Vitrakvi 25 mg

BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VITRAKVI 25 mg harde capsules
VITRAKVI 100 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
VITRAKVI 25 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat larotrectinibsulfaat overeenkomend met 25 mg larotrectinib.
VITRAKVI 100 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat larotrectinibsulfaat overeenkomend met 100 mg larotrectinib.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule (capsule).
VITRAKVI 25 mg harde capsules
Witte, ondoorzichtige, harde capsule van gelatine, maat 2 (18 mm lang x 6 mm breed), met
BAYER-kruis en ‘25 mg’ in blauw gedrukt op de capsule.
VITRAKVI 100 mg harde capsules
Witte, ondoorzichtige, harde capsule van gelatine, maat 0 (22 mm lang x 7 mm breed), met
BAYER-kruis en ‘100 mg’ in blauw gedrukt op de capsule.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
VITRAKVI als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen en pediatrische
patiënten met solide tumoren die een neurotrofe tyrosinereceptorkinase (NTRK)-genfusie vertonen,
-
die een ziekte hebben die lokaal gevorderd of gemetastaseerd is of waarbij de kans groot is dat
chirurgische resectie leidt tot ernstige morbiditeit, en
-
die geen bevredigende behandelopties hebben (zie rubriek 4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met VITRAKVI moet worden gestart door artsen met ervaring in de toediening van
antikankertherapieën.
De aanwezigheid van een
NTRK-genfusie
in een tumormonster moet worden bevestigd met een
gevalideerde test alvorens te starten met de behandeling met VITRAKVI.
2
Dosering
Volwassenen
De aanbevolen dosis bij volwassenen is 100 mg larotrectinib, tweemaal daags, tot ziekteprogressie of
totdat zich een onaanvaardbare toxiciteit voordoet.
Pediatrische patiënten
Dosering bij pediatrische patiënten is gebaseerd op het lichaamsoppervlak (BSA,
body surface area).
De aanbevolen dosis bij pediatrische patiënten is 100 mg/m
2
larotrectinib, tweemaal daags, met een
maximum van 100 mg per dosis tot ziekteprogressie of totdat zich een onaanvaardbare toxiciteit
voordoet.
Vergeten dosis
Als een dosis is vergeten, mag de patiënt geen twee doses tegelijkertijd innemen om een vergeten
dosis in te halen. Patiënten moeten de volgende dosis op het eerstvolgende geplande tijdstip innemen.
Als de patiënt na inname van een dosis braakt, mag de patiënt geen aanvullende dosis innemen ter
compensatie van het braken.
Aanpassing van de dosis
Voor alle bijwerkingen van graad 2 kan voortzetting van de toediening gepast zijn, hoewel
nauwgezette controle aanbevolen wordt om ervoor te zorgen dat de toxiciteit niet verergert. Patiënten
met verhoogde alanineaminotransferase (ALAT)- en/of aspartaataminotransferase (ASAT)-waarden
van graad 2 moeten na waarneming van een toxiciteit van graad 2 elke een tot twee weken met seriële
laboratoriumevaluaties worden gevolgd totdat deze toxiciteit verdwenen is, om na te gaan of een
onderbreking of verlaging van de dosis noodzakelijk is.
Voor bijwerkingen van graad 3 of 4 geldt het volgende:
-
Het gebruik van VITRAKVI dient te worden onderbroken totdat de bijwerking verdwijnt of
verbetert tot de uitgangssituatie of graad 1. Het gebruik dient te worden hervat bij de volgende
aanpassing van de dosis als de bijwerking binnen 4 weken verdwijnt.
-
VITRAKVI dient definitief te worden stopgezet als een bijwerking niet binnen 4 weken
verdwijnt.
De aanbevolen aanpassingen van de dosis voor VITRAKVI bij bijwerkingen worden gegeven in
tabel 1.
Tabel 1: Aanbevolen aanpassingen van de dosis voor VITRAKVI bij bijwerkingen
Volwassen en
Pediatrische patiënten met een
pediatrische patiënten met een
lichaamsoppervlak van minder
Dosisaanpassing
lichaamsoppervlak van
dan 1,0 m
2
2
ten minste 1,0 m
Eerste
Tweede
Derde
a
75 mg tweemaal daags
50 mg tweemaal daags
100 mg eenmaal daags
75 mg/m
2
tweemaal daags
50 mg/m
2
tweemaal daags
25 mg/m
2
tweemaal daags
a
Pediatrische patiënten die 25 mg/m² tweemaal daags krijgen, dienen deze dosis te blijven continueren, ook als het
lichaamsoppervlak tijdens de behandeling groter wordt dan 1,0 m². Bij de derde dosisaanpassing dient de maximale dosis
25 mg/m² tweemaal daags te zijn.
VITRAKVI dient definitief te worden stopgezet bij patiënten die VITRAKVI na drie
dosisaanpassingen niet kunnen verdragen.
3
Bijzondere populaties
Oudere patiënten
Bij oudere patiënten wordt niet aanbevolen de dosis aan te passen (zie rubriek 5.2).
Leverinsufficiëntie
De startdosis van VITRAKVI dient met 50% te worden verlaagd bij patiënten met matig ernstige
(Child-Pugh B) tot ernstige (Child-Pugh C) leverinsufficiëntie. Voor patiënten met lichte
(Child-Pugh A) leverinsufficiëntie wordt niet aanbevolen om de dosis aan te passen (zie rubriek 5.2).
Nierinsufficiëntie
Voor patiënten met nierinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2).
Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-remmers
Als gelijktijdige toediening met een sterke CYP3A4-remmer noodzakelijk is, dient de dosis
VITRAKVI met 50% te worden verlaagd. Nadat de remmer gedurende 3 tot 5
eliminatiehalfwaardetijden is stopgezet, dient het gebruik van VITRAKVI te worden hervat met de
dosis die voorafgaand aan het instellen van de CYP3A4-remmer werd ingenomen (zie rubriek 4.5).
Wijze van toediening
VITRAKVI is bestemd voor oraal gebruik.
VITRAKVI is verkrijgbaar als een capsule of drank met equivalente orale biologische beschikbaarheid
en kunnen uitwisselbaar worden gebruikt.
De patiënt moet worden geadviseerd om de capsule in zijn geheel door te slikken met een glas water.
Vanwege de bittere smaak mag de capsule niet worden geopend, gekauwd of platgedrukt.
De capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen, maar mogen niet worden ingenomen
met grapefruit of grapefruitsap.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Werkzaamheid bij verschillende soorten tumoren
Het voordeel van VITRAKVI is vastgesteld in onderzoeken met een enkelvoudige arm waaraan een
relatief klein aantal patiënten deelnam bij wie de tumoren
NTRK-genfusies
vertonen. Gunstige
effecten van VITRAKVI zijn aangetoond in een beperkt aantal tumortypen op basis van de totale
respons en de duur van de respons. Het effect kan kwantitatief verschillen, afhankelijk van het type
tumor en van gelijktijdige genetische veranderingen (zie rubriek 5.1). Om deze redenen moet
VITRAKVI alleen worden gebruikt als er geen behandelingsopties zijn waarbij een klinisch voordeel
is vastgesteld, of als dergelijke behandelingsopties zijn uitgeput (d.w.z. geen bevredigende
behandelingsopties).
Neurologische reacties
Neurologische reacties, waaronder duizeligheid, loopstoornis en paresthesie, zijn gemeld bij patiënten
die larotrectinib kregen (zie rubriek 4.8). De meeste neurologische reacties traden voor het eerst op
binnen de eerste drie maanden van de behandeling. Het onderbreken, verlagen of stopzetten van de
dosering van VITRAKVI dient te worden overwogen, afhankelijk van de ernst en het aanhouden van
deze symptomen (zie rubriek 4.2).
4
Verhoogde transaminasewaarden
Verhoogde ALAT- en ASAT-waarden zijn gemeld bij patiënten die larotrectinib kregen (zie
rubriek 4.8). De meeste verhoogde ALAT- en ASAT-waarden kwamen voor in de eerste 3 maanden
van de behandeling.
De leverfunctie moet, met inbegrip van evaluatie van ALAT en ASAT, worden gecontroleerd vóór de
eerste dosis en maandelijks gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling, vervolgens periodiek
tijdens de behandeling en met frequentere tests bij patiënten die verhoogde transaminasewaarden
ontwikkelen. De toediening van VITRAKVI dient te worden onderbroken of definitief te worden
stopgezet op basis van de ernst. Bij een onderbreking dient de dosis aangepast te worden wanneer de
toediening van VITRAKVI wordt hervat (zie rubriek 4.2).
Gelijktijdige toediening met CYP3A4/P-gp-inductoren
Gelijktijdige toediening van sterke of matige CYP3A4/P-gp-inductoren met VITRAKVI moet worden
vermeden vanwege een risico op verminderde blootstelling (zie rubriek 4.5).
Anticonceptie bij vrouwen en mannen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken zolang zij
VITRAKVI innemen en gedurende minimaal één maand na het stoppen van de behandeling (zie
rubriek 4.5 en 4.6).
Mannen die kinderen kunnen verwekken en een vrouwelijke partner hebben die niet zwanger is maar
wel zwanger kan worden, dienen het advies te krijgen om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken
tijdens de behandeling met VITRAKVI en gedurende minimaal één maand na de laatste dosis (zie
rubriek 4.6).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere middelen op larotrectinib
Effect van CYP3A-, P-gp- en BCRP-remmers op larotrectinib
Larotrectinib is een substraat van cytochroom P450 (CYP) 3A, P-glycoproteïne (P-gp) en
Breast
Cancer Resistance Protein
(BCRP). Gelijktijdige toediening van VITRAKVI met sterke CYP3A-,
P-gp- en BCRP-remmers (bijvoorbeeld atazanavir, claritromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol,
nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine, troleandomycine, voriconazol of grapefruit)
kunnen de plasmaconcentraties van larotrectinib verhogen (zie rubriek 4.2).
Klinische gegevens bij gezonde volwassen personen duiden erop dat gelijktijdige toediening van een
enkele dosis van 100 mg VITRAKVI met 200 mg itraconazol (een sterke CYP3A-, P-gp- en
BCRP-remmer) eenmaal daags gedurende 7 dagen leidde tot een 2,8-voudige en 4,3-voudige toename
van respectievelijk de C
max
en AUC van larotrectinib.
Klinische gegevens bij gezonde volwassen personen duiden erop dat gelijktijdige toediening van een
enkele dosis van 100 mg VITRAKVI met een enkele dosis van 600 mg rifampine (een P-gp- en
BCRP-remmer) leidde tot een 1,8-voudige en 1,7-voudige toename van respectievelijk de C
max
en
AUC van larotrectinib.
Effect van CYP3A- en P-gp-inductoren op larotrectinib
Gelijktijdige toediening van VITRAKVI met sterke of matige CYP3A- en P-gp-inductoren
(bijvoorbeeld carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampine of sint-janskruid) kan de
plasmaconcentraties van larotrectinib verlagen en dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4).
Klinische gegevens bij gezonde volwassen personen duiden erop dat gelijktijdige toediening van een
enkele dosis van 100 mg VITRAKVI met 600 mg rifampine (een sterke CYP3A- en P-gp-inductor)
eenmaal daags gedurende 11 dagen leidde tot een afname van 71% en 81% van respectievelijk de C
max
en AUC van larotrectinib. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het effect van een matige
inductor, maar een afname van de blootstelling aan larotrectinib is te verwachten.
5
Effecten van larotrectinib op andere middelen
Effect van larotrectinib op CYP3A-substraten
Klinische gegevens bij gezonde volwassen personen duiden erop dat gelijktijdige toediening van
VITRAKVI (100 mg tweemaal daags gedurende 10 dagen) leidde tot een 1,7-voudige toename van de
C
max
en AUC van oraal midazolam, vergeleken met alleen midazolam, wat doet vermoeden dat
larotrectinib een zwak remmend effect heeft op CYP3A.
Bij patiënten die VITRAKVI innemen, is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik van
CYP3A-substraten met een smalle therapeutische index (bijvoorbeeld alfentanil, ciclosporine,
dihydro-ergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, kinidine, sirolimus of tacrolimus). Als
gelijktijdig gebruik van deze CYP3A-substraten met smalle therapeutische index noodzakelijk is bij
patiënten die VITRAKVI innemen, moet de dosis van de CYP3A-substraten mogelijk worden
verlaagd vanwege bijwerkingen.
Effect van larotrectinib op CYP2B6-substraten
In-vitro-onderzoeken
duiden erop dat larotrectinib een inducerend effect heeft op CYP2B6.
Gelijktijdige toediening van larotrectinib met CYP2B6-substraten (bijvoorbeeld bupropion, efavirenz)
kan de plasmaspiegels van deze stoffen verlagen.
Effect van larotrectinib op andere transporter-substraten
In-vitro-onderzoeken
duiden erop dat larotrectinib een remmer is van OATP1B1. Er zijn geen
klinische onderzoeken uitgevoerd naar de interacties met OATP1B1-substraten. Daarom kan niet
worden uitgesloten dat gelijktijdige toediening van larotrectinib met OATP1B1-substraten
(bijvoorbeeld valsartan, statines) de plasmaspiegels van deze stoffen kan verhogen.
Effect van larotrectinib op substraten van pregnane-X-receptor (PXR)-gereguleerde enzymen
In-vitro-onderzoeken
wijzen erop dat larotrectinib een zwakke induceerder is van PXR-gereguleerde
enzymen (bijvoorbeeld CYP2C-familie en UGT). Gelijktijdige toediening van larotrectinib met
CYP2C8-, CYP2C9- of CYP2C19-substraten (bijvoorbeeld repaglinide, warfarine, tolbutamide of
omeprazol) kan de plasmaspiegels van deze stoffen verlagen.
Hormonale anticonceptiva
Het is op dit moment niet bekend of larotrectinib de effectiviteit van systemisch werkende hormonale
anticonceptie kan verminderen. Daarom dienen vrouwen die systemisch werkende hormonale
anticonceptiva gebruiken het advies te krijgen om daarnaast ook een barrièremethode toe te passen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
Op basis van het werkingsmechanisme kan een schadelijk effect op de foetus niet worden uitgesloten
wanneer larotrectinib wordt toegediend aan een zwangere vrouw. Vrouwen die zwanger kunnen
worden, moeten een zwangerschapstest ondergaan alvorens een behandeling te starten met
VITRAKVI.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen het advies te krijgen om zeer effectieve anticonceptie te
gebruiken tijdens de behandeling met VITRAKVI en gedurende ten minste één maand na de laatste
dosis. Aangezien het op dit moment niet bekend is of larotrectinib de effectiviteit van systemisch
werkende hormonale anticonceptiva kan verminderen, dienen vrouwen die systemisch werkende
hormonale anticonceptiva gebruiken, het advies te krijgen om daarnaast ook een barrièremethode toe
te passen.
Mannen die kinderen kunnen verwekken en een vrouwelijke partner hebben die niet zwanger is maar
wel zwanger kan worden, dienen het advies te krijgen om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken
tijdens de behandeling met VITRAKVI en gedurende minimaal één maand na de laatste dosis.
6
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van larotrectinib bij zwangere vrouwen.
De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft
reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).
Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van VITRAKVI te vermijden tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Het is niet bekend of larotrectinib en/of metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met VITRAKVI en gedurende 3 dagen na de
laatste dosis.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens over het effect van larotrectinib op de vruchtbaarheid. Er zijn geen
relevante effecten op de vruchtbaarheid waargenomen bij onderzoeken op het gebied van toxiciteit bij
herhaalde dosering (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
VITRAKVI heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Duizeligheid en vermoeidheid zijn gemeld bij patiënten die larotrectinib kregen, meestal van
graad 1 en 2 gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling. Dit kan in deze periode invloed
hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten worden
geadviseerd dat ze geen voertuig mogen besturen en geen machines mogen bedienen, totdat ze er
redelijkerwijs zeker van zijn dat ze geen nadelig effect ondervinden van behandeling met VITRAKVI
(zie rubriek 4.4).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst voorkomende bijwerkingen
(≥
20%) van VITRAKVI in afnemende frequentie waren
ALAT verhoogd (31%), ASAT verhoogd (29%), braken (29%), constipatie (28%), vermoeidheid
(26%), nausea (25%), anemie (24%), duizeligheid (23%) en myalgie (20%).
De meeste bijwerkingen waren graad 1 of 2. Graad 4 was de hoogste graad die is gemeld voor de
bijwerkingen neutrofielentelling verlaagd (2%), ALAT verhoogd (1%), ASAT verhoogd,
leukocytentelling verlaagd en alkalische fosfatase in bloed verhoogd (elk < 1%). Graad 3 was de
hoogste graad die is gemeld voor de bijwerkingen anemie, gewichtstoename, vermoeidheid,
duizeligheid, paresthesie, spierzwakte, nausea, myalgie, loopstoornis en braken. Alle gemelde
bijwerkingen van graad 3 kwamen voor bij minder dan 5% van de patiënten, met uitzondering van
anemie (7%).
Definitieve stopzetting van VITRAKVI vanwege bijwerkingen tijdens de behandeling kwam voor bij
2% van de patiënten (één geval elk van ALAT verhoogd, ASAT verhoogd, loopstoornis,
neutrofielentelling verlaagd). De meeste bijwerkingen die leidden tot dosisverlaging, kwamen voor in
de eerste drie maanden van de behandeling.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De veiligheid van VITRAKVI werd geëvalueerd bij 248 patiënten met TRK-fusie-positieve kanker in
één van drie lopende klinische onderzoeken, onderzoeken 1, 2 (‘NAVIGATE’) en 3 (‘SCOUT’). De
kenmerken van de veiligheidspopulatie omvatten patiënten met een mediane leeftijd van 32,5 jaar
(spreiding: 0,1; 84), waarbij 39% van de patiënten pediatrische patiënten betrof. De mediane
behandelingsduur voor de totale veiligheidspopulatie (n=248) bedroeg 12,5 maanden (spreiding:
0,03; 57,5).
7
De bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten (n=248) die werden behandeld met VITRAKVI, worden
gegeven in tabel 2 en tabel 3.
De bijwerkingen zijn ingedeeld volgens systeem/orgaanklasse.
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie:
zeer vaak (≥
1/10);
vaak (≥
1/100, <
1/10); soms (≥
1/1.000, <
1/100); zelden (≥
1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden
(< 1/10.000); en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen elke frequentiecategorie zijn de bijwerkingen gerangschikt volgens afnemende ernst.
Tabel 2: Bijwerkingen die werden gemeld bij TRK-fusie-positieve kankerpatiënten die werden
behandeld met VITRAKVI in de aanbevolen dosis (totale veiligheidspopulatie, n=248)
Systeem/
Frequentie Alle graden
Graad 3/4
orgaanklasse
Bloed- en
Zeer vaak Anemie
lymfestelsel-
Neutrofielentelling verlaagd
aandoeningen
(neutropenie)
Leukocytentelling verlaagd
(leukopenie)
Vaak
Anemie
Neutrofielentelling verlaagd
(neutropenie)
a
Soms
Leukocytentelling verlaagd
(leukopenie)
a
Zenuwstelsel-
Zeer vaak Duizeligheid
aandoeningen
Vaak
Loopstoornis
Duizeligheid
Paresthesie
Paresthesie
Loopstoornis
Maagdarmstelsel-
Zeer vaak Nausea
aandoeningen
Constipatie
Braken
Vaak
Dysgeusie
b
Braken
Soms
Skeletspierstelsel-
en bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Zeer vaak
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Zeer vaak
ALAT verhoogd
ASAT verhoogd
Gewichtsstijging (abnormale
gewichtstoename)
Alkalische fosfatase in bloed
verhoogd
Myalgie
Spierzwakte
Vermoeidheid
Vermoeidheid
Nausea
Myalgie
Spierzwakte
Vaak
Soms
a
b
ALAT verhoogd
a
ASAT verhoogd
a
Gewichtsstijging (abnormale
gewichtstoename)
Alkalische fosfatase in bloed
verhoogd
a
Bijwerkingen van graad 4 werden gemeld
De bijwerking ‘dysgeusie’ omvat de voorkeurstermen ‘dysgeusie’ en ‘smaakstoornis’
8
Tabel 3: Bijwerkingen die werden gemeld bij TRK-fusie-positieve pediatrische kankerpatiënten
die werden behandeld met VITRAKVI in de aanbevolen dosis (n=98); alle graden
Systeem/
Frequentie Zuigelingen en Kinderen
Adolescenten
Pediatrische
orgaanklasse
peuters
patiënten
a
b
c
(n=35)
(n=45)
(n=18)
(n=98)
Bloed- en
Zeer vaak Anemie
Anemie
Neutrofielen-
Anemie
lymfestelsel-
Neutrofielen-
Neutrofielen-
telling verlaagd Neutrofielen-
aandoeningen
telling verlaagd telling verlaagd (neutropenie)
telling verlaagd
(neutropenie)
(neutropenie)
Leukocyten-
(neutropenie)
Leukocyten-
Leukocyten-
telling verlaagd Leukocyten-
telling verlaagd telling verlaagd (leukopenie)
telling verlaagd
(leukopenie)
(leukopenie)
(leukopenie)a
Vaak
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Duizeligheid
Duizeligheid
Paresthesie
Loopstoornis
Nausea
Constipatie
Braken
Dysgeusie
Myalgie
Spierzwakte
Anemie
Duizeligheid
Paresthesie
Duizeligheid
Paresthesie
Loopstoornis
Nausea
Constipatie
Braken
Dysgeusie
Myalgie
Spierzwakte
Maagdarm-
stelsel-
aandoeningen
Skeletspier-
stelsel- en
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen
en toedienings-
plaats-
stoornissen
Onderzoeken
Zeer vaak
Nausea
Constipatie
Braken
Nausea
Braken
Constipatie
Myalgie
Spierzwakte
Vaak
Vaak
Zeer vaak
Vermoeidheid
Vermoeidheid
Vermoeidheid
Vermoeidheid
Zeer vaak
Vaak
ALAT verhoogd ALAT verhoogd
ASAT verhoogd ASAT verhoogd
Gewichtsstijging Gewichtsstijging
(abnormale
(abnormale
gewichts-
gewichts-
toename)
toename)
Alkalische
fosfatase in bloed
verhoogd
Alkalische
fosfatase in
bloed verhoogd
ALAT verhoogd
ASAT verhoogd
Alkalische
fosfatase in
bloed verhoogd
Gewichtsstijging
(abnormale
gewichts-
toename)
ALAT verhoogd
ASAT verhoogd
Gewichtsstijging
(abnormale
gewichts-
toename)
Alkalische
fosfatase in
bloed verhoogd
a
b
c
Zuigelingen/peuters (28 dagen tot en met 23 maanden): vier gevallen van bijwerking neutrofielentelling verlaagd
(neutropenie) van graad 4 en één geval van alkalische fosfatase in bloed verhoogd werden gerapporteerd. Bijwerkingen van
graad 3 omvatten tien gevallen van neutrofielentelling verlaagd (neutropenie), drie gevallen van anemie, drie gevallen van
gewichtsstijging (abnormale gewichtstoename), en één geval elk van ALAT verhoogd en braken.
Kinderen (2 tot en met 11 jaar): één bijwerking van graad 4 leukocytentelling verlaagd werd gerapporteerd. Zes
bijwerkingen van graad 3 werden gerapporteerd voor neutrofielentelling verlaagd (neutropenie), twee bijwerkingen van
anemie en één geval elk van ALAT verhoogd, ASAT verhoogd, loopstoornis, braken, paresthesie en myalgie.
Adolescenten (12 tot < 18 jaar): geen bijwerkingen van graad 3 en 4 werden gerapporteerd.
9
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Neurologische reacties
In de totale veiligheidsdatabase (n=248) was de hoogste graad voor waargenomen neurologische
bijwerkingen graad 3. Deze werd waargenomen bij vijf (3%) patiënten en omvatte duizeligheid (twee
patiënten, 1%), paresthesie (drie patiënten, 1%), en loopstoornis (één patiënt, < 1%). De totale
incidentie was 23% voor duizeligheid, 7% voor paresthesie en 4% voor loopstoornis. Neurologische
reacties die leidden tot dosisaanpassing omvatten duizeligheid (1%) en paresthesie (1%). Eén patiënt
zette de behandeling definitief stop vanwege loopstoornis van graad 3. In alle gevallen behalve één
konden patiënten met bewijs van antitumorwerking, voor wie een dosisverlaging noodzakelijk was,
toediening voortzetten met een verlaagde dosis en/of een verlaagd schema (zie rubriek 4.4).
Verhoogde transaminasewaarden
In de totale veiligheidsdatabase (n=248) was de hoogste graad voor waargenomen verhoogde
transaminasewaarden een graad 4 ALAT-verhoging bij 3 patiënten (1%) en graad 4-ASAT-verhoging
bij 2 patiënten (1%). ALAT- en ASAT-verhogingen van graad 3 kwamen voor bij respectievelijk
11 (4%) en 10 (4%) patiënten. De meeste graad 3 verhogingen waren tijdelijk van aard, kwamen voor
in de eerste drie maanden van de behandeling en verbeterden tot graad 1 tegen maand 3-4. Graad 2
ALAT- en ASAT-verhogingen werden waargenomen bij respectievelijk 18 (7%) en 20 (8%) patiënten,
en ALAT- en ASAT-verhogingen van graad 1 werden waargenomen bij respectievelijk 122 (49%) en
115 (46%) patiënten.
ALAT- en ASAT-verhogingen die leidden tot dosisaanpassingen kwamen voor bij respectievelijk
13 (5%) en 12 (5%) patiënten (zie rubriek 4.4). Geen patiënt zette de behandeling definitief stop
vanwege ALAT- en ASAT-verhogingen van graad 3-4.
Aanvullende informatie over bijzondere populaties
Pediatrische patiënten
Van de 248 patiënten behandeld met VITRAKVI, waren 98 (40%) patiënten in de leeftijd vanaf de
geboorte tot < 18 jaar oud (n=9 vanaf de geboorte tot <
3 maanden, n=4 ≥
3 maanden tot < 6 maanden,
n=15 ≥
6 maanden tot <
12 maanden, n=7 ≥
12 maanden tot <
2 jaar, n=22 ≥
2 jaar tot < 6 jaar, n=23
6 jaar tot <
12 jaar, n=18 ≥
12 jaar tot < 18 jaar). De meeste bijwerkingen waren van graad 1 of 2
(zie tabel 3) in ernst en verdwenen zonder dosisaanpassing of stopzetting van VITRAKVI.
Bijwerkingen van graad 3 of 4 in ernst werden over het algemeen vaker waargenomen bij patiënten
< 6 jaar. Ze werden gemeld bij 67% van de patiënten in de leeftijdsgroep vanaf de geboorte tot < 3
maanden en bij 44% van de patiënten in de leeftijdsgroep van
3 maanden tot < 6 jaar. Er is gemeld
dat een verlaagd aantal neutrofielen heeft geleid tot stopzetting, dosisaanpassing en dosisonderbreking
van het geneesmiddel.
Ouderen
Van de 248 patiënten in de totale veiligheidspopulatie die VITRAKVI kregen, waren
40 (16%) patiënten 65 jaar of ouder en 11 (4%) patiënten 75 jaar of ouder. Het veiligheidsprofiel bij
oudere patiënten (≥
65 jaar) komt overeen met het profiel dat is waargenomen bij jongere patiënten.
De bijwerkingen duizeligheid (48%
versus
35% bij alle volwassenen), anemie (38%
versus
24% bij
alle volwassenen), spierzwakte (23%
versus
12% bij alle volwassenen) en loopstoornis (10%
versus
5% bij alle volwassenen) kwamen vaker voor bij patiënten van 65 jaar of ouder.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
10
4.9
Overdosering
Er is beperkte ervaring met overdosering met VITRAKVI. Er zijn geen symptomen van overdosering
vastgesteld. In geval van overdosering dient de arts algemene ondersteunende maatregelen te nemen
en symptomatisch te behandelen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische en immunomodulerende middelen,
antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmer, ATC-code: L01EX12.
Werkingsmechanisme
Larotrectinib is een adenosinetrifosfaat (ATP)-competitieve en selectieve tropomyosinereceptorkinase
(TRK)-remmer die rationeel ontworpen is om werking met
off-target
kinasen te vermijden. Het
doelwit voor larotrectinib is de TRK-familie van eiwitten, met inbegrip van TRKA, TRKB en TRKC,
die worden gecodeerd door respectievelijk
NTRK1-, NTRK2-
en
NTRK3-genen.
In een breed panel van
gezuiverde enzymtests had larotrectinib een remmend effect op TRKA, TRKB en TRKC met
IC
50
-waarden tussen 5-11 nM. De enige andere kinase-activiteit vond plaats bij 100 maal hogere
concentraties. In
in vitro
en
in vivo
tumormodellen vertoonde larotrectinib antitumoractiviteit in cellen
met constitutieve activering van TRK-eiwitten die waren ontstaan uit genfusies, deletie van een
eiwitregulerend domein, of in cellen met overexpressie van TRK-eiwitten.
Gevallen van
in-frame
genfusie die voortvloeien uit chromosomale herschikkingen van de humane
genen
NTRK1, NTRK2
en
NTRK3,
leiden tot de vorming van oncogene TRK-fusie-eiwitten. Deze
resulterende nieuwe chimere oncogene eiwitten worden afwijkend tot expressie gebracht, leidend tot
constitutieve kinasewerking en vervolgens tot activering van daaropvolgende
downstream
celsignaleringsroutes die betrokken zijn bij proliferatie en overleving van cellen, wat leidt tot
TRK-fusie-positieve kanker.
Verworven resistentiemutaties zijn waargenomen na progressie tijdens het gebruik van TRK-remmers.
Larotrectinib had minimale activiteit in cellijnen met puntmutaties in het TRKA-kinasedomein,
waaronder de klinisch vastgestelde, verworven resistentiemutatie G595R. Puntmutaties in het
TRKC-kinasedomein met klinisch vastgestelde verworven resistentie tegen larotrectinib zijn G623R,
G696A en F617L.
De moleculaire oorzaken van primaire resistentie tegen larotrectinib zijn niet bekend. Het is daarom
niet bekend of de aanwezigheid van een bijkomende oncogene stimulator naast een
NTRK-genfusie
de
werkzaamheid van TRK-remming beïnvloedt. De gemeten impact van eventuele gelijktijdige
genomische veranderingen op de werkzaamheid van larotrectinib wordt hieronder gegeven (zie
klinische werkzaamheid).
Farmacodynamisch effect
Elektrofysiologie van het hart
Bij 36 gezonde volwassen personen die een enkele dosis kregen variërend van 100 mg tot 900 mg,
leidde VITRAKVI niet tot een klinisch relevante verlenging van het QT-interval.
De dosis van 200 mg stemt overeen met een piekblootstelling (C
max
) die ongeveer gelijk is aan de
piekblootstelling die werd waargenomen met tweemaal daags 100 mg larotrectinib bij
steady-state.
Er
werd een verkorting van het QTcF-interval waargenomen bij toediening van VITRAKVI, waarbij een
maximaal gemiddeld effect werd waargenomen tussen 3 en 24 uur na C
max
, met een afname van het
geometrisch gemiddelde QTcF-interval ten opzichte van de uitgangssituatie van -13,2 msec
(spreiding: -10 tot -15,6 msec). De klinische relevantie van deze bevinding is niet vastgesteld.
11
Klinische werkzaamheid
Overzicht van onderzoeken
De werkzaamheid en veiligheid van VITRAKVI zijn onderzocht in drie klinische multicenter,
open-label
onderzoeken met een enkelvoudige arm bij volwassen en pediatrische kankerpatiënten
(tabel 4). De onderzoeken lopen op dit moment nog.
Patiënten met en zonder gedocumenteerde
NTRK-genfusie
mochten deelnemen aan onderzoek 1 en
aan onderzoek 3 (‘SCOUT’). In onderzoek 2 (‘NAVIGATE’) werden alleen patiënten opgenomen die
TRK-fusie-positieve kanker hadden. De gepoolde primaire analyseset van de werkzaamheid omvat
192 patiënten met TRK-fusie-positieve kanker uit alle drie de onderzoeken, die een meetbare ziekte
hadden volgens RECIST v1.1, een primaire niet-CZS tumor, en die per juli 2020 ten minste één dosis
larotrectinib kregen. Deze patiënten moesten voorafgaande standaardtherapie hebben gekregen die
geschikt was voor hun tumortype en stadium van de ziekte of die, naar het oordeel van de
onderzoeker, radicale chirurgie hadden moeten ondergaan (zoals amputatie van een ledemaat, resectie
in het gezicht of een procedure die verlamming veroorzaakte), of de kans moest klein zijn dat ze de
beschikbare standaardtherapieën zouden kunnen verdragen of dat ze een klinisch betekenisvol
voordeel ervan zouden hebben bij een ziekte in een gevorderd stadium. De belangrijkste
uitkomstmaatstaven voor werkzaamheid waren het totale responspercentage (ORR,
overall response
rate)
en de duur van de respons (DOR,
duration of response),
zoals vastgelegd door een geblindeerde,
onafhankelijke beoordelingscommissie (BIRC,
Blinded Independent Review Committee).
Bovendien werden 33 patiënten met een primaire CZS-tumor en meetbare ziekte in de uitgangssituatie
behandeld in onderzoek 2 (‘NAVIGATE’) en in onderzoek 3 (‘SCOUT’). Tweeëndertig van de 33
patiënten met een primaire CZS-tumor waren al eerder behandeld voor kanker (chirurgie,
radiotherapie en/of eerdere systemische therapie). Tumorresponsen werden beoordeeld door de
onderzoeker op basis van RANO- of RECIST-v1.1-criteria.
Voor identificatie van
NTRK-genfusies
werd gebruik gemaakt van de moleculaire testmethoden:
Next
Generation Sequencing
(NGS) gebruikt bij 196 patiënten,
Polymerase Chain Reaction
(PCR) gebruikt
bij 12 patiënten, fluorescentie
in situ
hybridisatie (FISH) gebruikt bij 14 patiënten, en Nanostring,
Sanger seqencing en Chromosoom Microarray ieder bij 1 patiënt.
12
Tabel 4: Klinische onderzoeken die bijdragen aan de werkzaamheidsanalyses bij solide en
primaire CZS-tumoren.
Naam van het onderzoek,
Dosis en formulering
Tumortypes opgenomen
onderzoeksopzet en patiëntenpopulatie
in de werkzaamheids-
analyse
Onderzoek 1
Doses tot 200 mg
Schildklier (n=4)
NCT02122913
eenmaal of tweemaal
Speekselklier (n=3)
daags (capsules van
GIST (n=2)
a
• Fase I,
open-label
dosisescalatie
25 mg of 100 mg, of
Wekedelensarcoom (n=2)
onderzoek met een uitbreidingsfase; voor drank van 20 mg/ml)
NSCLC (n=1)
b, c
de uitbreidingsfase was tumoren met
Onbekende primaire kanker
NTRK-genfusie
een vereiste
(n=1)
Volwassen patiënten (≥
18 jaar) met
gevorderde solide tumoren met een
NTRK-genfusie
Onderzoek 2
‘NAVIGATE’
100 mg tweemaal daags Schildklier (n=24)
b
NCT02576431
(capsules van 25 mg of Wekedelensarcoom (n=20)
100 mg, of drank van
Speekselklier (n=19)
• Fase II, multinationaal,
open-label
20 mg/ml)
NSCLC (n=13)
b, c
onderzoek naar diverse tumoren
Primair CZS (n=9)
• Volwassen en pediatrische patiënten
Colorectaal (n=8)
12 jaar met gevorderde solide tumoren
Melanoom (n=6)
met een
NTRK-genfusie
Borst, secretoir (n=4)
Borst, non-secretoir (n=3)
GIST (n=2)
a
Gal (n=2)
Pancreas (n=2)
SCLC (n=1)
b, d
Appendix (n=1)
Botsarcoom (n=1)
Lever
e
(n=1)
Prostaat (n=1)
Cervix (n=1)
Onderzoek 3
‘SCOUT’
Doses tot 100 mg/m
2
Infantiel fibrosarcoom
NCT02637687
tweemaal daags
(n=40)
(capsules van 25 mg of Wekedelensarcoom (n=26)
• Fase I/II, multinationaal,
open-label,
100 mg, of drank van
Primair CZS (n=24)
dosisescalatie onderzoek met een
20 mg/ml)
Congenitaal mesoblastisch
uitbreidingsfase; voor het fase II-
nefroom (n=2)
uitbreidingscohort was gevorderde solide
Botsarcoom (n=1)
tumoren met een NTRK-genfusie,
Melanoom (n=1)
waaronder lokaal gevorderd infantiel
fibrosarcoom een vereiste
Pediatrische patiënten ≥
1 maand tot
21 jaar met gevorderde kanker of met
primaire CZS-tumoren
Totaal aantal patiënten (n)*
*
n
13
118
94
225
a
b
c
d
e
Omvat 192 patiënten met tumorresponsbeoordeling door IRC en 33 patiënten met een primaire CZS-tumor (waaronder
astrocytoom, glioblastoom, glioom, glioneuronale tumoren, neuronale en gemengd neuronale-gliale tumoren en primitieve
neuro-ectodermale tumor, niet gespecificeerd) met tumorresponsbeoordeling door de onderzoeker
GIST: gastro-intestinale stromale tumor
Hersenmetastasen waargenomen bij 7 patiënten met NSCLC, 4 met schildklier, 2 met een melanoom, 1 met SCLC en 1 met
(non-secretoire) borstkanker
NSCLC: niet-kleincellige longkanker
SCLC: kleincellige longkanker
hepatocellulair carcinoom
13
De uitgangskenmerken voor de gepoolde 192 patiënten met solide tumoren met een
NTRK-genfusie
waren de volgende: mediane leeftijd 38 jaar (spreiding 0,1-84 jaar); 37% < 18 jaar en 64%
18 jaar;
72% blank en 51% man; en ECOG PS 0-1 (87%), 2 (11%) of 3 (2%). Tweeënnegentig procent van de
patiënten was al eerder behandeld voor kanker, gedefinieerd als chirurgie, radiotherapie of
systemische therapie. Hiervan had 73% al eerder een systemische therapie gekregen met een mediaan
van 1 voorafgaand systemisch behandelingsschema. Zevenentwintig procent van alle patiënten had
nog geen systemische therapie gekregen. Bij die 192 patiënten waren de meest voorkomende
tumortypes wekedelensarcoom (25%), infantiel fibrosarcoom (21%), schildklierkanker (15%),
speekselkliertumor (11%), en longkanker (8%).
De uitgangskenmerken voor de 33 patiënten met primaire CZS-tumoren met een door de onderzoeker
beoordeelde
NTRK-genfusie
waren als volgt: mediane leeftijd van 9 jaar (spreiding 1,3-79 jaar);
26 patiënten < 18 jaar en 7
patiënten ≥
18 jaar, en 24 patiënten blank en 17 patiënten mannelijk; en
ECOG PS 0-1 (28 patiënten) of 2 (4 patiënten). Tweeëndertig (97%) patiënten waren al eerder
behandeld voor hun kanker, gedefinieerd als chirurgie, radiotherapie of systemische therapie. Het
mediane aantal eerder ondergane systemische behandelingsschema’s was 1.
Resultaten voor de werkzaamheid
De gepoolde resultaten voor de werkzaamheid voor totaal responspercentage, duur van respons en tijd
tot eerste respons, in de primaire analysepopulatie (n=192) en met post-hoc-toevoeging van primaire
CZS-tumoren (n=33) resulterend in de gepoolde populatie (n=225), worden gegeven in tabel 5 en
tabel 6.
Tabel 5: Gepoolde resultaten voor werkzaamheid bij solide tumoren inclusief en exclusief
primaire CZS-tumoren
Werkzaamheidsparameter
Analyse in solide
Analyse in solide
tumoren exclusief
tumoren inclusief
primaire
primaire CZS-tumoren
CZS-tumoren
(n=225)
a, b
(n=192)
a
Totale responspercentage (ORR,
overall
response rate)
% (n)
72% (139)
65% (147)
[95%-BI]
[65; 79]
[59; 72]
Complete respons (CR)
23% (44)
21% (47)
Pathologische complete respons
c
7% (13)
6% (13)
Partiële respons (PR)
43% (82)
39% (87)
d
Tijd tot eerste respons
(mediaan, maanden)
1,84
1,84
[spreiding]
[0,89; 16,20]
[0,89; 16,20]
Duur van respons
(mediaan, maanden)
34,5
34,5
[spreiding]
[1,6+; 58,5+]
[1,6+; 58,5+]
% met een duur van
12 maanden
79%
79%
% met een duur van
24 maanden
66%
66%
+ duidt aan dat dit nog loopt.
a
Analyse door de onafhankelijke beoordelingscommissie (Independent
Review Committee,
IRC) volgens RECIST v1.1 voor
solide tumoren met uitzondering van primaire CZS-tumoren (192 patiënten).
b
Beoordeling door de onderzoeker met gebruik van criteria volgens ofwel RANO of RECIST v1.1 voor primaire
CZS-tumoren (33 patiënten).
c
Een pathologische CR was een CR die bereikt werd door patiënten die behandeld waren met larotrectinib en vervolgens
chirurgische resectie hadden ondergaan, en bij wie bij pathologische beoordeling na afloop van de chirurgie geen
levensvatbare tumorcellen en negatieve resectiemarges werden gevonden. De pre-chirurgische beste respons voor deze
patiënten werd na chirurgie geherclassificeerd als pathologische CR volgens RECIST v.1.1.
d
Bij nog eens 1% (2 patiënten met primaire CZS-tumoren) was een partiële respons aanwezig, nog te bevestigen.
14
Tabel 6: Totaal responspercentage en duur van respons volgens tumortype
ORR
a
DOR
Patiënten
Tumortype
maanden
(n=225)
%
95%-BI
12
24
Wekedelensarcoom
48
69%
54%; 81%
78%
63%
Infantiel
40
93%
80%; 98%
80%
62%
fibrosarcoom
Primair CZS
33
24%
11%; 42%
75%
NB
Schildklier
28
64%
44%; 81%
94%
76%
Speekselklier
22
86%
65%; 97%
89%
84%
64%
Long
15
87%
60%; 98%
64%
Colon
8
38%
9%; 76%
67%
67%
Melanoom
7
43%
10%; 82%
50%
NB
Borst
7
Secretoir
b
4
75%
19%; 99%
0%
0%
c
Non-secretoir
3
67%
9%; 99%
100%
NB
Gastro-intestinale
4
100%
40%; 100%
75%
38%
stromale tumor
Botsarcoom
2
50%
1%; 99%
0%
0%
Cholangio-
2
0%
NVT
NVT
NVT
carcinoom
d
Pancreas
2
0%
NVT
NVT
NVT
Congenitaal
mesoblastisch
2
100%
16%; 100%
100%
100%
nefroom
Onbekende primaire
1
100%
3%; 100%
0%
0%
kanker
Appendix
1
0%
NVT
NVT
NVT
d
Lever
1
0%
NVT
NVT
NVT
Prostaat
1
0%
NVT
NVT
NVT
Cervix
1
0%
NVT
NVT
NVT
Bereik
(maanden)
1,9+; 54,7
1,6+; 38,5+
3,8; 22,0+
2,8+; 39,2+
7,4; 58,5+
1,9+; 45,1+
5,6; 27,3
1,9+; 23,2+
9,4+; 11,1
15,2; 23,0+
9,5; 31,1+
9,5
NVT
NVT
6,4+; 24,2+
7,4
NVT
NVT
NVT
NVT
DOR: duur van respons
NVT: niet van toepassing vanwege kleine aantallen of geen respons
NB: niet bereikt
+ duidt aan dat de respons nog steeds aanhoudt
a
Geëvalueerd met analyse door een onafhankelijke beoordelingscommissie (Independent
Review Committee,
IRC) volgens
RECIST v1.1 voor alle tumortypes, behalve voor patiënten met een primaire CZS-tumor die werden geëvalueerd door een
beoordeling door de onderzoeker met gebruik van criteria volgens ofwel RANO of RECIST v1.1
b
2 met een complete respons, 1 met een partiële respons
c
1 met een complete respons, 1 met een partiële respons
d
1 patiënt die niet evalueerbaar is
Omdat TRK-fusie-positieve kanker slechts zelden voorkomt, werden veel typen tumoren bij patiënten
onderzocht, waarbij sommige typen tumoren slechts bij een beperkt aantal patiënten voorkwamen,
hetgeen leidt tot onzekerheid in de ORR bepaling per tumor type. De ORR in de totale populatie geeft
mogelijk niet de verwachte respons bij een specifiek tumortype weer.
In de subpopulatie volwassenen (n=122) was de ORR 64%. In de pediatrische subpopulatie (n=70)
bedroeg de ORR 87%.
Bij 198 patiënten met brede moleculaire karakterisering vóór behandeling met larotrectinib, was de
ORR 55% bij 95 patiënten met andere genomische veranderingen naast
NTRK-genfusie
en 70% bij
103 patiënten zonder andere genomische veranderingen.
15
Gepoolde primaire analyseset
De gepoolde primaire analyseset bestond uit 192 patiënten en omvatte geen primaire CZS-tumoren.
De mediane behandelingsduur vóór ziekteprogressie bedroeg 34,5 maanden (spreiding: 1,6 tot
58,5 maanden) op basis van vergrendeling van de gegevens in juli 2020. Negenzeventig procent van
de patiënten had VITRAKVI gedurende minstens 12 maanden gekregen en 66% gedurende minstens
24 maanden, waarbij de follow-up nog doorliep op het moment van de analyse.
Op het moment van de analyse was de mediane duur van respons 34,5 maanden (spreiding: 1,6+ tot
58,5+). Naar schatting 79% [95%-BI: 72; 86] van de responsen duurde 12 maanden of langer en 66%
[95%-BI: 57; 73] van de responsen duurde 24 maanden of langer. Negenentachtig procent (89%)
[95%-BI: 85; 94] van de behandelde patiënten was één jaar na aanvang van de behandeling nog in
leven en 82% [95%-BI: 76; 88] na twee jaar waarbij de mediane duur voor de algehele overleving nog
niet bereikt was. Op het moment van de analyse was de mediane progressievrije overleving
33,4 maanden, met een progressievrije overleving van 67% [95%-BI: 60; 74] na 1 jaar en 57%
[95%-BI: 49; 65] na 2 jaar.
De mediane wijziging in tumorgrootte in de gepoolde primaire analyseset was een afname met 70%.
Patiënten met primaire CZS-tumoren
Op het moment van vergrendeling van de gegevens was een bevestigde respons waargenomen bij
8 van de 33 patiënten met een primaire CZS-tumor (24%); 3 van de 33 patiënten (9%) hadden een
complete respons en 5 patiënten (15%) een partiële respons. Daarnaast was bij 2 patiënten (6%) een
nog niet bevestigde partiële respons waargenomen. Nog eens 20 patiënten (61%) hadden stabiele
ziekte. Drie patiënten (9%) hadden progressieve ziekte. Op het moment van vergrendeling van de
gegevens varieerde de behandelingsduur van 1,2 tot 31,3 maanden en duurde die voort bij 18 van de
33 patiënten, van wie één patiënt behandeling na progressie kreeg.
Voorwaardelijke toelating
Dit geneesmiddel is geregistreerd in het kader van een zogeheten ’voorwaardelijke toelating’. Dit
betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht.
Het Europees Geneesmiddelenbureau zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel op zijn minst
eenmaal per jaar beoordelen en zo nodig deze SmPC aanpassen.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Bij kankerpatiënten die VITRAKVI-capsules kregen, werden ongeveer 1 uur na de toediening
maximale plasmaspiegels (C
max
) van larotrectinib bereikt. De halfwaardetijd (t
½
) bedraagt ongeveer
3 uur en
steady-state
wordt binnen 8 dagen bereikt met een 1,6-voudige systemische accumulatie. Bij
de aanbevolen dosis van 100 mg, tweemaal daags ingenomen, bedroeg het rekenkundige gemiddelde
bij
steady-state
(± standaardafwijking) voor C
max
en dagelijkse AUC bij volwassenen respectievelijk
914 ± 445 ng/ml en 5.410 ± 3.813 ng*uur/ml.
In-vitro-onderzoeken
wijzen uit dat larotrectinib geen
substraat is voor zowel OATP1B1 of OATP1B3.
In vitro
onderzoeken wijzen uit dat larotrectinib geen remmend effect heeft op CYP1A2, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 of CYP2D6 bij klinisch relevante concentraties en dat het
onwaarschijnlijk is dat het invloed heeft op de klaring van substraten van deze CYP’s.
In vitro
onderzoeken wijzen uit dat larotrectinib geen remmend effect heeft op de transporteiwitten
BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 en MATE2-K bij klinisch
relevante concentraties en dat het onwaarschijnlijk is dat het invloed heeft op de klaring van substraten
van deze transporteiwitten.
16
Absorptie
VITRAKVI is als formulering verkrijgbaar in de vorm van een capsule en drank.
Na een enkele orale dosis van 100 mg bedroeg de gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid
van larotrectinib 34% (spreiding: 32% tot 37%). Bij gezonde volwassen personen was de AUC van
larotrectinib voor de formulering als drank vergelijkbaar met die van de capsule, waarbij de C
max
36%
hoger lag met de formulering van de drank.
Vergeleken met de C
max
en AUC na vasten ’s nachts was bij gezonde personen die VITRAKVI
toegediend kregen na een vet- en calorierijke maaltijd de C
max
van larotrectinib verlaagd met ongeveer
35% en was er geen effect op de AUC.
Effect van middelen die de pH van de maag verhogen, op larotrectinib
Larotrectinib heeft een oplosbaarheid die afhankelijk is van de pH.
In–vitro-onderzoeken
tonen aan dat
larotrectinib volledig oplosbaar is over het volledige pH-bereik van het maag-darmkanaal, in vloeibare
volumes die relevant zijn voor het maag-darmkanaal. Daarom is het onwaarschijnlijk dat larotrectinib
wordt beïnvloed door pH-modificerende middelen.
Distributie
Het gemiddelde distributievolume van larotrectinib bij gezonde volwassen personen bedroeg 48 l na
intraveneuze toediening van een i.v. microtracer in combinatie met een orale dosis van 100 mg.
Binding van larotrectinib aan humane plasma-eiwitten
in vitro
bedroeg ongeveer 70% en vond
onafhankelijk van de geneesmiddelconcentratie plaats. De concentratieverhouding van
bloed-tot-plasma bedroeg ongeveer 0,9.
Biotransformatie
Larotrectinib werd
in vitro
voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4/5. Na orale toediening van
een enkele dosis van 100 mg radioactief gelabeld larotrectinib aan gezonde volwassen personen,
waren ongewijzigd larotrectinib (19%) en een O-glucuronide dat na verlies van de
hydroxypyrrolidine-ureumgroep wordt gevormd (26%), de belangrijkste circulerende radioactieve
geneesmiddelcomponenten.
Eliminatie
De halfwaardetijd van larotrectinib in plasma van kankerpatiënten die tweemaal daags 100 mg
VITRAKVI kregen, bedroeg ongeveer 3 uur. De gemiddelde klaring (CL) van larotrectinib bedroeg
ongeveer 34 l/uur na intraveneuze toediening van een i.v. microtracer in combinatie met een orale
dosis van 100 mg VITRAKVI.
Uitscheiding
Na orale toediening van 100 mg radioactief gelabeld larotrectinib aan gezonde volwassen personen
werd 58% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in feces en 39% in urine. Wanneer een
i.v. microtracerdosis werd gegeven in combinatie met een orale dosis van 100 mg larotrectinib, werd
35% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in feces en 53% in urine. De fractie die als
ongewijzigd geneesmiddel werd uitgescheiden in urine bedroeg 29% na toediening van een i.v.
microtracerdosis, wat erop duidt dat 29% van de totale klaring plaatsvond via directe uitscheiding via
de nieren.
Lineariteit/non-lineariteit
Het gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC) en de maximale plasmaconcentratie (C
max
)
van larotrectinib na een enkele dosis bij gezonde volwassen personen waren tot 400 mg evenredig met
de dosis en bij doses van 600 tot 900 mg iets hoger dan evenredig met de dosis.
17
Bijzondere populaties
Pediatrische patiënten
Op basis van populatiefarmacokinetische analyses was de blootstelling (C
max
en AUC) bij pediatrische
patiënten bij de aanbevolen dosis van 100 mg/m
2
met een maximum van tweemaal daags 100 mg
hoger dan bij volwassenen (≥ 18 jaar oud) die de dosis van tweemaal daags 100 mg kregen (zie
tabel 7).
Gegevens over de blootstelling bij kleine kinderen (1 maand tot < 2 jaar oud) bij de aanbevolen
dosering zijn beperkt (n = 40).
Tabel 7: Blootstelling (C
max
en AUC op dag 1
a
) bij patiënten per leeftijdsgroep bij de aanbevolen
dosis van 100 mg/m
2
met een maximum van tweemaal daags 100 mg
Veranderingsfactor vergeleken met patiënten
18 jaar
c
b
Leeftijdsgroep
n=348
C
max
AUC
a
1 tot < 3 maanden
9
4,2
4,5
3 tot < 6 maanden
4
2,6
2,5
6 tot < 12 maanden
18
2,5
1,9
1 tot < 2 jaar
9
2,0
1,4
2 tot < 6 jaar
31
2,0
1,4
6 tot < 12 jaar
26
1,5
1,2
12 tot < 18 jaar
27
1,2
1,0
18 jaar
224
1,0
1,0
a
gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC) voor 24 uur op dag 1
aantal patiënten met 26 november 2020 als datum van de vergrendeling van de gegevens
c
veranderingsfactor
is de ratio van de genoemde groep ten opzichte van de ≥
18 jaar groep. Een veranderingsfactor van 1
staat gelijk aan niet verschillend.
b
Ouderen
Er zijn beperkte gegevens met ouderen. Farmacokinetische gegevens zijn slechts beschikbaar voor
2 patiënten ouder dan 65 jaar.
Patiënten met leverinsufficiëntie
Een farmacokinetisch onderzoek werd uitgevoerd bij personen met lichte (Child-Pugh A), matig
ernstige (Child-Pugh B) en ernstige (Child-Pugh C) leverinsufficiëntie, en bij gezonde volwassen
controlepersonen met een normale leverfunctie die overeenstemden qua leeftijd,
body mass index
en
geslacht. Alle personen kregen een enkele dosis van 100 mg larotrectinib. Bij personen met een lichte,
matig ernstige en ernstige leverfunctiestoornis werd respectievelijk een 1,3-voudige, 2-voudige en
3,2-voudige stijging van de AUC
0-inf
van larotrectinib waargenomen ten opzichte van de personen met
een normale leverfunctie. De C
max
vertoonde een lichte stijging met respectievelijk een factor 1,1, 1,1
en 1,5.
Patiënten met nierinsufficiëntie
Een farmacokinetisch onderzoek werd uitgevoerd bij personen met terminale nierinsufficiëntie die
dialyse nodig hadden en bij gezonde volwassen controlepersonen met een normale nierfunctie die
overeenstemden qua leeftijd,
body mass index
en geslacht. Alle personen kregen een enkele dosis van
100 mg larotrectinib. Ten opzichte van personen met een normale nierfunctie werd bij personen met
nierinsufficiëntie een 1,25- en 1,46-voudige stijging waargenomen voor respectievelijk de C
max
en
AUC
0-inf
van larotrectinib.
Andere bijzondere populaties
Geslacht bleek niet in klinisch significante mate invloed te hebben op de farmacokinetiek van
larotrectinib. Er waren onvoldoende gegevens voor onderzoek naar de potentiële invloed van ras op de
systemische blootstelling aan larotrectinib.
18
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Systemische toxiciteit
Systemische toxiciteit werd geëvalueerd in onderzoeken bij ratten en apen met een dagelijkse orale
toediening tot maximaal 3 maanden. Dosisbeperkende huidlaesies werden alleen waargenomen bij
ratten en waren de hoofdoorzaak voor mortaliteit en morbiditeit. Bij apen werden geen huidlaesies
waargenomen.
Bij apen waren klinische tekenen van gastro-intestinale toxiciteit dosisbeperkend. Bij ratten werd
ernstige toxiciteit (STD10) waargenomen bij doses die overeenstemden met 1-2 maal de humane AUC
bij de aanbevolen klinische dosis. Bij apen werd geen relevante systemische toxiciteit waargenomen
bij doses die overeenstemden met > 10 maal de humane AUC bij de aanbevolen klinische dosis.
Embryotoxiciteit/teratogeniciteit
Bij drachtige ratten en konijnen bij doses die toxisch waren voor het moederdier, d.w.z.
overeenkomend met 32 maal (ratten) en 16 maal (konijnen) de humane AUC bij de aanbevolen
klinische dosis, was larotrectinib bij dagelijkse dosering gedurende de periode van organogenese niet
teratogeen en embryotoxisch. Bij beide diersoorten passeert larotrectinib de placenta.
Reproductietoxiciteit
Er is met larotrectinib geen onderzoek naar de vruchtbaarheid uitgevoerd. In 3 maanden durende
onderzoeken naar de toxiciteit had larotrectinib geen histologisch effect op de mannelijke
voortplantingsorganen van ratten en apen bij de hoogste geteste doses die overeenkomen met ongeveer
7 maal (mannelijke ratten) en 10 maal (mannelijke apen) de humane AUC bij de aanbevolen klinische
dosis. Bovendien had larotrectinib geen effect op spermatogenese bij ratten.
In een 1 maand durend onderzoek met herhaalde dosering bij ratten werden minder corpora lutea, een
toegenomen incidentie van anoestrus en een verminderd uterusgewicht met atrofie van de uterus
waargenomen; deze effecten waren omkeerbaar. In 3 maanden durende onderzoeken naar de toxiciteit
bij ratten en apen werden geen effecten waargenomen op de vrouwelijke voortplantingsorganen bij
doses die overeenkomen met ongeveer 3 maal (vrouwelijke ratten) en 17 maal (vrouwelijke apen) de
humane AUC bij de aanbevolen klinische dosis.
Larotrectinib werd aan jonge ratten toegediend van dag 7 tot 70 na de geboorte (PND, postnatale dag).
Mortaliteit vóór het spenen (vóór PND 21) werd waargenomen bij het hoge dosisniveau dat
overeenkomt met 2,5 tot 4 maal de AUC bij de aanbevolen dosis. Effecten op de groei en het
zenuwstelsel werden gezien bij 0,5 tot 4 maal de AUC bij de aanbevolen dosis. De toename van het
lichaamsgewicht was bij mannetjes- en vrouwtjespups vóór het spenen verminderd, met een stijging
bij vrouwtjes na het spenen aan het eind van de blootstelling, terwijl bij mannetjes verminderde
toename van het lichaamsgewicht ook na het spenen werd gezien, zonder herstel. De verminderde
groei bij mannetjes ging gepaard met verlate puberteit. Effecten op het zenuwstelsel (d.w.z.
veranderde functionaliteit van de achterpoot en, waarschijnlijk, vaker sluiten van de oogleden)
vertoonden gedeeltelijk herstel. Er werd ook een daling van het percentage drachten gemeld, ondanks
de normale paring bij het hoge dosisniveau.
Genotoxiciteit en carcinogeniciteit
Er is met larotrectinib geen onderzoek naar carcinogeniciteit uitgevoerd.
Larotrectinib was niet mutageen bij bacteriële reverse mutatie (Ames)-tests en bij
in vitro
mutagenesetests bij zoogdieren. Larotrectinib was negatief in de
in vivo
micronucleustest bij muizen
bij de maximaal verdragen dosis van 500 mg/kg.
19
Veiligheidsfarmacologie
In vitro
en
in vivo
werd bij diverse diersoorten de veiligheidsfarmacologie van larotrectinib
geëvalueerd in diverse onderzoeken naar de effecten op het cardiovasculaire stelsel, CZS,
ademhalings- en gastro-intestinale stelsel. Larotrectinib had geen nadelig effect op hemodynamische
parameters en ECG-intervallen bij telegemeten apen bij blootstellingen (C
max
) die ongeveer het 6-voud
zijn van de humane therapeutische blootstellingen. Bij volwassen dieren (ratten, muizen, java-apen)
vertoonde larotrectinib geen neuropsychologische bevindingen bij een blootstelling (C
max
) die
minstens 7 maal hoger was dan de humane blootstelling. Bij ratten had larotrectinib geen effect op de
ademhalingsfunctie, bij blootstellingen (C
max
) van ten minste 8 maal de humane therapeutische
blootstelling. Bij ratten versnelde larotrectinib de darmtransit en verhoogde de maagsapsecretie en
zuurgraad in de maag.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Capsuleomhulsel
Gelatine
Titaandioxide (E 171)
Drukinkt
Schellak
Indigokarmijn aluminiumlak (E 132)
Titaandioxide (E 171)
Propyleenglycol (E 1520)
Dimeticon
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Flessen van hogedichtheidspolyethyleen (HDPE) met een kindveilige dop van polypropyleen (PP) met
een smeltlaslaag van polyethyleen (PE).
Elke doos bevat één fles met 56 harde capsules.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
20
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1385/001 – VITRAKVI 25 mg
EU/1/19/1385/002 – VITRAKVI 100 mg
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 september 2019
Datum van laatste verlenging: 18 augustus 2021
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
21
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VITRAKVI 20 mg/ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml drank bevat larotrectinibsulfaat overeenkomend met 20 mg larotrectinib.
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke ml drank bevat 295 mg sucrose, 22 mg sorbitol, 1,2 mg propyleenglycol en 0,2 mg
methylparahydroxybenzoaat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank.
Heldere, gele tot oranje oplossing.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
VITRAKVI als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen en pediatrische
patiënten met solide tumoren die een neurotrofe tyrosinereceptorkinase (NTRK)-genfusie vertonen,
-
die een ziekte hebben die lokaal gevorderd of gemetastaseerd is of waarbij de kans groot is dat
chirurgische resectie leidt tot ernstige morbiditeit, en
-
die geen bevredigende behandelopties hebben (zie rubriek 4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met VITRAKVI moet worden gestart door artsen met ervaring in de toediening van
antikankertherapieën.
De aanwezigheid van een
NTRK-genfusie
in een tumormonster moet worden bevestigd met een
gevalideerde test alvorens te starten met de behandeling met VITRAKVI.
Dosering
Volwassenen
De aanbevolen dosis bij volwassenen is 100 mg larotrectinib, tweemaal daags, tot ziekteprogressie of
totdat zich een onaanvaardbare toxiciteit voordoet.
22
Pediatrische patiënten
Dosering bij pediatrische patiënten is gebaseerd op het lichaamsoppervlak (BSA,
body surface area).
De aanbevolen dosis bij pediatrische patiënten is 100 mg/m
2
larotrectinib, tweemaal daags, met een
maximum van 100 mg per dosis tot ziekteprogressie of totdat zich een onaanvaardbare toxiciteit
voordoet.
Vergeten dosis
Als een dosis is vergeten, mag de patiënt geen twee doses tegelijkertijd innemen om een vergeten
dosis in te halen. Patiënten moeten de volgende dosis op het eerstvolgende geplande tijdstip innemen.
Als de patiënt na inname van een dosis braakt, mag de patiënt geen aanvullende dosis innemen ter
compensatie van het braken.
Aanpassing van de dosis
Voor alle bijwerkingen van graad 2 kan voortzetting van de toediening gepast zijn, hoewel
nauwgezette controle aanbevolen wordt om ervoor te zorgen dat de toxiciteit niet verergert. Patiënten
met verhoogde alanineaminotransferase (ALAT)- en/of aspartaataminotransferase (ASAT)-waarden
van graad 2 moeten na waarneming van een toxiciteit van graad 2 elke een tot twee weken met seriële
laboratoriumevaluaties worden gevolgd totdat deze toxiciteit verdwenen is, om na te gaan of een
onderbreking of verlaging van de dosis noodzakelijk is.
Voor bijwerkingen van graad 3 of 4 geldt het volgende:
-
Het gebruik van VITRAKVI dient te worden onderbroken totdat de bijwerking verdwijnt of
verbetert tot de uitgangssituatie of graad 1. Het gebruik dient te worden hervat bij de volgende
aanpassing van de dosis als de bijwerking binnen 4 weken verdwijnt.
-
VITRAKVI dient definitief te worden stopgezet als een bijwerking niet binnen 4 weken
verdwijnt.
De aanbevolen aanpassingen van de dosis voor VITRAKVI bij bijwerkingen worden gegeven in
tabel 1.
Tabel 1: Aanbevolen aanpassingen van de dosis voor VITRAKVI bij bijwerkingen
Volwassen en
Pediatrische patiënten met een
pediatrische patiënten met een
lichaamsoppervlak van minder
Dosisaanpassing
lichaamsoppervlak van
dan 1,0 m
2
ten minste 1,0 m
2
Eerste
Tweede
Derde
a
75 mg tweemaal daags
50 mg tweemaal daags
100 mg eenmaal daags
75 mg/m
2
tweemaal daags
50 mg/m
2
tweemaal daags
25 mg/m
2
tweemaal daags
a
Pediatrische patiënten die 25 mg/m² tweemaal daags krijgen, dienen deze dosis te blijven continueren, ook als het
lichaamsoppervlak tijdens de behandeling groter wordt dan 1,0 m². Bij de derde dosisaanpassing dient de maximale dosis
25 mg/m² tweemaal daags te zijn.
VITRAKVI dient definitief te worden stopgezet bij patiënten die VITRAKVI na drie
dosisaanpassingen niet kunnen verdragen.
Bijzondere populaties
Oudere patiënten
Bij oudere patiënten wordt niet aanbevolen de dosis aan te passen (zie rubriek 5.2).
23
Leverinsufficiëntie
De startdosis van VITRAKVI dient met 50% te worden verlaagd bij patiënten met matig ernstige
(Child-Pugh B) tot ernstige (Child-Pugh C) leverinsufficiëntie. Voor patiënten met lichte
(Child-Pugh A) leverinsufficiëntie wordt niet aanbevolen om de dosis aan te passen (zie rubriek 5.2).
Nierinsufficiëntie
Voor patiënten met nierinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2).
Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-remmers
Als gelijktijdige toediening met een sterke CYP3A4-remmer noodzakelijk is, dient de dosis
VITRAKVI met 50% te worden verlaagd. Nadat de remmer gedurende 3 tot 5
eliminatiehalfwaardetijden is stopgezet, dient het gebruik van VITRAKVI te worden hervat met de
dosis die voorafgaand aan het instellen van de CYP3A4-remmer werd ingenomen (zie rubriek 4.5).
Wijze van toediening
VITRAKVI is bestemd voor oraal gebruik.
VITRAKVI is verkrijgbaar als een capsule of drank met equivalente orale biologische
beschikbaarheid; ze kunnen uitwisselbaar worden gebruikt.
De drank dient via de mond te worden toegediend met een doseerspuit voor orale toediening met een
volume van 1 ml of 5 ml of enteraal via een neus-maagsonde.
-
Voor doses van minder dan 1 ml dient een doseerspuit voor orale toediening van 1 ml te worden
gebruikt. Het berekende dosisvolume dient te worden afgerond naar de dichtstbijzijnde 0,1 ml.
-
Voor doses van 1 ml en hoger dient een doseerspuit voor orale toediening van 5 ml te worden
gebruikt. Het dosisvolume dient te worden berekend tot op de dichtstbijzijnde 0,2 ml.
-
VITRAKVI mag niet worden gemengd met voedingsformules als het via een neus-maagsonde
wordt toegediend. Mengen met de voedingsformules zou kunnen leiden tot verstopping van de
slang.
-
Voor instructies voor het gebruik van doseerspuiten voor orale toediening en voedingssondes,
zie rubriek 6.6.
De drank kan met of zonder voedsel worden ingenomen, maar mag niet worden ingenomen met
grapefruit of grapefruitsap.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Werkzaamheid bij verschillende soorten tumoren
Het voordeel van VITRAKVI is vastgesteld in onderzoeken met een enkelvoudige arm waaraan een
relatief klein aantal patiënten deelnam bij wie de tumoren
NTRK-genfusies
vertonen. Gunstige
effecten van VITRAKVI zijn aangetoond in een beperkt aantal tumortypen op basis van de totale
respons en de duur van de respons. Het effect kan kwantitatief verschillen, afhankelijk van het type
tumor en van gelijktijdige genetische veranderingen (zie rubriek 5.1). Om deze redenen moet
VITRAKVI alleen worden gebruikt als er geen behandelingsopties zijn waarbij een klinisch voordeel
is vastgesteld, of als dergelijke behandelingsopties zijn uitgeput (d.w.z. geen bevredigende
behandelingsopties).
24
Neurologische reacties
Neurologische reacties, waaronder duizeligheid, loopstoornis en paresthesie, zijn gemeld bij patiënten
die larotrectinib kregen (zie rubriek 4.8). De meeste neurologische reacties traden voor het eerst op
binnen de eerste drie maanden van de behandeling. Het onderbreken, verlagen of stopzetten van de
dosering van VITRAKVI dient te worden overwogen, afhankelijk van de ernst en het aanhouden van
deze symptomen (zie rubriek 4.2).
Verhoogde transaminasewaarden
Verhoogde ALAT- en ASAT-waarden zijn gemeld bij patiënten die larotrectinib kregen (zie
rubriek 4.8). De meeste verhoogde ALAT- en ASAT-waarden kwamen voor in de eerste 3 maanden
van de behandeling.
De leverfunctie moet, met inbegrip van evaluatie van ALAT en ASAT, worden gecontroleerd vóór de
eerste dosis en maandelijks gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling, vervolgens periodiek
tijdens de behandeling en met frequentere tests bij patiënten die verhoogde transaminasewaarden
ontwikkelen. De toediening van VITRAKVI dient te worden onderbroken of definitief te worden
stopgezet op basis van de ernst. Bij een onderbreking dient de dosis aangepast te worden wanneer de
toediening van VITRAKVI wordt hervat (zie rubriek 4.2).
Gelijktijdige toediening met CYP3A4/P-gp-inductoren
Gelijktijdige toediening van sterke of matige CYP3A4/P-gp-inductoren met VITRAKVI moet worden
vermeden vanwege een risico op verminderde blootstelling (zie rubriek 4.5).
Anticonceptie bij vrouwen en mannen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken zolang zij
VITRAKVI innemen en gedurende minimaal één maand na het stoppen van de behandeling (zie
rubriek 4.5 en 4.6).
Mannen die kinderen kunnen verwekken en een vrouwelijke partner hebben die niet zwanger is maar
wel zwanger kan worden, dienen het advies te krijgen om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken
tijdens de behandeling met VITRAKVI en gedurende minimaal één maand na de laatste dosis (zie
rubriek 4.6).
Belangrijke informatie over enkele van de bestanddelen
Sucrose: kan schadelijk zijn voor de tanden. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als
fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie dienen dit
geneesmiddel niet te gebruiken.
Sorbitol: patiënten met erfelijke fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet innemen.
Natrium: dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 5 ml, dat wil zeggen dat het
in wezen ‘natriumvrij’ is.
Propyleenglycol: gelijktijdige toediening met een substraat van alcoholdehydrogenase, zoals ethanol,
kan ernstige bijwerkingen teweegbrengen bij pasgeborenen.
Parahydroxybenzoaat: kan allergische reacties veroorzaken (wellicht vertraagd).
25
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere middelen op larotrectinib
Effect van CYP3A-, P-gp- en BCRP-remmers op larotrectinib
Larotrectinib is een substraat van cytochroom P450 (CYP) 3A, P-glycoproteïne (P-gp) en
Breast
Cancer Resistance Protein
(BCRP). Gelijktijdige toediening van VITRAKVI met sterke CYP3A-,
P-gp- en BCRP-remmers (bijvoorbeeld atazanavir, claritromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol,
nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine, troleandomycine, voriconazol of grapefruit)
kunnen de plasmaconcentraties van larotrectinib verhogen (zie rubriek 4.2).
Klinische gegevens bij gezonde volwassen personen duiden erop dat gelijktijdige toediening van een
enkele dosis van 100 mg VITRAKVI met 200 mg itraconazol (een sterke CYP3A-, P-gp- en
BCRP-remmer) eenmaal daags gedurende 7 dagen leidde tot een 2,8-voudige en 4,3-voudige toename
van respectievelijk de C
max
en AUC van larotrectinib.
Klinische gegevens bij gezonde volwassen personen duiden erop dat gelijktijdige toediening van een
enkele dosis van 100 mg VITRAKVI met een enkele dosis van 600 mg rifampine (een P-gp- en
BCRP-remmer) leidde tot een 1,8-voudige en 1,7-voudige toename van respectievelijk de C
max
en
AUC van larotrectinib.
Effect van CYP3A- en P-gp-inductoren op larotrectinib
Gelijktijdige toediening van VITRAKVI met sterke of matige CYP3A- en P-gp-inductoren
(bijvoorbeeld carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampine of sint-janskruid) kan de
plasmaconcentraties van larotrectinib verlagen en dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4).
Klinische gegevens bij gezonde volwassen personen duiden erop dat gelijktijdige toediening van een
enkele dosis van 100 mg VITRAKVI met 600 mg rifampine (een sterke CYP3A- en P-gp-inductor)
eenmaal daags gedurende 11 dagen leidde tot een afname van 71% en 81% van respectievelijk de C
max
en AUC van larotrectinib. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het effect van een matige
inductor, maar een afname van de blootstelling aan larotrectinib is te verwachten.
Effecten van larotrectinib op andere middelen
Effect van larotrectinib op CYP3A-substraten
Klinische gegevens bij gezonde volwassen personen duiden erop dat gelijktijdige toediening van
VITRAKVI (100 mg tweemaal daags gedurende 10 dagen) leidde tot een 1,7-voudige toename van de
C
max
en AUC van oraal midazolam, vergeleken met alleen midazolam, wat doet vermoeden dat
larotrectinib een zwak remmend effect heeft op CYP3A.
Bij patiënten die VITRAKVI innemen, is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik van
CYP3A-substraten met een smalle therapeutische index (bijvoorbeeld alfentanil, ciclosporine,
dihydro-ergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, kinidine, sirolimus of tacrolimus). Als
gelijktijdig gebruik van deze CYP3A-substraten met smalle therapeutische index noodzakelijk is bij
patiënten die VITRAKVI innemen, moet de dosis van de CYP3A-substraten mogelijk worden
verlaagd vanwege bijwerkingen.
Effect van larotrectinib op CYP2B6-substraten
In–vitro-onderzoeken
duiden erop dat larotrectinib een inducerend effect heeft op CYP2B6.
Gelijktijdige toediening van larotrectinib met CYP2B6-substraten (bijvoorbeeld bupropion, efavirenz)
kan de plasmaspiegels van deze stoffen verlagen.
Effect van larotrectinib op andere transporter-substraten
In-vitro-onderzoeken
duiden erop dat larotrectinib een remmer is van OATP1B1. Er zijn geen
klinische onderzoeken uitgevoerd naar de interacties met OATP1B1-substraten. Daarom kan niet
worden uitgesloten dat gelijktijdige toediening van larotrectinib met OATP1B1-substraten
(bijvoorbeeld valsartan, statines) de plasmaspiegels van deze stoffen kan verhogen.
26
Effect van larotrectinib op substraten van pregnane-X-receptor (PXR)-gereguleerde enzymen
In–vitro-onderzoeken
wijzen erop dat larotrectinib een zwakke induceerder is van PXR-gereguleerde
enzymen (bijvoorbeeld CYP2C-familie en UGT). Gelijktijdige toediening van larotrectinib met
CYP2C8-, CYP2C9- of CYP2C19-substraten (bijvoorbeeld repaglinide, warfarine, tolbutamide of
omeprazol) kan de plasmaspiegels van deze stoffen verlagen.
Hormonale anticonceptiva
Het is op dit moment niet bekend of larotrectinib de effectiviteit van systemisch werkende hormonale
anticonceptie kan verminderen. Daarom dienen vrouwen die systemisch werkende hormonale
anticonceptiva gebruiken het advies te krijgen om daarnaast ook een barrièremethode toe te passen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
Op basis van het werkingsmechanisme kan een schadelijk effect op de foetus niet worden uitgesloten
wanneer larotrectinib wordt toegediend aan een zwangere vrouw. Vrouwen die zwanger kunnen
worden, moeten een zwangerschapstest ondergaan alvorens een behandeling te starten met
VITRAKVI.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen het advies te krijgen om zeer effectieve anticonceptie te
gebruiken tijdens de behandeling met VITRAKVI en gedurende ten minste één maand na de laatste
dosis. Aangezien het op dit moment niet bekend is of larotrectinib de effectiviteit van systemisch
werkende hormonale anticonceptiva kan verminderen, dienen vrouwen die systemisch werkende
hormonale anticonceptiva gebruiken, het advies te krijgen om daarnaast ook een barrièremethode toe
te passen.
Mannen die kinderen kunnen verwekken en een vrouwelijke partner hebben die niet zwanger is maar
wel zwanger kan worden, dienen het advies te krijgen om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken
tijdens de behandeling met VITRAKVI en gedurende minimaal één maand na de laatste dosis.
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van larotrectinib bij zwangere vrouwen.
De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft
reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).
Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van VITRAKVI te vermijden tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Het is niet bekend of larotrectinib en/of metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met VITRAKVI en gedurende 3 dagen na de
laatste dosis.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens over het effect van larotrectinib op de vruchtbaarheid. Er zijn geen
relevante effecten op de vruchtbaarheid waargenomen bij onderzoeken op het gebied van toxiciteit bij
herhaalde dosering (zie rubriek 5.3).
27
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
VITRAKVI heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Duizeligheid en vermoeidheid zijn gemeld bij patiënten die larotrectinib kregen, meestal van
graad 1 en 2 gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling. Dit kan in deze periode invloed
hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten worden
geadviseerd dat ze geen voertuig mogen besturen en geen machines mogen bedienen, totdat ze er
redelijkerwijs zeker van zijn dat ze geen nadelig effect ondervinden van behandeling met VITRAKVI
(zie rubriek 4.4).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst voorkomende
bijwerkingen (≥
20%) van VITRAKVI in afnemende frequentie waren
ALAT verhoogd (31%), ASAT verhoogd (29%), braken (29%), constipatie (28%), vermoeidheid
(26%), nausea (25%), anemie (24%), duizeligheid (23%), en myalgie (20%).
De meeste bijwerkingen waren graad 1 of 2. Graad 4 was de hoogste graad die is gemeld voor de
bijwerkingen neutrofielentelling verlaagd (2%), ALAT verhoogd (1%), ASAT verhoogd,
leukocytentelling verlaagd en alkalische fosfatase in bloed verhoogd (elk < 1%). Graad 3 was de
hoogste graad die is gemeld voor de bijwerkingen anemie, gewichtstoename, vermoeidheid,
duizeligheid, paresthesie, spierzwakte, nausea, myalgie, loopstoornis en braken. Alle gemelde
bijwerkingen van graad 3 kwamen voor bij minder dan 5% van de patiënten, met uitzondering van
anemie (7%).
Definitieve stopzetting van VITRAKVI vanwege bijwerkingen tijdens de behandeling kwam voor bij
2% van de patiënten (één geval elk van ALAT verhoogd, ASAT verhoogd, loopstoornis,
neutrofielentelling verlaagd). De meeste bijwerkingen die leidden tot dosisverlaging, kwamen voor in
de eerste drie maanden van de behandeling.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De veiligheid van VITRAKVI werd geëvalueerd bij 248 patiënten met TRK-fusie-positieve kanker in
één van drie lopende klinische onderzoeken, onderzoeken 1, 2 (‘NAVIGATE’) en 3 (‘SCOUT’). De
kenmerken van de veiligheidspopulatie omvatten patiënten met een mediane leeftijd van 32,5 jaar
(spreiding: 0,1; 84), waarbij 39% van de patiënten pediatrische patiënten betrof. De mediane
behandelingsduur voor de totale veiligheidspopulatie (n=248) bedroeg 12,5 maanden (spreiding:
0,03; 57,5).
De bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten (n=248) die werden behandeld met VITRAKVI, worden
gegeven in tabel 2 en tabel 3.
De bijwerkingen zijn ingedeeld volgens systeem/orgaanklasse.
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie:
zeer vaak (≥
1/10);
vaak (≥
1/100, <
1/10); soms (≥
1/1.000, <
1/100); zelden (≥
1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden
(< 1/10.000); en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen elke frequentiecategorie zijn de bijwerkingen gerangschikt volgens afnemende ernst.
