PSA-serumconcentratie op zichzelf voorspellen niet altijd een klinisch voordeel.
Daarom werd in alle studies aanbevolen dat patiënten hun studiebehandeling bleven krijgen totdat
werd voldaan aan de criteria voor beëindiging, zoals hieronder voor elke studie gespecificeerd.
In alle studies was het gebruik van spironolacton niet toegestaan aangezien spironolacton aan de
androgeenreceptor bindt en mogelijk de PSA-niveaus verhoogt.
Studie 3011
(patiënten
met nieuw gediagnostiseerde hoog-risico mHSPC)
In Studie 3011 (n = 1199) was de mediane leeftijd van de geïncludeerde patiënten 67 jaar. Het aantal
patiënten behandeld met ZYTIGA per etnische groep was voor blank 832 (69,4%), voor Aziatisch 246
(20,5%), voor zwart of Afro-Amerikaans 25 (2,1%), voor overig 80 (6,7%), voor patiënten met
onbekende of niet vermelde etniciteit 13 (1,1%), en voor Amerikaans indiaans of oorspronkelijke
bewoners van Alaska 3 (0,3%). De ECOG-performance
status
was 0 of 1 voor 97% van de patiënten.
Patiënten met bekende hersenmetastases, ongecontroleerde hypertensie, significante hartziekte of
11
NYHA-klasse II-IV hartfalen werden van deelname uitgesloten. Patiënten die met eerdere
farmacotherapie, radiotherapie of een operatie waren behandeld voor gemetastaseerde prostaatkanker,
werden van deelname uitgesloten, met uitzondering van ADT tot een maximum van 3 maanden of
1 kuur palliatieve radiotherapie of een operatieve behandeling ter behandeling van symptomen als
gevolg van gemetastaseerde ziekte. Co-primaire eindpunten voor werkzaamheid waren algehele
overleving (overall
survival:
OS) en radiologisch bepaalde progressievrije overleving (rPFS). De
mediane pijnscore op
baseline,
zoals gemeten met de
Brief Pain Inventory Short Form
(BPI-SF) was
2,0, zowel in de behandelgroep als in de placebogroep. In aanvulling op de co-primaire
eindpuntmaten, werd het voordeel ook beoordeeld aan de hand van de tijd tot een skeletgerelateerd
voorval (skeletal-related
event:
SRE), de tijd tot de volgende therapie voor prostaatkanker, de tijd tot
beginnen met chemotherapie, de tijd tot progressie van de pijn en de tijd tot progressie van de PSA-
waarde. De behandeling werd voortgezet tot progressie van de ziekte, intrekking van de toestemming,
het optreden van onaanvaardbare toxiciteit of overlijden.
De radiologisch bepaalde progressievrije overleving was gedefinieerd als de tijd van randomisatie tot
het optreden van radiologische progressie of overlijden door welke oorzaak dan ook. Radiologische
progressie omvatte progressie vastgesteld met een botscan (volgens de gemodificeerde PCWG2) of
progressie van wekedelenlaesies vastgesteld met CT of MRI (volgens RECIST 1.1).
Er werd een significant verschil in rPFS gezien tussen de behandelgroepen (zie tabel 2 en figuur 1).
Tabel 2:
Radiologisch bepaalde progressievrije overleving - Gestratificeerde analyse;
Intent-
to-treat-populatie
(Studie PCR3011)
AA-P
Placebo
Gerandomiseerde
proefpersonen
597
602
Voorval
239 (40,0%)
354 (58,8%)
Gecensureerd
358 (60,0%)
248 (41,2%)
Tijd tot voorval (maanden)
Mediaan (95%-BI)
Bereik
p-waarde
a
Hazard ratio
(95%-BI)
b
33,02 (29,57; NE)
(0,0+; 41,0+)
< 0,0001
0,466 (0,394; 0,550)
14,78 (14,69; 18,27)
(0,0+; 40,6+)
Opmerking: + = gecensureerde observatie, NS = niet schatbaar. De radiologisch bepaalde progressie en overlijden worden
meegenomen bij het vaststellen van het rPFS-voorval. AA-P = proefpersonen die abirateronacetaat en prednison ontvingen.
a
De p-waarde is afkomstig van een log-ranktest gestratificeerd op de ECOG-PS-score (0/1 of 2) en viscerale laesie
(afwezig of aanwezig).
b
De
hazard ratio
is afkomstig van het
stratified proportional hazards-model. Hazard ratio
< 1 is gunstig voor AA-P.
12
Figuur 1:
Kaplan-Meiercurves van de radiologisch bepaalde progressievrije overleving;
Intent-to-
treat-populatie
(Studie PCR3011)
% Personen zonder progressie of overlijden
Maanden sinds randomisatie
Personen met risico
Abirateronacetaat
Placebo
Abirateronacetaat
Placebo
Er werd een statistisch significante verbetering in algehele overleving waargenomen ten gunste van
AA-P plus ADT, met een afname van het risico op overlijden van 34% ten opzichte van placebo plus
ADT (HR = 0,66; 95%-BI: 0,56; 0,78; p < 0,0001) (zie tabel 3 en figuur 2).
Tabel 3:
Algehele overleving van patiënten behandeld met ZYTIGA of placebo in studie
PCR3011 (Intent-to-treat analyse)
Algehele overleving
ZYTIGA met Prednison
Placebo’s
(N=597)
(N=602)
Overlijden (%)
275 (46%)
343 (57%)
Mediane overleving
53,3
36,5
(maanden)
(48,2; NS)
(33,5; 40,0)
(95% BI)
Hazard ratio
(95% BI)
1
0,66 (0,56; 0,78)
NS=Niet schatbaar
1
De
Hazard Ratio
is afkomstig van het
stratified proportional hazards-model. Hazard ratio
< 1 is gunstig voor ZYTIGA
met prednison.
13
Figuur 2:
Kaplan-Meier curves van de algehele overleving;
Intent-to-treat-populatie
in Studie
PCR3011 analyse
De subgroepanalyses zijn consistent in het voordeel van behandeling met ZYTIGA. Het effect van
behandeling met AA-P op de rPFS en de algehele overleving in de van tevoren gespecificeerde
subgroepen was gunstig en consistent bij de algehele studiepopulatie, behalve voor de subgroep met
een ECOG-score van 2, waarbij er geen tendens in de richting van een voordeel werd gezien. De
kleine steekproefgrootte (n = 40) beperkt echter de mogelijkheid om betekenisvolle conclusies te
trekken.
In aanvulling op de waargenomen verbetering van de algehele overleving en de rPFS werd een
voordeel aangetoond voor ZYTIGA vs. placebobehandeling in alle prospectief vastgestelde secundaire
eindpunten.
Studie 302 (chemotherapienaïeve patiënten)
Deze studie includeerde chemotherapienaïeve patiënten die asymptomatisch of licht symptomatisch
waren en voor wie chemotherapie nog niet klinisch geïndiceerd was. Een score van 0-1 op de
Brief
Pain Inventory-Short Form
(BPI-SF) als ergste pijn tijdens de laatste 24 uur werd als asymptomatisch
beschouwd, en een score van 2-3 werd beschouwd als licht symptomatisch.
In studie 302 (n = 1 088) was de mediane leeftijd van de geïncludeerde patiënten 71 jaar voor
patiënten behandeld met ZYTIGA plus prednison of prednisolon en 70 jaar voor patiënten behandeld
met placebo plus prednison of prednisolon. Het aantal patiënten behandeld met ZYTIGA uitgesplitst
naar etnische groep was 520 (95,4%) blank, 15 (2,8%) zwart, 4 (0,7%) Aziatisch en 6 (1,1%) overig.
In beide armen was de
Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG)-performance
status
voor 76%
van de patiënten 0, voor 24% van de patiënten 1. Vijftig procent van de patiënten had alleen
botmetastases, nog eens 31% had metastases in het bot en weke delen of lymfklieren en 19% van de
patiënten had alleen metastases in zachte weefsels of lymfklieren. Patiënten met viscerale metastases
werden uitgesloten. Totale overleving en radiologisch bepaalde progressievrije overleving (rPFS)
waren co-primaire eindpunten voor de werkzaamheid. Naast de meting van deze co-primaire
eindpunten werd het voordeel ook geëvalueerd aan de hand van de tijd tot opiaatgebruik voor
kankerpijn, de tijd tot initiatie van cytotoxische chemotherapie, de tijd tot achteruitgang van de
ECOG-performance
score
met ≥ 1 punt en de tijd tot PSA-progressie op basis van de criteria van de
Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2). De studiebehandelingen werden gestopt zodra er
14
onmiskenbaar sprake was van klinische progressie. Behandelingen konden ook worden beëindigd bij
bevestigde radiologische progressie, naar het oordeel van de onderzoeker.
Radiologisch bepaalde progressievrije overleving (rPFS) werd beoordeeld met gebruik van sequentiële
beeldvormende onderzoeken zoals vastgesteld door de PCWG2-criteria (voor botlaesies) en de
gemodificeerde
Response Evaluation Criteria In Solid Tumors
(RECIST)-criteria (voor laesies in
weke delen). Bij analyse van de rPFS werd gebruik gemaakt van centraal beoordeelde radiologische
evaluatie van de progressie.
Bij de geplande analyse van de rPFS waren er 401
events,
150 (28%) van de patiënten behandeld met
ZYTIGA en 251 (46%) van de patiënten behandeld met placebo hadden radiologisch aangetoonde
progressie of waren overleden. Tussen de behandelgroepen werd een significant verschil in rPFS
waargenomen (zie tabel 4 en figuur 3).
Tabel 4:
Studie 302: Radiologisch bepaalde progressievrije overleving van patiënten
behandeld met ofwel ZYTIGA of placebo in combinatie met prednison of
prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere orchidectomie
ZYTIGA
Placebo
(N = 546)
(N = 542)
Radiologisch bepaalde
progressievrije overleving
(rPFS)
Progressie of overlijden
150 (28%)
251 (46%)
Mediane rPFS in maanden
Niet bereikt
8,3
(95%-BI)
(11,66; NE)
(8,12; 8,54)
p-waarde*
< 0,0001
Hazard ratio**
0,425
(95%-BI)
(0,347; 0,522)
NE =
not estimated
*
De p-waarde is afgeleid van een log-rank test met stratificatie op de
baseline
ECOG-score (0 of 1)
**
Hazard ratio
< 1 is gunstig voor ZYTIGA
15
Figuur 3:
Kaplan-Meier-curves van de radiologisch bepaalde progressievrije overleving bij
patiënten behandeld met ofwel ZYTIGA of placebo in combinatie met prednison of
prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere orchidectomie
AA = ZYTIGA
Er werd echter doorgegaan met het verzamelen van gegevens over de patiënten in de studie tot en met
de datum van de tweede interim-analyse van de totale overleving (Overall
Survival;
OS). De
radiologische beoordeling van de rPFS door de onderzoeker, uitgevoerd als een
follow-up
sensitiviteitsanalyse, is weergegeven in tabel 5 en figuur 4.
607 personen vertoonden radiologische progressie of overleden: 271 (50%) in de abirateronacetaat-
groep en 336 (62%) in de placebogroep. Behandeling met abirateronacetaat verlaagde het risico op
radiologische progressie of overlijden met 47% in vergelijking met placebo (HR = 0,530; 95%-BI:
[0,451; 0,623], p<0,0001). De mediane rPFS was 16,5 maanden in de abirateronacetaat-groep en
8,3 maanden in de placebogroep.
Tabel 5:
Studie 302: Radiologisch bepaalde progressievrije overleving van patiënten
behandeld met ofwel ZYTIGA of placebo in combinatie met prednison of
prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere orchidectomie (bij de tweede interim-
analyse van de OS-beoordeling door de onderzoeker)
ZYTIGA
Placebo
(N = 546)
(N = 542)
Radiologisch bepaalde
progressievrije overleving
(rPFS)
Progressie of overlijden
271 (50%)
336 (62%)
Mediane rPFS in maanden
16,5
8,3
(95%-BI)
(13,80; 16,79)
(8,05; 9,43)
p-waarde*
< 0,0001
16
Hazard ratio**
(95%-BI)
0,530
(0,451; 0,623)
* De p-waarde is afgeleid van een log-rank test met stratificatie op de
baseline
ECOG-score (0 of 1)
**
Hazard ratio
< 1 is gunstig voor ZYTIGA
Figuur 4:
Kaplan-Meier-curves van de radiologisch bepaalde progressievrije overleving van
patiënten behandeld met ofwel ZYTIGA of placebo in combinatie met prednison of
prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere orchidectomie (bij de tweede interim-
analyse van de OS-beoordeling door de onderzoeker)
AA = ZYTIGA
Een geplande interimanalyse van de OS werd uitgevoerd nadat er 333 overlijdensgevallen werden
vastgesteld. De studie werd gedeblindeerd vanwege de omvang van het waargenomen klinische
voordeel en patiënten in de placebogroep werd een behandeling met ZYTIGA aangeboden. De totale
overleving was met ZYTIGA langer dan met placebo, met een verlaging in het overlijdensrisico van
25% (HR = 0,752; 95%-BI: [0,606; 0,934], p = 0,0097), maar de totale overleving was nog niet
voldoende gevorderd en de interimresultaten voldeden niet aan de van tevoren vastgestelde
stopzettingsgrens voor statistische significantie (zie tabel 6). De overleving werd na deze
interimanalyse verder gevolgd.
De geplande definitieve analyse voor de totale overleving werd uitgevoerd nadat er 741
overlijdensgevallen waren waargenomen (mediane
follow-up
van 49 maanden). 65% van de patiënten
(354 van de 546) die met ZYTIGA waren behandeld waren overleden, in vergelijking met 71% van de
patiënten (387 van de 542) die met placebo behandeld waren. Er werd een statistisch significant
voordeel in totale overleving aangetoond ten gunste van de groep behandeld met ZYTIGA, met een
verlaging van het overlijdensrisico van 19,4% (HR = 0,806; 95%-BI: [0,697; 0,931], p = 0,0033) en
een verbetering in de mediane totale overleving van 4,4 maanden (ZYTIGA 34,7 maanden, placebo
30,3 maanden) (zie tabel 6 en figuur 5). Deze verbetering werd zelfs aangetoond ondanks het feit dat
44% van de patiënten in de placebo-arm ZYTIGA als vervolgbehandeling kregen.
17
Tabel 6:
Studie 302: Totale overleving van patiënten behandeld met ofwel ZYTIGA of
placebo in combinatie met prednison of prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere
orchidectomie
ZYTIGA
Placebo
(N = 546)
(N = 542)
Interim overlevingsanalyse
Overlijdensgevallen (%)
147 (27%)
186 (34%)
Mediane overleving in maanden
Niet bereikt
27,2
(95%-BI)
(NE; NE)
(25,95; NE)
p-waarde*
0,0097
Hazard ratio**
0,752
(95%-BI)
(0,606; 0,934)
Definitieve overlevingsanalyse
Overlijdensgevallen
354 (65%)
387 (71%)
Mediane totale overleving in
34,7 (32,7; 36,8)
30,3 (28,7; 33,3)
maanden (95%-BI)
p-waarde*
0,0033
Hazard ratio**
(95%-BI)
0,806 (0,697; 0,931)
NE =
not estimated
*
De p-waarde is afgeleid van een log-ranktest met stratificatie op de
baseline
ECOG-score (0 of 1)
**
Hazard ratio
< 1 is gunstig voor ZYTIGA
Figuur 5:
Kaplan-Meier-overlevingscurves van patiënten behandeld met ofwel ZYTIGA of
placebo in combinatie met prednison of prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere
orchidectomie, definitieve analyse
AA = ZYTIGA
In aanvulling op de waargenomen verbetering in de totale overleving en de rPFS, werd voordeel
aangetoond voor behandeling met ZYTIGA ten opzichte van placebo op alle secundaire eindpunten,
zoals hieronder aangegeven.
18
Tijd tot progressie van de PSA op basis van de PCWG2-criteria: de mediane tijd tot PSA-progressie
was 11,1 maanden voor patiënten die ZYTIGA kregen en 5,6 maanden voor patiënten die placebo
kregen (HR = 0,488; 95%-BI: [0,420; 0,568], p < 0,0001). De tijd tot PSA-progressie werd met
behandeling met ZYTIGA ongeveer verdubbeld (HR = 0,488). Het aandeel personen met een
bevestigde PSA-respons was in de ZYTIGA-groep groter dan in de placebogroep (62% vs. 24%;
p < 0,0001). Bij personen met meetbare aandoening van de weke delen werden met ZYTIGA-
behandeling significant verhoogde aantallen van complete en partiële tumorresponsen gezien.
Tijd tot opiaatgebruik voor kankerpijn: de mediane tijd tot opiaatgebruik voor prostaatkankerpijn was
op het moment van de definitieve analyse 33,4 maanden voor patiënten die ZYTIGA kregen en was
23,4 maanden voor patiënten die placebo kregen (HR = 0,721; 95%-BI: [0,614; 0,846], p < 0,0001).
Tijd tot het beginnen met cytotoxische chemotherapie: de mediane tijd tot initiatie van cytotoxische
chemotherapie was 25,2 maanden voor patiënten die ZYTIGA kregen en 16,8 maanden voor patiënten
die placebo kregen (HR = 0,580; 95%-BI: [0,487; 0,691], p < 0,0001).
Tijd tot achteruitgang van de ECOG-performance
score
met ≥ 1 punt: de mediane tijd tot
achteruitgang van de ECOG-performance
score
met ≥ 1 punt was 12,3 maanden voor patiënten die
ZYTIGA kregen en 10,9 maanden voor patiënten die placebo kregen (HR = 0,821; 95%-BI: [0,714;
0,943], p = 0,0053).
De volgende eindpunten van de studie lieten een statistisch significant voordeel zien ten gunste van
behandeling met ZYTIGA.
Objectieve respons: objectieve respons werd vastgesteld als het aandeel personen met meetbare ziekte
die een complete of partiële respons bereikten volgens de RECIST-criteria (om als doellaesie te
worden beschouwd, moest een lymfklier op
baseline
≥ 2 cm zijn). Het aandeel personen met meetbare
ziekte op
baseline
die een objectieve respons hadden, was 36% in de ZYTIGA-groep en 16% in de
placebogroep (p < 0,0001).
Pijn: behandeling met ZYTIGA verlaagde het risico op progressie van de gemiddelde pijnintensiteit
significant met 18% in vergelijking met placebo (p = 0,0490). De mediane tijd tot progressie was 26,7
maanden in de ZYTIGA-groep en 18,4 maanden in de placebogroep.
Tijd tot achteruitgang in de FACT-P (totaalscore): behandeling met ZYTIGA verlaagde het risico van
achteruitgang in de FACT-P (totaalscore) met 22% in vergelijking met placebo (p = 0,0028). De
mediane tijd tot achteruitgang in de FACT-P (totaalscore) was 12,7 maanden in de ZYTIGA-groep en
8,3 maanden in de placebogroep.
Studie 301 (patiënten die eerder chemotherapie hadden gehad)
In studie 301 werden patiënten geïncludeerd die eerder docetaxel hadden gekregen. Patiënten hoefden
geen ziekteprogressie te vertonen op docetaxel, aangezien toxiciteit door deze chemotherapie kan
hebben geleid tot stopzetting ervan.
Patiënten werden op de studiebehandeling gehouden totdat er progressie was in PSA (bevestigde
verhoging van 25% boven
baseline
of boven de laagste waarde van de patiënt) samen met
radiologische progressie, gedefinieerd in het protocol, en symptomatische of klinische progressie.
Patiënten met eerdere ketoconazolbehandeling voor prostaatkanker werden uitgesloten van deze
studie. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was de totale overleving.
De mediane leeftijd van ingesloten patiënten was 69 jaar (spreiding 39-95). Het aantal patiënten
behandeld met ZYTIGA per etnische groep was 737 (93,2%) Kaukasisch, 28 (3,5%) zwart, 11 (1,4%)
Aziatisch en 14 (1,8%) overig. Elf procent van de geïncludeerde patiënten had een
ECOG-performance
score
van 2; 70% had radiologisch bewijs van ziekteprogressie met of zonder
PSA-progressie; 70% had één eerdere cytotoxische chemotherapie ontvangen en 30% twee.
Levermetastase was aanwezig bij 11% van de patiënten die met ZYTIGA werden behandeld.
19
In een geplande analyse, uitgevoerd nadat er 552 sterfgevallen waren waargenomen, was 42% (333
van de 797) van de patiënten behandeld met ZYTIGA overleden, in vergelijking met 55% (219 van de
398) van de patiënten behandeld met placebo. Bij de patiënten behandeld met ZYTIGA werd een
statistisch significante verbetering van de mediane totale overleving gezien (zie tabel 7).
Tabel 7:
Totale overleving van patiënten die ofwel met ZYTIGA ofwel met placebo werden
behandeld, in combinatie met prednison of prednisolon plus LHRH-analogen of
eerdere orchidectomie
ZYTIGA
Placebo
(N = 797)
(N = 398)
Primaire overlevingsanalyse
Sterfgevallen (%)
333 (42%)
219 (55%)
Mediane overleving (maanden)
14,8
10,9
(95%-BI)
(14,1; 15,4)
(10,2; 12,0)
a
p-waarde
0,0001
b
Hazard ratio
(95%-BI)
0,646 (0,543; 0,768)
Geactualiseerde overlevingsanalyse
Sterfgevallen (%)
501 (63%)
274 (69%)
Mediane overleving (maanden)
15,8
11,2
(95%-BI)
(14,8; 17,0)
(10,4; 13,1)
b
Hazard ratio
(95%-BI)
0,740 (0,638; 0,859)
De p-waarde wordt afgeleid van een log-rank test, met stratificatie op ECOG
performance status score
(0-1 vs. 2),
pijnscore (afwezig vs. aanwezig), aantal eerdere chemotherapieschema’s (1 vs. 2), en type ziekteprogressie (alleen PSA
vs. radiologisch).
De
hazard ratio
wordt afgeleid van een gestratificeerd proportioneel
hazards-model.
Een
hazard ratio
1 is gunstig voor
ZYTIGA
a
b
Op alle evaluatietijdstippen na de eerste paar maanden van de behandeling bleef van de patiënten
behandeld met ZYTIGA een hoger percentage in leven, in vergelijking met het percentage van de
patiënten behandeld met placebo (zie figuur 6).
20
Figuur 6:
Kaplan-Meier overlevingscurves van patiënten behandeld met ofwel ZYTIGA of
placebo in combinatie met prednison of prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere
orchidectomie
AA = ZYTIGA
Overlevingsanalyses van subgroepen toonden een consistent overlevingsvoordeel voor behandeling
met ZYTIGA (zie figuur 7).
21
Figuur 7:
Totale overleving per subgroep:
hazard ratio
en 95%-betrouwbaarheidsinterval
AA = ZYTIGA; BPI =
Brief Pain Inventory;
BI = betrouwbaarheidsinterval; ECOG =
Eastern Cooperative Oncology Group
performance score;
HR =
hazard ratio;
NE = niet evalueerbaar
Naast de waargenomen verbetering van de totale overleving waren ook alle secundaire
studie-eindpunten gunstig voor ZYTIGA en statistisch significant na correctie voor meervoudig testen,
als volgt:
Patiënten die ZYTIGA kregen, toonden in vergelijking met patiënten die placebo kregen een
significant hoger totaal PSA-responspercentage (gedefinieerd als een verlaging van ≥ 50% ten
opzichte van
baseline),
namelijk 38% vs. 10%, p < 0,0001.
De mediane tijd tot PSA-progressie was 10,2 maanden voor patiënten behandeld met ZYTIGA en
6,6 maanden voor patiënten behandeld met placebo (HR = 0,580; 95%-BI: [0,462; 0,728], p < 0,0001).
De mediane radiologisch bepaalde progressievrije overleving was 5,6 maanden voor patiënten
behandeld met ZYTIGA en 3,6 maanden voor patiënten die placebo kregen (HR
=
0,673; 95%-BI:
[0,585; 0,776], p < 0,0001).
Pijn
Het percentage patiënten met pijnverlichting was statistisch significant hoger in de ZYTIGA-groep
dan in de placebogroep (44% vs. 27%, p = 0,0002). Een responder voor pijnverlichting was
gedefinieerd als een patiënt die op twee achtereenvolgende evaluaties, met minstens 4 weken ertussen,
over de laatste 24 uur in de ergste pijnintensiteitsscore op de BPI-SF een afname van minstens 30%
ten opzichte van
baseline
ervoer, zonder hogere score van het analgeticagebruik. Alleen patiënten met
een pijnscore van ≥ 4 op
baseline
en ten minste één post-baseline pijnscore (N = 512) werden op
pijnverlichting geanalyseerd.
In vergelijking met patiënten die placebo gebruikten, had een lager percentage patiënten behandeld
met ZYTIGA pijnprogressie in maand 6 (22% vs. 28%), 12 (30% vs. 38%) en 18 (35% vs. 46%).
Pijnprogressie was gedefinieerd als een verhoging van ≥ 30% ten opzichte van
baseline
in de ergste
pijnintensiteitsscore op de BPI-SF over de voorafgaande 24 uur, zonder verlaging van de score voor
het analgeticagebruik, waargenomen op twee achtereenvolgende bezoeken, of een verhoging van
22
≥ 30% in de score voor het analgeticagebruik, waargenomen op twee achtereenvolgende bezoeken. De
tijd tot pijnprogressie in het 25ste percentiel was 7,4 maanden in de ZYTIGA-groep, versus
4,7 maanden in de placebogroep.
Skeletgerelateerde voorvallen
In de ZYTIGA-groep had een lager percentage patiënten skeletgerelateerde voorvallen in vergelijking
met de placebogroep na 6 maanden (18% vs. 28%), 12 maanden (30% vs. 40%) en 18 maanden (35%
vs. 40%). De tijd tot het eerste skeletgerelateerde voorval in het 25ste percentiel in de ZYTIGA-groep
was twee keer zo hoog als bij de controlegroep: 9,9 maanden versus 4,9 maanden. Een
skeletgerelateerd voorval was gedefinieerd als een pathologische fractuur, ruggenmergcompressie,
palliatieve botbestraling of een botoperatie.
Pediatrische patiënten
Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met ZYTIGA in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met gevorderde prostaatkanker. Zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van abirateron na toediening van abirateronacetaat is bestudeerd bij gezonde
personen, bij patiënten met gemetastaseerde gevorderde prostaatkanker en bij personen zonder kanker,
met lever- of nierinsufficiëntie. Abirateronacetaat wordt
in vivo
snel omgezet in abirateron, dat de
biosynthese van androgenen remt (zie rubriek 5.1).
Absorptie
Na orale toediening van abirateronacetaat in nuchtere toestand is de tijd tot het bereiken van de
maximale plasma-abirateronconcentratie ongeveer 2 uur.
Toediening van abirateronacetaat met voedsel leidt, in vergelijking met toediening in nuchtere
toestand, tot een verhoging van de gemiddelde systemische blootstelling aan abirateron met een factor
10 [AUC] tot 17 [C
max
], afhankelijk van het vetgehalte van de maaltijd. Gezien de normale variatie in
de samenstelling van maaltijden, kan het innemen van ZYTIGA met voedsel mogelijk leiden tot sterk
variabele blootstellingen. Daarom mag ZYTIGA niet worden ingenomen met voedsel. ZYTIGA
tabletten moeten eenmaal daags tegelijk worden ingenomen op een lege maag. ZYTIGA moet worden
ingenomen minstens twee uur na het eten en er mag minstens één uur na inname van ZYTIGA geen
voedsel gegeten worden. De tabletten moeten in hun geheel met water worden doorgeslikt (zie
rubriek 4.2).
Distributie
De plasma-eiwitbinding van
14
C-abirateron in humaan plasma is 99,8%. Het schijnbare
distributievolume is ongeveer 5 630 l, wat suggereert dat abirateron in sterke mate naar de perifere
weefsels wordt verdeeld.
Biotransformatie
Na orale toediening van
14
C-abirateronacetaat in de vorm van capsules, wordt abirateronacetaat
gehydrolyseerd tot abirateron, dat vervolgens wordt afgebroken via onder meer sulfatie, hydroxylering
en oxidatie, voornamelijk in de lever. Het grootste deel van de circulerende radioactiviteit (ongeveer
92%) wordt gevonden in de vorm van metabolieten van abirateron. Van de 15 detecteerbare
metabolieten vertegenwoordigen twee hoofdmetabolieten, abirateronsulfaat en
N-oxide-abirateronsulfaat, elk ongeveer 43% van de totale radioactiviteit.
Eliminatie
De gemiddelde halfwaardetijd van abirateron in plasma is ongeveer 15 uur, op basis van gegevens van
gezonde personen. Na orale toediening van 1 000 mg
14
C-abirateronacetaat wordt ongeveer 88% van
de radioactieve dosis teruggevonden in de feces en ongeveer 5% in de urine. De belangrijkste
verbindingen in de feces zijn onveranderd abirateronacetaat en abirateron (respectievelijk ongeveer
55% en 22% van de toegediende dosis).
23
Leverinsufficiëntie
De farmacokinetiek van abirateronacetaat werd onderzocht bij personen met reeds bestaande milde of
matige leverinsufficiëntie (respectievelijk Child-Pugh Klasse A en B) en bij gezonde
controlepersonen. De systemische blootstelling aan abirateron na een eenmalige orale dosis van
1 000 mg steeg respectievelijk met ongeveer 11% en 260% bij personen met reeds bestaande milde en
matige leverinsufficiëntie. De gemiddelde halfwaardetijd van abirateron wordt tot ongeveer 18 uur
verlengd bij personen met milde leverinsufficiëntie en tot ongeveer 19 uur bij personen met matige
leverinsufficiëntie.
In een andere studie werd de farmacokinetiek van abirateron onderzocht bij personen met reeds
bestaande ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse C) (n = 8) en bij 8 gezonde controlepersonen
met een normale leverfunctie. De AUC aan abirateron steeg met ongeveer 600% en de fractie vrij
geneesmiddel steeg met 80% bij personen met ernstige leverinsufficiëntie in vergelijking met personen
met een normale leverfunctie.
Voor patiënten met reeds bestaande milde leverinsufficiëntie is geen aanpassing van de dosis nodig.
Het gebruik van abirateronacetaat moet zorgvuldig worden geëvalueerd bij patiënten met matige
leverinsufficiëntie, bij wie het voordeel duidelijk moet opwegen tegen de mogelijke risico’s (zie de
rubrieken 4.2 en 4.4). Abirateronacetaat mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige
leverinsufficiënte (zie de rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
Voor patiënten die tijdens de behandeling levertoxiciteit ontwikkelen, kan het nodig zijn de
behandeling op te schorten en de dosis aan te passen (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
Nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van abirateronacetaat werd bij patiënten met terminale nierziekte op een stabiel
hemodialyseschema vergeleken met ‘matched
controls’
met een normale nierfunctie. De systemische
blootstelling aan abirateron na een eenmalige orale dosis van 1 000 mg steeg niet bij personen met
terminale nierziekte op hemodialyse. Bij toediening aan patiënten met nierinsufficiëntie, inclusief
ernstige nierinsufficiëntie, is geen verlaging van de dosis nodig (zie rubriek 4.2). Er is echter geen
klinische ervaring bij patiënten met prostaatkanker en ernstige nierinsufficiëntie. Bij deze patiënten
wordt geadviseerd voorzichtig te zijn.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle diertoxiciteitsstudies waren de concentraties circulerend testosteron significant verlaagd. Als
gevolg daarvan werden een afname in orgaangewichten en morfologische en/of histopathologische
veranderingen waargenomen in de geslachtsorganen en in de bijnieren, de hypofyse en de borstklieren.
Alle veranderingen bleken volledig of gedeeltelijk reversibel. De veranderingen in de geslachtorganen
en androgeengevoelige organen komen overeen met de farmacologie van abirateron. Alle
behandelinggerelateerde hormonale veranderingen waren reversibel of bleken na een herstelperiode
van 4 weken te verdwijnen.
In vruchtbaarheidsstudies bij zowel mannelijke als vrouwelijke ratten verminderde abirateronacetaat
de vruchtbaarheid, hetgeen volledig reversibel was in 4 tot 16 weken nadat abirateronacetaat was
gestaakt.
In een ontwikkelingstoxiciteitsstudie bij de rat had abirateronacetaat effect op de zwangerschap,
waarbij foetaal gewicht en foetale overleving verminderden. Hoewel abirateronacetaat niet teratogeen
was, werden er effecten op de uitwendige genitaliën gezien.
In deze vruchtbaarheids- en ontwikkelingstoxiciteitsstudies die bij de rat werden uitgevoerd, waren
alle effecten gerelateerd aan de farmacologische activiteit van abirateron.
Met uitzondering van veranderingen in de geslachtsorganen die in alle diertoxicologische studies
werden gezien, duiden niet-klinische gegevens niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens
24
zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij
herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. Abirateronacetaat was niet carcinogeen
in een 6-maanden studie in de transgene (Tg.rasH2) muis. In een 24-maanden carcinogeniciteitsstudie
in de rat verhoogde abirateronacetaat de incidentie van neoplasmata van interstitiële cellen in de testes.
Deze bevinding wordt beschouwd als gerelateerd aan de farmacologische werking van abirateron en
rat-specifiek. Abirateronacetaat was niet carcinogeen in vrouwelijke ratten.
Environmental Risk Assessment (ERA)
De werkzame stof, abirateron, vormt een risico voor het aquatische milieu, in het bijzonder voor
vissen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne cellulose
Croscarmellosenatrium
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Povidon (K29/K32)
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Natriumlaurylsulfaat
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Ronde witte HDPE flessen met een polypropyleen kindveilige dop, met 120 tabletten. Elke verpakking
bevat 1 fles.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Op basis van het werkingsmechanisme kan dit geneesmiddel schadelijk zijn voor een foetus in
ontwikkeling; daarom mogen vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen zijn het niet hanteren
zonder bescherming, bijv. handschoenen.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften. Dit geneesmiddel kan een risico vormen voor het aquatische milieu (zie rubriek 5.3).
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
25
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/714/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 05 september 2011
Datum van laatste verlenging: 26 mei 2016
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
26
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYTIGA 500 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg abirateronacetaat, equivalent aan 446 mg abirateron.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 253,2 mg lactosemonohydraat en 13,5 mg natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Paarse, ovale, filmomhulde tabletten (20 mm lang en 10 mm breed), waarop aan één kant “AA” en aan
de andere kant “500” werd aangebracht.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
ZYTIGA is met prednison of prednisolon geïndiceerd voor:
de behandeling van nieuw gediagnosticeerde hoog-risico gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker (mHSPC) bij volwassen mannen, in combinatie met androgeendeprivatietherapie
(ADT) (zie rubriek 5.1)
de behandeling van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) bij volwassen
mannen die asymptomatisch of licht symptomatisch zijn na falen van
androgeendeprivatietherapie en voor wie behandeling met chemotherapie nog niet klinisch
geïndiceerd is (zie rubriek 5.1);
de behandeling van mCRPC bij volwassen mannen bij wie de ziekte progressief was tijdens of
na een chemotherapieschema op basis van docetaxel.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dit geneesmiddel dient te worden voorgeschreven door een bevoegde beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg.
Dosering
De aanbevolen dosis is 1 000 mg (twee tabletten van 500 mg) als eenmalige dagelijkse dosis, niet met
voedsel in te nemen (zie ‘Wijze van toediening’ hieronder). Als de tabletten met voedsel worden
ingenomen, verhoogt dat de blootstelling aan abirateron (zie de rubrieken 4.5 en 5.2).
Dosering van prednison of prednisolon
Voor mHSPC wordt ZYTIGA gebruikt met 5 mg prednison of prednisolon per dag.
Voor mCRPC wordt ZYTIGA gebruikt met 10 mg prednison of prednisolon per dag.
Bij patiënten die niet chirurgisch zijn gecastreerd, moet chemische castratie met een
luteinising
hormone-releasing hormone
(LHRH)-analoog tijdens de behandeling worden voortgezet.
27
Aanbevolen monitoring
Serumtransaminases moeten worden bepaald voordat de behandeling wordt gestart, elke twee weken
in de eerste drie maanden van de behandeling en daarna maandelijks. De bloeddruk, het serumkalium
en de vochtretentie moeten maandelijks worden gemeten (zie rubriek 4.4). Patiënten met een
aanzienlijk risico op congestief hartfalen dienen echter gedurende de eerste drie maanden van de
behandeling elke twee weken gecontroleerd te worden en daarna maandelijks (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten met reeds bestaande hypokaliëmie of degenen die hypokaliëmie ontwikkelen terwijl ze
met ZYTIGA worden behandeld, dient overwogen te worden de kaliumconcentratie bij de patiënt op
≥ 4,0 mM te houden.
Voor patiënten die
graad 3 toxiciteiten ontwikkelen, waaronder hypertensie, hypokaliëmie, oedeem
en andere, non-mineralocorticoïde toxiciteiten, dient de behandeling te worden onderbroken en
geschikte medische behandeling te worden ingesteld. Behandeling met ZYTIGA mag niet eerder
worden hervat dan nadat de symptomen van de toxiciteit zijn afgenomen tot graad 1 of tot
baseline.
In geval van een gemiste dagdosis van ZYTIGA, prednison of prednisolon, moet de behandeling de
volgende dag worden hervat met de gebruikelijke dagdosis.
Levertoxiciteit
Voor patiënten die tijdens de behandeling levertoxiciteit ontwikkelen (alanineaminotransferase
[ALAT] verhoogd of aspartaataminotransferase [ASAT] verhoogd tot meer dan 5 maal de bovengrens
van de normaalwaarde [ULN]), moet de behandeling onmiddellijk worden onderbroken (zie
rubriek 4.4). Nadat de leverfunctietestwaarden weer op
baseline
van de patiënt zijn, kan de
behandeling worden hervat in een verlaagde dosis van 500 mg (één tablet) eenmaal per dag. Bij
patiënten bij wie de behandeling is hervat, moeten serumtransaminases minimaal elke twee weken
gedurende drie maanden gecontroleerd worden en daarna maandelijks. Als de levertoxiciteit bij de
verlaagde dosis van 500 mg per dag opnieuw optreedt, moet de behandeling worden beëindigd.
Als patiënten op enig moment tijdens de behandeling ernstige levertoxiciteit ontwikkelen (ALAT of
ASAT 20 maal de ULN), moet de behandeling worden stopgezet en mogen patiënten niet opnieuw
worden behandeld.
Leverinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met reeds bestaande milde leverinsufficiëntie,
Child-Pugh Klasse A.
Aangetoond is dat matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse B) de systemische blootstelling aan
abirateron met ongeveer een factor 4 verhoogt na eenmalige orale doses van 1 000 mg
abirateronacetaat (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens over de klinische veiligheid en
werkzaamheid van meervoudige doses abirateronacetaat, toegediend aan patiënten met matige of
ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse B of C). Een dosisaanpassing kan niet voorspeld
worden. Het gebruik van ZYTIGA moet zorgvuldig worden geëvalueerd bij patiënten met matige
leverinsufficiëntie, bij wie het voordeel duidelijk moet opwegen tegen de mogelijke risico’s (zie de
rubrieken 4.2 en 5.2). ZYTIGA mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiënte
(zie de rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met nierinsufficiëntie is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2). Er is echter
geen klinische ervaring bij patiënten met prostaatkanker en ernstige nierinsufficiëntie. Bij deze
patiënten is voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van ZYTIGA bij pediatrische patiënten.
Wijze van toediening
ZYTIGA is voor oraal gebruik.
28
De tabletten moeten eenmaal daags tegelijk worden ingenomen op een lege maag. ZYTIGA moet
worden ingenomen minstens twee uur na het eten en er mag minstens één uur na inname van ZYTIGA
geen voedsel gegeten worden. ZYTIGA tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt met water.
4.3
-
-
-
-
4.4
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
Vrouwen die zwanger zijn of die zwanger zouden kunnen zijn (zie rubriek 4.6).
Ernstige leverinsufficiëntie [Child-Pugh-klasse C (zie de rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2)].
ZYTIGA met prednison of prednisolon is gecontra-indiceerd in combinatie met Ra-223.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hypertensie, hypokaliëmie, vochtretentie en hartfalen door overmaat aan mineralocorticoïden
ZYTIGA kan hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie veroorzaken (zie rubriek 4.8) als gevolg van
verhoogde concentraties mineralocorticoïden door de remming van CYP17 (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdige toediening van een corticosteroïd onderdrukt de stimulatie door adrenocorticotroop
hormoon (ACTH), met als gevolg een lagere incidentie en ernst van deze bijwerkingen.
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten bij wie de onderliggende medische
aandoeningen kunnen verergeren door verhogingen van de bloeddruk, hypokaliëmie (bijvoorbeeld
patiënten die hartglycosiden gebruiken) of vochtretentie (bijvoorbeeld patiënten met hartfalen, ernstige
of onstabiele angina pectoris, een recent myocardinfarct of ventriculaire aritmie en patiënten met
ernstige nierinsufficiëntie).
ZYTIGA moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van een
cardiovasculaire aandoening. In de fase 3-studies die met ZYTIGA zijn uitgevoerd, werden patiënten
met ongecontroleerde hypertensie, klinisch relevante hartziekte zoals gebleken uit een myocardinfarct
of arteriële trombotische voorvallen in de laatste 6 maanden, ernstige of onstabiele angina pectoris of
hartfalen met een ernst van
New York Heart Association
(NYHA) klasse III of IV (studie 301) of
klasse II tot IV hartfalen (studie 3011 en 302) of een gemeten cardiale ejectiefractie van < 50%
uitgesloten. In studie 3011 en 302 werden patiënten met atriale fibrillatie of andere cardiale aritmieën
die medische therapie vereisen, uitgesloten. De veiligheid bij patiënten met een
linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van < 50% of hartfalen NYHA klasse III of IV (in studie 301) of
hartfalen NYHA klasse II tot IV (in studie 3011 en 302) werd niet vastgesteld (zie de rubrieken 4.8 en
5.1).
Overweeg om de hartfunctie te evalueren (bijvoorbeeld met een echocardiogram) alvorens patiënten
met een aanzienlijk risico op congestief hartfalen (bijvoorbeeld een voorgeschiedenis van hartfalen,
ongecontroleerde hypertensie of cardiale gebeurtenissen zoals ischemische hartziekte) te behandelen.
Vóór de behandeling met ZYTIGA moet hartfalen worden behandeld en moet de hartfunctie worden
geoptimaliseerd. Hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie moeten worden gecorrigeerd en onder
controle worden gehouden. Tijdens behandeling dienen zowel bloeddruk, serumkalium en
vochtretentie (gewichtstoename, perifeer oedeem) als andere klachten en verschijnselen van congestief
hartfalen gedurende de eerste 3 maanden iedere 2 weken, en daarna maandelijks te worden opgevolgd
en dienen afwijkingen te worden gecorrigeerd. QT-verlenging is waargenomen bij patiënten met
hypokaliëmie, geassocieerd met behandeling met ZYTIGA. Evalueer de hartfunctie zoals klinisch
aangewezen, stel de geschikte behandeling in en overweeg te stoppen met deze behandeling als de
hartfunctie klinisch significant afneemt (zie rubriek 4.2).
Levertoxiciteit en leverinsufficiëntie
In gecontroleerde klinische studies zijn aanzienlijke verhogingen van de leverenzymen opgetreden, die
hebben geleid tot stopzetting van de behandeling of aanpassing van de dosis (zie rubriek 4.8). De
serumtransaminaseconcentraties moeten worden gemeten voor het starten van de behandeling, elke
twee weken tijdens de eerste drie maanden van de behandeling en daarna maandelijks. Indien zich
klinische symptomen of tekenen ontwikkelen die wijzen op levertoxiciteit, moeten
serumtransaminases onmiddellijk worden bepaald. Als ALAT of ASAT op enig moment hoger
29
worden dan 5 maal de ULN, moet de behandeling onmiddellijk worden onderbroken en de
leverfunctie nauwgezet worden gecontroleerd. De behandeling mag alleen worden hervat nadat de
leverfunctietestwaarden weer zijn gedaald tot de gemeten
baseline-waarden
van de patiënt en alleen
met een verlaagde dosis (zie rubriek 4.2).
Als patiënten op enig moment tijdens de behandeling ernstige levertoxiciteit ontwikkelen (ALAT of
ASAT 20 maal de ULN), moet de behandeling worden beëindigd en mogen patiënten niet opnieuw
worden behandeld.
Patiënten met actieve of symptomatische virale hepatitis werden van de klinische studies uitgesloten;
derhalve zijn er geen gegevens om het gebruik van ZYTIGA bij deze populatie te ondersteunen.
Er zijn geen gegevens over de klinische veiligheid en werkzaamheid van meerdere doses
abirateronacetaat bij toediening aan patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-
klasse B of C). Het gebruik van ZYTIGA dient zorgvuldig te worden geëvalueerd bij patiënten met
matige leverinsufficiëntie, bij wie het voordeel duidelijk moet opwegen tegen de mogelijke risico’s
(zie de rubrieken 4.2 en 5.2). ZYTIGA mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie (zie de rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Er zijn postmarketing zeldzame gevallen van acuut leverfalen en hepatitis fulminant gemeld, waavan
enkele met fatale afloop (zie rubriek 4.8).
Ontwenning van corticosteroïden en hanteren van stresssituaties
Als bij patiënten de behandeling met prednison of prednisolon wordt gestopt, wordt voorzichtigheid
geadviseerd en moet gecontroleerd worden op bijnierinsufficiëntie. Als ZYTIGA wordt voortgezet
nadat de behandeling met corticosteroïden is gestopt, moeten patiënten worden gecontroleerd op
symptomen van overmaat aan mineralocorticoïden (zie bovenstaande informatie).
Bij patiënten op prednison of prednisolon die ongebruikelijke stress ondervinden, kan een verhoogde
dosis van corticosteroïden vóór, tijdens en na de stressvolle situatie aangewezen zijn.
Botdichtheid
Bij mannen met gemetastaseerde gevorderde prostaatkanker kan verlaagde botdichtheid voorkomen.
Gebruik van ZYTIGA in combinatie met een glucocorticoïd kan dit effect vergroten.
Eerder gebruik van ketoconazol
Bij patiënten die eerder voor prostaatkanker zijn behandeld met ketoconazol kunnen lagere
responscijfers worden verwacht.
Hyperglykemie
Het gebruik van glucocorticoïden kan hyperglykemie verergeren. Daarom moet de
bloedglucosespiegel bij patiënten met diabetes regelmatig worden gemeten.
Hypoglykemie
Er zijn gevallen van hypoglykemie gemeld wanneer ZYTIGA met prednison/prednisolon werd
toegediend aan patiënten met reeds bestaande diabetes die pioglitazon of repaglinide kregen (zie
rubriek 4.5); daarom dient de bloedsuiker te worden gemonitord bij patiënten met diabetes.
Gebruik met chemotherapie
De veiligheid en werkzaamheid van gelijktijdig gebruik van ZYTIGA met cytotoxische chemotherapie
zijn niet vastgesteld (zie rubriek 5.1).
Intolerantie voor hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel
niet te gebruiken. Dit geneesmiddel bevat 27 mg (1,17 mmol) natrium per dosis van twee tabletten,
30
overeenkomend met 1,35% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g
natrium voor een volwassene.
Mogelijke risico’s
Anemie en seksuele disfunctie kunnen optreden bij mannen met gemetastaseerde prostaatkanker,
inclusief degenen die een behandeling met ZYTIGA ondergaan.
Effecten op skeletspieren
Er zijn gevallen van myopathie en rabdomyolyse gemeld bij patiënten die behandeld werden met
ZYTIGA. De meeste gevallen ontwikkelden zich gedurende de eerste 6 behandelmaanden en
herstelden na stoppen van ZYTIGA. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gelijktijdig worden
behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met
myopathie/rabdomyolyse.
Interacties met andere geneesmiddelen
Sterke inductoren van CYP3A4 dienen tijdens de behandeling vermeden te worden vanwege het risico
op verminderde blootstelling aan abirateron, tenzij er geen therapeutisch alternatief is (zie rubriek 4.5).
Combinatie van abirateron en prednison/prednisolon met Ra-223
Behandeling met abirateron en prednison/prednisolon in combinatie met Ra-223 is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3) vanwege een verhoogd risico op botbreuken en een tendens tot verhoogde mortaliteit
onder asymptomatische of mild-symptomatische prostaatkankerpatiënten, zoals is waargenomen in
klinische studies.
Het wordt aanbevolen om een volgende behandeling met Ra-223 niet in te stellen binnen 5 dagen na
de laatste toediening van ZYTIGA in combinatie met prednison/prednisolon.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effect van voedsel op abirateron
Toediening met voedsel verhoogt de absorptie van abirateron significant. De werkzaamheid en
veiligheid zijn niet vastgesteld wanneer dit geneesmiddel wordt gegeven met voedsel, daarom mag het
niet met voedsel worden ingenomen (zie de rubrieken 4.2 en 5.2).
Interacties met andere geneesmiddelen
Mogelijkheid voor andere geneesmiddelen om blootstellingen aan abirateron te beïnvloeden
In een klinische farmacokinetische interactiestudie bij gezonde proefpersonen, voorbehandeld met de
sterke CYP3A4-inductor rifampicine 600 mg dagelijks gedurende 6 dagen, gevolgd door een enkele
dosis van 1 000 mg abirateronacetaat, was de gemiddelde plasma AUC
van abirateron verminderd
met 55%.
Sterke inductoren van CYP3A4 (bijvoorbeeld fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, rifabutine,
rifapentine, fenobarbital, sint-janskruid [Hypericum
perforatum])
dienen tijdens de behandeling
vermeden te worden, tenzij er geen therapeutisch alternatief is.
In een afzonderlijke klinische farmacokinetische interactiestudie bij gezonde proefpersonen had de
gelijktijdige toediening van ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, geen klinisch betekenisvol
effect op de farmacokinetiek van abirateron.
Mogelijkheid om blootstellingen aan andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Abirateron is een remmer van de geneesmiddelmetaboliserende leverenzymen CYP2D6 en CYP2C8.
In een studie voor de bepaling van de effecten van abirateronacetaat (plus prednison) op een
eenmalige dosis dextromethorfan, substraat voor CYP2D6, werd de systemische blootstelling (AUC)
aan dextromethorfan met ongeveer een factor 2,9 verhoogd. De AUC
24
van dextrorfan, de actieve
metaboliet van dextromethorfan, steeg met ongeveer 33%.
31
Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij toediening met geneesmiddelen die worden geactiveerd of
gemetaboliseerd door CYP2D6, in het bijzonder voor geneesmiddelen met een nauwe therapeutische
index. Bij geneesmiddelen met een nauwe therapeutische index die worden gemetaboliseerd door
CYP2D6 moet een dosisverlaging worden overwogen. Voorbeelden van geneesmiddelen die worden
gemetaboliseerd door CYP2D6 zijn metoprolol, propranolol, desipramine, venlafaxine, haloperidol,
risperidon, propafenon, flecaïnide, codeïne, oxycodon en tramadol (bij de laatste drie geneesmiddelen
is CYP2D6 nodig om de actieve analgetische metabolieten te vormen).
In een CYP2C8-geneesmiddelinteractiestudie bij gezonde vrijwilligers was de AUC van pioglitazon
met 46% verhoogd. De AUC’s van M III en M IV – de actieve metabolieten van pioglitazon – waren
beide met 10% afgenomen als pioglitazon tegelijk met een eenmalige dosis van 1 000 mg
abirateronacetaat werd gegeven. Patiënten dienen te worden gemonitord op toxiciteitsverschijnselen
gerelateerd aan een substraat van CYP2C8 met een nauwe therapeutische index als deze
geneesmiddelen tegelijkertijd gebruikt worden. Voorbeelden van geneesmiddelen die worden
gemetaboliseerd door CYP2C8 zijn onder andere pioglitazon en repaglinide (zie rubriek 4.4).
In vitro
is aangetoond dat de belangrijkste metabolieten abirateronsulfaat en N-oxide abirateronsulfaat
de opname van transporteiwit OATP1B1 door de lever remmen, en als gevolg daarvan de
concentraties van geneesmiddelen die worden geëlimineerd door OATP1B1 kunnen verhogen. Er zijn
geen klinische data beschikbaar om de interactie met het transporteiwit te bevestigen.
Gebruik met middelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen
Omdat androgeendeprivatietherapie het QT-interval kan verlengen, wordt geadviseerd voorzichtig te
zijn als ZYTIGA gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij het
QT-interval verlengen of geneesmiddelen die torsade de pointes kunnen induceren, zoals klasse IA-
(bijv. kinidine, disopyramide) of klasse III- (bijv. amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide) anti-
aritmica, methadon, moxifloxacine, antipsychotica, etc.
Gebruik met spironolacton
Spironolacton bindt aan de androgeenreceptor en verhoogt mogelijk de prostaatspecifiek antigeen
(PSA)-niveaus. Gebruik met ZYTIGA wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.1).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Er zijn geen gegevens over het gebruik van ZYTIGA tijdens de zwangerschap bij de mens en dit
geneesmiddel is niet bestemd voor gebruik door vrouwen die zwanger kunnen worden.
Anticonceptie voor mannen en vrouwen
Het is niet bekend of abirateron of zijn metabolieten aanwezig zijn in het sperma. Als de patiënt
seksueel verkeer heeft met een zwangere vrouw moet een condoom worden gebruikt. Als de patiënt
seksueel verkeer heeft met een vruchtbare vrouw, moet een condoom worden gebruikt naast een
andere effectieve anticonceptiemethode. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie
rubriek 5.3).
Zwangerschap
ZYTIGA mag niet door vrouwen worden gebruikt en is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger
zijn of zwanger zouden kunnen zijn (zie de rubrieken 4.3 en 5.3).
Borstvoeding
ZYTIGA mag niet door vrouwen worden gebruikt.
Vruchtbaarheid
Abirateronacetaat had invloed op de vruchtbaarheid bij mannelijke en vrouwelijke ratten, maar deze
effecten waren volledig reversibel (zie rubriek 5.3).
32
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ZYTIGA heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In een analyse van bijwerkingen van samengevoegde fase 3-studies met ZYTIGA waren de
bijwerkingen die bij ≥ 10% van de patiënten werden waargenomen perifeer oedeem, hypokaliëmie,
hypertensie, urineweginfectie en alanineaminotransferase verhoogd en/of aspartaataminotransferase
verhoogd.
Andere belangrijke bijwerkingen zijn onder andere hartaandoeningen, levertoxiciteit, breuken en
allergische longblaasjesontsteking.
ZYTIGA kan hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie veroorzaken als farmacodynamisch gevolg
van het werkingsmechanisme. In fase 3-studies werden verwachte mineralocorticoïde bijwerkingen
vaker gezien bij patiënten die werden behandeld met abirateronacetaat dan bij patiënten die werden
behandeld met placebo: hypokaliëmie bij 18% vs. 8%, hypertensie bij 22% vs. 16% en vochtretentie
(perifeer oedeem) bij 23% vs. 17%. Bij patiënten die werden behandeld met abirateronacetaat versus
placebo werden CTCAE (versie 4.0)-graad 3 en 4 hypokaliëmie gezien bij respectievelijk 6% versus
1%, CTCAE (versie 4.0)-graad 3 en 4 hypertensie bij respectievelijk 7% versus 5% en vochtretentie
(perifeer oedeem) graad 3 en 4 bij respectievelijk 1% versus 1% van de patiënten. Mineralocorticoïde
reacties konden in het algemeen succesvol medisch worden behandeld. Gelijktijdig gebruik van een
corticosteroïd verlaagt de incidentie en de ernst van deze bijwerkingen (zie rubriek 4.4).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
In studies bij patiënten met gemetastaseerde gevorderde prostaatkanker die een LHRH-analoog
gebruikten of eerder een orchidectomie ondergingen, werd ZYTIGA toegediend in een dosis van
1 000 mg per dag in combinatie met een lage dosis prednison of prednisolon (ofwel 5 ofwel 10 mg per
dag, afhankelijk van de indicatie).
Bijwerkingen die tijdens klinische studies en postmarketingervaring zijn waargenomen, staan
hieronder vermeld naar frequentiecategorie. De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer
vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1 000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10 000 tot
< 1/1 000), zeer zelden (< 1/10 000) en niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
Binnen elke frequentiecategorie zijn de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.
Tabel 1:
Bijwerkingen vastgesteld in klinische studies en postmarketing
Systeem/orgaanklasse
Bijwerking en frequentie
Infecties en parasitaire aandoeningen
zeer vaak: urineweginfectie
vaak: sepsis
Immuunsysteemaandoeningen
niet bekend: anafylactische reacties
Endocriene aandoeningen
soms: bijnierinsufficiëntie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
zeer vaak: hypokaliëmie
vaak: hypertriglyceridemie
Hartaandoeningen
vaak: hartfalen*, angina pectoris, atriale
fibrillatie, tachycardie
soms: andere aritmieën
niet bekend: myocardinfarct, QT-verlenging (zie
de rubrieken 4.4 en 4.5)
Bloedvataandoeningen
zeer vaak: hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
zelden: allergische longblaasjesontsteking
a
mediastinumaandoeningen
33
Maagdarmstelselaandoeningen
Lever- en galaandoeningen
Huid- en onderhuidaandoeningen
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Nier- en urinewegaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
vaak: breuken**
*
Hartfalen omvat ook congestief hartfalen, linkerventrikeldisfunctie en ejectiefractie verlaagd
**
Breuken omvat osteoporose en alle breuken met uitzondering van pathologische breuken
a
b
zeer vaak: diarree
vaak: dyspepsie
zeer vaak: alanineaminotransferase verhoogd
en/of aspartaataminotransferase verhoogd
b
zelden: hepatitis fulminant, acuut leverfalen
vaak: rash
soms: myopathie, rabdomyolyse
vaak: hematurie
zeer vaak: oedeem perifeer
Spontane rapportage uit postmarketingervaring
Alanineaminotransferase verhoogd en/of aspartaataminotransferase verhoogd omvat ALAT verhoogd, ASAT verhoogd
en leverfunctie afwijkend
De volgende CTCAE (versie 4.0)-graad 3 bijwerkingen traden op bij patiënten die met
abirateronacetaat werden behandeld: hypokaliëmie 5%; urineweginfectie 2%, alanineaminotransferase
verhoogd en/of aspartaataminotransferase verhoogd 4%, hypertensie 6%; breuken 2%; perifeer
oedeem, hartfalen en atriale fibrillatie elk 1%. CTCAE (versie 4.0)-graad 3 hypertriglyceridemie en
angina pectoris kwamen voor bij < 1% van de patiënten. CTCAE (versie 4.0)-graad 4
urineweginfectie, alanineaminotransferase verhoogd en/of aspartaataminotransferase verhoogd,
hypokaliëmie, hartfalen, atriale fibrillatie en breuken kwamen voor bij < 1% van de patiënten.
Een hogere incidentie van hypertensie en hypokaliëmie werd gezien bij de hormoongevoelige
populatie (studie 3011). Hypertensie werd gemeld bij 36,7% van de patiënten in de hormoongevoelige
populatie (studie 3011), tegenover 11,8% en 20,2% in respectievelijk studie 301 en 302. Hypokaliëmie
werd gezien bij 20,4% van de patiënten in de hormoongevoelige populatie (studie 3011), tegenover
19,2% en 14,9% in respectievelijk studie 301 en 302.
De incidentie en ernst van de bijwerkingen was hoger in de subgroep van patiënten met een ECOG2
performance status-score
op
baseline
en eveneens bij oudere patiënten (≥75 jaar).
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Cardiovasculaire reacties
De drie fase 3-studies sloten patiënten uit met ongecontroleerde hypertensie, klinisch relevante
hartziekte blijkens een myocardinfarct of een manifestatie van arteriële trombose in de afgelopen 6
maanden, ernstige of onstabiele angina of hartfalen met NYHA klasse III of IV (studie 301) of
hartfalen klasse II tot IV (studie 3011 en 302) of een gemeten cardiale ejectiefractie van < 50%. Alle
ingesloten patiënten (zowel behandeld met medicatie als met placebo) werden gelijktijdig behandeld
met androgeendeprivatietherapie, voornamelijk door middel van LHRH-analogen, hetgeen
geassocieerd is met diabetes, myocardinfarct, cerebrovasculair accident en plotse hartdood. De
incidentie van cardiovasculaire bijwerkingen in de fase 3-studies bij patiënten die abirateronacetaat
gebruikten, ten opzichte van patiënten die placebo innamen, waren als volgt: atriale fibrillatie 2,6% vs.
2,0%, tachycardie 1,9% vs. 1,0%, angina pectoris 1,7% vs. 0,8%, hartfalen 0,7% vs. 0,2% en aritmie
0,7% vs. 0,5%.
Levertoxiciteit
Levertoxiciteit met verhoogd ALAT, ASAT en totaal bilirubine, is gemeld bij patiënten die met
abirateronacetaat werden behandeld. In klinische fase 3-studies werd levertoxiciteit graad 3 en 4
(bijvoorbeeld ALAT- of ASAT-verhoging > 5 x ULN (upper
limit of normal)
of bilirubineverhoging
> 1,5 x ULN) gemeld bij ongeveer 6% van de patiënten die abirateronacetaat ontvingen, doorgaans
tijdens de eerste 3 maanden na het starten van de behandeling. In Studie 3011 werd levertoxiciteit
graad 3 of 4 gezien bij 8,4% van de met ZYTIGA behandelde patiënten. Bij tien patiënten die
ZYTIGA ontvingen, werd de medicatie beëindigd vanwege levertoxiciteit; twee hadden graad 2-
levertoxiciteit, zes hadden graad 3-levertoxiciteit, en twee hadden graad 4-levertoxiciteit. Geen enkele
34
patiënt overleed aan levertoxiciteit in studie 3011. Patiënten met verhoogde ALAT- of ASAT-waarden
op
baseline
hadden in de fase 3-studies een grotere kans op verhoogde leverfunctietestwaarden dan
degenen met normale waarden op
baseline.
Wanneer verhogingen van ALAT of ASAT > 5 x ULN of
verhogingen van bilirubine > 3 x ULN werden gezien, werd abirateronacetaat onderbroken of
stopgezet. In twee gevallen trad er een aanzienlijke verhoging op van de leverfunctietestwaarden (zie
rubriek 4.4). Deze twee patiënten, met normale leverfunctie op
baseline,
kregen ALAT- of
ASAT-verhogingen van 15 tot 40 x ULN en bilirubineverhogingen van 2 tot 6 x ULN. Na beëindiging
van de behandeling normaliseerden bij beide patiënten de leverfunctietestwaarden en één patiënt werd
opnieuw behandeld zonder dat de verhoogde waarden terugkeerden. In studie 302 werden verhogingen
van ALAT of ASAT van graad 3 of 4 waargenomen bij 35 (6,5%) patiënten die met abirateronacetaat
werden behandeld. De verhogingen van aminotransferases verdwenen bij alle patiënten op 3 na (2 met
nieuwe multipele levermetastases en 1 met ASAT-verhoging ongeveer 3 weken na de laatste dosis van
abirateronacetaat). In fase 3-klinische studies werd staken van de behandeling wegens verhoging van
ALAT en ASAT of een afwijkende leverfunctie gemeld bij 1,1% van de patiënten behandeld met
abirateronacetaat en bij 0,6% van de patiënten behandeld met placebo; er werden geen
overlijdensgevallen gemeld als gevolg van levertoxiciteit.
In klinische studies werd het risico voor levertoxiciteit beperkt door uitsluiting van patiënten met
hepatitis of significante afwijkingen van de leverfunctietesten op
baseline.
In de 3011-studie werden
patiënten met op
baseline
ALAT en ASAT > 2,5 x ULN, bilirubine > 1,5 x ULN of degenen met
actieve of symptomatische virale hepatitis of chronische leverziekte, ascites of stollingsstoornissen
secundair aan leverdisfunctie van deelname uitgesloten. In studie 301 werden patiënten met ALAT en
ASAT ≥ 2,5 x ULN op
baseline
in afwezigheid van levermetastases en > 5 x ULN indien er wel
levermetastases aanwezig waren uitgesloten van deelname. In studie 302 konden patiënten met
levermetastasen niet worden geïncludeerd en werden patiënten met ALAT en ASAT ≥2,5 x ULN op
baseline
uitgesloten. Als zich bij patiënten die deelnamen aan klinische studies abnormale
leverfunctietestwaarden ontwikkelden, werden deze op doortastende wijze behandeld door middel van
een verplichte onderbreking van de behandeling en hernieuwde behandeling alleen toe te staan nadat
de leverfunctietestwaarden waren gedaald tot de waarden zoals gemeten bij de patiënt op
baseline
(zie
rubriek 4.2). Patiënten met verhogingen van ALAT of ASAT > 20 x ULN werden niet opnieuw
behandeld. De veiligheid van hervatting van de behandeling bij dergelijke patiënten is onbekend. Het
mechanisme dat tot levertoxiciteit leidt, is niet duidelijk.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is beperkte ervaring met overdosis van ZYTIGA bij mensen.
Er is geen specifiek antidotum. In geval van een overdosis moet toediening worden gestopt en moeten
algemene ondersteunende maatregelen worden genomen, waaronder controle op aritmieën,
hypokaliëmie en tekenen en symptomen van vochtretentie. Ook de leverfunctie moet worden bepaald.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Endocriene therapie, overige hormoonantagonisten en verwante
verbindingen, ATC-code: L02BX03
35
Werkingsmechanisme
Abirateronacetaat (ZYTIGA) wordt
in vivo
omgezet in abirateron, een remmer van de biosynthese van
androgenen. Specifiek remt abirateron selectief het enzym 17α-hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17).
Dit enzym komt tot expressie in weefsels van de testes, bijnieren en prostaattumoren en is daar nodig
voor de biosynthese van androgenen. CYP17 katalyseert de omzetting van pregnenolon en progesteron
in precursors van testosteron, namelijk DHEA en androsteendion, door 17α-hydroxylering en
verbreking van de C17,20-binding. Remming van CYP17 leidt ook tot verhoogde productie van
mineralocorticoïd door de bijnieren (zie rubriek 4.4).
Een androgeengevoelig prostaatcarcinoom reageert op een behandeling die de androgeenconcentraties
verlaagt. Androgeendeprivatietherapieën, zoals behandeling met LHRH-analogen of orchidectomie,
verlagen de androgeenproductie in de testes, maar hebben geen invloed op de androgeenproductie
door de bijnieren of in de tumor. Behandeling met ZYTIGA verlaagt het serumtestosteron tot
ondetecteerbaar niveau (met commerciële bepalingsmethoden) als het samen wordt gegeven met
LHRH-analogen (of orchidectomie).
Farmacodynamische effecten
ZYTIGA verlaagt testosteron en andere androgenen in het serum tot niveaus lager dan die worden
bereikt bij gebruik van LHRH-analogen alleen of door middel van orchidectomie. Dit vloeit voort uit
de selectieve remming van het CYP17-enzym, dat nodig is voor de biosynthese van androgenen. PSA
dient als biomarker bij patiënten met prostaatkanker. In een klinische fase 3-studie met patiënten bij
wie eerdere chemotherapie met taxanen faalde, had 38% van de patiënten behandeld met
abirateronacetaat een afname in PSA van minstens 50% ten opzichte van
baseline,
tegen 10% van de
patiënten die met placebo werden behandeld.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid werd vastgesteld in drie gerandomiseerde placebogecontroleerde klinische
multicenter fase 3-studies (studie 3011, 302 en 301) bij patiënten met mHSPC en mCRPC. In
studie 3011 werden patiënten opgenomen met een nieuw gediagnosticeerde (minder dan 3 maanden
voor de randomisatie) mHSPC die hoog-risico prognostische factoren hadden. Hoog-risico prognose
was gedefinieerd als de aanwezigheid van minstens 2 van de volgende 3 risicofactoren: (1) Gleason-
score van ≥ 8; (2) 3 of meer laesies op de botscan; (3) meetbare viscerale metastases (uitgezonderd
ziekte in de lymfeklieren). In de actieve arm werd ZYTIGA toegediend in een dosis van 1 000 mg per
dag in combinatie met een lage dosis prednison 5 mg eenmaal daags in aanvulling op ADT (LHRH-
agonist of orchidectomie), hetgeen de zorgstandaard voor behandeling was. Patiënten in de
controlearm ontvingen ADT en placebo’s voor zowel ZYTIGA als prednison. In studie 302 werden
docetaxel-naïeve patiënten geïncludeerd, terwijl in studie 301 patiënten werden geïncludeerd die
eerder docetaxel hadden ontvangen. Patiënten gebruikten een LHRH-analoog of waren eerder
behandeld met orchidectomie. In de arm met de actieve behandeling werd ZYTIGA toegediend in een
dosis van 1 000 mg per dag in combinatie met een lage dosis prednison of prednisolon van 5 mg
tweemaal daags. Controlepatiënten kregen placebo en een lage dosis prednison of prednisolon van
5 mg tweemaal daags.
Veranderingen in de PSA-serumconcentratie op zichzelf voorspellen niet altijd een klinisch voordeel.
Daarom werd in alle studies aanbevolen dat patiënten hun studiebehandeling bleven krijgen totdat
werd voldaan aan de criteria voor beëindiging, zoals hieronder voor elke studie gespecificeerd.
In alle studies was het gebruik van spironolacton niet toegestaan aangezien spironolacton aan de
androgeenreceptor bindt en mogelijk de PSA-niveaus verhoogt.
Studie 3011
(patiënten
met nieuw gediagnostiseerde hoog-risico mHSPC)
In Studie 3011 (n=1199) was de mediane leeftijd van de geïncludeerde patiënten 67 jaar. Het aantal
patiënten behandeld met ZYTIGA per etnische groep was voor blank 832 (69,4%), voor Aziatisch 246
(20,5%), voor zwart of Afro-Amerikaans 25 (2,1%), voor overig 80 (6,7%), voor patiënten met
onbekende of niet vermelde etniciteit 13 (1,1%), en voor Amerikaans indiaans of oorspronkelijke
bewoners van Alaska 3 (0,3%). De ECOG-performance
status
was 0 of 1 voor 97% van de patiënten.
Patiënten met bekende hersenmetastases, ongecontroleerde hypertensie, significante hartziekte of
36
NYHA-klasse II-IV hartfalen werden van deelname uitgesloten. Patiënten die met eerdere
farmacotherapie, radiotherapie of een operatie waren behandeld voor gemetastaseerde prostaatkanker,
werden van deelname uitgesloten, met uitzondering van ADT tot een maximum van 3 maanden of
1 kuur palliatieve radiotherapie of een operatieve behandeling ter behandeling van symptomen als
gevolg van gemetastaseerde ziekte. Co-primaire eindpunten voor werkzaamheid waren algehele
overleving (overall
survival:
OS) en radiologisch bepaalde progressievrije overleving (rPFS). De
mediane pijnscore op
baseline,
zoals gemeten met de
Brief Pain Inventory Short Form
(BPI-SF) was
2,0, zowel in de behandelgroep als in de placebogroep. In aanvulling op de co-primaire
eindpuntmaten, werd het voordeel ook beoordeeld aan de hand van de tijd tot een skeletgerelateerd
voorval (skeletal-related
event:
SRE), de tijd tot de volgende therapie voor prostaatkanker, de tijd tot
beginnen met chemotherapie, de tijd tot progressie van de pijn en de tijd tot progressie van de PSA-
waarde. De behandeling werd voortgezet tot progressie van de ziekte, intrekking van de toestemming,
het optreden van onaanvaardbare toxiciteit of overlijden.
De radiologisch bepaalde progressievrije overleving was gedefinieerd als de tijd van randomisatie tot
het optreden van radiologische progressie of overlijden door welke oorzaak dan ook. Radiologische
progressie omvatte progressie vastgesteld met een botscan (volgens de gemodificeerde PCWG2) of
progressie van wekedelenlaesies vastgesteld met CT of MRI (volgens RECIST 1.1).
Er werd een significant verschil in rPFS gezien tussen de behandelgroepen (zie tabel 2 en figuur 1).
Tabel 2:
Radiologisch bepaalde progressievrije overleving - Gestratificeerde analyse;
Intent-
to-treat-populatie
(Studie PCR3011)
AA-P
Placebo
Gerandomiseerde
proefpersonen
597
602
Voorval
239 (40,0%)
354 (58,8%)
Gecensureerd
358 (60,0%)
248 (41,2%)
Tijd tot voorval (maanden)
Mediaan (95%-BI)
Bereik
p waarde
Hazard ratio
(95%-BI)
b
33,02 (29,57; NE)
(0,0+; 41,0+)
< 0,0001
0,466 (0,394; 0,550)
14,78 (14,69; 18,27)
(0,0+; 40,6+)
Opmerking: += gecensureerde observatie, NS= niet schatbaar. De radiologisch bepaalde progressie en overlijden worden
meegenomen bij het vaststellen van het rPFS-voorval. AA-P= proefpersonen die abirateronacetaat en prednison ontvingen.
a
De p-waarde is afkomstig van een
log-rank test
gestratificeerd op de ECOG-PS-score (0/1 of 2) en viscerale laesie
(afwezig of aanwezig).
b
De
hazard ratio
is afkomstig van het
stratified proportional hazards-model. Hazard ratio
< 1 is gunstig voor AA-P.
37
Figuur 1:
Kaplan-Meier-curves van de radiologisch bepaalde progressievrije overleving;
Intent-to-
treat-populatie
(Studie PCR3011)
% Personen zonder progressie of overlijden
Maanden sinds randomisatie
Personen met risico
Abirateronacetaat
Placebo
Abirateronacetaat
Placebo
Er werd een statistisch significante verbetering in algehele overleving waargenomen ten gunste van
AA-P plus ADT, met een afname van het risico op overlijden van 34% ten opzichte van placebo plus
ADT (HR = 0,66; 95%-BI: 0,56; 0,78; p < 0,0001) (zie tabel 3 en figuur 2).
Tabel 3:
Algehele overleving van patiënten behandeld met ZYTIGA of placebo in studie
PCR3011 (Intent-to-treat analyse)
Algehele overleving
ZYTIGA met Prednison
Placebo’s
(N=597)
(N=602)
Overlijden (%)
275 (46%)
343 (57%)
Mediane overleving (maanden)
53,3
36,5
(95% BI)
(48,2; NS)
(33,5; 40,0)
1
Hazard ratio
(95% BI)
0,66 (0,56; 0,78)
NS=Niet schatbaar
1
De
Hazard Ratio
is afkomstig van het
stratified proportional hazards-model. Hazard ratio
< 1 is gunstig voor ZYTIGA
met prednison.
38
Figuur 2:
Kaplan-Meier curves van de algehele overleving;
Intent-to-treat-populatie
in Studie
PCR3011 analyse
De subgroepanalyses zijn consistent in het voordeel van behandeling met ZYTIGA. Het effect van
behandeling met AA-P op de rPFS en de algehele overleving in de van tevoren gespecificeerde
subgroepen was gunstig en consistent bij de algehele studiepopulatie, behalve voor de subgroep met
een ECOG-score van 2, waarbij er geen tendens in de richting van een voordeel werd gezien. De
kleine steekproefgrootte (n = 40) beperkt echter de mogelijkheid om betekenisvolle conclusies te
trekken.
In aanvulling op de waargenomen verbetering van de algehele overleving en de rPFS werd een
voordeel aangetoond voor ZYTIGA vs. placebobehandeling in alle prospectief vastgestelde secundaire
eindpunten.
Studie 302 (chemotherapienaïeve patiënten)
Deze studie includeerde chemotherapienaïeve patiënten die asymptomatisch of licht symptomatisch
waren en voor wie chemotherapie nog niet klinisch geïndiceerd was. Een score van 0-1 op de
Brief
Pain Inventory-Short Form
(BPI-SF) als ergste pijn tijdens de laatste 24 uur werd als asymptomatisch
beschouwd, en een score van 2-3 werd beschouwd als licht symptomatisch.
In studie 302 (n = 1 088) was de mediane leeftijd van de geïncludeerde patiënten 71 jaar voor
patiënten behandeld met ZYTIGA plus prednison of prednisolon en 70 jaar voor patiënten behandeld
met placebo plus prednison of prednisolon. Het aantal patiënten behandeld met ZYTIGA uitgesplitst
naar etnische groep was 520 (95,4%) blank, 15 (2,8%) zwart, 4 (0,7%) Aziatisch en 6 (1,1%) overig.
In beide armen was de
Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG)-performance
status
voor 76%
van de patiënten 0, voor 24% van de patiënten 1. Vijftig procent van de patiënten had alleen
botmetastases, nog eens 31% had metastases in het bot en weke delen of lymfklieren en 19% van de
patiënten had alleen metastases in zachte weefsels of lymfklieren. Patiënten met viscerale metastases
werden uitgesloten. Totale overleving en radiologisch bepaalde progressievrije overleving (rPFS)
waren co-primaire eindpunten voor de werkzaamheid. Naast de meting van deze co-primaire
eindpunten werd het voordeel ook geëvalueerd aan de hand van de tijd tot opiaatgebruik voor
kankerpijn, de tijd tot initiatie van cytotoxische chemotherapie, de tijd tot achteruitgang van de
ECOG-performance
score
met ≥ 1 punt en de tijd tot PSA-progressie op basis van de criteria van de
Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2). De studiebehandelingen werden gestopt zodra er
39
onmiskenbaar sprake was van klinische progressie. Behandelingen konden ook worden beëindigd bij
bevestigde radiologische progressie, naar het oordeel van de onderzoeker.
Radiologisch bepaalde progressievrije overleving (rPFS) werd beoordeeld met gebruik van sequentiële
beeldvormende onderzoeken zoals vastgesteld door de PCWG2-criteria (voor botlaesies) en de
gemodificeerde
Response Evaluation Criteria In Solid Tumors
(RECIST)-criteria (voor laesies in
weke delen). Bij analyse van de rPFS werd gebruik gemaakt van centraal beoordeelde radiologische
evaluatie van de progressie.
Bij de geplande analyse van de rPFS waren er 401
events,
150 (28%) van de patiënten behandeld met
ZYTIGA en 251 (46%) van de patiënten behandeld met placebo hadden radiologisch aangetoonde
progressie of waren overleden. Tussen de behandelgroepen werd een significant verschil in rPFS
waargenomen (zie tabel 4 en figuur 3).
Tabel 4:
Studie 302: Radiologisch bepaalde progressievrije overleving van patiënten
behandeld met ofwel ZYTIGA of placebo in combinatie met prednison of
prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere orchidectomie
ZYTIGA
Placebo
(N = 546)
(N = 542)
Radiologisch bepaalde
progressievrije overleving
(rPFS)
Progressie of overlijden
150 (28%)
251 (46%)
Mediane rPFS in maanden
Niet bereikt
8,3
(95%-BI)
(11,66; NE)
(8,12; 8,54)
p-waarde*
< 0,0001
Hazard ratio**
0,425
(95%-BI)
(0,347; 0,522)
NE =
not estimated
*
De p-waarde is afgeleid van een log-rank test met stratificatie op de
baseline
ECOG-score (0 of 1)
**
Hazard ratio
< 1 is gunstig voor ZYTIGA
40
Figuur 3:
Kaplan-Meier-curves van de radiologisch bepaalde progressievrije overleving bij
patiënten behandeld met ofwel ZYTIGA of placebo in combinatie met prednison of
prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere orchidectomie
AA = ZYTIGA
Er werd echter doorgegaan met het verzamelen van gegevens over de patiënten in de studie tot en met
de datum van de tweede interim-analyse van de totale overleving (Overall
Survival;
OS). De
radiologische beoordeling van de rPFS door de onderzoeker, uitgevoerd als een
follow-up
sensitiviteitsanalyse, is weergegeven in tabel 5 en figuur 4.
607 personen vertoonden radiologische progressie of overleden: 271 (50%) in de abirateronacetaat-
groep en 336 (62%) in de placebogroep. Behandeling met abirateronacetaat verlaagde het risico op
radiologische progressie of overlijden met 47% in vergelijking met placebo (HR = 0,530; 95%-BI:
[0,451; 0,623], p<0,0001). De mediane rPFS was 16,5 maanden in de abirateronacetaat-groep en
8,3 maanden in de placebogroep.
Tabel 5:
Studie 302: Radiologisch bepaalde progressievrije overleving van patiënten
behandeld met ofwel ZYTIGA of placebo in combinatie met prednison of
prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere orchidectomie (bij de tweede interim-
analyse van de OS-beoordeling door de onderzoeker)
ZYTIGA
Placebo
(N = 546)
(N = 542)
Radiologisch bepaalde
progressievrije overleving
(rPFS)
Progressie of overlijden
271 (50%)
336 (62%)
Mediane rPFS in maanden
16,5
8,3
(95%-BI)
(13,80; 16,79)
(8,05; 9,43)
p-waarde*
< 0,0001
41
Hazard ratio**
(95%-BI)
0,530
(0,451; 0,623)
*
De p-waarde is afgeleid van een log-rank test met stratificatie op de
baseline
ECOG-score (0 of 1)
**
Hazard ratio
< 1 is gunstig voor ZYTIGA
Figuur 4:
Kaplan-Meier-curves van de radiologisch bepaalde progressievrije overleving van
patiënten behandeld met ofwel ZYTIGA of placebo in combinatie met prednison of
prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere orchidectomie (bij de tweede interim-
analyse van de OS-beoordeling door de onderzoeker)
AA = ZYTIGA
Een geplande interimanalyse van de OS werd uitgevoerd nadat er 333 overlijdensgevallen werden
vastgesteld. De studie werd gedeblindeerd vanwege de omvang van het waargenomen klinische
voordeel en patiënten in de placebogroep werd een behandeling met ZYTIGA aangeboden. De totale
overleving was met ZYTIGA langer dan met placebo, met een verlaging in het overlijdensrisico van
25% (HR= 0,752; 95%-BI: [0,606 - 0,934], p=0,0097), maar de totale overleving was nog niet
voldoende gevorderd en de interimresultaten voldeden niet aan de van tevoren vastgestelde
stopzettingsgrens voor statistische significantie (zie tabel 6). De overleving werd na deze
interimanalyse verder gevolgd.
De geplande definitieve analyse voor de totale overleving werd uitgevoerd nadat er 741
overlijdensgevallen waren waargenomen (mediane
follow-up
van 49 maanden). 65% van de patiënten
(354 van de 546) die met ZYTIGA waren behandeld waren overleden, in vergelijking met 71% van de
patiënten (387 van de 542) die met placebo behandeld waren. Er werd een statistisch significant
voordeel in totale overleving aangetoond ten gunste van de groep behandeld met ZYTIGA, met een
verlaging van het overlijdensrisico van 19,4% (HR = 0,806; 95%-BI: [0,697; 0,931], p = 0,0033) en
een verbetering in de mediane totale overleving van 4,4 maanden (ZYTIGA 34,7 maanden, placebo
30,3 maanden) (zie tabel 6 en figuur 5). Deze verbetering werd zelfs aangetoond ondanks het feit dat
44% van de patiënten in de placebo-arm ZYTIGA als vervolgbehandeling kregen.
42
Tabel 6:
Studie 302: Totale overleving van patiënten behandeld met ofwel ZYTIGA of
placebo in combinatie met prednison of prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere
orchidectomie
ZYTIGA
Placebo
(N = 546)
(N = 542)
Interim overlevingsanalyse
Overlijdensgevallen (%)
147 (27%)
186 (34%)
Mediane overleving in maanden
Niet bereikt
27,2
(95%-BI)
(NE; NE)
(25,95; NE)
p-waarde*
0,0097
Hazard ratio**
0,752
(95%-BI)
(0,606; 0,934)
Definitieve overlevingsanalyse
Overlijdensgevallen
354 (65%)
387 (71%)
Mediane totale overleving in
34,7 (32,7; 36,8)
30,3 (28,7; 33,3)
maanden (95% BI)
p-waarde*
0,0033
Hazard ratio**
(95% BI)
0,806 (0,697; 0,931)
NE =
not estimated
*
De p-waarde is afgeleid van een log-ranktest met stratificatie op de
baseline
ECOG-score (0 of 1)
**
Hazard ratio
< 1 is gunstig voor ZYTIGA
Figuur 5:
Kaplan-Meier-overlevingscurves van patiënten behandeld met ofwel ZYTIGA of
placebo in combinatie met prednison of prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere
orchidectomie, definitieve analyse
AA = ZYTIGA
In aanvulling op de waargenomen verbetering in de totale overleving en de rPFS, werd voordeel
aangetoond voor behandeling met ZYTIGA ten opzichte van placebo op alle secundaire eindpunten,
zoals hieronder aangegeven.
43
Tijd tot progressie van de PSA op basis van de PCWG2-criteria: de mediane tijd tot PSA-progressie
was 11,1 maanden voor patiënten die ZYTIGA kregen en 5,6 maanden voor patiënten die placebo
kregen (HR = 0,488; 95%-BI: [0,420; 0,568], p < 0,0001). De tijd tot PSA-progressie werd met
behandeling met ZYTIGA ongeveer verdubbeld (HR = 0,488). Het aandeel personen met een
bevestigde PSA-respons was in de ZYTIGA-groep groter dan in de placebogroep (62% vs. 24%;
p < 0,0001). Bij personen met meetbare aandoening van de weke delen werden met ZYTIGA-
behandeling significant verhoogde aantallen van complete en partiële tumorresponsen gezien.
Tijd tot opiaatgebruik voor kankerpijn: de mediane tijd tot opiaatgebruik voor prostaatkankerpijn was
op het moment van de definitieve analyse 33,4 maanden voor patiënten die ZYTIGA kregen en was
23,4 maanden voor patiënten die placebo kregen (HR = 0,721; 95%-BI: [0,614; 0,846], p < 0,0001).
Tijd tot het beginnen met cytotoxische chemotherapie: de mediane tijd tot initiatie van cytotoxische
chemotherapie was 25,2 maanden voor patiënten die ZYTIGA kregen en 16,8 maanden voor patiënten
die placebo kregen (HR = 0,580; 95%-BI: [0,487; 0,691], p < 0,0001).
Tijd tot achteruitgang van de ECOG-performance
score
met ≥ 1 punt: de mediane tijd tot
achteruitgang van de ECOG-performance
score
met ≥ 1 punt was 12,3 maanden voor patiënten die
ZYTIGA kregen en 10,9 maanden voor patiënten die placebo kregen (HR = 0,821; 95%-BI: [0,714;
0,943], p = 0,0053).
De volgende eindpunten van de studie lieten een statistisch significant voordeel zien ten gunste van
behandeling met ZYTIGA.
Objectieve respons: objectieve respons werd vastgesteld als het aandeel personen met meetbare ziekte
die een complete of partiële respons bereikten volgens de RECIST-criteria (om als doellaesie te
worden beschouwd, moest een lymfklier op
baseline
≥ 2 cm zijn). Het aandeel personen met meetbare
ziekte op
baseline
die een objectieve respons hadden, was 36% in de ZYTIGA-groep en 16% in de
placebogroep (p < 0,0001).
Pijn: behandeling met ZYTIGA verlaagde het risico op progressie van de gemiddelde pijnintensiteit
significant met 18% in vergelijking met placebo (p = 0,0490). De mediane tijd tot progressie was 26,7
maanden in de ZYTIGA-groep en 18,4 maanden in de placebogroep.
Tijd tot achteruitgang in de FACT-P (totaalscore): behandeling met ZYTIGA verlaagde het risico van
achteruitgang in de FACT-P (totaalscore) met 22% in vergelijking met placebo (p = 0,0028). De
mediane tijd tot achteruitgang in de FACT-P (totaalscore) was 12,7 maanden in de ZYTIGA-groep en
8,3 maanden in de placebogroep.
Studie 301 (patiënten die eerder chemotherapie hadden gehad)
In studie 301 werden patiënten geïncludeerd die eerder docetaxel hadden gekregen. Patiënten hoefden
geen ziekteprogressie te vertonen op docetaxel, aangezien toxiciteit door deze chemotherapie kan
hebben geleid tot stopzetting ervan.
Patiënten werden op de studiebehandeling gehouden totdat er progressie was in PSA (bevestigde
verhoging van 25% boven
baseline
of boven de laagste waarde van de patiënt) samen met
radiologische progressie, gedefinieerd in het protocol, en symptomatische of klinische progressie.
Patiënten met eerdere ketoconazolbehandeling voor prostaatkanker werden uitgesloten van deze
studie. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was de totale overleving.
De mediane leeftijd van ingesloten patiënten was 69 jaar (spreiding 39-95). Het aantal patiënten
behandeld met ZYTIGA per etnische groep was 737 (93,2%) Kaukasisch, 28 (3,5%) zwart, 11 (1,4%)
Aziatisch en 14 (1,8%) overig. Elf procent van de geïncludeerde patiënten had een
ECOG-performance
score
van 2; 70% had radiologisch bewijs van ziekteprogressie met of zonder
PSA-progressie; 70% had één eerdere cytotoxische chemotherapie ontvangen en 30% twee.
Levermetastase was aanwezig bij 11% van de patiënten die met ZYTIGA werden behandeld.
44
In een geplande analyse, uitgevoerd nadat er 552 sterfgevallen waren waargenomen, was 42% (333
van de 797) van de patiënten behandeld met ZYTIGA overleden, in vergelijking met 55% (219 van de
398) van de patiënten behandeld met placebo. Bij de patiënten behandeld met ZYTIGA werd een
statistisch significante verbetering van de mediane totale overleving gezien (zie tabel 7).
Tabel 7:
Totale overleving van patiënten die ofwel met ZYTIGA ofwel met placebo werden
behandeld, in combinatie met prednison of prednisolon plus LHRH-analogen of
eerdere orchidectomie
ZYTIGA
Placebo
(N = 797)
(N = 398)
Primaire overlevingsanalyse
Sterfgevallen (%)
333 (42%)
219 (55%)
Mediane overleving (maanden)
14,8
10,9
(95%-BI)
(14,1; 15,4)
(10,2; 12,0)
a
p-waarde
0,0001
b
Hazard ratio
(95%-BI)
0,646 (0,543; 0,768)
Geactualiseerde overlevingsanalyse
Sterfgevallen (%)
501 (63%)
274 (69%)
Mediane overleving (maanden)
15,8
11,2
(95%-BI)
(14,8; 17,0)
(10,4; 13,1)
b
Hazard ratio
(95%-BI)
0,740 (0,638; 0,859)
De p-waarde wordt afgeleid van een log-rank test, met stratificatie op ECOG
performance status score
(0-1 vs. 2),
pijnscore (afwezig vs. aanwezig), aantal eerdere chemotherapieschema’s (1 vs. 2), en type ziekteprogressie (alleen PSA
vs. radiologisch).
De
hazard ratio
wordt afgeleid van een gestratificeerd proportioneel
hazards-model.
Een
hazard ratio
1 is gunstig voor
ZYTIGA
a
b
Op alle evaluatietijdstippen na de eerste paar maanden van de behandeling bleef van de patiënten
behandeld met ZYTIGA een hoger percentage in leven, in vergelijking met het percentage van de
patiënten behandeld met placebo (zie figuur 6).
45
Figuur 6:
Kaplan-Meier overlevingscurves van patiënten behandeld met ofwel ZYTIGA of
placebo in combinatie met prednison of prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere
orchidectomie
AA = ZYTIGA
Overlevingsanalyses van subgroepen toonden een consistent overlevingsvoordeel voor behandeling
met ZYTIGA (zie figuur 7).
46
Figuur 7:
Totale overleving per subgroep:
hazard ratio
en 95%-betrouwbaarheidsinterval
AA = ZYTIGA; BPI =
Brief Pain Inventory;
BI = betrouwbaarheidsinterval; ECOG =
Eastern Cooperative Oncology Group
performance score;
HR =
hazard ratio;
NE = niet evalueerbaar
Naast de waargenomen verbetering van de totale overleving waren ook alle secundaire
studie-eindpunten gunstig voor ZYTIGA en statistisch significant na correctie voor meervoudig testen,
als volgt:
Patiënten die ZYTIGA kregen, toonden in vergelijking met patiënten die placebo kregen een
significant hoger totaal PSA-responspercentage (gedefinieerd als een verlaging van ≥ 50% ten
opzichte van
baseline),
namelijk 38% vs. 10%, p < 0,0001.
De mediane tijd tot PSA-progressie was 10,2 maanden voor patiënten behandeld met ZYTIGA en
6,6 maanden voor patiënten behandeld met placebo (HR = 0,580; 95%-BI: [0,462; 0,728], p < 0,0001).
De mediane radiologisch bepaalde progressievrije overleving was 5,6 maanden voor patiënten
behandeld met ZYTIGA en 3,6 maanden voor patiënten die placebo kregen (HR = 0,673; 95%-BI:
[0,585; 0,776], p < 0,0001).
Pijn
Het percentage patiënten met pijnverlichting was statistisch significant hoger in de ZYTIGA-groep
dan in de placebogroep (44% vs. 27%, p = 0,0002). Een responder voor pijnverlichting was
gedefinieerd als een patiënt die op twee achtereenvolgende evaluaties, met minstens 4 weken ertussen,
over de laatste 24 uur in de ergste pijnintensiteitsscore op de BPI-SF een afname van minstens 30%
ten opzichte van
baseline
ervoer, zonder hogere score van het analgeticagebruik. Alleen patiënten met
een pijnscore van ≥ 4 op
baseline
en ten minste één post-baseline pijnscore (N = 512) werden op
pijnverlichting geanalyseerd.
In vergelijking met patiënten die placebo gebruikten, had een lager percentage patiënten behandeld
met ZYTIGA pijnprogressie in maand 6 (22% vs. 28%), 12 (30% vs. 38%) en 18 (35% vs. 46%).
Pijnprogressie was gedefinieerd als een verhoging van ≥ 30% ten opzichte van
baseline
in de ergste
pijnintensiteitsscore op de BPI-SF over de voorafgaande 24 uur, zonder verlaging van de score voor
het analgeticagebruik, waargenomen op twee achtereenvolgende bezoeken, of een verhoging van
47
≥ 30% in de score voor het analgeticagebruik, waargenomen op twee achtereenvolgende bezoeken. De
tijd tot pijnprogressie in het 25ste percentiel was 7,4 maanden in de ZYTIGA-groep, versus
4,7 maanden in de placebogroep.
Skeletgerelateerde voorvallen
In de ZYTIGA-groep had een lager percentage patiënten skeletgerelateerde voorvallen in vergelijking
met de placebogroep na 6 maanden (18% vs. 28%), 12 maanden (30% vs. 40%) en 18 maanden (35%
vs. 40%). De tijd tot het eerste skeletgerelateerde voorval in het 25ste percentiel in de ZYTIGA-groep
was twee keer zo hoog als bij de controlegroep: 9,9 maanden versus 4,9 maanden. Een
skeletgerelateerd voorval was gedefinieerd als een pathologische fractuur, ruggenmergcompressie,
palliatieve botbestraling of een botoperatie.
Pediatrische patiënten
Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met ZYTIGA in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met gevorderde prostaatkanker. Zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van abirateron na toediening van abirateronacetaat is bestudeerd bij gezonde
personen, bij patiënten met gemetastaseerde gevorderde prostaatkanker en bij personen zonder kanker,
met lever- of nierinsufficiëntie. Abirateronacetaat wordt
in vivo
snel omgezet in abirateron, dat de
biosynthese van androgenen remt (zie rubriek 5.1).
Absorptie
Na orale toediening van abirateronacetaat in nuchtere toestand is de tijd tot het bereiken van de
maximale plasma-abirateronconcentratie ongeveer 2 uur.
Toediening van abirateronacetaat met voedsel leidt, in vergelijking met toediening in nuchtere
toestand, tot een verhoging van de gemiddelde systemische blootstelling aan abirateron met een factor
10 [AUC] tot 17 [C
max
], afhankelijk van het vetgehalte van de maaltijd. Gezien de normale variatie in
de samenstelling van maaltijden, kan het innemen van ZYTIGA met voedsel mogelijk leiden tot sterk
variabele blootstellingen. Daarom mag ZYTIGA niet worden ingenomen met voedsel. ZYTIGA
tabletten moeten eenmaal daags tegelijk worden ingenomen op een lege maag. ZYTIGA moet worden
ingenomen minstens twee uur na het eten en er mag minstens één uur na inname van ZYTIGA geen
voedsel gegeten worden. De tabletten moeten in hun geheel met water worden doorgeslikt (zie
rubriek 4.2).
Distributie
De plasma-eiwitbinding van
14
C-abirateron in humaan plasma is 99,8%. Het schijnbare
distributievolume is ongeveer 5 630 l, wat suggereert dat abirateron in sterke mate naar de perifere
weefsels wordt verdeeld.
Biotransformatie
Na orale toediening van
14
C-abirateronacetaat in de vorm van capsules, wordt abirateronacetaat
gehydrolyseerd tot abirateron, dat vervolgens wordt afgebroken via onder meer sulfatie, hydroxylering
en oxidatie, voornamelijk in de lever. Het grootste deel van de circulerende radioactiviteit (ongeveer
92%) wordt gevonden in de vorm van metabolieten van abirateron. Van de 15 detecteerbare
metabolieten vertegenwoordigen twee hoofdmetabolieten, abirateronsulfaat en
N-oxide-abirateronsulfaat, elk ongeveer 43% van de totale radioactiviteit.
Eliminatie
De gemiddelde halfwaardetijd van abirateron in plasma is ongeveer 15 uur, op basis van gegevens van
gezonde personen. Na orale toediening van 1 000 mg
14
C-abirateronacetaat wordt ongeveer 88% van
de radioactieve dosis teruggevonden in de feces en ongeveer 5% in de urine. De belangrijkste
verbindingen in de feces zijn onveranderd abirateronacetaat en abirateron (respectievelijk ongeveer
55% en 22% van de toegediende dosis).
48
Leverinsufficiëntie
De farmacokinetiek van abirateronacetaat werd onderzocht bij personen met reeds bestaande milde of
matige leverinsufficiëntie (respectievelijk Child-Pugh Klasse A en B) en bij gezonde
controlepersonen. De systemische blootstelling aan abirateron na een eenmalige orale dosis van
1 000 mg steeg respectievelijk met ongeveer 11% en 260% bij personen met reeds bestaande milde en
matige leverinsufficiëntie. De gemiddelde halfwaardetijd van abirateron wordt tot ongeveer 18 uur
verlengd bij personen met milde leverinsufficiëntie en tot ongeveer 19 uur bij personen met matige
leverinsufficiëntie.
In een andere studie werd de farmacokinetiek van abirateron onderzocht bij personen met reeds
bestaande ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse C) (n = 8) en bij 8 gezonde controlepersonen
met een normale leverfunctie. De AUC aan abirateron steeg met ongeveer 600% en de fractie vrij
geneesmiddel steeg met 80% bij personen met ernstige leverinsufficiëntie in vergelijking met personen
met een normale leverfunctie.
Voor patiënten met reeds bestaande milde leverinsufficiëntie is geen aanpassing van de dosis nodig.
Het gebruik van abirateronacetaat moet zorgvuldig worden geëvalueerd bij patiënten met matige
leverinsufficiëntie, bij wie het voordeel duidelijk moet opwegen tegen de mogelijke risico’s (zie de
rubrieken 4.2 en 4.4). Abirateronacetaat mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige
leverinsufficiënte (zie de rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
Voor patiënten die tijdens de behandeling levertoxiciteit ontwikkelen, kan het nodig zijn de
behandeling op te schorten en de dosis aan te passen (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
Nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van abirateronacetaat werd bij patiënten met terminale nierziekte op een stabiel
hemodialyseschema vergeleken met ‘matched
controls’
met een normale nierfunctie. De systemische
blootstelling aan abirateron na een eenmalige orale dosis van 1 000 mg steeg niet bij personen met
terminale nierziekte op hemodialyse. Bij toediening aan patiënten met nierinsufficiëntie, inclusief
ernstige nierinsufficiëntie, is geen verlaging van de dosis nodig (zie rubriek 4.2). Er is echter geen
klinische ervaring bij patiënten met prostaatkanker en ernstige nierinsufficiëntie. Bij deze patiënten
wordt geadviseerd voorzichtig te zijn.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle diertoxiciteitsstudies waren de concentraties circulerend testosteron significant verlaagd. Als
gevolg daarvan werden een afname in orgaangewichten en morfologische en/of histopathologische
veranderingen waargenomen in de geslachtsorganen en in de bijnieren, de hypofyse en de borstklieren.
Alle veranderingen bleken volledig of gedeeltelijk reversibel. De veranderingen in de geslachtorganen
en androgeengevoelige organen komen overeen met de farmacologie van abirateron. Alle
behandelinggerelateerde hormonale veranderingen waren reversibel of bleken na een herstelperiode
van 4 weken te verdwijnen.
In vruchtbaarheidsstudies bij zowel mannelijke als vrouwelijke ratten verminderde abirateronacetaat
de vruchtbaarheid, hetgeen volledig reversibel was in 4 tot 16 weken nadat abirateronacetaat was
gestaakt.
In een ontwikkelingstoxiciteitsstudie bij de rat had abirateronacetaat effect op de zwangerschap,
waarbij foetaal gewicht en foetale overleving verminderden. Hoewel abirateronacetaat niet teratogeen
was, werden er effecten op de uitwendige genitaliën gezien.
In deze vruchtbaarheids- en ontwikkelingstoxiciteitsstudies die bij de rat werden uitgevoerd, waren
alle effecten gerelateerd aan de farmacologische activiteit van abirateron.
Met uitzondering van veranderingen in de geslachtsorganen die in alle diertoxicologische studies
werden gezien, duiden niet-klinische gegevens niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens
49
zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij
herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel. Abirateronacetaat was niet carcinogeen
in een 6-maanden studie in de transgene (Tg.rasH2) muis. In een 24-maanden carcinogeniciteitsstudie
in de rat verhoogde abirateronacetaat de incidentie van neoplasmata van interstitiële cellen in de testes.
Deze bevinding wordt beschouwd als gerelateerd aan de farmacologische werking van abirateron en
rat-specifiek. Abirateronacetaat was niet carcinogeen in vrouwelijke ratten.
Environmental Risk Assessment (ERA)
De werkzame stof, abirateron, vormt een risico voor het aquatische milieu, in het bijzonder voor
vissen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose (gesilicifieerd)
Croscarmellosenatrium
Hypromellose 2910 (15 mPa.s)
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Natriumlaurylsulfaat
Filmomhulling
Zwart ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)
Macrogol 3350
Polyvinylalcohol
Talk
Titaandioxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PVdC/PE/PVC/aluminium blisterverpakking met 14 filmomhulde tabletten in een kartonnen wallet.
Elke kartonnen doos bevat (56 filmomhulde tabletten) 4 wallets.
PVdC/PE/PVC/aluminium blisterverpakking met 12 filmomhulde tabletten in een kartonnen wallet.
Elke kartonnen doos bevat (60 filmomhulde tabletten) 5 wallets.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
50
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften. Dit geneesmiddel kan een risico vormen voor het aquatische milieu (zie rubriek 5.3).
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/714/002 - 56 filmomhulde tabletten (4 wallets met 14 tabletten)
EU/1/11/714/003 - 60 filmomhulde tabletten (5 wallets met 12 tabletten)
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 05 september 2011
Datum van laatste verlenging: 26 mei 2016
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
51
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
D.
52
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen
IT-04100 Borgo San Michele
Latina
Italië
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van
het beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging
van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke
mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een
minimum) is bereikt.
53
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
54
A. ETIKETTERING
55
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS 250 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYTIGA 250 mg tabletten
abirateronacetaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 250 mg abirateronacetaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en natrium.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Neem ZYTIGA minstens twee uur na het eten in en eet geen voedsel gedurende minstens één uur na
het innemen van ZYTIGA.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen zijn, mogen ZYTIGA niet hanteren zonder
handschoenen.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
56
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi ongebruikte inhoud op de juiste wijze weg in overeenstemming met de lokale vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/714/001
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ZYTIGA 250 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
57
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLESETIKET 250 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYTIGA 250 mg tabletten
abirateronacetaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 250 mg abirateronacetaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en natrium.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Neem ZYTIGA minstens twee uur na het eten in en eet geen voedsel gedurende minstens één uur na
het innemen van ZYTIGA.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen zijn, mogen ZYTIGA niet hanteren zonder
handschoenen.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
58
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi ongebruikte inhoud op de juiste wijze weg in overeenstemming met de lokale vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/714/001
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
59
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
KARTONNEN DOOS 500 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYTIGA 500 mg filmomhulde tabletten
abirateronacetaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg abirateronacetaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en natrium.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Neem ZYTIGA minstens twee uur na het eten in en eet geen voedsel gedurende minstens één uur na
het innemen van ZYTIGA.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
60
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi ongebruikte inhoud op de juiste wijze weg in overeenstemming met de lokale vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/714/002 (56 filmomhulde tabletten)
EU/1/11/714/003 (60 filmomhulde tabletten)
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ZYTIGA 500 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
61
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
WALLET 500 mg (30 dagen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYTIGA 500 mg filmomhulde tabletten
abirateronacetaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg abirateronacetaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
12 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Vul de dagen van de week in
Startdatum:
Dag
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Neem ZYTIGA minstens twee uur na het eten in en eet geen voedsel gedurende minstens één uur na
het innemen van ZYTIGA.
Slik de tabletten in hun geheel door met water.
Breek de tabletten niet door.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
62
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi ongebruikte inhoud op de juiste wijze weg in overeenstemming met de lokale vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/714/003
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ZYTIGA 500 mg
63
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
WALLET 500 mg (28 dagen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYTIGA 500 mg filmomhulde tabletten
abirateronacetaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg abirateronacetaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Neem ZYTIGA minstens twee uur na het eten in en eet geen voedsel gedurende minstens één uur na
het innemen van ZYTIGA.
Slik de tabletten in hun geheel door met water.
Breek de tabletten niet door.
Maandag
Dinsdag
Woensdag
Donderdag
Vrijdag
Zaterdag
Zondag
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
64
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Gooi ongebruikte inhoud op de juiste wijze weg in overeenstemming met de lokale vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/714/002
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ZYTIGA 500 mg
65
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING 500 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYTIGA 500 mg filmomhulde tabletten
abirateronacetaat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
66
B. BIJSLUITER
67
Bijsluiter: informatie voor gebruikers
ZYTIGA 250 mg tabletten
abirateronacetaat
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is ZYTIGA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is ZYTIGA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
ZYTIGA bevat een geneesmiddel met de naam abirateronacetaat. Het wordt gebruikt om
prostaatkanker in volwassen mannen te behandelen die is uitgezaaid naar andere delen van het
lichaam. ZYTIGA zorgt ervoor dat uw lichaam geen testosteron meer aanmaakt; hierdoor kan de groei
van prostaatkanker worden vertraagd.
Als u ZYTIGA voorgeschreven krijgt voor het vroege stadium van de ziekte, waarin deze nog reageert
op hormoonbehandeling, wordt het gebruikt met een behandeling die de testosteronspiegel verlaagt
(androgeendeprivatietherapie).
Als u dit geneesmiddel krijgt, zal uw arts u ook een ander geneesmiddel voorschrijven, genaamd
prednison of prednisolon. Dit is om de kans te verkleinen dat u een hoge bloeddruk krijgt, te veel
water vasthoudt in uw lichaam (vochtretentie) of dat de hoeveelheid van de chemische stof kalium in
uw bloed te laag wordt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U bent een vrouw, in het bijzonder als u zwanger bent. ZYTIGA mag alleen door mannen
worden gebruikt.
-
U heeft ernstige schade aan uw lever.
-
In combinatie met radium-223 (dat wordt gebruikt om prostaatkanker te behandelen).
Gebruik dit geneesmiddel niet als een van de bovenstaande situaties op u van toepassing is. Als u dat
niet zeker weet, bespreek dit dan met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Raadpleeg uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel inneemt:
-
als u leverproblemen heeft
68
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
als u is verteld dat u een hoge bloeddruk, hartfalen of een laag kaliumgehalte in uw bloed heeft
(een laag kaliumgehalte in uw bloed kan het risico op problemen met uw hartritme verhogen)
als u andere problemen heeft gehad met hart of bloedvaten
als u een onregelmatige of snelle hartslag heeft
als u kortademig bent
als u snel in gewicht bent toegenomen
als u gezwollen voeten, enkels of benen heeft
als u in het verleden een geneesmiddel dat ketoconazol wordt genoemd heeft gebruikt voor
prostaatkanker
over de noodzaak om dit geneesmiddel te gebruiken samen met prednison of prednisolon
over mogelijke effecten op uw botten
als u een hoge bloedsuikerwaarde heeft.
Vertel het uw arts als u is verteld dat u enige vorm van hart- of vaataandoeningen heeft, inclusief
hartritmeproblemen (aritmie), of als u behandeld wordt met geneesmiddelen voor deze aandoeningen.
Vertel het uw arts als u het volgende ervaart: het geel worden van de huid of ogen, donkerder worden
van de urine, of ernstige misselijkheid of braken, aangezien dit tekenen of symptomen kunnen zijn van
leverproblemen. In zeldzame gevallen kan het voorkomen dat de lever niet meer werkt (dit wordt
acuut leverfalen genoemd), wat kan leiden tot de dood.
Afname van het aantal rode bloedcellen, een verminderd seksueel verlangen (libido), spierzwakte
en/of spierpijn kunnen voorkomen.
ZYTIGA mag niet worden gegeven in combinatie met radium-223 vanwege een mogelijke verhoging
van het risico op een botbreuk of op overlijden.
Als u, na de behandeling met ZYTIGA en prednison/prednisolon, van plan bent om een behandeling
met radium-223 te ondergaan, dan moet u 5 dagen wachten voordat u begint met de behandeling met
radium-223.
Als u niet zeker weet of een van de bovenstaande situaties op u van toepassing is, raadpleeg dan uw
arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Bloedcontrole
ZYTIGA kan invloed hebben op uw lever zonder dat u daarvan iets hoeft te merken. Als u dit
geneesmiddel gebruikt, zal uw arts uw bloed controleren om mogelijke effecten op uw lever te vinden.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel is niet voor gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar. Als ZYTIGA per ongeluk
wordt ingeslikt door een kind of jongere, ga dan onmiddellijk naar het ziekenhuis en neem de bijsluiter
mee om aan de spoedarts te laten zien.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u geneesmiddelen gebruikt.
Gebruikt u naast ZYTIGA nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit is belangrijk omdat ZYTIGA de effecten van een aantal geneesmiddelen kan
versterken waaronder geneesmiddelen voor het hart, kalmeringsmiddelen, sommige middelen voor
diabetes, kruidenmiddelen (bijvoorbeeld sint-janskruid) en andere. Uw arts zal misschien de dosis van
deze geneesmiddelen willen veranderen. Bovendien kunnen sommige geneesmiddelen de effecten van
ZYTIGA versterken of afzwakken. Dit kan leiden tot bijwerkingen of tot een minder goede werking
van ZYTIGA dan zou moeten.
69
Androgeendeprivatietherapie kan het risico op hartritmeproblemen verhogen. Zeg het tegen uw arts als
u geneesmiddelen krijgt
-
die worden gebruikt om hartritmeproblemen te behandelen (bijv. kinidine, procaïnamide,
amiodaron en sotalol);
-
waarvan bekend is dat ze het risico op hartritmeproblemen verhogen [bijv. methadon (gebruikt
als pijnstiller en ter vermindering van afkickverschijnselen bij een drugsverslaving),
moxifloxacine (een antibioticum), antipsychotica (gebruikt voor ernstige psychische
aandoeningen)].
Vertel het uw arts als u een van de hierboven vermelde geneesmiddelen gebruikt.
Waarop moet u letten met eten?
-
U mag dit geneesmiddel niet met voedsel innemen (zie rubriek 3, “Hoe gebruikt u dit middel?”).
-
Het innemen van ZYTIGA met voedsel kan bijwerkingen veroorzaken.
Zwangerschap en borstvoeding
ZYTIGA mag niet door vrouwen worden gebruikt.
-
Dit geneesmiddel kan schadelijk zijn voor het ongeboren kind als het wordt ingenomen
door zwangere vrouwen.
-
Vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen zijn, moeten handschoenen dragen als ze
ZYTIGA moeten aanraken of hanteren.
-
Als u seksueel contact heeft met een vrouw die zwanger zou kunnen worden, gebruik dan
een condoom en een andere goed werkzame anticonceptiemethode.
-
Als u seks heeft met een zwangere vrouw, gebruik dan een condoom ter bescherming van
het ongeboren kind.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet waarschijnlijk dat dit geneesmiddel invloed zal hebben op uw rijvaardigheid en uw
vermogen gereedschappen of machines te bedienen.
ZYTIGA bevat lactose en natrium
-
ZYTIGA bevat lactose. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt,
neem dan contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt.
-
Dit middel bevat 27,2 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
dagelijkse dosis van vier tabletten. Dit komt overeen met 1,36% van de aanbevolen maximale
dagelijkse hoeveelheid natrium in de voeding voor een volwassene.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Hoeveel moet u innemen?
De aanbevolen dosering is 1 000 mg (vier tabletten), eenmaal per dag.
Hoe neemt u ZYTIGA in?
-
Neem dit geneesmiddel in via de mond.
-
Neem ZYTIGA niet in met voedsel.
Als u ZYTIGA met voedsel inneemt, kan er meer van het
geneesmiddel worden opgenomen in het lichaam dan nodig is. Dit kan bijwerkingen geven.
-
Neem ZYTIGA-tabletten één keer per dag tegelijk in op een lege maag. U moet ZYTIGA
minstens twee uur na het eten innemen. En u mag minstens één uur na het innemen van
ZYTIGA geen voedsel eten (zie rubriek 2, “Waarop moet u letten met eten?”).
-
Slik de tabletten in hun geheel door met water.
-
Breek de tabletten niet door.
-
ZYTIGA wordt gebruikt met een geneesmiddel genaamd prednison of prednisolon. Neem de
prednison of prednisolon precies in zoals uw arts u heeft verteld.
70
-
-
U moet elke dag prednison of prednisolon innemen tijdens het gebruik van ZYTIGA.
In geval van een onvoorziene medische gebeurtenis kan het zijn dat u een andere hoeveelheid
prednison of prednisolon moet innemen. Uw arts zal u vertellen of u de hoeveelheid prednison
of prednisolon die u inneemt, moet aanpassen. Stop niet met het innemen van prednison of
prednisolon, tenzij uw arts u dat zegt.
Uw arts kan u ook andere geneesmiddelen voorschrijven terwijl u ZYTIGA en prednison of
prednisolon gebruikt.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer heeft ingenomen dan u zou mogen, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of ga direct naar
een ziekenhuis.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
-
Als u vergeet om ZYTIGA of prednison of prednisolon in te nemen, neem dan de volgende dag
uw gebruikelijke dosis.
-
Als u langer dan één dag bent vergeten om ZYTIGA of prednison of prednisolon in te nemen,
raadpleeg dan meteen uw arts.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet met het gebruik van ZYTIGA of prednison of prednisolon, tenzij uw arts u dat zegt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Stop met het innemen van ZYTIGA en raadpleeg onmiddellijk een arts als u een van de
volgende verschijnselen opmerkt:
-
Spierzwakte, spiertrekkingen of bonzen van uw hart (hartkloppingen). Dit kan erop wijzen dat
de hoeveelheid kalium in uw bloed te laag is.
Andere bijwerkingen zijn:
Zeer vaak
(kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
Vocht in uw benen of voeten, laag kaliumgehalte in uw bloed, verhoogde uitslagen van
leverfunctietests, hoge bloeddruk, urineweginfectie, diarree.
Vaak
(kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
Hoge vetgehaltes in uw bloed, pijn op de borst, onregelmatige hartslag (boezemfibrilleren), hartfalen,
snelle hartslag, ernstige infecties die sepsis genoemd worden, botbreuken, gestoorde spijsvertering
(indigestie), bloed in de urine, huiduitslag.
Soms
(kunnen optreden bij maximaal 1 op de 100 gebruikers):
Bijnierproblemen (deze hebben te maken met problemen met zout en water), afwijkend hartritme
(aritmie), spierzwakte en/of spierpijn.
Zelden
(kunnen optreden bij maximaal 1 op de 1 000 gebruikers):
Longirritatie (ook wel allergische longblaasjesontsteking genoemd).
Het niet meer werken van de lever (ook acuut leverfalen genoemd).
Niet bekend
(frequentie kan niet worden bepaald op basis van de beschikbare gegevens):
Hartaanval, veranderingen in uw ECG – electrocardiogram (QT-verlenging) en ernstige allergische
reacties die gepaard gaan met moeite met slikken of ademhalen, opgezwollen gezicht, lippen, tong of
keel, of een jeukerige uitslag.
Bij mannen die worden behandeld voor prostaatkanker kan botverlies optreden. ZYTIGA in
combinatie met prednison of prednisolon kan botverlies vergroten.
71
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
bijwerkingen die niet in de bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
-
-
-
-
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos
en het etiket van de fles na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd
en komen ze niet in het milieu terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
6.
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is abirateronacetaat. Elke tablet bevat 250 mg abirateronacetaat.
-
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium,
lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, povidon (K29/K32), colloïdaal watervij
siliciumdioxide en natriumlaurylsulfaat (zie rubriek 2, “ZYTIGA bevat lactose en natrium”).
Hoe ziet ZYTIGA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
-
ZYTIGA tabletten zijn wit tot gebroken wit, ovaal (15,9 mm lang x 9,5 mm breed), met
‘AA250’ aan één kant.
-
De tabletten worden geleverd in een plastic fles met een kindveilige dop. Elke fles bevat
120 tabletten. Elke doos bevat één fles.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Fabrikant
Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen
Borgo San Michele
I-04100 Latina, Italië
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 88
lt@its.jnj.com
72
България
„Джо½съ½ & Джо½съ½ България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 00
jjsafety@its.jnj.com
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Tel. +420 227 012 227
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf: +45 45 94 82 82
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: +49 2137 955 955
jancil@its.jnj.com
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Tel: +372 617 7410
ee@its.jnj.com
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Tηλ: +30 210 80 90 000
España
Janssen-Cilag, S.A.
Tel: +34 91 722 81 00
contacto@its.jnj.com
France
Janssen-Cilag
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Tel: +385 1 6610 700
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +353 1 800 709 122
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Malta
AM MANGION LTD.
Tel: +356 2397 6000
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +31 76 711 1111
janssen@jacnl.jnj.com
Norge
Janssen-Cilag AS
Tlf: +47 24 12 65 00
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Tel: +43 1 610 300
Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel.+48 22 237 60 00
Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tel: +351 214 368 600
România
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +40 21 207 1800
Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o.
Tel: +421 232 408 400
73
Italia
Janssen-Cilag SpA
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
janssenita@its.jnj.com
Κύπρος
Βαρ½άβας Χατζηπα½αγής Λτδ
Τηλ: +357 22 207 700
Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā
Tel: +371 678 93561
lv@its.jnj.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy
Puh/Tel: +358 207 531 300
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +44 1 494 567 444
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
74
Bijsluiter: informatie voor gebruikers
ZYTIGA 500 mg filmomhulde tabletten
abirateronacetaat
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is ZYTIGA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is ZYTIGA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
ZYTIGA bevat een geneesmiddel met de naam abirateronacetaat. Het wordt gebruikt om
prostaatkanker in volwassen mannen te behandelen die is uitgezaaid naar andere delen van het
lichaam. ZYTIGA zorgt ervoor dat uw lichaam geen testosteron meer aanmaakt; hierdoor kan de groei
van prostaatkanker worden vertraagd.
Als u ZYTIGA voorgeschreven krijgt voor het vroege stadium van de ziekte, waarin deze nog reageert
op hormoonbehandeling, wordt het gebruikt met een behandeling die de testosteronspiegel verlaagt
(androgeendeprivatietherapie).
Als u dit geneesmiddel krijgt, zal uw arts u ook een ander geneesmiddel voorschrijven, genaamd
prednison of prednisolon. Dit is om de kans te verkleinen dat u een hoge bloeddruk krijgt, te veel
water vasthoudt in uw lichaam (vochtretentie) of dat de hoeveelheid van de chemische stof kalium in
uw bloed te laag wordt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U bent een vrouw, in het bijzonder als u zwanger bent. ZYTIGA mag alleen door mannen
worden gebruikt.
-
U heeft ernstige schade aan uw lever.
-
In combinatie met radium-223 (dat wordt gebruikt om prostaatkanker te behandelen).
Gebruik dit geneesmiddel niet als een van de bovenstaande situaties op u van toepassing is. Als u dat
niet zeker weet, bespreek dit dan met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Raadpleeg uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel inneemt:
-
als u leverproblemen heeft
75
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
als u is verteld dat u een hoge bloeddruk, hartfalen of een laag kaliumgehalte in uw bloed heeft
(een laag kaliumgehalte in uw bloed kan het risico op problemen met uw hartritme verhogen)
als u andere problemen heeft gehad met hart of bloedvaten
als u een onregelmatige of snelle hartslag heeft
als u kortademig bent
als u snel in gewicht bent toegenomen
als u gezwollen voeten, enkels of benen heeft
als u in het verleden een geneesmiddel dat ketoconazol wordt genoemd heeft gebruikt voor
prostaatkanker
over de noodzaak om dit geneesmiddel te gebruiken samen met prednison of prednisolon
over mogelijke effecten op uw botten
als u een hoge bloedsuikerwaarde heeft.
Vertel het uw arts als u is verteld dat u enige vorm van hart- of vaataandoeningen heeft, inclusief
hartritmeproblemen (aritmie), of als u behandeld wordt met geneesmiddelen voor deze aandoeningen.
Vertel het uw arts als u het volgende ervaart: het geel worden van de huid of ogen, donkerder worden
van de urine, of ernstige misselijkheid of braken, aangezien dit tekenen of symptomen kunnen zijn van
leverproblemen. In zeldzame gevallen kan het voorkomen dat de lever niet meer werkt (dit wordt
acuut leverfalen genoemd), wat kan leiden tot de dood.
Afname van het aantal rode bloedcellen, een verminderd seksueel verlangen (libido), spierzwakte
en/of spierpijn kunnen voorkomen.
ZYTIGA mag niet worden gegeven in combinatie met radium-223 vanwege een mogelijke verhoging
van het risico op een botbreuk of op overlijden.
Als u, na de behandeling met ZYTIGA en prednison/prednisolon, van plan bent om een behandeling
met radium-223 te ondergaan, dan moet u 5 dagen wachten voordat u begint met de behandeling met
radium-223.
Als u niet zeker weet of een van de bovenstaande situaties op u van toepassing is, raadpleeg dan uw
arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Bloedcontrole
ZYTIGA kan invloed hebben op uw lever zonder dat u daarvan iets hoeft te merken. Als u dit
geneesmiddel gebruikt, zal uw arts uw bloed controleren om mogelijke effecten op uw lever te vinden.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel is niet voor gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar. Als ZYTIGA per ongeluk
wordt ingeslikt door een kind of jongere, ga dan onmiddellijk naar het ziekenhuis en neem de bijsluiter
mee om aan de spoedarts te laten zien.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u geneesmiddelen gebruikt.
Gebruikt u naast ZYTIGA nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit is belangrijk omdat ZYTIGA de effecten van een aantal geneesmiddelen kan
versterken waaronder geneesmiddelen voor het hart, kalmeringsmiddelen, sommige middelen voor
diabetes, kruidenmiddelen (bijvoorbeeld sint-janskruid) en andere. Uw arts zal misschien de dosis van
deze geneesmiddelen willen veranderen. Bovendien kunnen sommige geneesmiddelen de effecten van
ZYTIGA versterken of afzwakken. Dit kan leiden tot bijwerkingen of tot een minder goede werking
van ZYTIGA dan zou moeten.
76
Androgeendeprivatietherapie kan het risico op hartritmeproblemen verhogen. Zeg het tegen uw arts als
u geneesmiddelen krijgt
-
die worden gebruikt om hartritmeproblemen te behandelen (bijv. kinidine, procaïnamide,
amiodaron en sotalol);
-
waarvan bekend is dat ze het risico op hartritmeproblemen verhogen [bijv. methadon (gebruikt
als pijnstiller en ter vermindering van afkickverschijnselen bij een drugsverslaving),
moxifloxacine (een antibioticum), antipsychotica (gebruikt voor ernstige psychische
aandoeningen)].
Vertel het uw arts als u een van de hierboven vermelde geneesmiddelen gebruikt.
Waarop moet u letten met eten?
-
U mag dit geneesmiddel niet met voedsel innemen (zie rubriek 3, “Hoe gebruikt u dit middel?”).
-
Het innemen van ZYTIGA met voedsel kan bijwerkingen veroorzaken.
Zwangerschap en borstvoeding
ZYTIGA mag niet door vrouwen worden gebruikt.
-
Dit geneesmiddel kan schadelijk zijn voor het ongeboren kind als het wordt ingenomen
door zwangere vrouwen.
-
Als u seksueel contact heeft met een vrouw die zwanger zou kunnen worden, gebruik dan
een condoom en een andere goed werkzame anticonceptiemethode.
-
Als u seks heeft met een zwangere vrouw, gebruik dan een condoom ter bescherming van
het ongeboren kind.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet waarschijnlijk dat dit geneesmiddel invloed zal hebben op uw rijvaardigheid en uw
vermogen gereedschappen of machines te bedienen.
ZYTIGA bevat lactose en natrium
-
ZYTIGA bevat lactose (een suikersoort). Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde
suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt.
-
Dit middel bevat 27 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
dagelijkse dosis van twee tabletten. Dit komt overeen met 1,35% van de aanbevolen maximale
dagelijkse hoeveelheid natrium in de voeding van een volwassene.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Hoeveel moet u innemen?
De aanbevolen dosering is 1 000 mg (twee tabletten), eenmaal per dag.
Hoe neemt u ZYTIGA in?
-
Neem dit geneesmiddel in via de mond.
-
Neem ZYTIGA niet in met voedsel.
Als u ZYTIGA met voedsel inneemt, kan er meer van het
geneesmiddel worden opgenomen in het lichaam dan nodig is. Dit kan bijwerkingen geven.
-
Neem ZYTIGA-tabletten één keer per dag tegelijk in op een lege maag. U moet ZYTIGA
minstens twee uur na het eten innemen. En u mag minstens één uur na het innemen van
ZYTIGA geen voedsel eten (zie rubriek 2, “Waarop moet u letten met eten?”).
-
Slik de tabletten in hun geheel door met water.
-
Breek de tabletten niet door.
-
ZYTIGA wordt gebruikt met een geneesmiddel genaamd prednison of prednisolon. Neem de
prednison of prednisolon precies in zoals uw arts u heeft verteld.
-
U moet elke dag prednison of prednisolon innemen tijdens het gebruik van ZYTIGA.
77
-
In geval van een onvoorziene medische gebeurtenis kan het zijn dat u een andere hoeveelheid
prednison of prednisolon moet innemen. Uw arts zal u vertellen of u de hoeveelheid prednison
of prednisolon die u inneemt, moet aanpassen. Stop niet met het innemen van prednison of
prednisolon, tenzij uw arts u dat zegt.
Uw arts kan u ook andere geneesmiddelen voorschrijven terwijl u ZYTIGA en prednison of
prednisolon gebruikt.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer heeft ingenomen dan u zou mogen, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of ga direct naar
een ziekenhuis.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
-
Als u vergeet om ZYTIGA of prednison of prednisolon in te nemen, neem dan de volgende dag
uw gebruikelijke dosis.
-
Als u langer dan één dag bent vergeten om ZYTIGA of prednison of prednisolon in te nemen,
raadpleeg dan meteen uw arts.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet met het gebruik van ZYTIGA of prednison of prednisolon, tenzij uw arts u dat zegt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Stop met het innemen van ZYTIGA en raadpleeg onmiddellijk een arts als u een van de
volgende verschijnselen opmerkt:
-
Spierzwakte, spiertrekkingen of bonzen van uw hart (hartkloppingen). Dit kan erop wijzen dat
de hoeveelheid kalium in uw bloed te laag is.
Andere bijwerkingen zijn:
Zeer vaak
(kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
Vocht in uw benen of voeten, laag kaliumgehalte in uw bloed, verhoogde uitslagen van
leverfunctietests, hoge bloeddruk, urineweginfectie, diarree.
Vaak
(kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
Hoge vetgehaltes in uw bloed, pijn op de borst, onregelmatige hartslag (boezemfibrilleren), hartfalen,
snelle hartslag, ernstige infecties die sepsis genoemd worden, botbreuken, gestoorde spijsvertering
(indigestie), bloed in de urine, huiduitslag.
Soms
(kunnen optreden bij maximaal 1 op de 100 gebruikers):
Bijnierproblemen (deze hebben te maken met problemen met zout en water), afwijkend hartritme
(aritmie), spierzwakte en/of spierpijn.
Zelden
(kunnen optreden bij maximaal 1 op de 1 000 gebruikers):
Longirritatie (ook wel allergische longblaasjesontsteking genoemd).
Het niet meer werken van de lever (ook acuut leverfalen genoemd).
Niet bekend
(frequentie kan niet worden bepaald op basis van de beschikbare gegevens):
Hartaanval, veranderingen in uw ECG – electrocardiogram (QT-verlenging) en ernstige allergische
reacties die gepaard gaan met moeite met slikken of ademhalen, opgezwollen gezicht, lippen, tong of
keel, of een jeukerige uitslag.
Bij mannen die worden behandeld voor prostaatkanker kan botverlies optreden. ZYTIGA in
combinatie met prednison of prednisolon kan botverlies vergroten.
78
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
bijwerkingen die niet in de bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
-
-
-
-
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos,
de kartonnen wallet en de blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De
laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd
en komen ze niet in het milieu terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
6.
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is abirateronacetaat. Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg
abirateronacetaat.
-
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose (gesilicifieerd),
croscarmellosenatrium, hypromellose 2910 (15 mPa.s), lactosemonohydraat,
magnesiumstearaat, colloïdaal watervij siliciumdioxide en natriumlaurylsulfaat (zie rubriek 2,
“ZYTIGA bevat lactose en natrium”). De filmomhulling bevat zwart ijzeroxide (E172), rood
ijzeroxide (E172), macrogol 3350, polyvinylalcohol, talk en titaandioxide.
Hoe ziet ZYTIGA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
-
ZYTIGA tabletten zijn paars, ovaal, filmomhuld (20 mm lang en 10 mm breed), waarop op de
ene kant “AA” en op de andere kant “500” staat.
Elke kartonnen doos voor 28 dagen bevat 56 filmomhulde tabletten in 4 kartonnen wallets met
elk 14 filmomhulde tabletten.
Elke kartonnen doos voor 30 dagen bevat 60 filmomhulde tabletten in 5 kartonnen wallets met
elk 12 filmomhulde tabletten.
-
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Fabrikant
Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen
Borgo San Michele
I-04100 Latina, Italië
79
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
България
„Джо½съ½ & Джо½съ½ България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 00
jjsafety@its.jnj.com
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Tel. +420 227 012 227
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf: +45 45 94 82 82
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: +49 2137 955 955
jancil@its.jnj.com
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Tel: +372 617 7410
ee@its.jnj.com
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Tηλ: +30 210 80 90 000
España
Janssen-Cilag, S.A.
Tel: +34 91 722 81 00
contacto@its.jnj.com
France
Janssen-Cilag
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Tel: +385 1 6610 700
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +353 1 800 709 122
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 88
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Malta
AM MANGION LTD.
Tel: +356 2397 6000
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +31 76 711 1111
janssen@jacnl.jnj.com
Norge
Janssen-Cilag AS
Tlf: +47 24 12 65 00
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Tel: +43 1 610 300
Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel.+48 22 237 60 00
Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tel: +351 214 368 600
România
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +40 21 207 1800
Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
80
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Janssen-Cilag SpA
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
janssenita@its.jnj.com
Κύπρος
Βαρ½άβας Χατζηπα½αγής Λτδ
Τηλ: +357 22 207 700
Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā
Tel: +371 678 93561
lv@its.jnj.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Slovenská republika
Johnson & Johnson, s.r.o.
Tel: +421 232 408 400
Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy
Puh/Tel: +358 207 531 300
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +44 1 494 567 444
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
81

