Zonegran 100 mg

BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zonegran 25 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 25 mg zonisamide.
Hulpstof met bekend effect
Elke harde capsule bevat 0,75 mg gehydrogeneerde plantaardige olie (van sojabonen)
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Een witte opake huls en een witte opake dop bedrukt met een logo en “ZONEGRAN 25” in het zwart.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Zonegran is geïndiceerd als:
monotherapie bij de behandeling van partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie,
bij volwassenen met nieuw gediagnosticeerde epilepsie (zie rubriek 5.1);
adjuvante therapie bij het behandelen van volwassenen, adolescenten en kinderen in de leeftijd
van 6 jaar en ouder met partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering - Volwassenen
Dosisescalatie en onderhoud
Zonegran kan worden ingenomen als monotherapie of worden toegevoegd aan bestaande therapie bij
volwassenen. De dosis dient getitreerd te worden op basis van het klinisch effect. Aanbevolen
escalatie- en onderhoudsdoses worden gegeven in Tabel 1. Sommige patiënten, vooral patiënten die
geen CYP3A4-inducerende stoffen gebruiken, kunnen reageren op lagere doses.
Staken van de behandeling
Wanneer de behandeling met Zonegran gestopt moet worden, dient deze geleidelijk afgebouwd te
worden (zie rubriek 4.4). In klinische onderzoeken bij volwassen patiënten zijn dosisverlagingen van
100 mg met tussenpozen van een week gebruikt samen met gelijktijdige aanpassing van doses van
andere anti-epileptica (waar nodig).
2
Tabel 1
Volwassenen - aanbevolen dosisescalatie en onderhoudsregime
Behandelingsregime
Titratiefase
Monotherapie
-
nieuw
gediagnosticeerde
volwassen patiënten
Week 1 + 2
100 mg/dag
(eenmaal
daags)
Week 3 + 4
200 mg/dag
(eenmaal daags)
Week 5 + 6
300 mg/dag
(eenmaal daags)
Gebruikelijke
onderhoudsdosis
300 mg per dag
(eenmaal daags).
Wanneer een hogere
dosis nodig is: verhogen
met tussenpozen van
twee weken in stappen
van 100 mg tot
maximaal 500 mg.
300 tot 500 mg per dag
(eenmaal daags of twee
verdeelde doses).
Adjuvante therapie
- met CYP3A4-
inducerende stoffen
(zie rubriek 4.5)
Week 1
50 mg/dag
(in twee
verdeelde
doses)
Week 1 + 2
50 mg/dag
(in twee
verdeelde
doses)
Week 2
100 mg/dag
(in twee
verdeelde doses)
Week 3 tot 5
Verhogen met
tussenpozen van
een week
in stappen van
100 mg
Week 5 tot 10
Verhogen met
tussenpozen van
twee weken
in stappen van
maximaal 100 mg
300 tot 500 mg per dag
(eenmaal daags of twee
verdeelde doses).
Sommige patiënten
kunnen reageren op
lagere doses.
- zonder CYP3A4-
inducerende stoffen;
of bij een nier- of
leverfunctiestoornis
Week 3 + 4
100 mg/dag
(in twee
verdeelde doses)
Algemeen doseringsadvies voor Zonegran bij speciale patiëntenpopulaties
Pediatrische patiënten (6 jaar en ouder)
Dosisescalatie en onderhoud
Zonegran moet worden toegevoegd aan de bestaande behandeling voor pediatrische patiënten in de
leeftijd van 6 jaar en ouder. De dosis dient te worden getitreerd op basis van klinisch effect.
Aanbevolen escalatie- en onderhoudsdoses worden gegeven in Tabel 2. Sommige patiënten, met name
patiënten die geen CYP3A4-inducerende middelen innemen, kunnen op lagere doses reageren.
Artsen dienen de aandacht van pediatrische patiënten en hun ouders/verzorgers te vestigen op het
Waarschuwingskader voor patiënten (in de bijsluiter) met betrekking tot het voorkomen van
hitteberoerte (zie rubriek 4.4: Pediatrische patiënten).
3
Tabel 2
Pediatrische patiënten (6 jaar en ouder) – aanbevolen dosisescalatie en
onderhoudsregime
Behandelingsregime
Titratiefase
Gebruikelijke onderhoudsdosis
Adjuvante therapie
- met CYP3A4-
inducerende stoffen
(zie rubriek 4.5)
Week 1
Week 2 tot 8
Patiënten met een
gewicht van
20 tot 55 kg
a
6 tot 8 mg/kg/dag
(eenmaal daags)
Patiënten met
een gewicht van
> 55 kg
300 - 500 mg/dag
(eenmaal daags)
1 mg/kg/dag
(eenmaal
daags)
Week 1 + 2
Verhogen met
wekelijkse
tussenpozen
in
stappen van
1 mg/kg
Week ≥ 3
Verhogen met
tweewekelijkse
tussenpozen
in
stappen van
1 mg/kg
- zonder CYP3A4-
inducerende stoffen
1 mg/kg/dag
(eenmaal
daags)
6 tot 8 mg/kg/dag
(eenmaal daags)
300 - 500 mg/dag
(eenmaal daags)
N.B.:
a. Om zeker te stellen dat een therapeutische dosis wordt gehandhaafd, moet het gewicht van een
kind worden gemonitord en de dosis worden herzien bij het optreden van gewichtsveranderingen
tot een gewicht van 55 kg. Het dosisregime is 6 - 8 mg/kg/dag tot een maximale dosis van
500 mg/dag.
De veiligheid en werkzaamheid van Zonegran bij kinderen jonger dan 6 jaar of met een lager gewicht
dan 20 kg zijn nog niet vastgesteld.
Er zijn beperkte gegevens uit klinische onderzoeken bij patiënten met een lichaamsgewicht van
minder dan 20 kg. Daarom dient men voorzichtig te zijn met het behandelen van kinderen in de
leeftijd van 6 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg.
Het is niet altijd mogelijk om de berekende dosis exact te bereiken met de capsulesterkten van
Zonegran die op de markt beschikbaar zijn. Daarom wordt aanbevolen om in dat geval de totale dosis
Zonegran naar boven of beneden af te ronden naar de dichtstbijzijnde beschikbare dosis die kan
worden bereikt met de capsulesterkten van Zonegran die op de markt beschikbaar zijn (25 mg, 50 mg
en 100 mg).
Staken van de behandeling
Wanneer de behandeling met Zonegran gestopt moet worden, dient ze geleidelijk afgebouwd te
worden (zie rubriek 4.4). In klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten werd neerwaartse titratie
uitgevoerd door middel van dosisverlagingen met tussenpozen van een week in stappen van ongeveer
2 mg/kg (d.w.z. conform het schema in Tabel 3).
Tabel 3
Gewicht
20 - 28 kg
29 - 41 kg
42 - 55 kg
Pediatrische patiënten (6 jaar en ouder) - aanbevolen schema voor neerwaartse
titratie
Met tussenpozen van een week verlagen in stappen van:
25 tot 50 mg/dag*
50 tot 75 mg/dag*
100 mg/dag*
>55 kg
100 mg/dag*
N.B.:
*
Alle doses zijn eenmaal daags.
4
Ouderen
Bij het begin van de behandeling van oudere patiënten dient men voorzichtig te zijn daar er beperkte
informatie beschikbaar is over het gebruik van Zonegran bij deze patiënten. Voorschrijvende artsen
dienen ook rekening te houden met het veiligheidsprofiel van Zonegran (zie rubriek 4.8).
Patiënten met nierfunctiestoornis
Bij het behandelen van patiënten met nierfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn, daar er weinig
informatie is over het gebruik bij dergelijke patiënten en mogelijk tragere titratie van Zonegran nodig
kan zijn. Daar zonisamide en de metabolieten ervan renaal worden uitgescheiden, dient men bij
patiënten die acuut nierfalen ontwikkelen of bij wie een klinisch significante continue verhoging van
serumcreatinine wordt opgemerkt, te stoppen met de behandeling.
Bij proefpersonen met een nierfunctiestoornis werd de nierklaring van enkele doses zonisamide
positief gecorreleerd aan de creatinineklaring. De plasma-AUC van zonisamide was 35% hoger bij
proefpersonen met een creatinineklaring < 20 ml/min.
Patiënten met leverfunctiestoornis
Gebruik bij patiënten met een leverfunctiestoornis is niet bestudeerd. Gebruik bij patiënten met een
ernstige leverfunctiestoornis wordt daarom afgeraden. Bij het behandelen van patiënten met milde tot
matige leverfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn en tragere titratie van Zonegran kan nodig
zijn.
Wijze van toediening
Harde capsules Zonegran zijn bestemd voor oraal gebruik.
Effect van voedsel
Zonegran kan al dan niet met voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of
voor sulfonamiden.
Zonegran bevat gehydrogeneerde plantaardige olie (van sojabonen). Patiënten mogen dit
geneesmiddel niet gebruiken als zij allergisch zijn voor pinda’s of soja.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Onverklaarbare huiduitslag
Tijdens de behandeling met Zonegran kan ernstige huiduitslag optreden waaronder gevallen van
het Stevens-Johnson-syndroom.
Bij patiënten die een anderszins onverklaarbare huiduitslag ontwikkelen, dient men te overwegen te
stoppen met Zonegran. Alle patiënten die een huiduitslag ontwikkelen tijdens het gebruik van
Zonegran moeten nauwlettend worden gecontroleerd, waarbij men nog voorzichtiger moet zijn met
patiënten die gelijktijdig anti-epileptica ontvangen die op zich huiduitslag kunnen induceren.
Aanvallen bij staken van de behandeling
Conform de huidige klinische praktijk moet het stoppen met Zonegran bij patiënten met epilepsie
plaatsvinden door middel van geleidelijke dosisverlaging om de kans op aanvallen bij het stoppen te
5
verkleinen. Er is onvoldoende informatie voor het stoppen met gelijktijdig toegediende anti-epileptica
nadat de aanvallen tijdens aanvullende behandeling onder controle zijn gebracht met behulp van
Zonegran, om monotherapie met Zonegran te bereiken. Men dient daarom voorzichtig te zijn met het
stoppen met gelijktijdige anti-epileptica.
Reacties op sulfonamide
Zonegran is een benzisoxazoolderivaat, dat een sulfonamidegroep bevat. Ernstige immuungerelateerde
bijwerkingen die in verband worden gebracht met geneesmiddelen die een sulfonamidegroep bevatten
zijn onder meer huiduitslag, allergische reactie en aanzienlijke hematologische stoornissen, waaronder
aplastische anemie, die in zeer zeldzame gevallen fataal kunnen zijn.
Er zijn gevallen van agranulocytose, trombocytopenie, leukopenie, aplastische anemie, pancytopenie
en leukocytose gemeld. Er is onvoldoende informatie voor het bepalen van het eventuele verband
tussen dosis en duur van de behandeling en deze voorvallen.
Acute myopie en secundair geslotenkamerhoekglaucoom
Een syndroom dat bestaat uit acute myopie, geassocieerd met secundair geslotenkamerhoekglaucoom,
is gemeld bij volwassen en pediatrische patiënten die zonisamide krijgen. Symptomen bestaan uit
acuut optreden van minder scherpzien en/of oogpijn. Oogheelkundige bevindingen kunnen bestaan uit
myopie, ondiepe voorste oogkamer, en oculaire hyperemie (roodheid) en verhoogde intraoculaire
druk. Dit syndroom kan geassocieerd zijn met supraciliaire effusie, wat leidt tot anterieure
verschuiving van de lens en iris, met secundair geslotenkamerhoekglaucoom. Symptomen kunnen
binnen uren tot weken na aanvang van de therapie optreden. De behandeling bestaat uit stopzetting
van zonisamide, zo snel als mogelijk is volgens het oordeel van de behandelend arts, en de
aangewezen maatregelen om de intraoculaire druk te verlagen. Verhoogde intraoculaire druk met om
het even welke etiologie die niet wordt behandeld, kan ernstige gevolgen hebben, waaronder definitief
verlies van het gezichtsvermogen. Voorzichtigheid is geboden wanneer patiënten met een
voorgeschiedenis van oogaandoeningen met zonisamide worden behandeld.
Suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag
Suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die voor verschillende indicaties
werden behandeld met anti-epileptica. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde
trials met anti-epileptica heeft ook een licht verhoogd risico op suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag
laten zien. Het mechanisme van dit risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de
mogelijkheid van een verhoogd risico voor Zonegran niet uit.
Daarom dienen patiënten opgevolgd te worden voor tekenen van suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag
en dient een geschikte behandeling overwogen te worden. Patiënten (en verzorgers van deze patiënten)
dienen de raad te krijgen om medisch advies te vragen indien er tekenen van suïcidale ideatie of
suïcidaal gedrag optreden.
Nierstenen
Sommige patiënten, met name die patiënten met een predispositie voor nefrolithiase, kunnen een
verhoogd risico hebben op niersteenvorming en bijbehorende verschijnselen en symptomen, zoals
nierkoliek, nierpijn of pijn in de zij. Nefrolithiase kan leiden tot chronische nierbeschadiging.
Risicofactoren voor nefrolithiase omvatten eerdere steenvorming, een familiegeschiedenis van
nefrolithiase en hypercalciurie. Geen van deze risicofactoren kan steenvorming tijdens behandeling
met zonisamide betrouwbaar voorspellen. Bovendien kunnen patiënten die andere medicaties
gebruiken die met nefrolithiase in verband zijn gebracht een verhoogd risico hebben. Een verhoogde
vloeistofinname en urineproductie kunnen het risico van steenvorming helpen verkleinen, met name
bij personen met predisponerende risicofactoren.
6
Metabole acidose
Hyperchloremische, non-anion gap, metabole acidose (d.w.z. verlaagd serumbicarbonaat onder het
normale referentiebereik in afwezigheid van chronische respiratoire alkalose) wordt in verband
gebracht met behandeling met Zonegran. Deze metabole acidose wordt veroorzaakt door renaal
bicarbonaatverlies als gevolg van het remmende effect van zonisamide op koolzuuranhydrase. Een
dergelijke verstoring van het elektrolytenevenwicht is opgemerkt bij het gebruik van Zonegran in
placebogecontroleerde, klinische trials en tijdens de post-marketingperiode. Over het algemeen treedt
door zonisamide geïnduceerde metabole acidose vroeg in de behandeling op, hoewel er zich te allen
tijde tijdens de behandeling gevallen kunnen voordoen. De hoeveelheden waarmee bicarbonaat wordt
verlaagd zijn gewoonlijk klein – middelmatig (gemiddelde verlaging van ongeveer 3,5 mEq/l bij
dagelijkse doses van 300 mg bij volwassenen); in zeldzame gevallen kunnen patiënten ernstiger
verlagingen ondervinden. Aandoeningen of therapieën die predisponeren voor acidose (zoals
nierziekte, ernstige respiratoire aandoeningen, status epilepticus, diarree, chirurgische ingreep,
ketogeen dieet of geneesmiddelen) kunnen bijdragen aan de bicarbonaatverlagende effecten van
zonisamide.
Het risico van door zonisamide geïnduceerde metabole acidose lijkt vaker voor te komen en ernstiger
te zijn bij jongere patiënten. Passende evaluatie en controle van serumbicarbonaatspiegels dienen te
worden uitgevoerd bij patiënten die zonisamide gebruiken en die onderliggende aandoeningen hebben
die het risico van acidose zouden kunnen vergroten, bij patiënten die groter risico lopen op nadelige
gevolgen van metabole acidose en bij patiënten met symptomen die mogelijk wijzen op metabole
acidose. Wanneer metabole acidose ontstaat en blijft aanhouden, dient te worden overwogen om de
dosis te verlagen of met Zonegran te stoppen (door geleidelijk te stoppen of een therapeutische dosis te
verlagen) omdat osteopenie kan ontstaan.
Wanneer wordt besloten patiënten te laten doorgaan met Zonegran ondanks aanhoudende acidose,
dient behandeling met alkali te worden overwogen.
Metabole acidose kan leiden tot hyperammoniëmie. Dit is gemeld met en zonder encefalopathie
tijdens behandeling met zonisamide. Het risico op hyperammoniëmie kan verhoogd zijn bij patiënten
die gelijktijdig andere geneesmiddelen gebruiken die kunnen leiden tot hyperammoniëmie (bijv.
valproïnezuur) of bij patiënten met een onderliggend ureumcyclusdefect of verminderde activiteit van
levermitochondriën. Bij patiënten die onverklaarde lethargie of veranderingen in de mentale status
ontwikkelen tijdens behandeling met zonisamide wordt aanbevolen om rekening te houden met
hyperammoniëmische encefalopathie en de ammoniakgehaltes te meten.
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig worden behandeld met koolzuuranhydraseremmers zoals
topiramaat of acetazolamide dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van Zonegran, daar er
onvoldoende informatie is om een farmacodynamische interactie uit te sluiten (zie ook rubriek 4.4
Pediatrische patiënten en rubriek 4.5).
Hitteberoerte
Gevallen van verminderde transpiratie en verhoogde lichaamstemperatuur zijn voornamelijk bij
pediatrische patiënten gemeld (zie rubriek 4.4 Pediatrische patiënten, voor de volledige
waarschuwing). Bij volwassenen dient men voorzichtig te zijn wanneer Zonegran wordt
voorgeschreven samen met andere geneesmiddelen die patiënten gevoelig maken voor aandoeningen
die verband houden met hitte. Dit zijn onder meer koolzuuranhydraseremmers en geneesmiddelen met
anticholinergische activiteit (zie ook rubriek 4.4 Pediatrische patiënten).
Pancreatitis
Bij patiënten die Zonegran gebruiken en die de klinische verschijnselen en symptomen van
pancreatitis ontwikkelen, wordt aanbevolen pancreatische lipase- en amylasespiegels te controleren.
Wanneer pancreatitis aantoonbaar is en er geen andere voor de hand liggende oorzaak is, is het
aanbevolen om stopzetting van Zonegran te overwegen en een passende behandeling in te stellen.
7
Rabdomyolyse
Bij patiënten die Zonegran gebruiken en bij wie zich ernstige spierpijn en/of -zwakte ontstaat, al dan
niet met koorts, is het raadzaam kenmerken van spierbeschadiging te beoordelen, met inbegrip van
serumcreatinefosfokinase- en aldolasespiegels. Wanneer deze spiegels hoog zijn en er geen andere
voor de hand liggende oorzaak is, zoals trauma of tonisch-klonische aanvallen, is het aanbevolen om
stopzetting van Zonegran te overwegen en een passende behandeling in te stellen.
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en
gedurende één maand na de behandeling met Zonegran (zie rubriek 4.6). Zonegran mag niet worden
gebruikt door vruchtbare vrouwen die geen effectieve anticonceptie gebruiken, tenzij absoluut
noodzakelijk en alleen als het potentiële voordeel opweegt tegen het risico voor de foetus. Voor de
start van de behandeling moeten vrouwelijke patiënten die kinderen kunnen krijgen door een specialist
worden geïnformeerd over de mogelijke effecten van Zonegran op de foetus, en moet het risico in
verhouding tot de voordelen met hen besproken worden. Vrouwen die van plan zijn om zwanger te
worden, moeten met hun specialisten overleggen of ze de behandeling met Zonegran willen
voortzetten of een andere behandeling willen overwegen. Artsen die patiënten met Zonegran
behandelen, moeten erop toezien dat hun patiënten doordrongen zijn van de noodzaak dat passende
anticonceptie wordt gebruikt en moeten een klinische beoordeling toepassen bij het bepalen of orale
anticonceptiva (OAC’s), dan wel de doses van de OAC-bestanddelen, adequaat zijn op basis van de
klinische situatie van de individuele patiënt.
Lichaamsgewicht
Zonegran kan gewichtsverlies veroorzaken. Een voedingssupplement of verhoogde voedselinname kan
worden overwogen wanneer de patiënt gewicht verliest of onvoldoende weegt tijdens het gebruik van
deze medicatie. Wanneer aanzienlijk ongewenst gewichtsverlies optreedt, dient stoppen met Zonegran
te worden overwogen. Gewichtsverlies is potentieel ernstiger bij kinderen (zie rubriek 4.4.
Pediatrische patiënten).
Pediatrische patiënten
De bovengenoemde waarschuwingen en voorzorgen zijn ook van toepassing op adolescenten en
pediatrische patiënten. De hieronder genoemde waarschuwingen en voorzorgen zijn meer relevant
voor pediatrische patiënten en adolescenten.
Hitteberoerte en uitdroging
Preventie van oververhitting en uitdroging bij kinderen
Zonegran kan ervoor zorgen dat kinderen minder gaan zweten en oververhit raken en als het kind niet
wordt behandeld kan dit leiden tot hersenbeschadiging en overlijden. Kinderen lopen, met name bij
zeer warm weer, het meeste risico.
Wanneer een kind Zonegran inneemt:
Het kind dient koel te blijven, met name bij zeer warm weer
Het kind moet inspannende lichaamsbeweging vermijden, met name bij zeer warm weer
Het kind moet veel koud water drinken
Het kind mag geen van deze geneesmiddelen innemen:
koolzuuranhydraseremmers (zoals topiramaat en acetazolamide) en anticholinergica (zoals
clomipramine, hydroxyzine, difenhydramine, haloperidol, imipramine en oxybutynine).
IN DE VOLGENDE GEVALLEN HEEFT HET KIND DRINGEND MEDISCHE ZORG
NODIG:
De huid voelt zeer heet aan met weinig of geen transpiratie, of het kind raakt verward of heeft
spierkrampen, of de hartslag of ademhaling van het kind versnelt.
8



