Twynsta 80 mg - 10 mg

BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 40 mg/5 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 40 mg telmisartan en 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke tablet bevat 168,64 mg sorbitol (E420).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
Tablet
Blauw-witte ovaalvormige tweelaagse tabletten van ongeveer 14 mm lang met daarin gegraveerd de
productcode A1 en het bedrijfslogo op de witte laag.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
FARMACEUTISCHE VORM
Behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen:
Bijkomende therapie
Twynsta 40 mg/5 mg is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen van wie de bloeddruk onvoldoende
kan worden gereguleerd met alleen amlodipine 5 mg.
Vervangingstherapie
Volwassen patiënten die telmisartan en amlodipine krijgen als afzonderlijke tabletten kunnen in plaats
daarvan Twynsta-tabletten krijgen met dezelfde componentdoses.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosering van dit geneesmiddel is één tablet per dag.
De maximum aanbevolen dosering is één tablet van 80 mg telmisartan/10 mg amlodipine per dag. Dit
geneesmiddel is geïndiceerd voor langdurige behandeling.
Toediening van amlodipine samen met grapefruit/pompelmoes of grapefruit-/pompelmoessap wordt
niet aanbevolen, omdat de biologische beschikbaarheid bij sommige patiënten kan toenemen wat kan
leiden tot een toename in het bloeddrukverlagende effect (zie rubriek 4.5).
Bijkomende therapie
Twynsta 40 mg/5 mg kan worden toegediend bij patiënten van wie de bloeddruk onvoldoende kan
worden gereguleerd met alleen 5 mg amlodipine.
Individuele dosistitratie met de componenten (amlodipine en telmisartan) wordt aanbevolen vóór
verandering naar de vaste dosiscombinatie. In klinisch geschikte gevallen kan een directe verandering
van monotherapie naar de vaste dosiscombinatietherapie worden overwogen.
2
Patiënten die met 10 mg amlodipine worden behandeld en dosisbeperkende bijwerkingen zoals
oedeem krijgen, kunnen worden overgezet op Twynsta 40 mg/5 mg eenmaal daags, waardoor de dosis
amlodipine wordt verlaagd zonder dat de algehele verwachte antihypertensieve respons afneemt.
Vervangingstherapie
Patiënten die telmisartan en amlodipine in aparte tabletten krijgen, kunnen in plaats daarvan
Twynsta-tabletten krijgen die dezelfde componentdoses in één eenmaal daagse tablet bevatten.
Ouderen (> 65 jaar)
Aanpassing van de dosering is bij oudere patiënten niet nodig. Er is weinig informatie beschikbaar
over gebruik bij zeer oude patiënten.
Bij ouderen worden normale dosisregimes van amlodipine aanbevolen, maar verhogen van de dosis
dient met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie
Er is beperkte ervaring beschikbaar bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of hemodialyse.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij gebruik van telmisartan/amlodipine bij dergelijke patiënten
omdat amlodipine en telmisartan niet dialyseerbaar zijn (zie ook rubriek 4.4).
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Leverinsufficiëntie
Twynsta is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie dient telmisartan/amlodipine met voorzichtigheid
te worden toegediend. Bij telmisartan mag de dosering niet meer dan 40 mg eenmaal daags zijn (zie
rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van telmisartan/amlodipine bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Twynsta kan al dan niet met voedsel worden ingenomen. Het wordt aanbevolen om Twynsta met wat
vloeistof in te nemen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen, voor dihydropyridinederivaten of voor een van de
in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6)
Galwegobstructies en ernstige leverinsufficiëntie
Shock (waaronder cardiogene shock)
Obstructie van de uitstroom van de linkerventrikel (bv. hoge graad aortastenose)
Hemodynamisch instabiel hartfalen na een acuut myocardinfarct
Het gelijktijdig gebruik van telmisartan/amlodipine met aliskirenbevattende geneesmiddelen is
gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m
2
)
(zie rubriek 4.5 en 5.1).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zwangerschap
Therapie met angiotensine-II-receptorantagonisten dient niet te worden gestart tijdens de
zwangerschap. Behalve wanneer het voortzetten van de behandeling met
angiotensine-II-receptorantagonisten als essentieel wordt beschouwd, moeten patiënten die van plan
zijn zwanger te worden, worden overgezet op andere antihypertensieve behandelingen die een
vastgesteld veiligheidsprofiel hebben voor gebruik tijdens de zwangerschap. Wanneer zwangerschap
3
wordt vastgesteld, moet de behandeling met angiotensine-II-receptorantagonisten direct worden
gestopt en moet, indien van toepassing, een andere behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3
en 4.6).
Leverinsufficiëntie
Telmisartan wordt voornamelijk uitgescheiden via de gal. Het is te verwachten dat patiënten met
galwegobstructies of leverinsufficiëntie een verminderde klaring hebben.
De halfwaardetijd van amlodipine is verlengd en de AUC-waarden zijn hoger bij patiënten met een
verminderde leverfunctie; er zijn geen dosisaanbevelingen vastgesteld. Daarom moet amlodipine
geïnitieerd worden aan de onderkant van het doseringsbereik en met voorzichtigheid worden
toegediend, zowel bij het begin van de behandeling als tijdens het verhogen van de dosis.
Telmisartan/amlodipine dient derhalve bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Renovasculaire hypertensie
Er bestaat een verhoogd risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie wanneer patiënten met
bilaterale renale arteriestenose of stenose van de arterie van één enkele functionerende nier worden
behandeld met geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) beïnvloeden.
Nierinsufficiëntie en niertransplantatie
Wanneer telmisartan/amlodipine bij patiënten met een verminderde nierfunctie wordt gebruikt, wordt
een periodieke controle van de serumconcentratie kalium en creatinine aanbevolen. Er is geen ervaring
met de toediening van telmisartan/amlodipine bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben
ondergaan. Telmisartan en amlodipine zijn niet dialyseerbaar.
Intravasculaire hypovolemie
Symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan voorkomen bij patiënten die een
volume- en/of natriumdepletie hebben door bv. therapie met een sterk werkzaam diureticum, een
zoutarm dieet, diarree of braken. Dergelijke aandoeningen dienen vóór toediening van telmisartan
gecorrigeerd te worden. Als bij gebruik van telmisartan/amlodipine hypotensie optreedt, dient de
patiënt in rugligging te worden gelegd en, indien nodig, via intraveneuze infusie een normale
zoutoplossing toegediend te krijgen. De behandeling kan worden voortgezet zodra de bloeddruk is
gestabiliseerd.
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine-II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van
ACE-remmers, angiotensine-II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie
rubriek 4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd.
ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden gebruikt door
patiënten met diabetische nefropathie.
Overige aandoeningen met stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem
Bij patiënten van wie de vaattonus en nierfunctie voornamelijk afhankelijk zijn van de activiteit van
het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (bv. patiënten met ernstig congestief hartfalen of
onderliggende nierziekte, waaronder stenose van de nierarterie), is behandeling met geneesmiddelen
die dit systeem beïnvloeden geassocieerd met acute hypotensie, hyperazotemie, oligurie of, in
zeldzame gevallen, acuut nierfalen (zie rubriek 4.8).
Primair aldosteronisme
Patiënten met primair aldosteronisme zullen doorgaans niet reageren op antihypertensiva die hun
werking uitoefenen door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik
van telmisartan niet aanbevolen.
4
Aorta- en mitralisklepstenose, obstructieve hypertrofe cardiomyopathie
Zoals bij andere vasodilatatoren is voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan aorta- of
mitralisklepstenose, of obstructieve hypertrofe cardiomyopathie.
Instabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct
Er zijn geen gegevens ter onderbouwing van het gebruik van telmisartan/amlodipine bij instabiele
angina pectoris en tijdens of binnen één maand na een myocardinfarct.
Patiënten met hartfalen
In een placebogecontroleerd langetermijnonderzoek naar amlodipine bij patiënten met ernstig
hartfalen (NYHA-klasse III en IV) was de gemelde incidentie van longoedeem hoger in de groep die
werd behandeld met amlodipine dan in de placebogroep (zie rubriek 5.1). Daarom moeten patiënten
met hartfalen met voorzichtigheid worden behandeld.
Calciumkanaalblokkers, inclusief amlodipine, moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij
patiënten met congestief hartfalen, vanwege een verhoogd risico op toekomstige cardiovasculaire
voorvallen en sterfte.
Diabetische patiënten behandeld met insuline of antidiabetica
Bij deze patiënten kan hypoglykemie voorkomen tijdens de behandeling met telmisartan. Daarom
moet worden overwogen om bij deze patiënten de bloedglucose goed in de gaten te houden; indien
geïndiceerd, kan een aanpassing van de dosering van insuline of antidiabetica noodzakelijk zijn.
Hyperkaliëmie
Het gebruik van geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem beïnvloeden, kan
hyperkaliëmie veroorzaken. Hyperkaliëmie kan fataal zijn bij ouderen, bij patiënten met
nierinsufficiëntie, bij diabetici, bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met andere
geneesmiddelen die de kaliumconcentratie kunnen verhogen en/of bij patiënten met bijkomende
aandoeningen.
Voordat het gelijktijdige gebruik van geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem
beïnvloeden wordt overwogen, moet een risico-batenanalyse worden uitgevoerd.
De belangrijkste risicofactoren voor hyperkaliëmie waarmee rekening gehouden moet worden, zijn:
-
Diabetes mellitus, nierinsufficiëntie, leeftijd (> 70 jaar)
-
Combinatie met één of meer andere geneesmiddelen die het
renine-angiotensine-aldosteronsysteem beïnvloeden en/of kaliumsupplementen.
Geneesmiddelen of therapeutische groepen van geneesmiddelen die hyperkaliëmie kunnen
veroorzaken, zijn zoutvervangers die kalium bevatten, kaliumsparende diuretica, ACE-remmers,
angiotensine-II-receptorantagonisten, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
(NSAID’s, inclusief selectieve COX-2-remmers), heparine, immunosuppressiva (ciclosporine of
tacrolimus) en trimethoprim.
-
Bijkomende aandoeningen, met name dehydratatie, acute decompensatio cordis, metabole
acidose, verslechtering van de nierfunctie, plotselinge verslechtering van de toestand van de
nieren (bv. infectieuze aandoeningen), celafbraak (bv. acute ledemaatischemie, rabdomyolyse,
uitgebreid letsel).
Serumkalium dient nauwlettend te worden gecontroleerd bij deze patiënten (zie rubriek 4.5).
Oudere patiënten
Bij oudere patiënten is voorzichtigheid geboden bij het verhogen van de dosis amlodipine (zie
rubriek 4.2 en 5.2).
Sorbitol
Elke tablet bevat 168,64 mg sorbitol (E420).
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
5
Overige
Zoals geldt voor alle antihypertensiva, kan een overmatige afname van de bloeddruk bij patiënten met
ischemische cardiomyopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen resulteren in een
myocardinfarct of beroerte.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij klinische onderzoeken zijn geen interacties tussen de twee componenten van deze vaste
dosiscombinaties waargenomen.
Interacties in verband met de combinatie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
In overweging nemen bij gelijktijdig gebruik
Andere antihypertensiva
Het bloeddrukverlagende effect van telmisartan/amlodipine kan worden versterkt door gelijktijdig
gebruik van andere antihypertensiva.
Geneesmiddelen met bloeddrukverlagend potentieel
Op basis van hun farmacologische eigenschappen is te verwachten dat de volgende geneesmiddelen de
hypotensieve effecten van alle antihypertensiva inclusief dit geneesmiddel kunnen potentiëren, bv.
baclofen, amifostine, neuroleptica of antidepressiva. Verder kan orthostatische hypotensie worden
verergerd door alcohol.
Corticosteroïden (systemische route)
Afname van het antihypertensieve effect.
Interacties in verband met telmisartan
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
Kaliumsparende diuretica of kaliumsupplementen
Angiotensine-II-receptorantagonisten, zoals telmisartan, verminderen diureticageïnduceerd
kaliumverlies. Kaliumsparende diuretica, zoals spironolacton, eplerenon, triamtereen of amiloride,
kaliumsupplementen, of kaliumbevattende zoutvervangers kunnen leiden tot een significante
verhoging van het serumkalium. Indien gelijktijdig gebruik geïndiceerd is vanwege aangetoonde
hypokaliëmie, is voorzichtigheid geboden en moet het serumkalium frequent worden gecontroleerd.
Lithium
Er is melding gemaakt van een reversibele stijging van de serumlithiumconcentratie en -toxiciteit
tijdens gelijktijdig gebruik van lithium en angiotensine-converterend-enzymremmers (ACE-remmers),
en angiotensine-II-receptorantagonisten, waaronder telmisartan. Als gebruik van de combinatie nodig
blijkt, wordt aanbevolen de serumlithiumconcentratie nauwlettend te controleren.
Andere antihypertensiva die werken op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
De gegevens uit klinische onderzoeken laten zien dat dubbele blokkade van het
renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers,
angiotensine-II-receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt gebracht met een hogere frequentie
van bijwerkingen, zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen), in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie
rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).
6
Pas op bij gelijktijdig gebruik
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
NSAID’s (te weten: acetylsalicylzuur bij anti-inflammatoire dosisregimes, COX-2-remmers en
niet-selectieve NSAID’s) kunnen het antihypertensieve effect van
angiotensine-II-receptorantagonisten verminderen.
Bij sommige patiënten met een verminderde nierfunctie (bv. gedehydrateerde patiënten of oudere
patiënten met een verminderde nierfunctie), kan het gelijktijdig toedienen van
angiotensine-II-receptorantagonisten en geneesmiddelen die cyclo-oxygenase remmen, leiden tot een
verdere verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, wat meestal omkeerbaar
is. Daarom dient de combinatie voorzichtig te worden toegepast, met name bij ouderen. Patiënten
moeten voldoende gehydrateerd zijn en het monitoren van de nierfunctie na aanvang van de
gelijktijdige therapie, en vervolgens periodiek, dient overwogen te worden.
Ramipril
Bij één onderzoek leidde gelijktijdige toediening van telmisartan en ramipril tot een toename van
maximaal 2,5 maal de AUC
0-24
en C
max
van ramipril en ramiprilat. De klinische relevantie van deze
waarneming is niet bekend.
In overweging nemen bij gelijktijdig gebruik
Digoxine
Wanneer telmisartan gelijktijdig werd toegediend met digoxine, werd een mediane toename van de
piekplasmaconcentratie (49%) en dalconcentratie (20%) van digoxine waargenomen. Bij het initiëren,
het aanpassen en het stoppen van telmisartan dient de digoxinespiegel gecontroleerd te worden, om de
spiegel binnen het therapeutisch bereik te houden.
Interacties in verband met amlodipine
Pas op bij gelijktijdig gebruik
CYP3A4-remmers
Gelijktijdig gebruik van amlodipine met krachtige of matige CYP3A4-remmers (proteaseremmers,
azoolantimycotica, macroliden, zoals erytromycine of claritromycine, verapamil of diltiazem) kan de
blootstelling aan amlodipine significant verhogen met als gevolg een verhoogd risico op hypotensie.
De klinische vertaling van deze farmacokinetische fluctuaties kan sterker zijn bij ouderen. Klinische
bewaking en dosisaanpassing kunnen dus nodig zijn.
CYP3A4-inducerende stoffen
Bij gelijktijdige toediening van bekende inductoren van CYP3A4 kan de plasmaconcentratie van
amlodipine variëren. Daarom dient de bloeddruk te worden gecontroleerd en moet een
dosisaanpassing worden overwogen zowel tijdens als na gelijktijdig gebruik van medicatie, in het
bijzonder met krachtige CYP3A4-inductoren (bv. rifampicine,
hypericum perforatum).
Dantroleen (infusie)
Bij dieren worden letaal ventrikelfibrilleren en cardiovasculaire collaps waargenomen samen met
hyperkaliëmie na toediening van verapamil en intraveneus dantroleen. Vanwege het risico op
hyperkaliëmie wordt aanbevolen om gelijktijdige toediening van calciumkanaalblokkers, zoals
amlodipine, te vermijden bij patiënten die vatbaar zijn voor maligne hyperthermie en bij de
behandeling van maligne hyperthermie.
Grapefruit/pompelmoes en grapefruit-/pompelmoessap
Toediening van Twynsta samen met grapefruit/pompelmoes of grapefruitsap/pompelmoessap wordt
niet aanbevolen, omdat bij sommige patiënten de biologische beschikbaarheid hierdoor kan toenemen,
hetgeen versterkte bloeddrukverlagende effecten tot gevolg kan hebben.
7
In overweging nemen bij gelijktijdig gebruik
Tacrolimus
Bij gelijktijdige toediening met amlodipine is er een risico op een toename van bloedwaarden van
tacrolimus. De farmacokinetische werking van deze interactie is echter niet helemaal duidelijk. Om
toxiciteit van tacrolimus te voorkomen, dienen bij toediening van amlodipine bij patiënten die
behandeld worden met tacrolimus de bloedwaarden van tacrolimus gecontroleerd te worden. Indien
nodig dient de dosis van tacrolimus te worden aangepast.
Ciclosporine
Er is geen onderzoek naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd met ciclosporine en amlodipine bij
gezonde vrijwilligers of andere populaties, met uitzondering van patiënten die een niertransplantatie
hebben ondergaan. Bij deze groep is een toename in de variabiliteit van de dalconcentratie van
ciclosporine waargenomen (gemiddeld 0%-40%). Controleren van de ciclosporinewaarden bij
patiënten die een niertransplantatie hebben ondergaan en die amlodipine krijgen, moet overwogen
worden en, indien nodig, dient de dosis van ciclosporine te worden aangepast.
Remmers van ‘mammalian target of rapamycin’ (mTOR)
mTOR-remmers, zoals sirolimus, temsirolimus en everolimus, zijn CYP3A-substraten. Amlodipine is
een zwakke CYP3A-remmer. Bij gelijktijdig gebruik van mTOR-remmers kan amlodipine de
blootstelling aan mTOR-remmers verhogen.
Simvastatine
Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 10 mg amlodipine met 80 mg simvastatine
resulteerde in een toename van 77% aan de blootstelling van simvastatine, vergeleken met het gebruik
van alleen simvastatine. De dagelijkse dosis simvastatine moet daarom worden beperkt tot 20 mg bij
patiënten die amlodipine gebruiken.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van telmisartan/amlodipine bij zwangere vrouwen. Er is
geen dieronderzoek naar reproductietoxiciteit met telmisartan/amlodipine uitgevoerd.
Telmisartan
Angiotensine-II-receptorantagonisten worden niet aanbevolen voor gebruik tijdens het eerste trimester
van de zwangerschap (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-II-receptorantagonisten is
gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Uit dieronderzoek met telmisartan is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Epidemiologisch bewijs met betrekking tot het risico van teratogeniciteit na blootstelling aan
ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap is niet sluitend, maar een kleine
toename van het risico kan niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische
gegevens zijn over het risico van angiotensine-II-receptorantagonisten, kan het risico vergelijkbaar
zijn bij deze groep van geneesmiddelen. Behalve wanneer het voortzetten van de behandeling met
angiotensine-II-receptorantagonisten als essentieel wordt beschouwd, moeten patiënten die van plan
zijn zwanger te worden, worden overgezet op andere antihypertensieve behandelingen die een
vastgesteld veiligheidsprofiel hebben voor gebruik tijdens de zwangerschap. Als zwangerschap wordt
vastgesteld, moet de behandeling met angiotensine-II-receptorantagonisten direct worden gestopt en
moet, indien van toepassing, een andere behandeling worden gestart.
Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met angiotensine-II-receptorantagonisten tijdens
het tweede en derde trimester bij de mens leidt tot foetotoxiciteit (verminderde nierfunctie,
oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie,
hyperkaliëmie) (zie rubriek 5.3).
8
Als blootstelling aan angiotensine-II-receptorantagonisten vanaf het tweede trimester van de
zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echografie van de nierfunctie en schedel aanbevolen.
Baby’s van wie de moeder angiotensine-II-receptorantagonisten heeft gebruikt, dienen nauwkeurig te
worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Amlodipine
De veiligheid van amlodipine bij humane zwangerschap is niet vastgesteld.
In dieronderzoek werd bij hoge doses reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding
Amlodipine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het percentage van de maternale dosis dat wordt
ontvangen door de zuigeling werd geschat met een interkwartielbereik van 3-7%, met een maximum
van 15%. Het is niet bekend welk effect amlodipine op zuigelingen heeft.
Omdat er geen informatie beschikbaar is over het gebruik van telmisartan tijdens borstvoeding, wordt
telmisartan/amlodipine niet aanbevolen en verdienen andere behandelingen waarvan de
veiligheidsprofielen bij borstvoeding beter zijn vastgesteld de voorkeur, met name wanneer
borstvoeding wordt gegeven aan pasgeboren of te vroeg geboren zuigelingen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar uit gecontroleerde klinische onderzoeken met de vaste
dosiscombinatie of de afzonderlijke componenten.
Afzonderlijke onderzoeken naar reproductiviteitstoxiciteit zijn niet uitgevoerd met de combinatie van
telmisartan en amlodipine.
In preklinische onderzoeken werden geen effecten waargenomen van telmisartan op de mannelijke en
vrouwelijke vruchtbaarheid.
Bij een aantal patiënten die behandeld werden met calciumkanaalblokkers zijn reversibele
biochemische veranderingen in de kopjes van spermatozoa gerapporteerd. Er zijn onvoldoende
klinische gegevens over het mogelijke effect van amlodipine op de vruchtbaarheid. In één onderzoek
bij ratten werden nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij mannetjes gevonden (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Twynsta heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten dienen gewaarschuwd te worden dat ze bijwerkingen, zoals syncope, slaperigheid,
duizeligheid of vertigo, kunnen krijgen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.8). Daarom moet hen
worden aangeraden om voorzichtig te zijn bij het besturen van een auto of het bedienen van machines.
Als patiënten deze bijwerkingen ervaren, dienen ze potentieel gevaarlijke taken, zoals het besturen van
een voertuig of het bedienen van machines, te vermijden.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest voorkomende bijwerkingen zijn duizeligheid en perifeer oedeem. Ernstige syncope komt
zelden voor (bij minder dan 1 op de 1000 patiënten).
Bijwerkingen die eerder zijn gemeld bij een van de afzonderlijke componenten (telmisartan of
amlodipine) kunnen eveneens potentiële bijwerkingen zijn bij Twynsta, ook als ze niet zijn
waargenomen bij klinische onderzoeken of tijdens de postmarketingperiode.
Bijwerkingen in tabelvorm
De veiligheid en verdraagbaarheid van Twynsta zijn beoordeeld bij vijf gecontroleerde klinische
onderzoeken met meer dan 3500 patiënten, waarvan er meer dan 2500 telmisartan in combinatie met
amlodipine kregen.
9
De bijwerkingen zijn geclassificeerd met de frequentieaanduidingen aan de hand van de volgende
indeling:
zeer vaak (> 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000);
zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen vermeld in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/
Twynsta
orgaanklasse
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms
Telmisartan
bovenste-
luchtweginfectie,
waaronder faryngitis
en sinusitis,
urineweginfectie,
waaronder cystitis
sepsis, inclusief met
fatale afloop
1
anemie
trombocytopenie,
eosinofilie
leukocytopenie,
trombocytopenie
overgevoeligheid,
anafylactische reactie
overgevoeligheid
hyperkaliëmie
hypoglykemie (bij
diabetespatiënten)
hyperglykemie
stemmingsverandering
verwardheid
Amlodipine
Zelden
cystitis
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms
Zelden
Zeer zelden
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden
Zeer zelden
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms
Zelden
Zeer zelden
Psychische stoornissen
Soms
Zelden
depressie,
angst,
insomnie
10
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
duizeligheid
Soms
somnolentie,
migraine,
hoofdpijn,
paresthesie
syncope,
perifere neuropathie,
hypo-esthesie,
dysgeusie,
tremor
extrapiramidaal
syndroom,
hypertonie
visuele stoornis
(waaronder diplopie)
gezichtsvermogen
afgenomen
visuele stoornis
tinnitus
Zelden
Zeer zelden
Oogaandoeningen
Vaak
Soms
Zelden
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms
vertigo
Hartaandoeningen
Soms
Zelden
Zeer zelden
bradycardie,
hartkloppingen
tachycardie
myocardinfarct,
aritmie,
ventriculaire
tachycardie,
atriale fibrillatie
Bloedvataandoeningen
Soms
hypotensie,
orthostatische hypotensie,
overmatig blozen
Zeer zelden
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms
hoesten
dyspneu
Zeer zelden
interstitiële longziekte
3
vasculitis
dyspneu, rhinitis
11
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Soms
buikpijn,
diarree,
misselijk
overgeven,
gingivale hypertrofie,
dyspepsie,
droge mond
flatulentie
verandering in
stoelgang (waaronder
diarree en constipatie)
Zelden
maagklachten
Zeer zelden
Lever- en galaandoeningen
Zelden
Zeer zelden
leverfunctie afwijkend,
leveraandoening
2
pancreatitis, gastritis
hepatitis, geelzucht,
verhoogde concentratie
leverenzymen (meestal
overeenkomend met
cholestase)
hyperhidrose
alopecia, purpura,
huidverkleuring,
hyperhidrose
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms
pruritus
Zelden
eczeem, erytheem,
huiduitslag
angio-oedeem (met
fatale afloop),
geneesmiddeleneruptie
toxische huideruptie,
urticaria
angio-oedeem,
erythema multiforme,
urticaria,
exfoliatieve dermatitis,
Stevens-Johnson
syndroom,
fotosensitiviteit
toxische epidermale
necrolyse
enkelzwelling
Zeer zelden
Niet bekend
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
Soms
artralgie,
spierspasmen (krampen in
benen),
myalgie
12
Zelden
rugpijn,
pijn in extremiteit
(beenpijn)
peespijn
(tendinitisachtige
symptomen)
nierinsufficiëntie,
inclusief acuut
nierfalen
mictiestoornis,
pollakisurie
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
Zelden
nycturie
gynaecomastie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
erectiele disfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
perifeer oedeem
Soms
asthenie,
pijn op de borst,
vermoeidheid,
oedeem
malaise
influenza-achtig
ziektebeeld
verhoogde
bloedconcentratie
creatinine
verhoogde
bloedconcentratie
creatinefosfokinase,
verlaagde concentratie
hemoglobine
pijn
Zelden
Onderzoeken
Soms
verhoogde concentratie
leverenzymen
verhoogde concentratie
urinezuur in het bloed
gewichtstoename,
gewichtsafname
Zelden
1
2
: Dit kan berusten op toeval of gerelateerd zijn aan een tot nu toe onbekend mechanisme
: De meeste gevallen van leverfunctie afwijkend/leveraandoening tijdens postmarketinggebruik met
telmisartan traden op bij patiënten van Japanse afkomst. Patiënten van Japanse afkomst hebben meer
kans deze bijwerkingen te ervaren.
3
: Er zijn gevallen van interstitiële longziekte (voornamelijk interstitiële pneumonie en eosinofiele
pneumonie) gemeld tijdens postmarketinggebruik van telmisartan.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Symptomen
Naar verwachting zijn de tekenen en symptomen van overdosering in lijn met versterkte
farmacologische effecten. De meest opvallende manifestaties van een overdosering van telmisartan
zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; er is ook melding gemaakt van bradycardie,
duizeligheid, verhoogd serumcreatinine en acuut nierfalen.
13
Overdosering van amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie en mogelijk reflextachycardie tot
gevolg hebben. Er is melding gemaakt van uitgesproken en waarschijnlijk langdurige systemische
hypotensie tot aan en inclusief shock met fatale afloop.
Behandeling
De patiënt dient nauwlettend te worden gecontroleerd en de behandeling dient symptomatisch en
ondersteunend te zijn. De behandeling is afhankelijk van de tijd die sinds ingestie verlopen is en de
ernst van de symptomen. Denkbare maatregelen zijn onder andere het laten braken en/of maagspoelen.
Actieve koolstof kan zinvol zijn bij de behandeling van overdosering van zowel telmisartan als
amlodipine.
Serumelektrolyten en -creatinine dienen frequent te worden gecontroleerd. Als hypotensie optreedt,
dient de patiënt in rugligging te worden geplaatst met verhoging van de extremiteiten en dienen snel
zout- en volumesuppletie te worden toegediend. Er dient ondersteunende behandeling te worden
ingesteld.
Intraveneus toegediend calciumgluconaat kan helpen bij het omkeren van de effecten van
calciumkanaalblokkade.
Maagspoeling kan in sommige gevallen helpen. Bij gezonde vrijwilligers bleek actieve kool tot 2 uur
na toediening van 10 mg amlodipine de absorptiesnelheid van amlodipine te verlagen.
Telmisartan en amlodipine worden niet verwijderd door hemodialyse.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: middelen die werken op het renine-angiotensinesysteem,
angiotensine-II-receptorblokkers (ARB’s) en calciumkanaalremmers, ATC-code: C09DB04.
Bij Twynsta worden twee antihypertensieve verbindingen met complementaire mechanismen
gecombineerd om de bloeddruk bij patiënten met essentiële hypertensie te reguleren: een
angiotensine-II-receptorantagonist, telmisartan, en een calciumkanaalblokker van het dihydropyridine-
type, amlodipine.
De combinatie van deze stoffen heeft een cumulatief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk
sterker wordt verlaagd dan met elke component afzonderlijk.
Twynsta eenmaal daags zorgt voor een effectieve en consistente afname van de bloeddruk in het
24-uurs therapeutische doseringsbereik.
Telmisartan
Telmisartan is een oraal werkzame en specifieke angiotensine-II-receptorantagonist (type AT
1
).
Telmisartan verdringt angiotensine II met een zeer hoge affiniteit van zijn bindingsplaats op het
AT
1
-receptorsubtype, dat verantwoordelijk is voor de bekende effecten van angiotensine II.
Telmisartan vertoont geen partieel agonisme op de AT
1
-receptor. Telmisartan bindt selectief aan de
AT
1
-receptor. De binding is langdurig. Telmisartan laat geen affiniteit zien voor andere receptoren,
inclusief AT
2
en andere minder gekarakteriseerde AT-receptoren. De functionele rol van deze
receptoren is niet bekend, noch het effect van hun eventuele overstimulatie door angiotensine II,
waarvan de spiegels verhoogd worden door telmisartan. Plasma-aldosteronspiegels worden verlaagd
door telmisartan. Telmisartan remt het humane plasmarenine niet en blokkeert geen ionkanalen.
Telmisartan heeft geen remmend effect op het angiotensine-converterend-enzym (kininase II), het
enzym dat ook bradykinine afbreekt. Er is dan ook geen toename van door bradykinine gemedieerde
bijwerkingen te verwachten.
Bij de mens remt een dosis van 80 mg telmisartan de door angiotensine II teweeggebrachte
bloeddrukstijging bijna volledig. Het remmende effect wordt gedurende 24 uur behouden en is nog
steeds meetbaar na maximaal 48 uur.
14
Na de eerste dosis telmisartan wordt het antihypertensieve effect geleidelijk zichtbaar binnen 3 uur. De
maximale verlaging van de bloeddruk wordt in het algemeen 4 tot 8 weken na het begin van de
behandeling bereikt en deze blijft tijdens langdurige therapie behouden.
Het antihypertensieve effect houdt gedurende 24 uur constant aan, inclusief de laatste 4 uur vóór de
volgende dosis. Dit is aangetoond met ambulante bloeddrukmetingen. Dit wordt bevestigd door de
ratio’s tussen dal- en piekconcentraties die in placebogecontroleerde klinische onderzoeken na een
dosis van 40 mg en 80 mg telmisartan consistent boven de 80% waren. Er bestaat een duidelijke trend
van een relatie tussen de dosering en de hersteltijd tot de uitgangswaarde van de systolische bloeddruk.
Wat dit betreft zijn gegevens m.b.t. de diastolische bloeddruk inconsistent.
Bij patiënten met hypertensie reduceert telmisartan zowel de systolische als de diastolische bloeddruk
zonder de polsfrequentie te beïnvloeden. De mate waarin het diuretische en natriuretische effect van
het geneesmiddel bijdragen aan de hypotensieve activiteit van het geneesmiddel moet nog worden
vastgesteld. De antihypertensieve werkzaamheid van telmisartan is vergelijkbaar met die van stoffen
die representatief zijn voor andere groepen van antihypertensiva (dit is aangetoond in klinische
onderzoeken waarin telmisartan werd vergeleken met amlodipine, atenolol, enalapril,
hydrochloorthiazide en lisinopril).
Na abrupt afbreken van de behandeling met telmisartan keert de bloeddruk gedurende een periode van
een paar dagen geleidelijk terug naar de waarden van voor de behandeling, zonder dat er aanwijzingen
zijn voor rebound-hypertensie.
Tijdens klinische onderzoeken waarbij de twee antihypertensieve behandelingen direct werden
vergeleken was de incidentie van een droge hoest significant lager bij patiënten die met telmisartan
werden behandeld dan bij diegenen die ACE-remmers kregen.
In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial)
en VA NEPHRON-D (The
Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)
is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een
angiotensine-II-receptorantagonist onderzocht.
ONTARGET was een onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een onderzoek bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische
nefropathie.
In deze onderzoeken werd geen significant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire
uitkomsten en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute
nierbeschadiging en/of hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun
overeenkomstige farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere
ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
gebruikt bij patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren
Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
was een onderzoek dat was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine-II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. Het
onderzoek werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan
in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,
hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de
placebogroep.
Amlodipine
Amlodipine is een calciumion-influxremmer uit de dihydropyridinegroep (langzame kanaalblokker of
calciumionantagonist) en remt de transmembrane influx van calciumionen in gladde spiercellen van
hart- en vaatweefsel. Het antihypertensieve effect van amlodipine berust op een direct ontspannend
15
effect op vasculair glad spierweefsel, wat leidt tot afname van de perifere vaatweerstand en de
bloeddruk. Experimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridine als
non-dihydropyridine bindingsplaatsen bindt. Amlodipine is relatief vaatselectief en heeft een groter
effect op gladde vaatspiercellen dan op hartspiercellen.
Bij patiënten met hypertensie, zorgt eenmaal daagse dosering voor een klinisch significante afname
van de bloeddruk in zowel liggende als staande houding gedurende het 24-uursinterval. Vanwege de
langzaam intredende werking is acute hypotensie niet kenmerkend voor toediening van amlodipine.
Bij hypertensieve patiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine
in een afname van de renale vaatweerstand en een toename van de glomerulaire filtratiesnelheid en de
effectieve renale plasmastroming, zonder verandering van filtratiefractie of proteïnurie.
Amlodipine is niet geassocieerd met negatieve metabole effecten of veranderingen in plasmalipiden en
is geschikt voor gebruik bij patiënten met astma, diabetes en jicht.
Gebruik bij patiënten met hartfalen
Uit hemodynamische onderzoeken en op inspanning gebaseerde gecontroleerde klinische onderzoeken
onder patiënten met NYHA klasse II-IV hartfalen is gebleken dat amlodipine niet leidde tot klinische
verslechtering zoals gemeten via inspanningstolerantie, linkerventrikelejectiefractie en klinische
symptomen.
Uit een placebogecontroleerd onderzoek (PRAISE) dat was opgezet om patiënten met NYHA
klasse III-IV hartfalen - die digoxine, diuretica en ACE-remmers kregen - te evalueren, is gebleken dat
amlodipine niet leidde tot een verhoging van het risico op mortaliteit of gecombineerde mortaliteit en
morbiditeit bij hartfalen.
Bij een langdurig placebogecontroleerd vervolgonderzoek (PRAISE-2) naar amlodipine bij patiënten
met NYHA III en IV hartfalen zonder klinische symptomen of objectieve bevindingen die wezen op
onderliggende ischemische ziekte had amlodipine geen effect op de totale cardiovasculaire mortaliteit.
Deze patiënten werden behandeld met stabiele doses ACE-remmers, digitalis en diuretica. Bij deze
zelfde populatie werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem.
Telmisartan/Amlodipine
Bij een 8 weken durend multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd factorieel
onderzoek met parallelgroep onder 1461 patiënten met lichte tot ernstige hypertensie (gemiddelde
diastolische bloeddruk in zittende houding ≥ 95 en ≤ 119 mmHg), resulteerde behandeling met elke
combinatiedosis Twynsta in significant grotere diastolische en systolische bloeddrukafnames en
hogere regulatiepercentages in vergelijking met de respectievelijke monotherapiecomponenten.
Twynsta zorgde voor dosisgerelateerde afnames van de systolische/diastolische bloeddruk in het
therapeutische dosisbereik van
21,8/16,5
mmHg (40 mg/5 mg),
22,1/18,2
mmHg (80 mg/5 mg),
24,7/20,2
mmHg (40 mg/10 mg) en
26,4/20,1
mmHg (80 mg/10 mg). De afname van de
diastolische bloeddruk < 90 mmHg werd respectievelijk bereikt bij 71,6%, 74,8%, 82,1%, 85,3% van
de patiënten. Waarden zijn aangepast voor baseline en land.
Het merendeel van het antihypertensieve effect werd binnen 2 weken na aanvang van de therapie
bereikt.
Bij een subset van 1050 patiënten met matige tot ernstige hypertensie (diastolische bloeddruk
≥ 100 mmHg) reageerde 32,7-51,8% voldoende op monotherapie met ofwel telmisartan ofwel
amlodipine. De waargenomen gemiddelde veranderingen in systolische/diastolische bloeddruk bij een
combinatietherapie met amlodipine 5 mg (22,2/17,2 mmHg bij 40 mg/5 mg;
22,5/19,1
mmHg bij
80 mg/5 mg) waren vergelijkbaar met of groter dan die werden waargenomen bij amlodipine 10 mg
(21,0/17,6 mmHg) en gingen gepaard met significant lagere oedeempercentages (1,4% bij
40 mg/5 mg; 0,5% bij 80 mg/5 mg; 17,6% bij amlodipine 10 mg).
16
Automatische ambulante bloeddrukcontrole (ABPM) bij een subset van 562 patiënten bevestigde
consequent de resultaten die waren waargenomen bij klinische systolische en diastolische
bloeddrukafnames gedurende de gehele 24-uursdoseringsperiode.
Bij een ander multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met werkzaam controlemiddel en
parallelgroep kregen in totaal 1097 patiënten met lichte tot ernstige hypertensie die met amlodipine
5 mg onvoldoende onder controle waren Twynsta (40 mg/5 mg of 80 mg/5 mg) of alleen amlodipine
(5 mg of 10 mg). Na 8 weken behandeling was elk van de combinaties statistisch significant superieur
aan beide doses amlodipinemonotherapie voor wat betreft het verlagen van de systolische en
diastolische bloeddruk (13,6/9,4 mmHg,
15,0/10,6
mmHg bij 40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg
versus
6,2/5,7
mmHg,
11,1/8,0
mmHg bij amlodipine 5 mg en 10 mg en in vergelijking met de
respectievelijke monotherapieën werden hogere regulatiepercentages van de diastolische bloeddruk
bereikt (56,7%, 63,8% bij 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg
versus
42%, 56,7% bij amlodipine 5 mg en
10 mg). De oedeempercentages waren significant lager bij 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg dan bij
amlodipine 10 mg (respectievelijk 4,4%
versus
24,9%).
Bij een ander multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met werkzaam controlemiddel en
parallelgroep kregen in totaal 947 patiënten met lichte tot ernstige hypertensie die met amlodipine
10 mg onvoldoende onder controle waren Twynsta (40 mg/10 mg of 80 mg/10 mg) of alleen
amlodipine (10 mg). Na 8 weken behandeling was elk van de combinatiebehandelingen statistisch
significant superieur aan amlodipinemonotherapie voor wat betreft het verlagen van de diastolische en
systolische bloeddruk (11,1/9,2 mmHg,
11,3/ 9,3
mmHg bij 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg
versus
7,4/6,5
mmHg bij amlodipine 10 mg) en in vergelijking met monotherapie werden hogere
normalisatiepercentages voor de diastolische bloeddruk bereikt (63,7%, 66,5% bij 40 mg/10 mg,
80 mg/10 mg
versus
51,1% bij amlodipine 10 mg).
Bij twee corresponderende
open-label
langetermijnvervolgonderzoeken die gedurende nog eens
6 maanden werden uitgevoerd, bleef het effect van Twynsta gehandhaafd gedurende de
onderzoeksperiode. Verder werd aangetoond dat sommige patiënten die onvoldoende onder controle
waren met Twynsta 40 mg/10 mg een extra bloeddrukdaling ondervonden door optitratie naar
Twynsta 80 mg/10 mg.
De totale incidentie van bijwerkingen bij gebruik van Twynsta in het klinische onderzoeksprogramma
was laag. Slechts 12,7% van de behandelde patiënten ondervond bijwerkingen. De meest
voorkomende bijwerkingen waren perifeer oedeem en duizeligheid; zie tevens rubriek 4.8. De
gemelde bijwerkingen kwamen overeen met wat werd verwacht op basis van de veiligheidsprofielen
van de componenten telmisartan en amlodipine. Er werden geen nieuwe of ernstigere bijwerkingen
waargenomen. De oedeemgerelateerde bijwerkingen (perifeer oedeem, gegeneraliseerd oedeem en
oedeem) kwamen consistent minder voor bij patiënten die Twynsta kregen dan bij patiënten die
amlodipine 10 mg kregen. In het onderzoek met factoriële opzet waren de oedeempercentages 1,3%
bij Twynsta 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg, 8,8% bij Twynsta 40 mg/10 mg en 80 mg/10 mg en 18,4%
bij amlodipine 10 mg. Bij patiënten die niet onder controle waren met amlodipine 5 mg waren de
oedeempercentages 4,4% bij 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg en 24,9% bij amlodipine 10 mg.
Het antihypertensieve effect van Twynsta was vergelijkbaar ongeacht leeftijd en geslacht, en was
vergelijkbaar bij patiënten met en zonder diabetes.
Twynsta is niet onderzocht bij een andere patiëntenpopulatie dan die met hypertensie. Telmisartan is
onderzocht bij een groot uitkomstonderzoek onder 25.620 patiënten met een hoog cardiovasculair
risico (ONTARGET). Amlodipine is onderzocht bij patiënten met chronische stabiele angina,
vasospastische angina en angiografisch vastgestelde kransslagaderziekte.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Twynsta in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met hypertensie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
17
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetiek van de vaste dosiscombinatie
De snelheid en mate van absorptie van Twynsta zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van
telmisartan en amlodipine bij toediening als afzonderlijke tabletten.
Absorptie
Telmisartan wordt snel geabsorbeerd, maar de geabsorbeerde hoeveelheid varieert. De gemiddelde
absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan is ongeveer 50%. Wanneer telmisartan met
voedsel wordt ingenomen, varieert de afname van de oppervlakte onder de
plasmaconcentratie/tijd-curve (AUC
0-∞
) van telmisartan van ongeveer 6% (dosis van 40 mg) tot
ongeveer 19% (dosis van 160 mg). Drie uur na toediening zijn de plasmaconcentraties vergelijkbaar,
of telmisartan nu op de nuchtere maag of met voedsel wordt ingenomen.
Na orale toediening van therapeutische doses wordt amlodipine goed geabsorbeerd, met maximale
bloedwaardes tussen 6-12 uur na de dosis. De absolute biologische beschikbaarheid is geschat op
tussen de 64 en 80%. De biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het
eten van voedsel.
Distributie
Telmisartan is grotendeels gebonden aan plasma-eiwitten (> 99,5%), voornamelijk aan albumine en
alfa-1-zuur-glycoproteïne. Het gemiddelde schijnbare verdelingsvolume tijdens
steady-state
(V
dss
) is
ongeveer 500 l.
Het distributievolume van amlodipine is ongeveer 21 l/kg. Uit
in-vitro-onderzoeken
blijkt dat bij
hypertensieve patiënten ongeveer 97,5% van de circulerende amlodipine aan plasma-eiwitten
gebonden is.
Biotransformatie
Telmisartan wordt gemetaboliseerd door conjugatie tot de glucuronide van de oorspronkelijke
verbinding. Er is geen farmacologische activiteit van het conjugaat aangetoond.
Amlodipine wordt door de lever uitgebreid (voor ongeveer 90%) tot inactieve metabolieten
gemetaboliseerd.
Eliminatie
Telmisartan wordt gekarakteriseerd door een bi-exponentiële eliminatiefarmacokinetiek met een
terminale eliminatiehalfwaardetijd van > 20 uur. De maximale plasmaconcentratie (C
max
) en, in
mindere mate, de oppervlakte onder de plasmaconcentratie/tijd-curve (AUC) nemen disproportioneel
toe met de dosis. Er zijn geen aanwijzingen voor klinisch relevante accumulatie van telmisartan
wanneer dit volgens de aanbevolen dosis wordt ingenomen. De plasmaconcentraties waren bij
vrouwen hoger dan bij mannen. Dit heeft geen relevante invloed op de werkzaamheid.
Na orale (en intraveneuze) toediening wordt telmisartan bijna uitsluitend uitgescheiden via de feces,
voornamelijk als onveranderde verbinding. De cumulatieve hoeveelheid die via de urine wordt
uitgescheiden, is < 1% van de dosis. De totale plasmaklaring (Cl
tot
) is hoog (ongeveer 1000 ml/min) in
vergelijking met de hepatische bloeddoorstroming (ongeveer 1500 ml/min).
De eliminatie van amlodipine uit het plasma is bifasisch, met een terminale eliminatiehalfwaardetijd
van ongeveer 30 tot 50 uur die overeenkomt met eenmaal daagse dosering.
Steady-state
plasmaspiegels worden bereikt na continue toediening gedurende 7–8 dagen. Tien procent van de
oorspronkelijke amlodipine en 60% van de amlodipinemetabolieten worden in de urine uitgescheiden.
Lineariteit/non-lineariteit
Naar verwachting zal de kleine afname van de AUC van telmisartan geen afname van de
therapeutische werkzaamheid veroorzaken. Er is geen lineair verband tussen doses en plasmaspiegels.
C
max
en, in mindere mate, AUC stijgen disproportioneel bij doses boven 40 mg.
18
Amlodipine vertoont een lineaire farmacokinetiek.
Pediatrische patiënten (jonger dan 18 jaar)
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over de pediatrische populatie.
Geslacht
Er zijn verschillen in plasmaconcentraties van telmisartan waargenomen. De C
max
en de AUC zijn
respectievelijk ongeveer 3 en 2 keer zo hoog bij vrouwen dan bij mannen.
Ouderen
De farmacokinetiek van telmisartan verschilt niet bij jonge en oudere patiënten.
De benodigde tijd om maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is bij oudere en
jongere proefpersonen vergelijkbaar. Bij oudere patiënten neemt de amlodipineklaring vaak af, wat
resulteert in toename van de AUC en de eliminatiehalfwaardetijd.
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met lichte tot matige en ernstige nierinsufficiëntie werd een verdubbeling van de
plasmaconcentratie van telmisartan waargenomen. Bij patiënten met nierinsufficiëntie die gedialyseerd
werden, werden echter lagere plasmaconcentraties waargenomen. Bij patiënten met nierinsufficiëntie
is telmisartan zeer sterk aan plasma-eiwitten gebonden en kan het niet door dialyse worden
verwijderd. De eliminatiehalfwaardetijd verandert niet bij patiënten met nierinsufficiëntie. De
farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie
In farmacokinetische onderzoeken bij patiënten met leverinsufficiëntie werd een toename van de
absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan tot bijna 100% waargenomen. De
eliminatiehalfwaardetijd van telmisartan verandert niet bij patiënten met leverinsufficiëntie. Bij
patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verlaagd, wat resulteert in een toename
van de AUC met ongeveer 40–60%.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Aangezien de niet-klinische toxiciteitsprofielen van telmisartan en amlodipine elkaar niet overlappen,
werd geen verergering van de toxiciteit verwacht bij de combinatie. Dit is bevestigd in een
subchronisch (13 weken durend) toxicologisch onderzoek met ratten, waarbij dosisniveaus van
3,2/0,8 mg/kg, 10/2,5 mg/kg en 40/10 mg/kg telmisartan en amlodipine werden getest.
De beschikbare preklinische gegevens voor de componenten van deze vaste dosiscombinatie zijn
hieronder vermeld.
Telmisartan
Bij preklinische veiligheidsonderzoeken veroorzaakten doses die vergelijkbaar waren met de
blootstelling in het klinische therapeutische bereik een afname in de parameters van de rode
bloedcellen (erytrocyten, hemoglobine, hematocriet) en veranderingen in de renale hemodynamiek
(toename in
blood urea nitrogen
(BUN) en creatinine) alsmede een toename van het serumkalium bij
normotensieve dieren. Bij honden werden renale tubulaire dilatatie en atrofie waargenomen. Bij ratten
en honden werd ook beschadiging van het maagslijmvlies (erosie, ulcera of ontsteking) waargenomen.
Deze farmacologisch gemedieerde bijwerkingen, reeds bekend van preklinische onderzoeken met
zowel ACE-remmers als angiotensine-II-receptorantagonisten, konden worden voorkomen door oraal
extra zout toe te dienen. Bij beide soorten werden een verhoogde plasmarenineactiviteit en
hypertrofie/hyperplasie van de renale juxtaglomerulaire cellen waargenomen. Deze veranderingen, die
ook een klasse-effect zijn van ACE-remmers en andere angiotensine-II-receptorantagonisten, lijken
klinisch niet van belang te zijn.
Er is geen duidelijk bewijs waargenomen voor een teratogeen effect, maar bij toxische doses van
telmisartan werd een effect op de postnatale ontwikkeling van de nakomelingen waargenomen, zoals
een lager lichaamsgewicht en een vertraagd openen van de ogen.
19
Er was geen bewijs voor mutageniciteit of relevante clastogene activiteit in
in-vitro-onderzoeken,
en er
was geen bewijs voor carcinogeniciteit in ratten en muizen.
Amlodipine
Reproductieve toxicologie
Uit reproductieonderzoeken bij ratten en muizen zijn bij doses van circa 50 keer de maximale
aanbevolen dosis voor de mens op basis van mg/kg, verlengde dracht, verlengde partusduur en
verminderde overleving van de jongen gebleken.
Verminderde vruchtbaarheid
Er was geen sprake van een effect op de vruchtbaarheid van ratten die oraal waren behandeld met
amlodipinemaleaat (mannetjes gedurende 64 dagen en vrouwtjes gedurende 14 dagen voorafgaand aan
het paren) bij doses tot 10 mg amlodipine/kg/dag (ongeveer 8 keer* de maximale aanbevolen dosis bij
de mens van 10 mg/dag op basis van mg/m
2
).
In een ander onderzoek bij ratten, waarin mannelijke ratten gedurende 30 dagen werden behandeld
met een dosis amlodipinebesilaat die vergelijkbaar is met de dosis bij de mens op basis van mg/kg,
werd een afname van het follikelstimulerend hormoon en van testosteron in plasma gevonden en ook
een verlaging van de spermadichtheid en van het aantal volledig ontwikkelde spermatiden en
Sertoli-cellen.
Carcinogenese, mutagenese
Ratten en muizen die gedurende twee jaar werden behandeld met amlodipine in de voeding, met
concentraties die waren berekend om dagelijkse dosiswaarden te bieden van 0,5, 1,25 en
2,5 mg/kg/dag vertoonden geen aanwijzingen van carcinogeniciteit. De hoogste dosis (voor muizen
vergelijkbaar met, en voor ratten tweemaal* de maximale aanbevolen klinische dosis van 10 mg op
basis van mg/m
2
) lag voor muizen, maar niet voor ratten dicht bij de maximale verdraagbare dosis.
Onderzoeken naar de mutageniciteit vertoonden noch op gen- noch op chromosoomniveau
geneesmiddelgerelateerde effecten.
*Op basis van een patiëntgewicht van 50 kg
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Colloïdale watervrije silica
Briljantblauw FCF (E133)
Zwart ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Magnesiumstearaat
Maïszetmeel
Meglumine
Microkristallijne cellulose
Povidon K25
Gepregelatineerd zetmeel (bereid uit maïszetmeel)
Natriumhydroxide
Sorbitol (E420)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
20
Houdbaarheid
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
Haal de tabletten alleen direct voor inname uit de blisterverpakking.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium-blisterverpakkingen (PA/Al/PVC/Al) in een doos met 14, 28, 56, 98 tabletten
of aluminium/aluminium geperforeerde blisterverpakkingen voor eenheidsdoses (PA/Al/PVC/Al) in
een doos met 30 x 1, 90 x 1 tabletten en grootverpakkingen met 360 (4 verpakkingen van
90 x 1) tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/648/001 (14 tabletten)
EU/1/10/648/002 (28 tabletten)
EU/1/10/648/003 (30 x 1 tabletten)
EU/1/10/648/004 (56 tabletten)
EU/1/10/648/005 (90 x 1 tabletten)
EU/1/10/648/006 (98 tabletten)
EU/1/10/648/007 (360 (4 x 90 x 1) tabletten)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 07 oktober 2010
Datum van laatste verlenging: 20 augustus 2015
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
21
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 40 mg/10 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 40 mg telmisartan en 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke tablet bevat 168,64 mg sorbitol (E420).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
Tablet
Blauw-witte ovaalvormige tweelaagse tabletten van ongeveer 14 mm lang met daarin gegraveerd de
productcode A2 en het bedrijfslogo op de witte laag.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
FARMACEUTISCHE VORM
Behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen:
Bijkomende therapie
Twynsta 40 mg/10 mg is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen van wie de bloeddruk onvoldoende
kan worden gereguleerd met alleen 10 mg amlodipine.
Vervangingstherapie
Volwassen patiënten die telmisartan en amlodipine krijgen als afzonderlijke tabletten kunnen in plaats
daarvan Twynsta-tabletten krijgen met dezelfde componentdoses.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosering van dit geneesmiddel is één tablet per dag.
De maximum aanbevolen dosering is één tablet van 80 mg telmisartan/10 mg amlodipine per dag. Dit
geneesmiddel is geïndiceerd voor langdurige behandeling.
Toediening van amlodipine samen met grapefruit/pompelmoes of grapefruit-/pompelmoessap wordt
niet aanbevolen, omdat de biologische beschikbaarheid bij sommige patiënten kan toenemen wat kan
leiden tot een toename in het bloeddrukverlagende effect (zie rubriek 4.5).
Bijkomende therapie
Twynsta 40 mg/10 mg kan worden toegediend bij patiënten van wie de bloeddruk onvoldoende kan
worden gereguleerd met alleen amlodipine 10 mg.
Individuele dosistitratie met de componenten (amlodipine en telmisartan) wordt aanbevolen vóór
verandering naar de vaste dosiscombinatie. In klinisch geschikte gevallen kan een directe verandering
van monotherapie naar de vaste dosiscombinatietherapie worden overwogen.
22
Patiënten die met 10 mg amlodipine worden behandeld en dosisbeperkende bijwerkingen zoals
oedeem krijgen, kunnen worden overgezet op Twynsta 40 mg/5 mg eenmaal daags, waardoor de dosis
amlodipine wordt verlaagd zonder dat de algehele verwachte antihypertensieve respons afneemt.
Vervangingstherapie
Patiënten die telmisartan en amlodipine in aparte tabletten krijgen, kunnen in plaats daarvan
Twynsta-tabletten krijgen die dezelfde componentdoses in één eenmaal daagse tablet bevatten.
Ouderen (> 65 jaar)
Aanpassing van de dosering is bij oudere patiënten niet nodig. Er is weinig informatie beschikbaar
over gebruik bij zeer oude patiënten.
Bij ouderen worden normale dosisregimes van amlodipine aanbevolen, maar verhogen van de dosis
dient met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie
Er is beperkte ervaring beschikbaar bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of hemodialyse.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij gebruik van telmisartan/amlodipine bij dergelijke patiënten
omdat amlodipine en telmisartan niet dialyseerbaar zijn (zie ook rubriek 4.4).
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Leverinsufficiëntie
Twynsta is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie dient telmisartan/amlodipine met voorzichtigheid
te worden toegediend. Bij telmisartan mag de dosering niet meer dan 40 mg eenmaal daags zijn (zie
rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van telmisartan/amlodipine bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Twynsta kan al dan niet met voedsel worden ingenomen. Het wordt aanbevolen om Twynsta met wat
vloeistof in te nemen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen, voor dihydropyridinederivaten of voor een van de
in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6)
Galwegobstructies en ernstige leverinsufficiëntie
Shock (waaronder cardiogene shock)
Obstructie van de uitstroom van de linkerventrikel (bv. hoge graad aortastenose)
Hemodynamisch instabiel hartfalen na een acuut myocardinfarct
Het gelijktijdig gebruik van telmisartan/amlodipine met aliskirenbevattende geneesmiddelen is
gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m
2
)
(zie rubriek 4.5 en 5.1).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zwangerschap
Therapie met angiotensine-II-receptorantagonisten dient niet te worden gestart tijdens de
zwangerschap. Behalve wanneer het voortzetten van de behandeling met
angiotensine-II-receptorantagonisten als essentieel wordt beschouwd, moeten patiënten die van plan
zijn zwanger te worden, worden overgezet op andere antihypertensieve behandelingen die een
vastgesteld veiligheidsprofiel hebben voor gebruik tijdens de zwangerschap. Wanneer zwangerschap
23
wordt vastgesteld, moet de behandeling met angiotensine-II-receptorantagonisten direct worden
gestopt en moet, indien van toepassing, een andere behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3
en 4.6).
Leverinsufficiëntie
Telmisartan wordt voornamelijk uitgescheiden via de gal. Het is te verwachten dat patiënten met
galwegobstructies of leverinsufficiëntie een verminderde klaring hebben.
De halfwaardetijd van amlodipine is verlengd en de AUC-waarden zijn hoger bij patiënten met een
verminderde leverfunctie; er zijn geen dosisaanbevelingen vastgesteld. Daarom moet amlodipine
geïnitieerd worden aan de onderkant van het doseringsbereik en met voorzichtigheid worden
toegediend, zowel bij het begin van de behandeling als tijdens het verhogen van de dosis.
Telmisartan/amlodipine dient derhalve bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Renovasculaire hypertensie
Er bestaat een verhoogd risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie wanneer patiënten met
bilaterale renale arteriestenose of stenose van de arterie van één enkele functionerende nier worden
behandeld met geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) beïnvloeden.
Nierinsufficiëntie en niertransplantatie
Wanneer telmisartan/amlodipine bij patiënten met een verminderde nierfunctie wordt gebruikt, wordt
een periodieke controle van de serumconcentratie kalium en creatinine aanbevolen. Er is geen ervaring
met de toediening van telmisartan/amlodipine bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben
ondergaan. Telmisartan en amlodipine zijn niet dialyseerbaar.
Intravasculaire hypovolemie
Symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan voorkomen bij patiënten die een
volume- en/of natriumdepletie hebben door bv. therapie met een sterk werkzaam diureticum, een
zoutarm dieet, diarree of braken. Dergelijke aandoeningen dienen vóór toediening van telmisartan
gecorrigeerd te worden. Als bij gebruik van telmisartan/amlodipine hypotensie optreedt, dient de
patiënt in rugligging te worden gelegd en, indien nodig, via intraveneuze infusie een normale
zoutoplossing toegediend te krijgen. De behandeling kan worden voortgezet zodra de bloeddruk is
gestabiliseerd.
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine-II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van
ACE-remmers, angiotensine-II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie
rubriek 4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd.
ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden gebruikt door
patiënten met diabetische nefropathie.
Overige aandoeningen met stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem
Bij patiënten van wie de vaattonus en nierfunctie voornamelijk afhankelijk zijn van de activiteit van
het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (bv. patiënten met ernstig congestief hartfalen of
onderliggende nierziekte, waaronder stenose van de nierarterie), is behandeling met geneesmiddelen
die dit systeem beïnvloeden geassocieerd met acute hypotensie, hyperazotemie, oligurie of, in
zeldzame gevallen, acuut nierfalen (zie rubriek 4.8).
Primair aldosteronisme
Patiënten met primair aldosteronisme zullen doorgaans niet reageren op antihypertensiva die hun
werking uitoefenen door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik
van telmisartan niet aanbevolen.
24
Aorta- en mitralisklepstenose, obstructieve hypertrofe cardiomyopathie
Zoals bij andere vasodilatatoren is voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan aorta- of
mitralisklepstenose, of obstructieve hypertrofe cardiomyopathie.
Instabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct
Er zijn geen gegevens ter onderbouwing van het gebruik van telmisartan/amlodipine bij instabiele
angina pectoris en tijdens of binnen één maand na een myocardinfarct.
Patiënten met hartfalen
In een placebogecontroleerd langetermijnonderzoek naar amlodipine bij patiënten met ernstig
hartfalen (NYHA-klasse III en IV) was de gemelde incidentie van longoedeem hoger in de groep die
werd behandeld met amlodipine dan in de placebogroep (zie rubriek 5.1). Daarom moeten patiënten
met hartfalen met voorzichtigheid worden behandeld.
Calciumkanaalblokkers, inclusief amlodipine, moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij
patiënten met congestief hartfalen, vanwege een verhoogd risico op toekomstige cardiovasculaire
voorvallen en sterfte.
Diabetische patiënten behandeld met insuline of antidiabetica
Bij deze patiënten kan hypoglykemie voorkomen tijdens de behandeling met telmisartan. Daarom
moet worden overwogen om bij deze patiënten de bloedglucose goed in de gaten te houden; indien
geïndiceerd, kan een aanpassing van de dosering van insuline of antidiabetica noodzakelijk zijn.
Hyperkaliëmie
Het gebruik van geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem beïnvloeden, kan
hyperkaliëmie veroorzaken. Hyperkaliëmie kan fataal zijn bij ouderen, bij patiënten met
nierinsufficiëntie, bij diabetici, bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met andere
geneesmiddelen die de kaliumconcentratie kunnen verhogen en/of bij patiënten met bijkomende
aandoeningen.
Voordat het gelijktijdige gebruik van geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem
beïnvloeden wordt overwogen, moet een risico-batenanalyse worden uitgevoerd.
De belangrijkste risicofactoren voor hyperkaliëmie waarmee rekening gehouden moet worden, zijn:
-
Diabetes mellitus, nierinsufficiëntie, leeftijd (> 70 jaar)
-
Combinatie met één of meer andere geneesmiddelen die het
renine-angiotensine-aldosteronsysteem beïnvloeden en/of kaliumsupplementen.
Geneesmiddelen of therapeutische groepen van geneesmiddelen die hyperkaliëmie kunnen
veroorzaken, zijn zoutvervangers die kalium bevatten, kaliumsparende diuretica, ACE-remmers,
angiotensine-II-receptorantagonisten, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
(NSAID’s, inclusief selectieve COX-2-remmers), heparine, immunosuppressiva (ciclosporine of
tacrolimus) en trimethoprim.
-
Bijkomende aandoeningen, met name dehydratatie, acute decompensatio cordis, metabole
acidose, verslechtering van de nierfunctie, plotselinge verslechtering van de toestand van de
nieren (bv. infectieuze aandoeningen), celafbraak (bv. acute ledemaatischemie, rabdomyolyse,
uitgebreid letsel).
Serumkalium dient nauwlettend te worden gecontroleerd bij deze patiënten (zie rubriek 4.5).
Oudere patiënten
Bij oudere patiënten is voorzichtigheid geboden bij het verhogen van de dosis amlodipine (zie
rubriek 4.2 en 5.2).
Sorbitol
Elke tablet bevat 168,64 mg sorbitol (E420).
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
25
Overige
Zoals geldt voor alle antihypertensiva, kan een overmatige afname van de bloeddruk bij patiënten met
ischemische cardiomyopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen resulteren in een
myocardinfarct of beroerte.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij klinische onderzoeken zijn geen interacties tussen de twee componenten van deze vaste
dosiscombinaties waargenomen.
Interacties in verband met de combinatie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
In overweging nemen bij gelijktijdig gebruik
Andere antihypertensiva
Het bloeddrukverlagende effect van telmisartan/amlodipine kan worden versterkt door gelijktijdig
gebruik van andere antihypertensiva.
Geneesmiddelen met bloeddrukverlagend potentieel
Op basis van hun farmacologische eigenschappen is te verwachten dat de volgende geneesmiddelen de
hypotensieve effecten van alle antihypertensiva inclusief dit geneesmiddel kunnen potentiëren, bv.
baclofen, amifostine, neuroleptica of antidepressiva. Verder kan orthostatische hypotensie worden
verergerd door alcohol.
Corticosteroïden (systemische route)
Afname van het antihypertensieve effect.
Interacties in verband met telmisartan
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
Kaliumsparende diuretica of kaliumsupplementen
Angiotensine-II-receptorantagonisten, zoals telmisartan, verminderen diureticageïnduceerd
kaliumverlies. Kaliumsparende diuretica, zoals spironolacton, eplerenon, triamtereen of amiloride,
kaliumsupplementen, of kaliumbevattende zoutvervangers kunnen leiden tot een significante
verhoging van het serumkalium. Indien gelijktijdig gebruik geïndiceerd is vanwege aangetoonde
hypokaliëmie, is voorzichtigheid geboden en moet het serumkalium frequent worden gecontroleerd.
Lithium
Er is melding gemaakt van een reversibele stijging van de serumlithiumconcentratie en -toxiciteit
tijdens gelijktijdig gebruik van lithium en angiotensine-converterend-enzymremmers (ACE-remmers),
en angiotensine-II-receptorantagonisten, waaronder telmisartan. Als gebruik van de combinatie nodig
blijkt, wordt aanbevolen de serumlithiumconcentratie nauwlettend te controleren.
Andere antihypertensiva die werken op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
De gegevens uit klinische onderzoeken laten zien dat dubbele blokkade van het
renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers,
angiotensine-II-receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt gebracht met een hogere frequentie
van bijwerkingen, zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen), in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie
rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).
26
Pas op bij gelijktijdig gebruik
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
NSAID’s (te weten: acetylsalicylzuur bij anti-inflammatoire dosisregimes, COX-2-remmers en
niet-selectieve NSAID’s) kunnen het antihypertensieve effect van
angiotensine-II-receptorantagonisten verminderen.
Bij sommige patiënten met een verminderde nierfunctie (bv. gedehydrateerde patiënten of oudere
patiënten met een verminderde nierfunctie), kan het gelijktijdig toedienen van
angiotensine-II-receptorantagonisten en geneesmiddelen die cyclo-oxygenase remmen, leiden tot een
verdere verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, wat meestal omkeerbaar
is. Daarom dient de combinatie voorzichtig te worden toegepast, met name bij ouderen. Patiënten
moeten voldoende gehydrateerd zijn en het monitoren van de nierfunctie na aanvang van de
gelijktijdige therapie, en vervolgens periodiek, dient overwogen te worden.
Ramipril
Bij één onderzoek leidde gelijktijdige toediening van telmisartan en ramipril tot een toename van
maximaal 2,5 maal de AUC
0-24
en C
max
van ramipril en ramiprilat. De klinische relevantie van deze
waarneming is niet bekend.
In overweging nemen bij gelijktijdig gebruik
Digoxine
Wanneer telmisartan gelijktijdig werd toegediend met digoxine, werd een mediane toename van de
piekplasmaconcentratie (49%) en dalconcentratie (20%) van digoxine waargenomen. Bij het initiëren,
het aanpassen en het stoppen van telmisartan dient de digoxinespiegel gecontroleerd te worden, om de
spiegel binnen het therapeutisch bereik te houden.
Interacties in verband met amlodipine
Pas op bij gelijktijdig gebruik
CYP3A4-remmers
Gelijktijdig gebruik van amlodipine met krachtige of matige CYP3A4-remmers (proteaseremmers,
azoolantimycotica, macroliden, zoals erytromycine of claritromycine, verapamil of diltiazem) kan de
blootstelling aan amlodipine significant verhogen met als gevolg een verhoogd risico op hypotensie.
De klinische vertaling van deze farmacokinetische fluctuaties kan sterker zijn bij ouderen. Klinische
bewaking en dosisaanpassing kunnen dus nodig zijn.
CYP3A4-inducerende stoffen
Bij gelijktijdige toediening van bekende inductoren van CYP3A4 kan de plasmaconcentratie van
amlodipine variëren. Daarom dient de bloeddruk te worden gecontroleerd en moet een
dosisaanpassing worden overwogen zowel tijdens als na gelijktijdig gebruik van medicatie, in het
bijzonder met krachtige CYP3A4-inductoren (bv. rifampicine,
hypericum perforatum).
Dantroleen (infusie)
Bij dieren worden letaal ventrikelfibrilleren en cardiovasculaire collaps waargenomen samen met
hyperkaliëmie na toediening van verapamil en intraveneus dantroleen. Vanwege het risico op
hyperkaliëmie wordt aanbevolen om gelijktijdige toediening van calciumkanaalblokkers, zoals
amlodipine, te vermijden bij patiënten die vatbaar zijn voor maligne hyperthermie en bij de
behandeling van maligne hyperthermie.
Grapefruit/pompelmoes en grapefruit-/pompelmoessap
Toediening van Twynsta samen met grapefruit/pompelmoes of grapefruitsap/pompelmoessap wordt
niet aanbevolen, omdat bij sommige patiënten de biologische beschikbaarheid hierdoor kan toenemen,
hetgeen versterkte bloeddrukverlagende effecten tot gevolg kan hebben.
27
In overweging nemen bij gelijktijdig gebruik
Tacrolimus
Bij gelijktijdige toediening met amlodipine is er een risico op een toename van bloedwaarden van
tacrolimus. De farmacokinetische werking van deze interactie is echter niet helemaal duidelijk. Om
toxiciteit van tacrolimus te voorkomen, dienen bij toediening van amlodipine bij patiënten die
behandeld worden met tacrolimus de bloedwaarden van tacrolimus gecontroleerd te worden. Indien
nodig dient de dosis van tacrolimus te worden aangepast.
Ciclosporine
Er is geen onderzoek naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd met ciclosporine en amlodipine bij
gezonde vrijwilligers of andere populaties, met uitzondering van patiënten die een niertransplantatie
hebben ondergaan. Bij deze groep is een toename in de variabiliteit van de dalconcentratie van
ciclosporine waargenomen (gemiddeld 0%-40%). Controleren van de ciclosporinewaarden bij
patiënten die een niertransplantatie hebben ondergaan en die amlodipine krijgen, moet overwogen
worden en, indien nodig, dient de dosis van ciclosporine te worden aangepast.
Remmers van ‘mammalian target of rapamycin’ (mTOR)
mTOR-remmers, zoals sirolimus, temsirolimus en everolimus, zijn CYP3A-substraten. Amlodipine is
een zwakke CYP3A-remmer. Bij gelijktijdig gebruik van mTOR-remmers kan amlodipine de
blootstelling aan mTOR-remmers verhogen.
Simvastatine
Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 10 mg amlodipine met 80 mg simvastatine
resulteerde in een toename van 77% aan de blootstelling van simvastatine, vergeleken met het gebruik
van alleen simvastatine. De dagelijkse dosis simvastatine moet daarom worden beperkt tot 20 mg bij
patiënten die amlodipine gebruiken.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van telmisartan/amlodipine bij zwangere vrouwen. Er is
geen dieronderzoek naar reproductietoxiciteit met telmisartan/amlodipine uitgevoerd.
Telmisartan
Angiotensine-II-receptorantagonisten worden niet aanbevolen voor gebruik tijdens het eerste trimester
van de zwangerschap (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-II-receptorantagonisten is
gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Uit dieronderzoek met telmisartan is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Epidemiologisch bewijs met betrekking tot het risico van teratogeniciteit na blootstelling aan
ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap is niet sluitend, maar een kleine
toename van het risico kan niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische
gegevens zijn over het risico van angiotensine-II-receptorantagonisten, kan het risico vergelijkbaar
zijn bij deze groep van geneesmiddelen. Behalve wanneer het voortzetten van de behandeling met
angiotensine-II-receptorantagonisten als essentieel wordt beschouwd, moeten patiënten die van plan
zijn zwanger te worden, worden overgezet op andere antihypertensieve behandelingen die een
vastgesteld veiligheidsprofiel hebben voor gebruik tijdens de zwangerschap. Als zwangerschap wordt
vastgesteld, moet de behandeling met angiotensine-II-receptorantagonisten direct worden gestopt en
moet, indien van toepassing, een andere behandeling worden gestart.
Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met angiotensine-II-receptorantagonisten tijdens
het tweede en derde trimester bij de mens leidt tot foetotoxiciteit (verminderde nierfunctie,
oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie,
hyperkaliëmie) (zie rubriek 5.3).
28
Als blootstelling aan angiotensine-II-receptorantagonisten vanaf het tweede trimester van de
zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echografie van de nierfunctie en schedel aanbevolen.
Baby’s van wie de moeder angiotensine-II-receptorantagonisten heeft gebruikt, dienen nauwkeurig te
worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Amlodipine
De veiligheid van amlodipine bij humane zwangerschap is niet vastgesteld.
In dieronderzoek werd bij hoge doses reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding
Amlodipine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het percentage van de maternale dosis dat wordt
ontvangen door de zuigeling werd geschat met een interkwartielbereik van 3-7%, met een maximum
van 15%. Het is niet bekend welk effect amlodipine op zuigelingen heeft.
Omdat er geen informatie beschikbaar is over het gebruik van telmisartan tijdens borstvoeding, wordt
telmisartan/amlodipine niet aanbevolen en verdienen andere behandelingen waarvan de
veiligheidsprofielen bij borstvoeding beter zijn vastgesteld de voorkeur, met name wanneer
borstvoeding wordt gegeven aan pasgeboren of te vroeg geboren zuigelingen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar uit gecontroleerde klinische onderzoeken met de vaste
dosiscombinatie of de afzonderlijke componenten.
Afzonderlijke onderzoeken naar reproductiviteitstoxiciteit zijn niet uitgevoerd met de combinatie van
telmisartan en amlodipine.
In preklinische onderzoeken werden geen effecten waargenomen van telmisartan op de mannelijke en
vrouwelijke vruchtbaarheid.
Bij een aantal patiënten die behandeld werden met calciumkanaalblokkers zijn reversibele
biochemische veranderingen in de kopjes van spermatozoa gerapporteerd. Er zijn onvoldoende
klinische gegevens over het mogelijke effect van amlodipine op de vruchtbaarheid. In één onderzoek
bij ratten werden nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij mannetjes gevonden (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Twynsta heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten dienen gewaarschuwd te worden dat ze bijwerkingen, zoals syncope, slaperigheid,
duizeligheid of vertigo, kunnen krijgen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.8). Daarom moet hen
worden aangeraden om voorzichtig te zijn bij het besturen van een auto of het bedienen van machines.
Als patiënten deze bijwerkingen ervaren, dienen ze potentieel gevaarlijke taken, zoals het besturen van
een voertuig of het bedienen van machines, te vermijden.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest voorkomende bijwerkingen zijn duizeligheid en perifeer oedeem. Ernstige syncope komt
zelden voor (bij minder dan 1 op de 1000 patiënten).
Bijwerkingen die eerder zijn gemeld bij een van de afzonderlijke componenten (telmisartan of
amlodipine) kunnen eveneens potentiële bijwerkingen zijn bij Twynsta, ook als ze niet zijn
waargenomen bij klinische onderzoeken of tijdens de postmarketingperiode.
Bijwerkingen in tabelvorm
De veiligheid en verdraagbaarheid van Twynsta zijn beoordeeld bij vijf gecontroleerde klinische
onderzoeken met meer dan 3500 patiënten, waarvan er meer dan 2500 telmisartan in combinatie met
amlodipine kregen.
29
De bijwerkingen zijn geclassificeerd met de frequentieaanduidingen aan de hand van de volgende
indeling:
zeer vaak (> 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000);
zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen vermeld in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/
Twynsta
orgaanklasse
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms
Telmisartan
bovenste-
luchtweginfectie,
waaronder faryngitis
en sinusitis,
urineweginfectie,
waaronder cystitis
sepsis, inclusief met
fatale afloop
1
anemie
trombocytopenie,
eosinofilie
leukocytopenie,
trombocytopenie
overgevoeligheid,
anafylactische reactie
overgevoeligheid
hyperkaliëmie
hypoglykemie (bij
diabetespatiënten)
hyperglykemie
stemmingsverandering
verwardheid
Amlodipine
Zelden
cystitis
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms
Zelden
Zeer zelden
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden
Zeer zelden
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms
Zelden
Zeer zelden
Psychische stoornissen
Soms
Zelden
depressie,
angst,
insomnie
30
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
duizeligheid
Soms
somnolentie,
migraine,
hoofdpijn,
paresthesie
syncope,
perifere neuropathie,
hypo-esthesie,
dysgeusie,
tremor
extrapiramidaal
syndroom,
hypertonie
visuele stoornis
(waaronder diplopie)
gezichtsvermogen
afgenomen
visuele stoornis
tinnitus
Zelden
Zeer zelden
Oogaandoeningen
Vaak
Soms
Zelden
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms
vertigo
Hartaandoeningen
Soms
Zelden
Zeer zelden
bradycardie,
hartkloppingen
tachycardie
myocardinfarct,
aritmie,
ventriculaire
tachycardie,
atriale fibrillatie
Bloedvataandoeningen
Soms
hypotensie,
orthostatische hypotensie,
overmatig blozen
Zeer zelden
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms
hoesten
dyspneu
Zeer zelden
interstitiële longziekte
3
vasculitis
dyspneu, rhinitis
31
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Soms
buikpijn,
diarree,
misselijk
overgeven,
gingivale hypertrofie,
dyspepsie,
droge mond
flatulentie
verandering in
stoelgang (waaronder
diarree en constipatie)
Zelden
maagklachten
Zeer zelden
Lever- en galaandoeningen
Zelden
Zeer zelden
leverfunctie afwijkend,
leveraandoening
2
pancreatitis, gastritis
hepatitis, geelzucht,
verhoogde concentratie
leverenzymen (meestal
overeenkomend met
cholestase)
hyperhidrose
alopecia, purpura,
huidverkleuring,
hyperhidrose
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms
pruritus
Zelden
eczeem, erytheem,
huiduitslag
angio-oedeem (met
fatale afloop),
geneesmiddeleneruptie
toxische huideruptie,
urticaria
angio-oedeem,
erythema multiforme,
urticaria,
exfoliatieve dermatitis,
Stevens-Johnson
syndroom,
fotosensitiviteit
toxische epidermale
necrolyse
enkelzwelling
Zeer zelden
Niet bekend
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
Soms
artralgie,
spierspasmen (krampen in
benen),
myalgie
32
Zelden
rugpijn,
pijn in extremiteit
(beenpijn)
peespijn
(tendinitisachtige
symptomen)
nierinsufficiëntie,
inclusief acuut
nierfalen
mictiestoornis,
pollakisurie
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
Zelden
nycturie
gynaecomastie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
erectiele disfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
perifeer oedeem
Soms
asthenie,
pijn op de borst,
vermoeidheid,
oedeem
malaise
influenza-achtig
ziektebeeld
verhoogde
bloedconcentratie
creatinine
verhoogde
bloedconcentratie
creatinefosfokinase,
verlaagde concentratie
hemoglobine
pijn
Zelden
Onderzoeken
Soms
verhoogde concentratie
leverenzymen
verhoogde concentratie
urinezuur in het bloed
gewichtstoename,
gewichtsafname
Zelden
1
2
: Dit kan berusten op toeval of gerelateerd zijn aan een tot nu toe onbekend mechanisme
: De meeste gevallen van leverfunctie afwijkend/leveraandoening tijdens postmarketinggebruik met
telmisartan traden op bij patiënten van Japanse afkomst. Patiënten van Japanse afkomst hebben meer
kans deze bijwerkingen te ervaren.
3
: Er zijn gevallen van interstitiële longziekte (voornamelijk interstitiële pneumonie en eosinofiele
pneumonie) gemeld tijdens postmarketinggebruik van telmisartan.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Symptomen
Naar verwachting zijn de tekenen en symptomen van overdosering in lijn met versterkte
farmacologische effecten. De meest opvallende manifestaties van een overdosering van telmisartan
zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; er is ook melding gemaakt van bradycardie,
duizeligheid, verhoogd serumcreatinine en acuut nierfalen.
33
Overdosering van amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie en mogelijk reflextachycardie tot
gevolg hebben. Er is melding gemaakt van uitgesproken en waarschijnlijk langdurige systemische
hypotensie tot aan en inclusief shock met fatale afloop.
Behandeling
De patiënt dient nauwlettend te worden gecontroleerd en de behandeling dient symptomatisch en
ondersteunend te zijn. De behandeling is afhankelijk van de tijd die sinds ingestie verlopen is en de
ernst van de symptomen. Denkbare maatregelen zijn onder andere het laten braken en/of maagspoelen.
Actieve koolstof kan zinvol zijn bij de behandeling van overdosering van zowel telmisartan als
amlodipine.
Serumelektrolyten en -creatinine dienen frequent te worden gecontroleerd. Als hypotensie optreedt,
dient de patiënt in rugligging te worden geplaatst met verhoging van de extremiteiten en dienen snel
zout- en volumesuppletie te worden toegediend. Er dient ondersteunende behandeling te worden
ingesteld.
Intraveneus toegediend calciumgluconaat kan helpen bij het omkeren van de effecten van
calciumkanaalblokkade.
Maagspoeling kan in sommige gevallen helpen. Bij gezonde vrijwilligers bleek actieve kool tot 2 uur
na toediening van 10 mg amlodipine de absorptiesnelheid van amlodipine te verlagen.
Telmisartan en amlodipine worden niet verwijderd door hemodialyse.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: middelen die werken op het renine-angiotensinesysteem,
angiotensine-II-receptorblokkers (ARB’s) en calciumkanaalremmers, ATC-code: C09DB04.
Bij Twynsta worden twee antihypertensieve verbindingen met complementaire mechanismen
gecombineerd om de bloeddruk bij patiënten met essentiële hypertensie te reguleren: een
angiotensine-II-receptorantagonist, telmisartan, en een calciumkanaalblokker van het dihydropyridine-
type, amlodipine.
De combinatie van deze stoffen heeft een cumulatief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk
sterker wordt verlaagd dan met elke component afzonderlijk.
Twynsta eenmaal daags zorgt voor een effectieve en consistente afname van de bloeddruk in het
24-uurs therapeutische doseringsbereik.
Telmisartan
Telmisartan is een oraal werkzame en specifieke angiotensine-II-receptorantagonist (type AT
1
).
Telmisartan verdringt angiotensine II met een zeer hoge affiniteit van zijn bindingsplaats op het
AT
1
-receptorsubtype, dat verantwoordelijk is voor de bekende effecten van angiotensine II.
Telmisartan vertoont geen partieel agonisme op de AT
1
-receptor. Telmisartan bindt selectief aan de
AT
1
-receptor. De binding is langdurig. Telmisartan laat geen affiniteit zien voor andere receptoren,
inclusief AT
2
en andere minder gekarakteriseerde AT-receptoren. De functionele rol van deze
receptoren is niet bekend, noch het effect van hun eventuele overstimulatie door angiotensine II,
waarvan de spiegels verhoogd worden door telmisartan. Plasma-aldosteronspiegels worden verlaagd
door telmisartan. Telmisartan remt het humane plasmarenine niet en blokkeert geen ionkanalen.
Telmisartan heeft geen remmend effect op het angiotensine-converterend-enzym (kininase II), het
enzym dat ook bradykinine afbreekt. Er is dan ook geen toename van door bradykinine gemedieerde
bijwerkingen te verwachten.
Bij de mens remt een dosis van 80 mg telmisartan de door angiotensine II teweeggebrachte
bloeddrukstijging bijna volledig. Het remmende effect wordt gedurende 24 uur behouden en is nog
steeds meetbaar na maximaal 48 uur.
34
Na de eerste dosis telmisartan wordt het antihypertensieve effect geleidelijk zichtbaar binnen 3 uur. De
maximale verlaging van de bloeddruk wordt in het algemeen 4 tot 8 weken na het begin van de
behandeling bereikt en deze blijft tijdens langdurige therapie behouden.
Het antihypertensieve effect houdt gedurende 24 uur constant aan, inclusief de laatste 4 uur vóór de
volgende dosis. Dit is aangetoond met ambulante bloeddrukmetingen. Dit wordt bevestigd door de
ratio’s tussen dal- en piekconcentraties die in placebogecontroleerde klinische onderzoeken na een
dosis van 40 mg en 80 mg telmisartan consistent boven de 80% waren. Er bestaat een duidelijke trend
van een relatie tussen de dosering en de hersteltijd tot de uitgangswaarde van de systolische bloeddruk.
Wat dit betreft zijn gegevens m.b.t. de diastolische bloeddruk inconsistent.
Bij patiënten met hypertensie reduceert telmisartan zowel de systolische als de diastolische bloeddruk
zonder de polsfrequentie te beïnvloeden. De mate waarin het diuretische en natriuretische effect van
het geneesmiddel bijdragen aan de hypotensieve activiteit van het geneesmiddel moet nog worden
vastgesteld. De antihypertensieve werkzaamheid van telmisartan is vergelijkbaar met die van stoffen
die representatief zijn voor andere groepen van antihypertensiva (dit is aangetoond in klinische
onderzoeken waarin telmisartan werd vergeleken met amlodipine, atenolol, enalapril,
hydrochloorthiazide en lisinopril).
Na abrupt afbreken van de behandeling met telmisartan keert de bloeddruk gedurende een periode van
een paar dagen geleidelijk terug naar de waarden van voor de behandeling, zonder dat er aanwijzingen
zijn voor rebound-hypertensie.
Tijdens klinische onderzoeken waarbij de twee antihypertensieve behandelingen direct werden
vergeleken was de incidentie van een droge hoest significant lager bij patiënten die met telmisartan
werden behandeld dan bij diegenen die ACE-remmers kregen.
In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial)
en VA NEPHRON-D (The
Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)
is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een
angiotensine-II-receptorantagonist onderzocht.
ONTARGET was een onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een onderzoek bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische
nefropathie.
In deze onderzoeken werd geen significant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire
uitkomsten en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute
nierbeschadiging en/of hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun
overeenkomstige farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere
ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
gebruikt bij patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren
Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
was een onderzoek dat was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine-II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. Het
onderzoek werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan
in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,
hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de
placebogroep.
Amlodipine
Amlodipine is een calciumion-influxremmer uit de dihydropyridinegroep (langzame kanaalblokker of
calciumionantagonist) en remt de transmembrane influx van calciumionen in gladde spiercellen van
hart- en vaatweefsel. Het antihypertensieve effect van amlodipine berust op een direct ontspannend
35
effect op vasculair glad spierweefsel, wat leidt tot afname van de perifere vaatweerstand en de
bloeddruk. Experimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridine als
non-dihydropyridine bindingsplaatsen bindt. Amlodipine is relatief vaatselectief en heeft een groter
effect op gladde vaatspiercellen dan op hartspiercellen.
Bij patiënten met hypertensie, zorgt eenmaal daagse dosering voor een klinisch significante afname
van de bloeddruk in zowel liggende als staande houding gedurende het 24-uursinterval. Vanwege de
langzaam intredende werking is acute hypotensie niet kenmerkend voor toediening van amlodipine.
Bij hypertensieve patiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine
in een afname van de renale vaatweerstand en een toename van de glomerulaire filtratiesnelheid en de
effectieve renale plasmastroming, zonder verandering van filtratiefractie of proteïnurie.
Amlodipine is niet geassocieerd met negatieve metabole effecten of veranderingen in plasmalipiden en
is geschikt voor gebruik bij patiënten met astma, diabetes en jicht.
Gebruik bij patiënten met hartfalen
Uit hemodynamische onderzoeken en op inspanning gebaseerde gecontroleerde klinische onderzoeken
onder patiënten met NYHA klasse II-IV hartfalen is gebleken dat amlodipine niet leidde tot klinische
verslechtering zoals gemeten via inspanningstolerantie, linkerventrikelejectiefractie en klinische
symptomen.
Uit een placebogecontroleerd onderzoek (PRAISE) dat was opgezet om patiënten met NYHA
klasse III-IV hartfalen - die digoxine, diuretica en ACE-remmers kregen - te evalueren, is gebleken dat
amlodipine niet leidde tot een verhoging van het risico op mortaliteit of gecombineerde mortaliteit en
morbiditeit bij hartfalen.
Bij een langdurig placebogecontroleerd vervolgonderzoek (PRAISE-2) naar amlodipine bij patiënten
met NYHA III en IV hartfalen zonder klinische symptomen of objectieve bevindingen die wezen op
onderliggende ischemische ziekte had amlodipine geen effect op de totale cardiovasculaire mortaliteit.
Deze patiënten werden behandeld met stabiele doses ACE-remmers, digitalis en diuretica. Bij deze
zelfde populatie werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem.
Telmisartan/Amlodipine
Bij een 8 weken durend multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd factorieel
onderzoek met parallelgroep onder 1461 patiënten met lichte tot ernstige hypertensie (gemiddelde
diastolische bloeddruk in zittende houding ≥ 95 en ≤ 119 mmHg), resulteerde behandeling met elke
combinatiedosis Twynsta in significant grotere diastolische en systolische bloeddrukafnames en
hogere regulatiepercentages in vergelijking met de respectievelijke monotherapiecomponenten.
Twynsta zorgde voor dosisgerelateerde afnames van de systolische/diastolische bloeddruk in het
therapeutische dosisbereik van
21,8/16,5
mmHg (40 mg/5 mg),
22,1/18,2
mmHg (80 mg/5 mg),
24,7/20,2
mmHg (40 mg/10 mg) en
26,4/20,1
mmHg (80 mg/10 mg). De afname van de
diastolische bloeddruk < 90 mmHg werd respectievelijk bereikt bij 71,6%, 74,8%, 82,1%, 85,3% van
de patiënten. Waarden zijn aangepast voor baseline en land.
Het merendeel van het antihypertensieve effect werd binnen 2 weken na aanvang van de therapie
bereikt.
Bij een subset van 1050 patiënten met matige tot ernstige hypertensie (diastolische bloeddruk
≥ 100 mmHg) reageerde 32,7-51,8% voldoende op monotherapie met ofwel telmisartan ofwel
amlodipine. De waargenomen gemiddelde veranderingen in systolische/diastolische bloeddruk bij een
combinatietherapie met amlodipine 5 mg (22,2/17,2 mmHg bij 40 mg/5 mg;
22,5/19,1
mmHg bij
80 mg/5 mg) waren vergelijkbaar met of groter dan die werden waargenomen bij amlodipine 10 mg
(21,0/17,6 mmHg) en gingen gepaard met significant lagere oedeempercentages (1,4% bij
40 mg/5 mg; 0,5% bij 80 mg/5 mg; 17,6% bij amlodipine 10 mg).
36
Automatische ambulante bloeddrukcontrole (ABPM) bij een subset van 562 patiënten bevestigde
consequent de resultaten die waren waargenomen bij klinische systolische en diastolische
bloeddrukafnames gedurende de gehele 24-uursdoseringsperiode.
Bij een ander multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met werkzaam controlemiddel en
parallelgroep kregen in totaal 1097 patiënten met lichte tot ernstige hypertensie die met amlodipine
5 mg onvoldoende onder controle waren Twynsta (40 mg/5 mg of 80 mg/5 mg) of alleen amlodipine
(5 mg of 10 mg). Na 8 weken behandeling was elk van de combinaties statistisch significant superieur
aan beide doses amlodipinemonotherapie voor wat betreft het verlagen van de systolische en
diastolische bloeddruk (13,6/9,4 mmHg,
15,0/10,6
mmHg bij 40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg
versus
6,2/5,7
mmHg,
11,1/8,0
mmHg bij amlodipine 5 mg en 10 mg en in vergelijking met de
respectievelijke monotherapieën werden hogere regulatiepercentages van de diastolische bloeddruk
bereikt (56,7%, 63,8% bij 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg
versus
42%, 56,7% bij amlodipine 5 mg en
10 mg). De oedeempercentages waren significant lager bij 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg dan bij
amlodipine 10 mg (respectievelijk 4,4%
versus
24,9%).
Bij een ander multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met werkzaam controlemiddel en
parallelgroep kregen in totaal 947 patiënten met lichte tot ernstige hypertensie die met amlodipine
10 mg onvoldoende onder controle waren Twynsta (40 mg/10 mg of 80 mg/10 mg) of alleen
amlodipine (10 mg). Na 8 weken behandeling was elk van de combinatiebehandelingen statistisch
significant superieur aan amlodipinemonotherapie voor wat betreft het verlagen van de diastolische en
systolische bloeddruk (11,1/9,2 mmHg,
11,3/ 9,3
mmHg bij 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg
versus
7,4/6,5
mmHg bij amlodipine 10 mg) en in vergelijking met monotherapie werden hogere
normalisatiepercentages voor de diastolische bloeddruk bereikt (63,7%, 66,5% bij 40 mg/10 mg,
80 mg/10 mg
versus
51,1% bij amlodipine 10 mg).
Bij twee corresponderende
open-label
langetermijnvervolgonderzoeken die gedurende nog eens
6 maanden werden uitgevoerd, bleef het effect van Twynsta gehandhaafd gedurende de
onderzoeksperiode. Verder werd aangetoond dat sommige patiënten die onvoldoende onder controle
waren met Twynsta 40 mg/10 mg een extra bloeddrukdaling ondervonden door optitratie naar
Twynsta 80 mg/10 mg.
De totale incidentie van bijwerkingen bij gebruik van Twynsta in het klinische onderzoeksprogramma
was laag. Slechts 12,7% van de behandelde patiënten ondervond bijwerkingen. De meest
voorkomende bijwerkingen waren perifeer oedeem en duizeligheid; zie tevens rubriek 4.8. De
gemelde bijwerkingen kwamen overeen met wat werd verwacht op basis van de veiligheidsprofielen
van de componenten telmisartan en amlodipine. Er werden geen nieuwe of ernstigere bijwerkingen
waargenomen. De oedeemgerelateerde bijwerkingen (perifeer oedeem, gegeneraliseerd oedeem en
oedeem) kwamen consistent minder voor bij patiënten die Twynsta kregen dan bij patiënten die
amlodipine 10 mg kregen. In het onderzoek met factoriële opzet waren de oedeempercentages 1,3%
bij Twynsta 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg, 8,8% bij Twynsta 40 mg/10 mg en 80 mg/10 mg en 18,4%
bij amlodipine 10 mg. Bij patiënten die niet onder controle waren met amlodipine 5 mg waren de
oedeempercentages 4,4% bij 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg en 24,9% bij amlodipine 10 mg.
Het antihypertensieve effect van Twynsta was vergelijkbaar ongeacht leeftijd en geslacht, en was
vergelijkbaar bij patiënten met en zonder diabetes.
Twynsta is niet onderzocht bij een andere patiëntenpopulatie dan die met hypertensie. Telmisartan is
onderzocht bij een groot uitkomstonderzoek onder 25.620 patiënten met een hoog cardiovasculair
risico (ONTARGET). Amlodipine is onderzocht bij patiënten met chronische stabiele angina,
vasospastische angina en angiografisch vastgestelde kransslagaderziekte.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Twynsta in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met hypertensie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
37
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetiek van de vaste dosiscombinatie
De snelheid en mate van absorptie van Twynsta zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van
telmisartan en amlodipine bij toediening als afzonderlijke tabletten.
Absorptie
Telmisartan wordt snel geabsorbeerd, maar de geabsorbeerde hoeveelheid varieert. De gemiddelde
absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan is ongeveer 50%. Wanneer telmisartan met
voedsel wordt ingenomen, varieert de afname van de oppervlakte onder de
plasmaconcentratie/tijd-curve (AUC
0-∞
) van telmisartan van ongeveer 6% (dosis van 40 mg) tot
ongeveer 19% (dosis van 160 mg). Drie uur na toediening zijn de plasmaconcentraties vergelijkbaar,
of telmisartan nu op de nuchtere maag of met voedsel wordt ingenomen.
Na orale toediening van therapeutische doses wordt amlodipine goed geabsorbeerd, met maximale
bloedwaardes tussen 6-12 uur na de dosis. De absolute biologische beschikbaarheid is geschat op
tussen de 64 en 80%. De biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het
eten van voedsel.
Distributie
Telmisartan is grotendeels gebonden aan plasma-eiwitten (> 99,5%), voornamelijk aan albumine en
alfa-1-zuur-glycoproteïne. Het gemiddelde schijnbare verdelingsvolume tijdens
steady-state
(V
dss
) is
ongeveer 500 l.
Het distributievolume van amlodipine is ongeveer 21 l/kg. Uit
in-vitro-onderzoeken
blijkt dat bij
hypertensieve patiënten ongeveer 97,5% van de circulerende amlodipine aan plasma-eiwitten
gebonden is.
Biotransformatie
Telmisartan wordt gemetaboliseerd door conjugatie tot de glucuronide van de oorspronkelijke
verbinding. Er is geen farmacologische activiteit van het conjugaat aangetoond.
Amlodipine wordt door de lever uitgebreid (voor ongeveer 90%) tot inactieve metabolieten
gemetaboliseerd.
Eliminatie
Telmisartan wordt gekarakteriseerd door een bi-exponentiële eliminatiefarmacokinetiek met een
terminale eliminatiehalfwaardetijd van > 20 uur. De maximale plasmaconcentratie (C
max
) en, in
mindere mate, de oppervlakte onder de plasmaconcentratie/tijd-curve (AUC) nemen disproportioneel
toe met de dosis. Er zijn geen aanwijzingen voor klinisch relevante accumulatie van telmisartan
wanneer dit volgens de aanbevolen dosis wordt ingenomen. De plasmaconcentraties waren bij
vrouwen hoger dan bij mannen. Dit heeft geen relevante invloed op de werkzaamheid.
Na orale (en intraveneuze) toediening wordt telmisartan bijna uitsluitend uitgescheiden via de feces,
voornamelijk als onveranderde verbinding. De cumulatieve hoeveelheid die via de urine wordt
uitgescheiden, is < 1% van de dosis. De totale plasmaklaring (Cl
tot
) is hoog (ongeveer 1000 ml/min) in
vergelijking met de hepatische bloeddoorstroming (ongeveer 1500 ml/min).
De eliminatie van amlodipine uit het plasma is bifasisch, met een terminale eliminatiehalfwaardetijd
van ongeveer 30 tot 50 uur die overeenkomt met eenmaal daagse dosering.
Steady-state
plasmaspiegels worden bereikt na continue toediening gedurende 7–8 dagen. Tien procent van de
oorspronkelijke amlodipine en 60% van de amlodipinemetabolieten worden in de urine uitgescheiden.
Lineariteit/non-lineariteit
Naar verwachting zal de kleine afname van de AUC van telmisartan geen afname van de
therapeutische werkzaamheid veroorzaken. Er is geen lineair verband tussen doses en plasmaspiegels.
C
max
en, in mindere mate, AUC stijgen disproportioneel bij doses boven 40 mg.
38
Amlodipine vertoont een lineaire farmacokinetiek.
Pediatrische patiënten (jonger dan 18 jaar)
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over de pediatrische populatie.
Geslacht
Er zijn verschillen in plasmaconcentraties van telmisartan waargenomen. De C
max
en de AUC zijn
respectievelijk ongeveer 3 en 2 keer zo hoog bij vrouwen dan bij mannen.
Ouderen
De farmacokinetiek van telmisartan verschilt niet bij jonge en oudere patiënten.
De benodigde tijd om maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is bij oudere en
jongere proefpersonen vergelijkbaar. Bij oudere patiënten neemt de amlodipineklaring vaak af, wat
resulteert in toename van de AUC en de eliminatiehalfwaardetijd.
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met lichte tot matige en ernstige nierinsufficiëntie werd een verdubbeling van de
plasmaconcentratie van telmisartan waargenomen. Bij patiënten met nierinsufficiëntie die gedialyseerd
werden, werden echter lagere plasmaconcentraties waargenomen. Bij patiënten met nierinsufficiëntie
is telmisartan zeer sterk aan plasma-eiwitten gebonden en kan het niet door dialyse worden
verwijderd. De eliminatiehalfwaardetijd verandert niet bij patiënten met nierinsufficiëntie. De
farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie
In farmacokinetische onderzoeken bij patiënten met leverinsufficiëntie werd een toename van de
absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan tot bijna 100% waargenomen. De
eliminatiehalfwaardetijd van telmisartan verandert niet bij patiënten met leverinsufficiëntie. Bij
patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verlaagd, wat resulteert in een toename
van de AUC met ongeveer 40–60%.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Aangezien de niet-klinische toxiciteitsprofielen van telmisartan en amlodipine elkaar niet overlappen,
werd geen verergering van de toxiciteit verwacht bij de combinatie. Dit is bevestigd in een
subchronisch (13 weken durend) toxicologisch onderzoek met ratten, waarbij dosisniveaus van
3,2/0,8 mg/kg, 10/2,5 mg/kg en 40/10 mg/kg telmisartan en amlodipine werden getest.
De beschikbare preklinische gegevens voor de componenten van deze vaste dosiscombinatie zijn
hieronder vermeld.
Telmisartan
Bij preklinische veiligheidsonderzoeken veroorzaakten doses die vergelijkbaar waren met de
blootstelling in het klinische therapeutische bereik een afname in de parameters van de rode
bloedcellen (erytrocyten, hemoglobine, hematocriet) en veranderingen in de renale hemodynamiek
(toename in
blood urea nitrogen
(BUN) en creatinine) alsmede een toename van het serumkalium bij
normotensieve dieren. Bij honden werden renale tubulaire dilatatie en atrofie waargenomen. Bij ratten
en honden werd ook beschadiging van het maagslijmvlies (erosie, ulcera of ontsteking) waargenomen.
Deze farmacologisch gemedieerde bijwerkingen, reeds bekend van preklinische onderzoeken met
zowel ACE-remmers als angiotensine-II-receptorantagonisten, konden worden voorkomen door oraal
extra zout toe te dienen. Bij beide soorten werden een verhoogde plasmarenineactiviteit en
hypertrofie/hyperplasie van de renale juxtaglomerulaire cellen waargenomen. Deze veranderingen, die
ook een klasse-effect zijn van ACE-remmers en andere angiotensine-II-receptorantagonisten, lijken
klinisch niet van belang te zijn.
Er is geen duidelijk bewijs waargenomen voor een teratogeen effect, maar bij toxische doses van
telmisartan werd een effect op de postnatale ontwikkeling van de nakomelingen waargenomen, zoals
een lager lichaamsgewicht en een vertraagd openen van de ogen.
39
Er was geen bewijs voor mutageniciteit of relevante clastogene activiteit in
in-vitro-onderzoeken,
en er
was geen bewijs voor carcinogeniciteit in ratten en muizen.
Amlodipine
Reproductieve toxicologie
Uit reproductieonderzoeken bij ratten en muizen zijn bij doses van circa 50 keer de maximale
aanbevolen dosis voor de mens op basis van mg/kg, verlengde dracht, verlengde partusduur en
verminderde overleving van de jongen gebleken.
Verminderde vruchtbaarheid
Er was geen sprake van een effect op de vruchtbaarheid van ratten die oraal waren behandeld met
amlodipinemaleaat (mannetjes gedurende 64 dagen en vrouwtjes gedurende 14 dagen voorafgaand aan
het paren) bij doses tot 10 mg amlodipine/kg/dag (ongeveer 8 keer* de maximale aanbevolen dosis bij
de mens van 10 mg/dag op basis van mg/m
2
).
In een ander onderzoek bij ratten, waarin mannelijke ratten gedurende 30 dagen werden behandeld
met een dosis amlodipinebesilaat die vergelijkbaar is met de dosis bij de mens op basis van mg/kg,
werd een afname van het follikelstimulerend hormoon en van testosteron in plasma gevonden en ook
een verlaging van de spermadichtheid en van het aantal volledig ontwikkelde spermatiden en
Sertoli-cellen.
Carcinogenese, mutagenese
Ratten en muizen die gedurende twee jaar werden behandeld met amlodipine in de voeding, met
concentraties die waren berekend om dagelijkse dosiswaarden te bieden van 0,5, 1,25 en
2,5 mg/kg/dag vertoonden geen aanwijzingen van carcinogeniciteit. De hoogste dosis (voor muizen
vergelijkbaar met, en voor ratten tweemaal* de maximale aanbevolen klinische dosis van 10 mg op
basis van mg/m
2
) lag voor muizen, maar niet voor ratten dicht bij de maximale verdraagbare dosis.
Onderzoeken naar de mutageniciteit vertoonden noch op gen- noch op chromosoomniveau
geneesmiddelgerelateerde effecten.
*Op basis van een patiëntgewicht van 50 kg
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Colloïdale watervrije silica
Briljantblauw FCF (E133)
Zwart ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Magnesiumstearaat
Maïszetmeel
Meglumine
Microkristallijne cellulose
Povidon K25
Gepregelatineerd zetmeel (bereid uit maïszetmeel)
Natriumhydroxide
Sorbitol (E420)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
40
Houdbaarheid
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
Haal de tabletten alleen direct voor inname uit de blisterverpakking.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium-blisterverpakkingen (PA/Al/PVC/Al) in een doos met 14, 28, 56, 98 tabletten
of aluminium/aluminium geperforeerde blisterverpakkingen voor eenheidsdoses (PA/Al/PVC/Al) in
een doos met 30 x 1, 90 x 1 tabletten en grootverpakkingen met 360 (4 verpakkingen van
90 x 1) tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/648/008 (14 tabletten)
EU/1/10/648/009 (28 tabletten)
EU/1/10/648/010 (30 x 1 tabletten)
EU/1/10/648/011 (56 tabletten)
EU/1/10/648/012 (90 x 1 tabletten)
EU/1/10/648/013 (98 tabletten)
EU/1/10/648/014 (360 (4 x 90 x 1) tabletten)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 07 oktober 2010
Datum van laatste verlenging: 20 augustus 2015
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
41
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 80 mg/5 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 80 mg telmisartan en 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke tablet bevat 337,28 mg sorbitol (E420).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
Tablet
Blauw-witte ovaalvormige tweelaagse tabletten van ongeveer 16 mm lang met daarin gegraveerd de
productcode A3 en het bedrijfslogo op de witte laag.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
FARMACEUTISCHE VORM
Behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen:
Bijkomende therapie
Twynsta 80 mg/5 mg is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen van wie de bloeddruk onvoldoende
kan worden gereguleerd met Twynsta 40 mg/5 mg.
Vervangingstherapie
Volwassen patiënten die telmisartan en amlodipine krijgen als afzonderlijke tabletten kunnen in plaats
daarvan Twynsta-tabletten krijgen met dezelfde componentdoses.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosering van dit geneesmiddel is één tablet per dag.
De maximum aanbevolen dosering is één tablet van 80 mg telmisartan/10 mg amlodipine per dag. Dit
geneesmiddel is geïndiceerd voor langdurige behandeling.
Toediening van amlodipine samen met grapefruit/pompelmoes of grapefruit-/pompelmoessap wordt
niet aanbevolen, omdat de biologische beschikbaarheid bij sommige patiënten kan toenemen wat kan
leiden tot een toename in het bloeddrukverlagende effect (zie rubriek 4.5).
Bijkomende therapie
Twynsta 80 mg/5 mg kan worden toegediend bij patiënten van wie de bloeddruk onvoldoende kan
worden gereguleerd met Twynsta 40 mg/5 mg.
Individuele dosistitratie met de componenten (amlodipine en telmisartan) wordt aanbevolen vóór
verandering naar de vaste dosiscombinatie. In klinisch geschikte gevallen kan een directe verandering
van monotherapie naar de vaste dosiscombinatietherapie worden overwogen.
42
Patiënten die met 10 mg amlodipine worden behandeld en dosisbeperkende bijwerkingen zoals
oedeem krijgen, kunnen worden overgezet op Twynsta 40 mg/5 mg eenmaal daags, waardoor de dosis
amlodipine wordt verlaagd zonder dat de algehele verwachte antihypertensieve respons afneemt.
Vervangingstherapie
Patiënten die telmisartan en amlodipine in aparte tabletten krijgen, kunnen in plaats daarvan
Twynsta-tabletten krijgen die dezelfde componentdoses in één eenmaal daagse tablet bevatten.
Ouderen (> 65 jaar)
Aanpassing van de dosering is bij oudere patiënten niet nodig. Er is weinig informatie beschikbaar
over gebruik bij zeer oude patiënten.
Bij ouderen worden normale dosisregimes van amlodipine aanbevolen, maar verhogen van de dosis
dient met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie
Er is beperkte ervaring beschikbaar bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of hemodialyse.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij gebruik van telmisartan/amlodipine bij dergelijke patiënten
omdat amlodipine en telmisartan niet dialyseerbaar zijn (zie ook rubriek 4.4).
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Leverinsufficiëntie
Twynsta is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie dient telmisartan/amlodipine met voorzichtigheid
te worden toegediend. Bij telmisartan mag de dosering niet meer dan 40 mg eenmaal daags zijn (zie
rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van telmisartan/amlodipine bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Twynsta kan al dan niet met voedsel worden ingenomen. Het wordt aanbevolen om Twynsta met wat
vloeistof in te nemen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen, voor dihydropyridinederivaten of voor een van de
in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6)
Galwegobstructies en ernstige leverinsufficiëntie
Shock (waaronder cardiogene shock)
Obstructie van de uitstroom van de linkerventrikel (bv. hoge graad aortastenose)
Hemodynamisch instabiel hartfalen na een acuut myocardinfarct
Het gelijktijdig gebruik van telmisartan/amlodipine met aliskirenbevattende geneesmiddelen is
gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m
2
)
(zie rubriek 4.5 en 5.1).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zwangerschap
Therapie met angiotensine-II-receptorantagonisten dient niet te worden gestart tijdens de
zwangerschap. Behalve wanneer het voortzetten van de behandeling met
angiotensine-II-receptorantagonisten als essentieel wordt beschouwd, moeten patiënten die van plan
zijn zwanger te worden, worden overgezet op andere antihypertensieve behandelingen die een
vastgesteld veiligheidsprofiel hebben voor gebruik tijdens de zwangerschap. Wanneer zwangerschap
43
wordt vastgesteld, moet de behandeling met angiotensine-II-receptorantagonisten direct worden
gestopt en moet, indien van toepassing, een andere behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3
en 4.6).
Leverinsufficiëntie
Telmisartan wordt voornamelijk uitgescheiden via de gal. Het is te verwachten dat patiënten met
galwegobstructies of leverinsufficiëntie een verminderde klaring hebben.
De halfwaardetijd van amlodipine is verlengd en de AUC-waarden zijn hoger bij patiënten met een
verminderde leverfunctie; er zijn geen dosisaanbevelingen vastgesteld. Daarom moet amlodipine
geïnitieerd worden aan de onderkant van het doseringsbereik en met voorzichtigheid worden
toegediend, zowel bij het begin van de behandeling als tijdens het verhogen van de dosis.
Telmisartan/amlodipine dient derhalve bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Renovasculaire hypertensie
Er bestaat een verhoogd risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie wanneer patiënten met
bilaterale renale arteriestenose of stenose van de arterie van één enkele functionerende nier worden
behandeld met geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) beïnvloeden.
Nierinsufficiëntie en niertransplantatie
Wanneer telmisartan/amlodipine bij patiënten met een verminderde nierfunctie wordt gebruikt, wordt
een periodieke controle van de serumconcentratie kalium en creatinine aanbevolen. Er is geen ervaring
met de toediening van telmisartan/amlodipine bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben
ondergaan. Telmisartan en amlodipine zijn niet dialyseerbaar.
Intravasculaire hypovolemie
Symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan voorkomen bij patiënten die een
volume- en/of natriumdepletie hebben door bv. therapie met een sterk werkzaam diureticum, een
zoutarm dieet, diarree of braken. Dergelijke aandoeningen dienen vóór toediening van telmisartan
gecorrigeerd te worden. Als bij gebruik van telmisartan/amlodipine hypotensie optreedt, dient de
patiënt in rugligging te worden gelegd en, indien nodig, via intraveneuze infusie een normale
zoutoplossing toegediend te krijgen. De behandeling kan worden voortgezet zodra de bloeddruk is
gestabiliseerd.
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine-II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van
ACE-remmers, angiotensine-II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie
rubriek 4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd.
ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden gebruikt door
patiënten met diabetische nefropathie.
Overige aandoeningen met stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem
Bij patiënten van wie de vaattonus en nierfunctie voornamelijk afhankelijk zijn van de activiteit van
het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (bv. patiënten met ernstig congestief hartfalen of
onderliggende nierziekte, waaronder stenose van de nierarterie), is behandeling met geneesmiddelen
die dit systeem beïnvloeden geassocieerd met acute hypotensie, hyperazotemie, oligurie of, in
zeldzame gevallen, acuut nierfalen (zie rubriek 4.8).
Primair aldosteronisme
Patiënten met primair aldosteronisme zullen doorgaans niet reageren op antihypertensiva die hun
werking uitoefenen door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik
van telmisartan niet aanbevolen.
44
Aorta- en mitralisklepstenose, obstructieve hypertrofe cardiomyopathie
Zoals bij andere vasodilatatoren is voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan aorta- of
mitralisklepstenose, of obstructieve hypertrofe cardiomyopathie.
Instabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct
Er zijn geen gegevens ter onderbouwing van het gebruik van telmisartan/amlodipine bij instabiele
angina pectoris en tijdens of binnen één maand na een myocardinfarct.
Patiënten met hartfalen
In een placebogecontroleerd langetermijnonderzoek naar amlodipine bij patiënten met ernstig
hartfalen (NYHA-klasse III en IV) was de gemelde incidentie van longoedeem hoger in de groep die
werd behandeld met amlodipine dan in de placebogroep (zie rubriek 5.1). Daarom moeten patiënten
met hartfalen met voorzichtigheid worden behandeld.
Calciumkanaalblokkers, inclusief amlodipine, moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij
patiënten met congestief hartfalen, vanwege een verhoogd risico op toekomstige cardiovasculaire
voorvallen en sterfte.
Diabetische patiënten behandeld met insuline of antidiabetica
Bij deze patiënten kan hypoglykemie voorkomen tijdens de behandeling met telmisartan. Daarom
moet worden overwogen om bij deze patiënten de bloedglucose goed in de gaten te houden; indien
geïndiceerd, kan een aanpassing van de dosering van insuline of antidiabetica noodzakelijk zijn.
Hyperkaliëmie
Het gebruik van geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem beïnvloeden, kan
hyperkaliëmie veroorzaken. Hyperkaliëmie kan fataal zijn bij ouderen, bij patiënten met
nierinsufficiëntie, bij diabetici, bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met andere
geneesmiddelen die de kaliumconcentratie kunnen verhogen en/of bij patiënten met bijkomende
aandoeningen.
Voordat het gelijktijdige gebruik van geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem
beïnvloeden wordt overwogen, moet een risico-batenanalyse worden uitgevoerd.
De belangrijkste risicofactoren voor hyperkaliëmie waarmee rekening gehouden moet worden, zijn:
-
Diabetes mellitus, nierinsufficiëntie, leeftijd (> 70 jaar)
-
Combinatie met één of meer andere geneesmiddelen die het
renine-angiotensine-aldosteronsysteem beïnvloeden en/of kaliumsupplementen.
Geneesmiddelen of therapeutische groepen van geneesmiddelen die hyperkaliëmie kunnen
veroorzaken, zijn zoutvervangers die kalium bevatten, kaliumsparende diuretica, ACE-remmers,
angiotensine-II-receptorantagonisten, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
(NSAID’s, inclusief selectieve COX-2-remmers), heparine, immunosuppressiva (ciclosporine of
tacrolimus) en trimethoprim.
-
Bijkomende aandoeningen, met name dehydratatie, acute decompensatio cordis, metabole
acidose, verslechtering van de nierfunctie, plotselinge verslechtering van de toestand van de
nieren (bv. infectieuze aandoeningen), celafbraak (bv. acute ledemaatischemie, rabdomyolyse,
uitgebreid letsel).
Serumkalium dient nauwlettend te worden gecontroleerd bij deze patiënten (zie rubriek 4.5).
Oudere patiënten
Bij oudere patiënten is voorzichtigheid geboden bij het verhogen van de dosis amlodipine (zie
rubriek 4.2 en 5.2).
Sorbitol
Dit geneesmiddel bevat 337,28 mg sorbitol per tablet.
Sorbitol is een bron van fructose. Twynsta wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met
erfelijke fructose-intolerantie.
45
Natrium
Elke tablet bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
Overige
Zoals geldt voor alle antihypertensiva, kan een overmatige afname van de bloeddruk bij patiënten met
ischemische cardiomyopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen resulteren in een
myocardinfarct of beroerte.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij klinische onderzoeken zijn geen interacties tussen de twee componenten van deze vaste
dosiscombinaties waargenomen.
Interacties in verband met de combinatie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
In overweging nemen bij gelijktijdig gebruik
Andere antihypertensiva
Het bloeddrukverlagende effect van telmisartan/amlodipine kan worden versterkt door gelijktijdig
gebruik van andere antihypertensiva.
Geneesmiddelen met bloeddrukverlagend potentieel
Op basis van hun farmacologische eigenschappen is te verwachten dat de volgende geneesmiddelen de
hypotensieve effecten van alle antihypertensiva inclusief dit geneesmiddel kunnen potentiëren, bv.
baclofen, amifostine, neuroleptica of antidepressiva. Verder kan orthostatische hypotensie worden
verergerd door alcohol.
Corticosteroïden (systemische route)
Afname van het antihypertensieve effect.
Interacties in verband met telmisartan
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
Kaliumsparende diuretica of kaliumsupplementen
Angiotensine-II-receptorantagonisten, zoals telmisartan, verminderen diureticageïnduceerd
kaliumverlies. Kaliumsparende diuretica, zoals spironolacton, eplerenon, triamtereen of amiloride,
kaliumsupplementen, of kaliumbevattende zoutvervangers kunnen leiden tot een significante
verhoging van het serumkalium. Indien gelijktijdig gebruik geïndiceerd is vanwege aangetoonde
hypokaliëmie, is voorzichtigheid geboden en moet het serumkalium frequent worden gecontroleerd.
Lithium
Er is melding gemaakt van een reversibele stijging van de serumlithiumconcentratie en -toxiciteit
tijdens gelijktijdig gebruik van lithium en angiotensine-converterend-enzymremmers (ACE-remmers),
en angiotensine-II-receptorantagonisten, waaronder telmisartan. Als gebruik van de combinatie nodig
blijkt, wordt aanbevolen de serumlithiumconcentratie nauwlettend te controleren.
Andere antihypertensiva die werken op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
De gegevens uit klinische onderzoeken laten zien dat dubbele blokkade van het
renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers,
angiotensine-II-receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt gebracht met een hogere frequentie
van bijwerkingen, zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen), in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie
rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).
46
Pas op bij gelijktijdig gebruik
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
NSAID’s (te weten: acetylsalicylzuur bij anti-inflammatoire dosisregimes, COX-2-remmers en
niet-selectieve NSAID’s) kunnen het antihypertensieve effect van
angiotensine-II-receptorantagonisten verminderen.
Bij sommige patiënten met een verminderde nierfunctie (bv. gedehydrateerde patiënten of oudere
patiënten met een verminderde nierfunctie), kan het gelijktijdig toedienen van
angiotensine-II-receptorantagonisten en geneesmiddelen die cyclo-oxygenase remmen, leiden tot een
verdere verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, wat meestal omkeerbaar
is. Daarom dient de combinatie voorzichtig te worden toegepast, met name bij ouderen. Patiënten
moeten voldoende gehydrateerd zijn en het monitoren van de nierfunctie na aanvang van de
gelijktijdige therapie, en vervolgens periodiek, dient overwogen te worden.
Ramipril
Bij één onderzoek leidde gelijktijdige toediening van telmisartan en ramipril tot een toename van
maximaal 2,5 maal de AUC
0-24
en C
max
van ramipril en ramiprilat. De klinische relevantie van deze
waarneming is niet bekend.
In overweging nemen bij gelijktijdig gebruik
Digoxine
Wanneer telmisartan gelijktijdig werd toegediend met digoxine, werd een mediane toename van de
piekplasmaconcentratie (49%) en dalconcentratie (20%) van digoxine waargenomen. Bij het initiëren,
het aanpassen en het stoppen van telmisartan dient de digoxinespiegel gecontroleerd te worden, om de
spiegel binnen het therapeutisch bereik te houden.
Interacties in verband met amlodipine
Pas op bij gelijktijdig gebruik
CYP3A4-remmers
Gelijktijdig gebruik van amlodipine met krachtige of matige CYP3A4-remmers (proteaseremmers,
azoolantimycotica, macroliden, zoals erytromycine of claritromycine, verapamil of diltiazem) kan de
blootstelling aan amlodipine significant verhogen met als gevolg een verhoogd risico op hypotensie.
De klinische vertaling van deze farmacokinetische fluctuaties kan sterker zijn bij ouderen. Klinische
bewaking en dosisaanpassing kunnen dus nodig zijn.
CYP3A4-inducerende stoffen
Bij gelijktijdige toediening van bekende inductoren van CYP3A4 kan de plasmaconcentratie van
amlodipine variëren. Daarom dient de bloeddruk te worden gecontroleerd en moet een
dosisaanpassing worden overwogen zowel tijdens als na gelijktijdig gebruik van medicatie, in het
bijzonder met krachtige CYP3A4-inductoren (bv. rifampicine,
hypericum perforatum).
Dantroleen (infusie)
Bij dieren worden letaal ventrikelfibrilleren en cardiovasculaire collaps waargenomen samen met
hyperkaliëmie na toediening van verapamil en intraveneus dantroleen. Vanwege het risico op
hyperkaliëmie wordt aanbevolen om gelijktijdige toediening van calciumkanaalblokkers, zoals
amlodipine, te vermijden bij patiënten die vatbaar zijn voor maligne hyperthermie en bij de
behandeling van maligne hyperthermie.
Grapefruit/pompelmoes en grapefruit-/pompelmoessap
Toediening van Twynsta samen met grapefruit/pompelmoes of grapefruitsap/pompelmoessap wordt
niet aanbevolen, omdat bij sommige patiënten de biologische beschikbaarheid hierdoor kan toenemen,
hetgeen versterkte bloeddrukverlagende effecten tot gevolg kan hebben.
47
In overweging nemen bij gelijktijdig gebruik
Tacrolimus
Bij gelijktijdige toediening met amlodipine is er een risico op een toename van bloedwaarden van
tacrolimus. De farmacokinetische werking van deze interactie is echter niet helemaal duidelijk. Om
toxiciteit van tacrolimus te voorkomen, dienen bij toediening van amlodipine bij patiënten die
behandeld worden met tacrolimus de bloedwaarden van tacrolimus gecontroleerd te worden. Indien
nodig dient de dosis van tacrolimus te worden aangepast.
Ciclosporine
Er is geen onderzoek naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd met ciclosporine en amlodipine bij
gezonde vrijwilligers of andere populaties, met uitzondering van patiënten die een niertransplantatie
hebben ondergaan. Bij deze groep is een toename in de variabiliteit van de dalconcentratie van
ciclosporine waargenomen (gemiddeld 0%-40%). Controleren van de ciclosporinewaarden bij
patiënten die een niertransplantatie hebben ondergaan en die amlodipine krijgen, moet overwogen
worden en, indien nodig, dient de dosis van ciclosporine te worden aangepast.
Remmers van ‘mammalian target of rapamycin’ (mTOR)
mTOR-remmers, zoals sirolimus, temsirolimus en everolimus, zijn CYP3A-substraten. Amlodipine is
een zwakke CYP3A-remmer. Bij gelijktijdig gebruik van mTOR-remmers kan amlodipine de
blootstelling aan mTOR-remmers verhogen.
Simvastatine
Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 10 mg amlodipine met 80 mg simvastatine
resulteerde in een toename van 77% aan de blootstelling van simvastatine, vergeleken met het gebruik
van alleen simvastatine. De dagelijkse dosis simvastatine moet daarom worden beperkt tot 20 mg bij
patiënten die amlodipine gebruiken.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van telmisartan/amlodipine bij zwangere vrouwen. Er is
geen dieronderzoek naar reproductietoxiciteit met telmisartan/amlodipine uitgevoerd.
Telmisartan
Angiotensine-II-receptorantagonisten worden niet aanbevolen voor gebruik tijdens het eerste trimester
van de zwangerschap (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-II-receptorantagonisten is
gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Uit dieronderzoek met telmisartan is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Epidemiologisch bewijs met betrekking tot het risico van teratogeniciteit na blootstelling aan
ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap is niet sluitend, maar een kleine
toename van het risico kan niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische
gegevens zijn over het risico van angiotensine-II-receptorantagonisten, kan het risico vergelijkbaar
zijn bij deze groep van geneesmiddelen. Behalve wanneer het voortzetten van de behandeling met
angiotensine-II-receptorantagonisten als essentieel wordt beschouwd, moeten patiënten die van plan
zijn zwanger te worden, worden overgezet op andere antihypertensieve behandelingen die een
vastgesteld veiligheidsprofiel hebben voor gebruik tijdens de zwangerschap. Als zwangerschap wordt
vastgesteld, moet de behandeling met angiotensine-II-receptorantagonisten direct worden gestopt en
moet, indien van toepassing, een andere behandeling worden gestart.
Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met angiotensine-II-receptorantagonisten tijdens
het tweede en derde trimester bij de mens leidt tot foetotoxiciteit (verminderde nierfunctie,
oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie,
hyperkaliëmie) (zie rubriek 5.3).
48
Als blootstelling aan angiotensine-II-receptorantagonisten vanaf het tweede trimester van de
zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echografie van de nierfunctie en schedel aanbevolen.
Baby’s van wie de moeder angiotensine-II-receptorantagonisten heeft gebruikt, dienen nauwkeurig te
worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Amlodipine
De veiligheid van amlodipine bij humane zwangerschap is niet vastgesteld.
In dieronderzoek werd bij hoge doses reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding
Amlodipine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het percentage van de maternale dosis dat wordt
ontvangen door de zuigeling werd geschat met een interkwartielbereik van 3-7%, met een maximum
van 15%. Het is niet bekend welk effect amlodipine op zuigelingen heeft.
Omdat er geen informatie beschikbaar is over het gebruik van telmisartan tijdens borstvoeding, wordt
telmisartan/amlodipine niet aanbevolen en verdienen andere behandelingen waarvan de
veiligheidsprofielen bij borstvoeding beter zijn vastgesteld de voorkeur, met name wanneer
borstvoeding wordt gegeven aan pasgeboren of te vroeg geboren zuigelingen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar uit gecontroleerde klinische onderzoeken met de vaste
dosiscombinatie of de afzonderlijke componenten.
Afzonderlijke onderzoeken naar reproductiviteitstoxiciteit zijn niet uitgevoerd met de combinatie van
telmisartan en amlodipine.
In preklinische onderzoeken werden geen effecten waargenomen van telmisartan op de mannelijke en
vrouwelijke vruchtbaarheid.
Bij een aantal patiënten die behandeld werden met calciumkanaalblokkers zijn reversibele
biochemische veranderingen in de kopjes van spermatozoa gerapporteerd. Er zijn onvoldoende
klinische gegevens over het mogelijke effect van amlodipine op de vruchtbaarheid. In één onderzoek
bij ratten werden nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij mannetjes gevonden (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Twynsta heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten dienen gewaarschuwd te worden dat ze bijwerkingen, zoals syncope, slaperigheid,
duizeligheid of vertigo, kunnen krijgen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.8). Daarom moet hen
worden aangeraden om voorzichtig te zijn bij het besturen van een auto of het bedienen van machines.
Als patiënten deze bijwerkingen ervaren, dienen ze potentieel gevaarlijke taken, zoals het besturen van
een voertuig of het bedienen van machines, te vermijden.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest voorkomende bijwerkingen zijn duizeligheid en perifeer oedeem. Ernstige syncope komt
zelden voor (bij minder dan 1 op de 1000 patiënten).
Bijwerkingen die eerder zijn gemeld bij een van de afzonderlijke componenten (telmisartan of
amlodipine) kunnen eveneens potentiële bijwerkingen zijn bij Twynsta, ook als ze niet zijn
waargenomen bij klinische onderzoeken of tijdens de postmarketingperiode.
Bijwerkingen in tabelvorm
De veiligheid en verdraagbaarheid van Twynsta zijn beoordeeld bij vijf gecontroleerde klinische
onderzoeken met meer dan 3500 patiënten, waarvan er meer dan 2500 telmisartan in combinatie met
amlodipine kregen.
49
De bijwerkingen zijn geclassificeerd met de frequentieaanduidingen aan de hand van de volgende
indeling:
zeer vaak (> 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000);
zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen vermeld in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/
Twynsta
orgaanklasse
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms
Telmisartan
bovenste-
luchtweginfectie,
waaronder faryngitis
en sinusitis,
urineweginfectie,
waaronder cystitis
sepsis, inclusief met
fatale afloop
1
anemie
trombocytopenie,
eosinofilie
leukocytopenie,
trombocytopenie
overgevoeligheid,
anafylactische reactie
overgevoeligheid
hyperkaliëmie
hypoglykemie (bij
diabetespatiënten)
hyperglykemie
stemmingsverandering
verwardheid
Amlodipine
Zelden
cystitis
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms
Zelden
Zeer zelden
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden
Zeer zelden
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms
Zelden
Zeer zelden
Psychische stoornissen
Soms
Zelden
depressie,
angst,
insomnie
50
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
duizeligheid
Soms
somnolentie,
migraine,
hoofdpijn,
paresthesie
syncope,
perifere neuropathie,
hypo-esthesie,
dysgeusie,
tremor
extrapiramidaal
syndroom,
hypertonie
visuele stoornis
(waaronder diplopie)
gezichtsvermogen
afgenomen
visuele stoornis
tinnitus
Zelden
Zeer zelden
Oogaandoeningen
Vaak
Soms
Zelden
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms
vertigo
Hartaandoeningen
Soms
Zelden
Zeer zelden
bradycardie,
hartkloppingen
tachycardie
myocardinfarct,
aritmie,
ventriculaire
tachycardie,
atriale fibrillatie
Bloedvataandoeningen
Soms
hypotensie,
orthostatische hypotensie,
overmatig blozen
Zeer zelden
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms
hoesten
dyspneu
Zeer zelden
interstitiële longziekte
3
vasculitis
dyspneu, rhinitis
51
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Soms
buikpijn,
diarree,
misselijk
overgeven,
gingivale hypertrofie,
dyspepsie,
droge mond
flatulentie
verandering in
stoelgang (waaronder
diarree en constipatie)
Zelden
maagklachten
Zeer zelden
Lever- en galaandoeningen
Zelden
Zeer zelden
leverfunctie afwijkend,
leveraandoening
2
pancreatitis, gastritis
hepatitis, geelzucht,
verhoogde concentratie
leverenzymen (meestal
overeenkomend met
cholestase)
hyperhidrose
alopecia, purpura,
huidverkleuring,
hyperhidrose
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms
pruritus
Zelden
eczeem, erytheem,
huiduitslag
angio-oedeem (met
fatale afloop),
geneesmiddeleneruptie
toxische huideruptie,
urticaria
angio-oedeem,
erythema multiforme,
urticaria,
exfoliatieve dermatitis,
Stevens-Johnson
syndroom,
fotosensitiviteit
toxische epidermale
necrolyse
enkelzwelling
Zeer zelden
Niet bekend
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
Soms
artralgie,
spierspasmen (krampen in
benen),
myalgie
52
Zelden
rugpijn,
pijn in extremiteit
(beenpijn)
peespijn
(tendinitisachtige
symptomen)
nierinsufficiëntie,
inclusief acuut
nierfalen
mictiestoornis,
pollakisurie
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
Zelden
nycturie
gynaecomastie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
erectiele disfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
perifeer oedeem
Soms
asthenie,
pijn op de borst,
vermoeidheid,
oedeem
malaise
influenza-achtig
ziektebeeld
verhoogde
bloedconcentratie
creatinine
verhoogde
bloedconcentratie
creatinefosfokinase,
verlaagde concentratie
hemoglobine
pijn
Zelden
Onderzoeken
Soms
verhoogde concentratie
leverenzymen
verhoogde concentratie
urinezuur in het bloed
gewichtstoename,
gewichtsafname
Zelden
1
2
: Dit kan berusten op toeval of gerelateerd zijn aan een tot nu toe onbekend mechanisme
: De meeste gevallen van leverfunctie afwijkend/leveraandoening tijdens postmarketinggebruik met
telmisartan traden op bij patiënten van Japanse afkomst. Patiënten van Japanse afkomst hebben meer
kans deze bijwerkingen te ervaren.
3
: Er zijn gevallen van interstitiële longziekte (voornamelijk interstitiële pneumonie en eosinofiele
pneumonie) gemeld tijdens postmarketinggebruik van telmisartan.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Symptomen
Naar verwachting zijn de tekenen en symptomen van overdosering in lijn met versterkte
farmacologische effecten. De meest opvallende manifestaties van een overdosering van telmisartan
zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; er is ook melding gemaakt van bradycardie,
duizeligheid, verhoogd serumcreatinine en acuut nierfalen.
53
Overdosering van amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie en mogelijk reflextachycardie tot
gevolg hebben. Er is melding gemaakt van uitgesproken en waarschijnlijk langdurige systemische
hypotensie tot aan en inclusief shock met fatale afloop.
Behandeling
De patiënt dient nauwlettend te worden gecontroleerd en de behandeling dient symptomatisch en
ondersteunend te zijn. De behandeling is afhankelijk van de tijd die sinds ingestie verlopen is en de
ernst van de symptomen. Denkbare maatregelen zijn onder andere het laten braken en/of maagspoelen.
Actieve koolstof kan zinvol zijn bij de behandeling van overdosering van zowel telmisartan als
amlodipine.
Serumelektrolyten en -creatinine dienen frequent te worden gecontroleerd. Als hypotensie optreedt,
dient de patiënt in rugligging te worden geplaatst met verhoging van de extremiteiten en dienen snel
zout- en volumesuppletie te worden toegediend. Er dient ondersteunende behandeling te worden
ingesteld.
Intraveneus toegediend calciumgluconaat kan helpen bij het omkeren van de effecten van
calciumkanaalblokkade.
Maagspoeling kan in sommige gevallen helpen. Bij gezonde vrijwilligers bleek actieve kool tot 2 uur
na toediening van 10 mg amlodipine de absorptiesnelheid van amlodipine te verlagen.
Telmisartan en amlodipine worden niet verwijderd door hemodialyse.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: middelen die werken op het renine-angiotensinesysteem,
angiotensine-II-receptorblokkers (ARB’s) en calciumkanaalremmers, ATC-code: C09DB04.
Bij Twynsta worden twee antihypertensieve verbindingen met complementaire mechanismen
gecombineerd om de bloeddruk bij patiënten met essentiële hypertensie te reguleren: een
angiotensine-II-receptorantagonist, telmisartan, en een calciumkanaalblokker van het dihydropyridine-
type, amlodipine.
De combinatie van deze stoffen heeft een cumulatief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk
sterker wordt verlaagd dan met elke component afzonderlijk.
Twynsta eenmaal daags zorgt voor een effectieve en consistente afname van de bloeddruk in het
24-uurs therapeutische doseringsbereik.
Telmisartan
Telmisartan is een oraal werkzame en specifieke angiotensine-II-receptorantagonist (type AT
1
).
Telmisartan verdringt angiotensine II met een zeer hoge affiniteit van zijn bindingsplaats op het
AT
1
-receptorsubtype, dat verantwoordelijk is voor de bekende effecten van angiotensine II.
Telmisartan vertoont geen partieel agonisme op de AT
1
-receptor. Telmisartan bindt selectief aan de
AT
1
-receptor. De binding is langdurig. Telmisartan laat geen affiniteit zien voor andere receptoren,
inclusief AT
2
en andere minder gekarakteriseerde AT-receptoren. De functionele rol van deze
receptoren is niet bekend, noch het effect van hun eventuele overstimulatie door angiotensine II,
waarvan de spiegels verhoogd worden door telmisartan. Plasma-aldosteronspiegels worden verlaagd
door telmisartan. Telmisartan remt het humane plasmarenine niet en blokkeert geen ionkanalen.
Telmisartan heeft geen remmend effect op het angiotensine-converterend-enzym (kininase II), het
enzym dat ook bradykinine afbreekt. Er is dan ook geen toename van door bradykinine gemedieerde
bijwerkingen te verwachten.
Bij de mens remt een dosis van 80 mg telmisartan de door angiotensine II teweeggebrachte
bloeddrukstijging bijna volledig. Het remmende effect wordt gedurende 24 uur behouden en is nog
steeds meetbaar na maximaal 48 uur.
54
Na de eerste dosis telmisartan wordt het antihypertensieve effect geleidelijk zichtbaar binnen 3 uur. De
maximale verlaging van de bloeddruk wordt in het algemeen 4 tot 8 weken na het begin van de
behandeling bereikt en deze blijft tijdens langdurige therapie behouden.
Het antihypertensieve effect houdt gedurende 24 uur constant aan, inclusief de laatste 4 uur vóór de
volgende dosis. Dit is aangetoond met ambulante bloeddrukmetingen. Dit wordt bevestigd door de
ratio’s tussen dal- en piekconcentraties die in placebogecontroleerde klinische onderzoeken na een
dosis van 40 mg en 80 mg telmisartan consistent boven de 80% waren. Er bestaat een duidelijke trend
van een relatie tussen de dosering en de hersteltijd tot de uitgangswaarde van de systolische bloeddruk.
Wat dit betreft zijn gegevens m.b.t. de diastolische bloeddruk inconsistent.
Bij patiënten met hypertensie reduceert telmisartan zowel de systolische als de diastolische bloeddruk
zonder de polsfrequentie te beïnvloeden. De mate waarin het diuretische en natriuretische effect van
het geneesmiddel bijdragen aan de hypotensieve activiteit van het geneesmiddel moet nog worden
vastgesteld. De antihypertensieve werkzaamheid van telmisartan is vergelijkbaar met die van stoffen
die representatief zijn voor andere groepen van antihypertensiva (dit is aangetoond in klinische
onderzoeken waarin telmisartan werd vergeleken met amlodipine, atenolol, enalapril,
hydrochloorthiazide en lisinopril).
Na abrupt afbreken van de behandeling met telmisartan keert de bloeddruk gedurende een periode van
een paar dagen geleidelijk terug naar de waarden van voor de behandeling, zonder dat er aanwijzingen
zijn voor rebound-hypertensie.
Tijdens klinische onderzoeken waarbij de twee antihypertensieve behandelingen direct werden
vergeleken was de incidentie van een droge hoest significant lager bij patiënten die met telmisartan
werden behandeld dan bij diegenen die ACE-remmers kregen.
In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial)
en VA NEPHRON-D (The
Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)
is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een
angiotensine-II-receptorantagonist onderzocht.
ONTARGET was een onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een onderzoek bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische
nefropathie.
In deze onderzoeken werd geen significant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire
uitkomsten en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute
nierbeschadiging en/of hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun
overeenkomstige farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere
ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
gebruikt bij patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren
Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
was een onderzoek dat was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine-II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. Het
onderzoek werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan
in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,
hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de
placebogroep.
Amlodipine
Amlodipine is een calciumion-influxremmer uit de dihydropyridinegroep (langzame kanaalblokker of
calciumionantagonist) en remt de transmembrane influx van calciumionen in gladde spiercellen van
hart- en vaatweefsel. Het antihypertensieve effect van amlodipine berust op een direct ontspannend
55
effect op vasculair glad spierweefsel, wat leidt tot afname van de perifere vaatweerstand en de
bloeddruk. Experimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridine als
non-dihydropyridine bindingsplaatsen bindt. Amlodipine is relatief vaatselectief en heeft een groter
effect op gladde vaatspiercellen dan op hartspiercellen.
Bij patiënten met hypertensie, zorgt eenmaal daagse dosering voor een klinisch significante afname
van de bloeddruk in zowel liggende als staande houding gedurende het 24-uursinterval. Vanwege de
langzaam intredende werking is acute hypotensie niet kenmerkend voor toediening van amlodipine.
Bij hypertensieve patiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine
in een afname van de renale vaatweerstand en een toename van de glomerulaire filtratiesnelheid en de
effectieve renale plasmastroming, zonder verandering van filtratiefractie of proteïnurie.
Amlodipine is niet geassocieerd met negatieve metabole effecten of veranderingen in plasmalipiden en
is geschikt voor gebruik bij patiënten met astma, diabetes en jicht.
Gebruik bij patiënten met hartfalen
Uit hemodynamische onderzoeken en op inspanning gebaseerde gecontroleerde klinische onderzoeken
onder patiënten met NYHA klasse II-IV hartfalen is gebleken dat amlodipine niet leidde tot klinische
verslechtering zoals gemeten via inspanningstolerantie, linkerventrikelejectiefractie en klinische
symptomen.
Uit een placebogecontroleerd onderzoek (PRAISE) dat was opgezet om patiënten met NYHA
klasse III-IV hartfalen - die digoxine, diuretica en ACE-remmers kregen - te evalueren, is gebleken dat
amlodipine niet leidde tot een verhoging van het risico op mortaliteit of gecombineerde mortaliteit en
morbiditeit bij hartfalen.
Bij een langdurig placebogecontroleerd vervolgonderzoek (PRAISE-2) naar amlodipine bij patiënten
met NYHA III en IV hartfalen zonder klinische symptomen of objectieve bevindingen die wezen op
onderliggende ischemische ziekte had amlodipine geen effect op de totale cardiovasculaire mortaliteit.
Deze patiënten werden behandeld met stabiele doses ACE-remmers, digitalis en diuretica. Bij deze
zelfde populatie werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem.
Telmisartan/Amlodipine
Bij een 8 weken durend multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd factorieel
onderzoek met parallelgroep onder 1461 patiënten met lichte tot ernstige hypertensie (gemiddelde
diastolische bloeddruk in zittende houding ≥ 95 en ≤ 119 mmHg), resulteerde behandeling met elke
combinatiedosis Twynsta in significant grotere diastolische en systolische bloeddrukafnames en
hogere regulatiepercentages in vergelijking met de respectievelijke monotherapiecomponenten.
Twynsta zorgde voor dosisgerelateerde afnames van de systolische/diastolische bloeddruk in het
therapeutische dosisbereik van
21,8/16,5
mmHg (40 mg/5 mg),
22,1/18,2
mmHg (80 mg/5 mg),
24,7/20,2
mmHg (40 mg/10 mg) en
26,4/20,1
mmHg (80 mg/10 mg). De afname van de
diastolische bloeddruk < 90 mmHg werd respectievelijk bereikt bij 71,6%, 74,8%, 82,1%, 85,3% van
de patiënten. Waarden zijn aangepast voor baseline en land.
Het merendeel van het antihypertensieve effect werd binnen 2 weken na aanvang van de therapie
bereikt.
Bij een subset van 1050 patiënten met matige tot ernstige hypertensie (diastolische bloeddruk
≥ 100 mmHg) reageerde 32,7-51,8% voldoende op monotherapie met ofwel telmisartan ofwel
amlodipine. De waargenomen gemiddelde veranderingen in systolische/diastolische bloeddruk bij een
combinatietherapie met amlodipine 5 mg (22,2/17,2 mmHg bij 40 mg/5 mg;
22,5/19,1
mmHg bij
80 mg/5 mg) waren vergelijkbaar met of groter dan die werden waargenomen bij amlodipine 10 mg
(21,0/17,6 mmHg) en gingen gepaard met significant lagere oedeempercentages (1,4% bij
40 mg/5 mg; 0,5% bij 80 mg/5 mg; 17,6% bij amlodipine 10 mg).
56
Automatische ambulante bloeddrukcontrole (ABPM) bij een subset van 562 patiënten bevestigde
consequent de resultaten die waren waargenomen bij klinische systolische en diastolische
bloeddrukafnames gedurende de gehele 24-uursdoseringsperiode.
Bij een ander multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met werkzaam controlemiddel en
parallelgroep kregen in totaal 1097 patiënten met lichte tot ernstige hypertensie die met amlodipine
5 mg onvoldoende onder controle waren Twynsta (40 mg/5 mg of 80 mg/5 mg) of alleen amlodipine
(5 mg of 10 mg). Na 8 weken behandeling was elk van de combinaties statistisch significant superieur
aan beide doses amlodipinemonotherapie voor wat betreft het verlagen van de systolische en
diastolische bloeddruk (13,6/9,4 mmHg,
15,0/10,6
mmHg bij 40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg
versus
6,2/5,7
mmHg,
11,1/8,0
mmHg bij amlodipine 5 mg en 10 mg en in vergelijking met de
respectievelijke monotherapieën werden hogere regulatiepercentages van de diastolische bloeddruk
bereikt (56,7%, 63,8% bij 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg
versus
42%, 56,7% bij amlodipine 5 mg en
10 mg). De oedeempercentages waren significant lager bij 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg dan bij
amlodipine 10 mg (respectievelijk 4,4%
versus
24,9%).
Bij een ander multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met werkzaam controlemiddel en
parallelgroep kregen in totaal 947 patiënten met lichte tot ernstige hypertensie die met amlodipine
10 mg onvoldoende onder controle waren Twynsta (40 mg/10 mg of 80 mg/10 mg) of alleen
amlodipine (10 mg). Na 8 weken behandeling was elk van de combinatiebehandelingen statistisch
significant superieur aan amlodipinemonotherapie voor wat betreft het verlagen van de diastolische en
systolische bloeddruk (11,1/9,2 mmHg,
11,3/ 9,3
mmHg bij 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg
versus
7,4/6,5
mmHg bij amlodipine 10 mg) en in vergelijking met monotherapie werden hogere
normalisatiepercentages voor de diastolische bloeddruk bereikt (63,7%, 66,5% bij 40 mg/10 mg,
80 mg/10 mg
versus
51,1% bij amlodipine 10 mg).
Bij twee corresponderende
open-label
langetermijnvervolgonderzoeken die gedurende nog eens
6 maanden werden uitgevoerd, bleef het effect van Twynsta gehandhaafd gedurende de
onderzoeksperiode. Verder werd aangetoond dat sommige patiënten die onvoldoende onder controle
waren met Twynsta 40 mg/10 mg een extra bloeddrukdaling ondervonden door optitratie naar
Twynsta 80 mg/10 mg.
De totale incidentie van bijwerkingen bij gebruik van Twynsta in het klinische onderzoeksprogramma
was laag. Slechts 12,7% van de behandelde patiënten ondervond bijwerkingen. De meest
voorkomende bijwerkingen waren perifeer oedeem en duizeligheid; zie tevens rubriek 4.8. De
gemelde bijwerkingen kwamen overeen met wat werd verwacht op basis van de veiligheidsprofielen
van de componenten telmisartan en amlodipine. Er werden geen nieuwe of ernstigere bijwerkingen
waargenomen. De oedeemgerelateerde bijwerkingen (perifeer oedeem, gegeneraliseerd oedeem en
oedeem) kwamen consistent minder voor bij patiënten die Twynsta kregen dan bij patiënten die
amlodipine 10 mg kregen. In het onderzoek met factoriële opzet waren de oedeempercentages 1,3%
bij Twynsta 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg, 8,8% bij Twynsta 40 mg/10 mg en 80 mg/10 mg en 18,4%
bij amlodipine 10 mg. Bij patiënten die niet onder controle waren met amlodipine 5 mg waren de
oedeempercentages 4,4% bij 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg en 24,9% bij amlodipine 10 mg.
Het antihypertensieve effect van Twynsta was vergelijkbaar ongeacht leeftijd en geslacht, en was
vergelijkbaar bij patiënten met en zonder diabetes.
Twynsta is niet onderzocht bij een andere patiëntenpopulatie dan die met hypertensie. Telmisartan is
onderzocht bij een groot uitkomstonderzoek onder 25.620 patiënten met een hoog cardiovasculair
risico (ONTARGET). Amlodipine is onderzocht bij patiënten met chronische stabiele angina,
vasospastische angina en angiografisch vastgestelde kransslagaderziekte.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Twynsta in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met hypertensie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
57
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetiek van de vaste dosiscombinatie
De snelheid en mate van absorptie van Twynsta zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van
telmisartan en amlodipine bij toediening als afzonderlijke tabletten.
Absorptie
Telmisartan wordt snel geabsorbeerd, maar de geabsorbeerde hoeveelheid varieert. De gemiddelde
absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan is ongeveer 50%. Wanneer telmisartan met
voedsel wordt ingenomen, varieert de afname van de oppervlakte onder de
plasmaconcentratie/tijd-curve (AUC
0-∞
) van telmisartan van ongeveer 6% (dosis van 40 mg) tot
ongeveer 19% (dosis van 160 mg). Drie uur na toediening zijn de plasmaconcentraties vergelijkbaar,
of telmisartan nu op de nuchtere maag of met voedsel wordt ingenomen.
Na orale toediening van therapeutische doses wordt amlodipine goed geabsorbeerd, met maximale
bloedwaardes tussen 6-12 uur na de dosis. De absolute biologische beschikbaarheid is geschat op
tussen de 64 en 80%. De biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het
eten van voedsel.
Distributie
Telmisartan is grotendeels gebonden aan plasma-eiwitten (> 99,5%), voornamelijk aan albumine en
alfa-1-zuur-glycoproteïne. Het gemiddelde schijnbare verdelingsvolume tijdens
steady-state
(V
dss
) is
ongeveer 500 l.
Het distributievolume van amlodipine is ongeveer 21 l/kg. Uit
in-vitro-onderzoeken
blijkt dat bij
hypertensieve patiënten ongeveer 97,5% van de circulerende amlodipine aan plasma-eiwitten
gebonden is.
Biotransformatie
Telmisartan wordt gemetaboliseerd door conjugatie tot de glucuronide van de oorspronkelijke
verbinding. Er is geen farmacologische activiteit van het conjugaat aangetoond.
Amlodipine wordt door de lever uitgebreid (voor ongeveer 90%) tot inactieve metabolieten
gemetaboliseerd.
Eliminatie
Telmisartan wordt gekarakteriseerd door een bi-exponentiële eliminatiefarmacokinetiek met een
terminale eliminatiehalfwaardetijd van > 20 uur. De maximale plasmaconcentratie (C
max
) en, in
mindere mate, de oppervlakte onder de plasmaconcentratie/tijd-curve (AUC) nemen disproportioneel
toe met de dosis. Er zijn geen aanwijzingen voor klinisch relevante accumulatie van telmisartan
wanneer dit volgens de aanbevolen dosis wordt ingenomen. De plasmaconcentraties waren bij
vrouwen hoger dan bij mannen. Dit heeft geen relevante invloed op de werkzaamheid.
Na orale (en intraveneuze) toediening wordt telmisartan bijna uitsluitend uitgescheiden via de feces,
voornamelijk als onveranderde verbinding. De cumulatieve hoeveelheid die via de urine wordt
uitgescheiden, is < 1% van de dosis. De totale plasmaklaring (Cl
tot
) is hoog (ongeveer 1000 ml/min) in
vergelijking met de hepatische bloeddoorstroming (ongeveer 1500 ml/min).
De eliminatie van amlodipine uit het plasma is bifasisch, met een terminale eliminatiehalfwaardetijd
van ongeveer 30 tot 50 uur die overeenkomt met eenmaal daagse dosering.
Steady-state
plasmaspiegels worden bereikt na continue toediening gedurende 7–8 dagen. Tien procent van de
oorspronkelijke amlodipine en 60% van de amlodipinemetabolieten worden in de urine uitgescheiden.
Lineariteit/non-lineariteit
Naar verwachting zal de kleine afname van de AUC van telmisartan geen afname van de
therapeutische werkzaamheid veroorzaken. Er is geen lineair verband tussen doses en plasmaspiegels.
C
max
en, in mindere mate, AUC stijgen disproportioneel bij doses boven 40 mg.
58
Amlodipine vertoont een lineaire farmacokinetiek.
Pediatrische patiënten (jonger dan 18 jaar)
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over de pediatrische populatie.
Geslacht
Er zijn verschillen in plasmaconcentraties van telmisartan waargenomen. De C
max
en de AUC zijn
respectievelijk ongeveer 3 en 2 keer zo hoog bij vrouwen dan bij mannen.
Ouderen
De farmacokinetiek van telmisartan verschilt niet bij jonge en oudere patiënten.
De benodigde tijd om maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is bij oudere en
jongere proefpersonen vergelijkbaar. Bij oudere patiënten neemt de amlodipineklaring vaak af, wat
resulteert in toename van de AUC en de eliminatiehalfwaardetijd.
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met lichte tot matige en ernstige nierinsufficiëntie werd een verdubbeling van de
plasmaconcentratie van telmisartan waargenomen. Bij patiënten met nierinsufficiëntie die gedialyseerd
werden, werden echter lagere plasmaconcentraties waargenomen. Bij patiënten met nierinsufficiëntie
is telmisartan zeer sterk aan plasma-eiwitten gebonden en kan het niet door dialyse worden
verwijderd. De eliminatiehalfwaardetijd verandert niet bij patiënten met nierinsufficiëntie. De
farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie
In farmacokinetische onderzoeken bij patiënten met leverinsufficiëntie werd een toename van de
absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan tot bijna 100% waargenomen. De
eliminatiehalfwaardetijd van telmisartan verandert niet bij patiënten met leverinsufficiëntie. Bij
patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verlaagd, wat resulteert in een toename
van de AUC met ongeveer 40–60%.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Aangezien de niet-klinische toxiciteitsprofielen van telmisartan en amlodipine elkaar niet overlappen,
werd geen verergering van de toxiciteit verwacht bij de combinatie. Dit is bevestigd in een
subchronisch (13 weken durend) toxicologisch onderzoek met ratten, waarbij dosisniveaus van
3,2/0,8 mg/kg, 10/2,5 mg/kg en 40/10 mg/kg telmisartan en amlodipine werden getest.
De beschikbare preklinische gegevens voor de componenten van deze vaste dosiscombinatie zijn
hieronder vermeld.
Telmisartan
Bij preklinische veiligheidsonderzoeken veroorzaakten doses die vergelijkbaar waren met de
blootstelling in het klinische therapeutische bereik een afname in de parameters van de rode
bloedcellen (erytrocyten, hemoglobine, hematocriet) en veranderingen in de renale hemodynamiek
(toename in
blood urea nitrogen
(BUN) en creatinine) alsmede een toename van het serumkalium bij
normotensieve dieren. Bij honden werden renale tubulaire dilatatie en atrofie waargenomen. Bij ratten
en honden werd ook beschadiging van het maagslijmvlies (erosie, ulcera of ontsteking) waargenomen.
Deze farmacologisch gemedieerde bijwerkingen, reeds bekend van preklinische onderzoeken met
zowel ACE-remmers als angiotensine-II-receptorantagonisten, konden worden voorkomen door oraal
extra zout toe te dienen. Bij beide soorten werden een verhoogde plasmarenineactiviteit en
hypertrofie/hyperplasie van de renale juxtaglomerulaire cellen waargenomen. Deze veranderingen, die
ook een klasse-effect zijn van ACE-remmers en andere angiotensine-II-receptorantagonisten, lijken
klinisch niet van belang te zijn.
Er is geen duidelijk bewijs waargenomen voor een teratogeen effect, maar bij toxische doses van
telmisartan werd een effect op de postnatale ontwikkeling van de nakomelingen waargenomen, zoals
een lager lichaamsgewicht en een vertraagd openen van de ogen.
59
Er was geen bewijs voor mutageniciteit of relevante clastogene activiteit in
in-vitro-onderzoeken,
en er
was geen bewijs voor carcinogeniciteit in ratten en muizen.
Amlodipine
Reproductieve toxicologie
Uit reproductieonderzoeken bij ratten en muizen zijn bij doses van circa 50 keer de maximale
aanbevolen dosis voor de mens op basis van mg/kg, verlengde dracht, verlengde partusduur en
verminderde overleving van de jongen gebleken.
Verminderde vruchtbaarheid
Er was geen sprake van een effect op de vruchtbaarheid van ratten die oraal waren behandeld met
amlodipinemaleaat (mannetjes gedurende 64 dagen en vrouwtjes gedurende 14 dagen voorafgaand aan
het paren) bij doses tot 10 mg amlodipine/kg/dag (ongeveer 8 keer* de maximale aanbevolen dosis bij
de mens van 10 mg/dag op basis van mg/m
2
).
In een ander onderzoek bij ratten, waarin mannelijke ratten gedurende 30 dagen werden behandeld
met een dosis amlodipinebesilaat die vergelijkbaar is met de dosis bij de mens op basis van mg/kg,
werd een afname van het follikelstimulerend hormoon en van testosteron in plasma gevonden en ook
een verlaging van de spermadichtheid en van het aantal volledig ontwikkelde spermatiden en
Sertoli-cellen.
Carcinogenese, mutagenese
Ratten en muizen die gedurende twee jaar werden behandeld met amlodipine in de voeding, met
concentraties die waren berekend om dagelijkse dosiswaarden te bieden van 0,5, 1,25 en
2,5 mg/kg/dag vertoonden geen aanwijzingen van carcinogeniciteit. De hoogste dosis (voor muizen
vergelijkbaar met, en voor ratten tweemaal* de maximale aanbevolen klinische dosis van 10 mg op
basis van mg/m
2
) lag voor muizen, maar niet voor ratten dicht bij de maximale verdraagbare dosis.
Onderzoeken naar de mutageniciteit vertoonden noch op gen- noch op chromosoomniveau
geneesmiddelgerelateerde effecten.
*Op basis van een patiëntgewicht van 50 kg
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Colloïdale watervrije silica
Briljantblauw FCF (E133)
Zwart ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Magnesiumstearaat
Maïszetmeel
Meglumine
Microkristallijne cellulose
Povidon K25
Gepregelatineerd zetmeel (bereid uit maïszetmeel)
Natriumhydroxide
Sorbitol (E420)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
60
Houdbaarheid
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
Haal de tabletten alleen direct voor inname uit de blisterverpakking.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium-blisterverpakkingen (PA/Al/PVC/Al) in een doos met 14, 28, 56, 98 tabletten
of aluminium/aluminium geperforeerde blisterverpakkingen voor eenheidsdoses (PA/Al/PVC/Al) in
een doos met 30 x 1, 90 x 1 tabletten en grootverpakkingen met 360 (4 verpakkingen van
90 x 1) tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/648/015 (14 tabletten)
EU/1/10/648/016 (28 tabletten)
EU/1/10/648/017 (30 x 1 tabletten)
EU/1/10/648/018 (56 tabletten)
EU/1/10/648/019 (90 x 1 tabletten)
EU/1/10/648/020 (98 tabletten)
EU/1/10/648/021 (360 (4 x 90 x 1) tabletten)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 07 oktober 2010
Datum van laatste verlenging: 20 augustus 2015
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
61
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 80 mg/10 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 80 mg telmisartan en 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke tablet bevat 337,28 mg sorbitol (E420).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
Tablet
Blauw-witte ovaalvormige tweelaagse tabletten van ongeveer 16 mm lang met daarin gegraveerd de
productcode A4 en het bedrijfslogo op de witte laag.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
FARMACEUTISCHE VORM
Behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen:
Bijkomende therapie
Twynsta 80 mg/10 mg is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen van wie de bloeddruk onvoldoende
kan worden gereguleerd met Twynsta 40 mg/10 mg of Twynsta 80 mg/5 mg.
Vervangingstherapie
Volwassen patiënten die telmisartan en amlodipine krijgen als afzonderlijke tabletten kunnen in plaats
daarvan Twynsta-tabletten krijgen met dezelfde componentdoses.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosering van dit geneesmiddel is één tablet per dag.
De maximum aanbevolen dosering is één tablet van 80 mg telmisartan/10 mg amlodipine per dag. Dit
geneesmiddel is geïndiceerd voor langdurige behandeling.
Toediening van amlodipine samen met grapefruit/pompelmoes of grapefruit-/pompelmoessap wordt
niet aanbevolen, omdat de biologische beschikbaarheid bij sommige patiënten kan toenemen wat kan
leiden tot een toename in het bloeddrukverlagende effect (zie rubriek 4.5).
Bijkomende therapie
Twynsta 80 mg/10 mg kan worden toegediend bij patiënten van wie de bloeddruk onvoldoende kan
worden gereguleerd met Twynsta 40 mg/10 mg of Twynsta 80 mg/5 mg.
Individuele dosistitratie met de componenten (amlodipine en telmisartan) wordt aanbevolen vóór
verandering naar de vaste dosiscombinatie. In klinisch geschikte gevallen kan een directe verandering
van monotherapie naar de vaste dosiscombinatietherapie worden overwogen.
62
Patiënten die met 10 mg amlodipine worden behandeld en dosisbeperkende bijwerkingen zoals
oedeem krijgen, kunnen worden overgezet op Twynsta 40 mg/5 mg eenmaal daags, waardoor de dosis
amlodipine wordt verlaagd zonder dat de algehele verwachte antihypertensieve respons afneemt.
Vervangingstherapie
Patiënten die telmisartan en amlodipine in aparte tabletten krijgen, kunnen in plaats daarvan
Twynsta-tabletten krijgen die dezelfde componentdoses in één eenmaal daagse tablet bevatten.
Ouderen (> 65 jaar)
Aanpassing van de dosering is bij oudere patiënten niet nodig. Er is weinig informatie beschikbaar
over gebruik bij zeer oude patiënten.
Bij ouderen worden normale dosisregimes van amlodipine aanbevolen, maar verhogen van de dosis
dient met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie
Er is beperkte ervaring beschikbaar bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of hemodialyse.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij gebruik van telmisartan/amlodipine bij dergelijke patiënten
omdat amlodipine en telmisartan niet dialyseerbaar zijn (zie ook rubriek 4.4).
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Leverinsufficiëntie
Twynsta is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie dient telmisartan/amlodipine met voorzichtigheid
te worden toegediend. Bij telmisartan mag de dosering niet meer dan 40 mg eenmaal daags zijn (zie
rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van telmisartan/amlodipine bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Twynsta kan al dan niet met voedsel worden ingenomen. Het wordt aanbevolen om Twynsta met wat
vloeistof in te nemen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen, voor dihydropyridinederivaten of voor een van de
in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6)
Galwegobstructies en ernstige leverinsufficiëntie
Shock (waaronder cardiogene shock)
Obstructie van de uitstroom van de linkerventrikel (bv. hoge graad aortastenose)
Hemodynamisch instabiel hartfalen na een acuut myocardinfarct
Het gelijktijdig gebruik van telmisartan/amlodipine met aliskirenbevattende geneesmiddelen is
gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m
2
)
(zie rubriek 4.5 en 5.1).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zwangerschap
Therapie met angiotensine-II-receptorantagonisten dient niet te worden gestart tijdens de
zwangerschap. Behalve wanneer het voortzetten van de behandeling met
angiotensine-II-receptorantagonisten als essentieel wordt beschouwd, moeten patiënten die van plan
zijn zwanger te worden, worden overgezet op andere antihypertensieve behandelingen die een
vastgesteld veiligheidsprofiel hebben voor gebruik tijdens de zwangerschap. Wanneer zwangerschap
63
wordt vastgesteld, moet de behandeling met angiotensine-II-receptorantagonisten direct worden
gestopt en moet, indien van toepassing, een andere behandeling worden gestart (zie rubriek 4.3
en 4.6).
Leverinsufficiëntie
Telmisartan wordt voornamelijk uitgescheiden via de gal. Het is te verwachten dat patiënten met
galwegobstructies of leverinsufficiëntie een verminderde klaring hebben.
De halfwaardetijd van amlodipine is verlengd en de AUC-waarden zijn hoger bij patiënten met een
verminderde leverfunctie; er zijn geen dosisaanbevelingen vastgesteld. Daarom moet amlodipine
geïnitieerd worden aan de onderkant van het doseringsbereik en met voorzichtigheid worden
toegediend, zowel bij het begin van de behandeling als tijdens het verhogen van de dosis.
Telmisartan/amlodipine dient derhalve bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Renovasculaire hypertensie
Er bestaat een verhoogd risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie wanneer patiënten met
bilaterale renale arteriestenose of stenose van de arterie van één enkele functionerende nier worden
behandeld met geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) beïnvloeden.
Nierinsufficiëntie en niertransplantatie
Wanneer telmisartan/amlodipine bij patiënten met een verminderde nierfunctie wordt gebruikt, wordt
een periodieke controle van de serumconcentratie kalium en creatinine aanbevolen. Er is geen ervaring
met de toediening van telmisartan/amlodipine bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben
ondergaan. Telmisartan en amlodipine zijn niet dialyseerbaar.
Intravasculaire hypovolemie
Symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan voorkomen bij patiënten die een
volume- en/of natriumdepletie hebben door bv. therapie met een sterk werkzaam diureticum, een
zoutarm dieet, diarree of braken. Dergelijke aandoeningen dienen vóór toediening van telmisartan
gecorrigeerd te worden. Als bij gebruik van telmisartan/amlodipine hypotensie optreedt, dient de
patiënt in rugligging te worden gelegd en, indien nodig, via intraveneuze infusie een normale
zoutoplossing toegediend te krijgen. De behandeling kan worden voortgezet zodra de bloeddruk is
gestabiliseerd.
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine-II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van
ACE-remmers, angiotensine-II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie
rubriek 4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd.
ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden gebruikt door
patiënten met diabetische nefropathie.
Overige aandoeningen met stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem
Bij patiënten van wie de vaattonus en nierfunctie voornamelijk afhankelijk zijn van de activiteit van
het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (bv. patiënten met ernstig congestief hartfalen of
onderliggende nierziekte, waaronder stenose van de nierarterie), is behandeling met geneesmiddelen
die dit systeem beïnvloeden geassocieerd met acute hypotensie, hyperazotemie, oligurie of, in
zeldzame gevallen, acuut nierfalen (zie rubriek 4.8).
Primair aldosteronisme
Patiënten met primair aldosteronisme zullen doorgaans niet reageren op antihypertensiva die hun
werking uitoefenen door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik
van telmisartan niet aanbevolen.
64
Aorta- en mitralisklepstenose, obstructieve hypertrofe cardiomyopathie
Zoals bij andere vasodilatatoren is voorzichtigheid geboden bij patiënten die lijden aan aorta- of
mitralisklepstenose, of obstructieve hypertrofe cardiomyopathie.
Instabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct
Er zijn geen gegevens ter onderbouwing van het gebruik van telmisartan/amlodipine bij instabiele
angina pectoris en tijdens of binnen één maand na een myocardinfarct.
Patiënten met hartfalen
In een placebogecontroleerd langetermijnonderzoek naar amlodipine bij patiënten met ernstig
hartfalen (NYHA-klasse III en IV) was de gemelde incidentie van longoedeem hoger in de groep die
werd behandeld met amlodipine dan in de placebogroep (zie rubriek 5.1). Daarom moeten patiënten
met hartfalen met voorzichtigheid worden behandeld.
Calciumkanaalblokkers, inclusief amlodipine, moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij
patiënten met congestief hartfalen, vanwege een verhoogd risico op toekomstige cardiovasculaire
voorvallen en sterfte.
Diabetische patiënten behandeld met insuline of antidiabetica
Bij deze patiënten kan hypoglykemie voorkomen tijdens de behandeling met telmisartan. Daarom
moet worden overwogen om bij deze patiënten de bloedglucose goed in de gaten te houden; indien
geïndiceerd, kan een aanpassing van de dosering van insuline of antidiabetica noodzakelijk zijn.
Hyperkaliëmie
Het gebruik van geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem beïnvloeden, kan
hyperkaliëmie veroorzaken. Hyperkaliëmie kan fataal zijn bij ouderen, bij patiënten met
nierinsufficiëntie, bij diabetici, bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met andere
geneesmiddelen die de kaliumconcentratie kunnen verhogen en/of bij patiënten met bijkomende
aandoeningen.
Voordat het gelijktijdige gebruik van geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem
beïnvloeden wordt overwogen, moet een risico-batenanalyse worden uitgevoerd.
De belangrijkste risicofactoren voor hyperkaliëmie waarmee rekening gehouden moet worden, zijn:
-
Diabetes mellitus, nierinsufficiëntie, leeftijd (> 70 jaar)
-
Combinatie met één of meer andere geneesmiddelen die het
renine-angiotensine-aldosteronsysteem beïnvloeden en/of kaliumsupplementen.
Geneesmiddelen of therapeutische groepen van geneesmiddelen die hyperkaliëmie kunnen
veroorzaken, zijn zoutvervangers die kalium bevatten, kaliumsparende diuretica, ACE-remmers,
angiotensine-II-receptorantagonisten, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
(NSAID’s, inclusief selectieve COX-2-remmers), heparine, immunosuppressiva (ciclosporine of
tacrolimus) en trimethoprim.
-
Bijkomende aandoeningen, met name dehydratatie, acute decompensatio cordis, metabole
acidose, verslechtering van de nierfunctie, plotselinge verslechtering van de toestand van de
nieren (bv. infectieuze aandoeningen), celafbraak (bv. acute ledemaatischemie, rabdomyolyse,
uitgebreid letsel).
Serumkalium dient nauwlettend te worden gecontroleerd bij deze patiënten (zie rubriek 4.5).
Oudere patiënten
Bij oudere patiënten is voorzichtigheid geboden bij het verhogen van de dosis amlodipine (zie
rubriek 4.2 en 5.2).
Sorbitol
Dit geneesmiddel bevat 337,28 mg sorbitol per tablet.
Sorbitol is een bron van fructose. Twynsta wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met
erfelijke fructose-intolerantie.
65
Natrium
Elke tablet bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
Overige
Zoals geldt voor alle antihypertensiva, kan een overmatige afname van de bloeddruk bij patiënten met
ischemische cardiomyopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen resulteren in een
myocardinfarct of beroerte.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij klinische onderzoeken zijn geen interacties tussen de twee componenten van deze vaste
dosiscombinaties waargenomen.
Interacties in verband met de combinatie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
In overweging nemen bij gelijktijdig gebruik
Andere antihypertensiva
Het bloeddrukverlagende effect van telmisartan/amlodipine kan worden versterkt door gelijktijdig
gebruik van andere antihypertensiva.
Geneesmiddelen met bloeddrukverlagend potentieel
Op basis van hun farmacologische eigenschappen is te verwachten dat de volgende geneesmiddelen de
hypotensieve effecten van alle antihypertensiva inclusief dit geneesmiddel kunnen potentiëren, bv.
baclofen, amifostine, neuroleptica of antidepressiva. Verder kan orthostatische hypotensie worden
verergerd door alcohol.
Corticosteroïden (systemische route)
Afname van het antihypertensieve effect.
Interacties in verband met telmisartan
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
Kaliumsparende diuretica of kaliumsupplementen
Angiotensine-II-receptorantagonisten, zoals telmisartan, verminderen diureticageïnduceerd
kaliumverlies. Kaliumsparende diuretica, zoals spironolacton, eplerenon, triamtereen of amiloride,
kaliumsupplementen, of kaliumbevattende zoutvervangers kunnen leiden tot een significante
verhoging van het serumkalium. Indien gelijktijdig gebruik geïndiceerd is vanwege aangetoonde
hypokaliëmie, is voorzichtigheid geboden en moet het serumkalium frequent worden gecontroleerd.
Lithium
Er is melding gemaakt van een reversibele stijging van de serumlithiumconcentratie en -toxiciteit
tijdens gelijktijdig gebruik van lithium en angiotensine-converterend-enzymremmers (ACE-remmers),
en angiotensine-II-receptorantagonisten, waaronder telmisartan. Als gebruik van de combinatie nodig
blijkt, wordt aanbevolen de serumlithiumconcentratie nauwlettend te controleren.
Andere antihypertensiva die werken op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
De gegevens uit klinische onderzoeken laten zien dat dubbele blokkade van het
renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers,
angiotensine-II-receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt gebracht met een hogere frequentie
van bijwerkingen, zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen), in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie
rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).
66
Pas op bij gelijktijdig gebruik
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
NSAID’s (te weten: acetylsalicylzuur bij anti-inflammatoire dosisregimes, COX-2-remmers en
niet-selectieve NSAID’s) kunnen het antihypertensieve effect van
angiotensine-II-receptorantagonisten verminderen.
Bij sommige patiënten met een verminderde nierfunctie (bv. gedehydrateerde patiënten of oudere
patiënten met een verminderde nierfunctie), kan het gelijktijdig toedienen van
angiotensine-II-receptorantagonisten en geneesmiddelen die cyclo-oxygenase remmen, leiden tot een
verdere verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, wat meestal omkeerbaar
is. Daarom dient de combinatie voorzichtig te worden toegepast, met name bij ouderen. Patiënten
moeten voldoende gehydrateerd zijn en het monitoren van de nierfunctie na aanvang van de
gelijktijdige therapie, en vervolgens periodiek, dient overwogen te worden.
Ramipril
Bij één onderzoek leidde gelijktijdige toediening van telmisartan en ramipril tot een toename van
maximaal 2,5 maal de AUC
0-24
en C
max
van ramipril en ramiprilat. De klinische relevantie van deze
waarneming is niet bekend.
In overweging nemen bij gelijktijdig gebruik
Digoxine
Wanneer telmisartan gelijktijdig werd toegediend met digoxine, werd een mediane toename van de
piekplasmaconcentratie (49%) en dalconcentratie (20%) van digoxine waargenomen. Bij het initiëren,
het aanpassen en het stoppen van telmisartan dient de digoxinespiegel gecontroleerd te worden, om de
spiegel binnen het therapeutisch bereik te houden.
Interacties in verband met amlodipine
Pas op bij gelijktijdig gebruik
CYP3A4-remmers
Gelijktijdig gebruik van amlodipine met krachtige of matige CYP3A4-remmers (proteaseremmers,
azoolantimycotica, macroliden, zoals erytromycine of claritromycine, verapamil of diltiazem) kan de
blootstelling aan amlodipine significant verhogen met als gevolg een verhoogd risico op hypotensie.
De klinische vertaling van deze farmacokinetische fluctuaties kan sterker zijn bij ouderen. Klinische
bewaking en dosisaanpassing kunnen dus nodig zijn.
CYP3A4-inducerende stoffen
Bij gelijktijdige toediening van bekende inductoren van CYP3A4 kan de plasmaconcentratie van
amlodipine variëren. Daarom dient de bloeddruk te worden gecontroleerd en moet een
dosisaanpassing worden overwogen zowel tijdens als na gelijktijdig gebruik van medicatie, in het
bijzonder met krachtige CYP3A4-inductoren (bv. rifampicine,
hypericum perforatum).
Dantroleen (infusie)
Bij dieren worden letaal ventrikelfibrilleren en cardiovasculaire collaps waargenomen samen met
hyperkaliëmie na toediening van verapamil en intraveneus dantroleen. Vanwege het risico op
hyperkaliëmie wordt aanbevolen om gelijktijdige toediening van calciumkanaalblokkers, zoals
amlodipine, te vermijden bij patiënten die vatbaar zijn voor maligne hyperthermie en bij de
behandeling van maligne hyperthermie.
Grapefruit/pompelmoes en grapefruit-/pompelmoessap
Toediening van Twynsta samen met grapefruit/pompelmoes of grapefruitsap/pompelmoessap wordt
niet aanbevolen, omdat bij sommige patiënten de biologische beschikbaarheid hierdoor kan toenemen,
hetgeen versterkte bloeddrukverlagende effecten tot gevolg kan hebben.
67
In overweging nemen bij gelijktijdig gebruik
Tacrolimus
Bij gelijktijdige toediening met amlodipine is er een risico op een toename van bloedwaarden van
tacrolimus. De farmacokinetische werking van deze interactie is echter niet helemaal duidelijk. Om
toxiciteit van tacrolimus te voorkomen, dienen bij toediening van amlodipine bij patiënten die
behandeld worden met tacrolimus de bloedwaarden van tacrolimus gecontroleerd te worden. Indien
nodig dient de dosis van tacrolimus te worden aangepast.
Ciclosporine
Er is geen onderzoek naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd met ciclosporine en amlodipine bij
gezonde vrijwilligers of andere populaties, met uitzondering van patiënten die een niertransplantatie
hebben ondergaan. Bij deze groep is een toename in de variabiliteit van de dalconcentratie van
ciclosporine waargenomen (gemiddeld 0%-40%). Controleren van de ciclosporinewaarden bij
patiënten die een niertransplantatie hebben ondergaan en die amlodipine krijgen, moet overwogen
worden en, indien nodig, dient de dosis van ciclosporine te worden aangepast.
Remmers van ‘mammalian target of rapamycin’ (mTOR)
mTOR-remmers, zoals sirolimus, temsirolimus en everolimus, zijn CYP3A-substraten. Amlodipine is
een zwakke CYP3A-remmer. Bij gelijktijdig gebruik van mTOR-remmers kan amlodipine de
blootstelling aan mTOR-remmers verhogen.
Simvastatine
Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 10 mg amlodipine met 80 mg simvastatine
resulteerde in een toename van 77% aan de blootstelling van simvastatine, vergeleken met het gebruik
van alleen simvastatine. De dagelijkse dosis simvastatine moet daarom worden beperkt tot 20 mg bij
patiënten die amlodipine gebruiken.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van telmisartan/amlodipine bij zwangere vrouwen. Er is
geen dieronderzoek naar reproductietoxiciteit met telmisartan/amlodipine uitgevoerd.
Telmisartan
Angiotensine-II-receptorantagonisten worden niet aanbevolen voor gebruik tijdens het eerste trimester
van de zwangerschap (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-II-receptorantagonisten is
gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Uit dieronderzoek met telmisartan is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Epidemiologisch bewijs met betrekking tot het risico van teratogeniciteit na blootstelling aan
ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap is niet sluitend, maar een kleine
toename van het risico kan niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische
gegevens zijn over het risico van angiotensine-II-receptorantagonisten, kan het risico vergelijkbaar
zijn bij deze groep van geneesmiddelen. Behalve wanneer het voortzetten van de behandeling met
angiotensine-II-receptorantagonisten als essentieel wordt beschouwd, moeten patiënten die van plan
zijn zwanger te worden, worden overgezet op andere antihypertensieve behandelingen die een
vastgesteld veiligheidsprofiel hebben voor gebruik tijdens de zwangerschap. Als zwangerschap wordt
vastgesteld, moet de behandeling met angiotensine-II-receptorantagonisten direct worden gestopt en
moet, indien van toepassing, een andere behandeling worden gestart.
Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met angiotensine-II-receptorantagonisten tijdens
het tweede en derde trimester bij de mens leidt tot foetotoxiciteit (verminderde nierfunctie,
oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie,
hyperkaliëmie) (zie rubriek 5.3).
68
Als blootstelling aan angiotensine-II-receptorantagonisten vanaf het tweede trimester van de
zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echografie van de nierfunctie en schedel aanbevolen.
Baby’s van wie de moeder angiotensine-II-receptorantagonisten heeft gebruikt, dienen nauwkeurig te
worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Amlodipine
De veiligheid van amlodipine bij humane zwangerschap is niet vastgesteld.
In dieronderzoek werd bij hoge doses reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding
Amlodipine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het percentage van de maternale dosis dat wordt
ontvangen door de zuigeling werd geschat met een interkwartielbereik van 3-7%, met een maximum
van 15%. Het is niet bekend welk effect amlodipine op zuigelingen heeft.
Omdat er geen informatie beschikbaar is over het gebruik van telmisartan tijdens borstvoeding, wordt
telmisartan/amlodipine niet aanbevolen en verdienen andere behandelingen waarvan de
veiligheidsprofielen bij borstvoeding beter zijn vastgesteld de voorkeur, met name wanneer
borstvoeding wordt gegeven aan pasgeboren of te vroeg geboren zuigelingen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar uit gecontroleerde klinische onderzoeken met de vaste
dosiscombinatie of de afzonderlijke componenten.
Afzonderlijke onderzoeken naar reproductiviteitstoxiciteit zijn niet uitgevoerd met de combinatie van
telmisartan en amlodipine.
In preklinische onderzoeken werden geen effecten waargenomen van telmisartan op de mannelijke en
vrouwelijke vruchtbaarheid.
Bij een aantal patiënten die behandeld werden met calciumkanaalblokkers zijn reversibele
biochemische veranderingen in de kopjes van spermatozoa gerapporteerd. Er zijn onvoldoende
klinische gegevens over het mogelijke effect van amlodipine op de vruchtbaarheid. In één onderzoek
bij ratten werden nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij mannetjes gevonden (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Twynsta heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten dienen gewaarschuwd te worden dat ze bijwerkingen, zoals syncope, slaperigheid,
duizeligheid of vertigo, kunnen krijgen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.8). Daarom moet hen
worden aangeraden om voorzichtig te zijn bij het besturen van een auto of het bedienen van machines.
Als patiënten deze bijwerkingen ervaren, dienen ze potentieel gevaarlijke taken, zoals het besturen van
een voertuig of het bedienen van machines, te vermijden.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest voorkomende bijwerkingen zijn duizeligheid en perifeer oedeem. Ernstige syncope komt
zelden voor (bij minder dan 1 op de 1000 patiënten).
Bijwerkingen die eerder zijn gemeld bij een van de afzonderlijke componenten (telmisartan of
amlodipine) kunnen eveneens potentiële bijwerkingen zijn bij Twynsta, ook als ze niet zijn
waargenomen bij klinische onderzoeken of tijdens de postmarketingperiode.
Bijwerkingen in tabelvorm
De veiligheid en verdraagbaarheid van Twynsta zijn beoordeeld bij vijf gecontroleerde klinische
onderzoeken met meer dan 3500 patiënten, waarvan er meer dan 2500 telmisartan in combinatie met
amlodipine kregen.
69
De bijwerkingen zijn geclassificeerd met de frequentieaanduidingen aan de hand van de volgende
indeling:
zeer vaak (> 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (> 1/1000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000);
zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen vermeld in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/
Twynsta
orgaanklasse
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms
Telmisartan
bovenste-
luchtweginfectie,
waaronder faryngitis
en sinusitis,
urineweginfectie,
waaronder cystitis
sepsis, inclusief met
fatale afloop
1
anemie
trombocytopenie,
eosinofilie
leukocytopenie,
trombocytopenie
overgevoeligheid,
anafylactische reactie
overgevoeligheid
hyperkaliëmie
hypoglykemie (bij
diabetespatiënten)
hyperglykemie
stemmingsverandering
verwardheid
Amlodipine
Zelden
cystitis
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms
Zelden
Zeer zelden
Immuunsysteemaandoeningen
Zelden
Zeer zelden
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms
Zelden
Zeer zelden
Psychische stoornissen
Soms
Zelden
depressie,
angst,
insomnie
70
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
duizeligheid
Soms
somnolentie,
migraine,
hoofdpijn,
paresthesie
syncope,
perifere neuropathie,
hypo-esthesie,
dysgeusie,
tremor
extrapiramidaal
syndroom,
hypertonie
visuele stoornis
(waaronder diplopie)
gezichtsvermogen
afgenomen
visuele stoornis
tinnitus
Zelden
Zeer zelden
Oogaandoeningen
Vaak
Soms
Zelden
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms
vertigo
Hartaandoeningen
Soms
Zelden
Zeer zelden
bradycardie,
hartkloppingen
tachycardie
myocardinfarct,
aritmie,
ventriculaire
tachycardie,
atriale fibrillatie
Bloedvataandoeningen
Soms
hypotensie,
orthostatische hypotensie,
overmatig blozen
Zeer zelden
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms
hoesten
dyspneu
Zeer zelden
interstitiële longziekte
3
vasculitis
dyspneu, rhinitis
71
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Soms
buikpijn,
diarree,
misselijk
overgeven,
gingivale hypertrofie,
dyspepsie,
droge mond
flatulentie
verandering in
stoelgang (waaronder
diarree en constipatie)
Zelden
maagklachten
Zeer zelden
Lever- en galaandoeningen
Zelden
Zeer zelden
leverfunctie afwijkend,
leveraandoening
2
pancreatitis, gastritis
hepatitis, geelzucht,
verhoogde concentratie
leverenzymen (meestal
overeenkomend met
cholestase)
hyperhidrose
alopecia, purpura,
huidverkleuring,
hyperhidrose
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms
pruritus
Zelden
eczeem, erytheem,
huiduitslag
angio-oedeem (met
fatale afloop),
geneesmiddeleneruptie
toxische huideruptie,
urticaria
angio-oedeem,
erythema multiforme,
urticaria,
exfoliatieve dermatitis,
Stevens-Johnson
syndroom,
fotosensitiviteit
toxische epidermale
necrolyse
enkelzwelling
Zeer zelden
Niet bekend
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
Soms
artralgie,
spierspasmen (krampen in
benen),
myalgie
72
Zelden
rugpijn,
pijn in extremiteit
(beenpijn)
peespijn
(tendinitisachtige
symptomen)
nierinsufficiëntie,
inclusief acuut
nierfalen
mictiestoornis,
pollakisurie
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
Zelden
nycturie
gynaecomastie
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
erectiele disfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
perifeer oedeem
Soms
asthenie,
pijn op de borst,
vermoeidheid,
oedeem
malaise
influenza-achtig
ziektebeeld
verhoogde
bloedconcentratie
creatinine
verhoogde
bloedconcentratie
creatinefosfokinase,
verlaagde concentratie
hemoglobine
pijn
Zelden
Onderzoeken
Soms
verhoogde concentratie
leverenzymen
verhoogde concentratie
urinezuur in het bloed
gewichtstoename,
gewichtsafname
Zelden
1
2
: Dit kan berusten op toeval of gerelateerd zijn aan een tot nu toe onbekend mechanisme
: De meeste gevallen van leverfunctie afwijkend/leveraandoening tijdens postmarketinggebruik met
telmisartan traden op bij patiënten van Japanse afkomst. Patiënten van Japanse afkomst hebben meer
kans deze bijwerkingen te ervaren.
3
: Er zijn gevallen van interstitiële longziekte (voornamelijk interstitiële pneumonie en eosinofiele
pneumonie) gemeld tijdens postmarketinggebruik van telmisartan.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Symptomen
Naar verwachting zijn de tekenen en symptomen van overdosering in lijn met versterkte
farmacologische effecten. De meest opvallende manifestaties van een overdosering van telmisartan
zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; er is ook melding gemaakt van bradycardie,
duizeligheid, verhoogd serumcreatinine en acuut nierfalen.
73
Overdosering van amlodipine kan excessieve perifere vasodilatatie en mogelijk reflextachycardie tot
gevolg hebben. Er is melding gemaakt van uitgesproken en waarschijnlijk langdurige systemische
hypotensie tot aan en inclusief shock met fatale afloop.
Behandeling
De patiënt dient nauwlettend te worden gecontroleerd en de behandeling dient symptomatisch en
ondersteunend te zijn. De behandeling is afhankelijk van de tijd die sinds ingestie verlopen is en de
ernst van de symptomen. Denkbare maatregelen zijn onder andere het laten braken en/of maagspoelen.
Actieve koolstof kan zinvol zijn bij de behandeling van overdosering van zowel telmisartan als
amlodipine.
Serumelektrolyten en -creatinine dienen frequent te worden gecontroleerd. Als hypotensie optreedt,
dient de patiënt in rugligging te worden geplaatst met verhoging van de extremiteiten en dienen snel
zout- en volumesuppletie te worden toegediend. Er dient ondersteunende behandeling te worden
ingesteld.
Intraveneus toegediend calciumgluconaat kan helpen bij het omkeren van de effecten van
calciumkanaalblokkade.
Maagspoeling kan in sommige gevallen helpen. Bij gezonde vrijwilligers bleek actieve kool tot 2 uur
na toediening van 10 mg amlodipine de absorptiesnelheid van amlodipine te verlagen.
Telmisartan en amlodipine worden niet verwijderd door hemodialyse.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: middelen die werken op het renine-angiotensinesysteem,
angiotensine-II-receptorblokkers (ARB’s) en calciumkanaalremmers, ATC-code: C09DB04.
Bij Twynsta worden twee antihypertensieve verbindingen met complementaire mechanismen
gecombineerd om de bloeddruk bij patiënten met essentiële hypertensie te reguleren: een
angiotensine-II-receptorantagonist, telmisartan, en een calciumkanaalblokker van het dihydropyridine-
type, amlodipine.
De combinatie van deze stoffen heeft een cumulatief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk
sterker wordt verlaagd dan met elke component afzonderlijk.
Twynsta eenmaal daags zorgt voor een effectieve en consistente afname van de bloeddruk in het
24-uurs therapeutische doseringsbereik.
Telmisartan
Telmisartan is een oraal werkzame en specifieke angiotensine-II-receptorantagonist (type AT
1
).
Telmisartan verdringt angiotensine II met een zeer hoge affiniteit van zijn bindingsplaats op het
AT
1
-receptorsubtype, dat verantwoordelijk is voor de bekende effecten van angiotensine II.
Telmisartan vertoont geen partieel agonisme op de AT
1
-receptor. Telmisartan bindt selectief aan de
AT
1
-receptor. De binding is langdurig. Telmisartan laat geen affiniteit zien voor andere receptoren,
inclusief AT
2
en andere minder gekarakteriseerde AT-receptoren. De functionele rol van deze
receptoren is niet bekend, noch het effect van hun eventuele overstimulatie door angiotensine II,
waarvan de spiegels verhoogd worden door telmisartan. Plasma-aldosteronspiegels worden verlaagd
door telmisartan. Telmisartan remt het humane plasmarenine niet en blokkeert geen ionkanalen.
Telmisartan heeft geen remmend effect op het angiotensine-converterend-enzym (kininase II), het
enzym dat ook bradykinine afbreekt. Er is dan ook geen toename van door bradykinine gemedieerde
bijwerkingen te verwachten.
Bij de mens remt een dosis van 80 mg telmisartan de door angiotensine II teweeggebrachte
bloeddrukstijging bijna volledig. Het remmende effect wordt gedurende 24 uur behouden en is nog
steeds meetbaar na maximaal 48 uur.
74
Na de eerste dosis telmisartan wordt het antihypertensieve effect geleidelijk zichtbaar binnen 3 uur. De
maximale verlaging van de bloeddruk wordt in het algemeen 4 tot 8 weken na het begin van de
behandeling bereikt en deze blijft tijdens langdurige therapie behouden.
Het antihypertensieve effect houdt gedurende 24 uur constant aan, inclusief de laatste 4 uur vóór de
volgende dosis. Dit is aangetoond met ambulante bloeddrukmetingen. Dit wordt bevestigd door de
ratio’s tussen dal- en piekconcentraties die in placebogecontroleerde klinische onderzoeken na een
dosis van 40 mg en 80 mg telmisartan consistent boven de 80% waren. Er bestaat een duidelijke trend
van een relatie tussen de dosering en de hersteltijd tot de uitgangswaarde van de systolische bloeddruk.
Wat dit betreft zijn gegevens m.b.t. de diastolische bloeddruk inconsistent.
Bij patiënten met hypertensie reduceert telmisartan zowel de systolische als de diastolische bloeddruk
zonder de polsfrequentie te beïnvloeden. De mate waarin het diuretische en natriuretische effect van
het geneesmiddel bijdragen aan de hypotensieve activiteit van het geneesmiddel moet nog worden
vastgesteld. De antihypertensieve werkzaamheid van telmisartan is vergelijkbaar met die van stoffen
die representatief zijn voor andere groepen van antihypertensiva (dit is aangetoond in klinische
onderzoeken waarin telmisartan werd vergeleken met amlodipine, atenolol, enalapril,
hydrochloorthiazide en lisinopril).
Na abrupt afbreken van de behandeling met telmisartan keert de bloeddruk gedurende een periode van
een paar dagen geleidelijk terug naar de waarden van voor de behandeling, zonder dat er aanwijzingen
zijn voor rebound-hypertensie.
Tijdens klinische onderzoeken waarbij de twee antihypertensieve behandelingen direct werden
vergeleken was de incidentie van een droge hoest significant lager bij patiënten die met telmisartan
werden behandeld dan bij diegenen die ACE-remmers kregen.
In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial)
en VA NEPHRON-D (The
Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)
is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een
angiotensine-II-receptorantagonist onderzocht.
ONTARGET was een onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een onderzoek bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische
nefropathie.
In deze onderzoeken werd geen significant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire
uitkomsten en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute
nierbeschadiging en/of hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun
overeenkomstige farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere
ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
gebruikt bij patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren
Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
was een onderzoek dat was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine-II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. Het
onderzoek werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan
in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,
hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de
placebogroep.
Amlodipine
Amlodipine is een calciumion-influxremmer uit de dihydropyridinegroep (langzame kanaalblokker of
calciumionantagonist) en remt de transmembrane influx van calciumionen in gladde spiercellen van
hart- en vaatweefsel. Het antihypertensieve effect van amlodipine berust op een direct ontspannend
75
effect op vasculair glad spierweefsel, wat leidt tot afname van de perifere vaatweerstand en de
bloeddruk. Experimentele gegevens wijzen erop dat amlodipine zowel aan dihydropyridine als
non-dihydropyridine bindingsplaatsen bindt. Amlodipine is relatief vaatselectief en heeft een groter
effect op gladde vaatspiercellen dan op hartspiercellen.
Bij patiënten met hypertensie, zorgt eenmaal daagse dosering voor een klinisch significante afname
van de bloeddruk in zowel liggende als staande houding gedurende het 24-uursinterval. Vanwege de
langzaam intredende werking is acute hypotensie niet kenmerkend voor toediening van amlodipine.
Bij hypertensieve patiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine
in een afname van de renale vaatweerstand en een toename van de glomerulaire filtratiesnelheid en de
effectieve renale plasmastroming, zonder verandering van filtratiefractie of proteïnurie.
Amlodipine is niet geassocieerd met negatieve metabole effecten of veranderingen in plasmalipiden en
is geschikt voor gebruik bij patiënten met astma, diabetes en jicht.
Gebruik bij patiënten met hartfalen
Uit hemodynamische onderzoeken en op inspanning gebaseerde gecontroleerde klinische onderzoeken
onder patiënten met NYHA klasse II-IV hartfalen is gebleken dat amlodipine niet leidde tot klinische
verslechtering zoals gemeten via inspanningstolerantie, linkerventrikelejectiefractie en klinische
symptomen.
Uit een placebogecontroleerd onderzoek (PRAISE) dat was opgezet om patiënten met NYHA
klasse III-IV hartfalen - die digoxine, diuretica en ACE-remmers kregen - te evalueren, is gebleken dat
amlodipine niet leidde tot een verhoging van het risico op mortaliteit of gecombineerde mortaliteit en
morbiditeit bij hartfalen.
Bij een langdurig placebogecontroleerd vervolgonderzoek (PRAISE-2) naar amlodipine bij patiënten
met NYHA III en IV hartfalen zonder klinische symptomen of objectieve bevindingen die wezen op
onderliggende ischemische ziekte had amlodipine geen effect op de totale cardiovasculaire mortaliteit.
Deze patiënten werden behandeld met stabiele doses ACE-remmers, digitalis en diuretica. Bij deze
zelfde populatie werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem.
Telmisartan/Amlodipine
Bij een 8 weken durend multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd factorieel
onderzoek met parallelgroep onder 1461 patiënten met lichte tot ernstige hypertensie (gemiddelde
diastolische bloeddruk in zittende houding ≥ 95 en ≤ 119 mmHg), resulteerde behandeling met elke
combinatiedosis Twynsta in significant grotere diastolische en systolische bloeddrukafnames en
hogere regulatiepercentages in vergelijking met de respectievelijke monotherapiecomponenten.
Twynsta zorgde voor dosisgerelateerde afnames van de systolische/diastolische bloeddruk in het
therapeutische dosisbereik van
21,8/16,5
mmHg (40 mg/5 mg),
22,1/18,2
mmHg (80 mg/5 mg),
24,7/20,2
mmHg (40 mg/10 mg) en
26,4/20,1
mmHg (80 mg/10 mg). De afname van de
diastolische bloeddruk < 90 mmHg werd respectievelijk bereikt bij 71,6%, 74,8%, 82,1%, 85,3% van
de patiënten. Waarden zijn aangepast voor baseline en land.
Het merendeel van het antihypertensieve effect werd binnen 2 weken na aanvang van de therapie
bereikt.
Bij een subset van 1050 patiënten met matige tot ernstige hypertensie (diastolische bloeddruk
≥ 100 mmHg) reageerde 32,7-51,8% voldoende op monotherapie met ofwel telmisartan ofwel
amlodipine. De waargenomen gemiddelde veranderingen in systolische/diastolische bloeddruk bij een
combinatietherapie met amlodipine 5 mg (22,2/17,2 mmHg bij 40 mg/5 mg;
22,5/19,1
mmHg bij
80 mg/5 mg) waren vergelijkbaar met of groter dan die werden waargenomen bij amlodipine 10 mg
(21,0/17,6 mmHg) en gingen gepaard met significant lagere oedeempercentages (1,4% bij
40 mg/5 mg; 0,5% bij 80 mg/5 mg; 17,6% bij amlodipine 10 mg).
76
Automatische ambulante bloeddrukcontrole (ABPM) bij een subset van 562 patiënten bevestigde
consequent de resultaten die waren waargenomen bij klinische systolische en diastolische
bloeddrukafnames gedurende de gehele 24-uursdoseringsperiode.
Bij een ander multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met werkzaam controlemiddel en
parallelgroep kregen in totaal 1097 patiënten met lichte tot ernstige hypertensie die met amlodipine
5 mg onvoldoende onder controle waren Twynsta (40 mg/5 mg of 80 mg/5 mg) of alleen amlodipine
(5 mg of 10 mg). Na 8 weken behandeling was elk van de combinaties statistisch significant superieur
aan beide doses amlodipinemonotherapie voor wat betreft het verlagen van de systolische en
diastolische bloeddruk (13,6/9,4 mmHg,
15,0/10,6
mmHg bij 40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg
versus
6,2/5,7
mmHg,
11,1/8,0
mmHg bij amlodipine 5 mg en 10 mg en in vergelijking met de
respectievelijke monotherapieën werden hogere regulatiepercentages van de diastolische bloeddruk
bereikt (56,7%, 63,8% bij 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg
versus
42%, 56,7% bij amlodipine 5 mg en
10 mg). De oedeempercentages waren significant lager bij 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg dan bij
amlodipine 10 mg (respectievelijk 4,4%
versus
24,9%).
Bij een ander multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met werkzaam controlemiddel en
parallelgroep kregen in totaal 947 patiënten met lichte tot ernstige hypertensie die met amlodipine
10 mg onvoldoende onder controle waren Twynsta (40 mg/10 mg of 80 mg/10 mg) of alleen
amlodipine (10 mg). Na 8 weken behandeling was elk van de combinatiebehandelingen statistisch
significant superieur aan amlodipinemonotherapie voor wat betreft het verlagen van de diastolische en
systolische bloeddruk (11,1/9,2 mmHg,
11,3/ 9,3
mmHg bij 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg
versus
7,4/6,5
mmHg bij amlodipine 10 mg) en in vergelijking met monotherapie werden hogere
normalisatiepercentages voor de diastolische bloeddruk bereikt (63,7%, 66,5% bij 40 mg/10 mg,
80 mg/10 mg
versus
51,1% bij amlodipine 10 mg).
Bij twee corresponderende
open-label
langetermijnvervolgonderzoeken die gedurende nog eens
6 maanden werden uitgevoerd, bleef het effect van Twynsta gehandhaafd gedurende de
onderzoeksperiode. Verder werd aangetoond dat sommige patiënten die onvoldoende onder controle
waren met Twynsta 40 mg/10 mg een extra bloeddrukdaling ondervonden door optitratie naar
Twynsta 80 mg/10 mg.
De totale incidentie van bijwerkingen bij gebruik van Twynsta in het klinische onderzoeksprogramma
was laag. Slechts 12,7% van de behandelde patiënten ondervond bijwerkingen. De meest
voorkomende bijwerkingen waren perifeer oedeem en duizeligheid; zie tevens rubriek 4.8. De
gemelde bijwerkingen kwamen overeen met wat werd verwacht op basis van de veiligheidsprofielen
van de componenten telmisartan en amlodipine. Er werden geen nieuwe of ernstigere bijwerkingen
waargenomen. De oedeemgerelateerde bijwerkingen (perifeer oedeem, gegeneraliseerd oedeem en
oedeem) kwamen consistent minder voor bij patiënten die Twynsta kregen dan bij patiënten die
amlodipine 10 mg kregen. In het onderzoek met factoriële opzet waren de oedeempercentages 1,3%
