Trecondi 1 g inf. sol.

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Trecondi 1 g poeder voor oplossing voor infusie
Trecondi 5 g poeder voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Trecondi 1 g poeder voor oplossing voor infusie
Eén injectieflacon bevat 1 g treosulfan.
Trecondi 5 g poeder voor oplossing voor infusie
Eén injectieflacon bevat 5 g treosulfan.
Na reconstitutie zoals beschreven in rubriek 6.6 bevat 1 ml oplossing voor infusie 50 mg treosulfan.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor oplossing voor infusie.
Wit, kristallijn poeder.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Treosulfan in combinatie met fludarabine is geïndiceerd als onderdeel van conditioneringsbehandeling
voorafgaand aan allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (alloHSCT) bij volwassen patiënten
met maligne en niet-maligne aandoeningen en bij pediatrische patiënten ouder dan één maand met
maligne aandoeningen.

4.2 Dosering en wijze van toediening
De toediening van treosulfan moet plaatsvinden onder toezicht van een arts die ervaring heeft met
conditioneringsbehandeling gevolgd door alloHSCT.
Dosering

Volwassenen met een maligne aandoening

Treosulfan wordt gegeven in combinatie met fludarabine.
Aanbevolen dosis en toedieningsschema:
·
treosulfan 10 g/m² lichaamsoppervlak (body surface area, BSA) per dag als intraveneuze infusie
gedurende twee uur, gegeven op drie opeenvolgende dagen (dag -4, -3, -2) voorafgaand aan
stamcelinfusie (dag 0). De totale dosis treosulfan is 30 g/m²;
·
fludarabine 30 mg/m² lichaamsoppervlak per dag als intraveneuze infusie gedurende 0,5 uur,
gegeven op vijf opeenvolgende dagen (dag -6, -5, -4, -3, -2) voorafgaand aan stamcelinfusie
(dag 0). De totale dosis fludarabine is 150 mg/m²;
·
treosulfan moet vóór fludarabine worden toegediend op dag -4, -3, -2 (FT10-schema).
Volwassenen met een niet-maligne aandoening

Treosulfan wordt gegeven in combinatie met fludarabine met of zonder thiotepa.
·
treosulfan 14 g/m² lichaamsoppervlak per dag als intraveneuze infusie gedurende twee uur,
gegeven op drie opeenvolgende dagen (dag -6, -5, -4) voorafgaand aan stamcelinfusie (dag 0).
De totale dosis treosulfan is 42 g/m²;
·
fludarabine 30 mg/m² lichaamsoppervlak per dag als intraveneuze infusie gedurende 0,5 uur,
gegeven op vijf opeenvolgende dagen (dag -7, -6, -5, -4, -3) voorafgaand aan stamcelinfusie
(dag 0). De totale dosis fludarabine is 150 mg/m²;
·
treosulfan moet vóór fludarabine worden toegediend op dag -6, -5, -4 (FT14-schema).
·
thiotepa 5 mg/kg tweemaal daags, gegeven als twee intraveneuze infusies gedurende 2 - 4 uur
op dag -2 voorafgaand aan stamceltransfusie (dag 0).
Ouderen
Er is geen dosisaanpassing nodig voor subgroepen van oudere patiënten.
Nier- en leverfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig voor een lichte tot matige functiestoornis, maar treosulfan is
gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige functiestoornis (zie rubriek 4.3).
Pediatrische patiënten

Treosulfan wordt gegeven in combinatie met fludarabine, met thiotepa (intensief schema;
FT10-14TT-schema) of zonder thiotepa (FT10-14-schema).
Aanbevolen dosis en toedieningsschema:
·
treosulfan 10 - 14 g/m² lichaamsoppervlak per dag als intraveneuze infusie gedurende twee uur,
gegeven op drie opeenvolgende dagen (dag -6, -5, -4) voorafgaand aan stamcelinfusie (dag 0).
De totale dosis treosulfan is 30 - 42 g/m²;
De dosis treosulfan moet als volgt worden aangepast aan het lichaamsoppervlak van de patiënt
(zie rubriek 5.2):

Lichaamsoppervlak (m²)
Dosis treosulfan (g/m²)
0,5
10,0
> 0,5 - 1,0
12,0
> 1,0
14,0
·
fludarabine 30 mg/m² lichaamsoppervlak per dag als intraveneuze infusie gedurende 0,5 uur,
gegeven op vijf opeenvolgende dagen (dag -7, -6, -5, -4, -3) voorafgaand aan stamcelinfusie
(dag 0). De totale dosis fludarabine is 150 mg/m²;
·
treosulfan moet vóór fludarabine worden toegediend;
·
thiotepa (intensief schema van 5 mg/kg tweemaal daags), gegeven als twee intraveneuze
infusies gedurende 2 - 4 uur op dag -2 voorafgaand aan stamcelinfusie (dag 0).
De veiligheid en werkzaamheid van treosulfan bij kinderen jonger dan 1 maand zijn nog niet
vastgesteld.
Wijze van toediening
Treosulfan is bestemd voor intraveneus gebruik als infusie gedurende twee uur.
Te nemen voorzorgen voorafgaand aan gebruik of toediening van het geneesmiddel
Bij het hanteren van treosulfan moet inhalatie, contact met de huid of slijmvliezen worden vermeden.
Zwanger personeel mag geen cytotoxische middelen hanteren.
Maak bij intraveneuze toediening gebruik van een veilige techniek om extravasatie te voorkomen (zie
rubriek 4.4).

4.3 Contra-indicaties
·
Overgevoeligheid voor de werkzame stof
·
Actieve infectieziekte die niet onder controle is
·
Ernstige, gelijktijdige hart-, long-, lever- of nierfunctiestoornis
·
Fanconi-anemie en andere stoornissen in DNA-herstel
·
Zwangerschap (zie rubriek 4.6)
·
Toediening van een levend vaccin

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Myelosuppressie
Ernstige myelosuppressie met pancytopenie is het gewenste therapeutische effect van
conditioneringsbehandeling op basis van treosulfan en komt voor bij alle patiënten. Daarom wordt
aanbevolen om regelmatig het aantal bloedcellen te controleren totdat het hematopoëtische systeem
zich heeft hersteld.
Tijdens fasen met ernstige neutropenie (de mediane duur van de neutropene periode bedraagt
14 - 17,5 dagen bij volwassenen en 21 - 24 dagen bij pediatrische patiënten) bestaat er een verhoogd
risico op infectie. Overweeg daarom profylactische of empirische anti-infectieuze behandeling
(bacterieel, viraal, fungaal). Indien aangewezen, moet ondersteuning worden geboden in de vorm van
groeifactoren (G-CSF, GM-CSF), bloedplaatjes en/of rode bloedcellen.
Secundaire maligniteiten
Secundaire maligniteiten zijn algemeen vastgestelde complicaties bij langdurig overlevenden na
alloHSCT. In welke mate treosulfan bijdraagt aan het optreden hiervan is niet bekend. Het mogelijke
risico van een secundaire maligniteit moet aan de patiënt worden uitgelegd. Op basis van gegevens bij
de mens is treosulfan door het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek (International
Agency for Research on Cancer, IARC) ingedeeld als zijnde carcinogeen voor de mens.
Mucositis
Orale mucositis (met inbegrip van zeer ernstige orale mucositis) is een zeer vaak voorkomende
bijwerking van conditionering op basis van treosulfan gevolgd door alloHSCT (zie rubriek 4.8). Het
gebruik van profylaxe tegen mucositis (bijv. topische antimicrobiële middelen, barrièrebeschermende
middelen (mucosaprotectiva), ijs en een goede mondhygiëne) wordt aanbevolen.
Vaccins
Gelijktijdig gebruik van levende, verzwakte vaccins wordt niet aanbevolen.
Vruchtbaarheid
Treosulfan kan de vruchtbaarheid nadelig beïnvloeden. Daarom wordt mannen die met treosulfan
behandeld worden, aangeraden om geen kind te verwekken tijdens en gedurende 6 maanden na de
behandeling en om vóór de behandeling advies in te winnen over cryopreservatie van sperma wegens
de kans op irreversibele onvruchtbaarheid als gevolg van de behandeling met treosulfan.
Ovariële suppressie en amenorroe met menopauzale symptomen komen vaak voor bij premenopauzale
patiënten (zie rubriek 4.6).

Insulten

Er zijn geïsoleerde meldingen geweest van insulten bij zuigelingen ( 4 maanden oud) met primaire
immunodeficiënties na conditioneringsbehandeling met treosulfan in combinatie met fludarabine of
cyclofosfamide. Daarom moeten zuigelingen in de leeftijd 4 maanden gecontroleerd worden op
tekenen van neurologische bijwerkingen. Hoewel niet bewezen kan worden dat treosulfan hiervan de
oorzaak was, kan het gebruik van clonazepam als profylaxe eventueel overwogen worden voor
kinderen jonger dan 1 jaar.