Breng het kind naar een koele plek in de schaduw
Houd de huid van het kind koel met water
Geef het kind koud water te drinken
Gevallen van verminderde transpiratie en verhoogde lichaamstemperatuur zijn voornamelijk bij
pediatrische patiënten gemeld. In sommige gevallen werd hitteberoerte gediagnosticeerd waarvoor
behandeling in het ziekenhuis nodig was. Er is melding gemaakt van hitteberoerte waarvoor
behandeling in het ziekenhuis nodig was en die de dood tot gevolg had. De meeste meldingen deden
zich voor tijdens perioden met warm weer. Artsen dienen met patiënten en hun verzorgers de
mogelijke ernst van hitteberoerte, situaties waarin zij zich kunnen voordoen, evenals stappen die
genomen moeten worden bij klachten of symptomen, te bespreken. Patiënten of hun verzorgers
moeten worden gewaarschuwd ervoor te zorgen hun vochtopname op peil te houden en blootstelling
aan excessieve temperaturen en inspannende lichaamsbeweging te vermijden, afhankelijk van de
toestand van de patiënt. Voorschrijvende artsen dienen de aandacht van pediatrische patiënten en hun
ouder/verzorgers te vestigen op het gegeven advies in de bijsluiter met betrekking tot het voorkomen
van hitteberoerte en oververhitting bij kinderen. In het geval van verschijnselen of symptomen van
dehydratie, oligohydrose of verhoogde lichaamstemperatuur dient stoppen met Zonegran te worden
overwogen.
Bij pediatrische patiënten dient Zonegran niet te worden gebruikt als gelijktijdige medicatie met
andere geneesmiddelen waardoor patiënten gevoelig worden voor aandoeningen die verband houden
met hitte. Dit zijn onder meer koolzuuranhydraseremmers en geneesmiddelen met anticholinergische
activiteit.
Lichaamsgewicht
Gewichtsverlies dat leidt tot verslechtering van de algemene toestand en het niet innemen van anti-
epilepsiemedicatie is in verband gebracht met een fatale uitkomst (zie rubriek 4.8). Zonegran wordt
afgeraden voor pediatrische patiënten die ondergewicht hebben (definitie conform de door de WHO
voor leeftijd aangepaste BMI-categorieën) of een verminderde eetlust hebben.
De incidentie van een verminderd lichaamsgewicht is consistent onder leeftijdsgroepen (zie
rubriek 4.8); gezien de potentiële ernst van gewichtsverlies bij kinderen, dient het gewicht bij deze
patiëntengroep echter te worden gemonitord. Wanneer de patiënt niet aankomt in overeenstemming
met de groeitabellen dient een voedingssupplement of verhoogde voedselopname te worden
overwogen, anders dient met Zonegran te worden gestopt.
Er zijn beperkte gegevens uit klinische onderzoeken bij patiënten met een lichaamsgewicht van
minder dan 20 kg. Daarom dient men voorzichtig te zijn met het behandelen van kinderen in de
leeftijd van 6 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg. Het effect van
gewichtsverlies bij pediatrische patiënten op lange termijn op de groei en ontwikkeling is niet bekend.
Metabole acidose
Het risico van door zonisamide geïnduceerde metabole acidose lijkt vaker voor te komen en ernstiger
te zijn bij pediatrische patiënten en adolescenten. Bij deze populatie dient passende evaluatie en
controle van de serumbicarbonaatspiegels te worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4 - Metabole acidose
voor de volledige waarschuwing; zie rubriek 4.8 voor incidentie van laag bicarbonaat). Het effect op
lange termijn van lage bicarbonaatspiegels op de groei en ontwikkeling is niet bekend.
Zonegran dient bij pediatrische patiënten niet als gelijktijdige medicatie met andere
koolzuuranhydraseremmers zoals topiramaat en acetazolamide te worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Nierstenen
Nierstenen hebben zich voorgedaan bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.4 Nierstenen voor de
volledige waarschuwing).
9
Sommige patiënten, met name die patiënten met een predispositie voor nefrolithiase, kunnen een
verhoogd risico hebben op niersteenvorming en bijbehorende verschijnselen en symptomen zoals
nierkoliek, nierpijn of pijn in de zij. Nefrolithiase kan leiden tot chronische nierbeschadiging.
Risicofactoren voor nefrolithiase omvatten eerdere steenvorming, een familiegeschiedenis van
nefrolithiase en hypercalciurie. Geen van deze risicofactoren kan steenvorming tijdens behandeling
met zonisamide betrouwbaar voorspellen.
Een verhoogde vloeistofinname en urineproductie kunnen het risico van steenvorming helpen
verkleinen, met name bij personen met predisponerende risicofactoren. Een echografie van de nieren
dient naar inzicht van de arts te worden uitgevoerd. In het geval dat nierstenen worden waargenomen,
dient te worden gestopt met Zonegran.
Leverfunctiestoornis
Verhoogde concentraties van lever/gal-parameters zoals alanineaminotransferase (ALAT),
aspartaataminotransferase (ASAT), gammaglutamyltransferase (gamma-GT) en bilirubine hebben zich
voorgedaan bij pediatrische patiënten en adolescenten, zonder enig consistent patroon in observaties
van waarden boven de bovenlimiet van normaal. Desondanks dient, wanneer het vermoeden bestaat
van een probleem met de lever, de leverfunctie te worden geëvalueerd en dient stoppen met Zonegran
te worden overwogen.
Cognitie
Cognitieve verslechtering bij patiënten die lijden aan epilepsie is in verband gebracht met de
onderliggende pathologie en/of de toediening van behandeling met anti-epileptica. In een
placebogecontroleerd onderzoek dat met zonisamide werd uitgevoerd bij pediatrische patiënten en
adolescenten, was het aantal patiënten met aangetaste cognitie numeriek hoger in de zonisamidegroep
in vergelijking met de placebogroep.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effect van Zonegran op cytochroom P450-enzymen
In vitro
onderzoeken waarbij humane levermicrosomen worden gebruikt, tonen geen of weinig
(< 25%) remming van cytochroom P450-isozymen 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4
aan bij zonisamidespiegels van ongeveer twee keer of meer dan klinisch relevante, ongebonden
serumconcentraties. Daarom zal Zonegran naar verwachting geen invloed hebben op de
farmacokinetiek van andere geneesmiddelen via cytochroom P450-gemedieerde mechanismen, zoals
in vivo
is aangetoond voor carbamazepine, fenytoïne, ethinylestradiol en desipramine.
Vermogen van Zonegran om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Anti-epileptica
Bij patiënten met epilepsie had steady-state-dosering met Zonegran geen klinisch relevante
farmacokinetische effecten op carbamazepine, lamotrigine, fenytoïne of natriumvalproaat.
Orale anticonceptiva
In klinische onderzoeken bij gezonde proefpersonen had steady-state-dosering met Zonegran geen
invloed op serumconcentraties van ethinylestradiol of norethisteron in een gecombineerd oraal
anticonceptivum.
Koolzuuranhydraseremmers
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig worden behandeld met koolzuuranhydraseremmers zoals
topiramaat en acetazolamide dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van Zonegran, daar er
onvoldoende informatie is om een mogelijke farmacodynamische interactie uit te sluiten (zie
rubriek 4.4).
Zonegran dient bij pediatrische patiënten niet als gelijktijdige medicatie met andere
koolzuuranhydraseremmers zoals topiramaat en acetazolamide te worden gebruikt (zie rubriek 4.4
Pediatrische patiënten).
10
P-gp-substraat
Een
in-vitro-onderzoek
toont aan dat zonisamide een zwakke remmer is van P-gp (MDR1) met een
IC
50
van 267 µmol/l en de theoretische mogelijkheid bestaat dat zonisamide de farmacokinetiek van
middelen die P-gp-substraten zijn, beïnvloedt. Men dient voorzichtig te zijn bij het starten of stoppen
met behandeling met zonisamide of het veranderen van de dosis zonisamide bij patiënten die ook
geneesmiddelen gebruiken die P-gp-substraten zijn (bijv. digoxine, kinidine).
Mogelijke geneesmiddelinteracties die invloed hebben op Zonegran
In klinische onderzoeken had gelijktijdige toediening van lamotrigine geen schijnbaar effect op de
farmacokinetiek van zonisamide. De combinatie van Zonegran met andere geneesmiddelen die kunnen
leiden tot urolithiase kan het risico van het ontwikkelen van nierstenen vergroten. Gelijktijdige
toediening van dergelijke geneesmiddelen dient daarom te worden vermeden.
Zonisamide wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 (reductieve splitsing) en ook door
N-acetyl-transferasen en conjugatie met glucuronzuur. Daarom kunnen stoffen die deze enzymen
kunnen induceren of remmen de farmacokinetiek van zonisamide beïnvloeden:
-
Enzyminductie: Blootstelling aan zonisamide is lager bij epileptische patiënten die
CYP3A4-inductoren zoals fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital ontvangen. Deze effecten
zijn waarschijnlijk niet van klinische significantie wanneer Zonegran wordt toegevoegd aan
bestaande therapie. Veranderingen in zonisamideconcentraties kunnen zich echter voordoen
wanneer gelijktijdig toegediende CYP3A4-inducerende anti-epileptica of andere
geneesmiddelen worden gestaakt, de dosis wordt aangepast of geïntroduceerd en in dat geval
kan een aanpassing van de dosis Zonegran nodig zijn. Rifampicine is een krachtige
CYP3A4-inductor. Wanneer gelijktijdige toediening noodzakelijk is, dient de patiënt
nauwlettend te worden gecontroleerd en dient de dosis van Zonegran en andere
CYP3A4-substraten naar behoefte te worden bijgesteld.
CYP3A4-remming: Op basis van klinische gegevens, lijken bekende specifieke en niet-
specifieke CYP3A4-remmers geen klinisch relevante invloed te hebben op farmacokinetische
blootstellingsparameters van zonisamide. Steady-state-dosering van ketoconazol (400 mg/dag)
of cimetidine (1200 mg/dag) had geen klinisch relevante effecten op de farmacokinetiek van
zonisamide bij een enkelvoudige dosis toegediend aan gezonde proefpersonen. Daarom zou een
aanpassing van de dosis Zonegran niet noodzakelijk moeten zijn bij gelijktijdige toediening met
bekende CYP3A4-remmers.
-
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en
gedurende één maand na de behandeling met Zonegran.
Zonegran mag niet worden gebruikt door vruchtbare vrouwen die geen effectieve anticonceptie
gebruiken, tenzij absoluut noodzakelijk en alleen als het potentiële voordeel opweegt tegen het risico
voor de foetus. Vrouwen die zwanger kunnen worden en die met zonisamide worden behandeld,
moeten door een medisch specialist worden geïnformeerd. Vrouwen die van plan zijn om zwanger te
worden, moeten met hun specialisten overleggen of ze de behandeling met zonisamide willen
voortzetten of een andere behandeling willen overwegen.
Zoals met alle anti-epileptica moet het plotseling staken van de behandeling met zonisamide worden
vermeden aangezien dit kan leiden tot doorbraakinsulten die ernstige gevolgen kunnen hebben voor de
11
vrouw en het ongeboren kind. Het risico op aangeboren afwijkingen wordt verhoogd met een factor 2
tot 3 bij de nakomelingen van moeders die worden behandeld met een anti-epilepticum. De meest
voorkomende zijn een hazenlip, cardiovasculaire misvormingen en neuralebuisdefect. Meervoudige
anti-epilepticatherapie wordt in verband gebracht met een hoger risico op aangeboren misvormingen
dan monotherapie.
Zwangerschap
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van Zonegran bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Uit een registeronderzoek blijkt een toename van het aantal baby's dat geboren wordt met een laag
geboortegewicht, dat vroegtijdig wordt geboren of klein is in verhouding tot de zwangerschapsduur
(SGA). Het gaat om stijgingen van ongeveer 5% tot 8% voor een laag geboortegewicht, van ongeveer
8% tot 10% voor vroegtijdige geboortes en van ongeveer 7% tot 12% voor klein voor de
zwangerschapsduur in vergelijking met moeders die alleen met lamotrigine werden behandeld.
Zonegran mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij dit strikt noodzakelijk en alleen
wanneer het mogelijke voordeel het risico voor de foetus rechtvaardigt. Wanneer Zonegran tijdens de
zwangerschap wordt voorgeschreven, moeten patiënten volledig worden geïnformeerd over de
mogelijke schade voor de foetus; de minimaal effectieve dosis wordt aanbevolen samen met
zorgvuldige controle.
Borstvoeding
Zonisamide wordt uitgescheiden in de moedermelk; de concentratie in de moedermelk komt overeen
met die in het plasma van de moeder. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt
of dat behandeling met Zonegran moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld. In
verband met de lange retentietijd van zonisamide in het lichaam mag het geven van borstvoeding pas
worden hervat een maand na het voltooien van de behandeling met Zonegran.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de effecten van zonisamide op de menselijke
vruchtbaarheid. Uit dieronderzoek zijn veranderingen in vruchtbaarheidsparameters gebleken (zie
rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Maar omdat sommige patiënten slaperigheid of problemen met de
concentratie kunnen ondervinden, met name in het begin van de behandeling of na een verhoging van
de dosis, dient men patiënten te adviseren voorzichtig te zijn tijdens activiteiten waarvoor een hoge
mate van alertheid is vereist, bijv. autorijden of het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Zonegran is in klinische onderzoeken toegediend aan meer dan 1.200 patiënten, van wie er meer dan
400 gedurende minimaal 1 jaar Zonegran hebben ontvangen. Bovendien is er na het in de handel
brengen in Japan sinds 1989 en in de VS sinds 2000 uitgebreide ervaring met zonisamide.
Wij willen erop wijzen dat Zonegran een benzisoxazoolderivaat is dat een sulfonamidegroep bevat.
Ernstige immuungerelateerde bijwerkingen die in verband worden gebracht met geneesmiddelen die
een sulfonamidegroep bevatten, zijn onder meer huiduitslag, allergische reactie en aanzienlijke
12
hematologische stoornissen waaronder aplastische anemie, die in zeer zeldzame gevallen fataal
kunnen zijn (zie rubriek 4.4).
De meest voorkomende bijwerkingen in gecontroleerde onderzoeken met adjuvante therapie waren
slaperigheid, duizeligheid en anorexie. De vaakst voorkomende bijwerkingen in een gerandomiseerd,
gecontroleerd onderzoek met monotherapie waarin zonisamide werd vergeleken met carbamazepine
met verlengde afgifte waren verlaagd bicarbonaat, verminderde eetlust en gewichtsafname. De
incidentie van duidelijk abnormaal laag serumbicarbonaat (een vermindering tot minder dan 17 mEq/l
en met meer dan 5 mEq/l) was 3,8%. De incidentie van duidelijke gewichtsverlagingen van 20% of
meer was 0,7%.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
In de tabel hieronder worden de bijwerkingen weergegeven die met Zonegran in verband zijn gebracht
op basis van klinische onderzoeken en postmarketingsurveillance. De frequenties worden
weergegeven volgens het volgende schema:
zeer vaak
vaak
soms
zelden
zeer zelden
niet bekend
1/10
1/100, < 1/10
1/1.000, < 1/100
1/10.000, < 1/1.000
< 1/10.000
kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Tabel 4 Bijwerkingen in verband met Zonegran, verkregen uit klinische onderzoeken met
betrekking tot adjuvant gebruik en postmarketingsurveillance
Systeem/orgaan-
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer zelden
klasse
(MedDRA-
terminologie)
Pneumonie
Infecties en
Urineweginfectie
parasitaire
aandoeningen
Ecchymose
Agranulocytose
Bloed- en
Aplastische anemie
lymfestelsel-
Leukocytose
aandoeningen
Leukopenie
Lymfadenopathie
Pancytopenie,
Trombocytopenie
Overgevoelig-
Geneesmiddel-
Immuunsysteem-
heid
geïnduceerd
aandoeningen
overgevoeligheids-
syndroom
Geneesmiddel-
geïnduceerde rash met
eosinofilie en systemische
symptomen
Anorexie
Hypokaliëmie
Metabole acidose
Voedings- en
Renale tubulaire acidose
stofwisselings-
stoornissen
Agitatie
Affectlabiliteit Woede
Hallucinatie
Psychische
Prikkel-
Angst
Agressie
stoornissen
baarheid
Insomnia
Suïcidale ideatie
Verwarde
Psychotische
Zelfmoordpoging
toestand
stoornis
Depressie
13
Systeem/orgaan-
klasse
(MedDRA-
terminologie)
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer zelden
Ataxie
Duizeligheid
Geheugen
vermindering
Slaperigheid
Bradyfrenie
Aandachts-
stoornis
Nystagmus
Paresthesie
Spraakstoornis
Tremor
Convulsie
Oogaandoeningen
Diplopie
Ademhalings-
stelsel-, borstkas-
en mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Abdominale
pijn
Constipatie
Diarree
Dyspepsie
Nausea
Rash
Pruritus
Alopecia
Braken
Amnesie
Coma
Tonisch-klonische aanval
Myasthenisch syndroom
Neuroleptisch maligne
syndroom
Status epilepticus
Geslotenkamerhoekglaucoo
m
Oogpijn
Myopie
Gezichtsvermogen wazig
Scherpzien gereduceerd
Dyspneu
Aspiratiepneumonie
Ademhalingsstoornis
Overgevoeligheids-
pneumonitis
Pancreatitis
Lever- en
galaandoeningen
Huid- en
onderhuid-
aandoeningen
Cholecystitis
Cholelithiasis
Skeletspierstelsel-
en bindweefsel-
aandoeningen
Nier- en
urineweg-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedienings-
plaatsstoornissen
Onderzoeken
Verlaagd
bicarbonaat
Hepatocellulaire
beschadiging
Anhidrose
Erythema multiforme
Stevens-Johnson-
syndroom
Toxische epidermale
necrolyse
Rabdomyolyse
Hydronefrose
Nierfalen
Abnormale urine
Nefrolithiase
Vermoeidheid
Influenza-
achtige ziekte
Pyrexie
Perifeer
oedeem
Gewichts-
verlies
Urinesteen
Creatinefosfokinase in
bloed verhoogd
Bloedcreatinine verhoogd
Bloedureum verhoogd
Leverfunctietests
abnormaal
14
Systeem/orgaan-
klasse
(MedDRA-
terminologie)
Letsels,
intoxicaties en
verrichtings-
complicaties
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer zelden
Hitteberoerte
Bovendien zijn er geïsoleerde gevallen geweest van Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients
(SUDEP) (plotseling onverklaarbaar overlijden van epilepsiepatiënten) die Zonegran ontvingen.
Tabel 5 Bijwerkingen in een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek met monotherapie
waarin zonisamide werd vergeleken met carbamazepine met verlengde afgifte
Systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
(MedDRA-
terminologie†)
Urineweginfectie
Infecties en parasitaire
Pneumonie
aandoeningen
Leukopenie
Bloed- en lymfestelsel-
Trombocytopenie
aandoeningen
Verminderde eetlust
Hypokaliëmie
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Agitatie
Verwarde toestand
Psychische stoornissen
Depressie
Acute psychose
Insomnia
Agressie
Stemmingswisselingen
Suïcidale ideatie
Angst
Hallucinatie
Ataxie
Nystagmus
Zenuwstelsel-
Duizeligheid
Spraakstoornis
aandoeningen
Geheugen verminderd
Tremor
Slaperigheid
Convulsie
Bradyfrenie
Aandachtsstoornis
Paresthesie
Diplopie
Oogaandoeningen
Ademhalingsstoornis
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Constipatie
Abdominale pijn
Maagdarmstelsel-
Diarree
aandoeningen
Dyspepsie
Nausea
Braken
Acute cholecystitis
Lever- en
galaandoeningen
Rash
Pruritus
Huid- en
Ecchymose
onderhuidaandoeningen
Vermoeidheid
Algemene aandoeningen
Pyrexie
en toedieningsplaats-
Prikkelbaarheid
stoornissen
15
Systeem/orgaanklasse
(MedDRA-
terminologie†)
Onderzoeken
Zeer vaak
Verlaagd
bicarbonaat
Vaak
Gewichtsverlies
Creatinefosfokinase in bloed
verhoogd
Alanineaminotransferase
verhoogd
Aspartaataminotransferase
verhoogd
Soms
Urineanalyse
abnormaal
† MedDRA versie 13.1
Aanvullende informatie over speciale populaties:
Ouderen
Een samengevoegde analyse van veiligheidsgegevens van 95 oudere patiënten heeft in vergelijking
met de volwassen populatie een relatief hogere meldingsfrequentie van perifeer oedeem en pruritus
aangetoond.
De beoordeling van postmarketinggegevens suggereert dat patiënten in de leeftijd van 65 jaar of ouder
een hogere frequentie van de volgende aandoeningen melden dan de algemene populatie: Stevens-
Johnson-syndroom (SJS) en door geneesmiddel geïnduceerd overgevoeligheidssyndroom (DIHS).
Pediatrische patiënten
Het bijwerkingenprofiel van zonisamide bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 tot 17 jaar in
placebogecontroleerde klinische onderzoeken kwam overeen met dat van volwassenen. Onder
465 proefpersonen in de pediatrische veiligheidsdatabase (inclusief nog eens 67 proefpersonen uit de
verlengingsfase van het gecontroleerd klinisch onderzoek) waren 7 gevallen van overlijden (1,5%;
14,6/1000 persoonsjaren): 2 gevallen van status epilepticus, waarvan er één verband hield met ernstig
gewichtsverlies (10% binnen 3 maanden) bij een proefpersoon met ondergewicht met als gevolg het
onvermogen om medicatie in te nemen; 1 geval van hoofdletsel/hematoom en 4 gevallen van
overlijden bij proefpersonen met reeds bestaande, functionele neurologische stoornissen door
verschillende oorzaken (2 gevallen van pneumonie-geïnduceerde sepsis/orgaanfalen, 1 SUDEP en
1 hoofdletsel). In totaal had 70,4% van de pediatrische patiënten die in het gecontroleerde onderzoek
of de open-label verlenging ervan ZNS hadden ontvangen ten minste één bicarbonaatmeting van
minder dan 22 mmol/l tijdens de behandeling. De duur van lage bicarbonaatmetingen was eveneens
lang (mediaan 188 dagen).
Een samengevoegde analyse van veiligheidsgegevens afkomstig van 420 pediatrische proefpersonen
(183 proefpersonen in de leeftijd van 6 tot 11 jaar en 237 proefpersonen van 12 tot 16 jaar met een
gemiddelde blootstellingsduur van ongeveer 12 maanden) heeft een relatief hogere meldingsfrequentie
van pneumonie, dehydratie, verminderde transpiratie, abnormale leverfunctietests, otitis media,
faryngitis, sinusitis en bovenste luchtweginfectie, hoesten, epistaxis en rhinitis, abdominale pijn,
braken, rash en eczeem en koorts aangetoond in vergelijking met de volwassen populatie (met name
bij proefpersonen jonger dan 12 jaar) en een lage incidentie van amnesie, verhoogde creatinine,
lymfadenopathie en trombocytopenie. De incidentie van een verlaging in het lichaamsgewicht van
10% of meer was 10,7% (zie rubriek 4.4). In sommige gevallen van gewichtsafname was er een
vertraging in de overgang naar de volgende Tanner-fase en in botmaturatie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
16
4.9
Overdosering
Er zijn gevallen geweest van onbedoelde en opzettelijke overdosering bij volwassen en pediatrische
patiënten. In sommige gevallen waren de overdoseringen asymptomatisch, met name wanneer emesis
of een maagspoeling snel plaatsvond. In andere gevallen werd de overdosering gevolgd door
symptomen zoals slaperigheid, nausea, gastritis, nystagmus, myoclonus, coma, bradycardie,
verminderde nierfunctie, hypotensie en respiratoire depressie. Een zeer hoge plasmaconcentratie van
100,1 μg/ml zonisamide werd ongeveer 31 uur nadat een patiënt een overdosis Zonegran en
clonazepam had genomen, genoteerd. De patiënt werd comateus en had respiratoire depressie, maar
kwam vijf dagen later bij bewustzijn en had geen verdere gevolgen.
Behandeling
Er zijn geen specifieke antidota voor overdosering met Zonegran beschikbaar. Na een vermoedelijk
recente overdosis, kan het ledigen van de maag door middel van maagspoeling of door het induceren
van emesis aangewezen zijn met de gebruikelijke voorzorgen ter bescherming van de luchtwegen.
Algemene ondersteunende zorg is geïndiceerd, inclusief frequent controleren van de vitale functies en
nauwlettende observatie. Zonisamide heeft een lange eliminatiehalfwaardetijd zodat de effecten
persistent kunnen zijn. Hoewel niet officieel onderzocht voor de behandeling van overdosering,
reduceerde hemodialyse de plasmaconcentraties van zonisamide bij een patiënt met verminderde
nierfunctie en kan dit worden overwogen als behandeling van overdosering indien klinisch
aangewezen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica, overige anti-epileptica, ATC-code: N03A X15
Zonisamide is een benzisoxazoolderivaat. Het is een anti-epilepticum met zwakke koolzuuranhydrase-
activiteit
in-vitro.
Chemisch is het niet verwant met andere anti-epileptica.
Werkingsmechanisme
Het werkingsmechanisme van zonisamide is niet helemaal opgehelderd, maar het lijkt te werken op
spanningsgevoelige natrium- en calciumkanalen, waarbij de gesynchroniseerde neuronale afvuring
wordt verstoord, zodat de spreiding van aanvalontladingen wordt verminderd en de daarop volgende
epileptische activiteit wordt verstoord. Zonisamide heeft ook een modulerend effect op
GABA-gemedieerde neuronale remming.
Farmacodynamische effecten
De anticonvulsieve werking van zonisamide is geëvalueerd in een verscheidenheid aan modellen, in
verschillende species met geïnduceerde of natuurlijke aanvallen en zonisamide lijkt in deze modellen
te werken als een breedspectrum anti-epilepticum. Zonisamide voorkomt maximale
elektroshockaanvallen en beperkt de spreiding van aanvallen, inclusief de verspreiding van aanvallen
van de cortex naar subcorticale structuren en onderdrukt epileptogene focusactiviteit. In tegenstelling
tot fenytoïne en carbamazepine werkt zonisamide echter bij voorkeur op aanvallen die hun oorsprong
hebben in de cortex.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Monotherapie bij partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie
De werkzaamheid van zonisamide als monotherapie werd vastgesteld in een dubbelblind,
vergelijkend, non-inferioriteitsonderzoek in parallelle groepen met carbamazepine met verlengde
17
afgifte (PR) bij 583 volwassen proefpersonen met nieuw gediagnosticeerde partiële aanvallen met of
zonder secundair gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen. De proefpersonen werden
gerandomiseerd naar carbamazepine en zonisamide en ontvingen behandeling voor een duur van
maximaal 24 maanden, afhankelijk van de respons. De proefpersonen werden getitreerd naar de
aanvankelijke streefdosis van 600 mg carbamazepine of 300 mg zonisamide. Proefpersonen die een
aanval doormaakten, werden getitreerd naar de volgende streefdosis, met name 800 mg carbamazepine
of 400 mg zonisamide. Proefpersonen die daarna nog een aanval doormaakten, werden getitreerd naar
de maximale streefdosis van 1.200 mg carbamazepine of 500 mg zonisamide. Proefpersonen die
gedurende 26 weken op een streefdosis vrij van aanvallen waren, gingen nog eens 26 weken door op
deze dosis.
De voornaamste resultaten van dit onderzoek worden weergegeven in deze tabel:
Tabel 6
Werkzaamheidsresultaten voor Monotherapie-onderzoek 310
Zonisamide Carbamazepine
n (ITT-populatie)
281
300
Zes maanden vrij van
aanvallen
PP-populatie*
ITT-populatie
< 4 aanvallen gedurende
3 maanden baselineperiode
> 4 aanvallen gedurende
3 maanden baselineperiode
Twaalf maanden vrij van
aanvallen
PP-populatie
ITT-populatie
< 4 aanvallen gedurende
3 maanden baselineperiode
> 4 aanvallen gedurende
3 maanden baselineperiode
Aanval subtype (6 maanden
vrij van aanvallen - PP-
populatie)
Alle partiële
Enkelvoudig partiële
Complex partiële
Alle gegeneraliseerde, tonisch-
klonische
Secundaire, tonisch-klonische
Gegeneraliseerde, tonisch-
klonische
Verschil
79,4%
69,4%
71,7%
52,9%
83,7%
74,7%
75,7%
68,9%
-4,5%
-6,1%
-4,0%
-15,9%
BI
95%
-12,2%; 3,1%
-13,6%; 1,4%
-11,7%; 3,7%
-37,5%; 5,6%
67,6%
55,9%
57,4%
44,1%
74,7%
62,3%
64,7%
48,9%
-7,9%
-7,7%
-7,2%
-4,8%
- 17,2%; 1,5%
- 16,1%; 0,7%
-15,%; 1,3%
-26,9%; 17,4%
76,4%
72,3%
76,9%
78,9%
77,4%
85,7%
86,0%
75,0%
93,0%
81,6%
80,0%
92,0%
-9,6%
-2,7%
-16,1%
-2,8%
-2,6%
-6,3%
-19,2%; 0,0%
-20,0%; 14,7%
-26,3%; -5,9%
-11,5%; 6,0%
-12,4%; 7,1%
-23,1%; 10,5%
PP = Per-protocolpopulatie; ITT = Intention-to-treat populatie
*Primair eindpunt
18
Adjuvante therapie bij de behandeling van partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie
bij volwassenen
Bij volwassenen is de werkzaamheid van Zonegran aangetoond in 4 dubbelblinde,
placebogecontroleerde onderzoeken met periodes van maximaal 24 weken met een- of tweemaal
daagse dosering. Deze onderzoeken tonen aan dat de mediane vermindering in partiële
aanvalsfrequentie is gerelateerd aan de dosis Zonegran, met een blijvende werkzaamheid bij doses van
300 - 500 mg per dag.
Pediatrische patiënten
Adjuvante therapie bij de behandeling van partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie,
bij adolescenten en pediatrische patiënten (in de leeftijd van 6 jaar en ouder)
Bij pediatrische patiënten (6 jaar en ouder) is de werkzaamheid van zonisamide aangetoond in een
dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 207 proefpersonen en een behandelingsduur van
maximaal 24 weken. Bij 50% van de met zonisamide behandelde proefpersonen en bij 31% van de
patiënten op placebo werd een verlaging van 50% of meer ten opzichte van de basislijn waargenomen
voor wat betreft de frequentie van aanvallen gedurende de periode van 12 weken waarin de patiënt op
een stabiele dosis stond.
Specifieke veiligheidskwesties die in de pediatrische onderzoeken werden opgemerkt, waren:
verminderde eetlust en gewichtsverlies, verlaagde bicarbonaatspiegels, verhoogd risico op nierstenen
en dehydratie. Al deze effecten en met name gewichtsverlies kunnen nadelige implicaties hebben op
de groei en ontwikkeling en kunnen leiden tot algemene verslechtering van de gezondheid. Over het
geheel genomen, zijn de gegevens over effecten op de groei en ontwikkeling op de lange termijn
beperkt.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Zonisamide wordt bijna volledig geabsorbeerd na orale toediening en bereikt over het algemeen
piekserum- of plasmaconcentraties binnen 2 tot 5 uur na toediening. Er wordt verondersteld dat het
first-pass-metabolisme te verwaarlozen is. De absolute biologische beschikbaarheid is naar schatting
ongeveer 100%. De orale biologische beschikbaarheid wordt niet beïnvloed door voedsel, hoewel de
piekplasma- en serumconcentraties kunnen worden vertraagd.
De AUC- en C
max
-waarden van zonisamide stegen bijna lineair na een enkele dosis in het dosisbereik
van 100 - 800 mg en na meerdere doses in het dosisbereik van eenmaal daags 100 - 400 mg. De
verhoging bij steady-state was iets meer dan verwacht op basis van de dosis, waarschijnlijk als gevolg
van de verzadigbare binding van zonisamide aan erytrocyten. De steady-state werd binnen 13 dagen
bereikt. Er treedt een iets grotere accumulatie op dan verwacht vergeleken met de toediening van een
enkele dosis.
Distributie
Zonisamide wordt voor 40 - 50% gebonden aan humane plasma-eiwitten, waarbij
in-vitro-onderzoeken
aantonen dat dit niet wordt beïnvloed door de aanwezigheid van verschillende
anti-epileptica (met name fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine en natriumvalproaat). Het schijnbare
distributievolume is ongeveer 1,1 - 1,7 l/kg bij volwassenen, wat erop wijst dat zonisamide extensief
wordt gedistribueerd naar weefsels. Erytrocyt/plasmaratio’s zijn ongeveer 15 bij lage concentraties en
ongeveer 3 bij hogere concentraties.
19
Biotransformatie
Zonisamide wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door middel van reductieve splitsing van de
benzisoxazoolring van het uitgangsproduct door CYP3A4 om 2-sulfamoylacetylfenol (SMAP) te
vormen en ook door N-acetylering. Het uitgangsproduct en SMAP kunnen bovendien worden
geglucuronideerd. De metabolieten, die niet konden worden gedetecteerd in plasma, hebben geen
anticonvulsieve activiteit. Er zijn geen aanwijzingen dat zonisamide het eigen metabolisme induceert.
Eliminatie
De schijnbare klaring van zonisamide bij steady-state na orale toediening is ongeveer 0,70 l/u en de
terminale eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 60 uur in afwezigheid van CYP3A4-inductoren. De
eliminatiehalfwaardetijd was onafhankelijk van de dosis en werd niet beïnvloed door herhaalde
toediening. De schommeling in serum- of plasmaconcentraties in een doseringsinterval is laag
(< 30%). De belangrijkste uitscheidingsroute van zonisamidemetabolieten en onveranderd
geneesmiddel is via de urine. De nierklaring van onveranderde zonisamide is relatief laag (ongeveer
3,5 ml/min); ca. 15 - 30% van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden.
Lineariteit/non-lineariteit
De blootstelling aan Zonisamide neemt in de loop van de tijd toe tot na ongeveer 8 weken steady-state
is bereikt. Bij vergelijking van hetzelfde dosisniveau lijken proefpersonen met een hoger totaal
lichaamsgewicht lagere steady-state serumconcentraties te hebben, maar dit effect lijkt relatief
bescheiden te zijn. Leeftijd ( 12 jaar) en geslacht hebben tijdens steady-state dosering na aanpassing
voor effecten van lichaamsgewicht geen schijnbaar effect op de blootstelling van epileptische
patiënten aan zonisamide. De dosis van AED's (anti-epileptica), inclusief CYP3A4-inductoren, hoeft
niet te worden aangepast.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie
Zonisamide verlaagt de gemiddeld 28 dagen durende aanvalsfrequentie en de verlaging is
proportioneel (log-lineair) ten opzichte van de gemiddelde zonisamideconcentratie.
Speciale patiëntengroepen
Bij proefpersonen met een nierfunctiestoornis
werd de nierklaring van enkele doses zonisamide
positief gecorreleerd aan de creatinineklaring. De plasma-AUC van zonisamide was 35% hoger bij
proefpersonen met een creatinineklaring < 20 ml/min (zie ook rubriek 4.2).
Patiënten met een leverfunctiestoornis:
De farmacokinetiek van zonisamide bij patiënten met een
leverfunctiestoornis is niet voldoende onderzocht.
Ouderen:
Er werden geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek waargenomen tussen
jongeren (21 - 40 jaar) en ouderen (65 - 75 jaar).
Kinderen en adolescenten (5 - 18 jaar):
Beperkte gegevens geven aan dat de farmacokinetiek bij
kinderen en adolescenten die tot steady-state gedoseerd waren met 1, 7 of 12 mg/kg per dag, in
verdeelde doses, overeenkomt met de farmacokinetiek bij volwassenen, na aanpassing voor
lichaamsgewicht.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bevindingen die niet in klinische onderzoeken, maar bij de hond werden gezien bij
blootstellingsniveaus die overeenkomen met klinisch gebruik, waren veranderingen in de lever
(vergroting, donkerbruine verkleuring, milde hepatocytvergroting met concentrische, lamellaire
lichamen in het cytoplasma en cytoplasmische vacuolisatie) die gepaard gingen met een verhoogd
metabolisme.
20
Zonisamide was niet genotoxisch en heeft geen carcinogeen potentieel.
Zonisamide veroorzaakte afwijkingen in de ontwikkeling bij muizen, ratten en honden en was letaal
voor embryo’s van apen, indien toegediend tijdens de periode van organogenese bij een
zonisamidedosering en maternale plasmaconcentraties die vergelijkbaar met of lager waren dan de
therapeutische concentraties bij de mens.
In een onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde orale dosering met jonge ratten, werden dalingen in het
lichaamsgewicht en veranderingen in de histopathologie van de nieren en in de klinisch-pathologische
parameters evenals gedragsveranderingen waargenomen. Dit gebeurde bij blootstellingsniveaus die
overeenkomen met de blootstellingsniveaus die bij pediatrische patiënten worden waargenomen met
de maximale aanbevolen dosis. Van de veranderingen in de histopathologie van de nieren en in
klinisch-pathologische parameters werd aangenomen dat zij verband hielden met de
koolzuuranhydraseremming door zonisamide. De effecten op dit dosisniveau waren reversibel tijdens
de herstelperiode. Op een hoger dosisniveau (2 - 3 keer de systemische blootstelling in vergelijking
met de therapeutische blootstelling) waren de histopathologische effecten op de nieren ernstiger en
slechts gedeeltelijk reversibel. De meeste bijwerkingen die bij de jonge ratten werden waargenomen,
waren vergelijkbaar met de bijwerkingen die in de onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering
met zonisamide bij volwassen ratten werden waargenomen, maar hyaline druppeltjes in de niertubuli
en voorbijgaande hyperplasie werden alleen waargenomen in het onderzoek met jonge ratten. Op dit
hogere dosisniveau vertoonden jonge ratten een vermindering in groei, leren en
ontwikkelingsparameters. Deze effecten waren waarschijnlijk gerelateerd aan het lagere
lichaamsgewicht en de overdreven farmacologische effecten van zonisamide bij de maximaal
getolereerde dosis.
Bij ratten werden lagere aantallen corpora lutea en implantatielocaties waargenomen bij
blootstellingsniveaus die overeenkomen met de maximale therapeutische dosis bij de mens. Bij
blootstellingsniveaus die drie keer hoger waren, werden onregelmatige oestruscycli en een lager aantal
levende foetussen waargenomen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule
Microkristallijne cellulose
Gehydrogeneerde plantaardige olie (van sojabonen)
Natriumlaurylsulfaat
Omhulsel capsule
Gelatine
Titaandioxide (E171)
Schellak
Propyleenglycol
Kaliumhydroxide
Zwart ijzeroxide (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
Houdbaarheid
21
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PVDC/aluminium blisterverpakkingen, verpakkingen van 14, 28, 56 en 84 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amdipharm Limited
3 Burlington Road,
Dublin 4, D04 RD68,
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/307/001
EU/1/04/307/005
EU/1/04/307/002
EU/1/04/307/013
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 10/03/2005
Datum van laatste verlenging:
21/12/2009
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
22
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zonegran 50 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 50 mg zonisamide.
Hulpstof met bekend effect
Elke harde capsule bevat 1,5 mg gehydrogeneerde plantaardige olie (van sojabonen)
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Een witte opake huls en een grijze opake dop bedrukt met een logo en “ZONEGRAN 50” in het zwart.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Zonegran is geïndiceerd als:
monotherapie bij de behandeling van partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie,
bij volwassenen met nieuw gediagnosticeerde epilepsie (zie rubriek 5.1);
adjuvante therapie bij het behandelen van volwassenen, adolescenten en kinderen in de leeftijd
van 6 jaar en ouder met partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering - Volwassenen
Dosisescalatie en onderhoud
Zonegran kan worden ingenomen als monotherapie of worden toegevoegd aan bestaande therapie bij
volwassenen. De dosis dient getitreerd te worden op basis van het klinisch effect. Aanbevolen
escalatie- en onderhoudsdoses worden gegeven in Tabel 1. Sommige patiënten, vooral patiënten die
geen CYP3A4-inducerende stoffen gebruiken, kunnen reageren op lagere doses.
Staken van de behandeling
Wanneer de behandeling met Zonegran gestopt moet worden, dient deze geleidelijk afgebouwd te
worden (zie rubriek 4.4). In klinische onderzoeken bij volwassen patiënten zijn dosisverlagingen van
100 mg met tussenpozen van een week gebruikt samen met gelijktijdige aanpassing van doses van
andere anti-epileptica (waar nodig).
23
Tabel 1
Volwassenen - aanbevolen dosisescalatie en onderhoudsregime
Behandelingsregime
Titratiefase
Monotherapie
-
nieuw
gediagnosticeerde
volwassen patiënten
Week 1 + 2
100 mg/dag
(eenmaal
daags)
Week 3 + 4
200 mg/dag
(eenmaal daags)
Week 5 + 6
300 mg/dag
(eenmaal daags)
Gebruikelijke
onderhoudsdosis
300 mg per dag
(eenmaal daags).
Wanneer een hogere
dosis nodig is: verhogen
met tussenpozen van
twee weken in stappen
van 100 mg tot
maximaal 500 mg.
300 tot 500 mg per dag
(eenmaal daags of twee
verdeelde doses).
Adjuvante therapie
- met CYP3A4-
inducerende stoffen
(zie rubriek 4.5)
Week 1
50 mg/dag
(in twee
verdeelde
doses)
Week 1 + 2
50 mg/dag
(in twee
verdeelde
doses)
Week 2
100 mg/dag
(in twee
verdeelde doses)
Week 3 tot 5
Verhogen met
tussenpozen van
een week
in stappen van
100 mg
Week 5 tot 10
Verhogen met
tussenpozen van
twee weken
in stappen van
maximaal 100 mg
300 tot 500 mg per dag
(eenmaal daags of twee
verdeelde doses).
Sommige patiënten
kunnen reageren op
lagere doses.
- zonder CYP3A4-
inducerende stoffen;
of bij een nier- of
leverfunctiestoornis
Week 3 + 4
100 mg/dag
(in twee
verdeelde doses)
Algemeen doseringsadvies voor Zonegran bij speciale patiëntenpopulaties
Pediatrische patiënten (6 jaar en ouder)
Dosisescalatie en onderhoud
Zonegran moet worden toegevoegd aan de bestaande behandeling voor pediatrische patiënten in de
leeftijd van 6 jaar en ouder. De dosis dient te worden getitreerd op basis van klinisch effect.
Aanbevolen escalatie- en onderhoudsdoses worden gegeven in Tabel 2. Sommige patiënten, met name
patiënten die geen CYP3A4-inducerende middelen innemen, kunnen op lagere doses reageren.
Artsen dienen de aandacht van pediatrische patiënten en hun ouders/verzorgers te vestigen op het
Waarschuwingskader voor patiënten (in de bijsluiter) met betrekking tot het voorkomen van
hitteberoerte (zie rubriek 4.4: Pediatrische patiënten).
24
Tabel 2
Pediatrische patiënten (6 jaar en ouder) – aanbevolen dosisescalatie en
onderhoudsregime
Behandelingsregime
Titratiefase
Gebruikelijke onderhoudsdosis
Adjuvante therapie
- met CYP3A4-
inducerende stoffen
(zie rubriek 4.5)
Week 1
Week 2 tot 8
Patiënten met een
gewicht van
20 tot 55 kg
a
6 tot 8 mg/kg/dag
(eenmaal daags)
Patiënten met
een gewicht van
> 55 kg
300 - 500 mg/dag
(eenmaal daags)
1 mg/kg/dag
(eenmaal
daags)
Week 1 + 2
Verhogen met
wekelijkse
tussenpozen
in
stappen van
1 mg/kg
Week ≥ 3
Verhogen met
tweewekelijkse
tussenpozen
in
stappen van
1 mg/kg
- zonder CYP3A4-
inducerende stoffen
1 mg/kg/dag
(eenmaal
daags)
6 tot 8 mg/kg/dag
(eenmaal daags)
300 - 500 mg/dag
(eenmaal daags)
N.B.:
a. Om zeker te stellen dat een therapeutische dosis wordt gehandhaafd, moet het gewicht van een
kind worden gemonitord en de dosis worden herzien bij het optreden van gewichtsveranderingen
tot een gewicht van 55 kg. Het dosisregime is 6 - 8 mg/kg/dag tot een maximale dosis van
500 mg/dag.
De veiligheid en werkzaamheid van Zonegran bij kinderen jonger dan 6 jaar of met een lager gewicht
dan 20 kg zijn nog niet vastgesteld.
Er zijn beperkte gegevens uit klinische onderzoeken bij patiënten met een lichaamsgewicht van
minder dan 20 kg. Daarom dient men voorzichtig te zijn met het behandelen van kinderen in de
leeftijd van 6 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg.
Het is niet altijd mogelijk om de berekende dosis exact te bereiken met de capsulesterkten van
Zonegran die op de markt beschikbaar zijn. Daarom wordt aanbevolen om in dat geval de totale dosis
Zonegran naar boven of beneden af te ronden naar de dichtstbijzijnde beschikbare dosis die kan
worden bereikt met de capsulesterkten van Zonegran die op de markt beschikbaar zijn (25 mg, 50 mg
en 100 mg).
Staken van de behandeling
Wanneer de behandeling met Zonegran gestopt moet worden, dient ze geleidelijk afgebouwd te
worden (zie rubriek 4.4). In klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten werd neerwaartse titratie
uitgevoerd door middel van dosisverlagingen met tussenpozen van een week in stappen van ongeveer
2 mg/kg (d.w.z. conform het schema in Tabel 3).
Tabel 3
Gewicht
20 - 28 kg
29 - 41 kg
42 - 55 kg
Pediatrische patiënten (6 jaar en ouder) - aanbevolen schema voor neerwaartse
titratie
Met tussenpozen van een week verlagen in stappen van:
25 tot 50 mg/dag*
50 tot 75 mg/dag*
100 mg/dag*
>55 kg
100 mg/dag*
N.B.:
*
Alle doses zijn eenmaal daags.
25
Ouderen
Bij het begin van de behandeling van oudere patiënten dient men voorzichtig te zijn daar er beperkte
informatie beschikbaar is over het gebruik van Zonegran bij deze patiënten. Voorschrijvende artsen
dienen ook rekening te houden met het veiligheidsprofiel van Zonegran (zie rubriek 4.8).
Patiënten met nierfunctiestoornis
Bij het behandelen van patiënten met nierfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn, daar er weinig
informatie is over het gebruik bij dergelijke patiënten en mogelijk tragere titratie van Zonegran nodig
kan zijn. Daar zonisamide en de metabolieten ervan renaal worden uitgescheiden, dient men bij
patiënten die acuut nierfalen ontwikkelen of bij wie een klinisch significante continue verhoging van
serumcreatinine wordt opgemerkt, te stoppen met de behandeling.
Bij proefpersonen met een nierfunctiestoornis werd de nierklaring van enkele doses zonisamide
positief gecorreleerd aan de creatinineklaring. De plasma-AUC van zonisamide was 35% hoger bij
proefpersonen met een creatinineklaring < 20 ml/min.
Patiënten met leverfunctiestoornis
Gebruik bij patiënten met een leverfunctiestoornis is niet bestudeerd. Gebruik bij patiënten met een
ernstige leverfunctiestoornis wordt daarom afgeraden. Bij het behandelen van patiënten met milde tot
matige leverfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn en tragere titratie van Zonegran kan nodig
zijn.
Wijze van toediening
Harde capsules Zonegran zijn bestemd voor oraal gebruik.
Effect van voedsel
Zonegran kan al dan niet met voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of
voor sulfonamiden.
Zonegran bevat gehydrogeneerde plantaardige olie (van sojabonen). Patiënten mogen dit
geneesmiddel niet gebruiken als zij allergisch zijn voor pinda’s of soja.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Onverklaarbare huiduitslag
Tijdens de behandeling met Zonegran kan ernstige huiduitslag optreden waaronder gevallen van
het Stevens-Johnson-syndroom.
Bij patiënten die een anderszins onverklaarbare huiduitslag ontwikkelen, dient men te overwegen te
stoppen met Zonegran. Alle patiënten die een huiduitslag ontwikkelen tijdens het gebruik van
Zonegran moeten nauwlettend worden gecontroleerd, waarbij men nog voorzichtiger moet zijn met
patiënten die gelijktijdig anti-epileptica ontvangen die op zich huiduitslag kunnen induceren.
Aanvallen bij staken van de behandeling
Conform de huidige klinische praktijk moet het stoppen met Zonegran bij patiënten met epilepsie
plaatsvinden door middel van geleidelijke dosisverlaging om de kans op aanvallen bij het stoppen te
26
verkleinen. Er is onvoldoende informatie voor het stoppen met gelijktijdig toegediende anti-epileptica
nadat de aanvallen tijdens aanvullende behandeling onder controle zijn gebracht met behulp van
Zonegran, om monotherapie met Zonegran te bereiken. Men dient daarom voorzichtig te zijn met het
stoppen met gelijktijdige anti-epileptica.
Reacties op sulfonamide
Zonegran is een benzisoxazoolderivaat, dat een sulfonamidegroep bevat. Ernstige immuungerelateerde
bijwerkingen die in verband worden gebracht met geneesmiddelen die een sulfonamidegroep bevatten
zijn onder meer huiduitslag, allergische reactie en aanzienlijke hematologische stoornissen, waaronder
aplastische anemie, die in zeer zeldzame gevallen fataal kunnen zijn.
Er zijn gevallen van agranulocytose, trombocytopenie, leukopenie, aplastische anemie, pancytopenie
en leukocytose gemeld. Er is onvoldoende informatie voor het bepalen van het eventuele verband
tussen dosis en duur van de behandeling en deze voorvallen.
Acute myopie en secundair geslotenkamerhoekglaucoom
Een syndroom dat bestaat uit acute myopie, geassocieerd met secundair geslotenkamerhoekglaucoom,
is gemeld bij volwassen en pediatrische patiënten die zonisamide krijgen. Symptomen bestaan uit
acuut optreden van minder scherpzien en/of oogpijn. Oogheelkundige bevindingen kunnen bestaan uit
myopie, ondiepe voorste oogkamer, en oculaire hyperemie (roodheid) en verhoogde intraoculaire
druk. Dit syndroom kan geassocieerd zijn met supraciliaire effusie, wat leidt tot anterieure
verschuiving van de lens en iris, met secundair geslotenkamerhoekglaucoom. Symptomen kunnen
binnen uren tot weken na aanvang van de therapie optreden. De behandeling bestaat uit stopzetting
van zonisamide, zo snel als mogelijk is volgens het oordeel van de behandelend arts, en de
aangewezen maatregelen om de intraoculaire druk te verlagen. Verhoogde intraoculaire druk met om
het even welke etiologie die niet wordt behandeld, kan ernstige gevolgen hebben, waaronder definitief
verlies van het gezichtsvermogen. Voorzichtigheid is geboden wanneer patiënten met een
voorgeschiedenis van oogaandoeningen met zonisamide worden behandeld.
Suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag
Suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die voor verschillende indicaties
werden behandeld met anti-epileptica. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde
trials met anti-epileptica heeft ook een licht verhoogd risico op suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag
laten zien. Het mechanisme van dit risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de
mogelijkheid van een verhoogd risico voor Zonegran niet uit.
Daarom dienen patiënten opgevolgd te worden voor tekenen van suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag
en dient een geschikte behandeling overwogen te worden. Patiënten (en verzorgers van deze patiënten)
dienen de raad te krijgen om medisch advies te vragen indien er tekenen van suïcidale ideatie of
suïcidaal gedrag optreden.
Nierstenen
Sommige patiënten, met name die patiënten met een predispositie voor nefrolithiase, kunnen een
verhoogd risico hebben op niersteenvorming en bijbehorende verschijnselen en symptomen, zoals
nierkoliek, nierpijn of pijn in de zij. Nefrolithiase kan leiden tot chronische nierbeschadiging.
Risicofactoren voor nefrolithiase omvatten eerdere steenvorming, een familiegeschiedenis van
nefrolithiase en hypercalciurie. Geen van deze risicofactoren kan steenvorming tijdens behandeling
met zonisamide betrouwbaar voorspellen. Bovendien kunnen patiënten die andere medicaties
gebruiken die met nefrolithiase in verband zijn gebracht een verhoogd risico hebben. Een verhoogde
vloeistofinname en urineproductie kunnen het risico van steenvorming helpen verkleinen, met name
bij personen met predisponerende risicofactoren.
27
Metabole acidose
Hyperchloremische, non-anion gap, metabole acidose (d.w.z. verlaagd serumbicarbonaat onder het
normale referentiebereik in afwezigheid van chronische respiratoire alkalose) wordt in verband
gebracht met behandeling met Zonegran. Deze metabole acidose wordt veroorzaakt door renaal
bicarbonaatverlies als gevolg van het remmende effect van zonisamide op koolzuuranhydrase. Een
dergelijke verstoring van het elektrolytenevenwicht is opgemerkt bij het gebruik van Zonegran in
placebogecontroleerde, klinische trials en tijdens de post-marketingperiode. Over het algemeen treedt
door zonisamide geïnduceerde metabole acidose vroeg in de behandeling op, hoewel er zich te allen
tijde tijdens de behandeling gevallen kunnen voordoen. De hoeveelheden waarmee bicarbonaat wordt
verlaagd zijn gewoonlijk klein – middelmatig (gemiddelde verlaging van ongeveer 3,5 mEq/l bij
dagelijkse doses van 300 mg bij volwassenen); in zeldzame gevallen kunnen patiënten ernstiger
verlagingen ondervinden. Aandoeningen of therapieën die predisponeren voor acidose (zoals
nierziekte, ernstige respiratoire aandoeningen, status epilepticus, diarree, chirurgische ingreep,
ketogeen dieet of geneesmiddelen) kunnen bijdragen aan de bicarbonaatverlagende effecten van
zonisamide.
Het risico van door zonisamide geïnduceerde metabole acidose lijkt vaker voor te komen en ernstiger
te zijn bij jongere patiënten. Passende evaluatie en controle van serumbicarbonaatspiegels dienen te
worden uitgevoerd bij patiënten die zonisamide gebruiken en die onderliggende aandoeningen hebben
die het risico van acidose zouden kunnen vergroten, bij patiënten die groter risico lopen op nadelige
gevolgen van metabole acidose en bij patiënten met symptomen die mogelijk wijzen op metabole
acidose. Wanneer metabole acidose ontstaat en blijft aanhouden, dient te worden overwogen om de
dosis te verlagen of met Zonegran te stoppen (door geleidelijk te stoppen of een therapeutische dosis te
verlagen) omdat osteopenie kan ontstaan.
Wanneer wordt besloten patiënten te laten doorgaan met Zonegran ondanks aanhoudende acidose,
dient behandeling met alkali te worden overwogen.
Metabole acidose kan leiden tot hyperammoniëmie. Dit is gemeld met en zonder encefalopathie
tijdens behandeling met zonisamide. Het risico op hyperammoniëmie kan verhoogd zijn bij patiënten
die gelijktijdig andere geneesmiddelen gebruiken die kunnen leiden tot hyperammoniëmie (bijv.
valproïnezuur) of bij patiënten met een onderliggend ureumcyclusdefect of verminderde activiteit van
levermitochondriën. Bij patiënten die onverklaarde lethargie of veranderingen in de mentale status
ontwikkelen tijdens behandeling met zonisamide wordt aanbevolen om rekening te houden met
hyperammoniëmische encefalopathie en de ammoniakgehaltes te meten.
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig worden behandeld met koolzuuranhydraseremmers zoals
topiramaat of acetazolamide dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van Zonegran, daar er
onvoldoende informatie is om een farmacodynamische interactie uit te sluiten (zie ook rubriek 4.4
Pediatrische patiënten en rubriek 4.5).
Hitteberoerte
Gevallen van verminderde transpiratie en verhoogde lichaamstemperatuur zijn voornamelijk bij
pediatrische patiënten gemeld (zie rubriek 4.4 Pediatrische patiënten, voor de volledige
waarschuwing). Bij volwassenen dient men voorzichtig te zijn wanneer Zonegran wordt
voorgeschreven samen met andere geneesmiddelen die patiënten gevoelig maken voor aandoeningen
die verband houden met hitte. Dit zijn onder meer koolzuuranhydraseremmers en geneesmiddelen met
anticholinergische activiteit (zie ook rubriek 4.4 Pediatrische patiënten).
Pancreatitis
Bij patiënten die Zonegran gebruiken en die de klinische verschijnselen en symptomen van
pancreatitis ontwikkelen, wordt aanbevolen pancreatische lipase- en amylasespiegels te controleren.
Wanneer pancreatitis aantoonbaar is en er geen andere voor de hand liggende oorzaak is, is het
aanbevolen om stopzetting van Zonegran te overwegen en een passende behandeling in te stellen.
28
Rabdomyolyse
Bij patiënten die Zonegran gebruiken en bij wie zich ernstige spierpijn en/of -zwakte ontstaat, al dan
niet met koorts, is het raadzaam kenmerken van spierbeschadiging te beoordelen, met inbegrip van
serumcreatinefosfokinase- en aldolasespiegels. Wanneer deze spiegels hoog zijn en er geen andere
voor de hand liggende oorzaak is, zoals trauma of tonisch-klonische aanvallen, is het aanbevolen om
stopzetting van Zonegran te overwegen en een passende behandeling in te stellen.
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en
gedurende één maand na de behandeling met Zonegran (zie rubriek 4.6). Zonegran mag niet worden
gebruikt door vruchtbare vrouwen die geen effectieve anticonceptie gebruiken, tenzij absoluut
noodzakelijk en alleen als het potentiële voordeel opweegt tegen het risico voor de foetus. Voor de
start van de behandeling moeten vrouwelijke patiënten die kinderen kunnen krijgen door een specialist
worden geïnformeerd over de mogelijke effecten van Zonegran op de foetus, en moet het risico in
verhouding tot de voordelen met hen besproken worden. Vrouwen die van plan zijn om zwanger te
worden, moeten met hun specialisten overleggen of ze de behandeling met Zonegran willen
voortzetten of een andere behandeling willen overwegen. Artsen die patiënten met Zonegran
behandelen, moeten erop toezien dat hun patiënten doordrongen zijn van de noodzaak dat passende
anticonceptie wordt gebruikt en moeten een klinische beoordeling toepassen bij het bepalen of orale
anticonceptiva (OAC’s), dan wel de doses van de OAC-bestanddelen, adequaat zijn op basis van de
klinische situatie van de individuele patiënt.
Lichaamsgewicht
Zonegran kan gewichtsverlies veroorzaken. Een voedingssupplement of verhoogde voedselinname kan
worden overwogen wanneer de patiënt gewicht verliest of onvoldoende weegt tijdens het gebruik van
deze medicatie. Wanneer aanzienlijk ongewenst gewichtsverlies optreedt, dient stoppen met Zonegran
te worden overwogen. Gewichtsverlies is potentieel ernstiger bij kinderen (zie rubriek 4.4.
Pediatrische patiënten).
Pediatrische patiënten
De bovengenoemde waarschuwingen en voorzorgen zijn ook van toepassing op adolescenten en
pediatrische patiënten. De hieronder genoemde waarschuwingen en voorzorgen zijn meer relevant
voor pediatrische patiënten en adolescenten.
Hitteberoerte en uitdroging
Preventie van oververhitting en uitdroging bij kinderen
Zonegran kan ervoor zorgen dat kinderen minder gaan zweten en oververhit raken en als het kind niet
wordt behandeld kan dit leiden tot hersenbeschadiging en overlijden. Kinderen lopen, met name bij
zeer warm weer, het meeste risico.
Wanneer een kind Zonegran inneemt:
Het kind dient koel te blijven, met name bij zeer warm weer
Het kind moet inspannende lichaamsbeweging vermijden, met name bij zeer warm weer
Het kind moet veel koud water drinken
Het kind mag geen van deze geneesmiddelen innemen:
koolzuuranhydraseremmers (zoals topiramaat en acetazolamide) en anticholinergica (zoals
clomipramine, hydroxyzine, difenhydramine, haloperidol, imipramine en oxybutynine).
IN DE VOLGENDE GEVALLEN HEEFT HET KIND DRINGEND MEDISCHE ZORG
NODIG:
De huid voelt zeer heet aan met weinig of geen transpiratie, of het kind raakt verward of heeft
spierkrampen, of de hartslag of ademhaling van het kind versnelt.
29