bij Twynsta 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg, 8,8% bij Twynsta 40 mg/10 mg en 80 mg/10 mg en 18,4%
bij amlodipine 10 mg. Bij patiënten die niet onder controle waren met amlodipine 5 mg waren de
oedeempercentages 4,4% bij 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg en 24,9% bij amlodipine 10 mg.
Het antihypertensieve effect van Twynsta was vergelijkbaar ongeacht leeftijd en geslacht, en was
vergelijkbaar bij patiënten met en zonder diabetes.
Twynsta is niet onderzocht bij een andere patiëntenpopulatie dan die met hypertensie. Telmisartan is
onderzocht bij een groot uitkomstonderzoek onder 25.620 patiënten met een hoog cardiovasculair
risico (ONTARGET). Amlodipine is onderzocht bij patiënten met chronische stabiele angina,
vasospastische angina en angiografisch vastgestelde kransslagaderziekte.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Twynsta in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met hypertensie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
77
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetiek van de vaste dosiscombinatie
De snelheid en mate van absorptie van Twynsta zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van
telmisartan en amlodipine bij toediening als afzonderlijke tabletten.
Absorptie
Telmisartan wordt snel geabsorbeerd, maar de geabsorbeerde hoeveelheid varieert. De gemiddelde
absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan is ongeveer 50%. Wanneer telmisartan met
voedsel wordt ingenomen, varieert de afname van de oppervlakte onder de
plasmaconcentratie/tijd-curve (AUC
0-∞
) van telmisartan van ongeveer 6% (dosis van 40 mg) tot
ongeveer 19% (dosis van 160 mg). Drie uur na toediening zijn de plasmaconcentraties vergelijkbaar,
of telmisartan nu op de nuchtere maag of met voedsel wordt ingenomen.
Na orale toediening van therapeutische doses wordt amlodipine goed geabsorbeerd, met maximale
bloedwaardes tussen 6-12 uur na de dosis. De absolute biologische beschikbaarheid is geschat op
tussen de 64 en 80%. De biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het
eten van voedsel.
Distributie
Telmisartan is grotendeels gebonden aan plasma-eiwitten (> 99,5%), voornamelijk aan albumine en
alfa-1-zuur-glycoproteïne. Het gemiddelde schijnbare verdelingsvolume tijdens
steady-state
(V
dss
) is
ongeveer 500 l.
Het distributievolume van amlodipine is ongeveer 21 l/kg. Uit
in-vitro-onderzoeken
blijkt dat bij
hypertensieve patiënten ongeveer 97,5% van de circulerende amlodipine aan plasma-eiwitten
gebonden is.
Biotransformatie
Telmisartan wordt gemetaboliseerd door conjugatie tot de glucuronide van de oorspronkelijke
verbinding. Er is geen farmacologische activiteit van het conjugaat aangetoond.
Amlodipine wordt door de lever uitgebreid (voor ongeveer 90%) tot inactieve metabolieten
gemetaboliseerd.
Eliminatie
Telmisartan wordt gekarakteriseerd door een bi-exponentiële eliminatiefarmacokinetiek met een
terminale eliminatiehalfwaardetijd van > 20 uur. De maximale plasmaconcentratie (C
max
) en, in
mindere mate, de oppervlakte onder de plasmaconcentratie/tijd-curve (AUC) nemen disproportioneel
toe met de dosis. Er zijn geen aanwijzingen voor klinisch relevante accumulatie van telmisartan
wanneer dit volgens de aanbevolen dosis wordt ingenomen. De plasmaconcentraties waren bij
vrouwen hoger dan bij mannen. Dit heeft geen relevante invloed op de werkzaamheid.
Na orale (en intraveneuze) toediening wordt telmisartan bijna uitsluitend uitgescheiden via de feces,
voornamelijk als onveranderde verbinding. De cumulatieve hoeveelheid die via de urine wordt
uitgescheiden, is < 1% van de dosis. De totale plasmaklaring (Cl
tot
) is hoog (ongeveer 1000 ml/min) in
vergelijking met de hepatische bloeddoorstroming (ongeveer 1500 ml/min).
De eliminatie van amlodipine uit het plasma is bifasisch, met een terminale eliminatiehalfwaardetijd
van ongeveer 30 tot 50 uur die overeenkomt met eenmaal daagse dosering.
Steady-state
plasmaspiegels worden bereikt na continue toediening gedurende 7–8 dagen. Tien procent van de
oorspronkelijke amlodipine en 60% van de amlodipinemetabolieten worden in de urine uitgescheiden.
Lineariteit/non-lineariteit
Naar verwachting zal de kleine afname van de AUC van telmisartan geen afname van de
therapeutische werkzaamheid veroorzaken. Er is geen lineair verband tussen doses en plasmaspiegels.
C
max
en, in mindere mate, AUC stijgen disproportioneel bij doses boven 40 mg.
78
Amlodipine vertoont een lineaire farmacokinetiek.
Pediatrische patiënten (jonger dan 18 jaar)
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over de pediatrische populatie.
Geslacht
Er zijn verschillen in plasmaconcentraties van telmisartan waargenomen. De C
max
en de AUC zijn
respectievelijk ongeveer 3 en 2 keer zo hoog bij vrouwen dan bij mannen.
Ouderen
De farmacokinetiek van telmisartan verschilt niet bij jonge en oudere patiënten.
De benodigde tijd om maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is bij oudere en
jongere proefpersonen vergelijkbaar. Bij oudere patiënten neemt de amlodipineklaring vaak af, wat
resulteert in toename van de AUC en de eliminatiehalfwaardetijd.
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met lichte tot matige en ernstige nierinsufficiëntie werd een verdubbeling van de
plasmaconcentratie van telmisartan waargenomen. Bij patiënten met nierinsufficiëntie die gedialyseerd
werden, werden echter lagere plasmaconcentraties waargenomen. Bij patiënten met nierinsufficiëntie
is telmisartan zeer sterk aan plasma-eiwitten gebonden en kan het niet door dialyse worden
verwijderd. De eliminatiehalfwaardetijd verandert niet bij patiënten met nierinsufficiëntie. De
farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie
In farmacokinetische onderzoeken bij patiënten met leverinsufficiëntie werd een toename van de
absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan tot bijna 100% waargenomen. De
eliminatiehalfwaardetijd van telmisartan verandert niet bij patiënten met leverinsufficiëntie. Bij
patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verlaagd, wat resulteert in een toename
van de AUC met ongeveer 40–60%.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Aangezien de niet-klinische toxiciteitsprofielen van telmisartan en amlodipine elkaar niet overlappen,
werd geen verergering van de toxiciteit verwacht bij de combinatie. Dit is bevestigd in een
subchronisch (13 weken durend) toxicologisch onderzoek met ratten, waarbij dosisniveaus van
3,2/0,8 mg/kg, 10/2,5 mg/kg en 40/10 mg/kg telmisartan en amlodipine werden getest.
De beschikbare preklinische gegevens voor de componenten van deze vaste dosiscombinatie zijn
hieronder vermeld.
Telmisartan
Bij preklinische veiligheidsonderzoeken veroorzaakten doses die vergelijkbaar waren met de
blootstelling in het klinische therapeutische bereik een afname in de parameters van de rode
bloedcellen (erytrocyten, hemoglobine, hematocriet) en veranderingen in de renale hemodynamiek
(toename in
blood urea nitrogen
(BUN) en creatinine) alsmede een toename van het serumkalium bij
normotensieve dieren. Bij honden werden renale tubulaire dilatatie en atrofie waargenomen. Bij ratten
en honden werd ook beschadiging van het maagslijmvlies (erosie, ulcera of ontsteking) waargenomen.
Deze farmacologisch gemedieerde bijwerkingen, reeds bekend van preklinische onderzoeken met
zowel ACE-remmers als angiotensine-II-receptorantagonisten, konden worden voorkomen door oraal
extra zout toe te dienen. Bij beide soorten werden een verhoogde plasmarenineactiviteit en
hypertrofie/hyperplasie van de renale juxtaglomerulaire cellen waargenomen. Deze veranderingen, die
ook een klasse-effect zijn van ACE-remmers en andere angiotensine-II-receptorantagonisten, lijken
klinisch niet van belang te zijn.
Er is geen duidelijk bewijs waargenomen voor een teratogeen effect, maar bij toxische doses van
telmisartan werd een effect op de postnatale ontwikkeling van de nakomelingen waargenomen, zoals
een lager lichaamsgewicht en een vertraagd openen van de ogen.
79
Er was geen bewijs voor mutageniciteit of relevante clastogene activiteit in
in-vitro-onderzoeken,
en er
was geen bewijs voor carcinogeniciteit in ratten en muizen.
Amlodipine
Reproductieve toxicologie
Uit reproductieonderzoeken bij ratten en muizen zijn bij doses van circa 50 keer de maximale
aanbevolen dosis voor de mens op basis van mg/kg, verlengde dracht, verlengde partusduur en
verminderde overleving van de jongen gebleken.
Verminderde vruchtbaarheid
Er was geen sprake van een effect op de vruchtbaarheid van ratten die oraal waren behandeld met
amlodipinemaleaat (mannetjes gedurende 64 dagen en vrouwtjes gedurende 14 dagen voorafgaand aan
het paren) bij doses tot 10 mg amlodipine/kg/dag (ongeveer 8 keer* de maximale aanbevolen dosis bij
de mens van 10 mg/dag op basis van mg/m
2
).
In een ander onderzoek bij ratten, waarin mannelijke ratten gedurende 30 dagen werden behandeld
met een dosis amlodipinebesilaat die vergelijkbaar is met de dosis bij de mens op basis van mg/kg,
werd een afname van het follikelstimulerend hormoon en van testosteron in plasma gevonden en ook
een verlaging van de spermadichtheid en van het aantal volledig ontwikkelde spermatiden en
Sertoli-cellen.
Carcinogenese, mutagenese
Ratten en muizen die gedurende twee jaar werden behandeld met amlodipine in de voeding, met
concentraties die waren berekend om dagelijkse dosiswaarden te bieden van 0,5, 1,25 en
2,5 mg/kg/dag vertoonden geen aanwijzingen van carcinogeniciteit. De hoogste dosis (voor muizen
vergelijkbaar met, en voor ratten tweemaal* de maximale aanbevolen klinische dosis van 10 mg op
basis van mg/m
2
) lag voor muizen, maar niet voor ratten dicht bij de maximale verdraagbare dosis.
Onderzoeken naar de mutageniciteit vertoonden noch op gen- noch op chromosoomniveau
geneesmiddelgerelateerde effecten.
*Op basis van een patiëntgewicht van 50 kg
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Colloïdale watervrije silica
Briljantblauw FCF (E133)
Zwart ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Magnesiumstearaat
Maïszetmeel
Meglumine
Microkristallijne cellulose
Povidon K25
Gepregelatineerd zetmeel (bereid uit maïszetmeel)
Natriumhydroxide
Sorbitol (E420)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
80
Houdbaarheid
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
Haal de tabletten alleen direct voor inname uit de blisterverpakking.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium-blisterverpakkingen (PA/Al/PVC/Al) in een doos met 14, 28, 56, 98 tabletten
of aluminium/aluminium geperforeerde blisterverpakkingen voor eenheidsdoses (PA/Al/PVC/Al) in
een doos met 30 x 1, 90 x 1 tabletten en grootverpakkingen met 360 (4 verpakkingen van
90 x 1) tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/648/022 (14 tabletten)
EU/1/10/648/023 (28 tabletten)
EU/1/10/648/024 (30 x 1 tabletten)
EU/1/10/648/025 (56 tabletten)
EU/1/10/648/026 (90 x 1 tabletten)
EU/1/10/648/027 (98 tabletten)
EU/1/10/648/028 (360 (4 x 90 x 1) tabletten)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 07 oktober 2010
Datum van laatste verlenging: 20 augustus 2015
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
81
BIJLAGE II
A.
B.
C.
D.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
82
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelder Straße 51 - 61
59320 Ennigerloh
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Niet van toepassing.
83
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
84
A. ETIKETTERING
85
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS – 40 mg/5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 40 mg/5 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 40 mg telmisartan en 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sorbitol (E420).
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
30 x 1 tabletten
56 tabletten
90 x 1 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
86
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/648/001 (14 tabletten)
EU/1/10/648/002 (28 tabletten)
EU/1/10/648/003 (30 x 1 tabletten)
EU/1/10/648/004 (56 tabletten)
EU/1/10/648/005 (90 x 1 tabletten)
EU/1/10/648/006 (98 tabletten)
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Twynsta 40 mg/5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
87
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENSTE ETIKET OP GEBUNDELDE GROOTVERPAKKINGEN VAN
360 (4 VERPAKKINGEN VAN 90 x 1 TABLETTEN) – INCLUSIEF ‘BLUE BOX’ –
40 mg/5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 40 mg/5 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 40 mg telmisartan en 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sorbitol (E420).
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Grootverpakking: 360 (4 verpakkingen van 90 x 1) tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
88
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/648/007 (360 (4 verpakkingen van 90 x 1) tabletten)
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Twynsta 40 mg/5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
89
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN GROOTVERPAKKINGEN VAN 360 (4 VERPAKKINGEN VAN
90 x 1 TABLETTEN) – ZONDER ‘BLUE BOX’ – 40 mg/5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 40 mg/5 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 40 mg telmisartan en 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sorbitol (E420).
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 tabletten
Onderdeel van een grootverpakking, kan niet afzonderlijk worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
90
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/648/007 (360 (4 verpakkingen van 90 x 1) tabletten)
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Twynsta 40 mg/5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
91
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking met 7 tabletten – 40 mg/5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 40 mg/5 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim (Logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
92
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking met 10 tabletten voor eenheidsdosis – 40 mg/5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 40 mg/5 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim (Logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
93
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS – 40 mg/10 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 40 mg/10 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 40 mg telmisartan en 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sorbitol (E420).
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
30 x 1 tabletten
56 tabletten
90 x 1 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
94
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/648/008 (14 tabletten)
EU/1/10/648/009 (28 tabletten)
EU/1/10/648/010 (30 x 1 tabletten)
EU/1/10/648/011 (56 tabletten)
EU/1/10/648/012 (90 x 1 tabletten)
EU/1/10/648/013 (98 tabletten)
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Twynsta 40 mg/10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
95
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENSTE ETIKET OP GEBUNDELDE GROOTVERPAKKINGEN VAN
360 (4 VERPAKKINGEN VAN 90 x 1 TABLETTEN) – INCLUSIEF ‘BLUE BOX’ –
40 mg/10 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 40 mg/10 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 40 mg telmisartan en 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sorbitol (E420).
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Grootverpakking: 360 (4 verpakkingen van 90 x 1) tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
96
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/648/014 (360 (4 verpakkingen van 90 x 1) tabletten)
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Twynsta 40 mg/10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
97
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN GROOTVERPAKKINGEN VAN 360 (4 VERPAKKINGEN VAN
90 x 1 TABLETTEN) – ZONDER ‘BLUE BOX’ – 40 mg/10 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 40 mg/10 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 40 mg telmisartan en 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sorbitol (E420).
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 tabletten
Onderdeel van een grootverpakking, kan niet afzonderlijk worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
98
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/648/014 (360 (4 verpakkingen van 90 x 1) tabletten)
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Twynsta 40 mg/10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
99
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking met 7 tabletten – 40 mg/10 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 40 mg/10 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim (Logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
100
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking met 10 tabletten voor eenheidsdosis – 40 mg/10 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 40 mg/10 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim (Logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
101
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS – 80 mg/5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 80 mg/5 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 80 mg telmisartan en 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sorbitol (E420).
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
30 x 1 tabletten
56 tabletten
90 x 1 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
102
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/648/015 (14 tabletten)
EU/1/10/648/016 (28 tabletten)
EU/1/10/648/017 (30 x 1 tabletten)
EU/1/10/648/018 (56 tabletten)
EU/1/10/648/019 (90 x 1 tabletten)
EU/1/10/648/020 (98 tabletten)
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Twynsta 80 mg/5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
103
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENSTE ETIKET OP GEBUNDELDE GROOTVERPAKKINGEN VAN
360 (4 VERPAKKINGEN VAN 90 x 1 TABLETTEN) – INCLUSIEF ‘BLUE BOX’ –
80 mg/5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 80 mg/5 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 80 mg telmisartan en 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sorbitol (E420).
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Grootverpakking: 360 (4 verpakkingen van 90 x 1) tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
104
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/648/021 (360 (4 verpakkingen van 90 x 1) tabletten)
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Twynsta 80 mg/5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
105
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN GROOTVERPAKKINGEN VAN 360 (4 VERPAKKINGEN VAN
90 x 1 TABLETTEN) – ZONDER ‘BLUE BOX’ – 80 mg/5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 80 mg/5 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 80 mg telmisartan en 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sorbitol (E420).
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 tabletten
Onderdeel van een grootverpakking, kan niet afzonderlijk worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
106
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/648/021 (360 (4 verpakkingen van 90 x 1) tabletten)
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Twynsta 80 mg/5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
107
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking met 7 tabletten – 80 mg/5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 80 mg/5 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim (Logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
108
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking met 10 tabletten voor eenheidsdosis – 80 mg/5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 80 mg/5 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim (Logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
109
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS – 80 mg/10 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 80 mg/10 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 80 mg telmisartan en 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sorbitol (E420).
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
30 x 1 tabletten
56 tabletten
90 x 1 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
110
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/648/022 (14 tabletten)
EU/1/10/648/023 (28 tabletten)
EU/1/10/648/024 (30 x 1 tabletten)
EU/1/10/648/025 (56 tabletten)
EU/1/10/648/026 (90 x 1 tabletten)
EU/1/10/648/027 (98 tabletten)
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Twynsta 80 mg/10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
111
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENSTE ETIKET OP GEBUNDELDE GROOTVERPAKKINGEN VAN
360 (4 VERPAKKINGEN VAN 90 x 1 TABLETTEN) – INCLUSIEF ‘BLUE BOX’ –
80 mg/10 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 80 mg/10 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 80 mg telmisartan en 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sorbitol (E420).
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Grootverpakking: 360 (4 verpakkingen van 90 x 1) tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
112
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/648/028 (360 (4 verpakkingen van 90 x 1) tabletten)
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Twynsta 80 mg/10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
113
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS VAN GROOTVERPAKKINGEN VAN 360 (4 VERPAKKINGEN VAN
90 x 1 TABLETTEN) – ZONDER ‘BLUE BOX’ – 80 mg/10 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 80 mg/10 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 80 mg telmisartan en 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sorbitol (E420).
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 tabletten
Onderdeel van een grootverpakking, kan niet afzonderlijk worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
114
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/648/028 (360 (4 verpakkingen van 90 x 1) tabletten)
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Twynsta 80 mg/10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
115
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking met 7 tabletten – 80 mg/10 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 80 mg/10 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim (Logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
116
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking met 10 tabletten voor eenheidsdosis – 80 mg/10 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 80 mg/10 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim (Logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
117
B. BIJSLUITER
118
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Twynsta 40 mg/5 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Twynsta en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Twynsta en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Twynsta-tabletten bevatten twee werkzame stoffen met de naam telmisartan en amlodipine. Beide
stoffen helpen om uw hoge bloeddruk te reguleren:
Telmisartan behoort tot een groep stoffen met de naam ‘angiotensine-II-receptorantagonisten’.
Angiotensine II is een stof die in het lichaam wordt geproduceerd en ervoor zorgt dat
bloedvaten zich vernauwen, waardoor de bloeddruk stijgt. Telmisartan blokkeert het effect van
angiotensine II.
Amlodipine behoort tot een groep stoffen met de naam ‘calciumkanaalblokkers’. Amlodipine
voorkomt dat calcium in de bloedvatwand terechtkomt, waardoor de bloedvaten zich niet
vernauwen.
Dit betekent dat deze beide werkzame stoffen samenwerken om te voorkomen dat uw bloedvaten zich
vernauwen. Als gevolg hiervan ontspannen de bloedvaten zich en wordt de bloeddruk verlaagd.
Twynsta wordt ingenomen om
hoge bloeddruk te behandelen
bij volwassen patiënten van wie de bloeddruk niet genoeg wordt gereguleerd met amlodipine
alleen.
bij volwassen patiënten die reeds telmisartan en amlodipine in aparte tabletten krijgen en die
voor het gemak in plaats daarvan dezelfde doses in één tablet willen gebruiken.
Onbehandelde hoge bloeddruk kan bloedvaten in verschillende organen beschadigen, waardoor
patiënten risico lopen op ernstige aandoeningen/voorvallen, zoals een hartaanval, hart- of nierfalen,
een beroerte of blindheid. Er zijn meestal geen symptomen van hoge bloeddruk voordat schade
ontstaat. Daarom is het belangrijk om regelmatig de bloeddruk te meten om te controleren of deze
binnen het normale bereik ligt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent allergisch voor andere geneesmiddelen van het dihydropyridine-type (een type
calciumkanaalblokker).
119
U bent langer dan 3 maanden zwanger. (Het is ook beter om het gebruik van Twynsta te
vermijden in het begin van de zwangerschap; zie rubriek ‘Zwangerschap’).
U heeft last van ernstige leverproblemen of galwegobstructie (problemen met de afvoer van gal
uit de lever en galblaas).
U heeft een vernauwing van de aortaklep (aortastenose) of een cardiogene shock (een toestand
waarbij uw hart niet in staat is voldoende bloed naar het lichaam te pompen).
U heeft last van hartfalen na een hartaanval.
U heeft diabetes of een nierfunctiestoornis en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat.
Vertel het aan uw arts of apotheker wanneer iets van het bovenstaande op u van toepassing is voordat
u Twynsta inneemt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt als u lijdt of heeft geleden aan een van de
volgende aandoeningen of ziekten:
Nierziekte of niertransplantatie.
Vernauwing van de bloedvaten naar een van de/beide nieren (nierarteriestenose).
Leverziekte.
Hartproblemen.
Verhoogde aldosteronconcentratie (wat het vasthouden van water en zout in het lichaam kan
veroorzaken in combinatie met een verstoorde balans van diverse mineralen in het bloed).
Lage bloeddruk (hypotensie), kan optreden als u uitgedroogd bent (door overmatig verlies van
lichaamsvocht) of een zouttekort heeft als gevolg van behandeling met diuretica (‘plaspillen’),
een zoutarm dieet, diarree of overgeven.
Verhoogde kaliumconcentratie in uw bloed.
Diabetes.
Vernauwing van de aorta (aortastenose).
Hartgerelateerde pijn op de borst, ook in rust of bij minimale inspanning (instabiele angina
pectoris).
Als u minder dan vier weken geleden een hartaanval heeft gehad.
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt:
als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
- een ACE-remmer (bijvoorbeeld enalapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u
diabetesgerelateerde nierproblemen heeft;
- aliskiren.
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bijvoorbeeld kalium)
in uw bloed controleren. Zie ook “Wanneer mag u dit middel niet innemen?”.
als u op leeftijd bent en uw dosis verhoogd moet worden.
Bij een operatie of narcose moet u uw arts vertellen dat u Twynsta inneemt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Twynsta wordt niet aanbevolen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast Twynsta nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Het kan zijn dat uw arts de dosering van deze andere geneesmiddelen moet aanpassen of
andere voorzorgsmaatregelen moet nemen. In sommige gevallen moet u mogelijk stoppen met het
gebruik van een van de geneesmiddelen. Dit geldt met name voor de hieronder vermelde
geneesmiddelen:
Lithiumbevattende geneesmiddelen voor behandeling van sommige vormen van depressie.
Geneesmiddelen die de kaliumconcentratie in het bloed kunnen verhogen, zoals zoutvervangers
die kalium bevatten, kaliumsparende diuretica (bepaalde ‘plaspillen’).
120
Angiotensine-II-receptorantagonisten.
ACE-remmers of aliskiren (zie ook de informatie in de rubriek “Wanneer mag u dit middel niet
innemen?” en “Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?”).
NSAID’s (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, bijvoorbeeld acetylsalicylzuur of
ibuprofen), heparine, immunosuppressiva (bijvoorbeeld ciclosporine of tacrolimus) en het
antibioticum trimethoprim.
Rifampicine, erytromycine, claritromycine (antibiotica).
Sint-janskruid.
Dantroleen (infuus voor ernstige afwijkingen van de lichaamstemperatuur).
Geneesmiddelen die gebruikt worden om de werking van uw afweersysteem te veranderen
(bijvoorbeeld sirolimus, temsirolimus en everolimus).
Geneesmiddelen tegen HIV/AIDS (bijvoorbeeld ritonavir) of voor de behandeling van
schimmelinfecties (bijvoorbeeld ketoconazol).
Diltiazem (hartmedicatie).
Simvastatine voor de behandeling van een verhoogd cholesterolgehalte.
Een middel voor de behandeling van hartfalen (digoxine).
Zoals bij andere bloeddrukverlagende geneesmiddelen kan het effect van Twynsta afnemen wanneer u
NSAID’s (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, bijvoorbeeld acetylsalicylzuur of
ibuprofen) of corticosteroïden inneemt.
Twynsta kan het bloeddrukverlagende effect versterken van andere geneesmiddelen die worden
gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen of van geneesmiddelen met een bloeddrukverlagend
potentieel (bijvoorbeeld baclofen, amifostine, neuroleptica of antidepressiva).
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Het bloeddrukverlagend effect kan door alcohol versterkt worden. U kunt dit ervaren als duizeligheid
wanneer u opstaat.
Grapefruit/pompelmoes en grapefruit-/pompelmoessap mogen niet genuttigd worden wanneer u
Twynsta inneemt. Reden hiervoor is dat grapefruit/pompelmoes en grapefruit-/pompelmoessap bij
sommige patiënten kunnen leiden tot verhoogde bloedspiegels van de werkzame stof amlodipine en zo
het bloeddrukverlagende effect van Twynsta kunnen versterken.
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
U moet het uw arts vertellen als u denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden. Uw arts zal u
normaal gesproken aanraden te stoppen met het innemen van Twynsta voordat u zwanger wordt of
zodra u weet dat u zwanger bent en zal u adviseren een ander geneesmiddel in te nemen in plaats van
Twynsta. Twynsta wordt niet aanbevolen in het begin van een zwangerschap en mag niet worden
ingenomen als u langer dan 3 maanden zwanger bent. Het middel kan ernstige schade veroorzaken bij
uw baby als het na de derde maand van de zwangerschap wordt gebruikt.
Borstvoeding
Er is gebleken dat amlodipine in kleine hoeveelheden in de moedermelk terechtkomt.
Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft of op het punt staat te beginnen met borstvoeding. Twynsta
wordt niet aanbevolen voor moeders die borstvoeding geven en uw arts kan een andere behandeling
voor u kiezen als u borstvoeding wilt geven. Dit geldt met name als uw baby pas geboren of te vroeg
geboren is.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u een geneesmiddel inneemt.
121
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Sommige mensen kunnen last krijgen van bijwerkingen, zoals flauwvallen, slaperigheid, duizeligheid
of een draaierig gevoel, wanneer ze worden behandeld voor hoge bloeddruk. Als u deze bijwerkingen
krijgt, mag u geen voertuigen besturen of machines gebruiken.
Twynsta bevat sorbitol
Dit middel bevat 168,64 mg sorbitol per tablet.
Twynsta bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is één tablet per dag. Probeer de tablet elke dag op hetzelfde tijdstip in te
nemen.
U moet uw Twynsta-tablet pas net voordat u deze inneemt uit de blisterverpakking verwijderen.
U kunt Twynsta met of zonder voedsel innemen. De tabletten dienen te worden doorgeslikt met wat
water of een andere niet-alcoholische drank.
Als uw lever niet goed werkt, mag de gebruikelijke dosis niet meer zijn dan één 40 mg/5 mg tablet of
één 40 mg/10 mg tablet per dag.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of
apotheker of ga naar de spoedeisende hulpafdeling van een ziekenhuis. U kunt last krijgen van een
lage bloeddruk en een snelle hartslag. Er is ook melding gemaakt van een langzame hartslag,
duizeligheid, een verminderde nierfunctie inclusief nierfalen, uitgesproken en langdurige lage
bloeddruk inclusief shock en overlijden.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Wanneer u vergeet een dosis in te nemen, neem deze dan in wanneer u eraan denkt. Ga daarna door
zoals daarvoor. Als u op een dag uw tablet niet inneemt, neem dan op de volgende dag uw normale
dosis in. Neem
geen
dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Het is belangrijk dat u Twynsta elke dag inneemt totdat uw arts u anders vertelt. Raadpleeg uw arts of
apotheker als u de indruk heeft dat het effect van Twynsta te sterk of te zwak is.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
122
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen onmiddellijk medische zorg
U moet onmiddellijk contact opnemen met uw arts als u één van de volgende verschijnselen ervaart:
Sepsis (vaak ‘bloedvergiftiging’ genoemd, is een ernstige infectie van het gehele lichaam met hoge
koorts en het gevoel ernstig ziek te zijn), snelle zwelling van huid en slijmvliezen (angio-oedeem);
deze bijwerkingen komen zelden (kunnen voorkomen bij 1 op de 1000 gebruikers) voor maar zijn
bijzonder ernstig en patiënten moeten stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel en onmiddellijk
hun arts raadplegen. Als deze verschijnselen niet behandeld worden, kunnen ze dodelijk zijn. Een
toename van sepsis is gezien bij het gebruik van alleen telmisartan; dit kan echter niet worden
uitgesloten bij het gebruik van Twynsta.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10 gebruikers)
Duizeligheid, enkelzwelling (oedeem).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
Slaperigheid, migraine, hoofdpijn, tintelingen of gevoelloosheid in handen of voeten, draaierig gevoel
(vertigo), lage hartfrequentie, hartkloppingen (gewaarwording van uw hartslag), lage bloeddruk
(hypotensie), duizeligheid bij het overeind komen (orthostatische hypotensie), overmatig blozen,
hoesten, buikpijn, diarree, misselijkheid, jeuk, gewrichtspijn, spierkrampen, spierpijn, onvermogen om
een erectie te krijgen, zwakte, pijn op de borst, vermoeidheid, vochtophoping (oedeem), verhoogde
concentratie leverenzymen.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1000 gebruikers)
Blaasinfectie, bedrukt gevoel (depressie), angstgevoelens, slapeloosheid, flauwvallen, zenuwschade in
de handen of voeten, verminderde gevoeligheid bij aanraking, smaakafwijkingen, trillen, overgeven,
opgezet tandvlees, onaangenaam gevoel in de buik, droge mond, eczeem (een huidaandoening), rode
huid, huiduitslag, rugpijn, beenpijn, ’s nachts aandrang om te plassen, gevoel van onwelzijn (malaise),
verhoogde concentratie urinezuur in het bloed.
Zeer zelden voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij 1 op de 10.000 gebruikers)
Steeds toenemende littekenvorming van het longweefsel (interstitiële longziekte [voornamelijk
longontsteking van het interstitium en longontsteking met een overmaat aan eosinofielen]).
De volgende bijwerkingen zijn gezien bij gebruik van alleen telmisartan of amlodipine en kunnen ook
voorkomen bij gebruik van Twynsta:
Telmisartan
Bij patiënten die alleen telmisartan innemen, zijn de volgende bijkomende bijwerkingen gemeld:
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
Urineweginfecties, infecties van de bovenste luchtwegen (bijvoorbeeld keelpijn, ontstoken bijholtes,
verkoudheid), tekort aan rode bloedcellen (bloedarmoede), hoge kaliumspiegel in het bloed,
kortademigheid, opgeblazenheid, toegenomen zweetproductie, nierschade inclusief het plotseling
stoppen met werken van de nieren, verhoogde concentratie creatinine in het bloed.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1000 gebruikers)
Verhoogde concentratie van bepaalde witte bloedcellen (eosinofilie), lage bloedplaatjestelling
(trombocytopenie), allergische reactie (bijvoorbeeld huiduitslag, jeuk, ademhalingsmoeilijkheden,
piepende ademhaling, zwelling van het gezicht of lage bloeddruk), lage bloedglucosespiegel (bij
diabetespatiënten), verminderd zicht, snelle hartslag, maagklachten, abnormale leverfunctie, netelroos
(urticaria), geneesmiddelenuitslag, peesontsteking, griepachtige ziekte (bijvoorbeeld spierpijn,
algemeen gevoel van onwelzijn), verminderde concentratie hemoglobine (een bloedeiwit), verhoogde
concentratie creatininefosfokinase in het bloed.
De meeste gevallen van abnormale werking van de lever en leveraandoening gemeld bij
postmarketinggebruik van telmisartan traden op bij patiënten van Japanse afkomst. Patiënten van
Japanse afkomst hebben een grotere kans deze bijwerking te krijgen.
123
Amlodipine
Bij patiënten die alleen amlodipine innemen, zijn de volgende bijkomende bijwerkingen gemeld:
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10 gebruikers)
Veranderingen in de stoelgang, diarree, verstopping, stoornissen van het zicht, dubbelzien,
enkelzwelling.
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
Stemmingsveranderingen, verminderd zicht, oorsuizen, kortademigheid, niezen/loopneus, haaruitval,
ongebruikelijke bloeduitstortingen en bloedingen (beschadiging van rode bloedcellen),
huidverkleuring, toegenomen zweetproductie, problemen bij het plassen, vaker moeten plassen (vooral
’s nachts), vergroting van de borsten bij mannen, pijn, gewichtstoename, gewichtsafname.
Een zelden voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij 1 op de 1000 gebruikers)
Verwardheid.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10.000 gebruikers)
Verlaagd aantal witte bloedcellen (leukopenie), lage bloedplaatjestelling (trombocytopenie),
allergische reactie (bijvoorbeeld huiduitslag, jeuk, ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling,
zwelling van het gezicht of lage bloeddruk), te veel suiker in het bloed, oncontroleerbare
spiertrekkingen of schokkende bewegingen, hartaanval, onregelmatige hartslag, ontsteking van de
bloedvaten, ontstoken alvleesklier, ontsteking van de maagwand (gastritis), ontsteking van de lever,
gele verkleuring van de huid (geelzucht), verhoogde concentratie leverenzymen met geelzucht, snelle
zwelling van huid en slijmvliezen (angio-oedeem), ernstige huidreacties, netelroos (urticaria), ernstige
allergische reacties (met blaarvorming) van de huid en slijmvliezen (dermatitis exfoliativa,
stevens-johnsonsyndroom), verhoogde gevoeligheid van de huid voor de zon, verhoogde
spierspanning.
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Ernstige allergische reacties met blaarvorming van de huid en slijmvliezen (toxische epidermale
necrolyse).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en
blisterverpakking na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in
de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht. U moet uw Twynsta-tablet pas
net voordat u deze inneemt uit de blisterverpakking verwijderen.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
124
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn telmisartan en amlodipine. Elke tablet bevat 40 mg
telmisartan en 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
De andere stoffen in dit middel zijn colloïdale watervrije silica, briljantblauw FCF (E133),
zwart ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172), magnesiumstearaat, maïszetmeel, meglumine,
microkristallijne cellulose, povidon K25, gepregelatineerd zetmeel bereid uit maïszetmeel,
natriumhydroxide (zie rubriek 2), sorbitol (E420) (zie rubriek 2).
Hoe ziet Twynsta eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Twynsta 40 mg/5 mg tabletten zijn blauw-witte ovaalvormige tweelaagse tabletten van ongeveer
14 mm lang met daarin gegraveerd de productcode A1 en het bedrijfslogo op de witte laag.
Twynsta is verkrijgbaar in een vouwdoos die 14, 28, 56, 98 tabletten in blisterverpakkingen
(aluminium/aluminium) bevat of die 30 x 1, 90 x 1, 360 (4 x 90 x 1) tabletten in geperforeerde
blisterverpakkingen (aluminium/aluminium) voor eenheidsdoses bevat.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de
handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Fabrikant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelder Straße 51 – 61
59320 Ennigerloh
Duitsland
125
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
България
Бьори½гер И½гелхайм РЦВ ГмбХ и Ко КГ -
кло½ България
Тел: +359 2 958 79 98
Česká republika
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel: +420 234 655 111
Danmark
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Tlf: +45 39 15 88 88
Deutschland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Eesti
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Eesti Filiaal
Tel: +372 612 8000
Ελλάδα
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μο½οπρόσωπη Α.Ε.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
España
Boehringer Ingelheim España S.A.
Tel: +34 93 404 51 00
France
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Hrvatska
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Tel: +385 1 2444 600
Ireland
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Lietuva
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Lietuvos filialas
Tel.: +370 5 2595942
Luxembourg/Luxemburg
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Magyarország
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Magyarországi Fióktelepe
Tel.: +36 1 299 89 00
Malta
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Nederland
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Norge
Boehringer Ingelheim Norway KS
Tlf: +47 66 76 13 00
Österreich
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +43 1 80 105-7870
Polska
Boehringer Ingelheim Sp.zo.o.
Tel.: +48 22 699 0 699
Portugal
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tel: +351 21 313 53 00
România
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Slovenija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Podružnica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
126
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μο½οπρόσωπη Α.Ε.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Latvijas filiāle
Tel: +371 67 240 011
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Slovenská republika
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
organizačná zložka
Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige
Boehringer Ingelheim AB
Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu
127
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Twynsta 40 mg/10 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Twynsta en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Twynsta en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Twynsta-tabletten bevatten twee werkzame stoffen met de naam telmisartan en amlodipine. Beide
stoffen helpen om uw hoge bloeddruk te reguleren:
Telmisartan behoort tot een groep stoffen met de naam ‘angiotensine-II-receptorantagonisten’.
Angiotensine II is een stof die in het lichaam wordt geproduceerd en ervoor zorgt dat
bloedvaten zich vernauwen, waardoor de bloeddruk stijgt. Telmisartan blokkeert het effect van
angiotensine II.
Amlodipine behoort tot een groep stoffen met de naam ‘calciumkanaalblokkers’. Amlodipine
voorkomt dat calcium in de bloedvatwand terechtkomt, waardoor de bloedvaten zich niet
vernauwen.
Dit betekent dat deze beide werkzame stoffen samenwerken om te voorkomen dat uw bloedvaten zich
vernauwen. Als gevolg hiervan ontspannen de bloedvaten zich en wordt de bloeddruk verlaagd.
Twynsta wordt ingenomen om
hoge bloeddruk te behandelen
bij volwassen patiënten van wie de bloeddruk niet genoeg wordt gereguleerd met amlodipine
alleen.
bij volwassen patiënten die reeds telmisartan en amlodipine in aparte tabletten krijgen en die
voor het gemak in plaats daarvan dezelfde doses in één tablet willen gebruiken.
Onbehandelde hoge bloeddruk kan bloedvaten in verschillende organen beschadigen, waardoor
patiënten risico lopen op ernstige aandoeningen/voorvallen, zoals een hartaanval, hart- of nierfalen,
een beroerte of blindheid. Er zijn meestal geen symptomen van hoge bloeddruk voordat schade
ontstaat. Daarom is het belangrijk om regelmatig de bloeddruk te meten om te controleren of deze
binnen het normale bereik ligt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent allergisch voor andere geneesmiddelen van het dihydropyridine-type (een type
calciumkanaalblokker).
128
U bent langer dan 3 maanden zwanger. (Het is ook beter om het gebruik van Twynsta te
vermijden in het begin van de zwangerschap; zie rubriek ‘Zwangerschap’).
U heeft last van ernstige leverproblemen of galwegobstructie (problemen met de afvoer van gal
uit de lever en galblaas).
U heeft een vernauwing van de aortaklep (aortastenose) of een cardiogene shock (een toestand
waarbij uw hart niet in staat is voldoende bloed naar het lichaam te pompen).
U heeft last van hartfalen na een hartaanval.
U heeft diabetes of een nierfunctiestoornis en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat.
Vertel het aan uw arts of apotheker wanneer iets van het bovenstaande op u van toepassing is voordat
u Twynsta inneemt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt als u lijdt of heeft geleden aan een van de
volgende aandoeningen of ziekten:
Nierziekte of niertransplantatie.
Vernauwing van de bloedvaten naar een van de/beide nieren (nierarteriestenose).
Leverziekte.
Hartproblemen.
Verhoogde aldosteronconcentratie (wat het vasthouden van water en zout in het lichaam kan
veroorzaken in combinatie met een verstoorde balans van diverse mineralen in het bloed).
Lage bloeddruk (hypotensie), kan optreden als u uitgedroogd bent (door overmatig verlies van
lichaamsvocht) of een zouttekort heeft als gevolg van behandeling met diuretica (‘plaspillen’),
een zoutarm dieet, diarree of overgeven.
Verhoogde kaliumconcentratie in uw bloed.
Diabetes.
Vernauwing van de aorta (aortastenose).
Hartgerelateerde pijn op de borst, ook in rust of bij minimale inspanning (instabiele angina
pectoris).
Als u minder dan vier weken geleden een hartaanval heeft gehad.
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt:
als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
- een ACE-remmer (bijvoorbeeld enalapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u
diabetesgerelateerde nierproblemen heeft;
- aliskiren.
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bijvoorbeeld kalium)
in uw bloed controleren. Zie ook “Wanneer mag u dit middel niet innemen?”.
als u op leeftijd bent en uw dosis verhoogd moet worden.
Bij een operatie of narcose moet u uw arts vertellen dat u Twynsta inneemt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Twynsta wordt niet aanbevolen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast Twynsta nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Het kan zijn dat uw arts de dosering van deze andere geneesmiddelen moet aanpassen of
andere voorzorgsmaatregelen moet nemen. In sommige gevallen moet u mogelijk stoppen met het
gebruik van een van de geneesmiddelen. Dit geldt met name voor de hieronder vermelde
geneesmiddelen:
Lithiumbevattende geneesmiddelen voor behandeling van sommige vormen van depressie.
Geneesmiddelen die de kaliumconcentratie in het bloed kunnen verhogen, zoals zoutvervangers
die kalium bevatten, kaliumsparende diuretica (bepaalde ‘plaspillen’).
129
Angiotensine-II-receptorantagonisten.
ACE-remmers of aliskiren (zie ook de informatie in de rubriek “Wanneer mag u dit middel niet
innemen?” en “Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?”).
NSAID’s (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, bijvoorbeeld acetylsalicylzuur of
ibuprofen), heparine, immunosuppressiva (bijvoorbeeld ciclosporine of tacrolimus) en het
antibioticum trimethoprim.
Rifampicine, erytromycine, claritromycine (antibiotica).
Sint-janskruid.
Dantroleen (infuus voor ernstige afwijkingen van de lichaamstemperatuur).
Geneesmiddelen die gebruikt worden om de werking van uw afweersysteem te veranderen
(bijvoorbeeld sirolimus, temsirolimus en everolimus).
Geneesmiddelen tegen HIV/AIDS (bijvoorbeeld ritonavir) of voor de behandeling van
schimmelinfecties (bijvoorbeeld ketoconazol).
Diltiazem (hartmedicatie).
Simvastatine voor de behandeling van een verhoogd cholesterolgehalte.
Een middel voor de behandeling van hartfalen (digoxine).
Zoals bij andere bloeddrukverlagende geneesmiddelen kan het effect van Twynsta afnemen wanneer u
NSAID’s (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, bijvoorbeeld acetylsalicylzuur of
ibuprofen) of corticosteroïden inneemt.
Twynsta kan het bloeddrukverlagende effect versterken van andere geneesmiddelen die worden
gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen of van geneesmiddelen met een bloeddrukverlagend
potentieel (bijvoorbeeld baclofen, amifostine, neuroleptica of antidepressiva).
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Het bloeddrukverlagend effect kan door alcohol versterkt worden. U kunt dit ervaren als duizeligheid
wanneer u opstaat.
Grapefruit/pompelmoes en grapefruit-/pompelmoessap mogen niet genuttigd worden wanneer u
Twynsta inneemt. Reden hiervoor is dat grapefruit/pompelmoes en grapefruit-/pompelmoessap bij
sommige patiënten kunnen leiden tot verhoogde bloedspiegels van de werkzame stof amlodipine en zo
het bloeddrukverlagende effect van Twynsta kunnen versterken.
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
U moet het uw arts vertellen als u denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden. Uw arts zal u
normaal gesproken aanraden te stoppen met het innemen van Twynsta voordat u zwanger wordt of
zodra u weet dat u zwanger bent en zal u adviseren een ander geneesmiddel in te nemen in plaats van
Twynsta. Twynsta wordt niet aanbevolen in het begin van een zwangerschap en mag niet worden
ingenomen als u langer dan 3 maanden zwanger bent. Het middel kan ernstige schade veroorzaken bij
uw baby als het na de derde maand van de zwangerschap wordt gebruikt.
Borstvoeding
Er is gebleken dat amlodipine in kleine hoeveelheden in de moedermelk terechtkomt.
Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft of op het punt staat te beginnen met borstvoeding. Twynsta
wordt niet aanbevolen voor moeders die borstvoeding geven en uw arts kan een andere behandeling
voor u kiezen als u borstvoeding wilt geven. Dit geldt met name als uw baby pas geboren of te vroeg
geboren is.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u een geneesmiddel inneemt.
130
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Sommige mensen kunnen last krijgen van bijwerkingen, zoals flauwvallen, slaperigheid, duizeligheid
of een draaierig gevoel, wanneer ze worden behandeld voor hoge bloeddruk. Als u deze bijwerkingen
krijgt, mag u geen voertuigen besturen of machines gebruiken.
Twynsta bevat sorbitol
Dit middel bevat 168,64 mg sorbitol per tablet.
Twynsta bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is één tablet per dag. Probeer de tablet elke dag op hetzelfde tijdstip in te
nemen.
U moet uw Twynsta-tablet pas net voordat u deze inneemt uit de blisterverpakking verwijderen.
U kunt Twynsta met of zonder voedsel innemen. De tabletten dienen te worden doorgeslikt met wat
water of een andere niet-alcoholische drank.
Als uw lever niet goed werkt, mag de gebruikelijke dosis niet meer zijn dan één 40 mg/5 mg tablet of
één 40 mg/10 mg tablet per dag.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of
apotheker of ga naar de spoedeisende hulpafdeling van een ziekenhuis. U kunt last krijgen van een
lage bloeddruk en een snelle hartslag. Er is ook melding gemaakt van een langzame hartslag,
duizeligheid, een verminderde nierfunctie inclusief nierfalen, uitgesproken en langdurige lage
bloeddruk inclusief shock en overlijden.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Wanneer u vergeet een dosis in te nemen, neem deze dan in wanneer u eraan denkt. Ga daarna door
zoals daarvoor. Als u op een dag uw tablet niet inneemt, neem dan op de volgende dag uw normale
dosis in. Neem
geen
dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Het is belangrijk dat u Twynsta elke dag inneemt totdat uw arts u anders vertelt. Raadpleeg uw arts of
apotheker als u de indruk heeft dat het effect van Twynsta te sterk of te zwak is.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
131
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen onmiddellijk medische zorg
U moet onmiddellijk contact opnemen met uw arts als u één van de volgende verschijnselen ervaart:
Sepsis (vaak ‘bloedvergiftiging’ genoemd, is een ernstige infectie van het gehele lichaam met hoge
koorts en het gevoel ernstig ziek te zijn), snelle zwelling van huid en slijmvliezen (angio-oedeem);
deze bijwerkingen komen zelden (kunnen voorkomen bij 1 op de 1000 gebruikers) voor maar zijn
bijzonder ernstig en patiënten moeten stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel en onmiddellijk
hun arts raadplegen. Als deze verschijnselen niet behandeld worden, kunnen ze dodelijk zijn. Een
toename van sepsis is gezien bij het gebruik van alleen telmisartan; dit kan echter niet worden
uitgesloten bij het gebruik van Twynsta.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10 gebruikers)
Duizeligheid, enkelzwelling (oedeem).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
Slaperigheid, migraine, hoofdpijn, tintelingen of gevoelloosheid in handen of voeten, draaierig gevoel
(vertigo), lage hartfrequentie, hartkloppingen (gewaarwording van uw hartslag), lage bloeddruk
(hypotensie), duizeligheid bij het overeind komen (orthostatische hypotensie), overmatig blozen,
hoesten, buikpijn, diarree, misselijkheid, jeuk, gewrichtspijn, spierkrampen, spierpijn, onvermogen om
een erectie te krijgen, zwakte, pijn op de borst, vermoeidheid, vochtophoping (oedeem), verhoogde
concentratie leverenzymen.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1000 gebruikers)
Blaasinfectie, bedrukt gevoel (depressie), angstgevoelens, slapeloosheid, flauwvallen, zenuwschade in
de handen of voeten, verminderde gevoeligheid bij aanraking, smaakafwijkingen, trillen, overgeven,
opgezet tandvlees, onaangenaam gevoel in de buik, droge mond, eczeem (een huidaandoening), rode
huid, huiduitslag, rugpijn, beenpijn, ’s nachts aandrang om te plassen, gevoel van onwelzijn (malaise),
verhoogde concentratie urinezuur in het bloed.
Zeer zelden voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij 1 op de 10.000 gebruikers)
Steeds toenemende littekenvorming van het longweefsel (interstitiële longziekte [voornamelijk
longontsteking van het interstitium en longontsteking met een overmaat aan eosinofielen]).
De volgende bijwerkingen zijn gezien bij gebruik van alleen telmisartan of amlodipine en kunnen ook
voorkomen bij gebruik van Twynsta:
Telmisartan
Bij patiënten die alleen telmisartan innemen, zijn de volgende bijkomende bijwerkingen gemeld:
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
Urineweginfecties, infecties van de bovenste luchtwegen (bijvoorbeeld keelpijn, ontstoken bijholtes,
verkoudheid), tekort aan rode bloedcellen (bloedarmoede), hoge kaliumspiegel in het bloed,
kortademigheid, opgeblazenheid, toegenomen zweetproductie, nierschade inclusief het plotseling
stoppen met werken van de nieren, verhoogde concentratie creatinine in het bloed.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1000 gebruikers)
Verhoogde concentratie van bepaalde witte bloedcellen (eosinofilie), lage bloedplaatjestelling
(trombocytopenie), allergische reactie (bijvoorbeeld huiduitslag, jeuk, ademhalingsmoeilijkheden,
piepende ademhaling, zwelling van het gezicht of lage bloeddruk), lage bloedglucosespiegel (bij
diabetespatiënten), verminderd zicht, snelle hartslag, maagklachten, abnormale leverfunctie, netelroos
(urticaria), geneesmiddelenuitslag, peesontsteking, griepachtige ziekte (bijvoorbeeld spierpijn,
algemeen gevoel van onwelzijn), verminderde concentratie hemoglobine (een bloedeiwit), verhoogde
concentratie creatininefosfokinase in het bloed.
De meeste gevallen van abnormale werking van de lever en leveraandoening gemeld bij
postmarketinggebruik van telmisartan traden op bij patiënten van Japanse afkomst. Patiënten van
Japanse afkomst hebben een grotere kans deze bijwerking te krijgen.
132
Amlodipine
Bij patiënten die alleen amlodipine innemen, zijn de volgende bijkomende bijwerkingen gemeld:
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10 gebruikers)
Veranderingen in de stoelgang, diarree, verstopping, stoornissen van het zicht, dubbelzien,
enkelzwelling.
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
Stemmingsveranderingen, verminderd zicht, oorsuizen, kortademigheid, niezen/loopneus, haaruitval,
ongebruikelijke bloeduitstortingen en bloedingen (beschadiging van rode bloedcellen),
huidverkleuring, toegenomen zweetproductie, problemen bij het plassen, vaker moeten plassen (vooral
’s nachts), vergroting van de borsten bij mannen, pijn, gewichtstoename, gewichtsafname.
Een zelden voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij 1 op de 1000 gebruikers)
Verwardheid.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10.000 gebruikers)
Verlaagd aantal witte bloedcellen (leukopenie), lage bloedplaatjestelling (trombocytopenie),
allergische reactie (bijvoorbeeld huiduitslag, jeuk, ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling,
zwelling van het gezicht of lage bloeddruk), te veel suiker in het bloed, oncontroleerbare
spiertrekkingen of schokkende bewegingen, hartaanval, onregelmatige hartslag, ontsteking van de
bloedvaten, ontstoken alvleesklier, ontsteking van de maagwand (gastritis), ontsteking van de lever,
gele verkleuring van de huid (geelzucht), verhoogde concentratie leverenzymen met geelzucht, snelle
zwelling van huid en slijmvliezen (angio-oedeem), ernstige huidreacties, netelroos (urticaria), ernstige
allergische reacties (met blaarvorming) van de huid en slijmvliezen (dermatitis exfoliativa,
stevens-johnsonsyndroom), verhoogde gevoeligheid van de huid voor de zon, verhoogde
spierspanning.
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Ernstige allergische reacties met blaarvorming van de huid en slijmvliezen (toxische epidermale
necrolyse).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en
blisterverpakking na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in
de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht. U moet uw Twynsta-tablet pas
net voordat u deze inneemt uit de blisterverpakking verwijderen.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
133
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn telmisartan en amlodipine. Elke tablet bevat 40 mg
telmisartan en 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
De andere stoffen in dit middel zijn colloïdale watervrije silica, briljantblauw FCF (E133),
zwart ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172), magnesiumstearaat, maïszetmeel, meglumine,
microkristallijne cellulose, povidon K25, gepregelatineerd zetmeel bereid uit maïszetmeel,
natriumhydroxide (zie rubriek 2), sorbitol (E420) (zie rubriek 2).
Hoe ziet Twynsta eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Twynsta 40 mg/10 mg tabletten zijn blauw-witte ovaalvormige tweelaagse tabletten van ongeveer
14 mm lang met daarin gegraveerd de productcode A2 en het bedrijfslogo op de witte laag.
Twynsta is verkrijgbaar in een vouwdoos die 14, 28, 56, 98 tabletten in blisterverpakkingen
(aluminium/aluminium) bevat of die 30 x 1, 90 x 1, 360 (4 x 90 x 1) tabletten in geperforeerde
blisterverpakkingen (aluminium/aluminium) voor eenheidsdoses bevat.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de
handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Fabrikant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelder Straße 51 – 61
59320 Ennigerloh
Duitsland
134
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
България
Бьори½гер И½гелхайм РЦВ ГмбХ и Ко КГ -
кло½ България
Тел: +359 2 958 79 98
Česká republika
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel: +420 234 655 111
Danmark
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Tlf: +45 39 15 88 88
Deutschland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Eesti
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Eesti Filiaal
Tel: +372 612 8000
Ελλάδα
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μο½οπρόσωπη Α.Ε.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
España
Boehringer Ingelheim España S.A.
Tel: +34 93 404 51 00
France
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Hrvatska
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Tel: +385 1 2444 600
Ireland
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Lietuva
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Lietuvos filialas
Tel.: +370 5 2595942
Luxembourg/Luxemburg
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Magyarország
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Magyarországi Fióktelepe
Tel.: +36 1 299 89 00
Malta
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Nederland
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Norge
Boehringer Ingelheim Norway KS
Tlf: +47 66 76 13 00
Österreich
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +43 1 80 105-7870
Polska
Boehringer Ingelheim Sp.zo.o.
Tel.: +48 22 699 0 699
Portugal
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tel: +351 21 313 53 00
România
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Slovenija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Podružnica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
135
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μο½οπρόσωπη Α.Ε.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Latvijas filiāle
Tel: +371 67 240 011
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Slovenská republika
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
organizačná zložka
Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige
Boehringer Ingelheim AB
Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu
136
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Twynsta 80 mg/5 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Twynsta en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Twynsta en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Twynsta-tabletten bevatten twee werkzame stoffen met de naam telmisartan en amlodipine. Beide
stoffen helpen om uw hoge bloeddruk te reguleren:
Telmisartan behoort tot een groep stoffen met de naam ‘angiotensine-II-receptorantagonisten’.
Angiotensine II is een stof die in het lichaam wordt geproduceerd en ervoor zorgt dat
bloedvaten zich vernauwen, waardoor de bloeddruk stijgt. Telmisartan blokkeert het effect van
angiotensine II.
Amlodipine behoort tot een groep stoffen met de naam ‘calciumkanaalblokkers’. Amlodipine
voorkomt dat calcium in de bloedvatwand terechtkomt, waardoor de bloedvaten zich niet
vernauwen.
Dit betekent dat deze beide werkzame stoffen samenwerken om te voorkomen dat uw bloedvaten zich
vernauwen. Als gevolg hiervan ontspannen de bloedvaten zich en wordt de bloeddruk verlaagd.
Twynsta wordt ingenomen om
hoge bloeddruk te behandelen
bij volwassen patiënten van wie de bloeddruk niet genoeg wordt gereguleerd met amlodipine
alleen.
bij volwassen patiënten die reeds telmisartan en amlodipine in aparte tabletten krijgen en die
voor het gemak in plaats daarvan dezelfde doses in één tablet willen gebruiken.
Onbehandelde hoge bloeddruk kan bloedvaten in verschillende organen beschadigen, waardoor
patiënten risico lopen op ernstige aandoeningen/voorvallen, zoals een hartaanval, hart- of nierfalen,
een beroerte of blindheid. Er zijn meestal geen symptomen van hoge bloeddruk voordat schade
ontstaat. Daarom is het belangrijk om regelmatig de bloeddruk te meten om te controleren of deze
binnen het normale bereik ligt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent allergisch voor andere geneesmiddelen van het dihydropyridine-type (een type
calciumkanaalblokker).
137
U bent langer dan 3 maanden zwanger. (Het is ook beter om het gebruik van Twynsta te
vermijden in het begin van de zwangerschap; zie rubriek ‘Zwangerschap’).
U heeft last van ernstige leverproblemen of galwegobstructie (problemen met de afvoer van gal
uit de lever en galblaas).
U heeft een vernauwing van de aortaklep (aortastenose) of een cardiogene shock (een toestand
waarbij uw hart niet in staat is voldoende bloed naar het lichaam te pompen).
U heeft last van hartfalen na een hartaanval.
U heeft diabetes of een nierfunctiestoornis en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat.
Vertel het aan uw arts of apotheker wanneer iets van het bovenstaande op u van toepassing is voordat
u Twynsta inneemt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt als u lijdt of heeft geleden aan een van de
volgende aandoeningen of ziekten:
Nierziekte of niertransplantatie.
Vernauwing van de bloedvaten naar een van de/beide nieren (nierarteriestenose).
Leverziekte.
Hartproblemen.
Verhoogde aldosteronconcentratie (wat het vasthouden van water en zout in het lichaam kan
veroorzaken in combinatie met een verstoorde balans van diverse mineralen in het bloed).
Lage bloeddruk (hypotensie), kan optreden als u uitgedroogd bent (door overmatig verlies van
lichaamsvocht) of een zouttekort heeft als gevolg van behandeling met diuretica (‘plaspillen’),
een zoutarm dieet, diarree of overgeven.
Verhoogde kaliumconcentratie in uw bloed.
Diabetes.
Vernauwing van de aorta (aortastenose).
Hartgerelateerde pijn op de borst, ook in rust of bij minimale inspanning (instabiele angina
pectoris).
Als u minder dan vier weken geleden een hartaanval heeft gehad.
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt:
als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
- een ACE-remmer (bijvoorbeeld enalapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u
diabetesgerelateerde nierproblemen heeft;
- aliskiren.
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bijvoorbeeld kalium)
in uw bloed controleren. Zie ook “Wanneer mag u dit middel niet innemen?”.
als u op leeftijd bent en uw dosis verhoogd moet worden.
Bij een operatie of narcose moet u uw arts vertellen dat u Twynsta inneemt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Twynsta wordt niet aanbevolen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast Twynsta nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Het kan zijn dat uw arts de dosering van deze andere geneesmiddelen moet aanpassen of
andere voorzorgsmaatregelen moet nemen. In sommige gevallen moet u mogelijk stoppen met het
gebruik van een van de geneesmiddelen. Dit geldt met name voor de hieronder vermelde
geneesmiddelen:
Lithiumbevattende geneesmiddelen voor behandeling van sommige vormen van depressie.
Geneesmiddelen die de kaliumconcentratie in het bloed kunnen verhogen, zoals zoutvervangers
die kalium bevatten, kaliumsparende diuretica (bepaalde ‘plaspillen’).
138
Angiotensine-II-receptorantagonisten.
ACE-remmers of aliskiren (zie ook de informatie in de rubriek “Wanneer mag u dit middel niet
innemen?” en “Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?”).
NSAID’s (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, bijvoorbeeld acetylsalicylzuur of
ibuprofen), heparine, immunosuppressiva (bijvoorbeeld ciclosporine of tacrolimus) en het
antibioticum trimethoprim.
Rifampicine, erytromycine, claritromycine (antibiotica).
Sint-janskruid.
Dantroleen (infuus voor ernstige afwijkingen van de lichaamstemperatuur).
Geneesmiddelen die gebruikt worden om de werking van uw afweersysteem te veranderen
(bijvoorbeeld sirolimus, temsirolimus en everolimus).
Geneesmiddelen tegen HIV/AIDS (bijvoorbeeld ritonavir) of voor de behandeling van
schimmelinfecties (bijvoorbeeld ketoconazol).
Diltiazem (hartmedicatie).
Simvastatine voor de behandeling van een verhoogd cholesterolgehalte.
Een middel voor de behandeling van hartfalen (digoxine).
Zoals bij andere bloeddrukverlagende geneesmiddelen kan het effect van Twynsta afnemen wanneer u
NSAID’s (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, bijvoorbeeld acetylsalicylzuur of
ibuprofen) of corticosteroïden inneemt.
Twynsta kan het bloeddrukverlagende effect versterken van andere geneesmiddelen die worden
gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen of van geneesmiddelen met een bloeddrukverlagend
potentieel (bijvoorbeeld baclofen, amifostine, neuroleptica of antidepressiva).
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Het bloeddrukverlagend effect kan door alcohol versterkt worden. U kunt dit ervaren als duizeligheid
wanneer u opstaat.
Grapefruit/pompelmoes en grapefruit-/pompelmoessap mogen niet genuttigd worden wanneer u
Twynsta inneemt. Reden hiervoor is dat grapefruit/pompelmoes en grapefruit-/pompelmoessap bij
sommige patiënten kunnen leiden tot verhoogde bloedspiegels van de werkzame stof amlodipine en zo
het bloeddrukverlagende effect van Twynsta kunnen versterken.
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
U moet het uw arts vertellen als u denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden. Uw arts zal u
normaal gesproken aanraden te stoppen met het innemen van Twynsta voordat u zwanger wordt of
zodra u weet dat u zwanger bent en zal u adviseren een ander geneesmiddel in te nemen in plaats van
Twynsta. Twynsta wordt niet aanbevolen in het begin van een zwangerschap en mag niet worden
ingenomen als u langer dan 3 maanden zwanger bent. Het middel kan ernstige schade veroorzaken bij
uw baby als het na de derde maand van de zwangerschap wordt gebruikt.
Borstvoeding
Er is gebleken dat amlodipine in kleine hoeveelheden in de moedermelk terechtkomt.
Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft of op het punt staat te beginnen met borstvoeding. Twynsta
wordt niet aanbevolen voor moeders die borstvoeding geven en uw arts kan een andere behandeling
voor u kiezen als u borstvoeding wilt geven. Dit geldt met name als uw baby pas geboren of te vroeg
geboren is.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u een geneesmiddel inneemt.
139
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Sommige mensen kunnen last krijgen van bijwerkingen, zoals flauwvallen, slaperigheid, duizeligheid
of een draaierig gevoel, wanneer ze worden behandeld voor hoge bloeddruk. Als u deze bijwerkingen
krijgt, mag u geen voertuigen besturen of machines gebruiken.
Twynsta bevat sorbitol
Dit middel bevat 337,28 mg sorbitol per tablet.
Sorbitol is een bron van fructose. Als uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt
of als bij u erfelijke fructose-intolerantie is vastgesteld (een zeldzame erfelijke aandoening waarbij een
persoon fructose niet kan afbreken), neem dan contact op met uw arts voordat u dit middel toegediend
krijgt.
Twynsta bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is één tablet per dag. Probeer de tablet elke dag op hetzelfde tijdstip in te
nemen.
U moet uw Twynsta-tablet pas net voordat u deze inneemt uit de blisterverpakking verwijderen.
U kunt Twynsta met of zonder voedsel innemen. De tabletten dienen te worden doorgeslikt met wat
water of een andere niet-alcoholische drank.
Als uw lever niet goed werkt, mag de gebruikelijke dosis niet meer zijn dan één 40 mg/5 mg tablet of
één 40 mg/10 mg tablet per dag.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of
apotheker of ga naar de spoedeisende hulpafdeling van een ziekenhuis. U kunt last krijgen van een
lage bloeddruk en een snelle hartslag. Er is ook melding gemaakt van een langzame hartslag,
duizeligheid, een verminderde nierfunctie inclusief nierfalen, uitgesproken en langdurige lage
bloeddruk inclusief shock en overlijden.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Wanneer u vergeet een dosis in te nemen, neem deze dan in wanneer u eraan denkt. Ga daarna door
zoals daarvoor. Als u op een dag uw tablet niet inneemt, neem dan op de volgende dag uw normale
dosis in. Neem
geen
dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Het is belangrijk dat u Twynsta elke dag inneemt totdat uw arts u anders vertelt. Raadpleeg uw arts of
apotheker als u de indruk heeft dat het effect van Twynsta te sterk of te zwak is.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
140
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen onmiddellijk medische zorg
U moet onmiddellijk contact opnemen met uw arts als u één van de volgende verschijnselen ervaart:
Sepsis (vaak ‘bloedvergiftiging’ genoemd, is een ernstige infectie van het gehele lichaam met hoge
koorts en het gevoel ernstig ziek te zijn), snelle zwelling van huid en slijmvliezen (angio-oedeem);
deze bijwerkingen komen zelden (kunnen voorkomen bij 1 op de 1000 gebruikers) voor maar zijn
bijzonder ernstig en patiënten moeten stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel en onmiddellijk
hun arts raadplegen. Als deze verschijnselen niet behandeld worden, kunnen ze dodelijk zijn. Een
toename van sepsis is gezien bij het gebruik van alleen telmisartan; dit kan echter niet worden
uitgesloten bij het gebruik van Twynsta.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10 gebruikers)
Duizeligheid, enkelzwelling (oedeem).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
Slaperigheid, migraine, hoofdpijn, tintelingen of gevoelloosheid in handen of voeten, draaierig gevoel
(vertigo), lage hartfrequentie, hartkloppingen (gewaarwording van uw hartslag), lage bloeddruk
(hypotensie), duizeligheid bij het overeind komen (orthostatische hypotensie), overmatig blozen,
hoesten, buikpijn, diarree, misselijkheid, jeuk, gewrichtspijn, spierkrampen, spierpijn, onvermogen om
een erectie te krijgen, zwakte, pijn op de borst, vermoeidheid, vochtophoping (oedeem), verhoogde
concentratie leverenzymen.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1000 gebruikers)
Blaasinfectie, bedrukt gevoel (depressie), angstgevoelens, slapeloosheid, flauwvallen, zenuwschade in
de handen of voeten, verminderde gevoeligheid bij aanraking, smaakafwijkingen, trillen, overgeven,
opgezet tandvlees, onaangenaam gevoel in de buik, droge mond, eczeem (een huidaandoening), rode
huid, huiduitslag, rugpijn, beenpijn, ’s nachts aandrang om te plassen, gevoel van onwelzijn (malaise),
verhoogde concentratie urinezuur in het bloed.
Zeer zelden voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij 1 op de 10.000 gebruikers)
Steeds toenemende littekenvorming van het longweefsel (interstitiële longziekte [voornamelijk
longontsteking van het interstitium en longontsteking met een overmaat aan eosinofielen]).
De volgende bijwerkingen zijn gezien bij gebruik van alleen telmisartan of amlodipine en kunnen ook
voorkomen bij gebruik van Twynsta:
Telmisartan
Bij patiënten die alleen telmisartan innemen, zijn de volgende bijkomende bijwerkingen gemeld:
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
Urineweginfecties, infecties van de bovenste luchtwegen (bijvoorbeeld keelpijn, ontstoken bijholtes,
verkoudheid), tekort aan rode bloedcellen (bloedarmoede), hoge kaliumspiegel in het bloed,
kortademigheid, opgeblazenheid, toegenomen zweetproductie, nierschade inclusief het plotseling
stoppen met werken van de nieren, verhoogde concentratie creatinine in het bloed.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1000 gebruikers)
Verhoogde concentratie van bepaalde witte bloedcellen (eosinofilie), lage bloedplaatjestelling
(trombocytopenie), allergische reactie (bijvoorbeeld huiduitslag, jeuk, ademhalingsmoeilijkheden,
piepende ademhaling, zwelling van het gezicht of lage bloeddruk), lage bloedglucosespiegel (bij
diabetespatiënten), verminderd zicht, snelle hartslag, maagklachten, abnormale leverfunctie, netelroos
(urticaria), geneesmiddelenuitslag, peesontsteking, griepachtige ziekte (bijvoorbeeld spierpijn,
algemeen gevoel van onwelzijn), verminderde concentratie hemoglobine (een bloedeiwit), verhoogde
concentratie creatininefosfokinase in het bloed.
141
De meeste gevallen van abnormale werking van de lever en leveraandoening gemeld bij
postmarketinggebruik van telmisartan traden op bij patiënten van Japanse afkomst. Patiënten van
Japanse afkomst hebben een grotere kans deze bijwerking te krijgen.
Amlodipine
Bij patiënten die alleen amlodipine innemen, zijn de volgende bijkomende bijwerkingen gemeld:
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10 gebruikers)
Veranderingen in de stoelgang, diarree, verstopping, stoornissen van het zicht, dubbelzien,
enkelzwelling.
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
Stemmingsveranderingen, verminderd zicht, oorsuizen, kortademigheid, niezen/loopneus, haaruitval,
ongebruikelijke bloeduitstortingen en bloedingen (beschadiging van rode bloedcellen),
huidverkleuring, toegenomen zweetproductie, problemen bij het plassen, vaker moeten plassen (vooral
’s nachts), vergroting van de borsten bij mannen, pijn, gewichtstoename, gewichtsafname.
Een zelden voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij 1 op de 1000 gebruikers)
Verwardheid.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10.000 gebruikers)
Verlaagd aantal witte bloedcellen (leukopenie), lage bloedplaatjestelling (trombocytopenie),
allergische reactie (bijvoorbeeld huiduitslag, jeuk, ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling,
zwelling van het gezicht of lage bloeddruk), te veel suiker in het bloed, oncontroleerbare
spiertrekkingen of schokkende bewegingen, hartaanval, onregelmatige hartslag, ontsteking van de
bloedvaten, ontstoken alvleesklier, ontsteking van de maagwand (gastritis), ontsteking van de lever,
gele verkleuring van de huid (geelzucht), verhoogde concentratie leverenzymen met geelzucht, snelle
zwelling van huid en slijmvliezen (angio-oedeem), ernstige huidreacties, netelroos (urticaria), ernstige
allergische reacties (met blaarvorming) van de huid en slijmvliezen (dermatitis exfoliativa,
stevens-johnsonsyndroom), verhoogde gevoeligheid van de huid voor de zon, verhoogde
spierspanning.
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Ernstige allergische reacties met blaarvorming van de huid en slijmvliezen (toxische epidermale
necrolyse).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en
blisterverpakking na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in
de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht. U moet uw Twynsta-tablet pas
net voordat u deze inneemt uit de blisterverpakking verwijderen.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
142
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn telmisartan en amlodipine. Elke tablet bevat 80 mg
telmisartan en 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
De andere stoffen in dit middel zijn colloïdale watervrije silica, briljantblauw FCF (E133),
zwart ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172), magnesiumstearaat, maïszetmeel, meglumine,
microkristallijne cellulose, povidon K25, gepregelatineerd zetmeel bereid uit maïszetmeel,
natriumhydroxide (zie rubriek 2), sorbitol (E420) (zie rubriek 2).
Hoe ziet Twynsta eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Twynsta 80 mg/5 mg tabletten zijn blauw-witte ovaalvormige tweelaagse tabletten van ongeveer
16 mm lang met daarin gegraveerd de productcode A3 en het bedrijfslogo op de witte laag.
Twynsta is verkrijgbaar in een vouwdoos die 14, 28, 56, 98 tabletten in blisterverpakkingen
(aluminium/aluminium) bevat of die 30 x 1, 90 x 1, 360 (4 x 90 x 1) tabletten in geperforeerde
blisterverpakkingen (aluminium/aluminium) voor eenheidsdoses bevat.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de
handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Fabrikant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelder Straße 51 – 61
59320 Ennigerloh
Duitsland
143
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
България
Бьори½гер И½гелхайм РЦВ ГмбХ и Ко КГ -
кло½ България
Тел: +359 2 958 79 98
Česká republika
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel: +420 234 655 111
Danmark
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Tlf: +45 39 15 88 88
Deutschland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Eesti
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Eesti Filiaal
Tel: +372 612 8000
Ελλάδα
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μο½οπρόσωπη Α.Ε.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
España
Boehringer Ingelheim España S.A.
Tel: +34 93 404 51 00
France
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Hrvatska
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Tel: +385 1 2444 600
Ireland
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Lietuva
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Lietuvos filialas
Tel.: +370 5 2595942
Luxembourg/Luxemburg
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Magyarország
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Magyarországi Fióktelepe
Tel.: +36 1 299 89 00
Malta
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Nederland
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Norge
Boehringer Ingelheim Norway KS
Tlf: +47 66 76 13 00
Österreich
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +43 1 80 105-7870
Polska
Boehringer Ingelheim Sp.zo.o.
Tel.: +48 22 699 0 699
Portugal
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tel: +351 21 313 53 00
România
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Slovenija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Podružnica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
144
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μο½οπρόσωπη Α.Ε.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Latvijas filiāle
Tel: +371 67 240 011
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Slovenská republika
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
organizačná zložka
Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige
Boehringer Ingelheim AB
Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu
145
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Twynsta 80 mg/10 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Twynsta en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Twynsta en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Twynsta-tabletten bevatten twee werkzame stoffen met de naam telmisartan en amlodipine. Beide
stoffen helpen om uw hoge bloeddruk te reguleren:
Telmisartan behoort tot een groep stoffen met de naam ‘angiotensine-II-receptorantagonisten’.
Angiotensine II is een stof die in het lichaam wordt geproduceerd en ervoor zorgt dat
bloedvaten zich vernauwen, waardoor de bloeddruk stijgt. Telmisartan blokkeert het effect van
angiotensine II.
Amlodipine behoort tot een groep stoffen met de naam ‘calciumkanaalblokkers’. Amlodipine
voorkomt dat calcium in de bloedvatwand terechtkomt, waardoor de bloedvaten zich niet
vernauwen.
Dit betekent dat deze beide werkzame stoffen samenwerken om te voorkomen dat uw bloedvaten zich
vernauwen. Als gevolg hiervan ontspannen de bloedvaten zich en wordt de bloeddruk verlaagd.
Twynsta wordt ingenomen om
hoge bloeddruk te behandelen
bij volwassen patiënten van wie de bloeddruk niet genoeg wordt gereguleerd met amlodipine
alleen.
bij volwassen patiënten die reeds telmisartan en amlodipine in aparte tabletten krijgen en die
voor het gemak in plaats daarvan dezelfde doses in één tablet willen gebruiken.
Onbehandelde hoge bloeddruk kan bloedvaten in verschillende organen beschadigen, waardoor
patiënten risico lopen op ernstige aandoeningen/voorvallen, zoals een hartaanval, hart- of nierfalen,
een beroerte of blindheid. Er zijn meestal geen symptomen van hoge bloeddruk voordat schade
ontstaat. Daarom is het belangrijk om regelmatig de bloeddruk te meten om te controleren of deze
binnen het normale bereik ligt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent allergisch voor andere geneesmiddelen van het dihydropyridine-type (een type
calciumkanaalblokker).
146
U bent langer dan 3 maanden zwanger. (Het is ook beter om het gebruik van Twynsta te
vermijden in het begin van de zwangerschap; zie rubriek ‘Zwangerschap’).
U heeft last van ernstige leverproblemen of galwegobstructie (problemen met de afvoer van gal
uit de lever en galblaas).
U heeft een vernauwing van de aortaklep (aortastenose) of een cardiogene shock (een toestand
waarbij uw hart niet in staat is voldoende bloed naar het lichaam te pompen).
U heeft last van hartfalen na een hartaanval.
U heeft diabetes of een nierfunctiestoornis en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat.
Vertel het aan uw arts of apotheker wanneer iets van het bovenstaande op u van toepassing is voordat
u Twynsta inneemt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt als u lijdt of heeft geleden aan een van de
volgende aandoeningen of ziekten:
Nierziekte of niertransplantatie.
Vernauwing van de bloedvaten naar een van de/beide nieren (nierarteriestenose).
Leverziekte.
Hartproblemen.
Verhoogde aldosteronconcentratie (wat het vasthouden van water en zout in het lichaam kan
veroorzaken in combinatie met een verstoorde balans van diverse mineralen in het bloed).
Lage bloeddruk (hypotensie), kan optreden als u uitgedroogd bent (door overmatig verlies van
lichaamsvocht) of een zouttekort heeft als gevolg van behandeling met diuretica (‘plaspillen’),
een zoutarm dieet, diarree of overgeven.
Verhoogde kaliumconcentratie in uw bloed.
Diabetes.
Vernauwing van de aorta (aortastenose).
Hartgerelateerde pijn op de borst, ook in rust of bij minimale inspanning (instabiele angina
pectoris).
Als u minder dan vier weken geleden een hartaanval heeft gehad.
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt:
als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
- een ACE-remmer (bijvoorbeeld enalapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u
diabetesgerelateerde nierproblemen heeft;
- aliskiren.
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bijvoorbeeld kalium)
in uw bloed controleren. Zie ook “Wanneer mag u dit middel niet innemen?”.
als u op leeftijd bent en uw dosis verhoogd moet worden.
Bij een operatie of narcose moet u uw arts vertellen dat u Twynsta inneemt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Twynsta wordt niet aanbevolen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast Twynsta nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Het kan zijn dat uw arts de dosering van deze andere geneesmiddelen moet aanpassen of
andere voorzorgsmaatregelen moet nemen. In sommige gevallen moet u mogelijk stoppen met het
gebruik van een van de geneesmiddelen. Dit geldt met name voor de hieronder vermelde
geneesmiddelen:
Lithiumbevattende geneesmiddelen voor behandeling van sommige vormen van depressie.
Geneesmiddelen die de kaliumconcentratie in het bloed kunnen verhogen, zoals zoutvervangers
die kalium bevatten, kaliumsparende diuretica (bepaalde ‘plaspillen’).
147
Angiotensine-II-receptorantagonisten.
ACE-remmers of aliskiren (zie ook de informatie in de rubriek “Wanneer mag u dit middel niet
innemen?” en “Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?”).
NSAID’s (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, bijvoorbeeld acetylsalicylzuur of
ibuprofen), heparine, immunosuppressiva (bijvoorbeeld ciclosporine of tacrolimus) en het
antibioticum trimethoprim.
Rifampicine, erytromycine, claritromycine (antibiotica).
Sint-janskruid.
Dantroleen (infuus voor ernstige afwijkingen van de lichaamstemperatuur).
Geneesmiddelen die gebruikt worden om de werking van uw afweersysteem te veranderen
(bijvoorbeeld sirolimus, temsirolimus en everolimus).
Geneesmiddelen tegen HIV/AIDS (bijvoorbeeld ritonavir) of voor de behandeling van
schimmelinfecties (bijvoorbeeld ketoconazol).
Diltiazem (hartmedicatie).
Simvastatine voor de behandeling van een verhoogd cholesterolgehalte.
Een middel voor de behandeling van hartfalen (digoxine).
Zoals bij andere bloeddrukverlagende geneesmiddelen kan het effect van Twynsta afnemen wanneer u
NSAID’s (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, bijvoorbeeld acetylsalicylzuur of
ibuprofen) of corticosteroïden inneemt.
Twynsta kan het bloeddrukverlagende effect versterken van andere geneesmiddelen die worden
gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen of van geneesmiddelen met een bloeddrukverlagend
potentieel (bijvoorbeeld baclofen, amifostine, neuroleptica of antidepressiva).
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Het bloeddrukverlagend effect kan door alcohol versterkt worden. U kunt dit ervaren als duizeligheid
wanneer u opstaat.
Grapefruit/pompelmoes en grapefruit-/pompelmoessap mogen niet genuttigd worden wanneer u
Twynsta inneemt. Reden hiervoor is dat grapefruit/pompelmoes en grapefruit-/pompelmoessap bij
sommige patiënten kunnen leiden tot verhoogde bloedspiegels van de werkzame stof amlodipine en zo
het bloeddrukverlagende effect van Twynsta kunnen versterken.
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
U moet het uw arts vertellen als u denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden. Uw arts zal u
normaal gesproken aanraden te stoppen met het innemen van Twynsta voordat u zwanger wordt of
zodra u weet dat u zwanger bent en zal u adviseren een ander geneesmiddel in te nemen in plaats van
Twynsta. Twynsta wordt niet aanbevolen in het begin van een zwangerschap en mag niet worden
ingenomen als u langer dan 3 maanden zwanger bent. Het middel kan ernstige schade veroorzaken bij
uw baby als het na de derde maand van de zwangerschap wordt gebruikt.
Borstvoeding
Er is gebleken dat amlodipine in kleine hoeveelheden in de moedermelk terechtkomt.
Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft of op het punt staat te beginnen met borstvoeding. Twynsta
wordt niet aanbevolen voor moeders die borstvoeding geven en uw arts kan een andere behandeling
voor u kiezen als u borstvoeding wilt geven. Dit geldt met name als uw baby pas geboren of te vroeg
geboren is.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u een geneesmiddel inneemt.
148
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Sommige mensen kunnen last krijgen van bijwerkingen, zoals flauwvallen, slaperigheid, duizeligheid
of een draaierig gevoel, wanneer ze worden behandeld voor hoge bloeddruk. Als u deze bijwerkingen
krijgt, mag u geen voertuigen besturen of machines gebruiken.
Twynsta bevat sorbitol
Dit middel bevat 337,28 mg sorbitol per tablet.
Sorbitol is een bron van fructose. Als uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt
of als bij u erfelijke fructose-intolerantie is vastgesteld (een zeldzame erfelijke aandoening waarbij een
persoon fructose niet kan afbreken), neem dan contact op met uw arts voordat u dit middel toegediend
krijgt.
Twynsta bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is één tablet per dag. Probeer de tablet elke dag op hetzelfde tijdstip in te
nemen.
U moet uw Twynsta-tablet pas net voordat u deze inneemt uit de blisterverpakking verwijderen.
U kunt Twynsta met of zonder voedsel innemen. De tabletten dienen te worden doorgeslikt met wat
water of een andere niet-alcoholische drank.
Als uw lever niet goed werkt, mag de gebruikelijke dosis niet meer zijn dan één 40 mg/5 mg tablet of
één 40 mg/10 mg tablet per dag.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of
apotheker of ga naar de spoedeisende hulpafdeling van een ziekenhuis. U kunt last krijgen van een
lage bloeddruk en een snelle hartslag. Er is ook melding gemaakt van een langzame hartslag,
duizeligheid, een verminderde nierfunctie inclusief nierfalen, uitgesproken en langdurige lage
bloeddruk inclusief shock en overlijden.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Wanneer u vergeet een dosis in te nemen, neem deze dan in wanneer u eraan denkt. Ga daarna door
zoals daarvoor. Als u op een dag uw tablet niet inneemt, neem dan op de volgende dag uw normale
dosis in. Neem
geen
dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Het is belangrijk dat u Twynsta elke dag inneemt totdat uw arts u anders vertelt. Raadpleeg uw arts of
apotheker als u de indruk heeft dat het effect van Twynsta te sterk of te zwak is.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
149
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn en vereisen onmiddellijk medische zorg
U moet onmiddellijk contact opnemen met uw arts als u één van de volgende verschijnselen ervaart:
Sepsis (vaak ‘bloedvergiftiging’ genoemd, is een ernstige infectie van het gehele lichaam met hoge
koorts en het gevoel ernstig ziek te zijn), snelle zwelling van huid en slijmvliezen (angio-oedeem);
deze bijwerkingen komen zelden (kunnen voorkomen bij 1 op de 1000 gebruikers) voor maar zijn
bijzonder ernstig en patiënten moeten stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel en onmiddellijk
hun arts raadplegen. Als deze verschijnselen niet behandeld worden, kunnen ze dodelijk zijn. Een
toename van sepsis is gezien bij het gebruik van alleen telmisartan; dit kan echter niet worden
uitgesloten bij het gebruik van Twynsta.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10 gebruikers)
Duizeligheid, enkelzwelling (oedeem).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
Slaperigheid, migraine, hoofdpijn, tintelingen of gevoelloosheid in handen of voeten, draaierig gevoel
(vertigo), lage hartfrequentie, hartkloppingen (gewaarwording van uw hartslag), lage bloeddruk
(hypotensie), duizeligheid bij het overeind komen (orthostatische hypotensie), overmatig blozen,
hoesten, buikpijn, diarree, misselijkheid, jeuk, gewrichtspijn, spierkrampen, spierpijn, onvermogen om
een erectie te krijgen, zwakte, pijn op de borst, vermoeidheid, vochtophoping (oedeem), verhoogde
concentratie leverenzymen.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1000 gebruikers)
Blaasinfectie, bedrukt gevoel (depressie), angstgevoelens, slapeloosheid, flauwvallen, zenuwschade in
de handen of voeten, verminderde gevoeligheid bij aanraking, smaakafwijkingen, trillen, overgeven,
opgezet tandvlees, onaangenaam gevoel in de buik, droge mond, eczeem (een huidaandoening), rode
huid, huiduitslag, rugpijn, beenpijn, ’s nachts aandrang om te plassen, gevoel van onwelzijn (malaise),
verhoogde concentratie urinezuur in het bloed.
Zeer zelden voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij 1 op de 10.000 gebruikers)
Steeds toenemende littekenvorming van het longweefsel (interstitiële longziekte [voornamelijk
longontsteking van het interstitium en longontsteking met een overmaat aan eosinofielen]).
De volgende bijwerkingen zijn gezien bij gebruik van alleen telmisartan of amlodipine en kunnen ook
voorkomen bij gebruik van Twynsta:
Telmisartan
Bij patiënten die alleen telmisartan innemen, zijn de volgende bijkomende bijwerkingen gemeld:
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
Urineweginfecties, infecties van de bovenste luchtwegen (bijvoorbeeld keelpijn, ontstoken bijholtes,
verkoudheid), tekort aan rode bloedcellen (bloedarmoede), hoge kaliumspiegel in het bloed,
kortademigheid, opgeblazenheid, toegenomen zweetproductie, nierschade inclusief het plotseling
stoppen met werken van de nieren, verhoogde concentratie creatinine in het bloed.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1000 gebruikers)
Verhoogde concentratie van bepaalde witte bloedcellen (eosinofilie), lage bloedplaatjestelling
(trombocytopenie), allergische reactie (bijvoorbeeld huiduitslag, jeuk, ademhalingsmoeilijkheden,
piepende ademhaling, zwelling van het gezicht of lage bloeddruk), lage bloedglucosespiegel (bij
diabetespatiënten), verminderd zicht, snelle hartslag, maagklachten, abnormale leverfunctie, netelroos
(urticaria), geneesmiddelenuitslag, peesontsteking, griepachtige ziekte (bijvoorbeeld spierpijn,
algemeen gevoel van onwelzijn), verminderde concentratie hemoglobine (een bloedeiwit), verhoogde
concentratie creatininefosfokinase in het bloed.
150
De meeste gevallen van abnormale werking van de lever en leveraandoening gemeld bij
postmarketinggebruik van telmisartan traden op bij patiënten van Japanse afkomst. Patiënten van
Japanse afkomst hebben een grotere kans deze bijwerking te krijgen.
Amlodipine
Bij patiënten die alleen amlodipine innemen, zijn de volgende bijkomende bijwerkingen gemeld:
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10 gebruikers)
Veranderingen in de stoelgang, diarree, verstopping, stoornissen van het zicht, dubbelzien,
enkelzwelling.
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
Stemmingsveranderingen, verminderd zicht, oorsuizen, kortademigheid, niezen/loopneus, haaruitval,
ongebruikelijke bloeduitstortingen en bloedingen (beschadiging van rode bloedcellen),
huidverkleuring, toegenomen zweetproductie, problemen bij het plassen, vaker moeten plassen (vooral
’s nachts), vergroting van de borsten bij mannen, pijn, gewichtstoename, gewichtsafname.
Een zelden voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij 1 op de 1000 gebruikers)
Verwardheid.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10.000 gebruikers)
Verlaagd aantal witte bloedcellen (leukopenie), lage bloedplaatjestelling (trombocytopenie),
allergische reactie (bijvoorbeeld huiduitslag, jeuk, ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling,
zwelling van het gezicht of lage bloeddruk), te veel suiker in het bloed, oncontroleerbare
spiertrekkingen of schokkende bewegingen, hartaanval, onregelmatige hartslag, ontsteking van de
bloedvaten, ontstoken alvleesklier, ontsteking van de maagwand (gastritis), ontsteking van de lever,
gele verkleuring van de huid (geelzucht), verhoogde concentratie leverenzymen met geelzucht, snelle
zwelling van huid en slijmvliezen (angio-oedeem), ernstige huidreacties, netelroos (urticaria), ernstige
allergische reacties (met blaarvorming) van de huid en slijmvliezen (dermatitis exfoliativa,
stevens-johnsonsyndroom), verhoogde gevoeligheid van de huid voor de zon, verhoogde
spierspanning.
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Ernstige allergische reacties met blaarvorming van de huid en slijmvliezen (toxische epidermale
necrolyse).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en
blisterverpakking na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in
de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht. U moet uw Twynsta-tablet pas
net voordat u deze inneemt uit de blisterverpakking verwijderen.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
151
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn telmisartan en amlodipine. Elke tablet bevat 80 mg
telmisartan en 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
De andere stoffen in dit middel zijn colloïdale watervrije silica, briljantblauw FCF (E133),
zwart ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172), magnesiumstearaat, maïszetmeel, meglumine,
microkristallijne cellulose, povidon K25, gepregelatineerd zetmeel bereid uit maïszetmeel,
natriumhydroxide (zie rubriek 2), sorbitol (E420) (zie rubriek 2).
Hoe ziet Twynsta eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Twynsta 80 mg/10 mg tabletten zijn blauw-witte ovaalvormige tweelaagse tabletten van ongeveer
16 mm lang met daarin gegraveerd de productcode A4 en het bedrijfslogo op de witte laag.
Twynsta is verkrijgbaar in een vouwdoos die 14, 28, 56, 98 tabletten in blisterverpakkingen
(aluminium/aluminium) bevat of die 30 x 1, 90 x 1, 360 (4 x 90 x 1) tabletten in geperforeerde
blisterverpakkingen (aluminium/aluminium) voor eenheidsdoses bevat.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de
handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Fabrikant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelder Straße 51 – 61
59320 Ennigerloh
Duitsland
152
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
България
Бьори½гер И½гелхайм РЦВ ГмбХ и Ко КГ -
кло½ България
Тел: +359 2 958 79 98
Česká republika
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel: +420 234 655 111
Danmark
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Tlf: +45 39 15 88 88
Deutschland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Eesti
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Eesti Filiaal
Tel: +372 612 8000
Ελλάδα
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μο½οπρόσωπη Α.Ε.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
España
Boehringer Ingelheim España S.A.
Tel: +34 93 404 51 00
France
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Hrvatska
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Tel: +385 1 2444 600
Ireland
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Lietuva
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Lietuvos filialas
Tel.: +370 5 2595942
Luxembourg/Luxemburg
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Magyarország
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Magyarországi Fióktelepe
Tel.: +36 1 299 89 00
Malta
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Nederland
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Norge
Boehringer Ingelheim Norway KS
Tlf: +47 66 76 13 00
Österreich
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +43 1 80 105-7870
Polska
Boehringer Ingelheim Sp.zo.o.
Tel.: +48 22 699 0 699
Portugal
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tel: +351 21 313 53 00
România
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Slovenija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Podružnica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
153
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μο½οπρόσωπη Α.Ε.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Latvijas filiāle
Tel: +371 67 240 011
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Slovenská republika
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
organizačná zložka
Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige
Boehringer Ingelheim AB
Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu
154