28
Tabel 2: Bijwerkingen die werden gemeld bij TRK-fusie-positieve kankerpatiënten die werden
behandeld met VITRAKVI in de aanbevolen dosis (totale veiligheidspopulatie, n=248)
Systeem/
Frequentie
Alle graden
Graad 3/4
orgaanklasse
Bloed- en
Zeer vaak
Anemie
lymfestelsel-
Neutrofielentelling
aandoeningen
verlaagd (neutropenie)
Leukocytentelling verlaagd
(leukopenie)
Vaak
Anemie
Neutrofielentelling
verlaagd (neutropenie)
a
Soms
Leukocytentelling
verlaagd (leukopenie)
a
Zenuwstelsel-
Zeer vaak
Duizeligheid
aandoeningen
Vaak
Loopstoornis
Duizeligheid
Paresthesie
Paresthesie
Loopstoornis
Maagdarmstelsel-
Zeer vaak
Nausea
aandoeningen
Constipatie
Braken
Vaak
Dysgeusie
b
Braken
Soms
Skeletspierstelsel- en
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Zeer vaak
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Zeer vaak
ALAT verhoogd
ASAT verhoogd
Gewichtsstijging
(abnormale
gewichtstoename)
Alkalische fosfatase in
bloed verhoogd
Myalgie
Spierzwakte
Vermoeidheid
Vermoeidheid
Nausea
Myalgie
Spierzwakte
Vaak
Soms
a
b
ALAT verhoogd
a
ASAT verhoogd
a
Gewichtsstijging
(abnormale
gewichtstoename)
Alkalische fosfatase in
bloed verhoogd
a
Bijwerkingen van graad 4 werden gemeld
De bijwerking ‘dysgeusie’ omvat de voorkeurstermen ‘dysgeusie’ en ‘smaakstoornis’
29
Tabel 3: Bijwerkingen die werden gemeld bij TRK-fusie-positieve pediatrische kankerpatiënten
die werden behandeld met VITRAKVI in de aanbevolen dosis (n=98); alle graden
Systeem/
Frequentie Zuigelingen en Kinderen
Adolescenten
Pediatrische
orgaanklasse
peuters
patiënten
a
b
c
(n=35)
(n=45)
(n=18)
(n=98)
Bloed- en
Zeer vaak Anemie
Anemie
Neutrofielen-
Anemie
lymfestelsel-
Neutrofielen-
Neutrofielen-
telling verlaagd Neutrofielen-
aandoeningen
telling verlaagd telling verlaagd (neutropenie)
telling verlaagd
(neutropenie)
(neutropenie)
Leukocyten-
(neutropenie)
Leukocyten-
Leukocyten-
telling verlaagd Leukocyten-
telling verlaagd telling verlaagd (leukopenie)
telling verlaagd
(leukopenie)
(leukopenie)
(leukopenie)
Vaak
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Duizeligheid
Duizeligheid
Paresthesie
Loopstoornis
Nausea
Constipatie
Braken
Dysgeusie
Myalgie
Spierzwakte
Anemie
Duizeligheid
Paresthesie
Duizeligheid
Paresthesie
Loopstoornis
Nausea
Constipatie
Braken
Dysgeusie
Myalgie
Spierzwakte
Maagdarm-
stelsel-
aandoeningen
Skeletspier-
stelsel- en
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen
en toedienings-
plaats-
stoornissen
Onderzoeken
Zeer vaak
Nausea
Constipatie
Braken
Nausea
Braken
Constipatie
Myalgie
Spierzwakte
Vaak
Vaak
Zeer vaak
Vermoeidheid
Vermoeidheid
Vermoeidheid
Vermoeidheid
Zeer vaak
Vaak
ALAT verhoogd ALAT verhoogd
ASAT verhoogd ASAT verhoogd
Gewichtsstijging Gewichtsstijging
(abnormale
(abnormale
gewichts-
gewichts-
toename)
toename)
Alkalische
fosfatase in bloed
verhoogd
Alkalische
fosfatase in
bloed verhoogd
ALAT verhoogd
ASAT verhoogd
Alkalische
fosfatase in
bloed verhoogd
Gewichtsstijging
(abnormale
gewichts-
toename)
ALAT verhoogd
ASAT verhoogd
Gewichtsstijging
(abnormale
gewichts-
toename)
Alkalische
fosfatase in
bloed verhoogd
a
b
c
Zuigelingen/peuters (28 dagen tot en met 23 maanden): vier gevallen van bijwerking neutrofielentelling verlaagd
(neutropenie) van graad 4 en één geval van alkalische fosfatase in bloed verhoogd werden gerapporteerd. Bijwerkingen van
graad 3 omvatten tien gevallen van neutrofielentelling verlaagd (neutropenie), drie gevallen van anemie, drie gevallen van
gewichtsstijging (abnormale gewichtstoename), en één geval elk van ALAT verhoogd en braken.
Kinderen (2 tot en met 11 jaar): één bijwerking van graad 4 leukocytentelling verlaagd werd gerapporteerd. Zes
bijwerkingen van graad 3 werden gerapporteerd voor neutrofielentelling verlaagd (neutropenie), twee bijwerkingen van
anemie en één geval elk van ALAT verhoogd, ASAT verhoogd, loopstoornis, braken, paresthesie en myalgie.
Adolescenten (12 tot < 18 jaar): geen bijwerkingen van graad 3 en 4 werden gerapporteerd.
30
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Neurologische reacties
In de totale veiligheidsdatabase (n=248) was de hoogste graad voor waargenomen neurologische
bijwerkingen graad 3. Deze werd waargenomen bij vijf (3%) patiënten en omvatte duizeligheid (twee
patiënten, 1%), paresthesie (drie patiënten, 1%), en loopstoornis (één patiënt, < 1%). De totale
incidentie was 23% voor duizeligheid, 7% voor paresthesie en 4% voor loopstoornis. Neurologische
reacties die leidden tot dosisaanpassing omvatten duizeligheid (1%) en paresthesie (1%). Eén patiënt
zette de behandeling definitief stop vanwege loopstoornis van graad 3. In alle gevallen behalve één
konden patiënten met bewijs van antitumorwerking, voor wie een dosisverlaging noodzakelijk was,
toediening voortzetten met een verlaagde dosis en/of een verlaagd schema (zie rubriek 4.4).
Verhoogde transaminasewaarden
In de totale veiligheidsdatabase (n=248) was de hoogste graad voor waargenomen verhoogde
transaminasewaarden een graad 4 ALAT-verhoging bij 3 patiënten (1%) en ASAT-verhoging bij
2 patiënten (1%). ALAT- en ASAT-verhogingen van graad 3 kwamen voor bij respectievelijk 11 (4%)
en 10 (4%) patiënten. De meeste graad 3 verhogingen waren tijdelijk van aard, kwamen voor in de
eerste drie maanden van de behandeling en verbeterden tot graad 1 tegen maand 3-4. Graad 2 ALAT-
en ASAT-verhogingen werden waargenomen bij respectievelijk 18 (7%) en 20 (8%) patiënten, en
ALAT- en ASAT-verhogingen van graad 1werden waargenomen bij respectievelijk 122 (49%) en
115 (46%) patiënten.
ALAT- en ASAT-verhogingen die leidden tot dosisaanpassingen kwamen voor bij respectievelijk
13 (5%) en 12 (5%) patiënten (zie rubriek 4.4). Geen patiënt zette de behandeling definitief stop
vanwege ALAT- en ASAT-verhogingen van graad 3-4.
Aanvullende informatie over bijzondere populaties
Pediatrische patiënten
Van de 248 patiënten behandeld met VITRAKVI, waren 98 (40%) patiënten in de leeftijd vanaf de
geboorte tot < 18 jaar oud (n=9 vanaf de geboorte tot < 3
maanden, n=4 ≥
3 maanden tot < 6 maanden,
n=15 ≥
6 maanden tot <
12 maanden, n=7 ≥
12 maanden tot <
2 jaar, n=22 ≥
2 jaar tot < 6 jaar, n=23
6 jaar tot <
12 jaar, n=18 ≥
12 jaar tot < 18 jaar). De meeste bijwerkingen waren van graad 1 of 2
(zie tabel 3) in ernst en verdwenen zonder dosisaanpassing of stopzetting van VITRAKVI.
Bijwerkingen van graad 3 of 4 in ernst werden over het algemeen vaker waargenomen bij patiënten
< 6 jaar. Ze werden gemeld bij 67% van de patiënten in de leeftijdsgroep vanaf de geboorte tot < 3
maanden en bij 44% van de patiënten in de leeftijdsgroep van
3 maanden tot < 6 jaar. Er is gemeld
dat een verlaagd aantal neutrofielen heeft geleid tot stopzetting, dosisaanpassing en dosisonderbreking
van het geneesmiddel.
Ouderen
Van de 248 patiënten in de totale veiligheidspopulatie die VITRAKVI kregen, waren
40 (16%) patiënten 65 jaar of ouder en 11 (4%) patiënten 75 jaar of ouder. Het veiligheidsprofiel bij
oudere patiënten (≥
65 jaar) komt overeen met het profiel dat is waargenomen bij jongere patiënten.
De bijwerkingen duizeligheid (48%
versus
35% bij alle volwassenen), anemie (38%
versus
24% bij
alle volwassenen), spierzwakte (23%
versus
12% bij alle volwassenen) en loopstoornis (10%
versus
5% bij alle volwassenen) kwamen vaker voor bij patiënten van 65 jaar of ouder.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
31
4.9
Overdosering
Er is beperkte ervaring met overdosering met VITRAKVI. Er zijn geen symptomen van overdosering
vastgesteld. In geval van overdosering dient de arts algemene ondersteunende maatregelen te nemen
en symptomatisch te behandelen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische en immunomodulerende middelen,
antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmer, ATC-code: L01EX12.
Werkingsmechanisme
Larotrectinib is een adenosinetrifosfaat (ATP)-competitieve en selectieve tropomyosinereceptorkinase
(TRK)-remmer die rationeel ontworpen is om werking met
off-target
kinasen te vermijden. Het
doelwit voor larotrectinib is de TRK-familie van eiwitten, met inbegrip van TRKA, TRKB en TRKC,
die worden gecodeerd door respectievelijk
NTRK1-, NTRK2-
en
NTRK3-genen.
In een breed panel van
gezuiverde enzymtests had larotrectinib een remmend effect op TRKA, TRKB en TRKC met
IC
50
-waarden tussen 5-11 nM. De enige andere kinase-activiteit vond plaats bij 100 maal hogere
concentraties. In
in vitro
en
in vivo
tumormodellen vertoonde larotrectinib antitumoractiviteit in cellen
met constitutieve activering van TRK-eiwitten die waren ontstaan uit genfusies, deletie van een
eiwitregulerend domein, of in cellen met overexpressie van TRK-eiwitten.
Gevallen van
in-frame
genfusie die voortvloeien uit chromosomale herschikkingen van de humane
genen
NTRK1, NTRK2
en
NTRK3,
leiden tot de vorming van oncogene TRK-fusie-eiwitten. Deze
resulterende nieuwe chimere oncogene eiwitten worden afwijkend tot expressie gebracht, leidend tot
constitutieve kinasewerking en vervolgens tot activering van daaropvolgende
downstream
celsignaleringsroutes die betrokken zijn bij proliferatie en overleving van cellen, wat leidt tot
TRK-fusie-positieve kanker.
Verworven resistentiemutaties zijn waargenomen na progressie tijdens het gebruik van TRK-remmers.
Larotrectinib had minimale activiteit in cellijnen met puntmutaties in het TRKA-kinasedomein,
waaronder de klinisch vastgestelde, verworven resistentiemutatie G595R. Puntmutaties in het
TRKC-kinasedomein met klinisch vastgestelde verworven resistentie tegen larotrectinib zijn G623R,
G696A en F617L.
De moleculaire oorzaken van primaire resistentie tegen larotrectinib zijn niet bekend. Het is daarom
niet bekend of de aanwezigheid van een bijkomende oncogene stimulator naast een
NTRK-genfusie
de
werkzaamheid van TRK-remming beïnvloedt. De gemeten impact van eventuele gelijktijdige
genomische veranderingen op de werkzaamheid van larotrectinib wordt hieronder gegeven (zie
klinische werkzaamheid).
Farmacodynamisch effect
Elektrofysiologie van het hart
Bij 36 gezonde volwassen personen die een enkele dosis kregen variërend van 100 mg tot 900 mg,
leidde VITRAKVI niet tot een klinisch relevante verlenging van het QT-interval.
De dosis van 200 mg stemt overeen met een piekblootstelling (C
max
) die ongeveer gelijk is aan de
piekblootstelling die werd waargenomen met tweemaal daags 100 mg larotrectinib bij
steady-state.
Er
werd een verkorting van het QTcF-interval waargenomen bij toediening van VITRAKVI, waarbij een
maximaal gemiddeld effect werd waargenomen tussen 3 en 24 uur na C
max
, met een afname van het
geometrisch gemiddelde QTcF-interval ten opzichte van de uitgangssituatie van -13,2 msec
(spreiding: -10 tot -15,6 msec). De klinische relevantie van deze bevinding is niet vastgesteld.
32
Klinische werkzaamheid
Overzicht van onderzoeken
De werkzaamheid en veiligheid van VITRAKVI zijn onderzocht in drie klinische multicenter,
open-label
onderzoeken met een enkelvoudige arm bij volwassen en pediatrische kankerpatiënten
(tabel 4). De onderzoeken lopen op dit moment nog.
Patiënten met en zonder gedocumenteerde
NTRK-genfusie
mochten deelnemen aan onderzoek 1 en
aan onderzoek 3 (‘SCOUT’). In onderzoek 2 (‘NAVIGATE’) werden alleen patiënten opgenomen die
TRK-fusie-positieve kanker hadden. De gepoolde primaire analyseset van de werkzaamheid omvat
192 patiënten met TRK-fusie-positieve kanker uit alle drie de onderzoeken, die een meetbare ziekte
hadden volgens RECIST v1.1, een primaire niet-CZS tumor, en die per juli 2020 ten minste één dosis
larotrectinib kregen. Deze patiënten moesten voorafgaande standaardtherapie hebben gekregen die
geschikt was voor hun tumortype en stadium van de ziekte, of die, naar het oordeel van de
onderzoeker, radicale chirurgie hadden moeten ondergaan (zoals amputatie van een ledemaat, resectie
in het gezicht of een procedure die verlamming veroorzaakte), of de kans moest klein zijn dat ze de
beschikbare standaardtherapieën zouden kunnen verdragen of dat ze een klinisch betekenisvol
voordeel ervan zouden hebben bij een ziekte in een gevorderd stadium. De belangrijkste
uitkomstmaatstaven voor werkzaamheid waren het totale responspercentage (ORR,
overall response
rate)
en de duur van de respons (DOR,
duration of response),
zoals vastgelegd door een geblindeerde,
onafhankelijke beoordelingscommissie (BIRC,
Blinded Independent Review Committee).
Bovendien werden 33 patiënten met een primaire CZS-tumor en meetbare ziekte in de uitgangssituatie
behandeld in onderzoek 2 (‘NAVIGATE’) en in onderzoek 3 (‘SCOUT’). Tweeëndertig van de 33
patiënten met een primaire CZS-tumor waren al eerder behandeld voor kanker (chirurgie,
radiotherapie en/of eerdere systemische therapie). Tumorresponsen werden beoordeeld door de
onderzoeker op basis van RANO- of RECIST-v1.1-criteria.
Voor identificatie van
NTRK-genfusies
werd gebruik gemaakt van de moleculaire testmethoden:
Next
Generation Sequencing
(NGS) gebruikt bij 196 patiënten,
Polymerase Chain Reaction
(PCR) gebruikt
bij 12 patiënten, fluorescentie-in-situ-hybridisatie (FISH) gebruikt bij 14 patiënten, en Nanostring,
Sanger seqencing en Chromosoom Microarray ieder bij 1 patiënt.
33
Tabel 4: Klinische onderzoeken die bijdragen aan de werkzaamheidsanalyses bij solide en
primaire CZS-tumoren.
Naam van het onderzoek,
Dosis en formulering Tumortypes opgenomen
onderzoeksopzet en patiëntenpopulatie
in de werkzaamheids-
analyse
Onderzoek 1
Doses tot 200 mg
Schildklier (n=4)
NCT02122913
eenmaal of tweemaal
Speekselklier (n=3)
daags (capsules van
GIST (n=2)
a
• Fase I-,
open-label
dosisescalatie
25 mg of 100 mg, of
Wekedelensarcoom (n=2)
onderzoek met een uitbreidingsfase; voor drank van 20 mg/ml)
NSCLC (n=1)
b, c
de uitbreidingsfase was tumoren met
Onbekende primaire kanker
NTRK-genfusie
een vereiste
(n=1)
Volwassen patiënten (≥
18 jaar) met
gevorderde solide tumoren met een
NTRK-genfusie
Onderzoek 2
‘NAVIGATE’
100 mg tweemaal daags Schildklier (n=24)
b
NCT02576431
(capsules van 25 mg of Wekedelensarcoom (n=20)
100 mg, of drank van
Speekselklier (n=19)
• Fase II-, multinationaal,
open-label
20 mg/ml)
NSCLC (n=13)
b, c
onderzoek naar diverse tumoren
Primair CZS (n=9)
• Volwassen en pediatrische patiënten
Colorectaal (n=8)
12 jaar met gevorderde solide tumoren
Melanoom (n=6)
met een
NTRK-genfusie
Borst, secretoir (n=4)
Borst, non-secretoir (n=3)
GIST (n=2)
a
Gal (n=2)
Pancreas (n=2)
SCLC (n=1)
b, d
Appendix (n=1)
Botsarcoom (n=1)
Lever
e
(n=1)
Prostaat (n=1)
Cervix (n=1)
Onderzoek 3
‘SCOUT’
Doses tot 100 mg/m
2
Infantiel fibrosarcoom
NCT02637687
tweemaal daags
(n=40)
(capsules van 25 mg of Wekedelensarcoom (n=26)
• Fase I/II-, multinationaal,
open-label,
100 mg, of drank van
Primair CZS (n=24)
dosisescalatie onderzoek met een
20 mg/ml)
Congenitaal mesoblastisch
uitbreidingsfase; voor het fase II-
nefroom (n=2)
uitbreidingscohort was gevorderde solide
Botsarcoom (n=1)
tumoren met een NTRK-genfusie,
Melanoom (n=1)
waaronder lokaal gevorderd infantiel
fibrosarcoom een vereiste
Pediatrische patiënten ≥
1 maand tot
21 jaar met gevorderde kanker of met
primaire CZS-tumoren
Totaal aantal patiënten (n)*
*
n
13
118
94
225
a
b
c
d
e
Omvat 192 patiënten met tumorresponsbeoordeling door IRC en 33 patiënten met een primaire CZS-tumor (waaronder
astrocytoom, glioblastoom, glioom, glioneuronale tumoren, neuronale en gemengd neuronale-gliale tumoren, en primitieve
neuro-ectodermale tumor, niet gespecificeerd) met tumorresponsbeoordeling door de onderzoeker
GIST: gastro-intestinale stromale tumor
Hersenmetastasen waargenomen bij 7 patiënten met NSCLC, 4 met schildklier, 2 met een melanoom, 1 met SCLC en 1 met
(non-secretoire) borstkanker
NSCLC: niet-kleincellige longkanker
SCLC: kleincellige longkanker
hepatocellulair carcinoom
34
De uitgangskenmerken voor de gepoolde 192 patiënten met solide tumoren met een
NTRK-genfusie
waren de volgende: mediane leeftijd 38 jaar (spreiding 0,1-84 jaar); 37% < 18 jaar en 64%
18 jaar;
72% blank en 51% man; en ECOG PS 0-1 (87%), 2 (11%) of 3 (2%). Tweeënnegentig procent van de
patiënten was al eerder behandeld voor kanker, gedefinieerd als chirurgie, radiotherapie of
systemische therapie. Hiervan had 73% al eerder een systemische therapie gekregen met een mediaan
van 1 voorafgaand systemisch behandelingsschema. Zevenentwintig procent van alle patiënten had
nog geen systemische therapie gekregen. Bij die 192 patiënten waren de meest voorkomende
tumortypes wekedelensarcoom (25%), infantiel fibrosarcoom (21%), schildklierkanker (15%),
speekselkliertumor (11%), en longkanker (8%).
De uitgangskenmerken voor de 33 patiënten met primaire CZS-tumoren met een door de onderzoeker
beoordeelde
NTRK-genfusie
waren als volgt: mediane leeftijd van 9 jaar (spreiding 1,3-79 jaar); 26
patiënten < 18 jaar en 7
patiënten ≥
18 jaar, en 24 patiënten blank en 17 patiënten mannelijk; en
ECOG PS 0-1 (28 patiënten) of 2 (4 patiënten). Tweeëndertig (97%) patiënten waren al eerder
behandeld voor hun kanker, gedefinieerd als chirurgie, radiotherapie of systemische therapie. Het
mediane aantal eerder ondergane systemische behandelingsschema’s was 1.
Resultaten voor de werkzaamheid
De gepoolde resultaten voor de werkzaamheid voor totaal responspercentage, duur van respons en tijd
tot eerste respons, in de primaire analysepopulatie (n=192) en met post-hoc-toevoeging van primaire
CZS-tumoren (n=33) resulterend in de gepoolde populatie (n=225), worden gegeven in tabel 5 en
tabel 6.
Tabel 5: Gepoolde resultaten voor werkzaamheid bij solide tumoren inclusief en exclusief
primaire CZS-tumoren
Werkzaamheidsparameter
Analyse in solide
Analyse in solide
tumoren exclusief
tumoren inclusief
primaire
primaire CZS-tumoren
CZS-tumoren
(n=225)
a, b
(n=192)
a
Totale responspercentage (ORR,
overall
response rate)
% (n)
72% (139)
65% (147)
[95%-BI]
[65; 79]
[59; 72]
Complete respons (CR)
23% (44)
21% (47)
Pathologische complete respons
c
7% (13)
6% (13)
Partiële respons (PR)
43% (82)
39% (87)
d
Tijd tot eerste respons
(mediaan, maanden)
1,84
1,84
[spreiding]
[0,89; 16,20]
[0,89; 16,20]
Duur van respons
(mediaan, maanden)
34,5
34,5
[spreiding]
[1,6+; 58,5+]
[1,6+; 58,5+]
% met een duur van
12 maanden
79%
79%
% met een duur van
24 maanden
66%
66%
+ duidt aan dat dit nog loopt.
a
Analyse door de onafhankelijke beoordelingscommissie (Independent
Review Committee,
IRC) volgens RECIST v1.1 voor
solide tumoren met uitzondering van primaire CZS-tumoren (192 patiënten).
b
Beoordeling door de onderzoeker met gebruik van criteria volgens ofwel RANO of RECIST v1.1 voor primaire
CZS-tumoren (33 patiënten).
c
Een pathologische CR was een CR die bereikt werd door patiënten die behandeld waren met larotrectinib en vervolgens
chirurgische resectie hadden ondergaan, en bij wie bij pathologische beoordeling na afloop van de chirurgie geen
levensvatbare tumorcellen en negatieve resectiemarges werden gevonden. De pre-chirurgische beste respons voor deze
patiënten werd na chirurgie geherclassificeerd als pathologische CR volgens RECIST v.1.1.
d
Bij nog eens 1% (2 patiënten met primaire CZS-tumoren) was een partiële respons aanwezig, nog te bevestigen.
35
Tabel 6: Totaal responspercentage en duur van respons volgens tumortype
ORR
a
DOR
Patiënten
Tumortype
maanden
(n=225)
%
95%-BI
12
24
Wekedelensarcoom
48
69%
54%; 81%
78%
63%
Infantiel
40
93%
80%; 98%
80%
62%
fibrosarcoom
Primair CZS
33
24%
11%; 42%
75%
NB
Schildklier
28
64%
44%; 81%
94%
76%
Speekselklier
22
86%
65%; 97%
89%
84%
64%
Long
15
87%
60%; 98%
64%
Colon
8
38%
9%; 76%
67%
67%
Melanoom
7
43%
10%; 82%
50%
NB
Borst
7
Secretoir
b
4
75%
19%, 99%
0%
0%
c
Non-secretoir
3
67%
9%, 99%
100%
NB
Gastro-intestinale
4
100%
40%; 100%
75%
38%
stromale tumor
Botsarcoom
2
50%
1%; 99%
0%
0%
Cholangio-
2
0%
NVT
NVT
NVT
carcinoom
d
Pancreas
2
0%
NVT
NVT
NVT
Congenitaal
mesoblastisch
2
100%
16%; 100%
100%
100%
nefroom
Onbekende primaire
1
100%
3%, 100%
0%
0%
kanker
Appendix
1
0%
NVT
NVT
NVT
d
Lever
1
0%
NVT
NVT
NVT
Prostaat
1
0%
NVT
NVT
NVT
Cervix
1
0%
NVT
NVT
NVT
Bereik
(maanden)
1,9+; 54,7
1,6+; 38,5+
3,8; 22,0+
2,8+; 39,2+
7,4; 58,5+
1,9+; 45,1+
5,6; 27,3
1,9+; 23,2+
9,4+; 11,1
15,2; 23,0+
9,5; 31,1+
9,5
NVT
NVT
6,4+; 24,2+
7,4
NVT
NVT
NVT
NVT
DOR: duur van respons
NVT: niet van toepassing vanwege kleine aantallen of geen respons
NB: niet bereikt
+ duidt aan dat de respons nog steeds aanhoudt
a
Geëvalueerd met analyse door een onafhankelijke beoordelingscommissie (Independent
Review Committee,
IRC) volgens
RECIST v1.1 voor alle tumortypes, behalve voor patiënten met een primaire CZS-tumor die werden geëvalueerd door een
beoordeling door de onderzoeker met gebruik van criteria volgens ofwel RANO of RECIST v1.1
b
2 met een complete respons, 1 met een partiële respons
c
1 met een complete respons, 1 met een partiële respons
d
1 patiënt die niet evalueerbaar is
Omdat TRK-fusie-positieve kanker slechts zelden voorkomt, werden veel typen tumoren bij patiënten
onderzocht, waarbij sommige typen tumoren slechts bij een beperkt aantal patiënten voorkwamen,
hetgeen leidt tot onzekerheid in de ORR bepaling per tumor type. De ORR in de totale populatie geeft
mogelijk niet de verwachte respons bij een specifiek tumortype weer.
In de subpopulatie volwassenen (n=122) was de ORR 64%. In de pediatrische subpopulatie (n=70)
bedroeg de ORR 87%.
Bij 198 patiënten met brede moleculaire karakterisering vóór behandeling met larotrectinib, was de
ORR 55% bij 95 patiënten met andere genomische veranderingen naast
NTRK-genfusie
en 70% bij
103 patiënten zonder andere genomische veranderingen.
36
Gepoolde primaire analyseset
De gepoolde primaire analyseset bestond uit 192 patiënten en omvatte geen primaire CZS-tumoren.
De mediane behandelingsduur vóór ziekteprogressie bedroeg 34,5 maanden (spreiding: 1,6 tot
58,5 maanden) op basis van vergrendeling van de gegevens in juli 2020. Negenenzeventig procent van
de patiënten had VITRAKVI gedurende minstens 12 maanden gekregen en 66% gedurende minstens
24 maanden, waarbij de follow-up nog doorliep op het moment van de analyse.
Op het moment van de analyse was de mediane duur van respons 34,5 maanden (spreiding: 1,6+ tot
58,5+). Naar schatting 79% [95%-BI: 72; 86] van de responsen duurde 12 maanden of langer en 66%
[95%-BI: 57; 73] van de responsen duurde 24 maanden of langer. Negenentachtig procent (89%)
[95%-BI: 85; 94] van de behandelde patiënten was één jaar na aanvang van de behandeling nog in
leven en 82% [95%-BI: 76; 88] na twee jaar waarbij de mediane duur voor de algehele overleving nog
niet bereikt was. Op het moment van de analyse was de mediane progressievrije overleving
33,4 maanden, met een progressievrije overleving van 67% [95%-BI: 60; 74] na 1 jaar en 57%
[95%-BI: 49; 65] na 2 jaar.
De mediane wijziging in tumorgrootte in de gepoolde primaire analyseset was een afname met 70%.
Patiënten met primaire CZS-tumoren
Op het moment van vergrendeling van de gegevens was een bevestigde respons waargenomen bij
8 van de 33 patiënten met een primaire CZS-tumor (24%); 3 van de 33 patiënten (9%) hadden een
complete respons en 5 patiënten (15%) een partiële respons. Daarnaast was bij 2 patiënten (6%) een
nog niet bevestigde partiële respons waargenomen. Nog eens 20 patiënten (61%) hadden stabiele
ziekte. Drie patiënten (9%) hadden progressieve ziekte. Op het moment van vergrendeling van de
gegevens varieerde de behandelingsduur van 1,2 tot 31,3 maanden en duurde die voort bij 18 van de
33 patiënten, van wie één patiënt behandeling na progressie kreeg.
Voorwaardelijke toelating
Dit geneesmiddel is geregistreerd in het kader van een zogeheten ’voorwaardelijke toelating’. Dit
betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht.
Het Europees Geneesmiddelenbureau zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel op zijn minst
eenmaal per jaar beoordelen en zo nodig deze SmPC aanpassen.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Bij kankerpatiënten die VITRAKVI-capsules kregen, werden ongeveer 1 uur na de toediening
maximale plasmaspiegels (C
max
) van larotrectinib bereikt. De halfwaardetijd (t
½
) bedraagt ongeveer
3 uur en
steady-state
wordt binnen 8 dagen bereikt met een 1,6-voudige systemische accumulatie. Bij
de aanbevolen dosis van 100 mg, tweemaal daags ingenomen, bedroeg het rekenkundige gemiddelde
bij
steady-state
(± standaardafwijking) voor C
max
en dagelijkse AUC bij volwassenen respectievelijk
914 ± 445 ng/ml en 5.410 ± 3.813 ng*uur/ml.
In-vitro-onderzoeken
wijzen uit dat larotrectinib geen
substraat is voor zowel OATP1B1 of OATP1B3.
In-vitro-onderzoeken
wijzen uit dat larotrectinib geen remmend effect heeft op CYP1A2, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 of CYP2D6 bij klinisch relevante concentraties en dat het
onwaarschijnlijk is dat het invloed heeft op de klaring van substraten van deze CYP’s.
In vitro
onderzoeken wijzen uit dat larotrectinib geen remmend effect heeft op de transporteiwitten
BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 en MATE2-K bij klinisch
relevante concentraties en dat het onwaarschijnlijk is dat het invloed heeft op de klaring van substraten
van deze transporteiwitten.
37
Absorptie
VITRAKVI is als formulering verkrijgbaar in de vorm van een capsule en drank.
Na een enkele orale dosis van 100 mg bedroeg de gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid
van larotrectinib 34% (spreiding: 32% tot 37%). Bij gezonde volwassen personen was de AUC van
larotrectinib voor de formulering als drank vergelijkbaar met die van de capsule, waarbij de C
max
36%
hoger lag met de formulering van de drank.
Vergeleken met de C
max
en AUC na vasten ’s nachts was bij gezonde personen die VITRAKVI
toegediend kregen na een vet- en calorierijke maaltijd de C
max
van larotrectinib verlaagd met ongeveer
35% en was er geen effect op de AUC.
Effect van middelen die de pH van de maag verhogen, op larotrectinib
Larotrectinib heeft een oplosbaarheid die afhankelijk is van de pH.
In-vitro-onderzoeken
tonen aan dat
larotrectinib volledig oplosbaar is over het volledige pH-bereik van het maag-darmkanaal, in vloeibare
volumes die relevant zijn voor het maag-darmkanaal. Daarom is het onwaarschijnlijk dat larotrectinib
wordt beïnvloed door pH-modificerende middelen.
Distributie
Het gemiddelde distributievolume van larotrectinib bij gezonde volwassen personen bedroeg 48 l na
intraveneuze toediening van een i.v. microtracer in combinatie met een orale dosis van 100 mg.
Binding van larotrectinib aan humane plasma-eiwitten
in vitro
bedroeg ongeveer 70% en vond
onafhankelijk van de geneesmiddelconcentratie plaats. De concentratieverhouding van
bloed-tot-plasma bedroeg ongeveer 0,9.
Biotransformatie
Larotrectinib werd
in vitro
voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4/5. Na orale toediening van
een enkele dosis van 100 mg radioactief gelabeld larotrectinib aan gezonde volwassen personen,
waren ongewijzigd larotrectinib (19%) en een O-glucuronide dat na verlies van de
hydroxypyrrolidine-ureumgroep wordt gevormd (26%), de belangrijkste circulerende radioactieve
geneesmiddelcomponenten.
Eliminatie
De halfwaardetijd van larotrectinib in plasma van kankerpatiënten die tweemaal daags 100 mg
VITRAKVI kregen, bedroeg ongeveer 3 uur. De gemiddelde klaring (CL) van larotrectinib bedroeg
ongeveer 34 l/uur na intraveneuze toediening van een i.v. microtracer in combinatie met een orale
dosis van 100 mg VITRAKVI.
Uitscheiding
Na orale toediening van 100 mg radioactief gelabeld larotrectinib aan gezonde volwassen personen
werd 58% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in feces en 39% in urine. Wanneer een
i.v. microtracerdosis werd gegeven in combinatie met een orale dosis van 100 mg larotrectinib werd
35% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in feces en 53% in urine. De fractie die als
ongewijzigd geneesmiddel werd uitgescheiden in urine bedroeg 29% na toediening van een i.v.
microtracerdosis, wat erop duidt dat 29% van de totale klaring plaatsvond via directe uitscheiding via
de nieren.
Lineariteit/non-lineariteit
Het gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC) en de maximale plasmaconcentratie (C
max
)
van larotrectinib na een enkele dosis bij gezonde volwassen personen waren tot 400 mg evenredig met
de dosis en bij doses van 600 tot 900 mg iets hoger dan evenredig met de dosis.
38
Bijzondere populaties
Pediatrische patiënten
Op basis van populatiefarmacokinetische analyses was de blootstelling (C
max
en AUC) bij pediatrische
patiënten bij de aanbevolen dosis van 100 mg/m
2
met een maximum van tweemaal daags 100 mg
hoger dan bij volwassenen (
18 jaar oud) die de dosis van tweemaal daags 100 mg kregen (zie
tabel 7).
Gegevens over de blootstelling bij kleine kinderen (1 maand tot < 2 jaar oud) bij de aanbevolen
dosering zijn beperkt (n = 40).
Tabel 7: Blootstelling (C
max
en AUC op dag 1
a
) bij patiënten per leeftijdsgroep bij de aanbevolen
dosis van 100 mg/m
2
met een maximum van tweemaal daags 100 mg
Veranderingsfactor vergeleken met patiënten
18 jaar
c
b
Leeftijdsgroep
n=348
C
max
AUC
a
1 tot < 3 maanden
9
4,2
4,5
3 tot < 6 maanden
4
2,6
2,5
6 tot < 12 maanden
18
2,5
1,9
1 tot < 2 jaar
9
2,0
1,4
2 tot < 6 jaar
31
2,0
1,4
6 tot < 12 jaar
26
1,5
1,2
12 tot < 18 jaar
27
1,2
1,0
18 jaar
224
1,0
1,0
a
gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC) voor 24 uur op dag 1
aantal patiënten met 26 november 2020 als datum van de vergrendeling van de gegevens
c
veranderingsfactor
is de ratio van de genoemde groep ten opzichte van de ≥
18 jaar groep. Een veranderingsfactor van 1
staat gelijk aan niet verschillend.
b
Ouderen
Er zijn beperkte gegevens met ouderen. Farmacokinetische gegevens zijn slechts beschikbaar voor
2 patiënten ouder dan 65 jaar.
Patiënten met leverinsufficiëntie
Een farmacokinetisch onderzoek werd uitgevoerd bij personen met lichte (Child-Pugh A), matig
ernstige (Child-Pugh B) en ernstige (Child-Pugh C) leverinsufficiëntie, en bij gezonde volwassen
controlepersonen met een normale leverfunctie die overeenstemden qua leeftijd,
body mass index
en
geslacht. Alle personen kregen een enkele dosis van 100 mg larotrectinib. Bij personen met een lichte,
matig ernstige en ernstige leverfunctiestoornis werd respectievelijk een 1,3-voudige, 2-voudige en
3,2-voudige stijging van de AUC
0-inf
van larotrectinib waargenomen ten opzichte van de personen met
een normale leverfunctie. De C
max
vertoonde een lichte stijging met respectievelijk een factor 1,1, 1,1
en 1,5.
Patiënten met nierinsufficiëntie
Een farmacokinetisch onderzoek werd uitgevoerd bij personen met terminale nierinsufficiëntie die
dialyse nodig hadden en bij gezonde volwassen controlepersonen met een normale nierfunctie die
overeenstemden qua leeftijd,
body mass index
en geslacht. Alle personen kregen een enkele dosis van
100 mg larotrectinib. Ten opzichte van personen met een normale nierfunctie werd bij personen met
nierinsufficiëntie een 1,25- en 1,46-voudige stijging waargenomen voor respectievelijk de C
max
en
AUC
0-inf
van larotrectinib.
Andere bijzondere populaties
Geslacht bleek niet in klinisch significante mate invloed te hebben op de farmacokinetiek van
larotrectinib. Er waren onvoldoende gegevens voor onderzoek naar de potentiële invloed van ras op de
systemische blootstelling aan larotrectinib.
39
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Systemische toxiciteit
Systemische toxiciteit werd geëvalueerd in onderzoeken bij ratten en apen met een dagelijkse orale
toediening tot maximaal 3 maanden. Dosisbeperkende huidlaesies werden alleen waargenomen bij
ratten en waren de hoofdoorzaak voor mortaliteit en morbiditeit. Bij apen werden geen huidlaesies
waargenomen.
Bij apen waren klinische tekenen van gastro-intestinale toxiciteit dosisbeperkend. Bij ratten werd
ernstige toxiciteit (STD10) waargenomen bij doses die overeenstemden met 1-2 maal de humane AUC
bij de aanbevolen klinische dosis. Bij apen werd geen relevante systemische toxiciteit waargenomen
bij doses die overeenstemden met > 10 maal de humane AUC bij de aanbevolen klinische dosis.
Embryotoxiciteit/teratogeniciteit
Bij drachtige ratten en konijnen bij doses die toxisch waren voor het moederdier, d.w.z.
overeenkomend met 32 maal (ratten) en 16 maal (konijnen) de humane AUC bij de aanbevolen
klinische dosis, was larotrectinib bij dagelijkse dosering gedurende de periode van organogenese niet
teratogeen en embryotoxisch. Bij beide diersoorten passeert larotrectinib de placenta.
Reproductietoxiciteit
Er is met larotrectinib geen onderzoek naar de vruchtbaarheid uitgevoerd. In 3 maanden durende
onderzoeken naar de toxiciteit had larotrectinib geen histologisch effect op de mannelijke
voortplantingsorganen van ratten en apen bij de hoogste geteste doses die overeenkomen met ongeveer
7 maal (mannelijke ratten) en 10 maal (mannelijke apen) de humane AUC bij de aanbevolen klinische
dosis. Bovendien had larotrectinib geen effect op spermatogenese bij ratten.
In een 1 maand durend onderzoek met herhaalde dosering bij ratten werden minder corpora lutea, een
toegenomen incidentie van anoestrus en een verminderd uterusgewicht met atrofie van de uterus
waargenomen; deze effecten waren omkeerbaar. In 3 maanden durende onderzoeken naar de toxiciteit
bij ratten en apen werden geen effecten waargenomen op de vrouwelijke voortplantingsorganen bij
doses die overeenkomen met ongeveer 3 maal (vrouwelijke ratten) en 17 maal (vrouwelijke apen) de
humane AUC bij de aanbevolen klinische dosis.
Larotrectinib werd aan jonge ratten toegediend van dag 7 tot 70 na de geboorte (PND, postnatale dag).
Mortaliteit vóór het spenen (vóór PND 21) werd waargenomen bij het hoge dosisniveau dat
overeenkomt met 2,5 tot 4 maal de AUC bij de aanbevolen dosis. Effecten op de groei en het
zenuwstelsel werden gezien bij 0,5 tot 4 maal de AUC bij de aanbevolen dosis. De toename van het
lichaamsgewicht was bij mannetjes- en vrouwtjespups vóór het spenen verminderd, met een stijging
bij vrouwtjes na het spenen aan het eind van de blootstelling, terwijl bij mannetjes verminderde
toename van het lichaamsgewicht ook na het spenen werd gezien, zonder herstel. De verminderde
groei bij mannetjes ging gepaard met verlate puberteit. Effecten op het zenuwstelsel (d.w.z.
veranderde functionaliteit van de achterpoot en, waarschijnlijk, vaker sluiten van de oogleden)
vertoonden gedeeltelijk herstel. Er werd ook een daling van het percentage drachten gemeld, ondanks
de normale paring bij het hoge dosisniveau.
Genotoxiciteit en carcinogeniciteit
Er is met larotrectinib geen onderzoek naar carcinogeniciteit uitgevoerd.
Larotrectinib was niet mutageen bij bacteriële reverse mutatie (Ames)-tests en bij
in vitro
mutagenesetests bij zoogdieren. Larotrectinib was negatief in de
in vivo
micronucleustest bij muizen
bij de maximaal verdragen dosis van 500 mg/kg.
40
Veiligheidsfarmacologie
In vitro
en
in vivo
werd bij diverse diersoorten de veiligheidsfarmacologie van larotrectinib
geëvalueerd in diverse onderzoeken naar de effecten op het cardiovasculaire stelsel, CZS,
ademhalings- en gastro-intestinale stelsel. Larotrectinib had geen nadelig effect op hemodynamische
parameters en ECG-intervallen bij telegemeten apen bij blootstellingen (C
max
) die ongeveer het 6-voud
zijn van de humane therapeutische blootstellingen. Bij volwassen dieren (ratten, muizen, java-apen)
vertoonde larotrectinib geen neuropsychologische bevindingen bij een blootstelling (C
max
) die
minstens 7 maal hoger was dan de humane blootstelling. Bij ratten had larotrectinib geen effect op de
ademhalingsfunctie, bij blootstellingen (C
max
) van ten minste 8 maal de humane therapeutische
blootstelling. Bij ratten versnelde larotrectinib de darmtransit en verhoogde de maagsapsecretie en
zuurgraad in de maag.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Gezuiverd water
Sucrose
Hydroxypropylbetadex
Glycerol (E 422)
Sorbitol (E 420)
Natriumcitraat (E 331)
Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat (E 339)
Citroenzuur (E 330)
Propyleenglycol (E 1520)
Kaliumsorbaat (E 202)
Methylparahydroxybenzoaat (E 218)
Citrusfruitsmaakstof
Natuurlijke smaakstof
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar.
Na opening: 30 dagen.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C)
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na opening, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Fles van amberkleurig glas (type III) met een kindveilige dop van polypropyleen (PP) met
verzegelingsstrip van polyethyleen (PE).
Elke doos bevat één fles met 100 ml drank.
41
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Instructies voor gebruik:
Doseerspuit voor orale toediening
-
Gebruik een geschikte doseerspuit voor orale toediening met CE-markering en een flesadapter
(diameter 28 mm) indien van toepassing.
-
Gebruik voor volumes kleiner dan 1 ml een doseerspuit voor orale toediening van 1 ml
met een maatverdeling per 0,1 ml.
-
Gebruik voor volumes van 1 ml en groter een doseerspuit voor orale toediening van 5 ml
met een maatverdeling per 0,2 ml.
-
Open de fles: druk op de dop van de fles en draai hem linksom.
-
Breng de flesadapter in de hals van de fles in en zorg dat deze stevig vast zit.
-
Pak de doseerspuit voor orale toediening en zorg dat de zuiger volledig is ingedrukt. Breng de
doseerspuit voor orale toediening in de opening van de adapter in. Draai de fles ondersteboven.
-
Vul de doseerspuit voor orale toediening met een kleine hoeveelheid oplossing door de zuiger
omlaag te trekken. Duw vervolgens de zuiger omhoog om eventuele bellen te verwijderen.
-
Trek de zuiger omlaag tot aan de schaalmarkering die overeenkomt met de voorgeschreven
hoeveelheid in ml.
-
Draai de fles weer rechtop en trek de doseerspuit voor orale toediening uit de flesadapter.
-
Duw de zuiger langzaam in en richt de vloeistof naar de binnenkant van de wang, zodat deze op
een natuurlijke wijze wordt doorgeslikt.
-
Sluit de fles met de oorspronkelijke dop van de fles (en laat de adapter op zijn plaats zitten).
Neus-maagsonde
-
Gebruik een geschikte neus-maagsonde. De buitendiameter van de neus-maagsonde dient te
worden gekozen op basis van de kenmerken van de patiënt. Veelgebruikte diameters en lengtes
van de sonde en afgeleide vulvolumes worden weergegeven in tabel 8.
-
De toediening van voeding dient te worden gestopt en de sonde te worden doorgespoeld met
minimaal 10 ml water. OPMERKING: zie het punt hieronder voor uitzonderingen voor
pasgeborenen en patiënten met vochtrestricties.
-
Er dient een geschikte spuit te worden gebruikt om VITRAKVI in de neus-maagsonde toe te
dienen.
De sonde dient daarna nogmaals met minimaal 10 ml water te worden doorgespoeld om ervoor
te zorgen dat de dosis VITRAKVI volledig wordt toegediend en om de sonde te reinigen.
Bij pasgeborenen en kinderen met vochtrestricties kan een minimaal doorspoelvolume van
0,5 ml tot 1 ml, of doorspoelen met lucht, nodig zijn om VITRAKVI geheel toe te dienen.
-
Start de toediening van voeding weer.
Tabel 8: Aanbevolen afmetingen van de sonde per leeftijdscategorie
Patiënt
Diameter sonde
Diameter sonde
Lengte sonde
voor
voor voedingen
(cm)
standaardvoedingen met hoge
dichtheid
Pasgeborene 4-5 FR
6 FR
40-50
Kind
6 FR
8 FR
50-80
Volwassene 8 FR
10 FR
80-120
Vulvolume
sonde (ml)
0,25-0,5
0,7-1,4
1,4-4,2
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
42
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1385/003 – VITRAKVI 20 mg/ml drank
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 september 2019
Datum van laatste verlenging: 18 augustus 2021
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
43
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VITRAKVI 20 mg/ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml drank bevat larotrectinibsulfaat overeenkomend met 20 mg larotrectinib.
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke ml drank bevat 2 ml natriumbenzoaat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank.
Kleurloze tot gele of oranje of rode of bruine oplossing.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
VITRAKVI als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen en pediatrische
patiënten met solide tumoren die een neurotrofe tyrosinereceptorkinase (NTRK)-genfusie vertonen,
-
die een ziekte hebben die lokaal gevorderd of gemetastaseerd is of waarbij de kans groot is dat
chirurgische resectie leidt tot ernstige morbiditeit, en
-
die geen bevredigende behandelopties hebben (zie rubriek 4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met VITRAKVI moet worden gestart door artsen met ervaring in de toediening van
antikankertherapieën.
De aanwezigheid van een
NTRK-genfusie
in een tumormonster moet worden bevestigd met een
gevalideerde test alvorens te starten met de behandeling met VITRAKVI.
Dosering
Volwassenen
De aanbevolen dosis bij volwassenen is 100 mg larotrectinib, tweemaal daags, tot ziekteprogressie of
totdat zich een onaanvaardbare toxiciteit voordoet.
Pediatrische patiënten
Dosering bij pediatrische patiënten is gebaseerd op het lichaamsoppervlak (BSA,
body surface area).
De aanbevolen dosis bij pediatrische patiënten is 100 mg/m
2
larotrectinib, tweemaal daags, met een
maximum van 100 mg per dosis tot ziekteprogressie of totdat zich een onaanvaardbare toxiciteit
voordoet.
44
Vergeten dosis
Als een dosis is vergeten, mag de patiënt geen twee doses tegelijkertijd innemen om een vergeten
dosis in te halen. Patiënten moeten de volgende dosis op het eerstvolgende geplande tijdstip innemen.
Als de patiënt na inname van een dosis braakt, mag de patiënt geen aanvullende dosis innemen ter
compensatie van het braken.
Aanpassing van de dosis
Voor alle bijwerkingen van graad 2 kan voortzetting van de toediening gepast zijn, hoewel
nauwgezette controle aanbevolen wordt om ervoor te zorgen dat de toxiciteit niet verergert. Patiënten
met verhoogde alanineaminotransferase (ALAT)- en/of aspartaataminotransferase (ASAT)-waarden
van graad 2 moeten na waarneming van een toxiciteit van graad 2 elke een tot twee weken met seriële
laboratoriumevaluaties worden gevolgd totdat deze toxiciteit verdwenen is, om na te gaan of een
onderbreking of verlaging van de dosis noodzakelijk is.
Voor bijwerkingen van graad 3 of 4 geldt het volgende:
-
Het gebruik van VITRAKVI dient te worden onderbroken totdat de bijwerking verdwijnt of
verbetert tot de uitgangssituatie of graad 1. Het gebruik dient te worden hervat bij de volgende
aanpassing van de dosis als de bijwerking binnen 4 weken verdwijnt.
-
VITRAKVI dient definitief te worden stopgezet als een bijwerking niet binnen 4 weken
verdwijnt.
De aanbevolen aanpassingen van de dosis voor VITRAKVI bij bijwerkingen worden gegeven in
tabel 1.
Tabel 1: Aanbevolen aanpassingen van de dosis voor VITRAKVI bij bijwerkingen
Volwassen en
Pediatrische patiënten met een
pediatrische patiënten met een
lichaamsoppervlak van minder
Dosisaanpassing
lichaamsoppervlak van
dan 1,0 m
2
2
ten minste 1,0 m
Eerste
Tweede
Derde
a
75 mg tweemaal daags
50 mg tweemaal daags
100 mg eenmaal daags
75 mg/m
2
tweemaal daags
50 mg/m
2
tweemaal daags
25 mg/m
2
tweemaal daags
a
Pediatrische patiënten die 25 mg/m² tweemaal daags krijgen, dienen deze dosis te blijven continueren, ook als het
lichaamsoppervlak tijdens de behandeling groter wordt dan 1,0 m². Bij de derde dosisaanpassing dient de maximale dosis
25 mg/m² tweemaal daags te zijn.
VITRAKVI dient definitief te worden stopgezet bij patiënten die VITRAKVI na drie
dosisaanpassingen niet kunnen verdragen.
Bijzondere populaties
Oudere patiënten
Bij oudere patiënten wordt niet aanbevolen de dosis aan te passen (zie rubriek 5.2).
Leverinsufficiëntie
De startdosis van VITRAKVI dient met 50% te worden verlaagd bij patiënten met matig ernstige
(Child-Pugh B) tot ernstige (Child-Pugh C) leverinsufficiëntie. Voor patiënten met lichte
(Child-Pugh A) leverinsufficiëntie wordt niet aanbevolen om de dosis aan te passen (zie rubriek 5.2).
Nierinsufficiëntie
Voor patiënten met nierinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2).
45
Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-remmers
Als gelijktijdige toediening met een sterke CYP3A4-remmer noodzakelijk is, dient de dosis
VITRAKVI met 50% te worden verlaagd. Nadat de remmer gedurende 3 tot 5
eliminatiehalfwaardetijden is stopgezet, dient het gebruik van VITRAKVI te worden hervat met de
dosis die voorafgaand aan het instellen van de CYP3A4-remmer werd ingenomen (zie rubriek 4.5).
Wijze van toediening
VITRAKVI is bestemd voor oraal gebruik.
VITRAKVI is verkrijgbaar als een capsule of drank met equivalente orale biologische
beschikbaarheid; ze kunnen uitwisselbaar worden gebruikt.
De drank dient via de mond te worden toegediend met een doseerspuit voor orale toediening met een
volume van 1 ml of 5 ml of enteraal via een neus-maagsonde.
-
Voor doses van minder dan 1 ml dient een doseerspuit voor orale toediening van 1 ml te worden
gebruikt. Het berekende dosisvolume dient te worden afgerond naar de dichtstbijzijnde 0,1 ml.
-
Voor doses van 1 ml en hoger dient een doseerspuit voor orale toediening van 5 ml te worden
gebruikt. Het dosisvolume dient te worden berekend tot op de dichtstbijzijnde 0,2 ml.
-
VITRAKVI mag niet worden gemengd met voedingsformules als het via een neus-maagsonde
wordt toegediend. Mengen met de voedingsformules zou kunnen leiden tot verstopping van de
slang.
-
Voor instructies voor het gebruik van doseerspuiten voor orale toediening en voedingssondes,
zie rubriek 6.6.
De drank kan met of zonder voedsel worden ingenomen, maar mag niet worden ingenomen met
grapefruit of grapefruitsap.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Werkzaamheid bij verschillende soorten tumoren
Het voordeel van VITRAKVI is vastgesteld in onderzoeken met een enkelvoudige arm waaraan een
relatief klein aantal patiënten deelnam bij wie de tumoren
NTRK-genfusies
vertonen. Gunstige
effecten van VITRAKVI zijn aangetoond in een beperkt aantal tumortypen op basis van de totale
respons en de duur van de respons. Het effect kan kwantitatief verschillen, afhankelijk van het type
tumor en van gelijktijdige genetische veranderingen (zie rubriek 5.1). Om deze redenen moet
VITRAKVI alleen worden gebruikt als er geen behandelingsopties zijn waarbij een klinisch voordeel
is vastgesteld, of als dergelijke behandelingsopties zijn uitgeput (d.w.z. geen bevredigende
behandelingsopties).
Neurologische reacties
Neurologische reacties, waaronder duizeligheid, loopstoornis en paresthesie, zijn gemeld bij patiënten
die larotrectinib kregen (zie rubriek 4.8). De meeste neurologische reacties traden voor het eerst op
binnen de eerste drie maanden van de behandeling. Het onderbreken, verlagen of stopzetten van de
dosering van VITRAKVI dient te worden overwogen, afhankelijk van de ernst en het aanhouden van
deze symptomen (zie rubriek 4.2).
46
Verhoogde transaminasewaarden
Verhoogde ALAT- en ASAT-waarden zijn gemeld bij patiënten die larotrectinib kregen (zie
rubriek 4.8). De meeste verhoogde ALAT- en ASAT-waarden kwamen voor in de eerste 3 maanden
van de behandeling.
De leverfunctie moet, met inbegrip van evaluatie van ALAT en ASAT, worden gecontroleerd vóór de
eerste dosis en maandelijks gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling, vervolgens periodiek
tijdens de behandeling en met frequentere tests bij patiënten die verhoogde transaminasewaarden
ontwikkelen. De toediening van VITRAKVI dient te worden onderbroken of definitief te worden
stopgezet op basis van de ernst. Bij een onderbreking dient de dosis aangepast te worden wanneer de
toediening van VITRAKVI wordt hervat (zie rubriek 4.2).
Gelijktijdige toediening met CYP3A4/P-gp-inductoren
Gelijktijdige toediening van sterke of matige CYP3A4/P-gp-inductoren met VITRAKVI moet worden
vermeden vanwege een risico op verminderde blootstelling (zie rubriek 4.5).
Anticonceptie bij vrouwen en mannen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken zolang zij
VITRAKVI innemen en gedurende minimaal één maand na het stoppen van de behandeling (zie
rubriek 4.5 en 4.6).
Mannen die kinderen kunnen verwekken en een vrouwelijke partner hebben die niet zwanger is maar
wel zwanger kan worden, dienen het advies te krijgen om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken
tijdens de behandeling met VITRAKVI en gedurende minimaal één maand na de laatste dosis (zie
rubriek 4.6).
Belangrijke informatie over enkele van de bestanddelen
Natriumbenzoaat: dit geneesmiddel bevat 2 mg per 1 ml.
Natrium: dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 5 ml, dat wil zeggen dat het
in wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere middelen op larotrectinib
Effect van CYP3A-, P-gp- en BCRP-remmers op larotrectinib
Larotrectinib is een substraat van cytochroom P450 (CYP) 3A, P-glycoproteïne (P-gp) en
Breast
Cancer Resistance Protein
(BCRP). Gelijktijdige toediening van VITRAKVI met sterke CYP3A-,
P-gp- en BCRP-remmers (bijvoorbeeld atazanavir, claritromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol,
nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine, troleandomycine, voriconazol of grapefruit)
kunnen de plasmaconcentraties van larotrectinib verhogen (zie rubriek 4.2).
Klinische gegevens bij gezonde volwassen personen duiden erop dat gelijktijdige toediening van een
enkele dosis van 100 mg VITRAKVI met 200 mg itraconazol (een sterke CYP3A-, P-gp- en
BCRP-remmer) eenmaal daags gedurende 7 dagen leidde tot een 2,8-voudige en 4,3-voudige toename
van respectievelijk de C
max
en AUC van larotrectinib.
Klinische gegevens bij gezonde volwassen personen duiden erop dat gelijktijdige toediening van een
enkele dosis van 100 mg VITRAKVI met een enkele dosis van 600 mg rifampine (een P-gp- en
BCRP-remmer) leidde tot een 1,8-voudige en 1,7-voudige toename van respectievelijk de C
max
en
AUC van larotrectinib.
Effect van CYP3A- en P-gp-inductoren op larotrectinib
Gelijktijdige toediening van VITRAKVI met sterke of matige CYP3A- en P-gp-inductoren
(bijvoorbeeld carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampine of sint-janskruid) kan de
plasmaconcentraties van larotrectinib verlagen en dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4).
47
Klinische gegevens bij gezonde volwassen personen duiden erop dat gelijktijdige toediening van een
enkele dosis van 100 mg VITRAKVI met 600 mg rifampine (een sterke CYP3A- en P-gp-inductor)
eenmaal daags gedurende 11 dagen leidde tot een afname van 71% en 81% van respectievelijk de C
max
en AUC van larotrectinib. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het effect van een matige
inductor, maar een afname van de blootstelling aan larotrectinib is te verwachten.
Effecten van larotrectinib op andere middelen
Effect van larotrectinib op CYP3A-substraten
Klinische gegevens bij gezonde volwassen personen duiden erop dat gelijktijdige toediening van
VITRAKVI (100 mg tweemaal daags gedurende 10 dagen) leidde tot een 1,7-voudige toename van de
C
max
en AUC van oraal midazolam, vergeleken met alleen midazolam, wat doet vermoeden dat
larotrectinib een zwak remmend effect heeft op CYP3A.
Bij patiënten die VITRAKVI innemen, is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik van
CYP3A-substraten met een smalle therapeutische index (bijvoorbeeld alfentanil, ciclosporine,
dihydro-ergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, kinidine, sirolimus of tacrolimus). Als
gelijktijdig gebruik van deze CYP3A-substraten met smalle therapeutische index noodzakelijk is bij
patiënten die VITRAKVI innemen, moet de dosis van de CYP3A-substraten mogelijk worden
verlaagd vanwege bijwerkingen.
Effect van larotrectinib op CYP2B6-substraten
In–vitro-onderzoeken
duiden erop dat larotrectinib een inducerend effect heeft op CYP2B6.
Gelijktijdige toediening van larotrectinib met CYP2B6-substraten (bijvoorbeeld bupropion, efavirenz)
kan de plasmaspiegels van deze stoffen verlagen.
Effect van larotrectinib op andere transporter-substraten
In-vitro-onderzoeken
duiden erop dat larotrectinib een remmer is van OATP1B1. Er zijn geen
klinische onderzoeken uitgevoerd naar de interacties met OATP1B1-substraten. Daarom kan niet
worden uitgesloten dat gelijktijdige toediening van larotrectinib met OATP1B1-substraten
(bijvoorbeeld valsartan, statines) de plasmaspiegels van deze stoffen kan verhogen.
Effect van larotrectinib op substraten van pregnane-X-receptor (PXR)-gereguleerde enzymen
In–vitro-onderzoeken
wijzen erop dat larotrectinib een zwakke induceerder is van PXR-gereguleerde
enzymen (bijvoorbeeld CYP2C-familie en UGT). Gelijktijdige toediening van larotrectinib met
CYP2C8-, CYP2C9- of CYP2C19-substraten (bijvoorbeeld repaglinide, warfarine, tolbutamide of
omeprazol) kan de plasmaspiegels van deze stoffen verlagen.
Hormonale anticonceptiva
Het is op dit moment niet bekend of larotrectinib de effectiviteit van systemisch werkende hormonale
anticonceptie kan verminderen. Daarom dienen vrouwen die systemisch werkende hormonale
anticonceptiva gebruiken het advies te krijgen om daarnaast ook een barrièremethode toe te passen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
Op basis van het werkingsmechanisme kan een schadelijk effect op de foetus niet worden uitgesloten
wanneer larotrectinib wordt toegediend aan een zwangere vrouw. Vrouwen die zwanger kunnen
worden, moeten een zwangerschapstest ondergaan alvorens een behandeling te starten met
VITRAKVI.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen het advies te krijgen om zeer effectieve anticonceptie te
gebruiken tijdens de behandeling met VITRAKVI en gedurende ten minste één maand na de laatste
dosis. Aangezien het op dit moment niet bekend is of larotrectinib de effectiviteit van systemisch
werkende hormonale anticonceptiva kan verminderen, dienen vrouwen die systemisch werkende
hormonale anticonceptiva gebruiken, het advies te krijgen om daarnaast ook een barrièremethode toe
te passen.
48
Mannen die kinderen kunnen verwekken en een vrouwelijke partner hebben die niet zwanger is maar
wel zwanger kan worden, dienen het advies te krijgen om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken
tijdens de behandeling met VITRAKVI en gedurende minimaal één maand na de laatste dosis.
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van larotrectinib bij zwangere vrouwen.
De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft
reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).
Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van VITRAKVI te vermijden tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Het is niet bekend of larotrectinib en/of metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met VITRAKVI en gedurende 3 dagen na de
laatste dosis.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens over het effect van larotrectinib op de vruchtbaarheid. Er zijn geen
relevante effecten op de vruchtbaarheid waargenomen bij onderzoeken op het gebied van toxiciteit bij
herhaalde dosering (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
VITRAKVI heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Duizeligheid en vermoeidheid zijn gemeld bij patiënten die larotrectinib kregen, meestal van
graad 1 en 2 gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling. Dit kan in deze periode invloed
hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten worden
geadviseerd dat ze geen voertuig mogen besturen en geen machines mogen bedienen, totdat ze er
redelijkerwijs zeker van zijn dat ze geen nadelig effect ondervinden van behandeling met VITRAKVI
(zie rubriek 4.4).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De vaakst voorkomende bijwerkingen (≥
20%) van VITRAKVI in afnemende frequentie waren
ALAT verhoogd (31%), ASAT verhoogd (29%), braken (29%), constipatie (28%), vermoeidheid
(26%), nausea (25%), anemie (24%), duizeligheid (23%), en myalgie (20%).
De meeste bijwerkingen waren graad 1 of 2. Graad 4 was de hoogste graad die is gemeld voor de
bijwerkingen neutrofielentelling verlaagd (2%), ALAT verhoogd (1%), ASAT verhoogd,
leukocytentelling verlaagd en alkalische fosfatase in bloed verhoogd (elk < 1%). Graad 3 was de
hoogste graad die is gemeld voor de bijwerkingen anemie, gewichtstoename, vermoeidheid,
duizeligheid, paresthesie, spierzwakte, nausea, myalgie, loopstoornis, en braken. Alle gemelde
bijwerkingen van graad 3 kwamen voor bij minder dan 5% van de patiënten, met uitzondering van
anemie (7%).
Definitieve stopzetting van VITRAKVI vanwege bijwerkingen tijdens de behandeling kwam voor bij
2% van de patiënten (één geval elk van ALAT verhoogd, ASAT verhoogd, loopstoornis,
neutrofielentelling verlaagd). De meeste bijwerkingen die leidden tot dosisverlaging, kwamen voor in
de eerste drie maanden van de behandeling.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De veiligheid van VITRAKVI werd geëvalueerd bij 248 patiënten met TRK-fusie-positieve kanker in
één van drie lopende klinische onderzoeken, onderzoeken 1, 2 (‘NAVIGATE’) en 3 (‘SCOUT’). De
49
kenmerken van de veiligheidspopulatie omvatten patiënten met een mediane leeftijd van 32,5 jaar
(spreiding: 0,1; 84), waarbij 39% van de patiënten pediatrische patiënten betrof. De mediane
behandelingsduur voor de totale veiligheidspopulatie (n=248) bedroeg 12,5 maanden (spreiding:
0,03; 57,5).
De bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten (n=248) die werden behandeld met VITRAKVI, worden
gegeven in tabel 2 en tabel 3.
De bijwerkingen zijn ingedeeld volgens systeem/orgaanklasse.
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie:
zeer vaak (≥
1/10);
vaak (≥
1/100, <
1/10); soms (≥
1/1.000, <
1/100); zelden (≥
1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden
(< 1/10.000); en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen elke frequentiecategorie zijn de bijwerkingen gerangschikt volgens afnemende ernst.
50
Tabel 2: Bijwerkingen die werden gemeld bij TRK-fusie-positieve kankerpatiënten die werden
behandeld met VITRAKVI in de aanbevolen dosis (totale veiligheidspopulatie, n=248)
Systeem/
Frequentie
Alle graden
Graad 3/4
orgaanklasse
Bloed- en
Zeer vaak
Anemie
lymfestelsel-
Neutrofielentelling
aandoeningen
verlaagd (neutropenie)
Leukocytentelling verlaagd
(leukopenie)
Vaak
Anemie
Neutrofielentelling
verlaagd (neutropenie)
a
Soms
Leukocytentelling
verlaagd (leukopenie)
a
Zenuwstelsel-
Zeer vaak
Duizeligheid
aandoeningen
Vaak
Loopstoornis
Duizeligheid
Paresthesie
Paresthesie
Loopstoornis
Maagdarmstelsel-
Zeer vaak
Nausea
aandoeningen
Constipatie
Braken
Vaak
Dysgeusie
b
Braken
Soms
Skeletspierstelsel- en
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Zeer vaak
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Zeer vaak
ALAT verhoogd
ASAT verhoogd
Gewichtsstijging
(abnormale
gewichtstoename)
Alkalische fosfatase in
bloed verhoogd
Myalgie
Spierzwakte
Vermoeidheid
Vermoeidheid
Nausea
Myalgie
Spierzwakte
Vaak
Soms
a
b
ALAT verhoogd
a
ASAT verhoogd
a
Gewichtsstijging
(abnormale
gewichtstoename)
Alkalische fosfatase in
bloed verhoogd
a
Bijwerkingen van graad 4 werden gemeld
De bijwerking ‘dysgeusie’ omvat de voorkeurstermen ‘dysgeusie’ en ‘smaakstoornis’
51
Tabel 3: Bijwerkingen die werden gemeld bij TRK-fusie-positieve pediatrische kankerpatiënten
die werden behandeld met VITRAKVI in de aanbevolen dosis (n=98); alle graden
Systeem/
Frequentie Zuigelingen en Kinderen
Adolescenten
Pediatrische
orgaanklasse
peuters
patiënten
a
b
c
(n=35)
(n=45)
(n=18)
(n=98)
Bloed- en
Zeer vaak Anemie
Anemie
Neutrofielen-
Anemie
lymfestelsel-
Neutrofielen-
Neutrofielen-
telling verlaagd Neutrofielen-
aandoeningen
telling verlaagd telling verlaagd (neutropenie)
telling verlaagd
(neutropenie)
(neutropenie)
Leukocyten-
(neutropenie)
Leukocyten-
Leukocyten-
telling verlaagd Leukocyten-
telling verlaagd telling verlaagd (leukopenie)
telling verlaagd
(leukopenie)
(leukopenie)
(leukopenie)
Vaak
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Duizeligheid
Duizeligheid
Paresthesie
Loopstoornis
Nausea
Constipatie
Braken
Dysgeusie
Myalgie
Spierzwakte
Anemie
Duizeligheid
Paresthesie
Duizeligheid
Paresthesie
Loopstoornis
Nausea
Constipatie
Braken
Dysgeusie
Myalgie
Spierzwakte
Maagdarm-
stelsel-
aandoeningen
Skeletspier-
stelsel- en
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen
en toedienings-
plaats-
stoornissen
Onderzoeken
Zeer vaak
Nausea
Constipatie
Braken
Nausea
Braken
Constipatie
Myalgie
Spierzwakte
Vaak
Vaak
Zeer vaak
Vermoeidheid
Vermoeidheid
Vermoeidheid
Vermoeidheid
Zeer vaak
Vaak
ALAT verhoogd ALAT verhoogd
ASAT verhoogd ASAT verhoogd
Gewichtsstijging Gewichtsstijging
(abnormale
(abnormale
gewichts-
gewichts-
toename)
toename)
Alkalische
fosfatase in bloed
verhoogd
Alkalische
fosfatase in
bloed verhoogd
ALAT verhoogd
ASAT verhoogd
Alkalische
fosfatase in
bloed verhoogd
Gewichtsstijging
(abnormale
gewichts-
toename)
ALAT verhoogd
ASAT verhoogd
Gewichtsstijging
(abnormale
gewichts-
toename)
Alkalische
fosfatase in
bloed verhoogd
a
b
c
Zuigelingen/peuters (28 dagen tot en met 23 maanden): vier gevallen van bijwerking neutrofielentelling verlaagd
(neutropenie) van graad 4 en één geval van alkalische fosfatase in bloed verhoogd werden gerapporteerd. Bijwerkingen van
graad 3 omvatten tien gevallen van neutrofielentelling verlaagd (neutropenie), drie gevallen van anemie, drie gevallen van
gewichtsstijging (abnormale gewichtstoename), en één geval elk van ALAT verhoogd en braken.
Kinderen (2 tot en met 11 jaar): één bijwerking van graad 4 voor leukocytentelling verlaagd werd gerapporteerd. Zes
bijwerkingen van graad 3 werden gerapporteerd voor neutrofielentelling verlaagd (neutropenie), twee bijwerkingen voor
anemie, en één geval elk van ALAT verhoogd, ASAT verhoogd, loopstoornis, braken, paresthesie en myalgie.
Adolescenten (12 tot < 18 jaar): geen bijwerkingen van graad 3 en 4 werden gerapporteerd.
52
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Neurologische reacties
In de totale veiligheidsdatabase (n=248) was de hoogste graad voor waargenomen neurologische
bijwerkingen graad 3. Deze werd waargenomen bij vijf (3%) patiënten en omvatte duizeligheid (twee
patiënten, 1%), paresthesie (drie patiënten, 1%), en loopstoornis (één patiënt, < 1%). De totale
incidentie was 23% voor duizeligheid, 7% voor paresthesie en 4% voor loopstoornis. Neurologische
reacties die leidden tot dosisaanpassing omvatten duizeligheid (1%) en paresthesie (1%). Eén patiënt
zette de behandeling definitief stop vanwege loopstoornis van graad 3. In alle gevallen behalve één
konden patiënten met bewijs van antitumorwerking, voor wie een dosisverlaging noodzakelijk was,
toediening voortzetten met een verlaagde dosis en/of een verlaagd schema (zie rubriek 4.4).
Verhoogde transaminasewaarden
In de totale veiligheidsdatabase (n=248) was de hoogste graad voor waargenomen verhoogde
transaminasewaarden een graad 4 ALAT-verhoging bij 3 patiënten (1%) en graad 4 ASAT-verhoging
bij 2 patiënten (1%). ALAT- en ASAT-verhogingen van graad 3 kwamen voor bij respectievelijk
11 (4%) en 10 (4%) patiënten. De meeste graad 3 verhogingen waren tijdelijk van aard, kwamen voor
in de eerste drie maanden van de behandeling en verbeterden tot graad 1 tegen maand 3-4. Graad 2
ALAT- en ASAT-verhogingen werden waargenomen bij respectievelijk 18 (7%) en 20 (8%) patiënten,
en ALAT- en ASAT-verhogingen van graad 1 werden waargenomen bij respectievelijk 122 (49%) en
115 (46%) patiënten.
ALAT- en ASAT-verhogingen die leidden tot dosisaanpassingen kwamen voor bij respectievelijk
13 (5%) en 12 (5%) patiënten (zie rubriek 4.4). Geen patiënt zette de behandeling definitief stop
vanwege ALAT- en ASAT-verhogingen van graad 3-4.
Aanvullende informatie over bijzondere populaties
Pediatrische patiënten
Van de 248 patiënten behandeld met VITRAKVI, waren 98 (40%) patiënten in de leeftijd vanaf de
geboorte tot < 18 jaar oud (n=9 vanaf de geboorte tot <
3 maanden, n=4 ≥
3 maanden tot < 6 maanden,
n=15 ≥
6 maanden tot <
12 maanden, n=7 ≥
12 maanden tot <
2 jaar, n=22 ≥
2 jaar tot < 6 jaar, n=23
6 jaar tot <
12 jaar, n=18 ≥
12 jaar tot < 18 jaar). De meeste bijwerkingen waren van graad 1 of 2
(zie tabel 3) in ernst en verdwenen zonder dosisaanpassing of stopzetting van VITRAKVI.
Bijwerkingen van graad 3 of 4 in ernst werden over het algemeen vaker waargenomen bij patiënten
< 6 jaar. Ze werden gemeld bij 67% van de patiënten in de leeftijdsgroep vanaf de geboorte tot < 3
maanden en bij 44% van de patiënten in de leeftijdsgroep van
3 maanden tot < 6 jaar. Er is gemeld
dat een verlaagd aantal neutrofielen heeft geleid tot stopzetting, dosisaanpassing en dosisonderbreking
van het geneesmiddel.
Ouderen
Van de 248 patiënten in de totale veiligheidspopulatie die VITRAKVI kregen, waren
40 (16%) patiënten 65 jaar of ouder en 11 (4%) patiënten 75 jaar of ouder. Het veiligheidsprofiel bij
oudere patiënten (≥
65 jaar) komt overeen met het profiel dat is waargenomen bij jongere patiënten.
De bijwerkingen duizeligheid (48% versus 35% bij alle volwassenen), anemie (38% versus 24% bij
alle volwassenen), spierzwakte (23% versus 12% bij alle volwassenen) en loopstoornis (10%
versus
5% bij alle volwassenen) kwamen vaker voor bij patiënten van 65 jaar of ouder.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
53
4.9
Overdosering
Er is beperkte ervaring met overdosering met VITRAKVI. Er zijn geen symptomen van overdosering
vastgesteld. In geval van overdosering dient de arts algemene ondersteunende maatregelen te nemen
en symptomatisch te behandelen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische en immunomodulerende middelen,
antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmer, ATC-code: L01EX12.
Werkingsmechanisme
Larotrectinib is een adenosinetrifosfaat (ATP)-competitieve en selectieve tropomyosinereceptorkinase
(TRK)-remmer die rationeel ontworpen is om werking met
off-target
kinasen te vermijden. Het
doelwit voor larotrectinib is de TRK-familie van eiwitten, met inbegrip van TRKA, TRKB en TRKC,
die worden gecodeerd door respectievelijk
NTRK1-, NTRK2-
en
NTRK3-genen.
In een breed panel van
gezuiverde enzymtests had larotrectinib een remmend effect op TRKA, TRKB en TRKC met
IC
50
-waarden tussen 5-11 nM. De enige andere kinase-activiteit vond plaats bij 100 maal hogere
concentraties. In
in vitro
en
in vivo
tumormodellen vertoonde larotrectinib antitumoractiviteit in cellen
met constitutieve activering van TRK-eiwitten die waren ontstaan uit genfusies, deletie van een
eiwitregulerend domein, of in cellen met overexpressie van TRK-eiwitten.
Gevallen van
in-frame
genfusie die voortvloeien uit chromosomale herschikkingen van de humane
genen
NTRK1, NTRK2
en
NTRK3,
leiden tot de vorming van oncogene TRK-fusie-eiwitten. Deze
resulterende nieuwe chimere oncogene eiwitten worden afwijkend tot expressie gebracht, leidend tot
constitutieve kinasewerking en vervolgens tot activering van daaropvolgende
downstream
celsignaleringsroutes die betrokken zijn bij proliferatie en overleving van cellen, wat leidt tot
TRK-fusie-positieve kanker.
Verworven resistentiemutaties zijn waargenomen na progressie tijdens het gebruik van TRK-remmers.
Larotrectinib had minimale activiteit in cellijnen met puntmutaties in het TRKA-kinasedomein,
waaronder de klinisch vastgestelde, verworven resistentiemutatie G595R. Puntmutaties in het
TRKC-kinasedomein met klinisch vastgestelde verworven resistentie tegen larotrectinib zijn G623R,
G696A en F617L.
De moleculaire oorzaken van primaire resistentie tegen larotrectinib zijn niet bekend. Het is daarom
niet bekend of de aanwezigheid van een bijkomende oncogene stimulator naast een
NTRK-genfusie
de
werkzaamheid van TRK-remming beïnvloedt. De gemeten impact van eventuele gelijktijdige
genomische veranderingen op de werkzaamheid van larotrectinib wordt hieronder gegeven (zie
klinische werkzaamheid).
Farmacodynamisch effect
Elektrofysiologie van het hart
Bij 36 gezonde volwassen personen die een enkele dosis kregen variërend van 100 mg tot 900 mg,
leidde VITRAKVI niet tot een klinisch relevante verlenging van het QT-interval.
De dosis van 200 mg stemt overeen met een piekblootstelling (C
max
) die ongeveer gelijk is aan de
piekblootstelling die werd waargenomen met tweemaal daags 100 mg larotrectinib bij
steady-state.
Er
werd een verkorting van het QTcF-interval waargenomen bij toediening van VITRAKVI, waarbij een
maximaal gemiddeld effect werd waargenomen tussen 3 en 24 uur na C
max
, met een afname van het
geometrisch gemiddelde QTcF-interval ten opzichte van de uitgangssituatie van -13,2 msec
(spreiding: -10 tot -15,6 msec). De klinische relevantie van deze bevinding is niet vastgesteld.
54
Klinische werkzaamheid
Overzicht van onderzoeken
De werkzaamheid en veiligheid van VITRAKVI zijn onderzocht in drie klinische multicenter,
open-label
onderzoeken met een enkelvoudige arm bij volwassen en pediatrische kankerpatiënten
(tabel 4). De onderzoeken lopen op dit moment nog.
Patiënten met en zonder gedocumenteerde
NTRK-genfusie
mochten deelnemen aan onderzoek 1 en
aan onderzoek 3 (‘SCOUT’). In onderzoek 2 (‘NAVIGATE’) werden alleen patiënten opgenomen die
TRK-fusie-positieve kanker hadden. De gepoolde primaire analyseset van de werkzaamheid omvat
192 patiënten met TRK-fusie-positieve kanker uit alle drie de onderzoeken, die een meetbare ziekte
hadden volgens RECIST v1.1, een primaire niet-CZS tumor, en die per juli 2020 ten minste één dosis
larotrectinib kregen. Deze patiënten moesten voorafgaande standaardtherapie hebben gekregen die
geschikt was voor hun tumortype en stadium van de ziekte, of die, naar het oordeel van de
onderzoeker, radicale chirurgie hadden moeten ondergaan (zoals amputatie van een ledemaat, resectie
in het gezicht of een procedure die verlamming veroorzaakte), of de kans moest klein zijn dat ze de
beschikbare standaardtherapieën zouden kunnen verdragen of dat ze een klinisch betekenisvol
voordeel ervan zouden hebben bij een ziekte in een gevorderd stadium. De belangrijkste
uitkomstmaatstaven voor werkzaamheid waren het totale responspercentage (ORR,
overall response
rate)
en de duur van de respons (DOR,
duration of response),
zoals vastgelegd door een geblindeerde,
onafhankelijke beoordelingscommissie (BIRC,
Blinded Independent Review Committee).
Bovendien werden 33 patiënten met een primaire CZS-tumor en meetbare ziekte in de uitgangssituatie
behandeld in onderzoek 2 (‘NAVIGATE’) en in onderzoek 3 (‘SCOUT’). Tweeëndertig van de 33
patiënten met een primaire CZS-tumor waren al eerder behandeld voor kanker (chirurgie,
radiotherapie en/of eerdere systemische therapie). Tumorresponsen werden beoordeeld door de
onderzoeker op basis van RANO- of RECIST v1.1 criteria.
Voor identificatie van
NTRK-genfusies
werd gebruik gemaakt van de moleculaire testmethoden:
Next
Generation Sequencing
(NGS) gebruikt bij 196 patiënten,
Polymerase Chain Reaction
(PCR) gebruikt
bij 12 patiënten, fluorescentie
in situ
hybridisatie (FISH) gebruikt bij 14 patiënten, en Nanostring,
Sanger sequencing, en Chromossom Microarray ieder bij 1 patiënt.
55
Tabel 4: Klinische onderzoeken die bijdragen aan de werkzaamheidsanalyses bij solide en
primaire CZS-tumoren.
Naam van het onderzoek,
Dosis en formulering Tumortypes opgenomen
onderzoeksopzet en patiëntenpopulatie
in de werkzaamheids-
analyse
Onderzoek 1
Doses tot 200 mg
Schildklier (n=4)
NCT02122913
eenmaal of tweemaal
Speekselklier (n=3)
daags (capsules van
GIST (n=2)
a
• Fase I-,
open-label
dosisescalatie
25 mg of 100 mg, of
Wekedelensarcoom (n=2)
onderzoek met een uitbreidingsfase; voor drank van 20 mg/ml)
NSCLC (n=1)
b, c
de uitbreidingsfase was tumoren met
Onbekende primaire kanker
NTRK-genfusie
een vereiste
(n=1)
Volwassen patiënten (≥
18 jaar) met
gevorderde solide tumoren met een
NTRK-genfusie
Onderzoek 2
‘NAVIGATE’
100 mg tweemaal daags Schildklier (n=24)
b
NCT02576431
(capsules van 25 mg of Wekedelensarcoom (n=20)
100 mg, of drank van
Speekselklier (n=19)
• Fase II-, multinationaal,
open-label
20 mg/ml)
NSCLC (n=13)
b, c
onderzoek naar diverse tumoren
Primair CZS (n=9)
• Volwassen en pediatrische patiënten
Colorectaal (n=8)
12 jaar met gevorderde solide tumoren
Melanoom (n=6)
met een
NTRK-genfusie
Borst, secretoir (n=4)
Borst, non-secretoir (n=3)
GIST (n=2)
a
Gal (n=2)
Pancreas (n=2)
SCLC (n=1)
b, d
Appendix (n=1)
Botsarcoom (n=1)
Lever
e
(n=1)
Prostaat (n=1)
Cervix (n=1)
Onderzoek 3
‘SCOUT’
Doses tot 100 mg/m
2
Infantiel fibrosarcoom
NCT02637687
tweemaal daags
(n=40)
(capsules van 25 mg of Wekedelensarcoom (n=26)
• Fase I/II-, multinationaal,
open-label,
100 mg, of drank van
Primair CZS (n=24)
dosisescalatie onderzoek met een
20 mg/ml)
Congenitaal mesoblastisch
uitbreidingsfase; voor het fase II-
nefroom (n=2)
uitbreidingscohort was gevorderde solide
Botsarcoom (n=1)
tumoren met een NTRK-genfusie,
Melanoom (n=1)
waaronder lokaal gevorderd infantiel
fibrosarcoom een vereiste
Pediatrische patiënten ≥
1 maand tot
21 jaar met gevorderde kanker of met
primaire CZS-tumoren
Totaal aantal patiënten (n)*
*
n
13
118
94
225
a
b
c
d
e
Omvat 192 patiënten met tumorresponsbeoordeling door IRC en 33 patiënten met een primaire CZS-tumor (waaronder
