Velcade 3,5 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 1 mg bortezomib (als mannitolboronaatester).
Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing voor intraveneuze injectie 1 mg bortezomib.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen: zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor injectie.
Witte tot gebroken witte massa of poeder.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
VELCADE als monotherapie of in combinatie met gepegyleerd liposomaal doxorubicine of
dexamethason is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met progressief multipel
myeloom, die minstens 1 eerdere behandeling hebben gehad en die reeds een hematopoëtische
stamceltransplantatie ondergaan hebben of die hiervoor niet in aanmerking komen.
VELCADE in combinatie met melfalan en prednison is geïndiceerd voor de behandeling van
volwassen patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die niet in aanmerking komen voor
een hooggedoseerde chemotherapie met een hematopoëtische stamceltransplantatie.
VELCADE in combinatie met dexamethason, of met dexamethason en thalidomide, is geïndiceerd
voor de inductiebehandeling van volwassen patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom,
die in aanmerking komen voor een hooggedoseerde chemotherapie met een hematopoëtische
stamceltransplantatie.
VELCADE in combinatie met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison is geïndiceerd
voor de behandeling van volwassen patiënten met niet eerder behandeld mantelcellymfoom die niet in
aanmerking komen voor een hematopoëtische stamceltransplantatie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling met VELCADE moet worden geïnitieerd onder toezicht van een arts die ervaring
heeft met behandeling van patiënten met kanker. VELCADE mag echter worden toegediend door een
beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg die ervaring heeft met gebruik van chemotherapeutica.
VELCADE moet worden gereconstitueerd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg (zie
rubriek 6.6).
Dosering bij behandeling van progressief multipel myeloom (patiënten die minstens 1 eerdere
behandeling hebben gehad)
Monotherapie
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie wordt toegediend via een intraveneuze injectie
in de aanbevolen dosering van 1,3 mg/m
2
lichaamsoppervlakte, twee keer per week gedurende twee
weken op de dagen 1, 4, 8 en 11 in een behandelcyclus van 21 dagen. Deze periode van drie weken
2
wordt beschouwd als één behandelcyclus. Aanbevolen wordt om patiënten te behandelen met
2 VELCADE-cycli na het vaststellen van een complete remissie. Ook wordt aanbevolen om
responderende patiënten die geen complete remissie bereiken in totaal met 8 VELCADE-cycli te
behandelen. Tussen opeenvolgende doses van VELCADE moet minstens 72 uur zitten.
Dosisaanpassingen tijdens behandeling en hernieuwde start van de behandeling bij monotherapie
De VELCADE-behandeling moet onderbroken worden als niet-hematologische graad-3-toxiciteit
optreedt of hematologische graad-4-toxiciteit, met uitzondering van neuropathie, zoals hieronder
wordt toegelicht (zie ook rubriek 4.4). Wanneer de symptomen van de toxiciteit zijn verdwenen, mag
weer met de behandeling worden begonnen, zij het met een 25% lagere dosis (1,3 mg/m
2
verlaagd tot
1,0 mg/m
2
; 1,0 mg/m
2
verlaagd tot 0,7 mg/m
2
). Als de toxiciteit niet verdwijnt of als de symptomen bij
de laagste dosis terugkeren, moet worden overwogen met VELCADE te stoppen, tenzij het voordeel
van de behandeling duidelijk opweegt tegen het risico.
Neuropathische pijn en/of perifere neuropathie
Patiënten die bortezomib-gerelateerde neuropathische pijn en/of perifere neuropathie krijgen, moeten
worden behandeld zoals aangegeven in tabel 1 (zie rubriek 4.4). Patiënten met reeds bestaande,
ernstige neuropathie mogen alleen met VELCADE worden behandeld na zorgvuldige afweging van
het risico en de te verwachten voordelen.
Tabel 1:
Aanbevolen* doseringsaanpassingen voor bortezomib-gerelateerde neuropathie
Ernst van de neuropathie
Aanpassing van de dosering
Graad 1 (asymptomatisch; uitval van
Geen
diepepeesreflexen of paresthesie) zonder pijn of
functieverlies
Graad 1 met pijn of graad 2 (matige symptomen, Verlaag VELCADE tot 1,0 mg/m
2
die instrumentele activiteiten van het dagelijks
of
leven (ADL) beperken**)
Verander het behandelschema van VELCADE
in 1,3 mg/m
2
eenmaal per week
Graad 2 met pijn of graad 3 (ernstige
Onderbreek de VELCADE-behandeling tot de
symptomen, die de zelfverzorgende ADL
symptomen van de toxiciteit zijn verdwenen. Als
beperken***)
de toxiciteit is verdwenen, opnieuw beginnen
met de VELCADE-behandeling, waarbij de
dosis verlaagd wordt tot 0,7 mg/m
2
één keer per
week.
Graad 4 (levensbedreigende gevolgen; dringend Stoppen met VELCADE
interventie aangewezen)
en/of ernstige autonome neuropathie
*
**
***
Op basis van doseringsaanpassingen tijdens Fase II- en III-studies bij multipel myeloom en postmarketingervaring.
Gradering gebaseerd op de NCI
Common Toxicity Criteria
CTCAE v 4.0.
Instrumentele ADL
(activities
of daily living):
betreft bereiden van maaltijden, naar de winkel gaan voor
levensmiddelen of kleding, telefoon gebruiken, geldzaken beheren, enz.;
Zelfverzorgende ADL:
betreft zich wassen, aan- en uitkleden, zelf eten, naar het toilet gaan, geneesmiddelen innemen
en niet bedlegerig zijn.
Combinatietherapie met gepegyleerd liposomaal doxorubicine
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie wordt toegediend via een intraveneuze injectie
in de aanbevolen dosering van 1,3 mg/m
2
lichaamsoppervlakte, twee keer per week gedurende twee
weken op de dagen 1, 4, 8 en 11 in een behandelcyclus van 21 dagen. Deze periode van drie weken
wordt beschouwd als één behandelcyclus. Tussen opeenvolgende doses van VELCADE moet
minstens 72 uur zitten.
Gepegyleerd liposomaal doxorubicine wordt op dag 4 van de VELCADE-behandelcyclus toegediend
na de VELCADE-injectie via een 1 uur durend intraveneus infuus, in een dosis van 30 mg/m².
Van deze combinatietherapie kunnen maximaal 8 cycli worden toegediend, zo lang de patiënt geen
progressie vertoont en de behandeling verdraagt. Patiënten die een complete respons bereiken, kunnen
de behandeling gedurende minstens 2 cycli na de eerste tekenen van complete respons voortzetten,
zelfs als dit meer dan 8 cycli vereist. Patiënten bij wie de paraproteïnespiegels na 8 cycli blijven dalen
3
kunnen ook doorgaan met de behandeling zo lang deze wordt verdragen en zij respons blijven
vertonen.
Voor bijkomende informatie met betrekking tot gepegyleerd liposomaal doxorubicine, zie de
betreffende Samenvatting van de Productkenmerken.
Combinatie met dexamethason
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie wordt toegediend via een intraveneuze injectie
in de aanbevolen dosering van 1,3 mg/m
2
lichaamsoppervlakte, twee keer per week gedurende twee
weken op de dagen 1, 4, 8 en 11 in een behandelcyclus van 21 dagen. Deze periode van drie weken
wordt beschouwd als één behandelcyclus. Tussen opeenvolgende doses van VELCADE moet
minstens 72 uur zitten.
Dexamethason wordt oraal toegediend in een dosis van 20 mg op de dagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12
van de VELCADE behandelcyclus.
Patiënten die na 4 cycli van deze combinatietherapie een respons of stabiliteit bereiken, kunnen
dezelfde combinatie blijven ontvangen gedurende maximaal 4 extra cycli.
Voor bijkomende informatie met betrekking tot dexamethason, zie de betreffende Samenvatting van
de Productkenmerken.
Dosisaanpassingen voor combinatietherapie voor patiënten met progressief multipel myeloom
Volg voor dosisaanpassingen van VELCADE voor combinatietherapie de richtlijnen voor
dosisaanpassing beschreven onder monotherapie hierboven.
Dosering bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die niet in aanmerking komen
voor een hematopoëtische stamceltransplantatie
Combinatietherapie met melfalan en prednison
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie wordt toegediend via intraveneuze injectie in
combinatie met oraal melfalan en oraal prednison, zoals getoond in tabel 2. Een periode van 6 weken
wordt beschouwd als een behandelcyclus. In cycli 1-4 wordt VELCADE tweemaal per week
toegediend op de dagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 en 32. In cycli 5-9 wordt VELCADE éénmaal per week
toegediend op de dagen 1, 8, 22 en 29. Tussen opeenvolgende doses van VELCADE moet minstens
72 uur zitten. Melfalan en prednison dienen beide oraal te worden gegeven op de dagen 1, 2, 3 en
4 van de eerste week van elke VELCADE-behandelcyclus.
Er worden negen cycli van deze combinatiebehandeling toegediend.
Tabel 2:
Aanbevolen doseringsschema van VELCADE in combinatie met melfalan en prednison
Dag
1
Dag
1
VELCADE tweemaal per week (cycli 1-4)
1
2
3
4
--
--
Dag Dag Dag
rust-
Dag Dag
4
8
11
periode
22
25
Dag Dag Dag
--
--
rust-
--
--
2
3
4
periode
Eénmaal per week VELCADE (cycli 5-9)
1
2
3
4
--
--
--
Dag 8
rust-
Dag 22
periode
Dag Dag Dag
--
rust-
--
2
3
4
periode
5
Dag
29
--
Dag
32
--
6
rustperiode
rustperiode
Week
Vc
(1,3 mg/m
2
)
M (9 mg/m
2
)
P (60 mg/m
2
)
Week
Vc
(1,3 mg/m
2
)
M (9 mg/m
2
)
P (60 mg/m
2
)
Dag
1
Dag
1
5
Dag 29
--
6
rustperiode
rustperiode
Vc = VELCADE; M = melfalan, P = prednison
Dosisaanpassingen tijdens behandeling en opnieuw starten van de behandeling voor
combinatietherapie met melfalan en prednison
Vóór het begin van een nieuwe behandelcyclus:
het aantal plaatjes moet ≥ 70 x 10
9
/l en het absolute aantal neutrofielen moet ≥ 1,0 x 10
9
/l zijn
de niet-hematologische toxiciteit moet verminderd zijn tot graad 1 of
baseline.
4
Tabel 3:
Wijziging van de dosering in opeenvolgende cycli van VELCADE-therapie in combinatie
met melfalan en prednison
Toxiciteit
Wijziging van de dosering of uitstel van de
toediening
Hematologische toxiciteit in een cyclus:
Overweeg vermindering van de dosis melfalan
Indien langdurige neutropenie of
met 25% in de volgende cyclus.
trombocytopenie van graad 4 of
trombocytopenie met bloeding werd
waargenomen in de vorige cyclus
De VELCADE-behandeling moet onderbroken
Indien aantal plaatjes ≤ 30 x 10
9
/l of
9
worden.
ANC ≤ 0,75 x 10 /l op een dag waarop
VELCADE wordt toegediend (behalve
dag 1)
De dosis VELCADE moet verminderd worden
Indien verschillende dosissen van
met één dosisniveau (van 1,3 mg/m
2
tot
VELCADE in een cyclus achterwege
1 mg/m
2
, of van 1 mg/m
2
tot 0,7 mg/m
2
)
blijven (≥ 3 dosissen bij toediening
tweemaal per week of ≥ 2 dosissen bij
toediening éénmaal per week)
Niet-hematologische toxiciteit van graad ≥ 3
De behandeling met VELCADE moet
onderbroken worden tot de symptomen of de
toxiciteit verminderd zijn tot graad 1 of
baseline.
VELCADE mag dan opnieuw toegediend
worden met één niveau van dosisvermindering
(van 1,3 mg/m
2
tot 1 mg/m
2
, of van 1 mg/m
2
tot
0,7 mg/m
2
). Bij VELCADE-gerelateerde
neuropathische pijn en/of perifere neuropathie,
moet de dosis VELCADE onderbroken en/of
gewijzigd worden zoals aangegeven in tabel 1.
Voor bijkomende informatie met betrekking tot melfalan en prednison, zie de betreffende
Samenvatting van de Productkenmerken.
Dosering bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die in aanmerking komen voor
een hematopoëtische stamceltransplantatie (inductiebehandeling)
Combinatietherapie met dexamethason
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie wordt toegediend via een intraveneuze injectie
in de aanbevolen dosering van 1,3 mg/m
2
lichaamsoppervlakte, twee keer per week gedurende twee
weken op de dagen 1, 4, 8 en 11 in een behandelcyclus van 21 dagen. Deze periode van drie weken
wordt beschouwd als één behandelcyclus. Tussen opeenvolgende doses van VELCADE moet
minstens 72 uur zitten.
Dexamethason wordt oraal toegediend in een dosis van 40 mg op de dagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 en 11
van de VELCADE-behandelcyclus.
Er worden vier behandelcycli van deze combinatietherapie toegediend.
Combinatietherapie met dexamethason en thalidomide
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie wordt toegediend via een intraveneuze injectie
in de aanbevolen dosering van 1,3 mg/m
2
lichaamsoppervlakte, twee keer per week gedurende twee
weken op de dagen 1, 4, 8 en 11 in een behandelcyclus van 28 dagen. Deze periode van vier weken
wordt beschouwd als één behandelcyclus. Tussen opeenvolgende doses van VELCADE moet
minstens 72 uur zitten.
Dexamethason wordt oraal toegediend in een dosis van 40 mg op de dagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 en 11
van de VELCADE-behandelcyclus.
Thalidomide wordt oraal toegediend in een dosering van 50 mg per dag op de dagen 1-14 en als het
wordt verdragen, wordt de dosis daarna verhoogd tot 100 mg per dag op de dagen 15-28. Vervolgens
kan het verder worden verhoogd tot 200 mg per dag van cyclus 2 (zie tabel 4).
5
Er worden vier behandelcycli van deze combinatie toegediend. Aanbevolen wordt dat patiënten met
ten minste een partiële respons twee extra cycli ontvangen.
Tabel 4:
Vc+ Dx
Week
Vc (1,3 mg/m
2
)
Dx 40 mg
Vc+Dx+T
Week
Vc (1,3 mg/m
2)
T 50 mg
T 100 mg
a
Dx 40 mg
Vc (1,3 mg/m
2)
T 200 mg
a
Dx 40 mg
1
Dag 1, 4
Dag 1, 2, 3, 4
Dosering van combinatietherapie met VELCADE bij patiënten met een niet eerder
behandeld multipel myeloom die in aanmerking komen voor een hematopoëtische
stamceltransplantatie.
Cycli 1 tot en met 4
2
Dag 8, 11
Dag 8, 9, 10, 11
Cyclus 1
1
2
3
Dag 1, 4
Dag 8, 11
Rustperiode
Dagelijks
Dagelijks
-
-
-
Dagelijks
Dag 1, 2, 3, 4
Dag 8, 9, 10, 11
-
b
Cycli 2 tot en met 4
Dag 1, 4
Dag 8, 11
Rustperiode
Dagelijks
Dagelijks
Dagelijks
Dag 1, 2, 3, 4
Dag 8, 9, 10, 11
-
3
Rustperiode
-
4
Rustperiode
-
Dagelijks
-
Rustperiode
Dagelijks
-
Vc = VELCADE; Dx = dexamethason; T = thalidomide
a
De dosis thalidomide wordt alleen verhoogd tot 100 mg vanaf week 3 van cyclus 1 indien 50 mg wordt verdragen en
tot 200 mg vanaf cyclus 2 indien 100 mg wordt verdragen.
b
Tot 6 cycli kunnen worden gegeven aan patiënten die ten minste een partiële respons bereiken na 4 cycli.
Dosisaanpassingen bij patiënten die in aanmerking komen voor een transplantatie
Voor dosisaanpassingen van VELCADE dienen de richtlijnen voor dosisaanpassing te worden
gevolgd die zijn beschreven voor monotherapie.
Als VELCADE wordt gegeven in combinatie met andere chemotherapeutica, dienen bovendien
geschikte dosisverlagingen voor deze middelen overwogen te worden in het geval van toxiciteit,
overeenkomstig de aanbevelingen in de Samenvatting van de Productkenmerken.
Dosering voor patiënten met niet eerder behandeld mantelcellymfoom (MCL)
Combinatietherapie met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison (VcR-CAP)
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie wordt toegediend via een intraveneuze injectie
in de aanbevolen dosering van 1,3 mg/m
2
lichaamsoppervlakte, twee keer per week gedurende twee
weken op de dagen 1, 4, 8 en 11, gevolgd door een rustperiode van 10 dagen van dag 12 t/m dag 21.
Deze periode van drie weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Zes cycli met VELCADE
worden aanbevolen, hoewel voor patiënten met een respons die voor het eerst in cyclus 6 werd
vastgesteld, twee bijkomende cycli met VELCADE kunnen worden gegeven. Tussen opeenvolgende
doses van VELCADE moet minstens 72 uur zitten.
De volgende geneesmiddelen worden toegediend op dag 1 van elke behandelcyclus van 3 weken met
VELCADE in de vorm van intraveneuze infusen: rituximab in een dosis van 375 mg/m
2
,
cyclofosfamide in een dosis van 750 mg/m
2
en doxorubicine in een dosis van 50 mg/m
2
.
Prednison wordt oraal toegediend in een dosis van 100 mg/m
2
op de dagen 1, 2, 3, 4 en 5 van elke
behandelcyclus met VELCADE.
Dosisaanpassingen tijdens behandeling voor patiënten met niet eerder behandeld mantelcellymfoom
Vóór het begin van een nieuwe behandelcyclus:
het aantal bloedplaatjes moet ≥ 100.000 cellen/µl en het absolute aantal neutrofielen (ANC)
moet ≥ 1.500 cellen/µl zijn
het aantal bloedplaatjes moet ≥ 75.000 cellen/μl zijn bij patiënten met beenmerginfiltratie of
miltsekwestratie
hemoglobine ≥ 8 g/dl
niet-hematologische toxiciteiten moeten verminderd zijn tot graad 1 of tot
baseline.
6
De VELCADE-behandeling moet onderbroken worden als niet-hematologische ≥ graad-3-toxiciteiten
optreden die gerelateerd zijn aan VELCADE (met uitzondering van neuropathie) of hematologische
≥ graad-3-toxiciteiten (zie ook rubriek 4.4). Voor dosisaanpassingen, zie tabel 5 hieronder.
Granulocyten-koloniestimulerende factoren kunnen worden toegediend voor een hematologische
toxiciteit in overeenstemming met de lokale standaardpraktijk. Profylactisch gebruik van
granulocyten-koloniestimulerende factoren dient overwogen te worden in geval van herhaald uitstel
van cyclische toediening. Een transfusie met bloedplaatjes voor de behandeling van trombocytopenie
dient te worden overwogen wanneer die klinisch aangewezen is.
Tabel 5:
Dosisaanpassingen tijdens behandeling voor patiënten met niet eerder behandeld
mantelcellymfoom
Toxiciteit
Wijziging van de dosering of uitstel van de
toediening
Hematologische toxiciteit
VELCADE-behandeling moet gedurende
Neutropenie van ≥ graad 3 met koorts,
maximaal 2 weken onderbroken worden tot de
neutropenie van graad 4 die langer dan
patiënt een ANC heeft van ≥ 750 cellen/μl en
7 dagen duurt, aantal bloedplaatjes
een aantal bloedplaatjes van ≥ 25.000 cellen/μl.
< 10.000 cellen/μl
Als, na het uitstel van VELCADE, de
toxiciteit niet is verdwenen, zoals
hierboven gedefinieerd, moet met
VELCADE worden gestopt.
Als de toxiciteit is verdwenen, d.w.z. de
patiënt heeft een ANC van ≥ 750 cellen/μl
en een aantal bloedplaatjes van
≥ 25.000 cellen/μl, dan kan opnieuw
worden gestart met VELCADE in een
dosis die verminderd is met één
dosisniveau (van 1,3 mg/m
2
tot 1 mg/m
2
,
of van 1 mg/m
2
tot 0,7 mg/m
2
).
De VELCADE-behandeling moet onderbroken
Indien aantal bloedplaatjes
worden.
< 25.000 cellen/µl of ANC
< 750 cellen/µl op een dag waarop
VELCADE wordt toegediend (behalve
dag 1 van elke cyclus)
Niet-hematologische toxiciteiten van graad ≥ 3
De behandeling met VELCADE moet
waarvan geacht wordt dat ze verband houden
onderbroken worden tot de symptomen van de
met VELCADE
toxiciteit verminderd zijn tot graad 2 of lager.
VELCADE mag dan opnieuw toegediend
worden met één niveau van dosisvermindering
(van 1,3 mg/m
2
tot 1 mg/m
2
, of van 1 mg/m
2
tot
0,7 mg/m
2
). Bij VELCADE-gerelateerde
neuropathische pijn en/of perifere neuropathie,
moet VELCADE onderbroken en/of gewijzigd
worden zoals aangegeven in tabel 1.
Als VELCADE wordt gegeven in combinatie met andere chemotherapeutica, dienen bovendien
geschikte dosisverlagingen voor deze geneesmiddelen overwogen te worden in het geval van
toxiciteit, overeenkomstig de aanbevelingen in de betreffende Samenvattingen van de
Productkenmerken.
Speciale populaties
Ouderen
Er zijn geen gegevens die erop wijzen dat bij patiënten ouder dan 65 jaar met multipel myeloom of
met mantelcellymfoom dosisaanpassingen nodig zijn.
Er zijn geen studies naar het gebruik van VELCADE bij oudere patiënten met niet eerder behandeld
multipel myeloom, die in aanmerking komen voor hooggedoseerde chemotherapie met een
7
hematopoëtische stamceltransplantatie. Daarom kunnen voor deze populatie geen
doseringsaanbevelingen worden gedaan.
In een studie bij niet eerder behandelde patiënten met mantelcellymfoom vielen 42,9% en 10,4% van
de patiënten die aan VELCADE werden blootgesteld in het bereik van respectievelijk 65-74 jaar en
≥ 75 jaar. Bij patiënten in de leeftijd van ≥ 75 jaar werden beide regimes, zowel VcR-CAP als
R-CHOP, minder goed verdragen (zie rubriek 4.8).
Leverinsufficiëntie
Voor patiënten met lichte leverinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast en deze patiënten
dienen met de aanbevolen dosering te worden behandeld. Patiënten met matige of ernstige
leverinsufficiëntie dienen met VELCADE te starten in een verlaagde dosis van 0,7 mg/m
2
per injectie
tijdens de eerste behandelcyclus. Vervolgens kan een dosisverhoging tot 1,0 mg/m
2
of een verdere
dosisverlaging tot 0,5 mg/m
2
worden overwogen, afhankelijk van de tolerantie bij de patiënt (zie
tabel 6 en de rubrieken 4.4 en 5.2).
Tabel 6:
Aanbevolen aanpassing van de startdosis van VELCADE bij patiënten met
leverinsufficiëntie
Graad van
Bilirubineconcentratie SGOT
Aanpassing van de startdosis
lever-
(ASAT)-
insufficiëntie*
waarde
≤ 1,0x ULN
> ULN
Geen
Licht
Elke
Geen
> 1,0x1,5x ULN
Matig
Elke
Verlaag VELCADE tot 0,7 mg/m
2
in
> 1,5x3x ULN
de eerste behandelcyclus. Overweeg
Ernstig
> 3x ULN
Elke
de dosis te verhogen tot 1,0 mg/m
2
of verder te verlagen tot 0,5 mg/m
2
in de volgende cycli, afhankelijk van
de tolerantie bij de patiënt.
Afkortingen: SGOT = Serum-glutamaat-oxaalacetaat-transaminase;
ASAT = aspartaataminotransferase; ULN = bovengrens van de normaalwaarde (upper
limit of the normal range).
*
Gebaseerd op de NCI
Organ Dysfunction Working Group
classificatie voor het categoriseren van leverinsufficiëntie
(licht, matig, ernstig).
Nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van bortezomib wordt niet beïnvloed bij patiënten met een lichte tot matige
nierinsufficiëntie (creatinineklaring [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m
2
); derhalve zijn dosisaanpassingen
niet nodig voor deze patiënten. Het is onbekend of de farmacokinetiek van bortezomib wordt
beïnvloed bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die geen dialyse ondergaan
(CrCL < 20 ml/min/1,73 m
2
). Aangezien dialyse de concentraties van bortezomib kan verlagen, dient
VELCADE na de dialyse te worden toegediend (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en de werkzaamheid van VELCADE bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet
vastgesteld (zie de rubrieken 5.1 en 5.2). De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in
rubriek 5.1, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie is uitsluitend beschikbaar voor intraveneuze
toediening.
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie is beschikbaar voor intraveneuze of subcutane
toediening.
VELCADE mag niet via andere wegen worden toegediend. Intrathecale toediening heeft geleid tot
overlijden.
8
Intraveneuze injectie
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie is uitsluitend voor intraveneuze injectie. De
gereconstitueerde oplossing wordt toegediend als een intraveneuze bolusinjectie (3-5 seconden) via
een perifere of centrale intraveneuze katheter, gevolgd door een spoeling met 9 mg/ml (0,9%)
natriumchlorideoplossing voor injectie. Tussen opeenvolgende doses van VELCADE moet minstens
72 uur zitten.
Als VELCADE wordt gegeven in combinatie met andere geneesmiddelen, raadpleeg dan de
Samenvatting van de Productkenmerken van deze producten voor instructies over toediening.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor borium of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
Acute diffuse infiltratieve pulmonale en pericardiale aandoening.
Als VELCADE in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gegeven, raadpleeg dan de
Samenvatting van de Productkenmerken van die geneesmiddelen voor additionele contra-indicaties.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Als VELCADE in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gegeven, dient de Samenvatting van
de Productkenmerken van die andere geneesmiddelen te worden geraadpleegd voordat een
behandeling met VELCADE wordt gestart. Als thalidomide wordt gebruikt, zijn speciale aandacht
voor testen op zwangerschap en preventiemaatregelen vereist (zie rubriek 4.6).
Intrathecale toediening
Er zijn fatale gevallen geweest van onopzettelijke intrathecale toediening van VELCADE.
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie is uitsluitend voor intraveneus gebruik, terwijl
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie voor intraveneus of subcutaan gebruik is.
VELCADE mag niet intrathecaal toegediend worden.
Gastro-intestinale toxiciteit
Gastro-intestinale toxiciteit, waaronder nausea, diarree, braken en obstipatie, komen zeer vaak voor
tijdens behandeling met VELCADE. Gevallen van ileus zijn soms gemeld (zie rubriek 4.8). Daarom
dienen patiënten die last hebben van obstipatie nauwgezet gecontroleerd te worden.
Hematologische toxiciteit
De VELCADE-behandeling gaat zeer vaak gepaard met hematologische toxiciteit (trombocytopenie,
neutropenie en anemie). In studies bij patiënten met recidiverend multipel myeloom die met
VELCADE werden behandeld en bij patiënten met niet eerder behandeld MCL die met VELCADE
werden behandeld in combinatie met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison
(VcR-CAP) was voorbijgaande trombocytopenie een van de vaakst optredende hematologische
toxiciteiten. Het aantal bloedplaatjes was het laagst op dag 11 van elke cyclus van de
VELCADE-behandeling en herstelde doorgaans tot
baseline
tegen de volgende cyclus. Er waren geen
aanwijzingen voor cumulatieve trombocytopenie. De laagst gemeten waarde voor het aantal
bloedplaatjes was gemiddeld ongeveer 40% van
baseline
in de studies met monotherapie bij multipel
myeloom en 50% in de studie bij MCL. Bij patiënten met gevorderd myeloom was de ernst van de
trombocytopenie gerelateerd aan het aantal bloedplaatjes vóór de behandeling: bij een initiële
bloedplaatjestelling van < 75.000/µl had 90% van de 21 patiënten een telling van ≤ 25.000/µl tijdens
de studie, inclusief 14% < 10.000/µl; in tegenstelling daarmee had slechts 14% van de 309 patiënten
tijdens de studie een telling van ≤ 25.000/µl, bij een initiële bloedplaatjestelling van > 75.000/µl.
Bij patiënten met MCL (studie LYM-3002) was er een hogere incidentie (56,7% versus 5,8%) van
trombocytopenie van graad ≥ 3 in de VELCADE-behandelgroep (VcR-CAP) in vergelijking met de
niet-VELCADE-behandelgroep (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison
[R-CHOP]). De twee behandelgroepen waren vergelijkbaar met betrekking tot de totale incidentie van
9
bloedingsvoorvallen van alle graden (6,3% in de VcR-CAP-groep en 5,0% in de R-CHOP-groep)
alsook bloedingsvoorvallen van graad 3 en hoger (VcR-CAP: 4 patiënten [1,7%]; R-CHOP:
3 patiënten [1,2%]). In de VcR-CAP-groep kreeg 22,5% van de patiënten een bloedplaatjestransfusie
in vergelijking met 2,9% van de patiënten in de R-CHOP-groep.
Gastro-intestinale hemorragie en intracerebrale hemorragie zijn gemeld in verband met de
VELCADE-behandeling. Daarom moet vóór elke dosis VELCADE het aantal bloedplaatjes worden
bepaald. Als het aantal bloedplaatjes lager is dan 25.000/μl of, in het geval van een combinatie met
melfalan en prednison, als het aantal bloedplaatjes lager of gelijk is aan 30.000/μl, moet de
behandeling met VELCADE onderbroken worden (zie rubriek 4.2). Het potentiële voordeel van de
behandeling moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de risico’s, in het bijzonder in geval van
matige tot ernstige trombocytopenie en risicofactoren voor bloedingen.
Tijdens de behandeling met VELCADE dient regelmatig het volledige bloedbeeld gecontroleerd te
worden, met differentiële telling, en inclusief bloedplaatjestellingen. Een bloedplaatjestransfusie moet
overwogen worden indien die klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met MCL werd voorbijgaande neutropenie waargenomen die omkeerbaar was tussen
twee cycli. Er waren geen aanwijzingen voor cumulatieve neutropenie. Het aantal neutrofielen was het
laagst op dag 11 van elke cyclus van de VELCADE-behandeling en herstelde doorgaans tot
baseline
tegen de volgende cyclus. In studie LYM-3002 werd ondersteuning gegeven met koloniestimulerende
factor aan 78% van de patiënten in de VcR-CAP-groep en 61% van de patiënten in de R-CHOP-groep.
Aangezien patiënten met neutropenie een groter risico lopen op infecties, moeten ze worden
gecontroleerd op klachten en symptomen van infectie, en onmiddellijk worden behandeld.
Granulocyten-koloniestimulerende factoren kunnen worden toegediend voor een hematologische
toxiciteit in overeenstemming met de lokale standaardpraktijk. Profylactisch gebruik van
granulocyten-koloniestimulerende factoren dient overwogen te worden in geval van herhaald uitstel
van cyclische toediening (zie rubriek 4.2).
Reactivatie van het herpes zoster virus
Bij patiënten die worden behandeld met VELCADE wordt antivirale profylaxe aanbevolen.
In de Fase III-studie bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom was de totale incidentie
van herpes zoster-reactivatie groter bij patiënten behandeld met VELCADE+melfalan+prednison dan
bij patiënten behandeld met melfalan+prednison (respectievelijk 14% versus 4%).
Bij patiënten met MCL (studie LYM-3002) was de incidentie van herpes zoster-infectie 6,7% in de
VcR-CAP-groep en 1,2% in de R-CHOP-groep (zie rubriek 4.8).
Reactivatie van en infectie met het hepatitis B-virus (HBV)
Wanneer rituximab wordt gebruikt in combinatie met VELCADE, moet altijd een screening op HBV
plaatsvinden bij patiënten die een risico lopen op infectie met HBV voordat een behandeling wordt
gestart. Dragers van hepatitis B en patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis B moeten
nauwgezet worden gecontroleerd op klinische en laboratoriumaanwijzingen van actieve HBV-infectie
tijdens en na een combinatietherapie van rituximab met VELCADE. Antivirale profylaxe moet
worden overwogen. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van rituximab voor
bijkomende informatie.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
Bij patiënten die werden behandeld met VELCADE zijn zeer zeldzame gevallen gemeld van een
infectie met het John Cunningham (JC) virus, leidend tot PML en overlijden. Het is niet bekend of er
een oorzakelijk verband met de behandeling is. Patiënten bij wie PML werd vastgesteld, waren eerder
of gelijktijdig behandeld met immunosuppressieve therapie. De meeste gevallen van PML werden
vastgesteld binnen 12 maanden na de eerste toediening van VELCADE. Als onderdeel van de
differentiaaldiagnose van problemen met het centrale zenuwstelsel dienen patiënten op gezette tijden
gecontroleerd te worden op nieuwe of verergerende neurologische symptomen of klachten die kunnen
wijzen op PML. Als PML wordt vermoed, dienen patiënten naar een PML-specialist te worden
verwezen en moeten de juiste diagnostische maatregelen voor PML worden genomen. Stop met
VELCADE wanneer PML wordt gediagnosticeerd.
10
Perifere neuropathie
De behandeling met VELCADE is zeer vaak geassocieerd met perifere neuropathie, die hoofdzakelijk
sensorisch is. Er werden echter gevallen van ernstige motorische neuropathie met of zonder
sensorische perifere neuropathie gemeld. De incidentie van perifere neuropathie stijgt in het begin van
de behandeling en is het hoogst tijdens cyclus 5.
Aanbevolen wordt om patiënten zorgvuldig te controleren op symptomen van neuropathie, zoals een
branderig gevoel, hyperesthesie, hypo-esthesie, paresthesie, onaangenaam gevoel, neuropathische pijn
of zwakte.
Patiënten met nieuwe of verergerde perifere neuropathie moeten een neurologisch onderzoek
ondergaan en het kan nodig zijn de dosis of het toedieningsschema van VELCADE te veranderen (zie
rubriek 4.2). Neuropathie werd behandeld met ondersteunende zorg en andere therapieën.
Vroegtijdig en regelmatig controleren op symptomen van neuropathie ontstaan tijdens de behandeling,
door middel van neurologische evaluatie, dient te worden overwogen bij patiënten die VELCADE
krijgen in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met neuropathie
(bijvoorbeeld thalidomide) en een geschikte dosisverlaging of beëindiging van de behandeling dient te
worden overwogen.
Naast perifere neuropathie kan ook autonome neuropathie bijdragen aan sommige bijwerkingen, zoals
houdingsafhankelijke hypotensie en ernstige obstipatie met ileus. Er is slechts weinig informatie
beschikbaar over autonome neuropathie en de bijdrage ervan aan deze bijwerkingen.
Epileptische aanvallen
Epileptische aanvallen werden soms gerapporteerd bij patiënten die geen voorgeschiedenis hadden van
zulke aanvallen of van epilepsie. Speciale voorzorgen zijn daarom vereist wanneer men patiënten
behandelt met een risicofactor voor epileptische aanvallen.
Hypotensie
VELCADE-behandeling is vaak in verband gebracht met orthostatische/houdingsafhankelijke
hypotensie. De meeste bijwerkingen zijn mild tot matig ernstig van aard en worden tijdens de hele
behandeling gezien. Patiënten die op VELCADE (intraveneus geïnjecteerd) orthostatische hypotensie
ontwikkelden, hadden vóór de behandeling met VELCADE geen tekenen van orthostatische
hypotensie. De meeste patiënten moesten worden behandeld voor hun orthostatische hypotensie. Bij
een minderheid van de patiënten met orthostatische hypotensie kwamen syncope-achtige voorvallen
voor. Orthostatische/houdingsafhankelijke hypotensie was niet acuut gerelateerd aan de bolusinfusie
van VELCADE. Het mechanisme van deze voorvallen is niet bekend, hoewel autonome neuropathie
mogelijk een van de componenten is. De autonome neuropathie kan samenhangen met bortezomib of
bortezomib verergert wellicht een onderliggende aandoening, zoals diabetische neuropathie of
neuropathie ten gevolge van amyloïdose. Voorzichtigheid is geboden bij behandeling van patiënten
met syncope in de voorgeschiedenis en die geneesmiddelen krijgen toegediend die bekend staan om
hun relatie met hypotensie of van patiënten die gedehydrateerd zijn vanwege recidiverende diarree of
braken. De behandeling van orthostatische/houdingsafhankelijke hypotensie kan bestaan uit
aanpassing van de antihypertensieve medicatie, rehydratie of toediening van mineraalcorticosteroïden
en/of sympathicomimetica. De patiënten dienen medisch advies in te winnen als ze symptomen
ontwikkelen als duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd of syncope.
Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES)
Er zijn meldingen geweest van PRES bij patiënten die VELCADE toegediend kregen. PRES is een
zeldzame, vaak reversibele, zich snel ontwikkelende neurologische aandoening, die zich kan uiten
door convulsies, hypertensie, hoofdpijn, lethargie, verwardheid, blindheid en andere visuele en
neurologische stoornissen. Beeldvormend onderzoek van de hersenen, bij voorkeur
Magnetic
Resonance Imaging
(MRI), wordt gebruikt om de diagnose te bevestigen. Bij patiënten die PRES
ontwikkelen, dient de behandeling met VELCADE te worden gestopt.
11
Hartfalen
Het plotseling ontstaan of verergeren van congestief hartfalen, en/of het ontstaan van een verminderde
linkerventrikel ejectiefractie is gemeld tijdens de behandeling met bortezomib. Vochtretentie kan een
voorteken zijn voor tekenen en symptomen van hartfalen. Patiënten met risicofactoren of een
bestaande hartaandoening moeten nauwgezet opgevolgd worden.
Elektrocardiografische onderzoeken
Er werden geïsoleerde gevallen van QT-intervalverlenging waargenomen in klinische studies. Hierbij
werd geen oorzakelijk verband aangetoond.
Longaandoeningen
Zelden werd acute, diffuse longziekte met infiltraten van onbekende etiologie zoals pneumonitis,
interstitiële pneumonie, longinfiltratie en acute respiratory distress syndrome (ARDS) gemeld bij
patiënten die behandeld werden met VELCADE (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen verliep de
longziekte fataal. Radiografie van de thorax vóór de behandeling wordt aanbevolen om te dienen als
vergelijkingsbasis (baseline) voor mogelijke pulmonale veranderingen na de behandeling.
In het geval van nieuwe of verergering van symptomen van longaandoeningen (bijv. hoesten,
dyspneu) dient direct een diagnostische evaluatie plaats te vinden en dienen de patiënten op een
geschikte wijze behandeld te worden. De risico-batenverhouding moet worden afgewogen voordat de
behandeling met VELCADE wordt voortgezet.
In een klinische studie stierven twee patiënten (van de 2) aan het begin van de behandeling aan ARDS;
de studie werd gestopt. Deze patiënten kregen een hoge dosis cytarabine (2 g/m
2
per dag) via een
continu infuus met daunorubicine en VELCADE gedurende 24 uur voor recidiverende acute myeloïde
leukemie. Daarom wordt dit specifieke behandelingsschema met gelijktijdige toediening van een hoge
dosis cytarabine (2 g/m
2
per dag) via een continu infuus gedurende 24 uur niet aanbevolen.
Nierinsufficiëntie
Renale complicaties komen vaak voor bij patiënten met multipel myeloom. Patiënten met
nierinsufficiëntie moeten nauwkeurig worden gevolgd (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Leverinsufficiëntie
Bortezomib wordt gemetaboliseerd door leverenzymen. Bij patiënten met matige of ernstige
leverinsufficiëntie is de blootstelling aan bortezomib verhoogd. Deze patiënten dienen met VELCADE
te worden behandeld in verlaagde doses en nauwgezet te worden gecontroleerd op toxiciteit (zie de
rubrieken 4.2 en 5.2).
Leverreacties
Zeldzame gevallen van leverfalen werden gerapporteerd bij patiënten met ernstige medische
aandoeningen en die gelijktijdig VELCADE en andere geneesmiddelen kregen. Andere gemelde
leverreacties zijn een verhoging van de leverenzymen, hyperbilirubinemie, en hepatitis. Deze
wijzigingen kunnen reversibel zijn na het stoppen van de behandeling met bortezomib (zie
rubriek 4.8).
Tumorlysissyndroom
Omdat bortezomib een cytotoxisch middel is en snel maligne plasmacellen en MCL-cellen kan doden,
kunnen complicaties door het tumorlysissyndroom optreden. De risicopatiënten zijn zij die voor de
behandeling een hoge tumorlast hebben. Deze patiënten dienen nauwgezet gevolgd te worden en
gepaste voorzorgsmaatregelen dienen genomen te worden.
Gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
Patiënten die bortezomib toegediend krijgen in combinatie met krachtige CYP3A4-remmers moeten
zorgvuldig gevolgd worden. Voorzichtigheid is geboden wanneer bortezomib wordt gecombineerd
met CYP3A4- of CYP2C19-substraten (zie rubriek 4.5).
12
Een normale leverfunctie moet bevestigd worden en de nodige voorzichtigheid is geboden bij
patiënten die orale antidiabetica toegediend krijgen (zie rubriek 4.5).
Mogelijk immuuncomplex-gemedieerde reacties
Mogelijk immuuncomplex-gemedieerde reacties, zoals serumziekteachtige reactie, polyartritis met
huiduitslag en proliferatieve glomerulonefritis werden soms gerapporteerd. De behandeling met
bortezomib dient te worden stopgezet, indien ernstige reacties zich voordoen.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Uit
in-vitrostudies
is gebleken dat bortezomib een zwakke remmer is van de cytochroom-P450
(CYP)-iso-enzymen 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4. Op basis van de beperkte bijdrage (7%) van
CYP2D6 aan het metabolisme van bortezomib is het niet aannemelijk dat het fenotype dat
CYP2D6 slecht metaboliseert, invloed heeft op de totale beschikbaarheid van bortezomib.
Een geneesmiddelinteractiestudie waarbij het effect van ketoconazol, een krachtige CYP3A4-remmer,
op de farmacokinetiek van bortezomib (intraveneus geïnjecteerd) werd geëvalueerd, toonde een
stijging in gemiddelde blootstelling (AUC) aan bortezomib aan van 35% (BI
90%
[1,032 tot 1,772])
gebaseerd op gegevens van 12 patiënten. Daarom moeten patiënten die bortezomib toegediend krijgen
in combinatie met krachtige CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, ritonavir) nauwgezet worden
gecontroleerd.
In een geneesmiddelinteractiestudie waarbij het effect van omeprazol, een krachtige
CYP2C19-remmer, op de farmacokinetiek van bortezomib (intraveneus geïnjecteerd) werd
geëvalueerd, werd geen significant effect op de farmacokinetiek van bortezomib vastgesteld gebaseerd
op gegevens van 17 patiënten.
Een geneesmiddelinteractiestudie waarbij het effect van rifampicine, een krachtige CYP3A4-inductor,
op de farmacokinetiek van bortezomib (intraveneus geïnjecteerd) werd geëvalueerd, toonde een daling
in gemiddelde blootstelling (AUC) aan bortezomib aan van 45% gebaseerd op gegevens van
6 patiënten. Het gelijktijdig gebruik van bortezomib met krachtige CYP3A4-inductoren (bijvoorbeeld
rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en sint-janskruid) wordt daarom niet aanbevolen,
aangezien de werkzaamheid kan verminderen.
In dezelfde geneesmiddelinteractiestudie werd het effect van dexamethason, een zwakkere
CYP3A4-inductor, op de farmacokinetiek van bortezomib (intraveneus geïnjecteerd) geëvalueerd. Er
was geen significant effect op de farmacokinetiek van bortezomib op basis van gegevens van
7 patiënten.
Een geneesmiddelinteractiestudie naar het effect van melfalan-prednison op de farmacokinetiek van
bortezomib (intraveneus geïnjecteerd) toonde een toename van de gemiddelde AUC van bortezomib
van 17% op basis van gegevens van 21 patiënten. Dit wordt niet als klinisch relevant beschouwd.
Tijdens klinische onderzoeken zijn hypoglykemie en hyperglykemie respectievelijk soms en vaak
gemeld bij diabetische patiënten die orale antidiabetica kregen. Bij patiënten op orale antidiabetica die
met VELCADE worden behandeld, moet de bloedglucosespiegel nauwgezet worden gecontroleerd en
de dosering van de antidiabetische medicatie eventueel worden aangepast.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Mannelijke patiënten en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden moeten effectieve
anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende 3 maanden na de behandeling.
Zwangerschap
Er zijn geen klinische gegevens voor bortezomib beschikbaar over blootstelling tijdens zwangerschap.
Het teratogene potentieel van bortezomib is niet uitgebreid onderzocht.
13
In niet-klinische studies had bortezomib geen effecten op de embryonale/foetale ontwikkeling bij
ratten en konijnen in de hoogste doses die door het moederdier werden verdragen. Er werden geen
dierstudies gedaan naar de effecten van bortezomib op de geboorte en postnatale ontwikkeling (zie
rubriek 5.3). VELCADE mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische
toestand van de vrouw behandeling met VELCADE noodzakelijk maakt.
Patiënten die tijdens de zwangerschap VELCADE gebruiken of zwanger worden terwijl ze
VELCADE gebruiken, moeten worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus.
Thalidomide is een bekende humane teratogene actieve stof die ernstige levensbedreigende
geboorteafwijkingen veroorzaakt. Thalidomide is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap en bij
vrouwen in de vruchtbare leeftijd tenzij aan alle voorwaarden van het thalidomide
zwangerschapspreventieprogramma is voldaan. Patiënten die VELCADE in combinatie met
thalidomide krijgen, dienen te voldoen aan de voorwaarden van het
zwangerschapspreventieprogramma van thalidomide. Raadpleeg de Samenvatting van de
Productkenmerken van thalidomide voor aanvullende informatie.
Borstvoeding
Het is niet bekend of bortezomib bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Omdat
VELCADE mogelijk ernstige bijwerkingen zou kunnen veroorzaken bij zuigelingen die borstvoeding
krijgen, moet de borstvoeding worden gestaakt tijdens behandeling met VELCADE.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen vruchtbaarheidsonderzoeken met VELCADE uitgevoerd (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
VELCADE kan een matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. VELCADE kan geassocieerd worden met vermoeidheid (zeer vaak), duizeligheid (vaak),
syncope (soms) en orthostatische/houdingsafhankelijke hypotensie (vaak) of wazig zien (vaak).
Daarom moeten patiënten voorzichtig zijn als ze een auto besturen of machines gebruiken en moet hen
worden afgeraden een auto te besturen of machines te bedienen als ze last hebben van deze
symptomen (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Ernstige bijwerkingen die tijdens behandeling met VELCADE soms werden gemeld, zijn hartfalen,
tumorlysissyndroom, pulmonale hypertensie, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom, acute
diffuse infiltratieve longaandoeningen en zelden autonome neuropathie.
De bijwerkingen die tijdens behandeling met VELCADE het meest werden gemeld, zijn nausea,
diarree, obstipatie, braken, vermoeidheid, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, perifere
neuropathie (waaronder sensorische), hoofdpijn, paresthesie, verminderde eetlust, dyspneu,
huiduitslag, herpes zoster en myalgie.
Samenvattende tabel met bijwerkingen
Multipel myeloom
De bijwerkingen in tabel 7 hebben volgens de onderzoekers minstens een mogelijke of waarschijnlijke
causale relatie met VELCADE. Deze bijwerkingen zijn gebaseerd op een integraal gegevensbestand
van 5.476 patiënten van wie 3.996 patiënten werden behandeld met VELCADE in een dosis
van 1,3 mg/m
2
en zijn opgenomen in tabel 7.
In totaal werd VELCADE voor de behandeling van multipel myeloom toegediend aan 3.974 patiënten.
De bijwerkingen worden hieronder per orgaansysteem en frequentie vermeld. De frequenties zijn
gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden
(≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens
14
niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen aangegeven in orde van
afnemende ernst. Tabel 7 is gegenereerd met gebruik van versie 14.1 van de MedDRA.
Postmarketing-bijwerkingen die niet werden gezien in klinische studies zijn ook toegevoegd.
Tabel 7:
Bijwerkingen bij patiënten met multipel myeloom behandeld met VELCADE in klinische
studies en alle postmarketing-bijwerkingen ongeacht de indicatie
#
Systeem /
orgaanklasse
Incidentie
Bijwerking
Infecties en
Vaak
herpes zoster (incl. verspreid & oftalmisch), pneumonie*, herpes
parasitaire
simplex*, schimmelinfectie*
aandoeningen
Soms
infectie*, bacteriële infecties*, virale infecties*, sepsis (incl.
septische shock)*, bronchopneumonie, herpesvirusinfectie*,
herpes-meningo-encefalitis
#
, bacteriëmie (incl. stafylokokken),
hordeolum, griep, cellulitis, hulpmiddelgerelateerde infectie,
huidinfectie*, oorinfectie*, stafylokokken-infectie, tandinfectie*
Zelden
meningitis (incl. bacterieel), Epstein-Barr-virusinfectie, herpes
genitalis, tonsillitis, mastoïditis, postvirale
vermoeidheidssyndroom
Neoplasmata,
Zelden
neoplasma maligne, plasmacytaire leukemie, niercelcarcinoom,
benigne, maligne en
gezwel, mycosis fungoides, neoplasma benigne*
niet-gespecificeerd
(inclusief cysten en
poliepen)
Bloed- en
Zeer vaak trombocytopenie*, neutropenie*, anemie*
lymfestelsel-
Vaak
leukopenie*, lymfopenie*
aandoeningen
Soms
pancytopenie*, febriele neutropenie, coagulopathie*,
leukocytose*, lymfadenopathie, hemolytische anemie
#
Zelden
uitgezaaide intravasculaire stolling, trombocytose*,
hyperviscositeitssyndroom, bloedplaatjesaandoening NAO,
trombotische microangiopathie (incl. trombocytopenische
purpura)
#
, bloedziekte NAO, hemorragische diathese,
lymfocytaire infiltratie
Immuunsysteem-
Soms
angio-oedeem
#
, overgevoeligheid*
aandoeningen
Zelden
anafylactische shock, amyloïdose, immuuncomplex gemedieerde
reactie type III
Endocriene
Soms
Cushing-syndroom*, hyperthyreoïdie*, antidiuretisch hormoon-
aandoeningen
secretiedeficiëntie
Zelden
hypothyreoïdie
Voedings- en
Zeer vaak verminderde eetlust
stofwisselings-
Vaak
dehydratie, hypokaliëmie*, hyponatriëmie*, bloedglucose
stoornissen
abnormaal*, hypocalciëmie*, enzymafwijking*
Soms
tumorlysissyndroom, niet goed groeien*, hypomagnesiëmie*,
hypofosfatemie*, hyperkaliëmie*, hypercalciëmie*,
hypernatriëmie*, urinezuur abnormaal*, diabetes mellitus*,
vochtretentie
Zelden
hypermagnesiëmie*, acidose, verstoorde elektrolytbalans*,
vochtopstapeling, hypochloremie*, hyperchloremie*,
hypovolemie, hyperfosfatemie*, metabole stoornis, vitamine-B-
complex-deficiëntie, vitamine-B12-deficiëntie, jicht, verhoogde
eetlust, alcoholintolerantie
Psychische
Vaak
stemmingsaandoeningen en -stoornissen*, angststoornis*,
stoornissen
slaapaandoeningen en -stoornissen*
Soms
psychische stoornis*, hallucinatie*, psychotische stoornis*,
verwarring*, rusteloosheid
Zelden
zelfmoordgedachte*, aanpassingsstoornis, delirium, verminderd
libido
15
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Oogaandoeningen
Vaak
Soms
Zelden
Evenwichtsorgaan- Vaak
en ooraandoeningen Soms
Hartaandoeningen
Zelden
Soms
Zelden
Bloedvat-
aandoeningen
Vaak
Soms
Zelden
neuropathieën*, perifere sensorische neuropathie, dysesthesie*,
neuralgie*
motorische neuropathie*, bewustzijnsverlies (incl. syncope),
duizeligheid*, dysgeusie*, lethargie, hoofdpijn*
tremor, perifere sensimotorische neuropathie, dyskinesie*,
cerebellaire coördinatie- en evenwichtsstoornissen*,
geheugenverlies (excl. dementie)*, encefalopathie*, posterieur
reversibel encefalopathiesyndroom
#
, neurotoxiciteit,
insultaandoeningen*, postherpetische neuralgie, spraakstoornis*,
restless legs-syndroom,
migraine, ischias, stoornis van aandacht,
reflexen afwijkend*, parosmie
cerebrale bloeding*, intracraniale bloeding (incl.
subarachnoïdaal)*, hersenoedeem,
transient ischaemic attack,
coma, autonoom zenuwstelsel stoornis, autonome neuropathie,
craniale verlamming*, paralyse*, parese*, presyncope,
hersenstamsyndroom, cerebrovasculaire aandoening,
zenuwwortellaesie, psychomotorische hyperactiviteit,
ruggenmerg compressie, cognitieve aandoening NAO, motore
disfunctie, zenuwstelselaandoening NAO, radiculitis, kwijlen,
hypotonie, Guillain-Barré-syndroom
#
, demyeliniserende
polyneuropathie
#
oogzwelling*, gezichtsvermogen afwijkend *, conjunctivitis*
oogbloeding*, ooglidinfectie*, chalazion
#
, blefaritis
#
,
oogontsteking*, diplopie, droog oog*, oogirritatie*, oogpijn,
traanproductie verhoogd, oogafscheiding
cornealetsel*, exoftalmie, retinitis, scotoma, oogaandoening
(incl. ooglid) NAO, dacryoadenitis verworven, fotofobie,
fotopsie, optische neuropathie#, verschillende graden van
verminderd gezichtsvermogen (t/m blindheid)*
vertigo*
dysacusis (incl. tinnitus)*, gehoor beschadigd (t/m doofheid),
oorongemak*
oorbloeding, vestibulaire neuronitis, ooraandoening NAO
harttamponade
#
, cardiopulmonale stilstand*, hartfibrilleren (incl.
atrium), hartfalen (incl. linker- en rechterventrikel)*, aritmie*,
tachycardie*, palpitaties, angina pectoris, pericarditis (incl.
pericardeffusie)*, cardiomyopathie*, ventriculaire dysfunctie*,
bradycardie
atriale flutter, myocardinfarct*, atrioventriculair blok*, hart- en
vaataandoening (incl. cardiogene shock), torsade de pointes,
angina pectoris instabiel, aandoeningen van de hartklep*,
kransslagaderinsufficiëntie, sinusstilstand
hypotensie*, orthostatische hypotensie, hypertensie*
cerebrovasculair accident
#
, diepe veneuze trombose*,
hemorragie*, tromboflebitis (incl. oppervlakkige), circulatoire
collaps (incl. hypovolemische shock), flebitis, overmatig
blozen*, hematoom (incl. perirenaal)*, slechte perifere
circulatie*, vasculitis, hyperemie (incl. oculair)*
perifere embolie, lymfoedeem, bleekheid, erythromelalgia,
vasodilatatie, verkleurde vene, veneuze insufficiëntie
16
Ademhalingsstelsel-, Vaak
borstkas- en
mediastinum-
Soms
aandoeningen
Zelden
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Lever- en
galaandoeningen
Vaak
Soms
Zelden
Huid- en onderhuid- Vaak
aandoeningen
Soms
Zelden
Skeletspierstelsel-
en bindweefsel-
aandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
dyspneu*, bloedneus, bovenste/onderste luchtweginfectie*,
hoesten*
longembolie, pleurale effusie, pulmonaal oedeem (incl. acuut),
alveolaire bloeding
#
, bronchospasme, chronisch aspecifieke
respiratoire aandoening*, hypoxemie*, luchtwegcongestie*,
hypoxie, pleura-ontsteking*, hik, rhinorroe, dysfonie, piepen
respiratoir falen, acuut ademhalingsnoodsyndroom, apneu,
pneumothorax, atelectase, pulmonale hypertensie, haemoptysis,
hyperventilatie, orthopnoea, pneumonitis, respiratoire alkalose,
tachypnoea, longfibrose, bronchiale aandoening*, hypocapnie*,
interstitiële longziekte, longinfiltraat, keelbeklemming, droge
keel, toegenomen luchtweguitscheiding, keelirritatie, bovenste
luchtweg hoestsyndroom
misselijkheids- en braaksymptomen*, diarree*, obstipatie
gastro-intestinale bloeding (incl. mucosa)*, dyspepsie,
stomatitis*, abdominale distensie, orofaryngeale pijn*,
abdominale pijn (incl. gastro-intestinale en miltpijn)*,
mondaandoening*, flatulentie
pancreatitis (incl. chronisch)*, hematemesis, lipzwelling*,
maagdarmstelselobstructie (incl. dunne darmobstructie, ileus)*,
abdominaal ongemak, orale ulceratie*, enteritis*, gastritis*,
gingiva-bloeding, gastro-oesofageale refluxziekte*, colitis (incl.
Clostridium difficile-colitis)*, ischemische colitis
#
,
maagdarmontsteking*, dysfagie, prikkelbare darmsyndroom,
gastro-intestinale aandoening NAO, tong beslagen,
maagdarmstelselmotiliteitsaandoening*,
speekselklieraandoening*
pancreatitis acuut, peritonitis*, tongoedeem*, ascites, oesofagitis,
cheilitis, fecale incontinentie, anussfincteratonie, fecaloom*,
maagdarmstelselulceratie en -perforatie*, gingivale hypertrofie,
megacolon, rectale afscheiding, orofaryngeale blaarvorming*,
lippijn, periodontitis, anale fissuur, wijziging in darmgewoonte,
proctalgie, abnormale feces
leverenzym abnormaal*
hepatotoxiciteit (incl. leveraandoening), hepatitis*, cholestase
leverfalen, hepatomegalie, Budd-Chiari-syndroom,
cytomegalovirushepatitis, leverbloeding, cholelithiase
rash*, pruritus*, erytheem, droge huid
erythema multiforme, urticaria, acute febriele neutrofiele
dermatose, toxische huideruptie, toxische epidermale necrolyse
#
,
stevens-johnsonsyndroom
#
, dermatitis*, haaraandoening*,
petechiae, ecchymose, huidlaesie, purpura, huidgezwel*,
psoriasis, hyperhidrose, nachtzweet, decubitusulcus
#
, acne*,
blaar*, pigmentatieaandoening*
huidreactie, Jessner's lymfocytaire infiltratie, palmoplantair
erytrodysesthesiesyndroom, subcutane bloeding, livedo
reticularis, huidverharding, papel, fotosensitiviteitsreactie,
seborrhoea, koud zweet, huidaandoening NAO, erytrose,
huidulcus, nagelafwijking
skeletspierstelselpijn*
spierspasmen*, pijn in extremiteiten, spierzwakte
spiertrekkingen, gewrichtszwelling, artritis*, gewrichtsstijfheid,
myopathieën*, zwaar gevoel
rabdomyolyse, temporomandibulair gewrichtssyndroom, fistel,
vochtophoping in gewricht, pijn in kaak, botaandoening,
skeletspierstelsel- en bindweefselinfecties en -ontstekingen*,
synoviumcyste
17
Nier- en urineweg-
aandoeningen
Vaak
Soms
Voortplantings-
stelsel- en
borstaandoeningen
Congenitale,
familiale en
genetische
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Zelden
Soms
Zelden
Zelden
nierfunctie verminderd*
acuut nierfalen, chronisch nierfalen*, urineweginfectie*,
urinewegtekenen en -symptomen*, hematurie*, urineretentie,
urinelozingsaandoening*, proteïnurie, azotemie, oligurie*,
pollakisurie
blaasprikkeling
vaginale bloeding, geslachtsorgaanpijn*, erectiele disfunctie
testiculaire aandoening*, prostatitis, borstaandoening vrouwelijk,
epididymisgevoeligheid, epididymitis, bekkenpijn, vulvale
ulceratie
aplasie, maagdarmstelselmisvorming, ichthyose
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Onderzoeken
Vaak
Soms
Zelden
Letsels, intoxicaties Soms
en verrichtingscom- Zelden
plicaties
Chirurgische en
medische
verrichtingen
Zelden
pyrexie*, vermoeidheid, asthenie
oedeem (incl. perifeer), koude rillingen, pijn*, malaise*
algemene deterioratie van lichamelijke gezondheid*,
gezichtsoedeem*, injectieplaatsreactie*, slijmvliesaandoening*,
borstkaspijn, loopstoornis, het koud hebben, extravasatie*,
kathetergerelateerde complicatie*, verandering in dorstgevoel*,
borstkasongemak, gevoel van verandering in
lichaamstemperatuur*, injectieplaatspijn*
dood (incl. plotse), multi-orgaanfalen, bloeding injectieplaats*,
hernia (incl. hiatus)*, afgenomen genezing*, ontsteking,
injectieplaatsflebitis*, gevoeligheid, ulcus, prikkelbaarheid, niet-
cardiale pijn op de borst, pijn op de katheterplaats, gevoel van
vreemd lichaam
gewicht verlaagd
hyperbilirubinemie*, proteïneanalyses abnormaal*, gewicht
verhoogd, bloedtest abnormaal*, C-reactief proteïne verhoogd
bloedgassen abnormaal*, elektrocardiogram abnormaal (incl.
QT-verlenging)*, internationale genormaliseerde ratio
abnormaal*, maag pH verlaagd, plaatjesaggregatie verhoogd,
troponine I verhoogd, virusidentificatie en -serologie*,
urineanalyse abnormaal*
vallen, kneuzing
transfusiereactie, breuken*, rigors*, aangezichtsletsel,
gewrichtsletsel*, brandwonden, inscheuring, procedurepijn,
bestralingsletsels*
macrofagenactivatie
NAO = niet anders omschreven
*
Groepering van meer dan één MedDRA-voorkeursterm
#
Postmarketing-bijwerking ongeacht de indicatie
Mantelcellymfoom (MCL)
Het veiligheidsprofiel van VELCADE bij 240 MCL-patiënten die werden behandeld met VELCADE
in een dosis van 1,3 mg/m
2
in combinatie met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison
(VcR-CAP), versus 242 patiënten die werden behandeld met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine,
vincristine en prednison [R-CHOP] was relatief consistent met dat wat werd waargenomen bij
patiënten met multipel myeloom; de belangrijkste verschillen worden hieronder beschreven.
Bijkomende bijwerkingen waarvan werd vastgesteld dat ze gepaard gaan met het gebruik van de
combinatietherapie (VcR-CAP) waren hepatitis B-infectie (< 1%) en myocardischemie (1,3%). De
soortgelijke incidenties van deze voorvallen in beide behandelgroepen duidden erop dat deze
bijwerkingen niet te wijten waren aan alleen VELCADE. Opvallende verschillen bij de
patiëntenpopulatie met MCL in vergelijking met patiënten in de studies bij multipel myeloom waren
18
een incidentie van ≥ 5% hoger voor hematologische bijwerkingen (neutropenie, trombocytopenie,
leukopenie, anemie, lymfopenie), perifere sensorische neuropathie, hypertensie, pyrexie, pneumonie,
stomatitis en haaraandoeningen. Bijwerkingen die werden vastgesteld met een incidentie van ≥ 1%,
een vergelijkbare of hogere incidentie in de VcR-CAP-arm en met minstens een mogelijk of
waarschijnlijk oorzakelijk verband met de componenten van de VcR-CAP-arm, worden vermeld in
tabel 8 hieronder. Ook bijwerkingen die in de VcR-CAP-arm zijn vastgesteld en die volgens de
onderzoekers minstens een mogelijk of waarschijnlijk oorzakelijk verband hebben met VELCADE
zijn opgenomen. Deze bijwerkingen zijn gebaseerd op historische gegevens in de studies bij multipel
myeloom.
De bijwerkingen worden hieronder per systeem/orgaanklasse en frequentie vermeld. De frequenties
zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden
(≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen aangegeven in orde van
afnemende ernst. Tabel 8 is gegenereerd met gebruik van versie 16 van de MedDRA.
Tabel 8:
Bijwerkingen bij patiënten met mantelcellymfoom behandeld met VcR-CAP in een
klinische studie
Incidentie
Zeer vaak
Vaak
Bijwerking
pneumonie*
sepsis (incl. septische shock)*, herpes zoster (incl. verspreid &
oftalmisch), herpesvirusinfectie*, bacteriële infecties*,
bovenste/onderste luchtweginfectie*, schimmelinfectie*, herpes
simplex*
hepatitis B-infectie*, bronchopneumonie
trombocytopenie*, febriele neutropenie, neutropenie*,
leukopenie*, anemie*, lymfopenie*
pancytopenie*
overgevoeligheid*
anafylactische reactie
verminderde eetlust
hypokaliëmie*, bloedglucose abnormaal*, hyponatriëmie*,
diabetes mellitus*, vochtretentie
tumorlysissyndroom
slaapaandoeningen en -stoornissen*
perifere sensorische neuropathie, dysesthesie*, neuralgie*
neuropathieën*, motorische neuropathie*, bewustzijnsverlies
(incl. syncope), encefalopathie*, perifere sensomotorische
neuropathie, duizeligheid*, dysgeusie*, autonome neuropathie
autonoom zenuwstelsel stoornis
gezichtsvermogen afwijkend*
dysacusis (incl. tinnitus)*
vertigo*, gehoor beschadigd (t/m doofheid)
hartfibrilleren (incl. atrium), aritmie*, hartfalen (incl. linker- en
rechterventrikel)*, myocardischemie, ventriculaire dysfunctie*
hart- en vaataandoening (incl. cardiogene shock)
hypertensie*, hypotensie*, orthostatische hypotensie
dyspneu*, hoesten*, hik
acuut ademhalingsnoodsyndroom, longembolie, pneumonitis,
pulmonaire hypertensie, pulmonaal oedeem (incl. acuut)
Systeem/
orgaanklasse
Infecties en
parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelsel-
aandoeningen
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Psychische
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Soms
Zeer vaak
Soms
Vaak
Soms
Zeer vaak
Vaak
Soms
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Soms
Oogaandoeningen
Vaak
Evenwichtsorgaan- Vaak
en ooraandoeningen Soms
Hartaandoeningen
Vaak
Bloedvat-
aandoeningen
Ademhalings-
Vaak
stelsel-, borstkas- en Soms
mediastinum-
aandoeningen
Soms
Vaak
19
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Lever- en
Vaak
galaandoeningen
Soms
Huid- en onderhuid- Zeer vaak
aandoeningen
Vaak
Skeletspierstelsel- e Vaak
n bindweefsel-
aandoeningen
Nier- en urineweg- Vaak
aandoeningen
Algemene
Zeer vaak
aandoeningen en
Vaak
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
Vaak
*
nausea- en braaksymptomen*, diarree*, stomatitis*, constipatie
gastro-intestinale bloeding (incl. mucosa)*, abdominale
distensie, dyspepsie, orofaryngeale pijn*, gastritis*, orale
ulceratie*, abdominaal ongemak, dysfagie,
maagdarmontsteking*, abdominale pijn (incl. gastro-intestinale
en miltpijn)*, mondaandoening*
colitis (incl.
Clostridium difficile)*
hepatotoxiciteit (incl. leveraandoening)
leverfalen
haaraandoening*
pruritus*, dermatitis*, rash*
spierspasmen*, skeletspierstelselpijn*, pijn in extremiteit
urineweginfectie*
pyrexie*, vermoeidheid, asthenie
oedeem (incl. perifeer), koude rillingen, injectieplaatsreactie*,
malaise*
hyperbilirubinemie*, proteïneanalyses abnormaal*, gewicht
verlaagd, gewicht verhoogd
Groepering van meer dan één MedDRA-voorkeursterm.
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Reactivatie van het herpes zoster-virus
Multipel myeloom
Antivirale profylaxe werd toegediend aan 26% van de patiënten in de Vc+M+P-arm. De incidentie van
herpes zoster bij patiënten in de groep behandeld met Vc+M+P was 17% voor patiënten die geen
antivirale profylaxe kregen toegediend, tegenover 3% voor patiënten die wel antivirale profylaxe
kregen toegediend.
Mantelcellymfoom
Antivirale profylaxe werd toegediend aan 137 van de 240 patiënten (57%) in de VcR-CAP-arm. De
incidentie van herpes zoster bij patiënten in de VcR-CAP-arm was 10,7% voor patiënten die geen
antivirale profylaxe toegediend kregen in vergelijking met 3,6% voor patiënten die wel antivirale
profylaxe toegediend kregen (zie rubriek 4.4).
Reactivatie van en infectie met het hepatitis B-virus (HBV)
Mantelcellymfoom
HBV-infectie met fatale afloop kwam voor bij 0,8% (n = 2) van de patiënten in de
niet-VELCADE-behandelgroep (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison;
R-CHOP) en 0,4% (n = 1) van de patiënten die VELCADE kregen in combinatie met rituximab,
cyclofosfamide, doxorubicine en prednison (VcR-CAP). De totale incidentie van hepatitis B-infecties
was vergelijkbaar bij patiënten die werden behandeld met VcR-CAP of met R-CHOP (respectievelijk
0,8% en 1,2%).
Perifere neuropathie bij combinatieschema’s
Multipel myeloom
In studies waarin VELCADE werd toegediend als inductiebehandeling in combinatie met
dexamethason (studie IFM-2005-01), en met dexamethason-thalidomide (studie MMY-3010), was de
incidentie van perifere neuropathie in de combinatieschema’s als in onderstaande tabel staat
weergegeven:
20
Tabel 9:
Incidentie van perifere neuropathie tijdens inductiebehandeling, opgesplitst naar
toxiciteit en beëindiging van de behandeling als gevolg van perifere neuropathie
IFM-2005-01
MMY-3010
VDDx
VcDx
TDx
VcTDx
(N = 239)
(N = 239)
(N = 126)
(N = 130)
Incidentie van PN (%)
Alle graden van PN
3
15
12
45
PN ≥ graad 2
1
10
2
31
PN ≥ graad 3
<1
5
0
5
Beëindiging als gevolg van PN (%)
<1
2
1
5
VDDx = vincristine, doxorubicine, dexamethason; VcDx = VELCADE, dexamethason; TDx = thalidomide,
dexamethason; VcTDx = VELCADE, thalidomide, dexamethason; PN = perifere neuropathie
N.B.: Perifere neuropathie omvatte de voorkeurstermen ‘neuropathie perifeer’, ‘perifere motorische neuropathie’, ‘perifere
sensorische neuropathie’ en ‘polyneuropathie’.
Mantelcellymfoom
In studie LYM-3002 waarin VELCADE werd toegediend met rituximab, cyclofosfamide,
doxorubicine en prednison (R-CAP) was de incidentie van perifere neuropathie in de
combinatieschema’s als in onderstaande tabel staat weergegeven:
Tabel 10:
Incidentie van perifere neuropathie in studie LYM-3002, opgesplitst naar toxiciteit en
beëindiging van de behandeling als gevolg van perifere neuropathie
VcR-CAP
R-CHOP
(N = 240)
(N = 242)
Incidentie van PN (%)
Alle graden van PN
30
29
PN ≥ graad 2
18
9
PN ≥ graad 3
8
4
Beëindiging als gevolg van PN (%)
2
<1
VcR-CAP = VELCADE, rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison; R-CHOP = rituximab, cyclofosfamide,
doxorubicine, vincristine en prednison; PN = perifere neuropathie
Perifere neuropathie omvatte de voorkeurstermen ‘perifere sensorische neuropathie’, ‘neuropathie perifeer’, ‘perifere
motorische neuropathie’ en ‘perifere sensomotorische neuropathie’.
Oudere MCL-patiënten
42,9% en 10,4% van de patiënten in de VcR-CAP-arm vielen binnen het bereik van respectievelijk
65-74 jaar en ≥ 75 jaar. Hoewel bij patiënten in de leeftijd van ≥ 75 jaar zowel VcR-CAP als R-CHOP
minder goed werd verdragen, bedroeg het percentage van ernstige bijwerkingen in de
VcR-CAP-groepen 68% in vergelijking met 42% in de R-CHOP-groep.
Herbehandeling van patiënten met gerecidiveerd multipel myeloom
In een studie waarin herbehandeling met VELCADE werd toegepast bij 130 patiënten met
gerecidiveerd multipel myeloom, die eerder ten minste een partiële respons vertoonden op een regime
met VELCADE, waren de meest voorkomende bijwerkingen van alle graden, voorkomend bij
minstens 25% van de patiënten trombocytopenie (55%), neuropathie (40%), anemie (37%), diarree
(35%) en obstipatie (28%). Perifere neuropathie (alle graden) en perifere neuropathie ≥ graad 3
werden waargenomen bij respectievelijk 40% en 8,5% van de patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
21
4.9
Overdosering
Bij patiënten bij wie de overdosis meer dan twee keer de aanbevolen dosis bedroeg, werd een acute
symptomatische hypotensie en trombocytopenie gezien met fatale afloop. Voor preklinische
cardiovasculaire farmacologische veiligheidsstudies, zie rubriek 5.3.
Er is geen specifiek antidotum bekend voor een overdosis met bortezomib. Bij een overdosis dienen de
vitale parameters van de patiënt te worden gevolgd en de nodige ondersteunende maatregelen (zoals
vloeistoffen, vasopressoren en/of inotrope middelen) te worden getroffen om de bloeddruk en
lichaamstemperatuur te behouden (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, overige antineoplastische middelen,
ATC-code: L01XG01.
Werkingsmechanisme
Bortezomib is een proteasoomremmer. Het is specifiek ontworpen om de chymotrypsine-achtige
activiteit te remmen van het 26S-proteasoom in zoogdiercellen. Het 26S-proteasoom is een groot
eiwitcomplex dat geübiquitineerde eiwitten afbreekt. De ubiquitine-proteasoomroute speelt een
essentiële rol bij het reguleren van de ombouw van specifieke eiwitten, waarbij de homeostase in de
cellen gehandhaafd blijft. Remming van het 26S-proteasoom voorkomt deze gerichte proteolyse en
beïnvloedt meerdere signaleringscascades in de cel, hetgeen uiteindelijk leidt tot het afsterven van de
kankercel.
Bortezomib is zeer selectief voor het proteasoom. In een concentratie van 10
M
remt bortezomib
geen van de grote variëteit aan geteste receptoren en proteasen en is het meer dan 1.500 keer
selectiever voor het proteasoom dan voor zijn volgende voorkeursenzym. De kinetiek van de
proteasoomremming werd
in vitro
onderzocht en hierbij bleek bortezomib van het proteasoom te
dissociëren met een t
½
van 20 minuten. Dit toont aan dat de proteasoomremming door bortezomib
reversibel is.
De door bortezomib gemedieerde proteasoomremming heeft op een aantal manieren invloed op
kankercellen. Zo worden onder meer regulerende eiwitten veranderd die de voortgang van de
celcyclus en Nuclear Factor kappa B (NF-kB) activering controleren. Door remming van het
proteasoom komt de celcyclus tot stilstand en treedt apoptose op. NF-kB is een transcriptiefactor die
voor veel aspecten van de tumorgenese moet worden geactiveerd, zoals voor groei en overleving van
de cel, angiogenese, cel-cel-interacties en metastasering. Bij myeloom heeft bortezomib invloed op het
vermogen van de myeloomcellen om te interageren met het beenmergmicromilieu.
Experimenten hebben aangetoond dat bortezomib cytotoxisch is voor allerlei typen kankercellen en
dat kankercellen gevoeliger zijn voor de proapoptotische effecten van proteasoomremming dan
normale cellen. Bortezomib veroorzaakt in veel preklinische tumormodellen, waaronder multipel
myeloom, een vermindering van de tumorgroei
in vivo.