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 40 mg/5 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 40 mg telmisartan en 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke tablet bevat 168,64 mg sorbitol (E420).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet
Blauw-witte ovaalvormige tweelaagse tabletten van ongeveer 14 mm lang met daarin gegraveerd de
productcode A1 en het bedrijfslogo op de witte laag.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen:
Bijkomende therapie
Twynsta 40 mg/5 mg is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen van wie de bloeddruk onvoldoende
kan worden gereguleerd met alleen amlodipine 5 mg.
Vervangingstherapie
Volwassen patiënten die telmisartan en amlodipine krijgen als afzonderlijke tabletten kunnen in plaats
daarvan Twynsta-tabletten krijgen met dezelfde componentdoses.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosering van dit geneesmiddel is één tablet per dag.
De maximum aanbevolen dosering is één tablet van 80 mg telmisartan/10 mg amlodipine per dag. Dit
geneesmiddel is geïndiceerd voor langdurige behandeling.
Toediening van amlodipine samen met grapefruit/pompelmoes of grapefruit-/pompelmoessap wordt
niet aanbevolen, omdat de biologische beschikbaarheid bij sommige patiënten kan toenemen wat kan
leiden tot een toename in het bloeddrukverlagende effect (zie rubriek 4.5).
Bijkomende therapie
Twynsta 40 mg/5 mg kan worden toegediend bij patiënten van wie de bloeddruk onvoldoende kan
worden gereguleerd met alleen 5 mg amlodipine.
Individuele dosistitratie met de componenten (amlodipine en telmisartan) wordt aanbevolen vóór
verandering naar de vaste dosiscombinatie. In klinisch geschikte gevallen kan een directe verandering
van monotherapie naar de vaste dosiscombinatietherapie worden overwogen.
Vervangingstherapie
Patiënten die telmisartan en amlodipine in aparte tabletten krijgen, kunnen in plaats daarvan
Twynsta-tabletten krijgen die dezelfde componentdoses in één eenmaal daagse tablet bevatten.
Ouderen (> 65 jaar)
Aanpassing van de dosering is bij oudere patiënten niet nodig. Er is weinig informatie beschikbaar
over gebruik bij zeer oude patiënten.
Bij ouderen worden normale dosisregimes van amlodipine aanbevolen, maar verhogen van de dosis
dient met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie
Er is beperkte ervaring beschikbaar bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of hemodialyse.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij gebruik van telmisartan/amlodipine bij dergelijke patiënten
omdat amlodipine en telmisartan niet dialyseerbaar zijn (zie ook rubriek 4.4).
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Leverinsufficiëntie
Twynsta is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie dient telmisartan/amlodipine met voorzichtigheid
te worden toegediend. Bij telmisartan mag de dosering niet meer dan 40 mg eenmaal daags zijn (zie
rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van telmisartan/amlodipine bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Twynsta kan al dan niet met voedsel worden ingenomen. Het wordt aanbevolen om Twynsta met wat
vloeistof in te nemen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen, voor dihydropyridinederivaten of voor een van de
in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6)
Galwegobstructies en ernstige leverinsufficiëntie
Shock (waaronder cardiogene shock)
Obstructie van de uitstroom van de linkerventrikel (bv. hoge graad aortastenose)
Hemodynamisch instabiel hartfalen na een acuut myocardinfarct
Het gelijktijdig gebruik van telmisartan/amlodipine met aliskirenbevattende geneesmiddelen is
gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2)
(zie rubriek 4.5 en 5.1).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zwangerschap
Therapie met angiotensine-II-receptorantagonisten dient niet te worden gestart tijdens de
zwangerschap. Behalve wanneer het voortzetten van de behandeling met
angiotensine-II-receptorantagonisten als essentieel wordt beschouwd, moeten patiënten die van plan
zijn zwanger te worden, worden overgezet op andere antihypertensieve behandelingen die een
vastgesteld veiligheidsprofiel hebben voor gebruik tijdens de zwangerschap. Wanneer zwangerschap
Leverinsufficiëntie
Telmisartan wordt voornamelijk uitgescheiden via de gal. Het is te verwachten dat patiënten met
galwegobstructies of leverinsufficiëntie een verminderde klaring hebben.
De halfwaardetijd van amlodipine is verlengd en de AUC-waarden zijn hoger bij patiënten met een
verminderde leverfunctie; er zijn geen dosisaanbevelingen vastgesteld. Daarom moet amlodipine
geïnitieerd worden aan de onderkant van het doseringsbereik en met voorzichtigheid worden
toegediend, zowel bij het begin van de behandeling als tijdens het verhogen van de dosis.
Telmisartan/amlodipine dient derhalve bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Renovasculaire hypertensie
Er bestaat een verhoogd risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie wanneer patiënten met
bilaterale renale arteriestenose of stenose van de arterie van één enkele functionerende nier worden
behandeld met geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) beïnvloeden.
Nierinsufficiëntie en niertransplantatie
Wanneer telmisartan/amlodipine bij patiënten met een verminderde nierfunctie wordt gebruikt, wordt
een periodieke controle van de serumconcentratie kalium en creatinine aanbevolen. Er is geen ervaring
met de toediening van telmisartan/amlodipine bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben
ondergaan. Telmisartan en amlodipine zijn niet dialyseerbaar.
Intravasculaire hypovolemie
Symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan voorkomen bij patiënten die een
volume- en/of natriumdepletie hebben door bv. therapie met een sterk werkzaam diureticum, een
zoutarm dieet, diarree of braken. Dergelijke aandoeningen dienen vóór toediening van telmisartan
gecorrigeerd te worden. Als bij gebruik van telmisartan/amlodipine hypotensie optreedt, dient de
patiënt in rugligging te worden gelegd en, indien nodig, via intraveneuze infusie een normale
zoutoplossing toegediend te krijgen. De behandeling kan worden voortgezet zodra de bloeddruk is
gestabiliseerd.
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine-II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van
ACE-remmers, angiotensine-II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie
rubriek 4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd.
ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden gebruikt door
patiënten met diabetische nefropathie.
Overige aandoeningen met stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem
Bij patiënten van wie de vaattonus en nierfunctie voornamelijk afhankelijk zijn van de activiteit van
het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (bv. patiënten met ernstig congestief hartfalen of
onderliggende nierziekte, waaronder stenose van de nierarterie), is behandeling met geneesmiddelen
die dit systeem beïnvloeden geassocieerd met acute hypotensie, hyperazotemie, oligurie of, in
zeldzame gevallen, acuut nierfalen (zie rubriek 4.8).
Primair aldosteronisme
Patiënten met primair aldosteronisme zullen doorgaans niet reageren op antihypertensiva die hun
werking uitoefenen door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik
van telmisartan niet aanbevolen.
Instabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct
Er zijn geen gegevens ter onderbouwing van het gebruik van telmisartan/amlodipine bij instabiele
angina pectoris en tijdens of binnen één maand na een myocardinfarct.
Patiënten met hartfalen
In een placebogecontroleerd langetermijnonderzoek naar amlodipine bij patiënten met ernstig
hartfalen (NYHA-klasse III en IV) was de gemelde incidentie van longoedeem hoger in de groep die
werd behandeld met amlodipine dan in de placebogroep (zie rubriek 5.1). Daarom moeten patiënten
met hartfalen met voorzichtigheid worden behandeld.
Calciumkanaalblokkers, inclusief amlodipine, moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij
patiënten met congestief hartfalen, vanwege een verhoogd risico op toekomstige cardiovasculaire
voorvallen en sterfte.
Diabetische patiënten behandeld met insuline of antidiabetica
Bij deze patiënten kan hypoglykemie voorkomen tijdens de behandeling met telmisartan. Daarom
moet worden overwogen om bij deze patiënten de bloedglucose goed in de gaten te houden; indien
geïndiceerd, kan een aanpassing van de dosering van insuline of antidiabetica noodzakelijk zijn.
Hyperkaliëmie
Het gebruik van geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem beïnvloeden, kan
hyperkaliëmie veroorzaken. Hyperkaliëmie kan fataal zijn bij ouderen, bij patiënten met
nierinsufficiëntie, bij diabetici, bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met andere
geneesmiddelen die de kaliumconcentratie kunnen verhogen en/of bij patiënten met bijkomende
aandoeningen.
Voordat het gelijktijdige gebruik van geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem
beïnvloeden wordt overwogen, moet een risico-batenanalyse worden uitgevoerd.
De belangrijkste risicofactoren voor hyperkaliëmie waarmee rekening gehouden moet worden, zijn:
-
Diabetes mellitus, nierinsufficiëntie, leeftijd (> 70 jaar)
- Combinatie met één of meer andere geneesmiddelen die het
renine-angiotensine-aldosteronsysteem beïnvloeden en/of kaliumsupplementen.
Geneesmiddelen of therapeutische groepen van geneesmiddelen die hyperkaliëmie kunnen
veroorzaken, zijn zoutvervangers die kalium bevatten, kaliumsparende diuretica, ACE-remmers,
angiotensine-II-receptorantagonisten, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
(NSAID's, inclusief selectieve COX-2-remmers), heparine, immunosuppressiva (ciclosporine of
tacrolimus) en trimethoprim.
- Bijkomende aandoeningen, met name dehydratatie, acute decompensatio cordis, metabole
acidose, verslechtering van de nierfunctie, plotselinge verslechtering van de toestand van de
nieren (bv. infectieuze aandoeningen), celafbraak (bv. acute ledemaatischemie, rabdomyolyse,
uitgebreid letsel).
Serumkalium dient nauwlettend te worden gecontroleerd bij deze patiënten (zie rubriek 4.5).
Oudere patiënten
Bij oudere patiënten is voorzichtigheid geboden bij het verhogen van de dosis amlodipine (zie
rubriek 4.2 en 5.2).
Sorbitol
Elke tablet bevat 168,64 mg sorbitol (E420).
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij klinische onderzoeken zijn geen interacties tussen de twee componenten van deze vaste
dosiscombinaties waargenomen.
Interacties in verband met de combinatie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
In overweging nemen bij gelijktijdig gebruik
Andere antihypertensiva
Het bloeddrukverlagende effect van telmisartan/amlodipine kan worden versterkt door gelijktijdig
gebruik van andere antihypertensiva.
Geneesmiddelen met bloeddrukverlagend potentieel
Op basis van hun farmacologische eigenschappen is te verwachten dat de volgende geneesmiddelen de
hypotensieve effecten van alle antihypertensiva inclusief dit geneesmiddel kunnen potentiëren, bv.
baclofen, amifostine, neuroleptica of antidepressiva. Verder kan orthostatische hypotensie worden
verergerd door alcohol.
Corticosteroïden (systemische route)
Afname van het antihypertensieve effect.
Interacties in verband met telmisartan
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
Kaliumsparende diuretica of kaliumsupplementen
Angiotensine-II-receptorantagonisten, zoals telmisartan, verminderen diureticageïnduceerd
kaliumverlies. Kaliumsparende diuretica, zoals spironolacton, eplerenon, triamtereen of amiloride,
kaliumsupplementen, of kaliumbevattende zoutvervangers kunnen leiden tot een significante
verhoging van het serumkalium. Indien gelijktijdig gebruik geïndiceerd is vanwege aangetoonde
hypokaliëmie, is voorzichtigheid geboden en moet het serumkalium frequent worden gecontroleerd.
Lithium
Er is melding gemaakt van een reversibele stijging van de serumlithiumconcentratie en -toxiciteit
tijdens gelijktijdig gebruik van lithium en angiotensine-converterend-enzymremmers (ACE-remmers),
en angiotensine-II-receptorantagonisten, waaronder telmisartan. Als gebruik van de combinatie nodig
blijkt, wordt aanbevolen de serumlithiumconcentratie nauwlettend te controleren.
Andere antihypertensiva die werken op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
De gegevens uit klinische onderzoeken laten zien dat dubbele blokkade van het
renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers,
angiotensine-II-receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt gebracht met een hogere frequentie
van bijwerkingen, zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen), in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie
rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
NSAID's (te weten: acetylsalicylzuur bij anti-inflammatoire dosisregimes, COX-2-remmers en
niet-selectieve NSAID's) kunnen het antihypertensieve effect van
angiotensine-II-receptorantagonisten verminderen.
Bij sommige patiënten met een verminderde nierfunctie (bv. gedehydrateerde patiënten of oudere
patiënten met een verminderde nierfunctie), kan het gelijktijdig toedienen van
angiotensine-II-receptorantagonisten en geneesmiddelen die cyclo-oxygenase remmen, leiden tot een
verdere verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, wat meestal omkeerbaar
is. Daarom dient de combinatie voorzichtig te worden toegepast, met name bij ouderen. Patiënten
moeten voldoende gehydrateerd zijn en het monitoren van de nierfunctie na aanvang van de
gelijktijdige therapie, en vervolgens periodiek, dient overwogen te worden.
Ramipril
Bij één onderzoek leidde gelijktijdige toediening van telmisartan en ramipril tot een toename van
maximaal 2,5 maal de AUC0-24 en Cmax van ramipril en ramiprilat. De klinische relevantie van deze
waarneming is niet bekend.
In overweging nemen bij gelijktijdig gebruik
Digoxine
Wanneer telmisartan gelijktijdig werd toegediend met digoxine, werd een mediane toename van de
piekplasmaconcentratie (49%) en dalconcentratie (20%) van digoxine waargenomen. Bij het initiëren,
het aanpassen en het stoppen van telmisartan dient de digoxinespiegel gecontroleerd te worden, om de
spiegel binnen het therapeutisch bereik te houden.
Interacties in verband met amlodipine
Pas op bij gelijktijdig gebruik
CYP3A4-remmers
Gelijktijdig gebruik van amlodipine met krachtige of matige CYP3A4-remmers (proteaseremmers,
azoolantimycotica, macroliden, zoals erytromycine of claritromycine, verapamil of diltiazem) kan de
blootstelling aan amlodipine significant verhogen met als gevolg een verhoogd risico op hypotensie.
De klinische vertaling van deze farmacokinetische fluctuaties kan sterker zijn bij ouderen. Klinische
bewaking en dosisaanpassing kunnen dus nodig zijn.
CYP3A4-inducerende stoffen
Bij gelijktijdige toediening van bekende inductoren van CYP3A4 kan de plasmaconcentratie van
amlodipine variëren. Daarom dient de bloeddruk te worden gecontroleerd en moet een
dosisaanpassing worden overwogen zowel tijdens als na gelijktijdig gebruik van medicatie, in het
bijzonder met krachtige CYP3A4-inductoren (bv. rifampicine, hypericum perforatum).
Dantroleen (infusie)
Bij dieren worden letaal ventrikelfibrilleren en cardiovasculaire collaps waargenomen samen met
hyperkaliëmie na toediening van verapamil en intraveneus dantroleen. Vanwege het risico op
hyperkaliëmie wordt aanbevolen om gelijktijdige toediening van calciumkanaalblokkers, zoals
amlodipine, te vermijden bij patiënten die vatbaar zijn voor maligne hyperthermie en bij de
behandeling van maligne hyperthermie.
Grapefruit/pompelmoes en grapefruit-/pompelmoessap
Toediening van Twynsta samen met grapefruit/pompelmoes of grapefruitsap/pompelmoessap wordt
niet aanbevolen, omdat bij sommige patiënten de biologische beschikbaarheid hierdoor kan toenemen,
hetgeen versterkte bloeddrukverlagende effecten tot gevolg kan hebben.
Tacrolimus
Bij gelijktijdige toediening met amlodipine is er een risico op een toename van bloedwaarden van
tacrolimus. De farmacokinetische werking van deze interactie is echter niet helemaal duidelijk. Om
toxiciteit van tacrolimus te voorkomen, dienen bij toediening van amlodipine bij patiënten die
behandeld worden met tacrolimus de bloedwaarden van tacrolimus gecontroleerd te worden. Indien
nodig dient de dosis van tacrolimus te worden aangepast.
Ciclosporine
Er is geen onderzoek naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd met ciclosporine en amlodipine bij
gezonde vrijwilligers of andere populaties, met uitzondering van patiënten die een niertransplantatie
hebben ondergaan. Bij deze groep is een toename in de variabiliteit van de dalconcentratie van
ciclosporine waargenomen (gemiddeld 0%-40%). Controleren van de ciclosporinewaarden bij
patiënten die een niertransplantatie hebben ondergaan en die amlodipine krijgen, moet overwogen
worden en, indien nodig, dient de dosis van ciclosporine te worden aangepast.
Remmers van `mammalian target of rapamycin' (mTOR)
mTOR-remmers, zoals sirolimus, temsirolimus en everolimus, zijn CYP3A-substraten. Amlodipine is
een zwakke CYP3A-remmer. Bij gelijktijdig gebruik van mTOR-remmers kan amlodipine de
blootstelling aan mTOR-remmers verhogen.
Simvastatine
Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 10 mg amlodipine met 80 mg simvastatine
resulteerde in een toename van 77% aan de blootstelling van simvastatine, vergeleken met het gebruik
van alleen simvastatine. De dagelijkse dosis simvastatine moet daarom worden beperkt tot 20 mg bij
patiënten die amlodipine gebruiken.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van telmisartan/amlodipine bij zwangere vrouwen. Er is
geen dieronderzoek naar reproductietoxiciteit met telmisartan/amlodipine uitgevoerd.
Telmisartan
Angiotensine-II-receptorantagonisten worden niet aanbevolen voor gebruik tijdens het eerste trimester
van de zwangerschap (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-II-receptorantagonisten is
gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Uit dieronderzoek met telmisartan is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Epidemiologisch bewijs met betrekking tot het risico van teratogeniciteit na blootstelling aan
ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap is niet sluitend, maar een kleine
toename van het risico kan niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische
gegevens zijn over het risico van angiotensine-II-receptorantagonisten, kan het risico vergelijkbaar
zijn bij deze groep van geneesmiddelen. Behalve wanneer het voortzetten van de behandeling met
angiotensine-II-receptorantagonisten als essentieel wordt beschouwd, moeten patiënten die van plan
zijn zwanger te worden, worden overgezet op andere antihypertensieve behandelingen die een
vastgesteld veiligheidsprofiel hebben voor gebruik tijdens de zwangerschap. Als zwangerschap wordt
vastgesteld, moet de behandeling met angiotensine-II-receptorantagonisten direct worden gestopt en
moet, indien van toepassing, een andere behandeling worden gestart.
Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met angiotensine-II-receptorantagonisten tijdens
het tweede en derde trimester bij de mens leidt tot foetotoxiciteit (verminderde nierfunctie,
oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie,
hyperkaliëmie) (zie rubriek 5.3).
Amlodipine
De veiligheid van amlodipine bij humane zwangerschap is niet vastgesteld.
In dieronderzoek werd bij hoge doses reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding
Amlodipine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het percentage van de maternale dosis dat wordt
ontvangen door de zuigeling werd geschat met een interkwartielbereik van 3-7%, met een maximum
van 15%. Het is niet bekend welk effect amlodipine op zuigelingen heeft.
Omdat er geen informatie beschikbaar is over het gebruik van telmisartan tijdens borstvoeding, wordt
telmisartan/amlodipine niet aanbevolen en verdienen andere behandelingen waarvan de
veiligheidsprofielen bij borstvoeding beter zijn vastgesteld de voorkeur, met name wanneer
borstvoeding wordt gegeven aan pasgeboren of te vroeg geboren zuigelingen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar uit gecontroleerde klinische onderzoeken met de vaste
dosiscombinatie of de afzonderlijke componenten.
Afzonderlijke onderzoeken naar reproductiviteitstoxiciteit zijn niet uitgevoerd met de combinatie van
telmisartan en amlodipine.
In preklinische onderzoeken werden geen effecten waargenomen van telmisartan op de mannelijke en
vrouwelijke vruchtbaarheid.
Bij een aantal patiënten die behandeld werden met calciumkanaalblokkers zijn reversibele
biochemische veranderingen in de kopjes van spermatozoa gerapporteerd. Er zijn onvoldoende
klinische gegevens over het mogelijke effect van amlodipine op de vruchtbaarheid. In één onderzoek
bij ratten werden nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij mannetjes gevonden (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Twynsta heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten dienen gewaarschuwd te worden dat ze bijwerkingen, zoals syncope, slaperigheid,
duizeligheid of vertigo, kunnen krijgen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.8). Daarom moet hen
worden aangeraden om voorzichtig te zijn bij het besturen van een auto of het bedienen van machines.
Als patiënten deze bijwerkingen ervaren, dienen ze potentieel gevaarlijke taken, zoals het besturen van
een voertuig of het bedienen van machines, te vermijden.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest voorkomende bijwerkingen zijn duizeligheid en perifeer oedeem. Ernstige syncope komt
zelden voor (bij minder dan 1 op de 1000 patiënten).
Bijwerkingen die eerder zijn gemeld bij een van de afzonderlijke componenten (telmisartan of
amlodipine) kunnen eveneens potentiële bijwerkingen zijn bij Twynsta, ook als ze niet zijn
waargenomen bij klinische onderzoeken of tijdens de postmarketingperiode.
Bijwerkingen in tabelvorm
De veiligheid en verdraagbaarheid van Twynsta zijn beoordeeld bij vijf gecontroleerde klinische
onderzoeken met meer dan 3500 patiënten, waarvan er meer dan 2500 telmisartan in combinatie met
amlodipine kregen.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen vermeld in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/
Twynsta
Telmisartan
Amlodipine
orgaanklasse

Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms
bovenste-
luchtweginfectie,
waaronder faryngitis
en sinusitis,
urineweginfectie,
waaronder cystitis
Zelden
cystitis
sepsis, inclusief met
fatale afloop1

Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms
anemie
Zelden
trombocytopenie,
eosinofilie
Zeer zelden
leukocytopenie,
trombocytopenie

Immuunsysteemaandoeningen
Zelden
overgevoeligheid,
anafylactische reactie
Zeer zelden
overgevoeligheid

Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms
hyperkaliëmie
Zelden
hypoglykemie (bij
diabetespatiënten)
Zeer zelden
hyperglykemie

Psychische stoornissen
Soms
stemmingsverandering
Zelden
depressie,
verwardheid
angst,
insomnie
duizeligheid
Soms
somnolentie,
migraine,
hoofdpijn,
paresthesie
Zelden
syncope,
perifere neuropathie,
hypo-esthesie,
dysgeusie,
tremor
Zeer zelden
extrapiramidaal
syndroom,
hypertonie

Oogaandoeningen
Vaak
visuele stoornis
(waaronder diplopie)
Soms
gezichtsvermogen
afgenomen
Zelden
visuele stoornis

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms
vertigo
tinnitus

Hartaandoeningen
Soms
bradycardie,
hartkloppingen
Zelden
tachycardie
Zeer zelden
myocardinfarct,
aritmie,
ventriculaire
tachycardie,
atriale fibrillatie

Bloedvataandoeningen
Soms
hypotensie,
orthostatische hypotensie,
overmatig blozen
Zeer zelden
vasculitis

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms
hoesten
dyspneu
dyspneu, rhinitis
Zeer zelden
interstitiële longziekte3
verandering in
stoelgang (waaronder
diarree en constipatie)
Soms
buikpijn,
flatulentie
diarree,
misselijk
Zelden
overgeven,
maagklachten
gingivale hypertrofie,
dyspepsie,
droge mond
Zeer zelden
pancreatitis, gastritis

Lever- en galaandoeningen
Zelden
leverfunctie afwijkend,
leveraandoening2
Zeer zelden
hepatitis, geelzucht,
verhoogde concentratie
leverenzymen (meestal
overeenkomend met
cholestase)

Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms
pruritus
hyperhidrose
alopecia, purpura,
huidverkleuring,
hyperhidrose
Zelden
eczeem, erytheem,
angio-oedeem (met
huiduitslag
fatale afloop),
geneesmiddeleneruptie
toxische huideruptie,
urticaria
Zeer zelden
angio-oedeem,
erythema multiforme,
urticaria,
exfoliatieve dermatitis,
Stevens-Johnson
syndroom,
fotosensitiviteit
Niet bekend
toxische epidermale
necrolyse

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
enkelzwelling
Soms
artralgie,
spierspasmen (krampen in
benen),
myalgie
rugpijn,
peespijn
pijn in extremiteit
(tendinitisachtige
(beenpijn)
symptomen)

Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
nierinsufficiëntie,
mictiestoornis,
inclusief acuut
pollakisurie
nierfalen
Zelden
nycturie

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
erectiele disfunctie
gynaecomastie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
perifeer oedeem
Soms
asthenie,
pijn
pijn op de borst,
vermoeidheid,
oedeem
Zelden
malaise
influenza-achtig
ziektebeeld

Onderzoeken
Soms
verhoogde concentratie
verhoogde
gewichtstoename,
leverenzymen
bloedconcentratie
gewichtsafname
creatinine
Zelden
verhoogde concentratie
verhoogde
urinezuur in het bloed
bloedconcentratie
creatinefosfokinase,
verlaagde concentratie
hemoglobine
1: Dit kan berusten op toeval of gerelateerd zijn aan een tot nu toe onbekend mechanisme
2: De meeste gevallen van leverfunctie afwijkend/leveraandoening tijdens postmarketinggebruik met
telmisartan traden op bij patiënten van Japanse afkomst. Patiënten van Japanse afkomst hebben meer
kans deze bijwerkingen te ervaren.
3: Er zijn gevallen van interstitiële longziekte (voornamelijk interstitiële pneumonie en eosinofiele
pneumonie) gemeld tijdens postmarketinggebruik van telmisartan.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Symptomen
Naar verwachting zijn de tekenen en symptomen van overdosering in lijn met versterkte
farmacologische effecten. De meest opvallende manifestaties van een overdosering van telmisartan
zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; er is ook melding gemaakt van bradycardie,
duizeligheid, verhoogd serumcreatinine en acuut nierfalen.
Behandeling
De patiënt dient nauwlettend te worden gecontroleerd en de behandeling dient symptomatisch en
ondersteunend te zijn. De behandeling is afhankelijk van de tijd die sinds ingestie verlopen is en de
ernst van de symptomen. Denkbare maatregelen zijn onder andere het laten braken en/of maagspoelen.
Actieve koolstof kan zinvol zijn bij de behandeling van overdosering van zowel telmisartan als
amlodipine.
Serumelektrolyten en -creatinine dienen frequent te worden gecontroleerd. Als hypotensie optreedt,
dient de patiënt in rugligging te worden geplaatst met verhoging van de extremiteiten en dienen snel
zout- en volumesuppletie te worden toegediend. Er dient ondersteunende behandeling te worden
ingesteld.
Intraveneus toegediend calciumgluconaat kan helpen bij het omkeren van de effecten van
calciumkanaalblokkade.
Maagspoeling kan in sommige gevallen helpen. Bij gezonde vrijwilligers bleek actieve kool tot 2 uur
na toediening van 10 mg amlodipine de absorptiesnelheid van amlodipine te verlagen.
Telmisartan en amlodipine worden niet verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: middelen die werken op het renine-angiotensinesysteem,
angiotensine-II-receptorblokkers (ARB's) en calciumkanaalremmers, ATC-code: C09DB04.
Bij Twynsta worden twee antihypertensieve verbindingen met complementaire mechanismen
gecombineerd om de bloeddruk bij patiënten met essentiële hypertensie te reguleren: een
angiotensine-II-receptorantagonist, telmisartan, en een calciumkanaalblokker van het dihydropyridine-
type, amlodipine.
De combinatie van deze stoffen heeft een cumulatief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk
sterker wordt verlaagd dan met elke component afzonderlijk.
Twynsta eenmaal daags zorgt voor een effectieve en consistente afname van de bloeddruk in het
24-uurs therapeutische doseringsbereik.
Telmisartan
Telmisartan is een oraal werkzame en specifieke angiotensine-II-receptorantagonist (type AT1).
Telmisartan verdringt angiotensine II met een zeer hoge affiniteit van zijn bindingsplaats op het
AT1-receptorsubtype, dat verantwoordelijk is voor de bekende effecten van angiotensine II.
Telmisartan vertoont geen partieel agonisme op de AT1-receptor. Telmisartan bindt selectief aan de
AT1-receptor. De binding is langdurig. Telmisartan laat geen affiniteit zien voor andere receptoren,
inclusief AT2 en andere minder gekarakteriseerde AT-receptoren. De functionele rol van deze
receptoren is niet bekend, noch het effect van hun eventuele overstimulatie door angiotensine II,
waarvan de spiegels verhoogd worden door telmisartan. Plasma-aldosteronspiegels worden verlaagd
door telmisartan. Telmisartan remt het humane plasmarenine niet en blokkeert geen ionkanalen.
Telmisartan heeft geen remmend effect op het angiotensine-converterend-enzym (kininase II), het
enzym dat ook bradykinine afbreekt. Er is dan ook geen toename van door bradykinine gemedieerde
bijwerkingen te verwachten.
Bij de mens remt een dosis van 80 mg telmisartan de door angiotensine II teweeggebrachte
bloeddrukstijging bijna volledig. Het remmende effect wordt gedurende 24 uur behouden en is nog
steeds meetbaar na maximaal 48 uur.
Het antihypertensieve effect houdt gedurende 24 uur constant aan, inclusief de laatste 4 uur vóór de
volgende dosis. Dit is aangetoond met ambulante bloeddrukmetingen. Dit wordt bevestigd door de
ratio's tussen dal- en piekconcentraties die in placebogecontroleerde klinische onderzoeken na een
dosis van 40 mg en 80 mg telmisartan consistent boven de 80% waren. Er bestaat een duidelijke trend
van een relatie tussen de dosering en de hersteltijd tot de uitgangswaarde van de systolische bloeddruk.
Wat dit betreft zijn gegevens m.b.t. de diastolische bloeddruk inconsistent.
Bij patiënten met hypertensie reduceert telmisartan zowel de systolische als de diastolische bloeddruk
zonder de polsfrequentie te beïnvloeden. De mate waarin het diuretische en natriuretische effect van
het geneesmiddel bijdragen aan de hypotensieve activiteit van het geneesmiddel moet nog worden
vastgesteld. De antihypertensieve werkzaamheid van telmisartan is vergelijkbaar met die van stoffen
die representatief zijn voor andere groepen van antihypertensiva (dit is aangetoond in klinische
onderzoeken waarin telmisartan werd vergeleken met amlodipine, atenolol, enalapril,
hydrochloorthiazide en lisinopril).
Na abrupt afbreken van de behandeling met telmisartan keert de bloeddruk gedurende een periode van
een paar dagen geleidelijk terug naar de waarden van voor de behandeling, zonder dat er aanwijzingen
zijn voor rebound-hypertensie.
Tijdens klinische onderzoeken waarbij de twee antihypertensieve behandelingen direct werden
vergeleken was de incidentie van een droge hoest significant lager bij patiënten die met telmisartan
werden behandeld dan bij diegenen die ACE-remmers kregen.
In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial
) en VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes
) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een
angiotensine-II-receptorantagonist onderzocht.
ONTARGET was een onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een onderzoek bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische
nefropathie.
In deze onderzoeken werd geen significant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire
uitkomsten en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute
nierbeschadiging en/of hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun
overeenkomstige farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere
ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
gebruikt bij patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
was een onderzoek dat was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine-II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. Het
onderzoek werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan
in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,
hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de
placebogroep.
Amlodipine
Amlodipine is een calciumion-influxremmer uit de dihydropyridinegroep (langzame kanaalblokker of
calciumionantagonist) en remt de transmembrane influx van calciumionen in gladde spiercellen van
hart- en vaatweefsel. Het antihypertensieve effect van amlodipine berust op een direct ontspannend
Bij patiënten met hypertensie, zorgt eenmaal daagse dosering voor een klinisch significante afname
van de bloeddruk in zowel liggende als staande houding gedurende het 24-uursinterval. Vanwege de
langzaam intredende werking is acute hypotensie niet kenmerkend voor toediening van amlodipine.
Bij hypertensieve patiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine
in een afname van de renale vaatweerstand en een toename van de glomerulaire filtratiesnelheid en de
effectieve renale plasmastroming, zonder verandering van filtratiefractie of proteïnurie.
Amlodipine is niet geassocieerd met negatieve metabole effecten of veranderingen in plasmalipiden en
is geschikt voor gebruik bij patiënten met astma, diabetes en jicht.
Gebruik bij patiënten met hartfalen
Uit hemodynamische onderzoeken en op inspanning gebaseerde gecontroleerde klinische onderzoeken
onder patiënten met NYHA klasse II-IV hartfalen is gebleken dat amlodipine niet leidde tot klinische
verslechtering zoals gemeten via inspanningstolerantie, linkerventrikelejectiefractie en klinische
symptomen.
Uit een placebogecontroleerd onderzoek (PRAISE) dat was opgezet om patiënten met NYHA
klasse III-IV hartfalen - die digoxine, diuretica en ACE-remmers kregen - te evalueren, is gebleken dat
amlodipine niet leidde tot een verhoging van het risico op mortaliteit of gecombineerde mortaliteit en
morbiditeit bij hartfalen.
Bij een langdurig placebogecontroleerd vervolgonderzoek (PRAISE-2) naar amlodipine bij patiënten
met NYHA III en IV hartfalen zonder klinische symptomen of objectieve bevindingen die wezen op
onderliggende ischemische ziekte had amlodipine geen effect op de totale cardiovasculaire mortaliteit.
Deze patiënten werden behandeld met stabiele doses ACE-remmers, digitalis en diuretica. Bij deze
zelfde populatie werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem.
Telmisartan/Amlodipine
Bij een 8 weken durend multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd factorieel
onderzoek met parallelgroep onder 1461 patiënten met lichte tot ernstige hypertensie (gemiddelde
diastolische bloeddruk in zittende houding 95 en 119 mmHg), resulteerde behandeling met elke
combinatiedosis Twynsta in significant grotere diastolische en systolische bloeddrukafnames en
hogere regulatiepercentages in vergelijking met de respectievelijke monotherapiecomponenten.
Twynsta zorgde voor dosisgerelateerde afnames van de systolische/diastolische bloeddruk in het
therapeutische dosisbereik van 21,8/16,5 mmHg (40 mg/5 mg), 22,1/18,2 mmHg (80 mg/5 mg),
24,7/20,2 mmHg (40 mg/10 mg) en 26,4/20,1 mmHg (80 mg/10 mg). De afname van de
diastolische bloeddruk < 90 mmHg werd respectievelijk bereikt bij 71,6%, 74,8%, 82,1%, 85,3% van
de patiënten. Waarden zijn aangepast voor baseline en land.
Het merendeel van het antihypertensieve effect werd binnen 2 weken na aanvang van de therapie
bereikt.
Bij een subset van 1050 patiënten met matige tot ernstige hypertensie (diastolische bloeddruk
100 mmHg) reageerde 32,7-51,8% voldoende op monotherapie met ofwel telmisartan ofwel
amlodipine. De waargenomen gemiddelde veranderingen in systolische/diastolische bloeddruk bij een
combinatietherapie met amlodipine 5 mg (22,2/17,2 mmHg bij 40 mg/5 mg; 22,5/19,1 mmHg bij
80 mg/5 mg) waren vergelijkbaar met of groter dan die werden waargenomen bij amlodipine 10 mg
(21,0/17,6 mmHg) en gingen gepaard met significant lagere oedeempercentages (1,4% bij
40 mg/5 mg; 0,5% bij 80 mg/5 mg; 17,6% bij amlodipine 10 mg).
Bij een ander multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met werkzaam controlemiddel en
parallelgroep kregen in totaal 1097 patiënten met lichte tot ernstige hypertensie die met amlodipine
5 mg onvoldoende onder controle waren Twynsta (40 mg/5 mg of 80 mg/5 mg) of alleen amlodipine
(5 mg of 10 mg). Na 8 weken behandeling was elk van de combinaties statistisch significant superieur
aan beide doses amlodipinemonotherapie voor wat betreft het verlagen van de systolische en
diastolische bloeddruk (13,6/9,4 mmHg, 15,0/10,6 mmHg bij 40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg versus
6,2/5,7 mmHg, 11,1/8,0 mmHg bij amlodipine 5 mg en 10 mg en in vergelijking met de
respectievelijke monotherapieën werden hogere regulatiepercentages van de diastolische bloeddruk
bereikt (56,7%, 63,8% bij 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg versus 42%, 56,7% bij amlodipine 5 mg en
10 mg). De oedeempercentages waren significant lager bij 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg dan bij
amlodipine 10 mg (respectievelijk 4,4% versus 24,9%).
Bij een ander multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met werkzaam controlemiddel en
parallelgroep kregen in totaal 947 patiënten met lichte tot ernstige hypertensie die met amlodipine
10 mg onvoldoende onder controle waren Twynsta (40 mg/10 mg of 80 mg/10 mg) of alleen
amlodipine (10 mg). Na 8 weken behandeling was elk van de combinatiebehandelingen statistisch
significant superieur aan amlodipinemonotherapie voor wat betreft het verlagen van de diastolische en
systolische bloeddruk (11,1/9,2 mmHg, 11,3/ 9,3 mmHg bij 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg versus
7,4/6,5 mmHg bij amlodipine 10 mg) en in vergelijking met monotherapie werden hogere
normalisatiepercentages voor de diastolische bloeddruk bereikt (63,7%, 66,5% bij 40 mg/10 mg,
80 mg/10 mg versus 51,1% bij amlodipine 10 mg).
Bij twee corresponderende open-label langetermijnvervolgonderzoeken die gedurende nog eens
6 maanden werden uitgevoerd, bleef het effect van Twynsta gehandhaafd gedurende de
onderzoeksperiode. Verder werd aangetoond dat sommige patiënten die onvoldoende onder controle
waren met Twynsta 40 mg/10 mg een extra bloeddrukdaling ondervonden door optitratie naar
Twynsta 80 mg/10 mg.
De totale incidentie van bijwerkingen bij gebruik van Twynsta in het klinische onderzoeksprogramma
was laag. Slechts 12,7% van de behandelde patiënten ondervond bijwerkingen. De meest
voorkomende bijwerkingen waren perifeer oedeem en duizeligheid; zie tevens rubriek 4.8. De
gemelde bijwerkingen kwamen overeen met wat werd verwacht op basis van de veiligheidsprofielen
van de componenten telmisartan en amlodipine. Er werden geen nieuwe of ernstigere bijwerkingen
waargenomen. De oedeemgerelateerde bijwerkingen (perifeer oedeem, gegeneraliseerd oedeem en
oedeem) kwamen consistent minder voor bij patiënten die Twynsta kregen dan bij patiënten die
amlodipine 10 mg kregen. In het onderzoek met factoriële opzet waren de oedeempercentages 1,3%
bij Twynsta 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg, 8,8% bij Twynsta 40 mg/10 mg en 80 mg/10 mg en 18,4%
bij amlodipine 10 mg. Bij patiënten die niet onder controle waren met amlodipine 5 mg waren de
oedeempercentages 4,4% bij 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg en 24,9% bij amlodipine 10 mg.
Het antihypertensieve effect van Twynsta was vergelijkbaar ongeacht leeftijd en geslacht, en was
vergelijkbaar bij patiënten met en zonder diabetes.
Twynsta is niet onderzocht bij een andere patiëntenpopulatie dan die met hypertensie. Telmisartan is
onderzocht bij een groot uitkomstonderzoek onder 25.620 patiënten met een hoog cardiovasculair
risico (ONTARGET). Amlodipine is onderzocht bij patiënten met chronische stabiele angina,
vasospastische angina en angiografisch vastgestelde kransslagaderziekte.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Twynsta in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met hypertensie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetiek van de vaste dosiscombinatie
De snelheid en mate van absorptie van Twynsta zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van
telmisartan en amlodipine bij toediening als afzonderlijke tabletten.
Absorptie
Telmisartan wordt snel geabsorbeerd, maar de geabsorbeerde hoeveelheid varieert. De gemiddelde
absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan is ongeveer 50%. Wanneer telmisartan met
voedsel wordt ingenomen, varieert de afname van de oppervlakte onder de
plasmaconcentratie/tijd-curve (AUC0-) van telmisartan van ongeveer 6% (dosis van 40 mg) tot
ongeveer 19% (dosis van 160 mg). Drie uur na toediening zijn de plasmaconcentraties vergelijkbaar,
of telmisartan nu op de nuchtere maag of met voedsel wordt ingenomen.
Na orale toediening van therapeutische doses wordt amlodipine goed geabsorbeerd, met maximale
bloedwaardes tussen 6-12 uur na de dosis. De absolute biologische beschikbaarheid is geschat op
tussen de 64 en 80%. De biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het
eten van voedsel.
Distributie
Telmisartan is grotendeels gebonden aan plasma-eiwitten (> 99,5%), voornamelijk aan albumine en
alfa-1-zuur-glycoproteïne. Het gemiddelde schijnbare verdelingsvolume tijdens steady-state (Vdss) is
ongeveer 500 l.
Het distributievolume van amlodipine is ongeveer 21 l/kg. Uit in-vitro-onderzoeken blijkt dat bij
hypertensieve patiënten ongeveer 97,5% van de circulerende amlodipine aan plasma-eiwitten
gebonden is.
Biotransformatie
Telmisartan wordt gemetaboliseerd door conjugatie tot de glucuronide van de oorspronkelijke
verbinding. Er is geen farmacologische activiteit van het conjugaat aangetoond.
Amlodipine wordt door de lever uitgebreid (voor ongeveer 90%) tot inactieve metabolieten
gemetaboliseerd.
Eliminatie
Telmisartan wordt gekarakteriseerd door een bi-exponentiële eliminatiefarmacokinetiek met een
terminale eliminatiehalfwaardetijd van > 20 uur. De maximale plasmaconcentratie (Cmax) en, in
mindere mate, de oppervlakte onder de plasmaconcentratie/tijd-curve (AUC) nemen disproportioneel
toe met de dosis. Er zijn geen aanwijzingen voor klinisch relevante accumulatie van telmisartan
wanneer dit volgens de aanbevolen dosis wordt ingenomen. De plasmaconcentraties waren bij
vrouwen hoger dan bij mannen. Dit heeft geen relevante invloed op de werkzaamheid.
Na orale (en intraveneuze) toediening wordt telmisartan bijna uitsluitend uitgescheiden via de feces,
voornamelijk als onveranderde verbinding. De cumulatieve hoeveelheid die via de urine wordt
uitgescheiden, is < 1% van de dosis. De totale plasmaklaring (Cltot) is hoog (ongeveer 1000 ml/min) in
vergelijking met de hepatische bloeddoorstroming (ongeveer 1500 ml/min).
De eliminatie van amlodipine uit het plasma is bifasisch, met een terminale eliminatiehalfwaardetijd
van ongeveer 30 tot 50 uur die overeenkomt met eenmaal daagse dosering. Steady-state
plasmaspiegels worden bereikt na continue toediening gedurende 7­8 dagen. Tien procent van de
oorspronkelijke amlodipine en 60% van de amlodipinemetabolieten worden in de urine uitgescheiden.
Lineariteit/non-lineariteit
Naar verwachting zal de kleine afname van de AUC van telmisartan geen afname van de
therapeutische werkzaamheid veroorzaken. Er is geen lineair verband tussen doses en plasmaspiegels.
Cmax en, in mindere mate, AUC stijgen disproportioneel bij doses boven 40 mg.
Pediatrische patiënten (jonger dan 18 jaar)
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over de pediatrische populatie.
Geslacht
Er zijn verschillen in plasmaconcentraties van telmisartan waargenomen. De Cmax en de AUC zijn
respectievelijk ongeveer 3 en 2 keer zo hoog bij vrouwen dan bij mannen.
Ouderen
De farmacokinetiek van telmisartan verschilt niet bij jonge en oudere patiënten.
De benodigde tijd om maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is bij oudere en
jongere proefpersonen vergelijkbaar. Bij oudere patiënten neemt de amlodipineklaring vaak af, wat
resulteert in toename van de AUC en de eliminatiehalfwaardetijd.
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met lichte tot matige en ernstige nierinsufficiëntie werd een verdubbeling van de
plasmaconcentratie van telmisartan waargenomen. Bij patiënten met nierinsufficiëntie die gedialyseerd
werden, werden echter lagere plasmaconcentraties waargenomen. Bij patiënten met nierinsufficiëntie
is telmisartan zeer sterk aan plasma-eiwitten gebonden en kan het niet door dialyse worden
verwijderd. De eliminatiehalfwaardetijd verandert niet bij patiënten met nierinsufficiëntie. De
farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie
In farmacokinetische onderzoeken bij patiënten met leverinsufficiëntie werd een toename van de
absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan tot bijna 100% waargenomen. De
eliminatiehalfwaardetijd van telmisartan verandert niet bij patiënten met leverinsufficiëntie. Bij
patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verlaagd, wat resulteert in een toename
van de AUC met ongeveer 40­60%.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Aangezien de niet-klinische toxiciteitsprofielen van telmisartan en amlodipine elkaar niet overlappen,
werd geen verergering van de toxiciteit verwacht bij de combinatie. Dit is bevestigd in een
subchronisch (13 weken durend) toxicologisch onderzoek met ratten, waarbij dosisniveaus van
3,2/0,8 mg/kg, 10/2,5 mg/kg en 40/10 mg/kg telmisartan en amlodipine werden getest.
De beschikbare preklinische gegevens voor de componenten van deze vaste dosiscombinatie zijn
hieronder vermeld.
Telmisartan
Bij preklinische veiligheidsonderzoeken veroorzaakten doses die vergelijkbaar waren met de
blootstelling in het klinische therapeutische bereik een afname in de parameters van de rode
bloedcellen (erytrocyten, hemoglobine, hematocriet) en veranderingen in de renale hemodynamiek
(toename in blood urea nitrogen (BUN) en creatinine) alsmede een toename van het serumkalium bij
normotensieve dieren. Bij honden werden renale tubulaire dilatatie en atrofie waargenomen. Bij ratten
en honden werd ook beschadiging van het maagslijmvlies (erosie, ulcera of ontsteking) waargenomen.
Deze farmacologisch gemedieerde bijwerkingen, reeds bekend van preklinische onderzoeken met
zowel ACE-remmers als angiotensine-II-receptorantagonisten, konden worden voorkomen door oraal
extra zout toe te dienen. Bij beide soorten werden een verhoogde plasmarenineactiviteit en
hypertrofie/hyperplasie van de renale juxtaglomerulaire cellen waargenomen. Deze veranderingen, die
ook een klasse-effect zijn van ACE-remmers en andere angiotensine-II-receptorantagonisten, lijken
klinisch niet van belang te zijn.
Er is geen duidelijk bewijs waargenomen voor een teratogeen effect, maar bij toxische doses van
telmisartan werd een effect op de postnatale ontwikkeling van de nakomelingen waargenomen, zoals
een lager lichaamsgewicht en een vertraagd openen van de ogen.
Amlodipine
Reproductieve toxicologie
Uit reproductieonderzoeken bij ratten en muizen zijn bij doses van circa 50 keer de maximale
aanbevolen dosis voor de mens op basis van mg/kg, verlengde dracht, verlengde partusduur en
verminderde overleving van de jongen gebleken.
Verminderde vruchtbaarheid
Er was geen sprake van een effect op de vruchtbaarheid van ratten die oraal waren behandeld met
amlodipinemaleaat (mannetjes gedurende 64 dagen en vrouwtjes gedurende 14 dagen voorafgaand aan
het paren) bij doses tot 10 mg amlodipine/kg/dag (ongeveer 8 keer* de maximale aanbevolen dosis bij
de mens van 10 mg/dag op basis van mg/m2).
In een ander onderzoek bij ratten, waarin mannelijke ratten gedurende 30 dagen werden behandeld
met een dosis amlodipinebesilaat die vergelijkbaar is met de dosis bij de mens op basis van mg/kg,
werd een afname van het follikelstimulerend hormoon en van testosteron in plasma gevonden en ook
een verlaging van de spermadichtheid en van het aantal volledig ontwikkelde spermatiden en
Sertoli-cellen.
Carcinogenese, mutagenese
Ratten en muizen die gedurende twee jaar werden behandeld met amlodipine in de voeding, met
concentraties die waren berekend om dagelijkse dosiswaarden te bieden van 0,5, 1,25 en
2,5 mg/kg/dag vertoonden geen aanwijzingen van carcinogeniciteit. De hoogste dosis (voor muizen
vergelijkbaar met, en voor ratten tweemaal* de maximale aanbevolen klinische dosis van 10 mg op
basis van mg/m2) lag voor muizen, maar niet voor ratten dicht bij de maximale verdraagbare dosis.
Onderzoeken naar de mutageniciteit vertoonden noch op gen- noch op chromosoomniveau
geneesmiddelgerelateerde effecten.
*Op basis van een patiëntgewicht van 50 kg
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Colloïdale watervrije silica
Briljantblauw FCF (E133)
Zwart ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Magnesiumstearaat
Maïszetmeel
Meglumine
Microkristallijne cellulose
Povidon K25
Gepregelatineerd zetmeel (bereid uit maïszetmeel)
Natriumhydroxide
Sorbitol (E420)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
Haal de tabletten alleen direct voor inname uit de blisterverpakking.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium-blisterverpakkingen (PA/Al/PVC/Al) in een doos met 14, 28, 56, 98 tabletten
of aluminium/aluminium geperforeerde blisterverpakkingen voor eenheidsdoses (PA/Al/PVC/Al) in
een doos met 30 x 1, 90 x 1 tabletten en grootverpakkingen met 360 (4 verpakkingen van
90 x 1) tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/648/001 (14 tabletten)
EU/1/10/648/002 (28 tabletten)
EU/1/10/648/003 (30 x 1 tabletten)
EU/1/10/648/004 (56 tabletten)
EU/1/10/648/005 (90 x 1 tabletten)
EU/1/10/648/006 (98 tabletten)
EU/1/10/648/007 (360 (4 x 90 x 1) tabletten)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 07 oktober 2010
Datum van laatste verlenging: 20 augustus 2015
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 40 mg/10 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 40 mg telmisartan en 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke tablet bevat 168,64 mg sorbitol (E420).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet
Blauw-witte ovaalvormige tweelaagse tabletten van ongeveer 14 mm lang met daarin gegraveerd de
productcode A2 en het bedrijfslogo op de witte laag.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen:
Bijkomende therapie
Twynsta 40 mg/10 mg is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen van wie de bloeddruk onvoldoende
kan worden gereguleerd met alleen 10 mg amlodipine.
Vervangingstherapie
Volwassen patiënten die telmisartan en amlodipine krijgen als afzonderlijke tabletten kunnen in plaats
daarvan Twynsta-tabletten krijgen met dezelfde componentdoses.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosering van dit geneesmiddel is één tablet per dag.
De maximum aanbevolen dosering is één tablet van 80 mg telmisartan/10 mg amlodipine per dag. Dit
geneesmiddel is geïndiceerd voor langdurige behandeling.
Toediening van amlodipine samen met grapefruit/pompelmoes of grapefruit-/pompelmoessap wordt
niet aanbevolen, omdat de biologische beschikbaarheid bij sommige patiënten kan toenemen wat kan
leiden tot een toename in het bloeddrukverlagende effect (zie rubriek 4.5).
Bijkomende therapie
Twynsta 40 mg/10 mg kan worden toegediend bij patiënten van wie de bloeddruk onvoldoende kan
worden gereguleerd met alleen amlodipine 10 mg.
Individuele dosistitratie met de componenten (amlodipine en telmisartan) wordt aanbevolen vóór
verandering naar de vaste dosiscombinatie. In klinisch geschikte gevallen kan een directe verandering
van monotherapie naar de vaste dosiscombinatietherapie worden overwogen.
Vervangingstherapie
Patiënten die telmisartan en amlodipine in aparte tabletten krijgen, kunnen in plaats daarvan
Twynsta-tabletten krijgen die dezelfde componentdoses in één eenmaal daagse tablet bevatten.
Ouderen (> 65 jaar)
Aanpassing van de dosering is bij oudere patiënten niet nodig. Er is weinig informatie beschikbaar
over gebruik bij zeer oude patiënten.
Bij ouderen worden normale dosisregimes van amlodipine aanbevolen, maar verhogen van de dosis
dient met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie
Er is beperkte ervaring beschikbaar bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of hemodialyse.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij gebruik van telmisartan/amlodipine bij dergelijke patiënten
omdat amlodipine en telmisartan niet dialyseerbaar zijn (zie ook rubriek 4.4).
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Leverinsufficiëntie
Twynsta is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie dient telmisartan/amlodipine met voorzichtigheid
te worden toegediend. Bij telmisartan mag de dosering niet meer dan 40 mg eenmaal daags zijn (zie
rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van telmisartan/amlodipine bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Twynsta kan al dan niet met voedsel worden ingenomen. Het wordt aanbevolen om Twynsta met wat
vloeistof in te nemen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen, voor dihydropyridinederivaten of voor een van de
in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6)
Galwegobstructies en ernstige leverinsufficiëntie
Shock (waaronder cardiogene shock)
Obstructie van de uitstroom van de linkerventrikel (bv. hoge graad aortastenose)
Hemodynamisch instabiel hartfalen na een acuut myocardinfarct
Het gelijktijdig gebruik van telmisartan/amlodipine met aliskirenbevattende geneesmiddelen is
gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2)
(zie rubriek 4.5 en 5.1).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zwangerschap
Therapie met angiotensine-II-receptorantagonisten dient niet te worden gestart tijdens de
zwangerschap. Behalve wanneer het voortzetten van de behandeling met
angiotensine-II-receptorantagonisten als essentieel wordt beschouwd, moeten patiënten die van plan
zijn zwanger te worden, worden overgezet op andere antihypertensieve behandelingen die een
vastgesteld veiligheidsprofiel hebben voor gebruik tijdens de zwangerschap. Wanneer zwangerschap
Leverinsufficiëntie
Telmisartan wordt voornamelijk uitgescheiden via de gal. Het is te verwachten dat patiënten met
galwegobstructies of leverinsufficiëntie een verminderde klaring hebben.
De halfwaardetijd van amlodipine is verlengd en de AUC-waarden zijn hoger bij patiënten met een
verminderde leverfunctie; er zijn geen dosisaanbevelingen vastgesteld. Daarom moet amlodipine
geïnitieerd worden aan de onderkant van het doseringsbereik en met voorzichtigheid worden
toegediend, zowel bij het begin van de behandeling als tijdens het verhogen van de dosis.
Telmisartan/amlodipine dient derhalve bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Renovasculaire hypertensie
Er bestaat een verhoogd risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie wanneer patiënten met
bilaterale renale arteriestenose of stenose van de arterie van één enkele functionerende nier worden
behandeld met geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) beïnvloeden.
Nierinsufficiëntie en niertransplantatie
Wanneer telmisartan/amlodipine bij patiënten met een verminderde nierfunctie wordt gebruikt, wordt
een periodieke controle van de serumconcentratie kalium en creatinine aanbevolen. Er is geen ervaring
met de toediening van telmisartan/amlodipine bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben
ondergaan. Telmisartan en amlodipine zijn niet dialyseerbaar.
Intravasculaire hypovolemie
Symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan voorkomen bij patiënten die een
volume- en/of natriumdepletie hebben door bv. therapie met een sterk werkzaam diureticum, een
zoutarm dieet, diarree of braken. Dergelijke aandoeningen dienen vóór toediening van telmisartan
gecorrigeerd te worden. Als bij gebruik van telmisartan/amlodipine hypotensie optreedt, dient de
patiënt in rugligging te worden gelegd en, indien nodig, via intraveneuze infusie een normale
zoutoplossing toegediend te krijgen. De behandeling kan worden voortgezet zodra de bloeddruk is
gestabiliseerd.
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine-II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van
ACE-remmers, angiotensine-II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie
rubriek 4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd.
ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden gebruikt door
patiënten met diabetische nefropathie.
Overige aandoeningen met stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem
Bij patiënten van wie de vaattonus en nierfunctie voornamelijk afhankelijk zijn van de activiteit van
het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (bv. patiënten met ernstig congestief hartfalen of
onderliggende nierziekte, waaronder stenose van de nierarterie), is behandeling met geneesmiddelen
die dit systeem beïnvloeden geassocieerd met acute hypotensie, hyperazotemie, oligurie of, in
zeldzame gevallen, acuut nierfalen (zie rubriek 4.8).
Primair aldosteronisme
Patiënten met primair aldosteronisme zullen doorgaans niet reageren op antihypertensiva die hun
werking uitoefenen door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik
van telmisartan niet aanbevolen.
Instabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct
Er zijn geen gegevens ter onderbouwing van het gebruik van telmisartan/amlodipine bij instabiele
angina pectoris en tijdens of binnen één maand na een myocardinfarct.
Patiënten met hartfalen
In een placebogecontroleerd langetermijnonderzoek naar amlodipine bij patiënten met ernstig
hartfalen (NYHA-klasse III en IV) was de gemelde incidentie van longoedeem hoger in de groep die
werd behandeld met amlodipine dan in de placebogroep (zie rubriek 5.1). Daarom moeten patiënten
met hartfalen met voorzichtigheid worden behandeld.
Calciumkanaalblokkers, inclusief amlodipine, moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij
patiënten met congestief hartfalen, vanwege een verhoogd risico op toekomstige cardiovasculaire
voorvallen en sterfte.
Diabetische patiënten behandeld met insuline of antidiabetica
Bij deze patiënten kan hypoglykemie voorkomen tijdens de behandeling met telmisartan. Daarom
moet worden overwogen om bij deze patiënten de bloedglucose goed in de gaten te houden; indien
geïndiceerd, kan een aanpassing van de dosering van insuline of antidiabetica noodzakelijk zijn.
Hyperkaliëmie
Het gebruik van geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem beïnvloeden, kan
hyperkaliëmie veroorzaken. Hyperkaliëmie kan fataal zijn bij ouderen, bij patiënten met
nierinsufficiëntie, bij diabetici, bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met andere
geneesmiddelen die de kaliumconcentratie kunnen verhogen en/of bij patiënten met bijkomende
aandoeningen.
Voordat het gelijktijdige gebruik van geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem
beïnvloeden wordt overwogen, moet een risico-batenanalyse worden uitgevoerd.
De belangrijkste risicofactoren voor hyperkaliëmie waarmee rekening gehouden moet worden, zijn:
-
Diabetes mellitus, nierinsufficiëntie, leeftijd (> 70 jaar)
- Combinatie met één of meer andere geneesmiddelen die het
renine-angiotensine-aldosteronsysteem beïnvloeden en/of kaliumsupplementen.
Geneesmiddelen of therapeutische groepen van geneesmiddelen die hyperkaliëmie kunnen
veroorzaken, zijn zoutvervangers die kalium bevatten, kaliumsparende diuretica, ACE-remmers,
angiotensine-II-receptorantagonisten, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
(NSAID's, inclusief selectieve COX-2-remmers), heparine, immunosuppressiva (ciclosporine of
tacrolimus) en trimethoprim.
- Bijkomende aandoeningen, met name dehydratatie, acute decompensatio cordis, metabole
acidose, verslechtering van de nierfunctie, plotselinge verslechtering van de toestand van de
nieren (bv. infectieuze aandoeningen), celafbraak (bv. acute ledemaatischemie, rabdomyolyse,
uitgebreid letsel).
Serumkalium dient nauwlettend te worden gecontroleerd bij deze patiënten (zie rubriek 4.5).
Oudere patiënten
Bij oudere patiënten is voorzichtigheid geboden bij het verhogen van de dosis amlodipine (zie
rubriek 4.2 en 5.2).
Sorbitol
Elke tablet bevat 168,64 mg sorbitol (E420).
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij klinische onderzoeken zijn geen interacties tussen de twee componenten van deze vaste
dosiscombinaties waargenomen.
Interacties in verband met de combinatie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
In overweging nemen bij gelijktijdig gebruik
Andere antihypertensiva
Het bloeddrukverlagende effect van telmisartan/amlodipine kan worden versterkt door gelijktijdig
gebruik van andere antihypertensiva.
Geneesmiddelen met bloeddrukverlagend potentieel
Op basis van hun farmacologische eigenschappen is te verwachten dat de volgende geneesmiddelen de
hypotensieve effecten van alle antihypertensiva inclusief dit geneesmiddel kunnen potentiëren, bv.
baclofen, amifostine, neuroleptica of antidepressiva. Verder kan orthostatische hypotensie worden
verergerd door alcohol.
Corticosteroïden (systemische route)
Afname van het antihypertensieve effect.
Interacties in verband met telmisartan
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
Kaliumsparende diuretica of kaliumsupplementen
Angiotensine-II-receptorantagonisten, zoals telmisartan, verminderen diureticageïnduceerd
kaliumverlies. Kaliumsparende diuretica, zoals spironolacton, eplerenon, triamtereen of amiloride,
kaliumsupplementen, of kaliumbevattende zoutvervangers kunnen leiden tot een significante
verhoging van het serumkalium. Indien gelijktijdig gebruik geïndiceerd is vanwege aangetoonde
hypokaliëmie, is voorzichtigheid geboden en moet het serumkalium frequent worden gecontroleerd.
Lithium
Er is melding gemaakt van een reversibele stijging van de serumlithiumconcentratie en -toxiciteit
tijdens gelijktijdig gebruik van lithium en angiotensine-converterend-enzymremmers (ACE-remmers),
en angiotensine-II-receptorantagonisten, waaronder telmisartan. Als gebruik van de combinatie nodig
blijkt, wordt aanbevolen de serumlithiumconcentratie nauwlettend te controleren.
Andere antihypertensiva die werken op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
De gegevens uit klinische onderzoeken laten zien dat dubbele blokkade van het
renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers,
angiotensine-II-receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt gebracht met een hogere frequentie
van bijwerkingen, zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen), in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie
rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
NSAID's (te weten: acetylsalicylzuur bij anti-inflammatoire dosisregimes, COX-2-remmers en
niet-selectieve NSAID's) kunnen het antihypertensieve effect van
angiotensine-II-receptorantagonisten verminderen.
Bij sommige patiënten met een verminderde nierfunctie (bv. gedehydrateerde patiënten of oudere
patiënten met een verminderde nierfunctie), kan het gelijktijdig toedienen van
angiotensine-II-receptorantagonisten en geneesmiddelen die cyclo-oxygenase remmen, leiden tot een
verdere verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, wat meestal omkeerbaar
is. Daarom dient de combinatie voorzichtig te worden toegepast, met name bij ouderen. Patiënten
moeten voldoende gehydrateerd zijn en het monitoren van de nierfunctie na aanvang van de
gelijktijdige therapie, en vervolgens periodiek, dient overwogen te worden.
Ramipril
Bij één onderzoek leidde gelijktijdige toediening van telmisartan en ramipril tot een toename van
maximaal 2,5 maal de AUC0-24 en Cmax van ramipril en ramiprilat. De klinische relevantie van deze
waarneming is niet bekend.
In overweging nemen bij gelijktijdig gebruik
Digoxine
Wanneer telmisartan gelijktijdig werd toegediend met digoxine, werd een mediane toename van de
piekplasmaconcentratie (49%) en dalconcentratie (20%) van digoxine waargenomen. Bij het initiëren,
het aanpassen en het stoppen van telmisartan dient de digoxinespiegel gecontroleerd te worden, om de
spiegel binnen het therapeutisch bereik te houden.
Interacties in verband met amlodipine
Pas op bij gelijktijdig gebruik
CYP3A4-remmers
Gelijktijdig gebruik van amlodipine met krachtige of matige CYP3A4-remmers (proteaseremmers,
azoolantimycotica, macroliden, zoals erytromycine of claritromycine, verapamil of diltiazem) kan de
blootstelling aan amlodipine significant verhogen met als gevolg een verhoogd risico op hypotensie.
De klinische vertaling van deze farmacokinetische fluctuaties kan sterker zijn bij ouderen. Klinische
bewaking en dosisaanpassing kunnen dus nodig zijn.
CYP3A4-inducerende stoffen
Bij gelijktijdige toediening van bekende inductoren van CYP3A4 kan de plasmaconcentratie van
amlodipine variëren. Daarom dient de bloeddruk te worden gecontroleerd en moet een
dosisaanpassing worden overwogen zowel tijdens als na gelijktijdig gebruik van medicatie, in het
bijzonder met krachtige CYP3A4-inductoren (bv. rifampicine, hypericum perforatum).
Dantroleen (infusie)
Bij dieren worden letaal ventrikelfibrilleren en cardiovasculaire collaps waargenomen samen met
hyperkaliëmie na toediening van verapamil en intraveneus dantroleen. Vanwege het risico op
hyperkaliëmie wordt aanbevolen om gelijktijdige toediening van calciumkanaalblokkers, zoals
amlodipine, te vermijden bij patiënten die vatbaar zijn voor maligne hyperthermie en bij de
behandeling van maligne hyperthermie.
Grapefruit/pompelmoes en grapefruit-/pompelmoessap
Toediening van Twynsta samen met grapefruit/pompelmoes of grapefruitsap/pompelmoessap wordt
niet aanbevolen, omdat bij sommige patiënten de biologische beschikbaarheid hierdoor kan toenemen,
hetgeen versterkte bloeddrukverlagende effecten tot gevolg kan hebben.
Tacrolimus
Bij gelijktijdige toediening met amlodipine is er een risico op een toename van bloedwaarden van
tacrolimus. De farmacokinetische werking van deze interactie is echter niet helemaal duidelijk. Om
toxiciteit van tacrolimus te voorkomen, dienen bij toediening van amlodipine bij patiënten die
behandeld worden met tacrolimus de bloedwaarden van tacrolimus gecontroleerd te worden. Indien
nodig dient de dosis van tacrolimus te worden aangepast.
Ciclosporine
Er is geen onderzoek naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd met ciclosporine en amlodipine bij
gezonde vrijwilligers of andere populaties, met uitzondering van patiënten die een niertransplantatie
hebben ondergaan. Bij deze groep is een toename in de variabiliteit van de dalconcentratie van
ciclosporine waargenomen (gemiddeld 0%-40%). Controleren van de ciclosporinewaarden bij
patiënten die een niertransplantatie hebben ondergaan en die amlodipine krijgen, moet overwogen
worden en, indien nodig, dient de dosis van ciclosporine te worden aangepast.
Remmers van `mammalian target of rapamycin' (mTOR)
mTOR-remmers, zoals sirolimus, temsirolimus en everolimus, zijn CYP3A-substraten. Amlodipine is
een zwakke CYP3A-remmer. Bij gelijktijdig gebruik van mTOR-remmers kan amlodipine de
blootstelling aan mTOR-remmers verhogen.
Simvastatine
Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 10 mg amlodipine met 80 mg simvastatine
resulteerde in een toename van 77% aan de blootstelling van simvastatine, vergeleken met het gebruik
van alleen simvastatine. De dagelijkse dosis simvastatine moet daarom worden beperkt tot 20 mg bij
patiënten die amlodipine gebruiken.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van telmisartan/amlodipine bij zwangere vrouwen. Er is
geen dieronderzoek naar reproductietoxiciteit met telmisartan/amlodipine uitgevoerd.
Telmisartan
Angiotensine-II-receptorantagonisten worden niet aanbevolen voor gebruik tijdens het eerste trimester
van de zwangerschap (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-II-receptorantagonisten is
gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Uit dieronderzoek met telmisartan is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Epidemiologisch bewijs met betrekking tot het risico van teratogeniciteit na blootstelling aan
ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap is niet sluitend, maar een kleine
toename van het risico kan niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische
gegevens zijn over het risico van angiotensine-II-receptorantagonisten, kan het risico vergelijkbaar
zijn bij deze groep van geneesmiddelen. Behalve wanneer het voortzetten van de behandeling met
angiotensine-II-receptorantagonisten als essentieel wordt beschouwd, moeten patiënten die van plan
zijn zwanger te worden, worden overgezet op andere antihypertensieve behandelingen die een
vastgesteld veiligheidsprofiel hebben voor gebruik tijdens de zwangerschap. Als zwangerschap wordt
vastgesteld, moet de behandeling met angiotensine-II-receptorantagonisten direct worden gestopt en
moet, indien van toepassing, een andere behandeling worden gestart.
Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met angiotensine-II-receptorantagonisten tijdens
het tweede en derde trimester bij de mens leidt tot foetotoxiciteit (verminderde nierfunctie,
oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie,
hyperkaliëmie) (zie rubriek 5.3).
Amlodipine
De veiligheid van amlodipine bij humane zwangerschap is niet vastgesteld.
In dieronderzoek werd bij hoge doses reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding
Amlodipine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het percentage van de maternale dosis dat wordt
ontvangen door de zuigeling werd geschat met een interkwartielbereik van 3-7%, met een maximum
van 15%. Het is niet bekend welk effect amlodipine op zuigelingen heeft.
Omdat er geen informatie beschikbaar is over het gebruik van telmisartan tijdens borstvoeding, wordt
telmisartan/amlodipine niet aanbevolen en verdienen andere behandelingen waarvan de
veiligheidsprofielen bij borstvoeding beter zijn vastgesteld de voorkeur, met name wanneer
borstvoeding wordt gegeven aan pasgeboren of te vroeg geboren zuigelingen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar uit gecontroleerde klinische onderzoeken met de vaste
dosiscombinatie of de afzonderlijke componenten.
Afzonderlijke onderzoeken naar reproductiviteitstoxiciteit zijn niet uitgevoerd met de combinatie van
telmisartan en amlodipine.
In preklinische onderzoeken werden geen effecten waargenomen van telmisartan op de mannelijke en
vrouwelijke vruchtbaarheid.
Bij een aantal patiënten die behandeld werden met calciumkanaalblokkers zijn reversibele
biochemische veranderingen in de kopjes van spermatozoa gerapporteerd. Er zijn onvoldoende
klinische gegevens over het mogelijke effect van amlodipine op de vruchtbaarheid. In één onderzoek
bij ratten werden nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij mannetjes gevonden (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Twynsta heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten dienen gewaarschuwd te worden dat ze bijwerkingen, zoals syncope, slaperigheid,
duizeligheid of vertigo, kunnen krijgen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.8). Daarom moet hen
worden aangeraden om voorzichtig te zijn bij het besturen van een auto of het bedienen van machines.
Als patiënten deze bijwerkingen ervaren, dienen ze potentieel gevaarlijke taken, zoals het besturen van
een voertuig of het bedienen van machines, te vermijden.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest voorkomende bijwerkingen zijn duizeligheid en perifeer oedeem. Ernstige syncope komt
zelden voor (bij minder dan 1 op de 1000 patiënten).
Bijwerkingen die eerder zijn gemeld bij een van de afzonderlijke componenten (telmisartan of
amlodipine) kunnen eveneens potentiële bijwerkingen zijn bij Twynsta, ook als ze niet zijn
waargenomen bij klinische onderzoeken of tijdens de postmarketingperiode.
Bijwerkingen in tabelvorm
De veiligheid en verdraagbaarheid van Twynsta zijn beoordeeld bij vijf gecontroleerde klinische
onderzoeken met meer dan 3500 patiënten, waarvan er meer dan 2500 telmisartan in combinatie met
amlodipine kregen.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen vermeld in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/
Twynsta
Telmisartan
Amlodipine
orgaanklasse

Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms
bovenste-
luchtweginfectie,
waaronder faryngitis
en sinusitis,
urineweginfectie,
waaronder cystitis
Zelden
cystitis
sepsis, inclusief met
fatale afloop1

Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms
anemie
Zelden
trombocytopenie,
eosinofilie
Zeer zelden
leukocytopenie,
trombocytopenie

Immuunsysteemaandoeningen
Zelden
overgevoeligheid,
anafylactische reactie
Zeer zelden
overgevoeligheid

Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms
hyperkaliëmie
Zelden
hypoglykemie (bij
diabetespatiënten)
Zeer zelden
hyperglykemie

Psychische stoornissen
Soms
stemmingsverandering
Zelden
depressie,
verwardheid
angst,
insomnie
duizeligheid
Soms
somnolentie,
migraine,
hoofdpijn,
paresthesie
Zelden
syncope,
perifere neuropathie,
hypo-esthesie,
dysgeusie,
tremor
Zeer zelden
extrapiramidaal
syndroom,
hypertonie

Oogaandoeningen
Vaak
visuele stoornis
(waaronder diplopie)
Soms
gezichtsvermogen
afgenomen
Zelden
visuele stoornis

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms
vertigo
tinnitus

Hartaandoeningen
Soms
bradycardie,
hartkloppingen
Zelden
tachycardie
Zeer zelden
myocardinfarct,
aritmie,
ventriculaire
tachycardie,
atriale fibrillatie

Bloedvataandoeningen
Soms
hypotensie,
orthostatische hypotensie,
overmatig blozen
Zeer zelden
vasculitis

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms
hoesten
dyspneu
dyspneu, rhinitis
Zeer zelden
interstitiële longziekte3
verandering in
stoelgang (waaronder
diarree en constipatie)
Soms
buikpijn,
flatulentie
diarree,
misselijk
Zelden
overgeven,
maagklachten
gingivale hypertrofie,
dyspepsie,
droge mond
Zeer zelden
pancreatitis, gastritis

Lever- en galaandoeningen
Zelden
leverfunctie afwijkend,
leveraandoening2
Zeer zelden
hepatitis, geelzucht,
verhoogde concentratie
leverenzymen (meestal
overeenkomend met
cholestase)

Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms
pruritus
hyperhidrose
alopecia, purpura,
huidverkleuring,
hyperhidrose
Zelden
eczeem, erytheem,
angio-oedeem (met
huiduitslag
fatale afloop),
geneesmiddeleneruptie
toxische huideruptie,
urticaria
Zeer zelden
angio-oedeem,
erythema multiforme,
urticaria,
exfoliatieve dermatitis,
Stevens-Johnson
syndroom,
fotosensitiviteit
Niet bekend
toxische epidermale
necrolyse

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
enkelzwelling
Soms
artralgie,
spierspasmen (krampen in
benen),
myalgie
rugpijn,
peespijn
pijn in extremiteit
(tendinitisachtige
(beenpijn)
symptomen)

Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
nierinsufficiëntie,
mictiestoornis,
inclusief acuut
pollakisurie
nierfalen
Zelden
nycturie

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
erectiele disfunctie
gynaecomastie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
perifeer oedeem
Soms
asthenie,
pijn
pijn op de borst,
vermoeidheid,
oedeem
Zelden
malaise
influenza-achtig
ziektebeeld

Onderzoeken
Soms
verhoogde concentratie
verhoogde
gewichtstoename,
leverenzymen
bloedconcentratie
gewichtsafname
creatinine
Zelden
verhoogde concentratie
verhoogde
urinezuur in het bloed
bloedconcentratie
creatinefosfokinase,
verlaagde concentratie
hemoglobine
1: Dit kan berusten op toeval of gerelateerd zijn aan een tot nu toe onbekend mechanisme
2: De meeste gevallen van leverfunctie afwijkend/leveraandoening tijdens postmarketinggebruik met
telmisartan traden op bij patiënten van Japanse afkomst. Patiënten van Japanse afkomst hebben meer
kans deze bijwerkingen te ervaren.
3: Er zijn gevallen van interstitiële longziekte (voornamelijk interstitiële pneumonie en eosinofiele
pneumonie) gemeld tijdens postmarketinggebruik van telmisartan.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Symptomen
Naar verwachting zijn de tekenen en symptomen van overdosering in lijn met versterkte
farmacologische effecten. De meest opvallende manifestaties van een overdosering van telmisartan
zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; er is ook melding gemaakt van bradycardie,
duizeligheid, verhoogd serumcreatinine en acuut nierfalen.
Behandeling
De patiënt dient nauwlettend te worden gecontroleerd en de behandeling dient symptomatisch en
ondersteunend te zijn. De behandeling is afhankelijk van de tijd die sinds ingestie verlopen is en de
ernst van de symptomen. Denkbare maatregelen zijn onder andere het laten braken en/of maagspoelen.
Actieve koolstof kan zinvol zijn bij de behandeling van overdosering van zowel telmisartan als
amlodipine.
Serumelektrolyten en -creatinine dienen frequent te worden gecontroleerd. Als hypotensie optreedt,
dient de patiënt in rugligging te worden geplaatst met verhoging van de extremiteiten en dienen snel
zout- en volumesuppletie te worden toegediend. Er dient ondersteunende behandeling te worden
ingesteld.
Intraveneus toegediend calciumgluconaat kan helpen bij het omkeren van de effecten van
calciumkanaalblokkade.
Maagspoeling kan in sommige gevallen helpen. Bij gezonde vrijwilligers bleek actieve kool tot 2 uur
na toediening van 10 mg amlodipine de absorptiesnelheid van amlodipine te verlagen.
Telmisartan en amlodipine worden niet verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: middelen die werken op het renine-angiotensinesysteem,
angiotensine-II-receptorblokkers (ARB's) en calciumkanaalremmers, ATC-code: C09DB04.
Bij Twynsta worden twee antihypertensieve verbindingen met complementaire mechanismen
gecombineerd om de bloeddruk bij patiënten met essentiële hypertensie te reguleren: een
angiotensine-II-receptorantagonist, telmisartan, en een calciumkanaalblokker van het dihydropyridine-
type, amlodipine.
De combinatie van deze stoffen heeft een cumulatief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk
sterker wordt verlaagd dan met elke component afzonderlijk.
Twynsta eenmaal daags zorgt voor een effectieve en consistente afname van de bloeddruk in het
24-uurs therapeutische doseringsbereik.
Telmisartan
Telmisartan is een oraal werkzame en specifieke angiotensine-II-receptorantagonist (type AT1).
Telmisartan verdringt angiotensine II met een zeer hoge affiniteit van zijn bindingsplaats op het
AT1-receptorsubtype, dat verantwoordelijk is voor de bekende effecten van angiotensine II.
Telmisartan vertoont geen partieel agonisme op de AT1-receptor. Telmisartan bindt selectief aan de
AT1-receptor. De binding is langdurig. Telmisartan laat geen affiniteit zien voor andere receptoren,
inclusief AT2 en andere minder gekarakteriseerde AT-receptoren. De functionele rol van deze
receptoren is niet bekend, noch het effect van hun eventuele overstimulatie door angiotensine II,
waarvan de spiegels verhoogd worden door telmisartan. Plasma-aldosteronspiegels worden verlaagd
door telmisartan. Telmisartan remt het humane plasmarenine niet en blokkeert geen ionkanalen.
Telmisartan heeft geen remmend effect op het angiotensine-converterend-enzym (kininase II), het
enzym dat ook bradykinine afbreekt. Er is dan ook geen toename van door bradykinine gemedieerde
bijwerkingen te verwachten.
Bij de mens remt een dosis van 80 mg telmisartan de door angiotensine II teweeggebrachte
bloeddrukstijging bijna volledig. Het remmende effect wordt gedurende 24 uur behouden en is nog
steeds meetbaar na maximaal 48 uur.
Het antihypertensieve effect houdt gedurende 24 uur constant aan, inclusief de laatste 4 uur vóór de
volgende dosis. Dit is aangetoond met ambulante bloeddrukmetingen. Dit wordt bevestigd door de
ratio's tussen dal- en piekconcentraties die in placebogecontroleerde klinische onderzoeken na een
dosis van 40 mg en 80 mg telmisartan consistent boven de 80% waren. Er bestaat een duidelijke trend
van een relatie tussen de dosering en de hersteltijd tot de uitgangswaarde van de systolische bloeddruk.
Wat dit betreft zijn gegevens m.b.t. de diastolische bloeddruk inconsistent.
Bij patiënten met hypertensie reduceert telmisartan zowel de systolische als de diastolische bloeddruk
zonder de polsfrequentie te beïnvloeden. De mate waarin het diuretische en natriuretische effect van
het geneesmiddel bijdragen aan de hypotensieve activiteit van het geneesmiddel moet nog worden
vastgesteld. De antihypertensieve werkzaamheid van telmisartan is vergelijkbaar met die van stoffen
die representatief zijn voor andere groepen van antihypertensiva (dit is aangetoond in klinische
onderzoeken waarin telmisartan werd vergeleken met amlodipine, atenolol, enalapril,
hydrochloorthiazide en lisinopril).
Na abrupt afbreken van de behandeling met telmisartan keert de bloeddruk gedurende een periode van
een paar dagen geleidelijk terug naar de waarden van voor de behandeling, zonder dat er aanwijzingen
zijn voor rebound-hypertensie.
Tijdens klinische onderzoeken waarbij de twee antihypertensieve behandelingen direct werden
vergeleken was de incidentie van een droge hoest significant lager bij patiënten die met telmisartan
werden behandeld dan bij diegenen die ACE-remmers kregen.
In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial
) en VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes
) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een
angiotensine-II-receptorantagonist onderzocht.
ONTARGET was een onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een onderzoek bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische
nefropathie.
In deze onderzoeken werd geen significant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire
uitkomsten en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute
nierbeschadiging en/of hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun
overeenkomstige farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere
ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
gebruikt bij patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
was een onderzoek dat was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine-II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. Het
onderzoek werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan
in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,
hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de
placebogroep.
Amlodipine
Amlodipine is een calciumion-influxremmer uit de dihydropyridinegroep (langzame kanaalblokker of
calciumionantagonist) en remt de transmembrane influx van calciumionen in gladde spiercellen van
hart- en vaatweefsel. Het antihypertensieve effect van amlodipine berust op een direct ontspannend
Bij patiënten met hypertensie, zorgt eenmaal daagse dosering voor een klinisch significante afname
van de bloeddruk in zowel liggende als staande houding gedurende het 24-uursinterval. Vanwege de
langzaam intredende werking is acute hypotensie niet kenmerkend voor toediening van amlodipine.
Bij hypertensieve patiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine
in een afname van de renale vaatweerstand en een toename van de glomerulaire filtratiesnelheid en de
effectieve renale plasmastroming, zonder verandering van filtratiefractie of proteïnurie.
Amlodipine is niet geassocieerd met negatieve metabole effecten of veranderingen in plasmalipiden en
is geschikt voor gebruik bij patiënten met astma, diabetes en jicht.
Gebruik bij patiënten met hartfalen
Uit hemodynamische onderzoeken en op inspanning gebaseerde gecontroleerde klinische onderzoeken
onder patiënten met NYHA klasse II-IV hartfalen is gebleken dat amlodipine niet leidde tot klinische
verslechtering zoals gemeten via inspanningstolerantie, linkerventrikelejectiefractie en klinische
symptomen.
Uit een placebogecontroleerd onderzoek (PRAISE) dat was opgezet om patiënten met NYHA
klasse III-IV hartfalen - die digoxine, diuretica en ACE-remmers kregen - te evalueren, is gebleken dat
amlodipine niet leidde tot een verhoging van het risico op mortaliteit of gecombineerde mortaliteit en
morbiditeit bij hartfalen.
Bij een langdurig placebogecontroleerd vervolgonderzoek (PRAISE-2) naar amlodipine bij patiënten
met NYHA III en IV hartfalen zonder klinische symptomen of objectieve bevindingen die wezen op
onderliggende ischemische ziekte had amlodipine geen effect op de totale cardiovasculaire mortaliteit.
Deze patiënten werden behandeld met stabiele doses ACE-remmers, digitalis en diuretica. Bij deze
zelfde populatie werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem.
Telmisartan/Amlodipine
Bij een 8 weken durend multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd factorieel
onderzoek met parallelgroep onder 1461 patiënten met lichte tot ernstige hypertensie (gemiddelde
diastolische bloeddruk in zittende houding 95 en 119 mmHg), resulteerde behandeling met elke
combinatiedosis Twynsta in significant grotere diastolische en systolische bloeddrukafnames en
hogere regulatiepercentages in vergelijking met de respectievelijke monotherapiecomponenten.
Twynsta zorgde voor dosisgerelateerde afnames van de systolische/diastolische bloeddruk in het
therapeutische dosisbereik van 21,8/16,5 mmHg (40 mg/5 mg), 22,1/18,2 mmHg (80 mg/5 mg),
24,7/20,2 mmHg (40 mg/10 mg) en 26,4/20,1 mmHg (80 mg/10 mg). De afname van de
diastolische bloeddruk < 90 mmHg werd respectievelijk bereikt bij 71,6%, 74,8%, 82,1%, 85,3% van
de patiënten. Waarden zijn aangepast voor baseline en land.
Het merendeel van het antihypertensieve effect werd binnen 2 weken na aanvang van de therapie
bereikt.
Bij een subset van 1050 patiënten met matige tot ernstige hypertensie (diastolische bloeddruk
100 mmHg) reageerde 32,7-51,8% voldoende op monotherapie met ofwel telmisartan ofwel
amlodipine. De waargenomen gemiddelde veranderingen in systolische/diastolische bloeddruk bij een
combinatietherapie met amlodipine 5 mg (22,2/17,2 mmHg bij 40 mg/5 mg; 22,5/19,1 mmHg bij
80 mg/5 mg) waren vergelijkbaar met of groter dan die werden waargenomen bij amlodipine 10 mg
(21,0/17,6 mmHg) en gingen gepaard met significant lagere oedeempercentages (1,4% bij
40 mg/5 mg; 0,5% bij 80 mg/5 mg; 17,6% bij amlodipine 10 mg).
Bij een ander multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met werkzaam controlemiddel en
parallelgroep kregen in totaal 1097 patiënten met lichte tot ernstige hypertensie die met amlodipine
5 mg onvoldoende onder controle waren Twynsta (40 mg/5 mg of 80 mg/5 mg) of alleen amlodipine
(5 mg of 10 mg). Na 8 weken behandeling was elk van de combinaties statistisch significant superieur
aan beide doses amlodipinemonotherapie voor wat betreft het verlagen van de systolische en
diastolische bloeddruk (13,6/9,4 mmHg, 15,0/10,6 mmHg bij 40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg versus
6,2/5,7 mmHg, 11,1/8,0 mmHg bij amlodipine 5 mg en 10 mg en in vergelijking met de
respectievelijke monotherapieën werden hogere regulatiepercentages van de diastolische bloeddruk
bereikt (56,7%, 63,8% bij 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg versus 42%, 56,7% bij amlodipine 5 mg en
10 mg). De oedeempercentages waren significant lager bij 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg dan bij
amlodipine 10 mg (respectievelijk 4,4% versus 24,9%).
Bij een ander multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met werkzaam controlemiddel en
parallelgroep kregen in totaal 947 patiënten met lichte tot ernstige hypertensie die met amlodipine
10 mg onvoldoende onder controle waren Twynsta (40 mg/10 mg of 80 mg/10 mg) of alleen
amlodipine (10 mg). Na 8 weken behandeling was elk van de combinatiebehandelingen statistisch
significant superieur aan amlodipinemonotherapie voor wat betreft het verlagen van de diastolische en
systolische bloeddruk (11,1/9,2 mmHg, 11,3/ 9,3 mmHg bij 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg versus
7,4/6,5 mmHg bij amlodipine 10 mg) en in vergelijking met monotherapie werden hogere
normalisatiepercentages voor de diastolische bloeddruk bereikt (63,7%, 66,5% bij 40 mg/10 mg,
80 mg/10 mg versus 51,1% bij amlodipine 10 mg).
Bij twee corresponderende open-label langetermijnvervolgonderzoeken die gedurende nog eens
6 maanden werden uitgevoerd, bleef het effect van Twynsta gehandhaafd gedurende de
onderzoeksperiode. Verder werd aangetoond dat sommige patiënten die onvoldoende onder controle
waren met Twynsta 40 mg/10 mg een extra bloeddrukdaling ondervonden door optitratie naar
Twynsta 80 mg/10 mg.
De totale incidentie van bijwerkingen bij gebruik van Twynsta in het klinische onderzoeksprogramma
was laag. Slechts 12,7% van de behandelde patiënten ondervond bijwerkingen. De meest
voorkomende bijwerkingen waren perifeer oedeem en duizeligheid; zie tevens rubriek 4.8. De
gemelde bijwerkingen kwamen overeen met wat werd verwacht op basis van de veiligheidsprofielen
van de componenten telmisartan en amlodipine. Er werden geen nieuwe of ernstigere bijwerkingen
waargenomen. De oedeemgerelateerde bijwerkingen (perifeer oedeem, gegeneraliseerd oedeem en
oedeem) kwamen consistent minder voor bij patiënten die Twynsta kregen dan bij patiënten die
amlodipine 10 mg kregen. In het onderzoek met factoriële opzet waren de oedeempercentages 1,3%
bij Twynsta 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg, 8,8% bij Twynsta 40 mg/10 mg en 80 mg/10 mg en 18,4%
bij amlodipine 10 mg. Bij patiënten die niet onder controle waren met amlodipine 5 mg waren de
oedeempercentages 4,4% bij 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg en 24,9% bij amlodipine 10 mg.
Het antihypertensieve effect van Twynsta was vergelijkbaar ongeacht leeftijd en geslacht, en was
vergelijkbaar bij patiënten met en zonder diabetes.
Twynsta is niet onderzocht bij een andere patiëntenpopulatie dan die met hypertensie. Telmisartan is
onderzocht bij een groot uitkomstonderzoek onder 25.620 patiënten met een hoog cardiovasculair
risico (ONTARGET). Amlodipine is onderzocht bij patiënten met chronische stabiele angina,
vasospastische angina en angiografisch vastgestelde kransslagaderziekte.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Twynsta in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met hypertensie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetiek van de vaste dosiscombinatie
De snelheid en mate van absorptie van Twynsta zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van
telmisartan en amlodipine bij toediening als afzonderlijke tabletten.
Absorptie
Telmisartan wordt snel geabsorbeerd, maar de geabsorbeerde hoeveelheid varieert. De gemiddelde
absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan is ongeveer 50%. Wanneer telmisartan met
voedsel wordt ingenomen, varieert de afname van de oppervlakte onder de
plasmaconcentratie/tijd-curve (AUC0-) van telmisartan van ongeveer 6% (dosis van 40 mg) tot
ongeveer 19% (dosis van 160 mg). Drie uur na toediening zijn de plasmaconcentraties vergelijkbaar,
of telmisartan nu op de nuchtere maag of met voedsel wordt ingenomen.
Na orale toediening van therapeutische doses wordt amlodipine goed geabsorbeerd, met maximale
bloedwaardes tussen 6-12 uur na de dosis. De absolute biologische beschikbaarheid is geschat op
tussen de 64 en 80%. De biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het
eten van voedsel.
Distributie
Telmisartan is grotendeels gebonden aan plasma-eiwitten (> 99,5%), voornamelijk aan albumine en
alfa-1-zuur-glycoproteïne. Het gemiddelde schijnbare verdelingsvolume tijdens steady-state (Vdss) is
ongeveer 500 l.
Het distributievolume van amlodipine is ongeveer 21 l/kg. Uit in-vitro-onderzoeken blijkt dat bij
hypertensieve patiënten ongeveer 97,5% van de circulerende amlodipine aan plasma-eiwitten
gebonden is.
Biotransformatie
Telmisartan wordt gemetaboliseerd door conjugatie tot de glucuronide van de oorspronkelijke
verbinding. Er is geen farmacologische activiteit van het conjugaat aangetoond.
Amlodipine wordt door de lever uitgebreid (voor ongeveer 90%) tot inactieve metabolieten
gemetaboliseerd.
Eliminatie
Telmisartan wordt gekarakteriseerd door een bi-exponentiële eliminatiefarmacokinetiek met een
terminale eliminatiehalfwaardetijd van > 20 uur. De maximale plasmaconcentratie (Cmax) en, in
mindere mate, de oppervlakte onder de plasmaconcentratie/tijd-curve (AUC) nemen disproportioneel
toe met de dosis. Er zijn geen aanwijzingen voor klinisch relevante accumulatie van telmisartan
wanneer dit volgens de aanbevolen dosis wordt ingenomen. De plasmaconcentraties waren bij
vrouwen hoger dan bij mannen. Dit heeft geen relevante invloed op de werkzaamheid.
Na orale (en intraveneuze) toediening wordt telmisartan bijna uitsluitend uitgescheiden via de feces,
voornamelijk als onveranderde verbinding. De cumulatieve hoeveelheid die via de urine wordt
uitgescheiden, is < 1% van de dosis. De totale plasmaklaring (Cltot) is hoog (ongeveer 1000 ml/min) in
vergelijking met de hepatische bloeddoorstroming (ongeveer 1500 ml/min).
De eliminatie van amlodipine uit het plasma is bifasisch, met een terminale eliminatiehalfwaardetijd
van ongeveer 30 tot 50 uur die overeenkomt met eenmaal daagse dosering. Steady-state
plasmaspiegels worden bereikt na continue toediening gedurende 7­8 dagen. Tien procent van de
oorspronkelijke amlodipine en 60% van de amlodipinemetabolieten worden in de urine uitgescheiden.
Lineariteit/non-lineariteit
Naar verwachting zal de kleine afname van de AUC van telmisartan geen afname van de
therapeutische werkzaamheid veroorzaken. Er is geen lineair verband tussen doses en plasmaspiegels.
Cmax en, in mindere mate, AUC stijgen disproportioneel bij doses boven 40 mg.
Pediatrische patiënten (jonger dan 18 jaar)
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over de pediatrische populatie.
Geslacht
Er zijn verschillen in plasmaconcentraties van telmisartan waargenomen. De Cmax en de AUC zijn
respectievelijk ongeveer 3 en 2 keer zo hoog bij vrouwen dan bij mannen.
Ouderen
De farmacokinetiek van telmisartan verschilt niet bij jonge en oudere patiënten.
De benodigde tijd om maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is bij oudere en
jongere proefpersonen vergelijkbaar. Bij oudere patiënten neemt de amlodipineklaring vaak af, wat
resulteert in toename van de AUC en de eliminatiehalfwaardetijd.
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met lichte tot matige en ernstige nierinsufficiëntie werd een verdubbeling van de
plasmaconcentratie van telmisartan waargenomen. Bij patiënten met nierinsufficiëntie die gedialyseerd
werden, werden echter lagere plasmaconcentraties waargenomen. Bij patiënten met nierinsufficiëntie
is telmisartan zeer sterk aan plasma-eiwitten gebonden en kan het niet door dialyse worden
verwijderd. De eliminatiehalfwaardetijd verandert niet bij patiënten met nierinsufficiëntie. De
farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie
In farmacokinetische onderzoeken bij patiënten met leverinsufficiëntie werd een toename van de
absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan tot bijna 100% waargenomen. De
eliminatiehalfwaardetijd van telmisartan verandert niet bij patiënten met leverinsufficiëntie. Bij
patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verlaagd, wat resulteert in een toename
van de AUC met ongeveer 40­60%.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Aangezien de niet-klinische toxiciteitsprofielen van telmisartan en amlodipine elkaar niet overlappen,
werd geen verergering van de toxiciteit verwacht bij de combinatie. Dit is bevestigd in een
subchronisch (13 weken durend) toxicologisch onderzoek met ratten, waarbij dosisniveaus van
3,2/0,8 mg/kg, 10/2,5 mg/kg en 40/10 mg/kg telmisartan en amlodipine werden getest.
De beschikbare preklinische gegevens voor de componenten van deze vaste dosiscombinatie zijn
hieronder vermeld.
Telmisartan
Bij preklinische veiligheidsonderzoeken veroorzaakten doses die vergelijkbaar waren met de
blootstelling in het klinische therapeutische bereik een afname in de parameters van de rode
bloedcellen (erytrocyten, hemoglobine, hematocriet) en veranderingen in de renale hemodynamiek
(toename in blood urea nitrogen (BUN) en creatinine) alsmede een toename van het serumkalium bij
normotensieve dieren. Bij honden werden renale tubulaire dilatatie en atrofie waargenomen. Bij ratten
en honden werd ook beschadiging van het maagslijmvlies (erosie, ulcera of ontsteking) waargenomen.
Deze farmacologisch gemedieerde bijwerkingen, reeds bekend van preklinische onderzoeken met
zowel ACE-remmers als angiotensine-II-receptorantagonisten, konden worden voorkomen door oraal
extra zout toe te dienen. Bij beide soorten werden een verhoogde plasmarenineactiviteit en
hypertrofie/hyperplasie van de renale juxtaglomerulaire cellen waargenomen. Deze veranderingen, die
ook een klasse-effect zijn van ACE-remmers en andere angiotensine-II-receptorantagonisten, lijken
klinisch niet van belang te zijn.
Er is geen duidelijk bewijs waargenomen voor een teratogeen effect, maar bij toxische doses van
telmisartan werd een effect op de postnatale ontwikkeling van de nakomelingen waargenomen, zoals
een lager lichaamsgewicht en een vertraagd openen van de ogen.
Amlodipine
Reproductieve toxicologie
Uit reproductieonderzoeken bij ratten en muizen zijn bij doses van circa 50 keer de maximale
aanbevolen dosis voor de mens op basis van mg/kg, verlengde dracht, verlengde partusduur en
verminderde overleving van de jongen gebleken.
Verminderde vruchtbaarheid
Er was geen sprake van een effect op de vruchtbaarheid van ratten die oraal waren behandeld met
amlodipinemaleaat (mannetjes gedurende 64 dagen en vrouwtjes gedurende 14 dagen voorafgaand aan
het paren) bij doses tot 10 mg amlodipine/kg/dag (ongeveer 8 keer* de maximale aanbevolen dosis bij
de mens van 10 mg/dag op basis van mg/m2).
In een ander onderzoek bij ratten, waarin mannelijke ratten gedurende 30 dagen werden behandeld
met een dosis amlodipinebesilaat die vergelijkbaar is met de dosis bij de mens op basis van mg/kg,
werd een afname van het follikelstimulerend hormoon en van testosteron in plasma gevonden en ook
een verlaging van de spermadichtheid en van het aantal volledig ontwikkelde spermatiden en
Sertoli-cellen.
Carcinogenese, mutagenese
Ratten en muizen die gedurende twee jaar werden behandeld met amlodipine in de voeding, met
concentraties die waren berekend om dagelijkse dosiswaarden te bieden van 0,5, 1,25 en
2,5 mg/kg/dag vertoonden geen aanwijzingen van carcinogeniciteit. De hoogste dosis (voor muizen
vergelijkbaar met, en voor ratten tweemaal* de maximale aanbevolen klinische dosis van 10 mg op
basis van mg/m2) lag voor muizen, maar niet voor ratten dicht bij de maximale verdraagbare dosis.
Onderzoeken naar de mutageniciteit vertoonden noch op gen- noch op chromosoomniveau
geneesmiddelgerelateerde effecten.
*Op basis van een patiëntgewicht van 50 kg
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Colloïdale watervrije silica
Briljantblauw FCF (E133)
Zwart ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Magnesiumstearaat
Maïszetmeel
Meglumine
Microkristallijne cellulose
Povidon K25
Gepregelatineerd zetmeel (bereid uit maïszetmeel)
Natriumhydroxide
Sorbitol (E420)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
Haal de tabletten alleen direct voor inname uit de blisterverpakking.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium-blisterverpakkingen (PA/Al/PVC/Al) in een doos met 14, 28, 56, 98 tabletten
of aluminium/aluminium geperforeerde blisterverpakkingen voor eenheidsdoses (PA/Al/PVC/Al) in
een doos met 30 x 1, 90 x 1 tabletten en grootverpakkingen met 360 (4 verpakkingen van
90 x 1) tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/648/008 (14 tabletten)
EU/1/10/648/009 (28 tabletten)
EU/1/10/648/010 (30 x 1 tabletten)
EU/1/10/648/011 (56 tabletten)
EU/1/10/648/012 (90 x 1 tabletten)
EU/1/10/648/013 (98 tabletten)
EU/1/10/648/014 (360 (4 x 90 x 1) tabletten)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 07 oktober 2010
Datum van laatste verlenging: 20 augustus 2015
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 80 mg/5 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 80 mg telmisartan en 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke tablet bevat 337,28 mg sorbitol (E420).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet
Blauw-witte ovaalvormige tweelaagse tabletten van ongeveer 16 mm lang met daarin gegraveerd de
productcode A3 en het bedrijfslogo op de witte laag.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen:
Bijkomende therapie
Twynsta 80 mg/5 mg is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen van wie de bloeddruk onvoldoende
kan worden gereguleerd met Twynsta 40 mg/5 mg.
Vervangingstherapie
Volwassen patiënten die telmisartan en amlodipine krijgen als afzonderlijke tabletten kunnen in plaats
daarvan Twynsta-tabletten krijgen met dezelfde componentdoses.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosering van dit geneesmiddel is één tablet per dag.
De maximum aanbevolen dosering is één tablet van 80 mg telmisartan/10 mg amlodipine per dag. Dit
geneesmiddel is geïndiceerd voor langdurige behandeling.
Toediening van amlodipine samen met grapefruit/pompelmoes of grapefruit-/pompelmoessap wordt
niet aanbevolen, omdat de biologische beschikbaarheid bij sommige patiënten kan toenemen wat kan
leiden tot een toename in het bloeddrukverlagende effect (zie rubriek 4.5).
Bijkomende therapie
Twynsta 80 mg/5 mg kan worden toegediend bij patiënten van wie de bloeddruk onvoldoende kan
worden gereguleerd met Twynsta 40 mg/5 mg.
Individuele dosistitratie met de componenten (amlodipine en telmisartan) wordt aanbevolen vóór
verandering naar de vaste dosiscombinatie. In klinisch geschikte gevallen kan een directe verandering
van monotherapie naar de vaste dosiscombinatietherapie worden overwogen.
Vervangingstherapie
Patiënten die telmisartan en amlodipine in aparte tabletten krijgen, kunnen in plaats daarvan
Twynsta-tabletten krijgen die dezelfde componentdoses in één eenmaal daagse tablet bevatten.
Ouderen (> 65 jaar)
Aanpassing van de dosering is bij oudere patiënten niet nodig. Er is weinig informatie beschikbaar
over gebruik bij zeer oude patiënten.
Bij ouderen worden normale dosisregimes van amlodipine aanbevolen, maar verhogen van de dosis
dient met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie
Er is beperkte ervaring beschikbaar bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of hemodialyse.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij gebruik van telmisartan/amlodipine bij dergelijke patiënten
omdat amlodipine en telmisartan niet dialyseerbaar zijn (zie ook rubriek 4.4).
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Leverinsufficiëntie
Twynsta is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie dient telmisartan/amlodipine met voorzichtigheid
te worden toegediend. Bij telmisartan mag de dosering niet meer dan 40 mg eenmaal daags zijn (zie
rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van telmisartan/amlodipine bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Twynsta kan al dan niet met voedsel worden ingenomen. Het wordt aanbevolen om Twynsta met wat
vloeistof in te nemen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen, voor dihydropyridinederivaten of voor een van de
in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6)
Galwegobstructies en ernstige leverinsufficiëntie
Shock (waaronder cardiogene shock)
Obstructie van de uitstroom van de linkerventrikel (bv. hoge graad aortastenose)
Hemodynamisch instabiel hartfalen na een acuut myocardinfarct
Het gelijktijdig gebruik van telmisartan/amlodipine met aliskirenbevattende geneesmiddelen is
gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2)
(zie rubriek 4.5 en 5.1).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zwangerschap
Therapie met angiotensine-II-receptorantagonisten dient niet te worden gestart tijdens de
zwangerschap. Behalve wanneer het voortzetten van de behandeling met
angiotensine-II-receptorantagonisten als essentieel wordt beschouwd, moeten patiënten die van plan
zijn zwanger te worden, worden overgezet op andere antihypertensieve behandelingen die een
vastgesteld veiligheidsprofiel hebben voor gebruik tijdens de zwangerschap. Wanneer zwangerschap
Leverinsufficiëntie
Telmisartan wordt voornamelijk uitgescheiden via de gal. Het is te verwachten dat patiënten met
galwegobstructies of leverinsufficiëntie een verminderde klaring hebben.
De halfwaardetijd van amlodipine is verlengd en de AUC-waarden zijn hoger bij patiënten met een
verminderde leverfunctie; er zijn geen dosisaanbevelingen vastgesteld. Daarom moet amlodipine
geïnitieerd worden aan de onderkant van het doseringsbereik en met voorzichtigheid worden
toegediend, zowel bij het begin van de behandeling als tijdens het verhogen van de dosis.
Telmisartan/amlodipine dient derhalve bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Renovasculaire hypertensie
Er bestaat een verhoogd risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie wanneer patiënten met
bilaterale renale arteriestenose of stenose van de arterie van één enkele functionerende nier worden
behandeld met geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) beïnvloeden.
Nierinsufficiëntie en niertransplantatie
Wanneer telmisartan/amlodipine bij patiënten met een verminderde nierfunctie wordt gebruikt, wordt
een periodieke controle van de serumconcentratie kalium en creatinine aanbevolen. Er is geen ervaring
met de toediening van telmisartan/amlodipine bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben
ondergaan. Telmisartan en amlodipine zijn niet dialyseerbaar.
Intravasculaire hypovolemie
Symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan voorkomen bij patiënten die een
volume- en/of natriumdepletie hebben door bv. therapie met een sterk werkzaam diureticum, een
zoutarm dieet, diarree of braken. Dergelijke aandoeningen dienen vóór toediening van telmisartan
gecorrigeerd te worden. Als bij gebruik van telmisartan/amlodipine hypotensie optreedt, dient de
patiënt in rugligging te worden gelegd en, indien nodig, via intraveneuze infusie een normale
zoutoplossing toegediend te krijgen. De behandeling kan worden voortgezet zodra de bloeddruk is
gestabiliseerd.
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine-II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van
ACE-remmers, angiotensine-II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie
rubriek 4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd.
ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden gebruikt door
patiënten met diabetische nefropathie.
Overige aandoeningen met stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem
Bij patiënten van wie de vaattonus en nierfunctie voornamelijk afhankelijk zijn van de activiteit van
het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (bv. patiënten met ernstig congestief hartfalen of
onderliggende nierziekte, waaronder stenose van de nierarterie), is behandeling met geneesmiddelen
die dit systeem beïnvloeden geassocieerd met acute hypotensie, hyperazotemie, oligurie of, in
zeldzame gevallen, acuut nierfalen (zie rubriek 4.8).
Primair aldosteronisme
Patiënten met primair aldosteronisme zullen doorgaans niet reageren op antihypertensiva die hun
werking uitoefenen door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik
van telmisartan niet aanbevolen.
Instabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct
Er zijn geen gegevens ter onderbouwing van het gebruik van telmisartan/amlodipine bij instabiele
angina pectoris en tijdens of binnen één maand na een myocardinfarct.
Patiënten met hartfalen
In een placebogecontroleerd langetermijnonderzoek naar amlodipine bij patiënten met ernstig
hartfalen (NYHA-klasse III en IV) was de gemelde incidentie van longoedeem hoger in de groep die
werd behandeld met amlodipine dan in de placebogroep (zie rubriek 5.1). Daarom moeten patiënten
met hartfalen met voorzichtigheid worden behandeld.
Calciumkanaalblokkers, inclusief amlodipine, moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij
patiënten met congestief hartfalen, vanwege een verhoogd risico op toekomstige cardiovasculaire
voorvallen en sterfte.
Diabetische patiënten behandeld met insuline of antidiabetica
Bij deze patiënten kan hypoglykemie voorkomen tijdens de behandeling met telmisartan. Daarom
moet worden overwogen om bij deze patiënten de bloedglucose goed in de gaten te houden; indien
geïndiceerd, kan een aanpassing van de dosering van insuline of antidiabetica noodzakelijk zijn.
Hyperkaliëmie
Het gebruik van geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem beïnvloeden, kan
hyperkaliëmie veroorzaken. Hyperkaliëmie kan fataal zijn bij ouderen, bij patiënten met
nierinsufficiëntie, bij diabetici, bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met andere
geneesmiddelen die de kaliumconcentratie kunnen verhogen en/of bij patiënten met bijkomende
aandoeningen.
Voordat het gelijktijdige gebruik van geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem
beïnvloeden wordt overwogen, moet een risico-batenanalyse worden uitgevoerd.
De belangrijkste risicofactoren voor hyperkaliëmie waarmee rekening gehouden moet worden, zijn:
-
Diabetes mellitus, nierinsufficiëntie, leeftijd (> 70 jaar)
- Combinatie met één of meer andere geneesmiddelen die het
renine-angiotensine-aldosteronsysteem beïnvloeden en/of kaliumsupplementen.
Geneesmiddelen of therapeutische groepen van geneesmiddelen die hyperkaliëmie kunnen
veroorzaken, zijn zoutvervangers die kalium bevatten, kaliumsparende diuretica, ACE-remmers,
angiotensine-II-receptorantagonisten, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
(NSAID's, inclusief selectieve COX-2-remmers), heparine, immunosuppressiva (ciclosporine of
tacrolimus) en trimethoprim.
- Bijkomende aandoeningen, met name dehydratatie, acute decompensatio cordis, metabole
acidose, verslechtering van de nierfunctie, plotselinge verslechtering van de toestand van de
nieren (bv. infectieuze aandoeningen), celafbraak (bv. acute ledemaatischemie, rabdomyolyse,
uitgebreid letsel).
Serumkalium dient nauwlettend te worden gecontroleerd bij deze patiënten (zie rubriek 4.5).
Oudere patiënten
Bij oudere patiënten is voorzichtigheid geboden bij het verhogen van de dosis amlodipine (zie
rubriek 4.2 en 5.2).
Sorbitol
Dit geneesmiddel bevat 337,28 mg sorbitol per tablet.
Sorbitol is een bron van fructose. Twynsta wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met
erfelijke fructose-intolerantie.
Overige
Zoals geldt voor alle antihypertensiva, kan een overmatige afname van de bloeddruk bij patiënten met
ischemische cardiomyopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen resulteren in een
myocardinfarct of beroerte.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij klinische onderzoeken zijn geen interacties tussen de twee componenten van deze vaste
dosiscombinaties waargenomen.
Interacties in verband met de combinatie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
In overweging nemen bij gelijktijdig gebruik
Andere antihypertensiva
Het bloeddrukverlagende effect van telmisartan/amlodipine kan worden versterkt door gelijktijdig
gebruik van andere antihypertensiva.
Geneesmiddelen met bloeddrukverlagend potentieel
Op basis van hun farmacologische eigenschappen is te verwachten dat de volgende geneesmiddelen de
hypotensieve effecten van alle antihypertensiva inclusief dit geneesmiddel kunnen potentiëren, bv.
baclofen, amifostine, neuroleptica of antidepressiva. Verder kan orthostatische hypotensie worden
verergerd door alcohol.
Corticosteroïden (systemische route)
Afname van het antihypertensieve effect.
Interacties in verband met telmisartan
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
Kaliumsparende diuretica of kaliumsupplementen
Angiotensine-II-receptorantagonisten, zoals telmisartan, verminderen diureticageïnduceerd
kaliumverlies. Kaliumsparende diuretica, zoals spironolacton, eplerenon, triamtereen of amiloride,
kaliumsupplementen, of kaliumbevattende zoutvervangers kunnen leiden tot een significante
verhoging van het serumkalium. Indien gelijktijdig gebruik geïndiceerd is vanwege aangetoonde
hypokaliëmie, is voorzichtigheid geboden en moet het serumkalium frequent worden gecontroleerd.
Lithium
Er is melding gemaakt van een reversibele stijging van de serumlithiumconcentratie en -toxiciteit
tijdens gelijktijdig gebruik van lithium en angiotensine-converterend-enzymremmers (ACE-remmers),
en angiotensine-II-receptorantagonisten, waaronder telmisartan. Als gebruik van de combinatie nodig
blijkt, wordt aanbevolen de serumlithiumconcentratie nauwlettend te controleren.
Andere antihypertensiva die werken op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
De gegevens uit klinische onderzoeken laten zien dat dubbele blokkade van het
renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers,
angiotensine-II-receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt gebracht met een hogere frequentie
van bijwerkingen, zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen), in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie
rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
NSAID's (te weten: acetylsalicylzuur bij anti-inflammatoire dosisregimes, COX-2-remmers en
niet-selectieve NSAID's) kunnen het antihypertensieve effect van
angiotensine-II-receptorantagonisten verminderen.
Bij sommige patiënten met een verminderde nierfunctie (bv. gedehydrateerde patiënten of oudere
patiënten met een verminderde nierfunctie), kan het gelijktijdig toedienen van
angiotensine-II-receptorantagonisten en geneesmiddelen die cyclo-oxygenase remmen, leiden tot een
verdere verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, wat meestal omkeerbaar
is. Daarom dient de combinatie voorzichtig te worden toegepast, met name bij ouderen. Patiënten
moeten voldoende gehydrateerd zijn en het monitoren van de nierfunctie na aanvang van de
gelijktijdige therapie, en vervolgens periodiek, dient overwogen te worden.
Ramipril
Bij één onderzoek leidde gelijktijdige toediening van telmisartan en ramipril tot een toename van
maximaal 2,5 maal de AUC0-24 en Cmax van ramipril en ramiprilat. De klinische relevantie van deze
waarneming is niet bekend.
In overweging nemen bij gelijktijdig gebruik
Digoxine
Wanneer telmisartan gelijktijdig werd toegediend met digoxine, werd een mediane toename van de
piekplasmaconcentratie (49%) en dalconcentratie (20%) van digoxine waargenomen. Bij het initiëren,
het aanpassen en het stoppen van telmisartan dient de digoxinespiegel gecontroleerd te worden, om de
spiegel binnen het therapeutisch bereik te houden.
Interacties in verband met amlodipine
Pas op bij gelijktijdig gebruik
CYP3A4-remmers
Gelijktijdig gebruik van amlodipine met krachtige of matige CYP3A4-remmers (proteaseremmers,
azoolantimycotica, macroliden, zoals erytromycine of claritromycine, verapamil of diltiazem) kan de
blootstelling aan amlodipine significant verhogen met als gevolg een verhoogd risico op hypotensie.
De klinische vertaling van deze farmacokinetische fluctuaties kan sterker zijn bij ouderen. Klinische
bewaking en dosisaanpassing kunnen dus nodig zijn.
CYP3A4-inducerende stoffen
Bij gelijktijdige toediening van bekende inductoren van CYP3A4 kan de plasmaconcentratie van
amlodipine variëren. Daarom dient de bloeddruk te worden gecontroleerd en moet een
dosisaanpassing worden overwogen zowel tijdens als na gelijktijdig gebruik van medicatie, in het
bijzonder met krachtige CYP3A4-inductoren (bv. rifampicine, hypericum perforatum).
Dantroleen (infusie)
Bij dieren worden letaal ventrikelfibrilleren en cardiovasculaire collaps waargenomen samen met
hyperkaliëmie na toediening van verapamil en intraveneus dantroleen. Vanwege het risico op
hyperkaliëmie wordt aanbevolen om gelijktijdige toediening van calciumkanaalblokkers, zoals
amlodipine, te vermijden bij patiënten die vatbaar zijn voor maligne hyperthermie en bij de
behandeling van maligne hyperthermie.
Grapefruit/pompelmoes en grapefruit-/pompelmoessap
Toediening van Twynsta samen met grapefruit/pompelmoes of grapefruitsap/pompelmoessap wordt
niet aanbevolen, omdat bij sommige patiënten de biologische beschikbaarheid hierdoor kan toenemen,
hetgeen versterkte bloeddrukverlagende effecten tot gevolg kan hebben.
Tacrolimus
Bij gelijktijdige toediening met amlodipine is er een risico op een toename van bloedwaarden van
tacrolimus. De farmacokinetische werking van deze interactie is echter niet helemaal duidelijk. Om
toxiciteit van tacrolimus te voorkomen, dienen bij toediening van amlodipine bij patiënten die
behandeld worden met tacrolimus de bloedwaarden van tacrolimus gecontroleerd te worden. Indien
nodig dient de dosis van tacrolimus te worden aangepast.
Ciclosporine
Er is geen onderzoek naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd met ciclosporine en amlodipine bij
gezonde vrijwilligers of andere populaties, met uitzondering van patiënten die een niertransplantatie
hebben ondergaan. Bij deze groep is een toename in de variabiliteit van de dalconcentratie van
ciclosporine waargenomen (gemiddeld 0%-40%). Controleren van de ciclosporinewaarden bij
patiënten die een niertransplantatie hebben ondergaan en die amlodipine krijgen, moet overwogen
worden en, indien nodig, dient de dosis van ciclosporine te worden aangepast.
Remmers van `mammalian target of rapamycin' (mTOR)
mTOR-remmers, zoals sirolimus, temsirolimus en everolimus, zijn CYP3A-substraten. Amlodipine is
een zwakke CYP3A-remmer. Bij gelijktijdig gebruik van mTOR-remmers kan amlodipine de
blootstelling aan mTOR-remmers verhogen.
Simvastatine
Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 10 mg amlodipine met 80 mg simvastatine
resulteerde in een toename van 77% aan de blootstelling van simvastatine, vergeleken met het gebruik
van alleen simvastatine. De dagelijkse dosis simvastatine moet daarom worden beperkt tot 20 mg bij
patiënten die amlodipine gebruiken.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van telmisartan/amlodipine bij zwangere vrouwen. Er is
geen dieronderzoek naar reproductietoxiciteit met telmisartan/amlodipine uitgevoerd.
Telmisartan
Angiotensine-II-receptorantagonisten worden niet aanbevolen voor gebruik tijdens het eerste trimester
van de zwangerschap (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-II-receptorantagonisten is
gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Uit dieronderzoek met telmisartan is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Epidemiologisch bewijs met betrekking tot het risico van teratogeniciteit na blootstelling aan
ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap is niet sluitend, maar een kleine
toename van het risico kan niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische
gegevens zijn over het risico van angiotensine-II-receptorantagonisten, kan het risico vergelijkbaar
zijn bij deze groep van geneesmiddelen. Behalve wanneer het voortzetten van de behandeling met
angiotensine-II-receptorantagonisten als essentieel wordt beschouwd, moeten patiënten die van plan
zijn zwanger te worden, worden overgezet op andere antihypertensieve behandelingen die een
vastgesteld veiligheidsprofiel hebben voor gebruik tijdens de zwangerschap. Als zwangerschap wordt
vastgesteld, moet de behandeling met angiotensine-II-receptorantagonisten direct worden gestopt en
moet, indien van toepassing, een andere behandeling worden gestart.
Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met angiotensine-II-receptorantagonisten tijdens
het tweede en derde trimester bij de mens leidt tot foetotoxiciteit (verminderde nierfunctie,
oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie,
hyperkaliëmie) (zie rubriek 5.3).
Amlodipine
De veiligheid van amlodipine bij humane zwangerschap is niet vastgesteld.
In dieronderzoek werd bij hoge doses reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding
Amlodipine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het percentage van de maternale dosis dat wordt
ontvangen door de zuigeling werd geschat met een interkwartielbereik van 3-7%, met een maximum
van 15%. Het is niet bekend welk effect amlodipine op zuigelingen heeft.
Omdat er geen informatie beschikbaar is over het gebruik van telmisartan tijdens borstvoeding, wordt
telmisartan/amlodipine niet aanbevolen en verdienen andere behandelingen waarvan de
veiligheidsprofielen bij borstvoeding beter zijn vastgesteld de voorkeur, met name wanneer
borstvoeding wordt gegeven aan pasgeboren of te vroeg geboren zuigelingen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar uit gecontroleerde klinische onderzoeken met de vaste
dosiscombinatie of de afzonderlijke componenten.
Afzonderlijke onderzoeken naar reproductiviteitstoxiciteit zijn niet uitgevoerd met de combinatie van
telmisartan en amlodipine.
In preklinische onderzoeken werden geen effecten waargenomen van telmisartan op de mannelijke en
vrouwelijke vruchtbaarheid.
Bij een aantal patiënten die behandeld werden met calciumkanaalblokkers zijn reversibele
biochemische veranderingen in de kopjes van spermatozoa gerapporteerd. Er zijn onvoldoende
klinische gegevens over het mogelijke effect van amlodipine op de vruchtbaarheid. In één onderzoek
bij ratten werden nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij mannetjes gevonden (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Twynsta heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten dienen gewaarschuwd te worden dat ze bijwerkingen, zoals syncope, slaperigheid,
duizeligheid of vertigo, kunnen krijgen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.8). Daarom moet hen
worden aangeraden om voorzichtig te zijn bij het besturen van een auto of het bedienen van machines.
Als patiënten deze bijwerkingen ervaren, dienen ze potentieel gevaarlijke taken, zoals het besturen van
een voertuig of het bedienen van machines, te vermijden.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest voorkomende bijwerkingen zijn duizeligheid en perifeer oedeem. Ernstige syncope komt
zelden voor (bij minder dan 1 op de 1000 patiënten).
Bijwerkingen die eerder zijn gemeld bij een van de afzonderlijke componenten (telmisartan of
amlodipine) kunnen eveneens potentiële bijwerkingen zijn bij Twynsta, ook als ze niet zijn
waargenomen bij klinische onderzoeken of tijdens de postmarketingperiode.
Bijwerkingen in tabelvorm
De veiligheid en verdraagbaarheid van Twynsta zijn beoordeeld bij vijf gecontroleerde klinische
onderzoeken met meer dan 3500 patiënten, waarvan er meer dan 2500 telmisartan in combinatie met
amlodipine kregen.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen vermeld in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/
Twynsta
Telmisartan
Amlodipine
orgaanklasse

Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms
bovenste-
luchtweginfectie,
waaronder faryngitis
en sinusitis,
urineweginfectie,
waaronder cystitis
Zelden
cystitis
sepsis, inclusief met
fatale afloop1

Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms
anemie
Zelden
trombocytopenie,
eosinofilie
Zeer zelden
leukocytopenie,
trombocytopenie

Immuunsysteemaandoeningen
Zelden
overgevoeligheid,
anafylactische reactie
Zeer zelden
overgevoeligheid

Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms
hyperkaliëmie
Zelden
hypoglykemie (bij
diabetespatiënten)
Zeer zelden
hyperglykemie

Psychische stoornissen
Soms
stemmingsverandering
Zelden
depressie,
verwardheid
angst,
insomnie
duizeligheid
Soms
somnolentie,
migraine,
hoofdpijn,
paresthesie
Zelden
syncope,
perifere neuropathie,
hypo-esthesie,
dysgeusie,
tremor
Zeer zelden
extrapiramidaal
syndroom,
hypertonie

Oogaandoeningen
Vaak
visuele stoornis
(waaronder diplopie)
Soms
gezichtsvermogen
afgenomen
Zelden
visuele stoornis

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms
vertigo
tinnitus

Hartaandoeningen
Soms
bradycardie,
hartkloppingen
Zelden
tachycardie
Zeer zelden
myocardinfarct,
aritmie,
ventriculaire
tachycardie,
atriale fibrillatie

Bloedvataandoeningen
Soms
hypotensie,
orthostatische hypotensie,
overmatig blozen
Zeer zelden
vasculitis

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms
hoesten
dyspneu
dyspneu, rhinitis
Zeer zelden
interstitiële longziekte3
verandering in
stoelgang (waaronder
diarree en constipatie)
Soms
buikpijn,
flatulentie
diarree,
misselijk
Zelden
overgeven,
maagklachten
gingivale hypertrofie,
dyspepsie,
droge mond
Zeer zelden
pancreatitis, gastritis

Lever- en galaandoeningen
Zelden
leverfunctie afwijkend,
leveraandoening2
Zeer zelden
hepatitis, geelzucht,
verhoogde concentratie
leverenzymen (meestal
overeenkomend met
cholestase)

Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms
pruritus
hyperhidrose
alopecia, purpura,
huidverkleuring,
hyperhidrose
Zelden
eczeem, erytheem,
angio-oedeem (met
huiduitslag
fatale afloop),
geneesmiddeleneruptie
toxische huideruptie,
urticaria
Zeer zelden
angio-oedeem,
erythema multiforme,
urticaria,
exfoliatieve dermatitis,
Stevens-Johnson
syndroom,
fotosensitiviteit
Niet bekend
toxische epidermale
necrolyse

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
enkelzwelling
Soms
artralgie,
spierspasmen (krampen in
benen),
myalgie
rugpijn,
peespijn
pijn in extremiteit
(tendinitisachtige
(beenpijn)
symptomen)

Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
nierinsufficiëntie,
mictiestoornis,
inclusief acuut
pollakisurie
nierfalen
Zelden
nycturie

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
erectiele disfunctie
gynaecomastie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
perifeer oedeem
Soms
asthenie,
pijn
pijn op de borst,
vermoeidheid,
oedeem
Zelden
malaise
influenza-achtig
ziektebeeld