Breng het kind naar een koele plek in de schaduw
Houd de huid van het kind koel met water
Geef het kind koud water te drinken
Gevallen van verminderde transpiratie en verhoogde lichaamstemperatuur zijn voornamelijk bij
pediatrische patiënten gemeld. In sommige gevallen werd hitteberoerte gediagnosticeerd waarvoor
behandeling in het ziekenhuis nodig was. Er is melding gemaakt van hitteberoerte waarvoor
behandeling in het ziekenhuis nodig was en die de dood tot gevolg had. De meeste meldingen deden
zich voor tijdens perioden met warm weer. Artsen dienen met patiënten en hun verzorgers de
mogelijke ernst van hitteberoerte, situaties waarin zij zich kunnen voordoen, evenals stappen die
genomen moeten worden bij klachten of symptomen, te bespreken. Patiënten of hun verzorgers
moeten worden gewaarschuwd ervoor te zorgen hun vochtopname op peil te houden en blootstelling
aan excessieve temperaturen en inspannende lichaamsbeweging te vermijden, afhankelijk van de
toestand van de patiënt. Voorschrijvende artsen dienen de aandacht van pediatrische patiënten en hun
ouder/verzorgers te vestigen op het gegeven advies in de bijsluiter met betrekking tot het voorkomen
van hitteberoerte en oververhitting bij kinderen. In het geval van verschijnselen of symptomen van
dehydratie, oligohydrose of verhoogde lichaamstemperatuur dient stoppen met Zonegran te worden
overwogen.
Bij pediatrische patiënten dient Zonegran niet te worden gebruikt als gelijktijdige medicatie met
andere geneesmiddelen waardoor patiënten gevoelig worden voor aandoeningen die verband houden
met hitte. Dit zijn onder meer koolzuuranhydraseremmers en geneesmiddelen met anticholinergische
activiteit.
Lichaamsgewicht
Gewichtsverlies dat leidt tot verslechtering van de algemene toestand en het niet innemen van anti-
epilepsiemedicatie is in verband gebracht met een fatale uitkomst (zie rubriek 4.8). Zonegran wordt
afgeraden voor pediatrische patiënten die ondergewicht hebben (definitie conform de door de WHO
voor leeftijd aangepaste BMI-categorieën) of een verminderde eetlust hebben.
De incidentie van een verminderd lichaamsgewicht is consistent onder leeftijdsgroepen (zie
rubriek 4.8); gezien de potentiële ernst van gewichtsverlies bij kinderen, dient het gewicht bij deze
patiëntengroep echter te worden gemonitord. Wanneer de patiënt niet aankomt in overeenstemming
met de groeitabellen dient een voedingssupplement of verhoogde voedselopname te worden
overwogen, anders dient met Zonegran te worden gestopt.
Er zijn beperkte gegevens uit klinische onderzoeken bij patiënten met een lichaamsgewicht van
minder dan 20 kg. Daarom dient men voorzichtig te zijn met het behandelen van kinderen in de
leeftijd van 6 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg. Het effect van
gewichtsverlies bij pediatrische patiënten op lange termijn op de groei en ontwikkeling is niet bekend.
Metabole acidose
Het risico van door zonisamide geïnduceerde metabole acidose lijkt vaker voor te komen en ernstiger
te zijn bij pediatrische patiënten en adolescenten. Bij deze populatie dient passende evaluatie en
controle van de serumbicarbonaatspiegels te worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4 - Metabole acidose
voor de volledige waarschuwing; zie rubriek 4.8 voor incidentie van laag bicarbonaat). Het effect op
lange termijn van lage bicarbonaatspiegels op de groei en ontwikkeling is niet bekend.
Zonegran dient bij pediatrische patiënten niet als gelijktijdige medicatie met andere
koolzuuranhydraseremmers zoals topiramaat en acetazolamide te worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Nierstenen
Nierstenen hebben zich voorgedaan bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.4 Nierstenen voor de
volledige waarschuwing).
30
Sommige patiënten, met name die patiënten met een predispositie voor nefrolithiase, kunnen een
verhoogd risico hebben op niersteenvorming en bijbehorende verschijnselen en symptomen zoals
nierkoliek, nierpijn of pijn in de zij. Nefrolithiase kan leiden tot chronische nierbeschadiging.
Risicofactoren voor nefrolithiase omvatten eerdere steenvorming, een familiegeschiedenis van
nefrolithiase en hypercalciurie. Geen van deze risicofactoren kan steenvorming tijdens behandeling
met zonisamide betrouwbaar voorspellen.
Een verhoogde vloeistofinname en urineproductie kunnen het risico van steenvorming helpen
verkleinen, met name bij personen met predisponerende risicofactoren. Een echografie van de nieren
dient naar inzicht van de arts te worden uitgevoerd. In het geval dat nierstenen worden waargenomen,
dient te worden gestopt met Zonegran.
Leverfunctiestoornis
Verhoogde concentraties van lever/gal-parameters zoals alanineaminotransferase (ALAT),
aspartaataminotransferase (ASAT), gammaglutamyltransferase (gamma-GT) en bilirubine hebben zich
voorgedaan bij pediatrische patiënten en adolescenten, zonder enig consistent patroon in observaties
van waarden boven de bovenlimiet van normaal. Desondanks dient, wanneer het vermoeden bestaat
van een probleem met de lever, de leverfunctie te worden geëvalueerd en dient stoppen met Zonegran
te worden overwogen.
Cognitie
Cognitieve verslechtering bij patiënten die lijden aan epilepsie is in verband gebracht met de
onderliggende pathologie en/of de toediening van behandeling met anti-epileptica. In een
placebogecontroleerd onderzoek dat met zonisamide werd uitgevoerd bij pediatrische patiënten en
adolescenten, was het aantal patiënten met aangetaste cognitie numeriek hoger in de zonisamidegroep
in vergelijking met de placebogroep.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effect van Zonegran op cytochroom P450-enzymen
In vitro
onderzoeken waarbij humane levermicrosomen worden gebruikt, tonen geen of weinig
(< 25%) remming van cytochroom P450-isozymen 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4
aan bij zonisamidespiegels van ongeveer twee keer of meer dan klinisch relevante, ongebonden
serumconcentraties. Daarom zal Zonegran naar verwachting geen invloed hebben op de
farmacokinetiek van andere geneesmiddelen via cytochroom P450-gemedieerde mechanismen, zoals
in vivo
is aangetoond voor carbamazepine, fenytoïne, ethinylestradiol en desipramine.
Vermogen van Zonegran om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Anti-epileptica
Bij patiënten met epilepsie had steady-state-dosering met Zonegran geen klinisch relevante
farmacokinetische effecten op carbamazepine, lamotrigine, fenytoïne of natriumvalproaat.
Orale anticonceptiva
In klinische onderzoeken bij gezonde proefpersonen had steady-state-dosering met Zonegran geen
invloed op serumconcentraties van ethinylestradiol of norethisteron in een gecombineerd oraal
anticonceptivum.
Koolzuuranhydraseremmers
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig worden behandeld met koolzuuranhydraseremmers zoals
topiramaat en acetazolamide dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van Zonegran, daar er
onvoldoende informatie is om een mogelijke farmacodynamische interactie uit te sluiten (zie
rubriek 4.4).
Zonegran dient bij pediatrische patiënten niet als gelijktijdige medicatie met andere
koolzuuranhydraseremmers zoals topiramaat en acetazolamide te worden gebruikt (zie rubriek 4.4
Pediatrische patiënten).
31
P-gp-substraat
Een
in-vitro-onderzoek
toont aan dat zonisamide een zwakke remmer is van P-gp (MDR1) met een
IC
50
van 267 µmol/l en de theoretische mogelijkheid bestaat dat zonisamide de farmacokinetiek van
middelen die P-gp-substraten zijn, beïnvloedt. Men dient voorzichtig te zijn bij het starten of stoppen
met behandeling met zonisamide of het veranderen van de dosis zonisamide bij patiënten die ook
geneesmiddelen gebruiken die P-gp-substraten zijn (bijv. digoxine, kinidine).
Mogelijke geneesmiddelinteracties die invloed hebben op Zonegran
In klinische onderzoeken had gelijktijdige toediening van lamotrigine geen schijnbaar effect op de
farmacokinetiek van zonisamide. De combinatie van Zonegran met andere geneesmiddelen die kunnen
leiden tot urolithiase kan het risico van het ontwikkelen van nierstenen vergroten. Gelijktijdige
toediening van dergelijke geneesmiddelen dient daarom te worden vermeden.
Zonisamide wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 (reductieve splitsing) en ook door
N-acetyl-transferasen en conjugatie met glucuronzuur. Daarom kunnen stoffen die deze enzymen
kunnen induceren of remmen de farmacokinetiek van zonisamide beïnvloeden:
-
Enzyminductie: Blootstelling aan zonisamide is lager bij epileptische patiënten die
CYP3A4-inductoren zoals fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital ontvangen. Deze effecten
zijn waarschijnlijk niet van klinische significantie wanneer Zonegran wordt toegevoegd aan
bestaande therapie. Veranderingen in zonisamideconcentraties kunnen zich echter voordoen
wanneer gelijktijdig toegediende CYP3A4-inducerende anti-epileptica of andere
geneesmiddelen worden gestaakt, de dosis wordt aangepast of geïntroduceerd en in dat geval
kan een aanpassing van de dosis Zonegran nodig zijn. Rifampicine is een krachtige
CYP3A4-inductor. Wanneer gelijktijdige toediening noodzakelijk is, dient de patiënt
nauwlettend te worden gecontroleerd en dient de dosis van Zonegran en andere
CYP3A4-substraten naar behoefte te worden bijgesteld.
CYP3A4-remming: Op basis van klinische gegevens, lijken bekende specifieke en niet-
specifieke CYP3A4-remmers geen klinisch relevante invloed te hebben op farmacokinetische
blootstellingsparameters van zonisamide. Steady-state-dosering van ketoconazol (400 mg/dag)
of cimetidine (1200 mg/dag) had geen klinisch relevante effecten op de farmacokinetiek van
zonisamide bij een enkelvoudige dosis toegediend aan gezonde proefpersonen. Daarom zou een
aanpassing van de dosis Zonegran niet noodzakelijk moeten zijn bij gelijktijdige toediening met
bekende CYP3A4-remmers.
-
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en
gedurende één maand na de behandeling met Zonegran.
Zonegran mag niet worden gebruikt door vruchtbare vrouwen die geen effectieve anticonceptie
gebruiken, tenzij absoluut noodzakelijk en alleen als het potentiële voordeel opweegt tegen het risico
voor de foetus. Vrouwen die zwanger kunnen worden en die met zonisamide worden behandeld,
moeten door een medisch specialist worden geïnformeerd. Vrouwen die van plan zijn om zwanger te
worden, moeten met hun specialisten overleggen of ze de behandeling met zonisamide willen
voortzetten of een andere behandeling willen overwegen.
Zoals met alle anti-epileptica moet het plotseling staken van de behandeling met zonisamide worden
vermeden aangezien dit kan leiden tot doorbraakinsulten die ernstige gevolgen kunnen hebben voor de
32
vrouw en het ongeboren kind. Het risico op aangeboren afwijkingen wordt verhoogd met een factor 2
tot 3 bij de nakomelingen van moeders die worden behandeld met een anti-epilepticum. De meest
voorkomende zijn een hazenlip, cardiovasculaire misvormingen en neuralebuisdefect. Meervoudige
anti-epilepticatherapie wordt in verband gebracht met een hoger risico op aangeboren misvormingen
dan monotherapie.
Zwangerschap
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van Zonegran bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Uit een registeronderzoek blijkt een toename van het aantal baby's dat geboren wordt met een laag
geboortegewicht, dat vroegtijdig wordt geboren of klein is in verhouding tot de zwangerschapsduur
(SGA). Het gaat om stijgingen van ongeveer 5% tot 8% voor een laag geboortegewicht, van ongeveer
8% tot 10% voor vroegtijdige geboortes en van ongeveer 7% tot 12% voor klein voor de
zwangerschapsduur in vergelijking met moeders die alleen met lamotrigine werden behandeld.
Zonegran mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij dit strikt noodzakelijk en alleen
wanneer het mogelijke voordeel het risico voor de foetus rechtvaardigt. Wanneer Zonegran tijdens de
zwangerschap wordt voorgeschreven, moeten patiënten volledig worden geïnformeerd over de
mogelijke schade voor de foetus; de minimaal effectieve dosis wordt aanbevolen samen met
zorgvuldige controle.
Borstvoeding
Zonisamide wordt uitgescheiden in de moedermelk; de concentratie in de moedermelk komt overeen
met die in het plasma van de moeder. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt
of dat behandeling met Zonegran moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld. In
verband met de lange retentietijd van zonisamide in het lichaam mag het geven van borstvoeding pas
worden hervat een maand na het voltooien van de behandeling met Zonegran.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de effecten van zonisamide op de menselijke
vruchtbaarheid. Uit dieronderzoek zijn veranderingen in vruchtbaarheidsparameters gebleken (zie
rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Maar omdat sommige patiënten slaperigheid of problemen met de
concentratie kunnen ondervinden, met name in het begin van de behandeling of na een verhoging van
de dosis, dient men patiënten te adviseren voorzichtig te zijn tijdens activiteiten waarvoor een hoge
mate van alertheid is vereist, bijv. autorijden of het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Zonegran is in klinische onderzoeken toegediend aan meer dan 1.200 patiënten, van wie er meer dan
400 gedurende minimaal 1 jaar Zonegran hebben ontvangen. Bovendien is er na het in de handel
brengen in Japan sinds 1989 en in de VS sinds 2000 uitgebreide ervaring met zonisamide.
Wij willen erop wijzen dat Zonegran een benzisoxazoolderivaat is dat een sulfonamidegroep bevat.
Ernstige immuungerelateerde bijwerkingen die in verband worden gebracht met geneesmiddelen die
een sulfonamidegroep bevatten, zijn onder meer huiduitslag, allergische reactie en aanzienlijke
33
hematologische stoornissen waaronder aplastische anemie, die in zeer zeldzame gevallen fataal
kunnen zijn (zie rubriek 4.4).
De meest voorkomende bijwerkingen in gecontroleerde onderzoeken met adjuvante therapie waren
slaperigheid, duizeligheid en anorexie. De vaakst voorkomende bijwerkingen in een gerandomiseerd,
gecontroleerd onderzoek met monotherapie waarin zonisamide werd vergeleken met carbamazepine
met verlengde afgifte waren verlaagd bicarbonaat, verminderde eetlust en gewichtsafname. De
incidentie van duidelijk abnormaal laag serumbicarbonaat (een vermindering tot minder dan 17 mEq/l
en met meer dan 5 mEq/l) was 3,8%. De incidentie van duidelijke gewichtsverlagingen van 20% of
meer was 0,7%.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
In de tabel hieronder worden de bijwerkingen weergegeven die met Zonegran in verband zijn gebracht
op basis van klinische onderzoeken en postmarketingsurveillance. De frequenties worden
weergegeven volgens het volgende schema:
zeer vaak
vaak
soms
zelden
zeer zelden
niet bekend
1/10
1/100, < 1/10
1/1.000, < 1/100
1/10.000, < 1/1.000
< 1/10.000
kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Tabel 4 Bijwerkingen in verband met Zonegran, verkregen uit klinische onderzoeken met
betrekking tot adjuvant gebruik en postmarketingsurveillance
Systeem/orgaan-
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer zelden
klasse
(MedDRA-
terminologie)
Pneumonie
Infecties en
Urineweginfectie
parasitaire
aandoeningen
Ecchymose
Agranulocytose
Bloed- en
Aplastische anemie
lymfestelsel-
Leukocytose
aandoeningen
Leukopenie
Lymfadenopathie
Pancytopenie,
Trombocytopenie
Overgevoelig-
Geneesmiddel-
Immuunsysteem-
heid
geïnduceerd
aandoeningen
overgevoeligheids-
syndroom
Geneesmiddel-
geïnduceerde rash met
eosinofilie en systemische
symptomen
Anorexie
Hypokaliëmie
Metabole acidose
Voedings- en
Renale tubulaire acidose
stofwisselings-
stoornissen
Agitatie
Affectlabiliteit Woede
Hallucinatie
Psychische
Prikkel-
Angst
Agressie
stoornissen
baarheid
Insomnia
Suïcidale ideatie
Verwarde
Psychotische
Zelfmoordpoging
toestand
stoornis
Depressie
34
Systeem/orgaan-
klasse
(MedDRA-
terminologie)
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer zelden
Ataxie
Duizeligheid
Geheugen
vermindering
Slaperigheid
Bradyfrenie
Aandachts-
stoornis
Nystagmus
Paresthesie
Spraakstoornis
Tremor
Convulsie
Oogaandoeningen
Diplopie
Ademhalings-
stelsel-, borstkas-
en mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Abdominale
pijn
Constipatie
Diarree
Dyspepsie
Nausea
Rash
Pruritus
Alopecia
Braken
Amnesie
Coma
Tonisch-klonische aanval
Myasthenisch syndroom
Neuroleptisch maligne
syndroom
Status epilepticus
Geslotenkamerhoekglaucoo
m
Oogpijn
Myopie
Gezichtsvermogen wazig
Scherpzien gereduceerd
Dyspneu
Aspiratiepneumonie
Ademhalingsstoornis
Overgevoeligheids-
pneumonitis
Pancreatitis
Lever- en
galaandoeningen
Huid- en
onderhuid-
aandoeningen
Cholecystitis
Cholelithiasis
Skeletspierstelsel-
en bindweefsel-
aandoeningen
Nier- en
urineweg-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedienings-
plaatsstoornissen
Onderzoeken
Verlaagd
bicarbonaat
Hepatocellulaire
beschadiging
Anhidrose
Erythema multiforme
Stevens-Johnson-
syndroom
Toxische epidermale
necrolyse
Rabdomyolyse
Hydronefrose
Nierfalen
Abnormale urine
Nefrolithiase
Vermoeidheid
Influenza-
achtige ziekte
Pyrexie
Perifeer
oedeem
Gewichts-
verlies
Urinesteen
Creatinefosfokinase in
bloed verhoogd
Bloedcreatinine verhoogd
Bloedureum verhoogd
Leverfunctietests
abnormaal
35
Systeem/orgaan-
klasse
(MedDRA-
terminologie)
Letsels,
intoxicaties en
verrichtings-
complicaties
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer zelden
Hitteberoerte
Bovendien zijn er geïsoleerde gevallen geweest van Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients
(SUDEP) (plotseling onverklaarbaar overlijden van epilepsiepatiënten) die Zonegran ontvingen.
Tabel 5 Bijwerkingen in een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek met monotherapie
waarin zonisamide werd vergeleken met carbamazepine met verlengde afgifte
Systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
(MedDRA-
terminologie†)
Urineweginfectie
Infecties en parasitaire
Pneumonie
aandoeningen
Leukopenie
Bloed- en lymfestelsel-
Trombocytopenie
aandoeningen
Verminderde eetlust
Hypokaliëmie
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Agitatie
Verwarde toestand
Psychische stoornissen
Depressie
Acute psychose
Insomnia
Agressie
Stemmingswisselingen
Suïcidale ideatie
Angst
Hallucinatie
Ataxie
Nystagmus
Zenuwstelsel-
Duizeligheid
Spraakstoornis
aandoeningen
Geheugen verminderd
Tremor
Slaperigheid
Convulsie
Bradyfrenie
Aandachtsstoornis
Paresthesie
Diplopie
Oogaandoeningen
Ademhalingsstoornis
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Constipatie
Abdominale pijn
Maagdarmstelsel-
Diarree
aandoeningen
Dyspepsie
Nausea
Braken
Acute cholecystitis
Lever- en
galaandoeningen
Rash
Pruritus
Huid- en
Ecchymose
onderhuidaandoeningen
Vermoeidheid
Algemene aandoeningen
Pyrexie
en toedieningsplaats-
Prikkelbaarheid
stoornissen
36
Systeem/orgaanklasse
(MedDRA-
terminologie†)
Onderzoeken
Zeer vaak
Verlaagd
bicarbonaat
Vaak
Gewichtsverlies
Creatinefosfokinase in bloed
verhoogd
Alanineaminotransferase
verhoogd
Aspartaataminotransferase
verhoogd
Soms
Urineanalyse
abnormaal
† MedDRA versie 13.1
Aanvullende informatie over speciale populaties:
Ouderen
Een samengevoegde analyse van veiligheidsgegevens van 95 oudere patiënten heeft in vergelijking
met de volwassen populatie een relatief hogere meldingsfrequentie van perifeer oedeem en pruritus
aangetoond.
De beoordeling van postmarketinggegevens suggereert dat patiënten in de leeftijd van 65 jaar of ouder
een hogere frequentie van de volgende aandoeningen melden dan de algemene populatie: Stevens-
Johnson-syndroom (SJS) en door geneesmiddel geïnduceerd overgevoeligheidssyndroom (DIHS).
Pediatrische patiënten
Het bijwerkingenprofiel van zonisamide bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 tot 17 jaar in
placebogecontroleerde klinische onderzoeken kwam overeen met dat van volwassenen. Onder
465 proefpersonen in de pediatrische veiligheidsdatabase (inclusief nog eens 67 proefpersonen uit de
verlengingsfase van het gecontroleerd klinisch onderzoek) waren 7 gevallen van overlijden (1,5%;
14,6/1000 persoonsjaren): 2 gevallen van status epilepticus, waarvan er één verband hield met ernstig
gewichtsverlies (10% binnen 3 maanden) bij een proefpersoon met ondergewicht met als gevolg het
onvermogen om medicatie in te nemen; 1 geval van hoofdletsel/hematoom en 4 gevallen van
overlijden bij proefpersonen met reeds bestaande, functionele neurologische stoornissen door
verschillende oorzaken (2 gevallen van pneumonie-geïnduceerde sepsis/orgaanfalen, 1 SUDEP en
1 hoofdletsel). In totaal had 70,4% van de pediatrische patiënten die in het gecontroleerde onderzoek
of de open-label verlenging ervan ZNS hadden ontvangen ten minste één bicarbonaatmeting van
minder dan 22 mmol/l tijdens de behandeling. De duur van lage bicarbonaatmetingen was eveneens
lang (mediaan 188 dagen).
Een samengevoegde analyse van veiligheidsgegevens afkomstig van 420 pediatrische proefpersonen
(183 proefpersonen in de leeftijd van 6 tot 11 jaar en 237 proefpersonen van 12 tot 16 jaar met een
gemiddelde blootstellingsduur van ongeveer 12 maanden) heeft een relatief hogere meldingsfrequentie
van pneumonie, dehydratie, verminderde transpiratie, abnormale leverfunctietests, otitis media,
faryngitis, sinusitis en bovenste luchtweginfectie, hoesten, epistaxis en rhinitis, abdominale pijn,
braken, rash en eczeem en koorts aangetoond in vergelijking met de volwassen populatie (met name
bij proefpersonen jonger dan 12 jaar) en een lage incidentie van amnesie, verhoogde creatinine,
lymfadenopathie en trombocytopenie. De incidentie van een verlaging in het lichaamsgewicht van
10% of meer was 10,7% (zie rubriek 4.4). In sommige gevallen van gewichtsafname was er een
vertraging in de overgang naar de volgende Tanner-fase en in botmaturatie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
37
4.9
Overdosering
Er zijn gevallen geweest van onbedoelde en opzettelijke overdosering bij volwassen en pediatrische
patiënten. In sommige gevallen waren de overdoseringen asymptomatisch, met name wanneer emesis
of een maagspoeling snel plaatsvond. In andere gevallen werd de overdosering gevolgd door
symptomen zoals slaperigheid, nausea, gastritis, nystagmus, myoclonus, coma, bradycardie,
verminderde nierfunctie, hypotensie en respiratoire depressie. Een zeer hoge plasmaconcentratie van
100,1 μg/ml zonisamide werd ongeveer 31 uur nadat een patiënt een overdosis Zonegran en
clonazepam had genomen, genoteerd. De patiënt werd comateus en had respiratoire depressie, maar
kwam vijf dagen later bij bewustzijn en had geen verdere gevolgen.
Behandeling
Er zijn geen specifieke antidota voor overdosering met Zonegran beschikbaar. Na een vermoedelijk
recente overdosis, kan het ledigen van de maag door middel van maagspoeling of door het induceren
van emesis aangewezen zijn met de gebruikelijke voorzorgen ter bescherming van de luchtwegen.
Algemene ondersteunende zorg is geïndiceerd, inclusief frequent controleren van de vitale functies en
nauwlettende observatie. Zonisamide heeft een lange eliminatiehalfwaardetijd zodat de effecten
persistent kunnen zijn. Hoewel niet officieel onderzocht voor de behandeling van overdosering,
reduceerde hemodialyse de plasmaconcentraties van zonisamide bij een patiënt met verminderde
nierfunctie en kan dit worden overwogen als behandeling van overdosering indien klinisch
aangewezen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica, overige anti-epileptica, ATC-code: N03A X15
Zonisamide is een benzisoxazoolderivaat. Het is een anti-epilepticum met zwakke koolzuuranhydrase-
activiteit
in-vitro.
Chemisch is het niet verwant met andere anti-epileptica.
Werkingsmechanisme
Het werkingsmechanisme van zonisamide is niet helemaal opgehelderd, maar het lijkt te werken op
spanningsgevoelige natrium- en calciumkanalen, waarbij de gesynchroniseerde neuronale afvuring
wordt verstoord, zodat de spreiding van aanvalontladingen wordt verminderd en de daarop volgende
epileptische activiteit wordt verstoord. Zonisamide heeft ook een modulerend effect op
GABA-gemedieerde neuronale remming.
Farmacodynamische effecten
De anticonvulsieve werking van zonisamide is geëvalueerd in een verscheidenheid aan modellen, in
verschillende species met geïnduceerde of natuurlijke aanvallen en zonisamide lijkt in deze modellen
te werken als een breedspectrum anti-epilepticum. Zonisamide voorkomt maximale
elektroshockaanvallen en beperkt de spreiding van aanvallen, inclusief de verspreiding van aanvallen
van de cortex naar subcorticale structuren en onderdrukt epileptogene focusactiviteit. In tegenstelling
tot fenytoïne en carbamazepine werkt zonisamide echter bij voorkeur op aanvallen die hun oorsprong
hebben in de cortex.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Monotherapie bij partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie
De werkzaamheid van zonisamide als monotherapie werd vastgesteld in een dubbelblind,
vergelijkend, non-inferioriteitsonderzoek in parallelle groepen met carbamazepine met verlengde
38
afgifte (PR) bij 583 volwassen proefpersonen met nieuw gediagnosticeerde partiële aanvallen met of
zonder secundair gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen. De proefpersonen werden
gerandomiseerd naar carbamazepine en zonisamide en ontvingen behandeling voor een duur van
maximaal 24 maanden, afhankelijk van de respons. De proefpersonen werden getitreerd naar de
aanvankelijke streefdosis van 600 mg carbamazepine of 300 mg zonisamide. Proefpersonen die een
aanval doormaakten, werden getitreerd naar de volgende streefdosis, met name 800 mg carbamazepine
of 400 mg zonisamide. Proefpersonen die daarna nog een aanval doormaakten, werden getitreerd naar
de maximale streefdosis van 1.200 mg carbamazepine of 500 mg zonisamide. Proefpersonen die
gedurende 26 weken op een streefdosis vrij van aanvallen waren, gingen nog eens 26 weken door op
deze dosis.
De voornaamste resultaten van dit onderzoek worden weergegeven in deze tabel:
Tabel 6
Werkzaamheidsresultaten voor Monotherapie-onderzoek 310
Zonisamide Carbamazepine
n (ITT-populatie)
281
300
Verschil
79,4%
69,4%
71,7%
52,9%
83,7%
74,7%
75,7%
68,9%
-4,5%
-6,1%
-4,0%
-15,9%
BI
95%
-12,2%; 3,1%
-13,6%; 1,4%
-11,7%; 3,7%
-37,5%; 5,6%
Zes maanden vrij van
aanvallen
PP-populatie*
ITT-populatie
< 4 aanvallen gedurende
3 maanden baselineperiode
> 4 aanvallen gedurende
3 maanden baselineperiode
Twaalf maanden vrij van
aanvallen
PP-populatie
ITT-populatie
< 4 aanvallen gedurende
3 maanden baselineperiode
> 4 aanvallen gedurende
3 maanden baselineperiode
Aanval subtype (6 maanden
vrij van aanvallen - PP-
populatie)
Alle partiële
Enkelvoudig partiële
Complex partiële
Alle gegeneraliseerde, tonisch-
klonische
Secundaire, tonisch-klonische
Gegeneraliseerde, tonisch-
klonische
67,6%
55,9%
57,4%
44,1%
74,7%
62,3%
64,7%
48,9%
-7,9%
-7,7%
-7,2%
-4,8%
- 17,2%; 1,5%
- 16,1%; 0,7%
-15,%; 1,3%
-26,9%; 17,4%
76,4%
72,3%
76,9%
78,9%
77,4%
85,7%
86,0%
75,0%
93,0%
81,6%
80,0%
92,0%
-9,6%
-2,7%
-16,1%
-2,8%
-2,6%
-6,3%
-19,2%; 0,0%
-20,0%; 14,7%
-26,3%; -5,9%
-11,5%; 6,0%
-12,4%; 7,1%
-23,1%; 10,5%
PP = Per-protocolpopulatie; ITT = Intention-to-treat populatie
*Primair eindpunt
39
Adjuvante therapie bij de behandeling van partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie
bij volwassenen
Bij volwassenen is de werkzaamheid van Zonegran aangetoond in 4 dubbelblinde,
placebogecontroleerde onderzoeken met periodes van maximaal 24 weken met een- of tweemaal
daagse dosering. Deze onderzoeken tonen aan dat de mediane vermindering in partiële
aanvalsfrequentie is gerelateerd aan de dosis Zonegran, met een blijvende werkzaamheid bij doses van
300 - 500 mg per dag.
Pediatrische patiënten
Adjuvante therapie bij de behandeling van partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie,
bij adolescenten en pediatrische patiënten (in de leeftijd van 6 jaar en ouder)
Bij pediatrische patiënten (6 jaar en ouder) is de werkzaamheid van zonisamide aangetoond in een
dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 207 proefpersonen en een behandelingsduur van
maximaal 24 weken. Bij 50% van de met zonisamide behandelde proefpersonen en bij 31% van de
patiënten op placebo werd een verlaging van 50% of meer ten opzichte van de basislijn waargenomen
voor wat betreft de frequentie van aanvallen gedurende de periode van 12 weken waarin de patiënt op
een stabiele dosis stond.
Specifieke veiligheidskwesties die in de pediatrische onderzoeken werden opgemerkt, waren:
verminderde eetlust en gewichtsverlies, verlaagde bicarbonaatspiegels, verhoogd risico op nierstenen
en dehydratie. Al deze effecten en met name gewichtsverlies kunnen nadelige implicaties hebben op
de groei en ontwikkeling en kunnen leiden tot algemene verslechtering van de gezondheid. Over het
geheel genomen, zijn de gegevens over effecten op de groei en ontwikkeling op de lange termijn
beperkt.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Zonisamide wordt bijna volledig geabsorbeerd na orale toediening en bereikt over het algemeen
piekserum- of plasmaconcentraties binnen 2 tot 5 uur na toediening. Er wordt verondersteld dat het
first-pass-metabolisme te verwaarlozen is. De absolute biologische beschikbaarheid is naar schatting
ongeveer 100%. De orale biologische beschikbaarheid wordt niet beïnvloed door voedsel, hoewel de
piekplasma- en serumconcentraties kunnen worden vertraagd.
De AUC- en C
max
-waarden van zonisamide stegen bijna lineair na een enkele dosis in het dosisbereik
van 100 - 800 mg en na meerdere doses in het dosisbereik van eenmaal daags 100 - 400 mg. De
verhoging bij steady-state was iets meer dan verwacht op basis van de dosis, waarschijnlijk als gevolg
van de verzadigbare binding van zonisamide aan erytrocyten. De steady-state werd binnen 13 dagen
bereikt. Er treedt een iets grotere accumulatie op dan verwacht vergeleken met de toediening van een
enkele dosis.
Distributie
Zonisamide wordt voor 40 - 50% gebonden aan humane plasma-eiwitten, waarbij
in-vitro-onderzoeken
aantonen dat dit niet wordt beïnvloed door de aanwezigheid van verschillende
anti-epileptica (met name fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine en natriumvalproaat). Het schijnbare
distributievolume is ongeveer 1,1 - 1,7 l/kg bij volwassenen, wat erop wijst dat zonisamide extensief
wordt gedistribueerd naar weefsels. Erytrocyt/plasmaratio’s zijn ongeveer 15 bij lage concentraties en
ongeveer 3 bij hogere concentraties.
40
Biotransformatie
Zonisamide wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door middel van reductieve splitsing van de
benzisoxazoolring van het uitgangsproduct door CYP3A4 om 2-sulfamoylacetylfenol (SMAP) te
vormen en ook door N-acetylering. Het uitgangsproduct en SMAP kunnen bovendien worden
geglucuronideerd. De metabolieten, die niet konden worden gedetecteerd in plasma, hebben geen
anticonvulsieve activiteit. Er zijn geen aanwijzingen dat zonisamide het eigen metabolisme induceert.
Eliminatie
De schijnbare klaring van zonisamide bij steady-state na orale toediening is ongeveer 0,70 l/u en de
terminale eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 60 uur in afwezigheid van CYP3A4-inductoren. De
eliminatiehalfwaardetijd was onafhankelijk van de dosis en werd niet beïnvloed door herhaalde
toediening. De schommeling in serum- of plasmaconcentraties in een doseringsinterval is laag
(< 30%). De belangrijkste uitscheidingsroute van zonisamidemetabolieten en onveranderd
geneesmiddel is via de urine. De nierklaring van onveranderde zonisamide is relatief laag (ongeveer
3,5 ml/min); ca. 15 - 30% van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden.
Lineariteit/non-lineariteit
De blootstelling aan Zonisamide neemt in de loop van de tijd toe tot na ongeveer 8 weken steady-state
is bereikt. Bij vergelijking van hetzelfde dosisniveau lijken proefpersonen met een hoger totaal
lichaamsgewicht lagere steady-state serumconcentraties te hebben, maar dit effect lijkt relatief
bescheiden te zijn. Leeftijd ( 12 jaar) en geslacht hebben tijdens steady-state dosering na aanpassing
voor effecten van lichaamsgewicht geen schijnbaar effect op de blootstelling van epileptische
patiënten aan zonisamide. De dosis van AED's (anti-epileptica), inclusief CYP3A4-inductoren, hoeft
niet te worden aangepast.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie
Zonisamide verlaagt de gemiddeld 28 dagen durende aanvalsfrequentie en de verlaging is
proportioneel (log-lineair) ten opzichte van de gemiddelde zonisamideconcentratie.
Speciale patiëntengroepen
Bij proefpersonen met een nierfunctiestoornis
werd de nierklaring van enkele doses zonisamide
positief gecorreleerd aan de creatinineklaring. De plasma-AUC van zonisamide was 35% hoger bij
proefpersonen met een creatinineklaring < 20 ml/min (zie ook rubriek 4.2).
Patiënten met een leverfunctiestoornis:
De farmacokinetiek van zonisamide bij patiënten met een
leverfunctiestoornis is niet voldoende onderzocht.
Ouderen:
Er werden geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek waargenomen tussen
jongeren (21 - 40 jaar) en ouderen (65 - 75 jaar).
Kinderen en adolescenten (5 - 18 jaar):
Beperkte gegevens geven aan dat de farmacokinetiek bij
kinderen en adolescenten die tot steady-state gedoseerd waren met 1, 7 of 12 mg/kg per dag, in
verdeelde doses, overeenkomt met de farmacokinetiek bij volwassenen, na aanpassing voor
lichaamsgewicht.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bevindingen die niet in klinische onderzoeken, maar bij de hond werden gezien bij
blootstellingsniveaus die overeenkomen met klinisch gebruik, waren veranderingen in de lever
(vergroting, donkerbruine verkleuring, milde hepatocytvergroting met concentrische, lamellaire
lichamen in het cytoplasma en cytoplasmische vacuolisatie) die gepaard gingen met een verhoogd
metabolisme.
41
Zonisamide was niet genotoxisch en heeft geen carcinogeen potentieel.
Zonisamide veroorzaakte afwijkingen in de ontwikkeling bij muizen, ratten en honden en was letaal
voor embryo’s van apen, indien toegediend tijdens de periode van organogenese bij een
zonisamidedosering en maternale plasmaconcentraties die vergelijkbaar met of lager waren dan de
therapeutische concentraties bij de mens.
In een onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde orale dosering met jonge ratten, werden dalingen in het
lichaamsgewicht en veranderingen in de histopathologie van de nieren en in de klinisch-pathologische
parameters evenals gedragsveranderingen waargenomen. Dit gebeurde bij blootstellingsniveaus die
overeenkomen met de blootstellingsniveaus die bij pediatrische patiënten worden waargenomen met
de maximale aanbevolen dosis. Van de veranderingen in de histopathologie van de nieren en in
klinisch-pathologische parameters werd aangenomen dat zij verband hielden met de
koolzuuranhydraseremming door zonisamide. De effecten op dit dosisniveau waren reversibel tijdens
de herstelperiode. Op een hoger dosisniveau (2 - 3 keer de systemische blootstelling in vergelijking
met de therapeutische blootstelling) waren de histopathologische effecten op de nieren ernstiger en
slechts gedeeltelijk reversibel. De meeste bijwerkingen die bij de jonge ratten werden waargenomen,
waren vergelijkbaar met de bijwerkingen die in de onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering
met zonisamide bij volwassen ratten werden waargenomen, maar hyaline druppeltjes in de niertubuli
en voorbijgaande hyperplasie werden alleen waargenomen in het onderzoek met jonge ratten. Op dit
hogere dosisniveau vertoonden jonge ratten een vermindering in groei, leren en
ontwikkelingsparameters. Deze effecten waren waarschijnlijk gerelateerd aan het lagere
lichaamsgewicht en de overdreven farmacologische effecten van zonisamide bij de maximaal
getolereerde dosis.
Bij ratten werden lagere aantallen corpora lutea en implantatielocaties waargenomen bij
blootstellingsniveaus die overeenkomen met de maximale therapeutische dosis bij de mens. Bij
blootstellingsniveaus die drie keer hoger waren, werden onregelmatige oestruscycli en een lager aantal
levende foetussen waargenomen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule
Microkristallijne cellulose
Gehydrogeneerde plantaardige olie (van sojabonen)
Natriumlaurylsulfaat
Omhulsel capsule
Gelatine
Titaandioxide (E171)
Schellak
Propyleenglycol
Kaliumhydroxide
Zwart ijzeroxide (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
Houdbaarheid
42
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PVDC/aluminium blisterverpakkingen, verpakkingen van 14, 28, 56 en 84 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amdipharm Limited
3 Burlington Road,
Dublin 4, D04 RD68,
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/307/010
EU/1/04/307/009
EU/1/04/307/003
EU/1/04/307/012
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 10/03/2005
Datum van laatste verlenging:
21/12/2009
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
43
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zonegran 100 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 100 mg zonisamide.
Hulpstoffen: 0,002 mg zonnegeel FCF (E110) en 0,147 mg allurarood AC (E129).
Hulpstof met bekend effect
Elke harde capsule bevat 3 mg gehydrogeneerde plantaardige olie (van sojabonen)
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Een witte opake huls en een rode opake dop bedrukt met een logo en “ZONEGRAN 100” in het zwart.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Zonegran is geïndiceerd als:
monotherapie bij de behandeling van partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie,
bij volwassenen met nieuw gediagnosticeerde epilepsie (zie rubriek 5.1);
adjuvante therapie bij het behandelen van volwassenen, adolescenten en kinderen in de leeftijd
van 6 jaar en ouder met partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering - Volwassenen
Dosisescalatie en onderhoud
Zonegran kan worden ingenomen als monotherapie of worden toegevoegd aan bestaande therapie bij
volwassenen. De dosis dient getitreerd te worden op basis van het klinisch effect. Aanbevolen
escalatie- en onderhoudsdoses worden gegeven in Tabel 1. Sommige patiënten, vooral patiënten die
geen CYP3A4-inducerende stoffen gebruiken, kunnen reageren op lagere doses.
Staken van de behandeling
Wanneer de behandeling met Zonegran gestopt moet worden, dient deze geleidelijk afgebouwd te
worden (zie rubriek 4.4). In klinische onderzoeken bij volwassen patiënten zijn dosisverlagingen van
100 mg met tussenpozen van een week gebruikt samen met gelijktijdige aanpassing van doses van
andere anti-epileptica (waar nodig).
44
Tabel 1
Volwassenen - aanbevolen dosisescalatie en onderhoudsregime
Behandelingsregime
Titratiefase
Monotherapie
-
nieuw
gediagnosticeerde
volwassen patiënten
Week 1 + 2
100 mg/dag
(eenmaal
daags)
Week 3 + 4
200 mg/dag
(eenmaal daags)
Week 5 + 6
300 mg/dag
(eenmaal daags)
Gebruikelijke
onderhoudsdosis
300 mg per dag
(eenmaal daags).
Wanneer een hogere
dosis nodig is: verhogen
met tussenpozen van
twee weken in stappen
van 100 mg tot
maximaal 500 mg.
300 tot 500 mg per dag
(eenmaal daags of twee
verdeelde doses).
Adjuvante therapie
- met CYP3A4-
inducerende stoffen
(zie rubriek 4.5)
Week 1
50 mg/dag
(in twee
verdeelde
doses)
Week 1 + 2
50 mg/dag
(in twee
verdeelde
doses)
Week 2
100 mg/dag
(in twee
verdeelde doses)
Week 3 tot 5
Verhogen met
tussenpozen van
een week
in stappen van
100 mg
Week 5 tot 10
Verhogen met
tussenpozen van
twee weken
in stappen van
maximaal 100 mg
300 tot 500 mg per dag
(eenmaal daags of twee
verdeelde doses).
Sommige patiënten
kunnen reageren op
lagere doses.
- zonder CYP3A4-
inducerende stoffen;
of bij een nier- of
leverfunctiestoornis
Week 3 + 4
100 mg/dag
(in twee
verdeelde doses)
Algemeen doseringsadvies voor Zonegran bij speciale patiëntenpopulaties
Pediatrische patiënten (6 jaar en ouder)
Dosisescalatie en onderhoud
Zonegran moet worden toegevoegd aan de bestaande behandeling voor pediatrische patiënten in de
leeftijd van 6 jaar en ouder. De dosis dient te worden getitreerd op basis van klinisch effect.
Aanbevolen escalatie- en onderhoudsdoses worden gegeven in Tabel 2. Sommige patiënten, met name
patiënten die geen CYP3A4-inducerende middelen innemen, kunnen op lagere doses reageren.
Artsen dienen de aandacht van pediatrische patiënten en hun ouders/verzorgers te vestigen op het
Waarschuwingskader voor patiënten (in de bijsluiter) met betrekking tot het voorkomen van
hitteberoerte (zie rubriek 4.4: Pediatrische patiënten).
45
Tabel 2
Pediatrische patiënten (6 jaar en ouder) – aanbevolen dosisescalatie en
onderhoudsregime
Behandelingsregime
Titratiefase
Gebruikelijke onderhoudsdosis
Adjuvante therapie
- met CYP3A4-
inducerende stoffen
(zie rubriek 4.5)
Week 1
Week 2 tot 8
Patiënten met een
gewicht van
20 tot 55 kg
a
6 tot 8 mg/kg/dag
(eenmaal daags)
Patiënten met
een gewicht van
> 55 kg
300 - 500 mg/dag
(eenmaal daags)
1 mg/kg/dag
(eenmaal
daags)
Week 1 + 2
Verhogen met
wekelijkse
tussenpozen
in
stappen van
1 mg/kg
Week ≥ 3
Verhogen met
tweewekelijkse
tussenpozen
in
stappen van
1 mg/kg
- zonder CYP3A4-
inducerende stoffen
1 mg/kg/dag
(eenmaal
daags)
6 tot 8 mg/kg/dag
(eenmaal daags)
300 - 500 mg/dag
(eenmaal daags)
N.B.:
a. Om zeker te stellen dat een therapeutische dosis wordt gehandhaafd, moet het gewicht van een
kind worden gemonitord en de dosis worden herzien bij het optreden van gewichtsveranderingen
tot een gewicht van 55 kg. Het dosisregime is 6 - 8 mg/kg/dag tot een maximale dosis van
500 mg/dag.
De veiligheid en werkzaamheid van Zonegran bij kinderen jonger dan 6 jaar of met een lager gewicht
dan 20 kg zijn nog niet vastgesteld.
Er zijn beperkte gegevens uit klinische onderzoeken bij patiënten met een lichaamsgewicht van
minder dan 20 kg. Daarom dient men voorzichtig te zijn met het behandelen van kinderen in de
leeftijd van 6 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg.
Het is niet altijd mogelijk om de berekende dosis exact te bereiken met de capsulesterkten van
Zonegran die op de markt beschikbaar zijn. Daarom wordt aanbevolen om in dat geval de totale dosis
Zonegran naar boven of beneden af te ronden naar de dichtstbijzijnde beschikbare dosis die kan
worden bereikt met de capsulesterkten van Zonegran die op de markt beschikbaar zijn (25 mg, 50 mg
en 100 mg).
Staken van de behandeling
Wanneer de behandeling met Zonegran gestopt moet worden, dient ze geleidelijk afgebouwd te
worden (zie rubriek 4.4). In klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten werd neerwaartse titratie
uitgevoerd door middel van dosisverlagingen met tussenpozen van een week in stappen van ongeveer
2 mg/kg (d.w.z. conform het schema in Tabel 3).
Tabel 3
Gewicht
20 - 28 kg
29 - 41 kg
42 - 55 kg
Pediatrische patiënten (6 jaar en ouder) - aanbevolen schema voor neerwaartse
titratie
Met tussenpozen van een week verlagen in stappen van:
25 tot 50 mg/dag*
50 tot 75 mg/dag*
100 mg/dag*
>55 kg
100 mg/dag*
N.B.:
*
Alle doses zijn eenmaal daags.
46
Ouderen
Bij het begin van de behandeling van oudere patiënten dient men voorzichtig te zijn daar er beperkte
informatie beschikbaar is over het gebruik van Zonegran bij deze patiënten. Voorschrijvende artsen
dienen ook rekening te houden met het veiligheidsprofiel van Zonegran (zie rubriek 4.8).
Patiënten met nierfunctiestoornis
Bij het behandelen van patiënten met nierfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn, daar er weinig
informatie is over het gebruik bij dergelijke patiënten en mogelijk tragere titratie van Zonegran nodig
kan zijn. Daar zonisamide en de metabolieten ervan renaal worden uitgescheiden, dient men bij
patiënten die acuut nierfalen ontwikkelen of bij wie een klinisch significante continue verhoging van
serumcreatinine wordt opgemerkt, te stoppen met de behandeling.
Bij proefpersonen met een nierfunctiestoornis werd de nierklaring van enkele doses zonisamide
positief gecorreleerd aan de creatinineklaring. De plasma-AUC van zonisamide was 35% hoger bij
proefpersonen met een creatinineklaring < 20 ml/min.
Patiënten met leverfunctiestoornis
Gebruik bij patiënten met een leverfunctiestoornis is niet bestudeerd. Gebruik bij patiënten met een
ernstige leverfunctiestoornis wordt daarom afgeraden. Bij het behandelen van patiënten met milde tot
matige leverfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn en tragere titratie van Zonegran kan nodig
zijn.
Wijze van toediening
Harde capsules Zonegran zijn bestemd voor oraal gebruik.
Effect van voedsel
Zonegran kan al dan niet met voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of
voor sulfonamiden.
Zonegran bevat gehydrogeneerde plantaardige olie (van sojabonen). Patiënten mogen dit
geneesmiddel niet gebruiken als zij allergisch zijn voor pinda’s of soja.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Onverklaarbare huiduitslag
Tijdens de behandeling met Zonegran kan ernstige huiduitslag optreden waaronder gevallen van
het Stevens-Johnson-syndroom.
Bij patiënten die een anderszins onverklaarbare huiduitslag ontwikkelen, dient men te overwegen te
stoppen met Zonegran. Alle patiënten die een huiduitslag ontwikkelen tijdens het gebruik van
Zonegran moeten nauwlettend worden gecontroleerd, waarbij men nog voorzichtiger moet zijn met
patiënten die gelijktijdig anti-epileptica ontvangen die op zich huiduitslag kunnen induceren.
Aanvallen bij staken van de behandeling
Conform de huidige klinische praktijk moet het stoppen met Zonegran bij patiënten met epilepsie
plaatsvinden door middel van geleidelijke dosisverlaging om de kans op aanvallen bij het stoppen te
47
verkleinen. Er is onvoldoende informatie voor het stoppen met gelijktijdig toegediende anti-epileptica
nadat de aanvallen tijdens aanvullende behandeling onder controle zijn gebracht met behulp van
Zonegran, om monotherapie met Zonegran te bereiken. Men dient daarom voorzichtig te zijn met het
stoppen met gelijktijdige anti-epileptica.
Reacties op sulfonamide
Zonegran is een benzisoxazoolderivaat, dat een sulfonamidegroep bevat. Ernstige immuungerelateerde
bijwerkingen die in verband worden gebracht met geneesmiddelen die een sulfonamidegroep bevatten
zijn onder meer huiduitslag, allergische reactie en aanzienlijke hematologische stoornissen, waaronder
aplastische anemie, die in zeer zeldzame gevallen fataal kunnen zijn.
Er zijn gevallen van agranulocytose, trombocytopenie, leukopenie, aplastische anemie, pancytopenie
en leukocytose gemeld. Er is onvoldoende informatie voor het bepalen van het eventuele verband
tussen dosis en duur van de behandeling en deze voorvallen.
Acute myopie en secundair geslotenkamerhoekglaucoom
Een syndroom dat bestaat uit acute myopie, geassocieerd met secundair geslotenkamerhoekglaucoom,
is gemeld bij volwassen en pediatrische patiënten die zonisamide krijgen. Symptomen bestaan uit
acuut optreden van minder scherpzien en/of oogpijn. Oogheelkundige bevindingen kunnen bestaan uit
myopie, ondiepe voorste oogkamer, en oculaire hyperemie (roodheid) en verhoogde intraoculaire
druk. Dit syndroom kan geassocieerd zijn met supraciliaire effusie, wat leidt tot anterieure
verschuiving van de lens en iris, met secundair geslotenkamerhoekglaucoom. Symptomen kunnen
binnen uren tot weken na aanvang van de therapie optreden. De behandeling bestaat uit stopzetting
van zonisamide, zo snel als mogelijk is volgens het oordeel van de behandelend arts, en de
aangewezen maatregelen om de intraoculaire druk te verlagen. Verhoogde intraoculaire druk met om
het even welke etiologie die niet wordt behandeld, kan ernstige gevolgen hebben, waaronder definitief
verlies van het gezichtsvermogen. Voorzichtigheid is geboden wanneer patiënten met een
voorgeschiedenis van oogaandoeningen met zonisamide worden behandeld.
Suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag
Suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die voor verschillende indicaties
werden behandeld met anti-epileptica. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde
trials met anti-epileptica heeft ook een licht verhoogd risico op suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag
laten zien. Het mechanisme van dit risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de
mogelijkheid van een verhoogd risico voor Zonegran niet uit.
Daarom dienen patiënten opgevolgd te worden voor tekenen van suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag
en dient een geschikte behandeling overwogen te worden. Patiënten (en verzorgers van deze patiënten)
dienen de raad te krijgen om medisch advies te vragen indien er tekenen van suïcidale ideatie of
suïcidaal gedrag optreden.
Nierstenen
Sommige patiënten, met name die patiënten met een predispositie voor nefrolithiase, kunnen een
verhoogd risico hebben op niersteenvorming en bijbehorende verschijnselen en symptomen, zoals
nierkoliek, nierpijn of pijn in de zij. Nefrolithiase kan leiden tot chronische nierbeschadiging.
Risicofactoren voor nefrolithiase omvatten eerdere steenvorming, een familiegeschiedenis van
nefrolithiase en hypercalciurie. Geen van deze risicofactoren kan steenvorming tijdens behandeling
met zonisamide betrouwbaar voorspellen. Bovendien kunnen patiënten die andere medicaties
gebruiken die met nefrolithiase in verband zijn gebracht een verhoogd risico hebben. Een verhoogde
vloeistofinname en urineproductie kunnen het risico van steenvorming helpen verkleinen, met name
bij personen met predisponerende risicofactoren.
48
Metabole acidose
Hyperchloremische, non-anion gap, metabole acidose (d.w.z. verlaagd serumbicarbonaat onder het
normale referentiebereik in afwezigheid van chronische respiratoire alkalose) wordt in verband
gebracht met behandeling met Zonegran. Deze metabole acidose wordt veroorzaakt door renaal
bicarbonaatverlies als gevolg van het remmende effect van zonisamide op koolzuuranhydrase. Een
dergelijke verstoring van het elektrolytenevenwicht is opgemerkt bij het gebruik van Zonegran in
placebogecontroleerde, klinische trials en tijdens de post-marketingperiode. Over het algemeen treedt
door zonisamide geïnduceerde metabole acidose vroeg in de behandeling op, hoewel er zich te allen
tijde tijdens de behandeling gevallen kunnen voordoen. De hoeveelheden waarmee bicarbonaat wordt
verlaagd zijn gewoonlijk klein – middelmatig (gemiddelde verlaging van ongeveer 3,5 mEq/l bij
dagelijkse doses van 300 mg bij volwassenen); in zeldzame gevallen kunnen patiënten ernstiger
verlagingen ondervinden. Aandoeningen of therapieën die predisponeren voor acidose (zoals
nierziekte, ernstige respiratoire aandoeningen, status epilepticus, diarree, chirurgische ingreep,
ketogeen dieet of geneesmiddelen) kunnen bijdragen aan de bicarbonaatverlagende effecten van
zonisamide.
Het risico van door zonisamide geïnduceerde metabole acidose lijkt vaker voor te komen en ernstiger
te zijn bij jongere patiënten. Passende evaluatie en controle van serumbicarbonaatspiegels dienen te
worden uitgevoerd bij patiënten die zonisamide gebruiken en die onderliggende aandoeningen hebben
die het risico van acidose zouden kunnen vergroten, bij patiënten die groter risico lopen op nadelige
gevolgen van metabole acidose en bij patiënten met symptomen die mogelijk wijzen op metabole
acidose. Wanneer metabole acidose ontstaat en blijft aanhouden, dient te worden overwogen om de
dosis te verlagen of met Zonegran te stoppen (door geleidelijk te stoppen of een therapeutische dosis te
verlagen) omdat osteopenie kan ontstaan.
Wanneer wordt besloten patiënten te laten doorgaan met Zonegran ondanks aanhoudende acidose,
dient behandeling met alkali te worden overwogen.
Metabole acidose kan leiden tot hyperammoniëmie. Dit is gemeld met en zonder encefalopathie
tijdens behandeling met zonisamide. Het risico op hyperammoniëmie kan verhoogd zijn bij patiënten
die gelijktijdig andere geneesmiddelen gebruiken die kunnen leiden tot hyperammoniëmie (bijv.
valproïnezuur) of bij patiënten met een onderliggend ureumcyclusdefect of verminderde activiteit van
levermitochondriën. Bij patiënten die onverklaarde lethargie of veranderingen in de mentale status
ontwikkelen tijdens behandeling met zonisamide wordt aanbevolen om rekening te houden met
hyperammoniëmische encefalopathie en de ammoniakgehaltes te meten.
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig worden behandeld met koolzuuranhydraseremmers zoals
topiramaat of acetazolamide dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van Zonegran, daar er
onvoldoende informatie is om een farmacodynamische interactie uit te sluiten (zie ook rubriek 4.4
Pediatrische patiënten en rubriek 4.5).
Hitteberoerte
Gevallen van verminderde transpiratie en verhoogde lichaamstemperatuur zijn voornamelijk bij
pediatrische patiënten gemeld (zie rubriek 4.4 Pediatrische patiënten, voor de volledige
waarschuwing). Bij volwassenen dient men voorzichtig te zijn wanneer Zonegran wordt
voorgeschreven samen met andere geneesmiddelen die patiënten gevoelig maken voor aandoeningen
die verband houden met hitte. Dit zijn onder meer koolzuuranhydraseremmers en geneesmiddelen met
anticholinergische activiteit (zie ook rubriek 4.4 Pediatrische patiënten).
Pancreatitis
Bij patiënten die Zonegran gebruiken en die de klinische verschijnselen en symptomen van
pancreatitis ontwikkelen, wordt aanbevolen pancreatische lipase- en amylasespiegels te controleren.
Wanneer pancreatitis aantoonbaar is en er geen andere voor de hand liggende oorzaak is, is het
aanbevolen om stopzetting van Zonegran te overwegen en een passende behandeling in te stellen.
49
Rabdomyolyse
Bij patiënten die Zonegran gebruiken en bij wie zich ernstige spierpijn en/of -zwakte ontstaat, al dan
niet met koorts, is het raadzaam kenmerken van spierbeschadiging te beoordelen, met inbegrip van
serumcreatinefosfokinase- en aldolasespiegels. Wanneer deze spiegels hoog zijn en er geen andere
voor de hand liggende oorzaak is, zoals trauma of tonisch-klonische aanvallen, is het aanbevolen om
stopzetting van Zonegran te overwegen en een passende behandeling in te stellen.
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en
gedurende één maand na de behandeling met Zonegran (zie rubriek 4.6). Zonegran mag niet worden
gebruikt door vruchtbare vrouwen die geen effectieve anticonceptie gebruiken, tenzij absoluut
noodzakelijk en alleen als het potentiële voordeel opweegt tegen het risico voor de foetus. Voor de
start van de behandeling moeten vrouwelijke patiënten die kinderen kunnen krijgen door een specialist
worden geïnformeerd over de mogelijke effecten van Zonegran op de foetus, en moet het risico in
verhouding tot de voordelen met hen besproken worden. Vrouwen die van plan zijn om zwanger te
worden, moeten met hun specialisten overleggen of ze de behandeling met Zonegran willen
voortzetten of een andere behandeling willen overwegen. Artsen die patiënten met Zonegran
behandelen, moeten erop toezien dat hun patiënten doordrongen zijn van de noodzaak dat passende
anticonceptie wordt gebruikt en moeten een klinische beoordeling toepassen bij het bepalen of orale
anticonceptiva (OAC’s), dan wel de doses van de OAC-bestanddelen, adequaat zijn op basis van de
klinische situatie van de individuele patiënt.
Lichaamsgewicht
Zonegran kan gewichtsverlies veroorzaken. Een voedingssupplement of verhoogde voedselinname kan
worden overwogen wanneer de patiënt gewicht verliest of onvoldoende weegt tijdens het gebruik van
deze medicatie. Wanneer aanzienlijk ongewenst gewichtsverlies optreedt, dient stoppen met Zonegran
te worden overwogen. Gewichtsverlies is potentieel ernstiger bij kinderen (zie rubriek 4.4.
Pediatrische patiënten).
Pediatrische patiënten
De bovengenoemde waarschuwingen en voorzorgen zijn ook van toepassing op adolescenten en
pediatrische patiënten. De hieronder genoemde waarschuwingen en voorzorgen zijn meer relevant
voor pediatrische patiënten en adolescenten.
Hitteberoerte en uitdroging
Preventie van oververhitting en uitdroging bij kinderen
Zonegran kan ervoor zorgen dat kinderen minder gaan zweten en oververhit raken en als het kind niet
wordt behandeld kan dit leiden tot hersenbeschadiging en overlijden. Kinderen lopen, met name bij
zeer warm weer, het meeste risico.
Wanneer een kind Zonegran inneemt:
Het kind dient koel te blijven, met name bij zeer warm weer
Het kind moet inspannende lichaamsbeweging vermijden, met name bij zeer warm weer
Het kind moet veel koud water drinken
Het kind mag geen van deze geneesmiddelen innemen:
koolzuuranhydraseremmers (zoals topiramaat en acetazolamide) en anticholinergica (zoals
clomipramine, hydroxyzine, difenhydramine, haloperidol, imipramine en oxybutynine).
IN DE VOLGENDE GEVALLEN HEEFT HET KIND DRINGEND MEDISCHE ZORG
NODIG:
De huid voelt zeer heet aan met weinig of geen transpiratie, of het kind raakt verward of heeft
spierkrampen, of de hartslag of ademhaling van het kind versnelt.
50