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen

Er was een significant verband tussen leeftijd en respiratoire toxiciteit bij pediatrische patiënten die
behandeld werden met conditionering op basis van treosulfan.
Bij kinderen jonger dan één jaar (voornamelijk met niet-maligne aandoeningen, met name
immunodeficiënties) deed zich meer respiratoire toxiciteit van graad III/IV voor, mogelijk als gevolg
van longinfecties die reeds aanwezig waren vóór aanvang van de conditioneringsbehandeling.
Luierdermatitis

Bij kleine kinderen kan luierdermatitis optreden als gevolg van de uitscheiding van treosulfan in de
urine. Verschoon luiers daarom regelmatig tijdens de eerste 6 - 8 uur na elke infusie met treosulfan.
Extravasatie
Treosulfan wordt beschouwd als een irriterende stof. Maak bij intraveneuze toepassing gebruik van
een veilige techniek. Bij vermoedelijke extravasatie moeten algemene veiligheidsmaatregelen worden
getroffen. Er kan geen specifieke maatregel worden aanbevolen.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Bij hooggedoseerde chemotherapie met treosulfan zijn geen interacties waargenomen.
In gedetailleerd in-vitro-onderzoek werden mogelijke interacties tussen hoge plasmaconcentraties
treosulfan en CYP3A4, CYP2C19 of P-gp-substraten niet volledig uitgesloten. Daarom mogen
geneesmiddelen met een nauwe therapeutische index (bijv. digoxine) die een substraat zijn voor
CYP3A4, CYP2C19 of P-gp niet worden toegediend tijdens de behandeling met treosulfan.
Het effect van treosulfan op de farmacokinetiek van fludarabine is niet bekend.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
Zowel seksueel actieve mannen als vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve
anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende 6 maanden na de behandeling.
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van treosulfan bij zwangere vrouwen. Dieronderzoek heeft
onvoldoende gegevens opgeleverd wat betreft reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Treosulfan is
gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3).

Het is niet bekend of treosulfan in de moedermelk wordt uitgescheiden. Borstvoeding moet worden
gestaakt tijdens behandeling met treosulfan.
Vruchtbaarheid
Treosulfan kan de vruchtbaarheid bij mannen en vrouwen nadelig beïnvloeden. Mannen moeten vóór
de behandeling advies inwinnen over cryopreservatie van sperma wegens de kans op irreversibele
onvruchtbaarheid.
Zoals bekend voor andere alkylerende conditioneringsmiddelen kan treosulfan ovariële suppressie en
amenorroe met menopauzale symptomen veroorzaken bij premenopauzale vrouwen.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Treosulfan heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. De kans bestaat dat bepaalde bijwerkingen van treosulfan, zoals nausea, braken of
duizeligheid, deze functies kunnen beïnvloeden.

4.8 Bijwerkingen


Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Ernstige myelosuppressie/pancytopenie is het gewenste therapeutische effect van een
conditioneringsbehandeling en komt voor bij alle patiënten. Het aantal bloedcellen herstelt zich
doorgaans na HSCT.
De vaakst waargenomen bijwerkingen (bij volwassenen/pediatrische patiënten) na conditionering op
basis van treosulfan gevolgd door alloHSCT zijn infecties (13,1%/11,4%),
maagdarmstelselaandoeningen (nausea [39,5%/30,7%], stomatitis [36,0%/69,3%], braken
[22,5%/43,2%], diarree [15,6%/33,0%], abdominale pijn [10,4%/17%]), vermoeidheid (15,1%/2,3%),
febriele neutropenie (11,3%/1,1%), oedeem (7,8%/0%), rash (7,2%/12,5%) en verhogingen van
alanineaminotransferase (ALAT [5,1%/9,1%]), aspartaataminotransferase (ASAT [4,4%/8,0%]),
gammaglutamyltransferase (GT [3,7%/2,3%]) en bilirubine (18,8%/5,7%).
Volwassenen
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm

De frequenties van gemelde bijwerkingen in de tabel hieronder zijn afgeleid van 5 klinische
onderzoeken (met in totaal 564 patiënten) waarin treosulfan in combinatie met fludarabine werd
onderzocht als conditioneringsbehandeling voorafgaand aan alloHSCT bij volwassen patiënten.
Treosulfan werd toegediend met een dosisbereik van 10 - 14 g/m² lichaamsoppervlak op
3 opeenvolgende dagen.
De bijwerkingen worden hieronder weergegeven volgens systeem/orgaanklasse en frequentie: zeer
vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer
zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen
iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Alle bijwerkingen/frequentie
Bijwerkingen van
klasse (SOC)
graad 3 - 4/frequentie
Infecties en
Zeer vaak
Vaak
parasitaire
Infecties (bacterieel, viraal, fungaal)
Infecties (bacterieel, viraal, fungaal),
aandoeningen*
sepsisa
Vaak
Sepsisa
Niet bekend
Septische shockc

Niet bekend
Septische shockc
Neoplasmata,
Niet bekend
Niet bekend
benigne, maligne en
Behandelingsgerelateerde secundaire Behandelingsgerelateerde secundaire
niet-gespecificeerd
maligniteit
maligniteit

(inclusief cysten en
poliepen)*
Bloed- en
Zeer vaak
Zeer vaak
lymfestelsel-
Myelosuppressie, pancytopenie,
Myelosuppressie, pancytopenie,
aandoeningen*
febriele neutropenie
febriele neutropenie

Immuunsysteem-
Vaak

aandoeningen*
Overgevoeligheid
Voedings- en
Vaak
Vaak
stofwisselings-
Verminderde eetlust
Verminderde eetlust
stoornissen

Soms
Soms
Hyperglykemie
Hyperglykemie

Niet bekend
Niet bekend
Acidoseb, glucosetolerantie
Acidoseb, glucosetolerantie
aangetast,
aangetast,
elektrolytevenwichtstoornis
elektrolytevenwichtstoornis

Psychische
Vaak
Zelden
stoornissen
Insomnia
Verwarde toestand


Soms
Verwarde toestand

Niet bekend
Agitatie
Zenuwstelsel-
Vaak
Zelden
aandoeningen
Hoofdpijn, duizeligheid
Hoofdpijn, perifere sensorische
neuropathie
Soms
Perifere sensorische neuropathie
Niet bekend
Encefalopathie, intracraniële
Niet bekend
bloeding, syncope
Encefalopathie, intracraniële
bloeding, extrapiramidale
aandoening, syncope, paresthesie
Oogaandoeningen
Niet bekend

Droog oog
Hartaandoeningen*
Vaak
Soms
Hartaritmieën (bijv. atriale fibrillatie, Hartaritmieën (bijv. atriale fibrillatie,
sinusaritmie)
sinusaritmie)

Niet bekend
Niet bekend
Hartstilstand, hartfalen,
Hartstilstand, myocardinfarct
myocardinfarct, pericardeffusie
Alle bijwerkingen/frequentie
Bijwerkingen van
klasse (SOC)
graad 3 - 4/frequentie
Bloedvat-
Vaak
Soms
aandoeningen
Hypertensie, overmatig blozen
Hypertensie

Soms
Niet bekend
Hematoom, hypotensie
Embolie, hemorragie

Niet bekend
Embolie, hemorragie
Ademhalingsstelsel-, Vaak
Soms
borstkas- en
Dyspneu, bloedneus
Dyspneu, pleurale effusie, farynx- of
mediastinum-
strottenhoofdontsteking
aandoeningen
Soms
Pneumonitis, pleurale effusie,
Zelden
farynx- of strottenhoofdontsteking,
Bloedneus, pneumonitis
hoesten, laryngeale pijn, hik

Niet bekend
Niet bekend
Hypoxie
Orofaryngeale pijn, hypoxie,
dysfonie
Maagdarmstelsel-
Zeer vaak
Vaak
aandoeningen*
Stomatitis/mucositis, diarree, nausea, Stomatitis/mucositis, diarree, nausea,
braken, abdominale pijn
abdominale pijn

Vaak
Soms
Orale pijn, gastritis, dyspepsie,
Braken, orale pijn, dysfagie,
constipatie, dysfagie
mondbloeding, oesofageale of gastro-
intestinale pijn
Soms
Mondbloeding, abdominale distensie,
Niet bekend
oesofageale of gastro-intestinale pijn, Gastro-intestinale bloeding,
droge mond
neutropene colitis

Niet bekend
Gastro-intestinale bloeding,
neutropene colitis, oesofagitis, anale
ontsteking, mondulceratie
Lever- en
Soms
Zelden
galaandoeningen*
Veno-occlusieve leverziekte,
Veno-occlusieve leverziekte,
hepatotoxiciteit
hepatotoxiciteit