Onderzoeken
Soms
verhoogde concentratie
verhoogde
gewichtstoename,
leverenzymen
bloedconcentratie
gewichtsafname
creatinine
Zelden
verhoogde concentratie
verhoogde
urinezuur in het bloed
bloedconcentratie
creatinefosfokinase,
verlaagde concentratie
hemoglobine
1: Dit kan berusten op toeval of gerelateerd zijn aan een tot nu toe onbekend mechanisme
2: De meeste gevallen van leverfunctie afwijkend/leveraandoening tijdens postmarketinggebruik met
telmisartan traden op bij patiënten van Japanse afkomst. Patiënten van Japanse afkomst hebben meer
kans deze bijwerkingen te ervaren.
3: Er zijn gevallen van interstitiële longziekte (voornamelijk interstitiële pneumonie en eosinofiele
pneumonie) gemeld tijdens postmarketinggebruik van telmisartan.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Symptomen
Naar verwachting zijn de tekenen en symptomen van overdosering in lijn met versterkte
farmacologische effecten. De meest opvallende manifestaties van een overdosering van telmisartan
zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; er is ook melding gemaakt van bradycardie,
duizeligheid, verhoogd serumcreatinine en acuut nierfalen.
Behandeling
De patiënt dient nauwlettend te worden gecontroleerd en de behandeling dient symptomatisch en
ondersteunend te zijn. De behandeling is afhankelijk van de tijd die sinds ingestie verlopen is en de
ernst van de symptomen. Denkbare maatregelen zijn onder andere het laten braken en/of maagspoelen.
Actieve koolstof kan zinvol zijn bij de behandeling van overdosering van zowel telmisartan als
amlodipine.
Serumelektrolyten en -creatinine dienen frequent te worden gecontroleerd. Als hypotensie optreedt,
dient de patiënt in rugligging te worden geplaatst met verhoging van de extremiteiten en dienen snel
zout- en volumesuppletie te worden toegediend. Er dient ondersteunende behandeling te worden
ingesteld.
Intraveneus toegediend calciumgluconaat kan helpen bij het omkeren van de effecten van
calciumkanaalblokkade.
Maagspoeling kan in sommige gevallen helpen. Bij gezonde vrijwilligers bleek actieve kool tot 2 uur
na toediening van 10 mg amlodipine de absorptiesnelheid van amlodipine te verlagen.
Telmisartan en amlodipine worden niet verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: middelen die werken op het renine-angiotensinesysteem,
angiotensine-II-receptorblokkers (ARB's) en calciumkanaalremmers, ATC-code: C09DB04.
Bij Twynsta worden twee antihypertensieve verbindingen met complementaire mechanismen
gecombineerd om de bloeddruk bij patiënten met essentiële hypertensie te reguleren: een
angiotensine-II-receptorantagonist, telmisartan, en een calciumkanaalblokker van het dihydropyridine-
type, amlodipine.
De combinatie van deze stoffen heeft een cumulatief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk
sterker wordt verlaagd dan met elke component afzonderlijk.
Twynsta eenmaal daags zorgt voor een effectieve en consistente afname van de bloeddruk in het
24-uurs therapeutische doseringsbereik.
Telmisartan
Telmisartan is een oraal werkzame en specifieke angiotensine-II-receptorantagonist (type AT1).
Telmisartan verdringt angiotensine II met een zeer hoge affiniteit van zijn bindingsplaats op het
AT1-receptorsubtype, dat verantwoordelijk is voor de bekende effecten van angiotensine II.
Telmisartan vertoont geen partieel agonisme op de AT1-receptor. Telmisartan bindt selectief aan de
AT1-receptor. De binding is langdurig. Telmisartan laat geen affiniteit zien voor andere receptoren,
inclusief AT2 en andere minder gekarakteriseerde AT-receptoren. De functionele rol van deze
receptoren is niet bekend, noch het effect van hun eventuele overstimulatie door angiotensine II,
waarvan de spiegels verhoogd worden door telmisartan. Plasma-aldosteronspiegels worden verlaagd
door telmisartan. Telmisartan remt het humane plasmarenine niet en blokkeert geen ionkanalen.
Telmisartan heeft geen remmend effect op het angiotensine-converterend-enzym (kininase II), het
enzym dat ook bradykinine afbreekt. Er is dan ook geen toename van door bradykinine gemedieerde
bijwerkingen te verwachten.
Bij de mens remt een dosis van 80 mg telmisartan de door angiotensine II teweeggebrachte
bloeddrukstijging bijna volledig. Het remmende effect wordt gedurende 24 uur behouden en is nog
steeds meetbaar na maximaal 48 uur.
Het antihypertensieve effect houdt gedurende 24 uur constant aan, inclusief de laatste 4 uur vóór de
volgende dosis. Dit is aangetoond met ambulante bloeddrukmetingen. Dit wordt bevestigd door de
ratio's tussen dal- en piekconcentraties die in placebogecontroleerde klinische onderzoeken na een
dosis van 40 mg en 80 mg telmisartan consistent boven de 80% waren. Er bestaat een duidelijke trend
van een relatie tussen de dosering en de hersteltijd tot de uitgangswaarde van de systolische bloeddruk.
Wat dit betreft zijn gegevens m.b.t. de diastolische bloeddruk inconsistent.
Bij patiënten met hypertensie reduceert telmisartan zowel de systolische als de diastolische bloeddruk
zonder de polsfrequentie te beïnvloeden. De mate waarin het diuretische en natriuretische effect van
het geneesmiddel bijdragen aan de hypotensieve activiteit van het geneesmiddel moet nog worden
vastgesteld. De antihypertensieve werkzaamheid van telmisartan is vergelijkbaar met die van stoffen
die representatief zijn voor andere groepen van antihypertensiva (dit is aangetoond in klinische
onderzoeken waarin telmisartan werd vergeleken met amlodipine, atenolol, enalapril,
hydrochloorthiazide en lisinopril).
Na abrupt afbreken van de behandeling met telmisartan keert de bloeddruk gedurende een periode van
een paar dagen geleidelijk terug naar de waarden van voor de behandeling, zonder dat er aanwijzingen
zijn voor rebound-hypertensie.
Tijdens klinische onderzoeken waarbij de twee antihypertensieve behandelingen direct werden
vergeleken was de incidentie van een droge hoest significant lager bij patiënten die met telmisartan
werden behandeld dan bij diegenen die ACE-remmers kregen.
In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial
) en VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes
) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een
angiotensine-II-receptorantagonist onderzocht.
ONTARGET was een onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een onderzoek bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische
nefropathie.
In deze onderzoeken werd geen significant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire
uitkomsten en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute
nierbeschadiging en/of hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun
overeenkomstige farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere
ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
gebruikt bij patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
was een onderzoek dat was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine-II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. Het
onderzoek werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan
in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,
hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de
placebogroep.
Amlodipine
Amlodipine is een calciumion-influxremmer uit de dihydropyridinegroep (langzame kanaalblokker of
calciumionantagonist) en remt de transmembrane influx van calciumionen in gladde spiercellen van
hart- en vaatweefsel. Het antihypertensieve effect van amlodipine berust op een direct ontspannend
Bij patiënten met hypertensie, zorgt eenmaal daagse dosering voor een klinisch significante afname
van de bloeddruk in zowel liggende als staande houding gedurende het 24-uursinterval. Vanwege de
langzaam intredende werking is acute hypotensie niet kenmerkend voor toediening van amlodipine.
Bij hypertensieve patiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine
in een afname van de renale vaatweerstand en een toename van de glomerulaire filtratiesnelheid en de
effectieve renale plasmastroming, zonder verandering van filtratiefractie of proteïnurie.
Amlodipine is niet geassocieerd met negatieve metabole effecten of veranderingen in plasmalipiden en
is geschikt voor gebruik bij patiënten met astma, diabetes en jicht.
Gebruik bij patiënten met hartfalen
Uit hemodynamische onderzoeken en op inspanning gebaseerde gecontroleerde klinische onderzoeken
onder patiënten met NYHA klasse II-IV hartfalen is gebleken dat amlodipine niet leidde tot klinische
verslechtering zoals gemeten via inspanningstolerantie, linkerventrikelejectiefractie en klinische
symptomen.
Uit een placebogecontroleerd onderzoek (PRAISE) dat was opgezet om patiënten met NYHA
klasse III-IV hartfalen - die digoxine, diuretica en ACE-remmers kregen - te evalueren, is gebleken dat
amlodipine niet leidde tot een verhoging van het risico op mortaliteit of gecombineerde mortaliteit en
morbiditeit bij hartfalen.
Bij een langdurig placebogecontroleerd vervolgonderzoek (PRAISE-2) naar amlodipine bij patiënten
met NYHA III en IV hartfalen zonder klinische symptomen of objectieve bevindingen die wezen op
onderliggende ischemische ziekte had amlodipine geen effect op de totale cardiovasculaire mortaliteit.
Deze patiënten werden behandeld met stabiele doses ACE-remmers, digitalis en diuretica. Bij deze
zelfde populatie werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem.
Telmisartan/Amlodipine
Bij een 8 weken durend multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd factorieel
onderzoek met parallelgroep onder 1461 patiënten met lichte tot ernstige hypertensie (gemiddelde
diastolische bloeddruk in zittende houding 95 en 119 mmHg), resulteerde behandeling met elke
combinatiedosis Twynsta in significant grotere diastolische en systolische bloeddrukafnames en
hogere regulatiepercentages in vergelijking met de respectievelijke monotherapiecomponenten.
Twynsta zorgde voor dosisgerelateerde afnames van de systolische/diastolische bloeddruk in het
therapeutische dosisbereik van 21,8/16,5 mmHg (40 mg/5 mg), 22,1/18,2 mmHg (80 mg/5 mg),
24,7/20,2 mmHg (40 mg/10 mg) en 26,4/20,1 mmHg (80 mg/10 mg). De afname van de
diastolische bloeddruk < 90 mmHg werd respectievelijk bereikt bij 71,6%, 74,8%, 82,1%, 85,3% van
de patiënten. Waarden zijn aangepast voor baseline en land.
Het merendeel van het antihypertensieve effect werd binnen 2 weken na aanvang van de therapie
bereikt.
Bij een subset van 1050 patiënten met matige tot ernstige hypertensie (diastolische bloeddruk
100 mmHg) reageerde 32,7-51,8% voldoende op monotherapie met ofwel telmisartan ofwel
amlodipine. De waargenomen gemiddelde veranderingen in systolische/diastolische bloeddruk bij een
combinatietherapie met amlodipine 5 mg (22,2/17,2 mmHg bij 40 mg/5 mg; 22,5/19,1 mmHg bij
80 mg/5 mg) waren vergelijkbaar met of groter dan die werden waargenomen bij amlodipine 10 mg
(21,0/17,6 mmHg) en gingen gepaard met significant lagere oedeempercentages (1,4% bij
40 mg/5 mg; 0,5% bij 80 mg/5 mg; 17,6% bij amlodipine 10 mg).
Bij een ander multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met werkzaam controlemiddel en
parallelgroep kregen in totaal 1097 patiënten met lichte tot ernstige hypertensie die met amlodipine
5 mg onvoldoende onder controle waren Twynsta (40 mg/5 mg of 80 mg/5 mg) of alleen amlodipine
(5 mg of 10 mg). Na 8 weken behandeling was elk van de combinaties statistisch significant superieur
aan beide doses amlodipinemonotherapie voor wat betreft het verlagen van de systolische en
diastolische bloeddruk (13,6/9,4 mmHg, 15,0/10,6 mmHg bij 40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg versus
6,2/5,7 mmHg, 11,1/8,0 mmHg bij amlodipine 5 mg en 10 mg en in vergelijking met de
respectievelijke monotherapieën werden hogere regulatiepercentages van de diastolische bloeddruk
bereikt (56,7%, 63,8% bij 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg versus 42%, 56,7% bij amlodipine 5 mg en
10 mg). De oedeempercentages waren significant lager bij 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg dan bij
amlodipine 10 mg (respectievelijk 4,4% versus 24,9%).
Bij een ander multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met werkzaam controlemiddel en
parallelgroep kregen in totaal 947 patiënten met lichte tot ernstige hypertensie die met amlodipine
10 mg onvoldoende onder controle waren Twynsta (40 mg/10 mg of 80 mg/10 mg) of alleen
amlodipine (10 mg). Na 8 weken behandeling was elk van de combinatiebehandelingen statistisch
significant superieur aan amlodipinemonotherapie voor wat betreft het verlagen van de diastolische en
systolische bloeddruk (11,1/9,2 mmHg, 11,3/ 9,3 mmHg bij 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg versus
7,4/6,5 mmHg bij amlodipine 10 mg) en in vergelijking met monotherapie werden hogere
normalisatiepercentages voor de diastolische bloeddruk bereikt (63,7%, 66,5% bij 40 mg/10 mg,
80 mg/10 mg versus 51,1% bij amlodipine 10 mg).
Bij twee corresponderende open-label langetermijnvervolgonderzoeken die gedurende nog eens
6 maanden werden uitgevoerd, bleef het effect van Twynsta gehandhaafd gedurende de
onderzoeksperiode. Verder werd aangetoond dat sommige patiënten die onvoldoende onder controle
waren met Twynsta 40 mg/10 mg een extra bloeddrukdaling ondervonden door optitratie naar
Twynsta 80 mg/10 mg.
De totale incidentie van bijwerkingen bij gebruik van Twynsta in het klinische onderzoeksprogramma
was laag. Slechts 12,7% van de behandelde patiënten ondervond bijwerkingen. De meest
voorkomende bijwerkingen waren perifeer oedeem en duizeligheid; zie tevens rubriek 4.8. De
gemelde bijwerkingen kwamen overeen met wat werd verwacht op basis van de veiligheidsprofielen
van de componenten telmisartan en amlodipine. Er werden geen nieuwe of ernstigere bijwerkingen
waargenomen. De oedeemgerelateerde bijwerkingen (perifeer oedeem, gegeneraliseerd oedeem en
oedeem) kwamen consistent minder voor bij patiënten die Twynsta kregen dan bij patiënten die
amlodipine 10 mg kregen. In het onderzoek met factoriële opzet waren de oedeempercentages 1,3%
bij Twynsta 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg, 8,8% bij Twynsta 40 mg/10 mg en 80 mg/10 mg en 18,4%
bij amlodipine 10 mg. Bij patiënten die niet onder controle waren met amlodipine 5 mg waren de
oedeempercentages 4,4% bij 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg en 24,9% bij amlodipine 10 mg.
Het antihypertensieve effect van Twynsta was vergelijkbaar ongeacht leeftijd en geslacht, en was
vergelijkbaar bij patiënten met en zonder diabetes.
Twynsta is niet onderzocht bij een andere patiëntenpopulatie dan die met hypertensie. Telmisartan is
onderzocht bij een groot uitkomstonderzoek onder 25.620 patiënten met een hoog cardiovasculair
risico (ONTARGET). Amlodipine is onderzocht bij patiënten met chronische stabiele angina,
vasospastische angina en angiografisch vastgestelde kransslagaderziekte.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Twynsta in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met hypertensie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetiek van de vaste dosiscombinatie
De snelheid en mate van absorptie van Twynsta zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van
telmisartan en amlodipine bij toediening als afzonderlijke tabletten.
Absorptie
Telmisartan wordt snel geabsorbeerd, maar de geabsorbeerde hoeveelheid varieert. De gemiddelde
absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan is ongeveer 50%. Wanneer telmisartan met
voedsel wordt ingenomen, varieert de afname van de oppervlakte onder de
plasmaconcentratie/tijd-curve (AUC0-) van telmisartan van ongeveer 6% (dosis van 40 mg) tot
ongeveer 19% (dosis van 160 mg). Drie uur na toediening zijn de plasmaconcentraties vergelijkbaar,
of telmisartan nu op de nuchtere maag of met voedsel wordt ingenomen.
Na orale toediening van therapeutische doses wordt amlodipine goed geabsorbeerd, met maximale
bloedwaardes tussen 6-12 uur na de dosis. De absolute biologische beschikbaarheid is geschat op
tussen de 64 en 80%. De biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het
eten van voedsel.
Distributie
Telmisartan is grotendeels gebonden aan plasma-eiwitten (> 99,5%), voornamelijk aan albumine en
alfa-1-zuur-glycoproteïne. Het gemiddelde schijnbare verdelingsvolume tijdens steady-state (Vdss) is
ongeveer 500 l.
Het distributievolume van amlodipine is ongeveer 21 l/kg. Uit in-vitro-onderzoeken blijkt dat bij
hypertensieve patiënten ongeveer 97,5% van de circulerende amlodipine aan plasma-eiwitten
gebonden is.
Biotransformatie
Telmisartan wordt gemetaboliseerd door conjugatie tot de glucuronide van de oorspronkelijke
verbinding. Er is geen farmacologische activiteit van het conjugaat aangetoond.
Amlodipine wordt door de lever uitgebreid (voor ongeveer 90%) tot inactieve metabolieten
gemetaboliseerd.
Eliminatie
Telmisartan wordt gekarakteriseerd door een bi-exponentiële eliminatiefarmacokinetiek met een
terminale eliminatiehalfwaardetijd van > 20 uur. De maximale plasmaconcentratie (Cmax) en, in
mindere mate, de oppervlakte onder de plasmaconcentratie/tijd-curve (AUC) nemen disproportioneel
toe met de dosis. Er zijn geen aanwijzingen voor klinisch relevante accumulatie van telmisartan
wanneer dit volgens de aanbevolen dosis wordt ingenomen. De plasmaconcentraties waren bij
vrouwen hoger dan bij mannen. Dit heeft geen relevante invloed op de werkzaamheid.
Na orale (en intraveneuze) toediening wordt telmisartan bijna uitsluitend uitgescheiden via de feces,
voornamelijk als onveranderde verbinding. De cumulatieve hoeveelheid die via de urine wordt
uitgescheiden, is < 1% van de dosis. De totale plasmaklaring (Cltot) is hoog (ongeveer 1000 ml/min) in
vergelijking met de hepatische bloeddoorstroming (ongeveer 1500 ml/min).
De eliminatie van amlodipine uit het plasma is bifasisch, met een terminale eliminatiehalfwaardetijd
van ongeveer 30 tot 50 uur die overeenkomt met eenmaal daagse dosering. Steady-state
plasmaspiegels worden bereikt na continue toediening gedurende 7­8 dagen. Tien procent van de
oorspronkelijke amlodipine en 60% van de amlodipinemetabolieten worden in de urine uitgescheiden.
Lineariteit/non-lineariteit
Naar verwachting zal de kleine afname van de AUC van telmisartan geen afname van de
therapeutische werkzaamheid veroorzaken. Er is geen lineair verband tussen doses en plasmaspiegels.
Cmax en, in mindere mate, AUC stijgen disproportioneel bij doses boven 40 mg.
Pediatrische patiënten (jonger dan 18 jaar)
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over de pediatrische populatie.
Geslacht
Er zijn verschillen in plasmaconcentraties van telmisartan waargenomen. De Cmax en de AUC zijn
respectievelijk ongeveer 3 en 2 keer zo hoog bij vrouwen dan bij mannen.
Ouderen
De farmacokinetiek van telmisartan verschilt niet bij jonge en oudere patiënten.
De benodigde tijd om maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is bij oudere en
jongere proefpersonen vergelijkbaar. Bij oudere patiënten neemt de amlodipineklaring vaak af, wat
resulteert in toename van de AUC en de eliminatiehalfwaardetijd.
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met lichte tot matige en ernstige nierinsufficiëntie werd een verdubbeling van de
plasmaconcentratie van telmisartan waargenomen. Bij patiënten met nierinsufficiëntie die gedialyseerd
werden, werden echter lagere plasmaconcentraties waargenomen. Bij patiënten met nierinsufficiëntie
is telmisartan zeer sterk aan plasma-eiwitten gebonden en kan het niet door dialyse worden
verwijderd. De eliminatiehalfwaardetijd verandert niet bij patiënten met nierinsufficiëntie. De
farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie
In farmacokinetische onderzoeken bij patiënten met leverinsufficiëntie werd een toename van de
absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan tot bijna 100% waargenomen. De
eliminatiehalfwaardetijd van telmisartan verandert niet bij patiënten met leverinsufficiëntie. Bij
patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verlaagd, wat resulteert in een toename
van de AUC met ongeveer 40­60%.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Aangezien de niet-klinische toxiciteitsprofielen van telmisartan en amlodipine elkaar niet overlappen,
werd geen verergering van de toxiciteit verwacht bij de combinatie. Dit is bevestigd in een
subchronisch (13 weken durend) toxicologisch onderzoek met ratten, waarbij dosisniveaus van
3,2/0,8 mg/kg, 10/2,5 mg/kg en 40/10 mg/kg telmisartan en amlodipine werden getest.
De beschikbare preklinische gegevens voor de componenten van deze vaste dosiscombinatie zijn
hieronder vermeld.
Telmisartan
Bij preklinische veiligheidsonderzoeken veroorzaakten doses die vergelijkbaar waren met de
blootstelling in het klinische therapeutische bereik een afname in de parameters van de rode
bloedcellen (erytrocyten, hemoglobine, hematocriet) en veranderingen in de renale hemodynamiek
(toename in blood urea nitrogen (BUN) en creatinine) alsmede een toename van het serumkalium bij
normotensieve dieren. Bij honden werden renale tubulaire dilatatie en atrofie waargenomen. Bij ratten
en honden werd ook beschadiging van het maagslijmvlies (erosie, ulcera of ontsteking) waargenomen.
Deze farmacologisch gemedieerde bijwerkingen, reeds bekend van preklinische onderzoeken met
zowel ACE-remmers als angiotensine-II-receptorantagonisten, konden worden voorkomen door oraal
extra zout toe te dienen. Bij beide soorten werden een verhoogde plasmarenineactiviteit en
hypertrofie/hyperplasie van de renale juxtaglomerulaire cellen waargenomen. Deze veranderingen, die
ook een klasse-effect zijn van ACE-remmers en andere angiotensine-II-receptorantagonisten, lijken
klinisch niet van belang te zijn.
Er is geen duidelijk bewijs waargenomen voor een teratogeen effect, maar bij toxische doses van
telmisartan werd een effect op de postnatale ontwikkeling van de nakomelingen waargenomen, zoals
een lager lichaamsgewicht en een vertraagd openen van de ogen.
Amlodipine
Reproductieve toxicologie
Uit reproductieonderzoeken bij ratten en muizen zijn bij doses van circa 50 keer de maximale
aanbevolen dosis voor de mens op basis van mg/kg, verlengde dracht, verlengde partusduur en
verminderde overleving van de jongen gebleken.
Verminderde vruchtbaarheid
Er was geen sprake van een effect op de vruchtbaarheid van ratten die oraal waren behandeld met
amlodipinemaleaat (mannetjes gedurende 64 dagen en vrouwtjes gedurende 14 dagen voorafgaand aan
het paren) bij doses tot 10 mg amlodipine/kg/dag (ongeveer 8 keer* de maximale aanbevolen dosis bij
de mens van 10 mg/dag op basis van mg/m2).
In een ander onderzoek bij ratten, waarin mannelijke ratten gedurende 30 dagen werden behandeld
met een dosis amlodipinebesilaat die vergelijkbaar is met de dosis bij de mens op basis van mg/kg,
werd een afname van het follikelstimulerend hormoon en van testosteron in plasma gevonden en ook
een verlaging van de spermadichtheid en van het aantal volledig ontwikkelde spermatiden en
Sertoli-cellen.
Carcinogenese, mutagenese
Ratten en muizen die gedurende twee jaar werden behandeld met amlodipine in de voeding, met
concentraties die waren berekend om dagelijkse dosiswaarden te bieden van 0,5, 1,25 en
2,5 mg/kg/dag vertoonden geen aanwijzingen van carcinogeniciteit. De hoogste dosis (voor muizen
vergelijkbaar met, en voor ratten tweemaal* de maximale aanbevolen klinische dosis van 10 mg op
basis van mg/m2) lag voor muizen, maar niet voor ratten dicht bij de maximale verdraagbare dosis.
Onderzoeken naar de mutageniciteit vertoonden noch op gen- noch op chromosoomniveau
geneesmiddelgerelateerde effecten.
*Op basis van een patiëntgewicht van 50 kg
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Colloïdale watervrije silica
Briljantblauw FCF (E133)
Zwart ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Magnesiumstearaat
Maïszetmeel
Meglumine
Microkristallijne cellulose
Povidon K25
Gepregelatineerd zetmeel (bereid uit maïszetmeel)
Natriumhydroxide
Sorbitol (E420)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
Haal de tabletten alleen direct voor inname uit de blisterverpakking.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium-blisterverpakkingen (PA/Al/PVC/Al) in een doos met 14, 28, 56, 98 tabletten
of aluminium/aluminium geperforeerde blisterverpakkingen voor eenheidsdoses (PA/Al/PVC/Al) in
een doos met 30 x 1, 90 x 1 tabletten en grootverpakkingen met 360 (4 verpakkingen van
90 x 1) tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/648/015 (14 tabletten)
EU/1/10/648/016 (28 tabletten)
EU/1/10/648/017 (30 x 1 tabletten)
EU/1/10/648/018 (56 tabletten)
EU/1/10/648/019 (90 x 1 tabletten)
EU/1/10/648/020 (98 tabletten)
EU/1/10/648/021 (360 (4 x 90 x 1) tabletten)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 07 oktober 2010
Datum van laatste verlenging: 20 augustus 2015
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 80 mg/10 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 80 mg telmisartan en 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke tablet bevat 337,28 mg sorbitol (E420).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet
Blauw-witte ovaalvormige tweelaagse tabletten van ongeveer 16 mm lang met daarin gegraveerd de
productcode A4 en het bedrijfslogo op de witte laag.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen:
Bijkomende therapie
Twynsta 80 mg/10 mg is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen van wie de bloeddruk onvoldoende
kan worden gereguleerd met Twynsta 40 mg/10 mg of Twynsta 80 mg/5 mg.
Vervangingstherapie
Volwassen patiënten die telmisartan en amlodipine krijgen als afzonderlijke tabletten kunnen in plaats
daarvan Twynsta-tabletten krijgen met dezelfde componentdoses.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosering van dit geneesmiddel is één tablet per dag.
De maximum aanbevolen dosering is één tablet van 80 mg telmisartan/10 mg amlodipine per dag. Dit
geneesmiddel is geïndiceerd voor langdurige behandeling.
Toediening van amlodipine samen met grapefruit/pompelmoes of grapefruit-/pompelmoessap wordt
niet aanbevolen, omdat de biologische beschikbaarheid bij sommige patiënten kan toenemen wat kan
leiden tot een toename in het bloeddrukverlagende effect (zie rubriek 4.5).
Bijkomende therapie
Twynsta 80 mg/10 mg kan worden toegediend bij patiënten van wie de bloeddruk onvoldoende kan
worden gereguleerd met Twynsta 40 mg/10 mg of Twynsta 80 mg/5 mg.
Individuele dosistitratie met de componenten (amlodipine en telmisartan) wordt aanbevolen vóór
verandering naar de vaste dosiscombinatie. In klinisch geschikte gevallen kan een directe verandering
van monotherapie naar de vaste dosiscombinatietherapie worden overwogen.
Vervangingstherapie
Patiënten die telmisartan en amlodipine in aparte tabletten krijgen, kunnen in plaats daarvan
Twynsta-tabletten krijgen die dezelfde componentdoses in één eenmaal daagse tablet bevatten.
Ouderen (> 65 jaar)
Aanpassing van de dosering is bij oudere patiënten niet nodig. Er is weinig informatie beschikbaar
over gebruik bij zeer oude patiënten.
Bij ouderen worden normale dosisregimes van amlodipine aanbevolen, maar verhogen van de dosis
dient met voorzichtigheid te gebeuren (zie rubriek 4.4).
Nierinsufficiëntie
Er is beperkte ervaring beschikbaar bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of hemodialyse.
Voorzichtigheid wordt geadviseerd bij gebruik van telmisartan/amlodipine bij dergelijke patiënten
omdat amlodipine en telmisartan niet dialyseerbaar zijn (zie ook rubriek 4.4).
Bij patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie hoeft de dosering niet te worden aangepast.
Leverinsufficiëntie
Twynsta is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Bij patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie dient telmisartan/amlodipine met voorzichtigheid
te worden toegediend. Bij telmisartan mag de dosering niet meer dan 40 mg eenmaal daags zijn (zie
rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van telmisartan/amlodipine bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Twynsta kan al dan niet met voedsel worden ingenomen. Het wordt aanbevolen om Twynsta met wat
vloeistof in te nemen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen, voor dihydropyridinederivaten of voor een van de
in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6)
Galwegobstructies en ernstige leverinsufficiëntie
Shock (waaronder cardiogene shock)
Obstructie van de uitstroom van de linkerventrikel (bv. hoge graad aortastenose)
Hemodynamisch instabiel hartfalen na een acuut myocardinfarct
Het gelijktijdig gebruik van telmisartan/amlodipine met aliskirenbevattende geneesmiddelen is
gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2)
(zie rubriek 4.5 en 5.1).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Zwangerschap
Therapie met angiotensine-II-receptorantagonisten dient niet te worden gestart tijdens de
zwangerschap. Behalve wanneer het voortzetten van de behandeling met
angiotensine-II-receptorantagonisten als essentieel wordt beschouwd, moeten patiënten die van plan
zijn zwanger te worden, worden overgezet op andere antihypertensieve behandelingen die een
vastgesteld veiligheidsprofiel hebben voor gebruik tijdens de zwangerschap. Wanneer zwangerschap
Leverinsufficiëntie
Telmisartan wordt voornamelijk uitgescheiden via de gal. Het is te verwachten dat patiënten met
galwegobstructies of leverinsufficiëntie een verminderde klaring hebben.
De halfwaardetijd van amlodipine is verlengd en de AUC-waarden zijn hoger bij patiënten met een
verminderde leverfunctie; er zijn geen dosisaanbevelingen vastgesteld. Daarom moet amlodipine
geïnitieerd worden aan de onderkant van het doseringsbereik en met voorzichtigheid worden
toegediend, zowel bij het begin van de behandeling als tijdens het verhogen van de dosis.
Telmisartan/amlodipine dient derhalve bij deze patiënten met voorzichtigheid te worden gebruikt.
Renovasculaire hypertensie
Er bestaat een verhoogd risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie wanneer patiënten met
bilaterale renale arteriestenose of stenose van de arterie van één enkele functionerende nier worden
behandeld met geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) beïnvloeden.
Nierinsufficiëntie en niertransplantatie
Wanneer telmisartan/amlodipine bij patiënten met een verminderde nierfunctie wordt gebruikt, wordt
een periodieke controle van de serumconcentratie kalium en creatinine aanbevolen. Er is geen ervaring
met de toediening van telmisartan/amlodipine bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben
ondergaan. Telmisartan en amlodipine zijn niet dialyseerbaar.
Intravasculaire hypovolemie
Symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan voorkomen bij patiënten die een
volume- en/of natriumdepletie hebben door bv. therapie met een sterk werkzaam diureticum, een
zoutarm dieet, diarree of braken. Dergelijke aandoeningen dienen vóór toediening van telmisartan
gecorrigeerd te worden. Als bij gebruik van telmisartan/amlodipine hypotensie optreedt, dient de
patiënt in rugligging te worden gelegd en, indien nodig, via intraveneuze infusie een normale
zoutoplossing toegediend te krijgen. De behandeling kan worden voortgezet zodra de bloeddruk is
gestabiliseerd.
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine-II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van
ACE-remmers, angiotensine-II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie
rubriek 4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd.
ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden gebruikt door
patiënten met diabetische nefropathie.
Overige aandoeningen met stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem
Bij patiënten van wie de vaattonus en nierfunctie voornamelijk afhankelijk zijn van de activiteit van
het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (bv. patiënten met ernstig congestief hartfalen of
onderliggende nierziekte, waaronder stenose van de nierarterie), is behandeling met geneesmiddelen
die dit systeem beïnvloeden geassocieerd met acute hypotensie, hyperazotemie, oligurie of, in
zeldzame gevallen, acuut nierfalen (zie rubriek 4.8).
Primair aldosteronisme
Patiënten met primair aldosteronisme zullen doorgaans niet reageren op antihypertensiva die hun
werking uitoefenen door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve wordt het gebruik
van telmisartan niet aanbevolen.
Instabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct
Er zijn geen gegevens ter onderbouwing van het gebruik van telmisartan/amlodipine bij instabiele
angina pectoris en tijdens of binnen één maand na een myocardinfarct.
Patiënten met hartfalen
In een placebogecontroleerd langetermijnonderzoek naar amlodipine bij patiënten met ernstig
hartfalen (NYHA-klasse III en IV) was de gemelde incidentie van longoedeem hoger in de groep die
werd behandeld met amlodipine dan in de placebogroep (zie rubriek 5.1). Daarom moeten patiënten
met hartfalen met voorzichtigheid worden behandeld.
Calciumkanaalblokkers, inclusief amlodipine, moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij
patiënten met congestief hartfalen, vanwege een verhoogd risico op toekomstige cardiovasculaire
voorvallen en sterfte.
Diabetische patiënten behandeld met insuline of antidiabetica
Bij deze patiënten kan hypoglykemie voorkomen tijdens de behandeling met telmisartan. Daarom
moet worden overwogen om bij deze patiënten de bloedglucose goed in de gaten te houden; indien
geïndiceerd, kan een aanpassing van de dosering van insuline of antidiabetica noodzakelijk zijn.
Hyperkaliëmie
Het gebruik van geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem beïnvloeden, kan
hyperkaliëmie veroorzaken. Hyperkaliëmie kan fataal zijn bij ouderen, bij patiënten met
nierinsufficiëntie, bij diabetici, bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met andere
geneesmiddelen die de kaliumconcentratie kunnen verhogen en/of bij patiënten met bijkomende
aandoeningen.
Voordat het gelijktijdige gebruik van geneesmiddelen die het renine-angiotensine-aldosteronsysteem
beïnvloeden wordt overwogen, moet een risico-batenanalyse worden uitgevoerd.
De belangrijkste risicofactoren voor hyperkaliëmie waarmee rekening gehouden moet worden, zijn:
-
Diabetes mellitus, nierinsufficiëntie, leeftijd (> 70 jaar)
- Combinatie met één of meer andere geneesmiddelen die het
renine-angiotensine-aldosteronsysteem beïnvloeden en/of kaliumsupplementen.
Geneesmiddelen of therapeutische groepen van geneesmiddelen die hyperkaliëmie kunnen
veroorzaken, zijn zoutvervangers die kalium bevatten, kaliumsparende diuretica, ACE-remmers,
angiotensine-II-receptorantagonisten, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
(NSAID's, inclusief selectieve COX-2-remmers), heparine, immunosuppressiva (ciclosporine of
tacrolimus) en trimethoprim.
- Bijkomende aandoeningen, met name dehydratatie, acute decompensatio cordis, metabole
acidose, verslechtering van de nierfunctie, plotselinge verslechtering van de toestand van de
nieren (bv. infectieuze aandoeningen), celafbraak (bv. acute ledemaatischemie, rabdomyolyse,
uitgebreid letsel).
Serumkalium dient nauwlettend te worden gecontroleerd bij deze patiënten (zie rubriek 4.5).
Oudere patiënten
Bij oudere patiënten is voorzichtigheid geboden bij het verhogen van de dosis amlodipine (zie
rubriek 4.2 en 5.2).
Sorbitol
Dit geneesmiddel bevat 337,28 mg sorbitol per tablet.
Sorbitol is een bron van fructose. Twynsta wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met
erfelijke fructose-intolerantie.
Overige
Zoals geldt voor alle antihypertensiva, kan een overmatige afname van de bloeddruk bij patiënten met
ischemische cardiomyopathie of ischemische cardiovasculaire aandoeningen resulteren in een
myocardinfarct of beroerte.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij klinische onderzoeken zijn geen interacties tussen de twee componenten van deze vaste
dosiscombinaties waargenomen.
Interacties in verband met de combinatie
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd.
In overweging nemen bij gelijktijdig gebruik
Andere antihypertensiva
Het bloeddrukverlagende effect van telmisartan/amlodipine kan worden versterkt door gelijktijdig
gebruik van andere antihypertensiva.
Geneesmiddelen met bloeddrukverlagend potentieel
Op basis van hun farmacologische eigenschappen is te verwachten dat de volgende geneesmiddelen de
hypotensieve effecten van alle antihypertensiva inclusief dit geneesmiddel kunnen potentiëren, bv.
baclofen, amifostine, neuroleptica of antidepressiva. Verder kan orthostatische hypotensie worden
verergerd door alcohol.
Corticosteroïden (systemische route)
Afname van het antihypertensieve effect.
Interacties in verband met telmisartan
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
Kaliumsparende diuretica of kaliumsupplementen
Angiotensine-II-receptorantagonisten, zoals telmisartan, verminderen diureticageïnduceerd
kaliumverlies. Kaliumsparende diuretica, zoals spironolacton, eplerenon, triamtereen of amiloride,
kaliumsupplementen, of kaliumbevattende zoutvervangers kunnen leiden tot een significante
verhoging van het serumkalium. Indien gelijktijdig gebruik geïndiceerd is vanwege aangetoonde
hypokaliëmie, is voorzichtigheid geboden en moet het serumkalium frequent worden gecontroleerd.
Lithium
Er is melding gemaakt van een reversibele stijging van de serumlithiumconcentratie en -toxiciteit
tijdens gelijktijdig gebruik van lithium en angiotensine-converterend-enzymremmers (ACE-remmers),
en angiotensine-II-receptorantagonisten, waaronder telmisartan. Als gebruik van de combinatie nodig
blijkt, wordt aanbevolen de serumlithiumconcentratie nauwlettend te controleren.
Andere antihypertensiva die werken op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
De gegevens uit klinische onderzoeken laten zien dat dubbele blokkade van het
renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers,
angiotensine-II-receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt gebracht met een hogere frequentie
van bijwerkingen, zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen), in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie
rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
NSAID's (te weten: acetylsalicylzuur bij anti-inflammatoire dosisregimes, COX-2-remmers en
niet-selectieve NSAID's) kunnen het antihypertensieve effect van
angiotensine-II-receptorantagonisten verminderen.
Bij sommige patiënten met een verminderde nierfunctie (bv. gedehydrateerde patiënten of oudere
patiënten met een verminderde nierfunctie), kan het gelijktijdig toedienen van
angiotensine-II-receptorantagonisten en geneesmiddelen die cyclo-oxygenase remmen, leiden tot een
verdere verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen, wat meestal omkeerbaar
is. Daarom dient de combinatie voorzichtig te worden toegepast, met name bij ouderen. Patiënten
moeten voldoende gehydrateerd zijn en het monitoren van de nierfunctie na aanvang van de
gelijktijdige therapie, en vervolgens periodiek, dient overwogen te worden.
Ramipril
Bij één onderzoek leidde gelijktijdige toediening van telmisartan en ramipril tot een toename van
maximaal 2,5 maal de AUC0-24 en Cmax van ramipril en ramiprilat. De klinische relevantie van deze
waarneming is niet bekend.
In overweging nemen bij gelijktijdig gebruik
Digoxine
Wanneer telmisartan gelijktijdig werd toegediend met digoxine, werd een mediane toename van de
piekplasmaconcentratie (49%) en dalconcentratie (20%) van digoxine waargenomen. Bij het initiëren,
het aanpassen en het stoppen van telmisartan dient de digoxinespiegel gecontroleerd te worden, om de
spiegel binnen het therapeutisch bereik te houden.
Interacties in verband met amlodipine
Pas op bij gelijktijdig gebruik
CYP3A4-remmers
Gelijktijdig gebruik van amlodipine met krachtige of matige CYP3A4-remmers (proteaseremmers,
azoolantimycotica, macroliden, zoals erytromycine of claritromycine, verapamil of diltiazem) kan de
blootstelling aan amlodipine significant verhogen met als gevolg een verhoogd risico op hypotensie.
De klinische vertaling van deze farmacokinetische fluctuaties kan sterker zijn bij ouderen. Klinische
bewaking en dosisaanpassing kunnen dus nodig zijn.
CYP3A4-inducerende stoffen
Bij gelijktijdige toediening van bekende inductoren van CYP3A4 kan de plasmaconcentratie van
amlodipine variëren. Daarom dient de bloeddruk te worden gecontroleerd en moet een
dosisaanpassing worden overwogen zowel tijdens als na gelijktijdig gebruik van medicatie, in het
bijzonder met krachtige CYP3A4-inductoren (bv. rifampicine, hypericum perforatum).
Dantroleen (infusie)
Bij dieren worden letaal ventrikelfibrilleren en cardiovasculaire collaps waargenomen samen met
hyperkaliëmie na toediening van verapamil en intraveneus dantroleen. Vanwege het risico op
hyperkaliëmie wordt aanbevolen om gelijktijdige toediening van calciumkanaalblokkers, zoals
amlodipine, te vermijden bij patiënten die vatbaar zijn voor maligne hyperthermie en bij de
behandeling van maligne hyperthermie.
Grapefruit/pompelmoes en grapefruit-/pompelmoessap
Toediening van Twynsta samen met grapefruit/pompelmoes of grapefruitsap/pompelmoessap wordt
niet aanbevolen, omdat bij sommige patiënten de biologische beschikbaarheid hierdoor kan toenemen,
hetgeen versterkte bloeddrukverlagende effecten tot gevolg kan hebben.
Tacrolimus
Bij gelijktijdige toediening met amlodipine is er een risico op een toename van bloedwaarden van
tacrolimus. De farmacokinetische werking van deze interactie is echter niet helemaal duidelijk. Om
toxiciteit van tacrolimus te voorkomen, dienen bij toediening van amlodipine bij patiënten die
behandeld worden met tacrolimus de bloedwaarden van tacrolimus gecontroleerd te worden. Indien
nodig dient de dosis van tacrolimus te worden aangepast.
Ciclosporine
Er is geen onderzoek naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd met ciclosporine en amlodipine bij
gezonde vrijwilligers of andere populaties, met uitzondering van patiënten die een niertransplantatie
hebben ondergaan. Bij deze groep is een toename in de variabiliteit van de dalconcentratie van
ciclosporine waargenomen (gemiddeld 0%-40%). Controleren van de ciclosporinewaarden bij
patiënten die een niertransplantatie hebben ondergaan en die amlodipine krijgen, moet overwogen
worden en, indien nodig, dient de dosis van ciclosporine te worden aangepast.
Remmers van `mammalian target of rapamycin' (mTOR)
mTOR-remmers, zoals sirolimus, temsirolimus en everolimus, zijn CYP3A-substraten. Amlodipine is
een zwakke CYP3A-remmer. Bij gelijktijdig gebruik van mTOR-remmers kan amlodipine de
blootstelling aan mTOR-remmers verhogen.
Simvastatine
Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 10 mg amlodipine met 80 mg simvastatine
resulteerde in een toename van 77% aan de blootstelling van simvastatine, vergeleken met het gebruik
van alleen simvastatine. De dagelijkse dosis simvastatine moet daarom worden beperkt tot 20 mg bij
patiënten die amlodipine gebruiken.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van telmisartan/amlodipine bij zwangere vrouwen. Er is
geen dieronderzoek naar reproductietoxiciteit met telmisartan/amlodipine uitgevoerd.
Telmisartan
Angiotensine-II-receptorantagonisten worden niet aanbevolen voor gebruik tijdens het eerste trimester
van de zwangerschap (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-II-receptorantagonisten is
gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Uit dieronderzoek met telmisartan is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Epidemiologisch bewijs met betrekking tot het risico van teratogeniciteit na blootstelling aan
ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap is niet sluitend, maar een kleine
toename van het risico kan niet worden uitgesloten. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische
gegevens zijn over het risico van angiotensine-II-receptorantagonisten, kan het risico vergelijkbaar
zijn bij deze groep van geneesmiddelen. Behalve wanneer het voortzetten van de behandeling met
angiotensine-II-receptorantagonisten als essentieel wordt beschouwd, moeten patiënten die van plan
zijn zwanger te worden, worden overgezet op andere antihypertensieve behandelingen die een
vastgesteld veiligheidsprofiel hebben voor gebruik tijdens de zwangerschap. Als zwangerschap wordt
vastgesteld, moet de behandeling met angiotensine-II-receptorantagonisten direct worden gestopt en
moet, indien van toepassing, een andere behandeling worden gestart.
Het is bekend dat blootstelling aan een behandeling met angiotensine-II-receptorantagonisten tijdens
het tweede en derde trimester bij de mens leidt tot foetotoxiciteit (verminderde nierfunctie,
oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie,
hyperkaliëmie) (zie rubriek 5.3).
Amlodipine
De veiligheid van amlodipine bij humane zwangerschap is niet vastgesteld.
In dieronderzoek werd bij hoge doses reproductietoxiciteit waargenomen (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding
Amlodipine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het percentage van de maternale dosis dat wordt
ontvangen door de zuigeling werd geschat met een interkwartielbereik van 3-7%, met een maximum
van 15%. Het is niet bekend welk effect amlodipine op zuigelingen heeft.
Omdat er geen informatie beschikbaar is over het gebruik van telmisartan tijdens borstvoeding, wordt
telmisartan/amlodipine niet aanbevolen en verdienen andere behandelingen waarvan de
veiligheidsprofielen bij borstvoeding beter zijn vastgesteld de voorkeur, met name wanneer
borstvoeding wordt gegeven aan pasgeboren of te vroeg geboren zuigelingen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar uit gecontroleerde klinische onderzoeken met de vaste
dosiscombinatie of de afzonderlijke componenten.
Afzonderlijke onderzoeken naar reproductiviteitstoxiciteit zijn niet uitgevoerd met de combinatie van
telmisartan en amlodipine.
In preklinische onderzoeken werden geen effecten waargenomen van telmisartan op de mannelijke en
vrouwelijke vruchtbaarheid.
Bij een aantal patiënten die behandeld werden met calciumkanaalblokkers zijn reversibele
biochemische veranderingen in de kopjes van spermatozoa gerapporteerd. Er zijn onvoldoende
klinische gegevens over het mogelijke effect van amlodipine op de vruchtbaarheid. In één onderzoek
bij ratten werden nadelige effecten op de vruchtbaarheid bij mannetjes gevonden (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Twynsta heeft matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten dienen gewaarschuwd te worden dat ze bijwerkingen, zoals syncope, slaperigheid,
duizeligheid of vertigo, kunnen krijgen tijdens de behandeling (zie rubriek 4.8). Daarom moet hen
worden aangeraden om voorzichtig te zijn bij het besturen van een auto of het bedienen van machines.
Als patiënten deze bijwerkingen ervaren, dienen ze potentieel gevaarlijke taken, zoals het besturen van
een voertuig of het bedienen van machines, te vermijden.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest voorkomende bijwerkingen zijn duizeligheid en perifeer oedeem. Ernstige syncope komt
zelden voor (bij minder dan 1 op de 1000 patiënten).
Bijwerkingen die eerder zijn gemeld bij een van de afzonderlijke componenten (telmisartan of
amlodipine) kunnen eveneens potentiële bijwerkingen zijn bij Twynsta, ook als ze niet zijn
waargenomen bij klinische onderzoeken of tijdens de postmarketingperiode.
Bijwerkingen in tabelvorm
De veiligheid en verdraagbaarheid van Twynsta zijn beoordeeld bij vijf gecontroleerde klinische
onderzoeken met meer dan 3500 patiënten, waarvan er meer dan 2500 telmisartan in combinatie met
amlodipine kregen.
Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen vermeld in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/
Twynsta
Telmisartan
Amlodipine
orgaanklasse

Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms
bovenste-
luchtweginfectie,
waaronder faryngitis
en sinusitis,
urineweginfectie,
waaronder cystitis
Zelden
cystitis
sepsis, inclusief met
fatale afloop1

Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Soms
anemie
Zelden
trombocytopenie,
eosinofilie
Zeer zelden
leukocytopenie,
trombocytopenie

Immuunsysteemaandoeningen
Zelden
overgevoeligheid,
anafylactische reactie
Zeer zelden
overgevoeligheid

Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Soms
hyperkaliëmie
Zelden
hypoglykemie (bij
diabetespatiënten)
Zeer zelden
hyperglykemie

Psychische stoornissen
Soms
stemmingsverandering
Zelden
depressie,
verwardheid
angst,
insomnie
duizeligheid
Soms
somnolentie,
migraine,
hoofdpijn,
paresthesie
Zelden
syncope,
perifere neuropathie,
hypo-esthesie,
dysgeusie,
tremor
Zeer zelden
extrapiramidaal
syndroom,
hypertonie

Oogaandoeningen
Vaak
visuele stoornis
(waaronder diplopie)
Soms
gezichtsvermogen
afgenomen
Zelden
visuele stoornis

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms
vertigo
tinnitus

Hartaandoeningen
Soms
bradycardie,
hartkloppingen
Zelden
tachycardie
Zeer zelden
myocardinfarct,
aritmie,
ventriculaire
tachycardie,
atriale fibrillatie

Bloedvataandoeningen
Soms
hypotensie,
orthostatische hypotensie,
overmatig blozen
Zeer zelden
vasculitis

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms
hoesten
dyspneu
dyspneu, rhinitis
Zeer zelden
interstitiële longziekte3
verandering in
stoelgang (waaronder
diarree en constipatie)
Soms
buikpijn,
flatulentie
diarree,
misselijk
Zelden
overgeven,
maagklachten
gingivale hypertrofie,
dyspepsie,
droge mond
Zeer zelden
pancreatitis, gastritis

Lever- en galaandoeningen
Zelden
leverfunctie afwijkend,
leveraandoening2
Zeer zelden
hepatitis, geelzucht,
verhoogde concentratie
leverenzymen (meestal
overeenkomend met
cholestase)

Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms
pruritus
hyperhidrose
alopecia, purpura,
huidverkleuring,
hyperhidrose
Zelden
eczeem, erytheem,
angio-oedeem (met
huiduitslag
fatale afloop),
geneesmiddeleneruptie
toxische huideruptie,
urticaria
Zeer zelden
angio-oedeem,
erythema multiforme,
urticaria,
exfoliatieve dermatitis,
Stevens-Johnson
syndroom,
fotosensitiviteit
Niet bekend
toxische epidermale
necrolyse

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak
enkelzwelling
Soms
artralgie,
spierspasmen (krampen in
benen),
myalgie
rugpijn,
peespijn
pijn in extremiteit
(tendinitisachtige
(beenpijn)
symptomen)

Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
nierinsufficiëntie,
mictiestoornis,
inclusief acuut
pollakisurie
nierfalen
Zelden
nycturie

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
erectiele disfunctie
gynaecomastie

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
perifeer oedeem
Soms
asthenie,
pijn
pijn op de borst,
vermoeidheid,
oedeem
Zelden
malaise
influenza-achtig
ziektebeeld

Onderzoeken
Soms
verhoogde concentratie
verhoogde
gewichtstoename,
leverenzymen
bloedconcentratie
gewichtsafname
creatinine
Zelden
verhoogde concentratie
verhoogde
urinezuur in het bloed
bloedconcentratie
creatinefosfokinase,
verlaagde concentratie
hemoglobine
1: Dit kan berusten op toeval of gerelateerd zijn aan een tot nu toe onbekend mechanisme
2: De meeste gevallen van leverfunctie afwijkend/leveraandoening tijdens postmarketinggebruik met
telmisartan traden op bij patiënten van Japanse afkomst. Patiënten van Japanse afkomst hebben meer
kans deze bijwerkingen te ervaren.
3: Er zijn gevallen van interstitiële longziekte (voornamelijk interstitiële pneumonie en eosinofiele
pneumonie) gemeld tijdens postmarketinggebruik van telmisartan.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Symptomen
Naar verwachting zijn de tekenen en symptomen van overdosering in lijn met versterkte
farmacologische effecten. De meest opvallende manifestaties van een overdosering van telmisartan
zijn naar verwachting hypotensie en tachycardie; er is ook melding gemaakt van bradycardie,
duizeligheid, verhoogd serumcreatinine en acuut nierfalen.
Behandeling
De patiënt dient nauwlettend te worden gecontroleerd en de behandeling dient symptomatisch en
ondersteunend te zijn. De behandeling is afhankelijk van de tijd die sinds ingestie verlopen is en de
ernst van de symptomen. Denkbare maatregelen zijn onder andere het laten braken en/of maagspoelen.
Actieve koolstof kan zinvol zijn bij de behandeling van overdosering van zowel telmisartan als
amlodipine.
Serumelektrolyten en -creatinine dienen frequent te worden gecontroleerd. Als hypotensie optreedt,
dient de patiënt in rugligging te worden geplaatst met verhoging van de extremiteiten en dienen snel
zout- en volumesuppletie te worden toegediend. Er dient ondersteunende behandeling te worden
ingesteld.
Intraveneus toegediend calciumgluconaat kan helpen bij het omkeren van de effecten van
calciumkanaalblokkade.
Maagspoeling kan in sommige gevallen helpen. Bij gezonde vrijwilligers bleek actieve kool tot 2 uur
na toediening van 10 mg amlodipine de absorptiesnelheid van amlodipine te verlagen.
Telmisartan en amlodipine worden niet verwijderd door hemodialyse.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: middelen die werken op het renine-angiotensinesysteem,
angiotensine-II-receptorblokkers (ARB's) en calciumkanaalremmers, ATC-code: C09DB04.
Bij Twynsta worden twee antihypertensieve verbindingen met complementaire mechanismen
gecombineerd om de bloeddruk bij patiënten met essentiële hypertensie te reguleren: een
angiotensine-II-receptorantagonist, telmisartan, en een calciumkanaalblokker van het dihydropyridine-
type, amlodipine.
De combinatie van deze stoffen heeft een cumulatief antihypertensief effect, waardoor de bloeddruk
sterker wordt verlaagd dan met elke component afzonderlijk.
Twynsta eenmaal daags zorgt voor een effectieve en consistente afname van de bloeddruk in het
24-uurs therapeutische doseringsbereik.
Telmisartan
Telmisartan is een oraal werkzame en specifieke angiotensine-II-receptorantagonist (type AT1).
Telmisartan verdringt angiotensine II met een zeer hoge affiniteit van zijn bindingsplaats op het
AT1-receptorsubtype, dat verantwoordelijk is voor de bekende effecten van angiotensine II.
Telmisartan vertoont geen partieel agonisme op de AT1-receptor. Telmisartan bindt selectief aan de
AT1-receptor. De binding is langdurig. Telmisartan laat geen affiniteit zien voor andere receptoren,
inclusief AT2 en andere minder gekarakteriseerde AT-receptoren. De functionele rol van deze
receptoren is niet bekend, noch het effect van hun eventuele overstimulatie door angiotensine II,
waarvan de spiegels verhoogd worden door telmisartan. Plasma-aldosteronspiegels worden verlaagd
door telmisartan. Telmisartan remt het humane plasmarenine niet en blokkeert geen ionkanalen.
Telmisartan heeft geen remmend effect op het angiotensine-converterend-enzym (kininase II), het
enzym dat ook bradykinine afbreekt. Er is dan ook geen toename van door bradykinine gemedieerde
bijwerkingen te verwachten.
Bij de mens remt een dosis van 80 mg telmisartan de door angiotensine II teweeggebrachte
bloeddrukstijging bijna volledig. Het remmende effect wordt gedurende 24 uur behouden en is nog
steeds meetbaar na maximaal 48 uur.
Het antihypertensieve effect houdt gedurende 24 uur constant aan, inclusief de laatste 4 uur vóór de
volgende dosis. Dit is aangetoond met ambulante bloeddrukmetingen. Dit wordt bevestigd door de
ratio's tussen dal- en piekconcentraties die in placebogecontroleerde klinische onderzoeken na een
dosis van 40 mg en 80 mg telmisartan consistent boven de 80% waren. Er bestaat een duidelijke trend
van een relatie tussen de dosering en de hersteltijd tot de uitgangswaarde van de systolische bloeddruk.
Wat dit betreft zijn gegevens m.b.t. de diastolische bloeddruk inconsistent.
Bij patiënten met hypertensie reduceert telmisartan zowel de systolische als de diastolische bloeddruk
zonder de polsfrequentie te beïnvloeden. De mate waarin het diuretische en natriuretische effect van
het geneesmiddel bijdragen aan de hypotensieve activiteit van het geneesmiddel moet nog worden
vastgesteld. De antihypertensieve werkzaamheid van telmisartan is vergelijkbaar met die van stoffen
die representatief zijn voor andere groepen van antihypertensiva (dit is aangetoond in klinische
onderzoeken waarin telmisartan werd vergeleken met amlodipine, atenolol, enalapril,
hydrochloorthiazide en lisinopril).
Na abrupt afbreken van de behandeling met telmisartan keert de bloeddruk gedurende een periode van
een paar dagen geleidelijk terug naar de waarden van voor de behandeling, zonder dat er aanwijzingen
zijn voor rebound-hypertensie.
Tijdens klinische onderzoeken waarbij de twee antihypertensieve behandelingen direct werden
vergeleken was de incidentie van een droge hoest significant lager bij patiënten die met telmisartan
werden behandeld dan bij diegenen die ACE-remmers kregen.
In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial
) en VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes
) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een
angiotensine-II-receptorantagonist onderzocht.
ONTARGET was een onderzoek bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een onderzoek bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische
nefropathie.
In deze onderzoeken werd geen significant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire
uitkomsten en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute
nierbeschadiging en/of hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun
overeenkomstige farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere
ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine-II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
gebruikt bij patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
was een onderzoek dat was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine-II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. Het
onderzoek werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan
in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,
hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de
placebogroep.
Amlodipine
Amlodipine is een calciumion-influxremmer uit de dihydropyridinegroep (langzame kanaalblokker of
calciumionantagonist) en remt de transmembrane influx van calciumionen in gladde spiercellen van
hart- en vaatweefsel. Het antihypertensieve effect van amlodipine berust op een direct ontspannend
Bij patiënten met hypertensie, zorgt eenmaal daagse dosering voor een klinisch significante afname
van de bloeddruk in zowel liggende als staande houding gedurende het 24-uursinterval. Vanwege de
langzaam intredende werking is acute hypotensie niet kenmerkend voor toediening van amlodipine.
Bij hypertensieve patiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses amlodipine
in een afname van de renale vaatweerstand en een toename van de glomerulaire filtratiesnelheid en de
effectieve renale plasmastroming, zonder verandering van filtratiefractie of proteïnurie.
Amlodipine is niet geassocieerd met negatieve metabole effecten of veranderingen in plasmalipiden en
is geschikt voor gebruik bij patiënten met astma, diabetes en jicht.
Gebruik bij patiënten met hartfalen
Uit hemodynamische onderzoeken en op inspanning gebaseerde gecontroleerde klinische onderzoeken
onder patiënten met NYHA klasse II-IV hartfalen is gebleken dat amlodipine niet leidde tot klinische
verslechtering zoals gemeten via inspanningstolerantie, linkerventrikelejectiefractie en klinische
symptomen.
Uit een placebogecontroleerd onderzoek (PRAISE) dat was opgezet om patiënten met NYHA
klasse III-IV hartfalen - die digoxine, diuretica en ACE-remmers kregen - te evalueren, is gebleken dat
amlodipine niet leidde tot een verhoging van het risico op mortaliteit of gecombineerde mortaliteit en
morbiditeit bij hartfalen.
Bij een langdurig placebogecontroleerd vervolgonderzoek (PRAISE-2) naar amlodipine bij patiënten
met NYHA III en IV hartfalen zonder klinische symptomen of objectieve bevindingen die wezen op
onderliggende ischemische ziekte had amlodipine geen effect op de totale cardiovasculaire mortaliteit.
Deze patiënten werden behandeld met stabiele doses ACE-remmers, digitalis en diuretica. Bij deze
zelfde populatie werd amlodipine geassocieerd met meer meldingen van longoedeem.
Telmisartan/Amlodipine
Bij een 8 weken durend multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd factorieel
onderzoek met parallelgroep onder 1461 patiënten met lichte tot ernstige hypertensie (gemiddelde
diastolische bloeddruk in zittende houding 95 en 119 mmHg), resulteerde behandeling met elke
combinatiedosis Twynsta in significant grotere diastolische en systolische bloeddrukafnames en
hogere regulatiepercentages in vergelijking met de respectievelijke monotherapiecomponenten.
Twynsta zorgde voor dosisgerelateerde afnames van de systolische/diastolische bloeddruk in het
therapeutische dosisbereik van 21,8/16,5 mmHg (40 mg/5 mg), 22,1/18,2 mmHg (80 mg/5 mg),
24,7/20,2 mmHg (40 mg/10 mg) en 26,4/20,1 mmHg (80 mg/10 mg). De afname van de
diastolische bloeddruk < 90 mmHg werd respectievelijk bereikt bij 71,6%, 74,8%, 82,1%, 85,3% van
de patiënten. Waarden zijn aangepast voor baseline en land.
Het merendeel van het antihypertensieve effect werd binnen 2 weken na aanvang van de therapie
bereikt.
Bij een subset van 1050 patiënten met matige tot ernstige hypertensie (diastolische bloeddruk
100 mmHg) reageerde 32,7-51,8% voldoende op monotherapie met ofwel telmisartan ofwel
amlodipine. De waargenomen gemiddelde veranderingen in systolische/diastolische bloeddruk bij een
combinatietherapie met amlodipine 5 mg (22,2/17,2 mmHg bij 40 mg/5 mg; 22,5/19,1 mmHg bij
80 mg/5 mg) waren vergelijkbaar met of groter dan die werden waargenomen bij amlodipine 10 mg
(21,0/17,6 mmHg) en gingen gepaard met significant lagere oedeempercentages (1,4% bij
40 mg/5 mg; 0,5% bij 80 mg/5 mg; 17,6% bij amlodipine 10 mg).
Bij een ander multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met werkzaam controlemiddel en
parallelgroep kregen in totaal 1097 patiënten met lichte tot ernstige hypertensie die met amlodipine
5 mg onvoldoende onder controle waren Twynsta (40 mg/5 mg of 80 mg/5 mg) of alleen amlodipine
(5 mg of 10 mg). Na 8 weken behandeling was elk van de combinaties statistisch significant superieur
aan beide doses amlodipinemonotherapie voor wat betreft het verlagen van de systolische en
diastolische bloeddruk (13,6/9,4 mmHg, 15,0/10,6 mmHg bij 40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg versus
6,2/5,7 mmHg, 11,1/8,0 mmHg bij amlodipine 5 mg en 10 mg en in vergelijking met de
respectievelijke monotherapieën werden hogere regulatiepercentages van de diastolische bloeddruk
bereikt (56,7%, 63,8% bij 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg versus 42%, 56,7% bij amlodipine 5 mg en
10 mg). De oedeempercentages waren significant lager bij 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg dan bij
amlodipine 10 mg (respectievelijk 4,4% versus 24,9%).
Bij een ander multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met werkzaam controlemiddel en
parallelgroep kregen in totaal 947 patiënten met lichte tot ernstige hypertensie die met amlodipine
10 mg onvoldoende onder controle waren Twynsta (40 mg/10 mg of 80 mg/10 mg) of alleen
amlodipine (10 mg). Na 8 weken behandeling was elk van de combinatiebehandelingen statistisch
significant superieur aan amlodipinemonotherapie voor wat betreft het verlagen van de diastolische en
systolische bloeddruk (11,1/9,2 mmHg, 11,3/ 9,3 mmHg bij 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg versus
7,4/6,5 mmHg bij amlodipine 10 mg) en in vergelijking met monotherapie werden hogere
normalisatiepercentages voor de diastolische bloeddruk bereikt (63,7%, 66,5% bij 40 mg/10 mg,
80 mg/10 mg versus 51,1% bij amlodipine 10 mg).
Bij twee corresponderende open-label langetermijnvervolgonderzoeken die gedurende nog eens
6 maanden werden uitgevoerd, bleef het effect van Twynsta gehandhaafd gedurende de
onderzoeksperiode. Verder werd aangetoond dat sommige patiënten die onvoldoende onder controle
waren met Twynsta 40 mg/10 mg een extra bloeddrukdaling ondervonden door optitratie naar
Twynsta 80 mg/10 mg.
De totale incidentie van bijwerkingen bij gebruik van Twynsta in het klinische onderzoeksprogramma
was laag. Slechts 12,7% van de behandelde patiënten ondervond bijwerkingen. De meest
voorkomende bijwerkingen waren perifeer oedeem en duizeligheid; zie tevens rubriek 4.8. De
gemelde bijwerkingen kwamen overeen met wat werd verwacht op basis van de veiligheidsprofielen
van de componenten telmisartan en amlodipine. Er werden geen nieuwe of ernstigere bijwerkingen
waargenomen. De oedeemgerelateerde bijwerkingen (perifeer oedeem, gegeneraliseerd oedeem en
oedeem) kwamen consistent minder voor bij patiënten die Twynsta kregen dan bij patiënten die
amlodipine 10 mg kregen. In het onderzoek met factoriële opzet waren de oedeempercentages 1,3%
bij Twynsta 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg, 8,8% bij Twynsta 40 mg/10 mg en 80 mg/10 mg en 18,4%
bij amlodipine 10 mg. Bij patiënten die niet onder controle waren met amlodipine 5 mg waren de
oedeempercentages 4,4% bij 40 mg/5 mg en 80 mg/5 mg en 24,9% bij amlodipine 10 mg.
Het antihypertensieve effect van Twynsta was vergelijkbaar ongeacht leeftijd en geslacht, en was
vergelijkbaar bij patiënten met en zonder diabetes.
Twynsta is niet onderzocht bij een andere patiëntenpopulatie dan die met hypertensie. Telmisartan is
onderzocht bij een groot uitkomstonderzoek onder 25.620 patiënten met een hoog cardiovasculair
risico (ONTARGET). Amlodipine is onderzocht bij patiënten met chronische stabiele angina,
vasospastische angina en angiografisch vastgestelde kransslagaderziekte.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Twynsta in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met hypertensie (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetiek van de vaste dosiscombinatie
De snelheid en mate van absorptie van Twynsta zijn gelijk aan de biologische beschikbaarheid van
telmisartan en amlodipine bij toediening als afzonderlijke tabletten.
Absorptie
Telmisartan wordt snel geabsorbeerd, maar de geabsorbeerde hoeveelheid varieert. De gemiddelde
absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan is ongeveer 50%. Wanneer telmisartan met
voedsel wordt ingenomen, varieert de afname van de oppervlakte onder de
plasmaconcentratie/tijd-curve (AUC0-) van telmisartan van ongeveer 6% (dosis van 40 mg) tot
ongeveer 19% (dosis van 160 mg). Drie uur na toediening zijn de plasmaconcentraties vergelijkbaar,
of telmisartan nu op de nuchtere maag of met voedsel wordt ingenomen.
Na orale toediening van therapeutische doses wordt amlodipine goed geabsorbeerd, met maximale
bloedwaardes tussen 6-12 uur na de dosis. De absolute biologische beschikbaarheid is geschat op
tussen de 64 en 80%. De biologische beschikbaarheid van amlodipine wordt niet beïnvloed door het
eten van voedsel.
Distributie
Telmisartan is grotendeels gebonden aan plasma-eiwitten (> 99,5%), voornamelijk aan albumine en
alfa-1-zuur-glycoproteïne. Het gemiddelde schijnbare verdelingsvolume tijdens steady-state (Vdss) is
ongeveer 500 l.
Het distributievolume van amlodipine is ongeveer 21 l/kg. Uit in-vitro-onderzoeken blijkt dat bij
hypertensieve patiënten ongeveer 97,5% van de circulerende amlodipine aan plasma-eiwitten
gebonden is.
Biotransformatie
Telmisartan wordt gemetaboliseerd door conjugatie tot de glucuronide van de oorspronkelijke
verbinding. Er is geen farmacologische activiteit van het conjugaat aangetoond.
Amlodipine wordt door de lever uitgebreid (voor ongeveer 90%) tot inactieve metabolieten
gemetaboliseerd.
Eliminatie
Telmisartan wordt gekarakteriseerd door een bi-exponentiële eliminatiefarmacokinetiek met een
terminale eliminatiehalfwaardetijd van > 20 uur. De maximale plasmaconcentratie (Cmax) en, in
mindere mate, de oppervlakte onder de plasmaconcentratie/tijd-curve (AUC) nemen disproportioneel
toe met de dosis. Er zijn geen aanwijzingen voor klinisch relevante accumulatie van telmisartan
wanneer dit volgens de aanbevolen dosis wordt ingenomen. De plasmaconcentraties waren bij
vrouwen hoger dan bij mannen. Dit heeft geen relevante invloed op de werkzaamheid.
Na orale (en intraveneuze) toediening wordt telmisartan bijna uitsluitend uitgescheiden via de feces,
voornamelijk als onveranderde verbinding. De cumulatieve hoeveelheid die via de urine wordt
uitgescheiden, is < 1% van de dosis. De totale plasmaklaring (Cltot) is hoog (ongeveer 1000 ml/min) in
vergelijking met de hepatische bloeddoorstroming (ongeveer 1500 ml/min).
De eliminatie van amlodipine uit het plasma is bifasisch, met een terminale eliminatiehalfwaardetijd
van ongeveer 30 tot 50 uur die overeenkomt met eenmaal daagse dosering. Steady-state
plasmaspiegels worden bereikt na continue toediening gedurende 7­8 dagen. Tien procent van de
oorspronkelijke amlodipine en 60% van de amlodipinemetabolieten worden in de urine uitgescheiden.
Lineariteit/non-lineariteit
Naar verwachting zal de kleine afname van de AUC van telmisartan geen afname van de
therapeutische werkzaamheid veroorzaken. Er is geen lineair verband tussen doses en plasmaspiegels.
Cmax en, in mindere mate, AUC stijgen disproportioneel bij doses boven 40 mg.
Pediatrische patiënten (jonger dan 18 jaar)
Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over de pediatrische populatie.
Geslacht
Er zijn verschillen in plasmaconcentraties van telmisartan waargenomen. De Cmax en de AUC zijn
respectievelijk ongeveer 3 en 2 keer zo hoog bij vrouwen dan bij mannen.
Ouderen
De farmacokinetiek van telmisartan verschilt niet bij jonge en oudere patiënten.
De benodigde tijd om maximale plasmaconcentraties van amlodipine te bereiken, is bij oudere en
jongere proefpersonen vergelijkbaar. Bij oudere patiënten neemt de amlodipineklaring vaak af, wat
resulteert in toename van de AUC en de eliminatiehalfwaardetijd.
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met lichte tot matige en ernstige nierinsufficiëntie werd een verdubbeling van de
plasmaconcentratie van telmisartan waargenomen. Bij patiënten met nierinsufficiëntie die gedialyseerd
werden, werden echter lagere plasmaconcentraties waargenomen. Bij patiënten met nierinsufficiëntie
is telmisartan zeer sterk aan plasma-eiwitten gebonden en kan het niet door dialyse worden
verwijderd. De eliminatiehalfwaardetijd verandert niet bij patiënten met nierinsufficiëntie. De
farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie
In farmacokinetische onderzoeken bij patiënten met leverinsufficiëntie werd een toename van de
absolute biologische beschikbaarheid van telmisartan tot bijna 100% waargenomen. De
eliminatiehalfwaardetijd van telmisartan verandert niet bij patiënten met leverinsufficiëntie. Bij
patiënten met leverinsufficiëntie is de klaring van amlodipine verlaagd, wat resulteert in een toename
van de AUC met ongeveer 40­60%.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Aangezien de niet-klinische toxiciteitsprofielen van telmisartan en amlodipine elkaar niet overlappen,
werd geen verergering van de toxiciteit verwacht bij de combinatie. Dit is bevestigd in een
subchronisch (13 weken durend) toxicologisch onderzoek met ratten, waarbij dosisniveaus van
3,2/0,8 mg/kg, 10/2,5 mg/kg en 40/10 mg/kg telmisartan en amlodipine werden getest.
De beschikbare preklinische gegevens voor de componenten van deze vaste dosiscombinatie zijn
hieronder vermeld.
Telmisartan
Bij preklinische veiligheidsonderzoeken veroorzaakten doses die vergelijkbaar waren met de
blootstelling in het klinische therapeutische bereik een afname in de parameters van de rode
bloedcellen (erytrocyten, hemoglobine, hematocriet) en veranderingen in de renale hemodynamiek
(toename in blood urea nitrogen (BUN) en creatinine) alsmede een toename van het serumkalium bij
normotensieve dieren. Bij honden werden renale tubulaire dilatatie en atrofie waargenomen. Bij ratten
en honden werd ook beschadiging van het maagslijmvlies (erosie, ulcera of ontsteking) waargenomen.
Deze farmacologisch gemedieerde bijwerkingen, reeds bekend van preklinische onderzoeken met
zowel ACE-remmers als angiotensine-II-receptorantagonisten, konden worden voorkomen door oraal
extra zout toe te dienen. Bij beide soorten werden een verhoogde plasmarenineactiviteit en
hypertrofie/hyperplasie van de renale juxtaglomerulaire cellen waargenomen. Deze veranderingen, die
ook een klasse-effect zijn van ACE-remmers en andere angiotensine-II-receptorantagonisten, lijken
klinisch niet van belang te zijn.
Er is geen duidelijk bewijs waargenomen voor een teratogeen effect, maar bij toxische doses van
telmisartan werd een effect op de postnatale ontwikkeling van de nakomelingen waargenomen, zoals
een lager lichaamsgewicht en een vertraagd openen van de ogen.
Amlodipine
Reproductieve toxicologie
Uit reproductieonderzoeken bij ratten en muizen zijn bij doses van circa 50 keer de maximale
aanbevolen dosis voor de mens op basis van mg/kg, verlengde dracht, verlengde partusduur en
verminderde overleving van de jongen gebleken.
Verminderde vruchtbaarheid
Er was geen sprake van een effect op de vruchtbaarheid van ratten die oraal waren behandeld met
amlodipinemaleaat (mannetjes gedurende 64 dagen en vrouwtjes gedurende 14 dagen voorafgaand aan
het paren) bij doses tot 10 mg amlodipine/kg/dag (ongeveer 8 keer* de maximale aanbevolen dosis bij
de mens van 10 mg/dag op basis van mg/m2).
In een ander onderzoek bij ratten, waarin mannelijke ratten gedurende 30 dagen werden behandeld
met een dosis amlodipinebesilaat die vergelijkbaar is met de dosis bij de mens op basis van mg/kg,
werd een afname van het follikelstimulerend hormoon en van testosteron in plasma gevonden en ook
een verlaging van de spermadichtheid en van het aantal volledig ontwikkelde spermatiden en
Sertoli-cellen.
Carcinogenese, mutagenese
Ratten en muizen die gedurende twee jaar werden behandeld met amlodipine in de voeding, met
concentraties die waren berekend om dagelijkse dosiswaarden te bieden van 0,5, 1,25 en
2,5 mg/kg/dag vertoonden geen aanwijzingen van carcinogeniciteit. De hoogste dosis (voor muizen
vergelijkbaar met, en voor ratten tweemaal* de maximale aanbevolen klinische dosis van 10 mg op
basis van mg/m2) lag voor muizen, maar niet voor ratten dicht bij de maximale verdraagbare dosis.
Onderzoeken naar de mutageniciteit vertoonden noch op gen- noch op chromosoomniveau
geneesmiddelgerelateerde effecten.
*Op basis van een patiëntgewicht van 50 kg
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Colloïdale watervrije silica
Briljantblauw FCF (E133)
Zwart ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Magnesiumstearaat
Maïszetmeel
Meglumine
Microkristallijne cellulose
Povidon K25
Gepregelatineerd zetmeel (bereid uit maïszetmeel)
Natriumhydroxide
Sorbitol (E420)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
Haal de tabletten alleen direct voor inname uit de blisterverpakking.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Aluminium/aluminium-blisterverpakkingen (PA/Al/PVC/Al) in een doos met 14, 28, 56, 98 tabletten
of aluminium/aluminium geperforeerde blisterverpakkingen voor eenheidsdoses (PA/Al/PVC/Al) in
een doos met 30 x 1, 90 x 1 tabletten en grootverpakkingen met 360 (4 verpakkingen van
90 x 1) tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/648/022 (14 tabletten)
EU/1/10/648/023 (28 tabletten)
EU/1/10/648/024 (30 x 1 tabletten)
EU/1/10/648/025 (56 tabletten)
EU/1/10/648/026 (90 x 1 tabletten)
EU/1/10/648/027 (98 tabletten)
EU/1/10/648/028 (360 (4 x 90 x 1) tabletten)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 07 oktober 2010
Datum van laatste verlenging: 20 augustus 2015
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelder Straße 51 - 61
59320 Ennigerloh
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Niet van toepassing.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS ­ 40 mg/5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 40 mg/5 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 40 mg telmisartan en 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sorbitol (E420).
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
30 x 1 tabletten
56 tabletten
90 x 1 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/648/001 (14 tabletten)
EU/1/10/648/002 (28 tabletten)
EU/1/10/648/003 (30 x 1 tabletten)
EU/1/10/648/004 (56 tabletten)
EU/1/10/648/005 (90 x 1 tabletten)
EU/1/10/648/006 (98 tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Twynsta 40 mg/5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BUITENSTE ETIKET OP GEBUNDELDE GROOTVERPAKKINGEN VAN
360 (4 VERPAKKINGEN VAN 90 x 1 TABLETTEN) ­ INCLUSIEF `BLUE BOX' ­
40 mg/5 mg

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 40 mg/5 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 40 mg telmisartan en 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sorbitol (E420).
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Grootverpakking: 360 (4 verpakkingen van 90 x 1) tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/648/007 (360 (4 verpakkingen van 90 x 1) tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Twynsta 40 mg/5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
OMDOOS VAN GROOTVERPAKKINGEN VAN 360 (4 VERPAKKINGEN VAN
90 x 1 TABLETTEN) ­ ZONDER `BLUE BOX' ­ 40 mg/5 mg

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 40 mg/5 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 40 mg telmisartan en 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sorbitol (E420).
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 tabletten
Onderdeel van een grootverpakking, kan niet afzonderlijk worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/648/007 (360 (4 verpakkingen van 90 x 1) tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Twynsta 40 mg/5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Blisterverpakking met 7 tabletten ­ 40 mg/5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 40 mg/5 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Boehringer Ingelheim (Logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Blisterverpakking met 10 tabletten voor eenheidsdosis ­ 40 mg/5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 40 mg/5 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Boehringer Ingelheim (Logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
DOOS ­ 40 mg/10 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 40 mg/10 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 40 mg telmisartan en 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sorbitol (E420).
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
30 x 1 tabletten
56 tabletten
90 x 1 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/648/008 (14 tabletten)
EU/1/10/648/009 (28 tabletten)
EU/1/10/648/010 (30 x 1 tabletten)
EU/1/10/648/011 (56 tabletten)
EU/1/10/648/012 (90 x 1 tabletten)
EU/1/10/648/013 (98 tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Twynsta 40 mg/10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BUITENSTE ETIKET OP GEBUNDELDE GROOTVERPAKKINGEN VAN
360 (4 VERPAKKINGEN VAN 90 x 1 TABLETTEN) ­ INCLUSIEF `BLUE BOX' ­
40 mg/10 mg

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 40 mg/10 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 40 mg telmisartan en 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sorbitol (E420).
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Grootverpakking: 360 (4 verpakkingen van 90 x 1) tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/648/014 (360 (4 verpakkingen van 90 x 1) tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Twynsta 40 mg/10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
OMDOOS VAN GROOTVERPAKKINGEN VAN 360 (4 VERPAKKINGEN VAN
90 x 1 TABLETTEN) ­ ZONDER `BLUE BOX' ­ 40 mg/10 mg

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 40 mg/10 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 40 mg telmisartan en 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sorbitol (E420).
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 tabletten
Onderdeel van een grootverpakking, kan niet afzonderlijk worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/648/014 (360 (4 verpakkingen van 90 x 1) tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Twynsta 40 mg/10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Blisterverpakking met 7 tabletten ­ 40 mg/10 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 40 mg/10 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Boehringer Ingelheim (Logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Blisterverpakking met 10 tabletten voor eenheidsdosis ­ 40 mg/10 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 40 mg/10 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Boehringer Ingelheim (Logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
DOOS ­ 80 mg/5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 80 mg/5 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 80 mg telmisartan en 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sorbitol (E420).
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
30 x 1 tabletten
56 tabletten
90 x 1 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/648/015 (14 tabletten)
EU/1/10/648/016 (28 tabletten)
EU/1/10/648/017 (30 x 1 tabletten)
EU/1/10/648/018 (56 tabletten)
EU/1/10/648/019 (90 x 1 tabletten)
EU/1/10/648/020 (98 tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Twynsta 80 mg/5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BUITENSTE ETIKET OP GEBUNDELDE GROOTVERPAKKINGEN VAN
360 (4 VERPAKKINGEN VAN 90 x 1 TABLETTEN) ­ INCLUSIEF `BLUE BOX' ­
80 mg/5 mg

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 80 mg/5 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 80 mg telmisartan en 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sorbitol (E420).
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Grootverpakking: 360 (4 verpakkingen van 90 x 1) tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/648/021 (360 (4 verpakkingen van 90 x 1) tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Twynsta 80 mg/5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
OMDOOS VAN GROOTVERPAKKINGEN VAN 360 (4 VERPAKKINGEN VAN
90 x 1 TABLETTEN) ­ ZONDER `BLUE BOX' ­ 80 mg/5 mg

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 80 mg/5 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 80 mg telmisartan en 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sorbitol (E420).
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 tabletten
Onderdeel van een grootverpakking, kan niet afzonderlijk worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/648/021 (360 (4 verpakkingen van 90 x 1) tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Twynsta 80 mg/5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Blisterverpakking met 7 tabletten ­ 80 mg/5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 80 mg/5 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Boehringer Ingelheim (Logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Blisterverpakking met 10 tabletten voor eenheidsdosis ­ 80 mg/5 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 80 mg/5 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Boehringer Ingelheim (Logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
DOOS ­ 80 mg/10 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 80 mg/10 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 80 mg telmisartan en 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sorbitol (E420).
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
30 x 1 tabletten
56 tabletten
90 x 1 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/648/022 (14 tabletten)
EU/1/10/648/023 (28 tabletten)
EU/1/10/648/024 (30 x 1 tabletten)
EU/1/10/648/025 (56 tabletten)
EU/1/10/648/026 (90 x 1 tabletten)
EU/1/10/648/027 (98 tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Twynsta 80 mg/10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BUITENSTE ETIKET OP GEBUNDELDE GROOTVERPAKKINGEN VAN
360 (4 VERPAKKINGEN VAN 90 x 1 TABLETTEN) ­ INCLUSIEF `BLUE BOX' ­
80 mg/10 mg

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 80 mg/10 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 80 mg telmisartan en 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sorbitol (E420).
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Grootverpakking: 360 (4 verpakkingen van 90 x 1) tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/648/028 (360 (4 verpakkingen van 90 x 1) tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Twynsta 80 mg/10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
OMDOOS VAN GROOTVERPAKKINGEN VAN 360 (4 VERPAKKINGEN VAN
90 x 1 TABLETTEN) ­ ZONDER `BLUE BOX' ­ 80 mg/10 mg

