Ziagen 20 mg/ml

BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ziagen 300 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg abacavir (als sulfaat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
De tabletten met breukstreep zijn geel, biconvex, capsulevormig en hebben de inscriptie “GX 623” aan
beide zijden.
De tablet kan verdeeld worden in gelijke helften.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Ziagen is geïndiceerd bij antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van Humaan
Immunodeficiëntie Virus (hiv-) infecties bij volwassenen, adolescenten en kinderen (zie rubrieken 4.4
en 5.1).
De aangetoonde voordelen van Ziagen zijn vooral gebaseerd op resultaten van studies bij naïeve
volwassen patiënten, die combinatietherapie op basis van tweemaal daags doseren kregen (zie rubriek
5.1).
Voor het starten van de behandeling met abacavir zou elke hiv-patiënt gescreend moeten worden op
het drager zijn van het HLA-B*5701-allel, ongeacht het ras (zie rubriek 4.4). Abacavir moet niet
worden gebruikt bij patiënten die drager zijn van het HLA-B*5701-allel.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Ziagen moet worden voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een hiv-
infectie.
Ziagen kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Om ervoor te zorgen dat de gehele dosis wordt ingenomen, wordt geadviseerd om de tabletten heel
door te slikken zonder ze fijn te maken.
Ziagen is ook beschikbaar als drank voor gebruik bij kinderen ouder dan drie maanden en die minder
wegen dan 14 kg en voor die patiënten voor wie tabletten ongeschikt zijn.
Voor patiënten die de tabletten niet kunnen doorslikken, kunnen de tabletten ook worden fijngemaakt
en met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of vloeistof worden vermengd. Hierna moet het gehele
mengsel onmiddellijk worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Volwassenen, adolescenten en kinderen (met een lichaamsgewicht van ten minste 25 kg):
2
De aanbevolen dosering Ziagen is 600 mg per dag. Dit kan toegediend worden als 300 mg (één tablet)
tweemaal daags of als 600 mg (twee tabletten) eenmaal daags (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Kinderen (die minder dan 25 kg wegen):
Het wordt aanbevolen om Ziagen tabletten te doseren volgens een indeling op basis van het
lichaamsgewicht.
Kinderen met een lichaamsgewicht van
≥20
kg tot <25 kg:
De aanbevolen dosering is 450 mg per dag.
Dit kan worden toegediend als eenmaal 150 mg (een halve tablet) in de ochtend en 300 mg (een hele
tablet) in de avond of als 450 mg (anderhalve tablet) eenmaal daags.
Kinderen met een lichaamsgewicht van 14 tot <20 kg:
De aanbevolen dosering is 300 mg per dag. Dit
kan worden toegediend als tweemaal daags 150 mg (een halve tablet) of eenmaal daags 300 mg (een
hele tablet).
Kinderen jonger dan 3 maanden:
De klinische ervaring bij kinderen jonger dan 3 maanden is beperkt
en is onvoldoende om specifieke doseringsaanbevelingen te doen (zie rubriek 5.2).
Patiënten die overgaan van het tweemaal daagse doseringsregime naar het eenmaal daagse
doseringsregime moeten de aanbevolen eenmaal daagse dosis (zoals hierboven beschreven) ongeveer
12 uur na de laatste tweemaal daagse dosis innemen en vervolgens ongeveer elke 24 uur doorgaan met
het innemen van de aanbevolen eenmaal daagse dosis (zoals hierboven beschreven). Wanneer wordt
teruggeschakeld naar een tweemaal daags doseringsregime moeten patiënten de aanbevolen tweemaal
daagse dosis ongeveer 24 uur na de laatste eenmaal daagse dosis innemen.
Speciale patiëntengroepen
Verminderde nierfunctie
Aanpassing van de dosering van Ziagen is niet nodig voor patiënten met een verminderde nierfunctie.
Echter, Ziagen wordt afgeraden bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie
Abacavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever.
Er kunnen geen definitieve aanbevelingen gedaan worden voor de dosering bij patiënten met een
milde leverinsufficiëntie (Child-Pugh score 5-6). Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar bvan
patiënten met een matige of ernstige leverinsufficiëntie, vandaar dat het gebruik van abacavir niet
wordt aanbevolen tenzij het noodzakelijk wordt geacht. Wanneer abacavir wordt gebruikt bij patiënten
met een milde leverinsufficiëntie dan is een nauwkeurige controle vereist inclusief controle van
abacavir plasmaconcentraties, indien mogelijk (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Ouderen
Er zijn momenteel geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over patiënten ouder dan 65 jaar.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor abacavir of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Zie rubrieken
4.4 en 4.8.
3
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheidsreacties (zie ook rubriek 4.8)
Abacavir wordt in verband gebracht met een risico op overgevoeligheidsreacties (HSR,
hypersensitivity reactions) (zie rubriek 4.8) die worden gekenmerkt door koorts en/of huiduitslag
met andere symptomen die wijzen op betrokkenheid van meerdere organen.
Overgevoeligheidsreacties zijn waargenomen bij abacavir, waarbij een aantal levensbedreigend
waren en in zeldzame gevallen fataal, wanneer ze niet op de juiste manier werden behandeld.
Het risico op een overgevoeligheidsreactie met abacavir is aanzienlijk groter voor patiënten die
positief testen op het HLA-B*5701-allel. Bij patiënten die geen drager zijn van dit allel zijn deze
overgevoeligheidsreacties echter in een lagere frequentie ook gemeld.
Daarom moeten te allen tijde de volgende instructies gevolgd worden:
De HLB-B*5701-status moet altijd worden gedocumenteerd voordat met de behandeling
wordt begonnen.
Bij patiënten met een positieve HLA-B*5701-status mag nooit een behandeling worden
gestart met Ziagen. Dit geldt ook bij patiënten met een negatieve HLA-B*5701-status
van wie wordt vermoed dat ze een abacavir-overgevoeligheidsreactie hebben ontwikkeld
in een eerdere behandeling met abacavir (bijv. Kivexa, Trizivir, Triumeq).
Er moet onmiddellijk met de behandeling met Ziagen worden gestopt,
zelfs bij het
ontbreken van het HLA-B*5701-allel, als een overgevoeligheidsreactie wordt vermoed.
Vertraging in het stoppen van de behandeling met Ziagen nadat zich een
overgevoeligheid begint voor te doen kan leiden tot een levensbedreigende reactie.
Nadat de behandeling met Ziagen is gestaakt vanwege een vermoede
overgevoeligheidsreactie,
mogen Ziagen en andere geneesmiddelen met abacavir
(bijv. Kivexa, Trizivir, Triumeq)
nooit weer worden gestart.
Het opnieuw starten van de behandeling met middelen met abacavir na een verdenking
van een overgevoeligheidsreactie op abacavir kan leiden tot een onmiddellijke terugkeer
van de symptomen binnen enkele uren. Deze opnieuw optredende reactie is meestal
ernstiger dan de eerste en kan onder meer bestaan uit levensbedreigende hypotensie en
overlijden.
Om te voorkomen dat patiënten de behandeling met abacavir hervatten, moeten patiënten
die een overgevoeligheidsreactie hebben gehad geïnstrueerd worden hun resterende
Ziagen-tabletten in te leveren.
Klinische beschrijving van overgevoeligheidsreactie voor abacavir
Overgevoeligheidsreacties met abacavir zijn goed in kaart gebracht dankzij klinische onderzoeken
en postmarketing follow-up. Symptomen traden gewoonlijk op binnen de eerste zes weken na het
begin van de behandeling met abacavir (mediane tijd tot optreden 11 dagen),
hoewel deze reacties
op elk moment tijdens de behandeling kunnen optreden.
Bij bijna alle overgevoeligheidsreacties op abacavir maken koorts en/of huiduitslag deel uit van de
symptomen. Andere klachten en symptomen die zijn waargenomen als onderdeel van een
overgevoeligheidsreactie op abacavir worden in detail beschreven in rubriek 4.8 (Beschrijving van
de geselecteerde bijwerkingen), waaronder respiratoire en gastro-intestinale symptomen. Belangrijk
is dat dergelijke symptomen
kunnen leiden tot een verkeerde diagnose omdat een
overgevoeligheidsreactie kan worden aangezien voor een respiratoire aandoening (pneumonie,
bronchitis, faryngitis) of gastro-enteritis.
4
De symptomen die in verband gebracht worden met deze HSR verergeren bij het voortzetten van de
therapie en kunnen levensbedreigend zijn. Deze symptomen verdwijnen gewoonlijk na het
stopzetten van de behandeling met abacavir.
In zeldzame gevallen hadden patiënten die met abacavir waren gestopt om andere redenen dan een
overgevoeligheidsreactie ook levensbedreigende reacties ontwikkeld binnen enkele uren na het
opnieuw starten van abacavir (zie rubriek 4.8: Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen). Het
hervatten van de behandeling met abacavir moet in dergelijke gevallen worden gedaan in een
omgeving waarin medische hulp onmiddellijk voorhanden is.
Mitochondriale disfunctie na blootstelling
in utero
Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties,
hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij hiv-negatieve
zuigelingen die
in utero
en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd
mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema’s die
zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen
(anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen
waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame
gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische
afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet
rekening worden gehouden bij kinderen die
in utero
werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen
en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische
bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het
gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht
van hiv.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
Pancreatitis
Pancreatitis is gemeld, maar een oorzakelijk verband met abacavir-behandeling is onzeker.
Triple nucleoside therapie
Bij patiënten met een hoge viral load (>100.000 kopieën/ml) moet de keuze van een triple combinatie
met abacavir, lamivudine en zidovudine speciale aandacht krijgen (zie rubriek 5.1).
Er is een hoge mate van virologisch falen en optreden van resistentie gemeld in een vroeg stadium van
het eenmaal daagse doseringsregime wanneer abacavir werd gecombineerd met
tenofovirdisoproxilfumaraat en lamivudine.
Leverinsufficiëntie
De veiligheid en werkzaamheid van Ziagen is niet vastgesteld bij patiënten met ernstig onderliggend
leverlijden. Ziagen wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige tot ernstige leverinsufficiëntie
(zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een
hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en
moeten gecontroleerd worden volgens de standaardpraktijk. Indien er een duidelijke verergering van
de leverziekte optreedt bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de
behandeling worden overwogen.
5
Patiënten met co-infectie met het chronisch hepatitis B- of C-virus
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale
combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische
bijwerkingen. In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen
naar de relevante productinformatie van deze geneesmiddelen.
Nierinsufficiëntie
Ziagen moet niet worden gegeven aan patiënten met terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
Hulpstoffen
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische
manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste
weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus
retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en
Pneumocystis carinii
pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig moet een behandeling
worden ingesteld. Ook van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis)
is gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd
tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het
starten van de behandeling optreden.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen
van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige
blootstelling aan CART. Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun
gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Opportunistische infecties
Patiënten die Ziagen krijgen of elke andere antiretrovirale therapie, blijven vatbaar voor
opportunistische infecties en andere complicaties van een hiv-infectie. Patiënten moeten daarom onder
strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met deze met
hiv geassocieerde ziekten.
Myocardinfarct
In observationele studies is een verband aangetoond tussen het optreden van een myocardinfarct en het
gebruik van abacavir. De patiënten die zijn onderzocht waren voornamelijk eerder behandeld met
antiretrovirale therapie. Gegevens uit klinische studies lieten een beperkt aantal myocardinfarcten
zien; een kleine risicotoename kon hiermee niet worden uitgesloten. In totaliteit vertoonden de
beschikbare gegevens uit de observationele studies en uit de gerandomiseerde studies enige
inconsequenties, waardoor een causaal verband tussen de abacavir-behandeling en het risico op het
optreden van een myocardinfarct noch kan worden bevestigd, noch kan worden weerlegd. Tot op
heden is er geen algemeen aanvaard biologisch mechanisme dat een mogelijke risicotoename kan
verklaren. Bij het voorschrijven van Ziagen moet actie worden genomen om alle te beïnvloeden
risicofactoren (zoals bijvoorbeeld roken, hypertensie en hyperlipidemie) te minimaliseren.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De kans op geneesmiddelinteracties via P450 van andere geneesmiddelen met abacavir is gering.
In
vitro
studies hebben aangetoond dat abacavir mogelijk cytochroom P450 1A1 (CYP1A1) kan remmen.
P450 speelt geen belangrijke rol bij het metabolisme van abacavir, en abacavir laat beperkte
6
mogelijkheid tot remming van het metabolisme via het CYP3A4-enzym zien. Ook blijkt abacavir
in
vitro,
bij klinische relevante concentraties, CYP2C9- of CYP2D6-enzymen niet te remmen. Inductie
van het levermetabolisme werd in klinische studies niet waargenomen. Daarom is er een geringe kans
op interacties met antiretrovirale PI’s en andere geneesmiddelen die via de belangrijke P450-enzymen
worden gemetaboliseerd. Klinische studies hebben aangetoond dat er geen klinisch significante
interacties tussen abacavir, zidovudine en lamivudine optreden.
Krachtige enzyminducers zoals rifampicine, fenobarbital en fenytoïne kunnen via hun effect op UDP-
glucuronyltransferases de plasmaconcentraties van abacavir licht verlagen.
Ethanol:
het metabolisme van abacavir wordt veranderd door gelijktijdig gebruik van alcohol met als
gevolg een toename van de AUC van abacavir met ongeveer 41%. Deze bevindingen worden klinisch
niet significant geacht. Abacavir heeft geen effect op het metabolisme van alcohol.
Methadon:
in een farmacokinetische studie werd bij gelijktijdige toediening van 600 mg abacavir
tweemaal daags en methadon een 35% reductie van de C
max
van abacavir waargenomen en één uur
vertraging in t
max
, maar de AUC was onveranderd. De veranderingen in de farmacokinetiek van
abacavir worden niet beschouwd als klinisch relevant. In deze studie verhoogde abacavir de
gemiddelde systemische klaring van methadon met 22%. De inductie van geneesmiddel-
metaboliserende enzymen kan daarom niet worden uitgesloten. Patiënten die worden behandeld met
methadon en abacavir moeten worden gecontroleerd op de aanwezigheid van
ontwenningsverschijnselen die een onderdosering aangeven en hertitratie van de methadondosis kan
nodig zijn.
Retinoïden:
retinoïdverbindingen worden geëlimineerd met behulp van alcoholdehydrogenase. Een
interactie met abacavir is mogelijk, maar is niet onderzocht.
Riociguat: In vitro
remt abacavir CYP1A1. Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van riociguat
(0,5 mg) aan hiv-patiënten, die een combinatie ontvingen van abacavir/dolutegravir/lamivudine (600
mg/50 mg /300 mg eenmaal per dag), leidden tot een ongeveer driemaal hogere riociguat AUC (0-∞)
vergeleken met eerdere riociguat AUC (0-∞) gemeten bij gezonde proefpersonen. De riociguatdosis
moet mogelijk worden verlaagd. Raadpleeg de riociguatproductinformatie voor de
doseringsaanbevelingen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Als algemene regel geldt dat er zowel rekening moet worden gehouden met gegevens uit
dieronderzoek als met klinische ervaring bij zwangere vrouwen wanneer wordt besloten om
antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling van hiv bij zwangere vrouwen en daarmee
voor vermindering van het risico op verticale overdracht van hiv aan pasgeborenen.
Uit dieronderzoek is toxiciteit voor de ontwikkelende embryo en foetus bij de rat, maar niet bij
konijnen gebleken (zie rubriek 5.3). Het is aangetoond dat abacavir carcinogeen is in diermodellen (zie
rubriek 5.3). De klinische relevantie van deze data voor de mens is niet bekend. Bij de mens is
overdracht van abacavir en/of de metabolieten ervan via de placenta aangetoond.
Bij zwangere vrouwen wijzen meer dan 800 uitkomsten na blootstelling in het eerste trimester en meer
dan 1.000 uitkomsten na blootstelling in het tweede en derde trimester niet op misvormingen of op
foetale/neonatale toxiciteit door abacavir. Gebaseerd op deze gegevens is het risico op misvormingen
bij de mens onwaarschijnlijk.
Mitochondriale disfunctie
Voor nucleoside- en nucleotide-analogen is
in vitro
en
in vivo
aangetoond dat ze in meer of mindere
mate mitochondriale schade veroorzaken. Er zijn meldingen geweest van mitochondriale disfunctie bij
7
hiv-negatieve baby’s die
in utero
en/of postnataal waren blootgesteld aan nucleoside-analogen (zie
rubriek 4.4).
Borstvoeding
Abacavir en de metabolieten hiervan worden uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Abacavir
wordt ook uitgescheiden in de moedermelk. Er zijn geen gegevens over de veiligheid van abacavir
beschikbaar wanneer dit wordt toegediend aan baby’s jonger dan 3 maanden. Het wordt geadviseerd
dat vrouwen
met hiv
hun baby’s geen borstvoeding geven om overdracht van hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Dieronderzoek heeft aangetoond dat abacavir geen effect had op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Ziagen op de rijvaardigheid en op het
vermogen om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Voor veel gemelde bijwerkingen is het onduidelijk of ze gerelateerd zijn aan Ziagen, de vele andere
geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van hiv-infectie of het resultaat zijn van het
onderliggende ziekteproces.
Veel van in de onderstaande tabel genoemde bijwerkingen komen vaak voor (misselijkheid, braken,
diarree, koorts, lethargie, huiduitslag) bij patiënten die overgevoelig zijn voor abacavir. Daarom
moeten patiënten met één van deze symptomen nauwgezet worden beoordeeld op de aanwezigheid
van deze overgevoeligheid (zie rubriek 4.4).
Zeer zeldzame gevallen van erythema multiforme, Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale
necrolyse zijn gemeld in gevallen waarin overgevoeligheid voor abacavir niet kon worden uitgesloten.
In dergelijke gevallen moet het gebruik van geneesmiddelen die abacavir bevatten definitief worden
gestaakt.
Veel bijwerkingen zijn geen reden geweest om de behandeling te staken. De volgende overeenkomst
is gebruikt voor de classificatie: zeer vaak (1≥10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100),
zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak:
anorexia
Zeer zelden:
lactaatacidose
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
misselijkheid, braken, diarree
Zelden:
pancreatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
huiduitslag (zonder systemische symptomen)
Zeer zelden:
erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
koorts, lethargie, vermoeidheid
8
Beschrijving van de geselecteerde bijwerkingen
Overgevoeligheid voor abacavir
De tekenen en symptomen van deze overgevoeligheidsreactie worden hieronder opgesomd. Deze
werden opgemerkt in ofwel klinische studies ofwel de postmarketing surveillance. De reacties die
gemeld zijn
bij ten minste 10%
van de patiënten met een overgevoeligheidsreactie zijn vetgedrukt
weergegeven.
Vrijwel alle patiënten die overgevoeligheidsreacties ontwikkelen krijgen koorts en/of huiduitslag
(meestal maculopapulair of urticarieel) als onderdeel van het syndroom, maar er zijn ook reacties
opgetreden zonder huiduitslag of koorts. Andere belangrijke symptomen zijn gastro-intestinale,
respiratoire of constitutionele symptomen, zoals lethargie en malaise.
Huid
Gastro-intestinaal
Respiratoir
Overige
Neurologisch/Psychiatrie
Hematologisch
Lever/pancreas
Spier- en skeletstelsel
Urologie
Huiduitslag
(gewoonlijk maculopapulair of urticarieel)
Misselijkheid, braken, diarree, pijn in de buik,
zweren in de
mond
Dyspneu, hoesten,
keelpijn, shocklong (ARDS), respiratoire
insufficiëntie
Koorts, lethargie, malaise,
oedeem, lymfadenopathie,
hypotensie, conjunctivitis, anafylaxis
Hoofdpijn,
paresthesieën
Lymfopenie
Verhoogde leverfunctiewaarden,
hepatitis, leverfalen
Myalgie,
zelden myolysis, artralgie, verhoogd creatinefosfokinase
Verhoogd creatinine, nierfalen
De symptomen die in verband gebracht worden met deze overgevoeligheidsreacties verergeren bij het
voortzetten van de therapie en kunnen levensbedreigend zijn en waren in zeldzame gevallen fataal.
Het opnieuw starten van abacavir na een overgevoeligheidsreactie op abacavir leidt tot een
onmiddellijke terugkeer van de symptomen binnen enkele uren. Deze opnieuw optredende
overgevoeligheidsreactie is meestal ernstiger dan de eerste en kan onder meer bestaan uit
levensbedreigende hypotensie en overlijden. Vergelijkbare reacties zijn ook incidenteel voorgekomen
na het opnieuw starten van abacavir bij patiënten die voorafgaand aan de stopzetting van abacavir
slechts één van de belangrijkste symptomen van overgevoeligheid (zie hierboven) hadden; en in zeer
zeldzame gevallen zijn ook overgevoeligheidsreacties gezien wanneer de therapie werd hervat bij
patiënten die geen voorafgaande symptomen van een overgevoeligheidsreactie hadden (patiënten van
wie voordien gedacht werd dat ze abacavir verdroegen).
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie wordt
gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of
nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Ook van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van
Graves en auto-immuunhepatitis) is gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering
9
kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze
bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Osteonecrose
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
gevorderde hiv-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie hiervan is onbekend (zie
rubriek 4.4).
Veranderingen in laboratoriumwaarden
In gecontroleerde studies kwamen abnormale laboratoriumwaarden gerelateerd aan Ziagen soms voor,
waarbij geen verschillen in incidentie worden waargenomen tussen de met Ziagen behandelde
patiënten en de controlegroepen.
Pediatrische patiënten
1.206 Met hiv geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 17 jaar van wie er
669 eenmaal of tweemaal daags abacavir en lamivudine kregen werden toegelaten tot de ARROW
studie (COL105677) (zie rubriek 5.1). In vergelijking tot volwassenen werden er geen aanvullende
veiligheidsissues vastgesteld bij pediatrische personen die een een- of een tweemaal daagse dosering
kregen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.
4.9
Overdosering
Enkelvoudige doses tot 1.200 mg en dagelijkse doses tot 1.800 mg abacavir werden toegediend aan
patiënten in klinisch onderzoek. Er werden geen andere bijwerkingen gemeld dan de bijwerkingen, die
gemeld worden bij normale doseringen. Het effect van hogere doses is niet bekend. In geval van
overdosering moet de patiënt worden geobserveerd met het oog op aanwijzingen van toxiciteit (zie
rubriek 4.8) en standaard ondersteunende therapie kan worden toegepast indien noodzakelijk. Het is
niet bekend of abacavir kan worden verwijderd door peritoneale dialyse of hemodialyse.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: nucleoside reverse transcriptaseremmers, ATC-code: J05AF06
Werkingsmechanisme
Abacavir is een NRTI. Het is een sterke, selectieve remmer van hiv-1 en hiv-2. Abacavir wordt
intracellulair gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet, carbovir 5’-trifosfaat (TP).
In vitro
studies
hebben aangetoond dat het werkingsmechanisme met betrekking tot hiv de remming van het hiv
reverse transcriptase enzym is, met als gevolg ketenterminatie en een onderbreking van de virale
replicatiecyclus. De antivirale activiteit van abacavir in celculturen werd niet geantagoneerd wanneer
deze stof gecombineerd werd met de nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’s) didanosine,
emtricitabine, lamivudine, stavudine, tenofovir of zidovudine, de non-nucleoside reverse
transcriptaseremmer (NNRTI) nevirapine, of de proteaseremmer (PI) amprenavir.
Resistentie
In vitro resistentie:
abacavir-resistente hiv-1 isolaten werden
in vitro
geselecteerd en zijn geassocieerd
met specifieke genotypische veranderingen in het reverse transcriptase (RT) codon-gebied (codons
10
M184V, K65R, L74V en Y115F). Virale resistentie tegen abacavir ontwikkelt zich verhoudingsgewijs
langzaam
in vitro,
waarbij er meerdere mutaties nodig zijn om een klinisch relevante toename in EC
50
ten opzichte van het “wild-type” virus te bereiken.
In vivo resistentie (therapienaïeve patiënten):
isolaten van de meeste patiënten die in pivotal klinische
studies virologisch faalden op een regime met abacavir, vertoonden geen NRTI-geassocieerde
veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde (45%) of alleen M184V- of M184I-selectie (45%).
De algehele selectiefrequentie voor M184V of M184I was hoog (54%), de selectie van L74V (5%),
K65R (1%) en Y115F(1%) kwam minder voor. Het opnemen van zidovudine in het regime bleek de
frequentie van L74V en K65R selectie in aanwezigheid van abacavir te verminderen (met zidovudine:
0/40, zonder zidovudine: 15/192, 8%).
abacavir +
Combivir
1
282
43
40 (100%)
0
abacavir +
lamivudine +
NNRTI
1094
90
51 (100%)
2
1 (2%)
abacavir +
lamivudine + PI
(of PI/ritonavir)
909
158
141 (100%)
2 (1%)
Totaal
2285
291
232 (100%)
3 (1%)
Therapie
Aantal personen
Aantal met
virologisch falen
Aantal op-therapie
genotypes
K65R
L74V
0
9 (18%)
3 (2%)
12 (5%)
Y115F
0
2 (4%)
0
2 (1%)
M184V/I
34 (85%)
22 (43%)
70 (50%)
126 (54%)
3
TAM’s
3 (8%)
2 (4%)
4 (3%)
9 (4%)
1. Combivir is een vaste dosiscombinatie van lamivudine en zidovudine.
2. Omvat drie gevallen van non-virologisch falen en vier gevallen van onbevestigd virologisch falen.
3. Aantal personen met
≥1
thymidine-analogon geassocieerde mutaties (TAM’s).
TAM’s kunnen geselecteerd worden als thymidine-analogen zich verbinden aan abacavir. In een meta-
analyse van zes klinische studies werden TAM’s niet geselecteerd bij regimes met abacavir zonder
zidovudine (0/127), maar werden wel geselecteerd bij regimes die abacavir en de thymidine-analogon
zidovudine bevatten (22/86, 26%).
In vivo resistentie (therapie-ervaren patiënten):
een klinisch significante vermindering van de
gevoeligheid voor abacavir is aangetoond in klinische isolaten van patiënten met een ongecontroleerde
virale replicatie, die voorbehandeld zijn met en resistent zijn tegen andere nucleosideremmers. In een
meta-analyse van vijf klinische studies bij 166 personen, waarin abacavir was toegevoegd om de
therapie te versterken, hadden 123 (74%) M184V/I, 50 (30%) T215Y/F, 45 (27%) M41L, 30 (18%)
K70R en 25 (15%) D67N. K65R was afwezig en L74V en Y115F waren zeldzaam (≤3%). Berekende
regressiemodellering van de predictieve waarde van genotype (aangepast voor baseline plasma hiv-
1RNA [vRNA], CD4+ cellenaantal, hoeveelheid en duur van voorgaande antiretrovirale therapieën)
liet zien dat de aanwezigheid van 3 of meer NRTI resistentie-geassocieerde mutaties samenging met
een verminderde respons in week 4 (p=0,015) of 4 of meer mutaties in mediaan week 24 (p≤0,012).
Bovendien veroorzaakt aminozuurinsertie op positie 69 of de Q151M mutatie, die normaal gesproken
voorkomt bij A62V, V75I, F77L en F116Y, een hoog resistentieniveau voor abacavir.
11
Reverse
transcriptase mutatie
op uitgangsniveau
Geen
Alleen M184V
Een NRTI mutatie
Twee NRTI-
geassocieerde
mutaties
Drie NRTI-
geassocieerde
mutaties
Vier of meer NRTI-
geassocieerde
mutaties
n
15
75
82
22
19
28
Mediane
verandering
vRNA (log
10
c/ml)
-0,96
-0,74
-0,72
-0,82
-0,30
-0,07
Week 4
(n = 166)
Percentage met
<400 kopieën/ml vRNA
40%
64%
65%
32%
5%
11%
Fenotypische resistentie en kruisresistentie:
fenotypische resistentie tegen abacavir vereist M184V
met ten minste één andere abacavir-selectieve mutatie, of M184V met meerdere TAM’s. Fenotypische
kruisresistentie tegen andere NRTI’s met alleen de M184V of de M184I mutatie is beperkt.
Zidovudine, didanosine, stavudine en tenofovir behouden hun antiretrovirale activiteit tegen dergelijke
hiv-1-varianten. Echter, de aanwezigheid van M184V met K65R bewerkstelligt wel kruisresistentie
tussen abacavir, tenofovir, didanosine en lamivudine, en de aanwezigheid van M184V met L74V
bewerkstelligt kruisresistentie tussen abacavir, didanosine en lamivudine. De aanwezigheid van
M184V met Y115F bewerkstelligt kruisresistentie tussen abacavir en lamivudine. Passend gebruik van
abacavir kan worden aangewend met behulp van actuele aangeraden resistentie algoritmen.
Kruisresistentie tussen abacavir en antiretrovirale middelen uit een andere groep (bijv. PI’s of
NNRTI’s) is onwaarschijnlijk.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Het bewijs voor de meerwaarde van Ziagen is voornamelijk gebaseerd op de resultaten van studies,
uitgevoerd bij volwassen patiënten die niet eerder met anti-retrovirale middelen zijn behandeld met
een doseringsschema van tweemaal daags 300 mg Ziagen in combinatie met zidovudine en
lamivudine.
Tweemaal daagse toediening (300 mg)
Therapienaïeve volwassenen
Van de volwassenen die werden behandeld met abacavir in combinatie met lamivudine en zidovudine
had ongeveer 70% na behandeling een niet detecteerbare viral load (<400 kopieën/ml) met een
overeenkomstige stijging in CD4-cellen ("intention-to-treat" analyse na 48 weken).
Eén gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie bij volwassenen heeft de
combinatie van abacavir, lamivudine en zidovudine vergeleken met de combinatie indinavir,
lamivudine en zidovudine. Vanwege het hoge percentage vroegtijdige beëindiging (42% van de
patiënten stopte met de gerandomiseerde behandeling na 48 weken), kan geen definitieve conclusie
getrokken worden over de equivalentie van de behandelregimes na 48 weken. Hoewel een
gelijkwaardig antiviraal effect werd gezien tussen abacavir en indinavir bevattende regimes in termen
van deel van patiënten met niet-detecteerbare
viral load (≤400 kopieën/ml; intention-to-treat
analyse
(ITT), 47% versus 49%; as-treated analyse (AT), 86% versus 94% voor respectievelijk abacavir- en
indinavir-combinaties), zijn de resultaten gunstiger voor de indinavir-combinatie, voornamelijk voor
patiënten met een hoge viral load (>100.000 kopieën/ml bij aanvang van de therapie; ITT, 46% versus
55%; AT, 84% versus 93% voor respectievelijk abacavir en indinavir).
12
In een multicenter, dubbelblinde, gecontroleerde studie (CNA30024) werden 654 hiv-geïnfecteerde,
niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten gerandomiseerd om ofwel tweemaal
daags 300 mg abacavir, ofwel tweemaal daags 300 mg zidovudine te krijgen, beide in combinatie met
tweemaal daags 150 mg lamivudine en eenmaal daags 600 mg efavirenz. De duur van de dubbelblinde
behandeling was minimaal 48 weken. In de ‘intention-to-treat’ populatie (ITT) bereikte 70% van de
patiënten in de abacavirgroep, in vergelijking met 69% van de patiënten in de zidovudinegroep, een
virologische response van
50 plasma hiv-1 RNA kopieën/ml in week 48 (puntschatting van het
behandelingsverschil: 0,8; 95% BI -6,3, 7,9). In de analyse ‘as-treated’ (AT) was het verschil tussen
beide armen meer uitgesproken (88% van de patiënten in de abacavirgroep tegen 95% van de
patiënten in de zidovudinegroep (puntschatting van het behandelingsverschil: -6,8; 95% BI -11,8, -
1,7). Echter, beide analyses waren vergelijkbaar met een conclusie van non-inferioriteit tussen de
beide behandelingsarmen.
ACTG5095 was een gerandomiseerde (1:1:1), dubbelblinde, placebogecontroleerde studie die bij
1.147 antiretroviraalnaïeve, hiv-1 geïnfecteerde volwassenen 3 regimes heeft vergeleken:
zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) vs. ZDV/3TC/EFV vs.
ZDV/3TC/ABC. Na een mediane follow-up periode van 32 weken werd aangetoond dat de triple
therapie met de drie nucleosides ZDV/3TC/ABC virologisch inferieur was aan de twee andere
behandelgroepen ongeacht de basaalwaarde van de virale lading (< of >100.000 kopieën/ml) met een
virologisch falen (hiv RNA >200 kopieën/ml) bij 26% van de patiënten uit de ZDV/3TC/ABC-groep,
bij 16% uit de ZDV/3TC/EFV-groep en bij 13% uit de groep met combinatie van vier middelen. In
week 48 waren de percentages van patiënten met hiv RNA <50 kopieën/ml 63%, 80% en 86% voor de
ZDV/3TC/ABC-, ZDV/3TC/EFV- en ZDV/3TC/ABC/EFV-groepen, respectievelijk. De “Study Data
Safety Monitoring Board” stopte op dat moment de ZDV/3TC/ABC-behandeling vanwege het hogere
percentage patiënten met virologisch falen. De overgebleven groepen bleven op blinde wijze
doorgaan. Na een mediane follow-up periode van 144 weken werd een virologisch falen geconstateerd
bij 25% van de patiënten uit de ZDV/3TC/ABC/EFV-groep en bij 26% uit de ZDV/3TC/EFV-groep.
Er was geen significant verschil tussen beide groepen op het moment van het eerste virologisch falen
(p=0,73, log-rank test). In deze studie liet de toevoeging van ABC aan ZDV/3TC/EFV geen
significant verbeterde werkzaamheid zien.
Virologisch falen (hiv 32 weken
RNA >200
144
kopieën/ml)
weken
Virologisch succes (48
weken hiv RNA <50
kopieën/ml)
Eerder behandelde volwassenen
ZDV/3TC/ABC
26%
-
63%
ZDV/3TC/EFV
16%
26%
80%
ZDV/3TC/ABC/EFV
13%
25%
86%
Bij volwassenen die matig blootgesteld zijn geweest aan antiretrovirale therapie leidde het toevoegen
van abacavir aan een antiretrovirale combinatietherapie tot een bescheiden voordeel in de afname van
de viral load (mediane verlaging 0,44 log
10
kopieën/ml na 16 weken).
Bij sterk met NRTI’s voorbehandelde patiënten is de effectiviteit van abacavir zeer gering. De mate
waarin de patiënt baat heeft bij abacavir als onderdeel van een nieuwe combinatietherapie hangt af van
de aard en duur van eerdere behandelingen, waardoor hiv-1 varianten kunnen zijn geselecteerd met
een kruisresistentie voor abacavir.
Eenmaal daagse toediening (600 mg)
Therapienaïeve volwassenen
13
Het eenmaal daagse doseerschema van abacavir wordt ondersteund door een 48 weken durende,
multicenter, dubbelblinde, gecontroleerde studie (CNA30021) met 770 hiv-geïnfecteerde, niet eerder
behandelde volwassen patiënten. Dit waren voornamelijk asymptomatische hiv-geïnfecteerde
patiënten - Centre for Disease Control and Prevention (CDC) stadium A. Ze waren gerandomiseerd
om ofwel eenmaal daags 600 mg abacavir ofwel tweemaal daags 300 mg te ontvangen, in combinatie
met eenmaal daags efavirenz en lamivudine. Vergelijkbaar klinisch succes (puntschatting van
behandelingsverschil –1,7, 95% BI –8,4, 4,9) werd waargenomen voor beide doseerschema’s. Uit deze
resultaten kan met 95% zekerheid worden geconcludeerd dat het echte verschil niet groter is dan 8,4%
in het voordeel van het tweemaal daagse doseerschema. Dit mogelijke verschil is voldoende klein om
een algemene conclusie van non-inferioriteit van eenmaal daags abacavir ten opzichte van tweemaal
daags abacavir te trekken.
Er werd een lage, vergelijkbare overall incidentie van virologisch falen waargenomen (viral load > 50
kopieën/ml) in zowel de eenmaal daagse doseringsgroep als in de tweemaal daagse doseringsgroep
(respectievelijk 10% en 8%). In het kleine monster voor genotypische analyse was een trend te zien
naar een hoger aantal NRTI-geassocieerde mutaties in de eenmaal daagse versus de tweemaal daagse
doseerschema’s van abacavir. Geen harde conclusies konden worden getrokken vanwege de beperkte
gegevens die deze studie oplevert. Langetermijngegevens van abacavir, toegediend als een eenmaal
daags doseringsregime (meer dan 48 weken), zijn momenteel beperkt.
Eerder behandelde volwassenen
In studie CAL30001 werden 182 voorbehandelde patiënten met virologisch falen gerandomiseerd en
ze werden behandeld met ofwel de vast gecombineerde dosis abacavir/lamivudine (VGD) eenmaal
daags ofwel 300 mg abacavir tweemaal daags samen met eenmaal daags 300 mg lamivudine, beiden in
combinatie met tenofovir en een PI of een NNRTI gedurende 48 weken. De resultaten laten zien dat de
VGD-groep non-inferieur is aan de tweemaal daags gedoseerde abacavirgroep, gebaseerd op
vergelijkbare reducties in hiv-1 RNA gemeten als gemiddeld oppervlak onder de curve minus de
baseline (AAUCMB, -1,65 log
10
kopieën/ml versus -1,83 log
10
kopieën/ml respectievelijk, 95% BI -
0,13, 0,38). De verhoudingen met hiv-1 RNA <50 kopieën/ml (50% versus 47%) en <400 kopieën/ml
(54% versus 57%) waren ook vergelijkbaar in iedere groep (ITT-populatie). Echter, omdat er slechts
matig ervaren patiënten in deze studie waren opgenomen met een onevenwichtigheid in de baseline
virale load in de verschillende armen, moeten deze resultaten met voorzichtigheid geïnterpreteerd
worden.
In studie ESS30008 werden 260 patiënten met virologische suppressie op een eerstelijns
behandelschema bestaande uit 300 mg abacavir en 150 mg lamivudine, beiden tweemaal daags
gedoseerd en een PI of een NNRTI, gerandomiseerd om ofwel deze behandeling voort te zetten ofwel
om over te stappen op abacavir /lamivudine VGD met een PI of een NNRTI gedurende 48 weken. De
resultaten laten zien dat de VGD-groep werd geassocieerd met vergelijkbare virologische uitkomsten
(non-inferieur) in vergelijking met de abacavir plus lamivudinegroep, gebaseerd op aantallen patiënten
met hiv-1 RNA <50 kopieën/ml (respectievelijk 90% en 85%, 95% BI -2,7;13,5).
Aanvullende informatie:
De veiligheid en werkzaamheid van Ziagen in een aantal verschillende combinatietherapieën met
verscheidene geneesmiddelen is nog niet volledig beoordeeld (met name de combinatie met
NNRTI’s).
Abacavir dringt door in het cerebrospinale vocht (CSV) (zie rubriek 5.2) en heeft laten zien de hiv-1
spiegels in het CSV te reduceren. Er werden echter geen effecten op de neuropsychologische prestaties
gezien toen abacavir werd toegediend aan patiënten met het AIDS-dementie-complex.
Pediatrische patiënten:
Binnen een gerandomiseerde, multicentre, gecontroleerde studie van met hiv geïnfecteerde
pediatrische patiënten werd een gerandomiseerde vergelijking gemaakt van een regime met onder
14
meer een eenmaal daagse vs. een tweemaal daagse dosering van abacavir en lamivudine. 1.206
Pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 17 jaar oud werden toegelaten tot de ARROW
studie (COL105677) en kregen een dosering volgens een indeling op lichaamsgewicht die is gebaseerd
op aanbevelingen uit behandelrichtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie (Antiretroviral therapy
of HIV infection in infants and children, 2006). Na 36 weken behandeling met een regime dat onder
meer uit een tweemaal daagse dosering van abacavir en lamivudine bestond, werden 669 geschikte
personen gerandomiseerd om óf door te gaan met tweemaal daags abacavir en lamivudine óf over te
gaan naar eenmaal daags abacavir en lamivudine gedurende ten minste 96 weken. Hierbij moet
worden opgemerkt dat van deze studie geen klinische gegevens beschikbaar waren van kinderen
jonger dan 1 jaar oud. De resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel:
Virologische respons gebaseerd op een plasma hiv-1 RNA van minder dan 80 kopieën/ml op
week 48 en week 96 bij de eenmaal daagse versus de tweemaal daagse abacavir + lamivudine
randomisering in ARROW (waargenomen analyse)
Tweemaal daags
Eenmaal daags
N (%)
N (%)
Week 0 (na
≥36
weken behandeling)