Breng het kind naar een koele plek in de schaduw
Houd de huid van het kind koel met water
Geef het kind koud water te drinken
Gevallen van verminderde transpiratie en verhoogde lichaamstemperatuur zijn voornamelijk bij
pediatrische patiënten gemeld. In sommige gevallen werd hitteberoerte gediagnosticeerd waarvoor
behandeling in het ziekenhuis nodig was. Er is melding gemaakt van hitteberoerte waarvoor
behandeling in het ziekenhuis nodig was en die de dood tot gevolg had. De meeste meldingen deden
zich voor tijdens perioden met warm weer. Artsen dienen met patiënten en hun verzorgers de
mogelijke ernst van hitteberoerte, situaties waarin zij zich kunnen voordoen, evenals stappen die
genomen moeten worden bij klachten of symptomen, te bespreken. Patiënten of hun verzorgers
moeten worden gewaarschuwd ervoor te zorgen hun vochtopname op peil te houden en blootstelling
aan excessieve temperaturen en inspannende lichaamsbeweging te vermijden, afhankelijk van de
toestand van de patiënt. Voorschrijvende artsen dienen de aandacht van pediatrische patiënten en hun
ouder/verzorgers te vestigen op het gegeven advies in de bijsluiter met betrekking tot het voorkomen
van hitteberoerte en oververhitting bij kinderen. In het geval van verschijnselen of symptomen van
dehydratie, oligohydrose of verhoogde lichaamstemperatuur dient stoppen met Zonegran te worden
overwogen.
Bij pediatrische patiënten dient Zonegran niet te worden gebruikt als gelijktijdige medicatie met
andere geneesmiddelen waardoor patiënten gevoelig worden voor aandoeningen die verband houden
met hitte. Dit zijn onder meer koolzuuranhydraseremmers en geneesmiddelen met anticholinergische
activiteit.
Lichaamsgewicht
Gewichtsverlies dat leidt tot verslechtering van de algemene toestand en het niet innemen van anti-
epilepsiemedicatie is in verband gebracht met een fatale uitkomst (zie rubriek 4.8). Zonegran wordt
afgeraden voor pediatrische patiënten die ondergewicht hebben (definitie conform de door de WHO
voor leeftijd aangepaste BMI-categorieën) of een verminderde eetlust hebben.
De incidentie van een verminderd lichaamsgewicht is consistent onder leeftijdsgroepen (zie
rubriek 4.8); gezien de potentiële ernst van gewichtsverlies bij kinderen, dient het gewicht bij deze
patiëntengroep echter te worden gemonitord. Wanneer de patiënt niet aankomt in overeenstemming
met de groeitabellen dient een voedingssupplement of verhoogde voedselopname te worden
overwogen, anders dient met Zonegran te worden gestopt.
Er zijn beperkte gegevens uit klinische onderzoeken bij patiënten met een lichaamsgewicht van
minder dan 20 kg. Daarom dient men voorzichtig te zijn met het behandelen van kinderen in de
leeftijd van 6 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg. Het effect van
gewichtsverlies bij pediatrische patiënten op lange termijn op de groei en ontwikkeling is niet bekend.
Metabole acidose
Het risico van door zonisamide geïnduceerde metabole acidose lijkt vaker voor te komen en ernstiger
te zijn bij pediatrische patiënten en adolescenten. Bij deze populatie dient passende evaluatie en
controle van de serumbicarbonaatspiegels te worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4 - Metabole acidose
voor de volledige waarschuwing; zie rubriek 4.8 voor incidentie van laag bicarbonaat). Het effect op
lange termijn van lage bicarbonaatspiegels op de groei en ontwikkeling is niet bekend.
Zonegran dient bij pediatrische patiënten niet als gelijktijdige medicatie met andere
koolzuuranhydraseremmers zoals topiramaat en acetazolamide te worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Nierstenen
Nierstenen hebben zich voorgedaan bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.4 Nierstenen voor de
volledige waarschuwing).
51
Sommige patiënten, met name die patiënten met een predispositie voor nefrolithiase, kunnen een
verhoogd risico hebben op niersteenvorming en bijbehorende verschijnselen en symptomen zoals
nierkoliek, nierpijn of pijn in de zij. Nefrolithiase kan leiden tot chronische nierbeschadiging.
Risicofactoren voor nefrolithiase omvatten eerdere steenvorming, een familiegeschiedenis van
nefrolithiase en hypercalciurie. Geen van deze risicofactoren kan steenvorming tijdens behandeling
met zonisamide betrouwbaar voorspellen.
Een verhoogde vloeistofinname en urineproductie kunnen het risico van steenvorming helpen
verkleinen, met name bij personen met predisponerende risicofactoren. Een echografie van de nieren
dient naar inzicht van de arts te worden uitgevoerd. In het geval dat nierstenen worden waargenomen,
dient te worden gestopt met Zonegran.
Leverfunctiestoornis
Verhoogde concentraties van lever/gal-parameters zoals alanineaminotransferase (ALAT),
aspartaataminotransferase (ASAT), gammaglutamyltransferase (gamma-GT) en bilirubine hebben zich
voorgedaan bij pediatrische patiënten en adolescenten, zonder enig consistent patroon in observaties
van waarden boven de bovenlimiet van normaal. Desondanks dient, wanneer het vermoeden bestaat
van een probleem met de lever, de leverfunctie te worden geëvalueerd en dient stoppen met Zonegran
te worden overwogen.
Cognitie
Cognitieve verslechtering bij patiënten die lijden aan epilepsie is in verband gebracht met de
onderliggende pathologie en/of de toediening van behandeling met anti-epileptica. In een
placebogecontroleerd onderzoek dat met zonisamide werd uitgevoerd bij pediatrische patiënten en
adolescenten, was het aantal patiënten met aangetaste cognitie numeriek hoger in de zonisamidegroep
in vergelijking met de placebogroep.
Hulpstoffen
Zonegran 100 mg harde capsules bevatten een gele kleurstof die zonnegeel FCF (E110) en een rode
kleurstof die allurarood AC (E129) wordt genoemd, die allergische reacties kunnen veroorzaken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effect van Zonegran op cytochroom P450-enzymen
In vitro
onderzoeken waarbij humane levermicrosomen worden gebruikt, tonen geen of weinig
(< 25%) remming van cytochroom P450-isozymen 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4
aan bij zonisamidespiegels van ongeveer twee keer of meer dan klinisch relevante, ongebonden
serumconcentraties. Daarom zal Zonegran naar verwachting geen invloed hebben op de
farmacokinetiek van andere geneesmiddelen via cytochroom P450-gemedieerde mechanismen, zoals
in vivo
is aangetoond voor carbamazepine, fenytoïne, ethinylestradiol en desipramine.
Vermogen van Zonegran om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Anti-epileptica
Bij patiënten met epilepsie had steady-state-dosering met Zonegran geen klinisch relevante
farmacokinetische effecten op carbamazepine, lamotrigine, fenytoïne of natriumvalproaat.
Orale anticonceptiva
In klinische onderzoeken bij gezonde proefpersonen had steady-state-dosering met Zonegran geen
invloed op serumconcentraties van ethinylestradiol of norethisteron in een gecombineerd oraal
anticonceptivum.
Koolzuuranhydraseremmers
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig worden behandeld met koolzuuranhydraseremmers zoals
topiramaat en acetazolamide dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van Zonegran, daar er
52
onvoldoende informatie is om een mogelijke farmacodynamische interactie uit te sluiten (zie
rubriek 4.4).
Zonegran dient bij pediatrische patiënten niet als gelijktijdige medicatie met andere
koolzuuranhydraseremmers zoals topiramaat en acetazolamide te worden gebruikt (zie rubriek 4.4
Pediatrische patiënten).
P-gp-substraat
Een
in-vitro-onderzoek
toont aan dat zonisamide een zwakke remmer is van P-gp (MDR1) met een
IC
50
van 267 µmol/l en de theoretische mogelijkheid bestaat dat zonisamide de farmacokinetiek van
middelen die P-gp-substraten zijn, beïnvloedt. Men dient voorzichtig te zijn bij het starten of stoppen
met behandeling met zonisamide of het veranderen van de dosis zonisamide bij patiënten die ook
geneesmiddelen gebruiken die P-gp-substraten zijn (bijv. digoxine, kinidine).
Mogelijke geneesmiddelinteracties die invloed hebben op Zonegran
In klinische onderzoeken had gelijktijdige toediening van lamotrigine geen schijnbaar effect op de
farmacokinetiek van zonisamide. De combinatie van Zonegran met andere geneesmiddelen die kunnen
leiden tot urolithiase kan het risico van het ontwikkelen van nierstenen vergroten. Gelijktijdige
toediening van dergelijke geneesmiddelen dient daarom te worden vermeden.
Zonisamide wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 (reductieve splitsing) en ook door
N-acetyl-transferasen en conjugatie met glucuronzuur. Daarom kunnen stoffen die deze enzymen
kunnen induceren of remmen de farmacokinetiek van zonisamide beïnvloeden:
-
Enzyminductie: Blootstelling aan zonisamide is lager bij epileptische patiënten die
CYP3A4-inductoren zoals fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital ontvangen. Deze effecten
zijn waarschijnlijk niet van klinische significantie wanneer Zonegran wordt toegevoegd aan
bestaande therapie. Veranderingen in zonisamideconcentraties kunnen zich echter voordoen
wanneer gelijktijdig toegediende CYP3A4-inducerende anti-epileptica of andere
geneesmiddelen worden gestaakt, de dosis wordt aangepast of geïntroduceerd en in dat geval
kan een aanpassing van de dosis Zonegran nodig zijn. Rifampicine is een krachtige
CYP3A4-inductor. Wanneer gelijktijdige toediening noodzakelijk is, dient de patiënt
nauwlettend te worden gecontroleerd en dient de dosis van Zonegran en andere
CYP3A4-substraten naar behoefte te worden bijgesteld.
CYP3A4-remming: Op basis van klinische gegevens, lijken bekende specifieke en niet-
specifieke CYP3A4-remmers geen klinisch relevante invloed te hebben op farmacokinetische
blootstellingsparameters van zonisamide. Steady-state-dosering van ketoconazol (400 mg/dag)
of cimetidine (1200 mg/dag) had geen klinisch relevante effecten op de farmacokinetiek van
zonisamide bij een enkelvoudige dosis toegediend aan gezonde proefpersonen. Daarom zou een
aanpassing van de dosis Zonegran niet noodzakelijk moeten zijn bij gelijktijdige toediening met
bekende CYP3A4-remmers.
-
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en
gedurende één maand na de behandeling met Zonegran.
Zonegran mag niet worden gebruikt door vruchtbare vrouwen die geen effectieve anticonceptie
gebruiken, tenzij absoluut noodzakelijk en alleen als het potentiële voordeel opweegt tegen het risico
voor de foetus. Vrouwen die zwanger kunnen worden en die met zonisamide worden behandeld,
53
moeten door een medisch specialist worden geïnformeerd. Vrouwen die van plan zijn om zwanger te
worden, moeten met hun specialisten overleggen of ze de behandeling met zonisamide willen
voortzetten of een andere behandeling willen overwegen.
Zoals met alle anti-epileptica moet het plotseling staken van de behandeling met zonisamide worden
vermeden aangezien dit kan leiden tot doorbraakinsulten die ernstige gevolgen kunnen hebben voor de
vrouw en het ongeboren kind. Het risico op aangeboren afwijkingen wordt verhoogd met een factor 2
tot 3 bij de nakomelingen van moeders die worden behandeld met een anti-epilepticum. De meest
voorkomende zijn een hazenlip, cardiovasculaire misvormingen en neuralebuisdefect. Meervoudige
anti-epilepticatherapie wordt in verband gebracht met een hoger risico op aangeboren misvormingen
dan monotherapie.
Zwangerschap
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van Zonegran bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Uit een registeronderzoek blijkt een toename van het aantal baby's dat geboren wordt met een laag
geboortegewicht, dat vroegtijdig wordt geboren of klein is in verhouding tot de zwangerschapsduur
(SGA). Het gaat om stijgingen van ongeveer 5% tot 8% voor een laag geboortegewicht, van ongeveer
8% tot 10% voor vroegtijdige geboortes en van ongeveer 7% tot 12% voor klein voor de
zwangerschapsduur in vergelijking met moeders die alleen met lamotrigine werden behandeld.
Zonegran mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij dit strikt noodzakelijk en alleen
wanneer het mogelijke voordeel het risico voor de foetus rechtvaardigt. Wanneer Zonegran tijdens de
zwangerschap wordt voorgeschreven, moeten patiënten volledig worden geïnformeerd over de
mogelijke schade voor de foetus; de minimaal effectieve dosis wordt aanbevolen samen met
zorgvuldige controle.
Borstvoeding
Zonisamide wordt uitgescheiden in de moedermelk; de concentratie in de moedermelk komt overeen
met die in het plasma van de moeder. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt
of dat behandeling met Zonegran moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld. In
verband met de lange retentietijd van zonisamide in het lichaam mag het geven van borstvoeding pas
worden hervat een maand na het voltooien van de behandeling met Zonegran.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de effecten van zonisamide op de menselijke
vruchtbaarheid. Uit dieronderzoek zijn veranderingen in vruchtbaarheidsparameters gebleken (zie
rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Maar omdat sommige patiënten slaperigheid of problemen met de
concentratie kunnen ondervinden, met name in het begin van de behandeling of na een verhoging van
de dosis, dient men patiënten te adviseren voorzichtig te zijn tijdens activiteiten waarvoor een hoge
mate van alertheid is vereist, bijv. autorijden of het bedienen van machines.
54
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Zonegran is in klinische onderzoeken toegediend aan meer dan 1.200 patiënten, van wie er meer dan
400 gedurende minimaal 1 jaar Zonegran hebben ontvangen. Bovendien is er na het in de handel
brengen in Japan sinds 1989 en in de VS sinds 2000 uitgebreide ervaring met zonisamide.
Wij willen erop wijzen dat Zonegran een benzisoxazoolderivaat is dat een sulfonamidegroep bevat.
Ernstige immuungerelateerde bijwerkingen die in verband worden gebracht met geneesmiddelen die
een sulfonamidegroep bevatten, zijn onder meer huiduitslag, allergische reactie en aanzienlijke
hematologische stoornissen waaronder aplastische anemie, die in zeer zeldzame gevallen fataal
kunnen zijn (zie rubriek 4.4).
De meest voorkomende bijwerkingen in gecontroleerde onderzoeken met adjuvante therapie waren
slaperigheid, duizeligheid en anorexie. De vaakst voorkomende bijwerkingen in een gerandomiseerd,
gecontroleerd onderzoek met monotherapie waarin zonisamide werd vergeleken met carbamazepine
met verlengde afgifte waren verlaagd bicarbonaat, verminderde eetlust en gewichtsafname. De
incidentie van duidelijk abnormaal laag serumbicarbonaat (een vermindering tot minder dan 17 mEq/l
en met meer dan 5 mEq/l) was 3,8%. De incidentie van duidelijke gewichtsverlagingen van 20% of
meer was 0,7%.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
In de tabel hieronder worden de bijwerkingen weergegeven die met Zonegran in verband zijn gebracht
op basis van klinische onderzoeken en postmarketingsurveillance. De frequenties worden
weergegeven volgens het volgende schema:
zeer vaak
vaak
soms
zelden
zeer zelden
niet bekend
1/10
1/100, < 1/10
1/1.000, < 1/100
1/10.000, < 1/1.000
< 1/10.000
kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Tabel 4 Bijwerkingen in verband met Zonegran, verkregen uit klinische onderzoeken met
betrekking tot adjuvant gebruik en postmarketingsurveillance
Systeem/orgaan-
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer zelden
klasse
(MedDRA-
terminologie)
Pneumonie
Infecties en
Urineweginfectie
parasitaire
aandoeningen
Ecchymose
Agranulocytose
Bloed- en
Aplastische anemie
lymfestelsel-
Leukocytose
aandoeningen
Leukopenie
Lymfadenopathie
Pancytopenie,
Trombocytopenie
55
Systeem/orgaan-
klasse
(MedDRA-
terminologie)
Immuunsysteem-
aandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer zelden
Overgevoelig-
heid
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Psychische
stoornissen
Anorexie
Agitatie
Prikkel-
baarheid
Verwarde
toestand
Depressie
Ataxie
Duizeligheid
Geheugen
vermindering
Slaperigheid
Affectlabiliteit
Angst
Insomnia
Psychotische
stoornis
Bradyfrenie
Aandachts-
stoornis
Nystagmus
Paresthesie
Spraakstoornis
Tremor
Hypokaliëmie
Woede
Agressie
Suïcidale ideatie
Zelfmoordpoging
Convulsie
Geneesmiddel-
geïnduceerd
overgevoeligheids-
syndroom
Geneesmiddel-
geïnduceerde rash met
eosinofilie en systemische
symptomen
Metabole acidose
Renale tubulaire acidose
Hallucinatie
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Oogaandoeningen
Diplopie
Ademhalings-
stelsel-, borstkas-
en mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Abdominale
pijn
Constipatie
Diarree
Dyspepsie
Nausea
Rash
Pruritus
Alopecia
Braken
Amnesie
Coma
Tonisch-klonische aanval
Myasthenisch syndroom
Neuroleptisch maligne
syndroom
Status epilepticus
Geslotenkamerhoekglaucoo
m
Oogpijn
Myopie
Gezichtsvermogen wazig
Scherpzien gereduceerd
Dyspneu
Aspiratiepneumonie
Ademhalingsstoornis
Overgevoeligheids-
pneumonitis
Pancreatitis
Lever- en
galaandoeningen
Huid- en
onderhuid-
aandoeningen
Cholecystitis
Cholelithiasis
Skeletspierstelsel-
en bindweefsel-
aandoeningen
56
Hepatocellulaire
beschadiging
Anhidrose
Erythema multiforme
Stevens-Johnson-
syndroom
Toxische epidermale
necrolyse
Rabdomyolyse
Systeem/orgaan-
klasse
(MedDRA-
terminologie)
Nier- en
urineweg-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedienings-
plaatsstoornissen
Onderzoeken
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer zelden
Nefrolithiase
Vermoeidheid
Influenza-
achtige ziekte
Pyrexie
Perifeer
oedeem
Gewichts-
verlies
Urinesteen
Hydronefrose
Nierfalen
Abnormale urine
Verlaagd
bicarbonaat
Letsels,
intoxicaties en
verrichtings-
complicaties
Creatinefosfokinase in
bloed verhoogd
Bloedcreatinine verhoogd
Bloedureum verhoogd
Leverfunctietests
abnormaal
Hitteberoerte
Bovendien zijn er geïsoleerde gevallen geweest van Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients
(SUDEP) (plotseling onverklaarbaar overlijden van epilepsiepatiënten) die Zonegran ontvingen.
Tabel 5 Bijwerkingen in een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek met monotherapie
waarin zonisamide werd vergeleken met carbamazepine met verlengde afgifte
Systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
(MedDRA-
terminologie†)
Urineweginfectie
Infecties en parasitaire
Pneumonie
aandoeningen
Leukopenie
Bloed- en lymfestelsel-
Trombocytopenie
aandoeningen
Verminderde eetlust
Hypokaliëmie
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Agitatie
Verwarde toestand
Psychische stoornissen
Depressie
Acute psychose
Insomnia
Agressie
Stemmingswisselingen
Suïcidale ideatie
Angst
Hallucinatie
Ataxie
Nystagmus
Zenuwstelsel-
Duizeligheid
Spraakstoornis
aandoeningen
Geheugen verminderd
Tremor
Slaperigheid
Convulsie
Bradyfrenie
Aandachtsstoornis
Paresthesie
Diplopie
Oogaandoeningen
Ademhalingsstoornis
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
57
Systeem/orgaanklasse
(MedDRA-
terminologie†)
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Constipatie
Diarree
Dyspepsie
Nausea
Braken
Rash
Vermoeidheid
Pyrexie
Prikkelbaarheid
Gewichtsverlies
Creatinefosfokinase in bloed
verhoogd
Alanineaminotransferase
verhoogd
Aspartaataminotransferase
verhoogd
Soms
Abdominale pijn
Lever- en
galaandoeningen
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Algemene aandoeningen
en toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Acute cholecystitis
Pruritus
Ecchymose
Verlaagd
bicarbonaat
Urineanalyse
abnormaal
† MedDRA versie 13.1
Aanvullende informatie over speciale populaties:
Ouderen
Een samengevoegde analyse van veiligheidsgegevens van 95 oudere patiënten heeft in vergelijking
met de volwassen populatie een relatief hogere meldingsfrequentie van perifeer oedeem en pruritus
aangetoond.
De beoordeling van postmarketinggegevens suggereert dat patiënten in de leeftijd van 65 jaar of ouder
een hogere frequentie van de volgende aandoeningen melden dan de algemene populatie: Stevens-
Johnson-syndroom (SJS) en door geneesmiddel geïnduceerd overgevoeligheidssyndroom (DIHS).
Pediatrische patiënten
Het bijwerkingenprofiel van zonisamide bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 tot 17 jaar in
placebogecontroleerde klinische onderzoeken kwam overeen met dat van volwassenen. Onder
465 proefpersonen in de pediatrische veiligheidsdatabase (inclusief nog eens 67 proefpersonen uit de
verlengingsfase van het gecontroleerd klinisch onderzoek) waren 7 gevallen van overlijden (1,5%;
14,6/1000 persoonsjaren): 2 gevallen van status epilepticus, waarvan er één verband hield met ernstig
gewichtsverlies (10% binnen 3 maanden) bij een proefpersoon met ondergewicht met als gevolg het
onvermogen om medicatie in te nemen; 1 geval van hoofdletsel/hematoom en 4 gevallen van
overlijden bij proefpersonen met reeds bestaande, functionele neurologische stoornissen door
verschillende oorzaken (2 gevallen van pneumonie-geïnduceerde sepsis/orgaanfalen, 1 SUDEP en
1 hoofdletsel). In totaal had 70,4% van de pediatrische patiënten die in het gecontroleerde onderzoek
of de open-label verlenging ervan ZNS hadden ontvangen ten minste één bicarbonaatmeting van
minder dan 22 mmol/l tijdens de behandeling. De duur van lage bicarbonaatmetingen was eveneens
lang (mediaan 188 dagen).
Een samengevoegde analyse van veiligheidsgegevens afkomstig van 420 pediatrische proefpersonen
(183 proefpersonen in de leeftijd van 6 tot 11 jaar en 237 proefpersonen van 12 tot 16 jaar met een
gemiddelde blootstellingsduur van ongeveer 12 maanden) heeft een relatief hogere meldingsfrequentie
van pneumonie, dehydratie, verminderde transpiratie, abnormale leverfunctietests, otitis media,
faryngitis, sinusitis en bovenste luchtweginfectie, hoesten, epistaxis en rhinitis, abdominale pijn,
braken, rash en eczeem en koorts aangetoond in vergelijking met de volwassen populatie (met name
bij proefpersonen jonger dan 12 jaar) en een lage incidentie van amnesie, verhoogde creatinine,
lymfadenopathie en trombocytopenie. De incidentie van een verlaging in het lichaamsgewicht van
58
10% of meer was 10,7% (zie rubriek 4.4). In sommige gevallen van gewichtsafname was er een
vertraging in de overgang naar de volgende Tanner-fase en in botmaturatie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er zijn gevallen geweest van onbedoelde en opzettelijke overdosering bij volwassen en pediatrische
patiënten. In sommige gevallen waren de overdoseringen asymptomatisch, met name wanneer emesis
of een maagspoeling snel plaatsvond. In andere gevallen werd de overdosering gevolgd door
symptomen zoals slaperigheid, nausea, gastritis, nystagmus, myoclonus, coma, bradycardie,
verminderde nierfunctie, hypotensie en respiratoire depressie. Een zeer hoge plasmaconcentratie van
100,1 μg/ml zonisamide werd ongeveer 31 uur nadat een patiënt een overdosis Zonegran en
clonazepam had genomen, genoteerd. De patiënt werd comateus en had respiratoire depressie, maar
kwam vijf dagen later bij bewustzijn en had geen verdere gevolgen.
Behandeling
Er zijn geen specifieke antidota voor overdosering met Zonegran beschikbaar. Na een vermoedelijk
recente overdosis, kan het ledigen van de maag door middel van maagspoeling of door het induceren
van emesis aangewezen zijn met de gebruikelijke voorzorgen ter bescherming van de luchtwegen.
Algemene ondersteunende zorg is geïndiceerd, inclusief frequent controleren van de vitale functies en
nauwlettende observatie. Zonisamide heeft een lange eliminatiehalfwaardetijd zodat de effecten
persistent kunnen zijn. Hoewel niet officieel onderzocht voor de behandeling van overdosering,
reduceerde hemodialyse de plasmaconcentraties van zonisamide bij een patiënt met verminderde
nierfunctie en kan dit worden overwogen als behandeling van overdosering indien klinisch
aangewezen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica, overige anti-epileptica, ATC-code: N03A X15
Zonisamide is een benzisoxazoolderivaat. Het is een anti-epilepticum met zwakke koolzuuranhydrase-
activiteit
in-vitro.
Chemisch is het niet verwant met andere anti-epileptica.
Werkingsmechanisme
Het werkingsmechanisme van zonisamide is niet helemaal opgehelderd, maar het lijkt te werken op
spanningsgevoelige natrium- en calciumkanalen, waarbij de gesynchroniseerde neuronale afvuring
wordt verstoord, zodat de spreiding van aanvalontladingen wordt verminderd en de daarop volgende
epileptische activiteit wordt verstoord. Zonisamide heeft ook een modulerend effect op
GABA-gemedieerde neuronale remming.
Farmacodynamische effecten
De anticonvulsieve werking van zonisamide is geëvalueerd in een verscheidenheid aan modellen, in
verschillende species met geïnduceerde of natuurlijke aanvallen en zonisamide lijkt in deze modellen
te werken als een breedspectrum anti-epilepticum. Zonisamide voorkomt maximale
elektroshockaanvallen en beperkt de spreiding van aanvallen, inclusief de verspreiding van aanvallen
59
van de cortex naar subcorticale structuren en onderdrukt epileptogene focusactiviteit. In tegenstelling
tot fenytoïne en carbamazepine werkt zonisamide echter bij voorkeur op aanvallen die hun oorsprong
hebben in de cortex.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Monotherapie bij partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie
De werkzaamheid van zonisamide als monotherapie werd vastgesteld in een dubbelblind,
vergelijkend, non-inferioriteitsonderzoek in parallelle groepen met carbamazepine met verlengde
afgifte (PR) bij 583 volwassen proefpersonen met nieuw gediagnosticeerde partiële aanvallen met of
zonder secundair gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen. De proefpersonen werden
gerandomiseerd naar carbamazepine en zonisamide en ontvingen behandeling voor een duur van
maximaal 24 maanden, afhankelijk van de respons. De proefpersonen werden getitreerd naar de
aanvankelijke streefdosis van 600 mg carbamazepine of 300 mg zonisamide. Proefpersonen die een
aanval doormaakten, werden getitreerd naar de volgende streefdosis, met name 800 mg carbamazepine
of 400 mg zonisamide. Proefpersonen die daarna nog een aanval doormaakten, werden getitreerd naar
de maximale streefdosis van 1.200 mg carbamazepine of 500 mg zonisamide. Proefpersonen die
gedurende 26 weken op een streefdosis vrij van aanvallen waren, gingen nog eens 26 weken door op
deze dosis.
De voornaamste resultaten van dit onderzoek worden weergegeven in deze tabel:
Tabel 6
Werkzaamheidsresultaten voor Monotherapie-onderzoek 310
Zonisamide Carbamazepine
n (ITT-populatie)
281
300
Verschil
79,4%
69,4%
71,7%
52,9%
83,7%
74,7%
75,7%
68,9%
-4,5%
-6,1%
-4,0%
-15,9%
BI
95%
-12,2%; 3,1%
-13,6%; 1,4%
-11,7%; 3,7%
-37,5%; 5,6%
Zes maanden vrij van
aanvallen
PP-populatie*
ITT-populatie
< 4 aanvallen gedurende
3 maanden baselineperiode
> 4 aanvallen gedurende
3 maanden baselineperiode
Twaalf maanden vrij van
aanvallen
PP-populatie
ITT-populatie
< 4 aanvallen gedurende
3 maanden baselineperiode
> 4 aanvallen gedurende
3 maanden baselineperiode
67,6%
55,9%
57,4%
44,1%
74,7%
62,3%
64,7%
48,9%
-7,9%
-7,7%
-7,2%
-4,8%
- 17,2%; 1,5%
- 16,1%; 0,7%
-15,%; 1,3%
-26,9%; 17,4%
60
Zonisamide
n (ITT-populatie)
281
Aanval subtype (6 maanden
vrij van aanvallen - PP-
populatie)
Alle partiële
Enkelvoudig partiële
Complex partiële
Alle gegeneraliseerde, tonisch-
klonische
Secundaire, tonisch-klonische
Gegeneraliseerde, tonisch-
klonische
Carbamazepine
300
76,4%
72,3%
76,9%
78,9%
77,4%
85,7%
86,0%
75,0%
93,0%
81,6%
80,0%
92,0%
-9,6%
-2,7%
-16,1%
-2,8%
-2,6%
-6,3%
-19,2%; 0,0%
-20,0%; 14,7%
-26,3%; -5,9%
-11,5%; 6,0%
-12,4%; 7,1%
-23,1%; 10,5%
PP = Per-protocolpopulatie; ITT = Intention-to-treat populatie
*Primair eindpunt
Adjuvante therapie bij de behandeling van partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie
bij volwassenen
Bij volwassenen is de werkzaamheid van Zonegran aangetoond in 4 dubbelblinde,
placebogecontroleerde onderzoeken met periodes van maximaal 24 weken met een- of tweemaal
daagse dosering. Deze onderzoeken tonen aan dat de mediane vermindering in partiële
aanvalsfrequentie is gerelateerd aan de dosis Zonegran, met een blijvende werkzaamheid bij doses van
300 - 500 mg per dag.
Pediatrische patiënten
Adjuvante therapie bij de behandeling van partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie,
bij adolescenten en pediatrische patiënten (in de leeftijd van 6 jaar en ouder)
Bij pediatrische patiënten (6 jaar en ouder) is de werkzaamheid van zonisamide aangetoond in een
dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 207 proefpersonen en een behandelingsduur van
maximaal 24 weken. Bij 50% van de met zonisamide behandelde proefpersonen en bij 31% van de
patiënten op placebo werd een verlaging van 50% of meer ten opzichte van de basislijn waargenomen
voor wat betreft de frequentie van aanvallen gedurende de periode van 12 weken waarin de patiënt op
een stabiele dosis stond.
Specifieke veiligheidskwesties die in de pediatrische onderzoeken werden opgemerkt, waren:
verminderde eetlust en gewichtsverlies, verlaagde bicarbonaatspiegels, verhoogd risico op nierstenen
en dehydratie. Al deze effecten en met name gewichtsverlies kunnen nadelige implicaties hebben op
de groei en ontwikkeling en kunnen leiden tot algemene verslechtering van de gezondheid. Over het
geheel genomen, zijn de gegevens over effecten op de groei en ontwikkeling op de lange termijn
beperkt.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Zonisamide wordt bijna volledig geabsorbeerd na orale toediening en bereikt over het algemeen
piekserum- of plasmaconcentraties binnen 2 tot 5 uur na toediening. Er wordt verondersteld dat het
first-pass-metabolisme te verwaarlozen is. De absolute biologische beschikbaarheid is naar schatting
61
ongeveer 100%. De orale biologische beschikbaarheid wordt niet beïnvloed door voedsel, hoewel de
piekplasma- en serumconcentraties kunnen worden vertraagd.
De AUC- en C
max
-waarden van zonisamide stegen bijna lineair na een enkele dosis in het dosisbereik
van 100 - 800 mg en na meerdere doses in het dosisbereik van eenmaal daags 100 - 400 mg. De
verhoging bij steady-state was iets meer dan verwacht op basis van de dosis, waarschijnlijk als gevolg
van de verzadigbare binding van zonisamide aan erytrocyten. De steady-state werd binnen 13 dagen
bereikt. Er treedt een iets grotere accumulatie op dan verwacht vergeleken met de toediening van een
enkele dosis.
Distributie
Zonisamide wordt voor 40 - 50% gebonden aan humane plasma-eiwitten, waarbij
in-vitro-onderzoeken
aantonen dat dit niet wordt beïnvloed door de aanwezigheid van verschillende
anti-epileptica (met name fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine en natriumvalproaat). Het schijnbare
distributievolume is ongeveer 1,1 - 1,7 l/kg bij volwassenen, wat erop wijst dat zonisamide extensief
wordt gedistribueerd naar weefsels. Erytrocyt/plasmaratio’s zijn ongeveer 15 bij lage concentraties en
ongeveer 3 bij hogere concentraties.
Biotransformatie
Zonisamide wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door middel van reductieve splitsing van de
benzisoxazoolring van het uitgangsproduct door CYP3A4 om 2-sulfamoylacetylfenol (SMAP) te
vormen en ook door N-acetylering. Het uitgangsproduct en SMAP kunnen bovendien worden
geglucuronideerd. De metabolieten, die niet konden worden gedetecteerd in plasma, hebben geen
anticonvulsieve activiteit. Er zijn geen aanwijzingen dat zonisamide het eigen metabolisme induceert.
Eliminatie
De schijnbare klaring van zonisamide bij steady-state na orale toediening is ongeveer 0,70 l/u en de
terminale eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 60 uur in afwezigheid van CYP3A4-inductoren. De
eliminatiehalfwaardetijd was onafhankelijk van de dosis en werd niet beïnvloed door herhaalde
toediening. De schommeling in serum- of plasmaconcentraties in een doseringsinterval is laag
(< 30%). De belangrijkste uitscheidingsroute van zonisamidemetabolieten en onveranderd
geneesmiddel is via de urine. De nierklaring van onveranderde zonisamide is relatief laag (ongeveer
3,5 ml/min); ca. 15 - 30% van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden.
Lineariteit/non-lineariteit
De blootstelling aan Zonisamide neemt in de loop van de tijd toe tot na ongeveer 8 weken steady-state
is bereikt. Bij vergelijking van hetzelfde dosisniveau lijken proefpersonen met een hoger totaal
lichaamsgewicht lagere steady-state serumconcentraties te hebben, maar dit effect lijkt relatief
bescheiden te zijn. Leeftijd ( 12 jaar) en geslacht hebben tijdens steady-state dosering na aanpassing
voor effecten van lichaamsgewicht geen schijnbaar effect op de blootstelling van epileptische
patiënten aan zonisamide. De dosis van AED's (anti-epileptica), inclusief CYP3A4-inductoren, hoeft
niet te worden aangepast.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie
Zonisamide verlaagt de gemiddeld 28 dagen durende aanvalsfrequentie en de verlaging is
proportioneel (log-lineair) ten opzichte van de gemiddelde zonisamideconcentratie.
Speciale patiëntengroepen
Bij proefpersonen met een nierfunctiestoornis
werd de nierklaring van enkele doses zonisamide
positief gecorreleerd aan de creatinineklaring. De plasma-AUC van zonisamide was 35% hoger bij
proefpersonen met een creatinineklaring < 20 ml/min (zie ook rubriek 4.2).
62
Patiënten met een leverfunctiestoornis:
De farmacokinetiek van zonisamide bij patiënten met een
leverfunctiestoornis is niet voldoende onderzocht.
Ouderen:
Er werden geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek waargenomen tussen
jongeren (21 - 40 jaar) en ouderen (65 - 75 jaar).
Kinderen en adolescenten (5 - 18 jaar):
Beperkte gegevens geven aan dat de farmacokinetiek bij
kinderen en adolescenten die tot steady-state gedoseerd waren met 1, 7 of 12 mg/kg per dag, in
verdeelde doses, overeenkomt met de farmacokinetiek bij volwassenen, na aanpassing voor
lichaamsgewicht.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bevindingen die niet in klinische onderzoeken, maar bij de hond werden gezien bij
blootstellingsniveaus die overeenkomen met klinisch gebruik, waren veranderingen in de lever
(vergroting, donkerbruine verkleuring, milde hepatocytvergroting met concentrische, lamellaire
lichamen in het cytoplasma en cytoplasmische vacuolisatie) die gepaard gingen met een verhoogd
metabolisme.
Zonisamide was niet genotoxisch en heeft geen carcinogeen potentieel.
Zonisamide veroorzaakte afwijkingen in de ontwikkeling bij muizen, ratten en honden en was letaal
voor embryo’s van apen, indien toegediend tijdens de periode van organogenese bij een
zonisamidedosering en maternale plasmaconcentraties die vergelijkbaar met of lager waren dan de
therapeutische concentraties bij de mens.
In een onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde orale dosering met jonge ratten, werden dalingen in het
lichaamsgewicht en veranderingen in de histopathologie van de nieren en in de klinisch-pathologische
parameters evenals gedragsveranderingen waargenomen. Dit gebeurde bij blootstellingsniveaus die
overeenkomen met de blootstellingsniveaus die bij pediatrische patiënten worden waargenomen met
de maximale aanbevolen dosis. Van de veranderingen in de histopathologie van de nieren en in
klinisch-pathologische parameters werd aangenomen dat zij verband hielden met de
koolzuuranhydraseremming door zonisamide. De effecten op dit dosisniveau waren reversibel tijdens
de herstelperiode. Op een hoger dosisniveau (2 - 3 keer de systemische blootstelling in vergelijking
met de therapeutische blootstelling) waren de histopathologische effecten op de nieren ernstiger en
slechts gedeeltelijk reversibel. De meeste bijwerkingen die bij de jonge ratten werden waargenomen,
waren vergelijkbaar met de bijwerkingen die in de onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering
met zonisamide bij volwassen ratten werden waargenomen, maar hyaline druppeltjes in de niertubuli
en voorbijgaande hyperplasie werden alleen waargenomen in het onderzoek met jonge ratten. Op dit
hogere dosisniveau vertoonden jonge ratten een vermindering in groei, leren en
ontwikkelingsparameters. Deze effecten waren waarschijnlijk gerelateerd aan het lagere
lichaamsgewicht en de overdreven farmacologische effecten van zonisamide bij de maximaal
getolereerde dosis.
Bij ratten werden lagere aantallen corpora lutea en implantatielocaties waargenomen bij
blootstellingsniveaus die overeenkomen met de maximale therapeutische dosis bij de mens. Bij
blootstellingsniveaus die drie keer hoger waren, werden onregelmatige oestruscycli en een lager aantal
levende foetussen waargenomen.
63
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule
Microkristallijne cellulose
Gehydrogeneerde plantaardige olie (van sojabonen)
Natriumlaurylsulfaat
Omhulsel capsule
Gelatine
Titaandioxide (E171)
Allurarood AC (E129)
Zonnegeel FCF (E110)
Schellak
Propyleenglycol
Kaliumhydroxide
Zwart ijzeroxide (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren beneden 30°C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PVDC/aluminium blisterverpakkingen, verpakkingen van 28, 56, 84, 98 en 196 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amdipharm Limited
3 Burlington Road,
Dublin 4, D04 RD68,
Ierland
64
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/307/006
EU/1/04/307/004
EU/1/04/307/011
EU/1/04/307/007
EU/1/04/307/008
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 10/03/2005
Datum van laatste verlenging:
21/12/2009
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
65
BIJLAGE II
A.
B.
C.
D.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
66
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Duitsland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
o
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
o
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
o
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
o
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
67
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
68
A. ETIKETTERING
69
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zonegran 25 mg harde capsules
zonisamide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF
Elke harde capsule bevat 25 mg zonisamide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Gehydrogeneerde plantaardige olie (van sojabonen)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 harde capsules
28 harde capsules
56 harde capsules
84 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren beneden 30°C.
70
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Amdipharm Limited
3 Burlington Road,
Dublin 4, D04 RD68,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 capsules
28 capsules
56 capsules
84 capsules
EU/1/04/307/001
EU/1/04/307/005
EU/1/04/307/002
EU/1/04/307/013
13.
Lot
14.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
Zonegran 25 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
71
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zonegran 25 mg harde capsules
zonisamide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Amdipharm
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
72
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zonegran 50 mg harde capsules
zonisamide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF
Elke harde capsule bevat 50 mg zonisamide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Gehydrogeneerde plantaardige olie (van sojabonen)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 harde capsules
28 harde capsules
56 harde capsules
84 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren beneden 30°C.
73
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Amdipharm Limited
3 Burlington Road,
Dublin 4, D04 RD68,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
14 capsules
28 capsules
56 capsules
84 capsules
EU/1/04/307/010
EU/1/04/307/009
EU/1/04/307/003
EU/1/04/307/012
13.
Lot
14.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
Zonegran 50 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
74
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS
MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zonegran 50 mg harde capsules
zonisamide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Amdipharm
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
75
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zonegran 100 mg harde capsules
zonisamide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF
Elke harde capsule bevat 100 mg zonisamide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook gehydrogeneerde plantaardige olie (van sojabonen), zonnegeel FCF (E110) en allurarood
AC (E129). Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 harde capsules
56 harde capsules
84 harde capsules
98 harde capsules
196 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren beneden 30°C.
76
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Amdipharm Limited
3 Burlington Road,
Dublin 4, D04 RD68,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
28 capsules
56 capsules
84 capsules
98 capsules
196 capsules
EU/1/04/307/006
EU/1/04/307/004
EU/1/04/307/011
EU/1/04/307/007
EU/1/04/307/008
13.
Lot
14.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
Zonegran 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
77
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS
MOETEN WORDEN VERMELD
Blisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zonegran 100 mg harde capsules
zonisamide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Amdipharm
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
78
B. BIJSLUITER
79
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Zonegran 25 mg, 50 mg, 100 mg harde capsules
zonisamide
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Zonegran en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Zonegran en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Zonegran bevat de werkzame stof zonisamide en wordt gebruikt als een anti-epileptisch geneesmiddel.
Zonegran wordt gebruikt voor het behandelen van aanvallen die één deel van de hersenen beïnvloeden
(partiële aanval), die al dan niet gevolgd kunnen worden door een aanval die zich over de gehele
hersenen uitbreidt (secundaire generalisatie).
Zonegran kan worden gebruikt:
op zichzelf voor het behandelen van aanvallen bij volwassenen;
met andere anti-epileptische geneesmiddelen voor het behandelen van aanvallen bij volwassenen,
adolescenten en kinderen van 6 jaar en ouder.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent allergisch voor andere sulfonamidegeneesmiddelen. Voorbeelden zijn onder meer:
sulfonamide-antibiotica, thiazide-diuretica en sulfonylureum-antidiabetica.
U bent allergisch voor pinda’s of soja; gebruik dit geneesmiddel niet.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Zonegran behoort tot een groep geneesmiddelen (sulfonamiden) die ernstige allergische reacties,
ernstige huiduitslag en bloedstoornissen kunnen veroorzaken, die in zeer zeldzame gevallen fataal
kunnen zijn (zie rubriek 4. Mogelijke bijwerkingen).
Tijdens de behandeling met Zonegran kan ernstige huiduitslag optreden waaronder gevallen
van het Stevens-Johnson-syndroom.
Het gebruik van Zonegran kan leiden tot hoge ammoniakgehaltes in het bloed. Dit kan leiden tot een
verandering van de hersenfunctie, vooral als u ook andere geneesmiddelen gebruikt die de
ammoniakgehaltes verhogen (zoals valproïnezuur), als u een genetische aandoening heeft waardoor er
80
te veel ammoniak in het lichaam zit (ureumcyclusstoornis), of als u een leveraandoening heeft. Neem
direct contact op met uw arts als u zich ongewoon suf of verward voelt.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt als:
u jonger bent dan 12 jaar, omdat u een groter risico loopt op
verminderd zweten, hitteberoerte,
longontsteking en leverproblemen.
Als u jonger dan 6 jaar bent, is Zonegran niet aanbevolen voor
u.
u een oudere persoon bent, aangezien uw dosis Zonegran mogelijk moet worden aangepast en de
kans groter is dat u een allergische reactie, ernstige huiduitslag, zwelling van voeten en benen, en
jeuk ontwikkelt bij het innemen van Zonegran (zie rubriek 4. Mogelijke bijwerkingen).
u leverproblemen heeft, aangezien uw dosis Zonegran mogelijk moet worden aangepast.
u oogproblemen heeft, zoals glaucoom.
u nierproblemen heeft, aangezien uw dosis Zonegran mogelijk moet worden aangepast.
u in het verleden nierstenen heeft gehad, aangezien u een verhoogd risico kunt hebben om meer
nierstenen te krijgen.
Verminder het risico van nierstenen door voldoende water te drinken.
u op een plaats woont of met vakantie bent waar de temperatuur hoog is. Zonegran kan ervoor
zorgen dat u minder transpireert, waardoor uw lichaamstemperatuur kan stijgen.
Verminder het
risico van oververhitting door voldoende water te drinken en koel te blijven.
u te weinig weegt of veel bent afgevallen, aangezien Zonegran ervoor kan zorgen dat u nog meer
afvalt. Vertel dit aan uw arts, want dit moet mogelijk worden gecontroleerd.
zwanger bent of zwanger zou kunnen worden (zie rubriek 'zwangerschap, borstvoeding en
vruchtbaarheid' voor meer informatie).
Wanneer een van deze punten op u van toepassing is, vertel dat dan aan uw arts voordat u Zonegran
inneemt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Bespreek de volgende risico’s met uw arts:
Het voorkomen van oververhitting en uitdroging bij kinderen
Zonegran kan ervoor zorgen dat uw kind minder gaat zweten en oververhit raakt. Als uw kind niet
wordt behandeld, kan dit leiden tot hersenbeschadiging en overlijden. Kinderen lopen het meeste
risico, vooral bij zeer warm weer.
Wanneer uw kind Zonegran inneemt:
• Zorg dat uw kind koel blijft, vooral bij zeer warm weer
• Uw kind moet inspannende lichaamsbeweging vermijden, vooral bij zeer warm weer
• Geef uw kind veel koud water te drinken
• Uw kind mag deze geneesmiddelen niet innemen:
koolzuuranhydraseremmers (zoals topiramaat en acetazolamide) en anticholinergica (zoals
clomipramine, hydroxyzine, difenhydramine, haloperidol, imipramine en oxybutynine).
Als de huid van uw kind erg warm aanvoelt met weinig of geen zweten, verward raakt, spierkrampen
heeft of de hartslag of ademhaling van uw kind sneller wordt:
Breng uw kind naar een koele plek in de schaduw
Maak de huid van uw kind vochtig met koel (niet koud) water
Geef uw kind koud water te drinken
Roep dringend medische hulp in.
Lichaamsgewicht: U dient het gewicht van uw kind elke maand te controleren en zo snel mogelijk
naar uw arts te gaan als uw kind niet voldoende aankomt. Zonegran wordt niet aanbevolen voor
kinderen met een te laag gewicht of die weinig eetlust hebben en moet met voorzichtigheid
worden gebruikt bij kinderen die minder dan 20 kg wegen.
81
Hoger zuurgehalte van het bloed en nierstenen: Verminder deze risico's door ervoor te zorgen dat
uw kind voldoende water drinkt en geen ander geneesmiddel inneemt dat nierstenen kan
veroorzaken (zie Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?). Uw arts zal de bicarbonaatspiegels in
het bloed, en de nieren van uw kind controleren (zie ook rubriek 4).
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen onder de leeftijd van 6 jaar. Voor deze leeftijdsgroep is niet
bekend of de mogelijke voordelen groter zijn dan de risico's.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Zonegran nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zonegran moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij volwassenen die geneesmiddelen
innemen die nierstenen kunnen veroorzaken, zoals topiramaat of acetazolamide. Deze combinatie
is niet aanbevolen bij kinderen.
Zonegran kan uw bloedspiegels van geneesmiddelen als digoxine en kinidine verhogen en daarom
kan een verlaging van hun dosis mogelijk nodig zijn.
Andere geneesmiddelen zoals fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en rifampicine kunnen uw
bloedspiegel van Zonegran verlagen, waardoor uw dosis Zonegran mogelijk moet worden
aangepast.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zonegran kan met en zonder voedsel worden ingenomen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Wanneer u een vrouw bent die zwanger kan worden, moet u een doeltreffend voorbehoedsmiddel
(anticonceptie) gebruiken tijdens en gedurende een maand na de behandeling met Zonegran.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. U moet uw behandeling niet beëindigen
zonder overleg met uw arts.
U mag Zonegran alleen tijdens uw zwangerschap gebruiken wanneer uw arts u dat heeft opgedragen.
Onderzoek heeft een verhoogd risico van geboorteafwijkingen aangetoond bij kinderen van vrouwen
die anti-epileptica gebruiken. Uit onderzoek is gebleken dat baby's van moeders die tijdens de
zwangerschap met zonisamide werden behandeld, kleiner waren dan verwacht voor hun leeftijd bij de
geboorte, in vergelijking met baby's van moeders die alleen met lamotrigine werden behandeld. Zorg
dat u volledig wordt geïnformeerd over de risico's en de voordelen van het gebruik van zonisamide
voor epilepsie tijdens de zwangerschap.
Geef geen borstvoeding tijdens of gedurende één maand na de behandeling met Zonegran.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de effecten van zonisamide op de vruchtbaarheid bij
mensen. Uit dieronderzoek zijn veranderingen in vruchtbaarheidsparameters gebleken.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Zonegran kan een invloed hebben op uw concentratie en uw vermogen om te reageren, en kan u
slaperig maken, vooral aan het begin van uw behandeling of nadat uw dosis is verhoogd. Wees vooral
voorzichtig wanneer u een voertuig bestuurt of machines bedient wanneer Zonegran u op deze manier
beïnvloedt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Zonegran
Zonegran bevat zonnegeel FCF (E110) en allurarood AC (E129)
De Zonegran 100 mg harde capsules bevatten een gele kleurstof die zonnegeel FCF (E110) en een
rode kleurstof die allurarood AC (E129) wordt genoemd, die allergische reacties kunnen veroorzaken.
Zonegran bevat sojaolie. Gebruik dit geneesmiddel niet als u allergisch bent voor pinda’s of soja.
82
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering voor volwassenen
Wanneer u alleen Zonegran inneemt:
De aanvangsdosis is 100 mg, eenmaal daags in te nemen.
Deze kan met maximaal 100 mg worden verhoogd met tussenpozen van twee weken.
De aanbevolen dosering is eenmaal daags 300 mg.
Wanneer u Zonegran met andere anti-epileptische geneesmiddelen inneemt:
De aanvangsdosis is 50 mg per dag, in te nemen in twee gelijke doses van 25 mg.
Deze kan met maximaal 100 mg worden verhoogd met tussenpozen van één tot twee weken.
De aanbevolen dagelijkse dosis is tussen 300 mg en 500 mg.
Sommige mensen reageren op lagere doses. De dosis kan langzamer worden verhoogd wanneer u
bijwerkingen ondervindt, een oudere persoon bent of nier- of leverproblemen heeft.
Gebruik bij kinderen (van 6 tot 11 jaar) en jongeren (van 12 tot 17 jaar) die ten minste 20 kg
wegen:
De aanvangsdosis is 1 mg per kg lichaamsgewicht eenmaal daags in te nemen.
Deze kan met 1 mg per kg lichaamsgewicht worden verhoogd met tussenpozen van één tot twee
weken.
De aanbevolen dagelijkse dosis is 6 tot 8 mg per kg voor een kind met een lichaamsgewicht van
maximaal 55 kg of 300 tot 500 mg voor een kind met een lichaamsgewicht van meer 55 kg (welke
van de doses het laagst is) eenmaal daags in te nemen.
Voorbeeld: Een kind dat 25 kg weegt, dient gedurende de eerste week eenmaal daags 25 mg in te
nemen en vervolgens de dagelijkse dosis met 25 mg aan het begin van elke week te verhogen tot een
dagelijkse dosis tussen 150 en 200 mg wordt bereikt.
Wanneer u de indruk heeft dat de werking van Zonegran te sterk of te zwak is, vertel dit dan aan uw
arts of apotheker.
Zonegran-capsules moeten in hun geheel met water worden ingenomen.
Niet kauwen op de capsules.
Zonegran kan één- of tweemaal daags worden ingenomen, afhankelijk van wat uw arts u heeft
opgedragen.
Wanneer u Zonegran tweemaal daags inneemt, neem dan de helft van de dagelijkse dosis
’s ochtends en de andere helft ’s avonds in.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Wanneer u mogelijk te veel van dit middel heeft ingenomen, vertel dit dan onmiddellijk aan een
verzorger (familielid of vriend), uw arts of apotheker of neem contact op met de afdeling spoedeisende
hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis en neem uw geneesmiddel mee. U kunt slaperig worden en het
bewustzijn verliezen. U kunt ook last hebben van misselijkheid, buikpijn, spiertrekkingen,
onwillekeurige oogbewegingen, gevoel van flauwvallen, een vertraagde hartslag en verminderde
ademhaling en nierfunctie. Probeer niet met de auto te rijden.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis vergeet in te nemen, maakt u zich dan geen zorgen: neem de volgende dosis op het
normale tijdstip in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
83
Als u stopt met het innemen van dit middel
Zonegran is een geneesmiddel dat bedoeld is om gedurende lange tijd in te nemen. U mag uw
dosis alleen verlagen of met uw geneesmiddel stoppen wanneer uw arts u dit opdraagt.
Wanneer uw arts u adviseert om met de inname van Zonegran te stoppen, zal uw dosis geleidelijk
worden verlaagd om het risico van meer aanvallen te verkleinen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Zonegran behoort tot een groep geneesmiddelen (sulfonamiden) die ernstige allergische reacties,
ernstige huiduitslag en bloedstoornissen kunnen veroorzaken, die in zeer zeldzame gevallen fataal
kunnen zijn.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u:
ademhalingsproblemen, een gezwollen gezicht, lippen of tong, of een ernstige huiduitslag heeft,
aangezien deze symptomen erop kunnen wijzen dat u een ernstige allergische reactie heeft.
tekenen heeft van oververhitting - hoge lichaamstemperatuur maar weinig of niet zweten, snelle
hartslag en ademhaling, spierkrampen en verwardheid.
denkt aan zelfverwonding of zelfdoding. Een klein aantal mensen dat werd behandeld met anti-
epileptica zoals Zonegran heeft gedacht aan zelfverwonding of zelfdoding.
spierpijn of een gevoel van zwakte heeft, aangezien dit een teken kan zijn van abnormale
spierafbraak, wat tot nierproblemen kan leiden.
plotseling pijn in uw rug of buik krijgt, pijn heeft bij het plassen of bloed in uw urine opmerkt,
aangezien dit een teken van nierstenen kan zijn.
tijdens de behandeling met Zonegran problemen met uw gezichtsvermogen krijgt, zoals oogpijn of
wazig zien.
Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts wanneer u:
een onverklaarbare huiduitslag heeft, aangezien deze zich zou kunnen ontwikkelen tot een
ernstiger huiduitslag of afschilferende huid.
zich ongewoon moe of koortsig voelt, keelpijn, gezwollen klieren heeft of merkt dat u sneller
blauwe plekken krijgt, aangezien dit kan betekenen dat u een bloedstoornis heeft.
tekenen van een verhoogd zuurgehalte van het bloed, hoofdpijn, slaperigheid, kortademigheid en
verlies van eetlust heeft. Uw arts moet dit mogelijk controleren of behandelen.
Uw arts kan besluiten dat u moet stoppen met het gebruik van Zonegran.
De meest gemelde bijwerkingen van Zonegran zijn mild van aard. Zij treden tijdens de eerste maand
van de behandeling op en nemen gewoonlijk af bij voortgezette behandeling. Bij kinderen in de
leeftijd van 6 - 17 jaar kwamen de bijwerkingen overeen met de bijwerkingen die hieronder worden
beschreven, met de volgende uitzonderingen: longontsteking, uitdroging, verminderd zweten (vaak) en
abnormale leverenzymen (soms).
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
(kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen):
agitatie, prikkelbaarheid, verwardheid, depressie
slechte spiercoördinatie, duizeligheid, geheugenproblemen, slaperigheid, dubbel zien
verlies van eetlust, verlaagde bloedspiegels van bicarbonaat (een stof die voorkomt dat uw bloed
zuur wordt)
84
Vaak voorkomende bijwerkingen
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen):
slaapproblemen, vreemde of ongewone gedachten, zich angstig of emotioneel voelen.
vertraagd denken, concentratieverlies, spraakstoornis, abnormale gewaarwording van de huid
(spelden- en naaldenprikken), onvrijwillig beven (tremor), onwillekeurige oogbewegingen.
nierstenen.
huiduitslag, jeuk, allergische reacties, koorts, vermoeidheid, griepachtige symptomen, haaruitval.
ecchymose (een kleine bloeduitstorting veroorzaakt door bloed dat lekt uit gebroken bloedvaten in
de huid).
gewichtsverlies, misselijkheid, verstoorde spijsvertering, buikpijn, diarree (dunne ontlasting),
verstopping (obstipatie).
zwelling van voeten en benen.
Soms optredende bijwerkingen
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen):
boosheid, agressie, zelfmoordgedachten, zelfmoordpoging
braken
galblaasontsteking, galstenen
urinestenen
longinfectie/-ontsteking en urineweginfecties.
lage bloedkaliumspiegels, convulsies/aanvallen.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 mensen):
hallucinaties, geheugenverlies, coma, neuroleptische maligne syndroom (niet kunnen bewegen,
zweten, koorts, incontinentie), status epilepticus (langdurige of herhaalde aanvallen).
ademhalingsstoornissen, kortademigheid, longontsteking.
alvleesklierontsteking (ernstige pijn in buik of rug)
leverproblemen, nierfalen, verhoogde bloedspiegels van creatinine (een afvalproduct dat uw
nieren normaal gezien moeten verwijderen).
ernstige huiduitslag of afschilferende huid (u kunt zich tegelijkertijd onwel voelen of koorts
krijgen).
abnormale spierafbraak (u kunt pijn of zwakte in uw spieren voelen), wat tot nierproblemen kan
leiden.
gezwollen klieren, bloedstoornissen (verlaging van het aantal bloedcellen, waardoor infectie
waarschijnlijker wordt en waardoor u bleek kunt zien, zich moe en koortsig kunt voelen en sneller
blauwe plekken krijgt).
minder zweten, oververhitting.
glaucoom, wat een blokkering van vocht in het oog is waardoor de druk verhoogt in het oog.
Oogpijn, wazig zien of verminderd gezichtsvermogen kunnen voorkomen en kunnen tekenen van
glaucoom zijn.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
doordrukverpakking en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C.
85
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de capsules, doordrukverpakking of doos beschadigd
zijn of als u zichtbare tekenen van bederf van het geneesmiddel opmerkt. Breng de verpakking terug
naar uw apotheker.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is zonisamide.
Zonegran 25 mg harde capsules bevatten 25 mg zonisamide. Zonegran 50 mg harde capsules bevatten
50 mg zonisamide. Zonegran 100 mg harde capsules bevatten 100 mg zonisamide.
De andere stoffen in dit middel zijn: microkristallijne cellulose, gehydrogeneerde plantaardige olie
(van sojabonen) en natriumlaurylsulfaat.
Het omhulsel van de capsule bevat: gelatine, titaandioxide (E171), schellak, propyleenglycol,
kaliumhydroxide, zwart ijzeroxide (E172). Het omhulsel van de capsule van 100 mg bevat
bovendien zonnegeel FCF (E110) en allurarood (E129).
Zie rubriek 2 voor belangrijke informatie over de bestanddelen: zonnegeel FCF (E110),
allurarood AC (E129) en gehydrogeneerde plantaardige olie (van sojabonen).
Hoe ziet Zonegran eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
- Zonegran 25 mg harde capsules hebben een witte, ondoorzichtige huls met een witte,
ondoorzichtige dop en zijn bedrukt met een logo en “ZONEGRAN 25” in het zwart.
- Zonegran 50 mg harde capsules hebben een witte, ondoorzichtige huls met een grijze,
ondoorzichtige dop en zijn bedrukt met een logo en “ZONEGRAN 50” in het zwart.
- Zonegran 100 mg harde capsules hebben een witte, ondoorzichtige huls met een rode,
ondoorzichtige dop en zijn bedrukt met een logo en “ZONEGRAN 100” in het zwart.
Zonegran capsules zijn verpakt in doordrukverpakkingen en worden geleverd in dozen met:
-
-
-
25 mg: 14, 28, 56 en 84 capsules
50 mg: 14, 28, 56 en 84 capsules
100 mg: 28, 56, 84, 98 en 196 capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Amdipharm Limited
3 Burlington Road,
Dublin 4, D04 RD68,
Ierland
e-mail: medicalinformation@advanzpharma.com
Fabrikant
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Duitsland
86
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Amdipharm Limited
Tél/Tel: +32 (0)28 088 620
България
Amdipharm Limited
Teл.: +44 (0) 208 588 9131
Česká republika
Amdipharm Limited
Tel: +44 (0) 208 588 9131
Danmark
Amdipharm Limited
Tlf: +44 (0) 208 588 9131
Deutschland
Amdipharm Limited
Tel: +49 (0) 800 1840 212
Eesti
Amdipharm Limited
Tel: +44 (0) 208 588 9131
Ελλάδα
Amdipharm Limited
Τηλ: +44 (0) 208 588 9131
España
Ferrer Internacional, S.A.
Tel: +34 93 600 37 00
France
CENTRE SPECIALITES
PHARMACEUTIQUES
Tél: 01.47.04.80.46
Hrvatska
Amdipharm Limited
Tel: +44 (0) 208 588 9131
Ireland
Amdipharm Limited
Tel: +44 (0) 208 588 9131
Ísland
Amdipharm Limited
Sími: +44 (0) 208 588 9131
Italia
Amdipharm Limited
Tel: +39 02 600 630 37
Κύπρος
Amdipharm Limited
Τηλ: +44 (0) 208 588 9131
Latvija
Amdipharm Limited
Tel: +44 (0) 208 588 9131
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Lietuva
Amdipharm Limited
Tel: +44 (0) 208 588 9131
Luxembourg/Luxemburg
Amdipharm Limited
Tél/Tel: +44 (0) 208 588 9131
Magyarország
Amdipharm Limited.
Tel: +44 (0) 208 588 9131
Malta
Amdipharm Limited
+44 (0) 208 588 9131
Nederland
Amdipharm Limited.
Tel: +31 (0) 208 08 3206
Norge
Amdipharm Limited
Tlf: +44 (0) 208 588 9131
Österreich
Amdipharm Limited
Tel: +43 (0) 800 298 022
Polska
Amdipharm Limited
Tel: +44 (0) 208 588 9131
Portugal
Amdipharm Limited
Tel: +44 (0) 208 588 9131
România
Amdipharm Limited
Tel: +44 (0) 208 588 9131
Slovenija
Amdipharm Limited
Tel: +44 (0) 208 588 9131
Slovenská republika
Amdipharm Limited
Tel.: +44 (0) 208 588 9131
Suomi/Finland
Amdipharm Limited
Puh/Tel: +44 (0) 208 588 9131
Sverige
Amdipharm Limited
Tel: +46 (0)8 408 38 440
United Kingdom (Northern Ireland)
Amdipharm Limited
Tel: +44 (0) 208 588 9131
87

