Sycrest 10 mg subl.

BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sycrest 5 mg tabletten voor sublinguaal gebruik
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet voor sublinguaal gebruik bevat 5 mg asenapine (in de vorm van maleaat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet voor sublinguaal gebruik
Ronde, witte tot gebroken witte tabletten voor sublinguaal gebruik met de inscriptie ‘5’ aan één zijde.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Sycrest is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige manische episodes bij een bipolaire
stoornis type I bij volwassenen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen startdosering van Sycrest als monotherapie is 5 mg tweemaal daags. Eén dosis dient
’s morgens te worden ingenomen en één dosis dient ’s avonds te worden ingenomen. De dosis kan op
basis van individuele klinische respons en tolerantie worden verhoogd naar 10 mg tweemaal daags, zie
rubriek 5.1. Voor combinatietherapie wordt een startdosering van 5 mg tweemaal daags aangeraden.
Afhankelijk van de klinische respons en tolerantie bij de individuele patiënt kan de dosis worden
verhoogd naar 10 mg tweemaal daags.
Speciale populaties
Ouderen
Sycrest dient bij ouderen met voorzichtigheid te worden gebruikt. Er zijn beperkte gegevens
beschikbaar over de werkzaamheid bij patiënten van 65 jaar en ouder. Beschikbare farmacokinetische
gegevens zijn beschreven in rubriek 5.2.
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie hoeft de dosering niet te worden aangepast. Er is geen
ervaring met asenapine bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis met een creatinineklaring
lager dan 15 ml/min.
Leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast. De
mogelijkheid van verhoogde asenapineplasmaspiegels kan niet worden uitgesloten bij sommige
patiënten met een matig ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B) en voorzichtigheid wordt
geadviseerd. Bij proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) is een 7-voudige
toename van de asenapineblootstelling waargenomen. Daarom wordt Sycrest niet aangeraden bij
patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.
2
Pediatrische patiënten
Bij pediatrische patiënten (leeftijd 10-17 jaar) met manische of gemengde episodes geassocieerd met
bipolaire stoornis type 1, zijn een farmacokinetisch onderzoek en een kortdurend onderzoek naar
werkzaamheid en veiligheid uitgevoerd. De veiligheid op lange termijn van Sycrest bij pediatrische
patiënten is onderzocht in een 50 weken durende open-label, ongecontroleerde extensiestudie. De op
dit moment beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen
dosisaanbeveling worden gedaan.
Wijze van toediening
De tablet dient pas uit de blisterverpakking te worden gehaald op het moment dat deze moet worden
ingenomen. De tablet mag alleen met droge handen worden vastgepakt. De tablet mag niet door de
tabletverpakking worden gedrukt. De tabletverpakking mag niet worden kapot geknipt of gescheurd.
Het gekleurde lipje dient te worden teruggepeld waarna de tablet er voorzichtig uitgehaald dient te
worden. De tablet mag niet worden verpulverd.
Om optimale absorptie te garanderen moet de Sycrest tablet voor sublinguaal gebruik onder de tong
worden geplaatst en moet men deze volledig laten oplossen. De tablet zal binnen een paar seconden in
het speeksel oplossen. Sycrest tabletten voor sublinguaal gebruik mogen niet worden gekauwd of
doorgeslikt. Na toediening dient gedurende 10 minuten niet te worden gegeten en gedronken.
Sycrest moet als laatste worden ingenomen, wanneer gebruikt in combinatie met andere
geneesmiddelen.
Behandeling met Sycrest wordt niet geadviseerd voor patiënten, die deze toedieningsmethode niet
kunnen opvolgen, omdat de biologische beschikbaarheid van asenapine na doorslikken laag is (< 2 %
met een tabletformulering voor oraal gebruik).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Oudere patiënten met dementiegerelateerde psychose
Oudere patiënten met dementiegerelateerde psychose die worden behandeld met antipsychotica lopen
een verhoogd risico op overlijden.
Sycrest is niet goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met dementiegerelateerde psychose en
wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke patiëntengroep.
Maligne antipsychoticasyndroom
Bij gebruik van antipsychotica (waaronder asenapine) is melding gemaakt van het maligne
antipsychoticasyndroom (NMS), dat wordt gekenmerkt door hyperthermie, spierstijfheid, autonome
instabiliteit, bewustzijnsveranderingen en verhoogde serumconcentraties creatinefosfokinase. Andere
klinische tekenen kunnen myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen zijn.
Als een patiënt tekenen en symptomen ontwikkelt die op NMS wijzen moet de behandeling met
Sycrest worden stopgezet.
Insulten
Bij klinische onderzoeken zijn soms gevallen van insulten gemeld tijdens behandeling met asenapine.
Daarom dient Sycrest met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die een voorgeschiedenis
van insulten hebben of die aandoeningen hebben die gepaard gaan met insulten.
3
Suïcide
De mogelijkheid van een zelfmoordpoging is inherent aan psychotische ziekten en bipolaire stoornis.
Zorgvuldige controle van hoogrisicopatiënten is nodig gedurende de therapie.
Orthostatische hypotensie
Asenapine kan met name aan het begin van de behandeling orthostatische hypotensie en syncope
induceren, wat waarschijnlijk te wijten is aan de α1-adrenerge
antagonistische eigenschappen. Met
name oudere patiënten hebben een risico om orthostatische hypotensie te krijgen (zie rubriek 4.8). Bij
klinische onderzoeken zijn incidentele gevallen van syncope gemeld tijdens behandeling met Sycrest.
Sycrest dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij oudere patiënten en bij patiënten waarvan
bekend is dat ze lijden aan een cardiovasculaire ziekte (bijv. hartfalen, myocardinfarct of ischemie,
geleidingsafwijkingen), cerebrovasculaire ziekte of aandoeningen die de patiënt vatbaar maken voor
hypotensie (bijv. dehydratie en hypovolemie).
Tardieve dyskinesie
Geneesmiddelen met een antagonistische werking op de dopaminereceptor zijn in verband gebracht
met de inductie van tardieve dyskinesie, die wordt gekenmerkt door ritmische, onwillekeurige
bewegingen, voornamelijk van de tong en/of het gezicht. Bij klinische onderzoeken zijn soms gevallen
van tardieve dyskinesie gemeld tijdens behandeling met asenapine. Het optreden van extrapiramidale
symptomen is een risicofactor voor tardieve dyskinesie. Als zich bij een patiënt die Sycrest gebruikt
tekenen en symptomen van tardieve dyskinesie voordoen, dient stopzetting van de behandeling te
worden overwogen.
Hyperprolactinemie
Bij sommige patiënten die met Sycrest werden behandeld zijn verhoogde prolactinespiegels
waargenomen. Bij klinische onderzoeken werden weinig bijwerkingen gemeld die gerelateerd waren
aan abnormale prolactinespiegels.
QT-interval
Er lijkt geen verband te bestaan tussen klinisch relevante verlenging van het QT-interval en asenapine.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Sycrest wordt voorgeschreven bij patiënten waarvan bekend is
dat ze een cardiovasculaire ziekte of een familiegeschiedenis van QT-verlenging hebben, en bij
gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen waarvan verwacht wordt dat ze het QT-interval
verlengen.
Hyperglykemie en diabetes mellitus
Tijdens behandeling met asenapine is incidenteel melding gemaakt van hyperglykemie of exacerbatie
van reeds bestaande diabetes. Het beoordelen van de relatie tussen het gebruik van atypische
antipsychotica en glucose-afwijkingen wordt bemoeilijkt door de mogelijkheid van een verhoogd
achtergrondrisico op diabetes mellitus bij patiënten met schizofrenie of een bipolaire stoornis en de
toenemende incidentie van diabetes mellitus in de algemene populatie. Bij diabetespatiënten en bij
patiënten met risicofactoren voor het ontwikkelen van diabetes mellitus is gepaste klinische controle
aan te raden.
Dysfagie
Behandeling met antipsychotica is in verband gebracht met oesofageale dysmotiliteit en aspiratie. Bij
met Sycrest behandelde patiënten zijn incidenteel gevallen van dysfagie gemeld.
Regeling van lichaamstemperatuur
Aan antipsychotica is toegeschreven dat ze het vermogen van het lichaam om de kerntemperatuur van
het lichaam te verlagen, aantasten. Uit de klinische onderzoeken wordt geconcludeerd dat het gebruik
van asenapine niet gepaard gaat met klinisch relevante ontregeling van de lichaamstemperatuur.
Passende zorg wordt geadviseerd wanneer Sycrest wordt voorgeschreven aan patiënten, die condities
zullen ervaren, die kunnen bijdragen aan een stijging van de centrale lichaamstemperatuur, bijv. zware
training, blootstelling aan extreme hitte, gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met anticholinerge
werking of blootgesteld worden aan uitdroging.
4
Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis
De blootstelling aan asenapine is 7 keer zo hoog bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis
(Child-Pugh C). Daarom wordt Sycrest niet aangeraden bij dergelijke patiënten.
Ziekte van Parkinson en dementie met Lewy-lichaampjes
Artsen moeten het risico afwegen tegen de voordelen wanneer zij Sycrest voorschrijven aan patiënten
met de ziekte van Parkinson of dementie met Lewy-lichaampjes (DLB), omdat beide groepen een
verhoogd risico hebben op maligne antipsychoticasyndroom en ook een verhoogde gevoeligheid
hebben voor antipsychotica. Manifestatie van deze verhoogde gevoeligheid kan inhouden:
verwardheid, verminderd bewustzijn, instabiele houding met frequent vallen, in aanvulling op
extrapiramidale symptomen.
Vallen
Asenapine kan bijwerkingen zoals somnolentie, orthostatische hypotensie, duizeligheid en
extrapiramidale symptomen veroorzaken, wat tot vallen kan leiden met fracturen of andere
verwondingen tot gevolg. Patiënten met een risico op vallen moeten beoordeeld worden voordat
asenapine voorgeschreven wordt.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gezien de primaire effecten van asenapine op het centrale zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.8) is
voorzichtigheid geboden wanneer het middel in combinatie met andere centraal werkende
geneesmiddelen wordt gebruikt. Patiënten moet worden aangeraden geen alcohol te gebruiken terwijl
ze Sycrest gebruiken.
Potentieel van andere geneesmiddelen om Sycrest te beïnvloeden
Asenapine wordt voornamelijk geklaard via directe glucuronidering door UGT1A4 en oxidatief
metabolisme door cytochroom P450 iso-enzymen (voornamelijk CYP1A2). Er is onderzoek gedaan
naar de mogelijke effecten van remmers en een inductor van verschillende van deze enzymroutes op
de farmacokinetiek van asenapine, met name van fluvoxamine (CYP1A2-remmer), paroxetine
(CYP2D6-remmer), imipramine (CYP1A2/2C19/3A4-remmer), cimetidine (CYP3A4/2D6/1A2-
remmer), carbamazepine (CYP3A4/1A2-inductor) en valproaat (UGT-remmer). Met uitzondering van
fluvoxamine resulteerde geen van de reagerende geneesmiddelen in klinisch relevante wijzigingen in
de farmacokinetiek van asenapine.
Tijdens toediening in combinatie met een enkele dosis asenapine 5 mg resulteerde fluvoxamine 25 mg
tweemaal daags in een toename van 29 % in de AUC van asenapine. Naar verwachting zou de
volledige therapeutische dosis van fluvoxamine een sterkere stijging van de plasmaconcentraties van
asenapine teweegbrengen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van
asenapine en fluvoxamine.
Potentieel van Sycrest om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Vanwege het
α1-adrenerge
antagonisme met een potentieel voor het induceren van orthostatische
hypotensie (zie rubriek 4.4) kan Sycrest de effecten van bepaalde antihypertensiva versterken.
Asenapine kan het effect van levodopa en dopamine-agonisten antagoneren. Als deze combinatie
nodig wordt geacht, dan dient de laagste effectieve dosis van elke behandeling te worden
voorgeschreven.
In vitro-onderzoeken
wijzen erop dat asenapine een zwakke remmer is van CYP2D6. Klinische
geneesmiddelinteractiestudies naar de effecten van CYP2D6-remming door asenapine leverden de
volgende resultaten op:
Na gelijktijdige toediening van dextromethorfan en asenapine bij gezonde proefpersonen werd
de verhouding van dextrorfan/dextromethorfan (DX/DM) als marker van CYP2D6-activiteit
gemeten. Behandeling met asenapine 5 mg tweemaal daags resulteerde in een fractionele
5
afname van de DX/DM-ratio naar 0,43, wat indicatief is voor CYP2D6-remming. In hetzelfde
onderzoek verlaagde behandeling met dagelijks 20 mg paroxetine de DX/DM-ratio naar 0,032.
In een apart onderzoek had gelijktijdige toediening van een enkele dosis imipramine van 75 mg
en een enkele dosis asenapine van 5 mg geen invloed op de plasmaconcentraties van de
metaboliet desipramine (een CYP2D6-substraat).
Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 20 mg paroxetine (een CYP2D6-substraat en
-remmer) tijdens behandeling met 5 mg asenapine tweemaal daags bij 15 gezonde mannelijke
proefpersonen resulteerde in een bijna 2-voudige toename van de blootstelling aan paroxetine.
In vivo-asenapine
lijkt hooguit een zwakke remmer van CYP2D6 te zijn. Asenapine kan echter de
remmende effecten van paroxetine op zijn eigen metabolisme versterken.
Daarom dient Sycrest met voorzichtigheid te worden toegediend in combinatie met geneesmiddelen
die zowel substraat als remmer van CYP2D6 zijn.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn niet voldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van Sycrest bij zwangere vrouwen. In
dieronderzoeken was asenapine niet teratogeen. Bij dieronderzoeken zijn toxische effecten op de
moeder en het embryo vastgesteld (zie rubriek 5.3).
Pasgeboren baby’s die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan
antipsychotica (waaronder Sycrest), lopen risico op bijwerkingen na de bevalling waaronder
extrapiramidale symptomen en/of onttrekkingsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur.
Er zijn meldingen van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood of
voedingsstoornis bij pasgeboren baby’s. Pasgeboren baby’s moeten daarom nauwlettend worden
gecontroleerd.
Sycrest mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw
behandeling met asenapine noodzakelijk maakt en alleen als het mogelijke voordeel groter is dan het
mogelijke risico voor de foetus.
Borstvoeding
Asenapine werd tijdens de lactatieperiode van ratten in de melk uitgescheiden. Het is niet bekend of
asenapine/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Borstvoeding moet worden
gestaakt tijdens behandeling met Sycrest.