Plasma hiv-1 RNA
250/331 (76)
237/335 (71)
<80 kopieën/ml
Risicoverschil (eenmaal
-4,8% (95% BI -11,5% tot +1,9%), p=0,16
daags-tweemaal daags)
Week 48
Plasma hiv-1 RNA
242/331 (73)
236/330 (72)
<80 kopieën/ml
Risicoverschil (eenmaal
-1,6% (95% BI -8,4% tot +5,2%), p=0,65
daags-tweemaal daags)
Week 96
Plasma hiv-1 RNA
234/326 (72)
230/331 (69)
<80 kopieën/ml
Risicoverschil (eenmaal
-2,3% (95% BI -9,3% tot +4,7%), p=0,52
daags-tweemaal daags)
Van de groep met eenmaal daags gedoseerd abacavir + lamivudine werd aangetoond dat deze non-
inferieur is aan de tweemaal daags groep op basis van de vooraf gespecificeerde non-
inferioriteitsmarge van -12%, voor zowel het primaire eindpunt van <80 kopieën/ml op week 48 als op
week 96 (secundaire eindpunt) en alle andere geteste drempels (<200 kopieën/ml, <400 kopieën/ml,
<1.000 kopieën/ml), die allen ruim binnen deze non-inferioriteitsmarge vielen. Het testen van
subgroepanalyses op heterogeniteit van eenmaal vs. tweemaal daags toonde geen significant effect aan
door geslacht, leeftijd of viral load bij de randomisatie. De conclusies ondersteunden non-inferioriteit
ongeacht de analysemethode.
In een afzonderlijke studie bij kinderen waarin ongeblindeerde NRTI-combinaties (met of zonder
geblindeerd nelfinavir) werden vergeleken, had een groter deel van de kinderen dat werd behandeld
met abacavir en lamivudine (71%) of abacavir en zidovudine (60%) na 48 weken
≤400
hiv-1 RNA
kopieën/ml in vergelijking met kinderen die waren behandeld met lamivudine en zidovudine (47%)
[p=0,09,
“intention-to-treat”-analyse]. Op een vergelijkbare wijze had een groter aantal kinderen dat
werd behandeld met combinaties die abacavir bevatten, na 48 weken
≤50
hiv-1 RNA kopieën/ml
(respectievelijk: 53%, 42% en 28%, p=0,07).
In een farmacokinetiekstudie (PENTA 15) gingen vier virologisch gecontroleerde personen jonger dan
12 maanden oud over van tweemaal daags abacavir plus lamivudine drank naar een eenmaal daags
regime. Drie patiënten hadden een ondetecteerbare viral load en één persoon had een plasma hiv-RNA
van 900 kopieën/ml op week 48. Bij deze personen werden geen veiligheidsrisico’s waargenomen.
15
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Abacavir wordt snel en goed geabsorbeerd na orale toediening. De absolute biobeschikbaarheid van
oraal toegediend abacavir bij volwassenen bedraagt ongeveer 83%. Na orale toediening bedraagt de
gemiddelde tijd (t
max
) voor het bereiken van de maximale serumconcentratie van abacavir ongeveer 1,5
uur voor de tabletten en ongeveer 1,0 uur voor de drank.
Bij een therapeutische dosering van tweemaal daags 300 mg zijn de gemiddelde (CV) steady-state
C
max
en C
min
van abacavir ongeveer respectievelijk 3,00 microgram/ml (30%) en 0,01 microgram/ml
(99%). De gemiddelde (CV) AUC tijdens een doseringsinterval van 12 uur was 6,02
microgram.uur/ml (29%), vergelijkbaar met een dagelijkse AUC van ongeveer 12,0
microgram.uur/ml. De C
max
waarde voor de drank ligt iets hoger dan voor de tablet. Na een dosering
van 600 mg abacavir tabletten, was de gemiddelde (CV) C
max
van abacavir ongeveer 4,26
microgram.uur/ml (28%) en de gemiddelde (CV) AUC
was 11,95 microgram.uur/ml (21%).
Voedsel vertraagde de opname en verlaagde de C
max
maar had geen effect op plasmaconcentraties
(AUC). Daarom kan Ziagen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het is niet waarschijnlijk dat toediening van fijngemaakte tabletten met een kleine hoeveelheid
halfvast voedsel of drank effect heeft op de farmaceutische kwaliteit en dus is het ook niet
waarschijnlijk dat dit het therapeutische effect verandert. Deze conclusie is gebaseerd op de fysisch-
chemische en farmacokinetische eigenschappen en gaat uit van de aanname dat de patiënt de tabletten
fijnmaakt, voor de volle 100% vermengt en onmiddellijk inneemt.
Distributie
Na intraveneuze toediening was het schijnbare verdelingsvolume ongeveer 0,8 l/kg. Deze gegevens
duiden erop dat abacavir gemakkelijk doordringt in de lichaamsweefsels.
Studies bij met hiv geïnfecteerde patiënten hebben een goede penetratie van abacavir in het CSV laten
zien, met een concentratieverhouding CSV: plasma AUC-ratio van 30-44%. Wanneer tweemaal daags
600 mg abacavir werd gegeven waren de gemeten C
max
waarden 9 maal hoger dan de IC
50
van
abacavir van 0,08 µg/ml of 0,26 µM.
Plasma-eiwitbindingstudies
in vitro
geven aan dat abacavir in therapeutische concentraties slechts
weinig tot matig (ca. 49%) bindt aan humane plasma-eiwitten, hetgeen duidt op een geringe
waarschijnlijkheid van interacties met andere geneesmiddelen door verdringing van de eiwitbinding.
Biotransformatie
Abacavir wordt in grote mate gemetaboliseerd in de lever, waarbij ongeveer 2% van de toegediende
dosis onveranderd renaal wordt uitgescheiden. De belangrijkste metabolisatieweg bij de mens is via
alcoholdehydrogenase en via glucuronidering, waarbij het 5’-carboxylzuur en het 5’-glucuronide
worden gevormd, die ongeveer 66% van de toegediende dosis vormen. De metabolieten worden in de
urine uitgescheiden.
Eliminatie
De gemiddelde halfwaardetijd van abacavir is 1,5 uur. Na meerdere orale doses abacavir van 300 mg
tweemaal daags is er geen sprake van significante accumulatie van abacavir. Eliminatie van abacavir
vindt plaats via levermetabolisme met daaropvolgende uitscheiding van de metabolieten in
voornamelijk de urine. De metabolieten en onveranderd abacavir vormen 83% van de toegediende
abacavir-dosis in de urine. De rest wordt geëlimineerd in de feces.
Intracellulaire farmacokinetiek
16
In een studie met 20 hiv-geïnfecteerde patiënten die behandeld worden met tweemaal daags 300 mg
abacavir, waarvan slechts een 300 mg dosis genomen wordt voorafgaand aan de monsterafname
periode van 24 uur, was het geometrische gemiddelde terminale carbovir-TP intracellulaire
halfwaardetijd bij steady-state 20,6 uur, vergeleken met het geometrische gemiddelde abacavir
halfwaardetijd in plasma in deze studie van 2,6 uur. In een cross-overstudie bij 27 hiv-geïnfecteerde
patiënten was de intracellulaire carbovir-TP blootstelling hoger in de eenmaal daagse abacavir 600 mg
groep (AUC
24,ss
+ 32 %, C
max24,ss
+ 99 % en C
dal
+ 18 %), vergeleken met de groep die tweemaal daags
300 mg ontving. Alles bij elkaar ondersteunen deze gegevens het gebruik van eenmaal daags 600 mg
abacavir voor de behandeling van hiv-geïnfecteerde patiënten. Daarnaast is de effectiviteit en de
veiligheid van de eenmaal daags gedoseerde abacavir aangetoond in een centrale klinische studie
(CNA30021 – zie rubriek 5.1).
Speciale patiëntengroepen
Verminderde leverfunctie
Abacavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever. De farmacokinetiek van abacavir is
bestudeerd bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie (Child-Pugh score 5-6) die een dosis
van 600 mg ontvingen; de mediane (bereik) AUC-waarde was 24,1 (10,4 tot 54,8) microgram.uur/ml.
De resultaten toonden een gemiddelde (90% BI) 1,89-voudige [1,32; 2,70] verhoging van de abacavir-
plasmaconcentratie en een 1,58-voudige [1,22; 2,04] verhoging van de halfwaardetijd van abacavir
aan. Er is geen definitieve aanbeveling voor dosisvermindering mogelijk bij patiënten met een lichte
vermindering van de leverfunctie door de aanzienlijke verschillen in de blootstelling aan abacavir.
Abacavir wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige of ernstige leverinsufficiëntie.
Verminderde nierfunctie
Abacavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd via de lever, waarbij ongeveer 2% onveranderd wordt
uitgescheiden in de urine. De farmacokinetiek van abacavir bij patiënten met terminale
nierinsufficiëntie is gelijk aan die van patiënten met een normale nierfunctie. Daarom is er geen
doseringsaanpassing vereist bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Uitgaande van de beperkte
ervaring moet Ziagen worden vermeden bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie.
Pediatrische patiënten
Uit klinisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen blijkt dat abacavir snel en goed wordt geabsorbeerd uit
de drank en tabletformuleringen toegediend aan kinderen. Er is aangetoond dat de plasma-abacavir-
blootstelling gelijk is voor beide formuleringen indien ze in dezelfde dosering worden toegediend.
Kinderen die de abacavir drank krijgen volgens het aanbevolen doseringsregime bereiken een plasma-
abacavir blootstelling die vergelijkbaar is met die van volwassenen. Kinderen die abacavir tabletten
krijgen volgens het aanbevolen doseringsregime bereiken een hogere plasma-abacavir blootstelling
dan kinderen die de drank krijgen, aangezien er met de tabletformulering hogere mg/kg doses worden
toegediend.
Er zijn onvoldoende veiligheidsgegevens om het gebruik van Ziagen bij baby’s jonger dan 3 maanden
aan te bevelen. De beperkte gegevens die beschikbaar zijn wijzen erop dat een dosis van de drank van
2 mg/kg bij neonaten jonger dan 30 dagen leidt tot gelijke of hogere AUC’s in vergelijking met de
8 mg/kg dosering van de drank die wordt toegediend aan oudere kinderen.
Farmacokinetische gegevens werden ontleend aan 3 farmacokinetiekstudies (PENTA 13, PENTA 15
en ARROW PK substudie) waarin kinderen jonger dan 12 jaar oud waren toegelaten. De gegevens zijn
weergegeven in de onderstaande tabel:
Samenvatting van de steady-state plasma abacavir AUC (0-24) (µg.uur/ml) en statistische
17
vergelijkingen van eenmaal daagse en tweemaal daagse orale toediening in de studies
Studie
Leeftijdsgroep
Abacavir
16 mg/kg
eenmaal daagse
dosering
Geometrish
gemiddelde
(95% Bl)
15,3
(13,3-17,5)
13,4
(11,8-15,2)
11,6
(9,89-13,5)
Abacavir
8 mg/kg
tweemaal daagse
dosering
Geometrisch
gemiddelde
(95% Bl)
15,6
(13,7-17,8)
9,91
(8,3-11,9)
10,9
(8,9-13,2)
Eenmaal-versus
Tweemaal daags
vergelijking
GLS
gemiddelde ratio
(90% Bl)
0,98
(0,89, 1,08)
1,35
(1,19-1,54)
1,07
(0,92-1,23)
ARROW PK
Substudie
Deel 1
PENTA 13
PENTA 15
3 tot 12 jaar
(N=36)
2 tot 12 jaar
(N=14)
3 tot 36 maanden
(N=18)
In de PENTA 15 studie zijn de geometrisch gemiddelde plasma-abacavir AUC's (0-24) (95% BI) van
de vier personen jonger dan 12 maanden oud die overgaan van een tweemaal daags naar een eenmaal
daags regime (zie rubriek 5.1) 15,9 (8,86, 28,5) µg.uur/ml bij de eenmaal daagse dosering en 12,7
(6,52, 24,6) µg.uur/ml bij de tweemaal daagse dosering.
Ouderen
De farmacokinetiek van abacavir is niet onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Abacavir was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde activiteit
in vitro
in een
humane lymfocyt-chromosoomafwijkingen-test, de muislymfoomtest en in de
in vivo
micronucleus-
test. Dit is in overeenstemming met de bekende activiteit van andere nucleoside-analogen. Deze
resultaten duiden erop dat abacavir zowel
in vivo
als
in vitro
in hoge testconcentraties in geringe mate
in staat is chromosoombeschadigingen te veroorzaken.
In carcinogeniciteitsstudies met oraal toegediend abacavir bij muizen en ratten werd een verhoogde
incidentie van maligne en niet-maligne tumoren gevonden. Maligne tumoren traden op in de
preputiumklieren bij mannelijke dieren en in de clitorisklieren bij vrouwelijke dieren van beide
soorten, in de schildklier van mannelijke ratten en in de lever, urineblaas, lymfeklieren en subcutis van
vrouwelijke ratten.
De meerderheid van deze tumoren trad op bij de hoogste abacavir dosering van 330/mg/kg dag bij
muizen en 600 mg/kg/dag bij ratten. De tumor in de preputiumklieren was hierop een uitzondering,
deze trad op bij een dosis van 110 mg/kg bij muizen. De systemische blootstelling bij een dosering
waarbij geen effect optreedt bij muizen en ratten komt overeen met drie en zeven maal de systemische
blootstelling bij mensen. Hoewel het carcinogene risico voor de mens onbekend is, suggereren deze
data dat het potentiële klinische voordeel voor de mens opweegt tegen het carcinogene risico.
In preklinische toxicologiestudies werd aangetoond dat behandeling met abacavir het gewicht van de
lever bij apen en ratten verhoogt. De klinische relevantie hiervan is onbekend. Er zijn geen
aanwijzingen uit klinische studies, dat abacavir hepatotoxisch is. Bovendien is er geen autoinductie
van het abacavir metabolisme of inductie van het metabolisme van andere via de lever
gemetaboliseerde geneesmiddelen waargenomen bij de mens.
Lichte degeneratie van het myocard werd waargenomen in de harten van ratten en muizen na
toediening van abacavir gedurende twee jaar. De systemische blootstelling was gelijkwaardig met
18
zeven tot 24 maal de verwachte systemische blootstelling in de mens. De klinische relevantie van deze
bevinding is nog niet vastgesteld.
In reproductietoxiciteitsstudies werd embryofoetale toxiciteit waargenomen bij ratten, maar niet bij
konijnen. Deze waarnemingen waren o.a. afgenomen foetaal lichaamsgewicht, foetaal oedeem, en een
toename in skeletafwijkingen/misvormingen, vroege intra-uteriene sterfte en doodgeboorten. Er kan
geen conclusie worden getrokken met betrekking tot het teratogene potentieel van abacavir vanwege
deze embryofoetale toxiciteit.
Een vruchtbaarheidsonderzoek bij de rat heeft aangetoond dat abacavir geen effect heeft op de
mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Natriumzetmeelglycolaat
Magnesiumstearaat
Colloïdaal watervrij silica
Tabletomhulling
Triacetin
Methylhydroxypropylcellulose
Titaandioxide
Polysorbaat 80
Geel ijzeroxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren beneden 30°C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Voor kinderen moeilijk te openen blisterverpakkingen (polyvinylchloride/aluminium/papier) die 60
tabletten bevatten.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
19
3811 LP Amersfoort
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/112/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juli 1999
Datum van laatste verlenging: 21 maart 2014
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
20
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ziagen 20 mg/ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Drank bevat 20 mg/ml abacavir (als sulfaat).
Hulpstoffen met bekend effect:
Sorbitol (E420) 340 mg/ml
Methylparahydroxybenzoaat (E218) 1,5 mg/ml
Propylparahydroxybenzoaat (E216) 0,18 mg/ml
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank.
De drank is een heldere tot licht opaalachtig gele waterige oplossing, die na verloop van tijd een
bruine kleur kan aannemen.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Ziagen is geïndiceerd bij antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van Humaan
Immunodeficiëntie Virus (hiv-) infectie bij volwassenen, adolescenten en kinderen (zie rubrieken 4.4
en 5.1).
De aangetoonde voordelen van Ziagen zijn vooral gebaseerd op resultaten van studies bij naïeve
volwassen patiënten, die combinatietherapie op basis van twee maal daags doseren kregen (zie rubriek
5.1).
Voor het starten van de behandeling met abacavir zou elke hiv-patiënt gescreend moeten worden op
het drager zijn van het HLA-B*5701-allel, ongeacht het ras (zie rubriek 4.4). Abacavir moet niet
worden gebruikt bij patiënten die drager zijn van het HLA-B*5701-allel.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Ziagen moet worden voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een hiv-
infectie.
Ziagen kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Ziagen is ook beschikbaar in tabletvorm.
Volwassenen, adolescenten en kinderen (met een lichaamsgewicht van ten minste 25 kg):
De aanbevolen dosering Ziagen is 600 mg (30 ml) per dag. Dit kan toegediend worden als 300 mg (15
ml) tweemaal daags of als 600 mg (30 ml) eenmaal daags (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Kinderen (die minder dan 25 kg wegen):
21
Kinderen vanaf één jaar oud:
De aanbevolen dosering is 8 mg/kg tweemaal per dag of 16 mg/kg eenmaal per dag, tot een maximale
totale dagelijkse dosering van 600 mg (30 ml).
Kinderen van drie maanden tot één jaar oud:
De aanbevolen dosering is 8 mg/kg tweemaal per dag. Als een tweemaal daags regime niet haalbaar is
dan kan een eenmaal daags regime (16 mg/kg/dag) worden overwogen. Er moet rekening mee worden
gehouden dat gegevens over het eenmaal daags regime bij deze patiëntengroep zeer beperkt zijn (zie
rubrieken 5.1 en 5.2).
Kinderen jonger dan 3 maanden:
De ervaring bij kinderen jonger dan 3 maanden is beperkt (zie rubriek 5.2).
Patiënten die overgaan van het tweemaal daagse doseringsregime naar het eenmaal daagse
doseringsregime moeten de aanbevolen eenmaal daagse dosis (zoals hierboven beschreven) ongeveer
12 uur na de laatste tweemaal daags dosis innemen en vervolgens ongeveer elke 24 uur doorgaan met
het innemen van de aanbevolen eenmaal daagse dosis (zoals hierboven beschreven). Wanneer wordt
teruggeschakeld naar een tweemaal daags regime moeten patiënten de aanbevolen tweemaal daagse
dosis ongeveer 24 uur na de laatste eenmaal daagse dosis innemen.
Speciale patiëntengroepen
Verminderde nierfunctie
Aanpassing van de dosering van Ziagen is niet nodig voor patiënten met een verminderde nierfunctie.
Echter, Ziagen moet wordt afgeraden bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie
Abacavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever.
Er kunnen geen definitieve aanbevelingen gedaan worden voor de dosering bij patiënten met een
milde leverinsufficiëntie (Child-Pugh score 5-6). Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar van
patiënten met een matige of ernstige leverinsufficiëntie, vandaar dat het gebruik van abacavir niet
wordt aanbevolen tenzij het noodzakelijk wordt geacht. Wanneer abacavir wordt gebruikt bij patiënten
met een milde leverinsufficiëntie is een nauwkeurige controle vereist, inclusief controle van abacavir
plasmaconcentraties, indien mogelijk (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Ouderen
Er zijn momenteel geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over patiënten ouder dan 65 jaar.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor abacavir of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Zie rubrieken
4.4 en 4.8.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheidsreacties (zie ook rubriek 4.8)
Abacavir wordt in verband gebracht met een risico op overgevoeligheidsreacties (HSR,
hypersensitivity reactions) (zie rubriek 4.8) die worden gekenmerkt door koorts en/of huiduitslag
met andere symptomen die wijzen op betrokkenheid van meerdere organen.
Overgevoeligheidsreacties zijn waargenomen bij abacavir, waarbij een aantal levensbedreigend
waren en in zeldzame gevallen fataal, wanneer ze niet op de juiste manier werden behandeld.
22
Het risico op een overgevoeligheidsreactie met abacavir is aanzienlijk groter voor patiënten die
positief testen op het HLA-B*5701-allel. Bij patiënten die geen drager zijn van dit allel zijn deze
overgevoeligheidsreacties echter in een lagere frequentie ook gemeld.
Daarom moeten te allen tijde de volgende instructies gevolgd worden:
De HLB-B*5701-status moet altijd worden gedocumenteerd voordat met de behandeling
wordt begonnen.
Bij patiënten met een positieve HLA-B*5701-status mag nooit een behandeling worden
gestart met Ziagen. Dit geldt ook bij patiënten met een negatieve HLA-B*5701-status
van wie wordt vermoed dat ze een abacavir-overgevoeligheidsreactie hebben ontwikkeld
in een eerdere behandeling met abacavir (bijv. Kivexa, Trizivir, Triumeq).
Er moet onmiddellijk met de behandeling met Ziagen worden gestopt,
zelfs bij het
ontbreken van het HLA-B*5701-allel, als een overgevoeligheidsreactie wordt vermoed.
Vertraging in het stoppen van de behandeling met Ziagen nadat zich een
overgevoeligheid begint voor te doen kan leiden tot een levensbedreigende reactie.
Nadat de behandeling met Ziagen is gestaakt vanwege een vermoede
overgevoeligheidsreactie,
mogen
Ziagen
en andere geneesmiddelen met abacavir
(bijv. Kivexa, Trizivir, Triumeq)
nooit weer worden gestart.
Het opnieuw starten van de behandeling met middelen met abacavir na een verdenking
van een overgevoeligheidsreactie op abacavir kan leiden tot een onmiddellijke terugkeer
van de symptomen binnen enkele uren. Deze opnieuw optredende reactie is meestal
ernstiger dan de eerste en kan onder meer bestaan uit levensbedreigende hypotensie en
overlijden.
Om te voorkomen dat patiënten de behandeling met abacavir hervatten, moeten patiënten
die een overgevoeligheidsreactie hebben gehad geïnstrueerd worden hun resterende
Ziagen-drank in te leveren.
Klinische beschrijving van overgevoeligheidsreactie voor abacavir
Overgevoeligheidsreacties met abacavir zijn goed in kaart gebracht dankzij klinische onderzoeken
en postmarketing follow-up. Symptomen traden gewoonlijk op binnen de eerste zes weken na het
begin van de behandeling met abacavir (mediane tijd tot optreden 11 dagen),
hoewel deze reacties
op elk moment tijdens de behandeling kunnen optreden.
Bij bijna alle overgevoeligheidsreacties op abacavir maken koorts en/of huiduitslag deel uit van de
symptomen. Andere klachten en symptomen die zijn waargenomen als onderdeel van een
overgevoeligheidsreactie op abacavir worden in detail beschreven in rubriek 4.8 (Beschrijving van
de geselecteerde bijwerkingen), waaronder respiratoire en gastro-intestinale symptomen. Belangrijk
is dat dergelijke symptomen
kunnen leiden tot een verkeerde diagnose omdat een
overgevoeligheidsreactie kan worden aangezien voor een respiratoire aandoening (pneumonie,
bronchitis, faryngitis) of gastro-enteritis.
De symptomen die in verband gebracht worden met deze HSR verergeren bij het voortzetten van de
therapie en kunnen levensbedreigend zijn. Deze symptomen verdwijnen gewoonlijk na het
stopzetten van de behandeling met abacavir.
In zeldzame gevallen hadden patiënten die met abacavir waren gestopt om andere redenen dan een
overgevoeligheidsreactie ook levensbedreigende reacties ontwikkeld binnen enkele uren na het
opnieuw starten van abacavir (zie rubriek 4.8: Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen). Het
hervatten van de behandeling met abacavir moet in dergelijke gevallen worden gedaan in een
omgeving waarin medische hulp onmiddellijk voorhanden is.
23
Mitochondriale disfunctie na blootstelling
in utero
Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties,
hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij hiv-negatieve
zuigelingen die
in utero
en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd
mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema’s die
zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen
(anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen
waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame
gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische
afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet
rekening worden gehouden bij kinderen die
in utero
werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen
en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische
bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het
gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht
van hiv.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
Pancreatitis
Pancreatitis is gemeld, maar een oorzakelijk verband met abacavir-behandeling is onzeker.
Triple nucleoside therapie
Bij patiënten met een hoge viral load (>100.000 kopieën/ml) moet de keuze van een triple combinatie
met abacavir, lamivudine en zidovudine speciale aandacht krijgen (zie rubriek 5.1).
Er is een hoge mate van virologisch falen en optreden van resistentie gemeld in een vroeg stadium van
het eenmaal daagse doseringsregime wanneer abacavir werd gecombineerd met
tenofovirdisoproxilfumaraat en lamivudine.
Leverinsufficiëntie
De veiligheid en werkzaamheid van Ziagen is niet vastgesteld bij patiënten met ernstig onderliggend
leverlijden. Ziagen wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige tot ernstige leverinsufficiëntie
(zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een
hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en
moeten gecontroleerd worden volgens de standaardpraktijk. Indien er een duidelijke verergering van
de leverziekte optreedt bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de
behandeling worden overwogen.
Patiënten met co-infectie met het chronisch hepatitis B- of C-virus
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale
combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische
bijwerkingen. In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen
naar de relevante productinformatie van deze geneesmiddelen.
Nierinsufficiëntie
Ziagen moet niet worden gegeven aan patiënten met terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
24
Hulpstoffen
Ziagen drank bevat 340 mg/ml sorbitol. Wanneer de drank volgens de doseringsaanbeveling wordt
ingenomen, bevat elke 15 ml dosering ongeveer 5 g sorbitol. Patiënten met zeldzame, erfelijke
problemen van fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet innemen. Sorbitol kan een licht
laxerend effect hebben. De caloriewaarde van sorbitol is 2,6 kcal/g.
Ziagen drank bevat ook methylparahydroxybenzoaat en propylparahydroxybenzoaat, die
overgevoeligheidsreacties (mogelijk vertraagd) kunnen veroorzaken.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische
manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste
weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus
retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en
Pneumocystis carinii
pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig moet een behandeling
worden ingesteld. Ook van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis)
is gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd
tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het
starten van de behandeling optreden.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen
van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige
blootstelling aan CART. Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun
gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Opportunistische infecties
Patiënten die Ziagen krijgen of elke andere antiretrovirale therapie, blijven vatbaar voor
opportunistische infecties en andere complicaties van een hiv-infectie. Patiënten moeten daarom onder
strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met deze met
hiv geassocieerde ziekten.
Myocardinfarct
In observationele studies is een verband aangetoond tussen het optreden van een myocardinfarct en het
gebruik van abacavir. De patiënten die zijn onderzocht waren voornamelijk eerder behandeld met
antiretrovirale therapie. Gegevens uit klinische studies lieten een beperkt aantal myocardinfarcten
zien; een kleine risicotoename kon hiermee niet worden uitgesloten. In totaliteit vertoonden de
beschikbare gegevens uit de observationele studies en uit de gerandomiseerde studies enige
inconsequenties, waardoor een causaal verband tussen de abacavir-behandeling en het risico op het
optreden van een myocardinfarct noch kan worden bevestigd, noch kan worden weerlegd. Tot op
heden is er geen algemeen aanvaard biologisch mechanisme dat een mogelijke risicotoename kan
verklaren. Bij het voorschrijven van Ziagen moet actie worden genomen om alle te beïnvloeden
risicofactoren (zoals bijvoorbeeld roken, hypertensie en hyperlipidemie) te minimaliseren.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De kans op geneesmiddelinteracties via P450 van andere geneesmiddelen met abacavir is gering.
In
vitro
studies hebben aangetoond dat abacavir mogelijk cytochroom P450 1A1 (CYP1A1) kan remmen.
P450 speelt geen belangrijke rol bij het metabolisme van abacavir, en abacavir laat beperkte
mogelijkheden tot remming van het metabolisme via CYP3A4-enzym zien. Ook blijkt abacavir
in
vitro,
bij klinische relevante concentraties, CYP2C9- of CYP2D6-enzymen niet te remmen. Inductie
25
van het levermetabolisme werd in klinische studies niet waargenomen. Daarom is er een geringe kans
op interacties met antiretrovirale PI’s en andere geneesmiddelen die via de belangrijke P450 enzymen
worden gemetaboliseerd. Klinische studies hebben aangetoond dat er geen klinisch significante
interacties tussen abacavir, zidovudine en lamivudine optreden.
Krachtige enzyminducers zoals rifampicine, fenobarbital en fenytoïne kunnen via hun effect op UDP-
glucuronyltransferases de plasmaconcentraties van abacavir licht verlagen.
Ethanol:
het metabolisme van abacavir wordt veranderd door gelijktijdig gebruik van alcohol met als
gevolg een toename van de AUC van abacavir met ongeveer 41%. Deze bevindingen worden klinisch
niet significant geacht. Abacavir heeft geen effect op het metabolisme van ethanol.
Methadon:
in een farmacokinetische studie werd bij gelijktijdige toediening van 600 mg abacavir
tweemaal daags en methadon een 35% reductie van de C
max
van abacavir waargenomen en één uur
vertraging in t
max
, maar de AUC was onveranderd. De veranderingen in de farmacokinetiek van
abacavir worden niet beschouwd als klinisch relevant. In deze studie verhoogde abacavir de
gemiddelde systemische klaring van methadon met 22%. De inductie van geneesmiddel-
metaboliserende enzymen kan daarom niet worden uitgesloten. Patiënten die worden behandeld met
methadon en abacavir moeten worden gecontroleerd op de aanwezigheid van
ontwenningsverschijnselen die een onderdosering aangeven en hertitratie van de methadondosis kan
nodig zijn.
Retinoïden:
retinoïdverbindingen worden geëlimineerd met behulp van alcoholdehydrogenase. Een
interactie met abacavir is mogelijk, maar is niet onderzocht.
Riociguat: In vitro
remt abacavir CYP1A1. Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van riociguat
(0,5 mg) aan hiv-patiënten, die een combinatie ontvingen van abacavir/dolutegravir/lamivudine (600
mg/50 mg /300 mg eenmaal per dag), leidden tot een ongeveer driemaal hogere riociguat AUC (0-∞)
vergeleken met eerdere riociguat AUC (0-∞) gemeten bij gezonde proefpersonen. De riociguat-dosis
moet mogelijk worden verlaagd. Raadpleeg de riociguatproductinformatie voor de
doseringsaanbevelingen
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Als algemene regel geldt dat er zowel rekening moet worden gehouden met gegevens uit
dieronderzoek als met klinische ervaring bij zwangere vrouwen wanneer wordt besloten om
antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling van hiv bij zwangere vrouwen en daarmee
voor vermindering van het risico op verticale overdracht van hiv aan pasgeborenen.
Uit dieronderzoek is toxiciteit voor de ontwikkelende embryo en foetus bij de rat, maar niet bij
konijnen gebleken (zie rubriek 5.3). Het is aangetoond dat abacavir carcinogeen is in diermodellen (zie
rubriek 5.3). De klinische relevantie van deze data voor de mens is niet bekend. Bij de mens is
overdracht van abacavir en/of de metabolieten ervan via de placenta aangetoond.
Bij zwangere vrouwen wijzen meer dan 800 uitkomsten na blootstelling in het eerste trimester en meer
dan 1.000 uitkomsten na blootstelling in het tweede en derde trimester niet op misvormingen of op
foetale/neonatale toxiciteit door abacavir. Gebaseerd op deze gegevens is het risico op misvormingen
bij de mens onwaarschijnlijk.
Mitochondriale disfunctie
Voor nucleoside- en nucleotide-analogen is
in vitro
en
in vivo
aangetoond dat ze in meer of mindere
mate mitochondriale schade veroorzaken. Er zijn meldingen geweest van mitochondriale disfunctie bij
hiv-negatieve baby’s die
in utero
en/of postnataal waren blootgesteld aan nucleoside-analogen (zie
rubriek 4.4).
26
Borstvoeding
Abacavir en de metabolieten hiervan worden uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Abacavir
wordt ook uitgescheiden in de moedermelk. Er zijn geen gegevens over de veiligheid van abacavir
beschikbaar wanneer dit wordt toegediend aan baby’s jonger dan 3 maanden. Het wordt geadviseerd
dat vrouwen
met hiv
hun baby’s geen borstvoeding geven om overdracht van hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Dieronderzoek heeft aangetoond dat abacavir geen effect had op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Ziagen op de rijvaardigheid en op het
vermogen om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Voor veel gemelde bijwerkingen is het onduidelijk of ze gerelateerd zijn aan Ziagen, de vele andere
geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van hiv-infectie of het resultaat zijn van het
onderliggende ziekteproces.
Veel van in de onderstaande tabel genoemde bijwerkingen komen vaak voor (misselijkheid, braken,
diarree, koorts, lethargie, huiduitslag) bij patiënten die overgevoelig zijn voor abacavir. Daarom
moeten patiënten met één van deze symptomen nauwgezet worden beoordeeld op de aanwezigheid
van deze overgevoeligheid (zie rubriek 4.4).
Zeer zeldzame gevallen van erythema multiforme, Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale
necrolyse zijn gemeld in gevallen waarin overgevoeligheid voor abacavir niet kon worden uitgesloten.
In dergelijke gevallen moet het gebruik van geneesmiddelen die abacavir bevatten definitief worden
gestaakt.
Veel bijwerkingen zijn geen reden geweest om de behandeling te staken. De volgende overeenkomst
is gebruikt voor de classificatie: zeer vaak (1≥10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100),
zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak:
anorexia
Zeer zelden:
lactaatacidose
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
misselijkheid, braken, diarree
Zelden:
pancreatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak:
huiduitslag (zonder systemische symptomen)
Zeer zelden:
erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
koorts, lethargie, vermoeidheid
Beschrijving van de geselecteerde bijwerkingen
Overgevoeligheid voor abacavir
De tekenen en symptomen van deze overgevoeligheidsreactie worden hieronder opgesomd. Deze
27
werden opgemerkt in ofwel klinische studies ofwel de postmarketing surveillance. De reacties die
gemeld zijn
bij ten minste 10%
van de patiënten met een overgevoeligheidsreactie zijn vetgedrukt
weergegeven.
Vrijwel alle patiënten die overgevoeligheidsreacties ontwikkelen krijgen koorts en/of huiduitslag
(meestal maculopapulair of urticarieel) als onderdeel van het syndroom, maar er zijn ook reacties
opgetreden zonder huiduitslag of koorts. Andere belangrijke symptomen zijn gastro-intestinale,
respiratoire of constitutionele symptomen, zoals lethargie en malaise.
Huid
Gastro-intestinaal
Respiratoir
Overige
Neurologisch/Psychiatrie
Hematologisch
Lever/pancreas
Spier- en skeletstelsel
Urologie
Huiduitslag
(gewoonlijk maculopapulair of urticarieel)
Misselijkheid, braken, diarree, pijn in de buik,
zweren in de
mond
Dyspneu, hoesten,
keelpijn, shocklong (ARDS), respiratoire
insufficiëntie
Koorts, lethargie, malaise,
oedeem, lymfadenopathie,
hypotensie, conjunctivitis, anafylaxis
Hoofdpijn,
paresthesieën
Lymfopenie
Verhoogde leverfunctiewaarden,
hepatitis, leverfalen
Myalgie,
zelden myolysis, artralgie, verhoogd creatinefosfokinase
Verhoogd creatinine, nierfalen
De symptomen die in verband gebracht worden met deze overgevoeligheidsreacties verergeren bij het
voortzetten van de therapie en kunnen levensbedreigend zijn en waren in zeldzame gevallen fataal.
Het opnieuw starten van abacavir na een overgevoeligheidsreactie op abacavir leidt tot een
onmiddellijke terugkeer van de symptomen binnen enkele uren. Deze opnieuw optredende
overgevoeligheidsreactie is meestal ernstiger dan de eerste en kan onder meer bestaan uit
levensbedreigende hypotensie en overlijden. Vergelijkbare reacties zijn ook incidenteel voorgekomen
na het opnieuw starten van abacavir bij patiënten die voorafgaand aan de stopzetting van abacavir
slechts één van de belangrijkste symptomen van overgevoeligheid (zie hierboven) hadden; en in zeer
zeldzame gevallen zijn ook overgevoeligheidsreacties gezien wanneer de therapie werd hervat bij
patiënten die geen voorafgaande symptomen van een overgevoeligheidsreactie hadden (patiënten van
wie voordien gedacht werd dat ze abacavir verdroegen).
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie wordt
gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of
nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Ook van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van
Graves en auto-immuunhepatitis) is gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering
kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze
bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Osteonecrose
28
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
gevorderde hiv-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie hiervan is onbekend (zie
rubriek 4.4).
Veranderingen in laboratoriumwaarden
In gecontroleerde studies kwamen abnormale laboratoriumwaarden gerelateerd aan Ziagen soms voor,
waarbij geen verschillen in incidentie worden waargenomen tussen de met Ziagen behandelde
patiënten en de controlegroepen.
Pediatrische patiënten
1.206 Met hiv geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 17 jaar van wie er
669 eenmaal of tweemaal daags abacavir en lamivudine kregen werden toegelaten tot de ARROW
studie (COL105677) (zie rubriek 5.1). In vergelijking tot volwassenen werden er geen aanvullende
veiligheidsissues vastgesteld bij pediatrische personen die een een- of een tweemaal daagse dosering
kregen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.
4.9
Overdosering
Enkelvoudige doses tot 1.200 mg en dagelijkse doses tot 1.800 mg abacavir werden toegediend aan
patiënten in klinisch onderzoek. Er werden geen andere bijwerkingen gemeld dan de bijwerkingen, die
gemeld worden bij normale doseringen. Het effect van hogere doses is niet bekend. In geval van
overdosering moet de patiënt worden geobserveerd met het oog op aanwijzingen vantoxiciteit (zie
rubriek 4.8) en standaard ondersteunende therapie kan worden toegepast indien noodzakelijk. Het is
niet bekend of abacavir kan worden verwijderd door peritoneale dialyse of hemodialyse.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: nucleoside-reverse transcriptaseremmers,
ATC-code: J05AF06
Werkingsmechanisme
Abacavir is een NRTI. Het is een sterke, selectieve remmer van hiv-1 en hiv-2. Abacavir wordt
intracellulair gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet, carbovir 5’-trifosfaat (TP).
In vitro
studies
hebben aangetoond dat het werkingsmechanisme met betrekking tot hiv de remming van het hiv
reverse transcriptase enzym is, met als gevolg ketenterminatie en een onderbreking van de virale
replicatiecyclus. De antivirale activiteit van abacavir in celculturen werd niet geantagoneerd wanneer
deze stof gecombineerd werd met de nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’s) didanosine,
emtricitabine, lamivudine, stavudine, tenofovir of zidovudine, de non-nucleoside reverse
transcriptaseremmer (NNRTI) nevirapine, of de proteaseremmer (PI) amprenavir.
Resistentie
In vitro resistentie:
abacavir-resistente hiv-1 isolaten werden
in vitro
geselecteerd en zijn geassocieerd
met specifieke genotypische veranderingen in het reverse transcriptase (RT) codon-gebied (codons
M184V, K65R, L74V en Y115F). Virale resistentie tegen abacavir ontwikkelt zich verhoudingsgewijs
langzaam
in vitro,
waarbij er meerdere mutaties nodig zijn om een klinisch relevante toename in EC
50
ten opzichte van het “wild-type” virus te bereiken.
29
In vivo resistentie (therapienaïeve patiënten):
isolaten van de meeste patiënten, die in pivotal klinische
studies virologisch faalden op een regime met abacavir, vertoonden geen NRTI-geassocieerde
veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde (45%) of alleen M184V of M184I selectie (45%).
De algehele selectiefrequentie voor M184V of M184I was hoog (54%) en de selectie van L74V (5%),
K65R (1%) en Y115F(1%) kwam minder voor . Het opnemen van zidovudine in het regime bleek de
frequentie van L74V en K65R selectie in aanwezigheid van abacavir te verminderen (met zidovudine:
0/40, zonder zidovudine: 15/192, 8%).
abacavir +
Combivir
1
282
43
40 (100%)
0
abacavir +
lamivudine +
NNRTI
1094
90
51 (100%)
2
1 (2%)
abacavir +
lamivudine + PI
(of PI/ritonavir)
909
158
141 (100%)
2 (1%)
Totaal
2285
291
232 (100%)
3 (1%)
Therapie
Aantal personen
Aantal met
virologisch falen