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zonegran 25 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 25 mg zonisamide.
Hulpstof met bekend effect
Elke harde capsule bevat 0,75 mg gehydrogeneerde plantaardige olie (van sojabonen)
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Een witte opake huls en een witte opake dop bedrukt met een logo en 'ZONEGRAN 25' in het zwart.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Zonegran is geïndiceerd als:
monotherapie bij de behandeling van partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie,
bij volwassenen met nieuw gediagnosticeerde epilepsie (zie rubriek 5.1);
adjuvante therapie bij het behandelen van volwassenen, adolescenten en kinderen in de leeftijd
van 6 jaar en ouder met partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering - Volwassenen
Dosisescalatie en onderhoud
Zonegran kan worden ingenomen als monotherapie of worden toegevoegd aan bestaande therapie bij
volwassenen. De dosis dient getitreerd te worden op basis van het klinisch effect. Aanbevolen
escalatie- en onderhoudsdoses worden gegeven in Tabel 1. Sommige patiënten, vooral patiënten die
geen CYP3A4-inducerende stoffen gebruiken, kunnen reageren op lagere doses.
Staken van de behandeling
Wanneer de behandeling met Zonegran gestopt moet worden, dient deze geleidelijk afgebouwd te
worden (zie rubriek 4.4). In klinische onderzoeken bij volwassen patiënten zijn dosisverlagingen van
100 mg met tussenpozen van een week gebruikt samen met gelijktijdige aanpassing van doses van
andere anti-epileptica (waar nodig).
Volwassenen - aanbevolen dosisescalatie en onderhoudsregime
Behandelingsregime
Titratiefase
Gebruikelijke
onderhoudsdosis

Monotherapie -
Week 1 + 2
Week 3 + 4
Week 5 + 6
nieuw
100 mg/dag
200 mg/dag
300 mg/dag
300 mg per dag
gediagnosticeerde
volwassen patiënten
(eenmaal
(eenmaal daags)
(eenmaal daags)
(eenmaal daags).
daags)
Wanneer een hogere
dosis nodig is: verhogen
met tussenpozen van
twee weken in stappen
van 100 mg tot
maximaal 500 mg.
Adjuvante therapie
Week 1
Week 2
Week 3 tot 5
- met CYP3A4-
50 mg/dag
100 mg/dag
Verhogen met
300 tot 500 mg per dag
inducerende stoffen
(in twee
(in twee
tussenpozen van
(eenmaal daags of twee
(zie rubriek 4.5)
verdeelde
verdeelde doses) een week
verdeelde doses).
doses)
in stappen van
100 mg
- zonder CYP3A4-
Week 1 + 2
Week 3 + 4
Week 5 tot 10
inducerende stoffen;
50 mg/dag
100 mg/dag
Verhogen met
300 tot 500 mg per dag
of bij een nier- of
tussenpozen van
leverfunctiestoornis
(in twee
(in twee
(eenmaal daags of twee
verdeelde
verdeelde doses) twee weken
verdeelde doses).
doses)
in stappen van
Sommige patiënten
maximaal 100 mg
kunnen reageren op
lagere doses.
Algemeen doseringsadvies voor Zonegran bij speciale patiëntenpopulaties
Pediatrische patiënten (6 jaar en ouder)
Dosisescalatie en onderhoud
Zonegran moet worden toegevoegd aan de bestaande behandeling voor pediatrische patiënten in de
leeftijd van 6 jaar en ouder. De dosis dient te worden getitreerd op basis van klinisch effect.
Aanbevolen escalatie- en onderhoudsdoses worden gegeven in Tabel 2. Sommige patiënten, met name
patiënten die geen CYP3A4-inducerende middelen innemen, kunnen op lagere doses reageren.
Artsen dienen de aandacht van pediatrische patiënten en hun ouders/verzorgers te vestigen op het
Waarschuwingskader voor patiënten (in de bijsluiter) met betrekking tot het voorkomen van
hitteberoerte (zie rubriek 4.4: Pediatrische patiënten).
Pediatrische patiënten (6 jaar en ouder) ­ aanbevolen dosisescalatie en
onderhoudsregime

Behandelingsregime
Titratiefase
Gebruikelijke onderhoudsdosis
Adjuvante therapie
Week 1
Week 2 tot 8
Patiënten met een
Patiënten met
- met CYP3A4-
gewicht van
een gewicht van
inducerende stoffen
20 tot 55 kga
> 55 kg
(zie rubriek 4.5)
1 mg/kg/dag
Verhogen met
6 tot 8 mg/kg/dag
300 - 500 mg/dag
(eenmaal
wekelijkse
(eenmaal daags)
(eenmaal daags)
daags)
tussenpozen in
stappen van
1 mg/kg
Week 1 + 2
Week 3
- zonder CYP3A4-
1 mg/kg/dag
Verhogen met
6 tot 8 mg/kg/dag
300 - 500 mg/dag
inducerende stoffen
(eenmaal
tweewekelijkse
(eenmaal daags)
(eenmaal daags)
daags)
tussenpozen in
stappen van
1 mg/kg
N.B.:
a.
Om zeker te stellen dat een therapeutische dosis wordt gehandhaafd, moet het gewicht van een
kind worden gemonitord en de dosis worden herzien bij het optreden van gewichtsveranderingen
tot een gewicht van 55 kg. Het dosisregime is 6 - 8 mg/kg/dag tot een maximale dosis van
500 mg/dag.
De veiligheid en werkzaamheid van Zonegran bij kinderen jonger dan 6 jaar of met een lager gewicht
dan 20 kg zijn nog niet vastgesteld.
Er zijn beperkte gegevens uit klinische onderzoeken bij patiënten met een lichaamsgewicht van
minder dan 20 kg. Daarom dient men voorzichtig te zijn met het behandelen van kinderen in de
leeftijd van 6 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg.
Het is niet altijd mogelijk om de berekende dosis exact te bereiken met de capsulesterkten van
Zonegran die op de markt beschikbaar zijn. Daarom wordt aanbevolen om in dat geval de totale dosis
Zonegran naar boven of beneden af te ronden naar de dichtstbijzijnde beschikbare dosis die kan
worden bereikt met de capsulesterkten van Zonegran die op de markt beschikbaar zijn (25 mg, 50 mg
en 100 mg).
Staken van de behandeling
Wanneer de behandeling met Zonegran gestopt moet worden, dient ze geleidelijk afgebouwd te
worden (zie rubriek 4.4). In klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten werd neerwaartse titratie
uitgevoerd door middel van dosisverlagingen met tussenpozen van een week in stappen van ongeveer
2 mg/kg (d.w.z. conform het schema in Tabel 3).
Tabel 3
Pediatrische patiënten (6 jaar en ouder) - aanbevolen schema voor neerwaartse
titratie

Gewicht
Met tussenpozen van een week verlagen in stappen van:
20 - 28 kg
25 tot 50 mg/dag*
29 - 41 kg
50 tot 75 mg/dag*
42 - 55 kg
100 mg/dag*
>55 kg
100 mg/dag*
N.B.:
*
Alle doses zijn eenmaal daags.
Bij het begin van de behandeling van oudere patiënten dient men voorzichtig te zijn daar er beperkte
informatie beschikbaar is over het gebruik van Zonegran bij deze patiënten. Voorschrijvende artsen
dienen ook rekening te houden met het veiligheidsprofiel van Zonegran (zie rubriek 4.8).
Patiënten met nierfunctiestoornis
Bij het behandelen van patiënten met nierfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn, daar er weinig
informatie is over het gebruik bij dergelijke patiënten en mogelijk tragere titratie van Zonegran nodig
kan zijn. Daar zonisamide en de metabolieten ervan renaal worden uitgescheiden, dient men bij
patiënten die acuut nierfalen ontwikkelen of bij wie een klinisch significante continue verhoging van
serumcreatinine wordt opgemerkt, te stoppen met de behandeling.
Bij proefpersonen met een nierfunctiestoornis werd de nierklaring van enkele doses zonisamide
positief gecorreleerd aan de creatinineklaring. De plasma-AUC van zonisamide was 35% hoger bij
proefpersonen met een creatinineklaring < 20 ml/min.
Patiënten met leverfunctiestoornis
Gebruik bij patiënten met een leverfunctiestoornis is niet bestudeerd. Gebruik bij patiënten met een
ernstige leverfunctiestoornis wordt daarom afgeraden. Bij het behandelen van patiënten met milde tot
matige leverfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn en tragere titratie van Zonegran kan nodig
zijn.
Wijze van toediening
Harde capsules Zonegran zijn bestemd voor oraal gebruik.
Effect van voedsel
Zonegran kan al dan niet met voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of
voor sulfonamiden.
Zonegran bevat gehydrogeneerde plantaardige olie (van sojabonen). Patiënten mogen dit
geneesmiddel niet gebruiken als zij allergisch zijn voor pinda's of soja.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Onverklaarbare huiduitslag
Tijdens de behandeling met Zonegran kan ernstige huiduitslag optreden waaronder gevallen van
het Stevens-Johnson-syndroom.

Bij patiënten die een anderszins onverklaarbare huiduitslag ontwikkelen, dient men te overwegen te
stoppen met Zonegran. Alle patiënten die een huiduitslag ontwikkelen tijdens het gebruik van
Zonegran moeten nauwlettend worden gecontroleerd, waarbij men nog voorzichtiger moet zijn met
patiënten die gelijktijdig anti-epileptica ontvangen die op zich huiduitslag kunnen induceren.
Aanvallen bij staken van de behandeling
Conform de huidige klinische praktijk moet het stoppen met Zonegran bij patiënten met epilepsie
plaatsvinden door middel van geleidelijke dosisverlaging om de kans op aanvallen bij het stoppen te
Reacties op sulfonamide
Zonegran is een benzisoxazoolderivaat, dat een sulfonamidegroep bevat. Ernstige immuungerelateerde
bijwerkingen die in verband worden gebracht met geneesmiddelen die een sulfonamidegroep bevatten
zijn onder meer huiduitslag, allergische reactie en aanzienlijke hematologische stoornissen, waaronder
aplastische anemie, die in zeer zeldzame gevallen fataal kunnen zijn.
Er zijn gevallen van agranulocytose, trombocytopenie, leukopenie, aplastische anemie, pancytopenie
en leukocytose gemeld. Er is onvoldoende informatie voor het bepalen van het eventuele verband
tussen dosis en duur van de behandeling en deze voorvallen.
Acute myopie en secundair geslotenkamerhoekglaucoom
Een syndroom dat bestaat uit acute myopie, geassocieerd met secundair geslotenkamerhoekglaucoom,
is gemeld bij volwassen en pediatrische patiënten die zonisamide krijgen. Symptomen bestaan uit
acuut optreden van minder scherpzien en/of oogpijn. Oogheelkundige bevindingen kunnen bestaan uit
myopie, ondiepe voorste oogkamer, en oculaire hyperemie (roodheid) en verhoogde intraoculaire
druk. Dit syndroom kan geassocieerd zijn met supraciliaire effusie, wat leidt tot anterieure
verschuiving van de lens en iris, met secundair geslotenkamerhoekglaucoom. Symptomen kunnen
binnen uren tot weken na aanvang van de therapie optreden. De behandeling bestaat uit stopzetting
van zonisamide, zo snel als mogelijk is volgens het oordeel van de behandelend arts, en de
aangewezen maatregelen om de intraoculaire druk te verlagen. Verhoogde intraoculaire druk met om
het even welke etiologie die niet wordt behandeld, kan ernstige gevolgen hebben, waaronder definitief
verlies van het gezichtsvermogen. Voorzichtigheid is geboden wanneer patiënten met een
voorgeschiedenis van oogaandoeningen met zonisamide worden behandeld.
Suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag
Suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die voor verschillende indicaties
werden behandeld met anti-epileptica. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde
trials met anti-epileptica heeft ook een licht verhoogd risico op suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag
laten zien. Het mechanisme van dit risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de
mogelijkheid van een verhoogd risico voor Zonegran niet uit.
Daarom dienen patiënten opgevolgd te worden voor tekenen van suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag
en dient een geschikte behandeling overwogen te worden. Patiënten (en verzorgers van deze patiënten)
dienen de raad te krijgen om medisch advies te vragen indien er tekenen van suïcidale ideatie of
suïcidaal gedrag optreden.
Nierstenen
Sommige patiënten, met name die patiënten met een predispositie voor nefrolithiase, kunnen een
verhoogd risico hebben op niersteenvorming en bijbehorende verschijnselen en symptomen, zoals
nierkoliek, nierpijn of pijn in de zij. Nefrolithiase kan leiden tot chronische nierbeschadiging.
Risicofactoren voor nefrolithiase omvatten eerdere steenvorming, een familiegeschiedenis van
nefrolithiase en hypercalciurie. Geen van deze risicofactoren kan steenvorming tijdens behandeling
met zonisamide betrouwbaar voorspellen. Bovendien kunnen patiënten die andere medicaties
gebruiken die met nefrolithiase in verband zijn gebracht een verhoogd risico hebben. Een verhoogde
vloeistofinname en urineproductie kunnen het risico van steenvorming helpen verkleinen, met name
bij personen met predisponerende risicofactoren.
Hyperchloremische, non-anion gap, metabole acidose (d.w.z. verlaagd serumbicarbonaat onder het
normale referentiebereik in afwezigheid van chronische respiratoire alkalose) wordt in verband
gebracht met behandeling met Zonegran. Deze metabole acidose wordt veroorzaakt door renaal
bicarbonaatverlies als gevolg van het remmende effect van zonisamide op koolzuuranhydrase. Een
dergelijke verstoring van het elektrolytenevenwicht is opgemerkt bij het gebruik van Zonegran in
placebogecontroleerde, klinische trials en tijdens de post-marketingperiode. Over het algemeen treedt
door zonisamide geïnduceerde metabole acidose vroeg in de behandeling op, hoewel er zich te allen
tijde tijdens de behandeling gevallen kunnen voordoen. De hoeveelheden waarmee bicarbonaat wordt
verlaagd zijn gewoonlijk klein ­ middelmatig (gemiddelde verlaging van ongeveer 3,5 mEq/l bij
dagelijkse doses van 300 mg bij volwassenen); in zeldzame gevallen kunnen patiënten ernstiger
verlagingen ondervinden. Aandoeningen of therapieën die predisponeren voor acidose (zoals
nierziekte, ernstige respiratoire aandoeningen, status epilepticus, diarree, chirurgische ingreep,
ketogeen dieet of geneesmiddelen) kunnen bijdragen aan de bicarbonaatverlagende effecten van
zonisamide.
Het risico van door zonisamide geïnduceerde metabole acidose lijkt vaker voor te komen en ernstiger
te zijn bij jongere patiënten. Passende evaluatie en controle van serumbicarbonaatspiegels dienen te
worden uitgevoerd bij patiënten die zonisamide gebruiken en die onderliggende aandoeningen hebben
die het risico van acidose zouden kunnen vergroten, bij patiënten die groter risico lopen op nadelige
gevolgen van metabole acidose en bij patiënten met symptomen die mogelijk wijzen op metabole
acidose. Wanneer metabole acidose ontstaat en blijft aanhouden, dient te worden overwogen om de
dosis te verlagen of met Zonegran te stoppen (door geleidelijk te stoppen of een therapeutische dosis te
verlagen) omdat osteopenie kan ontstaan.
Wanneer wordt besloten patiënten te laten doorgaan met Zonegran ondanks aanhoudende acidose,
dient behandeling met alkali te worden overwogen.
Metabole acidose kan leiden tot hyperammoniëmie. Dit is gemeld met en zonder encefalopathie
tijdens behandeling met zonisamide. Het risico op hyperammoniëmie kan verhoogd zijn bij patiënten
die gelijktijdig andere geneesmiddelen gebruiken die kunnen leiden tot hyperammoniëmie (bijv.
valproïnezuur) of bij patiënten met een onderliggend ureumcyclusdefect of verminderde activiteit van
levermitochondriën. Bij patiënten die onverklaarde lethargie of veranderingen in de mentale status
ontwikkelen tijdens behandeling met zonisamide wordt aanbevolen om rekening te houden met
hyperammoniëmische encefalopathie en de ammoniakgehaltes te meten.
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig worden behandeld met koolzuuranhydraseremmers zoals
topiramaat of acetazolamide dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van Zonegran, daar er
onvoldoende informatie is om een farmacodynamische interactie uit te sluiten (zie ook rubriek 4.4
Pediatrische patiënten en rubriek 4.5).
Hitteberoerte
Gevallen van verminderde transpiratie en verhoogde lichaamstemperatuur zijn voornamelijk bij
pediatrische patiënten gemeld (zie rubriek 4.4 Pediatrische patiënten, voor de volledige
waarschuwing). Bij volwassenen dient men voorzichtig te zijn wanneer Zonegran wordt
voorgeschreven samen met andere geneesmiddelen die patiënten gevoelig maken voor aandoeningen
die verband houden met hitte. Dit zijn onder meer koolzuuranhydraseremmers en geneesmiddelen met
anticholinergische activiteit (zie ook rubriek 4.4 Pediatrische patiënten).
Pancreatitis
Bij patiënten die Zonegran gebruiken en die de klinische verschijnselen en symptomen van
pancreatitis ontwikkelen, wordt aanbevolen pancreatische lipase- en amylasespiegels te controleren.
Wanneer pancreatitis aantoonbaar is en er geen andere voor de hand liggende oorzaak is, is het
aanbevolen om stopzetting van Zonegran te overwegen en een passende behandeling in te stellen.
Bij patiënten die Zonegran gebruiken en bij wie zich ernstige spierpijn en/of -zwakte ontstaat, al dan
niet met koorts, is het raadzaam kenmerken van spierbeschadiging te beoordelen, met inbegrip van
serumcreatinefosfokinase- en aldolasespiegels. Wanneer deze spiegels hoog zijn en er geen andere
voor de hand liggende oorzaak is, zoals trauma of tonisch-klonische aanvallen, is het aanbevolen om
stopzetting van Zonegran te overwegen en een passende behandeling in te stellen.
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en
gedurende één maand na de behandeling met Zonegran (zie rubriek 4.6). Zonegran mag niet worden
gebruikt door vruchtbare vrouwen die geen effectieve anticonceptie gebruiken, tenzij absoluut
noodzakelijk en alleen als het potentiële voordeel opweegt tegen het risico voor de foetus. Voor de
start van de behandeling moeten vrouwelijke patiënten die kinderen kunnen krijgen door een specialist
worden geïnformeerd over de mogelijke effecten van Zonegran op de foetus, en moet het risico in
verhouding tot de voordelen met hen besproken worden. Vrouwen die van plan zijn om zwanger te
worden, moeten met hun specialisten overleggen of ze de behandeling met Zonegran willen
voortzetten of een andere behandeling willen overwegen. Artsen die patiënten met Zonegran
behandelen, moeten erop toezien dat hun patiënten doordrongen zijn van de noodzaak dat passende
anticonceptie wordt gebruikt en moeten een klinische beoordeling toepassen bij het bepalen of orale
anticonceptiva (OAC's), dan wel de doses van de OAC-bestanddelen, adequaat zijn op basis van de
klinische situatie van de individuele patiënt.
Lichaamsgewicht
Zonegran kan gewichtsverlies veroorzaken. Een voedingssupplement of verhoogde voedselinname kan
worden overwogen wanneer de patiënt gewicht verliest of onvoldoende weegt tijdens het gebruik van
deze medicatie. Wanneer aanzienlijk ongewenst gewichtsverlies optreedt, dient stoppen met Zonegran
te worden overwogen. Gewichtsverlies is potentieel ernstiger bij kinderen (zie rubriek 4.4.
Pediatrische patiënten).
Pediatrische patiënten
De bovengenoemde waarschuwingen en voorzorgen zijn ook van toepassing op adolescenten en
pediatrische patiënten. De hieronder genoemde waarschuwingen en voorzorgen zijn meer relevant
voor pediatrische patiënten en adolescenten.
Hitteberoerte en uitdroging
Preventie van oververhitting en uitdroging bij kinderen
Zonegran kan ervoor zorgen dat kinderen minder gaan zweten en oververhit raken en als het kind niet
wordt behandeld kan dit leiden tot hersenbeschadiging en overlijden. Kinderen lopen, met name bij
zeer warm weer, het meeste risico.
Wanneer een kind Zonegran inneemt:
·
Het kind dient koel te blijven, met name bij zeer warm weer
- Het kind moet inspannende lichaamsbeweging vermijden, met name bij zeer warm weer
- Het kind moet veel koud water drinken
- Het kind mag geen van deze geneesmiddelen innemen:
koolzuuranhydraseremmers (zoals topiramaat en acetazolamide) en anticholinergica (zoals
clomipramine, hydroxyzine, difenhydramine, haloperidol, imipramine en oxybutynine).
IN DE VOLGENDE GEVALLEN HEEFT HET KIND DRINGEND MEDISCHE ZORG
NODIG:
De huid voelt zeer heet aan met weinig of geen transpiratie, of het kind raakt verward of heeft
spierkrampen, of de hartslag of ademhaling van het kind versnelt.
Breng het kind naar een koele plek in de schaduw
Houd de huid van het kind koel met water
Geef het kind koud water te drinken
Gevallen van verminderde transpiratie en verhoogde lichaamstemperatuur zijn voornamelijk bij
pediatrische patiënten gemeld. In sommige gevallen werd hitteberoerte gediagnosticeerd waarvoor
behandeling in het ziekenhuis nodig was. Er is melding gemaakt van hitteberoerte waarvoor
behandeling in het ziekenhuis nodig was en die de dood tot gevolg had. De meeste meldingen deden
zich voor tijdens perioden met warm weer. Artsen dienen met patiënten en hun verzorgers de
mogelijke ernst van hitteberoerte, situaties waarin zij zich kunnen voordoen, evenals stappen die
genomen moeten worden bij klachten of symptomen, te bespreken. Patiënten of hun verzorgers
moeten worden gewaarschuwd ervoor te zorgen hun vochtopname op peil te houden en blootstelling
aan excessieve temperaturen en inspannende lichaamsbeweging te vermijden, afhankelijk van de
toestand van de patiënt. Voorschrijvende artsen dienen de aandacht van pediatrische patiënten en hun
ouder/verzorgers te vestigen op het gegeven advies in de bijsluiter met betrekking tot het voorkomen
van hitteberoerte en oververhitting bij kinderen. In het geval van verschijnselen of symptomen van
dehydratie, oligohydrose of verhoogde lichaamstemperatuur dient stoppen met Zonegran te worden
overwogen.
Bij pediatrische patiënten dient Zonegran niet te worden gebruikt als gelijktijdige medicatie met
andere geneesmiddelen waardoor patiënten gevoelig worden voor aandoeningen die verband houden
met hitte. Dit zijn onder meer koolzuuranhydraseremmers en geneesmiddelen met anticholinergische
activiteit.
Lichaamsgewicht
Gewichtsverlies dat leidt tot verslechtering van de algemene toestand en het niet innemen van anti-
epilepsiemedicatie is in verband gebracht met een fatale uitkomst (zie rubriek 4.8). Zonegran wordt
afgeraden voor pediatrische patiënten die ondergewicht hebben (definitie conform de door de WHO
voor leeftijd aangepaste BMI-categorieën) of een verminderde eetlust hebben.
De incidentie van een verminderd lichaamsgewicht is consistent onder leeftijdsgroepen (zie
rubriek 4.8); gezien de potentiële ernst van gewichtsverlies bij kinderen, dient het gewicht bij deze
patiëntengroep echter te worden gemonitord. Wanneer de patiënt niet aankomt in overeenstemming
met de groeitabellen dient een voedingssupplement of verhoogde voedselopname te worden
overwogen, anders dient met Zonegran te worden gestopt.
Er zijn beperkte gegevens uit klinische onderzoeken bij patiënten met een lichaamsgewicht van
minder dan 20 kg. Daarom dient men voorzichtig te zijn met het behandelen van kinderen in de
leeftijd van 6 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg. Het effect van
gewichtsverlies bij pediatrische patiënten op lange termijn op de groei en ontwikkeling is niet bekend.
Metabole acidose
Het risico van door zonisamide geïnduceerde metabole acidose lijkt vaker voor te komen en ernstiger
te zijn bij pediatrische patiënten en adolescenten. Bij deze populatie dient passende evaluatie en
controle van de serumbicarbonaatspiegels te worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4 - Metabole acidose
voor de volledige waarschuwing; zie rubriek 4.8 voor incidentie van laag bicarbonaat). Het effect op
lange termijn van lage bicarbonaatspiegels op de groei en ontwikkeling is niet bekend.
Zonegran dient bij pediatrische patiënten niet als gelijktijdige medicatie met andere
koolzuuranhydraseremmers zoals topiramaat en acetazolamide te worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Nierstenen
Nierstenen hebben zich voorgedaan bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.4 Nierstenen voor de
volledige waarschuwing).
Leverfunctiestoornis
Verhoogde concentraties van lever/gal-parameters zoals alanineaminotransferase (ALAT),
aspartaataminotransferase (ASAT), gammaglutamyltransferase (gamma-GT) en bilirubine hebben zich
voorgedaan bij pediatrische patiënten en adolescenten, zonder enig consistent patroon in observaties
van waarden boven de bovenlimiet van normaal. Desondanks dient, wanneer het vermoeden bestaat
van een probleem met de lever, de leverfunctie te worden geëvalueerd en dient stoppen met Zonegran
te worden overwogen.
Cognitie
Cognitieve verslechtering bij patiënten die lijden aan epilepsie is in verband gebracht met de
onderliggende pathologie en/of de toediening van behandeling met anti-epileptica. In een
placebogecontroleerd onderzoek dat met zonisamide werd uitgevoerd bij pediatrische patiënten en
adolescenten
, was het aantal patiënten met aangetaste cognitie numeriek hoger in de zonisamidegroep
in vergelijking met de placebogroep.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effect van Zonegran op cytochroom P450-enzymen
In vitro onderzoeken waarbij humane levermicrosomen worden gebruikt, tonen geen of weinig
(< 25%) remming van cytochroom P450-isozymen 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4
aan bij zonisamidespiegels van ongeveer twee keer of meer dan klinisch relevante, ongebonden
serumconcentraties. Daarom zal Zonegran naar verwachting geen invloed hebben op de
farmacokinetiek van andere geneesmiddelen via cytochroom P450-gemedieerde mechanismen, zoals
in vivo is aangetoond voor carbamazepine, fenytoïne, ethinylestradiol en desipramine.
Vermogen van Zonegran om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Anti-epileptica
Bij patiënten met epilepsie had steady-state-dosering met Zonegran geen klinisch relevante
farmacokinetische effecten op carbamazepine, lamotrigine, fenytoïne of natriumvalproaat.
Orale anticonceptiva
In klinische onderzoeken bij gezonde proefpersonen had steady-state-dosering met Zonegran geen
invloed op serumconcentraties van ethinylestradiol of norethisteron in een gecombineerd oraal
anticonceptivum.
Koolzuuranhydraseremmers
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig worden behandeld met koolzuuranhydraseremmers zoals
topiramaat en acetazolamide dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van Zonegran, daar er
onvoldoende informatie is om een mogelijke farmacodynamische interactie uit te sluiten (zie
rubriek 4.4).
Zonegran dient bij pediatrische patiënten niet als gelijktijdige medicatie met andere
koolzuuranhydraseremmers zoals topiramaat en acetazolamide te worden gebruikt (zie rubriek 4.4
Pediatrische patiënten).
Mogelijke geneesmiddelinteracties die invloed hebben op Zonegran
In klinische onderzoeken had gelijktijdige toediening van lamotrigine geen schijnbaar effect op de
farmacokinetiek van zonisamide. De combinatie van Zonegran met andere geneesmiddelen die kunnen
leiden tot urolithiase kan het risico van het ontwikkelen van nierstenen vergroten. Gelijktijdige
toediening van dergelijke geneesmiddelen dient daarom te worden vermeden.
Zonisamide wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 (reductieve splitsing) en ook door
N-acetyl-transferasen en conjugatie met glucuronzuur. Daarom kunnen stoffen die deze enzymen
kunnen induceren of remmen de farmacokinetiek van zonisamide beïnvloeden:
- Enzyminductie: Blootstelling aan zonisamide is lager bij epileptische patiënten die
CYP3A4-inductoren zoals fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital ontvangen. Deze effecten
zijn waarschijnlijk niet van klinische significantie wanneer Zonegran wordt toegevoegd aan
bestaande therapie. Veranderingen in zonisamideconcentraties kunnen zich echter voordoen
wanneer gelijktijdig toegediende CYP3A4-inducerende anti-epileptica of andere
geneesmiddelen worden gestaakt, de dosis wordt aangepast of geïntroduceerd en in dat geval
kan een aanpassing van de dosis Zonegran nodig zijn. Rifampicine is een krachtige
CYP3A4-inductor. Wanneer gelijktijdige toediening noodzakelijk is, dient de patiënt
nauwlettend te worden gecontroleerd en dient de dosis van Zonegran en andere
CYP3A4-substraten naar behoefte te worden bijgesteld.
- CYP3A4-remming: Op basis van klinische gegevens, lijken bekende specifieke en niet-
specifieke CYP3A4-remmers geen klinisch relevante invloed te hebben op farmacokinetische
blootstellingsparameters van zonisamide. Steady-state-dosering van ketoconazol (400 mg/dag)
of cimetidine (1200 mg/dag) had geen klinisch relevante effecten op de farmacokinetiek van
zonisamide bij een enkelvoudige dosis toegediend aan gezonde proefpersonen. Daarom zou een
aanpassing van de dosis Zonegran niet noodzakelijk moeten zijn bij gelijktijdige toediening met
bekende CYP3A4-remmers.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en
gedurende één maand na de behandeling met Zonegran.
Zonegran mag niet worden gebruikt door vruchtbare vrouwen die geen effectieve anticonceptie
gebruiken, tenzij absoluut noodzakelijk en alleen als het potentiële voordeel opweegt tegen het risico
voor de foetus. Vrouwen die zwanger kunnen worden en die met zonisamide worden behandeld,
moeten door een medisch specialist worden geïnformeerd. Vrouwen die van plan zijn om zwanger te
worden, moeten met hun specialisten overleggen of ze de behandeling met zonisamide willen
voortzetten of een andere behandeling willen overwegen.
Zoals met alle anti-epileptica moet het plotseling staken van de behandeling met zonisamide worden
vermeden aangezien dit kan leiden tot doorbraakinsulten die ernstige gevolgen kunnen hebben voor de
Zwangerschap
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van Zonegran bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Uit een registeronderzoek blijkt een toename van het aantal baby's dat geboren wordt met een laag
geboortegewicht, dat vroegtijdig wordt geboren of klein is in verhouding tot de zwangerschapsduur
(SGA). Het gaat om stijgingen van ongeveer 5% tot 8% voor een laag geboortegewicht, van ongeveer
8% tot 10% voor vroegtijdige geboortes en van ongeveer 7% tot 12% voor klein voor de
zwangerschapsduur in vergelijking met moeders die alleen met lamotrigine werden behandeld.
Zonegran mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij dit strikt noodzakelijk en alleen
wanneer het mogelijke voordeel het risico voor de foetus rechtvaardigt. Wanneer Zonegran tijdens de
zwangerschap wordt voorgeschreven, moeten patiënten volledig worden geïnformeerd over de
mogelijke schade voor de foetus; de minimaal effectieve dosis wordt aanbevolen samen met
zorgvuldige controle.
Borstvoeding
Zonisamide wordt uitgescheiden in de moedermelk; de concentratie in de moedermelk komt overeen
met die in het plasma van de moeder. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt
of dat behandeling met Zonegran moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld. In
verband met de lange retentietijd van zonisamide in het lichaam mag het geven van borstvoeding pas
worden hervat een maand na het voltooien van de behandeling met Zonegran.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de effecten van zonisamide op de menselijke
vruchtbaarheid. Uit dieronderzoek zijn veranderingen in vruchtbaarheidsparameters gebleken (zie
rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Maar omdat sommige patiënten slaperigheid of problemen met de
concentratie kunnen ondervinden, met name in het begin van de behandeling of na een verhoging van
de dosis, dient men patiënten te adviseren voorzichtig te zijn tijdens activiteiten waarvoor een hoge
mate van alertheid is vereist, bijv. autorijden of het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Zonegran is in klinische onderzoeken toegediend aan meer dan 1.200 patiënten, van wie er meer dan
400 gedurende minimaal 1 jaar Zonegran hebben ontvangen. Bovendien is er na het in de handel
brengen in Japan sinds 1989 en in de VS sinds 2000 uitgebreide ervaring met zonisamide.
Wij willen erop wijzen dat Zonegran een benzisoxazoolderivaat is dat een sulfonamidegroep bevat.
Ernstige immuungerelateerde bijwerkingen die in verband worden gebracht met geneesmiddelen die
een sulfonamidegroep bevatten, zijn onder meer huiduitslag, allergische reactie en aanzienlijke
De meest voorkomende bijwerkingen in gecontroleerde onderzoeken met adjuvante therapie waren
slaperigheid, duizeligheid en anorexie. De vaakst voorkomende bijwerkingen in een gerandomiseerd,
gecontroleerd onderzoek met monotherapie waarin zonisamide werd vergeleken met carbamazepine
met verlengde afgifte waren verlaagd bicarbonaat, verminderde eetlust en gewichtsafname. De
incidentie van duidelijk abnormaal laag serumbicarbonaat (een vermindering tot minder dan 17 mEq/l
en met meer dan 5 mEq/l) was 3,8%. De incidentie van duidelijke gewichtsverlagingen van 20% of
meer was 0,7%.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
In de tabel hieronder worden de bijwerkingen weergegeven die met Zonegran in verband zijn gebracht
op basis van klinische onderzoeken en postmarketingsurveillance. De frequenties worden
weergegeven volgens het volgende schema:
zeer vaak
1/10
vaak
1/100, < 1/10
soms
1/1.000, < 1/100
zelden
1/10.000, < 1/1.000
zeer zelden
< 1/10.000
niet bekend
kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Tabel 4 Bijwerkingen in verband met Zonegran, verkregen uit klinische onderzoeken met
betrekking tot adjuvant gebruik en postmarketingsurveillance
Systeem/orgaan-
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer zelden
klasse
(MedDRA-
terminologie)
Infecties en
Pneumonie
parasitaire
Urineweginfectie
aandoeningen
Bloed- en

Ecchymose
Agranulocytose
lymfestelsel-
Aplastische anemie
aandoeningen
Leukocytose
Leukopenie
Lymfadenopathie
Pancytopenie,
Trombocytopenie
Immuunsysteem-
Overgevoelig-
Geneesmiddel-
aandoeningen
heid
geïnduceerd
overgevoeligheids-
syndroom
Geneesmiddel-
geïnduceerde rash met
eosinofilie en systemische
symptomen
Voedings- en
Anorexie
Hypokaliëmie
Metabole acidose
stofwisselings-
Renale tubulaire acidose
stoornissen
Psychische

Agitatie
Affectlabiliteit
Woede
Hallucinatie
stoornissen
Prikkel-
Angst
Agressie
baarheid
Insomnia
Suïcidale ideatie
Verwarde
Psychotische
Zelfmoordpoging
toestand
stoornis
Depressie
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer zelden
klasse
(MedDRA-
terminologie)
Zenuwstelsel-
Ataxie
Bradyfrenie
Convulsie
Amnesie
aandoeningen
Duizeligheid
Aandachts-
Coma
Geheugen
stoornis
Tonisch-klonische aanval
vermindering
Nystagmus
Myasthenisch syndroom
Slaperigheid
Paresthesie
Neuroleptisch maligne
Spraakstoornis
syndroom
Tremor
Status epilepticus
Oogaandoeningen Diplopie
Geslotenkamerhoekglaucoo
m
Oogpijn
Myopie
Gezichtsvermogen wazig
Scherpzien gereduceerd
Ademhalings-
Dyspneu
stelsel-, borstkas-
Aspiratiepneumonie
en mediastinum-
Ademhalingsstoornis
aandoeningen
Overgevoeligheids-
pneumonitis
Maagdarmstelsel-
Abdominale
Braken
Pancreatitis
aandoeningen
pijn
Constipatie
Diarree
Dyspepsie
Nausea
Lever- en
Cholecystitis
Hepatocellulaire
galaandoeningen
Cholelithiasis
beschadiging
Huid- en
Rash
Anhidrose
onderhuid-
Pruritus
Erythema multiforme
aandoeningen
Alopecia
Stevens-Johnson-
syndroom
Toxische epidermale
necrolyse
Skeletspierstelsel-
Rabdomyolyse
en bindweefsel-
aandoeningen
Nier- en

Nefrolithiase
Urinesteen
Hydronefrose
urineweg-
Nierfalen
aandoeningen
Abnormale urine
Algemene
Vermoeidheid
aandoeningen en
Influenza-
toedienings-
achtige ziekte
plaatsstoornissen
Pyrexie
Perifeer
oedeem
Onderzoeken
Verlaagd
Gewichts-
Creatinefosfokinase in
bicarbonaat
verlies
bloed verhoogd
Bloedcreatinine verhoogd
Bloedureum verhoogd
Leverfunctietests
abnormaal
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer zelden
klasse
(MedDRA-
terminologie)
Letsels,
Hitteberoerte
intoxicaties en
verrichtings-
complicaties

Bovendien zijn er geïsoleerde gevallen geweest van Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients
(SUDEP) (plotseling onverklaarbaar overlijden van epilepsiepatiënten) die Zonegran ontvingen.
Tabel 5 Bijwerkingen in een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek met monotherapie
waarin zonisamide werd vergeleken met carbamazepine met verlengde afgifte
Systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
(MedDRA-
terminologie)
Infecties en parasitaire
Urineweginfectie
aandoeningen
Pneumonie
Bloed- en lymfestelsel-
Leukopenie
aandoeningen
Trombocytopenie
Voedings- en
Verminderde eetlust
Hypokaliëmie
stofwisselings-
stoornissen
Psychische stoornissen

Agitatie
Verwarde toestand
Depressie
Acute psychose
Insomnia
Agressie
Stemmingswisselingen
Suïcidale ideatie
Angst
Hallucinatie
Zenuwstelsel-
Ataxie
Nystagmus
aandoeningen
Duizeligheid
Spraakstoornis
Geheugen verminderd
Tremor
Slaperigheid
Convulsie
Bradyfrenie
Aandachtsstoornis
Paresthesie
Oogaandoeningen
Diplopie
Ademhalingsstelsel-,
Ademhalingsstoornis
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-

Constipatie
Abdominale pijn
aandoeningen
Diarree
Dyspepsie
Nausea
Braken
Lever- en
Acute cholecystitis
galaandoeningen
Huid- en

Rash
Pruritus
onderhuidaandoeningen
Ecchymose
Algemene aandoeningen
Vermoeidheid
en toedieningsplaats-
Pyrexie
stoornissen
Prikkelbaarheid
Zeer vaak
Vaak
Soms
(MedDRA-
terminologie)
Onderzoeken
Verlaagd
Gewichtsverlies
Urineanalyse
bicarbonaat
Creatinefosfokinase in bloed
abnormaal
verhoogd
Alanineaminotransferase
verhoogd
Aspartaataminotransferase
verhoogd
MedDRA versie 13.1
Aanvullende informatie over speciale populaties:
Ouderen
Een samengevoegde analyse van veiligheidsgegevens van 95 oudere patiënten heeft in vergelijking
met de volwassen populatie een relatief hogere meldingsfrequentie van perifeer oedeem en pruritus
aangetoond.
De beoordeling van postmarketinggegevens suggereert dat patiënten in de leeftijd van 65 jaar of ouder
een hogere frequentie van de volgende aandoeningen melden dan de algemene populatie: Stevens-
Johnson-syndroom (SJS) en door geneesmiddel geïnduceerd overgevoeligheidssyndroom (DIHS).
Pediatrische patiënten
Het bijwerkingenprofiel van zonisamide bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 tot 17 jaar in
placebogecontroleerde klinische onderzoeken kwam overeen met dat van volwassenen. Onder
465 proefpersonen in de pediatrische veiligheidsdatabase (inclusief nog eens 67 proefpersonen uit de
verlengingsfase van het gecontroleerd klinisch onderzoek) waren 7 gevallen van overlijden (1,5%;
14,6/1000 persoonsjaren): 2 gevallen van status epilepticus, waarvan er één verband hield met ernstig
gewichtsverlies (10% binnen 3 maanden) bij een proefpersoon met ondergewicht met als gevolg het
onvermogen om medicatie in te nemen; 1 geval van hoofdletsel/hematoom en 4 gevallen van
overlijden bij proefpersonen met reeds bestaande, functionele neurologische stoornissen door
verschillende oorzaken (2 gevallen van pneumonie-geïnduceerde sepsis/orgaanfalen, 1 SUDEP en
1 hoofdletsel). In totaal had 70,4% van de pediatrische patiënten die in het gecontroleerde onderzoek
of de open-label verlenging ervan ZNS hadden ontvangen ten minste één bicarbonaatmeting van
minder dan 22 mmol/l tijdens de behandeling. De duur van lage bicarbonaatmetingen was eveneens
lang (mediaan 188 dagen).
Een samengevoegde analyse van veiligheidsgegevens afkomstig van 420 pediatrische proefpersonen
(183 proefpersonen in de leeftijd van 6 tot 11 jaar en 237 proefpersonen van 12 tot 16 jaar met een
gemiddelde blootstellingsduur van ongeveer 12 maanden) heeft een relatief hogere meldingsfrequentie
van pneumonie, dehydratie, verminderde transpiratie, abnormale leverfunctietests, otitis media,
faryngitis, sinusitis en bovenste luchtweginfectie, hoesten, epistaxis en rhinitis, abdominale pijn,
braken, rash en eczeem en koorts aangetoond in vergelijking met de volwassen populatie (met name
bij proefpersonen jonger dan 12 jaar) en een lage incidentie van amnesie, verhoogde creatinine,
lymfadenopathie en trombocytopenie. De incidentie van een verlaging in het lichaamsgewicht van
10% of meer was 10,7% (zie rubriek 4.4). In sommige gevallen van gewichtsafname was er een
vertraging in de overgang naar de volgende Tanner-fase en in botmaturatie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
Overdosering
Er zijn gevallen geweest van onbedoelde en opzettelijke overdosering bij volwassen en pediatrische
patiënten. In sommige gevallen waren de overdoseringen asymptomatisch, met name wanneer emesis
of een maagspoeling snel plaatsvond. In andere gevallen werd de overdosering gevolgd door
symptomen zoals slaperigheid, nausea, gastritis, nystagmus, myoclonus, coma, bradycardie,
verminderde nierfunctie, hypotensie en respiratoire depressie. Een zeer hoge plasmaconcentratie van
100,1 g/ml zonisamide werd ongeveer 31 uur nadat een patiënt een overdosis Zonegran en
clonazepam had genomen, genoteerd. De patiënt werd comateus en had respiratoire depressie, maar
kwam vijf dagen later bij bewustzijn en had geen verdere gevolgen.
Behandeling
Er zijn geen specifieke antidota voor overdosering met Zonegran beschikbaar. Na een vermoedelijk
recente overdosis, kan het ledigen van de maag door middel van maagspoeling of door het induceren
van emesis aangewezen zijn met de gebruikelijke voorzorgen ter bescherming van de luchtwegen.
Algemene ondersteunende zorg is geïndiceerd, inclusief frequent controleren van de vitale functies en
nauwlettende observatie. Zonisamide heeft een lange eliminatiehalfwaardetijd zodat de effecten
persistent kunnen zijn. Hoewel niet officieel onderzocht voor de behandeling van overdosering,
reduceerde hemodialyse de plasmaconcentraties van zonisamide bij een patiënt met verminderde
nierfunctie en kan dit worden overwogen als behandeling van overdosering indien klinisch
aangewezen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica, overige anti-epileptica, ATC-code: N03A X15
Zonisamide is een benzisoxazoolderivaat. Het is een anti-epilepticum met zwakke koolzuuranhydrase-
activiteit in-vitro. Chemisch is het niet verwant met andere anti-epileptica.
Werkingsmechanisme
Het werkingsmechanisme van zonisamide is niet helemaal opgehelderd, maar het lijkt te werken op
spanningsgevoelige natrium- en calciumkanalen, waarbij de gesynchroniseerde neuronale afvuring
wordt verstoord, zodat de spreiding van aanvalontladingen wordt verminderd en de daarop volgende
epileptische activiteit wordt verstoord. Zonisamide heeft ook een modulerend effect op
GABA-gemedieerde neuronale remming.
Farmacodynamische effecten
De anticonvulsieve werking van zonisamide is geëvalueerd in een verscheidenheid aan modellen, in
verschillende species met geïnduceerde of natuurlijke aanvallen en zonisamide lijkt in deze modellen
te werken als een breedspectrum anti-epilepticum. Zonisamide voorkomt maximale
elektroshockaanvallen en beperkt de spreiding van aanvallen, inclusief de verspreiding van aanvallen
van de cortex naar subcorticale structuren en onderdrukt epileptogene focusactiviteit. In tegenstelling
tot fenytoïne en carbamazepine werkt zonisamide echter bij voorkeur op aanvallen die hun oorsprong
hebben in de cortex.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Monotherapie bij partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie
De werkzaamheid van zonisamide als monotherapie werd vastgesteld in een dubbelblind,
vergelijkend, non-inferioriteitsonderzoek in parallelle groepen met carbamazepine met verlengde
Tabel 6
Werkzaamheidsresultaten voor Monotherapie-onderzoek 310
Zonisamide
Carbamazepine
n (ITT-populatie)
281
300
Zes maanden vrij van
Verschil
BI95%
aanvallen
PP-populatie*
79,4%
83,7%
-4,5%
-12,2%; 3,1%
ITT-populatie
69,4%
74,7%
-6,1%
-13,6%; 1,4%
< 4 aanvallen gedurende
71,7%
75,7%
-4,0%
-11,7%; 3,7%
3 maanden baselineperiode
> 4 aanvallen gedurende
52,9%
68,9%
-15,9%
-37,5%; 5,6%
3 maanden baselineperiode
Twaalf maanden vrij van
aanvallen
PP-populatie
67,6%
74,7%
-7,9%
- 17,2%; 1,5%
ITT-populatie
55,9%
62,3%
-7,7%
- 16,1%; 0,7%
< 4 aanvallen gedurende
57,4%
64,7%
-7,2%
-15,%; 1,3%
3 maanden baselineperiode
> 4 aanvallen gedurende
44,1%
48,9%
-4,8%
-26,9%; 17,4%
3 maanden baselineperiode
Aanval subtype (6 maanden
vrij van aanvallen - PP-
populatie)
Alle partiële
76,4%
86,0%
-9,6%
-19,2%; 0,0%
Enkelvoudig partiële
72,3%
75,0%
-2,7%
-20,0%; 14,7%
Complex partiële
76,9%
93,0%
-16,1%
-26,3%; -5,9%
Alle gegeneraliseerde, tonisch-
78,9%
81,6%
-2,8%
-11,5%; 6,0%
klonische
Secundaire, tonisch-klonische
77,4%
80,0%
-2,6%
-12,4%; 7,1%
Gegeneraliseerde, tonisch-
85,7%
92,0%
-6,3%
-23,1%; 10,5%
klonische
PP = Per-protocolpopulatie; ITT = Intention-to-treat populatie
*Primair eindpunt
Bij volwassenen is de werkzaamheid van Zonegran aangetoond in 4 dubbelblinde,
placebogecontroleerde onderzoeken met periodes van maximaal 24 weken met een- of tweemaal
daagse dosering. Deze onderzoeken tonen aan dat de mediane vermindering in partiële
aanvalsfrequentie is gerelateerd aan de dosis Zonegran, met een blijvende werkzaamheid bij doses van
300 - 500 mg per dag.
Pediatrische patiënten
Adjuvante therapie bij de behandeling van partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie,
bij adolescenten en pediatrische patiënten (in de leeftijd van 6 jaar en ouder)