astrocytoom, glioblastoom, glioom, glioneuronale tumoren, neuronale en gemengd neuronale-gliale tumoren, en primitieve
neuro-ectodermale tumor, niet gespecificeerd) met tumorresponsbeoordeling door de onderzoeker
GIST: gastro-intestinale stromale tumor
Hersenmetastasen waargenomen bij 7 patiënten met NSCLC, 4 schildklier, 2 met een melanoom, 1 met SCLC en 1 met
(non-secretoire) borstkanker
NSCLC: niet-kleincellige longkanker
SCLC: kleincellige longkanker
hepatocellulair carcinoom
56
De uitgangskenmerken voor de gepoolde 192 patiënten met solide tumoren met een
NTRK-genfusie
waren de volgende: mediane leeftijd 38 jaar (spreiding 0,1-84 jaar); 37% < 18 jaar en 64%
18 jaar;
72% blank en 51% man; en ECOG PS 0-1 (87%), 2 (11%) of 3 (2%). Tweeënnegentig procent van de
patiënten was al eerder behandeld voor kanker, gedefinieerd als chirurgie, radiotherapie of
systemische therapie. Hiervan had 73% al eerder een systemische therapie gekregen met een mediaan
van 1 voorafgaand systemisch behandelingsschema. Zevenentwintig procent van alle patiënten had
nog geen systemische therapie gekregen. Bij die 192 patiënten waren de meest voorkomende
tumortypes wekedelensarcoom (25%), infantiel fibrosarcoom (21%), schildklierkanker (15%),
speekselkliertumor (11%), en longkanker (8%).
De uitgangskenmerken voor de 33 patiënten met primaire CZS-tumoren met een door de onderzoeker
beoordeelde
NTRK-genfusie
waren als volgt: mediane leeftijd van 9 jaar (spreiding 1,3-79 jaar);
26 patiënten < 18 jaar en 7
patiënten ≥
18 jaar, en 24 patiënten blank en 17 patiënten mannelijk; en
ECOG PS 0-1 (28 patiënten) of 2 (4 patiënten). Tweeëndertig (97%) patiënten waren al eerder
behandeld voor hun kanker, gedefinieerd als chirurgie, radiotherapie of systemische therapie. Het
mediane aantal eerder ondergane systemische behandelingsschema’s was 1.
Resultaten voor de werkzaamheid
De gepoolde resultaten voor de werkzaamheid voor totaal responspercentage, duur van respons en tijd
tot eerste respons, in de primaire analysepopulatie (n=192) en met post-hoc-toevoeging van primaire
CZS-tumoren (n=33) resulterend in de gepoolde populatie (n=225), worden gegeven in tabel 5 en
tabel 6.
Tabel 5: Gepoolde resultaten voor werkzaamheid bij solide tumoren inclusief en exclusief
primaire CZS-tumoren
Werkzaamheidsparameter
Analyse in solide
Analyse in solide
tumoren exclusief
tumoren inclusief
primaire
primaire CZS-tumoren
CZS-tumoren
(n=225)
a, b
(n=192)
a
Totale responspercentage (ORR,
overall
response rate)
% (n)
72% (139)
65% (147)
[95%-BI]
[65; 79]
[59; 72]
Complete respons (CR)
23% (44)
21% (47)
Pathologische complete respons
c
7% (13)
6% (13)
Partiële respons (PR)
43% (82)
39% (87)
d
Tijd tot eerste respons
(mediaan, maanden)
1,84
1,84
[spreiding]
[0,89; 16,20]
[0,89; 16,20]
Duur van respons
(mediaan, maanden)
34,5
34,5
[spreiding]
[1,6+; 58,5+]
[1,6+; 58,5+]
% met een duur van
12 maanden
79%
79%
% met een duur van
24 maanden
66%
66%
+ duidt aan dat dit nog loopt.
a
Analyse door de onafhankelijke beoordelingscommissie (Independent
Review Committee,
IRC) volgens RECIST v1.1 voor
solide tumoren met uitzondering van primaire CZS-tumoren (192 patiënten).
b
Beoordeling door de onderzoeker met gebruik van criteria volgens ofwel RANO of RECIST v1.1 voor primaire
CZS-tumoren (33 patiënten).
c
Een pathologische CR was een CR die bereikt werd door patiënten die behandeld waren met larotrectinib en vervolgens
chirurgische resectie hadden ondergaan, en bij wie bij pathologische beoordeling na afloop van de chirurgie geen
levensvatbare tumorcellen en negatieve resectiemarges werden gevonden. De pre-chirurgische beste respons voor deze
patiënten werd na chirurgie geherclassificeerd als pathologische CR volgens RECIST v.1.1.
d
Bij nog eens 1% (2 patiënten met primaire CZS-tumoren) was een partiële respons aanwezig, nog te bevestigen.
57
Tabel 6: Totaal responspercentage en duur van respons volgens tumortype
ORR
a
DOR
Patiënten
Tumortype
maanden
(n=225)
%
95%-BI
12
24
Wekedelensarcoom
48
69%
54%; 81%
78%
63%
Infantiel
40
93%
80%; 98%
80%
62%
fibrosarcoom
Primair CZS
33
24%
11%; 42%
75%
NB
Schildklier
28
64%
44%; 81%
94%
76%
Speekselklier
22
86%
65%; 97%
89%
84%
64%
Long
15
87%
60%; 98%
64%
Colon
8
38%
9%; 76%
67%
67%
Melanoom
7
43%
10%; 82%
50%
NB
Borst
7
Secretoir
b
4
75%
19%; 99%
0%
0%
c
Non-secretoir
3
67%
9%; 99%
100%
NB
Gastro-intestinale
4
100%
40%; 100%
75%
38%
stromale tumor
Botsarcoom
2
50%
1%; 99%
0%
0%
Cholangio-
2
0%
NVT
NVT
NVT
carcinoom
d
Pancreas
2
0%
NVT
NVT
NVT
Congenitaal
mesoblastisch
2
100%
16%; 100%
100%
100%
nefroom
Onbekende primaire
1
100%
3%; 100%
0%
0%
kanker
Appendix
1
0%
NVT
NVT
NVT
d
Lever
1
0%
NVT
NVT
NVT
Prostaat
1
0%
NVT
NVT
NVT
Cervix
1
0%
NVT
NVT
NVT
Bereik
(maanden)
1,9+; 54,7
1,6+; 38,5+
3,8; 22,0+
2,8+; 39,2+
7,4; 58,5+
1,9+; 45,1+
5,6; 27,3
1,9+; 23,2+
9,4+; 11,1
15,2; 23,0+
9,5; 31,1+
9,5
NVT
NVT
6,4+; 24,2+
7,4
NVT
NVT
NVT
NVT
DOR: duur van respons
NVT: niet van toepassing vanwege kleine aantallen of geen respons
NB: niet bereikt
+ duidt aan dat de respons nog steeds aanhoudt
a
Geëvalueerd met analyse een onafhankelijke beoordelingscommissie (Independent
Review Committee,
IRC) volgens
RECIST v1.1 voor alle tumortypes, behalve voor patiënten met een primaire CZS-tumor die werden geëvalueerd door een
beoordeling door de onderzoeker met gebruik van criteria volgens ofwel RANO of RECIST v1.1
b
2 met een complete respons, 1 met een partiële respons
c
1 met een complete respons, 1 met een partiële respons
d
1 patiënt die niet evalueerbaar is
Omdat TRK-fusie-positieve kanker slechts zelden voorkomt, werden veel typen tumoren bij patiënten
onderzocht, waarbij sommige typen tumoren slechts bij een beperkt aantal patiënten voorkwamen,
hetgeen leidt tot onzekerheid in de ORR bepaling per tumor type. De ORR in de totale populatie geeft
mogelijk niet de verwachte respons bij een specifiek tumortype weer.
In de subpopulatie volwassenen (n=122) was de ORR 64%. In de pediatrische subpopulatie (n=70)
bedroeg de ORR 87%.
Bij 198 patiënten met brede moleculaire karakterisering vóór behandeling met larotrectinib, was de
ORR 55% bij 95 patiënten met andere genomische veranderingen naast
NTRK-genfusie
en 70% bij
103 patiënten zonder andere genomische veranderingen.
58
Gepoolde primaire analyseset
De gepoolde primaire analyseset bestond uit 192 patiënten en omvatte geen primaire CZS-tumoren.
De mediane behandelingsduur vóór ziekteprogressie bedroeg 34,5 maanden (spreiding: 1,6 tot
58,5 maanden) op basis van vergrendeling van de gegevens in juli 2020. Negenenzeventig procent van
de patiënten had VITRAKVI gedurende minstens 12 maanden gekregen en 66% gedurende minstens
24 maanden, waarbij de follow-up nog doorliep op het moment van de analyse.
Op het moment van de analyse was de mediane duur van respons 34,5 maanden (spreiding: 1,6+ tot
58,5+). Naar schatting 79% [95%-BI: 72; 86] van de responsen duurde 12 maanden of langer en 66%
[95%-BI: 57; 73] van de responsen duurde 24 maanden of langer. Negenentachtig procent (89%)
[95%-BI: 85; 94] van de behandelde patiënten was één jaar na aanvang van de behandeling nog in
leven en 82% [95%-BI: 76; 88] na twee jaar waarbij de mediane duur voor de algehele overleving nog
niet bereikt was. Op het moment van de analyse was de mediane progressievrije overleving
33,4 maanden, met een progressievrije overleving van 67% [95%-BI: 60; 74] na 1 jaar en 57%
[95%-BI: 49; 65] na 2 jaar.
De mediane wijziging in tumorgrootte in de gepoolde primaire analyseset was een afname met 70%.
Patiënten met primaire CZS-tumoren
Op het moment van vergrendeling van de gegevens was een bevestigde respons waargenomen bij
8 van de 33 patiënten met een primaire CZS-tumor (24%); 3 van de 33 patiënten (9%) hadden een
complete respons en 5 patiënten (15%) een partiële respons. Daarnaast was bij 2 patiënten (6%) een
nog niet bevestigde partiële respons waargenomen. Nog eens 20 patiënten (61%) hadden stabiele
ziekte. Drie patiënten (9%) hadden progressieve ziekte. Op het moment van vergrendeling van de
gegevens varieerde de behandelingsduur van 1,2 tot 31,3 maanden en duurde die voort bij 18 van de
33 patiënten, van wie één patiënt behandeling na progressie kreeg.
Voorwaardelijke toelating
Dit geneesmiddel is geregistreerd in het kader van een zogeheten ’voorwaardelijke toelating’. Dit
betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht.
Het Europees Geneesmiddelenbureau zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel op zijn minst
eenmaal per jaar beoordelen en zo nodig deze SmPC aanpassen.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Bij kankerpatiënten die VITRAKVI-capsules kregen, werden ongeveer 1 uur na de toediening
maximale plasmaspiegels (C
max
) van larotrectinib bereikt. De halfwaardetijd (t
½
) bedraagt ongeveer
3 uur en
steady-state
wordt binnen 8 dagen bereikt met een 1,6-voudige systemische accumulatie. Bij
de aanbevolen dosis van 100 mg, tweemaal daags ingenomen, bedroeg het rekenkundige gemiddelde
bij
steady-state
(± standaardafwijking) voor C
max
en dagelijkse AUC bij volwassenen respectievelijk
914 ± 445 ng/ml en 5.410 ± 3.813 ng*uur/ml.
In-vitro-onderzoeken
wijzen uit dat larotrectinib geen
substraat is voor zowel OATP1B1 of OATP1B3.
In-vitro-onderzoeken
wijzen uit dat larotrectinib geen remmend effect heeft op CYP1A2, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 of CYP2D6 bij klinisch relevante concentraties en dat het
onwaarschijnlijk is dat het invloed heeft op de klaring van substraten van deze CYP’s.
In vitro
onderzoeken wijzen uit dat larotrectinib geen remmend effect heeft op de transporteiwitten
BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 en MATE2-K bij klinisch
relevante concentraties en dat het onwaarschijnlijk is dat het invloed heeft op de klaring van substraten
van deze transporteiwitten.
Absorptie
VITRAKVI is als formulering verkrijgbaar in de vorm van een capsule en drank.
Na een enkele orale dosis van 100 mg bedroeg de gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid
van larotrectinib 34% (spreiding: 32% tot 37%). Bij gezonde volwassen personen was de AUC van
59
larotrectinib voor de formulering als drank vergelijkbaar met die van de capsule, waarbij de C
max
36%
hoger lag met de formulering van de drank.
Vergeleken met de C
max
en AUC na vasten ’s nachts was bij gezonde personen die VITRAKVI
toegediend kregen na een vet- en calorierijke maaltijd de C
max
van larotrectinib verlaagd met ongeveer
35% en was er geen effect op de AUC.
Effect van middelen die de pH van de maag verhogen, op larotrectinib
Larotrectinib heeft een oplosbaarheid die afhankelijk is van de pH.
In-vitro-onderzoeken
tonen aan dat
larotrectinib volledig oplosbaar is over het volledige pH-bereik van het maag-darmkanaal, in vloeibare
volumes die relevant zijn voor het maag-darmkanaal. Daarom is het onwaarschijnlijk dat larotrectinib
wordt beïnvloed door pH-modificerende middelen.
Distributie
Het gemiddelde distributievolume van larotrectinib bij gezonde volwassen personen bedroeg 48 l na
intraveneuze toediening van een i.v. microtracer in combinatie met een orale dosis van 100 mg.
Binding van larotrectinib aan humane plasma-eiwitten
in vitro
bedroeg ongeveer 70% en vond
onafhankelijk van de geneesmiddelconcentratie plaats. De concentratieverhouding van
bloed-tot-plasma bedroeg ongeveer 0,9.
Biotransformatie
Larotrectinib werd
in vitro
voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4/5. Na orale toediening van
een enkele dosis van 100 mg radioactief gelabeld larotrectinib aan gezonde volwassen personen,
waren ongewijzigd larotrectinib (19%) en een O-glucuronide dat na verlies van de
hydroxypyrrolidine-ureumgroep wordt gevormd (26%), de belangrijkste circulerende radioactieve
geneesmiddelcomponenten.
Eliminatie
De halfwaardetijd van larotrectinib in plasma van kankerpatiënten die tweemaal daags 100 mg
VITRAKVI kregen, bedroeg ongeveer 3 uur. De gemiddelde klaring (CL) van larotrectinib bedroeg
ongeveer 34 l/uur na intraveneuze toediening van een i.v. microtracer in combinatie met een orale
dosis van 100 mg VITRAKVI.
Uitscheiding
Na orale toediening van 100 mg radioactief gelabeld larotrectinib aan gezonde volwassen personen
werd 58% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in feces en 39% in urine. Wanneer een
i.v. microtracerdosis werd gegeven in combinatie met een orale dosis van 100 mg larotrectinib, werd
35% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in feces en 53% in urine. De fractie die als
ongewijzigd geneesmiddel werd uitgescheiden in urine bedroeg 29% na toediening van een i.v.
microtracerdosis, wat erop duidt dat 29% van de totale klaring plaatsvond via directe uitscheiding via
de nieren.
Lineariteit/non-lineariteit
Het gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC) en de maximale plasmaconcentratie (C
max
)
van larotrectinib na een enkele dosis bij gezonde volwassen personen waren tot 400 mg evenredig met
de dosis en bij doses van 600 tot 900 mg iets hoger dan evenredig met de dosis.
60
Bijzondere populaties
Pediatrische patiënten
Op basis van populatiefarmacokinetische analyses was de blootstelling (C
max
en AUC) bij pediatrische
patiënten bij de aanbevolen dosis van 100 mg/m
2
met een maximum van tweemaal daags 100 mg
hoger dan bij volwassenen (
18 jaar oud) die de dosis van tweemaal daags 100 mg kregen (zie
tabel 7).
Gegevens over de blootstelling bij zeer kleine kinderen (1 maand tot < 2 jaar oud) bij de aanbevolen
dosering zijn beperkt (n = 40).
Tabel 7: Blootstelling (C
max
en AUC op dag 1
a
) bij patiënten per leeftijdsgroep bij de aanbevolen
dosis van 100 mg/m
2
met een maximum van tweemaal daags 100 mg
Veranderingsfactor vergeleken met patiënten
18 jaar
c
b
Leeftijdsgroep
n=348
C
max
AUC
a
1 tot < 3 maanden
9
4,2
4,5
3 tot < 6 maanden
4
2,6
2,5
6 tot < 12 maanden
18
2,5
1,9
1 tot < 2 jaar
9
2,0
1,4
2 tot < 6 jaar
31
2,0
1,4
6 tot < 12 jaar
26
1,5
1,2
12 tot < 18 jaar
27
1,2
1,0
18 jaar
224
1,0
1,0
a
gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC) voor 24 uur op dag 1
aantal patiënten met 26 november 2020 als datum van de vergrendeling van de gegevens
c
veranderingsfactor
is de ratio van de genoemde groep ten opzichte van de ≥
18 jaar groep. Een veranderingsfactor van 1
staat gelijk aan niet verschillend.
b
Ouderen
Er zijn beperkte gegevens met ouderen. Farmacokinetische gegevens zijn slechts beschikbaar voor
2 patiënten ouder dan 65 jaar.
Patiënten met leverinsufficiëntie
Een farmacokinetisch onderzoek werd uitgevoerd bij personen met lichte (Child-Pugh A), matig
ernstige (Child-Pugh B) en ernstige (Child-Pugh C) leverinsufficiëntie, en bij gezonde volwassen
controlepersonen met een normale leverfunctie die overeenstemden qua leeftijd,
body mass index
en
geslacht. Alle personen kregen een enkele dosis van 100 mg larotrectinib. Bij personen met een lichte,
matig ernstige en ernstige leverfunctiestoornis werd respectievelijk een 1,3-voudige, 2-voudige en
3,2-voudige stijging van de AUC
0-inf
van larotrectinib waargenomen ten opzichte van de personen met
een normale leverfunctie. De C
max
vertoonde een lichte stijging met respectievelijk een factor 1,1, 1,1
en 1,5.
Patiënten met nierinsufficiëntie
Een farmacokinetisch onderzoek werd uitgevoerd bij personen met terminale nierinsufficiëntie die
dialyse nodig hadden en bij gezonde volwassen controlepersonen met een normale nierfunctie die
overeenstemden qua leeftijd,
body mass index
en geslacht. Alle personen kregen een enkele dosis van
100 mg larotrectinib. Ten opzichte van personen met een normale nierfunctie werd bij personen met
nierinsufficiëntie een 1,25- en 1,46-voudige stijging waargenomen voor respectievelijk de C
max
en
AUC
0-inf
van larotrectinib.
Andere bijzondere populaties
Geslacht bleek niet in klinisch significante mate invloed te hebben op de farmacokinetiek van
larotrectinib. Er waren onvoldoende gegevens voor onderzoek naar de potentiële invloed van ras op de
systemische blootstelling aan larotrectinib.
61
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Systemische toxiciteit
Systemische toxiciteit werd geëvalueerd in onderzoeken bij ratten en apen met een dagelijkse orale
toediening tot maximaal 3 maanden. Dosisbeperkende huidlaesies werden alleen waargenomen bij
ratten en waren de hoofdoorzaak voor mortaliteit en morbiditeit. Bij apen werden geen huidlaesies
waargenomen.
Bij apen waren klinische tekenen van gastro-intestinale toxiciteit dosisbeperkend. Bij ratten werd
ernstige toxiciteit (STD10) waargenomen bij doses die overeenstemden met 1-2 maal de humane AUC
bij de aanbevolen klinische dosis. Bij apen werd geen relevante systemische toxiciteit waargenomen
bij doses die overeenstemden met > 10 maal de humane AUC bij de aanbevolen klinische dosis.
Embryotoxiciteit/teratogeniciteit
Bij drachtige ratten en konijnen bij doses die toxisch waren voor het moederdier, d.w.z.
overeenkomend met 32 maal (ratten) en 16 maal (konijnen) de humane AUC bij de aanbevolen
klinische dosis, was larotrectinib bij dagelijkse dosering gedurende de periode van organogenese niet
teratogeen en embryotoxisch. Bij beide diersoorten passeert larotrectinib de placenta.
Reproductietoxiciteit
Er is met larotrectinib geen onderzoek naar de vruchtbaarheid uitgevoerd. In 3 maanden durende
onderzoeken naar de toxiciteit had larotrectinib geen histologisch effect op de mannelijke
voortplantingsorganen van ratten en apen bij de hoogste geteste doses die overeenkomen met ongeveer
7 maal (mannelijke ratten) en 10 maal (mannelijke apen) de humane AUC bij de aanbevolen klinische
dosis. Bovendien had larotrectinib geen effect op spermatogenese bij ratten.
In een 1 maand durend onderzoek met herhaalde dosering bij ratten werden minder corpora lutea, een
toegenomen incidentie van anoestrus en een verminderd uterusgewicht met atrofie van de uterus
waargenomen; deze effecten waren omkeerbaar. In 3 maanden durende onderzoeken naar de toxiciteit
bij ratten en apen werden geen effecten waargenomen op de vrouwelijke voortplantingsorganen bij
doses die overeenkomen met ongeveer 3 maal (vrouwelijke ratten) en 17 maal (vrouwelijke apen) de
humane AUC bij de aanbevolen klinische dosis.
Larotrectinib werd aan jonge ratten toegediend van dag 7 tot 70 na de geboorte (PND, postnatale dag).
Mortaliteit vóór het spenen (vóór PND 21) werd waargenomen bij het hoge dosisniveau dat
overeenkomt met 2,5 tot 4 maal de AUC bij de aanbevolen dosis. Effecten op de groei en het
zenuwstelsel werden gezien bij 0,5 tot 4 maal de AUC bij de aanbevolen dosis. De toename van het
lichaamsgewicht was bij mannetjes- en vrouwtjespups vóór het spenen verminderd, met een stijging
bij vrouwtjes na het spenen aan het eind van de blootstelling, terwijl bij mannetjes verminderde
toename van het lichaamsgewicht ook na het spenen werd gezien, zonder herstel. De verminderde
groei bij mannetjes ging gepaard met verlate puberteit. Effecten op het zenuwstelsel (d.w.z.
veranderde functionaliteit van de achterpoot en, waarschijnlijk, vaker sluiten van de oogleden)
vertoonden gedeeltelijk herstel. Er werd ook een daling van het percentage drachten gemeld, ondanks
de normale paring bij het hoge dosisniveau.
Genotoxiciteit en carcinogeniciteit
Er is met larotrectinib geen onderzoek naar carcinogeniciteit uitgevoerd.
Larotrectinib was niet mutageen bij bacteriële reverse mutatie (Ames)-tests en bij
in vitro
mutagenesetests bij zoogdieren. Larotrectinib was negatief in de
in vivo
micronucleustest bij muizen
bij de maximaal verdragen dosis van 500 mg/kg.
62
Veiligheidsfarmacologie
In vitro
en
in vivo
werd bij diverse diersoorten de veiligheidsfarmacologie van larotrectinib
geëvalueerd in diverse onderzoeken naar de effecten op het cardiovasculaire stelsel, CZS,
ademhalings- en gastro-intestinale stelsel. Larotrectinib had geen nadelig effect op hemodynamische
parameters en ECG-intervallen bij telegemeten apen bij blootstellingen (C
max
) die ongeveer het 6-voud
zijn van de humane therapeutische blootstellingen. Bij volwassen dieren (ratten, muizen, java-apen)
vertoonde larotrectinib geen neuropsychologische bevindingen bij een blootstelling (C
max
) die
minstens 7 maal hoger was dan de humane blootstelling. Bij ratten had larotrectinib geen effect op de
ademhalingsfunctie, bij blootstellingen (C
max
) van ten minste 8 maal de humane therapeutische
blootstelling. Bij ratten versnelde larotrectinib de darmtransit en verhoogde de maagsapsecretie en
zuurgraad in de maag.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Gezuiverd water
Hydroxypropylbetadex
Sucralose (E 955)
Natriumcitraat (E 331)
Natriumbenzoaat (E 211)
Aardbeismaakstof
Citroenzuur (E 330)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar.
Na opening: 10 dagen.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C)
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na opening, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Fles van amberkleurig glas (type III) met een kindveilige polypropyleen (PP) schroefdop.
Elke doos bevat twee flessen met ieder 50 ml drank.
63
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Instructies voor gebruik:
Doseerspuit voor orale toediening
-
Gebruik een geschikte doseerspuit voor orale toediening met CE-markering en een flesadapter
(diameter 28 mm) indien van toepassing.
-
Gebruik voor volumes kleiner dan 1 ml een doseerspuit voor orale toediening van 1 ml
met een maatverdeling per 0,1 ml.
-
Gebruik voor volumes van 1 ml en groter een doseerspuit voor orale toediening van 5 ml
met een maatverdeling per 0,2 ml.
-
Open de fles: druk op de dop van de fles en draai hem linksom.
-
Breng de flesadapter in de hals van de fles in en zorg dat deze stevig vast zit.
-
Pak de doseerspuit voor orale toediening en zorg dat de zuiger volledig is ingedrukt. Breng de
doseerspuit voor orale toediening in de opening van de adapter in. Draai de fles ondersteboven.
-
Vul de doseerspuit voor orale toediening met een kleine hoeveelheid oplossing door de zuiger
omlaag te trekken. Duw vervolgens zuiger omhoog om eventuele bellen te verwijderen.
-
Trek de zuiger omlaag tot aan de schaalmarkering die overeenkomt met de voorgeschreven
hoeveelheid in ml.
-
Draai de fles weer rechtop en trek de doseerspuit voor orale toediening uit de flesadapter.
-
Duw de zuiger langzaam in en richt de vloeistof naar de binnenkant van de wang, zodat deze op
een natuurlijke wijze wordt doorgeslikt.
-
Sluit de fles met de oorspronkelijke dop van de fles (en laat de adapter op zijn plaats zitten).
Neus-maagsonde
-
Gebruik een geschikte neus-maagsonde. De buitendiameter van de neus-maagsonde dient te
worden gekozen op basis van de kenmerken van de patiënt. Veelgebruikte diameters en lengtes
van de sonde en afgeleide vulvolumes worden weergegeven in tabel 8.
-
De toediening van voeding dient te worden gestopt en de sonde te worden doorgespoeld met
minimaal 10 ml water. OPMERKING: zie het punt hieronder voor uitzonderingen voor
pasgeborenen en patiënten met vochtrestricties in het sub-punt direct hieronder.
-
Er dient een geschikte spuit te worden gebruikt om VITRAKVI in de neus-maagsonde toe te
dienen.
De sonde dient daarna nogmaals met minimaal 10 ml water te worden doorgespoeld om ervoor
te zorgen dat de dosis VITRAKVI wordt toegediend en om de sonde te reinigen.
Bij pasgeborenen en kinderen met vochtrestricties kan een minimaal doorspoelvolume van
0,5 ml tot 1 ml, of doorspoelen met lucht, nodig zijn om VITRAKVI geheel toe te dienen.
-
Start de toediening van voeding weer.
Tabel 8: Aanbevolen afmetingen van de sonde per leeftijdscategorie
Patiënt
Diameter sonde
Diameter sonde
Lengte sonde
voor
voor voedingen
(cm)
standaardvoedingen met hoge
dichtheid
Pasgeborene 4-5 FR
6 FR
40-50
Kind
6 FR
8 FR
50-80
Volwassene 8 FR
10 FR
80-120
Vulvolume
sonde (ml)
0,25-0,5
0,7-1,4
1,4-4,2
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
64
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1385/004 – VITRAKVI 20 mg/ml drank
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 september 2019
Datum van laatste verlenging: 18 augustus 2021
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
65
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA
TOEKENNING VAN EEN VOORWAARDELIJKE
VERGUNNING MOET WORDEN VOLDAAN
B.
C.
D.
E.
66
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
67
E.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA TOEKENNING VAN EEN
VOORWAARDELIJKE VERGUNNING MOET WORDEN VOLDAAN
Dit is een voorwaardelijke vergunning en overeenkomstig artikel 14-a van Verordening (EG) nr.
726/2004 moet de vergunninghouder binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen
nakomen:
Beschrijving
Om de histologie-onafhankelijke werkzaamheid van larotrectinib verder te
bevestigen en de primaire en secundaire resistentiemechanismen te
onderzoeken, moet de vergunninghouder een gepoolde analyse indienen voor de
toegenomen steekproefgrootte, inclusief het eindrapport van studie LOXO-
TRK-15002 (NAVIGATE).
Om de lange termijn toxiciteit en ontwikkelingseffecten van larotrectinib bij
pediatrische patiënten verder te onderzoeken, met bijzondere aandacht voor
neurologische ontwikkeling inclusief cognitieve functie, dient de
vergunninghouder het eindrapport van studie LOXO-TRK-15003 (SCOUT) in
te dienen, inclusief 5 jaar follow-up gegevens.
Uiterste
datum
30 juni 2024
31 maart 2027
68
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
69
A. ETIKETTERING
70
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VITRAKVI 25 mg harde capsules
larotrectinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat larotrectinibsulfaat, overeenkomend met 25 mg larotrectinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
In zijn geheel doorslikken.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
71
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1385/001
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
VITRAKVI 25 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
72
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VITRAKVI 25 mg harde capsules
larotrectinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat larotrectinibsulfaat, overeenkomend met 25 mg larotrectinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
In zijn geheel doorslikken.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
73
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1385/001
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
74
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VITRAKVI 100 mg harde capsules
larotrectinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat larotrectinibsulfaat, overeenkomend met 100 mg larotrectinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
In zijn geheel doorslikken.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
75
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1385/002
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
VITRAKVI 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
76
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VITRAKVI 100 mg harde capsules
larotrectinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat larotrectinibsulfaat, overeenkomend met 100 mg larotrectinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
In zijn geheel doorslikken.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
77
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1385/002
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
78
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VITRAKVI 20 mg/ml drank
larotrectinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml drank bevat larotrectinibsulfaat, overeenkomend met 20 mg larotrectinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: sucrose, E 420, E 1520, E 218. Lees voor het gebruik de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 ml drank
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na opening binnen 30 dagen gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
79
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1385/003
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
VITRAKVI 20 mg/ml
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
80
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VITRAKVI 20 mg/ml drank
larotrectinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml drank bevat larotrectinibsulfaat, overeenkomend met 20 mg larotrectinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: sucrose, E 420, E 1520, E 218. Lees voor het gebruik de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 ml drank
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na opening binnen 30 dagen gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
81
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1385/003
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
82
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VITRAKVI 20 mg/ml drank
larotrectinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml drank bevat larotrectinibsulfaat, overeenkomend met 20 mg larotrectinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: E 211. Lees voor het gebruik de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
2 x 50 ml drank
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na opening binnen 10 dagen gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
83
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1385/004
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
VITRAKVI 20 mg/ml
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
84
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET VOOR FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VITRAKVI 20 mg/ml drank
larotrectinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml drank bevat larotrectinibsulfaat, overeenkomend met 20 mg larotrectinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: E 211. Lees voor het gebruik de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
50 ml drank
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na opening binnen 10 dagen gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
85
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1385/004
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
86
B. BIJSLUITER
87
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
VITRAKVI 25 mg harde capsules
VITRAKVI 100 mg harde capsules
larotrectinib
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Deze bijsluiter is zo opgesteld alsof de persoon die het geneesmiddel inneemt, hem leest. Als u
dit geneesmiddel aan uw kind geeft, vervang dan in de gehele bijsluiter ‘u’ door ‘uw kind’.
Inhoud van deze bijsluiter:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is VITRAKVI en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is VITRAKVI en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Waarvoor wordt VITRAKVI gebruikt?
VITRAKVI bevat de werkzame stof larotrectinib.
Het wordt gebruikt bij volwassenen, bij jongeren tot 18 jaar en bij kinderen voor de behandeling van
solide tumoren (kanker) in verschillende delen van het lichaam en die veroorzaakt worden door een
verandering in het
NTRK-gen
(neurotrofe tyrosinereceptorkinase-gen).
VITRAKVI wordt alleen gebruikt wanneer
-
deze tumoren in een gevorderd stadium zijn, of naar andere delen van het lichaam uitgezaaid
zijn. Of als een chirurgische ingreep voor verwijdering van de kanker waarschijnlijk ernstige
complicaties zal veroorzaken,
én
-
er geen bevredigende behandelopties zijn.
Voordat u VITRAKVI krijgt, zal uw arts een test doen om te controleren of u de verandering in het
NTRK-gen
heeft.
Hoe werkt dit middel?
Bij patiënten bij wie de kanker veroorzaakt is door een veranderd
NTRK-gen,
zorgt de verandering in
dit gen dat het lichaam een afwijkend eiwit aanmaakt dat ‘TRK-fusie-eiwit’ wordt genoemd. Het
TRK-fusie-eiwit kan leiden tot een ongecontroleerde celgroei en kanker. VITRAKVI blokkeert de
werking van de TRK-fusie-eiwitten en kan de groei van de kanker zo vertragen of stoppen. Mogelijk
helpt het ook de tumor te laten krimpen.
Heeft u vragen over hoe VITRAKVI werkt of waarom het aan u is voorgeschreven? Neem dan contact
op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
88
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Tests en controles
VITRAKVI kan leiden tot een verhoogde hoeveelheid van de leverenzymen ALAT en ASAT in uw
bloed. Vóór en tijdens de behandeling zal uw arts bloedonderzoeken uitvoeren om het gehalte van
ALAT en ASAT te controleren en om na te gaan hoe goed uw lever werkt.
Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast VITRAKVI nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts,
apotheker of verpleegkundige. De reden hiervoor is dat sommige geneesmiddelen invloed kunnen
hebben op de manier waarop VITRAKVI werkt. Ook kan VITRAKVI invloed hebben op de manier
waarop andere geneesmiddelen werken.
Vertel het met name uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van de volgende geneesmiddelen
inneemt:
-
geneesmiddelen die worden gebruikt om schimmel- of bacteriële infecties te behandelen, zoals
itraconazol, voriconazol, claritromycine, telitromycine, troleandomycine
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om het syndroom van Cushing te behandelen, ketoconazol
genoemd
-
geneesmiddelen die worden gebruikt om een HIV-infectie te behandelen, zoals atazanavir,
indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, rifabutine, efavirenz
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om depressie te behandelen, nefazodon genoemd
-
geneesmiddelen die worden gebruikt om epilepsie te behandelen, zoals fenytoïne,
carbamazepine, fenobarbital
-
een kruidengeneesmiddel dat wordt gebruikt om depressie te behandelen, sint-janskruid
genoemd
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om tuberculose te behandelen, rifampicine genoemd
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor krachtige pijnstilling, alfentanil genoemd
-
geneesmiddelen die worden gebruikt om afstoting van een orgaan te voorkomen na een
orgaantransplantatie, zoals ciclosporine, sirolimus, tacrolimus
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om een abnormaal hartritme te behandelen, kinidine
genoemd
-
geneesmiddelen die worden gebruikt om migraine te behandelen, zoals dihydro-ergotamine,
ergotamine
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om langdurige pijn te behandelen, fentanyl genoemd
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om onvrijwillige bewegingen of geluiden te beheersen,
pimozide genoemd
-
een geneesmiddel om u te helpen bij het stoppen met roken, bupropion genoemd
-
geneesmiddelen voor het verlagen van de bloedsuikerspiegel, zoals repaglinide en tolbutamide
-
een geneesmiddel dat bloedstolsels voorkomt, warfarine genoemd
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om de hoeveelheid zuur in de maag te verminderen,
omeprazol genoemd
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om hoge bloeddruk onder controle te houden, valsartan
genoemd
-
een groep medicijnen die wordt gebruikt om cholesterol te verlagen, statines genoemd
-
hormonale geneesmiddelen die worden gebruikt voor anticonceptie, zie de rubriek
‘Anticonceptie – voor mannen en vrouwen’.
Als een van de hierboven vermelde situaties op u van toepassing is (of als u twijfelt), neem dan
contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
89
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Eet geen grapefruit/pompelmoes of drink geen grapefruitsap/pompelmoessap tijdens het gebruik van
VITRAKVI. Hierdoor kan de hoeveelheid VITRAKVI in uw lichaam toenemen.
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
U mag VITRAKVI niet gebruiken tijdens de zwangerschap, omdat het effect van VITRAKVI op het
ongeboren kind niet bekend is.
Borstvoeding
U mag geen borstvoeding geven tijdens het gebruik van dit geneesmiddel en gedurende 3 dagen na de
laatste dosis. De reden hiervoor is dat het niet bekend is of VITRAKVI in de moedermelk terechtkomt.
Anticonceptie - voor mannen en vrouwen
U moet voorkomen dat u of uw partner zwanger wordt zolang u dit geneesmiddel gebruikt.
Als u zwanger kunt worden, moet uw arts een zwangerschapstest doen voordat u start met de
behandeling.
U moet doeltreffende anticonceptiemethoden gebruiken tijdens het gebruik van VITRAKVI én
gedurende ten minste één maand na de laatste dosis, als
-
u zwanger kunt worden. Als u hormonale anticonceptiva gebruikt, moet u ook een
barrièremethode gebruiken, zoals een condoom.
-
u geslachtsgemeenschap heeft met een vrouw die zwanger kan worden.
Vraag uw arts om informatie over de anticonceptiemethode die voor u de beste is.
Rijvaardigheid, fietsen en het gebruik van machines
VITRAKVI kan u een duizelig of vermoeid gevoel geven. Als dit het geval is, mag u geen voertuig
besturen, niet fietsen en geen werktuigen of machines gebruiken.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Hoeveel moet u innemen?
Volwassenen (vanaf 18 jaar)
-
De aanbevolen dosis van VITRAKVI is 100 mg (1 capsule van 100 mg of 4 capsules van
25 mg), tweemaal per dag.
-
Uw arts zal uw dosis beoordelen en die wijzigen als dat nodig is.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
-
De arts van uw kind zal de juiste dosis voor uw kind bepalen op basis van zijn/haar lengte en
gewicht.
-
De maximale aanbevolen dosis is 100 mg (1 capsule van 100 mg of 4 capsules van 25 mg), twee
keer per dag.
-
De arts van uw kind zal de dosis beoordelen en die wijzigen als dat nodig is.
Er is een drank van dit middel verkrijgbaar voor patiënten die de capsules niet kunnen doorslikken.
Hoe moet dit middel worden ingenomen?
-
VITRAKVI kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
-
Eet geen grapefruit/pompelmoes of drink geen grapefruitsap/pompelmoessap tijdens het gebruik
van dit geneesmiddel.
-
Slik de VITRAKVI capsules in hun geheel door met een glas water. U mag de capsule niet
openen of platdrukken en er niet op kauwen, want deze heeft een zeer bittere smaak.
90
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige of ga onmiddellijk naar een
ziekenhuis. Neem de verpakking van het geneesmiddel en deze bijsluiter mee.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Neem ook geen nieuwe dosis als u moet
braken na inname van dit geneesmiddel. Neem uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van dit geneesmiddel zonder eerst met uw arts te hebben gesproken. Het is
belangrijk dat u VITRAKVI inneemt gedurende de periode die uw arts u heeft meegedeeld.
Als u het geneesmiddel niet kunt innemen zoals uw arts heeft voorgeschreven, neem dan onmiddellijk
contact op met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
U moet
onmiddellijk contact opnemen met uw arts
als u een van de volgende
ernstige
bijwerkingen
heeft:
-
een duizelig gevoel (zeer vaak voorkomende bijwerking, komt voor bij meer dan 1 op de
10 gebruikers), tintelingen, gevoelloosheid, of een branderig gevoel in uw handen en voeten,
problemen met normaal lopen (vaak voorkomende bijwerkingen, komt voor bij minder dan 1 op
de 10 gebruikers). Dit kunnen verschijnselen zijn van
problemen met het zenuwstelsel.
Het is mogelijk dat uw arts beslist de dosis te verlagen, of de behandeling te onderbreken of te
stoppen.
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van de volgende bijwerkingen
opmerkt:
Zeer vaak
(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
-
u kunt bleek zijn en uw hart voelen pompen. Dit zouden verschijnselen kunnen zijn van een laag
aantal rode bloedcellen (anemie)
-
griepachtige verschijnselen, zoals koorts. Dit zouden verschijnselen kunnen zijn van een laag
aantal witte bloedcellen (neutropenie en leukopenie)
-
een ziek gevoel of ziek zijn (misselijkheid of overgeven)
-
verstopping (obstipatie)
-
spierpijn (myalgie)
-
vermoeid gevoel (vermoeidheid)
-
toegenomen hoeveelheid leverenzymen bij bloedonderzoeken
-
gewichtstoename.
Vaak
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
-
verandering in hoe dingen smaken (dysgeusie)
-
spierzwakte
-
toegenomen hoeveelheid van ‘alkalische fosfatase’ bij bloedonderzoeken (zeer vaak bij
kinderen).
91
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
-
-
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos
en het etiket van de fles na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de capsules beschadigd lijken te zijn.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd
en komen ze niet in het milieu terecht.
-
-
-
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is larotrectinib.
Elke capsule van VITRAKVI 25 mg bevat 25 mg larotrectinib (als sulfaat).
Elke capsule van VITRAKVI 100 mg bevat 100 mg larotrectinib (als sulfaat).
De andere stoffen in dit middel zijn:
Capsuleomhulsel:
-
Gelatine
-
Titaandioxide (E 171)
Drukinkt:
-
Schellak
-
Indigokarmijn aluminiumlak (E 132)
-
Titaandioxide (E 171)
-
Propyleenglycol (E 1520)
-
Dimeticon
Hoe ziet VITRAKVI eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
-
VITRAKVI 25 mg wordt geleverd als een witte, ondoorzichtige, harde capsule van gelatine,
(18 mm lang x 6 mm breed), met BAYER-kruis en ‘25 mg’ in blauw gedrukt op de capsule.
-
VITRAKVI 100 mg wordt geleverd als een witte, ondoorzichtige, harde capsule van gelatine,
(22 mm lang x 7 mm breed), met BAYER-kruis en ‘100 mg’ in blauw gedrukt op de capsule.
Elke doos bevat 1 kindveilige, plastic fles met 56 harde capsules van gelatine.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
92
Fabrikant
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
България
Байер България ЕООД
Tел.: +359 02 4247280
Česká republika
Bayer s.r.o.
Tel: +420 266 101 111
Danmark
Bayer A/S
Tlf: +45 45 23 50 00
Deutschland
Bayer Vital GmbH
Tel: +49 (0)214-30 513 48
Eesti
Bayer OÜ
Tel: +372 655 8565
Ελλάδα
Bayer
Ελλάς ΑΒΕΕ
Τηλ:
+30-210-61 87 500
España
Bayer Hispania S.L.
Tel: +34-93-495 65 00
France
Bayer HealthCare
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Hrvatska
Bayer d.o.o.
Tel: +385-(0)1-6599 900
Ireland
Bayer Limited
Tel: + 353 1 216 3300
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
Italia
Bayer S.p.A.
Tel: +39 02 397 8 1
Κύπρος
NOVAGEM Limited
Tηλ:
+357 22 48 38 58
Latvija
SIA Bayer
Tel: +371 67 84 55 63
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
93
Lietuva
UAB Bayer
Tel. +37 05 23 36 868
Luxembourg/Luxemburg
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Magyarország
Bayer Hungária KFT
Tel:+36 14 87-41 00
Malta
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel: +35 621 44 62 05
Nederland
Bayer B.V.
Tel: +31-(0)297-28 06 66
Norge
Bayer AS
Tlf: +47 23 13 05 00
Österreich
Bayer Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43-(0)1-711 46-0
Polska
Bayer Sp. z o.o.
Tel: +48 22 572 35 00
Portugal
Bayer Portugal, Lda.
Tel: +351 21 416 42 00
România
SC Bayer SRL
Tel: +40 21 529 59 00
Slovenija
Bayer d. o. o.
Tel: +386 (0)1 58 14 400
Slovenská republika
Bayer spol. s r.o.
Tel. +421 2 59 21 31 11
Suomi/Finland
Bayer Oy
Puh/Tel: +358- 20 785 21
Sverige
Bayer AB
Tel: +46 (0) 8 580 223 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Bayer AG
Tel: +44-(0)118 206 3000
Dit geneesmiddel is voorwaardelijk toegelaten. Dit betekent dat er in de toekomst meer definitieve
gegevens worden verwacht over dit geneesmiddel.
Het Europees Geneesmiddelenbureau zal ieder jaar nieuwe informatie over het geneesmiddel
beoordelen. Als dat nodig is, zal deze bijsluiter worden aangepast.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
94
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
VITRAKVI 20 mg/ml drank
larotrectinib
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Deze bijsluiter is zo opgesteld alsof de persoon die het geneesmiddel inneemt, hem leest. Als u
dit geneesmiddel aan uw kind geeft, vervang dan in de gehele bijsluiter ‘u’ door ‘uw kind’.
Inhoud van deze bijsluiter:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is VITRAKVI en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is VITRAKVI en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Waarvoor wordt VITRAKVI gebruikt?
VITRAKVI bevat de werkzame stof larotrectinib.
Het wordt gebruikt bij volwassenen, bij jongeren tot 18 jaar en bij kinderen voor de behandeling van
solide tumoren (kanker) in verschillende delen van het lichaam en die veroorzaakt worden door een
verandering in het
NTRK-gen
(neurotrofe tyrosinereceptorkinase-gen).
VITRAKVI wordt alleen gebruikt wanneer
-
deze tumoren in een gevorderd stadium zijn, of naar andere delen van het lichaam uitgezaaid
zijn. Of als een chirurgische ingreep voor verwijdering van de kanker waarschijnlijk ernstige
complicaties zal veroorzaken,
én
-
er geen bevredigende behandelopties zijn.
Voordat u VITRAKVI krijgt, zal uw arts een test doen om te controleren of u de verandering in het
NTRK-gen
heeft.
Hoe werkt dit middel?
Bij patiënten bij wie de kanker veroorzaakt is door een veranderd
NTRK-gen,
zorgt de verandering in
dit gen dat het lichaam een afwijkend eiwit aanmaakt dat ‘TRK-fusie-eiwit’ wordt genoemd. Het
TRK-fusie-eiwit kan leiden tot een ongecontroleerde celgroei en kanker. VITRAKVI blokkeert de
werking van de TRK-fusie-eiwitten en kan de groei van de kanker zo vertragen of stoppen. Mogelijk
helpt het ook de tumor te laten krimpen.
Heeft u vragen over hoe VITRAKVI werkt of waarom het aan u is voorgeschreven? Neem dan contact
op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
95
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Tests en controles
VITRAKVI kan leiden tot een verhoogde hoeveelheid van de leverenzymen ALAT en ASAT in uw
bloed. Vóór en tijdens de behandeling zal uw arts bloedonderzoeken uitvoeren om het gehalte van
ALAT en ASAT te controleren en om na te gaan hoe goed uw lever werkt.
Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast VITRAKVI nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts,
apotheker of verpleegkundige. De reden hiervoor is dat sommige geneesmiddelen invloed kunnen
hebben op de manier waarop VITRAKVI werkt. Ook kan VITRAKVI invloed kan hebben op de
manier waarop andere geneesmiddelen werken.
Vertel het met name uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van de volgende geneesmiddelen
inneemt:
-
geneesmiddelen die worden gebruikt om schimmel- of bacteriële infecties te behandelen, zoals
itraconazol, voriconazol, claritromycine, telitromycine, troleandomycine
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om het syndroom van Cushing te behandelen, ketoconazol
genoemd
-
geneesmiddelen die worden gebruikt om een HIV-infectie te behandelen, zoals atazanavir,
indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, rifabutine, efavirenz
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om depressie te behandelen, nefazodon genoemd
-
geneesmiddelen die worden gebruikt om epilepsie te behandelen, zoals fenytoïne,
carbamazepine, fenobarbital
-
een kruidengeneesmiddel dat wordt gebruikt om depressie te behandelen, sint-janskruid
genoemd
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om tuberculose te behandelen, rifampicine genoemd
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor krachtige pijnstilling, alfentanil genoemd
-
geneesmiddelen die worden gebruikt om afstoting van een orgaan te voorkomen na een
orgaantransplantatie, zoals ciclosporine, sirolimus, tacrolimus
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om een abnormaal hartritme te behandelen, kinidine
genoemd
-
geneesmiddelen die worden gebruikt om migraine te behandelen, zoals dihydro-ergotamine,
ergotamine
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om langdurige pijn te behandelen, fentanyl genoemd
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om onvrijwillige bewegingen of geluiden te beheersen,
pimozide genoemd
-
een geneesmiddel om u te helpen bij het stoppen met roken, bupropion genoemd
-
geneesmiddelen voor het verlagen van de bloedsuikerspiegel, zoals repaglinide en tolbutamide
-
een geneesmiddel dat bloedstolsels voorkomt, warfarine genoemd
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om de hoeveelheid zuur in de maag te verminderen,
omeprazol genoemd
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om hoge bloeddruk onder controle te houden, valsartan
genoemd
-
een groep medicijnen die wordt gebruikt om cholesterol te verlagen, statines genoemd
-
hormonale geneesmiddelen die worden gebruikt voor anticonceptie, zie de rubriek
‘Anticonceptie – voor mannen en vrouwen’.
Als een van de hierboven vermelde situaties op u van toepassing is (of als u twijfelt), neem dan
contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
96
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Eet geen grapefruit/pompelmoes of drink geen grapefruitsap/pompelmoessap tijdens het gebruik van
VITRAKVI. Hierdoor kan de hoeveelheid VITRAKVI in uw lichaam toenemen.
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
U mag VITRAKVI niet gebruiken tijdens de zwangerschap, omdat het effect van VITRAKVI op het
ongeboren kind niet bekend is.
Borstvoeding
U mag geen borstvoeding geven tijdens het gebruik van dit geneesmiddel en gedurende 3 dagen na de
laatste dosis. De reden hiervoor is dat het niet bekend is of VITRAKVI in de moedermelk terechtkomt.
Anticonceptie - voor mannen en vrouwen
U moet voorkomen dat u of uw partner zwanger wordt zolang u dit geneesmiddel gebruikt.
Als u zwanger kunt worden, moet uw arts een zwangerschapstest doen voordat u start met de
behandeling.
U moet doeltreffende anticonceptiemethoden gebruiken tijdens het gebruik van VITRAKVI én
gedurende ten minste één maand na de laatste dosis, als
-
u zwanger kunt worden. Als u hormonale anticonceptiva gebruikt, moet u ook een
barrièremethode gebruiken, zoals een condoom.
-
u geslachtsgemeenschap heeft met een vrouw die zwanger kan worden.
Vraag uw arts om informatie over de anticonceptiemethode die voor u de beste is.
Rijvaardigheid, fietsen en het gebruik van machines
VITRAKVI kan u een duizelig of vermoeid gevoel geven. Als dit het geval is, mag u geen voertuig
besturen, niet fietsen en geen werktuigen of machines gebruiken.
VITRAKVI bevat:
-
sucrose:
het kan schadelijk zijn voor het gebit. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u
bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel
inneemt.
-
22 mg
sorbitol
in 1 ml. Sorbitol is een bron van fructose. Als uw arts u heeft meegedeeld dat u
of uw kind bepaalde suikers niet verdraagt of als bij u erfelijke fructose-intolerantie is
vastgesteld (een zeldzame erfelijke aandoening waarbij een persoon fructose niet kan afbreken),
neem dan contact op met uw arts voordat u of uw kind dit middel inneemt of toegediend krijgt.
-
minder dan 1 mmol (of 23 mg)
natrium
per 5 ml, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’
is.
-
1,2 mg
propyleenglycol
in 1 ml. Als uw baby jonger is dan 4 weken, neem dan contact op met
uw arts of apotheker voordat hij dit middel toegediend krijgt, in het bijzonder als uw baby ook
andere middelen krijgt die propyleenglycol of alcohol bevatten.
-
parahydroxybenzoaat:
het kan allergische reacties veroorzaken (wellicht vertraagd).
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Hoeveel moet u innemen?
Volwassenen (vanaf 18 jaar)
-
De aanbevolen dosis van VITRAKVI is 100 mg (5 ml), tweemaal per dag.
-
Uw arts zal uw dosis beoordelen en die wijzigen als dat nodig is.
97
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
-
De arts van uw kind zal de juiste dosis voor uw kind bepalen op basis van zijn/haar lengte en
gewicht.
-
De maximale aanbevolen dosis is 100 mg (5 ml), tweemaal per dag.
-
De arts van uw kind zal de dosis beoordelen en die wijzigen als dat nodig is.
Hoe moet dit middel worden ingenomen?
-
VITRAKVI kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
-
Eet geen grapefruit/pompelmoes of drink geen grapefruitsap/pompelmoessap tijdens het gebruik
van dit geneesmiddel.
-
Samen met dit geneesmiddel heeft u een flesadapter (28 mm in diameter) en een doseerspuit
nodig die kan worden gebruikt om geneesmiddelen toe te dienen via de mond. Gebruik een
doseerspuit van 1 ml met markeringen per 0,1 ml voor doses van minder dan 1 ml. Gebruik een
doseerspuit van 5 ml met markeringen per 0,2 ml voor doses van 1 ml of meer.
-
Druk op de dop van de fles en draai hem linksom om de fles te openen.
-
Druk de flesadapter in de hals van de fles en zorg dat deze stevig vast zit.
-
Duw de zuiger volledig in de doseerspuit en plaats dan de doseerspuit in de opening van
de adapter. Draai de fles ondersteboven.
-
Vul de doseerspuit met een kleine hoeveelheid oplossing door de zuiger omlaag te
trekken. Duw de zuiger vervolgens omhoog om eventuele grote bellen die zich in de
doseerspuit bevinden, te verwijderen.
-
Trek de zuiger omlaag tot aan de markering die overeenkomt met de dosis in ml die uw
arts heeft voorgeschreven.
-
Draai de fles weer rechtop en verwijder de doseerspuit uit de flesadapter.
-
Plaats de doseerspuit in de mond, naar de binnenkant van de wang gericht. Hierdoor zult
u het geneesmiddel op een natuurlijke wijze kunnen doorslikken. Druk de zuiger
langzaam in.
-
Plaats de dop weer op de fles en sluit de fles zorgvuldig. Laat de adapter in de fles zitten.
Indien nodig, kan VITRAKVI worden toegediend via een voedingssonde in de neus en maag.
Details daarover dient u aan uw arts, apotheker of verpleegkundige te vragen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige of ga onmiddellijk naar een
ziekenhuis. Neem de verpakking van het geneesmiddel en deze bijsluiter mee.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Neem ook geen nieuwe dosis als u moet
overgeven na inname van dit geneesmiddel. Neem uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van dit geneesmiddel niet zonder eerst met uw arts te hebben gesproken.
Het is belangrijk dat u VITRAKVI inneemt gedurende de periode die uw arts u heeft meegedeeld.
Als u het geneesmiddel niet kunt innemen zoals uw arts heeft voorgeschreven, neem dan onmiddellijk
contact op met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
98
U moet
onmiddellijk contact opnemen met uw arts
als u een van de volgende
ernstige
bijwerkingen
heeft:
-
een duizelig gevoel (zeer vaak voorkomende bijwerking, komt voor bij meer dan 1 op de
10 gebruikers), tintelingen, gevoelloosheid, of een branderig gevoel in uw handen en voeten,
problemen met normaal lopen (vaak voorkomende bijwerkingen, komen voor bij minder dan
1 op de 10 gebruikers). Dit kunnen verschijnselen zijn van
problemen met het zenuwstelsel.
Het is mogelijk dat uw arts beslist de dosis te verlagen, of de behandeling te onderbreken of te
stoppen.
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van de volgende bijwerkingen
opmerkt:
Zeer vaak
(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
-
u kunt bleek zijn en uw hart voelen pompen. Dit zouden verschijnselen kunnen zijn van een laag
aantal rode bloedcellen (anemie)
-
griepachtige verschijnselen, zoals koorts. Dit zouden verschijnselen kunnen zijn van een laag
aantal witte bloedcellen (neutropenie en leukopenie)
-
een ziek gevoel of ziek zijn (misselijkheid of overgeven)
-
verstopping (obstipatie)
-
spierpijn (myalgie)
-
vermoeid gevoel (vermoeidheid)
-
toegenomen hoeveelheid leverenzymen bij bloedonderzoeken
-
gewichtstoename.
Vaak
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
-
veranderingen in hoe dingen smaken (dysgeusie)
-
spierzwakte
-
toegenomen hoeveelheid van ‘alkalische fosfatase’ bij bloedonderzoeken (zeer vaak bij
kinderen).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
-
-
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos
en het etiket van de fles na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Na opening van de fles moet u uw geneesmiddel binnen 30 dagen gebruiken.
Neem het geneesmiddel niet in als de fles of de dop van de fles beschadigd lijkt te zijn of gelekt
lijkt te hebben.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd
en komen ze niet in het milieu terecht.
-
-
-
-
-
99
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is larotrectinib.
Elke ml drank bevat 20 mg larotrectinib (als sulfaat).
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
Gezuiverd water
-
Sucrose
-
Hydroxypropylbetadex
-
Glycerol (E 422)
-
Sorbitol (E 420)
-
Natriumcitraat (E 331)
-
Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat (E 339)
-
Citroenzuur (E 330)
-
Propyleenglycol (E 1520)
-
Kaliumsorbaat (E 202)
-
Methylparahydroxybenzoaat (E 218)
-
Citrusfruitsmaakstof
-
Natuurlijke smaakstof
Zie ‘VITRAKVI bevat’ in rubriek 2 voor meer informatie.
Hoe ziet VITRAKVI eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
VITRAKVI is een heldere, gele tot oranje drank.
Elke doos bevat 1 kindveilige, glazen fles met 100 ml drank.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
Fabrikant
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Duitsland
100
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
България
Байер България ЕООД
Tел.: +359 02 4247280
Česká
republika
Bayer s.r.o.
Tel: +420 266 101 111
Danmark
Bayer A/S
Tlf: +45 45 23 50 00
Deutschland
Bayer Vital GmbH
Tel: +49 (0)214-30 513 48
Eesti
Bayer OÜ
Tel: +372 655 8565
Ελλάδα
Bayer
Ελλάς ΑΒΕΕ
Τηλ:
+30-210-61 87 500
España
Bayer Hispania S.L.
Tel: +34-93-495 65 00
France
Bayer HealthCare
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Hrvatska
Bayer d.o.o.
Tel: +385-(0)1-6599 900
Ireland
Bayer Limited
Tel: +353 1 216 3300
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
Italia
Bayer S.p.A.
Tel: +39 02 397 8 1
Κύπρος
NOVAGEM Limited
Tηλ: +357 22
48 38 58
Latvija
SIA Bayer
Tel: +371 67 84 55 63
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Dit geneesmiddel is voorwaardelijk toegelaten. Dit betekent dat er in de toekomst meer definitieve
gegevens worden verwacht over dit geneesmiddel.
Het Europees Geneesmiddelenbureau zal ieder jaar nieuwe informatie over het geneesmiddel
beoordelen. Als dat nodig is, zal deze bijsluiter worden aangepast.
Lietuva
UAB Bayer
Tel. +37 05 23 36 868
Luxembourg/Luxemburg
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Magyarország
Bayer Hungária KFT
Tel:+36 14 87-41 00
Malta
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel: +35 621 44 62 05
Nederland
Bayer B.V.
Tel: +31-(0)297-28 06 66
Norge
Bayer AS
Tlf: +47 23 13 05 00
Österreich
Bayer Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43-(0)1-711 46-0
Polska
Bayer Sp. z o.o.
Tel: +48 22 572 35 00
Portugal
Bayer Portugal, Lda.
Tel: +351 21 416 42 00
România
SC Bayer SRL
Tel: +40 21 529 59 00
Slovenija
Bayer d. o. o.
Tel: +386 (0)1 58 14 400
Slovenská republika
Bayer spol. s r.o.
Tel. +421 2 59 21 31 11
Suomi/Finland
Bayer Oy
Puh/Tel: +358- 20 785 21
Sverige
Bayer AB
Tel: +46 (0) 8 580 223 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Bayer AG
Tel: +44-(0)118 206 3000
101
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
102
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
VITRAKVI 20 mg/ml drank
larotrectinib
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Deze bijsluiter is zo opgesteld alsof de persoon die het geneesmiddel inneemt, hem leest. Als u
dit geneesmiddel aan uw kind geeft, vervang dan in de gehele bijsluiter ‘u’ door ‘uw kind’.
Inhoud van deze bijsluiter:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is VITRAKVI en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is VITRAKVI en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Waarvoor wordt VITRAKVI gebruikt?
VITRAKVI bevat de werkzame stof larotrectinib.
Het wordt gebruikt bij volwassenen, bij jongeren tot 18 jaar en bij kinderen voor de behandeling van
solide tumoren (kanker) in verschillende delen van het lichaam en die veroorzaakt worden door een
verandering in het
NTRK-gen
(neurotrofe tyrosinereceptorkinase-gen).
VITRAKVI wordt alleen gebruikt wanneer
-
deze tumoren in een gevorderd stadium zijn, of naar andere delen van het lichaam uitgezaaid
zijn. Of als een chirurgische ingreep voor verwijdering van de kanker waarschijnlijk ernstige
complicaties zal veroorzaken,
én
-
er geen bevredigende behandelopties zijn.
Voordat u VITRAKVI krijgt, zal uw arts een test doen om te controleren of u de verandering in het
NTRK-gen
heeft.
Hoe werkt dit middel?
Bij patiënten bij wie de kanker veroorzaakt is door een veranderd
NTRK-gen,
zorgt de verandering in
dit gen dat het lichaam een afwijkend eiwit aanmaakt dat ‘TRK-fusie-eiwit’ wordt genoemd. Het
TRK-fusie-eiwit kan leiden tot een ongecontroleerde celgroei en kanker. VITRAKVI blokkeert de
werking van de TRK-fusie-eiwitten en kan de groei van de kanker zo vertragen of stoppen. Mogelijk
helpt het ook de tumor te laten krimpen.
Heeft u vragen over hoe VITRAKVI werkt of waarom het aan u is voorgeschreven? Neem dan contact
op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
103
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Tests en controles
VITRAKVI kan leiden tot een verhoogde hoeveelheid van de leverenzymen ALAT en ASAT in uw
bloed. Vóór en tijdens de behandeling zal uw arts bloedonderzoeken uitvoeren om het gehalte van
ALAT en ASAT te controleren en om na te gaan hoe goed uw lever werkt.
Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast VITRAKVI nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts,
apotheker of verpleegkundige. De reden hiervoor is dat sommige geneesmiddelen invloed kunnen
hebben op de manier waarop VITRAKVI werkt. Ook kan VITRAKVI invloed hebben op de manier
waarop andere geneesmiddelen werken.
Vertel het met name uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van de volgende geneesmiddelen
inneemt:
-
geneesmiddelen die worden gebruikt om schimmel- of bacteriële infecties te behandelen, zoals
itraconazol, voriconazol, claritromycine, telitromycine, troleandomycine
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om het syndroom van Cushing te behandelen, ketoconazol
genoemd
-
geneesmiddelen die worden gebruikt om een HIV-infectie te behandelen, zoals atazanavir,
indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, rifabutine, efavirenz
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om depressie te behandelen, nefazodon genoemd
-
geneesmiddelen die worden gebruikt om epilepsie te behandelen, zoals fenytoïne,
carbamazepine, fenobarbital
-
een kruidengeneesmiddel dat wordt gebruikt om depressie te behandelen, sint-janskruid
genoemd
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om tuberculose te behandelen, rifampicine genoemd
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor krachtige pijnstilling, alfentanil genoemd
-
geneesmiddelen die worden gebruikt om afstoting van een orgaan te voorkomen na een
orgaantransplantatie, zoals ciclosporine, sirolimus, tacrolimus
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om een abnormaal hartritme te behandelen, kinidine
genoemd
-
geneesmiddelen die worden gebruikt om migraine te behandelen, zoals dihydro-ergotamine,
ergotamine
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om langdurige pijn te behandelen, fentanyl genoemd
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om onvrijwillige bewegingen of geluiden te beheersen,
pimozide genoemd
-
een geneesmiddel om u te helpen bij het stoppen met roken, bupropion genoemd
-
geneesmiddelen voor het verlagen van de bloedsuikerspiegel, zoals repaglinide en tolbutamide
-
een geneesmiddel dat bloedstolsels voorkomt, warfarine genoemd
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om de hoeveelheid zuur in de maag te verminderen,
omeprazol genoemd
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om hoge bloeddruk onder controle te houden, valsartan
genoemd
-
een groep medicijnen die wordt gebruikt om cholesterol te verlagen, statines genoemd
-
hormonale geneesmiddelen die worden gebruikt voor anticonceptie, zie de rubriek
‘Anticonceptie – voor mannen en vrouwen’.
Als een van de hierboven vermelde situaties op u van toepassing is (of als u twijfelt), neem dan
contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
104
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Eet geen grapefruit/pompelmoes of drink geen grapefruitsap/pompelmoessap tijdens het gebruik van
VITRAKVI. Hierdoor kan de hoeveelheid VITRAKVI in uw lichaam toenemen.
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
U mag VITRAKVI niet gebruiken tijdens de zwangerschap, omdat het effect van VITRAKVI op het
ongeboren kind niet bekend is.
Borstvoeding
U mag geen borstvoeding geven tijdens het gebruik van dit geneesmiddel en gedurende 3 dagen na de
laatste dosis. De reden hiervoor is dat het niet bekend is of VITRAKVI in de moedermelk terechtkomt.
Anticonceptie - voor mannen en vrouwen
U moet voorkomen dat u of uw partner zwanger wordt zolang u dit geneesmiddel gebruikt.
Als u zwanger kunt worden, moet uw arts een zwangerschapstest doen voordat u start met de
behandeling.
U moet doeltreffende anticonceptiemethoden gebruiken tijdens het gebruik van VITRAKVI én
gedurende ten minste één maand na de laatste dosis, als
-
u zwanger kunt worden. Als u hormonale anticonceptiva gebruikt, moet u ook een
barrièremethode gebruiken, zoals een condoom.
-
u geslachtsgemeenschap heeft met een vrouw die zwanger kan worden.
Vraag uw arts om informatie over de anticonceptiemethode die voor u de beste is.
Rijvaardigheid, fietsen en het gebruik van machines
VITRAKVI kan u een duizelig of vermoeid gevoel geven. Als dit het geval is, mag u geen voertuig
besturen, niet fietsen en geen werktuigen of machines gebruiken.
VITRAKVI bevat:
-
2 mg
natriumbenzoaat
in 1 ml.
-
Dit middel bevat minder dan 1 mmol
natrium
(23 mg) per 5 ml, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Hoeveel moet u innemen?
Volwassenen (vanaf 18 jaar)
-
De aanbevolen dosis van VITRAKVI is 100 mg (5 ml), tweemaal per dag.
-
Uw arts zal uw dosis beoordelen en die wijzigen als dat nodig is.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
-
De arts van uw kind zal de juiste dosis voor uw kind bepalen op basis van zijn/haar lengte en
gewicht.
-
De maximale aanbevolen dosis is 100 mg (5 ml), tweemaal per dag.
-
De arts van uw kind zal de dosis beoordelen en die wijzigen als dat nodig is.
Hoe moet dit middel worden ingenomen?
-
VITRAKVI kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
-
Eet geen grapefruit/pompelmoes of drink geen grapefruitsap/pompelmoessap tijdens het gebruik
van dit geneesmiddel.
105
-
Samen met dit geneesmiddel heeft u een flesadapter (28 mm in diameter) en een doseerspuit
nodig die kan worden gebruikt om geneesmiddelen toe te dienen via de mond. Gebruik een
doseerspuit van 1 ml met markeringen per 0,1 ml voor doses van minder dan 1 ml. Gebruik een
doseerspuit van 5 ml met markeringen per 0,2 ml voor doses van 1 ml of meer.
-
Druk op de dop van de fles en draai hem linksom om de fles te openen.
-
Druk de flesadapter in de hals van de fles en zorg dat deze stevig vast zit.
-
Duw de zuiger volledig in de doseerspuit en plaats dan de doseerspuit in de opening van
de adapter. Draai de fles ondersteboven.
-
Vul de doseerspuit met een kleine hoeveelheid oplossing door de zuiger omlaag te
trekken.Duw de zuiger vervolgens omhoog om eventuele grote bellen die zich in de
doseerspuit bevinden, te verwijderen.
-
Trek de zuiger omlaag, tot aan de markering die overeenkomt met de dosis in ml die uw
arts heeft voorgeschreven.
-
Draai de fles weer rechtop en trek de doseerspuit uit de flesadapter.
-
Plaats de doseerspuit in de mond, naar de binnenkant van de wang gericht. Hierdoor zult
u het geneesmiddel op een natuurlijke wijze kunnen doorslikken. Druk de zuiger
langzaam in.
-
Plaats de dop weer op de fles en sluit de fles zorgvuldig. Laat de adapter in de fles.
Indien nodig, kan VITRAKVI worden toegediend via een voedingssonde in de neus en maag.
Details daarover dient u aan uw arts, apotheker of verpleegkundige te vragen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige of ga onmiddellijk naar een
ziekenhuis. Neem de verpakking van het geneesmiddel en deze bijsluiter mee.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Neem ook geen nieuwe dosis als u moet
overgeven na inname van dit geneesmiddel. Neem uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van dit geneesmiddel zonder eerst met uw arts te hebben gesproken. Het is
belangrijk dat u VITRAKVI inneemt gedurende de periode die uw arts u heeft meegedeeld.
Als u het geneesmiddel niet kunt innemen zoals uw arts heeft voorgeschreven, neem dan onmiddellijk
contact op met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
U moet
onmiddellijk contact opnemen met uw arts
als u een van de volgende
ernstige
bijwerkingen
heeft:
-
een duizelig gevoel (zeer vaak voorkomende bijwerking, komt voor bij meer dan 1 op de
10 gebruikers), tintelingen, gevoelloosheid, of een branderig gevoel in uw handen en voeten,
problemen met normaal lopen (vaak voorkomende bijwerkingen, komen voor bij minder dan
1 op de 10 gebruikers). Dit kunnen verschijnselen zijn van
problemen met het zenuwstelsel.
Het is mogelijk dat uw arts beslist de dosis te verlagen, of de behandeling te onderbreken of te
stoppen.
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van de volgende bijwerkingen
opmerkt:
106
Zeer vaak
(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
-
u kunt bleek zijn en uw hart voelen pompen. Dit zouden verschijnselen kunnen zijn van een laag
aantal rode bloedcellen (anemie)
-
griepachtige verschijnselen, zoals koorts. Dit zouden verschijnselen kunnen zijn van een laag
aantal witte bloedcellen (neutropenie en leukopenie)
-
een ziek gevoel of ziek zijn (misselijkheid of overgeven)
-
verstopping (obstipatie)
-
spierpijn (myalgie)
-
vermoeid gevoel (vermoeidheid)
-
toegenomen hoeveelheid leverenzymen bij bloedonderzoeken
-
gewichtstoename.
Vaak
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
-
veranderingen in hoe dingen smaken (dysgeusie)
-
spierzwakte
-
toegenomen hoeveelheid van ‘alkalische fosfatase’ bij bloedonderzoeken (zeer vaak bij
kinderen).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
-
-
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos
en het etiket van de fles na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Na opening van de fles moet u uw geneesmiddel binnen 10 dagen gebruiken.
Neem het geneesmiddel niet in als de fles of de schroefdop van de fles beschadigd lijkt te zijn of
gelekt lijkt te hebben.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd
en komen ze niet in het milieu terecht.
-
-
-
-
-
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is larotrectinib.
Elke ml drank bevat 20 mg larotrectinib (als sulfaat).
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
Gezuiverd water
-
Hydroxypropylbetadex
-
Sucralose (E 955)
-
Natriumcitraat (E 331)
-
Natriumbenzoaat (E211)
-
Aardbeismaakstof
-
Citroenzuura (E 330)
107
Zie ‘VITRAKVI bevat’ in rubriek 2 voor meer informatie.
Hoe ziet VITRAKVI eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
VITRAKVI is een kleurloze tot gele of oranje of rode of bruine drank.
Elke doos bevat 2 kindveilige, glazen flessen met ieder 50 ml drank.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
Fabrikant
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Duitsland
108
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
България
Байер България ЕООД
Tел.: +359 02 4247280
Česká republika
Bayer s.r.o.
Tel: +420 266 101 111
Danmark
Bayer A/S
Tlf: +45 45 23 50 00
Deutschland
Bayer Vital GmbH
Tel: +49 (0)214-30 513 48
Eesti
Bayer OÜ
Tel: +372 655 8565
Ελλάδα
Bayer
Ελλάς ΑΒΕΕ
Τηλ:
+30-210-61 87 500
España
Bayer Hispania S.L.
Tel: +34-93-495 65 00
France
Bayer HealthCare
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Hrvatska
Bayer d.o.o.
Tel: +385-(0)1-6599 900
Ireland
Bayer Limited
Tel: +353 1 216 3300
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
Italia
Bayer S.p.A.
Tel: +39 02 397 8 1
Κύπρος
NOVAGEM Limited
Tηλ:
+357 22 48 38 58
Latvija
SIA Bayer
Tel: +371 67 84 55 63
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Dit geneesmiddel is voorwaardelijk toegelaten. Dit betekent dat er in de toekomst meer definitieve
gegevens worden verwacht over dit geneesmiddel.
Het Europees Geneesmiddelenbureau zal ieder jaar nieuwe informatie over het geneesmiddel
beoordelen. Als dat nodig is, zal deze bijsluiter worden aangepast.
Lietuva
UAB Bayer
Tel. +37 05 23 36 868
Luxembourg/Luxemburg
Bayer SA-NV
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Magyarország
Bayer Hungária KFT
Tel:+36 14 87-41 00
Malta
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tel: +35 621 44 62 05
Nederland
Bayer B.V.
Tel: +31-(0)297-28 06 66
Norge
Bayer AS
Tlf: +47 23 13 05 00
Österreich
Bayer Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43-(0)1-711 46-0
Polska
Bayer Sp. z o.o.
Tel: +48 22 572 35 00
Portugal
Bayer Portugal, Lda.
Tel: +351 21 416 42 00
România
SC Bayer SRL
Tel: +40 21 529 59 00
Slovenija
Bayer d. o. o.
Tel: +386 (0)1 58 14 400
Slovenská republika
Bayer spol. s r.o.
Tel. +421 2 59 21 31 11
Suomi/Finland
Bayer Oy
Puh/Tel: +358- 20 785 21
Sverige
Bayer AB
Tel: +46 (0) 8 580 223 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Bayer AG
Tel: +44-(0)118 206 3000
109
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
110

