Zepatier 50 mg - 100 mg

BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zepatier 50 mg/100 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg elbasvir en 100 mg grazoprevir.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 87,02 mg lactose (als monohydraat) en 69,85 mg natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Beige, ovale tablet van 21 mm x 10
mm met aan één kant ‘770’ ingeslagen en aan de andere kant glad.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Zepatier is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen en
pediatrische patiënten van 12 jaar en ouder die ten minste 30 kg wegen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).
Zie rubrieken 4.4 en 5.1 voor informatie over de activiteit specifiek gericht tegen het genotype van het
hepatitis C-virus (HCV).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Zepatier moet worden ingesteld en opgevolgd door een arts met ervaring in het
behandelen van patiënten met CHC.
Dosering
De aanbevolen dosering is één tablet eenmaal per dag.
Aanbevolen behandelingsduur en schema
s zijn weergegeven in tabel 1 hieronder (zie rubrieken 4.4 en
5.1):
Tabel 1: Aanbevolen Zepatier-therapie voor behandeling van chronische hepatitis C-infectie bij
patiënten met of zonder gecompenseerde cirrose (alleen Child-Pugh-klasse A)
HCV-genotype
Behandeling en duur
1a
Zepatier gedurende 12 weken
Zepatier gedurende 16 weken plus ribavirine
A
moet worden
overwogen bij patiënten met HCV-RNA-niveau bij baseline
> 800.000 IE/ml en/of de aanwezigheid van specifieke NS5A-
polymorfismen die minstens een 5-voudige reductie in activiteit van
elbasvir veroorzaken om het risico op falen van de behandeling te
verminderen (zie rubriek 5.1).
2
HCV-genotype
1b
4
Behandeling en duur
Zepatier gedurende 12 weken
Zepatier gedurende 12 weken
Zepatier gedurende 16 weken plus ribavirine
A
moet worden
overwogen bij patiënten met HCV%-RNA-niveau bij baseline
> 800.000 IE/ml om het risico op falen van de behandeling te
verminderen (zie rubriek 5.1).
A
In klinische onderzoeken bij volwassenen was de dosis ribavirine gebaseerd op het gewicht (< 66 kg
= 800 mg/dag, 66 tot en met 80 kg = 1000 mg/dag, 81 tot en met 105 kg = 1200 mg/dag, > 105 kg =
1400 mg/dag) toegediend in twee aparte doses met voedsel.
Voor specifieke doseringsvoorschriften voor ribavirine, inclusief dosisaanpassing, raadpleeg de
Samenvatting van de productkenmerken voor ribavirine.
Patiënten moeten worden geïnstrueerd dat indien binnen 4 uur na toediening van de dosis braken
optreedt, er tot 8 uur voor de volgende dosis een extra tablet kan worden ingenomen. Als er meer dan
4 uur na toediening van de dosis sprake is van braken, hoeft er geen extra dosis te worden gebruikt.
Wanneer een dosis Zepatier wordt vergeten en er nog geen 16 uur verstreken zijn sinds het tijdstip
waarop Zepatier gewoonlijk wordt genomen, moet de patiënt worden geïnstrueerd Zepatier zo snel
mogelijk in te nemen en de volgende dosis Zepatier op het gebruikelijke tijdstip in te nemen. Als er
meer dan 16 uur zijn verstreken sinds het tijdstip waarop Zepatier gewoonlijk wordt genomen, moet de
patiënt worden geïnstrueerd de vergeten dosis NIET in te nemen en de volgende dosis in te nemen
volgens het gebruikelijke doseringsschema. Patiënten moeten worden geïnstrueerd geen dubbele dosis
te nemen.
Ouderen
Bij ouderen is geen dosisaanpassing van Zepatier nodig (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Nierfunctiestoornis en terminale nierinsufficiëntie (ESRD)
Bij patiënten met een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing van
Zepatier nodig (inclusief patiënten die hemodialyse of peritoneale dialyse krijgen) (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A) is geen dosisaanpassing van
Zepatier nodig. Zepatier is gecontra-indiceerd bij patiënten met een matige of ernstige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B of C) (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
De veiligheid en werkzaamheid van Zepatier zijn niet vastgesteld bij levertransplantatiepatiënten.
Pediatrische patiënten
Bij pediatrische patiënten van 12 jaar en ouder die ten minste 30 kg wegen is geen dosisaanpassing
van Zepatier nodig.
De veiligheid en werkzaamheid van Zepatier bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn niet vastgesteld.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
De filmomhulde tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt en kunnen met of zonder voedsel
worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
3
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).
Patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B of C) (zie
rubrieken 4.2 en 5.2).
Gelijktijdige toediening met remmers van organische anion-transporterende polypeptide 1B
(OATP1B) zoals rifampicine, atazanavir, darunavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir, cobicistat of
ciclosporine (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Gelijktijdige toediening met inductoren van cytochroom-P450-3A (CYP3A) of P-glycoproteïne
(P-gp), zoals efavirenz, fenytoïne, carbamazepine, bosentan, etravirine, modafinil of sint-janskruid
(Hypericum
perforatum)
(zie rubrieken 4.4 en 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Verhoogde ALAT-waarden
Het percentage late ALAT-verhogingen tijdens behandeling is direct gerelateerd aan de
plasmablootstelling aan grazoprevir. Tijdens klinische onderzoeken met Zepatier met of zonder
ribavirine ondervond < 1 % van de proefpersonen een verhoging van ALAT ten opzichte van de
normale waarden tot meer dan 5 maal de bovengrens van normaal (ULN) (zie rubriek 4.8). Hogere
percentages late ALAT-verhogingen traden op bij vrouwen (2 % [11/652]), Aziaten (2 % [4/165]) en
proefpersonen
65 jaar (2 % [3/187]) (zie rubrieken 4.8 en 5.2). Deze late ALAT-verhogingen traden
over het algemeen op in of na behandelingsweek 8.
Er moeten laboratoriumtesten van de lever worden uitgevoerd vóór de behandeling, in
behandelingsweek 8 en wanneer klinisch geïndiceerd. Voor patiënten die 16 weken behandeling
krijgen, moeten aanvullende laboratoriumtesten van de lever worden uitgevoerd in
behandelingsweek 12.
Patiënten moeten worden geïnstrueerd onmiddellijk hun professionele zorgverlener te
raadplegen wanneer ze voor het eerst last krijgen van vermoeidheid, zwakte, gebrek aan eetlust,
misselijkheid en braken, geelzucht of verkleurde ontlasting.
Stopzetting van de behandeling met Zepatier moet worden overwogen als is vastgesteld dat de
ALAT-waarden meer dan 10 maal hoger zijn dan de ULN.
Stop de behandeling met Zepatier als de verhoging van de ALAT-waarden gepaard gaat met
verschijnselen of symptomen van leverontsteking of verhoogd geconjugeerd bilirubine,
alkalische fosfatase of
international normalised ratio
(INR).
Genotype-specifieke activiteit
De werkzaamheid van Zepatier is niet aangetoond bij HCV-genotypen 2, 3, 5 en 6. Zepatier wordt niet
aanbevolen bij patiënten die met deze genotypen zijn geïnfecteerd.
Herbehandeling
De werkzaamheid van Zepatier bij patiënten die eerder aan Zepatier of aan geneesmiddelen van
dezelfde klasse als die van Zepatier zijn blootgesteld (NS5A-remmers of NS3/4A-remmers, behalve
telaprevir, simeprevir, boceprevir) is niet aangetoond (zie rubriek 5.1).
Interacties met andere geneesmiddelen
Gelijktijdige toediening van Zepatier en OATP1B-remmers is gecontra-indiceerd omdat het de
plasmaconcentraties van grazoprevir significant kan verhogen.
Het gelijktijdig gebruik van Zepatier en CYP3A-of P-gp-inductoren is gecontra-indiceerd omdat het
de plasmaconcentraties van elbasvir en grazoprevir significant kan verlagen en kan leiden tot een
verminderd therapeutisch effect van Zepatier (zie rubrieken 4.3, 4.5 en 5.2).
4
Het gelijktijdig gebruik van Zepatier en sterke CYP3A-remmers verhoogt de elbasvir- en
grazoprevirconcentraties en gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige infectie met HCV/HBV (hepatitis B-virus)
Gevallen van reactivatie van het hepatitis B-virus (HBV), waarvan enkele met fatale afloop, zijn
gemeld gedurende of na behandeling met directwerkende antivirale middelen. Voorafgaand aan de
behandeling dienen alle patiënten op HBV gescreend te worden. Patiënten met een gelijktijdige
HCV/HBV-infectie lopen risico op HBV-reactivatie en dienen daarom zorgvuldig gecontroleerd en
behandeld te worden volgens de huidige klinische richtlijnen.
Gebruik bij diabetespatiënten
Na start van een HCV-behandeling met direct werkende antivirale middelen/DAA's kan bij diabetici
een verbetering van de bloedsuikerregulatie optreden, wat mogelijk leidt tot symptomatische
hypoglycemie. De bloedsuikerspiegels van diabetespatiënten die beginnen met een behandeling met
DAA's moeten nauwlettend in de gaten worden gehouden, vooral tijdens de eerste drie maanden, en
indien nodig moet de diabetesmedicatie worden aangepast. Wanneer een behandeling met DAA's
wordt gestart, moet de arts die verantwoordelijk is voor de diabeteszorg van de patiënt, worden
geïnformeerd.
Pediatrische patiënten
Zepatier is niet geïndiceerd voor gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar.
Hulpstoffen
Zepatier bevat lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen van galactose-
intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet
gebruiken.
Zepatier bevat 69,85 mg natrium per tablet, overeenkomend met 3,5 % van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Mogelijkheid voor andere geneesmiddelen om invloed uit te oefenen op Zepatier
Grazoprevir is een substraat van OATP1B-geneesmiddeltransporteiwitten. Gelijktijdige toediening
van Zepatier met geneesmiddelen die OATP1B-transporteiwitten remmen, is gecontra-indiceerd
omdat het kan resulteren in een significante verhoging van de plasmaconcentratie van grazoprevir (zie
rubrieken 4.3 en 4.4).
Elbasvir en grazoprevir zijn substraten van CYP3A en P-gp. Gelijktijdige toediening van inductoren
van CYP3A of P-gp met Zepatier is gecontra-indiceerd omdat het de plasmaconcentraties van elbasvir
en grazoprevir kan verlagen, wat kan leiden tot een verminderd therapeutisch effect van Zepatier (zie
rubrieken 4.3 en 4.4).
Gelijktijdige toediening van Zepatier en sterke CYP3A-remmers verhoogt de plasmaconcentraties van
elbasvir en grazoprevir en gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen (zie tabel 2 en rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van Zepatier met P-gp-remmers zal naar verwachting een minimaal effect
hebben op de plasmaconcentraties van Zepatier.
De mogelijkheid voor grazoprevir om een substraat voor het borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) te
zijn kan niet worden uitgesloten.
Mogelijkheid voor Zepatier om invloed uit te oefenen op andere geneesmiddelen
Elbasvir en grazoprevir zijn remmers van het geneesmiddeltransporteiwit BCRP op intestinaal niveau
bij de mens en kunnen de plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende BCRP-substraten
verhogen. Elbasvir is
in vitro
geen CYP3A-remmer en grazoprevir is een zwakke CYP3A-remmer bij
de mens. Gelijktijdige toediening met grazoprevir resulteerde niet in klinisch relevante verhogingen in
5
blootstellingen aan CYP3A-substraten. Daarom is er geen dosisaanpassing vereist voor
CYP3A-substraten wanneer ze gelijktijdig worden toegediend met Zepatier.
Elbasvir zorgt voor een minimale intestinale P-gp-remming bij de mens en leidt met een stijging van
11 % van de plasma-AUC, niet tot klinisch relevante verhogingen in de concentraties van digoxine
(een P-gp-substraat). Uit
in-vitro-gegevens
blijkt dat grazoprevir geen P-gp-remmer is. Elbasvir en
grazoprevir zijn geen OATP1B-remmers bij de mens. Op basis van
in-vitro-gegevens
worden er geen
klinisch significante interacties verwacht met Zepatier als remmer van andere CYP-enzymen,
UGT1A1, esterasen (CES1, CES2 en CatA), OAT1, OAT3 en OCT2. Op basis van
in-vitro-gegevens
kan de mogelijkheid dat grazoprevir BSEP remt niet worden uitgesloten. Op basis van
in-vitro-
gegevens leidt toediening van meerdere doses elbasvir of grazoprevir waarschijnlijk niet tot inductie
van het metabolisme van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP-isovormen.
Patiënten die worden behandeld met vitamine K-antagonisten
Aangezien de leverfunctie tijdens de behandeling met Zepatier mogelijk verandert, wordt
nauwlettende controle van de waarden van de internationale genormaliseerde ratio (INR) aanbevolen.
Impact van DAA-behandeling op geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door de lever
De zwakke remming door grazoprevir van CYP3A kan de niveaus van CYP3A-substraten verhogen.
Bovendien kunnen de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die CYP3A-substraten zijn verlaagd
worden door verbetering van de leverfunctie tijdens DAA-behandeling, wat gerelateerd is aan klaring
van HCV. Daarom kunnen nauwlettende controle en mogelijke dosisaanpassing van CYP3A-
substraten met een smalle therapeutische index (bijv. calcineurine remmers) nodig zijn tijdens de
behandeling, aangezien geneesmiddelspiegels kunnen veranderen (zie tabel 2).
Interacties tussen Zepatier en andere geneesmiddelen
Tabel 2 geeft een lijst weer van vastgestelde of mogelijke geneesmiddelinteracties. Een pijl omhoog
‘↑’ of pijl omlaag ‘↓’ betekent een verandering in blootstelling welke opvolging of een
dosisaanpassing vereist van die medicatie, of de gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen of is
gecontra-indiceerd. Een horizontale pijl
‘↔’
betekent geen klinisch relevante verandering in
blootstelling.
De beschreven geneesmiddelinteracties zijn gebaseerd op resultaten van onderzoeken die werden
uitgevoerd met óf Zepatier óf met elbasvir (EBR) en grazoprevir (GZR) als individuele middelen, of
zijn verwachte geneesmiddelinteracties die kunnen optreden met elbasvir of grazoprevir. De tabel is
niet allesomvattend.
Tabel 2: Interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen
Geneesmiddel per
therapeutisch gebied
Effecten op geneesmiddelconcentraties.
Gemiddelde verhouding (90 %
betrouwbaarheidsinterval) voor AUC,
C
max,
C
12
of C
24
(waarschijnlijk interactiemechanisme)
Aanbeveling met betrekking tot
gelijktijdige toediening met
Zepatier
ZUURREDUCERENDE MIDDELEN
H
2
-receptorantagonisten
Famotidine
(20 mg enkelvoudige
dosis)/elbasvir
(50 mg enkelvoudige
dosis)/ grazoprevir
(100 mg
enkelvoudige dosis)
↔ Elbasvir
AUC 1,05 (0,92, 1,18)
C
max
1,11 (0,98, 1,26)
C
24
1,03 (0,91, 1,17)
Er is geen dosisaanpassing vereist.
↔ Grazoprevir
AUC 1,10 (0,95, 1,28)
C
max
0,89 (0,71, 1,11)
C
24
1,12 (0,97, 1,30)
6
Geneesmiddel per
therapeutisch gebied
Effecten op geneesmiddelconcentraties.
Gemiddelde verhouding (90 %
betrouwbaarheidsinterval) voor AUC,
C
max,
C
12
of C
24
(waarschijnlijk interactiemechanisme)
Aanbeveling met betrekking tot
gelijktijdige toediening met
Zepatier
Protonpompremmers
Pantoprazol
(40 mg eenmaal
daags)/elbasvir
(50 mg enkelvoudige
dosis)/grazoprevir
(100 mg
enkelvoudige dosis)
↔ Elbasvir
AUC 1,05 (0,93, 1,18)
C
max
1,02 (0,92, 1,14)
C
24
1,03 (0,92, 1,17)
Er is geen dosisaanpassing vereist.
↔ Grazoprevir
AUC 1,12 (0,96, 1,30)
C
max
1,10 (0,89, 1,37)
C
24
1,17 (1,02, 1,34)
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
Er is geen dosisaanpassing vereist.
Antacida
Aluminium- of
magnesiumhydroxide;
calciumcarbonaat
↔ Elbasvir
↔ Grazoprevir
↔ Digoxine
AUC 1,11 (1,02, 1,22)
C
max
1,47 (1,25, 1,73)
(P-gp-remming)
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
Dabigatranconcentraties kunnen
worden verhoogd wanneer gelijktijdig
toegediend met elbasvir, met een
mogelijk verhoogd risico op bloeding.
Klinische en laboratoriumcontrole
wordt aanbevolen.
Nauwlettende controle van INR wordt
aanbevolen bij alle vitamine K-
antagonisten. Dat is vanwege
leverfunctieveranderingen tijdens de
behandeling met Zepatier.
Er is geen dosisaanpassing vereist.
ANTIARITMICA
Digoxine
(0,25 mg
enkelvoudige dosis)/
elbasvir (50 mg
eenmaal daags)
Dabigatranetexilaat
ANTICOAGULANTIA
↑ Dabigatran
(P-gp-remming)
Vitamine K-
antagonisten
Interactie niet onderzocht.
ANTICONVULSIVA
Carbamazepine
Fenytoïne
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
Gelijktijdige toediening is gecontra-
indiceerd.
↓ Elbasvir
↓ Grazoprevir
(CYP3A of P-gp-inductie)
7
Geneesmiddel per
therapeutisch gebied
Effecten op geneesmiddelconcentraties.
Gemiddelde verhouding (90 %
betrouwbaarheidsinterval) voor AUC,
C
max,
C
12
of C
24
(waarschijnlijk interactiemechanisme)
Aanbeveling met betrekking tot
gelijktijdige toediening met
Zepatier
ANTISCHIMMELMIDDELEN
Ketoconazol
(400 mg oraal
eenmaal daags)/
elbasvir (50 mg
enkelvoudige dosis)
(400 mg oraal
eenmaal daags)/
grazoprevir (100 mg
enkelvoudige dosis)
Elbasvir
AUC 1,80 (1,41, 2,29)
C
max
1,29 (1,00, 1,66)
C
24
1,89 (1,37, 2,60)
Gelijktijdige toediening wordt niet
aanbevolen.
Grazoprevir
AUC 3,02 (2,42, 3,76)
C
max
1,13 (0,77, 1,67)
(CYP3A-remming)
ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN
Rifampicine
(600 mg IV
enkelvoudige dosis)/
elbasvir (50 mg
enkelvoudige dosis)
(600 mg IV
enkelvoudige dosis)/
grazoprevir (200 mg
enkelvoudige dosis)
↔ Elbasvir
AUC 1,22 (1,06, 1,40)
C
max
1,41 (1,18, 1,68)
C
24
1,31 (1,12, 1,53)
Gelijktijdige toediening is gecontra-
indiceerd.
↑ Grazoprevir
AUC 10,21 (8,68, 12,00)
C
max
10,94 (8,92, 13,43)
C
24
1,77 (1,40, 2,24)
(OATP1B-remming)
(600 mg oraal
enkelvoudige dosis)/
elbasvir (50 mg
enkelvoudige dosis)
(600 mg oraal
enkelvoudige dosis)/
grazoprevir (200 mg
eenmaal daags)
↔ Elbasvir
AUC 1,17 (0,98, 1,39)
C
max
1,29 (1,06, 1,58)
C
24
1,21 (1,03, 1,43)
↑ Grazoprevir
AUC 8,35 (7,38, 9,45)
C
max
6,52 (5,16, 8,24)
C
24
1,31 (1,12, 1,53)
(OATP1B-remming)
(600 mg oraal
eenmaal daags)/
grazoprevir (200 mg
eenmaal daags)
↔ Grazoprevir
AUC 0,93 (0,75, 1,17)
C
max
1,16 (0,82, 1,65)
C
24
0,10 (0,07, 0,13)
(OATP1B-remming en CYP3A-inductie)
ANTIASTMATICA
Montelukast
(10 mg enkelvoudige
dosis)/grazoprevir
(200 mg
enkelvoudige dosis)
Bosentan
↔ Montelukast
AUC 1,11 (1,01, 1,20)
C
max
0,92 (0,81, 1,06)
C
24
1,39 (1,25, 1,56)
Er is geen dosisaanpassing vereist.
ENDOTHELINEANTAGONIST
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
Gelijktijdige toediening is gecontra-
indiceerd.
↓ Elbasvir
↓ Grazoprevir
(CYP3A- of P-gp-inductie)
8
Geneesmiddel per
therapeutisch gebied
Effecten op geneesmiddelconcentraties.
Gemiddelde verhouding (90 %
betrouwbaarheidsinterval) voor AUC,
C
max,
C
12
of C
24
(waarschijnlijk interactiemechanisme)
Aanbeveling met betrekking tot
gelijktijdige toediening met
Zepatier
HCV ANTIVIRALE MIDDELEN
Sofosbuvir
(400 mg
enkelvoudige dosis
sofosbuvir)/ elbasvir
(50 mg eenmaal
daags)/ grazoprevir
(200 mg eenmaal
daags)
Sint-janskruid
(Hypericum
perforatum)
↔ Sofosbuvir
AUC 2,43 (2,12, 2,79)
C
max
2,27 (1,72, 2,99)
Er is geen dosisaanpassing vereist.
↔ GS
-331007
AUC 1,13 (1,05, 1,21)
C
max
0,87 (0,78, 0,96)
C
24
1,53 (1,43, 1,63)
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
Gelijktijdige toediening is gecontra-
indiceerd.
KRUIDENSUPPLEMENTEN
↓ Elbasvir
↓ Grazoprevir
(CYP3A- of P-gp-inductie)
HBV EN HIV ANTIVIRALE MIDDELEN: NUCLEOSIDE REVERSETRANSCRIPTASE-
REMMERS
Tenofovirdisoproxilfumaraat
(300 mg eenmaal
daags)/elbasvir
(50 mg eenmaal
daags)
Elbasvir
AUC 0,93 (0,82, 1,05)
C
max
0,88 (0,77, 1,00)
C
24
0,92 (0,18, 1,05)
Er is geen dosisaanpassing vereist.
↔ Tenofovir
AUC 1,34 (1,23, 1,47)
C
max
1,47 (1,32, 1,63)
C
24
1,29 (1,18, 1,41)
(300 mg eenmaal
daags)/grazoprevir
(200 mg eenmaal
daags)
↔ Grazoprevir
AUC 0,86 (0,55,1,12)
C
max
0,78 (0,51, 1,18)
C
24
0,89 (0,78, 1,01)
↔ Tenofovir
AUC 1,18 (1,09, 1,28)
C
max
1,14 (1,04, 1,25)
C
24
1,24 (1,10, 1,39)
(300 mg eenmaal
daags)/elbasvir
(50 mg eenmaal
daags)/grazoprevir
(100 mg eenmaal
daags)
Lamivudine
Abacavir
Entecavir
↔ Tenofovir
AUC 1,27 (1,20, 1,35)
C
max
1,14 (0,95, 1,36)
C
24
1,23 (1,09, 1,40)
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
Er is geen dosisaanpassing vereist.
↔ Elbasvir
↔ Grazoprevir
↔ Lamivudine
↔ Abacavir
Entecavir
9
Geneesmiddel per
therapeutisch gebied
Effecten op geneesmiddelconcentraties.
Gemiddelde verhouding (90 %
betrouwbaarheidsinterval) voor AUC,
C
max,
C
12
of C
24
(waarschijnlijk interactiemechanisme)
Interactie onderzocht met
elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir
-disoproxilfumaraat (vaste-dosiscombinatie).
Aanbeveling met betrekking tot
gelijktijdige toediening met
Zepatier
Emtricitabine
(200 mg eenmaal
daags)
Er is geen dosisaanpassing vereist.
↔ Emtricitabine
AUC 1,07 (1,03, 1,10)
C
max
0,96 (0,90, 1,02)
C
24
1,19 (1,13, 1,25)
HIV ANTIVIRALE MIDDELEN: PROTEASEREMMERS
Atazanavir/ritonavir
(300 mg eenmaal
daags)/ritonavir
(100 mg eenmaal
daags)/elbasvir
(50 mg eenmaal
daags)
↑ Elbasvir
AUC 4,76 (4,07, 5,56)
C
max
4,15 (3,46, 4,97)
C
24
6,45 (5,51, 7,54)
(combinatie van mechanismen inclusief
CYP3A-remming)
Gelijktijdige toediening is gecontra-
indiceerd.
↔ Atazanavir
AUC 1,07 (0,98, 1,17)
C
max
1,02 (0,96, 1,08)
C
24
1,15 (1,02, 1,29)
(300 mg eenmaal
daags)/ritonavir
(100 mg eenmaal
daags)/grazoprevir
(200 mg eenmaal
daags)
↑ Grazoprevir
AUC 10,58 (7,78, 14,39)
C
max
6,24 (4,42, 8,81)
C
24
11,64 (7,96, 17,02)
(combinatie van OATP1B-en
CYP3A-remming)
Atazanavir
AUC 1,43 (1,30, 1,57)
C
max
1,12 (1,01, 1,24)
C
24
1,23 (1,13, 2,34)
Darunavir/ritonavir
(600 mg tweemaal
daags)/ritonavir
(100 mg tweemaal
daags)/elbasvir
(50 mg eenmaal
daags)
↔ Elbasvir
AUC 1,66 (1,35, 2,05)
C
max
1,67 (1,36, 2,05)
C
24
1,82 (1,39, 2,39)
Gelijktijdige toediening is gecontra-
indiceerd.
↔ Darunavir
AUC 0,95 (0,86, 1,06)
C
max
0,95 (0,85, 1,05)
C
12
0,94 (0,85, 1,05)
(600 mg tweemaal
daags)/ritonavir
(100 mg tweemaal
daags)/grazoprevir
(200 mg eenmaal
daags)
↑ Grazoprevir
AUC 7,50 (5,92, 9,51)
C
max
5,27 (4,04, 6,86)
C
24
8,05 (6,33, 10,24)
(combinatie van OATP1B-en
CYP3A-remming)
Darunavir
AUC 1,11 (0,99, 1,24)
C
max
1,10 (0,96, 1,25)
C
12
1,00 (0,85, 1,18)
10
Geneesmiddel per
therapeutisch gebied
Effecten op geneesmiddelconcentraties.
Gemiddelde verhouding (90 %
betrouwbaarheidsinterval) voor AUC,
C
max,
C
12
of C
24
(waarschijnlijk interactiemechanisme)
Aanbeveling met betrekking tot
gelijktijdige toediening met
Zepatier
Lopinavir/ritonavir
(400 mg tweemaal
daags)/ritonavir
(100 mg tweemaal
daags)/elbasvir
(50 mg eenmaal
daags)
Elbasvir
AUC 3,71 (3,05, 4,53)
C
max
2,87 (2,29, 3,58)
C
24
4,58 (3,72, 5,64)
(combinatie van mechanismen inclusief
CYP3A-remming)
Gelijktijdige toediening is gecontra-
indiceerd.
↔ Lopinavir
AUC 1,02 (0,93, 1,13)
C
max
1,02 (0,92, 1,13)
C
12
1,07 (0,97, 1,18)
(400 mg tweemaal
daags)/ritonavir
(100 mg tweemaal
daags)/grazoprevir
(200 mg eenmaal
daags)
Grazoprevir
AUC 12,86 (10,25, 16,13)
C
max
7,31 (5,65, 9,45)
C
24
21,70 (12,99, 36,25)
(combinatie van OATP1B-en CYP3A-
remming)
↔ Lopinavir
AUC 1,03 (0,96, 1,16)
C
max
0,97 (0,88, 1,08)
C
12
0,97 (0,81, 1,15)
Saquinavir/ritonavir
Tipranavir/ritonavir
Atazanavir
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
Grazoprevir
(combinatie van mechanismen inclusief
CYP3A-remming)
Gelijktijdige toediening is gecontra-
indiceerd.
HIV ANTIVIRALE MIDDELEN: NIET-NUCLEOSIDE HIV-REVERSETRANSCRIPTASE-
REMMERS
Efavirenz
(600 mg eenmaal
daags)/elbasvir
(50 mg eenmaal
daags)
↓ Elbasvir
AUC 0,46 (0,36, 0,59)
C
max
0,55 (0,41, 0,73)
C
24
0,41 (0,28, 0,59)
(CYP3A- of P-gp-inductie)
Gelijktijdige toediening is gecontra-
indiceerd.
↔ Efavirenz
AUC 0,82 (0,78, 0,86)
C
max
0,74 (0,67, 0,82)
C
24
0,91 (0,87, 0,96)
(600 mg eenmaal
daags)/grazoprevir
(200 mg eenmaal
daags)
↓Grazoprevir
AUC 0,17 (0,13, 0,24)
C
max
0,13 (0,09, 0,19)
C
24
0,31 (0,25, 0,38)
(CYP3A- of P-gp-inductie)