Vruchtbaarheid
In niet-klinische onderzoeken is geen afname van de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Asenapine kan slaperigheid en sedatie veroorzaken. Daarom moeten patiënten worden gewaarschuwd
voor het rijden en het bedienen van machines, totdat ze vrij zeker zijn dat de Sycrest-therapie daar
geen negatieve invloed op heeft.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest frequent gemelde bijwerkingen die worden geassocieerd met het gebruik van asenapine
gedurende klinische studies, waren somnolentie en angst. Ernstige overgevoeligheidsreacties zijn
gemeld. Andere ernstige bijwerkingen worden uitgebreider beschreven in rubriek 4.4.
6
Tabel met bijwerkingen
De incidentie van de bijwerkingen die worden geassocieerd met asenapinetherapie, is hieronder in
tabelvorm weergegeven. De tabel is gebaseerd op bijwerkingen die zijn gemeld tijdens klinische
onderzoeken en/of postmarketinggebruik.
Alle bijwerkingen
zijn vermeld volgens systeem/orgaanklasse en frequentie; zeer vaak (≥
1/10), vaak
(≥
1/100, <
1/10), soms (≥
1/1000, <
1/100), zelden (≥
1/10.000, < 1/1000) en niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen
vermeld in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/orgaan-
klasse
Bloed- en
lymfestelselaan-
doeningen
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Psychische
stoornissen
Zenuwstelselaan-
doeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Neutropenie
Allergische
reacties
Hyperglykemie
Niet bekend
Angst
Somnolentie
Gewichts-
toename
Toegenomen
eetlust
Dystonie
Acathisie
Dyskinesie
Parkinsonisme
Sedatie
Duizeligheid
Dysgeusie
Oogaandoeningen
Hartaandoeningen
Syncope
Toeval
Extrapiramidale
stoornis
Dysartrie
Restless legs-
syndroom
Sinusbradycardie
Bundeltakblok
Verlengd QT-
interval op ECG
Sinustachycardie
Orthostatische
hypotensie
Hypotensie
Neuroleptisch
maligne
syndroom
Accommodatie-
stoornis
Bloedvataan-
doeningen
Ademhalingsstel-
sel-, borstkas- en
mediastinumaan-
doeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Longembolie
Orale hypo-
esthesie
Nausea
Speekselhyper
secretie
Gezwollen tong
Dysfagie
Glossodynie
Orale paresthesie
Orale
slijmvlieslaesies
(ulceraties,
blaarvorming en
ontsteking)
7
Systeem/orgaan-
klasse
Lever- en
galaandoeningen
Letsels,
intoxicaties en
verrichtings-
complicaties
Skeletspierstelsel-
en bindweefsel-
aandoeningen
Zwangerschap,
perinatale periode
en puerperium
Voortplantings-
stelsel- en
borstaandoenin-
gen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Zeer vaak
Vaak
Verhoogd
alanine-
aminotransfer-
ase
Soms
Zelden
Niet bekend
Vallen*
Spierrigiditeit
Rabdomyolyse
Neonataal
geneesmiddel-
ontwennings-
verschijnsel (zie
rubriek 4.6)
Seksuele
disfunctie
Amenorroe
Vermoeidheid
Gynecomastie
Galactorroe
* Zie rubriek
‘Vallen’
hieronder
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Extrapiramidale symptomen (EPS)
In klinische onderzoeken was de incidentie van extrapiramidale symptomen bij patiënten, die werden
behandeld met asenapine, hoger dan bij patiënten die werden behandeld met placebo (15,4 % versus
11,0 %).
De kortdurende (6 weken) schizofrenie-onderzoeken wijzen op een dosis-/responsrelatie voor acathisie
bij met asenapine behandelde patiënten en voor parkinsonisme was sprake van een stijgende trend bij
hogere doses.
Gebaseerd op een kleine farmacokinetiekstudie, leken pediatrische patiënten gevoeliger te zijn voor
dystonie bij de startdosering met asenapine wanneer het schema voor een geleidelijke dosistitratie niet
werd gevolgd (zie rubriek 5.2). De incidentie van dystonie in klinische studies bij kinderen met
gebruik van geleidelijke dosistitratie was vergelijkbaar met de incidentie van dystonie in studies bij
volwassenen.
Gewichtstoename
In de gecombineerde kortdurende en langdurende onderzoeken bij volwassenen naar schizofrenie en
bipolaire manie was de gemiddelde verandering in lichaamsgewicht bij asenapine 0,8 kg. Het
percentage
patiënten met klinisch significante gewichtstoename (≥
7 % gewichtstoename bij het
eindpunt versus uitgangswaarde) in de kortetermijn-schizofrenie-onderzoeken met flexibele dosering
was 5,3 % voor asenapine vergeleken met 2,3 % voor placebo. Het percentage patiënten met klinisch
significante gewichtstoename (≥
7 % gewichtstoename bij het eindpunt versus uitgangswaarde) in de
kortetermijn-bipolaire manie-onderzoeken was 6,5 % voor asenapine vergeleken met 0,6 % voor
placebo.
8
In een 3 weken durende, placebogecontroleerde, gerandomiseerde studie naar werkzaamheid en
veiligheid met een vaste dosis bij pediatrische patiënten van 10 t/m 17 jaar met bipolaire stoornis
type I, was de gemiddelde gewichtsverandering tussen uitgangswaarde en eindpunt bij placebo en
tweemaal daags asenapine 2,5 mg, 5 mg en 10 mg, respectievelijk 0,48, 1,72, 1,62 en 1,44 kg. Het
percentage patiënten met een klinisch significante gewichtstoename (≥ 7 % gewichtstoename op dag
21 versus uitgangswaarde) bedroeg 14,1 % bij tweemaal daags asenapine 2,5 mg, 8,9 % bij tweemaal
daags asenapine 5 mg en 9,2 % bij tweemaal daags asenapine 10 mg, vergeleken met 1,1 % bij
placebo. In de langetermijn-extensiestudie (50 weken), ervaarden in totaal 34,8 % van de patiënten een
klinisch significante gewichtstoename (≥ 7 % gewichtstoename bij het eindpunt). De totale
gemiddelde (SD) gewichtstoename bij het eindpunt van de studie was 3,5 (5,76) kg.
Orthostatische hypotensie
De incidentie van orthostatische hypotensie bij oudere proefpersonen was 4,1 % vergeleken met 0,3 %
in de gecombineerde fase 2/3 onderzoekspopulaties.
Vallen
Vallen kan gebeuren als gevolg van een of meer bijwerkingen zoals de volgende: somnolentie,
orthostatische hypotensie, duizeligheid, extrapiramidale symptomen.
Leverenzymen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminases, alaninetransferase (ALAT),
aspartaattransferase (ASAT) zijn vaak gezien, vooral bij vroege behandeling.
Andere bevindingen
Cerebrovasculaire gebeurtenissen zijn gemeld bij patiënten, die werden behandeld met asenapine maar
er is geen bewijs voor enige overmatige incidentie boven de normale verwachtingen voor volwassenen
tussen de 18 en 65 jaar.
Asenapine heeft anesthetische eigenschappen. Orale hypo-esthesie en orale paresthesie kunnen direct
na toediening optreden en verdwijnen gewoonlijk binnen 1 uur.
Tijdens postmarketinggebruik zijn ernstige overgevoeligheidsreacties gemeld bij patiënten die werden
behandeld met asenapine, waaronder anafylactische/anafylactoïde reacties, angio-oedeem, een
gezwollen tong en keel (faryngeaal oedeem).
Pediatrische patiënten
Asenapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten tot 18 jaar (zie
rubriek 4.2).
De klinisch relevante bijwerkingen geïdentificeerd in de pediatrische bipolaire en schizofreniestudies
waren vergelijkbaar met de bijwerkingen gezien in de volwassen bipolaire en schizofreniestudies.
De vaakst gemelde bijwerkingen (≥
5 % en minstens tweemaal zo vaak als bij placebo) bij
pediatrische patiënten met bipolaire stoornis type I waren somnolentie, sedatie, duizeligheid,
dysgeusie, orale hypo-esthesie, orale paresthesie, misselijkheid, toegenomen eetlust, vermoeidheid en
gewichtstoename (zie Gewichtstoename hierboven).
De vaakst voorkomende bijwerkingen (bij ≥
5 % van de patiënten en minstens tweemaal zo vaak als
bij placebo) die gemeld zijn bij pediatrische schizofreniepatiënten waren somnolentie, sedatie,
acathisie, duizeligheid en orale hypo-esthesie. De incidentie van patiënten
met ≥ 7
% gewichtstoename
(bij eindpunt versus uitgangswaarde) was statistisch significant hoger bij Sycrest 2,5 mg tweemaal
daags (9,5 %) en Sycrest 5 mg tweemaal daags (13,1 %) vergeleken met placebo (3,1 %).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
9
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Tijdens het asenapineprogramma werden weinig gevallen van overdosering gemeld. De gemelde
geschatte doses lagen tussen 15 en 400 mg. In de meeste gevallen was niet duidelijk of asenapine
sublinguaal was ingenomen. Behandelingsgerelateerde ongewenste reacties omvatten agitatie en
verwardheid, acathisie, orofaciale dystonie, sedatie en asymptomatische ECG-bevindingen
(bradycardie, supraventriculaire complexen, intraventriculaire geleidingsvertraging).
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Sycrest. Er is
geen specifiek antidotum voor Sycrest. Er moet rekening worden gehouden met de mogelijke
betrokkenheid van meerdere geneesmiddelen. Om mogelijke aritmieën op te sporen is cardiovasculaire
monitoring nodig en de behandeling van overdosering dient zich te concentreren op ondersteunende
therapie, handhaving van adequate luchtwegoxygenatie en -ventilatie, en behandeling van symptomen.
Hypotensie en circulatiecollaps dienen te worden behandeld met gepaste maatregelen, zoals
intraveneuze vloeistoffen en/of sympathicomimetische middelen (epinefrine en dopamine dienen niet
te worden gebruikt, aangezien bètastimulatie hypotensie kan verergeren in het geval van door Sycrest
geïnduceerde alfablokkade). In geval van ernstige extrapiramidale symptomen, dienen
anticholinergica te worden toegediend. Nauwlettend medisch toezicht en nauwlettende controle zijn
nodig totdat de patiënt herstelt.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Psycholeptica, antipsychotica, ATC-code: N05AH05
Werkingsmechanisme
Het werkingsmechanisme van asenapine is niet volledig begrepen. Op basis van de
receptorfarmacologie wordt echter verondersteld dat de werkzaamheid van asenapine berust op een
combinatie van antagonistische activiteit bij D2- en 5-HT2A-receptoren. Activiteiten bij andere
receptoren, bijv. 5-HT1A-, 5-HT1B-, 5-HT2C-, 5-HT6-, 5-HT7-, D3-,
en α2-adrenerge
receptoren,
kunnen eveneens bijdragen aan de klinische effecten van asenapine.
Farmacodynamische effecten
Asenapine laat een hoge affiniteit zien voor serotonine 5-HT1A-, 5-HT1B-, 5-HT2A-, 5-HT2B-,
5-HT2C-, 5-HT5-, 5-HT6-, en 5-HT7-receptoren, dopamine D2-, D3-, D4-, en D1-receptoren,
α1-
en
α2-adrenerge
receptoren, en histamine H1-receptoren, en een matige affiniteit voor H2-receptoren. In
in vitro-assays
werkt asenapine als een antagonist op deze receptoren. Asenapine heeft geen
noemenswaardige affiniteit voor muscarine cholinerge-receptoren.
Klinische werkzaamheid
Klinische werkzaamheid bij bipolaire stoornis type I
De werkzaamheid van asenapine bij de behandeling van een DSM-IV manische of gemengde episode
van een bipolaire stoornis type 1 met of zonder psychotische karakteristieken is beoordeeld in twee
vergelijkbaar opgezette, 3 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, met flexibele dosering,
placebo- en actief gecontroleerde (olanzapine) monotherapie-onderzoeken, onder respectievelijk 488
en 489 patiënten. Alle patiënten voldeden aan de diagnostische criteria van de ‘Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition’ (DSM-IV) ten aanzien van de criteria voor
bipolaire stoornis type I, huidige manische- (DSM-IV 296.4x), of gemengde-episoden (DSM-IV
296.6x)
en bij screening en als uitgangswaarde hadden zij een score van ≥ 20 op de
‘Young Mania
Rating Scale’ (Y-MRS). Patiënten met
‘rapid cycling’
werden uitgesloten van deze studies. Asenapine
liet een superieure werkzaamheid zien ten opzichte van placebo bij de reductie van manische
10
symptomen gedurende 3 weken. Gebruikmakend van LOCF analyse zijn de puntschattingen [95 %
betrouwbaarheidsinterval] voor de verandering van uitgangswaarde tot eindpunt in YMRS als volgt: -
11,5 [-13,0; -10,0] voor asenapine versus -7,8 [-10,0; -5,6] voor placebo en -10,8 [-12,3; -9,3] voor
asenapine versus -5,5 [-7,5; -3,5] voor placebo.
Een statistisch significant verschil tussen asenapine en placebo werd al op dag 2 gezien.
De patiënten die deelnamen aan de twee belangrijke 3 weken durende onderzoeken werden verder
onderzocht gedurende een 9 weken durend verlengd onderzoek. In dit onderzoek werd aangetoond dat
het effect tijdens de episode na 12 weken gerandomiseerde behandeling behouden bleef.
In een 3 weken durende, dubbelblinde, vaste dosering, parallelgroep, placebogecontroleerde studie bij
patiënten met een bipolaire stoornis type I die een acute manische of gemengde episode doormaakten,
met daarin 367 patiënten van wie 126 placebo, 122 tweemaal daags asenapine 5 mg en 119 tweemaal
daags asenapine 10 mg kregen, werd de primaire werkzaamheidshypothese bevestigd. Beide doses
asenapine (5 mg tweemaal daags en 10 mg tweemaal daags) waren superieur aan placebo en lieten een
statistisch significante verbetering zien in verandering van de Y-MRS totale score op dag 21 ten
opzichte van de uitgangswaarde, vergeleken met placebo. Gebaseerd op een LOCF (last observation
carried forward) analyse met alle behandelde patiënten, was het verschil in gemiddelde kleinste
kwadraten (Least Square) verandering van de Y-MRS totale score van dag 21 ten opzichte van de
uitgangswaarde, tussen asenapine 5 mg tweemaal daags en placebo -3,1 punten (95 % BI [-5,7; -0,5]:
p-waarde = 0,0183). Het verschil in gemiddelde kleinste kwadraten verandering van de Y-MRS totale
score van dag 21 ten opzichte van de uitgangswaarde, tussen asenapine 10 mg tweemaal daags en
placebo was -3,0 punten (95 % BI [-5,6; -0,4]: p-waarde = 0,0244). Een statistisch significant verschil
tussen asenapine en placebo werd al op dag 2 gezien. In deze gecontroleerde kortetermijnstudie met
vaste dosering werd geen bewijs van extra voordeel gevonden voor 10 mg tweemaal daags vergeleken
met 5 mg tweemaal daags.