Gegevens uit
in-vitro-, ex-vivo-
en diermodellen met bortezomib suggereren dat het middel de
differentiatie en activiteit van osteoblasten versterkt en de functie van osteoclasten remt. Deze effecten
werden waargenomen bij patiënten met multipel myeloom die een gevorderde osteolytische ziekte
hebben en die behandeld worden met bortezomib.
Klinische werkzaamheid bij niet eerder behandeld multipel myeloom:
Een prospectieve internationale Fase III gerandomiseerde (1:1), open-label klinische studie
(MMY-3002 VISTA) met 682 patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom werd uitgevoerd
om na te gaan of VELCADE (1,3 mg/m
2
intraveneus geïnjecteerd) in combinatie met melfalan
22
(9 mg/m
2
) en prednison (60 mg/m
2
) tot een verbetering leidde van de tijd tot progressie (time
to
progression,
TTP), in vergelijking met melfalan (9 mg/m
2
) en prednison (60 mg/m
2
). De behandeling
werd toegediend gedurende ten hoogste 9 cycli (ongeveer 54 weken) en werd vroegtijdig stopgezet bij
ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. De mediane leeftijd van de patiënten in de studie was
71 jaar, 50% was man, 88% was blank en de mediane
Karnofsky performance status
score voor de
patiënten was 80. In 63%/25%/8% van de gevallen hadden patiënten respectievelijk
IgG/IgA/lichteketen-myeloom. Het mediane hemoglobinegehalte was 105 g/l, en het mediane aantal
plaatjes 221,5x10
9
/l. Vergelijkbare proporties patiënten hadden een creatinineklaring ≤ 30 ml/min (3%
in elke arm).
Op het tijdstip van een vooraf gespecificeerde interim-analyse was het primaire eindpunt, tijd tot
progressie, bereikt en werd aan patiënten in de M+P-arm een behandeling met Vc+M+P aangeboden.
De mediane
follow-up
was 16,3 maanden. De finale actualisatie van de overlevingsanalyse werd
uitgevoerd met een mediane
follow-up-duur
van 60,1 maanden. Er werd een statistisch significant
overlevingsvoordeel waargenomen in de Vc+M+P behandelgroep (HR = 0,695; p = 0,00043) ondanks
daaropvolgende behandelingen waaronder regimes gebaseerd op VELCADE. De mediane overleving
voor de groep behandeld met Vc+M+P bedroeg 56,4 maanden in vergelijking met 43,1 maanden voor
de groep behandeld met M+P. Tabel 11 toont de resultaten van de werkzaamheid:
Tabel 11:
Resultaten van de werkzaamheid volgend op de finale actualisatie van de
overlevingsanalyse in de VISTA-studie
Eindpunt voor werkzaamheid
Vc+M+P
M+P
n = 344
n = 338
Tijd tot progressie
Aantal n (%)
101 (29)
152 (45)
a
Mediaan (95% BI)
20,7 mnd
15,0 mnd
(17,6; 24,7)
(14,1; 17,9)
b
Hazard ratio
0,54
(95% BI)
(0,42; 0,70)
c
p-waarde
0,000002
Progressievrije overleving
Aantal (%)
135 (39)
190 (56)
a
Mediaan (95% BI)
18,3 mnd
14,0 mnd
(16,6; 21,7)
(11,1; 15,0)
b
Hazard ratio
0,61
(95% BI)
(0,49; 0,76)
c
p-waarde
0,00001
Totale overleving*
Aantal (sterfgevallen) n (%)
176 (51,2)
211 (62,4)
a
Mediaan
56,4 mnd
43,1 mnd
(95% BI)
(52,8; 60,9)
(35,3; 48,3)
b
Hazard ratio
0,695
(95% BI)
(0,567; 0,852)
c
p-waarde
0,00043
Mate van respons
n = 337
n = 331
e
populatie n = 668
CR
f
n (%)
102 (30)
12 (4)
f
PR n (%)
136 (40)
103 (31)
nCR n (%)
5 (1)
0
f
CR+PR n (%)
238 (71)
115 (35)
p-waarde
d
< 10-
10
Daling van serumconcentratie van M-eiwit
n = 336
n = 331
g
populatie n = 667
≥ 90% n (%)
151 (45)
34 (10)
Tijd tot eerste respons in CR+PR
Mediaan
1,4 mnd
4,2 mnd
23
Mediane
a
responsduur
CR
f
CR+PR
f
Tijd tot volgende behandeling
Aantal n (%)
Mediaan
a
(95% BI)
Hazard ratio
b
(95% BI)
p-waarde
c
a
b
24,0 mnd
19,9 mnd
224 (65,1)
27,0 mnd
(24,7; 31,1)
0,557
(0,462; 0,671)
< 0,000001
12,8 mnd
13,1 mnd
260 (76,9)
19,2 mnd
(17,0; 21,0)
Kaplan-Meier-schatting.
De geraamde hazard ratio is gebaseerd op een Cox proportional-hazard model aangepast voor de stratificatiefactoren:
2
-microglobuline, albumine en regio. Een hazard ratio kleiner dan 1 wijst op een voordeel voor VMP
c
Nominale p-waarde gebaseerd op de gestratificeerde log-rank test aangepast voor stratificatiefactoren:
2
-microglobuline, albumine, en regio
d
p-waarde voor responspercentage (CR+PR) van de Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadraattest aangepast voor de
stratificatiefactoren
e
De responspopulatie omvat patiënten met een meetbare ziekte bij
baseline
f
CR = Complete Respons; PR = Partiële Respons. Criteria van de EBMT
g
Alle gerandomiseerde patiënten met een aandoening met secretie
*
Actualisatie van de overleving gebaseerd op een mediane
follow-up-duur
van 60,1 maanden.
mnd: maanden
BI = betrouwbaarheidsinterval
Patiënten die in aanmerking komen voor stamceltransplantatie
Twee gerandomiseerde, open-label, multicentrische Fase III-studies (IFM-2005-01, MMY-3010)
werden uitgevoerd om de veiligheid en werkzaamheid van VELCADE in twee- en drievoudige
combinaties met andere chemotherapeutica te onderzoeken als inductietherapie voorafgaand aan een
stamceltransplantatie bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom.
In studie IFM-2005-01 werd VELCADE in combinatie met dexamethason [VcDx, n = 240]
vergeleken met vincristine-doxorubicine-dexamethason [VDDx, n = 242]. Patiënten in de VcDx-groep
ontvingen vier cycli van 21 dagen, elk bestaand uit VELCADE (1,3 mg/m
2
tweemaal per week
intraveneus toegediend op de dagen 1, 4, 8 en 11), en oraal dexamethason (40 mg/dag op de
dagen 1 t/m 4 en 9 t/m 12, in de cycli 1 en 2, en op de dagen 1 t/m 4 in de cycli 3 en 4).
Van de patiënten in de VDDx- en de VcDx-groep kregen respectievelijk 198 patiënten (82%) en
208 patiënten (87%) een autologe stamceltransplantatie; de meerderheid van de patiënten onderging
één enkele transplantatieprocedure. De demografische en ziektekenmerken van patiënten op
baseline
waren in beide behandelgroepen vergelijkbaar. De mediane leeftijd van de patiënten in de studie was
57 jaar, 55% was man en 48% van de patiënten had een hoogrisico cytogenetisch profiel. De mediane
behandelduur was voor de VDDx-groep 13 weken en voor de VcDx-groep 11 weken. Beide groepen
ontvingen een mediaan aantal van 4 cycli. Het primaire eindpunt van de studie voor werkzaamheid
was het responspercentage na inductie (CR+nCR). Er werd een statistisch significant verschil in
CR+nCR waargenomen in het voordeel van de groep met VELCADE in combinatie met
dexamethason. Secundaire eindpunten voor werkzaamheid waren responspercentages na transplantatie
(CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), progressievrije overleving en totale overleving. De belangrijkste
resultaten op het gebied van werkzaamheid staan weergegeven in tabel 12.
24
Tabel 12:
Eindpunten
Resultaten van studie IFM-2005-01 betreffende de werkzaamheid
VcDx
N = 240 (ITT-
populatie)
VDDx
N = 242 (ITT-populatie)
OR; 95%-BI; P-waarde
a
IFM-2005-01
RR (post-inductie)
*CR+nCR
14,6 (10,4; 19,7)
6,2 (3,5; 10,0)
2,58 (1,37; 4,85); 0,003
CR+nCR+VGPR+PR %
77,1 (71,2; 82,2)
60,7 (54,3; 66,9)
2,18 (1,46; 3,24); < 0,001
(95%-BI)
RR (post-transplantatie)
b
37,5 (31,4; 44,0)
23,1 (18,0; 29,0)
1,98 (1,33; 2,95); 0,001
CR+nCR
79,6 (73,9; 84,5)
74,4 (68,4; 79,8)
1,34 (0,87; 2,05); 0,179
CR+nCR+VGPR+PR %
(95%-BI)
BI
= betrouwbaarheidsinterval; CR = complete respons; nCR = bijna complete respons; ITT =
intent to treat;
RR = responspercentage; Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, dexamethason; VDDx = vincristine, doxorubicine,
dexamethason; VGPR = zeer goede partiële respons; PR = partiële respons, OR =
odds ratio
*
Primair eindpunt
a
OR voor responspercentages op basis van
Mantel-Haenszel estimate of the common odds ratio for stratified tables;
p-waarden met Cochran-Mantel-Haenszel-test.
b
Verwijst naar het responspercentage na tweede transplantatie voor personen die een tweede transplantatie kregen
(42/240 [18%] in de VcDx-groep en 52/242 [21%] in de VDDx-groep).
N.B.: Een OR > 1 wijst op een voordeel voor Vc-bevattende inductietherapie.
In studie MMY-3010 werd inductiebehandeling met VELCADE in combinatie met thalidomide en
dexamethason [VcTDx, n = 130] vergeleken met thalidomide-dexamethason [TDx, n = 127]. Patiënten
in de VcTDx-groep ontvingen zes cycli van 4 weken, elk bestaand uit VELCADE (1,3 mg/m
2
tweemaal per week toegediend op de dagen 1, 4, 8 en 11, gevolgd door een rustperiode van 17 dagen
van dag 12 t/m dag 28), dexamethason (40 mg oraal toegediend op de dagen 1 t/m 4 en de dagen
8 t/m 11), en thalidomide (oraal toegediend in een dosis van 50 mg per dag op de dagen 1-14,
verhoogd tot 100 mg op de dagen 15-28 en daarna tot 200 mg per dag).
Van de patiënten in de VcTDx- en de TDx-groep kregen respectievelijk 105 patiënten (81%) en
78 patiënten (61%) één enkele autologe stamceltransplantatie. De demografische en ziektekenmerken
van patiënten op
baseline
waren in beide groepen vergelijkbaar. De mediane leeftijd van de patiënten
in de VcTDx- en de TDx-groep was respectievelijk 57 en 56 jaar, respectievelijk 99% en 98% van de
patiënten was blank (Kaukasisch) en respectievelijk 58% en 54% was man. In de VcTDx-groep werd
12% van de patiënten cytogenetisch geclassificeerd als hoogrisicopatiënt versus 16% in de TDx-groep.
De mediane duur van de behandeling was 24,0 weken en het mediane aantal ontvangen behandelcycli
was 6,0 en was consistent over de behandelgroepen.
De primaire studie-eindpunten voor werkzaamheid waren responspercentages na inductie en na
transplantatie (CR+nCR). Er werd een statistisch significant verschil waargenomen in CR+nCR in het
voordeel van de groep behandeld met VELCADE in combinatie met dexamethason en thalidomide.
Secundaire eindpunten voor werkzaamheid waren progressievrije overleving en totale overleving. De
belangrijkste resultaten op het gebied van werkzaamheid staan weergegeven in tabel 13.
Tabel 13:
Eindpunten
MMY-3010
Resultaten van studie MMY-3010 betreffende de werkzaamheid
VcTDx
N = 130 (ITT
-
populatie)
TDx
N = 127 (ITT
-
populatie)
OR; 95%-BI; P-waarde
a
*RR (post-inductie)
CR+nCR
49,2 (40,4; 58,1)
17,3 (11,2; 25,0)
4,63 (2,61; 8,22); < 0,001
a
CR+nCR +PR % (95%-BI)
84,6 (77,2; 90,3)
61,4 (52,4; 69,9)
3,46 (1,90; 6,27); < 0,001
a
*RR (post-transplantatie)
CR+nCR
55,4 (46,4; 64,1)
34,6 (26,4; 43,6)
2,34 (1,42; 3,87); 0,001
a
CR+nCR +PR % (95%-BI)
77,7 (69,6; 84,5)
56,7 (47,6; 65,5)
2,66 (1,55; 4,57); < 0,001
a
BI
= betrouwbaarheidsinterval; CR = complete respons; nCR = bijna complete respons; ITT =
intent to treat;
RR = responspercentage; Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, thalidomide, dexamethason; TDx = thalidomide,
dexamethason; PR = partiële respons, OR =
odds ratio
*
Primair eindpunt
a
OR voor responspercentages op basis van
Mantel-Haenszel estimate of the common odds ratio for stratified tables;
p-waarden met Cochran-Mantel-Haenszel-test.
N.B.: Een OR > 1 wijst op een voordeel voor Vc-bevattende inductietherapie.
25
Klinische werkzaamheid bij recidiverend of refractair multipel myeloom
De veiligheid en werkzaamheid van VELCADE (intraveneus geïnjecteerd) is geëvalueerd in 2 studies
in de aanbevolen dosis van 1,3 mg/m
2
: een gerandomiseerde, vergelijkende Fase III-studie (APEX),
versus dexamethason (Dex), bij 669 patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom, die
1-3 voorafgaande behandelingen hadden gekregen, en een eenarmige Fase II-studie bij 202 patiënten
met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom, die eerder minstens 2 behandelingen kregen en die
op hun meest recente behandeling progressie vertoonden.
In de Fase III-studie leidde behandeling met VELCADE tot een significant langere tijd tot progressie,
een significant verlengde overleving en een significant hoger responspercentage, vergeleken met
behandeling met dexamethason (zie tabel 14) en dit bij alle patiënten en bij patiënten die 1 eerdere
behandeling hebben gehad. Volgend op een vooraf geplande interimanalyse, werd de dexamethason-
arm gestopt op aanbeveling van de data monitoring-commissie en kregen alle patiënten, die
gerandomiseerd waren voor dexamethason, VELCADE aangeboden, ongeacht hun ziektestatus. Door
deze vroege uitwisseling, is de mediane duur van de opvolging van overlevende patiënten
8,3 maanden. Zowel bij patiënten die refractair waren aan hun laatste, voorafgaande behandeling als
bij niet-refractaire patiënten was de totale overleving significant langer en de respons significant hoger
in de VELCADE-arm.
Van de 669 patiënten die aan het onderzoek deelnamen, waren er 245 (37%) 65 jaar of ouder. Zowel
de responsparameters als de tijd tot progressie bleven significant beter voor VELCADE, onafhankelijk
van de leeftijd. Ongeacht de
2-microglobulinespiegel
bij aanvang van het onderzoek waren alle
werkzaamheidsparameters (zowel de tijd tot progressie en de totale overleving als het
responspercentage) significant verbeterd in de VELCADE-arm.
In de refractaire populatie van de Fase II-studie werd de respons bepaald door een onafhankelijke
beoordelingscommissie en de responscriteria waren die van de Europese groep voor
beenmergtransplantatie (European Bone Marrow Transplant Group). De mediane overleving van alle
patiënten die in de studie waren opgenomen, was 17 maanden (spreiding < 1 tot 36+ maanden). Deze
overleving was groter dan de mediane overleving van zes tot negen maanden die geconsulteerde
klinische onderzoekers voor een dergelijke patiëntenpopulatie verwachtten. Door multivariabele
analyse was het responspercentage onafhankelijk van het myeloomtype, de performantiestatus, de
chromosoom 13-deletiestatus, en het aantal of het type therapieën dat de patiënt eerder had gehad. De
patiënten die eerder met 2 tot 3 therapeutische regimes waren behandeld, hadden een respons van 32%
(10/32) en de patiënten die met meer dan 7 therapeutische regimes waren behandeld, hadden een
respons van 31% (21/67).
Tabel 14:
Samenvatting van de ziekte-uitkomsten voor de Fase III- (APEX) en II-studies
Fase III
Alle patiënten
Tijdsgebonden
gebeurtenissen
TTP, dagen
[95% BI]
1 jaar overleving, %
[95% BI]
Beste respons (%)
CR
CR+nCR
CR+nCR+PR
CR+nCR+PR+MR
Vc
n = 333
a
189
b
[148, 211]
80
d
[74, 85]
Vc
n = 315
c
20 (6)
b
41 (13)
b
121 (38)
b
146 (46)
Dex
n = 336
a
106
b
[86, 128]
66
d
[59, 72]
Dex
n = 312
c
2 (< 1)
b
5 (2)
b
56 (18)
b
108 (35)
Fase III
1 eerdere behandeling
Vc
n = 132
a
212
d
[188, 267]
89
d
[82, 95]
Vc
n = 128
8 (6)
16 (13)
57 (45)
d
66 (52)
Dex
n = 119
a
169
d
[105,
191]
72
d
[62, 83]
Dex
n = 110
2 (2)
4 (4)
29 (26)
d
45 (41)
Fase III
> 1 eerdere
behandeling
Vc
n = 200
a
148
b
[129, 192]
73
[64, 82]
Vc
n = 187
12 (6)
25 (13)
64 (34)
b
80 (43)
Dex
n = 217
a
87
b
[84, 107]
62
[53, 71]
Dex
n = 202
0 (0)
1 (< 1)
27 (13)
b
63 (31)
Fase II
≥ 2 eerdere
behandeling
en
Vc
n = 202
a
210
[154, 281]
60
Vc n = 193
(4)**
(10)**
(27)**
(35)**
26
Mediane duur
Dagen (maanden)
Tijd tot respons
CR+PR (dagen)
a
b
242 (8,0)
43
169 (5,6)
43
246 (8,1)
44
189 (6,2)
46
238 (7,8)
41
126 (4,1)
27
385*
38*
Intent to Treat
(ITT) populatie
p-waarde van de gestratificeerde log-ranktest; analyse per behandelingswijze sluit stratificatie naar therapeutische
geschiedenis uit; p < 0,0001
c
De responspopulatie omvat de patiënten die bij aanvang van het onderzoek meetbare ziekte hadden en minstens 1 dosis
van de onderzoeksmedicatie hadden gekregen.
d
p-waarde van de Cochran-Mantel-Haenszel-chi-kwadraattest, gecorrigeerd voor de stratificatiefactoren; analyse per
behandelingswijze sluit stratificatie naar therapeutische geschiedenis uit.
*
CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)
nvt = niet van toepassing, ntb = niet te berekenen
TTP-Tijd tot Progressie
BI = betrouwbaarheidsinterval
Vc = VELCADE; Dex = dexamethason
CR = Complete Respons; nCR = bijna Complete Respons
PR = Partiële Respons; MR = Minimale Respons
Patiënten in de Fase II-studie die geen optimale respons hadden op behandeling met VELCADE alleen
konden tezamen met VELCADE een hoge dosis dexamethason krijgen. Het protocol stond toe dat de
patiënten dexamethason kregen toegediend als zij een minder dan optimale respons hadden op de
toediening van VELCADE alleen. In totaal 74 evalueerbare patiënten kregen dexamethason in
combinatie met VELCADE toegediend. Achttien procent van de patiënten bereikte, of had een
verbeterde respons [MR (11%) of PR (7%)] met de combinatiebehandeling.
VELCADE combinatiebehandeling met gepegyleerd liposomaal doxorubicine (studie
DOXIL-MMY-3001)
Bij 646 patiënten werd een gerandomiseerde, openlabel-, multicentrische Fase III-studie met parallelle
groepen uitgevoerd, waarin de veiligheid en werkzaamheid van VELCADE plus gepegyleerd
liposomaal doxorubicine werd vergeleken met die van VELCADE monotherapie bij patiënten met
multipel myeloom die minstens één eerdere behandeling hadden gehad en die geen progressie
vertoonden terwijl ze behandeling op basis van anthracycline kregen. Het primaire eindpunt voor
werkzaamheid was de TTP, met als secundaire eindpunten voor werkzaamheid OS en ORR (CR+PR),
gebruikmakend van de criteria van de
European Group for Blood and Marrow Transplantation
(EBMT).
Een interimanalyse die in het protocol was vastgelegd (op basis van 249 TTP gevallen) gaf de aanzet
tot vroegtijdige beëindiging van de studie wat betreft de werkzaamheid. Deze interimanalyse toonde
een TTP risicoreductie van 45% (95% BI 29-57%, p < 0,0001) voor patiënten die werden behandeld
met combinatietherapie van VELCADE en gepegyleerd liposomaal doxorubicine. De mediane TTP
was 6,5 maanden voor de patiënten op VELCADE monotherapie, tegenover 9,3 maanden voor de
patiënten op VELCADE plus gepegyleerd liposomaal doxorubicine combinatietherapie. Hoewel dit
voorlopige resultaten waren, vormden ze de definitieve analyse, zoals gedefinieerd in het protocol.
De finale analyse van de totale overleving, uitgevoerd na een mediane
follow-up
van 8,6 jaar, toonde
geen significant verschil in totale overleving tussen de twee behandelarmen. De mediane totale
overleving was 30,8 maanden (95% BI 25,2-36,5 maanden) voor de patiënten op VELCADE
monotherapie en 33,0 maanden (95% BI 28,9-37,1 maanden) voor de patiënten op VELCADE plus
gepegyleerd liposomaal doxorubicine combinatietherapie.
VELCADE combinatietherapie met dexamethason
Aangezien een directe vergelijking tussen VELCADE en VELCADE in combinatie met dexamethason
bij patiënten met progessief multipel myeloom ontbreekt, werd een statistische analyse met
matched
pairs
uitgevoerd om resultaten uit de niet-gerandomiseerde arm van VELCADE in combinatie met
dexamethason (de openlabel- Fase II-studie MMY-2045) te vergelijken met resultaten verkregen in de
armen met VELCADE monotherapie uit de diverse gerandomiseerde Fase III-studies bij dezelfde
indicatie (M34101-039 [APEX] en DOXIL MMY-3001).
De analyse met
matched pairs
is een statistische methode waarbij patiënten in de behandelgroep
(bijvoorbeeld VELCADE in combinatie met dexamethason) en patiënten in de vergelijkingsgroep
(bijvoorbeeld VELCADE) vergelijkbaar worden gemaakt betreffende verstorende factoren, door
27
studiedeelnemers individueel paarsgewijs aan elkaar te koppelen. Dit beperkt de effecten van de
waargenomen verstorende factoren bij het inschatten van de behandeleffecten met
niet-gerandomiseerde gegevens tot een minimum.
Er werden 127
matched pairs
van patiënten vastgesteld. De analyse liet voor VELCADE in
combinatie met dexamethason ten opzichte van VELCADE monotherapie een verbeterde ORR
(CR+PR) (odds
ratio
3,769; 95% BI 2,045-6,947; p < 0,001), een verbeterde PFS (hazard
ratio
0,511;
95% BI 0,309-0,845; p = 0,008) en een verbeterde TTP (hazard
ratio
0,385; 95% BI 0,212-0,698;
p = 0,001) zien.
Er is beperkte informatie beschikbaar over herbehandeling met VELCADE bij gerecidiveerd multipel
myeloom.
Fase II-studie MMY-2036 (RETRIEVE), een enkelarmige, open-label studie, was uitgevoerd om de
werkzaamheid en veiligheid van herbehandeling met VELCADE vast te stellen. Honderddertig
patiënten (leeftijd ≥ 18 jaar) met multipel myeloom die eerder ten minste een partiële respons op een
regime met VELCADE hadden, werden bij progressie opnieuw behandeld. Ten minste 6 maanden na
eerdere behandeling werd met VELCADE gestart in de laatste verdragen dosis van 1,3 mg/m
2
(n = 93)
of ≤ 1,0 mg/m
2
(n = 37), elke 3 weken gegeven op de dagen 1, 4, 8 en 11 gedurende maximaal 8 cycli,
hetzij als monotherapie, hetzij in combinatie met dexamethason, in overeenstemming met de
standaardzorg. Dexamethason werd in combinatie met VELCADE toegediend aan 83 patiënten in
cyclus 1, terwijl daarnaast nog 11 patiënten tijdens volgende VELCADE-herbehandelingscycli
dexamethason ontvingen.
Het primaire eindpunt was de beste bevestigde respons op herbehandeling, vastgesteld met de
EBMT-criteria. Het totale beste responspercentage (CR+PR) op herbehandeling bij 130 patiënten was
38,5% (95%-BI: 30,1, 47,4).
Klinische werkzaamheid bij niet eerder behandeld mantelcellymfoom (MCL)
Studie LYM-3002 was een Fase III, gerandomiseerde, open-label studie waarin de werkzaamheid en
veiligheid van de combinatie van VELCADE, rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison
(VcR-CAP; n = 243) werden vergeleken met die van rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine,
vincristine en prednison (R-CHOP; n = 244) bij volwassen patiënten met niet eerder behandeld MCL
(stadium II, III of IV). Patiënten in de VcR-CAP-behandelgroep kregen VELCADE (1,3 mg/m
2
; op de
dagen 1, 4, 8, 11; rustperiode dagen 12-21), rituximab 375 mg/m
2
i.v. op dag 1; cyclofosfamide
750 mg/m
2
i.v. op dag 1; doxorubicine 50 mg/m
2
i.v. op dag 1; en prednison 100 mg/m
2
oraal op dag 1
tot en met dag 5 van de VELCADE-behandelcyclus van 21 dagen. Voor patiënten met een respons die
voor het eerst werd vastgesteld in cyclus 6, werden twee bijkomende behandelcycli gegeven.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was progressievrije overleving, gebaseerd op de
beoordeling van de onafhankelijke beoordelingscommissie (Independent
Review Committee,
IRC).
Secundaire eindpunten omvatten tijd tot progressie (time
to progression,
TTP), tijd tot volgende
antilymfoombehandeling (time
to next anti-lymphoma treatment,
TNT), duur van behandelvrij interval
(treatment
free interval,
TFI), totaal responspercentage (overall
response rate,
ORR) en percentage
complete respons (CR/CRu), totale overleving (overall
survival,
OS) en duur van respons.
De demografische en ziektekenmerken op
baseline
waren in het algemeen in beide behandelgroepen
goed verdeeld: de mediane leeftijd van de patiënten was 66 jaar, 74% was man, 66% blank en 32%
Aziatisch, 69% van de patiënten had een positief beenmergaspiraat en/of een positieve
beenmergbiopsie voor MCL, 54% van de patiënten had een
International Prognostic Index
(IPI)-score
van ≥ 3 en 76% had een ziekte in stadium IV. De behandelduur (mediaan = 17 weken) en duur van
follow-up
(mediaan = 40 maanden) waren vergelijkbaar in beide behandelgroepen. Patiënten in beide
behandelgroepen kregen een mediaan van 6 cycli, waarbij 14% van de personen in de
VcR-CAP-groep en 17% van de patiënten in de R-CHOP-groep 2 bijkomende cycli kregen. De
meerderheid van de patiënten in beide groepen voltooide de behandeling, 80% in de VcR-CAP-groep
en 82% in de R-CHOP-groep. Tabel 15 toont de resultaten van de werkzaamheid.
28
Tabel 15:
Resultaten van de werkzaamheid van studie LYM-3002
VcR-CAP
R-CHOP
244
165 (67,6%)
14,4 (12; 16,9)
HR
b
(95% BI) = 0,63 (0,50; 0,79)
p-waarde
d
< 0,001
Eindpunt voor werkzaamheid
n: ITT-patiënten
243
a
Progressievrije overleving (IRC)
Voorvallen n (%)
133 (54,7%)
c
24,7 (19,8; 31,8)
Mediaan (95% BI) (maanden)
Responspercentage
n: patiënten evalueerbaar voor
respons
229
Totale complete respons
122 (53,3%)
f
(CR+CRu) n(%)
Totale respons (CR+CRu+PR)
h
n(%)
a
228
95 (41,7%)
211 (92,1%)
204 (89,5%)
OR
e
(95% BI) = 1,688 (1,148;
2,481)
p-waarde
g
= 0,007
OR
e
(95% BI) = 1,428 (0,749;
2,722)
p-waarde
g
= 0,275
Gebaseerd op de beoordeling van de
Independent Review Committee
(IRC) (uitsluitend radiologische gegevens).
Geraamde
hazard ratio
is gebaseerd op een Cox-model, gestratificeerd volgens IPI-risico en stadium van de ziekte.
Een
hazard ratio
< 1 duidt op een voordeel voor VcR-CAP.
c
Gebaseerd op Kaplan-Meier-productgrensschattingen.
d
Gebaseerd op log-rank test, gestratificeerd volgens IPI-risico en stadium van de ziekte.
e
Mantel-Haenszel estimate of the common odds ratio for stratified tables
wordt gebruikt, met IPI-risico en stadium van
de ziekte als stratificatiefactoren. Een
odds ratio
(OR) > 1 duidt op een voordeel voor VcR-CAP.
f
Omvat alle CR+CRu, volgens IRC, beenmerg en LDH.
g
P-waarde van de Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadraattest, met IPI en stadium van de ziekte als stratificatiefactoren.
h
Omvat alle radiologische CR+CRu+PR volgens IRC, ongeacht de verificatie volgens beenmerg en LDH.
CR = complete respons; CRu = complete respons niet bevestigd; PR = partiële respons; BI = betrouwbaarheidsinterval,
HR =
hazard ratio;
OR =
odds ratio;
ITT =
intent to treat
b
Mediane PFS volgens het oordeel van de onderzoeker bedroeg 30,7 maanden in de VcR-CAP-groep
en 16,1 maanden in de R-CHOP-groep (hazard
ratio
[HR] = 0,51; p < 0,001). Er werd een statistisch
significant voordeel (p < 0,001) waargenomen in de VcR-CAP-behandelgroep ten opzichte van de
R-CHOP-groep voor TTP (mediaan 30,5 versus 16,1 maanden), TNT (mediaan 44,5 versus
24,8 maanden) en TFI (mediaan 40,6 versus 20,5 maanden). De mediane duur van complete respons
was 42,1 maanden in de VcR-CAP-groep in vergelijking met 18 maanden in de R-CHOP-groep. De
duur van totale respons was 21,4 maanden langer in de VcR-CAP-groep (mediaan 36,5 maanden
versus 15,1 maanden in de R-CHOP-groep). De finale analyse voor OS werd uitgevoerd na een
mediane
follow-up
van 82 maanden. De mediane OS was 90,7 maanden voor de VcR-CAP-groep, in
vergelijking met 55,7 maanden voor de R-CHOP-groep (HR=0,66; p=0,001). Het waargenomen finale
mediane verschil in de OS tussen de 2 behandelgroepen was 35 maanden.
Patiënten met eerder behandelde lichte-keten-amyloïdose
Er is een open-label niet-gerandomiseerde Fase I/II-studie uitgevoerd om de veiligheid en
werkzaamheid van VELCADE bij patiënten met eerder behandelde lichte-keten (AL) amyloïdose te
bepalen. Tijdens de studie werden geen nieuwe veiligheidsproblemen waargenomen. In het bijzonder
verergerde VELCADE de schade aan de getroffen organen (hart, nieren en lever) niet. In een
voorbereidende analyse naar de werkzaamheid, werd bij 49 evalueerbare patiënten die werden
behandeld met de maximaal toegelaten dosis van 1,6 mg/m
2
per week en met 1,3 mg/m
2
tweemaal per
week, een hematologisch responspercentage (M-proteïne) gemeld van 67,3% (inclusief 28,6% CR).
Voor deze dosisgroepen samen was het overlevingspercentage na één jaar 88,1%.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met VELCADE in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met multipel myeloom en met mantelcellymfoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
29
Een enkelarmige Fase II-studie naar de activiteit, veiligheid en farmacokinetiek, uitgevoerd door de
Children’s Oncology Group,
evalueerde de activiteit van toevoeging van bortezomib aan
multi-agent
re-inductie-chemotherapie bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met lymfoïde maligniteiten
(pre-B-cel acute lymfoblastische leukemie [ALL], T-cel-ALL en T-cel lymfoblastisch lymfoom [LL]).
Er werd een effectief
multi-agent
re-inductie-chemotherapieregime toegediend in 3 blokken.
VELCADE werd enkel toegediend tijdens blok 1 en blok 2, ter voorkoming van mogelijke
overlappende toxiciteiten met de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen in blok 3.
Complete respons (CR) werd beoordeeld aan het eind van blok 1. Bij B-ALL-patiënten met een
recidief binnen 18 maanden na de diagnose (n = 27) was het percentage CR 67% (95%-BI: 46, 84); het
event-vrije
4-maands-overlevingspercentage was 44% (95%-BI: 26, 62). Bij B-ALL-patiënten met een
recidief 18-36 maanden na de diagnose (n = 33) was het percentage CR 79% (95%-BI: 61, 91) en het
event-vrije
4-maands-overlevingspercentage was 73% (95%-BI: 54, 85). Het percentage CR bij de
T-cel-ALL-patiënten met een eerste recidief (n = 22) was 68% (95%-BI: 45, 86) en het
event-vrije
4-maands-overlevingspercentage was 67% (95%-BI: 42, 83). De gemelde gegevens over
werkzaamheid worden als onovertuigend beschouwd (zie rubriek 4.2).
Er werden 140 patiënten met ALL of LL geïncludeerd en op veiligheidsaspecten beoordeeld; mediane
leeftijd was 10 jaar (bereik 1 tot 26). Als VELCADE werd toegevoegd aan het standaard pediatrische
backbone
chemotherapieregime voor pre-B-cel-ALL, werden geen nieuwe veiligheidsproblemen
waargenomen. De volgende bijwerkingen (graad ≥ 3) werden in het regime dat VELCADE bevatte in
een hogere incidentie waargenomen in vergelijking met een historische controlestudie waarin enkel
het
backbone
regime werd gegeven: in blok 1 perifere sensorische neuropathie (3% versus 0%); ileus
(2,1% versus 0%); hypoxie (8% versus 2%). Er was in deze studie geen informatie beschikbaar over
mogelijke gevolgen of de percentages waarbij de perifere neuropathie weer verdween. Hogere
incidenties werden eveneens opgemerkt betreffende infecties met graad ≥ 3-neutropenie (24% versus
19% in blok 1 en 22% versus 11% in blok 2), verhoogd ALAT (17% versus 8% in blok 2),
hypokaliëmie (18% versus 6% in blok 1 en 21% versus 12% in blok 2) en hyponatriëmie (12% versus
5% in blok 1 en 4% versus 0 in blok 2).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na intraveneuze bolustoediening van een dosis van 1,0 mg/m
2
en 1,3 mg/m
2
aan 11 patiënten met
multipel myeloom en creatinineklaringswaarden hoger dan 50 ml/min, waren de gemiddelde maximale
plasmaconcentraties na de eerste dosis van bortezomib respectievelijk 57 en 112 ng/ml. Bij
opeenvolgende toedieningen varieerden de waargenomen gemiddelde maximale plasmaconcentraties
van 67 tot 106 ng/ml voor de dosis van 1,0 mg/m
2
en 89 tot 120 ng/ml voor de dosis van 1,3 mg/m
2
.
Distributie
Het gemiddelde distributievolume (V
d
) van bortezomib varieerde van 1.659 l tot 3.294 l na een
eenmalige of herhaaldelijke intraveneuze toediening van 1,0 mg/m
2
of 1,3 mg/m
2
aan patiënten met
multipel myeloom. Dit wijst erop dat bortezomib uitgebreid gedistribueerd wordt naar de perifere
weefsels. Binnen een bortezomibconcentratiebereik van 0,01 tot 1,0 μg/ml bedroeg de
in-vitro-
eiwitbinding in humaan plasma gemiddeld 82,9%. De fractie van bortezomib die aan plasma-eiwitten
was gebonden, was niet concentratieafhankelijk.
Biotransformatie
In-vitrostudies
met humane levermicrosomen en via humaan cDNA tot expressie gebrachte
cytochroom P450 iso-enzymen wijzen erop dat bortezomib hoofdzakelijk oxidatief wordt afgebroken
via de cytochroom P450 enzymen 3A4, 2C19 en 1A2. De belangrijkste metabolische afbraakweg is
deboronatie tot twee gedeborineerde metabolieten die vervolgens gehydroxyleerd worden tot
verschillende metabolieten. Gedeborineerde bortezomibmetabolieten zijn inactief als
26S-proteasoomremmers.
30
Eliminatie
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (t
1/2
) van bortezomib na herhaaldelijke dosering varieerde van
40-193 uur. Bortezomib wordt sneller geëlimineerd na een eerste dosis dan na opeenvolgende doses.
De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg 102 en 112 l/uur na de eerste dosis, voor doses van
respectievelijk 1,0 mg/m
2
en 1,3mg/m
2
, en varieerde van 15 tot 32 l/uur en 18 tot 32 l/uur na
opeenvolgende toedieningen voor doses van respectievelijk 1,0 mg/m
2
en 1,3 mg/m
2
.
Speciale populaties
Leverinsufficiëntie
Het effect van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van bortezomib werd beoordeeld in een
Fase I-studie tijdens de eerste behandelcyclus, waarin 61 patiënten waren opgenomen met
voornamelijk solide tumoren en diverse stadia van leverinsufficiëntie, die werden behandeld met
bortezomib in doses variërend van 0,5 tot 1,3 mg/m
2
.
In vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie trad er bij patiënten met lichte
leverinsufficiëntie geen verandering op van de voor de dosis gecorrigeerde AUC van bortezomib. De
voor de dosis gecorrigeerde gemiddelde AUC-waarden waren echter bij patiënten met matige of
ernstige leverinsufficiëntie met ongeveer 60% verhoogd. Een lagere startdosis wordt aanbevolen bij
patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie en deze patiënten moeten nauwgezet worden
gecontroleerd (zie rubriek 4.2, tabel 6).
Nierinsufficiëntie
Er werd een farmacokinetiekstudie uitgevoerd bij patiënten met verschillende graden van
nierfunctievermindering die op basis van hun creatinineklaring (CrCL) in de volgende groepen werden
ingedeeld: normaal (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m
2
, n = 12), mild (CrCL = 40-59 ml/min/1,73 m
2
,
n = 10), matig (CrCL = 20-39 ml/min/1,73 m
2
, n = 9), en ernstig (CrCL < 20 ml/min/1,73 m
2
, n = 3).
Een groep dialysepatiënten die hun dosis na de dialyse kregen, was ook in de studie opgenomen
(n = 8). De patiënten kregen intraveneuze doses van 0,7 tot 1,3 mg/m
2
VELCADE tweemaal per week.
Blootstelling aan VELCADE (voor dosis gecorrigeerde AUC en Cmax) was tussen alle groepen
vergelijkbaar (zie rubriek 4.2).
Leeftijd
De farmacokinetiek van bortezomib werd gekarakteriseerd na intraveneuze bolustoediening tweemaal
per week van doses van 1,3 mg/m
2
aan 104 pediatrische patiënten (2-16 jaar oud) met acute
lymfoblastaire leukemie (ALL) of acute myeloïde leukemie (AML). Op basis van een
populatiefarmacokinetische analyse nam de klaring van bortezomib toe met een groter
lichaamsoppervlak. Het geometrisch gemiddelde (%CV) van de klaring was 7,79 (25%) l/uur/m
2
, het
distributievolume in de
steady state
was 834 (39%) l/m
2
, en de eliminatiehalfwaardetijd was 100
(44%) uur. Na correctie voor het effect van het lichaamsoppervlak hadden andere demografische
kenmerken zoals leeftijd, lichaamsgewicht en geslacht geen klinisch significante effecten op de
klaring van bortezomib. De voor het lichaamsoppervlak genormaliseerde klaring van bortezomib bij
pediatrische patiënten was vergelijkbaar met die waargenomen bij volwassenen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bortezomib was in de
in-vitro
chromosoomafwijkingtest waarbij ovariumcellen van Chinese hamsters
(CHO-cellen) worden gebruikt, positief voor clastogene activiteit (structurele
chromosoomafwijkingen) in een concentratie van slechts 3,125 μg/ml. Dit is de laagst onderzochte
concentratie. Bortezomib was niet genotoxisch in de
in-vitromutageniciteitstest
(Ames-test) en in de
in-vivomicronucleustest
bij muizen.
Ontwikkelingstoxiciteitstudies bij ratten en konijnen hebben embryofoetale letaliteit aangetoond bij
doses die toxisch waren voor het moederdier, maar geen directe embryofoetale toxiciteit in lagere dan
doses die toxisch waren voor het moederdier. Fertiliteitsstudies zijn niet verricht, maar in de algemene
toxiciteitstudies werden ook reproductieve weefsels geëvalueerd. In de 6-maanden rattenstudie werden
degeneratieve effecten in zowel de testes als het ovarium gezien. Het is dan ook aannemelijk dat
31
bortezomib potentieel effect heeft op zowel de mannelijke als vrouwelijke vruchtbaarheid. Peri- en
postnatale ontwikkelingsstudies zijn niet verricht.
In multicyclische algemene toxiciteitstudies die bij ratten en apen werden gedaan, waren de
voornaamste doelorganen het maagdarmkanaal (leidend tot braken en/of diarree), hematopoëtische en
lymfatische weefsels (leidend tot cytopenieën van het perifere bloed, atrofie van het lymfoïde weefsel
en hypocellulariteit van het hematopoëtische beenmerg), perifere neuropathie (waargenomen bij apen,
muizen en honden) waarbij de sensorische zenuwaxonen betrokken zijn, en milde veranderingen in de
nieren. Gebleken is dat al deze doelorganen gedeeltelijk of geheel herstellen nadat de behandeling is
gestopt.
Uit dierstudies blijkt dat de penetratie van bortezomib door de bloedhersenbarrière beperkt of
onbestaande is. De betekenis hiervan voor de mens is niet bekend.
Cardiovasculaire farmacologische veiligheidsstudies bij apen en honden tonen aan dat intraveneuze
doseringen van ongeveer twee tot drie keer de aanbevolen klinische dosis (op een mg/m
2
basis)
gepaard gaan met een toename van de hartslag, verminderde contractiekracht, hypotensie en dood. Bij
honden reageerden de verminderde cardiale contractie en hypotensie op een acute interventie met
positief inotrope middelen of vasopressoren. Bovendien werd in studies bij honden een lichte toename
in het gecorrigeerd QT-interval gezien.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Mannitol (E 421)
Stikstof
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn
in rubriek 6.6.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
3 jaar
Gereconstitueerde oplossing
De gereconstitueerde oplossing moet direct na bereiding worden gebruikt. Indien niet direct gebruikt,
zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de omstandigheden voorafgaand aan het gebruik de
verantwoordelijkheid van de gebruiker. De chemische en fysische stabiliteit van de gereconstitueerde
oplossing tijdens gebruik is echter aangetoond gedurende 8 uur bij 25°C indien de oplossing voor het
gebruik bewaard wordt in de originele injectieflacon en/of een spuit. De totale bewaartijd van het
gereconstitueerde geneesmiddel mag niet langer zijn dan 8 uur voorafgaand aan de toediening.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
De injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
32
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen injectieflacon van 5 ml met een grijze broombutylstop en een aluminiumafsluiting, met
een groene dop, met 1 mg bortezomib.
De injectieflacon is verpakt in een doorzichtige blisterverpakking die bestaat uit een schaaltje met een
deksel. Elke verpakking bevat 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Algemene voorzorgen
Bortezomib is een cytotoxisch middel. Daarom is voorzichtigheid geboden tijdens de verwerking en
bereiding van VELCADE. Aanbevolen wordt handschoenen en andere beschermende kleding te
gebruiken om huidcontact te voorkomen.
Bij de verwerking van VELCADE moet men
strikt aseptisch
te werk gaan, omdat het middel geen
conserveringsmiddel bevat.
Er zijn fatale gevallen geweest van onopzettelijke intrathecale toediening van VELCADE.
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie is uitsluitend voor intraveneus gebruik, terwijl
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie voor intraveneus of subcutaan gebruik is.
VELCADE mag niet intrathecaal toegediend worden.
Instructies voor de reconstitutie
VELCADE moet gereconstitueerd worden door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Elke 5 ml injectieflacon met VELCADE moet voorzichtig worden gereconstitueerd met 1 ml
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, met behulp van een 1 ml spuit, zonder de
stop van de injectieflacon te verwijderen. In minder dan 2 minuten is het gelyofiliseerde poeder
volledig opgelost.
Na reconstitutie bevat elke ml van de oplossing 1 mg bortezomib. De gereconstitueerde oplossing is
helder en kleurloos, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De gereconstitueerde oplossing moet voor
toediening visueel worden geïnspecteerd op vaste deeltjes en verkleuring. In geval van verkleuring of
als de oplossing vaste deeltjes bevat, moet de gereconstitueerde oplossing worden weggegooid.
Verwijdering
VELCADE is uitsluitend voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal
dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/274/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING /VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 april 2004
Datum van laatste verlenging: 10 januari 2014
33
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
34
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 3,5 mg bortezomib (als mannitolboronaatester).
Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing voor subcutane injectie 2,5 mg bortezomib.
Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing voor intraveneuze injectie 1 mg bortezomib.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen: zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor injectie.
Witte tot gebroken witte massa of poeder.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
VELCADE als monotherapie of in combinatie met gepegyleerd liposomaal doxorubicine of
dexamethason is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met progressief multipel
myeloom, die minstens 1 eerdere behandeling hebben gehad en die reeds een hematopoëtische
stamceltransplantatie ondergaan hebben of die hiervoor niet in aanmerking komen.
VELCADE in combinatie met melfalan en prednison is geïndiceerd voor de behandeling van
volwassen patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die niet in aanmerking komen voor
een hooggedoseerde chemotherapie met een hematopoëtische stamceltransplantatie.
VELCADE in combinatie met dexamethason, of met dexamethason en thalidomide, is geïndiceerd
voor de inductiebehandeling van volwassen patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom,
die in aanmerking komen voor een hooggedoseerde chemotherapie met een hematopoëtische
stamceltransplantatie.
VELCADE in combinatie met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison is geïndiceerd
voor de behandeling van volwassen patiënten met niet eerder behandeld mantelcellymfoom die niet in
aanmerking komen voor een hematopoëtische stamceltransplantatie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling met VELCADE moet worden geïnitieerd onder toezicht van een arts die ervaring
heeft met behandeling van patiënten met kanker. VELCADE mag echter worden toegediend door een
beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg die ervaring heeft met gebruik van chemotherapeutica.
VELCADE moet worden gereconstitueerd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg (zie
rubriek 6.6).
35
Dosering bij behandeling van progressief multipel myeloom (patiënten die minstens 1 eerdere
behandeling hebben gehad)
Monotherapie
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie wordt toegediend via een intraveneuze of
subcutane injectie in de aanbevolen dosering van 1,3 mg/m
2
lichaamsoppervlakte, twee keer per week
gedurende twee weken op de dagen 1, 4, 8 en 11 in een behandelcyclus van 21 dagen. Deze periode
van drie weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Aanbevolen wordt om patiënten te
behandelen met 2 VELCADE-cycli na het vaststellen van een complete remissie. Ook wordt
aanbevolen om responderende patiënten die geen complete remissie bereiken in totaal met
8 VELCADE-cycli te behandelen. Tussen opeenvolgende doses van VELCADE moet minstens 72 uur
zitten.
Dosisaanpassingen tijdens behandeling en hernieuwde start van de behandeling bij monotherapie
De VELCADE-behandeling moet onderbroken worden als niet-hematologische graad-3-toxiciteit
optreedt of hematologische graad-4-toxiciteit, met uitzondering van neuropathie, zoals hieronder
wordt toegelicht (zie ook rubriek 4.4). Wanneer de symptomen van de toxiciteit zijn verdwenen, mag
weer met de behandeling worden begonnen, zij het met een 25% lagere dosis (1,3 mg/m
2
verlaagd tot
1,0 mg/m
2
; 1,0 mg/m
2
verlaagd tot 0,7 mg/m
2
). Als de toxiciteit niet verdwijnt of als de symptomen bij
de laagste dosis terugkeren, moet worden overwogen met VELCADE te stoppen, tenzij het voordeel
van de behandeling duidelijk opweegt tegen het risico.
Neuropathische pijn en/of perifere neuropathie
Patiënten die bortezomib-gerelateerde neuropathische pijn en/of perifere neuropathie krijgen, moeten
worden behandeld zoals aangegeven in tabel 1 (zie rubriek 4.4). Patiënten met reeds bestaande,
ernstige neuropathie mogen alleen met VELCADE worden behandeld na zorgvuldige afweging van
het risico en de te verwachten voordelen.
Tabel 1:
Aanbevolen* doseringsaanpassingen voor bortezomib-gerelateerde neuropathie
Ernst van de neuropathie
Aanpassing van de dosering
Graad 1 (asymptomatisch; uitval van
Geen
diepepeesreflexen of paresthesie) zonder pijn of
functieverlies
Graad 1 met pijn of graad 2 (matige symptomen, Verlaag VELCADE tot 1,0 mg/m
2
die instrumentele activiteiten van het dagelijks
of
leven (ADL) beperken**)
Verander het behandelschema van VELCADE
in 1,3 mg/m
2
eenmaal per week
Graad 2 met pijn of graad 3 (ernstige
Onderbreek de VELCADE-behandeling tot de
symptomen, die de zelfverzorgende ADL
symptomen van de toxiciteit zijn verdwenen. Als
beperken***)
de toxiciteit is verdwenen, opnieuw beginnen
met de VELCADE-behandeling, waarbij de
dosis verlaagd wordt tot 0,7 mg/m
2
één keer per
week.
Graad 4 (levensbedreigende gevolgen; dringend Stoppen met VELCADE
interventie aangewezen)
en/of ernstige autonome neuropathie
*
**
***
Op basis van doseringsaanpassingen tijdens Fase II- en III-studies bij multipel myeloom en postmarketingervaring.
Gradering gebaseerd op de NCI
Common Toxicity Criteria
CTCAE v 4.0.
Instrumentele ADL
(activities
of daily living):
betreft bereiden van maaltijden, naar de winkel gaan voor
levensmiddelen of kleding, telefoon gebruiken, geldzaken beheren, enz.;
Zelfverzorgende ADL:
betreft zich wassen, aan- en uitkleden, zelf eten, naar het toilet gaan, geneesmiddelen innemen
en niet bedlegerig zijn.
Combinatietherapie met gepegyleerd liposomaal doxorubicine
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie wordt toegediend via een intraveneuze of
subcutane injectie in de aanbevolen dosering van 1,3 mg/m
2
lichaamsoppervlakte, twee keer per week
gedurende twee weken op de dagen 1, 4, 8 en 11 in een behandelcyclus van 21 dagen. Deze periode
36
van drie weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Tussen opeenvolgende doses van
VELCADE moet minstens 72 uur zitten.
Gepegyleerd liposomaal doxorubicine wordt op dag 4 van de VELCADE-behandelcyclus toegediend
na de VELCADE-injectie via een 1 uur durend intraveneus infuus, in een dosis van 30 mg/m².
Van deze combinatietherapie kunnen maximaal 8 cycli worden toegediend, zo lang de patiënt geen
progressie vertoont en de behandeling verdraagt. Patiënten die een complete respons bereiken, kunnen
de behandeling gedurende minstens 2 cycli na de eerste tekenen van complete respons voortzetten,
zelfs als dit meer dan 8 cycli vereist. Patiënten bij wie de paraproteïnespiegels na 8 cycli blijven dalen
kunnen ook doorgaan met de behandeling zo lang deze wordt verdragen en zij respons blijven
vertonen.
Voor bijkomende informatie met betrekking tot gepegyleerd liposomaal doxorubicine, zie de
betreffende Samenvatting van de Productkenmerken.
Combinatie met dexamethason
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie wordt toegediend via een intraveneuze of
subcutane injectie in de aanbevolen dosering van 1,3 mg/m
2
lichaamsoppervlakte, twee keer per week
gedurende twee weken op de dagen 1, 4, 8 en 11 in een behandelcyclus van 21 dagen. Deze periode
van drie weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Tussen opeenvolgende doses van
VELCADE moet minstens 72 uur zitten.
Dexamethason wordt oraal toegediend in een dosis van 20 mg op de dagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12
van de VELCADE behandelcyclus.
Patiënten die na 4 cycli van deze combinatietherapie een respons of stabiliteit bereiken, kunnen
dezelfde combinatie blijven ontvangen gedurende maximaal 4 extra cycli.
Voor bijkomende informatie met betrekking tot dexamethason, zie de betreffende Samenvatting van
de Productkenmerken.
Dosisaanpassingen voor combinatietherapie voor patiënten met progressief multipel myeloom
Volg voor dosisaanpassingen van VELCADE voor combinatietherapie de richtlijnen voor
dosisaanpassing beschreven onder monotherapie hierboven.
Dosering bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die niet in aanmerking komen
voor een hematopoëtische stamceltransplantatie
Combinatietherapie met melfalan en prednison
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie wordt toegediend via intraveneuze of
subcutane injectie in combinatie met oraal melfalan en oraal prednison, zoals getoond in tabel 2. Een
periode van 6 weken wordt beschouwd als een behandelcyclus. In cycli 1-4 wordt VELCADE
tweemaal per week toegediend op de dagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 en 32. In cycli 5-9 wordt
VELCADE éénmaal per week toegediend op de dagen 1, 8, 22 en 29. Tussen opeenvolgende doses
van VELCADE moet minstens 72 uur zitten. Melfalan en prednison dienen beide oraal te worden
gegeven op de dagen 1, 2, 3 en 4 van de eerste week van elke VELCADE-behandelcyclus.
Er worden negen cycli van deze combinatiebehandeling toegediend.
Tabel 2:
Aanbevolen doseringsschema van VELCADE in combinatie met melfalan en prednison
Dag
1
Dag
1
VELCADE tweemaal per week (cycli 1-4)
1
2
3
4
--
--
Dag Dag Dag
rust-
Dag Dag
4
8
11
periode
22
25
Dag Dag Dag
--
--
rust-
--
--
2
3
4
periode
Eénmaal per week VELCADE (cycli 5-9)
1
2
3
4
--
--
--
Dag 8
rust-
Dag 22
periode
Dag Dag Dag
--
rust-
--
2
3
4
periode
5
Dag
29
--
Dag
32
--
6
rustperiode
rustperiode
Week
Vc
(1,3 mg/m
2
)
M (9 mg/m
2
)
P (60 mg/m
2
)
Week
Vc
(1,3 mg/m
2
)
M (9 mg/m
2
)
P (60 mg/m
2
)
Dag
1
Dag
1
5
Dag 29
--
6
rustperiode
rustperiode
Vc = VELCADE; M = melfalan, P = prednison
37
Dosisaanpassingen tijdens behandeling en opnieuw starten van de behandeling voor
combinatietherapie met melfalan en prednison
Vóór het begin van een nieuwe behandelcyclus:
het aantal plaatjes moet ≥ 70 x 10
9
/l en het absolute aantal neutrofielen moet ≥ 1,0 x 10
9
/l zijn
de niet-hematologische toxiciteit moet verminderd zijn tot graad 1 of
baseline.
Tabel 3:
Wijziging van de dosering in opeenvolgende cycli van VELCADE-therapie in combinatie
met melfalan en prednison
Toxiciteit
Wijziging van de dosering of uitstel van de
toediening
Hematologische toxiciteit in een cyclus:
Overweeg vermindering van de dosis melfalan
Indien langdurige neutropenie of
met 25% in de volgende cyclus.
trombocytopenie van graad 4 of
trombocytopenie met bloeding werd
waargenomen in de vorige cyclus
De VELCADE-behandeling moet onderbroken
Indien aantal plaatjes ≤ 30 x 10
9
/l of
9
worden.
ANC ≤ 0,75 x 10 /l op een dag waarop
VELCADE wordt toegediend (behalve
dag 1)
De dosis VELCADE moet verminderd worden
Indien verschillende dosissen van
met één dosisniveau (van 1,3 mg/m
2
tot
VELCADE in een cyclus achterwege
1 mg/m
2
, of van 1 mg/m
2
tot 0,7 mg/m
2
)
blijven (≥ 3 dosissen bij toediening
tweemaal per week of ≥ 2 dosissen bij
toediening éénmaal per week)
Niet-hematologische toxiciteit van graad ≥ 3
De behandeling met VELCADE moet
onderbroken worden tot de symptomen of de
toxiciteit verminderd zijn tot graad 1 of
baseline.
VELCADE mag dan opnieuw toegediend
worden met één niveau van dosisvermindering
(van 1,3 mg/m
2
tot 1 mg/m
2
, of van 1 mg/m
2
tot
0,7 mg/m
2
). Bij VELCADE-gerelateerde
neuropathische pijn en/of perifere neuropathie,
moet de dosis VELCADE onderbroken en/of
gewijzigd worden zoals aangegeven in tabel 1.
Voor bijkomende informatie met betrekking tot melfalan en prednison, zie de betreffende
Samenvatting van de Productkenmerken.
Dosering bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die in aanmerking komen voor
een hematopoëtische stamceltransplantatie (inductiebehandeling)
Combinatietherapie met dexamethason
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie wordt toegediend via een intraveneuze of
subcutane injectie in de aanbevolen dosering van 1,3 mg/m
2
lichaamsoppervlakte, twee keer per week
gedurende twee weken op de dagen 1, 4, 8 en 11 in een behandelcyclus van 21 dagen. Deze periode
van drie weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Tussen opeenvolgende doses van
VELCADE moet minstens 72 uur zitten.
Dexamethason wordt oraal toegediend in een dosis van 40 mg op de dagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 en 11
van de VELCADE-behandelcyclus.
Er worden vier behandelcycli van deze combinatietherapie toegediend.
Combinatietherapie met dexamethason en thalidomide
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie wordt toegediend via een intraveneuze of
subcutane injectie in de aanbevolen dosering van 1,3 mg/m
2
lichaamsoppervlakte, twee keer per week
gedurende twee weken op de dagen 1, 4, 8 en 11 in een behandelcyclus van 28 dagen. Deze periode
van vier weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Tussen opeenvolgende doses van
VELCADE moet minstens 72 uur zitten.
38
Dexamethason wordt oraal toegediend in een dosis van 40 mg op de dagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 en 11
van de VELCADE-behandelcyclus.
Thalidomide wordt oraal toegediend in een dosering van 50 mg per dag op de dagen 1-14 en als het
wordt verdragen, wordt de dosis daarna verhoogd tot 100 mg per dag op de dagen 15-28. Vervolgens
kan het verder worden verhoogd tot 200 mg per dag van cyclus 2 (zie tabel 4).
Er worden vier behandelcycli van deze combinatie toegediend. Aanbevolen wordt dat patiënten met
ten minste een partiële respons twee extra cycli ontvangen.
Tabel 4:
Vc+ Dx
Week
Vc (1,3 mg/m
2
)
Dx 40 mg
Vc+Dx+T
Week
Vc (1,3 mg/m
2)
T 50 mg
T 100 mg
a
Dx 40 mg
Vc (1,3 mg/m
2)
T 200 mg
a
Dx 40 mg
1
Dag 1, 4
Dag 1, 2, 3, 4
Dosering van combinatietherapie met VELCADE bij patiënten met een niet eerder
behandeld multipel myeloom die in aanmerking komen voor een hematopoëtische
stamceltransplantatie.
Cycli 1 tot en met 4
2
Dag 8, 11
Dag 8, 9, 10, 11
Cyclus 1
1
2
3
Dag 1, 4
Dag 8, 11
Rustperiode
Dagelijks
Dagelijks
-
-
-
Dagelijks
Dag 1, 2, 3, 4
Dag 8, 9, 10, 11
-
b
Cycli 2 tot en met 4
Dag 1, 4
Dag 8, 11
Rustperiode
Dagelijks
Dagelijks
Dagelijks
Dag 1, 2, 3, 4
Dag 8, 9, 10, 11
-
3
Rustperiode
-
4
Rustperiode
-
Dagelijks
-
Rustperiode
Dagelijks
-
Vc = VELCADE; Dx = dexamethason; T = thalidomide
a
De dosis thalidomide wordt alleen verhoogd tot 100 mg vanaf week 3 van cyclus 1 indien 50 mg wordt verdragen en
tot 200 mg vanaf cyclus 2 indien 100 mg wordt verdragen.
b
Tot 6 cycli kunnen worden gegeven aan patiënten die ten minste een partiële respons bereiken na 4 cycli.
Dosisaanpassingen bij patiënten die in aanmerking komen voor een transplantatie
Voor dosisaanpassingen van VELCADE dienen de richtlijnen voor dosisaanpassing te worden
gevolgd die zijn beschreven voor monotherapie.
Als VELCADE wordt gegeven in combinatie met andere chemotherapeutica, dienen bovendien
geschikte dosisverlagingen voor deze middelen overwogen te worden in het geval van toxiciteit,
overeenkomstig de aanbevelingen in de Samenvatting van de Productkenmerken.
Dosering voor patiënten met niet eerder behandeld mantelcellymfoom (MCL)
Combinatietherapie met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison (VcR-CAP)
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie wordt toegediend via een intraveneuze of
subcutane injectie in de aanbevolen dosering van 1,3 mg/m
2
lichaamsoppervlakte, twee keer per week
gedurende twee weken op de dagen 1, 4, 8 en 11, gevolgd door een rustperiode van 10 dagen van
dag 12 t/m dag 21. Deze periode van drie weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Zes cycli
met VELCADE worden aanbevolen, hoewel voor patiënten met een respons die voor het eerst in
cyclus 6 werd vastgesteld, twee bijkomende cycli met VELCADE kunnen worden gegeven. Tussen
opeenvolgende doses van VELCADE moet minstens 72 uur zitten.
De volgende geneesmiddelen worden toegediend op dag 1 van elke behandelcyclus van 3 weken met
VELCADE in de vorm van intraveneuze infusen: rituximab in een dosis van 375 mg/m
2
,
cyclofosfamide in een dosis van 750 mg/m
2
en doxorubicine in een dosis van 50 mg/m
2
.
Prednison wordt oraal toegediend in een dosis van 100 mg/m
2
op de dagen 1, 2, 3, 4 en 5 van elke
behandelcyclus met VELCADE.
Dosisaanpassingen tijdens behandeling voor patiënten met niet eerder behandeld mantelcellymfoom
Vóór het begin van een nieuwe behandelcyclus:
het aantal bloedplaatjes moet ≥ 100.000 cellen/µl en het absolute aantal neutrofielen (ANC)
moet ≥ 1.500 cellen/µl zijn
39
het aantal bloedplaatjes moet ≥ 75.000 cellen/μl zijn bij patiënten met beenmerginfiltratie of
miltsekwestratie
hemoglobine ≥ 8 g/dl
niet-hematologische toxiciteiten moeten verminderd zijn tot graad 1 of tot
baseline.
De VELCADE-behandeling moet onderbroken worden als niet-hematologische ≥ graad-3-toxiciteiten
optreden die gerelateerd zijn aan VELCADE (met uitzondering van neuropathie) of hematologische
≥ graad-3-toxiciteiten (zie ook rubriek 4.4). Voor dosisaanpassingen, zie tabel 5 hieronder.
Granulocyten-koloniestimulerende factoren kunnen worden toegediend voor een hematologische
toxiciteit in overeenstemming met de lokale standaardpraktijk. Profylactisch gebruik van
granulocyten-koloniestimulerende factoren dient overwogen te worden in geval van herhaald uitstel
van cyclische toediening. Een transfusie met bloedplaatjes voor de behandeling van trombocytopenie
dient te worden overwogen wanneer die klinisch aangewezen is.
Tabel 5:
Dosisaanpassingen tijdens behandeling voor patiënten met niet eerder behandeld
mantelcellymfoom
Toxiciteit
Wijziging van de dosering of uitstel van de
toediening
Hematologische toxiciteit
VELCADE-behandeling moet gedurende
Neutropenie van ≥ graad 3 met koorts,
maximaal 2 weken onderbroken worden tot de
neutropenie van graad 4 die langer dan
patiënt een ANC heeft van ≥ 750 cellen/μl en
7 dagen duurt, aantal bloedplaatjes
een aantal bloedplaatjes van ≥ 25.000 cellen/μl.
< 10.000 cellen/μl
Als, na het uitstel van VELCADE, de
toxiciteit niet is verdwenen, zoals
hierboven gedefinieerd, moet met
VELCADE worden gestopt.
Als de toxiciteit is verdwenen, d.w.z. de
patiënt heeft een ANC van ≥ 750 cellen/μl
en een aantal bloedplaatjes van
≥ 25.000 cellen/μl, dan kan opnieuw
worden gestart met VELCADE in een
dosis die verminderd is met één
dosisniveau (van 1,3 mg/m
2
tot 1 mg/m
2
,
of van 1 mg/m
2
tot 0,7 mg/m
2
).
De VELCADE-behandeling moet onderbroken
Indien aantal bloedplaatjes
worden.
< 25.000 cellen/µl of ANC
< 750 cellen/µl op een dag waarop
VELCADE wordt toegediend (behalve
dag 1 van elke cyclus)
Niet-hematologische toxiciteiten van graad ≥ 3
De behandeling met VELCADE moet
waarvan geacht wordt dat ze verband houden
onderbroken worden tot de symptomen van de
met VELCADE
toxiciteit verminderd zijn tot graad 2 of lager.
VELCADE mag dan opnieuw toegediend
worden met één niveau van dosisvermindering
(van 1,3 mg/m
2
tot 1 mg/m
2
, of van 1 mg/m
2
tot
0,7 mg/m
2
). Bij VELCADE-gerelateerde
neuropathische pijn en/of perifere neuropathie,
moet VELCADE onderbroken en/of gewijzigd
worden zoals aangegeven in tabel 1.
Als VELCADE wordt gegeven in combinatie met andere chemotherapeutica, dienen bovendien
geschikte dosisverlagingen voor deze geneesmiddelen overwogen te worden in het geval van
toxiciteit, overeenkomstig de aanbevelingen in de betreffende Samenvattingen van de
Productkenmerken.
40
Speciale populaties
Ouderen
Er zijn geen gegevens die erop wijzen dat bij patiënten ouder dan 65 jaar met multipel myeloom of
met mantelcellymfoom dosisaanpassingen nodig zijn.
Er zijn geen studies naar het gebruik van VELCADE bij oudere patiënten met niet eerder behandeld
multipel myeloom, die in aanmerking komen voor hooggedoseerde chemotherapie met een
hematopoëtische stamceltransplantatie. Daarom kunnen voor deze populatie geen
doseringsaanbevelingen worden gedaan.
In een studie bij niet eerder behandelde patiënten met mantelcellymfoom vielen 42,9% en 10,4% van
de patiënten die aan VELCADE werden blootgesteld in het bereik van respectievelijk 65-74 jaar en
≥ 75 jaar. Bij patiënten in de leeftijd van ≥ 75 jaar werden beide regimes, zowel VcR-CAP als
R-CHOP, minder goed verdragen (zie rubriek 4.8).
Leverinsufficiëntie
Voor patiënten met lichte leverinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast en deze patiënten
dienen met de aanbevolen dosering te worden behandeld. Patiënten met matige of ernstige
leverinsufficiëntie dienen met VELCADE te starten in een verlaagde dosis van 0,7 mg/m
2
per injectie
tijdens de eerste behandelcyclus. Vervolgens kan een dosisverhoging tot 1,0 mg/m
2
of een verdere
dosisverlaging tot 0,5 mg/m
2
worden overwogen, afhankelijk van de tolerantie bij de patiënt (zie
tabel 6 en de rubrieken 4.4 en 5.2).
Tabel 6:
Aanbevolen aanpassing van de startdosis van VELCADE bij patiënten met
leverinsufficiëntie
Graad van
Bilirubineconcentratie SGOT
Aanpassing van de startdosis
lever-
(ASAT)-
insufficiëntie*
waarde
≤ 1,0x ULN
> ULN
Geen
Licht
Elke
Geen
> 1,0x1,5x ULN
Matig
Elke
Verlaag VELCADE tot 0,7 mg/m
2
in
> 1,5x3x ULN
de eerste behandelcyclus. Overweeg
Ernstig
> 3x ULN
Elke
de dosis te verhogen tot 1,0 mg/m
2
of verder te verlagen tot 0,5 mg/m
2
in de volgende cycli, afhankelijk van
de tolerantie bij de patiënt.
Afkortingen: SGOT = Serum-glutamaat-oxaalacetaat-transaminase;
ASAT = aspartaataminotransferase; ULN = bovengrens van de normaalwaarde (upper
limit of the normal range).
*
Gebaseerd op de NCI
Organ Dysfunction Working Group
classificatie voor het categoriseren van leverinsufficiëntie
(licht, matig, ernstig).
Nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van bortezomib wordt niet beïnvloed bij patiënten met een lichte tot matige
nierinsufficiëntie (creatinineklaring [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m
2
); derhalve zijn dosisaanpassingen
niet nodig voor deze patiënten. Het is onbekend of de farmacokinetiek van bortezomib wordt
beïnvloed bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die geen dialyse ondergaan
(CrCL < 20 ml/min/1,73 m
2
). Aangezien dialyse de concentraties van bortezomib kan verlagen, dient
VELCADE na de dialyse te worden toegediend (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en de werkzaamheid van VELCADE bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet
vastgesteld (zie de rubrieken 5.1 en 5.2). De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in
rubriek 5.1, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie is beschikbaar voor intraveneuze of subcutane
toediening.
41
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie is uitsluitend beschikbaar voor intraveneuze
toediening.
VELCADE mag niet via andere wegen worden toegediend. Intrathecale toediening heeft geleid tot
overlijden.
Intraveneuze injectie
VELCADE 3,5 mg gereconstitueerde oplossing wordt toegediend als een intraveneuze bolusinjectie
(3-5 seconden) via een perifere of centrale intraveneuze katheter, gevolgd door een spoeling met
9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie. Tussen opeenvolgende doses van VELCADE
moet minstens 72 uur zitten.
Subcutane injectie
VELCADE 3,5 mg gereconstitueerde oplossing wordt subcutaan toegediend in de dij (rechts of links)
of de buik (rechts of links). De oplossing moet subcutaan worden geïnjecteerd, onder een hoek van 45-
90°. De injectieplaatsen moeten worden afgewisseld voor achtereenvolgende injecties.
Als er lokale reacties op de injectieplaats optreden na een subcutane injectie met VELCADE, kan
ofwel een minder geconcentreerde VELCADE-oplossing subcutaan worden toegediend
(VELCADE 3,5 mg gereconstitueerd tot 1 mg/ml in plaats van 2,5 mg/ml) of wordt aanbevolen over
te schakelen op intraveneuze injectie.
Als VELCADE wordt gegeven in combinatie met andere geneesmiddelen, raadpleeg dan de
Samenvatting van de Productkenmerken van deze producten voor instructies over toediening.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor borium of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
Acute diffuse infiltratieve pulmonale en pericardiale aandoening.
Als VELCADE in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gegeven, raadpleeg dan de
Samenvatting van de Productkenmerken van die geneesmiddelen voor additionele contra-indicaties.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Als VELCADE in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gegeven, dient de Samenvatting van
de Productkenmerken van die andere geneesmiddelen te worden geraadpleegd voordat een
behandeling met VELCADE wordt gestart. Als thalidomide wordt gebruikt, zijn speciale aandacht
voor testen op zwangerschap en preventiemaatregelen vereist (zie rubriek 4.6).
Intrathecale toediening
Er zijn fatale gevallen geweest van onopzettelijke intrathecale toediening van VELCADE.
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie is uitsluitend voor intraveneus gebruik, terwijl
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie voor intraveneus of subcutaan gebruik is.
VELCADE mag niet intrathecaal toegediend worden.
Gastro-intestinale toxiciteit
Gastro-intestinale toxiciteit, waaronder nausea, diarree, braken en obstipatie, komen zeer vaak voor
tijdens behandeling met VELCADE. Gevallen van ileus zijn soms gemeld (zie rubriek 4.8). Daarom
dienen patiënten die last hebben van obstipatie nauwgezet gecontroleerd te worden.
Hematologische toxiciteit
De VELCADE-behandeling gaat zeer vaak gepaard met hematologische toxiciteit (trombocytopenie,
neutropenie en anemie). In studies bij patiënten met recidiverend multipel myeloom die met
VELCADE werden behandeld en bij patiënten met niet eerder behandeld MCL die met VELCADE
werden behandeld in combinatie met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison
42
(VcR-CAP) was voorbijgaande trombocytopenie een van de vaakst optredende hematologische
toxiciteiten. Het aantal bloedplaatjes was het laagst op dag 11 van elke cyclus van de
VELCADE-behandeling en herstelde doorgaans tot
baseline
tegen de volgende cyclus. Er waren geen
aanwijzingen voor cumulatieve trombocytopenie. De laagst gemeten waarde voor het aantal
bloedplaatjes was gemiddeld ongeveer 40% van
baseline
in de studies met monotherapie bij multipel
myeloom en 50% in de studie bij MCL. Bij patiënten met gevorderd myeloom was de ernst van de
trombocytopenie gerelateerd aan het aantal bloedplaatjes vóór de behandeling: bij een initiële
bloedplaatjestelling van < 75.000/µl had 90% van de 21 patiënten een telling van ≤ 25.000/µl tijdens
de studie, inclusief 14% < 10.000/µl; in tegenstelling daarmee had slechts 14% van de 309 patiënten
tijdens de studie een telling van ≤ 25.000/µl, bij een initiële bloedplaatjestelling van > 75.000/µl.
Bij patiënten met MCL (studie LYM-3002) was er een hogere incidentie (56,7% versus 5,8%) van
trombocytopenie van graad ≥ 3 in de VELCADE-behandelgroep (VcR-CAP) in vergelijking met de
niet-VELCADE-behandelgroep (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison
[R-CHOP]). De twee behandelgroepen waren vergelijkbaar met betrekking tot de totale incidentie van
bloedingsvoorvallen van alle graden (6,3% in de VcR-CAP-groep en 5,0% in de R-CHOP-groep)
alsook bloedingsvoorvallen van graad 3 en hoger (VcR-CAP: 4 patiënten [1,7%]; R-CHOP:
3 patiënten [1,2%]). In de VcR-CAP-groep kreeg 22,5% van de patiënten een bloedplaatjestransfusie
in vergelijking met 2,9% van de patiënten in de R-CHOP-groep.
Gastro-intestinale hemorragie en intracerebrale hemorragie zijn gemeld in verband met de
VELCADE-behandeling. Daarom moet vóór elke dosis VELCADE het aantal bloedplaatjes worden
bepaald. Als het aantal bloedplaatjes lager is dan 25.000/μl of, in het geval van een combinatie met
melfalan en prednison, als het aantal bloedplaatjes lager of gelijk is aan 30.000/μl, moet de
behandeling met VELCADE onderbroken worden (zie rubriek 4.2). Het potentiële voordeel van de
behandeling moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de risico’s, in het bijzonder in geval van
matige tot ernstige trombocytopenie en risicofactoren voor bloedingen.
Tijdens de behandeling met VELCADE dient regelmatig het volledige bloedbeeld gecontroleerd te
worden, met differentiële telling, en inclusief bloedplaatjestellingen. Een bloedplaatjestransfusie moet
overwogen worden indien die klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met MCL werd voorbijgaande neutropenie waargenomen die omkeerbaar was tussen
twee cycli. Er waren geen aanwijzingen voor cumulatieve neutropenie. Het aantal neutrofielen was het
laagst op dag 11 van elke cyclus van de VELCADE-behandeling en herstelde doorgaans tot
baseline
tegen de volgende cyclus. In studie LYM-3002 werd ondersteuning gegeven met koloniestimulerende
factor aan 78% van de patiënten in de VcR-CAP-groep en 61% van de patiënten in de R-CHOP-groep.