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VITRAKVI 25 mg harde capsules
VITRAKVI 100 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
VITRAKVI 25 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat larotrectinibsulfaat overeenkomend met 25 mg larotrectinib.
VITRAKVI 100 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat larotrectinibsulfaat overeenkomend met 100 mg larotrectinib.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule (capsule).
VITRAKVI 25 mg harde capsules
Witte, ondoorzichtige, harde capsule van gelatine, maat 2 (18 mm lang x 6 mm breed), met
BAYER-kruis en `25 mg' in blauw gedrukt op de capsule.
VITRAKVI 100 mg harde capsules
Witte, ondoorzichtige, harde capsule van gelatine, maat 0 (22 mm lang x 7 mm breed), met
BAYER-kruis en `100 mg' in blauw gedrukt op de capsule.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
VITRAKVI als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen en pediatrische
patiënten met solide tumoren die een neurotrofe tyrosinereceptorkinase (NTRK)-genfusie vertonen,
- die een ziekte hebben die lokaal gevorderd of gemetastaseerd is of waarbij de kans groot is dat
chirurgische resectie leidt tot ernstige morbiditeit, en
- die geen bevredigende behandelopties hebben (zie rubriek 4.4 en 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met VITRAKVI moet worden gestart door artsen met ervaring in de toediening van
antikankertherapieën.
De aanwezigheid van een NTRK-genfusie in een tumormonster moet worden bevestigd met een
gevalideerde test alvorens te starten met de behandeling met VITRAKVI.
Volwassenen
De aanbevolen dosis bij volwassenen is 100 mg larotrectinib, tweemaal daags, tot ziekteprogressie of
totdat zich een onaanvaardbare toxiciteit voordoet.
Pediatrische patiënten
Dosering bij pediatrische patiënten is gebaseerd op het lichaamsoppervlak (BSA, body surface area).
De aanbevolen dosis bij pediatrische patiënten is 100 mg/m2 larotrectinib, tweemaal daags, met een
maximum van 100 mg per dosis tot ziekteprogressie of totdat zich een onaanvaardbare toxiciteit
voordoet.
Vergeten dosis
Als een dosis is vergeten, mag de patiënt geen twee doses tegelijkertijd innemen om een vergeten
dosis in te halen. Patiënten moeten de volgende dosis op het eerstvolgende geplande tijdstip innemen.
Als de patiënt na inname van een dosis braakt, mag de patiënt geen aanvullende dosis innemen ter
compensatie van het braken.
Aanpassing van de dosis
Voor alle bijwerkingen van graad 2 kan voortzetting van de toediening gepast zijn, hoewel
nauwgezette controle aanbevolen wordt om ervoor te zorgen dat de toxiciteit niet verergert. Patiënten
met verhoogde alanineaminotransferase (ALAT)- en/of aspartaataminotransferase (ASAT)-waarden
van graad 2 moeten na waarneming van een toxiciteit van graad 2 elke een tot twee weken met seriële
laboratoriumevaluaties worden gevolgd totdat deze toxiciteit verdwenen is, om na te gaan of een
onderbreking of verlaging van de dosis noodzakelijk is.
Voor bijwerkingen van graad 3 of 4 geldt het volgende:
-
Het gebruik van VITRAKVI dient te worden onderbroken totdat de bijwerking verdwijnt of
verbetert tot de uitgangssituatie of graad 1. Het gebruik dient te worden hervat bij de volgende
aanpassing van de dosis als de bijwerking binnen 4 weken verdwijnt.
-
VITRAKVI dient definitief te worden stopgezet als een bijwerking niet binnen 4 weken
verdwijnt.
De aanbevolen aanpassingen van de dosis voor VITRAKVI bij bijwerkingen worden gegeven in
tabel 1.