Bij een 12 weken durend placebo-gecontroleerd onderzoek onder 326 patiënten met een manische of
gemengde episode van bipolaire stoornis type I, met of zonder psychotische kenmerken, die deels niet
reageerden op monotherapie met lithium of valproaat gedurende 2 weken bij therapeutische
serumspiegels, resulteerde de toevoeging van asenapine als adjuvante therapie in superieure
werkzaamheid t.o.v. monotherapie met lithium of valproaat in week 3 (gebruik makend van LOCF
analyse waren de puntschattingen [95 % betrouwbaarheidsinterval] voor de verandering van
uitgangswaarde tot eindpunt in YMRS -10,3 [-11,9; -8,8] voor asenapine en -7,9 [-9,4; -6,4] voor
placebo) en op week 12 (-12,7 [-14,5; -10,9] voor asenapine en -9,3 [-11,8; -7,6] voor placebo) in de
afname van manische symptomen.
Pediatrische patiënten
Asenapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten tot 18 jaar (zie
rubriek 4.2).
De veiligheid en werkzaamheid van Sycrest werd onderzocht bij 403 pediatrische patiënten met
bipolaire stoornis type I, die deelnamen aan een enkelvoudig, 3 weken durend, placebogecontroleerd,
dubbelblind onderzoek, waarbij 302 patiënten een vaste dosis Sycrest kregen, variërend van 2,5 mg tot
10 mg tweemaal daags. Studieresultaten lieten bij alle drie de Sycrest-doses statistisch significante
superioriteit zien in de verbetering van de totale score op de Young Mania Rating Scale (YMRS),
gemeten als de verandering van uitgangswaarde tot dag 21, vergeleken met placebo. Langetermijn-
werkzaamheid kon niet worden vastgesteld in een 50 weken durende, ongecontroleerde, open-label
extensiestudie. De klinisch relevante bijwerkingen geïdentificeerd in de pediatrische studies waren
over het algemeen vergelijkbaar met die gezien in studies bij volwassenen. Echter, bijwerkingen van
de behandeling die te maken hebben met gewichtstoename en het plasmalipidenprofiel leken groter
dan die gezien in de studies bij volwassenen.
De werkzaamheid van Sycrest werd niet aangetoond in een 8 weken durend, placebogecontroleerd,
dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek met vaste dosis bij 306 adolescente schizofreniepatiënten in
de leeftijd van 12-17 jaar bij doses van 2,5 mg en 5 mg tweemaal daags.
11
Studies met Sycrest bij kinderen zijn uitgevoerd met ‘gearomatiseerde’ tabletten voor sublinguaal
gebruik. Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de
fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Sycrest in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met bipolaire stoornis type I (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch
gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na sublinguale toediening wordt asenapine snel opgenomen en worden binnen 0,5 tot 1,5 uur
maximale plasmaconcentraties bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid van asenapine voor
sublinguaal gebruik bij 5 mg is 35 %. De absolute biologische beschikbaarheid van asenapine na
inslikken is laag (< 2 % bij een orale tabletformulering). De inname van water enkele (2 of 5) minuten
na toediening van asenapine resulteerde in een (respectievelijk 19 % en 10 %) verminderde
blootstelling aan asenapine. Daarom dient gedurende 10 minuten na toediening niet te worden gegeten
of gedronken (zie rubriek 4.2).
Distributie
Asenapine wordt snel gedistribueerd en heeft een groot distributievolume (circa 20-25 l/kg), wat wijst
op uitgebreide extravasculaire distributie. Asenapine wordt in hoge mate gebonden (95 %) aan
plasma-eiwitten,
waaronder albumine en α1-zuurglycoproteïne.
Biotransformatie
Asenapine wordt uitgebreid gemetaboliseerd. De voornaamste metabole routes voor asenapine zijn
directe glucuronidering (gemedieerd door UGT1A4) en door cytochroom P450 (voornamelijk
CYP1A2, met een bijdrage van 2D6 en 3A4) gemedieerde oxidatie en demethylering. In een
in vivo-
onderzoek onder mensen met radioactief gelabelde asenapine, was de voornaamste
geneesmiddelgerelateerde entiteit in plasma asenapine N
+
-glucuronide; andere entiteiten waren N-
desmethylasenapine, N-desmethylasenapine N-carbamoyl glucuronide, en onveranderde asenapine in
kleinere hoeveelheden. De activiteit van Sycrest is voornamelijk toe te schrijven aan de
moederverbinding.
Asenapine is een zwakke remmer van CYP2D6. Asenapine veroorzaakt geen inductie van CYP1A2-
of CYP3A4-activiteiten bij gekweekte menselijke hepatocyten. Gelijktijdige toediening van asenapine
en bekende remmers, inductoren of substraten van deze metabole routes is onderzocht in een aantal
studies naar geneesmiddelinteracties (zie rubriek 4.5).
Eliminatie
Asenapine is een verbinding met een hoge klaring, met een klaring na intraveneuze toediening van
52 l/uur. Bij een massabalansonderzoek werd het merendeel van de radioactieve dosis teruggevonden
in urine (ongeveer 50 %) en feces (ongeveer 40 %), waarbij slechts een kleine hoeveelheid werd
uitgescheiden in de feces (5-16 %) als onveranderde verbinding. Na een eerste snellere distributiefase
is de terminale halfwaardetijd van asenapine circa 24 uur.
Lineariteit/non-lineariteit
Verhoging van de dosis van 5 tot 10 mg tweemaal daags (een tweevoudige verhoging) resulteert in
minder dan lineaire (1,7 keer) toename van zowel de mate van blootstelling als de maximale
concentratie. De minder dan dosisproportionele toename van Cmax en AUC kan worden
toegeschreven aan beperkingen in de absorptiecapaciteit van het mondslijmvlies na sublinguale
toediening.
Bij tweemaal daagse dosering wordt binnen 3 dagen ‘steady state’ bereikt. Over het geheel genomen is
de steady-state-farmacokinetiek van asenapine vergelijkbaar met de farmacokinetiek bij eenmalige
dosering.
12
Farmacokinetiek bij speciale populaties
Leverfunctiestoornis
De farmacokinetiek van asenapine was vergelijkbaar onder proefpersonen met een lichte (Child-Pugh
A) of matig ernstige (Child-Pugh B) leverfunctiestoornis en proefpersonen met een normale
leverfunctie. Bij proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) werd een
7-voudige toename van de asenapineblootstelling waargenomen (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van asenapine na een enkele dosis van 5 mg asenapine was vergelijkbaar onder
proefpersonen met een variërende mate van nierfunctiestoornis en proefpersonen met een normale
nierfunctie.
Er is geen ervaring met asenapine bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis met een
creatinineklaring lager dan 15 ml/min.
Ouderen
Bij oudere patiënten (tussen 65 en 85 jaar) is de blootstelling aan asenapine circa 30 % hoger dan bij
jongere volwassenen.
Pediatrische patiënten (kinderen en adolescenten)
In een farmacokinetiekstudie waarbij niet-gearomatiseerde tabletten voor sublinguaal gebruik zijn
gebruikt, is bij het dosisniveau van 5 mg tweemaal daags de farmacokinetiek van asenapine bij
adolescente patiënten (12 t/m 17 jaar) vergelijkbaar met de bij volwassenen waargenomen
farmacokinetiek. Bij adolescenten resulteerde de dosis van 10 mg tweemaal daags niet in verhoogde
blootstelling in vergelijking met 5 mg tweemaal daags.
In een tweede farmacokinetiekstudie waarbij gearomatiseerde tabletten voor sublinguaal gebruik zijn
gebruikt resulteerde de 10 mg tweemaal daagse dosis bij pediatrische patiënten (10 t/m 17 jaar) in een
bij benadering dosisproportionele toename van de asenapineblootstelling vergeleken met de 5 mg
tweemaal daagse dosis.
Geslacht
Een populatie-farmacokinetische analyse wees uit dat er geen aanwijzingen zijn voor
geslachtsgerelateerde verschillen in de farmacokinetiek van asenapine.
Ras
Bij een populatie-farmacokinetische analyse werden geen klinisch relevante rasgerelateerde effecten
op de farmacokinetiek van asenapine vastgesteld.
Roken
Een populatie-farmacokinetische analyse wees uit dat roken, wat CYP1A2 induceert, geen effect heeft
op de klaring van asenapine. Bij een speciaal hiervoor opgezet onderzoek had gelijktijdig roken tijdens
toediening van een enkele sublinguale dosis van 5 mg geen effect op de farmacokinetiek van
asenapine.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie. Toxiciteitsonderzoeken bij
de rat en de hond met herhaalde dosering lieten voornamelijk dosisbeperkende farmacologische
effecten zien, zoals sedatie. Verder werden door prolactine gemedieerde effecten op borstklieren en
stoornissen in de oestruscyclus waargenomen. Bij honden resulteerden hoge orale doses in
hepatotoxiciteit die niet werd waargenomen na chronische intraveneuze toediening. Asenapine
vertoont enige affiniteit voor melanine-bevattende weefsels. Bij
in vitro-onderzoek
was echter geen
sprake van fototoxiciteit. Daarnaast bracht histopathologisch onderzoek van de ogen van honden die
chronisch met asenapine waren behandeld geen tekenen van oculaire toxiciteit aan het licht, wat de
13
afwezigheid van fototoxisch risico bevestigt. Asenapine bleek bij een reeks van testen niet genotoxisch
te zijn. Bij subcutane carcinogeniciteitsonderzoeken met ratten en muizen werd geen verhoogde
tumorincidentie waargenomen. Niet-klinische effecten werden uitsluitend waargenomen na
blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens
wordt blootgesteld, zodat deze niet relevant zijn voor klinische doeleinden.
Asenapine leidde niet tot verminderde vruchtbaarheid bij ratten en was niet teratogeen bij ratten en
konijnen. Bij reproductietoxicologische onderzoeken met ratten en konijnen werd embryotoxiciteit
geconstateerd. Asenapine veroorzaakte lichte maternale toxiciteit en enige vertraging van de foetale
skeletontwikkeling. Na orale toediening bij zwangere konijnen tijdens de periode van organogenese,
had asenapine een negatief effect op het lichaamsgewicht bij de hoge dosis van 15 mg.kg
-1
tweemaal
daags. Bij deze dosis nam het foetale lichaamsgewicht af. Toen asenapine intraveneus bij zwangere
konijnen werd toegediend, werden geen tekenen van embryotoxiciteit waargenomen. Bij ratten werd
embryofoetale toxiciteit (toegenomen verlies na innesteling, afgenomen foetaal gewicht en vertraagde
botvorming) waargenomen na orale of intraveneuze toediening tijdens organogenese of gedurende de
gehele dracht. Onder de nakomelingen van vrouwtjesratten die tijdens zwangerschap en lactatie waren
behandeld werd een verhoogde neonatale mortaliteit waargenomen. Uit een kruisvoedingsstudie werd
geconcludeerd dat door asenapine geïnduceerde peri- en postnatale verliezen worden veroorzaakt door
verzwakking van de jongen in plaats van door gewijzigd zooggedrag van de moederdieren.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Gelatine
Mannitol (E421)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Afpelbare aluminium/aluminium blisterverpakkingen in doosjes van 20, 60 of 100 tabletten voor
sublinguaal gebruik per doosje.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
N.V. Organon, Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, Nederland
14
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/640/001
EU/1/10/640/002
EU/1/10/640/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 01 september 2010
Datum van laatste verlenging: 05 mei 2015
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
15
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sycrest 10 mg tabletten voor sublinguaal gebruik
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet voor sublinguaal gebruik bevat 10 mg asenapine (in de vorm van maleaat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet voor sublinguaal gebruik
Ronde, witte tot gebroken witte tabletten voor sublinguaal gebruik met de inscriptie ‘10’ op één zijde.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Sycrest is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige manische episodes bij een bipolaire
stoornis type I bij volwassenen.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen startdosering van Sycrest als monotherapie is 5 mg tweemaal daags. Eén dosis dient
’s morgens te worden ingenomen en één dosis dient ’s avonds te worden ingenomen. De dosis kan op
basis van individuele klinische respons en tolerantie worden verhoogd naar 10 mg tweemaal daags, zie
rubriek 5.1. Voor combinatietherapie wordt een startdosering van 5 mg tweemaal daags aangeraden.
Afhankelijk van de klinische respons en tolerantie bij de individuele patiënt kan de dosis worden
verhoogd naar 10 mg tweemaal daags.
Speciale populaties
Ouderen
Sycrest dient bij ouderen met voorzichtigheid te worden gebruikt. Er zijn beperkte gegevens
beschikbaar over de werkzaamheid bij patiënten van 65 jaar en ouder. Beschikbare farmacokinetische
gegevens zijn beschreven in rubriek 5.2.
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie hoeft de dosering niet te worden aangepast. Er is geen
ervaring met asenapine bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis met een creatinineklaring
lager dan 15 ml/min.
Leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast. De
mogelijkheid van verhoogde asenapineplasmaspiegels kan niet worden uitgesloten bij sommige
patiënten met een matig ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B) en voorzichtigheid wordt
geadviseerd. Bij proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) is een 7-voudige
toename van de asenapineblootstelling waargenomen. Daarom wordt Sycrest niet aangeraden bij
patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.
16
Pediatrische patiënten
Bij pediatrische patiënten (leeftijd 10-17 jaar) met manische of gemengde episodes geassocieerd met
bipolaire stoornis type 1, zijn een farmacokinetisch onderzoek en een kortdurend onderzoek naar
werkzaamheid en veiligheid uitgevoerd. De veiligheid op lange termijn van Sycrest bij pediatrische
patiënten is onderzocht in een 50 weken durende open-label, ongecontroleerde extensiestudie. De op
dit moment beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen
dosisaanbeveling worden gedaan.
Wijze van toediening
De tablet dient pas uit de blisterverpakking te worden gehaald op het moment dat deze moet worden
ingenomen. De tablet mag alleen met droge handen worden vastgepakt. De tablet mag niet door de
tabletverpakking worden gedrukt. De tabletverpakking mag niet worden kapot geknipt of gescheurd.