Aangezien patiënten met neutropenie een groter risico lopen op infecties, moeten ze worden
gecontroleerd op klachten en symptomen van infectie, en onmiddellijk worden behandeld.
Granulocyten-koloniestimulerende factoren kunnen worden toegediend voor een hematologische
toxiciteit in overeenstemming met de lokale standaardpraktijk. Profylactisch gebruik van
granulocyten-koloniestimulerende factoren dient overwogen te worden in geval van herhaald uitstel
van cyclische toediening (zie rubriek 4.2).
Reactivatie van het herpes zoster virus
Bij patiënten die worden behandeld met VELCADE wordt antivirale profylaxe aanbevolen.
In de Fase III-studie bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom was de totale incidentie
van herpes zoster-reactivatie groter bij patiënten behandeld met VELCADE+melfalan+prednison dan
bij patiënten behandeld met melfalan+prednison (respectievelijk 14% versus 4%).
Bij patiënten met MCL (studie LYM-3002) was de incidentie van herpes zoster-infectie 6,7% in de
VcR-CAP-groep en 1,2% in de R-CHOP-groep (zie rubriek 4.8).
Reactivatie van en infectie met het hepatitis B-virus (HBV)
Wanneer rituximab wordt gebruikt in combinatie met VELCADE, moet altijd een screening op HBV
plaatsvinden bij patiënten die een risico lopen op infectie met HBV voordat een behandeling wordt
gestart. Dragers van hepatitis B en patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis B moeten
nauwgezet worden gecontroleerd op klinische en laboratoriumaanwijzingen van actieve HBV-infectie
43
tijdens en na een combinatietherapie van rituximab met VELCADE. Antivirale profylaxe moet
worden overwogen. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van rituximab voor
bijkomende informatie.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
Bij patiënten die werden behandeld met VELCADE zijn zeer zeldzame gevallen gemeld van een
infectie met het John Cunningham (JC) virus, leidend tot PML en overlijden. Het is niet bekend of er
een oorzakelijk verband met de behandeling is. Patiënten bij wie PML werd vastgesteld, waren eerder
of gelijktijdig behandeld met immunosuppressieve therapie. De meeste gevallen van PML werden
vastgesteld binnen 12 maanden na de eerste toediening van VELCADE. Als onderdeel van de
differentiaaldiagnose van problemen met het centrale zenuwstelsel dienen patiënten op gezette tijden
gecontroleerd te worden op nieuwe of verergerende neurologische symptomen of klachten die kunnen
wijzen op PML. Als PML wordt vermoed, dienen patiënten naar een PML-specialist te worden
verwezen en moeten de juiste diagnostische maatregelen voor PML worden genomen. Stop met
VELCADE wanneer PML wordt gediagnosticeerd.
Perifere neuropathie
De behandeling met VELCADE is zeer vaak geassocieerd met perifere neuropathie, die hoofdzakelijk
sensorisch is. Er werden echter gevallen van ernstige motorische neuropathie met of zonder
sensorische perifere neuropathie gemeld. De incidentie van perifere neuropathie stijgt in het begin van
de behandeling en is het hoogst tijdens cyclus 5.
Aanbevolen wordt om patiënten zorgvuldig te controleren op symptomen van neuropathie, zoals een
branderig gevoel, hyperesthesie, hypo-esthesie, paresthesie, onaangenaam gevoel, neuropathische pijn
of zwakte.
In de Fase III-studie waarin VELCADE intraveneuze toediening werd vergeleken met subcutane
toediening, was de incidentie van voorvallen van ≥ graad 2 perifere neuropathie 24% in de groep met
subcutane injectie en 41% in de groep met intraveneuze injectie (p = 0,0124). Perifere neuropathie van
≥ graad 3 kwam voor bij 6% van de patiënten in de subcutaan behandelde groep, tegenover 16% in de
intraveneus behandelde groep (p = 0,0264). De incidentie van alle graden van perifere neuropathie met
VELCADE intraveneus toegediend was in de eerdere studies met VELCADE intraveneus toegediend
lager dan in studie MMY-3021.
Patiënten met nieuwe of verergerde perifere neuropathie moeten een neurologisch onderzoek
ondergaan en het kan nodig zijn de dosis of het toedieningsschema te veranderen of de toedieningsweg
naar subcutaan te veranderen (zie rubriek 4.2). Neuropathie werd behandeld met ondersteunende zorg
en andere therapieën.
Vroegtijdig en regelmatig controleren op symptomen van neuropathie ontstaan tijdens de behandeling,
door middel van neurologische evaluatie, dient te worden overwogen bij patiënten die VELCADE
krijgen in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met neuropathie
(bijvoorbeeld thalidomide) en een geschikte dosisverlaging of beëindiging van de behandeling dient te
worden overwogen.
Naast perifere neuropathie kan ook autonome neuropathie bijdragen aan sommige bijwerkingen, zoals
houdingsafhankelijke hypotensie en ernstige obstipatie met ileus. Er is slechts weinig informatie
beschikbaar over autonome neuropathie en de bijdrage ervan aan deze bijwerkingen.
Epileptische aanvallen
Epileptische aanvallen werden soms gerapporteerd bij patiënten die geen voorgeschiedenis hadden van
zulke aanvallen of van epilepsie. Speciale voorzorgen zijn daarom vereist wanneer men patiënten
behandelt met een risicofactor voor epileptische aanvallen.
Hypotensie
VELCADE-behandeling is vaak in verband gebracht met orthostatische/houdingsafhankelijke
hypotensie. De meeste bijwerkingen zijn mild tot matig ernstig van aard en worden tijdens de hele
44
behandeling gezien. Patiënten die op VELCADE (intraveneus geïnjecteerd) orthostatische hypotensie
ontwikkelden, hadden vóór de behandeling met VELCADE geen tekenen van orthostatische
hypotensie. De meeste patiënten moesten worden behandeld voor hun orthostatische hypotensie. Bij
een minderheid van de patiënten met orthostatische hypotensie kwamen syncope-achtige voorvallen
voor. Orthostatische/houdingsafhankelijke hypotensie was niet acuut gerelateerd aan de bolusinfusie
van VELCADE. Het mechanisme van deze voorvallen is niet bekend, hoewel autonome neuropathie
mogelijk een van de componenten is. De autonome neuropathie kan samenhangen met bortezomib of
bortezomib verergert wellicht een onderliggende aandoening, zoals diabetische neuropathie of
neuropathie ten gevolge van amyloïdose. Voorzichtigheid is geboden bij behandeling van patiënten
met syncope in de voorgeschiedenis en die geneesmiddelen krijgen toegediend die bekend staan om
hun relatie met hypotensie of van patiënten die gedehydrateerd zijn vanwege recidiverende diarree of
braken. De behandeling van orthostatische/houdingsafhankelijke hypotensie kan bestaan uit
aanpassing van de antihypertensieve medicatie, rehydratie of toediening van mineraalcorticosteroïden
en/of sympathicomimetica. De patiënten dienen medisch advies in te winnen als ze symptomen
ontwikkelen als duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd of syncope.
Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES)
Er zijn meldingen geweest van PRES bij patiënten die VELCADE toegediend kregen. PRES is een
zeldzame, vaak reversibele, zich snel ontwikkelende neurologische aandoening, die zich kan uiten
door convulsies, hypertensie, hoofdpijn, lethargie, verwardheid, blindheid en andere visuele en
neurologische stoornissen. Beeldvormend onderzoek van de hersenen, bij voorkeur
Magnetic
Resonance Imaging
(MRI), wordt gebruikt om de diagnose te bevestigen. Bij patiënten die PRES
ontwikkelen, dient de behandeling met VELCADE te worden gestopt.
Hartfalen
Het plotseling ontstaan of verergeren van congestief hartfalen, en/of het ontstaan van een verminderde
linkerventrikel ejectiefractie is gemeld tijdens de behandeling met bortezomib. Vochtretentie kan een
voorteken zijn voor tekenen en symptomen van hartfalen. Patiënten met risicofactoren of een
bestaande hartaandoening moeten nauwgezet opgevolgd worden.
Elektrocardiografische onderzoeken
Er werden geïsoleerde gevallen van QT-intervalverlenging waargenomen in klinische studies. Hierbij
werd geen oorzakelijk verband aangetoond.
Longaandoeningen
Zelden werd acute, diffuse longziekte met infiltraten van onbekende etiologie zoals pneumonitis,
interstitiële pneumonie, longinfiltratie en acute respiratory distress syndrome (ARDS) gemeld bij
patiënten die behandeld werden met VELCADE (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen verliep de
longziekte fataal. Radiografie van de thorax vóór de behandeling wordt aanbevolen om te dienen als
vergelijkingsbasis (baseline) voor mogelijke pulmonale veranderingen na de behandeling.
In het geval van nieuwe of verergering van symptomen van longaandoeningen (bijv. hoesten,
dyspneu) dient direct een diagnostische evaluatie plaats te vinden en dienen de patiënten op een
geschikte wijze behandeld te worden. De risico-batenverhouding moet worden afgewogen voordat de
behandeling met VELCADE wordt voortgezet.
In een klinische studie stierven twee patiënten (van de 2) aan het begin van de behandeling aan ARDS;
de studie werd gestopt. Deze patiënten kregen een hoge dosis cytarabine (2 g/m
2
per dag) via een
continu infuus met daunorubicine en VELCADE gedurende 24 uur voor recidiverende acute myeloïde
leukemie. Daarom wordt dit specifieke behandelingsschema met gelijktijdige toediening van een hoge
dosis cytarabine (2 g/m
2
per dag) via een continu infuus gedurende 24 uur niet aanbevolen.
Nierinsufficiëntie
Renale complicaties komen vaak voor bij patiënten met multipel myeloom. Patiënten met
nierinsufficiëntie moeten nauwkeurig worden gevolgd (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
45
Leverinsufficiëntie
Bortezomib wordt gemetaboliseerd door leverenzymen. Bij patiënten met matige of ernstige
leverinsufficiëntie is de blootstelling aan bortezomib verhoogd. Deze patiënten dienen met VELCADE
te worden behandeld in verlaagde doses en nauwgezet te worden gecontroleerd op toxiciteit (zie de
rubrieken 4.2 en 5.2).
Leverreacties
Zeldzame gevallen van leverfalen werden gerapporteerd bij patiënten met ernstige medische
aandoeningen en die gelijktijdig VELCADE en andere geneesmiddelen kregen. Andere gemelde
leverreacties zijn een verhoging van de leverenzymen, hyperbilirubinemie, en hepatitis. Deze
wijzigingen kunnen reversibel zijn na het stoppen van de behandeling met bortezomib (zie
rubriek 4.8).
Tumorlysissyndroom
Omdat bortezomib een cytotoxisch middel is en snel maligne plasmacellen en MCL-cellen kan doden,
kunnen complicaties door het tumorlysissyndroom optreden. De risicopatiënten zijn zij die voor de
behandeling een hoge tumorlast hebben. Deze patiënten dienen nauwgezet gevolgd te worden en
gepaste voorzorgsmaatregelen dienen genomen te worden.
Gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
Patiënten die bortezomib toegediend krijgen in combinatie met krachtige CYP3A4-remmers moeten
zorgvuldig gevolgd worden. Voorzichtigheid is geboden wanneer bortezomib wordt gecombineerd
met CYP3A4- of CYP2C19-substraten (zie rubriek 4.5).
Een normale leverfunctie moet bevestigd worden en de nodige voorzichtigheid is geboden bij
patiënten die orale antidiabetica toegediend krijgen (zie rubriek 4.5).
Mogelijk immuuncomplex-gemedieerde reacties
Mogelijk immuuncomplex-gemedieerde reacties, zoals serumziekteachtige reactie, polyartritis met
huiduitslag en proliferatieve glomerulonefritis werden soms gerapporteerd. De behandeling met
bortezomib dient te worden stopgezet, indien ernstige reacties zich voordoen.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Uit
in-vitrostudies
is gebleken dat bortezomib een zwakke remmer is van de cytochroom-P450 (CYP)-
iso-enzymen 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4. Op basis van de beperkte bijdrage (7%) van CYP2D6 aan
het metabolisme van bortezomib is het niet aannemelijk dat het fenotype dat CYP2D6 slecht
metaboliseert, invloed heeft op de totale beschikbaarheid van bortezomib.
Een geneesmiddelinteractiestudie waarbij het effect van ketoconazol, een krachtige CYP3A4-remmer,
op de farmacokinetiek van bortezomib (intraveneus geïnjecteerd) werd geëvalueerd, toonde een
stijging in gemiddelde blootstelling (AUC) aan bortezomib aan van 35% (BI
90%
[1,032 tot 1,772])
gebaseerd op gegevens van 12 patiënten. Daarom moeten patiënten die bortezomib toegediend krijgen
in combinatie met krachtige CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, ritonavir) nauwgezet worden
gecontroleerd.
In een geneesmiddelinteractiestudie waarbij het effect van omeprazol, een krachtige
CYP2C19-remmer, op de farmacokinetiek van bortezomib (intraveneus geïnjecteerd) werd
geëvalueerd, werd geen significant effect op de farmacokinetiek van bortezomib vastgesteld gebaseerd
op gegevens van 17 patiënten.
Een geneesmiddelinteractiestudie waarbij het effect van rifampicine, een krachtige CYP3A4-inductor,
op de farmacokinetiek van bortezomib (intraveneus geïnjecteerd) werd geëvalueerd, toonde een daling
in gemiddelde blootstelling (AUC) aan bortezomib aan van 45% gebaseerd op gegevens van
6 patiënten. Het gelijktijdig gebruik van bortezomib met krachtige CYP3A4-inductoren (bijvoorbeeld
rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en sint-janskruid) wordt daarom niet aanbevolen,
aangezien de werkzaamheid kan verminderen.
46
In dezelfde geneesmiddelinteractiestudie werd het effect van dexamethason, een zwakkere
CYP3A4-inductor, op de farmacokinetiek van bortezomib (intraveneus geïnjecteerd) geëvalueerd. Er
was geen significant effect op de farmacokinetiek van bortezomib op basis van gegevens van
7 patiënten.
Een geneesmiddelinteractiestudie naar het effect van melfalan-prednison op de farmacokinetiek van
bortezomib (intraveneus geïnjecteerd) toonde een toename van de gemiddelde AUC van bortezomib
van 17% op basis van gegevens van 21 patiënten. Dit wordt niet als klinisch relevant beschouwd.
Tijdens klinische onderzoeken zijn hypoglykemie en hyperglykemie respectievelijk soms en vaak
gemeld bij diabetische patiënten die orale antidiabetica kregen. Bij patiënten op orale antidiabetica die
met VELCADE worden behandeld, moet de bloedglucosespiegel nauwgezet worden gecontroleerd en
de dosering van de antidiabetische medicatie eventueel worden aangepast.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Mannelijke patiënten en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden moeten effectieve
anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende 3 maanden na de behandeling.
Zwangerschap
Er zijn geen klinische gegevens voor bortezomib beschikbaar over blootstelling tijdens zwangerschap.
Het teratogene potentieel van bortezomib is niet uitgebreid onderzocht.
In niet-klinische studies had bortezomib geen effecten op de embryonale/foetale ontwikkeling bij
ratten en konijnen in de hoogste doses die door het moederdier werden verdragen. Er werden geen
dierstudies gedaan naar de effecten van bortezomib op de geboorte en postnatale ontwikkeling (zie
rubriek 5.3). VELCADE mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische
toestand van de vrouw behandeling met VELCADE noodzakelijk maakt.
Patiënten die tijdens de zwangerschap VELCADE gebruiken of zwanger worden terwijl ze
VELCADE gebruiken, moeten worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus.
Thalidomide is een bekende humane teratogene actieve stof die ernstige levensbedreigende
geboorteafwijkingen veroorzaakt. Thalidomide is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap en bij
vrouwen in de vruchtbare leeftijd tenzij aan alle voorwaarden van het thalidomide
zwangerschapspreventieprogramma is voldaan. Patiënten die VELCADE in combinatie met
thalidomide krijgen, dienen te voldoen aan de voorwaarden van het
zwangerschapspreventieprogramma van thalidomide. Raadpleeg de Samenvatting van de
Productkenmerken van thalidomide voor aanvullende informatie.
Borstvoeding
Het is niet bekend of bortezomib bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Omdat
VELCADE mogelijk ernstige bijwerkingen zou kunnen veroorzaken bij zuigelingen die borstvoeding
krijgen, moet de borstvoeding worden gestaakt tijdens behandeling met VELCADE.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen vruchtbaarheidsonderzoeken met VELCADE uitgevoerd (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
VELCADE kan een matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. VELCADE kan geassocieerd worden met vermoeidheid (zeer vaak), duizeligheid (vaak),
syncope (soms) en orthostatische/houdingsafhankelijke hypotensie (vaak) of wazig zien (vaak).
Daarom moeten patiënten voorzichtig zijn als ze een auto besturen of machines gebruiken en moet hen
47
worden afgeraden een auto te besturen of machines te bedienen als ze last hebben van deze
symptomen (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Ernstige bijwerkingen die tijdens behandeling met VELCADE soms werden gemeld, zijn hartfalen,
tumorlysissyndroom, pulmonale hypertensie, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom, acute
diffuse infiltratieve longaandoeningen en zelden autonome neuropathie.
De bijwerkingen die tijdens behandeling met VELCADE het meest werden gemeld, zijn nausea,
diarree, obstipatie, braken, vermoeidheid, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, perifere
neuropathie (waaronder sensorische), hoofdpijn, paresthesie, verminderde eetlust, dyspneu,
huiduitslag, herpes zoster en myalgie.
Samenvattende tabel met bijwerkingen
Multipel myeloom
De bijwerkingen in tabel 7 hebben volgens de onderzoekers minstens een mogelijke of waarschijnlijke
causale relatie met VELCADE. Deze bijwerkingen zijn gebaseerd op een integraal gegevensbestand
van 5.476 patiënten van wie 3.996 patiënten werden behandeld met VELCADE in een dosis
van 1,3 mg/m
2
en zijn opgenomen in tabel 7.
In totaal werd VELCADE voor de behandeling van multipel myeloom toegediend aan 3.974 patiënten.
De bijwerkingen worden hieronder per orgaansysteem en frequentie vermeld. De frequenties zijn
gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); zelden
(≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen aangegeven in orde van afnemende ernst. Tabel 7 is
gegenereerd met gebruik van versie 14.1 van de MedDRA.
Postmarketing-bijwerkingen die niet werden gezien in klinische studies zijn ook toegevoegd.
Tabel 7:
Bijwerkingen bij patiënten met multipel myeloom behandeld met VELCADE in klinische
studies en alle postmarketing-bijwerkingen ongeacht de indicatie
#
Systeem /
orgaanklasse
Incidentie
Bijwerking
Infecties en
Vaak
herpes zoster (incl. verspreid & oftalmisch), pneumonie*, herpes
parasitaire
simplex*, schimmelinfectie*
aandoeningen
Soms
infectie*, bacteriële infecties*, virale infecties*, sepsis (incl.
septische shock)*, bronchopneumonie, herpesvirusinfectie*,
herpes-meningo-encefalitis
#
, bacteriëmie (incl. stafylokokken),
hordeolum, griep, cellulitis, hulpmiddelgerelateerde infectie,
huidinfectie*, oorinfectie*, stafylokokken-infectie, tandinfectie*
Zelden
meningitis (incl. bacterieel), Epstein-Barr-virusinfectie, herpes
genitalis, tonsillitis, mastoïditis, postvirale
vermoeidheidssyndroom
Neoplasmata,
Zelden
neoplasma maligne, plasmacytaire leukemie, niercelcarcinoom,
benigne, maligne en
gezwel, mycosis fungoides, neoplasma benigne*
niet-gespecificeerd
(inclusief cysten en
poliepen)
48
Bloed- en
lymfestelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Immuunsysteem-
aandoeningen
Endocriene
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Soms
Zelden
Soms
Zelden
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Psychische
stoornissen
Vaak
Soms
Zelden
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
trombocytopenie*, neutropenie*, anemie*
leukopenie*, lymfopenie*
pancytopenie*, febriele neutropenie, coagulopathie*,
leukocytose*, lymfadenopathie, hemolytische anemie
#
uitgezaaide intravasculaire stolling, trombocytose*,
hyperviscositeitssyndroom, bloedplaatjesaandoening NAO,
trombotische microangiopathie (incl. trombocytopenische
purpura)
#
, bloedziekte NAO, hemorragische diathese,
lymfocytaire infiltratie
angio-oedeem
#
, overgevoeligheid*
anafylactische shock, amyloïdose, immuuncomplex gemedieerde
reactie type III
Cushing-syndroom*, hyperthyreoïdie*, antidiuretisch hormoon-
secretiedeficiëntie
hypothyreoïdie
verminderde eetlust
dehydratie, hypokaliëmie*, hyponatriëmie*, bloedglucose
abnormaal*, hypocalciëmie*, enzymafwijking*
tumorlysissyndroom, niet goed groeien*, hypomagnesiëmie*,
hypofosfatemie*, hyperkaliëmie*, hypercalciëmie*,
hypernatriëmie*, urinezuur abnormaal*, diabetes mellitus*,
vochtretentie
hypermagnesiëmie*, acidose, verstoorde elektrolytbalans*,
vochtopstapeling, hypochloremie*, hyperchloremie*,
hypovolemie, hyperfosfatemie*, metabole stoornis, vitamine-B-
complex-deficiëntie, vitamine-B12-deficiëntie, jicht, verhoogde
eetlust, alcoholintolerantie
stemmingsaandoeningen en -stoornissen*, angststoornis*,
slaapaandoeningen en -stoornissen*
psychische stoornis*, hallucinatie*, psychotische stoornis*,
verwarring*, rusteloosheid
zelfmoordgedachte*, aanpassingsstoornis, delirium, verminderd
libido
neuropathieën*, perifere sensorische neuropathie, dysesthesie*,
neuralgie*
motorische neuropathie*, bewustzijnsverlies (incl. syncope),
duizeligheid*, dysgeusie*, lethargie, hoofdpijn*
tremor, perifere sensimotorische neuropathie, dyskinesie*,
cerebellaire coördinatie- en evenwichtsstoornissen*,
geheugenverlies (excl. dementie)*, encefalopathie*, posterieur
reversibel encefalopathiesyndroom
#
, neurotoxiciteit,
insultaandoeningen*, postherpetische neuralgie, spraakstoornis*,
restless legs-syndroom,
migraine, ischias, stoornis van aandacht,
reflexen afwijkend*, parosmie
cerebrale bloeding*, intracraniale bloeding (incl.
subarachnoïdaal)*, hersenoedeem,
transient ischaemic attack,
coma, autonoom zenuwstelsel stoornis, autonome neuropathie,
craniale verlamming*, paralyse*, parese*, presyncope,
hersenstamsyndroom, cerebrovasculaire aandoening,
zenuwwortellaesie, psychomotorische hyperactiviteit,
ruggenmerg compressie, cognitieve aandoening NAO, motore
disfunctie, zenuwstelselaandoening NAO, radiculitis, kwijlen,
hypotonie, Guillain-Barré-syndroom
#
, demyeliniserende
polyneuropathie
#
49
Oogaandoeningen
Vaak
Soms
Zelden
Evenwichtsorgaan-
en ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Vaak
Soms
Zelden
Soms
Zelden
Bloedvat-
aandoeningen
Vaak
Soms
Zelden
Ademhalingsstelsel-, Vaak
borstkas- en
mediastinum-
Soms
aandoeningen
Zelden
oogzwelling*, gezichtsvermogen afwijkend *, conjunctivitis*
oogbloeding*, ooglidinfectie*, chalazion
#
, blefaritis
#
,
oogontsteking*, diplopie, droog oog*, oogirritatie*, oogpijn,
traanproductie verhoogd, oogafscheiding
cornealetsel*, exoftalmie, retinitis, scotoma, oogaandoening
(incl. ooglid) NAO, dacryoadenitis verworven, fotofobie,
fotopsie, optische neuropathie#, verschillende graden van
verminderd gezichtsvermogen (t/m blindheid)*
vertigo*
dysacusis (incl. tinnitus)*, gehoor beschadigd (t/m doofheid),
oorongemak*
oorbloeding, vestibulaire neuronitis, ooraandoening NAO
harttamponade
#
, cardiopulmonale stilstand*, hartfibrilleren (incl.
atrium), hartfalen (incl. linker- en rechterventrikel)*, aritmie*,
tachycardie*, palpitaties, angina pectoris, pericarditis (incl.
pericardeffusie)*, cardiomyopathie*, ventriculaire dysfunctie*,
bradycardie
atriale flutter, myocardinfarct*, atrioventriculair blok*, hart- en
vaataandoening (incl. cardiogene shock), torsade de pointes,
angina pectoris instabiel, aandoeningen van de hartklep*,
kransslagaderinsufficiëntie, sinusstilstand
hypotensie*, orthostatische hypotensie, hypertensie*
cerebrovasculair accident
#
, diepe veneuze trombose*,
hemorragie*, tromboflebitis (incl. oppervlakkige), circulatoire
collaps (incl. hypovolemische shock), flebitis, overmatig
blozen*, hematoom (incl. perirenaal)*, slechte perifere
circulatie*, vasculitis, hyperemie (incl. oculair)*
perifere embolie, lymfoedeem, bleekheid, erythromelalgia,
vasodilatatie, verkleurde vene, veneuze insufficiëntie
dyspneu*, bloedneus, bovenste/onderste luchtweginfectie*,
hoesten*
longembolie, pleurale effusie, pulmonaal oedeem (incl. acuut),
alveolaire bloeding
#
, bronchospasme, chronisch aspecifieke
respiratoire aandoening*, hypoxemie*, luchtwegcongestie*,
hypoxie, pleura-ontsteking*, hik, rhinorroe, dysfonie, piepen
respiratoir falen, acuut ademhalingsnoodsyndroom, apneu,
pneumothorax, atelectase, pulmonale hypertensie, haemoptysis,
hyperventilatie, orthopnoea, pneumonitis, respiratoire alkalose,
tachypnoea, longfibrose, bronchiale aandoening*, hypocapnie*,
interstitiële longziekte, longinfiltraat, keelbeklemming, droge
keel, toegenomen luchtweguitscheiding, keelirritatie, bovenste
luchtweg hoestsyndroom
50
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Lever- en
galaandoeningen
Huid- en onderhuid-
aandoeningen
Vaak
Soms
Zelden
Vaak
Soms
Zelden
Skeletspierstelsel- en Zeer vaak
bindweefsel-
Vaak
aandoeningen
Soms
Zelden
Nier- en urineweg-
aandoeningen
Vaak
Soms
Zelden
misselijkheids- en braaksymptomen*, diarree*, obstipatie
gastro-intestinale bloeding (incl. mucosa)*, dyspepsie,
stomatitis*, abdominale distensie, orofaryngeale pijn*,
abdominale pijn (incl. gastro-intestinale en miltpijn)*,
mondaandoening*, flatulentie
pancreatitis (incl. chronisch)*, hematemesis, lipzwelling*,
maagdarmstelselobstructie (incl. dunne darmobstructie, ileus)*,
abdominaal ongemak, orale ulceratie*, enteritis*, gastritis*,
gingiva-bloeding, gastro-oesofageale refluxziekte*, colitis (incl.
Clostridium difficile-colitis)*, ischemische colitis
#
,
maagdarmontsteking*, dysfagie, prikkelbare darmsyndroom,
gastro-intestinale aandoening NAO, tong beslagen,
maagdarmstelselmotiliteitsaandoening*,
speekselklieraandoening*
pancreatitis acuut, peritonitis*, tongoedeem*, ascites, oesofagitis,
cheilitis, fecale incontinentie, anussfincteratonie, fecaloom*,
maagdarmstelselulceratie en -perforatie*, gingivale hypertrofie,
megacolon, rectale afscheiding, orofaryngeale blaarvorming*,
lippijn, periodontitis, anale fissuur, wijziging in darmgewoonte,
proctalgie, abnormale feces
leverenzym abnormaal*
hepatotoxiciteit (incl. leveraandoening), hepatitis*, cholestase
leverfalen, hepatomegalie, Budd-Chiari-syndroom,
cytomegalovirushepatitis, leverbloeding, cholelithiase
rash*, pruritus*, erytheem, droge huid
erythema multiforme, urticaria, acute febriele neutrofiele
dermatose, toxische huideruptie, toxische epidermale necrolyse
#
,
stevens-johnsonsyndroom
#
, dermatitis*, haaraandoening*,
petechiae, ecchymose, huidlaesie, purpura, huidgezwel*,
psoriasis, hyperhidrose, nachtzweet, decubitusulcus
#
, acne*,
blaar*, pigmentatieaandoening*
huidreactie, Jessner's lymfocytaire infiltratie, palmoplantair
erytrodysesthesiesyndroom, subcutane bloeding, livedo
reticularis, huidverharding, papel, fotosensitiviteitsreactie,
seborrhoea, koud zweet, huidaandoening NAO, erytrose,
huidulcus, nagelafwijking
skeletspierstelselpijn*
spierspasmen*, pijn in extremiteiten, spierzwakte
spiertrekkingen, gewrichtszwelling, artritis*, gewrichtsstijfheid,
myopathieën*, zwaar gevoel
rabdomyolyse, temporomandibulair gewrichtssyndroom, fistel,
vochtophoping in gewricht, pijn in kaak, botaandoening,
skeletspierstelsel- en bindweefselinfecties en -ontstekingen*,
synoviumcyste
nierfunctie verminderd*
acuut nierfalen, chronisch nierfalen*, urineweginfectie*,
urinewegtekenen en -symptomen*, hematurie*, urineretentie,
urinelozingsaandoening*, proteïnurie, azotemie, oligurie*,
pollakisurie
blaasprikkeling
51
Voortplantings-
stelsel- en
borstaandoeningen
Congenitale,
familiale en
genetische
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Soms
Zelden
Zelden
vaginale bloeding, geslachtsorgaanpijn*, erectiele disfunctie
testiculaire aandoening*, prostatitis, borstaandoening vrouwelijk,
epididymisgevoeligheid, epididymitis, bekkenpijn, vulvale
ulceratie
aplasie, maagdarmstelselmisvorming, ichthyose
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Onderzoeken
Vaak
Soms
Zelden
Letsels, intoxicaties
en verrichtingscom-
plicaties
Chirurgische en
medische
verrichtingen
Soms
Zelden
Zelden
pyrexie*, vermoeidheid, asthenie
oedeem (incl. perifeer), koude rillingen, pijn*, malaise*
algemene deterioratie van lichamelijke gezondheid*,
gezichtsoedeem*, injectieplaatsreactie*, slijmvliesaandoening*,
borstkaspijn, loopstoornis, het koud hebben, extravasatie*,
kathetergerelateerde complicatie*, verandering in dorstgevoel*,
borstkasongemak, gevoel van verandering in
lichaamstemperatuur*, injectieplaatspijn*
dood (incl. plotse), multi-orgaanfalen, bloeding injectieplaats*,
hernia (incl. hiatus)*, afgenomen genezing*, ontsteking,
injectieplaatsflebitis*, gevoeligheid, ulcus, prikkelbaarheid, niet-
cardiale pijn op de borst, pijn op de katheterplaats, gevoel van
vreemd lichaam
gewicht verlaagd
hyperbilirubinemie*, proteïneanalyses abnormaal*, gewicht
verhoogd, bloedtest abnormaal*, C-reactief proteïne verhoogd
bloedgassen abnormaal*, elektrocardiogram abnormaal (incl.
QT-verlenging)*, internationale genormaliseerde ratio
abnormaal*, maag pH verlaagd, plaatjesaggregatie verhoogd,
troponine I verhoogd, virusidentificatie en -serologie*,
urineanalyse abnormaal*
vallen, kneuzing
transfusiereactie, breuken*, rigors*, aangezichtsletsel,
gewrichtsletsel*, brandwonden, inscheuring, procedurepijn,
bestralingsletsels*
macrofagenactivatie
NAO = niet anders omschreven
*
Groepering van meer dan één MedDRA-voorkeursterm
#
Postmarketing-bijwerking ongeacht de indicatie
Mantelcellymfoom (MCL)
Het veiligheidsprofiel van VELCADE bij 240 MCL-patiënten die werden behandeld met VELCADE
in een dosis van 1,3 mg/m
2
in combinatie met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison
(VcR-CAP), versus 242 patiënten die werden behandeld met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine,
vincristine en prednison [R-CHOP] was relatief consistent met dat wat werd waargenomen bij
patiënten met multipel myeloom; de belangrijkste verschillen worden hieronder beschreven.
Bijkomende bijwerkingen waarvan werd vastgesteld dat ze gepaard gaan met het gebruik van de
combinatietherapie (VcR-CAP) waren hepatitis B-infectie (< 1%) en myocardischemie (1,3%). De
soortgelijke incidenties van deze voorvallen in beide behandelgroepen duidden erop dat deze
bijwerkingen niet te wijten waren aan alleen VELCADE. Opvallende verschillen bij de
patiëntenpopulatie met MCL in vergelijking met patiënten in de studies bij multipel myeloom waren
een incidentie van ≥ 5% hoger voor hematologische bijwerkingen (neutropenie, trombocytopenie,
leukopenie, anemie, lymfopenie), perifere sensorische neuropathie, hypertensie, pyrexie, pneumonie,
stomatitis en haaraandoeningen. Bijwerkingen die werden vastgesteld met een incidentie van ≥ 1%,
een vergelijkbare of hogere incidentie in de VcR-CAP-arm en met minstens een mogelijk of
waarschijnlijk oorzakelijk verband met de componenten van de VcR-CAP-arm, worden vermeld in
tabel 8 hieronder. Ook bijwerkingen die in de VcR-CAP-arm zijn vastgesteld en die volgens de
52
onderzoekers minstens een mogelijk of waarschijnlijk oorzakelijk verband hebben met VELCADE
zijn opgenomen. Deze bijwerkingen zijn gebaseerd op historische gegevens in de studies bij multipel
myeloom.
De bijwerkingen worden hieronder per systeem/orgaanklasse en frequentie vermeld. De frequenties
zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden
(≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen aangegeven in orde van
afnemende ernst. Tabel 8 is gegenereerd met gebruik van versie 16 van de MedDRA.
Tabel 8:
Bijwerkingen bij patiënten met mantelcellymfoom behandeld met VcR-CAP in een
klinische studie
Incidentie
Zeer vaak
Vaak
Bijwerking
pneumonie*
sepsis (incl. septische shock)*, herpes zoster (incl. verspreid &
oftalmisch), herpesvirusinfectie*, bacteriële infecties*,
bovenste/onderste luchtweginfectie*, schimmelinfectie*, herpes
simplex*
hepatitis B-infectie*, bronchopneumonie
trombocytopenie*, febriele neutropenie, neutropenie*,
leukopenie*, anemie*, lymfopenie*
pancytopenie*
overgevoeligheid*
anafylactische reactie
verminderde eetlust
hypokaliëmie*, bloedglucose abnormaal*, hyponatriëmie*,
diabetes mellitus*, vochtretentie
tumorlysissyndroom
slaapaandoeningen en -stoornissen*
perifere sensorische neuropathie, dysesthesie*, neuralgie*
neuropathieën*, motorische neuropathie*, bewustzijnsverlies
(incl. syncope), encefalopathie*, perifere sensomotorische
neuropathie, duizeligheid*, dysgeusie*, autonome neuropathie
autonoom zenuwstelsel stoornis
gezichtsvermogen afwijkend*
dysacusis (incl. tinnitus)*
vertigo*, gehoor beschadigd (t/m doofheid)
hartfibrilleren (incl. atrium), aritmie*, hartfalen (incl. linker- en
rechterventrikel)*, myocardischemie, ventriculaire dysfunctie*
hart- en vaataandoening (incl. cardiogene shock)
hypertensie*, hypotensie*, orthostatische hypotensie
dyspneu*, hoesten*, hik
acuut ademhalingsnoodsyndroom, longembolie, pneumonitis,
pulmonaire hypertensie, pulmonaal oedeem (incl. acuut)
nausea- en braaksymptomen*, diarree*, stomatitis*, constipatie
gastro-intestinale bloeding (incl. mucosa)*, abdominale
distensie, dyspepsie, orofaryngeale pijn*, gastritis*, orale
ulceratie*, abdominaal ongemak, dysfagie,
maagdarmontsteking*, abdominale pijn (incl. gastro-intestinale
en miltpijn)*, mondaandoening*
colitis (incl.
Clostridium difficile)*
Systeem/
orgaanklasse
Infecties en
parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelsel-
aandoeningen
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Psychische
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Soms
Zeer vaak
Soms
Vaak
Soms
Zeer vaak
Vaak
Soms
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Soms
Oogaandoeningen
Vaak
Evenwichtsorgaan- e Vaak
n ooraandoeningen
Soms
Hartaandoeningen
Vaak
Bloedvat-
aandoeningen
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Soms
Vaak
Vaak
Soms
Zeer vaak
Vaak
Soms
53
Lever- en
galaandoeningen
Huid- en onderhuid-
aandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefsel-
aandoeningen
Nier- en urineweg-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Onderzoeken
*
Vaak
Soms
Zeer vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Vaak
hepatotoxiciteit (incl. leveraandoening)
leverfalen
haaraandoening*
pruritus*, dermatitis*, rash*
spierspasmen*, skeletspierstelselpijn*, pijn in extremiteit
urineweginfectie*
pyrexie*, vermoeidheid, asthenie
oedeem (incl. perifeer), koude rillingen, injectieplaatsreactie*,
malaise*
hyperbilirubinemie*, proteïneanalyses abnormaal*, gewicht
verlaagd, gewicht verhoogd
Groepering van meer dan één MedDRA-voorkeursterm
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Reactivatie van het herpes zoster-virus
Multipel myeloom
Antivirale profylaxe werd toegediend aan 26% van de patiënten in de Vc+M+P-arm. De incidentie van
herpes zoster bij patiënten in de groep behandeld met Vc+M+P was 17% voor patiënten die geen
antivirale profylaxe kregen toegediend, tegenover 3% voor patiënten die wel antivirale profylaxe
kregen toegediend.
Mantelcellymfoom
Antivirale profylaxe werd toegediend aan 137 van de 240 patiënten (57%) in de VcR-CAP-arm. De
incidentie van herpes zoster bij patiënten in de VcR-CAP-arm was 10,7% voor patiënten die geen
antivirale profylaxe toegediend kregen in vergelijking met 3,6% voor patiënten die wel antivirale
profylaxe toegediend kregen (zie rubriek 4.4).
Reactivatie van en infectie met het hepatitis B-virus (HBV)
Mantelcellymfoom
HBV-infectie met fatale afloop kwam voor bij 0,8% (n = 2) van de patiënten in de
niet-VELCADE-behandelgroep (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison;
R-CHOP) en 0,4% (n = 1) van de patiënten die VELCADE kregen in combinatie met rituximab,
cyclofosfamide, doxorubicine en prednison (VcR-CAP). De totale incidentie van hepatitis B-infecties
was vergelijkbaar bij patiënten die werden behandeld met VcR-CAP of met R-CHOP (respectievelijk
0,8% en 1,2%).
Perifere neuropathie bij combinatieschema’s
Multipel myeloom
In studies waarin VELCADE werd toegediend als inductiebehandeling in combinatie met
dexamethason (studie IFM-2005-01), en met dexamethason-thalidomide (studie MMY-3010), was de
incidentie van perifere neuropathie in de combinatieschema’s als in onderstaande tabel staat
weergegeven:
Tabel 9:
Incidentie van perifere neuropathie tijdens inductiebehandeling, opgesplitst naar
toxiciteit en beëindiging van de behandeling als gevolg van perifere neuropathie
IFM-2005-01
MMY-3010
VDDx
VcDx
TDx
VcTDx
(N = 239)
(N = 239)
(N = 126)
(N = 130)
Incidentie van PN (%)
Alle graden van PN
3
15
12
45
PN ≥ graad 2
1
10
2
31
PN ≥ graad 3
<1
5
0
5
Beëindiging als gevolg van PN (%)
<1
2
1
5
54
VDDx = vincristine, doxorubicine, dexamethason; VcDx = VELCADE, dexamethason; TDx = thalidomide,
dexamethason; VcTDx = VELCADE, thalidomide, dexamethason; PN = perifere neuropathie
N.B.: Perifere neuropathie omvatte de voorkeurstermen ‘neuropathie perifeer’, ‘perifere motorische neuropathie’, ‘perifere
sensorische neuropathie’ en ‘polyneuropathie’.
Mantelcellymfoom
In studie LYM-3002 waarin VELCADE werd toegediend met rituximab, cyclofosfamide,
doxorubicine en prednison (R-CAP) was de incidentie van perifere neuropathie in de
combinatieschema’s als in onderstaande tabel staat weergegeven:
Tabel 10:
Incidentie van perifere neuropathie in studie LYM-3002, opgesplitst naar toxiciteit en
beëindiging van de behandeling als gevolg van perifere neuropathie
VcR-CAP
R-CHOP
(N = 240)
(N = 242)
Incidentie van PN (%)
Alle graden van PN
30
29
PN ≥ graad 2
18
9
PN ≥ graad 3
8
4
Beëindiging als gevolg van PN (%)
2
<1
VcR-CAP = VELCADE, rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison; R-CHOP = rituximab, cyclofosfamide,
doxorubicine, vincristine en prednison; PN = perifere neuropathie
Perifere neuropathie omvatte de voorkeurstermen ‘perifere sensorische neuropathie’, ‘neuropathie perifeer’, ‘perifere
motorische neuropathie’ en ‘perifere sensomotorische neuropathie’.
Oudere MCL-patiënten
42,9% en 10,4% van de patiënten in de VcR-CAP-arm vielen binnen het bereik van respectievelijk
65-74 jaar en ≥ 75 jaar. Hoewel bij patiënten in de leeftijd van ≥ 75 jaar zowel VcR-CAP als R-CHOP
minder goed werd verdragen, bedroeg het percentage van ernstige bijwerkingen in de
VcR-CAP-groepen 68% in vergelijking met 42% in de R-CHOP-groep.
Opvallende verschillen in het veiligheidsprofiel van VELCADE subcutaan toegediend, versus
intraveneus toegediend als monotherapie
Patiënten die VELCADE in de Fase III-studie subcutaan kregen hadden in vergelijking met
intraveneuze toediening een 13% lagere totale incidentie van bijwerkingen met een toxiciteit van
graad 3 of hoger ontstaan na het begin van de behandeling en een 5% lagere incidentie van het stoppen
met VELCADE. De totale incidentie van diarree, gastro-intestinale en abdominale pijn, asthenie-
aandoeningen, infecties van de bovenste luchtwegen en perifere neuropathieën waren in de groep met
subcutane toediening 12%-15% lager dan in de groep met intraveneuze toediening. Bovendien was de
incidentie van perifere neuropathieën van graad 3 of hoger 10% lager en het percentage dat vanwege
perifere neuropathie stopte 8% lager voor de subcutane groep dan voor de intraveneuze groep.
Van zes procent van de patiënten werd gemeld dat ze een lokale bijwerking op de subcutane
toediening hadden, meestal roodheid. Deze gevallen gingen in een mediane tijd van 6 dagen over; bij
twee patiënten was aanpassing van de dosis nodig. Twee patiënten (1%) hadden ernstige reacties;
1 geval van pruritus en 1 geval van roodheid.
De incidentie van overlijden tijdens de behandeling was 5% in de subcutane behandelgroep en 7% in
de intraveneuze behandelgroep. Incidentie van overlijden door ‘progressieve ziekte’ was 18% in de
subcutane groep en 9% in de intraveneuze groep.
Herbehandeling van patiënten met gerecidiveerd multipel myeloom
In een studie waarin herbehandeling met VELCADE werd toegepast bij 130 patiënten met
gerecidiveerd multipel myeloom, die eerder ten minste een partiële respons vertoonden op een regime
met VELCADE, waren de meest voorkomende bijwerkingen van alle graden, voorkomend bij
minstens 25% van de patiënten trombocytopenie (55%), neuropathie (40%), anemie (37%), diarree
(35%) en obstipatie (28%). Perifere neuropathie (alle graden) en perifere neuropathie ≥ graad 3
werden waargenomen bij respectievelijk 40% en 8,5% van de patiënten.
55
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Bij patiënten bij wie de overdosis meer dan twee keer de aanbevolen dosis bedroeg, werd een acute
symptomatische hypotensie en trombocytopenie gezien met fatale afloop. Voor preklinische
cardiovasculaire farmacologische veiligheidsstudies, zie rubriek 5.3.
Er is geen specifiek antidotum bekend voor een overdosis met bortezomib. Bij een overdosis dienen de
vitale parameters van de patiënt te worden gevolgd en de nodige ondersteunende maatregelen (zoals
vloeistoffen, vasopressoren en/of inotrope middelen) te worden getroffen om de bloeddruk en
lichaamstemperatuur te behouden (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, overige antineoplastische middelen,
ATC-code: L01XG01.
Werkingsmechanisme
Bortezomib is een proteasoomremmer. Het is specifiek ontworpen om de chymotrypsine-achtige
activiteit te remmen van het 26S-proteasoom in zoogdiercellen. Het 26S-proteasoom is een groot
eiwitcomplex dat geübiquitineerde eiwitten afbreekt. De ubiquitine-proteasoomroute speelt een
essentiële rol bij het reguleren van de ombouw van specifieke eiwitten, waarbij de homeostase in de
cellen gehandhaafd blijft. Remming van het 26S-proteasoom voorkomt deze gerichte proteolyse en
beïnvloedt meerdere signaleringscascades in de cel, hetgeen uiteindelijk leidt tot het afsterven van de
kankercel.
Bortezomib is zeer selectief voor het proteasoom. In een concentratie van 10
M
remt bortezomib
geen van de grote variëteit aan geteste receptoren en proteasen en is het meer dan 1.500 keer
selectiever voor het proteasoom dan voor zijn volgende voorkeursenzym. De kinetiek van de
proteasoomremming werd
in vitro
onderzocht en hierbij bleek bortezomib van het proteasoom te
dissociëren met een t
½
van 20 minuten. Dit toont aan dat de proteasoomremming door bortezomib
reversibel is.
De door bortezomib gemedieerde proteasoomremming heeft op een aantal manieren invloed op
kankercellen. Zo worden onder meer regulerende eiwitten veranderd die de voortgang van de
celcyclus en Nuclear Factor kappa B (NF-kB) activering controleren. Door remming van het
proteasoom komt de celcyclus tot stilstand en treedt apoptose op. NF-kB is een transcriptiefactor die
voor veel aspecten van de tumorgenese moet worden geactiveerd, zoals voor groei en overleving van
de cel, angiogenese, cel-cel-interacties en metastasering. Bij myeloom heeft bortezomib invloed op het
vermogen van de myeloomcellen om te interageren met het beenmergmicromilieu.
Experimenten hebben aangetoond dat bortezomib cytotoxisch is voor allerlei typen kankercellen en
dat kankercellen gevoeliger zijn voor de proapoptotische effecten van proteasoomremming dan
normale cellen. Bortezomib veroorzaakt in veel preklinische tumormodellen, waaronder multipel
myeloom, een vermindering van de tumorgroei
in vivo.
Gegevens uit
in-vitro-, ex-vivo-
en diermodellen met bortezomib suggereren dat het middel de
differentiatie en activiteit van osteoblasten versterkt en de functie van osteoclasten remt. Deze effecten
56
werden waargenomen bij patiënten met multipel myeloom die een gevorderde osteolytische ziekte
hebben en die behandeld worden met bortezomib.
Klinische werkzaamheid bij niet eerder behandeld multipel myeloom:
Een prospectieve internationale Fase III gerandomiseerde (1:1), open-label klinische studie
(MMY-3002 VISTA) met 682 patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom werd uitgevoerd
om na te gaan of VELCADE (1,3 mg/m
2
intraveneus geïnjecteerd) in combinatie met melfalan
(9 mg/m
2
) en prednison (60 mg/m
2
) tot een verbetering leidde van de tijd tot progressie (time
to
progression,
TTP), in vergelijking met melfalan (9 mg/m
2
) en prednison (60 mg/m
2
). De behandeling
werd toegediend gedurende ten hoogste 9 cycli (ongeveer 54 weken) en werd vroegtijdig stopgezet bij
ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. De mediane leeftijd van de patiënten in de studie was
71 jaar, 50% was man, 88% was blank en de mediane
Karnofsky performance status
score voor de
patiënten was 80. In 63%/25%/8% van de gevallen hadden patiënten respectievelijk
IgG/IgA/lichteketen-myeloom. Het mediane hemoglobinegehalte was 105 g/l, en het mediane aantal
plaatjes 221,5x10
9
/l. Vergelijkbare proporties patiënten hadden een creatinineklaring ≤ 30 ml/min (3%
in elke arm).
Op het tijdstip van een vooraf gespecificeerde interim-analyse was het primaire eindpunt, tijd tot
progressie, bereikt en werd aan patiënten in de M+P-arm een behandeling met Vc+M+P aangeboden.
De mediane
follow-up
was 16,3 maanden. De finale actualisatie van de overlevingsanalyse werd
uitgevoerd met een mediane
follow-up-duur
van 60,1 maanden. Er werd een statistisch significant
overlevingsvoordeel waargenomen in de Vc+M+P behandelgroep (HR = 0,695; p = 0,00043) ondanks
daaropvolgende behandelingen waaronder regimes gebaseerd op VELCADE. De mediane overleving
voor de groep behandeld met Vc+M+P bedroeg 56,4 maanden in vergelijking met 43,1 maanden voor
de groep behandeld met M+P. Tabel 11 toont de resultaten van de werkzaamheid:
Tabel 11:
Resultaten van de werkzaamheid volgend op de finale actualisatie van de
overlevingsanalyse in de VISTA-studie
Eindpunt voor werkzaamheid
Vc+M+P
M+P
n = 344
n = 338
Tijd tot progressie
Aantal n (%)
101 (29)
152 (45)
a
Mediaan (95% BI)
20,7 mnd
15,0 mnd
(17,6; 24,7)
(14,1; 17,9)
b
Hazard ratio
0,54
(95% BI)
(0,42; 0,70)
p-waarde
c
0,000002
Progressievrije overleving
Aantal (%)
135 (39)
190 (56)
a
Mediaan (95% BI)
18,3 mnd
14,0 mnd
(16,6; 21,7)
(11,1; 15,0)
b
Hazard ratio
0,61
(95% BI)
(0,49; 0,76)
c
p-waarde
0,00001
Totale overleving*
Aantal (sterfgevallen) n (%)
176 (51,2)
211 (62,4)
Mediaan
a
56,4 mnd
43,1 mnd
(95% BI)
(52,8; 60,9)
(35,3; 48,3)
Hazard ratio
b
0,695
(95% BI)
(0,567; 0,852)
p-waarde
c
0,00043
Mate van respons
n = 337
n = 331
e
populatie n = 668
CR
f
n (%)
102 (30)
12 (4)
PR
f
n (%)
136 (40)
103 (31)
nCR n (%)
5 (1)
0
f
CR+PR n (%)
238 (71)
115 (35)
57
p-waarde
d
Daling van serumconcentratie van M-eiwit
populatie
g
n = 667
≥ 90% n (%)
Tijd tot eerste respons in CR+PR
Mediaan
Mediane
a
responsduur
CR
f
CR+PR
f
Tijd tot volgende behandeling
Aantal n (%)
Mediaan
a
(95% BI)
Hazard ratio
b
(95% BI)
p-waarde
c
a
b
< 10-
10
n = 336
151 (45)
1,4 mnd
24,0 mnd
19,9 mnd
224 (65,1)
27,0 mnd
(24,7; 31,1)
0,557
(0,462; 0,671)
< 0,000001
n = 331
34 (10)
4,2 mnd
12,8 mnd
13,1 mnd
260 (76,9)
19,2 mnd
(17,0; 21,0)
Kaplan-Meier-schatting.
De geraamde
hazard ratio
is gebaseerd op een
Cox proportional-hazard
model aangepast voor de stratificatiefactoren:
2
-microglobuline, albumine en regio. Een hazard ratio kleiner dan 1 wijst op een voordeel voor VMP
c
Nominale p-waarde gebaseerd op de gestratificeerde log-rank test aangepast voor stratificatiefactoren:
2
-
microglobuline, albumine, en regio
d
p-waarde voor responspercentage (CR+PR) van de Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadraattest aangepast voor de
stratificatiefactoren
e
De responspopulatie omvat patiënten met een meetbare ziekte bij
baseline
f
CR = Complete Respons; PR = Partiële Respons. Criteria van de EBMT
g
Alle gerandomiseerde patiënten met een aandoening met secretie
*
Actualisatie van de overleving gebaseerd op een mediane
follow-up-duur
van 60,1 maanden.
mnd: maanden
BI = betrouwbaarheidsinterval
Patiënten die in aanmerking komen voor stamceltransplantatie
Twee gerandomiseerde, open-label, multicentrische Fase III-studies (IFM-2005-01, MMY-3010)
werden uitgevoerd om de veiligheid en werkzaamheid van VELCADE in twee- en drievoudige
combinaties met andere chemotherapeutica te onderzoeken als inductietherapie voorafgaand aan een
stamceltransplantatie bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom.
In studie IFM-2005-01 werd VELCADE in combinatie met dexamethason [VcDx, n = 240]
vergeleken met vincristine-doxorubicine-dexamethason [VDDx, n = 242]. Patiënten in de VcDx-groep
ontvingen vier cycli van 21 dagen, elk bestaand uit VELCADE (1,3 mg/m
2
tweemaal per week
intraveneus toegediend op de dagen 1, 4, 8 en 11), en oraal dexamethason (40 mg/dag op de
dagen 1 t/m 4 en 9 t/m 12, in de cycli 1 en 2, en op de dagen 1 t/m 4 in de cycli 3 en 4).
Van de patiënten in de VDDx- en de VcDx-groep kregen respectievelijk 198 patiënten (82%) en
208 patiënten (87%) een autologe stamceltransplantatie; de meerderheid van de patiënten onderging
één enkele transplantatieprocedure. De demografische en ziektekenmerken van patiënten op
baseline
waren in beide behandelgroepen vergelijkbaar. De mediane leeftijd van de patiënten in de studie was
57 jaar, 55% was man en 48% van de patiënten had een hoogrisico cytogenetisch profiel. De mediane
behandelduur was voor de VDDx-groep 13 weken en voor de VcDx-groep 11 weken. Beide groepen
ontvingen een mediaan aantal van 4 cycli. Het primaire eindpunt van de studie voor werkzaamheid
was het responspercentage na inductie (CR+nCR). Er werd een statistisch significant verschil in
CR+nCR waargenomen in het voordeel van de groep met VELCADE in combinatie met
dexamethason. Secundaire eindpunten voor werkzaamheid waren responspercentages na transplantatie
(CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), progressievrije overleving en totale overleving. De belangrijkste
resultaten op het gebied van werkzaamheid staan weergegeven in tabel 12.
58
Tabel 12:
Eindpunten
Resultaten van studie IFM-2005-01 betreffende de werkzaamheid
VcDx
VDDx
OR; 95%-BI; P-waarde
a
IFM-2005-01
N = 240 (ITT-
populatie)
N = 242 (ITT-
populatie)
RR (post-inductie)
*CR+nCR
14,6 (10,4; 19,7)
6,2 (3,5; 10,0)
2,58 (1,37; 4,85); 0,003
CR+nCR+VGPR+PR %
77,1 (71,2; 82,2)
60,7 (54,3; 66,9)
2,18 (1,46; 3,24); < 0,001
(95%-BI)
RR (post-transplantatie)
b
37,5 (31,4; 44,0)
23,1 (18,0; 29,0)
1,98 (1,33; 2,95); 0,001
CR+nCR
79,6 (73,9; 84,5)
74,4 (68,4; 79,8)
1,34 (0,87; 2,05); 0,179
CR+nCR+VGPR+PR %
(95%-BI)
BI
= betrouwbaarheidsinterval; CR = complete respons; nCR = bijna complete respons; ITT =
intent to treat;
RR = responspercentage; Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, dexamethason; VDDx = vincristine, doxorubicine,
dexamethason; VGPR = zeer goede partiële respons; PR = partiële respons, OR =
odds ratio
*
Primair eindpunt
a
OR voor responspercentages op basis van
Mantel-Haenszel estimate of the common odds ratio for stratified tables;
p-waarden met Cochran-Mantel-Haenszel-test.
b
Verwijst naar het responspercentage na tweede transplantatie voor personen die een tweede transplantatie kregen
(42/240 [18%] in de VcDx-groep en 52/242 [21%] in de VDDx-groep).
N.B.: Een OR > 1 wijst op een voordeel voor Vc-bevattende inductietherapie.
In studie MMY-3010 werd inductiebehandeling met VELCADE in combinatie met thalidomide en
dexamethason [VcTDx, n = 130] vergeleken met thalidomide-dexamethason [TDx, n = 127]. Patiënten
in de VcTDx-groep ontvingen zes cycli van 4 weken, elk bestaand uit VELCADE (1,3 mg/m
2
tweemaal per week toegediend op de dagen 1, 4, 8 en 11, gevolgd door een rustperiode van 17 dagen
van dag 12 t/m dag 28), dexamethason (40 mg oraal toegediend op de dagen 1 t/m 4 en de dagen
8 t/m 11), en thalidomide (oraal toegediend in een dosis van 50 mg per dag op de dagen 1-14,
verhoogd tot 100 mg op de dagen 15-28 en daarna tot 200 mg per dag).
Van de patiënten in de VcTDx- en de TDx-groep kregen respectievelijk 105 patiënten (81%) en
78 patiënten (61%) één enkele autologe stamceltransplantatie. De demografische en ziektekenmerken
van patiënten op
baseline
waren in beide groepen vergelijkbaar. De mediane leeftijd van de patiënten
in de VcTDx- en de TDx-groep was respectievelijk 57 en 56 jaar, respectievelijk 99% en 98% van de
patiënten was blank (Kaukasisch) en respectievelijk 58% en 54% was man. In de VcTDx-groep werd
12% van de patiënten cytogenetisch geclassificeerd als hoogrisicopatiënt versus 16% in de TDx-groep.
De mediane duur van de behandeling was 24,0 weken en het mediane aantal ontvangen behandelcycli
was 6,0 en was consistent over de behandelgroepen.
De primaire studie-eindpunten voor werkzaamheid waren responspercentages na inductie en na
transplantatie (CR+nCR). Er werd een statistisch significant verschil waargenomen in CR+nCR in het
voordeel van de groep behandeld met VELCADE in combinatie met dexamethason en thalidomide.
Secundaire eindpunten voor werkzaamheid waren progressievrije overleving en totale overleving. De
belangrijkste resultaten op het gebied van werkzaamheid staan weergegeven in tabel 13.
Tabel 13:
Eindpunten
MMY-3010
*RR (post-inductie)
CR+nCR
CR+nCR +PR % (95%-BI)
*RR (post-transplantatie)
CR+nCR
CR+nCR +PR % (95%-BI)
Resultaten van studie MMY-3010 betreffende de werkzaamheid
VcTDx
N = 130 (ITT
-
populatie)
49,2 (40,4; 58,1)
84,6 (77,2; 90,3)
55,4 (46,4; 64,1)
77,7 (69,6; 84,5)
TDx
N = 127 (ITT
-
populatie)
17,3 (11,2; 25,0)
61,4 (52,4; 69,9)
34,6 (26,4; 43,6)
56,7 (47,6; 65,5)
OR; 95%-BI; P-waarde
a
4,63 (2,61; 8,22); < 0,001
a
3,46 (1,90; 6,27); < 0,001
a
2,34 (1,42; 3,87); 0,001
a
2,66 (1,55; 4,57); < 0,001
a
59
BI
= betrouwbaarheidsinterval; CR = complete respons; nCR = bijna complete respons; ITT =
intent to treat;
RR = responspercentage; Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, thalidomide, dexamethason; TDx = thalidomide,
dexamethason; PR = partiële respons, OR =
odds ratio
*
Primair eindpunt
a
OR voor responspercentages op basis van
Mantel-Haenszel estimate of the common odds ratio for stratified tables;
p-waarden met Cochran-Mantel-Haenszel-test.
N.B.: Een OR > 1 wijst op een voordeel voor Vc-bevattende inductietherapie.
Klinische werkzaamheid bij recidiverend of refractair multipel myeloom
De veiligheid en werkzaamheid van VELCADE (intraveneus geïnjecteerd) is geëvalueerd in 2 studies
in de aanbevolen dosis van 1,3 mg/m
2
: een gerandomiseerde, vergelijkende Fase III-studie (APEX)
versus dexamethason (Dex), bij 669 patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom, die
1-3 voorafgaande behandelingen hadden gekregen, en een eenarmige Fase II-studie bij 202 patiënten
met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom, die eerder minstens 2 behandelingen kregen en die
op hun meest recente behandeling progressie vertoonden.
In de Fase III-studie leidde behandeling met VELCADE tot een significant langere tijd tot progressie,
een significant verlengde overleving en een significant hoger responspercentage, vergeleken met
behandeling met dexamethason (zie tabel 14) en dit bij alle patiënten en bij patiënten die 1 eerdere
behandeling hebben gehad. Volgend op een vooraf geplande interimanalyse, werd de dexamethason-
arm gestopt op aanbeveling van de data monitoring-commissie en kregen alle patiënten, die
gerandomiseerd waren voor dexamethason, VELCADE aangeboden, ongeacht hun ziektestatus. Door
deze vroege uitwisseling, is de mediane duur van de opvolging van overlevende patiënten
8,3 maanden. Zowel bij patiënten die refractair waren aan hun laatste, voorafgaande behandeling als
bij niet-refractaire patiënten was de totale overleving significant langer en de respons significant hoger
in de VELCADE-arm.
Van de 669 patiënten die aan het onderzoek deelnamen, waren er 245 (37%) 65 jaar of ouder. Zowel
de responsparameters als de tijd tot progressie bleven significant beter voor VELCADE, onafhankelijk
van de leeftijd. Ongeacht de
2-microglobulinespiegel
bij aanvang van het onderzoek waren alle
werkzaamheidsparameters (zowel de tijd tot progressie en de totale overleving als het
responspercentage) significant verbeterd in de VELCADE-arm.
In de refractaire populatie van de Fase II-studie werd de respons bepaald door een onafhankelijke
beoordelingscommissie en de responscriteria waren die van de Europese groep voor
beenmergtransplantatie (European Bone Marrow Transplant Group). De mediane overleving van alle
patiënten die in de studie waren opgenomen, was 17 maanden (spreiding < 1 tot 36+ maanden). Deze
overleving was groter dan de mediane overleving van zes tot negen maanden die geconsulteerde
klinische onderzoekers voor een dergelijke patiëntenpopulatie verwachtten. Door multivariabele
analyse was het responspercentage onafhankelijk van het myeloomtype, de performantiestatus, de
chromosoom 13-deletiestatus, en het aantal of het type therapieën dat de patiënt eerder had gehad. De
patiënten die eerder met 2 tot 3 therapeutische regimes waren behandeld, hadden een respons van 32%
(10/32) en de patiënten die met meer dan 7 therapeutische regimes waren behandeld, hadden een
respons van 31% (21/67).
Tabel 14:
Samenvatting van de ziekte-uitkomsten voor de Fase III- (APEX) en II-studies
Fase III
Alle patiënten
Tijdsgebonden
gebeurtenissen
TTP, dagen
[95% BI]
1 jaar overleving,
%
[95% BI]
Vc
n = 333
a
189
b
[148, 211]
80
d
[74, 85]
Dex
n = 336
a
106
b
[86, 128]
66
d
[59, 72]
Fase III
1 eerdere behandeling
Vc
n = 132
a
212
d
[188, 267]
89
d
[82, 95]
Dex
n = 119
a
169
d
[105,
191]
72
d
[62, 83]
Fase III
> 1 eerdere
behandeling
Vc
n = 200
a
148
b
[129, 192]
73
[64, 82]
Dex
n = 217
a
87
b
[84, 107]
62
[53, 71]
Fase II
≥ 2 eerdere
behandeling
en
Vc
n = 202
a
210
[154, 281]
60
60
Beste respons (%)
CR
CR+nCR
CR+nCR+PR
CR+nCR+PR+MR
Mediane duur
Dagen (maanden)
Tijd tot respons
CR+PR (dagen)
a
b
Vc
n = 315
c
20 (6)
b
41 (13)
b
121 (38)
b
146 (46)
242 (8,0)
43
Dex
n = 312
c
2 (< 1)
b
5 (2)
b
56 (18)
b
108 (35)
169 (5,6)
43
Vc
n = 128
8 (6)
16 (13)
57 (45)
d
66 (52)
246 (8,1)
44
Dex
n = 110
2 (2)
4 (4)
29 (26)
d
45 (41)
189 (6,2)
46
Vc
n = 187
12 (6)
25 (13)
64 (34)
b
80 (43)
238 (7,8)
41
Dex
n = 202
0 (0)
1 (< 1)
27 (13)
b
63 (31)
126 (4,1)
27
Vc n = 193
(4)**
(10)**
(27)**
(35)**
385*
38*
Intent to Treat
(ITT) populatie
p-waarde van de gestratificeerde log-ranktest; analyse per behandelingswijze sluit stratificatie naar therapeutische
geschiedenis uit; p < 0,0001
c
De responspopulatie omvat de patiënten die bij aanvang van het onderzoek meetbare ziekte hadden en minstens 1 dosis
van de onderzoeksmedicatie hadden gekregen.
d
p-waarde van de Cochran-Mantel-Haenszel-chi-kwadraattest, gecorrigeerd voor de stratificatiefactoren; analyse per
behandelingswijze sluit stratificatie naar therapeutische geschiedenis uit.
*
CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)
nvt = niet van toepassing, ntb = niet te berekenen
TTP-Tijd tot Progressie
BI = betrouwbaarheidsinterval
Vc = VELCADE; Dex = dexamethason
CR = Complete Respons; nCR = bijna Complete Respons
PR = Partiële Respons; MR = Minimale Respons
Patiënten in de Fase II-studie die geen optimale respons hadden op behandeling met VELCADE alleen
konden tezamen met VELCADE een hoge dosis dexamethason krijgen. Het protocol stond toe dat de
patiënten dexamethason kregen toegediend als zij een minder dan optimale respons hadden op de
toediening van VELCADE alleen. In totaal 74 evalueerbare patiënten kregen dexamethason in
combinatie met VELCADE toegediend. Achttien procent van de patiënten bereikte, of had een
verbeterde respons [MR (11%) of PR (7%)] met de combinatiebehandeling.
Klinische werkzaamheid met subcutane toediening van VELCADE bij patiënten met
gerecidiveerd/refractair multipel myeloom
Een open-label-, gerandomiseerde, Fase III-, non-inferioriteitsstudie vergeleek de werkzaamheid en
veiligheid van VELCADE subcutaan toegediend versus intraveneus toegediend. In deze studie werden
222 patiënten geïncludeerd met gerecidiveerd/refractair multipel myeloom, die in een verhouding
2:1 werden gerandomiseerd voor de toediening van 1,3 mg/m
2
VELCADE gedurende 8 cycli via ofwel
de subcutane ofwel de intraveneuze toedieningsweg. Patiënten die na 4 cycli therapie met alleen
VELCADE geen optimale respons bereikten (minder dan Complete Respons [CR]) mochten 20 mg
dexamethason krijgen op de dag van toediening van VELCADE en de dag erna. Patiënten die op
baseline
perifere neuropathie hadden met graad ≥ 2 of een plaatjesaantal < 50.000/µl werden
uitgesloten. In totaal waren er 218 patiënten evalueerbaar voor de respons.
Deze studie behaalde het primaire doel: het aantonen van non-inferioriteit in percentage respons
(CR+PR) na 4 cycli met VELCADE monotherapie voor zowel de subcutane als de intraveneuze
toedieningsweg, in beide groepen 42%. Bovendien vertoonden de secundaire responsgerelateerde en
tijd-tot-voorvalgerelateerde werkzaamheidseindpunten consistente resultaten voor de subcutane en de
intraveneuze toediening (tabel 15).
61
Tabel 15:
Samenvatting van de analyses voor werkzaamheid met vergelijking van de subcutane en
de intraveneuze toediening van VELCADE
VELCADE intraveneuze
VELCADE subcutane
arm
arm
Populatie evalueerbaar voor respons
n = 73
n = 145
Percentage respons na 4 cycli, n (%)
ORR (CR+PR)
31 (42)
61 (42)
a
p-waarde
0,00201
CR n (%)
6 (8)
9 (6)
PR n (%)
25 (34)
52 (36)
nCR n (%)
4 (5)
9 (6)
Percentage respons na 8 cycli, n (%)
ORR (CR+PR)
38 (52)
76 (52)
a
p-waarde
0,0001
CR n (%)
9 (12)
15 (10)
PR n (%)
29 (40)
61 (42)
nCR n (%)
7 (10)
14 (10)
b
Intent-to-Treat-Populatie
n = 74
n = 148
TTP, maanden
9,4
10,4
(95%-BI)
(7,6; 10,6)
(8,5; 11,7)
c
Hazard ratio
(95%-BI)
0,839 (0,564; 1,249)
d
p-waarde
0,38657
Progressievrije overleving, maanden
8,0
10,2
(95%-BI)
(6,7; 9,8)
(8,1;10,8)
c
Hazard ratio
(95%-BI)
0,824 (0,574; 1,183)
d
p-waarde
0,295
e
Totale 1-jaarsoverleving (%)
76,7
72,6
(95%-BI)
(64,1; 85,4)
(63,1; 80,0)
a
b
c
d
e
p-waarde voor de non-inferioriteitshypothese dat de SC-arm minstens 60% van de respons in de IV-arm behoudt.
222 personen werden in de studie opgenomen; 221 personen werden met VELCADE behandeld
Schatting van
hazards ratio
op basis van een Cox-model gecorrigeerd voor stratificatiefactoren: ISS-stadiëring en
aantal eerdere lijnen.
Log rank test
gecorrigeerd voor stratificatiefactoren: ISS-stadiëring en aantal eerdere lijnen.
Mediane duur van de follow-up is 11,8 maanden.
VELCADE combinatiebehandeling met gepegyleerd liposomaal doxorubicine (studie DOXIL
MMY-3001)
Bij 646 patiënten werd een gerandomiseerde, openlabel-, multicentrische Fase III-studie met parallelle
groepen uitgevoerd, waarin de veiligheid en werkzaamheid van VELCADE plus gepegyleerd
liposomaal doxorubicine werd vergeleken met die van VELCADE monotherapie bij patiënten met
multipel myeloom die minstens één eerdere behandeling hadden gehad en die geen progressie
vertoonden terwijl ze behandeling op basis van anthracycline kregen. Het primaire eindpunt voor
werkzaamheid was de TTP, met als secundaire eindpunten voor werkzaamheid OS en ORR (CR+PR),
gebruikmakend van de criteria van de
European Group for Blood and Marrow Transplantation
(EBMT).
Een interimanalyse die in het protocol was vastgelegd (op basis van 249 TTP gevallen) gaf de aanzet
tot vroegtijdige beëindiging van de studie wat betreft de werkzaamheid. Deze interimanalyse toonde
een TTP risicoreductie van 45% (95% BI 29-57%, p < 0,0001) voor patiënten die werden behandeld
met combinatietherapie van VELCADE en gepegyleerd liposomaal doxorubicine. De mediane TTP
was 6,5 maanden voor de patiënten op VELCADE monotherapie, tegenover 9,3 maanden voor de
patiënten op VELCADE plus gepegyleerd liposomaal doxorubicine combinatietherapie. Hoewel dit
voorlopige resultaten waren, vormden ze de definitieve analyse, zoals gedefinieerd in het protocol.
De finale analyse van de totale overleving, uitgevoerd na een mediane
follow-up
van 8,6 jaar, toonde
geen significant verschil in totale overleving tussen de twee behandelarmen. De mediane totale
overleving was 30,8 maanden (95% BI 25,2-36,5 maanden) voor de patiënten op VELCADE
monotherapie en 33,0 maanden (95% BI 28,9-37,1 maanden) voor de patiënten op VELCADE plus
gepegyleerd liposomaal doxorubicine combinatietherapie.
62
VELCADE combinatietherapie met dexamethason
Aangezien een directe vergelijking tussen VELCADE en VELCADE in combinatie met dexamethason
bij patiënten met progessief multipel myeloom ontbreekt, werd een statistische analyse met
matched
pairs
uitgevoerd om resultaten uit de niet-gerandomiseerde arm van VELCADE in combinatie met
dexamethason (de openlabel- Fase II-studie MMY-2045) te vergelijken met resultaten verkregen in de
armen met VELCADE monotherapie uit de diverse gerandomiseerde Fase III-studies bij dezelfde
indicatie (M34101-039 [APEX] en DOXIL MMY-3001).
De analyse met
matched pairs
is een statistische methode waarbij patiënten in de behandelgroep
(bijvoorbeeld VELCADE in combinatie met dexamethason) en patiënten in de vergelijkingsgroep
(bijvoorbeeld VELCADE) vergelijkbaar worden gemaakt betreffende verstorende factoren, door
studiedeelnemers individueel paarsgewijs aan elkaar te koppelen. Dit beperkt de effecten van de
waargenomen verstorende factoren bij het inschatten van de behandeleffecten met
niet-gerandomiseerde gegevens tot een minimum.
Er werden 127
matched pairs
van patiënten vastgesteld. De analyse liet voor VELCADE in
combinatie met dexamethason ten opzichte van VELCADE monotherapie een verbeterde ORR
(CR+PR) (odds
ratio
3,769; 95% BI 2,045-6,947; p < 0,001), een verbeterde PFS (hazard
ratio
0,511;
95% BI 0,309-0,845; p = 0,008) en een verbeterde TTP (hazard
ratio
0,385; 95% BI 0,212-0,698;
p = 0,001) zien.
Er is beperkte informatie beschikbaar over herbehandeling met VELCADE bij gerecidiveerd multipel
myeloom.
Fase II-studie MMY-2036 (RETRIEVE), een enkelarmige, open-label studie, was uitgevoerd om de
werkzaamheid en veiligheid van herbehandeling met VELCADE vast te stellen. Honderddertig
patiënten (leeftijd ≥ 18 jaar) met multipel myeloom die eerder ten minste een partiële respons op een
regime met VELCADE hadden, werden bij progressie opnieuw behandeld. Ten minste 6 maanden na
eerdere behandeling werd met VELCADE gestart in de laatste verdragen dosis van 1,3 mg/m
2
(n = 93)
of ≤ 1,0 mg/m
2
(n = 37), elke 3 weken gegeven op de dagen 1, 4, 8 en 11 gedurende maximaal 8 cycli,
hetzij als monotherapie, hetzij in combinatie met dexamethason, in overeenstemming met de
standaardzorg. Dexamethason werd in combinatie met VELCADE toegediend aan 83 patiënten in
cyclus 1, terwijl daarnaast nog 11 patiënten tijdens volgende VELCADE-herbehandelingscycli
dexamethason ontvingen.
Het primaire eindpunt was de beste bevestigde respons op herbehandeling, vastgesteld met de
EBMT-criteria. Het totale beste responspercentage (CR+PR) op herbehandeling bij 130 patiënten was
38,5% (95%-BI: 30,1, 47,4).