Bij pediatrische patiënten (6 jaar en ouder) is de werkzaamheid van zonisamide aangetoond in een
dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 207 proefpersonen en een behandelingsduur van
maximaal 24 weken. Bij 50% van de met zonisamide behandelde proefpersonen en bij 31% van de
patiënten op placebo werd een verlaging van 50% of meer ten opzichte van de basislijn waargenomen
voor wat betreft de frequentie van aanvallen gedurende de periode van 12 weken waarin de patiënt op
een stabiele dosis stond.
Specifieke veiligheidskwesties die in de pediatrische onderzoeken werden opgemerkt, waren:
verminderde eetlust en gewichtsverlies, verlaagde bicarbonaatspiegels, verhoogd risico op nierstenen
en dehydratie. Al deze effecten en met name gewichtsverlies kunnen nadelige implicaties hebben op
de groei en ontwikkeling en kunnen leiden tot algemene verslechtering van de gezondheid. Over het
geheel genomen, zijn de gegevens over effecten op de groei en ontwikkeling op de lange termijn
beperkt.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Zonisamide wordt bijna volledig geabsorbeerd na orale toediening en bereikt over het algemeen
piekserum- of plasmaconcentraties binnen 2 tot 5 uur na toediening. Er wordt verondersteld dat het
first-pass-metabolisme te verwaarlozen is. De absolute biologische beschikbaarheid is naar schatting
ongeveer 100%. De orale biologische beschikbaarheid wordt niet beïnvloed door voedsel, hoewel de
piekplasma- en serumconcentraties kunnen worden vertraagd.
De AUC- en Cmax-waarden van zonisamide stegen bijna lineair na een enkele dosis in het dosisbereik
van 100 - 800 mg en na meerdere doses in het dosisbereik van eenmaal daags 100 - 400 mg. De
verhoging bij steady-state was iets meer dan verwacht op basis van de dosis, waarschijnlijk als gevolg
van de verzadigbare binding van zonisamide aan erytrocyten. De steady-state werd binnen 13 dagen
bereikt. Er treedt een iets grotere accumulatie op dan verwacht vergeleken met de toediening van een
enkele dosis.
Distributie
Zonisamide wordt voor 40 - 50% gebonden aan humane plasma-eiwitten, waarbij
in-vitro-onderzoeken aantonen dat dit niet wordt beïnvloed door de aanwezigheid van verschillende
anti-epileptica (met name fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine en natriumvalproaat). Het schijnbare
distributievolume is ongeveer 1,1 - 1,7 l/kg bij volwassenen, wat erop wijst dat zonisamide extensief
wordt gedistribueerd naar weefsels. Erytrocyt/plasmaratio's zijn ongeveer 15 bij lage concentraties en
ongeveer 3 bij hogere concentraties.
Zonisamide wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door middel van reductieve splitsing van de
benzisoxazoolring van het uitgangsproduct door CYP3A4 om 2-sulfamoylacetylfenol (SMAP) te
vormen en ook door N-acetylering. Het uitgangsproduct en SMAP kunnen bovendien worden
geglucuronideerd. De metabolieten, die niet konden worden gedetecteerd in plasma, hebben geen
anticonvulsieve activiteit. Er zijn geen aanwijzingen dat zonisamide het eigen metabolisme induceert.
Eliminatie
De schijnbare klaring van zonisamide bij steady-state na orale toediening is ongeveer 0,70 l/u en de
terminale eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 60 uur in afwezigheid van CYP3A4-inductoren. De
eliminatiehalfwaardetijd was onafhankelijk van de dosis en werd niet beïnvloed door herhaalde
toediening. De schommeling in serum- of plasmaconcentraties in een doseringsinterval is laag
(< 30%). De belangrijkste uitscheidingsroute van zonisamidemetabolieten en onveranderd
geneesmiddel is via de urine. De nierklaring van onveranderde zonisamide is relatief laag (ongeveer
3,5 ml/min); ca. 15 - 30% van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden.
Lineariteit/non-lineariteit
De blootstelling aan Zonisamide neemt in de loop van de tijd toe tot na ongeveer 8 weken steady-state
is bereikt. Bij vergelijking van hetzelfde dosisniveau lijken proefpersonen met een hoger totaal
lichaamsgewicht lagere steady-state serumconcentraties te hebben, maar dit effect lijkt relatief
bescheiden te zijn. Leeftijd ( 12 jaar) en geslacht hebben tijdens steady-state dosering na aanpassing
voor effecten van lichaamsgewicht geen schijnbaar effect op de blootstelling van epileptische
patiënten aan zonisamide. De dosis van AED's (anti-epileptica), inclusief CYP3A4-inductoren, hoeft
niet te worden aangepast.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie
Zonisamide verlaagt de gemiddeld 28 dagen durende aanvalsfrequentie en de verlaging is
proportioneel (log-lineair) ten opzichte van de gemiddelde zonisamideconcentratie.
Speciale patiëntengroepen
Bij proefpersonen met een nierfunctiestoornis
werd de nierklaring van enkele doses zonisamide
positief gecorreleerd aan de creatinineklaring. De plasma-AUC van zonisamide was 35% hoger bij
proefpersonen met een creatinineklaring < 20 ml/min (zie ook rubriek 4.2).
Patiënten met een leverfunctiestoornis: De farmacokinetiek van zonisamide bij patiënten met een
leverfunctiestoornis is niet voldoende onderzocht.
Ouderen: Er werden geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek waargenomen tussen
jongeren (21 - 40 jaar) en ouderen (65 - 75 jaar).
Kinderen en adolescenten (5 - 18 jaar): Beperkte gegevens geven aan dat de farmacokinetiek bij
kinderen en adolescenten die tot steady-state gedoseerd waren met 1, 7 of 12 mg/kg per dag, in
verdeelde doses, overeenkomt met de farmacokinetiek bij volwassenen, na aanpassing voor
lichaamsgewicht.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bevindingen die niet in klinische onderzoeken, maar bij de hond werden gezien bij
blootstellingsniveaus die overeenkomen met klinisch gebruik, waren veranderingen in de lever
(vergroting, donkerbruine verkleuring, milde hepatocytvergroting met concentrische, lamellaire
lichamen in het cytoplasma en cytoplasmische vacuolisatie) die gepaard gingen met een verhoogd
metabolisme.
Zonisamide veroorzaakte afwijkingen in de ontwikkeling bij muizen, ratten en honden en was letaal
voor embryo's van apen, indien toegediend tijdens de periode van organogenese bij een
zonisamidedosering en maternale plasmaconcentraties die vergelijkbaar met of lager waren dan de
therapeutische concentraties bij de mens.
In een onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde orale dosering met jonge ratten, werden dalingen in het
lichaamsgewicht en veranderingen in de histopathologie van de nieren en in de klinisch-pathologische
parameters evenals gedragsveranderingen waargenomen. Dit gebeurde bij blootstellingsniveaus die
overeenkomen met de blootstellingsniveaus die bij pediatrische patiënten worden waargenomen met
de maximale aanbevolen dosis. Van de veranderingen in de histopathologie van de nieren en in
klinisch-pathologische parameters werd aangenomen dat zij verband hielden met de
koolzuuranhydraseremming door zonisamide. De effecten op dit dosisniveau waren reversibel tijdens
de herstelperiode. Op een hoger dosisniveau (2 - 3 keer de systemische blootstelling in vergelijking
met de therapeutische blootstelling) waren de histopathologische effecten op de nieren ernstiger en
slechts gedeeltelijk reversibel. De meeste bijwerkingen die bij de jonge ratten werden waargenomen,
waren vergelijkbaar met de bijwerkingen die in de onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering
met zonisamide bij volwassen ratten werden waargenomen, maar hyaline druppeltjes in de niertubuli
en voorbijgaande hyperplasie werden alleen waargenomen in het onderzoek met jonge ratten. Op dit
hogere dosisniveau vertoonden jonge ratten een vermindering in groei, leren en
ontwikkelingsparameters. Deze effecten waren waarschijnlijk gerelateerd aan het lagere
lichaamsgewicht en de overdreven farmacologische effecten van zonisamide bij de maximaal
getolereerde dosis.
Bij ratten werden lagere aantallen corpora lutea en implantatielocaties waargenomen bij
blootstellingsniveaus die overeenkomen met de maximale therapeutische dosis bij de mens. Bij
blootstellingsniveaus die drie keer hoger waren, werden onregelmatige oestruscycli en een lager aantal
levende foetussen waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule
Microkristallijne cellulose
Gehydrogeneerde plantaardige olie (van sojabonen)
Natriumlaurylsulfaat
Omhulsel capsule
Gelatine
Titaandioxide (E171)
Schellak
Propyleenglycol
Kaliumhydroxide
Zwart ijzeroxide (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PVDC/aluminium blisterverpakkingen, verpakkingen van 14, 28, 56 en 84 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amdipharm Limited
3 Burlington Road,
Dublin 4, D04 RD68,
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/307/001
EU/1/04/307/005
EU/1/04/307/002
EU/1/04/307/013
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 10/03/2005
Datum van laatste verlenging:
21/12/2009
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zonegran 50 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 50 mg zonisamide.
Hulpstof met bekend effect
Elke harde capsule bevat 1,5 mg gehydrogeneerde plantaardige olie (van sojabonen)
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Een witte opake huls en een grijze opake dop bedrukt met een logo en 'ZONEGRAN 50' in het zwart.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Zonegran is geïndiceerd als:
monotherapie bij de behandeling van partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie,
bij volwassenen met nieuw gediagnosticeerde epilepsie (zie rubriek 5.1);
adjuvante therapie bij het behandelen van volwassenen, adolescenten en kinderen in de leeftijd
van 6 jaar en ouder met partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering - Volwassenen
Dosisescalatie en onderhoud
Zonegran kan worden ingenomen als monotherapie of worden toegevoegd aan bestaande therapie bij
volwassenen. De dosis dient getitreerd te worden op basis van het klinisch effect. Aanbevolen
escalatie- en onderhoudsdoses worden gegeven in Tabel 1. Sommige patiënten, vooral patiënten die
geen CYP3A4-inducerende stoffen gebruiken, kunnen reageren op lagere doses.
Staken van de behandeling
Wanneer de behandeling met Zonegran gestopt moet worden, dient deze geleidelijk afgebouwd te
worden (zie rubriek 4.4). In klinische onderzoeken bij volwassen patiënten zijn dosisverlagingen van
100 mg met tussenpozen van een week gebruikt samen met gelijktijdige aanpassing van doses van
andere anti-epileptica (waar nodig).
Volwassenen - aanbevolen dosisescalatie en onderhoudsregime
Behandelingsregime
Titratiefase
Gebruikelijke
onderhoudsdosis

Monotherapie -
Week 1 + 2
Week 3 + 4
Week 5 + 6
nieuw
100 mg/dag
200 mg/dag
300 mg/dag
300 mg per dag
gediagnosticeerde
volwassen patiënten
(eenmaal
(eenmaal daags)
(eenmaal daags)
(eenmaal daags).
daags)
Wanneer een hogere
dosis nodig is: verhogen
met tussenpozen van
twee weken in stappen
van 100 mg tot
maximaal 500 mg.
Adjuvante therapie
Week 1
Week 2
Week 3 tot 5
- met CYP3A4-
50 mg/dag
100 mg/dag
Verhogen met
300 tot 500 mg per dag
inducerende stoffen
(in twee
(in twee
tussenpozen van
(eenmaal daags of twee
(zie rubriek 4.5)
verdeelde
verdeelde doses) een week
verdeelde doses).
doses)
in stappen van
100 mg
- zonder CYP3A4-
Week 1 + 2
Week 3 + 4
Week 5 tot 10
inducerende stoffen;
50 mg/dag
100 mg/dag
Verhogen met
300 tot 500 mg per dag
of bij een nier- of
tussenpozen van
leverfunctiestoornis
(in twee
(in twee
(eenmaal daags of twee
verdeelde
verdeelde doses) twee weken
verdeelde doses).
doses)
in stappen van
Sommige patiënten
maximaal 100 mg
kunnen reageren op
lagere doses.
Algemeen doseringsadvies voor Zonegran bij speciale patiëntenpopulaties
Pediatrische patiënten (6 jaar en ouder)
Dosisescalatie en onderhoud
Zonegran moet worden toegevoegd aan de bestaande behandeling voor pediatrische patiënten in de
leeftijd van 6 jaar en ouder. De dosis dient te worden getitreerd op basis van klinisch effect.
Aanbevolen escalatie- en onderhoudsdoses worden gegeven in Tabel 2. Sommige patiënten, met name
patiënten die geen CYP3A4-inducerende middelen innemen, kunnen op lagere doses reageren.
Artsen dienen de aandacht van pediatrische patiënten en hun ouders/verzorgers te vestigen op het
Waarschuwingskader voor patiënten (in de bijsluiter) met betrekking tot het voorkomen van
hitteberoerte (zie rubriek 4.4: Pediatrische patiënten).
Pediatrische patiënten (6 jaar en ouder) ­ aanbevolen dosisescalatie en
onderhoudsregime

Behandelingsregime
Titratiefase
Gebruikelijke onderhoudsdosis
Adjuvante therapie
Week 1
Week 2 tot 8
Patiënten met een
Patiënten met
- met CYP3A4-
gewicht van
een gewicht van
inducerende stoffen
20 tot 55 kga
> 55 kg
(zie rubriek 4.5)
1 mg/kg/dag
Verhogen met
6 tot 8 mg/kg/dag
300 - 500 mg/dag
(eenmaal
wekelijkse
(eenmaal daags)
(eenmaal daags)
daags)
tussenpozen in
stappen van
1 mg/kg
Week 1 + 2
Week 3
- zonder CYP3A4-
1 mg/kg/dag
Verhogen met
6 tot 8 mg/kg/dag
300 - 500 mg/dag
inducerende stoffen
(eenmaal
tweewekelijkse
(eenmaal daags)
(eenmaal daags)
daags)
tussenpozen in
stappen van
1 mg/kg
N.B.:
a.
Om zeker te stellen dat een therapeutische dosis wordt gehandhaafd, moet het gewicht van een
kind worden gemonitord en de dosis worden herzien bij het optreden van gewichtsveranderingen
tot een gewicht van 55 kg. Het dosisregime is 6 - 8 mg/kg/dag tot een maximale dosis van
500 mg/dag.
De veiligheid en werkzaamheid van Zonegran bij kinderen jonger dan 6 jaar of met een lager gewicht
dan 20 kg zijn nog niet vastgesteld.
Er zijn beperkte gegevens uit klinische onderzoeken bij patiënten met een lichaamsgewicht van
minder dan 20 kg. Daarom dient men voorzichtig te zijn met het behandelen van kinderen in de
leeftijd van 6 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg.
Het is niet altijd mogelijk om de berekende dosis exact te bereiken met de capsulesterkten van
Zonegran die op de markt beschikbaar zijn. Daarom wordt aanbevolen om in dat geval de totale dosis
Zonegran naar boven of beneden af te ronden naar de dichtstbijzijnde beschikbare dosis die kan
worden bereikt met de capsulesterkten van Zonegran die op de markt beschikbaar zijn (25 mg, 50 mg
en 100 mg).
Staken van de behandeling
Wanneer de behandeling met Zonegran gestopt moet worden, dient ze geleidelijk afgebouwd te
worden (zie rubriek 4.4). In klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten werd neerwaartse titratie
uitgevoerd door middel van dosisverlagingen met tussenpozen van een week in stappen van ongeveer
2 mg/kg (d.w.z. conform het schema in Tabel 3).
Tabel 3
Pediatrische patiënten (6 jaar en ouder) - aanbevolen schema voor neerwaartse
titratie

Gewicht
Met tussenpozen van een week verlagen in stappen van:
20 - 28 kg
25 tot 50 mg/dag*
29 - 41 kg
50 tot 75 mg/dag*
42 - 55 kg
100 mg/dag*
>55 kg
100 mg/dag*
N.B.:
*
Alle doses zijn eenmaal daags.
Bij het begin van de behandeling van oudere patiënten dient men voorzichtig te zijn daar er beperkte
informatie beschikbaar is over het gebruik van Zonegran bij deze patiënten. Voorschrijvende artsen
dienen ook rekening te houden met het veiligheidsprofiel van Zonegran (zie rubriek 4.8).
Patiënten met nierfunctiestoornis
Bij het behandelen van patiënten met nierfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn, daar er weinig
informatie is over het gebruik bij dergelijke patiënten en mogelijk tragere titratie van Zonegran nodig
kan zijn. Daar zonisamide en de metabolieten ervan renaal worden uitgescheiden, dient men bij
patiënten die acuut nierfalen ontwikkelen of bij wie een klinisch significante continue verhoging van
serumcreatinine wordt opgemerkt, te stoppen met de behandeling.
Bij proefpersonen met een nierfunctiestoornis werd de nierklaring van enkele doses zonisamide
positief gecorreleerd aan de creatinineklaring. De plasma-AUC van zonisamide was 35% hoger bij
proefpersonen met een creatinineklaring < 20 ml/min.
Patiënten met leverfunctiestoornis
Gebruik bij patiënten met een leverfunctiestoornis is niet bestudeerd. Gebruik bij patiënten met een
ernstige leverfunctiestoornis wordt daarom afgeraden. Bij het behandelen van patiënten met milde tot
matige leverfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn en tragere titratie van Zonegran kan nodig
zijn.
Wijze van toediening
Harde capsules Zonegran zijn bestemd voor oraal gebruik.
Effect van voedsel
Zonegran kan al dan niet met voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of
voor sulfonamiden.
Zonegran bevat gehydrogeneerde plantaardige olie (van sojabonen). Patiënten mogen dit
geneesmiddel niet gebruiken als zij allergisch zijn voor pinda's of soja.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Onverklaarbare huiduitslag
Tijdens de behandeling met Zonegran kan ernstige huiduitslag optreden waaronder gevallen van
het Stevens-Johnson-syndroom.

Bij patiënten die een anderszins onverklaarbare huiduitslag ontwikkelen, dient men te overwegen te
stoppen met Zonegran. Alle patiënten die een huiduitslag ontwikkelen tijdens het gebruik van
Zonegran moeten nauwlettend worden gecontroleerd, waarbij men nog voorzichtiger moet zijn met
patiënten die gelijktijdig anti-epileptica ontvangen die op zich huiduitslag kunnen induceren.
Aanvallen bij staken van de behandeling
Conform de huidige klinische praktijk moet het stoppen met Zonegran bij patiënten met epilepsie
plaatsvinden door middel van geleidelijke dosisverlaging om de kans op aanvallen bij het stoppen te
Reacties op sulfonamide
Zonegran is een benzisoxazoolderivaat, dat een sulfonamidegroep bevat. Ernstige immuungerelateerde
bijwerkingen die in verband worden gebracht met geneesmiddelen die een sulfonamidegroep bevatten
zijn onder meer huiduitslag, allergische reactie en aanzienlijke hematologische stoornissen, waaronder
aplastische anemie, die in zeer zeldzame gevallen fataal kunnen zijn.
Er zijn gevallen van agranulocytose, trombocytopenie, leukopenie, aplastische anemie, pancytopenie
en leukocytose gemeld. Er is onvoldoende informatie voor het bepalen van het eventuele verband
tussen dosis en duur van de behandeling en deze voorvallen.
Acute myopie en secundair geslotenkamerhoekglaucoom
Een syndroom dat bestaat uit acute myopie, geassocieerd met secundair geslotenkamerhoekglaucoom,
is gemeld bij volwassen en pediatrische patiënten die zonisamide krijgen. Symptomen bestaan uit
acuut optreden van minder scherpzien en/of oogpijn. Oogheelkundige bevindingen kunnen bestaan uit
myopie, ondiepe voorste oogkamer, en oculaire hyperemie (roodheid) en verhoogde intraoculaire
druk. Dit syndroom kan geassocieerd zijn met supraciliaire effusie, wat leidt tot anterieure
verschuiving van de lens en iris, met secundair geslotenkamerhoekglaucoom. Symptomen kunnen
binnen uren tot weken na aanvang van de therapie optreden. De behandeling bestaat uit stopzetting
van zonisamide, zo snel als mogelijk is volgens het oordeel van de behandelend arts, en de
aangewezen maatregelen om de intraoculaire druk te verlagen. Verhoogde intraoculaire druk met om
het even welke etiologie die niet wordt behandeld, kan ernstige gevolgen hebben, waaronder definitief
verlies van het gezichtsvermogen. Voorzichtigheid is geboden wanneer patiënten met een
voorgeschiedenis van oogaandoeningen met zonisamide worden behandeld.
Suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag
Suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die voor verschillende indicaties
werden behandeld met anti-epileptica. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde
trials met anti-epileptica heeft ook een licht verhoogd risico op suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag
laten zien. Het mechanisme van dit risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de
mogelijkheid van een verhoogd risico voor Zonegran niet uit.
Daarom dienen patiënten opgevolgd te worden voor tekenen van suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag
en dient een geschikte behandeling overwogen te worden. Patiënten (en verzorgers van deze patiënten)
dienen de raad te krijgen om medisch advies te vragen indien er tekenen van suïcidale ideatie of
suïcidaal gedrag optreden.
Nierstenen
Sommige patiënten, met name die patiënten met een predispositie voor nefrolithiase, kunnen een
verhoogd risico hebben op niersteenvorming en bijbehorende verschijnselen en symptomen, zoals
nierkoliek, nierpijn of pijn in de zij. Nefrolithiase kan leiden tot chronische nierbeschadiging.
Risicofactoren voor nefrolithiase omvatten eerdere steenvorming, een familiegeschiedenis van
nefrolithiase en hypercalciurie. Geen van deze risicofactoren kan steenvorming tijdens behandeling
met zonisamide betrouwbaar voorspellen. Bovendien kunnen patiënten die andere medicaties
gebruiken die met nefrolithiase in verband zijn gebracht een verhoogd risico hebben. Een verhoogde
vloeistofinname en urineproductie kunnen het risico van steenvorming helpen verkleinen, met name
bij personen met predisponerende risicofactoren.
Hyperchloremische, non-anion gap, metabole acidose (d.w.z. verlaagd serumbicarbonaat onder het
normale referentiebereik in afwezigheid van chronische respiratoire alkalose) wordt in verband
gebracht met behandeling met Zonegran. Deze metabole acidose wordt veroorzaakt door renaal
bicarbonaatverlies als gevolg van het remmende effect van zonisamide op koolzuuranhydrase. Een
dergelijke verstoring van het elektrolytenevenwicht is opgemerkt bij het gebruik van Zonegran in
placebogecontroleerde, klinische trials en tijdens de post-marketingperiode. Over het algemeen treedt
door zonisamide geïnduceerde metabole acidose vroeg in de behandeling op, hoewel er zich te allen
tijde tijdens de behandeling gevallen kunnen voordoen. De hoeveelheden waarmee bicarbonaat wordt
verlaagd zijn gewoonlijk klein ­ middelmatig (gemiddelde verlaging van ongeveer 3,5 mEq/l bij
dagelijkse doses van 300 mg bij volwassenen); in zeldzame gevallen kunnen patiënten ernstiger
verlagingen ondervinden. Aandoeningen of therapieën die predisponeren voor acidose (zoals
nierziekte, ernstige respiratoire aandoeningen, status epilepticus, diarree, chirurgische ingreep,
ketogeen dieet of geneesmiddelen) kunnen bijdragen aan de bicarbonaatverlagende effecten van
zonisamide.
Het risico van door zonisamide geïnduceerde metabole acidose lijkt vaker voor te komen en ernstiger
te zijn bij jongere patiënten. Passende evaluatie en controle van serumbicarbonaatspiegels dienen te
worden uitgevoerd bij patiënten die zonisamide gebruiken en die onderliggende aandoeningen hebben
die het risico van acidose zouden kunnen vergroten, bij patiënten die groter risico lopen op nadelige
gevolgen van metabole acidose en bij patiënten met symptomen die mogelijk wijzen op metabole
acidose. Wanneer metabole acidose ontstaat en blijft aanhouden, dient te worden overwogen om de
dosis te verlagen of met Zonegran te stoppen (door geleidelijk te stoppen of een therapeutische dosis te
verlagen) omdat osteopenie kan ontstaan.
Wanneer wordt besloten patiënten te laten doorgaan met Zonegran ondanks aanhoudende acidose,
dient behandeling met alkali te worden overwogen.
Metabole acidose kan leiden tot hyperammoniëmie. Dit is gemeld met en zonder encefalopathie
tijdens behandeling met zonisamide. Het risico op hyperammoniëmie kan verhoogd zijn bij patiënten
die gelijktijdig andere geneesmiddelen gebruiken die kunnen leiden tot hyperammoniëmie (bijv.
valproïnezuur) of bij patiënten met een onderliggend ureumcyclusdefect of verminderde activiteit van
levermitochondriën. Bij patiënten die onverklaarde lethargie of veranderingen in de mentale status
ontwikkelen tijdens behandeling met zonisamide wordt aanbevolen om rekening te houden met
hyperammoniëmische encefalopathie en de ammoniakgehaltes te meten.
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig worden behandeld met koolzuuranhydraseremmers zoals
topiramaat of acetazolamide dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van Zonegran, daar er
onvoldoende informatie is om een farmacodynamische interactie uit te sluiten (zie ook rubriek 4.4
Pediatrische patiënten en rubriek 4.5).
Hitteberoerte
Gevallen van verminderde transpiratie en verhoogde lichaamstemperatuur zijn voornamelijk bij
pediatrische patiënten gemeld (zie rubriek 4.4 Pediatrische patiënten, voor de volledige
waarschuwing). Bij volwassenen dient men voorzichtig te zijn wanneer Zonegran wordt
voorgeschreven samen met andere geneesmiddelen die patiënten gevoelig maken voor aandoeningen
die verband houden met hitte. Dit zijn onder meer koolzuuranhydraseremmers en geneesmiddelen met
anticholinergische activiteit (zie ook rubriek 4.4 Pediatrische patiënten).
Pancreatitis
Bij patiënten die Zonegran gebruiken en die de klinische verschijnselen en symptomen van
pancreatitis ontwikkelen, wordt aanbevolen pancreatische lipase- en amylasespiegels te controleren.
Wanneer pancreatitis aantoonbaar is en er geen andere voor de hand liggende oorzaak is, is het
aanbevolen om stopzetting van Zonegran te overwegen en een passende behandeling in te stellen.
Bij patiënten die Zonegran gebruiken en bij wie zich ernstige spierpijn en/of -zwakte ontstaat, al dan
niet met koorts, is het raadzaam kenmerken van spierbeschadiging te beoordelen, met inbegrip van
serumcreatinefosfokinase- en aldolasespiegels. Wanneer deze spiegels hoog zijn en er geen andere
voor de hand liggende oorzaak is, zoals trauma of tonisch-klonische aanvallen, is het aanbevolen om
stopzetting van Zonegran te overwegen en een passende behandeling in te stellen.
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en
gedurende één maand na de behandeling met Zonegran (zie rubriek 4.6). Zonegran mag niet worden
gebruikt door vruchtbare vrouwen die geen effectieve anticonceptie gebruiken, tenzij absoluut
noodzakelijk en alleen als het potentiële voordeel opweegt tegen het risico voor de foetus. Voor de
start van de behandeling moeten vrouwelijke patiënten die kinderen kunnen krijgen door een specialist
worden geïnformeerd over de mogelijke effecten van Zonegran op de foetus, en moet het risico in
verhouding tot de voordelen met hen besproken worden. Vrouwen die van plan zijn om zwanger te
worden, moeten met hun specialisten overleggen of ze de behandeling met Zonegran willen
voortzetten of een andere behandeling willen overwegen. Artsen die patiënten met Zonegran
behandelen, moeten erop toezien dat hun patiënten doordrongen zijn van de noodzaak dat passende
anticonceptie wordt gebruikt en moeten een klinische beoordeling toepassen bij het bepalen of orale
anticonceptiva (OAC's), dan wel de doses van de OAC-bestanddelen, adequaat zijn op basis van de
klinische situatie van de individuele patiënt.
Lichaamsgewicht
Zonegran kan gewichtsverlies veroorzaken. Een voedingssupplement of verhoogde voedselinname kan
worden overwogen wanneer de patiënt gewicht verliest of onvoldoende weegt tijdens het gebruik van
deze medicatie. Wanneer aanzienlijk ongewenst gewichtsverlies optreedt, dient stoppen met Zonegran
te worden overwogen. Gewichtsverlies is potentieel ernstiger bij kinderen (zie rubriek 4.4.
Pediatrische patiënten).
Pediatrische patiënten
De bovengenoemde waarschuwingen en voorzorgen zijn ook van toepassing op adolescenten en
pediatrische patiënten. De hieronder genoemde waarschuwingen en voorzorgen zijn meer relevant
voor pediatrische patiënten en adolescenten.
Hitteberoerte en uitdroging
Preventie van oververhitting en uitdroging bij kinderen
Zonegran kan ervoor zorgen dat kinderen minder gaan zweten en oververhit raken en als het kind niet
wordt behandeld kan dit leiden tot hersenbeschadiging en overlijden. Kinderen lopen, met name bij
zeer warm weer, het meeste risico.
Wanneer een kind Zonegran inneemt:
·
Het kind dient koel te blijven, met name bij zeer warm weer
- Het kind moet inspannende lichaamsbeweging vermijden, met name bij zeer warm weer
- Het kind moet veel koud water drinken
- Het kind mag geen van deze geneesmiddelen innemen:
koolzuuranhydraseremmers (zoals topiramaat en acetazolamide) en anticholinergica (zoals
clomipramine, hydroxyzine, difenhydramine, haloperidol, imipramine en oxybutynine).
IN DE VOLGENDE GEVALLEN HEEFT HET KIND DRINGEND MEDISCHE ZORG
NODIG:
De huid voelt zeer heet aan met weinig of geen transpiratie, of het kind raakt verward of heeft
spierkrampen, of de hartslag of ademhaling van het kind versnelt.
Breng het kind naar een koele plek in de schaduw
Houd de huid van het kind koel met water
Geef het kind koud water te drinken
Gevallen van verminderde transpiratie en verhoogde lichaamstemperatuur zijn voornamelijk bij
pediatrische patiënten gemeld. In sommige gevallen werd hitteberoerte gediagnosticeerd waarvoor
behandeling in het ziekenhuis nodig was. Er is melding gemaakt van hitteberoerte waarvoor
behandeling in het ziekenhuis nodig was en die de dood tot gevolg had. De meeste meldingen deden
zich voor tijdens perioden met warm weer. Artsen dienen met patiënten en hun verzorgers de
mogelijke ernst van hitteberoerte, situaties waarin zij zich kunnen voordoen, evenals stappen die
genomen moeten worden bij klachten of symptomen, te bespreken. Patiënten of hun verzorgers
moeten worden gewaarschuwd ervoor te zorgen hun vochtopname op peil te houden en blootstelling
aan excessieve temperaturen en inspannende lichaamsbeweging te vermijden, afhankelijk van de
toestand van de patiënt. Voorschrijvende artsen dienen de aandacht van pediatrische patiënten en hun
ouder/verzorgers te vestigen op het gegeven advies in de bijsluiter met betrekking tot het voorkomen
van hitteberoerte en oververhitting bij kinderen. In het geval van verschijnselen of symptomen van
dehydratie, oligohydrose of verhoogde lichaamstemperatuur dient stoppen met Zonegran te worden
overwogen.
Bij pediatrische patiënten dient Zonegran niet te worden gebruikt als gelijktijdige medicatie met
andere geneesmiddelen waardoor patiënten gevoelig worden voor aandoeningen die verband houden
met hitte. Dit zijn onder meer koolzuuranhydraseremmers en geneesmiddelen met anticholinergische
activiteit.
Lichaamsgewicht
Gewichtsverlies dat leidt tot verslechtering van de algemene toestand en het niet innemen van anti-
epilepsiemedicatie is in verband gebracht met een fatale uitkomst (zie rubriek 4.8). Zonegran wordt
afgeraden voor pediatrische patiënten die ondergewicht hebben (definitie conform de door de WHO
voor leeftijd aangepaste BMI-categorieën) of een verminderde eetlust hebben.
De incidentie van een verminderd lichaamsgewicht is consistent onder leeftijdsgroepen (zie
rubriek 4.8); gezien de potentiële ernst van gewichtsverlies bij kinderen, dient het gewicht bij deze
patiëntengroep echter te worden gemonitord. Wanneer de patiënt niet aankomt in overeenstemming
met de groeitabellen dient een voedingssupplement of verhoogde voedselopname te worden
overwogen, anders dient met Zonegran te worden gestopt.
Er zijn beperkte gegevens uit klinische onderzoeken bij patiënten met een lichaamsgewicht van
minder dan 20 kg. Daarom dient men voorzichtig te zijn met het behandelen van kinderen in de
leeftijd van 6 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg. Het effect van
gewichtsverlies bij pediatrische patiënten op lange termijn op de groei en ontwikkeling is niet bekend.
Metabole acidose
Het risico van door zonisamide geïnduceerde metabole acidose lijkt vaker voor te komen en ernstiger
te zijn bij pediatrische patiënten en adolescenten. Bij deze populatie dient passende evaluatie en
controle van de serumbicarbonaatspiegels te worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4 - Metabole acidose
voor de volledige waarschuwing; zie rubriek 4.8 voor incidentie van laag bicarbonaat). Het effect op
lange termijn van lage bicarbonaatspiegels op de groei en ontwikkeling is niet bekend.
Zonegran dient bij pediatrische patiënten niet als gelijktijdige medicatie met andere
koolzuuranhydraseremmers zoals topiramaat en acetazolamide te worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Nierstenen
Nierstenen hebben zich voorgedaan bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.4 Nierstenen voor de
volledige waarschuwing).
Leverfunctiestoornis
Verhoogde concentraties van lever/gal-parameters zoals alanineaminotransferase (ALAT),
aspartaataminotransferase (ASAT), gammaglutamyltransferase (gamma-GT) en bilirubine hebben zich
voorgedaan bij pediatrische patiënten en adolescenten, zonder enig consistent patroon in observaties
van waarden boven de bovenlimiet van normaal. Desondanks dient, wanneer het vermoeden bestaat
van een probleem met de lever, de leverfunctie te worden geëvalueerd en dient stoppen met Zonegran
te worden overwogen.
Cognitie
Cognitieve verslechtering bij patiënten die lijden aan epilepsie is in verband gebracht met de
onderliggende pathologie en/of de toediening van behandeling met anti-epileptica. In een
placebogecontroleerd onderzoek dat met zonisamide werd uitgevoerd bij pediatrische patiënten en
adolescenten
, was het aantal patiënten met aangetaste cognitie numeriek hoger in de zonisamidegroep
in vergelijking met de placebogroep.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effect van Zonegran op cytochroom P450-enzymen
In vitro onderzoeken waarbij humane levermicrosomen worden gebruikt, tonen geen of weinig
(< 25%) remming van cytochroom P450-isozymen 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4
aan bij zonisamidespiegels van ongeveer twee keer of meer dan klinisch relevante, ongebonden
serumconcentraties. Daarom zal Zonegran naar verwachting geen invloed hebben op de
farmacokinetiek van andere geneesmiddelen via cytochroom P450-gemedieerde mechanismen, zoals
in vivo is aangetoond voor carbamazepine, fenytoïne, ethinylestradiol en desipramine.
Vermogen van Zonegran om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Anti-epileptica
Bij patiënten met epilepsie had steady-state-dosering met Zonegran geen klinisch relevante
farmacokinetische effecten op carbamazepine, lamotrigine, fenytoïne of natriumvalproaat.
Orale anticonceptiva
In klinische onderzoeken bij gezonde proefpersonen had steady-state-dosering met Zonegran geen
invloed op serumconcentraties van ethinylestradiol of norethisteron in een gecombineerd oraal
anticonceptivum.
Koolzuuranhydraseremmers
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig worden behandeld met koolzuuranhydraseremmers zoals
topiramaat en acetazolamide dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van Zonegran, daar er
onvoldoende informatie is om een mogelijke farmacodynamische interactie uit te sluiten (zie
rubriek 4.4).
Zonegran dient bij pediatrische patiënten niet als gelijktijdige medicatie met andere
koolzuuranhydraseremmers zoals topiramaat en acetazolamide te worden gebruikt (zie rubriek 4.4
Pediatrische patiënten).
Mogelijke geneesmiddelinteracties die invloed hebben op Zonegran
In klinische onderzoeken had gelijktijdige toediening van lamotrigine geen schijnbaar effect op de
farmacokinetiek van zonisamide. De combinatie van Zonegran met andere geneesmiddelen die kunnen
leiden tot urolithiase kan het risico van het ontwikkelen van nierstenen vergroten. Gelijktijdige
toediening van dergelijke geneesmiddelen dient daarom te worden vermeden.
Zonisamide wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 (reductieve splitsing) en ook door
N-acetyl-transferasen en conjugatie met glucuronzuur. Daarom kunnen stoffen die deze enzymen
kunnen induceren of remmen de farmacokinetiek van zonisamide beïnvloeden:
- Enzyminductie: Blootstelling aan zonisamide is lager bij epileptische patiënten die
CYP3A4-inductoren zoals fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital ontvangen. Deze effecten
zijn waarschijnlijk niet van klinische significantie wanneer Zonegran wordt toegevoegd aan
bestaande therapie. Veranderingen in zonisamideconcentraties kunnen zich echter voordoen
wanneer gelijktijdig toegediende CYP3A4-inducerende anti-epileptica of andere
geneesmiddelen worden gestaakt, de dosis wordt aangepast of geïntroduceerd en in dat geval
kan een aanpassing van de dosis Zonegran nodig zijn. Rifampicine is een krachtige
CYP3A4-inductor. Wanneer gelijktijdige toediening noodzakelijk is, dient de patiënt
nauwlettend te worden gecontroleerd en dient de dosis van Zonegran en andere
CYP3A4-substraten naar behoefte te worden bijgesteld.
- CYP3A4-remming: Op basis van klinische gegevens, lijken bekende specifieke en niet-
specifieke CYP3A4-remmers geen klinisch relevante invloed te hebben op farmacokinetische
blootstellingsparameters van zonisamide. Steady-state-dosering van ketoconazol (400 mg/dag)
of cimetidine (1200 mg/dag) had geen klinisch relevante effecten op de farmacokinetiek van
zonisamide bij een enkelvoudige dosis toegediend aan gezonde proefpersonen. Daarom zou een
aanpassing van de dosis Zonegran niet noodzakelijk moeten zijn bij gelijktijdige toediening met
bekende CYP3A4-remmers.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en
gedurende één maand na de behandeling met Zonegran.
Zonegran mag niet worden gebruikt door vruchtbare vrouwen die geen effectieve anticonceptie
gebruiken, tenzij absoluut noodzakelijk en alleen als het potentiële voordeel opweegt tegen het risico
voor de foetus. Vrouwen die zwanger kunnen worden en die met zonisamide worden behandeld,
moeten door een medisch specialist worden geïnformeerd. Vrouwen die van plan zijn om zwanger te
worden, moeten met hun specialisten overleggen of ze de behandeling met zonisamide willen
voortzetten of een andere behandeling willen overwegen.
Zoals met alle anti-epileptica moet het plotseling staken van de behandeling met zonisamide worden
vermeden aangezien dit kan leiden tot doorbraakinsulten die ernstige gevolgen kunnen hebben voor de
Zwangerschap
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van Zonegran bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Uit een registeronderzoek blijkt een toename van het aantal baby's dat geboren wordt met een laag
geboortegewicht, dat vroegtijdig wordt geboren of klein is in verhouding tot de zwangerschapsduur
(SGA). Het gaat om stijgingen van ongeveer 5% tot 8% voor een laag geboortegewicht, van ongeveer
8% tot 10% voor vroegtijdige geboortes en van ongeveer 7% tot 12% voor klein voor de
zwangerschapsduur in vergelijking met moeders die alleen met lamotrigine werden behandeld.
Zonegran mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij dit strikt noodzakelijk en alleen
wanneer het mogelijke voordeel het risico voor de foetus rechtvaardigt. Wanneer Zonegran tijdens de
zwangerschap wordt voorgeschreven, moeten patiënten volledig worden geïnformeerd over de
mogelijke schade voor de foetus; de minimaal effectieve dosis wordt aanbevolen samen met
zorgvuldige controle.
Borstvoeding
Zonisamide wordt uitgescheiden in de moedermelk; de concentratie in de moedermelk komt overeen
met die in het plasma van de moeder. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt
of dat behandeling met Zonegran moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld. In
verband met de lange retentietijd van zonisamide in het lichaam mag het geven van borstvoeding pas
worden hervat een maand na het voltooien van de behandeling met Zonegran.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de effecten van zonisamide op de menselijke
vruchtbaarheid. Uit dieronderzoek zijn veranderingen in vruchtbaarheidsparameters gebleken (zie
rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Maar omdat sommige patiënten slaperigheid of problemen met de
concentratie kunnen ondervinden, met name in het begin van de behandeling of na een verhoging van
de dosis, dient men patiënten te adviseren voorzichtig te zijn tijdens activiteiten waarvoor een hoge
mate van alertheid is vereist, bijv. autorijden of het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Zonegran is in klinische onderzoeken toegediend aan meer dan 1.200 patiënten, van wie er meer dan
400 gedurende minimaal 1 jaar Zonegran hebben ontvangen. Bovendien is er na het in de handel
brengen in Japan sinds 1989 en in de VS sinds 2000 uitgebreide ervaring met zonisamide.
Wij willen erop wijzen dat Zonegran een benzisoxazoolderivaat is dat een sulfonamidegroep bevat.
Ernstige immuungerelateerde bijwerkingen die in verband worden gebracht met geneesmiddelen die
een sulfonamidegroep bevatten, zijn onder meer huiduitslag, allergische reactie en aanzienlijke
De meest voorkomende bijwerkingen in gecontroleerde onderzoeken met adjuvante therapie waren
slaperigheid, duizeligheid en anorexie. De vaakst voorkomende bijwerkingen in een gerandomiseerd,
gecontroleerd onderzoek met monotherapie waarin zonisamide werd vergeleken met carbamazepine
met verlengde afgifte waren verlaagd bicarbonaat, verminderde eetlust en gewichtsafname. De
incidentie van duidelijk abnormaal laag serumbicarbonaat (een vermindering tot minder dan 17 mEq/l
en met meer dan 5 mEq/l) was 3,8%. De incidentie van duidelijke gewichtsverlagingen van 20% of
meer was 0,7%.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
In de tabel hieronder worden de bijwerkingen weergegeven die met Zonegran in verband zijn gebracht
op basis van klinische onderzoeken en postmarketingsurveillance. De frequenties worden
weergegeven volgens het volgende schema:
zeer vaak
1/10
vaak
1/100, < 1/10
soms
1/1.000, < 1/100
zelden
1/10.000, < 1/1.000
zeer zelden
< 1/10.000
niet bekend
kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Tabel 4 Bijwerkingen in verband met Zonegran, verkregen uit klinische onderzoeken met
betrekking tot adjuvant gebruik en postmarketingsurveillance
Systeem/orgaan-
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer zelden
klasse
(MedDRA-
terminologie)
Infecties en
Pneumonie
parasitaire
Urineweginfectie
aandoeningen
Bloed- en

Ecchymose
Agranulocytose
lymfestelsel-
Aplastische anemie
aandoeningen
Leukocytose
Leukopenie
Lymfadenopathie
Pancytopenie,
Trombocytopenie
Immuunsysteem-
Overgevoelig-
Geneesmiddel-
aandoeningen
heid
geïnduceerd
overgevoeligheids-
syndroom
Geneesmiddel-
geïnduceerde rash met
eosinofilie en systemische
symptomen
Voedings- en
Anorexie
Hypokaliëmie
Metabole acidose
stofwisselings-
Renale tubulaire acidose
stoornissen
Psychische

Agitatie
Affectlabiliteit
Woede
Hallucinatie
stoornissen
Prikkel-
Angst
Agressie
baarheid
Insomnia
Suïcidale ideatie
Verwarde
Psychotische
Zelfmoordpoging
toestand
stoornis
Depressie
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer zelden
klasse
(MedDRA-
terminologie)
Zenuwstelsel-
Ataxie
Bradyfrenie
Convulsie
Amnesie
aandoeningen
Duizeligheid
Aandachts-
Coma
Geheugen
stoornis
Tonisch-klonische aanval
vermindering
Nystagmus
Myasthenisch syndroom
Slaperigheid
Paresthesie
Neuroleptisch maligne
Spraakstoornis
syndroom
Tremor
Status epilepticus
Oogaandoeningen Diplopie
Geslotenkamerhoekglaucoo
m
Oogpijn
Myopie
Gezichtsvermogen wazig
Scherpzien gereduceerd
Ademhalings-
Dyspneu
stelsel-, borstkas-
Aspiratiepneumonie
en mediastinum-
Ademhalingsstoornis
aandoeningen
Overgevoeligheids-
pneumonitis
Maagdarmstelsel-
Abdominale
Braken
Pancreatitis
aandoeningen
pijn
Constipatie
Diarree
Dyspepsie
Nausea
Lever- en
Cholecystitis
Hepatocellulaire
galaandoeningen
Cholelithiasis
beschadiging
Huid- en
Rash
Anhidrose
onderhuid-
Pruritus
Erythema multiforme
aandoeningen
Alopecia
Stevens-Johnson-
syndroom
Toxische epidermale
necrolyse
Skeletspierstelsel-
Rabdomyolyse
en bindweefsel-
aandoeningen
Nier- en

Nefrolithiase
Urinesteen
Hydronefrose
urineweg-
Nierfalen
aandoeningen
Abnormale urine
Algemene
Vermoeidheid
aandoeningen en
Influenza-
toedienings-
achtige ziekte
plaatsstoornissen
Pyrexie
Perifeer
oedeem
Onderzoeken
Verlaagd
Gewichts-
Creatinefosfokinase in
bicarbonaat
verlies
bloed verhoogd
Bloedcreatinine verhoogd
Bloedureum verhoogd
Leverfunctietests
abnormaal
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer zelden
klasse
(MedDRA-
terminologie)
Letsels,
Hitteberoerte
intoxicaties en
verrichtings-
complicaties

Bovendien zijn er geïsoleerde gevallen geweest van Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients
(SUDEP) (plotseling onverklaarbaar overlijden van epilepsiepatiënten) die Zonegran ontvingen.
Tabel 5 Bijwerkingen in een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek met monotherapie
waarin zonisamide werd vergeleken met carbamazepine met verlengde afgifte
Systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
(MedDRA-
terminologie)
Infecties en parasitaire
Urineweginfectie
aandoeningen
Pneumonie
Bloed- en lymfestelsel-
Leukopenie
aandoeningen
Trombocytopenie
Voedings- en
Verminderde eetlust
Hypokaliëmie
stofwisselings-
stoornissen
Psychische stoornissen

Agitatie
Verwarde toestand
Depressie
Acute psychose
Insomnia
Agressie
Stemmingswisselingen
Suïcidale ideatie
Angst
Hallucinatie
Zenuwstelsel-
Ataxie
Nystagmus
aandoeningen
Duizeligheid
Spraakstoornis
Geheugen verminderd
Tremor
Slaperigheid
Convulsie
Bradyfrenie
Aandachtsstoornis
Paresthesie
Oogaandoeningen
Diplopie
Ademhalingsstelsel-,
Ademhalingsstoornis
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-

Constipatie
Abdominale pijn
aandoeningen
Diarree
Dyspepsie
Nausea
Braken
Lever- en
Acute cholecystitis
galaandoeningen
Huid- en