Aantal op-therapie
genotypes
K65R
L74V
0
9 (18%)
3 (2%)
12 (5%)
Y115F
0
2 (4%)
0
2 (1%)
M184V/I
34 (85%)
22 (43%)
70 (50%)
126 (54%)
3
TAM’s
3 (8%)
2 (4%)
4 (3%)
9 (4%)
1. Combivir is een vaste dosiscombinatie van lamivudine en zidovudine
2. Omvat drie gevallen van non-virologisch falen en vier gevallen van onbevestigd virologisch falen.
3. Aantal personen met
≥1
thymidine-analogon geassocieerde mutaties (TAM’s).
TAM’s kunnen geselecteerd worden als thymidine-analogen zich verbinden aan abacavir. In een meta-
analyse van zes klinische studies werden TAM’s niet geselecteerd bij regimes met abacavir zonder
zidovudine (0/127), maar werden wel geselecteerd bij regimes die abacavir en de thymidine-analogon
zidovudine bevatten (22/86, 26%).
In vivo resistentie (therapie-ervaren patiënten):
een klinisch significante vermindering van de
gevoeligheid voor abacavir is aangetoond in klinische isolaten van patiënten met een ongecontroleerde
virale replicatie, die voorbehandeld zijn met en resistent zijn tegen andere nucleosideremmers. In een
meta-analyse van vijf klinische studies bij 166 personen, waarin abacavir was toegevoegd om de
therapie te versterken, hadden 123 (74%) M184V/I, 50 (30%) T215Y/F, 45 (27%) M41L, 30 (18%)
K70R en 25 (15%) D67N. K65R was afwezig en L74V en Y115F waren zeldzaam (≤3%). Berekende
regressiemodellering van de predictieve waarde van genotype (aangepast voor baseline plasma hiv-
1RNA [vRNA], CD4+ cellenaantal, hoeveelheid en duur van voorgaande antiretrovirale therapieën)
liet zien dat de aanwezigheid van 3 of meer NRTI resistentie-geassocieerde mutaties samenging met
een verminderde respons in week 4 (p=0,015) of 4 of meer mutaties in mediaan week 24 (p≤0,012).
Bovendien veroorzaakt aminozuurinsertie op positie 69 of de Q151M mutatie, die normaal gesproken
voorkomt bij A62V, V75I, F77L en F116Y, een hoog resistentieniveau voor abacavir.
30
Reverse
transcriptase mutatie
op uitgangsniveau
Geen
Alleen M184V
Een NRTI-mutatie
Twee NRTI-
geassocieerde
mutaties
Drie NRTI-
geassocieerde
mutaties
Vier of meer NRTI-
geassocieerde
mutaties
n
15
75
82
22
19
28
Mediane
verandering
vRNA (log
10
c/ml)
-0,96
-0,74
-0,72
-0,82
-0,30
-0,07
Week 4
(n = 166)
Percentage met
<400 kopieën/ml vRNA
40%
64%
65%
32%
5%
11%
Fenotypische resistentie en kruisresistentie:
fenotypische resistentie tegen abacavir vereist M184V
met ten minste één andere abacavir-selectieve mutatie, of M184V met meerdere TAM’s. Fenotypische
kruisresistentie tegen andere NRTI’s met alleen de M184V of de M184I mutatie is beperkt.
Zidovudine, didanosine, stavudine en tenofovir behouden hun antiretrovirale activiteit tegen dergelijke
hiv-1-varianten. Echter, de aanwezigheid van M184V met K65R bewerkstelligt wel kruisresistentie
tussen abacavir, tenofovir, didanosine en lamivudine, en de aanwezigheid van M184V met L74V
bewerkstelligt kruisresistentie tussen abacavir, didanosine en lamivudine. De aanwezigheid van
M184V met Y115F bewerkstelligt kruisresistentie tussen abacavir en lamivudine. Passend gebruik van
abacavir kan worden aangewend met behulp van actuele aangeraden resistentie algoritmen.
Kruisresistentie tussen abacavir en antiretrovirale middelen uit een andere groep (bijv. PI’s of
NNRTI’s) is onwaarschijnlijk.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Het bewijs voor de meerwaarde van Ziagen is voornamelijk gebaseerd op de resultaten van studies,
uitgevoerd bij volwassen patiënten die niet eerder met anti-retrovirale middelen zijn behandeld met
een doseringsschema van tweemaal daags 300 mg Ziagen in combinatie met zidovudine en
lamivudine.
Tweemaal daagse toediening (300 mg)
Therapienaïeve volwassenen
Van de volwassenen die werden behandeld met abacavir in combinatie met lamivudine en zidovudine
had ongeveer 70% na een niet detecteerbare viral load (<400 kopieën/ml) met een overeenkomstige
stijging in CD4-cellen ("intention-to-treat" analyse na 48 weken).
Eén gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie bij volwassenen heeft de
combinatie van abacavir, lamivudine en zidovudine vergeleken met de combinatie indinavir,
lamivudine en zidovudine. Vanwege het hoge percentage vroegtijdige beëindiging (42% van de
patiënten stopte met de gerandomiseerde behandeling na 48 weken), kan geen definitieve conclusie
getrokken worden over de equivalentie van de behandelregimes na 48 weken. Hoewel een
gelijkwaardig antiviraal effect werd gezien tussen abacavir en indinavir bevattende regimes in termen
van deel van patiënten met niet-detecteerbare
viral load (≤400 kopieën/ml; intention-to-treat
analyse
(ITT), 47% versus 49%; as-treated analyse (AT), 86% versus 94% voor respectievelijk abacavir- en
indinavir-combinaties), zijn de resultaten gunstiger voor de indinavir-combinatie, voornamelijk voor
patiënten met een hoge viral load (>100.000 kopieën/ml bij aanvang van de therapie; ITT, 46% versus
55%; AT, 84% versus 93% voor respectievelijk abacavir en indinavir).
31
In een multicenter, dubbelblinde, gecontroleerde studie (CNA30024) werden 654 hiv-geïnfecteerde,
niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten gerandomiseerd om ofwel tweemaal
daags 300 mg abacavir, ofwel tweemaal daags 300 mg zidovudine te krijgen, beide in combinatie met
tweemaal daags 150 mg lamivudine en eenmaal daags 600 mg efavirenz. De duur van de dubbelblinde
behandeling was minimaal 48 weken. In de ‘intention-to-treat’ populatie (ITT) bereikten 70% van de
patiënten in de abacavir groep, in vergelijking met 69% van de patiënten in de zidovudinegroep, een
virologische response van
50 plasma hiv-1 RNA kopieën/ml in week 48 (puntschatting van het
behandelingsverschil: 0,8; 95% BI -6,3, 7,9). In de analyse ‘as-treated’ (AT) was het verschil tussen
beide armen meer uitgesproken (88% van de patiënten in de abacavirgroep tegen 95% van de
patiënten in de zidovudinegroep (puntschatting van het behandelingsverschil: -6,8; 95% BI -11,8,
-1,7). Echter, beide analyses waren vergelijkbaar met een conclusie van non-inferioriteit tussen de
beide behandelingsarmen.
ACTG5095 was een gerandomiseerde (1:1:1), dubbelblinde, placebogecontroleerde studie die bij
1.147 antiretroviraalnaïeve, hiv-1 geïnfecteerde volwassenen 3 regimes heeft vergeleken:
zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) vs. ZDV/3TC/EFV vs.
ZDV/3TC/ABC. Na een mediane follow-up periode van 32 weken werd aangetoond dat de triple
therapie met de drie nucleosides ZDV/3TC/ABC virologisch inferieur was aan de twee andere
behandelgroepen ongeacht de basaalwaarde van de virale lading (< of > 100.000 kopieën/ml) met een
virologisch falen (hiv RNA > 200 kopieën/ml) bij 26% van de patiënten uit de ZDV/3TC/ABC- groep,
bij 16% uit de ZDV/3TC/EFV-groep en bij 13% uit de groep met combinatie van vier middelen. In
week 48 waren de percentages van patiënten met hiv RNA <50 kopieën/ml 63%, 80% en 86% voor de
ZDV/3TC/ABC-, ZDV/3TC/EFV- en ZDV/3TC/ABC/EFV-groepen, respectievelijk. De “Study Data
Safety Monitoring Board” stopte op dat moment de ZDV/3TC/ABC-behandeling vanwege het hogere
percentage patiënten met virologisch falen. De overgebleven groepen bleven op blinde wijze
doorgaan. Na een mediane follow-up periode van 144 weken werd een virologisch falen geconstateerd
bij 25% van de patiënten uit de ZDV/3TC/ABC/EFV-groep en bij 26% uit de ZDV/3TC/EFV-groep.
Er was geen significant verschil tussen beide groepen op het moment van het eerste virologisch falen
(p=0,73, log-rank test). In deze studie liet de toevoeging van ABC aan ZDV/3TC/EFV geen
significant verbeterde werkzaamheid zien.
Virologisch falen (hiv 32 weken
RNA >200
144
kopieën/ml)
weken
Virologisch succes (48
weken hiv RNA < 50
kopieën/ml)
Eerder behandelde volwassenen
ZDV/3TC/ABC
26%
-
63%
ZDV/3TC/EFV
16%
26%
80%
ZDV/3TC/ABC/EFV
13%
25%
86%
Bij volwassenen die matig blootgesteld zijn geweest aan antiretrovirale therapie leidde het toevoegen
van abacavir aan een antiretrovirale combinatietherapie tot een bescheiden voordeel in de afname van
de viral load (mediane verlaging 0,44 log
10
kopieën/ml na 16 weken).
Bij sterk met NRTI’s voorbehandelde patiënten is de effectiviteit van abacavir zeer gering. De mate
waarin de patiënt baat heeft bij abacavir als onderdeel van een nieuwe combinatietherapie hangt af van
de aard en duur van eerdere behandelingen, waardoor hiv-1 varianten kunnen zijn geselecteerd met
een kruisresistentie voor abacavir.
Eenmaal daagse toediening (600 mg)
Therapienaïeve volwassenen
32
Het eenmaal daagse doseerschema van abacavir wordt ondersteund door een 48 weken durende,
multicenter, dubbelblinde, gecontroleerde studie (CNA30021) met 770 hiv-geïnfecteerde, niet eerder
behandelde volwassen patiënten. Dit waren voornamelijk asymptomatische hiv-geïnfecteerde
patiënten - Centre for Disease Control and Prevention (CDC) stadium A. Ze waren gerandomiseerd
om ofwel eenmaal daags 600 mg abacavir ofwel tweemaal daags 300 mg te ontvangen, in combinatie
met eenmaal daags efavirenz en lamivudine. Vergelijkbaar klinisch succes (puntschatting van
behandelingsverschil –1,7, 95% BI –8,4, 4,9) werd waargenomen voor beide doseerschema’s. Uit deze
resultaten kan met 95% zekerheid worden geconcludeerd dat het echte verschil niet groter is dan 8,4%
in het voordeel van het tweemaal daagse doseerschema. Dit mogelijke verschil is voldoende klein om
een algemene conclusie van non-inferioriteit van eenmaal daags abacavir ten opzichte van tweemaal
daags abacavir te trekken.
Er werd een lage, vergelijkbare overall incidentie van virologisch falen waargenomen (viral load > 50
kopieën/ml) in zowel de eenmaal daagse doseringsgroep als in de tweemaal daagse doseringsgroep
(respectievelijk 10% en 8%). In het kleine monster voor genotypische analyse was een trend te zien
naar een hoger aantal NRTI-geassocieerde mutaties in de eenmaal daagse versus de tweemaal daagse
doseerschema’s van abacavir. Geen harde conclusies konden worden getrokken vanwege de beperkte
gegevens die deze studie oplevert. Langetermijngegevens van abacavir, toegediend als een eenmaal
daags doseringsregime (meer dan 48 weken), zijn momenteel beperkt.
Eerder behandelde volwassenen
In studie CAL30001 werden 182 voorbehandelde patiënten met virologisch falen gerandomiseerd en
ze werden behandeld met ofwel de vast gecombineerde dosis abacavir/lamivudine (VGD) eenmaal
daags ofwel 300 mg abacavir tweemaal daags samen met eenmaal daags 300 mg lamivudine, beiden in
combinatie met tenofovir en een PI of een NNRTI gedurende 48 weken. De resultaten laten zien dat de
VGD-groep non-inferieur is aan de tweemaal daags gedoseerde abacavir groep, gebaseerd op
vergelijkbare reducties in hiv-1 RNA gemeten als gemiddeld oppervlak onder de curve minus de
baseline (AAUCMB, -1,65 log
10
kopieën/ml versus -1,83 log
10
kopieën/ml respectievelijk, 95% BI -
0,13, 0,38). De verhoudingen met hiv-1 RNA <50 kopieën/ml (50% versus 47%) en <400 kopieën/ml
(54% versus 57%) waren ook vergelijkbaar in iedere groep (ITT-populatie). Echter, omdat er slechts
matig ervaren patiënten in deze studie waren opgenomen met een onevenwichtigheid in de baseline
virale load in de verschillende armen, moeten deze resultaten met voorzichtigheid geïnterpreteerd
worden.
In studie ESS30008 werden 260 patiënten met virologische suppressie op een eerstelijns
behandelschema bestaande uit 300 mg abacavir en 150 mg lamivudine, beiden tweemaal daags
gedoseerd en een PI of een NNRTI, gerandomiseerd om ofwel deze behandeling voort te zetten ofwel
om over te stappen op abacavir /lamivudine VGD met een PI of een NNRTI gedurende 48 weken. De
resultaten laten zien dat de VGD groep werd geassocieerd met vergelijkbare virologische uitkomsten
(non-inferieur) in vergelijking met de abacavir plus lamivudine-groep, gebaseerd op aantallen
patiënten met hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml (respectievelijk 90% en 85%, 95% BI -2,7;13,5).
Aanvullende informatie:
De veiligheid en werkzaamheid van Ziagen in een aantal verschillende combinatietherapieën met
verscheidene geneesmiddelen is nog niet volledig beoordeeld (met name de combinatie met
NNRTI’s).
Abacavir dringt door in het cerebrospinale vocht (CSV) (zie rubriek 5.2) en heeft laten zien de hiv-1
spiegels in het CSV te reduceren. Er werden echter geen effecten op de neuropsychologische prestaties
gezien toen abacavir werd toegediend aan patiënten met het AIDS-dementie-complex.
Pediatrische patiënten:
Binnen een gerandomiseerde, multicentre, gecontroleerde studie van met hiv geïnfecteerde
pediatrische patiënten werd een gerandomiseerde vergelijking gemaakt van een regime met onder
33
meer een eenmaal daagse vs. een tweemaal daagse dosering van abacavir en lamivudine. 1.206
Pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 17 jaar oud werden toegelaten tot de ARROW
studie (COL105677) en kregen een dosering volgens een indeling op lichaamsgewicht die is gebaseerd
op aanbevelingen uit behandelrichtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie (Antiretroviral therapy
of HIV infection in infants and children, 2006). Na 36 weken behandeling met een regime dat onder
meer uit een tweemaal daagse dosering van abacavir en lamivudine bestond, werden 669 geschikte
personen gerandomiseerd om óf door te gaan met tweemaal daags abacavir en lamivudine óf over te
gaan naar eenmaal daags abacavir en lamivudine gedurende ten minste 96 weken. Hierbij moet
worden opgemerkt dat van deze studie geen klinische gegevens beschikbaar waren van kinderen
jonger dan 1 jaar oud. De resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel:
Virologische respons gebaseerd op een plasma hiv-1 RNA van minder dan 80 kopieën/ml op
week 48 en week 96 bij de eenmaal daagse versus de tweemaal daagse abacavir + lamivudine
randomisering in ARROW (waargenomen analyse)
Tweemaal daags
Eenmaal daags
N (%)
N (%)
Week 0 (na ≥36 weken behandeling)
Plasma hiv-1 RNA
250/331 (76)
237/335 (71)
<80 kopieën/ml
Risicoverschil (eenmaal
-4,8% (95% BI -11,5% tot +1,9%), p=0,16
daags-tweemaal daags)
Week 48
Plasma hiv-1 RNA
242/331 (73)
236/330 (72)
<80 kopieën/ml
Risicoverschil (eenmaal
-1,6% (95% BI -8,4% tot +5,2%), p=0,65
daags-tweemaal daags)
Week 96
Plasma hiv-1 RNA
234/326 (72)
230/331 (69)
<80 kopieën/ml
Risicoverschil (eenmaal
-2,3% (95% BI -9,3% tot +4,7%), p=0,52
daags-tweemaal daags)
Van de groep met eenmaal daags gedoseerd abacavir + lamivudine werd aangetoond dat deze non-
inferieur is aan de tweemaal daags groep op basis van de vooraf gespecificeerde non-
inferioriteitsmarge van -12%, voor zowel het primaire eindpunt van <80 kopieën/ml op week 48 als op
week 96 (secundaire eindpunt) en alle andere geteste drempels (<200 kopieën/ml, <400 kopieën/ml,
<1.000 kopieën/ml), die allen ruim binnen deze non-inferioriteitsmarge vielen. Het testen van
subgroepanalyses op heterogeniteit van eenmaal vs. tweemaal daags toonde geen significant effect aan
door geslacht, leeftijd of viral load bij de randomisatie. De conclusies ondersteunden non-inferioriteit
ongeacht de analysemethode.
In een afzonderlijke studie bij kinderen waarin ongeblindeerde NRTI-combinaties (met of zonder
geblindeerd nelfinavir) werden vergeleken, had een groter deel van de kinderen dat werd behandeld
met abacavir en lamivudine (71%) of abacavir en zidovudine (60%) na 48 weken
≤400
hiv-1 RNA
kopieën/ml in vergelijking met kinderen die waren behandeld met lamivudine en zidovudine (47%)
[p=0,09,
“intention-to-treat”-analyse]. Op een vergelijkbare wijze had een groter aantal kinderen dat
werd behandeld met combinaties die abacavir bevatten, na 48 weken
≤50
hiv-1 RNA kopieën/ml
(respectievelijk: 53%, 42% en 28%, p=0,07).
In een farmacokinetiekstudie (PENTA 15) gingen vier virologisch gecontroleerde personen jonger dan
12 maanden oud over van tweemaal daags abacavir plus lamivudine drank naar een eenmaal daags
regime. Drie patiënten hadden een ondetecteerbare viral load en één persoon had een plasma hiv-RNA
van 900 kopieën/ml op week 48. Bij deze personen werden geen veiligheidsrisico’s waargenomen.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
34
Absorptie
Abacavir wordt snel en goed geabsorbeerd na orale toediening. De absolute biobeschikbaarheid van
oraal toegediend abacavir bij volwassenen bedraagt ongeveer 83%. Na orale toediening bedraagt de
gemiddelde tijd (t
max
) voor het bereiken van de maximale serumconcentratie van abacavir ongeveer 1,5
uur voor de tabletten en ongeveer 1,0 uur voor de drank.
Er zijn geen verschillen gezien tussen de AUC van de tablet en van de oplossing. Bij een
therapeutische dosis van tweemaal daags 300 mg, is de gemiddelde (CV) steady-state C
max
en C
min
van
abacavir ongeveer gelijk aan respectievelijk 3,00 microgram/ml (30%) en 0,01 microgram/ml (99%).
De gemiddelde (CV) AUC tijdens een doseringsinterval van 12 uur was 6,02 microgram.uur/ml
(29%), equivalent met een dagelijkse AUC van ongeveer 12,0 microgram.uur/ml. De C
max
waarde
voor de drank ligt iets hoger dan voor de tablet. Na een dosering van 600 mg abacavir tabletten, was
de gemiddelde (CV) C
max
van abacavir ongeveer 4,26 microgram.uur/ml (28%) en de gemiddelde
(CV) AUC
was 11,95 microgram.uur/ml (21%).
Voedsel vertraagde de opname en verlaagde de C
max
maar had geen effect op plasma concentraties
(AUC). Daarom kan Ziagen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Distributie
Na intraveneuze toediening was het schijnbare verdelingsvolume ongeveer 0,8 l/kg. Deze gegevens
duiden erop dat abacavir gemakkelijk doordringt in de lichaamsweefsels.
Studies bij met hiv geïnfecteerde patiënten hebben een goede penetratie van abacavir in het CSV laten
zien, met een concentratieverhouding CSV: plasma AUC-ratio van 30-44%. Wanneer tweemaal daags
600 mg abacavir werd gegeven waren de gemeten C
max
waarden 9 maal hoger dan de IC
50
van
abacavir van 0,08 µg/ml of 0,26 µM.
Plasma-eiwitbindingstudies
in vitro
geven aan dat abacavir in therapeutische concentraties slechts
weinig tot matig (ca. 49%) bindt aan humane plasma-eiwitten, hetgeen duidt op een geringe
waarschijnlijkheid van interacties met andere geneesmiddelen door verdringing van de eiwitbinding.
Biotransformatie
Abacavir wordt in grote mate gemetaboliseerd in de lever, waarbij ongeveer 2% van de toegediende
dosis onveranderd renaal wordt uitgescheiden. De belangrijkste metabolisatieweg bij de mens is via
alcoholdehydrogenase en via glucuronidering, waarbij het 5’-carboxylzuur en het 5’-glucuronide
worden gevormd, die ongeveer 66% van de toegediende dosis vormen. De metabolieten worden in de
urine uitgescheiden.
Eliminatie
De gemiddelde halfwaardetijd van abacavir is 1,5 uur. Na meerdere orale doses abacavir van 300 mg
tweemaal daags is er geen sprake van significante accumulatie van abacavir. Eliminatie van abacavir
vindt plaats via levermetabolisme met daaropvolgende uitscheiding van de metabolieten in
voornamelijk de urine. De metabolieten en onveranderd abacavir vormen 83% van de toegediende
abacavir dosis in de urine. De rest wordt geëlimineerd in de feces.
Intracellulaire farmacokinetiek
In een studie met 20 hiv-geïnfecteerde patiënten die behandeld worden met tweemaal daags 300 mg
abacavir, waarvan slechts een 300 mg dosis genomen wordt voorafgaand aan de monsterafname
periode van 24 uur, was het geometrische gemiddelde terminale carbovir-TP intracellulaire
halfwaardetijd bij steady-state 20,6 uur, vergeleken met het geometrische gemiddelde abacavir
halfwaardetijd in plasma in deze studie van 2,6 uur. In een cross-overstudie bij 27 hiv-geïnfecteerde
35
patiënten was de intracellulaire carbovir-TP blootstelling hoger in de eenmaal daagse abacavir 600 mg
groep (AUC
24,ss
+ 32 %, C
max24,ss
+ 99 % en C
dal
+ 18 %), vergeleken met de groep die tweemaal daags
300 mg ontving. Alles bij elkaar ondersteunen deze gegevens het gebruik van eenmaal daags 600 mg
abacavir voor de behandeling van hiv-geïnfecteerde patiënten. Daarnaast is de effectiviteit en de
veiligheid van de eenmaal daags gedoseerde abacavir aangetoond in een centrale klinische studie
(CNA30021 – zie rubriek 5.1).
Speciale patiëntengroepen
Verminderde leverfunctie
Abacavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever. De farmacokinetiek van abacavir is
bestudeerd bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie (Child-Pugh score 5-6) die een dosis
van 600 mg ontvingen; de mediane (bereik) AUC waarde was 24,1 (10,4 tot 54,8) microgram.uur/ml.
De resultaten toonden een gemiddelde (90% BI) 1,89-voudige [1,32; 2,70]verhoging van de abacavir-
plasmaconcentratie en een 1,58-voudige [1,22; 2,04] verhoging van de halfwaardetijd van abacavir
aan. Er is geen definitieve aanbeveling voor dosisvermindering mogelijk bij patiënten met een lichte
vermindering van de leverfunctie door de aanzienlijke verschillen in de blootstelling aan abacavir.
Abacavir wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige of ernstige leverinsufficiëntie.
Verminderde nierfunctie
Abacavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd via de lever, waarbij ongeveer 2% onveranderd wordt
uitgescheiden in de urine. De farmacokinetiek van abacavir bij patiënten met terminale
nierinsufficiëntie is gelijk aan die van patiënten met een normale nierfunctie. Daarom is er geen
doseringsaanpassing vereist bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Uitgaande van de beperkte
ervaring moet Ziagen worden vermeden bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie.
Pediatrische patiënten
Uit klinisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen blijkt dat abacavir snel en goed wordt geabsorbeerd uit
de drank en de tabletformuleringen toegediend aan kinderen. Er is aangetoond dat de plasma-abacavir-
blootstelling gelijk is voor beide formuleringen indien ze in dezelfde dosering worden toegediend.
Kinderen die de abacavir drank krijgen volgens het aanbevolen doseringsregime bereiken een plasma-
abacavir blootstelling die vergelijkbaar is met die van volwassenen. Kinderen die abacavir tabletten
krijgen volgens het aanbevolen doseringsregime bereiken een hogere plasma-abacavir blootstelling
dan kinderen die de drank krijgen, aangezien er met de tabletformulering hogere mg/kg doses worden
toegediend.
Er zijn onvoldoende veiligheidsgegevens om het gebruik van Ziagen bij baby’s jonger dan 3 maanden
aan te bevelen. De beperkte gegevens die beschikbaar zijn wijzen erop dat een dosis van de drank van
2 mg/kg bij neonaten jonger dan 30 dagen leidt tot gelijke of hogere AUC’s in vergelijking met de
8 mg/kg dosering van de drank die wordt toegediend aan oudere kinderen.
Farmacokinetische gegevens werden ontleend aan 3 farmacokinetiekstudies (PENTA 13, PENTA 15
en ARROW PK substudie) waarin kinderen jonger dan 12 jaar oud waren toegelaten. De gegevens zijn
weergegeven in de onderstaande tabel:
Samenvatting van de steady-state plasma abacavir AUC (0-24) (µg.uur/ml) en statistische
36
vergelijkingen van eenmaal daagse en tweemaal daagse orale toediening in de studies
Studie
Leeftijdsgroep
Abacavir
16 mg/kg
eenmaal daagse
dosering
Geometrish
gemiddelde
(95% Bl)
15,3
(13,3-17,5)
13,4
(11,8-15,2)
11,6
(9,89-13,5)
Abacavir
8 mg/kg
tweemaal daagse
dosering
Geometrisch
gemiddelde
(95% Bl)
15,6
(13,7-17,8)
9,91
(8,3-11,9)
10,9
(8,9-13,2)
Eenmaal-versus
Tweemaal daags
vergelijking
GLS
gemiddelde ratio
(90% Bl)
0,98
(0,89, 1,08)
1,35
(1,19-1,54)
1,07
(0,92-1,23)
ARROW PK
Substudie
Deel 1
PENTA 13
PENTA 15
3 tot 12 jaar
(N=36)
2 tot 12 jaar
(N=14)
3 tot 36 maanden
(N=18)
In de PENTA 15 studie zijn de geometrisch gemiddelde plasma-abacavir AUC’s (0-24) (95% BI) van
de vier personen jonger dan 12 maanden oud die overgaan van een tweemaal daags naar een eenmaal
daags regime (zie rubriek 5.1) 15,9 (8,86, 28,5) µg.uur/ml bij de eenmaal daagse dosering en 12,7
(6,52, 24,6) µg.uur/ml bij de tweemaal daagse dosering.
Ouderen
Dde farmacokinetiek van abacavir is niet onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Abacavir was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde activiteit
in vitro
in een
humane lymfocyt-chromosoomafwijkingen-test, de muislymfoomtest en in de
in vivo
micronucleus-
test. Dit is in overeenstemming met de bekende activiteit van andere nucleoside-analogen. Deze
resultaten duiden erop dat abacavir zowel
in vivo
als
in vitro
in hoge testconcentraties in geringe mate
in staat is chromosoombeschadigingen te veroorzaken.
In carcinogeniciteitsstudies met oraal toegediend abacavir bij muizen en ratten werd een verhoogde
incidentie van maligne en niet-maligne tumoren gevonden. Maligne tumoren traden op in de
preputiumklieren bij mannelijke dieren en in de clitorisklieren bij vrouwelijke dieren van beide
soorten, in de schildklier van mannelijke ratten en in de lever, urineblaas, lymfeklieren en subcutis van
vrouwelijke ratten.
De meerderheid van deze tumoren trad op bij de hoogste abacavir dosering van 330/mg/kg dag bij
muizen en 600 mg/kg/dag bij ratten. De tumor in de preputiumklieren was hierop een uitzondering,
deze trad op bij een dosis van 110 mg/kg bij muizen. De systemische blootstelling bij een dosering
waarbij geen effect optreedt bij muizen en ratten komt overeen met drie tot zeven maal de verwachte
systemische blootstelling bij mensen. Hoewel het carcinogene risico voor de mens onbekend is,
suggereren deze data dat het potentiële klinische voordeel voor de mens opweegt tegen het
carcinogene risico.
In preklinische toxicologiestudies werd aangetoond dat behandeling met abacavir het gewicht van de
lever bij apen en ratten verhoogt. De klinische relevantie hiervan is onbekend. Er zijn geen
aanwijzingen uit klinische studies, dat abacavir hepatotoxisch is. Bovendien is er geen autoinductie
van het abacavir metabolisme of inductie van het metabolisme van andere via de lever
gemetaboliseerde geneesmiddelen waargenomen bij de mens.
Lichte degeneratie van het myocard werd waargenomen in de harten van ratten en muizen na
toediening van abacavir gedurende twee jaar. De systemische belasting was gelijkwaardig met zeven
37
tot 24 maal de verwachte systemische belasting in de mens. De klinische relevantie van deze
bevinding is nog niet vastgesteld.
In reproductietoxiciteitsstudies werd embryofoetale toxiciteit waargenomen bij ratten, maar niet bij
konijnen. Deze waarnemingen waren o.a. afgenomen foetaal lichaamsgewicht, foetaal oedeem, en een
toename in skeletafwijkingen/misvormingen, vroege intra-uteriene sterfte en doodgeboorten. Er kan
geen conclusie worden getrokken met betrekking tot het teratogene potentieel van abacavir vanwege
deze embryofoetale toxiciteit.
Een vruchtbaarheidsonderzoek bij de rat heeft aangetoond dat abacavir geen effect heeft op de
mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Sorbitol 70% (E420)
Natriumsaccharine
Natriumcitraat
Citroenzuur watervrij
Methylparahydroxybenzoaat (E218)
Propylparahydroxybenzoaat (E216)
Propyleenglycol (E1520)
Maltodextrine
Melkzuur
Glyceryltriacetaat
Kunstmatige aardbeiensmaakstof en bananensmaakstof
Water (gezuiverd)
Natriumhydroxide en/of zoutzuur voor de pH-aanpassing
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar.
Na de eerste opening van de fles: 2 maanden
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren beneden 30°C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Ziagen drank wordt geleverd in hoge-dichtheid polyethyleen (HDPE) flessen met een voor kinderen
moeilijk te openen sluiting, met daarin 240 ml drank. De verpakking bevat ook een polyethyleen
verbindingsstuk voor de doseerspuit en een 10 ml doseerspuit voor oraal gebruik, bestaande uit een
polypropyleen cilinder (met een maatverdeling in milliliters) en een polyethyleen zuiger.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Een plastic verbindingsstuk en doseerspuit voor oraal gebruik worden bijgeleverd voor het nauwkeurig
afmeten van de voorgeschreven dosis van de drank. Het verbindingsstuk wordt in de nek van de fles
38
geplaatst en de spuit wordt hieraan bevestigd. De fles wordt omgekeerd en het juiste volume wordt
opgetrokken.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal moet worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/112/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juli 1999
Datum van laatste verlenging: 21 maart 2014
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
39
BIJLAGE II
A.
B.
C.
D.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN
DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
40
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Filmomhulde tabletten
Delpharm Poznań Spółka Akcyjna
ul. Grunwaldzka 189
60-322 Poznan
Polen
Drank
ViiV Healthcare Trading Services UK Limited
12 Riverwalk,
Citywest Business Campus
Dublin 24,
Ierland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vergunninghouder dient voor dit geneesmiddel periodieke veiligheidsverslagen in, overeenkomstig
de vereisten zoals uiteengezet in de lijst van uniale referentiedata en indieningsfrequenties voor
periodieke veiligheidsverslagen (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107 quater, onder punt
7 van Richtlijn 2001/83/EC. Deze lijst is gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-updates.
Een RMP-update wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
41
Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de RMP-update
samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.
42
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
43
A. ETIKETTERING
44
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS/TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ziagen 300 mg filmomhulde tabletten
abacavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg abacavir (als sulfaat).
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten met breukstreep
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Maak het bijgesloten waarschuwingskaartje los, het bevat belangrijke informatie over de
veiligheid van het product.
WAARSCHUWING! Neem, in geval van symptomen van een overgevoeligheidsreactie,
ONMIDDELLIJK contact op met uw arts.
Hier trekken.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
45
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/112/001
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
ziagen 300 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
46
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
TEKST BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ziagen 300 mg tabletten
abacavir
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
ViiV Healthcare BV
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
47
TEKST WAARSCHUWINGSKAART
kant 1
BELANGRIJK - WAARSCHUWINGSKAART
ZIAGEN (abacavir) tabletten
Draag deze kaart altijd bij u.
Omdat Ziagen abacavir bevat, kunnen sommige patiënten die Ziagen gebruiken een
overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie) krijgen
die levensbedreigend kan zijn
indien u
doorgaat met het gebruik van Ziagen.
NEEM ONMIDDELLIJK CONTACT OP MET UW ARTS
voor advies over het al dan niet stoppen met het gebruiken van Ziagen als:
1) u huiduitslag krijgt OF
2) u één of meer klachten krijgt uit ten minste TWEE van de volgende groepen:
- koorts
- kortademigheid, pijnlijke keel of hoesten
- misselijkheid of braken of diarree of buikpijn
- erge vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn
Als u met Ziagen bent gestopt vanwege een dergelijke reactie
MAG U NOOIT MEER
Ziagen of
andere abacavir bevattende geneesmiddelen (d.w.z. Kivexa, Trizivir of Triumeq)
GEBRUIKEN,
omdat u anders
binnen enkele uren
een levensbedreigende verlaging van uw bloeddruk kunt krijgen
of kunt overlijden.
Z.O.Z.
kant 2
U moet onmiddellijk uw arts raadplegen als u denkt dat u een overgevoeligheidsreactie op Ziagen
heeft.
Noteer hieronder naam en telefoonnummer van uw arts:
Naam arts:……………………………………………………Tel: ………………..
Indien u uw arts niet kunt bereiken moet u zo snel mogelijk elders medische hulp zoeken
(bijvoorbeeld op de Eerste Hulp afdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis).
Voor algemene informatie over Ziagen kunt u contact opnemen met ViiV Healthcare BV,
tel: + 31 (0)33 2081199.
48
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS - DRANK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ziagen 20 mg/ml drank
abacavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere milliliter drank bevat 20 mg abacavir (als sulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat onder andere: sorbitol (340 mg/ml, E420), methylparahydroxybenzoaat (E218) en
propylparahydroxybenzoaat (E216). Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
240 ml drank.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Maak het bijgesloten waarschuwingskaartje los, het bevat belangrijke informatie over de
veiligheid van het product.
WAARSCHUWING! Neem, in geval van symptomen van een overgevoeligheidsreactie,
ONMIDDELLIJK contact op met uw arts.
Hier trekken.
49
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
De drank 2 maanden na eerste opening van de fles niet meer gebruiken.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/112/002
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
ziagen 20 mg-ml
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
50
PC:
SN:
NN:
51
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLESETIKET - DRANK
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ziagen 20 mg/ml drank
abacavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere milliliter drank bevat 20 mg abacavir (als sulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat onder andere: sorbitol (340 mg/ml, E420), methylparahydroxybenzoaat (E218) en
propylparahydroxybenzoaat (E216). Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
240 ml drank.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren beneden 30ºC.
De drank 2 maanden na eerste opening van de fles niet meer gebruiken.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
52
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/112/002
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
16.
17.
18.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
53
TEKST WAARSCHUWINGSKAART
kant 1
BELANGRIJK – WAARSCHUWINGSKAART
ZIAGEN (abacavir) drank
Draag deze kaart altijd bij u.
Omdat Ziagen abacavir bevat kunnen sommige patiënten die Ziagen gebruiken een
overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie) krijgen
die levensbedreigend kan zijn
indien u
doorgaat met het gebruik van Ziagen.
NEEM ONMIDDELLIJK CONTACT OP MET UW ARTS
voor advies over het al dan niet stoppen met het gebruiken van Ziagen als:
1) u huiduitslag krijgt OF
2) u één of meer klachten krijgt uit ten minste TWEE van de volgende groepen:
- koorts
- kortademigheid, pijnlijke keel of hoesten
- misselijkheid of braken of diarree of buikpijn
- erge vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn
Als u met Ziagen bent gestopt vanwege een dergelijke reactie
MAG U NOOIT MEER
Ziagen of
andere abacavir bevattende geneesmiddelen (d.w.z. Kivexa, Trizivir of Triumeq)
GEBRUIKEN,
omdat u anders
binnen enkele uren
een levensbedreigende verlaging van uw bloeddruk kunt krijgen
of kunt overlijden.
Z.O.Z.
kant 2
U moet onmiddellijk uw arts raadplegen als u denkt dat u een overgevoeligheidsreactie op Ziagen
heeft.
Noteer hieronder naam en telefoonnummer van uw arts:
Naam arts:……………………………………………………Tel: ………………..
Indien u uw arts niet kunt bereiken moet u zo snel mogelijk elders medische hulp zoeken
(bijvoorbeeld op de Eerste Hulp afdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis).
Voor algemene informatie over Ziagen kunt u contact opnemen met ViiV Healthcare BV,
tel: + 31 (0)33 2081199.
54
B. BIJSLUITER
55
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Ziagen 300 mg filmomhulde tabletten
abacavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
BELANGRIJK – Overgevoeligheidsreacties
Ziagen bevat abacavir
(dit is ook de werkzame stof in geneesmiddelen als
Kivexa, Triumeq
en
Trizivir).
Sommige patiënten die abacavir gebruiken kunnen een
overgevoeligheidsreactie
(een
ernstige allergische reactie) krijgen. Deze reactie kan levensbedreigend zijn wanneer men doorgaat
met het gebruik van middelen die abacavir bevatten.
U moet alle informatie, die onder de kop “Overgevoeligheidsreacties” staat vermeld in
rubriek 4, zorgvuldig lezen.
In de Ziagen verpakking zit een
Waarschuwingskaart
om u en medische hulpverleners opmerkzaam
te maken op overgevoeligheid voor abacavir.
Maak deze kaart los en draag deze kaart altijd bij u.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Ziagen en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Ziagen en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Ziagen wordt gebruikt om een hiv-infectie (infectie met het humane immunodeficiëntievirus) te
behandelen.
Ziagen bevat als werkzaam bestanddeel abacavir. Abacavir behoort tot een groep van antiretrovirale
geneesmiddelen die nucleoside analoge reversetranscriptaseremmers (nucleoside
analogue reverse
transcriptase inhibitors - NRTI’s)
worden genoemd.
Ziagen geneest de hiv-infectie niet; het vermindert het aantal virusdeeltjes in uw lichaam en zorgt
ervoor dat dit aantal op een laag niveau blijft. Het verhoogt ook het aantal CD4-cellen in uw bloed.
CD4-cellen zijn een soort witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij het bestrijden van
infecties.
Niet iedereen reageert op dezelfde wijze op de behandeling met Ziagen. Uw arts zal de werkzaamheid
van uw behandeling controleren.
56
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- u bent
allergisch
(overgevoelig)
voor abacavir (of voor andere geneesmiddelen die abacavir
bevatten – zoals
Trizivir, Triumeq
of
Kivexa)
of voor één van de andere stoffen in dit
geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
Lees zorgvuldig alle informatie over overgevoeligheidsreacties in rubriek 4.
Overleg met uw arts
als u denkt dat dit op u van toepassing is.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Sommige patiënten die Ziagen gebruiken voor de behandeling van hiv lopen een groter risico op
ernstige bijwerkingen. U moet zich bewust zijn van de extra risico’s als:
u
een matige of ernstige leveraandoening
heeft
u ooit een
leveraandoening,
waaronder hepatitis B of C, heeft gehad
u ernstig
overgewicht
heeft (vooral als u een vrouw bent)
u een
ernstige nieraandoening
heeft
Overleg met uw arts als één van de hierboven staande punten voor u geldt.
Het kan zijn dat u
extra onderzoek nodig heeft, waaronder bloedtesten, wanneer u uw geneesmiddel gebruikt.
Zie rubriek 4 voor meer informatie.
Overgevoeligheidsracties voor abacavir
Zelfs patiënten die het HLA-B*5701 gen niet hebben, kunnen een
overgevoeligheidsreactie
(ernstige
allergische reactie) ontwikkelen.
Lees zorgvuldig alle informatie over overgevoeligheidsreacties in rubriek 4 van deze
bijsluiter.
Risico op een hartaanval
Het kan niet worden uitgesloten dat het risico op een hartaanval wordt verhoogd door abacavir.
Vertel het uw arts
als u hartproblemen heeft, als u rookt, of als u andere ziektes zoals een hoge
bloeddruk of diabetes heeft waardoor u een groter risico kunt hebben op een hartaandoening.
Stop niet met het innemen van Ziagen, behalve als uw arts u dit adviseert.
Let op belangrijke symptomen
Sommige patiënten die geneesmiddelen voor een hiv-infectie gebruiken, krijgen andere aandoeningen
die ernstig kunnen zijn. U moet op de hoogte zijn van belangrijke tekenen en symptomen waarop u
moet letten wanneer u Ziagen gebruikt.
Lees de informatie “Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv” in
rubriek 4 van deze bijsluiter.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Ziagen nog andere geneesmiddelen,
of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan
uw arts of apotheker.
Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen of voor andere middelen die u
zonder recept kunt krijgen.
Denk eraan uw arts of apotheker ervan op de hoogte te brengen als u begint met het gebruiken van een
nieuw geneesmiddel terwijl u Ziagen gebruikt.
Sommige geneesmiddelen hebben een wisselwerking met Ziagen
Hieronder vallen:
fenytoïne,
wordt gebruikt om
epilepsie
te behandelen.
Vertel het uw arts
als u fenytoïne gebruikt. Uw arts kan het nodig vinden u te controleren