↔ Efavirenz
AUC 1,00 (0,96, 1,05)
C
max
1,03 (0,99, 1,08)
C
24
0,93 (0,88, 0,98)
11
Geneesmiddel per
therapeutisch gebied
Etravirine
Effecten op geneesmiddelconcentraties.
Gemiddelde verhouding (90 %
betrouwbaarheidsinterval) voor AUC,
C
max,
C
12
of C
24
(waarschijnlijk interactiemechanisme)
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
Aanbeveling met betrekking tot
gelijktijdige toediening met
Zepatier
Gelijktijdige toediening is gecontra-
indiceerd.
↓ Elbasvir
↓ Grazoprevir
(CYP3A- of P-gp-inductie)
Rilpivirine
(25 mg eenmaal
daags)/elbasvir
(50 mg eenmaal
daags)/grazoprevir
(200 mg eenmaal
daags)
Er is geen dosisaanpassing vereist.
↔ Elbasvir
AUC 1,07 (1,00, 1,15)
C
max
1,07 (0,99, 1,16)
C
24
1,04 (0,98, 1,11)
↔ Grazoprevir
AUC 0,98 (0,89, 1,07)
C
max
0,97 (0,83, 1,14)
C
24
1,00 (0,93, 1,07)
↔ Rilpivirine
AUC 1,13 (1,07, 1,20)
C
max
1,07 (0,97, 1,17)
C
24
1,16 (1,09, 1,23)
HIV ANTIVIRALE MIDDELEN: INTEGRASE-STRAND-TRANSFERREMMERS
Dolutegravir
(50 mg enkelvoudige
dosis)/elbasvir (50 mg
eenmaal daags)/
grazoprevir (200 mg
eenmaal daags)
↔ Elbasvir
AUC 0,98 (0,93, 1,04)
C
max
0,97 (0,89, 1,05)
C
24
0,98 (0,93, 1,03)
Er is geen dosisaanpassing vereist.
↔ Grazoprevir
AUC 0,81 (0,67, 0,97)
C
max
0,64 (0,44, 0,93)
C
24
0,86 (0,79, 0,93)
Dolutegravir
AUC 1,16 (1,00, 1,34)
C
max
1,22 (1,05, 1,40)
C
24
1,14 (0,95, 1,36)
Raltegravir
(400 mg
enkelvoudige dosis)/
elbasvir (50 mg
enkelvoudige dosis)
Elbasvir
AUC 0,81 (0,57, 1,17)
C
max
0,89 (0,61, 1,29)
C
24
0,80 (0,55, 1,16)
Er is geen dosisaanpassing vereist.
↔ Raltegravir
AUC 1,02 (0,81, 1,27)
C
max
1,09 (0,83, 1,44)
C
12
0,99 (0,80, 1,22)
(400 mg tweemaal
daags)/grazoprevir
(200 mg eenmaal
daags)
↔ Grazoprevir
AUC 0,89 (0,72, 1,09)
C
max
0,85 (0,62, 1,16)
C
24
0,90 (0,82, 0,99)
↔ Raltegravir
AUC 1,43 (0,89, 2,30)
C
max
1,46 (0,78, 2,73)
C
12
1,47 (1,08, 2,00)
12
Geneesmiddel per
therapeutisch gebied
Effecten op geneesmiddelconcentraties.
Gemiddelde verhouding (90 %
betrouwbaarheidsinterval) voor AUC,
C
max,
C
12
of C
24
(waarschijnlijk interactiemechanisme)
Aanbeveling met betrekking tot
gelijktijdige toediening met
Zepatier
HIV ANTIVIRALE MIDDELEN: OVERIGE
Elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat (vaste-dosiscombinatie)
elvitegravir (150 mg
eenmaal
daags)/cobicistat
(150 mg eenmaal
daags)/emtricitabine
(200 mg eenmaal
daags)/tenofovir-
disoproxilfumaraat
(300 mg eenmaal
daags)/elbasvir
(50 mg eenmaal
daags)/grazoprevir
(100 mg eenmaal
daags)
↑ Elbasvir
AUC 2,18 (2,02, 2,35)
C
max
1,91 (1,77, 2,05)
C
24
2,38 (2,19, 2,60)
(CYP3A en OATP1B-remming)
Gelijktijdige toediening met Zepatier
is gecontra-indiceerd.
↑ Grazoprevir
AUC 5,36 (4,48, 6,43)
C
max
4,59 (3,70, 5,69)
C
24
2,78 (2,48, 3,11)
(CYP3A en OATP1B-remming)
↔ Elvitegravir
AUC 1,10 (1,00, 1,21)
C
max
1,02 (0,93, 1,11)
C
24
1,31 (1,11, 1,55)
Cobicistat
AUC 1,49 (1,42, 1,57)
C
max
1,39 (1,29, 1,50)
↔ Emtricitabine
AUC 1,07 (1,03, 1,10)
C
max
0,96 (0,90, 1,02)
C
24
1,19 (1,13, 1,25)
↔ Tenofovir
AUC 1,18 (1,13, 1,24)
C
max
1,25 (1,14, 1,37)
C
24
1,20 (1,15, 1,26)
HMG-CoA-REDUCTASEREMMERS
Atorvastatine
(20 mg enkelvoudige
dosis)/grazoprevir
(200 mg eenmaal
daags)
↑ Atorvastatine
AUC 3,00 (2,42, 3,72)
C
max
5,66 (3,39, 9,45)
(voornamelijk veroorzaakt door BCRP-
remming in de darm)
De dosis atorvastatine mag de
dagelijkse dosis van 20 mg niet
overschrijden bij gelijktijdige
toediening met Zepatier.
↔ Grazoprevir
AUC 1,26 (0,97, 1,64)
C
max
1,26 (0,83, 1,90)
C
24
1,11 (1,00, 1,23)
(10 mg enkelvoudige
dosis)/ elbasvir
(50 mg eenmaal
daags)/grazoprevir
(200 mg eenmaal
daags)
↑ Atorvastatine
AUC 1,94 (1,63, 2,33)
C
max
4,34 (3,10, 6,07)
C
24
0,21 (0,17, 0,26)
13
Geneesmiddel per
therapeutisch gebied
Effecten op geneesmiddelconcentraties.
Gemiddelde verhouding (90 %
betrouwbaarheidsinterval) voor AUC,
C
max,
C
12
of C
24
(waarschijnlijk interactiemechanisme)
Aanbeveling met betrekking tot
gelijktijdige toediening met
Zepatier
Rosuvastatine
(10 mg enkelvoudige
dosis)/grazoprevir
(200 mg eenmaal
daags)
↑ Rosuvastatine
AUC 1,59 (1,33, 1,89)
C
max
4,25 (3,25, 5,56)
C
24
0,80 (0,70, 0,91)
(BCRP-remming in de darm)
De dosis rosuvastatine mag de
dagelijkse dosis van 10 mg niet
overschrijden bij gelijktijdige
toediening met Zepatier.
↔ Grazoprevir
AUC 1,16 (0,94, 1,44)
C
max
1,13 (0,77, 1,65)
C
24
0,93 (0,84, 1,03)
(10 mg enkelvoudige
dosis)/ elbasvir
(50 mg eenmaal
daags)/grazoprevir
(200 mg eenmaal
daags)
↑ Rosuvastatine
AUC 2,26 (1,89, 2,69)
C
max
5,49 (4,29, 7,04)
C
24
0,98 (0,84, 1,13)
(BCRP-remming in de darm)
↔ Elbasvir
AUC 1,09 (0,98, 1,21)
C
max
1,11 (0,99, 1,26)
C
24
0,96 (0,86, 1,08)
↔ Grazoprevir
AUC 1,01 (0,79, 1,28)
C
max
0,97 (0,63, 1,50)
C
24
0,95 (0,87, 1,04)
Fluvastatine
Lovastatine
Simvastatine
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
De dosis fluvastatine, lovastatine of
simvastatine mag de dagelijkse dosis
van 20 mg niet overschrijden bij
gelijktijdige toediening met Zepatier.
↑ Fluvastatine
(voornamelijk veroorzaakt door BCRP-
remming in de darm)
↑ Lovastatine
(CYP3A-remming)
↑ Simvastatine
(voornamelijk veroorzaakt door BCRP-
remming in de darm en CYP3A-remming)
Pitavastatine
(1 mg enkelvoudige
dosis)/grazoprevir
(200 mg eenmaal
daags)
Er is geen dosisaanpassing vereist.
↔ Pitavastatine
AUC 1,11 (0,91, 1,34)
C
max
1,27 (1,07, 1,52)
↔ Grazoprevir
AUC 0,81 (0,70, 0,95)
C
max
0,72 (0,57, 0,92)
C
24
0,91 (0,82, 1,01)
14
Geneesmiddel per
therapeutisch gebied
Effecten op geneesmiddelconcentraties.
Gemiddelde verhouding (90 %
betrouwbaarheidsinterval) voor AUC,
C
max,
C
12
of C
24
(waarschijnlijk interactiemechanisme)
Aanbeveling met betrekking tot
gelijktijdige toediening met
Zepatier
Pravastatine
(40 mg enkelvoudige
dosis)/ elbasvir
(50 mg eenmaal
daags)/grazoprevir
(200 mg eenmaal
daags)
↔ Pravastatine
AUC 1,33 (1,09, 1,64)
C
max
1,28 (1,05, 1,55)
Er is geen dosisaanpassing vereist.
↔ Elbasvir
AUC 0,98 (0,93, 1,02)
C
max
0,97 (0,89, 1,05)
C
24
0,97 (0,92, 1,02)
↔ Grazoprevir
AUC 1,24 (1,00, 1,53)
C
max
1,42 (1,00, 2,03)
C
24
1,07 (0,99, 1,16)
IMMUNOSUPPRESSIVA
Ciclosporine
(400 mg
enkelvoudige dosis)/
elbasvir (50 mg
eenmaal daags)/
grazoprevir (200 mg
eenmaal daags)
↔ Elbasvir
AUC 1,98 (1,84, 2,13)
C
max
1,95 (1,84, 2,07)
C
24
2,21 (1,98, 2,47)
Gelijktijdige toediening is gecontra-
indiceerd.
↑ Grazoprevir
AUC 15,21 (12,83, 18,04)
C
max
17,00 (12,94, 22,34)
C
24
3,39 (2,82, 4,09)
(deels het gevolg van OATP1B- en
CYP3A-remming)
↔ Ciclosporine
AUC 0,96 (0,90, 1,02)
C
max
0,90 (0,85, 0,97)
C
12
1,00 (0,92, 1,08)
Mycofenolaatmofetil
(1000 mg
enkelvoudige dosis)/
elbasvir (50 mg
eenmaal daags)/
grazoprevir (200 mg
eenmaal daags)
↔ Elbasvir
AUC 1,07 (1,00, 1,14)
C
max
1,07 (0,98, 1,16)
C
24
1,05 (0,97, 1,14)
Er is geen dosisaanpassing vereist.
↔ Grazoprevir
AUC 0,74 (0,60, 0,92)
C
max
0,58 (0,42, 0,82)
C
24
0,97 (0,89, 1,06)
↔ Mycofenolzuur
AUC 0,95 (0,87, 1,03)
C
max
0,85 (0,67, 1,07)
15
Geneesmiddel per
therapeutisch gebied
Effecten op geneesmiddelconcentraties.
Gemiddelde verhouding (90 %
betrouwbaarheidsinterval) voor AUC,
C
max,
C
12
of C
24
(waarschijnlijk interactiemechanisme)
Aanbeveling met betrekking tot
gelijktijdige toediening met
Zepatier
Prednison
(40 mg enkelvoudige
dosis)/ elbasvir
(50 mg eenmaal
daags)/grazoprevir
(200 mg eenmaal
daags)
↔ Elbasvir
AUC 1,17 (1,11, 1,24)
C
max
1,25 (1,16, 1,35)
C
24
1,04 (0,97, 1,12)
Er is geen dosisaanpassing vereist.
↔ Grazoprevir
AUC 1,09 (0,95, 1,25)
C
max
1,34 (1,10, 1,62)
C
24
0,93 (0,87, 1,00)
↔ Prednison
AUC 1,08 (1,00, 1,17)
C
max
1,05 (1,00, 1,10)
↔ Prednisolon
AUC 1,08 (1,01, 1,16)
C
max
1,04 (0,99, 1,09)
Tacrolimus
(2 mg enkelvoudige
dosis)/elbasvir
(50 mg eenmaal
daags)/grazoprevir
(200 mg eenmaal
daags)
Frequente monitoring van de
concentraties tacrolimus in volbloed,
de veranderingen in de nierfunctie en
de met tacrolimus in verband
gebrachte bijwerkingen bij aanvang
van de gelijktijdige toediening wordt
aanbevolen. Nauwlettende controle en
mogelijke dosisaanpassing van
tacrolimus kunnen nodig zijn tijdens
de behandeling, aangezien
tacrolimuswaarden kunnen afnemen,
wat gerelateerd is aan klaring van
HCV.
↔ Elbasvir
AUC 0,97 (0,90, 1,06)
C
max
0,99 (0,88, 1,10)
C
24
0,92 (0,83, 1,02)
↔ Grazoprevir
AUC 1,12 (0,97, 1,30)
C
max
1,07 (0,83, 1,37)
C
24
0,94 (0,87, 1,02)
Tacrolimus
AUC 1,43 (1,24, 1,64)
C
max
0,60 (0,52, 0,69)
C
12
1,70 (1,49, 1,94)
(CYP3A-remming)
KINASEREMMER
Sunitinib
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
↑ sunitinib
(mogelijk veroorzaakt door BCRP-remming
in de darm)
Gelijktijdige toediening van Zepatier
met sunitinib kan
sunitinibconcentraties verhogen wat
leidt tot een verhoogd risico op
sunitinib-gerelateerde bijwerkingen.
Met voorzichtigheid gebruiken;
dosisaanpassing van sunitinib kan
vereist zijn.
16
Geneesmiddel per
therapeutisch gebied
Effecten op geneesmiddelconcentraties.
Gemiddelde verhouding (90 %
betrouwbaarheidsinterval) voor AUC,
C
max,
C
12
of C
24
(waarschijnlijk interactiemechanisme)
Aanbeveling met betrekking tot
gelijktijdige toediening met
Zepatier
OPIOÏDE SUBSTITUTIETHERAPIE
Buprenorfine/naloxon
(8 mg/2 mg
enkelvoudige dosis)/
elbasvir (50 mg
enkelvoudige dosis)
Elbasvir
AUC 1,22 (0,98, 1,52)
C
max
1,13 (0,87, 1,46)
C
24
1,22 (0,99, 1,51)
Er is geen dosisaanpassing vereist.
↔ Buprenorfine
AUC 0,98 (0,89, 1,08)
C
max
0,94 (0,82, 1,08)
C
24
0,98 (0,88, 1,09)
↔ Naloxon
AUC 0,88 (0,76, 1,02)
C
max
0,85 (0,66, 1,09)
(8-24 mg/2-6 mg
eenmaal daags)/
grazoprevir (200 mg
eenmaal daags)
↔ Grazoprevir
AUC 0,80 (0,53, 1,22)
C
max
0,76 (0,40, 1,44)
C
24
0,69 (0,54, 0,88)
↔ Buprenorfine
AUC 0,98 (0,81, 1,19)
C
max
0,90 (0,76, 1,07)
Methadon
(20-120 mg eenmaal
daags)/elbasvir
(50 mg eenmaal
daags)
↔ R
-methadon
AUC 1,03 (0,92, 1,15)
C
max
1,07 (0,95, 1,20)
C
24
1,10 (0,96, 1,26)
Er is geen dosisaanpassing vereist.
↔ S
-methadon
AUC 1,09 (0,94, 1,26)
C
max
1,09 (0,95, 1,25)
C
24
1,20 (0,98, 1,47)
(20-150 mg eenmaal
daags)/grazoprevir
(200 mg eenmaal
daags)
↔ R
-methadon
AUC 1,09 (1,02, 1,17)
C
max
1,03 (0,96, 1,11)
↔ S
-methadon
AUC 1,23 (1,12, 1,35)
C
max
1,15 (1,07, 1,25)
ORALE ANTICONCEPTIVA
Ethinylestradiol (EE) / Levonorgestrel (LNG)
(0,03 mg EE/0,15 mg
LNG enkelvoudige
dosis)/elbasvir (50 mg
eenmaal daags)
↔ EE
AUC 1,01 (0,97, 1,05)
C
max
1,10 (1,05, 1,16)
Er is geen dosisaanpassing vereist.
↔ LNG
AUC 1,14 (1,04, 1,24)
C
max
1,02 (0,95, 1,08)
(0,03 mg EE/0,15 mg
LNG enkelvoudige
dosis)/grazoprevir
(200 mg eenmaal
daags)
↔ EE
AUC 1,10 (1,05, 1,14)
C
max
1,05 (0,98, 1,12)
↔ LNG
AUC 1,23 (1,15, 1,32)
C
max
0,93 (0,84, 1,03)
17
Geneesmiddel per
therapeutisch gebied
Effecten op geneesmiddelconcentraties.
Gemiddelde verhouding (90 %
betrouwbaarheidsinterval) voor AUC,
C
max,
C
12
of C
24
(waarschijnlijk interactiemechanisme)
Aanbeveling met betrekking tot
gelijktijdige toediening met
Zepatier
FOSFAATBINDERS
Calciumacetaat
(2668 mg
enkelvoudige
dosis)/elbasvir (50 mg
enkelvoudige dosis)/
grazoprevir (100 mg
enkelvoudige dosis)
↔ Elbasvir
AUC 0,92 (0,75, 1,14)
C
max
0,86 (0,71, 1,04)
C
24
0,87 (0,70, 1,09)
Er is geen dosisaanpassing vereist.
↔ Grazoprevir
AUC 0,79 (0,68, 0,91)
C
max
0,57 (0,40, 0,83)
C
24
0,77 (0,61, 0,99)
Sevelameercarbonaat
(2400 mg
enkelvoudige
dosis)/elbasvir (50 mg
enkelvoudige dosis)/
grazoprevir (100 mg
enkelvoudige dosis)
↔ Elbasvir
AUC 1,13 (0,94, 1,37)
C
max
1,07 (0,88, 1,29)
C
24
1,22 (1,02, 1,45)
↔ Grazoprevir
AUC 0,82 (0,68, 0,99)
C
max
0,53 (0,37, 0,76)
C
24
0,84 (0,71, 0,99)
SEDATIVA
Midazolam
(2 mg enkelvoudige
dosis)/ grazoprevir
(200 mg eenmaal
daags)
↔ Midazolam
AUC 1,34 (1,29, 1,39)
C
max
1,15 (1,01, 1,31)
Er is geen dosisaanpassing vereist.
STIMULANTIA
Modafinil
Interactie niet onderzocht.
Verwacht:
Gelijktijdige toediening is gecontra-
indiceerd.
↓ Elbasvir
↓ Grazoprevir
(CYP3A- of P-gp-inductie)
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Als Zepatier gelijktijdig wordt toegediend met ribavirine, geldt de informatie voor ribavirine met
betrekking tot anticonceptie, zwangerschapstesten, zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid ook
voor deze combinatiebehandeling (raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken van het
gelijktijdig toegediende geneesmiddel voor aanvullende informatie).
Vrouwen die zwanger kunnen worden / anticonceptie bij mannen en vrouwen
Wanneer Zepatier wordt gebruikt in combinatie met ribavirine, moeten vrouwen die zwanger kunnen
worden of hun mannelijke partners een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende een periode na beëindiging van de behandeling.
Zwangerschap
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd met Zepatier bij zwangere
vrouwen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten wat betreft
reproductietoxiciteit. Omdat reproductieonderzoeken bij dieren niet altijd betrouwbare voorspellende
waarde hebben voor reacties bij mensen, mag Zepatier alleen worden gebruikt als het mogelijke
voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
18
Borstvoeding
Het is niet bekend of elbasvir of grazoprevir en hun metabolieten in de moedermelk worden
uitgescheiden. Uit beschikbare farmacokinetische gegevens bij dieren blijkt dat elbasvir en grazoprevir
in melk worden uitgescheiden. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat
behandeling met Zepatier moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het
voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van de behandeling voor de vrouw in
overweging moeten worden genomen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van elbasvir en grazoprevir op de vruchtbaarheid
bij de mens. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten van elbasvir of
grazoprevir op de vruchtbaarheid bij blootstellingen aan hoeveelheden grazoprevir en elbasvir die
hoger zijn dan de hoeveelheden waaraan mensen worden blootgesteld bij de aanbevolen klinische
dosis (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Zepatier (als monotherapie of in combinatie met ribavirine) heeft naar verwachting geen effect op de
rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten worden geïnformeerd
dat vermoeidheid is gemeld tijdens behandeling met Zepatier (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van Zepatier werd geëvalueerd op basis van 3 placebogecontroleerde onderzoeken en 7
niet-gecontroleerde klinische fase 2- en 3-onderzoeken bij ongeveer 2000 proefpersonen met een
chronische hepatitis C-infectie met gecompenseerde leverziekte (met of zonder cirrose).
In klinische onderzoeken waren de meest gemelde bijwerkingen (meer dan 10 %) vermoeidheid en
hoofdpijn. Minder dan 1 % van de proefpersonen die werden behandeld met Zepatier met of zonder
ribavirine had last van ernstige bijwerkingen (buikpijn, transiënte ischemische aanval en anemie).
Minder dan 1 % van de proefpersonen die werden behandeld met Zepatier met of zonder ribavirine
beëindigde de behandeling definitief vanwege bijwerkingen. De frequentie van ernstige bijwerkingen
en stopzettingen van de behandeling vanwege bijwerkingen bij proefpersonen met gecompenseerde
cirrose was vergelijkbaar met die bij proefpersonen zonder cirrose.
Bij onderzoek van elbasvir/grazoprevir met ribavirine, waren de meest frequente bijwerkingen op de
combinatietherapie van elbasvir/grazoprevir + ribavirine consistent met het bekende veiligheidsprofiel
van ribavirine.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld bij patiënten die Zepatier zonder ribavirine gebruikten
gedurende 12 weken. De bijwerkingen zijn hieronder weergegeven per systeem/orgaanklasse en
frequentie. De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: z
eer vaak (≥ 1/10), vaak (≥
1/100,
<
1/10), soms (≥
1/1000, <
1/100), zelden (≥
1/10.000, < 1/1000) of zeer zelden (< 1/10.000).
Tabel 3: Bijwerkingen vastgesteld met Zepatier*
Frequentie
Bijwerkingen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Vaak
Psychische stoornissen:
Vaak
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak
Vaak
hoofdpijn
duizeligheid
insomnia, angst, depressie
verminderde eetlust
19
Frequentie
Bijwerkingen
Maag-darmstelselaandoeningen:
Vaak
misselijkheid, diarree, constipatie, bovenbuikpijn, buikpijn, droge
mond, braken
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak
pruritus, alopecia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak
artralgie, myalgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak
vermoeidheid
Vaak
asthenie, prikkelbaarheid
*Gebaseerd op gepoolde gegevens van patiënten die gedurende 12 weken zijn behandeld met Zepatier
zonder ribavirine
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Afwijkende
laboratoriumwaarden
Veranderingen in de geselecteerde laboratoriumparameters worden beschreven in tabel 4.
Tabel 4: Geselecteerde behandelingsgerelateerde afwijkende laboratoriumwaarden
Laboratoriumparameters
Zepatier
*
n = 834
n (%)
6 (0,7 %)
6 (0,7 %)
3 (0,4 %)
0
ALAT (IE/l)
5,1-10,0 × ULN
(Graad 3)
> 10,0 × ULN (Graad 4)
Totaalbilirubine (mg/dl)
2,6-5,0 × ULN (Graad 3)
> 5,0 × ULN (Graad 4)
*
Gebaseerd op gepoolde gegevens van patiënten die behandeld werden met Zepatier zonder ribavirine gedurende
ULN: Bovenste limiet van de normaalwaarde volgens het testlaboratorium.
12 weken
Late ALAT-verhogingen in het serum
Tijdens klinische onderzoeken met Zepatier met of zonder ribavirine ondervond < 1 % (13/1690) van
de proefpersonen over het algemeen in of na behandelingsweek 8 (aanvang gemiddeld na 10 weken,
bereik 6-12 weken) een verhoging van ALAT ten opzichte van de normaalwaarde tot meer dan 5 maal
de bovengrens van normaal (ULN), ongeacht de behandelingsduur. Deze late ALAT-verhogingen
waren meestal asymptomatisch. De meeste late ALAT-verhogingen verdwenen in de loop van de
behandeling met Zepatier of na voltooiing van de behandeling (zie rubriek 4.4). De frequentie van late
ALAT-verhogingen was hoger bij proefpersonen met een hogere plasmaconcentratie van grazoprevir
(zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2). De incidentie van late ALAT-verhogingen werd niet beïnvloed door de
behandelingsduur. Cirrose was geen risicofactor voor late ALAT-verhogingen. Minder dan 1 % van de
proefpersonen die met Zepatier met of zonder ribavirine werden behandeld, ondervond
ALAT-verhogingen > 2,5
5 maal de ULN tijdens de behandeling; er werden geen behandelingen
stopgezet vanwege deze ALAT-verhogingen.
Pediatrische patiënten
De veiligheidsbeoordeling van Zepatier bij pediatrische patiënten van 12 jaar en ouder is gebaseerd op
gegevens van een fase 2b, open-label klinisch onderzoek waaraan 22 patiënten deelnamen die
gedurende 12 weken met Zepatier behandeld werden. De waargenomen bijwerkingen kwamen
overeen met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische onderzoeken van Zepatier bij
volwassenen.
20
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico
s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is beperkte ervaring met overdosering met Zepatier bij de mens. De hoogste dosis elbasvir was
200 mg eenmaal daags gedurende 10 dagen, en een enkelvoudige dosis van 800 mg. De hoogste dosis
grazoprevir was 1000 mg eenmaal daags gedurende 10 dagen, en een enkelvoudige dosis van
1600 mg. In deze onderzoeken met gezonde vrijwilligers waren de frequentie en ernst van de
bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen die in de placebogroepen werden gemeld.
In geval van overdosering wordt aanbevolen de patiënt te controleren op verschijnselen of symptomen
van bijwerkingen en een gepaste symptomatische behandeling in te stellen.
Elbasvir of grazoprevir worden niet verwijderd door middel van hemodialyse. Elbasvir en grazoprevir
worden naar verwachting niet verwijderd door peritoneale dialyse.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik, direct werkende
antivirale middelen, antivirale middelen voor behandeling van HCV-infecties, ATC-code: J05AP54
Werkingsmechanisme
Zepatier combineert twee direct werkende antivirale middelen met onderscheidende
werkingsmechanismen en niet-overlappende resistentieprofielen om zich te richten op HCV tijdens
meerdere stappen in de virale levenscyclus.
Elbasvir is een remmer van HCV-NS5A, dat essentieel is voor virale RNA-replicatie en virion-
assemblage.
Grazoprevir is een remmer van het NS3/4A-protease van HCV, die noodzakelijk is voor de
proteolytische splitsing van de HCV-gecodeerde polyproteïne (in volgroeide vormen van de NS3-,
NS4A-, NS4B-, NS5A-, en NS5B-eiwitten) en is essentieel voor virusreplicatie. In een biochemische
test remde grazoprevir de proteolytische activiteit van de recombinant-NS3/4A-protease-enzymen van
HCV-genotypen 1a, 1b, 3 en 4a, waarbij IC50-waarden varieerden van 4 tot 690 pM.
Antivirale activiteit
De EC
50
-waarden van elbasvir en grazoprevir tegen replicons met volledige lengte of chimerische
replicons die coderen voor NS5A of NS3-sequenties van referentiesequenties en klinische isolaten
worden weergegeven in tabel 5.
21
Tabel 5: Activiteiten van elbasvir en grazoprevir in GT1a, GT1b en GT4 referentiesequenties en
klinische isolaten in repliconcellen
Elbasvir
Referentie
GT1a (H77)
GT1b (con 1)
GT4 (ED43)
0,004
0,003
0,0003
Grazoprevir
EC
50
nM
0,4
0,5
0,3
Klinische isolaten
GT1a
GT1b
GT4
0,009 (0,005
Mediane EC
50
(bereik) nM
0,005 (0,003
0,009)
a
0,01)
b
0,0007 (0,0002
34)
c
5,1)
d
0,3 (0,2
5,9)
e
0,2 (0,11
0,33)
a
0,8 (0,4
Aantal geteste isolaten: a=5, b=4, c=14, d=10, e=9
Resistentie
In celcultuur
HCV-replicons met verminderde gevoeligheid voor elbasvir en grazoprevir werden geselecteerd in
celcultuur voor de genotypen 1a, 1b en 4.
Voor elbasvir verminderden enkelvoudige NS5A-substituties Q30D/E/H/R, L31M/V en Y93C/H/N de
antivirale activiteit van elbasvir met een factor 6 tot 2000 in replicons van HCV-genotype 1a. In
genotype 1b-replicons verminderden enkelvoudige NS5A-substituties L31F en Y93H de antivirale
activiteit van elbasvir met een factor 17. In genotype 4-replicons verminderden enkelvoudige NS5A-
substituties L30S, M31V en Y93H de antivirale activiteit van elbasvir met een factor 3 tot 23. Over
het algemeen verminderden combinaties van elbasvir resistentie-geassocieerde substituties de elbasvir
antivirale activiteit verder in replicons van HCV-genotype 1a, 1b of 4.
Voor grazoprevir verminderden enkelvoudige NS3-substituties D168A/E/G/S/V de antivirale activiteit
van grazoprevir met een factor 2 tot 81 in replicons van HCV-genotype 1a. In genotype 1b-replicons
verminderden enkelvoudige NS3-substituties F43S, A156S/T/V en D168A/G/V de antivirale activiteit
van grazoprevir met een factor 3 tot 375. In genotype 4-replicons verminderden enkelvoudige NS3-
substituties D168A/V de antivirale activiteit van grazoprevir met een factor 110 tot 320. Over het
algemeen verminderden combinaties van grazoprevir resistentie-geassocieerde substituties de
antivirale activiteit van grazoprevir verder in replicons van HCV-genotype 1a, 1b of 4.
In klinische onderzoeken
In een gepoolde analyse van proefpersonen die werden behandeld met combinaties van
elbasvir/grazoprevir of elbasvir + grazoprevir met of zonder ribavirine in klinische fase 2- en 3-
onderzoeken, werden resistentie-analyses uitgevoerd bij 50 proefpersonen die virologisch falen
ondervonden en van wie sequentiegegevens beschikbaar waren (6 met virologisch falen tijdens
behandeling, 44 met relaps na behandeling).
De door behandeling veroorzaakte substituties die werden waargenomen in de virale populaties van
deze proefpersonen op basis van genotypen zijn weergegeven in tabel 6. Door behandeling
veroorzaakte substituties werden waargenomen in beide doelwitten van het HCV geneesmiddel bij
23/37 (62 %) genotype 1a-, 1/8 (13 %) genotype 1b- en 2/5 (40 %) genotype 4-proefpersonen.