Tabel 1: Aanbevolen aanpassingen van de dosis voor VITRAKVI bij bijwerkingen
Volwassen en
Pediatrische patiënten met een
Dosisaanpassing
pediatrische patiënten met een
lichaamsoppervlak van
lichaamsoppervlak van minder
ten minste 1,0 m2
dan 1,0 m2
Eerste
75 mg tweemaal daags
75 mg/m2 tweemaal daags
Tweede
50 mg tweemaal daags
50 mg/m2 tweemaal daags
Derde
100 mg eenmaal daags
25 mg/m2 tweemaal daagsa
a Pediatrische patiënten die 25 mg/m² tweemaal daags krijgen, dienen deze dosis te blijven continueren, ook als het
lichaamsoppervlak tijdens de behandeling groter wordt dan 1,0 m². Bij de derde dosisaanpassing dient de maximale dosis
25 mg/m² tweemaal daags te zijn.
VITRAKVI dient definitief te worden stopgezet bij patiënten die VITRAKVI na drie
dosisaanpassingen niet kunnen verdragen.

Oudere patiënten
Bij oudere patiënten wordt niet aanbevolen de dosis aan te passen (zie rubriek 5.2).
Leverinsufficiëntie
De startdosis van VITRAKVI dient met 50% te worden verlaagd bij patiënten met matig ernstige
(Child-Pugh B) tot ernstige (Child-Pugh C) leverinsufficiëntie. Voor patiënten met lichte
(Child-Pugh A) leverinsufficiëntie wordt niet aanbevolen om de dosis aan te passen (zie rubriek 5.2).
Nierinsufficiëntie
Voor patiënten met nierinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2).
Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-remmers
Als gelijktijdige toediening met een sterke CYP3A4-remmer noodzakelijk is, dient de dosis
VITRAKVI met 50% te worden verlaagd. Nadat de remmer gedurende 3 tot 5
eliminatiehalfwaardetijden is stopgezet, dient het gebruik van VITRAKVI te worden hervat met de
dosis die voorafgaand aan het instellen van de CYP3A4-remmer werd ingenomen (zie rubriek 4.5).
Wijze van toediening
VITRAKVI is bestemd voor oraal gebruik.
VITRAKVI is verkrijgbaar als een capsule of drank met equivalente orale biologische beschikbaarheid
en kunnen uitwisselbaar worden gebruikt.
De patiënt moet worden geadviseerd om de capsule in zijn geheel door te slikken met een glas water.
Vanwege de bittere smaak mag de capsule niet worden geopend, gekauwd of platgedrukt.
De capsules kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen, maar mogen niet worden ingenomen
met grapefruit of grapefruitsap.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Werkzaamheid bij verschillende soorten tumoren
Het voordeel van VITRAKVI is vastgesteld in onderzoeken met een enkelvoudige arm waaraan een
relatief klein aantal patiënten deelnam bij wie de tumoren NTRK-genfusies vertonen. Gunstige
effecten van VITRAKVI zijn aangetoond in een beperkt aantal tumortypen op basis van de totale
respons en de duur van de respons. Het effect kan kwantitatief verschillen, afhankelijk van het type
tumor en van gelijktijdige genetische veranderingen (zie rubriek 5.1). Om deze redenen moet
VITRAKVI alleen worden gebruikt als er geen behandelingsopties zijn waarbij een klinisch voordeel
is vastgesteld, of als dergelijke behandelingsopties zijn uitgeput (d.w.z. geen bevredigende
behandelingsopties).
Neurologische reacties
Neurologische reacties, waaronder duizeligheid, loopstoornis en paresthesie, zijn gemeld bij patiënten
die larotrectinib kregen (zie rubriek 4.8). De meeste neurologische reacties traden voor het eerst op
binnen de eerste drie maanden van de behandeling. Het onderbreken, verlagen of stopzetten van de
dosering van VITRAKVI dient te worden overwogen, afhankelijk van de ernst en het aanhouden van
deze symptomen (zie rubriek 4.2).

Verhoogde ALAT- en ASAT-waarden zijn gemeld bij patiënten die larotrectinib kregen (zie
rubriek 4.8). De meeste verhoogde ALAT- en ASAT-waarden kwamen voor in de eerste 3 maanden
van de behandeling.
De leverfunctie moet, met inbegrip van evaluatie van ALAT en ASAT, worden gecontroleerd vóór de
eerste dosis en maandelijks gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling, vervolgens periodiek
tijdens de behandeling en met frequentere tests bij patiënten die verhoogde transaminasewaarden
ontwikkelen. De toediening van VITRAKVI dient te worden onderbroken of definitief te worden
stopgezet op basis van de ernst. Bij een onderbreking dient de dosis aangepast te worden wanneer de
toediening van VITRAKVI wordt hervat (zie rubriek 4.2).
Gelijktijdige toediening met CYP3A4/P-gp-inductoren
Gelijktijdige toediening van sterke of matige CYP3A4/P-gp-inductoren met VITRAKVI moet worden
vermeden vanwege een risico op verminderde blootstelling (zie rubriek 4.5).
Anticonceptie bij vrouwen en mannen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken zolang zij
VITRAKVI innemen en gedurende minimaal één maand na het stoppen van de behandeling (zie
rubriek 4.5 en 4.6).
Mannen die kinderen kunnen verwekken en een vrouwelijke partner hebben die niet zwanger is maar
wel zwanger kan worden, dienen het advies te krijgen om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken
tijdens de behandeling met VITRAKVI en gedurende minimaal één maand na de laatste dosis (zie
rubriek 4.6).

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere middelen op larotrectinib

Effect van CYP3A-, P-gp- en BCRP-remmers op larotrectinib
Larotrectinib is een substraat van cytochroom P450 (CYP) 3A, P-glycoproteïne (P-gp) en Breast
Cancer Resistance Protein (BCRP). Gelijktijdige toediening van VITRAKVI met sterke CYP3A-,
P-gp- en BCRP-remmers (bijvoorbeeld atazanavir, claritromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol,
nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine, troleandomycine, voriconazol of grapefruit)
kunnen de plasmaconcentraties van larotrectinib verhogen (zie rubriek 4.2).
Klinische gegevens bij gezonde volwassen personen duiden erop dat gelijktijdige toediening van een
enkele dosis van 100 mg VITRAKVI met 200 mg itraconazol (een sterke CYP3A-, P-gp- en
BCRP-remmer) eenmaal daags gedurende 7 dagen leidde tot een 2,8-voudige en 4,3-voudige toename
van respectievelijk de Cmax en AUC van larotrectinib.
Klinische gegevens bij gezonde volwassen personen duiden erop dat gelijktijdige toediening van een
enkele dosis van 100 mg VITRAKVI met een enkele dosis van 600 mg rifampine (een P-gp- en
BCRP-remmer) leidde tot een 1,8-voudige en 1,7-voudige toename van respectievelijk de Cmax en
AUC van larotrectinib.
Effect van CYP3A- en P-gp-inductoren op larotrectinib
Gelijktijdige toediening van VITRAKVI met sterke of matige CYP3A- en P-gp-inductoren
(bijvoorbeeld carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampine of sint-janskruid) kan de
plasmaconcentraties van larotrectinib verlagen en dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4).
Klinische gegevens bij gezonde volwassen personen duiden erop dat gelijktijdige toediening van een
enkele dosis van 100 mg VITRAKVI met 600 mg rifampine (een sterke CYP3A- en P-gp-inductor)
eenmaal daags gedurende 11 dagen leidde tot een afname van 71% en 81% van respectievelijk de Cmax
en AUC van larotrectinib. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het effect van een matige
inductor, maar een afname van de blootstelling aan larotrectinib is te verwachten.

Effect van larotrectinib op CYP3A-substraten
Klinische gegevens bij gezonde volwassen personen duiden erop dat gelijktijdige toediening van
VITRAKVI (100 mg tweemaal daags gedurende 10 dagen) leidde tot een 1,7-voudige toename van de
Cmax en AUC van oraal midazolam, vergeleken met alleen midazolam, wat doet vermoeden dat
larotrectinib een zwak remmend effect heeft op CYP3A.
Bij patiënten die VITRAKVI innemen, is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik van
CYP3A-substraten met een smalle therapeutische index (bijvoorbeeld alfentanil, ciclosporine,
dihydro-ergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, kinidine, sirolimus of tacrolimus). Als
gelijktijdig gebruik van deze CYP3A-substraten met smalle therapeutische index noodzakelijk is bij
patiënten die VITRAKVI innemen, moet de dosis van de CYP3A-substraten mogelijk worden
verlaagd vanwege bijwerkingen.
Effect van larotrectinib op CYP2B6-substraten
In-vitro-onderzoeken duiden erop dat larotrectinib een inducerend effect heeft op CYP2B6.
Gelijktijdige toediening van larotrectinib met CYP2B6-substraten (bijvoorbeeld bupropion, efavirenz)
kan de plasmaspiegels van deze stoffen verlagen.
Effect van larotrectinib op andere transporter-substraten
In-vitro-onderzoeken duiden erop dat larotrectinib een remmer is van OATP1B1. Er zijn geen
klinische onderzoeken uitgevoerd naar de interacties met OATP1B1-substraten. Daarom kan niet
worden uitgesloten dat gelijktijdige toediening van larotrectinib met OATP1B1-substraten
(bijvoorbeeld valsartan, statines) de plasmaspiegels van deze stoffen kan verhogen.
Effect van larotrectinib op substraten van pregnane-X-receptor (PXR)-gereguleerde enzymen
In-vitro-onderzoeken wijzen erop dat larotrectinib een zwakke induceerder is van PXR-gereguleerde
enzymen (bijvoorbeeld CYP2C-familie en UGT). Gelijktijdige toediening van larotrectinib met
CYP2C8-, CYP2C9- of CYP2C19-substraten (bijvoorbeeld repaglinide, warfarine, tolbutamide of
omeprazol) kan de plasmaspiegels van deze stoffen verlagen.
Hormonale anticonceptiva
Het is op dit moment niet bekend of larotrectinib de effectiviteit van systemisch werkende hormonale
anticonceptie kan verminderen. Daarom dienen vrouwen die systemisch werkende hormonale
anticonceptiva gebruiken het advies te krijgen om daarnaast ook een barrièremethode toe te passen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen

Op basis van het werkingsmechanisme kan een schadelijk effect op de foetus niet worden uitgesloten
wanneer larotrectinib wordt toegediend aan een zwangere vrouw. Vrouwen die zwanger kunnen
worden, moeten een zwangerschapstest ondergaan alvorens een behandeling te starten met
VITRAKVI.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen het advies te krijgen om zeer effectieve anticonceptie te
gebruiken tijdens de behandeling met VITRAKVI en gedurende ten minste één maand na de laatste
dosis. Aangezien het op dit moment niet bekend is of larotrectinib de effectiviteit van systemisch
werkende hormonale anticonceptiva kan verminderen, dienen vrouwen die systemisch werkende
hormonale anticonceptiva gebruiken, het advies te krijgen om daarnaast ook een barrièremethode toe
te passen.
Mannen die kinderen kunnen verwekken en een vrouwelijke partner hebben die niet zwanger is maar
wel zwanger kan worden, dienen het advies te krijgen om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken
tijdens de behandeling met VITRAKVI en gedurende minimaal één maand na de laatste dosis.

Er zijn geen gegevens over het gebruik van larotrectinib bij zwangere vrouwen.
De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft
reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).
Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van VITRAKVI te vermijden tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Het is niet bekend of larotrectinib en/of metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met VITRAKVI en gedurende 3 dagen na de
laatste dosis.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens over het effect van larotrectinib op de vruchtbaarheid. Er zijn geen
relevante effecten op de vruchtbaarheid waargenomen bij onderzoeken op het gebied van toxiciteit bij
herhaalde dosering (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
VITRAKVI heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Duizeligheid en vermoeidheid zijn gemeld bij patiënten die larotrectinib kregen, meestal van
graad 1 en 2 gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling. Dit kan in deze periode invloed
hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten worden
geadviseerd dat ze geen voertuig mogen besturen en geen machines mogen bedienen, totdat ze er
redelijkerwijs zeker van zijn dat ze geen nadelig effect ondervinden van behandeling met VITRAKVI
(zie rubriek 4.4).

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst voorkomende bijwerkingen ( 20%) van VITRAKVI in afnemende frequentie waren
ALAT verhoogd (31%), ASAT verhoogd (29%), braken (29%), constipatie (28%), vermoeidheid
(26%), nausea (25%), anemie (24%), duizeligheid (23%) en myalgie (20%).
De meeste bijwerkingen waren graad 1 of 2. Graad 4 was de hoogste graad die is gemeld voor de
bijwerkingen neutrofielentelling verlaagd (2%), ALAT verhoogd (1%), ASAT verhoogd,
leukocytentelling verlaagd en alkalische fosfatase in bloed verhoogd (elk < 1%). Graad 3 was de
hoogste graad die is gemeld voor de bijwerkingen anemie, gewichtstoename, vermoeidheid,
duizeligheid, paresthesie, spierzwakte, nausea, myalgie, loopstoornis en braken. Alle gemelde
bijwerkingen van graad 3 kwamen voor bij minder dan 5% van de patiënten, met uitzondering van
anemie (7%).
Definitieve stopzetting van VITRAKVI vanwege bijwerkingen tijdens de behandeling kwam voor bij
2% van de patiënten (één geval elk van ALAT verhoogd, ASAT verhoogd, loopstoornis,
neutrofielentelling verlaagd). De meeste bijwerkingen die leidden tot dosisverlaging, kwamen voor in
de eerste drie maanden van de behandeling.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De veiligheid van VITRAKVI werd geëvalueerd bij 248 patiënten met TRK-fusie-positieve kanker in
één van drie lopende klinische onderzoeken, onderzoeken 1, 2 (`NAVIGATE') en 3 (`SCOUT'). De
kenmerken van de veiligheidspopulatie omvatten patiënten met een mediane leeftijd van 32,5 jaar
(spreiding: 0,1; 84), waarbij 39% van de patiënten pediatrische patiënten betrof. De mediane
behandelingsduur voor de totale veiligheidspopulatie (n=248) bedroeg 12,5 maanden (spreiding:
0,03; 57,5).
gegeven in tabel 2 en tabel 3.
De bijwerkingen zijn ingedeeld volgens systeem/orgaanklasse.
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10);
vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden
(< 1/10.000); en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen elke frequentiecategorie zijn de bijwerkingen gerangschikt volgens afnemende ernst.

Tabel 2: Bijwerkingen die werden gemeld bij TRK-fusie-positieve kankerpatiënten die werden
behandeld met VITRAKVI in de aanbevolen dosis (totale veiligheidspopulatie, n=248)
Systeem/
Frequentie Alle graden
Graad 3/4
orgaanklasse
Bloed- en

Zeer vaak Anemie

lymfestelsel-
Neutrofielentelling verlaagd
aandoeningen
(neutropenie)
Leukocytentelling verlaagd
(leukopenie)
Vaak
Anemie
Neutrofielentelling verlaagd
(neutropenie)a
Soms
Leukocytentelling verlaagd
(leukopenie)a
Zenuwstelsel-
Zeer vaak Duizeligheid

aandoeningen
Vaak
Loopstoornis
Duizeligheid
Paresthesie
Paresthesie
Loopstoornis
Maagdarmstelsel-
Zeer vaak Nausea

aandoeningen
Constipatie
Braken
Vaak
Dysgeusieb
Braken
Soms
Nausea
Skeletspierstelsel-
Zeer vaak Myalgie

en bindweefsel-
Vaak
Spierzwakte
Myalgie
aandoeningen
Spierzwakte
Algemene
Zeer vaak Vermoeidheid

aandoeningen en
toedieningsplaats-
Vaak
Vermoeidheid
stoornissen
Onderzoeken
Zeer vaak ALAT verhoogd
ASAT verhoogd
Gewichtsstijging (abnormale
gewichtstoename)
Vaak
Alkalische fosfatase in bloed ALAT verhoogda
verhoogd
ASAT verhoogda
Gewichtsstijging (abnormale
gewichtstoename)
Soms
Alkalische fosfatase in bloed
verhoogda
a Bijwerkingen van graad 4 werden gemeld
b De bijwerking `dysgeusie' omvat de voorkeurstermen `dysgeusie' en `smaakstoornis'

die werden behandeld met VITRAKVI in de aanbevolen dosis (n=98); alle graden
Systeem/
Frequentie Zuigelingen en Kinderen
Adolescenten Pediatrische
orgaanklasse
peuters


patiënten
(n=35)a

(n=45)b

(n=18)c

(n=98)
Bloed- en
Zeer vaak Anemie
Anemie
Neutrofielen-
Anemie
lymfestelsel-
Neutrofielen-
Neutrofielen-
telling verlaagd Neutrofielen-
aandoeningen
telling verlaagd telling verlaagd (neutropenie)
telling verlaagd
(neutropenie)
(neutropenie)
Leukocyten-
(neutropenie)
Leukocyten-
Leukocyten-
telling verlaagd Leukocyten-
telling verlaagd telling verlaagd (leukopenie)
telling verlaagd
(leukopenie)
(leukopenie)
(leukopenie)a

Vaak

Anemie

Zenuwstelsel-
Zeer vaak
Duizeligheid

aandoeningen
Vaak
Duizeligheid
Duizeligheid
Paresthesie
Duizeligheid
Paresthesie
Paresthesie
Loopstoornis
Loopstoornis
Maagdarm-
Zeer vaak Nausea
Nausea
Nausea
Nausea
stelsel-
Constipatie
Constipatie
Braken
Constipatie
aandoeningen
Braken
Braken
Braken
Vaak
Dysgeusie
Constipatie
Dysgeusie
Skeletspier-
Vaak
Myalgie
Myalgie
Myalgie
stelsel- en
Spierzwakte
Spierzwakte
Spierzwakte
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
Zeer vaak Vermoeidheid Vermoeidheid Vermoeidheid Vermoeidheid
aandoeningen
en toedienings-
plaats-
stoornissen
Onderzoeken
Zeer vaak ALAT verhoogd ALAT verhoogd ALAT verhoogd ALAT verhoogd
ASAT verhoogd ASAT verhoogd ASAT verhoogd ASAT verhoogd
Gewichtsstijging Gewichtsstijging Alkalische
Gewichtsstijging
(abnormale
(abnormale
fosfatase in
(abnormale
gewichts-
gewichts-
bloed verhoogd gewichts-
toename)
toename)
Gewichtsstijging toename)
Alkalische
(abnormale
Alkalische
fosfatase in bloed
gewichts-
fosfatase in
verhoogd
toename)
bloed verhoogd
Vaak
Alkalische

fosfatase in
bloed verhoogd
a Zuigelingen/peuters (28 dagen tot en met 23 maanden): vier gevallen van bijwerking neutrofielentelling verlaagd
(neutropenie) van graad 4 en één geval van alkalische fosfatase in bloed verhoogd werden gerapporteerd. Bijwerkingen van
graad 3 omvatten tien gevallen van neutrofielentelling verlaagd (neutropenie), drie gevallen van anemie, drie gevallen van
gewichtsstijging (abnormale gewichtstoename), en één geval elk van ALAT verhoogd en braken.
b Kinderen (2 tot en met 11 jaar): één bijwerking van graad 4 leukocytentelling verlaagd werd gerapporteerd. Zes
bijwerkingen van graad 3 werden gerapporteerd voor neutrofielentelling verlaagd (neutropenie), twee bijwerkingen van
anemie en één geval elk van ALAT verhoogd, ASAT verhoogd, loopstoornis, braken, paresthesie en myalgie.
c Adolescenten (12 tot < 18 jaar): geen bijwerkingen van graad 3 en 4 werden gerapporteerd.

Neurologische reacties
In de totale veiligheidsdatabase (n=248) was de hoogste graad voor waargenomen neurologische
bijwerkingen graad 3. Deze werd waargenomen bij vijf (3%) patiënten en omvatte duizeligheid (twee
patiënten, 1%), paresthesie (drie patiënten, 1%), en loopstoornis (één patiënt, < 1%). De totale
incidentie was 23% voor duizeligheid, 7% voor paresthesie en 4% voor loopstoornis. Neurologische
reacties die leidden tot dosisaanpassing omvatten duizeligheid (1%) en paresthesie (1%). Eén patiënt
zette de behandeling definitief stop vanwege loopstoornis van graad 3. In alle gevallen behalve één
konden patiënten met bewijs van antitumorwerking, voor wie een dosisverlaging noodzakelijk was,
toediening voortzetten met een verlaagde dosis en/of een verlaagd schema (zie rubriek 4.4).
Verhoogde transaminasewaarden
In de totale veiligheidsdatabase (n=248) was de hoogste graad voor waargenomen verhoogde
transaminasewaarden een graad 4 ALAT-verhoging bij 3 patiënten (1%) en graad 4-ASAT-verhoging
bij 2 patiënten (1%). ALAT- en ASAT-verhogingen van graad 3 kwamen voor bij respectievelijk
11 (4%) en 10 (4%) patiënten. De meeste graad 3 verhogingen waren tijdelijk van aard, kwamen voor
in de eerste drie maanden van de behandeling en verbeterden tot graad 1 tegen maand 3-4. Graad 2
ALAT- en ASAT-verhogingen werden waargenomen bij respectievelijk 18 (7%) en 20 (8%) patiënten,
en ALAT- en ASAT-verhogingen van graad 1 werden waargenomen bij respectievelijk 122 (49%) en
115 (46%) patiënten.
ALAT- en ASAT-verhogingen die leidden tot dosisaanpassingen kwamen voor bij respectievelijk
13 (5%) en 12 (5%) patiënten (zie rubriek 4.4). Geen patiënt zette de behandeling definitief stop
vanwege ALAT- en ASAT-verhogingen van graad 3-4.
Aanvullende informatie over bijzondere populaties
Pediatrische patiënten
Van de 248 patiënten behandeld met VITRAKVI, waren 98 (40%) patiënten in de leeftijd vanaf de
geboorte tot < 18 jaar oud (n=9 vanaf de geboorte tot < 3 maanden, n=4 3 maanden tot < 6 maanden,
n=15 6 maanden tot < 12 maanden, n=7 12 maanden tot < 2 jaar, n=22 2 jaar tot < 6 jaar, n=23
6 jaar tot < 12 jaar, n=18 12 jaar tot < 18 jaar). De meeste bijwerkingen waren van graad 1 of 2
(zie tabel 3) in ernst en verdwenen zonder dosisaanpassing of stopzetting van VITRAKVI.
Bijwerkingen van graad 3 of 4 in ernst werden over het algemeen vaker waargenomen bij patiënten
< 6 jaar. Ze werden gemeld bij 67% van de patiënten in de leeftijdsgroep vanaf de geboorte tot < 3
maanden en bij 44% van de patiënten in de leeftijdsgroep van 3 maanden tot < 6 jaar. Er is gemeld
dat een verlaagd aantal neutrofielen heeft geleid tot stopzetting, dosisaanpassing en dosisonderbreking
van het geneesmiddel.
Ouderen
Van de 248 patiënten in de totale veiligheidspopulatie die VITRAKVI kregen, waren
40 (16%) patiënten 65 jaar of ouder en 11 (4%) patiënten 75 jaar of ouder. Het veiligheidsprofiel bij
oudere patiënten ( 65 jaar) komt overeen met het profiel dat is waargenomen bij jongere patiënten.
De bijwerkingen duizeligheid (48% versus 35% bij alle volwassenen), anemie (38% versus 24% bij
alle volwassenen), spierzwakte (23% versus 12% bij alle volwassenen) en loopstoornis (10% versus
5% bij alle volwassenen) kwamen vaker voor bij patiënten van 65 jaar of ouder.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

Er is beperkte ervaring met overdosering met VITRAKVI. Er zijn geen symptomen van overdosering
vastgesteld. In geval van overdosering dient de arts algemene ondersteunende maatregelen te nemen
en symptomatisch te behandelen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische en immunomodulerende middelen,
antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmer, ATC-code: L01EX12.
Werkingsmechanisme
Larotrectinib is een adenosinetrifosfaat (ATP)-competitieve en selectieve tropomyosinereceptorkinase
(TRK)-remmer die rationeel ontworpen is om werking met off-target kinasen te vermijden. Het
doelwit voor larotrectinib is de TRK-familie van eiwitten, met inbegrip van TRKA, TRKB en TRKC,
die worden gecodeerd door respectievelijk NTRK1-, NTRK2- en NTRK3-genen. In een breed panel van
gezuiverde enzymtests had larotrectinib een remmend effect op TRKA, TRKB en TRKC met
IC50-waarden tussen 5-11 nM. De enige andere kinase-activiteit vond plaats bij 100 maal hogere
concentraties. In in vitro en in vivo tumormodellen vertoonde larotrectinib antitumoractiviteit in cellen
met constitutieve activering van TRK-eiwitten die waren ontstaan uit genfusies, deletie van een
eiwitregulerend domein, of in cellen met overexpressie van TRK-eiwitten.
Gevallen van in-frame genfusie die voortvloeien uit chromosomale herschikkingen van de humane
genen NTRK1, NTRK2 en NTRK3, leiden tot de vorming van oncogene TRK-fusie-eiwitten. Deze
resulterende nieuwe chimere oncogene eiwitten worden afwijkend tot expressie gebracht, leidend tot
constitutieve kinasewerking en vervolgens tot activering van daaropvolgende downstream
celsignaleringsroutes die betrokken zijn bij proliferatie en overleving van cellen, wat leidt tot
TRK-fusie-positieve kanker.
Verworven resistentiemutaties zijn waargenomen na progressie tijdens het gebruik van TRK-remmers.
Larotrectinib had minimale activiteit in cellijnen met puntmutaties in het TRKA-kinasedomein,
waaronder de klinisch vastgestelde, verworven resistentiemutatie G595R. Puntmutaties in het
TRKC-kinasedomein met klinisch vastgestelde verworven resistentie tegen larotrectinib zijn G623R,
G696A en F617L.
De moleculaire oorzaken van primaire resistentie tegen larotrectinib zijn niet bekend. Het is daarom
niet bekend of de aanwezigheid van een bijkomende oncogene stimulator naast een NTRK-genfusie de
werkzaamheid van TRK-remming beïnvloedt. De gemeten impact van eventuele gelijktijdige
genomische veranderingen op de werkzaamheid van larotrectinib wordt hieronder gegeven (zie
klinische werkzaamheid).
Farmacodynamisch effect
Elektrofysiologie van het hart
Bij 36 gezonde volwassen personen die een enkele dosis kregen variërend van 100 mg tot 900 mg,
leidde VITRAKVI niet tot een klinisch relevante verlenging van het QT-interval.
De dosis van 200 mg stemt overeen met een piekblootstelling (Cmax) die ongeveer gelijk is aan de
piekblootstelling die werd waargenomen met tweemaal daags 100 mg larotrectinib bij steady-state. Er
werd een verkorting van het QTcF-interval waargenomen bij toediening van VITRAKVI, waarbij een
maximaal gemiddeld effect werd waargenomen tussen 3 en 24 uur na Cmax, met een afname van het
geometrisch gemiddelde QTcF-interval ten opzichte van de uitgangssituatie van -13,2 msec
(spreiding: -10 tot -15,6 msec). De klinische relevantie van deze bevinding is niet vastgesteld.

Overzicht van onderzoeken
De werkzaamheid en veiligheid van VITRAKVI zijn onderzocht in drie klinische multicenter,
open-label onderzoeken met een enkelvoudige arm bij volwassen en pediatrische kankerpatiënten
(tabel 4). De onderzoeken lopen op dit moment nog.
Patiënten met en zonder gedocumenteerde NTRK-genfusie mochten deelnemen aan onderzoek 1 en
aan onderzoek 3 (`SCOUT'). In onderzoek 2 (`NAVIGATE') werden alleen patiënten opgenomen die
TRK-fusie-positieve kanker hadden. De gepoolde primaire analyseset van de werkzaamheid omvat
192 patiënten met TRK-fusie-positieve kanker uit alle drie de onderzoeken, die een meetbare ziekte
hadden volgens RECIST v1.1, een primaire niet-CZS tumor, en die per juli 2020 ten minste één dosis
larotrectinib kregen. Deze patiënten moesten voorafgaande standaardtherapie hebben gekregen die
geschikt was voor hun tumortype en stadium van de ziekte of die, naar het oordeel van de
onderzoeker, radicale chirurgie hadden moeten ondergaan (zoals amputatie van een ledemaat, resectie
in het gezicht of een procedure die verlamming veroorzaakte), of de kans moest klein zijn dat ze de
beschikbare standaardtherapieën zouden kunnen verdragen of dat ze een klinisch betekenisvol
voordeel ervan zouden hebben bij een ziekte in een gevorderd stadium. De belangrijkste
uitkomstmaatstaven voor werkzaamheid waren het totale responspercentage (ORR, overall response
rate) en de duur van de respons (DOR, duration of response), zoals vastgelegd door een geblindeerde,
onafhankelijke beoordelingscommissie (BIRC, Blinded Independent Review Committee).
Bovendien werden 33 patiënten met een primaire CZS-tumor en meetbare ziekte in de uitgangssituatie
behandeld in onderzoek 2 (`NAVIGATE') en in onderzoek 3 (`SCOUT'). Tweeëndertig van de 33
patiënten met een primaire CZS-tumor waren al eerder behandeld voor kanker (chirurgie,
radiotherapie en/of eerdere systemische therapie). Tumorresponsen werden beoordeeld door de
onderzoeker op basis van RANO- of RECIST-v1.1-criteria.
Voor identificatie van NTRK-genfusies werd gebruik gemaakt van de moleculaire testmethoden: Next
Generation Sequencing (NGS) gebruikt bij 196 patiënten, Polymerase Chain Reaction (PCR) gebruikt
bij 12 patiënten, fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) gebruikt bij 14 patiënten, en Nanostring,
Sanger seqencing en Chromosoom Microarray ieder bij 1 patiënt.

primaire CZS-tumoren.
Naam van het onderzoek,
Dosis en formulering
Tumortypes opgenomen n
onderzoeksopzet en patiëntenpopulatie
in de werkzaamheids-
analyse
Onderzoek 1
Doses tot 200 mg
Schildklier (n=4)
13
NCT02122913
eenmaal of tweemaal
Speekselklier (n=3)
daags (capsules van
GIST (n=2)a
· Fase I, open-label dosisescalatie
25 mg of 100 mg, of
Wekedelensarcoom (n=2)
onderzoek met een uitbreidingsfase; voor drank van 20 mg/ml)
NSCLC (n=1)b, c
de uitbreidingsfase was tumoren met
Onbekende primaire kanker
NTRK-genfusie een vereiste
(n=1)
· Volwassen patiënten ( 18 jaar) met
gevorderde solide tumoren met een
NTRK-genfusie
Onderzoek 2 `NAVIGATE'
100 mg tweemaal daags Schildklier (n=24)b
118
NCT02576431
(capsules van 25 mg of Wekedelensarcoom (n=20)
100 mg, of drank van
Speekselklier (n=19)
· Fase II, multinationaal, open-label
20 mg/ml)
NSCLC (n=13)b, c
onderzoek naar diverse tumoren
Primair CZS (n=9)
· Volwassen en pediatrische patiënten
Colorectaal (n=8)
12 jaar met gevorderde solide tumoren
Melanoom (n=6)
met een NTRK-genfusie
Borst, secretoir (n=4)
Borst, non-secretoir (n=3)
GIST (n=2)a
Gal (n=2)
Pancreas (n=2)
SCLC (n=1)b, d
Appendix (n=1)
Botsarcoom (n=1)
Levere (n=1)
Prostaat (n=1)
Cervix (n=1)
Onderzoek 3 `SCOUT'
Doses tot 100 mg/m2
Infantiel fibrosarcoom
94
NCT02637687
tweemaal daags
(n=40)
(capsules van 25 mg of Wekedelensarcoom (n=26)
· Fase I/II, multinationaal, open-label,
100 mg, of drank van
Primair CZS (n=24)
dosisescalatie onderzoek met een
20 mg/ml)
Congenitaal mesoblastisch
uitbreidingsfase; voor het fase II-
nefroom (n=2)
uitbreidingscohort was gevorderde solide
Botsarcoom (n=1)
tumoren met een NTRK-genfusie,
Melanoom (n=1)
waaronder lokaal gevorderd infantiel
fibrosarcoom een vereiste
· Pediatrische patiënten 1 maand tot
21 jaar met gevorderde kanker of met
primaire CZS-tumoren
Totaal aantal patiënten (n)*
225
* Omvat 192 patiënten met tumorresponsbeoordeling door IRC en 33 patiënten met een primaire CZS-tumor (waaronder
astrocytoom, glioblastoom, glioom, glioneuronale tumoren, neuronale en gemengd neuronale-gliale tumoren en primitieve
neuro-ectodermale tumor, niet gespecificeerd) met tumorresponsbeoordeling door de onderzoeker
a GIST: gastro-intestinale stromale tumor
b Hersenmetastasen waargenomen bij 7 patiënten met NSCLC, 4 met schildklier, 2 met een melanoom, 1 met SCLC en 1 met
(non-secretoire) borstkanker
c NSCLC: niet-kleincellige longkanker
d SCLC: kleincellige longkanker
e hepatocellulair carcinoom
waren de volgende: mediane leeftijd 38 jaar (spreiding 0,1-84 jaar); 37% < 18 jaar en 64% 18 jaar;
72% blank en 51% man; en ECOG PS 0-1 (87%), 2 (11%) of 3 (2%). Tweeënnegentig procent van de
patiënten was al eerder behandeld voor kanker, gedefinieerd als chirurgie, radiotherapie of
systemische therapie. Hiervan had 73% al eerder een systemische therapie gekregen met een mediaan
van 1 voorafgaand systemisch behandelingsschema. Zevenentwintig procent van alle patiënten had
nog geen systemische therapie gekregen. Bij die 192 patiënten waren de meest voorkomende
tumortypes wekedelensarcoom (25%), infantiel fibrosarcoom (21%), schildklierkanker (15%),
speekselkliertumor (11%), en longkanker (8%).
De uitgangskenmerken voor de 33 patiënten met primaire CZS-tumoren met een door de onderzoeker
beoordeelde NTRK-genfusie waren als volgt: mediane leeftijd van 9 jaar (spreiding 1,3-79 jaar);
26 patiënten < 18 jaar en 7 patiënten 18 jaar, en 24 patiënten blank en 17 patiënten mannelijk; en
ECOG PS 0-1 (28 patiënten) of 2 (4 patiënten). Tweeëndertig (97%) patiënten waren al eerder
behandeld voor hun kanker, gedefinieerd als chirurgie, radiotherapie of systemische therapie. Het
mediane aantal eerder ondergane systemische behandelingsschema's was 1.
Resultaten voor de werkzaamheid
De gepoolde resultaten voor de werkzaamheid voor totaal responspercentage, duur van respons en tijd
tot eerste respons, in de primaire analysepopulatie (n=192) en met post-hoc-toevoeging van primaire
CZS-tumoren (n=33) resulterend in de gepoolde populatie (n=225), worden gegeven in tabel 5 en
tabel 6.

Tabel 5: Gepoolde resultaten voor werkzaamheid bij solide tumoren inclusief en exclusief
primaire CZS-tumoren
Werkzaamheidsparameter
Analyse in solide
Analyse in solide
tumoren exclusief
tumoren inclusief
primaire
primaire CZS-tumoren
CZS-tumoren
(n=225)a, b

(n=192)a
Totale responspercentage (ORR, overall


response rate
) % (n)
72% (139)
65% (147)
[95%-BI]
[65; 79]
[59; 72]
Complete respons (CR)
23% (44)
21% (47)
Pathologische complete responsc
7% (13)
6% (13)
Partiële respons (PR)
43% (82)
39% (87)d
Tijd tot eerste respons (mediaan, maanden)
1,84
1,84
[spreiding]
[0,89; 16,20]
[0,89; 16,20]
Duur van respons (mediaan, maanden)
34,5
34,5
[spreiding]
[1,6+; 58,5+]
[1,6+; 58,5+]
% met een duur van 12 maanden
79%
79%
% met een duur van 24 maanden
66%
66%
+ duidt aan dat dit nog loopt.
a Analyse door de onafhankelijke beoordelingscommissie (Independent Review Committee, IRC) volgens RECIST v1.1 voor
solide tumoren met uitzondering van primaire CZS-tumoren (192 patiënten).
b Beoordeling door de onderzoeker met gebruik van criteria volgens ofwel RANO of RECIST v1.1 voor primaire
CZS-tumoren (33 patiënten).
c Een pathologische CR was een CR die bereikt werd door patiënten die behandeld waren met larotrectinib en vervolgens
chirurgische resectie hadden ondergaan, en bij wie bij pathologische beoordeling na afloop van de chirurgie geen
levensvatbare tumorcellen en negatieve resectiemarges werden gevonden. De pre-chirurgische beste respons voor deze
patiënten werd na chirurgie geherclassificeerd als pathologische CR volgens RECIST v.1.1.
d Bij nog eens 1% (2 patiënten met primaire CZS-tumoren) was een partiële respons aanwezig, nog te bevestigen.

ORRa
DOR
Tumortype
Patiënten
(n=225)
%
95%-BI
maanden
Bereik
12
24
(maanden)
Wekedelensarcoom
48
69%
54%; 81%
78%
63%
1,9+; 54,7
Infantiel
fibrosarcoom
40
93%
80%; 98%
80%
62%
1,6+; 38,5+
Primair CZS
33
24%
11%; 42%
75%
NB
3,8; 22,0+
Schildklier
28
64%
44%; 81%
94%
76%
2,8+; 39,2+
Speekselklier
22
86%
65%; 97%
89%
84%
7,4; 58,5+
Long
15
87%
60%; 98%
64%
64%
1,9+; 45,1+
Colon
8
38%
9%; 76%
67%
67%
5,6; 27,3
Melanoom
7
43%
10%; 82%
50%
NB
1,9+; 23,2+
Borst
7


Secretoirb
4
75%
19%; 99%
0%
0%
9,4+; 11,1
Non-secretoirc
3
67%
9%; 99%
100%
NB
15,2; 23,0+
Gastro-intestinale
stromale tumor
4
100%
40%; 100%
75%
38%
9,5; 31,1+
Botsarcoom
2
50%
1%; 99%
0%
0%
9,5
Cholangio-
carcinoomd
2
0%
NVT
NVT
NVT
NVT
Pancreas
2
0%
NVT
NVT
NVT
NVT
Congenitaal
mesoblastisch
2
100%
16%; 100%
100%
100%
6,4+; 24,2+
nefroom
Onbekende primaire
kanker
1
100%
3%; 100%
0%
0%
7,4
Appendix
1
0%
NVT
NVT
NVT
NVT
Leverd
1
0%
NVT
NVT
NVT
NVT
Prostaat
1
0%
NVT
NVT
NVT
NVT
Cervix
1
0%
NVT
NVT
NVT
NVT
DOR: duur van respons
NVT: niet van toepassing vanwege kleine aantallen of geen respons
NB: niet bereikt
+ duidt aan dat de respons nog steeds aanhoudt
a Geëvalueerd met analyse door een onafhankelijke beoordelingscommissie (Independent Review Committee, IRC) volgens
RECIST v1.1 voor alle tumortypes, behalve voor patiënten met een primaire CZS-tumor die werden geëvalueerd door een
beoordeling door de onderzoeker met gebruik van criteria volgens ofwel RANO of RECIST v1.1
b 2 met een complete respons, 1 met een partiële respons
c 1 met een complete respons, 1 met een partiële respons
d 1 patiënt die niet evalueerbaar is
Omdat TRK-fusie-positieve kanker slechts zelden voorkomt, werden veel typen tumoren bij patiënten
onderzocht, waarbij sommige typen tumoren slechts bij een beperkt aantal patiënten voorkwamen,
hetgeen leidt tot onzekerheid in de ORR bepaling per tumor type. De ORR in de totale populatie geeft
mogelijk niet de verwachte respons bij een specifiek tumortype weer.
In de subpopulatie volwassenen (n=122) was de ORR 64%. In de pediatrische subpopulatie (n=70)
bedroeg de ORR 87%.
Bij 198 patiënten met brede moleculaire karakterisering vóór behandeling met larotrectinib, was de
ORR 55% bij 95 patiënten met andere genomische veranderingen naast NTRK-genfusie en 70% bij
103 patiënten zonder andere genomische veranderingen.

De gepoolde primaire analyseset bestond uit 192 patiënten en omvatte geen primaire CZS-tumoren.
De mediane behandelingsduur vóór ziekteprogressie bedroeg 34,5 maanden (spreiding: 1,6 tot
58,5 maanden) op basis van vergrendeling van de gegevens in juli 2020. Negenzeventig procent van
de patiënten had VITRAKVI gedurende minstens 12 maanden gekregen en 66% gedurende minstens
24 maanden, waarbij de follow-up nog doorliep op het moment van de analyse.
Op het moment van de analyse was de mediane duur van respons 34,5 maanden (spreiding: 1,6+ tot
58,5+). Naar schatting 79% [95%-BI: 72; 86] van de responsen duurde 12 maanden of langer en 66%
[95%-BI: 57; 73] van de responsen duurde 24 maanden of langer. Negenentachtig procent (89%)
[95%-BI: 85; 94] van de behandelde patiënten was één jaar na aanvang van de behandeling nog in
leven en 82% [95%-BI: 76; 88] na twee jaar waarbij de mediane duur voor de algehele overleving nog
niet bereikt was. Op het moment van de analyse was de mediane progressievrije overleving
33,4 maanden, met een progressievrije overleving van 67% [95%-BI: 60; 74] na 1 jaar en 57%
[95%-BI: 49; 65] na 2 jaar.
De mediane wijziging in tumorgrootte in de gepoolde primaire analyseset was een afname met 70%.
Patiënten met primaire CZS-tumoren
Op het moment van vergrendeling van de gegevens was een bevestigde respons waargenomen bij
8 van de 33 patiënten met een primaire CZS-tumor (24%); 3 van de 33 patiënten (9%) hadden een
complete respons en 5 patiënten (15%) een partiële respons. Daarnaast was bij 2 patiënten (6%) een
nog niet bevestigde partiële respons waargenomen. Nog eens 20 patiënten (61%) hadden stabiele
ziekte. Drie patiënten (9%) hadden progressieve ziekte. Op het moment van vergrendeling van de
gegevens varieerde de behandelingsduur van 1,2 tot 31,3 maanden en duurde die voort bij 18 van de
33 patiënten, van wie één patiënt behandeling na progressie kreeg.
Voorwaardelijke toelating
Dit geneesmiddel is geregistreerd in het kader van een zogeheten 'voorwaardelijke toelating'. Dit
betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht.
Het Europees Geneesmiddelenbureau zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel op zijn minst
eenmaal per jaar beoordelen en zo nodig deze SmPC aanpassen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij kankerpatiënten die VITRAKVI-capsules kregen, werden ongeveer 1 uur na de toediening
maximale plasmaspiegels (Cmax) van larotrectinib bereikt. De halfwaardetijd (t½) bedraagt ongeveer
3 uur en steady-state wordt binnen 8 dagen bereikt met een 1,6-voudige systemische accumulatie. Bij
de aanbevolen dosis van 100 mg, tweemaal daags ingenomen, bedroeg het rekenkundige gemiddelde
bij steady-state (± standaardafwijking) voor Cmax en dagelijkse AUC bij volwassenen respectievelijk
914 ± 445 ng/ml en 5.410 ± 3.813 ng*uur/ml. In-vitro-onderzoeken wijzen uit dat larotrectinib geen
substraat is voor zowel OATP1B1 of OATP1B3.
In vitro onderzoeken wijzen uit dat larotrectinib geen remmend effect heeft op CYP1A2, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 of CYP2D6 bij klinisch relevante concentraties en dat het
onwaarschijnlijk is dat het invloed heeft op de klaring van substraten van deze CYP's.
In vitro onderzoeken wijzen uit dat larotrectinib geen remmend effect heeft op de transporteiwitten
BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 en MATE2-K bij klinisch
relevante concentraties en dat het onwaarschijnlijk is dat het invloed heeft op de klaring van substraten
van deze transporteiwitten.

VITRAKVI is als formulering verkrijgbaar in de vorm van een capsule en drank.
Na een enkele orale dosis van 100 mg bedroeg de gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid
van larotrectinib 34% (spreiding: 32% tot 37%). Bij gezonde volwassen personen was de AUC van
larotrectinib voor de formulering als drank vergelijkbaar met die van de capsule, waarbij de Cmax 36%
hoger lag met de formulering van de drank.
Vergeleken met de Cmax en AUC na vasten 's nachts was bij gezonde personen die VITRAKVI
toegediend kregen na een vet- en calorierijke maaltijd de Cmax van larotrectinib verlaagd met ongeveer
35% en was er geen effect op de AUC.
Effect van middelen die de pH van de maag verhogen, op larotrectinib
Larotrectinib heeft een oplosbaarheid die afhankelijk is van de pH. In­vitro-onderzoeken tonen aan dat
larotrectinib volledig oplosbaar is over het volledige pH-bereik van het maag-darmkanaal, in vloeibare
volumes die relevant zijn voor het maag-darmkanaal. Daarom is het onwaarschijnlijk dat larotrectinib
wordt beïnvloed door pH-modificerende middelen.
Distributie
Het gemiddelde distributievolume van larotrectinib bij gezonde volwassen personen bedroeg 48 l na
intraveneuze toediening van een i.v. microtracer in combinatie met een orale dosis van 100 mg.
Binding van larotrectinib aan humane plasma-eiwitten in vitro bedroeg ongeveer 70% en vond
onafhankelijk van de geneesmiddelconcentratie plaats. De concentratieverhouding van
bloed-tot-plasma bedroeg ongeveer 0,9.
Biotransformatie
Larotrectinib werd in vitro voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4/5. Na orale toediening van
een enkele dosis van 100 mg radioactief gelabeld larotrectinib aan gezonde volwassen personen,
waren ongewijzigd larotrectinib (19%) en een O-glucuronide dat na verlies van de
hydroxypyrrolidine-ureumgroep wordt gevormd (26%), de belangrijkste circulerende radioactieve
geneesmiddelcomponenten.
Eliminatie
De halfwaardetijd van larotrectinib in plasma van kankerpatiënten die tweemaal daags 100 mg
VITRAKVI kregen, bedroeg ongeveer 3 uur. De gemiddelde klaring (CL) van larotrectinib bedroeg
ongeveer 34 l/uur na intraveneuze toediening van een i.v. microtracer in combinatie met een orale
dosis van 100 mg VITRAKVI.
Uitscheiding
Na orale toediening van 100 mg radioactief gelabeld larotrectinib aan gezonde volwassen personen
werd 58% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in feces en 39% in urine. Wanneer een
i.v. microtracerdosis werd gegeven in combinatie met een orale dosis van 100 mg larotrectinib, werd
35% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in feces en 53% in urine. De fractie die als
ongewijzigd geneesmiddel werd uitgescheiden in urine bedroeg 29% na toediening van een i.v.
microtracerdosis, wat erop duidt dat 29% van de totale klaring plaatsvond via directe uitscheiding via
de nieren.
Lineariteit/non-lineariteit
Het gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC) en de maximale plasmaconcentratie (Cmax)
van larotrectinib na een enkele dosis bij gezonde volwassen personen waren tot 400 mg evenredig met
de dosis en bij doses van 600 tot 900 mg iets hoger dan evenredig met de dosis.

Pediatrische patiënten
Op basis van populatiefarmacokinetische analyses was de blootstelling (Cmax en AUC) bij pediatrische
patiënten bij de aanbevolen dosis van 100 mg/m2 met een maximum van tweemaal daags 100 mg
hoger dan bij volwassenen ( 18 jaar oud) die de dosis van tweemaal daags 100 mg kregen (zie
tabel 7).
Gegevens over de blootstelling bij kleine kinderen (1 maand tot < 2 jaar oud) bij de aanbevolen
dosering zijn beperkt (n = 40).

Tabel 7: Blootstelling (Cmax en AUC op dag 1a) bij patiënten per leeftijdsgroep bij de aanbevolen
dosis van 100 mg/m2 met een maximum van tweemaal daags 100 mg
Leeftijdsgroep
n=348b
Veranderingsfactor vergeleken met patiënten 18 jaarc
Cmax
AUCa
1 tot < 3 maanden
9
4,2
4,5
3 tot < 6 maanden
4
2,6
2,5
6 tot < 12 maanden
18
2,5
1,9
1 tot < 2 jaar
9
2,0
1,4
2 tot < 6 jaar
31
2,0
1,4
6 tot < 12 jaar
26
1,5
1,2
12 tot < 18 jaar
27
1,2
1,0
18 jaar
224
1,0
1,0
a gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC) voor 24 uur op dag 1
b aantal patiënten met 26 november 2020 als datum van de vergrendeling van de gegevens
c veranderingsfactor is de ratio van de genoemde groep ten opzichte van de 18 jaar groep. Een veranderingsfactor van 1
staat gelijk aan niet verschillend.
Ouderen
Er zijn beperkte gegevens met ouderen. Farmacokinetische gegevens zijn slechts beschikbaar voor
2 patiënten ouder dan 65 jaar.
Patiënten met leverinsufficiëntie
Een farmacokinetisch onderzoek werd uitgevoerd bij personen met lichte (Child-Pugh A), matig
ernstige (Child-Pugh B) en ernstige (Child-Pugh C) leverinsufficiëntie, en bij gezonde volwassen
controlepersonen met een normale leverfunctie die overeenstemden qua leeftijd, body mass index en
geslacht. Alle personen kregen een enkele dosis van 100 mg larotrectinib. Bij personen met een lichte,
matig ernstige en ernstige leverfunctiestoornis werd respectievelijk een 1,3-voudige, 2-voudige en
3,2-voudige stijging van de AUC0-inf van larotrectinib waargenomen ten opzichte van de personen met
een normale leverfunctie. De Cmax vertoonde een lichte stijging met respectievelijk een factor 1,1, 1,1
en 1,5.
Patiënten met nierinsufficiëntie
Een farmacokinetisch onderzoek werd uitgevoerd bij personen met terminale nierinsufficiëntie die
dialyse nodig hadden en bij gezonde volwassen controlepersonen met een normale nierfunctie die
overeenstemden qua leeftijd, body mass index en geslacht. Alle personen kregen een enkele dosis van
100 mg larotrectinib. Ten opzichte van personen met een normale nierfunctie werd bij personen met
nierinsufficiëntie een 1,25- en 1,46-voudige stijging waargenomen voor respectievelijk de Cmax en
AUC0-inf van larotrectinib.
Andere bijzondere populaties
Geslacht bleek niet in klinisch significante mate invloed te hebben op de farmacokinetiek van
larotrectinib. Er waren onvoldoende gegevens voor onderzoek naar de potentiële invloed van ras op de
systemische blootstelling aan larotrectinib.

Systemische toxiciteit

Systemische toxiciteit werd geëvalueerd in onderzoeken bij ratten en apen met een dagelijkse orale
toediening tot maximaal 3 maanden. Dosisbeperkende huidlaesies werden alleen waargenomen bij
ratten en waren de hoofdoorzaak voor mortaliteit en morbiditeit. Bij apen werden geen huidlaesies
waargenomen.
Bij apen waren klinische tekenen van gastro-intestinale toxiciteit dosisbeperkend. Bij ratten werd
ernstige toxiciteit (STD10) waargenomen bij doses die overeenstemden met 1-2 maal de humane AUC
bij de aanbevolen klinische dosis. Bij apen werd geen relevante systemische toxiciteit waargenomen
bij doses die overeenstemden met > 10 maal de humane AUC bij de aanbevolen klinische dosis.
Embryotoxiciteit/teratogeniciteit
Bij drachtige ratten en konijnen bij doses die toxisch waren voor het moederdier, d.w.z.
overeenkomend met 32 maal (ratten) en 16 maal (konijnen) de humane AUC bij de aanbevolen
klinische dosis, was larotrectinib bij dagelijkse dosering gedurende de periode van organogenese niet
teratogeen en embryotoxisch. Bij beide diersoorten passeert larotrectinib de placenta.
Reproductietoxiciteit
Er is met larotrectinib geen onderzoek naar de vruchtbaarheid uitgevoerd. In 3 maanden durende
onderzoeken naar de toxiciteit had larotrectinib geen histologisch effect op de mannelijke
voortplantingsorganen van ratten en apen bij de hoogste geteste doses die overeenkomen met ongeveer
7 maal (mannelijke ratten) en 10 maal (mannelijke apen) de humane AUC bij de aanbevolen klinische
dosis. Bovendien had larotrectinib geen effect op spermatogenese bij ratten.
In een 1 maand durend onderzoek met herhaalde dosering bij ratten werden minder corpora lutea, een
toegenomen incidentie van anoestrus en een verminderd uterusgewicht met atrofie van de uterus
waargenomen; deze effecten waren omkeerbaar. In 3 maanden durende onderzoeken naar de toxiciteit
bij ratten en apen werden geen effecten waargenomen op de vrouwelijke voortplantingsorganen bij
doses die overeenkomen met ongeveer 3 maal (vrouwelijke ratten) en 17 maal (vrouwelijke apen) de
humane AUC bij de aanbevolen klinische dosis.
Larotrectinib werd aan jonge ratten toegediend van dag 7 tot 70 na de geboorte (PND, postnatale dag).
Mortaliteit vóór het spenen (vóór PND 21) werd waargenomen bij het hoge dosisniveau dat
overeenkomt met 2,5 tot 4 maal de AUC bij de aanbevolen dosis. Effecten op de groei en het
zenuwstelsel werden gezien bij 0,5 tot 4 maal de AUC bij de aanbevolen dosis. De toename van het
lichaamsgewicht was bij mannetjes- en vrouwtjespups vóór het spenen verminderd, met een stijging
bij vrouwtjes na het spenen aan het eind van de blootstelling, terwijl bij mannetjes verminderde
toename van het lichaamsgewicht ook na het spenen werd gezien, zonder herstel. De verminderde
groei bij mannetjes ging gepaard met verlate puberteit. Effecten op het zenuwstelsel (d.w.z.
veranderde functionaliteit van de achterpoot en, waarschijnlijk, vaker sluiten van de oogleden)
vertoonden gedeeltelijk herstel. Er werd ook een daling van het percentage drachten gemeld, ondanks
de normale paring bij het hoge dosisniveau.
Genotoxiciteit en carcinogeniciteit
Er is met larotrectinib geen onderzoek naar carcinogeniciteit uitgevoerd.
Larotrectinib was niet mutageen bij bacteriële reverse mutatie (Ames)-tests en bij in vitro
mutagenesetests bij zoogdieren. Larotrectinib was negatief in de in vivo micronucleustest bij muizen
bij de maximaal verdragen dosis van 500 mg/kg.