terwijl u Ziagen gebruikt.
57
methadon,
gebruikt als
vervanger van heroïne.
Abacavir verhoogt de snelheid waarmee
methadon uit het lichaam wordt verwijderd. Als u methadon gebruikt, zult u gecontroleerd worden
op ontwenningsverschijnselen. Het kan zijn dat uw methadondosering moet worden aangepast.
Vertel het uw arts
als u methadon gebruikt.
riociguat,
voor de behandeling van
hoge bloeddruk in de bloedvaten
(de longslagaders) die
bloed van het hart naar de longen voeren. Uw arts moet mogelijk uw riociguatdosis verlagen,
omdat abacavir het niveau van riociguat in uw bloed kan verhogen.
Zwangerschap
Het gebruik van Ziagen tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen.
Ziagen en soortgelijke
geneesmiddelen kunnen bijwerkingen geven bij ongeboren baby’s.
Indien u
tijdens uw zwangerschap
Ziagen heeft gebruikt,
zal uw arts regelmatige bloedonderzoeken
en andere diagnostische onderzoeken willen doen om de ontwikkeling van uw kind te controleren. Bij
kinderen van wie de moeder NRTI’s heeft gebruikt tijdens de zwangerschap, woog het voordeel van
de bescherming tegen hiv op tegen het risico op bijwerkingen.
Borstvoeding
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding.
Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Een kleine hoeveelheid van de stoffen in Ziagen kan ook in de moedermelk terecht komen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk
aan uw arts
of dit
mag.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Ga niet autorijden of bedien geen machines,
behalve als u zich goed voelt.
Belangrijke informatie over sommige andere hulpstoffen van Ziagen-tabletten.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Slik de tabletten door met water. Ziagen kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Als u de tabletten niet kunt doorslikken, kunt u de tabletten fijnmaken en vermengen met een kleine
hoeveelheid voedsel of drank en hierna de gehele dosis onmiddellijk innemen.
Blijf regelmatig contact houden met uw arts
Ziagen helpt bij het onder controle houden van uw ziekte. U moet het iedere dag gebruiken om te
voorkomen dat uw ziekte erger wordt. Het blijft mogelijk dat u andere infecties krijgt en andere
ziektes die te maken hebben met de hiv-besmetting.
Houd contact met uw arts en stop niet met het gebruik van Ziagen
zonder het advies van uw
arts.
Hoeveel Ziagen moet u innemen?
Volwassenen, jongeren tot 18 jaar en kinderen die ten minste 25 kg wegen
De gebruikelijke dosering Ziagen is 600 mg per dag.
Dit kan worden ingenomen als één 300 mg
tablet tweemaal daags of als twee 300 mg tabletten eenmaal daags.
Kinderen vanaf één jaar die minder dan 25 kg wegen
58
De te geven dosis hangt af van het gewicht van uw kind. De aanbevolen dosis is:
Kinderen die ten minste 20 kg en minder dan 25 kg wegen:
de gebruikelijke dosering Ziagen
is 450 mg per dag. Dit kan worden gegeven als 150 mg (een halve tablet) ’s morgens en 300 mg
(een hele tablet) ’s avonds, of als 450 mg (anderhalve tablet) eenmaal per dag, zoals door uw
arts geadviseerd.
Kinderen die ten minste 14 kg en minder dan 20 kg wegen:
de gebruikelijke dosering Ziagen
is 300 mg per dag. Dit kan worden gegeven als 150 mg (een halve tablet) tweemaal daags, of
300 mg (een hele tablet) eenmaal per dag, zoals door uw arts geadviseerd.
De tablet kan verdeeld worden in gelijke doses.
Er is ook een drank (20 mg abacavir/ml) beschikbaar voor de behandeling van kinderen van drie
maanden en ouder en met een gewicht van minder dan 14 kg, of voor patiënten die een lagere dosis
dan gebruikelijk nodig hebben of voor patiënten die geen tabletten kunnen doorslikken.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Wanneer u per ongeluk te veel Ziagen heeft ingenomen, vertel dit dan aan uw arts of aan uw
apotheker, of neem contact op met de afdeling spoedeisende hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis
voor verder advies.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Wanneer u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u dit merkt. Ga dan op de gebruikelijke
manier door met de behandeling. Neem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen.
Het is belangrijk om Ziagen op geregelde tijdstippen in te nemen omdat onregelmatig gebruik het
risico op overgevoeligheidsreacties kan verhogen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Wanneer u bent gestopt met het innemen van Ziagen, om welke reden dan ook, en vooral als dat is
omdat u denkt dat u bijwerkingen heeft of omdat u een andere ziekte heeft.
Neem contact op met uw arts voordat u opnieuw begint met innemen.
Uw arts zal
controleren of uw symptomen in verband staan met een overgevoeligheidsreactie. Als uw arts
denkt dat dit het geval zou kunnen zijn,
mag u nooit meer Ziagen, of een ander geneesmiddel
dat abacavir bevat (bijvoorbeeld Triumeq, Trizivir of Kivexa), gebruiken.
Het is belangrijk
dat u dit advies opvolgt.
Als uw arts u adviseert om weer te starten met Ziagen, kan uw arts u vragen om de eerste dosis te
nemen in een omgeving waar het mogelijk is om snel medische hulp te verlenen als u dat nodig heeft.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Wanneer u wordt behandeld voor hiv, kan het lastig zijn onderscheid te maken of een symptoom een
bijwerking van Ziagen is (of van andere geneesmiddelen die u gebruikt), of een effect van de ziekte
hiv zelf.
Daarom is het erg belangrijk iedere verandering in uw gezondheidstoestand aan uw arts
te vertellen.
Zelfs patiënten die het HLA-B*5701 gen niet hebben, kunnen een
overgevoeligheidsreactie
(ernstige
allergische reactie) ontwikkelen. Dit wordt beschreven in deze bijsluiter in het kader met de kop
‘Overgevoeligheidsreacties’.
59
Het is van groot belang dat u de informatie over deze ernstige reactie leest en begrijpt.
Zowel de bijwerkingen die hieronder zijn vermeld voor Ziagen
als ook andere aandoeningen
kunnen tijdens de hiv-combinatietherapie optreden.
Het is belangrijk om verderop in deze rubriek de informatie onder de kop “Andere mogelijke
bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv” te lezen.
Overgevoeligheidsreacties
Ziagen
bevat
abacavir
(dit is ook een werkzame stof van
Trizivir, Triumeq
en
Kivexa).
Abacavir kan een ernstige allergische reactie veroorzaken die een overgevoeligheidsreactie wordt
genoemd. Deze overgevoeligheidsreacties worden vaker gezien bij mensen die geneesmiddelen met
abacavir gebruiken.
Welke patiënten krijgen deze reactie?
Iedereen die Ziagen inneemt kan een overgevoeligheidsreactie op abacavir ontwikkelen, dit kan
levensbedreigend zijn als men doorgaat met het innemen van Ziagen.
De kans dat u een dergelijke reactie krijgt is waarschijnlijker als u het zogeheten
HLA-B*5701
gen
heeft (maar u kunt een reactie krijgen zelfs als u dit gen niet heeft). Er moet bij u een test gedaan zijn
of u dit gen heeft, voordat Ziagen werd voorgeschreven.
Als u weet dat u dit gen heeft, vertel dat
aan uw arts voordat u Ziagen inneemt.
Ongeveer 3 tot 4 op de 100 patiënten die in klinisch onderzoek werden behandeld met abacavir en niet
het HLA-B*5701 gen hadden, ontwikkelden een overgevoeligheidsreactie.
Wat zijn de symptomen?
De meest voorkomende symptomen zijn:
.
koorts
(hoge lichaamstemperatuur) en
huiduitslag
Andere vaak voorkomende symptomen zijn:
.
misselijkheid (zich ziek voelen), overgeven (ziek zijn), diarree, buik(maag)pijn, erge
vermoeidheid
Andere symptomen zijn onder andere:
gewrichtspijn of spierpijn, gezwollen nek, kortademigheid, zere keel, hoest, af en toe hoofdpijn,
oogontsteking (conjunctivitis), mondzweren, lage bloeddruk, tintelingen of een doof gevoel in handen
of voeten.
Wanneer treden deze reacties op?
Overgevoeligheidsreacties kunnen op elk moment gedurende de behandeling met Ziagen beginnen,
maar het meest waarschijnlijk is gedurende de eerste 6 weken van de behandeling.
Als u zorgt voor een kind dat wordt behandeld met Ziagen, is het belangrijk dat u de informatie
over deze overgevoeligheidsreactie begrijpt. Als uw kind onderstaande symptomen krijgt, is het
van essentieel belang dat u de gegeven instructies opvolgt.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als:
1.
u huiduitslag krijgt, OF
2.
u symptomen krijgt uit ten minste twee van de volgende groepen:
-
koorts
-
kortademigheid, zere keel of hoesten
-
misselijkheid of braken, diarree of buikpijn
-
ernstige vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn
Uw arts kan u aanraden om te stoppen met het gebruik van Ziagen.
Als u gestopt bent met het gebruik van Ziagen
60
Als u met Ziagen gestopt bent vanwege een overgevoeligheidsreactie,
mag u NOOIT MEER
Ziagen, of andere geneesmiddelen die abacavir bevatten (bijvoorbeeld Trizivir, Triumeq of
Kivexa), gebruiken.
Als u dit wel doet kan binnen enkele uren een gevaarlijke bloeddrukdaling
optreden, die tot de dood zou kunnen leiden.
Als u bent gestopt met het innemen van Ziagen, om welke reden dan ook, en vooral als dat is omdat u
denkt dat u bijwerkingen heeft of omdat u een andere ziekte heeft:
Neem contact op met uw arts voordat u opnieuw begint.
Uw arts zal controleren of uw symptomen
in verband staan met een overgevoeligheidsreactie. Als uw arts denkt dat dit het geval zou kunnen
zijn,
zal hij u zeggen nooit meer Ziagen, of een ander geneesmiddel dat abacavir bevat
(bijvoorbeeld Trizivir, Triumeq of Kivexa), te gebruiken.
Het is belangrijk dat u dit advies opvolgt.
Af en toe zijn overgevoeligheidsreacties opgetreden wanneer de behandeling met abacavir bevattende
middelen werd hervat bij patiënten bij wie slechts één symptoom van de Waarschuwingskaart was
gemeld voordat de behandeling werd gestopt.
Zeer zelden hebben patiënten die in het verleden abacavir bevattende geneesmiddelen hadden gebruikt
zonder symptomen van overgevoeligheid een overgevoeligheidsreactie gehad wanneer zij deze
geneesmiddelen opnieuw gebruikten.
Als uw arts het advies geeft dat u opnieuw kunt gaan beginnen met Ziagen, kan aan u gevraagd
worden om de eerste doseringen te nemen in een omgeving waar u snel medische hulp kunt krijgen als
dat nodig is.
Als u overgevoelig bent voor Ziagen moet u al uw ongebruikte Ziagen-tabletten inleveren voor
een veilige vernietiging.
Vraag uw arts of apotheker om advies.
In de Ziagen-verpakking zit een
Waarschuwingskaart
om u en medische hulpverleners opmerkzaam
te maken op overgevoeligheidsreacties.
Maak deze kaart los en draag deze kaart altijd bij u.
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10
patiënten:
overgevoeligheidsreactie
zich ziek voelen (misselijkheid)
hoofdpijn
ziek zijn (overgeven)
diarree
verlies van eetlust
vermoeidheid, gebrek aan energie
koorts (hoge lichaamstemperatuur)
huiduitslag
Zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 1.000
patiënten:
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis)
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10.000
patiënten:
huiduitslag, waarbij blaren gevormd kunnen worden; deze blaren zien eruit als kleine inslagen
(centrale donkere plekken, omgeven door een blekere oppervlakte met een donkere ring aan de
rand) (erythema
multiforme)
een uitgebreide uitslag met blaren en een vervellende huid, in het bijzonder rond de mond, de
neus, de ogen en de geslachtsorganen
(syndroom van Stevens-Johnson)
en een ernstiger vorm
van uitslag waarbij huidvervelling van meer dan 30% van het lichaamsoppervlak optreedt
(toxische
epidermale necrolyse)
61
lactaatacidose (een teveel aan melkzuur in het bloed)
Als u één van deze symptomen opmerkt, zoek dan dringend contact met een arts.
Als u bijwerkingen krijgt
Neem contact op met uw arts of apotheker
wanneer één van de bijwerkingen ernstig of
onaangenaam wordt, of als u bijwerkingen opmerkt die niet in deze bijsluiter staan.
Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv
Combinatietherapie, waaronder Ziagen, kan ertoe leiden dat andere aandoeningen optreden tijdens de
hiv-behandeling.
Symptomen van infectie en ontsteking
Oude infecties kunnen weer de kop opsteken
Patiënten met een vergevorderde hiv-infectie (AIDS) hebben een zwak immuunsysteem en hebben een
grotere kans op het ontwikkelen van ernstige infecties (opportunistische infecties). Wanneer deze
patiënten beginnen met de behandeling kan het zijn dat ze merken dat oude, verborgen infecties weer
de kop opsteken. Hierdoor worden tekenen en symptomen van ontstekingen veroorzaakt. Deze
symptomen worden waarschijnlijk veroorzaakt doordat het immuunsysteem van het lichaam sterker
wordt, waardoor het lichaam begint met het bestrijden van deze infecties. Normaal gesproken zijn de
symptomen onder meer
koorts,
plus enkele van de volgende:
hoofdpijn
maagpijn
moeilijkheden met ademhalen
In zeldzame gevallen kan het immuunsysteem, als het sterker wordt, ook gezond lichaamsweefsel
aanvallen (auto-immuunziekten). De symptomen van auto-immuunziekten kunnen vele maanden nadat
u bent gestart met het innemen van geneesmiddelen voor uw hiv-infectie optreden. Deze symptomen
kunnen onder meer zijn:
hartkloppingen (snelle of onregelmatige hartslag) of beven
hyperactiviteit (overmatige rusteloosheid en beweging)
zwakte die in de handen en voeten begint en zich in de richting van de romp van het lichaam
verplaatst
Als u tijdens het gebruik van Ziagen symptomen krijgt, die wijzen op een infectie:
Neem onmiddellijk contact op met uw arts.
Neem geen andere geneesmiddelen tegen de
infectie zonder uw arts te raadplegen.
U kunt problemen krijgen met uw botten
Sommige patiënten die een hiv-combinatietherapie gebruiken, ontwikkelen een aandoening die
osteonecrose
genoemd wordt. Bij deze aandoening sterven delen van het botweefsel af door een
verminderde bloedtoevoer naar het bot. Patiënten hebben een grotere kans op het krijgen van deze
aandoening als:
ze gedurende lange tijd combinatietherapie hebben gehad
ze ook corticosteroïden (geneesmiddelen tegen ontstekingen) nemen
ze alcohol drinken
ze een zwak immuunsysteem hebben
ze overgewicht hebben
Tekenen van osteonecrose zijn onder meer:
stijfheid in de gewrichten
pijntjes en kwalen (vooral in de heup, knie of schouder)
moeite met bewegen
Als u één van deze symptomen opmerkt:
62
Neem contact op met uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl. Door bijwerkingen te
melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum.
Die is te vinden op de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar.
De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30ºC.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof van elke filmomhulde Ziagen tablet met breukstreep is 300 mg abacavir (als
sulfaat).
-
De andere stoffen in dit middel zijn: in de tabletkern: microkristallijne cellulose,
natriumzetmeelglycolaat, magnesiumstearaat en colloïdaal watervrij silica. De tabletomhulling
bevat: triacetine, methylhydroxypropylcellulose, titaandioxide, polysorbaat 80 en geel
ijzeroxide.
Hoe ziet Ziagen eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De Ziagen filmomhulde tabletten zijn aan beide zijden gegraveerd met “GX 623”. De tabletten met
breukstreep zijn geel en capsulevormig en worden geleverd in blisterverpakkingen van 60 tabletten.
Fabrikant
Delpharm Poznań Spółka Akcyjna
ul. Grunwaldzka 189
60-322 Poznan
Polen
Houder van de vergunning voor het in de
handel brengen
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
63
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare srl/bv
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
България
ViiV Healthcare BV
Teл.: + 359 80018205
Česká republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
cz.info@gsk.com
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
dk-info@gsk.com
Deutschland
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
ViiV Healthcare BV
Tel: + 372 8002640
Ελλάδα
GlaxoSmithKline
Μο½οπρόσωπη
A.E.B.E.
Τηλ:
+ 30 210 68 82 100
España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: +34 900 923 501
es-ci@viivhealthcare.com
France
ViiV Healthcare SAS
Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969
Infomed@viivhealthcare.com
Hrvatska
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385 800787089
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Lietuva
ViiV Healthcare BV
Tel: + 370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Magyarország
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 36 80088309
Malta
ViiV Healthcare BV
Tel: + 356 80065004
Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel: + 31 (0) 33 2081199
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
firmapost@gsk.no
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
Portugal
VIIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tel: + 351 21 094 08 01
FI.PT@gsk.com
România
ViiV Healthcare BV
Tel: + 40 800672524
Slovenija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 386 80688869
64
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
ViiV Healthcare S.r.l
Tel: + 39 (0)45 7741600
Κύπρος
ViiV Healthcare BV
Τηλ:
+ 357 80070017
Latvija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371 80205045
Slovenská republika
ViiV Healthcare BV
Tel: + 421 800500589
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
65
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Ziagen 20 mg/ml drank
abacavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan -
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
BELANGRIJK – Overgevoeligheidsreacties
Ziagen bevat abacavir
(dit is ook de werkzame stof in geneesmiddelen als
Kivexa, Triumeq
en
Trizivir).
Sommige patiënten die abacavir gebruiken kunnen een
overgevoeligheidsreactie
(een
ernstige allergische reactie) krijgen. Deze reactie kan levensbedreigend zijn wanneer men doorgaat
met het gebruik van middelen die abacavir bevatten.
U moet alle informatie, die onder de kop “Overgevoeligheidsreacties” staat vermeld in
rubriek 4, zorgvuldig lezen.
In de Ziagen verpakking zit een
Waarschuwingskaart
om u en medische hulpverleners opmerkzaam
te maken op overgevoeligheid voor abacavir.
Maak deze kaart los en draag deze kaart altijd bij u.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Ziagen Drank en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Ziagen Drank en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Ziagen wordt gebruikt om een hiv-infectie (infectie met het humane immunodeficiëntievirus) te
behandelen.
Ziagen bevat als werkzaam bestanddeel abacavir. Abacavir behoort tot een groep van antiretrovirale
geneesmiddelen die nucleoside analoge reversetranscriptaseremmers (nucleoside
analogue reverse
transcriptase inhibitors - NRTI’s)
worden genoemd.
Ziagen geneest de hiv-infectie niet; het vermindert het aantal virusdeeltjes in uw lichaam en zorgt
ervoor dat dit aantal op een laag niveau blijft. Het verhoogt ook het aantal CD4-cellen in uw bloed.
CD4-cellen zijn een soort witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij het bestrijden van
infecties.
Niet iedereen reageert op dezelfde wijze op een behandeling met Ziagen. Uw arts zal de
werkzaamheid van uw behandeling controleren.
66
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- u bent
allergisch
(overgevoelig) voor abacavir (of voor andere geneesmiddelen die abacavir
bevatten – zoals
Triumeq, Trizivir
of
Kivexa)
of voor één van de andere stoffen in dit
geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6
Lees zorgvuldig alle informatie over overgevoeligheidsreacties in rubriek 4.
Overleg met uw arts
als u denkt dat dit op u van toepassing is.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Sommige patiënten die Ziagen gebruiken voor de behandeling van hiv lopen een groter risico op
ernstige bijwerkingen. U moet zich bewust zijn van de extra risico’s als:
u
een matige of ernstige leveraandoening
heeft
u ooit een
leveraandoening,
waaronder hepatitis B of C, heeft gehad
u ernstig
overgewicht
heeft (vooral als u een vrouw bent)
u een
ernstige nieraandoening
heeft
Overleg met uw arts als één van de hierboven staande punten voor u geldt.
Het kan zijn dat u
extra onderzoek nodig heeft, waaronder bloedtesten, wanneer u uw geneesmiddel gebruikt.
Zie rubriek 4 voor meer informatie.
Overgevoeligheidsracties voor abacavir
Zelfs patiënten die het HLA-B*5701 gen niet hebben, kunnen een
overgevoeligheidsreactie
(ernstige
allergische reactie) ontwikkelen.
Lees zorgvuldig alle informatie over overgevoeligheidsreacties in rubriek 4 van deze
bijsluiter.
Risico op een hartaanval
Het kan niet worden uitgesloten dat het risico op een hartaanval wordt verhoogd door abacavir.
Vertel het uw arts
als u hartproblemen heeft, als u rookt, of als u andere ziektes zoals een hoge
bloeddruk of diabetes heeft waardoor u een groter risico kunt hebben op een hartaandoening. Stop
niet met het innemen van Ziagen, behalve als uw arts u dit adviseert.
Let op belangrijke symptomen
Sommige patiënten die geneesmiddelen voor een hiv-infectie gebruiken, krijgen andere aandoeningen
die ernstig kunnen zijn. U moet op de hoogte zijn van belangrijke tekenen en symptomen waarop u
moet letten wanneer u Ziagen gebruikt.
Lees de informatie “Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv” in
rubriek 4 van deze bijsluiter.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Ziagen nog andere geneesmiddelen,
of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan
uw arts of apotheker.
Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen of voor andere middelen die u
zonder recept kunt krijgen.
Denk eraan uw arts of apotheker ervan op de hoogte te brengen als u begint met het gebruiken van een
nieuw geneesmiddel terwijl u Ziagen gebruikt.
Sommige geneesmiddelen hebben een wisselwerking met Ziagen
Hieronder vallen:
fenytoïne,
wordt gebruikt om
epilepsie
te behandelen.
Vertel het uw arts
als u fenytoïne gebruikt. Uw arts kan het nodig vinden u te controleren
terwijl u Ziagen gebruikt.
methadon,
gebruikt als
vervanger van heroïne.
Abacavir verhoogt de snelheid waarmee
methadon uit het lichaam wordt verwijderd. Als u methadon gebruikt, zult u gecontroleerd
67
worden op ontwenningsverschijnselen. Het kan zijn dat uw methadondosering moet worden
aangepast.
Vertel het uw arts
als u methadon gebruikt.
riociguat,
voor de behandeling van
hoge bloeddruk in de bloedvaten
(de longslagaders) die
bloed van het hart naar de longen voeren. Uw arts moet mogelijk uw riociguatdosis verlagen,
omdat abacavir het niveau van riociguat in uw bloed kan verhogen.
Zwangerschap
Het gebruik van Ziagen tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen.
Ziagen en soortgelijke
geneesmiddelen kunnen bijwerkingen geven bij ongeboren baby’s.
Indien u
tijdens uw zwangerschap
Ziagen heeft gebruikt,
zal uw arts regelmatige bloedonderzoeken
en andere diagnostische onderzoeken willen doen om de ontwikkeling van uw kind te controleren. Bij
kinderen van wie de moeder NRTI’s heeft gebruikt tijdens de zwangerschap, woog het voordeel van
de bescherming tegen hiv op tegen het risico op bijwerkingen.
Borstvoeding
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding.
Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Een kleine hoeveelheid van de stoffen in Ziagen kan ook in de moedermelk terecht komen.
Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk
aan uw arts
of dit
mag.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Ga niet autorijden of bedien geen machines,
behalve als u zich goed voelt.
Belangrijke informatie over sommige van de andere bestanddelen van Ziagen drank
Dit geneesmiddel bevat de zoetstof sorbitol (ongeveer 5 g in elke dosis van 15 ml), dat een licht
laxerend effect kan hebben. Neem geen sorbitolbevattende geneesmiddelen in als u een erfelijke
fructose-intolerantie heeft. De caloriewaarde van sorbitol is 2,6 kcal/g.
Ziagen drank bevat ook conserveringsmiddelen (parahydroxybenzoaten), die
overgevoeligheidsreacties (mogelijk vertraagd) kunnen veroorzaken.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Ziagen kan met of zonder voedsel
worden ingenomen.
Blijf regelmatig contact houden met uw arts
Ziagen helpt bij het onder controle houden van uw ziekte. U moet het iedere dag gebruiken om te
voorkomen dat uw ziekte erger wordt. Het blijft mogelijk dat u andere infecties krijgt en andere
ziektes die te maken hebben met de hiv-besmetting.
Houd contact met uw arts en stop niet met het gebruik van Ziagen
zonder het advies van uw
arts.
Hoeveel Ziagen moet u innemen?
Volwassenen, jongeren tot 18 jaar en kinderen die ten minste 25 kg wegen
68
De gebruikelijke dosering Ziagen is 600 mg (30 ml) per dag.
Dit kan worden ingenomen als 300
mg (15 ml) tweemaal daags of als 600 mg (30 ml) eenmaal daags.
Kinderen vanaf 3 maanden die minder dan 25 kg wegen
De te geven dosis hangt af van het gewicht van het kind. De aanbevolen dosis is 8 mg/kg tweemaal
daags of 16 mg/kg eenmaal per dag, tot een maximum dosering van totaal 600 mg per dag.
Hoe meet u de dosis en hoe neemt u het geneesmiddel in?
Gebruik de bijgeleverde doseerspuit om de dosis nauwkeurig te meten. Wanneer de spuit vol is, bevat
deze 10 ml oplossing.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Verwijder de plastic wikkel van de spuit/het verbindingsstuk.
Verwijder de dop van de fles.
Bewaar de dop op een veilige plaats.
Verwijder het verbindingsstuk van de spuit.
Houd de fles goed vast.
Druk het plastic verbindingsstuk in de hals van de fles.
Plaats de spuit
stevig in het verbindingsstuk.
Keer de fles om.
Trek de zuiger van de spuit naar buiten
totdat in de spuit het eerste gedeelte van uw volledige
dosis zit.
Keer de fles weer om en zet hem rechtop.
Verwijder de spuit
uit het verbindingsstuk.
Stop de spuit in uw mond,
plaats de punt van de spuit tegen de binnenkant van uw wang.
Duw
de zuiger langzaam in,
neem de tijd om het middel door te slikken.
Duw niet te hard
en spuit
niet te krachtig achter in de keel; dit kan leiden tot verslikken.
Herhaal de stappen 5 tot en met 9
in dezelfde volgorde totdat u de volledige dosering heeft
ingenomen.
Als uw dosis bijvoorbeeld 30 ml is, moet u 3 maal een volle spuit innemen.
Haal de spuit uit de fles
en
was
de spuit grondig met schoon water. Laat de spuit volledig
drogen voordat u deze weer gebruikt.
Sluit de fles goed af
met de dop en laat het verbindingsstuk op zijn plek zitten.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Wanneer u per ongeluk te veel Ziagen heeft ingenomen, vertel dit dan aan uw arts of aan uw
apotheker, of neem contact op met de afdeling spoedeisende hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis
voor verder advies.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Wanneer u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u dit merkt. Ga dan op de gebruikelijke
manier door met de behandeling. Neem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen.
Het is belangrijk om Ziagen op geregelde tijdstippen in te nemen omdat onregelmatig gebruik het
risico op overgevoeligheidsreacties kan verhogen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Wanneer u bent gestopt met het innemen van Ziagen, om welke reden dan ook, en vooral als dat is
omdat u denkt dat u bijwerkingen heeft of omdat u een andere ziekte heeft.
Neem contact op met uw arts voordat u opnieuw begint met innemen.
Uw arts zal
controleren of uw symptomen in verband staan met een overgevoeligheidsreactie. Als uw arts
denkt dat dit het geval zou kunnen zijn,
mag u nooit meer Ziagen, of een ander geneesmiddel
dat abacavir bevat (bijvoorbeeld Triumeq, Trizivir of Kivexa), gebruiken.
Het is belangrijk
dat u dit advies opvolgt.
Als uw arts u adviseert om weer te starten met Ziagen, kan uw arts u vragen om de eerste dosis te
nemen in een omgeving waar het mogelijk is om snel medische hulp te verlenen als u dat nodig heeft.
69
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Wanneer u wordt behandeld voor hiv, kan het lastig zijn onderscheid te maken of een symptoom een
bijwerking van Ziagen is of van andere geneesmiddelen die u gebruikt, of een effect van de ziekte hiv
zelf.
Daarom is het erg belangrijk iedere verandering in uw gezondheidstoestand aan uw arts te
vertellen.
Zelfs patiënten die het HLA-B*5701 gen niet hebben, kunnen een
overgevoeligheidsreactie
(ernstige
allergische reactie) ontwikkelen. Dit wordt beschreven in deze bijsluiter in het kader met de kop
‘Overgevoeligheidsreacties’.
Het is van groot belang dat u de informatie over deze ernstige reactie leest en begrijpt.
Zowel de bijwerkingen die hieronder zijn vermeld voor Ziagen
als ook andere aandoeningen
kunnen tijdens de hiv-combinatietherapie optreden.
Het is belangrijk om verderop in deze rubriek de informatie onder de kop “Andere mogelijke
bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv” te lezen.
Overgevoeligheidsreacties
Ziagen
bevat
abacavir
(dit is ook een werkzame stof van
Kivexa, Triumeq
en
Trizivir).
Abacavir kan een ernstige allergische reactie veroorzaken die een overgevoeligheidsreactie wordt
genoemd. Deze overgevoeligheidsreacties worden vaker gezien bij mensen die geneesmiddelen met
abacavir gebruiken.
Welke patiënten krijgen deze reactie?
Iedereen die Ziagen inneemt kan een overgevoeligheidsreactie op abacavir ontwikkelen, dit kan
levensbedreigend zijn als men doorgaat met het gebruik van Ziagen.
De kans dat u een dergelijke reactie krijgt is waarschijnlijker als u het zogeheten
HLA-B*5701
gen
heeft (maar u kunt een reactie krijgen zelfs als u dit gen niet heeft). Er moet bij u een test gedaan zijn
of u dit gen heeft, voordat Ziagen werd voorgeschreven.
Als u weet dat u dit gen heeft, vertel dat
aan uw arts voordat u Ziagen inneemt.
Ongeveer 3 tot 4 op de 100 patiënten die in klinisch onderzoek werden behandeld met abacavir en niet
het HLA-B*5701 gen hadden, ontwikkelden een overgevoeligheidsreactie.
Wat zijn de symptomen?
De meest voorkomende symptomen zijn:
.
koorts
(hoge lichaamstemperatuur) en
huiduitslag
Andere vaak voorkomende symptomen zijn:
.
misselijkheid (zich ziek voelen), overgeven (ziek zijn), diarree, buik(maag)pijn, erge
vermoeidheid
Andere symptomen zijn onder andere:
gewrichtspijn of spierpijn, gezwollen nek, kortademigheid, zere keel, hoest, af en toe hoofdpijn,
oogontsteking (conjunctivitis), mondzweren, lage bloeddruk, tintelingen of een doof gevoel in handen
of voeten.
Wanneer treden deze reacties op?
70
Overgevoeligheidsreacties kunnen op elk moment gedurende de behandeling met Ziagen beginnen,
maar het meest waarschijnlijk is gedurende de eerste 6 weken van de behandeling.
Als u zorgt voor een kind dat wordt behandeld met Ziagen, is het belangrijk dat u de informatie
over deze overgevoeligheidsreactie begrijpt. Als uw kind onderstaande symptomen krijgt, is het
van essentieel belang dat u de gegeven instructies opvolgt.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als:
1.
u huiduitslag krijgt, OF
2.
u symptomen krijgt uit ten minste twee van de volgende groepen:
-
koorts
-
kortademigheid, zere keel of hoesten
-
misselijkheid of braken, diarree of buikpijn
-
ernstige vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn
Uw arts kan u aanraden om te stoppen met het gebruik van Ziagen.
Als u gestopt bent met het gebruik van Ziagen
Als u met Ziagen gestopt bent vanwege een overgevoeligheidsreactie,
mag u NOOIT MEER Ziagen,
of andere geneesmiddelen die abacavir bevatten (bijvoorbeeld Trizivir, Triumeq of Kivexa),
gebruiken.
Als u dit wel doet kan binnen enkele uren een gevaarlijke bloeddrukdaling optreden, die
tot de dood zou kunnen leiden.
Als u bent gestopt met het innemen van Ziagen, om welke reden dan ook, en vooral als dat is omdat u
denkt dat u bijwerkingen heeft of omdat u een andere ziekte heeft:
Neem contact op met uw arts voordat u opnieuw begint.
Uw arts zal controleren of uw symptomen
in verband staan met een overgevoeligheidsreactie. Als uw arts denkt dat dit het geval zou kunnen
zijn,
zal hij u zeggen nooit meer Ziagen, of een ander geneesmiddel dat abacavir bevat
(bijvoorbeeld Trizivir, Triumeq of Kivexa), te gebruiken.
Het is belangrijk dat u dit advies opvolgt.
Af en toe zijn overgevoeligheidsreacties opgetreden wanneer de behandeling met abacavir bevattende
middelen werd hervat bij patiënten bij wie slechts één symptoom van de Waarschuwingskaart was
gemeld voordat de behandeling werd gestopt.
Zeer zelden hebben patiënten die in het verleden abacavir bevattende geneesmiddelen hadden gebruikt
zonder symptomen van overgevoeligheid een overgevoeligheidsreactie gehad wanneer zij deze
geneesmiddelen opnieuw gebruikten.
Als uw arts het advies geeft dat u opnieuw kunt gaan beginnen met Ziagen, kan aan u gevraagd
worden om de eerste doseringen te nemen in een omgeving waar u snel medische hulp kunt krijgen als
dat nodig is.
Als u overgevoelig bent voor Ziagen moet u al uw ongebruikte Ziagen drank inleveren voor een
veilige vernietiging.
Vraag uw arts of apotheker om advies.
In de Ziagen-verpakking zit een
Waarschuwingskaart
om u en medische hulpverleners opmerkzaam
te maken op overgevoeligheidsreacties.
Maak deze kaart los en draag deze kaart altijd bij u.
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10
patiënten:
overgevoeligheidsreactie
zich ziek voelen (misselijkheid)
hoofdpijn
ziek zijn (overgeven)
diarree
verlies van eetlust
71
vermoeidheid, gebrek aan energie
koorts (hoge lichaamstemperatuur)
huiduitslag
Zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 1.000
patiënten:
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis)
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10.000
patiënten:
huiduitslag, waarbij blaren gevormd kunnen worden; deze blaren zien eruit als kleine inslagen
(centrale donkere plekken, omgeven door een blekere oppervlakte met een donkere ring aan de
rand) (erythema
multiforme)
een uitgebreide uitslag met blaren en een vervellende huid, in het bijzonder rond de mond, de
neus, de ogen en de geslachtsorganen (syndroom
van Stevens-Johnson)
en een ernstiger vorm
van uitslag waarbij huidvervelling van meer dan 30% van het lichaamsoppervlak optreedt
(toxische
epidermale necrolyse)
lactaatacidose (een teveel aan melkzuur in het bloed)
Als u één van deze symptomen opmerkt, zoek dan dringend contact met een arts.
Als u bijwerkingen krijgt
Neem contact op met uw arts of apotheker
wanneer één van de bijwerkingen ernstig of
onaangenaam wordt, of als u bijwerkingen opmerkt die niet in deze bijsluiter staan.
Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv
Combinatietherapie, waaronder Ziagen, kan ertoe leiden dat andere aandoeningen optreden tijdens de
hiv-behandeling.
Symptomen van infectie en ontsteking
Oude infecties kunnen weer de kop opsteken
Patiënten met een vergevorderde hiv-infectie (AIDS) hebben een zwak immuunsysteem en hebben een
grotere kans op het ontwikkelen van ernstige infecties (opportunistische infecties). Wanneer deze
patiënten beginnen met de behandeling kan het zijn dat ze merken dat oude, verborgen infecties weer
de kop opsteken. Hierdoor worden tekenen en symptomen van ontstekingen veroorzaakt. Deze
symptomen worden waarschijnlijk veroorzaakt doordat het immuunsysteem van het lichaam sterker
wordt, waardoor het lichaam begint met het bestrijden van deze infecties. Normaal gesproken zijn de
symptomen onder meer
koorts,
plus enkele van de volgende:
hoofdpijn
maagpijn
moeilijkheden met ademhalen
In zeldzame gevallen kan het immuunsysteem, als het sterker wordt, ook gezond lichaamsweefsel
aanvallen (auto-immuunziekten). De symptomen van auto-immuunziekten kunnen vele maanden nadat
u bent gestart met het innemen van geneesmiddelen voor uw hiv-infectie optreden. Deze symptomen
kunnen onder meer zijn:
hartkloppingen (snelle of onregelmatige hartslag) of beven
hyperactiviteit (overmatige rusteloosheid en beweging)
zwakte die in de handen en voeten begint en zich in de richting van de romp van het lichaam
verplaatst
Als u tijdens het gebruik van Ziagen symptomen krijgt, die wijzen op een infectie:
Neem onmiddellijk contact op met uw arts.
Neem geen andere geneesmiddelen tegen de
infectie zonder uw arts te raadplegen.
72
U kunt problemen krijgen met uw botten
Sommige patiënten die een hiv-combinatietherapie gebruiken, ontwikkelen een aandoening die
osteonecrose
genoemd wordt. Bij deze aandoening sterven delen van het botweefsel af door een
verminderde bloedtoevoer naar het bot. Patiënten hebben een grotere kans op het krijgen van deze
aandoening als:
ze gedurende lange tijd combinatietherapie hebben gehad
ze ook corticosteroïden (geneesmiddelen tegen ontstekingen) nemen
ze alcohol drinken
ze een zwak immuunsysteem hebben
ze overgewicht hebben
Tekenen van osteonecrose zijn onder meer:
stijfheid in de gewrichten
pijntjes en kwalen (vooral in de heup, knie of schouder)
moeite met bewegen
Als u één van deze symptomen opmerkt:
Neem contact op met uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl. Door bijwerkingen te
melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum.
Die is te vinden op de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar.
De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30ºC.
De drank twee maanden na eerste opening van de fles niet meer gebruiken.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof van Ziagen drank is 20 mg abacavir (als sulfaat) per ml drank.
-
De andere stoffen in dit middel zijn: sorbitol 70% (E420), natriumsacharine, natriumcitraat,
citroenzuur (watervrij), methylparahydroxybenzoaat (E218), propylparahydroxybenzoaat
(E216), propyleenglycol (E1520), maltodextrine, melkzuur, glyceryltriacetaat, kunstmatige
aardbeien- en bananensmaakstof, gezuiverd water, natriumhydroxide en/of zoutzuur om de pH
aan te passen.
Hoe ziet Ziagen Drank eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Ziagen drank heeft een heldere tot geelachtige kleur, die na verloop van tijd in een bruine kleur kan
veranderen en heeft een aardbeien/bananensmaak. Het wordt geleverd in verpakkingen die een witte
73
polyethyleen fles met een voor kinderen moeilijk te openen sluiting bevatten. De fles bevat 240 ml
(20 mg abacavir/ml) drank. De verpakking bevat tevens een 10 ml doseerspuit voor oraal gebruik en
een plastic verbindingsstuk voor de fles.
Fabrikant
ViiV Healthcare Trading Services UK Limited
12 Riverwalk,
Citywest Business Campus
Dublin 24,
Ierland
Houder van de vergunning voor het in de
handel brengen
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
74
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
ViiV Healthcare srl/bv
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
България
ViiV Healthcare BV
Teл.: + 359 80018205
Česká republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
cz.info@gsk.com
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
dk-info@gsk.com
Deutschland
ViiV Healthcare GmbH
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
viiv.med.info@viivhealthcare.com
Eesti
ViiV Healthcare BV
Tel: + 372 8002640
Ελλάδα
GlaxoSmithKline
Μο½οπρόσωπη
A.E.B.E.
Τηλ:
+ 30 210 68 82 100
España
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
Tel: +34 900 923 501
es-ci@viivhealthcare.com
France
ViiV Healthcare SAS
Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969
Infomed@viivhealthcare.com
Hrvatska
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385 800787089
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Lietuva
ViiV Healthcare BV
Tel: + 370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare srl/bv
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Magyarország
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 36 80088309
Malta
ViiV Healthcare BV
Tel: + 356 80065004
Nederland
ViiV Healthcare BV
Tel: + 31 (0) 33 2081199
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
firmapost@gsk.no
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
Portugal
VIIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tel: + 351 21 094 08 01
FI.PT@gsk.com
România
ViiV Healthcare BV
Tel: + 40 800672524
Slovenija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 386 80688869
75
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
ViiV Healthcare S.r.l
Tel: + 39 (0)45 7741600
Κύπρος
ViiV Healthcare BV
Τηλ:
+ 357 80070017
Latvija
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371 80205045
Slovenská republika
ViiV Healthcare BV
Tel: + 421 800500589
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
76