Rash
Pruritus
onderhuidaandoeningen
Ecchymose
Algemene aandoeningen
Vermoeidheid
en toedieningsplaats-
Pyrexie
stoornissen
Prikkelbaarheid
Zeer vaak
Vaak
Soms
(MedDRA-
terminologie)
Onderzoeken
Verlaagd
Gewichtsverlies
Urineanalyse
bicarbonaat
Creatinefosfokinase in bloed
abnormaal
verhoogd
Alanineaminotransferase
verhoogd
Aspartaataminotransferase
verhoogd
MedDRA versie 13.1
Aanvullende informatie over speciale populaties:
Ouderen
Een samengevoegde analyse van veiligheidsgegevens van 95 oudere patiënten heeft in vergelijking
met de volwassen populatie een relatief hogere meldingsfrequentie van perifeer oedeem en pruritus
aangetoond.
De beoordeling van postmarketinggegevens suggereert dat patiënten in de leeftijd van 65 jaar of ouder
een hogere frequentie van de volgende aandoeningen melden dan de algemene populatie: Stevens-
Johnson-syndroom (SJS) en door geneesmiddel geïnduceerd overgevoeligheidssyndroom (DIHS).
Pediatrische patiënten
Het bijwerkingenprofiel van zonisamide bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 tot 17 jaar in
placebogecontroleerde klinische onderzoeken kwam overeen met dat van volwassenen. Onder
465 proefpersonen in de pediatrische veiligheidsdatabase (inclusief nog eens 67 proefpersonen uit de
verlengingsfase van het gecontroleerd klinisch onderzoek) waren 7 gevallen van overlijden (1,5%;
14,6/1000 persoonsjaren): 2 gevallen van status epilepticus, waarvan er één verband hield met ernstig
gewichtsverlies (10% binnen 3 maanden) bij een proefpersoon met ondergewicht met als gevolg het
onvermogen om medicatie in te nemen; 1 geval van hoofdletsel/hematoom en 4 gevallen van
overlijden bij proefpersonen met reeds bestaande, functionele neurologische stoornissen door
verschillende oorzaken (2 gevallen van pneumonie-geïnduceerde sepsis/orgaanfalen, 1 SUDEP en
1 hoofdletsel). In totaal had 70,4% van de pediatrische patiënten die in het gecontroleerde onderzoek
of de open-label verlenging ervan ZNS hadden ontvangen ten minste één bicarbonaatmeting van
minder dan 22 mmol/l tijdens de behandeling. De duur van lage bicarbonaatmetingen was eveneens
lang (mediaan 188 dagen).
Een samengevoegde analyse van veiligheidsgegevens afkomstig van 420 pediatrische proefpersonen
(183 proefpersonen in de leeftijd van 6 tot 11 jaar en 237 proefpersonen van 12 tot 16 jaar met een
gemiddelde blootstellingsduur van ongeveer 12 maanden) heeft een relatief hogere meldingsfrequentie
van pneumonie, dehydratie, verminderde transpiratie, abnormale leverfunctietests, otitis media,
faryngitis, sinusitis en bovenste luchtweginfectie, hoesten, epistaxis en rhinitis, abdominale pijn,
braken, rash en eczeem en koorts aangetoond in vergelijking met de volwassen populatie (met name
bij proefpersonen jonger dan 12 jaar) en een lage incidentie van amnesie, verhoogde creatinine,
lymfadenopathie en trombocytopenie. De incidentie van een verlaging in het lichaamsgewicht van
10% of meer was 10,7% (zie rubriek 4.4). In sommige gevallen van gewichtsafname was er een
vertraging in de overgang naar de volgende Tanner-fase en in botmaturatie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
Overdosering
Er zijn gevallen geweest van onbedoelde en opzettelijke overdosering bij volwassen en pediatrische
patiënten. In sommige gevallen waren de overdoseringen asymptomatisch, met name wanneer emesis
of een maagspoeling snel plaatsvond. In andere gevallen werd de overdosering gevolgd door
symptomen zoals slaperigheid, nausea, gastritis, nystagmus, myoclonus, coma, bradycardie,
verminderde nierfunctie, hypotensie en respiratoire depressie. Een zeer hoge plasmaconcentratie van
100,1 g/ml zonisamide werd ongeveer 31 uur nadat een patiënt een overdosis Zonegran en
clonazepam had genomen, genoteerd. De patiënt werd comateus en had respiratoire depressie, maar
kwam vijf dagen later bij bewustzijn en had geen verdere gevolgen.
Behandeling
Er zijn geen specifieke antidota voor overdosering met Zonegran beschikbaar. Na een vermoedelijk
recente overdosis, kan het ledigen van de maag door middel van maagspoeling of door het induceren
van emesis aangewezen zijn met de gebruikelijke voorzorgen ter bescherming van de luchtwegen.
Algemene ondersteunende zorg is geïndiceerd, inclusief frequent controleren van de vitale functies en
nauwlettende observatie. Zonisamide heeft een lange eliminatiehalfwaardetijd zodat de effecten
persistent kunnen zijn. Hoewel niet officieel onderzocht voor de behandeling van overdosering,
reduceerde hemodialyse de plasmaconcentraties van zonisamide bij een patiënt met verminderde
nierfunctie en kan dit worden overwogen als behandeling van overdosering indien klinisch
aangewezen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica, overige anti-epileptica, ATC-code: N03A X15
Zonisamide is een benzisoxazoolderivaat. Het is een anti-epilepticum met zwakke koolzuuranhydrase-
activiteit in-vitro. Chemisch is het niet verwant met andere anti-epileptica.
Werkingsmechanisme
Het werkingsmechanisme van zonisamide is niet helemaal opgehelderd, maar het lijkt te werken op
spanningsgevoelige natrium- en calciumkanalen, waarbij de gesynchroniseerde neuronale afvuring
wordt verstoord, zodat de spreiding van aanvalontladingen wordt verminderd en de daarop volgende
epileptische activiteit wordt verstoord. Zonisamide heeft ook een modulerend effect op
GABA-gemedieerde neuronale remming.
Farmacodynamische effecten
De anticonvulsieve werking van zonisamide is geëvalueerd in een verscheidenheid aan modellen, in
verschillende species met geïnduceerde of natuurlijke aanvallen en zonisamide lijkt in deze modellen
te werken als een breedspectrum anti-epilepticum. Zonisamide voorkomt maximale
elektroshockaanvallen en beperkt de spreiding van aanvallen, inclusief de verspreiding van aanvallen
van de cortex naar subcorticale structuren en onderdrukt epileptogene focusactiviteit. In tegenstelling
tot fenytoïne en carbamazepine werkt zonisamide echter bij voorkeur op aanvallen die hun oorsprong
hebben in de cortex.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Monotherapie bij partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie
De werkzaamheid van zonisamide als monotherapie werd vastgesteld in een dubbelblind,
vergelijkend, non-inferioriteitsonderzoek in parallelle groepen met carbamazepine met verlengde
Tabel 6
Werkzaamheidsresultaten voor Monotherapie-onderzoek 310
Zonisamide
Carbamazepine
n (ITT-populatie)
281
300
Zes maanden vrij van
Verschil
BI95%
aanvallen
PP-populatie*
79,4%
83,7%
-4,5%
-12,2%; 3,1%
ITT-populatie
69,4%
74,7%
-6,1%
-13,6%; 1,4%
< 4 aanvallen gedurende
71,7%
75,7%
-4,0%
-11,7%; 3,7%
3 maanden baselineperiode
> 4 aanvallen gedurende
52,9%
68,9%
-15,9%
-37,5%; 5,6%
3 maanden baselineperiode
Twaalf maanden vrij van
aanvallen
PP-populatie
67,6%
74,7%
-7,9%
- 17,2%; 1,5%
ITT-populatie
55,9%
62,3%
-7,7%
- 16,1%; 0,7%
< 4 aanvallen gedurende
57,4%
64,7%
-7,2%
-15,%; 1,3%
3 maanden baselineperiode
> 4 aanvallen gedurende
44,1%
48,9%
-4,8%
-26,9%; 17,4%
3 maanden baselineperiode
Aanval subtype (6 maanden
vrij van aanvallen - PP-
populatie)
Alle partiële
76,4%
86,0%
-9,6%
-19,2%; 0,0%
Enkelvoudig partiële
72,3%
75,0%
-2,7%
-20,0%; 14,7%
Complex partiële
76,9%
93,0%
-16,1%
-26,3%; -5,9%
Alle gegeneraliseerde, tonisch-
78,9%
81,6%
-2,8%
-11,5%; 6,0%
klonische
Secundaire, tonisch-klonische
77,4%
80,0%
-2,6%
-12,4%; 7,1%
Gegeneraliseerde, tonisch-
85,7%
92,0%
-6,3%
-23,1%; 10,5%
klonische
PP = Per-protocolpopulatie; ITT = Intention-to-treat populatie
*Primair eindpunt
Bij volwassenen is de werkzaamheid van Zonegran aangetoond in 4 dubbelblinde,
placebogecontroleerde onderzoeken met periodes van maximaal 24 weken met een- of tweemaal
daagse dosering. Deze onderzoeken tonen aan dat de mediane vermindering in partiële
aanvalsfrequentie is gerelateerd aan de dosis Zonegran, met een blijvende werkzaamheid bij doses van
300 - 500 mg per dag.
Pediatrische patiënten
Adjuvante therapie bij de behandeling van partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie,
bij adolescenten en pediatrische patiënten (in de leeftijd van 6 jaar en ouder)

Bij pediatrische patiënten (6 jaar en ouder) is de werkzaamheid van zonisamide aangetoond in een
dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 207 proefpersonen en een behandelingsduur van
maximaal 24 weken. Bij 50% van de met zonisamide behandelde proefpersonen en bij 31% van de
patiënten op placebo werd een verlaging van 50% of meer ten opzichte van de basislijn waargenomen
voor wat betreft de frequentie van aanvallen gedurende de periode van 12 weken waarin de patiënt op
een stabiele dosis stond.
Specifieke veiligheidskwesties die in de pediatrische onderzoeken werden opgemerkt, waren:
verminderde eetlust en gewichtsverlies, verlaagde bicarbonaatspiegels, verhoogd risico op nierstenen
en dehydratie. Al deze effecten en met name gewichtsverlies kunnen nadelige implicaties hebben op
de groei en ontwikkeling en kunnen leiden tot algemene verslechtering van de gezondheid. Over het
geheel genomen, zijn de gegevens over effecten op de groei en ontwikkeling op de lange termijn
beperkt.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Zonisamide wordt bijna volledig geabsorbeerd na orale toediening en bereikt over het algemeen
piekserum- of plasmaconcentraties binnen 2 tot 5 uur na toediening. Er wordt verondersteld dat het
first-pass-metabolisme te verwaarlozen is. De absolute biologische beschikbaarheid is naar schatting
ongeveer 100%. De orale biologische beschikbaarheid wordt niet beïnvloed door voedsel, hoewel de
piekplasma- en serumconcentraties kunnen worden vertraagd.
De AUC- en Cmax-waarden van zonisamide stegen bijna lineair na een enkele dosis in het dosisbereik
van 100 - 800 mg en na meerdere doses in het dosisbereik van eenmaal daags 100 - 400 mg. De
verhoging bij steady-state was iets meer dan verwacht op basis van de dosis, waarschijnlijk als gevolg
van de verzadigbare binding van zonisamide aan erytrocyten. De steady-state werd binnen 13 dagen
bereikt. Er treedt een iets grotere accumulatie op dan verwacht vergeleken met de toediening van een
enkele dosis.
Distributie
Zonisamide wordt voor 40 - 50% gebonden aan humane plasma-eiwitten, waarbij
in-vitro-onderzoeken aantonen dat dit niet wordt beïnvloed door de aanwezigheid van verschillende
anti-epileptica (met name fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine en natriumvalproaat). Het schijnbare
distributievolume is ongeveer 1,1 - 1,7 l/kg bij volwassenen, wat erop wijst dat zonisamide extensief
wordt gedistribueerd naar weefsels. Erytrocyt/plasmaratio's zijn ongeveer 15 bij lage concentraties en
ongeveer 3 bij hogere concentraties.
Zonisamide wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door middel van reductieve splitsing van de
benzisoxazoolring van het uitgangsproduct door CYP3A4 om 2-sulfamoylacetylfenol (SMAP) te
vormen en ook door N-acetylering. Het uitgangsproduct en SMAP kunnen bovendien worden
geglucuronideerd. De metabolieten, die niet konden worden gedetecteerd in plasma, hebben geen
anticonvulsieve activiteit. Er zijn geen aanwijzingen dat zonisamide het eigen metabolisme induceert.
Eliminatie
De schijnbare klaring van zonisamide bij steady-state na orale toediening is ongeveer 0,70 l/u en de
terminale eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 60 uur in afwezigheid van CYP3A4-inductoren. De
eliminatiehalfwaardetijd was onafhankelijk van de dosis en werd niet beïnvloed door herhaalde
toediening. De schommeling in serum- of plasmaconcentraties in een doseringsinterval is laag
(< 30%). De belangrijkste uitscheidingsroute van zonisamidemetabolieten en onveranderd
geneesmiddel is via de urine. De nierklaring van onveranderde zonisamide is relatief laag (ongeveer
3,5 ml/min); ca. 15 - 30% van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden.
Lineariteit/non-lineariteit
De blootstelling aan Zonisamide neemt in de loop van de tijd toe tot na ongeveer 8 weken steady-state
is bereikt. Bij vergelijking van hetzelfde dosisniveau lijken proefpersonen met een hoger totaal
lichaamsgewicht lagere steady-state serumconcentraties te hebben, maar dit effect lijkt relatief
bescheiden te zijn. Leeftijd ( 12 jaar) en geslacht hebben tijdens steady-state dosering na aanpassing
voor effecten van lichaamsgewicht geen schijnbaar effect op de blootstelling van epileptische
patiënten aan zonisamide. De dosis van AED's (anti-epileptica), inclusief CYP3A4-inductoren, hoeft
niet te worden aangepast.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie
Zonisamide verlaagt de gemiddeld 28 dagen durende aanvalsfrequentie en de verlaging is
proportioneel (log-lineair) ten opzichte van de gemiddelde zonisamideconcentratie.
Speciale patiëntengroepen
Bij proefpersonen met een nierfunctiestoornis
werd de nierklaring van enkele doses zonisamide
positief gecorreleerd aan de creatinineklaring. De plasma-AUC van zonisamide was 35% hoger bij
proefpersonen met een creatinineklaring < 20 ml/min (zie ook rubriek 4.2).
Patiënten met een leverfunctiestoornis: De farmacokinetiek van zonisamide bij patiënten met een
leverfunctiestoornis is niet voldoende onderzocht.
Ouderen: Er werden geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek waargenomen tussen
jongeren (21 - 40 jaar) en ouderen (65 - 75 jaar).
Kinderen en adolescenten (5 - 18 jaar): Beperkte gegevens geven aan dat de farmacokinetiek bij
kinderen en adolescenten die tot steady-state gedoseerd waren met 1, 7 of 12 mg/kg per dag, in
verdeelde doses, overeenkomt met de farmacokinetiek bij volwassenen, na aanpassing voor
lichaamsgewicht.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bevindingen die niet in klinische onderzoeken, maar bij de hond werden gezien bij
blootstellingsniveaus die overeenkomen met klinisch gebruik, waren veranderingen in de lever
(vergroting, donkerbruine verkleuring, milde hepatocytvergroting met concentrische, lamellaire
lichamen in het cytoplasma en cytoplasmische vacuolisatie) die gepaard gingen met een verhoogd
metabolisme.
Zonisamide veroorzaakte afwijkingen in de ontwikkeling bij muizen, ratten en honden en was letaal
voor embryo's van apen, indien toegediend tijdens de periode van organogenese bij een
zonisamidedosering en maternale plasmaconcentraties die vergelijkbaar met of lager waren dan de
therapeutische concentraties bij de mens.
In een onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde orale dosering met jonge ratten, werden dalingen in het
lichaamsgewicht en veranderingen in de histopathologie van de nieren en in de klinisch-pathologische
parameters evenals gedragsveranderingen waargenomen. Dit gebeurde bij blootstellingsniveaus die
overeenkomen met de blootstellingsniveaus die bij pediatrische patiënten worden waargenomen met
de maximale aanbevolen dosis. Van de veranderingen in de histopathologie van de nieren en in
klinisch-pathologische parameters werd aangenomen dat zij verband hielden met de
koolzuuranhydraseremming door zonisamide. De effecten op dit dosisniveau waren reversibel tijdens
de herstelperiode. Op een hoger dosisniveau (2 - 3 keer de systemische blootstelling in vergelijking
met de therapeutische blootstelling) waren de histopathologische effecten op de nieren ernstiger en
slechts gedeeltelijk reversibel. De meeste bijwerkingen die bij de jonge ratten werden waargenomen,
waren vergelijkbaar met de bijwerkingen die in de onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering
met zonisamide bij volwassen ratten werden waargenomen, maar hyaline druppeltjes in de niertubuli
en voorbijgaande hyperplasie werden alleen waargenomen in het onderzoek met jonge ratten. Op dit
hogere dosisniveau vertoonden jonge ratten een vermindering in groei, leren en
ontwikkelingsparameters. Deze effecten waren waarschijnlijk gerelateerd aan het lagere
lichaamsgewicht en de overdreven farmacologische effecten van zonisamide bij de maximaal
getolereerde dosis.
Bij ratten werden lagere aantallen corpora lutea en implantatielocaties waargenomen bij
blootstellingsniveaus die overeenkomen met de maximale therapeutische dosis bij de mens. Bij
blootstellingsniveaus die drie keer hoger waren, werden onregelmatige oestruscycli en een lager aantal
levende foetussen waargenomen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule
Microkristallijne cellulose
Gehydrogeneerde plantaardige olie (van sojabonen)
Natriumlaurylsulfaat
Omhulsel capsule
Gelatine
Titaandioxide (E171)
Schellak
Propyleenglycol
Kaliumhydroxide
Zwart ijzeroxide (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PVDC/aluminium blisterverpakkingen, verpakkingen van 14, 28, 56 en 84 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amdipharm Limited
3 Burlington Road,
Dublin 4, D04 RD68,
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/307/010
EU/1/04/307/009
EU/1/04/307/003
EU/1/04/307/012
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 10/03/2005
Datum van laatste verlenging:
21/12/2009
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zonegran 100 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 100 mg zonisamide.
Hulpstoffen: 0,002 mg zonnegeel FCF (E110) en 0,147 mg allurarood AC (E129).
Hulpstof met bekend effect
Elke harde capsule bevat 3 mg gehydrogeneerde plantaardige olie (van sojabonen)
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Een witte opake huls en een rode opake dop bedrukt met een logo en 'ZONEGRAN 100' in het zwart.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Zonegran is geïndiceerd als:
monotherapie bij de behandeling van partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie,
bij volwassenen met nieuw gediagnosticeerde epilepsie (zie rubriek 5.1);
adjuvante therapie bij het behandelen van volwassenen, adolescenten en kinderen in de leeftijd
van 6 jaar en ouder met partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering - Volwassenen
Dosisescalatie en onderhoud
Zonegran kan worden ingenomen als monotherapie of worden toegevoegd aan bestaande therapie bij
volwassenen. De dosis dient getitreerd te worden op basis van het klinisch effect. Aanbevolen
escalatie- en onderhoudsdoses worden gegeven in Tabel 1. Sommige patiënten, vooral patiënten die
geen CYP3A4-inducerende stoffen gebruiken, kunnen reageren op lagere doses.
Staken van de behandeling
Wanneer de behandeling met Zonegran gestopt moet worden, dient deze geleidelijk afgebouwd te
worden (zie rubriek 4.4). In klinische onderzoeken bij volwassen patiënten zijn dosisverlagingen van
100 mg met tussenpozen van een week gebruikt samen met gelijktijdige aanpassing van doses van
andere anti-epileptica (waar nodig).
Volwassenen - aanbevolen dosisescalatie en onderhoudsregime
Behandelingsregime
Titratiefase
Gebruikelijke
onderhoudsdosis

Monotherapie -
Week 1 + 2
Week 3 + 4
Week 5 + 6
nieuw
100 mg/dag
200 mg/dag
300 mg/dag
300 mg per dag
gediagnosticeerde
volwassen patiënten
(eenmaal
(eenmaal daags)
(eenmaal daags)
(eenmaal daags).
daags)
Wanneer een hogere
dosis nodig is: verhogen
met tussenpozen van
twee weken in stappen
van 100 mg tot
maximaal 500 mg.
Adjuvante therapie
Week 1
Week 2
Week 3 tot 5
- met CYP3A4-
50 mg/dag
100 mg/dag
Verhogen met
300 tot 500 mg per dag
inducerende stoffen
(in twee
(in twee
tussenpozen van
(eenmaal daags of twee
(zie rubriek 4.5)
verdeelde
verdeelde doses) een week
verdeelde doses).
doses)
in stappen van
100 mg
- zonder CYP3A4-
Week 1 + 2
Week 3 + 4
Week 5 tot 10
inducerende stoffen;
50 mg/dag
100 mg/dag
Verhogen met
300 tot 500 mg per dag
of bij een nier- of
tussenpozen van
leverfunctiestoornis
(in twee
(in twee
(eenmaal daags of twee
verdeelde
verdeelde doses) twee weken
verdeelde doses).
doses)
in stappen van
Sommige patiënten
maximaal 100 mg
kunnen reageren op
lagere doses.
Algemeen doseringsadvies voor Zonegran bij speciale patiëntenpopulaties
Pediatrische patiënten (6 jaar en ouder)
Dosisescalatie en onderhoud
Zonegran moet worden toegevoegd aan de bestaande behandeling voor pediatrische patiënten in de
leeftijd van 6 jaar en ouder. De dosis dient te worden getitreerd op basis van klinisch effect.
Aanbevolen escalatie- en onderhoudsdoses worden gegeven in Tabel 2. Sommige patiënten, met name
patiënten die geen CYP3A4-inducerende middelen innemen, kunnen op lagere doses reageren.
Artsen dienen de aandacht van pediatrische patiënten en hun ouders/verzorgers te vestigen op het
Waarschuwingskader voor patiënten (in de bijsluiter) met betrekking tot het voorkomen van
hitteberoerte (zie rubriek 4.4: Pediatrische patiënten).
Pediatrische patiënten (6 jaar en ouder) ­ aanbevolen dosisescalatie en
onderhoudsregime

Behandelingsregime
Titratiefase
Gebruikelijke onderhoudsdosis
Adjuvante therapie
Week 1
Week 2 tot 8
Patiënten met een
Patiënten met
- met CYP3A4-
gewicht van
een gewicht van
inducerende stoffen
20 tot 55 kga
> 55 kg
(zie rubriek 4.5)
1 mg/kg/dag
Verhogen met
6 tot 8 mg/kg/dag
300 - 500 mg/dag
(eenmaal
wekelijkse
(eenmaal daags)
(eenmaal daags)
daags)
tussenpozen in
stappen van
1 mg/kg
Week 1 + 2
Week 3
- zonder CYP3A4-
1 mg/kg/dag
Verhogen met
6 tot 8 mg/kg/dag
300 - 500 mg/dag
inducerende stoffen
(eenmaal
tweewekelijkse
(eenmaal daags)
(eenmaal daags)
daags)
tussenpozen in
stappen van
1 mg/kg
N.B.:
a.
Om zeker te stellen dat een therapeutische dosis wordt gehandhaafd, moet het gewicht van een
kind worden gemonitord en de dosis worden herzien bij het optreden van gewichtsveranderingen
tot een gewicht van 55 kg. Het dosisregime is 6 - 8 mg/kg/dag tot een maximale dosis van
500 mg/dag.
De veiligheid en werkzaamheid van Zonegran bij kinderen jonger dan 6 jaar of met een lager gewicht
dan 20 kg zijn nog niet vastgesteld.
Er zijn beperkte gegevens uit klinische onderzoeken bij patiënten met een lichaamsgewicht van
minder dan 20 kg. Daarom dient men voorzichtig te zijn met het behandelen van kinderen in de
leeftijd van 6 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg.
Het is niet altijd mogelijk om de berekende dosis exact te bereiken met de capsulesterkten van
Zonegran die op de markt beschikbaar zijn. Daarom wordt aanbevolen om in dat geval de totale dosis
Zonegran naar boven of beneden af te ronden naar de dichtstbijzijnde beschikbare dosis die kan
worden bereikt met de capsulesterkten van Zonegran die op de markt beschikbaar zijn (25 mg, 50 mg
en 100 mg).
Staken van de behandeling
Wanneer de behandeling met Zonegran gestopt moet worden, dient ze geleidelijk afgebouwd te
worden (zie rubriek 4.4). In klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten werd neerwaartse titratie
uitgevoerd door middel van dosisverlagingen met tussenpozen van een week in stappen van ongeveer
2 mg/kg (d.w.z. conform het schema in Tabel 3).
Tabel 3
Pediatrische patiënten (6 jaar en ouder) - aanbevolen schema voor neerwaartse
titratie

Gewicht
Met tussenpozen van een week verlagen in stappen van:
20 - 28 kg
25 tot 50 mg/dag*
29 - 41 kg
50 tot 75 mg/dag*
42 - 55 kg
100 mg/dag*
>55 kg
100 mg/dag*
N.B.:
*
Alle doses zijn eenmaal daags.
Bij het begin van de behandeling van oudere patiënten dient men voorzichtig te zijn daar er beperkte
informatie beschikbaar is over het gebruik van Zonegran bij deze patiënten. Voorschrijvende artsen
dienen ook rekening te houden met het veiligheidsprofiel van Zonegran (zie rubriek 4.8).
Patiënten met nierfunctiestoornis
Bij het behandelen van patiënten met nierfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn, daar er weinig
informatie is over het gebruik bij dergelijke patiënten en mogelijk tragere titratie van Zonegran nodig
kan zijn. Daar zonisamide en de metabolieten ervan renaal worden uitgescheiden, dient men bij
patiënten die acuut nierfalen ontwikkelen of bij wie een klinisch significante continue verhoging van
serumcreatinine wordt opgemerkt, te stoppen met de behandeling.
Bij proefpersonen met een nierfunctiestoornis werd de nierklaring van enkele doses zonisamide
positief gecorreleerd aan de creatinineklaring. De plasma-AUC van zonisamide was 35% hoger bij
proefpersonen met een creatinineklaring < 20 ml/min.
Patiënten met leverfunctiestoornis
Gebruik bij patiënten met een leverfunctiestoornis is niet bestudeerd. Gebruik bij patiënten met een
ernstige leverfunctiestoornis wordt daarom afgeraden. Bij het behandelen van patiënten met milde tot
matige leverfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn en tragere titratie van Zonegran kan nodig
zijn.
Wijze van toediening
Harde capsules Zonegran zijn bestemd voor oraal gebruik.
Effect van voedsel
Zonegran kan al dan niet met voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of
voor sulfonamiden.
Zonegran bevat gehydrogeneerde plantaardige olie (van sojabonen). Patiënten mogen dit
geneesmiddel niet gebruiken als zij allergisch zijn voor pinda's of soja.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Onverklaarbare huiduitslag
Tijdens de behandeling met Zonegran kan ernstige huiduitslag optreden waaronder gevallen van
het Stevens-Johnson-syndroom.

Bij patiënten die een anderszins onverklaarbare huiduitslag ontwikkelen, dient men te overwegen te
stoppen met Zonegran. Alle patiënten die een huiduitslag ontwikkelen tijdens het gebruik van
Zonegran moeten nauwlettend worden gecontroleerd, waarbij men nog voorzichtiger moet zijn met
patiënten die gelijktijdig anti-epileptica ontvangen die op zich huiduitslag kunnen induceren.
Aanvallen bij staken van de behandeling
Conform de huidige klinische praktijk moet het stoppen met Zonegran bij patiënten met epilepsie
plaatsvinden door middel van geleidelijke dosisverlaging om de kans op aanvallen bij het stoppen te
Reacties op sulfonamide
Zonegran is een benzisoxazoolderivaat, dat een sulfonamidegroep bevat. Ernstige immuungerelateerde
bijwerkingen die in verband worden gebracht met geneesmiddelen die een sulfonamidegroep bevatten
zijn onder meer huiduitslag, allergische reactie en aanzienlijke hematologische stoornissen, waaronder
aplastische anemie, die in zeer zeldzame gevallen fataal kunnen zijn.
Er zijn gevallen van agranulocytose, trombocytopenie, leukopenie, aplastische anemie, pancytopenie
en leukocytose gemeld. Er is onvoldoende informatie voor het bepalen van het eventuele verband
tussen dosis en duur van de behandeling en deze voorvallen.
Acute myopie en secundair geslotenkamerhoekglaucoom
Een syndroom dat bestaat uit acute myopie, geassocieerd met secundair geslotenkamerhoekglaucoom,
is gemeld bij volwassen en pediatrische patiënten die zonisamide krijgen. Symptomen bestaan uit
acuut optreden van minder scherpzien en/of oogpijn. Oogheelkundige bevindingen kunnen bestaan uit
myopie, ondiepe voorste oogkamer, en oculaire hyperemie (roodheid) en verhoogde intraoculaire
druk. Dit syndroom kan geassocieerd zijn met supraciliaire effusie, wat leidt tot anterieure
verschuiving van de lens en iris, met secundair geslotenkamerhoekglaucoom. Symptomen kunnen
binnen uren tot weken na aanvang van de therapie optreden. De behandeling bestaat uit stopzetting
van zonisamide, zo snel als mogelijk is volgens het oordeel van de behandelend arts, en de
aangewezen maatregelen om de intraoculaire druk te verlagen. Verhoogde intraoculaire druk met om
het even welke etiologie die niet wordt behandeld, kan ernstige gevolgen hebben, waaronder definitief
verlies van het gezichtsvermogen. Voorzichtigheid is geboden wanneer patiënten met een
voorgeschiedenis van oogaandoeningen met zonisamide worden behandeld.
Suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag
Suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag zijn gerapporteerd bij patiënten die voor verschillende indicaties
werden behandeld met anti-epileptica. Een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde
trials met anti-epileptica heeft ook een licht verhoogd risico op suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag
laten zien. Het mechanisme van dit risico is niet bekend en de beschikbare gegevens sluiten de
mogelijkheid van een verhoogd risico voor Zonegran niet uit.
Daarom dienen patiënten opgevolgd te worden voor tekenen van suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag
en dient een geschikte behandeling overwogen te worden. Patiënten (en verzorgers van deze patiënten)
dienen de raad te krijgen om medisch advies te vragen indien er tekenen van suïcidale ideatie of
suïcidaal gedrag optreden.
Nierstenen
Sommige patiënten, met name die patiënten met een predispositie voor nefrolithiase, kunnen een
verhoogd risico hebben op niersteenvorming en bijbehorende verschijnselen en symptomen, zoals
nierkoliek, nierpijn of pijn in de zij. Nefrolithiase kan leiden tot chronische nierbeschadiging.
Risicofactoren voor nefrolithiase omvatten eerdere steenvorming, een familiegeschiedenis van
nefrolithiase en hypercalciurie. Geen van deze risicofactoren kan steenvorming tijdens behandeling
met zonisamide betrouwbaar voorspellen. Bovendien kunnen patiënten die andere medicaties
gebruiken die met nefrolithiase in verband zijn gebracht een verhoogd risico hebben. Een verhoogde
vloeistofinname en urineproductie kunnen het risico van steenvorming helpen verkleinen, met name
bij personen met predisponerende risicofactoren.
Hyperchloremische, non-anion gap, metabole acidose (d.w.z. verlaagd serumbicarbonaat onder het
normale referentiebereik in afwezigheid van chronische respiratoire alkalose) wordt in verband
gebracht met behandeling met Zonegran. Deze metabole acidose wordt veroorzaakt door renaal
bicarbonaatverlies als gevolg van het remmende effect van zonisamide op koolzuuranhydrase. Een
dergelijke verstoring van het elektrolytenevenwicht is opgemerkt bij het gebruik van Zonegran in
placebogecontroleerde, klinische trials en tijdens de post-marketingperiode. Over het algemeen treedt
door zonisamide geïnduceerde metabole acidose vroeg in de behandeling op, hoewel er zich te allen
tijde tijdens de behandeling gevallen kunnen voordoen. De hoeveelheden waarmee bicarbonaat wordt
verlaagd zijn gewoonlijk klein ­ middelmatig (gemiddelde verlaging van ongeveer 3,5 mEq/l bij
dagelijkse doses van 300 mg bij volwassenen); in zeldzame gevallen kunnen patiënten ernstiger
verlagingen ondervinden. Aandoeningen of therapieën die predisponeren voor acidose (zoals
nierziekte, ernstige respiratoire aandoeningen, status epilepticus, diarree, chirurgische ingreep,
ketogeen dieet of geneesmiddelen) kunnen bijdragen aan de bicarbonaatverlagende effecten van
zonisamide.
Het risico van door zonisamide geïnduceerde metabole acidose lijkt vaker voor te komen en ernstiger
te zijn bij jongere patiënten. Passende evaluatie en controle van serumbicarbonaatspiegels dienen te
worden uitgevoerd bij patiënten die zonisamide gebruiken en die onderliggende aandoeningen hebben
die het risico van acidose zouden kunnen vergroten, bij patiënten die groter risico lopen op nadelige
gevolgen van metabole acidose en bij patiënten met symptomen die mogelijk wijzen op metabole
acidose. Wanneer metabole acidose ontstaat en blijft aanhouden, dient te worden overwogen om de
dosis te verlagen of met Zonegran te stoppen (door geleidelijk te stoppen of een therapeutische dosis te
verlagen) omdat osteopenie kan ontstaan.
Wanneer wordt besloten patiënten te laten doorgaan met Zonegran ondanks aanhoudende acidose,
dient behandeling met alkali te worden overwogen.
Metabole acidose kan leiden tot hyperammoniëmie. Dit is gemeld met en zonder encefalopathie
tijdens behandeling met zonisamide. Het risico op hyperammoniëmie kan verhoogd zijn bij patiënten
die gelijktijdig andere geneesmiddelen gebruiken die kunnen leiden tot hyperammoniëmie (bijv.
valproïnezuur) of bij patiënten met een onderliggend ureumcyclusdefect of verminderde activiteit van
levermitochondriën. Bij patiënten die onverklaarde lethargie of veranderingen in de mentale status
ontwikkelen tijdens behandeling met zonisamide wordt aanbevolen om rekening te houden met
hyperammoniëmische encefalopathie en de ammoniakgehaltes te meten.
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig worden behandeld met koolzuuranhydraseremmers zoals
topiramaat of acetazolamide dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van Zonegran, daar er
onvoldoende informatie is om een farmacodynamische interactie uit te sluiten (zie ook rubriek 4.4
Pediatrische patiënten en rubriek 4.5).
Hitteberoerte
Gevallen van verminderde transpiratie en verhoogde lichaamstemperatuur zijn voornamelijk bij
pediatrische patiënten gemeld (zie rubriek 4.4 Pediatrische patiënten, voor de volledige
waarschuwing). Bij volwassenen dient men voorzichtig te zijn wanneer Zonegran wordt
voorgeschreven samen met andere geneesmiddelen die patiënten gevoelig maken voor aandoeningen
die verband houden met hitte. Dit zijn onder meer koolzuuranhydraseremmers en geneesmiddelen met
anticholinergische activiteit (zie ook rubriek 4.4 Pediatrische patiënten).
Pancreatitis
Bij patiënten die Zonegran gebruiken en die de klinische verschijnselen en symptomen van
pancreatitis ontwikkelen, wordt aanbevolen pancreatische lipase- en amylasespiegels te controleren.
Wanneer pancreatitis aantoonbaar is en er geen andere voor de hand liggende oorzaak is, is het
aanbevolen om stopzetting van Zonegran te overwegen en een passende behandeling in te stellen.
Bij patiënten die Zonegran gebruiken en bij wie zich ernstige spierpijn en/of -zwakte ontstaat, al dan
niet met koorts, is het raadzaam kenmerken van spierbeschadiging te beoordelen, met inbegrip van
serumcreatinefosfokinase- en aldolasespiegels. Wanneer deze spiegels hoog zijn en er geen andere
voor de hand liggende oorzaak is, zoals trauma of tonisch-klonische aanvallen, is het aanbevolen om
stopzetting van Zonegran te overwegen en een passende behandeling in te stellen.
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en
gedurende één maand na de behandeling met Zonegran (zie rubriek 4.6). Zonegran mag niet worden
gebruikt door vruchtbare vrouwen die geen effectieve anticonceptie gebruiken, tenzij absoluut
noodzakelijk en alleen als het potentiële voordeel opweegt tegen het risico voor de foetus. Voor de
start van de behandeling moeten vrouwelijke patiënten die kinderen kunnen krijgen door een specialist
worden geïnformeerd over de mogelijke effecten van Zonegran op de foetus, en moet het risico in
verhouding tot de voordelen met hen besproken worden. Vrouwen die van plan zijn om zwanger te
worden, moeten met hun specialisten overleggen of ze de behandeling met Zonegran willen
voortzetten of een andere behandeling willen overwegen. Artsen die patiënten met Zonegran
behandelen, moeten erop toezien dat hun patiënten doordrongen zijn van de noodzaak dat passende
anticonceptie wordt gebruikt en moeten een klinische beoordeling toepassen bij het bepalen of orale
anticonceptiva (OAC's), dan wel de doses van de OAC-bestanddelen, adequaat zijn op basis van de
klinische situatie van de individuele patiënt.
Lichaamsgewicht
Zonegran kan gewichtsverlies veroorzaken. Een voedingssupplement of verhoogde voedselinname kan
worden overwogen wanneer de patiënt gewicht verliest of onvoldoende weegt tijdens het gebruik van
deze medicatie. Wanneer aanzienlijk ongewenst gewichtsverlies optreedt, dient stoppen met Zonegran
te worden overwogen. Gewichtsverlies is potentieel ernstiger bij kinderen (zie rubriek 4.4.
Pediatrische patiënten).
Pediatrische patiënten
De bovengenoemde waarschuwingen en voorzorgen zijn ook van toepassing op adolescenten en
pediatrische patiënten. De hieronder genoemde waarschuwingen en voorzorgen zijn meer relevant
voor pediatrische patiënten en adolescenten.
Hitteberoerte en uitdroging
Preventie van oververhitting en uitdroging bij kinderen
Zonegran kan ervoor zorgen dat kinderen minder gaan zweten en oververhit raken en als het kind niet
wordt behandeld kan dit leiden tot hersenbeschadiging en overlijden. Kinderen lopen, met name bij
zeer warm weer, het meeste risico.
Wanneer een kind Zonegran inneemt:
·
Het kind dient koel te blijven, met name bij zeer warm weer
- Het kind moet inspannende lichaamsbeweging vermijden, met name bij zeer warm weer
- Het kind moet veel koud water drinken
- Het kind mag geen van deze geneesmiddelen innemen:
koolzuuranhydraseremmers (zoals topiramaat en acetazolamide) en anticholinergica (zoals
clomipramine, hydroxyzine, difenhydramine, haloperidol, imipramine en oxybutynine).
IN DE VOLGENDE GEVALLEN HEEFT HET KIND DRINGEND MEDISCHE ZORG
NODIG:
De huid voelt zeer heet aan met weinig of geen transpiratie, of het kind raakt verward of heeft
spierkrampen, of de hartslag of ademhaling van het kind versnelt.
Breng het kind naar een koele plek in de schaduw
Houd de huid van het kind koel met water
Geef het kind koud water te drinken
Gevallen van verminderde transpiratie en verhoogde lichaamstemperatuur zijn voornamelijk bij
pediatrische patiënten gemeld. In sommige gevallen werd hitteberoerte gediagnosticeerd waarvoor
behandeling in het ziekenhuis nodig was. Er is melding gemaakt van hitteberoerte waarvoor
behandeling in het ziekenhuis nodig was en die de dood tot gevolg had. De meeste meldingen deden
zich voor tijdens perioden met warm weer. Artsen dienen met patiënten en hun verzorgers de
mogelijke ernst van hitteberoerte, situaties waarin zij zich kunnen voordoen, evenals stappen die
genomen moeten worden bij klachten of symptomen, te bespreken. Patiënten of hun verzorgers
moeten worden gewaarschuwd ervoor te zorgen hun vochtopname op peil te houden en blootstelling
aan excessieve temperaturen en inspannende lichaamsbeweging te vermijden, afhankelijk van de
toestand van de patiënt. Voorschrijvende artsen dienen de aandacht van pediatrische patiënten en hun
ouder/verzorgers te vestigen op het gegeven advies in de bijsluiter met betrekking tot het voorkomen
van hitteberoerte en oververhitting bij kinderen. In het geval van verschijnselen of symptomen van
dehydratie, oligohydrose of verhoogde lichaamstemperatuur dient stoppen met Zonegran te worden
overwogen.
Bij pediatrische patiënten dient Zonegran niet te worden gebruikt als gelijktijdige medicatie met
andere geneesmiddelen waardoor patiënten gevoelig worden voor aandoeningen die verband houden
met hitte. Dit zijn onder meer koolzuuranhydraseremmers en geneesmiddelen met anticholinergische
activiteit.
Lichaamsgewicht
Gewichtsverlies dat leidt tot verslechtering van de algemene toestand en het niet innemen van anti-
epilepsiemedicatie is in verband gebracht met een fatale uitkomst (zie rubriek 4.8). Zonegran wordt
afgeraden voor pediatrische patiënten die ondergewicht hebben (definitie conform de door de WHO
voor leeftijd aangepaste BMI-categorieën) of een verminderde eetlust hebben.
De incidentie van een verminderd lichaamsgewicht is consistent onder leeftijdsgroepen (zie
rubriek 4.8); gezien de potentiële ernst van gewichtsverlies bij kinderen, dient het gewicht bij deze
patiëntengroep echter te worden gemonitord. Wanneer de patiënt niet aankomt in overeenstemming
met de groeitabellen dient een voedingssupplement of verhoogde voedselopname te worden
overwogen, anders dient met Zonegran te worden gestopt.
Er zijn beperkte gegevens uit klinische onderzoeken bij patiënten met een lichaamsgewicht van
minder dan 20 kg. Daarom dient men voorzichtig te zijn met het behandelen van kinderen in de
leeftijd van 6 jaar en ouder met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg. Het effect van
gewichtsverlies bij pediatrische patiënten op lange termijn op de groei en ontwikkeling is niet bekend.
Metabole acidose
Het risico van door zonisamide geïnduceerde metabole acidose lijkt vaker voor te komen en ernstiger
te zijn bij pediatrische patiënten en adolescenten. Bij deze populatie dient passende evaluatie en
controle van de serumbicarbonaatspiegels te worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4 - Metabole acidose
voor de volledige waarschuwing; zie rubriek 4.8 voor incidentie van laag bicarbonaat). Het effect op
lange termijn van lage bicarbonaatspiegels op de groei en ontwikkeling is niet bekend.
Zonegran dient bij pediatrische patiënten niet als gelijktijdige medicatie met andere
koolzuuranhydraseremmers zoals topiramaat en acetazolamide te worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Nierstenen
Nierstenen hebben zich voorgedaan bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.4 Nierstenen voor de
volledige waarschuwing).
Leverfunctiestoornis
Verhoogde concentraties van lever/gal-parameters zoals alanineaminotransferase (ALAT),
aspartaataminotransferase (ASAT), gammaglutamyltransferase (gamma-GT) en bilirubine hebben zich
voorgedaan bij pediatrische patiënten en adolescenten, zonder enig consistent patroon in observaties
van waarden boven de bovenlimiet van normaal. Desondanks dient, wanneer het vermoeden bestaat
van een probleem met de lever, de leverfunctie te worden geëvalueerd en dient stoppen met Zonegran
te worden overwogen.
Cognitie
Cognitieve verslechtering bij patiënten die lijden aan epilepsie is in verband gebracht met de
onderliggende pathologie en/of de toediening van behandeling met anti-epileptica. In een
placebogecontroleerd onderzoek dat met zonisamide werd uitgevoerd bij pediatrische patiënten en
adolescenten
, was het aantal patiënten met aangetaste cognitie numeriek hoger in de zonisamidegroep
in vergelijking met de placebogroep.
Hulpstoffen
Zonegran 100 mg harde capsules bevatten een gele kleurstof die zonnegeel FCF (E110) en een rode
kleurstof die allurarood AC (E129) wordt genoemd, die allergische reacties kunnen veroorzaken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effect van Zonegran op cytochroom P450-enzymen
In vitro onderzoeken waarbij humane levermicrosomen worden gebruikt, tonen geen of weinig
(< 25%) remming van cytochroom P450-isozymen 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4
aan bij zonisamidespiegels van ongeveer twee keer of meer dan klinisch relevante, ongebonden
serumconcentraties. Daarom zal Zonegran naar verwachting geen invloed hebben op de
farmacokinetiek van andere geneesmiddelen via cytochroom P450-gemedieerde mechanismen, zoals
in vivo is aangetoond voor carbamazepine, fenytoïne, ethinylestradiol en desipramine.
Vermogen van Zonegran om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Anti-epileptica
Bij patiënten met epilepsie had steady-state-dosering met Zonegran geen klinisch relevante
farmacokinetische effecten op carbamazepine, lamotrigine, fenytoïne of natriumvalproaat.
Orale anticonceptiva
In klinische onderzoeken bij gezonde proefpersonen had steady-state-dosering met Zonegran geen
invloed op serumconcentraties van ethinylestradiol of norethisteron in een gecombineerd oraal
anticonceptivum.
Koolzuuranhydraseremmers
Bij volwassen patiënten die gelijktijdig worden behandeld met koolzuuranhydraseremmers zoals
topiramaat en acetazolamide dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van Zonegran, daar er
Zonegran dient bij pediatrische patiënten niet als gelijktijdige medicatie met andere
koolzuuranhydraseremmers zoals topiramaat en acetazolamide te worden gebruikt (zie rubriek 4.4
Pediatrische patiënten).
P-gp-substraat
Een in-vitro-onderzoek toont aan dat zonisamide een zwakke remmer is van P-gp (MDR1) met een
IC50 van 267 µmol/l en de theoretische mogelijkheid bestaat dat zonisamide de farmacokinetiek van
middelen die P-gp-substraten zijn, beïnvloedt. Men dient voorzichtig te zijn bij het starten of stoppen
met behandeling met zonisamide of het veranderen van de dosis zonisamide bij patiënten die ook
geneesmiddelen gebruiken die P-gp-substraten zijn (bijv. digoxine, kinidine).
Mogelijke geneesmiddelinteracties die invloed hebben op Zonegran
In klinische onderzoeken had gelijktijdige toediening van lamotrigine geen schijnbaar effect op de
farmacokinetiek van zonisamide. De combinatie van Zonegran met andere geneesmiddelen die kunnen
leiden tot urolithiase kan het risico van het ontwikkelen van nierstenen vergroten. Gelijktijdige
toediening van dergelijke geneesmiddelen dient daarom te worden vermeden.
Zonisamide wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 (reductieve splitsing) en ook door
N-acetyl-transferasen en conjugatie met glucuronzuur. Daarom kunnen stoffen die deze enzymen
kunnen induceren of remmen de farmacokinetiek van zonisamide beïnvloeden:
- Enzyminductie: Blootstelling aan zonisamide is lager bij epileptische patiënten die
CYP3A4-inductoren zoals fenytoïne, carbamazepine en fenobarbital ontvangen. Deze effecten
zijn waarschijnlijk niet van klinische significantie wanneer Zonegran wordt toegevoegd aan
bestaande therapie. Veranderingen in zonisamideconcentraties kunnen zich echter voordoen
wanneer gelijktijdig toegediende CYP3A4-inducerende anti-epileptica of andere
geneesmiddelen worden gestaakt, de dosis wordt aangepast of geïntroduceerd en in dat geval
kan een aanpassing van de dosis Zonegran nodig zijn. Rifampicine is een krachtige
CYP3A4-inductor. Wanneer gelijktijdige toediening noodzakelijk is, dient de patiënt
nauwlettend te worden gecontroleerd en dient de dosis van Zonegran en andere
CYP3A4-substraten naar behoefte te worden bijgesteld.
- CYP3A4-remming: Op basis van klinische gegevens, lijken bekende specifieke en niet-
specifieke CYP3A4-remmers geen klinisch relevante invloed te hebben op farmacokinetische
blootstellingsparameters van zonisamide. Steady-state-dosering van ketoconazol (400 mg/dag)
of cimetidine (1200 mg/dag) had geen klinisch relevante effecten op de farmacokinetiek van
zonisamide bij een enkelvoudige dosis toegediend aan gezonde proefpersonen. Daarom zou een
aanpassing van de dosis Zonegran niet noodzakelijk moeten zijn bij gelijktijdige toediening met
bekende CYP3A4-remmers.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en
gedurende één maand na de behandeling met Zonegran.
Zonegran mag niet worden gebruikt door vruchtbare vrouwen die geen effectieve anticonceptie
gebruiken, tenzij absoluut noodzakelijk en alleen als het potentiële voordeel opweegt tegen het risico
voor de foetus. Vrouwen die zwanger kunnen worden en die met zonisamide worden behandeld,
Zoals met alle anti-epileptica moet het plotseling staken van de behandeling met zonisamide worden
vermeden aangezien dit kan leiden tot doorbraakinsulten die ernstige gevolgen kunnen hebben voor de
vrouw en het ongeboren kind. Het risico op aangeboren afwijkingen wordt verhoogd met een factor 2
tot 3 bij de nakomelingen van moeders die worden behandeld met een anti-epilepticum. De meest
voorkomende zijn een hazenlip, cardiovasculaire misvormingen en neuralebuisdefect. Meervoudige
anti-epilepticatherapie wordt in verband gebracht met een hoger risico op aangeboren misvormingen
dan monotherapie.
Zwangerschap
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van Zonegran bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
Uit een registeronderzoek blijkt een toename van het aantal baby's dat geboren wordt met een laag
geboortegewicht, dat vroegtijdig wordt geboren of klein is in verhouding tot de zwangerschapsduur
(SGA). Het gaat om stijgingen van ongeveer 5% tot 8% voor een laag geboortegewicht, van ongeveer
8% tot 10% voor vroegtijdige geboortes en van ongeveer 7% tot 12% voor klein voor de
zwangerschapsduur in vergelijking met moeders die alleen met lamotrigine werden behandeld.
Zonegran mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij dit strikt noodzakelijk en alleen
wanneer het mogelijke voordeel het risico voor de foetus rechtvaardigt. Wanneer Zonegran tijdens de
zwangerschap wordt voorgeschreven, moeten patiënten volledig worden geïnformeerd over de
mogelijke schade voor de foetus; de minimaal effectieve dosis wordt aanbevolen samen met
zorgvuldige controle.
Borstvoeding
Zonisamide wordt uitgescheiden in de moedermelk; de concentratie in de moedermelk komt overeen
met die in het plasma van de moeder. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt
of dat behandeling met Zonegran moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld. In
verband met de lange retentietijd van zonisamide in het lichaam mag het geven van borstvoeding pas
worden hervat een maand na het voltooien van de behandeling met Zonegran.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de effecten van zonisamide op de menselijke
vruchtbaarheid. Uit dieronderzoek zijn veranderingen in vruchtbaarheidsparameters gebleken (zie
rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Maar omdat sommige patiënten slaperigheid of problemen met de
concentratie kunnen ondervinden, met name in het begin van de behandeling of na een verhoging van
de dosis, dient men patiënten te adviseren voorzichtig te zijn tijdens activiteiten waarvoor een hoge
mate van alertheid is vereist, bijv. autorijden of het bedienen van machines.
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Zonegran is in klinische onderzoeken toegediend aan meer dan 1.200 patiënten, van wie er meer dan
400 gedurende minimaal 1 jaar Zonegran hebben ontvangen. Bovendien is er na het in de handel
brengen in Japan sinds 1989 en in de VS sinds 2000 uitgebreide ervaring met zonisamide.
Wij willen erop wijzen dat Zonegran een benzisoxazoolderivaat is dat een sulfonamidegroep bevat.
Ernstige immuungerelateerde bijwerkingen die in verband worden gebracht met geneesmiddelen die
een sulfonamidegroep bevatten, zijn onder meer huiduitslag, allergische reactie en aanzienlijke
hematologische stoornissen waaronder aplastische anemie, die in zeer zeldzame gevallen fataal
kunnen zijn (zie rubriek 4.4).
De meest voorkomende bijwerkingen in gecontroleerde onderzoeken met adjuvante therapie waren
slaperigheid, duizeligheid en anorexie. De vaakst voorkomende bijwerkingen in een gerandomiseerd,
gecontroleerd onderzoek met monotherapie waarin zonisamide werd vergeleken met carbamazepine
met verlengde afgifte waren verlaagd bicarbonaat, verminderde eetlust en gewichtsafname. De
incidentie van duidelijk abnormaal laag serumbicarbonaat (een vermindering tot minder dan 17 mEq/l
en met meer dan 5 mEq/l) was 3,8%. De incidentie van duidelijke gewichtsverlagingen van 20% of
meer was 0,7%.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
In de tabel hieronder worden de bijwerkingen weergegeven die met Zonegran in verband zijn gebracht
op basis van klinische onderzoeken en postmarketingsurveillance. De frequenties worden
weergegeven volgens het volgende schema:
zeer vaak
1/10
vaak
1/100, < 1/10
soms
1/1.000, < 1/100
zelden
1/10.000, < 1/1.000
zeer zelden
< 1/10.000
niet bekend
kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
Tabel 4 Bijwerkingen in verband met Zonegran, verkregen uit klinische onderzoeken met
betrekking tot adjuvant gebruik en postmarketingsurveillance
Systeem/orgaan-
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer zelden
klasse
(MedDRA-
terminologie)
Infecties en
Pneumonie
parasitaire
Urineweginfectie
aandoeningen
Bloed- en