In vitro en in vivo werd bij diverse diersoorten de veiligheidsfarmacologie van larotrectinib
geëvalueerd in diverse onderzoeken naar de effecten op het cardiovasculaire stelsel, CZS,
ademhalings- en gastro-intestinale stelsel. Larotrectinib had geen nadelig effect op hemodynamische
parameters en ECG-intervallen bij telegemeten apen bij blootstellingen (Cmax) die ongeveer het 6-voud
zijn van de humane therapeutische blootstellingen. Bij volwassen dieren (ratten, muizen, java-apen)
vertoonde larotrectinib geen neuropsychologische bevindingen bij een blootstelling (Cmax) die
minstens 7 maal hoger was dan de humane blootstelling. Bij ratten had larotrectinib geen effect op de
ademhalingsfunctie, bij blootstellingen (Cmax) van ten minste 8 maal de humane therapeutische
blootstelling. Bij ratten versnelde larotrectinib de darmtransit en verhoogde de maagsapsecretie en
zuurgraad in de maag.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Capsuleomhulsel
Gelatine
Titaandioxide (E 171)
Drukinkt
Schellak
Indigokarmijn aluminiumlak (E 132)
Titaandioxide (E 171)
Propyleenglycol (E 1520)
Dimeticon

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Flessen van hogedichtheidspolyethyleen (HDPE) met een kindveilige dop van polypropyleen (PP) met
een smeltlaslaag van polyethyleen (PE).
Elke doos bevat één fles met 56 harde capsules.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1385/001 ­ VITRAKVI 25 mg
EU/1/19/1385/002 ­ VITRAKVI 100 mg
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 september 2019
Datum van laatste verlenging: 18 augustus 2021
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VITRAKVI 20 mg/ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml drank bevat larotrectinibsulfaat overeenkomend met 20 mg larotrectinib.
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke ml drank bevat 295 mg sucrose, 22 mg sorbitol, 1,2 mg propyleenglycol en 0,2 mg
methylparahydroxybenzoaat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank.
Heldere, gele tot oranje oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
VITRAKVI als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen en pediatrische
patiënten met solide tumoren die een neurotrofe tyrosinereceptorkinase (NTRK)-genfusie vertonen,
- die een ziekte hebben die lokaal gevorderd of gemetastaseerd is of waarbij de kans groot is dat
chirurgische resectie leidt tot ernstige morbiditeit, en
- die geen bevredigende behandelopties hebben (zie rubriek 4.4 en 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met VITRAKVI moet worden gestart door artsen met ervaring in de toediening van
antikankertherapieën.
De aanwezigheid van een NTRK-genfusie in een tumormonster moet worden bevestigd met een
gevalideerde test alvorens te starten met de behandeling met VITRAKVI.
Dosering
Volwassenen
De aanbevolen dosis bij volwassenen is 100 mg larotrectinib, tweemaal daags, tot ziekteprogressie of
totdat zich een onaanvaardbare toxiciteit voordoet.
Dosering bij pediatrische patiënten is gebaseerd op het lichaamsoppervlak (BSA, body surface area).
De aanbevolen dosis bij pediatrische patiënten is 100 mg/m2 larotrectinib, tweemaal daags, met een
maximum van 100 mg per dosis tot ziekteprogressie of totdat zich een onaanvaardbare toxiciteit
voordoet.
Vergeten dosis
Als een dosis is vergeten, mag de patiënt geen twee doses tegelijkertijd innemen om een vergeten
dosis in te halen. Patiënten moeten de volgende dosis op het eerstvolgende geplande tijdstip innemen.
Als de patiënt na inname van een dosis braakt, mag de patiënt geen aanvullende dosis innemen ter
compensatie van het braken.
Aanpassing van de dosis
Voor alle bijwerkingen van graad 2 kan voortzetting van de toediening gepast zijn, hoewel
nauwgezette controle aanbevolen wordt om ervoor te zorgen dat de toxiciteit niet verergert. Patiënten
met verhoogde alanineaminotransferase (ALAT)- en/of aspartaataminotransferase (ASAT)-waarden
van graad 2 moeten na waarneming van een toxiciteit van graad 2 elke een tot twee weken met seriële
laboratoriumevaluaties worden gevolgd totdat deze toxiciteit verdwenen is, om na te gaan of een
onderbreking of verlaging van de dosis noodzakelijk is.
Voor bijwerkingen van graad 3 of 4 geldt het volgende:
-
Het gebruik van VITRAKVI dient te worden onderbroken totdat de bijwerking verdwijnt of
verbetert tot de uitgangssituatie of graad 1. Het gebruik dient te worden hervat bij de volgende
aanpassing van de dosis als de bijwerking binnen 4 weken verdwijnt.
-
VITRAKVI dient definitief te worden stopgezet als een bijwerking niet binnen 4 weken
verdwijnt.
De aanbevolen aanpassingen van de dosis voor VITRAKVI bij bijwerkingen worden gegeven in
tabel 1.

Tabel 1: Aanbevolen aanpassingen van de dosis voor VITRAKVI bij bijwerkingen
Volwassen en
Pediatrische patiënten met een
Dosisaanpassing
pediatrische patiënten met een
lichaamsoppervlak van
lichaamsoppervlak van minder
ten minste 1,0 m2
dan 1,0 m2
Eerste
75 mg tweemaal daags
75 mg/m2 tweemaal daags
Tweede
50 mg tweemaal daags
50 mg/m2 tweemaal daags
Derde
100 mg eenmaal daags
25 mg/m2 tweemaal daagsa
a Pediatrische patiënten die 25 mg/m² tweemaal daags krijgen, dienen deze dosis te blijven continueren, ook als het
lichaamsoppervlak tijdens de behandeling groter wordt dan 1,0 m². Bij de derde dosisaanpassing dient de maximale dosis
25 mg/m² tweemaal daags te zijn.
VITRAKVI dient definitief te worden stopgezet bij patiënten die VITRAKVI na drie
dosisaanpassingen niet kunnen verdragen.
Bijzondere populaties
Oudere patiënten
Bij oudere patiënten wordt niet aanbevolen de dosis aan te passen (zie rubriek 5.2).
De startdosis van VITRAKVI dient met 50% te worden verlaagd bij patiënten met matig ernstige
(Child-Pugh B) tot ernstige (Child-Pugh C) leverinsufficiëntie. Voor patiënten met lichte
(Child-Pugh A) leverinsufficiëntie wordt niet aanbevolen om de dosis aan te passen (zie rubriek 5.2).
Nierinsufficiëntie
Voor patiënten met nierinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2).
Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-remmers
Als gelijktijdige toediening met een sterke CYP3A4-remmer noodzakelijk is, dient de dosis
VITRAKVI met 50% te worden verlaagd. Nadat de remmer gedurende 3 tot 5
eliminatiehalfwaardetijden is stopgezet, dient het gebruik van VITRAKVI te worden hervat met de
dosis die voorafgaand aan het instellen van de CYP3A4-remmer werd ingenomen (zie rubriek 4.5).
Wijze van toediening
VITRAKVI is bestemd voor oraal gebruik.
VITRAKVI is verkrijgbaar als een capsule of drank met equivalente orale biologische
beschikbaarheid; ze kunnen uitwisselbaar worden gebruikt.
De drank dient via de mond te worden toegediend met een doseerspuit voor orale toediening met een
volume van 1 ml of 5 ml of enteraal via een neus-maagsonde.
-
Voor doses van minder dan 1 ml dient een doseerspuit voor orale toediening van 1 ml te worden
gebruikt. Het berekende dosisvolume dient te worden afgerond naar de dichtstbijzijnde 0,1 ml.
-
Voor doses van 1 ml en hoger dient een doseerspuit voor orale toediening van 5 ml te worden
gebruikt. Het dosisvolume dient te worden berekend tot op de dichtstbijzijnde 0,2 ml.
-
VITRAKVI mag niet worden gemengd met voedingsformules als het via een neus-maagsonde
wordt toegediend. Mengen met de voedingsformules zou kunnen leiden tot verstopping van de
slang.
-
Voor instructies voor het gebruik van doseerspuiten voor orale toediening en voedingssondes,
zie rubriek 6.6.
De drank kan met of zonder voedsel worden ingenomen, maar mag niet worden ingenomen met
grapefruit of grapefruitsap.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Werkzaamheid bij verschillende soorten tumoren
Het voordeel van VITRAKVI is vastgesteld in onderzoeken met een enkelvoudige arm waaraan een
relatief klein aantal patiënten deelnam bij wie de tumoren NTRK-genfusies vertonen. Gunstige
effecten van VITRAKVI zijn aangetoond in een beperkt aantal tumortypen op basis van de totale
respons en de duur van de respons. Het effect kan kwantitatief verschillen, afhankelijk van het type
tumor en van gelijktijdige genetische veranderingen (zie rubriek 5.1). Om deze redenen moet
VITRAKVI alleen worden gebruikt als er geen behandelingsopties zijn waarbij een klinisch voordeel
is vastgesteld, of als dergelijke behandelingsopties zijn uitgeput (d.w.z. geen bevredigende
behandelingsopties).

Neurologische reacties, waaronder duizeligheid, loopstoornis en paresthesie, zijn gemeld bij patiënten
die larotrectinib kregen (zie rubriek 4.8). De meeste neurologische reacties traden voor het eerst op
binnen de eerste drie maanden van de behandeling. Het onderbreken, verlagen of stopzetten van de
dosering van VITRAKVI dient te worden overwogen, afhankelijk van de ernst en het aanhouden van
deze symptomen (zie rubriek 4.2).
Verhoogde transaminasewaarden
Verhoogde ALAT- en ASAT-waarden zijn gemeld bij patiënten die larotrectinib kregen (zie
rubriek 4.8). De meeste verhoogde ALAT- en ASAT-waarden kwamen voor in de eerste 3 maanden
van de behandeling.
De leverfunctie moet, met inbegrip van evaluatie van ALAT en ASAT, worden gecontroleerd vóór de
eerste dosis en maandelijks gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling, vervolgens periodiek
tijdens de behandeling en met frequentere tests bij patiënten die verhoogde transaminasewaarden
ontwikkelen. De toediening van VITRAKVI dient te worden onderbroken of definitief te worden
stopgezet op basis van de ernst. Bij een onderbreking dient de dosis aangepast te worden wanneer de
toediening van VITRAKVI wordt hervat (zie rubriek 4.2).
Gelijktijdige toediening met CYP3A4/P-gp-inductoren
Gelijktijdige toediening van sterke of matige CYP3A4/P-gp-inductoren met VITRAKVI moet worden
vermeden vanwege een risico op verminderde blootstelling (zie rubriek 4.5).
Anticonceptie bij vrouwen en mannen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken zolang zij
VITRAKVI innemen en gedurende minimaal één maand na het stoppen van de behandeling (zie
rubriek 4.5 en 4.6).
Mannen die kinderen kunnen verwekken en een vrouwelijke partner hebben die niet zwanger is maar
wel zwanger kan worden, dienen het advies te krijgen om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken
tijdens de behandeling met VITRAKVI en gedurende minimaal één maand na de laatste dosis (zie
rubriek 4.6).
Belangrijke informatie over enkele van de bestanddelen
Sucrose: kan schadelijk zijn voor de tanden. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als
fructose-intolerantie, glucose-galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie dienen dit
geneesmiddel niet te gebruiken.
Sorbitol: patiënten met erfelijke fructose-intolerantie mogen dit geneesmiddel niet innemen.
Natrium: dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 5 ml, dat wil zeggen dat het
in wezen `natriumvrij' is.
Propyleenglycol: gelijktijdige toediening met een substraat van alcoholdehydrogenase, zoals ethanol,
kan ernstige bijwerkingen teweegbrengen bij pasgeborenen.
Parahydroxybenzoaat: kan allergische reacties veroorzaken (wellicht vertraagd).

Effecten van andere middelen op larotrectinib

Effect van CYP3A-, P-gp- en BCRP-remmers op larotrectinib
Larotrectinib is een substraat van cytochroom P450 (CYP) 3A, P-glycoproteïne (P-gp) en Breast
Cancer Resistance Protein (BCRP). Gelijktijdige toediening van VITRAKVI met sterke CYP3A-,
P-gp- en BCRP-remmers (bijvoorbeeld atazanavir, claritromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol,
nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine, troleandomycine, voriconazol of grapefruit)
kunnen de plasmaconcentraties van larotrectinib verhogen (zie rubriek 4.2).
Klinische gegevens bij gezonde volwassen personen duiden erop dat gelijktijdige toediening van een
enkele dosis van 100 mg VITRAKVI met 200 mg itraconazol (een sterke CYP3A-, P-gp- en
BCRP-remmer) eenmaal daags gedurende 7 dagen leidde tot een 2,8-voudige en 4,3-voudige toename
van respectievelijk de Cmax en AUC van larotrectinib.
Klinische gegevens bij gezonde volwassen personen duiden erop dat gelijktijdige toediening van een
enkele dosis van 100 mg VITRAKVI met een enkele dosis van 600 mg rifampine (een P-gp- en
BCRP-remmer) leidde tot een 1,8-voudige en 1,7-voudige toename van respectievelijk de Cmax en
AUC van larotrectinib.
Effect van CYP3A- en P-gp-inductoren op larotrectinib
Gelijktijdige toediening van VITRAKVI met sterke of matige CYP3A- en P-gp-inductoren
(bijvoorbeeld carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampine of sint-janskruid) kan de
plasmaconcentraties van larotrectinib verlagen en dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4).
Klinische gegevens bij gezonde volwassen personen duiden erop dat gelijktijdige toediening van een
enkele dosis van 100 mg VITRAKVI met 600 mg rifampine (een sterke CYP3A- en P-gp-inductor)
eenmaal daags gedurende 11 dagen leidde tot een afname van 71% en 81% van respectievelijk de Cmax
en AUC van larotrectinib. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het effect van een matige
inductor, maar een afname van de blootstelling aan larotrectinib is te verwachten.
Effecten van larotrectinib op andere middelen
Effect van larotrectinib op CYP3A-substraten
Klinische gegevens bij gezonde volwassen personen duiden erop dat gelijktijdige toediening van
VITRAKVI (100 mg tweemaal daags gedurende 10 dagen) leidde tot een 1,7-voudige toename van de
Cmax en AUC van oraal midazolam, vergeleken met alleen midazolam, wat doet vermoeden dat
larotrectinib een zwak remmend effect heeft op CYP3A.
Bij patiënten die VITRAKVI innemen, is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik van
CYP3A-substraten met een smalle therapeutische index (bijvoorbeeld alfentanil, ciclosporine,
dihydro-ergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, kinidine, sirolimus of tacrolimus). Als
gelijktijdig gebruik van deze CYP3A-substraten met smalle therapeutische index noodzakelijk is bij
patiënten die VITRAKVI innemen, moet de dosis van de CYP3A-substraten mogelijk worden
verlaagd vanwege bijwerkingen.
Effect van larotrectinib op CYP2B6-substraten
In­vitro-onderzoeken duiden erop dat larotrectinib een inducerend effect heeft op CYP2B6.
Gelijktijdige toediening van larotrectinib met CYP2B6-substraten (bijvoorbeeld bupropion, efavirenz)
kan de plasmaspiegels van deze stoffen verlagen.
Effect van larotrectinib op andere transporter-substraten
In-vitro-onderzoeken duiden erop dat larotrectinib een remmer is van OATP1B1. Er zijn geen
klinische onderzoeken uitgevoerd naar de interacties met OATP1B1-substraten. Daarom kan niet
worden uitgesloten dat gelijktijdige toediening van larotrectinib met OATP1B1-substraten
(bijvoorbeeld valsartan, statines) de plasmaspiegels van deze stoffen kan verhogen.
In­vitro-onderzoeken wijzen erop dat larotrectinib een zwakke induceerder is van PXR-gereguleerde
enzymen (bijvoorbeeld CYP2C-familie en UGT). Gelijktijdige toediening van larotrectinib met
CYP2C8-, CYP2C9- of CYP2C19-substraten (bijvoorbeeld repaglinide, warfarine, tolbutamide of
omeprazol) kan de plasmaspiegels van deze stoffen verlagen.
Hormonale anticonceptiva
Het is op dit moment niet bekend of larotrectinib de effectiviteit van systemisch werkende hormonale
anticonceptie kan verminderen. Daarom dienen vrouwen die systemisch werkende hormonale
anticonceptiva gebruiken het advies te krijgen om daarnaast ook een barrièremethode toe te passen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen

Op basis van het werkingsmechanisme kan een schadelijk effect op de foetus niet worden uitgesloten
wanneer larotrectinib wordt toegediend aan een zwangere vrouw. Vrouwen die zwanger kunnen
worden, moeten een zwangerschapstest ondergaan alvorens een behandeling te starten met
VITRAKVI.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen het advies te krijgen om zeer effectieve anticonceptie te
gebruiken tijdens de behandeling met VITRAKVI en gedurende ten minste één maand na de laatste
dosis. Aangezien het op dit moment niet bekend is of larotrectinib de effectiviteit van systemisch
werkende hormonale anticonceptiva kan verminderen, dienen vrouwen die systemisch werkende
hormonale anticonceptiva gebruiken, het advies te krijgen om daarnaast ook een barrièremethode toe
te passen.
Mannen die kinderen kunnen verwekken en een vrouwelijke partner hebben die niet zwanger is maar
wel zwanger kan worden, dienen het advies te krijgen om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken
tijdens de behandeling met VITRAKVI en gedurende minimaal één maand na de laatste dosis.
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van larotrectinib bij zwangere vrouwen.
De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft
reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).
Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van VITRAKVI te vermijden tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Het is niet bekend of larotrectinib en/of metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met VITRAKVI en gedurende 3 dagen na de
laatste dosis.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens over het effect van larotrectinib op de vruchtbaarheid. Er zijn geen
relevante effecten op de vruchtbaarheid waargenomen bij onderzoeken op het gebied van toxiciteit bij
herhaalde dosering (zie rubriek 5.3).

VITRAKVI heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Duizeligheid en vermoeidheid zijn gemeld bij patiënten die larotrectinib kregen, meestal van
graad 1 en 2 gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling. Dit kan in deze periode invloed
hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten worden
geadviseerd dat ze geen voertuig mogen besturen en geen machines mogen bedienen, totdat ze er
redelijkerwijs zeker van zijn dat ze geen nadelig effect ondervinden van behandeling met VITRAKVI
(zie rubriek 4.4).

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst voorkomende bijwerkingen ( 20%) van VITRAKVI in afnemende frequentie waren
ALAT verhoogd (31%), ASAT verhoogd (29%), braken (29%), constipatie (28%), vermoeidheid
(26%), nausea (25%), anemie (24%), duizeligheid (23%), en myalgie (20%).
De meeste bijwerkingen waren graad 1 of 2. Graad 4 was de hoogste graad die is gemeld voor de
bijwerkingen neutrofielentelling verlaagd (2%), ALAT verhoogd (1%), ASAT verhoogd,
leukocytentelling verlaagd en alkalische fosfatase in bloed verhoogd (elk < 1%). Graad 3 was de
hoogste graad die is gemeld voor de bijwerkingen anemie, gewichtstoename, vermoeidheid,
duizeligheid, paresthesie, spierzwakte, nausea, myalgie, loopstoornis en braken. Alle gemelde
bijwerkingen van graad 3 kwamen voor bij minder dan 5% van de patiënten, met uitzondering van
anemie (7%).
Definitieve stopzetting van VITRAKVI vanwege bijwerkingen tijdens de behandeling kwam voor bij
2% van de patiënten (één geval elk van ALAT verhoogd, ASAT verhoogd, loopstoornis,
neutrofielentelling verlaagd). De meeste bijwerkingen die leidden tot dosisverlaging, kwamen voor in
de eerste drie maanden van de behandeling.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De veiligheid van VITRAKVI werd geëvalueerd bij 248 patiënten met TRK-fusie-positieve kanker in
één van drie lopende klinische onderzoeken, onderzoeken 1, 2 (`NAVIGATE') en 3 (`SCOUT'). De
kenmerken van de veiligheidspopulatie omvatten patiënten met een mediane leeftijd van 32,5 jaar
(spreiding: 0,1; 84), waarbij 39% van de patiënten pediatrische patiënten betrof. De mediane
behandelingsduur voor de totale veiligheidspopulatie (n=248) bedroeg 12,5 maanden (spreiding:
0,03; 57,5).
De bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten (n=248) die werden behandeld met VITRAKVI, worden
gegeven in tabel 2 en tabel 3.
De bijwerkingen zijn ingedeeld volgens systeem/orgaanklasse.
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10);
vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden
(< 1/10.000); en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen elke frequentiecategorie zijn de bijwerkingen gerangschikt volgens afnemende ernst.

behandeld met VITRAKVI in de aanbevolen dosis (totale veiligheidspopulatie, n=248)
Systeem/
Frequentie
Alle graden
Graad 3/4
orgaanklasse
Bloed- en

Zeer vaak
Anemie

lymfestelsel-
Neutrofielentelling
aandoeningen
verlaagd (neutropenie)
Leukocytentelling verlaagd
(leukopenie)
Vaak
Anemie
Neutrofielentelling
verlaagd (neutropenie)a
Soms
Leukocytentelling
verlaagd (leukopenie)a
Zenuwstelsel-
Zeer vaak
Duizeligheid

aandoeningen
Vaak
Loopstoornis
Duizeligheid
Paresthesie
Paresthesie
Loopstoornis
Maagdarmstelsel-
Zeer vaak
Nausea

aandoeningen
Constipatie
Braken
Vaak
Dysgeusieb
Braken
Soms
Nausea
Skeletspierstelsel- en Zeer vaak
Myalgie

bindweefsel-
Vaak
Spierzwakte
Myalgie
aandoeningen
Spierzwakte
Algemene
Zeer vaak
Vermoeidheid

aandoeningen en
toedieningsplaats-
Vaak
Vermoeidheid
stoornissen
Onderzoeken
Zeer vaak
ALAT verhoogd
ASAT verhoogd
Gewichtsstijging
(abnormale
gewichtstoename)
Vaak
Alkalische fosfatase in
ALAT verhoogda
bloed verhoogd
ASAT verhoogda
Gewichtsstijging
(abnormale
gewichtstoename)
Soms
Alkalische fosfatase in
bloed verhoogda
a Bijwerkingen van graad 4 werden gemeld
b De bijwerking `dysgeusie' omvat de voorkeurstermen `dysgeusie' en `smaakstoornis'

die werden behandeld met VITRAKVI in de aanbevolen dosis (n=98); alle graden
Systeem/
Frequentie Zuigelingen en Kinderen
Adolescenten Pediatrische
orgaanklasse
peuters


patiënten
(n=35)a

(n=45)b

(n=18)c

(n=98)
Bloed- en
Zeer vaak Anemie
Anemie
Neutrofielen-
Anemie
lymfestelsel-
Neutrofielen-
Neutrofielen-
telling verlaagd Neutrofielen-
aandoeningen
telling verlaagd telling verlaagd (neutropenie)
telling verlaagd
(neutropenie)
(neutropenie)
Leukocyten-
(neutropenie)
Leukocyten-
Leukocyten-
telling verlaagd Leukocyten-
telling verlaagd telling verlaagd (leukopenie)
telling verlaagd
(leukopenie)
(leukopenie)
(leukopenie)
Vaak

Anemie

Zenuwstelsel-
Zeer vaak
Duizeligheid

aandoeningen
Vaak
Duizeligheid
Duizeligheid
Paresthesie
Duizeligheid
Paresthesie
Paresthesie
Loopstoornis
Loopstoornis
Maagdarm-
Zeer vaak Nausea
Nausea
Nausea
Nausea
stelsel-
Constipatie
Constipatie
Braken
Constipatie
aandoeningen
Braken
Braken
Braken
Vaak
Dysgeusie
Constipatie
Dysgeusie
Skeletspier-
Vaak
Myalgie
Myalgie
Myalgie
stelsel- en
Spierzwakte
Spierzwakte
Spierzwakte
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
Zeer vaak Vermoeidheid Vermoeidheid Vermoeidheid Vermoeidheid
aandoeningen
en toedienings-
plaats-
stoornissen
Onderzoeken
Zeer vaak ALAT verhoogd ALAT verhoogd ALAT verhoogd ALAT verhoogd
ASAT verhoogd ASAT verhoogd ASAT verhoogd ASAT verhoogd
Gewichtsstijging Gewichtsstijging Alkalische
Gewichtsstijging
(abnormale
(abnormale
fosfatase in
(abnormale
gewichts-
gewichts-
bloed verhoogd gewichts-
toename)
toename)
Gewichtsstijging toename)
Alkalische
(abnormale
Alkalische
fosfatase in bloed
gewichts-
fosfatase in
verhoogd
toename)
bloed verhoogd
Vaak
Alkalische

fosfatase in
bloed verhoogd
a Zuigelingen/peuters (28 dagen tot en met 23 maanden): vier gevallen van bijwerking neutrofielentelling verlaagd
(neutropenie) van graad 4 en één geval van alkalische fosfatase in bloed verhoogd werden gerapporteerd. Bijwerkingen van
graad 3 omvatten tien gevallen van neutrofielentelling verlaagd (neutropenie), drie gevallen van anemie, drie gevallen van
gewichtsstijging (abnormale gewichtstoename), en één geval elk van ALAT verhoogd en braken.
b Kinderen (2 tot en met 11 jaar): één bijwerking van graad 4 leukocytentelling verlaagd werd gerapporteerd. Zes
bijwerkingen van graad 3 werden gerapporteerd voor neutrofielentelling verlaagd (neutropenie), twee bijwerkingen van
anemie en één geval elk van ALAT verhoogd, ASAT verhoogd, loopstoornis, braken, paresthesie en myalgie.
c Adolescenten (12 tot < 18 jaar): geen bijwerkingen van graad 3 en 4 werden gerapporteerd.

Neurologische reacties
In de totale veiligheidsdatabase (n=248) was de hoogste graad voor waargenomen neurologische
bijwerkingen graad 3. Deze werd waargenomen bij vijf (3%) patiënten en omvatte duizeligheid (twee
patiënten, 1%), paresthesie (drie patiënten, 1%), en loopstoornis (één patiënt, < 1%). De totale
incidentie was 23% voor duizeligheid, 7% voor paresthesie en 4% voor loopstoornis. Neurologische
reacties die leidden tot dosisaanpassing omvatten duizeligheid (1%) en paresthesie (1%). Eén patiënt
zette de behandeling definitief stop vanwege loopstoornis van graad 3. In alle gevallen behalve één
konden patiënten met bewijs van antitumorwerking, voor wie een dosisverlaging noodzakelijk was,
toediening voortzetten met een verlaagde dosis en/of een verlaagd schema (zie rubriek 4.4).
Verhoogde transaminasewaarden
In de totale veiligheidsdatabase (n=248) was de hoogste graad voor waargenomen verhoogde
transaminasewaarden een graad 4 ALAT-verhoging bij 3 patiënten (1%) en ASAT-verhoging bij
2 patiënten (1%). ALAT- en ASAT-verhogingen van graad 3 kwamen voor bij respectievelijk 11 (4%)
en 10 (4%) patiënten. De meeste graad 3 verhogingen waren tijdelijk van aard, kwamen voor in de
eerste drie maanden van de behandeling en verbeterden tot graad 1 tegen maand 3-4. Graad 2 ALAT-
en ASAT-verhogingen werden waargenomen bij respectievelijk 18 (7%) en 20 (8%) patiënten, en
ALAT- en ASAT-verhogingen van graad 1werden waargenomen bij respectievelijk 122 (49%) en
115 (46%) patiënten.
ALAT- en ASAT-verhogingen die leidden tot dosisaanpassingen kwamen voor bij respectievelijk
13 (5%) en 12 (5%) patiënten (zie rubriek 4.4). Geen patiënt zette de behandeling definitief stop
vanwege ALAT- en ASAT-verhogingen van graad 3-4.
Aanvullende informatie over bijzondere populaties
Pediatrische patiënten
Van de 248 patiënten behandeld met VITRAKVI, waren 98 (40%) patiënten in de leeftijd vanaf de
geboorte tot < 18 jaar oud (n=9 vanaf de geboorte tot < 3 maanden, n=4 3 maanden tot < 6 maanden,
n=15 6 maanden tot < 12 maanden, n=7 12 maanden tot < 2 jaar, n=22 2 jaar tot < 6 jaar, n=23
6 jaar tot < 12 jaar, n=18 12 jaar tot < 18 jaar). De meeste bijwerkingen waren van graad 1 of 2
(zie tabel 3) in ernst en verdwenen zonder dosisaanpassing of stopzetting van VITRAKVI.
Bijwerkingen van graad 3 of 4 in ernst werden over het algemeen vaker waargenomen bij patiënten
< 6 jaar. Ze werden gemeld bij 67% van de patiënten in de leeftijdsgroep vanaf de geboorte tot < 3
maanden en bij 44% van de patiënten in de leeftijdsgroep van 3 maanden tot < 6 jaar. Er is gemeld
dat een verlaagd aantal neutrofielen heeft geleid tot stopzetting, dosisaanpassing en dosisonderbreking
van het geneesmiddel.
Ouderen
Van de 248 patiënten in de totale veiligheidspopulatie die VITRAKVI kregen, waren
40 (16%) patiënten 65 jaar of ouder en 11 (4%) patiënten 75 jaar of ouder. Het veiligheidsprofiel bij
oudere patiënten ( 65 jaar) komt overeen met het profiel dat is waargenomen bij jongere patiënten.
De bijwerkingen duizeligheid (48% versus 35% bij alle volwassenen), anemie (38% versus 24% bij
alle volwassenen), spierzwakte (23% versus 12% bij alle volwassenen) en loopstoornis (10% versus
5% bij alle volwassenen) kwamen vaker voor bij patiënten van 65 jaar of ouder.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

Er is beperkte ervaring met overdosering met VITRAKVI. Er zijn geen symptomen van overdosering
vastgesteld. In geval van overdosering dient de arts algemene ondersteunende maatregelen te nemen
en symptomatisch te behandelen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische en immunomodulerende middelen,
antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmer, ATC-code: L01EX12.
Werkingsmechanisme
Larotrectinib is een adenosinetrifosfaat (ATP)-competitieve en selectieve tropomyosinereceptorkinase
(TRK)-remmer die rationeel ontworpen is om werking met off-target kinasen te vermijden. Het
doelwit voor larotrectinib is de TRK-familie van eiwitten, met inbegrip van TRKA, TRKB en TRKC,
die worden gecodeerd door respectievelijk NTRK1-, NTRK2- en NTRK3-genen. In een breed panel van
gezuiverde enzymtests had larotrectinib een remmend effect op TRKA, TRKB en TRKC met
IC50-waarden tussen 5-11 nM. De enige andere kinase-activiteit vond plaats bij 100 maal hogere
concentraties. In in vitro en in vivo tumormodellen vertoonde larotrectinib antitumoractiviteit in cellen
met constitutieve activering van TRK-eiwitten die waren ontstaan uit genfusies, deletie van een
eiwitregulerend domein, of in cellen met overexpressie van TRK-eiwitten.
Gevallen van in-frame genfusie die voortvloeien uit chromosomale herschikkingen van de humane
genen NTRK1, NTRK2 en NTRK3, leiden tot de vorming van oncogene TRK-fusie-eiwitten. Deze
resulterende nieuwe chimere oncogene eiwitten worden afwijkend tot expressie gebracht, leidend tot
constitutieve kinasewerking en vervolgens tot activering van daaropvolgende downstream
celsignaleringsroutes die betrokken zijn bij proliferatie en overleving van cellen, wat leidt tot
TRK-fusie-positieve kanker.
Verworven resistentiemutaties zijn waargenomen na progressie tijdens het gebruik van TRK-remmers.
Larotrectinib had minimale activiteit in cellijnen met puntmutaties in het TRKA-kinasedomein,
waaronder de klinisch vastgestelde, verworven resistentiemutatie G595R. Puntmutaties in het
TRKC-kinasedomein met klinisch vastgestelde verworven resistentie tegen larotrectinib zijn G623R,
G696A en F617L.
De moleculaire oorzaken van primaire resistentie tegen larotrectinib zijn niet bekend. Het is daarom
niet bekend of de aanwezigheid van een bijkomende oncogene stimulator naast een NTRK-genfusie de
werkzaamheid van TRK-remming beïnvloedt. De gemeten impact van eventuele gelijktijdige
genomische veranderingen op de werkzaamheid van larotrectinib wordt hieronder gegeven (zie
klinische werkzaamheid).
Farmacodynamisch effect
Elektrofysiologie van het hart
Bij 36 gezonde volwassen personen die een enkele dosis kregen variërend van 100 mg tot 900 mg,
leidde VITRAKVI niet tot een klinisch relevante verlenging van het QT-interval.
De dosis van 200 mg stemt overeen met een piekblootstelling (Cmax) die ongeveer gelijk is aan de
piekblootstelling die werd waargenomen met tweemaal daags 100 mg larotrectinib bij steady-state. Er
werd een verkorting van het QTcF-interval waargenomen bij toediening van VITRAKVI, waarbij een
maximaal gemiddeld effect werd waargenomen tussen 3 en 24 uur na Cmax, met een afname van het
geometrisch gemiddelde QTcF-interval ten opzichte van de uitgangssituatie van -13,2 msec
(spreiding: -10 tot -15,6 msec). De klinische relevantie van deze bevinding is niet vastgesteld.

Overzicht van onderzoeken
De werkzaamheid en veiligheid van VITRAKVI zijn onderzocht in drie klinische multicenter,
open-label onderzoeken met een enkelvoudige arm bij volwassen en pediatrische kankerpatiënten
(tabel 4). De onderzoeken lopen op dit moment nog.
Patiënten met en zonder gedocumenteerde NTRK-genfusie mochten deelnemen aan onderzoek 1 en
aan onderzoek 3 (`SCOUT'). In onderzoek 2 (`NAVIGATE') werden alleen patiënten opgenomen die
TRK-fusie-positieve kanker hadden. De gepoolde primaire analyseset van de werkzaamheid omvat
192 patiënten met TRK-fusie-positieve kanker uit alle drie de onderzoeken, die een meetbare ziekte
hadden volgens RECIST v1.1, een primaire niet-CZS tumor, en die per juli 2020 ten minste één dosis
larotrectinib kregen. Deze patiënten moesten voorafgaande standaardtherapie hebben gekregen die
geschikt was voor hun tumortype en stadium van de ziekte, of die, naar het oordeel van de
onderzoeker, radicale chirurgie hadden moeten ondergaan (zoals amputatie van een ledemaat, resectie
in het gezicht of een procedure die verlamming veroorzaakte), of de kans moest klein zijn dat ze de
beschikbare standaardtherapieën zouden kunnen verdragen of dat ze een klinisch betekenisvol
voordeel ervan zouden hebben bij een ziekte in een gevorderd stadium. De belangrijkste
uitkomstmaatstaven voor werkzaamheid waren het totale responspercentage (ORR, overall response
rate) en de duur van de respons (DOR, duration of response), zoals vastgelegd door een geblindeerde,
onafhankelijke beoordelingscommissie (BIRC, Blinded Independent Review Committee).
Bovendien werden 33 patiënten met een primaire CZS-tumor en meetbare ziekte in de uitgangssituatie
behandeld in onderzoek 2 (`NAVIGATE') en in onderzoek 3 (`SCOUT'). Tweeëndertig van de 33
patiënten met een primaire CZS-tumor waren al eerder behandeld voor kanker (chirurgie,
radiotherapie en/of eerdere systemische therapie). Tumorresponsen werden beoordeeld door de
onderzoeker op basis van RANO- of RECIST-v1.1-criteria.
Voor identificatie van NTRK-genfusies werd gebruik gemaakt van de moleculaire testmethoden: Next
Generation Sequencing (NGS) gebruikt bij 196 patiënten, Polymerase Chain Reaction (PCR) gebruikt
bij 12 patiënten, fluorescentie-in-situ-hybridisatie (FISH) gebruikt bij 14 patiënten, en Nanostring,
Sanger seqencing en Chromosoom Microarray ieder bij 1 patiënt.

primaire CZS-tumoren.
Naam van het onderzoek,
Dosis en formulering
Tumortypes opgenomen n
onderzoeksopzet en patiëntenpopulatie
in de werkzaamheids-
analyse
Onderzoek 1
Doses tot 200 mg
Schildklier (n=4)
13
NCT02122913
eenmaal of tweemaal
Speekselklier (n=3)
daags (capsules van
GIST (n=2)a
· Fase I-, open-label dosisescalatie
25 mg of 100 mg, of
Wekedelensarcoom (n=2)
onderzoek met een uitbreidingsfase; voor drank van 20 mg/ml)
NSCLC (n=1)b, c
de uitbreidingsfase was tumoren met
Onbekende primaire kanker
NTRK-genfusie een vereiste
(n=1)
· Volwassen patiënten ( 18 jaar) met
gevorderde solide tumoren met een
NTRK-genfusie
Onderzoek 2 `NAVIGATE'
100 mg tweemaal daags Schildklier (n=24)b
118
NCT02576431
(capsules van 25 mg of Wekedelensarcoom (n=20)
100 mg, of drank van
Speekselklier (n=19)
· Fase II-, multinationaal, open-label
20 mg/ml)
NSCLC (n=13)b, c
onderzoek naar diverse tumoren
Primair CZS (n=9)
· Volwassen en pediatrische patiënten
Colorectaal (n=8)
12 jaar met gevorderde solide tumoren
Melanoom (n=6)
met een NTRK-genfusie
Borst, secretoir (n=4)
Borst, non-secretoir (n=3)
GIST (n=2)a
Gal (n=2)
Pancreas (n=2)
SCLC (n=1)b, d
Appendix (n=1)
Botsarcoom (n=1)
Levere (n=1)
Prostaat (n=1)
Cervix (n=1)
Onderzoek 3 `SCOUT'
Doses tot 100 mg/m2
Infantiel fibrosarcoom
94
NCT02637687
tweemaal daags
(n=40)
(capsules van 25 mg of Wekedelensarcoom (n=26)
· Fase I/II-, multinationaal, open-label,
100 mg, of drank van
Primair CZS (n=24)
dosisescalatie onderzoek met een
20 mg/ml)
Congenitaal mesoblastisch
uitbreidingsfase; voor het fase II-
nefroom (n=2)
uitbreidingscohort was gevorderde solide
Botsarcoom (n=1)
tumoren met een NTRK-genfusie,
Melanoom (n=1)
waaronder lokaal gevorderd infantiel
fibrosarcoom een vereiste
· Pediatrische patiënten 1 maand tot
21 jaar met gevorderde kanker of met
primaire CZS-tumoren
Totaal aantal patiënten (n)*
225
* Omvat 192 patiënten met tumorresponsbeoordeling door IRC en 33 patiënten met een primaire CZS-tumor (waaronder
astrocytoom, glioblastoom, glioom, glioneuronale tumoren, neuronale en gemengd neuronale-gliale tumoren, en primitieve
neuro-ectodermale tumor, niet gespecificeerd) met tumorresponsbeoordeling door de onderzoeker
a GIST: gastro-intestinale stromale tumor
b Hersenmetastasen waargenomen bij 7 patiënten met NSCLC, 4 met schildklier, 2 met een melanoom, 1 met SCLC en 1 met
(non-secretoire) borstkanker
c NSCLC: niet-kleincellige longkanker
d SCLC: kleincellige longkanker
e hepatocellulair carcinoom
waren de volgende: mediane leeftijd 38 jaar (spreiding 0,1-84 jaar); 37% < 18 jaar en 64% 18 jaar;
72% blank en 51% man; en ECOG PS 0-1 (87%), 2 (11%) of 3 (2%). Tweeënnegentig procent van de
patiënten was al eerder behandeld voor kanker, gedefinieerd als chirurgie, radiotherapie of
systemische therapie. Hiervan had 73% al eerder een systemische therapie gekregen met een mediaan
van 1 voorafgaand systemisch behandelingsschema. Zevenentwintig procent van alle patiënten had
nog geen systemische therapie gekregen. Bij die 192 patiënten waren de meest voorkomende
tumortypes wekedelensarcoom (25%), infantiel fibrosarcoom (21%), schildklierkanker (15%),
speekselkliertumor (11%), en longkanker (8%).
De uitgangskenmerken voor de 33 patiënten met primaire CZS-tumoren met een door de onderzoeker
beoordeelde NTRK-genfusie waren als volgt: mediane leeftijd van 9 jaar (spreiding 1,3-79 jaar); 26
patiënten < 18 jaar en 7 patiënten 18 jaar, en 24 patiënten blank en 17 patiënten mannelijk; en
ECOG PS 0-1 (28 patiënten) of 2 (4 patiënten). Tweeëndertig (97%) patiënten waren al eerder
behandeld voor hun kanker, gedefinieerd als chirurgie, radiotherapie of systemische therapie. Het
mediane aantal eerder ondergane systemische behandelingsschema's was 1.
Resultaten voor de werkzaamheid
De gepoolde resultaten voor de werkzaamheid voor totaal responspercentage, duur van respons en tijd
tot eerste respons, in de primaire analysepopulatie (n=192) en met post-hoc-toevoeging van primaire
CZS-tumoren (n=33) resulterend in de gepoolde populatie (n=225), worden gegeven in tabel 5 en
tabel 6.

Tabel 5: Gepoolde resultaten voor werkzaamheid bij solide tumoren inclusief en exclusief
primaire CZS-tumoren
Werkzaamheidsparameter
Analyse in solide
Analyse in solide
tumoren exclusief
tumoren inclusief
primaire
primaire CZS-tumoren
CZS-tumoren
(n=225)a, b

(n=192)a
Totale responspercentage (ORR, overall


response rate
) % (n)
72% (139)
65% (147)
[95%-BI]
[65; 79]
[59; 72]
Complete respons (CR)
23% (44)
21% (47)
Pathologische complete responsc
7% (13)
6% (13)
Partiële respons (PR)
43% (82)
39% (87)d
Tijd tot eerste respons (mediaan, maanden)
1,84
1,84
[spreiding]
[0,89; 16,20]
[0,89; 16,20]
Duur van respons (mediaan, maanden)
34,5
34,5
[spreiding]
[1,6+; 58,5+]
[1,6+; 58,5+]
% met een duur van 12 maanden
79%
79%
% met een duur van 24 maanden
66%
66%
+ duidt aan dat dit nog loopt.
a Analyse door de onafhankelijke beoordelingscommissie (Independent Review Committee, IRC) volgens RECIST v1.1 voor
solide tumoren met uitzondering van primaire CZS-tumoren (192 patiënten).
b Beoordeling door de onderzoeker met gebruik van criteria volgens ofwel RANO of RECIST v1.1 voor primaire
CZS-tumoren (33 patiënten).
c Een pathologische CR was een CR die bereikt werd door patiënten die behandeld waren met larotrectinib en vervolgens
chirurgische resectie hadden ondergaan, en bij wie bij pathologische beoordeling na afloop van de chirurgie geen
levensvatbare tumorcellen en negatieve resectiemarges werden gevonden. De pre-chirurgische beste respons voor deze
patiënten werd na chirurgie geherclassificeerd als pathologische CR volgens RECIST v.1.1.
d Bij nog eens 1% (2 patiënten met primaire CZS-tumoren) was een partiële respons aanwezig, nog te bevestigen.

ORRa
DOR
Tumortype
Patiënten
(n=225)
%
95%-BI
maanden
Bereik
12
24
(maanden)
Wekedelensarcoom
48
69%
54%; 81%
78%
63%
1,9+; 54,7
Infantiel
fibrosarcoom
40
93%
80%; 98%
80%
62%
1,6+; 38,5+
Primair CZS
33
24%
11%; 42%
75%
NB
3,8; 22,0+
Schildklier
28
64%
44%; 81%
94%
76%
2,8+; 39,2+
Speekselklier
22
86%
65%; 97%
89%
84%
7,4; 58,5+
Long
15
87%
60%; 98%
64%
64%
1,9+; 45,1+
Colon
8
38%
9%; 76%
67%
67%
5,6; 27,3
Melanoom
7
43%
10%; 82%
50%
NB
1,9+; 23,2+
Borst
7


Secretoirb
4
75%
19%, 99%
0%
0%
9,4+; 11,1
Non-secretoirc
3
67%
9%, 99%
100%
NB
15,2; 23,0+
Gastro-intestinale
stromale tumor
4
100%
40%; 100%
75%
38%
9,5; 31,1+
Botsarcoom
2
50%
1%; 99%
0%
0%
9,5
Cholangio-
carcinoomd
2
0%
NVT
NVT
NVT
NVT
Pancreas
2
0%
NVT
NVT
NVT
NVT
Congenitaal
mesoblastisch
2
100%
16%; 100%
100%
100%
6,4+; 24,2+
nefroom
Onbekende primaire
kanker
1
100%
3%, 100%
0%
0%
7,4
Appendix
1
0%
NVT
NVT
NVT
NVT
Leverd
1
0%
NVT
NVT
NVT
NVT
Prostaat
1
0%
NVT
NVT
NVT
NVT
Cervix
1
0%
NVT
NVT
NVT
NVT
DOR: duur van respons
NVT: niet van toepassing vanwege kleine aantallen of geen respons
NB: niet bereikt
+ duidt aan dat de respons nog steeds aanhoudt
a Geëvalueerd met analyse door een onafhankelijke beoordelingscommissie (Independent Review Committee, IRC) volgens
RECIST v1.1 voor alle tumortypes, behalve voor patiënten met een primaire CZS-tumor die werden geëvalueerd door een
beoordeling door de onderzoeker met gebruik van criteria volgens ofwel RANO of RECIST v1.1
b 2 met een complete respons, 1 met een partiële respons
c 1 met een complete respons, 1 met een partiële respons
d 1 patiënt die niet evalueerbaar is
Omdat TRK-fusie-positieve kanker slechts zelden voorkomt, werden veel typen tumoren bij patiënten
onderzocht, waarbij sommige typen tumoren slechts bij een beperkt aantal patiënten voorkwamen,
hetgeen leidt tot onzekerheid in de ORR bepaling per tumor type. De ORR in de totale populatie geeft
mogelijk niet de verwachte respons bij een specifiek tumortype weer.
In de subpopulatie volwassenen (n=122) was de ORR 64%. In de pediatrische subpopulatie (n=70)
bedroeg de ORR 87%.
Bij 198 patiënten met brede moleculaire karakterisering vóór behandeling met larotrectinib, was de
ORR 55% bij 95 patiënten met andere genomische veranderingen naast NTRK-genfusie en 70% bij
103 patiënten zonder andere genomische veranderingen.

De gepoolde primaire analyseset bestond uit 192 patiënten en omvatte geen primaire CZS-tumoren.
De mediane behandelingsduur vóór ziekteprogressie bedroeg 34,5 maanden (spreiding: 1,6 tot
58,5 maanden) op basis van vergrendeling van de gegevens in juli 2020. Negenenzeventig procent van
de patiënten had VITRAKVI gedurende minstens 12 maanden gekregen en 66% gedurende minstens
24 maanden, waarbij de follow-up nog doorliep op het moment van de analyse.
Op het moment van de analyse was de mediane duur van respons 34,5 maanden (spreiding: 1,6+ tot
58,5+). Naar schatting 79% [95%-BI: 72; 86] van de responsen duurde 12 maanden of langer en 66%
[95%-BI: 57; 73] van de responsen duurde 24 maanden of langer. Negenentachtig procent (89%)
[95%-BI: 85; 94] van de behandelde patiënten was één jaar na aanvang van de behandeling nog in
leven en 82% [95%-BI: 76; 88] na twee jaar waarbij de mediane duur voor de algehele overleving nog
niet bereikt was. Op het moment van de analyse was de mediane progressievrije overleving
33,4 maanden, met een progressievrije overleving van 67% [95%-BI: 60; 74] na 1 jaar en 57%
[95%-BI: 49; 65] na 2 jaar.
De mediane wijziging in tumorgrootte in de gepoolde primaire analyseset was een afname met 70%.
Patiënten met primaire CZS-tumoren
Op het moment van vergrendeling van de gegevens was een bevestigde respons waargenomen bij
8 van de 33 patiënten met een primaire CZS-tumor (24%); 3 van de 33 patiënten (9%) hadden een
complete respons en 5 patiënten (15%) een partiële respons. Daarnaast was bij 2 patiënten (6%) een
nog niet bevestigde partiële respons waargenomen. Nog eens 20 patiënten (61%) hadden stabiele
ziekte. Drie patiënten (9%) hadden progressieve ziekte. Op het moment van vergrendeling van de
gegevens varieerde de behandelingsduur van 1,2 tot 31,3 maanden en duurde die voort bij 18 van de
33 patiënten, van wie één patiënt behandeling na progressie kreeg.
Voorwaardelijke toelating
Dit geneesmiddel is geregistreerd in het kader van een zogeheten 'voorwaardelijke toelating'. Dit
betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht.
Het Europees Geneesmiddelenbureau zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel op zijn minst
eenmaal per jaar beoordelen en zo nodig deze SmPC aanpassen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij kankerpatiënten die VITRAKVI-capsules kregen, werden ongeveer 1 uur na de toediening
maximale plasmaspiegels (Cmax) van larotrectinib bereikt. De halfwaardetijd (t½) bedraagt ongeveer
3 uur en steady-state wordt binnen 8 dagen bereikt met een 1,6-voudige systemische accumulatie. Bij
de aanbevolen dosis van 100 mg, tweemaal daags ingenomen, bedroeg het rekenkundige gemiddelde
bij steady-state (± standaardafwijking) voor Cmax en dagelijkse AUC bij volwassenen respectievelijk
914 ± 445 ng/ml en 5.410 ± 3.813 ng*uur/ml. In-vitro-onderzoeken wijzen uit dat larotrectinib geen
substraat is voor zowel OATP1B1 of OATP1B3.
In-vitro-onderzoeken wijzen uit dat larotrectinib geen remmend effect heeft op CYP1A2, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 of CYP2D6 bij klinisch relevante concentraties en dat het
onwaarschijnlijk is dat het invloed heeft op de klaring van substraten van deze CYP's.
In vitro onderzoeken wijzen uit dat larotrectinib geen remmend effect heeft op de transporteiwitten
BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 en MATE2-K bij klinisch
relevante concentraties en dat het onwaarschijnlijk is dat het invloed heeft op de klaring van substraten
van deze transporteiwitten.

VITRAKVI is als formulering verkrijgbaar in de vorm van een capsule en drank.
Na een enkele orale dosis van 100 mg bedroeg de gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid
van larotrectinib 34% (spreiding: 32% tot 37%). Bij gezonde volwassen personen was de AUC van
larotrectinib voor de formulering als drank vergelijkbaar met die van de capsule, waarbij de Cmax 36%
hoger lag met de formulering van de drank.
Vergeleken met de Cmax en AUC na vasten 's nachts was bij gezonde personen die VITRAKVI
toegediend kregen na een vet- en calorierijke maaltijd de Cmax van larotrectinib verlaagd met ongeveer
35% en was er geen effect op de AUC.
Effect van middelen die de pH van de maag verhogen, op larotrectinib
Larotrectinib heeft een oplosbaarheid die afhankelijk is van de pH. In-vitro-onderzoeken tonen aan dat
larotrectinib volledig oplosbaar is over het volledige pH-bereik van het maag-darmkanaal, in vloeibare
volumes die relevant zijn voor het maag-darmkanaal. Daarom is het onwaarschijnlijk dat larotrectinib
wordt beïnvloed door pH-modificerende middelen.
Distributie
Het gemiddelde distributievolume van larotrectinib bij gezonde volwassen personen bedroeg 48 l na
intraveneuze toediening van een i.v. microtracer in combinatie met een orale dosis van 100 mg.
Binding van larotrectinib aan humane plasma-eiwitten in vitro bedroeg ongeveer 70% en vond
onafhankelijk van de geneesmiddelconcentratie plaats. De concentratieverhouding van
bloed-tot-plasma bedroeg ongeveer 0,9.
Biotransformatie
Larotrectinib werd in vitro voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4/5. Na orale toediening van
een enkele dosis van 100 mg radioactief gelabeld larotrectinib aan gezonde volwassen personen,
waren ongewijzigd larotrectinib (19%) en een O-glucuronide dat na verlies van de
hydroxypyrrolidine-ureumgroep wordt gevormd (26%), de belangrijkste circulerende radioactieve
geneesmiddelcomponenten.
Eliminatie
De halfwaardetijd van larotrectinib in plasma van kankerpatiënten die tweemaal daags 100 mg
VITRAKVI kregen, bedroeg ongeveer 3 uur. De gemiddelde klaring (CL) van larotrectinib bedroeg
ongeveer 34 l/uur na intraveneuze toediening van een i.v. microtracer in combinatie met een orale
dosis van 100 mg VITRAKVI.
Uitscheiding
Na orale toediening van 100 mg radioactief gelabeld larotrectinib aan gezonde volwassen personen
werd 58% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in feces en 39% in urine. Wanneer een
i.v. microtracerdosis werd gegeven in combinatie met een orale dosis van 100 mg larotrectinib werd
35% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in feces en 53% in urine. De fractie die als
ongewijzigd geneesmiddel werd uitgescheiden in urine bedroeg 29% na toediening van een i.v.
microtracerdosis, wat erop duidt dat 29% van de totale klaring plaatsvond via directe uitscheiding via
de nieren.
Lineariteit/non-lineariteit
Het gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC) en de maximale plasmaconcentratie (Cmax)
van larotrectinib na een enkele dosis bij gezonde volwassen personen waren tot 400 mg evenredig met
de dosis en bij doses van 600 tot 900 mg iets hoger dan evenredig met de dosis.

Pediatrische patiënten
Op basis van populatiefarmacokinetische analyses was de blootstelling (Cmax en AUC) bij pediatrische
patiënten bij de aanbevolen dosis van 100 mg/m2 met een maximum van tweemaal daags 100 mg
hoger dan bij volwassenen ( 18 jaar oud) die de dosis van tweemaal daags 100 mg kregen (zie
tabel 7).
Gegevens over de blootstelling bij kleine kinderen (1 maand tot < 2 jaar oud) bij de aanbevolen
dosering zijn beperkt (n = 40).

Tabel 7: Blootstelling (Cmax en AUC op dag 1a) bij patiënten per leeftijdsgroep bij de aanbevolen
dosis van 100 mg/m2 met een maximum van tweemaal daags 100 mg
Leeftijdsgroep
n=348b
Veranderingsfactor vergeleken met patiënten 18 jaarc
Cmax
AUCa
1 tot < 3 maanden
9
4,2
4,5
3 tot < 6 maanden
4
2,6
2,5
6 tot < 12 maanden
18
2,5
1,9
1 tot < 2 jaar
9
2,0
1,4
2 tot < 6 jaar
31
2,0
1,4
6 tot < 12 jaar
26
1,5
1,2
12 tot < 18 jaar
27
1,2
1,0
18 jaar
224
1,0
1,0
a gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC) voor 24 uur op dag 1
b aantal patiënten met 26 november 2020 als datum van de vergrendeling van de gegevens
c veranderingsfactor is de ratio van de genoemde groep ten opzichte van de 18 jaar groep. Een veranderingsfactor van 1
staat gelijk aan niet verschillend.
Ouderen
Er zijn beperkte gegevens met ouderen. Farmacokinetische gegevens zijn slechts beschikbaar voor
2 patiënten ouder dan 65 jaar.
Patiënten met leverinsufficiëntie
Een farmacokinetisch onderzoek werd uitgevoerd bij personen met lichte (Child-Pugh A), matig
ernstige (Child-Pugh B) en ernstige (Child-Pugh C) leverinsufficiëntie, en bij gezonde volwassen
controlepersonen met een normale leverfunctie die overeenstemden qua leeftijd, body mass index en
geslacht. Alle personen kregen een enkele dosis van 100 mg larotrectinib. Bij personen met een lichte,
matig ernstige en ernstige leverfunctiestoornis werd respectievelijk een 1,3-voudige, 2-voudige en
3,2-voudige stijging van de AUC0-inf van larotrectinib waargenomen ten opzichte van de personen met
een normale leverfunctie. De Cmax vertoonde een lichte stijging met respectievelijk een factor 1,1, 1,1
en 1,5.
Patiënten met nierinsufficiëntie
Een farmacokinetisch onderzoek werd uitgevoerd bij personen met terminale nierinsufficiëntie die
dialyse nodig hadden en bij gezonde volwassen controlepersonen met een normale nierfunctie die
overeenstemden qua leeftijd, body mass index en geslacht. Alle personen kregen een enkele dosis van
100 mg larotrectinib. Ten opzichte van personen met een normale nierfunctie werd bij personen met
nierinsufficiëntie een 1,25- en 1,46-voudige stijging waargenomen voor respectievelijk de Cmax en
AUC0-inf van larotrectinib.
Andere bijzondere populaties
Geslacht bleek niet in klinisch significante mate invloed te hebben op de farmacokinetiek van
larotrectinib. Er waren onvoldoende gegevens voor onderzoek naar de potentiële invloed van ras op de
systemische blootstelling aan larotrectinib.