Klinische werkzaamheid bij niet eerder behandeld mantelcellymfoom (MCL)
Studie LYM-3002 was een Fase III, gerandomiseerde,
open-label
studie waarin de werkzaamheid en
veiligheid van de combinatie van VELCADE, rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison
(VcR-CAP; n = 243) werden vergeleken met die van rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine,
vincristine en prednison (R-CHOP; n = 244) bij volwassen patiënten met niet eerder behandeld MCL
(stadium II, III of IV). Patiënten in de VcR-CAP-behandelgroep kregen VELCADE (1,3 mg/m
2
; op de
dagen 1, 4, 8, 11; rustperiodedagen 12-21), rituximab 375 mg/m
2
i.v. op dag 1; cyclofosfamide
750 mg/m
2
i.v. op dag 1; doxorubicine 50 mg/m
2
i.v. op dag 1; en prednison 100 mg/m
2
oraal op dag 1
tot en met dag 5 van de VELCADE-behandelcyclus van 21 dagen. Voor patiënten met een respons die
voor het eerst werd vastgesteld in cyclus 6, werden twee bijkomende behandelcycli gegeven.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was progressievrije overleving, gebaseerd op de
beoordeling van de onafhankelijke beoordelingscommissie (Independent
Review Committee,
IRC).
Secundaire eindpunten omvatten tijd tot progressie (time
to progression,
TTP), tijd tot volgende
antilymfoombehandeling (time
to next anti-lymphoma treatment,
TNT), duur van behandelvrij interval
(treatment
free interval,
TFI), totaal responspercentage (overall
response rate,
ORR) en percentage
complete respons (CR/CRu), totale overleving (overall
survival,
OS) en duur van respons.
De demografische en ziektekenmerken op
baseline
waren in het algemeen in beide behandelgroepen
goed verdeeld: de mediane leeftijd van de patiënten was 66 jaar, 74% was man, 66% blank en 32%
Aziatisch, 69% van de patiënten had een positief beenmergaspiraat en/of een positieve
beenmergbiopsie voor MCL, 54% van de patiënten had een
International Prognostic Index
(IPI)-score
63
van ≥ 3 en 76% had een ziekte in stadium IV. De behandelduur (mediaan = 17 weken) en duur van
follow-up
(mediaan = 40 maanden) waren vergelijkbaar in beide behandelgroepen. Patiënten in beide
behandelgroepen kregen een mediaan van 6 cycli, waarbij 14% van de personen in de
VcR-CAP-groep en 17% van de patiënten in de R-CHOP-groep 2 bijkomende cycli kregen. De
meerderheid van de patiënten in beide groepen voltooide de behandeling, 80% in de VcR-CAP-groep
en 82% in de R-CHOP-groep. Tabel 16 toont de resultaten van de werkzaamheid.
Tabel 16:
Resultaten van de werkzaamheid van studie LYM-3002
VcR-CAP
R-CHOP
244
165 (67,6%)
14,4 (12; 16,9)
HR
b
(95% BI) = 0,63 (0,50; 0,79)
p-waarde
d
< 0,001
Eindpunt voor werkzaamheid
n: ITT-patiënten
243
a
Progressievrije overleving (IRC)
Voorvallen n (%)
133 (54,7%)
c
24,7 (19,8; 31,8)
Mediaan (95% BI) (maanden)
Responspercentage
n: patiënten evalueerbaar voor
respons
229
Totale complete respons
122 (53,3%)
f
(CR+CRu) n(%)
Totale respons (CR+CRu+PR)
h
n(%)
a
228
95 (41,7%)
211 (92,1%)
204 (89,5%)
OR
e
(95% BI) = 1,688 (1,148;
2,481)
p-waarde
g
= 0,007
OR
e
(95% BI) = 1,428 (0,749;
2,722)
p-waarde
g
= 0,275
Gebaseerd op de beoordeling van de
Independent Review Committee
(IRC) (uitsluitend radiologische gegevens).
Geraamde
hazard ratio
is gebaseerd op een Cox-model, gestratificeerd volgens IPI-risico en stadium van de ziekte.
Een
hazard ratio
< 1 duidt op een voordeel voor VcR-CAP.
c
Gebaseerd op Kaplan-Meier-productgrensschattingen.
d
Gebaseerd op log-rank test, gestratificeerd volgens IPI-risico en stadium van de ziekte.
e
Mantel-Haenszel estimate of the common odds ratio for stratified tables
wordt gebruikt, met IPI-risico en stadium van
de ziekte als stratificatiefactoren. Een
odds ratio
(OR) > 1 duidt op een voordeel voor VcR-CAP.
f
Omvat alle CR+CRu, volgens IRC, beenmerg en LDH.
g
P-waarde van de Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadraattest, met IPI en stadium van de ziekte als stratificatiefactoren.
h
Omvat alle radiologische CR+CRu+PR volgens IRC, ongeacht de verificatie volgens beenmerg en LDH.
CR = complete respons; CRu = complete respons niet bevestigd; PR = partiële respons; BI = betrouwbaarheidsinterval,
HR =
hazard ratio;
OR =
odds ratio;
ITT =
intent to treat
b
Mediane PFS volgens het oordeel van de onderzoeker bedroeg 30,7 maanden in de VcR-CAP-groep
en 16,1 maanden in de R-CHOP-groep (hazard
ratio
[HR] = 0,51; p < 0,001). Er werd een statistisch
significant voordeel (p < 0,001) waargenomen in de VcR-CAP-behandelgroep ten opzichte van de
R-CHOP-groep voor TTP (mediaan 30,5 versus 16,1 maanden), TNT (mediaan 44,5 versus
24,8 maanden) en TFI (mediaan 40,6 versus 20,5 maanden). De mediane duur van complete respons
was 42,1 maanden in de VcR-CAP-groep in vergelijking met 18 maanden in de R-CHOP-groep. De
duur van totale respons was 21,4 maanden langer in de VcR-CAP-groep (mediaan 36,5 maanden
versus 15,1 maanden in de R-CHOP-groep). De finale analyse voor OS werd uitgevoerd na een
mediane
follow-up
van 82 maanden. De mediane OS was 90,7 maanden voor de VcR-CAP-groep, in
vergelijking met 55,7 maanden voor de R-CHOP-groep (HR=0,66; p=0,001). Het waargenomen finale
mediane verschil in de OS tussen de 2 behandelgroepen was 35 maanden.
Patiënten met eerder behandelde lichte-keten-amyloïdose
Er is een open-label niet-gerandomiseerde Fase I/II-studie uitgevoerd om de veiligheid en
werkzaamheid van VELCADE bij patiënten met eerder behandelde lichte-keten (AL) amyloïdose te
bepalen. Tijdens de studie werden geen nieuwe veiligheidsproblemen waargenomen. In het bijzonder
verergerde VELCADE de schade aan de getroffen organen (hart, nieren en lever) niet. In een
voorbereidende analyse naar de werkzaamheid, werd bij 49 evalueerbare patiënten die werden
behandeld met de maximaal toegelaten dosis van 1,6 mg/m
2
per week en met 1,3 mg/m
2
tweemaal per
week, een hematologisch responspercentage (M-proteïne) gemeld van 67,3% (inclusief 28,6% CR).
Voor deze dosisgroepen samen was het overlevingspercentage na één jaar 88,1%.
64
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met VELCADE in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met multipel myeloom en met mantelcellymfoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
Een enkelarmige Fase II-studie naar de activiteit, veiligheid en farmacokinetiek, uitgevoerd door de
Children’s Oncology Group,
evalueerde de activiteit van toevoeging van bortezomib aan
multi-agent
re-inductie-chemotherapie bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met lymfoïde maligniteiten
(pre-B-cel acute lymfoblastische leukemie [ALL], T-cel-ALL en T-cel lymfoblastisch lymfoom [LL]).
Er werd een effectief
multi-agent
re-inductie-chemotherapieregime toegediend in 3 blokken.
VELCADE werd enkel toegediend tijdens blok 1 en blok 2, ter voorkoming van mogelijke
overlappende toxiciteiten met de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen in blok 3.
Complete respons (CR) werd beoordeeld aan het eind van blok 1. Bij B-ALL-patiënten met een
recidief binnen 18 maanden na de diagnose (n = 27) was het percentage CR 67% (95%-BI: 46, 84); het
event-vrije
4-maands-overlevingspercentage was 44% (95%-BI: 26, 62). Bij B-ALL-patiënten met een
recidief 18-36 maanden na de diagnose (n = 33) was het percentage CR 79% (95%-BI: 61, 91) en het
event-vrije
4-maands-overlevingspercentage was 73% (95%-BI: 54, 85). Het percentage CR bij de
T-cel-ALL-patiënten met een eerste recidief (n = 22) was 68% (95%-BI: 45, 86) en het
event-vrije
4-maands-overlevingspercentage was 67% (95%-BI: 42, 83). De gemelde gegevens over
werkzaamheid worden als onovertuigend beschouwd (zie rubriek 4.2).
Er werden 140 patiënten met ALL of LL geïncludeerd en op veiligheidsaspecten beoordeeld; mediane
leeftijd was 10 jaar (bereik 1 tot 26). Als VELCADE werd toegevoegd aan het standaard pediatrische
backbone
chemotherapieregime voor pre-B-cel-ALL, werden geen nieuwe veiligheidsproblemen
waargenomen. De volgende bijwerkingen (graad ≥ 3) werden in het regime dat VELCADE bevatte in
een hogere incidentie waargenomen in vergelijking met een historische controlestudie waarin enkel
het
backbone
regime werd gegeven: in blok 1 perifere sensorische neuropathie (3% versus 0%); ileus
(2,1% versus 0%); hypoxie (8% versus 2%). Er was in deze studie geen informatie beschikbaar over
mogelijke gevolgen of de percentages waarbij de perifere neuropathie weer verdween. Hogere
incidenties werden eveneens opgemerkt betreffende infecties met graad ≥ 3-neutropenie (24% versus
19% in blok 1 en 22% versus 11% in blok 2), verhoogd ALAT (17% versus 8% in blok 2),
hypokaliëmie (18% versus 6% in blok 1 en 21% versus 12% in blok 2) en hyponatriëmie (12% versus
5% in blok 1 en 4% versus 0 in blok 2).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na intraveneuze bolustoediening van een dosis van 1,0 mg/m
2
en 1,3 mg/m
2
aan 11 patiënten met
multipel myeloom en creatinineklaringswaarden hoger dan 50 ml/min, waren de gemiddelde maximale
plasmaconcentraties na de eerste dosis van bortezomib respectievelijk 57 en 112 ng/ml. Bij
opeenvolgende toedieningen varieerden de waargenomen gemiddelde maximale plasmaconcentraties
van 67 tot 106 ng/ml voor de dosis van 1,0 mg/m
2
en 89 tot 120 ng/ml voor de dosis van 1,3 mg/m
2
.
Na intraveneuze bolustoediening of een subcutane injectie van een dosis van 1,3 mg/m
2
aan patiënten
met multipel myeloom (n = 14 in de intraveneuze groep, n = 17 in de subcutane groep), was de totale
systemische blootstelling na herhaalde dosering (AUC
last
) equivalent voor subcutane en intraveneuze
toedieningen. De C
max
na subcutane toediening (20,4 ng/ml) was lager dan na intraveneuze toediening
(223 ng/ml). De verhouding van geometrische gemiddelden van AUC
last
was 0,99 en de
90%-betrouwbaarheidsintervallen waren 80,18% - 122,80%.
Distributie
Het gemiddelde distributievolume (V
d
) van bortezomib varieerde van 1.659 l tot 3.294 l na een
eenmalige of herhaaldelijke intraveneuze toediening van 1,0 mg/m
2
of 1,3 mg/m
2
aan patiënten met
multipel myeloom. Dit wijst erop dat bortezomib uitgebreid gedistribueerd wordt naar de perifere
weefsels. Binnen een bortezomibconcentratiebereik van 0,01 tot 1,0 μg/ml bedroeg de
in-vitro-
65
eiwitbinding in humaan plasma gemiddeld 82,9%. De fractie van bortezomib die aan plasma-eiwitten
was gebonden, was niet concentratieafhankelijk.
Biotransformatie
In-vitrostudies
met humane levermicrosomen en via humaan cDNA tot expressie gebrachte
cytochroom P450 iso-enzymen wijzen erop dat bortezomib hoofdzakelijk oxidatief wordt afgebroken
via de cytochroom P450 enzymen 3A4, 2C19 en 1A2. De belangrijkste metabolische afbraakweg is
deboronatie tot twee gedeborineerde metabolieten die vervolgens gehydroxyleerd worden tot
verschillende metabolieten. Gedeborineerde bortezomibmetabolieten zijn inactief als 26S-
proteasoomremmers.
Eliminatie
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (t
1/2
) van bortezomib na herhaaldelijke dosering varieerde van
40-193 uur. Bortezomib wordt sneller geëlimineerd na een eerste dosis dan na opeenvolgende doses.
De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg 102 en 112 l/uur na de eerste dosis, voor doses van
respectievelijk 1,0 mg/m
2
en 1,3mg/m
2
, en varieerde van 15 tot 32 l/uur en 18 tot 32 l/uur na
opeenvolgende toedieningen voor doses van respectievelijk 1,0 mg/m
2
en 1,3 mg/m
2
.
Speciale populaties
Leverinsufficiëntie
Het effect van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van bortezomib werd beoordeeld in een
Fase I-studie tijdens de eerste behandelcyclus, waarin 61 patiënten waren opgenomen met
voornamelijk solide tumoren en diverse stadia van leverinsufficiëntie, die werden behandeld met
bortezomib in doses variërend van 0,5 tot 1,3 mg/m
2
.
In vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie trad er bij patiënten met lichte
leverinsufficiëntie geen verandering op van de voor de dosis gecorrigeerde AUC van bortezomib. De
voor de dosis gecorrigeerde gemiddelde AUC-waarden waren echter bij patiënten met matige of
ernstige leverinsufficiëntie met ongeveer 60% verhoogd. Een lagere startdosis wordt aanbevolen bij
patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie en deze patiënten moeten nauwgezet worden
gecontroleerd (zie rubriek 4.2, tabel 6).
Nierinsufficiëntie
Er werd een farmacokinetiekstudie uitgevoerd bij patiënten met verschillende graden van
nierfunctievermindering die op basis van hun creatinineklaring (CrCL) in de volgende groepen werden
ingedeeld: normaal (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m
2
, n = 12), mild (CrCL = 40-59 ml/min/1,73 m
2
,
n = 10), matig (CrCL = 20-39 ml/min/1,73 m
2
, n = 9), en ernstig (CrCL < 20 ml/min/1,73 m
2
, n = 3).
Een groep dialysepatiënten die hun dosis na de dialyse kregen, was ook in de studie opgenomen
(n = 8). De patiënten kregen intraveneuze doses van 0,7 tot 1,3 mg/m
2
VELCADE tweemaal per week.
Blootstelling aan VELCADE (voor dosis gecorrigeerde AUC en Cmax) was tussen alle groepen
vergelijkbaar (zie rubriek 4.2).
Leeftijd
De farmacokinetiek van bortezomib werd gekarakteriseerd na intraveneuze bolustoediening tweemaal
per week van doses van 1,3 mg/m
2
aan 104 pediatrische patiënten (2-16 jaar oud) met acute
lymfoblastaire leukemie (ALL) of acute myeloïde leukemie (AML). Op basis van een
populatiefarmacokinetische analyse nam de klaring van bortezomib toe met een groter
lichaamsoppervlak. Het geometrisch gemiddelde (%CV) van de klaring was 7,79 (25%) l/uur/m
2
, het
distributievolume in de
steady state
was 834 (39%) l/m
2
, en de eliminatiehalfwaardetijd was 100
(44%) uur. Na correctie voor het effect van het lichaamsoppervlak hadden andere demografische
kenmerken zoals leeftijd, lichaamsgewicht en geslacht geen klinisch significante effecten op de
klaring van bortezomib. De voor het lichaamsoppervlak genormaliseerde klaring van bortezomib bij
pediatrische patiënten was vergelijkbaar met die waargenomen bij volwassenen.
66
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bortezomib was in de
in-vitro
chromosoomafwijkingtest waarbij ovariumcellen van Chinese hamsters
(CHO-cellen) worden gebruikt, positief voor clastogene activiteit (structurele
chromosoomafwijkingen) in een concentratie van slechts 3,125 μg/ml. Dit is de laagst onderzochte
concentratie. Bortezomib was niet genotoxisch in de
in-vitromutageniciteitstest
(Ames-test) en in de
in-vivomicronucleustest
bij muizen.
Ontwikkelingstoxiciteitstudies bij ratten en konijnen hebben embryofoetale letaliteit aangetoond bij
doses die toxisch waren voor het moederdier, maar geen directe embryofoetale toxiciteit in lagere dan
doses die toxisch waren voor het moederdier. Fertiliteitsstudies zijn niet verricht, maar in de algemene
toxiciteitstudies werden ook reproductieve weefsels geëvalueerd. In de 6-maanden rattenstudie werden
degeneratieve effecten in zowel de testes als het ovarium gezien. Het is dan ook aannemelijk dat
bortezomib potentieel effect heeft op zowel de mannelijke als vrouwelijke vruchtbaarheid. Peri- en
postnatale ontwikkelingsstudies zijn niet verricht.
In multicyclische algemene toxiciteitstudies die bij ratten en apen werden gedaan, waren de
voornaamste doelorganen het maagdarmkanaal (leidend tot braken en/of diarree), hematopoëtische en
lymfatische weefsels (leidend tot cytopenieën van het perifere bloed, atrofie van het lymfoïde weefsel
en hypocellulariteit van het hematopoëtische beenmerg), perifere neuropathie (waargenomen bij apen,
muizen en honden) waarbij de sensorische zenuwaxonen betrokken zijn, en milde veranderingen in de
nieren. Gebleken is dat al deze doelorganen gedeeltelijk of geheel herstellen nadat de behandeling is
gestopt.
Uit dierstudies blijkt dat de penetratie van bortezomib door de bloedhersenbarrière beperkt of
onbestaande is. De betekenis hiervan voor de mens is niet bekend.
Cardiovasculaire farmacologische veiligheidsstudies bij apen en honden tonen aan dat intraveneuze
doseringen van ongeveer twee tot drie keer de aanbevolen klinische dosis (op een mg/m
2
basis)
gepaard gaan met een toename van de hartslag, verminderde contractiekracht, hypotensie en dood. Bij
honden reageerden de verminderde cardiale contractie en hypotensie op een acute interventie met
positief inotrope middelen of vasopressoren. Bovendien werd in studies bij honden een lichte toename
in het gecorrigeerd QT-interval gezien.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Mannitol (E 421)
Stikstof
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn
in rubriek 6.6.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
3 jaar
Gereconstitueerde oplossing
De gereconstitueerde oplossing moet direct na bereiding worden gebruikt. Indien niet direct gebruikt,
zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de omstandigheden voorafgaand aan het gebruik de
verantwoordelijkheid van de gebruiker. De chemische en fysische stabiliteit van de gereconstitueerde
oplossing tijdens gebruik is echter aangetoond gedurende 8 uur bij 25°C indien de oplossing voor het
67
gebruik bewaard wordt in de originele injectieflacon en/of een spuit. De totale bewaartijd van het
gereconstitueerde geneesmiddel mag niet langer zijn dan 8 uur voorafgaand aan de toediening.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
De injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen injectieflacon van 10 ml met een grijze broombutylstop en een aluminiumafsluiting, met
een koningsblauwe dop, met 3,5 mg bortezomib.
De injectieflacon is verpakt in een doorzichtige blisterverpakking die bestaat uit een schaaltje met een
deksel. Elke verpakking bevat 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Algemene voorzorgen
Bortezomib is een cytotoxisch middel. Daarom is voorzichtigheid geboden tijdens de verwerking en
bereiding van VELCADE. Aanbevolen wordt handschoenen en andere beschermende kleding te
gebruiken om huidcontact te voorkomen.
Bij de verwerking van VELCADE moet men
strikt aseptisch
te werk gaan, omdat het middel geen
conserveringsmiddel bevat.
Er zijn fatale gevallen geweest van onopzettelijke intrathecale toediening van VELCADE.
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie is uitsluitend voor intraveneus gebruik, terwijl
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie voor intraveneus of subcutaan gebruik is.
VELCADE mag niet intrathecaal toegediend worden.
Instructies voor de reconstitutie
VELCADE moet gereconstitueerd worden door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Intraveneuze injectie
Elke 10 ml injectieflacon met VELCADE moet voorzichtig worden gereconstitueerd met 3,5 ml
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, met behulp van een spuit van de juiste
grootte, zonder de stop van de injectieflacon te verwijderen. In minder dan 2 minuten is het
gelyofiliseerde poeder volledig opgelost.
Na reconstitutie bevat elke ml van de oplossing 1 mg bortezomib. De gereconstitueerde oplossing is
helder en kleurloos, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7.
De gereconstitueerde oplossing moet voor toediening visueel worden geïnspecteerd op vaste deeltjes
en verkleuring. In geval van verkleuring of als de oplossing vaste deeltjes bevat, moet de
gereconstitueerde oplossing worden weggegooid.
Subcutane injectie
Elke 10 ml injectieflacon met VELCADE moet voorzichtig worden gereconstitueerd met 1,4 ml
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, met behulp van een spuit van de juiste
grootte, zonder de stop van de injectieflacon te verwijderen. In minder dan 2 minuten is het
gelyofiliseerde poeder volledig opgelost.
Na reconstitutie bevat elke ml van de oplossing 2,5 mg bortezomib. De gereconstitueerde oplossing is
helder en kleurloos, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De gereconstitueerde oplossing moet voor
toediening visueel worden geïnspecteerd op vaste deeltjes en verkleuring. In geval dat verkleuring of
vaste deeltjes worden vastgesteld, moet de gereconstitueerde oplossing worden vernietigd.
68
Verwijdering
VELCADE is uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/274/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 april 2004
Datum van laatste verlenging: 10 januari 2014
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
69
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
D.
70
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
2340 Beerse
België
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
71
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
72
A. ETIKETTERING
73
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS, VELCADE 1 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie
bortezomib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 1 mg bortezomib (als mannitolboronaatester).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol (E421), stikstof
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor injectie
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend intraveneus gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Niet via andere wegen toedienen.
Intraveneus gebruik:
voeg 1 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
1 mg/ml.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH. Speciale instructies voor gebruik
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
74
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/274/002
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
75
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
NN
76
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON VELCADE 1 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie
bortezomib
Uitsluitend intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
4.
Lot
5.
1 mg
6.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
PARTIJNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
OVERIGE
77
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VELCADE 3,5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
bortezomib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 3,5 mg bortezomib (als mannitolboronaatester).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol (E 421), stikstof
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor injectie
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend subcutaan of intraveneus gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Niet via andere wegen toedienen.
Subcutaan gebruik:
voeg 1,4 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
2,5 mg/ml.
Intraveneus gebruik:
voeg 3,5 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
1 mg/ml.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH. Speciale instructies voor gebruik
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
78
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/274/001
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
79
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
NN
80
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
INJECTIEFLACON VELCADE 3,5 mg
FLAG LABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
bortezomib
Uitsluitend subcutaan of intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
4.
Lot
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
PARTIJNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3,5 mg
6.
OVERIGE
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Niet via andere wegen toedienen.
Subcutaan gebruik: voeg 1,4 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
2,5 mg/ml.
Intraveneus gebruik: voeg 3,5 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
1 mg/ml.
Bewaren beneden 30
o
C. Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Hier lostrekken
81
B. BIJSLUITER
82
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie
bortezomib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is VELCADE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is VELCADE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
VELCADE bevat de werkzame stof bortezomib, een zogenaamde proteasoomremmer. Proteasomen
spelen een belangrijke rol bij het reguleren van de celfunctie en de groei van cellen. Door hun werking
te hinderen kan bortezomib kankercellen doden.
VELCADE wordt gebruikt voor de behandeling van multipel myeloom (een kanker van het beenmerg)
bij patiënten ouder dan 18 jaar:
-
alleen of samen met de geneesmiddelen gepegyleerd liposomaal doxorubicine of dexamethason
voor patiënten bij wie de ziekte is verergerd (progressief is) na minstens één eerdere
behandeling en bij wie een transplantatie met bloedstamcellen geen succes had of niet geschikt
was.
-
in combinatie met de geneesmiddelen melfalan en prednison, bij patiënten die niet eerder voor
hun ziekte werden behandeld en voor wie een hooggedoseerde chemotherapie met een
transplantatie met bloedstamcellen niet geschikt is.
-
in combinatie met de geneesmiddelen dexamethason of dexamethason samen met thalidomide
bij patiënten die niet eerder voor hun ziekte werden behandeld en voordat ze een
hooggedoseerde chemotherapie met een transplantatie met bloedstamcellen ondergaan
(inductiebehandeling).
VELCADE wordt gebruikt voor de behandeling van mantelcellymfoom (een type kanker van de
lymfeklieren), in combinatie met de geneesmiddelen rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en
prednison, bij patiënten van 18 jaar of ouder bij wie de ziekte niet eerder is behandeld en voor wie een
transplantatie met bloedstamcellen niet geschikt is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel of voor borium. Deze stoffen kunt
u vinden in rubriek 6.
-
U heeft bepaalde ernstige long- of hartstoornissen.
83
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Vertel het uw arts als u een van de volgende verschijnselen of aandoeningen heeft:
laag aantal rode of witte bloedcellen
bloedingsproblemen en/of een lage hoeveelheid bloedplaatjes in uw bloed
diarree, obstipatie (verstopping), misselijkheid of braken
flauwvallen, duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd in het verleden
nierproblemen
matige tot ernstige leverproblemen
een verdoofd gevoel, tintelingen of pijn in de handen of voeten (neuropathie) in het verleden
problemen met uw hart of met uw bloeddruk
kortademigheid of hoesten
epileptische aanvallen
gordelroos (plaatselijk zoals rond de ogen of verspreid over het lichaam)
symptomen van tumorlysissyndroom zoals spierkrampen, spierzwakte, verwardheid, verlies of
stoornissen van het gezichtsvermogen en kortademigheid
geheugenverlies, moeite met denken, moeite met lopen of verlies van het gezichtsvermogen. Dit
kunnen verschijnselen zijn van een ernstige herseninfectie en uw arts kan nader onderzoek en
verdere controle voorstellen.
U zult regelmatig een bloedonderzoek moeten ondergaan voor en tijdens uw behandeling met
VELCADE, om regelmatig de aantallen bloedcellen te laten controleren.
Als u mantelcellymfoom heeft en het geneesmiddel rituximab met VELCADE krijgt, moet u het uw
arts vertellen:
als u denkt dat u nu een hepatitis-infectie heeft of die in het verleden heeft gehad. In enkele
gevallen kunnen patiënten die hepatitis B hebben gehad opnieuw een aanval van hepatitis
hebben, die fataal kan zijn. Als u een voorgeschiedenis van een hepatitis B-infectie heeft, zal uw
arts u zorgvuldig controleren op verschijnselen van actieve hepatitis B.
Voor informatie over de andere geneesmiddelen die u samen met VELCADE moet innemen, moet u
de bijsluiters van die geneesmiddelen lezen voordat u met de VELCADE-behandeling start. Wanneer
thalidomide gebruikt wordt, is speciale aandacht vereist voor testen op zwangerschap en preventieve
maatregelen (zie Zwangerschap en borstvoeding in deze rubriek).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
VELCADE mag niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren tot 18 jaar omdat niet bekend is welke
invloed het geneesmiddel op hen zal hebben.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast VELCADE nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
Vertel het uw arts in het bijzonder als u geneesmiddelen gebruikt met de volgende werkzame stoffen:
-
ketoconazol, gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties
-
ritonavir, gebruikt voor de behandeling van hiv-infectie
-
rifampicine, een antibioticum gebruikt voor de behandeling van infecties met bacteriën
-
carbamazepine, fenytoïne of fenobarbital, gebruikt voor de behandeling van epilepsie
-
sint-janskruid (Hypericum
perforatum),
gebruikt voor depressie of andere aandoeningen
-
middelen tegen suikerziekte die u via de mond moet innemen
Zwangerschap en borstvoeding
U mag VELCADE niet gebruiken als u zwanger bent, tenzij strikt nodig.
Mannen en vrouwen die VELCADE gebruiken, moeten een doeltreffende vorm van anticonceptie
toepassen tijdens de behandeling met VELCADE en tijdens de 3 maanden na de behandeling. Als er
ondanks deze maatregelen zwangerschap optreedt, vertel dat dan direct aan uw arts.
84
U mag geen borstvoeding geven gedurende het gebruik van VELCADE. Bespreek met uw arts
wanneer het weer veilig is om met borstvoeding te beginnen nadat uw behandeling is beëindigd.
Thalidomide veroorzaakt geboorteafwijkingen en overlijden van de foetus. Als VELCADE in
combinatie met thalidomide wordt gegeven, moet u het zwangerschapspreventieprogramma voor
thalidomide volgen (zie de bijsluiter van thalidomide).
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
VELCADE kan vermoeidheid, duizeligheid, flauwvallen of wazig zien veroorzaken. Bestuur geen
auto of ander voertuig of gebruik geen machines of gereedschap indien u dergelijke bijwerkingen
ondervindt, zelfs als u van deze bijwerkingen geen last heeft, moet u voorzichtig zijn.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Uw arts zal uw dosis VELCADE uitrekenen op basis van uw lengte en gewicht (lichaamsoppervlak).
De gebruikelijke begindosis van VELCADE is 1,3 mg/m
2
lichaamsoppervlak tweemaal per week.
Uw arts kan de dosis en het totaal aantal behandelcycli veranderen, afhankelijk van uw reactie op de
behandeling, het optreden van bepaalde bijwerkingen en uw medische toestand (bijv. leverproblemen).
Progressief multipel myeloom
Als u alleen VELCADE krijgt, krijgt u 4 doses VELCADE intraveneus op de dagen 1, 4, 8 en 11,
waarna 10 dagen met de behandeling wordt gestopt. Deze periode van 21 dagen (3 weken) komt
overeen met één behandelcyclus. U kunt maximaal 8 cycli krijgen (24 weken).
Het kan zijn dat u VELCADE samen met de geneesmiddelen gepegyleerd liposomaal doxorubicine of
dexamethason krijgt.
Als VELCADE samen met gepegyleerd liposomaal doxorubicine wordt gegeven, krijgt u VELCADE
intraveneus in een 21-daagse behandelcyclus en gepegyleerd liposomaal doxorubicine 30 mg/m
2
wordt
na de VELCADE-injectie als een intraveneus infuus gegeven op dag 4 van de 21-daagse
VELCADE-behandelcyclus.
U krijgt maximaal 8 cycli (24 weken).
Als VELCADE samen met dexamethason wordt gegeven, krijgt u VELCADE intraveneus in een
21-daagse behandelcyclus en dexamethason 20 mg wordt oraal gegeven op de dagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11
en 12 van de 21-daagse behandelcyclus van VELCADE.
U krijgt maximaal 8 cycli (24 weken).
Niet eerder behandeld multipel myeloom
Als u niet eerder voor multipel myeloom bent behandeld, en
u komt niet
in aanmerking voor een
transplantatie met bloedstamcellen, dan zult u VELCADE intraveneus samen met twee andere
geneesmiddelen krijgen: melfalan en prednison.
In dit geval duurt een behandelcyclus 42 dagen (6 weken). U krijgt dan 9 cycli (54 weken).
In de cycli 1 tot en met 4 wordt VELCADE tweemaal per week toegediend op de dagen 1, 4, 8,
11, 22, 25, 29 en 32.
In de cycli 5 tot en met 9 wordt VELCADE éénmaal per week toegediend op de dagen 1, 8,
22 en 29.
Melfalan (9 mg/m
2
) en prednison (60 mg/m
2
) worden beide oraal (via de mond) toegediend op de
dagen 1, 2, 3 en 4 van iedere eerste week van iedere cyclus.
Als u niet eerder bent behandeld voor multipel myeloom en
u komt
in aanmerking voor een
transplantatie met bloedstamcellen, dan zult u VELCADE intraveneus samen met de geneesmiddelen
dexamethason, of dexamethason en thalidomide krijgen als inleidende behandeling.
85
Als VELCADE samen met dexamethason wordt gegeven, krijgt u VELCADE intraveneus in een
21-daagse behandelcyclus en dexamethason 40 mg wordt oraal gegeven op de dagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10
en 11 van de 21-daagse VELCADE-behandelcyclus.
U krijgt 4 cycli (12 weken).
Als VELCADE samen met thalidomide en dexamethason wordt gegeven, duurt een behandelcyclus
28 dagen (4 weken).
Dexamethason 40 mg wordt oraal gegeven op de dagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 en 11 van de 28-daagse
VELCADE-behandelcyclus en thalidomide wordt iedere dag oraal gegeven in een dosis van 50 mg tot
en met dag 14 van de eerste cyclus, en indien dit verdragen wordt, wordt de dosis verhoogd tot 100 mg
op de dagen 15-28 en vervolgens verder verhoogd tot 200 mg per dag vanaf de tweede cyclus.
U kunt maximaal 6 cycli krijgen (24 weken).
Niet eerder behandeld mantelcellymfoom
Als u niet eerder bent behandeld voor mantelcellymfoom, krijgt u VELCADE intraveneus toegediend
in combinatie met de geneesmiddelen rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison.
VELCADE wordt intraveneus gegeven op de dagen 1, 4, 8 en 11, waarna een ‘rustperiode’ zonder
behandeling volgt. Een behandelcyclus duurt 21 dagen (3 weken). U kunt maximaal 8 cycli krijgen
(24 weken).
De volgende geneesmiddelen worden gegeven op dag 1 van elke behandelcyclus van 21 dagen met
VELCADE in de vorm van intraveneuze infusen:
rituximab in een dosis van 375 mg/m
2
, cyclofosfamide in een dosis van 750 mg/m
2
en doxorubicine in
een dosis van 50 mg/m
2
.
Prednison wordt oraal gegeven in een dosis van 100 mg/m
2
op de dagen 1, 2, 3, 4 en 5 van de
behandelcyclus met VELCADE.
Hoe VELCADE wordt gegeven
Dit geneesmiddel is uitsluitend voor intraveneus gebruik. VELCADE zal worden toegediend door een
professionele zorgverlener die ervaren is in het gebruik van cytotoxische geneesmiddelen.
VELCADE-poeder moet voor de toediening worden opgelost. Dit zal gebeuren door een professionele
zorgverlener. De oplossing die dan ontstaat zal snel (in 3 tot 5 seconden) in een ader worden
geïnjecteerd.
Heeft u te veel van dit middel gekregen?
Aangezien dit geneesmiddel door uw arts of verpleegkundige wordt toegediend, is het niet
waarschijnlijk dat u te veel toegediend krijgt. In het onwaarschijnlijke geval van een overdosis, zal uw
arts u controleren op het optreden van bijwerkingen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn.
Als u VELCADE krijgt voor multipel myeloom of mantelcellymfoom, vertel het uw arts dan
onmiddellijk als u een van de volgende klachten krijgt:
-
spierverkramping, spierzwakte
-
verwardheid, verlies of stoornissen van het gezichtsvermogen, blindheid, epileptische aanvallen,
hoofdpijnen
-
kortademigheid, zwelling van uw voeten of veranderingen in uw hartslag, hoge bloeddruk,
vermoeidheid, flauwvallen
-
hoesten en problemen met ademhalen of druk op de borst.
De behandeling met VELCADE kan zeer vaak een verlaging van het aantal rode en witte bloedcellen
en bloedplaatjes in uw bloed veroorzaken. Daarom zult u regelmatig bloedonderzoek moeten
86
ondergaan voor en tijdens uw behandeling met VELCADE, om regelmatig de aantallen bloedcellen te
laten controleren. U kunt last hebben van een verlaging van het aantal:
-
bloedplaatjes, waardoor u gemakkelijker blauwe plekken of bloedingen zonder duidelijk letsel
kunt krijgen (bijv. bloeding in uw darmen, maag, mond en tandvlees of hersenbloeding of
bloeding in de lever)
-
rode bloedcellen, wat bloedarmoede kan veroorzaken, met symptomen zoals vermoeidheid en
bleekheid
-
witte bloedcellen, waardoor u gemakkelijker infecties of griepachtige symptomen kunt krijgen.
De bijwerkingen die u kunt krijgen als u VELCADE krijgt voor de behandeling van multipel
myeloom, worden hieronder vermeld:
Zeer vaak optredende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen)
Gevoeligheid, gevoelloosheid, tintelingen of branderige gewaarwording van de huid, of pijn in
de handen of de voeten, als gevolg van aantasting van de zenuwen
Daling van het aantal rode bloedcellen en/of witte bloedcellen (zie hierboven)
Koorts
Misselijkheid of braken, verlies van eetlust
Obstipatie met of zonder opgeblazen gevoel (kan ernstig zijn)
Diarree: als die zich voordoet, is het belangrijk dat u meer water drinkt dan normaal. Uw arts
kan u een ander geneesmiddel voorschrijven voor de behandeling van diarree
Vermoeidheid, zich zwak voelen
Spierpijn, botpijn
Vaak optredende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen)
Lage bloeddruk, plotse daling van de bloeddruk bij het opstaan, wat kan leiden tot flauwvallen
Hoge bloeddruk
Verminderd functioneren van uw nieren
Hoofdpijn
Algemeen gevoel van ziek zijn, pijn, draaiduizeligheid (vertigo), licht gevoel in het hoofd, een
gevoel van zwakte of verlies van bewustzijn
Rillen
Infecties waaronder longontsteking, luchtweginfecties, bronchitis, schimmelinfecties, hoesten
met slijm, griepachtige ziekte
Gordelroos (plaatselijk zoals rond de ogen of verspreid over het lichaam)
Pijn in de borst of kortademigheid bij inspanning
Verschillende soorten huiduitslag
Jeuken van de huid, knobbeltjes op de huid of een droge huid
Blozen van het gezicht of kleine gesprongen haarvaatjes
Roodheid van de huid
Uitdrogingsverschijnselen
Maagzuur, opgezwollen gevoel, boeren, gasvorming, maagpijn, bloeden uit de darmen of maag
Verandering in de werking van de lever
Een pijnlijke mond of lip, droge mond, mondzweren of keelpijn
Gewichtsverlies, verlies van eetlust
Spierkrampen, spierspasmen, spierzwakte, pijn in de ledematen
Wazig zien
Infectie van de buitenste laag van het oog en de binnenkant van de oogleden (conjunctivitis)
Neusbloedingen
Moeilijk slapen of slaapstoornissen, zweten, angst, stemmingswisselingen, depressieve
stemming, rusteloosheid of opgewondenheid, veranderingen in uw geestelijke toestand,
desoriëntatie
Opzwellen van het lichaam zoals rond de ogen en andere delen van het lichaam
87
Soms optredende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen)
Hartfalen, hartaanval, pijn in de borst, ongemak in de borst, versnelde of vertraagde hartslag
Niet meer werken van uw nieren
Ontsteking van een ader, bloedstolsels in uw bloedvaten en longen
Problemen met bloedstolling
Onvoldoende bloedcirculatie
Ontsteking van het hartzakje of vocht rond het hart
Infecties waaronder urineweginfecties, griep, infecties met het herpesvirus, oorinfectie en
cellulitis
Bloederige stoelgang, bloeding in de slijmvliezen, bijv. in de mond, vagina
Aandoeningen in de bloedvaten van de hersenen
Verlamming, epileptische aanvallen, vallen, bewegingsstoornissen, abnormale of verandering
van of verminderde gewaarwording (voelen, horen, proeven, ruiken), aandachtsstoornis, beven,
stuiptrekkingen
Gewrichtsontsteking (artritis), waaronder ontsteking van de gewrichten in de vingers, tenen en
de kaak
Stoornissen die uw longen aantasten waardoor uw lichaam niet genoeg zuurstof krijgt. Sommige
van deze stoornissen omvatten moeilijk ademhalen, ademnood, ademnood zonder lichamelijke
inspanning, oppervlakkige of moeilijke ademhaling of ademhalingsstilstand, piepende
ademhaling
Hik, spraakstoornissen
Verhoogde of verlaagde urineproductie (als gevolg van letsel aan de nieren), pijnlijk urineren of
bloed/eiwitten in de urine, vocht vasthouden
Veranderd niveau van bewustzijn, verwardheid, verslechterd geheugen of geheugenverlies
Overgevoeligheid
Gehoorverlies, doofheid of oorsuizen, vervelend gevoel in het oor
Hormonale afwijkingen die invloed kunnen hebben op de absorptie van zout en water
Overactieve schildklier
Onvermogen om genoeg insuline aan te maken of resistentie tegen normale insulinegehaltes
Geïrriteerde of ontstoken ogen, overmatig vochtige ogen, pijnlijke ogen, droge ogen,
ooginfecties, bult in het ooglid (chalazion), rode en gezwollen oogleden, afscheiding uit de
ogen, abnormaal zien, bloeding in de ogen
Zwelling van de lymfeklieren
Gewrichts- of spierstijfheid, gevoel van zwaarte, pijn in de lies
Haarverlies en abnormale haartextuur
Allergische reacties
Roodheid en pijn op de injectieplaats
Pijn in de mond
Infecties of ontsteking in de mond, zweren in de mond, slokdarm, maag en ingewanden, soms
gepaard met pijn of bloeding, weinig beweging van de darmen (inclusief verstopping),
vervelend gevoel in de buik of slokdarm, moeite met slikken, bloed overgeven
Huidinfecties
Bacteriële infecties en virale infecties
Tandinfectie
Ontsteking van de pancreas, verstopping van het galkanaal
Pijnlijke geslachtsdelen, moeite om een erectie te krijgen
Gewichtstoename
Dorst
Hepatitis
Stoornissen met betrekking tot de injectieplaats of het injectiehulpmiddel
Huidreacties en -stoornissen (die ernstig en levensbedreigend kunnen zijn), huidzweren
Bloeduitstortingen, vallen en verwondingen
Ontsteking of bloeding van de bloedvaten wat eruit kan zien als kleine rode of paarse puntjes
(meestal op de benen) tot grote bloeduitstortingachtige plekken onder de huid of weefsel
Goedaardige cysten
88
Een ernstige - maar wel omkeerbare - aandoening van de hersenen gepaard gaand met stuipen,
hoge bloeddruk, hoofdpijn, vermoeidheid, verwardheid, blindheid of andere problemen met het
gezichtsvermogen
Zelden optredende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen)
Hartproblemen waaronder hartaanval, pijn op de borst (angina pectoris)
Ernstige zenuwontsteking, die verlamming en ademhalingsmoeilijkheden kan veroorzaken
(Guillain-Barré-syndroom)
Overmatig blozen
Verkleuring van de aderen
Ontsteking van de ruggenmergzenuw
Oorproblemen, bloeden uit het oor
Uw schildklier werkt niet hard genoeg
Budd-Chiari-syndroom (de klinische symptomen die worden veroorzaakt door blokkade van de
aderen van de lever)
Verandering van of abnormale darmwerking
Hersenbloeding
Gele verkleuring van de ogen en huid (geelzucht)
Ernstige allergische reactie (anafylactische shock), de verschijnselen hiervan kunnen zijn
moeilijk ademen, pijn of spanning op de borst en/of zich duizelig voelen/flauwvallen, erg
jeuken van de huid of bultjes op de huid, zwelling van het gezicht, de lippen, tong en/of keel,
wat kan leiden tot moeilijk slikken, in elkaar zakken
Borstaandoeningen
Vaginale scheurtjes
Gezwollen geslachtsdelen
Onvermogen om alcoholconsumptie te verdragen
Vermagering of gewichtsverlies
Verhoogde eetlust
Fistel
Vochtophoping in een gewricht
Cystes in het gewrichtsslijmvlies (synoviale cysten)
Botbreuken
Afbraak van spiervezels wat leidt tot andere complicaties
Zwelling van de lever, bloeden uit de lever
Nierkanker
Psoriasisachtige huidaandoening
Huidkanker
Bleke huid
Toename van bloedplaatjes of plasmacellen (een type witte bloedcellen) in het bloed
Bloedprop in kleine bloedvaten (trombotische microangiopathie)
Abnormale reactie op bloedtransfusies
Gedeeltelijk of geheel verlies van het gezichtsvermogen
Verminderde zin in seks
Kwijlen
Uitpuilende ogen
Gevoeligheid voor licht
Snel ademen
Rectale pijn
Galstenen
Hernia
Verwondingen
Broze of zwakke nagels
Abnormale eiwitafzettingen in uw vitale organen
Coma
89
Zweren in de darm
Multi-orgaanfalen
Overlijden
De bijwerkingen die u kunt krijgen als u VELCADE krijgt in combinatie met andere geneesmiddelen
voor de behandeling van mantelcellymfoom, worden hieronder vermeld:
Zeer vaak optredende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen)
Longontsteking
Verlies van eetlust
Gevoeligheid, gevoelloosheid, tintelingen of branderige gewaarwording van de huid, of pijn in
de handen of de voeten, als gevolg van aantasting van de zenuwen
Misselijkheid en braken
Diarree
Mondzweren
Obstipatie
Spierpijn, botpijn
Haarverlies en abnormale haartextuur
Vermoeidheid, zich zwak voelen
Koorts
Vaak optredende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen)
Gordelroos (plaatselijk zoals rond de ogen of verspreid over het lichaam)
Infecties met het herpesvirus
Bacteriële infecties en virale infecties
Luchtweginfecties, bronchitis, hoesten met slijm, griepachtige ziekte
Schimmelinfecties
Overgevoeligheid (allergische reactie)
Onvermogen om genoeg insuline aan te maken of resistentie tegen normale insulinegehaltes
Vocht vasthouden
Moeilijk slapen of slaapstoornissen
Verlies van bewustzijn
Veranderd niveau van bewustzijn, verwardheid
Zich duizelig voelen
Versnelde hartslag, hoge bloeddruk, zweten
Abnormaal zien, wazig zien
Hartfalen, hartaanval, pijn in de borst, ongemak in de borst, versnelde of vertraagde hartslag
Hoge of lage bloeddruk
Plotse daling van de bloeddruk bij het opstaan, wat kan leiden tot flauwvallen
Kortademigheid bij inspanning
Hoesten
Hik
Oorsuizen, vervelend gevoel in het oor
Bloeding in uw darmen of maag
Maagzuur
Maagpijn, opgezwollen gevoel
Moeite met slikken
Infectie of ontsteking in de maag en ingewanden
Maagpijn
Een pijnlijke mond of lip, keelpijn
Verandering in de werking van de lever
Jeuken van de huid
Roodheid van de huid
Huiduitslag
90
Spierspasmen
Urineweginfectie
Pijn in de ledematen
Opzwellen van het lichaam zoals rond de ogen en andere delen van het lichaam
Rillen
Roodheid en pijn op de injectieplaats
Algemeen gevoel van ziek zijn
Gewichtsverlies
Gewichtstoename
Soms optredende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen)
Hepatitis
Ernstige allergische reactie (anafylactische reactie), de verschijnselen hiervan kunnen zijn
moeilijk ademen, pijn of spanning op de borst en/of zich duizelig voelen/flauwvallen, erg
jeuken van de huid of bultjes op de huid, zwelling van het gezicht, de lippen, tong en/of keel,
wat kan leiden tot moeilijk slikken, in elkaar zakken
Bewegingsstoornissen, verlamming, zenuwtrekkingen
Draaiduizeligheid (vertigo)
Gehoorverlies, doofheid
Stoornissen die uw longen aantasten waardoor uw lichaam niet genoeg zuurstof krijgt. Sommige
van deze stoornissen omvatten moeilijk ademhalen, ademnood, ademnood zonder lichamelijke
inspanning, oppervlakkige of moeilijke ademhaling of ademhalingsstilstand, piepende
ademhaling
Bloedstolsels in uw longen
Gele verkleuring van de ogen en huid (geelzucht)
Bult in het ooglid (chalazion), rode en gezwollen oogleden
Zelden optredende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen)
Bloedprop in kleine bloedvaten (trombotische microangiopathie)
Ernstige zenuwontsteking, die verlamming en ademhalingsmoeilijkheden kan veroorzaken
(Guillain-Barré-syndroom)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
injectieflacon en de doos na EXP.
Bewaren beneden 30 °C. Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
De gereconstitueerde oplossing moet direct na bereiding worden gebruikt. Als de gereconstitueerde
oplossing niet direct wordt gebruikt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de omstandigheden
voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Het gereconstitueerde product
blijft echter stabiel gedurende 8 uur bij 25 °C bewaard in de originele injectieflacon en/of een spuit,
met een totale bewaartijd voor het gereconstitueerde geneesmiddel die niet langer is dan 8 uur
voorafgaand aan de toediening.
91
VELCADE is uitsluitend voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal
dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is bortezomib. Elke injectieflacon bevat 1 mg bortezomib (in de
vorm van een mannitolboronaatester). Na reconstitutie bevat 1 ml van de oplossing voor injectie
1 mg bortezomib.
-
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol (E 421) en stikstof.
Hoe ziet VELCADE eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
VELCADE poeder voor oplossing voor injectie is een witte tot gebroken witte massa of poeder.
Elke verpakking van VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie bevat een glazen
injectieflacon met een groen kapje in een doorzichtige blisterverpakking.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Fabrikant
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél + 32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
България
„Джо½съ½ & Джо½съ½ България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 00
jjsafety@its.jnj.com
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Tel: +420 227 012 227
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf: +45 4594 8282
jacdk@its.jnj.com
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 88
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tél/Tel: + 32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Malta
AM MANGION LTD.
Tel: +356 2397 6000
92
Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: +49 2137 955 955
jancil@its.jnj.com
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Tel: +372 617 7410
ee@its.jnj.com
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Tηλ: +30 210 80 90 000
España
Janssen-Cilag, S.A.
Tel: +34 91 722 81 00
contacto@its.jnj.com
France
Janssen-Cilag
Tél: 0 800 25 50 75 / + 33 1 55 00 40 03
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Tel: +385 1 6610 700
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +353 1 800 709 122
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Janssen-Cilag SpA
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
janssenita@its.jnj.com
Κύπρος
Βαρ½άβας Χατζηπα½αγής Λτδ
Τηλ: +357 22 207 700
Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā
Tel: +371 678 93561
lv@its.jnj.com
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Tel: + 31 76 711 1111
janssen@jacnl.jnj.com
Norge
Janssen-Cilag AS
Tlf: + 47 24 12 65 00
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Tel:+43 1 610 300
Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel.: + 48 22 237 60 00
Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tel: +351 214 368 600
România
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +40 21 207 1800
Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel. +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Slovenská republika
Johnson & Johnson s.r.o.
Tel: +421 232 408 400
Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy
Puh/Tel: +358 207 531 300
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
Tel: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +44 1 494 567 444
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {maand JJJJ}.
93
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
94
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
1.
RECONSTITUTIE VOOR INTRAVENEUZE INJECTIE
Let op: VELCADE is een cytotoxische stof. Daarom moet u bij de verwerking en bereiding
voorzichtig tewerk gaan. Om contact met de huid te voorkomen, wordt het gebruik van handschoenen
en andere beschermende kleding aangeraden.
BIJ DE VERWERKING VAN VELCADE MOET U STRIKT ASEPTISCH TE WERK GAAN,
OMDAT HET MIDDEL GEEN BEWAARMIDDEL BEVAT.
1.1
Bereiding van de injectieflacon met 1 mg: voeg voorzichtig 1,0 ml
van een steriele, 9 mg/ml
(0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie toe aan de injectieflacon met het VELCADE-
poeder met behulp van een 1 ml-spuit, zonder de stop van de injectieflacon te verwijderen. Het
gevriesdroogde poeder lost in minder dan 2 minuten op.
De concentratie van de bereide oplossing is 1 mg/ml. De oplossing zal helder en kleurloos zijn,
met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De pH van de oplossing hoeft u niet te controleren.
1.2
Vóór de toediening dient de oplossing visueel op vaste deeltjes of verkleuring te worden
onderzocht. Indien verkleuring of vaste deeltjes worden opgemerkt, moet de oplossing worden
vernietigd. Bevestig de concentratie op de injectieflacon om er zeker van te zijn dat de juiste
dosis wordt gegeven voor de intraveneuze toedieningsweg (1 mg/ml).
De gereconstitueerde oplossing bevat geen bewaarmiddelen en moet onmiddellijk na bereiding
worden gebruikt. Er werd evenwel fysicochemische stabiliteit aangetoond gedurende 8 uur bij
25°C, indien het product bewaard wordt in de originele injectieflacon en/of een spuit. De totale
bewaartijd voor het gereconstitueerde geneesmiddel mag niet langer zijn dan 8 uur voorafgaand
aan de toediening. Indien het gereconstitueerde product niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de
gebruiker zelf verantwoordelijk voor de bewaartijden en -omstandigheden vóór de toediening.
1.3
Het is niet nodig om het gereconstitueerde geneesmiddel tegen licht te beschermen.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Trek, na oplossing, de juiste hoeveelheid van de gereconstitueerde oplossing op, conform de
berekende dosis gebaseerd op het lichaamsoppervlak van de patiënt.
Bevestig de dosis en de concentratie in de spuit vóór toediening (controleer of de spuit is
gemerkt voor intraveneuze toediening).
Injecteer de oplossing als een intraveneuze bolusinjectie gedurende 3 tot 5 seconden via een
perifere of centraal intraveneuze katheter in een ader.
Spoel de perifere of intraveneuze katheter met een steriele, 9 mg/ml
(0,9%) natriumchlorideoplossing.
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie IS UITSLUITEND VOOR
INTRAVENEUS GEBRUIK. Niet via andere wegen toedienen. Intrathecale toediening heeft
geleid tot overlijden.
3.
VERNIETIGING
Een injectieflacon is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik en de oplossing die over is, moet
worden vernietigd.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
95
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
bortezomib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is VELCADE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is VELCADE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
VELCADE bevat de werkzame stof bortezomib, een zogenaamde proteasoomremmer. Proteasomen
spelen een belangrijke rol bij het reguleren van de celfunctie en de groei van cellen. Door hun werking
te hinderen kan bortezomib kankercellen doden.
VELCADE wordt gebruikt voor de behandeling van multipel myeloom (een kanker van het beenmerg)
bij patiënten ouder dan 18 jaar:
-
alleen of samen met de geneesmiddelen gepegyleerd liposomaal doxorubicine of dexamethason
voor patiënten bij wie de ziekte is verergerd (progressief is) na minstens één eerdere
behandeling en bij wie een transplantatie met bloedstamcellen geen succes had of niet geschikt
was.
-
in combinatie met de geneesmiddelen melfalan en prednison, bij patiënten die niet eerder voor
hun ziekte werden behandeld en voor wie een hooggedoseerde chemotherapie met een
transplantatie met bloedstamcellen niet geschikt is.
-
in combinatie met de geneesmiddelen dexamethason of dexamethason samen met thalidomide
bij patiënten die niet eerder voor hun ziekte werden behandeld en voordat ze een
hooggedoseerde chemotherapie met een transplantatie met bloedstamcellen ondergaan
(inductiebehandeling).
VELCADE wordt gebruikt voor de behandeling van mantelcellymfoom (een type kanker van de
lymfeklieren), in combinatie met de geneesmiddelen rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en
prednison, bij patiënten van 18 jaar of ouder bij wie de ziekte niet eerder is behandeld en voor wie een
transplantatie met bloedstamcellen niet geschikt is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel of voor borium. Deze stoffen kunt
u vinden in rubriek 6.
-
U heeft bepaalde ernstige long- of hartstoornissen.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Vertel het uw arts als u een van de volgende verschijnselen of aandoeningen heeft:
laag aantal rode of witte bloedcellen
96
bloedingsproblemen en/of een lage hoeveelheid bloedplaatjes in uw bloed
diarree, obstipatie (verstopping), misselijkheid of braken
flauwvallen, duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd in het verleden
nierproblemen
matige tot ernstige leverproblemen
een verdoofd gevoel, tintelingen of pijn in de handen of voeten (neuropathie) in het verleden
problemen met uw hart of met uw bloeddruk
kortademigheid of hoesten
epileptische aanvallen
gordelroos (plaatselijk zoals rond de ogen of verspreid over het lichaam)
symptomen van tumorlysissyndroom zoals spierkrampen, spierzwakte, verwardheid, verlies of
stoornissen van het gezichtsvermogen en kortademigheid
geheugenverlies, moeite met denken, moeite met lopen of verlies van het gezichtsvermogen. Dit
kunnen verschijnselen zijn van een ernstige herseninfectie en uw arts kan nader onderzoek en
verdere controle voorstellen.
U zult regelmatig een bloedonderzoek moeten ondergaan voor en tijdens uw behandeling met
VELCADE, om regelmatig de aantallen bloedcellen te laten controleren.
Als u mantelcellymfoom heeft en het geneesmiddel rituximab met VELCADE krijgt, moet u het uw
arts vertellen:
als u denkt dat u nu een hepatitis-infectie heeft of die in het verleden heeft gehad. In enkele
gevallen kunnen patiënten die hepatitis B hebben gehad opnieuw een aanval van hepatitis
hebben, die fataal kan zijn. Als u een voorgeschiedenis van een hepatitis B-infectie heeft, zal uw
arts u zorgvuldig controleren op verschijnselen van actieve hepatitis B.
Voor informatie over de andere geneesmiddelen die u samen met VELCADE moet innemen, moet u
de bijsluiters van die geneesmiddelen lezen voordat u met de VELCADE-behandeling start. Wanneer
thalidomide gebruikt wordt, is speciale aandacht vereist voor testen op zwangerschap en preventieve
maatregelen (zie Zwangerschap en borstvoeding in deze rubriek).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
VELCADE mag niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren tot 18 jaar omdat niet bekend is welke
invloed het geneesmiddel op hen zal hebben.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast VELCADE nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
Vertel het uw arts in het bijzonder als u geneesmiddelen gebruikt met de volgende werkzame stoffen:
-
ketoconazol, gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties
-
ritonavir, gebruikt voor de behandeling van hiv-infectie
-
rifampicine, een antibioticum gebruikt voor de behandeling van infecties met bacteriën
-
carbamazepine, fenytoïne of fenobarbital, gebruikt voor de behandeling van epilepsie
-
sint-janskruid (Hypericum
perforatum),
gebruikt voor depressie of andere aandoeningen
-
middelen tegen suikerziekte die u via de mond moet innemen
Zwangerschap en borstvoeding
U mag VELCADE niet gebruiken als u zwanger bent, tenzij strikt nodig.
Mannen en vrouwen die VELCADE gebruiken, moeten een doeltreffende vorm van anticonceptie
toepassen tijdens de behandeling met VELCADE en tijdens de 3 maanden na de behandeling. Als er
ondanks deze maatregelen zwangerschap optreedt, vertel dat dan direct aan uw arts.
U mag geen borstvoeding geven gedurende het gebruik van VELCADE. Bespreek met uw arts
wanneer het weer veilig is om met borstvoeding te beginnen nadat uw behandeling is beëindigd.
97
Thalidomide veroorzaakt geboorteafwijkingen en overlijden van de foetus. Als VELCADE in
combinatie met thalidomide wordt gegeven, moet u het zwangerschapspreventieprogramma voor
thalidomide volgen (zie de bijsluiter van thalidomide).
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
VELCADE kan vermoeidheid, duizeligheid, flauwvallen of wazig zien veroorzaken. Bestuur geen
auto of ander voertuig of gebruik geen machines of gereedschap indien u dergelijke bijwerkingen
ondervindt, zelfs als u van deze bijwerkingen geen last heeft, moet u voorzichtig zijn.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Uw arts zal uw dosis VELCADE uitrekenen op basis van uw lengte en gewicht (lichaamsoppervlak).
De gebruikelijke begindosis van VELCADE is 1,3 mg/m
2
lichaamsoppervlak tweemaal per week.
Uw arts kan de dosis en het totaal aantal behandelcycli veranderen, afhankelijk van uw reactie op de
behandeling, het optreden van bepaalde bijwerkingen en uw medische toestand (bijv. leverproblemen).
Progressief multipel myeloom
Als u alleen VELCADE krijgt, krijgt u 4 doses VELCADE intraveneus of subcutaan op de dagen 1, 4,
8 en 11, waarna 10 dagen met de behandeling wordt gestopt. Deze periode van 21 dagen (3 weken)
komt overeen met één behandelcyclus. U kunt maximaal 8 cycli krijgen (24 weken).
Het kan zijn dat u VELCADE samen met de geneesmiddelen gepegyleerd liposomaal doxorubicine of
dexamethason krijgt.
Als VELCADE samen met gepegyleerd liposomaal doxorubicine wordt gegeven, krijgt u VELCADE
intraveneus of subcutaan in een 21-daagse behandelcyclus en gepegyleerd liposomaal doxorubicine
30 mg/m
2
wordt na de VELCADE-injectie als een intraveneus infuus gegeven op dag 4 van de
21-daagse VELCADE-behandelcyclus.
U krijgt maximaal 8 cycli (24 weken).
Als VELCADE samen met dexamethason wordt gegeven, krijgt u VELCADE intraveneus of
subcutaan in een 21-daagse behandelcyclus en dexamethason 20 mg wordt oraal gegeven op de
dagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12 van de 21-daagse behandelcyclus van VELCADE.
U krijgt maximaal 8 cycli (24 weken).
Niet eerder behandeld multipel myeloom
Als u niet eerder voor multipel myeloom bent behandeld, en
u komt niet
in aanmerking voor een
transplantatie met bloedstamcellen, dan zult u VELCADE intraveneus samen met twee andere
geneesmiddelen krijgen: melfalan en prednison.
In dit geval duurt een behandelcyclus 42 dagen (6 weken). U krijgt dan 9 cycli (54 weken).
In de cycli 1 tot en met 4 wordt VELCADE tweemaal per week toegediend op de dagen 1, 4, 8,
11, 22, 25, 29 en 32.
In de cycli 5 tot en met 9 wordt VELCADE éénmaal per week toegediend op de dagen 1, 8,
22 en 29.
Melfalan (9 mg/m
2
) en prednison (60 mg/m
2
) worden beide oraal (via de mond) toegediend op de
dagen 1, 2, 3 en 4 van iedere eerste week van iedere cyclus.
Als u niet eerder bent behandeld voor multipel myeloom en
u komt
in aanmerking voor een
transplantatie met bloedstamcellen, dan zult u VELCADE intraveneus of subcutaan samen met de
geneesmiddelen dexamethason, of dexamethason en thalidomide krijgen als inleidende behandeling.
Als VELCADE samen met dexamethason wordt gegeven, krijgt u VELCADE intraveneus of
subcutaan in een 21-daagse behandelcyclus en dexamethason 40 mg wordt oraal gegeven op de dagen
1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 en 11 van de 21-daagse VELCADE-behandelcyclus.
U krijgt 4 cycli (12 weken).
98
Als VELCADE samen met thalidomide en dexamethason wordt gegeven, duurt een behandelcyclus
28 dagen (4 weken).
Dexamethason 40 mg wordt oraal gegeven op de dagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 en 11 van de 28-daagse
VELCADE-behandelcyclus en thalidomide wordt iedere dag oraal gegeven in een dosis van 50 mg tot
en met dag 14 van de eerste cyclus, en indien dit verdragen wordt, wordt de dosis verhoogd tot 100 mg
op de dagen 15-28 en vervolgens verder verhoogd tot 200 mg per dag vanaf de tweede cyclus.
U kunt maximaal 6 cycli krijgen (24 weken).
Niet eerder behandeld mantelcellymfoom
Als u niet eerder bent behandeld voor mantelcellymfoom, krijgt u VELCADE intraveneus of
subcutaan toegediend in combinatie met de geneesmiddelen rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine
en prednison.
VELCADE wordt intraveneus of subcutaan gegeven op de dagen 1, 4, 8 en 11, waarna een
‘rustperiode’ zonder behandeling volgt. Een behandelcyclus duurt 21 dagen (3 weken). U kunt
maximaal 8 cycli krijgen (24 weken).
De volgende geneesmiddelen worden gegeven op dag 1 van elke behandelcyclus van 21 dagen met
VELCADE in de vorm van intraveneuze infusen:
rituximab in een dosis van 375 mg/m
2
, cyclofosfamide in een dosis van 750 mg/m
2
en doxorubicine in
een dosis van 50 mg/m
2
.
Prednison wordt oraal gegeven in een dosis van 100 mg/m
2
op de dagen 1, 2, 3, 4 en 5 van de
behandelcyclus met VELCADE.
Hoe VELCADE wordt gegeven
Dit geneesmiddel is voor intraveneus of subcutaan gebruik. VELCADE zal worden toegediend door
een professionele zorgverlener die ervaren is in het gebruik van cytotoxische geneesmiddelen.
VELCADE-poeder moet voor de toediening worden opgelost. Dit zal gebeuren door een professionele
zorgverlener. De oplossing die ontstaat zal dan in een ader of onder de huid worden geïnjecteerd.
Injectie in een ader gaat snel in 3 tot 5 seconden. Injectie onder de huid gebeurt ofwel in de dijen
ofwel in de buik.
Heeft u te veel van dit middel gekregen?
Aangezien dit geneesmiddel door uw arts of verpleegkundige wordt toegediend, is het niet
waarschijnlijk dat u te veel toegediend krijgt. In het onwaarschijnlijke geval van een overdosis, zal uw
arts u controleren op het optreden van bijwerkingen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn.
Als u VELCADE krijgt voor multipel myeloom of mantelcellymfoom, vertel het uw arts dan
onmiddellijk als u een van de volgende klachten krijgt:
-
spierverkramping, spierzwakte
-
verwardheid, verlies of stoornissen van het gezichtsvermogen, blindheid, epileptische aanvallen,
hoofdpijnen
-
kortademigheid, zwelling van uw voeten of veranderingen in uw hartslag, hoge bloeddruk,
vermoeidheid, flauwvallen
-
hoesten en problemen met ademhalen of druk op de borst.
99
De behandeling met VELCADE kan zeer vaak een verlaging van het aantal rode en witte bloedcellen
en bloedplaatjes in uw bloed veroorzaken. Daarom zult u regelmatig bloedonderzoek moeten
ondergaan voor en tijdens uw behandeling met VELCADE, om regelmatig de aantallen bloedcellen te
laten controleren. U kunt last hebben van een verlaging van het aantal:
-
bloedplaatjes, waardoor u gemakkelijker blauwe plekken of bloedingen zonder duidelijk letsel
kunt krijgen (bijv. bloeding in uw darmen, maag, mond en tandvlees of hersenbloeding of
bloeding in de lever)
-
rode bloedcellen, wat bloedarmoede kan veroorzaken, met symptomen zoals vermoeidheid en
bleekheid
-
witte bloedcellen, waardoor u gemakkelijker infecties of griepachtige symptomen kunt krijgen.
De bijwerkingen die u kunt krijgen als u VELCADE krijgt voor de behandeling van multipel
myeloom, worden hieronder vermeld:
Zeer vaak optredende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen)
Gevoeligheid, gevoelloosheid, tintelingen of branderige gewaarwording van de huid, of pijn in
de handen of de voeten, als gevolg van aantasting van de zenuwen
Daling van het aantal rode bloedcellen en/of witte bloedcellen (zie hierboven)
Koorts
Misselijkheid of braken, verlies van eetlust
Obstipatie met of zonder opgeblazen gevoel (kan ernstig zijn)
Diarree: als die zich voordoet, is het belangrijk dat u meer water drinkt dan normaal. Uw arts
kan u een ander geneesmiddel voorschrijven voor de behandeling van diarree
Vermoeidheid, zich zwak voelen
Spierpijn, botpijn
Vaak optredende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen)
Lage bloeddruk, plotse daling van de bloeddruk bij het opstaan, wat kan leiden tot flauwvallen
Hoge bloeddruk
Verminderd functioneren van uw nieren
Hoofdpijn
Algemeen gevoel van ziek zijn, pijn, draaiduizeligheid (vertigo), licht gevoel in het hoofd, een
gevoel van zwakte of verlies van bewustzijn
Rillen
Infecties waaronder longontsteking, luchtweginfecties, bronchitis, schimmelinfecties, hoesten
met slijm, griepachtige ziekte
Gordelroos (plaatselijk zoals rond de ogen of verspreid over het lichaam)
Pijn in de borst of kortademigheid bij inspanning
Verschillende soorten huiduitslag
Jeuken van de huid, knobbeltjes op de huid of een droge huid
Blozen van het gezicht of kleine gesprongen haarvaatjes
Roodheid van de huid
Uitdrogingsverschijnselen
Maagzuur, opgezwollen gevoel, boeren, gasvorming, maagpijn, bloeden uit de darmen of maag
Verandering in de werking van de lever
Een pijnlijke mond of lip, droge mond, mondzweren of keelpijn
Gewichtsverlies, verlies van eetlust
Spierkrampen, spierspasmen, spierzwakte, pijn in de ledematen
Wazig zien
Infectie van de buitenste laag van het oog en de binnenkant van de oogleden (conjunctivitis)
Neusbloedingen
Moeilijk slapen of slaapstoornissen, zweten, angst, stemmingswisselingen, depressieve
stemming, rusteloosheid of opgewondenheid, veranderingen in uw geestelijke toestand,
desoriëntatie
Opzwellen van het lichaam zoals rond de ogen en andere delen van het lichaam
100
Soms optredende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen)
Hartfalen, hartaanval, pijn in de borst, ongemak in de borst, versnelde of vertraagde hartslag
Niet meer werken van uw nieren
Ontsteking van een ader, bloedstolsels in uw bloedvaten en longen
Problemen met bloedstolling
Onvoldoende bloedcirculatie
Ontsteking van het hartzakje of vocht rond het hart
Infecties waaronder urineweginfecties, griep, infecties met het herpesvirus, oorinfectie en
cellulitis
Bloederige stoelgang, bloeding in de slijmvliezen, bijv. in de mond, vagina
Aandoeningen in de bloedvaten van de hersenen
Verlamming, epileptische aanvallen, vallen, bewegingsstoornissen, abnormale of verandering
van of verminderde gewaarwording (voelen, horen, proeven, ruiken), aandachtsstoornis, beven,
stuiptrekkingen
Gewrichtsontsteking (artritis), waaronder ontsteking van de gewrichten in de vingers, tenen en
de kaak
Stoornissen die uw longen aantasten waardoor uw lichaam niet genoeg zuurstof krijgt. Sommige
van deze stoornissen omvatten moeilijk ademhalen, ademnood, ademnood zonder lichamelijke
inspanning, oppervlakkige of moeilijke ademhaling of ademhalingsstilstand, piepende
ademhaling
Hik, spraakstoornissen
Verhoogde of verlaagde urineproductie (als gevolg van letsel aan de nieren), pijnlijk urineren of
bloed/eiwitten in de urine, vocht vasthouden
Veranderd niveau van bewustzijn, verwardheid, verslechterd geheugen of geheugenverlies
Overgevoeligheid
Gehoorverlies, doofheid of oorsuizen, vervelend gevoel in het oor
Hormonale afwijkingen die invloed kunnen hebben op de absorptie van zout en water
Overactieve schildklier
Onvermogen om genoeg insuline aan te maken of resistentie tegen normale insulinegehaltes
Geïrriteerde of ontstoken ogen, overmatig vochtige ogen, pijnlijke ogen, droge ogen,
ooginfecties, bult in het ooglid (chalazion), rode en gezwollen oogleden, afscheiding uit de
ogen, abnormaal zien, bloeding in de ogen
Zwelling van de lymfeklieren
Gewrichts- of spierstijfheid, gevoel van zwaarte, pijn in de lies
Haarverlies en abnormale haartextuur
Allergische reacties
Roodheid en pijn op de injectieplaats
Pijn in de mond
Infecties of ontsteking in de mond, zweren in de mond, slokdarm, maag en ingewanden, soms
gepaard met pijn of bloeding, weinig beweging van de darmen (inclusief verstopping),
vervelend gevoel in de buik of slokdarm, moeite met slikken, bloed overgeven
Huidinfecties
Bacteriële infecties en virale infecties
Tandinfectie
Ontsteking van de pancreas, verstopping van het galkanaal
Pijnlijke geslachtsdelen, moeite om een erectie te krijgen
Gewichtstoename
Dorst
Hepatitis
Stoornissen met betrekking tot de injectieplaats of het injectiehulpmiddel
Huidreacties en –stoornissen (die ernstig en levensbedreigend kunnen zijn), huidzweren
Bloeduitstortingen, vallen en verwondingen
Ontsteking of bloeding van de bloedvaten wat eruit kan zien als kleine rode of paarse puntjes
(meestal op de benen) tot grote bloeduitstortingachtige plekken onder de huid of weefsel
101
Goedaardige cysten
Een ernstige - maar wel omkeerbare - aandoening van de hersenen gepaard gaand met stuipen,
hoge bloeddruk, hoofdpijn, vermoeidheid, verwardheid, blindheid of andere problemen met het
gezichtsvermogen
Zelden optredende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen)
Hartproblemen waaronder hartaanval, pijn op de borst (angina pectoris)
Ernstige zenuwontsteking, die verlamming en ademhalingsmoeilijkheden kan veroorzaken
(Guillain-Barré-syndroom)
Overmatig blozen
Verkleuring van de aderen
Ontsteking van de ruggenmergzenuw
Oorproblemen, bloeden uit het oor
Uw schildklier werkt niet hard genoeg
Budd-Chiari-syndroom (de klinische symptomen die worden veroorzaakt door blokkade van de
aderen van de lever)
Verandering van of abnormale darmwerking
Hersenbloeding
Gele verkleuring van de ogen en huid (geelzucht)
Ernstige allergische reactie (anafylactische shock), de verschijnselen hiervan kunnen zijn
moeilijk ademen, pijn of spanning op de borst en/of zich duizelig voelen/flauwvallen, erg
jeuken van de huid of bultjes op de huid, zwelling van het gezicht, de lippen, tong en/of keel,
wat kan leiden tot moeilijk slikken, in elkaar zakken
Borstaandoeningen
Vaginale scheurtjes
Gezwollen geslachtsdelen
Onvermogen om alcoholconsumptie te verdragen
Vermagering of gewichtsverlies
Verhoogde eetlust
Fistel
Vochtophoping in een gewricht
Cystes in het gewrichtsslijmvlies (synoviale cysten)
Botbreuken
Afbraak van spiervezels wat leidt tot andere complicaties
Zwelling van de lever, bloeden uit de lever
Nierkanker
Psoriasisachtige huidaandoening
Huidkanker
Bleke huid
Toename van bloedplaatjes of plasmacellen (een type witte bloedcellen) in het bloed
Bloedprop in kleine bloedvaten (trombotische microangiopathie)
Abnormale reactie op bloedtransfusies
Gedeeltelijk of geheel verlies van het gezichtsvermogen
Verminderde zin in seks
Kwijlen
Uitpuilende ogen
Gevoeligheid voor licht
Snel ademen
Rectale pijn
Galstenen
Hernia
Verwondingen
Broze of zwakke nagels
Abnormale eiwitafzettingen in uw vitale organen
102
Coma
Zweren in de darm
Multi-orgaanfalen
Overlijden
De bijwerkingen die u kunt krijgen als u VELCADE krijgt in combinatie met andere geneesmiddelen
voor de behandeling van mantelcellymfoom, worden hieronder vermeld:
Zeer vaak optredende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen)
Longontsteking
Verlies van eetlust
Gevoeligheid, gevoelloosheid, tintelingen of branderige gewaarwording van de huid, of pijn in
de handen of de voeten, als gevolg van aantasting van de zenuwen
Misselijkheid en braken
Diarree
Mondzweren
Obstipatie
Spierpijn, botpijn
Haarverlies en abnormale haartextuur
Vermoeidheid, zich zwak voelen
Koorts
Vaak optredende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen)
Gordelroos (plaatselijk zoals rond de ogen of verspreid over het lichaam)
Infecties met het herpesvirus
Bacteriële infecties en virale infecties
Luchtweginfecties, bronchitis, hoesten met slijm, griepachtige ziekte
Schimmelinfecties
Overgevoeligheid (allergische reactie)
Onvermogen om genoeg insuline aan te maken of resistentie tegen normale insulinegehaltes
Vocht vasthouden
Moeilijk slapen of slaapstoornissen
Verlies van bewustzijn
Veranderd niveau van bewustzijn, verwardheid
Zich duizelig voelen
Versnelde hartslag, hoge bloeddruk, zweten
Abnormaal zien, wazig zien
Hartfalen, hartaanval, pijn in de borst, ongemak in de borst, versnelde of vertraagde hartslag
Hoge of lage bloeddruk
Plotse daling van de bloeddruk bij het opstaan, wat kan leiden tot flauwvallen
Kortademigheid bij inspanning
Hoesten
Hik
Oorsuizen, vervelend gevoel in het oor
Bloeding in uw darmen of maag
Maagzuur
Maagpijn, opgezwollen gevoel
Moeite met slikken
Infectie of ontsteking in de maag en ingewanden
Maagpijn
Een pijnlijke mond of lip, keelpijn
Verandering in de werking van de lever
Jeuken van de huid
Roodheid van de huid
103
Huiduitslag
Spierspasmen
Urineweginfectie
Pijn in de ledematen
Opzwellen van het lichaam zoals rond de ogen en andere delen van het lichaam
Rillen
Roodheid en pijn op de injectieplaats
Algemeen gevoel van ziek zijn
Gewichtsverlies
Gewichtstoename
Soms optredende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen)
Hepatitis
Ernstige allergische reactie (anafylactische reactie), de verschijnselen hiervan kunnen zijn
moeilijk ademen, pijn of spanning op de borst en/of zich duizelig voelen/flauwvallen, erg
jeuken van de huid of bultjes op de huid, zwelling van het gezicht, de lippen, tong en/of keel,
wat kan leiden tot moeilijk slikken, in elkaar zakken
Bewegingsstoornissen, verlamming, zenuwtrekkingen
Draaiduizeligheid (vertigo)
Gehoorverlies, doofheid
Stoornissen die uw longen aantasten waardoor uw lichaam niet genoeg zuurstof krijgt. Sommige
van deze stoornissen omvatten moeilijk ademhalen, ademnood, ademnood zonder lichamelijke
inspanning, oppervlakkige of moeilijke ademhaling of ademhalingsstilstand, piepende
ademhaling
Bloedstolsels in uw longen
Gele verkleuring van de ogen en huid (geelzucht)
Bult in het ooglid (chalazion), rode en gezwollen oogleden
Zelden optredende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen)
Bloedprop in kleine bloedvaten (trombotische microangiopathie)
Ernstige zenuwontsteking, die verlamming en ademhalingsmoeilijkheden kan veroorzaken
(Guillain-Barré-syndroom)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
injectieflacon en de doos na EXP.