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYTIGA 250 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 250 mg abirateronacetaat, equivalent aan 223 mg abirateron.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke tablet bevat 198,65 mg lactosemonohydraat en 6,8 mg natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet
Witte tot gebroken witte, ovale tabletten (15,9 mm lang x 9,5 mm breed), waarop aan één kant AA250
werd aangebracht.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
ZYTIGA is met prednison of prednisolon geïndiceerd voor:
de behandeling van nieuw gediagnosticeerde hoog-risico gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker (mHSPC) bij volwassen mannen, in combinatie met androgeendeprivatietherapie
(ADT) (zie rubriek 5.1)
de behandeling van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) bij volwassen
mannen die asymptomatisch of licht symptomatisch zijn na falen van
androgeendeprivatietherapie en voor wie behandeling met chemotherapie nog niet klinisch
geïndiceerd is (zie rubriek 5.1);
de behandeling van mCRPC bij volwassen mannen bij wie de ziekte progressief was tijdens of
na een chemotherapieschema op basis van docetaxel.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dit geneesmiddel dient te worden voorgeschreven door een bevoegde beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg.
Dosering
De aanbevolen dosis is 1 000 mg (vier tabletten van 250 mg) als eenmalige dagelijkse dosis, niet met
voedsel in te nemen (zie `Wijze van toediening' hieronder). Als de tabletten met voedsel worden
ingenomen, verhoogt dat de blootstelling aan abirateron (zie de rubrieken 4.5 en 5.2).
Dosering van prednison of prednisolon
Voor mHSPC wordt ZYTIGA gebruikt met 5 mg prednison of prednisolon per dag.
Voor mCRPC wordt ZYTIGA gebruikt met 10 mg prednison of prednisolon per dag.
Bij patiënten die niet chirurgisch zijn gecastreerd, moet chemische castratie met een luteinising
hormone-releasing hormone
(LHRH)-analoog tijdens de behandeling worden voortgezet.
Bij patiënten met reeds bestaande hypokaliëmie of degenen die hypokaliëmie ontwikkelen terwijl ze
met ZYTIGA worden behandeld, dient overwogen te worden de kaliumconcentratie bij de patiënt op
4,0 mM te houden.
Voor patiënten die graad 3 toxiciteiten ontwikkelen, waaronder hypertensie, hypokaliëmie, oedeem
en andere, non-mineralocorticoïde toxiciteiten, dient de behandeling te worden onderbroken en
geschikte medische behandeling te worden ingesteld. Behandeling met ZYTIGA mag niet eerder
worden hervat dan nadat de symptomen van de toxiciteit zijn afgenomen tot graad 1 of tot baseline.
In geval van een gemiste dagdosis van ZYTIGA, prednison of prednisolon, moet de behandeling de
volgende dag worden hervat met de gebruikelijke dagdosis.
Levertoxiciteit
Voor patiënten die tijdens de behandeling levertoxiciteit ontwikkelen (alanineaminotransferase
[ALAT] verhoogd of aspartaataminotransferase [ASAT] verhoogd tot meer dan 5 maal de bovengrens
van de normaalwaarde [ULN]), moet de behandeling onmiddellijk worden onderbroken (zie
rubriek 4.4). Nadat de leverfunctietestwaarden weer op baseline van de patiënt zijn, kan de
behandeling worden hervat in een verlaagde dosis van 500 mg (twee tabletten) eenmaal per dag. Bij
patiënten bij wie de behandeling is hervat, moeten serumtransaminases minimaal elke twee weken
gedurende drie maanden gecontroleerd worden en daarna maandelijks. Als de levertoxiciteit bij de
verlaagde dosis van 500 mg per dag opnieuw optreedt, moet de behandeling worden beëindigd.
Als patiënten op enig moment tijdens de behandeling ernstige levertoxiciteit ontwikkelen (ALAT of
ASAT 20 maal de ULN), moet de behandeling worden stopgezet en mogen patiënten niet opnieuw
worden behandeld.
Leverinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met reeds bestaande milde leverinsufficiëntie,
Child-Pugh Klasse A.
Aangetoond is dat matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse B) de systemische blootstelling aan
abirateron met ongeveer een factor 4 verhoogt na eenmalige orale doses van 1 000 mg
abirateronacetaat (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens over de klinische veiligheid en
werkzaamheid van meervoudige doses abirateronacetaat, toegediend aan patiënten met matige of
ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse B of C). Een dosisaanpassing kan niet voorspeld
worden. Het gebruik van ZYTIGA moet zorgvuldig worden geëvalueerd bij patiënten met matige
leverinsufficiëntie, bij wie het voordeel duidelijk moet opwegen tegen de mogelijke risico's (zie de
rubrieken 4.2 en 5.2). ZYTIGA mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiënte
(zie de rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met nierinsufficiëntie is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2). Er is echter
geen klinische ervaring bij patiënten met prostaatkanker en ernstige nierinsufficiëntie. Bij deze
patiënten is voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van ZYTIGA bij pediatrische patiënten.
Wijze van toediening
ZYTIGA is voor oraal gebruik.
4.3
Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
- Vrouwen die zwanger zijn of die zwanger zouden kunnen zijn (zie rubriek 4.6).
- Ernstige leverinsufficiëntie [Child-Pugh-klasse C (zie de rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2)].
- ZYTIGA met prednison of prednisolon is gecontra-indiceerd in combinatie met Ra-223.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hypertensie, hypokaliëmie, vochtretentie en hartfalen door overmaat aan mineralocorticoïden
ZYTIGA kan hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie veroorzaken (zie rubriek 4.8) als gevolg van
verhoogde concentraties mineralocorticoïden door de remming van CYP17 (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdige toediening van een corticosteroïd onderdrukt de stimulatie door adrenocorticotroop
hormoon (ACTH), met als gevolg een lagere incidentie en ernst van deze bijwerkingen.
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten bij wie de onderliggende medische
aandoeningen kunnen verergeren door verhogingen van de bloeddruk, hypokaliëmie (bijvoorbeeld
patiënten die hartglycosiden gebruiken) of vochtretentie (bijvoorbeeld patiënten met hartfalen, ernstige
of onstabiele angina pectoris, een recent myocardinfarct of ventriculaire aritmie en patiënten met
ernstige nierinsufficiëntie).
ZYTIGA moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van een
cardiovasculaire aandoening. In de fase 3-studies die met ZYTIGA zijn uitgevoerd, werden patiënten
met ongecontroleerde hypertensie, klinisch relevante hartziekte zoals gebleken uit een myocardinfarct
of arteriële trombotische voorvallen in de laatste 6 maanden, ernstige of onstabiele angina pectoris of
hartfalen met een ernst van New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV (studie 301) of
klasse II tot IV hartfalen (studie 3011 en 302) of een gemeten cardiale ejectiefractie van < 50%
uitgesloten. In studie 3011 en 302 werden patiënten met atriale fibrillatie of andere cardiale aritmieën
die medische therapie vereisen, uitgesloten. De veiligheid bij patiënten met een
linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van < 50% of hartfalen NYHA klasse III of IV (in studie 301) of
hartfalen NYHA klasse II tot IV (in studie 3011 en 302) werd niet vastgesteld (zie de rubrieken 4.8 en
5.1).
Overweeg om de hartfunctie te evalueren (bijvoorbeeld met een echocardiogram) alvorens patiënten
met een aanzienlijk risico op congestief hartfalen (bijvoorbeeld een voorgeschiedenis van hartfalen,
ongecontroleerde hypertensie of cardiale gebeurtenissen zoals ischemische hartziekte) te behandelen.
Vóór de behandeling met ZYTIGA moet hartfalen worden behandeld en moet de hartfunctie worden
geoptimaliseerd. Hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie moeten worden gecorrigeerd en onder
controle worden gehouden. Tijdens behandeling dienen zowel bloeddruk, serumkalium en
vochtretentie (gewichtstoename, perifeer oedeem) als andere klachten en verschijnselen van congestief
hartfalen gedurende de eerste 3 maanden iedere 2 weken, en daarna maandelijks te worden opgevolgd
en dienen afwijkingen te worden gecorrigeerd. QT-verlenging is waargenomen bij patiënten met
hypokaliëmie, geassocieerd met behandeling met ZYTIGA. Evalueer de hartfunctie zoals klinisch
aangewezen, stel de geschikte behandeling in en overweeg te stoppen met deze behandeling als de
hartfunctie klinisch significant afneemt (zie rubriek 4.2).
Levertoxiciteit en leverinsufficiëntie
In gecontroleerde klinische studies zijn aanzienlijke verhogingen van de leverenzymen opgetreden, die
hebben geleid tot stopzetting van de behandeling of aanpassing van de dosis (zie rubriek 4.8). De
serumtransaminaseconcentraties moeten worden gemeten voor het starten van de behandeling, elke
twee weken tijdens de eerste drie maanden van de behandeling en daarna maandelijks. Indien zich
klinische symptomen of tekenen ontwikkelen die wijzen op levertoxiciteit, moeten
serumtransaminases onmiddellijk worden bepaald. Als ALAT of ASAT op enig moment hoger
Als patiënten op enig moment tijdens de behandeling ernstige levertoxiciteit ontwikkelen (ALAT of
ASAT 20 maal de ULN), moet de behandeling worden beëindigd en mogen patiënten niet opnieuw
worden behandeld.
Patiënten met actieve of symptomatische virale hepatitis werden van de klinische studies uitgesloten;
derhalve zijn er geen gegevens om het gebruik van ZYTIGA bij deze populatie te ondersteunen.
Er zijn geen gegevens over de klinische veiligheid en werkzaamheid van meerdere doses
abirateronacetaat bij toediening aan patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-
klasse B of C). Het gebruik van ZYTIGA dient zorgvuldig te worden geëvalueerd bij patiënten met
matige leverinsufficiëntie, bij wie het voordeel duidelijk moet opwegen tegen de mogelijke risico's
(zie de rubrieken 4.2 en 5.2). ZYTIGA mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie (zie de rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Er zijn postmarketing zeldzame gevallen van acuut leverfalen en hepatitis fulminant gemeld, waavan
enkele met fatale afloop (zie rubriek 4.8).
Ontwenning van corticosteroïden en hanteren van stresssituaties
Als bij patiënten de behandeling met prednison of prednisolon wordt gestopt, wordt voorzichtigheid
geadviseerd en moet gecontroleerd worden op bijnierinsufficiëntie. Als ZYTIGA wordt voortgezet
nadat de behandeling met corticosteroïden is gestopt, moeten patiënten worden gecontroleerd op
symptomen van overmaat aan mineralocorticoïden (zie bovenstaande informatie).
Bij patiënten op prednison of prednisolon die ongebruikelijke stress ondervinden, kan een verhoogde
dosis van corticosteroïden vóór, tijdens en na de stressvolle situatie aangewezen zijn.
Botdichtheid
Bij mannen met gemetastaseerde gevorderde prostaatkanker kan verlaagde botdichtheid voorkomen.
Gebruik van ZYTIGA in combinatie met een glucocorticoïd kan dit effect vergroten.
Eerder gebruik van ketoconazol
Bij patiënten die eerder voor prostaatkanker zijn behandeld met ketoconazol kunnen lagere
responscijfers worden verwacht.
Hyperglykemie
Het gebruik van glucocorticoïden kan hyperglykemie verergeren. Daarom moet de
bloedglucosespiegel bij patiënten met diabetes regelmatig worden gemeten.
Hypoglykemie
Er zijn gevallen van hypoglykemie gemeld wanneer ZYTIGA met prednison/prednisolon werd
toegediend aan patiënten met reeds bestaande diabetes die pioglitazon of repaglinide kregen (zie
rubriek 4.5); daarom dient de bloedsuiker te worden gemonitord bij patiënten met diabetes.
Gebruik met chemotherapie
De veiligheid en werkzaamheid van gelijktijdig gebruik van ZYTIGA met cytotoxische chemotherapie
zijn niet vastgesteld (zie rubriek 5.1).
Intolerantie voor hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel
niet te gebruiken. Dit geneesmiddel bevat 27,2 mg (1,18 mmol) natrium per dosis van vier tabletten,
Mogelijke risico's
Anemie en seksuele disfunctie kunnen optreden bij mannen met gemetastaseerde prostaatkanker,
inclusief degenen die een behandeling met ZYTIGA ondergaan.
Effecten op skeletspieren
Er zijn gevallen van myopathie en rabdomyolyse gemeld bij patiënten die behandeld werden met
ZYTIGA. De meeste gevallen ontwikkelden zich gedurende de eerste 6 behandelmaanden en
herstelden na stoppen van ZYTIGA. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gelijktijdig worden
behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met
myopathie/rabdomyolyse.
Interacties met andere geneesmiddelen
Sterke inductoren van CYP3A4 dienen tijdens de behandeling vermeden te worden vanwege het risico
op verminderde blootstelling aan abirateron, tenzij er geen therapeutisch alternatief is (zie rubriek 4.5).
Combinatie van abirateron en prednison/prednisolon met Ra-223
Behandeling met abirateron en prednison/prednisolon in combinatie met Ra-223 is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3) vanwege een verhoogd risico op botbreuken en een tendens tot verhoogde mortaliteit
onder asymptomatische of mild-symptomatische prostaatkankerpatiënten, zoals is waargenomen in
klinische studies.
Het wordt aanbevolen om een volgende behandeling met Ra-223 niet in te stellen binnen 5 dagen na
de laatste toediening van ZYTIGA in combinatie met prednison/prednisolon.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effect van voedsel op abirateron
Toediening met voedsel verhoogt de absorptie van abirateron significant. De werkzaamheid en
veiligheid zijn niet vastgesteld wanneer dit geneesmiddel wordt gegeven met voedsel, daarom mag het
niet met voedsel worden ingenomen (zie de rubrieken 4.2 en 5.2).
Interacties met andere geneesmiddelen
Mogelijkheid voor andere geneesmiddelen om blootstellingen aan abirateron te beïnvloeden
In een klinische farmacokinetische interactiestudie bij gezonde proefpersonen, voorbehandeld met de
sterke CYP3A4-inductor rifampicine 600 mg dagelijks gedurende 6 dagen, gevolgd door een enkele
dosis van 1 000 mg abirateronacetaat, was de gemiddelde plasma AUC van abirateron verminderd
met 55%.
Sterke inductoren van CYP3A4 (bijvoorbeeld fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, rifabutine,
rifapentine, fenobarbital, sint-janskruid [Hypericum perforatum]) dienen tijdens de behandeling
vermeden te worden, tenzij er geen therapeutisch alternatief is.
In een afzonderlijke klinische farmacokinetische interactiestudie bij gezonde proefpersonen had de
gelijktijdige toediening van ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, geen klinisch betekenisvol
effect op de farmacokinetiek van abirateron.
Mogelijkheid om blootstellingen aan andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Abirateron is een remmer van de geneesmiddelmetaboliserende leverenzymen CYP2D6 en CYP2C8.
In een studie voor de bepaling van de effecten van abirateronacetaat (plus prednison) op een
eenmalige dosis dextromethorfan, substraat voor CYP2D6, werd de systemische blootstelling (AUC)
aan dextromethorfan met ongeveer een factor 2,9 verhoogd. De AUC24 van dextrorfan, de actieve
metaboliet van dextromethorfan, steeg met ongeveer 33%.
In een CYP2C8-geneesmiddelinteractiestudie bij gezonde vrijwilligers was de AUC van pioglitazon
met 46% verhoogd. De AUC's van M III en M IV ­ de actieve metabolieten van pioglitazon ­ waren
beide met 10% afgenomen als pioglitazon tegelijk met een eenmalige dosis van 1 000 mg
abirateronacetaat werd gegeven. Patiënten dienen te worden gemonitord op toxiciteitsverschijnselen
gerelateerd aan een substraat van CYP2C8 met een nauwe therapeutische index als deze
geneesmiddelen tegelijkertijd gebruikt worden. Voorbeelden van geneesmiddelen die worden
gemetaboliseerd door CYP2C8 zijn onder andere pioglitazon en repaglinide (zie rubriek 4.4).
In vitro is aangetoond dat de belangrijkste metabolieten abirateronsulfaat en N-oxide abirateronsulfaat
de opname van transporteiwit OATP1B1 door de lever remmen, en als gevolg daarvan de
concentraties van geneesmiddelen die worden geëlimineerd door OATP1B1 kunnen verhogen. Er zijn
geen klinische data beschikbaar om de interactie met het transporteiwit te bevestigen.
Gebruik met middelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen
Omdat androgeendeprivatietherapie het QT-interval kan verlengen, wordt geadviseerd voorzichtig te
zijn als ZYTIGA gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij het
QT-interval verlengen of geneesmiddelen die torsade de pointes kunnen induceren, zoals klasse IA-
(bijv. kinidine, disopyramide) of klasse III- (bijv. amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide) anti-
aritmica, methadon, moxifloxacine, antipsychotica, etc.
Gebruik met spironolacton
Spironolacton bindt aan de androgeenreceptor en verhoogt mogelijk de prostaatspecifiek antigeen
(PSA)-niveaus. Gebruik met ZYTIGA wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.1).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Er zijn geen gegevens over het gebruik van ZYTIGA tijdens de zwangerschap bij de mens en dit
geneesmiddel is niet bestemd voor gebruik door vrouwen die zwanger kunnen worden.
Anticonceptie voor mannen en vrouwen
Het is niet bekend of abirateron of zijn metabolieten aanwezig zijn in het sperma. Als de patiënt
seksueel verkeer heeft met een zwangere vrouw moet een condoom worden gebruikt. Als de patiënt
seksueel verkeer heeft met een vruchtbare vrouw, moet een condoom worden gebruikt naast een
andere effectieve anticonceptiemethode. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie
rubriek 5.3).
Zwangerschap
ZYTIGA mag niet door vrouwen worden gebruikt en is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger
zijn of zwanger zouden kunnen zijn (zie de rubrieken 4.3 en 5.3).
Borstvoeding
ZYTIGA mag niet door vrouwen worden gebruikt.
Vruchtbaarheid
Abirateronacetaat had invloed op de vruchtbaarheid bij mannelijke en vrouwelijke ratten, maar deze
effecten waren volledig reversibel (zie rubriek 5.3).
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ZYTIGA heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In een analyse van bijwerkingen van samengevoegde fase 3-studies met ZYTIGA waren de
bijwerkingen die bij 10% van de patiënten werden waargenomen perifeer oedeem, hypokaliëmie,
hypertensie, urineweginfectie en alanineaminotransferase verhoogd en/of aspartaataminotransferase
verhoogd.
Andere belangrijke bijwerkingen zijn onder andere hartaandoeningen, levertoxiciteit, breuken en
allergische longblaasjesontsteking.
ZYTIGA kan hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie veroorzaken als farmacodynamisch gevolg
van het werkingsmechanisme. In fase 3-studies werden verwachte mineralocorticoïde bijwerkingen
vaker gezien bij patiënten die werden behandeld met abirateronacetaat dan bij patiënten die werden
behandeld met placebo: hypokaliëmie bij 18% vs. 8%, hypertensie bij 22% vs. 16% en vochtretentie
(perifeer oedeem) bij 23% vs. 17%. Bij patiënten die werden behandeld met abirateronacetaat versus
patiënten die werden behandeld met placebo werden CTCAE (versie 4.0)-graad 3 en 4 hypokaliëmie
gezien bij respectievelijk 6% versus 1%, CTCAE (versie 4.0)-graad 3 en 4 hypertensie bij
respectievelijk 7% versus 5% en vochtretentie (perifeer oedeem) graad 3 en 4 bij respectievelijk 1%
versus 1% van de patiënten. Mineralocorticoïde reacties konden in het algemeen succesvol medisch
worden behandeld. Gelijktijdig gebruik van een corticosteroïd verlaagt de incidentie en de ernst van
deze bijwerkingen (zie rubriek 4.4).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
In studies bij patiënten met gemetastaseerde gevorderde prostaatkanker die een LHRH-analoog
gebruikten of eerder een orchidectomie ondergingen, werd ZYTIGA toegediend in een dosis van
1 000 mg per dag in combinatie met een lage dosis prednison of prednisolon (ofwel 5 ofwel 10 mg per
dag, afhankelijk van de indicatie).
Bijwerkingen die tijdens klinische studies en postmarketingervaring zijn waargenomen, staan
hieronder vermeld naar frequentiecategorie. De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer
vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot < 1/10), soms ( 1/1 000 tot < 1/100), zelden ( 1/10 000 tot
< 1/1 000), zeer zelden (< 1/10 000) en niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
Binnen elke frequentiecategorie zijn de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.
Tabel 1:
Bijwerkingen vastgesteld in klinische studies en postmarketing
Systeem/orgaanklasse
Bijwerking en frequentie
Infecties en parasitaire aandoeningen
zeer vaak: urineweginfectie
vaak: sepsis
Immuunsysteemaandoeningen
niet bekend: anafylactische reacties
Endocriene aandoeningen
soms: bijnierinsufficiëntie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
zeer vaak: hypokaliëmie
vaak: hypertriglyceridemie
Hartaandoeningen
vaak: hartfalen*, angina pectoris, atriale
fibrillatie, tachycardie
soms: andere aritmieën
niet bekend: myocardinfarct, QT-verlenging (zie
de rubrieken 4.4 en 4.5)
Bloedvataandoeningen
zeer vaak: hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
zelden: allergische longblaasjesontstekinga
mediastinumaandoeningen
zeer vaak: diarree
vaak: dyspepsie
Lever- en galaandoeningen
zeer vaak: alanineaminotransferase verhoogd
en/of aspartaataminotransferase verhoogdb
zelden: hepatitis fulminant, acuut leverfalen
Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak: rash
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
soms: myopathie, rabdomyolyse
Nier- en urinewegaandoeningen
vaak: hematurie
Algemene aandoeningen en
zeer vaak: oedeem perifeer
toedieningsplaatsstoornissen
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties

vaak: breuken**
* Hartfalen omvat ook congestief hartfalen, linkerventrikeldisfunctie en ejectiefractie verlaagd
** Breuken omvat osteoporose en alle breuken met uitzondering van pathologische breuken
a
Spontane rapportage uit postmarketingervaring
b
Alanineaminotransferase verhoogd en/of aspartaataminotransferase verhoogd omvat ALAT verhoogd, ASAT verhoogd
en leverfunctie afwijkend.
De volgende CTCAE (versie 4.0)-graad 3 bijwerkingen traden op bij patiënten die met
abirateronacetaat werden behandeld: hypokaliëmie 5%; urineweginfectie 2%, alanineaminotransferase
verhoogd en/of aspartaataminotransferase verhoogd 4%, hypertensie 6%; breuken 2%; perifeer
oedeem, hartfalen en atriale fibrillatie elk 1%. CTCAE (versie 4.0)-graad 3 hypertriglyceridemie en
angina pectoris kwamen voor bij < 1% van de patiënten. CTCAE (versie 4.0)-graad 4
urineweginfectie, alanineaminotransferase verhoogd en/of aspartaataminotransferase verhoogd,
hypokaliëmie, hartfalen, atriale fibrillatie en breuken kwamen voor bij < 1% van de patiënten.
Een hogere incidentie van hypertensie en hypokaliëmie werd gezien bij de hormoongevoelige
populatie (studie 3011). Hypertensie werd gemeld bij 36,7% van de patiënten in de hormoongevoelige
populatie (studie 3011), tegenover 11,8% en 20,2% in respectievelijk studie 301 en 302. Hypokaliëmie
werd gezien bij 20,4% van de patiënten in de hormoongevoelige populatie (studie 3011), tegenover
19,2% en 14,9% in respectievelijk studie 301 en 302.
De incidentie en ernst van de bijwerkingen was hoger in de subgroep patiënten met een ECOG2
performance status-score op baseline en eveneens bij oudere patiënten ( 75 jaar).
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Cardiovasculaire reacties
De drie fase 3-studies sloten patiënten uit met ongecontroleerde hypertensie, klinisch relevante
hartziekte blijkens een myocardinfarct of een manifestatie van arteriële trombose in de afgelopen 6
maanden, ernstige of onstabiele angina of hartfalen met NYHA klasse III of IV (studie 301) of
hartfalen klasse II tot IV (studie 3011 en 302) of een gemeten cardiale ejectiefractie van < 50%. Alle
ingesloten patiënten (zowel behandeld met medicatie als met placebo) werden gelijktijdig behandeld
met androgeendeprivatietherapie, voornamelijk door middel van LHRH-analogen, hetgeen
geassocieerd is met diabetes, myocardinfarct, cerebrovasculair accident en plotse hartdood. De
incidentie van cardiovasculaire bijwerkingen in de fase 3-studies bij patiënten die abirateronacetaat
gebruikten, ten opzichte van patiënten die placebo innamen, waren als volgt: atriale fibrillatie 2,6% vs.
2,0%, tachycardie 1,9% vs. 1,0%, angina pectoris 1,7% vs. 0,8%, hartfalen 0,7% vs. 0,2% en aritmie
0,7% vs. 0,5%.
Levertoxiciteit
Levertoxiciteit met verhoogd ALAT, ASAT en totaal bilirubine, is gemeld bij patiënten die met
abirateronacetaat werden behandeld. In klinische fase 3-studies werd levertoxiciteit graad 3 en 4
(bijvoorbeeld ALAT- of ASAT-verhoging > 5 x ULN (upper limit of normal) of bilirubineverhoging
> 1,5 x ULN) gemeld bij ongeveer 6% van de patiënten die abirateronacetaat ontvingen, doorgaans
tijdens de eerste 3 maanden na het starten van de behandeling. In Studie 3011 werd levertoxiciteit
graad 3 of 4 gezien bij 8,4% van de met ZYTIGA behandelde patiënten. Bij tien patiënten die
ZYTIGA ontvingen, werd de medicatie beëindigd vanwege levertoxiciteit; twee hadden graad 2-
levertoxiciteit, zes hadden graad 3-levertoxiciteit, en twee hadden graad 4-levertoxiciteit. Geen enkele
In klinische studies werd het risico voor levertoxiciteit beperkt door uitsluiting van patiënten met
hepatitis of significante afwijkingen van de leverfunctietesten op baseline. In de 3011-studie werden
patiënten met op baseline ALAT en ASAT > 2,5 x ULN, bilirubine > 1,5 x ULN of degenen met
actieve of symptomatische virale hepatitis of chronische leverziekte, ascites of stollingsstoornissen
secundair aan leverdisfunctie van deelname uitgesloten. In studie 301 werden patiënten met ALAT en
ASAT 2,5 x ULN op baseline in afwezigheid van levermetastases en > 5 x ULN indien er wel
levermetastases aanwezig waren uitgesloten van deelname. In studie 302 konden patiënten met
levermetastasen niet worden geïncludeerd en werden patiënten met ALAT en ASAT 2,5 x ULN op
baseline uitgesloten. Als zich bij patiënten die deelnamen aan klinische studies abnormale
leverfunctietestwaarden ontwikkelden, werden deze op doortastende wijze behandeld door middel van
een verplichte onderbreking van de behandeling en hernieuwde behandeling alleen toe te staan nadat
de leverfunctietestwaarden waren gedaald tot de waarden zoals gemeten bij de patiënt op baseline (zie
rubriek 4.2). Patiënten met verhogingen van ALAT of ASAT > 20 x ULN werden niet opnieuw
behandeld. De veiligheid van hervatting van de behandeling bij dergelijke patiënten is onbekend. Het
mechanisme dat tot levertoxiciteit leidt, is niet duidelijk.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is beperkte ervaring met overdosis van ZYTIGA bij mensen.
Er is geen specifiek antidotum. In geval van een overdosis moet toediening worden gestopt en moeten
algemene ondersteunende maatregelen worden genomen, waaronder controle op aritmieën,
hypokaliëmie en tekenen en symptomen van vochtretentie. Ook de leverfunctie moet worden bepaald.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Endocriene therapie, overige hormoonantagonisten en verwante
verbindingen, ATC-code: L02BX03
Een androgeengevoelig prostaatcarcinoom reageert op een behandeling die de androgeenconcentraties
verlaagt. Androgeendeprivatietherapieën, zoals behandeling met LHRH-analogen of orchidectomie,
verlagen de androgeenproductie in de testes, maar hebben geen invloed op de androgeenproductie
door de bijnieren of in de tumor. Behandeling met ZYTIGA verlaagt het serumtestosteron tot
ondetecteerbaar niveau (met commerciële bepalingsmethoden) als het samen wordt gegeven met
LHRH-analogen (of orchidectomie).
Farmacodynamische effecten
ZYTIGA verlaagt testosteron en andere androgenen in het serum tot niveaus lager dan die worden
bereikt bij gebruik van LHRH-analogen alleen of door middel van orchidectomie. Dit vloeit voort uit
de selectieve remming van het CYP17-enzym, dat nodig is voor de biosynthese van androgenen. PSA
dient als biomarker bij patiënten met prostaatkanker. In een klinische fase 3-studie met patiënten bij
wie eerdere chemotherapie met taxanen faalde, had 38% van de patiënten behandeld met
abirateronacetaat een afname in PSA van minstens 50% ten opzichte van baseline, tegen 10% van de
patiënten die met placebo werden behandeld.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid werd vastgesteld in drie gerandomiseerde placebogecontroleerde klinische
multicenter fase 3-studies (studie 3011, 302 en 301) bij patiënten met mHSPC en mCRPC. In
studie 3011 werden patiënten opgenomen met een nieuw gediagnosticeerde (minder dan 3 maanden
voor de randomisatie) mHSPC die hoog-risico prognostische factoren hadden. Hoog-risico prognose
was gedefinieerd als de aanwezigheid van minstens 2 van de volgende 3 risicofactoren: (1) Gleason-
score van 8; (2) 3 of meer laesies op de botscan; (3) meetbare viscerale metastases (uitgezonderd
ziekte in de lymfeklieren). In de actieve arm werd ZYTIGA toegediend in een dosis van 1 000 mg per
dag in combinatie met een lage dosis prednison 5 mg eenmaal daags in aanvulling op ADT (LHRH-
agonist of orchidectomie), hetgeen de zorgstandaard voor behandeling was. Patiënten in de
controlearm ontvingen ADT en placebo's voor zowel ZYTIGA als prednison. In studie 302 werden
docetaxel-naïeve patiënten geïncludeerd, terwijl in studie 301 patiënten werden geïncludeerd die
eerder docetaxel hadden ontvangen. Patiënten gebruikten een LHRH-analoog of waren eerder
behandeld met orchidectomie. In de arm met de actieve behandeling werd ZYTIGA toegediend in een
dosis van 1 000 mg per dag in combinatie met een lage dosis prednison of prednisolon van 5 mg
tweemaal daags. Controlepatiënten kregen placebo en een lage dosis prednison of prednisolon van
5 mg tweemaal daags.
Veranderingen in de PSA-serumconcentratie op zichzelf voorspellen niet altijd een klinisch voordeel.
Daarom werd in alle studies aanbevolen dat patiënten hun studiebehandeling bleven krijgen totdat
werd voldaan aan de criteria voor beëindiging, zoals hieronder voor elke studie gespecificeerd.
In alle studies was het gebruik van spironolacton niet toegestaan aangezien spironolacton aan de
androgeenreceptor bindt en mogelijk de PSA-niveaus verhoogt.