Het gekleurde lipje dient te worden teruggepeld waarna de tablet er voorzichtig uitgehaald dient te
worden. De tablet mag niet worden verpulverd.
Om optimale absorptie te garanderen moet de Sycrest tablet voor sublinguaal gebruik onder de tong
worden geplaatst en moet men deze volledig laten oplossen. De tablet zal binnen een paar seconden in
het speeksel oplossen. Sycrest tabletten voor sublinguaal gebruik mogen niet worden gekauwd of
doorgeslikt. Na toediening dient gedurende 10 minuten niet te worden gegeten en gedronken.
Sycrest moet als laatste worden ingenomen, wanneer gebruikt in combinatie met andere
geneesmiddelen.
Behandeling met Sycrest wordt niet geadviseerd voor patiënten, die deze toedieningsmethode niet
kunnen opvolgen, omdat de biologische beschikbaarheid van asenapine na doorslikken laag is (< 2 %
met een tabletformulering voor oraal gebruik).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Oudere patiënten met dementiegerelateerde psychose
Oudere patiënten met dementiegerelateerde psychose die worden behandeld met antipsychotica lopen
een verhoogd risico op overlijden.
Sycrest is niet goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met dementiegerelateerde psychose en
wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke patiëntengroep.
Maligne antipsychoticasyndroom
Bij gebruik van antipsychotica (waaronder asenapine) is melding gemaakt van het maligne
antipsychoticasyndroom (NMS), dat wordt gekenmerkt door hyperthermie, spierstijfheid, autonome
instabiliteit, bewustzijnsveranderingen en verhoogde serumconcentraties creatinefosfokinase. Andere
klinische tekenen kunnen myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen zijn.
Als een patiënt tekenen en symptomen ontwikkelt die op NMS wijzen moet de behandeling met
Sycrest worden stopgezet.
Insulten
Bij klinische onderzoeken zijn soms gevallen van insulten gemeld tijdens behandeling met asenapine.
Daarom dient Sycrest met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die een voorgeschiedenis
van insulten hebben of die aandoeningen hebben die gepaard gaan met insulten.
Suïcide
De mogelijkheid van een zelfmoordpoging is inherent aan psychotische ziekten en bipolaire stoornis.
Zorgvuldige controle van hoogrisicopatiënten is nodig gedurende de therapie.
17
Orthostatische hypotensie
Asenapine kan met name aan het begin van de behandeling orthostatische hypotensie en syncope
induceren, wat waarschijnlijk te wijten is aan de α1-adrenerge
antagonistische eigenschappen. Met
name oudere patiënten hebben een risico om orthostatische hypotensie te krijgen (zie rubriek 4.8). Bij
klinische onderzoeken zijn incidentele gevallen van syncope gemeld tijdens behandeling met Sycrest.
Sycrest dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij oudere patiënten en bij patiënten waarvan
bekend is dat ze lijden aan een cardiovasculaire ziekte (bijv. hartfalen, myocardinfarct of ischemie,
geleidingsafwijkingen), cerebrovasculaire ziekte of aandoeningen die de patiënt vatbaar maken voor
hypotensie (bijv. dehydratie en hypovolemie).
Tardieve dyskinesie
Geneesmiddelen met een antagonistische werking op de dopaminereceptor zijn in verband gebracht
met de inductie van tardieve dyskinesie, die wordt gekenmerkt door ritmische, onwillekeurige
bewegingen, voornamelijk van de tong en/of het gezicht. Bij klinische onderzoeken zijn soms gevallen
van tardieve dyskinesie gemeld tijdens behandeling met asenapine. Het optreden van extrapiramidale
symptomen is een risicofactor voor tardieve dyskinesie. Als zich bij een patiënt die Sycrest gebruikt
tekenen en symptomen van tardieve dyskinesie voordoen, dient stopzetting van de behandeling te
worden overwogen.
Hyperprolactinemie
Bij sommige patiënten die met Sycrest werden behandeld zijn verhoogde prolactinespiegels
waargenomen. Bij klinische onderzoeken werden weinig bijwerkingen gemeld die gerelateerd waren
aan abnormale prolactinespiegels.
QT-interval
Er lijkt geen verband te bestaan tussen klinisch relevante verlenging van het QT-interval en asenapine.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Sycrest wordt voorgeschreven bij patiënten waarvan bekend is
dat ze een cardiovasculaire ziekte of een familiegeschiedenis van QT-verlenging hebben, en bij
gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen waarvan verwacht wordt dat ze het QT-interval
verlengen.
Hyperglykemie en diabetes mellitus
Tijdens behandeling met asenapine is incidenteel melding gemaakt van hyperglykemie of exacerbatie
van reeds bestaande diabetes. Het beoordelen van de relatie tussen het gebruik van atypische
antipsychotica en glucose-afwijkingen wordt bemoeilijkt door de mogelijkheid van een verhoogd
achtergrondrisico op diabetes mellitus bij patiënten met schizofrenie of een bipolaire stoornis en de
toenemende incidentie van diabetes mellitus in de algemene populatie. Bij diabetespatiënten en bij
patiënten met risicofactoren voor het ontwikkelen van diabetes mellitus is gepaste klinische controle
aan te raden.
Dysfagie
Behandeling met antipsychotica is in verband gebracht met oesofageale dysmotiliteit en aspiratie. Bij
met Sycrest behandelde patiënten zijn incidenteel gevallen van dysfagie gemeld.
Regeling van lichaamstemperatuur
Aan antipsychotica is toegeschreven dat ze het vermogen van het lichaam om de kerntemperatuur van
het lichaam te verlagen, aantasten. Uit de klinische onderzoeken wordt geconcludeerd dat het gebruik
van asenapine niet gepaard gaat met klinisch relevante ontregeling van de lichaamstemperatuur.
Passende zorg wordt geadviseerd wanneer Sycrest wordt voorgeschreven aan patiënten, die condities
zullen ervaren, die kunnen bijdragen aan een stijging van de centrale lichaamstemperatuur, bijv. zware
training, blootstelling aan extreme hitte, gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met anticholinerge
werking of blootgesteld worden aan uitdroging.
Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis
De blootstelling aan asenapine is 7 keer zo hoog bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis
(Child-Pugh C). Daarom wordt Sycrest niet aangeraden bij dergelijke patiënten.
18
Ziekte van Parkinson en dementie met Lewy-lichaampjes
Artsen moeten het risico afwegen tegen de voordelen wanneer zij Sycrest voorschrijven aan patiënten
met de ziekte van Parkinson of dementie met Lewy-lichaampjes (DLB), omdat beide groepen een
verhoogd risico hebben op maligne antipsychoticasyndroom en ook een verhoogde gevoeligheid
hebben voor antipsychotica. Manifestatie van deze verhoogde gevoeligheid kan inhouden:
verwardheid, verminderd bewustzijn, instabiele houding met frequent vallen, in aanvulling op
extrapiramidale symptomen.
Vallen
Asenapine kan bijwerkingen zoals somnolentie, orthostatische hypotensie, duizeligheid en
extrapiramidale symptomen veroorzaken, wat tot vallen kan leiden met fracturen of andere
verwondingen tot gevolg. Patiënten met een risico op vallen moeten beoordeeld worden voordat
asenapine voorgeschreven wordt.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gezien de primaire effecten van asenapine op het centrale zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.8) is
voorzichtigheid geboden wanneer het middel in combinatie met andere centraal werkende
geneesmiddelen wordt gebruikt. Patiënten moet worden aangeraden geen alcohol te gebruiken terwijl
ze Sycrest gebruiken.
Potentieel van andere geneesmiddelen om Sycrest te beïnvloeden
Asenapine wordt voornamelijk geklaard via directe glucuronidering door UGT1A4 en oxidatief
metabolisme door cytochroom P450 iso-enzymen (voornamelijk CYP1A2). Er is onderzoek gedaan
naar de mogelijke effecten van remmers en een inductor van verschillende van deze enzymroutes op
de farmacokinetiek van asenapine, met name van fluvoxamine (CYP1A2-remmer), paroxetine
(CYP2D6-remmer), imipramine (CYP1A2/2C19/3A4-remmer), cimetidine (CYP3A4/2D6/1A2-
remmer), carbamazepine (CYP3A4/1A2-inductor) en valproaat (UGT-remmer). Met uitzondering van
fluvoxamine resulteerde geen van de reagerende geneesmiddelen in klinisch relevante wijzigingen in
de farmacokinetiek van asenapine.
Tijdens toediening in combinatie met een enkele dosis asenapine 5 mg resulteerde fluvoxamine 25 mg
tweemaal daags in een toename van 29 % in de AUC van asenapine. Naar verwachting zou de
volledige therapeutische dosis van fluvoxamine een sterkere stijging van de plasmaconcentraties van
asenapine teweegbrengen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van
asenapine en fluvoxamine.
Potentieel van Sycrest om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Vanwege het
α1-adrenerge
antagonisme met een potentieel voor het induceren van orthostatische
hypotensie (zie rubriek 4.4) kan Sycrest de effecten van bepaalde antihypertensiva versterken.
Asenapine kan het effect van levodopa en dopamine-agonisten antagoneren. Als deze combinatie
nodig wordt geacht, dan dient de laagste effectieve dosis van elke behandeling te worden
voorgeschreven.
In vitro-onderzoeken
wijzen erop dat asenapine een zwakke remmer is van CYP2D6. Klinische
geneesmiddelinteractiestudies naar de effecten van CYP2D6-remming door asenapine leverden de
volgende resultaten op:
Na gelijktijdige toediening van dextromethorfan en asenapine bij gezonde proefpersonen werd
de verhouding van dextrorfan/dextromethorfan (DX/DM) als marker van CYP2D6-activiteit
gemeten. Behandeling met asenapine 5 mg tweemaal daags resulteerde in een fractionele
afname van de DX/DM-ratio naar 0,43, wat indicatief is voor CYP2D6-remming. In hetzelfde
onderzoek verlaagde behandeling met dagelijks 20 mg paroxetine de DX/DM-ratio naar 0,032.
19
In een apart onderzoek had gelijktijdige toediening van een enkele dosis imipramine van 75 mg
en een enkele dosis asenapine van 5 mg geen invloed op de plasmaconcentraties van de
metaboliet desipramine (een CYP2D6-substraat).
Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 20 mg paroxetine (een CYP2D6-substraat en
-remmer) tijdens behandeling met 5 mg asenapine tweemaal daags bij 15 gezonde mannelijke
proefpersonen resulteerde in een bijna 2-voudige toename van de blootstelling aan paroxetine.
In vivo-asenapine
lijkt hooguit een zwakke remmer van CYP2D6 te zijn. Asenapine kan echter de
remmende effecten van paroxetine op zijn eigen metabolisme versterken.
Daarom dient Sycrest met voorzichtigheid te worden toegediend in combinatie met geneesmiddelen
die zowel substraat als remmer van CYP2D6 zijn.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn niet voldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van Sycrest bij zwangere vrouwen. In
dieronderzoeken was asenapine niet teratogeen. Bij dieronderzoeken zijn toxische effecten op de
moeder en het embryo vastgesteld (zie rubriek 5.3).
Pasgeboren baby’s die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan
antipsychotica (waaronder Sycrest), lopen risico op bijwerkingen na de bevalling waaronder
extrapiramidale symptomen en/of onttrekkingsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur.
Er zijn meldingen van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood of
voedingsstoornis bij pasgeboren baby’s. Pasgeboren baby’s moeten daarom nauwlettend worden
gecontroleerd.
Sycrest mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw
behandeling met asenapine noodzakelijk maakt en alleen als het mogelijke voordeel groter is dan het
mogelijke risico voor de foetus.
Borstvoeding
Asenapine werd tijdens de lactatieperiode van ratten in de melk uitgescheiden. Het is niet bekend of
asenapine/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Borstvoeding moet worden
gestaakt tijdens behandeling met Sycrest.
Vruchtbaarheid
In niet-klinische onderzoeken is geen afname van de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Asenapine kan slaperigheid en sedatie veroorzaken. Daarom moeten patiënten worden gewaarschuwd
voor het rijden en het bedienen van machines, totdat ze vrij zeker zijn dat de Sycrest-therapie daar
geen negatieve invloed op heeft.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest frequent gemelde bijwerkingen die worden geassocieerd met het gebruik van asenapine
gedurende klinische studies, waren somnolentie en angst. Ernstige overgevoeligheidsreacties zijn
gemeld. Andere ernstige bijwerkingen worden uitgebreider beschreven in rubriek 4.4.
Tabel met bijwerkingen
De incidentie van de bijwerkingen die worden geassocieerd met asenapinetherapie, is hieronder in
tabelvorm weergegeven. De tabel is gebaseerd op bijwerkingen die zijn gemeld tijdens klinische
onderzoeken en/of postmarketinggebruik.
20
Alle bijwerkingen
zijn vermeld volgens systeem/orgaanklasse en frequentie; zeer vaak (≥
1/10), vaak
(≥
1/100, <
1/10), soms (≥
1/1000, <
1/100), zelden (≥
1/10.000, < 1/1000) en niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen
vermeld in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/orgaan-
klasse
Bloed- en
lymfestelselaan-
doeningen
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Psychische
stoornissen
Zenuwstelsel-aan-
doeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Neutropenie
Allergische
reacties
Hyperglykemie
Niet bekend
Angst
Somnolentie
Gewichts-
toename
Toegenomen
eetlust
Dystonie
Acathisie
Dyskinesie
Parkinsonisme
Sedatie
Duizeligheid
Dysgeusie
Oogaandoeningen
Hartaandoeningen
Syncope
Toeval
Extrapiramidale
stoornis
Dysartrie
Restless legs-
syndroom
Sinusbradycardie
Bundeltakblok
Verlengd QT-
interval op ECG
Sinustachycardie
Orthostatische
hypotensie
Hypotensie
Neuroleptisch
maligne syndroom
Accommodatie
stoornis
Bloedvataandoe-
ningen
Ademhalingsstel-
sel-, borstkas- en
mediastinumaan-
doeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Longembolie
Orale hypo-
esthesie
Nausea
Speekselhyper
secretie
Gezwollen tong
Dysfagie
Glossodynie
Orale paresthesie
Orale
slijmvlieslaesies
(ulceraties,
blaarvorming en
ontsteking)
Lever- en
galaandoeningen
Letsels,
intoxicaties en
verrichtings-
Verhoogd
alanineamino-
transferase
Vallen*
21
Systeem/orgaan-
klasse
complicaties
Skeletspierstelsel-
en bindweefsel-
aandoeningen
Zwangerschap,
perinatale periode
en puerperium
Voortplantings-
stelsel- en borst-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaatss
toornissen
Zeer vaak
Vaak
Spierrigiditeit
Soms
Zelden
Rabdomyolyse
Niet bekend
Vermoeidheid
Seksuele
disfunctie
Amenorroe
Gynecomastie
Galactorroe
Neonataal
geneesmiddel-
ontwennings-
verschijnsel (zie
rubriek 4.6)
* Zie rubriek
‘Vallen’
hieronder
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Extrapiramidale symptomen (EPS)
In klinische onderzoeken was de incidentie van extrapiramidale symptomen bij patiënten, die werden
behandeld met asenapine, hoger dan bij patiënten die werden behandeld met placebo (15,4 % versus
11,0 %).