Niet bekend
Niet bekend
Leverfalen, hepatomegalie, leverpijn Leverfalen

Alle bijwerkingen/frequentie
Bijwerkingen van
klasse (SOC)
graad 3 - 4/frequentie
Huid- en onderhuid-
Vaak
Soms
aandoeningen
Maculopapuleuze rash, purpura,
Maculopapuleuze rash, purpura,
erytheem, palmoplantair
erytheem
erytrodysesthesiesyndroom, pruritus,
alopecia
Niet bekend
Huidnecrose

Soms
Erythema multiforme, acneïforme
dermatitis, rash, hyperhidrose

Niet bekend
Gegeneraliseerd erytheem,
dermatitis, huidnecrose of -ulcus,
huidhyperpigmentatied, droge huid
Skeletspierstelsel- en Vaak
Zelden
bindweefsel-
Pijn in de ledematen, rugpijn,
Pijn in de ledematen, botpijn

aandoeningen
botpijn, artralgie, myalgie

Niet bekend
Spierzwakte
Nier- en urineweg-
Vaak
Soms
aandoeningen
Acuut nierletsel, hematurie
Acuut nierletsel, hematurie

Niet bekend
Renaal falen, cystitisc, dysurie
Algemene
Zeer vaak
Vaak
aandoeningen en
Asthenie-aandoeningen
Vermoeidheid
toedieningsplaats-
(vermoeidheid, asthenie, lethargie)
stoornissen


Vaak
Zelden
Oedeem, pyrexiee, koude rillingen
Niet-cardiale borstkaspijn, oedeem,
pyrexiee

Soms
Niet-cardiale borstkaspijn, pijn

Niet bekend
Injectieplaatsreactie, het koud hebben
Onderzoeken
Zeer vaak
Vaak
Bilirubine verhoogd
Bilirubine verhoogd, transaminasen
(ALAT/ASAT) verhoogd, GT
Vaak
verhoogd
Transaminasen (ALAT/ASAT)
verhoogd, GT verhoogd, bloed
Soms
alkalische fosfatase verhoogd,
Bloed alkalische fosfatase verhoogd,
C-reactieve proteïne verhoogd,
C-reactieve proteïne verhoogd
gewicht verlaagd, gewicht verhoogd

Niet bekend
Niet bekend
Bloed LDH verhoogd
Bloed creatinine verhoogd, bloed
lactaatdehydrogenase (LDH)
verhoogd
a Klinisch of microbiologisch gedocumenteerde infectie met neutropenie graad 3 of 4 (absolute
neutrofielentelling [ANC] < 1,0 x 109/l) en sepsis
b Acidose kan een gevolg zijn van de afgifte van methaansulfonzuur door de activatie/splitsing van
treosulfan in het plasma
c Casusmeldingen (> 2) na conditionering op basis van treosulfan verkregen uit andere bronnen
d Geelbruine pigmentatie
e Koorts in afwezigheid van neutropenie, waarbij neutropenie gedefinieerd is als ANC < 1,0 x 109/l
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen

Infecties

De totale incidentie van infecties was 13,1% (74/564). Het meest frequente type was longinfectie
(12/74 [16,2%]). Pathogenen waren bacteriën (bijv. Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium),
virussen (bijv. cytomegalovirus [CMV], Epstein-Barr-virus [EBV], herpes) alsook schimmels (bijv.
candida). Het aantal infecties was het laagst bij patiënten die behandeld werden met het
doseringsschema van 10 g/m² treosulfan per dag, van dag -4 tot -2 (7,7%).

Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)

Bij één van de 564 volwassen patiënten (0,2%) ontstond er een tweede maligniteit (borstkanker). Door
andere onderzoeksartsen werden enkele andere gevallen van secundaire maligniteit na conditionering
op basis van treosulfan gemeld. Na langdurige behandeling met conventionele doses orale treosulfan
bij patiënten met solide tumoren werd bij 1,4% van de 553 patiënten acute myeloïde leukemie
vastgesteld.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen

Bij 67 van de 564 volwassen patiënten werden bloedaandoeningen vastgesteld (11,9%). De meest
frequente bijwerking was febriele neutropenie (11,3%). De laagste incidentie werd gezien met het
doseringsschema van 10 g/m²/dag, dag -4 tot -2 (4,1%).
De mediane duur van neutropenie (25%/75%-percentiel) was 14 (12; 20) dagen met een dosis
treosulfan van 10 g/m² en 17,5 (14; 21) dagen met een dosis treosulfan van 14 g/m².
Hartaandoeningen

Bij 25 patiënten werden hartaandoeningen waargenomen (4,4%). De meest frequente bijwerkingen
waren hartaritmieën, bijv. atriale fibrillatie (1,2%), sinustachycardie (0,9%), supraventriculaire
tachycardie (0,4%) en ventriculaire extrasystole (0,4%). Er waren geïsoleerde gevallen van
hartstilstand, hartfalen en myocardinfarct. De laagste frequentie van hartaandoeningen werd gezien
met het doseringsschema van 10 g/m²/dag, dag -4 tot -2 (2,7%).
Maagdarmstelselaandoeningen
Bij 357 patiënten (63,3%) werden maagdarmstelselaandoeningen waargenomen. De meest frequent
gemelde bijwerkingen waren nausea (39,5%), stomatitis (36%), braken (22,5%), diarree (15,6%) en
abdominale pijn (10,4%). De laagste frequenties van deze bijwerkingen werden gezien met het
doseringsschema van 10 g/m² per dag, dag -4 tot -2 (respectievelijk 20,4%; 30,3%; 13,1%; 5,0% en
5,5%).
Lever- en galaandoeningen

De totale incidentie van veno-occlusieve leverziekte (VOD) was 0,9% (5/564). VOD kwam alleen
voor met het doseringsschema van 14 g treosulfan/m²/dag. Geen van deze gevallen was fataal of
levensbedreigend.

Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen in de tabel hieronder zijn afgeleid van twee klinische onderzoeken (met in totaal
88 patiënten; mediane leeftijd 8 jaar [spreiding 0 - 17 jaar]) waarin treosulfan in combinatie met
fludarabine (en meestal aangevuld met thiotepa) werd toegediend als conditioneringsbehandeling
voorafgaand aan alloHSCT bij pediatrische patiënten met maligne of niet-maligne aandoeningen.
Treosulfan werd toegediend met een dosisbereik van 10 - 14 g/m² lichaamsoppervlak op drie
opeenvolgende dagen.
De bijwerkingen worden hieronder weergegeven volgens systeem/orgaanklasse en frequentie: zeer
vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000), zeer
zelden (< 1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen
iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.

Systeem/orgaanklasse (SOC)
Alle bijwerkingen/frequentie
Bijwerkingen van
graad 3 - 4/frequentie
Infecties en parasitaire
Zeer vaak
Vaak
aandoeningen*
Infecties (bacterieel, viraal,
Infecties (bacterieel, viraal,
fungaal)
fungaal)

Neoplasmata, benigne,
Niet bekend
Niet bekend
maligne en niet-gespecificeerd Behandelingsgerelateerde
Behandelingsgerelateerde
(inclusief cysten en poliepen)* secundaire maligniteita
secundaire maligniteita

Bloed- en
Zeer vaak
Zeer vaak
lymfestelselaandoeningen*
Myelosuppressie, pancytopenie Myelosuppressie, pancytopenie

Niet bekend
Niet bekend
Febriele neutropenie
Febriele neutropenie

Voedings- en
Niet bekend
Niet bekend
stofwisselingsstoornissen
Alkalose,
Alkalose
elektrolytevenwichtstoornis,
hypomagnesiëmie
Zenuwstelselaandoeningen*
Niet bekend
Niet bekend
Hoofdpijn, paresthesie, insult
Paresthesie

Oogaandoeningen
Niet bekend

Conjunctivale bloeding, droog
oog
Bloedvataandoeningen
Niet bekend
Niet bekend
Capillaireleksyndroom,
Capillaireleksyndroom,
hypertensie, hypotensie
hypertensie, hypotensie

Ademhalingsstelsel-, borstkas- Vaak
Niet bekend
en mediastinumaandoeningen Orofaryngeale pijn, bloedneus
Hypoxie

Niet bekend
Hypoxie
Alle bijwerkingen/frequentie
Bijwerkingen van
graad 3 - 4/frequentie
Maagdarmstelsel-
Zeer vaak
Zeer vaak
aandoeningen*
Stomatitis/mucositis, diarree,
Stomatitis/mucositis, nausea
nausea, braken, abdominale pijn

Vaak
Vaak
Dysfagie, diarree, braken,
Dysfagie, orale pijn
abdominale pijn

Niet bekend
Niet bekend
Neutropene colitis, anale
Neutropene colitis
ontsteking, dyspepsie, proctitis,
gastro-intestinale pijn,
constipatie
Lever- en galaandoeningen
Niet bekend
Niet bekend
Veno-occlusieve leverziekte,
Veno-occlusieve leverziekte
hepatomegalie, hepatotoxiciteit
Huid- en
Zeer vaak
Vaak
onderhuidaandoeningen
Pruritus
Exfoliatieve dermatitis,
maculopapuleuze rash, erytheem
Vaak