22
Tabel 6: Door behandeling veroorzaakte aminozuursubstituties in de gepoolde analyse van
Zepatier met en zonder ribavirine in klinische fase 2- en fase 3-onderzoeken
Doel
Ontstane
aminozuursubstituties
Elke van de volgende
NS5A-substituties:
M/L28A/G/T/S*
Q30H/K/R/Y,
L/M31F/M/I/V, H/P58D,
Y93H/N/S
M/L28A/G/T/S
Q30H/K/Y
Q30R
L/M31M/F/I/V
H/P58D
NS3
Genotype 1a
N=37
% (n)
81 % (30)
Genotype 1b
N=8
% (n)
88 % (7)
Genotype 4
N=5
% (n)
100 % (5)
NS5A
19 % (7)
14 % (5)
46 % (17)
11 % (4)
5 % (3)
14 % (5)
78 % (29)
13 % (1)
--
--
25 % (2)
--
63 % (5)
25 % (2)
60 % (3)
--
--
40 % (2)
20 % (1)
20 % (1)
40 % (2)
Y93H/N/S
Elke van de volgende
NS3-substituties:
V36L/M, Y56F/H,
V107I, R155I/K,
A156G/M/T/V, V158A,
D168A/C/E/G/N/V/Y,
V170I
V36L/M
Y56F/H
V107I
R155I/K
A156T
A156G/V/M
V158A
D168A
D168C/E/G/N/V/Y
V170I
11 % (4)
14 % (5)
3 % (1)
5 % (2)
27 % (10)
8 % (3)
5 % (2)
35 % (13)
14 % (5)
--
--
13 % (1)
13 % (1)
--
13 % (1)
--
--
--
--
--
--
--
--
--
20 % (1)
60 % (3)
--
20 % (1)
20 % (1)
20 % (1)
*Referentiesequenties voor NS5A aan aminozuur 28 zijn M (genotype 1a) en L (genotype 1b en genotype 4a en 4d).
†Referentiesequenties voor NS5A aan aminozuur
31 zijn L (genotype 1a en genotype 1b) en M (genotype 4a en 4d).
‡Referentiesequenties voor NS5A aan aminozuur
58 zijn H (genotype 1a) en P (genotype 1b en genotype 4a en 4d).
Kruisresistentie
Elbasvir is
in vitro
actief tegen genotype 1a-NS5A-substituties, M28V en Q30L,
genotype 1b-substituties, L28M/V, R30Q, L31V, Y93C, en genotype 4-substitutie, M31V, die
resistentie verschaffen voor andere NS5A-remmers. Over het algemeen kunnen andere
NS5A-substituties die resistentie verschaffen voor NS5A-remmers ook resistentie verschaffen voor
elbasvir. NS5A-substituties die resistentie verschaffen aan elbasvir kunnen de antivirale activiteit van
andere NS5A-remmers verminderen.
Grazoprevir is
in vitro
actief tegen de volgende genotype 1a-NS3-substituties die resistentie
verschaffen voor andere NS3/4A-proteaseremmers: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F,
Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Grazoprevir is
in vitro
actief tegen de volgende genotype 1b-NS3-substituties die resistentie verschaffen voor andere
NS3/4A-proteaseremmers: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R,
V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Sommige NS3-substituties
bij A156 en bij D168 verschaffen verminderde antivirale activiteit voor grazoprevir evenals voor
andere NS3/4A proteaseremmers.
23
De substituties geassocieerd met resistentie voor NS5B-remmers hebben geen invloed op de activiteit
van elbasvir of grazoprevir.
Persistentie van resistentie-geassocieerde substituties
(RAV’s)
De persistentie van door behandeling met elbasvir en grazoprevir veroorzaakte aminozuursubstituties
in respectievelijk NS5A en NS3 werd vastgesteld bij genotype 1-geïnfecteerde proefpersonen in
fase 2- en 3-onderzoeken bij wie het virus door behandeling veroorzaakte RAV had in het doelwit van
het geneesmiddel en van wie gegevens beschikbaar waren tot en met ten minste 24 weken na
behandeling, gebruikmakend van populatie-(of Sanger-)sequencing.
Virale populaties met door behandeling veroorzaakte
RAV’s
van NS5A waren over het algemeen
meer persistent dan RAV
s van NS3. Bij genotype 1a-geïnfecteerde proefpersonen persisteerden de
RAV’s van
NS5A op detecteerbare niveaus in follow-upweek 12 bij 95 % (35/37) van de
proefpersonen en bij 100 % (9/9) van de proefpersonen met follow-upgegevens in week 24. Bij
genotype 1b-geïnfecteerde proefpersonen, persisteerden de
RAV’s van
NS5A op detecteerbare
niveaus bij 100 % (7/7) van de proefpersonen in follow-upweek 12 en bij 100 % (3/3) van de
proefpersonen met follow-upgegevens in week 24.
Bij genotype 1a-geïnfecteerde proefpersonen persisteerden de RAV
s van NS3 op detecteerbare
niveaus in follow-upweek 24 bij 31 % (4/13) van de proefpersonen. Bij genotype 1b-geïnfecteerde
proefpersonen persisteerden de RAV’s
van NS3 op detecteerbare niveaus in follow-upweek 24 bij
50 % (1/2) van de proefpersonen.
Door het beperkte aantal met genotype 4-geïnfecteerde proefpersonen met door behandeling
veroorzaakte RAV
s van NS5A en NS3, konden geen trends in persistentie van door behandeling
veroorzaakte substituties bij dit genotype worden vastgesteld.
De klinische impact op lange termijn van het ontstaan of persistentie van virus dat Zepatier RAV
s
bevat, is niet bekend.
Effect van HCV-polymorfismen bij aanvang op respons op de behandeling
In gepoolde analyses van proefpersonen die SVR12 (sustained virological response
/
aanhoudende
virologische respons) bereikten of criteria voor virologisch falen bereikten, werden de prevalentie en
impact van NS5A-polymorfismen (inclusief M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D en
Y93C/H/N) en NS3-polymorfismen (substituties op posities 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155,
156, 158, 168, 170 en 175) die
in vitro
een meer dan 5-voudige vermindering van de antivirale
activiteit voor respectievelijk elbasvir en grazoprevir oplevert, geëvalueerd. De waargenomen
verschillen in respons op de behandeling volgens het behandelschema bij specifieke patiëntpopulaties
in aan- of afwezigheid van NS5A- of NS3-polymorfismen bij baseline zijn samengevat in tabel 7.
Tabel 7: SVR bij GT1a-, GT1b- of behandelingservaren GT4-geïnfecteerde proefpersonen met
NS5A- of NS3-polymorfismen bij aanvang
SVR12 volgens behandelschema
Zepatier, 12 weken
Zepatier + RBV, 16 weken
Patiëntpopulatie
Proefpersonen
zonder NS5A-
polymorfismen
bij aanvang,
*
% (n/N)
97 %
(464/476)
99 %
(259/260)
Proefpersonen
met NS5A-
polymorfismen
bij aanvang,
*
% (n/N)
53 %
(16/30)
92 %
(36/39)
Proefpersonen
zonder NS5A-
polymorfismen
bij aanvang,
*
% (n/N)
100 %
(51/51)
Proefpersonen
met NS5A-
polymorfismen
bij aanvang,
*
% (n/N)
100 %
(4/4)
GT1a
GT1b
24
Proefpersonen
zonder NS3-
polymorfismen
bij aanvang,
% (n/N)
GT4
(behandelings-
ervaren)
*
Proefpersonen
met NS3-
polymorfismen
bij aanvang,
% (n/N)
100 %
(7/7)
86 %
(25/29)
NS5A-polymorfismen (geeft > 5-voudig potentieverlies aan elbasvir) inclusief M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D,
Algehele prevalentie van GT1a-geïnfecteerde proefpersonen met NS5A-polymorfismen bij aanvang in de
Algehele prevalentie van GT1b-geïnfecteerde proefpersonen met NS5A-polymorfismen bij aanvang in de
In beoordeling meegenomen NS3-polymorfismen waren ieder aminozuursubstitutie op posities 36, 54, 55, 56,
L31M/V/F, H58D en Y93C/H/N
gepoolde analyses was 7 % (55/825)
gepoolde analyses was 14 % (74/540)
80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 en 175.
Algehele prevalentie van GT4-geïnfecteerde proefpersonen met NS3-polymorfismen bij aanvang in de
gepoolde analyses was 19 % (7/36)
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De veiligheid en werkzaamheid van
elbasvir/grazoprevir
(gelijktijdig toegediend als een vaste-
dosiscombinatie; EBR/GZR) of elbasvir + grazoprevir (gelijktijdig toegediend als enkelvoudige
middelen; EBR + GZR) zijn geëvalueerd in 8 klinische onderzoeken bij volwassenen en 1 klinisch
onderzoek bij pediatrische patiënten bij ongeveer 2000 proefpersonen (zie tabel 8).
Tabel 8: Onderzoeken uitgevoerd met Zepatier
Onderzoek
Populatie
Onderzoeksarmen
en -duur
(aantal behandelde
proefpersonen)
C-EDGE TN
GT 1, 4, 6
EBR/GZR*
(dubbelblind)
BN met of zonder
gedurende
cirrose
12 weken
(N=316)
Aanvullende
onderzoeksgegevens
Placebo
gedurende
12 weken
(N=105)
EBR/GZR
gedurende
12 weken
(N=218)
Placebogecontroleerd onderzoek
waarin proefpersonen in een 3:1
verhouding werden gerandomiseerd
naar: EBR/GZR gedurende
12 weken (onmiddellijke
behandelingsgroep [ITG]) of
placebo gedurende 12 weken
gevolgd door open-
labelbehandeling met EBR/GZR
gedurende 12 weken (uitgestelde
behandelingsgroep [DTG]).
C-EDGE
COINFECTION
(open-label)
GT 1, 4, 6
BN met of zonder
cirrose
Gelijktijdige
HCV/hiv-1-infectie
25
Onderzoek
Populatie
Onderzoeksarmen
en -duur
(aantal behandelde
proefpersonen)
Aanvullende
onderzoeksgegevens
C-SURFER
(dubbelblind)
GT 1
BN of BE met of
zonder cirrose
Chronische
nierziekte
EBR* + GZR*
gedurende
12 weken
(N=122)
Placebo
gedurende
12 weken
(N=113)
Placebogecontroleerd onderzoek bij
proefpersonen met een chronische
nierziekte (CKD) fase 4 (eGFR
15-29 ml/min/1,73 m
2
) of fase 5
(eGFR < 15 ml/min/1,73 m
2
),
inclusief proefpersonen die werden
behandeld met hemodialyse. De
proefpersonen werden
gerandomiseerd in een verhouding
van 1:1 naar één van de volgende
behandelingsgroepen: EBR + GZR
gedurende 12 weken (onmiddellijke
behandelingsgroep) of placebo
gedurende 12 weken gevolgd door
open-labelbehandeling met
EBR/GZR gedurende 12 weken
(uitgestelde behandelingsgroep).
Daarnaast kregen 11 proefpersonen
open-label EBR + GZR gedurende
12 weken (intensieve PK-arm).
Meerfaseonderzoek met meerdere
armen.
Proefpersonen met een GT 1b-
infectie zonder cirrose werden in
een 1:1 verhouding gerandomiseerd
naar EBR + GZR met of zonder
RBV gedurende 8 weken.
Behandelingsnaïeve proefpersonen
met een GT 3-infectie zonder
cirrose werden gerandomiseerd
naar EBR + GZR met RBV
gedurende 12 of 18 weken.
Behandelingsnaïeve proefpersonen
met een GT 1-infectie met of
zonder cirrose (met of zonder
gelijktijdige HCV/hiv-1-infectie) of
die nul-responders waren voor peg-
IFN + RBV, werden
gerandomiseerd naar EBR + GZR
met of zonder RBV gedurende 8,
12 of 18 weken.
C-WORTHY
(open-label)
GT 1, 3
BN met of zonder
cirrose
BE nul-responder
met of zonder
cirrose
BN met gelijktijdige
HCV/hiv-1-infectie
zonder cirrose
EBR* + GZR*
gedurende 8, 12
of 18 weken
(N=31, 136 en
63,
respectievelijk)
EBR* + GZR* +
RBV
gedurende
8, 12 of
18 weken (N=60,
152 en 65,
respectievelijk)
C-SCAPE
(open-label)
GT 4, 6
BN zonder cirrose
EBR* + GZR*
gedurende
12 weken (N=14)
EBR* + GZR* +
RBV
gedurende
12 weken (N=14)
Proefpersonen werden
gerandomiseerd in een
1:1 verhouding naar de
onderzoeksarmen.
26
Onderzoek
Populatie
Onderzoeksarmen
en -duur
(aantal behandelde
proefpersonen)
Aanvullende
onderzoeksgegevens
C-EDGE TE
(open-label)
GT 1, 4, 6
BE met of zonder
cirrose en met of
zonder
gelijktijdige
HCV/hiv-1-infectie
EBR/GZR
gedurende 12 of
16 weken (N=
respectievelijk
105 en 105)
EBR/GZR +
RBV
gedurende
12 of 16 weken
(N=
respectievelijk
104 en 106)
EBR* + GZR* +
RBV
gedurende 12
weken (N=79)
EBR/GZR
gedurende
12 weken
(N=201)
Placebo
gedurende
12 weken
(N=100)
Proefpersonen werden
gerandomiseerd in een 1:1:1:1
verhouding naar de
onderzoeksarmen.
C-SALVAGE
(open-label)
GT 1
BE met HCV
proteaseremmer
regime
met of
zonder cirrose
GT 1, 4, 6
BN met of zonder
cirrose
Behandeling met
opiaatagonisten
Proefpersonen bij wie eerdere
behandeling met boceprevir,
simeprevir of telaprevir in
combinatie met peg-IFN + RBV
had gefaald, kregen gedurende
12 weken EBR + GZR met RBV.
Placebogecontroleerd onderzoek
waarin proefpersonen in een 2:1
verhouding werden gerandomiseerd
naar EBR/GZR gedurende
12 weken (onmiddellijke
behandelingsgroep) of placebo
gedurende 12 weken gevolgd door
open-labelbehandeling met
EBR/GZR gedurende 12 weken
(uitgestelde behandelingsgroep).
Proefpersonen werden niet
stopgezet of uitgesloten van het
onderzoek gebaseerd op een
positieve urinetest
Niet-gerandomiseerd, eenarmig
open-label onderzoek bij
behandelingsnaïeve of
behandelingservaren pediatrische
proefpersonen, waaronder
22 proefpersonen van 12 tot 18 jaar,
met een chronische infectie met
hepatitis C (CHC) GT 1 of 4 zonder
cirrose die gedurende 12 weken
EBR/GZR kregen.
C-EDGE
COSTAR
(dubbelblind)
MK-5172A-079
(open-label)
GT 1, 4
BN of BE
pediatrische
proefpersonen
EBR/GZR
gedurende
12 weken (N=22)
GT = Genotype
BN = Behandelingsnaïef
BE = Behandelingservaren (mislukte eerdere behandeling met interferon [IFN] of peginterferon alfa [peg-IFN] met of zonder
ribavirine (RBV) of waren intolerant voor eerdere behandeling)
*EBR = elbasvir 50 mg; GZR = grazoprevir 100 mg; EBR/GZR = gelijktijdige toediening als een vaste-dosiscombinatie;
EBR + GZR = gelijktijdig toegediend als afzonderlijke enkelvoudige middelen
RBV werd toegediend met een totale dagelijkse dosis van 800 mg tot 1400 mg op basis van gewicht (zie rubriek 4.2)
Mislukte eerdere behandeling met boceprevir, telaprevir, of simeprevir in combinatie met peg-IFN + RBV
Aanhoudende virologische respons (SVR) was het primaire eindpunt in alle onderzoeken en werd
gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de onderste bepalingsgrens (lower
limit of quantification,
LLOQ: 15 HCV-RNA IE/ml met uitzondering van C-WORTHY en C-SCAPE [25 HCV-RNA IE/ml])
12 weken na stopzetting van de behandeling (SVR12).
27
Bij geïnfecteerde proefpersonen met genotype 1b/andere genotype 1-subtypes was de mediane leeftijd
55 jaar (bereik: 22 tot 82); 61 % was man; 60 % was blank; 20 % was zwart of Afro-Amerikaans; 6 %
was Spaans of Latijns-Amerikaans; 82 % was behandelingsnaïeve proefpersonen; 18 % was
behandelingservaren proefpersonen; de gemiddelde body mass index was 26 kg/m
2
; 64 % had HCV-
RNA-gehalten bij aanvang van meer dan 800.000 IE/ml; 22 % had cirrose; 71 % had niet-C/C IL28B-
allelen (CT of TT); 18 % had een gelijktijdige HCV/hiv-1-infectie.
Behandelingsresultaten bij geïnfecteerde proefpersonen met genotype 1b die werden behandeld met
elbasvir/grazoprevir gedurende 12 weken worden weergegeven in tabel 9.
Tabel 9: SVR bij genotype 1b
-geïnfecteerde proefpersonen
Kenmerken bij baseline
SVR
EBR met GZR gedurende 12 weken (N=312)
Totale SVR
Resultaat voor proefpersonen zonder SVR
Virologisch falen tijdens behandeling
*
Relapse
Overige
SVR volgens cirrosestatus
Niet-cirrotisch
Cirrotisch
96 % (301/312)
0 % (0/312)
1 % (4/312)
2 % (7/312)
95 % (232/243)
100 % (69/69)
Omvat vier proefpersonen die geïnfecteerd zijn met andere genotype 1-subtypes dan 1a of 1b.
Omvat proefpersonen van C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY en C-SURFER.
*
Omvat proefpersonen met virologische doorbraak.
Omvat proefpersonen die hun deelname beëindigden vanwege bijwerkingen, niet langer traceerbaar waren voor
follow-up, of terugtrekking van de proefpersoon.
Bij genotype 1a-geïnfecteerde proefpersonen was de mediane leeftijd 54 jaar (bereik: 19 tot 76); 71 %
was man; 71 % was blank; 22 % was zwart of Afro-Amerikaans; 9 % was Spaans of Latijns-
Amerikaans; 74 % was behandelingsnaïeve proefpersonen; 26 % was behandelingservaren
proefpersonen; de gemiddelde body mass index was 27 kg/m
2
; 75 % had HCV RNA-waarden bij
aanvang van meer dan 800.000 IE/ml; 23 % had cirrose; 72 % had niet-C/C IL28B-allelen (CT of TT);
30 % had een gelijktijdige HCV/hiv-1-infectie.
Behandelingsresultaten bij genotype 1a-geïnfecteerde proefpersonen die werden behandeld met
elbasvir/grazoprevir gedurende 12 weken of elbasvir/grazoprevir met ribavirine gedurende 16 weken
worden weergegeven in tabel 10.
Tabel 10: SVR bij genotype 1a-geïnfecteerde proefpersonen
Kenmerken bij baseline
SVR
EBR met GZR
12 Weken
N=519
Totale SVR
Virologisch falen tijdens
behandeling
*
Relapse
Overige
93 % (483/519)
Resultaat voor proefpersonen zonder SVR
1 % (3/519)
4 % (23/519)
2 % (10/519)
0 % (0/58)
0 % (0/58)
5 % (3/58)
EBR met GZR + RBV
16 Weken
N=58
95 % (55/58)
28
Kenmerken bij baseline
SVR
EBR met GZR
12 Weken
N=519
EBR met GZR + RBV
16 Weken
N=58
SVR volgens cirrosestatus
Niet-cirrotisch
Cirrotisch
93 % (379/408)
94 % (104/111)
92 % (33/36)
100 % (22/22)
SVR volgens aanwezigheid van NS5A resistentie-geassocieerde polymorfismen bij baseline
†, §
Afwezig
Aanwezig
SVR volgens HCV-RNA bij baseline
<= 800.000 IE/ml
> 800.000 IE/ml
*
97 % (464/476)
53 % (16/30)
100 % (51/51)
100 % (4/4)
98 % (135/138)
91 % (348/381)
100 % (9/9)
94 % (46/49)
Omvat proefpersonen van C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY en C-SURFER.
Omvat proefpersonen met virologische doorbraak.
Omvat proefpersonen die hun deelname beëindigden vanwege bijwerkingen, niet langer traceerbaar waren voor
follow-up, of terugtrekking van de proefpersoon.
Omvat proefpersonen met sequencing data bij baseline en die ofwel SVR12 bereikten, ofwel criteria bereikten
voor virologisch falen.
§
GT1a-NS5A-polymorfisme: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D en Y93C/H/N.
Bij genotype 4-geïnfecteerde proefpersonen was de mediane leeftijd 51 jaar (bereik: 28 tot 75); 66 %
was man; 88 % was blank; 8 % was zwart of Afro-Amerikaans; 11 % was Spaans of Latijns-
Amerikaans; 77 % was behandelingsnaïeve proefpersonen; 23 % was behandelingservaren
proefpersonen; de gemiddelde body mass index was 25 kg/m
2
; 56 % had HCV-RNA-waarden bij
aanvang van meer dan 800.000 IE/ml; 22 % had cirrose; 73 % had niet-C/C IL28B-allelen (CT of TT);
40 % had een gelijktijdige HCV/hiv-1-infectie.
Behandelingsresultaten bij genotype 4-geïnfecteerde proefpersonen die werden behandeld met
elbasvir/grazoprevir gedurende 12 weken of elbasvir/grazoprevir met ribavirine gedurende 16 weken
worden weergegeven in tabel 11.
Tabel 11: SVR bij genotype 4-geïnfecteerde proefpersonen
Kenmerken bij baseline
SVR
EBR met GZR
12 Weken
N=65
Totale SVR
Virologisch falen tijdens
behandeling
*
Relapse
Overige
SVR volgens cirrosestatus
Niet-cirrotisch
§
Cirrotisch
96 % (51/53)
83 % (10/12)
100 % (4/4)
100 % (4/4)
94 % (61/65)
Resultaat voor proefpersonen zonder SVR
0 % (0/65)
3 % (2/65)
3 % (2/65)
0 % (0/8)
0 % (0/8)
0 % (0/8)
EBR met GZR + RBV
16 Weken
N=8
100 % (8/8)
29
Kenmerken bij baseline
SVR
EBR met GZR
12 Weken
N=65
EBR met GZR + RBV
16 Weken
N=8
100 % (3/3)
100 % (5/5)
SVR volgens HCV-RNA bij baseline
<= 800.000 IE/ml
> 800.000 IE/ml
*
93 % (27/29)
94 % (34/36)
Omvat proefpersonen van C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE en C-SCAPE.
Omvat proefpersonen met virologische doorbraak.
Beide personen met relaps hadden HCV-RNA > 800.000 IE/ml bij baseline
Beide proefpersonen die faalden om SVR te bereiken, voor andere redenen dan virologisch falen, hadden HCV-
RNA <= 800.000 IE/ml bij baseline.
§
Omvat 1
proefpersoon met cirrosestatus ‘onbekend’ in
C-SCAPE.
Klinisch onderzoek bij proefpersonen met gevorderde chronische nierziekte met genotype 1-CHC-
infectie
In het C-SURFER-onderzoek werd totale SVR bereikt bij 94 % (115/122) van proefpersonen die EBR
+ GZR kregen gedurende 12 weken.
Pediatrische patiënten
De werkzaamheid van Zepatier werd geëvalueerd in een open-label klinisch onderzoek bij
22 pediatrische proefpersonen van 12 tot 18 jaar die gedurende 12 weken Zepatier kregen.
Proefpersonen die met HCV GT1a geïnfecteerd waren en met een of meer baseline NS5A-
resistentie-geassocieerde substituties werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.
In dit onderzoek werden behandelingsnaïeve of behandelingservaren proefpersonen van 12 tot 18 jaar
met genotype 1 of 4 CHC, zonder cirrose, gedurende 12 weken behandeld met Zepatier. De mediane
leeftijd was 13,5 jaar (bereik 12 tot en met 17); 50 % was vrouw; 95 % was blank; het bereik in
gewicht was 28,1 kg tot en met 96,5 kg; 95,5 % had genotype 1 en 4,5 % had genotype 4; 63,6 % was
behandelingsnaïef, 36,4 % was behandelingservaren; 45,5 % had baseline HCV RNA-niveaus hoger
dan 800.000 IE/ml. Het algehele SVR12-percentage was 100 % (22/22). De veiligheid,
farmacokinetiek en werkzaamheid waargenomen in dit onderzoek was vergelijkbaar met die
waargenomen bij volwassenen.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na toediening van elbasvir/grazoprevir aan HCV-geïnfecteerde proefpersonen treden elbasvir-
piekplasmaconcentraties op bij een mediane T
max
van 3 uur (bereik van 3 tot 6 uur); grazoprevir-
piekplasmaconcentraties treden op bij een mediane T
max
van 2 uur (bereik van 30 minuten tot 3 uur).
Voor elbasvir wordt de absolute biologische beschikbaarheid geschat op 32 %. Voor grazoprevir is de
absolute biologische beschikbaarheid na een 200 mg enkelvoudige dosis 15 tot 27 % en na meerdere
200 mg doses 20 tot 40 %.
Ten aanzien van nuchtere omstandigheden bleek dat toediening van één enkele dosis
elbasvir/grazoprevir met een vetrijke (900 kcal, 500 kcal uit vet) maaltijd aan gezonde proefpersonen
dalingen veroorzaakte van de AUC
0-
en C
max
van elbasvir van respectievelijk ongeveer 11 % en 15 %,
en stijgingen van de AUC
0-
en C
max
van grazoprevir met respectievelijk ongeveer een factor 1,5 en
2,8. Deze verschillen in blootstelling aan elbasvir en grazoprevir zijn niet klinisch relevant; daarom
kan elbasvir/grazoprevir worden ingenomen zonder rekening te houden met voedsel.
De farmacokinetiek van elbasvir bij gezonde proefpersonen en bij HCV-geïnfecteerde proefpersonen
is vergelijkbaar. Orale blootstellingen aan grazoprevir zijn ongeveer 2 maal groter bij HCV-
geïnfecteerde proefpersonen dan bij gezonde proefpersonen. Op basis van de farmacokinetische
populatiemodellering bij niet-cirrotische, HCV-geïnfecteerde proefpersonen waren de geometrisch
gemiddelde steady-state AUC
0-24
en C
max
van 50 mg elbasvir respectievelijk 2180
nM•u en
137 nM, en
30
waren de geometrisch gemiddelde steady-state AUC
0-24
en C
max
van 100 mg grazoprevir
respectievelijk 1860
nM•u en
220 nM. Na toediening van elbasvir/grazoprevir eenmaal daags aan
HCV-geïnfecteerde proefpersonen bereikten elbasvir en grazoprevir binnen ongeveer 6 dagen een
steady-state.
Distributie
Elbasvir en grazoprevir worden sterk gebonden (respectievelijk > 99,9 % en > 98,8 %) aan humane
plasma-eiwitten. Zowel elbasvir als grazoprevir bindt zich aan humaan serumalbumine en
1-zuur-
glycoproteïne. De plasma-eiwitbinding wordt niet noemenswaardig beïnvloed bij patiënten met een
nier- of leverfunctiestoornis.
Eliminatie
De geometrisch gemiddelde schijnbare terminale halfwaardetijd (% geometrisch gemiddelde
variatiecoëfficiënt) is bij HCV-geïnfecteerde proefpersonen ongeveer 24 (24 %) uur met 50 mg
elbasvir en ongeveer 31 (34 %) uur met 100 mg grazoprevir.
Biotransformatie
Elbasvir en grazoprevir worden gedeeltelijk geëlimineerd door oxidatief metabolisme, voornamelijk
door CYP3A. Er werden geen circulerende metabolieten van elbasvir of van grazoprevir gedetecteerd
in humaan plasma.
Uitscheiding
De primaire eliminatieroute van elbasvir en grazoprevir is via de stoelgang bij bijna alle (> 90 %)
radioactief gemerkte doses die in feces werden teruggevonden, tegenover < 1 % in urine.
Lineariteit/non-lineariteit
De farmacokinetiek van elbasvir was ongeveer dosisproportioneel over het bereik van 5-100 mg
eenmaal daags. De farmacokinetiek van grazoprevir steeg meer dan dosisproportioneel over het bereik
van 10-800 mg eenmaal daags bij HCV-geïnfecteerde proefpersonen.
Farmacokinetiek bij speciale populaties
Nierfunctiestoornis
Bij niet-HCV-geïnfecteerde proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR
< 30 ml/min/1,73 m
2
) die niet werden gedialyseerd, waren de AUC-waarden van elbasvir en
grazoprevir met respectievelijk 86 % en 65 % verhoogd in vergelijking met niet-HCV-geïnfecteerde
proefpersonen met een normale nierfunctie (eGFR > 80 ml/min/1,73 m
2
). Bij niet-HCV-geïnfecteerde
proefpersonen met een dialyseafhankelijke, ernstige nierfunctiestoornis waren de AUC-waarden van
elbasvir en grazoprevir onveranderd in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie.
Concentraties elbasvir waren niet meetbaar in de dialysaatmonsters. Er werd minder dan 0,5 %
grazoprevir teruggevonden in het dialysaat tijdens een 4 uur durende dialysesessie.
Bij farmacokinetische populatieanalyse bij HCV-geïnfecteerde patiënten waren de AUC
’s
van elbasvir
en grazoprevir respectievelijk 25 % en 10 % hoger bij dialyseafhankelijke patiënten en respectievelijk