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 80 mg/10 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 80 mg telmisartan en 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sorbitol (E420).
Lees de bijsluiter voor nadere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
90 tabletten
Onderdeel van een grootverpakking, kan niet afzonderlijk worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/648/028 (360 (4 verpakkingen van 90 x 1) tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Twynsta 80 mg/10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Blisterverpakking met 7 tabletten ­ 80 mg/10 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 80 mg/10 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Boehringer Ingelheim (Logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Blisterverpakking met 10 tabletten voor eenheidsdosis ­ 80 mg/10 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Twynsta 80 mg/10 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Boehringer Ingelheim (Logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Twynsta 40 mg/5 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Twynsta en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Twynsta en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Twynsta-tabletten bevatten twee werkzame stoffen met de naam telmisartan en amlodipine. Beide
stoffen helpen om uw hoge bloeddruk te reguleren:
Telmisartan behoort tot een groep stoffen met de naam `angiotensine-II-receptorantagonisten'.
Angiotensine II is een stof die in het lichaam wordt geproduceerd en ervoor zorgt dat
bloedvaten zich vernauwen, waardoor de bloeddruk stijgt. Telmisartan blokkeert het effect van
angiotensine II.
Amlodipine behoort tot een groep stoffen met de naam `calciumkanaalblokkers'. Amlodipine
voorkomt dat calcium in de bloedvatwand terechtkomt, waardoor de bloedvaten zich niet
vernauwen.
Dit betekent dat deze beide werkzame stoffen samenwerken om te voorkomen dat uw bloedvaten zich
vernauwen. Als gevolg hiervan ontspannen de bloedvaten zich en wordt de bloeddruk verlaagd.
Twynsta wordt ingenomen om hoge bloeddruk te behandelen
bij volwassen patiënten van wie de bloeddruk niet genoeg wordt gereguleerd met amlodipine
alleen.
bij volwassen patiënten die reeds telmisartan en amlodipine in aparte tabletten krijgen en die
voor het gemak in plaats daarvan dezelfde doses in één tablet willen gebruiken.
Onbehandelde hoge bloeddruk kan bloedvaten in verschillende organen beschadigen, waardoor
patiënten risico lopen op ernstige aandoeningen/voorvallen, zoals een hartaanval, hart- of nierfalen,
een beroerte of blindheid. Er zijn meestal geen symptomen van hoge bloeddruk voordat schade
ontstaat. Daarom is het belangrijk om regelmatig de bloeddruk te meten om te controleren of deze
binnen het normale bereik ligt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent allergisch voor andere geneesmiddelen van het dihydropyridine-type (een type
calciumkanaalblokker).
U bent langer dan 3 maanden zwanger. (Het is ook beter om het gebruik van Twynsta te
vermijden in het begin van de zwangerschap; zie rubriek `Zwangerschap').
U heeft last van ernstige leverproblemen of galwegobstructie (problemen met de afvoer van gal
uit de lever en galblaas).
U heeft een vernauwing van de aortaklep (aortastenose) of een cardiogene shock (een toestand
waarbij uw hart niet in staat is voldoende bloed naar het lichaam te pompen).
U heeft last van hartfalen na een hartaanval.
U heeft diabetes of een nierfunctiestoornis en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat.
Vertel het aan uw arts of apotheker wanneer iets van het bovenstaande op u van toepassing is voordat
u Twynsta inneemt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt als u lijdt of heeft geleden aan een van de
volgende aandoeningen of ziekten:
Nierziekte of niertransplantatie.
Vernauwing van de bloedvaten naar een van de/beide nieren (nierarteriestenose).
Leverziekte.
Hartproblemen.
Verhoogde aldosteronconcentratie (wat het vasthouden van water en zout in het lichaam kan
veroorzaken in combinatie met een verstoorde balans van diverse mineralen in het bloed).
Lage bloeddruk (hypotensie), kan optreden als u uitgedroogd bent (door overmatig verlies van
lichaamsvocht) of een zouttekort heeft als gevolg van behandeling met diuretica (`plaspillen'),
een zoutarm dieet, diarree of overgeven.
Verhoogde kaliumconcentratie in uw bloed.
Diabetes.
Vernauwing van de aorta (aortastenose).
Hartgerelateerde pijn op de borst, ook in rust of bij minimale inspanning (instabiele angina
pectoris).
Als u minder dan vier weken geleden een hartaanval heeft gehad.
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt:
als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
- een ACE-remmer (bijvoorbeeld enalapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u
diabetesgerelateerde nierproblemen heeft;
- aliskiren.
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bijvoorbeeld kalium)
in uw bloed controleren. Zie ook 'Wanneer mag u dit middel niet innemen?'.
als u op leeftijd bent en uw dosis verhoogd moet worden.
Bij een operatie of narcose moet u uw arts vertellen dat u Twynsta inneemt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Twynsta wordt niet aanbevolen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast Twynsta nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Het kan zijn dat uw arts de dosering van deze andere geneesmiddelen moet aanpassen of
andere voorzorgsmaatregelen moet nemen. In sommige gevallen moet u mogelijk stoppen met het
gebruik van een van de geneesmiddelen. Dit geldt met name voor de hieronder vermelde
geneesmiddelen:
Lithiumbevattende geneesmiddelen voor behandeling van sommige vormen van depressie.
Geneesmiddelen die de kaliumconcentratie in het bloed kunnen verhogen, zoals zoutvervangers
die kalium bevatten, kaliumsparende diuretica (bepaalde `plaspillen').
Angiotensine-II-receptorantagonisten.
ACE-remmers of aliskiren (zie ook de informatie in de rubriek 'Wanneer mag u dit middel niet
innemen?' en 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?').
NSAID's (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, bijvoorbeeld acetylsalicylzuur of
ibuprofen), heparine, immunosuppressiva (bijvoorbeeld ciclosporine of tacrolimus) en het
antibioticum trimethoprim.
Rifampicine, erytromycine, claritromycine (antibiotica).
Sint-janskruid.
Dantroleen (infuus voor ernstige afwijkingen van de lichaamstemperatuur).
Geneesmiddelen die gebruikt worden om de werking van uw afweersysteem te veranderen
(bijvoorbeeld sirolimus, temsirolimus en everolimus).
Geneesmiddelen tegen HIV/AIDS (bijvoorbeeld ritonavir) of voor de behandeling van
schimmelinfecties (bijvoorbeeld ketoconazol).
Diltiazem (hartmedicatie).
Simvastatine voor de behandeling van een verhoogd cholesterolgehalte.
Een middel voor de behandeling van hartfalen (digoxine).
Zoals bij andere bloeddrukverlagende geneesmiddelen kan het effect van Twynsta afnemen wanneer u
NSAID's (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, bijvoorbeeld acetylsalicylzuur of
ibuprofen) of corticosteroïden inneemt.
Twynsta kan het bloeddrukverlagende effect versterken van andere geneesmiddelen die worden
gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen of van geneesmiddelen met een bloeddrukverlagend
potentieel (bijvoorbeeld baclofen, amifostine, neuroleptica of antidepressiva).
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Het bloeddrukverlagend effect kan door alcohol versterkt worden. U kunt dit ervaren als duizeligheid
wanneer u opstaat.
Grapefruit/pompelmoes en grapefruit-/pompelmoessap mogen niet genuttigd worden wanneer u
Twynsta inneemt. Reden hiervoor is dat grapefruit/pompelmoes en grapefruit-/pompelmoessap bij
sommige patiënten kunnen leiden tot verhoogde bloedspiegels van de werkzame stof amlodipine en zo
het bloeddrukverlagende effect van Twynsta kunnen versterken.
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
U moet het uw arts vertellen als u denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden. Uw arts zal u
normaal gesproken aanraden te stoppen met het innemen van Twynsta voordat u zwanger wordt of
zodra u weet dat u zwanger bent en zal u adviseren een ander geneesmiddel in te nemen in plaats van
Twynsta. Twynsta wordt niet aanbevolen in het begin van een zwangerschap en mag niet worden
ingenomen als u langer dan 3 maanden zwanger bent. Het middel kan ernstige schade veroorzaken bij
uw baby als het na de derde maand van de zwangerschap wordt gebruikt.
Borstvoeding
Er is gebleken dat amlodipine in kleine hoeveelheden in de moedermelk terechtkomt.
Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft of op het punt staat te beginnen met borstvoeding. Twynsta
wordt niet aanbevolen voor moeders die borstvoeding geven en uw arts kan een andere behandeling
voor u kiezen als u borstvoeding wilt geven. Dit geldt met name als uw baby pas geboren of te vroeg
geboren is.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u een geneesmiddel inneemt.
Twynsta bevat sorbitol
Dit middel bevat 168,64 mg sorbitol per tablet.
Twynsta bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is één tablet per dag. Probeer de tablet elke dag op hetzelfde tijdstip in te
nemen.
U moet uw Twynsta-tablet pas net voordat u deze inneemt uit de blisterverpakking verwijderen.
U kunt Twynsta met of zonder voedsel innemen. De tabletten dienen te worden doorgeslikt met wat
water of een andere niet-alcoholische drank.
Als uw lever niet goed werkt, mag de gebruikelijke dosis niet meer zijn dan één 40 mg/5 mg tablet of
één 40 mg/10 mg tablet per dag.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of
apotheker of ga naar de spoedeisende hulpafdeling van een ziekenhuis. U kunt last krijgen van een
lage bloeddruk en een snelle hartslag. Er is ook melding gemaakt van een langzame hartslag,
duizeligheid, een verminderde nierfunctie inclusief nierfalen, uitgesproken en langdurige lage
bloeddruk inclusief shock en overlijden.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Wanneer u vergeet een dosis in te nemen, neem deze dan in wanneer u eraan denkt. Ga daarna door
zoals daarvoor. Als u op een dag uw tablet niet inneemt, neem dan op de volgende dag uw normale
dosis in. Neem
geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Het is belangrijk dat u Twynsta elke dag inneemt totdat uw arts u anders vertelt. Raadpleeg uw arts of
apotheker als u de indruk heeft dat het effect van Twynsta te sterk of te zwak is.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
U moet onmiddellijk contact opnemen met uw arts als u één van de volgende verschijnselen ervaart:
Sepsis (vaak `bloedvergiftiging' genoemd, is een ernstige infectie van het gehele lichaam met hoge
koorts en het gevoel ernstig ziek te zijn), snelle zwelling van huid en slijmvliezen (angio-oedeem);
deze bijwerkingen komen zelden (kunnen voorkomen bij 1 op de 1000 gebruikers) voor maar zijn
bijzonder ernstig en patiënten moeten stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel en onmiddellijk
hun arts raadplegen. Als deze verschijnselen niet behandeld worden, kunnen ze dodelijk zijn. Een
toename van sepsis is gezien bij het gebruik van alleen telmisartan; dit kan echter niet worden
uitgesloten bij het gebruik van Twynsta.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10 gebruikers)
Duizeligheid, enkelzwelling (oedeem).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
Slaperigheid, migraine, hoofdpijn, tintelingen of gevoelloosheid in handen of voeten, draaierig gevoel
(vertigo), lage hartfrequentie, hartkloppingen (gewaarwording van uw hartslag), lage bloeddruk
(hypotensie), duizeligheid bij het overeind komen (orthostatische hypotensie), overmatig blozen,
hoesten, buikpijn, diarree, misselijkheid, jeuk, gewrichtspijn, spierkrampen, spierpijn, onvermogen om
een erectie te krijgen, zwakte, pijn op de borst, vermoeidheid, vochtophoping (oedeem), verhoogde
concentratie leverenzymen.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1000 gebruikers)
Blaasinfectie, bedrukt gevoel (depressie), angstgevoelens, slapeloosheid, flauwvallen, zenuwschade in
de handen of voeten, verminderde gevoeligheid bij aanraking, smaakafwijkingen, trillen, overgeven,
opgezet tandvlees, onaangenaam gevoel in de buik, droge mond, eczeem (een huidaandoening), rode
huid, huiduitslag, rugpijn, beenpijn, 's nachts aandrang om te plassen, gevoel van onwelzijn (malaise),
verhoogde concentratie urinezuur in het bloed.
Zeer zelden voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij 1 op de 10.000 gebruikers)
Steeds toenemende littekenvorming van het longweefsel (interstitiële longziekte [voornamelijk
longontsteking van het interstitium en longontsteking met een overmaat aan eosinofielen]).
De volgende bijwerkingen zijn gezien bij gebruik van alleen telmisartan of amlodipine en kunnen ook
voorkomen bij gebruik van Twynsta:
Telmisartan
Bij patiënten die alleen telmisartan innemen, zijn de volgende bijkomende bijwerkingen gemeld:
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
Urineweginfecties, infecties van de bovenste luchtwegen (bijvoorbeeld keelpijn, ontstoken bijholtes,
verkoudheid), tekort aan rode bloedcellen (bloedarmoede), hoge kaliumspiegel in het bloed,
kortademigheid, opgeblazenheid, toegenomen zweetproductie, nierschade inclusief het plotseling
stoppen met werken van de nieren, verhoogde concentratie creatinine in het bloed.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1000 gebruikers)
Verhoogde concentratie van bepaalde witte bloedcellen (eosinofilie), lage bloedplaatjestelling
(trombocytopenie), allergische reactie (bijvoorbeeld huiduitslag, jeuk, ademhalingsmoeilijkheden,
piepende ademhaling, zwelling van het gezicht of lage bloeddruk), lage bloedglucosespiegel (bij
diabetespatiënten), verminderd zicht, snelle hartslag, maagklachten, abnormale leverfunctie, netelroos
(urticaria), geneesmiddelenuitslag, peesontsteking, griepachtige ziekte (bijvoorbeeld spierpijn,
algemeen gevoel van onwelzijn), verminderde concentratie hemoglobine (een bloedeiwit), verhoogde
concentratie creatininefosfokinase in het bloed.
De meeste gevallen van abnormale werking van de lever en leveraandoening gemeld bij
postmarketinggebruik van telmisartan traden op bij patiënten van Japanse afkomst. Patiënten van
Japanse afkomst hebben een grotere kans deze bijwerking te krijgen.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10 gebruikers)
Veranderingen in de stoelgang, diarree, verstopping, stoornissen van het zicht, dubbelzien,
enkelzwelling.
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
Stemmingsveranderingen, verminderd zicht, oorsuizen, kortademigheid, niezen/loopneus, haaruitval,
ongebruikelijke bloeduitstortingen en bloedingen (beschadiging van rode bloedcellen),
huidverkleuring, toegenomen zweetproductie, problemen bij het plassen, vaker moeten plassen (vooral
's nachts), vergroting van de borsten bij mannen, pijn, gewichtstoename, gewichtsafname.
Een zelden voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij 1 op de 1000 gebruikers)
Verwardheid.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10.000 gebruikers)
Verlaagd aantal witte bloedcellen (leukopenie), lage bloedplaatjestelling (trombocytopenie),
allergische reactie (bijvoorbeeld huiduitslag, jeuk, ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling,
zwelling van het gezicht of lage bloeddruk), te veel suiker in het bloed, oncontroleerbare
spiertrekkingen of schokkende bewegingen, hartaanval, onregelmatige hartslag, ontsteking van de
bloedvaten, ontstoken alvleesklier, ontsteking van de maagwand (gastritis), ontsteking van de lever,
gele verkleuring van de huid (geelzucht), verhoogde concentratie leverenzymen met geelzucht, snelle
zwelling van huid en slijmvliezen (angio-oedeem), ernstige huidreacties, netelroos (urticaria), ernstige
allergische reacties (met blaarvorming) van de huid en slijmvliezen (dermatitis exfoliativa,
stevens-johnsonsyndroom), verhoogde gevoeligheid van de huid voor de zon, verhoogde
spierspanning.
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Ernstige allergische reacties met blaarvorming van de huid en slijmvliezen (toxische epidermale
necrolyse).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en
blisterverpakking na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in
de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht. U moet uw Twynsta-tablet pas
net voordat u deze inneemt uit de blisterverpakking verwijderen.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn telmisartan en amlodipine. Elke tablet bevat 40 mg
telmisartan en 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
De andere stoffen in dit middel zijn colloïdale watervrije silica, briljantblauw FCF (E133),
zwart ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172), magnesiumstearaat, maïszetmeel, meglumine,
microkristallijne cellulose, povidon K25, gepregelatineerd zetmeel bereid uit maïszetmeel,
natriumhydroxide (zie rubriek 2), sorbitol (E420) (zie rubriek 2).
Hoe ziet Twynsta eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Twynsta 40 mg/5 mg tabletten zijn blauw-witte ovaalvormige tweelaagse tabletten van ongeveer
14 mm lang met daarin gegraveerd de productcode A1 en het bedrijfslogo op de witte laag.
Twynsta is verkrijgbaar in een vouwdoos die 14, 28, 56, 98 tabletten in blisterverpakkingen
(aluminium/aluminium) bevat of die 30 x 1, 90 x 1, 360 (4 x 90 x 1) tabletten in geperforeerde
blisterverpakkingen (aluminium/aluminium) voor eenheidsdoses bevat.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de
Fabrikant
handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Str. 173
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Duitsland
Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelder Straße 51 ­ 61
59320 Ennigerloh
Duitsland
België/Belgique/Belgien
Lietuva
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuvos filialas
Tel.: +370 5 2595942

Luxembourg/Luxemburg
- SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
: +359 2 958 79 98
Ceská republika
Magyarország
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +420 234 655 111
Magyarországi Fióktelepe
Tel.: +36 1 299 89 00
Danmark
Malta
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tlf: +45 39 15 88 88
Tel: +353 1 295 9620
Deutschland
Nederland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti
Norge
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Norway KS
Eesti Filiaal
Tlf: +47 66 76 13 00
Tel: +372 612 8000

Österreich
Boehringer Ingelheim ..
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +43 1 80 105-7870
España
Polska
Boehringer Ingelheim España S.A.
Boehringer Ingelheim Sp.zo.o.
Tel: +34 93 404 51 00
Tel.: +48 22 699 0 699
France
Portugal
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska
România
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +385 1 2444 600
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Ireland
Slovenija
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +353 1 295 9620
Podruznica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
Slovenská republika
Vistor hf.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Sími: +354 535 7000
organizacná zlozka
Tel: +421 2 5810 1211
Italia
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Tel: +39 02 5355 1
Puh/Tel: +358 10 3102 800

Sverige
Boehringer Ingelheim ..
Boehringer Ingelheim AB
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +46 8 721 21 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Latvijas filile
Tel: +353 1 295 9620
Tel: +371 67 240 011
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu
Twynsta 40 mg/10 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Twynsta en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Twynsta en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Twynsta-tabletten bevatten twee werkzame stoffen met de naam telmisartan en amlodipine. Beide
stoffen helpen om uw hoge bloeddruk te reguleren:
Telmisartan behoort tot een groep stoffen met de naam `angiotensine-II-receptorantagonisten'.
Angiotensine II is een stof die in het lichaam wordt geproduceerd en ervoor zorgt dat
bloedvaten zich vernauwen, waardoor de bloeddruk stijgt. Telmisartan blokkeert het effect van
angiotensine II.
Amlodipine behoort tot een groep stoffen met de naam `calciumkanaalblokkers'. Amlodipine
voorkomt dat calcium in de bloedvatwand terechtkomt, waardoor de bloedvaten zich niet
vernauwen.
Dit betekent dat deze beide werkzame stoffen samenwerken om te voorkomen dat uw bloedvaten zich
vernauwen. Als gevolg hiervan ontspannen de bloedvaten zich en wordt de bloeddruk verlaagd.
Twynsta wordt ingenomen om hoge bloeddruk te behandelen
bij volwassen patiënten van wie de bloeddruk niet genoeg wordt gereguleerd met amlodipine
alleen.
bij volwassen patiënten die reeds telmisartan en amlodipine in aparte tabletten krijgen en die
voor het gemak in plaats daarvan dezelfde doses in één tablet willen gebruiken.
Onbehandelde hoge bloeddruk kan bloedvaten in verschillende organen beschadigen, waardoor
patiënten risico lopen op ernstige aandoeningen/voorvallen, zoals een hartaanval, hart- of nierfalen,
een beroerte of blindheid. Er zijn meestal geen symptomen van hoge bloeddruk voordat schade
ontstaat. Daarom is het belangrijk om regelmatig de bloeddruk te meten om te controleren of deze
binnen het normale bereik ligt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent allergisch voor andere geneesmiddelen van het dihydropyridine-type (een type
calciumkanaalblokker).
U bent langer dan 3 maanden zwanger. (Het is ook beter om het gebruik van Twynsta te
vermijden in het begin van de zwangerschap; zie rubriek `Zwangerschap').
U heeft last van ernstige leverproblemen of galwegobstructie (problemen met de afvoer van gal
uit de lever en galblaas).
U heeft een vernauwing van de aortaklep (aortastenose) of een cardiogene shock (een toestand
waarbij uw hart niet in staat is voldoende bloed naar het lichaam te pompen).
U heeft last van hartfalen na een hartaanval.
U heeft diabetes of een nierfunctiestoornis en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat.
Vertel het aan uw arts of apotheker wanneer iets van het bovenstaande op u van toepassing is voordat
u Twynsta inneemt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt als u lijdt of heeft geleden aan een van de
volgende aandoeningen of ziekten:
Nierziekte of niertransplantatie.
Vernauwing van de bloedvaten naar een van de/beide nieren (nierarteriestenose).
Leverziekte.
Hartproblemen.
Verhoogde aldosteronconcentratie (wat het vasthouden van water en zout in het lichaam kan
veroorzaken in combinatie met een verstoorde balans van diverse mineralen in het bloed).
Lage bloeddruk (hypotensie), kan optreden als u uitgedroogd bent (door overmatig verlies van
lichaamsvocht) of een zouttekort heeft als gevolg van behandeling met diuretica (`plaspillen'),
een zoutarm dieet, diarree of overgeven.
Verhoogde kaliumconcentratie in uw bloed.
Diabetes.
Vernauwing van de aorta (aortastenose).
Hartgerelateerde pijn op de borst, ook in rust of bij minimale inspanning (instabiele angina
pectoris).
Als u minder dan vier weken geleden een hartaanval heeft gehad.
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt:
als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
- een ACE-remmer (bijvoorbeeld enalapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u
diabetesgerelateerde nierproblemen heeft;
- aliskiren.
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bijvoorbeeld kalium)
in uw bloed controleren. Zie ook 'Wanneer mag u dit middel niet innemen?'.
als u op leeftijd bent en uw dosis verhoogd moet worden.
Bij een operatie of narcose moet u uw arts vertellen dat u Twynsta inneemt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Twynsta wordt niet aanbevolen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast Twynsta nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Het kan zijn dat uw arts de dosering van deze andere geneesmiddelen moet aanpassen of
andere voorzorgsmaatregelen moet nemen. In sommige gevallen moet u mogelijk stoppen met het
gebruik van een van de geneesmiddelen. Dit geldt met name voor de hieronder vermelde
geneesmiddelen:
Lithiumbevattende geneesmiddelen voor behandeling van sommige vormen van depressie.
Geneesmiddelen die de kaliumconcentratie in het bloed kunnen verhogen, zoals zoutvervangers
die kalium bevatten, kaliumsparende diuretica (bepaalde `plaspillen').
Angiotensine-II-receptorantagonisten.
ACE-remmers of aliskiren (zie ook de informatie in de rubriek 'Wanneer mag u dit middel niet
innemen?' en 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?').
NSAID's (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, bijvoorbeeld acetylsalicylzuur of
ibuprofen), heparine, immunosuppressiva (bijvoorbeeld ciclosporine of tacrolimus) en het
antibioticum trimethoprim.
Rifampicine, erytromycine, claritromycine (antibiotica).
Sint-janskruid.
Dantroleen (infuus voor ernstige afwijkingen van de lichaamstemperatuur).
Geneesmiddelen die gebruikt worden om de werking van uw afweersysteem te veranderen
(bijvoorbeeld sirolimus, temsirolimus en everolimus).
Geneesmiddelen tegen HIV/AIDS (bijvoorbeeld ritonavir) of voor de behandeling van
schimmelinfecties (bijvoorbeeld ketoconazol).
Diltiazem (hartmedicatie).
Simvastatine voor de behandeling van een verhoogd cholesterolgehalte.
Een middel voor de behandeling van hartfalen (digoxine).
Zoals bij andere bloeddrukverlagende geneesmiddelen kan het effect van Twynsta afnemen wanneer u
NSAID's (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, bijvoorbeeld acetylsalicylzuur of
ibuprofen) of corticosteroïden inneemt.
Twynsta kan het bloeddrukverlagende effect versterken van andere geneesmiddelen die worden
gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen of van geneesmiddelen met een bloeddrukverlagend
potentieel (bijvoorbeeld baclofen, amifostine, neuroleptica of antidepressiva).
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Het bloeddrukverlagend effect kan door alcohol versterkt worden. U kunt dit ervaren als duizeligheid
wanneer u opstaat.
Grapefruit/pompelmoes en grapefruit-/pompelmoessap mogen niet genuttigd worden wanneer u
Twynsta inneemt. Reden hiervoor is dat grapefruit/pompelmoes en grapefruit-/pompelmoessap bij
sommige patiënten kunnen leiden tot verhoogde bloedspiegels van de werkzame stof amlodipine en zo
het bloeddrukverlagende effect van Twynsta kunnen versterken.
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
U moet het uw arts vertellen als u denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden. Uw arts zal u
normaal gesproken aanraden te stoppen met het innemen van Twynsta voordat u zwanger wordt of
zodra u weet dat u zwanger bent en zal u adviseren een ander geneesmiddel in te nemen in plaats van
Twynsta. Twynsta wordt niet aanbevolen in het begin van een zwangerschap en mag niet worden
ingenomen als u langer dan 3 maanden zwanger bent. Het middel kan ernstige schade veroorzaken bij
uw baby als het na de derde maand van de zwangerschap wordt gebruikt.
Borstvoeding
Er is gebleken dat amlodipine in kleine hoeveelheden in de moedermelk terechtkomt.
Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft of op het punt staat te beginnen met borstvoeding. Twynsta
wordt niet aanbevolen voor moeders die borstvoeding geven en uw arts kan een andere behandeling
voor u kiezen als u borstvoeding wilt geven. Dit geldt met name als uw baby pas geboren of te vroeg
geboren is.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u een geneesmiddel inneemt.
Twynsta bevat sorbitol
Dit middel bevat 168,64 mg sorbitol per tablet.
Twynsta bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is één tablet per dag. Probeer de tablet elke dag op hetzelfde tijdstip in te
nemen.
U moet uw Twynsta-tablet pas net voordat u deze inneemt uit de blisterverpakking verwijderen.
U kunt Twynsta met of zonder voedsel innemen. De tabletten dienen te worden doorgeslikt met wat
water of een andere niet-alcoholische drank.
Als uw lever niet goed werkt, mag de gebruikelijke dosis niet meer zijn dan één 40 mg/5 mg tablet of
één 40 mg/10 mg tablet per dag.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of
apotheker of ga naar de spoedeisende hulpafdeling van een ziekenhuis. U kunt last krijgen van een
lage bloeddruk en een snelle hartslag. Er is ook melding gemaakt van een langzame hartslag,
duizeligheid, een verminderde nierfunctie inclusief nierfalen, uitgesproken en langdurige lage
bloeddruk inclusief shock en overlijden.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Wanneer u vergeet een dosis in te nemen, neem deze dan in wanneer u eraan denkt. Ga daarna door
zoals daarvoor. Als u op een dag uw tablet niet inneemt, neem dan op de volgende dag uw normale
dosis in. Neem
geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Het is belangrijk dat u Twynsta elke dag inneemt totdat uw arts u anders vertelt. Raadpleeg uw arts of
apotheker als u de indruk heeft dat het effect van Twynsta te sterk of te zwak is.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
U moet onmiddellijk contact opnemen met uw arts als u één van de volgende verschijnselen ervaart:
Sepsis (vaak `bloedvergiftiging' genoemd, is een ernstige infectie van het gehele lichaam met hoge
koorts en het gevoel ernstig ziek te zijn), snelle zwelling van huid en slijmvliezen (angio-oedeem);
deze bijwerkingen komen zelden (kunnen voorkomen bij 1 op de 1000 gebruikers) voor maar zijn
bijzonder ernstig en patiënten moeten stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel en onmiddellijk
hun arts raadplegen. Als deze verschijnselen niet behandeld worden, kunnen ze dodelijk zijn. Een
toename van sepsis is gezien bij het gebruik van alleen telmisartan; dit kan echter niet worden
uitgesloten bij het gebruik van Twynsta.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10 gebruikers)
Duizeligheid, enkelzwelling (oedeem).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
Slaperigheid, migraine, hoofdpijn, tintelingen of gevoelloosheid in handen of voeten, draaierig gevoel
(vertigo), lage hartfrequentie, hartkloppingen (gewaarwording van uw hartslag), lage bloeddruk
(hypotensie), duizeligheid bij het overeind komen (orthostatische hypotensie), overmatig blozen,
hoesten, buikpijn, diarree, misselijkheid, jeuk, gewrichtspijn, spierkrampen, spierpijn, onvermogen om
een erectie te krijgen, zwakte, pijn op de borst, vermoeidheid, vochtophoping (oedeem), verhoogde
concentratie leverenzymen.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1000 gebruikers)
Blaasinfectie, bedrukt gevoel (depressie), angstgevoelens, slapeloosheid, flauwvallen, zenuwschade in
de handen of voeten, verminderde gevoeligheid bij aanraking, smaakafwijkingen, trillen, overgeven,
opgezet tandvlees, onaangenaam gevoel in de buik, droge mond, eczeem (een huidaandoening), rode
huid, huiduitslag, rugpijn, beenpijn, 's nachts aandrang om te plassen, gevoel van onwelzijn (malaise),
verhoogde concentratie urinezuur in het bloed.
Zeer zelden voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij 1 op de 10.000 gebruikers)
Steeds toenemende littekenvorming van het longweefsel (interstitiële longziekte [voornamelijk
longontsteking van het interstitium en longontsteking met een overmaat aan eosinofielen]).
De volgende bijwerkingen zijn gezien bij gebruik van alleen telmisartan of amlodipine en kunnen ook
voorkomen bij gebruik van Twynsta:
Telmisartan
Bij patiënten die alleen telmisartan innemen, zijn de volgende bijkomende bijwerkingen gemeld:
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
Urineweginfecties, infecties van de bovenste luchtwegen (bijvoorbeeld keelpijn, ontstoken bijholtes,
verkoudheid), tekort aan rode bloedcellen (bloedarmoede), hoge kaliumspiegel in het bloed,
kortademigheid, opgeblazenheid, toegenomen zweetproductie, nierschade inclusief het plotseling
stoppen met werken van de nieren, verhoogde concentratie creatinine in het bloed.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1000 gebruikers)
Verhoogde concentratie van bepaalde witte bloedcellen (eosinofilie), lage bloedplaatjestelling
(trombocytopenie), allergische reactie (bijvoorbeeld huiduitslag, jeuk, ademhalingsmoeilijkheden,
piepende ademhaling, zwelling van het gezicht of lage bloeddruk), lage bloedglucosespiegel (bij
diabetespatiënten), verminderd zicht, snelle hartslag, maagklachten, abnormale leverfunctie, netelroos
(urticaria), geneesmiddelenuitslag, peesontsteking, griepachtige ziekte (bijvoorbeeld spierpijn,
algemeen gevoel van onwelzijn), verminderde concentratie hemoglobine (een bloedeiwit), verhoogde
concentratie creatininefosfokinase in het bloed.
De meeste gevallen van abnormale werking van de lever en leveraandoening gemeld bij
postmarketinggebruik van telmisartan traden op bij patiënten van Japanse afkomst. Patiënten van
Japanse afkomst hebben een grotere kans deze bijwerking te krijgen.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10 gebruikers)
Veranderingen in de stoelgang, diarree, verstopping, stoornissen van het zicht, dubbelzien,
enkelzwelling.
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
Stemmingsveranderingen, verminderd zicht, oorsuizen, kortademigheid, niezen/loopneus, haaruitval,
ongebruikelijke bloeduitstortingen en bloedingen (beschadiging van rode bloedcellen),
huidverkleuring, toegenomen zweetproductie, problemen bij het plassen, vaker moeten plassen (vooral
's nachts), vergroting van de borsten bij mannen, pijn, gewichtstoename, gewichtsafname.
Een zelden voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij 1 op de 1000 gebruikers)
Verwardheid.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10.000 gebruikers)
Verlaagd aantal witte bloedcellen (leukopenie), lage bloedplaatjestelling (trombocytopenie),
allergische reactie (bijvoorbeeld huiduitslag, jeuk, ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling,
zwelling van het gezicht of lage bloeddruk), te veel suiker in het bloed, oncontroleerbare
spiertrekkingen of schokkende bewegingen, hartaanval, onregelmatige hartslag, ontsteking van de
bloedvaten, ontstoken alvleesklier, ontsteking van de maagwand (gastritis), ontsteking van de lever,
gele verkleuring van de huid (geelzucht), verhoogde concentratie leverenzymen met geelzucht, snelle
zwelling van huid en slijmvliezen (angio-oedeem), ernstige huidreacties, netelroos (urticaria), ernstige
allergische reacties (met blaarvorming) van de huid en slijmvliezen (dermatitis exfoliativa,
stevens-johnsonsyndroom), verhoogde gevoeligheid van de huid voor de zon, verhoogde
spierspanning.
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Ernstige allergische reacties met blaarvorming van de huid en slijmvliezen (toxische epidermale
necrolyse).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en
blisterverpakking na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in
de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht. U moet uw Twynsta-tablet pas
net voordat u deze inneemt uit de blisterverpakking verwijderen.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn telmisartan en amlodipine. Elke tablet bevat 40 mg
telmisartan en 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
De andere stoffen in dit middel zijn colloïdale watervrije silica, briljantblauw FCF (E133),
zwart ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172), magnesiumstearaat, maïszetmeel, meglumine,
microkristallijne cellulose, povidon K25, gepregelatineerd zetmeel bereid uit maïszetmeel,
natriumhydroxide (zie rubriek 2), sorbitol (E420) (zie rubriek 2).
Hoe ziet Twynsta eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Twynsta 40 mg/10 mg tabletten zijn blauw-witte ovaalvormige tweelaagse tabletten van ongeveer
14 mm lang met daarin gegraveerd de productcode A2 en het bedrijfslogo op de witte laag.
Twynsta is verkrijgbaar in een vouwdoos die 14, 28, 56, 98 tabletten in blisterverpakkingen
(aluminium/aluminium) bevat of die 30 x 1, 90 x 1, 360 (4 x 90 x 1) tabletten in geperforeerde
blisterverpakkingen (aluminium/aluminium) voor eenheidsdoses bevat.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de
Fabrikant
handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Str. 173
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Duitsland
Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelder Straße 51 ­ 61
59320 Ennigerloh
Duitsland
België/Belgique/Belgien
Lietuva
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuvos filialas
Tel.: +370 5 2595942

Luxembourg/Luxemburg
- SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
: +359 2 958 79 98
Ceská republika
Magyarország
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +420 234 655 111
Magyarországi Fióktelepe
Tel.: +36 1 299 89 00
Danmark
Malta
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tlf: +45 39 15 88 88
Tel: +353 1 295 9620
Deutschland
Nederland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti
Norge
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Norway KS
Eesti Filiaal
Tlf: +47 66 76 13 00
Tel: +372 612 8000

Österreich
Boehringer Ingelheim ..
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +43 1 80 105-7870
España
Polska
Boehringer Ingelheim España S.A.
Boehringer Ingelheim Sp.zo.o.
Tel: +34 93 404 51 00
Tel.: +48 22 699 0 699
France
Portugal
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska
România
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +385 1 2444 600
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Ireland
Slovenija
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +353 1 295 9620
Podruznica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
Slovenská republika
Vistor hf.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Sími: +354 535 7000
organizacná zlozka
Tel: +421 2 5810 1211
Italia
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Tel: +39 02 5355 1
Puh/Tel: +358 10 3102 800

Sverige
Boehringer Ingelheim ..
Boehringer Ingelheim AB
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +46 8 721 21 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Latvijas filile
Tel: +353 1 295 9620
Tel: +371 67 240 011
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu
Twynsta 80 mg/5 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Twynsta en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Twynsta en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Twynsta-tabletten bevatten twee werkzame stoffen met de naam telmisartan en amlodipine. Beide
stoffen helpen om uw hoge bloeddruk te reguleren:
Telmisartan behoort tot een groep stoffen met de naam `angiotensine-II-receptorantagonisten'.
Angiotensine II is een stof die in het lichaam wordt geproduceerd en ervoor zorgt dat
bloedvaten zich vernauwen, waardoor de bloeddruk stijgt. Telmisartan blokkeert het effect van
angiotensine II.
Amlodipine behoort tot een groep stoffen met de naam `calciumkanaalblokkers'. Amlodipine
voorkomt dat calcium in de bloedvatwand terechtkomt, waardoor de bloedvaten zich niet
vernauwen.
Dit betekent dat deze beide werkzame stoffen samenwerken om te voorkomen dat uw bloedvaten zich
vernauwen. Als gevolg hiervan ontspannen de bloedvaten zich en wordt de bloeddruk verlaagd.
Twynsta wordt ingenomen om hoge bloeddruk te behandelen
bij volwassen patiënten van wie de bloeddruk niet genoeg wordt gereguleerd met amlodipine
alleen.
bij volwassen patiënten die reeds telmisartan en amlodipine in aparte tabletten krijgen en die
voor het gemak in plaats daarvan dezelfde doses in één tablet willen gebruiken.
Onbehandelde hoge bloeddruk kan bloedvaten in verschillende organen beschadigen, waardoor
patiënten risico lopen op ernstige aandoeningen/voorvallen, zoals een hartaanval, hart- of nierfalen,
een beroerte of blindheid. Er zijn meestal geen symptomen van hoge bloeddruk voordat schade
ontstaat. Daarom is het belangrijk om regelmatig de bloeddruk te meten om te controleren of deze
binnen het normale bereik ligt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent allergisch voor andere geneesmiddelen van het dihydropyridine-type (een type
calciumkanaalblokker).
U bent langer dan 3 maanden zwanger. (Het is ook beter om het gebruik van Twynsta te
vermijden in het begin van de zwangerschap; zie rubriek `Zwangerschap').
U heeft last van ernstige leverproblemen of galwegobstructie (problemen met de afvoer van gal
uit de lever en galblaas).
U heeft een vernauwing van de aortaklep (aortastenose) of een cardiogene shock (een toestand
waarbij uw hart niet in staat is voldoende bloed naar het lichaam te pompen).
U heeft last van hartfalen na een hartaanval.
U heeft diabetes of een nierfunctiestoornis en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat.
Vertel het aan uw arts of apotheker wanneer iets van het bovenstaande op u van toepassing is voordat
u Twynsta inneemt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt als u lijdt of heeft geleden aan een van de
volgende aandoeningen of ziekten:
Nierziekte of niertransplantatie.
Vernauwing van de bloedvaten naar een van de/beide nieren (nierarteriestenose).
Leverziekte.
Hartproblemen.
Verhoogde aldosteronconcentratie (wat het vasthouden van water en zout in het lichaam kan
veroorzaken in combinatie met een verstoorde balans van diverse mineralen in het bloed).
Lage bloeddruk (hypotensie), kan optreden als u uitgedroogd bent (door overmatig verlies van
lichaamsvocht) of een zouttekort heeft als gevolg van behandeling met diuretica (`plaspillen'),
een zoutarm dieet, diarree of overgeven.
Verhoogde kaliumconcentratie in uw bloed.
Diabetes.
Vernauwing van de aorta (aortastenose).
Hartgerelateerde pijn op de borst, ook in rust of bij minimale inspanning (instabiele angina
pectoris).
Als u minder dan vier weken geleden een hartaanval heeft gehad.
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt:
als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
- een ACE-remmer (bijvoorbeeld enalapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u
diabetesgerelateerde nierproblemen heeft;
- aliskiren.
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bijvoorbeeld kalium)
in uw bloed controleren. Zie ook 'Wanneer mag u dit middel niet innemen?'.
als u op leeftijd bent en uw dosis verhoogd moet worden.
Bij een operatie of narcose moet u uw arts vertellen dat u Twynsta inneemt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Twynsta wordt niet aanbevolen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast Twynsta nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Het kan zijn dat uw arts de dosering van deze andere geneesmiddelen moet aanpassen of
andere voorzorgsmaatregelen moet nemen. In sommige gevallen moet u mogelijk stoppen met het
gebruik van een van de geneesmiddelen. Dit geldt met name voor de hieronder vermelde
geneesmiddelen:
Lithiumbevattende geneesmiddelen voor behandeling van sommige vormen van depressie.
Geneesmiddelen die de kaliumconcentratie in het bloed kunnen verhogen, zoals zoutvervangers
die kalium bevatten, kaliumsparende diuretica (bepaalde `plaspillen').
Angiotensine-II-receptorantagonisten.
ACE-remmers of aliskiren (zie ook de informatie in de rubriek 'Wanneer mag u dit middel niet
innemen?' en 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?').
NSAID's (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, bijvoorbeeld acetylsalicylzuur of
ibuprofen), heparine, immunosuppressiva (bijvoorbeeld ciclosporine of tacrolimus) en het
antibioticum trimethoprim.
Rifampicine, erytromycine, claritromycine (antibiotica).
Sint-janskruid.
Dantroleen (infuus voor ernstige afwijkingen van de lichaamstemperatuur).
Geneesmiddelen die gebruikt worden om de werking van uw afweersysteem te veranderen
(bijvoorbeeld sirolimus, temsirolimus en everolimus).
Geneesmiddelen tegen HIV/AIDS (bijvoorbeeld ritonavir) of voor de behandeling van
schimmelinfecties (bijvoorbeeld ketoconazol).
Diltiazem (hartmedicatie).
Simvastatine voor de behandeling van een verhoogd cholesterolgehalte.
Een middel voor de behandeling van hartfalen (digoxine).
Zoals bij andere bloeddrukverlagende geneesmiddelen kan het effect van Twynsta afnemen wanneer u
NSAID's (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, bijvoorbeeld acetylsalicylzuur of
ibuprofen) of corticosteroïden inneemt.
Twynsta kan het bloeddrukverlagende effect versterken van andere geneesmiddelen die worden
gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen of van geneesmiddelen met een bloeddrukverlagend
potentieel (bijvoorbeeld baclofen, amifostine, neuroleptica of antidepressiva).
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Het bloeddrukverlagend effect kan door alcohol versterkt worden. U kunt dit ervaren als duizeligheid
wanneer u opstaat.
Grapefruit/pompelmoes en grapefruit-/pompelmoessap mogen niet genuttigd worden wanneer u
Twynsta inneemt. Reden hiervoor is dat grapefruit/pompelmoes en grapefruit-/pompelmoessap bij
sommige patiënten kunnen leiden tot verhoogde bloedspiegels van de werkzame stof amlodipine en zo
het bloeddrukverlagende effect van Twynsta kunnen versterken.
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
U moet het uw arts vertellen als u denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden. Uw arts zal u
normaal gesproken aanraden te stoppen met het innemen van Twynsta voordat u zwanger wordt of
zodra u weet dat u zwanger bent en zal u adviseren een ander geneesmiddel in te nemen in plaats van
Twynsta. Twynsta wordt niet aanbevolen in het begin van een zwangerschap en mag niet worden
ingenomen als u langer dan 3 maanden zwanger bent. Het middel kan ernstige schade veroorzaken bij
uw baby als het na de derde maand van de zwangerschap wordt gebruikt.
Borstvoeding
Er is gebleken dat amlodipine in kleine hoeveelheden in de moedermelk terechtkomt.
Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft of op het punt staat te beginnen met borstvoeding. Twynsta
wordt niet aanbevolen voor moeders die borstvoeding geven en uw arts kan een andere behandeling
voor u kiezen als u borstvoeding wilt geven. Dit geldt met name als uw baby pas geboren of te vroeg
geboren is.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u een geneesmiddel inneemt.
Twynsta bevat sorbitol
Dit middel bevat 337,28 mg sorbitol per tablet.
Sorbitol is een bron van fructose. Als uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt
of als bij u erfelijke fructose-intolerantie is vastgesteld (een zeldzame erfelijke aandoening waarbij een
persoon fructose niet kan afbreken), neem dan contact op met uw arts voordat u dit middel toegediend
krijgt.
Twynsta bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is één tablet per dag. Probeer de tablet elke dag op hetzelfde tijdstip in te
nemen.
U moet uw Twynsta-tablet pas net voordat u deze inneemt uit de blisterverpakking verwijderen.
U kunt Twynsta met of zonder voedsel innemen. De tabletten dienen te worden doorgeslikt met wat
water of een andere niet-alcoholische drank.
Als uw lever niet goed werkt, mag de gebruikelijke dosis niet meer zijn dan één 40 mg/5 mg tablet of
één 40 mg/10 mg tablet per dag.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of
apotheker of ga naar de spoedeisende hulpafdeling van een ziekenhuis. U kunt last krijgen van een
lage bloeddruk en een snelle hartslag. Er is ook melding gemaakt van een langzame hartslag,
duizeligheid, een verminderde nierfunctie inclusief nierfalen, uitgesproken en langdurige lage
bloeddruk inclusief shock en overlijden.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Wanneer u vergeet een dosis in te nemen, neem deze dan in wanneer u eraan denkt. Ga daarna door
zoals daarvoor. Als u op een dag uw tablet niet inneemt, neem dan op de volgende dag uw normale
dosis in. Neem
geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Het is belangrijk dat u Twynsta elke dag inneemt totdat uw arts u anders vertelt. Raadpleeg uw arts of
apotheker als u de indruk heeft dat het effect van Twynsta te sterk of te zwak is.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
U moet onmiddellijk contact opnemen met uw arts als u één van de volgende verschijnselen ervaart:
Sepsis (vaak `bloedvergiftiging' genoemd, is een ernstige infectie van het gehele lichaam met hoge
koorts en het gevoel ernstig ziek te zijn), snelle zwelling van huid en slijmvliezen (angio-oedeem);
deze bijwerkingen komen zelden (kunnen voorkomen bij 1 op de 1000 gebruikers) voor maar zijn
bijzonder ernstig en patiënten moeten stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel en onmiddellijk
hun arts raadplegen. Als deze verschijnselen niet behandeld worden, kunnen ze dodelijk zijn. Een
toename van sepsis is gezien bij het gebruik van alleen telmisartan; dit kan echter niet worden
uitgesloten bij het gebruik van Twynsta.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10 gebruikers)
Duizeligheid, enkelzwelling (oedeem).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
Slaperigheid, migraine, hoofdpijn, tintelingen of gevoelloosheid in handen of voeten, draaierig gevoel
(vertigo), lage hartfrequentie, hartkloppingen (gewaarwording van uw hartslag), lage bloeddruk
(hypotensie), duizeligheid bij het overeind komen (orthostatische hypotensie), overmatig blozen,
hoesten, buikpijn, diarree, misselijkheid, jeuk, gewrichtspijn, spierkrampen, spierpijn, onvermogen om
een erectie te krijgen, zwakte, pijn op de borst, vermoeidheid, vochtophoping (oedeem), verhoogde
concentratie leverenzymen.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1000 gebruikers)
Blaasinfectie, bedrukt gevoel (depressie), angstgevoelens, slapeloosheid, flauwvallen, zenuwschade in
de handen of voeten, verminderde gevoeligheid bij aanraking, smaakafwijkingen, trillen, overgeven,
opgezet tandvlees, onaangenaam gevoel in de buik, droge mond, eczeem (een huidaandoening), rode
huid, huiduitslag, rugpijn, beenpijn, 's nachts aandrang om te plassen, gevoel van onwelzijn (malaise),
verhoogde concentratie urinezuur in het bloed.
Zeer zelden voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij 1 op de 10.000 gebruikers)
Steeds toenemende littekenvorming van het longweefsel (interstitiële longziekte [voornamelijk
longontsteking van het interstitium en longontsteking met een overmaat aan eosinofielen]).
De volgende bijwerkingen zijn gezien bij gebruik van alleen telmisartan of amlodipine en kunnen ook
voorkomen bij gebruik van Twynsta:
Telmisartan
Bij patiënten die alleen telmisartan innemen, zijn de volgende bijkomende bijwerkingen gemeld:
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
Urineweginfecties, infecties van de bovenste luchtwegen (bijvoorbeeld keelpijn, ontstoken bijholtes,
verkoudheid), tekort aan rode bloedcellen (bloedarmoede), hoge kaliumspiegel in het bloed,
kortademigheid, opgeblazenheid, toegenomen zweetproductie, nierschade inclusief het plotseling
stoppen met werken van de nieren, verhoogde concentratie creatinine in het bloed.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1000 gebruikers)
Verhoogde concentratie van bepaalde witte bloedcellen (eosinofilie), lage bloedplaatjestelling
(trombocytopenie), allergische reactie (bijvoorbeeld huiduitslag, jeuk, ademhalingsmoeilijkheden,
piepende ademhaling, zwelling van het gezicht of lage bloeddruk), lage bloedglucosespiegel (bij
diabetespatiënten), verminderd zicht, snelle hartslag, maagklachten, abnormale leverfunctie, netelroos
(urticaria), geneesmiddelenuitslag, peesontsteking, griepachtige ziekte (bijvoorbeeld spierpijn,
algemeen gevoel van onwelzijn), verminderde concentratie hemoglobine (een bloedeiwit), verhoogde
concentratie creatininefosfokinase in het bloed.
Amlodipine
Bij patiënten die alleen amlodipine innemen, zijn de volgende bijkomende bijwerkingen gemeld:
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10 gebruikers)
Veranderingen in de stoelgang, diarree, verstopping, stoornissen van het zicht, dubbelzien,
enkelzwelling.
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
Stemmingsveranderingen, verminderd zicht, oorsuizen, kortademigheid, niezen/loopneus, haaruitval,
ongebruikelijke bloeduitstortingen en bloedingen (beschadiging van rode bloedcellen),
huidverkleuring, toegenomen zweetproductie, problemen bij het plassen, vaker moeten plassen (vooral
's nachts), vergroting van de borsten bij mannen, pijn, gewichtstoename, gewichtsafname.
Een zelden voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij 1 op de 1000 gebruikers)
Verwardheid.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10.000 gebruikers)
Verlaagd aantal witte bloedcellen (leukopenie), lage bloedplaatjestelling (trombocytopenie),
allergische reactie (bijvoorbeeld huiduitslag, jeuk, ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling,
zwelling van het gezicht of lage bloeddruk), te veel suiker in het bloed, oncontroleerbare
spiertrekkingen of schokkende bewegingen, hartaanval, onregelmatige hartslag, ontsteking van de
bloedvaten, ontstoken alvleesklier, ontsteking van de maagwand (gastritis), ontsteking van de lever,
gele verkleuring van de huid (geelzucht), verhoogde concentratie leverenzymen met geelzucht, snelle
zwelling van huid en slijmvliezen (angio-oedeem), ernstige huidreacties, netelroos (urticaria), ernstige
allergische reacties (met blaarvorming) van de huid en slijmvliezen (dermatitis exfoliativa,
stevens-johnsonsyndroom), verhoogde gevoeligheid van de huid voor de zon, verhoogde
spierspanning.
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Ernstige allergische reacties met blaarvorming van de huid en slijmvliezen (toxische epidermale
necrolyse).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en
blisterverpakking na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in
de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht. U moet uw Twynsta-tablet pas
net voordat u deze inneemt uit de blisterverpakking verwijderen.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn telmisartan en amlodipine. Elke tablet bevat 80 mg
telmisartan en 5 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
De andere stoffen in dit middel zijn colloïdale watervrije silica, briljantblauw FCF (E133),
zwart ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172), magnesiumstearaat, maïszetmeel, meglumine,
microkristallijne cellulose, povidon K25, gepregelatineerd zetmeel bereid uit maïszetmeel,
natriumhydroxide (zie rubriek 2), sorbitol (E420) (zie rubriek 2).
Hoe ziet Twynsta eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Twynsta 80 mg/5 mg tabletten zijn blauw-witte ovaalvormige tweelaagse tabletten van ongeveer
16 mm lang met daarin gegraveerd de productcode A3 en het bedrijfslogo op de witte laag.
Twynsta is verkrijgbaar in een vouwdoos die 14, 28, 56, 98 tabletten in blisterverpakkingen
(aluminium/aluminium) bevat of die 30 x 1, 90 x 1, 360 (4 x 90 x 1) tabletten in geperforeerde
blisterverpakkingen (aluminium/aluminium) voor eenheidsdoses bevat.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de
Fabrikant
handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Str. 173
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Duitsland
Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelder Straße 51 ­ 61
59320 Ennigerloh
Duitsland
België/Belgique/Belgien
Lietuva
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuvos filialas
Tel.: +370 5 2595942

Luxembourg/Luxemburg
- SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
: +359 2 958 79 98
Ceská republika
Magyarország
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +420 234 655 111
Magyarországi Fióktelepe
Tel.: +36 1 299 89 00
Danmark
Malta
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tlf: +45 39 15 88 88
Tel: +353 1 295 9620
Deutschland
Nederland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti
Norge
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Norway KS
Eesti Filiaal
Tlf: +47 66 76 13 00
Tel: +372 612 8000

Österreich
Boehringer Ingelheim ..
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +43 1 80 105-7870
España
Polska
Boehringer Ingelheim España S.A.
Boehringer Ingelheim Sp.zo.o.
Tel: +34 93 404 51 00
Tel.: +48 22 699 0 699
France
Portugal
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska
România
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +385 1 2444 600
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Ireland
Slovenija
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +353 1 295 9620
Podruznica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
Slovenská republika
Vistor hf.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Sími: +354 535 7000
organizacná zlozka
Tel: +421 2 5810 1211
Italia
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Tel: +39 02 5355 1
Puh/Tel: +358 10 3102 800

Sverige
Boehringer Ingelheim ..
Boehringer Ingelheim AB
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +46 8 721 21 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Latvijas filile
Tel: +353 1 295 9620
Tel: +371 67 240 011
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu
Twynsta 80 mg/10 mg tabletten
telmisartan/amlodipine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Twynsta en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Twynsta en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Twynsta-tabletten bevatten twee werkzame stoffen met de naam telmisartan en amlodipine. Beide
stoffen helpen om uw hoge bloeddruk te reguleren:
Telmisartan behoort tot een groep stoffen met de naam `angiotensine-II-receptorantagonisten'.
Angiotensine II is een stof die in het lichaam wordt geproduceerd en ervoor zorgt dat
bloedvaten zich vernauwen, waardoor de bloeddruk stijgt. Telmisartan blokkeert het effect van
angiotensine II.
Amlodipine behoort tot een groep stoffen met de naam `calciumkanaalblokkers'. Amlodipine
voorkomt dat calcium in de bloedvatwand terechtkomt, waardoor de bloedvaten zich niet
vernauwen.
Dit betekent dat deze beide werkzame stoffen samenwerken om te voorkomen dat uw bloedvaten zich
vernauwen. Als gevolg hiervan ontspannen de bloedvaten zich en wordt de bloeddruk verlaagd.
Twynsta wordt ingenomen om hoge bloeddruk te behandelen
bij volwassen patiënten van wie de bloeddruk niet genoeg wordt gereguleerd met amlodipine
alleen.
bij volwassen patiënten die reeds telmisartan en amlodipine in aparte tabletten krijgen en die
voor het gemak in plaats daarvan dezelfde doses in één tablet willen gebruiken.
Onbehandelde hoge bloeddruk kan bloedvaten in verschillende organen beschadigen, waardoor
patiënten risico lopen op ernstige aandoeningen/voorvallen, zoals een hartaanval, hart- of nierfalen,
een beroerte of blindheid. Er zijn meestal geen symptomen van hoge bloeddruk voordat schade
ontstaat. Daarom is het belangrijk om regelmatig de bloeddruk te meten om te controleren of deze
binnen het normale bereik ligt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent allergisch voor andere geneesmiddelen van het dihydropyridine-type (een type
calciumkanaalblokker).
U bent langer dan 3 maanden zwanger. (Het is ook beter om het gebruik van Twynsta te
vermijden in het begin van de zwangerschap; zie rubriek `Zwangerschap').
U heeft last van ernstige leverproblemen of galwegobstructie (problemen met de afvoer van gal
uit de lever en galblaas).
U heeft een vernauwing van de aortaklep (aortastenose) of een cardiogene shock (een toestand
waarbij uw hart niet in staat is voldoende bloed naar het lichaam te pompen).
U heeft last van hartfalen na een hartaanval.
U heeft diabetes of een nierfunctiestoornis en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat.
Vertel het aan uw arts of apotheker wanneer iets van het bovenstaande op u van toepassing is voordat
u Twynsta inneemt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt als u lijdt of heeft geleden aan een van de
volgende aandoeningen of ziekten:
Nierziekte of niertransplantatie.
Vernauwing van de bloedvaten naar een van de/beide nieren (nierarteriestenose).
Leverziekte.
Hartproblemen.
Verhoogde aldosteronconcentratie (wat het vasthouden van water en zout in het lichaam kan
veroorzaken in combinatie met een verstoorde balans van diverse mineralen in het bloed).
Lage bloeddruk (hypotensie), kan optreden als u uitgedroogd bent (door overmatig verlies van
lichaamsvocht) of een zouttekort heeft als gevolg van behandeling met diuretica (`plaspillen'),
een zoutarm dieet, diarree of overgeven.
Verhoogde kaliumconcentratie in uw bloed.
Diabetes.
Vernauwing van de aorta (aortastenose).
Hartgerelateerde pijn op de borst, ook in rust of bij minimale inspanning (instabiele angina
pectoris).
Als u minder dan vier weken geleden een hartaanval heeft gehad.
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt:
als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
- een ACE-remmer (bijvoorbeeld enalapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u
diabetesgerelateerde nierproblemen heeft;
- aliskiren.
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bijvoorbeeld kalium)
in uw bloed controleren. Zie ook 'Wanneer mag u dit middel niet innemen?'.
als u op leeftijd bent en uw dosis verhoogd moet worden.
Bij een operatie of narcose moet u uw arts vertellen dat u Twynsta inneemt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Twynsta wordt niet aanbevolen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast Twynsta nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Het kan zijn dat uw arts de dosering van deze andere geneesmiddelen moet aanpassen of
andere voorzorgsmaatregelen moet nemen. In sommige gevallen moet u mogelijk stoppen met het
gebruik van een van de geneesmiddelen. Dit geldt met name voor de hieronder vermelde
geneesmiddelen:
Lithiumbevattende geneesmiddelen voor behandeling van sommige vormen van depressie.
Geneesmiddelen die de kaliumconcentratie in het bloed kunnen verhogen, zoals zoutvervangers
die kalium bevatten, kaliumsparende diuretica (bepaalde `plaspillen').
Angiotensine-II-receptorantagonisten.
ACE-remmers of aliskiren (zie ook de informatie in de rubriek 'Wanneer mag u dit middel niet
innemen?' en 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?').
NSAID's (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, bijvoorbeeld acetylsalicylzuur of
ibuprofen), heparine, immunosuppressiva (bijvoorbeeld ciclosporine of tacrolimus) en het
antibioticum trimethoprim.
Rifampicine, erytromycine, claritromycine (antibiotica).
Sint-janskruid.
Dantroleen (infuus voor ernstige afwijkingen van de lichaamstemperatuur).
Geneesmiddelen die gebruikt worden om de werking van uw afweersysteem te veranderen
(bijvoorbeeld sirolimus, temsirolimus en everolimus).
Geneesmiddelen tegen HIV/AIDS (bijvoorbeeld ritonavir) of voor de behandeling van
schimmelinfecties (bijvoorbeeld ketoconazol).
Diltiazem (hartmedicatie).
Simvastatine voor de behandeling van een verhoogd cholesterolgehalte.
Een middel voor de behandeling van hartfalen (digoxine).
Zoals bij andere bloeddrukverlagende geneesmiddelen kan het effect van Twynsta afnemen wanneer u
NSAID's (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, bijvoorbeeld acetylsalicylzuur of
ibuprofen) of corticosteroïden inneemt.
Twynsta kan het bloeddrukverlagende effect versterken van andere geneesmiddelen die worden
gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen of van geneesmiddelen met een bloeddrukverlagend
potentieel (bijvoorbeeld baclofen, amifostine, neuroleptica of antidepressiva).
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Het bloeddrukverlagend effect kan door alcohol versterkt worden. U kunt dit ervaren als duizeligheid
wanneer u opstaat.
Grapefruit/pompelmoes en grapefruit-/pompelmoessap mogen niet genuttigd worden wanneer u
Twynsta inneemt. Reden hiervoor is dat grapefruit/pompelmoes en grapefruit-/pompelmoessap bij
sommige patiënten kunnen leiden tot verhoogde bloedspiegels van de werkzame stof amlodipine en zo
het bloeddrukverlagende effect van Twynsta kunnen versterken.
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
U moet het uw arts vertellen als u denkt zwanger te zijn of zwanger wilt worden. Uw arts zal u
normaal gesproken aanraden te stoppen met het innemen van Twynsta voordat u zwanger wordt of
zodra u weet dat u zwanger bent en zal u adviseren een ander geneesmiddel in te nemen in plaats van
Twynsta. Twynsta wordt niet aanbevolen in het begin van een zwangerschap en mag niet worden
ingenomen als u langer dan 3 maanden zwanger bent. Het middel kan ernstige schade veroorzaken bij
uw baby als het na de derde maand van de zwangerschap wordt gebruikt.
Borstvoeding
Er is gebleken dat amlodipine in kleine hoeveelheden in de moedermelk terechtkomt.
Vertel het uw arts als u borstvoeding geeft of op het punt staat te beginnen met borstvoeding. Twynsta
wordt niet aanbevolen voor moeders die borstvoeding geven en uw arts kan een andere behandeling
voor u kiezen als u borstvoeding wilt geven. Dit geldt met name als uw baby pas geboren of te vroeg
geboren is.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u een geneesmiddel inneemt.
Twynsta bevat sorbitol
Dit middel bevat 337,28 mg sorbitol per tablet.
Sorbitol is een bron van fructose. Als uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt
of als bij u erfelijke fructose-intolerantie is vastgesteld (een zeldzame erfelijke aandoening waarbij een
persoon fructose niet kan afbreken), neem dan contact op met uw arts voordat u dit middel toegediend
krijgt.
Twynsta bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is één tablet per dag. Probeer de tablet elke dag op hetzelfde tijdstip in te
nemen.
U moet uw Twynsta-tablet pas net voordat u deze inneemt uit de blisterverpakking verwijderen.
U kunt Twynsta met of zonder voedsel innemen. De tabletten dienen te worden doorgeslikt met wat
water of een andere niet-alcoholische drank.
Als uw lever niet goed werkt, mag de gebruikelijke dosis niet meer zijn dan één 40 mg/5 mg tablet of
één 40 mg/10 mg tablet per dag.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of
apotheker of ga naar de spoedeisende hulpafdeling van een ziekenhuis. U kunt last krijgen van een
lage bloeddruk en een snelle hartslag. Er is ook melding gemaakt van een langzame hartslag,
duizeligheid, een verminderde nierfunctie inclusief nierfalen, uitgesproken en langdurige lage
bloeddruk inclusief shock en overlijden.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Wanneer u vergeet een dosis in te nemen, neem deze dan in wanneer u eraan denkt. Ga daarna door
zoals daarvoor. Als u op een dag uw tablet niet inneemt, neem dan op de volgende dag uw normale
dosis in. Neem
geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Het is belangrijk dat u Twynsta elke dag inneemt totdat uw arts u anders vertelt. Raadpleeg uw arts of
apotheker als u de indruk heeft dat het effect van Twynsta te sterk of te zwak is.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
U moet onmiddellijk contact opnemen met uw arts als u één van de volgende verschijnselen ervaart:
Sepsis (vaak `bloedvergiftiging' genoemd, is een ernstige infectie van het gehele lichaam met hoge
koorts en het gevoel ernstig ziek te zijn), snelle zwelling van huid en slijmvliezen (angio-oedeem);
deze bijwerkingen komen zelden (kunnen voorkomen bij 1 op de 1000 gebruikers) voor maar zijn
bijzonder ernstig en patiënten moeten stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel en onmiddellijk
hun arts raadplegen. Als deze verschijnselen niet behandeld worden, kunnen ze dodelijk zijn. Een
toename van sepsis is gezien bij het gebruik van alleen telmisartan; dit kan echter niet worden
uitgesloten bij het gebruik van Twynsta.
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10 gebruikers)
Duizeligheid, enkelzwelling (oedeem).
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
Slaperigheid, migraine, hoofdpijn, tintelingen of gevoelloosheid in handen of voeten, draaierig gevoel
(vertigo), lage hartfrequentie, hartkloppingen (gewaarwording van uw hartslag), lage bloeddruk
(hypotensie), duizeligheid bij het overeind komen (orthostatische hypotensie), overmatig blozen,
hoesten, buikpijn, diarree, misselijkheid, jeuk, gewrichtspijn, spierkrampen, spierpijn, onvermogen om
een erectie te krijgen, zwakte, pijn op de borst, vermoeidheid, vochtophoping (oedeem), verhoogde
concentratie leverenzymen.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1000 gebruikers)
Blaasinfectie, bedrukt gevoel (depressie), angstgevoelens, slapeloosheid, flauwvallen, zenuwschade in
de handen of voeten, verminderde gevoeligheid bij aanraking, smaakafwijkingen, trillen, overgeven,
opgezet tandvlees, onaangenaam gevoel in de buik, droge mond, eczeem (een huidaandoening), rode
huid, huiduitslag, rugpijn, beenpijn, 's nachts aandrang om te plassen, gevoel van onwelzijn (malaise),
verhoogde concentratie urinezuur in het bloed.
Zeer zelden voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij 1 op de 10.000 gebruikers)
Steeds toenemende littekenvorming van het longweefsel (interstitiële longziekte [voornamelijk
longontsteking van het interstitium en longontsteking met een overmaat aan eosinofielen]).
De volgende bijwerkingen zijn gezien bij gebruik van alleen telmisartan of amlodipine en kunnen ook
voorkomen bij gebruik van Twynsta:
Telmisartan
Bij patiënten die alleen telmisartan innemen, zijn de volgende bijkomende bijwerkingen gemeld:
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
Urineweginfecties, infecties van de bovenste luchtwegen (bijvoorbeeld keelpijn, ontstoken bijholtes,
verkoudheid), tekort aan rode bloedcellen (bloedarmoede), hoge kaliumspiegel in het bloed,
kortademigheid, opgeblazenheid, toegenomen zweetproductie, nierschade inclusief het plotseling
stoppen met werken van de nieren, verhoogde concentratie creatinine in het bloed.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1000 gebruikers)
Verhoogde concentratie van bepaalde witte bloedcellen (eosinofilie), lage bloedplaatjestelling
(trombocytopenie), allergische reactie (bijvoorbeeld huiduitslag, jeuk, ademhalingsmoeilijkheden,
piepende ademhaling, zwelling van het gezicht of lage bloeddruk), lage bloedglucosespiegel (bij
diabetespatiënten), verminderd zicht, snelle hartslag, maagklachten, abnormale leverfunctie, netelroos
(urticaria), geneesmiddelenuitslag, peesontsteking, griepachtige ziekte (bijvoorbeeld spierpijn,
algemeen gevoel van onwelzijn), verminderde concentratie hemoglobine (een bloedeiwit), verhoogde
concentratie creatininefosfokinase in het bloed.
Amlodipine
Bij patiënten die alleen amlodipine innemen, zijn de volgende bijkomende bijwerkingen gemeld:
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10 gebruikers)
Veranderingen in de stoelgang, diarree, verstopping, stoornissen van het zicht, dubbelzien,
enkelzwelling.
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers)
Stemmingsveranderingen, verminderd zicht, oorsuizen, kortademigheid, niezen/loopneus, haaruitval,
ongebruikelijke bloeduitstortingen en bloedingen (beschadiging van rode bloedcellen),
huidverkleuring, toegenomen zweetproductie, problemen bij het plassen, vaker moeten plassen (vooral
's nachts), vergroting van de borsten bij mannen, pijn, gewichtstoename, gewichtsafname.
Een zelden voorkomende bijwerking (kan voorkomen bij 1 op de 1000 gebruikers)
Verwardheid.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10.000 gebruikers)
Verlaagd aantal witte bloedcellen (leukopenie), lage bloedplaatjestelling (trombocytopenie),
allergische reactie (bijvoorbeeld huiduitslag, jeuk, ademhalingsmoeilijkheden, piepende ademhaling,
zwelling van het gezicht of lage bloeddruk), te veel suiker in het bloed, oncontroleerbare
spiertrekkingen of schokkende bewegingen, hartaanval, onregelmatige hartslag, ontsteking van de
bloedvaten, ontstoken alvleesklier, ontsteking van de maagwand (gastritis), ontsteking van de lever,
gele verkleuring van de huid (geelzucht), verhoogde concentratie leverenzymen met geelzucht, snelle
zwelling van huid en slijmvliezen (angio-oedeem), ernstige huidreacties, netelroos (urticaria), ernstige
allergische reacties (met blaarvorming) van de huid en slijmvliezen (dermatitis exfoliativa,
stevens-johnsonsyndroom), verhoogde gevoeligheid van de huid voor de zon, verhoogde
spierspanning.
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Ernstige allergische reacties met blaarvorming van de huid en slijmvliezen (toxische epidermale
necrolyse).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en
blisterverpakking na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in
de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht. U moet uw Twynsta-tablet pas
net voordat u deze inneemt uit de blisterverpakking verwijderen.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stoffen in dit middel zijn telmisartan en amlodipine. Elke tablet bevat 80 mg
telmisartan en 10 mg amlodipine (als amlodipinebesilaat).
De andere stoffen in dit middel zijn colloïdale watervrije silica, briljantblauw FCF (E133),
zwart ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172), magnesiumstearaat, maïszetmeel, meglumine,
microkristallijne cellulose, povidon K25, gepregelatineerd zetmeel bereid uit maïszetmeel,
natriumhydroxide (zie rubriek 2), sorbitol (E420) (zie rubriek 2).
Hoe ziet Twynsta eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Twynsta 80 mg/10 mg tabletten zijn blauw-witte ovaalvormige tweelaagse tabletten van ongeveer
16 mm lang met daarin gegraveerd de productcode A4 en het bedrijfslogo op de witte laag.
Twynsta is verkrijgbaar in een vouwdoos die 14, 28, 56, 98 tabletten in blisterverpakkingen
(aluminium/aluminium) bevat of die 30 x 1, 90 x 1, 360 (4 x 90 x 1) tabletten in geperforeerde
blisterverpakkingen (aluminium/aluminium) voor eenheidsdoses bevat.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de
Fabrikant
handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Str. 173
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Duitsland
Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelder Straße 51 ­ 61
59320 Ennigerloh
Duitsland
België/Belgique/Belgien
Lietuva
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuvos filialas
Tel.: +370 5 2595942

Luxembourg/Luxemburg
- SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
: +359 2 958 79 98
Ceská republika
Magyarország
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +420 234 655 111
Magyarországi Fióktelepe
Tel.: +36 1 299 89 00
Danmark
Malta
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tlf: +45 39 15 88 88
Tel: +353 1 295 9620
Deutschland
Nederland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti
Norge
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Norway KS
Eesti Filiaal
Tlf: +47 66 76 13 00
Tel: +372 612 8000

Österreich
Boehringer Ingelheim ..
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +43 1 80 105-7870
España
Polska
Boehringer Ingelheim España S.A.
Boehringer Ingelheim Sp.zo.o.
Tel: +34 93 404 51 00
Tel.: +48 22 699 0 699
France
Portugal
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska
România
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +385 1 2444 600
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Ireland
Slovenija
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +353 1 295 9620
Podruznica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
Slovenská republika
Vistor hf.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Sími: +354 535 7000
organizacná zlozka
Tel: +421 2 5810 1211
Italia
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Tel: +39 02 5355 1
Puh/Tel: +358 10 3102 800

Sverige
Boehringer Ingelheim ..
Boehringer Ingelheim AB
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +46 8 721 21 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Latvijas filile
Tel: +353 1 295 9620
Tel: +371 67 240 011
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu

Heb je dit medicijn gebruikt? Twynsta 80 mg - 10 mg te vormen.

Je ervaring helpt anderen een beeld over het gebruik van Twynsta 80 mg - 10 mg te vormen.

Deel als eerste jouw ervaring over Twynsta 80 mg - 10 mg

Opgepast

  • Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
  • Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
  • Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
  • Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
  • FAGG