Studie 3011 (
patiënten met nieuw gediagnostiseerde hoog-risico mHSPC)
In Studie 3011 (n = 1199) was de mediane leeftijd van de geïncludeerde patiënten 67 jaar. Het aantal
patiënten behandeld met ZYTIGA per etnische groep was voor blank 832 (69,4%), voor Aziatisch 246
(20,5%), voor zwart of Afro-Amerikaans 25 (2,1%), voor overig 80 (6,7%), voor patiënten met
onbekende of niet vermelde etniciteit 13 (1,1%), en voor Amerikaans indiaans of oorspronkelijke
bewoners van Alaska 3 (0,3%). De ECOG-performance status was 0 of 1 voor 97% van de patiënten.
Patiënten met bekende hersenmetastases, ongecontroleerde hypertensie, significante hartziekte of
De radiologisch bepaalde progressievrije overleving was gedefinieerd als de tijd van randomisatie tot
het optreden van radiologische progressie of overlijden door welke oorzaak dan ook. Radiologische
progressie omvatte progressie vastgesteld met een botscan (volgens de gemodificeerde PCWG2) of
progressie van wekedelenlaesies vastgesteld met CT of MRI (volgens RECIST 1.1).
Er werd een significant verschil in rPFS gezien tussen de behandelgroepen (zie tabel 2 en figuur 1).
Tabel 2:
Radiologisch bepaalde progressievrije overleving - Gestratificeerde analyse; Intent-
to-treat
-populatie (Studie PCR3011)