46 % en 40 % hoger bij niet-dialyseafhankelijke patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis in
vergelijking met de AUC van elbasvir en grazoprevir bij patiënten zonder ernstige nierfunctiestoornis.
Leverfunctiestoornis
Bij niet-HCV-geïnfecteerde proefpersonen met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A
[CP-A]
,
score 5-6) was de AUC
0-
van elbasvir met 40 % verlaagd en was de steady-state AUC
0-24
van
grazoprevir met 70 % verhoogd in vergelijking met de groep gezonde proefpersonen.
Bij niet-HCV-geïnfecteerde proefpersonen met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B
[CP-B], score 7-9) en ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C [CP-C], score 10-15) was de
AUC
0-
van elbasvir met respectievelijk 28 % en 12 % verlaagd en was de steady-state AUC
0-24
van
31
grazoprevir verhoogd met respectievelijk een factor 5 en factor 12 in vergelijking met de groep
gezonde proefpersonen (zie rubrieken 4.2 en 4.3).
Uit farmacokinetische populatieanalyses van HCV-geïnfecteerde patiënten in fase 2- en 3-
onderzoeken bleek dat de steady-state AUC
0-24
van grazoprevir met ongeveer 65 % steeg bij HCV-
geïnfecteerde patiënten met gecompenseerde cirrose (allen met CP-A) in vergelijking met HCV-
geïnfecteerde niet-cirrotische patiënten, terwijl de steady-state AUC van elbasvir vergelijkbaar was
(zie rubriek 4.2).
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van elbasvir en grazoprevir zijn geëvalueerd bij 22 pediatrische proefpersonen van
12 jaar en ouder die een dagelijkse dosis Zepatier (50 mg elbasvir/100 mg grazoprevir) kregen.
Blootstellingen aan elbasvir en grazoprevir bij pediatrische proefpersonen waren vergelijkbaar met die
waargenomen bij volwassenen.
Bij pediatrische proefpersonen van 12 jaar en ouder waren de geometrische gemiddelde steady-state
AUC
0-24
en C
max
van 50 mg elbasvir respectievelijk 2410
nM•
u en 190 nM. De geometrische
gemiddelde steady-state AUC
0-24
en C
max
van 100 mg grazoprevir waren respectievelijk 1450
nM•
u en
246 nM.
Ouderen
Bij farmacokinetische populatie
analyses worden de AUC’s van elbasvir en grazoprevir respectievelijk
16 % en 45 % hoger geschat bij proefpersonen van 65 jaar en ouder in vergelijking met proefpersonen
jonger dan 65 jaar. Deze veranderingen zijn niet klinisch relevant; daarom wordt er geen
dosisaanpassing van elbasvir/grazoprevir aanbevolen op basis van leeftijd (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Geslacht
Bij farmacokinetische populatie
analyses worden de AUC’s van elbasvir en grazoprevir respectievelijk
50 % en 30 % hoger geschat bij vrouwen dan bij mannen. Deze veranderingen zijn niet klinisch
relevant; daarom wordt er geen dosisaanpassing van elbasvir/grazoprevir aanbevolen op basis van
geslacht (zie rubriek 4.4).
Gewicht/BMI
Bij
farmacokinetische populatieanalyses had gewicht geen invloed op de farmacokinetiek van
elbasvir. De AUC van grazoprevir wordt bij een proefpersoon van 53 kg in vergelijking met een
proefpersoon van 77 kg 15 % hoger geschat. Deze verandering is niet klinisch relevant voor
grazoprevir. Daarom wordt er geen dosisaanpassing van elbasvir/grazoprevir aanbevolen op basis van
gewicht/BMI (zie rubriek 4.4).
Ras/Etniciteit
Bij farmacokinetische populatie
analyses worden de AUC’s van elbasvir en grazoprevir respectievelijk
15 % en 50 % hoger geschat bij Aziaten dan bij blanke personen. Farmacokinetische populatie-
schattingen van blootstelling aan elbasvir en grazoprevir waren vergelijkbaar tussen blanke en
negroïde personen/Afro-Amerikanen. Deze veranderingen zijn niet klinisch relevant; daarom wordt
dosisaanpassing van elbasvir/grazoprevir niet aanbevolen op basis van ras/etniciteit (zie rubriek 4.4).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit met grazoprevir of elbasvir.
Effecten bij niet-klinische onderzoeken werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht
wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat
deze weinig relevant zijn voor klinische doeleinden. Er zijn geen onderzoeken op het gebied van
carcinogeen potentieel uitgevoerd met grazoprevir en elbasvir.
32
Embryofoetale en postnatale ontwikkeling
Elbasvir
Elbasvir is toegediend aan ratten en konijnen waarbij er tot de hoogst geteste doses (ongeveer een
factor 9 en een factor 17 boven de humane blootstelling bij respectievelijk ratten en konijnen) geen
sprake was van bijwerkingen op de embryofoetale of postnatale ontwikkeling. Bij ratten en konijnen
bleek elbasvir de placenta te passeren. Elbasvir werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten in
concentraties die 4 maal zo hoog waren als de plasmaconcentraties van het moederdier.
Grazoprevir
Grazoprevir is toegediend aan ratten en konijnen waarbij er tot de hoogst geteste doses (ongeveer een
factor 79 en een factor 39 boven de humane blootstelling bij respectievelijk ratten en konijnen) geen
sprake was van bijwerkingen op de embryofoetale of postnatale ontwikkeling. Bij ratten en konijnen
bleek grazoprevir de placenta te passeren. Grazoprevir werd uitgescheiden in de melk van zogende
ratten in concentraties die < 1 maal zo hoog waren als de plasmaconcentraties van het moederdier.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Natriumlaurylsulfaat
Vitamine E polyethyleenglycolsuccinaat
Copovidon
Hypromellose
Microkristallijne cellulose
Mannitol (E421)
Lactosemonohydraat
Natriumcroscarmellose
Natriumchloride
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
Lactosemonohydraat
Hypromellose
Titaandioxide
Triacetine
Geel ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)
Zwart ijzeroxide (E172)
Carnaubawas
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
Houdbaarheid
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Dit geneesmiddel vereist geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Tot gebruik
bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
33
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
De tabletten zijn verpakt in een verpakking met twee (2) kartonnen kaarten. Elke kaart bevat (2)
aluminium blisterverpakkingen van 7 stuks op karton, met in totaal 28 tabletten.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1119/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 juli 2016
Datum van laatste verlenging: 6 mei 2021
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
34
BIJLAGE II
A.
B.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
C.
D.
35
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Schering-Plough Labo N.V.
Industriepark 30 - Zone A
2220 Heist-op-den-Berg
België
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de
risico’s tot een minimum) is bereikt.
36
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
37
A. ETIKETTERING
38
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zepatier 50 mg/100 mg filmomhulde tabletten
elbasvir/grazoprevir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg elbasvir en 100 mg grazoprevir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en natrium.
Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
28 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
39
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1119/001
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
zepatier
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
40
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Binnenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zepatier 50 mg/100 mg filmomhulde tabletten
elbasvir/grazoprevir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg elbasvir en 100 mg grazoprevir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en natrium.
Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
14 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
MA
DI
WO
DO
VR
ZA
ZO
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
41
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
MSD + logo
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1119/001
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
zepatier
42
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTER DIE IN DE BINNENVERPAKKING IS GELIJMD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zepatier
elbasvir/grazoprevir
elbasvirum/grazoprevirum
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
MSD logo
43
B. BIJSLUITER
44
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Zepatier 50 mg/100 mg filmomhulde tabletten
elbasvir/grazoprevir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Zepatier en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Zepatier en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wat is Zepatier?
Zepatier is een antiviraal geneesmiddel dat de werkzame stoffen elbasvir en grazoprevir bevat.
Waarvoor wordt Zepatier ingenomen?
Zepatier wordt ingenomen voor het behandelen van een langdurige hepatitis C-infectie bij
volwassenen en kinderen van 12 jaar en ouder die meer dan 30 kilogram wegen.
Hoe werkt Zepatier?
Hepatitis C is een virus dat de lever aantast. De werkzame stoffen in het geneesmiddel werken samen
door twee verschillende eiwitten te blokkeren die het hepatitis C-virus nodig heeft om te groeien en te
vermeerderen. Hierdoor kan de infectie permanent uit het lichaam worden verwijderd.
Zepatier wordt soms samen met een ander geneesmiddel, ribavirine, gebruikt.
Het is erg belangrijk dat u ook de bijsluiters van de andere geneesmiddelen leest als u deze samen met
Zepatier gebruikt. Als u vragen heeft over uw geneesmiddelen, neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U heeft bepaalde matige of ernstige leverproblemen.
U gebruikt een van de volgende geneesmiddelen:
rifampicine, gewoonlijk gegeven tegen tuberculose
o
o
hiv-proteaseremmers zoals atazanavir, darunavir, lopinavir, saquinavir of tipranavir
o
efavirenz of etravirine tegen hiv
o
elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat of
elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide tegen hiv
45
o
o
o
o
o
ciclosporine om afstoting van een orgaantransplantaat tegen te gaan of om ernstige
ontstekingsreacties van ogen, nieren, gewrichten of huid te behandelen
bosentan tegen pulmonale arteriële hypertensie (verhoogde bloeddruk in de longslagader)
carbamazepine of fenytoïne, voornamelijk gebruikt tegen epilepsie en toevallen
(convulsies)
modafinil om mensen te helpen die niet wakker kunnen blijven
sint-janskruid (Hypericum
perforatum,
een kruidengeneesmiddel) tegen depressie of
andere problemen.
Als u Zepatier gebruikt met ribavirine, lees dan ook de rubriek
Wanneer mag u dit middel niet
innemen?
in de bijsluiter van ribavirine. Als u onzeker bent over de informatie in de bijsluiter, neem
dan contact op met uw arts of apotheker.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt als u:
een infectie met het hepatitis B-virus heeft of heeft gehad, omdat uw arts u mogelijk
nauwkeuriger wil controleren
ooit een geneesmiddel heeft gebruikt tegen hepatitis C
andere leverproblemen heeft dan hepatitis C
een levertransplantatie heeft gehad
diabetes heeft. Na start van de behandeling met Zepatier moeten uw bloedsuikerspiegels
nauwkeurig worden gecontroleerd en/of uw diabetesmedicatie worden aangepast. Sommige
diabetespatiënten hadden na start van de behandeling met geneesmiddelen zoals Zepatier een
verlaagd suikergehalte in het bloed (hypoglycemie).
andere medische aandoeningen heeft.
Bloedonderzoek
Uw arts zal uw bloed onderzoeken vóór, tijdens en na uw behandeling met Zepatier. Hierdoor kan uw
arts:
beslissen of u Zepatier moet nemen en hoe lang
beslissen welke andere geneesmiddelen u moet gebruiken met Zepatier en hoe lang
u controleren op bijwerkingen
controleren of uw behandeling aanslaat en of u vrij bent van hepatitis C
controleren hoe uw lever werkt - breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u last krijgt van
een van de volgende tekenen van leverproblemen: verlies van eetlust; misselijkheid of braken;
vermoeidheid of zwakte; gele verkleuring van huid of ogen; veranderde kleur van ontlasting.
Als u een van deze verschijnselen krijgt, zal uw arts mogelijk uw bloed willen onderzoeken om
te controleren hoe uw lever werkt.
Kinderen
Zepatier mag niet aan kinderen jonger dan 12 jaar worden gegeven.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Zepatier nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen en geneesmiddelen die zonder voorschrift
verkrijgbaar zijn. Houd een lijst bij van uw geneesmiddelen en laat deze aan uw arts of apotheker zien
wanneer u een nieuw geneesmiddel krijgt.
Er zijn bepaalde geneesmiddelen die u
niet mag gebruiken
mag u dit middel niet innemen?’
in rubriek 2.
met Zepatier. Zie de lijst onder ‘Wanneer
Vertel het uw arts of apotheker als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
oraal ketoconazol tegen schimmelinfecties
tacrolimus om afstoting na orgaantransplantatie te voorkomen
dabigatran om bloedstolsels te voorkomen
46
rosuvastatine, atorvastatine, fluvastatine, simvastatine of lovastatine voor het verlagen van het
cholesterolgehalte in het bloed
sunitinib voor de behandeling van bepaalde soorten kanker
warfarine en andere vergelijkbare geneesmiddelen aangeduid als vitamine K-antagonisten die
worden gebruikt om het bloed te verdunnen. Uw arts kan het nodig vinden om vaker uw bloed
te onderzoeken om te controleren hoe goed uw bloed stolt.
Uw leverfunctie kan verbeteren door behandeling van hepatitis C en kan daardoor andere
geneesmiddelen beïnvloeden die door de lever worden verwerkt. Uw arts moet mogelijk deze andere
geneesmiddelen die u gebruikt nauwkeurig controleren en aanpassen tijdens uw behandeling met
Zepatier.
Uw arts zal mogelijk uw geneesmiddelen of de dosering hiervan moeten aanpassen.
Als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is (of als u hierover twijfelt), overleg dan met
uw arts of apotheker voordat u Zepatier gebruikt.
Zwangerschap en anticonceptie
De effecten van Zepatier op de zwangerschap zijn niet bekend. Bent u zwanger, denkt u zwanger te
zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Zepatier met ribavirine
U mag niet zwanger worden als u Zepatier gebruikt met ribavirine. Ribavirine kan zeer
schadelijk zijn voor een ongeboren baby. Dit betekent dat u en uw partner speciale
voorzorgsmaatregelen moeten nemen bij seksuele omgang als de kans bestaat dat u of uw
partner zwanger zou kunnen worden.
U of uw partner moet een effectieve anticonceptiemethode gebruiken tijdens behandeling met
Zepatier met ribavirine en gedurende enige tijd daarna. Praat met uw arts over de verschillende
anticonceptiemethodes die geschikt zijn voor u.
Als u of uw partner zwanger wordt terwijl u Zepatier gebruikt met ribavirine of in de maanden
daarna, vertel dat dan direct aan uw arts.
Het is erg belangrijk dat u de informatie over zwangerschap en anticonceptie in de bijsluiter van
ribavirine zorgvuldig leest. Het is belangrijk dat zowel mannen als vrouwen de informatie lezen.
Borstvoeding
Neem contact op met uw arts voordat u Zepatier inneemt als u borstvoeding geeft. Het is niet bekend
of de twee geneesmiddelen in Zepatier in de moedermelk terechtkomen.
Als u Zepatier inneemt met ribavirine, lees dan ook de rubrieken
Zwangerschap
en
Borstvoeding
in
de bijsluiter voor dit geneesmiddel.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bestuur geen voertuigen en gebruik geen machines als u zich na gebruik van dit geneesmiddel moe
voelt.
Zepatier bevat lactose
Zepatier bevat lactosemonohydraat. Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt,
neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Zepatier bevat natrium
Dit middel bevat 69,85 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per tablet.
Dit komt overeen met 3,5 % van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid natrium in de
voeding voor een volwassene.
47
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Als u ooit geneesmiddelen heeft
gebruikt voor hepatitis C of als u een andere medische aandoening heeft, moet u contact opnemen met
uw arts of apotheker voordat u Zepatier gebruikt.
Hoeveel van dit middel neemt u in?
De aanbevolen dosis is
één tablet eenmaal per dag
met of zonder voedsel. Uw arts zal u vertellen
hoeveel weken u Zepatier moet gebruiken.
Slik de tablet in zijn geheel met of zonder voedsel door. De tablet niet fijnmalen, kauwen of delen.
Vertel het uw arts of apotheker als u moeite heeft met het doorslikken van tabletten.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer van Zepatier heeft ingenomen dan zou mogen, neem dan onmiddellijk contact op met een
arts. Neem de verpakking van het geneesmiddel mee zodat u de arts kunt laten zien wat u heeft
ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Het is belangrijk dat u geen enkele dosis van dit geneesmiddel overslaat. Als u een dosis mist, ga dan
na hoe lang het is geleden dat u Zepatier heeft ingenomen:
Als er minder dan 16 uur zijn verstreken sinds het tijdstip waarop u uw dosis had moeten
innemen, neem de vergeten dosis dan zo snel mogelijk in. Neem vervolgens uw volgende dosis
in op het gebruikelijke tijdstip.
Als er meer dan 16 uur zijn verstreken sinds het tijdstip waarop u uw dosis had moeten
innemen, mag u de vergeten dosis niet meer innemen. Wacht en neem uw volgende dosis in op
het gebruikelijke tijdstip.
Neem geen dubbele dosis (twee doses tegelijk) om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van dit middel, tenzij uw arts u dit vertelt. Het is erg belangrijk dat u de
volledige behandeling afmaakt. Dit geeft het geneesmiddel de beste kans om uw hepatitis C-infectie te
behandelen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De volgende bijwerkingen kunnen voorkomen met dit geneesmiddel.
Krijgt u last van een van de volgende bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker:
Zeer vaak:
kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
zich erg moe voelen (vermoeidheid)
hoofdpijn.
Vaak:
kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
misselijkheid
zich krachteloos voelen of weinig energie hebben (asthenie)
jeuk
diarree
moeite met slapen (slapeloosheid, insomnia)
gewrichtspijn of pijnlijke, gezwollen gewrichten
48
verstopping (obstipatie)
zich duizelig voelen
verlies van eetlust
zich geïrriteerd voelen
spierpijn
maagpijn
ongebruikelijk haaruitval of dunner worden van het haar
zich nerveus voelen (angst)
depressie
droge mond
braken.
Soms:
kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
afwijkingen in uitslagen van leverfunctieonderzoek.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking
en de doordrukstrip
na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Tot gebruik bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn:
elbasvir en grazoprevir. Elke filmomhulde tablet
bevat 50 mg elbasvir en 100 mg grazoprevir.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern:
Natriumlaurylsulfaat, vitamine E polyethyleenglycolsuccinaat, copovidon, hypromellose,
microkristallijne cellulose, mannitol (E421), lactosemonohydraat, natriumcroscarmellose,
natriumchloride, colloïdaal watervrij siliciumdioxide, magnesiumstearaat
Filmomhulling:
Lactosemonohydraat, hypromellose, titaandioxide, triacetine, geel ijzeroxide (E172), rood
ijzeroxide (E172), zwart ijzeroxide (E172), carnaubawas
49
Hoe ziet Zepatier eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De filmomhulde tabletten zijn beige, ovaal, met aan één kant
‘770’
tablet is 21 mm lang en 10 mm breed.
en aan de andere kant glad. De
De tabletten zijn verpakt in een verpakking met twee kartonnen kaarten. Elke kaart bevat twee
aluminium doordrukstrips van 7 tabletten. Elke verpakking bevat in totaal 28 tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de
handel brengen
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Fabrikant
Schering-Plough Labo NV
Industriepark 30
Zone A
B-2220 Heist-op-den-Berg
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
BE/LU
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
BG
LT
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
HU
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +361 888 53 00
hungary_msd@merck.com
MT
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
NL
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel.: 0800 99 99 000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
NO
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
AT
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
PL
MSD Polska Sp.z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
PT
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 446 5700
inform_pt@merck.com
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
CZ
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
DK
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 4482 4000
dkmail@merck.com
DE
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
e-mail@msd.de
EE
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
EL
MSD
Α
.
Φ
.
Β
.
Ε
.
Ε
.
Τηλ
: + 30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
ES
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
50
FR
MSD France
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
RO
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
SI
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
SK
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
HR
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 66 11 333
croatia_info@merck.com
IE
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
IS
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
FI
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650
info@msd.fi
SE
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
UK (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
IT
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
CY
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ:
800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
LV
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
{
MM/JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
51
BIJLAGE IV
WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE
VOORWAARDEN VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
52
Wetenschappelijke conclusies
Rekening houdend met het beoordelingsrapport van het Risicobeoordelingscomité voor
geneesmiddelenbewaking (PRAC) voor het eindrappport van het opgelegde non-interventie PASS-
onderzoek van het hierboven genoemde geneesmiddel, heeft het Comité voor geneesmiddelen voor
menselijk gebruik (CHMP) de volgende wetenschappelijke conclusies getrokken:
Het observationeel onderzoek en de systematische beoordeling/meta-analyse toonden geen verhoogd
risico aan op terugkerend hepatocellulair carcinoom bij patiënten die behandeld werden met direct-
werkende antivirale middelen. De verplichting met betrekking tot het DAA-PASS-onderzoek is
afgerond. Het product kan worden verwijderd van de lijst met geneesmiddelen die onder additionele
monitoring vallen.
Gezien de beschikbare gegevens met betrekking tot het eindrapport van het PASS-onderzoek is het
PRAC van oordeel dat de wijzigingen in de productinformatie gerechtvaardigd waren.
Het CHMP stemt in met de door het PRAC getrokken wetenschappelijke conclusies.
Redenen voor de wijziging van de voorwaarden verbonden aan de vergunning(en) voor het in de
handel brengen
Op basis van de wetenschappelijke conclusies voor de onderzoeksresultaten voor het hierboven
genoemde geneesmiddel, is het CHMP van mening dat de baten-risicoverhouding van dit
geneesmiddel ongewijzigd blijft op voorwaarde dat de voorgestelde wijzigingen in de
productinformatie worden aangebracht.
Het CHMP beveelt aan de voorwaarden van de vergunning(en) voor het in de handel brengen te
wijzigen.
53