Exfoliatieve dermatitis,
maculopapuleuze rash, rash,
erytheem, huidpijn,
huidhyperpigmentatieb, alopecia

Niet bekend
Huidulcus, erythema
multiforme, urticaria, bulleuze
dermatitis, acneïforme
dermatitis, palmoplantair
erytrodysesthesiesyndroom,
luierdermatitisa
Skeletspierstelsel- en
Niet bekend

bindweefselaandoeningen
Pijn in de ledematen
Nier- en
Niet bekend
Niet bekend
urinewegaandoeningen
Acuut nierletsel, renaal falen,
Acuut nierletsel, renaal falen
cystitis niet-infectieus
Voortplantingsstelsel- en
Niet bekend

borstaandoeningen
Scrotaal erytheem

Algemene aandoeningen en
Zeer vaak

toedieningsplaatsstoornissen
Pyrexiec

Niet bekend
Koude rillingen, vermoeidheid,
pijn
Onderzoeken
Vaak
Vaak
Transaminasen (ALAT/ASAT)
Bilirubine verhoogd
verhoogd, bilirubine verhoogd

Soms
Niet bekend
Transaminasen (ALAT/ASAT)
GT verhoogd
verhoogd

Niet bekend
GT verhoogd
a Casusmeldingen (> 1) na conditionering op basis van treosulfan verkregen uit andere bronnen
b Geelbruine pigmentatie
c Koorts in afwezigheid van neutropenie, waarbij neutropenie gedefinieerd is als ANC < 1,0 x 109/l
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Infecties

De totale incidentie van infecties bij 88 pediatrische patiënten was 11,4% (10/88) en dus vergelijkbaar
met de incidentie die bij volwassenen werd gezien. De frequentie was hoger in de pediatrische
leeftijdsgroep van 12 - 17 jaar (6/35 [17,1%]) ten opzichte van jongere kinderen (4/53 [7,5%]).
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)

Door andere onderzoeksartsen werden vijf gevallen van secundaire maligniteit (myelodysplastisch
syndroom, acute lymfoblastische leukemie, Ewing-sarcoom) na conditionering op basis van treosulfan
gemeld. Deze vijf pediatrische patiënten hadden allen alloHSCT ontvangen voor primaire
immunodeficiënties, d.w.z. aandoeningen waarbij op zich een verhoogd risico op neoplasieën bestaat.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
De mediane duur van neutropenie (25%/75%-percentiel) was 21 (16; 26) dagen bij pediatrische
patiënten met maligne aandoeningen en 24 (17; 26) dagen bij patiënten met niet-maligne
aandoeningen.
Zenuwstelselaandoeningen

Bij één van de 88 pediatrische patiënten werd een insult in de context van een encefalitisinfectie
gemeld. In een rapport afkomstig van een `investigator initiated' onderzoek uitgevoerd bij kinderen
met primaire immunodeficiënties wordt melding gemaakt van vier gevallen van insulten die optraden
na andere conditioneringsschema's op basis van treosulfan (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Het belangrijkste toxische effect van treosulfan is ernstige myeloablatie en pancytopenie. Daarnaast
kunnen acidose, huidtoxiciteit, nausea, braken en gastritis optreden. Zonder hematopoëtische
stamceltransplantatie zou de aanbevolen dosis treosulfan een overdosering zijn. Er is geen specifiek
antidotum voor overdosering met treosulfan bekend. De hematologische status moet zorgvuldig
gecontroleerd worden en, indien medisch aangewezen, moeten uitgebreide ondersteunende
maatregelen worden ingesteld.


FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, alkylerende stoffen, ATC-code:
L01AB02
Werkingsmechanisme
Treosulfan is een 'prodrug' (voorstadium) van een bifunctionele alkylerende stof met een cytotoxische
werking op hematopoëtische voorlopercellen. De werking van treosulfan komt tot stand door spontane
omzetting in een tussenproduct in de vorm van een mono-epoxide, en L-di-epoxybutaan (zie
rubriek 5.2).
De gevormde epoxiden alkyleren nucleofiele centra van desoxyribonucleïnezuur (DNA) en zijn in
staat om DNA-kruisverbindingen tot stand te brengen die verantwoordelijk worden geacht voor de
stamceldepletie en antineoplastische effecten.
Farmacodynamische effecten
Treosulfan heeft een brede antineoplastische en antileukemische werking. Deze werking werd
aangetoond tegen getransplanteerde lymfomen/leukemieën, sarcomen en hepatomen bij de muis en de
rat, humane tumorxenotransplantaten, humane tumorbiopten en cellijnen.
De immunosuppressieve effecten van treosulfan worden toegeschreven aan de toxiciteit voor
'primitive' en 'committed' voorlopercellen, T- en NK-cellen, een vermindering van de cellulariteit van
primaire en secundaire lymfatische organen en het voorkómen van het ontstaan van de 'cytokinestorm'
die voorafgaat aan het ontstaan van graft-versus-hostziekte (GvHD) en een rol speelt bij de
pathogenese van veno-occlusieve ziekte.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
In het fase III-hoofdonderzoek werden volwassen patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) of
myelodysplastisch syndroom (MDS) en een verhoogd risico bij reguliere
conditioneringsbehandelingen wegens een hogere leeftijd ( 50 jaar) of comorbiditeiten
(Haematopoietic Cell Transplantation Comorbidity Index [HCT-CI]-score > 2) gerandomiseerd naar
behandeling middels een conditioneringsschema met 3 × 10 g/m² treosulfan in combinatie met
fludarabine (FT10; n = 220) of een schema met intraveneuze busulfan (totale dosis 6,4 mg/kg) in
combinatie met fludarabine (FB2; n = 240), gevolgd door alloHSCT. 64% van de patiënten had AML
en 36% had MDS. De mediane leeftijd van de patiënten was 60 jaar (spreiding 31 - 70 jaar); 25% van
de patiënten was ouder dan 65 jaar.
Het primaire eindpunt van dit onderzoek was de voorvalvrije overleving (event-free survival, EFS) na
2 jaar. Voorvallen waren gedefinieerd als recidief, transplantaatfalen of overlijden (afhankelijk van
wat zich het eerst voordeed). De non-inferioriteit van FT10 ten opzichte van de referentiebehandeling
FB2 werd statistisch bewezen (Figuur 1).

Figuur 1: Kaplan-Meierschattingen van voorvalvrije overleving (volledige analyseset)
1,0
0,8



0,6
0,4
Busulfan
Treosulfan
tage voorvalvrije overleving
Aantal patiënten
240
220
Voorvallen
100 (41,7%) 68 (30,9%)
Percen
Gecensureerd
140 (58,3%) 152 (69,1%)
0,2 Percentage na 24 maanden [%]
50,4
64,0
95%-BI
(42,8; 57,5)
(56,0; 70,9)
Hazard ratio [a]
0,65
95%-BI
(0,47; 0,90)
p-waarde [a][b]
0,0000164
0,0 p-waarde [a][c]
0,0051268
Risicopatiënten
Busulfan
Treosulfan
Tijd [maanden]
a Gecorrigeerd voor donortype als factor, en risicogroep en centrum als strata met behulp van het Cox-
regressiemodel.
b Ter beoordeling van de non-inferioriteit van treosulfan ten opzichte van busulfan.
c Ter beoordeling van de superioriteit van treosulfan ten opzichte van busulfan.
Analyses van de voorvalvrije overleving na 2 jaar voor verschillende vooraf gedefinieerde subgroepen
(donortype, risicogroep, ziekte, leeftijdsgroep, HCT-CI-score, remissiestatus bij opname in het
onderzoek en verschillende combinaties van deze parameters) waren altijd in het voordeel van het
schema met treosulfan (hazard ratio [HR] van FT10 t.o.v. FB2 < 1), met slechts één uitzondering
(risicogroep I van MDS-patiënten; HR 1,14 [95%-BI 0,48; 2,63]).
Meer resultaten zijn weergegeven in Tabel 1.
Tabel 1: Behandelingsresultaten na 24 maanden (volledige analyseset)

Parameter
Treosulfan
Busulfan
Hazard ratiob
P-waard
(95%-BI)
eb
Aantal patiënten
220
240

Totale overlevinga; % (95%-BI) 71,3 (63,6; 77,6) 56,4 (48,4; 63,6) 0,61 (0,42; 0,88) 0,0082
Cumulatieve incidentie van
recidief/progressie; % (95%-BI) 24,6 (17,8; 31,3) 23,3 (17,6; 29,0) 0,87 (0,59; 1,30) 0,5017
Cumulatieve incidentie van
transplantatiegerelateerde
12,1 (8,1; 17,7) 28,2 (21,4; 36,5) 0,54 (0,32; 0,91) 0,0201
mortaliteit; % (95%-BI)
a Gebaseerd op de Kaplan-Meierschattingen; b gecorrigeerd voor donortype, risicogroep en centrum
met behulp van het Cox-regressiemodel