Systemische toxiciteit

Systemische toxiciteit werd geëvalueerd in onderzoeken bij ratten en apen met een dagelijkse orale
toediening tot maximaal 3 maanden. Dosisbeperkende huidlaesies werden alleen waargenomen bij
ratten en waren de hoofdoorzaak voor mortaliteit en morbiditeit. Bij apen werden geen huidlaesies
waargenomen.
Bij apen waren klinische tekenen van gastro-intestinale toxiciteit dosisbeperkend. Bij ratten werd
ernstige toxiciteit (STD10) waargenomen bij doses die overeenstemden met 1-2 maal de humane AUC
bij de aanbevolen klinische dosis. Bij apen werd geen relevante systemische toxiciteit waargenomen
bij doses die overeenstemden met > 10 maal de humane AUC bij de aanbevolen klinische dosis.
Embryotoxiciteit/teratogeniciteit
Bij drachtige ratten en konijnen bij doses die toxisch waren voor het moederdier, d.w.z.
overeenkomend met 32 maal (ratten) en 16 maal (konijnen) de humane AUC bij de aanbevolen
klinische dosis, was larotrectinib bij dagelijkse dosering gedurende de periode van organogenese niet
teratogeen en embryotoxisch. Bij beide diersoorten passeert larotrectinib de placenta.
Reproductietoxiciteit
Er is met larotrectinib geen onderzoek naar de vruchtbaarheid uitgevoerd. In 3 maanden durende
onderzoeken naar de toxiciteit had larotrectinib geen histologisch effect op de mannelijke
voortplantingsorganen van ratten en apen bij de hoogste geteste doses die overeenkomen met ongeveer
7 maal (mannelijke ratten) en 10 maal (mannelijke apen) de humane AUC bij de aanbevolen klinische
dosis. Bovendien had larotrectinib geen effect op spermatogenese bij ratten.
In een 1 maand durend onderzoek met herhaalde dosering bij ratten werden minder corpora lutea, een
toegenomen incidentie van anoestrus en een verminderd uterusgewicht met atrofie van de uterus
waargenomen; deze effecten waren omkeerbaar. In 3 maanden durende onderzoeken naar de toxiciteit
bij ratten en apen werden geen effecten waargenomen op de vrouwelijke voortplantingsorganen bij
doses die overeenkomen met ongeveer 3 maal (vrouwelijke ratten) en 17 maal (vrouwelijke apen) de
humane AUC bij de aanbevolen klinische dosis.
Larotrectinib werd aan jonge ratten toegediend van dag 7 tot 70 na de geboorte (PND, postnatale dag).
Mortaliteit vóór het spenen (vóór PND 21) werd waargenomen bij het hoge dosisniveau dat
overeenkomt met 2,5 tot 4 maal de AUC bij de aanbevolen dosis. Effecten op de groei en het
zenuwstelsel werden gezien bij 0,5 tot 4 maal de AUC bij de aanbevolen dosis. De toename van het
lichaamsgewicht was bij mannetjes- en vrouwtjespups vóór het spenen verminderd, met een stijging
bij vrouwtjes na het spenen aan het eind van de blootstelling, terwijl bij mannetjes verminderde
toename van het lichaamsgewicht ook na het spenen werd gezien, zonder herstel. De verminderde
groei bij mannetjes ging gepaard met verlate puberteit. Effecten op het zenuwstelsel (d.w.z.
veranderde functionaliteit van de achterpoot en, waarschijnlijk, vaker sluiten van de oogleden)
vertoonden gedeeltelijk herstel. Er werd ook een daling van het percentage drachten gemeld, ondanks
de normale paring bij het hoge dosisniveau.
Genotoxiciteit en carcinogeniciteit
Er is met larotrectinib geen onderzoek naar carcinogeniciteit uitgevoerd.
Larotrectinib was niet mutageen bij bacteriële reverse mutatie (Ames)-tests en bij in vitro
mutagenesetests bij zoogdieren. Larotrectinib was negatief in de in vivo micronucleustest bij muizen
bij de maximaal verdragen dosis van 500 mg/kg.

In vitro en in vivo werd bij diverse diersoorten de veiligheidsfarmacologie van larotrectinib
geëvalueerd in diverse onderzoeken naar de effecten op het cardiovasculaire stelsel, CZS,
ademhalings- en gastro-intestinale stelsel. Larotrectinib had geen nadelig effect op hemodynamische
parameters en ECG-intervallen bij telegemeten apen bij blootstellingen (Cmax) die ongeveer het 6-voud
zijn van de humane therapeutische blootstellingen. Bij volwassen dieren (ratten, muizen, java-apen)
vertoonde larotrectinib geen neuropsychologische bevindingen bij een blootstelling (Cmax) die
minstens 7 maal hoger was dan de humane blootstelling. Bij ratten had larotrectinib geen effect op de
ademhalingsfunctie, bij blootstellingen (Cmax) van ten minste 8 maal de humane therapeutische
blootstelling. Bij ratten versnelde larotrectinib de darmtransit en verhoogde de maagsapsecretie en
zuurgraad in de maag.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Gezuiverd water
Sucrose
Hydroxypropylbetadex
Glycerol (E 422)
Sorbitol (E 420)
Natriumcitraat (E 331)
Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat (E 339)
Citroenzuur (E 330)
Propyleenglycol (E 1520)
Kaliumsorbaat (E 202)
Methylparahydroxybenzoaat (E 218)
Citrusfruitsmaakstof
Natuurlijke smaakstof

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Na opening: 30 dagen.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C)

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na opening, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Fles van amberkleurig glas (type III) met een kindveilige dop van polypropyleen (PP) met
verzegelingsstrip van polyethyleen (PE).
Elke doos bevat één fles met 100 ml drank.

Instructies voor gebruik:
Doseerspuit voor orale toediening
-
Gebruik een geschikte doseerspuit voor orale toediening met CE-markering en een flesadapter
(diameter 28 mm) indien van toepassing.
-
Gebruik voor volumes kleiner dan 1 ml een doseerspuit voor orale toediening van 1 ml
met een maatverdeling per 0,1 ml.
-
Gebruik voor volumes van 1 ml en groter een doseerspuit voor orale toediening van 5 ml
met een maatverdeling per 0,2 ml.
-
Open de fles: druk op de dop van de fles en draai hem linksom.
-
Breng de flesadapter in de hals van de fles in en zorg dat deze stevig vast zit.
-
Pak de doseerspuit voor orale toediening en zorg dat de zuiger volledig is ingedrukt. Breng de
doseerspuit voor orale toediening in de opening van de adapter in. Draai de fles ondersteboven.
-
Vul de doseerspuit voor orale toediening met een kleine hoeveelheid oplossing door de zuiger
omlaag te trekken. Duw vervolgens de zuiger omhoog om eventuele bellen te verwijderen.
-
Trek de zuiger omlaag tot aan de schaalmarkering die overeenkomt met de voorgeschreven
hoeveelheid in ml.
-
Draai de fles weer rechtop en trek de doseerspuit voor orale toediening uit de flesadapter.
-
Duw de zuiger langzaam in en richt de vloeistof naar de binnenkant van de wang, zodat deze op
een natuurlijke wijze wordt doorgeslikt.
-
Sluit de fles met de oorspronkelijke dop van de fles (en laat de adapter op zijn plaats zitten).
Neus-maagsonde
-
Gebruik een geschikte neus-maagsonde. De buitendiameter van de neus-maagsonde dient te
worden gekozen op basis van de kenmerken van de patiënt. Veelgebruikte diameters en lengtes
van de sonde en afgeleide vulvolumes worden weergegeven in tabel 8.
-
De toediening van voeding dient te worden gestopt en de sonde te worden doorgespoeld met
minimaal 10 ml water. OPMERKING: zie het punt hieronder voor uitzonderingen voor
pasgeborenen en patiënten met vochtrestricties.
-
Er dient een geschikte spuit te worden gebruikt om VITRAKVI in de neus-maagsonde toe te
dienen.
De sonde dient daarna nogmaals met minimaal 10 ml water te worden doorgespoeld om ervoor
te zorgen dat de dosis VITRAKVI volledig wordt toegediend en om de sonde te reinigen.
Bij pasgeborenen en kinderen met vochtrestricties kan een minimaal doorspoelvolume van
0,5 ml tot 1 ml, of doorspoelen met lucht, nodig zijn om VITRAKVI geheel toe te dienen.
-
Start de toediening van voeding weer.

Tabel 8: Aanbevolen afmetingen van de sonde per leeftijdscategorie
Patiënt
Diameter sonde
Diameter sonde
Lengte sonde
Vulvolume
voor
voor voedingen
(cm)
sonde (ml)
standaardvoedingen met hoge
dichtheid
Pasgeborene 4-5 FR
6 FR
40-50
0,25-0,5
Kind
6 FR
8 FR
50-80
0,7-1,4
Volwassene 8 FR
10 FR
80-120
1,4-4,2
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1385/003 ­ VITRAKVI 20 mg/ml drank
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 september 2019
Datum van laatste verlenging: 18 augustus 2021
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VITRAKVI 20 mg/ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml drank bevat larotrectinibsulfaat overeenkomend met 20 mg larotrectinib.
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke ml drank bevat 2 ml natriumbenzoaat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank.
Kleurloze tot gele of oranje of rode of bruine oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
VITRAKVI als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen en pediatrische
patiënten met solide tumoren die een neurotrofe tyrosinereceptorkinase (NTRK)-genfusie vertonen,
- die een ziekte hebben die lokaal gevorderd of gemetastaseerd is of waarbij de kans groot is dat
chirurgische resectie leidt tot ernstige morbiditeit, en
- die geen bevredigende behandelopties hebben (zie rubriek 4.4 en 5.1).
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met VITRAKVI moet worden gestart door artsen met ervaring in de toediening van
antikankertherapieën.
De aanwezigheid van een NTRK-genfusie in een tumormonster moet worden bevestigd met een
gevalideerde test alvorens te starten met de behandeling met VITRAKVI.
Dosering
Volwassenen
De aanbevolen dosis bij volwassenen is 100 mg larotrectinib, tweemaal daags, tot ziekteprogressie of
totdat zich een onaanvaardbare toxiciteit voordoet.
Pediatrische patiënten
Dosering bij pediatrische patiënten is gebaseerd op het lichaamsoppervlak (BSA, body surface area).
De aanbevolen dosis bij pediatrische patiënten is 100 mg/m2 larotrectinib, tweemaal daags, met een
maximum van 100 mg per dosis tot ziekteprogressie of totdat zich een onaanvaardbare toxiciteit
voordoet.
Als een dosis is vergeten, mag de patiënt geen twee doses tegelijkertijd innemen om een vergeten
dosis in te halen. Patiënten moeten de volgende dosis op het eerstvolgende geplande tijdstip innemen.
Als de patiënt na inname van een dosis braakt, mag de patiënt geen aanvullende dosis innemen ter
compensatie van het braken.
Aanpassing van de dosis
Voor alle bijwerkingen van graad 2 kan voortzetting van de toediening gepast zijn, hoewel
nauwgezette controle aanbevolen wordt om ervoor te zorgen dat de toxiciteit niet verergert. Patiënten
met verhoogde alanineaminotransferase (ALAT)- en/of aspartaataminotransferase (ASAT)-waarden
van graad 2 moeten na waarneming van een toxiciteit van graad 2 elke een tot twee weken met seriële
laboratoriumevaluaties worden gevolgd totdat deze toxiciteit verdwenen is, om na te gaan of een
onderbreking of verlaging van de dosis noodzakelijk is.
Voor bijwerkingen van graad 3 of 4 geldt het volgende:
-
Het gebruik van VITRAKVI dient te worden onderbroken totdat de bijwerking verdwijnt of
verbetert tot de uitgangssituatie of graad 1. Het gebruik dient te worden hervat bij de volgende
aanpassing van de dosis als de bijwerking binnen 4 weken verdwijnt.
-
VITRAKVI dient definitief te worden stopgezet als een bijwerking niet binnen 4 weken
verdwijnt.
De aanbevolen aanpassingen van de dosis voor VITRAKVI bij bijwerkingen worden gegeven in
tabel 1.

Tabel 1: Aanbevolen aanpassingen van de dosis voor VITRAKVI bij bijwerkingen
Volwassen en
Pediatrische patiënten met een
Dosisaanpassing
pediatrische patiënten met een
lichaamsoppervlak van
lichaamsoppervlak van minder
ten minste 1,0 m2
dan 1,0 m2
Eerste
75 mg tweemaal daags
75 mg/m2 tweemaal daags
Tweede
50 mg tweemaal daags
50 mg/m2 tweemaal daags
Derde
100 mg eenmaal daags
25 mg/m2 tweemaal daagsa
a Pediatrische patiënten die 25 mg/m² tweemaal daags krijgen, dienen deze dosis te blijven continueren, ook als het
lichaamsoppervlak tijdens de behandeling groter wordt dan 1,0 m². Bij de derde dosisaanpassing dient de maximale dosis
25 mg/m² tweemaal daags te zijn.
VITRAKVI dient definitief te worden stopgezet bij patiënten die VITRAKVI na drie
dosisaanpassingen niet kunnen verdragen.
Bijzondere populaties
Oudere patiënten
Bij oudere patiënten wordt niet aanbevolen de dosis aan te passen (zie rubriek 5.2).
Leverinsufficiëntie
De startdosis van VITRAKVI dient met 50% te worden verlaagd bij patiënten met matig ernstige
(Child-Pugh B) tot ernstige (Child-Pugh C) leverinsufficiëntie. Voor patiënten met lichte
(Child-Pugh A) leverinsufficiëntie wordt niet aanbevolen om de dosis aan te passen (zie rubriek 5.2).
Nierinsufficiëntie
Voor patiënten met nierinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast (zie rubriek 5.2).
Als gelijktijdige toediening met een sterke CYP3A4-remmer noodzakelijk is, dient de dosis
VITRAKVI met 50% te worden verlaagd. Nadat de remmer gedurende 3 tot 5
eliminatiehalfwaardetijden is stopgezet, dient het gebruik van VITRAKVI te worden hervat met de
dosis die voorafgaand aan het instellen van de CYP3A4-remmer werd ingenomen (zie rubriek 4.5).
Wijze van toediening
VITRAKVI is bestemd voor oraal gebruik.
VITRAKVI is verkrijgbaar als een capsule of drank met equivalente orale biologische
beschikbaarheid; ze kunnen uitwisselbaar worden gebruikt.
De drank dient via de mond te worden toegediend met een doseerspuit voor orale toediening met een
volume van 1 ml of 5 ml of enteraal via een neus-maagsonde.
-
Voor doses van minder dan 1 ml dient een doseerspuit voor orale toediening van 1 ml te worden
gebruikt. Het berekende dosisvolume dient te worden afgerond naar de dichtstbijzijnde 0,1 ml.
-
Voor doses van 1 ml en hoger dient een doseerspuit voor orale toediening van 5 ml te worden
gebruikt. Het dosisvolume dient te worden berekend tot op de dichtstbijzijnde 0,2 ml.
-
VITRAKVI mag niet worden gemengd met voedingsformules als het via een neus-maagsonde
wordt toegediend. Mengen met de voedingsformules zou kunnen leiden tot verstopping van de
slang.
-
Voor instructies voor het gebruik van doseerspuiten voor orale toediening en voedingssondes,
zie rubriek 6.6.
De drank kan met of zonder voedsel worden ingenomen, maar mag niet worden ingenomen met
grapefruit of grapefruitsap.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Werkzaamheid bij verschillende soorten tumoren
Het voordeel van VITRAKVI is vastgesteld in onderzoeken met een enkelvoudige arm waaraan een
relatief klein aantal patiënten deelnam bij wie de tumoren NTRK-genfusies vertonen. Gunstige
effecten van VITRAKVI zijn aangetoond in een beperkt aantal tumortypen op basis van de totale
respons en de duur van de respons. Het effect kan kwantitatief verschillen, afhankelijk van het type
tumor en van gelijktijdige genetische veranderingen (zie rubriek 5.1). Om deze redenen moet
VITRAKVI alleen worden gebruikt als er geen behandelingsopties zijn waarbij een klinisch voordeel
is vastgesteld, of als dergelijke behandelingsopties zijn uitgeput (d.w.z. geen bevredigende
behandelingsopties).
Neurologische reacties
Neurologische reacties, waaronder duizeligheid, loopstoornis en paresthesie, zijn gemeld bij patiënten
die larotrectinib kregen (zie rubriek 4.8). De meeste neurologische reacties traden voor het eerst op
binnen de eerste drie maanden van de behandeling. Het onderbreken, verlagen of stopzetten van de
dosering van VITRAKVI dient te worden overwogen, afhankelijk van de ernst en het aanhouden van
deze symptomen (zie rubriek 4.2).

Verhoogde ALAT- en ASAT-waarden zijn gemeld bij patiënten die larotrectinib kregen (zie
rubriek 4.8). De meeste verhoogde ALAT- en ASAT-waarden kwamen voor in de eerste 3 maanden
van de behandeling.
De leverfunctie moet, met inbegrip van evaluatie van ALAT en ASAT, worden gecontroleerd vóór de
eerste dosis en maandelijks gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling, vervolgens periodiek
tijdens de behandeling en met frequentere tests bij patiënten die verhoogde transaminasewaarden
ontwikkelen. De toediening van VITRAKVI dient te worden onderbroken of definitief te worden
stopgezet op basis van de ernst. Bij een onderbreking dient de dosis aangepast te worden wanneer de
toediening van VITRAKVI wordt hervat (zie rubriek 4.2).
Gelijktijdige toediening met CYP3A4/P-gp-inductoren
Gelijktijdige toediening van sterke of matige CYP3A4/P-gp-inductoren met VITRAKVI moet worden
vermeden vanwege een risico op verminderde blootstelling (zie rubriek 4.5).
Anticonceptie bij vrouwen en mannen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken zolang zij
VITRAKVI innemen en gedurende minimaal één maand na het stoppen van de behandeling (zie
rubriek 4.5 en 4.6).
Mannen die kinderen kunnen verwekken en een vrouwelijke partner hebben die niet zwanger is maar
wel zwanger kan worden, dienen het advies te krijgen om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken
tijdens de behandeling met VITRAKVI en gedurende minimaal één maand na de laatste dosis (zie
rubriek 4.6).
Belangrijke informatie over enkele van de bestanddelen
Natriumbenzoaat: dit geneesmiddel bevat 2 mg per 1 ml.
Natrium: dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 5 ml, dat wil zeggen dat het
in wezen `natriumvrij' is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere middelen op larotrectinib

Effect van CYP3A-, P-gp- en BCRP-remmers op larotrectinib
Larotrectinib is een substraat van cytochroom P450 (CYP) 3A, P-glycoproteïne (P-gp) en Breast
Cancer Resistance Protein (BCRP). Gelijktijdige toediening van VITRAKVI met sterke CYP3A-,
P-gp- en BCRP-remmers (bijvoorbeeld atazanavir, claritromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol,
nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine, troleandomycine, voriconazol of grapefruit)
kunnen de plasmaconcentraties van larotrectinib verhogen (zie rubriek 4.2).
Klinische gegevens bij gezonde volwassen personen duiden erop dat gelijktijdige toediening van een
enkele dosis van 100 mg VITRAKVI met 200 mg itraconazol (een sterke CYP3A-, P-gp- en
BCRP-remmer) eenmaal daags gedurende 7 dagen leidde tot een 2,8-voudige en 4,3-voudige toename
van respectievelijk de Cmax en AUC van larotrectinib.
Klinische gegevens bij gezonde volwassen personen duiden erop dat gelijktijdige toediening van een
enkele dosis van 100 mg VITRAKVI met een enkele dosis van 600 mg rifampine (een P-gp- en
BCRP-remmer) leidde tot een 1,8-voudige en 1,7-voudige toename van respectievelijk de Cmax en
AUC van larotrectinib.
Effect van CYP3A- en P-gp-inductoren op larotrectinib
Gelijktijdige toediening van VITRAKVI met sterke of matige CYP3A- en P-gp-inductoren
(bijvoorbeeld carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampine of sint-janskruid) kan de
plasmaconcentraties van larotrectinib verlagen en dient te worden vermeden (zie rubriek 4.4).
enkele dosis van 100 mg VITRAKVI met 600 mg rifampine (een sterke CYP3A- en P-gp-inductor)
eenmaal daags gedurende 11 dagen leidde tot een afname van 71% en 81% van respectievelijk de Cmax
en AUC van larotrectinib. Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over het effect van een matige
inductor, maar een afname van de blootstelling aan larotrectinib is te verwachten.
Effecten van larotrectinib op andere middelen
Effect van larotrectinib op CYP3A-substraten
Klinische gegevens bij gezonde volwassen personen duiden erop dat gelijktijdige toediening van
VITRAKVI (100 mg tweemaal daags gedurende 10 dagen) leidde tot een 1,7-voudige toename van de
Cmax en AUC van oraal midazolam, vergeleken met alleen midazolam, wat doet vermoeden dat
larotrectinib een zwak remmend effect heeft op CYP3A.
Bij patiënten die VITRAKVI innemen, is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik van
CYP3A-substraten met een smalle therapeutische index (bijvoorbeeld alfentanil, ciclosporine,
dihydro-ergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, kinidine, sirolimus of tacrolimus). Als
gelijktijdig gebruik van deze CYP3A-substraten met smalle therapeutische index noodzakelijk is bij
patiënten die VITRAKVI innemen, moet de dosis van de CYP3A-substraten mogelijk worden
verlaagd vanwege bijwerkingen.
Effect van larotrectinib op CYP2B6-substraten
In­vitro-onderzoeken duiden erop dat larotrectinib een inducerend effect heeft op CYP2B6.
Gelijktijdige toediening van larotrectinib met CYP2B6-substraten (bijvoorbeeld bupropion, efavirenz)
kan de plasmaspiegels van deze stoffen verlagen.
Effect van larotrectinib op andere transporter-substraten
In-vitro-onderzoeken duiden erop dat larotrectinib een remmer is van OATP1B1. Er zijn geen
klinische onderzoeken uitgevoerd naar de interacties met OATP1B1-substraten. Daarom kan niet
worden uitgesloten dat gelijktijdige toediening van larotrectinib met OATP1B1-substraten
(bijvoorbeeld valsartan, statines) de plasmaspiegels van deze stoffen kan verhogen.
Effect van larotrectinib op substraten van pregnane-X-receptor (PXR)-gereguleerde enzymen
In­vitro-onderzoeken wijzen erop dat larotrectinib een zwakke induceerder is van PXR-gereguleerde
enzymen (bijvoorbeeld CYP2C-familie en UGT). Gelijktijdige toediening van larotrectinib met
CYP2C8-, CYP2C9- of CYP2C19-substraten (bijvoorbeeld repaglinide, warfarine, tolbutamide of
omeprazol) kan de plasmaspiegels van deze stoffen verlagen.
Hormonale anticonceptiva
Het is op dit moment niet bekend of larotrectinib de effectiviteit van systemisch werkende hormonale
anticonceptie kan verminderen. Daarom dienen vrouwen die systemisch werkende hormonale
anticonceptiva gebruiken het advies te krijgen om daarnaast ook een barrièremethode toe te passen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen

Op basis van het werkingsmechanisme kan een schadelijk effect op de foetus niet worden uitgesloten
wanneer larotrectinib wordt toegediend aan een zwangere vrouw. Vrouwen die zwanger kunnen
worden, moeten een zwangerschapstest ondergaan alvorens een behandeling te starten met
VITRAKVI.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen het advies te krijgen om zeer effectieve anticonceptie te
gebruiken tijdens de behandeling met VITRAKVI en gedurende ten minste één maand na de laatste
dosis. Aangezien het op dit moment niet bekend is of larotrectinib de effectiviteit van systemisch
werkende hormonale anticonceptiva kan verminderen, dienen vrouwen die systemisch werkende
hormonale anticonceptiva gebruiken, het advies te krijgen om daarnaast ook een barrièremethode toe
te passen.
wel zwanger kan worden, dienen het advies te krijgen om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken
tijdens de behandeling met VITRAKVI en gedurende minimaal één maand na de laatste dosis.
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van larotrectinib bij zwangere vrouwen.
De resultaten van dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft
reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3).
Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van VITRAKVI te vermijden tijdens de zwangerschap.
Borstvoeding
Het is niet bekend of larotrectinib en/of metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met VITRAKVI en gedurende 3 dagen na de
laatste dosis.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens over het effect van larotrectinib op de vruchtbaarheid. Er zijn geen
relevante effecten op de vruchtbaarheid waargenomen bij onderzoeken op het gebied van toxiciteit bij
herhaalde dosering (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
VITRAKVI heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Duizeligheid en vermoeidheid zijn gemeld bij patiënten die larotrectinib kregen, meestal van
graad 1 en 2 gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling. Dit kan in deze periode invloed
hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten moeten worden
geadviseerd dat ze geen voertuig mogen besturen en geen machines mogen bedienen, totdat ze er
redelijkerwijs zeker van zijn dat ze geen nadelig effect ondervinden van behandeling met VITRAKVI
(zie rubriek 4.4).

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De vaakst voorkomende bijwerkingen ( 20%) van VITRAKVI in afnemende frequentie waren
ALAT verhoogd (31%), ASAT verhoogd (29%), braken (29%), constipatie (28%), vermoeidheid
(26%), nausea (25%), anemie (24%), duizeligheid (23%), en myalgie (20%).
De meeste bijwerkingen waren graad 1 of 2. Graad 4 was de hoogste graad die is gemeld voor de
bijwerkingen neutrofielentelling verlaagd (2%), ALAT verhoogd (1%), ASAT verhoogd,
leukocytentelling verlaagd en alkalische fosfatase in bloed verhoogd (elk < 1%). Graad 3 was de
hoogste graad die is gemeld voor de bijwerkingen anemie, gewichtstoename, vermoeidheid,
duizeligheid, paresthesie, spierzwakte, nausea, myalgie, loopstoornis, en braken. Alle gemelde
bijwerkingen van graad 3 kwamen voor bij minder dan 5% van de patiënten, met uitzondering van
anemie (7%).
Definitieve stopzetting van VITRAKVI vanwege bijwerkingen tijdens de behandeling kwam voor bij
2% van de patiënten (één geval elk van ALAT verhoogd, ASAT verhoogd, loopstoornis,
neutrofielentelling verlaagd). De meeste bijwerkingen die leidden tot dosisverlaging, kwamen voor in
de eerste drie maanden van de behandeling.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De veiligheid van VITRAKVI werd geëvalueerd bij 248 patiënten met TRK-fusie-positieve kanker in
één van drie lopende klinische onderzoeken, onderzoeken 1, 2 (`NAVIGATE') en 3 (`SCOUT'). De
(spreiding: 0,1; 84), waarbij 39% van de patiënten pediatrische patiënten betrof. De mediane
behandelingsduur voor de totale veiligheidspopulatie (n=248) bedroeg 12,5 maanden (spreiding:
0,03; 57,5).
De bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten (n=248) die werden behandeld met VITRAKVI, worden
gegeven in tabel 2 en tabel 3.
De bijwerkingen zijn ingedeeld volgens systeem/orgaanklasse.
De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd op basis van de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10);
vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden
(< 1/10.000); en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen elke frequentiecategorie zijn de bijwerkingen gerangschikt volgens afnemende ernst.

behandeld met VITRAKVI in de aanbevolen dosis (totale veiligheidspopulatie, n=248)
Systeem/
Frequentie
Alle graden
Graad 3/4
orgaanklasse
Bloed- en

Zeer vaak
Anemie

lymfestelsel-
Neutrofielentelling
aandoeningen
verlaagd (neutropenie)
Leukocytentelling verlaagd
(leukopenie)
Vaak
Anemie
Neutrofielentelling
verlaagd (neutropenie)a
Soms
Leukocytentelling
verlaagd (leukopenie)a
Zenuwstelsel-
Zeer vaak
Duizeligheid

aandoeningen
Vaak
Loopstoornis
Duizeligheid
Paresthesie
Paresthesie
Loopstoornis
Maagdarmstelsel-
Zeer vaak
Nausea

aandoeningen
Constipatie
Braken
Vaak
Dysgeusieb
Braken
Soms
Nausea

Skeletspierstelsel- en Zeer vaak
Myalgie

bindweefsel-
Vaak
Spierzwakte
Myalgie
aandoeningen
Spierzwakte
Algemene
Zeer vaak
Vermoeidheid

aandoeningen en
toedieningsplaats-
Vaak
Vermoeidheid
stoornissen
Onderzoeken
Zeer vaak
ALAT verhoogd
ASAT verhoogd
Gewichtsstijging
(abnormale
gewichtstoename)
Vaak
Alkalische fosfatase in
ALAT verhoogda
bloed verhoogd
ASAT verhoogda
Gewichtsstijging
(abnormale
gewichtstoename)
Soms
Alkalische fosfatase in
bloed verhoogda
a Bijwerkingen van graad 4 werden gemeld
b De bijwerking `dysgeusie' omvat de voorkeurstermen `dysgeusie' en `smaakstoornis'

die werden behandeld met VITRAKVI in de aanbevolen dosis (n=98); alle graden
Systeem/
Frequentie Zuigelingen en Kinderen
Adolescenten Pediatrische
orgaanklasse
peuters


patiënten
(n=35)a

(n=45)b

(n=18)c

(n=98)
Bloed- en
Zeer vaak Anemie
Anemie
Neutrofielen-
Anemie
lymfestelsel-
Neutrofielen-
Neutrofielen-
telling verlaagd Neutrofielen-
aandoeningen
telling verlaagd telling verlaagd (neutropenie)
telling verlaagd
(neutropenie)
(neutropenie)
Leukocyten-
(neutropenie)
Leukocyten-
Leukocyten-
telling verlaagd Leukocyten-
telling verlaagd telling verlaagd (leukopenie)
telling verlaagd
(leukopenie)
(leukopenie)
(leukopenie)
Vaak

Anemie

Zenuwstelsel-
Zeer vaak
Duizeligheid

aandoeningen
Vaak
Duizeligheid
Duizeligheid
Paresthesie
Duizeligheid
Paresthesie
Paresthesie
Loopstoornis
Loopstoornis
Maagdarm-
Zeer vaak Nausea
Nausea
Nausea
Nausea
stelsel-
Constipatie
Constipatie
Braken
Constipatie
aandoeningen
Braken
Braken
Braken
Vaak
Dysgeusie
Constipatie
Dysgeusie
Skeletspier-
Vaak
Myalgie
Myalgie
Myalgie
stelsel- en
Spierzwakte
Spierzwakte
Spierzwakte
bindweefsel-
aandoeningen
Algemene
Zeer vaak Vermoeidheid Vermoeidheid Vermoeidheid Vermoeidheid
aandoeningen
en toedienings-
plaats-
stoornissen
Onderzoeken
Zeer vaak ALAT verhoogd ALAT verhoogd ALAT verhoogd ALAT verhoogd
ASAT verhoogd ASAT verhoogd ASAT verhoogd ASAT verhoogd
Gewichtsstijging Gewichtsstijging Alkalische
Gewichtsstijging
(abnormale
(abnormale
fosfatase in
(abnormale
gewichts-
gewichts-
bloed verhoogd gewichts-
toename)
toename)
Gewichtsstijging toename)
Alkalische
(abnormale
Alkalische
fosfatase in bloed
gewichts-
fosfatase in
verhoogd
toename)
bloed verhoogd
Vaak
Alkalische

fosfatase in
bloed verhoogd
a Zuigelingen/peuters (28 dagen tot en met 23 maanden): vier gevallen van bijwerking neutrofielentelling verlaagd
(neutropenie) van graad 4 en één geval van alkalische fosfatase in bloed verhoogd werden gerapporteerd. Bijwerkingen van
graad 3 omvatten tien gevallen van neutrofielentelling verlaagd (neutropenie), drie gevallen van anemie, drie gevallen van
gewichtsstijging (abnormale gewichtstoename), en één geval elk van ALAT verhoogd en braken.
b Kinderen (2 tot en met 11 jaar): één bijwerking van graad 4 voor leukocytentelling verlaagd werd gerapporteerd. Zes
bijwerkingen van graad 3 werden gerapporteerd voor neutrofielentelling verlaagd (neutropenie), twee bijwerkingen voor
anemie, en één geval elk van ALAT verhoogd, ASAT verhoogd, loopstoornis, braken, paresthesie en myalgie.
c Adolescenten (12 tot < 18 jaar): geen bijwerkingen van graad 3 en 4 werden gerapporteerd.

Neurologische reacties
In de totale veiligheidsdatabase (n=248) was de hoogste graad voor waargenomen neurologische
bijwerkingen graad 3. Deze werd waargenomen bij vijf (3%) patiënten en omvatte duizeligheid (twee
patiënten, 1%), paresthesie (drie patiënten, 1%), en loopstoornis (één patiënt, < 1%). De totale
incidentie was 23% voor duizeligheid, 7% voor paresthesie en 4% voor loopstoornis. Neurologische
reacties die leidden tot dosisaanpassing omvatten duizeligheid (1%) en paresthesie (1%). Eén patiënt
zette de behandeling definitief stop vanwege loopstoornis van graad 3. In alle gevallen behalve één
konden patiënten met bewijs van antitumorwerking, voor wie een dosisverlaging noodzakelijk was,
toediening voortzetten met een verlaagde dosis en/of een verlaagd schema (zie rubriek 4.4).
Verhoogde transaminasewaarden
In de totale veiligheidsdatabase (n=248) was de hoogste graad voor waargenomen verhoogde
transaminasewaarden een graad 4 ALAT-verhoging bij 3 patiënten (1%) en graad 4 ASAT-verhoging
bij 2 patiënten (1%). ALAT- en ASAT-verhogingen van graad 3 kwamen voor bij respectievelijk
11 (4%) en 10 (4%) patiënten. De meeste graad 3 verhogingen waren tijdelijk van aard, kwamen voor
in de eerste drie maanden van de behandeling en verbeterden tot graad 1 tegen maand 3-4. Graad 2
ALAT- en ASAT-verhogingen werden waargenomen bij respectievelijk 18 (7%) en 20 (8%) patiënten,
en ALAT- en ASAT-verhogingen van graad 1 werden waargenomen bij respectievelijk 122 (49%) en
115 (46%) patiënten.
ALAT- en ASAT-verhogingen die leidden tot dosisaanpassingen kwamen voor bij respectievelijk
13 (5%) en 12 (5%) patiënten (zie rubriek 4.4). Geen patiënt zette de behandeling definitief stop
vanwege ALAT- en ASAT-verhogingen van graad 3-4.
Aanvullende informatie over bijzondere populaties
Pediatrische patiënten
Van de 248 patiënten behandeld met VITRAKVI, waren 98 (40%) patiënten in de leeftijd vanaf de
geboorte tot < 18 jaar oud (n=9 vanaf de geboorte tot < 3 maanden, n=4 3 maanden tot < 6 maanden,
n=15 6 maanden tot < 12 maanden, n=7 12 maanden tot < 2 jaar, n=22 2 jaar tot < 6 jaar, n=23
6 jaar tot < 12 jaar, n=18 12 jaar tot < 18 jaar). De meeste bijwerkingen waren van graad 1 of 2
(zie tabel 3) in ernst en verdwenen zonder dosisaanpassing of stopzetting van VITRAKVI.
Bijwerkingen van graad 3 of 4 in ernst werden over het algemeen vaker waargenomen bij patiënten
< 6 jaar. Ze werden gemeld bij 67% van de patiënten in de leeftijdsgroep vanaf de geboorte tot < 3
maanden en bij 44% van de patiënten in de leeftijdsgroep van 3 maanden tot < 6 jaar. Er is gemeld
dat een verlaagd aantal neutrofielen heeft geleid tot stopzetting, dosisaanpassing en dosisonderbreking
van het geneesmiddel.
Ouderen
Van de 248 patiënten in de totale veiligheidspopulatie die VITRAKVI kregen, waren
40 (16%) patiënten 65 jaar of ouder en 11 (4%) patiënten 75 jaar of ouder. Het veiligheidsprofiel bij
oudere patiënten ( 65 jaar) komt overeen met het profiel dat is waargenomen bij jongere patiënten.
De bijwerkingen duizeligheid (48% versus 35% bij alle volwassenen), anemie (38% versus 24% bij
alle volwassenen), spierzwakte (23% versus 12% bij alle volwassenen) en loopstoornis (10% versus
5% bij alle volwassenen) kwamen vaker voor bij patiënten van 65 jaar of ouder.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

Er is beperkte ervaring met overdosering met VITRAKVI. Er zijn geen symptomen van overdosering
vastgesteld. In geval van overdosering dient de arts algemene ondersteunende maatregelen te nemen
en symptomatisch te behandelen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische en immunomodulerende middelen,
antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmer, ATC-code: L01EX12.
Werkingsmechanisme
Larotrectinib is een adenosinetrifosfaat (ATP)-competitieve en selectieve tropomyosinereceptorkinase
(TRK)-remmer die rationeel ontworpen is om werking met off-target kinasen te vermijden. Het
doelwit voor larotrectinib is de TRK-familie van eiwitten, met inbegrip van TRKA, TRKB en TRKC,
die worden gecodeerd door respectievelijk NTRK1-, NTRK2- en NTRK3-genen. In een breed panel van
gezuiverde enzymtests had larotrectinib een remmend effect op TRKA, TRKB en TRKC met
IC50-waarden tussen 5-11 nM. De enige andere kinase-activiteit vond plaats bij 100 maal hogere
concentraties. In in vitro en in vivo tumormodellen vertoonde larotrectinib antitumoractiviteit in cellen
met constitutieve activering van TRK-eiwitten die waren ontstaan uit genfusies, deletie van een
eiwitregulerend domein, of in cellen met overexpressie van TRK-eiwitten.
Gevallen van in-frame genfusie die voortvloeien uit chromosomale herschikkingen van de humane
genen NTRK1, NTRK2 en NTRK3, leiden tot de vorming van oncogene TRK-fusie-eiwitten. Deze
resulterende nieuwe chimere oncogene eiwitten worden afwijkend tot expressie gebracht, leidend tot
constitutieve kinasewerking en vervolgens tot activering van daaropvolgende downstream
celsignaleringsroutes die betrokken zijn bij proliferatie en overleving van cellen, wat leidt tot
TRK-fusie-positieve kanker.
Verworven resistentiemutaties zijn waargenomen na progressie tijdens het gebruik van TRK-remmers.
Larotrectinib had minimale activiteit in cellijnen met puntmutaties in het TRKA-kinasedomein,
waaronder de klinisch vastgestelde, verworven resistentiemutatie G595R. Puntmutaties in het
TRKC-kinasedomein met klinisch vastgestelde verworven resistentie tegen larotrectinib zijn G623R,
G696A en F617L.
De moleculaire oorzaken van primaire resistentie tegen larotrectinib zijn niet bekend. Het is daarom
niet bekend of de aanwezigheid van een bijkomende oncogene stimulator naast een NTRK-genfusie de
werkzaamheid van TRK-remming beïnvloedt. De gemeten impact van eventuele gelijktijdige
genomische veranderingen op de werkzaamheid van larotrectinib wordt hieronder gegeven (zie
klinische werkzaamheid).
Farmacodynamisch effect
Elektrofysiologie van het hart
Bij 36 gezonde volwassen personen die een enkele dosis kregen variërend van 100 mg tot 900 mg,
leidde VITRAKVI niet tot een klinisch relevante verlenging van het QT-interval.
De dosis van 200 mg stemt overeen met een piekblootstelling (Cmax) die ongeveer gelijk is aan de
piekblootstelling die werd waargenomen met tweemaal daags 100 mg larotrectinib bij steady-state. Er
werd een verkorting van het QTcF-interval waargenomen bij toediening van VITRAKVI, waarbij een
maximaal gemiddeld effect werd waargenomen tussen 3 en 24 uur na Cmax, met een afname van het
geometrisch gemiddelde QTcF-interval ten opzichte van de uitgangssituatie van -13,2 msec
(spreiding: -10 tot -15,6 msec). De klinische relevantie van deze bevinding is niet vastgesteld.

Overzicht van onderzoeken
De werkzaamheid en veiligheid van VITRAKVI zijn onderzocht in drie klinische multicenter,
open-label onderzoeken met een enkelvoudige arm bij volwassen en pediatrische kankerpatiënten
(tabel 4). De onderzoeken lopen op dit moment nog.
Patiënten met en zonder gedocumenteerde NTRK-genfusie mochten deelnemen aan onderzoek 1 en
aan onderzoek 3 (`SCOUT'). In onderzoek 2 (`NAVIGATE') werden alleen patiënten opgenomen die
TRK-fusie-positieve kanker hadden. De gepoolde primaire analyseset van de werkzaamheid omvat
192 patiënten met TRK-fusie-positieve kanker uit alle drie de onderzoeken, die een meetbare ziekte
hadden volgens RECIST v1.1, een primaire niet-CZS tumor, en die per juli 2020 ten minste één dosis
larotrectinib kregen. Deze patiënten moesten voorafgaande standaardtherapie hebben gekregen die
geschikt was voor hun tumortype en stadium van de ziekte, of die, naar het oordeel van de
onderzoeker, radicale chirurgie hadden moeten ondergaan (zoals amputatie van een ledemaat, resectie
in het gezicht of een procedure die verlamming veroorzaakte), of de kans moest klein zijn dat ze de
beschikbare standaardtherapieën zouden kunnen verdragen of dat ze een klinisch betekenisvol
voordeel ervan zouden hebben bij een ziekte in een gevorderd stadium. De belangrijkste
uitkomstmaatstaven voor werkzaamheid waren het totale responspercentage (ORR, overall response
rate) en de duur van de respons (DOR, duration of response), zoals vastgelegd door een geblindeerde,
onafhankelijke beoordelingscommissie (BIRC, Blinded Independent Review Committee).
Bovendien werden 33 patiënten met een primaire CZS-tumor en meetbare ziekte in de uitgangssituatie
behandeld in onderzoek 2 (`NAVIGATE') en in onderzoek 3 (`SCOUT'). Tweeëndertig van de 33
patiënten met een primaire CZS-tumor waren al eerder behandeld voor kanker (chirurgie,
radiotherapie en/of eerdere systemische therapie). Tumorresponsen werden beoordeeld door de
onderzoeker op basis van RANO- of RECIST v1.1 criteria.
Voor identificatie van NTRK-genfusies werd gebruik gemaakt van de moleculaire testmethoden: Next
Generation Sequencing (NGS) gebruikt bij 196 patiënten, Polymerase Chain Reaction (PCR) gebruikt
bij 12 patiënten, fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) gebruikt bij 14 patiënten, en Nanostring,
Sanger sequencing, en Chromossom Microarray ieder bij 1 patiënt.

primaire CZS-tumoren.
Naam van het onderzoek,
Dosis en formulering
Tumortypes opgenomen n
onderzoeksopzet en patiëntenpopulatie
in de werkzaamheids-
analyse
Onderzoek 1
Doses tot 200 mg
Schildklier (n=4)
13
NCT02122913
eenmaal of tweemaal
Speekselklier (n=3)
daags (capsules van
GIST (n=2)a
· Fase I-, open-label dosisescalatie
25 mg of 100 mg, of
Wekedelensarcoom (n=2)
onderzoek met een uitbreidingsfase; voor drank van 20 mg/ml)
NSCLC (n=1)b, c
de uitbreidingsfase was tumoren met
Onbekende primaire kanker
NTRK-genfusie een vereiste
(n=1)
· Volwassen patiënten ( 18 jaar) met
gevorderde solide tumoren met een
NTRK-genfusie
Onderzoek 2 `NAVIGATE'
100 mg tweemaal daags Schildklier (n=24)b
118
NCT02576431
(capsules van 25 mg of Wekedelensarcoom (n=20)
100 mg, of drank van
Speekselklier (n=19)
· Fase II-, multinationaal, open-label
20 mg/ml)
NSCLC (n=13)b, c
onderzoek naar diverse tumoren
Primair CZS (n=9)
· Volwassen en pediatrische patiënten
Colorectaal (n=8)
12 jaar met gevorderde solide tumoren
Melanoom (n=6)
met een NTRK-genfusie
Borst, secretoir (n=4)
Borst, non-secretoir (n=3)
GIST (n=2)a
Gal (n=2)
Pancreas (n=2)
SCLC (n=1)b, d
Appendix (n=1)
Botsarcoom (n=1)
Levere (n=1)
Prostaat (n=1)
Cervix (n=1)
Onderzoek 3 `SCOUT'
Doses tot 100 mg/m2
Infantiel fibrosarcoom
94
NCT02637687
tweemaal daags
(n=40)
(capsules van 25 mg of Wekedelensarcoom (n=26)
· Fase I/II-, multinationaal, open-label,
100 mg, of drank van
Primair CZS (n=24)
dosisescalatie onderzoek met een
20 mg/ml)
Congenitaal mesoblastisch
uitbreidingsfase; voor het fase II-
nefroom (n=2)
uitbreidingscohort was gevorderde solide
Botsarcoom (n=1)
tumoren met een NTRK-genfusie,
Melanoom (n=1)
waaronder lokaal gevorderd infantiel
fibrosarcoom een vereiste
· Pediatrische patiënten 1 maand tot
21 jaar met gevorderde kanker of met
primaire CZS-tumoren
Totaal aantal patiënten (n)*
225
* Omvat 192 patiënten met tumorresponsbeoordeling door IRC en 33 patiënten met een primaire CZS-tumor (waaronder
astrocytoom, glioblastoom, glioom, glioneuronale tumoren, neuronale en gemengd neuronale-gliale tumoren, en primitieve
neuro-ectodermale tumor, niet gespecificeerd) met tumorresponsbeoordeling door de onderzoeker
a GIST: gastro-intestinale stromale tumor
b Hersenmetastasen waargenomen bij 7 patiënten met NSCLC, 4 schildklier, 2 met een melanoom, 1 met SCLC en 1 met
(non-secretoire) borstkanker
c NSCLC: niet-kleincellige longkanker
d SCLC: kleincellige longkanker
e hepatocellulair carcinoom
waren de volgende: mediane leeftijd 38 jaar (spreiding 0,1-84 jaar); 37% < 18 jaar en 64% 18 jaar;
72% blank en 51% man; en ECOG PS 0-1 (87%), 2 (11%) of 3 (2%). Tweeënnegentig procent van de
patiënten was al eerder behandeld voor kanker, gedefinieerd als chirurgie, radiotherapie of
systemische therapie. Hiervan had 73% al eerder een systemische therapie gekregen met een mediaan
van 1 voorafgaand systemisch behandelingsschema. Zevenentwintig procent van alle patiënten had
nog geen systemische therapie gekregen. Bij die 192 patiënten waren de meest voorkomende
tumortypes wekedelensarcoom (25%), infantiel fibrosarcoom (21%), schildklierkanker (15%),
speekselkliertumor (11%), en longkanker (8%).
De uitgangskenmerken voor de 33 patiënten met primaire CZS-tumoren met een door de onderzoeker
beoordeelde NTRK-genfusie waren als volgt: mediane leeftijd van 9 jaar (spreiding 1,3-79 jaar);
26 patiënten < 18 jaar en 7 patiënten 18 jaar, en 24 patiënten blank en 17 patiënten mannelijk; en
ECOG PS 0-1 (28 patiënten) of 2 (4 patiënten). Tweeëndertig (97%) patiënten waren al eerder
behandeld voor hun kanker, gedefinieerd als chirurgie, radiotherapie of systemische therapie. Het
mediane aantal eerder ondergane systemische behandelingsschema's was 1.
Resultaten voor de werkzaamheid
De gepoolde resultaten voor de werkzaamheid voor totaal responspercentage, duur van respons en tijd
tot eerste respons, in de primaire analysepopulatie (n=192) en met post-hoc-toevoeging van primaire
CZS-tumoren (n=33) resulterend in de gepoolde populatie (n=225), worden gegeven in tabel 5 en
tabel 6.

Tabel 5: Gepoolde resultaten voor werkzaamheid bij solide tumoren inclusief en exclusief
primaire CZS-tumoren
Werkzaamheidsparameter
Analyse in solide
Analyse in solide
tumoren exclusief
tumoren inclusief
primaire
primaire CZS-tumoren
CZS-tumoren
(n=225)a, b

(n=192)a
Totale responspercentage (ORR, overall


response rate
) % (n)
72% (139)
65% (147)
[95%-BI]
[65; 79]
[59; 72]
Complete respons (CR)
23% (44)
21% (47)
Pathologische complete responsc
7% (13)
6% (13)
Partiële respons (PR)
43% (82)
39% (87)d
Tijd tot eerste respons (mediaan, maanden)
1,84
1,84
[spreiding]
[0,89; 16,20]
[0,89; 16,20]
Duur van respons (mediaan, maanden)
34,5
34,5
[spreiding]
[1,6+; 58,5+]
[1,6+; 58,5+]
% met een duur van 12 maanden
79%
79%
% met een duur van 24 maanden
66%
66%
+ duidt aan dat dit nog loopt.
a Analyse door de onafhankelijke beoordelingscommissie (Independent Review Committee, IRC) volgens RECIST v1.1 voor
solide tumoren met uitzondering van primaire CZS-tumoren (192 patiënten).
b Beoordeling door de onderzoeker met gebruik van criteria volgens ofwel RANO of RECIST v1.1 voor primaire
CZS-tumoren (33 patiënten).
c Een pathologische CR was een CR die bereikt werd door patiënten die behandeld waren met larotrectinib en vervolgens
chirurgische resectie hadden ondergaan, en bij wie bij pathologische beoordeling na afloop van de chirurgie geen
levensvatbare tumorcellen en negatieve resectiemarges werden gevonden. De pre-chirurgische beste respons voor deze
patiënten werd na chirurgie geherclassificeerd als pathologische CR volgens RECIST v.1.1.
d Bij nog eens 1% (2 patiënten met primaire CZS-tumoren) was een partiële respons aanwezig, nog te bevestigen.

ORRa
DOR
Tumortype
Patiënten
(n=225)
%
95%-BI
maanden
Bereik
12
24
(maanden)
Wekedelensarcoom
48
69%
54%; 81%
78%
63%
1,9+; 54,7
Infantiel
fibrosarcoom
40
93%
80%; 98%
80%
62%
1,6+; 38,5+
Primair CZS
33
24%
11%; 42%
75%
NB
3,8; 22,0+
Schildklier
28
64%
44%; 81%
94%
76%
2,8+; 39,2+
Speekselklier
22
86%
65%; 97%
89%
84%
7,4; 58,5+
Long
15
87%
60%; 98%
64%
64%
1,9+; 45,1+
Colon
8
38%
9%; 76%
67%
67%
5,6; 27,3
Melanoom
7
43%
10%; 82%
50%
NB
1,9+; 23,2+
Borst
7


Secretoirb
4
75%
19%; 99%
0%
0%
9,4+; 11,1
Non-secretoirc
3
67%
9%; 99%
100%
NB
15,2; 23,0+
Gastro-intestinale
stromale tumor
4
100%
40%; 100%
75%
38%
9,5; 31,1+
Botsarcoom
2
50%
1%; 99%
0%
0%
9,5
Cholangio-
carcinoomd
2
0%
NVT
NVT
NVT
NVT
Pancreas
2
0%
NVT
NVT
NVT
NVT
Congenitaal
mesoblastisch
2
100%
16%; 100%
100%
100%
6,4+; 24,2+
nefroom
Onbekende primaire
kanker
1
100%
3%; 100%
0%
0%
7,4
Appendix
1
0%
NVT
NVT
NVT
NVT
Leverd
1
0%
NVT
NVT
NVT
NVT
Prostaat
1
0%
NVT
NVT
NVT
NVT
Cervix
1
0%
NVT
NVT
NVT
NVT
DOR: duur van respons
NVT: niet van toepassing vanwege kleine aantallen of geen respons
NB: niet bereikt
+ duidt aan dat de respons nog steeds aanhoudt
a Geëvalueerd met analyse een onafhankelijke beoordelingscommissie (Independent Review Committee, IRC) volgens
RECIST v1.1 voor alle tumortypes, behalve voor patiënten met een primaire CZS-tumor die werden geëvalueerd door een
beoordeling door de onderzoeker met gebruik van criteria volgens ofwel RANO of RECIST v1.1
b 2 met een complete respons, 1 met een partiële respons
c 1 met een complete respons, 1 met een partiële respons
d 1 patiënt die niet evalueerbaar is
Omdat TRK-fusie-positieve kanker slechts zelden voorkomt, werden veel typen tumoren bij patiënten
onderzocht, waarbij sommige typen tumoren slechts bij een beperkt aantal patiënten voorkwamen,
hetgeen leidt tot onzekerheid in de ORR bepaling per tumor type. De ORR in de totale populatie geeft
mogelijk niet de verwachte respons bij een specifiek tumortype weer.
In de subpopulatie volwassenen (n=122) was de ORR 64%. In de pediatrische subpopulatie (n=70)
bedroeg de ORR 87%.
Bij 198 patiënten met brede moleculaire karakterisering vóór behandeling met larotrectinib, was de
ORR 55% bij 95 patiënten met andere genomische veranderingen naast NTRK-genfusie en 70% bij
103 patiënten zonder andere genomische veranderingen.

De gepoolde primaire analyseset bestond uit 192 patiënten en omvatte geen primaire CZS-tumoren.
De mediane behandelingsduur vóór ziekteprogressie bedroeg 34,5 maanden (spreiding: 1,6 tot
58,5 maanden) op basis van vergrendeling van de gegevens in juli 2020. Negenenzeventig procent van
de patiënten had VITRAKVI gedurende minstens 12 maanden gekregen en 66% gedurende minstens
24 maanden, waarbij de follow-up nog doorliep op het moment van de analyse.
Op het moment van de analyse was de mediane duur van respons 34,5 maanden (spreiding: 1,6+ tot
58,5+). Naar schatting 79% [95%-BI: 72; 86] van de responsen duurde 12 maanden of langer en 66%
[95%-BI: 57; 73] van de responsen duurde 24 maanden of langer. Negenentachtig procent (89%)
[95%-BI: 85; 94] van de behandelde patiënten was één jaar na aanvang van de behandeling nog in
leven en 82% [95%-BI: 76; 88] na twee jaar waarbij de mediane duur voor de algehele overleving nog
niet bereikt was. Op het moment van de analyse was de mediane progressievrije overleving
33,4 maanden, met een progressievrije overleving van 67% [95%-BI: 60; 74] na 1 jaar en 57%
[95%-BI: 49; 65] na 2 jaar.
De mediane wijziging in tumorgrootte in de gepoolde primaire analyseset was een afname met 70%.
Patiënten met primaire CZS-tumoren
Op het moment van vergrendeling van de gegevens was een bevestigde respons waargenomen bij
8 van de 33 patiënten met een primaire CZS-tumor (24%); 3 van de 33 patiënten (9%) hadden een
complete respons en 5 patiënten (15%) een partiële respons. Daarnaast was bij 2 patiënten (6%) een
nog niet bevestigde partiële respons waargenomen. Nog eens 20 patiënten (61%) hadden stabiele
ziekte. Drie patiënten (9%) hadden progressieve ziekte. Op het moment van vergrendeling van de
gegevens varieerde de behandelingsduur van 1,2 tot 31,3 maanden en duurde die voort bij 18 van de
33 patiënten, van wie één patiënt behandeling na progressie kreeg.
Voorwaardelijke toelating
Dit geneesmiddel is geregistreerd in het kader van een zogeheten 'voorwaardelijke toelating'. Dit
betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht.
Het Europees Geneesmiddelenbureau zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel op zijn minst
eenmaal per jaar beoordelen en zo nodig deze SmPC aanpassen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bij kankerpatiënten die VITRAKVI-capsules kregen, werden ongeveer 1 uur na de toediening
maximale plasmaspiegels (Cmax) van larotrectinib bereikt. De halfwaardetijd (t½) bedraagt ongeveer
3 uur en steady-state wordt binnen 8 dagen bereikt met een 1,6-voudige systemische accumulatie. Bij
de aanbevolen dosis van 100 mg, tweemaal daags ingenomen, bedroeg het rekenkundige gemiddelde
bij steady-state (± standaardafwijking) voor Cmax en dagelijkse AUC bij volwassenen respectievelijk
914 ± 445 ng/ml en 5.410 ± 3.813 ng*uur/ml. In-vitro-onderzoeken wijzen uit dat larotrectinib geen
substraat is voor zowel OATP1B1 of OATP1B3.
In-vitro-onderzoeken wijzen uit dat larotrectinib geen remmend effect heeft op CYP1A2, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 of CYP2D6 bij klinisch relevante concentraties en dat het
onwaarschijnlijk is dat het invloed heeft op de klaring van substraten van deze CYP's.
In vitro onderzoeken wijzen uit dat larotrectinib geen remmend effect heeft op de transporteiwitten
BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 en MATE2-K bij klinisch
relevante concentraties en dat het onwaarschijnlijk is dat het invloed heeft op de klaring van substraten
van deze transporteiwitten.
Absorptie
VITRAKVI is als formulering verkrijgbaar in de vorm van een capsule en drank.
Na een enkele orale dosis van 100 mg bedroeg de gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid
van larotrectinib 34% (spreiding: 32% tot 37%). Bij gezonde volwassen personen was de AUC van
hoger lag met de formulering van de drank.
Vergeleken met de Cmax en AUC na vasten 's nachts was bij gezonde personen die VITRAKVI
toegediend kregen na een vet- en calorierijke maaltijd de Cmax van larotrectinib verlaagd met ongeveer
35% en was er geen effect op de AUC.
Effect van middelen die de pH van de maag verhogen, op larotrectinib
Larotrectinib heeft een oplosbaarheid die afhankelijk is van de pH. In-vitro-onderzoeken tonen aan dat
larotrectinib volledig oplosbaar is over het volledige pH-bereik van het maag-darmkanaal, in vloeibare
volumes die relevant zijn voor het maag-darmkanaal. Daarom is het onwaarschijnlijk dat larotrectinib
wordt beïnvloed door pH-modificerende middelen.
Distributie
Het gemiddelde distributievolume van larotrectinib bij gezonde volwassen personen bedroeg 48 l na
intraveneuze toediening van een i.v. microtracer in combinatie met een orale dosis van 100 mg.
Binding van larotrectinib aan humane plasma-eiwitten in vitro bedroeg ongeveer 70% en vond
onafhankelijk van de geneesmiddelconcentratie plaats. De concentratieverhouding van
bloed-tot-plasma bedroeg ongeveer 0,9.
Biotransformatie
Larotrectinib werd in vitro voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4/5. Na orale toediening van
een enkele dosis van 100 mg radioactief gelabeld larotrectinib aan gezonde volwassen personen,
waren ongewijzigd larotrectinib (19%) en een O-glucuronide dat na verlies van de
hydroxypyrrolidine-ureumgroep wordt gevormd (26%), de belangrijkste circulerende radioactieve
geneesmiddelcomponenten.
Eliminatie
De halfwaardetijd van larotrectinib in plasma van kankerpatiënten die tweemaal daags 100 mg
VITRAKVI kregen, bedroeg ongeveer 3 uur. De gemiddelde klaring (CL) van larotrectinib bedroeg
ongeveer 34 l/uur na intraveneuze toediening van een i.v. microtracer in combinatie met een orale
dosis van 100 mg VITRAKVI.
Uitscheiding
Na orale toediening van 100 mg radioactief gelabeld larotrectinib aan gezonde volwassen personen
werd 58% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in feces en 39% in urine. Wanneer een
i.v. microtracerdosis werd gegeven in combinatie met een orale dosis van 100 mg larotrectinib, werd
35% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden in feces en 53% in urine. De fractie die als
ongewijzigd geneesmiddel werd uitgescheiden in urine bedroeg 29% na toediening van een i.v.
microtracerdosis, wat erop duidt dat 29% van de totale klaring plaatsvond via directe uitscheiding via
de nieren.
Lineariteit/non-lineariteit
Het gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC) en de maximale plasmaconcentratie (Cmax)
van larotrectinib na een enkele dosis bij gezonde volwassen personen waren tot 400 mg evenredig met
de dosis en bij doses van 600 tot 900 mg iets hoger dan evenredig met de dosis.