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zepatier 50 mg/100 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg elbasvir en 100 mg grazoprevir.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 87,02 mg lactose (als monohydraat) en 69,85 mg natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Beige, ovale tablet van 21 mm x 10 mm met aan één kant `770' ingeslagen en aan de andere kant glad.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Zepatier is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen en
pediatrische patiënten van 12 jaar en ouder die ten minste 30 kg wegen (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).
Zie rubrieken 4.4 en 5.1 voor informatie over de activiteit specifiek gericht tegen het genotype van het
hepatitis C-virus (HCV).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Zepatier moet worden ingesteld en opgevolgd door een arts met ervaring in het
behandelen van patiënten met CHC.
Dosering
De aanbevolen dosering is één tablet eenmaal per dag.
Aanbevolen behandelingsduur en schema's zijn weergegeven in tabel 1 hieronder (zie rubrieken 4.4 en
5.1):
Tabel 1: Aanbevolen Zepatier-therapie voor behandeling van chronische hepatitis C-infectie bij
patiënten met of zonder gecompenseerde cirrose (alleen Child-Pugh-klasse A)

HCV-genotype
Behandeling en duur
1a
Zepatier gedurende 12 weken
Zepatier gedurende 16 weken plus ribavirineA moet worden
overwogen bij patiënten met HCV-RNA-niveau bij baseline
> 800.000 IE/ml en/of de aanwezigheid van specifieke NS5A-
polymorfismen die minstens een 5-voudige reductie in activiteit van
elbasvir veroorzaken om het risico op falen van de behandeling te
verminderen (zie rubriek 5.1).
Behandeling en duur
1b
Zepatier gedurende 12 weken
4
Zepatier gedurende 12 weken
Zepatier gedurende 16 weken plus ribavirineA moet worden
overwogen bij patiënten met HCV%-RNA-niveau bij baseline
> 800.000 IE/ml om het risico op falen van de behandeling te
verminderen (zie rubriek 5.1).
A In klinische onderzoeken bij volwassenen was de dosis ribavirine gebaseerd op het gewicht (< 66 kg
= 800 mg/dag, 66 tot en met 80 kg = 1000 mg/dag, 81 tot en met 105 kg = 1200 mg/dag, > 105 kg =
1400 mg/dag) toegediend in twee aparte doses met voedsel.
Voor specifieke doseringsvoorschriften voor ribavirine, inclusief dosisaanpassing, raadpleeg de
Samenvatting van de productkenmerken voor ribavirine.
Patiënten moeten worden geïnstrueerd dat indien binnen 4 uur na toediening van de dosis braken
optreedt, er tot 8 uur voor de volgende dosis een extra tablet kan worden ingenomen. Als er meer dan
4 uur na toediening van de dosis sprake is van braken, hoeft er geen extra dosis te worden gebruikt.
Wanneer een dosis Zepatier wordt vergeten en er nog geen 16 uur verstreken zijn sinds het tijdstip
waarop Zepatier gewoonlijk wordt genomen, moet de patiënt worden geïnstrueerd Zepatier zo snel
mogelijk in te nemen en de volgende dosis Zepatier op het gebruikelijke tijdstip in te nemen. Als er
meer dan 16 uur zijn verstreken sinds het tijdstip waarop Zepatier gewoonlijk wordt genomen, moet de
patiënt worden geïnstrueerd de vergeten dosis NIET in te nemen en de volgende dosis in te nemen
volgens het gebruikelijke doseringsschema. Patiënten moeten worden geïnstrueerd geen dubbele dosis
te nemen.
Ouderen
Bij ouderen is geen dosisaanpassing van Zepatier nodig (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Nierfunctiestoornis en terminale nierinsufficiëntie (ESRD)
Bij patiënten met een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing van
Zepatier nodig (inclusief patiënten die hemodialyse of peritoneale dialyse krijgen) (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A) is geen dosisaanpassing van
Zepatier nodig. Zepatier is gecontra-indiceerd bij patiënten met een matige of ernstige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B of C) (zie rubrieken 4.3 en 5.2).
De veiligheid en werkzaamheid van Zepatier zijn niet vastgesteld bij levertransplantatiepatiënten.
Pediatrische patiënten
Bij pediatrische patiënten van 12 jaar en ouder die ten minste 30 kg wegen is geen dosisaanpassing
van Zepatier nodig.
De veiligheid en werkzaamheid van Zepatier bij kinderen jonger dan 12 jaar zijn niet vastgesteld.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
De filmomhulde tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt en kunnen met of zonder voedsel
worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).
Patiënten met een matige of ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B of C) (zie
rubrieken 4.2 en 5.2).
Gelijktijdige toediening met remmers van organische anion-transporterende polypeptide 1B
(OATP1B) zoals rifampicine, atazanavir, darunavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir, cobicistat of
ciclosporine (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
Gelijktijdige toediening met inductoren van cytochroom-P450-3A (CYP3A) of P-glycoproteïne
(P-gp), zoals efavirenz, fenytoïne, carbamazepine, bosentan, etravirine, modafinil of sint-janskruid
(Hypericum perforatum) (zie rubrieken 4.4 en 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Verhoogde ALAT-waarden
Het percentage late ALAT-verhogingen tijdens behandeling is direct gerelateerd aan de
plasmablootstelling aan grazoprevir. Tijdens klinische onderzoeken met Zepatier met of zonder
ribavirine ondervond < 1 % van de proefpersonen een verhoging van ALAT ten opzichte van de
normale waarden tot meer dan 5 maal de bovengrens van normaal (ULN) (zie rubriek 4.8). Hogere
percentages late ALAT-verhogingen traden op bij vrouwen (2 % [11/652]), Aziaten (2 % [4/165]) en
proefpersonen 65 jaar (2 % [3/187]) (zie rubrieken 4.8 en 5.2). Deze late ALAT-verhogingen traden
over het algemeen op in of na behandelingsweek 8.
Er moeten laboratoriumtesten van de lever worden uitgevoerd vóór de behandeling, in
behandelingsweek 8 en wanneer klinisch geïndiceerd. Voor patiënten die 16 weken behandeling
krijgen, moeten aanvullende laboratoriumtesten van de lever worden uitgevoerd in
behandelingsweek 12.
Patiënten moeten worden geïnstrueerd onmiddellijk hun professionele zorgverlener te
raadplegen wanneer ze voor het eerst last krijgen van vermoeidheid, zwakte, gebrek aan eetlust,
misselijkheid en braken, geelzucht of verkleurde ontlasting.
Stopzetting van de behandeling met Zepatier moet worden overwogen als is vastgesteld dat de
ALAT-waarden meer dan 10 maal hoger zijn dan de ULN.
Stop de behandeling met Zepatier als de verhoging van de ALAT-waarden gepaard gaat met
verschijnselen of symptomen van leverontsteking of verhoogd geconjugeerd bilirubine,
alkalische fosfatase of `international normalised ratio' (INR).
Genotype-specifieke activiteit
De werkzaamheid van Zepatier is niet aangetoond bij HCV-genotypen 2, 3, 5 en 6. Zepatier wordt niet
aanbevolen bij patiënten die met deze genotypen zijn geïnfecteerd.
Herbehandeling
De werkzaamheid van Zepatier bij patiënten die eerder aan Zepatier of aan geneesmiddelen van
dezelfde klasse als die van Zepatier zijn blootgesteld (NS5A-remmers of NS3/4A-remmers, behalve
telaprevir, simeprevir, boceprevir) is niet aangetoond (zie rubriek 5.1).
Interacties met andere geneesmiddelen
Gelijktijdige toediening van Zepatier en OATP1B-remmers is gecontra-indiceerd omdat het de
plasmaconcentraties van grazoprevir significant kan verhogen.
Het gelijktijdig gebruik van Zepatier en CYP3A-of P-gp-inductoren is gecontra-indiceerd omdat het
de plasmaconcentraties van elbasvir en grazoprevir significant kan verlagen en kan leiden tot een
verminderd therapeutisch effect van Zepatier (zie rubrieken 4.3, 4.5 en 5.2).
Gelijktijdige infectie met HCV/HBV (hepatitis B-virus)
Gevallen van reactivatie van het hepatitis B-virus (HBV), waarvan enkele met fatale afloop, zijn
gemeld gedurende of na behandeling met directwerkende antivirale middelen. Voorafgaand aan de
behandeling dienen alle patiënten op HBV gescreend te worden. Patiënten met een gelijktijdige
HCV/HBV-infectie lopen risico op HBV-reactivatie en dienen daarom zorgvuldig gecontroleerd en
behandeld te worden volgens de huidige klinische richtlijnen.
Gebruik bij diabetespatiënten
Na start van een HCV-behandeling met direct werkende antivirale middelen/DAA's kan bij diabetici
een verbetering van de bloedsuikerregulatie optreden, wat mogelijk leidt tot symptomatische
hypoglycemie. De bloedsuikerspiegels van diabetespatiënten die beginnen met een behandeling met
DAA's moeten nauwlettend in de gaten worden gehouden, vooral tijdens de eerste drie maanden, en
indien nodig moet de diabetesmedicatie worden aangepast. Wanneer een behandeling met DAA's
wordt gestart, moet de arts die verantwoordelijk is voor de diabeteszorg van de patiënt, worden
geïnformeerd.
Pediatrische patiënten
Zepatier is niet geïndiceerd voor gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar.
Hulpstoffen
Zepatier bevat lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen van galactose-
intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet
gebruiken.
Zepatier bevat 69,85 mg natrium per tablet, overeenkomend met 3,5 % van de door de WHO
aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Mogelijkheid voor andere geneesmiddelen om invloed uit te oefenen op Zepatier
Grazoprevir is een substraat van OATP1B-geneesmiddeltransporteiwitten. Gelijktijdige toediening
van Zepatier met geneesmiddelen die OATP1B-transporteiwitten remmen, is gecontra-indiceerd
omdat het kan resulteren in een significante verhoging van de plasmaconcentratie van grazoprevir (zie
rubrieken 4.3 en 4.4).
Elbasvir en grazoprevir zijn substraten van CYP3A en P-gp. Gelijktijdige toediening van inductoren
van CYP3A of P-gp met Zepatier is gecontra-indiceerd omdat het de plasmaconcentraties van elbasvir
en grazoprevir kan verlagen, wat kan leiden tot een verminderd therapeutisch effect van Zepatier (zie
rubrieken 4.3 en 4.4).
Gelijktijdige toediening van Zepatier en sterke CYP3A-remmers verhoogt de plasmaconcentraties van
elbasvir en grazoprevir en gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen (zie tabel 2 en rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van Zepatier met P-gp-remmers zal naar verwachting een minimaal effect
hebben op de plasmaconcentraties van Zepatier.
De mogelijkheid voor grazoprevir om een substraat voor het borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) te
zijn kan niet worden uitgesloten.
Mogelijkheid voor Zepatier om invloed uit te oefenen op andere geneesmiddelen
Elbasvir en grazoprevir zijn remmers van het geneesmiddeltransporteiwit BCRP op intestinaal niveau
bij de mens en kunnen de plasmaconcentraties van gelijktijdig toegediende BCRP-substraten
verhogen. Elbasvir is in vitro geen CYP3A-remmer en grazoprevir is een zwakke CYP3A-remmer bij
de mens. Gelijktijdige toediening met grazoprevir resulteerde niet in klinisch relevante verhogingen in
Elbasvir zorgt voor een minimale intestinale P-gp-remming bij de mens en leidt met een stijging van
11 % van de plasma-AUC, niet tot klinisch relevante verhogingen in de concentraties van digoxine
(een P-gp-substraat). Uit in-vitro-gegevens blijkt dat grazoprevir geen P-gp-remmer is. Elbasvir en
grazoprevir zijn geen OATP1B-remmers bij de mens. Op basis van in-vitro-gegevens worden er geen
klinisch significante interacties verwacht met Zepatier als remmer van andere CYP-enzymen,
UGT1A1, esterasen (CES1, CES2 en CatA), OAT1, OAT3 en OCT2. Op basis van in-vitro-gegevens
kan de mogelijkheid dat grazoprevir BSEP remt niet worden uitgesloten. Op basis van in-vitro-
gegevens leidt toediening van meerdere doses elbasvir of grazoprevir waarschijnlijk niet tot inductie
van het metabolisme van geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP-isovormen.
Patiënten die worden behandeld met vitamine K-antagonisten
Aangezien de leverfunctie tijdens de behandeling met Zepatier mogelijk verandert, wordt
nauwlettende controle van de waarden van de internationale genormaliseerde ratio (INR) aanbevolen.
Impact van DAA-behandeling op geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door de lever
De zwakke remming door grazoprevir van CYP3A kan de niveaus van CYP3A-substraten verhogen.
Bovendien kunnen de plasmaconcentraties van geneesmiddelen die CYP3A-substraten zijn verlaagd
worden door verbetering van de leverfunctie tijdens DAA-behandeling, wat gerelateerd is aan klaring
van HCV. Daarom kunnen nauwlettende controle en mogelijke dosisaanpassing van CYP3A-
substraten met een smalle therapeutische index (bijv. calcineurine remmers) nodig zijn tijdens de
behandeling, aangezien geneesmiddelspiegels kunnen veranderen (zie tabel 2).
Interacties tussen Zepatier en andere geneesmiddelen
Tabel 2 geeft een lijst weer van vastgestelde of mogelijke geneesmiddelinteracties. Een pijl omhoog
`' of pijl omlaag `' betekent een verandering in blootstelling welke opvolging of een
dosisaanpassing vereist van die medicatie, of de gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen of is
gecontra-indiceerd. Een horizontale pijl `' betekent geen klinisch relevante verandering in
blootstelling.
De beschreven geneesmiddelinteracties zijn gebaseerd op resultaten van onderzoeken die werden
uitgevoerd met óf Zepatier óf met elbasvir (EBR) en grazoprevir (GZR) als individuele middelen, of
zijn verwachte geneesmiddelinteracties die kunnen optreden met elbasvir of grazoprevir. De tabel is
niet allesomvattend.
Tabel 2: Interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen
Geneesmiddel per
Effecten op geneesmiddelconcentraties.
Aanbeveling met betrekking tot
therapeutisch gebied
Gemiddelde verhouding (90 %
gelijktijdige toediening met
betrouwbaarheidsinterval) voor AUC,
Zepatier
Cmax, C12 of C24
(waarschijnlijk interactiemechanisme)


ZUURREDUCERENDE MIDDELEN

H2-receptorantagonisten
Famotidine
Elbasvir
Er is geen dosisaanpassing vereist.
(20 mg enkelvoudige
AUC 1,05 (0,92, 1,18)
dosis)/elbasvir
Cmax 1,11 (0,98, 1,26)
(50 mg enkelvoudige
C24 1,03 (0,91, 1,17)
dosis)/ grazoprevir
(100 mg
Grazoprevir
enkelvoudige dosis)
AUC 1,10 (0,95, 1,28)
Cmax 0,89 (0,71, 1,11)
C24 1,12 (0,97, 1,30)
Effecten op geneesmiddelconcentraties.
Aanbeveling met betrekking tot
therapeutisch gebied
Gemiddelde verhouding (90 %
gelijktijdige toediening met
betrouwbaarheidsinterval) voor AUC,
Zepatier
Cmax, C12 of C24
(waarschijnlijk interactiemechanisme)

Protonpompremmers
Pantoprazol
Elbasvir
Er is geen dosisaanpassing vereist.
(40 mg eenmaal
AUC 1,05 (0,93, 1,18)
daags)/elbasvir
Cmax 1,02 (0,92, 1,14)
(50 mg enkelvoudige
C24 1,03 (0,92, 1,17)
dosis)/grazoprevir
(100 mg
Grazoprevir
enkelvoudige dosis)
AUC 1,12 (0,96, 1,30)
Cmax 1,10 (0,89, 1,37)
C24 1,17 (1,02, 1,34)
Antacida
Aluminium- of
Interactie niet onderzocht.
Er is geen dosisaanpassing vereist.
magnesiumhydroxide;
Verwacht:
calciumcarbonaat
Elbasvir
Grazoprevir

ANTIARITMICA
Digoxine
Digoxine
Er is geen dosisaanpassing vereist.
(0,25 mg
AUC 1,11 (1,02, 1,22)
enkelvoudige dosis)/
Cmax 1,47 (1,25, 1,73)
elbasvir (50 mg
eenmaal daags)
(P-gp-remming)

ANTICOAGULANTIA
Dabigatranetexilaat
Interactie niet onderzocht.
Dabigatranconcentraties kunnen
Verwacht:
worden verhoogd wanneer gelijktijdig
Dabigatran
toegediend met elbasvir, met een
mogelijk verhoogd risico op bloeding.
(P-gp-remming)
Klinische en laboratoriumcontrole
wordt aanbevolen.
Vitamine K-
Interactie niet onderzocht.
Nauwlettende controle van INR wordt
antagonisten
aanbevolen bij alle vitamine K-
antagonisten. Dat is vanwege
leverfunctieveranderingen tijdens de
behandeling met Zepatier.

ANTICONVULSIVA
Carbamazepine
Interactie niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening is gecontra-
Fenytoïne
Verwacht:
indiceerd.
Elbasvir
Grazoprevir
(CYP3A of P-gp-inductie)
Effecten op geneesmiddelconcentraties.
Aanbeveling met betrekking tot
therapeutisch gebied
Gemiddelde verhouding (90 %
gelijktijdige toediening met
betrouwbaarheidsinterval) voor AUC,
Zepatier
Cmax, C12 of C24
(waarschijnlijk interactiemechanisme)


ANTISCHIMMELMIDDELEN
Ketoconazol
(400 mg oraal
Elbasvir
Gelijktijdige toediening wordt niet
eenmaal daags)/
AUC 1,80 (1,41, 2,29)
aanbevolen.
elbasvir (50 mg
Cmax 1,29 (1,00, 1,66)
enkelvoudige dosis)
C24 1,89 (1,37, 2,60)
(400 mg oraal
Grazoprevir
eenmaal daags)/
AUC 3,02 (2,42, 3,76)
grazoprevir (100 mg
Cmax 1,13 (0,77, 1,67)
enkelvoudige dosis)
(CYP3A-remming)

ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN
Rifampicine
(600 mg IV
Elbasvir
Gelijktijdige toediening is gecontra-
enkelvoudige dosis)/
AUC 1,22 (1,06, 1,40)
indiceerd.
elbasvir (50 mg
Cmax 1,41 (1,18, 1,68)
enkelvoudige dosis)
C24 1,31 (1,12, 1,53)
(600 mg IV
Grazoprevir
enkelvoudige dosis)/
AUC 10,21 (8,68, 12,00)
grazoprevir (200 mg
Cmax 10,94 (8,92, 13,43)
enkelvoudige dosis)
C24 1,77 (1,40, 2,24)
(OATP1B-remming)
(600 mg oraal
Elbasvir
enkelvoudige dosis)/
AUC 1,17 (0,98, 1,39)
elbasvir (50 mg
Cmax 1,29 (1,06, 1,58)
enkelvoudige dosis)
C24 1,21 (1,03, 1,43)
(600 mg oraal
Grazoprevir
enkelvoudige dosis)/
AUC 8,35 (7,38, 9,45)
grazoprevir (200 mg
Cmax 6,52 (5,16, 8,24)
eenmaal daags)
C24 1,31 (1,12, 1,53)
(OATP1B-remming)
(600 mg oraal
Grazoprevir
eenmaal daags)/
AUC 0,93 (0,75, 1,17)
grazoprevir (200 mg
Cmax 1,16 (0,82, 1,65)
eenmaal daags)
C24 0,10 (0,07, 0,13)
(OATP1B-remming en CYP3A-inductie)

ANTIASTMATICA
Montelukast
Montelukast
Er is geen dosisaanpassing vereist.
(10 mg enkelvoudige
AUC 1,11 (1,01, 1,20)
dosis)/grazoprevir
Cmax 0,92 (0,81, 1,06)
(200 mg
C24 1,39 (1,25, 1,56)
enkelvoudige dosis)
ENDOTHELINEANTAGONIST
Bosentan
Interactie niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening is gecontra-
Verwacht:
indiceerd.
Elbasvir
Grazoprevir
(CYP3A- of P-gp-inductie)
Effecten op geneesmiddelconcentraties.
Aanbeveling met betrekking tot
therapeutisch gebied
Gemiddelde verhouding (90 %
gelijktijdige toediening met
betrouwbaarheidsinterval) voor AUC,
Zepatier
Cmax, C12 of C24
(waarschijnlijk interactiemechanisme)


HCV ANTIVIRALE MIDDELEN
Sofosbuvir
Sofosbuvir
Er is geen dosisaanpassing vereist.
(400 mg
AUC 2,43 (2,12, 2,79)
enkelvoudige dosis
Cmax 2,27 (1,72, 2,99)
sofosbuvir)/ elbasvir
(50 mg eenmaal
GS-331007
daags)/ grazoprevir
AUC 1,13 (1,05, 1,21)
(200 mg eenmaal
Cmax 0,87 (0,78, 0,96)
daags)
C24 1,53 (1,43, 1,63)

KRUIDENSUPPLEMENTEN
Sint-janskruid
Interactie niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening is gecontra-
(Hypericum
Verwacht:
indiceerd.
perforatum)
Elbasvir
Grazoprevir
(CYP3A- of P-gp-inductie)

HBV EN HIV ANTIVIRALE MIDDELEN: NUCLEOSIDE REVERSETRANSCRIPTASE-
REMMERS
Tenofovirdisoproxilfumaraat
(300 mg eenmaal
Elbasvir
Er is geen dosisaanpassing vereist.
daags)/elbasvir
AUC 0,93 (0,82, 1,05)
(50 mg eenmaal
Cmax 0,88 (0,77, 1,00)
daags)
C24 0,92 (0,18, 1,05)
Tenofovir
AUC 1,34 (1,23, 1,47)
Cmax 1,47 (1,32, 1,63)
C24 1,29 (1,18, 1,41)
(300 mg eenmaal
Grazoprevir
daags)/grazoprevir
AUC 0,86 (0,55,1,12)
(200 mg eenmaal
Cmax 0,78 (0,51, 1,18)
daags)
C24 0,89 (0,78, 1,01)
Tenofovir
AUC 1,18 (1,09, 1,28)
Cmax 1,14 (1,04, 1,25)
C24 1,24 (1,10, 1,39)
(300 mg eenmaal
Tenofovir
daags)/elbasvir
AUC 1,27 (1,20, 1,35)
(50 mg eenmaal
Cmax 1,14 (0,95, 1,36)
daags)/grazoprevir
C24 1,23 (1,09, 1,40)
(100 mg eenmaal
daags)
Lamivudine
Interactie niet onderzocht.
Er is geen dosisaanpassing vereist.
Abacavir
Verwacht:
Entecavir
Elbasvir
Grazoprevir
Lamivudine
Abacavir
Entecavir
Effecten op geneesmiddelconcentraties.
Aanbeveling met betrekking tot
therapeutisch gebied
Gemiddelde verhouding (90 %
gelijktijdige toediening met
betrouwbaarheidsinterval) voor AUC,
Zepatier
Cmax, C12 of C24
(waarschijnlijk interactiemechanisme)

Emtricitabine
Interactie onderzocht met
Er is geen dosisaanpassing vereist.
(200 mg eenmaal
elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir
daags)
-disoproxilfumaraat (vaste-dosiscombinatie).
Emtricitabine
AUC 1,07 (1,03, 1,10)
Cmax 0,96 (0,90, 1,02)
C24 1,19 (1,13, 1,25)

HIV ANTIVIRALE MIDDELEN: PROTEASEREMMERS
Atazanavir/ritonavir
(300 mg eenmaal
Elbasvir
Gelijktijdige toediening is gecontra-
daags)/ritonavir
AUC 4,76 (4,07, 5,56)
indiceerd.
(100 mg eenmaal
Cmax 4,15 (3,46, 4,97)
daags)/elbasvir
C24 6,45 (5,51, 7,54)
(50 mg eenmaal
daags)
(combinatie van mechanismen inclusief
CYP3A-remming)
Atazanavir
AUC 1,07 (0,98, 1,17)
Cmax 1,02 (0,96, 1,08)
C24 1,15 (1,02, 1,29)
(300 mg eenmaal
Grazoprevir
daags)/ritonavir
AUC 10,58 (7,78, 14,39)
(100 mg eenmaal
Cmax 6,24 (4,42, 8,81)
daags)/grazoprevir
C24 11,64 (7,96, 17,02)
(200 mg eenmaal
daags)
(combinatie van OATP1B-en
CYP3A-remming)
Atazanavir
AUC 1,43 (1,30, 1,57)
Cmax 1,12 (1,01, 1,24)
C24 1,23 (1,13, 2,34)
Darunavir/ritonavir
(600 mg tweemaal
Elbasvir
Gelijktijdige toediening is gecontra-
daags)/ritonavir
AUC 1,66 (1,35, 2,05)
indiceerd.
(100 mg tweemaal
Cmax 1,67 (1,36, 2,05)
daags)/elbasvir
C24 1,82 (1,39, 2,39)
(50 mg eenmaal
daags)
Darunavir
AUC 0,95 (0,86, 1,06)
Cmax 0,95 (0,85, 1,05)
C12 0,94 (0,85, 1,05)
(600 mg tweemaal
Grazoprevir
daags)/ritonavir
AUC 7,50 (5,92, 9,51)
(100 mg tweemaal
Cmax 5,27 (4,04, 6,86)
daags)/grazoprevir
C24 8,05 (6,33, 10,24)
(200 mg eenmaal
daags)
(combinatie van OATP1B-en
CYP3A-remming)
Darunavir
AUC 1,11 (0,99, 1,24)
Cmax 1,10 (0,96, 1,25)
C12 1,00 (0,85, 1,18)
Effecten op geneesmiddelconcentraties.
Aanbeveling met betrekking tot
therapeutisch gebied
Gemiddelde verhouding (90 %
gelijktijdige toediening met
betrouwbaarheidsinterval) voor AUC,
Zepatier
Cmax, C12 of C24
(waarschijnlijk interactiemechanisme)