Bewaren beneden 30 °C. Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
De gereconstitueerde oplossing moet direct na bereiding worden gebruikt. Als de gereconstitueerde
oplossing niet direct wordt gebruikt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de omstandigheden
voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Het gereconstitueerde product
blijft echter stabiel gedurende 8 uur bij 25 °C bewaard in de originele injectieflacon en/of een spuit,
met een totale bewaartijd voor het gereconstitueerde geneesmiddel die niet langer is dan 8 uur
voorafgaand aan de toediening.
104
VELCADE is uitsluitend voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal
dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is bortezomib. Elke injectieflacon bevat 3,5 mg bortezomib (in
de vorm van een mannitolboronaatester).
-
De andere stoffen in dit middel zijn mannitol (E 421) en stikstof.
Intraveneuze reconstitutie:
Na bereiding bevat 1 ml oplossing voor intraveneuze injectie 1 mg bortezomib.
Subcutane reconstitutie:
Na bereiding bevat 1 ml oplossing voor subcutane injectie 2,5 mg bortezomib.
Hoe ziet VELCADE eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
VELCADE poeder voor oplossing voor injectie is een witte tot gebroken witte massa of poeder.
Elke verpakking van VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie bevat een glazen
injectieflacon van 10 ml met een koningsblauw kapje in een doorzichtige blisterverpakking.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Fabrikant
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Tel/Tél + 32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
България
„Джо½съ½ & Джо½съ½ България” ЕООД
Тел.: +359 2 489 94 00
jjsafety@its.jnj.com
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Tel: +420 227 012 227
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel: +370 5 278 68 88
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Tél/Tel: + 32 14 64 94 11
janssen@jacbe.jnj.com
Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
105
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Tlf: +45 4594 8282
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Tel: +49 2137 955 955
jancil@its.jnj.com
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Tel: +372 617 7410
ee@its.jnj.com
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Tηλ: +30 210 80 90 000
España
Janssen-Cilag, S.A.
Tel: +34 91 722 81 00
contacto@its.jnj.com
France
Janssen-Cilag
Tél: 0 800 25 50 75 / + 33 1 55 00 40 03
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Tel: +385 1 6610 700
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +353 1 800 709 122
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Janssen-Cilag SpA
Tel:800.688.777 / +39 02 2510 1
janssenita@its.jnj.com
Κύπρος
Βαρ½άβας Χατζηπα½αγής Λτδ
Τηλ: +357 22 207 700
Malta
AM MANGION LTD.
Tel: +356 2397 6000
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Tel: + 31 76 711 1111
janssen@jacnl.jnj.com
Norge
Janssen-Cilag AS
Tlf: + 47 24 12 65 00
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Tel:+43 1 610 300
Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel.: + 48 22 237 60 00
Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tel: +351 214 368 600
România
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +40 21 207 1800
Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel. +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Slovenská republika
Johnson & Johnson s.r.o.
Tel: +421 232 408 400
Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy
Puh/Tel: +358 207 531 300
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
Tel: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
106
Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā
Tel: +371 678 93561
lv@its.jnj.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +44 1 494 567 444
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {maand JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
107
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
1.
RECONSTITUTIE VOOR INTRAVENEUZE INJECTIE
Let op: VELCADE is een cytotoxische stof. Daarom moet u bij de verwerking en bereiding
voorzichtig tewerk gaan. Om contact met de huid te voorkomen, wordt het gebruik van handschoenen
en andere beschermende kleding aangeraden.
BIJ DE VERWERKING VAN VELCADE MOET U STRIKT ASEPTISCH TE WERK GAAN,
OMDAT HET MIDDEL GEEN BEWAARMIDDEL BEVAT.
1.1
Bereiding van de injectieflacon met 3,5 mg: voeg voorzichtig 3,5 ml
van een steriele,
9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie toe aan de injectieflacon met het
VELCADE-poeder met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop van de
injectieflacon te verwijderen. Het gevriesdroogde poeder lost in minder dan 2 minuten op.
De concentratie van de bereide oplossing is 1 mg/ml. De oplossing zal helder en kleurloos zijn,
met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De pH van de oplossing hoeft u niet te controleren.
1.2
Vóór de toediening dient de oplossing visueel op vaste deeltjes of verkleuring te worden
onderzocht. Indien verkleuring of vaste deeltjes worden opgemerkt, moet de oplossing worden
vernietigd. Wees er zeker van dat de juiste dosis wordt gegeven voor de
intraveneuze
toedieningsweg (1 mg/ml).
De gereconstitueerde oplossing bevat geen bewaarmiddelen en moet onmiddellijk na bereiding
worden gebruikt. Er werd evenwel fysicochemische stabiliteit aangetoond gedurende 8 uur bij
25°C, indien het product bewaard wordt in de originele injectieflacon en/of een spuit. De totale
bewaartijd voor het gereconstitueerde product mag niet langer zijn dan 8 uur voorafgaand aan
de toediening. Indien het gereconstitueerde product niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de
gebruiker zelf verantwoordelijk voor de bewaartijden en -omstandigheden vóór de toediening.
1.3
Het is niet nodig om het gereconstitueerde geneesmiddel tegen licht te beschermen.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Trek, na oplossing, de juiste hoeveelheid van de gereconstitueerde oplossing op, conform de
berekende dosis gebaseerd op het lichaamsoppervlak van de patiënt.
Bevestig de dosis en de concentratie in de spuit vóór toediening (controleer of de spuit is
gemerkt voor intraveneuze toediening).
Injecteer de oplossing als een intraveneuze bolusinjectie gedurende 3 tot 5 seconden via een
perifere of centraal intraveneuze katheter in een ader.
Spoel de perifere of intraveneuze katheter met een steriele, 9 mg/ml (0,9%)
natriumchlorideoplossing.
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie IS UITSLUITEND VOOR SUBCUTAAN
OF INTRAVENEUS GEBRUIK. Intrathecale toediening heeft geleid tot overlijden.
3.
VERNIETIGING
Een injectieflacon is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik en de oplossing die over is, moet
worden vernietigd.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
108
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Enkel de injectieflacon met 3,5 mg kan subcutaan worden toegediend zoals hieronder beschreven.
1.
RECONSTITUTIE VOOR SUBCUTANE INJECTIE
Let op: VELCADE is een cytotoxische stof. Daarom moet u bij de verwerking en bereiding
voorzichtig tewerk gaan. Om contact met de huid te voorkomen, wordt het gebruik van handschoenen
en andere beschermende kleding aangeraden.
BIJ DE VERWERKING VAN VELCADE MOET U STRIKT ASEPTISCH TE WERK GAAN,
OMDAT HET MIDDEL GEEN BEWAARMIDDEL BEVAT.
1.1
Bereiding van de injectieflacon met 3,5 mg: voeg voorzichtig 1,4 ml
van een steriele,
9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie toe aan de injectieflacon met het
VELCADE-poeder met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop van de
injectieflacon te verwijderen. Het gevriesdroogde poeder lost in minder dan 2 minuten op.
De concentratie van de bereide oplossing is 2,5 mg/ml. De oplossing zal helder en kleurloos
zijn, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De pH van de oplossing hoeft u niet te controleren.
1.2
Vóór de toediening dient de oplossing visueel op vaste deeltjes of verkleuring te worden
onderzocht. Indien verkleuring of vaste deeltjes worden opgemerkt, moet de oplossing worden
vernietigd. Wees er zeker van dat de juiste dosis wordt gegeven voor de
subcutane
toedieningsweg (2,5 mg/ml).
Het gereconstitueerde product bevat geen bewaarmiddelen en moet onmiddellijk na bereiding
worden gebruikt. Er werd evenwel fysicochemische stabiliteit aangetoond gedurende 8 uur bij
25°C, indien het product bewaard wordt in de originele injectieflacon en/of een spuit. De totale
bewaartijd voor het gereconstitueerde product mag niet langer zijn dan 8 uur voorafgaand aan
de toediening. Indien het gereconstitueerde product niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de
gebruiker zelf verantwoordelijk voor de bewaartijden en -omstandigheden vóór de toediening.
1.3
Het is niet nodig om het gereconstitueerde geneesmiddel tegen licht te beschermen.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Trek, na oplossing, de juiste hoeveelheid van de gereconstitueerde oplossing op, conform de
berekende dosis gebaseerd op het lichaamsoppervlak van de patiënt.
Bevestig de dosis en concentratie in de spuit vóór toediening (controleer of de spuit is gemerkt
voor subcutane toediening).
Injecteer de oplossing subcutaan, onder een hoek van 45-90°.
De gereconstitueerde oplossing wordt subcutaan toegediend in de dij (rechts of links) of buik
(rechts of links).
De injectieplaatsen moeten worden afgewisseld voor achtereenvolgende injecties.
Als er lokale reacties op de injectieplaats optreden na een subcutane injectie met VELCADE,
kan ofwel een minder geconcentreerde VELCADE-oplossing (1 mg/ml in plaats van 2,5 mg/ml)
subcutaan worden toegediend of wordt aanbevolen over te schakelen op intraveneuze injectie.
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie IS UITSLUITEND VOOR SUBCUTAAN
OF INTRAVENEUS GEBRUIK. Niet via andere wegen toedienen. Intrathecale toediening heeft
geleid tot overlijden.
109
3.
VERNIETIGING
Een injectieflacon is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik en de oplossing die over is, moet
worden vernietigd.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
110
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 1 mg bortezomib (als mannitolboronaatester).
Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing voor intraveneuze injectie 1 mg bortezomib.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen: zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor injectie.
Witte tot gebroken witte massa of poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
VELCADE als monotherapie of in combinatie met gepegyleerd liposomaal doxorubicine of
dexamethason is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met progressief multipel
myeloom, die minstens 1 eerdere behandeling hebben gehad en die reeds een hematopoëtische
stamceltransplantatie ondergaan hebben of die hiervoor niet in aanmerking komen.
VELCADE in combinatie met melfalan en prednison is geïndiceerd voor de behandeling van
volwassen patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die niet in aanmerking komen voor
een hooggedoseerde chemotherapie met een hematopoëtische stamceltransplantatie.
VELCADE in combinatie met dexamethason, of met dexamethason en thalidomide, is geïndiceerd
voor de inductiebehandeling van volwassen patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom,
die in aanmerking komen voor een hooggedoseerde chemotherapie met een hematopoëtische
stamceltransplantatie.
VELCADE in combinatie met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison is geïndiceerd
voor de behandeling van volwassen patiënten met niet eerder behandeld mantelcellymfoom die niet in
aanmerking komen voor een hematopoëtische stamceltransplantatie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling met VELCADE moet worden geïnitieerd onder toezicht van een arts die ervaring
heeft met behandeling van patiënten met kanker. VELCADE mag echter worden toegediend door een
beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg die ervaring heeft met gebruik van chemotherapeutica.
VELCADE moet worden gereconstitueerd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg (zie
rubriek 6.6).
Dosering bij behandeling van progressief multipel myeloom (patiënten die minstens 1 eerdere
behandeling hebben gehad)
Monotherapie
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie wordt toegediend via een intraveneuze injectie
in de aanbevolen dosering van 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlakte, twee keer per week gedurende twee
weken op de dagen 1, 4, 8 en 11 in een behandelcyclus van 21 dagen. Deze periode van drie weken
Dosisaanpassingen tijdens behandeling en hernieuwde start van de behandeling bij monotherapie
De VELCADE-behandeling moet onderbroken worden als niet-hematologische graad-3-toxiciteit
optreedt of hematologische graad-4-toxiciteit, met uitzondering van neuropathie, zoals hieronder
wordt toegelicht (zie ook rubriek 4.4). Wanneer de symptomen van de toxiciteit zijn verdwenen, mag
weer met de behandeling worden begonnen, zij het met een 25% lagere dosis (1,3 mg/m2 verlaagd tot
1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 verlaagd tot 0,7 mg/m2). Als de toxiciteit niet verdwijnt of als de symptomen bij
de laagste dosis terugkeren, moet worden overwogen met VELCADE te stoppen, tenzij het voordeel
van de behandeling duidelijk opweegt tegen het risico.
Neuropathische pijn en/of perifere neuropathie
Patiënten die bortezomib-gerelateerde neuropathische pijn en/of perifere neuropathie krijgen, moeten
worden behandeld zoals aangegeven in tabel 1 (zie rubriek 4.4). Patiënten met reeds bestaande,
ernstige neuropathie mogen alleen met VELCADE worden behandeld na zorgvuldige afweging van
het risico en de te verwachten voordelen.
Tabel 1:
Aanbevolen* doseringsaanpassingen voor bortezomib-gerelateerde neuropathie
Ernst van de neuropathie
Aanpassing van de dosering
Graad 1 (asymptomatisch; uitval van
Geen
diepepeesreflexen of paresthesie) zonder pijn of
functieverlies
Graad 1 met pijn of graad 2 (matige symptomen, Verlaag VELCADE tot 1,0 mg/m2
die instrumentele activiteiten van het dagelijks
of
leven (ADL) beperken**)
Verander het behandelschema van VELCADE
in 1,3 mg/m2 eenmaal per week
Graad 2 met pijn of graad 3 (ernstige
Onderbreek de VELCADE-behandeling tot de
symptomen, die de zelfverzorgende ADL
symptomen van de toxiciteit zijn verdwenen. Als
beperken***)
de toxiciteit is verdwenen, opnieuw beginnen
met de VELCADE-behandeling, waarbij de
dosis verlaagd wordt tot 0,7 mg/m2 één keer per
week.
Graad 4 (levensbedreigende gevolgen; dringend
Stoppen met VELCADE
interventie aangewezen)
en/of ernstige autonome neuropathie
*
Op basis van doseringsaanpassingen tijdens Fase II- en III-studies bij multipel myeloom en postmarketingervaring.
Gradering gebaseerd op de NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0.
** Instrumentele ADL (activities of daily living): betreft bereiden van maaltijden, naar de winkel gaan voor
levensmiddelen of kleding, telefoon gebruiken, geldzaken beheren, enz.;
*** Zelfverzorgende ADL: betreft zich wassen, aan- en uitkleden, zelf eten, naar het toilet gaan, geneesmiddelen innemen
en niet bedlegerig zijn.
Combinatietherapie met gepegyleerd liposomaal doxorubicine
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie wordt toegediend via een intraveneuze injectie
in de aanbevolen dosering van 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlakte, twee keer per week gedurende twee
weken op de dagen 1, 4, 8 en 11 in een behandelcyclus van 21 dagen. Deze periode van drie weken
wordt beschouwd als één behandelcyclus. Tussen opeenvolgende doses van VELCADE moet
minstens 72 uur zitten.
Gepegyleerd liposomaal doxorubicine wordt op dag 4 van de VELCADE-behandelcyclus toegediend
na de VELCADE-injectie via een 1 uur durend intraveneus infuus, in een dosis van 30 mg/m².
Van deze combinatietherapie kunnen maximaal 8 cycli worden toegediend, zo lang de patiënt geen
progressie vertoont en de behandeling verdraagt. Patiënten die een complete respons bereiken, kunnen
de behandeling gedurende minstens 2 cycli na de eerste tekenen van complete respons voortzetten,
zelfs als dit meer dan 8 cycli vereist. Patiënten bij wie de paraproteïnespiegels na 8 cycli blijven dalen
Voor bijkomende informatie met betrekking tot gepegyleerd liposomaal doxorubicine, zie de
betreffende Samenvatting van de Productkenmerken.
Combinatie met dexamethason
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie wordt toegediend via een intraveneuze injectie
in de aanbevolen dosering van 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlakte, twee keer per week gedurende twee
weken op de dagen 1, 4, 8 en 11 in een behandelcyclus van 21 dagen. Deze periode van drie weken
wordt beschouwd als één behandelcyclus. Tussen opeenvolgende doses van VELCADE moet
minstens 72 uur zitten.
Dexamethason wordt oraal toegediend in een dosis van 20 mg op de dagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12
van de VELCADE behandelcyclus.
Patiënten die na 4 cycli van deze combinatietherapie een respons of stabiliteit bereiken, kunnen
dezelfde combinatie blijven ontvangen gedurende maximaal 4 extra cycli.
Voor bijkomende informatie met betrekking tot dexamethason, zie de betreffende Samenvatting van
de Productkenmerken.
Dosisaanpassingen voor combinatietherapie voor patiënten met progressief multipel myeloom
Volg voor dosisaanpassingen van VELCADE voor combinatietherapie de richtlijnen voor
dosisaanpassing beschreven onder monotherapie hierboven.
Dosering bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die niet in aanmerking komen
voor een hematopoëtische stamceltransplantatie
Combinatietherapie met melfalan en prednison
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie wordt toegediend via intraveneuze injectie in
combinatie met oraal melfalan en oraal prednison, zoals getoond in tabel 2. Een periode van 6 weken
wordt beschouwd als een behandelcyclus. In cycli 1-4 wordt VELCADE tweemaal per week
toegediend op de dagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 en 32. In cycli 5-9 wordt VELCADE éénmaal per week
toegediend op de dagen 1, 8, 22 en 29. Tussen opeenvolgende doses van VELCADE moet minstens
72 uur zitten. Melfalan en prednison dienen beide oraal te worden gegeven op de dagen 1, 2, 3 en
4 van de eerste week van elke VELCADE-behandelcyclus.
Er worden negen cycli van deze combinatiebehandeling toegediend.
Tabel 2:
Aanbevolen doseringsschema van VELCADE in combinatie met melfalan en prednison
VELCADE tweemaal per week (cycli 1-4)
Week
1
2
3
4
5
6
Vc
Dag
--
--
Dag Dag Dag
rust-
Dag Dag Dag Dag rustperiode
(1,3 mg/m2)
1
4
8
11
periode
22
25
29
32
M (9 mg/m2)
Dag Dag Dag Dag
--
--
rust-
--
--
--
--
rustperiode
P (60 mg/m2)
1
2
3
4
periode
Eénmaal per week VELCADE (cycli 5-9)
Week
1
2
3
4
5
6
Vc
Dag
--
--
--
Dag 8
rust-
Dag 22
Dag 29
rustperiode
(1,3 mg/m2)
1
periode
M (9 mg/m2)
Dag Dag Dag Dag
--
rust-
--
--
rustperiode
P (60 mg/m2)
1
2
3
4
periode
Vc = VELCADE; M = melfalan, P = prednison
Dosisaanpassingen tijdens behandeling en opnieuw starten van de behandeling voor
combinatietherapie met melfalan en prednison
Vóór het begin van een nieuwe behandelcyclus:
het aantal plaatjes moet 70 x 109/l en het absolute aantal neutrofielen moet 1,0 x 109/l zijn
de niet-hematologische toxiciteit moet verminderd zijn tot graad 1 of baseline.
Wijziging van de dosering in opeenvolgende cycli van VELCADE-therapie in combinatie
met melfalan en prednison
Toxiciteit
Wijziging van de dosering of uitstel van de
toediening
Hematologische toxiciteit in een cyclus:
Indien langdurige neutropenie of
Overweeg vermindering van de dosis melfalan
trombocytopenie van graad 4 of
met 25% in de volgende cyclus.
trombocytopenie met bloeding werd
waargenomen in de vorige cyclus
Indien aantal plaatjes 30 x 109/l of
De VELCADE-behandeling moet onderbroken
ANC 0,75 x 109/l op een dag waarop
worden.
VELCADE wordt toegediend (behalve
dag 1)
Indien verschillende dosissen van
De dosis VELCADE moet verminderd worden
VELCADE in een cyclus achterwege
met één dosisniveau (van 1,3 mg/m2 tot
blijven ( 3 dosissen bij toediening
1 mg/m2, of van 1 mg/m2 tot 0,7 mg/m2)
tweemaal per week of 2 dosissen bij
toediening éénmaal per week)
De behandeling met VELCADE moet
Niet-hematologische toxiciteit van graad 3
onderbroken worden tot de symptomen of de
toxiciteit verminderd zijn tot graad 1 of baseline.
VELCADE mag dan opnieuw toegediend
worden met één niveau van dosisvermindering
(van 1,3 mg/m2 tot 1 mg/m2, of van 1 mg/m2 tot
0,7 mg/m2). Bij VELCADE-gerelateerde
neuropathische pijn en/of perifere neuropathie,
moet de dosis VELCADE onderbroken en/of
gewijzigd worden zoals aangegeven in tabel 1.
Voor bijkomende informatie met betrekking tot melfalan en prednison, zie de betreffende
Samenvatting van de Productkenmerken.
Dosering bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die in aanmerking komen voor
een hematopoëtische stamceltransplantatie (inductiebehandeling)
Combinatietherapie met dexamethason
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie wordt toegediend via een intraveneuze injectie
in de aanbevolen dosering van 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlakte, twee keer per week gedurende twee
weken op de dagen 1, 4, 8 en 11 in een behandelcyclus van 21 dagen. Deze periode van drie weken
wordt beschouwd als één behandelcyclus. Tussen opeenvolgende doses van VELCADE moet
minstens 72 uur zitten.
Dexamethason wordt oraal toegediend in een dosis van 40 mg op de dagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 en 11
van de VELCADE-behandelcyclus.
Er worden vier behandelcycli van deze combinatietherapie toegediend.
Combinatietherapie met dexamethason en thalidomide
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie wordt toegediend via een intraveneuze injectie
in de aanbevolen dosering van 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlakte, twee keer per week gedurende twee
weken op de dagen 1, 4, 8 en 11 in een behandelcyclus van 28 dagen. Deze periode van vier weken
wordt beschouwd als één behandelcyclus. Tussen opeenvolgende doses van VELCADE moet
minstens 72 uur zitten.
Dexamethason wordt oraal toegediend in een dosis van 40 mg op de dagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 en 11
van de VELCADE-behandelcyclus.
Thalidomide wordt oraal toegediend in een dosering van 50 mg per dag op de dagen 1-14 en als het
wordt verdragen, wordt de dosis daarna verhoogd tot 100 mg per dag op de dagen 15-28. Vervolgens
kan het verder worden verhoogd tot 200 mg per dag van cyclus 2 (zie tabel 4).
Tabel 4:
Dosering van combinatietherapie met VELCADE bij patiënten met een niet eerder
behandeld multipel myeloom die in aanmerking komen voor een hematopoëtische
stamceltransplantatie.
Vc+ Dx
Cycli 1 tot en met 4
Week
1
2
3
Vc (1,3 mg/m2)
Dag 1, 4
Dag 8, 11
Rustperiode
Dx 40 mg
Dag 1, 2, 3, 4
Dag 8, 9, 10, 11
-
Vc+Dx+T
Cyclus 1
Week
1
2
3
4
Vc (1,3 mg/m2)
Dag 1, 4
Dag 8, 11
Rustperiode
Rustperiode
T 50 mg
Dagelijks
Dagelijks
- - T 100 mga
- - Dagelijks
Dagelijks
Dx 40 mg
Dag 1, 2, 3, 4
Dag 8, 9, 10, 11
- -
Cycli 2 tot en met 4b
Vc (1,3 mg/m2)
Dag 1, 4
Dag 8, 11
Rustperiode
Rustperiode
T 200 mga
Dagelijks
Dagelijks
Dagelijks
Dagelijks
Dx 40 mg
Dag 1, 2, 3, 4
Dag 8, 9, 10, 11
- - Vc = VELCADE; Dx = dexamethason; T = thalidomide
a
De dosis thalidomide wordt alleen verhoogd tot 100 mg vanaf week 3 van cyclus 1 indien 50 mg wordt verdragen en
tot 200 mg vanaf cyclus 2 indien 100 mg wordt verdragen.
b
Tot 6 cycli kunnen worden gegeven aan patiënten die ten minste een partiële respons bereiken na 4 cycli.
Dosisaanpassingen bij patiënten die in aanmerking komen voor een transplantatie
Voor dosisaanpassingen van VELCADE dienen de richtlijnen voor dosisaanpassing te worden
gevolgd die zijn beschreven voor monotherapie.
Als VELCADE wordt gegeven in combinatie met andere chemotherapeutica, dienen bovendien
geschikte dosisverlagingen voor deze middelen overwogen te worden in het geval van toxiciteit,
overeenkomstig de aanbevelingen in de Samenvatting van de Productkenmerken.
Dosering voor patiënten met niet eerder behandeld mantelcellymfoom (MCL)
Combinatietherapie met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison (VcR-CAP)
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie wordt toegediend via een intraveneuze injectie
in de aanbevolen dosering van 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlakte, twee keer per week gedurende twee
weken op de dagen 1, 4, 8 en 11, gevolgd door een rustperiode van 10 dagen van dag 12 t/m dag 21.
Deze periode van drie weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Zes cycli met VELCADE
worden aanbevolen, hoewel voor patiënten met een respons die voor het eerst in cyclus 6 werd
vastgesteld, twee bijkomende cycli met VELCADE kunnen worden gegeven. Tussen opeenvolgende
doses van VELCADE moet minstens 72 uur zitten.
De volgende geneesmiddelen worden toegediend op dag 1 van elke behandelcyclus van 3 weken met
VELCADE in de vorm van intraveneuze infusen: rituximab in een dosis van 375 mg/m2,
cyclofosfamide in een dosis van 750 mg/m2 en doxorubicine in een dosis van 50 mg/m2.
Prednison wordt oraal toegediend in een dosis van 100 mg/m2 op de dagen 1, 2, 3, 4 en 5 van elke
behandelcyclus met VELCADE.
Dosisaanpassingen tijdens behandeling voor patiënten met niet eerder behandeld mantelcellymfoom
Vóór het begin van een nieuwe behandelcyclus:
het aantal bloedplaatjes moet 100.000 cellen/µl en het absolute aantal neutrofielen (ANC)
moet 1.500 cellen/µl zijn
het aantal bloedplaatjes moet 75.000 cellen/l zijn bij patiënten met beenmerginfiltratie of
miltsekwestratie
hemoglobine 8 g/dl
niet-hematologische toxiciteiten moeten verminderd zijn tot graad 1 of tot baseline.
Tabel 5:
Dosisaanpassingen tijdens behandeling voor patiënten met niet eerder behandeld
mantelcellymfoom
Toxiciteit
Wijziging van de dosering of uitstel van de
toediening
Hematologische toxiciteit
Neutropenie van graad 3 met koorts,
VELCADE-behandeling moet gedurende
neutropenie van graad 4 die langer dan
maximaal 2 weken onderbroken worden tot de
7 dagen duurt, aantal bloedplaatjes
patiënt een ANC heeft van 750 cellen/l en
< 10.000 cellen/l
een aantal bloedplaatjes van 25.000 cellen/l.
Als, na het uitstel van VELCADE, de
toxiciteit niet is verdwenen, zoals
hierboven gedefinieerd, moet met
VELCADE worden gestopt.
Als de toxiciteit is verdwenen, d.w.z. de
patiënt heeft een ANC van 750 cellen/l
en een aantal bloedplaatjes van
25.000 cellen/l, dan kan opnieuw
worden gestart met VELCADE in een
dosis die verminderd is met één
dosisniveau (van 1,3 mg/m2 tot 1 mg/m2,
of van 1 mg/m2 tot 0,7 mg/m2).
Indien aantal bloedplaatjes
De VELCADE-behandeling moet onderbroken
< 25.000 cellen/µl of ANC
worden.
< 750 cellen/µl op een dag waarop
VELCADE wordt toegediend (behalve
dag 1 van elke cyclus)
Niet-hematologische toxiciteiten van graad 3
De behandeling met VELCADE moet
waarvan geacht wordt dat ze verband houden
onderbroken worden tot de symptomen van de
met VELCADE
toxiciteit verminderd zijn tot graad 2 of lager.
VELCADE mag dan opnieuw toegediend
worden met één niveau van dosisvermindering
(van 1,3 mg/m2 tot 1 mg/m2, of van 1 mg/m2 tot
0,7 mg/m2). Bij VELCADE-gerelateerde
neuropathische pijn en/of perifere neuropathie,
moet VELCADE onderbroken en/of gewijzigd
worden zoals aangegeven in tabel 1.
Als VELCADE wordt gegeven in combinatie met andere chemotherapeutica, dienen bovendien
geschikte dosisverlagingen voor deze geneesmiddelen overwogen te worden in het geval van
toxiciteit, overeenkomstig de aanbevelingen in de betreffende Samenvattingen van de
Productkenmerken.
Speciale populaties
Ouderen
Er zijn geen gegevens die erop wijzen dat bij patiënten ouder dan 65 jaar met multipel myeloom of
met mantelcellymfoom dosisaanpassingen nodig zijn.
Er zijn geen studies naar het gebruik van VELCADE bij oudere patiënten met niet eerder behandeld
multipel myeloom, die in aanmerking komen voor hooggedoseerde chemotherapie met een
Leverinsufficiëntie
Voor patiënten met lichte leverinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast en deze patiënten
dienen met de aanbevolen dosering te worden behandeld. Patiënten met matige of ernstige
leverinsufficiëntie dienen met VELCADE te starten in een verlaagde dosis van 0,7 mg/m2 per injectie
tijdens de eerste behandelcyclus. Vervolgens kan een dosisverhoging tot 1,0 mg/m2 of een verdere
dosisverlaging tot 0,5 mg/m2 worden overwogen, afhankelijk van de tolerantie bij de patiënt (zie
tabel 6 en de rubrieken 4.4 en 5.2).
Tabel 6:
Aanbevolen aanpassing van de startdosis van VELCADE bij patiënten met
leverinsufficiëntie
Graad van
Bilirubineconcentratie
SGOT
Aanpassing van de startdosis
lever-
(ASAT)-
insufficiëntie*
waarde
1,0x ULN
> ULN
Geen
Licht
> 1,0x1,5x ULN
Elke
Geen
Matig
> 1,5x3x ULN
Elke
Verlaag VELCADE tot 0,7 mg/m2 in
Ernstig
> 3x ULN
Elke
de eerste behandelcyclus. Overweeg
de dosis te verhogen tot 1,0 mg/m2
of verder te verlagen tot 0,5 mg/m2
in de volgende cycli, afhankelijk van
de tolerantie bij de patiënt.
Afkortingen: SGOT = Serum-glutamaat-oxaalacetaat-transaminase;
ASAT = aspartaataminotransferase; ULN = bovengrens van de normaalwaarde (upper limit of the normal range).
*
Gebaseerd op de NCI Organ Dysfunction Working Group classificatie voor het categoriseren van leverinsufficiëntie
(licht, matig, ernstig).
Nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van bortezomib wordt niet beïnvloed bij patiënten met een lichte tot matige
nierinsufficiëntie (creatinineklaring [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m2); derhalve zijn dosisaanpassingen
niet nodig voor deze patiënten. Het is onbekend of de farmacokinetiek van bortezomib wordt
beïnvloed bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die geen dialyse ondergaan
(CrCL < 20 ml/min/1,73 m2). Aangezien dialyse de concentraties van bortezomib kan verlagen, dient
VELCADE na de dialyse te worden toegediend (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en de werkzaamheid van VELCADE bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet
vastgesteld (zie de rubrieken 5.1 en 5.2). De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in
rubriek 5.1, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie is uitsluitend beschikbaar voor intraveneuze
toediening.
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie is beschikbaar voor intraveneuze of subcutane
toediening.
VELCADE mag niet via andere wegen worden toegediend. Intrathecale toediening heeft geleid tot
overlijden.
Als VELCADE wordt gegeven in combinatie met andere geneesmiddelen, raadpleeg dan de
Samenvatting van de Productkenmerken van deze producten voor instructies over toediening.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor borium of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
Acute diffuse infiltratieve pulmonale en pericardiale aandoening.
Als VELCADE in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gegeven, raadpleeg dan de
Samenvatting van de Productkenmerken van die geneesmiddelen voor additionele contra-indicaties.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Als VELCADE in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gegeven, dient de Samenvatting van
de Productkenmerken van die andere geneesmiddelen te worden geraadpleegd voordat een
behandeling met VELCADE wordt gestart. Als thalidomide wordt gebruikt, zijn speciale aandacht
voor testen op zwangerschap en preventiemaatregelen vereist (zie rubriek 4.6).
Intrathecale toediening
Er zijn fatale gevallen geweest van onopzettelijke intrathecale toediening van VELCADE.
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie is uitsluitend voor intraveneus gebruik, terwijl
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie voor intraveneus of subcutaan gebruik is.
VELCADE mag niet intrathecaal toegediend worden.
Gastro-intestinale toxiciteit
Gastro-intestinale toxiciteit, waaronder nausea, diarree, braken en obstipatie, komen zeer vaak voor
tijdens behandeling met VELCADE. Gevallen van ileus zijn soms gemeld (zie rubriek 4.8). Daarom
dienen patiënten die last hebben van obstipatie nauwgezet gecontroleerd te worden.
Hematologische toxiciteit
De VELCADE-behandeling gaat zeer vaak gepaard met hematologische toxiciteit (trombocytopenie,
neutropenie en anemie). In studies bij patiënten met recidiverend multipel myeloom die met
VELCADE werden behandeld en bij patiënten met niet eerder behandeld MCL die met VELCADE
werden behandeld in combinatie met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison
(VcR-CAP) was voorbijgaande trombocytopenie een van de vaakst optredende hematologische
toxiciteiten. Het aantal bloedplaatjes was het laagst op dag 11 van elke cyclus van de
VELCADE-behandeling en herstelde doorgaans tot baseline tegen de volgende cyclus. Er waren geen
aanwijzingen voor cumulatieve trombocytopenie. De laagst gemeten waarde voor het aantal
bloedplaatjes was gemiddeld ongeveer 40% van baseline in de studies met monotherapie bij multipel
myeloom en 50% in de studie bij MCL. Bij patiënten met gevorderd myeloom was de ernst van de
trombocytopenie gerelateerd aan het aantal bloedplaatjes vóór de behandeling: bij een initiële
bloedplaatjestelling van < 75.000/µl had 90% van de 21 patiënten een telling van 25.000/µl tijdens
de studie, inclusief 14% < 10.000/µl; in tegenstelling daarmee had slechts 14% van de 309 patiënten
tijdens de studie een telling van 25.000/µl, bij een initiële bloedplaatjestelling van > 75.000/µl.
Bij patiënten met MCL (studie LYM-3002) was er een hogere incidentie (56,7% versus 5,8%) van
trombocytopenie van graad 3 in de VELCADE-behandelgroep (VcR-CAP) in vergelijking met de
niet-VELCADE-behandelgroep (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison
[R-CHOP]). De twee behandelgroepen waren vergelijkbaar met betrekking tot de totale incidentie van
Gastro-intestinale hemorragie en intracerebrale hemorragie zijn gemeld in verband met de
VELCADE-behandeling. Daarom moet vóór elke dosis VELCADE het aantal bloedplaatjes worden
bepaald. Als het aantal bloedplaatjes lager is dan 25.000/l of, in het geval van een combinatie met
melfalan en prednison, als het aantal bloedplaatjes lager of gelijk is aan 30.000/l, moet de
behandeling met VELCADE onderbroken worden (zie rubriek 4.2). Het potentiële voordeel van de
behandeling moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de risico's, in het bijzonder in geval van
matige tot ernstige trombocytopenie en risicofactoren voor bloedingen.
Tijdens de behandeling met VELCADE dient regelmatig het volledige bloedbeeld gecontroleerd te
worden, met differentiële telling, en inclusief bloedplaatjestellingen. Een bloedplaatjestransfusie moet
overwogen worden indien die klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met MCL werd voorbijgaande neutropenie waargenomen die omkeerbaar was tussen
twee cycli. Er waren geen aanwijzingen voor cumulatieve neutropenie. Het aantal neutrofielen was het
laagst op dag 11 van elke cyclus van de VELCADE-behandeling en herstelde doorgaans tot baseline
tegen de volgende cyclus. In studie LYM-3002 werd ondersteuning gegeven met koloniestimulerende
factor aan 78% van de patiënten in de VcR-CAP-groep en 61% van de patiënten in de R-CHOP-groep.
Aangezien patiënten met neutropenie een groter risico lopen op infecties, moeten ze worden
gecontroleerd op klachten en symptomen van infectie, en onmiddellijk worden behandeld.
Granulocyten-koloniestimulerende factoren kunnen worden toegediend voor een hematologische
toxiciteit in overeenstemming met de lokale standaardpraktijk. Profylactisch gebruik van
granulocyten-koloniestimulerende factoren dient overwogen te worden in geval van herhaald uitstel
van cyclische toediening (zie rubriek 4.2).
Reactivatie van het herpes zoster virus
Bij patiënten die worden behandeld met VELCADE wordt antivirale profylaxe aanbevolen.
In de Fase III-studie bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom was de totale incidentie
van herpes zoster-reactivatie groter bij patiënten behandeld met VELCADE+melfalan+prednison dan
bij patiënten behandeld met melfalan+prednison (respectievelijk 14% versus 4%).
Bij patiënten met MCL (studie LYM-3002) was de incidentie van herpes zoster-infectie 6,7% in de
VcR-CAP-groep en 1,2% in de R-CHOP-groep (zie rubriek 4.8).
Reactivatie van en infectie met het hepatitis B-virus (HBV)
Wanneer rituximab wordt gebruikt in combinatie met VELCADE, moet altijd een screening op HBV
plaatsvinden bij patiënten die een risico lopen op infectie met HBV voordat een behandeling wordt
gestart. Dragers van hepatitis B en patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis B moeten
nauwgezet worden gecontroleerd op klinische en laboratoriumaanwijzingen van actieve HBV-infectie
tijdens en na een combinatietherapie van rituximab met VELCADE. Antivirale profylaxe moet
worden overwogen. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van rituximab voor
bijkomende informatie.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
Bij patiënten die werden behandeld met VELCADE zijn zeer zeldzame gevallen gemeld van een
infectie met het John Cunningham (JC) virus, leidend tot PML en overlijden. Het is niet bekend of er
een oorzakelijk verband met de behandeling is. Patiënten bij wie PML werd vastgesteld, waren eerder
of gelijktijdig behandeld met immunosuppressieve therapie. De meeste gevallen van PML werden
vastgesteld binnen 12 maanden na de eerste toediening van VELCADE. Als onderdeel van de
differentiaaldiagnose van problemen met het centrale zenuwstelsel dienen patiënten op gezette tijden
gecontroleerd te worden op nieuwe of verergerende neurologische symptomen of klachten die kunnen
wijzen op PML. Als PML wordt vermoed, dienen patiënten naar een PML-specialist te worden
verwezen en moeten de juiste diagnostische maatregelen voor PML worden genomen. Stop met
VELCADE wanneer PML wordt gediagnosticeerd.
Aanbevolen wordt om patiënten zorgvuldig te controleren op symptomen van neuropathie, zoals een
branderig gevoel, hyperesthesie, hypo-esthesie, paresthesie, onaangenaam gevoel, neuropathische pijn
of zwakte.
Patiënten met nieuwe of verergerde perifere neuropathie moeten een neurologisch onderzoek
ondergaan en het kan nodig zijn de dosis of het toedieningsschema van VELCADE te veranderen (zie
rubriek 4.2). Neuropathie werd behandeld met ondersteunende zorg en andere therapieën.
Vroegtijdig en regelmatig controleren op symptomen van neuropathie ontstaan tijdens de behandeling,
door middel van neurologische evaluatie, dient te worden overwogen bij patiënten die VELCADE
krijgen in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met neuropathie
(bijvoorbeeld thalidomide) en een geschikte dosisverlaging of beëindiging van de behandeling dient te
worden overwogen.
Naast perifere neuropathie kan ook autonome neuropathie bijdragen aan sommige bijwerkingen, zoals
houdingsafhankelijke hypotensie en ernstige obstipatie met ileus. Er is slechts weinig informatie
beschikbaar over autonome neuropathie en de bijdrage ervan aan deze bijwerkingen.
Epileptische aanvallen
Epileptische aanvallen werden soms gerapporteerd bij patiënten die geen voorgeschiedenis hadden van
zulke aanvallen of van epilepsie. Speciale voorzorgen zijn daarom vereist wanneer men patiënten
behandelt met een risicofactor voor epileptische aanvallen.
Hypotensie
VELCADE-behandeling is vaak in verband gebracht met orthostatische/houdingsafhankelijke
hypotensie. De meeste bijwerkingen zijn mild tot matig ernstig van aard en worden tijdens de hele
behandeling gezien. Patiënten die op VELCADE (intraveneus geïnjecteerd) orthostatische hypotensie
ontwikkelden, hadden vóór de behandeling met VELCADE geen tekenen van orthostatische
hypotensie. De meeste patiënten moesten worden behandeld voor hun orthostatische hypotensie. Bij
een minderheid van de patiënten met orthostatische hypotensie kwamen syncope-achtige voorvallen
voor. Orthostatische/houdingsafhankelijke hypotensie was niet acuut gerelateerd aan de bolusinfusie
van VELCADE. Het mechanisme van deze voorvallen is niet bekend, hoewel autonome neuropathie
mogelijk een van de componenten is. De autonome neuropathie kan samenhangen met bortezomib of
bortezomib verergert wellicht een onderliggende aandoening, zoals diabetische neuropathie of
neuropathie ten gevolge van amyloïdose. Voorzichtigheid is geboden bij behandeling van patiënten
met syncope in de voorgeschiedenis en die geneesmiddelen krijgen toegediend die bekend staan om
hun relatie met hypotensie of van patiënten die gedehydrateerd zijn vanwege recidiverende diarree of
braken. De behandeling van orthostatische/houdingsafhankelijke hypotensie kan bestaan uit
aanpassing van de antihypertensieve medicatie, rehydratie of toediening van mineraalcorticosteroïden
en/of sympathicomimetica. De patiënten dienen medisch advies in te winnen als ze symptomen
ontwikkelen als duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd of syncope.
Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES)
Er zijn meldingen geweest van PRES bij patiënten die VELCADE toegediend kregen. PRES is een
zeldzame, vaak reversibele, zich snel ontwikkelende neurologische aandoening, die zich kan uiten
door convulsies, hypertensie, hoofdpijn, lethargie, verwardheid, blindheid en andere visuele en
neurologische stoornissen. Beeldvormend onderzoek van de hersenen, bij voorkeur Magnetic
Resonance Imaging (MRI), wordt gebruikt om de diagnose te bevestigen. Bij patiënten die PRES
ontwikkelen, dient de behandeling met VELCADE te worden gestopt.
Elektrocardiografische onderzoeken
Er werden geïsoleerde gevallen van QT-intervalverlenging waargenomen in klinische studies. Hierbij
werd geen oorzakelijk verband aangetoond.
Longaandoeningen
Zelden werd acute, diffuse longziekte met infiltraten van onbekende etiologie zoals pneumonitis,
interstitiële pneumonie, longinfiltratie en acute respiratory distress syndrome (ARDS) gemeld bij
patiënten die behandeld werden met VELCADE (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen verliep de
longziekte fataal. Radiografie van de thorax vóór de behandeling wordt aanbevolen om te dienen als
vergelijkingsbasis (baseline) voor mogelijke pulmonale veranderingen na de behandeling.
In het geval van nieuwe of verergering van symptomen van longaandoeningen (bijv. hoesten,
dyspneu) dient direct een diagnostische evaluatie plaats te vinden en dienen de patiënten op een
geschikte wijze behandeld te worden. De risico-batenverhouding moet worden afgewogen voordat de
behandeling met VELCADE wordt voortgezet.
In een klinische studie stierven twee patiënten (van de 2) aan het begin van de behandeling aan ARDS;
de studie werd gestopt. Deze patiënten kregen een hoge dosis cytarabine (2 g/m2 per dag) via een
continu infuus met daunorubicine en VELCADE gedurende 24 uur voor recidiverende acute myeloïde
leukemie. Daarom wordt dit specifieke behandelingsschema met gelijktijdige toediening van een hoge
dosis cytarabine (2 g/m2 per dag) via een continu infuus gedurende 24 uur niet aanbevolen.
Nierinsufficiëntie
Renale complicaties komen vaak voor bij patiënten met multipel myeloom. Patiënten met
nierinsufficiëntie moeten nauwkeurig worden gevolgd (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Leverinsufficiëntie
Bortezomib wordt gemetaboliseerd door leverenzymen. Bij patiënten met matige of ernstige
leverinsufficiëntie is de blootstelling aan bortezomib verhoogd. Deze patiënten dienen met VELCADE
te worden behandeld in verlaagde doses en nauwgezet te worden gecontroleerd op toxiciteit (zie de
rubrieken 4.2 en 5.2).
Leverreacties
Zeldzame gevallen van leverfalen werden gerapporteerd bij patiënten met ernstige medische
aandoeningen en die gelijktijdig VELCADE en andere geneesmiddelen kregen. Andere gemelde
leverreacties zijn een verhoging van de leverenzymen, hyperbilirubinemie, en hepatitis. Deze
wijzigingen kunnen reversibel zijn na het stoppen van de behandeling met bortezomib (zie
rubriek 4.8).
Tumorlysissyndroom
Omdat bortezomib een cytotoxisch middel is en snel maligne plasmacellen en MCL-cellen kan doden,
kunnen complicaties door het tumorlysissyndroom optreden. De risicopatiënten zijn zij die voor de
behandeling een hoge tumorlast hebben. Deze patiënten dienen nauwgezet gevolgd te worden en
gepaste voorzorgsmaatregelen dienen genomen te worden.
Gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
Patiënten die bortezomib toegediend krijgen in combinatie met krachtige CYP3A4-remmers moeten
zorgvuldig gevolgd worden. Voorzichtigheid is geboden wanneer bortezomib wordt gecombineerd
met CYP3A4- of CYP2C19-substraten (zie rubriek 4.5).
Mogelijk immuuncomplex-gemedieerde reacties
Mogelijk immuuncomplex-gemedieerde reacties, zoals serumziekteachtige reactie, polyartritis met
huiduitslag en proliferatieve glomerulonefritis werden soms gerapporteerd. De behandeling met
bortezomib dient te worden stopgezet, indien ernstige reacties zich voordoen.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Uit in-vitrostudies is gebleken dat bortezomib een zwakke remmer is van de cytochroom-P450
(CYP)-iso-enzymen 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4. Op basis van de beperkte bijdrage (7%) van
CYP2D6 aan het metabolisme van bortezomib is het niet aannemelijk dat het fenotype dat
CYP2D6 slecht metaboliseert, invloed heeft op de totale beschikbaarheid van bortezomib.
Een geneesmiddelinteractiestudie waarbij het effect van ketoconazol, een krachtige CYP3A4-remmer,
op de farmacokinetiek van bortezomib (intraveneus geïnjecteerd) werd geëvalueerd, toonde een
stijging in gemiddelde blootstelling (AUC) aan bortezomib aan van 35% (BI90% [1,032 tot 1,772])
gebaseerd op gegevens van 12 patiënten. Daarom moeten patiënten die bortezomib toegediend krijgen
in combinatie met krachtige CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, ritonavir) nauwgezet worden
gecontroleerd.
In een geneesmiddelinteractiestudie waarbij het effect van omeprazol, een krachtige
CYP2C19-remmer, op de farmacokinetiek van bortezomib (intraveneus geïnjecteerd) werd
geëvalueerd, werd geen significant effect op de farmacokinetiek van bortezomib vastgesteld gebaseerd
op gegevens van 17 patiënten.
Een geneesmiddelinteractiestudie waarbij het effect van rifampicine, een krachtige CYP3A4-inductor,
op de farmacokinetiek van bortezomib (intraveneus geïnjecteerd) werd geëvalueerd, toonde een daling
in gemiddelde blootstelling (AUC) aan bortezomib aan van 45% gebaseerd op gegevens van
6 patiënten. Het gelijktijdig gebruik van bortezomib met krachtige CYP3A4-inductoren (bijvoorbeeld
rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en sint-janskruid) wordt daarom niet aanbevolen,
aangezien de werkzaamheid kan verminderen.
In dezelfde geneesmiddelinteractiestudie werd het effect van dexamethason, een zwakkere
CYP3A4-inductor, op de farmacokinetiek van bortezomib (intraveneus geïnjecteerd) geëvalueerd. Er
was geen significant effect op de farmacokinetiek van bortezomib op basis van gegevens van
7 patiënten.
Een geneesmiddelinteractiestudie naar het effect van melfalan-prednison op de farmacokinetiek van
bortezomib (intraveneus geïnjecteerd) toonde een toename van de gemiddelde AUC van bortezomib
van 17% op basis van gegevens van 21 patiënten. Dit wordt niet als klinisch relevant beschouwd.
Tijdens klinische onderzoeken zijn hypoglykemie en hyperglykemie respectievelijk soms en vaak
gemeld bij diabetische patiënten die orale antidiabetica kregen. Bij patiënten op orale antidiabetica die
met VELCADE worden behandeld, moet de bloedglucosespiegel nauwgezet worden gecontroleerd en
de dosering van de antidiabetische medicatie eventueel worden aangepast.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Mannelijke patiënten en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden moeten effectieve
anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende 3 maanden na de behandeling.
Zwangerschap
Er zijn geen klinische gegevens voor bortezomib beschikbaar over blootstelling tijdens zwangerschap.
Het teratogene potentieel van bortezomib is niet uitgebreid onderzocht.
Patiënten die tijdens de zwangerschap VELCADE gebruiken of zwanger worden terwijl ze
VELCADE gebruiken, moeten worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus.
Thalidomide is een bekende humane teratogene actieve stof die ernstige levensbedreigende
geboorteafwijkingen veroorzaakt. Thalidomide is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap en bij
vrouwen in de vruchtbare leeftijd tenzij aan alle voorwaarden van het thalidomide
zwangerschapspreventieprogramma is voldaan. Patiënten die VELCADE in combinatie met
thalidomide krijgen, dienen te voldoen aan de voorwaarden van het
zwangerschapspreventieprogramma van thalidomide. Raadpleeg de Samenvatting van de
Productkenmerken van thalidomide voor aanvullende informatie.
Borstvoeding
Het is niet bekend of bortezomib bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Omdat
VELCADE mogelijk ernstige bijwerkingen zou kunnen veroorzaken bij zuigelingen die borstvoeding
krijgen, moet de borstvoeding worden gestaakt tijdens behandeling met VELCADE.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen vruchtbaarheidsonderzoeken met VELCADE uitgevoerd (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
VELCADE kan een matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. VELCADE kan geassocieerd worden met vermoeidheid (zeer vaak), duizeligheid (vaak),
syncope (soms) en orthostatische/houdingsafhankelijke hypotensie (vaak) of wazig zien (vaak).
Daarom moeten patiënten voorzichtig zijn als ze een auto besturen of machines gebruiken en moet hen
worden afgeraden een auto te besturen of machines te bedienen als ze last hebben van deze
symptomen (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Ernstige bijwerkingen die tijdens behandeling met VELCADE soms werden gemeld, zijn hartfalen,
tumorlysissyndroom, pulmonale hypertensie, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom, acute
diffuse infiltratieve longaandoeningen en zelden autonome neuropathie.
De bijwerkingen die tijdens behandeling met VELCADE het meest werden gemeld, zijn nausea,
diarree, obstipatie, braken, vermoeidheid, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, perifere
neuropathie (waaronder sensorische), hoofdpijn, paresthesie, verminderde eetlust, dyspneu,
huiduitslag, herpes zoster en myalgie.
Samenvattende tabel met bijwerkingen
Multipel myeloom
De bijwerkingen in tabel 7 hebben volgens de onderzoekers minstens een mogelijke of waarschijnlijke
causale relatie met VELCADE. Deze bijwerkingen zijn gebaseerd op een integraal gegevensbestand
van 5.476 patiënten van wie 3.996 patiënten werden behandeld met VELCADE in een dosis
van 1,3 mg/m2 en zijn opgenomen in tabel 7.
In totaal werd VELCADE voor de behandeling van multipel myeloom toegediend aan 3.974 patiënten.
De bijwerkingen worden hieronder per orgaansysteem en frequentie vermeld. De frequenties zijn
gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 tot < 1/10); soms ( 1/1.000 tot < 1/100); zelden
( 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens
Tabel 7:
Bijwerkingen bij patiënten met multipel myeloom behandeld met VELCADE in klinische
studies en alle postmarketing-bijwerkingen ongeacht de indicatie#
Systeem /
orgaanklasse
Incidentie
Bijwerking
Infecties en
Vaak
herpes zoster (incl. verspreid & oftalmisch), pneumonie*, herpes
parasitaire
simplex*, schimmelinfectie*
aandoeningen
Soms
infectie*, bacteriële infecties*, virale infecties*, sepsis (incl.
septische shock)*, bronchopneumonie, herpesvirusinfectie*,
herpes-meningo-encefalitis#, bacteriëmie (incl. stafylokokken),
hordeolum, griep, cellulitis, hulpmiddelgerelateerde infectie,
huidinfectie*, oorinfectie*, stafylokokken-infectie, tandinfectie*
Zelden
meningitis (incl. bacterieel), Epstein-Barr-virusinfectie, herpes
genitalis, tonsillitis, mastoïditis, postvirale
vermoeidheidssyndroom
Neoplasmata,
Zelden
neoplasma maligne, plasmacytaire leukemie, niercelcarcinoom,
benigne, maligne en
gezwel, mycosis fungoides, neoplasma benigne*
niet-gespecificeerd
(inclusief cysten en
poliepen)
Bloed- en
Zeer vaak
trombocytopenie*, neutropenie*, anemie*
lymfestelsel-
Vaak
leukopenie*, lymfopenie*
aandoeningen
Soms
pancytopenie*, febriele neutropenie, coagulopathie*,
leukocytose*, lymfadenopathie, hemolytische anemie#
Zelden
uitgezaaide intravasculaire stolling, trombocytose*,
hyperviscositeitssyndroom, bloedplaatjesaandoening NAO,
trombotische microangiopathie (incl. trombocytopenische
purpura)#, bloedziekte NAO, hemorragische diathese,
lymfocytaire infiltratie
Immuunsysteem-
Soms
angio-oedeem#, overgevoeligheid*
aandoeningen
Zelden
anafylactische shock, amyloïdose, immuuncomplex gemedieerde
reactie type III
Endocriene
Soms
Cushing-syndroom*, hyperthyreoïdie*, antidiuretisch hormoon-
aandoeningen
secretiedeficiëntie
Zelden
hypothyreoïdie
Voedings- en
Zeer vaak
verminderde eetlust
stofwisselings-
Vaak
dehydratie, hypokaliëmie*, hyponatriëmie*, bloedglucose
stoornissen
abnormaal*, hypocalciëmie*, enzymafwijking*
Soms
tumorlysissyndroom, niet goed groeien*, hypomagnesiëmie*,
hypofosfatemie*, hyperkaliëmie*, hypercalciëmie*,
hypernatriëmie*, urinezuur abnormaal*, diabetes mellitus*,
vochtretentie
Zelden
hypermagnesiëmie*, acidose, verstoorde elektrolytbalans*,
vochtopstapeling, hypochloremie*, hyperchloremie*,
hypovolemie, hyperfosfatemie*, metabole stoornis, vitamine-B-
complex-deficiëntie, vitamine-B12-deficiëntie, jicht, verhoogde
eetlust, alcoholintolerantie
Psychische
Vaak
stemmingsaandoeningen en -stoornissen*, angststoornis*,
stoornissen
slaapaandoeningen en -stoornissen*
Soms
psychische stoornis*, hallucinatie*, psychotische stoornis*,
verwarring*, rusteloosheid
Zelden
zelfmoordgedachte*, aanpassingsstoornis, delirium, verminderd
libido
Zeer vaak
neuropathieën*, perifere sensorische neuropathie, dysesthesie*,
aandoeningen
neuralgie*
Vaak
motorische neuropathie*, bewustzijnsverlies (incl. syncope),
duizeligheid*, dysgeusie*, lethargie, hoofdpijn*
Soms
tremor, perifere sensimotorische neuropathie, dyskinesie*,
cerebellaire coördinatie- en evenwichtsstoornissen*,
geheugenverlies (excl. dementie)*, encefalopathie*, posterieur
reversibel encefalopathiesyndroom#, neurotoxiciteit,
insultaandoeningen*, postherpetische neuralgie, spraakstoornis*,
restless legs-syndroom, migraine, ischias, stoornis van aandacht,
reflexen afwijkend*, parosmie
Zelden
cerebrale bloeding*, intracraniale bloeding (incl.
subarachnoïdaal)*, hersenoedeem, transient ischaemic attack,
coma, autonoom zenuwstelsel stoornis, autonome neuropathie,
craniale verlamming*, paralyse*, parese*, presyncope,
hersenstamsyndroom, cerebrovasculaire aandoening,
zenuwwortellaesie, psychomotorische hyperactiviteit,
ruggenmerg compressie, cognitieve aandoening NAO, motore
disfunctie, zenuwstelselaandoening NAO, radiculitis, kwijlen,
hypotonie, Guillain-Barré-syndroom#, demyeliniserende
polyneuropathie#
Oogaandoeningen
Vaak
oogzwelling*, gezichtsvermogen afwijkend *, conjunctivitis*
Soms
oogbloeding*, ooglidinfectie*, chalazion#, blefaritis#,
oogontsteking*, diplopie, droog oog*, oogirritatie*, oogpijn,
traanproductie verhoogd, oogafscheiding
Zelden
cornealetsel*, exoftalmie, retinitis, scotoma, oogaandoening
(incl. ooglid) NAO, dacryoadenitis verworven, fotofobie,
fotopsie, optische neuropathie#, verschillende graden van
verminderd gezichtsvermogen (t/m blindheid)*
Evenwichtsorgaan-
Vaak
vertigo*
en ooraandoeningen Soms
dysacusis (incl. tinnitus)*, gehoor beschadigd (t/m doofheid),
oorongemak*
Zelden
oorbloeding, vestibulaire neuronitis, ooraandoening NAO
Hartaandoeningen
Soms
harttamponade#, cardiopulmonale stilstand*, hartfibrilleren (incl.
atrium), hartfalen (incl. linker- en rechterventrikel)*, aritmie*,
tachycardie*, palpitaties, angina pectoris, pericarditis (incl.
pericardeffusie)*, cardiomyopathie*, ventriculaire dysfunctie*,
bradycardie
Zelden
atriale flutter, myocardinfarct*, atrioventriculair blok*, hart- en
vaataandoening (incl. cardiogene shock), torsade de pointes,
angina pectoris instabiel, aandoeningen van de hartklep*,
kransslagaderinsufficiëntie, sinusstilstand
Bloedvat-
Vaak
hypotensie*, orthostatische hypotensie, hypertensie*
aandoeningen
Soms
cerebrovasculair accident#, diepe veneuze trombose*,
hemorragie*, tromboflebitis (incl. oppervlakkige), circulatoire
collaps (incl. hypovolemische shock), flebitis, overmatig
blozen*, hematoom (incl. perirenaal)*, slechte perifere
circulatie*, vasculitis, hyperemie (incl. oculair)*
Zelden
perifere embolie, lymfoedeem, bleekheid, erythromelalgia,
vasodilatatie, verkleurde vene, veneuze insufficiëntie
dyspneu*, bloedneus, bovenste/onderste luchtweginfectie*,
borstkas- en
hoesten*
mediastinum-
Soms
longembolie, pleurale effusie, pulmonaal oedeem (incl. acuut),
aandoeningen
alveolaire bloeding#, bronchospasme, chronisch aspecifieke
respiratoire aandoening*, hypoxemie*, luchtwegcongestie*,
hypoxie, pleura-ontsteking*, hik, rhinorroe, dysfonie, piepen
Zelden
respiratoir falen, acuut ademhalingsnoodsyndroom, apneu,
pneumothorax, atelectase, pulmonale hypertensie, haemoptysis,
hyperventilatie, orthopnoea, pneumonitis, respiratoire alkalose,
tachypnoea, longfibrose, bronchiale aandoening*, hypocapnie*,
interstitiële longziekte, longinfiltraat, keelbeklemming, droge
keel, toegenomen luchtweguitscheiding, keelirritatie, bovenste
luchtweg hoestsyndroom
Maagdarmstelsel-
Zeer vaak
misselijkheids- en braaksymptomen*, diarree*, obstipatie
aandoeningen
Vaak
gastro-intestinale bloeding (incl. mucosa)*, dyspepsie,
stomatitis*, abdominale distensie, orofaryngeale pijn*,
abdominale pijn (incl. gastro-intestinale en miltpijn)*,
mondaandoening*, flatulentie
Soms
pancreatitis (incl. chronisch)*, hematemesis, lipzwelling*,
maagdarmstelselobstructie (incl. dunne darmobstructie, ileus)*,
abdominaal ongemak, orale ulceratie*, enteritis*, gastritis*,
gingiva-bloeding, gastro-oesofageale refluxziekte*, colitis (incl.
Clostridium difficile-colitis)*, ischemische colitis#,
maagdarmontsteking*, dysfagie, prikkelbare darmsyndroom,
gastro-intestinale aandoening NAO, tong beslagen,
maagdarmstelselmotiliteitsaandoening*,
speekselklieraandoening*
Zelden
pancreatitis acuut, peritonitis*, tongoedeem*, ascites, oesofagitis,
cheilitis, fecale incontinentie, anussfincteratonie, fecaloom*,
maagdarmstelselulceratie en -perforatie*, gingivale hypertrofie,
megacolon, rectale afscheiding, orofaryngeale blaarvorming*,
lippijn, periodontitis, anale fissuur, wijziging in darmgewoonte,
proctalgie, abnormale feces
Lever- en
Vaak
leverenzym abnormaal*
galaandoeningen
Soms
hepatotoxiciteit (incl. leveraandoening), hepatitis*, cholestase
Zelden
leverfalen, hepatomegalie, Budd-Chiari-syndroom,
cytomegalovirushepatitis, leverbloeding, cholelithiase
Huid- en onderhuid- Vaak
rash*, pruritus*, erytheem, droge huid
aandoeningen
Soms
erythema multiforme, urticaria, acute febriele neutrofiele
dermatose, toxische huideruptie, toxische epidermale necrolyse#,
stevens-johnsonsyndroom#, dermatitis*, haaraandoening*,
petechiae, ecchymose, huidlaesie, purpura, huidgezwel*,
psoriasis, hyperhidrose, nachtzweet, decubitusulcus#, acne*,
blaar*, pigmentatieaandoening*
Zelden
huidreactie, Jessner's lymfocytaire infiltratie, palmoplantair
erytrodysesthesiesyndroom, subcutane bloeding, livedo
reticularis, huidverharding, papel, fotosensitiviteitsreactie,
seborrhoea, koud zweet, huidaandoening NAO, erytrose,
huidulcus, nagelafwijking
Skeletspierstelsel-
Zeer vaak
skeletspierstelselpijn*
en bindweefsel-
Vaak
spierspasmen*, pijn in extremiteiten, spierzwakte
aandoeningen
Soms
spiertrekkingen, gewrichtszwelling, artritis*, gewrichtsstijfheid,
myopathieën*, zwaar gevoel
Zelden
rabdomyolyse, temporomandibulair gewrichtssyndroom, fistel,
vochtophoping in gewricht, pijn in kaak, botaandoening,
skeletspierstelsel- en bindweefselinfecties en -ontstekingen*,
synoviumcyste
Vaak
nierfunctie verminderd*
aandoeningen
Soms
acuut nierfalen, chronisch nierfalen*, urineweginfectie*,
urinewegtekenen en -symptomen*, hematurie*, urineretentie,
urinelozingsaandoening*, proteïnurie, azotemie, oligurie*,
pollakisurie
Zelden
blaasprikkeling
Voortplantings-
Soms
vaginale bloeding, geslachtsorgaanpijn*, erectiele disfunctie
stelsel- en
Zelden
testiculaire aandoening*, prostatitis, borstaandoening vrouwelijk,
borstaandoeningen
epididymisgevoeligheid, epididymitis, bekkenpijn, vulvale
ulceratie
Congenitale,
Zelden
aplasie, maagdarmstelselmisvorming, ichthyose
familiale en
genetische
aandoeningen
Algemene
Zeer vaak
pyrexie*, vermoeidheid, asthenie
aandoeningen en
Vaak
oedeem (incl. perifeer), koude rillingen, pijn*, malaise*
toedieningsplaats-
Soms
algemene deterioratie van lichamelijke gezondheid*,
stoornissen
gezichtsoedeem*, injectieplaatsreactie*, slijmvliesaandoening*,
borstkaspijn, loopstoornis, het koud hebben, extravasatie*,
kathetergerelateerde complicatie*, verandering in dorstgevoel*,
borstkasongemak, gevoel van verandering in
lichaamstemperatuur*, injectieplaatspijn*
Zelden
dood (incl. plotse), multi-orgaanfalen, bloeding injectieplaats*,
hernia (incl. hiatus)*, afgenomen genezing*, ontsteking,
injectieplaatsflebitis*, gevoeligheid, ulcus, prikkelbaarheid, niet-
cardiale pijn op de borst, pijn op de katheterplaats, gevoel van
vreemd lichaam
Onderzoeken
Vaak
gewicht verlaagd
Soms
hyperbilirubinemie*, proteïneanalyses abnormaal*, gewicht
verhoogd, bloedtest abnormaal*, C-reactief proteïne verhoogd
Zelden
bloedgassen abnormaal*, elektrocardiogram abnormaal (incl.
QT-verlenging)*, internationale genormaliseerde ratio
abnormaal*, maag pH verlaagd, plaatjesaggregatie verhoogd,
troponine I verhoogd, virusidentificatie en -serologie*,
urineanalyse abnormaal*
Letsels, intoxicaties Soms
vallen, kneuzing
en verrichtingscom- Zelden
transfusiereactie, breuken*, rigors*, aangezichtsletsel,
plicaties
gewrichtsletsel*, brandwonden, inscheuring, procedurepijn,
bestralingsletsels*
Chirurgische en
Zelden
macrofagenactivatie
medische
verrichtingen
NAO = niet anders omschreven
*
Groepering van meer dan één MedDRA-voorkeursterm
#
Postmarketing-bijwerking ongeacht de indicatie
Mantelcellymfoom (MCL)
Het veiligheidsprofiel van VELCADE bij 240 MCL-patiënten die werden behandeld met VELCADE
in een dosis van 1,3 mg/m2 in combinatie met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison
(VcR-CAP), versus 242 patiënten die werden behandeld met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine,
vincristine en prednison [R-CHOP] was relatief consistent met dat wat werd waargenomen bij
patiënten met multipel myeloom; de belangrijkste verschillen worden hieronder beschreven.
Bijkomende bijwerkingen waarvan werd vastgesteld dat ze gepaard gaan met het gebruik van de
combinatietherapie (VcR-CAP) waren hepatitis B-infectie (< 1%) en myocardischemie (1,3%). De
soortgelijke incidenties van deze voorvallen in beide behandelgroepen duidden erop dat deze
bijwerkingen niet te wijten waren aan alleen VELCADE. Opvallende verschillen bij de
patiëntenpopulatie met MCL in vergelijking met patiënten in de studies bij multipel myeloom waren
De bijwerkingen worden hieronder per systeem/orgaanklasse en frequentie vermeld. De frequenties
zijn gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden
( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen aangegeven in orde van
afnemende ernst. Tabel 8 is gegenereerd met gebruik van versie 16 van de MedDRA.
Tabel 8:
Bijwerkingen bij patiënten met mantelcellymfoom behandeld met VcR-CAP in een
klinische studie
Systeem/
orgaanklasse
Incidentie
Bijwerking
Infecties en
Zeer vaak
pneumonie*
parasitaire
Vaak
sepsis (incl. septische shock)*, herpes zoster (incl. verspreid &
aandoeningen
oftalmisch), herpesvirusinfectie*, bacteriële infecties*,
bovenste/onderste luchtweginfectie*, schimmelinfectie*, herpes
simplex*
Soms
hepatitis B-infectie*, bronchopneumonie
Bloed- en
Zeer vaak
trombocytopenie*, febriele neutropenie, neutropenie*,
lymfestelsel-
leukopenie*, anemie*, lymfopenie*
aandoeningen
Soms
pancytopenie*
Immuunsysteem-
Vaak
overgevoeligheid*
aandoeningen
Soms
anafylactische reactie
Voedings- en
Zeer vaak
verminderde eetlust
stofwisselings-
Vaak
hypokaliëmie*, bloedglucose abnormaal*, hyponatriëmie*,
stoornissen
diabetes mellitus*, vochtretentie
Soms
tumorlysissyndroom
Psychische
Vaak
slaapaandoeningen en -stoornissen*
stoornissen
Zenuwstelsel-
Zeer vaak
perifere sensorische neuropathie, dysesthesie*, neuralgie*
aandoeningen
Vaak
neuropathieën*, motorische neuropathie*, bewustzijnsverlies
(incl. syncope), encefalopathie*, perifere sensomotorische
neuropathie, duizeligheid*, dysgeusie*, autonome neuropathie
Soms
autonoom zenuwstelsel stoornis
Oogaandoeningen
Vaak
gezichtsvermogen afwijkend*
Evenwichtsorgaan-
Vaak
dysacusis (incl. tinnitus)*
en ooraandoeningen Soms
vertigo*, gehoor beschadigd (t/m doofheid)
Hartaandoeningen
Vaak
hartfibrilleren (incl. atrium), aritmie*, hartfalen (incl. linker- en
rechterventrikel)*, myocardischemie, ventriculaire dysfunctie*
Soms
hart- en vaataandoening (incl. cardiogene shock)
Bloedvat-
Vaak
hypertensie*, hypotensie*, orthostatische hypotensie
aandoeningen
Ademhalings-
Vaak
dyspneu*, hoesten*, hik
stelsel-, borstkas- en Soms
acuut ademhalingsnoodsyndroom, longembolie, pneumonitis,
mediastinum-
pulmonaire hypertensie, pulmonaal oedeem (incl. acuut)
aandoeningen
Zeer vaak
nausea- en braaksymptomen*, diarree*, stomatitis*, constipatie
aandoeningen
Vaak
gastro-intestinale bloeding (incl. mucosa)*, abdominale
distensie, dyspepsie, orofaryngeale pijn*, gastritis*, orale
ulceratie*, abdominaal ongemak, dysfagie,
maagdarmontsteking*, abdominale pijn (incl. gastro-intestinale
en miltpijn)*, mondaandoening*
Soms
colitis (incl. Clostridium difficile)*
Lever- en
Vaak
hepatotoxiciteit (incl. leveraandoening)
galaandoeningen
Soms
leverfalen
Huid- en onderhuid- Zeer vaak
haaraandoening*
aandoeningen
Vaak
pruritus*, dermatitis*, rash*
Skeletspierstelsel- e Vaak
spierspasmen*, skeletspierstelselpijn*, pijn in extremiteit
n bindweefsel-
aandoeningen
Nier- en urineweg-
Vaak
urineweginfectie*
aandoeningen
Algemene
Zeer vaak
pyrexie*, vermoeidheid, asthenie
aandoeningen en
Vaak
oedeem (incl. perifeer), koude rillingen, injectieplaatsreactie*,
toedieningsplaats-
malaise*
stoornissen
Onderzoeken
Vaak
hyperbilirubinemie*, proteïneanalyses abnormaal*, gewicht
verlaagd, gewicht verhoogd
* Groepering van meer dan één MedDRA-voorkeursterm.
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Reactivatie van het herpes zoster-virus
Multipel myeloom
Antivirale profylaxe werd toegediend aan 26% van de patiënten in de Vc+M+P-arm. De incidentie van
herpes zoster bij patiënten in de groep behandeld met Vc+M+P was 17% voor patiënten die geen
antivirale profylaxe kregen toegediend, tegenover 3% voor patiënten die wel antivirale profylaxe
kregen toegediend.
Mantelcellymfoom
Antivirale profylaxe werd toegediend aan 137 van de 240 patiënten (57%) in de VcR-CAP-arm. De
incidentie van herpes zoster bij patiënten in de VcR-CAP-arm was 10,7% voor patiënten die geen
antivirale profylaxe toegediend kregen in vergelijking met 3,6% voor patiënten die wel antivirale
profylaxe toegediend kregen (zie rubriek 4.4).
Reactivatie van en infectie met het hepatitis B-virus (HBV)
Mantelcellymfoom
HBV-infectie met fatale afloop kwam voor bij 0,8% (n = 2) van de patiënten in de
niet-VELCADE-behandelgroep (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison;
R-CHOP) en 0,4% (n = 1) van de patiënten die VELCADE kregen in combinatie met rituximab,
cyclofosfamide, doxorubicine en prednison (VcR-CAP). De totale incidentie van hepatitis B-infecties
was vergelijkbaar bij patiënten die werden behandeld met VcR-CAP of met R-CHOP (respectievelijk
0,8% en 1,2%).