Tabel 2: Cumulatieve incidentie van GvHD (volledige analyseset)
Parameter
Treosulfan
Busulfan
P-waarde
Aantal patiënten
220
240
Acute GvHD, alle graden; % (95%-BI)
52,1 (45,5; 58,7)
58,8 (52,5; 65,0)
0,1276
Acute GvHD, graad III/IV; % (95%-BI) 6,4 (3,2; 9,6)
9,6 (5,9; 13,3)
0,2099
Chronische GvHDa; % (95%-BI)
60,1 (49,8; 70,3)
60,7 (53,1; 68,4)
0,5236
Uitgebreide chronische GvHDa; %
(95%-BI)
18,4 (12,0; 24,8)
26,1 (19,2; 33,1)
0,1099
a Tot 2 jaar na alloHSCT
Er is beperkte informatie beschikbaar over conditionering op basis van treosulfan
(FT14-schema ± thiotepa; zie rubriek 4.2) bij volwassen patiënten met een niet-maligne aandoening
(non-malignant disorder, NMD). De belangrijkste indicaties voor alloHSCT met conditionering op
basis van treosulfan bij volwassen NMD-patiënten zijn hemoglobinopathieën (bijv. sikkelcelziekte,
thalassaemia major [TM]), primaire immunodeficiëntie, hemofagocytair syndroom, aandoeningen die
het immuunsysteem ontregelen en beenmergfalen).
In één onderzoek werden 31 NMD-patiënten met het FT14-schema plus antithymocytenglobuline
behandeld. De leeftijd van de patiënten varieerde van 0,4 tot 30,5 jaar en 29% had een HCT-CI-score
van > 2. Bij alle patiënten sloeg de transplantatie aan, met een mediane tijd tot 'engraftment' van
neutrofielen van 21 (spreiding 12 ­ 46) dagen. De verwachte totale overleving na twee jaar bedroeg
90%. Bij 28 patiënten (90%) werden complete ziekteresponsen waargenomen, gemeten op basis van
klinische symptomen en laboratoriumonderzoeken (Burroughs LM et al., Biology of Blood and
Marrow Transplantation 2014; 20(12):1996-2003).
Een Italiaanse groep behandelde 60 TM-patiënten (leeftijd 1 - 37 jaar; waaronder 12 volwassenen) met
het FT14-schema plus thiotepa. De transplantatie sloeg aan bij alle patiënten behalve één, die op
dag +11 overleed. De mediane tijd tot herstel van neutrofielen en bloedplaatjes bedroeg 20 dagen. Met
een mediane follow-up van 36 maanden (spreiding 4 - 73) bedroeg de kans op totale overleving na
5 jaar 93% (95%-BI 83 - 97%). Er werd geen verschil in termen van uitkomsten waargenomen tussen
kinderen en volwassenen (Bernardo ME et al.; Blood 2012; 120(2):473-6).
In een retrospectieve vergelijking van conditionering op basis van treosulfan (n = 16) ten opzichte van
conditionering op basis van busulfan (n = 81) bij volwassen patiënten werden sterk vergelijkbare
overlevingspercentages vastgesteld (70,3 ± 15,1% t.o.v. 69,3 ± 5,5%), terwijl het risico op acute
GvHD lager was in de groep die treosulfan kreeg (odds ratio 0,28; 95%-BI 0,12 ­ 0,67; P = 0,004)
(Caocci G et al.; American Journal of Hematology 2017; 92(12):1303-1310).
Pediatrische patiënten
De werkzaamheid en veiligheid van conditionering op basis van treosulfan werden beoordeeld bij
70 patiënten met acute lymfoblastische leukemie (ALL), AML, MDS of juveniele myelomonocytaire
leukemie (JMML) die behandeld werden middels een conditioneringsschema met treosulfan en
fludarabine, met (n = 65) of zonder (n = 5) thiotepa (zie rubriek 4.2). In totaal waren 37 patiënten
(52,9%) jonger dan 12 jaar.
Bij geen enkele patiënt trad primair transplantaatfalen op, maar bij één patiënt met ALL trad wel
secundair transplantaatfalen op. De incidentie van volledig donorchimerisme was 94,2% (90%-BI
87,2 - 98,0%) bij het bezoek op dag +28, 91,3% (90%-BI 83,6 - 96,1%) bij het bezoek op dag +100 en
91,2% (90%-BI 82,4 - 96,5%) bij het bezoek na 12 maanden.
De totale overleving na 12 maanden bedraagt 91,4% (90%-BI 83,9 - 95,5%). In totaal overleden 7 van
de 70 patiënten (10,0%); bij twee patiënten was dit het gevolg van recidief/progressie, bij drie
patiënten was het overlijden transplantatiegerelateerd en twee patiënten overleden door andere
oorzaken. De afwezigheid van transplantatiegerelateerde mortaliteit tot dag +100 na HSCT (primaire
eindpunt) bedraagt 98,6% (90%-BI 93,4 - 99,7%) omdat één van de 70 patiënten overleed door een
transplantatie-/behandelingsgerelateerde oorzaak vóór dag +100 na HSCT. De
patiënten was er sprake van recidief/progressie. De cumulatieve incidentie van recidief/progressie
bedraagt 15,7% (90%-BI 8,6 - 22,9%) in maand +12.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met conditionering op basis van treosulfan bij
pediatrische patiënten met niet-maligne aandoeningen (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch
gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Treosulfan is een prodrug die onder fysiologische omstandigheden (pH 7,4; 37 °C) spontaan wordt
omgezet in een tussenproduct in de vorm van een mono-epoxide, en L-di-epoxybutaan, met een
halfwaardetijd van 2,2 uur.
Absorptie
Na intraveneuze toediening worden piekplasmaconcentraties bereikt aan het einde van de infusieduur.
De maximale plasmaconcentraties (gemiddelde ± SD) bij volwassen patiënten na een intraveneuze
infusie gedurende 2 uur van 10, 12 of 14 g/m² treosulfan bedroegen respectievelijk 306 ± 94 µg/ml,
461 ± 102 µg/ml en 494 ± 126 µg/ml.
Distributie
Treosulfan wordt snel in het lichaam gedistribueerd, maar penetreert de bloed-hersenbarrière in vrij
beperkte mate (zie rubriek 5.3). Bij volwassen patiënten is het distributievolume ongeveer 20 - 30 liter.
Met de aanbevolen dagelijkse behandeling op drie opeenvolgende dagen werd geen dosisaccumulatie
waargenomen.
Treosulfan bindt niet aan plasma-eiwitten.
Biotransformatie
Onder fysiologische omstandigheden (pH 7,4; temperatuur 37 °C) wordt farmacologisch inactieve
treosulfan spontaan (niet-enzymatisch) omgezet in een actief tussenproduct in de vorm van een
mono-epoxide (S,S-EBDM = (2S,3S)-1,2-epoxybutaan-3,4-diol-4-methaansulfonaat) en ten slotte in
L-di-epoxybutaan (S,S-DEB = (2S,3S)-1,2:3,4-di-epoxybutaan).
Bij concentraties tot 100 µM heeft treosulfan geen uitgesproken effect op de activiteit van CYP1A2,
2C9, 2C19, 2D6 of 3A4 in vitro. Daarom is het onwaarschijnlijk dat treosulfan betrokken is bij of
bijdraagt aan mogelijke CYP450-gemedieerde interacties in vivo.
Eliminatie
De plasmaconcentraties van treosulfan dalen exponentieel en worden het best beschreven door een
eliminatieproces met eerste orde kinetiek met een twee-compartimentenmodel.
De terminale halfwaardetijd (T1/2ß) van intraveneus toegediende treosulfan (tot 47 g/m²) bedraagt
ongeveer 2 uur. Ongeveer 25 - 40% van de dosis treosulfan wordt binnen 24 uur onveranderd in de
urine uitgescheiden, waarvan bijna 90% binnen de eerste 6 uur na toediening.
Lineariteit/non-lineariteit
Een regressieanalyse van de oppervlakte onder de curve (AUC0-) ten opzichte van de dosis treosulfan
wees op een lineaire correlatie.
Nier- en leverfunctiestoornis
Er is geen farmacokinetisch onderzoek gedaan met treosulfan bij patiënten met ernstige nier- of
leverfunctiestoornis omdat deze patiënten over het algemeen niet in aanmerking komen voor
invloed van de nierfunctie op de renale klaring van treosulfan waargenomen.
Pediatrische patiënten
Een conventionele berekening van de dosis louter op basis van lichaamsoppervlak resulteert in een
significant hogere blootstelling (AUC) van kleinere kinderen en zuigelingen met een klein
lichaamsoppervlak in vergelijking met adolescenten of volwassenen. Daarom moet de dosering van
treosulfan bij pediatrische patiënten worden aangepast aan het lichaamsoppervlak (zie rubriek 4.2).
De gemiddelde schijnbare terminale halfwaardetijd van treosulfan was vergelijkbaar tussen de
verschillende leeftijdsgroepen en situeerde zich tussen 1,3 en 1,6 uur.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Door het alkylerende werkingsmechanisme wordt treosulfan gekenmerkt als een genotoxische
verbinding met carcinogeen potentieel. Er is geen specifiek onderzoek naar reproductie- en
ontwikkelingstoxiciteit uitgevoerd met treosulfan bij dieren. Tijdens tests ter beoordeling van de
chronische toxiciteit bij ratten was er echter sprake van een significant nadelig effect op de
spermatogenese en de werking van de eierstokken. In gepubliceerde literatuurgegevens wordt melding
gemaakt van gonadotoxiciteit van treosulfan bij prepuberale en puberale mannelijke en vrouwelijke
muizen.
Gepubliceerde gegevens over behandeling van muizen en ratten met L-di-epoxybutaan (het
alkylerende omzettingsproduct van treosulfan) duidden op een nadelig effect op de vruchtbaarheid en
de ontwikkeling van baarmoeder/eierstokken en sperma.
Onderzoek bij jonge dieren
In onderzoek naar de toxiciteit bij jonge ratten veroorzaakte treosulfan een lichte vertraging van de
fysieke ontwikkeling en een iets latere vaginale opening bij de wijfjes. Bij de rat werd een zeer lage
penetratie van treosulfan door de bloed-hersenbarrière waargenomen. De concentraties treosulfan in
hersenweefsel waren 95% - 98% lager dan in plasma. Bij jonge ratten was de blootstelling in het
hersenweefsel echter ongeveer 3 maal zo hoog als bij jongvolwassen dieren.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Geen.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.