AA-P
Placebo
Gerandomiseerde
proefpersonen
597
602
Voorval
239 (40,0%)
354 (58,8%)
Gecensureerd
358 (60,0%)
248 (41,2%)
Tijd tot voorval (maanden)
Mediaan (95%-BI)
33,02 (29,57; NE)
14,78 (14,69; 18,27)
Bereik
(0,0+; 41,0+)
(0,0+; 40,6+)
p-waardea
< 0,0001
Hazard ratio (95%-BI)b
0,466 (0,394; 0,550)
Opmerking: + = gecensureerde observatie, NS = niet schatbaar. De radiologisch bepaalde progressie en overlijden worden
meegenomen bij het vaststellen van het rPFS-voorval. AA-P = proefpersonen die abirateronacetaat en prednison ontvingen.
a
De p-waarde is afkomstig van een log-ranktest gestratificeerd op de ECOG-PS-score (0/1 of 2) en viscerale laesie
(afwezig of aanwezig).
b
De hazard ratio is afkomstig van het stratified proportional hazards-model. Hazard ratio < 1 is gunstig voor AA-P.
Kaplan-Meiercurves van de radiologisch bepaalde progressievrije overleving; Intent-to-
treat
-populatie (Studie PCR3011)

e
r
s
o
n
e
n
z
o
n
d
e
r
p
r
o
g
r
e
s
s
i
e
o
f
o
v
e
r
l
i
j
d
e
n
P
%
Maanden sinds randomisatie
Personen met risico
Abirateronacetaat
Placebo
Abirateronacetaat
Placebo
Er werd een statistisch significante verbetering in algehele overleving waargenomen ten gunste van
AA-P plus ADT, met een afname van het risico op overlijden van 34% ten opzichte van placebo plus
ADT (HR = 0,66; 95%-BI: 0,56; 0,78; p < 0,0001) (zie tabel 3 en figuur 2).
Tabel 3:
Algehele overleving van patiënten behandeld met ZYTIGA of placebo in studie
PCR3011 (Intent-to-treat analyse)

Algehele overleving
ZYTIGA met Prednison
Placebo's
(N=597)
(N=602)
Overlijden (%)
275 (46%)
343 (57%)
Mediane overleving
53,3
36,5
(maanden)
(48,2; NS)
(33,5; 40,0)
(95% BI)
Hazard ratio (95% BI)1
0,66 (0,56; 0,78)
NS=Niet schatbaar
1
De Hazard Ratio is afkomstig van het stratified proportional hazards-model. Hazard ratio < 1 is gunstig voor ZYTIGA
met prednison.
Kaplan-Meier curves van de algehele overleving; Intent-to-treat-populatie in Studie
PCR3011 analyse

De subgroepanalyses zijn consistent in het voordeel van behandeling met ZYTIGA. Het effect van
behandeling met AA-P op de rPFS en de algehele overleving in de van tevoren gespecificeerde
subgroepen was gunstig en consistent bij de algehele studiepopulatie, behalve voor de subgroep met
een ECOG-score van 2, waarbij er geen tendens in de richting van een voordeel werd gezien. De
kleine steekproefgrootte (n = 40) beperkt echter de mogelijkheid om betekenisvolle conclusies te
trekken.
In aanvulling op de waargenomen verbetering van de algehele overleving en de rPFS werd een
voordeel aangetoond voor ZYTIGA vs. placebobehandeling in alle prospectief vastgestelde secundaire
eindpunten.
Studie 302 (chemotherapienaïeve patiënten)
Deze studie includeerde chemotherapienaïeve patiënten die asymptomatisch of licht symptomatisch
waren en voor wie chemotherapie nog niet klinisch geïndiceerd was. Een score van 0-1 op de Brief
Pain Inventory-Short Form
(BPI-SF) als ergste pijn tijdens de laatste 24 uur werd als asymptomatisch
beschouwd, en een score van 2-3 werd beschouwd als licht symptomatisch.
In studie 302 (n = 1 088) was de mediane leeftijd van de geïncludeerde patiënten 71 jaar voor
patiënten behandeld met ZYTIGA plus prednison of prednisolon en 70 jaar voor patiënten behandeld
met placebo plus prednison of prednisolon. Het aantal patiënten behandeld met ZYTIGA uitgesplitst
naar etnische groep was 520 (95,4%) blank, 15 (2,8%) zwart, 4 (0,7%) Aziatisch en 6 (1,1%) overig.
In beide armen was de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-performance status voor 76%
van de patiënten 0, voor 24% van de patiënten 1. Vijftig procent van de patiënten had alleen
botmetastases, nog eens 31% had metastases in het bot en weke delen of lymfklieren en 19% van de
patiënten had alleen metastases in zachte weefsels of lymfklieren. Patiënten met viscerale metastases
werden uitgesloten. Totale overleving en radiologisch bepaalde progressievrije overleving (rPFS)
waren co-primaire eindpunten voor de werkzaamheid. Naast de meting van deze co-primaire
eindpunten werd het voordeel ook geëvalueerd aan de hand van de tijd tot opiaatgebruik voor
kankerpijn, de tijd tot initiatie van cytotoxische chemotherapie, de tijd tot achteruitgang van de
ECOG-performance score met 1 punt en de tijd tot PSA-progressie op basis van de criteria van de
Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2). De studiebehandelingen werden gestopt zodra er
Radiologisch bepaalde progressievrije overleving (rPFS) werd beoordeeld met gebruik van sequentiële
beeldvormende onderzoeken zoals vastgesteld door de PCWG2-criteria (voor botlaesies) en de
gemodificeerde Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST)-criteria (voor laesies in
weke delen). Bij analyse van de rPFS werd gebruik gemaakt van centraal beoordeelde radiologische
evaluatie van de progressie.
Bij de geplande analyse van de rPFS waren er 401 events, 150 (28%) van de patiënten behandeld met
ZYTIGA en 251 (46%) van de patiënten behandeld met placebo hadden radiologisch aangetoonde
progressie of waren overleden. Tussen de behandelgroepen werd een significant verschil in rPFS
waargenomen (zie tabel 4 en figuur 3).
Tabel 4:
Studie 302: Radiologisch bepaalde progressievrije overleving van patiënten
behandeld met ofwel ZYTIGA of placebo in combinatie met prednison of
prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere orchidectomie

ZYTIGA
Placebo
(N = 546)
(N = 542)
Radiologisch bepaalde
progressievrije overleving
(rPFS)
Progressie of overlijden
150 (28%)
251 (46%)
Mediane rPFS in maanden
Niet bereikt
8,3
(95%-BI)
(11,66; NE)
(8,12; 8,54)
p-waarde*
< 0,0001
Hazard ratio**
0,425
(95%-BI)
(0,347; 0,522)
NE = not estimated
* De p-waarde is afgeleid van een log-rank test met stratificatie op de baseline ECOG-score (0 of 1)
** Hazard ratio < 1 is gunstig voor ZYTIGA
Kaplan-Meier-curves van de radiologisch bepaalde progressievrije overleving bij
patiënten behandeld met ofwel ZYTIGA of placebo in combinatie met prednison of
prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere orchidectomie

AA = ZYTIGA
Er werd echter doorgegaan met het verzamelen van gegevens over de patiënten in de studie tot en met
de datum van de tweede interim-analyse van de totale overleving (Overall Survival; OS). De
radiologische beoordeling van de rPFS door de onderzoeker, uitgevoerd als een follow-up
sensitiviteitsanalyse, is weergegeven in tabel 5 en figuur 4.
607 personen vertoonden radiologische progressie of overleden: 271 (50%) in de abirateronacetaat-
groep en 336 (62%) in de placebogroep. Behandeling met abirateronacetaat verlaagde het risico op
radiologische progressie of overlijden met 47% in vergelijking met placebo (HR = 0,530; 95%-BI:
[0,451; 0,623], p<0,0001). De mediane rPFS was 16,5 maanden in de abirateronacetaat-groep en
8,3 maanden in de placebogroep.
Tabel 5:
Studie 302: Radiologisch bepaalde progressievrije overleving van patiënten
behandeld met ofwel ZYTIGA of placebo in combinatie met prednison of
prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere orchidectomie (bij de tweede interim-
analyse van de OS-beoordeling door de onderzoeker)

ZYTIGA
Placebo
(N = 546)
(N = 542)
Radiologisch bepaalde
progressievrije overleving
(rPFS)
Progressie of overlijden
271 (50%)
336 (62%)
Mediane rPFS in maanden
16,5
8,3
(95%-BI)
(13,80; 16,79)
(8,05; 9,43)
p-waarde*
< 0,0001
0,530
(95%-BI)
(0,451; 0,623)
* De p-waarde is afgeleid van een log-rank test met stratificatie op de baseline ECOG-score (0 of 1)
** Hazard ratio < 1 is gunstig voor ZYTIGA
Figuur 4:
Kaplan-Meier-curves van de radiologisch bepaalde progressievrije overleving van
patiënten behandeld met ofwel ZYTIGA of placebo in combinatie met prednison of
prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere orchidectomie (bij de tweede interim-
analyse van de OS-beoordeling door de onderzoeker)

AA = ZYTIGA
Een geplande interimanalyse van de OS werd uitgevoerd nadat er 333 overlijdensgevallen werden
vastgesteld. De studie werd gedeblindeerd vanwege de omvang van het waargenomen klinische
voordeel en patiënten in de placebogroep werd een behandeling met ZYTIGA aangeboden. De totale
overleving was met ZYTIGA langer dan met placebo, met een verlaging in het overlijdensrisico van
25% (HR = 0,752; 95%-BI: [0,606; 0,934], p = 0,0097), maar de totale overleving was nog niet
voldoende gevorderd en de interimresultaten voldeden niet aan de van tevoren vastgestelde
stopzettingsgrens voor statistische significantie (zie tabel 6). De overleving werd na deze
interimanalyse verder gevolgd.
De geplande definitieve analyse voor de totale overleving werd uitgevoerd nadat er 741
overlijdensgevallen waren waargenomen (mediane follow-up van 49 maanden). 65% van de patiënten
(354 van de 546) die met ZYTIGA waren behandeld waren overleden, in vergelijking met 71% van de
patiënten (387 van de 542) die met placebo behandeld waren. Er werd een statistisch significant
voordeel in totale overleving aangetoond ten gunste van de groep behandeld met ZYTIGA, met een
verlaging van het overlijdensrisico van 19,4% (HR = 0,806; 95%-BI: [0,697; 0,931], p = 0,0033) en
een verbetering in de mediane totale overleving van 4,4 maanden (ZYTIGA 34,7 maanden, placebo
30,3 maanden) (zie tabel 6 en figuur 5). Deze verbetering werd zelfs aangetoond ondanks het feit dat
44% van de patiënten in de placebo-arm ZYTIGA als vervolgbehandeling kregen.
Studie 302: Totale overleving van patiënten behandeld met ofwel ZYTIGA of
placebo in combinatie met prednison of prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere
orchidectomie

ZYTIGA
Placebo
(N = 546)
(N = 542)
Interim overlevingsanalyse
Overlijdensgevallen (%)
147 (27%)
186 (34%)
Mediane overleving in maanden
Niet bereikt
27,2
(95%-BI)
(NE; NE)
(25,95; NE)
p-waarde*
0,0097
Hazard ratio**
0,752
(95%-BI)
(0,606; 0,934)
Definitieve overlevingsanalyse
Overlijdensgevallen
354 (65%)
387 (71%)
Mediane totale overleving in
34,7 (32,7; 36,8)
30,3 (28,7; 33,3)
maanden (95%-BI)
p-waarde*
0,0033
Hazard ratio** (95%-BI)
0,806 (0,697; 0,931)
NE = not estimated
* De p-waarde is afgeleid van een log-ranktest met stratificatie op de baseline ECOG-score (0 of 1)
** Hazard ratio < 1 is gunstig voor ZYTIGA
Figuur 5:
Kaplan-Meier-overlevingscurves van patiënten behandeld met ofwel ZYTIGA of
placebo in combinatie met prednison of prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere
orchidectomie, definitieve analyse