Perifere neuropathie bij combinatieschema's
Multipel myeloom
In studies waarin VELCADE werd toegediend als inductiebehandeling in combinatie met
dexamethason (studie IFM-2005-01), en met dexamethason-thalidomide (studie MMY-3010), was de
incidentie van perifere neuropathie in de combinatieschema's als in onderstaande tabel staat
weergegeven:
Incidentie van perifere neuropathie tijdens inductiebehandeling, opgesplitst naar
toxiciteit en beëindiging van de behandeling als gevolg van perifere neuropathie
IFM-2005-01
MMY-3010
VDDx
VcDx
TDx
VcTDx
(N = 239)
(N = 239)
(N = 126)
(N = 130)
Incidentie van PN (%)
Alle graden van PN
3
15
12
45
PN graad 2
1
10
2
31
PN graad 3
< 1
5
0
5
Beëindiging als gevolg van PN (%)
< 1
2
1
5
VDDx = vincristine, doxorubicine, dexamethason; VcDx = VELCADE, dexamethason; TDx = thalidomide,
dexamethason; VcTDx = VELCADE, thalidomide, dexamethason; PN = perifere neuropathie
N.B.: Perifere neuropathie omvatte de voorkeurstermen `neuropathie perifeer', `perifere motorische neuropathie', `perifere
sensorische neuropathie' en `polyneuropathie'.
Mantelcellymfoom
In studie LYM-3002 waarin VELCADE werd toegediend met rituximab, cyclofosfamide,
doxorubicine en prednison (R-CAP) was de incidentie van perifere neuropathie in de
combinatieschema's als in onderstaande tabel staat weergegeven:
Tabel 10:
Incidentie van perifere neuropathie in studie LYM-3002, opgesplitst naar toxiciteit en
beëindiging van de behandeling als gevolg van perifere neuropathie
VcR-CAP
R-CHOP
(N = 240)
(N = 242)
Incidentie van PN (%)
Alle graden van PN
30
29
PN graad 2
18
9
PN graad 3
8
4
Beëindiging als gevolg van PN (%)
2
< 1
VcR-CAP = VELCADE, rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison; R-CHOP = rituximab, cyclofosfamide,
doxorubicine, vincristine en prednison; PN = perifere neuropathie
Perifere neuropathie omvatte de voorkeurstermen `perifere sensorische neuropathie', `neuropathie perifeer', `perifere
motorische neuropathie' en `perifere sensomotorische neuropathie'.
Oudere MCL-patiënten
42,9% en 10,4% van de patiënten in de VcR-CAP-arm vielen binnen het bereik van respectievelijk
65-74 jaar en 75 jaar. Hoewel bij patiënten in de leeftijd van 75 jaar zowel VcR-CAP als R-CHOP
minder goed werd verdragen, bedroeg het percentage van ernstige bijwerkingen in de
VcR-CAP-groepen 68% in vergelijking met 42% in de R-CHOP-groep.
Herbehandeling van patiënten met gerecidiveerd multipel myeloom
In een studie waarin herbehandeling met VELCADE werd toegepast bij 130 patiënten met
gerecidiveerd multipel myeloom, die eerder ten minste een partiële respons vertoonden op een regime
met VELCADE, waren de meest voorkomende bijwerkingen van alle graden, voorkomend bij
minstens 25% van de patiënten trombocytopenie (55%), neuropathie (40%), anemie (37%), diarree
(35%) en obstipatie (28%). Perifere neuropathie (alle graden) en perifere neuropathie graad 3
werden waargenomen bij respectievelijk 40% en 8,5% van de patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
Bij patiënten bij wie de overdosis meer dan twee keer de aanbevolen dosis bedroeg, werd een acute
symptomatische hypotensie en trombocytopenie gezien met fatale afloop. Voor preklinische
cardiovasculaire farmacologische veiligheidsstudies, zie rubriek 5.3.
Er is geen specifiek antidotum bekend voor een overdosis met bortezomib. Bij een overdosis dienen de
vitale parameters van de patiënt te worden gevolgd en de nodige ondersteunende maatregelen (zoals
vloeistoffen, vasopressoren en/of inotrope middelen) te worden getroffen om de bloeddruk en
lichaamstemperatuur te behouden (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, overige antineoplastische middelen,
ATC-code: L01XG01.
Werkingsmechanisme
Bortezomib is een proteasoomremmer. Het is specifiek ontworpen om de chymotrypsine-achtige
activiteit te remmen van het 26S-proteasoom in zoogdiercellen. Het 26S-proteasoom is een groot
eiwitcomplex dat geübiquitineerde eiwitten afbreekt. De ubiquitine-proteasoomroute speelt een
essentiële rol bij het reguleren van de ombouw van specifieke eiwitten, waarbij de homeostase in de
cellen gehandhaafd blijft. Remming van het 26S-proteasoom voorkomt deze gerichte proteolyse en
beïnvloedt meerdere signaleringscascades in de cel, hetgeen uiteindelijk leidt tot het afsterven van de
kankercel.
Bortezomib is zeer selectief voor het proteasoom. In een concentratie van 10 M remt bortezomib
geen van de grote variëteit aan geteste receptoren en proteasen en is het meer dan 1.500 keer
selectiever voor het proteasoom dan voor zijn volgende voorkeursenzym. De kinetiek van de
proteasoomremming werd in vitro onderzocht en hierbij bleek bortezomib van het proteasoom te
dissociëren met een t½ van 20 minuten. Dit toont aan dat de proteasoomremming door bortezomib
reversibel is.
De door bortezomib gemedieerde proteasoomremming heeft op een aantal manieren invloed op
kankercellen. Zo worden onder meer regulerende eiwitten veranderd die de voortgang van de
celcyclus en Nuclear Factor kappa B (NF-kB) activering controleren. Door remming van het
proteasoom komt de celcyclus tot stilstand en treedt apoptose op. NF-kB is een transcriptiefactor die
voor veel aspecten van de tumorgenese moet worden geactiveerd, zoals voor groei en overleving van
de cel, angiogenese, cel-cel-interacties en metastasering. Bij myeloom heeft bortezomib invloed op het
vermogen van de myeloomcellen om te interageren met het beenmergmicromilieu.
Experimenten hebben aangetoond dat bortezomib cytotoxisch is voor allerlei typen kankercellen en
dat kankercellen gevoeliger zijn voor de proapoptotische effecten van proteasoomremming dan
normale cellen. Bortezomib veroorzaakt in veel preklinische tumormodellen, waaronder multipel
myeloom, een vermindering van de tumorgroei in vivo.
Gegevens uit in-vitro-, ex-vivo- en diermodellen met bortezomib suggereren dat het middel de
differentiatie en activiteit van osteoblasten versterkt en de functie van osteoclasten remt. Deze effecten
werden waargenomen bij patiënten met multipel myeloom die een gevorderde osteolytische ziekte
hebben en die behandeld worden met bortezomib.
Klinische werkzaamheid bij niet eerder behandeld multipel myeloom:
Een prospectieve internationale Fase III gerandomiseerde (1:1), open-label klinische studie
(MMY-3002 VISTA) met 682 patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom werd uitgevoerd
om na te gaan of VELCADE (1,3 mg/m2 intraveneus geïnjecteerd) in combinatie met melfalan
Tabel 11:
Resultaten van de werkzaamheid volgend op de finale actualisatie van de
overlevingsanalyse in de VISTA-studie
Eindpunt voor werkzaamheid
Vc+M+P
M+P
n = 344
n = 338
Tijd tot progressie
Aantal n (%)
101 (29)
152 (45)
Mediaana (95% BI)
20,7 mnd
15,0 mnd
(17,6; 24,7)
(14,1; 17,9)
Hazard ratiob
0,54
(95% BI)
(0,42; 0,70)
p-waarde c
0,000002
Progressievrije overleving
Aantal (%)
135 (39)
190 (56)
Mediaana (95% BI)
18,3 mnd
14,0 mnd
(16,6; 21,7)
(11,1; 15,0)
Hazard ratiob
0,61
(95% BI)
(0,49; 0,76)
p-waarde c
0,00001
Totale overleving*
Aantal (sterfgevallen) n (%)
176 (51,2)
211 (62,4)
Mediaana
56,4 mnd
43,1 mnd
(95% BI)
(52,8; 60,9)
(35,3; 48,3)
Hazard ratiob
0,695
(95% BI)
(0,567; 0,852)
p-waarde c
0,00043
Mate van respons
n = 337
n = 331
populatiee n = 668
CRf n (%)
102 (30)
12 (4)
PRf n (%)
136 (40)
103 (31)
nCR n (%)
5 (1)
0
CR+PRf n (%)
238 (71)
115 (35)
p-waarded
< 10-10
Daling van serumconcentratie van M-eiwit
n = 336
n = 331
populatieg n = 667
90% n (%)
151 (45)
34 (10)
Tijd tot eerste respons in CR+PR
Mediaan
1,4 mnd
4,2 mnd
24,0 mnd
12,8 mnd
CR+PRf
19,9 mnd
13,1 mnd
Tijd tot volgende behandeling
Aantal n (%)
224 (65,1)
260 (76,9)
Mediaana
27,0 mnd
19,2 mnd
(95% BI)
(24,7; 31,1)
(17,0; 21,0)
Hazard ratiob
0,557
(95% BI)
(0,462; 0,671)
p-waarde c
< 0,000001
a
Kaplan-Meier-schatting.
b
De geraamde hazard ratio is gebaseerd op een Cox proportional-hazard model aangepast voor de stratificatiefactoren:
2-microglobuline, albumine en regio. Een hazard ratio kleiner dan 1 wijst op een voordeel voor VMP
c
Nominale p-waarde gebaseerd op de gestratificeerde log-rank test aangepast voor stratificatiefactoren:
2-microglobuline, albumine, en regio
d
p-waarde voor responspercentage (CR+PR) van de Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadraattest aangepast voor de
stratificatiefactoren
e
De responspopulatie omvat patiënten met een meetbare ziekte bij baseline
f
CR = Complete Respons; PR = Partiële Respons. Criteria van de EBMT
g
Alle gerandomiseerde patiënten met een aandoening met secretie
* Actualisatie van de overleving gebaseerd op een mediane follow-up-duur van 60,1 maanden.
mnd: maanden
BI = betrouwbaarheidsinterval
Patiënten die in aanmerking komen voor stamceltransplantatie
Twee gerandomiseerde, open-label, multicentrische Fase III-studies (IFM-2005-01, MMY-3010)
werden uitgevoerd om de veiligheid en werkzaamheid van VELCADE in twee- en drievoudige
combinaties met andere chemotherapeutica te onderzoeken als inductietherapie voorafgaand aan een
stamceltransplantatie bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom.
In studie IFM-2005-01 werd VELCADE in combinatie met dexamethason [VcDx, n = 240]
vergeleken met vincristine-doxorubicine-dexamethason [VDDx, n = 242]. Patiënten in de VcDx-groep
ontvingen vier cycli van 21 dagen, elk bestaand uit VELCADE (1,3 mg/m2 tweemaal per week
intraveneus toegediend op de dagen 1, 4, 8 en 11), en oraal dexamethason (40 mg/dag op de
dagen 1 t/m 4 en 9 t/m 12, in de cycli 1 en 2, en op de dagen 1 t/m 4 in de cycli 3 en 4).
Van de patiënten in de VDDx- en de VcDx-groep kregen respectievelijk 198 patiënten (82%) en
208 patiënten (87%) een autologe stamceltransplantatie; de meerderheid van de patiënten onderging
één enkele transplantatieprocedure. De demografische en ziektekenmerken van patiënten op baseline
waren in beide behandelgroepen vergelijkbaar. De mediane leeftijd van de patiënten in de studie was
57 jaar, 55% was man en 48% van de patiënten had een hoogrisico cytogenetisch profiel. De mediane
behandelduur was voor de VDDx-groep 13 weken en voor de VcDx-groep 11 weken. Beide groepen
ontvingen een mediaan aantal van 4 cycli. Het primaire eindpunt van de studie voor werkzaamheid
was het responspercentage na inductie (CR+nCR). Er werd een statistisch significant verschil in
CR+nCR waargenomen in het voordeel van de groep met VELCADE in combinatie met
dexamethason. Secundaire eindpunten voor werkzaamheid waren responspercentages na transplantatie
(CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), progressievrije overleving en totale overleving. De belangrijkste
resultaten op het gebied van werkzaamheid staan weergegeven in tabel 12.
Resultaten van studie IFM-2005-01 betreffende de werkzaamheid
Eindpunten
VcDx
VDDx
OR; 95%-BI; P-waardea
IFM-2005-01
N = 240 (ITT-
N = 242 (ITT-populatie)
populatie)
RR (post-inductie)
*CR+nCR
14,6 (10,4; 19,7)
6,2 (3,5; 10,0)
2,58 (1,37; 4,85); 0,003
CR+nCR+VGPR+PR %
77,1 (71,2; 82,2)
60,7 (54,3; 66,9)
2,18 (1,46; 3,24); < 0,001
(95%-BI)
RR (post-transplantatie)b
CR+nCR
37,5 (31,4; 44,0)
23,1 (18,0; 29,0)
1,98 (1,33; 2,95); 0,001
CR+nCR+VGPR+PR %
79,6 (73,9; 84,5)
74,4 (68,4; 79,8)
1,34 (0,87; 2,05); 0,179
(95%-BI)
BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = complete respons; nCR = bijna complete respons; ITT = intent to treat;
RR = responspercentage; Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, dexamethason; VDDx = vincristine, doxorubicine,
dexamethason; VGPR = zeer goede partiële respons; PR = partiële respons, OR = odds ratio
*
Primair eindpunt
a
OR voor responspercentages op basis van Mantel-Haenszel estimate of the common odds ratio for stratified tables;
p-waarden met Cochran-Mantel-Haenszel-test.
b
Verwijst naar het responspercentage na tweede transplantatie voor personen die een tweede transplantatie kregen
(42/240 [18%] in de VcDx-groep en 52/242 [21%] in de VDDx-groep).
N.B.: Een OR > 1 wijst op een voordeel voor Vc-bevattende inductietherapie.
In studie MMY-3010 werd inductiebehandeling met VELCADE in combinatie met thalidomide en
dexamethason [VcTDx, n = 130] vergeleken met thalidomide-dexamethason [TDx, n = 127]. Patiënten
in de VcTDx-groep ontvingen zes cycli van 4 weken, elk bestaand uit VELCADE (1,3 mg/m2
tweemaal per week toegediend op de dagen 1, 4, 8 en 11, gevolgd door een rustperiode van 17 dagen
van dag 12 t/m dag 28), dexamethason (40 mg oraal toegediend op de dagen 1 t/m 4 en de dagen
8 t/m 11), en thalidomide (oraal toegediend in een dosis van 50 mg per dag op de dagen 1-14,
verhoogd tot 100 mg op de dagen 15-28 en daarna tot 200 mg per dag).
Van de patiënten in de VcTDx- en de TDx-groep kregen respectievelijk 105 patiënten (81%) en
78 patiënten (61%) één enkele autologe stamceltransplantatie. De demografische en ziektekenmerken
van patiënten op baseline waren in beide groepen vergelijkbaar. De mediane leeftijd van de patiënten
in de VcTDx- en de TDx-groep was respectievelijk 57 en 56 jaar, respectievelijk 99% en 98% van de
patiënten was blank (Kaukasisch) en respectievelijk 58% en 54% was man. In de VcTDx-groep werd
12% van de patiënten cytogenetisch geclassificeerd als hoogrisicopatiënt versus 16% in de TDx-groep.
De mediane duur van de behandeling was 24,0 weken en het mediane aantal ontvangen behandelcycli
was 6,0 en was consistent over de behandelgroepen.
De primaire studie-eindpunten voor werkzaamheid waren responspercentages na inductie en na
transplantatie (CR+nCR). Er werd een statistisch significant verschil waargenomen in CR+nCR in het
voordeel van de groep behandeld met VELCADE in combinatie met dexamethason en thalidomide.
Secundaire eindpunten voor werkzaamheid waren progressievrije overleving en totale overleving. De
belangrijkste resultaten op het gebied van werkzaamheid staan weergegeven in tabel 13.
Tabel 13:
Resultaten van studie MMY-3010 betreffende de werkzaamheid
Eindpunten
VcTDx
TDx
OR; 95%-BI; P-waardea
MMY-3010
N = 130 (ITT-
N = 127 (ITT-
populatie)
populatie)
*RR (post-inductie)
CR+nCR
49,2 (40,4; 58,1)
17,3 (11,2; 25,0)
4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a
CR+nCR +PR % (95%-BI)
84,6 (77,2; 90,3)
61,4 (52,4; 69,9)
3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a
*RR (post-transplantatie)
CR+nCR
55,4 (46,4; 64,1)
34,6 (26,4; 43,6)
2,34 (1,42; 3,87); 0,001a
CR+nCR +PR % (95%-BI)
77,7 (69,6; 84,5)
56,7 (47,6; 65,5)
2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a
BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = complete respons; nCR = bijna complete respons; ITT = intent to treat;
RR = responspercentage; Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, thalidomide, dexamethason; TDx = thalidomide,
dexamethason; PR = partiële respons, OR = odds ratio
*
Primair eindpunt
a
OR voor responspercentages op basis van Mantel-Haenszel estimate of the common odds ratio for stratified tables;
p-waarden met Cochran-Mantel-Haenszel-test.
N.B.: Een OR > 1 wijst op een voordeel voor Vc-bevattende inductietherapie.
In de Fase III-studie leidde behandeling met VELCADE tot een significant langere tijd tot progressie,
een significant verlengde overleving en een significant hoger responspercentage, vergeleken met
behandeling met dexamethason (zie tabel 14) en dit bij alle patiënten en bij patiënten die 1 eerdere
behandeling hebben gehad. Volgend op een vooraf geplande interimanalyse, werd de dexamethason-
arm gestopt op aanbeveling van de data monitoring-commissie en kregen alle patiënten, die
gerandomiseerd waren voor dexamethason, VELCADE aangeboden, ongeacht hun ziektestatus. Door
deze vroege uitwisseling, is de mediane duur van de opvolging van overlevende patiënten
8,3 maanden. Zowel bij patiënten die refractair waren aan hun laatste, voorafgaande behandeling als
bij niet-refractaire patiënten was de totale overleving significant langer en de respons significant hoger
in de VELCADE-arm.
Van de 669 patiënten die aan het onderzoek deelnamen, waren er 245 (37%) 65 jaar of ouder. Zowel
de responsparameters als de tijd tot progressie bleven significant beter voor VELCADE, onafhankelijk
van de leeftijd. Ongeacht de 2-microglobulinespiegel bij aanvang van het onderzoek waren alle
werkzaamheidsparameters (zowel de tijd tot progressie en de totale overleving als het
responspercentage) significant verbeterd in de VELCADE-arm.
In de refractaire populatie van de Fase II-studie werd de respons bepaald door een onafhankelijke
beoordelingscommissie en de responscriteria waren die van de Europese groep voor
beenmergtransplantatie (European Bone Marrow Transplant Group). De mediane overleving van alle
patiënten die in de studie waren opgenomen, was 17 maanden (spreiding < 1 tot 36+ maanden). Deze
overleving was groter dan de mediane overleving van zes tot negen maanden die geconsulteerde
klinische onderzoekers voor een dergelijke patiëntenpopulatie verwachtten. Door multivariabele
analyse was het responspercentage onafhankelijk van het myeloomtype, de performantiestatus, de
chromosoom 13-deletiestatus, en het aantal of het type therapieën dat de patiënt eerder had gehad. De
patiënten die eerder met 2 tot 3 therapeutische regimes waren behandeld, hadden een respons van 32%
(10/32) en de patiënten die met meer dan 7 therapeutische regimes waren behandeld, hadden een
respons van 31% (21/67).
Tabel 14:
Samenvatting van de ziekte-uitkomsten voor de Fase III- (APEX) en II-studies
Fase III
Fase III
Fase III
Fase II
> 1 eerdere
2 eerdere
Alle patiënten
1 eerdere behandeling
behandeling
behandeling
en
Tijdsgebonden
Vc
Dex
Vc
Dex
Vc
Dex
Vc
gebeurtenissen
n = 333a
n = 336a
n = 132a
n = 119a
n = 200a
n = 217a
n = 202a
169d
TTP, dagen
189b
106b
212d
148b
87b
210
[95% BI]
[105,
[148, 211]
[86, 128]
[188, 267]
[129, 192]
[84, 107]
[154, 281]
191]
1 jaar overleving, %
80d
66d
89d
72d
73
62
60
[95% BI]
[74, 85]
[59, 72]
[82, 95]
[62, 83]
[64, 82]
[53, 71]
Vc
Dex
Vc
Dex
Vc
Dex
Beste respons (%)
Vc n = 193
n = 315c
n = 312c
n = 128
n = 110
n = 187
n = 202
CR
20 (6)b
2 (< 1)b
8 (6)
2 (2)
12 (6)
0 (0)
(4)**
CR+nCR
41 (13)b
5 (2)b
16 (13)
4 (4)
25 (13)
1 (< 1)
(10)**
CR+nCR+PR
121 (38)b
56 (18)b
57 (45)d
29 (26)d
64 (34)b
27 (13)b
(27)**
CR+nCR+PR+MR
146 (46)
108 (35)
66 (52)
45 (41)
80 (43)
63 (31)
(35)**
242 (8,0)
169 (5,6)
246 (8,1)
189 (6,2)
238 (7,8)
126 (4,1)
385*
Dagen (maanden)
Tijd tot respons
43
43
44
46
41
27
38*
CR+PR (dagen)
a
Intent to Treat (ITT) populatie
b
p-waarde van de gestratificeerde log-ranktest; analyse per behandelingswijze sluit stratificatie naar therapeutische
geschiedenis uit; p < 0,0001
c
De responspopulatie omvat de patiënten die bij aanvang van het onderzoek meetbare ziekte hadden en minstens 1 dosis
van de onderzoeksmedicatie hadden gekregen.
d
p-waarde van de Cochran-Mantel-Haenszel-chi-kwadraattest, gecorrigeerd voor de stratificatiefactoren; analyse per
behandelingswijze sluit stratificatie naar therapeutische geschiedenis uit.
*
CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)
nvt = niet van toepassing, ntb = niet te berekenen
TTP-Tijd tot Progressie
BI = betrouwbaarheidsinterval
Vc = VELCADE; Dex = dexamethason
CR = Complete Respons; nCR = bijna Complete Respons
PR = Partiële Respons; MR = Minimale Respons
Patiënten in de Fase II-studie die geen optimale respons hadden op behandeling met VELCADE alleen
konden tezamen met VELCADE een hoge dosis dexamethason krijgen. Het protocol stond toe dat de
patiënten dexamethason kregen toegediend als zij een minder dan optimale respons hadden op de
toediening van VELCADE alleen. In totaal 74 evalueerbare patiënten kregen dexamethason in
combinatie met VELCADE toegediend. Achttien procent van de patiënten bereikte, of had een
verbeterde respons [MR (11%) of PR (7%)] met de combinatiebehandeling.
VELCADE combinatiebehandeling met gepegyleerd liposomaal doxorubicine (studie
DOXIL-MMY-3001)
Bij 646 patiënten werd een gerandomiseerde, openlabel-, multicentrische Fase III-studie met parallelle
groepen uitgevoerd, waarin de veiligheid en werkzaamheid van VELCADE plus gepegyleerd
liposomaal doxorubicine werd vergeleken met die van VELCADE monotherapie bij patiënten met
multipel myeloom die minstens één eerdere behandeling hadden gehad en die geen progressie
vertoonden terwijl ze behandeling op basis van anthracycline kregen. Het primaire eindpunt voor
werkzaamheid was de TTP, met als secundaire eindpunten voor werkzaamheid OS en ORR (CR+PR),
gebruikmakend van de criteria van de European Group for Blood and Marrow Transplantation
(EBMT).
Een interimanalyse die in het protocol was vastgelegd (op basis van 249 TTP gevallen) gaf de aanzet
tot vroegtijdige beëindiging van de studie wat betreft de werkzaamheid. Deze interimanalyse toonde
een TTP risicoreductie van 45% (95% BI 29-57%, p < 0,0001) voor patiënten die werden behandeld
met combinatietherapie van VELCADE en gepegyleerd liposomaal doxorubicine. De mediane TTP
was 6,5 maanden voor de patiënten op VELCADE monotherapie, tegenover 9,3 maanden voor de
patiënten op VELCADE plus gepegyleerd liposomaal doxorubicine combinatietherapie. Hoewel dit
voorlopige resultaten waren, vormden ze de definitieve analyse, zoals gedefinieerd in het protocol.
De finale analyse van de totale overleving, uitgevoerd na een mediane follow-up van 8,6 jaar, toonde
geen significant verschil in totale overleving tussen de twee behandelarmen. De mediane totale
overleving was 30,8 maanden (95% BI 25,2-36,5 maanden) voor de patiënten op VELCADE
monotherapie en 33,0 maanden (95% BI 28,9-37,1 maanden) voor de patiënten op VELCADE plus
gepegyleerd liposomaal doxorubicine combinatietherapie.
VELCADE combinatietherapie met dexamethason
Aangezien een directe vergelijking tussen VELCADE en VELCADE in combinatie met dexamethason
bij patiënten met progessief multipel myeloom ontbreekt, werd een statistische analyse met matched
pairs uitgevoerd om resultaten uit de niet-gerandomiseerde arm van VELCADE in combinatie met
dexamethason (de openlabel- Fase II-studie MMY-2045) te vergelijken met resultaten verkregen in de
armen met VELCADE monotherapie uit de diverse gerandomiseerde Fase III-studies bij dezelfde
indicatie (M34101-039 [APEX] en DOXIL MMY-3001).
De analyse met matched pairs is een statistische methode waarbij patiënten in de behandelgroep
(bijvoorbeeld VELCADE in combinatie met dexamethason) en patiënten in de vergelijkingsgroep
(bijvoorbeeld VELCADE) vergelijkbaar worden gemaakt betreffende verstorende factoren, door
Er is beperkte informatie beschikbaar over herbehandeling met VELCADE bij gerecidiveerd multipel
myeloom.
Fase II-studie MMY-2036 (RETRIEVE), een enkelarmige, open-label studie, was uitgevoerd om de
werkzaamheid en veiligheid van herbehandeling met VELCADE vast te stellen. Honderddertig
patiënten (leeftijd 18 jaar) met multipel myeloom die eerder ten minste een partiële respons op een
regime met VELCADE hadden, werden bij progressie opnieuw behandeld. Ten minste 6 maanden na
eerdere behandeling werd met VELCADE gestart in de laatste verdragen dosis van 1,3 mg/m2 (n = 93)
of 1,0 mg/m2 (n = 37), elke 3 weken gegeven op de dagen 1, 4, 8 en 11 gedurende maximaal 8 cycli,
hetzij als monotherapie, hetzij in combinatie met dexamethason, in overeenstemming met de
standaardzorg. Dexamethason werd in combinatie met VELCADE toegediend aan 83 patiënten in
cyclus 1, terwijl daarnaast nog 11 patiënten tijdens volgende VELCADE-herbehandelingscycli
dexamethason ontvingen.
Het primaire eindpunt was de beste bevestigde respons op herbehandeling, vastgesteld met de
EBMT-criteria. Het totale beste responspercentage (CR+PR) op herbehandeling bij 130 patiënten was
38,5% (95%-BI: 30,1, 47,4).
Klinische werkzaamheid bij niet eerder behandeld mantelcellymfoom (MCL)
Studie LYM-3002 was een Fase III, gerandomiseerde, open-label studie waarin de werkzaamheid en
veiligheid van de combinatie van VELCADE, rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison
(VcR-CAP; n = 243) werden vergeleken met die van rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine,
vincristine en prednison (R-CHOP; n = 244) bij volwassen patiënten met niet eerder behandeld MCL
(stadium II, III of IV). Patiënten in de VcR-CAP-behandelgroep kregen VELCADE (1,3 mg/m2; op de
dagen 1, 4, 8, 11; rustperiode dagen 12-21), rituximab 375 mg/m2 i.v. op dag 1; cyclofosfamide
750 mg/m2 i.v. op dag 1; doxorubicine 50 mg/m2 i.v. op dag 1; en prednison 100 mg/m2 oraal op dag 1
tot en met dag 5 van de VELCADE-behandelcyclus van 21 dagen. Voor patiënten met een respons die
voor het eerst werd vastgesteld in cyclus 6, werden twee bijkomende behandelcycli gegeven.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was progressievrije overleving, gebaseerd op de
beoordeling van de onafhankelijke beoordelingscommissie (Independent Review Committee, IRC).
Secundaire eindpunten omvatten tijd tot progressie (time to progression, TTP), tijd tot volgende
antilymfoombehandeling (time to next anti-lymphoma treatment, TNT), duur van behandelvrij interval
(treatment free interval, TFI), totaal responspercentage (overall response rate, ORR) en percentage
complete respons (CR/CRu), totale overleving (overall survival, OS) en duur van respons.
De demografische en ziektekenmerken op baseline waren in het algemeen in beide behandelgroepen
goed verdeeld: de mediane leeftijd van de patiënten was 66 jaar, 74% was man, 66% blank en 32%
Aziatisch, 69% van de patiënten had een positief beenmergaspiraat en/of een positieve
beenmergbiopsie voor MCL, 54% van de patiënten had een International Prognostic Index (IPI)-score
van 3 en 76% had een ziekte in stadium IV. De behandelduur (mediaan = 17 weken) en duur van
follow-up (mediaan = 40 maanden) waren vergelijkbaar in beide behandelgroepen. Patiënten in beide
behandelgroepen kregen een mediaan van 6 cycli, waarbij 14% van de personen in de
VcR-CAP-groep en 17% van de patiënten in de R-CHOP-groep 2 bijkomende cycli kregen. De
meerderheid van de patiënten in beide groepen voltooide de behandeling, 80% in de VcR-CAP-groep
en 82% in de R-CHOP-groep. Tabel 15 toont de resultaten van de werkzaamheid.
Resultaten van de werkzaamheid van studie LYM-3002
Eindpunt voor werkzaamheid
VcR-CAP
R-CHOP
n: ITT-patiënten
243
244
Progressievrije overleving (IRC)a
Voorvallen n (%)
133 (54,7%)
165 (67,6%)
HRb (95% BI) = 0,63 (0,50; 0,79)
Mediaanc (95% BI) (maanden)
24,7 (19,8; 31,8)
14,4 (12; 16,9)
p-waarded < 0,001
Responspercentage
n: patiënten evalueerbaar voor
respons
229
228
Totale complete respons
122 (53,3%)
95 (41,7%)
ORe (95% BI) = 1,688 (1,148;
(CR+CRu)f n(%)
2,481)
p-waardeg = 0,007
Totale respons (CR+CRu+PR)h
211 (92,1%)
204 (89,5%)
ORe (95% BI) = 1,428 (0,749;
n(%)
2,722)
p-waardeg = 0,275
a
Gebaseerd op de beoordeling van de Independent Review Committee (IRC) (uitsluitend radiologische gegevens).
b
Geraamde hazard ratio is gebaseerd op een Cox-model, gestratificeerd volgens IPI-risico en stadium van de ziekte.
Een hazard ratio < 1 duidt op een voordeel voor VcR-CAP.
c
Gebaseerd op Kaplan-Meier-productgrensschattingen.
d
Gebaseerd op log-rank test, gestratificeerd volgens IPI-risico en stadium van de ziekte.
e
Mantel-Haenszel estimate of the common odds ratio for stratified tables wordt gebruikt, met IPI-risico en stadium van
de ziekte als stratificatiefactoren. Een odds ratio (OR) > 1 duidt op een voordeel voor VcR-CAP.
f
Omvat alle CR+CRu, volgens IRC, beenmerg en LDH.
g
P-waarde van de Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadraattest, met IPI en stadium van de ziekte als stratificatiefactoren.
h
Omvat alle radiologische CR+CRu+PR volgens IRC, ongeacht de verificatie volgens beenmerg en LDH.
CR = complete respons; CRu = complete respons niet bevestigd; PR = partiële respons; BI = betrouwbaarheidsinterval,
HR = hazard ratio; OR = odds ratio; ITT = intent to treat
Mediane PFS volgens het oordeel van de onderzoeker bedroeg 30,7 maanden in de VcR-CAP-groep
en 16,1 maanden in de R-CHOP-groep (hazard ratio [HR] = 0,51; p < 0,001). Er werd een statistisch
significant voordeel (p < 0,001) waargenomen in de VcR-CAP-behandelgroep ten opzichte van de
R-CHOP-groep voor TTP (mediaan 30,5 versus 16,1 maanden), TNT (mediaan 44,5 versus
24,8 maanden) en TFI (mediaan 40,6 versus 20,5 maanden). De mediane duur van complete respons
was 42,1 maanden in de VcR-CAP-groep in vergelijking met 18 maanden in de R-CHOP-groep. De
duur van totale respons was 21,4 maanden langer in de VcR-CAP-groep (mediaan 36,5 maanden
versus 15,1 maanden in de R-CHOP-groep). De finale analyse voor OS werd uitgevoerd na een
mediane follow-up van 82 maanden. De mediane OS was 90,7 maanden voor de VcR-CAP-groep, in
vergelijking met 55,7 maanden voor de R-CHOP-groep (HR=0,66; p=0,001). Het waargenomen finale
mediane verschil in de OS tussen de 2 behandelgroepen was 35 maanden.
Patiënten met eerder behandelde lichte-keten-amyloïdose
Er is een open-label niet-gerandomiseerde Fase I/II-studie uitgevoerd om de veiligheid en
werkzaamheid van VELCADE bij patiënten met eerder behandelde lichte-keten (AL) amyloïdose te
bepalen. Tijdens de studie werden geen nieuwe veiligheidsproblemen waargenomen. In het bijzonder
verergerde VELCADE de schade aan de getroffen organen (hart, nieren en lever) niet. In een
voorbereidende analyse naar de werkzaamheid, werd bij 49 evalueerbare patiënten die werden
behandeld met de maximaal toegelaten dosis van 1,6 mg/m2 per week en met 1,3 mg/m2 tweemaal per
week, een hematologisch responspercentage (M-proteïne) gemeld van 67,3% (inclusief 28,6% CR).
Voor deze dosisgroepen samen was het overlevingspercentage na één jaar 88,1%.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met VELCADE in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met multipel myeloom en met mantelcellymfoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
Complete respons (CR) werd beoordeeld aan het eind van blok 1. Bij B-ALL-patiënten met een
recidief binnen 18 maanden na de diagnose (n = 27) was het percentage CR 67% (95%-BI: 46, 84); het
event-vrije 4-maands-overlevingspercentage was 44% (95%-BI: 26, 62). Bij B-ALL-patiënten met een
recidief 18-36 maanden na de diagnose (n = 33) was het percentage CR 79% (95%-BI: 61, 91) en het
event-vrije 4-maands-overlevingspercentage was 73% (95%-BI: 54, 85). Het percentage CR bij de
T-cel-ALL-patiënten met een eerste recidief (n = 22) was 68% (95%-BI: 45, 86) en het event-vrije
4-maands-overlevingspercentage was 67% (95%-BI: 42, 83). De gemelde gegevens over
werkzaamheid worden als onovertuigend beschouwd (zie rubriek 4.2).
Er werden 140 patiënten met ALL of LL geïncludeerd en op veiligheidsaspecten beoordeeld; mediane
leeftijd was 10 jaar (bereik 1 tot 26). Als VELCADE werd toegevoegd aan het standaard pediatrische
backbone chemotherapieregime voor pre-B-cel-ALL, werden geen nieuwe veiligheidsproblemen
waargenomen. De volgende bijwerkingen (graad 3) werden in het regime dat VELCADE bevatte in
een hogere incidentie waargenomen in vergelijking met een historische controlestudie waarin enkel
het backbone regime werd gegeven: in blok 1 perifere sensorische neuropathie (3% versus 0%); ileus
(2,1% versus 0%); hypoxie (8% versus 2%). Er was in deze studie geen informatie beschikbaar over
mogelijke gevolgen of de percentages waarbij de perifere neuropathie weer verdween. Hogere
incidenties werden eveneens opgemerkt betreffende infecties met graad 3-neutropenie (24% versus
19% in blok 1 en 22% versus 11% in blok 2), verhoogd ALAT (17% versus 8% in blok 2),
hypokaliëmie (18% versus 6% in blok 1 en 21% versus 12% in blok 2) en hyponatriëmie (12% versus
5% in blok 1 en 4% versus 0 in blok 2).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na intraveneuze bolustoediening van een dosis van 1,0 mg/m2 en 1,3 mg/m2 aan 11 patiënten met
multipel myeloom en creatinineklaringswaarden hoger dan 50 ml/min, waren de gemiddelde maximale
plasmaconcentraties na de eerste dosis van bortezomib respectievelijk 57 en 112 ng/ml. Bij
opeenvolgende toedieningen varieerden de waargenomen gemiddelde maximale plasmaconcentraties
van 67 tot 106 ng/ml voor de dosis van 1,0 mg/m2 en 89 tot 120 ng/ml voor de dosis van 1,3 mg/m2.
Distributie
Het gemiddelde distributievolume (Vd) van bortezomib varieerde van 1.659 l tot 3.294 l na een
eenmalige of herhaaldelijke intraveneuze toediening van 1,0 mg/m2 of 1,3 mg/m2 aan patiënten met
multipel myeloom. Dit wijst erop dat bortezomib uitgebreid gedistribueerd wordt naar de perifere
weefsels. Binnen een bortezomibconcentratiebereik van 0,01 tot 1,0 g/ml bedroeg de in-vitro-
eiwitbinding in humaan plasma gemiddeld 82,9%. De fractie van bortezomib die aan plasma-eiwitten
was gebonden, was niet concentratieafhankelijk.
Biotransformatie
In-vitrostudies met humane levermicrosomen en via humaan cDNA tot expressie gebrachte
cytochroom P450 iso-enzymen wijzen erop dat bortezomib hoofdzakelijk oxidatief wordt afgebroken
via de cytochroom P450 enzymen 3A4, 2C19 en 1A2. De belangrijkste metabolische afbraakweg is
deboronatie tot twee gedeborineerde metabolieten die vervolgens gehydroxyleerd worden tot
verschillende metabolieten. Gedeborineerde bortezomibmetabolieten zijn inactief als
26S-proteasoomremmers.
Speciale populaties
Leverinsufficiëntie
Het effect van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van bortezomib werd beoordeeld in een
Fase I-studie tijdens de eerste behandelcyclus, waarin 61 patiënten waren opgenomen met
voornamelijk solide tumoren en diverse stadia van leverinsufficiëntie, die werden behandeld met
bortezomib in doses variërend van 0,5 tot 1,3 mg/m2.
In vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie trad er bij patiënten met lichte
leverinsufficiëntie geen verandering op van de voor de dosis gecorrigeerde AUC van bortezomib. De
voor de dosis gecorrigeerde gemiddelde AUC-waarden waren echter bij patiënten met matige of
ernstige leverinsufficiëntie met ongeveer 60% verhoogd. Een lagere startdosis wordt aanbevolen bij
patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie en deze patiënten moeten nauwgezet worden
gecontroleerd (zie rubriek 4.2, tabel 6).
Nierinsufficiëntie
Er werd een farmacokinetiekstudie uitgevoerd bij patiënten met verschillende graden van
nierfunctievermindering die op basis van hun creatinineklaring (CrCL) in de volgende groepen werden
ingedeeld: normaal (CrCL 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), mild (CrCL = 40-59 ml/min/1,73 m2,
n = 10), matig (CrCL = 20-39 ml/min/1,73 m2, n = 9), en ernstig (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3).
Een groep dialysepatiënten die hun dosis na de dialyse kregen, was ook in de studie opgenomen
(n = 8). De patiënten kregen intraveneuze doses van 0,7 tot 1,3 mg/m2 VELCADE tweemaal per week.
Blootstelling aan VELCADE (voor dosis gecorrigeerde AUC en Cmax) was tussen alle groepen
vergelijkbaar (zie rubriek 4.2).
Leeftijd
De farmacokinetiek van bortezomib werd gekarakteriseerd na intraveneuze bolustoediening tweemaal
per week van doses van 1,3 mg/m2 aan 104 pediatrische patiënten (2-16 jaar oud) met acute
lymfoblastaire leukemie (ALL) of acute myeloïde leukemie (AML). Op basis van een
populatiefarmacokinetische analyse nam de klaring van bortezomib toe met een groter
lichaamsoppervlak. Het geometrisch gemiddelde (%CV) van de klaring was 7,79 (25%) l/uur/m2, het
distributievolume in de steady state was 834 (39%) l/m2, en de eliminatiehalfwaardetijd was 100
(44%) uur. Na correctie voor het effect van het lichaamsoppervlak hadden andere demografische
kenmerken zoals leeftijd, lichaamsgewicht en geslacht geen klinisch significante effecten op de
klaring van bortezomib. De voor het lichaamsoppervlak genormaliseerde klaring van bortezomib bij
pediatrische patiënten was vergelijkbaar met die waargenomen bij volwassenen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bortezomib was in de in-vitro chromosoomafwijkingtest waarbij ovariumcellen van Chinese hamsters
(CHO-cellen) worden gebruikt, positief voor clastogene activiteit (structurele
chromosoomafwijkingen) in een concentratie van slechts 3,125 g/ml. Dit is de laagst onderzochte
concentratie. Bortezomib was niet genotoxisch in de in-vitromutageniciteitstest (Ames-test) en in de
in-vivomicronucleustest bij muizen.
Ontwikkelingstoxiciteitstudies bij ratten en konijnen hebben embryofoetale letaliteit aangetoond bij
doses die toxisch waren voor het moederdier, maar geen directe embryofoetale toxiciteit in lagere dan
doses die toxisch waren voor het moederdier. Fertiliteitsstudies zijn niet verricht, maar in de algemene
toxiciteitstudies werden ook reproductieve weefsels geëvalueerd. In de 6-maanden rattenstudie werden
degeneratieve effecten in zowel de testes als het ovarium gezien. Het is dan ook aannemelijk dat
In multicyclische algemene toxiciteitstudies die bij ratten en apen werden gedaan, waren de
voornaamste doelorganen het maagdarmkanaal (leidend tot braken en/of diarree), hematopoëtische en
lymfatische weefsels (leidend tot cytopenieën van het perifere bloed, atrofie van het lymfoïde weefsel
en hypocellulariteit van het hematopoëtische beenmerg), perifere neuropathie (waargenomen bij apen,
muizen en honden) waarbij de sensorische zenuwaxonen betrokken zijn, en milde veranderingen in de
nieren. Gebleken is dat al deze doelorganen gedeeltelijk of geheel herstellen nadat de behandeling is
gestopt.
Uit dierstudies blijkt dat de penetratie van bortezomib door de bloedhersenbarrière beperkt of
onbestaande is. De betekenis hiervan voor de mens is niet bekend.
Cardiovasculaire farmacologische veiligheidsstudies bij apen en honden tonen aan dat intraveneuze
doseringen van ongeveer twee tot drie keer de aanbevolen klinische dosis (op een mg/m2 basis)
gepaard gaan met een toename van de hartslag, verminderde contractiekracht, hypotensie en dood. Bij
honden reageerden de verminderde cardiale contractie en hypotensie op een acute interventie met
positief inotrope middelen of vasopressoren. Bovendien werd in studies bij honden een lichte toename
in het gecorrigeerd QT-interval gezien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Mannitol (E 421)
Stikstof
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn
in rubriek 6.6.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
3 jaar
Gereconstitueerde oplossing
De gereconstitueerde oplossing moet direct na bereiding worden gebruikt. Indien niet direct gebruikt,
zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de omstandigheden voorafgaand aan het gebruik de
verantwoordelijkheid van de gebruiker. De chemische en fysische stabiliteit van de gereconstitueerde
oplossing tijdens gebruik is echter aangetoond gedurende 8 uur bij 25°C indien de oplossing voor het
gebruik bewaard wordt in de originele injectieflacon en/of een spuit. De totale bewaartijd van het
gereconstitueerde geneesmiddel mag niet langer zijn dan 8 uur voorafgaand aan de toediening.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
De injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen injectieflacon van 5 ml met een grijze broombutylstop en een aluminiumafsluiting, met
een groene dop, met 1 mg bortezomib.
De injectieflacon is verpakt in een doorzichtige blisterverpakking die bestaat uit een schaaltje met een
deksel. Elke verpakking bevat 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Algemene voorzorgen
Bortezomib is een cytotoxisch middel. Daarom is voorzichtigheid geboden tijdens de verwerking en
bereiding van VELCADE. Aanbevolen wordt handschoenen en andere beschermende kleding te
gebruiken om huidcontact te voorkomen.
Bij de verwerking van VELCADE moet men
strikt aseptisch te werk gaan, omdat het middel geen
conserveringsmiddel bevat.
Er zijn fatale gevallen geweest van onopzettelijke intrathecale toediening van VELCADE.
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie is uitsluitend voor intraveneus gebruik, terwijl
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie voor intraveneus of subcutaan gebruik is.
VELCADE mag niet intrathecaal toegediend worden.
Instructies voor de reconstitutie
VELCADE moet gereconstitueerd worden door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Elke 5 ml injectieflacon met VELCADE moet voorzichtig worden gereconstitueerd met 1 ml
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, met behulp van een 1 ml spuit, zonder de
stop van de injectieflacon te verwijderen. In minder dan 2 minuten is het gelyofiliseerde poeder
volledig opgelost.
Na reconstitutie bevat elke ml van de oplossing 1 mg bortezomib. De gereconstitueerde oplossing is
helder en kleurloos, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De gereconstitueerde oplossing moet voor
toediening visueel worden geïnspecteerd op vaste deeltjes en verkleuring. In geval van verkleuring of
als de oplossing vaste deeltjes bevat, moet de gereconstitueerde oplossing worden weggegooid.
Verwijdering
VELCADE is uitsluitend voor eenmalig gebruik. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal
dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/274/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING /VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 april 2004
Datum van laatste verlenging: 10 januari 2014
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke injectieflacon bevat 3,5 mg bortezomib (als mannitolboronaatester).
Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing voor subcutane injectie 2,5 mg bortezomib.
Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing voor intraveneuze injectie 1 mg bortezomib.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen: zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor injectie.
Witte tot gebroken witte massa of poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
VELCADE als monotherapie of in combinatie met gepegyleerd liposomaal doxorubicine of
dexamethason is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met progressief multipel
myeloom, die minstens 1 eerdere behandeling hebben gehad en die reeds een hematopoëtische
stamceltransplantatie ondergaan hebben of die hiervoor niet in aanmerking komen.
VELCADE in combinatie met melfalan en prednison is geïndiceerd voor de behandeling van
volwassen patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die niet in aanmerking komen voor
een hooggedoseerde chemotherapie met een hematopoëtische stamceltransplantatie.
VELCADE in combinatie met dexamethason, of met dexamethason en thalidomide, is geïndiceerd
voor de inductiebehandeling van volwassen patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom,
die in aanmerking komen voor een hooggedoseerde chemotherapie met een hematopoëtische
stamceltransplantatie.
VELCADE in combinatie met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison is geïndiceerd
voor de behandeling van volwassen patiënten met niet eerder behandeld mantelcellymfoom die niet in
aanmerking komen voor een hematopoëtische stamceltransplantatie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling met VELCADE moet worden geïnitieerd onder toezicht van een arts die ervaring
heeft met behandeling van patiënten met kanker. VELCADE mag echter worden toegediend door een
beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg die ervaring heeft met gebruik van chemotherapeutica.
VELCADE moet worden gereconstitueerd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg (zie
rubriek 6.6).
Dosisaanpassingen tijdens behandeling en hernieuwde start van de behandeling bij monotherapie
De VELCADE-behandeling moet onderbroken worden als niet-hematologische graad-3-toxiciteit
optreedt of hematologische graad-4-toxiciteit, met uitzondering van neuropathie, zoals hieronder
wordt toegelicht (zie ook rubriek 4.4). Wanneer de symptomen van de toxiciteit zijn verdwenen, mag
weer met de behandeling worden begonnen, zij het met een 25% lagere dosis (1,3 mg/m2 verlaagd tot
1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 verlaagd tot 0,7 mg/m2). Als de toxiciteit niet verdwijnt of als de symptomen bij
de laagste dosis terugkeren, moet worden overwogen met VELCADE te stoppen, tenzij het voordeel
van de behandeling duidelijk opweegt tegen het risico.
Neuropathische pijn en/of perifere neuropathie
Patiënten die bortezomib-gerelateerde neuropathische pijn en/of perifere neuropathie krijgen, moeten
worden behandeld zoals aangegeven in tabel 1 (zie rubriek 4.4). Patiënten met reeds bestaande,
ernstige neuropathie mogen alleen met VELCADE worden behandeld na zorgvuldige afweging van
het risico en de te verwachten voordelen.
Tabel 1:
Aanbevolen* doseringsaanpassingen voor bortezomib-gerelateerde neuropathie
Ernst van de neuropathie
Aanpassing van de dosering
Graad 1 (asymptomatisch; uitval van
Geen
diepepeesreflexen of paresthesie) zonder pijn of
functieverlies
Graad 1 met pijn of graad 2 (matige symptomen, Verlaag VELCADE tot 1,0 mg/m2
die instrumentele activiteiten van het dagelijks
of
leven (ADL) beperken**)
Verander het behandelschema van VELCADE
in 1,3 mg/m2 eenmaal per week
Graad 2 met pijn of graad 3 (ernstige
Onderbreek de VELCADE-behandeling tot de
symptomen, die de zelfverzorgende ADL
symptomen van de toxiciteit zijn verdwenen. Als
beperken***)
de toxiciteit is verdwenen, opnieuw beginnen
met de VELCADE-behandeling, waarbij de
dosis verlaagd wordt tot 0,7 mg/m2 één keer per
week.
Graad 4 (levensbedreigende gevolgen; dringend
Stoppen met VELCADE
interventie aangewezen)
en/of ernstige autonome neuropathie
*
Op basis van doseringsaanpassingen tijdens Fase II- en III-studies bij multipel myeloom en postmarketingervaring.
Gradering gebaseerd op de NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0.
** Instrumentele ADL (activities of daily living): betreft bereiden van maaltijden, naar de winkel gaan voor
levensmiddelen of kleding, telefoon gebruiken, geldzaken beheren, enz.;
*** Zelfverzorgende ADL: betreft zich wassen, aan- en uitkleden, zelf eten, naar het toilet gaan, geneesmiddelen innemen
en niet bedlegerig zijn.
Combinatietherapie met gepegyleerd liposomaal doxorubicine
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie wordt toegediend via een intraveneuze of
subcutane injectie in de aanbevolen dosering van 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlakte, twee keer per week
gedurende twee weken op de dagen 1, 4, 8 en 11 in een behandelcyclus van 21 dagen. Deze periode
Combinatie met dexamethason
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie wordt toegediend via een intraveneuze of
subcutane injectie in de aanbevolen dosering van 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlakte, twee keer per week
gedurende twee weken op de dagen 1, 4, 8 en 11 in een behandelcyclus van 21 dagen. Deze periode
van drie weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Tussen opeenvolgende doses van
VELCADE moet minstens 72 uur zitten.
Dexamethason wordt oraal toegediend in een dosis van 20 mg op de dagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12
van de VELCADE behandelcyclus.
Patiënten die na 4 cycli van deze combinatietherapie een respons of stabiliteit bereiken, kunnen
dezelfde combinatie blijven ontvangen gedurende maximaal 4 extra cycli.
Voor bijkomende informatie met betrekking tot dexamethason, zie de betreffende Samenvatting van
de Productkenmerken.
Dosisaanpassingen voor combinatietherapie voor patiënten met progressief multipel myeloom
Volg voor dosisaanpassingen van VELCADE voor combinatietherapie de richtlijnen voor
dosisaanpassing beschreven onder monotherapie hierboven.
Dosering bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die niet in aanmerking komen
voor een hematopoëtische stamceltransplantatie
Combinatietherapie met melfalan en prednison
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie wordt toegediend via intraveneuze of
subcutane injectie in combinatie met oraal melfalan en oraal prednison, zoals getoond in tabel 2. Een
periode van 6 weken wordt beschouwd als een behandelcyclus. In cycli 1-4 wordt VELCADE
tweemaal per week toegediend op de dagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 en 32. In cycli 5-9 wordt
VELCADE éénmaal per week toegediend op de dagen 1, 8, 22 en 29. Tussen opeenvolgende doses
van VELCADE moet minstens 72 uur zitten. Melfalan en prednison dienen beide oraal te worden
gegeven op de dagen 1, 2, 3 en 4 van de eerste week van elke VELCADE-behandelcyclus.
Er worden negen cycli van deze combinatiebehandeling toegediend.
Tabel 2:
Aanbevolen doseringsschema van VELCADE in combinatie met melfalan en prednison
VELCADE tweemaal per week (cycli 1-4)
Week
1
2
3
4
5
6
Vc
Dag
--
--
Dag Dag Dag
rust-
Dag Dag Dag Dag rustperiode
(1,3 mg/m2)
1
4
8
11
periode
22
25
29
32
M (9 mg/m2)
Dag Dag Dag Dag
--
--
rust-
--
--
--
--
rustperiode
P (60 mg/m2)
1
2
3
4
periode
Eénmaal per week VELCADE (cycli 5-9)
Week
1
2
3
4
5
6
Vc
Dag
--
--
--
Dag 8
rust-
Dag 22
Dag 29
rustperiode
(1,3 mg/m2)
1
periode
M (9 mg/m2)
Dag Dag Dag Dag
--
rust-
--
--
rustperiode
P (60 mg/m2)
1
2
3
4
periode
Vc = VELCADE; M = melfalan, P = prednison
het aantal plaatjes moet 70 x 109/l en het absolute aantal neutrofielen moet 1,0 x 109/l zijn
de niet-hematologische toxiciteit moet verminderd zijn tot graad 1 of baseline.
Tabel 3:
Wijziging van de dosering in opeenvolgende cycli van VELCADE-therapie in combinatie
met melfalan en prednison
Toxiciteit
Wijziging van de dosering of uitstel van de
toediening
Hematologische toxiciteit in een cyclus:
Indien langdurige neutropenie of
Overweeg vermindering van de dosis melfalan
trombocytopenie van graad 4 of
met 25% in de volgende cyclus.
trombocytopenie met bloeding werd
waargenomen in de vorige cyclus
Indien aantal plaatjes 30 x 109/l of
De VELCADE-behandeling moet onderbroken
ANC 0,75 x 109/l op een dag waarop
worden.
VELCADE wordt toegediend (behalve
dag 1)
Indien verschillende dosissen van
De dosis VELCADE moet verminderd worden
VELCADE in een cyclus achterwege
met één dosisniveau (van 1,3 mg/m2 tot
blijven ( 3 dosissen bij toediening
1 mg/m2, of van 1 mg/m2 tot 0,7 mg/m2)
tweemaal per week of 2 dosissen bij
toediening éénmaal per week)
De behandeling met VELCADE moet
Niet-hematologische toxiciteit van graad 3
onderbroken worden tot de symptomen of de
toxiciteit verminderd zijn tot graad 1 of baseline.
VELCADE mag dan opnieuw toegediend
worden met één niveau van dosisvermindering
(van 1,3 mg/m2 tot 1 mg/m2, of van 1 mg/m2 tot
0,7 mg/m2). Bij VELCADE-gerelateerde
neuropathische pijn en/of perifere neuropathie,
moet de dosis VELCADE onderbroken en/of
gewijzigd worden zoals aangegeven in tabel 1.
Voor bijkomende informatie met betrekking tot melfalan en prednison, zie de betreffende
Samenvatting van de Productkenmerken.
Dosering bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die in aanmerking komen voor
een hematopoëtische stamceltransplantatie (inductiebehandeling)
Combinatietherapie met dexamethason
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie wordt toegediend via een intraveneuze of
subcutane injectie in de aanbevolen dosering van 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlakte, twee keer per week
gedurende twee weken op de dagen 1, 4, 8 en 11 in een behandelcyclus van 21 dagen. Deze periode
van drie weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Tussen opeenvolgende doses van
VELCADE moet minstens 72 uur zitten.
Dexamethason wordt oraal toegediend in een dosis van 40 mg op de dagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 en 11
van de VELCADE-behandelcyclus.
Er worden vier behandelcycli van deze combinatietherapie toegediend.
Combinatietherapie met dexamethason en thalidomide
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie wordt toegediend via een intraveneuze of
subcutane injectie in de aanbevolen dosering van 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlakte, twee keer per week
gedurende twee weken op de dagen 1, 4, 8 en 11 in een behandelcyclus van 28 dagen. Deze periode
van vier weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Tussen opeenvolgende doses van
VELCADE moet minstens 72 uur zitten.
Tabel 4:
Dosering van combinatietherapie met VELCADE bij patiënten met een niet eerder
behandeld multipel myeloom die in aanmerking komen voor een hematopoëtische
stamceltransplantatie.
Vc+ Dx
Cycli 1 tot en met 4
Week
1
2
3
Vc (1,3 mg/m2)
Dag 1, 4
Dag 8, 11
Rustperiode
Dx 40 mg
Dag 1, 2, 3, 4
Dag 8, 9, 10, 11
-
Vc+Dx+T
Cyclus 1
Week
1
2
3
4
Vc (1,3 mg/m2)
Dag 1, 4
Dag 8, 11
Rustperiode
Rustperiode
T 50 mg
Dagelijks
Dagelijks
- - T 100 mga
- - Dagelijks
Dagelijks
Dx 40 mg
Dag 1, 2, 3, 4
Dag 8, 9, 10, 11
- -
Cycli 2 tot en met 4b
Vc (1,3 mg/m2)
Dag 1, 4
Dag 8, 11
Rustperiode
Rustperiode
T 200 mga
Dagelijks
Dagelijks
Dagelijks
Dagelijks
Dx 40 mg
Dag 1, 2, 3, 4
Dag 8, 9, 10, 11
- - Vc = VELCADE; Dx = dexamethason; T = thalidomide
a
De dosis thalidomide wordt alleen verhoogd tot 100 mg vanaf week 3 van cyclus 1 indien 50 mg wordt verdragen en
tot 200 mg vanaf cyclus 2 indien 100 mg wordt verdragen.
b
Tot 6 cycli kunnen worden gegeven aan patiënten die ten minste een partiële respons bereiken na 4 cycli.
Dosisaanpassingen bij patiënten die in aanmerking komen voor een transplantatie
Voor dosisaanpassingen van VELCADE dienen de richtlijnen voor dosisaanpassing te worden
gevolgd die zijn beschreven voor monotherapie.
Als VELCADE wordt gegeven in combinatie met andere chemotherapeutica, dienen bovendien
geschikte dosisverlagingen voor deze middelen overwogen te worden in het geval van toxiciteit,
overeenkomstig de aanbevelingen in de Samenvatting van de Productkenmerken.
Dosering voor patiënten met niet eerder behandeld mantelcellymfoom (MCL)
Combinatietherapie met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison (VcR-CAP)
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie wordt toegediend via een intraveneuze of
subcutane injectie in de aanbevolen dosering van 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlakte, twee keer per week
gedurende twee weken op de dagen 1, 4, 8 en 11, gevolgd door een rustperiode van 10 dagen van
dag 12 t/m dag 21. Deze periode van drie weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Zes cycli
met VELCADE worden aanbevolen, hoewel voor patiënten met een respons die voor het eerst in
cyclus 6 werd vastgesteld, twee bijkomende cycli met VELCADE kunnen worden gegeven. Tussen
opeenvolgende doses van VELCADE moet minstens 72 uur zitten.
De volgende geneesmiddelen worden toegediend op dag 1 van elke behandelcyclus van 3 weken met
VELCADE in de vorm van intraveneuze infusen: rituximab in een dosis van 375 mg/m2,
cyclofosfamide in een dosis van 750 mg/m2 en doxorubicine in een dosis van 50 mg/m2.
Prednison wordt oraal toegediend in een dosis van 100 mg/m2 op de dagen 1, 2, 3, 4 en 5 van elke
behandelcyclus met VELCADE.
Dosisaanpassingen tijdens behandeling voor patiënten met niet eerder behandeld mantelcellymfoom
Vóór het begin van een nieuwe behandelcyclus:
het aantal bloedplaatjes moet 100.000 cellen/µl en het absolute aantal neutrofielen (ANC)
moet 1.500 cellen/µl zijn
het aantal bloedplaatjes moet 75.000 cellen/l zijn bij patiënten met beenmerginfiltratie of
miltsekwestratie
hemoglobine 8 g/dl
niet-hematologische toxiciteiten moeten verminderd zijn tot graad 1 of tot baseline.
De VELCADE-behandeling moet onderbroken worden als niet-hematologische graad-3-toxiciteiten
optreden die gerelateerd zijn aan VELCADE (met uitzondering van neuropathie) of hematologische
graad-3-toxiciteiten (zie ook rubriek 4.4). Voor dosisaanpassingen, zie tabel 5 hieronder.
Granulocyten-koloniestimulerende factoren kunnen worden toegediend voor een hematologische
toxiciteit in overeenstemming met de lokale standaardpraktijk. Profylactisch gebruik van
granulocyten-koloniestimulerende factoren dient overwogen te worden in geval van herhaald uitstel
van cyclische toediening. Een transfusie met bloedplaatjes voor de behandeling van trombocytopenie
dient te worden overwogen wanneer die klinisch aangewezen is.
Tabel 5:
Dosisaanpassingen tijdens behandeling voor patiënten met niet eerder behandeld
mantelcellymfoom
Toxiciteit
Wijziging van de dosering of uitstel van de
toediening
Hematologische toxiciteit
Neutropenie van graad 3 met koorts,
VELCADE-behandeling moet gedurende
neutropenie van graad 4 die langer dan
maximaal 2 weken onderbroken worden tot de
7 dagen duurt, aantal bloedplaatjes
patiënt een ANC heeft van 750 cellen/l en
< 10.000 cellen/l
een aantal bloedplaatjes van 25.000 cellen/l.
Als, na het uitstel van VELCADE, de
toxiciteit niet is verdwenen, zoals
hierboven gedefinieerd, moet met
VELCADE worden gestopt.
Als de toxiciteit is verdwenen, d.w.z. de
patiënt heeft een ANC van 750 cellen/l
en een aantal bloedplaatjes van
25.000 cellen/l, dan kan opnieuw
worden gestart met VELCADE in een
dosis die verminderd is met één
dosisniveau (van 1,3 mg/m2 tot 1 mg/m2,
of van 1 mg/m2 tot 0,7 mg/m2).
Indien aantal bloedplaatjes
De VELCADE-behandeling moet onderbroken
< 25.000 cellen/µl of ANC
worden.
< 750 cellen/µl op een dag waarop
VELCADE wordt toegediend (behalve
dag 1 van elke cyclus)
Niet-hematologische toxiciteiten van graad 3
De behandeling met VELCADE moet
waarvan geacht wordt dat ze verband houden
onderbroken worden tot de symptomen van de
met VELCADE
toxiciteit verminderd zijn tot graad 2 of lager.
VELCADE mag dan opnieuw toegediend
worden met één niveau van dosisvermindering
(van 1,3 mg/m2 tot 1 mg/m2, of van 1 mg/m2 tot
0,7 mg/m2). Bij VELCADE-gerelateerde
neuropathische pijn en/of perifere neuropathie,
moet VELCADE onderbroken en/of gewijzigd
worden zoals aangegeven in tabel 1.
Als VELCADE wordt gegeven in combinatie met andere chemotherapeutica, dienen bovendien
geschikte dosisverlagingen voor deze geneesmiddelen overwogen te worden in het geval van
toxiciteit, overeenkomstig de aanbevelingen in de betreffende Samenvattingen van de
Productkenmerken.
Er zijn geen studies naar het gebruik van VELCADE bij oudere patiënten met niet eerder behandeld
multipel myeloom, die in aanmerking komen voor hooggedoseerde chemotherapie met een
hematopoëtische stamceltransplantatie. Daarom kunnen voor deze populatie geen
doseringsaanbevelingen worden gedaan.
In een studie bij niet eerder behandelde patiënten met mantelcellymfoom vielen 42,9% en 10,4% van
de patiënten die aan VELCADE werden blootgesteld in het bereik van respectievelijk 65-74 jaar en
75 jaar. Bij patiënten in de leeftijd van 75 jaar werden beide regimes, zowel VcR-CAP als
R-CHOP, minder goed verdragen (zie rubriek 4.8).
Leverinsufficiëntie
Voor patiënten met lichte leverinsufficiëntie hoeft de dosis niet te worden aangepast en deze patiënten
dienen met de aanbevolen dosering te worden behandeld. Patiënten met matige of ernstige
leverinsufficiëntie dienen met VELCADE te starten in een verlaagde dosis van 0,7 mg/m2 per injectie
tijdens de eerste behandelcyclus. Vervolgens kan een dosisverhoging tot 1,0 mg/m2 of een verdere
dosisverlaging tot 0,5 mg/m2 worden overwogen, afhankelijk van de tolerantie bij de patiënt (zie
tabel 6 en de rubrieken 4.4 en 5.2).
Tabel 6:
Aanbevolen aanpassing van de startdosis van VELCADE bij patiënten met
leverinsufficiëntie
Graad van
Bilirubineconcentratie
SGOT
Aanpassing van de startdosis
lever-
(ASAT)-
insufficiëntie*
waarde
1,0x ULN
> ULN
Geen
Licht
> 1,0x1,5x ULN
Elke
Geen
Matig
> 1,5x3x ULN
Elke
Verlaag VELCADE tot 0,7 mg/m2 in
Ernstig
> 3x ULN
Elke
de eerste behandelcyclus. Overweeg
de dosis te verhogen tot 1,0 mg/m2
of verder te verlagen tot 0,5 mg/m2
in de volgende cycli, afhankelijk van
de tolerantie bij de patiënt.
Afkortingen: SGOT = Serum-glutamaat-oxaalacetaat-transaminase;
ASAT = aspartaataminotransferase; ULN = bovengrens van de normaalwaarde (upper limit of the normal range).
*
Gebaseerd op de NCI Organ Dysfunction Working Group classificatie voor het categoriseren van leverinsufficiëntie
(licht, matig, ernstig).
Nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van bortezomib wordt niet beïnvloed bij patiënten met een lichte tot matige
nierinsufficiëntie (creatinineklaring [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m2); derhalve zijn dosisaanpassingen
niet nodig voor deze patiënten. Het is onbekend of de farmacokinetiek van bortezomib wordt
beïnvloed bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die geen dialyse ondergaan
(CrCL < 20 ml/min/1,73 m2). Aangezien dialyse de concentraties van bortezomib kan verlagen, dient
VELCADE na de dialyse te worden toegediend (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en de werkzaamheid van VELCADE bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet
vastgesteld (zie de rubrieken 5.1 en 5.2). De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in
rubriek 5.1, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie is beschikbaar voor intraveneuze of subcutane
toediening.
VELCADE mag niet via andere wegen worden toegediend. Intrathecale toediening heeft geleid tot
overlijden.
Intraveneuze injectie
VELCADE 3,5 mg gereconstitueerde oplossing wordt toegediend als een intraveneuze bolusinjectie
(3-5 seconden) via een perifere of centrale intraveneuze katheter, gevolgd door een spoeling met
9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie. Tussen opeenvolgende doses van VELCADE
moet minstens 72 uur zitten.
Subcutane injectie
VELCADE 3,5 mg gereconstitueerde oplossing wordt subcutaan toegediend in de dij (rechts of links)
of de buik (rechts of links). De oplossing moet subcutaan worden geïnjecteerd, onder een hoek van 45-
90°. De injectieplaatsen moeten worden afgewisseld voor achtereenvolgende injecties.
Als er lokale reacties op de injectieplaats optreden na een subcutane injectie met VELCADE, kan
ofwel een minder geconcentreerde VELCADE-oplossing subcutaan worden toegediend
(VELCADE 3,5 mg gereconstitueerd tot 1 mg/ml in plaats van 2,5 mg/ml) of wordt aanbevolen over
te schakelen op intraveneuze injectie.
Als VELCADE wordt gegeven in combinatie met andere geneesmiddelen, raadpleeg dan de
Samenvatting van de Productkenmerken van deze producten voor instructies over toediening.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor borium of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen.
Acute diffuse infiltratieve pulmonale en pericardiale aandoening.
Als VELCADE in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gegeven, raadpleeg dan de
Samenvatting van de Productkenmerken van die geneesmiddelen voor additionele contra-indicaties.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Als VELCADE in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gegeven, dient de Samenvatting van
de Productkenmerken van die andere geneesmiddelen te worden geraadpleegd voordat een
behandeling met VELCADE wordt gestart. Als thalidomide wordt gebruikt, zijn speciale aandacht
voor testen op zwangerschap en preventiemaatregelen vereist (zie rubriek 4.6).
Intrathecale toediening
Er zijn fatale gevallen geweest van onopzettelijke intrathecale toediening van VELCADE.
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie is uitsluitend voor intraveneus gebruik, terwijl
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie voor intraveneus of subcutaan gebruik is.
VELCADE mag niet intrathecaal toegediend worden.
Gastro-intestinale toxiciteit
Gastro-intestinale toxiciteit, waaronder nausea, diarree, braken en obstipatie, komen zeer vaak voor
tijdens behandeling met VELCADE. Gevallen van ileus zijn soms gemeld (zie rubriek 4.8). Daarom
dienen patiënten die last hebben van obstipatie nauwgezet gecontroleerd te worden.
Hematologische toxiciteit
De VELCADE-behandeling gaat zeer vaak gepaard met hematologische toxiciteit (trombocytopenie,
neutropenie en anemie). In studies bij patiënten met recidiverend multipel myeloom die met
VELCADE werden behandeld en bij patiënten met niet eerder behandeld MCL die met VELCADE
werden behandeld in combinatie met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison
Bij patiënten met MCL (studie LYM-3002) was er een hogere incidentie (56,7% versus 5,8%) van
trombocytopenie van graad 3 in de VELCADE-behandelgroep (VcR-CAP) in vergelijking met de
niet-VELCADE-behandelgroep (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison
[R-CHOP]). De twee behandelgroepen waren vergelijkbaar met betrekking tot de totale incidentie van
bloedingsvoorvallen van alle graden (6,3% in de VcR-CAP-groep en 5,0% in de R-CHOP-groep)
alsook bloedingsvoorvallen van graad 3 en hoger (VcR-CAP: 4 patiënten [1,7%]; R-CHOP:
3 patiënten [1,2%]). In de VcR-CAP-groep kreeg 22,5% van de patiënten een bloedplaatjestransfusie
in vergelijking met 2,9% van de patiënten in de R-CHOP-groep.
Gastro-intestinale hemorragie en intracerebrale hemorragie zijn gemeld in verband met de
VELCADE-behandeling. Daarom moet vóór elke dosis VELCADE het aantal bloedplaatjes worden
bepaald. Als het aantal bloedplaatjes lager is dan 25.000/l of, in het geval van een combinatie met
melfalan en prednison, als het aantal bloedplaatjes lager of gelijk is aan 30.000/l, moet de
behandeling met VELCADE onderbroken worden (zie rubriek 4.2). Het potentiële voordeel van de
behandeling moet zorgvuldig worden afgewogen tegen de risico's, in het bijzonder in geval van
matige tot ernstige trombocytopenie en risicofactoren voor bloedingen.
Tijdens de behandeling met VELCADE dient regelmatig het volledige bloedbeeld gecontroleerd te
worden, met differentiële telling, en inclusief bloedplaatjestellingen. Een bloedplaatjestransfusie moet
overwogen worden indien die klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.2).
Bij patiënten met MCL werd voorbijgaande neutropenie waargenomen die omkeerbaar was tussen
twee cycli. Er waren geen aanwijzingen voor cumulatieve neutropenie. Het aantal neutrofielen was het
laagst op dag 11 van elke cyclus van de VELCADE-behandeling en herstelde doorgaans tot baseline
tegen de volgende cyclus. In studie LYM-3002 werd ondersteuning gegeven met koloniestimulerende
factor aan 78% van de patiënten in de VcR-CAP-groep en 61% van de patiënten in de R-CHOP-groep.
Aangezien patiënten met neutropenie een groter risico lopen op infecties, moeten ze worden
gecontroleerd op klachten en symptomen van infectie, en onmiddellijk worden behandeld.
Granulocyten-koloniestimulerende factoren kunnen worden toegediend voor een hematologische
toxiciteit in overeenstemming met de lokale standaardpraktijk. Profylactisch gebruik van
granulocyten-koloniestimulerende factoren dient overwogen te worden in geval van herhaald uitstel
van cyclische toediening (zie rubriek 4.2).
Reactivatie van het herpes zoster virus
Bij patiënten die worden behandeld met VELCADE wordt antivirale profylaxe aanbevolen.
In de Fase III-studie bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom was de totale incidentie
van herpes zoster-reactivatie groter bij patiënten behandeld met VELCADE+melfalan+prednison dan
bij patiënten behandeld met melfalan+prednison (respectievelijk 14% versus 4%).
Bij patiënten met MCL (studie LYM-3002) was de incidentie van herpes zoster-infectie 6,7% in de
VcR-CAP-groep en 1,2% in de R-CHOP-groep (zie rubriek 4.8).
Reactivatie van en infectie met het hepatitis B-virus (HBV)
Wanneer rituximab wordt gebruikt in combinatie met VELCADE, moet altijd een screening op HBV
plaatsvinden bij patiënten die een risico lopen op infectie met HBV voordat een behandeling wordt
gestart. Dragers van hepatitis B en patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis B moeten
nauwgezet worden gecontroleerd op klinische en laboratoriumaanwijzingen van actieve HBV-infectie
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)
Bij patiënten die werden behandeld met VELCADE zijn zeer zeldzame gevallen gemeld van een
infectie met het John Cunningham (JC) virus, leidend tot PML en overlijden. Het is niet bekend of er
een oorzakelijk verband met de behandeling is. Patiënten bij wie PML werd vastgesteld, waren eerder
of gelijktijdig behandeld met immunosuppressieve therapie. De meeste gevallen van PML werden
vastgesteld binnen 12 maanden na de eerste toediening van VELCADE. Als onderdeel van de
differentiaaldiagnose van problemen met het centrale zenuwstelsel dienen patiënten op gezette tijden
gecontroleerd te worden op nieuwe of verergerende neurologische symptomen of klachten die kunnen
wijzen op PML. Als PML wordt vermoed, dienen patiënten naar een PML-specialist te worden
verwezen en moeten de juiste diagnostische maatregelen voor PML worden genomen. Stop met
VELCADE wanneer PML wordt gediagnosticeerd.
Perifere neuropathie
De behandeling met VELCADE is zeer vaak geassocieerd met perifere neuropathie, die hoofdzakelijk
sensorisch is. Er werden echter gevallen van ernstige motorische neuropathie met of zonder
sensorische perifere neuropathie gemeld. De incidentie van perifere neuropathie stijgt in het begin van
de behandeling en is het hoogst tijdens cyclus 5.
Aanbevolen wordt om patiënten zorgvuldig te controleren op symptomen van neuropathie, zoals een
branderig gevoel, hyperesthesie, hypo-esthesie, paresthesie, onaangenaam gevoel, neuropathische pijn
of zwakte.
In de Fase III-studie waarin VELCADE intraveneuze toediening werd vergeleken met subcutane
toediening, was de incidentie van voorvallen van graad 2 perifere neuropathie 24% in de groep met
subcutane injectie en 41% in de groep met intraveneuze injectie (p = 0,0124). Perifere neuropathie van
graad 3 kwam voor bij 6% van de patiënten in de subcutaan behandelde groep, tegenover 16% in de
intraveneus behandelde groep (p = 0,0264). De incidentie van alle graden van perifere neuropathie met
VELCADE intraveneus toegediend was in de eerdere studies met VELCADE intraveneus toegediend
lager dan in studie MMY-3021.