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ziagen 300 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg abacavir (als sulfaat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.


3.

FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
De tabletten met breukstreep zijn geel, biconvex, capsulevormig en hebben de inscriptie 'GX 623' aan
beide zijden.
De tablet kan verdeeld worden in gelijke helften.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties


Ziagen is geïndiceerd bij antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van Humaan
Immunodeficiëntie Virus (hiv-) infecties bij volwassenen, adolescenten en kinderen (zie rubrieken 4.4
en 5.1).
De aangetoonde voordelen van Ziagen zijn vooral gebaseerd op resultaten van studies bij naïeve
volwassen patiënten, die combinatietherapie op basis van tweemaal daags doseren kregen (zie rubriek
5.1).
Voor het starten van de behandeling met abacavir zou elke hiv-patiënt gescreend moeten worden op
het drager zijn van het HLA-B*5701-allel, ongeacht het ras (zie rubriek 4.4). Abacavir moet niet
worden gebruikt bij patiënten die drager zijn van het HLA-B*5701-allel.

4.2 Dosering en wijze van toediening
Ziagen moet worden voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een hiv-
infectie.
Ziagen kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Om ervoor te zorgen dat de gehele dosis wordt ingenomen, wordt geadviseerd om de tabletten heel
door te slikken zonder ze fijn te maken.
Ziagen is ook beschikbaar als drank voor gebruik bij kinderen ouder dan drie maanden en die minder
wegen dan 14 kg en voor die patiënten voor wie tabletten ongeschikt zijn.
Voor patiënten die de tabletten niet kunnen doorslikken, kunnen de tabletten ook worden fijngemaakt
en met een kleine hoeveelheid halfvast voedsel of vloeistof worden vermengd. Hierna moet het gehele
mengsel onmiddellijk worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Volwassenen, adolescenten en kinderen (met een lichaamsgewicht van ten minste 25 kg):

tweemaal daags of als 600 mg (twee tabletten) eenmaal daags (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Kinderen (die minder dan 25 kg wegen):
Het wordt aanbevolen om Ziagen tabletten te doseren volgens een indeling op basis van het
lichaamsgewicht.
Kinderen met een lichaamsgewicht van 20 kg tot <25 kg: De aanbevolen dosering is 450 mg per dag.
Dit kan worden toegediend als eenmaal 150 mg (een halve tablet) in de ochtend en 300 mg (een hele
tablet) in de avond of als 450 mg (anderhalve tablet) eenmaal daags.
Kinderen met een lichaamsgewicht van 14 tot <20 kg: De aanbevolen dosering is 300 mg per dag. Dit
kan worden toegediend als tweemaal daags 150 mg (een halve tablet) of eenmaal daags 300 mg (een
hele tablet).
Kinderen jonger dan 3 maanden: De klinische ervaring bij kinderen jonger dan 3 maanden is beperkt
en is onvoldoende om specifieke doseringsaanbevelingen te doen (zie rubriek 5.2).
Patiënten die overgaan van het tweemaal daagse doseringsregime naar het eenmaal daagse
doseringsregime moeten de aanbevolen eenmaal daagse dosis (zoals hierboven beschreven) ongeveer
12 uur na de laatste tweemaal daagse dosis innemen en vervolgens ongeveer elke 24 uur doorgaan met
het innemen van de aanbevolen eenmaal daagse dosis (zoals hierboven beschreven). Wanneer wordt
teruggeschakeld naar een tweemaal daags doseringsregime moeten patiënten de aanbevolen tweemaal
daagse dosis ongeveer 24 uur na de laatste eenmaal daagse dosis innemen.
Speciale patiëntengroepen
Verminderde nierfunctie
Aanpassing van de dosering van Ziagen is niet nodig voor patiënten met een verminderde nierfunctie.
Echter, Ziagen wordt afgeraden bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie
Abacavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever.
Er kunnen geen definitieve aanbevelingen gedaan worden voor de dosering bij patiënten met een
milde leverinsufficiëntie (Child-Pugh score 5-6). Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar bvan
patiënten met een matige of ernstige leverinsufficiëntie, vandaar dat het gebruik van abacavir niet
wordt aanbevolen tenzij het noodzakelijk wordt geacht. Wanneer abacavir wordt gebruikt bij patiënten
met een milde leverinsufficiëntie dan is een nauwkeurige controle vereist inclusief controle van
abacavir plasmaconcentraties, indien mogelijk (zie rubrieken 4.4 en 5.2).

Ouderen

Er zijn momenteel geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over patiënten ouder dan 65 jaar.

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor abacavir of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Zie rubrieken
4.4 en 4.8.

Overgevoeligheidsreacties (zie ook rubriek 4.8)
Abacavir wordt in verband gebracht met een risico op overgevoeligheidsreacties (HSR,
hypersensitivity reactions) (zie rubriek 4.8) die worden gekenmerkt door koorts en/of huiduitslag
met andere symptomen die wijzen op betrokkenheid van meerdere organen.
Overgevoeligheidsreacties zijn waargenomen bij abacavir, waarbij een aantal levensbedreigend
waren en in zeldzame gevallen fataal, wanneer ze niet op de juiste manier werden behandeld.
Het risico op een overgevoeligheidsreactie met abacavir is aanzienlijk groter voor patiënten die
positief testen op het HLA-B*5701-allel. Bij patiënten die geen drager zijn van dit allel zijn deze
overgevoeligheidsreacties echter in een lagere frequentie ook gemeld.
Daarom moeten te allen tijde de volgende instructies gevolgd worden:
· De HLB-B*5701-status moet altijd worden gedocumenteerd voordat met de behandeling
wordt begonnen.
· Bij patiënten met een positieve HLA-B*5701-status mag nooit een behandeling worden
gestart met Ziagen. Dit geldt ook bij patiënten met een negatieve HLA-B*5701-status
van wie wordt vermoed dat ze een abacavir-overgevoeligheidsreactie hebben ontwikkeld
in een eerdere behandeling met abacavir (bijv. Kivexa, Trizivir, Triumeq).

·
Er moet onmiddel ijk met de behandeling met Ziagen worden gestopt, zelfs bij het
ontbreken van het HLA-B*5701-allel, als een overgevoeligheidsreactie wordt vermoed.
Vertraging in het stoppen van de behandeling met Ziagen nadat zich een
overgevoeligheid begint voor te doen kan leiden tot een levensbedreigende reactie.

· Nadat de behandeling met Ziagen is gestaakt vanwege een vermoede
overgevoeligheidsreactie,
mogen Ziagen en andere geneesmiddelen met abacavir
(bijv. Kivexa, Trizivir, Triumeq)
nooit weer worden gestart.
· Het opnieuw starten van de behandeling met middelen met abacavir na een verdenking
van een overgevoeligheidsreactie op abacavir kan leiden tot een onmiddellijke terugkeer
van de symptomen binnen enkele uren. Deze opnieuw optredende reactie is meestal
ernstiger dan de eerste en kan onder meer bestaan uit levensbedreigende hypotensie en
overlijden.
· Om te voorkomen dat patiënten de behandeling met abacavir hervatten, moeten patiënten
die een overgevoeligheidsreactie hebben gehad geïnstrueerd worden hun resterende
Ziagen-tabletten in te leveren.

· Klinische beschrijving van overgevoeligheidsreactie voor abacavir

Overgevoeligheidsreacties met abacavir zijn goed in kaart gebracht dankzij klinische onderzoeken
en postmarketing follow-up. Symptomen traden gewoonlijk op binnen de eerste zes weken na het
begin van de behandeling met abacavir (mediane tijd tot optreden 11 dagen),
hoewel deze reacties
op elk moment tijdens de behandeling kunnen optreden.
Bij bijna alle overgevoeligheidsreacties op abacavir maken koorts en/of huiduitslag deel uit van de
symptomen. Andere klachten en symptomen die zijn waargenomen als onderdeel van een
overgevoeligheidsreactie op abacavir worden in detail beschreven in rubriek 4.8 (Beschrijving van
de geselecteerde bijwerkingen), waaronder respiratoire en gastro-intestinale symptomen. Belangrijk
is dat dergelijke symptomen
kunnen leiden tot een verkeerde diagnose omdat een
overgevoeligheidsreactie kan worden aangezien voor een respiratoire aandoening (pneumonie,
bronchitis, faryngitis) of gastro-enteritis.
therapie en kunnen levensbedreigend zijn. Deze symptomen verdwijnen gewoonlijk na het
stopzetten van de behandeling met abacavir.
In zeldzame gevallen hadden patiënten die met abacavir waren gestopt om andere redenen dan een
overgevoeligheidsreactie ook levensbedreigende reacties ontwikkeld binnen enkele uren na het
opnieuw starten van abacavir (zie rubriek 4.8: Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen). Het
hervatten van de behandeling met abacavir moet in dergelijke gevallen worden gedaan in een
omgeving waarin medische hulp onmiddellijk voorhanden is.
Mitochondriale disfunctie na blootstelling in utero
Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties,
hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij hiv-negatieve
zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd
mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema's die
zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen
(anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen
waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame
gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische
afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet
rekening worden gehouden bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen
en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische
bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het
gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht
van hiv.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
Pancreatitis
Pancreatitis is gemeld, maar een oorzakelijk verband met abacavir-behandeling is onzeker.
Triple nucleoside therapie
Bij patiënten met een hoge viral load (>100.000 kopieën/ml) moet de keuze van een triple combinatie
met abacavir, lamivudine en zidovudine speciale aandacht krijgen (zie rubriek 5.1).
Er is een hoge mate van virologisch falen en optreden van resistentie gemeld in een vroeg stadium van
het eenmaal daagse doseringsregime wanneer abacavir werd gecombineerd met
tenofovirdisoproxilfumaraat en lamivudine.
Leverinsufficiëntie
De veiligheid en werkzaamheid van Ziagen is niet vastgesteld bij patiënten met ernstig onderliggend
leverlijden. Ziagen wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige tot ernstige leverinsufficiëntie
(zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een
hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en
moeten gecontroleerd worden volgens de standaardpraktijk. Indien er een duidelijke verergering van
de leverziekte optreedt bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de
behandeling worden overwogen.

Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale
combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische
bijwerkingen. In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen
naar de relevante productinformatie van deze geneesmiddelen.
Nierinsufficiëntie
Ziagen moet niet worden gegeven aan patiënten met terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
Hulpstoffen
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische
manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste
weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus
retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig moet een behandeling
worden ingesteld. Ook van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis)
is gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd
tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het
starten van de behandeling optreden.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen
van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige
blootstelling aan CART. Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun
gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Opportunistische infecties
Patiënten die Ziagen krijgen of elke andere antiretrovirale therapie, blijven vatbaar voor
opportunistische infecties en andere complicaties van een hiv-infectie. Patiënten moeten daarom onder
strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met deze met
hiv geassocieerde ziekten.
Myocardinfarct
In observationele studies is een verband aangetoond tussen het optreden van een myocardinfarct en het
gebruik van abacavir. De patiënten die zijn onderzocht waren voornamelijk eerder behandeld met
antiretrovirale therapie. Gegevens uit klinische studies lieten een beperkt aantal myocardinfarcten
zien; een kleine risicotoename kon hiermee niet worden uitgesloten. In totaliteit vertoonden de
beschikbare gegevens uit de observationele studies en uit de gerandomiseerde studies enige
inconsequenties, waardoor een causaal verband tussen de abacavir-behandeling en het risico op het
optreden van een myocardinfarct noch kan worden bevestigd, noch kan worden weerlegd. Tot op
heden is er geen algemeen aanvaard biologisch mechanisme dat een mogelijke risicotoename kan
verklaren. Bij het voorschrijven van Ziagen moet actie worden genomen om alle te beïnvloeden
risicofactoren (zoals bijvoorbeeld roken, hypertensie en hyperlipidemie) te minimaliseren.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De kans op geneesmiddelinteracties via P450 van andere geneesmiddelen met abacavir is gering. In
vitro studies hebben aangetoond dat abacavir mogelijk cytochroom P450 1A1 (CYP1A1) kan remmen.
P450 speelt geen belangrijke rol bij het metabolisme van abacavir, en abacavir laat beperkte
vitro, bij klinische relevante concentraties, CYP2C9- of CYP2D6-enzymen niet te remmen. Inductie
van het levermetabolisme werd in klinische studies niet waargenomen. Daarom is er een geringe kans
op interacties met antiretrovirale PI's en andere geneesmiddelen die via de belangrijke P450-enzymen
worden gemetaboliseerd. Klinische studies hebben aangetoond dat er geen klinisch significante
interacties tussen abacavir, zidovudine en lamivudine optreden.
Krachtige enzyminducers zoals rifampicine, fenobarbital en fenytoïne kunnen via hun effect op UDP-
glucuronyltransferases de plasmaconcentraties van abacavir licht verlagen.
Ethanol: het metabolisme van abacavir wordt veranderd door gelijktijdig gebruik van alcohol met als
gevolg een toename van de AUC van abacavir met ongeveer 41%. Deze bevindingen worden klinisch
niet significant geacht. Abacavir heeft geen effect op het metabolisme van alcohol.
Methadon: in een farmacokinetische studie werd bij gelijktijdige toediening van 600 mg abacavir
tweemaal daags en methadon een 35% reductie van de Cmax van abacavir waargenomen en één uur
vertraging in tmax, maar de AUC was onveranderd. De veranderingen in de farmacokinetiek van
abacavir worden niet beschouwd als klinisch relevant. In deze studie verhoogde abacavir de
gemiddelde systemische klaring van methadon met 22%. De inductie van geneesmiddel-
metaboliserende enzymen kan daarom niet worden uitgesloten. Patiënten die worden behandeld met
methadon en abacavir moeten worden gecontroleerd op de aanwezigheid van
ontwenningsverschijnselen die een onderdosering aangeven en hertitratie van de methadondosis kan
nodig zijn.
Retinoïden: retinoïdverbindingen worden geëlimineerd met behulp van alcoholdehydrogenase. Een
interactie met abacavir is mogelijk, maar is niet onderzocht.
Riociguat: In vitro remt abacavir CYP1A1. Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van riociguat
(0,5 mg) aan hiv-patiënten, die een combinatie ontvingen van abacavir/dolutegravir/lamivudine (600
mg/50 mg /300 mg eenmaal per dag), leidden tot een ongeveer driemaal hogere riociguat AUC (0-)
vergeleken met eerdere riociguat AUC (0-) gemeten bij gezonde proefpersonen. De riociguatdosis
moet mogelijk worden verlaagd. Raadpleeg de riociguatproductinformatie voor de
doseringsaanbevelingen.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap
Als algemene regel geldt dat er zowel rekening moet worden gehouden met gegevens uit
dieronderzoek als met klinische ervaring bij zwangere vrouwen wanneer wordt besloten om
antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling van hiv bij zwangere vrouwen en daarmee
voor vermindering van het risico op verticale overdracht van hiv aan pasgeborenen.
Uit dieronderzoek is toxiciteit voor de ontwikkelende embryo en foetus bij de rat, maar niet bij
konijnen gebleken (zie rubriek 5.3). Het is aangetoond dat abacavir carcinogeen is in diermodellen (zie
rubriek 5.3). De klinische relevantie van deze data voor de mens is niet bekend. Bij de mens is
overdracht van abacavir en/of de metabolieten ervan via de placenta aangetoond.
Bij zwangere vrouwen wijzen meer dan 800 uitkomsten na blootstelling in het eerste trimester en meer
dan 1.000 uitkomsten na blootstelling in het tweede en derde trimester niet op misvormingen of op
foetale/neonatale toxiciteit door abacavir. Gebaseerd op deze gegevens is het risico op misvormingen
bij de mens onwaarschijnlijk.
Mitochondriale disfunctie
Voor nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in meer of mindere
mate mitochondriale schade veroorzaken. Er zijn meldingen geweest van mitochondriale disfunctie bij
rubriek 4.4).
Borstvoeding
Abacavir en de metabolieten hiervan worden uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Abacavir
wordt ook uitgescheiden in de moedermelk. Er zijn geen gegevens over de veiligheid van abacavir
beschikbaar wanneer dit wordt toegediend aan baby's jonger dan 3 maanden. Het wordt geadviseerd
dat vrouwen
met hiv hun baby's geen borstvoeding geven om overdracht van hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Dieronderzoek heeft aangetoond dat abacavir geen effect had op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Ziagen op de rijvaardigheid en op het
vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen

Voor veel gemelde bijwerkingen is het onduidelijk of ze gerelateerd zijn aan Ziagen, de vele andere
geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van hiv-infectie of het resultaat zijn van het
onderliggende ziekteproces.
Veel van in de onderstaande tabel genoemde bijwerkingen komen vaak voor (misselijkheid, braken,
diarree, koorts, lethargie, huiduitslag) bij patiënten die overgevoelig zijn voor abacavir. Daarom
moeten patiënten met één van deze symptomen nauwgezet worden beoordeeld op de aanwezigheid
van deze overgevoeligheid (zie rubriek 4.4).
Zeer zeldzame gevallen van erythema multiforme, Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale
necrolyse zijn gemeld in gevallen waarin overgevoeligheid voor abacavir niet kon worden uitgesloten.
In dergelijke gevallen moet het gebruik van geneesmiddelen die abacavir bevatten definitief worden
gestaakt.
Veel bijwerkingen zijn geen reden geweest om de behandeling te staken. De volgende overeenkomst
is gebruikt voor de classificatie: zeer vaak (110), vaak (1/100, <1/10), soms (1/1.000, <1/100),
zelden (1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: anorexia
Zeer zelden: lactaatacidose
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: misselijkheid, braken, diarree
Zelden: pancreatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: huiduitslag (zonder systemische symptomen)
Zeer zelden: erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: koorts, lethargie, vermoeidheid


Overgevoeligheid voor abacavir

De tekenen en symptomen van deze overgevoeligheidsreactie worden hieronder opgesomd. Deze
werden opgemerkt in ofwel klinische studies ofwel de postmarketing surveillance. De reacties die
gemeld zijn
bij ten minste 10% van de patiënten met een overgevoeligheidsreactie zijn vetgedrukt
weergegeven.
Vrijwel alle patiënten die overgevoeligheidsreacties ontwikkelen krijgen koorts en/of huiduitslag
(meestal maculopapulair of urticarieel) als onderdeel van het syndroom, maar er zijn ook reacties
opgetreden zonder huiduitslag of koorts. Andere belangrijke symptomen zijn gastro-intestinale,
respiratoire of constitutionele symptomen, zoals lethargie en malaise.
Huid
Huiduitslag (gewoonlijk maculopapulair of urticarieel)

Gastro-intestinaal

Misselijkheid, braken, diarree, pijn in de buik, zweren in de
mond

Respiratoir

Dyspneu,
hoesten, keelpijn, shocklong (ARDS), respiratoire
insufficiëntie

Overige

Koorts, lethargie, malaise, oedeem, lymfadenopathie,
hypotensie, conjunctivitis, anafylaxis

Neurologisch/Psychiatrie

Hoofdpijn, paresthesieën

Hematologisch

Lymfopenie

Lever/pancreas

Verhoogde leverfunctiewaarden, hepatitis, leverfalen

Spier- en skeletstelsel

Myalgie, zelden myolysis, artralgie, verhoogd creatinefosfokinase

Urologie
Verhoogd creatinine, nierfalen
De symptomen die in verband gebracht worden met deze overgevoeligheidsreacties verergeren bij het
voortzetten van de therapie en kunnen levensbedreigend zijn en waren in zeldzame gevallen fataal.

Het opnieuw starten van abacavir na een overgevoeligheidsreactie op abacavir leidt tot een
onmiddellijke terugkeer van de symptomen binnen enkele uren. Deze opnieuw optredende
overgevoeligheidsreactie is meestal ernstiger dan de eerste en kan onder meer bestaan uit
levensbedreigende hypotensie en overlijden. Vergelijkbare reacties zijn ook incidenteel voorgekomen
na het opnieuw starten van abacavir bij patiënten die voorafgaand aan de stopzetting van abacavir
slechts één van de belangrijkste symptomen van overgevoeligheid (zie hierboven) hadden; en in zeer
zeldzame gevallen zijn ook overgevoeligheidsreacties gezien wanneer de therapie werd hervat bij
patiënten die geen voorafgaande symptomen van een overgevoeligheidsreactie hadden (patiënten van
wie voordien gedacht werd dat ze abacavir verdroegen).
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie wordt
gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of
nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Ook van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van
Graves en auto-immuunhepatitis) is gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering
bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Osteonecrose
Er zijn gevallen van osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
gevorderde hiv-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie hiervan is onbekend (zie
rubriek 4.4).

Veranderingen in laboratoriumwaarden
In gecontroleerde studies kwamen abnormale laboratoriumwaarden gerelateerd aan Ziagen soms voor,
waarbij geen verschillen in incidentie worden waargenomen tussen de met Ziagen behandelde
patiënten en de controlegroepen.
Pediatrische patiënten
1.206 Met hiv geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 17 jaar van wie er
669 eenmaal of tweemaal daags abacavir en lamivudine kregen werden toegelaten tot de ARROW
studie (COL105677) (zie rubriek 5.1). In vergelijking tot volwassenen werden er geen aanvullende
veiligheidsissues vastgesteld bij pediatrische personen die een een- of een tweemaal daagse dosering
kregen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Enkelvoudige doses tot 1.200 mg en dagelijkse doses tot 1.800 mg abacavir werden toegediend aan
patiënten in klinisch onderzoek. Er werden geen andere bijwerkingen gemeld dan de bijwerkingen, die
gemeld worden bij normale doseringen. Het effect van hogere doses is niet bekend. In geval van
overdosering moet de patiënt worden geobserveerd met het oog op aanwijzingen van toxiciteit (zie
rubriek 4.8) en standaard ondersteunende therapie kan worden toegepast indien noodzakelijk. Het is
niet bekend of abacavir kan worden verwijderd door peritoneale dialyse of hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: nucleoside reverse transcriptaseremmers, ATC-code: J05AF06
Werkingsmechanisme

Abacavir is een NRTI. Het is een sterke, selectieve remmer van hiv-1 en hiv-2. Abacavir wordt
intracellulair gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet, carbovir 5'-trifosfaat (TP). In vitro studies
hebben aangetoond dat het werkingsmechanisme met betrekking tot hiv de remming van het hiv
reverse transcriptase enzym is, met als gevolg ketenterminatie en een onderbreking van de virale
replicatiecyclus. De antivirale activiteit van abacavir in celculturen werd niet geantagoneerd wanneer
deze stof gecombineerd werd met de nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's) didanosine,
emtricitabine, lamivudine, stavudine, tenofovir of zidovudine, de non-nucleoside reverse
transcriptaseremmer (NNRTI) nevirapine, of de proteaseremmer (PI) amprenavir.
Resistentie
In vitro resistentie: abacavir-resistente hiv-1 isolaten werden in vitro geselecteerd en zijn geassocieerd
met specifieke genotypische veranderingen in het reverse transcriptase (RT) codon-gebied (codons
langzaam in vitro, waarbij er meerdere mutaties nodig zijn om een klinisch relevante toename in EC50
ten opzichte van het 'wild-type' virus te bereiken.
In vivo resistentie (therapienaïeve patiënten): isolaten van de meeste patiënten die in pivotal klinische
studies virologisch faalden op een regime met abacavir, vertoonden geen NRTI-geassocieerde
veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde (45%) of alleen M184V- of M184I-selectie (45%).
De algehele selectiefrequentie voor M184V of M184I was hoog (54%), de selectie van L74V (5%),
K65R (1%) en Y115F(1%) kwam minder voor. Het opnemen van zidovudine in het regime bleek de
frequentie van L74V en K65R selectie in aanwezigheid van abacavir te verminderen (met zidovudine:
0/40, zonder zidovudine: 15/192, 8%).



abacavir +
abacavir +
Therapie
abacavir +
lamivudine + lamivudine + PI
Totaal
Combivir1
NNRTI
(of PI/ritonavir)
Aantal personen
282
1094
909
2285
Aantal met
virologisch falen
43
90
158
291
Aantal op-therapie
genotypes
40 (100%)
51 (100%)2
141 (100%)
232 (100%)
K65R
0
1 (2%)
2 (1%)
3 (1%)
L74V
0
9 (18%)
3 (2%)
12 (5%)
Y115F
0
2 (4%)
0
2 (1%)
M184V/I
34 (85%)
22 (43%)
70 (50%)
126 (54%)
TAM's3
3 (8%)
2 (4%)
4 (3%)
9 (4%)
1. Combivir is een vaste dosiscombinatie van lamivudine en zidovudine.
2. Omvat drie gevallen van non-virologisch falen en vier gevallen van onbevestigd virologisch falen.
3. Aantal personen met 1 thymidine-analogon geassocieerde mutaties (TAM's).
TAM's kunnen geselecteerd worden als thymidine-analogen zich verbinden aan abacavir. In een meta-
analyse van zes klinische studies werden TAM's niet geselecteerd bij regimes met abacavir zonder
zidovudine (0/127), maar werden wel geselecteerd bij regimes die abacavir en de thymidine-analogon
zidovudine bevatten (22/86, 26%).
In vivo resistentie (therapie-ervaren patiënten): een klinisch significante vermindering van de
gevoeligheid voor abacavir is aangetoond in klinische isolaten van patiënten met een ongecontroleerde
virale replicatie, die voorbehandeld zijn met en resistent zijn tegen andere nucleosideremmers. In een
meta-analyse van vijf klinische studies bij 166 personen, waarin abacavir was toegevoegd om de
therapie te versterken, hadden 123 (74%) M184V/I, 50 (30%) T215Y/F, 45 (27%) M41L, 30 (18%)
K70R en 25 (15%) D67N. K65R was afwezig en L74V en Y115F waren zeldzaam (3%). Berekende
regressiemodellering van de predictieve waarde van genotype (aangepast voor baseline plasma hiv-
1RNA [vRNA], CD4+ cellenaantal, hoeveelheid en duur van voorgaande antiretrovirale therapieën)
liet zien dat de aanwezigheid van 3 of meer NRTI resistentie-geassocieerde mutaties samenging met
een verminderde respons in week 4 (p=0,015) of 4 of meer mutaties in mediaan week 24 (p0,012).
Bovendien veroorzaakt aminozuurinsertie op positie 69 of de Q151M mutatie, die normaal gesproken
voorkomt bij A62V, V75I, F77L en F116Y, een hoog resistentieniveau voor abacavir.

Reverse
(n = 166)
transcriptase mutatie
Mediane
op uitgangsniveau
n
verandering
Percentage met
vRNA (log
<400 kopieën/ml vRNA
10 c/ml)
Geen
15
-0,96
40%
Alleen M184V
75
-0,74
64%
Een NRTI mutatie
82
-0,72
65%
Twee NRTI-
geassocieerde
22
-0,82
32%
mutaties
Drie NRTI-
geassocieerde
19
-0,30
5%
mutaties
Vier of meer NRTI-
geassocieerde
28
-0,07
11%
mutaties
Fenotypische resistentie en kruisresistentie: fenotypische resistentie tegen abacavir vereist M184V
met ten minste één andere abacavir-selectieve mutatie, of M184V met meerdere TAM's. Fenotypische
kruisresistentie tegen andere NRTI's met alleen de M184V of de M184I mutatie is beperkt.
Zidovudine, didanosine, stavudine en tenofovir behouden hun antiretrovirale activiteit tegen dergelijke
hiv-1-varianten. Echter, de aanwezigheid van M184V met K65R bewerkstelligt wel kruisresistentie
tussen abacavir, tenofovir, didanosine en lamivudine, en de aanwezigheid van M184V met L74V
bewerkstelligt kruisresistentie tussen abacavir, didanosine en lamivudine. De aanwezigheid van
M184V met Y115F bewerkstelligt kruisresistentie tussen abacavir en lamivudine. Passend gebruik van
abacavir kan worden aangewend met behulp van actuele aangeraden resistentie algoritmen.

Kruisresistentie tussen abacavir en antiretrovirale middelen uit een andere groep (bijv. PI's of
NNRTI's) is onwaarschijnlijk.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Het bewijs voor de meerwaarde van Ziagen is voornamelijk gebaseerd op de resultaten van studies,
uitgevoerd bij volwassen patiënten die niet eerder met anti-retrovirale middelen zijn behandeld met
een doseringsschema van tweemaal daags 300 mg Ziagen in combinatie met zidovudine en
lamivudine.

Tweemaal daagse toediening (300 mg)
·
Therapienaïeve volwassenen
Van de volwassenen die werden behandeld met abacavir in combinatie met lamivudine en zidovudine
had ongeveer 70% na behandeling een niet detecteerbare viral load (<400 kopieën/ml) met een
overeenkomstige stijging in CD4-cellen ("intention-to-treat" analyse na 48 weken).
Eén gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie bij volwassenen heeft de
combinatie van abacavir, lamivudine en zidovudine vergeleken met de combinatie indinavir,
lamivudine en zidovudine. Vanwege het hoge percentage vroegtijdige beëindiging (42% van de
patiënten stopte met de gerandomiseerde behandeling na 48 weken), kan geen definitieve conclusie
getrokken worden over de equivalentie van de behandelregimes na 48 weken. Hoewel een
gelijkwaardig antiviraal effect werd gezien tussen abacavir en indinavir bevattende regimes in termen
van deel van patiënten met niet-detecteerbare viral load (400 kopieën/ml; intention-to-treat analyse
(ITT), 47% versus 49%; as-treated analyse (AT), 86% versus 94% voor respectievelijk abacavir- en
indinavir-combinaties), zijn de resultaten gunstiger voor de indinavir-combinatie, voornamelijk voor
patiënten met een hoge viral load (>100.000 kopieën/ml bij aanvang van de therapie; ITT, 46% versus
55%; AT, 84% versus 93% voor respectievelijk abacavir en indinavir).
niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten gerandomiseerd om ofwel tweemaal
daags 300 mg abacavir, ofwel tweemaal daags 300 mg zidovudine te krijgen, beide in combinatie met
tweemaal daags 150 mg lamivudine en eenmaal daags 600 mg efavirenz. De duur van de dubbelblinde
behandeling was minimaal 48 weken. In de `intention-to-treat' populatie (ITT) bereikte 70% van de
patiënten in de abacavirgroep, in vergelijking met 69% van de patiënten in de zidovudinegroep, een
virologische response van 50 plasma hiv-1 RNA kopieën/ml in week 48 (puntschatting van het
behandelingsverschil: 0,8; 95% BI -6,3, 7,9). In de analyse `as-treated' (AT) was het verschil tussen
beide armen meer uitgesproken (88% van de patiënten in de abacavirgroep tegen 95% van de
patiënten in de zidovudinegroep (puntschatting van het behandelingsverschil: -6,8; 95% BI -11,8, -
1,7). Echter, beide analyses waren vergelijkbaar met een conclusie van non-inferioriteit tussen de
beide behandelingsarmen.
ACTG5095 was een gerandomiseerde (1:1:1), dubbelblinde, placebogecontroleerde studie die bij
1.147 antiretroviraalnaïeve, hiv-1 geïnfecteerde volwassenen 3 regimes heeft vergeleken:
zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) vs. ZDV/3TC/EFV vs.
ZDV/3TC/ABC. Na een mediane follow-up periode van 32 weken werd aangetoond dat de triple
therapie met de drie nucleosides ZDV/3TC/ABC virologisch inferieur was aan de twee andere
behandelgroepen ongeacht de basaalwaarde van de virale lading (< of >100.000 kopieën/ml) met een
virologisch falen (hiv RNA >200 kopieën/ml) bij 26% van de patiënten uit de ZDV/3TC/ABC-groep,
bij 16% uit de ZDV/3TC/EFV-groep en bij 13% uit de groep met combinatie van vier middelen. In
week 48 waren de percentages van patiënten met hiv RNA <50 kopieën/ml 63%, 80% en 86% voor de
ZDV/3TC/ABC-, ZDV/3TC/EFV- en ZDV/3TC/ABC/EFV-groepen, respectievelijk. De 'Study Data
Safety Monitoring Board' stopte op dat moment de ZDV/3TC/ABC-behandeling vanwege het hogere
percentage patiënten met virologisch falen. De overgebleven groepen bleven op blinde wijze
doorgaan. Na een mediane follow-up periode van 144 weken werd een virologisch falen geconstateerd
bij 25% van de patiënten uit de ZDV/3TC/ABC/EFV-groep en bij 26% uit de ZDV/3TC/EFV-groep.
Er was geen significant verschil tussen beide groepen op het moment van het eerste virologisch falen
(p=0,73, log-rank test). In deze studie liet de toevoeging van ABC aan ZDV/3TC/EFV geen
significant verbeterde werkzaamheid zien.

ZDV/3TC/ABC ZDV/3TC/EFV
ZDV/3TC/ABC/EFV
Virologisch falen (hiv 32 weken
26%
16%
13%
RNA >200
144
-
26%
25%
kopieën/ml)
weken
Virologisch succes (48
63%
80%
86%
weken hiv RNA <50
kopieën/ml)
·
Eerder behandelde volwassenen
Bij volwassenen die matig blootgesteld zijn geweest aan antiretrovirale therapie leidde het toevoegen
van abacavir aan een antiretrovirale combinatietherapie tot een bescheiden voordeel in de afname van
de viral load (mediane verlaging 0,44 log10 kopieën/ml na 16 weken).
Bij sterk met NRTI's voorbehandelde patiënten is de effectiviteit van abacavir zeer gering. De mate
waarin de patiënt baat heeft bij abacavir als onderdeel van een nieuwe combinatietherapie hangt af van
de aard en duur van eerdere behandelingen, waardoor hiv-1 varianten kunnen zijn geselecteerd met
een kruisresistentie voor abacavir.
Eenmaal daagse toediening (600 mg)
·
Therapienaïeve volwassenen

multicenter, dubbelblinde, gecontroleerde studie (CNA30021) met 770 hiv-geïnfecteerde, niet eerder
behandelde volwassen patiënten. Dit waren voornamelijk asymptomatische hiv-geïnfecteerde
patiënten - Centre for Disease Control and Prevention (CDC) stadium A. Ze waren gerandomiseerd
om ofwel eenmaal daags 600 mg abacavir ofwel tweemaal daags 300 mg te ontvangen, in combinatie
met eenmaal daags efavirenz en lamivudine. Vergelijkbaar klinisch succes (puntschatting van
behandelingsverschil ­1,7, 95% BI ­8,4, 4,9) werd waargenomen voor beide doseerschema's. Uit deze
resultaten kan met 95% zekerheid worden geconcludeerd dat het echte verschil niet groter is dan 8,4%
in het voordeel van het tweemaal daagse doseerschema. Dit mogelijke verschil is voldoende klein om
een algemene conclusie van non-inferioriteit van eenmaal daags abacavir ten opzichte van tweemaal
daags abacavir te trekken.
Er werd een lage, vergelijkbare overall incidentie van virologisch falen waargenomen (viral load > 50
kopieën/ml) in zowel de eenmaal daagse doseringsgroep als in de tweemaal daagse doseringsgroep
(respectievelijk 10% en 8%). In het kleine monster voor genotypische analyse was een trend te zien
naar een hoger aantal NRTI-geassocieerde mutaties in de eenmaal daagse versus de tweemaal daagse
doseerschema's van abacavir. Geen harde conclusies konden worden getrokken vanwege de beperkte
gegevens die deze studie oplevert. Langetermijngegevens van abacavir, toegediend als een eenmaal
daags doseringsregime (meer dan 48 weken), zijn momenteel beperkt.
· Eerder behandelde volwassenen
In studie CAL30001 werden 182 voorbehandelde patiënten met virologisch falen gerandomiseerd en
ze werden behandeld met ofwel de vast gecombineerde dosis abacavir/lamivudine (VGD) eenmaal
daags ofwel 300 mg abacavir tweemaal daags samen met eenmaal daags 300 mg lamivudine, beiden in
combinatie met tenofovir en een PI of een NNRTI gedurende 48 weken. De resultaten laten zien dat de
VGD-groep non-inferieur is aan de tweemaal daags gedoseerde abacavirgroep, gebaseerd op
vergelijkbare reducties in hiv-1 RNA gemeten als gemiddeld oppervlak onder de curve minus de
baseline (AAUCMB, -1,65 log10 kopieën/ml versus -1,83 log10 kopieën/ml respectievelijk, 95% BI -
0,13, 0,38). De verhoudingen met hiv-1 RNA <50 kopieën/ml (50% versus 47%) en <400 kopieën/ml
(54% versus 57%) waren ook vergelijkbaar in iedere groep (ITT-populatie). Echter, omdat er slechts
matig ervaren patiënten in deze studie waren opgenomen met een onevenwichtigheid in de baseline
virale load in de verschillende armen, moeten deze resultaten met voorzichtigheid geïnterpreteerd
worden.
In studie ESS30008 werden 260 patiënten met virologische suppressie op een eerstelijns
behandelschema bestaande uit 300 mg abacavir en 150 mg lamivudine, beiden tweemaal daags
gedoseerd en een PI of een NNRTI, gerandomiseerd om ofwel deze behandeling voort te zetten ofwel
om over te stappen op abacavir /lamivudine VGD met een PI of een NNRTI gedurende 48 weken. De
resultaten laten zien dat de VGD-groep werd geassocieerd met vergelijkbare virologische uitkomsten
(non-inferieur) in vergelijking met de abacavir plus lamivudinegroep, gebaseerd op aantallen patiënten
met hiv-1 RNA <50 kopieën/ml (respectievelijk 90% en 85%, 95% BI -2,7;13,5).
· Aanvullende informatie:
De veiligheid en werkzaamheid van Ziagen in een aantal verschillende combinatietherapieën met
verscheidene geneesmiddelen is nog niet volledig beoordeeld (met name de combinatie met
NNRTI's).
Abacavir dringt door in het cerebrospinale vocht (CSV) (zie rubriek 5.2) en heeft laten zien de hiv-1
spiegels in het CSV te reduceren. Er werden echter geen effecten op de neuropsychologische prestaties
gezien toen abacavir werd toegediend aan patiënten met het AIDS-dementie-complex.
Pediatrische patiënten:
Binnen een gerandomiseerde, multicentre, gecontroleerde studie van met hiv geïnfecteerde
pediatrische patiënten werd een gerandomiseerde vergelijking gemaakt van een regime met onder
Pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 17 jaar oud werden toegelaten tot de ARROW
studie (COL105677) en kregen een dosering volgens een indeling op lichaamsgewicht die is gebaseerd
op aanbevelingen uit behandelrichtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie (Antiretroviral therapy
of HIV infection in infants and children, 2006). Na 36 weken behandeling met een regime dat onder
meer uit een tweemaal daagse dosering van abacavir en lamivudine bestond, werden 669 geschikte
personen gerandomiseerd om óf door te gaan met tweemaal daags abacavir en lamivudine óf over te
gaan naar eenmaal daags abacavir en lamivudine gedurende ten minste 96 weken. Hierbij moet
worden opgemerkt dat van deze studie geen klinische gegevens beschikbaar waren van kinderen
jonger dan 1 jaar oud. De resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel:

Virologische respons gebaseerd op een plasma hiv-1 RNA van minder dan 80 kopieën/ml op
week 48 en week 96 bij de eenmaal daagse versus de tweemaal daagse abacavir + lamivudine
randomisering in ARROW (waargenomen analyse)


Tweemaal daags
Eenmaal daags
N (%)
N (%)
Week 0 (na 36 weken behandeling)
Plasma hiv-1 RNA
250/331 (76)
237/335 (71)
<80 kopieën/ml
Risicoverschil (eenmaal
-4,8% (95% BI -11,5% tot +1,9%), p=0,16
daags-tweemaal daags)
Week 48
Plasma hiv-1 RNA
242/331 (73)
236/330 (72)
<80 kopieën/ml
Risicoverschil (eenmaal
-1,6% (95% BI -8,4% tot +5,2%), p=0,65
daags-tweemaal daags)
Week 96
Plasma hiv-1 RNA
234/326 (72)
230/331 (69)
<80 kopieën/ml
Risicoverschil (eenmaal
-2,3% (95% BI -9,3% tot +4,7%), p=0,52
daags-tweemaal daags)
Van de groep met eenmaal daags gedoseerd abacavir + lamivudine werd aangetoond dat deze non-
inferieur is aan de tweemaal daags groep op basis van de vooraf gespecificeerde non-
inferioriteitsmarge van -12%, voor zowel het primaire eindpunt van <80 kopieën/ml op week 48 als op
week 96 (secundaire eindpunt) en alle andere geteste drempels (<200 kopieën/ml, <400 kopieën/ml,
<1.000 kopieën/ml), die allen ruim binnen deze non-inferioriteitsmarge vielen. Het testen van
subgroepanalyses op heterogeniteit van eenmaal vs. tweemaal daags toonde geen significant effect aan
door geslacht, leeftijd of viral load bij de randomisatie. De conclusies ondersteunden non-inferioriteit
ongeacht de analysemethode.
In een afzonderlijke studie bij kinderen waarin ongeblindeerde NRTI-combinaties (met of zonder
geblindeerd nelfinavir) werden vergeleken, had een groter deel van de kinderen dat werd behandeld
met abacavir en lamivudine (71%) of abacavir en zidovudine (60%) na 48 weken 400 hiv-1 RNA
kopieën/ml in vergelijking met kinderen die waren behandeld met lamivudine en zidovudine (47%)
[p=0,09, 'intention-to-treat'-analyse]. Op een vergelijkbare wijze had een groter aantal kinderen dat
werd behandeld met combinaties die abacavir bevatten, na 48 weken 50 hiv-1 RNA kopieën/ml
(respectievelijk: 53%, 42% en 28%, p=0,07).
In een farmacokinetiekstudie (PENTA 15) gingen vier virologisch gecontroleerde personen jonger dan
12 maanden oud over van tweemaal daags abacavir plus lamivudine drank naar een eenmaal daags
regime. Drie patiënten hadden een ondetecteerbare viral load en één persoon had een plasma hiv-RNA
van 900 kopieën/ml op week 48. Bij deze personen werden geen veiligheidsrisico's waargenomen.