6.3 Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
5 jaar
Gereconstitueerde oplossing voor infusie
Na reconstitutie met natriumchlorideoplossing van 4,5 mg/ml (0,45%) is chemische en fysische
stabiliteit aangetoond gedurende 3 dagen bij 25 °C.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt, tenzij de
reconstitutiemethode de kans op microbiële contaminatie uitsluit. Wanneer het product niet
verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Niet in de koelkast bewaren (2 °C - 8 °C) aangezien dit neerslag kan veroorzaken.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Trecondi 1 g poeder voor oplossing voor infusie
Injectieflacon van kleurloos type I-glas met rubber stop en aluminium dop met 1 g treosulfan.
Trecondi 5 g poeder voor oplossing voor infusie
Injectieflacon van kleurloos type I-glas met rubber stop en aluminium dop met 5 g treosulfan.
Trecondi is verkrijgbaar in verpakkingen van 1 of 5 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Zoals voor alle cytotoxische middelen geldt, moeten er gepaste maatregelen worden genomen bij de
hantering van treosulfan.
Het geneesmiddel moet worden gereconstitueerd door opgeleid personeel. Bij het hanteren van
treosulfan moet inhalatie, contact met de huid of slijmvliezen worden vermeden (het gebruik van
geschikte beschermende wegwerphandschoenen, veiligheidsbril, jas en masker is raadzaam). Spoel
gecontamineerde lichaamsdelen zorgvuldig af met water en zeep; spoel de ogen met
natriumchlorideoplossing van 9 mg/ml (0,9%). Indien mogelijk, wordt aanbevolen om in een speciale
veiligheidskast te werken die is uitgerust met laminaire luchtstroom en met voor vloeistof
ondoordringbare, absorberende wegwerpfolie. Benodigdheden (spuiten, naalden, etc.) die gebruikt
werden voor de reconstitutie van cytotoxische geneesmiddelen moeten met de nodige voorzichtigheid
en voorzorgsmaatregelen worden verwijderd. Gebruik luerlock-aansluitingen op alle spuiten en sets.
Het is raadzaam om naalden met een grote diameter te gebruiken om de druk en de mogelijke vorming
van aerosolen zoveel mogelijk te beperken. Dit kan ook worden bereikt door gebruik te maken van een
ontluchtingsnaald.
Zwanger personeel mag geen cytotoxische middelen hanteren.
Instructies voor de reconstitutie van treosulfan:
1.
Treosulfan wordt gereconstitueerd in de oorspronkelijke glazen injectieflacon.
Gereconstitueerde oplossingen van treosulfan kunnen gecombineerd worden in een grotere
glazen injectieflacon, of in een zak van PVC of PE.
2.
Verwarm, om problemen met oplosbaarheid te vermijden, het oplosmiddel,
natriumchlorideoplossing van 4,5 mg/ml (0,45%), tot 25 °C - 30 °C (niet hoger), bijvoorbeeld
met behulp van een waterbad.
3.
Verwijder het treosulfanpoeder voorzichtig van de binnenwand van de injectieflacon door te
schudden. Deze werkwijze is zeer belangrijk omdat bevochtiging van het poeder dat tegen de
wand kleeft, tot aankoeken leidt. Wanneer dit gebeurt, moet de injectieflacon krachtig geschud
worden om het aangekoekte poeder opnieuw op te lossen.
4.
Reconstitueer elke injectieflacon van Trecondi die 1 g treosulfan bevat in 20 ml voorverwarmde
(maximaal 30 °C) natriumchlorideoplossing van 4,5 mg/ml (0,45%) door te schudden.
Reconstitueer elke injectieflacon van Trecondi die 5 g treosulfan bevat in 100 ml
voorverwarmde (maximaal 30 °C) natriumchlorideoplossing van 4,5 mg/ml (0,45%) door te
schudden.
natriumchlorideoplossing van 9 mg/ml (0,9%) en water voor injecties worden gemengd.
De gereconstitueerde oplossing bevat 50 mg treosulfan per ml en ziet eruit als een heldere, kleurloze
oplossing. Oplossingen die tekenen van neerslag vertonen, mogen niet worden gebruikt.
Treosulfan heeft mutageen en carcinogeen potentieel. Restanten van het geneesmiddel en al het
materiaal dat voor de reconstitutie en toediening is gebruikt, moeten vernietigd worden
overeenkomstig de standaardprocedures die gelden voor antineoplastische middelen, met
inachtneming van de huidige wetgeving inzake verwijdering van gevaarlijk afval.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1351/001 (1 g, 1 injectieflacon)
EU/1/18/1351/002 (1 g, 5 injectieflacons)
EU/1/18/1351/003 (5 g, 1 injectieflacon)
EU/1/18/1351/004 (5 g, 5 injectieflacons)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 juni 2019
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING


Doos
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Trecondi 1 g poeder voor oplossing voor infusie
Trecondi 5 g poeder voor oplossing voor infusie
treosulfan
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 1 g treosulfan.
Elke injectieflacon bevat 5 g treosulfan.
Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing 50 mg treosulfan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor infusie.
1 g
5 g
1 injectieflacon
5 injectieflacons
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
De richtlijnen voor het veilig verwijderen van antineoplastische middelen moeten worden nageleefd.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
medac GmbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1351/001 (1 g, 1 injectieflacon)
EU/1/18/1351/002 (1 g, 5 injectieflacons)
EU/1/18/1351/003 (5 g, 1 injectieflacon)
EU/1/18/1351/004 (5 g, 5 injectieflacons)
13. PARTIJNUMMER

Partij
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN


Etiket op injectieflacon
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Trecondi 1 g poeder voor oplossing voor infusie
Trecondi 5 g poeder voor oplossing voor infusie
treosulfan
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke injectieflacon bevat 1 g treosulfan.
Elke injectieflacon bevat 5 g treosulfan.
Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing 50 mg treosulfan.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder voor oplossing voor infusie.
1 g
5 g
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor intraveneus gebruik na reconstitutie.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
medac GmbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1351/001 (1 g, 1 injectieflacon)
EU/1/18/1351/002 (1 g, 5 injectieflacons)
EU/1/18/1351/003 (5 g, 1 injectieflacon)
EU/1/18/1351/004 (5 g, 5 injectieflacons)
13. PARTIJNUMMER
Partij
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS


B. BIJSLUITER

Trecondi 1 g poeder voor oplossing voor infusie
Trecondi 5 g poeder voor oplossing voor infusie
treosulfan

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Trecondi en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe wordt dit middel gebruikt?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe wordt dit middel bewaard?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Trecondi en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Trecondi bevat de werkzame stof treosulfan. Deze stof behoort tot een groep geneesmiddelen die
alkylerende middelen worden genoemd. Treosulfan wordt gebruikt om patiënten voor te bereiden op
een beenmergtransplantatie (hematopoëtische stamceltransplantatie). Treosulfan vernietigt de
beenmergcellen en maakt het mogelijk om nieuwe beenmergcellen te transplanteren, wat leidt tot de
aanmaak van gezonde bloedcellen.
Trecondi wordt gebruikt als
behandeling die voorafgaat aan de transplantatie van bloedstamcellen
bij volwassenen met kanker en met aandoeningen die geen kanker zijn, en bij jongeren tot 18 jaar en
kinderen ouder dan één maand met kanker.
2.
Wanneer mag u dit middel niet toegediend krijgen of moet u er extra voorzichtig mee
zijn?