Ecchymose
Agranulocytose
lymfestelsel-
Aplastische anemie
aandoeningen
Leukocytose
Leukopenie
Lymfadenopathie
Pancytopenie,
Trombocytopenie
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer zelden
klasse
(MedDRA-
terminologie)
Immuunsysteem-
Overgevoelig-
Geneesmiddel-
aandoeningen
heid
geïnduceerd
overgevoeligheids-
syndroom
Geneesmiddel-
geïnduceerde rash met
eosinofilie en systemische
symptomen
Voedings- en
Anorexie
Hypokaliëmie
Metabole acidose
stofwisselings-
Renale tubulaire acidose
stoornissen
Psychische

Agitatie
Affectlabiliteit
Woede
Hallucinatie
stoornissen
Prikkel-
Angst
Agressie
baarheid
Insomnia
Suïcidale ideatie
Verwarde
Psychotische
Zelfmoordpoging
toestand
stoornis
Depressie
Zenuwstelsel-
Ataxie
Bradyfrenie
Convulsie
Amnesie
aandoeningen
Duizeligheid
Aandachts-
Coma
Geheugen
stoornis
Tonisch-klonische aanval
vermindering
Nystagmus
Myasthenisch syndroom
Slaperigheid
Paresthesie
Neuroleptisch maligne
Spraakstoornis
syndroom
Tremor
Status epilepticus
Oogaandoeningen Diplopie
Geslotenkamerhoekglaucoo
m
Oogpijn
Myopie
Gezichtsvermogen wazig
Scherpzien gereduceerd
Ademhalings-
Dyspneu
stelsel-, borstkas-
Aspiratiepneumonie
en mediastinum-
Ademhalingsstoornis
aandoeningen
Overgevoeligheids-
pneumonitis
Maagdarmstelsel-
Abdominale
Braken
Pancreatitis
aandoeningen
pijn
Constipatie
Diarree
Dyspepsie
Nausea
Lever- en
Cholecystitis
Hepatocellulaire
galaandoeningen
Cholelithiasis
beschadiging
Huid- en
Rash
Anhidrose
onderhuid-
Pruritus
Erythema multiforme
aandoeningen
Alopecia
Stevens-Johnson-
syndroom
Toxische epidermale
necrolyse
Skeletspierstelsel-
Rabdomyolyse
en bindweefsel-
aandoeningen

Zeer vaak
Vaak
Soms
Zeer zelden
klasse
(MedDRA-
terminologie)
Nier- en
Nefrolithiase
Urinesteen
Hydronefrose
urineweg-
Nierfalen
aandoeningen
Abnormale urine
Algemene
Vermoeidheid
aandoeningen en
Influenza-
toedienings-
achtige ziekte
plaatsstoornissen
Pyrexie
Perifeer
oedeem
Onderzoeken
Verlaagd
Gewichts-
Creatinefosfokinase in
bicarbonaat
verlies
bloed verhoogd
Bloedcreatinine verhoogd
Bloedureum verhoogd
Leverfunctietests
abnormaal
Letsels,
Hitteberoerte
intoxicaties en
verrichtings-
complicaties

Bovendien zijn er geïsoleerde gevallen geweest van Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients
(SUDEP) (plotseling onverklaarbaar overlijden van epilepsiepatiënten) die Zonegran ontvingen.
Tabel 5 Bijwerkingen in een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek met monotherapie
waarin zonisamide werd vergeleken met carbamazepine met verlengde afgifte
Systeem/orgaanklasse
Zeer vaak
Vaak
Soms
(MedDRA-
terminologie)
Infecties en parasitaire
Urineweginfectie
aandoeningen
Pneumonie
Bloed- en lymfestelsel-
Leukopenie
aandoeningen
Trombocytopenie
Voedings- en
Verminderde eetlust
Hypokaliëmie
stofwisselings-
stoornissen
Psychische stoornissen

Agitatie
Verwarde toestand
Depressie
Acute psychose
Insomnia
Agressie
Stemmingswisselingen
Suïcidale ideatie
Angst
Hallucinatie
Zenuwstelsel-
Ataxie
Nystagmus
aandoeningen
Duizeligheid
Spraakstoornis
Geheugen verminderd
Tremor
Slaperigheid
Convulsie
Bradyfrenie
Aandachtsstoornis
Paresthesie
Oogaandoeningen
Diplopie
Ademhalingsstelsel-,
Ademhalingsstoornis
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen

Zeer vaak
Vaak
Soms
(MedDRA-
terminologie)
Maagdarmstelsel-
Constipatie
Abdominale pijn
aandoeningen
Diarree
Dyspepsie
Nausea
Braken
Lever- en
Acute cholecystitis
galaandoeningen
Huid- en

Rash
Pruritus
onderhuidaandoeningen
Ecchymose
Algemene aandoeningen
Vermoeidheid
en toedieningsplaats-
Pyrexie
stoornissen
Prikkelbaarheid
Onderzoeken
Verlaagd
Gewichtsverlies
Urineanalyse
bicarbonaat
Creatinefosfokinase in bloed
abnormaal
verhoogd
Alanineaminotransferase
verhoogd
Aspartaataminotransferase
verhoogd
MedDRA versie 13.1
Aanvullende informatie over speciale populaties:
Ouderen
Een samengevoegde analyse van veiligheidsgegevens van 95 oudere patiënten heeft in vergelijking
met de volwassen populatie een relatief hogere meldingsfrequentie van perifeer oedeem en pruritus
aangetoond.
De beoordeling van postmarketinggegevens suggereert dat patiënten in de leeftijd van 65 jaar of ouder
een hogere frequentie van de volgende aandoeningen melden dan de algemene populatie: Stevens-
Johnson-syndroom (SJS) en door geneesmiddel geïnduceerd overgevoeligheidssyndroom (DIHS).
Pediatrische patiënten
Het bijwerkingenprofiel van zonisamide bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 tot 17 jaar in
placebogecontroleerde klinische onderzoeken kwam overeen met dat van volwassenen. Onder
465 proefpersonen in de pediatrische veiligheidsdatabase (inclusief nog eens 67 proefpersonen uit de
verlengingsfase van het gecontroleerd klinisch onderzoek) waren 7 gevallen van overlijden (1,5%;
14,6/1000 persoonsjaren): 2 gevallen van status epilepticus, waarvan er één verband hield met ernstig
gewichtsverlies (10% binnen 3 maanden) bij een proefpersoon met ondergewicht met als gevolg het
onvermogen om medicatie in te nemen; 1 geval van hoofdletsel/hematoom en 4 gevallen van
overlijden bij proefpersonen met reeds bestaande, functionele neurologische stoornissen door
verschillende oorzaken (2 gevallen van pneumonie-geïnduceerde sepsis/orgaanfalen, 1 SUDEP en
1 hoofdletsel). In totaal had 70,4% van de pediatrische patiënten die in het gecontroleerde onderzoek
of de open-label verlenging ervan ZNS hadden ontvangen ten minste één bicarbonaatmeting van
minder dan 22 mmol/l tijdens de behandeling. De duur van lage bicarbonaatmetingen was eveneens
lang (mediaan 188 dagen).
Een samengevoegde analyse van veiligheidsgegevens afkomstig van 420 pediatrische proefpersonen
(183 proefpersonen in de leeftijd van 6 tot 11 jaar en 237 proefpersonen van 12 tot 16 jaar met een
gemiddelde blootstellingsduur van ongeveer 12 maanden) heeft een relatief hogere meldingsfrequentie
van pneumonie, dehydratie, verminderde transpiratie, abnormale leverfunctietests, otitis media,
faryngitis, sinusitis en bovenste luchtweginfectie, hoesten, epistaxis en rhinitis, abdominale pijn,
braken, rash en eczeem en koorts aangetoond in vergelijking met de volwassen populatie (met name
bij proefpersonen jonger dan 12 jaar) en een lage incidentie van amnesie, verhoogde creatinine,
lymfadenopathie en trombocytopenie. De incidentie van een verlaging in het lichaamsgewicht van
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er zijn gevallen geweest van onbedoelde en opzettelijke overdosering bij volwassen en pediatrische
patiënten. In sommige gevallen waren de overdoseringen asymptomatisch, met name wanneer emesis
of een maagspoeling snel plaatsvond. In andere gevallen werd de overdosering gevolgd door
symptomen zoals slaperigheid, nausea, gastritis, nystagmus, myoclonus, coma, bradycardie,
verminderde nierfunctie, hypotensie en respiratoire depressie. Een zeer hoge plasmaconcentratie van
100,1 g/ml zonisamide werd ongeveer 31 uur nadat een patiënt een overdosis Zonegran en
clonazepam had genomen, genoteerd. De patiënt werd comateus en had respiratoire depressie, maar
kwam vijf dagen later bij bewustzijn en had geen verdere gevolgen.
Behandeling
Er zijn geen specifieke antidota voor overdosering met Zonegran beschikbaar. Na een vermoedelijk
recente overdosis, kan het ledigen van de maag door middel van maagspoeling of door het induceren
van emesis aangewezen zijn met de gebruikelijke voorzorgen ter bescherming van de luchtwegen.
Algemene ondersteunende zorg is geïndiceerd, inclusief frequent controleren van de vitale functies en
nauwlettende observatie. Zonisamide heeft een lange eliminatiehalfwaardetijd zodat de effecten
persistent kunnen zijn. Hoewel niet officieel onderzocht voor de behandeling van overdosering,
reduceerde hemodialyse de plasmaconcentraties van zonisamide bij een patiënt met verminderde
nierfunctie en kan dit worden overwogen als behandeling van overdosering indien klinisch
aangewezen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Anti-epileptica, overige anti-epileptica, ATC-code: N03A X15
Zonisamide is een benzisoxazoolderivaat. Het is een anti-epilepticum met zwakke koolzuuranhydrase-
activiteit in-vitro. Chemisch is het niet verwant met andere anti-epileptica.
Werkingsmechanisme
Het werkingsmechanisme van zonisamide is niet helemaal opgehelderd, maar het lijkt te werken op
spanningsgevoelige natrium- en calciumkanalen, waarbij de gesynchroniseerde neuronale afvuring
wordt verstoord, zodat de spreiding van aanvalontladingen wordt verminderd en de daarop volgende
epileptische activiteit wordt verstoord. Zonisamide heeft ook een modulerend effect op
GABA-gemedieerde neuronale remming.
Farmacodynamische effecten
De anticonvulsieve werking van zonisamide is geëvalueerd in een verscheidenheid aan modellen, in
verschillende species met geïnduceerde of natuurlijke aanvallen en zonisamide lijkt in deze modellen
te werken als een breedspectrum anti-epilepticum. Zonisamide voorkomt maximale
elektroshockaanvallen en beperkt de spreiding van aanvallen, inclusief de verspreiding van aanvallen
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Monotherapie bij partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie
De werkzaamheid van zonisamide als monotherapie werd vastgesteld in een dubbelblind,
vergelijkend, non-inferioriteitsonderzoek in parallelle groepen met carbamazepine met verlengde
afgifte (PR) bij 583 volwassen proefpersonen met nieuw gediagnosticeerde partiële aanvallen met of
zonder secundair gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen. De proefpersonen werden
gerandomiseerd naar carbamazepine en zonisamide en ontvingen behandeling voor een duur van
maximaal 24 maanden, afhankelijk van de respons. De proefpersonen werden getitreerd naar de
aanvankelijke streefdosis van 600 mg carbamazepine of 300 mg zonisamide. Proefpersonen die een
aanval doormaakten, werden getitreerd naar de volgende streefdosis, met name 800 mg carbamazepine
of 400 mg zonisamide. Proefpersonen die daarna nog een aanval doormaakten, werden getitreerd naar
de maximale streefdosis van 1.200 mg carbamazepine of 500 mg zonisamide. Proefpersonen die
gedurende 26 weken op een streefdosis vrij van aanvallen waren, gingen nog eens 26 weken door op
deze dosis.
De voornaamste resultaten van dit onderzoek worden weergegeven in deze tabel:
Tabel 6
Werkzaamheidsresultaten voor Monotherapie-onderzoek 310
Zonisamide
Carbamazepine
n (ITT-populatie)
281
300
Zes maanden vrij van
Verschil
BI95%
aanvallen
PP-populatie*
79,4%
83,7%
-4,5%
-12,2%; 3,1%
ITT-populatie
69,4%
74,7%
-6,1%
-13,6%; 1,4%
< 4 aanvallen gedurende
71,7%
75,7%
-4,0%
-11,7%; 3,7%
3 maanden baselineperiode
> 4 aanvallen gedurende
52,9%
68,9%
-15,9%
-37,5%; 5,6%
3 maanden baselineperiode
Twaalf maanden vrij van
aanvallen
PP-populatie
67,6%
74,7%
-7,9%
- 17,2%; 1,5%
ITT-populatie
55,9%
62,3%
-7,7%
- 16,1%; 0,7%
< 4 aanvallen gedurende
57,4%
64,7%
-7,2%
-15,%; 1,3%
3 maanden baselineperiode
> 4 aanvallen gedurende
44,1%
48,9%
-4,8%
-26,9%; 17,4%
3 maanden baselineperiode
Carbamazepine
n (ITT-populatie)
281
300
Aanval subtype (6 maanden
vrij van aanvallen - PP-
populatie)
Alle partiële
76,4%
86,0%
-9,6%
-19,2%; 0,0%
Enkelvoudig partiële
72,3%
75,0%
-2,7%
-20,0%; 14,7%
Complex partiële
76,9%
93,0%
-16,1%
-26,3%; -5,9%
Alle gegeneraliseerde, tonisch-
78,9%
81,6%
-2,8%
-11,5%; 6,0%
klonische
Secundaire, tonisch-klonische
77,4%
80,0%
-2,6%
-12,4%; 7,1%
Gegeneraliseerde, tonisch-
85,7%
92,0%
-6,3%
-23,1%; 10,5%
klonische
PP = Per-protocolpopulatie; ITT = Intention-to-treat populatie
*Primair eindpunt
Adjuvante therapie bij de behandeling van partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie
bij volwassenen

Bij volwassenen is de werkzaamheid van Zonegran aangetoond in 4 dubbelblinde,
placebogecontroleerde onderzoeken met periodes van maximaal 24 weken met een- of tweemaal
daagse dosering. Deze onderzoeken tonen aan dat de mediane vermindering in partiële
aanvalsfrequentie is gerelateerd aan de dosis Zonegran, met een blijvende werkzaamheid bij doses van
300 - 500 mg per dag.
Pediatrische patiënten
Adjuvante therapie bij de behandeling van partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie,
bij adolescenten en pediatrische patiënten (in de leeftijd van 6 jaar en ouder)

Bij pediatrische patiënten (6 jaar en ouder) is de werkzaamheid van zonisamide aangetoond in een
dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 207 proefpersonen en een behandelingsduur van
maximaal 24 weken. Bij 50% van de met zonisamide behandelde proefpersonen en bij 31% van de
patiënten op placebo werd een verlaging van 50% of meer ten opzichte van de basislijn waargenomen
voor wat betreft de frequentie van aanvallen gedurende de periode van 12 weken waarin de patiënt op
een stabiele dosis stond.
Specifieke veiligheidskwesties die in de pediatrische onderzoeken werden opgemerkt, waren:
verminderde eetlust en gewichtsverlies, verlaagde bicarbonaatspiegels, verhoogd risico op nierstenen
en dehydratie. Al deze effecten en met name gewichtsverlies kunnen nadelige implicaties hebben op
de groei en ontwikkeling en kunnen leiden tot algemene verslechtering van de gezondheid. Over het
geheel genomen, zijn de gegevens over effecten op de groei en ontwikkeling op de lange termijn
beperkt.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Zonisamide wordt bijna volledig geabsorbeerd na orale toediening en bereikt over het algemeen
piekserum- of plasmaconcentraties binnen 2 tot 5 uur na toediening. Er wordt verondersteld dat het
first-pass-metabolisme te verwaarlozen is. De absolute biologische beschikbaarheid is naar schatting
De AUC- en Cmax-waarden van zonisamide stegen bijna lineair na een enkele dosis in het dosisbereik
van 100 - 800 mg en na meerdere doses in het dosisbereik van eenmaal daags 100 - 400 mg. De
verhoging bij steady-state was iets meer dan verwacht op basis van de dosis, waarschijnlijk als gevolg
van de verzadigbare binding van zonisamide aan erytrocyten. De steady-state werd binnen 13 dagen
bereikt. Er treedt een iets grotere accumulatie op dan verwacht vergeleken met de toediening van een
enkele dosis.
Distributie
Zonisamide wordt voor 40 - 50% gebonden aan humane plasma-eiwitten, waarbij
in-vitro-onderzoeken aantonen dat dit niet wordt beïnvloed door de aanwezigheid van verschillende
anti-epileptica (met name fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine en natriumvalproaat). Het schijnbare
distributievolume is ongeveer 1,1 - 1,7 l/kg bij volwassenen, wat erop wijst dat zonisamide extensief
wordt gedistribueerd naar weefsels. Erytrocyt/plasmaratio's zijn ongeveer 15 bij lage concentraties en
ongeveer 3 bij hogere concentraties.
Biotransformatie
Zonisamide wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd door middel van reductieve splitsing van de
benzisoxazoolring van het uitgangsproduct door CYP3A4 om 2-sulfamoylacetylfenol (SMAP) te
vormen en ook door N-acetylering. Het uitgangsproduct en SMAP kunnen bovendien worden
geglucuronideerd. De metabolieten, die niet konden worden gedetecteerd in plasma, hebben geen
anticonvulsieve activiteit. Er zijn geen aanwijzingen dat zonisamide het eigen metabolisme induceert.
Eliminatie
De schijnbare klaring van zonisamide bij steady-state na orale toediening is ongeveer 0,70 l/u en de
terminale eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 60 uur in afwezigheid van CYP3A4-inductoren. De
eliminatiehalfwaardetijd was onafhankelijk van de dosis en werd niet beïnvloed door herhaalde
toediening. De schommeling in serum- of plasmaconcentraties in een doseringsinterval is laag
(< 30%). De belangrijkste uitscheidingsroute van zonisamidemetabolieten en onveranderd
geneesmiddel is via de urine. De nierklaring van onveranderde zonisamide is relatief laag (ongeveer
3,5 ml/min); ca. 15 - 30% van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden.
Lineariteit/non-lineariteit
De blootstelling aan Zonisamide neemt in de loop van de tijd toe tot na ongeveer 8 weken steady-state
is bereikt. Bij vergelijking van hetzelfde dosisniveau lijken proefpersonen met een hoger totaal
lichaamsgewicht lagere steady-state serumconcentraties te hebben, maar dit effect lijkt relatief
bescheiden te zijn. Leeftijd ( 12 jaar) en geslacht hebben tijdens steady-state dosering na aanpassing
voor effecten van lichaamsgewicht geen schijnbaar effect op de blootstelling van epileptische
patiënten aan zonisamide. De dosis van AED's (anti-epileptica), inclusief CYP3A4-inductoren, hoeft
niet te worden aangepast.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie
Zonisamide verlaagt de gemiddeld 28 dagen durende aanvalsfrequentie en de verlaging is
proportioneel (log-lineair) ten opzichte van de gemiddelde zonisamideconcentratie.
Speciale patiëntengroepen
Bij proefpersonen met een nierfunctiestoornis
werd de nierklaring van enkele doses zonisamide
positief gecorreleerd aan de creatinineklaring. De plasma-AUC van zonisamide was 35% hoger bij
proefpersonen met een creatinineklaring < 20 ml/min (zie ook rubriek 4.2).
Ouderen: Er werden geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek waargenomen tussen
jongeren (21 - 40 jaar) en ouderen (65 - 75 jaar).
Kinderen en adolescenten (5 - 18 jaar): Beperkte gegevens geven aan dat de farmacokinetiek bij
kinderen en adolescenten die tot steady-state gedoseerd waren met 1, 7 of 12 mg/kg per dag, in
verdeelde doses, overeenkomt met de farmacokinetiek bij volwassenen, na aanpassing voor
lichaamsgewicht.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bevindingen die niet in klinische onderzoeken, maar bij de hond werden gezien bij
blootstellingsniveaus die overeenkomen met klinisch gebruik, waren veranderingen in de lever
(vergroting, donkerbruine verkleuring, milde hepatocytvergroting met concentrische, lamellaire
lichamen in het cytoplasma en cytoplasmische vacuolisatie) die gepaard gingen met een verhoogd
metabolisme.
Zonisamide was niet genotoxisch en heeft geen carcinogeen potentieel.
Zonisamide veroorzaakte afwijkingen in de ontwikkeling bij muizen, ratten en honden en was letaal
voor embryo's van apen, indien toegediend tijdens de periode van organogenese bij een
zonisamidedosering en maternale plasmaconcentraties die vergelijkbaar met of lager waren dan de
therapeutische concentraties bij de mens.
In een onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde orale dosering met jonge ratten, werden dalingen in het
lichaamsgewicht en veranderingen in de histopathologie van de nieren en in de klinisch-pathologische
parameters evenals gedragsveranderingen waargenomen. Dit gebeurde bij blootstellingsniveaus die
overeenkomen met de blootstellingsniveaus die bij pediatrische patiënten worden waargenomen met
de maximale aanbevolen dosis. Van de veranderingen in de histopathologie van de nieren en in
klinisch-pathologische parameters werd aangenomen dat zij verband hielden met de
koolzuuranhydraseremming door zonisamide. De effecten op dit dosisniveau waren reversibel tijdens
de herstelperiode. Op een hoger dosisniveau (2 - 3 keer de systemische blootstelling in vergelijking
met de therapeutische blootstelling) waren de histopathologische effecten op de nieren ernstiger en
slechts gedeeltelijk reversibel. De meeste bijwerkingen die bij de jonge ratten werden waargenomen,
waren vergelijkbaar met de bijwerkingen die in de onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering
met zonisamide bij volwassen ratten werden waargenomen, maar hyaline druppeltjes in de niertubuli
en voorbijgaande hyperplasie werden alleen waargenomen in het onderzoek met jonge ratten. Op dit
hogere dosisniveau vertoonden jonge ratten een vermindering in groei, leren en
ontwikkelingsparameters. Deze effecten waren waarschijnlijk gerelateerd aan het lagere
lichaamsgewicht en de overdreven farmacologische effecten van zonisamide bij de maximaal
getolereerde dosis.
Bij ratten werden lagere aantallen corpora lutea en implantatielocaties waargenomen bij
blootstellingsniveaus die overeenkomen met de maximale therapeutische dosis bij de mens. Bij
blootstellingsniveaus die drie keer hoger waren, werden onregelmatige oestruscycli en een lager aantal
levende foetussen waargenomen.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Inhoud capsule
Microkristallijne cellulose
Gehydrogeneerde plantaardige olie (van sojabonen)
Natriumlaurylsulfaat
Omhulsel capsule
Gelatine
Titaandioxide (E171)
Allurarood AC (E129)
Zonnegeel FCF (E110)
Schellak
Propyleenglycol
Kaliumhydroxide
Zwart ijzeroxide (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PVDC/aluminium blisterverpakkingen, verpakkingen van 28, 56, 84, 98 en 196 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Amdipharm Limited
3 Burlington Road,
Dublin 4, D04 RD68,
Ierland
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/307/006
EU/1/04/307/004
EU/1/04/307/011
EU/1/04/307/007
EU/1/04/307/008
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 10/03/2005
Datum van laatste verlenging:
21/12/2009
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Duitsland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

o
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

o
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
o op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
o steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
BUITENDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zonegran 25 mg harde capsules
zonisamide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF
Elke harde capsule bevat 25 mg zonisamide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Gehydrogeneerde plantaardige olie (van sojabonen)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 harde capsules
28 harde capsules
56 harde capsules
84 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Amdipharm Limited
3 Burlington Road,
Dublin 4, D04 RD68,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/307/001 14 capsules
EU/1/04/307/005 28 capsules
EU/1/04/307/002 56 capsules
EU/1/04/307/013 84 capsules
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Zonegran 25 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
Blisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zonegran 25 mg harde capsules
zonisamide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Amdipharm
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
BUITENDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zonegran 50 mg harde capsules
zonisamide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF
Elke harde capsule bevat 50 mg zonisamide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Gehydrogeneerde plantaardige olie (van sojabonen)
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 harde capsules
28 harde capsules
56 harde capsules
84 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Amdipharm Limited
3 Burlington Road,
Dublin 4, D04 RD68,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/307/010 14 capsules
EU/1/04/307/009 28 capsules
EU/1/04/307/003 56 capsules
EU/1/04/307/012 84 capsules
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Zonegran 50 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
Blisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zonegran 50 mg harde capsules
zonisamide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Amdipharm
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
BUITENDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zonegran 100 mg harde capsules
zonisamide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF
Elke harde capsule bevat 100 mg zonisamide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook gehydrogeneerde plantaardige olie (van sojabonen), zonnegeel FCF (E110) en allurarood
AC (E129). Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
28 harde capsules
56 harde capsules
84 harde capsules
98 harde capsules
196 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWINGEN, INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Amdipharm Limited
3 Burlington Road,
Dublin 4, D04 RD68,
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/307/006 28 capsules
EU/1/04/307/004 56 capsules
EU/1/04/307/011 84 capsules
EU/1/04/307/007 98 capsules
EU/1/04/307/008 196 capsules
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Zonegran 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
Blisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zonegran 100 mg harde capsules
zonisamide
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Amdipharm
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Zonegran 25 mg, 50 mg, 100 mg harde capsules
zonisamide
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Zonegran en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Zonegran en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Zonegran bevat de werkzame stof zonisamide en wordt gebruikt als een anti-epileptisch geneesmiddel.
Zonegran wordt gebruikt voor het behandelen van aanvallen die één deel van de hersenen beïnvloeden
(partiële aanval), die al dan niet gevolgd kunnen worden door een aanval die zich over de gehele
hersenen uitbreidt (secundaire generalisatie).
Zonegran kan worden gebruikt:
op zichzelf voor het behandelen van aanvallen bij volwassenen;
met andere anti-epileptische geneesmiddelen voor het behandelen van aanvallen bij volwassenen,
adolescenten en kinderen van 6 jaar en ouder.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent allergisch voor andere sulfonamidegeneesmiddelen. Voorbeelden zijn onder meer:
sulfonamide-antibiotica, thiazide-diuretica en sulfonylureum-antidiabetica.
U bent allergisch voor pinda's of soja; gebruik dit geneesmiddel niet.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Zonegran behoort tot een groep geneesmiddelen (sulfonamiden) die ernstige allergische reacties,
ernstige huiduitslag en bloedstoornissen kunnen veroorzaken, die in zeer zeldzame gevallen fataal
kunnen zijn (zie rubriek 4. Mogelijke bijwerkingen).
Tijdens de behandeling met Zonegran kan ernstige huiduitslag optreden waaronder gevallen
van het Stevens-Johnson-syndroom.

Het gebruik van Zonegran kan leiden tot hoge ammoniakgehaltes in het bloed. Dit kan leiden tot een
verandering van de hersenfunctie, vooral als u ook andere geneesmiddelen gebruikt die de
ammoniakgehaltes verhogen (zoals valproïnezuur), als u een genetische aandoening heeft waardoor er
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt als:
u jonger bent dan 12 jaar, omdat u een groter risico loopt op verminderd zweten, hitteberoerte,
longontsteking en leverproblemen. Als u jonger dan 6 jaar bent, is Zonegran niet aanbevolen voor
u.
u een oudere persoon bent, aangezien uw dosis Zonegran mogelijk moet worden aangepast en de
kans groter is dat u een allergische reactie, ernstige huiduitslag, zwelling van voeten en benen, en
jeuk ontwikkelt bij het innemen van Zonegran (zie rubriek 4. Mogelijke bijwerkingen).
u leverproblemen heeft, aangezien uw dosis Zonegran mogelijk moet worden aangepast.
u oogproblemen heeft, zoals glaucoom.
u nierproblemen heeft, aangezien uw dosis Zonegran mogelijk moet worden aangepast.
u in het verleden nierstenen heeft gehad, aangezien u een verhoogd risico kunt hebben om meer
nierstenen te krijgen.
Verminder het risico van nierstenen door voldoende water te drinken.
u op een plaats woont of met vakantie bent waar de temperatuur hoog is. Zonegran kan ervoor
zorgen dat u minder transpireert, waardoor uw lichaamstemperatuur kan stijgen.
Verminder het
risico van oververhitting door voldoende water te drinken en koel te blijven.

u te weinig weegt of veel bent afgevallen, aangezien Zonegran ervoor kan zorgen dat u nog meer
afvalt. Vertel dit aan uw arts, want dit moet mogelijk worden gecontroleerd.
zwanger bent of zwanger zou kunnen worden (zie rubriek 'zwangerschap, borstvoeding en
vruchtbaarheid' voor meer informatie).
Wanneer een van deze punten op u van toepassing is, vertel dat dan aan uw arts voordat u Zonegran
inneemt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Bespreek de volgende risico's met uw arts:
Het voorkomen van oververhitting en uitdroging bij kinderen
Zonegran kan ervoor zorgen dat uw kind minder gaat zweten en oververhit raakt. Als uw kind niet
wordt behandeld, kan dit leiden tot hersenbeschadiging en overlijden. Kinderen lopen het meeste
risico, vooral bij zeer warm weer.
Wanneer uw kind Zonegran inneemt:
·
Zorg dat uw kind koel blijft, vooral bij zeer warm weer
- Uw kind moet inspannende lichaamsbeweging vermijden, vooral bij zeer warm weer
- Geef uw kind veel koud water te drinken
- Uw kind mag deze geneesmiddelen niet innemen:
koolzuuranhydraseremmers (zoals topiramaat en acetazolamide) en anticholinergica (zoals
clomipramine, hydroxyzine, difenhydramine, haloperidol, imipramine en oxybutynine).
Als de huid van uw kind erg warm aanvoelt met weinig of geen zweten, verward raakt, spierkrampen
heeft of de hartslag of ademhaling van uw kind sneller wordt:
Breng uw kind naar een koele plek in de schaduw
Maak de huid van uw kind vochtig met koel (niet koud) water
Geef uw kind koud water te drinken
Roep dringend medische hulp in.
Lichaamsgewicht: U dient het gewicht van uw kind elke maand te controleren en zo snel mogelijk
naar uw arts te gaan als uw kind niet voldoende aankomt. Zonegran wordt niet aanbevolen voor
kinderen met een te laag gewicht of die weinig eetlust hebben en moet met voorzichtigheid
worden gebruikt bij kinderen die minder dan 20 kg wegen.
uw kind voldoende water drinkt en geen ander geneesmiddel inneemt dat nierstenen kan
veroorzaken (zie Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?). Uw arts zal de bicarbonaatspiegels in
het bloed, en de nieren van uw kind controleren (zie ook rubriek 4).
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen onder de leeftijd van 6 jaar. Voor deze leeftijdsgroep is niet
bekend of de mogelijke voordelen groter zijn dan de risico's.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Zonegran nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.
Zonegran moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij volwassenen die geneesmiddelen
innemen die nierstenen kunnen veroorzaken, zoals topiramaat of acetazolamide. Deze combinatie
is niet aanbevolen bij kinderen.
Zonegran kan uw bloedspiegels van geneesmiddelen als digoxine en kinidine verhogen en daarom
kan een verlaging van hun dosis mogelijk nodig zijn.
Andere geneesmiddelen zoals fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en rifampicine kunnen uw
bloedspiegel van Zonegran verlagen, waardoor uw dosis Zonegran mogelijk moet worden
aangepast.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zonegran kan met en zonder voedsel worden ingenomen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Wanneer u een vrouw bent die zwanger kan worden, moet u een doeltreffend voorbehoedsmiddel
(anticonceptie) gebruiken tijdens en gedurende een maand na de behandeling met Zonegran.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. U moet uw behandeling niet beëindigen
zonder overleg met uw arts.
U mag Zonegran alleen tijdens uw zwangerschap gebruiken wanneer uw arts u dat heeft opgedragen.
Onderzoek heeft een verhoogd risico van geboorteafwijkingen aangetoond bij kinderen van vrouwen
die anti-epileptica gebruiken. Uit onderzoek is gebleken dat baby's van moeders die tijdens de
zwangerschap met zonisamide werden behandeld, kleiner waren dan verwacht voor hun leeftijd bij de
geboorte, in vergelijking met baby's van moeders die alleen met lamotrigine werden behandeld. Zorg
dat u volledig wordt geïnformeerd over de risico's en de voordelen van het gebruik van zonisamide
voor epilepsie tijdens de zwangerschap.
Geef geen borstvoeding tijdens of gedurende één maand na de behandeling met Zonegran.
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de effecten van zonisamide op de vruchtbaarheid bij
mensen. Uit dieronderzoek zijn veranderingen in vruchtbaarheidsparameters gebleken.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Zonegran kan een invloed hebben op uw concentratie en uw vermogen om te reageren, en kan u
slaperig maken, vooral aan het begin van uw behandeling of nadat uw dosis is verhoogd. Wees vooral
voorzichtig wanneer u een voertuig bestuurt of machines bedient wanneer Zonegran u op deze manier
beïnvloedt.
Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Zonegran
Zonegran bevat zonnegeel FCF (E110) en allurarood AC (E129)
De Zonegran 100 mg harde capsules bevatten een gele kleurstof die zonnegeel FCF (E110) en een
rode kleurstof die allurarood AC (E129) wordt genoemd, die allergische reacties kunnen veroorzaken.
Zonegran bevat sojaolie. Gebruik dit geneesmiddel niet als u allergisch bent voor pinda's of soja.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering voor volwassenen
Wanneer u alleen Zonegran inneemt:
De aanvangsdosis is 100 mg, eenmaal daags in te nemen.
Deze kan met maximaal 100 mg worden verhoogd met tussenpozen van twee weken.
De aanbevolen dosering is eenmaal daags 300 mg.
Wanneer u Zonegran met andere anti-epileptische geneesmiddelen inneemt:
De aanvangsdosis is 50 mg per dag, in te nemen in twee gelijke doses van 25 mg.
Deze kan met maximaal 100 mg worden verhoogd met tussenpozen van één tot twee weken.
De aanbevolen dagelijkse dosis is tussen 300 mg en 500 mg.
Sommige mensen reageren op lagere doses. De dosis kan langzamer worden verhoogd wanneer u
bijwerkingen ondervindt, een oudere persoon bent of nier- of leverproblemen heeft.
Gebruik bij kinderen (van 6 tot 11 jaar) en jongeren (van 12 tot 17 jaar) die ten minste 20 kg
wegen:

De aanvangsdosis is 1 mg per kg lichaamsgewicht eenmaal daags in te nemen.
Deze kan met 1 mg per kg lichaamsgewicht worden verhoogd met tussenpozen van één tot twee
weken.
De aanbevolen dagelijkse dosis is 6 tot 8 mg per kg voor een kind met een lichaamsgewicht van
maximaal 55 kg of 300 tot 500 mg voor een kind met een lichaamsgewicht van meer 55 kg (welke
van de doses het laagst is) eenmaal daags in te nemen.
Voorbeeld: Een kind dat 25 kg weegt, dient gedurende de eerste week eenmaal daags 25 mg in te
nemen en vervolgens de dagelijkse dosis met 25 mg aan het begin van elke week te verhogen tot een
dagelijkse dosis tussen 150 en 200 mg wordt bereikt.

Wanneer u de indruk heeft dat de werking van Zonegran te sterk of te zwak is, vertel dit dan aan uw
arts of apotheker.
Zonegran-capsules moeten in hun geheel met water worden ingenomen.
Niet kauwen op de capsules.
Zonegran kan één- of tweemaal daags worden ingenomen, afhankelijk van wat uw arts u heeft
opgedragen.
Wanneer u Zonegran tweemaal daags inneemt, neem dan de helft van de dagelijkse dosis
's ochtends en de andere helft 's avonds in.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Wanneer u mogelijk te veel van dit middel heeft ingenomen, vertel dit dan onmiddellijk aan een
verzorger (familielid of vriend), uw arts of apotheker of neem contact op met de afdeling spoedeisende
hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis en neem uw geneesmiddel mee. U kunt slaperig worden en het
bewustzijn verliezen. U kunt ook last hebben van misselijkheid, buikpijn, spiertrekkingen,
onwillekeurige oogbewegingen, gevoel van flauwvallen, een vertraagde hartslag en verminderde
ademhaling en nierfunctie. Probeer niet met de auto te rijden.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis vergeet in te nemen, maakt u zich dan geen zorgen: neem de volgende dosis op het
normale tijdstip in.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Zonegran is een geneesmiddel dat bedoeld is om gedurende lange tijd in te nemen. U mag uw
dosis alleen verlagen of met uw geneesmiddel stoppen wanneer uw arts u dit opdraagt.
Wanneer uw arts u adviseert om met de inname van Zonegran te stoppen, zal uw dosis geleidelijk
worden verlaagd om het risico van meer aanvallen te verkleinen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Zonegran behoort tot een groep geneesmiddelen (sulfonamiden) die ernstige allergische reacties,
ernstige huiduitslag en bloedstoornissen kunnen veroorzaken, die in zeer zeldzame gevallen fataal
kunnen zijn.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u:
ademhalingsproblemen, een gezwollen gezicht, lippen of tong, of een ernstige huiduitslag heeft,
aangezien deze symptomen erop kunnen wijzen dat u een ernstige allergische reactie heeft.
tekenen heeft van oververhitting - hoge lichaamstemperatuur maar weinig of niet zweten, snelle
hartslag en ademhaling, spierkrampen en verwardheid.
denkt aan zelfverwonding of zelfdoding. Een klein aantal mensen dat werd behandeld met anti-
epileptica zoals Zonegran heeft gedacht aan zelfverwonding of zelfdoding.
spierpijn of een gevoel van zwakte heeft, aangezien dit een teken kan zijn van abnormale
spierafbraak, wat tot nierproblemen kan leiden.
plotseling pijn in uw rug of buik krijgt, pijn heeft bij het plassen of bloed in uw urine opmerkt,
aangezien dit een teken van nierstenen kan zijn.
tijdens de behandeling met Zonegran problemen met uw gezichtsvermogen krijgt, zoals oogpijn of
wazig zien.
Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts wanneer u:
een onverklaarbare huiduitslag heeft, aangezien deze zich zou kunnen ontwikkelen tot een
ernstiger huiduitslag of afschilferende huid.
zich ongewoon moe of koortsig voelt, keelpijn, gezwollen klieren heeft of merkt dat u sneller
blauwe plekken krijgt, aangezien dit kan betekenen dat u een bloedstoornis heeft.
tekenen van een verhoogd zuurgehalte van het bloed, hoofdpijn, slaperigheid, kortademigheid en
verlies van eetlust heeft. Uw arts moet dit mogelijk controleren of behandelen.
Uw arts kan besluiten dat u moet stoppen met het gebruik van Zonegran.
De meest gemelde bijwerkingen van Zonegran zijn mild van aard. Zij treden tijdens de eerste maand
van de behandeling op en nemen gewoonlijk af bij voortgezette behandeling. Bij kinderen in de
leeftijd van 6 - 17 jaar kwamen de bijwerkingen overeen met de bijwerkingen die hieronder worden
beschreven, met de volgende uitzonderingen: longontsteking, uitdroging, verminderd zweten (vaak) en
abnormale leverenzymen (soms).
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen):
agitatie, prikkelbaarheid, verwardheid, depressie
slechte spiercoördinatie, duizeligheid, geheugenproblemen, slaperigheid, dubbel zien
verlies van eetlust, verlaagde bloedspiegels van bicarbonaat (een stof die voorkomt dat uw bloed
zuur wordt)
slaapproblemen, vreemde of ongewone gedachten, zich angstig of emotioneel voelen.
vertraagd denken, concentratieverlies, spraakstoornis, abnormale gewaarwording van de huid
(spelden- en naaldenprikken), onvrijwillig beven (tremor), onwillekeurige oogbewegingen.
nierstenen.
huiduitslag, jeuk, allergische reacties, koorts, vermoeidheid, griepachtige symptomen, haaruitval.
ecchymose (een kleine bloeduitstorting veroorzaakt door bloed dat lekt uit gebroken bloedvaten in
de huid).
gewichtsverlies, misselijkheid, verstoorde spijsvertering, buikpijn, diarree (dunne ontlasting),
verstopping (obstipatie).
zwelling van voeten en benen.
Soms optredende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen):
boosheid, agressie, zelfmoordgedachten, zelfmoordpoging
braken
galblaasontsteking, galstenen
urinestenen
longinfectie/-ontsteking en urineweginfecties.
lage bloedkaliumspiegels, convulsies/aanvallen.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10.000 mensen):
hallucinaties, geheugenverlies, coma, neuroleptische maligne syndroom (niet kunnen bewegen,
zweten, koorts, incontinentie), status epilepticus (langdurige of herhaalde aanvallen).
ademhalingsstoornissen, kortademigheid, longontsteking.
alvleesklierontsteking (ernstige pijn in buik of rug)
leverproblemen, nierfalen, verhoogde bloedspiegels van creatinine (een afvalproduct dat uw
nieren normaal gezien moeten verwijderen).
ernstige huiduitslag of afschilferende huid (u kunt zich tegelijkertijd onwel voelen of koorts
krijgen).
abnormale spierafbraak (u kunt pijn of zwakte in uw spieren voelen), wat tot nierproblemen kan
leiden.
gezwollen klieren, bloedstoornissen (verlaging van het aantal bloedcellen, waardoor infectie
waarschijnlijker wordt en waardoor u bleek kunt zien, zich moe en koortsig kunt voelen en sneller
blauwe plekken krijgt).
minder zweten, oververhitting.
glaucoom, wat een blokkering van vocht in het oog is waardoor de druk verhoogt in het oog.
Oogpijn, wazig zien of verminderd gezichtsvermogen kunnen voorkomen en kunnen tekenen van
glaucoom zijn.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
doordrukverpakking en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is zonisamide.
Zonegran 25 mg harde capsules bevatten 25 mg zonisamide. Zonegran 50 mg harde capsules bevatten
50 mg zonisamide. Zonegran 100 mg harde capsules bevatten 100 mg zonisamide.
De andere stoffen in dit middel zijn: microkristallijne cellulose, gehydrogeneerde plantaardige olie
(van sojabonen) en natriumlaurylsulfaat.
Het omhulsel van de capsule bevat: gelatine, titaandioxide (E171), schellak, propyleenglycol,
kaliumhydroxide, zwart ijzeroxide (E172). Het omhulsel van de capsule van 100 mg bevat
bovendien zonnegeel FCF (E110) en allurarood (E129).
Zie rubriek 2 voor belangrijke informatie over de bestanddelen: zonnegeel FCF (E110),
allurarood AC (E129) en gehydrogeneerde plantaardige olie (van sojabonen).

Hoe ziet Zonegran eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
-
Zonegran 25 mg harde capsules hebben een witte, ondoorzichtige huls met een witte,
ondoorzichtige dop en zijn bedrukt met een logo en 'ZONEGRAN 25' in het zwart.
- Zonegran 50 mg harde capsules hebben een witte, ondoorzichtige huls met een grijze,
ondoorzichtige dop en zijn bedrukt met een logo en 'ZONEGRAN 50' in het zwart.
- Zonegran 100 mg harde capsules hebben een witte, ondoorzichtige huls met een rode,
ondoorzichtige dop en zijn bedrukt met een logo en 'ZONEGRAN 100' in het zwart.
Zonegran capsules zijn verpakt in doordrukverpakkingen en worden geleverd in dozen met:
- 25 mg: 14, 28, 56 en 84 capsules
- 50 mg: 14, 28, 56 en 84 capsules
- 100 mg: 28, 56, 84, 98 en 196 capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Amdipharm Limited
3 Burlington Road,
Dublin 4, D04 RD68,
Ierland
e-mail: medicalinformation@advanzpharma.com
Fabrikant
Eisai GmbH
Edmund-Rumpler-Straße 3
60549 Frankfurt am Main
Duitsland
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Amdipharm Limited
Amdipharm Limited
Tél/Tel: +32 (0)28 088 620
Tel: +44 (0) 208 588 9131

Luxembourg/Luxemburg
Amdipharm Limited
Amdipharm Limited
Te.: +44 (0) 208 588 9131
Tél/Tel: +44 (0) 208 588 9131
Ceská republika
Magyarország
Amdipharm Limited
Amdipharm Limited.
Tel: +44 (0) 208 588 9131
Tel: +44 (0) 208 588 9131
Danmark
Malta
Amdipharm Limited
Amdipharm Limited
Tlf: +44 (0) 208 588 9131
+44 (0) 208 588 9131
Deutschland
Nederland
Amdipharm Limited
Amdipharm Limited.
Tel: +49 (0) 800 1840 212
Tel: +31 (0) 208 08 3206
Eesti
Norge
Amdipharm Limited
Amdipharm Limited
Tel: +44 (0) 208 588 9131
Tlf: +44 (0) 208 588 9131

Österreich
Amdipharm Limited
Amdipharm Limited
: +44 (0) 208 588 9131
Tel: +43 (0) 800 298 022
España
Polska
Ferrer Internacional, S.A.
Amdipharm Limited
Tel: +34 93 600 37 00
Tel: +44 (0) 208 588 9131
France
Portugal
CENTRE SPECIALITES
Amdipharm Limited
PHARMACEUTIQUES
Tel: +44 (0) 208 588 9131
Tél: 01.47.04.80.46
Hrvatska
România
Amdipharm Limited
Amdipharm Limited
Tel: +44 (0) 208 588 9131
Tel: +44 (0) 208 588 9131
Ireland
Slovenija
Amdipharm Limited
Amdipharm Limited
Tel: +44 (0) 208 588 9131
Tel: +44 (0) 208 588 9131
Ísland
Slovenská republika
Amdipharm Limited
Amdipharm Limited
Sími: +44 (0) 208 588 9131
Tel.: +44 (0) 208 588 9131
Italia
Suomi/Finland
Amdipharm Limited
Amdipharm Limited
Tel: +39 02 600 630 37
Puh/Tel: +44 (0) 208 588 9131

Sverige
Amdipharm Limited
Amdipharm Limited
: +44 (0) 208 588 9131
Tel: +46 (0)8 408 38 440
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Amdipharm Limited
Amdipharm Limited
Tel: +44 (0) 208 588 9131
Tel: +44 (0) 208 588 9131
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

Heb je dit medicijn gebruikt? Zonegran 100 mg te vormen.

Je ervaring helpt anderen een beeld over het gebruik van Zonegran 100 mg te vormen.

Deel als eerste jouw ervaring over Zonegran 100 mg

Opgepast

  • Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
  • Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
  • Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
  • Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
  • FAGG