De kortdurende (6 weken) schizofrenie-onderzoeken wijzen op een dosis-/responsrelatie voor acathisie
bij met asenapine behandelde patiënten en voor parkinsonisme was sprake van een stijgende trend bij
hogere doses.
Gebaseerd op een kleine farmacokinetiekstudie, leken pediatrische patiënten gevoeliger te zijn voor
dystonie bij de startdosering met asenapine wanneer het schema voor een geleidelijke dosistitratie niet
werd gevolgd (zie rubriek 5.2). De incidentie van dystonie in klinische studies bij kinderen met
gebruik van geleidelijke dosistitratie was vergelijkbaar met de incidentie van dystonie in studies bij
volwassenen.
Gewichtstoename
In de gecombineerde kortdurende en langdurende onderzoeken bij volwassenen naar schizofrenie en
bipolaire manie was de gemiddelde verandering in lichaamsgewicht bij asenapine 0,8 kg. Het
percentage
patiënten met klinisch significante gewichtstoename (≥
7 % gewichtstoename bij het
eindpunt versus uitgangswaarde) in de kortetermijn-schizofrenie-onderzoeken met flexibele dosering
was 5,3 % voor asenapine vergeleken met 2,3 % voor placebo. Het percentage patiënten met klinisch
significante gewichtstoename (≥
7 % gewichtstoename bij het eindpunt versus uitgangswaarde) in de
kortetermijn-bipolaire manie-onderzoeken was 6,5 % voor asenapine vergeleken met 0,6 % voor
placebo.
In een 3 weken durende, placebogecontroleerde, gerandomiseerde studie naar werkzaamheid en
veiligheid met een vaste dosis bij pediatrische patiënten van 10 t/m 17 jaar met bipolaire stoornis
type I, was de gemiddelde gewichtsverandering tussen uitgangswaarde en eindpunt bij placebo en
tweemaal daags asenapine 2,5 mg, 5 mg en 10 mg, respectievelijk 0,48, 1,72, 1,62 en 1,44 kg. Het
percentage patiënten met een klinisch significante gewichtstoename (≥
7 % gewichtstoename op dag
21 versus uitgangswaarde) bedroeg 14,1 % bij tweemaal daags asenapine 2,5 mg, 8,9 % bij tweemaal
daags asenapine 5 mg en 9,2 % bij tweemaal daags asenapine 10 mg, vergeleken met 1,1 % bij
placebo. In de langetermijn-extensiestudie (50 weken), ervaarden in totaal 34,8 % van de patiënten een
22
klinisch significante gewichtstoename (≥ 7 % gewichtstoename bij het eindpunt). De totale
gemiddelde (SD) gewichtstoename bij het eindpunt van de studie was 3,5 (5,76) kg.
Orthostatische hypotensie
De incidentie van orthostatische hypotensie bij oudere proefpersonen was 4,1 % vergeleken met 0,3 %
in de gecombineerde fase 2/3 onderzoekspopulaties.
Vallen
Vallen kan gebeuren als gevolg van een of meer bijwerkingen zoals de volgende: somnolentie,
orthostatische hypotensie, duizeligheid, extrapiramidale symptomen.
Leverenzymen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminases, alaninetransferase (ALAT),
aspartaattransferase (ASAT) zijn vaak gezien, vooral bij vroege behandeling.
Andere bevindingen
Cerebrovasculaire gebeurtenissen zijn gemeld bij patiënten, die werden behandeld met asenapine maar
er is geen bewijs voor enige overmatige incidentie boven de normale verwachtingen voor volwassenen
tussen de 18 en 65 jaar.
Asenapine heeft anesthetische eigenschappen. Orale hypo-esthesie en orale paresthesie kunnen direct
na toediening optreden en verdwijnen gewoonlijk binnen 1 uur.
Tijdens postmarketinggebruik zijn ernstige overgevoeligheidsreacties gemeld bij patiënten die werden
behandeld met asenapine, waaronder anafylactische/anafylactoïde reacties, angio-oedeem, een
gezwollen tong en keel (faryngeaal oedeem).
Pediatrische patiënten
Asenapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten tot 18 jaar (zie
rubriek 4.2).
De klinisch relevante bijwerkingen geïdentificeerd in de pediatrische bipolaire en schizofreniestudies
waren vergelijkbaar met de bijwerkingen gezien in de volwassen bipolaire en schizofreniestudies.
De vaakst gemelde bijwerkingen (≥
5 % en minstens tweemaal zo vaak als bij placebo) bij
pediatrische patiënten met bipolaire stoornis type I waren somnolentie, sedatie, duizeligheid,
dysgeusie, orale hypo-esthesie, orale paresthesie, misselijkheid, toegenomen eetlust, vermoeidheid en
gewichtstoename (zie Gewichtstoename hierboven).
De vaakst voorkomende bijwerkingen (bij ≥
5 % van de patiënten en minstens tweemaal zo vaak als
bij placebo) die gemeld zijn bij pediatrische schizofreniepatiënten waren somnolentie, sedatie,
acathisie, duizeligheid en orale hypo-esthesie.
De incidentie van patiënten met ≥ 7
% gewichtstoename
(bij eindpunt versus uitgangswaarde) was statistisch significant hoger bij Sycrest 2,5 mg tweemaal
daags (9,5 %) en Sycrest 5 mg tweemaal daags (13,1 %) vergeleken met placebo (3,1 %).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Tijdens het asenapineprogramma werden weinig gevallen van overdosering gemeld. De gemelde
geschatte doses lagen tussen 15 en 400 mg. In de meeste gevallen was niet duidelijk of asenapine
sublinguaal was ingenomen. Behandelingsgerelateerde ongewenste reacties omvatten agitatie en
verwardheid, acathisie, orofaciale dystonie, sedatie en asymptomatische ECG-bevindingen
(bradycardie, supraventriculaire complexen, intraventriculaire geleidingsvertraging).
23
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Sycrest. Er is
geen specifiek antidotum voor Sycrest. Er moet rekening worden gehouden met de mogelijke
betrokkenheid van meerdere geneesmiddelen. Om mogelijke aritmieën op te sporen is cardiovasculaire
monitoring nodig en de behandeling van overdosering dient zich te concentreren op ondersteunende
therapie, handhaving van adequate luchtwegoxygenatie en -ventilatie, en behandeling van symptomen.
Hypotensie en circulatiecollaps dienen te worden behandeld met gepaste maatregelen, zoals
intraveneuze vloeistoffen en/of sympathicomimetische middelen (epinefrine en dopamine dienen niet
te worden gebruikt, aangezien bètastimulatie hypotensie kan verergeren in het geval van door Sycrest
geïnduceerde alfablokkade). In geval van ernstige extrapiramidale symptomen, dienen
anticholinergica te worden toegediend. Nauwlettend medisch toezicht en nauwlettende controle zijn
nodig totdat de patiënt herstelt.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Psycholeptica, antipsychotica, ATC-code: N05AH05
Werkingsmechanisme
Het werkingsmechanisme van asenapine is niet volledig begrepen. Op basis van de
receptorfarmacologie wordt echter verondersteld dat de werkzaamheid van asenapine berust op een
combinatie van antagonistische activiteit bij D2- en 5-HT2A-receptoren. Activiteiten bij andere
receptoren, bijv. 5-HT1A-, 5-HT1B-, 5-HT2C-, 5-HT6-, 5-HT7-, D3-,
en α2-adrenerge
receptoren,
kunnen eveneens bijdragen aan de klinische effecten van asenapine.
Farmacodynamische effecten
Asenapine laat een hoge affiniteit zien voor serotonine 5-HT1A-, 5-HT1B-, 5-HT2A-, 5-HT2B-,
5-HT2C-, 5-HT5-, 5-HT6-, en 5-HT7- receptoren, dopamine D2-, D3-, D4-, en D1- receptoren,
α1-
en
α2-adrenerge
receptoren, en histamine H1- receptoren, en een matige affiniteit voor H2- receptoren. In
in vitro-assays
werkt asenapine als een antagonist op deze receptoren. Asenapine heeft geen
noemenswaardige affiniteit voor muscarine cholinerge receptoren.
Klinische werkzaamheid
Klinische werkzaamheid bij bipolaire stoornis type I
De werkzaamheid van asenapine bij de behandeling van een DSM-IV manische of gemengde episode
van een bipolaire stoornis type 1 met of zonder psychotische karakteristieken is beoordeeld in twee
vergelijkbaar opgezette, 3 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, met flexibele dosering,
placebo- en actiefgecontroleerde (olanzapine) monotherapie-onderzoeken, onder respectievelijk 488
en 489 patiënten. Alle patiënten voldeden aan de diagnostische criteria van de ‘Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition’ (DSM-IV) ten aanzien van de criteria voor
bipolaire stoornis type I, huidige manische- (DSM-IV 296.4x), of gemengde-episoden (DSM-IV
296.6x) en bij screening en als uitgangswaarde hadden zij een score van
20 op de ‘Young Mania
Rating Scale’ (Y-MRS). Patiënten met
‘rapid cycling’
werden uitgesloten van deze studies. Asenapine
liet een superieure werkzaamheid zien ten opzichte van placebo bij de reductie van manische
symptomen gedurende 3 weken. Gebruikmakend van LOCF analyse zijn de puntschattingen [95 %
betrouwbaarheidsinterval] voor de verandering van uitgangswaarde tot eindpunt in YMRS als volgt:
-11,5 [-13,0; -10,0] voor asenapine versus -7,8 [-10,0; -5,6] voor placebo en -10,8 [-12,3; -9,3] voor
asenapine versus -5,5 [-7,5; -3,5] voor placebo.
Een statistisch significant verschil tussen asenapine en placebo werd al op dag 2 gezien.
De patiënten die deelnamen aan de twee belangrijke 3 weken durende onderzoeken werden verder
onderzocht gedurende een 9 weken durend verlengd onderzoek. In dit onderzoek werd aangetoond dat
het effect tijdens de episode na 12 weken gerandomiseerde behandeling behouden bleef.
24
In een 3 weken durende, dubbelblinde, vaste dosering, parallelgroep, placebogecontroleerde studie bij
patiënten met een bipolaire stoornis type I die een acute manische of gemengde episode doormaakten,
met daarin 367 patiënten van wie 126 placebo, 122 tweemaal daags asenapine 5 mg en 119 tweemaal
daags asenapine 10 mg kregen, werd de primaire werkzaamheidshypothese bevestigd. Beide doses
asenapine (5 mg tweemaal daags en 10 mg tweemaal daags) waren superieur aan placebo en lieten een
statistisch significante verbetering zien in verandering van de Y-MRS totale score op dag 21 ten
opzichte van de uitgangswaarde, vergeleken met placebo. Gebaseerd op een LOCF (last observation
carried forward) analyse met alle behandelde patiënten, was het verschil in gemiddelde kleinste
kwadraten (Least Square) verandering van de Y-MRS totale score van dag 21 ten opzichte van de
uitgangswaarde, tussen asenapine 5 mg tweemaal daags en placebo -3,1 punten (95 % BI [-5,7; -0,5]:
p-waarde = 0,0183). Het verschil in gemiddelde kleinste kwadraten verandering van de Y-MRS totale
score van dag 21 ten opzichte van de uitgangswaarde, tussen asenapine 10 mg tweemaal daags en
placebo was -3,0 punten (95 % BI [-5,6; -0,4]: p-waarde = 0,0244). Een statistisch significant verschil
tussen asenapine en placebo werd al op dag 2 gezien. In deze gecontroleerde kortetermijnstudie met
vaste dosering werd geen bewijs van extra voordeel gevonden voor 10 mg tweemaal daags vergeleken
met 5 mg tweemaal daags.
Bij een 12 weken durend placebo-gecontroleerd onderzoek onder 326 patiënten met een manische of
gemengde episode van bipolaire stoornis type I, met of zonder psychotische kenmerken, die deels niet
reageerden op monotherapie met lithium of valproaat gedurende 2 weken bij therapeutische
serumspiegels, resulteerde de toevoeging van asenapine als adjuvante therapie in superieure
werkzaamheid t.o.v. monotherapie met lithium of valproaat in week 3 (gebruik makend van LOCF
analyse waren de puntschattingen [95 % betrouwbaarheidsinterval] voor de verandering van
uitgangswaarde tot eindpunt in YMRS -10,3 [-11,9; -8,8] voor asenapine en -7,9 [-9,4; -6,4] voor
placebo) en op week 12 (-12,7 [-14,5; -10,9] voor asenapine en -9,3 [-11,8; -7,6] voor placebo) in de
afname van manische symptomen.
Pediatrische patiënten
Asenapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten tot 18 jaar (zie
rubriek 4.2).
De veiligheid en werkzaamheid van Sycrest werd onderzocht bij 403 pediatrische patiënten met
bipolaire stoornis type I, die deelnamen aan een enkelvoudig, 3 weken durend, placebogecontroleerd,
dubbelblind onderzoek, waarbij 302 patiënten een vaste dosis Sycrest kregen, variërend van 2,5 mg tot
10 mg tweemaal daags. Studieresultaten lieten bij alle drie de Sycrest-doses statistisch significante
superioriteit zien in de verbetering van de totale score op de Young Mania Rating Scale (YMRS),
gemeten als de verandering van uitgangswaarde tot dag 21, vergeleken met placebo. Langetermijn-
werkzaamheid kon niet worden vastgesteld in een 50 weken durende, ongecontroleerde, open-label
extensiestudie. De klinisch relevante bijwerkingen geïdentificeerd in de pediatrische studies waren
over het algemeen vergelijkbaar met die gezien in studies bij volwassenen. Echter, bijwerkingen van
de behandeling die te maken hebben met gewichtstoename en het plasmalipidenprofiel leken groter
dan die gezien in de studies bij volwassenen.