Wanneer mag dit middel niet worden gebruikt?
U bent allergisch voor treosulfan.
U heeft een actieve infectie die niet onder controle is.
U heeft een ernstige hart-, long-, lever- of nierziekte.
U heeft een erfelijke stoornis in DNA-herstel, een aandoening waardoor het DNA (dat uw
genetische informatie bevat) minder goed hersteld kan worden.
U bent zwanger of denkt zwanger te zijn.

Wanneer moet men extra voorzichtig zijn met dit middel?
Trecondi is een celdodend (cytotoxisch) geneesmiddel dat gebruikt wordt om het aantal bloedcellen te
verminderen. Dit is het gewenste effect van de aanbevolen dosis. Tijdens de behandeling worden er
regelmatig bloedonderzoeken bij u uitgevoerd om te controleren of het aantal bloedcellen niet te laag
wordt.
infecties met bacteriën (antibiotica), middelen tegen een infectie met een schimmel of middelen tegen
een virusinfectie.
Trecondi kan het risico op het ontstaan van een andere kanker in de toekomst verhogen.
Zorg voor een goede mondhygiëne, aangezien een ontsteking van de mondslijmvliezen een vaak
voorkomende bijwerking van dit geneesmiddel is. Preventief gebruik van mondspoelingen (bijv. met
middelen die barrières zoals de slijmvliezen beschermen, middelen tegen infectie door bacteriën of
schimmels (antimicrobiële middelen)) of het aanbrengen van ijs in de mondholte wordt aanbevolen.
Dit laatste zorgt ervoor dat er minder bloed naar de mondslijmvliezen stroomt waardoor er minder
treosulfan in de cellen terechtkomt.
Tijdens de behandeling met treosulfan mag u geen levende vaccins toegediend krijgen.
Trecondi kan verschijnselen van de menopauze veroorzaken (uitblijven van de menstruatie).

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Bij zuigelingen jonger dan 4 maanden kunnen in zeer zeldzame gevallen epileptische aanvallen
(insulten) optreden. Bij kinderen jonger dan 1 jaar kunnen de bijwerkingen op de ademhaling ernstiger
zijn dan bij oudere kinderen. Uw kind wordt gecontroleerd op tekenen van bijwerkingen die de
zenuwen aantasten en op ademhalingsproblemen.
Bij zuigelingen, kleine kinderen (peuters) en kinderen die een luier dragen, kan luieruitslag met
zweervorming rond de anus optreden doordat treosulfan die via de urine wordt uitgescheiden de huid
kan beschadigen. Verschoon luiers daarom regelmatig tijdens de eerste 6 - 8 uur na elke dosis van dit
geneesmiddel.
Er is onvoldoende informatie over het gebruik van dit middel bij kinderen jonger dan 1 maand.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Trecondi nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts. Dit
geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Tijdens behandeling met dit geneesmiddel en tot 6 maanden na de behandeling mag u niet zwanger
worden. Gebruik een effectief voorbehoedsmiddel wanneer u of uw partner dit geneesmiddel
toegediend krijgt.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel toegediend krijgt.
Stop met het geven van borstvoeding voordat de behandeling met dit geneesmiddel wordt gestart.
Als u een man bent en met dit geneesmiddel behandeld wordt, mag u geen kind verwekken tijdens en
gedurende 6 maanden na de behandeling.
Dit geneesmiddel kan u onvruchtbaar maken en de kans bestaat dat u na de behandeling niet meer
zwanger kunt worden. Als u zich zorgen maakt over het krijgen van kinderen, bespreek dit dan vóór
de behandeling met uw arts. Mannen moeten advies inwinnen over de mogelijkheid om sperma te
bewaren voordat de behandeling wordt gestart.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit geneesmiddel kan misselijkheid, braken en duizeligheid veroorzaken. Hierdoor kan uw
rijvaardigheid of vermogen om machines te gebruiken, afnemen. Als u deze bijwerkingen ondervindt,
bestuur dan geen voertuigen en gebruik geen machines.
Hoe wordt dit middel gebruikt?

Gebruik bij volwassenen
Dit geneesmiddel wordt gebruikt in combinatie met fludarabine.
De aanbevolen dosering is 10 - 14 mg/m² lichaamsoppervlak (berekend op basis van uw lengte en
gewicht).

Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel wordt gebruikt in combinatie met fludarabine en in de meeste gevallen ook met
thiotepa. De aanbevolen dosering is 10 - 14 g/m² lichaamsoppervlak.

Hoe wordt dit middel toegediend?
Dit geneesmiddel wordt door uw arts toegediend. Het wordt gegeven via een druppelinfuus in een ader
gedurende 2 uur op 3 dagen vóór het infuus met bloedstamcellen.

Heeft u te veel van dit middel toegediend gekregen?
Aangezien dit geneesmiddel door een arts wordt toegediend, krijgt u de juiste dosis. Als u echter denkt
dat u te veel van dit geneesmiddel heeft toegediend gekregen, vertel dat dan zo snel mogelijk aan uw
arts of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.

Ernstige bijwerkingen
De ernstigste bijwerkingen van de behandeling met treosulfan of de transplantatie zijn onder meer:
·
vermindering van het aantal bloedcellen. Dit is het bedoelde effect van het geneesmiddel om u
voor te bereiden op uw transplantatie-infuus (alle patiënten: zeer vaak);
·
infecties die veroorzaakt worden door bacteriën, virussen en schimmels (alle patiënten: zeer
vaak);
·
blokkade van een ader die in de lever uitmondt (volwassenen: soms; kinderen en jongeren tot
18 jaar: niet bekend);
·
longontsteking (pneumonitis) (volwassenen: soms).
Uw arts zal het aantal bloedcellen en uw leverenzymen regelmatig controleren om deze bijwerkingen
op te sporen en te behandelen.
Volwassenen

Hieronder vindt u een lijst met alle andere bijwerkingen en hoe vaak ze voorkomen.

Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
·
verminderd aantal witte bloedcellen met koorts (febriele neutropenie)
·
ontsteking van de bekleding van verschillende lichaamsdelen, vooral in de mond (waardoor er
zweren kunnen ontstaan), diarree, misselijkheid, braken, buikpijn
·
vermoeidheid
·
verhoogde concentratie van bilirubine in het bloed (een leverpigment, dit wijst vaak op
leverproblemen)

Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
·
infectie in de bloedbaan (sepsis)
·
allergische reacties
verminderde eetlust
·
slapeloosheid (insomnia)
·
hoofdpijn, duizeligheid
·
veranderingen en afwijkingen van het hartritme (hartslag is onregelmatig, te snel of te traag)
·
hoge bloeddruk, plotselinge roodheid van gezicht en hals
·
ademhalingsmoeilijkheden, neusbloedingen
·
mondpijn, ontsteking van de maag, maagklachten, verstopping (obstipatie), moeite met slikken
·
een type huiduitslag met vlakke of verheven rode bultjes op de huid (maculopapuleuze uitslag),
rode vlekjes op de huid (purpura), roodheid van de huid (erytheem), hand-voetsyndroom
(handpalmen of voetzolen tintelen, worden gevoelloos, pijnlijk gezwollen of rood), jeuk,
haaruitval
·
pijn in armen of benen, rugpijn, botpijn, gewrichtspijn, spierpijn
·
plotseling verminderde werking van de nieren, bloed in de urine
·
vasthouden van vocht in het lichaam met als gevolg zwelling (oedeem), koorts, koude rillingen
·
verhoogde leverenzymen, verhoogde C-reactieve proteïne (wijst op ontsteking in het lichaam),
gewichtstoename, gewichtsverlies

Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
·
verhoogd suikergehalte in het bloed
·
verwardheid
·
problemen in de zenuwen van armen of benen met verschijnselen zoals een doof gevoel,
afgenomen of toegenomen gevoeligheid, tintelingen, branderige pijn (perifere sensorische
neuropathie)
·
blauwe plekken, lage bloeddruk
·
vocht rond de longen (pleurale effusie), ontsteking van de keel, ontsteking van of pijn in het
strottenhoofd, hoesten, de hik
·
bloeding in de mond, opgeblazen gevoel, pijn in de slokdarm of maag, droge mond
·
leverschade
·
een type huiduitslag met rode vlekken en soms met paarse verkleuring of blaarvorming in het
midden (erythema multiforme), puistjes (acne), huiduitslag, overmatig zweten
·
pijnlijk gevoel op de borst, pijn

Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
·
levensbedreigende aandoening na een infectie in de bloedbaan (septische shock)
·
andere kanker veroorzaakt door de chemotherapeutische behandeling (tweede maligniteit)
·
verhoogde zuurgraad van het bloed, verstoorde controle van het suikergehalte in het bloed,
afwijking van de elektrolytenconcentratie in het bloed (zouten in het bloed)
·
rusteloosheid
·
abnormale werking van de hersenen (encefalopathie), bloeding in de hersenen, onrustige,
herhaalde of ongewilde bewegingen en snelle spraak (extrapiramidale aandoening), flauwvallen,
tintelend, prikkend of doof gevoel (paresthesie)
·
droog oog
·
onvoldoende pompkracht van het hart voor de behoeften van het lichaam (hartfalen), hartaanval,
vocht in het zakje rondom het hart (pericardeffusie)
·
blokkade van een bloedvat (embolie), bloeding
·
keelpijn, verminderde zuurstoftoevoer naar weefsels (hypoxie), heesheid
·
maag-darmbloeding, ontsteking van de dikke darm, ontsteking van de slokdarm, ontsteking van
de anus, mondzweer
·
leverfalen, vergrote lever, leverpijn
·
roodheid van de huid (gegeneraliseerd erytheem), ontsteking van de huid (dermatitis), afsterven
van huidweefsel, huidzweer, geelbruine verkleuring van de huid, droge huid
·
spierzwakte
·
nierfalen, blaasontsteking (cystitis), pijn bij het plassen (dysurie)
·
pijn of ontsteking op de injectieplaats, het koud hebben
verhoogd creatininegehalte in het bloed (een stof die normaal door de nieren verwijderd wordt
via de urine), verhoogd gehalte lactaatdehydrogenase in het bloed (een stof die wijst op
weefsel- of celschade)
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Hieronder vindt u een lijst met alle andere bijwerkingen en hoe vaak ze voorkomen.

Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
·
ontsteking van de slijmvliezen vooral in de mond (met zweren), diarree, misselijkheid, braken,
buikpijn
·
jeuk
·
koorts

Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
·
keelpijn, neusbloedingen
·
moeite met slikken, mondpijn
·
roodheid en afschilfering van het grootste deel van de huid op het lichaam (exfoliatieve
dermatitis), een type huiduitslag met vlakke of verheven rode bultjes op de huid
(maculopapuleuze uitslag), huiduitslag, roodheid van de huid (erytheem), huidpijn, geelbruine
verkleuring van de huid, haaruitval
·
verhoogde leverenzymen, verhoogde concentratie van bilirubine in het bloed (een leverpigment,
dit wijst vaak op leverproblemen)

Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
·
andere kanker veroorzaakt door de chemotherapeutische behandeling (tweede maligniteit)
·
verminderd aantal witte bloedcellen met koorts (febriele neutropenie)
·
minder zuur dan normaal in het bloed (alkalose), afwijkend gehalte elektrolyten in het bloed,
verlaagd magnesiumgehalte in het bloed
·
hoofdpijn, tintelend, prikkend of doof gevoel (paresthesie), epileptische aanval (insult)
·
bloeding in het oog, droog oog
·
lekkage van vocht uit de kleine bloedvaten, hoge bloeddruk, lage bloeddruk
·
verminderde zuurstoftoevoer naar delen van het lichaam (hypoxie)
·
ontsteking van de dikke darm, ontsteking van de anus, maagklachten, ontsteking van de
bekleding van de endeldarm, maag-darmpijn, verstopping (obstipatie)
·
vergrote lever, leverschade
·
huidzweer, een type huiduitslag met rode vlekken en soms met paarse verkleuring of
blaarvorming in het middel (erythema multiforme), netelroos, huidaandoening met blaren die
met vocht gevuld zijn (bulleuze dermatitis), puistjes (acne), hand-voetsyndroom (handpalmen of
voetzolen tintelen, worden gevoelloos, pijnlijk gezwollen of rood), luieruitslag met
zweervorming rond de anus
·
pijn in armen of benen
·
verminderde werking van de nieren, nierfalen, blaasontsteking (cystitis)
·
roodheid van de huid rond de balzak
·
koude rillingen, vermoeidheid, pijn
·
verhoogde concentratie van een leverenzym in het bloed (gammaglutamyltransferase)

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Hoe wordt dit middel bewaard?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het etiket en op
de doos na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie de informatie hieronder voor
beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is treosulfan. Dit geneesmiddel bevat geen andere stoffen.
Trecondi 1 g poeder voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon bevat 1 g treosulfan.
Trecondi 5 g poeder voor oplossing voor infusie
1 injectieflacon bevat 5 g treosulfan.
Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing 50 mg treosulfan.

Hoe ziet Trecondi eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Wit, kristallijn poeder in een glazen injectieflacon met een rubber stop en aluminium dop.
Trecondi is verkrijgbaar in verpakkingen van 1 of 5 injectieflacons (type I-glas).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
Tel.:
+49 4103 8006-0
Fax:
+49 4103 8006-100
E-mail: contact@medac.de

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in <{MM/JJJJ}><{maand JJJJ}>.

Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu. Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Zoals voor alle cytotoxische middelen geldt, moeten er gepaste maatregelen worden genomen bij de
hantering van treosulfan.
Het geneesmiddel moet worden gereconstitueerd door opgeleid personeel. Bij het hanteren van
treosulfan moet inhalatie, contact met de huid of slijmvliezen worden vermeden (het gebruik van
geschikte beschermende wegwerphandschoenen, veiligheidsbril, jas en masker is raadzaam). Spoel
gecontamineerde lichaamsdelen zorgvuldig af met water en zeep; spoel de ogen met
natriumchlorideoplossing van 9 mg/ml (0,9%). Indien mogelijk, wordt aanbevolen om in een speciale
veiligheidskast te werken die is uitgerust met laminaire luchtstroom en met voor vloeistof
ondoordringbare, absorberende wegwerpfolie. Benodigdheden (spuiten, naalden, etc.) die gebruikt
werden voor de reconstitutie van cytotoxische geneesmiddelen moeten met de nodige voorzichtigheid
en voorzorgsmaatregelen worden verwijderd. Gebruik luerlock-aansluitingen op alle spuiten en sets.
Het is raadzaam om naalden met een grote diameter te gebruiken om de druk en de mogelijke vorming
van aerosolen zoveel mogelijk te beperken. Dit kan ook worden bereikt door gebruik te maken van een
ontluchtingsnaald.
Zwanger personeel mag geen cytotoxische middelen hanteren.
Instructies voor de reconstitutie van treosulfan:
1.
Treosulfan wordt gereconstitueerd in de oorspronkelijke glazen injectieflacon.
Gereconstitueerde oplossingen van treosulfan kunnen gecombineerd worden in een grotere
glazen injectieflacon, of in een zak van PVC of PE.
2.
Verwarm, om problemen met oplosbaarheid te vermijden, het oplosmiddel,
natriumchlorideoplossing van 4,5 mg/ml (0,45%), tot 25 °C - 30 °C (niet hoger), bijvoorbeeld
met behulp van een waterbad.
3.
Verwijder het treosulfanpoeder voorzichtig van de binnenwand van de injectieflacon door te
schudden. Deze werkwijze is zeer belangrijk omdat bevochtiging van het poeder dat tegen de
wand kleeft, tot aankoeken leidt. Wanneer dit gebeurt, moet de injectieflacon krachtig geschud
worden om het aangekoekte poeder opnieuw op te lossen.
4.
Reconstitueer elke injectieflacon van Trecondi die 1 g treosulfan bevat in 20 ml voorverwarmde
(maximaal 30 °C) natriumchlorideoplossing van 4,5 mg/ml (0,45%) door te schudden.
Reconstitueer elke injectieflacon van Trecondi die 5 g treosulfan bevat in 100 ml
voorverwarmde (maximaal 30 °C) natriumchlorideoplossing van 4,5 mg/ml (0,45%) door te
schudden.
Voor de bereiding van natriumchlorideoplossing van 4,5 mg/ml (0,45%) kunnen equivalente volumes
natriumchlorideoplossing van 9 mg/ml (0,9%) en water voor injecties worden gemengd.
Gereconstitueerde oplossing voor infusie
De gereconstitueerde oplossing bevat 50 mg treosulfan per ml en ziet eruit als een heldere, kleurloze
oplossing.
Oplossingen die tekenen van neerslag vertonen, mogen niet worden gebruikt.
Na reconstitutie met natriumchlorideoplossing van 4,5 mg/ml (0,45%) is chemische en fysische
stabiliteit aangetoond gedurende 3 dagen bij 25 °C.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt, tenzij de
reconstitutiemethode de kans op microbiële contaminatie uitsluit. Wanneer het product niet
onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de
verantwoordelijkheid van de gebruiker.
De gereconstitueerde oplossing niet in de koelkast bewaren (2 °C - 8 °C) aangezien dit neerslag kan
veroorzaken.
Treosulfan heeft mutageen en carcinogeen potentieel. Restanten van het geneesmiddel en al het
materiaal dat voor de reconstitutie en toediening is gebruikt, moeten vernietigd worden
inachtneming van de huidige wetgeving inzake verwijdering van gevaarlijk afval.