Lopinavir/ritonavir
(400 mg tweemaal
Elbasvir
Gelijktijdige toediening is gecontra-
daags)/ritonavir
AUC 3,71 (3,05, 4,53)
indiceerd.
(100 mg tweemaal
Cmax 2,87 (2,29, 3,58)
daags)/elbasvir
C24 4,58 (3,72, 5,64)
(50 mg eenmaal
daags)
(combinatie van mechanismen inclusief
CYP3A-remming)
Lopinavir
AUC 1,02 (0,93, 1,13)
Cmax 1,02 (0,92, 1,13)
C12 1,07 (0,97, 1,18)
(400 mg tweemaal
Grazoprevir
daags)/ritonavir
AUC 12,86 (10,25, 16,13)
(100 mg tweemaal
Cmax 7,31 (5,65, 9,45)
daags)/grazoprevir
C24 21,70 (12,99, 36,25)
(200 mg eenmaal
daags)
(combinatie van OATP1B-en CYP3A-
remming)
Lopinavir
AUC 1,03 (0,96, 1,16)
Cmax 0,97 (0,88, 1,08)
C12 0,97 (0,81, 1,15)
Saquinavir/ritonavir
Interactie niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening is gecontra-
Tipranavir/ritonavir
Verwacht:
indiceerd.
Atazanavir
Grazoprevir
(combinatie van mechanismen inclusief
CYP3A-remming)

HIV ANTIVIRALE MIDDELEN: NIET-NUCLEOSIDE HIV-REVERSETRANSCRIPTASE-
REMMERS
Efavirenz
(600 mg eenmaal
Elbasvir
Gelijktijdige toediening is gecontra-
daags)/elbasvir
AUC 0,46 (0,36, 0,59)
indiceerd.
(50 mg eenmaal
Cmax 0,55 (0,41, 0,73)
daags)
C24 0,41 (0,28, 0,59)
(CYP3A- of P-gp-inductie)
Efavirenz
AUC 0,82 (0,78, 0,86)
Cmax 0,74 (0,67, 0,82)
C24 0,91 (0,87, 0,96)
(600 mg eenmaal
Grazoprevir
daags)/grazoprevir
AUC 0,17 (0,13, 0,24)
(200 mg eenmaal
Cmax 0,13 (0,09, 0,19)
daags)
C24 0,31 (0,25, 0,38)
(CYP3A- of P-gp-inductie)
Efavirenz
AUC 1,00 (0,96, 1,05)
Cmax 1,03 (0,99, 1,08)
C24 0,93 (0,88, 0,98)
Effecten op geneesmiddelconcentraties.
Aanbeveling met betrekking tot
therapeutisch gebied
Gemiddelde verhouding (90 %
gelijktijdige toediening met
betrouwbaarheidsinterval) voor AUC,
Zepatier
Cmax, C12 of C24
(waarschijnlijk interactiemechanisme)

Etravirine
Interactie niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening is gecontra-
Verwacht:
indiceerd.
Elbasvir
Grazoprevir
(CYP3A- of P-gp-inductie)
Rilpivirine
Elbasvir
Er is geen dosisaanpassing vereist.
(25 mg eenmaal
AUC 1,07 (1,00, 1,15)
daags)/elbasvir
Cmax 1,07 (0,99, 1,16)
(50 mg eenmaal
C24 1,04 (0,98, 1,11)
daags)/grazoprevir
(200 mg eenmaal
Grazoprevir
daags)
AUC 0,98 (0,89, 1,07)
Cmax 0,97 (0,83, 1,14)
C24 1,00 (0,93, 1,07)
Rilpivirine
AUC 1,13 (1,07, 1,20)
Cmax 1,07 (0,97, 1,17)
C24 1,16 (1,09, 1,23)

HIV ANTIVIRALE MIDDELEN: INTEGRASE-STRAND-TRANSFERREMMERS
Dolutegravir
Elbasvir
Er is geen dosisaanpassing vereist.
(50 mg enkelvoudige
AUC 0,98 (0,93, 1,04)
dosis)/elbasvir (50 mg Cmax 0,97 (0,89, 1,05)
eenmaal daags)/
C24 0,98 (0,93, 1,03)
grazoprevir (200 mg
eenmaal daags)
Grazoprevir
AUC 0,81 (0,67, 0,97)
Cmax 0,64 (0,44, 0,93)
C24 0,86 (0,79, 0,93)
Dolutegravir
AUC 1,16 (1,00, 1,34)
Cmax 1,22 (1,05, 1,40)
C24 1,14 (0,95, 1,36)
Raltegravir
(400 mg
Elbasvir
Er is geen dosisaanpassing vereist.
enkelvoudige dosis)/
AUC 0,81 (0,57, 1,17)
elbasvir (50 mg
Cmax 0,89 (0,61, 1,29)
enkelvoudige dosis)
C24 0,80 (0,55, 1,16)
Raltegravir
AUC 1,02 (0,81, 1,27)
Cmax 1,09 (0,83, 1,44)
C12 0,99 (0,80, 1,22)
(400 mg tweemaal
Grazoprevir
daags)/grazoprevir
AUC 0,89 (0,72, 1,09)
(200 mg eenmaal
Cmax 0,85 (0,62, 1,16)
daags)
C24 0,90 (0,82, 0,99)
Raltegravir
AUC 1,43 (0,89, 2,30)
Cmax 1,46 (0,78, 2,73)
C12 1,47 (1,08, 2,00)
Effecten op geneesmiddelconcentraties.
Aanbeveling met betrekking tot
therapeutisch gebied
Gemiddelde verhouding (90 %
gelijktijdige toediening met
betrouwbaarheidsinterval) voor AUC,
Zepatier
Cmax, C12 of C24
(waarschijnlijk interactiemechanisme)


HIV ANTIVIRALE MIDDELEN: OVERIGE
Elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat (vaste-dosiscombinatie)
elvitegravir (150 mg
Elbasvir
Gelijktijdige toediening met Zepatier
eenmaal
AUC 2,18 (2,02, 2,35)
is gecontra-indiceerd.
daags)/cobicistat
Cmax 1,91 (1,77, 2,05)
(150 mg eenmaal
C24 2,38 (2,19, 2,60)
daags)/emtricitabine
(200 mg eenmaal
(CYP3A en OATP1B-remming)
daags)/tenofovir-
disoproxilfumaraat
Grazoprevir
(300 mg eenmaal
AUC 5,36 (4,48, 6,43)
daags)/elbasvir
Cmax 4,59 (3,70, 5,69)
(50 mg eenmaal
C24 2,78 (2,48, 3,11)
daags)/grazoprevir
(100 mg eenmaal
(CYP3A en OATP1B-remming)
daags)
Elvitegravir
AUC 1,10 (1,00, 1,21)
Cmax 1,02 (0,93, 1,11)
C24 1,31 (1,11, 1,55)
Cobicistat
AUC 1,49 (1,42, 1,57)
Cmax 1,39 (1,29, 1,50)
Emtricitabine
AUC 1,07 (1,03, 1,10)
Cmax 0,96 (0,90, 1,02)
C24 1,19 (1,13, 1,25)
Tenofovir
AUC 1,18 (1,13, 1,24)
Cmax 1,25 (1,14, 1,37)
C24 1,20 (1,15, 1,26)

HMG-CoA-REDUCTASEREMMERS
Atorvastatine
(20 mg enkelvoudige
Atorvastatine
De dosis atorvastatine mag de
dosis)/grazoprevir
AUC 3,00 (2,42, 3,72)
dagelijkse dosis van 20 mg niet
(200 mg eenmaal
Cmax 5,66 (3,39, 9,45)
overschrijden bij gelijktijdige
daags)
toediening met Zepatier.
(voornamelijk veroorzaakt door BCRP-
remming in de darm)
Grazoprevir
AUC 1,26 (0,97, 1,64)
Cmax 1,26 (0,83, 1,90)
C24 1,11 (1,00, 1,23)
(10 mg enkelvoudige
Atorvastatine
dosis)/ elbasvir
AUC 1,94 (1,63, 2,33)
(50 mg eenmaal
Cmax 4,34 (3,10, 6,07)
daags)/grazoprevir
C24 0,21 (0,17, 0,26)
(200 mg eenmaal
daags)
Effecten op geneesmiddelconcentraties.
Aanbeveling met betrekking tot
therapeutisch gebied
Gemiddelde verhouding (90 %
gelijktijdige toediening met
betrouwbaarheidsinterval) voor AUC,
Zepatier
Cmax, C12 of C24
(waarschijnlijk interactiemechanisme)

Rosuvastatine
(10 mg enkelvoudige
Rosuvastatine
De dosis rosuvastatine mag de
dosis)/grazoprevir
AUC 1,59 (1,33, 1,89)
dagelijkse dosis van 10 mg niet
(200 mg eenmaal
Cmax 4,25 (3,25, 5,56)
overschrijden bij gelijktijdige
daags)
C24 0,80 (0,70, 0,91)
toediening met Zepatier.
(BCRP-remming in de darm)
Grazoprevir
AUC 1,16 (0,94, 1,44)
Cmax 1,13 (0,77, 1,65)
C24 0,93 (0,84, 1,03)
(10 mg enkelvoudige
Rosuvastatine
dosis)/ elbasvir
AUC 2,26 (1,89, 2,69)
(50 mg eenmaal
Cmax 5,49 (4,29, 7,04)
daags)/grazoprevir
C24 0,98 (0,84, 1,13)
(200 mg eenmaal
daags)
(BCRP-remming in de darm)
Elbasvir
AUC 1,09 (0,98, 1,21)
Cmax 1,11 (0,99, 1,26)
C24 0,96 (0,86, 1,08)
Grazoprevir
AUC 1,01 (0,79, 1,28)
Cmax 0,97 (0,63, 1,50)
C24 0,95 (0,87, 1,04)
Fluvastatine
Interactie niet onderzocht.
De dosis fluvastatine, lovastatine of
Lovastatine
Verwacht:
simvastatine mag de dagelijkse dosis
Simvastatine
Fluvastatine
van 20 mg niet overschrijden bij
(voornamelijk veroorzaakt door BCRP-
gelijktijdige toediening met Zepatier.
remming in de darm)
Lovastatine
(CYP3A-remming)
Simvastatine
(voornamelijk veroorzaakt door BCRP-
remming in de darm en CYP3A-remming)
Pitavastatine
Pitavastatine
Er is geen dosisaanpassing vereist.
(1 mg enkelvoudige
AUC 1,11 (0,91, 1,34)
dosis)/grazoprevir
Cmax 1,27 (1,07, 1,52)
(200 mg eenmaal
daags)
Grazoprevir
AUC 0,81 (0,70, 0,95)
Cmax 0,72 (0,57, 0,92)
C24 0,91 (0,82, 1,01)
Effecten op geneesmiddelconcentraties.
Aanbeveling met betrekking tot
therapeutisch gebied
Gemiddelde verhouding (90 %
gelijktijdige toediening met
betrouwbaarheidsinterval) voor AUC,
Zepatier
Cmax, C12 of C24
(waarschijnlijk interactiemechanisme)

Pravastatine
Pravastatine
Er is geen dosisaanpassing vereist.
(40 mg enkelvoudige
AUC 1,33 (1,09, 1,64)
dosis)/ elbasvir
Cmax 1,28 (1,05, 1,55)
(50 mg eenmaal
daags)/grazoprevir
Elbasvir
(200 mg eenmaal
AUC 0,98 (0,93, 1,02)
daags)
Cmax 0,97 (0,89, 1,05)
C24 0,97 (0,92, 1,02)
Grazoprevir
AUC 1,24 (1,00, 1,53)
Cmax 1,42 (1,00, 2,03)
C24 1,07 (0,99, 1,16)

IMMUNOSUPPRESSIVA
Ciclosporine
Elbasvir
Gelijktijdige toediening is gecontra-
(400 mg
AUC 1,98 (1,84, 2,13)
indiceerd.
enkelvoudige dosis)/
Cmax 1,95 (1,84, 2,07)
elbasvir (50 mg
C24 2,21 (1,98, 2,47)
eenmaal daags)/
grazoprevir (200 mg
Grazoprevir
eenmaal daags)
AUC 15,21 (12,83, 18,04)
Cmax 17,00 (12,94, 22,34)
C24 3,39 (2,82, 4,09)
(deels het gevolg van OATP1B- en
CYP3A-remming)
Ciclosporine
AUC 0,96 (0,90, 1,02)
Cmax 0,90 (0,85, 0,97)
C12 1,00 (0,92, 1,08)
Mycofenolaatmofetil
Elbasvir
Er is geen dosisaanpassing vereist.
(1000 mg
AUC 1,07 (1,00, 1,14)
enkelvoudige dosis)/
Cmax 1,07 (0,98, 1,16)
elbasvir (50 mg
C24 1,05 (0,97, 1,14)
eenmaal daags)/
grazoprevir (200 mg
Grazoprevir
eenmaal daags)
AUC 0,74 (0,60, 0,92)
Cmax 0,58 (0,42, 0,82)
C24 0,97 (0,89, 1,06)
Mycofenolzuur
AUC 0,95 (0,87, 1,03)
Cmax 0,85 (0,67, 1,07)
Effecten op geneesmiddelconcentraties.
Aanbeveling met betrekking tot
therapeutisch gebied
Gemiddelde verhouding (90 %
gelijktijdige toediening met
betrouwbaarheidsinterval) voor AUC,
Zepatier
Cmax, C12 of C24
(waarschijnlijk interactiemechanisme)

Prednison
Elbasvir
Er is geen dosisaanpassing vereist.
(40 mg enkelvoudige
AUC 1,17 (1,11, 1,24)
dosis)/ elbasvir
Cmax 1,25 (1,16, 1,35)
(50 mg eenmaal
C24 1,04 (0,97, 1,12)
daags)/grazoprevir
(200 mg eenmaal
Grazoprevir
daags)
AUC 1,09 (0,95, 1,25)
Cmax 1,34 (1,10, 1,62)
C24 0,93 (0,87, 1,00)
Prednison
AUC 1,08 (1,00, 1,17)
Cmax 1,05 (1,00, 1,10)
Prednisolon
AUC 1,08 (1,01, 1,16)
Cmax 1,04 (0,99, 1,09)
Tacrolimus
Elbasvir
Frequente monitoring van de
(2 mg enkelvoudige
AUC 0,97 (0,90, 1,06)
concentraties tacrolimus in volbloed,
dosis)/elbasvir
Cmax 0,99 (0,88, 1,10)
de veranderingen in de nierfunctie en
(50 mg eenmaal
C24 0,92 (0,83, 1,02)
de met tacrolimus in verband
daags)/grazoprevir
gebrachte bijwerkingen bij aanvang
(200 mg eenmaal
Grazoprevir
van de gelijktijdige toediening wordt
daags)
AUC 1,12 (0,97, 1,30)
aanbevolen. Nauwlettende controle en
Cmax 1,07 (0,83, 1,37)
mogelijke dosisaanpassing van
C24 0,94 (0,87, 1,02)
tacrolimus kunnen nodig zijn tijdens
de behandeling, aangezien
Tacrolimus
tacrolimuswaarden kunnen afnemen,
AUC 1,43 (1,24, 1,64)
wat gerelateerd is aan klaring van
Cmax 0,60 (0,52, 0,69)
HCV.
C12 1,70 (1,49, 1,94)
(CYP3A-remming)

KINASEREMMER
Sunitinib
Interactie niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van Zepatier
Verwacht:
met sunitinib kan
sunitinib
sunitinibconcentraties verhogen wat
leidt tot een verhoogd risico op
(mogelijk veroorzaakt door BCRP-remming
sunitinib-gerelateerde bijwerkingen.
in de darm)
Met voorzichtigheid gebruiken;
dosisaanpassing van sunitinib kan
vereist zijn.
Effecten op geneesmiddelconcentraties.
Aanbeveling met betrekking tot
therapeutisch gebied
Gemiddelde verhouding (90 %
gelijktijdige toediening met
betrouwbaarheidsinterval) voor AUC,
Zepatier
Cmax, C12 of C24
(waarschijnlijk interactiemechanisme)


OPIOÏDE SUBSTITUTIETHERAPIE
Buprenorfine/naloxon
(8 mg/2 mg
Elbasvir
Er is geen dosisaanpassing vereist.
enkelvoudige dosis)/
AUC 1,22 (0,98, 1,52)
elbasvir (50 mg
Cmax 1,13 (0,87, 1,46)
enkelvoudige dosis)
C24 1,22 (0,99, 1,51)
Buprenorfine
AUC 0,98 (0,89, 1,08)
Cmax 0,94 (0,82, 1,08)
C24 0,98 (0,88, 1,09)
Naloxon
AUC 0,88 (0,76, 1,02)
Cmax 0,85 (0,66, 1,09)
(8-24 mg/2-6 mg
Grazoprevir
eenmaal daags)/
AUC 0,80 (0,53, 1,22)
grazoprevir (200 mg
Cmax 0,76 (0,40, 1,44)
eenmaal daags)
C24 0,69 (0,54, 0,88)
Buprenorfine
AUC 0,98 (0,81, 1,19)
Cmax 0,90 (0,76, 1,07)
Methadon
(20-120 mg eenmaal
R-methadon
Er is geen dosisaanpassing vereist.
daags)/elbasvir
AUC 1,03 (0,92, 1,15)
(50 mg eenmaal
Cmax 1,07 (0,95, 1,20)
daags)
C24 1,10 (0,96, 1,26)
S-methadon
AUC 1,09 (0,94, 1,26)
Cmax 1,09 (0,95, 1,25)
C24 1,20 (0,98, 1,47)
(20-150 mg eenmaal
R-methadon
daags)/grazoprevir
AUC 1,09 (1,02, 1,17)
(200 mg eenmaal
Cmax 1,03 (0,96, 1,11)
daags)
S-methadon
AUC 1,23 (1,12, 1,35)
Cmax 1,15 (1,07, 1,25)

ORALE ANTICONCEPTIVA
Ethinylestradiol (EE) / Levonorgestrel (LNG)
(0,03 mg EE/0,15 mg
EE
Er is geen dosisaanpassing vereist.
LNG enkelvoudige
AUC 1,01 (0,97, 1,05)
dosis)/elbasvir (50 mg Cmax 1,10 (1,05, 1,16)
eenmaal daags)
LNG
AUC 1,14 (1,04, 1,24)
Cmax 1,02 (0,95, 1,08)
(0,03 mg EE/0,15 mg
EE
LNG enkelvoudige
AUC 1,10 (1,05, 1,14)
dosis)/grazoprevir
Cmax 1,05 (0,98, 1,12)
(200 mg eenmaal
daags)
LNG
AUC 1,23 (1,15, 1,32)
Cmax 0,93 (0,84, 1,03)
Effecten op geneesmiddelconcentraties.
Aanbeveling met betrekking tot
therapeutisch gebied
Gemiddelde verhouding (90 %
gelijktijdige toediening met
betrouwbaarheidsinterval) voor AUC,
Zepatier
Cmax, C12 of C24
(waarschijnlijk interactiemechanisme)


FOSFAATBINDERS
Calciumacetaat
Elbasvir
Er is geen dosisaanpassing vereist.
(2668 mg
AUC 0,92 (0,75, 1,14)
enkelvoudige
Cmax 0,86 (0,71, 1,04)
dosis)/elbasvir (50 mg
C24 0,87 (0,70, 1,09)
enkelvoudige dosis)/
grazoprevir (100 mg
Grazoprevir
enkelvoudige dosis)
AUC 0,79 (0,68, 0,91)
Cmax 0,57 (0,40, 0,83)
C24 0,77 (0,61, 0,99)
Sevelameercarbonaat
Elbasvir
(2400 mg
AUC 1,13 (0,94, 1,37)
enkelvoudige
Cmax 1,07 (0,88, 1,29)
dosis)/elbasvir (50 mg
C24 1,22 (1,02, 1,45)
enkelvoudige dosis)/
grazoprevir (100 mg
Grazoprevir
enkelvoudige dosis)
AUC 0,82 (0,68, 0,99)
Cmax 0,53 (0,37, 0,76)
C24 0,84 (0,71, 0,99)

SEDATIVA
Midazolam
Midazolam
Er is geen dosisaanpassing vereist.
(2 mg enkelvoudige
AUC 1,34 (1,29, 1,39)
dosis)/ grazoprevir
Cmax 1,15 (1,01, 1,31)
(200 mg eenmaal
daags)
STIMULANTIA
Modafinil
Interactie niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening is gecontra-
Verwacht:
indiceerd.
Elbasvir
Grazoprevir
(CYP3A- of P-gp-inductie)
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Als Zepatier gelijktijdig wordt toegediend met ribavirine, geldt de informatie voor ribavirine met
betrekking tot anticonceptie, zwangerschapstesten, zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid ook
voor deze combinatiebehandeling (raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken van het
gelijktijdig toegediende geneesmiddel voor aanvullende informatie).
Vrouwen die zwanger kunnen worden / anticonceptie bij mannen en vrouwen
Wanneer Zepatier wordt gebruikt in combinatie met ribavirine, moeten vrouwen die zwanger kunnen
worden of hun mannelijke partners een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling en gedurende een periode na beëindiging van de behandeling.
Zwangerschap
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd met Zepatier bij zwangere
vrouwen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten wat betreft
reproductietoxiciteit. Omdat reproductieonderzoeken bij dieren niet altijd betrouwbare voorspellende
waarde hebben voor reacties bij mensen, mag Zepatier alleen worden gebruikt als het mogelijke
voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van elbasvir en grazoprevir op de vruchtbaarheid
bij de mens. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten van elbasvir of
grazoprevir op de vruchtbaarheid bij blootstellingen aan hoeveelheden grazoprevir en elbasvir die
hoger zijn dan de hoeveelheden waaraan mensen worden blootgesteld bij de aanbevolen klinische
dosis (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Zepatier (als monotherapie of in combinatie met ribavirine) heeft naar verwachting geen effect op de
rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten worden geïnformeerd
dat vermoeidheid is gemeld tijdens behandeling met Zepatier (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van Zepatier werd geëvalueerd op basis van 3 placebogecontroleerde onderzoeken en 7
niet-gecontroleerde klinische fase 2- en 3-onderzoeken bij ongeveer 2000 proefpersonen met een
chronische hepatitis C-infectie met gecompenseerde leverziekte (met of zonder cirrose).
In klinische onderzoeken waren de meest gemelde bijwerkingen (meer dan 10 %) vermoeidheid en
hoofdpijn. Minder dan 1 % van de proefpersonen die werden behandeld met Zepatier met of zonder
ribavirine had last van ernstige bijwerkingen (buikpijn, transiënte ischemische aanval en anemie).
Minder dan 1 % van de proefpersonen die werden behandeld met Zepatier met of zonder ribavirine
beëindigde de behandeling definitief vanwege bijwerkingen. De frequentie van ernstige bijwerkingen
en stopzettingen van de behandeling vanwege bijwerkingen bij proefpersonen met gecompenseerde
cirrose was vergelijkbaar met die bij proefpersonen zonder cirrose.
Bij onderzoek van elbasvir/grazoprevir met ribavirine, waren de meest frequente bijwerkingen op de
combinatietherapie van elbasvir/grazoprevir + ribavirine consistent met het bekende veiligheidsprofiel
van ribavirine.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld bij patiënten die Zepatier zonder ribavirine gebruikten
gedurende 12 weken. De bijwerkingen zijn hieronder weergegeven per systeem/orgaanklasse en
frequentie. De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100,
< 1/10), soms ( 1/1000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1000) of zeer zelden (< 1/10.000).
Tabel 3: Bijwerkingen vastgesteld met Zepatier*
Frequentie
Bijwerkingen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen:
Vaak
verminderde eetlust
Psychische stoornissen:
Vaak
insomnia, angst, depressie
Zenuwstelselaandoeningen:
Zeer vaak
hoofdpijn
Vaak
duizeligheid
Bijwerkingen
Maag-darmstelselaandoeningen:
Vaak
misselijkheid, diarree, constipatie, bovenbuikpijn, buikpijn, droge
mond, braken
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak
pruritus, alopecia
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Vaak
artralgie, myalgie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak
vermoeidheid
Vaak
asthenie, prikkelbaarheid
*Gebaseerd op gepoolde gegevens van patiënten die gedurende 12 weken zijn behandeld met Zepatier
zonder ribavirine
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Afwijkende laboratoriumwaarden
Veranderingen in de geselecteerde laboratoriumparameters worden beschreven in tabel 4.
Tabel 4: Geselecteerde behandelingsgerelateerde afwijkende laboratoriumwaarden
Laboratoriumparameters
Zepatier*
n = 834
n (%)
ALAT (IE/l)
5,1-10,0 × ULN (Graad 3)
6 (0,7 %)
> 10,0 × ULN (Graad 4)
6 (0,7 %)
Totaalbilirubine (mg/dl)
2,6-5,0 × ULN (Graad 3)
3 (0,4 %)
> 5,0 × ULN (Graad 4)
0
*Gebaseerd op gepoolde gegevens van patiënten die behandeld werden met Zepatier zonder ribavirine gedurende
12 weken
ULN: Bovenste limiet van de normaalwaarde volgens het testlaboratorium.
Late ALAT-verhogingen in het serum
Tijdens klinische onderzoeken met Zepatier met of zonder ribavirine ondervond < 1 % (13/1690) van
de proefpersonen over het algemeen in of na behandelingsweek 8 (aanvang gemiddeld na 10 weken,
bereik 6-12 weken) een verhoging van ALAT ten opzichte van de normaalwaarde tot meer dan 5 maal
de bovengrens van normaal (ULN), ongeacht de behandelingsduur. Deze late ALAT-verhogingen
waren meestal asymptomatisch. De meeste late ALAT-verhogingen verdwenen in de loop van de
behandeling met Zepatier of na voltooiing van de behandeling (zie rubriek 4.4). De frequentie van late
ALAT-verhogingen was hoger bij proefpersonen met een hogere plasmaconcentratie van grazoprevir
(zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2). De incidentie van late ALAT-verhogingen werd niet beïnvloed door de
behandelingsduur. Cirrose was geen risicofactor voor late ALAT-verhogingen. Minder dan 1 % van de
proefpersonen die met Zepatier met of zonder ribavirine werden behandeld, ondervond
ALAT-verhogingen > 2,5 ­ 5 maal de ULN tijdens de behandeling; er werden geen behandelingen
stopgezet vanwege deze ALAT-verhogingen.
Pediatrische patiënten
De veiligheidsbeoordeling van Zepatier bij pediatrische patiënten van 12 jaar en ouder is gebaseerd op
gegevens van een fase 2b, open-label klinisch onderzoek waaraan 22 patiënten deelnamen die
gedurende 12 weken met Zepatier behandeld werden. De waargenomen bijwerkingen kwamen
overeen met de bijwerkingen die werden waargenomen in klinische onderzoeken van Zepatier bij
volwassenen.
4.9
Overdosering
Er is beperkte ervaring met overdosering met Zepatier bij de mens. De hoogste dosis elbasvir was
200 mg eenmaal daags gedurende 10 dagen, en een enkelvoudige dosis van 800 mg. De hoogste dosis
grazoprevir was 1000 mg eenmaal daags gedurende 10 dagen, en een enkelvoudige dosis van
1600 mg. In deze onderzoeken met gezonde vrijwilligers waren de frequentie en ernst van de
bijwerkingen vergelijkbaar met de bijwerkingen die in de placebogroepen werden gemeld.
In geval van overdosering wordt aanbevolen de patiënt te controleren op verschijnselen of symptomen
van bijwerkingen en een gepaste symptomatische behandeling in te stellen.
Elbasvir of grazoprevir worden niet verwijderd door middel van hemodialyse. Elbasvir en grazoprevir
worden naar verwachting niet verwijderd door peritoneale dialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik, direct werkende
antivirale middelen, antivirale middelen voor behandeling van HCV-infecties, ATC-code: J05AP54
Werkingsmechanisme
Zepatier combineert twee direct werkende antivirale middelen met onderscheidende
werkingsmechanismen en niet-overlappende resistentieprofielen om zich te richten op HCV tijdens
meerdere stappen in de virale levenscyclus.
Elbasvir is een remmer van HCV-NS5A, dat essentieel is voor virale RNA-replicatie en virion-
assemblage.
Grazoprevir is een remmer van het NS3/4A-protease van HCV, die noodzakelijk is voor de
proteolytische splitsing van de HCV-gecodeerde polyproteïne (in volgroeide vormen van de NS3-,
NS4A-, NS4B-, NS5A-, en NS5B-eiwitten) en is essentieel voor virusreplicatie. In een biochemische
test remde grazoprevir de proteolytische activiteit van de recombinant-NS3/4A-protease-enzymen van
HCV-genotypen 1a, 1b, 3 en 4a, waarbij IC50-waarden varieerden van 4 tot 690 pM.
Antivirale activiteit
De EC50-waarden van elbasvir en grazoprevir tegen replicons met volledige lengte of chimerische
replicons die coderen voor NS5A of NS3-sequenties van referentiesequenties en klinische isolaten
worden weergegeven in tabel 5.