De werkzaamheid van Sycrest werd niet aangetoond in een 8 weken durend, placebogecontroleerd,
dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek met vaste dosis bij 306 adolescente schizofreniepatiënten in
de leeftijd van 12-17 jaar bij doses van 2,5 mg en 5 mg tweemaal daags.
Studies met Sycrest bij kinderen zijn uitgevoerd met ‘gearomatiseerde’ tabletten voor sublinguaal
gebruik. Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de
fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Sycrest in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met bipolaire stoornis type I (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch
gebruik).
25
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na sublinguale toediening wordt asenapine snel opgenomen en worden binnen 0,5 tot 1,5 uur
maximale plasmaconcentraties bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid van asenapine voor
sublinguaal gebruik bij 5 mg is 35 %. De absolute biologische beschikbaarheid van asenapine na
inslikken is laag (< 2 % bij een orale tabletformulering). De inname van water enkele (2 of 5) minuten
na toediening van asenapine resulteerde in een (respectievelijk 19 % en 10 %) verminderde
blootstelling aan asenapine. Daarom dient gedurende 10 minuten na toediening niet te worden gegeten
of gedronken (zie rubriek 4.2).
Distributie
Asenapine wordt snel gedistribueerd en heeft een groot distributievolume (circa 20-25 l/kg), wat wijst
op uitgebreide extravasculaire distributie. Asenapine wordt in hoge mate gebonden (95 %) aan
plasma-eiwitten,
waaronder albumine en α1-zuurglycoproteïne.
Biotransformatie
Asenapine wordt uitgebreid gemetaboliseerd. De voornaamste metabole routes voor asenapine zijn
directe glucuronidering (gemedieerd door UGT1A4) en door cytochroom P450 (voornamelijk
CYP1A2, met een bijdrage van 2D6 en 3A4) gemedieerde oxidatie en demethylering. In een
in vivo-
onderzoek onder mensen met radioactief gelabelde asenapine, was de voornaamste
geneesmiddelgerelateerde entiteit in plasma asenapine N
+
-glucuronide; andere entiteiten waren N-
desmethylasenapine, N-desmethylasenapine N-carbamoyl glucuronide, en onveranderde asenapine in
kleinere hoeveelheden. De activiteit van Sycrest is voornamelijk toe te schrijven aan de
moederverbinding.
Asenapine is een zwakke remmer van CYP2D6. Asenapine veroorzaakt geen inductie van CYP1A2-
of CYP3A4-activiteiten bij gekweekte menselijke hepatocyten. Gelijktijdige toediening van asenapine
en bekende remmers, inductoren of substraten van deze metabole routes is onderzocht in een aantal
studies naar geneesmiddelinteracties (zie rubriek 4.5).
Eliminatie
Asenapine is een verbinding met een hoge klaring, met een klaring na intraveneuze toediening van
52 l/uur. Bij een massabalansonderzoek werd het merendeel van de radioactieve dosis teruggevonden
in urine (ongeveer 50 %) en feces (ongeveer 40 %), waarbij slechts een kleine hoeveelheid werd
uitgescheiden in de feces (5-16 %) als onveranderde verbinding. Na een eerste snellere distributiefase
is de terminale halfwaardetijd van asenapine circa 24 uur.
Lineariteit/non-lineariteit
Verhoging van de dosis van 5 tot 10 mg tweemaal daags (een tweevoudige verhoging) resulteert in
minder dan lineaire (1,7 keer) toename van zowel de mate van blootstelling als de maximale
concentratie. De minder dan dosisproportionele toename van Cmax en AUC kan worden
toegeschreven aan beperkingen in de absorptiecapaciteit van het mondslijmvlies na sublinguale
toediening.
Bij tweemaal daagse dosering wordt binnen 3 dagen ‘steady state’ bereikt. Over het geheel genomen is
de steady-state-farmacokinetiek van asenapine vergelijkbaar met de farmacokinetiek bij eenmalige
dosering.
Farmacokinetiek bij speciale populaties
Leverfunctiestoornis
De farmacokinetiek van asenapine was vergelijkbaar onder proefpersonen met een lichte (Child-Pugh
A) of een matig ernstige (Child-Pugh B) leverfunctiestoornis en proefpersonen met een normale
leverfunctie. Bij proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) werd een
7-voudige toename van de asenapineblootstelling waargenomen (zie rubriek 4.2).
26
Nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van asenapine na een enkele dosis van 5 mg asenapine was vergelijkbaar onder
proefpersonen met een variërende mate van nierfunctiestoornis en proefpersonen met een normale
nierfunctie.
Er is geen ervaring met asenapine bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis met een
creatinineklaring lager dan 15 ml/min.
Ouderen
Bij oudere patiënten (tussen 65 en 85 jaar) is de blootstelling aan asenapine circa 30 % hoger dan bij
jongere volwassenen.
Pediatrische patiënten (kinderen en adolescenten)
In een farmacokinetiekstudie waarbij niet-gearomatiseerde tabletten voor sublinguaal gebruik zijn
gebruikt, is bij het dosisniveau van 5 mg tweemaal daags de farmacokinetiek van asenapine bij
adolescente patiënten (12 t/m 17 jaar) vergelijkbaar met de bij volwassenen waargenomen
farmacokinetiek. Bij adolescenten resulteerde de dosis van 10 mg tweemaal daags niet in verhoogde
blootstelling in vergelijking met 5 mg tweemaal daags.
In een tweede farmacokinetiekstudie waarbij gearomatiseerde tabletten voor sublinguaal gebruik zijn
gebruikt resulteerde de 10 mg tweemaal daagse dosis bij pediatrische patiënten (10 t/m 17 jaar) in een
bij benadering dosisproportionele toename van de asenapineblootstelling vergeleken met de 5 mg
tweemaal daagse dosis.
Geslacht
Een populatie-farmacokinetische analyse wees uit dat er geen aanwijzingen zijn voor
geslachtsgerelateerde verschillen in de farmacokinetiek van asenapine.
Ras
Bij een populatie-farmacokinetische analyse werden geen klinisch relevante rasgerelateerde effecten
op de farmacokinetiek van asenapine vastgesteld.
Roken
Een populatie-farmacokinetische analyse wees uit dat roken, wat CYP1A2 induceert, geen effect heeft
op de klaring van asenapine. Bij een speciaal hiervoor opgezet onderzoek had gelijktijdig roken tijdens
toediening van een enkele sublinguale dosis van 5 mg geen effect op de farmacokinetiek van
asenapine.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie. Toxiciteitsonderzoeken bij
de rat en de hond met herhaalde dosering lieten voornamelijk dosisbeperkende farmacologische
effecten zien, zoals sedatie. Verder werden door prolactine gemedieerde effecten op borstklieren en
stoornissen in de oestruscyclus waargenomen. Bij honden resulteerden hoge orale doses in
hepatotoxiciteit die niet werd waargenomen na chronische intraveneuze toediening. Asenapine
vertoont enige affiniteit voor melanine-bevattende weefsels. Bij
in vitro-onderzoek
was echter geen
sprake van fototoxiciteit. Daarnaast bracht histopathologisch onderzoek van de ogen van honden die
chronisch met asenapine waren behandeld geen tekenen van oculaire toxiciteit aan het licht, wat de
afwezigheid van fototoxisch risico bevestigt. Asenapine bleek bij een reeks van testen niet genotoxisch
te zijn. Bij subcutane carcinogeniciteitsonderzoeken met ratten en muizen werd geen verhoogde
tumorincidentie waargenomen. Niet-klinische effecten werden uitsluitend waargenomen na
blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens
wordt blootgesteld, zodat deze niet relevant zijn voor klinische doeleinden.
Asenapine leidde niet tot verminderde vruchtbaarheid bij ratten en was niet teratogeen bij ratten en
konijnen. Bij reproductietoxicologische onderzoeken met ratten en konijnen werd embryotoxiciteit
geconstateerd. Asenapine veroorzaakte lichte maternale toxiciteit en enige vertraging van de foetale
27
skeletontwikkeling. Na orale toediening bij zwangere konijnen tijdens de periode van organogenese,
had asenapine een negatief effect op het lichaamsgewicht bij de hoge dosis van 15 mg.kg
-1
tweemaal
daags. Bij deze dosis nam het foetale lichaamsgewicht af. Toen asenapine intraveneus bij zwangere
konijnen werd toegediend, werden geen tekenen van embryotoxiciteit waargenomen. Bij ratten werd
embryofoetale toxiciteit (toegenomen verlies na innesteling, afgenomen foetaal gewicht en vertraagde
botvorming) waargenomen na orale of intraveneuze toediening tijdens organogenese of gedurende de
gehele dracht. Onder de nakomelingen van vrouwtjesratten die tijdens zwangerschap en lactatie waren
behandeld werd een verhoogde neonatale mortaliteit waargenomen. Uit een kruisvoedingsstudie werd
geconcludeerd dat door asenapine geïnduceerde peri- en postnatale verliezen worden veroorzaakt door
verzwakking van de jongen in plaats van door gewijzigd zooggedrag van de moederdieren.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Gelatine
Mannitol (E421)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Afpelbare aluminium/aluminium blisterverpakkingen in doosjes van 20, 60 of 100 tabletten voor
sublinguaal gebruik per doosje.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
N.V. Organon, Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/640/004
EU/1/10/640/005
EU/1/10/640/006
28
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 01 september 2010
Datum van laatste verlenging: 05 mei 2015
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
29
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
D.
30
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Schering-Plough Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
België
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
31
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
32
A. ETIKETTERING
33
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (5 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sycrest 5 mg tabletten voor sublinguaal gebruik
asenapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet voor sublinguaal gebruik bevat 5 mg asenapine (in de vorm van maleaat).
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
20 tabletten voor sublinguaal gebruik
60 tabletten voor sublinguaal gebruik
100 tabletten voor sublinguaal gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Sublinguaal gebruik.
Afpelbare blister. Niet verpulveren, op kauwen of doorslikken.
Houd de tablet onder uw tong totdat deze oplost.
Na inname van de tablet gedurende 10 minuten niet eten of drinken.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
34
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
N.V. Organon
Kloosterstraat 6
5349 AB Oss
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/640/001 20 tabletten voor sublinguaal gebruik
EU/1/10/640/002 60 tabletten voor sublinguaal gebruik
EU/1/10/640/003 100 tabletten voor sublinguaal gebruik
13.
Lot
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
sycrest 5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
35
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING (5 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sycrest 5 mg tabletten voor sublinguaal gebruik
asenapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
N.V. Organon
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
36
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING (10 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sycrest 10 mg tabletten voor sublinguaal gebruik
asenapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet voor sublinguaal gebruik bevat 10 mg asenapine (in de vorm van maleaat).
3.
4.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
20 tabletten voor sublinguaal gebruik
60 tabletten voor sublinguaal gebruik
100 tabletten voor sublinguaal gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Sublinguaal gebruik.
Afpelbare blister. Niet verpulveren, op kauwen of doorslikken.
Houd de tablet onder uw tong totdat deze oplost.
Na inname van de tablet gedurende 10 minuten niet eten of drinken.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
37
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
N.V. Organon
Kloosterstraat 6
5349 AB Oss
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/640/004 20 tabletten voor sublinguaal gebruik
EU/1/10/640/005 60 tabletten voor sublinguaal gebruik
EU/1/10/640/006 100 tabletten voor sublinguaal gebruik
13.
Lot
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
sycrest 10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
38
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING (10 mg)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sycrest 10 mg tabletten voor sublinguaal gebruik
asenapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
N.V. Organon
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
39
B. BIJSLUITER
40
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Sycrest 5 mg tabletten voor sublinguaal gebruik
Sycrest 10 mg tabletten voor sublinguaal gebruik
asenapine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Sycrest en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Sycrest en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Sycrest bevat de werkzame stof asenapine. Dit geneesmiddel behoort tot een groep geneesmiddelen
die antipsychotica worden genoemd. Sycrest wordt gebruikt voor de behandeling van matige tot
ernstige manische episodes in verband met bipolaire stoornis type I bij volwassenen. Antipsychotica
beïnvloeden de chemische stoffen die communicatie tussen zenuwcellen mogelijk maken
(neurotransmitters). Ziekten die de hersenen beïnvloeden, zoals bipolaire stoornis type I, kunnen
worden veroorzaakt doordat bepaalde chemische stoffen in de hersenen (zoals dopamine en
serotonine) uit balans zijn en deze onbalans kan leiden tot een aantal van de verschijnselen die u
mogelijk ervaart. Hoe dit geneesmiddel precies werkt is niet bekend. Er wordt echter aangenomen dat
het middel de balans tussen deze chemische stoffen herstelt.
Manische episodes in verband met bipolaire stoornis type I is een aandoening met verschijnselen zoals
zich fantastisch (‘high’) voelen, een overmaat aan energie hebben, veel minder slaap dan normaal
nodig hebben, zeer snel praten met elkaar snel opvolgende ideeën en soms ernstige prikkelbaarheid.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
Er is geen onderzoek gedaan naar het gebruik van Sycrest bij oudere patiënten met dementie. Oudere
patiënten met dementie die worden behandeld met vergelijkbare soorten geneesmiddelen kunnen
echter een verhoogd risico hebben op een beroerte of op overlijden. Sycrest is niet goedgekeurd voor
de behandeling van oudere patiënten met dementie en wordt voor deze specifieke patiëntengroep niet
aangeraden.
Sycrest kan een lage bloeddruk veroorzaken. In de beginfase van de behandeling kunnen sommige
mensen flauwvallen, met name wanneer ze vanuit liggende of zittende positie opstaan. Dit zal meestal
41
vanzelf overgaan, maar als dit niet zo is moet u het aan uw arts vertellen. Het kan zijn dat uw dosering
aangepast moet worden.
Asenapine kan slaperigheid, plotselinge verlaging van de bloeddruk bij het opstaan, duizeligheid en
veranderingen in uw vermogen om te bewegen en evenwicht te houden veroorzaken. Dit kan leiden tot
vallen met als gevolg botbreuken of andere verwondingen. Patiënten met een risico op vallen moeten
beoordeeld worden voordat asenapine voorgeschreven wordt.
Vertel het uw arts onmiddellijk wanneer u het volgende ervaart
onwillekeurige ritmische bewegingen van tong, mond en gezicht. Het kan dan nodig zijn te
stoppen met Sycrest.
koorts, ernstige spierstijfheid, zweten of een verlaagd bewustzijnsniveau (een stoornis ‘maligne
antipsychoticasyndroom’ genoemd). Direct medisch handelen kan noodzakelijk zijn.