Patiënten met nieuwe of verergerde perifere neuropathie moeten een neurologisch onderzoek
ondergaan en het kan nodig zijn de dosis of het toedieningsschema te veranderen of de toedieningsweg
naar subcutaan te veranderen (zie rubriek 4.2). Neuropathie werd behandeld met ondersteunende zorg
en andere therapieën.
Vroegtijdig en regelmatig controleren op symptomen van neuropathie ontstaan tijdens de behandeling,
door middel van neurologische evaluatie, dient te worden overwogen bij patiënten die VELCADE
krijgen in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met neuropathie
(bijvoorbeeld thalidomide) en een geschikte dosisverlaging of beëindiging van de behandeling dient te
worden overwogen.
Naast perifere neuropathie kan ook autonome neuropathie bijdragen aan sommige bijwerkingen, zoals
houdingsafhankelijke hypotensie en ernstige obstipatie met ileus. Er is slechts weinig informatie
beschikbaar over autonome neuropathie en de bijdrage ervan aan deze bijwerkingen.
Epileptische aanvallen
Epileptische aanvallen werden soms gerapporteerd bij patiënten die geen voorgeschiedenis hadden van
zulke aanvallen of van epilepsie. Speciale voorzorgen zijn daarom vereist wanneer men patiënten
behandelt met een risicofactor voor epileptische aanvallen.
Hypotensie
VELCADE-behandeling is vaak in verband gebracht met orthostatische/houdingsafhankelijke
hypotensie. De meeste bijwerkingen zijn mild tot matig ernstig van aard en worden tijdens de hele
Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES)
Er zijn meldingen geweest van PRES bij patiënten die VELCADE toegediend kregen. PRES is een
zeldzame, vaak reversibele, zich snel ontwikkelende neurologische aandoening, die zich kan uiten
door convulsies, hypertensie, hoofdpijn, lethargie, verwardheid, blindheid en andere visuele en
neurologische stoornissen. Beeldvormend onderzoek van de hersenen, bij voorkeur Magnetic
Resonance Imaging (MRI), wordt gebruikt om de diagnose te bevestigen. Bij patiënten die PRES
ontwikkelen, dient de behandeling met VELCADE te worden gestopt.
Hartfalen
Het plotseling ontstaan of verergeren van congestief hartfalen, en/of het ontstaan van een verminderde
linkerventrikel ejectiefractie is gemeld tijdens de behandeling met bortezomib. Vochtretentie kan een
voorteken zijn voor tekenen en symptomen van hartfalen. Patiënten met risicofactoren of een
bestaande hartaandoening moeten nauwgezet opgevolgd worden.
Elektrocardiografische onderzoeken
Er werden geïsoleerde gevallen van QT-intervalverlenging waargenomen in klinische studies. Hierbij
werd geen oorzakelijk verband aangetoond.
Longaandoeningen
Zelden werd acute, diffuse longziekte met infiltraten van onbekende etiologie zoals pneumonitis,
interstitiële pneumonie, longinfiltratie en acute respiratory distress syndrome (ARDS) gemeld bij
patiënten die behandeld werden met VELCADE (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen verliep de
longziekte fataal. Radiografie van de thorax vóór de behandeling wordt aanbevolen om te dienen als
vergelijkingsbasis (baseline) voor mogelijke pulmonale veranderingen na de behandeling.
In het geval van nieuwe of verergering van symptomen van longaandoeningen (bijv. hoesten,
dyspneu) dient direct een diagnostische evaluatie plaats te vinden en dienen de patiënten op een
geschikte wijze behandeld te worden. De risico-batenverhouding moet worden afgewogen voordat de
behandeling met VELCADE wordt voortgezet.
In een klinische studie stierven twee patiënten (van de 2) aan het begin van de behandeling aan ARDS;
de studie werd gestopt. Deze patiënten kregen een hoge dosis cytarabine (2 g/m2 per dag) via een
continu infuus met daunorubicine en VELCADE gedurende 24 uur voor recidiverende acute myeloïde
leukemie. Daarom wordt dit specifieke behandelingsschema met gelijktijdige toediening van een hoge
dosis cytarabine (2 g/m2 per dag) via een continu infuus gedurende 24 uur niet aanbevolen.
Nierinsufficiëntie
Renale complicaties komen vaak voor bij patiënten met multipel myeloom. Patiënten met
nierinsufficiëntie moeten nauwkeurig worden gevolgd (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Leverreacties
Zeldzame gevallen van leverfalen werden gerapporteerd bij patiënten met ernstige medische
aandoeningen en die gelijktijdig VELCADE en andere geneesmiddelen kregen. Andere gemelde
leverreacties zijn een verhoging van de leverenzymen, hyperbilirubinemie, en hepatitis. Deze
wijzigingen kunnen reversibel zijn na het stoppen van de behandeling met bortezomib (zie
rubriek 4.8).
Tumorlysissyndroom
Omdat bortezomib een cytotoxisch middel is en snel maligne plasmacellen en MCL-cellen kan doden,
kunnen complicaties door het tumorlysissyndroom optreden. De risicopatiënten zijn zij die voor de
behandeling een hoge tumorlast hebben. Deze patiënten dienen nauwgezet gevolgd te worden en
gepaste voorzorgsmaatregelen dienen genomen te worden.
Gelijktijdig toegediende geneesmiddelen
Patiënten die bortezomib toegediend krijgen in combinatie met krachtige CYP3A4-remmers moeten
zorgvuldig gevolgd worden. Voorzichtigheid is geboden wanneer bortezomib wordt gecombineerd
met CYP3A4- of CYP2C19-substraten (zie rubriek 4.5).
Een normale leverfunctie moet bevestigd worden en de nodige voorzichtigheid is geboden bij
patiënten die orale antidiabetica toegediend krijgen (zie rubriek 4.5).
Mogelijk immuuncomplex-gemedieerde reacties
Mogelijk immuuncomplex-gemedieerde reacties, zoals serumziekteachtige reactie, polyartritis met
huiduitslag en proliferatieve glomerulonefritis werden soms gerapporteerd. De behandeling met
bortezomib dient te worden stopgezet, indien ernstige reacties zich voordoen.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Uit in-vitrostudies is gebleken dat bortezomib een zwakke remmer is van de cytochroom-P450 (CYP)-
iso-enzymen 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4. Op basis van de beperkte bijdrage (7%) van CYP2D6 aan
het metabolisme van bortezomib is het niet aannemelijk dat het fenotype dat CYP2D6 slecht
metaboliseert, invloed heeft op de totale beschikbaarheid van bortezomib.
Een geneesmiddelinteractiestudie waarbij het effect van ketoconazol, een krachtige CYP3A4-remmer,
op de farmacokinetiek van bortezomib (intraveneus geïnjecteerd) werd geëvalueerd, toonde een
stijging in gemiddelde blootstelling (AUC) aan bortezomib aan van 35% (BI90% [1,032 tot 1,772])
gebaseerd op gegevens van 12 patiënten. Daarom moeten patiënten die bortezomib toegediend krijgen
in combinatie met krachtige CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, ritonavir) nauwgezet worden
gecontroleerd.
In een geneesmiddelinteractiestudie waarbij het effect van omeprazol, een krachtige
CYP2C19-remmer, op de farmacokinetiek van bortezomib (intraveneus geïnjecteerd) werd
geëvalueerd, werd geen significant effect op de farmacokinetiek van bortezomib vastgesteld gebaseerd
op gegevens van 17 patiënten.
Een geneesmiddelinteractiestudie waarbij het effect van rifampicine, een krachtige CYP3A4-inductor,
op de farmacokinetiek van bortezomib (intraveneus geïnjecteerd) werd geëvalueerd, toonde een daling
in gemiddelde blootstelling (AUC) aan bortezomib aan van 45% gebaseerd op gegevens van
6 patiënten. Het gelijktijdig gebruik van bortezomib met krachtige CYP3A4-inductoren (bijvoorbeeld
rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en sint-janskruid) wordt daarom niet aanbevolen,
aangezien de werkzaamheid kan verminderen.
Een geneesmiddelinteractiestudie naar het effect van melfalan-prednison op de farmacokinetiek van
bortezomib (intraveneus geïnjecteerd) toonde een toename van de gemiddelde AUC van bortezomib
van 17% op basis van gegevens van 21 patiënten. Dit wordt niet als klinisch relevant beschouwd.
Tijdens klinische onderzoeken zijn hypoglykemie en hyperglykemie respectievelijk soms en vaak
gemeld bij diabetische patiënten die orale antidiabetica kregen. Bij patiënten op orale antidiabetica die
met VELCADE worden behandeld, moet de bloedglucosespiegel nauwgezet worden gecontroleerd en
de dosering van de antidiabetische medicatie eventueel worden aangepast.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Mannelijke patiënten en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden moeten effectieve
anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende 3 maanden na de behandeling.
Zwangerschap
Er zijn geen klinische gegevens voor bortezomib beschikbaar over blootstelling tijdens zwangerschap.
Het teratogene potentieel van bortezomib is niet uitgebreid onderzocht.
In niet-klinische studies had bortezomib geen effecten op de embryonale/foetale ontwikkeling bij
ratten en konijnen in de hoogste doses die door het moederdier werden verdragen. Er werden geen
dierstudies gedaan naar de effecten van bortezomib op de geboorte en postnatale ontwikkeling (zie
rubriek 5.3). VELCADE mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische
toestand van de vrouw behandeling met VELCADE noodzakelijk maakt.
Patiënten die tijdens de zwangerschap VELCADE gebruiken of zwanger worden terwijl ze
VELCADE gebruiken, moeten worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus.
Thalidomide is een bekende humane teratogene actieve stof die ernstige levensbedreigende
geboorteafwijkingen veroorzaakt. Thalidomide is gecontra-indiceerd tijdens zwangerschap en bij
vrouwen in de vruchtbare leeftijd tenzij aan alle voorwaarden van het thalidomide
zwangerschapspreventieprogramma is voldaan. Patiënten die VELCADE in combinatie met
thalidomide krijgen, dienen te voldoen aan de voorwaarden van het
zwangerschapspreventieprogramma van thalidomide. Raadpleeg de Samenvatting van de
Productkenmerken van thalidomide voor aanvullende informatie.
Borstvoeding
Het is niet bekend of bortezomib bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Omdat
VELCADE mogelijk ernstige bijwerkingen zou kunnen veroorzaken bij zuigelingen die borstvoeding
krijgen, moet de borstvoeding worden gestaakt tijdens behandeling met VELCADE.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen vruchtbaarheidsonderzoeken met VELCADE uitgevoerd (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
VELCADE kan een matige invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. VELCADE kan geassocieerd worden met vermoeidheid (zeer vaak), duizeligheid (vaak),
syncope (soms) en orthostatische/houdingsafhankelijke hypotensie (vaak) of wazig zien (vaak).
Daarom moeten patiënten voorzichtig zijn als ze een auto besturen of machines gebruiken en moet hen
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Ernstige bijwerkingen die tijdens behandeling met VELCADE soms werden gemeld, zijn hartfalen,
tumorlysissyndroom, pulmonale hypertensie, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom, acute
diffuse infiltratieve longaandoeningen en zelden autonome neuropathie.
De bijwerkingen die tijdens behandeling met VELCADE het meest werden gemeld, zijn nausea,
diarree, obstipatie, braken, vermoeidheid, pyrexie, trombocytopenie, anemie, neutropenie, perifere
neuropathie (waaronder sensorische), hoofdpijn, paresthesie, verminderde eetlust, dyspneu,
huiduitslag, herpes zoster en myalgie.
Samenvattende tabel met bijwerkingen
Multipel myeloom
De bijwerkingen in tabel 7 hebben volgens de onderzoekers minstens een mogelijke of waarschijnlijke
causale relatie met VELCADE. Deze bijwerkingen zijn gebaseerd op een integraal gegevensbestand
van 5.476 patiënten van wie 3.996 patiënten werden behandeld met VELCADE in een dosis
van 1,3 mg/m2 en zijn opgenomen in tabel 7.
In totaal werd VELCADE voor de behandeling van multipel myeloom toegediend aan 3.974 patiënten.
De bijwerkingen worden hieronder per orgaansysteem en frequentie vermeld. De frequenties zijn
gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 tot < 1/10); soms ( 1/1.000 tot < 1/100); zelden
( 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen aangegeven in orde van afnemende ernst. Tabel 7 is
gegenereerd met gebruik van versie 14.1 van de MedDRA.
Postmarketing-bijwerkingen die niet werden gezien in klinische studies zijn ook toegevoegd.
Tabel 7:
Bijwerkingen bij patiënten met multipel myeloom behandeld met VELCADE in klinische
studies en alle postmarketing-bijwerkingen ongeacht de indicatie#
Systeem /
orgaanklasse
Incidentie
Bijwerking
Infecties en
Vaak
herpes zoster (incl. verspreid & oftalmisch), pneumonie*, herpes
parasitaire
simplex*, schimmelinfectie*
aandoeningen
Soms
infectie*, bacteriële infecties*, virale infecties*, sepsis (incl.
septische shock)*, bronchopneumonie, herpesvirusinfectie*,
herpes-meningo-encefalitis#, bacteriëmie (incl. stafylokokken),
hordeolum, griep, cellulitis, hulpmiddelgerelateerde infectie,
huidinfectie*, oorinfectie*, stafylokokken-infectie, tandinfectie*
Zelden
meningitis (incl. bacterieel), Epstein-Barr-virusinfectie, herpes
genitalis, tonsillitis, mastoïditis, postvirale
vermoeidheidssyndroom
Neoplasmata,
Zelden
neoplasma maligne, plasmacytaire leukemie, niercelcarcinoom,
benigne, maligne en
gezwel, mycosis fungoides, neoplasma benigne*
niet-gespecificeerd
(inclusief cysten en
poliepen)
Zeer vaak
trombocytopenie*, neutropenie*, anemie*
lymfestelsel-
Vaak
leukopenie*, lymfopenie*
aandoeningen
Soms
pancytopenie*, febriele neutropenie, coagulopathie*,
leukocytose*, lymfadenopathie, hemolytische anemie#
Zelden
uitgezaaide intravasculaire stolling, trombocytose*,
hyperviscositeitssyndroom, bloedplaatjesaandoening NAO,
trombotische microangiopathie (incl. trombocytopenische
purpura)#, bloedziekte NAO, hemorragische diathese,
lymfocytaire infiltratie
Immuunsysteem-
Soms
angio-oedeem#, overgevoeligheid*
aandoeningen
Zelden
anafylactische shock, amyloïdose, immuuncomplex gemedieerde
reactie type III
Endocriene
Soms
Cushing-syndroom*, hyperthyreoïdie*, antidiuretisch hormoon-
aandoeningen
secretiedeficiëntie
Zelden
hypothyreoïdie
Voedings- en
Zeer vaak
verminderde eetlust
stofwisselings-
Vaak
dehydratie, hypokaliëmie*, hyponatriëmie*, bloedglucose
stoornissen
abnormaal*, hypocalciëmie*, enzymafwijking*
Soms
tumorlysissyndroom, niet goed groeien*, hypomagnesiëmie*,
hypofosfatemie*, hyperkaliëmie*, hypercalciëmie*,
hypernatriëmie*, urinezuur abnormaal*, diabetes mellitus*,
vochtretentie
Zelden
hypermagnesiëmie*, acidose, verstoorde elektrolytbalans*,
vochtopstapeling, hypochloremie*, hyperchloremie*,
hypovolemie, hyperfosfatemie*, metabole stoornis, vitamine-B-
complex-deficiëntie, vitamine-B12-deficiëntie, jicht, verhoogde
eetlust, alcoholintolerantie
Psychische
Vaak
stemmingsaandoeningen en -stoornissen*, angststoornis*,
stoornissen
slaapaandoeningen en -stoornissen*
Soms
psychische stoornis*, hallucinatie*, psychotische stoornis*,
verwarring*, rusteloosheid
Zelden
zelfmoordgedachte*, aanpassingsstoornis, delirium, verminderd
libido
Zenuwstelsel-
Zeer vaak
neuropathieën*, perifere sensorische neuropathie, dysesthesie*,
aandoeningen
neuralgie*
Vaak
motorische neuropathie*, bewustzijnsverlies (incl. syncope),
duizeligheid*, dysgeusie*, lethargie, hoofdpijn*
Soms
tremor, perifere sensimotorische neuropathie, dyskinesie*,
cerebellaire coördinatie- en evenwichtsstoornissen*,
geheugenverlies (excl. dementie)*, encefalopathie*, posterieur
reversibel encefalopathiesyndroom#, neurotoxiciteit,
insultaandoeningen*, postherpetische neuralgie, spraakstoornis*,
restless legs-syndroom, migraine, ischias, stoornis van aandacht,
reflexen afwijkend*, parosmie
Zelden
cerebrale bloeding*, intracraniale bloeding (incl.
subarachnoïdaal)*, hersenoedeem, transient ischaemic attack,
coma, autonoom zenuwstelsel stoornis, autonome neuropathie,
craniale verlamming*, paralyse*, parese*, presyncope,
hersenstamsyndroom, cerebrovasculaire aandoening,
zenuwwortellaesie, psychomotorische hyperactiviteit,
ruggenmerg compressie, cognitieve aandoening NAO, motore
disfunctie, zenuwstelselaandoening NAO, radiculitis, kwijlen,
hypotonie, Guillain-Barré-syndroom#, demyeliniserende
polyneuropathie#
Vaak
oogzwelling*, gezichtsvermogen afwijkend *, conjunctivitis*
Soms
oogbloeding*, ooglidinfectie*, chalazion#, blefaritis#,
oogontsteking*, diplopie, droog oog*, oogirritatie*, oogpijn,
traanproductie verhoogd, oogafscheiding
Zelden
cornealetsel*, exoftalmie, retinitis, scotoma, oogaandoening
(incl. ooglid) NAO, dacryoadenitis verworven, fotofobie,
fotopsie, optische neuropathie#, verschillende graden van
verminderd gezichtsvermogen (t/m blindheid)*
Evenwichtsorgaan-
Vaak
vertigo*
en ooraandoeningen
Soms
dysacusis (incl. tinnitus)*, gehoor beschadigd (t/m doofheid),
oorongemak*
Zelden
oorbloeding, vestibulaire neuronitis, ooraandoening NAO
Hartaandoeningen
Soms
harttamponade#, cardiopulmonale stilstand*, hartfibrilleren (incl.
atrium), hartfalen (incl. linker- en rechterventrikel)*, aritmie*,
tachycardie*, palpitaties, angina pectoris, pericarditis (incl.
pericardeffusie)*, cardiomyopathie*, ventriculaire dysfunctie*,
bradycardie
Zelden
atriale flutter, myocardinfarct*, atrioventriculair blok*, hart- en
vaataandoening (incl. cardiogene shock), torsade de pointes,
angina pectoris instabiel, aandoeningen van de hartklep*,
kransslagaderinsufficiëntie, sinusstilstand
Bloedvat-
Vaak
hypotensie*, orthostatische hypotensie, hypertensie*
aandoeningen
Soms
cerebrovasculair accident#, diepe veneuze trombose*,
hemorragie*, tromboflebitis (incl. oppervlakkige), circulatoire
collaps (incl. hypovolemische shock), flebitis, overmatig
blozen*, hematoom (incl. perirenaal)*, slechte perifere
circulatie*, vasculitis, hyperemie (incl. oculair)*
Zelden
perifere embolie, lymfoedeem, bleekheid, erythromelalgia,
vasodilatatie, verkleurde vene, veneuze insufficiëntie
Ademhalingsstelsel-, Vaak
dyspneu*, bloedneus, bovenste/onderste luchtweginfectie*,
borstkas- en
hoesten*
mediastinum-
Soms
longembolie, pleurale effusie, pulmonaal oedeem (incl. acuut),
aandoeningen
alveolaire bloeding#, bronchospasme, chronisch aspecifieke
respiratoire aandoening*, hypoxemie*, luchtwegcongestie*,
hypoxie, pleura-ontsteking*, hik, rhinorroe, dysfonie, piepen
Zelden
respiratoir falen, acuut ademhalingsnoodsyndroom, apneu,
pneumothorax, atelectase, pulmonale hypertensie, haemoptysis,
hyperventilatie, orthopnoea, pneumonitis, respiratoire alkalose,
tachypnoea, longfibrose, bronchiale aandoening*, hypocapnie*,
interstitiële longziekte, longinfiltraat, keelbeklemming, droge
keel, toegenomen luchtweguitscheiding, keelirritatie, bovenste
luchtweg hoestsyndroom
Zeer vaak
misselijkheids- en braaksymptomen*, diarree*, obstipatie
aandoeningen
Vaak
gastro-intestinale bloeding (incl. mucosa)*, dyspepsie,
stomatitis*, abdominale distensie, orofaryngeale pijn*,
abdominale pijn (incl. gastro-intestinale en miltpijn)*,
mondaandoening*, flatulentie
Soms
pancreatitis (incl. chronisch)*, hematemesis, lipzwelling*,
maagdarmstelselobstructie (incl. dunne darmobstructie, ileus)*,
abdominaal ongemak, orale ulceratie*, enteritis*, gastritis*,
gingiva-bloeding, gastro-oesofageale refluxziekte*, colitis (incl.
Clostridium difficile-colitis)*, ischemische colitis#,
maagdarmontsteking*, dysfagie, prikkelbare darmsyndroom,
gastro-intestinale aandoening NAO, tong beslagen,
maagdarmstelselmotiliteitsaandoening*,
speekselklieraandoening*
Zelden
pancreatitis acuut, peritonitis*, tongoedeem*, ascites, oesofagitis,
cheilitis, fecale incontinentie, anussfincteratonie, fecaloom*,
maagdarmstelselulceratie en -perforatie*, gingivale hypertrofie,
megacolon, rectale afscheiding, orofaryngeale blaarvorming*,
lippijn, periodontitis, anale fissuur, wijziging in darmgewoonte,
proctalgie, abnormale feces
Lever- en
Vaak
leverenzym abnormaal*
galaandoeningen
Soms
hepatotoxiciteit (incl. leveraandoening), hepatitis*, cholestase
Zelden
leverfalen, hepatomegalie, Budd-Chiari-syndroom,
cytomegalovirushepatitis, leverbloeding, cholelithiase
Huid- en onderhuid-
Vaak
rash*, pruritus*, erytheem, droge huid
aandoeningen
Soms
erythema multiforme, urticaria, acute febriele neutrofiele
dermatose, toxische huideruptie, toxische epidermale necrolyse#,
stevens-johnsonsyndroom#, dermatitis*, haaraandoening*,
petechiae, ecchymose, huidlaesie, purpura, huidgezwel*,
psoriasis, hyperhidrose, nachtzweet, decubitusulcus#, acne*,
blaar*, pigmentatieaandoening*
Zelden
huidreactie, Jessner's lymfocytaire infiltratie, palmoplantair
erytrodysesthesiesyndroom, subcutane bloeding, livedo
reticularis, huidverharding, papel, fotosensitiviteitsreactie,
seborrhoea, koud zweet, huidaandoening NAO, erytrose,
huidulcus, nagelafwijking
Skeletspierstelsel- en Zeer vaak
skeletspierstelselpijn*
bindweefsel-
Vaak
spierspasmen*, pijn in extremiteiten, spierzwakte
aandoeningen
Soms
spiertrekkingen, gewrichtszwelling, artritis*, gewrichtsstijfheid,
myopathieën*, zwaar gevoel
Zelden
rabdomyolyse, temporomandibulair gewrichtssyndroom, fistel,
vochtophoping in gewricht, pijn in kaak, botaandoening,
skeletspierstelsel- en bindweefselinfecties en -ontstekingen*,
synoviumcyste
Nier- en urineweg-
Vaak
nierfunctie verminderd*
aandoeningen
Soms
acuut nierfalen, chronisch nierfalen*, urineweginfectie*,
urinewegtekenen en -symptomen*, hematurie*, urineretentie,
urinelozingsaandoening*, proteïnurie, azotemie, oligurie*,
pollakisurie
Zelden
blaasprikkeling
Soms
vaginale bloeding, geslachtsorgaanpijn*, erectiele disfunctie
stelsel- en
Zelden
testiculaire aandoening*, prostatitis, borstaandoening vrouwelijk,
borstaandoeningen
epididymisgevoeligheid, epididymitis, bekkenpijn, vulvale
ulceratie
Congenitale,
Zelden
aplasie, maagdarmstelselmisvorming, ichthyose
familiale en
genetische
aandoeningen
Algemene
Zeer vaak
pyrexie*, vermoeidheid, asthenie
aandoeningen en
Vaak
oedeem (incl. perifeer), koude rillingen, pijn*, malaise*
toedieningsplaats-
Soms
algemene deterioratie van lichamelijke gezondheid*,
stoornissen
gezichtsoedeem*, injectieplaatsreactie*, slijmvliesaandoening*,
borstkaspijn, loopstoornis, het koud hebben, extravasatie*,
kathetergerelateerde complicatie*, verandering in dorstgevoel*,
borstkasongemak, gevoel van verandering in
lichaamstemperatuur*, injectieplaatspijn*
Zelden
dood (incl. plotse), multi-orgaanfalen, bloeding injectieplaats*,
hernia (incl. hiatus)*, afgenomen genezing*, ontsteking,
injectieplaatsflebitis*, gevoeligheid, ulcus, prikkelbaarheid, niet-
cardiale pijn op de borst, pijn op de katheterplaats, gevoel van
vreemd lichaam
Onderzoeken
Vaak
gewicht verlaagd
Soms
hyperbilirubinemie*, proteïneanalyses abnormaal*, gewicht
verhoogd, bloedtest abnormaal*, C-reactief proteïne verhoogd
Zelden
bloedgassen abnormaal*, elektrocardiogram abnormaal (incl.
QT-verlenging)*, internationale genormaliseerde ratio
abnormaal*, maag pH verlaagd, plaatjesaggregatie verhoogd,
troponine I verhoogd, virusidentificatie en -serologie*,
urineanalyse abnormaal*
Letsels, intoxicaties Soms
vallen, kneuzing
en verrichtingscom-
Zelden
transfusiereactie, breuken*, rigors*, aangezichtsletsel,
plicaties
gewrichtsletsel*, brandwonden, inscheuring, procedurepijn,
bestralingsletsels*
Chirurgische en
Zelden
macrofagenactivatie
medische
verrichtingen
NAO = niet anders omschreven
*
Groepering van meer dan één MedDRA-voorkeursterm
#
Postmarketing-bijwerking ongeacht de indicatie
Mantelcellymfoom (MCL)
Het veiligheidsprofiel van VELCADE bij 240 MCL-patiënten die werden behandeld met VELCADE
in een dosis van 1,3 mg/m2 in combinatie met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison
(VcR-CAP), versus 242 patiënten die werden behandeld met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine,
vincristine en prednison [R-CHOP] was relatief consistent met dat wat werd waargenomen bij
patiënten met multipel myeloom; de belangrijkste verschillen worden hieronder beschreven.
Bijkomende bijwerkingen waarvan werd vastgesteld dat ze gepaard gaan met het gebruik van de
combinatietherapie (VcR-CAP) waren hepatitis B-infectie (< 1%) en myocardischemie (1,3%). De
soortgelijke incidenties van deze voorvallen in beide behandelgroepen duidden erop dat deze
bijwerkingen niet te wijten waren aan alleen VELCADE. Opvallende verschillen bij de
patiëntenpopulatie met MCL in vergelijking met patiënten in de studies bij multipel myeloom waren
een incidentie van 5% hoger voor hematologische bijwerkingen (neutropenie, trombocytopenie,
leukopenie, anemie, lymfopenie), perifere sensorische neuropathie, hypertensie, pyrexie, pneumonie,
stomatitis en haaraandoeningen. Bijwerkingen die werden vastgesteld met een incidentie van 1%,
een vergelijkbare of hogere incidentie in de VcR-CAP-arm en met minstens een mogelijk of
waarschijnlijk oorzakelijk verband met de componenten van de VcR-CAP-arm, worden vermeld in
tabel 8 hieronder. Ook bijwerkingen die in de VcR-CAP-arm zijn vastgesteld en die volgens de
De bijwerkingen worden hieronder per systeem/orgaanklasse en frequentie vermeld. De frequenties
zijn gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden
( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen aangegeven in orde van
afnemende ernst. Tabel 8 is gegenereerd met gebruik van versie 16 van de MedDRA.
Tabel 8:
Bijwerkingen bij patiënten met mantelcellymfoom behandeld met VcR-CAP in een
klinische studie
Systeem/
orgaanklasse
Incidentie
Bijwerking
Infecties en
Zeer vaak
pneumonie*
parasitaire
Vaak
sepsis (incl. septische shock)*, herpes zoster (incl. verspreid &
aandoeningen
oftalmisch), herpesvirusinfectie*, bacteriële infecties*,
bovenste/onderste luchtweginfectie*, schimmelinfectie*, herpes
simplex*
Soms
hepatitis B-infectie*, bronchopneumonie
Bloed- en
Zeer vaak
trombocytopenie*, febriele neutropenie, neutropenie*,
lymfestelsel-
leukopenie*, anemie*, lymfopenie*
aandoeningen
Soms
pancytopenie*
Immuunsysteem-
Vaak
overgevoeligheid*
aandoeningen
Soms
anafylactische reactie
Voedings- en
Zeer vaak
verminderde eetlust
stofwisselings-
Vaak
hypokaliëmie*, bloedglucose abnormaal*, hyponatriëmie*,
stoornissen
diabetes mellitus*, vochtretentie
Soms
tumorlysissyndroom
Psychische
Vaak
slaapaandoeningen en -stoornissen*
stoornissen
Zenuwstelsel-
Zeer vaak
perifere sensorische neuropathie, dysesthesie*, neuralgie*
aandoeningen
Vaak
neuropathieën*, motorische neuropathie*, bewustzijnsverlies
(incl. syncope), encefalopathie*, perifere sensomotorische
neuropathie, duizeligheid*, dysgeusie*, autonome neuropathie
Soms
autonoom zenuwstelsel stoornis
Oogaandoeningen
Vaak
gezichtsvermogen afwijkend*
Evenwichtsorgaan- e Vaak
dysacusis (incl. tinnitus)*
n ooraandoeningen
Soms
vertigo*, gehoor beschadigd (t/m doofheid)
Hartaandoeningen
Vaak
hartfibrilleren (incl. atrium), aritmie*, hartfalen (incl. linker- en
rechterventrikel)*, myocardischemie, ventriculaire dysfunctie*
Soms
hart- en vaataandoening (incl. cardiogene shock)
Bloedvat-
Vaak
hypertensie*, hypotensie*, orthostatische hypotensie
aandoeningen
Ademhalingsstelsel-, Vaak
dyspneu*, hoesten*, hik
borstkas- en
Soms
acuut ademhalingsnoodsyndroom, longembolie, pneumonitis,
mediastinum-
pulmonaire hypertensie, pulmonaal oedeem (incl. acuut)
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
Zeer vaak
nausea- en braaksymptomen*, diarree*, stomatitis*, constipatie
aandoeningen
Vaak
gastro-intestinale bloeding (incl. mucosa)*, abdominale
distensie, dyspepsie, orofaryngeale pijn*, gastritis*, orale
ulceratie*, abdominaal ongemak, dysfagie,
maagdarmontsteking*, abdominale pijn (incl. gastro-intestinale
en miltpijn)*, mondaandoening*
Soms
colitis (incl. Clostridium difficile)*
Vaak
hepatotoxiciteit (incl. leveraandoening)
galaandoeningen
Soms
leverfalen
Huid- en onderhuid- Zeer vaak
haaraandoening*
aandoeningen
Vaak
pruritus*, dermatitis*, rash*
Skeletspierstelsel- en Vaak
spierspasmen*, skeletspierstelselpijn*, pijn in extremiteit
bindweefsel-
aandoeningen
Nier- en urineweg-
Vaak
urineweginfectie*
aandoeningen
Algemene
Zeer vaak
pyrexie*, vermoeidheid, asthenie
aandoeningen en
Vaak
oedeem (incl. perifeer), koude rillingen, injectieplaatsreactie*,
toedieningsplaats-
malaise*
stoornissen
Onderzoeken
Vaak
hyperbilirubinemie*, proteïneanalyses abnormaal*, gewicht
verlaagd, gewicht verhoogd
* Groepering van meer dan één MedDRA-voorkeursterm
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Reactivatie van het herpes zoster-virus
Multipel myeloom
Antivirale profylaxe werd toegediend aan 26% van de patiënten in de Vc+M+P-arm. De incidentie van
herpes zoster bij patiënten in de groep behandeld met Vc+M+P was 17% voor patiënten die geen
antivirale profylaxe kregen toegediend, tegenover 3% voor patiënten die wel antivirale profylaxe
kregen toegediend.
Mantelcellymfoom
Antivirale profylaxe werd toegediend aan 137 van de 240 patiënten (57%) in de VcR-CAP-arm. De
incidentie van herpes zoster bij patiënten in de VcR-CAP-arm was 10,7% voor patiënten die geen
antivirale profylaxe toegediend kregen in vergelijking met 3,6% voor patiënten die wel antivirale
profylaxe toegediend kregen (zie rubriek 4.4).
Reactivatie van en infectie met het hepatitis B-virus (HBV)
Mantelcellymfoom
HBV-infectie met fatale afloop kwam voor bij 0,8% (n = 2) van de patiënten in de
niet-VELCADE-behandelgroep (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison;
R-CHOP) en 0,4% (n = 1) van de patiënten die VELCADE kregen in combinatie met rituximab,
cyclofosfamide, doxorubicine en prednison (VcR-CAP). De totale incidentie van hepatitis B-infecties
was vergelijkbaar bij patiënten die werden behandeld met VcR-CAP of met R-CHOP (respectievelijk
0,8% en 1,2%).
Perifere neuropathie bij combinatieschema's
Multipel myeloom
In studies waarin VELCADE werd toegediend als inductiebehandeling in combinatie met
dexamethason (studie IFM-2005-01), en met dexamethason-thalidomide (studie MMY-3010), was de
incidentie van perifere neuropathie in de combinatieschema's als in onderstaande tabel staat
weergegeven:
Tabel 9:
Incidentie van perifere neuropathie tijdens inductiebehandeling, opgesplitst naar
toxiciteit en beëindiging van de behandeling als gevolg van perifere neuropathie
IFM-2005-01
MMY-3010
VDDx
VcDx
TDx
VcTDx
(N = 239)
(N = 239)
(N = 126)
(N = 130)
Incidentie van PN (%)
Alle graden van PN
3
15
12
45
PN graad 2
1
10
2
31
PN graad 3
< 1
5
0
5
Beëindiging als gevolg van PN (%)
< 1
2
1
5
Mantelcellymfoom
In studie LYM-3002 waarin VELCADE werd toegediend met rituximab, cyclofosfamide,
doxorubicine en prednison (R-CAP) was de incidentie van perifere neuropathie in de
combinatieschema's als in onderstaande tabel staat weergegeven:
Tabel 10:
Incidentie van perifere neuropathie in studie LYM-3002, opgesplitst naar toxiciteit en
beëindiging van de behandeling als gevolg van perifere neuropathie
VcR-CAP
R-CHOP
(N = 240)
(N = 242)
Incidentie van PN (%)
Alle graden van PN
30
29
PN graad 2
18
9
PN graad 3
8
4
Beëindiging als gevolg van PN (%)
2
< 1
VcR-CAP = VELCADE, rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison; R-CHOP = rituximab, cyclofosfamide,
doxorubicine, vincristine en prednison; PN = perifere neuropathie
Perifere neuropathie omvatte de voorkeurstermen `perifere sensorische neuropathie', `neuropathie perifeer', `perifere
motorische neuropathie' en `perifere sensomotorische neuropathie'.
Oudere MCL-patiënten
42,9% en 10,4% van de patiënten in de VcR-CAP-arm vielen binnen het bereik van respectievelijk
65-74 jaar en 75 jaar. Hoewel bij patiënten in de leeftijd van 75 jaar zowel VcR-CAP als R-CHOP
minder goed werd verdragen, bedroeg het percentage van ernstige bijwerkingen in de
VcR-CAP-groepen 68% in vergelijking met 42% in de R-CHOP-groep.
Opvallende verschillen in het veiligheidsprofiel van VELCADE subcutaan toegediend, versus
intraveneus toegediend als monotherapie
Patiënten die VELCADE in de Fase III-studie subcutaan kregen hadden in vergelijking met
intraveneuze toediening een 13% lagere totale incidentie van bijwerkingen met een toxiciteit van
graad 3 of hoger ontstaan na het begin van de behandeling en een 5% lagere incidentie van het stoppen
met VELCADE. De totale incidentie van diarree, gastro-intestinale en abdominale pijn, asthenie-
aandoeningen, infecties van de bovenste luchtwegen en perifere neuropathieën waren in de groep met
subcutane toediening 12%-15% lager dan in de groep met intraveneuze toediening. Bovendien was de
incidentie van perifere neuropathieën van graad 3 of hoger 10% lager en het percentage dat vanwege
perifere neuropathie stopte 8% lager voor de subcutane groep dan voor de intraveneuze groep.
Van zes procent van de patiënten werd gemeld dat ze een lokale bijwerking op de subcutane
toediening hadden, meestal roodheid. Deze gevallen gingen in een mediane tijd van 6 dagen over; bij
twee patiënten was aanpassing van de dosis nodig. Twee patiënten (1%) hadden ernstige reacties;
1 geval van pruritus en 1 geval van roodheid.
De incidentie van overlijden tijdens de behandeling was 5% in de subcutane behandelgroep en 7% in
de intraveneuze behandelgroep. Incidentie van overlijden door `progressieve ziekte' was 18% in de
subcutane groep en 9% in de intraveneuze groep.
Herbehandeling van patiënten met gerecidiveerd multipel myeloom
In een studie waarin herbehandeling met VELCADE werd toegepast bij 130 patiënten met
gerecidiveerd multipel myeloom, die eerder ten minste een partiële respons vertoonden op een regime
met VELCADE, waren de meest voorkomende bijwerkingen van alle graden, voorkomend bij
minstens 25% van de patiënten trombocytopenie (55%), neuropathie (40%), anemie (37%), diarree
(35%) en obstipatie (28%). Perifere neuropathie (alle graden) en perifere neuropathie graad 3
werden waargenomen bij respectievelijk 40% en 8,5% van de patiënten.
4.9
Overdosering
Bij patiënten bij wie de overdosis meer dan twee keer de aanbevolen dosis bedroeg, werd een acute
symptomatische hypotensie en trombocytopenie gezien met fatale afloop. Voor preklinische
cardiovasculaire farmacologische veiligheidsstudies, zie rubriek 5.3.
Er is geen specifiek antidotum bekend voor een overdosis met bortezomib. Bij een overdosis dienen de
vitale parameters van de patiënt te worden gevolgd en de nodige ondersteunende maatregelen (zoals
vloeistoffen, vasopressoren en/of inotrope middelen) te worden getroffen om de bloeddruk en
lichaamstemperatuur te behouden (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, overige antineoplastische middelen,
ATC-code: L01XG01.
Werkingsmechanisme
Bortezomib is een proteasoomremmer. Het is specifiek ontworpen om de chymotrypsine-achtige
activiteit te remmen van het 26S-proteasoom in zoogdiercellen. Het 26S-proteasoom is een groot
eiwitcomplex dat geübiquitineerde eiwitten afbreekt. De ubiquitine-proteasoomroute speelt een
essentiële rol bij het reguleren van de ombouw van specifieke eiwitten, waarbij de homeostase in de
cellen gehandhaafd blijft. Remming van het 26S-proteasoom voorkomt deze gerichte proteolyse en
beïnvloedt meerdere signaleringscascades in de cel, hetgeen uiteindelijk leidt tot het afsterven van de
kankercel.
Bortezomib is zeer selectief voor het proteasoom. In een concentratie van 10 M remt bortezomib
geen van de grote variëteit aan geteste receptoren en proteasen en is het meer dan 1.500 keer
selectiever voor het proteasoom dan voor zijn volgende voorkeursenzym. De kinetiek van de
proteasoomremming werd in vitro onderzocht en hierbij bleek bortezomib van het proteasoom te
dissociëren met een t½ van 20 minuten. Dit toont aan dat de proteasoomremming door bortezomib
reversibel is.
De door bortezomib gemedieerde proteasoomremming heeft op een aantal manieren invloed op
kankercellen. Zo worden onder meer regulerende eiwitten veranderd die de voortgang van de
celcyclus en Nuclear Factor kappa B (NF-kB) activering controleren. Door remming van het
proteasoom komt de celcyclus tot stilstand en treedt apoptose op. NF-kB is een transcriptiefactor die
voor veel aspecten van de tumorgenese moet worden geactiveerd, zoals voor groei en overleving van
de cel, angiogenese, cel-cel-interacties en metastasering. Bij myeloom heeft bortezomib invloed op het
vermogen van de myeloomcellen om te interageren met het beenmergmicromilieu.
Experimenten hebben aangetoond dat bortezomib cytotoxisch is voor allerlei typen kankercellen en
dat kankercellen gevoeliger zijn voor de proapoptotische effecten van proteasoomremming dan
normale cellen. Bortezomib veroorzaakt in veel preklinische tumormodellen, waaronder multipel
myeloom, een vermindering van de tumorgroei in vivo.
Gegevens uit in-vitro-, ex-vivo- en diermodellen met bortezomib suggereren dat het middel de
differentiatie en activiteit van osteoblasten versterkt en de functie van osteoclasten remt. Deze effecten
Klinische werkzaamheid bij niet eerder behandeld multipel myeloom:
Een prospectieve internationale Fase III gerandomiseerde (1:1), open-label klinische studie
(MMY-3002 VISTA) met 682 patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom werd uitgevoerd
om na te gaan of VELCADE (1,3 mg/m2 intraveneus geïnjecteerd) in combinatie met melfalan
(9 mg/m2) en prednison (60 mg/m2) tot een verbetering leidde van de tijd tot progressie (time to
progression, TTP), in vergelijking met melfalan (9 mg/m2) en prednison (60 mg/m2). De behandeling
werd toegediend gedurende ten hoogste 9 cycli (ongeveer 54 weken) en werd vroegtijdig stopgezet bij
ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. De mediane leeftijd van de patiënten in de studie was
71 jaar, 50% was man, 88% was blank en de mediane Karnofsky performance status score voor de
patiënten was 80. In 63%/25%/8% van de gevallen hadden patiënten respectievelijk
IgG/IgA/lichteketen-myeloom. Het mediane hemoglobinegehalte was 105 g/l, en het mediane aantal
plaatjes 221,5x109/l. Vergelijkbare proporties patiënten hadden een creatinineklaring 30 ml/min (3%
in elke arm).
Op het tijdstip van een vooraf gespecificeerde interim-analyse was het primaire eindpunt, tijd tot
progressie, bereikt en werd aan patiënten in de M+P-arm een behandeling met Vc+M+P aangeboden.
De mediane follow-up was 16,3 maanden. De finale actualisatie van de overlevingsanalyse werd
uitgevoerd met een mediane follow-up-duur van 60,1 maanden. Er werd een statistisch significant
overlevingsvoordeel waargenomen in de Vc+M+P behandelgroep (HR = 0,695; p = 0,00043) ondanks
daaropvolgende behandelingen waaronder regimes gebaseerd op VELCADE. De mediane overleving
voor de groep behandeld met Vc+M+P bedroeg 56,4 maanden in vergelijking met 43,1 maanden voor
de groep behandeld met M+P. Tabel 11 toont de resultaten van de werkzaamheid:
Tabel 11:
Resultaten van de werkzaamheid volgend op de finale actualisatie van de
overlevingsanalyse in de VISTA-studie
Eindpunt voor werkzaamheid
Vc+M+P
M+P
n = 344
n = 338
Tijd tot progressie
Aantal n (%)
101 (29)
152 (45)
Mediaana (95% BI)
20,7 mnd
15,0 mnd
(17,6; 24,7)
(14,1; 17,9)
Hazard ratiob
0,54
(95% BI)
(0,42; 0,70)
p-waarde c
0,000002
Progressievrije overleving
Aantal (%)
135 (39)
190 (56)
Mediaana (95% BI)
18,3 mnd
14,0 mnd
(16,6; 21,7)
(11,1; 15,0)
Hazard ratiob
0,61
(95% BI)
(0,49; 0,76)
p-waarde c
0,00001
Totale overleving*
Aantal (sterfgevallen) n (%)
176 (51,2)
211 (62,4)
Mediaana
56,4 mnd
43,1 mnd
(95% BI)
(52,8; 60,9)
(35,3; 48,3)
Hazard ratiob
0,695
(95% BI)
(0,567; 0,852)
p-waarde c
0,00043
Mate van respons
n = 337
n = 331
populatiee n = 668
CRf n (%)
102 (30)
12 (4)
PRf n (%)
136 (40)
103 (31)
nCR n (%)
5 (1)
0
CR+PRf n (%)
238 (71)
115 (35)
< 10-10
Daling van serumconcentratie van M-eiwit
n = 336
n = 331
populatieg n = 667
90% n (%)
151 (45)
34 (10)
Tijd tot eerste respons in CR+PR
Mediaan
1,4 mnd
4,2 mnd
Medianea
responsduur
CRf
24,0 mnd
12,8 mnd
CR+PRf
19,9 mnd
13,1 mnd
Tijd tot volgende behandeling
Aantal n (%)
224 (65,1)
260 (76,9)
Mediaana
27,0 mnd
19,2 mnd
(95% BI)
(24,7; 31,1)
(17,0; 21,0)
Hazard ratiob
0,557
(95% BI)
(0,462; 0,671)
p-waarde c
< 0,000001
a
Kaplan-Meier-schatting.
b
De geraamde hazard ratio is gebaseerd op een Cox proportional-hazard model aangepast voor de stratificatiefactoren:
2-microglobuline, albumine en regio. Een hazard ratio kleiner dan 1 wijst op een voordeel voor VMP
c
Nominale p-waarde gebaseerd op de gestratificeerde log-rank test aangepast voor stratificatiefactoren: 2-
microglobuline, albumine, en regio
d
p-waarde voor responspercentage (CR+PR) van de Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadraattest aangepast voor de
stratificatiefactoren
e
De responspopulatie omvat patiënten met een meetbare ziekte bij baseline
f
CR = Complete Respons; PR = Partiële Respons. Criteria van de EBMT
g
Alle gerandomiseerde patiënten met een aandoening met secretie
*
Actualisatie van de overleving gebaseerd op een mediane follow-up-duur van 60,1 maanden.
mnd: maanden
BI = betrouwbaarheidsinterval
Patiënten die in aanmerking komen voor stamceltransplantatie
Twee gerandomiseerde, open-label, multicentrische Fase III-studies (IFM-2005-01, MMY-3010)
werden uitgevoerd om de veiligheid en werkzaamheid van VELCADE in twee- en drievoudige
combinaties met andere chemotherapeutica te onderzoeken als inductietherapie voorafgaand aan een
stamceltransplantatie bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom.
In studie IFM-2005-01 werd VELCADE in combinatie met dexamethason [VcDx, n = 240]
vergeleken met vincristine-doxorubicine-dexamethason [VDDx, n = 242]. Patiënten in de VcDx-groep
ontvingen vier cycli van 21 dagen, elk bestaand uit VELCADE (1,3 mg/m2 tweemaal per week
intraveneus toegediend op de dagen 1, 4, 8 en 11), en oraal dexamethason (40 mg/dag op de
dagen 1 t/m 4 en 9 t/m 12, in de cycli 1 en 2, en op de dagen 1 t/m 4 in de cycli 3 en 4).
Van de patiënten in de VDDx- en de VcDx-groep kregen respectievelijk 198 patiënten (82%) en
208 patiënten (87%) een autologe stamceltransplantatie; de meerderheid van de patiënten onderging
één enkele transplantatieprocedure. De demografische en ziektekenmerken van patiënten op baseline
waren in beide behandelgroepen vergelijkbaar. De mediane leeftijd van de patiënten in de studie was
57 jaar, 55% was man en 48% van de patiënten had een hoogrisico cytogenetisch profiel. De mediane
behandelduur was voor de VDDx-groep 13 weken en voor de VcDx-groep 11 weken. Beide groepen
ontvingen een mediaan aantal van 4 cycli. Het primaire eindpunt van de studie voor werkzaamheid
was het responspercentage na inductie (CR+nCR). Er werd een statistisch significant verschil in
CR+nCR waargenomen in het voordeel van de groep met VELCADE in combinatie met
dexamethason. Secundaire eindpunten voor werkzaamheid waren responspercentages na transplantatie
(CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), progressievrije overleving en totale overleving. De belangrijkste
resultaten op het gebied van werkzaamheid staan weergegeven in tabel 12.
Resultaten van studie IFM-2005-01 betreffende de werkzaamheid
Eindpunten
VcDx
VDDx
OR; 95%-BI; P-waardea
IFM-2005-01
N = 240 (ITT-
N = 242 (ITT-
populatie)
populatie)
RR (post-inductie)
*CR+nCR
14,6 (10,4; 19,7)
6,2 (3,5; 10,0)
2,58 (1,37; 4,85); 0,003
CR+nCR+VGPR+PR %
77,1 (71,2; 82,2)
60,7 (54,3; 66,9)
2,18 (1,46; 3,24); < 0,001
(95%-BI)
RR (post-transplantatie)b
CR+nCR
37,5 (31,4; 44,0)
23,1 (18,0; 29,0)
1,98 (1,33; 2,95); 0,001
CR+nCR+VGPR+PR %
79,6 (73,9; 84,5)
74,4 (68,4; 79,8)
1,34 (0,87; 2,05); 0,179
(95%-BI)
BI = betrouwbaarheidsinterval; CR = complete respons; nCR = bijna complete respons; ITT = intent to treat;
RR = responspercentage; Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, dexamethason; VDDx = vincristine, doxorubicine,
dexamethason; VGPR = zeer goede partiële respons; PR = partiële respons, OR = odds ratio
*
Primair eindpunt
a
OR voor responspercentages op basis van Mantel-Haenszel estimate of the common odds ratio for stratified tables;
p-waarden met Cochran-Mantel-Haenszel-test.
b
Verwijst naar het responspercentage na tweede transplantatie voor personen die een tweede transplantatie kregen
(42/240 [18%] in de VcDx-groep en 52/242 [21%] in de VDDx-groep).
N.B.: Een OR > 1 wijst op een voordeel voor Vc-bevattende inductietherapie.
In studie MMY-3010 werd inductiebehandeling met VELCADE in combinatie met thalidomide en
dexamethason [VcTDx, n = 130] vergeleken met thalidomide-dexamethason [TDx, n = 127]. Patiënten
in de VcTDx-groep ontvingen zes cycli van 4 weken, elk bestaand uit VELCADE (1,3 mg/m2
tweemaal per week toegediend op de dagen 1, 4, 8 en 11, gevolgd door een rustperiode van 17 dagen
van dag 12 t/m dag 28), dexamethason (40 mg oraal toegediend op de dagen 1 t/m 4 en de dagen
8 t/m 11), en thalidomide (oraal toegediend in een dosis van 50 mg per dag op de dagen 1-14,
verhoogd tot 100 mg op de dagen 15-28 en daarna tot 200 mg per dag).
Van de patiënten in de VcTDx- en de TDx-groep kregen respectievelijk 105 patiënten (81%) en
78 patiënten (61%) één enkele autologe stamceltransplantatie. De demografische en ziektekenmerken
van patiënten op baseline waren in beide groepen vergelijkbaar. De mediane leeftijd van de patiënten
in de VcTDx- en de TDx-groep was respectievelijk 57 en 56 jaar, respectievelijk 99% en 98% van de
patiënten was blank (Kaukasisch) en respectievelijk 58% en 54% was man. In de VcTDx-groep werd
12% van de patiënten cytogenetisch geclassificeerd als hoogrisicopatiënt versus 16% in de TDx-groep.
De mediane duur van de behandeling was 24,0 weken en het mediane aantal ontvangen behandelcycli
was 6,0 en was consistent over de behandelgroepen.
De primaire studie-eindpunten voor werkzaamheid waren responspercentages na inductie en na
transplantatie (CR+nCR). Er werd een statistisch significant verschil waargenomen in CR+nCR in het
voordeel van de groep behandeld met VELCADE in combinatie met dexamethason en thalidomide.
Secundaire eindpunten voor werkzaamheid waren progressievrije overleving en totale overleving. De
belangrijkste resultaten op het gebied van werkzaamheid staan weergegeven in tabel 13.
Tabel 13:
Resultaten van studie MMY-3010 betreffende de werkzaamheid
Eindpunten
VcTDx
TDx
OR; 95%-BI; P-waardea
MMY-3010
N = 130 (ITT-
N = 127 (ITT-
populatie)
populatie)
*RR (post-inductie)
CR+nCR
49,2 (40,4; 58,1)
17,3 (11,2; 25,0)
4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a
CR+nCR +PR % (95%-BI)
84,6 (77,2; 90,3)
61,4 (52,4; 69,9)
3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a
*RR (post-transplantatie)
CR+nCR
55,4 (46,4; 64,1)
34,6 (26,4; 43,6)
2,34 (1,42; 3,87); 0,001a
CR+nCR +PR % (95%-BI)
77,7 (69,6; 84,5)
56,7 (47,6; 65,5)
2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a
Primair eindpunt
a
OR voor responspercentages op basis van Mantel-Haenszel estimate of the common odds ratio for stratified tables;
p-waarden met Cochran-Mantel-Haenszel-test.
N.B.: Een OR > 1 wijst op een voordeel voor Vc-bevattende inductietherapie.
Klinische werkzaamheid bij recidiverend of refractair multipel myeloom
De veiligheid en werkzaamheid van VELCADE (intraveneus geïnjecteerd) is geëvalueerd in 2 studies
in de aanbevolen dosis van 1,3 mg/m2: een gerandomiseerde, vergelijkende Fase III-studie (APEX)
versus dexamethason (Dex), bij 669 patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom, die
1-3 voorafgaande behandelingen hadden gekregen, en een eenarmige Fase II-studie bij 202 patiënten
met gerecidiveerd en refractair multipel myeloom, die eerder minstens 2 behandelingen kregen en die
op hun meest recente behandeling progressie vertoonden.
In de Fase III-studie leidde behandeling met VELCADE tot een significant langere tijd tot progressie,
een significant verlengde overleving en een significant hoger responspercentage, vergeleken met
behandeling met dexamethason (zie tabel 14) en dit bij alle patiënten en bij patiënten die 1 eerdere
behandeling hebben gehad. Volgend op een vooraf geplande interimanalyse, werd de dexamethason-
arm gestopt op aanbeveling van de data monitoring-commissie en kregen alle patiënten, die
gerandomiseerd waren voor dexamethason, VELCADE aangeboden, ongeacht hun ziektestatus. Door
deze vroege uitwisseling, is de mediane duur van de opvolging van overlevende patiënten
8,3 maanden. Zowel bij patiënten die refractair waren aan hun laatste, voorafgaande behandeling als
bij niet-refractaire patiënten was de totale overleving significant langer en de respons significant hoger
in de VELCADE-arm.
Van de 669 patiënten die aan het onderzoek deelnamen, waren er 245 (37%) 65 jaar of ouder. Zowel
de responsparameters als de tijd tot progressie bleven significant beter voor VELCADE, onafhankelijk
van de leeftijd. Ongeacht de 2-microglobulinespiegel bij aanvang van het onderzoek waren alle
werkzaamheidsparameters (zowel de tijd tot progressie en de totale overleving als het
responspercentage) significant verbeterd in de VELCADE-arm.
In de refractaire populatie van de Fase II-studie werd de respons bepaald door een onafhankelijke
beoordelingscommissie en de responscriteria waren die van de Europese groep voor
beenmergtransplantatie (European Bone Marrow Transplant Group). De mediane overleving van alle
patiënten die in de studie waren opgenomen, was 17 maanden (spreiding < 1 tot 36+ maanden). Deze
overleving was groter dan de mediane overleving van zes tot negen maanden die geconsulteerde
klinische onderzoekers voor een dergelijke patiëntenpopulatie verwachtten. Door multivariabele
analyse was het responspercentage onafhankelijk van het myeloomtype, de performantiestatus, de
chromosoom 13-deletiestatus, en het aantal of het type therapieën dat de patiënt eerder had gehad. De
patiënten die eerder met 2 tot 3 therapeutische regimes waren behandeld, hadden een respons van 32%
(10/32) en de patiënten die met meer dan 7 therapeutische regimes waren behandeld, hadden een
respons van 31% (21/67).
Tabel 14:
Samenvatting van de ziekte-uitkomsten voor de Fase III- (APEX) en II-studies
Fase III
Fase III
Fase III
Fase II
> 1 eerdere
2 eerdere
Alle patiënten
1 eerdere behandeling
behandeling
behandeling
en
Tijdsgebonden
Vc
Dex
Vc
Dex
Vc
Dex
Vc
gebeurtenissen
n = 333a
n = 336a
n = 132a
n = 119a
n = 200a
n = 217a
n = 202a
TTP, dagen
169d
189b
106b
212d
148b
87b
210
[95% BI]
[105,
[148, 211]
[86, 128]
[188, 267]
[129, 192]
[84, 107]
[154, 281]
191]
1 jaar overleving,
80d
66d
89d
72d
73
62
%
60
[64, 82]
[53, 71]
[95% BI]
[74, 85]
[59, 72]
[82, 95]
[62, 83]
Dex
Vc
Dex
Vc
Dex
Beste respons (%)
Vc n = 193
n = 315c
n = 312c
n = 128
n = 110
n = 187
n = 202
CR
20 (6)b
2 (< 1)b
8 (6)
2 (2)
12 (6)
0 (0)
(4)**
CR+nCR
41 (13)b
5 (2)b
16 (13)
4 (4)
25 (13)
1 (< 1)
(10)**
CR+nCR+PR
121 (38)b
56 (18)b
57 (45)d
29 (26)d
64 (34)b
27 (13)b
(27)**
CR+nCR+PR+MR
146 (46)
108 (35)
66 (52)
45 (41)
80 (43)
63 (31)
(35)**
Mediane duur
242 (8,0)
169 (5,6)
246 (8,1)
189 (6,2)
238 (7,8)
126 (4,1)
385*
Dagen (maanden)
Tijd tot respons
43
43
44
46
41
27
38*
CR+PR (dagen)
a
Intent to Treat (ITT) populatie
b
p-waarde van de gestratificeerde log-ranktest; analyse per behandelingswijze sluit stratificatie naar therapeutische
geschiedenis uit; p < 0,0001
c
De responspopulatie omvat de patiënten die bij aanvang van het onderzoek meetbare ziekte hadden en minstens 1 dosis
van de onderzoeksmedicatie hadden gekregen.
d
p-waarde van de Cochran-Mantel-Haenszel-chi-kwadraattest, gecorrigeerd voor de stratificatiefactoren; analyse per
behandelingswijze sluit stratificatie naar therapeutische geschiedenis uit.
* CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)
nvt = niet van toepassing, ntb = niet te berekenen
TTP-Tijd tot Progressie
BI = betrouwbaarheidsinterval
Vc = VELCADE; Dex = dexamethason
CR = Complete Respons; nCR = bijna Complete Respons
PR = Partiële Respons; MR = Minimale Respons
Patiënten in de Fase II-studie die geen optimale respons hadden op behandeling met VELCADE alleen
konden tezamen met VELCADE een hoge dosis dexamethason krijgen. Het protocol stond toe dat de
patiënten dexamethason kregen toegediend als zij een minder dan optimale respons hadden op de
toediening van VELCADE alleen. In totaal 74 evalueerbare patiënten kregen dexamethason in
combinatie met VELCADE toegediend. Achttien procent van de patiënten bereikte, of had een
verbeterde respons [MR (11%) of PR (7%)] met de combinatiebehandeling.
Klinische werkzaamheid met subcutane toediening van VELCADE bij patiënten met
gerecidiveerd/refractair multipel myeloom
Een open-label-, gerandomiseerde, Fase III-, non-inferioriteitsstudie vergeleek de werkzaamheid en
veiligheid van VELCADE subcutaan toegediend versus intraveneus toegediend. In deze studie werden
222 patiënten geïncludeerd met gerecidiveerd/refractair multipel myeloom, die in een verhouding
2:1 werden gerandomiseerd voor de toediening van 1,3 mg/m2 VELCADE gedurende 8 cycli via ofwel
de subcutane ofwel de intraveneuze toedieningsweg. Patiënten die na 4 cycli therapie met alleen
VELCADE geen optimale respons bereikten (minder dan Complete Respons [CR]) mochten 20 mg
dexamethason krijgen op de dag van toediening van VELCADE en de dag erna. Patiënten die op
baseline perifere neuropathie hadden met graad 2 of een plaatjesaantal < 50.000/µl werden
uitgesloten. In totaal waren er 218 patiënten evalueerbaar voor de respons.
Deze studie behaalde het primaire doel: het aantonen van non-inferioriteit in percentage respons
(CR+PR) na 4 cycli met VELCADE monotherapie voor zowel de subcutane als de intraveneuze
toedieningsweg, in beide groepen 42%. Bovendien vertoonden de secundaire responsgerelateerde en
tijd-tot-voorvalgerelateerde werkzaamheidseindpunten consistente resultaten voor de subcutane en de
intraveneuze toediening (tabel 15).
Samenvatting van de analyses voor werkzaamheid met vergelijking van de subcutane en
de intraveneuze toediening van VELCADE
VELCADE intraveneuze
VELCADE subcutane
arm
arm
Populatie evalueerbaar voor respons
n = 73
n = 145
Percentage respons na 4 cycli, n (%)
ORR (CR+PR)
31 (42)
61 (42)
p-waardea
0,00201
CR n (%)
6 (8)
9 (6)
PR n (%)
25 (34)
52 (36)
nCR n (%)
4 (5)
9 (6)
Percentage respons na 8 cycli, n (%)
ORR (CR+PR)
38 (52)
76 (52)
p-waardea
0,0001
CR n (%)
9 (12)
15 (10)
PR n (%)
29 (40)
61 (42)
nCR n (%)
7 (10)
14 (10)
Intent-to-Treat-Populatieb
n = 74
n = 148
TTP, maanden
9,4
10,4
(95%-BI)
(7,6; 10,6)
(8,5; 11,7)
Hazard ratio (95%-BI)c
0,839 (0,564; 1,249)
p-waarded
0,38657
Progressievrije overleving, maanden
8,0
10,2
(95%-BI)
(6,7; 9,8)
(8,1;10,8)
Hazard ratio (95%-BI)c
0,824 (0,574; 1,183)
p-waarded
0,295
Totale 1-jaarsoverleving (%)e
76,7
72,6
(95%-BI)
(64,1; 85,4)
(63,1; 80,0)
a
p-waarde voor de non-inferioriteitshypothese dat de SC-arm minstens 60% van de respons in de IV-arm behoudt.
b
222 personen werden in de studie opgenomen; 221 personen werden met VELCADE behandeld
c
Schatting van hazards ratio op basis van een Cox-model gecorrigeerd voor stratificatiefactoren: ISS-stadiëring en
aantal eerdere lijnen.
d
Log rank test gecorrigeerd voor stratificatiefactoren: ISS-stadiëring en aantal eerdere lijnen.
e
Mediane duur van de follow-up is 11,8 maanden.
VELCADE combinatiebehandeling met gepegyleerd liposomaal doxorubicine (studie DOXIL
MMY-3001)
Bij 646 patiënten werd een gerandomiseerde, openlabel-, multicentrische Fase III-studie met parallelle
groepen uitgevoerd, waarin de veiligheid en werkzaamheid van VELCADE plus gepegyleerd
liposomaal doxorubicine werd vergeleken met die van VELCADE monotherapie bij patiënten met
multipel myeloom die minstens één eerdere behandeling hadden gehad en die geen progressie
vertoonden terwijl ze behandeling op basis van anthracycline kregen. Het primaire eindpunt voor
werkzaamheid was de TTP, met als secundaire eindpunten voor werkzaamheid OS en ORR (CR+PR),
gebruikmakend van de criteria van de European Group for Blood and Marrow Transplantation
(EBMT).
Een interimanalyse die in het protocol was vastgelegd (op basis van 249 TTP gevallen) gaf de aanzet
tot vroegtijdige beëindiging van de studie wat betreft de werkzaamheid. Deze interimanalyse toonde
een TTP risicoreductie van 45% (95% BI 29-57%, p < 0,0001) voor patiënten die werden behandeld
met combinatietherapie van VELCADE en gepegyleerd liposomaal doxorubicine. De mediane TTP
was 6,5 maanden voor de patiënten op VELCADE monotherapie, tegenover 9,3 maanden voor de
patiënten op VELCADE plus gepegyleerd liposomaal doxorubicine combinatietherapie. Hoewel dit
voorlopige resultaten waren, vormden ze de definitieve analyse, zoals gedefinieerd in het protocol.
De finale analyse van de totale overleving, uitgevoerd na een mediane follow-up van 8,6 jaar, toonde
geen significant verschil in totale overleving tussen de twee behandelarmen. De mediane totale
overleving was 30,8 maanden (95% BI 25,2-36,5 maanden) voor de patiënten op VELCADE
monotherapie en 33,0 maanden (95% BI 28,9-37,1 maanden) voor de patiënten op VELCADE plus
gepegyleerd liposomaal doxorubicine combinatietherapie.
Er is beperkte informatie beschikbaar over herbehandeling met VELCADE bij gerecidiveerd multipel
myeloom.
Fase II-studie MMY-2036 (RETRIEVE), een enkelarmige, open-label studie, was uitgevoerd om de
werkzaamheid en veiligheid van herbehandeling met VELCADE vast te stellen. Honderddertig
patiënten (leeftijd 18 jaar) met multipel myeloom die eerder ten minste een partiële respons op een
regime met VELCADE hadden, werden bij progressie opnieuw behandeld. Ten minste 6 maanden na
eerdere behandeling werd met VELCADE gestart in de laatste verdragen dosis van 1,3 mg/m2 (n = 93)
of 1,0 mg/m2 (n = 37), elke 3 weken gegeven op de dagen 1, 4, 8 en 11 gedurende maximaal 8 cycli,
hetzij als monotherapie, hetzij in combinatie met dexamethason, in overeenstemming met de
standaardzorg. Dexamethason werd in combinatie met VELCADE toegediend aan 83 patiënten in
cyclus 1, terwijl daarnaast nog 11 patiënten tijdens volgende VELCADE-herbehandelingscycli
dexamethason ontvingen.
Het primaire eindpunt was de beste bevestigde respons op herbehandeling, vastgesteld met de
EBMT-criteria. Het totale beste responspercentage (CR+PR) op herbehandeling bij 130 patiënten was
38,5% (95%-BI: 30,1, 47,4).
Klinische werkzaamheid bij niet eerder behandeld mantelcellymfoom (MCL)
Studie LYM-3002 was een Fase III, gerandomiseerde, open-label studie waarin de werkzaamheid en
veiligheid van de combinatie van VELCADE, rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison
(VcR-CAP; n = 243) werden vergeleken met die van rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine,
vincristine en prednison (R-CHOP; n = 244) bij volwassen patiënten met niet eerder behandeld MCL
(stadium II, III of IV). Patiënten in de VcR-CAP-behandelgroep kregen VELCADE (1,3 mg/m2; op de
dagen 1, 4, 8, 11; rustperiodedagen 12-21), rituximab 375 mg/m2 i.v. op dag 1; cyclofosfamide
750 mg/m2 i.v. op dag 1; doxorubicine 50 mg/m2 i.v. op dag 1; en prednison 100 mg/m2 oraal op dag 1
tot en met dag 5 van de VELCADE-behandelcyclus van 21 dagen. Voor patiënten met een respons die
voor het eerst werd vastgesteld in cyclus 6, werden twee bijkomende behandelcycli gegeven.
Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was progressievrije overleving, gebaseerd op de
beoordeling van de onafhankelijke beoordelingscommissie (Independent Review Committee, IRC).
Secundaire eindpunten omvatten tijd tot progressie (time to progression, TTP), tijd tot volgende
antilymfoombehandeling (time to next anti-lymphoma treatment, TNT), duur van behandelvrij interval
(treatment free interval, TFI), totaal responspercentage (overall response rate, ORR) en percentage
complete respons (CR/CRu), totale overleving (overall survival, OS) en duur van respons.
De demografische en ziektekenmerken op baseline waren in het algemeen in beide behandelgroepen
goed verdeeld: de mediane leeftijd van de patiënten was 66 jaar, 74% was man, 66% blank en 32%
Aziatisch, 69% van de patiënten had een positief beenmergaspiraat en/of een positieve
beenmergbiopsie voor MCL, 54% van de patiënten had een International Prognostic Index (IPI)-score
Tabel 16:
Resultaten van de werkzaamheid van studie LYM-3002
Eindpunt voor werkzaamheid
VcR-CAP
R-CHOP
n: ITT-patiënten
243
244
Progressievrije overleving (IRC)a
Voorvallen n (%)
133 (54,7%)
165 (67,6%)
HRb (95% BI) = 0,63 (0,50; 0,79)
Mediaanc (95% BI) (maanden)
24,7 (19,8; 31,8)
14,4 (12; 16,9)
p-waarded < 0,001
Responspercentage
n: patiënten evalueerbaar voor
respons
229
228
Totale complete respons
122 (53,3%)
95 (41,7%)
ORe (95% BI) = 1,688 (1,148;
(CR+CRu)f n(%)
2,481)
p-waardeg = 0,007
Totale respons (CR+CRu+PR)h
211 (92,1%)
204 (89,5%)
ORe (95% BI) = 1,428 (0,749;
n(%)
2,722)
p-waardeg = 0,275
a
Gebaseerd op de beoordeling van de Independent Review Committee (IRC) (uitsluitend radiologische gegevens).
b
Geraamde hazard ratio is gebaseerd op een Cox-model, gestratificeerd volgens IPI-risico en stadium van de ziekte.
Een hazard ratio < 1 duidt op een voordeel voor VcR-CAP.
c
Gebaseerd op Kaplan-Meier-productgrensschattingen.
d
Gebaseerd op log-rank test, gestratificeerd volgens IPI-risico en stadium van de ziekte.
e
Mantel-Haenszel estimate of the common odds ratio for stratified tables wordt gebruikt, met IPI-risico en stadium van
de ziekte als stratificatiefactoren. Een odds ratio (OR) > 1 duidt op een voordeel voor VcR-CAP.
f
Omvat alle CR+CRu, volgens IRC, beenmerg en LDH.
g
P-waarde van de Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadraattest, met IPI en stadium van de ziekte als stratificatiefactoren.
h
Omvat alle radiologische CR+CRu+PR volgens IRC, ongeacht de verificatie volgens beenmerg en LDH.
CR = complete respons; CRu = complete respons niet bevestigd; PR = partiële respons; BI = betrouwbaarheidsinterval,
HR = hazard ratio; OR = odds ratio; ITT = intent to treat
Mediane PFS volgens het oordeel van de onderzoeker bedroeg 30,7 maanden in de VcR-CAP-groep
en 16,1 maanden in de R-CHOP-groep (hazard ratio [HR] = 0,51; p < 0,001). Er werd een statistisch
significant voordeel (p < 0,001) waargenomen in de VcR-CAP-behandelgroep ten opzichte van de
R-CHOP-groep voor TTP (mediaan 30,5 versus 16,1 maanden), TNT (mediaan 44,5 versus
24,8 maanden) en TFI (mediaan 40,6 versus 20,5 maanden). De mediane duur van complete respons
was 42,1 maanden in de VcR-CAP-groep in vergelijking met 18 maanden in de R-CHOP-groep. De
duur van totale respons was 21,4 maanden langer in de VcR-CAP-groep (mediaan 36,5 maanden
versus 15,1 maanden in de R-CHOP-groep). De finale analyse voor OS werd uitgevoerd na een
mediane follow-up van 82 maanden. De mediane OS was 90,7 maanden voor de VcR-CAP-groep, in
vergelijking met 55,7 maanden voor de R-CHOP-groep (HR=0,66; p=0,001). Het waargenomen finale
mediane verschil in de OS tussen de 2 behandelgroepen was 35 maanden.
Patiënten met eerder behandelde lichte-keten-amyloïdose
Er is een open-label niet-gerandomiseerde Fase I/II-studie uitgevoerd om de veiligheid en
werkzaamheid van VELCADE bij patiënten met eerder behandelde lichte-keten (AL) amyloïdose te
bepalen. Tijdens de studie werden geen nieuwe veiligheidsproblemen waargenomen. In het bijzonder
verergerde VELCADE de schade aan de getroffen organen (hart, nieren en lever) niet. In een
voorbereidende analyse naar de werkzaamheid, werd bij 49 evalueerbare patiënten die werden
behandeld met de maximaal toegelaten dosis van 1,6 mg/m2 per week en met 1,3 mg/m2 tweemaal per
week, een hematologisch responspercentage (M-proteïne) gemeld van 67,3% (inclusief 28,6% CR).
Voor deze dosisgroepen samen was het overlevingspercentage na één jaar 88,1%.
Een enkelarmige Fase II-studie naar de activiteit, veiligheid en farmacokinetiek, uitgevoerd door de
Children's Oncology Group, evalueerde de activiteit van toevoeging van bortezomib aan multi-agent
re-inductie-chemotherapie bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met lymfoïde maligniteiten
(pre-B-cel acute lymfoblastische leukemie [ALL], T-cel-ALL en T-cel lymfoblastisch lymfoom [LL]).
Er werd een effectief multi-agent re-inductie-chemotherapieregime toegediend in 3 blokken.
VELCADE werd enkel toegediend tijdens blok 1 en blok 2, ter voorkoming van mogelijke
overlappende toxiciteiten met de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen in blok 3.
Complete respons (CR) werd beoordeeld aan het eind van blok 1. Bij B-ALL-patiënten met een
recidief binnen 18 maanden na de diagnose (n = 27) was het percentage CR 67% (95%-BI: 46, 84); het
event-vrije 4-maands-overlevingspercentage was 44% (95%-BI: 26, 62). Bij B-ALL-patiënten met een
recidief 18-36 maanden na de diagnose (n = 33) was het percentage CR 79% (95%-BI: 61, 91) en het
event-vrije 4-maands-overlevingspercentage was 73% (95%-BI: 54, 85). Het percentage CR bij de
T-cel-ALL-patiënten met een eerste recidief (n = 22) was 68% (95%-BI: 45, 86) en het event-vrije
4-maands-overlevingspercentage was 67% (95%-BI: 42, 83). De gemelde gegevens over
werkzaamheid worden als onovertuigend beschouwd (zie rubriek 4.2).