Absorptie

Abacavir wordt snel en goed geabsorbeerd na orale toediening. De absolute biobeschikbaarheid van
oraal toegediend abacavir bij volwassenen bedraagt ongeveer 83%. Na orale toediening bedraagt de
gemiddelde tijd (tmax) voor het bereiken van de maximale serumconcentratie van abacavir ongeveer 1,5
uur voor de tabletten en ongeveer 1,0 uur voor de drank.
Bij een therapeutische dosering van tweemaal daags 300 mg zijn de gemiddelde (CV) steady-state
Cmax en Cmin van abacavir ongeveer respectievelijk 3,00 microgram/ml (30%) en 0,01 microgram/ml
(99%). De gemiddelde (CV) AUC tijdens een doseringsinterval van 12 uur was 6,02
microgram.uur/ml (29%), vergelijkbaar met een dagelijkse AUC van ongeveer 12,0
microgram.uur/ml. De Cmax waarde voor de drank ligt iets hoger dan voor de tablet. Na een dosering
van 600 mg abacavir tabletten, was de gemiddelde (CV) Cmax van abacavir ongeveer 4,26
microgram.uur/ml (28%) en de gemiddelde (CV) AUC was 11,95 microgram.uur/ml (21%).
Voedsel vertraagde de opname en verlaagde de Cmax maar had geen effect op plasmaconcentraties
(AUC). Daarom kan Ziagen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Het is niet waarschijnlijk dat toediening van fijngemaakte tabletten met een kleine hoeveelheid
halfvast voedsel of drank effect heeft op de farmaceutische kwaliteit en dus is het ook niet
waarschijnlijk dat dit het therapeutische effect verandert. Deze conclusie is gebaseerd op de fysisch-
chemische en farmacokinetische eigenschappen en gaat uit van de aanname dat de patiënt de tabletten
fijnmaakt, voor de volle 100% vermengt en onmiddellijk inneemt.
Distributie


Na intraveneuze toediening was het schijnbare verdelingsvolume ongeveer 0,8 l/kg. Deze gegevens
duiden erop dat abacavir gemakkelijk doordringt in de lichaamsweefsels.
Studies bij met hiv geïnfecteerde patiënten hebben een goede penetratie van abacavir in het CSV laten
zien, met een concentratieverhouding CSV: plasma AUC-ratio van 30-44%. Wanneer tweemaal daags
600 mg abacavir werd gegeven waren de gemeten Cmax waarden 9 maal hoger dan de IC50 van
abacavir van 0,08 µg/ml of 0,26 µM.
Plasma-eiwitbindingstudies in vitro geven aan dat abacavir in therapeutische concentraties slechts
weinig tot matig (ca. 49%) bindt aan humane plasma-eiwitten, hetgeen duidt op een geringe
waarschijnlijkheid van interacties met andere geneesmiddelen door verdringing van de eiwitbinding.

Biotransformatie

Abacavir wordt in grote mate gemetaboliseerd in de lever, waarbij ongeveer 2% van de toegediende
dosis onveranderd renaal wordt uitgescheiden. De belangrijkste metabolisatieweg bij de mens is via
alcoholdehydrogenase en via glucuronidering, waarbij het 5'-carboxylzuur en het 5'-glucuronide
worden gevormd, die ongeveer 66% van de toegediende dosis vormen. De metabolieten worden in de
urine uitgescheiden.
Eliminatie

De gemiddelde halfwaardetijd van abacavir is 1,5 uur. Na meerdere orale doses abacavir van 300 mg
tweemaal daags is er geen sprake van significante accumulatie van abacavir. Eliminatie van abacavir
vindt plaats via levermetabolisme met daaropvolgende uitscheiding van de metabolieten in
voornamelijk de urine. De metabolieten en onveranderd abacavir vormen 83% van de toegediende
abacavir-dosis in de urine. De rest wordt geëlimineerd in de feces.

Intracellulaire farmacokinetiek
abacavir, waarvan slechts een 300 mg dosis genomen wordt voorafgaand aan de monsterafname
periode van 24 uur, was het geometrische gemiddelde terminale carbovir-TP intracellulaire
halfwaardetijd bij steady-state 20,6 uur, vergeleken met het geometrische gemiddelde abacavir
halfwaardetijd in plasma in deze studie van 2,6 uur. In een cross-overstudie bij 27 hiv-geïnfecteerde
patiënten was de intracellulaire carbovir-TP blootstelling hoger in de eenmaal daagse abacavir 600 mg
groep (AUC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 % en Cdal + 18 %), vergeleken met de groep die tweemaal daags
300 mg ontving. Alles bij elkaar ondersteunen deze gegevens het gebruik van eenmaal daags 600 mg
abacavir voor de behandeling van hiv-geïnfecteerde patiënten. Daarnaast is de effectiviteit en de
veiligheid van de eenmaal daags gedoseerde abacavir aangetoond in een centrale klinische studie
(CNA30021 ­ zie rubriek 5.1).
Speciale patiëntengroepen

Verminderde leverfunctie
Abacavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever. De farmacokinetiek van abacavir is
bestudeerd bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie (Child-Pugh score 5-6) die een dosis
van 600 mg ontvingen; de mediane (bereik) AUC-waarde was 24,1 (10,4 tot 54,8) microgram.uur/ml.
De resultaten toonden een gemiddelde (90% BI) 1,89-voudige [1,32; 2,70] verhoging van de abacavir-
plasmaconcentratie en een 1,58-voudige [1,22; 2,04] verhoging van de halfwaardetijd van abacavir
aan. Er is geen definitieve aanbeveling voor dosisvermindering mogelijk bij patiënten met een lichte
vermindering van de leverfunctie door de aanzienlijke verschillen in de blootstelling aan abacavir.
Abacavir wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige of ernstige leverinsufficiëntie.
Verminderde nierfunctie
Abacavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd via de lever, waarbij ongeveer 2% onveranderd wordt
uitgescheiden in de urine. De farmacokinetiek van abacavir bij patiënten met terminale
nierinsufficiëntie is gelijk aan die van patiënten met een normale nierfunctie. Daarom is er geen
doseringsaanpassing vereist bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Uitgaande van de beperkte
ervaring moet Ziagen worden vermeden bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie.
Pediatrische patiënten
Uit klinisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen blijkt dat abacavir snel en goed wordt geabsorbeerd uit
de drank en tabletformuleringen toegediend aan kinderen. Er is aangetoond dat de plasma-abacavir-
blootstelling gelijk is voor beide formuleringen indien ze in dezelfde dosering worden toegediend.
Kinderen die de abacavir drank krijgen volgens het aanbevolen doseringsregime bereiken een plasma-
abacavir blootstelling die vergelijkbaar is met die van volwassenen. Kinderen die abacavir tabletten
krijgen volgens het aanbevolen doseringsregime bereiken een hogere plasma-abacavir blootstelling
dan kinderen die de drank krijgen, aangezien er met de tabletformulering hogere mg/kg doses worden
toegediend.
Er zijn onvoldoende veiligheidsgegevens om het gebruik van Ziagen bij baby's jonger dan 3 maanden
aan te bevelen. De beperkte gegevens die beschikbaar zijn wijzen erop dat een dosis van de drank van
2 mg/kg bij neonaten jonger dan 30 dagen leidt tot gelijke of hogere AUC's in vergelijking met de
8 mg/kg dosering van de drank die wordt toegediend aan oudere kinderen.
Farmacokinetische gegevens werden ontleend aan 3 farmacokinetiekstudies (PENTA 13, PENTA 15
en ARROW PK substudie) waarin kinderen jonger dan 12 jaar oud waren toegelaten. De gegevens zijn
weergegeven in de onderstaande tabel:

Samenvatting van de steady-state plasma abacavir AUC (0-24) (µg.uur/ml) en statistische




Abacavir
Abacavir
Eenmaal-versus
Studie
Leeftijdsgroep
16 mg/kg
8 mg/kg
Tweemaal daags
eenmaal daagse tweemaal daagse
vergelijking
dosering
dosering
GLS
Geometrish
Geometrisch
gemiddelde ratio
gemiddelde
gemiddelde
(90% Bl)
(95% Bl)
(95% Bl)
ARROW PK
3 tot 12 jaar
15,3
15,6
0,98
Substudie
(N=36)
(13,3-17,5)
(13,7-17,8)
(0,89, 1,08)
Deel 1
PENTA 13
2 tot 12 jaar
13,4
9,91
1,35
(N=14)
(11,8-15,2)
(8,3-11,9)
(1,19-1,54)
PENTA 15
3 tot 36 maanden
11,6
10,9
1,07
(N=18)
(9,89-13,5)
(8,9-13,2)
(0,92-1,23)
In de PENTA 15 studie zijn de geometrisch gemiddelde plasma-abacavir AUC's (0-24) (95% BI) van
de vier personen jonger dan 12 maanden oud die overgaan van een tweemaal daags naar een eenmaal
daags regime (zie rubriek 5.1) 15,9 (8,86, 28,5) µg.uur/ml bij de eenmaal daagse dosering en 12,7
(6,52, 24,6) µg.uur/ml bij de tweemaal daagse dosering.
Ouderen
De farmacokinetiek van abacavir is niet onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Abacavir was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde activiteit in vitro in een
humane lymfocyt-chromosoomafwijkingen-test, de muislymfoomtest en in de in vivo micronucleus-
test. Dit is in overeenstemming met de bekende activiteit van andere nucleoside-analogen. Deze
resultaten duiden erop dat abacavir zowel in vivo als in vitro in hoge testconcentraties in geringe mate
in staat is chromosoombeschadigingen te veroorzaken.
In carcinogeniciteitsstudies met oraal toegediend abacavir bij muizen en ratten werd een verhoogde
incidentie van maligne en niet-maligne tumoren gevonden. Maligne tumoren traden op in de
preputiumklieren bij mannelijke dieren en in de clitorisklieren bij vrouwelijke dieren van beide
soorten, in de schildklier van mannelijke ratten en in de lever, urineblaas, lymfeklieren en subcutis van
vrouwelijke ratten.
De meerderheid van deze tumoren trad op bij de hoogste abacavir dosering van 330/mg/kg dag bij
muizen en 600 mg/kg/dag bij ratten. De tumor in de preputiumklieren was hierop een uitzondering,
deze trad op bij een dosis van 110 mg/kg bij muizen. De systemische blootstelling bij een dosering
waarbij geen effect optreedt bij muizen en ratten komt overeen met drie en zeven maal de systemische
blootstelling bij mensen. Hoewel het carcinogene risico voor de mens onbekend is, suggereren deze
data dat het potentiële klinische voordeel voor de mens opweegt tegen het carcinogene risico.
In preklinische toxicologiestudies werd aangetoond dat behandeling met abacavir het gewicht van de
lever bij apen en ratten verhoogt. De klinische relevantie hiervan is onbekend. Er zijn geen
aanwijzingen uit klinische studies, dat abacavir hepatotoxisch is. Bovendien is er geen autoinductie
van het abacavir metabolisme of inductie van het metabolisme van andere via de lever
gemetaboliseerde geneesmiddelen waargenomen bij de mens.
Lichte degeneratie van het myocard werd waargenomen in de harten van ratten en muizen na
toediening van abacavir gedurende twee jaar. De systemische blootstelling was gelijkwaardig met
bevinding is nog niet vastgesteld.
In reproductietoxiciteitsstudies werd embryofoetale toxiciteit waargenomen bij ratten, maar niet bij
konijnen. Deze waarnemingen waren o.a. afgenomen foetaal lichaamsgewicht, foetaal oedeem, en een
toename in skeletafwijkingen/misvormingen, vroege intra-uteriene sterfte en doodgeboorten. Er kan
geen conclusie worden getrokken met betrekking tot het teratogene potentieel van abacavir vanwege
deze embryofoetale toxiciteit.
Een vruchtbaarheidsonderzoek bij de rat heeft aangetoond dat abacavir geen effect heeft op de
mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Natriumzetmeelglycolaat
Magnesiumstearaat
Colloïdaal watervrij silica
Tabletomhulling
Triacetin
Methylhydroxypropylcellulose
Titaandioxide
Polysorbaat 80
Geel ijzeroxide

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Voor kinderen moeilijk te openen blisterverpakkingen (polyvinylchloride/aluminium/papier) die 60
tabletten bevatten.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.


7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/112/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juli 1999
Datum van laatste verlenging: 21 maart 2014
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ziagen 20 mg/ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Drank bevat 20 mg/ml abacavir (als sulfaat).
Hulpstoffen met bekend effect:
Sorbitol (E420) 340 mg/ml
Methylparahydroxybenzoaat (E218) 1,5 mg/ml
Propylparahydroxybenzoaat (E216) 0,18 mg/ml
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.


3.

FARMACEUTISCHE VORM
Drank.
De drank is een heldere tot licht opaalachtig gele waterige oplossing, die na verloop van tijd een
bruine kleur kan aannemen.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties


Ziagen is geïndiceerd bij antiretrovirale combinatietherapie voor de behandeling van Humaan
Immunodeficiëntie Virus (hiv-) infectie bij volwassenen, adolescenten en kinderen (zie rubrieken 4.4
en 5.1).
De aangetoonde voordelen van Ziagen zijn vooral gebaseerd op resultaten van studies bij naïeve
volwassen patiënten, die combinatietherapie op basis van twee maal daags doseren kregen (zie rubriek
5.1).
Voor het starten van de behandeling met abacavir zou elke hiv-patiënt gescreend moeten worden op
het drager zijn van het HLA-B*5701-allel, ongeacht het ras (zie rubriek 4.4). Abacavir moet niet
worden gebruikt bij patiënten die drager zijn van het HLA-B*5701-allel.

4.2 Dosering en wijze van toediening
Ziagen moet worden voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van een hiv-
infectie.
Ziagen kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Ziagen is ook beschikbaar in tabletvorm.
Volwassenen, adolescenten en kinderen (met een lichaamsgewicht van ten minste 25 kg):
De aanbevolen dosering Ziagen is 600 mg (30 ml) per dag. Dit kan toegediend worden als 300 mg (15
ml) tweemaal daags of als 600 mg (30 ml) eenmaal daags (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Kinderen (die minder dan 25 kg wegen):
totale dagelijkse dosering van 600 mg (30 ml).
Kinderen van drie maanden tot één jaar oud:
De aanbevolen dosering is 8 mg/kg tweemaal per dag. Als een tweemaal daags regime niet haalbaar is
dan kan een eenmaal daags regime (16 mg/kg/dag) worden overwogen. Er moet rekening mee worden
gehouden dat gegevens over het eenmaal daags regime bij deze patiëntengroep zeer beperkt zijn (zie
rubrieken 5.1 en 5.2).
Kinderen jonger dan 3 maanden:
De ervaring bij kinderen jonger dan 3 maanden is beperkt (zie rubriek 5.2).
Patiënten die overgaan van het tweemaal daagse doseringsregime naar het eenmaal daagse
doseringsregime moeten de aanbevolen eenmaal daagse dosis (zoals hierboven beschreven) ongeveer
12 uur na de laatste tweemaal daags dosis innemen en vervolgens ongeveer elke 24 uur doorgaan met
het innemen van de aanbevolen eenmaal daagse dosis (zoals hierboven beschreven). Wanneer wordt
teruggeschakeld naar een tweemaal daags regime moeten patiënten de aanbevolen tweemaal daagse
dosis ongeveer 24 uur na de laatste eenmaal daagse dosis innemen.
Speciale patiëntengroepen
Verminderde nierfunctie
Aanpassing van de dosering van Ziagen is niet nodig voor patiënten met een verminderde nierfunctie.
Echter, Ziagen moet wordt afgeraden bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie
Abacavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever.
Er kunnen geen definitieve aanbevelingen gedaan worden voor de dosering bij patiënten met een
milde leverinsufficiëntie (Child-Pugh score 5-6). Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar van
patiënten met een matige of ernstige leverinsufficiëntie, vandaar dat het gebruik van abacavir niet
wordt aanbevolen tenzij het noodzakelijk wordt geacht. Wanneer abacavir wordt gebruikt bij patiënten
met een milde leverinsufficiëntie is een nauwkeurige controle vereist, inclusief controle van abacavir
plasmaconcentraties, indien mogelijk (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Ouderen
Er zijn momenteel geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over patiënten ouder dan 65 jaar.

4.3 Contra-indicaties


Overgevoeligheid voor abacavir of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Zie rubrieken
4.4 en 4.8.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Overgevoeligheidsreacties (zie ook rubriek 4.8)
Abacavir wordt in verband gebracht met een risico op overgevoeligheidsreacties (HSR,
hypersensitivity reactions) (zie rubriek 4.8) die worden gekenmerkt door koorts en/of huiduitslag
met andere symptomen die wijzen op betrokkenheid van meerdere organen.
Overgevoeligheidsreacties zijn waargenomen bij abacavir, waarbij een aantal levensbedreigend
waren en in zeldzame gevallen fataal, wanneer ze niet op de juiste manier werden behandeld.
positief testen op het HLA-B*5701-allel. Bij patiënten die geen drager zijn van dit allel zijn deze
overgevoeligheidsreacties echter in een lagere frequentie ook gemeld.
Daarom moeten te allen tijde de volgende instructies gevolgd worden:
· De HLB-B*5701-status moet altijd worden gedocumenteerd voordat met de behandeling
wordt begonnen.
· Bij patiënten met een positieve HLA-B*5701-status mag nooit een behandeling worden
gestart met Ziagen. Dit geldt ook bij patiënten met een negatieve HLA-B*5701-status
van wie wordt vermoed dat ze een abacavir-overgevoeligheidsreactie hebben ontwikkeld
in een eerdere behandeling met abacavir (bijv. Kivexa, Trizivir, Triumeq).

·
Er moet onmiddel ijk met de behandeling met Ziagen worden gestopt, zelfs bij het
ontbreken van het HLA-B*5701-allel, als een overgevoeligheidsreactie wordt vermoed.
Vertraging in het stoppen van de behandeling met Ziagen nadat zich een
overgevoeligheid begint voor te doen kan leiden tot een levensbedreigende reactie.

· Nadat de behandeling met Ziagen is gestaakt vanwege een vermoede
overgevoeligheidsreactie,
mogen Ziagen
en andere geneesmiddelen met abacavir
(bijv. Kivexa, Trizivir, Triumeq)
nooit weer worden gestart.
· Het opnieuw starten van de behandeling met middelen met abacavir na een verdenking
van een overgevoeligheidsreactie op abacavir kan leiden tot een onmiddellijke terugkeer
van de symptomen binnen enkele uren. Deze opnieuw optredende reactie is meestal
ernstiger dan de eerste en kan onder meer bestaan uit levensbedreigende hypotensie en
overlijden.
· Om te voorkomen dat patiënten de behandeling met abacavir hervatten, moeten patiënten
die een overgevoeligheidsreactie hebben gehad geïnstrueerd worden hun resterende
Ziagen-drank in te leveren.

· Klinische beschrijving van overgevoeligheidsreactie voor abacavir

Overgevoeligheidsreacties met abacavir zijn goed in kaart gebracht dankzij klinische onderzoeken
en postmarketing follow-up. Symptomen traden gewoonlijk op binnen de eerste zes weken na het
begin van de behandeling met abacavir (mediane tijd tot optreden 11 dagen),
hoewel deze reacties
op elk moment tijdens de behandeling kunnen optreden.
Bij bijna alle overgevoeligheidsreacties op abacavir maken koorts en/of huiduitslag deel uit van de
symptomen. Andere klachten en symptomen die zijn waargenomen als onderdeel van een
overgevoeligheidsreactie op abacavir worden in detail beschreven in rubriek 4.8 (Beschrijving van
de geselecteerde bijwerkingen), waaronder respiratoire en gastro-intestinale symptomen. Belangrijk
is dat dergelijke symptomen
kunnen leiden tot een verkeerde diagnose omdat een
overgevoeligheidsreactie kan worden aangezien voor een respiratoire aandoening (pneumonie,
bronchitis, faryngitis) of gastro-enteritis.

De symptomen die in verband gebracht worden met deze HSR verergeren bij het voortzetten van de
therapie en kunnen levensbedreigend zijn. Deze symptomen verdwijnen gewoonlijk na het
stopzetten van de behandeling met abacavir.
In zeldzame gevallen hadden patiënten die met abacavir waren gestopt om andere redenen dan een
overgevoeligheidsreactie ook levensbedreigende reacties ontwikkeld binnen enkele uren na het
opnieuw starten van abacavir (zie rubriek 4.8: Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen). Het
hervatten van de behandeling met abacavir moet in dergelijke gevallen worden gedaan in een
omgeving waarin medische hulp onmiddellijk voorhanden is.
Nucleos(t)ide-analogen kunnen een effect hebben op de mitochondriale functie in variabele gradaties,
hetgeen het meest uitgesproken is met stavudine, didanosine en zidovudine. Bij hiv-negatieve
zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd
mitochondriale disfunctie gerapporteerd; deze betroffen voornamelijk behandeling met schema's die
zidovudine bevatten. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen
(anemie, neutropenie) en metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen
waren vaak van voorbijgaande aard. Laat intredende neurologische afwijkingen werden in zeldzame
gevallen gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of dergelijke neurologische
afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Met deze bevindingen moet
rekening worden gehouden bij kinderen die in utero werden blootgesteld aan nucleos(t)ide-analogen
en die ernstige klinische bevindingen van onbekende etiologie vertonen, met name neurologische
bevindingen. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor het
gebruik van antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht
van hiv.
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.

Pancreatitis
Pancreatitis is gemeld, maar een oorzakelijk verband met abacavir-behandeling is onzeker.
Triple nucleoside therapie
Bij patiënten met een hoge viral load (>100.000 kopieën/ml) moet de keuze van een triple combinatie
met abacavir, lamivudine en zidovudine speciale aandacht krijgen (zie rubriek 5.1).
Er is een hoge mate van virologisch falen en optreden van resistentie gemeld in een vroeg stadium van
het eenmaal daagse doseringsregime wanneer abacavir werd gecombineerd met
tenofovirdisoproxilfumaraat en lamivudine.
Leverinsufficiëntie
De veiligheid en werkzaamheid van Ziagen is niet vastgesteld bij patiënten met ernstig onderliggend
leverlijden. Ziagen wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige tot ernstige leverinsufficiëntie
(zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met een reeds bestaande leverstoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, hebben een
hogere frequentie van afwijkingen van de leverfunctie gedurende de antivirale combinatietherapie en
moeten gecontroleerd worden volgens de standaardpraktijk. Indien er een duidelijke verergering van
de leverziekte optreedt bij deze patiënten moet een tijdelijke of volledige onderbreking van de
behandeling worden overwogen.
Patiënten met co-infectie met het chronisch hepatitis B- of C-virus
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale
combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk fatale hepatische
bijwerkingen. In geval van gelijktijdige antivirale behandeling van hepatitis B of C wordt er verwezen
naar de relevante productinformatie van deze geneesmiddelen.

Nierinsufficiëntie
Ziagen moet niet worden gegeven aan patiënten met terminale nierinsufficiëntie (zie rubriek 5.2).

Ziagen drank bevat 340 mg/ml sorbitol. Wanneer de drank volgens de doseringsaanbeveling wordt
ingenomen, bevat elke 15 ml dosering ongeveer 5 g sorbitol. Patiënten met zeldzame, erfelijke
problemen van fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet innemen. Sorbitol kan een licht
laxerend effect hebben. De caloriewaarde van sorbitol is 2,6 kcal/g.
Ziagen drank bevat ook methylparahydroxybenzoaat en propylparahydroxybenzoaat, die
overgevoeligheidsreacties (mogelijk vertraagd) kunnen veroorzaken.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie
(CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op
asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische
manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste
weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus
retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie.
Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig moet een behandeling
worden ingesteld. Ook van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis)
is gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd
tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het
starten van de behandeling optreden.
Osteonecrose
Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen (waaronder gebruik van
corticosteroïden, alcoholgebruik, ernstige immunosuppressie, hoge Body Mass Index), zijn gevallen
van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige
blootstelling aan CART. Patiënten moet worden aangeraden om een arts te raadplegen wanneer hun
gewrichten pijnlijk zijn of stijf worden of wanneer zij moeilijk kunnen bewegen.
Opportunistische infecties
Patiënten die Ziagen krijgen of elke andere antiretrovirale therapie, blijven vatbaar voor
opportunistische infecties en andere complicaties van een hiv-infectie. Patiënten moeten daarom onder
strikt klinisch toezicht blijven van artsen die ervaren zijn in het behandelen van patiënten met deze met
hiv geassocieerde ziekten.
Myocardinfarct
In observationele studies is een verband aangetoond tussen het optreden van een myocardinfarct en het
gebruik van abacavir. De patiënten die zijn onderzocht waren voornamelijk eerder behandeld met
antiretrovirale therapie. Gegevens uit klinische studies lieten een beperkt aantal myocardinfarcten
zien; een kleine risicotoename kon hiermee niet worden uitgesloten. In totaliteit vertoonden de
beschikbare gegevens uit de observationele studies en uit de gerandomiseerde studies enige
inconsequenties, waardoor een causaal verband tussen de abacavir-behandeling en het risico op het
optreden van een myocardinfarct noch kan worden bevestigd, noch kan worden weerlegd. Tot op
heden is er geen algemeen aanvaard biologisch mechanisme dat een mogelijke risicotoename kan
verklaren. Bij het voorschrijven van Ziagen moet actie worden genomen om alle te beïnvloeden
risicofactoren (zoals bijvoorbeeld roken, hypertensie en hyperlipidemie) te minimaliseren.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De kans op geneesmiddelinteracties via P450 van andere geneesmiddelen met abacavir is gering. In
vitro studies hebben aangetoond dat abacavir mogelijk cytochroom P450 1A1 (CYP1A1) kan remmen.
P450 speelt geen belangrijke rol bij het metabolisme van abacavir, en abacavir laat beperkte
mogelijkheden tot remming van het metabolisme via CYP3A4-enzym zien. Ook blijkt abacavir in
vitro, bij klinische relevante concentraties, CYP2C9- of CYP2D6-enzymen niet te remmen. Inductie
op interacties met antiretrovirale PI's en andere geneesmiddelen die via de belangrijke P450 enzymen
worden gemetaboliseerd. Klinische studies hebben aangetoond dat er geen klinisch significante
interacties tussen abacavir, zidovudine en lamivudine optreden.
Krachtige enzyminducers zoals rifampicine, fenobarbital en fenytoïne kunnen via hun effect op UDP-
glucuronyltransferases de plasmaconcentraties van abacavir licht verlagen.
Ethanol: het metabolisme van abacavir wordt veranderd door gelijktijdig gebruik van alcohol met als
gevolg een toename van de AUC van abacavir met ongeveer 41%. Deze bevindingen worden klinisch
niet significant geacht. Abacavir heeft geen effect op het metabolisme van ethanol.
Methadon: in een farmacokinetische studie werd bij gelijktijdige toediening van 600 mg abacavir
tweemaal daags en methadon een 35% reductie van de Cmax van abacavir waargenomen en één uur
vertraging in tmax, maar de AUC was onveranderd. De veranderingen in de farmacokinetiek van
abacavir worden niet beschouwd als klinisch relevant. In deze studie verhoogde abacavir de
gemiddelde systemische klaring van methadon met 22%. De inductie van geneesmiddel-
metaboliserende enzymen kan daarom niet worden uitgesloten. Patiënten die worden behandeld met
methadon en abacavir moeten worden gecontroleerd op de aanwezigheid van
ontwenningsverschijnselen die een onderdosering aangeven en hertitratie van de methadondosis kan
nodig zijn.
Retinoïden: retinoïdverbindingen worden geëlimineerd met behulp van alcoholdehydrogenase. Een
interactie met abacavir is mogelijk, maar is niet onderzocht.
Riociguat: In vitro remt abacavir CYP1A1. Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van riociguat
(0,5 mg) aan hiv-patiënten, die een combinatie ontvingen van abacavir/dolutegravir/lamivudine (600
mg/50 mg /300 mg eenmaal per dag), leidden tot een ongeveer driemaal hogere riociguat AUC (0-)
vergeleken met eerdere riociguat AUC (0-) gemeten bij gezonde proefpersonen. De riociguat-dosis
moet mogelijk worden verlaagd. Raadpleeg de riociguatproductinformatie voor de
doseringsaanbevelingen

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Als algemene regel geldt dat er zowel rekening moet worden gehouden met gegevens uit
dieronderzoek als met klinische ervaring bij zwangere vrouwen wanneer wordt besloten om
antiretrovirale middelen te gebruiken voor de behandeling van hiv bij zwangere vrouwen en daarmee
voor vermindering van het risico op verticale overdracht van hiv aan pasgeborenen.
Uit dieronderzoek is toxiciteit voor de ontwikkelende embryo en foetus bij de rat, maar niet bij
konijnen gebleken (zie rubriek 5.3). Het is aangetoond dat abacavir carcinogeen is in diermodellen (zie
rubriek 5.3). De klinische relevantie van deze data voor de mens is niet bekend. Bij de mens is
overdracht van abacavir en/of de metabolieten ervan via de placenta aangetoond.
Bij zwangere vrouwen wijzen meer dan 800 uitkomsten na blootstelling in het eerste trimester en meer
dan 1.000 uitkomsten na blootstelling in het tweede en derde trimester niet op misvormingen of op
foetale/neonatale toxiciteit door abacavir. Gebaseerd op deze gegevens is het risico op misvormingen
bij de mens onwaarschijnlijk.
Mitochondriale disfunctie
Voor nucleoside- en nucleotide-analogen is in vitro en in vivo aangetoond dat ze in meer of mindere
mate mitochondriale schade veroorzaken. Er zijn meldingen geweest van mitochondriale disfunctie bij
hiv-negatieve baby's die in utero en/of postnataal waren blootgesteld aan nucleoside-analogen (zie
rubriek 4.4).

Abacavir en de metabolieten hiervan worden uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Abacavir
wordt ook uitgescheiden in de moedermelk. Er zijn geen gegevens over de veiligheid van abacavir
beschikbaar wanneer dit wordt toegediend aan baby's jonger dan 3 maanden. Het wordt geadviseerd
dat vrouwen
met hiv hun baby's geen borstvoeding geven om overdracht van hiv te voorkomen.
Vruchtbaarheid
Dieronderzoek heeft aangetoond dat abacavir geen effect had op de vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Ziagen op de rijvaardigheid en op het
vermogen om machines te bedienen.

4.8 Bijwerkingen
Voor veel gemelde bijwerkingen is het onduidelijk of ze gerelateerd zijn aan Ziagen, de vele andere
geneesmiddelen die worden gebruikt bij de behandeling van hiv-infectie of het resultaat zijn van het
onderliggende ziekteproces.
Veel van in de onderstaande tabel genoemde bijwerkingen komen vaak voor (misselijkheid, braken,
diarree, koorts, lethargie, huiduitslag) bij patiënten die overgevoelig zijn voor abacavir. Daarom
moeten patiënten met één van deze symptomen nauwgezet worden beoordeeld op de aanwezigheid
van deze overgevoeligheid (zie rubriek 4.4).
Zeer zeldzame gevallen van erythema multiforme, Stevens-Johnson syndroom en toxische epidermale
necrolyse zijn gemeld in gevallen waarin overgevoeligheid voor abacavir niet kon worden uitgesloten.
In dergelijke gevallen moet het gebruik van geneesmiddelen die abacavir bevatten definitief worden
gestaakt.
Veel bijwerkingen zijn geen reden geweest om de behandeling te staken. De volgende overeenkomst
is gebruikt voor de classificatie: zeer vaak (110), vaak (1/100, <1/10), soms (1/1.000, <1/100),
zelden (1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000).
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak: anorexia
Zeer zelden: lactaatacidose
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak: hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak: misselijkheid, braken, diarree
Zelden: pancreatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak: huiduitslag (zonder systemische symptomen)
Zeer zelden: erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak: koorts, lethargie, vermoeidheid
Beschrijving van de geselecteerde bijwerkingen

Overgevoeligheid voor abacavir

De tekenen en symptomen van deze overgevoeligheidsreactie worden hieronder opgesomd. Deze
gemeld zijn
bij ten minste 10% van de patiënten met een overgevoeligheidsreactie zijn vetgedrukt
weergegeven.
Vrijwel alle patiënten die overgevoeligheidsreacties ontwikkelen krijgen koorts en/of huiduitslag
(meestal maculopapulair of urticarieel) als onderdeel van het syndroom, maar er zijn ook reacties
opgetreden zonder huiduitslag of koorts. Andere belangrijke symptomen zijn gastro-intestinale,
respiratoire of constitutionele symptomen, zoals lethargie en malaise.
Huid
Huiduitslag (gewoonlijk maculopapulair of urticarieel)

Gastro-intestinaal

Misselijkheid, braken, diarree, pijn in de buik, zweren in de
mond

Respiratoir

Dyspneu,
hoesten, keelpijn, shocklong (ARDS), respiratoire
insufficiëntie

Overige

Koorts, lethargie, malaise, oedeem, lymfadenopathie,
hypotensie, conjunctivitis, anafylaxis

Neurologisch/Psychiatrie

Hoofdpijn, paresthesieën

Hematologisch

Lymfopenie

Lever/pancreas

Verhoogde leverfunctiewaarden, hepatitis, leverfalen

Spier- en skeletstelsel

Myalgie, zelden myolysis, artralgie, verhoogd creatinefosfokinase

Urologie
Verhoogd creatinine, nierfalen
De symptomen die in verband gebracht worden met deze overgevoeligheidsreacties verergeren bij het
voortzetten van de therapie en kunnen levensbedreigend zijn en waren in zeldzame gevallen fataal.

Het opnieuw starten van abacavir na een overgevoeligheidsreactie op abacavir leidt tot een
onmiddellijke terugkeer van de symptomen binnen enkele uren. Deze opnieuw optredende
overgevoeligheidsreactie is meestal ernstiger dan de eerste en kan onder meer bestaan uit
levensbedreigende hypotensie en overlijden. Vergelijkbare reacties zijn ook incidenteel voorgekomen
na het opnieuw starten van abacavir bij patiënten die voorafgaand aan de stopzetting van abacavir
slechts één van de belangrijkste symptomen van overgevoeligheid (zie hierboven) hadden; en in zeer
zeldzame gevallen zijn ook overgevoeligheidsreacties gezien wanneer de therapie werd hervat bij
patiënten die geen voorafgaande symptomen van een overgevoeligheidsreactie hadden (patiënten van
wie voordien gedacht werd dat ze abacavir verdroegen).
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Immuunreactiveringssyndroom
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie wordt
gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of
nog aanwezige opportunistische infecties voordoen. Ook van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van
Graves en auto-immuunhepatitis) is gerapporteerd dat ze in een setting van immuunreactivering
kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze
bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Osteonecrose
gevorderde hiv-infectie of langdurige blootstelling aan CART. De frequentie hiervan is onbekend (zie
rubriek 4.4).

Veranderingen in laboratoriumwaarden
In gecontroleerde studies kwamen abnormale laboratoriumwaarden gerelateerd aan Ziagen soms voor,
waarbij geen verschillen in incidentie worden waargenomen tussen de met Ziagen behandelde
patiënten en de controlegroepen.
Pediatrische patiënten
1.206 Met hiv geïnfecteerde pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 17 jaar van wie er
669 eenmaal of tweemaal daags abacavir en lamivudine kregen werden toegelaten tot de ARROW
studie (COL105677) (zie rubriek 5.1). In vergelijking tot volwassenen werden er geen aanvullende
veiligheidsissues vastgesteld bij pediatrische personen die een een- of een tweemaal daagse dosering
kregen.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl.

4.9 Overdosering

Enkelvoudige doses tot 1.200 mg en dagelijkse doses tot 1.800 mg abacavir werden toegediend aan
patiënten in klinisch onderzoek. Er werden geen andere bijwerkingen gemeld dan de bijwerkingen, die
gemeld worden bij normale doseringen. Het effect van hogere doses is niet bekend. In geval van
overdosering moet de patiënt worden geobserveerd met het oog op aanwijzingen vantoxiciteit (zie
rubriek 4.8) en standaard ondersteunende therapie kan worden toegepast indien noodzakelijk. Het is
niet bekend of abacavir kan worden verwijderd door peritoneale dialyse of hemodialyse.

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: nucleoside-reverse transcriptaseremmers,
ATC-code: J05AF06
Werkingsmechanisme
Abacavir is een NRTI. Het is een sterke, selectieve remmer van hiv-1 en hiv-2. Abacavir wordt
intracellulair gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet, carbovir 5'-trifosfaat (TP). In vitro studies
hebben aangetoond dat het werkingsmechanisme met betrekking tot hiv de remming van het hiv
reverse transcriptase enzym is, met als gevolg ketenterminatie en een onderbreking van de virale
replicatiecyclus. De antivirale activiteit van abacavir in celculturen werd niet geantagoneerd wanneer
deze stof gecombineerd werd met de nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's) didanosine,
emtricitabine, lamivudine, stavudine, tenofovir of zidovudine, de non-nucleoside reverse
transcriptaseremmer (NNRTI) nevirapine, of de proteaseremmer (PI) amprenavir.
Resistentie
In vitro resistentie: abacavir-resistente hiv-1 isolaten werden in vitro geselecteerd en zijn geassocieerd
met specifieke genotypische veranderingen in het reverse transcriptase (RT) codon-gebied (codons
M184V, K65R, L74V en Y115F). Virale resistentie tegen abacavir ontwikkelt zich verhoudingsgewijs
langzaam in vitro, waarbij er meerdere mutaties nodig zijn om een klinisch relevante toename in EC50
ten opzichte van het 'wild-type' virus te bereiken.
studies virologisch faalden op een regime met abacavir, vertoonden geen NRTI-geassocieerde
veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde (45%) of alleen M184V of M184I selectie (45%).
De algehele selectiefrequentie voor M184V of M184I was hoog (54%) en de selectie van L74V (5%),
K65R (1%) en Y115F(1%) kwam minder voor . Het opnemen van zidovudine in het regime bleek de
frequentie van L74V en K65R selectie in aanwezigheid van abacavir te verminderen (met zidovudine:
0/40, zonder zidovudine: 15/192, 8%).



abacavir +
abacavir +
Therapie
abacavir +
lamivudine + lamivudine + PI
Totaal
Combivir1
NNRTI
(of PI/ritonavir)
Aantal personen
282
1094
909
2285
Aantal met
virologisch falen
43
90
158
291
Aantal op-therapie
genotypes
40 (100%)
51 (100%)2
141 (100%)
232 (100%)
K65R
0
1 (2%)
2 (1%)
3 (1%)
L74V
0
9 (18%)
3 (2%)
12 (5%)
Y115F
0
2 (4%)
0
2 (1%)
M184V/I
34 (85%)
22 (43%)
70 (50%)
126 (54%)
TAM's3
3 (8%)
2 (4%)
4 (3%)
9 (4%)
1. Combivir is een vaste dosiscombinatie van lamivudine en zidovudine
2. Omvat drie gevallen van non-virologisch falen en vier gevallen van onbevestigd virologisch falen.
3. Aantal personen met 1 thymidine-analogon geassocieerde mutaties (TAM's).
TAM's kunnen geselecteerd worden als thymidine-analogen zich verbinden aan abacavir. In een meta-
analyse van zes klinische studies werden TAM's niet geselecteerd bij regimes met abacavir zonder
zidovudine (0/127), maar werden wel geselecteerd bij regimes die abacavir en de thymidine-analogon
zidovudine bevatten (22/86, 26%).
In vivo resistentie (therapie-ervaren patiënten): een klinisch significante vermindering van de
gevoeligheid voor abacavir is aangetoond in klinische isolaten van patiënten met een ongecontroleerde
virale replicatie, die voorbehandeld zijn met en resistent zijn tegen andere nucleosideremmers. In een
meta-analyse van vijf klinische studies bij 166 personen, waarin abacavir was toegevoegd om de
therapie te versterken, hadden 123 (74%) M184V/I, 50 (30%) T215Y/F, 45 (27%) M41L, 30 (18%)
K70R en 25 (15%) D67N. K65R was afwezig en L74V en Y115F waren zeldzaam (3%). Berekende
regressiemodellering van de predictieve waarde van genotype (aangepast voor baseline plasma hiv-
1RNA [vRNA], CD4+ cellenaantal, hoeveelheid en duur van voorgaande antiretrovirale therapieën)
liet zien dat de aanwezigheid van 3 of meer NRTI resistentie-geassocieerde mutaties samenging met
een verminderde respons in week 4 (p=0,015) of 4 of meer mutaties in mediaan week 24 (p0,012).
Bovendien veroorzaakt aminozuurinsertie op positie 69 of de Q151M mutatie, die normaal gesproken
voorkomt bij A62V, V75I, F77L en F116Y, een hoog resistentieniveau voor abacavir.