Vraag het voordat u Sycrest gebruikt na bij uw arts of apotheker:
wanneer bij u ooit een aandoening is vastgesteld met verschijnselen als hoge
lichaamstemperatuur en spierstijfheid (ook bekend als het maligne antipsychoticasyndroom)
wanneer u ooit abnormale bewegingen van de tong of het gezicht heeft waargenomen (tardieve
dyskinesie). U moet beseffen dat deze aandoeningen allebei kunnen worden veroorzaakt door
dit soort geneesmiddelen
wanneer u een hartziekte heeft of hiervoor een behandeling krijgt die ervoor zorgt dat u een
verhoogde kans heeft op lage bloeddruk
wanneer u diabetes heeft of hierop een verhoogde kans heeft
wanneer u de ziekte van Parkinson of dementie heeft
wanneer u epilepsie (insulten, toevallen) heeft
wanneer u slikproblemen (dysfagie) heeft
wanneer u ernstige leverproblemen heeft. Als dit zo is, moet u geen Sycrest gebruiken
wanneer u moeite heeft om de temperatuur van uw lichaam onder controle te houden
wanneer u zelfmoordgedachten heeft.
wanneer u een uitzonderlijk hoog prolactinegehalte in uw bloed heeft (hyperprolactinemie)
Vertel het beslist aan uw arts wanneer u een of meer van deze aandoeningen heeft. Het kan namelijk
zijn dat hij/zij dan uw dosis wil aanpassen of u een tijdje onder controle wil houden. Neem ook
onmiddellijk contact op met uw arts als een of meer van deze aandoeningen ontstaat/ontstaan of
verergert/verergeren tijdens het gebruik van Sycrest.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Sycrest wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten onder de 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Sycrest nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Sommige geneesmiddelen kunnen het effect van Sycrest verminderen of versterken.
Neem Sycrest als laatste in, wanneer u naast Sycrest andere geneesmiddelen gebruikt.
Vertel het uw arts als u antidepressiva (met name fluvoxamine, paroxetine of fluoxetine) gebruikt. Het
kan nodig zijn om uw dosis Sycrest of antidepressiva te veranderen.
Vertel het uw arts wanneer u geneesmiddelen voor de ziekte van Parkinson (zoals levodopa) gebruikt
omdat dit geneesmiddel deze middelen minder werkzaam kan maken.
Omdat Sycrest voornamelijk op de hersenen inwerkt kan, door andere geneesmiddelen (of alcohol) die
op de hersenen inwerken, verstoring plaatsvinden door een versterkt effect op de hersenfunctie.
42
Omdat Sycrest de bloeddruk kan verlagen, moet worden opgepast wanneer Sycrest samen wordt
gebruikt met bloeddrukverlagende geneesmiddelen.
Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol?
Na inname van dit geneesmiddel gedurende 10 minuten niet eten of drinken.
Vermijd het drinken van alcohol wanneer u dit geneesmiddel gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Gebruik Sycrest niet als u zwanger bent, tenzij uw arts zegt dat u dit moet doen. Als u dit
geneesmiddel gebruikt en zwanger raakt of zwanger wilt worden, vraag uw arts dan zo snel mogelijk
of u kunt doorgaan met het gebruik van Sycrest.
De volgende verschijnselen kunnen optreden bij pasgeboren baby's van moeders die Sycrest in het
laatste trimester (laatste drie maanden van hun zwangerschap) hebben gebruikt: trillen, stijve en/of
zwakke spieren, slaperigheid, opwinding, ademhalingsproblemen en problemen met voeden. Als uw
baby last krijgt van een van deze verschijnselen, neem dan contact op met uw arts.
Geef geen borstvoeding als u Sycrest gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Sycrest kan slaperigheid of sufheid (sedatie) veroorzaken. Zorg er daarom voor dat u zeker weet dat
uw concentratie en alertheid niet zijn verminderd voordat u gaat rijden of machines gebruikt.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is tweemaal daags een tablet voor sublinguaal gebruik (voor gebruik onder de
tong) van 5 mg of 10 mg. Eén dosis moet ’s morgens worden ingenomen en één dosis moet ’s avonds
worden ingenomen.
Instructies voor gebruik
Sycrest is voor sublinguaal gebruik.
Sycrest wordt niet geadviseerd wanneer u de tablet niet kunt innemen zoals hieronder beschreven. Als
u dit geneesmiddel niet kunt innemen zoals hieronder beschreven, dan kan de behandeling voor u niet
doeltreffend zijn.
-
Verwijder een tablet voor sublinguaal gebruik pas uit de blisterverpakking op het moment dat u
deze gaat innemen.
-
Raak de tablet alleen met droge handen aan.
-
Duw de tablet niet door de blisterverpakking heen. Knip of scheur de blisterverpakking niet
kapot.
-
Pel het gekleurde lipje terug (afbeelding 1).
-
Neem de tablet voorzichtig uit de verpakking (afbeelding 2). U mag de tablet niet verpulveren.
-
Om ervoor te zorgen dat de tablet optimaal wordt opgenomen, plaatst u deze onder de tong en
wacht u totdat deze volledig is opgelost (afbeelding 3). De tablet zal binnen een paar seconden
in het speeksel oplossen.
-
Slik de tablet niet door en kauw er niet op.
-
Na inname van de tablet gedurende 10 minuten niet eten of drinken.
43
Afbeelding 1
Afbeelding 2
Afbeelding 3
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u te veel Sycrest heeft gebruikt, neem dan direct contact op met een arts. Houd het
geneesmiddeldoosje bij u. In geval van een overdosis kunt u zich slaperig of moe voelen, abnormale
lichaamsbewegingen hebben, problemen hebben met staan en lopen, zich duizelig voelen door lage
bloeddruk of u kunt zich opgewonden en verward voelen.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u een dosis heeft gemist, neem dan
uw volgende dosis zoals u gewend bent. Neem contact op met uw arts of apotheker als u twee of meer
doses heeft gemist.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Als u stopt met het gebruik van Sycrest zullen de effecten van dit geneesmiddel verdwijnen. Tenzij uw
arts zegt dat u dit moet doen, mag u niet stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel. Anders
kunnen namelijk uw verschijnselen terugkomen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Ernstige bijwerkingen zijn gemeld met dit geneesmiddel. Zoek direct medische hulp als u een van de
volgende verschijnselen krijgt:
-
allergische reacties (meestal een combinatie van effecten zoals moeite met ademhalen of
slikken, gezwollen gezicht, lippen, tong of keel, huiduitslag, jeuk en versnelde hartslag)
-
plotselinge verhoging van lichaamstemperatuur, met zweten, snelle hartslag, ernstige
spierstijfheid, verwardheid en een wisselende bloeddruk die tot een coma kan leiden
-
convulsies, insulten of toevallen
-
flauwvallen
-
vallen, wat kan gebeuren als gevolg van een of meer bijwerkingen zoals: slaperigheid,
plotselinge verlaging van de bloeddruk bij het opstaan, duizeligheid en veranderingen in uw
vermogen om te bewegen en evenwicht te houden
Vertel het uw arts direct als u:
-
verschijnselen heeft van een verhoogd bloedsuikergehalte zoals overmatige dorst, honger of
meer plassen dan normaal, zwakheid of begin van verslechtering van diabetes
-
wormachtige bewegingen maakt met de tong of andere ongecontroleerde bewegingen van de
tong, mond of wangen wat zich kan uitbreiden naar armen en benen
Andere bijwerkingen gemeld bij dit geneesmiddel zijn:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
angst
-
slaperigheid.
44
Vaak voorkomende bijwerkingen
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
-
gewichtstoename
-
toegenomen eetlust
-
langzame of aanhoudende spiersamentrekking
-
rusteloosheid
-
onwillekeurige spiersamentrekkingen
-
langzame bewegingen, trillen (tremor)
-
sufheid (sedatie)
-
duizeligheid
-
misselijkheid
-
smaakverandering
-
verdoofd gevoel van de tong of in de mond
-
meer speeksel (kwijlen)
-
spierspanning
-
vermoeidheid
-
toename van de hoeveelheid levereiwitten.
Soms voorkomende bijwerkingen (komen
voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
-
abnormale spierbewegingen: een verzameling verschijnselen bekend als extrapiramidale
symptomen (EPS) waaronder een of meer van de volgende verschijnselen: abnormale
bewegingen van spieren, tong of kaak, langzame of aanhoudende spiersamentrekkingen,
spierspasmen, tremoren (trillen), abnormale bewegingen van de ogen, onwillekeurige
spiersamentrekkingen, langzame bewegingen of rusteloosheid
-
vervelend gevoel in de benen (‘restless legs-syndroom’ genoemd)
-
spraakproblemen
-
abnormaal langzame of snelle hartslag
-
middenhartblokkade
-
abnormaal elektrocardiogram (verlenging van het QT-interval)
-
lage bloeddruk bij opstaan
-
lage bloeddruk
-
tintelingen van de tong of in de mond
-
gezwollen of pijnlijke tong
-
moeite met slikken
-
zweertjes, pijn, roodheid, zwelling en blaren in de mond
-
seksuele disfunctie
-
gebrek aan regelmatige menstruatiecycli.
Zelden voorkomende bijwerkingen
(komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers)
-
veranderingen in het aantal witte bloedcellen
-
moeite om met de ogen scherp te stellen
-
bloedstolsels in bloedvaten naar de longen, leidend tot pijn op de borst en moeite met
ademhalen
-
spierziekte die zich uit als onverklaarbare pijnen
-
borstvergroting bij mannen
-
lekken van melk of vloeistof uit de borst.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
45
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
blisterverpakking en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand
is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is asenapine.
Elke Sycrest 5 mg tablet voor sublinguaal gebruik bevat 5 mg asenapine.
Elke Sycrest 10 mg tablet voor sublinguaal gebruik bevat 10 mg asenapine.
De exacte hoeveelheid is aangegeven op uw Sycrest-tabletverpakking.
De andere stoffen in dit middel zijn gelatine en mannitol (E421).
Hoe ziet Sycrest eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De tabletten voor sublinguaal gebruik van 5 mg zijn ronde witte tot gebroken witte tabletten die aan
één kant met ‘5’ zijn gemerkt.
De tabletten voor sublinguaal gebruik van 10 mg zijn ronde witte tot gebroken witte tabletten die aan
één kant met ‘10’ zijn gemerkt.
De tabletten voor sublinguaal gebruik worden geleverd in afpelbare blisterverpakkingen die elk
10 tabletten bevatten. Verpakkingen kunnen 20, 60 of 100 tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
N.V. Organon
Kloosterstraat 6
5349 AB Oss
Nederland
Fabrikant
Schering-Plough Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg, België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Organon Belgium
Tél/Tel: 0080066550123 (+32 2 2418100)
dpoc.benelux@organon.com
България
Орга½о½ (И.А.) Б.В.
-
кло½ България
Тел.: +359 2 806 3030
dpoc.bulgaria@organon.com
Lietuva
Organon Pharma B.V. Lithuania atstovybė
Tel.: +370 52041693
dpoc.lithuania@organon.com
Luxembourg/Luxemburg
Organon Belgium
Tél/Tel: 0080066550123 (+32 2 2418100)
dpoc.benelux@organon.com
46
Česká republika
Organon Czech Republic s.r.o.
Tel: +420 233 010 300
dpoc.czech@organon.com
Danmark
Organon Denmark ApS
Tlf: +45 4484 6800
info.denmark@organon.com
Deutschland
Organon Healthcare GmbH
Tel.: 0800 3384 726 (+49 (0) 89 2040022 10)
dpoc.germany@organon.com
Eesti
Organon Pharma B.V. Estonian RO
Tel: +372 66 61 300
dpoc.estonia@organon.com
Ελλάδα
BIANEΞ Α.Ε.
Τηλ: +30 210 80091 11
Mailbox@vianex.gr
España
Organon Salud, S.L.
Tel: +34 91 591 12 79
organon_info@organon.com
France
Organon France
Tél: +33 (0) 1 57 77 32 00
Hrvatska
Organon Pharma d.o.o.
Tel: +385 1 638 4530
dpoc.croatia@organon.com
Ireland
Organon Pharma (Ireland) Limited
Tel: +353 15828260
medinfo.ROI@organon.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Organon Italia S.r.l.
Tel: +39 06 3336407
dpoc.italy@organon.com
Magyarország
Organon Hungary Kft.
Tel.: +36 1 766 1963
dpoc.hungary@organon.com
Malta
Organon Pharma B.V., Cyprus branch
Tel: +356 2277 8116
dpoc.cyprus@organon.com
Nederland
N.V. Organon
Tel: 00800 66550123
(+32 2 2418100)
dpoc.benelux@organon.com
Norge
Organon Norway AS
Tlf: +47 24 14 56 60
info.norway@organon.com
Österreich
Organon Austria GmbH
Tel: +43 (0) 1 263 28 65
medizin-austria@organon.com
Polska
Organon Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 105 50 01
organonpolska@organon.com
Portugal
Organon Portugal, Sociedade Unipessoal Lda.
Tel: +351 218705500
geral_pt@organon.com
România
Organon Biosciences S.R.L.
Tel: +40 21 527 29 90
info.romania@organon.com
Slovenija
Organon Pharma B.V., Oss, podružnica Ljubljana
Tel: +386 1 300 10 80
info.slovenia@organon.com
Slovenská republika
Organon Slovakia s. r. o.
Tel: +421 2 44 88 98 88
dpoc.slovakia@organon.com
Suomi/Finland
Organon Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 29 170 3520
dpoc.finland@organon.com
47
Κύπρος
Organon Pharma B.V., Cyprus branch
Τηλ
: +357 22866730
dpoc.cyprus@organon.com
Latvija
Ārvalsts komersanta “Organon Pharma B.V.”
pārstāvniecība
Tel: +371 66968876
dpoc.latvia@organon.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Sverige
Organon Sweden AB
Tel: +46 8 502 597 00
dpoc.sweden@organon.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Organon Pharma (Ireland) Limited
Tel: +353 15828260
medinfo.ROI@organon.com
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
48












BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sycrest 5 mg tabletten voor sublinguaal gebruik
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet voor sublinguaal gebruik bevat 5 mg asenapine (in de vorm van maleaat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet voor sublinguaal gebruik
Ronde, witte tot gebroken witte tabletten voor sublinguaal gebruik met de inscriptie `5' aan één zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Sycrest is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige manische episodes bij een bipolaire
stoornis type I bij volwassenen.