Elbasvir
Grazoprevir
Referentie
EC50 nM
GT1a (H77)
0,004
0,4
GT1b (con 1)
0,003
0,5
GT4 (ED43)
0,0003
0,3
Klinische isolaten
Mediane EC50 (bereik) nM
GT1a
0,005 (0,003 ­ 0,009)a
0,8 (0,4 ­ 5,1)d
GT1b
0,009 (0,005 ­ 0,01)b
0,3 (0,2 ­ 5,9)e
GT4
0,0007 (0,0002 ­ 34)c
0,2 (0,11 ­ 0,33)a
Aantal geteste isolaten: a=5, b=4, c=14, d=10, e=9
Resistentie
In celcultuur
HCV-replicons met verminderde gevoeligheid voor elbasvir en grazoprevir werden geselecteerd in
celcultuur voor de genotypen 1a, 1b en 4.
Voor elbasvir verminderden enkelvoudige NS5A-substituties Q30D/E/H/R, L31M/V en Y93C/H/N de
antivirale activiteit van elbasvir met een factor 6 tot 2000 in replicons van HCV-genotype 1a. In
genotype 1b-replicons verminderden enkelvoudige NS5A-substituties L31F en Y93H de antivirale
activiteit van elbasvir met een factor 17. In genotype 4-replicons verminderden enkelvoudige NS5A-
substituties L30S, M31V en Y93H de antivirale activiteit van elbasvir met een factor 3 tot 23. Over
het algemeen verminderden combinaties van elbasvir resistentie-geassocieerde substituties de elbasvir
antivirale activiteit verder in replicons van HCV-genotype 1a, 1b of 4.
Voor grazoprevir verminderden enkelvoudige NS3-substituties D168A/E/G/S/V de antivirale activiteit
van grazoprevir met een factor 2 tot 81 in replicons van HCV-genotype 1a. In genotype 1b-replicons
verminderden enkelvoudige NS3-substituties F43S, A156S/T/V en D168A/G/V de antivirale activiteit
van grazoprevir met een factor 3 tot 375. In genotype 4-replicons verminderden enkelvoudige NS3-
substituties D168A/V de antivirale activiteit van grazoprevir met een factor 110 tot 320. Over het
algemeen verminderden combinaties van grazoprevir resistentie-geassocieerde substituties de
antivirale activiteit van grazoprevir verder in replicons van HCV-genotype 1a, 1b of 4.
In klinische onderzoeken
In een gepoolde analyse van proefpersonen die werden behandeld met combinaties van
elbasvir/grazoprevir of elbasvir + grazoprevir met of zonder ribavirine in klinische fase 2- en 3-
onderzoeken, werden resistentie-analyses uitgevoerd bij 50 proefpersonen die virologisch falen
ondervonden en van wie sequentiegegevens beschikbaar waren (6 met virologisch falen tijdens
behandeling, 44 met relaps na behandeling).
De door behandeling veroorzaakte substituties die werden waargenomen in de virale populaties van
deze proefpersonen op basis van genotypen zijn weergegeven in tabel 6. Door behandeling
veroorzaakte substituties werden waargenomen in beide doelwitten van het HCV geneesmiddel bij
23/37 (62 %) genotype 1a-, 1/8 (13 %) genotype 1b- en 2/5 (40 %) genotype 4-proefpersonen.
Zepatier met en zonder ribavirine in klinische fase 2- en fase 3-onderzoeken
Doel
Ontstane
Genotype 1a
Genotype 1b
Genotype 4
aminozuursubstituties
N=37
N=8
N=5
% (n)
% (n)
% (n)
NS5A
Elke van de volgende
81 % (30)
88 % (7)
100 % (5)
NS5A-substituties:
M/L28A/G/T/S*
Q30H/K/R/Y,
L/M31F/M/I/V, H/P58D,
Y93H/N/S
M/L28A/G/T/S
19 % (7)
13 % (1)
60 % (3)
Q30H/K/Y
14 % (5)
--
--
Q30R
46 % (17)
--
--
L/M31M/F/I/V
11 % (4)
25 % (2)
40 % (2)
H/P58D
5 % (3)
--
20 % (1)
Y93H/N/S
14 % (5)
63 % (5)
20 % (1)
NS3
Elke van de volgende
78 % (29)
25 % (2)
40 % (2)
NS3-substituties:
V36L/M, Y56F/H,
V107I, R155I/K,
A156G/M/T/V, V158A,
D168A/C/E/G/N/V/Y,
V170I
V36L/M
11 % (4)
--
--
Y56F/H
14 % (5)
13 % (1)
--
V107I
3 % (1)
13 % (1)
--
R155I/K
5 % (2)
--
--
A156T
27 % (10)
13 % (1)
20 % (1)
A156G/V/M
8 % (3)
--
60 % (3)
V158A
5 % (2)
--
--
D168A
35 % (13)
--
20 % (1)
D168C/E/G/N/V/Y
14 % (5)
--
20 % (1)
V170I
--
--
20 % (1)
*Referentiesequenties voor NS5A aan aminozuur 28 zijn M (genotype 1a) en L (genotype 1b en genotype 4a en 4d).
Referentiesequenties voor NS5A aan aminozuur 31 zijn L (genotype 1a en genotype 1b) en M (genotype 4a en 4d).
Referentiesequenties voor NS5A aan aminozuur 58 zijn H (genotype 1a) en P (genotype 1b en genotype 4a en 4d).
Kruisresistentie
Elbasvir is in vitro actief tegen genotype 1a-NS5A-substituties, M28V en Q30L,
genotype 1b-substituties, L28M/V, R30Q, L31V, Y93C, en genotype 4-substitutie, M31V, die
resistentie verschaffen voor andere NS5A-remmers. Over het algemeen kunnen andere
NS5A-substituties die resistentie verschaffen voor NS5A-remmers ook resistentie verschaffen voor
elbasvir. NS5A-substituties die resistentie verschaffen aan elbasvir kunnen de antivirale activiteit van
andere NS5A-remmers verminderen.
Grazoprevir is in vitro actief tegen de volgende genotype 1a-NS3-substituties die resistentie
verschaffen voor andere NS3/4A-proteaseremmers: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F,
Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Grazoprevir is in vitro
actief tegen de volgende genotype 1b-NS3-substituties die resistentie verschaffen voor andere
NS3/4A-proteaseremmers: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R,
V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Sommige NS3-substituties
bij A156 en bij D168 verschaffen verminderde antivirale activiteit voor grazoprevir evenals voor
andere NS3/4A proteaseremmers.
Persistentie van resistentie-geassocieerde substituties (RAV's)
De persistentie van door behandeling met elbasvir en grazoprevir veroorzaakte aminozuursubstituties
in respectievelijk NS5A en NS3 werd vastgesteld bij genotype 1-geïnfecteerde proefpersonen in
fase 2- en 3-onderzoeken bij wie het virus door behandeling veroorzaakte RAV had in het doelwit van
het geneesmiddel en van wie gegevens beschikbaar waren tot en met ten minste 24 weken na
behandeling, gebruikmakend van populatie-(of Sanger-)sequencing.
Virale populaties met door behandeling veroorzaakte RAV's van NS5A waren over het algemeen
meer persistent dan RAV's van NS3. Bij genotype 1a-geïnfecteerde proefpersonen persisteerden de
RAV's van NS5A op detecteerbare niveaus in follow-upweek 12 bij 95 % (35/37) van de
proefpersonen en bij 100 % (9/9) van de proefpersonen met follow-upgegevens in week 24. Bij
genotype 1b-geïnfecteerde proefpersonen, persisteerden de RAV's van NS5A op detecteerbare
niveaus bij 100 % (7/7) van de proefpersonen in follow-upweek 12 en bij 100 % (3/3) van de
proefpersonen met follow-upgegevens in week 24.
Bij genotype 1a-geïnfecteerde proefpersonen persisteerden de RAV's van NS3 op detecteerbare
niveaus in follow-upweek 24 bij 31 % (4/13) van de proefpersonen. Bij genotype 1b-geïnfecteerde
proefpersonen persisteerden de RAV's van NS3 op detecteerbare niveaus in follow-upweek 24 bij
50 % (1/2) van de proefpersonen.
Door het beperkte aantal met genotype 4-geïnfecteerde proefpersonen met door behandeling
veroorzaakte RAV's van NS5A en NS3, konden geen trends in persistentie van door behandeling
veroorzaakte substituties bij dit genotype worden vastgesteld.
De klinische impact op lange termijn van het ontstaan of persistentie van virus dat Zepatier RAV's
bevat, is niet bekend.
Effect van HCV-polymorfismen bij aanvang op respons op de behandeling
In gepoolde analyses van proefpersonen die SVR12 (sustained virological response / aanhoudende
virologische respons) bereikten of criteria voor virologisch falen bereikten, werden de prevalentie en
impact van NS5A-polymorfismen (inclusief M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D en
Y93C/H/N) en NS3-polymorfismen (substituties op posities 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155,
156, 158, 168, 170 en 175) die in vitro een meer dan 5-voudige vermindering van de antivirale
activiteit voor respectievelijk elbasvir en grazoprevir oplevert, geëvalueerd. De waargenomen
verschillen in respons op de behandeling volgens het behandelschema bij specifieke patiëntpopulaties
in aan- of afwezigheid van NS5A- of NS3-polymorfismen bij baseline zijn samengevat in tabel 7.
Tabel 7: SVR bij GT1a-, GT1b- of behandelingservaren GT4-geïnfecteerde proefpersonen met
NS5A- of NS3-polymorfismen bij aanvang


SVR12 volgens behandelschema
Zepatier, 12 weken
Zepatier + RBV, 16 weken
Proefpersonen
Proefpersonen
Proefpersonen
Proefpersonen
Patiëntpopulatie
zonder NS5A-
met NS5A-
zonder NS5A-
met NS5A-
polymorfismen
polymorfismen
polymorfismen
polymorfismen
bij aanvang,*
bij aanvang,*
bij aanvang,*
bij aanvang,*
% (n/N)
% (n/N)
% (n/N)
% (n/N)
97 %
53 %
100 %
100 %
GT1a
(464/476)
(16/30)
(51/51)
(4/4)
99 %
92 %
GT1b
(259/260)
(36/39)
Proefpersonen
zonder NS3-
met NS3-
polymorfismen
polymorfismen
bij aanvang,¶
bij aanvang,¶
% (n/N)
% (n/N)
GT4
86 %
100 %
(behandelings-
(25/29)
(7/7)
ervaren)
*NS5A-polymorfismen (geeft > 5-voudig potentieverlies aan elbasvir) inclusief M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D,
L31M/V/F, H58D en Y93C/H/N
Algehele prevalentie van GT1a-geïnfecteerde proefpersonen met NS5A-polymorfismen bij aanvang in de
gepoolde analyses was 7 % (55/825)
Algehele prevalentie van GT1b-geïnfecteerde proefpersonen met NS5A-polymorfismen bij aanvang in de
gepoolde analyses was 14 % (74/540)
In beoordeling meegenomen NS3-polymorfismen waren ieder aminozuursubstitutie op posities 36, 54, 55, 56,
80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 en 175.
Algehele prevalentie van GT4-geïnfecteerde proefpersonen met NS3-polymorfismen bij aanvang in de
gepoolde analyses was 19 % (7/36)
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De veiligheid en werkzaamheid van elbasvir/grazoprevir (gelijktijdig toegediend als een vaste-
dosiscombinatie; EBR/GZR) of elbasvir + grazoprevir (gelijktijdig toegediend als enkelvoudige
middelen; EBR + GZR) zijn geëvalueerd in 8 klinische onderzoeken bij volwassenen en 1 klinisch
onderzoek bij pediatrische patiënten bij ongeveer 2000 proefpersonen (zie tabel 8).
Tabel 8: Onderzoeken uitgevoerd met Zepatier
Onderzoek
Populatie
Onderzoeksarmen
Aanvullende
en -duur
onderzoeksgegevens
(aantal behandelde
proefpersonen)

C-EDGE TN
GT 1, 4, 6
EBR/GZR*
Placebogecontroleerd onderzoek
(dubbelblind)
BN met of zonder
gedurende
waarin proefpersonen in een 3:1
cirrose
12 weken
verhouding werden gerandomiseerd
(N=316)
naar: EBR/GZR gedurende
12 weken (onmiddellijke
behandelingsgroep [ITG]) of
Placebo
placebo gedurende 12 weken
gedurende
gevolgd door open-
12 weken
labelbehandeling met EBR/GZR
(N=105)
gedurende 12 weken (uitgestelde
behandelingsgroep [DTG]).
C-EDGE
GT 1, 4, 6
EBR/GZR
COINFECTION
BN met of zonder
gedurende
(open-label)
cirrose
12 weken
Gelijktijdige
(N=218)
HCV/hiv-1-infectie
Populatie
Onderzoeksarmen
Aanvullende
en -duur
onderzoeksgegevens
(aantal behandelde
proefpersonen)

C-SURFER
GT 1
EBR* + GZR*
Placebogecontroleerd onderzoek bij
(dubbelblind)
BN of BE met of
gedurende
proefpersonen met een chronische
zonder cirrose
12 weken
nierziekte (CKD) fase 4 (eGFR
Chronische
(N=122)
15-29 ml/min/1,73 m2) of fase 5
nierziekte
(eGFR < 15 ml/min/1,73 m2),
inclusief proefpersonen die werden
Placebo
behandeld met hemodialyse. De
gedurende
proefpersonen werden
12 weken
gerandomiseerd in een verhouding
(N=113)
van 1:1 naar één van de volgende
behandelingsgroepen: EBR + GZR
gedurende 12 weken (onmiddellijke
behandelingsgroep) of placebo
gedurende 12 weken gevolgd door
open-labelbehandeling met
EBR/GZR gedurende 12 weken
(uitgestelde behandelingsgroep).
Daarnaast kregen 11 proefpersonen
open-label EBR + GZR gedurende
12 weken (intensieve PK-arm).
C-WORTHY
GT 1, 3
EBR* + GZR*
Meerfaseonderzoek met meerdere
(open-label)
BN met of zonder
gedurende 8, 12
armen.
cirrose
of 18 weken
BE nul-responder
(N=31, 136 en
Proefpersonen met een GT 1b-
met of zonder
infectie zonder cirrose werden in
63,
een 1:1 verhouding gerandomiseerd
cirrose
respectievelijk)
naar EBR + GZR met of zonder
BN met gelijktijdige
RBV gedurende 8 weken.
HCV/hiv-1-infectie
EBR* + GZR* +
zonder cirrose
RBV gedurende
Behandelingsnaïeve proefpersonen
8, 12 of
met een GT 3-infectie zonder
18 weken (N=60,
cirrose werden gerandomiseerd
152 en 65,
naar EBR + GZR met RBV
respectievelijk)
gedurende 12 of 18 weken.
Behandelingsnaïeve proefpersonen
met een GT 1-infectie met of
zonder cirrose (met of zonder
gelijktijdige HCV/hiv-1-infectie) of
die nul-responders waren voor peg-
IFN + RBV, werden
gerandomiseerd naar EBR + GZR
met of zonder RBV gedurende 8,
12 of 18 weken.
C-SCAPE
GT 4, 6
EBR* + GZR*
Proefpersonen werden
(open-label)
BN zonder cirrose
gedurende
gerandomiseerd in een
12 weken (N=14) 1:1 verhouding naar de
onderzoeksarmen.
EBR* + GZR* +
RBV gedurende
12 weken (N=14)
Populatie
Onderzoeksarmen
Aanvullende
en -duur
onderzoeksgegevens
(aantal behandelde
proefpersonen)