AA = ZYTIGA
In aanvulling op de waargenomen verbetering in de totale overleving en de rPFS, werd voordeel
aangetoond voor behandeling met ZYTIGA ten opzichte van placebo op alle secundaire eindpunten,
zoals hieronder aangegeven.
Tijd tot opiaatgebruik voor kankerpijn: de mediane tijd tot opiaatgebruik voor prostaatkankerpijn was
op het moment van de definitieve analyse 33,4 maanden voor patiënten die ZYTIGA kregen en was
23,4 maanden voor patiënten die placebo kregen (HR = 0,721; 95%-BI: [0,614; 0,846], p < 0,0001).
Tijd tot het beginnen met cytotoxische chemotherapie: de mediane tijd tot initiatie van cytotoxische
chemotherapie was 25,2 maanden voor patiënten die ZYTIGA kregen en 16,8 maanden voor patiënten
die placebo kregen (HR = 0,580; 95%-BI: [0,487; 0,691], p < 0,0001).
Tijd tot achteruitgang van de ECOG-performance score met 1 punt: de mediane tijd tot
achteruitgang van de ECOG-performance score met 1 punt was 12,3 maanden voor patiënten die
ZYTIGA kregen en 10,9 maanden voor patiënten die placebo kregen (HR = 0,821; 95%-BI: [0,714;
0,943], p = 0,0053).
De volgende eindpunten van de studie lieten een statistisch significant voordeel zien ten gunste van
behandeling met ZYTIGA.
Objectieve respons: objectieve respons werd vastgesteld als het aandeel personen met meetbare ziekte
die een complete of partiële respons bereikten volgens de RECIST-criteria (om als doellaesie te
worden beschouwd, moest een lymfklier op baseline 2 cm zijn). Het aandeel personen met meetbare
ziekte op baseline die een objectieve respons hadden, was 36% in de ZYTIGA-groep en 16% in de
placebogroep (p < 0,0001).
Pijn: behandeling met ZYTIGA verlaagde het risico op progressie van de gemiddelde pijnintensiteit
significant met 18% in vergelijking met placebo (p = 0,0490). De mediane tijd tot progressie was 26,7
maanden in de ZYTIGA-groep en 18,4 maanden in de placebogroep.
Tijd tot achteruitgang in de FACT-P (totaalscore): behandeling met ZYTIGA verlaagde het risico van
achteruitgang in de FACT-P (totaalscore) met 22% in vergelijking met placebo (p = 0,0028). De
mediane tijd tot achteruitgang in de FACT-P (totaalscore) was 12,7 maanden in de ZYTIGA-groep en
8,3 maanden in de placebogroep.
Studie 301 (patiënten die eerder chemotherapie hadden gehad)
In studie 301 werden patiënten geïncludeerd die eerder docetaxel hadden gekregen. Patiënten hoefden
geen ziekteprogressie te vertonen op docetaxel, aangezien toxiciteit door deze chemotherapie kan
hebben geleid tot stopzetting ervan.
Patiënten werden op de studiebehandeling gehouden totdat er progressie was in PSA (bevestigde
verhoging van 25% boven baseline of boven de laagste waarde van de patiënt) samen met
radiologische progressie, gedefinieerd in het protocol, en symptomatische of klinische progressie.
Patiënten met eerdere ketoconazolbehandeling voor prostaatkanker werden uitgesloten van deze
studie. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was de totale overleving.
De mediane leeftijd van ingesloten patiënten was 69 jaar (spreiding 39-95). Het aantal patiënten
behandeld met ZYTIGA per etnische groep was 737 (93,2%) Kaukasisch, 28 (3,5%) zwart, 11 (1,4%)
Aziatisch en 14 (1,8%) overig. Elf procent van de geïncludeerde patiënten had een
ECOG-performance score van 2; 70% had radiologisch bewijs van ziekteprogressie met of zonder
PSA-progressie; 70% had één eerdere cytotoxische chemotherapie ontvangen en 30% twee.
Levermetastase was aanwezig bij 11% van de patiënten die met ZYTIGA werden behandeld.
Tabel 7:
Totale overleving van patiënten die ofwel met ZYTIGA ofwel met placebo werden
behandeld, in combinatie met prednison of prednisolon plus LHRH-analogen of
eerdere orchidectomie

ZYTIGA
Placebo
(N = 797)
(N = 398)
Primaire overlevingsanalyse
Sterfgevallen (%)
333 (42%)
219 (55%)
Mediane overleving (maanden)
14,8
10,9
(95%-BI)
(14,1; 15,4)
(10,2; 12,0)
p-waardea
0,0001
Hazard ratio (95%-BI)b
0,646 (0,543; 0,768)
Geactualiseerde overlevingsanalyse
Sterfgevallen (%)
501 (63%)
274 (69%)
Mediane overleving (maanden)
15,8
11,2
(95%-BI)
(14,8; 17,0)
(10,4; 13,1)
Hazard ratio (95%-BI)b
0,740 (0,638; 0,859)
a
De p-waarde wordt afgeleid van een log-rank test, met stratificatie op ECOG performance status score (0-1 vs. 2),
pijnscore (afwezig vs. aanwezig), aantal eerdere chemotherapieschema's (1 vs. 2), en type ziekteprogressie (alleen PSA
vs. radiologisch).
b
De hazard ratio wordt afgeleid van een gestratificeerd proportioneel hazards-model. Een hazard ratio 1 is gunstig voor
ZYTIGA
Op alle evaluatietijdstippen na de eerste paar maanden van de behandeling bleef van de patiënten
behandeld met ZYTIGA een hoger percentage in leven, in vergelijking met het percentage van de
patiënten behandeld met placebo (zie figuur 6).
Kaplan-Meier overlevingscurves van patiënten behandeld met ofwel ZYTIGA of
placebo in combinatie met prednison of prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere
orchidectomie

AA = ZYTIGA
Overlevingsanalyses van subgroepen toonden een consistent overlevingsvoordeel voor behandeling
met ZYTIGA (zie figuur 7).
Totale overleving per subgroep: hazard ratio en 95%-betrouwbaarheidsinterval
AA = ZYTIGA; BPI = Brief Pain Inventory; BI = betrouwbaarheidsinterval; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group
performance score
; HR = hazard ratio; NE = niet evalueerbaar
Naast de waargenomen verbetering van de totale overleving waren ook alle secundaire
studie-eindpunten gunstig voor ZYTIGA en statistisch significant na correctie voor meervoudig testen,
als volgt:
Patiënten die ZYTIGA kregen, toonden in vergelijking met patiënten die placebo kregen een
significant hoger totaal PSA-responspercentage (gedefinieerd als een verlaging van 50% ten
opzichte van baseline), namelijk 38% vs. 10%, p < 0,0001.
De mediane tijd tot PSA-progressie was 10,2 maanden voor patiënten behandeld met ZYTIGA en
6,6 maanden voor patiënten behandeld met placebo (HR = 0,580; 95%-BI: [0,462; 0,728], p < 0,0001).
De mediane radiologisch bepaalde progressievrije overleving was 5,6 maanden voor patiënten
behandeld met ZYTIGA en 3,6 maanden voor patiënten die placebo kregen (HR
= 0,673; 95%-BI:
[0,585; 0,776], p < 0,0001).
Pijn
Het percentage patiënten met pijnverlichting was statistisch significant hoger in de ZYTIGA-groep
dan in de placebogroep (44% vs. 27%, p = 0,0002). Een responder voor pijnverlichting was
gedefinieerd als een patiënt die op twee achtereenvolgende evaluaties, met minstens 4 weken ertussen,
over de laatste 24 uur in de ergste pijnintensiteitsscore op de BPI-SF een afname van minstens 30%
ten opzichte van baseline ervoer, zonder hogere score van het analgeticagebruik. Alleen patiënten met
een pijnscore van 4 op baseline en ten minste één post-baseline pijnscore (N = 512) werden op
pijnverlichting geanalyseerd.
In vergelijking met patiënten die placebo gebruikten, had een lager percentage patiënten behandeld
met ZYTIGA pijnprogressie in maand 6 (22% vs. 28%), 12 (30% vs. 38%) en 18 (35% vs. 46%).
Pijnprogressie was gedefinieerd als een verhoging van 30% ten opzichte van baseline in de ergste
pijnintensiteitsscore op de BPI-SF over de voorafgaande 24 uur, zonder verlaging van de score voor
het analgeticagebruik, waargenomen op twee achtereenvolgende bezoeken, of een verhoging van
Skeletgerelateerde voorvallen
In de ZYTIGA-groep had een lager percentage patiënten skeletgerelateerde voorvallen in vergelijking
met de placebogroep na 6 maanden (18% vs. 28%), 12 maanden (30% vs. 40%) en 18 maanden (35%
vs. 40%). De tijd tot het eerste skeletgerelateerde voorval in het 25ste percentiel in de ZYTIGA-groep
was twee keer zo hoog als bij de controlegroep: 9,9 maanden versus 4,9 maanden. Een
skeletgerelateerd voorval was gedefinieerd als een pathologische fractuur, ruggenmergcompressie,
palliatieve botbestraling of een botoperatie.
Pediatrische patiënten
Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met ZYTIGA in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met gevorderde prostaatkanker. Zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van abirateron na toediening van abirateronacetaat is bestudeerd bij gezonde
personen, bij patiënten met gemetastaseerde gevorderde prostaatkanker en bij personen zonder kanker,
met lever- of nierinsufficiëntie. Abirateronacetaat wordt in vivo snel omgezet in abirateron, dat de
biosynthese van androgenen remt (zie rubriek 5.1).
Absorptie
Na orale toediening van abirateronacetaat in nuchtere toestand is de tijd tot het bereiken van de
maximale plasma-abirateronconcentratie ongeveer 2 uur.
Toediening van abirateronacetaat met voedsel leidt, in vergelijking met toediening in nuchtere
toestand, tot een verhoging van de gemiddelde systemische blootstelling aan abirateron met een factor
10 [AUC] tot 17 [Cmax], afhankelijk van het vetgehalte van de maaltijd. Gezien de normale variatie in
de samenstelling van maaltijden, kan het innemen van ZYTIGA met voedsel mogelijk leiden tot sterk
variabele blootstellingen. Daarom mag ZYTIGA niet worden ingenomen met voedsel. ZYTIGA
tabletten moeten eenmaal daags tegelijk worden ingenomen op een lege maag. ZYTIGA moet worden
ingenomen minstens twee uur na het eten en er mag minstens één uur na inname van ZYTIGA geen
voedsel gegeten worden. De tabletten moeten in hun geheel met water worden doorgeslikt (zie
rubriek 4.2).
Distributie
De plasma-eiwitbinding van 14C-abirateron in humaan plasma is 99,8%. Het schijnbare
distributievolume is ongeveer 5 630 l, wat suggereert dat abirateron in sterke mate naar de perifere
weefsels wordt verdeeld.
Biotransformatie
Na orale toediening van 14C-abirateronacetaat in de vorm van capsules, wordt abirateronacetaat
gehydrolyseerd tot abirateron, dat vervolgens wordt afgebroken via onder meer sulfatie, hydroxylering
en oxidatie, voornamelijk in de lever. Het grootste deel van de circulerende radioactiviteit (ongeveer
92%) wordt gevonden in de vorm van metabolieten van abirateron. Van de 15 detecteerbare
metabolieten vertegenwoordigen twee hoofdmetabolieten, abirateronsulfaat en
N-oxide-abirateronsulfaat, elk ongeveer 43% van de totale radioactiviteit.
Eliminatie
De gemiddelde halfwaardetijd van abirateron in plasma is ongeveer 15 uur, op basis van gegevens van
gezonde personen. Na orale toediening van 1 000 mg 14C-abirateronacetaat wordt ongeveer 88% van
de radioactieve dosis teruggevonden in de feces en ongeveer 5% in de urine. De belangrijkste
verbindingen in de feces zijn onveranderd abirateronacetaat en abirateron (respectievelijk ongeveer
55% en 22% van de toegediende dosis).
In een andere studie werd de farmacokinetiek van abirateron onderzocht bij personen met reeds
bestaande ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse C) (n = 8) en bij 8 gezonde controlepersonen
met een normale leverfunctie. De AUC aan abirateron steeg met ongeveer 600% en de fractie vrij
geneesmiddel steeg met 80% bij personen met ernstige leverinsufficiëntie in vergelijking met personen
met een normale leverfunctie.
Voor patiënten met reeds bestaande milde leverinsufficiëntie is geen aanpassing van de dosis nodig.
Het gebruik van abirateronacetaat moet zorgvuldig worden geëvalueerd bij patiënten met matige
leverinsufficiëntie, bij wie het voordeel duidelijk moet opwegen tegen de mogelijke risico's (zie de
rubrieken 4.2 en 4.4). Abirateronacetaat mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige
leverinsufficiënte (zie de rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
Voor patiënten die tijdens de behandeling levertoxiciteit ontwikkelen, kan het nodig zijn de
behandeling op te schorten en de dosis aan te passen (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
Nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van abirateronacetaat werd bij patiënten met terminale nierziekte op een stabiel
hemodialyseschema vergeleken met `matched controls' met een normale nierfunctie. De systemische
blootstelling aan abirateron na een eenmalige orale dosis van 1 000 mg steeg niet bij personen met
terminale nierziekte op hemodialyse. Bij toediening aan patiënten met nierinsufficiëntie, inclusief
ernstige nierinsufficiëntie, is geen verlaging van de dosis nodig (zie rubriek 4.2). Er is echter geen
klinische ervaring bij patiënten met prostaatkanker en ernstige nierinsufficiëntie. Bij deze patiënten
wordt geadviseerd voorzichtig te zijn.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle diertoxiciteitsstudies waren de concentraties circulerend testosteron significant verlaagd. Als
gevolg daarvan werden een afname in orgaangewichten en morfologische en/of histopathologische
veranderingen waargenomen in de geslachtsorganen en in de bijnieren, de hypofyse en de borstklieren.
Alle veranderingen bleken volledig of gedeeltelijk reversibel. De veranderingen in de geslachtorganen
en androgeengevoelige organen komen overeen met de farmacologie van abirateron. Alle
behandelinggerelateerde hormonale veranderingen waren reversibel of bleken na een herstelperiode
van 4 weken te verdwijnen.
In vruchtbaarheidsstudies bij zowel mannelijke als vrouwelijke ratten verminderde abirateronacetaat
de vruchtbaarheid, hetgeen volledig reversibel was in 4 tot 16 weken nadat abirateronacetaat was
gestaakt.
In een ontwikkelingstoxiciteitsstudie bij de rat had abirateronacetaat effect op de zwangerschap,
waarbij foetaal gewicht en foetale overleving verminderden. Hoewel abirateronacetaat niet teratogeen
was, werden er effecten op de uitwendige genitaliën gezien.
In deze vruchtbaarheids- en ontwikkelingstoxiciteitsstudies die bij de rat werden uitgevoerd, waren
alle effecten gerelateerd aan de farmacologische activiteit van abirateron.
Met uitzondering van veranderingen in de geslachtsorganen die in alle diertoxicologische studies
werden gezien, duiden niet-klinische gegevens niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens
Environmental Risk Assessment (ERA)
De werkzame stof, abirateron, vormt een risico voor het aquatische milieu, in het bijzonder voor
vissen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne cellulose
Croscarmellosenatrium
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Povidon (K29/K32)
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Natriumlaurylsulfaat
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
2 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Ronde witte HDPE flessen met een polypropyleen kindveilige dop, met 120 tabletten. Elke verpakking
bevat 1 fles.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Op basis van het werkingsmechanisme kan dit geneesmiddel schadelijk zijn voor een foetus in
ontwikkeling; daarom mogen vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen zijn het niet hanteren
zonder bescherming, bijv. handschoenen.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften. Dit geneesmiddel kan een risico vormen voor het aquatische milieu (zie rubriek 5.3).
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/714/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 05 september 2011
Datum van laatste verlenging: 26 mei 2016
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYTIGA 500 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg abirateronacetaat, equivalent aan 446 mg abirateron.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 253,2 mg lactosemonohydraat en 13,5 mg natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Paarse, ovale, filmomhulde tabletten (20 mm lang en 10 mm breed), waarop aan één kant 'AA' en aan
de andere kant '500' werd aangebracht.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
ZYTIGA is met prednison of prednisolon geïndiceerd voor:
de behandeling van nieuw gediagnosticeerde hoog-risico gemetastaseerde hormoongevoelige
prostaatkanker (mHSPC) bij volwassen mannen, in combinatie met androgeendeprivatietherapie
(ADT) (zie rubriek 5.1)
de behandeling van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) bij volwassen
mannen die asymptomatisch of licht symptomatisch zijn na falen van
androgeendeprivatietherapie en voor wie behandeling met chemotherapie nog niet klinisch
geïndiceerd is (zie rubriek 5.1);
de behandeling van mCRPC bij volwassen mannen bij wie de ziekte progressief was tijdens of
na een chemotherapieschema op basis van docetaxel.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dit geneesmiddel dient te worden voorgeschreven door een bevoegde beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg.
Dosering
De aanbevolen dosis is 1 000 mg (twee tabletten van 500 mg) als eenmalige dagelijkse dosis, niet met
voedsel in te nemen (zie `Wijze van toediening' hieronder). Als de tabletten met voedsel worden
ingenomen, verhoogt dat de blootstelling aan abirateron (zie de rubrieken 4.5 en 5.2).
Dosering van prednison of prednisolon
Voor mHSPC wordt ZYTIGA gebruikt met 5 mg prednison of prednisolon per dag.
Voor mCRPC wordt ZYTIGA gebruikt met 10 mg prednison of prednisolon per dag.
Bij patiënten die niet chirurgisch zijn gecastreerd, moet chemische castratie met een luteinising
hormone-releasing hormone
(LHRH)-analoog tijdens de behandeling worden voortgezet.
Bij patiënten met reeds bestaande hypokaliëmie of degenen die hypokaliëmie ontwikkelen terwijl ze
met ZYTIGA worden behandeld, dient overwogen te worden de kaliumconcentratie bij de patiënt op
4,0 mM te houden.
Voor patiënten die graad 3 toxiciteiten ontwikkelen, waaronder hypertensie, hypokaliëmie, oedeem
en andere, non-mineralocorticoïde toxiciteiten, dient de behandeling te worden onderbroken en
geschikte medische behandeling te worden ingesteld. Behandeling met ZYTIGA mag niet eerder
worden hervat dan nadat de symptomen van de toxiciteit zijn afgenomen tot graad 1 of tot baseline.
In geval van een gemiste dagdosis van ZYTIGA, prednison of prednisolon, moet de behandeling de
volgende dag worden hervat met de gebruikelijke dagdosis.
Levertoxiciteit
Voor patiënten die tijdens de behandeling levertoxiciteit ontwikkelen (alanineaminotransferase
[ALAT] verhoogd of aspartaataminotransferase [ASAT] verhoogd tot meer dan 5 maal de bovengrens
van de normaalwaarde [ULN]), moet de behandeling onmiddellijk worden onderbroken (zie
rubriek 4.4). Nadat de leverfunctietestwaarden weer op baseline van de patiënt zijn, kan de
behandeling worden hervat in een verlaagde dosis van 500 mg (één tablet) eenmaal per dag. Bij
patiënten bij wie de behandeling is hervat, moeten serumtransaminases minimaal elke twee weken
gedurende drie maanden gecontroleerd worden en daarna maandelijks. Als de levertoxiciteit bij de
verlaagde dosis van 500 mg per dag opnieuw optreedt, moet de behandeling worden beëindigd.
Als patiënten op enig moment tijdens de behandeling ernstige levertoxiciteit ontwikkelen (ALAT of
ASAT 20 maal de ULN), moet de behandeling worden stopgezet en mogen patiënten niet opnieuw
worden behandeld.
Leverinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met reeds bestaande milde leverinsufficiëntie,
Child-Pugh Klasse A.
Aangetoond is dat matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse B) de systemische blootstelling aan
abirateron met ongeveer een factor 4 verhoogt na eenmalige orale doses van 1 000 mg
abirateronacetaat (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens over de klinische veiligheid en
werkzaamheid van meervoudige doses abirateronacetaat, toegediend aan patiënten met matige of
ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse B of C). Een dosisaanpassing kan niet voorspeld
worden. Het gebruik van ZYTIGA moet zorgvuldig worden geëvalueerd bij patiënten met matige
leverinsufficiëntie, bij wie het voordeel duidelijk moet opwegen tegen de mogelijke risico's (zie de
rubrieken 4.2 en 5.2). ZYTIGA mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiënte
(zie de rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met nierinsufficiëntie is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2). Er is echter
geen klinische ervaring bij patiënten met prostaatkanker en ernstige nierinsufficiëntie. Bij deze
patiënten is voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
Er is geen relevante toepassing van ZYTIGA bij pediatrische patiënten.
Wijze van toediening
ZYTIGA is voor oraal gebruik.
4.3
Contra-indicaties
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
- Vrouwen die zwanger zijn of die zwanger zouden kunnen zijn (zie rubriek 4.6).
- Ernstige leverinsufficiëntie [Child-Pugh-klasse C (zie de rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2)].
- ZYTIGA met prednison of prednisolon is gecontra-indiceerd in combinatie met Ra-223.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hypertensie, hypokaliëmie, vochtretentie en hartfalen door overmaat aan mineralocorticoïden
ZYTIGA kan hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie veroorzaken (zie rubriek 4.8) als gevolg van
verhoogde concentraties mineralocorticoïden door de remming van CYP17 (zie rubriek 5.1).
Gelijktijdige toediening van een corticosteroïd onderdrukt de stimulatie door adrenocorticotroop
hormoon (ACTH), met als gevolg een lagere incidentie en ernst van deze bijwerkingen.
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten bij wie de onderliggende medische
aandoeningen kunnen verergeren door verhogingen van de bloeddruk, hypokaliëmie (bijvoorbeeld
patiënten die hartglycosiden gebruiken) of vochtretentie (bijvoorbeeld patiënten met hartfalen, ernstige
of onstabiele angina pectoris, een recent myocardinfarct of ventriculaire aritmie en patiënten met
ernstige nierinsufficiëntie).
ZYTIGA moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van een
cardiovasculaire aandoening. In de fase 3-studies die met ZYTIGA zijn uitgevoerd, werden patiënten
met ongecontroleerde hypertensie, klinisch relevante hartziekte zoals gebleken uit een myocardinfarct
of arteriële trombotische voorvallen in de laatste 6 maanden, ernstige of onstabiele angina pectoris of
hartfalen met een ernst van New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV (studie 301) of
klasse II tot IV hartfalen (studie 3011 en 302) of een gemeten cardiale ejectiefractie van < 50%
uitgesloten. In studie 3011 en 302 werden patiënten met atriale fibrillatie of andere cardiale aritmieën
die medische therapie vereisen, uitgesloten. De veiligheid bij patiënten met een
linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van < 50% of hartfalen NYHA klasse III of IV (in studie 301) of
hartfalen NYHA klasse II tot IV (in studie 3011 en 302) werd niet vastgesteld (zie de rubrieken 4.8 en
5.1).
Overweeg om de hartfunctie te evalueren (bijvoorbeeld met een echocardiogram) alvorens patiënten
met een aanzienlijk risico op congestief hartfalen (bijvoorbeeld een voorgeschiedenis van hartfalen,
ongecontroleerde hypertensie of cardiale gebeurtenissen zoals ischemische hartziekte) te behandelen.
Vóór de behandeling met ZYTIGA moet hartfalen worden behandeld en moet de hartfunctie worden
geoptimaliseerd. Hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie moeten worden gecorrigeerd en onder
controle worden gehouden. Tijdens behandeling dienen zowel bloeddruk, serumkalium en
vochtretentie (gewichtstoename, perifeer oedeem) als andere klachten en verschijnselen van congestief
hartfalen gedurende de eerste 3 maanden iedere 2 weken, en daarna maandelijks te worden opgevolgd
en dienen afwijkingen te worden gecorrigeerd. QT-verlenging is waargenomen bij patiënten met
hypokaliëmie, geassocieerd met behandeling met ZYTIGA. Evalueer de hartfunctie zoals klinisch
aangewezen, stel de geschikte behandeling in en overweeg te stoppen met deze behandeling als de
hartfunctie klinisch significant afneemt (zie rubriek 4.2).
Levertoxiciteit en leverinsufficiëntie
In gecontroleerde klinische studies zijn aanzienlijke verhogingen van de leverenzymen opgetreden, die
hebben geleid tot stopzetting van de behandeling of aanpassing van de dosis (zie rubriek 4.8). De
serumtransaminaseconcentraties moeten worden gemeten voor het starten van de behandeling, elke
twee weken tijdens de eerste drie maanden van de behandeling en daarna maandelijks. Indien zich
klinische symptomen of tekenen ontwikkelen die wijzen op levertoxiciteit, moeten
serumtransaminases onmiddellijk worden bepaald. Als ALAT of ASAT op enig moment hoger
Als patiënten op enig moment tijdens de behandeling ernstige levertoxiciteit ontwikkelen (ALAT of
ASAT 20 maal de ULN), moet de behandeling worden beëindigd en mogen patiënten niet opnieuw
worden behandeld.
Patiënten met actieve of symptomatische virale hepatitis werden van de klinische studies uitgesloten;
derhalve zijn er geen gegevens om het gebruik van ZYTIGA bij deze populatie te ondersteunen.
Er zijn geen gegevens over de klinische veiligheid en werkzaamheid van meerdere doses
abirateronacetaat bij toediening aan patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-
klasse B of C). Het gebruik van ZYTIGA dient zorgvuldig te worden geëvalueerd bij patiënten met
matige leverinsufficiëntie, bij wie het voordeel duidelijk moet opwegen tegen de mogelijke risico's
(zie de rubrieken 4.2 en 5.2). ZYTIGA mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie (zie de rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Er zijn postmarketing zeldzame gevallen van acuut leverfalen en hepatitis fulminant gemeld, waavan
enkele met fatale afloop (zie rubriek 4.8).
Ontwenning van corticosteroïden en hanteren van stresssituaties
Als bij patiënten de behandeling met prednison of prednisolon wordt gestopt, wordt voorzichtigheid
geadviseerd en moet gecontroleerd worden op bijnierinsufficiëntie. Als ZYTIGA wordt voortgezet
nadat de behandeling met corticosteroïden is gestopt, moeten patiënten worden gecontroleerd op
symptomen van overmaat aan mineralocorticoïden (zie bovenstaande informatie).
Bij patiënten op prednison of prednisolon die ongebruikelijke stress ondervinden, kan een verhoogde
dosis van corticosteroïden vóór, tijdens en na de stressvolle situatie aangewezen zijn.
Botdichtheid
Bij mannen met gemetastaseerde gevorderde prostaatkanker kan verlaagde botdichtheid voorkomen.
Gebruik van ZYTIGA in combinatie met een glucocorticoïd kan dit effect vergroten.
Eerder gebruik van ketoconazol
Bij patiënten die eerder voor prostaatkanker zijn behandeld met ketoconazol kunnen lagere
responscijfers worden verwacht.
Hyperglykemie
Het gebruik van glucocorticoïden kan hyperglykemie verergeren. Daarom moet de
bloedglucosespiegel bij patiënten met diabetes regelmatig worden gemeten.
Hypoglykemie
Er zijn gevallen van hypoglykemie gemeld wanneer ZYTIGA met prednison/prednisolon werd
toegediend aan patiënten met reeds bestaande diabetes die pioglitazon of repaglinide kregen (zie
rubriek 4.5); daarom dient de bloedsuiker te worden gemonitord bij patiënten met diabetes.
Gebruik met chemotherapie
De veiligheid en werkzaamheid van gelijktijdig gebruik van ZYTIGA met cytotoxische chemotherapie
zijn niet vastgesteld (zie rubriek 5.1).
Intolerantie voor hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel
niet te gebruiken. Dit geneesmiddel bevat 27 mg (1,17 mmol) natrium per dosis van twee tabletten,
Mogelijke risico's
Anemie en seksuele disfunctie kunnen optreden bij mannen met gemetastaseerde prostaatkanker,
inclusief degenen die een behandeling met ZYTIGA ondergaan.
Effecten op skeletspieren
Er zijn gevallen van myopathie en rabdomyolyse gemeld bij patiënten die behandeld werden met
ZYTIGA. De meeste gevallen ontwikkelden zich gedurende de eerste 6 behandelmaanden en
herstelden na stoppen van ZYTIGA. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gelijktijdig worden
behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met
myopathie/rabdomyolyse.
Interacties met andere geneesmiddelen
Sterke inductoren van CYP3A4 dienen tijdens de behandeling vermeden te worden vanwege het risico
op verminderde blootstelling aan abirateron, tenzij er geen therapeutisch alternatief is (zie rubriek 4.5).
Combinatie van abirateron en prednison/prednisolon met Ra-223
Behandeling met abirateron en prednison/prednisolon in combinatie met Ra-223 is gecontra-indiceerd
(zie rubriek 4.3) vanwege een verhoogd risico op botbreuken en een tendens tot verhoogde mortaliteit
onder asymptomatische of mild-symptomatische prostaatkankerpatiënten, zoals is waargenomen in
klinische studies.
Het wordt aanbevolen om een volgende behandeling met Ra-223 niet in te stellen binnen 5 dagen na
de laatste toediening van ZYTIGA in combinatie met prednison/prednisolon.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effect van voedsel op abirateron
Toediening met voedsel verhoogt de absorptie van abirateron significant. De werkzaamheid en
veiligheid zijn niet vastgesteld wanneer dit geneesmiddel wordt gegeven met voedsel, daarom mag het
niet met voedsel worden ingenomen (zie de rubrieken 4.2 en 5.2).
Interacties met andere geneesmiddelen
Mogelijkheid voor andere geneesmiddelen om blootstellingen aan abirateron te beïnvloeden
In een klinische farmacokinetische interactiestudie bij gezonde proefpersonen, voorbehandeld met de
sterke CYP3A4-inductor rifampicine 600 mg dagelijks gedurende 6 dagen, gevolgd door een enkele
dosis van 1 000 mg abirateronacetaat, was de gemiddelde plasma AUC van abirateron verminderd
met 55%.
Sterke inductoren van CYP3A4 (bijvoorbeeld fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, rifabutine,
rifapentine, fenobarbital, sint-janskruid [Hypericum perforatum]) dienen tijdens de behandeling
vermeden te worden, tenzij er geen therapeutisch alternatief is.
In een afzonderlijke klinische farmacokinetische interactiestudie bij gezonde proefpersonen had de
gelijktijdige toediening van ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, geen klinisch betekenisvol
effect op de farmacokinetiek van abirateron.
Mogelijkheid om blootstellingen aan andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Abirateron is een remmer van de geneesmiddelmetaboliserende leverenzymen CYP2D6 en CYP2C8.
In een studie voor de bepaling van de effecten van abirateronacetaat (plus prednison) op een
eenmalige dosis dextromethorfan, substraat voor CYP2D6, werd de systemische blootstelling (AUC)
aan dextromethorfan met ongeveer een factor 2,9 verhoogd. De AUC24 van dextrorfan, de actieve
metaboliet van dextromethorfan, steeg met ongeveer 33%.
In een CYP2C8-geneesmiddelinteractiestudie bij gezonde vrijwilligers was de AUC van pioglitazon
met 46% verhoogd. De AUC's van M III en M IV ­ de actieve metabolieten van pioglitazon ­ waren
beide met 10% afgenomen als pioglitazon tegelijk met een eenmalige dosis van 1 000 mg
abirateronacetaat werd gegeven. Patiënten dienen te worden gemonitord op toxiciteitsverschijnselen
gerelateerd aan een substraat van CYP2C8 met een nauwe therapeutische index als deze
geneesmiddelen tegelijkertijd gebruikt worden. Voorbeelden van geneesmiddelen die worden
gemetaboliseerd door CYP2C8 zijn onder andere pioglitazon en repaglinide (zie rubriek 4.4).
In vitro is aangetoond dat de belangrijkste metabolieten abirateronsulfaat en N-oxide abirateronsulfaat
de opname van transporteiwit OATP1B1 door de lever remmen, en als gevolg daarvan de
concentraties van geneesmiddelen die worden geëlimineerd door OATP1B1 kunnen verhogen. Er zijn
geen klinische data beschikbaar om de interactie met het transporteiwit te bevestigen.
Gebruik met middelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen
Omdat androgeendeprivatietherapie het QT-interval kan verlengen, wordt geadviseerd voorzichtig te
zijn als ZYTIGA gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij het
QT-interval verlengen of geneesmiddelen die torsade de pointes kunnen induceren, zoals klasse IA-
(bijv. kinidine, disopyramide) of klasse III- (bijv. amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide) anti-
aritmica, methadon, moxifloxacine, antipsychotica, etc.
Gebruik met spironolacton
Spironolacton bindt aan de androgeenreceptor en verhoogt mogelijk de prostaatspecifiek antigeen
(PSA)-niveaus. Gebruik met ZYTIGA wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.1).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Er zijn geen gegevens over het gebruik van ZYTIGA tijdens de zwangerschap bij de mens en dit
geneesmiddel is niet bestemd voor gebruik door vrouwen die zwanger kunnen worden.
Anticonceptie voor mannen en vrouwen
Het is niet bekend of abirateron of zijn metabolieten aanwezig zijn in het sperma. Als de patiënt
seksueel verkeer heeft met een zwangere vrouw moet een condoom worden gebruikt. Als de patiënt
seksueel verkeer heeft met een vruchtbare vrouw, moet een condoom worden gebruikt naast een
andere effectieve anticonceptiemethode. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie
rubriek 5.3).
Zwangerschap
ZYTIGA mag niet door vrouwen worden gebruikt en is gecontra-indiceerd bij vrouwen die zwanger
zijn of zwanger zouden kunnen zijn (zie de rubrieken 4.3 en 5.3).
Borstvoeding
ZYTIGA mag niet door vrouwen worden gebruikt.
Vruchtbaarheid
Abirateronacetaat had invloed op de vruchtbaarheid bij mannelijke en vrouwelijke ratten, maar deze
effecten waren volledig reversibel (zie rubriek 5.3).
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
ZYTIGA heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In een analyse van bijwerkingen van samengevoegde fase 3-studies met ZYTIGA waren de
bijwerkingen die bij 10% van de patiënten werden waargenomen perifeer oedeem, hypokaliëmie,
hypertensie, urineweginfectie en alanineaminotransferase verhoogd en/of aspartaataminotransferase
verhoogd.
Andere belangrijke bijwerkingen zijn onder andere hartaandoeningen, levertoxiciteit, breuken en
allergische longblaasjesontsteking.
ZYTIGA kan hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie veroorzaken als farmacodynamisch gevolg
van het werkingsmechanisme. In fase 3-studies werden verwachte mineralocorticoïde bijwerkingen
vaker gezien bij patiënten die werden behandeld met abirateronacetaat dan bij patiënten die werden
behandeld met placebo: hypokaliëmie bij 18% vs. 8%, hypertensie bij 22% vs. 16% en vochtretentie
(perifeer oedeem) bij 23% vs. 17%. Bij patiënten die werden behandeld met abirateronacetaat versus
placebo werden CTCAE (versie 4.0)-graad 3 en 4 hypokaliëmie gezien bij respectievelijk 6% versus
1%, CTCAE (versie 4.0)-graad 3 en 4 hypertensie bij respectievelijk 7% versus 5% en vochtretentie
(perifeer oedeem) graad 3 en 4 bij respectievelijk 1% versus 1% van de patiënten. Mineralocorticoïde
reacties konden in het algemeen succesvol medisch worden behandeld. Gelijktijdig gebruik van een
corticosteroïd verlaagt de incidentie en de ernst van deze bijwerkingen (zie rubriek 4.4).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
In studies bij patiënten met gemetastaseerde gevorderde prostaatkanker die een LHRH-analoog
gebruikten of eerder een orchidectomie ondergingen, werd ZYTIGA toegediend in een dosis van
1 000 mg per dag in combinatie met een lage dosis prednison of prednisolon (ofwel 5 ofwel 10 mg per
dag, afhankelijk van de indicatie).
Bijwerkingen die tijdens klinische studies en postmarketingervaring zijn waargenomen, staan
hieronder vermeld naar frequentiecategorie. De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer
vaak ( 1/10), vaak ( 1/100 tot < 1/10), soms ( 1/1 000 tot < 1/100), zelden ( 1/10 000 tot
< 1/1 000), zeer zelden (< 1/10 000) en niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
Binnen elke frequentiecategorie zijn de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst.
Tabel 1:
Bijwerkingen vastgesteld in klinische studies en postmarketing
Systeem/orgaanklasse
Bijwerking en frequentie
Infecties en parasitaire aandoeningen
zeer vaak: urineweginfectie
vaak: sepsis
Immuunsysteemaandoeningen
niet bekend: anafylactische reacties
Endocriene aandoeningen
soms: bijnierinsufficiëntie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
zeer vaak: hypokaliëmie
vaak: hypertriglyceridemie
Hartaandoeningen
vaak: hartfalen*, angina pectoris, atriale
fibrillatie, tachycardie
soms: andere aritmieën
niet bekend: myocardinfarct, QT-verlenging (zie
de rubrieken 4.4 en 4.5)
Bloedvataandoeningen
zeer vaak: hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
zelden: allergische longblaasjesontstekinga
mediastinumaandoeningen
zeer vaak: diarree
vaak: dyspepsie
Lever- en galaandoeningen
zeer vaak: alanineaminotransferase verhoogd
en/of aspartaataminotransferase verhoogdb
zelden: hepatitis fulminant, acuut leverfalen
Huid- en onderhuidaandoeningen
vaak: rash
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
soms: myopathie, rabdomyolyse
Nier- en urinewegaandoeningen
vaak: hematurie
Algemene aandoeningen en
zeer vaak: oedeem perifeer
toedieningsplaatsstoornissen
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties

vaak: breuken**
* Hartfalen omvat ook congestief hartfalen, linkerventrikeldisfunctie en ejectiefractie verlaagd
** Breuken omvat osteoporose en alle breuken met uitzondering van pathologische breuken
a
Spontane rapportage uit postmarketingervaring
b
Alanineaminotransferase verhoogd en/of aspartaataminotransferase verhoogd omvat ALAT verhoogd, ASAT verhoogd
en leverfunctie afwijkend
De volgende CTCAE (versie 4.0)-graad 3 bijwerkingen traden op bij patiënten die met
abirateronacetaat werden behandeld: hypokaliëmie 5%; urineweginfectie 2%, alanineaminotransferase
verhoogd en/of aspartaataminotransferase verhoogd 4%, hypertensie 6%; breuken 2%; perifeer
oedeem, hartfalen en atriale fibrillatie elk 1%. CTCAE (versie 4.0)-graad 3 hypertriglyceridemie en
angina pectoris kwamen voor bij < 1% van de patiënten. CTCAE (versie 4.0)-graad 4
urineweginfectie, alanineaminotransferase verhoogd en/of aspartaataminotransferase verhoogd,
hypokaliëmie, hartfalen, atriale fibrillatie en breuken kwamen voor bij < 1% van de patiënten.
Een hogere incidentie van hypertensie en hypokaliëmie werd gezien bij de hormoongevoelige
populatie (studie 3011). Hypertensie werd gemeld bij 36,7% van de patiënten in de hormoongevoelige
populatie (studie 3011), tegenover 11,8% en 20,2% in respectievelijk studie 301 en 302. Hypokaliëmie
werd gezien bij 20,4% van de patiënten in de hormoongevoelige populatie (studie 3011), tegenover
19,2% en 14,9% in respectievelijk studie 301 en 302.
De incidentie en ernst van de bijwerkingen was hoger in de subgroep van patiënten met een ECOG2
performance status-score op baseline en eveneens bij oudere patiënten (75 jaar).
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Cardiovasculaire reacties
De drie fase 3-studies sloten patiënten uit met ongecontroleerde hypertensie, klinisch relevante
hartziekte blijkens een myocardinfarct of een manifestatie van arteriële trombose in de afgelopen 6
maanden, ernstige of onstabiele angina of hartfalen met NYHA klasse III of IV (studie 301) of
hartfalen klasse II tot IV (studie 3011 en 302) of een gemeten cardiale ejectiefractie van < 50%. Alle
ingesloten patiënten (zowel behandeld met medicatie als met placebo) werden gelijktijdig behandeld
met androgeendeprivatietherapie, voornamelijk door middel van LHRH-analogen, hetgeen
geassocieerd is met diabetes, myocardinfarct, cerebrovasculair accident en plotse hartdood. De
incidentie van cardiovasculaire bijwerkingen in de fase 3-studies bij patiënten die abirateronacetaat
gebruikten, ten opzichte van patiënten die placebo innamen, waren als volgt: atriale fibrillatie 2,6% vs.
2,0%, tachycardie 1,9% vs. 1,0%, angina pectoris 1,7% vs. 0,8%, hartfalen 0,7% vs. 0,2% en aritmie
0,7% vs. 0,5%.
Levertoxiciteit
Levertoxiciteit met verhoogd ALAT, ASAT en totaal bilirubine, is gemeld bij patiënten die met
abirateronacetaat werden behandeld. In klinische fase 3-studies werd levertoxiciteit graad 3 en 4
(bijvoorbeeld ALAT- of ASAT-verhoging > 5 x ULN (upper limit of normal) of bilirubineverhoging
> 1,5 x ULN) gemeld bij ongeveer 6% van de patiënten die abirateronacetaat ontvingen, doorgaans
tijdens de eerste 3 maanden na het starten van de behandeling. In Studie 3011 werd levertoxiciteit
graad 3 of 4 gezien bij 8,4% van de met ZYTIGA behandelde patiënten. Bij tien patiënten die
ZYTIGA ontvingen, werd de medicatie beëindigd vanwege levertoxiciteit; twee hadden graad 2-
levertoxiciteit, zes hadden graad 3-levertoxiciteit, en twee hadden graad 4-levertoxiciteit. Geen enkele
In klinische studies werd het risico voor levertoxiciteit beperkt door uitsluiting van patiënten met
hepatitis of significante afwijkingen van de leverfunctietesten op baseline. In de 3011-studie werden
patiënten met op baseline ALAT en ASAT > 2,5 x ULN, bilirubine > 1,5 x ULN of degenen met
actieve of symptomatische virale hepatitis of chronische leverziekte, ascites of stollingsstoornissen
secundair aan leverdisfunctie van deelname uitgesloten. In studie 301 werden patiënten met ALAT en
ASAT 2,5 x ULN op baseline in afwezigheid van levermetastases en > 5 x ULN indien er wel
levermetastases aanwezig waren uitgesloten van deelname. In studie 302 konden patiënten met
levermetastasen niet worden geïncludeerd en werden patiënten met ALAT en ASAT 2,5 x ULN op
baseline uitgesloten. Als zich bij patiënten die deelnamen aan klinische studies abnormale
leverfunctietestwaarden ontwikkelden, werden deze op doortastende wijze behandeld door middel van
een verplichte onderbreking van de behandeling en hernieuwde behandeling alleen toe te staan nadat
de leverfunctietestwaarden waren gedaald tot de waarden zoals gemeten bij de patiënt op baseline (zie
rubriek 4.2). Patiënten met verhogingen van ALAT of ASAT > 20 x ULN werden niet opnieuw
behandeld. De veiligheid van hervatting van de behandeling bij dergelijke patiënten is onbekend. Het
mechanisme dat tot levertoxiciteit leidt, is niet duidelijk.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is beperkte ervaring met overdosis van ZYTIGA bij mensen.
Er is geen specifiek antidotum. In geval van een overdosis moet toediening worden gestopt en moeten
algemene ondersteunende maatregelen worden genomen, waaronder controle op aritmieën,
hypokaliëmie en tekenen en symptomen van vochtretentie. Ook de leverfunctie moet worden bepaald.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Endocriene therapie, overige hormoonantagonisten en verwante
verbindingen, ATC-code: L02BX03
Een androgeengevoelig prostaatcarcinoom reageert op een behandeling die de androgeenconcentraties
verlaagt. Androgeendeprivatietherapieën, zoals behandeling met LHRH-analogen of orchidectomie,
verlagen de androgeenproductie in de testes, maar hebben geen invloed op de androgeenproductie
door de bijnieren of in de tumor. Behandeling met ZYTIGA verlaagt het serumtestosteron tot
ondetecteerbaar niveau (met commerciële bepalingsmethoden) als het samen wordt gegeven met
LHRH-analogen (of orchidectomie).
Farmacodynamische effecten
ZYTIGA verlaagt testosteron en andere androgenen in het serum tot niveaus lager dan die worden
bereikt bij gebruik van LHRH-analogen alleen of door middel van orchidectomie. Dit vloeit voort uit
de selectieve remming van het CYP17-enzym, dat nodig is voor de biosynthese van androgenen. PSA
dient als biomarker bij patiënten met prostaatkanker. In een klinische fase 3-studie met patiënten bij
wie eerdere chemotherapie met taxanen faalde, had 38% van de patiënten behandeld met
abirateronacetaat een afname in PSA van minstens 50% ten opzichte van baseline, tegen 10% van de
patiënten die met placebo werden behandeld.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid werd vastgesteld in drie gerandomiseerde placebogecontroleerde klinische
multicenter fase 3-studies (studie 3011, 302 en 301) bij patiënten met mHSPC en mCRPC. In
studie 3011 werden patiënten opgenomen met een nieuw gediagnosticeerde (minder dan 3 maanden
voor de randomisatie) mHSPC die hoog-risico prognostische factoren hadden. Hoog-risico prognose
was gedefinieerd als de aanwezigheid van minstens 2 van de volgende 3 risicofactoren: (1) Gleason-
score van 8; (2) 3 of meer laesies op de botscan; (3) meetbare viscerale metastases (uitgezonderd
ziekte in de lymfeklieren). In de actieve arm werd ZYTIGA toegediend in een dosis van 1 000 mg per
dag in combinatie met een lage dosis prednison 5 mg eenmaal daags in aanvulling op ADT (LHRH-
agonist of orchidectomie), hetgeen de zorgstandaard voor behandeling was. Patiënten in de
controlearm ontvingen ADT en placebo's voor zowel ZYTIGA als prednison. In studie 302 werden
docetaxel-naïeve patiënten geïncludeerd, terwijl in studie 301 patiënten werden geïncludeerd die
eerder docetaxel hadden ontvangen. Patiënten gebruikten een LHRH-analoog of waren eerder
behandeld met orchidectomie. In de arm met de actieve behandeling werd ZYTIGA toegediend in een
dosis van 1 000 mg per dag in combinatie met een lage dosis prednison of prednisolon van 5 mg
tweemaal daags. Controlepatiënten kregen placebo en een lage dosis prednison of prednisolon van
5 mg tweemaal daags.
Veranderingen in de PSA-serumconcentratie op zichzelf voorspellen niet altijd een klinisch voordeel.
Daarom werd in alle studies aanbevolen dat patiënten hun studiebehandeling bleven krijgen totdat
werd voldaan aan de criteria voor beëindiging, zoals hieronder voor elke studie gespecificeerd.
In alle studies was het gebruik van spironolacton niet toegestaan aangezien spironolacton aan de
androgeenreceptor bindt en mogelijk de PSA-niveaus verhoogt.

Studie 3011 (
patiënten met nieuw gediagnostiseerde hoog-risico mHSPC)
In Studie 3011 (n=1199) was de mediane leeftijd van de geïncludeerde patiënten 67 jaar. Het aantal
patiënten behandeld met ZYTIGA per etnische groep was voor blank 832 (69,4%), voor Aziatisch 246
(20,5%), voor zwart of Afro-Amerikaans 25 (2,1%), voor overig 80 (6,7%), voor patiënten met
onbekende of niet vermelde etniciteit 13 (1,1%), en voor Amerikaans indiaans of oorspronkelijke
bewoners van Alaska 3 (0,3%). De ECOG-performance status was 0 of 1 voor 97% van de patiënten.
Patiënten met bekende hersenmetastases, ongecontroleerde hypertensie, significante hartziekte of
De radiologisch bepaalde progressievrije overleving was gedefinieerd als de tijd van randomisatie tot
het optreden van radiologische progressie of overlijden door welke oorzaak dan ook. Radiologische
progressie omvatte progressie vastgesteld met een botscan (volgens de gemodificeerde PCWG2) of
progressie van wekedelenlaesies vastgesteld met CT of MRI (volgens RECIST 1.1).
Er werd een significant verschil in rPFS gezien tussen de behandelgroepen (zie tabel 2 en figuur 1).
Tabel 2:
Radiologisch bepaalde progressievrije overleving - Gestratificeerde analyse; Intent-
to-treat
-populatie (Studie PCR3011)

AA-P
Placebo
Gerandomiseerde
proefpersonen
597
602
Voorval
239 (40,0%)
354 (58,8%)
Gecensureerd
358 (60,0%)
248 (41,2%)
Tijd tot voorval (maanden)
Mediaan (95%-BI)
33,02 (29,57; NE)
14,78 (14,69; 18,27)
Bereik
(0,0+; 41,0+)
(0,0+; 40,6+)
p waarde
< 0,0001
Hazard ratio (95%-BI)b
0,466 (0,394; 0,550)
Opmerking: += gecensureerde observatie, NS= niet schatbaar. De radiologisch bepaalde progressie en overlijden worden
meegenomen bij het vaststellen van het rPFS-voorval. AA-P= proefpersonen die abirateronacetaat en prednison ontvingen.
a
De p-waarde is afkomstig van een log-rank test gestratificeerd op de ECOG-PS-score (0/1 of 2) en viscerale laesie
(afwezig of aanwezig).
b
De hazard ratio is afkomstig van het stratified proportional hazards-model. Hazard ratio < 1 is gunstig voor AA-P.
Kaplan-Meier-curves van de radiologisch bepaalde progressievrije overleving; Intent-to-
treat
-populatie (Studie PCR3011)

e
r
s
o
n
e
n
z
o
n
d
e
r
p
r
o
g
r
e
s
s
i
e
o
f
o
v
e
r
l
i
j
d
e
n
P
%
Maanden sinds randomisatie
Personen met risico
Abirateronacetaat
Placebo
Abirateronacetaat
Placebo
Er werd een statistisch significante verbetering in algehele overleving waargenomen ten gunste van
AA-P plus ADT, met een afname van het risico op overlijden van 34% ten opzichte van placebo plus
ADT (HR = 0,66; 95%-BI: 0,56; 0,78; p < 0,0001) (zie tabel 3 en figuur 2).
Tabel 3:
Algehele overleving van patiënten behandeld met ZYTIGA of placebo in studie
PCR3011 (Intent-to-treat analyse)

Algehele overleving
ZYTIGA met Prednison
Placebo's
(N=597)
(N=602)
Overlijden (%)
275 (46%)
343 (57%)
Mediane overleving (maanden)
53,3
36,5
(95% BI)
(48,2; NS)
(33,5; 40,0)
Hazard ratio (95% BI)1
0,66 (0,56; 0,78)
NS=Niet schatbaar
1
De Hazard Ratio is afkomstig van het stratified proportional hazards-model. Hazard ratio < 1 is gunstig voor ZYTIGA
met prednison.
Kaplan-Meier curves van de algehele overleving; Intent-to-treat-populatie in Studie
PCR3011 analyse

De subgroepanalyses zijn consistent in het voordeel van behandeling met ZYTIGA. Het effect van
behandeling met AA-P op de rPFS en de algehele overleving in de van tevoren gespecificeerde
subgroepen was gunstig en consistent bij de algehele studiepopulatie, behalve voor de subgroep met
een ECOG-score van 2, waarbij er geen tendens in de richting van een voordeel werd gezien. De
kleine steekproefgrootte (n = 40) beperkt echter de mogelijkheid om betekenisvolle conclusies te
trekken.
In aanvulling op de waargenomen verbetering van de algehele overleving en de rPFS werd een
voordeel aangetoond voor ZYTIGA vs. placebobehandeling in alle prospectief vastgestelde secundaire
eindpunten.
Studie 302 (chemotherapienaïeve patiënten)
Deze studie includeerde chemotherapienaïeve patiënten die asymptomatisch of licht symptomatisch
waren en voor wie chemotherapie nog niet klinisch geïndiceerd was. Een score van 0-1 op de Brief
Pain Inventory-Short Form
(BPI-SF) als ergste pijn tijdens de laatste 24 uur werd als asymptomatisch
beschouwd, en een score van 2-3 werd beschouwd als licht symptomatisch.
In studie 302 (n = 1 088) was de mediane leeftijd van de geïncludeerde patiënten 71 jaar voor
patiënten behandeld met ZYTIGA plus prednison of prednisolon en 70 jaar voor patiënten behandeld
met placebo plus prednison of prednisolon. Het aantal patiënten behandeld met ZYTIGA uitgesplitst
naar etnische groep was 520 (95,4%) blank, 15 (2,8%) zwart, 4 (0,7%) Aziatisch en 6 (1,1%) overig.
In beide armen was de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-performance status voor 76%
van de patiënten 0, voor 24% van de patiënten 1. Vijftig procent van de patiënten had alleen
botmetastases, nog eens 31% had metastases in het bot en weke delen of lymfklieren en 19% van de
patiënten had alleen metastases in zachte weefsels of lymfklieren. Patiënten met viscerale metastases
werden uitgesloten. Totale overleving en radiologisch bepaalde progressievrije overleving (rPFS)
waren co-primaire eindpunten voor de werkzaamheid. Naast de meting van deze co-primaire
eindpunten werd het voordeel ook geëvalueerd aan de hand van de tijd tot opiaatgebruik voor
kankerpijn, de tijd tot initiatie van cytotoxische chemotherapie, de tijd tot achteruitgang van de
ECOG-performance score met 1 punt en de tijd tot PSA-progressie op basis van de criteria van de
Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2). De studiebehandelingen werden gestopt zodra er
Radiologisch bepaalde progressievrije overleving (rPFS) werd beoordeeld met gebruik van sequentiële
beeldvormende onderzoeken zoals vastgesteld door de PCWG2-criteria (voor botlaesies) en de
gemodificeerde Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST)-criteria (voor laesies in
weke delen). Bij analyse van de rPFS werd gebruik gemaakt van centraal beoordeelde radiologische
evaluatie van de progressie.
Bij de geplande analyse van de rPFS waren er 401 events, 150 (28%) van de patiënten behandeld met
ZYTIGA en 251 (46%) van de patiënten behandeld met placebo hadden radiologisch aangetoonde
progressie of waren overleden. Tussen de behandelgroepen werd een significant verschil in rPFS
waargenomen (zie tabel 4 en figuur 3).
Tabel 4:
Studie 302: Radiologisch bepaalde progressievrije overleving van patiënten
behandeld met ofwel ZYTIGA of placebo in combinatie met prednison of
prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere orchidectomie

ZYTIGA
Placebo
(N = 546)
(N = 542)
Radiologisch bepaalde
progressievrije overleving
(rPFS)
Progressie of overlijden
150 (28%)
251 (46%)
Mediane rPFS in maanden
Niet bereikt
8,3
(95%-BI)
(11,66; NE)
(8,12; 8,54)
p-waarde*
< 0,0001
Hazard ratio**
0,425
(95%-BI)
(0,347; 0,522)
NE = not estimated
* De p-waarde is afgeleid van een log-rank test met stratificatie op de baseline ECOG-score (0 of 1)
** Hazard ratio < 1 is gunstig voor ZYTIGA
Kaplan-Meier-curves van de radiologisch bepaalde progressievrije overleving bij
patiënten behandeld met ofwel ZYTIGA of placebo in combinatie met prednison of
prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere orchidectomie

AA = ZYTIGA
Er werd echter doorgegaan met het verzamelen van gegevens over de patiënten in de studie tot en met
de datum van de tweede interim-analyse van de totale overleving (Overall Survival; OS). De
radiologische beoordeling van de rPFS door de onderzoeker, uitgevoerd als een follow-up
sensitiviteitsanalyse, is weergegeven in tabel 5 en figuur 4.
607 personen vertoonden radiologische progressie of overleden: 271 (50%) in de abirateronacetaat-
groep en 336 (62%) in de placebogroep. Behandeling met abirateronacetaat verlaagde het risico op
radiologische progressie of overlijden met 47% in vergelijking met placebo (HR = 0,530; 95%-BI:
[0,451; 0,623], p<0,0001). De mediane rPFS was 16,5 maanden in de abirateronacetaat-groep en
8,3 maanden in de placebogroep.
Tabel 5:
Studie 302: Radiologisch bepaalde progressievrije overleving van patiënten
behandeld met ofwel ZYTIGA of placebo in combinatie met prednison of
prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere orchidectomie (bij de tweede interim-
analyse van de OS-beoordeling door de onderzoeker)

ZYTIGA
Placebo
(N = 546)
(N = 542)
Radiologisch bepaalde
progressievrije overleving
(rPFS)
Progressie of overlijden
271 (50%)
336 (62%)
Mediane rPFS in maanden
16,5
8,3
(95%-BI)
(13,80; 16,79)
(8,05; 9,43)
p-waarde*
< 0,0001
0,530
(95%-BI)
(0,451; 0,623)
* De p-waarde is afgeleid van een log-rank test met stratificatie op de baseline ECOG-score (0 of 1)
** Hazard ratio < 1 is gunstig voor ZYTIGA
Figuur 4:
Kaplan-Meier-curves van de radiologisch bepaalde progressievrije overleving van
patiënten behandeld met ofwel ZYTIGA of placebo in combinatie met prednison of
prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere orchidectomie (bij de tweede interim-
analyse van de OS-beoordeling door de onderzoeker)

AA = ZYTIGA
Een geplande interimanalyse van de OS werd uitgevoerd nadat er 333 overlijdensgevallen werden
vastgesteld. De studie werd gedeblindeerd vanwege de omvang van het waargenomen klinische
voordeel en patiënten in de placebogroep werd een behandeling met ZYTIGA aangeboden. De totale
overleving was met ZYTIGA langer dan met placebo, met een verlaging in het overlijdensrisico van
25% (HR= 0,752; 95%-BI: [0,606 - 0,934], p=0,0097), maar de totale overleving was nog niet
voldoende gevorderd en de interimresultaten voldeden niet aan de van tevoren vastgestelde
stopzettingsgrens voor statistische significantie (zie tabel 6). De overleving werd na deze
interimanalyse verder gevolgd.
De geplande definitieve analyse voor de totale overleving werd uitgevoerd nadat er 741
overlijdensgevallen waren waargenomen (mediane follow-up van 49 maanden). 65% van de patiënten
(354 van de 546) die met ZYTIGA waren behandeld waren overleden, in vergelijking met 71% van de
patiënten (387 van de 542) die met placebo behandeld waren. Er werd een statistisch significant
voordeel in totale overleving aangetoond ten gunste van de groep behandeld met ZYTIGA, met een
verlaging van het overlijdensrisico van 19,4% (HR = 0,806; 95%-BI: [0,697; 0,931], p = 0,0033) en
een verbetering in de mediane totale overleving van 4,4 maanden (ZYTIGA 34,7 maanden, placebo
30,3 maanden) (zie tabel 6 en figuur 5). Deze verbetering werd zelfs aangetoond ondanks het feit dat
44% van de patiënten in de placebo-arm ZYTIGA als vervolgbehandeling kregen.
Studie 302: Totale overleving van patiënten behandeld met ofwel ZYTIGA of
placebo in combinatie met prednison of prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere
orchidectomie

ZYTIGA
Placebo
(N = 546)
(N = 542)
Interim overlevingsanalyse
Overlijdensgevallen (%)
147 (27%)
186 (34%)
Mediane overleving in maanden
Niet bereikt
27,2
(95%-BI)
(NE; NE)
(25,95; NE)
p-waarde*
0,0097
Hazard ratio**
0,752
(95%-BI)
(0,606; 0,934)
Definitieve overlevingsanalyse
Overlijdensgevallen
354 (65%)
387 (71%)
Mediane totale overleving in
34,7 (32,7; 36,8)
30,3 (28,7; 33,3)
maanden (95% BI)
p-waarde*
0,0033
Hazard ratio** (95% BI)
0,806 (0,697; 0,931)
NE = not estimated
* De p-waarde is afgeleid van een log-ranktest met stratificatie op de baseline ECOG-score (0 of 1)
** Hazard ratio < 1 is gunstig voor ZYTIGA
Figuur 5:
Kaplan-Meier-overlevingscurves van patiënten behandeld met ofwel ZYTIGA of
placebo in combinatie met prednison of prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere
orchidectomie, definitieve analyse

AA = ZYTIGA
In aanvulling op de waargenomen verbetering in de totale overleving en de rPFS, werd voordeel
aangetoond voor behandeling met ZYTIGA ten opzichte van placebo op alle secundaire eindpunten,
zoals hieronder aangegeven.
Tijd tot opiaatgebruik voor kankerpijn: de mediane tijd tot opiaatgebruik voor prostaatkankerpijn was
op het moment van de definitieve analyse 33,4 maanden voor patiënten die ZYTIGA kregen en was
23,4 maanden voor patiënten die placebo kregen (HR = 0,721; 95%-BI: [0,614; 0,846], p < 0,0001).
Tijd tot het beginnen met cytotoxische chemotherapie: de mediane tijd tot initiatie van cytotoxische
chemotherapie was 25,2 maanden voor patiënten die ZYTIGA kregen en 16,8 maanden voor patiënten
die placebo kregen (HR = 0,580; 95%-BI: [0,487; 0,691], p < 0,0001).
Tijd tot achteruitgang van de ECOG-performance score met 1 punt: de mediane tijd tot
achteruitgang van de ECOG-performance score met 1 punt was 12,3 maanden voor patiënten die
ZYTIGA kregen en 10,9 maanden voor patiënten die placebo kregen (HR = 0,821; 95%-BI: [0,714;
0,943], p = 0,0053).
De volgende eindpunten van de studie lieten een statistisch significant voordeel zien ten gunste van
behandeling met ZYTIGA.
Objectieve respons: objectieve respons werd vastgesteld als het aandeel personen met meetbare ziekte
die een complete of partiële respons bereikten volgens de RECIST-criteria (om als doellaesie te
worden beschouwd, moest een lymfklier op baseline 2 cm zijn). Het aandeel personen met meetbare
ziekte op baseline die een objectieve respons hadden, was 36% in de ZYTIGA-groep en 16% in de
placebogroep (p < 0,0001).
Pijn: behandeling met ZYTIGA verlaagde het risico op progressie van de gemiddelde pijnintensiteit
significant met 18% in vergelijking met placebo (p = 0,0490). De mediane tijd tot progressie was 26,7
maanden in de ZYTIGA-groep en 18,4 maanden in de placebogroep.
Tijd tot achteruitgang in de FACT-P (totaalscore): behandeling met ZYTIGA verlaagde het risico van
achteruitgang in de FACT-P (totaalscore) met 22% in vergelijking met placebo (p = 0,0028). De
mediane tijd tot achteruitgang in de FACT-P (totaalscore) was 12,7 maanden in de ZYTIGA-groep en
8,3 maanden in de placebogroep.
Studie 301 (patiënten die eerder chemotherapie hadden gehad)
In studie 301 werden patiënten geïncludeerd die eerder docetaxel hadden gekregen. Patiënten hoefden
geen ziekteprogressie te vertonen op docetaxel, aangezien toxiciteit door deze chemotherapie kan
hebben geleid tot stopzetting ervan.
Patiënten werden op de studiebehandeling gehouden totdat er progressie was in PSA (bevestigde
verhoging van 25% boven baseline of boven de laagste waarde van de patiënt) samen met
radiologische progressie, gedefinieerd in het protocol, en symptomatische of klinische progressie.
Patiënten met eerdere ketoconazolbehandeling voor prostaatkanker werden uitgesloten van deze
studie. Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was de totale overleving.
De mediane leeftijd van ingesloten patiënten was 69 jaar (spreiding 39-95). Het aantal patiënten
behandeld met ZYTIGA per etnische groep was 737 (93,2%) Kaukasisch, 28 (3,5%) zwart, 11 (1,4%)
Aziatisch en 14 (1,8%) overig. Elf procent van de geïncludeerde patiënten had een
ECOG-performance score van 2; 70% had radiologisch bewijs van ziekteprogressie met of zonder
PSA-progressie; 70% had één eerdere cytotoxische chemotherapie ontvangen en 30% twee.
Levermetastase was aanwezig bij 11% van de patiënten die met ZYTIGA werden behandeld.
Tabel 7:
Totale overleving van patiënten die ofwel met ZYTIGA ofwel met placebo werden
behandeld, in combinatie met prednison of prednisolon plus LHRH-analogen of
eerdere orchidectomie

ZYTIGA
Placebo
(N = 797)
(N = 398)
Primaire overlevingsanalyse
Sterfgevallen (%)
333 (42%)
219 (55%)
Mediane overleving (maanden)
14,8
10,9
(95%-BI)
(14,1; 15,4)
(10,2; 12,0)
p-waardea
0,0001
Hazard ratio (95%-BI)b
0,646 (0,543; 0,768)
Geactualiseerde overlevingsanalyse
Sterfgevallen (%)
501 (63%)
274 (69%)
Mediane overleving (maanden)
15,8
11,2
(95%-BI)
(14,8; 17,0)
(10,4; 13,1)
Hazard ratio (95%-BI)b
0,740 (0,638; 0,859)
a
De p-waarde wordt afgeleid van een log-rank test, met stratificatie op ECOG performance status score (0-1 vs. 2),
pijnscore (afwezig vs. aanwezig), aantal eerdere chemotherapieschema's (1 vs. 2), en type ziekteprogressie (alleen PSA
vs. radiologisch).
b
De hazard ratio wordt afgeleid van een gestratificeerd proportioneel hazards-model. Een hazard ratio 1 is gunstig voor
ZYTIGA
Op alle evaluatietijdstippen na de eerste paar maanden van de behandeling bleef van de patiënten
behandeld met ZYTIGA een hoger percentage in leven, in vergelijking met het percentage van de
patiënten behandeld met placebo (zie figuur 6).
Kaplan-Meier overlevingscurves van patiënten behandeld met ofwel ZYTIGA of
placebo in combinatie met prednison of prednisolon plus LHRH-analogen of eerdere
orchidectomie