Reverse
(n = 166)
transcriptase mutatie
Mediane
op uitgangsniveau
n
verandering
Percentage met
vRNA (log
<400 kopieën/ml vRNA
10 c/ml)
Geen
15
-0,96
40%
Alleen M184V
75
-0,74
64%
Een NRTI-mutatie
82
-0,72
65%
Twee NRTI-
geassocieerde
22
-0,82
32%
mutaties
Drie NRTI-
geassocieerde
19
-0,30
5%
mutaties
Vier of meer NRTI-
geassocieerde
28
-0,07
11%
mutaties
Fenotypische resistentie en kruisresistentie: fenotypische resistentie tegen abacavir vereist M184V
met ten minste één andere abacavir-selectieve mutatie, of M184V met meerdere TAM's. Fenotypische
kruisresistentie tegen andere NRTI's met alleen de M184V of de M184I mutatie is beperkt.
Zidovudine, didanosine, stavudine en tenofovir behouden hun antiretrovirale activiteit tegen dergelijke
hiv-1-varianten. Echter, de aanwezigheid van M184V met K65R bewerkstelligt wel kruisresistentie
tussen abacavir, tenofovir, didanosine en lamivudine, en de aanwezigheid van M184V met L74V
bewerkstelligt kruisresistentie tussen abacavir, didanosine en lamivudine. De aanwezigheid van
M184V met Y115F bewerkstelligt kruisresistentie tussen abacavir en lamivudine. Passend gebruik van
abacavir kan worden aangewend met behulp van actuele aangeraden resistentie algoritmen.
Kruisresistentie tussen abacavir en antiretrovirale middelen uit een andere groep (bijv. PI's of
NNRTI's) is onwaarschijnlijk.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Het bewijs voor de meerwaarde van Ziagen is voornamelijk gebaseerd op de resultaten van studies,
uitgevoerd bij volwassen patiënten die niet eerder met anti-retrovirale middelen zijn behandeld met
een doseringsschema van tweemaal daags 300 mg Ziagen in combinatie met zidovudine en
lamivudine.

Tweemaal daagse toediening (300 mg)

·
Therapienaïeve volwassenen
Van de volwassenen die werden behandeld met abacavir in combinatie met lamivudine en zidovudine
had ongeveer 70% na een niet detecteerbare viral load (<400 kopieën/ml) met een overeenkomstige
stijging in CD4-cellen ("intention-to-treat" analyse na 48 weken).
Eén gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie bij volwassenen heeft de
combinatie van abacavir, lamivudine en zidovudine vergeleken met de combinatie indinavir,
lamivudine en zidovudine. Vanwege het hoge percentage vroegtijdige beëindiging (42% van de
patiënten stopte met de gerandomiseerde behandeling na 48 weken), kan geen definitieve conclusie
getrokken worden over de equivalentie van de behandelregimes na 48 weken. Hoewel een
gelijkwaardig antiviraal effect werd gezien tussen abacavir en indinavir bevattende regimes in termen
van deel van patiënten met niet-detecteerbare viral load (400 kopieën/ml; intention-to-treat analyse
(ITT), 47% versus 49%; as-treated analyse (AT), 86% versus 94% voor respectievelijk abacavir- en
indinavir-combinaties), zijn de resultaten gunstiger voor de indinavir-combinatie, voornamelijk voor
patiënten met een hoge viral load (>100.000 kopieën/ml bij aanvang van de therapie; ITT, 46% versus
55%; AT, 84% versus 93% voor respectievelijk abacavir en indinavir).
niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten gerandomiseerd om ofwel tweemaal
daags 300 mg abacavir, ofwel tweemaal daags 300 mg zidovudine te krijgen, beide in combinatie met
tweemaal daags 150 mg lamivudine en eenmaal daags 600 mg efavirenz. De duur van de dubbelblinde
behandeling was minimaal 48 weken. In de `intention-to-treat' populatie (ITT) bereikten 70% van de
patiënten in de abacavir groep, in vergelijking met 69% van de patiënten in de zidovudinegroep, een
virologische response van 50 plasma hiv-1 RNA kopieën/ml in week 48 (puntschatting van het
behandelingsverschil: 0,8; 95% BI -6,3, 7,9). In de analyse `as-treated' (AT) was het verschil tussen
beide armen meer uitgesproken (88% van de patiënten in de abacavirgroep tegen 95% van de
patiënten in de zidovudinegroep (puntschatting van het behandelingsverschil: -6,8; 95% BI -11,8,
-1,7). Echter, beide analyses waren vergelijkbaar met een conclusie van non-inferioriteit tussen de
beide behandelingsarmen.
ACTG5095 was een gerandomiseerde (1:1:1), dubbelblinde, placebogecontroleerde studie die bij
1.147 antiretroviraalnaïeve, hiv-1 geïnfecteerde volwassenen 3 regimes heeft vergeleken:
zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), abacavir (ABC), efavirenz (EFV) vs. ZDV/3TC/EFV vs.
ZDV/3TC/ABC. Na een mediane follow-up periode van 32 weken werd aangetoond dat de triple
therapie met de drie nucleosides ZDV/3TC/ABC virologisch inferieur was aan de twee andere
behandelgroepen ongeacht de basaalwaarde van de virale lading (< of > 100.000 kopieën/ml) met een
virologisch falen (hiv RNA > 200 kopieën/ml) bij 26% van de patiënten uit de ZDV/3TC/ABC- groep,
bij 16% uit de ZDV/3TC/EFV-groep en bij 13% uit de groep met combinatie van vier middelen. In
week 48 waren de percentages van patiënten met hiv RNA <50 kopieën/ml 63%, 80% en 86% voor de
ZDV/3TC/ABC-, ZDV/3TC/EFV- en ZDV/3TC/ABC/EFV-groepen, respectievelijk. De 'Study Data
Safety Monitoring Board' stopte op dat moment de ZDV/3TC/ABC-behandeling vanwege het hogere
percentage patiënten met virologisch falen. De overgebleven groepen bleven op blinde wijze
doorgaan. Na een mediane follow-up periode van 144 weken werd een virologisch falen geconstateerd
bij 25% van de patiënten uit de ZDV/3TC/ABC/EFV-groep en bij 26% uit de ZDV/3TC/EFV-groep.
Er was geen significant verschil tussen beide groepen op het moment van het eerste virologisch falen
(p=0,73, log-rank test). In deze studie liet de toevoeging van ABC aan ZDV/3TC/EFV geen
significant verbeterde werkzaamheid zien.

ZDV/3TC/ABC ZDV/3TC/EFV
ZDV/3TC/ABC/EFV
Virologisch falen (hiv 32 weken
26%
16%
13%
RNA >200
144
-
26%
25%
kopieën/ml)
weken
Virologisch succes (48
63%
80%
86%
weken hiv RNA < 50
kopieën/ml)
·
Eerder behandelde volwassenen
Bij volwassenen die matig blootgesteld zijn geweest aan antiretrovirale therapie leidde het toevoegen
van abacavir aan een antiretrovirale combinatietherapie tot een bescheiden voordeel in de afname van
de viral load (mediane verlaging 0,44 log10 kopieën/ml na 16 weken).

Bij sterk met NRTI's voorbehandelde patiënten is de effectiviteit van abacavir zeer gering. De mate
waarin de patiënt baat heeft bij abacavir als onderdeel van een nieuwe combinatietherapie hangt af van
de aard en duur van eerdere behandelingen, waardoor hiv-1 varianten kunnen zijn geselecteerd met
een kruisresistentie voor abacavir.
Eenmaal daagse toediening (600 mg)
·
Therapienaïeve volwassenen

multicenter, dubbelblinde, gecontroleerde studie (CNA30021) met 770 hiv-geïnfecteerde, niet eerder
behandelde volwassen patiënten. Dit waren voornamelijk asymptomatische hiv-geïnfecteerde
patiënten - Centre for Disease Control and Prevention (CDC) stadium A. Ze waren gerandomiseerd
om ofwel eenmaal daags 600 mg abacavir ofwel tweemaal daags 300 mg te ontvangen, in combinatie
met eenmaal daags efavirenz en lamivudine. Vergelijkbaar klinisch succes (puntschatting van
behandelingsverschil ­1,7, 95% BI ­8,4, 4,9) werd waargenomen voor beide doseerschema's. Uit deze
resultaten kan met 95% zekerheid worden geconcludeerd dat het echte verschil niet groter is dan 8,4%
in het voordeel van het tweemaal daagse doseerschema. Dit mogelijke verschil is voldoende klein om
een algemene conclusie van non-inferioriteit van eenmaal daags abacavir ten opzichte van tweemaal
daags abacavir te trekken.
Er werd een lage, vergelijkbare overall incidentie van virologisch falen waargenomen (viral load > 50
kopieën/ml) in zowel de eenmaal daagse doseringsgroep als in de tweemaal daagse doseringsgroep
(respectievelijk 10% en 8%). In het kleine monster voor genotypische analyse was een trend te zien
naar een hoger aantal NRTI-geassocieerde mutaties in de eenmaal daagse versus de tweemaal daagse
doseerschema's van abacavir. Geen harde conclusies konden worden getrokken vanwege de beperkte
gegevens die deze studie oplevert. Langetermijngegevens van abacavir, toegediend als een eenmaal
daags doseringsregime (meer dan 48 weken), zijn momenteel beperkt.
· Eerder behandelde volwassenen
In studie CAL30001 werden 182 voorbehandelde patiënten met virologisch falen gerandomiseerd en
ze werden behandeld met ofwel de vast gecombineerde dosis abacavir/lamivudine (VGD) eenmaal
daags ofwel 300 mg abacavir tweemaal daags samen met eenmaal daags 300 mg lamivudine, beiden in
combinatie met tenofovir en een PI of een NNRTI gedurende 48 weken. De resultaten laten zien dat de
VGD-groep non-inferieur is aan de tweemaal daags gedoseerde abacavir groep, gebaseerd op
vergelijkbare reducties in hiv-1 RNA gemeten als gemiddeld oppervlak onder de curve minus de
baseline (AAUCMB, -1,65 log10 kopieën/ml versus -1,83 log10 kopieën/ml respectievelijk, 95% BI -
0,13, 0,38). De verhoudingen met hiv-1 RNA <50 kopieën/ml (50% versus 47%) en <400 kopieën/ml
(54% versus 57%) waren ook vergelijkbaar in iedere groep (ITT-populatie). Echter, omdat er slechts
matig ervaren patiënten in deze studie waren opgenomen met een onevenwichtigheid in de baseline
virale load in de verschillende armen, moeten deze resultaten met voorzichtigheid geïnterpreteerd
worden.
In studie ESS30008 werden 260 patiënten met virologische suppressie op een eerstelijns
behandelschema bestaande uit 300 mg abacavir en 150 mg lamivudine, beiden tweemaal daags
gedoseerd en een PI of een NNRTI, gerandomiseerd om ofwel deze behandeling voort te zetten ofwel
om over te stappen op abacavir /lamivudine VGD met een PI of een NNRTI gedurende 48 weken. De
resultaten laten zien dat de VGD groep werd geassocieerd met vergelijkbare virologische uitkomsten
(non-inferieur) in vergelijking met de abacavir plus lamivudine-groep, gebaseerd op aantallen
patiënten met hiv-1 RNA < 50 kopieën/ml (respectievelijk 90% en 85%, 95% BI -2,7;13,5).
·
Aanvullende informatie:
De veiligheid en werkzaamheid van Ziagen in een aantal verschillende combinatietherapieën met
verscheidene geneesmiddelen is nog niet volledig beoordeeld (met name de combinatie met
NNRTI's).
Abacavir dringt door in het cerebrospinale vocht (CSV) (zie rubriek 5.2) en heeft laten zien de hiv-1
spiegels in het CSV te reduceren. Er werden echter geen effecten op de neuropsychologische prestaties
gezien toen abacavir werd toegediend aan patiënten met het AIDS-dementie-complex.
Pediatrische patiënten:
Binnen een gerandomiseerde, multicentre, gecontroleerde studie van met hiv geïnfecteerde
pediatrische patiënten werd een gerandomiseerde vergelijking gemaakt van een regime met onder
Pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 17 jaar oud werden toegelaten tot de ARROW
studie (COL105677) en kregen een dosering volgens een indeling op lichaamsgewicht die is gebaseerd
op aanbevelingen uit behandelrichtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie (Antiretroviral therapy
of HIV infection in infants and children, 2006). Na 36 weken behandeling met een regime dat onder
meer uit een tweemaal daagse dosering van abacavir en lamivudine bestond, werden 669 geschikte
personen gerandomiseerd om óf door te gaan met tweemaal daags abacavir en lamivudine óf over te
gaan naar eenmaal daags abacavir en lamivudine gedurende ten minste 96 weken. Hierbij moet
worden opgemerkt dat van deze studie geen klinische gegevens beschikbaar waren van kinderen
jonger dan 1 jaar oud. De resultaten zijn samengevat in de onderstaande tabel:

Virologische respons gebaseerd op een plasma hiv-1 RNA van minder dan 80 kopieën/ml op
week 48 en week 96 bij de eenmaal daagse versus de tweemaal daagse abacavir + lamivudine
randomisering in ARROW (waargenomen analyse)


Tweemaal daags
Eenmaal daags
N (%)
N (%)
Week 0 (na 36 weken behandeling)
Plasma hiv-1 RNA
250/331 (76)
237/335 (71)
<80 kopieën/ml
Risicoverschil (eenmaal
-4,8% (95% BI -11,5% tot +1,9%), p=0,16
daags-tweemaal daags)
Week 48
Plasma hiv-1 RNA
242/331 (73)
236/330 (72)
<80 kopieën/ml
Risicoverschil (eenmaal
-1,6% (95% BI -8,4% tot +5,2%), p=0,65
daags-tweemaal daags)
Week 96
Plasma hiv-1 RNA
234/326 (72)
230/331 (69)
<80 kopieën/ml
Risicoverschil (eenmaal
-2,3% (95% BI -9,3% tot +4,7%), p=0,52
daags-tweemaal daags)
Van de groep met eenmaal daags gedoseerd abacavir + lamivudine werd aangetoond dat deze non-
inferieur is aan de tweemaal daags groep op basis van de vooraf gespecificeerde non-
inferioriteitsmarge van -12%, voor zowel het primaire eindpunt van <80 kopieën/ml op week 48 als op
week 96 (secundaire eindpunt) en alle andere geteste drempels (<200 kopieën/ml, <400 kopieën/ml,
<1.000 kopieën/ml), die allen ruim binnen deze non-inferioriteitsmarge vielen. Het testen van
subgroepanalyses op heterogeniteit van eenmaal vs. tweemaal daags toonde geen significant effect aan
door geslacht, leeftijd of viral load bij de randomisatie. De conclusies ondersteunden non-inferioriteit
ongeacht de analysemethode.
In een afzonderlijke studie bij kinderen waarin ongeblindeerde NRTI-combinaties (met of zonder
geblindeerd nelfinavir) werden vergeleken, had een groter deel van de kinderen dat werd behandeld
met abacavir en lamivudine (71%) of abacavir en zidovudine (60%) na 48 weken 400 hiv-1 RNA
kopieën/ml in vergelijking met kinderen die waren behandeld met lamivudine en zidovudine (47%)
[p=0,09, 'intention-to-treat'-analyse]. Op een vergelijkbare wijze had een groter aantal kinderen dat
werd behandeld met combinaties die abacavir bevatten, na 48 weken 50 hiv-1 RNA kopieën/ml
(respectievelijk: 53%, 42% en 28%, p=0,07).
In een farmacokinetiekstudie (PENTA 15) gingen vier virologisch gecontroleerde personen jonger dan
12 maanden oud over van tweemaal daags abacavir plus lamivudine drank naar een eenmaal daags
regime. Drie patiënten hadden een ondetecteerbare viral load en één persoon had een plasma hiv-RNA
van 900 kopieën/ml op week 48. Bij deze personen werden geen veiligheidsrisico's waargenomen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Abacavir wordt snel en goed geabsorbeerd na orale toediening. De absolute biobeschikbaarheid van
oraal toegediend abacavir bij volwassenen bedraagt ongeveer 83%. Na orale toediening bedraagt de
gemiddelde tijd (tmax) voor het bereiken van de maximale serumconcentratie van abacavir ongeveer 1,5
uur voor de tabletten en ongeveer 1,0 uur voor de drank.
Er zijn geen verschillen gezien tussen de AUC van de tablet en van de oplossing. Bij een
therapeutische dosis van tweemaal daags 300 mg, is de gemiddelde (CV) steady-state Cmax en Cmin van
abacavir ongeveer gelijk aan respectievelijk 3,00 microgram/ml (30%) en 0,01 microgram/ml (99%).
De gemiddelde (CV) AUC tijdens een doseringsinterval van 12 uur was 6,02 microgram.uur/ml
(29%), equivalent met een dagelijkse AUC van ongeveer 12,0 microgram.uur/ml. De Cmax waarde
voor de drank ligt iets hoger dan voor de tablet. Na een dosering van 600 mg abacavir tabletten, was
de gemiddelde (CV) Cmax van abacavir ongeveer 4,26 microgram.uur/ml (28%) en de gemiddelde
(CV) AUC was 11,95 microgram.uur/ml (21%).
Voedsel vertraagde de opname en verlaagde de Cmax maar had geen effect op plasma concentraties
(AUC). Daarom kan Ziagen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Distributie
Na intraveneuze toediening was het schijnbare verdelingsvolume ongeveer 0,8 l/kg. Deze gegevens
duiden erop dat abacavir gemakkelijk doordringt in de lichaamsweefsels.
Studies bij met hiv geïnfecteerde patiënten hebben een goede penetratie van abacavir in het CSV laten
zien, met een concentratieverhouding CSV: plasma AUC-ratio van 30-44%. Wanneer tweemaal daags
600 mg abacavir werd gegeven waren de gemeten Cmax waarden 9 maal hoger dan de IC50 van
abacavir van 0,08 µg/ml of 0,26 µM.
Plasma-eiwitbindingstudies in vitro geven aan dat abacavir in therapeutische concentraties slechts
weinig tot matig (ca. 49%) bindt aan humane plasma-eiwitten, hetgeen duidt op een geringe
waarschijnlijkheid van interacties met andere geneesmiddelen door verdringing van de eiwitbinding.

Biotransformatie
Abacavir wordt in grote mate gemetaboliseerd in de lever, waarbij ongeveer 2% van de toegediende
dosis onveranderd renaal wordt uitgescheiden. De belangrijkste metabolisatieweg bij de mens is via
alcoholdehydrogenase en via glucuronidering, waarbij het 5'-carboxylzuur en het 5'-glucuronide
worden gevormd, die ongeveer 66% van de toegediende dosis vormen. De metabolieten worden in de
urine uitgescheiden.
Eliminatie

De gemiddelde halfwaardetijd van abacavir is 1,5 uur. Na meerdere orale doses abacavir van 300 mg
tweemaal daags is er geen sprake van significante accumulatie van abacavir. Eliminatie van abacavir
vindt plaats via levermetabolisme met daaropvolgende uitscheiding van de metabolieten in
voornamelijk de urine. De metabolieten en onveranderd abacavir vormen 83% van de toegediende
abacavir dosis in de urine. De rest wordt geëlimineerd in de feces.

Intracellulaire farmacokinetiek
In een studie met 20 hiv-geïnfecteerde patiënten die behandeld worden met tweemaal daags 300 mg
abacavir, waarvan slechts een 300 mg dosis genomen wordt voorafgaand aan de monsterafname
periode van 24 uur, was het geometrische gemiddelde terminale carbovir-TP intracellulaire
halfwaardetijd bij steady-state 20,6 uur, vergeleken met het geometrische gemiddelde abacavir
halfwaardetijd in plasma in deze studie van 2,6 uur. In een cross-overstudie bij 27 hiv-geïnfecteerde
groep (AUC24,ss + 32 %, Cmax24,ss + 99 % en Cdal + 18 %), vergeleken met de groep die tweemaal daags
300 mg ontving. Alles bij elkaar ondersteunen deze gegevens het gebruik van eenmaal daags 600 mg
abacavir voor de behandeling van hiv-geïnfecteerde patiënten. Daarnaast is de effectiviteit en de
veiligheid van de eenmaal daags gedoseerde abacavir aangetoond in een centrale klinische studie
(CNA30021 ­ zie rubriek 5.1).

Speciale patiëntengroepen

Verminderde leverfunctie
Abacavir wordt hoofdzakelijk gemetaboliseerd via de lever. De farmacokinetiek van abacavir is
bestudeerd bij patiënten met een licht verminderde leverfunctie (Child-Pugh score 5-6) die een dosis
van 600 mg ontvingen; de mediane (bereik) AUC waarde was 24,1 (10,4 tot 54,8) microgram.uur/ml.
De resultaten toonden een gemiddelde (90% BI) 1,89-voudige [1,32; 2,70]verhoging van de abacavir-
plasmaconcentratie en een 1,58-voudige [1,22; 2,04] verhoging van de halfwaardetijd van abacavir
aan. Er is geen definitieve aanbeveling voor dosisvermindering mogelijk bij patiënten met een lichte
vermindering van de leverfunctie door de aanzienlijke verschillen in de blootstelling aan abacavir.
Abacavir wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matige of ernstige leverinsufficiëntie.
Verminderde nierfunctie
Abacavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd via de lever, waarbij ongeveer 2% onveranderd wordt
uitgescheiden in de urine. De farmacokinetiek van abacavir bij patiënten met terminale
nierinsufficiëntie is gelijk aan die van patiënten met een normale nierfunctie. Daarom is er geen
doseringsaanpassing vereist bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Uitgaande van de beperkte
ervaring moet Ziagen worden vermeden bij patiënten met terminale nierinsufficiëntie.
Pediatrische patiënten
Uit klinisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen blijkt dat abacavir snel en goed wordt geabsorbeerd uit
de drank en de tabletformuleringen toegediend aan kinderen. Er is aangetoond dat de plasma-abacavir-
blootstelling gelijk is voor beide formuleringen indien ze in dezelfde dosering worden toegediend.
Kinderen die de abacavir drank krijgen volgens het aanbevolen doseringsregime bereiken een plasma-
abacavir blootstelling die vergelijkbaar is met die van volwassenen. Kinderen die abacavir tabletten
krijgen volgens het aanbevolen doseringsregime bereiken een hogere plasma-abacavir blootstelling
dan kinderen die de drank krijgen, aangezien er met de tabletformulering hogere mg/kg doses worden
toegediend.
Er zijn onvoldoende veiligheidsgegevens om het gebruik van Ziagen bij baby's jonger dan 3 maanden
aan te bevelen. De beperkte gegevens die beschikbaar zijn wijzen erop dat een dosis van de drank van
2 mg/kg bij neonaten jonger dan 30 dagen leidt tot gelijke of hogere AUC's in vergelijking met de
8 mg/kg dosering van de drank die wordt toegediend aan oudere kinderen.
Farmacokinetische gegevens werden ontleend aan 3 farmacokinetiekstudies (PENTA 13, PENTA 15
en ARROW PK substudie) waarin kinderen jonger dan 12 jaar oud waren toegelaten. De gegevens zijn
weergegeven in de onderstaande tabel:

Samenvatting van de steady-state plasma abacavir AUC (0-24) (µg.uur/ml) en statistische




Abacavir
Abacavir
Eenmaal-versus
Studie
Leeftijdsgroep
16 mg/kg
8 mg/kg
Tweemaal daags
eenmaal daagse tweemaal daagse
vergelijking
dosering
dosering
GLS
Geometrish
Geometrisch
gemiddelde ratio
gemiddelde
gemiddelde
(90% Bl)
(95% Bl)
(95% Bl)
ARROW PK
3 tot 12 jaar
15,3
15,6
0,98
Substudie
(N=36)
(13,3-17,5)
(13,7-17,8)
(0,89, 1,08)
Deel 1
PENTA 13
2 tot 12 jaar
13,4
9,91
1,35
(N=14)
(11,8-15,2)
(8,3-11,9)
(1,19-1,54)
PENTA 15
3 tot 36 maanden
11,6
10,9
1,07
(N=18)
(9,89-13,5)
(8,9-13,2)
(0,92-1,23)
In de PENTA 15 studie zijn de geometrisch gemiddelde plasma-abacavir AUC's (0-24) (95% BI) van
de vier personen jonger dan 12 maanden oud die overgaan van een tweemaal daags naar een eenmaal
daags regime (zie rubriek 5.1) 15,9 (8,86, 28,5) µg.uur/ml bij de eenmaal daagse dosering en 12,7
(6,52, 24,6) µg.uur/ml bij de tweemaal daagse dosering.
Ouderen
Dde farmacokinetiek van abacavir is niet onderzocht bij patiënten ouder dan 65 jaar.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Abacavir was niet mutageen in bacteriële testsystemen maar vertoonde activiteit in vitro in een
humane lymfocyt-chromosoomafwijkingen-test, de muislymfoomtest en in de in vivo micronucleus-
test. Dit is in overeenstemming met de bekende activiteit van andere nucleoside-analogen. Deze
resultaten duiden erop dat abacavir zowel in vivo als in vitro in hoge testconcentraties in geringe mate
in staat is chromosoombeschadigingen te veroorzaken.
In carcinogeniciteitsstudies met oraal toegediend abacavir bij muizen en ratten werd een verhoogde
incidentie van maligne en niet-maligne tumoren gevonden. Maligne tumoren traden op in de
preputiumklieren bij mannelijke dieren en in de clitorisklieren bij vrouwelijke dieren van beide
soorten, in de schildklier van mannelijke ratten en in de lever, urineblaas, lymfeklieren en subcutis van
vrouwelijke ratten.
De meerderheid van deze tumoren trad op bij de hoogste abacavir dosering van 330/mg/kg dag bij
muizen en 600 mg/kg/dag bij ratten. De tumor in de preputiumklieren was hierop een uitzondering,
deze trad op bij een dosis van 110 mg/kg bij muizen. De systemische blootstelling bij een dosering
waarbij geen effect optreedt bij muizen en ratten komt overeen met drie tot zeven maal de verwachte
systemische blootstelling bij mensen. Hoewel het carcinogene risico voor de mens onbekend is,
suggereren deze data dat het potentiële klinische voordeel voor de mens opweegt tegen het
carcinogene risico.
In preklinische toxicologiestudies werd aangetoond dat behandeling met abacavir het gewicht van de
lever bij apen en ratten verhoogt. De klinische relevantie hiervan is onbekend. Er zijn geen
aanwijzingen uit klinische studies, dat abacavir hepatotoxisch is. Bovendien is er geen autoinductie
van het abacavir metabolisme of inductie van het metabolisme van andere via de lever
gemetaboliseerde geneesmiddelen waargenomen bij de mens.
Lichte degeneratie van het myocard werd waargenomen in de harten van ratten en muizen na
toediening van abacavir gedurende twee jaar. De systemische belasting was gelijkwaardig met zeven
bevinding is nog niet vastgesteld.
In reproductietoxiciteitsstudies werd embryofoetale toxiciteit waargenomen bij ratten, maar niet bij
konijnen. Deze waarnemingen waren o.a. afgenomen foetaal lichaamsgewicht, foetaal oedeem, en een
toename in skeletafwijkingen/misvormingen, vroege intra-uteriene sterfte en doodgeboorten. Er kan
geen conclusie worden getrokken met betrekking tot het teratogene potentieel van abacavir vanwege
deze embryofoetale toxiciteit.
Een vruchtbaarheidsonderzoek bij de rat heeft aangetoond dat abacavir geen effect heeft op de
mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid.

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Sorbitol 70% (E420)
Natriumsaccharine
Natriumcitraat
Citroenzuur watervrij
Methylparahydroxybenzoaat (E218)
Propylparahydroxybenzoaat (E216)
Propyleenglycol (E1520)
Maltodextrine
Melkzuur
Glyceryltriacetaat
Kunstmatige aardbeiensmaakstof en bananensmaakstof
Water (gezuiverd)
Natriumhydroxide en/of zoutzuur voor de pH-aanpassing

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

2 jaar.
Na de eerste opening van de fles: 2 maanden

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Ziagen drank wordt geleverd in hoge-dichtheid polyethyleen (HDPE) flessen met een voor kinderen
moeilijk te openen sluiting, met daarin 240 ml drank. De verpakking bevat ook een polyethyleen
verbindingsstuk voor de doseerspuit en een 10 ml doseerspuit voor oraal gebruik, bestaande uit een
polypropyleen cilinder (met een maatverdeling in milliliters) en een polyethyleen zuiger.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Een plastic verbindingsstuk en doseerspuit voor oraal gebruik worden bijgeleverd voor het nauwkeurig
afmeten van de voorgeschreven dosis van de drank. Het verbindingsstuk wordt in de nek van de fles
opgetrokken.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal moet worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/112/002


9.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 8 juli 1999
Datum van laatste verlenging: 21 maart 2014
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN

DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN

VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL


Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte

Filmomhulde tabletten
Delpharm Pozna Spólka Akcyjna
ul. Grunwaldzka 189
60-322 Poznan
Polen

Drank
ViiV Healthcare Trading Services UK Limited
12 Riverwalk,
Citywest Business Campus
Dublin 24,
Ierland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE

HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vergunninghouder dient voor dit geneesmiddel periodieke veiligheidsverslagen in, overeenkomstig
de vereisten zoals uiteengezet in de lijst van uniale referentiedata en indieningsfrequenties voor
periodieke veiligheidsverslagen (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107 quater, onder punt
7 van Richtlijn 2001/83/EC. Deze lijst is gepubliceerd op het Europese webportaal voor
geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de noodzakelijke onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-updates.

Een RMP-update wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Mocht het tijdstip van indiening van een periodiek veiligheidsverslag en indiening van de RMP-update
samenvallen, dan kunnen beide gelijktijdig worden ingediend.






BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER


A. ETIKETTERING

OMDOOS/TABLETTEN


1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Ziagen 300 mg filmomhulde tabletten
abacavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg abacavir (als sulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten met breukstreep
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

Maak het bijgesloten waarschuwingskaartje los, het bevat belangrijke informatie over de
veiligheid van het product.
WAARSCHUWING! Neem, in geval van symptomen van een overgevoeligheidsreactie,
ONMIDDELLIJK contact op met uw arts.

Hier trekken.


8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP


BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)


11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/112/001
13. PARTIJNUMMER

Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK


16. INFORMATIE IN BRAILLE
ziagen 300 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:



WORDEN VERMELD

TEKST BLISTERVERPAKKING



1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Ziagen 300 mg tabletten
abacavir
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
ViiV Healthcare BV
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE


kant 1


BELANGRIJK - WAARSCHUWINGSKAART
ZIAGEN (abacavir) tabletten
Draag deze kaart altijd bij u.

Omdat Ziagen abacavir bevat, kunnen sommige patiënten die Ziagen gebruiken een
overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie) krijgen
die levensbedreigend kan zijn indien u
doorgaat met het gebruik van Ziagen.
NEEM ONMIDDELLIJK CONTACT OP MET UW ARTS
voor advies over het al dan niet stoppen met het gebruiken van Ziagen als:
1) u huiduitslag krijgt OF
2) u één of meer klachten krijgt uit ten minste TWEE van de volgende groepen:
- koorts
- kortademigheid, pijnlijke keel of hoesten
- misselijkheid of braken of diarree of buikpijn
- erge vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn

Als u met Ziagen bent gestopt vanwege een dergelijke reactie
MAG U NOOIT MEER Ziagen of
andere abacavir bevattende geneesmiddelen (d.w.z. Kivexa, Trizivir of Triumeq)
GEBRUIKEN,
omdat u anders
binnen enkele uren een levensbedreigende verlaging van uw bloeddruk kunt krijgen
of kunt overlijden.
Z.O.Z.

kant 2


U moet onmiddellijk uw arts raadplegen als u denkt dat u een overgevoeligheidsreactie op Ziagen
heeft.
Noteer hieronder naam en telefoonnummer van uw arts:
Naam arts:............................................................Tel: ....................

Indien u uw arts niet kunt bereiken moet u zo snel mogelijk elders medische hulp zoeken

(bijvoorbeeld op de Eerste Hulp afdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis).

Voor algemene informatie over Ziagen kunt u contact opnemen met ViiV Healthcare BV,
tel: + 31 (0)33 2081199.

OMDOOS - DRANK

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Ziagen 20 mg/ml drank
abacavir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere milliliter drank bevat 20 mg abacavir (als sulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat onder andere: sorbitol (340 mg/ml, E420), methylparahydroxybenzoaat (E218) en
propylparahydroxybenzoaat (E216). Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
240 ml drank.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

Maak het bijgesloten waarschuwingskaartje los, het bevat belangrijke informatie over de
veiligheid van het product.
WAARSCHUWING! Neem, in geval van symptomen van een overgevoeligheidsreactie,
ONMIDDELLIJK contact op met uw arts.

Hier trekken.


UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
De drank 2 maanden na eerste opening van de fles niet meer gebruiken.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/112/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
ziagen 20 mg-ml

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

SN:
NN:




FLESETIKET - DRANK

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Ziagen 20 mg/ml drank
abacavir

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Iedere milliliter drank bevat 20 mg abacavir (als sulfaat).

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat onder andere: sorbitol (340 mg/ml, E420), methylparahydroxybenzoaat (E218) en
propylparahydroxybenzoaat (E216). Zie de bijsluiter voor meer informatie.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
240 ml drank.

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG


8.

UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30ºC.
De drank 2 maanden na eerste opening van de fles niet meer gebruiken.

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

HANDEL BRENGEN
ViiV Healthcare BV
Van Asch van Wijckstraat 55H
3811 LP Amersfoort
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/112/002

13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS


kant 1


BELANGRIJK ­ WAARSCHUWINGSKAART
ZIAGEN (abacavir) drank
Draag deze kaart altijd bij u.

Omdat Ziagen abacavir bevat kunnen sommige patiënten die Ziagen gebruiken een
overgevoeligheidsreactie (ernstige allergische reactie) krijgen
die levensbedreigend kan zijn indien u
doorgaat met het gebruik van Ziagen.
NEEM ONMIDDELLIJK CONTACT OP MET UW ARTS
voor advies over het al dan niet stoppen met het gebruiken van Ziagen als:
1) u huiduitslag krijgt OF
2) u één of meer klachten krijgt uit ten minste TWEE van de volgende groepen:
- koorts
- kortademigheid, pijnlijke keel of hoesten
- misselijkheid of braken of diarree of buikpijn
- erge vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn
Als u met Ziagen bent gestopt vanwege een dergelijke reactie
MAG U NOOIT MEER Ziagen of
andere abacavir bevattende geneesmiddelen (d.w.z. Kivexa, Trizivir of Triumeq)
GEBRUIKEN,
omdat u anders
binnen enkele uren een levensbedreigende verlaging van uw bloeddruk kunt krijgen
of kunt overlijden.
Z.O.Z.

kant 2


U moet onmiddellijk uw arts raadplegen als u denkt dat u een overgevoeligheidsreactie op Ziagen
heeft.
Noteer hieronder naam en telefoonnummer van uw arts:
Naam arts:............................................................Tel: ....................

Indien u uw arts niet kunt bereiken moet u zo snel mogelijk elders medische hulp zoeken
(bijvoorbeeld op de Eerste Hulp afdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis).

Voor algemene informatie over Ziagen kunt u contact opnemen met ViiV Healthcare BV,
tel: + 31 (0)33 2081199.


B. BIJSLUITER



Ziagen 300 mg filmomhulde tabletten
abacavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.


BELANGRIJK ­ Overgevoeligheidsreacties


Ziagen bevat abacavir
(dit is ook de werkzame stof in geneesmiddelen als
Kivexa, Triumeq en

Trizivir). Sommige patiënten die abacavir gebruiken kunnen een
overgevoeligheidsreactie (een
ernstige allergische reactie) krijgen. Deze reactie kan levensbedreigend zijn wanneer men doorgaat
met het gebruik van middelen die abacavir bevatten.
U moet al e informatie, die onder de kop 'Overgevoeligheidsreacties' staat vermeld in
rubriek 4, zorgvuldig lezen.

In de Ziagen verpakking zit een
Waarschuwingskaart om u en medische hulpverleners opmerkzaam
te maken op overgevoeligheid voor abacavir.
Maak deze kaart los en draag deze kaart altijd bij u.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Ziagen en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Ziagen en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Ziagen wordt gebruikt om een hiv-infectie (infectie met het humane immunodeficiëntievirus) te
behandelen.

Ziagen bevat als werkzaam bestanddeel abacavir. Abacavir behoort tot een groep van antiretrovirale
geneesmiddelen die nucleoside analoge reversetranscriptaseremmers (nucleoside analogue reverse
transcriptase inhibitors - NRTI's) worden genoemd.

Ziagen geneest de hiv-infectie niet; het vermindert het aantal virusdeeltjes in uw lichaam en zorgt
ervoor dat dit aantal op een laag niveau blijft. Het verhoogt ook het aantal CD4-cellen in uw bloed.
CD4-cellen zijn een soort witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij het bestrijden van
infecties.
Niet iedereen reageert op dezelfde wijze op de behandeling met Ziagen. Uw arts zal de werkzaamheid
van uw behandeling controleren.


Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

- u bent
al ergisch (overgevoelig) voor abacavir (of voor andere geneesmiddelen die abacavir
bevatten ­ zoals
Trizivir, Triumeq of
Kivexa) of voor één van de andere stoffen in dit
geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.

Lees zorgvuldig al e informatie over overgevoeligheidsreacties in rubriek 4.
Overleg met uw arts als u denkt dat dit op u van toepassing is.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Sommige patiënten die Ziagen gebruiken voor de behandeling van hiv lopen een groter risico op
ernstige bijwerkingen. U moet zich bewust zijn van de extra risico's als:
· u
een matige of ernstige leveraandoening heeft
· u ooit een
leveraandoening, waaronder hepatitis B of C, heeft gehad
· u ernstig
overgewicht heeft (vooral als u een vrouw bent)
· u een
ernstige nieraandoening heeft

Overleg met uw arts als één van de hierboven staande punten voor u geldt. Het kan zijn dat u
extra onderzoek nodig heeft, waaronder bloedtesten, wanneer u uw geneesmiddel gebruikt.
Zie rubriek 4 voor meer informatie.

Overgevoeligheidsracties voor abacavir
Zelfs patiënten die het HLA-B*5701 gen niet hebben, kunnen een
overgevoeligheidsreactie (ernstige
allergische reactie) ontwikkelen.

Lees zorgvuldig alle informatie over overgevoeligheidsreacties in rubriek 4 van deze
bijsluiter.

Risico op een hartaanval
Het kan niet worden uitgesloten dat het risico op een hartaanval wordt verhoogd door abacavir.
Vertel het uw arts als u hartproblemen heeft, als u rookt, of als u andere ziektes zoals een hoge
bloeddruk of diabetes heeft waardoor u een groter risico kunt hebben op een hartaandoening.
Stop niet met het innemen van Ziagen, behalve als uw arts u dit adviseert.
Let op belangrijke symptomen
Sommige patiënten die geneesmiddelen voor een hiv-infectie gebruiken, krijgen andere aandoeningen
die ernstig kunnen zijn. U moet op de hoogte zijn van belangrijke tekenen en symptomen waarop u
moet letten wanneer u Ziagen gebruikt.
Lees de informatie 'Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv' in
rubriek 4 van deze bijsluiter.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Ziagen nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan
uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen of voor andere middelen die u
zonder recept kunt krijgen.
Denk eraan uw arts of apotheker ervan op de hoogte te brengen als u begint met het gebruiken van een
nieuw geneesmiddel terwijl u Ziagen gebruikt.

Sommige geneesmiddelen hebben een wisselwerking met Ziagen

Hieronder vallen:
·
fenytoïne, wordt gebruikt om
epilepsie te behandelen.
Vertel het uw arts als u fenytoïne gebruikt. Uw arts kan het nodig vinden u te controleren
terwijl u Ziagen gebruikt.
methadon uit het lichaam wordt verwijderd. Als u methadon gebruikt, zult u gecontroleerd worden
op ontwenningsverschijnselen. Het kan zijn dat uw methadondosering moet worden aangepast.

Vertel het uw arts als u methadon gebruikt.
·
riociguat, voor de behandeling van
hoge bloeddruk in de bloedvaten (de longslagaders) die
bloed van het hart naar de longen voeren. Uw arts moet mogelijk uw riociguatdosis verlagen,
omdat abacavir het niveau van riociguat in uw bloed kan verhogen.

Zwangerschap
Het gebruik van Ziagen tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen. Ziagen en soortgelijke
geneesmiddelen kunnen bijwerkingen geven bij ongeboren baby's.
Indien u tijdens uw zwangerschap
Ziagen heeft gebruikt, zal uw arts regelmatige bloedonderzoeken
en andere diagnostische onderzoeken willen doen om de ontwikkeling van uw kind te controleren. Bij
kinderen van wie de moeder NRTI's heeft gebruikt tijdens de zwangerschap, woog het voordeel van
de bescherming tegen hiv op tegen het risico op bijwerkingen.