C-EDGE TE
GT 1, 4, 6
EBR/GZR
Proefpersonen werden
(open-label)
BE met of zonder
gedurende 12 of
gerandomiseerd in een 1:1:1:1
cirrose en met of
16 weken (N=
verhouding naar de
zonder
respectievelijk
onderzoeksarmen.
gelijktijdige
105 en 105)
HCV/hiv-1-infectie
EBR/GZR +
RBV gedurende
12 of 16 weken
(N=
respectievelijk
104 en 106)
C-SALVAGE
GT 1
EBR* + GZR* +
Proefpersonen bij wie eerdere
(open-label)
BE met HCV
RBV
behandeling met boceprevir,
proteaseremmer
gedurende 12
simeprevir of telaprevir in
regime met of
weken (N=79)
combinatie met peg-IFN + RBV
zonder cirrose
had gefaald, kregen gedurende
12 weken EBR + GZR met RBV.
C-EDGE
GT 1, 4, 6
EBR/GZR
Placebogecontroleerd onderzoek
COSTAR
BN met of zonder
gedurende
waarin proefpersonen in een 2:1
(dubbelblind)
cirrose
12 weken
verhouding werden gerandomiseerd
Behandeling met
(N=201)
naar EBR/GZR gedurende
12 weken (onmiddellijke
opiaatagonisten
behandelingsgroep) of placebo
Placebo
gedurende 12 weken gevolgd door
gedurende
open-labelbehandeling met
12 weken
EBR/GZR gedurende 12 weken
(N=100)
(uitgestelde behandelingsgroep).
Proefpersonen werden niet
stopgezet of uitgesloten van het
onderzoek gebaseerd op een
positieve urinetest
MK-5172A-079
GT 1, 4
EBR/GZR
Niet-gerandomiseerd, eenarmig
(open-label)
BN of BE
gedurende
open-label onderzoek bij
pediatrische
12 weken (N=22) behandelingsnaïeve of
proefpersonen
behandelingservaren pediatrische
proefpersonen, waaronder
22 proefpersonen van 12 tot 18 jaar,
met een chronische infectie met
hepatitis C (CHC) GT 1 of 4 zonder
cirrose die gedurende 12 weken
EBR/GZR kregen.
GT = Genotype
BN = Behandelingsnaïef
BE = Behandelingservaren (mislukte eerdere behandeling met interferon [IFN] of peginterferon alfa [peg-IFN] met of zonder
ribavirine (RBV) of waren intolerant voor eerdere behandeling)
*EBR = elbasvir 50 mg; GZR = grazoprevir 100 mg; EBR/GZR = gelijktijdige toediening als een vaste-dosiscombinatie;
EBR + GZR = gelijktijdig toegediend als afzonderlijke enkelvoudige middelen
RBV werd toegediend met een totale dagelijkse dosis van 800 mg tot 1400 mg op basis van gewicht (zie rubriek 4.2)
Mislukte eerdere behandeling met boceprevir, telaprevir, of simeprevir in combinatie met peg-IFN + RBV
Aanhoudende virologische respons (SVR) was het primaire eindpunt in alle onderzoeken en werd
gedefinieerd als HCV-RNA lager dan de onderste bepalingsgrens (lower limit of quantification,
LLOQ: 15 HCV-RNA IE/ml met uitzondering van C-WORTHY en C-SCAPE [25 HCV-RNA IE/ml])
12 weken na stopzetting van de behandeling (SVR12).
Behandelingsresultaten bij geïnfecteerde proefpersonen met genotype 1b die werden behandeld met
elbasvir/grazoprevir gedurende 12 weken worden weergegeven in tabel 9.
Tabel 9: SVR bij genotype 1b
-geïnfecteerde proefpersonen¶
Kenmerken bij baseline
SVR
EBR met GZR gedurende 12 weken (N=312)
Totale SVR
96 % (301/312)
Resultaat voor proefpersonen zonder SVR
Virologisch falen tijdens behandeling*
0 % (0/312)
Relapse
1 % (4/312)
Overige
2 % (7/312)
SVR volgens cirrosestatus
Niet-cirrotisch
95 % (232/243)
Cirrotisch
100 % (69/69)
Omvat vier proefpersonen die geïnfecteerd zijn met andere genotype 1-subtypes dan 1a of 1b.
¶Omvat proefpersonen van C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY en C-SURFER.
*Omvat proefpersonen met virologische doorbraak.
Omvat proefpersonen die hun deelname beëindigden vanwege bijwerkingen, niet langer traceerbaar waren voor
follow-up, of terugtrekking van de proefpersoon.
Bij genotype 1a-geïnfecteerde proefpersonen was de mediane leeftijd 54 jaar (bereik: 19 tot 76); 71 %
was man; 71 % was blank; 22 % was zwart of Afro-Amerikaans; 9 % was Spaans of Latijns-
Amerikaans; 74 % was behandelingsnaïeve proefpersonen; 26 % was behandelingservaren
proefpersonen; de gemiddelde body mass index was 27 kg/m2; 75 % had HCV RNA-waarden bij
aanvang van meer dan 800.000 IE/ml; 23 % had cirrose; 72 % had niet-C/C IL28B-allelen (CT of TT);
30 % had een gelijktijdige HCV/hiv-1-infectie.
Behandelingsresultaten bij genotype 1a-geïnfecteerde proefpersonen die werden behandeld met
elbasvir/grazoprevir gedurende 12 weken of elbasvir/grazoprevir met ribavirine gedurende 16 weken
worden weergegeven in tabel 10.
Tabel 10: SVR bij genotype 1a-geïnfecteerde proefpersonen
Kenmerken bij baseline
SVR
EBR met GZR
EBR met GZR + RBV
12 Weken
16 Weken
N=519
N=58
Totale SVR
93 % (483/519)
95 % (55/58)
Resultaat voor proefpersonen zonder SVR
Virologisch falen tijdens
1 % (3/519)
0 % (0/58)
behandeling*
Relapse
4 % (23/519)
0 % (0/58)
Overige
2 % (10/519)
5 % (3/58)
SVR
EBR met GZR
EBR met GZR + RBV
12 Weken
16 Weken
N=519
N=58
SVR volgens cirrosestatus
Niet-cirrotisch
93 % (379/408)
92 % (33/36)
Cirrotisch
94 % (104/111)
100 % (22/22)
SVR volgens aanwezigheid van NS5A resistentie-geassocieerde polymorfismen bij baseline, §
Afwezig
97 % (464/476)
100 % (51/51)
Aanwezig
53 % (16/30)
100 % (4/4)
SVR volgens HCV-RNA bij baseline
<= 800.000 IE/ml
98 % (135/138)
100 % (9/9)
> 800.000 IE/ml
91 % (348/381)
94 % (46/49)
¶Omvat proefpersonen van C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY en C-SURFER.
*Omvat proefpersonen met virologische doorbraak.
Omvat proefpersonen die hun deelname beëindigden vanwege bijwerkingen, niet langer traceerbaar waren voor
follow-up, of terugtrekking van de proefpersoon.
Omvat proefpersonen met sequencing data bij baseline en die ofwel SVR12 bereikten, ofwel criteria bereikten
voor virologisch falen.
§GT1a-NS5A-polymorfisme: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D en Y93C/H/N.
Bij genotype 4-geïnfecteerde proefpersonen was de mediane leeftijd 51 jaar (bereik: 28 tot 75); 66 %
was man; 88 % was blank; 8 % was zwart of Afro-Amerikaans; 11 % was Spaans of Latijns-
Amerikaans; 77 % was behandelingsnaïeve proefpersonen; 23 % was behandelingservaren
proefpersonen; de gemiddelde body mass index was 25 kg/m2; 56 % had HCV-RNA-waarden bij
aanvang van meer dan 800.000 IE/ml; 22 % had cirrose; 73 % had niet-C/C IL28B-allelen (CT of TT);
40 % had een gelijktijdige HCV/hiv-1-infectie.
Behandelingsresultaten bij genotype 4-geïnfecteerde proefpersonen die werden behandeld met
elbasvir/grazoprevir gedurende 12 weken of elbasvir/grazoprevir met ribavirine gedurende 16 weken
worden weergegeven in tabel 11.
Tabel 11: SVR bij genotype 4-geïnfecteerde proefpersonen
Kenmerken bij baseline
SVR
EBR met GZR
EBR met GZR + RBV
12 Weken
16 Weken
N=65
N=8
Totale SVR
94 % (61/65)
100 % (8/8)
Resultaat voor proefpersonen zonder SVR
Virologisch falen tijdens
0 % (0/65)
0 % (0/8)
behandeling*
Relapse
3 % (2/65)
0 % (0/8)
Overige
3 % (2/65)
0 % (0/8)
SVR volgens cirrosestatus
Niet-cirrotisch§
96 % (51/53)
100 % (4/4)
Cirrotisch
83 % (10/12)
100 % (4/4)
SVR
EBR met GZR
EBR met GZR + RBV
12 Weken
16 Weken
N=65
N=8
SVR volgens HCV-RNA bij baseline
<= 800.000 IE/ml
93 % (27/29)
100 % (3/3)
> 800.000 IE/ml
94 % (34/36)
100 % (5/5)
¶Omvat proefpersonen van C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE en C-SCAPE.
*Omvat proefpersonen met virologische doorbraak.
Beide personen met relaps hadden HCV-RNA > 800.000 IE/ml bij baseline
Beide proefpersonen die faalden om SVR te bereiken, voor andere redenen dan virologisch falen, hadden HCV-
RNA <= 800.000 IE/ml bij baseline.
§Omvat 1 proefpersoon met cirrosestatus `onbekend' in C-SCAPE.
Klinisch onderzoek bij proefpersonen met gevorderde chronische nierziekte met genotype 1-CHC-
infectie
In het C-SURFER-onderzoek werd totale SVR bereikt bij 94 % (115/122) van proefpersonen die EBR
+ GZR kregen gedurende 12 weken.
Pediatrische patiënten
De werkzaamheid van Zepatier werd geëvalueerd in een open-label klinisch onderzoek bij
22 pediatrische proefpersonen van 12 tot 18 jaar die gedurende 12 weken Zepatier kregen.
Proefpersonen die met HCV GT1a geïnfecteerd waren en met een of meer baseline NS5A-
resistentie-geassocieerde substituties werden uitgesloten van deelname aan het onderzoek.
In dit onderzoek werden behandelingsnaïeve of behandelingservaren proefpersonen van 12 tot 18 jaar
met genotype 1 of 4 CHC, zonder cirrose, gedurende 12 weken behandeld met Zepatier. De mediane
leeftijd was 13,5 jaar (bereik 12 tot en met 17); 50 % was vrouw; 95 % was blank; het bereik in
gewicht was 28,1 kg tot en met 96,5 kg; 95,5 % had genotype 1 en 4,5 % had genotype 4; 63,6 % was
behandelingsnaïef, 36,4 % was behandelingservaren; 45,5 % had baseline HCV RNA-niveaus hoger
dan 800.000 IE/ml. Het algehele SVR12-percentage was 100 % (22/22). De veiligheid,
farmacokinetiek en werkzaamheid waargenomen in dit onderzoek was vergelijkbaar met die
waargenomen bij volwassenen.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na toediening van elbasvir/grazoprevir aan HCV-geïnfecteerde proefpersonen treden elbasvir-
piekplasmaconcentraties op bij een mediane Tmax van 3 uur (bereik van 3 tot 6 uur); grazoprevir-
piekplasmaconcentraties treden op bij een mediane Tmax van 2 uur (bereik van 30 minuten tot 3 uur).
Voor elbasvir wordt de absolute biologische beschikbaarheid geschat op 32 %. Voor grazoprevir is de
absolute biologische beschikbaarheid na een 200 mg enkelvoudige dosis 15 tot 27 % en na meerdere
200 mg doses 20 tot 40 %.
Ten aanzien van nuchtere omstandigheden bleek dat toediening van één enkele dosis
elbasvir/grazoprevir met een vetrijke (900 kcal, 500 kcal uit vet) maaltijd aan gezonde proefpersonen
dalingen veroorzaakte van de AUC0- en Cmax van elbasvir van respectievelijk ongeveer 11 % en 15 %,
en stijgingen van de AUC0- en Cmax van grazoprevir met respectievelijk ongeveer een factor 1,5 en
2,8. Deze verschillen in blootstelling aan elbasvir en grazoprevir zijn niet klinisch relevant; daarom
kan elbasvir/grazoprevir worden ingenomen zonder rekening te houden met voedsel.
De farmacokinetiek van elbasvir bij gezonde proefpersonen en bij HCV-geïnfecteerde proefpersonen
is vergelijkbaar. Orale blootstellingen aan grazoprevir zijn ongeveer 2 maal groter bij HCV-
geïnfecteerde proefpersonen dan bij gezonde proefpersonen. Op basis van de farmacokinetische
populatiemodellering bij niet-cirrotische, HCV-geïnfecteerde proefpersonen waren de geometrisch
gemiddelde steady-state AUC0-24 en Cmax van 50 mg elbasvir respectievelijk 2180 nM·u en 137 nM, en
Distributie
Elbasvir en grazoprevir worden sterk gebonden (respectievelijk > 99,9 % en > 98,8 %) aan humane
plasma-eiwitten. Zowel elbasvir als grazoprevir bindt zich aan humaan serumalbumine en 1-zuur-
glycoproteïne. De plasma-eiwitbinding wordt niet noemenswaardig beïnvloed bij patiënten met een
nier- of leverfunctiestoornis.
Eliminatie
De geometrisch gemiddelde schijnbare terminale halfwaardetijd (% geometrisch gemiddelde
variatiecoëfficiënt) is bij HCV-geïnfecteerde proefpersonen ongeveer 24 (24 %) uur met 50 mg
elbasvir en ongeveer 31 (34 %) uur met 100 mg grazoprevir.
Biotransformatie
Elbasvir en grazoprevir worden gedeeltelijk geëlimineerd door oxidatief metabolisme, voornamelijk
door CYP3A. Er werden geen circulerende metabolieten van elbasvir of van grazoprevir gedetecteerd
in humaan plasma.
Uitscheiding
De primaire eliminatieroute van elbasvir en grazoprevir is via de stoelgang bij bijna alle (> 90 %)
radioactief gemerkte doses die in feces werden teruggevonden, tegenover < 1 % in urine.
Lineariteit/non-lineariteit
De farmacokinetiek van elbasvir was ongeveer dosisproportioneel over het bereik van 5-100 mg
eenmaal daags. De farmacokinetiek van grazoprevir steeg meer dan dosisproportioneel over het bereik
van 10-800 mg eenmaal daags bij HCV-geïnfecteerde proefpersonen.
Farmacokinetiek bij speciale populaties
Nierfunctiestoornis
Bij niet-HCV-geïnfecteerde proefpersonen met een ernstige nierfunctiestoornis (eGFR
< 30 ml/min/1,73 m2) die niet werden gedialyseerd, waren de AUC-waarden van elbasvir en
grazoprevir met respectievelijk 86 % en 65 % verhoogd in vergelijking met niet-HCV-geïnfecteerde
proefpersonen met een normale nierfunctie (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2). Bij niet-HCV-geïnfecteerde
proefpersonen met een dialyseafhankelijke, ernstige nierfunctiestoornis waren de AUC-waarden van
elbasvir en grazoprevir onveranderd in vergelijking met proefpersonen met een normale nierfunctie.
Concentraties elbasvir waren niet meetbaar in de dialysaatmonsters. Er werd minder dan 0,5 %
grazoprevir teruggevonden in het dialysaat tijdens een 4 uur durende dialysesessie.
Bij farmacokinetische populatieanalyse bij HCV-geïnfecteerde patiënten waren de AUC's van elbasvir
en grazoprevir respectievelijk 25 % en 10 % hoger bij dialyseafhankelijke patiënten en respectievelijk
46 % en 40 % hoger bij niet-dialyseafhankelijke patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis in
vergelijking met de AUC van elbasvir en grazoprevir bij patiënten zonder ernstige nierfunctiestoornis.
Leverfunctiestoornis
Bij niet-HCV-geïnfecteerde proefpersonen met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A
[CP-A]
, score 5-6) was de AUC0- van elbasvir met 40 % verlaagd en was de steady-state AUC0-24 van
grazoprevir met 70 % verhoogd in vergelijking met de groep gezonde proefpersonen.
Bij niet-HCV-geïnfecteerde proefpersonen met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B
[CP-B], score 7-9) en ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C [CP-C], score 10-15) was de
AUC0- van elbasvir met respectievelijk 28 % en 12 % verlaagd en was de steady-state AUC0-24 van
Uit farmacokinetische populatieanalyses van HCV-geïnfecteerde patiënten in fase 2- en 3-
onderzoeken bleek dat de steady-state AUC0-24 van grazoprevir met ongeveer 65 % steeg bij HCV-
geïnfecteerde patiënten met gecompenseerde cirrose (allen met CP-A) in vergelijking met HCV-
geïnfecteerde niet-cirrotische patiënten, terwijl de steady-state AUC van elbasvir vergelijkbaar was
(zie rubriek 4.2).
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van elbasvir en grazoprevir zijn geëvalueerd bij 22 pediatrische proefpersonen van
12 jaar en ouder die een dagelijkse dosis Zepatier (50 mg elbasvir/100 mg grazoprevir) kregen.
Blootstellingen aan elbasvir en grazoprevir bij pediatrische proefpersonen waren vergelijkbaar met die
waargenomen bij volwassenen.
Bij pediatrische proefpersonen van 12 jaar en ouder waren de geometrische gemiddelde steady-state
AUC0-24 en Cmax van 50 mg elbasvir respectievelijk 2410 nM·u en 190 nM. De geometrische
gemiddelde steady-state AUC0-24 en Cmax van 100 mg grazoprevir waren respectievelijk 1450 nM·u en
246 nM.
Ouderen
Bij farmacokinetische populatieanalyses worden de AUC's van elbasvir en grazoprevir respectievelijk
16 % en 45 % hoger geschat bij proefpersonen van 65 jaar en ouder in vergelijking met proefpersonen
jonger dan 65 jaar. Deze veranderingen zijn niet klinisch relevant; daarom wordt er geen
dosisaanpassing van elbasvir/grazoprevir aanbevolen op basis van leeftijd (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Geslacht
Bij farmacokinetische populatieanalyses worden de AUC's van elbasvir en grazoprevir respectievelijk
50 % en 30 % hoger geschat bij vrouwen dan bij mannen. Deze veranderingen zijn niet klinisch
relevant; daarom wordt er geen dosisaanpassing van elbasvir/grazoprevir aanbevolen op basis van
geslacht (zie rubriek 4.4).
Gewicht/BMI
Bij farmacokinetische populatieanalyses had gewicht geen invloed op de farmacokinetiek van
elbasvir. De AUC van grazoprevir wordt bij een proefpersoon van 53 kg in vergelijking met een
proefpersoon van 77 kg 15 % hoger geschat. Deze verandering is niet klinisch relevant voor
grazoprevir. Daarom wordt er geen dosisaanpassing van elbasvir/grazoprevir aanbevolen op basis van
gewicht/BMI (zie rubriek 4.4).
Ras/Etniciteit
Bij farmacokinetische populatieanalyses worden de AUC's van elbasvir en grazoprevir respectievelijk
15 % en 50 % hoger geschat bij Aziaten dan bij blanke personen. Farmacokinetische populatie-
schattingen van blootstelling aan elbasvir en grazoprevir waren vergelijkbaar tussen blanke en
negroïde personen/Afro-Amerikanen. Deze veranderingen zijn niet klinisch relevant; daarom wordt
dosisaanpassing van elbasvir/grazoprevir niet aanbevolen op basis van ras/etniciteit (zie rubriek 4.4).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit en reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit met grazoprevir of elbasvir.
Effecten bij niet-klinische onderzoeken werden uitsluitend waargenomen na blootstelling die geacht
wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens wordt blootgesteld, zodat
deze weinig relevant zijn voor klinische doeleinden. Er zijn geen onderzoeken op het gebied van
carcinogeen potentieel uitgevoerd met grazoprevir en elbasvir.
Elbasvir
Elbasvir is toegediend aan ratten en konijnen waarbij er tot de hoogst geteste doses (ongeveer een
factor 9 en een factor 17 boven de humane blootstelling bij respectievelijk ratten en konijnen) geen
sprake was van bijwerkingen op de embryofoetale of postnatale ontwikkeling. Bij ratten en konijnen
bleek elbasvir de placenta te passeren. Elbasvir werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten in
concentraties die 4 maal zo hoog waren als de plasmaconcentraties van het moederdier.
Grazoprevir
Grazoprevir is toegediend aan ratten en konijnen waarbij er tot de hoogst geteste doses (ongeveer een
factor 79 en een factor 39 boven de humane blootstelling bij respectievelijk ratten en konijnen) geen
sprake was van bijwerkingen op de embryofoetale of postnatale ontwikkeling. Bij ratten en konijnen
bleek grazoprevir de placenta te passeren. Grazoprevir werd uitgescheiden in de melk van zogende
ratten in concentraties die < 1 maal zo hoog waren als de plasmaconcentraties van het moederdier.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Natriumlaurylsulfaat
Vitamine E polyethyleenglycolsuccinaat
Copovidon
Hypromellose
Microkristallijne cellulose
Mannitol (E421)
Lactosemonohydraat
Natriumcroscarmellose
Natriumchloride
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Magnesiumstearaat
Filmomhulling
Lactosemonohydraat
Hypromellose
Titaandioxide
Triacetine
Geel ijzeroxide (E172)
Rood ijzeroxide (E172)
Zwart ijzeroxide (E172)
Carnaubawas
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Dit geneesmiddel vereist geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Tot gebruik
bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Aard en inhoud van de verpakking
De tabletten zijn verpakt in een verpakking met twee (2) kartonnen kaarten. Elke kaart bevat (2)
aluminium blisterverpakkingen van 7 stuks op karton, met in totaal 28 tabletten.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1119/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 juli 2016
Datum van laatste verlenging: 6 mei 2021
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Schering-Plough Labo N.V.
Industriepark 30 - Zone A
2220 Heist-op-den-Berg
België
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL


Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

Buitenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zepatier 50 mg/100 mg filmomhulde tabletten
elbasvir/grazoprevir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg elbasvir en 100 mg grazoprevir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en natrium.
Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
28 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1119/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
zepatier
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Binnenverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zepatier 50 mg/100 mg filmomhulde tabletten
elbasvir/grazoprevir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg elbasvir en 100 mg grazoprevir.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose en natrium.
Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
14 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
MA
DI
WO
DO
VR
ZA
ZO
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

MSD + logo
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1119/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
zepatier
BLISTER DIE IN DE BINNENVERPAKKING IS GELIJMD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Zepatier
elbasvir/grazoprevir
elbasvirum/grazoprevirum
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
MSD logo

Zepatier 50 mg/100 mg filmomhulde tabletten
elbasvir/grazoprevir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Zepatier en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Zepatier en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wat is Zepatier?
Zepatier is een antiviraal geneesmiddel dat de werkzame stoffen elbasvir en grazoprevir bevat.
Waarvoor wordt Zepatier ingenomen?
Zepatier wordt ingenomen voor het behandelen van een langdurige hepatitis C-infectie bij
volwassenen en kinderen van 12 jaar en ouder die meer dan 30 kilogram wegen.
Hoe werkt Zepatier?
Hepatitis C is een virus dat de lever aantast. De werkzame stoffen in het geneesmiddel werken samen
door twee verschillende eiwitten te blokkeren die het hepatitis C-virus nodig heeft om te groeien en te
vermeerderen. Hierdoor kan de infectie permanent uit het lichaam worden verwijderd.
Zepatier wordt soms samen met een ander geneesmiddel, ribavirine, gebruikt.
Het is erg belangrijk dat u ook de bijsluiters van de andere geneesmiddelen leest als u deze samen met
Zepatier gebruikt. Als u vragen heeft over uw geneesmiddelen, neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U heeft bepaalde matige of ernstige leverproblemen.
U gebruikt een van de volgende geneesmiddelen:
o
rifampicine, gewoonlijk gegeven tegen tuberculose
o
hiv-proteaseremmers zoals atazanavir, darunavir, lopinavir, saquinavir of tipranavir
o
efavirenz of etravirine tegen hiv
o
elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat of
elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide tegen hiv
ciclosporine om afstoting van een orgaantransplantaat tegen te gaan of om ernstige
ontstekingsreacties van ogen, nieren, gewrichten of huid te behandelen
o
bosentan tegen pulmonale arteriële hypertensie (verhoogde bloeddruk in de longslagader)
o
carbamazepine of fenytoïne, voornamelijk gebruikt tegen epilepsie en toevallen
(convulsies)
o
modafinil om mensen te helpen die niet wakker kunnen blijven
o
sint-janskruid (Hypericum perforatum, een kruidengeneesmiddel) tegen depressie of
andere problemen.
Als u Zepatier gebruikt met ribavirine, lees dan ook de rubriek `Wanneer mag u dit middel niet
innemen?' in de bijsluiter van ribavirine. Als u onzeker bent over de informatie in de bijsluiter, neem
dan contact op met uw arts of apotheker.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt als u:
een infectie met het hepatitis B-virus heeft of heeft gehad, omdat uw arts u mogelijk
nauwkeuriger wil controleren
ooit een geneesmiddel heeft gebruikt tegen hepatitis C
andere leverproblemen heeft dan hepatitis C
een levertransplantatie heeft gehad
diabetes heeft. Na start van de behandeling met Zepatier moeten uw bloedsuikerspiegels
nauwkeurig worden gecontroleerd en/of uw diabetesmedicatie worden aangepast. Sommige
diabetespatiënten hadden na start van de behandeling met geneesmiddelen zoals Zepatier een
verlaagd suikergehalte in het bloed (hypoglycemie).
andere medische aandoeningen heeft.
Bloedonderzoek
Uw arts zal uw bloed onderzoeken vóór, tijdens en na uw behandeling met Zepatier. Hierdoor kan uw
arts:
beslissen of u Zepatier moet nemen en hoe lang
beslissen welke andere geneesmiddelen u moet gebruiken met Zepatier en hoe lang
u controleren op bijwerkingen
controleren of uw behandeling aanslaat en of u vrij bent van hepatitis C
controleren hoe uw lever werkt - breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u last krijgt van
een van de volgende tekenen van leverproblemen: verlies van eetlust; misselijkheid of braken;
vermoeidheid of zwakte; gele verkleuring van huid of ogen; veranderde kleur van ontlasting.
Als u een van deze verschijnselen krijgt, zal uw arts mogelijk uw bloed willen onderzoeken om
te controleren hoe uw lever werkt.
Kinderen
Zepatier mag niet aan kinderen jonger dan 12 jaar worden gegeven.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Zepatier nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dit geldt ook voor kruidengeneesmiddelen en geneesmiddelen die zonder voorschrift
verkrijgbaar zijn. Houd een lijst bij van uw geneesmiddelen en laat deze aan uw arts of apotheker zien
wanneer u een nieuw geneesmiddel krijgt.
Er zijn bepaalde geneesmiddelen die u
niet mag gebruiken met Zepatier. Zie de lijst onder `Wanneer
mag u dit middel niet innemen?' in rubriek 2.
Vertel het uw arts of apotheker als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
oraal ketoconazol tegen schimmelinfecties
tacrolimus om afstoting na orgaantransplantatie te voorkomen
dabigatran om bloedstolsels te voorkomen
rosuvastatine, atorvastatine, fluvastatine, simvastatine of lovastatine voor het verlagen van het
cholesterolgehalte in het bloed
sunitinib voor de behandeling van bepaalde soorten kanker
warfarine en andere vergelijkbare geneesmiddelen aangeduid als vitamine K-antagonisten die
worden gebruikt om het bloed te verdunnen. Uw arts kan het nodig vinden om vaker uw bloed
te onderzoeken om te controleren hoe goed uw bloed stolt.
Uw leverfunctie kan verbeteren door behandeling van hepatitis C en kan daardoor andere
geneesmiddelen beïnvloeden die door de lever worden verwerkt. Uw arts moet mogelijk deze andere
geneesmiddelen die u gebruikt nauwkeurig controleren en aanpassen tijdens uw behandeling met
Zepatier.
Uw arts zal mogelijk uw geneesmiddelen of de dosering hiervan moeten aanpassen.
Als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is (of als u hierover twijfelt), overleg dan met
uw arts of apotheker voordat u Zepatier gebruikt.
Zwangerschap en anticonceptie
De effecten van Zepatier op de zwangerschap zijn niet bekend. Bent u zwanger, denkt u zwanger te
zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Zepatier met ribavirine
U mag niet zwanger worden als u Zepatier gebruikt met ribavirine. Ribavirine kan zeer
schadelijk zijn voor een ongeboren baby. Dit betekent dat u en uw partner speciale
voorzorgsmaatregelen moeten nemen bij seksuele omgang als de kans bestaat dat u of uw
partner zwanger zou kunnen worden.
U of uw partner moet een effectieve anticonceptiemethode gebruiken tijdens behandeling met
Zepatier met ribavirine en gedurende enige tijd daarna. Praat met uw arts over de verschillende
anticonceptiemethodes die geschikt zijn voor u.
Als u of uw partner zwanger wordt terwijl u Zepatier gebruikt met ribavirine of in de maanden
daarna, vertel dat dan direct aan uw arts.
Het is erg belangrijk dat u de informatie over zwangerschap en anticonceptie in de bijsluiter van
ribavirine zorgvuldig leest. Het is belangrijk dat zowel mannen als vrouwen de informatie lezen.
Borstvoeding
Neem contact op met uw arts voordat u Zepatier inneemt als u borstvoeding geeft.
Het is niet bekend
of de twee geneesmiddelen in Zepatier in de moedermelk terechtkomen.
Als u Zepatier inneemt met ribavirine, lees dan ook de rubrieken `Zwangerschap' en `Borstvoeding' in
de bijsluiter voor dit geneesmiddel.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bestuur geen voertuigen en gebruik geen machines als u zich na gebruik van dit geneesmiddel moe
voelt.
Zepatier bevat lactose
Zepatier bevat lactosemonohydraat. Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt,
neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Zepatier bevat natrium
Dit middel bevat 69,85 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per tablet.
Dit komt overeen met 3,5 % van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid natrium in de
voeding voor een volwassene.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Als u ooit geneesmiddelen heeft
gebruikt voor hepatitis C of als u een andere medische aandoening heeft, moet u contact opnemen met
uw arts of apotheker voordat u Zepatier gebruikt.
Hoeveel van dit middel neemt u in?
De aanbevolen dosis is
één tablet eenmaal per dag met of zonder voedsel. Uw arts zal u vertellen
hoeveel weken u Zepatier moet gebruiken.
Slik de tablet in zijn geheel met of zonder voedsel door. De tablet niet fijnmalen, kauwen of delen.
Vertel het uw arts of apotheker als u moeite heeft met het doorslikken van tabletten.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer van Zepatier heeft ingenomen dan zou mogen, neem dan onmiddellijk contact op met een
arts. Neem de verpakking van het geneesmiddel mee zodat u de arts kunt laten zien wat u heeft
ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Het is belangrijk dat u geen enkele dosis van dit geneesmiddel overslaat. Als u een dosis mist, ga dan
na hoe lang het is geleden dat u Zepatier heeft ingenomen:
Als er minder dan 16 uur zijn verstreken sinds het tijdstip waarop u uw dosis had moeten
innemen, neem de vergeten dosis dan zo snel mogelijk in. Neem vervolgens uw volgende dosis
in op het gebruikelijke tijdstip.
Als er meer dan 16 uur zijn verstreken sinds het tijdstip waarop u uw dosis had moeten
innemen, mag u de vergeten dosis niet meer innemen. Wacht en neem uw volgende dosis in op
het gebruikelijke tijdstip.
Neem geen dubbele dosis (twee doses tegelijk) om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van dit middel, tenzij uw arts u dit vertelt. Het is erg belangrijk dat u de
volledige behandeling afmaakt. Dit geeft het geneesmiddel de beste kans om uw hepatitis C-infectie te
behandelen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De volgende bijwerkingen kunnen voorkomen met dit geneesmiddel.
Krijgt u last van een van de volgende bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker:
Zeer vaak: kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
zich erg moe voelen (vermoeidheid)
hoofdpijn.
Vaak: kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
misselijkheid
zich krachteloos voelen of weinig energie hebben (asthenie)
jeuk
diarree
moeite met slapen (slapeloosheid, insomnia)
gewrichtspijn of pijnlijke, gezwollen gewrichten
verstopping (obstipatie)
zich duizelig voelen
verlies van eetlust
zich geïrriteerd voelen
spierpijn
maagpijn
ongebruikelijk haaruitval of dunner worden van het haar
zich nerveus voelen (angst)
depressie
droge mond
braken.
Soms: kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
afwijkingen in uitslagen van leverfunctieonderzoek.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de verpakking
en de doordrukstrip na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Tot gebruik bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?

De werkzame stoffen in dit middel zijn: elbasvir en grazoprevir. Elke filmomhulde tablet
bevat 50 mg elbasvir en 100 mg grazoprevir.

De andere stoffen in dit middel zijn:

Tabletkern:
Natriumlaurylsulfaat, vitamine E polyethyleenglycolsuccinaat, copovidon, hypromellose,
microkristallijne cellulose, mannitol (E421), lactosemonohydraat, natriumcroscarmellose,
natriumchloride, colloïdaal watervrij siliciumdioxide, magnesiumstearaat

Filmomhulling:
Lactosemonohydraat, hypromellose, titaandioxide, triacetine, geel ijzeroxide (E172), rood
ijzeroxide (E172), zwart ijzeroxide (E172), carnaubawas
De tabletten zijn verpakt in een verpakking met twee kartonnen kaarten. Elke kaart bevat twee
aluminium doordrukstrips van 7 tabletten. Elke verpakking bevat in totaal 28 tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de
handel brengen

Fabrikant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Schering-Plough Labo NV
Waarderweg 39
Industriepark 30 ­ Zone A
2031 BN Haarlem
B-2220 Heist-op-den-Berg
Nederland
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
BE/LU
LT
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com
BG
HU
MSD Pharma Hungary Kft.
.: +359 2 819 3737
Tel.: +361 888 53 00
info-msdbg@merck.com
hungary_msd@merck.com
CZ
MT
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel.: +420 233 010 111
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dpoc_czechslovak@merck.com
malta_info@merck.com
DK
NL
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tlf: +45 4482 4000
Tel.: 0800 99 99 000 (+31 23 5153153)
dkmail@merck.com
medicalinfo.nl@merck.com
DE
NO
MSD Sharp & Dohme GmbH
MSD (Norge) AS
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
Tlf: +47 32 20 73 00
e-mail@msd.de
msdnorge@msd.no
EE
AT
Merck Sharp & Dohme OÜ
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel.: +372 6144 200
Tel: +43 (0) 1 26 044
msdeesti@merck.com
msd-medizin@merck.com
EL
PL
MSD .....
MSD Polska Sp.z o.o.
: + 30 210 98 97 300
Tel.: +48 22 549 51 00
dpoc_greece@merck.com
msdpolska@merck.com
ES
PT
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +34 91 321 06 00
Tel: +351 21 446 5700
msd_info@merck.com
inform_pt@merck.com
RO
MSD France
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: + 4021 529 29 00
msdromania@merck.com
HR
SI
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Tel: + 385 1 66 11 333
d.o.o.
croatia_info@merck.com
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
IE
SK
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Limited
Tel.: +421 2 58282010
Tel: +353 (0)1 2998700
dpoc_czechslovak@merck.com
medinfo_ireland@merck.com
IS
FI
Vistor hf.
MSD Finland Oy
Sími: +354 535 7000
Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650
info@msd.fi
IT
SE
MSD Italia S.r.l.
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +39 06 361911
Tel: +46 77 5700488
medicalinformation.it@merck.com
medicinskinfo@merck.com
CY
UK (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
: 800 00 673 (+357 22866700)
Limited
cyprus_info@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
LV
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {
MM/JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE WIJZIGING VAN DE
VOORWAARDEN VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Rekening houdend met het beoordelingsrapport van het Risicobeoordelingscomité voor
geneesmiddelenbewaking (PRAC) voor het eindrappport van het opgelegde non-interventie PASS-
onderzoek van het hierboven genoemde geneesmiddel, heeft het Comité voor geneesmiddelen voor
menselijk gebruik (CHMP) de volgende wetenschappelijke conclusies getrokken:
Het observationeel onderzoek en de systematische beoordeling/meta-analyse toonden geen verhoogd
risico aan op terugkerend hepatocellulair carcinoom bij patiënten die behandeld werden met direct-
werkende antivirale middelen. De verplichting met betrekking tot het DAA-PASS-onderzoek is
afgerond. Het product kan worden verwijderd van de lijst met geneesmiddelen die onder additionele
monitoring vallen.
Gezien de beschikbare gegevens met betrekking tot het eindrapport van het PASS-onderzoek is het
PRAC van oordeel dat de wijzigingen in de productinformatie gerechtvaardigd waren.
Het CHMP stemt in met de door het PRAC getrokken wetenschappelijke conclusies.
Redenen voor de wijziging van de voorwaarden verbonden aan de vergunning(en) voor het in de
handel brengen

Op basis van de wetenschappelijke conclusies voor de onderzoeksresultaten voor het hierboven
genoemde geneesmiddel, is het CHMP van mening dat de baten-risicoverhouding van dit
geneesmiddel ongewijzigd blijft op voorwaarde dat de voorgestelde wijzigingen in de
productinformatie worden aangebracht.
Het CHMP beveelt aan de voorwaarden van de vergunning(en) voor het in de handel brengen te
wijzigen.

Heb je dit medicijn gebruikt? Zepatier 50 mg - 100 mg te vormen.

Je ervaring helpt anderen een beeld over het gebruik van Zepatier 50 mg - 100 mg te vormen.

Deel als eerste jouw ervaring over Zepatier 50 mg - 100 mg

Opgepast

  • Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
  • Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
  • Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
  • Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
  • FAGG