AA = ZYTIGA
Overlevingsanalyses van subgroepen toonden een consistent overlevingsvoordeel voor behandeling
met ZYTIGA (zie figuur 7).
Totale overleving per subgroep: hazard ratio en 95%-betrouwbaarheidsinterval
AA = ZYTIGA; BPI = Brief Pain Inventory; BI = betrouwbaarheidsinterval; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group
performance score
; HR = hazard ratio; NE = niet evalueerbaar
Naast de waargenomen verbetering van de totale overleving waren ook alle secundaire
studie-eindpunten gunstig voor ZYTIGA en statistisch significant na correctie voor meervoudig testen,
als volgt:
Patiënten die ZYTIGA kregen, toonden in vergelijking met patiënten die placebo kregen een
significant hoger totaal PSA-responspercentage (gedefinieerd als een verlaging van 50% ten
opzichte van baseline), namelijk 38% vs. 10%, p < 0,0001.
De mediane tijd tot PSA-progressie was 10,2 maanden voor patiënten behandeld met ZYTIGA en
6,6 maanden voor patiënten behandeld met placebo (HR = 0,580; 95%-BI: [0,462; 0,728], p < 0,0001).
De mediane radiologisch bepaalde progressievrije overleving was 5,6 maanden voor patiënten
behandeld met ZYTIGA en 3,6 maanden voor patiënten die placebo kregen (HR = 0,673; 95%-BI:
[0,585; 0,776], p < 0,0001).
Pijn
Het percentage patiënten met pijnverlichting was statistisch significant hoger in de ZYTIGA-groep
dan in de placebogroep (44% vs. 27%, p = 0,0002). Een responder voor pijnverlichting was
gedefinieerd als een patiënt die op twee achtereenvolgende evaluaties, met minstens 4 weken ertussen,
over de laatste 24 uur in de ergste pijnintensiteitsscore op de BPI-SF een afname van minstens 30%
ten opzichte van baseline ervoer, zonder hogere score van het analgeticagebruik. Alleen patiënten met
een pijnscore van 4 op baseline en ten minste één post-baseline pijnscore (N = 512) werden op
pijnverlichting geanalyseerd.
In vergelijking met patiënten die placebo gebruikten, had een lager percentage patiënten behandeld
met ZYTIGA pijnprogressie in maand 6 (22% vs. 28%), 12 (30% vs. 38%) en 18 (35% vs. 46%).
Pijnprogressie was gedefinieerd als een verhoging van 30% ten opzichte van baseline in de ergste
pijnintensiteitsscore op de BPI-SF over de voorafgaande 24 uur, zonder verlaging van de score voor
het analgeticagebruik, waargenomen op twee achtereenvolgende bezoeken, of een verhoging van
Skeletgerelateerde voorvallen
In de ZYTIGA-groep had een lager percentage patiënten skeletgerelateerde voorvallen in vergelijking
met de placebogroep na 6 maanden (18% vs. 28%), 12 maanden (30% vs. 40%) en 18 maanden (35%
vs. 40%). De tijd tot het eerste skeletgerelateerde voorval in het 25ste percentiel in de ZYTIGA-groep
was twee keer zo hoog als bij de controlegroep: 9,9 maanden versus 4,9 maanden. Een
skeletgerelateerd voorval was gedefinieerd als een pathologische fractuur, ruggenmergcompressie,
palliatieve botbestraling of een botoperatie.
Pediatrische patiënten
Het Europese Geneesmiddelen Bureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met ZYTIGA in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met gevorderde prostaatkanker. Zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van abirateron na toediening van abirateronacetaat is bestudeerd bij gezonde
personen, bij patiënten met gemetastaseerde gevorderde prostaatkanker en bij personen zonder kanker,
met lever- of nierinsufficiëntie. Abirateronacetaat wordt in vivo snel omgezet in abirateron, dat de
biosynthese van androgenen remt (zie rubriek 5.1).
Absorptie
Na orale toediening van abirateronacetaat in nuchtere toestand is de tijd tot het bereiken van de
maximale plasma-abirateronconcentratie ongeveer 2 uur.
Toediening van abirateronacetaat met voedsel leidt, in vergelijking met toediening in nuchtere
toestand, tot een verhoging van de gemiddelde systemische blootstelling aan abirateron met een factor
10 [AUC] tot 17 [Cmax], afhankelijk van het vetgehalte van de maaltijd. Gezien de normale variatie in
de samenstelling van maaltijden, kan het innemen van ZYTIGA met voedsel mogelijk leiden tot sterk
variabele blootstellingen. Daarom mag ZYTIGA niet worden ingenomen met voedsel. ZYTIGA
tabletten moeten eenmaal daags tegelijk worden ingenomen op een lege maag. ZYTIGA moet worden
ingenomen minstens twee uur na het eten en er mag minstens één uur na inname van ZYTIGA geen
voedsel gegeten worden. De tabletten moeten in hun geheel met water worden doorgeslikt (zie
rubriek 4.2).
Distributie
De plasma-eiwitbinding van 14C-abirateron in humaan plasma is 99,8%. Het schijnbare
distributievolume is ongeveer 5 630 l, wat suggereert dat abirateron in sterke mate naar de perifere
weefsels wordt verdeeld.
Biotransformatie
Na orale toediening van 14C-abirateronacetaat in de vorm van capsules, wordt abirateronacetaat
gehydrolyseerd tot abirateron, dat vervolgens wordt afgebroken via onder meer sulfatie, hydroxylering
en oxidatie, voornamelijk in de lever. Het grootste deel van de circulerende radioactiviteit (ongeveer
92%) wordt gevonden in de vorm van metabolieten van abirateron. Van de 15 detecteerbare
metabolieten vertegenwoordigen twee hoofdmetabolieten, abirateronsulfaat en
N-oxide-abirateronsulfaat, elk ongeveer 43% van de totale radioactiviteit.
Eliminatie
De gemiddelde halfwaardetijd van abirateron in plasma is ongeveer 15 uur, op basis van gegevens van
gezonde personen. Na orale toediening van 1 000 mg 14C-abirateronacetaat wordt ongeveer 88% van
de radioactieve dosis teruggevonden in de feces en ongeveer 5% in de urine. De belangrijkste
verbindingen in de feces zijn onveranderd abirateronacetaat en abirateron (respectievelijk ongeveer
55% en 22% van de toegediende dosis).
In een andere studie werd de farmacokinetiek van abirateron onderzocht bij personen met reeds
bestaande ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse C) (n = 8) en bij 8 gezonde controlepersonen
met een normale leverfunctie. De AUC aan abirateron steeg met ongeveer 600% en de fractie vrij
geneesmiddel steeg met 80% bij personen met ernstige leverinsufficiëntie in vergelijking met personen
met een normale leverfunctie.
Voor patiënten met reeds bestaande milde leverinsufficiëntie is geen aanpassing van de dosis nodig.
Het gebruik van abirateronacetaat moet zorgvuldig worden geëvalueerd bij patiënten met matige
leverinsufficiëntie, bij wie het voordeel duidelijk moet opwegen tegen de mogelijke risico's (zie de
rubrieken 4.2 en 4.4). Abirateronacetaat mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige
leverinsufficiënte (zie de rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
Voor patiënten die tijdens de behandeling levertoxiciteit ontwikkelen, kan het nodig zijn de
behandeling op te schorten en de dosis aan te passen (zie de rubrieken 4.2 en 4.4).
Nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van abirateronacetaat werd bij patiënten met terminale nierziekte op een stabiel
hemodialyseschema vergeleken met `matched controls' met een normale nierfunctie. De systemische
blootstelling aan abirateron na een eenmalige orale dosis van 1 000 mg steeg niet bij personen met
terminale nierziekte op hemodialyse. Bij toediening aan patiënten met nierinsufficiëntie, inclusief
ernstige nierinsufficiëntie, is geen verlaging van de dosis nodig (zie rubriek 4.2). Er is echter geen
klinische ervaring bij patiënten met prostaatkanker en ernstige nierinsufficiëntie. Bij deze patiënten
wordt geadviseerd voorzichtig te zijn.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In alle diertoxiciteitsstudies waren de concentraties circulerend testosteron significant verlaagd. Als
gevolg daarvan werden een afname in orgaangewichten en morfologische en/of histopathologische
veranderingen waargenomen in de geslachtsorganen en in de bijnieren, de hypofyse en de borstklieren.
Alle veranderingen bleken volledig of gedeeltelijk reversibel. De veranderingen in de geslachtorganen
en androgeengevoelige organen komen overeen met de farmacologie van abirateron. Alle
behandelinggerelateerde hormonale veranderingen waren reversibel of bleken na een herstelperiode
van 4 weken te verdwijnen.
In vruchtbaarheidsstudies bij zowel mannelijke als vrouwelijke ratten verminderde abirateronacetaat
de vruchtbaarheid, hetgeen volledig reversibel was in 4 tot 16 weken nadat abirateronacetaat was
gestaakt.
In een ontwikkelingstoxiciteitsstudie bij de rat had abirateronacetaat effect op de zwangerschap,
waarbij foetaal gewicht en foetale overleving verminderden. Hoewel abirateronacetaat niet teratogeen
was, werden er effecten op de uitwendige genitaliën gezien.
In deze vruchtbaarheids- en ontwikkelingstoxiciteitsstudies die bij de rat werden uitgevoerd, waren
alle effecten gerelateerd aan de farmacologische activiteit van abirateron.
Met uitzondering van veranderingen in de geslachtsorganen die in alle diertoxicologische studies
werden gezien, duiden niet-klinische gegevens niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens
Environmental Risk Assessment (ERA)
De werkzame stof, abirateron, vormt een risico voor het aquatische milieu, in het bijzonder voor
vissen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose (gesilicifieerd)
Croscarmellosenatrium
Hypromellose 2910 (15 mPa.s)
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Natriumlaurylsulfaat
Filmomhulling
Zwart ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)
Macrogol 3350
Polyvinylalcohol
Talk
Titaandioxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PVdC/PE/PVC/aluminium blisterverpakking met 14 filmomhulde tabletten in een kartonnen wallet.
Elke kartonnen doos bevat (56 filmomhulde tabletten) 4 wallets.
PVdC/PE/PVC/aluminium blisterverpakking met 12 filmomhulde tabletten in een kartonnen wallet.
Elke kartonnen doos bevat (60 filmomhulde tabletten) 5 wallets.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften. Dit geneesmiddel kan een risico vormen voor het aquatische milieu (zie rubriek 5.3).
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/714/002 - 56 filmomhulde tabletten (4 wallets met 14 tabletten)
EU/1/11/714/003 - 60 filmomhulde tabletten (5 wallets met 12 tabletten)
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 05 september 2011
Datum van laatste verlenging: 26 mei 2016
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL

FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen
IT-04100 Borgo San Michele
Latina
Italië
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL


Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van
het beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging
van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke
mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een
minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
KARTONNEN DOOS 250 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYTIGA 250 mg tabletten
abirateronacetaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 250 mg abirateronacetaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en natrium.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Neem ZYTIGA minstens twee uur na het eten in en eet geen voedsel gedurende minstens één uur na
het innemen van ZYTIGA.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen zijn, mogen ZYTIGA niet hanteren zonder
handschoenen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Gooi ongebruikte inhoud op de juiste wijze weg in overeenstemming met de lokale vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/714/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ZYTIGA 250 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
FLESETIKET 250 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYTIGA 250 mg tabletten
abirateronacetaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 250 mg abirateronacetaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en natrium.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
120 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Neem ZYTIGA minstens twee uur na het eten in en eet geen voedsel gedurende minstens één uur na
het innemen van ZYTIGA.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen zijn, mogen ZYTIGA niet hanteren zonder
handschoenen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Gooi ongebruikte inhoud op de juiste wijze weg in overeenstemming met de lokale vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/714/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
KARTONNEN DOOS 500 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYTIGA 500 mg filmomhulde tabletten
abirateronacetaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg abirateronacetaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en natrium.
Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Neem ZYTIGA minstens twee uur na het eten in en eet geen voedsel gedurende minstens één uur na
het innemen van ZYTIGA.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Gooi ongebruikte inhoud op de juiste wijze weg in overeenstemming met de lokale vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/714/002 (56 filmomhulde tabletten)
EU/1/11/714/003 (60 filmomhulde tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ZYTIGA 500 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
WALLET 500 mg (30 dagen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYTIGA 500 mg filmomhulde tabletten
abirateronacetaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg abirateronacetaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
12 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Vul de dagen van de week in
Startdatum:
Dag
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Neem ZYTIGA minstens twee uur na het eten in en eet geen voedsel gedurende minstens één uur na
het innemen van ZYTIGA.
Slik de tabletten in hun geheel door met water.
Breek de tabletten niet door.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Gooi ongebruikte inhoud op de juiste wijze weg in overeenstemming met de lokale vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/714/003
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ZYTIGA 500 mg
WALLET 500 mg (28 dagen)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYTIGA 500 mg filmomhulde tabletten
abirateronacetaat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg abirateronacetaat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Neem ZYTIGA minstens twee uur na het eten in en eet geen voedsel gedurende minstens één uur na
het innemen van ZYTIGA.
Slik de tabletten in hun geheel door met water.
Breek de tabletten niet door.
Maandag
Dinsdag
Woensdag
Donderdag
Vrijdag
Zaterdag
Zondag
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Gooi ongebruikte inhoud op de juiste wijze weg in overeenstemming met de lokale vereisten.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/714/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ZYTIGA 500 mg
BLISTERVERPAKKING 500 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ZYTIGA 500 mg filmomhulde tabletten
abirateronacetaat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Janssen-Cilag International NV
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
ZYTIGA 250 mg tabletten
abirateronacetaat
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is ZYTIGA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is ZYTIGA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
ZYTIGA bevat een geneesmiddel met de naam abirateronacetaat. Het wordt gebruikt om
prostaatkanker in volwassen mannen te behandelen die is uitgezaaid naar andere delen van het
lichaam. ZYTIGA zorgt ervoor dat uw lichaam geen testosteron meer aanmaakt; hierdoor kan de groei
van prostaatkanker worden vertraagd.
Als u ZYTIGA voorgeschreven krijgt voor het vroege stadium van de ziekte, waarin deze nog reageert
op hormoonbehandeling, wordt het gebruikt met een behandeling die de testosteronspiegel verlaagt
(androgeendeprivatietherapie).
Als u dit geneesmiddel krijgt, zal uw arts u ook een ander geneesmiddel voorschrijven, genaamd
prednison of prednisolon. Dit is om de kans te verkleinen dat u een hoge bloeddruk krijgt, te veel
water vasthoudt in uw lichaam (vochtretentie) of dat de hoeveelheid van de chemische stof kalium in
uw bloed te laag wordt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U bent een vrouw, in het bijzonder als u zwanger bent. ZYTIGA mag alleen door mannen
worden gebruikt.
- U heeft ernstige schade aan uw lever.
- In combinatie met radium-223 (dat wordt gebruikt om prostaatkanker te behandelen).
Gebruik dit geneesmiddel niet als een van de bovenstaande situaties op u van toepassing is. Als u dat
niet zeker weet, bespreek dit dan met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Raadpleeg uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel inneemt:
-
als u leverproblemen heeft
als u is verteld dat u een hoge bloeddruk, hartfalen of een laag kaliumgehalte in uw bloed heeft
(een laag kaliumgehalte in uw bloed kan het risico op problemen met uw hartritme verhogen)
- als u andere problemen heeft gehad met hart of bloedvaten
- als u een onregelmatige of snelle hartslag heeft
- als u kortademig bent
- als u snel in gewicht bent toegenomen
- als u gezwollen voeten, enkels of benen heeft
- als u in het verleden een geneesmiddel dat ketoconazol wordt genoemd heeft gebruikt voor
prostaatkanker
- over de noodzaak om dit geneesmiddel te gebruiken samen met prednison of prednisolon
- over mogelijke effecten op uw botten
- als u een hoge bloedsuikerwaarde heeft.
Vertel het uw arts als u is verteld dat u enige vorm van hart- of vaataandoeningen heeft, inclusief
hartritmeproblemen (aritmie), of als u behandeld wordt met geneesmiddelen voor deze aandoeningen.
Vertel het uw arts als u het volgende ervaart: het geel worden van de huid of ogen, donkerder worden
van de urine, of ernstige misselijkheid of braken, aangezien dit tekenen of symptomen kunnen zijn van
leverproblemen. In zeldzame gevallen kan het voorkomen dat de lever niet meer werkt (dit wordt
acuut leverfalen genoemd), wat kan leiden tot de dood.
Afname van het aantal rode bloedcellen, een verminderd seksueel verlangen (libido), spierzwakte
en/of spierpijn kunnen voorkomen.
ZYTIGA mag niet worden gegeven in combinatie met radium-223 vanwege een mogelijke verhoging
van het risico op een botbreuk of op overlijden.
Als u, na de behandeling met ZYTIGA en prednison/prednisolon, van plan bent om een behandeling
met radium-223 te ondergaan, dan moet u 5 dagen wachten voordat u begint met de behandeling met
radium-223.
Als u niet zeker weet of een van de bovenstaande situaties op u van toepassing is, raadpleeg dan uw
arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Bloedcontrole
ZYTIGA kan invloed hebben op uw lever zonder dat u daarvan iets hoeft te merken. Als u dit
geneesmiddel gebruikt, zal uw arts uw bloed controleren om mogelijke effecten op uw lever te vinden.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel is niet voor gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar. Als ZYTIGA per ongeluk
wordt ingeslikt door een kind of jongere, ga dan onmiddellijk naar het ziekenhuis en neem de bijsluiter
mee om aan de spoedarts te laten zien.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u geneesmiddelen gebruikt.
Gebruikt u naast ZYTIGA nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit is belangrijk omdat ZYTIGA de effecten van een aantal geneesmiddelen kan
versterken waaronder geneesmiddelen voor het hart, kalmeringsmiddelen, sommige middelen voor
diabetes, kruidenmiddelen (bijvoorbeeld sint-janskruid) en andere. Uw arts zal misschien de dosis van
deze geneesmiddelen willen veranderen. Bovendien kunnen sommige geneesmiddelen de effecten van
ZYTIGA versterken of afzwakken. Dit kan leiden tot bijwerkingen of tot een minder goede werking
van ZYTIGA dan zou moeten.
die worden gebruikt om hartritmeproblemen te behandelen (bijv. kinidine, procaïnamide,
amiodaron en sotalol);
- waarvan bekend is dat ze het risico op hartritmeproblemen verhogen [bijv. methadon (gebruikt
als pijnstiller en ter vermindering van afkickverschijnselen bij een drugsverslaving),
moxifloxacine (een antibioticum), antipsychotica (gebruikt voor ernstige psychische
aandoeningen)].
Vertel het uw arts als u een van de hierboven vermelde geneesmiddelen gebruikt.
Waarop moet u letten met eten?
-
U mag dit geneesmiddel niet met voedsel innemen (zie rubriek 3, 'Hoe gebruikt u dit middel?').
- Het innemen van ZYTIGA met voedsel kan bijwerkingen veroorzaken.
Zwangerschap en borstvoeding
ZYTIGA mag niet door vrouwen worden gebruikt.
-
Dit geneesmiddel kan schadelijk zijn voor het ongeboren kind als het wordt ingenomen
door zwangere vrouwen.

-
Vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen zijn, moeten handschoenen dragen als ze
ZYTIGA moeten aanraken of hanteren.

-
Als u seksueel contact heeft met een vrouw die zwanger zou kunnen worden, gebruik dan
een condoom en een andere goed werkzame anticonceptiemethode.

-
Als u seks heeft met een zwangere vrouw, gebruik dan een condoom ter bescherming van
het ongeboren kind.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet waarschijnlijk dat dit geneesmiddel invloed zal hebben op uw rijvaardigheid en uw
vermogen gereedschappen of machines te bedienen.
ZYTIGA bevat lactose en natrium
-
ZYTIGA bevat lactose. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt,
neem dan contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt.
- Dit middel bevat 27,2 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
dagelijkse dosis van vier tabletten. Dit komt overeen met 1,36% van de aanbevolen maximale
dagelijkse hoeveelheid natrium in de voeding voor een volwassene.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Hoeveel moet u innemen?
De aanbevolen dosering is 1 000 mg (vier tabletten), eenmaal per dag.
Hoe neemt u ZYTIGA in?
-
Neem dit geneesmiddel in via de mond.
-
Neem ZYTIGA niet in met voedsel. Als u ZYTIGA met voedsel inneemt, kan er meer van het
geneesmiddel worden opgenomen in het lichaam dan nodig is. Dit kan bijwerkingen geven.
- Neem ZYTIGA-tabletten één keer per dag tegelijk in op een lege maag. U moet ZYTIGA
minstens twee uur na het eten innemen. En u mag minstens één uur na het innemen van
ZYTIGA geen voedsel eten (zie rubriek 2, 'Waarop moet u letten met eten?').
- Slik de tabletten in hun geheel door met water.
- Breek de tabletten niet door.
- ZYTIGA wordt gebruikt met een geneesmiddel genaamd prednison of prednisolon. Neem de
prednison of prednisolon precies in zoals uw arts u heeft verteld.
U moet elke dag prednison of prednisolon innemen tijdens het gebruik van ZYTIGA.
- In geval van een onvoorziene medische gebeurtenis kan het zijn dat u een andere hoeveelheid
prednison of prednisolon moet innemen. Uw arts zal u vertellen of u de hoeveelheid prednison
of prednisolon die u inneemt, moet aanpassen. Stop niet met het innemen van prednison of
prednisolon, tenzij uw arts u dat zegt.
Uw arts kan u ook andere geneesmiddelen voorschrijven terwijl u ZYTIGA en prednison of
prednisolon gebruikt.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer heeft ingenomen dan u zou mogen, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of ga direct naar
een ziekenhuis.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
-
Als u vergeet om ZYTIGA of prednison of prednisolon in te nemen, neem dan de volgende dag
uw gebruikelijke dosis.
- Als u langer dan één dag bent vergeten om ZYTIGA of prednison of prednisolon in te nemen,
raadpleeg dan meteen uw arts.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet met het gebruik van ZYTIGA of prednison of prednisolon, tenzij uw arts u dat zegt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Stop met het innemen van ZYTIGA en raadpleeg onmiddellijk een arts als u een van de
volgende verschijnselen opmerkt:
-
Spierzwakte, spiertrekkingen of bonzen van uw hart (hartkloppingen). Dit kan erop wijzen dat
de hoeveelheid kalium in uw bloed te laag is.
Andere bijwerkingen zijn:
Zeer vaak
(kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
Vocht in uw benen of voeten, laag kaliumgehalte in uw bloed, verhoogde uitslagen van
leverfunctietests, hoge bloeddruk, urineweginfectie, diarree.
Vaak (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
Hoge vetgehaltes in uw bloed, pijn op de borst, onregelmatige hartslag (boezemfibrilleren), hartfalen,
snelle hartslag, ernstige infecties die sepsis genoemd worden, botbreuken, gestoorde spijsvertering
(indigestie), bloed in de urine, huiduitslag.
Soms (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 100 gebruikers):
Bijnierproblemen (deze hebben te maken met problemen met zout en water), afwijkend hartritme
(aritmie), spierzwakte en/of spierpijn.
Zelden (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 1 000 gebruikers):
Longirritatie (ook wel allergische longblaasjesontsteking genoemd).
Het niet meer werken van de lever (ook acuut leverfalen genoemd).
Niet bekend (frequentie kan niet worden bepaald op basis van de beschikbare gegevens):
Hartaanval, veranderingen in uw ECG ­ electrocardiogram (QT-verlenging) en ernstige allergische
reacties die gepaard gaan met moeite met slikken of ademhalen, opgezwollen gezicht, lippen, tong of
keel, of een jeukerige uitslag.
Bij mannen die worden behandeld voor prostaatkanker kan botverlies optreden. ZYTIGA in
combinatie met prednison of prednisolon kan botverlies vergroten.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
- Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
- Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos
en het etiket van de fles na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
- Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
- Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd
en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is abirateronacetaat. Elke tablet bevat 250 mg abirateronacetaat.
- De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium,
lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, povidon (K29/K32), colloïdaal watervij
siliciumdioxide en natriumlaurylsulfaat (zie rubriek 2, 'ZYTIGA bevat lactose en natrium').
Hoe ziet ZYTIGA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
-
ZYTIGA tabletten zijn wit tot gebroken wit, ovaal (15,9 mm lang x 9,5 mm breed), met
`AA250' aan één kant.
- De tabletten worden geleverd in een plastic fles met een kindveilige dop. Elke fles bevat
120 tabletten. Elke doos bevat één fles.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Fabrikant
Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen
Borgo San Michele
I-04100 Latina, Italië
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
Tel: +370 5 278 68 88
janssen@jacbe.jnj.com
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
jjsafety@its.jnj.com
janssen@jacbe.jnj.com
Ceská republika
Magyarország
Janssen-Cilag s.r.o.
Janssen-Cilag Kft.
Tel. +420 227 012 227
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Malta
Janssen-Cilag A/S
AM MANGION LTD.
Tlf: +45 45 94 82 82
Tel: +356 2397 6000
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +49 2137 955 955
Tel: +31 76 711 1111
jancil@its.jnj.com
janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Janssen-Cilag AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: +47 24 12 65 00
ee@its.jnj.com
jacno@its.jnj.com

Österreich
Janssen-Cilag ....
Janssen-Cilag Pharma GmbH
T: +30 210 80 90 000
Tel: +43 1 610 300
España
Polska
Janssen-Cilag, S.A.
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 722 81 00
Tel.+48 22 237 60 00
contacto@its.jnj.com
France
Portugal
Janssen-Cilag
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tel: +351 214 368 600
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Johnson & Johnson, s.r.o.
c/o Vistor hf.
Tel: +421 232 408 400
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Suomi/Finland
Janssen-Cilag SpA
Janssen-Cilag Oy
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
Puh/Tel: +358 207 531 300
janssenita@its.jnj.com
jacfi@its.jnj.com

Sverige
Janssen-Cilag AB
: +357 22 207 700
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile Latvij
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +371 678 93561
Tel: +44 1 494 567 444
lv@its.jnj.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
ZYTIGA 500 mg filmomhulde tabletten
abirateronacetaat
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is ZYTIGA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is ZYTIGA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
ZYTIGA bevat een geneesmiddel met de naam abirateronacetaat. Het wordt gebruikt om
prostaatkanker in volwassen mannen te behandelen die is uitgezaaid naar andere delen van het
lichaam. ZYTIGA zorgt ervoor dat uw lichaam geen testosteron meer aanmaakt; hierdoor kan de groei
van prostaatkanker worden vertraagd.
Als u ZYTIGA voorgeschreven krijgt voor het vroege stadium van de ziekte, waarin deze nog reageert
op hormoonbehandeling, wordt het gebruikt met een behandeling die de testosteronspiegel verlaagt
(androgeendeprivatietherapie).
Als u dit geneesmiddel krijgt, zal uw arts u ook een ander geneesmiddel voorschrijven, genaamd
prednison of prednisolon. Dit is om de kans te verkleinen dat u een hoge bloeddruk krijgt, te veel
water vasthoudt in uw lichaam (vochtretentie) of dat de hoeveelheid van de chemische stof kalium in
uw bloed te laag wordt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U bent een vrouw, in het bijzonder als u zwanger bent. ZYTIGA mag alleen door mannen
worden gebruikt.
- U heeft ernstige schade aan uw lever.
- In combinatie met radium-223 (dat wordt gebruikt om prostaatkanker te behandelen).
Gebruik dit geneesmiddel niet als een van de bovenstaande situaties op u van toepassing is. Als u dat
niet zeker weet, bespreek dit dan met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Raadpleeg uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel inneemt:
-
als u leverproblemen heeft
als u is verteld dat u een hoge bloeddruk, hartfalen of een laag kaliumgehalte in uw bloed heeft
(een laag kaliumgehalte in uw bloed kan het risico op problemen met uw hartritme verhogen)
- als u andere problemen heeft gehad met hart of bloedvaten
- als u een onregelmatige of snelle hartslag heeft
- als u kortademig bent
- als u snel in gewicht bent toegenomen
- als u gezwollen voeten, enkels of benen heeft
- als u in het verleden een geneesmiddel dat ketoconazol wordt genoemd heeft gebruikt voor
prostaatkanker
- over de noodzaak om dit geneesmiddel te gebruiken samen met prednison of prednisolon
- over mogelijke effecten op uw botten
- als u een hoge bloedsuikerwaarde heeft.
Vertel het uw arts als u is verteld dat u enige vorm van hart- of vaataandoeningen heeft, inclusief
hartritmeproblemen (aritmie), of als u behandeld wordt met geneesmiddelen voor deze aandoeningen.
Vertel het uw arts als u het volgende ervaart: het geel worden van de huid of ogen, donkerder worden
van de urine, of ernstige misselijkheid of braken, aangezien dit tekenen of symptomen kunnen zijn van
leverproblemen. In zeldzame gevallen kan het voorkomen dat de lever niet meer werkt (dit wordt
acuut leverfalen genoemd), wat kan leiden tot de dood.
Afname van het aantal rode bloedcellen, een verminderd seksueel verlangen (libido), spierzwakte
en/of spierpijn kunnen voorkomen.
ZYTIGA mag niet worden gegeven in combinatie met radium-223 vanwege een mogelijke verhoging
van het risico op een botbreuk of op overlijden.
Als u, na de behandeling met ZYTIGA en prednison/prednisolon, van plan bent om een behandeling
met radium-223 te ondergaan, dan moet u 5 dagen wachten voordat u begint met de behandeling met
radium-223.
Als u niet zeker weet of een van de bovenstaande situaties op u van toepassing is, raadpleeg dan uw
arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Bloedcontrole
ZYTIGA kan invloed hebben op uw lever zonder dat u daarvan iets hoeft te merken. Als u dit
geneesmiddel gebruikt, zal uw arts uw bloed controleren om mogelijke effecten op uw lever te vinden.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel is niet voor gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar. Als ZYTIGA per ongeluk
wordt ingeslikt door een kind of jongere, ga dan onmiddellijk naar het ziekenhuis en neem de bijsluiter
mee om aan de spoedarts te laten zien.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u geneesmiddelen gebruikt.
Gebruikt u naast ZYTIGA nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit is belangrijk omdat ZYTIGA de effecten van een aantal geneesmiddelen kan
versterken waaronder geneesmiddelen voor het hart, kalmeringsmiddelen, sommige middelen voor
diabetes, kruidenmiddelen (bijvoorbeeld sint-janskruid) en andere. Uw arts zal misschien de dosis van
deze geneesmiddelen willen veranderen. Bovendien kunnen sommige geneesmiddelen de effecten van
ZYTIGA versterken of afzwakken. Dit kan leiden tot bijwerkingen of tot een minder goede werking
van ZYTIGA dan zou moeten.
die worden gebruikt om hartritmeproblemen te behandelen (bijv. kinidine, procaïnamide,
amiodaron en sotalol);
- waarvan bekend is dat ze het risico op hartritmeproblemen verhogen [bijv. methadon (gebruikt
als pijnstiller en ter vermindering van afkickverschijnselen bij een drugsverslaving),
moxifloxacine (een antibioticum), antipsychotica (gebruikt voor ernstige psychische
aandoeningen)].
Vertel het uw arts als u een van de hierboven vermelde geneesmiddelen gebruikt.
Waarop moet u letten met eten?
-
U mag dit geneesmiddel niet met voedsel innemen (zie rubriek 3, 'Hoe gebruikt u dit middel?').
- Het innemen van ZYTIGA met voedsel kan bijwerkingen veroorzaken.
Zwangerschap en borstvoeding
ZYTIGA mag niet door vrouwen worden gebruikt.
-
Dit geneesmiddel kan schadelijk zijn voor het ongeboren kind als het wordt ingenomen
door zwangere vrouwen.

-
Als u seksueel contact heeft met een vrouw die zwanger zou kunnen worden, gebruik dan
een condoom en een andere goed werkzame anticonceptiemethode.

-
Als u seks heeft met een zwangere vrouw, gebruik dan een condoom ter bescherming van
het ongeboren kind.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet waarschijnlijk dat dit geneesmiddel invloed zal hebben op uw rijvaardigheid en uw
vermogen gereedschappen of machines te bedienen.
ZYTIGA bevat lactose en natrium
-
ZYTIGA bevat lactose (een suikersoort). Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde
suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt.
- Dit middel bevat 27 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
dagelijkse dosis van twee tabletten. Dit komt overeen met 1,35% van de aanbevolen maximale
dagelijkse hoeveelheid natrium in de voeding van een volwassene.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Hoeveel moet u innemen?
De aanbevolen dosering is 1 000 mg (twee tabletten), eenmaal per dag.
Hoe neemt u ZYTIGA in?
-
Neem dit geneesmiddel in via de mond.
-
Neem ZYTIGA niet in met voedsel. Als u ZYTIGA met voedsel inneemt, kan er meer van het
geneesmiddel worden opgenomen in het lichaam dan nodig is. Dit kan bijwerkingen geven.
- Neem ZYTIGA-tabletten één keer per dag tegelijk in op een lege maag. U moet ZYTIGA
minstens twee uur na het eten innemen. En u mag minstens één uur na het innemen van
ZYTIGA geen voedsel eten (zie rubriek 2, 'Waarop moet u letten met eten?').
- Slik de tabletten in hun geheel door met water.
- Breek de tabletten niet door.
- ZYTIGA wordt gebruikt met een geneesmiddel genaamd prednison of prednisolon. Neem de
prednison of prednisolon precies in zoals uw arts u heeft verteld.
- U moet elke dag prednison of prednisolon innemen tijdens het gebruik van ZYTIGA.
In geval van een onvoorziene medische gebeurtenis kan het zijn dat u een andere hoeveelheid
prednison of prednisolon moet innemen. Uw arts zal u vertellen of u de hoeveelheid prednison
of prednisolon die u inneemt, moet aanpassen. Stop niet met het innemen van prednison of
prednisolon, tenzij uw arts u dat zegt.
Uw arts kan u ook andere geneesmiddelen voorschrijven terwijl u ZYTIGA en prednison of
prednisolon gebruikt.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer heeft ingenomen dan u zou mogen, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts of ga direct naar
een ziekenhuis.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
-
Als u vergeet om ZYTIGA of prednison of prednisolon in te nemen, neem dan de volgende dag
uw gebruikelijke dosis.
- Als u langer dan één dag bent vergeten om ZYTIGA of prednison of prednisolon in te nemen,
raadpleeg dan meteen uw arts.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet met het gebruik van ZYTIGA of prednison of prednisolon, tenzij uw arts u dat zegt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Stop met het innemen van ZYTIGA en raadpleeg onmiddellijk een arts als u een van de
volgende verschijnselen opmerkt:
-
Spierzwakte, spiertrekkingen of bonzen van uw hart (hartkloppingen). Dit kan erop wijzen dat
de hoeveelheid kalium in uw bloed te laag is.
Andere bijwerkingen zijn:
Zeer vaak
(kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
Vocht in uw benen of voeten, laag kaliumgehalte in uw bloed, verhoogde uitslagen van
leverfunctietests, hoge bloeddruk, urineweginfectie, diarree.
Vaak (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
Hoge vetgehaltes in uw bloed, pijn op de borst, onregelmatige hartslag (boezemfibrilleren), hartfalen,
snelle hartslag, ernstige infecties die sepsis genoemd worden, botbreuken, gestoorde spijsvertering
(indigestie), bloed in de urine, huiduitslag.
Soms (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 100 gebruikers):
Bijnierproblemen (deze hebben te maken met problemen met zout en water), afwijkend hartritme
(aritmie), spierzwakte en/of spierpijn.
Zelden (kunnen optreden bij maximaal 1 op de 1 000 gebruikers):
Longirritatie (ook wel allergische longblaasjesontsteking genoemd).
Het niet meer werken van de lever (ook acuut leverfalen genoemd).
Niet bekend (frequentie kan niet worden bepaald op basis van de beschikbare gegevens):
Hartaanval, veranderingen in uw ECG ­ electrocardiogram (QT-verlenging) en ernstige allergische
reacties die gepaard gaan met moeite met slikken of ademhalen, opgezwollen gezicht, lippen, tong of
keel, of een jeukerige uitslag.
Bij mannen die worden behandeld voor prostaatkanker kan botverlies optreden. ZYTIGA in
combinatie met prednison of prednisolon kan botverlies vergroten.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
- Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
- Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos,
de kartonnen wallet en de blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De
laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
- Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
- Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd
en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is abirateronacetaat. Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg
abirateronacetaat.
- De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose (gesilicifieerd),
croscarmellosenatrium, hypromellose 2910 (15 mPa.s), lactosemonohydraat,
magnesiumstearaat, colloïdaal watervij siliciumdioxide en natriumlaurylsulfaat (zie rubriek 2,
'ZYTIGA bevat lactose en natrium'). De filmomhulling bevat zwart ijzeroxide (E172), rood
ijzeroxide (E172), macrogol 3350, polyvinylalcohol, talk en titaandioxide.
Hoe ziet ZYTIGA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
-
ZYTIGA tabletten zijn paars, ovaal, filmomhuld (20 mm lang en 10 mm breed), waarop op de
ene kant 'AA' en op de andere kant '500' staat.
Elke kartonnen doos voor 28 dagen bevat 56 filmomhulde tabletten in 4 kartonnen wallets met
elk 14 filmomhulde tabletten.
Elke kartonnen doos voor 30 dagen bevat 60 filmomhulde tabletten in 5 kartonnen wallets met
elk 12 filmomhulde tabletten.
- Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Fabrikant
Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen
Borgo San Michele
I-04100 Latina, Italië
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
Tel: +370 5 278 68 88
janssen@jacbe.jnj.com
lt@its.jnj.com

Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
jjsafety@its.jnj.com
janssen@jacbe.jnj.com
Ceská republika
Magyarország
Janssen-Cilag s.r.o.
Janssen-Cilag Kft.
Tel. +420 227 012 227
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Malta
Janssen-Cilag A/S
AM MANGION LTD.
Tlf: +45 45 94 82 82
Tel: +356 2397 6000
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +49 2137 955 955
Tel: +31 76 711 1111
jancil@its.jnj.com
janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Janssen-Cilag AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: +47 24 12 65 00
ee@its.jnj.com
jacno@its.jnj.com

Österreich
Janssen-Cilag ....
Janssen-Cilag Pharma GmbH
T: +30 210 80 90 000
Tel: +43 1 610 300
España
Polska
Janssen-Cilag, S.A.
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 722 81 00
Tel.+48 22 237 60 00
contacto@its.jnj.com
France
Portugal
Janssen-Cilag
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tel: +351 214 368 600
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Johnson & Johnson, s.r.o.
c/o Vistor hf.
Tel: +421 232 408 400
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Suomi/Finland
Janssen-Cilag SpA
Janssen-Cilag Oy
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
Puh/Tel: +358 207 531 300
janssenita@its.jnj.com
jacfi@its.jnj.com

Sverige
Janssen-Cilag AB
: +357 22 207 700
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile Latvij
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +371 678 93561
Tel: +44 1 494 567 444
lv@its.jnj.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Heb je dit medicijn gebruikt? Zytiga 500 mg te vormen.

Je ervaring helpt anderen een beeld over het gebruik van Zytiga 500 mg te vormen.

Deel als eerste jouw ervaring over Zytiga 500 mg

Opgepast

  • Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
  • Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
  • Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
  • Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
  • FAGG