Borstvoeding
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding. Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Een kleine hoeveelheid van de stoffen in Ziagen kan ook in de moedermelk terecht komen.

Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk aan uw arts
of dit

mag.


Rijvaardigheid en het gebruik van machines

Ga niet autorijden of bedien geen machines,
behalve als u zich goed voelt.

Belangrijke informatie over sommige andere hulpstoffen van Ziagen-tabletten.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Slik de tabletten door met water. Ziagen kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Als u de tabletten niet kunt doorslikken, kunt u de tabletten fijnmaken en vermengen met een kleine
hoeveelheid voedsel of drank en hierna de gehele dosis onmiddellijk innemen.

Blijf regelmatig contact houden met uw arts
Ziagen helpt bij het onder controle houden van uw ziekte. U moet het iedere dag gebruiken om te
voorkomen dat uw ziekte erger wordt. Het blijft mogelijk dat u andere infecties krijgt en andere
ziektes die te maken hebben met de hiv-besmetting.
Houd contact met uw arts en stop niet met het gebruik van Ziagen zonder het advies van uw
arts.

Hoeveel Ziagen moet u innemen?
Volwassenen, jongeren tot 18 jaar en kinderen die ten minste 25 kg wegen
De gebruikelijke dosering Ziagen is 600 mg per dag
.
Dit kan worden ingenomen als één 300 mg
tablet tweemaal daags of als twee 300 mg tabletten eenmaal daags.
Kinderen vanaf één jaar die minder dan 25 kg wegen

Kinderen die ten minste 20 kg en minder dan 25 kg wegen: de gebruikelijke dosering Ziagen
is 450 mg per dag. Dit kan worden gegeven als 150 mg (een halve tablet) 's morgens en 300 mg
(een hele tablet) 's avonds, of als 450 mg (anderhalve tablet) eenmaal per dag, zoals door uw
arts geadviseerd.
·
Kinderen die ten minste 14 kg en minder dan 20 kg wegen: de gebruikelijke dosering Ziagen
is 300 mg per dag. Dit kan worden gegeven als 150 mg (een halve tablet) tweemaal daags, of
300 mg (een hele tablet) eenmaal per dag, zoals door uw arts geadviseerd.
De tablet kan verdeeld worden in gelijke doses.
Er is ook een drank (20 mg abacavir/ml) beschikbaar voor de behandeling van kinderen van drie
maanden en ouder en met een gewicht van minder dan 14 kg, of voor patiënten die een lagere dosis
dan gebruikelijk nodig hebben of voor patiënten die geen tabletten kunnen doorslikken.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Wanneer u per ongeluk te veel Ziagen heeft ingenomen, vertel dit dan aan uw arts of aan uw
apotheker, of neem contact op met de afdeling spoedeisende hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis
voor verder advies.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Wanneer u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u dit merkt. Ga dan op de gebruikelijke
manier door met de behandeling. Neem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen.
Het is belangrijk om Ziagen op geregelde tijdstippen in te nemen omdat onregelmatig gebruik het
risico op overgevoeligheidsreacties kan verhogen.

Als u stopt met het gebruik van dit middel
Wanneer u bent gestopt met het innemen van Ziagen, om welke reden dan ook, en vooral als dat is
omdat u denkt dat u bijwerkingen heeft of omdat u een andere ziekte heeft.
Neem contact op met uw arts voordat u opnieuw begint met innemen. Uw arts zal
controleren of uw symptomen in verband staan met een overgevoeligheidsreactie. Als uw arts
denkt dat dit het geval zou kunnen zijn,
mag u nooit meer Ziagen, of een ander geneesmiddel
dat abacavir bevat (bijvoorbeeld Triumeq, Trizivir of Kivexa), gebruiken. Het is belangrijk
dat u dit advies opvolgt.
Als uw arts u adviseert om weer te starten met Ziagen, kan uw arts u vragen om de eerste dosis te
nemen in een omgeving waar het mogelijk is om snel medische hulp te verlenen als u dat nodig heeft.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Wanneer u wordt behandeld voor hiv, kan het lastig zijn onderscheid te maken of een symptoom een
bijwerking van Ziagen is (of van andere geneesmiddelen die u gebruikt), of een effect van de ziekte
hiv zelf.
Daarom is het erg belangrijk iedere verandering in uw gezondheidstoestand aan uw arts
te vertellen.
Zelfs patiënten die het HLA-B*5701 gen niet hebben, kunnen een
overgevoeligheidsreactie (ernstige
allergische reactie) ontwikkelen. Dit wordt beschreven in deze bijsluiter in het kader met de kop
`Overgevoeligheidsreacties'.

Zowel de bijwerkingen die hieronder zijn vermeld voor Ziagen als
ook andere aandoeningen
kunnen tijdens de hiv-combinatietherapie optreden.
Het is belangrijk om verderop in deze rubriek de informatie onder de kop 'Andere mogelijke
bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv' te lezen.
Overgevoeligheidsreacties
Ziagen
bevat
abacavir (dit is ook een werkzame stof van
Trizivir, Triumeq en
Kivexa).
Abacavir kan een ernstige allergische reactie veroorzaken die een overgevoeligheidsreactie wordt
genoemd. Deze overgevoeligheidsreacties worden vaker gezien bij mensen die geneesmiddelen met
abacavir gebruiken.
Welke patiënten krijgen deze reactie?
Iedereen die Ziagen inneemt kan een overgevoeligheidsreactie op abacavir ontwikkelen, dit kan
levensbedreigend zijn als men doorgaat met het innemen van Ziagen.
De kans dat u een dergelijke reactie krijgt is waarschijnlijker als u het zogeheten
HLA-B*5701 gen
heeft (maar u kunt een reactie krijgen zelfs als u dit gen niet heeft). Er moet bij u een test gedaan zijn
of u dit gen heeft, voordat Ziagen werd voorgeschreven.
Als u weet dat u dit gen heeft, vertel dat
aan uw arts voordat u Ziagen inneemt.
Ongeveer 3 tot 4 op de 100 patiënten die in klinisch onderzoek werden behandeld met abacavir en niet
het HLA-B*5701 gen hadden, ontwikkelden een overgevoeligheidsreactie.

Wat zijn de symptomen?

De meest voorkomende symptomen zijn:
.
koorts (hoge lichaamstemperatuur) en
huiduitslag

Andere vaak voorkomende symptomen zijn:
.
misselijkheid (zich ziek voelen), overgeven (ziek zijn), diarree, buik(maag)pijn, erge
vermoeidheid
Andere symptomen zijn onder andere:
gewrichtspijn of spierpijn, gezwollen nek, kortademigheid, zere keel, hoest, af en toe hoofdpijn,
oogontsteking (conjunctivitis), mondzweren, lage bloeddruk, tintelingen of een doof gevoel in handen
of voeten.

Wanneer treden deze reacties op?

Overgevoeligheidsreacties kunnen op elk moment gedurende de behandeling met Ziagen beginnen,
maar het meest waarschijnlijk is gedurende de eerste 6 weken van de behandeling.

Als u zorgt voor een kind dat wordt behandeld met Ziagen, is het belangrijk dat u de informatie
over deze overgevoeligheidsreactie begrijpt. Als uw kind onderstaande symptomen krijgt, is het
van essentieel belang dat u de gegeven instructies opvolgt.

Neem onmiddellijk contact op met uw arts als:

1.
u huiduitslag krijgt, OF
2.
u symptomen krijgt uit ten minste twee van de volgende groepen:

-
koorts
-
kortademigheid, zere keel of hoesten

-
misselijkheid of braken, diarree of buikpijn
-
ernstige vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn
Uw arts kan u aanraden om te stoppen met het gebruik van Ziagen.

Als u gestopt bent met het gebruik van Ziagen


Ziagen, of andere geneesmiddelen die abacavir bevatten (bijvoorbeeld Trizivir, Triumeq of
Kivexa), gebruiken. Als u dit wel doet kan binnen enkele uren een gevaarlijke bloeddrukdaling
optreden, die tot de dood zou kunnen leiden.
Als u bent gestopt met het innemen van Ziagen, om welke reden dan ook, en vooral als dat is omdat u
denkt dat u bijwerkingen heeft of omdat u een andere ziekte heeft:

Neem contact op met uw arts voordat u opnieuw begint.
Uw arts zal controleren of uw symptomen
in verband staan met een overgevoeligheidsreactie. Als uw arts denkt dat dit het geval zou kunnen
zijn,
zal hij u zeggen nooit meer Ziagen, of een ander geneesmiddel dat abacavir bevat
(bijvoorbeeld Trizivir, Triumeq of Kivexa), te gebruiken. Het is belangrijk dat u dit advies opvolgt.
Af en toe zijn overgevoeligheidsreacties opgetreden wanneer de behandeling met abacavir bevattende
middelen werd hervat bij patiënten bij wie slechts één symptoom van de Waarschuwingskaart was
gemeld voordat de behandeling werd gestopt.
Zeer zelden hebben patiënten die in het verleden abacavir bevattende geneesmiddelen hadden gebruikt
zonder symptomen van overgevoeligheid een overgevoeligheidsreactie gehad wanneer zij deze
geneesmiddelen opnieuw gebruikten.
Als uw arts het advies geeft dat u opnieuw kunt gaan beginnen met Ziagen, kan aan u gevraagd
worden om de eerste doseringen te nemen in een omgeving waar u snel medische hulp kunt krijgen als
dat nodig is.

Als u overgevoelig bent voor Ziagen moet u al uw ongebruikte Ziagen-tabletten inleveren voor

een veilige vernietiging. Vraag uw arts of apotheker om advies.
In de Ziagen-verpakking zit een
Waarschuwingskaart om u en medische hulpverleners opmerkzaam
te maken op overgevoeligheidsreacties.
Maak deze kaart los en draag deze kaart altijd bij u.

Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10 patiënten
:
·
overgevoeligheidsreactie
·
zich ziek voelen (misselijkheid)
·
hoofdpijn
·
ziek zijn (overgeven)
·
diarree
·
verlies van eetlust
·
vermoeidheid, gebrek aan energie
·
koorts (hoge lichaamstemperatuur)
·
huiduitslag

Zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 1.000 patiënten
:
·
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis)

Zeer zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10.000 patiënten
:
·
huiduitslag, waarbij blaren gevormd kunnen worden; deze blaren zien eruit als kleine inslagen
(centrale donkere plekken, omgeven door een blekere oppervlakte met een donkere ring aan de
rand) (erythema multiforme)
·
een uitgebreide uitslag met blaren en een vervellende huid, in het bijzonder rond de mond, de
neus, de ogen en de geslachtsorganen (syndroom van Stevens-Johnson) en een ernstiger vorm
van uitslag waarbij huidvervelling van meer dan 30% van het lichaamsoppervlak optreedt
(toxische epidermale necrolyse)
lactaatacidose (een teveel aan melkzuur in het bloed)

Als u één van deze symptomen opmerkt, zoek dan dringend contact met een arts.


Als u bijwerkingen krijgt
Neem contact op met uw arts of apotheker wanneer één van de bijwerkingen ernstig of
onaangenaam wordt, of als u bijwerkingen opmerkt die niet in deze bijsluiter staan.

Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv
Combinatietherapie, waaronder Ziagen, kan ertoe leiden dat andere aandoeningen optreden tijdens de
hiv-behandeling.

Symptomen van infectie en ontsteking

Oude infecties kunnen weer de kop opsteken
Patiënten met een vergevorderde hiv-infectie (AIDS) hebben een zwak immuunsysteem en hebben een
grotere kans op het ontwikkelen van ernstige infecties (opportunistische infecties). Wanneer deze
patiënten beginnen met de behandeling kan het zijn dat ze merken dat oude, verborgen infecties weer
de kop opsteken. Hierdoor worden tekenen en symptomen van ontstekingen veroorzaakt. Deze
symptomen worden waarschijnlijk veroorzaakt doordat het immuunsysteem van het lichaam sterker
wordt, waardoor het lichaam begint met het bestrijden van deze infecties. Normaal gesproken zijn de
symptomen onder meer
koorts, plus enkele van de volgende:
· hoofdpijn
· maagpijn
· moeilijkheden met ademhalen
In zeldzame gevallen kan het immuunsysteem, als het sterker wordt, ook gezond lichaamsweefsel
aanvallen (auto-immuunziekten). De symptomen van auto-immuunziekten kunnen vele maanden nadat
u bent gestart met het innemen van geneesmiddelen voor uw hiv-infectie optreden. Deze symptomen
kunnen onder meer zijn:
· hartkloppingen (snelle of onregelmatige hartslag) of beven
· hyperactiviteit (overmatige rusteloosheid en beweging)
· zwakte die in de handen en voeten begint en zich in de richting van de romp van het lichaam
verplaatst
Als u tijdens het gebruik van Ziagen symptomen krijgt, die wijzen op een infectie:
Neem onmiddel ijk contact op met uw arts. Neem geen andere geneesmiddelen tegen de
infectie zonder uw arts te raadplegen.

U kunt problemen krijgen met uw botten
Sommige patiënten die een hiv-combinatietherapie gebruiken, ontwikkelen een aandoening die
osteonecrose genoemd wordt. Bij deze aandoening sterven delen van het botweefsel af door een
verminderde bloedtoevoer naar het bot. Patiënten hebben een grotere kans op het krijgen van deze
aandoening als:
·
ze gedurende lange tijd combinatietherapie hebben gehad
·
ze ook corticosteroïden (geneesmiddelen tegen ontstekingen) nemen
·
ze alcohol drinken
·
ze een zwak immuunsysteem hebben
·
ze overgewicht hebben
Tekenen van osteonecrose zijn onder meer:
·
stijfheid in de gewrichten
·
pijntjes en kwalen (vooral in de heup, knie of schouder)
·
moeite met bewegen
Als u één van deze symptomen opmerkt:

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl. Door bijwerkingen te
melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum.
Die is te vinden op de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar.
De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30ºC.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.

6.

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof van elke filmomhulde Ziagen tablet met breukstreep is 300 mg abacavir (als
sulfaat).
-
De andere stoffen in dit middel zijn: in de tabletkern: microkristallijne cellulose,
natriumzetmeelglycolaat, magnesiumstearaat en colloïdaal watervrij silica. De tabletomhulling
bevat: triacetine, methylhydroxypropylcellulose, titaandioxide, polysorbaat 80 en geel
ijzeroxide.

Hoe ziet Ziagen eruit en hoeveel zit er in een verpakking?

De Ziagen filmomhulde tabletten zijn aan beide zijden gegraveerd met 'GX 623'. De tabletten met
breukstreep zijn geel en capsulevormig en worden geleverd in blisterverpakkingen van 60 tabletten.

Fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de
handel brengen

Delpharm Pozna Spólka Akcyjna
ViiV Healthcare BV
ul. Grunwaldzka 189
Van Asch van Wijckstraat 55H
60-322 Poznan
3811 LP Amersfoort
Polen
Nederland

vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
ViiV Healthcare srl/bv
ViiV Healthcare BV
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Tel: + 370 80000334


Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare srl/bv
Te.: + 359 80018205
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00

Ceská republika
Magyarország
GlaxoSmithKline s.r.o.
ViiV Healthcare BV
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: + 36 80088309
cz.info@gsk.com

Danmark
Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
ViiV Healthcare BV
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: + 356 80065004
dk-info@gsk.com

Deutschland
Nederland
ViiV Healthcare GmbH
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
Tel: + 31 (0) 33 2081199
viiv.med.info@viivhealthcare.com

Eesti
Norge
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AS
Tel: + 372 8002640
Tlf: + 47 22 70 20 00
firmapost@gsk.no


Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com

España
Polska
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
GSK Services Sp. z o.o.
Tel: +34 900 923 501
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
es-ci@viivhealthcare.com

France
Portugal
ViiV Healthcare SAS
VIIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969
Tel: + 351 21 094 08 01
Infomed@viivhealthcare.com
FI.PT@gsk.com


Hrvatska
România
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385 800787089
Tel: + 40 800672524

Ireland
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
ViiV Healthcare BV
Tel: + 353 (0)1 4955000
Tel: + 386 80688869

Slovenská republika
Vistor hf.
ViiV Healthcare BV
Sími: +354 535 7000
Tel: + 421 800500589

Italia
Suomi/Finland
ViiV Healthcare S.r.l
GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741600
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30


Sverige
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AB
: + 357 80070017
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371 80205045
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com




Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.



Ziagen 20 mg/ml drank
abacavir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan -
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.


BELANGRIJK ­ Overgevoeligheidsreacties


Ziagen bevat abacavir
(dit is ook de werkzame stof in geneesmiddelen als
Kivexa, Triumeq en

Trizivir). Sommige patiënten die abacavir gebruiken kunnen een
overgevoeligheidsreactie (een
ernstige allergische reactie) krijgen. Deze reactie kan levensbedreigend zijn wanneer men doorgaat
met het gebruik van middelen die abacavir bevatten.
U moet al e informatie, die onder de kop 'Overgevoeligheidsreacties' staat vermeld in
rubriek 4, zorgvuldig lezen.

In de Ziagen verpakking zit een
Waarschuwingskaart om u en medische hulpverleners opmerkzaam
te maken op overgevoeligheid voor abacavir.
Maak deze kaart los en draag deze kaart altijd bij u.

Inhoud van deze bijsluiter


1.
Wat is Ziagen Drank en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

1.

Wat is Ziagen Drank en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Ziagen wordt gebruikt om een hiv-infectie (infectie met het humane immunodeficiëntievirus) te
behandelen.

Ziagen bevat als werkzaam bestanddeel abacavir. Abacavir behoort tot een groep van antiretrovirale
geneesmiddelen die nucleoside analoge reversetranscriptaseremmers (nucleoside analogue reverse
transcriptase inhibitors - NRTI's) worden genoemd.

Ziagen geneest de hiv-infectie niet; het vermindert het aantal virusdeeltjes in uw lichaam en zorgt
ervoor dat dit aantal op een laag niveau blijft. Het verhoogt ook het aantal CD4-cellen in uw bloed.
CD4-cellen zijn een soort witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen bij het bestrijden van
infecties.
Niet iedereen reageert op dezelfde wijze op een behandeling met Ziagen. Uw arts zal de
werkzaamheid van uw behandeling controleren.

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

- u bent
al ergisch (overgevoelig) voor abacavir (of voor andere geneesmiddelen die abacavir
bevatten ­ zoals
Triumeq, Trizivir of
Kivexa) of voor één van de andere stoffen in dit
geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6

Lees zorgvuldig al e informatie over overgevoeligheidsreacties in rubriek 4.

Overleg met uw arts als u denkt dat dit op u van toepassing is.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?

Sommige patiënten die Ziagen gebruiken voor de behandeling van hiv lopen een groter risico op
ernstige bijwerkingen. U moet zich bewust zijn van de extra risico's als:
· u
een matige of ernstige leveraandoening heeft
· u ooit een
leveraandoening, waaronder hepatitis B of C, heeft gehad
· u ernstig
overgewicht heeft (vooral als u een vrouw bent)
· u een
ernstige nieraandoening heeft

Overleg met uw arts als één van de hierboven staande punten voor u geldt. Het kan zijn dat u
extra onderzoek nodig heeft, waaronder bloedtesten, wanneer u uw geneesmiddel gebruikt.
Zie rubriek 4 voor meer informatie.

Overgevoeligheidsracties voor abacavir
Zelfs patiënten die het HLA-B*5701 gen niet hebben, kunnen een
overgevoeligheidsreactie (ernstige
allergische reactie) ontwikkelen.

Lees zorgvuldig al e informatie over overgevoeligheidsreacties in rubriek 4 van deze
bijsluiter.

Risico op een hartaanval

Het kan niet worden uitgesloten dat het risico op een hartaanval wordt verhoogd door abacavir.
Vertel het uw arts als u hartproblemen heeft, als u rookt, of als u andere ziektes zoals een hoge
bloeddruk of diabetes heeft waardoor u een groter risico kunt hebben op een hartaandoening. Stop
niet met het innemen van Ziagen, behalve als uw arts u dit adviseert.

Let op belangrijke symptomen
Sommige patiënten die geneesmiddelen voor een hiv-infectie gebruiken, krijgen andere aandoeningen
die ernstig kunnen zijn. U moet op de hoogte zijn van belangrijke tekenen en symptomen waarop u
moet letten wanneer u Ziagen gebruikt.
Lees de informatie 'Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv' in
rubriek 4 van deze bijsluiter.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Ziagen nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan
uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen of voor andere middelen die u
zonder recept kunt krijgen.
Denk eraan uw arts of apotheker ervan op de hoogte te brengen als u begint met het gebruiken van een
nieuw geneesmiddel terwijl u Ziagen gebruikt.

Sommige geneesmiddelen hebben een wisselwerking met Ziagen
Hieronder vallen:
·
fenytoïne, wordt gebruikt om
epilepsie te behandelen.
Vertel het uw arts als u fenytoïne gebruikt. Uw arts kan het nodig vinden u te controleren
terwijl u Ziagen gebruikt.
·
methadon, gebruikt als
vervanger van heroïne.
Abacavir verhoogt de snelheid waarmee
methadon uit het lichaam wordt verwijderd. Als u methadon gebruikt, zult u gecontroleerd
aangepast.

Vertel het uw arts als u methadon gebruikt.
·
riociguat, voor de behandeling van
hoge bloeddruk in de bloedvaten (de longslagaders) die
bloed van het hart naar de longen voeren. Uw arts moet mogelijk uw riociguatdosis verlagen,
omdat abacavir het niveau van riociguat in uw bloed kan verhogen.

Zwangerschap
Het gebruik van Ziagen tijdens de zwangerschap wordt niet aanbevolen. Ziagen en soortgelijke
geneesmiddelen kunnen bijwerkingen geven bij ongeboren baby's.
Indien u tijdens uw zwangerschap
Ziagen heeft gebruikt, zal uw arts regelmatige bloedonderzoeken
en andere diagnostische onderzoeken willen doen om de ontwikkeling van uw kind te controleren. Bij
kinderen van wie de moeder NRTI's heeft gebruikt tijdens de zwangerschap, woog het voordeel van
de bescherming tegen hiv op tegen het risico op bijwerkingen.

Borstvoeding
Heeft u hiv?
Geef dan geen borstvoeding. Het hiv-virus kan in uw moedermelk komen. Uw baby kan
daardoor ook hiv krijgen.
Een kleine hoeveelheid van de stoffen in Ziagen kan ook in de moedermelk terecht komen.

Geeft u borstvoeding? Of wilt u borstvoeding geven?
Vraag dan zo snel mogelijk aan uw arts
of dit

mag
.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines

Ga niet autorijden of bedien geen machines, behalve als u zich goed voelt.

Belangrijke informatie over sommige van de andere bestanddelen van Ziagen drank

Dit geneesmiddel bevat de zoetstof sorbitol (ongeveer 5 g in elke dosis van 15 ml), dat een licht
laxerend effect kan hebben. Neem geen sorbitolbevattende geneesmiddelen in als u een erfelijke
fructose-intolerantie heeft. De caloriewaarde van sorbitol is 2,6 kcal/g.
Ziagen drank bevat ook conserveringsmiddelen (parahydroxybenzoaten), die
overgevoeligheidsreacties (mogelijk vertraagd) kunnen veroorzaken.

Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosiseenheid, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld.
Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Ziagen kan met of zonder voedsel
worden ingenomen.

Blijf regelmatig contact houden met uw arts
Ziagen helpt bij het onder controle houden van uw ziekte. U moet het iedere dag gebruiken om te
voorkomen dat uw ziekte erger wordt. Het blijft mogelijk dat u andere infecties krijgt en andere
ziektes die te maken hebben met de hiv-besmetting.
Houd contact met uw arts en stop niet met het gebruik van Ziagen zonder het advies van uw
arts.

Hoeveel Ziagen moet u innemen?
Volwassenen, jongeren tot 18 jaar en kinderen die ten minste 25 kg wegen

mg (15 ml) tweemaal daags of als 600 mg (30 ml) eenmaal daags.
Kinderen vanaf 3 maanden die minder dan 25 kg wegen
De te geven dosis hangt af van het gewicht van het kind. De aanbevolen dosis is 8 mg/kg tweemaal
daags of 16 mg/kg eenmaal per dag, tot een maximum dosering van totaal 600 mg per dag.
Hoe meet u de dosis en hoe neemt u het geneesmiddel in?
Gebruik de bijgeleverde doseerspuit om de dosis nauwkeurig te meten. Wanneer de spuit vol is, bevat
deze 10 ml oplossing.
1.
Verwijder de plastic wikkel van de spuit/het verbindingsstuk.
2.
Verwijder de dop van de fles. Bewaar de dop op een veilige plaats.
3.
Verwijder het verbindingsstuk van de spuit.
4.
Houd de fles goed vast.
Druk het plastic verbindingsstuk in de hals van de fles.
5.
Plaats de spuit stevig in het verbindingsstuk.
6.
Keer de fles om.
7.
Trek de zuiger van de spuit naar buiten totdat in de spuit het eerste gedeelte van uw volledige
dosis zit.
8.
Keer de fles weer om en zet hem rechtop.
Verwijder de spuit uit het verbindingsstuk.
9.
Stop de spuit in uw mond, plaats de punt van de spuit tegen de binnenkant van uw wang.
Duw
de zuiger langzaam in, neem de tijd om het middel door te slikken.
Duw niet te hard en spuit
niet te krachtig achter in de keel; dit kan leiden tot verslikken.
10.
Herhaal de stappen 5 tot en met 9 in dezelfde volgorde totdat u de volledige dosering heeft
ingenomen. Als uw dosis bijvoorbeeld 30 ml is, moet u 3 maal een volle spuit innemen.
11.
Haal de spuit uit de fles en
was de spuit grondig met schoon water. Laat de spuit volledig
drogen voordat u deze weer gebruikt.
12.
Sluit de fles goed af met de dop en laat het verbindingsstuk op zijn plek zitten.

Heeft u te veel van dit middel gebruikt?

Wanneer u per ongeluk te veel Ziagen heeft ingenomen, vertel dit dan aan uw arts of aan uw
apotheker, of neem contact op met de afdeling spoedeisende hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis
voor verder advies.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Wanneer u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u dit merkt. Ga dan op de gebruikelijke
manier door met de behandeling. Neem geen dubbele dosis in om een vergeten dosis in te halen.
Het is belangrijk om Ziagen op geregelde tijdstippen in te nemen omdat onregelmatig gebruik het
risico op overgevoeligheidsreacties kan verhogen.

Als u stopt met het gebruik van dit middel
Wanneer u bent gestopt met het innemen van Ziagen, om welke reden dan ook, en vooral als dat is
omdat u denkt dat u bijwerkingen heeft of omdat u een andere ziekte heeft.
Neem contact op met uw arts voordat u opnieuw begint met innemen. Uw arts zal
controleren of uw symptomen in verband staan met een overgevoeligheidsreactie. Als uw arts
denkt dat dit het geval zou kunnen zijn,
mag u nooit meer Ziagen, of een ander geneesmiddel
dat abacavir bevat (bijvoorbeeld Triumeq, Trizivir of Kivexa), gebruiken. Het is belangrijk
dat u dit advies opvolgt.
Als uw arts u adviseert om weer te starten met Ziagen, kan uw arts u vragen om de eerste dosis te
nemen in een omgeving waar het mogelijk is om snel medische hulp te verlenen als u dat nodig heeft.


Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Wanneer u wordt behandeld voor hiv, kan het lastig zijn onderscheid te maken of een symptoom een
bijwerking van Ziagen is of van andere geneesmiddelen die u gebruikt, of een effect van de ziekte hiv
zelf.
Daarom is het erg belangrijk iedere verandering in uw gezondheidstoestand aan uw arts te
vertellen.
Zelfs patiënten die het HLA-B*5701 gen niet hebben, kunnen een
overgevoeligheidsreactie (ernstige
allergische reactie) ontwikkelen. Dit wordt beschreven in deze bijsluiter in het kader met de kop
`Overgevoeligheidsreacties'.

Het is van groot belang dat u de informatie over deze ernstige reactie leest en begrijpt.

Zowel de bijwerkingen die hieronder zijn vermeld voor Ziagen als
ook andere aandoeningen
kunnen tijdens de hiv-combinatietherapie optreden.
Het is belangrijk om verderop in deze rubriek de informatie onder de kop 'Andere mogelijke
bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv' te lezen.
Overgevoeligheidsreacties
Ziagen
bevat
abacavir (dit is ook een werkzame stof van
Kivexa, Triumeq en
Trizivir).
Abacavir kan een ernstige allergische reactie veroorzaken die een overgevoeligheidsreactie wordt
genoemd. Deze overgevoeligheidsreacties worden vaker gezien bij mensen die geneesmiddelen met
abacavir gebruiken.

Welke patiënten krijgen deze reactie?
Iedereen die Ziagen inneemt kan een overgevoeligheidsreactie op abacavir ontwikkelen, dit kan
levensbedreigend zijn als men doorgaat met het gebruik van Ziagen.
De kans dat u een dergelijke reactie krijgt is waarschijnlijker als u het zogeheten
HLA-B*5701 gen
heeft (maar u kunt een reactie krijgen zelfs als u dit gen niet heeft). Er moet bij u een test gedaan zijn
of u dit gen heeft, voordat Ziagen werd voorgeschreven.
Als u weet dat u dit gen heeft, vertel dat
aan uw arts voordat u Ziagen inneemt.
Ongeveer 3 tot 4 op de 100 patiënten die in klinisch onderzoek werden behandeld met abacavir en niet
het HLA-B*5701 gen hadden, ontwikkelden een overgevoeligheidsreactie.

Wat zijn de symptomen?

De meest voorkomende symptomen zijn:
. koorts (hoge lichaamstemperatuur) en
huiduitslag

Andere vaak voorkomende symptomen zijn:
. misselijkheid (zich ziek voelen), overgeven (ziek zijn), diarree, buik(maag)pijn, erge
vermoeidheid
Andere symptomen zijn onder andere:
gewrichtspijn of spierpijn, gezwollen nek, kortademigheid, zere keel, hoest, af en toe hoofdpijn,
oogontsteking (conjunctivitis), mondzweren, lage bloeddruk, tintelingen of een doof gevoel in handen
of voeten.

Wanneer treden deze reacties op?

maar het meest waarschijnlijk is gedurende de eerste 6 weken van de behandeling.

Als u zorgt voor een kind dat wordt behandeld met Ziagen, is het belangrijk dat u de informatie
over deze overgevoeligheidsreactie begrijpt. Als uw kind onderstaande symptomen krijgt, is het
van essentieel belang dat u de gegeven instructies opvolgt.

Neem onmiddellijk contact op met uw arts als:

1.
u huiduitslag krijgt, OF
2.
u symptomen krijgt uit ten minste twee van de volgende groepen:

-
koorts
-
kortademigheid, zere keel of hoesten

-
misselijkheid of braken, diarree of buikpijn
-
ernstige vermoeidheid of pijn in het hele lichaam of een algeheel gevoel van ziek zijn
Uw arts kan u aanraden om te stoppen met het gebruik van Ziagen.

Als u gestopt bent met het gebruik van Ziagen
Als u met Ziagen gestopt bent vanwege een overgevoeligheidsreactie,
mag u NOOIT MEER Ziagen,
of andere geneesmiddelen die abacavir bevatten (bijvoorbeeld Trizivir, Triumeq of Kivexa),
gebruiken. Als u dit wel doet kan binnen enkele uren een gevaarlijke bloeddrukdaling optreden, die
tot de dood zou kunnen leiden.
Als u bent gestopt met het innemen van Ziagen, om welke reden dan ook, en vooral als dat is omdat u
denkt dat u bijwerkingen heeft of omdat u een andere ziekte heeft:

Neem contact op met uw arts voordat u opnieuw begint.
Uw arts zal controleren of uw symptomen
in verband staan met een overgevoeligheidsreactie. Als uw arts denkt dat dit het geval zou kunnen
zijn,
zal hij u zeggen nooit meer Ziagen, of een ander geneesmiddel dat abacavir bevat
(bijvoorbeeld Trizivir, Triumeq of Kivexa), te gebruiken. Het is belangrijk dat u dit advies opvolgt.
Af en toe zijn overgevoeligheidsreacties opgetreden wanneer de behandeling met abacavir bevattende
middelen werd hervat bij patiënten bij wie slechts één symptoom van de Waarschuwingskaart was
gemeld voordat de behandeling werd gestopt.
Zeer zelden hebben patiënten die in het verleden abacavir bevattende geneesmiddelen hadden gebruikt
zonder symptomen van overgevoeligheid een overgevoeligheidsreactie gehad wanneer zij deze
geneesmiddelen opnieuw gebruikten.
Als uw arts het advies geeft dat u opnieuw kunt gaan beginnen met Ziagen, kan aan u gevraagd
worden om de eerste doseringen te nemen in een omgeving waar u snel medische hulp kunt krijgen als
dat nodig is.

Als u overgevoelig bent voor Ziagen moet u al uw ongebruikte Ziagen drank inleveren voor een

veilige vernietiging. Vraag uw arts of apotheker om advies.
In de Ziagen-verpakking zit een
Waarschuwingskaart om u en medische hulpverleners opmerkzaam
te maken op overgevoeligheidsreacties.
Maak deze kaart los en draag deze kaart altijd bij u.

Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10 patiënten:
·
overgevoeligheidsreactie
·
zich ziek voelen (misselijkheid)
·
hoofdpijn
·
ziek zijn (overgeven)
·
diarree
·
verlies van eetlust
vermoeidheid, gebrek aan energie
·
koorts (hoge lichaamstemperatuur)
·
huiduitslag

Zelden voorkomende bijwerkingen

Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 1.000 patiënten:
·
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis)

Zeer zelden voorkomende bijwerkingen
Deze kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 10.000 patiënten:
·
huiduitslag, waarbij blaren gevormd kunnen worden; deze blaren zien eruit als kleine inslagen
(centrale donkere plekken, omgeven door een blekere oppervlakte met een donkere ring aan de
rand) (erythema multiforme)
·
een uitgebreide uitslag met blaren en een vervellende huid, in het bijzonder rond de mond, de
neus, de ogen en de geslachtsorganen (syndroom van Stevens-Johnson) en een ernstiger vorm
van uitslag waarbij huidvervelling van meer dan 30% van het lichaamsoppervlak optreedt
(toxische epidermale necrolyse)
·
lactaatacidose (een teveel aan melkzuur in het bloed)

Als u één van deze symptomen opmerkt, zoek dan dringend contact met een arts.

Als u bijwerkingen krijgt
Neem contact op met uw arts of apotheker wanneer één van de bijwerkingen ernstig of
onaangenaam wordt, of als u bijwerkingen opmerkt die niet in deze bijsluiter staan.

Andere mogelijke bijwerkingen van combinatietherapie bij hiv
Combinatietherapie, waaronder Ziagen, kan ertoe leiden dat andere aandoeningen optreden tijdens de
hiv-behandeling.

Symptomen van infectie en ontsteking

Oude infecties kunnen weer de kop opsteken
Patiënten met een vergevorderde hiv-infectie (AIDS) hebben een zwak immuunsysteem en hebben een
grotere kans op het ontwikkelen van ernstige infecties (opportunistische infecties). Wanneer deze
patiënten beginnen met de behandeling kan het zijn dat ze merken dat oude, verborgen infecties weer
de kop opsteken. Hierdoor worden tekenen en symptomen van ontstekingen veroorzaakt. Deze
symptomen worden waarschijnlijk veroorzaakt doordat het immuunsysteem van het lichaam sterker
wordt, waardoor het lichaam begint met het bestrijden van deze infecties. Normaal gesproken zijn de
symptomen onder meer
koorts, plus enkele van de volgende:
· hoofdpijn
· maagpijn
· moeilijkheden met ademhalen
In zeldzame gevallen kan het immuunsysteem, als het sterker wordt, ook gezond lichaamsweefsel
aanvallen (auto-immuunziekten). De symptomen van auto-immuunziekten kunnen vele maanden nadat
u bent gestart met het innemen van geneesmiddelen voor uw hiv-infectie optreden. Deze symptomen
kunnen onder meer zijn:
· hartkloppingen (snelle of onregelmatige hartslag) of beven
· hyperactiviteit (overmatige rusteloosheid en beweging)
· zwakte die in de handen en voeten begint en zich in de richting van de romp van het lichaam
verplaatst
Als u tijdens het gebruik van Ziagen symptomen krijgt, die wijzen op een infectie:
Neem onmiddel ijk contact op met uw arts. Neem geen andere geneesmiddelen tegen de
infectie zonder uw arts te raadplegen.

Sommige patiënten die een hiv-combinatietherapie gebruiken, ontwikkelen een aandoening die
osteonecrose genoemd wordt. Bij deze aandoening sterven delen van het botweefsel af door een
verminderde bloedtoevoer naar het bot. Patiënten hebben een grotere kans op het krijgen van deze
aandoening als:
·
ze gedurende lange tijd combinatietherapie hebben gehad
·
ze ook corticosteroïden (geneesmiddelen tegen ontstekingen) nemen
·
ze alcohol drinken
·
ze een zwak immuunsysteem hebben
·
ze overgewicht hebben
Tekenen van osteonecrose zijn onder meer:
·
stijfheid in de gewrichten
·
pijntjes en kwalen (vooral in de heup, knie of schouder)
·
moeite met bewegen
Als u één van deze symptomen opmerkt:
Neem contact op met uw arts.


Het melden van bijwerkingen

Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl. Door bijwerkingen te
melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum.
Die is te vinden op de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar.
De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30ºC.
De drank twee maanden na eerste opening van de fles niet meer gebruiken.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof van Ziagen drank is 20 mg abacavir (als sulfaat) per ml drank.
-
De andere stoffen in dit middel zijn: sorbitol 70% (E420), natriumsacharine, natriumcitraat,
citroenzuur (watervrij), methylparahydroxybenzoaat (E218), propylparahydroxybenzoaat
(E216), propyleenglycol (E1520), maltodextrine, melkzuur, glyceryltriacetaat, kunstmatige
aardbeien- en bananensmaakstof, gezuiverd water, natriumhydroxide en/of zoutzuur om de pH
aan te passen.

Hoe ziet Ziagen Drank eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Ziagen drank heeft een heldere tot geelachtige kleur, die na verloop van tijd in een bruine kleur kan
veranderen en heeft een aardbeien/bananensmaak. Het wordt geleverd in verpakkingen die een witte
(20 mg abacavir/ml) drank. De verpakking bevat tevens een 10 ml doseerspuit voor oraal gebruik en
een plastic verbindingsstuk voor de fles.




Fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de
ViiV Healthcare Trading Services UK Limited
handel brengen
12 Riverwalk,
ViiV Healthcare BV
Citywest Business Campus
Van Asch van Wijckstraat 55H
Dublin 24,
3811 LP Amersfoort
Ierland
Nederland

vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
ViiV Healthcare srl/bv
ViiV Healthcare BV
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00
Tel: + 370 80000334


Luxembourg/Luxemburg
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare srl/bv
Te.: + 359 80018205
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00

Ceská republika
Magyarország
GlaxoSmithKline s.r.o.
ViiV Healthcare BV
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: + 36 80088309
cz.info@gsk.com

Danmark
Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
ViiV Healthcare BV
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: + 356 80065004
dk-info@gsk.com

Deutschland
Nederland
ViiV Healthcare GmbH
ViiV Healthcare BV
Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10
Tel: + 31 (0) 33 2081199
viiv.med.info@viivhealthcare.com

Eesti
Norge
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AS
Tel: + 372 8002640
Tlf: + 47 22 70 20 00
firmapost@gsk.no


Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com

España
Polska
Laboratorios ViiV Healthcare, S.L.
GSK Services Sp. z o.o.
Tel: +34 900 923 501
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
es-ci@viivhealthcare.com

France
Portugal
ViiV Healthcare SAS
VIIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA
Tél.: + 33 (0)1 39 17 6969
Tel: + 351 21 094 08 01
Infomed@viivhealthcare.com
FI.PT@gsk.com


Hrvatska
România
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 385 800787089
Tel: + 40 800672524

Ireland
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
ViiV Healthcare BV
Tel: + 353 (0)1 4955000
Tel: + 386 80688869

Slovenská republika
Vistor hf.
ViiV Healthcare BV
Sími: +354 535 7000
Tel: + 421 800500589

Italia
Suomi/Finland
ViiV Healthcare S.r.l
GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741600
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30


Sverige
ViiV Healthcare BV
GlaxoSmithKline AB
: + 357 80070017
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
ViiV Healthcare BV
ViiV Healthcare BV
Tel: + 371 80205045
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com



Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

Heb je dit medicijn gebruikt? Ziagen 20 mg/ml te vormen.

Je ervaring helpt anderen een beeld over het gebruik van Ziagen 20 mg/ml te vormen.

Deel als eerste jouw ervaring over Ziagen 20 mg/ml

Opgepast

  • Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
  • Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
  • Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
  • Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
  • FAGG