Pediatrische patiënten
Op basis van populatiefarmacokinetische analyses was de blootstelling (Cmax en AUC) bij pediatrische
patiënten bij de aanbevolen dosis van 100 mg/m2 met een maximum van tweemaal daags 100 mg
hoger dan bij volwassenen ( 18 jaar oud) die de dosis van tweemaal daags 100 mg kregen (zie
tabel 7).
Gegevens over de blootstelling bij zeer kleine kinderen (1 maand tot < 2 jaar oud) bij de aanbevolen
dosering zijn beperkt (n = 40).

Tabel 7: Blootstelling (Cmax en AUC op dag 1a) bij patiënten per leeftijdsgroep bij de aanbevolen
dosis van 100 mg/m2 met een maximum van tweemaal daags 100 mg
Leeftijdsgroep
n=348b
Veranderingsfactor vergeleken met patiënten 18 jaarc
Cmax
AUCa
1 tot < 3 maanden
9
4,2
4,5
3 tot < 6 maanden
4
2,6
2,5
6 tot < 12 maanden
18
2,5
1,9
1 tot < 2 jaar
9
2,0
1,4
2 tot < 6 jaar
31
2,0
1,4
6 tot < 12 jaar
26
1,5
1,2
12 tot < 18 jaar
27
1,2
1,0
18 jaar
224
1,0
1,0
a gebied onder de plasmaconcentratie-tijdcurve (AUC) voor 24 uur op dag 1
b aantal patiënten met 26 november 2020 als datum van de vergrendeling van de gegevens
c veranderingsfactor is de ratio van de genoemde groep ten opzichte van de 18 jaar groep. Een veranderingsfactor van 1
staat gelijk aan niet verschillend.
Ouderen
Er zijn beperkte gegevens met ouderen. Farmacokinetische gegevens zijn slechts beschikbaar voor
2 patiënten ouder dan 65 jaar.
Patiënten met leverinsufficiëntie
Een farmacokinetisch onderzoek werd uitgevoerd bij personen met lichte (Child-Pugh A), matig
ernstige (Child-Pugh B) en ernstige (Child-Pugh C) leverinsufficiëntie, en bij gezonde volwassen
controlepersonen met een normale leverfunctie die overeenstemden qua leeftijd, body mass index en
geslacht. Alle personen kregen een enkele dosis van 100 mg larotrectinib. Bij personen met een lichte,
matig ernstige en ernstige leverfunctiestoornis werd respectievelijk een 1,3-voudige, 2-voudige en
3,2-voudige stijging van de AUC0-inf van larotrectinib waargenomen ten opzichte van de personen met
een normale leverfunctie. De Cmax vertoonde een lichte stijging met respectievelijk een factor 1,1, 1,1
en 1,5.
Patiënten met nierinsufficiëntie
Een farmacokinetisch onderzoek werd uitgevoerd bij personen met terminale nierinsufficiëntie die
dialyse nodig hadden en bij gezonde volwassen controlepersonen met een normale nierfunctie die
overeenstemden qua leeftijd, body mass index en geslacht. Alle personen kregen een enkele dosis van
100 mg larotrectinib. Ten opzichte van personen met een normale nierfunctie werd bij personen met
nierinsufficiëntie een 1,25- en 1,46-voudige stijging waargenomen voor respectievelijk de Cmax en
AUC0-inf van larotrectinib.
Andere bijzondere populaties
Geslacht bleek niet in klinisch significante mate invloed te hebben op de farmacokinetiek van
larotrectinib. Er waren onvoldoende gegevens voor onderzoek naar de potentiële invloed van ras op de
systemische blootstelling aan larotrectinib.

Systemische toxiciteit

Systemische toxiciteit werd geëvalueerd in onderzoeken bij ratten en apen met een dagelijkse orale
toediening tot maximaal 3 maanden. Dosisbeperkende huidlaesies werden alleen waargenomen bij
ratten en waren de hoofdoorzaak voor mortaliteit en morbiditeit. Bij apen werden geen huidlaesies
waargenomen.
Bij apen waren klinische tekenen van gastro-intestinale toxiciteit dosisbeperkend. Bij ratten werd
ernstige toxiciteit (STD10) waargenomen bij doses die overeenstemden met 1-2 maal de humane AUC
bij de aanbevolen klinische dosis. Bij apen werd geen relevante systemische toxiciteit waargenomen
bij doses die overeenstemden met > 10 maal de humane AUC bij de aanbevolen klinische dosis.
Embryotoxiciteit/teratogeniciteit
Bij drachtige ratten en konijnen bij doses die toxisch waren voor het moederdier, d.w.z.
overeenkomend met 32 maal (ratten) en 16 maal (konijnen) de humane AUC bij de aanbevolen
klinische dosis, was larotrectinib bij dagelijkse dosering gedurende de periode van organogenese niet
teratogeen en embryotoxisch. Bij beide diersoorten passeert larotrectinib de placenta.
Reproductietoxiciteit
Er is met larotrectinib geen onderzoek naar de vruchtbaarheid uitgevoerd. In 3 maanden durende
onderzoeken naar de toxiciteit had larotrectinib geen histologisch effect op de mannelijke
voortplantingsorganen van ratten en apen bij de hoogste geteste doses die overeenkomen met ongeveer
7 maal (mannelijke ratten) en 10 maal (mannelijke apen) de humane AUC bij de aanbevolen klinische
dosis. Bovendien had larotrectinib geen effect op spermatogenese bij ratten.
In een 1 maand durend onderzoek met herhaalde dosering bij ratten werden minder corpora lutea, een
toegenomen incidentie van anoestrus en een verminderd uterusgewicht met atrofie van de uterus
waargenomen; deze effecten waren omkeerbaar. In 3 maanden durende onderzoeken naar de toxiciteit
bij ratten en apen werden geen effecten waargenomen op de vrouwelijke voortplantingsorganen bij
doses die overeenkomen met ongeveer 3 maal (vrouwelijke ratten) en 17 maal (vrouwelijke apen) de
humane AUC bij de aanbevolen klinische dosis.
Larotrectinib werd aan jonge ratten toegediend van dag 7 tot 70 na de geboorte (PND, postnatale dag).
Mortaliteit vóór het spenen (vóór PND 21) werd waargenomen bij het hoge dosisniveau dat
overeenkomt met 2,5 tot 4 maal de AUC bij de aanbevolen dosis. Effecten op de groei en het
zenuwstelsel werden gezien bij 0,5 tot 4 maal de AUC bij de aanbevolen dosis. De toename van het
lichaamsgewicht was bij mannetjes- en vrouwtjespups vóór het spenen verminderd, met een stijging
bij vrouwtjes na het spenen aan het eind van de blootstelling, terwijl bij mannetjes verminderde
toename van het lichaamsgewicht ook na het spenen werd gezien, zonder herstel. De verminderde
groei bij mannetjes ging gepaard met verlate puberteit. Effecten op het zenuwstelsel (d.w.z.
veranderde functionaliteit van de achterpoot en, waarschijnlijk, vaker sluiten van de oogleden)
vertoonden gedeeltelijk herstel. Er werd ook een daling van het percentage drachten gemeld, ondanks
de normale paring bij het hoge dosisniveau.
Genotoxiciteit en carcinogeniciteit
Er is met larotrectinib geen onderzoek naar carcinogeniciteit uitgevoerd.
Larotrectinib was niet mutageen bij bacteriële reverse mutatie (Ames)-tests en bij in vitro
mutagenesetests bij zoogdieren. Larotrectinib was negatief in de in vivo micronucleustest bij muizen
bij de maximaal verdragen dosis van 500 mg/kg.

In vitro en in vivo werd bij diverse diersoorten de veiligheidsfarmacologie van larotrectinib
geëvalueerd in diverse onderzoeken naar de effecten op het cardiovasculaire stelsel, CZS,
ademhalings- en gastro-intestinale stelsel. Larotrectinib had geen nadelig effect op hemodynamische
parameters en ECG-intervallen bij telegemeten apen bij blootstellingen (Cmax) die ongeveer het 6-voud
zijn van de humane therapeutische blootstellingen. Bij volwassen dieren (ratten, muizen, java-apen)
vertoonde larotrectinib geen neuropsychologische bevindingen bij een blootstelling (Cmax) die
minstens 7 maal hoger was dan de humane blootstelling. Bij ratten had larotrectinib geen effect op de
ademhalingsfunctie, bij blootstellingen (Cmax) van ten minste 8 maal de humane therapeutische
blootstelling. Bij ratten versnelde larotrectinib de darmtransit en verhoogde de maagsapsecretie en
zuurgraad in de maag.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Gezuiverd water
Hydroxypropylbetadex
Sucralose (E 955)
Natriumcitraat (E 331)
Natriumbenzoaat (E 211)
Aardbeismaakstof
Citroenzuur (E 330)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
2 jaar.
Na opening: 10 dagen.
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C)

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C - 8 °C).
Niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na opening, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Fles van amberkleurig glas (type III) met een kindveilige polypropyleen (PP) schroefdop.
Elke doos bevat twee flessen met ieder 50 ml drank.

Instructies voor gebruik:
Doseerspuit voor orale toediening
-
Gebruik een geschikte doseerspuit voor orale toediening met CE-markering en een flesadapter
(diameter 28 mm) indien van toepassing.
-
Gebruik voor volumes kleiner dan 1 ml een doseerspuit voor orale toediening van 1 ml
met een maatverdeling per 0,1 ml.
-
Gebruik voor volumes van 1 ml en groter een doseerspuit voor orale toediening van 5 ml
met een maatverdeling per 0,2 ml.
-
Open de fles: druk op de dop van de fles en draai hem linksom.
-
Breng de flesadapter in de hals van de fles in en zorg dat deze stevig vast zit.
-
Pak de doseerspuit voor orale toediening en zorg dat de zuiger volledig is ingedrukt. Breng de
doseerspuit voor orale toediening in de opening van de adapter in. Draai de fles ondersteboven.
-
Vul de doseerspuit voor orale toediening met een kleine hoeveelheid oplossing door de zuiger
omlaag te trekken. Duw vervolgens zuiger omhoog om eventuele bellen te verwijderen.
-
Trek de zuiger omlaag tot aan de schaalmarkering die overeenkomt met de voorgeschreven
hoeveelheid in ml.
-
Draai de fles weer rechtop en trek de doseerspuit voor orale toediening uit de flesadapter.
-
Duw de zuiger langzaam in en richt de vloeistof naar de binnenkant van de wang, zodat deze op
een natuurlijke wijze wordt doorgeslikt.
-
Sluit de fles met de oorspronkelijke dop van de fles (en laat de adapter op zijn plaats zitten).
Neus-maagsonde
-
Gebruik een geschikte neus-maagsonde. De buitendiameter van de neus-maagsonde dient te
worden gekozen op basis van de kenmerken van de patiënt. Veelgebruikte diameters en lengtes
van de sonde en afgeleide vulvolumes worden weergegeven in tabel 8.
-
De toediening van voeding dient te worden gestopt en de sonde te worden doorgespoeld met
minimaal 10 ml water. OPMERKING: zie het punt hieronder voor uitzonderingen voor
pasgeborenen en patiënten met vochtrestricties in het sub-punt direct hieronder.
-
Er dient een geschikte spuit te worden gebruikt om VITRAKVI in de neus-maagsonde toe te
dienen.
De sonde dient daarna nogmaals met minimaal 10 ml water te worden doorgespoeld om ervoor
te zorgen dat de dosis VITRAKVI wordt toegediend en om de sonde te reinigen.
Bij pasgeborenen en kinderen met vochtrestricties kan een minimaal doorspoelvolume van
0,5 ml tot 1 ml, of doorspoelen met lucht, nodig zijn om VITRAKVI geheel toe te dienen.
-
Start de toediening van voeding weer.

Tabel 8: Aanbevolen afmetingen van de sonde per leeftijdscategorie
Patiënt
Diameter sonde
Diameter sonde
Lengte sonde
Vulvolume
voor
voor voedingen
(cm)
sonde (ml)
standaardvoedingen met hoge
dichtheid
Pasgeborene 4-5 FR
6 FR
40-50
0,25-0,5
Kind
6 FR
8 FR
50-80
0,7-1,4
Volwassene 8 FR
10 FR
80-120
1,4-4,2
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1385/004 ­ VITRAKVI 20 mg/ml drank
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 september 2019
Datum van laatste verlenging: 18 augustus 2021
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

E.

SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA
TOEKENNING VAN EEN VOORWAARDELIJKE
VERGUNNING MOET WORDEN VOLDAAN

Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA TOEKENNING VAN EEN
VOORWAARDELIJKE VERGUNNING MOET WORDEN VOLDAAN
Dit is een voorwaardelijke vergunning en overeenkomstig artikel 14-a van Verordening (EG) nr.
726/2004 moet de vergunninghouder binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen
nakomen:
Beschrijving
Uiterste
datum
Om de histologie-onafhankelijke werkzaamheid van larotrectinib verder te
30 juni 2024
bevestigen en de primaire en secundaire resistentiemechanismen te
onderzoeken, moet de vergunninghouder een gepoolde analyse indienen voor de
toegenomen steekproefgrootte, inclusief het eindrapport van studie LOXO-
TRK-15002 (NAVIGATE).
Om de lange termijn toxiciteit en ontwikkelingseffecten van larotrectinib bij
31 maart 2027
pediatrische patiënten verder te onderzoeken, met bijzondere aandacht voor
neurologische ontwikkeling inclusief cognitieve functie, dient de
vergunninghouder het eindrapport van studie LOXO-TRK-15003 (SCOUT) in
te dienen, inclusief 5 jaar follow-up gegevens.


BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER


A. ETIKETTERING


OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VITRAKVI 25 mg harde capsules
larotrectinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat larotrectinibsulfaat, overeenkomend met 25 mg larotrectinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
In zijn geheel doorslikken.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1385/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
VITRAKVI 25 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN



ETIKET VOOR FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VITRAKVI 25 mg harde capsules
larotrectinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat larotrectinibsulfaat, overeenkomend met 25 mg larotrectinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

In zijn geheel doorslikken.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1385/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS



OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VITRAKVI 100 mg harde capsules
larotrectinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat larotrectinibsulfaat, overeenkomend met 100 mg larotrectinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
In zijn geheel doorslikken.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1385/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
VITRAKVI 100 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN



ETIKET VOOR FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VITRAKVI 100 mg harde capsules
larotrectinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat larotrectinibsulfaat, overeenkomend met 100 mg larotrectinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

In zijn geheel doorslikken.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1385/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS


OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VITRAKVI 20 mg/ml drank
larotrectinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml drank bevat larotrectinibsulfaat, overeenkomend met 20 mg larotrectinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: sucrose, E 420, E 1520, E 218. Lees voor het gebruik de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 ml drank
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na opening binnen 30 dagen gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1385/003
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
VITRAKVI 20 mg/ml
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

ETIKET VOOR FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VITRAKVI 20 mg/ml drank
larotrectinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml drank bevat larotrectinibsulfaat, overeenkomend met 20 mg larotrectinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: sucrose, E 420, E 1520, E 218. Lees voor het gebruik de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 ml drank
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na opening binnen 30 dagen gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1385/003
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

OMDOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VITRAKVI 20 mg/ml drank
larotrectinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml drank bevat larotrectinibsulfaat, overeenkomend met 20 mg larotrectinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: E 211. Lees voor het gebruik de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
2 x 50 ml drank
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na opening binnen 10 dagen gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1385/004
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
VITRAKVI 20 mg/ml
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

ETIKET VOOR FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VITRAKVI 20 mg/ml drank
larotrectinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml drank bevat larotrectinibsulfaat, overeenkomend met 20 mg larotrectinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat: E 211. Lees voor het gebruik de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
50 ml drank
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na opening binnen 10 dagen gebruiken.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

Bewaren in de koelkast.
Niet in de vriezer bewaren.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1385/004
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

B. BIJSLUITER
VITRAKVI 25 mg harde capsules
VITRAKVI 100 mg harde capsules
larotrectinib
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Deze bijsluiter is zo opgesteld alsof de persoon die het geneesmiddel inneemt, hem leest. Als u
dit geneesmiddel aan uw kind geeft, vervang dan in de gehele bijsluiter `u' door `uw kind'.
Inhoud van deze bijsluiter:
1.
Wat is VITRAKVI en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is VITRAKVI en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Waarvoor wordt VITRAKVI gebruikt?
VITRAKVI bevat de werkzame stof larotrectinib.
Het wordt gebruikt bij volwassenen, bij jongeren tot 18 jaar en bij kinderen voor de behandeling van
solide tumoren (kanker) in verschillende delen van het lichaam en die veroorzaakt worden door een
verandering in het NTRK-gen (neurotrofe tyrosinereceptorkinase-gen).
VITRAKVI wordt alleen gebruikt wanneer
- deze tumoren in een gevorderd stadium zijn, of naar andere delen van het lichaam uitgezaaid
zijn. Of als een chirurgische ingreep voor verwijdering van de kanker waarschijnlijk ernstige
complicaties zal veroorzaken,
én
- er geen bevredigende behandelopties zijn.
Voordat u VITRAKVI krijgt, zal uw arts een test doen om te controleren of u de verandering in het
NTRK-gen heeft.
Hoe werkt dit middel?
Bij patiënten bij wie de kanker veroorzaakt is door een veranderd NTRK-gen, zorgt de verandering in
dit gen dat het lichaam een afwijkend eiwit aanmaakt dat `TRK-fusie-eiwit' wordt genoemd. Het
TRK-fusie-eiwit kan leiden tot een ongecontroleerde celgroei en kanker. VITRAKVI blokkeert de
werking van de TRK-fusie-eiwitten en kan de groei van de kanker zo vertragen of stoppen. Mogelijk
helpt het ook de tumor te laten krimpen.
Heeft u vragen over hoe VITRAKVI werkt of waarom het aan u is voorgeschreven? Neem dan contact
op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.

Tests en controles
VITRAKVI kan leiden tot een verhoogde hoeveelheid van de leverenzymen ALAT en ASAT in uw
bloed. Vóór en tijdens de behandeling zal uw arts bloedonderzoeken uitvoeren om het gehalte van
ALAT en ASAT te controleren en om na te gaan hoe goed uw lever werkt.

Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast VITRAKVI nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts,
apotheker of verpleegkundige. De reden hiervoor is dat sommige geneesmiddelen invloed kunnen
hebben op de manier waarop VITRAKVI werkt. Ook kan VITRAKVI invloed hebben op de manier
waarop andere geneesmiddelen werken.
Vertel het met name uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van de volgende geneesmiddelen
inneemt:
-
geneesmiddelen die worden gebruikt om schimmel- of bacteriële infecties te behandelen, zoals
itraconazol, voriconazol, claritromycine, telitromycine, troleandomycine
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om het syndroom van Cushing te behandelen, ketoconazol
genoemd
-
geneesmiddelen die worden gebruikt om een HIV-infectie te behandelen, zoals atazanavir,
indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, rifabutine, efavirenz
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om depressie te behandelen, nefazodon genoemd
-
geneesmiddelen die worden gebruikt om epilepsie te behandelen, zoals fenytoïne,
carbamazepine, fenobarbital
-
een kruidengeneesmiddel dat wordt gebruikt om depressie te behandelen, sint-janskruid
genoemd
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om tuberculose te behandelen, rifampicine genoemd
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor krachtige pijnstilling, alfentanil genoemd
-
geneesmiddelen die worden gebruikt om afstoting van een orgaan te voorkomen na een
orgaantransplantatie, zoals ciclosporine, sirolimus, tacrolimus
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om een abnormaal hartritme te behandelen, kinidine
genoemd
-
geneesmiddelen die worden gebruikt om migraine te behandelen, zoals dihydro-ergotamine,
ergotamine
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om langdurige pijn te behandelen, fentanyl genoemd
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om onvrijwillige bewegingen of geluiden te beheersen,
pimozide genoemd
-
een geneesmiddel om u te helpen bij het stoppen met roken, bupropion genoemd
-
geneesmiddelen voor het verlagen van de bloedsuikerspiegel, zoals repaglinide en tolbutamide
-
een geneesmiddel dat bloedstolsels voorkomt, warfarine genoemd
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om de hoeveelheid zuur in de maag te verminderen,
omeprazol genoemd
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om hoge bloeddruk onder controle te houden, valsartan
genoemd
-
een groep medicijnen die wordt gebruikt om cholesterol te verlagen, statines genoemd
-
hormonale geneesmiddelen die worden gebruikt voor anticonceptie, zie de rubriek
`Anticonceptie ­ voor mannen en vrouwen'.
Als een van de hierboven vermelde situaties op u van toepassing is (of als u twijfelt), neem dan
contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Eet geen grapefruit/pompelmoes of drink geen grapefruitsap/pompelmoessap tijdens het gebruik van
VITRAKVI. Hierdoor kan de hoeveelheid VITRAKVI in uw lichaam toenemen.

Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
U mag VITRAKVI niet gebruiken tijdens de zwangerschap, omdat het effect van VITRAKVI op het
ongeboren kind niet bekend is.
Borstvoeding
U mag geen borstvoeding geven tijdens het gebruik van dit geneesmiddel en gedurende 3 dagen na de
laatste dosis. De reden hiervoor is dat het niet bekend is of VITRAKVI in de moedermelk terechtkomt.

Anticonceptie - voor mannen en vrouwen
U moet voorkomen dat u of uw partner zwanger wordt zolang u dit geneesmiddel gebruikt.
Als u zwanger kunt worden, moet uw arts een zwangerschapstest doen voordat u start met de
behandeling.
U moet doeltreffende anticonceptiemethoden gebruiken tijdens het gebruik van VITRAKVI én
gedurende ten minste één maand na de laatste dosis, als
-
u zwanger kunt worden. Als u hormonale anticonceptiva gebruikt, moet u ook een
barrièremethode gebruiken, zoals een condoom.
-
u geslachtsgemeenschap heeft met een vrouw die zwanger kan worden.
Vraag uw arts om informatie over de anticonceptiemethode die voor u de beste is.

Rijvaardigheid, fietsen en het gebruik van machines
VITRAKVI kan u een duizelig of vermoeid gevoel geven. Als dit het geval is, mag u geen voertuig
besturen, niet fietsen en geen werktuigen of machines gebruiken.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Hoeveel moet u innemen?
Volwassenen (vanaf 18 jaar)
-
De aanbevolen dosis van VITRAKVI is 100 mg (1 capsule van 100 mg of 4 capsules van
25 mg), tweemaal per dag.
-
Uw arts zal uw dosis beoordelen en die wijzigen als dat nodig is.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
-
De arts van uw kind zal de juiste dosis voor uw kind bepalen op basis van zijn/haar lengte en
gewicht.
-
De maximale aanbevolen dosis is 100 mg (1 capsule van 100 mg of 4 capsules van 25 mg), twee
keer per dag.
-
De arts van uw kind zal de dosis beoordelen en die wijzigen als dat nodig is.
Er is een drank van dit middel verkrijgbaar voor patiënten die de capsules niet kunnen doorslikken.

Hoe moet dit middel worden ingenomen?
-
VITRAKVI kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
-
Eet geen grapefruit/pompelmoes of drink geen grapefruitsap/pompelmoessap tijdens het gebruik
van dit geneesmiddel.
-
Slik de VITRAKVI capsules in hun geheel door met een glas water. U mag de capsule niet
openen of platdrukken en er niet op kauwen, want deze heeft een zeer bittere smaak.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige of ga onmiddellijk naar een
ziekenhuis. Neem de verpakking van het geneesmiddel en deze bijsluiter mee.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Neem ook geen nieuwe dosis als u moet
braken na inname van dit geneesmiddel. Neem uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in.

Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van dit geneesmiddel zonder eerst met uw arts te hebben gesproken. Het is
belangrijk dat u VITRAKVI inneemt gedurende de periode die uw arts u heeft meegedeeld.
Als u het geneesmiddel niet kunt innemen zoals uw arts heeft voorgeschreven, neem dan onmiddellijk
contact op met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
U moet
onmiddellijk contact opnemen met uw arts als u een van de volgende
ernstige
bijwerkingen heeft:
-
een duizelig gevoel (zeer vaak voorkomende bijwerking, komt voor bij meer dan 1 op de
10 gebruikers), tintelingen, gevoelloosheid, of een branderig gevoel in uw handen en voeten,
problemen met normaal lopen (vaak voorkomende bijwerkingen, komt voor bij minder dan 1 op
de 10 gebruikers). Dit kunnen verschijnselen zijn van
problemen met het zenuwstelsel.
Het is mogelijk dat uw arts beslist de dosis te verlagen, of de behandeling te onderbreken of te
stoppen.
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van de volgende bijwerkingen
opmerkt:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
-
u kunt bleek zijn en uw hart voelen pompen. Dit zouden verschijnselen kunnen zijn van een laag
aantal rode bloedcellen (anemie)
-
griepachtige verschijnselen, zoals koorts. Dit zouden verschijnselen kunnen zijn van een laag
aantal witte bloedcellen (neutropenie en leukopenie)
-
een ziek gevoel of ziek zijn (misselijkheid of overgeven)
-
verstopping (obstipatie)
-
spierpijn (myalgie)
-
vermoeid gevoel (vermoeidheid)
-
toegenomen hoeveelheid leverenzymen bij bloedonderzoeken
-
gewichtstoename.

Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
-
verandering in hoe dingen smaken (dysgeusie)
-
spierzwakte
-
toegenomen hoeveelheid van `alkalische fosfatase' bij bloedonderzoeken (zeer vaak bij
kinderen).
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
-
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
-
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos
en het etiket van de fles na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
-
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
-
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de capsules beschadigd lijken te zijn.
-
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd
en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is larotrectinib.
Elke capsule van VITRAKVI 25 mg bevat 25 mg larotrectinib (als sulfaat).
Elke capsule van VITRAKVI 100 mg bevat 100 mg larotrectinib (als sulfaat).
De andere stoffen in dit middel zijn:
Capsuleomhulsel:
-
Gelatine
-
Titaandioxide (E 171)
Drukinkt:
-
Schellak
-
Indigokarmijn aluminiumlak (E 132)
-
Titaandioxide (E 171)
-
Propyleenglycol (E 1520)
-
Dimeticon

Hoe ziet VITRAKVI eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
-
VITRAKVI 25 mg wordt geleverd als een witte, ondoorzichtige, harde capsule van gelatine,
(18 mm lang x 6 mm breed), met BAYER-kruis en `25 mg' in blauw gedrukt op de capsule.
-
VITRAKVI 100 mg wordt geleverd als een witte, ondoorzichtige, harde capsule van gelatine,
(22 mm lang x 7 mm breed), met BAYER-kruis en `100 mg' in blauw gedrukt op de capsule.
Elke doos bevat 1 kindveilige, plastic fles met 56 harde capsules van gelatine.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Bayer SA-NV
UAB Bayer
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Tel. +37 05 23 36 868

Luxembourg/Luxemburg
Bayer SA-NV
T.: +359 02 4247280
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Ceská republika
Magyarország
Bayer s.r.o.
Bayer Hungária KFT
Tel: +420 266 101 111
Tel:+36 14 87-41 00
Danmark
Malta
Bayer A/S
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tlf: +45 45 23 50 00
Tel: +35 621 44 62 05
Deutschland
Nederland
Bayer Vital GmbH
Bayer B.V.
Tel: +49 (0)214-30 513 48
Tel: +31-(0)297-28 06 66
Eesti
Norge
Bayer OÜ
Bayer AS
Tel: +372 655 8565
Tlf: +47 23 13 05 00

Österreich
Bayer
Bayer Austria Ges.m.b.H.
: +30-210-61 87 500
Tel: +43-(0)1-711 46-0
España
Polska
Bayer Hispania S.L.
Bayer Sp. z o.o.
Tel: +34-93-495 65 00
Tel: +48 22 572 35 00

France
Portugal
Bayer HealthCare
Bayer Portugal, Lda.
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Tel: +351 21 416 42 00
Hrvatska
România
Bayer d.o.o.
SC Bayer SRL
Tel: +385-(0)1-6599 900
Tel: +40 21 529 59 00
Ireland
Slovenija
Bayer Limited
Bayer d. o. o.
Tel: + 353 1 216 3300
Tel: +386 (0)1 58 14 400

Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf.
Bayer spol. s r.o.
Sími: +354 540 8000
Tel. +421 2 59 21 31 11
Italia
Suomi/Finland
Bayer S.p.A.
Bayer Oy
Tel: +39 02 397 8 1
Puh/Tel: +358- 20 785 21

Sverige
NOVAGEM Limited
Bayer AB
T: +357 22 48 38 58
Tel: +46 (0) 8 580 223 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Bayer
Bayer AG
Tel: +371 67 84 55 63
Tel: +44-(0)118 206 3000

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
gegevens worden verwacht over dit geneesmiddel.
Het Europees Geneesmiddelenbureau zal ieder jaar nieuwe informatie over het geneesmiddel
beoordelen. Als dat nodig is, zal deze bijsluiter worden aangepast.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
VITRAKVI 20 mg/ml drank
larotrectinib
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Deze bijsluiter is zo opgesteld alsof de persoon die het geneesmiddel inneemt, hem leest. Als u
dit geneesmiddel aan uw kind geeft, vervang dan in de gehele bijsluiter `u' door `uw kind'.
Inhoud van deze bijsluiter:
1.
Wat is VITRAKVI en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is VITRAKVI en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Waarvoor wordt VITRAKVI gebruikt?
VITRAKVI bevat de werkzame stof larotrectinib.
Het wordt gebruikt bij volwassenen, bij jongeren tot 18 jaar en bij kinderen voor de behandeling van
solide tumoren (kanker) in verschillende delen van het lichaam en die veroorzaakt worden door een
verandering in het NTRK-gen (neurotrofe tyrosinereceptorkinase-gen).
VITRAKVI wordt alleen gebruikt wanneer
- deze tumoren in een gevorderd stadium zijn, of naar andere delen van het lichaam uitgezaaid
zijn. Of als een chirurgische ingreep voor verwijdering van de kanker waarschijnlijk ernstige
complicaties zal veroorzaken,
én
- er geen bevredigende behandelopties zijn.
Voordat u VITRAKVI krijgt, zal uw arts een test doen om te controleren of u de verandering in het
NTRK-gen heeft.
Hoe werkt dit middel?
Bij patiënten bij wie de kanker veroorzaakt is door een veranderd NTRK-gen, zorgt de verandering in
dit gen dat het lichaam een afwijkend eiwit aanmaakt dat `TRK-fusie-eiwit' wordt genoemd. Het
TRK-fusie-eiwit kan leiden tot een ongecontroleerde celgroei en kanker. VITRAKVI blokkeert de
werking van de TRK-fusie-eiwitten en kan de groei van de kanker zo vertragen of stoppen. Mogelijk
helpt het ook de tumor te laten krimpen.
Heeft u vragen over hoe VITRAKVI werkt of waarom het aan u is voorgeschreven? Neem dan contact
op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.

Tests en controles
VITRAKVI kan leiden tot een verhoogde hoeveelheid van de leverenzymen ALAT en ASAT in uw
bloed. Vóór en tijdens de behandeling zal uw arts bloedonderzoeken uitvoeren om het gehalte van
ALAT en ASAT te controleren en om na te gaan hoe goed uw lever werkt.

Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast VITRAKVI nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts,
apotheker of verpleegkundige. De reden hiervoor is dat sommige geneesmiddelen invloed kunnen
hebben op de manier waarop VITRAKVI werkt. Ook kan VITRAKVI invloed kan hebben op de
manier waarop andere geneesmiddelen werken.
Vertel het met name uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van de volgende geneesmiddelen
inneemt:
-
geneesmiddelen die worden gebruikt om schimmel- of bacteriële infecties te behandelen, zoals
itraconazol, voriconazol, claritromycine, telitromycine, troleandomycine
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om het syndroom van Cushing te behandelen, ketoconazol
genoemd
-
geneesmiddelen die worden gebruikt om een HIV-infectie te behandelen, zoals atazanavir,
indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, rifabutine, efavirenz
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om depressie te behandelen, nefazodon genoemd
-
geneesmiddelen die worden gebruikt om epilepsie te behandelen, zoals fenytoïne,
carbamazepine, fenobarbital
-
een kruidengeneesmiddel dat wordt gebruikt om depressie te behandelen, sint-janskruid
genoemd
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om tuberculose te behandelen, rifampicine genoemd
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor krachtige pijnstilling, alfentanil genoemd
-
geneesmiddelen die worden gebruikt om afstoting van een orgaan te voorkomen na een
orgaantransplantatie, zoals ciclosporine, sirolimus, tacrolimus
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om een abnormaal hartritme te behandelen, kinidine
genoemd
-
geneesmiddelen die worden gebruikt om migraine te behandelen, zoals dihydro-ergotamine,
ergotamine
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om langdurige pijn te behandelen, fentanyl genoemd
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om onvrijwillige bewegingen of geluiden te beheersen,
pimozide genoemd
-
een geneesmiddel om u te helpen bij het stoppen met roken, bupropion genoemd
-
geneesmiddelen voor het verlagen van de bloedsuikerspiegel, zoals repaglinide en tolbutamide
-
een geneesmiddel dat bloedstolsels voorkomt, warfarine genoemd
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om de hoeveelheid zuur in de maag te verminderen,
omeprazol genoemd
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om hoge bloeddruk onder controle te houden, valsartan
genoemd
-
een groep medicijnen die wordt gebruikt om cholesterol te verlagen, statines genoemd
-
hormonale geneesmiddelen die worden gebruikt voor anticonceptie, zie de rubriek
`Anticonceptie ­ voor mannen en vrouwen'.
Als een van de hierboven vermelde situaties op u van toepassing is (of als u twijfelt), neem dan
contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Eet geen grapefruit/pompelmoes of drink geen grapefruitsap/pompelmoessap tijdens het gebruik van
VITRAKVI. Hierdoor kan de hoeveelheid VITRAKVI in uw lichaam toenemen.

Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
U mag VITRAKVI niet gebruiken tijdens de zwangerschap, omdat het effect van VITRAKVI op het
ongeboren kind niet bekend is.
Borstvoeding
U mag geen borstvoeding geven tijdens het gebruik van dit geneesmiddel en gedurende 3 dagen na de
laatste dosis. De reden hiervoor is dat het niet bekend is of VITRAKVI in de moedermelk terechtkomt.

Anticonceptie - voor mannen en vrouwen
U moet voorkomen dat u of uw partner zwanger wordt zolang u dit geneesmiddel gebruikt.
Als u zwanger kunt worden, moet uw arts een zwangerschapstest doen voordat u start met de
behandeling.
U moet doeltreffende anticonceptiemethoden gebruiken tijdens het gebruik van VITRAKVI én
gedurende ten minste één maand na de laatste dosis, als
-
u zwanger kunt worden. Als u hormonale anticonceptiva gebruikt, moet u ook een
barrièremethode gebruiken, zoals een condoom.
-
u geslachtsgemeenschap heeft met een vrouw die zwanger kan worden.
Vraag uw arts om informatie over de anticonceptiemethode die voor u de beste is.

Rijvaardigheid, fietsen en het gebruik van machines
VITRAKVI kan u een duizelig of vermoeid gevoel geven. Als dit het geval is, mag u geen voertuig
besturen, niet fietsen en geen werktuigen of machines gebruiken.

VITRAKVI bevat:
-
sucrose: het kan schadelijk zijn voor het gebit. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u
bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel
inneemt.
-
22 mg
sorbitol in 1 ml. Sorbitol is een bron van fructose. Als uw arts u heeft meegedeeld dat u
of uw kind bepaalde suikers niet verdraagt of als bij u erfelijke fructose-intolerantie is
vastgesteld (een zeldzame erfelijke aandoening waarbij een persoon fructose niet kan afbreken),
neem dan contact op met uw arts voordat u of uw kind dit middel inneemt of toegediend krijgt.
-
minder dan 1 mmol (of 23 mg)
natrium per 5 ml, dat wil zeggen dat het in wezen `natriumvrij'
is.
-
1,2 mg
propyleenglycol in 1 ml. Als uw baby jonger is dan 4 weken, neem dan contact op met
uw arts of apotheker voordat hij dit middel toegediend krijgt, in het bijzonder als uw baby ook
andere middelen krijgt die propyleenglycol of alcohol bevatten.
-
parahydroxybenzoaat: het kan allergische reacties veroorzaken (wellicht vertraagd).
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Hoeveel moet u innemen?
Volwassenen (vanaf 18 jaar)
-
De aanbevolen dosis van VITRAKVI is 100 mg (5 ml), tweemaal per dag.
-
Uw arts zal uw dosis beoordelen en die wijzigen als dat nodig is.
-
De arts van uw kind zal de juiste dosis voor uw kind bepalen op basis van zijn/haar lengte en
gewicht.
-
De maximale aanbevolen dosis is 100 mg (5 ml), tweemaal per dag.
-
De arts van uw kind zal de dosis beoordelen en die wijzigen als dat nodig is.

Hoe moet dit middel worden ingenomen?
-
VITRAKVI kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
-
Eet geen grapefruit/pompelmoes of drink geen grapefruitsap/pompelmoessap tijdens het gebruik
van dit geneesmiddel.
-
Samen met dit geneesmiddel heeft u een flesadapter (28 mm in diameter) en een doseerspuit
nodig die kan worden gebruikt om geneesmiddelen toe te dienen via de mond. Gebruik een
doseerspuit van 1 ml met markeringen per 0,1 ml voor doses van minder dan 1 ml. Gebruik een
doseerspuit van 5 ml met markeringen per 0,2 ml voor doses van 1 ml of meer.
-
Druk op de dop van de fles en draai hem linksom om de fles te openen.
-
Druk de flesadapter in de hals van de fles en zorg dat deze stevig vast zit.
-
Duw de zuiger volledig in de doseerspuit en plaats dan de doseerspuit in de opening van
de adapter. Draai de fles ondersteboven.
-
Vul de doseerspuit met een kleine hoeveelheid oplossing door de zuiger omlaag te
trekken. Duw de zuiger vervolgens omhoog om eventuele grote bellen die zich in de
doseerspuit bevinden, te verwijderen.
-
Trek de zuiger omlaag tot aan de markering die overeenkomt met de dosis in ml die uw
arts heeft voorgeschreven.
-
Draai de fles weer rechtop en verwijder de doseerspuit uit de flesadapter.
-
Plaats de doseerspuit in de mond, naar de binnenkant van de wang gericht. Hierdoor zult
u het geneesmiddel op een natuurlijke wijze kunnen doorslikken. Druk de zuiger
langzaam in.
-
Plaats de dop weer op de fles en sluit de fles zorgvuldig. Laat de adapter in de fles zitten.
Indien nodig, kan VITRAKVI worden toegediend via een voedingssonde in de neus en maag.
Details daarover dient u aan uw arts, apotheker of verpleegkundige te vragen.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige of ga onmiddellijk naar een
ziekenhuis. Neem de verpakking van het geneesmiddel en deze bijsluiter mee.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Neem ook geen nieuwe dosis als u moet
overgeven na inname van dit geneesmiddel. Neem uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in.

Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van dit geneesmiddel niet zonder eerst met uw arts te hebben gesproken.
Het is belangrijk dat u VITRAKVI inneemt gedurende de periode die uw arts u heeft meegedeeld.
Als u het geneesmiddel niet kunt innemen zoals uw arts heeft voorgeschreven, neem dan onmiddellijk
contact op met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.

bijwerkingen heeft:
-
een duizelig gevoel (zeer vaak voorkomende bijwerking, komt voor bij meer dan 1 op de
10 gebruikers), tintelingen, gevoelloosheid, of een branderig gevoel in uw handen en voeten,
problemen met normaal lopen (vaak voorkomende bijwerkingen, komen voor bij minder dan
1 op de 10 gebruikers). Dit kunnen verschijnselen zijn van
problemen met het zenuwstelsel.
Het is mogelijk dat uw arts beslist de dosis te verlagen, of de behandeling te onderbreken of te
stoppen.
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van de volgende bijwerkingen
opmerkt:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
-
u kunt bleek zijn en uw hart voelen pompen. Dit zouden verschijnselen kunnen zijn van een laag
aantal rode bloedcellen (anemie)
-
griepachtige verschijnselen, zoals koorts. Dit zouden verschijnselen kunnen zijn van een laag
aantal witte bloedcellen (neutropenie en leukopenie)
-
een ziek gevoel of ziek zijn (misselijkheid of overgeven)
-
verstopping (obstipatie)
-
spierpijn (myalgie)
-
vermoeid gevoel (vermoeidheid)
-
toegenomen hoeveelheid leverenzymen bij bloedonderzoeken
-
gewichtstoename.

Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
-
veranderingen in hoe dingen smaken (dysgeusie)
-
spierzwakte
-
toegenomen hoeveelheid van `alkalische fosfatase' bij bloedonderzoeken (zeer vaak bij
kinderen).

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
-
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
-
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos
en het etiket van de fles na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
-
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
-
Niet in de vriezer bewaren.
-
Na opening van de fles moet u uw geneesmiddel binnen 30 dagen gebruiken.
-
Neem het geneesmiddel niet in als de fles of de dop van de fles beschadigd lijkt te zijn of gelekt
lijkt te hebben.
-
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd
en komen ze niet in het milieu terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is larotrectinib.
Elke ml drank bevat 20 mg larotrectinib (als sulfaat).
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
Gezuiverd water
-
Sucrose
-
Hydroxypropylbetadex
-
Glycerol (E 422)
-
Sorbitol (E 420)
-
Natriumcitraat (E 331)
-
Natriumdiwaterstoffosfaatdihydraat (E 339)
-
Citroenzuur (E 330)
-
Propyleenglycol (E 1520)
-
Kaliumsorbaat (E 202)
-
Methylparahydroxybenzoaat (E 218)
-
Citrusfruitsmaakstof
-
Natuurlijke smaakstof
Zie `VITRAKVI bevat' in rubriek 2 voor meer informatie.

Hoe ziet VITRAKVI eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
VITRAKVI is een heldere, gele tot oranje drank.
Elke doos bevat 1 kindveilige, glazen fles met 100 ml drank.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland

Fabrikant
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Duitsland
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Bayer SA-NV
UAB Bayer
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Tel. +37 05 23 36 868

Luxembourg/Luxemburg
Bayer SA-NV
T.: +359 02 4247280
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Ceská republika
Magyarország
Bayer s.r.o.
Bayer Hungária KFT
Tel: +420 266 101 111
Tel:+36 14 87-41 00
Danmark
Malta
Bayer A/S
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tlf: +45 45 23 50 00
Tel: +35 621 44 62 05
Deutschland
Nederland
Bayer Vital GmbH
Bayer B.V.
Tel: +49 (0)214-30 513 48
Tel: +31-(0)297-28 06 66
Eesti
Norge
Bayer OÜ
Bayer AS
Tel: +372 655 8565
Tlf: +47 23 13 05 00

Österreich
Bayer
Bayer Austria Ges.m.b.H.
: +30-210-61 87 500
Tel: +43-(0)1-711 46-0
España
Polska
Bayer Hispania S.L.
Bayer Sp. z o.o.
Tel: +34-93-495 65 00
Tel: +48 22 572 35 00

France
Portugal
Bayer HealthCare
Bayer Portugal, Lda.
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Tel: +351 21 416 42 00
Hrvatska
România
Bayer d.o.o.
SC Bayer SRL
Tel: +385-(0)1-6599 900
Tel: +40 21 529 59 00
Ireland
Slovenija
Bayer Limited
Bayer d. o. o.
Tel: +353 1 216 3300
Tel: +386 (0)1 58 14 400

Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf.
Bayer spol. s r.o.
Sími: +354 540 8000
Tel. +421 2 59 21 31 11
Italia
Suomi/Finland
Bayer S.p.A.
Bayer Oy
Tel: +39 02 397 8 1
Puh/Tel: +358- 20 785 21

Sverige
NOVAGEM Limited
Bayer AB
T: +357 22 48 38 58
Tel: +46 (0) 8 580 223 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Bayer
Bayer AG
Tel: +371 67 84 55 63
Tel: +44-(0)118 206 3000

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Dit geneesmiddel is voorwaardelijk toegelaten. Dit betekent dat er in de toekomst meer definitieve
gegevens worden verwacht over dit geneesmiddel.
Het Europees Geneesmiddelenbureau zal ieder jaar nieuwe informatie over het geneesmiddel
beoordelen. Als dat nodig is, zal deze bijsluiter worden aangepast.
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.


VITRAKVI 20 mg/ml drank
larotrectinib
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Deze bijsluiter is zo opgesteld alsof de persoon die het geneesmiddel inneemt, hem leest. Als u
dit geneesmiddel aan uw kind geeft, vervang dan in de gehele bijsluiter `u' door `uw kind'.
Inhoud van deze bijsluiter:
1.
Wat is VITRAKVI en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is VITRAKVI en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Waarvoor wordt VITRAKVI gebruikt?
VITRAKVI bevat de werkzame stof larotrectinib.
Het wordt gebruikt bij volwassenen, bij jongeren tot 18 jaar en bij kinderen voor de behandeling van
solide tumoren (kanker) in verschillende delen van het lichaam en die veroorzaakt worden door een
verandering in het NTRK-gen (neurotrofe tyrosinereceptorkinase-gen).
VITRAKVI wordt alleen gebruikt wanneer
- deze tumoren in een gevorderd stadium zijn, of naar andere delen van het lichaam uitgezaaid
zijn. Of als een chirurgische ingreep voor verwijdering van de kanker waarschijnlijk ernstige
complicaties zal veroorzaken,
én
- er geen bevredigende behandelopties zijn.
Voordat u VITRAKVI krijgt, zal uw arts een test doen om te controleren of u de verandering in het
NTRK-gen heeft.
Hoe werkt dit middel?
Bij patiënten bij wie de kanker veroorzaakt is door een veranderd NTRK-gen, zorgt de verandering in
dit gen dat het lichaam een afwijkend eiwit aanmaakt dat `TRK-fusie-eiwit' wordt genoemd. Het
TRK-fusie-eiwit kan leiden tot een ongecontroleerde celgroei en kanker. VITRAKVI blokkeert de
werking van de TRK-fusie-eiwitten en kan de groei van de kanker zo vertragen of stoppen. Mogelijk
helpt het ook de tumor te laten krimpen.
Heeft u vragen over hoe VITRAKVI werkt of waarom het aan u is voorgeschreven? Neem dan contact
op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.

Tests en controles
VITRAKVI kan leiden tot een verhoogde hoeveelheid van de leverenzymen ALAT en ASAT in uw
bloed. Vóór en tijdens de behandeling zal uw arts bloedonderzoeken uitvoeren om het gehalte van
ALAT en ASAT te controleren en om na te gaan hoe goed uw lever werkt.

Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast VITRAKVI nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts,
apotheker of verpleegkundige. De reden hiervoor is dat sommige geneesmiddelen invloed kunnen
hebben op de manier waarop VITRAKVI werkt. Ook kan VITRAKVI invloed hebben op de manier
waarop andere geneesmiddelen werken.
Vertel het met name uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van de volgende geneesmiddelen
inneemt:
-
geneesmiddelen die worden gebruikt om schimmel- of bacteriële infecties te behandelen, zoals
itraconazol, voriconazol, claritromycine, telitromycine, troleandomycine
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om het syndroom van Cushing te behandelen, ketoconazol
genoemd
-
geneesmiddelen die worden gebruikt om een HIV-infectie te behandelen, zoals atazanavir,
indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, rifabutine, efavirenz
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om depressie te behandelen, nefazodon genoemd
-
geneesmiddelen die worden gebruikt om epilepsie te behandelen, zoals fenytoïne,
carbamazepine, fenobarbital
-
een kruidengeneesmiddel dat wordt gebruikt om depressie te behandelen, sint-janskruid
genoemd
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om tuberculose te behandelen, rifampicine genoemd
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor krachtige pijnstilling, alfentanil genoemd
-
geneesmiddelen die worden gebruikt om afstoting van een orgaan te voorkomen na een
orgaantransplantatie, zoals ciclosporine, sirolimus, tacrolimus
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om een abnormaal hartritme te behandelen, kinidine
genoemd
-
geneesmiddelen die worden gebruikt om migraine te behandelen, zoals dihydro-ergotamine,
ergotamine
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om langdurige pijn te behandelen, fentanyl genoemd
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om onvrijwillige bewegingen of geluiden te beheersen,
pimozide genoemd
-
een geneesmiddel om u te helpen bij het stoppen met roken, bupropion genoemd
-
geneesmiddelen voor het verlagen van de bloedsuikerspiegel, zoals repaglinide en tolbutamide
-
een geneesmiddel dat bloedstolsels voorkomt, warfarine genoemd
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om de hoeveelheid zuur in de maag te verminderen,
omeprazol genoemd
-
een geneesmiddel dat wordt gebruikt om hoge bloeddruk onder controle te houden, valsartan
genoemd
-
een groep medicijnen die wordt gebruikt om cholesterol te verlagen, statines genoemd
-
hormonale geneesmiddelen die worden gebruikt voor anticonceptie, zie de rubriek
`Anticonceptie ­ voor mannen en vrouwen'.
Als een van de hierboven vermelde situaties op u van toepassing is (of als u twijfelt), neem dan
contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Eet geen grapefruit/pompelmoes of drink geen grapefruitsap/pompelmoessap tijdens het gebruik van
VITRAKVI. Hierdoor kan de hoeveelheid VITRAKVI in uw lichaam toenemen.

Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
U mag VITRAKVI niet gebruiken tijdens de zwangerschap, omdat het effect van VITRAKVI op het
ongeboren kind niet bekend is.
Borstvoeding
U mag geen borstvoeding geven tijdens het gebruik van dit geneesmiddel en gedurende 3 dagen na de
laatste dosis. De reden hiervoor is dat het niet bekend is of VITRAKVI in de moedermelk terechtkomt.

Anticonceptie - voor mannen en vrouwen
U moet voorkomen dat u of uw partner zwanger wordt zolang u dit geneesmiddel gebruikt.
Als u zwanger kunt worden, moet uw arts een zwangerschapstest doen voordat u start met de
behandeling.
U moet doeltreffende anticonceptiemethoden gebruiken tijdens het gebruik van VITRAKVI én
gedurende ten minste één maand na de laatste dosis, als
-
u zwanger kunt worden. Als u hormonale anticonceptiva gebruikt, moet u ook een
barrièremethode gebruiken, zoals een condoom.
-
u geslachtsgemeenschap heeft met een vrouw die zwanger kan worden.
Vraag uw arts om informatie over de anticonceptiemethode die voor u de beste is.

Rijvaardigheid, fietsen en het gebruik van machines
VITRAKVI kan u een duizelig of vermoeid gevoel geven. Als dit het geval is, mag u geen voertuig
besturen, niet fietsen en geen werktuigen of machines gebruiken.

VITRAKVI bevat:
-
2 mg
natriumbenzoaat in 1 ml.
-
Dit middel bevat minder dan 1 mmol
natrium (23 mg) per 5 ml, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Hoeveel moet u innemen?
Volwassenen (vanaf 18 jaar)
-
De aanbevolen dosis van VITRAKVI is 100 mg (5 ml), tweemaal per dag.
-
Uw arts zal uw dosis beoordelen en die wijzigen als dat nodig is.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
-
De arts van uw kind zal de juiste dosis voor uw kind bepalen op basis van zijn/haar lengte en
gewicht.
-
De maximale aanbevolen dosis is 100 mg (5 ml), tweemaal per dag.
-
De arts van uw kind zal de dosis beoordelen en die wijzigen als dat nodig is.

Hoe moet dit middel worden ingenomen?
-
VITRAKVI kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
-
Eet geen grapefruit/pompelmoes of drink geen grapefruitsap/pompelmoessap tijdens het gebruik
van dit geneesmiddel.
Samen met dit geneesmiddel heeft u een flesadapter (28 mm in diameter) en een doseerspuit
nodig die kan worden gebruikt om geneesmiddelen toe te dienen via de mond. Gebruik een
doseerspuit van 1 ml met markeringen per 0,1 ml voor doses van minder dan 1 ml. Gebruik een
doseerspuit van 5 ml met markeringen per 0,2 ml voor doses van 1 ml of meer.
-
Druk op de dop van de fles en draai hem linksom om de fles te openen.
-
Druk de flesadapter in de hals van de fles en zorg dat deze stevig vast zit.
-
Duw de zuiger volledig in de doseerspuit en plaats dan de doseerspuit in de opening van
de adapter. Draai de fles ondersteboven.
-
Vul de doseerspuit met een kleine hoeveelheid oplossing door de zuiger omlaag te
trekken.Duw de zuiger vervolgens omhoog om eventuele grote bellen die zich in de
doseerspuit bevinden, te verwijderen.
-
Trek de zuiger omlaag, tot aan de markering die overeenkomt met de dosis in ml die uw
arts heeft voorgeschreven.
-
Draai de fles weer rechtop en trek de doseerspuit uit de flesadapter.
-
Plaats de doseerspuit in de mond, naar de binnenkant van de wang gericht. Hierdoor zult
u het geneesmiddel op een natuurlijke wijze kunnen doorslikken. Druk de zuiger
langzaam in.
-
Plaats de dop weer op de fles en sluit de fles zorgvuldig. Laat de adapter in de fles.
Indien nodig, kan VITRAKVI worden toegediend via een voedingssonde in de neus en maag.
Details daarover dient u aan uw arts, apotheker of verpleegkundige te vragen.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige of ga onmiddellijk naar een
ziekenhuis. Neem de verpakking van het geneesmiddel en deze bijsluiter mee.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Neem ook geen nieuwe dosis als u moet
overgeven na inname van dit geneesmiddel. Neem uw volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip in.

Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van dit geneesmiddel zonder eerst met uw arts te hebben gesproken. Het is
belangrijk dat u VITRAKVI inneemt gedurende de periode die uw arts u heeft meegedeeld.
Als u het geneesmiddel niet kunt innemen zoals uw arts heeft voorgeschreven, neem dan onmiddellijk
contact op met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
U moet
onmiddellijk contact opnemen met uw arts als u een van de volgende
ernstige
bijwerkingen heeft:
-
een duizelig gevoel (zeer vaak voorkomende bijwerking, komt voor bij meer dan 1 op de
10 gebruikers), tintelingen, gevoelloosheid, of een branderig gevoel in uw handen en voeten,
problemen met normaal lopen (vaak voorkomende bijwerkingen, komen voor bij minder dan
1 op de 10 gebruikers). Dit kunnen verschijnselen zijn van
problemen met het zenuwstelsel.
Het is mogelijk dat uw arts beslist de dosis te verlagen, of de behandeling te onderbreken of te
stoppen.
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige als u een van de volgende bijwerkingen
opmerkt:
-
u kunt bleek zijn en uw hart voelen pompen. Dit zouden verschijnselen kunnen zijn van een laag
aantal rode bloedcellen (anemie)
-
griepachtige verschijnselen, zoals koorts. Dit zouden verschijnselen kunnen zijn van een laag
aantal witte bloedcellen (neutropenie en leukopenie)
-
een ziek gevoel of ziek zijn (misselijkheid of overgeven)
-
verstopping (obstipatie)
-
spierpijn (myalgie)
-
vermoeid gevoel (vermoeidheid)
-
toegenomen hoeveelheid leverenzymen bij bloedonderzoeken
-
gewichtstoename.

Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
-
veranderingen in hoe dingen smaken (dysgeusie)
-
spierzwakte
-
toegenomen hoeveelheid van `alkalische fosfatase' bij bloedonderzoeken (zeer vaak bij
kinderen).

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
-
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
-
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos
en het etiket van de fles na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
-
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
-
Niet in de vriezer bewaren.
-
Na opening van de fles moet u uw geneesmiddel binnen 10 dagen gebruiken.
-
Neem het geneesmiddel niet in als de fles of de schroefdop van de fles beschadigd lijkt te zijn of
gelekt lijkt te hebben.
-
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u
geneesmiddelen op de juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd
en komen ze niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is larotrectinib.
Elke ml drank bevat 20 mg larotrectinib (als sulfaat).
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
Gezuiverd water
-
Hydroxypropylbetadex
-
Sucralose (E 955)
-
Natriumcitraat (E 331)
-
Natriumbenzoaat (E211)
-
Aardbeismaakstof
-
Citroenzuura (E 330)

Hoe ziet VITRAKVI eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
VITRAKVI is een kleurloze tot gele of oranje of rode of bruine drank.
Elke doos bevat 2 kindveilige, glazen flessen met ieder 50 ml drank.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bayer AG
51368 Leverkusen
Duitsland

Fabrikant
Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Duitsland
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Bayer SA-NV
UAB Bayer
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Tel. +37 05 23 36 868

Luxembourg/Luxemburg
Bayer SA-NV
T.: +359 02 4247280
Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11
Ceská republika
Magyarország
Bayer s.r.o.
Bayer Hungária KFT
Tel: +420 266 101 111
Tel:+36 14 87-41 00
Danmark
Malta
Bayer A/S
Alfred Gera and Sons Ltd.
Tlf: +45 45 23 50 00
Tel: +35 621 44 62 05
Deutschland
Nederland
Bayer Vital GmbH
Bayer B.V.
Tel: +49 (0)214-30 513 48
Tel: +31-(0)297-28 06 66
Eesti
Norge
Bayer OÜ
Bayer AS
Tel: +372 655 8565
Tlf: +47 23 13 05 00

Österreich
Bayer
Bayer Austria Ges.m.b.H.
: +30-210-61 87 500
Tel: +43-(0)1-711 46-0
España
Polska
Bayer Hispania S.L.
Bayer Sp. z o.o.
Tel: +34-93-495 65 00
Tel: +48 22 572 35 00

France
Portugal
Bayer HealthCare
Bayer Portugal, Lda.
Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54
Tel: +351 21 416 42 00
Hrvatska
România
Bayer d.o.o.
SC Bayer SRL
Tel: +385-(0)1-6599 900
Tel: +40 21 529 59 00
Ireland
Slovenija
Bayer Limited
Bayer d. o. o.
Tel: +353 1 216 3300
Tel: +386 (0)1 58 14 400

Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf.
Bayer spol. s r.o.
Sími: +354 540 8000
Tel. +421 2 59 21 31 11
Italia
Suomi/Finland
Bayer S.p.A.
Bayer Oy
Tel: +39 02 397 8 1
Puh/Tel: +358- 20 785 21

Sverige
NOVAGEM Limited
Bayer AB
T: +357 22 48 38 58
Tel: +46 (0) 8 580 223 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Bayer
Bayer AG
Tel: +371 67 84 55 63
Tel: +44-(0)118 206 3000

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Dit geneesmiddel is voorwaardelijk toegelaten. Dit betekent dat er in de toekomst meer definitieve
gegevens worden verwacht over dit geneesmiddel.
Het Europees Geneesmiddelenbureau zal ieder jaar nieuwe informatie over het geneesmiddel
beoordelen. Als dat nodig is, zal deze bijsluiter worden aangepast.
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

Heb je dit medicijn gebruikt? Vitrakvi 25 mg te vormen.

Je ervaring helpt anderen een beeld over het gebruik van Vitrakvi 25 mg te vormen.

Deel als eerste jouw ervaring over Vitrakvi 25 mg

Opgepast

  • Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
  • Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
  • Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
  • Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
  • FAGG