Er werden 140 patiënten met ALL of LL geïncludeerd en op veiligheidsaspecten beoordeeld; mediane
leeftijd was 10 jaar (bereik 1 tot 26). Als VELCADE werd toegevoegd aan het standaard pediatrische
backbone chemotherapieregime voor pre-B-cel-ALL, werden geen nieuwe veiligheidsproblemen
waargenomen. De volgende bijwerkingen (graad 3) werden in het regime dat VELCADE bevatte in
een hogere incidentie waargenomen in vergelijking met een historische controlestudie waarin enkel
het backbone regime werd gegeven: in blok 1 perifere sensorische neuropathie (3% versus 0%); ileus
(2,1% versus 0%); hypoxie (8% versus 2%). Er was in deze studie geen informatie beschikbaar over
mogelijke gevolgen of de percentages waarbij de perifere neuropathie weer verdween. Hogere
incidenties werden eveneens opgemerkt betreffende infecties met graad 3-neutropenie (24% versus
19% in blok 1 en 22% versus 11% in blok 2), verhoogd ALAT (17% versus 8% in blok 2),
hypokaliëmie (18% versus 6% in blok 1 en 21% versus 12% in blok 2) en hyponatriëmie (12% versus
5% in blok 1 en 4% versus 0 in blok 2).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na intraveneuze bolustoediening van een dosis van 1,0 mg/m2 en 1,3 mg/m2 aan 11 patiënten met
multipel myeloom en creatinineklaringswaarden hoger dan 50 ml/min, waren de gemiddelde maximale
plasmaconcentraties na de eerste dosis van bortezomib respectievelijk 57 en 112 ng/ml. Bij
opeenvolgende toedieningen varieerden de waargenomen gemiddelde maximale plasmaconcentraties
van 67 tot 106 ng/ml voor de dosis van 1,0 mg/m2 en 89 tot 120 ng/ml voor de dosis van 1,3 mg/m2.
Na intraveneuze bolustoediening of een subcutane injectie van een dosis van 1,3 mg/m2 aan patiënten
met multipel myeloom (n = 14 in de intraveneuze groep, n = 17 in de subcutane groep), was de totale
systemische blootstelling na herhaalde dosering (AUClast) equivalent voor subcutane en intraveneuze
toedieningen. De Cmax na subcutane toediening (20,4 ng/ml) was lager dan na intraveneuze toediening
(223 ng/ml). De verhouding van geometrische gemiddelden van AUClast was 0,99 en de
90%-betrouwbaarheidsintervallen waren 80,18% - 122,80%.
Distributie
Het gemiddelde distributievolume (Vd) van bortezomib varieerde van 1.659 l tot 3.294 l na een
eenmalige of herhaaldelijke intraveneuze toediening van 1,0 mg/m2 of 1,3 mg/m2 aan patiënten met
multipel myeloom. Dit wijst erop dat bortezomib uitgebreid gedistribueerd wordt naar de perifere
weefsels. Binnen een bortezomibconcentratiebereik van 0,01 tot 1,0 g/ml bedroeg de in-vitro-
Biotransformatie
In-vitrostudies met humane levermicrosomen en via humaan cDNA tot expressie gebrachte
cytochroom P450 iso-enzymen wijzen erop dat bortezomib hoofdzakelijk oxidatief wordt afgebroken
via de cytochroom P450 enzymen 3A4, 2C19 en 1A2. De belangrijkste metabolische afbraakweg is
deboronatie tot twee gedeborineerde metabolieten die vervolgens gehydroxyleerd worden tot
verschillende metabolieten. Gedeborineerde bortezomibmetabolieten zijn inactief als 26S-
proteasoomremmers.
Eliminatie
De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd (t1/2) van bortezomib na herhaaldelijke dosering varieerde van
40-193 uur. Bortezomib wordt sneller geëlimineerd na een eerste dosis dan na opeenvolgende doses.
De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg 102 en 112 l/uur na de eerste dosis, voor doses van
respectievelijk 1,0 mg/m2 en 1,3mg/m2, en varieerde van 15 tot 32 l/uur en 18 tot 32 l/uur na
opeenvolgende toedieningen voor doses van respectievelijk 1,0 mg/m2 en 1,3 mg/m2.
Speciale populaties
Leverinsufficiëntie
Het effect van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van bortezomib werd beoordeeld in een
Fase I-studie tijdens de eerste behandelcyclus, waarin 61 patiënten waren opgenomen met
voornamelijk solide tumoren en diverse stadia van leverinsufficiëntie, die werden behandeld met
bortezomib in doses variërend van 0,5 tot 1,3 mg/m2.
In vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie trad er bij patiënten met lichte
leverinsufficiëntie geen verandering op van de voor de dosis gecorrigeerde AUC van bortezomib. De
voor de dosis gecorrigeerde gemiddelde AUC-waarden waren echter bij patiënten met matige of
ernstige leverinsufficiëntie met ongeveer 60% verhoogd. Een lagere startdosis wordt aanbevolen bij
patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie en deze patiënten moeten nauwgezet worden
gecontroleerd (zie rubriek 4.2, tabel 6).
Nierinsufficiëntie
Er werd een farmacokinetiekstudie uitgevoerd bij patiënten met verschillende graden van
nierfunctievermindering die op basis van hun creatinineklaring (CrCL) in de volgende groepen werden
ingedeeld: normaal (CrCL 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), mild (CrCL = 40-59 ml/min/1,73 m2,
n = 10), matig (CrCL = 20-39 ml/min/1,73 m2, n = 9), en ernstig (CrCL < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3).
Een groep dialysepatiënten die hun dosis na de dialyse kregen, was ook in de studie opgenomen
(n = 8). De patiënten kregen intraveneuze doses van 0,7 tot 1,3 mg/m2 VELCADE tweemaal per week.
Blootstelling aan VELCADE (voor dosis gecorrigeerde AUC en Cmax) was tussen alle groepen
vergelijkbaar (zie rubriek 4.2).
Leeftijd
De farmacokinetiek van bortezomib werd gekarakteriseerd na intraveneuze bolustoediening tweemaal
per week van doses van 1,3 mg/m2 aan 104 pediatrische patiënten (2-16 jaar oud) met acute
lymfoblastaire leukemie (ALL) of acute myeloïde leukemie (AML). Op basis van een
populatiefarmacokinetische analyse nam de klaring van bortezomib toe met een groter
lichaamsoppervlak. Het geometrisch gemiddelde (%CV) van de klaring was 7,79 (25%) l/uur/m2, het
distributievolume in de steady state was 834 (39%) l/m2, en de eliminatiehalfwaardetijd was 100
(44%) uur. Na correctie voor het effect van het lichaamsoppervlak hadden andere demografische
kenmerken zoals leeftijd, lichaamsgewicht en geslacht geen klinisch significante effecten op de
klaring van bortezomib. De voor het lichaamsoppervlak genormaliseerde klaring van bortezomib bij
pediatrische patiënten was vergelijkbaar met die waargenomen bij volwassenen.
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bortezomib was in de in-vitro chromosoomafwijkingtest waarbij ovariumcellen van Chinese hamsters
(CHO-cellen) worden gebruikt, positief voor clastogene activiteit (structurele
chromosoomafwijkingen) in een concentratie van slechts 3,125 g/ml. Dit is de laagst onderzochte
concentratie. Bortezomib was niet genotoxisch in de in-vitromutageniciteitstest (Ames-test) en in de
in-vivomicronucleustest bij muizen.
Ontwikkelingstoxiciteitstudies bij ratten en konijnen hebben embryofoetale letaliteit aangetoond bij
doses die toxisch waren voor het moederdier, maar geen directe embryofoetale toxiciteit in lagere dan
doses die toxisch waren voor het moederdier. Fertiliteitsstudies zijn niet verricht, maar in de algemene
toxiciteitstudies werden ook reproductieve weefsels geëvalueerd. In de 6-maanden rattenstudie werden
degeneratieve effecten in zowel de testes als het ovarium gezien. Het is dan ook aannemelijk dat
bortezomib potentieel effect heeft op zowel de mannelijke als vrouwelijke vruchtbaarheid. Peri- en
postnatale ontwikkelingsstudies zijn niet verricht.
In multicyclische algemene toxiciteitstudies die bij ratten en apen werden gedaan, waren de
voornaamste doelorganen het maagdarmkanaal (leidend tot braken en/of diarree), hematopoëtische en
lymfatische weefsels (leidend tot cytopenieën van het perifere bloed, atrofie van het lymfoïde weefsel
en hypocellulariteit van het hematopoëtische beenmerg), perifere neuropathie (waargenomen bij apen,
muizen en honden) waarbij de sensorische zenuwaxonen betrokken zijn, en milde veranderingen in de
nieren. Gebleken is dat al deze doelorganen gedeeltelijk of geheel herstellen nadat de behandeling is
gestopt.
Uit dierstudies blijkt dat de penetratie van bortezomib door de bloedhersenbarrière beperkt of
onbestaande is. De betekenis hiervan voor de mens is niet bekend.
Cardiovasculaire farmacologische veiligheidsstudies bij apen en honden tonen aan dat intraveneuze
doseringen van ongeveer twee tot drie keer de aanbevolen klinische dosis (op een mg/m2 basis)
gepaard gaan met een toename van de hartslag, verminderde contractiekracht, hypotensie en dood. Bij
honden reageerden de verminderde cardiale contractie en hypotensie op een acute interventie met
positief inotrope middelen of vasopressoren. Bovendien werd in studies bij honden een lichte toename
in het gecorrigeerd QT-interval gezien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Mannitol (E 421)
Stikstof
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn
in rubriek 6.6.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
3 jaar
Gereconstitueerde oplossing
De gereconstitueerde oplossing moet direct na bereiding worden gebruikt. Indien niet direct gebruikt,
zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de omstandigheden voorafgaand aan het gebruik de
verantwoordelijkheid van de gebruiker. De chemische en fysische stabiliteit van de gereconstitueerde
oplossing tijdens gebruik is echter aangetoond gedurende 8 uur bij 25°C indien de oplossing voor het
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
De injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Type I glazen injectieflacon van 10 ml met een grijze broombutylstop en een aluminiumafsluiting, met
een koningsblauwe dop, met 3,5 mg bortezomib.
De injectieflacon is verpakt in een doorzichtige blisterverpakking die bestaat uit een schaaltje met een
deksel. Elke verpakking bevat 1 injectieflacon voor eenmalig gebruik.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Algemene voorzorgen
Bortezomib is een cytotoxisch middel. Daarom is voorzichtigheid geboden tijdens de verwerking en
bereiding van VELCADE. Aanbevolen wordt handschoenen en andere beschermende kleding te
gebruiken om huidcontact te voorkomen.
Bij de verwerking van VELCADE moet men
strikt aseptisch te werk gaan, omdat het middel geen
conserveringsmiddel bevat.
Er zijn fatale gevallen geweest van onopzettelijke intrathecale toediening van VELCADE.
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie is uitsluitend voor intraveneus gebruik, terwijl
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie voor intraveneus of subcutaan gebruik is.
VELCADE mag niet intrathecaal toegediend worden.
Instructies voor de reconstitutie
VELCADE moet gereconstitueerd worden door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Intraveneuze injectie
Elke 10 ml injectieflacon met VELCADE moet voorzichtig worden gereconstitueerd met 3,5 ml
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, met behulp van een spuit van de juiste
grootte, zonder de stop van de injectieflacon te verwijderen. In minder dan 2 minuten is het
gelyofiliseerde poeder volledig opgelost.
Na reconstitutie bevat elke ml van de oplossing 1 mg bortezomib. De gereconstitueerde oplossing is
helder en kleurloos, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7.
De gereconstitueerde oplossing moet voor toediening visueel worden geïnspecteerd op vaste deeltjes
en verkleuring. In geval van verkleuring of als de oplossing vaste deeltjes bevat, moet de
gereconstitueerde oplossing worden weggegooid.
Subcutane injectie
Elke 10 ml injectieflacon met VELCADE moet voorzichtig worden gereconstitueerd met 1,4 ml
natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie, met behulp van een spuit van de juiste
grootte, zonder de stop van de injectieflacon te verwijderen. In minder dan 2 minuten is het
gelyofiliseerde poeder volledig opgelost.
Na reconstitutie bevat elke ml van de oplossing 2,5 mg bortezomib. De gereconstitueerde oplossing is
helder en kleurloos, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De gereconstitueerde oplossing moet voor
toediening visueel worden geïnspecteerd op vaste deeltjes en verkleuring. In geval dat verkleuring of
vaste deeltjes worden vastgesteld, moet de gereconstitueerde oplossing worden vernietigd.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/274/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 april 2004
Datum van laatste verlenging: 10 januari 2014
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
2340 Beerse
België
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS, VELCADE 1 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie
bortezomib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 1 mg bortezomib (als mannitolboronaatester).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol (E421), stikstof
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor injectie
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend intraveneus gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Niet via andere wegen toedienen.
Intraveneus gebruik: voeg 1 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
1 mg/ml.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH. Speciale instructies voor gebruik
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/274/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
INJECTIEFLACON VELCADE 1 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie
bortezomib
Uitsluitend intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 mg
6.
OVERIGE
DOOS VELCADE 3,5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
bortezomib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 3,5 mg bortezomib (als mannitolboronaatester).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Mannitol (E 421), stikstof
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor injectie
1 injectieflacon
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Uitsluitend subcutaan of intraveneus gebruik.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Niet via andere wegen toedienen.
Subcutaan gebruik: voeg 1,4 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
2,5 mg/ml.
Intraveneus gebruik: voeg 3,5 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
1 mg/ml.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
CYTOTOXISCH. Speciale instructies voor gebruik
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/04/274/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
INJECTIEFLACON VELCADE 3,5 mg FLAG LABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
bortezomib
Uitsluitend subcutaan of intraveneus gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
3,5 mg
6.
OVERIGE
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Niet via andere wegen toedienen.
Subcutaan gebruik: voeg 1,4 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
2,5 mg/ml.
Intraveneus gebruik: voeg 3,5 ml natriumchloride 0,9% toe voor een uiteindelijke concentratie van
1 mg/ml.
Bewaren beneden 30oC. Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
Hier lostrekken
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie
bortezomib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is VELCADE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is VELCADE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
VELCADE bevat de werkzame stof bortezomib, een zogenaamde proteasoomremmer. Proteasomen
spelen een belangrijke rol bij het reguleren van de celfunctie en de groei van cellen. Door hun werking
te hinderen kan bortezomib kankercellen doden.
VELCADE wordt gebruikt voor de behandeling van multipel myeloom (een kanker van het beenmerg)
bij patiënten ouder dan 18 jaar:
-
alleen of samen met de geneesmiddelen gepegyleerd liposomaal doxorubicine of dexamethason
voor patiënten bij wie de ziekte is verergerd (progressief is) na minstens één eerdere
behandeling en bij wie een transplantatie met bloedstamcellen geen succes had of niet geschikt
was.
- in combinatie met de geneesmiddelen melfalan en prednison, bij patiënten die niet eerder voor
hun ziekte werden behandeld en voor wie een hooggedoseerde chemotherapie met een
transplantatie met bloedstamcellen niet geschikt is.
- in combinatie met de geneesmiddelen dexamethason of dexamethason samen met thalidomide
bij patiënten die niet eerder voor hun ziekte werden behandeld en voordat ze een
hooggedoseerde chemotherapie met een transplantatie met bloedstamcellen ondergaan
(inductiebehandeling).
VELCADE wordt gebruikt voor de behandeling van mantelcellymfoom (een type kanker van de
lymfeklieren), in combinatie met de geneesmiddelen rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en
prednison, bij patiënten van 18 jaar of ouder bij wie de ziekte niet eerder is behandeld en voor wie een
transplantatie met bloedstamcellen niet geschikt is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel of voor borium. Deze stoffen kunt
u vinden in rubriek 6.
- U heeft bepaalde ernstige long- of hartstoornissen.
laag aantal rode of witte bloedcellen
bloedingsproblemen en/of een lage hoeveelheid bloedplaatjes in uw bloed
diarree, obstipatie (verstopping), misselijkheid of braken
flauwvallen, duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd in het verleden
nierproblemen
matige tot ernstige leverproblemen
een verdoofd gevoel, tintelingen of pijn in de handen of voeten (neuropathie) in het verleden
problemen met uw hart of met uw bloeddruk
kortademigheid of hoesten
epileptische aanvallen
gordelroos (plaatselijk zoals rond de ogen of verspreid over het lichaam)
symptomen van tumorlysissyndroom zoals spierkrampen, spierzwakte, verwardheid, verlies of
stoornissen van het gezichtsvermogen en kortademigheid
geheugenverlies, moeite met denken, moeite met lopen of verlies van het gezichtsvermogen. Dit
kunnen verschijnselen zijn van een ernstige herseninfectie en uw arts kan nader onderzoek en
verdere controle voorstellen.
U zult regelmatig een bloedonderzoek moeten ondergaan voor en tijdens uw behandeling met
VELCADE, om regelmatig de aantallen bloedcellen te laten controleren.
Als u mantelcellymfoom heeft en het geneesmiddel rituximab met VELCADE krijgt, moet u het uw
arts vertellen:
als u denkt dat u nu een hepatitis-infectie heeft of die in het verleden heeft gehad. In enkele
gevallen kunnen patiënten die hepatitis B hebben gehad opnieuw een aanval van hepatitis
hebben, die fataal kan zijn. Als u een voorgeschiedenis van een hepatitis B-infectie heeft, zal uw
arts u zorgvuldig controleren op verschijnselen van actieve hepatitis B.
Voor informatie over de andere geneesmiddelen die u samen met VELCADE moet innemen, moet u
de bijsluiters van die geneesmiddelen lezen voordat u met de VELCADE-behandeling start. Wanneer
thalidomide gebruikt wordt, is speciale aandacht vereist voor testen op zwangerschap en preventieve
maatregelen (zie Zwangerschap en borstvoeding in deze rubriek).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
VELCADE mag niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren tot 18 jaar omdat niet bekend is welke
invloed het geneesmiddel op hen zal hebben.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast VELCADE nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
Vertel het uw arts in het bijzonder als u geneesmiddelen gebruikt met de volgende werkzame stoffen:
-
ketoconazol, gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties
- ritonavir, gebruikt voor de behandeling van hiv-infectie
- rifampicine, een antibioticum gebruikt voor de behandeling van infecties met bacteriën
- carbamazepine, fenytoïne of fenobarbital, gebruikt voor de behandeling van epilepsie
- sint-janskruid (Hypericum perforatum), gebruikt voor depressie of andere aandoeningen
- middelen tegen suikerziekte die u via de mond moet innemen
Zwangerschap en borstvoeding
U mag VELCADE niet gebruiken als u zwanger bent, tenzij strikt nodig.
Mannen en vrouwen die VELCADE gebruiken, moeten een doeltreffende vorm van anticonceptie
toepassen tijdens de behandeling met VELCADE en tijdens de 3 maanden na de behandeling. Als er
ondanks deze maatregelen zwangerschap optreedt, vertel dat dan direct aan uw arts.
Thalidomide veroorzaakt geboorteafwijkingen en overlijden van de foetus. Als VELCADE in
combinatie met thalidomide wordt gegeven, moet u het zwangerschapspreventieprogramma voor
thalidomide volgen (zie de bijsluiter van thalidomide).
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
VELCADE kan vermoeidheid, duizeligheid, flauwvallen of wazig zien veroorzaken. Bestuur geen
auto of ander voertuig of gebruik geen machines of gereedschap indien u dergelijke bijwerkingen
ondervindt, zelfs als u van deze bijwerkingen geen last heeft, moet u voorzichtig zijn.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Uw arts zal uw dosis VELCADE uitrekenen op basis van uw lengte en gewicht (lichaamsoppervlak).
De gebruikelijke begindosis van VELCADE is 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlak tweemaal per week.
Uw arts kan de dosis en het totaal aantal behandelcycli veranderen, afhankelijk van uw reactie op de
behandeling, het optreden van bepaalde bijwerkingen en uw medische toestand (bijv. leverproblemen).
Progressief multipel myeloom
Als u alleen VELCADE krijgt, krijgt u 4 doses VELCADE intraveneus op de dagen 1, 4, 8 en 11,
waarna 10 dagen met de behandeling wordt gestopt. Deze periode van 21 dagen (3 weken) komt
overeen met één behandelcyclus. U kunt maximaal 8 cycli krijgen (24 weken).
Het kan zijn dat u VELCADE samen met de geneesmiddelen gepegyleerd liposomaal doxorubicine of
dexamethason krijgt.
Als VELCADE samen met gepegyleerd liposomaal doxorubicine wordt gegeven, krijgt u VELCADE
intraveneus in een 21-daagse behandelcyclus en gepegyleerd liposomaal doxorubicine 30 mg/m2 wordt
na de VELCADE-injectie als een intraveneus infuus gegeven op dag 4 van de 21-daagse
VELCADE-behandelcyclus.
U krijgt maximaal 8 cycli (24 weken).
Als VELCADE samen met dexamethason wordt gegeven, krijgt u VELCADE intraveneus in een
21-daagse behandelcyclus en dexamethason 20 mg wordt oraal gegeven op de dagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11
en 12 van de 21-daagse behandelcyclus van VELCADE.
U krijgt maximaal 8 cycli (24 weken).
Niet eerder behandeld multipel myeloom
Als u niet eerder voor multipel myeloom bent behandeld, en
u komt niet in aanmerking voor een
transplantatie met bloedstamcellen, dan zult u VELCADE intraveneus samen met twee andere
geneesmiddelen krijgen: melfalan en prednison.
In dit geval duurt een behandelcyclus 42 dagen (6 weken). U krijgt dan 9 cycli (54 weken).
In de cycli 1 tot en met 4 wordt VELCADE tweemaal per week toegediend op de dagen 1, 4, 8,
11, 22, 25, 29 en 32.
In de cycli 5 tot en met 9 wordt VELCADE éénmaal per week toegediend op de dagen 1, 8,
22 en 29.
Melfalan (9 mg/m2) en prednison (60 mg/m2) worden beide oraal (via de mond) toegediend op de
dagen 1, 2, 3 en 4 van iedere eerste week van iedere cyclus.
Als u niet eerder bent behandeld voor multipel myeloom en
u komt in aanmerking voor een
transplantatie met bloedstamcellen, dan zult u VELCADE intraveneus samen met de geneesmiddelen
dexamethason, of dexamethason en thalidomide krijgen als inleidende behandeling.
Als VELCADE samen met thalidomide en dexamethason wordt gegeven, duurt een behandelcyclus
28 dagen (4 weken).
Dexamethason 40 mg wordt oraal gegeven op de dagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 en 11 van de 28-daagse
VELCADE-behandelcyclus en thalidomide wordt iedere dag oraal gegeven in een dosis van 50 mg tot
en met dag 14 van de eerste cyclus, en indien dit verdragen wordt, wordt de dosis verhoogd tot 100 mg
op de dagen 15-28 en vervolgens verder verhoogd tot 200 mg per dag vanaf de tweede cyclus.
U kunt maximaal 6 cycli krijgen (24 weken).
Niet eerder behandeld mantelcellymfoom
Als u niet eerder bent behandeld voor mantelcellymfoom, krijgt u VELCADE intraveneus toegediend
in combinatie met de geneesmiddelen rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison.
VELCADE wordt intraveneus gegeven op de dagen 1, 4, 8 en 11, waarna een `rustperiode' zonder
behandeling volgt. Een behandelcyclus duurt 21 dagen (3 weken). U kunt maximaal 8 cycli krijgen
(24 weken).
De volgende geneesmiddelen worden gegeven op dag 1 van elke behandelcyclus van 21 dagen met
VELCADE in de vorm van intraveneuze infusen:
rituximab in een dosis van 375 mg/m2, cyclofosfamide in een dosis van 750 mg/m2 en doxorubicine in
een dosis van 50 mg/m2.
Prednison wordt oraal gegeven in een dosis van 100 mg/m2 op de dagen 1, 2, 3, 4 en 5 van de
behandelcyclus met VELCADE.
Hoe VELCADE wordt gegeven
Dit geneesmiddel is uitsluitend voor intraveneus gebruik. VELCADE zal worden toegediend door een
professionele zorgverlener die ervaren is in het gebruik van cytotoxische geneesmiddelen.
VELCADE-poeder moet voor de toediening worden opgelost. Dit zal gebeuren door een professionele
zorgverlener. De oplossing die dan ontstaat zal snel (in 3 tot 5 seconden) in een ader worden
geïnjecteerd.
Heeft u te veel van dit middel gekregen?
Aangezien dit geneesmiddel door uw arts of verpleegkundige wordt toegediend, is het niet
waarschijnlijk dat u te veel toegediend krijgt. In het onwaarschijnlijke geval van een overdosis, zal uw
arts u controleren op het optreden van bijwerkingen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn.
Als u VELCADE krijgt voor multipel myeloom of mantelcellymfoom, vertel het uw arts dan
onmiddellijk als u een van de volgende klachten krijgt:
-
spierverkramping, spierzwakte
- verwardheid, verlies of stoornissen van het gezichtsvermogen, blindheid, epileptische aanvallen,
hoofdpijnen
- kortademigheid, zwelling van uw voeten of veranderingen in uw hartslag, hoge bloeddruk,
vermoeidheid, flauwvallen
- hoesten en problemen met ademhalen of druk op de borst.
De behandeling met VELCADE kan zeer vaak een verlaging van het aantal rode en witte bloedcellen
en bloedplaatjes in uw bloed veroorzaken. Daarom zult u regelmatig bloedonderzoek moeten
bloedplaatjes, waardoor u gemakkelijker blauwe plekken of bloedingen zonder duidelijk letsel
kunt krijgen (bijv. bloeding in uw darmen, maag, mond en tandvlees of hersenbloeding of
bloeding in de lever)
- rode bloedcellen, wat bloedarmoede kan veroorzaken, met symptomen zoals vermoeidheid en
bleekheid
- witte bloedcellen, waardoor u gemakkelijker infecties of griepachtige symptomen kunt krijgen.
De bijwerkingen die u kunt krijgen als u VELCADE krijgt voor de behandeling van multipel
myeloom, worden hieronder vermeld:
Zeer vaak optredende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen)
Gevoeligheid, gevoelloosheid, tintelingen of branderige gewaarwording van de huid, of pijn in
de handen of de voeten, als gevolg van aantasting van de zenuwen
Daling van het aantal rode bloedcellen en/of witte bloedcellen (zie hierboven)
Koorts
Misselijkheid of braken, verlies van eetlust
Obstipatie met of zonder opgeblazen gevoel (kan ernstig zijn)
Diarree: als die zich voordoet, is het belangrijk dat u meer water drinkt dan normaal. Uw arts
kan u een ander geneesmiddel voorschrijven voor de behandeling van diarree
Vermoeidheid, zich zwak voelen
Spierpijn, botpijn
Vaak optredende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen)
Lage bloeddruk, plotse daling van de bloeddruk bij het opstaan, wat kan leiden tot flauwvallen
Hoge bloeddruk
Verminderd functioneren van uw nieren
Hoofdpijn
Algemeen gevoel van ziek zijn, pijn, draaiduizeligheid (vertigo), licht gevoel in het hoofd, een
gevoel van zwakte of verlies van bewustzijn
Rillen
Infecties waaronder longontsteking, luchtweginfecties, bronchitis, schimmelinfecties, hoesten
met slijm, griepachtige ziekte
Gordelroos (plaatselijk zoals rond de ogen of verspreid over het lichaam)
Pijn in de borst of kortademigheid bij inspanning
Verschillende soorten huiduitslag
Jeuken van de huid, knobbeltjes op de huid of een droge huid
Blozen van het gezicht of kleine gesprongen haarvaatjes
Roodheid van de huid
Uitdrogingsverschijnselen
Maagzuur, opgezwollen gevoel, boeren, gasvorming, maagpijn, bloeden uit de darmen of maag
Verandering in de werking van de lever
Een pijnlijke mond of lip, droge mond, mondzweren of keelpijn
Gewichtsverlies, verlies van eetlust
Spierkrampen, spierspasmen, spierzwakte, pijn in de ledematen
Wazig zien
Infectie van de buitenste laag van het oog en de binnenkant van de oogleden (conjunctivitis)
Neusbloedingen
Moeilijk slapen of slaapstoornissen, zweten, angst, stemmingswisselingen, depressieve
stemming, rusteloosheid of opgewondenheid, veranderingen in uw geestelijke toestand,
desoriëntatie
Opzwellen van het lichaam zoals rond de ogen en andere delen van het lichaam
Hartfalen, hartaanval, pijn in de borst, ongemak in de borst, versnelde of vertraagde hartslag
Niet meer werken van uw nieren
Ontsteking van een ader, bloedstolsels in uw bloedvaten en longen
Problemen met bloedstolling
Onvoldoende bloedcirculatie
Ontsteking van het hartzakje of vocht rond het hart
Infecties waaronder urineweginfecties, griep, infecties met het herpesvirus, oorinfectie en
cellulitis
Bloederige stoelgang, bloeding in de slijmvliezen, bijv. in de mond, vagina
Aandoeningen in de bloedvaten van de hersenen
Verlamming, epileptische aanvallen, vallen, bewegingsstoornissen, abnormale of verandering
van of verminderde gewaarwording (voelen, horen, proeven, ruiken), aandachtsstoornis, beven,
stuiptrekkingen
Gewrichtsontsteking (artritis), waaronder ontsteking van de gewrichten in de vingers, tenen en
de kaak
Stoornissen die uw longen aantasten waardoor uw lichaam niet genoeg zuurstof krijgt. Sommige
van deze stoornissen omvatten moeilijk ademhalen, ademnood, ademnood zonder lichamelijke
inspanning, oppervlakkige of moeilijke ademhaling of ademhalingsstilstand, piepende
ademhaling
Hik, spraakstoornissen
Verhoogde of verlaagde urineproductie (als gevolg van letsel aan de nieren), pijnlijk urineren of
bloed/eiwitten in de urine, vocht vasthouden
Veranderd niveau van bewustzijn, verwardheid, verslechterd geheugen of geheugenverlies
Overgevoeligheid
Gehoorverlies, doofheid of oorsuizen, vervelend gevoel in het oor
Hormonale afwijkingen die invloed kunnen hebben op de absorptie van zout en water
Overactieve schildklier
Onvermogen om genoeg insuline aan te maken of resistentie tegen normale insulinegehaltes
Geïrriteerde of ontstoken ogen, overmatig vochtige ogen, pijnlijke ogen, droge ogen,
ooginfecties, bult in het ooglid (chalazion), rode en gezwollen oogleden, afscheiding uit de
ogen, abnormaal zien, bloeding in de ogen
Zwelling van de lymfeklieren
Gewrichts- of spierstijfheid, gevoel van zwaarte, pijn in de lies
Haarverlies en abnormale haartextuur
Allergische reacties
Roodheid en pijn op de injectieplaats
Pijn in de mond
Infecties of ontsteking in de mond, zweren in de mond, slokdarm, maag en ingewanden, soms
gepaard met pijn of bloeding, weinig beweging van de darmen (inclusief verstopping),
vervelend gevoel in de buik of slokdarm, moeite met slikken, bloed overgeven
Huidinfecties
Bacteriële infecties en virale infecties
Tandinfectie
Ontsteking van de pancreas, verstopping van het galkanaal
Pijnlijke geslachtsdelen, moeite om een erectie te krijgen
Gewichtstoename
Dorst
Hepatitis
Stoornissen met betrekking tot de injectieplaats of het injectiehulpmiddel
Huidreacties en -stoornissen (die ernstig en levensbedreigend kunnen zijn), huidzweren
Bloeduitstortingen, vallen en verwondingen
Ontsteking of bloeding van de bloedvaten wat eruit kan zien als kleine rode of paarse puntjes
(meestal op de benen) tot grote bloeduitstortingachtige plekken onder de huid of weefsel
Goedaardige cysten
Een ernstige - maar wel omkeerbare - aandoening van de hersenen gepaard gaand met stuipen,
hoge bloeddruk, hoofdpijn, vermoeidheid, verwardheid, blindheid of andere problemen met het
gezichtsvermogen
Zelden optredende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen)
Hartproblemen waaronder hartaanval, pijn op de borst (angina pectoris)
Ernstige zenuwontsteking, die verlamming en ademhalingsmoeilijkheden kan veroorzaken
(Guillain-Barré-syndroom)
Overmatig blozen
Verkleuring van de aderen
Ontsteking van de ruggenmergzenuw
Oorproblemen, bloeden uit het oor
Uw schildklier werkt niet hard genoeg
Budd-Chiari-syndroom (de klinische symptomen die worden veroorzaakt door blokkade van de
aderen van de lever)
Verandering van of abnormale darmwerking
Hersenbloeding
Gele verkleuring van de ogen en huid (geelzucht)
Ernstige allergische reactie (anafylactische shock), de verschijnselen hiervan kunnen zijn
moeilijk ademen, pijn of spanning op de borst en/of zich duizelig voelen/flauwvallen, erg
jeuken van de huid of bultjes op de huid, zwelling van het gezicht, de lippen, tong en/of keel,
wat kan leiden tot moeilijk slikken, in elkaar zakken
Borstaandoeningen
Vaginale scheurtjes
Gezwollen geslachtsdelen
Onvermogen om alcoholconsumptie te verdragen
Vermagering of gewichtsverlies
Verhoogde eetlust
Fistel
Vochtophoping in een gewricht
Cystes in het gewrichtsslijmvlies (synoviale cysten)
Botbreuken
Afbraak van spiervezels wat leidt tot andere complicaties
Zwelling van de lever, bloeden uit de lever
Nierkanker
Psoriasisachtige huidaandoening
Huidkanker
Bleke huid
Toename van bloedplaatjes of plasmacellen (een type witte bloedcellen) in het bloed
Bloedprop in kleine bloedvaten (trombotische microangiopathie)
Abnormale reactie op bloedtransfusies
Gedeeltelijk of geheel verlies van het gezichtsvermogen
Verminderde zin in seks
Kwijlen
Uitpuilende ogen
Gevoeligheid voor licht
Snel ademen
Rectale pijn
Galstenen
Hernia
Verwondingen
Broze of zwakke nagels
Abnormale eiwitafzettingen in uw vitale organen
Coma
Zweren in de darm
Multi-orgaanfalen
Overlijden
De bijwerkingen die u kunt krijgen als u VELCADE krijgt in combinatie met andere geneesmiddelen
voor de behandeling van mantelcellymfoom, worden hieronder vermeld:
Zeer vaak optredende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen)
Longontsteking
Verlies van eetlust
Gevoeligheid, gevoelloosheid, tintelingen of branderige gewaarwording van de huid, of pijn in
de handen of de voeten, als gevolg van aantasting van de zenuwen
Misselijkheid en braken
Diarree
Mondzweren
Obstipatie
Spierpijn, botpijn
Haarverlies en abnormale haartextuur
Vermoeidheid, zich zwak voelen
Koorts
Vaak optredende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen)
Gordelroos (plaatselijk zoals rond de ogen of verspreid over het lichaam)
Infecties met het herpesvirus
Bacteriële infecties en virale infecties
Luchtweginfecties, bronchitis, hoesten met slijm, griepachtige ziekte
Schimmelinfecties
Overgevoeligheid (allergische reactie)
Onvermogen om genoeg insuline aan te maken of resistentie tegen normale insulinegehaltes
Vocht vasthouden
Moeilijk slapen of slaapstoornissen
Verlies van bewustzijn
Veranderd niveau van bewustzijn, verwardheid
Zich duizelig voelen
Versnelde hartslag, hoge bloeddruk, zweten
Abnormaal zien, wazig zien
Hartfalen, hartaanval, pijn in de borst, ongemak in de borst, versnelde of vertraagde hartslag
Hoge of lage bloeddruk
Plotse daling van de bloeddruk bij het opstaan, wat kan leiden tot flauwvallen
Kortademigheid bij inspanning
Hoesten
Hik
Oorsuizen, vervelend gevoel in het oor
Bloeding in uw darmen of maag
Maagzuur
Maagpijn, opgezwollen gevoel
Moeite met slikken
Infectie of ontsteking in de maag en ingewanden
Maagpijn
Een pijnlijke mond of lip, keelpijn
Verandering in de werking van de lever
Jeuken van de huid
Roodheid van de huid
Huiduitslag
Spierspasmen
Urineweginfectie
Pijn in de ledematen
Opzwellen van het lichaam zoals rond de ogen en andere delen van het lichaam
Rillen
Roodheid en pijn op de injectieplaats
Algemeen gevoel van ziek zijn
Gewichtsverlies
Gewichtstoename
Soms optredende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen)
Hepatitis
Ernstige allergische reactie (anafylactische reactie), de verschijnselen hiervan kunnen zijn
moeilijk ademen, pijn of spanning op de borst en/of zich duizelig voelen/flauwvallen, erg
jeuken van de huid of bultjes op de huid, zwelling van het gezicht, de lippen, tong en/of keel,
wat kan leiden tot moeilijk slikken, in elkaar zakken
Bewegingsstoornissen, verlamming, zenuwtrekkingen
Draaiduizeligheid (vertigo)
Gehoorverlies, doofheid
Stoornissen die uw longen aantasten waardoor uw lichaam niet genoeg zuurstof krijgt. Sommige
van deze stoornissen omvatten moeilijk ademhalen, ademnood, ademnood zonder lichamelijke
inspanning, oppervlakkige of moeilijke ademhaling of ademhalingsstilstand, piepende
ademhaling
Bloedstolsels in uw longen
Gele verkleuring van de ogen en huid (geelzucht)
Bult in het ooglid (chalazion), rode en gezwollen oogleden
Zelden optredende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen)
Bloedprop in kleine bloedvaten (trombotische microangiopathie)
Ernstige zenuwontsteking, die verlamming en ademhalingsmoeilijkheden kan veroorzaken
(Guillain-Barré-syndroom)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
injectieflacon en de doos na EXP.
Bewaren beneden 30 °C. Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
De gereconstitueerde oplossing moet direct na bereiding worden gebruikt. Als de gereconstitueerde
oplossing niet direct wordt gebruikt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de omstandigheden
voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Het gereconstitueerde product
blijft echter stabiel gedurende 8 uur bij 25 °C bewaard in de originele injectieflacon en/of een spuit,
met een totale bewaartijd voor het gereconstitueerde geneesmiddel die niet langer is dan 8 uur
voorafgaand aan de toediening.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is bortezomib. Elke injectieflacon bevat 1 mg bortezomib (in de
vorm van een mannitolboronaatester). Na reconstitutie bevat 1 ml van de oplossing voor injectie
1 mg bortezomib.
- De andere stoffen in dit middel zijn mannitol (E 421) en stikstof.
Hoe ziet VELCADE eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
VELCADE poeder voor oplossing voor injectie is een witte tot gebroken witte massa of poeder.
Elke verpakking van VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie bevat een glazen
injectieflacon met een groen kapje in een doorzichtige blisterverpakking.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Fabrikant
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel/Tél + 32 14 64 94 11
Tel: +370 5 278 68 88
janssen@jacbe.jnj.com
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tél/Tel: + 32 14 64 94 11
jjsafety@its.jnj.com
janssen@jacbe.jnj.com
Ceská republika
Magyarország
Janssen-Cilag s.r.o.
Janssen-Cilag Kft.
Tel: +420 227 012 227
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Danmark
Malta
Janssen-Cilag A/S
AM MANGION LTD.
Tlf: +45 4594 8282
Tel: +356 2397 6000
jacdk@its.jnj.com
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +49 2137 955 955
Tel: + 31 76 711 1111
jancil@its.jnj.com
janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Janssen-Cilag AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: + 47 24 12 65 00
ee@its.jnj.com
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag ....
Janssen-Cilag Pharma GmbH
T: +30 210 80 90 000
Tel:+43 1 610 300
España
Polska
Janssen-Cilag, S.A.
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 722 81 00
Tel.: + 48 22 237 60 00
contacto@its.jnj.com
France
Portugal
Janssen-Cilag
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tél: 0 800 25 50 75 / + 33 1 55 00 40 03
Tel: +351 214 368 600
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel. +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Johnson & Johnson s.r.o.
c/o Vistor hf.
Tel: +421 232 408 400
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Suomi/Finland
Janssen-Cilag SpA
Janssen-Cilag Oy
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
Puh/Tel: +358 207 531 300
janssenita@its.jnj.com
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
: +357 22 207 700
Tel: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile Latvij
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +371 678 93561
Tel: +44 1 494 567 444
lv@its.jnj.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {maand JJJJ}.
1.
RECONSTITUTIE VOOR INTRAVENEUZE INJECTIE
Let op: VELCADE is een cytotoxische stof. Daarom moet u bij de verwerking en bereiding
voorzichtig tewerk gaan. Om contact met de huid te voorkomen, wordt het gebruik van handschoenen
en andere beschermende kleding aangeraden.
BIJ DE VERWERKING VAN VELCADE MOET U STRIKT ASEPTISCH TE WERK GAAN,
OMDAT HET MIDDEL GEEN BEWAARMIDDEL BEVAT.
1.1
Bereiding van de injectieflacon met 1 mg: voeg voorzichtig 1,0 ml van een steriele, 9 mg/ml
(0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie toe aan de injectieflacon met het VELCADE-
poeder met behulp van een 1 ml-spuit, zonder de stop van de injectieflacon te verwijderen. Het
gevriesdroogde poeder lost in minder dan 2 minuten op.
De concentratie van de bereide oplossing is 1 mg/ml. De oplossing zal helder en kleurloos zijn,
met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De pH van de oplossing hoeft u niet te controleren.
1.2
Vóór de toediening dient de oplossing visueel op vaste deeltjes of verkleuring te worden
onderzocht. Indien verkleuring of vaste deeltjes worden opgemerkt, moet de oplossing worden
vernietigd. Bevestig de concentratie op de injectieflacon om er zeker van te zijn dat de juiste
dosis wordt gegeven voor de intraveneuze toedieningsweg (1 mg/ml).
1.3
De gereconstitueerde oplossing bevat geen bewaarmiddelen en moet onmiddellijk na bereiding
worden gebruikt. Er werd evenwel fysicochemische stabiliteit aangetoond gedurende 8 uur bij
25°C, indien het product bewaard wordt in de originele injectieflacon en/of een spuit. De totale
bewaartijd voor het gereconstitueerde geneesmiddel mag niet langer zijn dan 8 uur voorafgaand
aan de toediening. Indien het gereconstitueerde product niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de
gebruiker zelf verantwoordelijk voor de bewaartijden en -omstandigheden vóór de toediening.
Het is niet nodig om het gereconstitueerde geneesmiddel tegen licht te beschermen.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Trek, na oplossing, de juiste hoeveelheid van de gereconstitueerde oplossing op, conform de
berekende dosis gebaseerd op het lichaamsoppervlak van de patiënt.
Bevestig de dosis en de concentratie in de spuit vóór toediening (controleer of de spuit is
gemerkt voor intraveneuze toediening).
Injecteer de oplossing als een intraveneuze bolusinjectie gedurende 3 tot 5 seconden via een
perifere of centraal intraveneuze katheter in een ader.
Spoel de perifere of intraveneuze katheter met een steriele, 9 mg/ml
(0,9%) natriumchlorideoplossing.
VELCADE 1 mg poeder voor oplossing voor injectie IS UITSLUITEND VOOR
INTRAVENEUS GEBRUIK. Niet via andere wegen toedienen. Intrathecale toediening heeft
geleid tot overlijden.
3.
VERNIETIGING
Een injectieflacon is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik en de oplossing die over is, moet
worden vernietigd.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie
bortezomib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is VELCADE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is VELCADE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
VELCADE bevat de werkzame stof bortezomib, een zogenaamde proteasoomremmer. Proteasomen
spelen een belangrijke rol bij het reguleren van de celfunctie en de groei van cellen. Door hun werking
te hinderen kan bortezomib kankercellen doden.
VELCADE wordt gebruikt voor de behandeling van multipel myeloom (een kanker van het beenmerg)
bij patiënten ouder dan 18 jaar:
-
alleen of samen met de geneesmiddelen gepegyleerd liposomaal doxorubicine of dexamethason
voor patiënten bij wie de ziekte is verergerd (progressief is) na minstens één eerdere
behandeling en bij wie een transplantatie met bloedstamcellen geen succes had of niet geschikt
was.
- in combinatie met de geneesmiddelen melfalan en prednison, bij patiënten die niet eerder voor
hun ziekte werden behandeld en voor wie een hooggedoseerde chemotherapie met een
transplantatie met bloedstamcellen niet geschikt is.
- in combinatie met de geneesmiddelen dexamethason of dexamethason samen met thalidomide
bij patiënten die niet eerder voor hun ziekte werden behandeld en voordat ze een
hooggedoseerde chemotherapie met een transplantatie met bloedstamcellen ondergaan
(inductiebehandeling).
VELCADE wordt gebruikt voor de behandeling van mantelcellymfoom (een type kanker van de
lymfeklieren), in combinatie met de geneesmiddelen rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en
prednison, bij patiënten van 18 jaar of ouder bij wie de ziekte niet eerder is behandeld en voor wie een
transplantatie met bloedstamcellen niet geschikt is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel of voor borium. Deze stoffen kunt
u vinden in rubriek 6.
- U heeft bepaalde ernstige long- of hartstoornissen.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Vertel het uw arts als u een van de volgende verschijnselen of aandoeningen heeft:
laag aantal rode of witte bloedcellen
bloedingsproblemen en/of een lage hoeveelheid bloedplaatjes in uw bloed
diarree, obstipatie (verstopping), misselijkheid of braken
flauwvallen, duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd in het verleden
nierproblemen
matige tot ernstige leverproblemen
een verdoofd gevoel, tintelingen of pijn in de handen of voeten (neuropathie) in het verleden
problemen met uw hart of met uw bloeddruk
kortademigheid of hoesten
epileptische aanvallen
gordelroos (plaatselijk zoals rond de ogen of verspreid over het lichaam)
symptomen van tumorlysissyndroom zoals spierkrampen, spierzwakte, verwardheid, verlies of
stoornissen van het gezichtsvermogen en kortademigheid
geheugenverlies, moeite met denken, moeite met lopen of verlies van het gezichtsvermogen. Dit
kunnen verschijnselen zijn van een ernstige herseninfectie en uw arts kan nader onderzoek en
verdere controle voorstellen.
U zult regelmatig een bloedonderzoek moeten ondergaan voor en tijdens uw behandeling met
VELCADE, om regelmatig de aantallen bloedcellen te laten controleren.
Als u mantelcellymfoom heeft en het geneesmiddel rituximab met VELCADE krijgt, moet u het uw
arts vertellen:
als u denkt dat u nu een hepatitis-infectie heeft of die in het verleden heeft gehad. In enkele
gevallen kunnen patiënten die hepatitis B hebben gehad opnieuw een aanval van hepatitis
hebben, die fataal kan zijn. Als u een voorgeschiedenis van een hepatitis B-infectie heeft, zal uw
arts u zorgvuldig controleren op verschijnselen van actieve hepatitis B.
Voor informatie over de andere geneesmiddelen die u samen met VELCADE moet innemen, moet u
de bijsluiters van die geneesmiddelen lezen voordat u met de VELCADE-behandeling start. Wanneer
thalidomide gebruikt wordt, is speciale aandacht vereist voor testen op zwangerschap en preventieve
maatregelen (zie Zwangerschap en borstvoeding in deze rubriek).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
VELCADE mag niet worden gebruikt bij kinderen en jongeren tot 18 jaar omdat niet bekend is welke
invloed het geneesmiddel op hen zal hebben.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast VELCADE nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat
de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
Vertel het uw arts in het bijzonder als u geneesmiddelen gebruikt met de volgende werkzame stoffen:
-
ketoconazol, gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties
- ritonavir, gebruikt voor de behandeling van hiv-infectie
- rifampicine, een antibioticum gebruikt voor de behandeling van infecties met bacteriën
- carbamazepine, fenytoïne of fenobarbital, gebruikt voor de behandeling van epilepsie
- sint-janskruid (Hypericum perforatum), gebruikt voor depressie of andere aandoeningen
- middelen tegen suikerziekte die u via de mond moet innemen
Zwangerschap en borstvoeding
U mag VELCADE niet gebruiken als u zwanger bent, tenzij strikt nodig.
Mannen en vrouwen die VELCADE gebruiken, moeten een doeltreffende vorm van anticonceptie
toepassen tijdens de behandeling met VELCADE en tijdens de 3 maanden na de behandeling. Als er
ondanks deze maatregelen zwangerschap optreedt, vertel dat dan direct aan uw arts.
U mag geen borstvoeding geven gedurende het gebruik van VELCADE. Bespreek met uw arts
wanneer het weer veilig is om met borstvoeding te beginnen nadat uw behandeling is beëindigd.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
VELCADE kan vermoeidheid, duizeligheid, flauwvallen of wazig zien veroorzaken. Bestuur geen
auto of ander voertuig of gebruik geen machines of gereedschap indien u dergelijke bijwerkingen
ondervindt, zelfs als u van deze bijwerkingen geen last heeft, moet u voorzichtig zijn.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Uw arts zal uw dosis VELCADE uitrekenen op basis van uw lengte en gewicht (lichaamsoppervlak).
De gebruikelijke begindosis van VELCADE is 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlak tweemaal per week.
Uw arts kan de dosis en het totaal aantal behandelcycli veranderen, afhankelijk van uw reactie op de
behandeling, het optreden van bepaalde bijwerkingen en uw medische toestand (bijv. leverproblemen).
Progressief multipel myeloom
Als u alleen VELCADE krijgt, krijgt u 4 doses VELCADE intraveneus of subcutaan op de dagen 1, 4,
8 en 11, waarna 10 dagen met de behandeling wordt gestopt. Deze periode van 21 dagen (3 weken)
komt overeen met één behandelcyclus. U kunt maximaal 8 cycli krijgen (24 weken).
Het kan zijn dat u VELCADE samen met de geneesmiddelen gepegyleerd liposomaal doxorubicine of
dexamethason krijgt.
Als VELCADE samen met gepegyleerd liposomaal doxorubicine wordt gegeven, krijgt u VELCADE
intraveneus of subcutaan in een 21-daagse behandelcyclus en gepegyleerd liposomaal doxorubicine
30 mg/m2 wordt na de VELCADE-injectie als een intraveneus infuus gegeven op dag 4 van de
21-daagse VELCADE-behandelcyclus.
U krijgt maximaal 8 cycli (24 weken).
Als VELCADE samen met dexamethason wordt gegeven, krijgt u VELCADE intraveneus of
subcutaan in een 21-daagse behandelcyclus en dexamethason 20 mg wordt oraal gegeven op de
dagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12 van de 21-daagse behandelcyclus van VELCADE.
U krijgt maximaal 8 cycli (24 weken).
Niet eerder behandeld multipel myeloom
Als u niet eerder voor multipel myeloom bent behandeld, en
u komt niet in aanmerking voor een
transplantatie met bloedstamcellen, dan zult u VELCADE intraveneus samen met twee andere
geneesmiddelen krijgen: melfalan en prednison.
In dit geval duurt een behandelcyclus 42 dagen (6 weken). U krijgt dan 9 cycli (54 weken).
In de cycli 1 tot en met 4 wordt VELCADE tweemaal per week toegediend op de dagen 1, 4, 8,
11, 22, 25, 29 en 32.
In de cycli 5 tot en met 9 wordt VELCADE éénmaal per week toegediend op de dagen 1, 8,
22 en 29.
Melfalan (9 mg/m2) en prednison (60 mg/m2) worden beide oraal (via de mond) toegediend op de
dagen 1, 2, 3 en 4 van iedere eerste week van iedere cyclus.
Als u niet eerder bent behandeld voor multipel myeloom en
u komt in aanmerking voor een
transplantatie met bloedstamcellen, dan zult u VELCADE intraveneus of subcutaan samen met de
geneesmiddelen dexamethason, of dexamethason en thalidomide krijgen als inleidende behandeling.
Als VELCADE samen met dexamethason wordt gegeven, krijgt u VELCADE intraveneus of
subcutaan in een 21-daagse behandelcyclus en dexamethason 40 mg wordt oraal gegeven op de dagen
1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 en 11 van de 21-daagse VELCADE-behandelcyclus.
U krijgt 4 cycli (12 weken).
Niet eerder behandeld mantelcellymfoom
Als u niet eerder bent behandeld voor mantelcellymfoom, krijgt u VELCADE intraveneus of
subcutaan toegediend in combinatie met de geneesmiddelen rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine
en prednison.
VELCADE wordt intraveneus of subcutaan gegeven op de dagen 1, 4, 8 en 11, waarna een
`rustperiode' zonder behandeling volgt. Een behandelcyclus duurt 21 dagen (3 weken). U kunt
maximaal 8 cycli krijgen (24 weken).
De volgende geneesmiddelen worden gegeven op dag 1 van elke behandelcyclus van 21 dagen met
VELCADE in de vorm van intraveneuze infusen:
rituximab in een dosis van 375 mg/m2, cyclofosfamide in een dosis van 750 mg/m2 en doxorubicine in
een dosis van 50 mg/m2.
Prednison wordt oraal gegeven in een dosis van 100 mg/m2 op de dagen 1, 2, 3, 4 en 5 van de
behandelcyclus met VELCADE.
Hoe VELCADE wordt gegeven
Dit geneesmiddel is voor intraveneus of subcutaan gebruik. VELCADE zal worden toegediend door
een professionele zorgverlener die ervaren is in het gebruik van cytotoxische geneesmiddelen.
VELCADE-poeder moet voor de toediening worden opgelost. Dit zal gebeuren door een professionele
zorgverlener. De oplossing die ontstaat zal dan in een ader of onder de huid worden geïnjecteerd.
Injectie in een ader gaat snel in 3 tot 5 seconden. Injectie onder de huid gebeurt ofwel in de dijen
ofwel in de buik.
Heeft u te veel van dit middel gekregen?
Aangezien dit geneesmiddel door uw arts of verpleegkundige wordt toegediend, is het niet
waarschijnlijk dat u te veel toegediend krijgt. In het onwaarschijnlijke geval van een overdosis, zal uw
arts u controleren op het optreden van bijwerkingen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn.
Als u VELCADE krijgt voor multipel myeloom of mantelcellymfoom, vertel het uw arts dan
onmiddellijk als u een van de volgende klachten krijgt:
-
spierverkramping, spierzwakte
- verwardheid, verlies of stoornissen van het gezichtsvermogen, blindheid, epileptische aanvallen,
hoofdpijnen
- kortademigheid, zwelling van uw voeten of veranderingen in uw hartslag, hoge bloeddruk,
vermoeidheid, flauwvallen
- hoesten en problemen met ademhalen of druk op de borst.
bloedplaatjes, waardoor u gemakkelijker blauwe plekken of bloedingen zonder duidelijk letsel
kunt krijgen (bijv. bloeding in uw darmen, maag, mond en tandvlees of hersenbloeding of
bloeding in de lever)
- rode bloedcellen, wat bloedarmoede kan veroorzaken, met symptomen zoals vermoeidheid en
bleekheid
- witte bloedcellen, waardoor u gemakkelijker infecties of griepachtige symptomen kunt krijgen.
De bijwerkingen die u kunt krijgen als u VELCADE krijgt voor de behandeling van multipel
myeloom, worden hieronder vermeld:
Zeer vaak optredende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen)
Gevoeligheid, gevoelloosheid, tintelingen of branderige gewaarwording van de huid, of pijn in
de handen of de voeten, als gevolg van aantasting van de zenuwen
Daling van het aantal rode bloedcellen en/of witte bloedcellen (zie hierboven)
Koorts
Misselijkheid of braken, verlies van eetlust
Obstipatie met of zonder opgeblazen gevoel (kan ernstig zijn)
Diarree: als die zich voordoet, is het belangrijk dat u meer water drinkt dan normaal. Uw arts
kan u een ander geneesmiddel voorschrijven voor de behandeling van diarree
Vermoeidheid, zich zwak voelen
Spierpijn, botpijn
Vaak optredende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen)
Lage bloeddruk, plotse daling van de bloeddruk bij het opstaan, wat kan leiden tot flauwvallen
Hoge bloeddruk
Verminderd functioneren van uw nieren
Hoofdpijn
Algemeen gevoel van ziek zijn, pijn, draaiduizeligheid (vertigo), licht gevoel in het hoofd, een
gevoel van zwakte of verlies van bewustzijn
Rillen
Infecties waaronder longontsteking, luchtweginfecties, bronchitis, schimmelinfecties, hoesten
met slijm, griepachtige ziekte
Gordelroos (plaatselijk zoals rond de ogen of verspreid over het lichaam)
Pijn in de borst of kortademigheid bij inspanning
Verschillende soorten huiduitslag
Jeuken van de huid, knobbeltjes op de huid of een droge huid
Blozen van het gezicht of kleine gesprongen haarvaatjes
Roodheid van de huid
Uitdrogingsverschijnselen
Maagzuur, opgezwollen gevoel, boeren, gasvorming, maagpijn, bloeden uit de darmen of maag
Verandering in de werking van de lever
Een pijnlijke mond of lip, droge mond, mondzweren of keelpijn
Gewichtsverlies, verlies van eetlust
Spierkrampen, spierspasmen, spierzwakte, pijn in de ledematen
Wazig zien
Infectie van de buitenste laag van het oog en de binnenkant van de oogleden (conjunctivitis)
Neusbloedingen
Moeilijk slapen of slaapstoornissen, zweten, angst, stemmingswisselingen, depressieve
stemming, rusteloosheid of opgewondenheid, veranderingen in uw geestelijke toestand,
desoriëntatie
Opzwellen van het lichaam zoals rond de ogen en andere delen van het lichaam
Hartfalen, hartaanval, pijn in de borst, ongemak in de borst, versnelde of vertraagde hartslag
Niet meer werken van uw nieren
Ontsteking van een ader, bloedstolsels in uw bloedvaten en longen
Problemen met bloedstolling
Onvoldoende bloedcirculatie
Ontsteking van het hartzakje of vocht rond het hart
Infecties waaronder urineweginfecties, griep, infecties met het herpesvirus, oorinfectie en
cellulitis
Bloederige stoelgang, bloeding in de slijmvliezen, bijv. in de mond, vagina
Aandoeningen in de bloedvaten van de hersenen
Verlamming, epileptische aanvallen, vallen, bewegingsstoornissen, abnormale of verandering
van of verminderde gewaarwording (voelen, horen, proeven, ruiken), aandachtsstoornis, beven,
stuiptrekkingen
Gewrichtsontsteking (artritis), waaronder ontsteking van de gewrichten in de vingers, tenen en
de kaak
Stoornissen die uw longen aantasten waardoor uw lichaam niet genoeg zuurstof krijgt. Sommige
van deze stoornissen omvatten moeilijk ademhalen, ademnood, ademnood zonder lichamelijke
inspanning, oppervlakkige of moeilijke ademhaling of ademhalingsstilstand, piepende
ademhaling
Hik, spraakstoornissen
Verhoogde of verlaagde urineproductie (als gevolg van letsel aan de nieren), pijnlijk urineren of
bloed/eiwitten in de urine, vocht vasthouden
Veranderd niveau van bewustzijn, verwardheid, verslechterd geheugen of geheugenverlies
Overgevoeligheid
Gehoorverlies, doofheid of oorsuizen, vervelend gevoel in het oor
Hormonale afwijkingen die invloed kunnen hebben op de absorptie van zout en water
Overactieve schildklier
Onvermogen om genoeg insuline aan te maken of resistentie tegen normale insulinegehaltes
Geïrriteerde of ontstoken ogen, overmatig vochtige ogen, pijnlijke ogen, droge ogen,
ooginfecties, bult in het ooglid (chalazion), rode en gezwollen oogleden, afscheiding uit de
ogen, abnormaal zien, bloeding in de ogen
Zwelling van de lymfeklieren
Gewrichts- of spierstijfheid, gevoel van zwaarte, pijn in de lies
Haarverlies en abnormale haartextuur
Allergische reacties
Roodheid en pijn op de injectieplaats
Pijn in de mond
Infecties of ontsteking in de mond, zweren in de mond, slokdarm, maag en ingewanden, soms
gepaard met pijn of bloeding, weinig beweging van de darmen (inclusief verstopping),
vervelend gevoel in de buik of slokdarm, moeite met slikken, bloed overgeven
Huidinfecties
Bacteriële infecties en virale infecties
Tandinfectie
Ontsteking van de pancreas, verstopping van het galkanaal
Pijnlijke geslachtsdelen, moeite om een erectie te krijgen
Gewichtstoename
Dorst
Hepatitis
Stoornissen met betrekking tot de injectieplaats of het injectiehulpmiddel
Huidreacties en stoornissen (die ernstig en levensbedreigend kunnen zijn), huidzweren
Bloeduitstortingen, vallen en verwondingen
Ontsteking of bloeding van de bloedvaten wat eruit kan zien als kleine rode of paarse puntjes
(meestal op de benen) tot grote bloeduitstortingachtige plekken onder de huid of weefsel
Goedaardige cysten
Een ernstige - maar wel omkeerbare - aandoening van de hersenen gepaard gaand met stuipen,
hoge bloeddruk, hoofdpijn, vermoeidheid, verwardheid, blindheid of andere problemen met het
gezichtsvermogen
Zelden optredende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen)
Hartproblemen waaronder hartaanval, pijn op de borst (angina pectoris)
Ernstige zenuwontsteking, die verlamming en ademhalingsmoeilijkheden kan veroorzaken
(Guillain-Barré-syndroom)
Overmatig blozen
Verkleuring van de aderen
Ontsteking van de ruggenmergzenuw
Oorproblemen, bloeden uit het oor
Uw schildklier werkt niet hard genoeg
Budd-Chiari-syndroom (de klinische symptomen die worden veroorzaakt door blokkade van de
aderen van de lever)
Verandering van of abnormale darmwerking
Hersenbloeding
Gele verkleuring van de ogen en huid (geelzucht)
Ernstige allergische reactie (anafylactische shock), de verschijnselen hiervan kunnen zijn
moeilijk ademen, pijn of spanning op de borst en/of zich duizelig voelen/flauwvallen, erg
jeuken van de huid of bultjes op de huid, zwelling van het gezicht, de lippen, tong en/of keel,
wat kan leiden tot moeilijk slikken, in elkaar zakken
Borstaandoeningen
Vaginale scheurtjes
Gezwollen geslachtsdelen
Onvermogen om alcoholconsumptie te verdragen
Vermagering of gewichtsverlies
Verhoogde eetlust
Fistel
Vochtophoping in een gewricht
Cystes in het gewrichtsslijmvlies (synoviale cysten)
Botbreuken
Afbraak van spiervezels wat leidt tot andere complicaties
Zwelling van de lever, bloeden uit de lever
Nierkanker
Psoriasisachtige huidaandoening
Huidkanker
Bleke huid
Toename van bloedplaatjes of plasmacellen (een type witte bloedcellen) in het bloed
Bloedprop in kleine bloedvaten (trombotische microangiopathie)
Abnormale reactie op bloedtransfusies
Gedeeltelijk of geheel verlies van het gezichtsvermogen
Verminderde zin in seks
Kwijlen
Uitpuilende ogen
Gevoeligheid voor licht
Snel ademen
Rectale pijn
Galstenen
Hernia
Verwondingen
Broze of zwakke nagels
Abnormale eiwitafzettingen in uw vitale organen
Coma
Zweren in de darm
Multi-orgaanfalen
Overlijden
De bijwerkingen die u kunt krijgen als u VELCADE krijgt in combinatie met andere geneesmiddelen
voor de behandeling van mantelcellymfoom, worden hieronder vermeld:
Zeer vaak optredende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen)
Longontsteking
Verlies van eetlust
Gevoeligheid, gevoelloosheid, tintelingen of branderige gewaarwording van de huid, of pijn in
de handen of de voeten, als gevolg van aantasting van de zenuwen
Misselijkheid en braken
Diarree
Mondzweren
Obstipatie
Spierpijn, botpijn
Haarverlies en abnormale haartextuur
Vermoeidheid, zich zwak voelen
Koorts
Vaak optredende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 mensen)
Gordelroos (plaatselijk zoals rond de ogen of verspreid over het lichaam)
Infecties met het herpesvirus
Bacteriële infecties en virale infecties
Luchtweginfecties, bronchitis, hoesten met slijm, griepachtige ziekte
Schimmelinfecties
Overgevoeligheid (allergische reactie)
Onvermogen om genoeg insuline aan te maken of resistentie tegen normale insulinegehaltes
Vocht vasthouden
Moeilijk slapen of slaapstoornissen
Verlies van bewustzijn
Veranderd niveau van bewustzijn, verwardheid
Zich duizelig voelen
Versnelde hartslag, hoge bloeddruk, zweten
Abnormaal zien, wazig zien
Hartfalen, hartaanval, pijn in de borst, ongemak in de borst, versnelde of vertraagde hartslag
Hoge of lage bloeddruk
Plotse daling van de bloeddruk bij het opstaan, wat kan leiden tot flauwvallen
Kortademigheid bij inspanning
Hoesten
Hik
Oorsuizen, vervelend gevoel in het oor
Bloeding in uw darmen of maag
Maagzuur
Maagpijn, opgezwollen gevoel
Moeite met slikken
Infectie of ontsteking in de maag en ingewanden
Maagpijn
Een pijnlijke mond of lip, keelpijn
Verandering in de werking van de lever
Jeuken van de huid
Roodheid van de huid
Huiduitslag
Spierspasmen
Urineweginfectie
Pijn in de ledematen
Opzwellen van het lichaam zoals rond de ogen en andere delen van het lichaam
Rillen
Roodheid en pijn op de injectieplaats
Algemeen gevoel van ziek zijn
Gewichtsverlies
Gewichtstoename
Soms optredende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 mensen)
Hepatitis
Ernstige allergische reactie (anafylactische reactie), de verschijnselen hiervan kunnen zijn
moeilijk ademen, pijn of spanning op de borst en/of zich duizelig voelen/flauwvallen, erg
jeuken van de huid of bultjes op de huid, zwelling van het gezicht, de lippen, tong en/of keel,
wat kan leiden tot moeilijk slikken, in elkaar zakken
Bewegingsstoornissen, verlamming, zenuwtrekkingen
Draaiduizeligheid (vertigo)
Gehoorverlies, doofheid
Stoornissen die uw longen aantasten waardoor uw lichaam niet genoeg zuurstof krijgt. Sommige
van deze stoornissen omvatten moeilijk ademhalen, ademnood, ademnood zonder lichamelijke
inspanning, oppervlakkige of moeilijke ademhaling of ademhalingsstilstand, piepende
ademhaling
Bloedstolsels in uw longen
Gele verkleuring van de ogen en huid (geelzucht)
Bult in het ooglid (chalazion), rode en gezwollen oogleden
Zelden optredende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 1.000 mensen)
Bloedprop in kleine bloedvaten (trombotische microangiopathie)
Ernstige zenuwontsteking, die verlamming en ademhalingsmoeilijkheden kan veroorzaken
(Guillain-Barré-syndroom)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
injectieflacon en de doos na EXP.
Bewaren beneden 30 °C. Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.
De gereconstitueerde oplossing moet direct na bereiding worden gebruikt. Als de gereconstitueerde
oplossing niet direct wordt gebruikt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en de omstandigheden
voorafgaand aan het gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Het gereconstitueerde product
blijft echter stabiel gedurende 8 uur bij 25 °C bewaard in de originele injectieflacon en/of een spuit,
met een totale bewaartijd voor het gereconstitueerde geneesmiddel die niet langer is dan 8 uur
voorafgaand aan de toediening.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is bortezomib. Elke injectieflacon bevat 3,5 mg bortezomib (in
de vorm van een mannitolboronaatester).
- De andere stoffen in dit middel zijn mannitol (E 421) en stikstof.
Intraveneuze reconstitutie:
Na bereiding bevat 1 ml oplossing voor intraveneuze injectie 1 mg bortezomib.
Subcutane reconstitutie:
Na bereiding bevat 1 ml oplossing voor subcutane injectie 2,5 mg bortezomib.
Hoe ziet VELCADE eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
VELCADE poeder voor oplossing voor injectie is een witte tot gebroken witte massa of poeder.
Elke verpakking van VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie bevat een glazen
injectieflacon van 10 ml met een koningsblauw kapje in een doorzichtige blisterverpakking.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Fabrikant
Janssen Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel/Tél + 32 14 64 94 11
Tel: +370 5 278 68 88
janssen@jacbe.jnj.com
lt@its.jnj.com
Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tél/Tel: + 32 14 64 94 11
jjsafety@its.jnj.com
janssen@jacbe.jnj.com
Ceská republika
Magyarország
Janssen-Cilag s.r.o.
Janssen-Cilag Kft.
Tel: +420 227 012 227
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Malta
Janssen-Cilag A/S
AM MANGION LTD.
Tlf: +45 4594 8282
Tel: +356 2397 6000
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +49 2137 955 955
Tel: + 31 76 711 1111
jancil@its.jnj.com
janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Janssen-Cilag AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: + 47 24 12 65 00
ee@its.jnj.com
jacno@its.jnj.com
Österreich
Janssen-Cilag ....
Janssen-Cilag Pharma GmbH
T: +30 210 80 90 000
Tel:+43 1 610 300
España
Polska
Janssen-Cilag, S.A.
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 722 81 00
Tel.: + 48 22 237 60 00
contacto@its.jnj.com
France
Portugal
Janssen-Cilag
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tél: 0 800 25 50 75 / + 33 1 55 00 40 03
Tel: +351 214 368 600
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson România SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel. +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Johnson & Johnson s.r.o.
c/o Vistor hf.
Tel: +421 232 408 400
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Suomi/Finland
Janssen-Cilag SpA
Janssen-Cilag Oy
Tel:800.688.777 / +39 02 2510 1
Puh/Tel: +358 207 531 300
janssenita@its.jnj.com
jacfi@its.jnj.com
Sverige
Janssen-Cilag AB
: +357 22 207 700
Tel: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile Latvij
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +371 678 93561
Tel: +44 1 494 567 444
lv@its.jnj.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {maand JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
1.
RECONSTITUTIE VOOR INTRAVENEUZE INJECTIE
Let op: VELCADE is een cytotoxische stof. Daarom moet u bij de verwerking en bereiding
voorzichtig tewerk gaan. Om contact met de huid te voorkomen, wordt het gebruik van handschoenen
en andere beschermende kleding aangeraden.
BIJ DE VERWERKING VAN VELCADE MOET U STRIKT ASEPTISCH TE WERK GAAN,
OMDAT HET MIDDEL GEEN BEWAARMIDDEL BEVAT.
1.1
Bereiding van de injectieflacon met 3,5 mg: voeg voorzichtig 3,5 ml van een steriele,
9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie toe aan de injectieflacon met het
VELCADE-poeder met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop van de
injectieflacon te verwijderen. Het gevriesdroogde poeder lost in minder dan 2 minuten op.
De concentratie van de bereide oplossing is 1 mg/ml. De oplossing zal helder en kleurloos zijn,
met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De pH van de oplossing hoeft u niet te controleren.
1.2
Vóór de toediening dient de oplossing visueel op vaste deeltjes of verkleuring te worden
onderzocht. Indien verkleuring of vaste deeltjes worden opgemerkt, moet de oplossing worden
vernietigd. Wees er zeker van dat de juiste dosis wordt gegeven voor de
intraveneuze
toedieningsweg (1 mg/ml).
1.3
De gereconstitueerde oplossing bevat geen bewaarmiddelen en moet onmiddellijk na bereiding
worden gebruikt. Er werd evenwel fysicochemische stabiliteit aangetoond gedurende 8 uur bij
25°C, indien het product bewaard wordt in de originele injectieflacon en/of een spuit. De totale
bewaartijd voor het gereconstitueerde product mag niet langer zijn dan 8 uur voorafgaand aan
de toediening. Indien het gereconstitueerde product niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de
gebruiker zelf verantwoordelijk voor de bewaartijden en -omstandigheden vóór de toediening.
Het is niet nodig om het gereconstitueerde geneesmiddel tegen licht te beschermen.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Trek, na oplossing, de juiste hoeveelheid van de gereconstitueerde oplossing op, conform de
berekende dosis gebaseerd op het lichaamsoppervlak van de patiënt.
Bevestig de dosis en de concentratie in de spuit vóór toediening (controleer of de spuit is
gemerkt voor intraveneuze toediening).
Injecteer de oplossing als een intraveneuze bolusinjectie gedurende 3 tot 5 seconden via een
perifere of centraal intraveneuze katheter in een ader.
Spoel de perifere of intraveneuze katheter met een steriele, 9 mg/ml (0,9%)
natriumchlorideoplossing.
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie IS UITSLUITEND VOOR SUBCUTAAN
OF INTRAVENEUS GEBRUIK. Intrathecale toediening heeft geleid tot overlijden.
3.
VERNIETIGING
Een injectieflacon is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik en de oplossing die over is, moet
worden vernietigd.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Enkel de injectieflacon met 3,5 mg kan subcutaan worden toegediend zoals hieronder beschreven.
1.
RECONSTITUTIE VOOR SUBCUTANE INJECTIE
Let op: VELCADE is een cytotoxische stof. Daarom moet u bij de verwerking en bereiding
voorzichtig tewerk gaan. Om contact met de huid te voorkomen, wordt het gebruik van handschoenen
en andere beschermende kleding aangeraden.
BIJ DE VERWERKING VAN VELCADE MOET U STRIKT ASEPTISCH TE WERK GAAN,
OMDAT HET MIDDEL GEEN BEWAARMIDDEL BEVAT.
1.1
Bereiding van de injectieflacon met 3,5 mg: voeg voorzichtig 1,4 ml van een steriele,
9 mg/ml (0,9%) natriumchlorideoplossing voor injectie toe aan de injectieflacon met het
VELCADE-poeder met behulp van een spuit van de juiste grootte, zonder de stop van de
injectieflacon te verwijderen. Het gevriesdroogde poeder lost in minder dan 2 minuten op.
De concentratie van de bereide oplossing is 2,5 mg/ml. De oplossing zal helder en kleurloos
zijn, met een uiteindelijke pH van 4 tot 7. De pH van de oplossing hoeft u niet te controleren.
1.2
Vóór de toediening dient de oplossing visueel op vaste deeltjes of verkleuring te worden
onderzocht. Indien verkleuring of vaste deeltjes worden opgemerkt, moet de oplossing worden
vernietigd. Wees er zeker van dat de juiste dosis wordt gegeven voor de
subcutane
toedieningsweg (2,5 mg/ml).
1.3
Het gereconstitueerde product bevat geen bewaarmiddelen en moet onmiddellijk na bereiding
worden gebruikt. Er werd evenwel fysicochemische stabiliteit aangetoond gedurende 8 uur bij
25°C, indien het product bewaard wordt in de originele injectieflacon en/of een spuit. De totale
bewaartijd voor het gereconstitueerde product mag niet langer zijn dan 8 uur voorafgaand aan
de toediening. Indien het gereconstitueerde product niet onmiddellijk wordt gebruikt, is de
gebruiker zelf verantwoordelijk voor de bewaartijden en -omstandigheden vóór de toediening.
Het is niet nodig om het gereconstitueerde geneesmiddel tegen licht te beschermen.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Trek, na oplossing, de juiste hoeveelheid van de gereconstitueerde oplossing op, conform de
berekende dosis gebaseerd op het lichaamsoppervlak van de patiënt.
Bevestig de dosis en concentratie in de spuit vóór toediening (controleer of de spuit is gemerkt
voor subcutane toediening).
Injecteer de oplossing subcutaan, onder een hoek van 45-90°.
De gereconstitueerde oplossing wordt subcutaan toegediend in de dij (rechts of links) of buik
(rechts of links).
De injectieplaatsen moeten worden afgewisseld voor achtereenvolgende injecties.
Als er lokale reacties op de injectieplaats optreden na een subcutane injectie met VELCADE,
kan ofwel een minder geconcentreerde VELCADE-oplossing (1 mg/ml in plaats van 2,5 mg/ml)
subcutaan worden toegediend of wordt aanbevolen over te schakelen op intraveneuze injectie.
VELCADE 3,5 mg poeder voor oplossing voor injectie IS UITSLUITEND VOOR SUBCUTAAN
OF INTRAVENEUS GEBRUIK. Niet via andere wegen toedienen. Intrathecale toediening heeft
geleid tot overlijden.
VERNIETIGING
Een injectieflacon is uitsluitend bestemd voor eenmalig gebruik en de oplossing die over is, moet
worden vernietigd.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