4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen startdosering van Sycrest als monotherapie is 5 mg tweemaal daags. Eén dosis dient
's morgens te worden ingenomen en één dosis dient 's avonds te worden ingenomen. De dosis kan op
basis van individuele klinische respons en tolerantie worden verhoogd naar 10 mg tweemaal daags, zie
rubriek 5.1. Voor combinatietherapie wordt een startdosering van 5 mg tweemaal daags aangeraden.
Afhankelijk van de klinische respons en tolerantie bij de individuele patiënt kan de dosis worden
verhoogd naar 10 mg tweemaal daags.
Speciale populaties

Ouderen

Sycrest dient bij ouderen met voorzichtigheid te worden gebruikt. Er zijn beperkte gegevens
beschikbaar over de werkzaamheid bij patiënten van 65 jaar en ouder. Beschikbare farmacokinetische
gegevens zijn beschreven in rubriek 5.2.
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie hoeft de dosering niet te worden aangepast. Er is geen
ervaring met asenapine bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis met een creatinineklaring
lager dan 15 ml/min.
Leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast. De
mogelijkheid van verhoogde asenapineplasmaspiegels kan niet worden uitgesloten bij sommige
patiënten met een matig ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B) en voorzichtigheid wordt
geadviseerd. Bij proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) is een 7-voudige
toename van de asenapineblootstelling waargenomen. Daarom wordt Sycrest niet aangeraden bij
patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.

Pediatrische patiënten
Bij pediatrische patiënten (leeftijd 10-17 jaar) met manische of gemengde episodes geassocieerd met
bipolaire stoornis type 1, zijn een farmacokinetisch onderzoek en een kortdurend onderzoek naar
werkzaamheid en veiligheid uitgevoerd. De veiligheid op lange termijn van Sycrest bij pediatrische
patiënten is onderzocht in een 50 weken durende open-label, ongecontroleerde extensiestudie. De op
dit moment beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen
dosisaanbeveling worden gedaan.
Wijze van toediening
De tablet dient pas uit de blisterverpakking te worden gehaald op het moment dat deze moet worden
ingenomen. De tablet mag alleen met droge handen worden vastgepakt. De tablet mag niet door de
tabletverpakking worden gedrukt. De tabletverpakking mag niet worden kapot geknipt of gescheurd.
Het gekleurde lipje dient te worden teruggepeld waarna de tablet er voorzichtig uitgehaald dient te
worden. De tablet mag niet worden verpulverd.
Om optimale absorptie te garanderen moet de Sycrest tablet voor sublinguaal gebruik onder de tong
worden geplaatst en moet men deze volledig laten oplossen. De tablet zal binnen een paar seconden in
het speeksel oplossen. Sycrest tabletten voor sublinguaal gebruik mogen niet worden gekauwd of
doorgeslikt. Na toediening dient gedurende 10 minuten niet te worden gegeten en gedronken.
Sycrest moet als laatste worden ingenomen, wanneer gebruikt in combinatie met andere
geneesmiddelen.
Behandeling met Sycrest wordt niet geadviseerd voor patiënten, die deze toedieningsmethode niet
kunnen opvolgen, omdat de biologische beschikbaarheid van asenapine na doorslikken laag is (< 2 %
met een tabletformulering voor oraal gebruik).

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Oudere patiënten met dementiegerelateerde psychose
Oudere patiënten met dementiegerelateerde psychose die worden behandeld met antipsychotica lopen
een verhoogd risico op overlijden.
Sycrest is niet goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met dementiegerelateerde psychose en
wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke patiëntengroep.
Maligne antipsychoticasyndroom
Bij gebruik van antipsychotica (waaronder asenapine) is melding gemaakt van het maligne
antipsychoticasyndroom (NMS), dat wordt gekenmerkt door hyperthermie, spierstijfheid, autonome
instabiliteit, bewustzijnsveranderingen en verhoogde serumconcentraties creatinefosfokinase. Andere
klinische tekenen kunnen myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen zijn.
Als een patiënt tekenen en symptomen ontwikkelt die op NMS wijzen moet de behandeling met
Sycrest worden stopgezet.
Insulten
Bij klinische onderzoeken zijn soms gevallen van insulten gemeld tijdens behandeling met asenapine.
Daarom dient Sycrest met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die een voorgeschiedenis
van insulten hebben of die aandoeningen hebben die gepaard gaan met insulten.

Suïcide
De mogelijkheid van een zelfmoordpoging is inherent aan psychotische ziekten en bipolaire stoornis.
Zorgvuldige controle van hoogrisicopatiënten is nodig gedurende de therapie.
Orthostatische hypotensie
Asenapine kan met name aan het begin van de behandeling orthostatische hypotensie en syncope
induceren, wat waarschijnlijk te wijten is aan de 1-adrenerge antagonistische eigenschappen. Met
name oudere patiënten hebben een risico om orthostatische hypotensie te krijgen (zie rubriek 4.8). Bij
klinische onderzoeken zijn incidentele gevallen van syncope gemeld tijdens behandeling met Sycrest.
Sycrest dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij oudere patiënten en bij patiënten waarvan
bekend is dat ze lijden aan een cardiovasculaire ziekte (bijv. hartfalen, myocardinfarct of ischemie,
geleidingsafwijkingen), cerebrovasculaire ziekte of aandoeningen die de patiënt vatbaar maken voor
hypotensie (bijv. dehydratie en hypovolemie).
Tardieve dyskinesie
Geneesmiddelen met een antagonistische werking op de dopaminereceptor zijn in verband gebracht
met de inductie van tardieve dyskinesie, die wordt gekenmerkt door ritmische, onwillekeurige
bewegingen, voornamelijk van de tong en/of het gezicht. Bij klinische onderzoeken zijn soms gevallen
van tardieve dyskinesie gemeld tijdens behandeling met asenapine. Het optreden van extrapiramidale
symptomen is een risicofactor voor tardieve dyskinesie. Als zich bij een patiënt die Sycrest gebruikt
tekenen en symptomen van tardieve dyskinesie voordoen, dient stopzetting van de behandeling te
worden overwogen.
Hyperprolactinemie
Bij sommige patiënten die met Sycrest werden behandeld zijn verhoogde prolactinespiegels
waargenomen. Bij klinische onderzoeken werden weinig bijwerkingen gemeld die gerelateerd waren
aan abnormale prolactinespiegels.
QT-interval
Er lijkt geen verband te bestaan tussen klinisch relevante verlenging van het QT-interval en asenapine.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Sycrest wordt voorgeschreven bij patiënten waarvan bekend is
dat ze een cardiovasculaire ziekte of een familiegeschiedenis van QT-verlenging hebben, en bij
gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen waarvan verwacht wordt dat ze het QT-interval
verlengen.
Hyperglykemie en diabetes mellitus
Tijdens behandeling met asenapine is incidenteel melding gemaakt van hyperglykemie of exacerbatie
van reeds bestaande diabetes. Het beoordelen van de relatie tussen het gebruik van atypische
antipsychotica en glucose-afwijkingen wordt bemoeilijkt door de mogelijkheid van een verhoogd
achtergrondrisico op diabetes mellitus bij patiënten met schizofrenie of een bipolaire stoornis en de
toenemende incidentie van diabetes mellitus in de algemene populatie. Bij diabetespatiënten en bij
patiënten met risicofactoren voor het ontwikkelen van diabetes mellitus is gepaste klinische controle
aan te raden.
Dysfagie
Behandeling met antipsychotica is in verband gebracht met oesofageale dysmotiliteit en aspiratie. Bij
met Sycrest behandelde patiënten zijn incidenteel gevallen van dysfagie gemeld.
Regeling van lichaamstemperatuur
Aan antipsychotica is toegeschreven dat ze het vermogen van het lichaam om de kerntemperatuur van
het lichaam te verlagen, aantasten. Uit de klinische onderzoeken wordt geconcludeerd dat het gebruik
van asenapine niet gepaard gaat met klinisch relevante ontregeling van de lichaamstemperatuur.
Passende zorg wordt geadviseerd wanneer Sycrest wordt voorgeschreven aan patiënten, die condities
zullen ervaren, die kunnen bijdragen aan een stijging van de centrale lichaamstemperatuur, bijv. zware
training, blootstelling aan extreme hitte, gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met anticholinerge
werking of blootgesteld worden aan uitdroging.

Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis
De blootstelling aan asenapine is 7 keer zo hoog bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis
(Child-Pugh C). Daarom wordt Sycrest niet aangeraden bij dergelijke patiënten.
Ziekte van Parkinson en dementie met Lewy-lichaampjes
Artsen moeten het risico afwegen tegen de voordelen wanneer zij Sycrest voorschrijven aan patiënten
met de ziekte van Parkinson of dementie met Lewy-lichaampjes (DLB), omdat beide groepen een
verhoogd risico hebben op maligne antipsychoticasyndroom en ook een verhoogde gevoeligheid
hebben voor antipsychotica. Manifestatie van deze verhoogde gevoeligheid kan inhouden:
verwardheid, verminderd bewustzijn, instabiele houding met frequent vallen, in aanvulling op
extrapiramidale symptomen.
Vallen
Asenapine kan bijwerkingen zoals somnolentie, orthostatische hypotensie, duizeligheid en
extrapiramidale symptomen veroorzaken, wat tot vallen kan leiden met fracturen of andere
verwondingen tot gevolg. Patiënten met een risico op vallen moeten beoordeeld worden voordat
asenapine voorgeschreven wordt.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gezien de primaire effecten van asenapine op het centrale zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.8) is
voorzichtigheid geboden wanneer het middel in combinatie met andere centraal werkende
geneesmiddelen wordt gebruikt. Patiënten moet worden aangeraden geen alcohol te gebruiken terwijl
ze Sycrest gebruiken.
Potentieel van andere geneesmiddelen om Sycrest te beïnvloeden
Asenapine wordt voornamelijk geklaard via directe glucuronidering door UGT1A4 en oxidatief
metabolisme door cytochroom P450 iso-enzymen (voornamelijk CYP1A2). Er is onderzoek gedaan
naar de mogelijke effecten van remmers en een inductor van verschillende van deze enzymroutes op
de farmacokinetiek van asenapine, met name van fluvoxamine (CYP1A2-remmer), paroxetine
(CYP2D6-remmer), imipramine (CYP1A2/2C19/3A4-remmer), cimetidine (CYP3A4/2D6/1A2-
remmer), carbamazepine (CYP3A4/1A2-inductor) en valproaat (UGT-remmer). Met uitzondering van
fluvoxamine resulteerde geen van de reagerende geneesmiddelen in klinisch relevante wijzigingen in
de farmacokinetiek van asenapine.
Tijdens toediening in combinatie met een enkele dosis asenapine 5 mg resulteerde fluvoxamine 25 mg
tweemaal daags in een toename van 29 % in de AUC van asenapine. Naar verwachting zou de
volledige therapeutische dosis van fluvoxamine een sterkere stijging van de plasmaconcentraties van
asenapine teweegbrengen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van
asenapine en fluvoxamine.
Potentieel van Sycrest om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Vanwege het 1-adrenerge antagonisme met een potentieel voor het induceren van orthostatische
hypotensie (zie rubriek 4.4) kan Sycrest de effecten van bepaalde antihypertensiva versterken.
Asenapine kan het effect van levodopa en dopamine-agonisten antagoneren. Als deze combinatie
nodig wordt geacht, dan dient de laagste effectieve dosis van elke behandeling te worden
voorgeschreven.
In vitro-onderzoeken wijzen erop dat asenapine een zwakke remmer is van CYP2D6. Klinische
geneesmiddelinteractiestudies naar de effecten van CYP2D6-remming door asenapine leverden de
volgende resultaten op:
-
Na gelijktijdige toediening van dextromethorfan en asenapine bij gezonde proefpersonen werd
de verhouding van dextrorfan/dextromethorfan (DX/DM) als marker van CYP2D6-activiteit
gemeten. Behandeling met asenapine 5 mg tweemaal daags resulteerde in een fractionele
afname van de DX/DM-ratio naar 0,43, wat indicatief is voor CYP2D6-remming. In hetzelfde
onderzoek verlaagde behandeling met dagelijks 20 mg paroxetine de DX/DM-ratio naar 0,032.
-
In een apart onderzoek had gelijktijdige toediening van een enkele dosis imipramine van 75 mg
en een enkele dosis asenapine van 5 mg geen invloed op de plasmaconcentraties van de
metaboliet desipramine (een CYP2D6-substraat).
-
Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 20 mg paroxetine (een CYP2D6-substraat en
-remmer) tijdens behandeling met 5 mg asenapine tweemaal daags bij 15 gezonde mannelijke
proefpersonen resulteerde in een bijna 2-voudige toename van de blootstelling aan paroxetine.

In vivo
-asenapine lijkt hooguit een zwakke remmer van CYP2D6 te zijn. Asenapine kan echter de
remmende effecten van paroxetine op zijn eigen metabolisme versterken.
Daarom dient Sycrest met voorzichtigheid te worden toegediend in combinatie met geneesmiddelen
die zowel substraat als remmer van CYP2D6 zijn.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn niet voldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van Sycrest bij zwangere vrouwen. In
dieronderzoeken was asenapine niet teratogeen. Bij dieronderzoeken zijn toxische effecten op de
moeder en het embryo vastgesteld (zie rubriek 5.3).
Pasgeboren baby's die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan
antipsychotica (waaronder Sycrest), lopen risico op bijwerkingen na de bevalling waaronder
extrapiramidale symptomen en/of onttrekkingsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur.
Er zijn meldingen van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood of
voedingsstoornis bij pasgeboren baby's. Pasgeboren baby's moeten daarom nauwlettend worden
gecontroleerd.
Sycrest mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw
behandeling met asenapine noodzakelijk maakt en alleen als het mogelijke voordeel groter is dan het
mogelijke risico voor de foetus.
Borstvoeding
Asenapine werd tijdens de lactatieperiode van ratten in de melk uitgescheiden. Het is niet bekend of
asenapine/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Borstvoeding moet worden
gestaakt tijdens behandeling met Sycrest.
Vruchtbaarheid
In niet-klinische onderzoeken is geen afname van de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Asenapine kan slaperigheid en sedatie veroorzaken. Daarom moeten patiënten worden gewaarschuwd
voor het rijden en het bedienen van machines, totdat ze vrij zeker zijn dat de Sycrest-therapie daar
geen negatieve invloed op heeft.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest frequent gemelde bijwerkingen die worden geassocieerd met het gebruik van asenapine
gedurende klinische studies, waren somnolentie en angst. Ernstige overgevoeligheidsreacties zijn
gemeld. Andere ernstige bijwerkingen worden uitgebreider beschreven in rubriek 4.4.

Tabel met bijwerkingen
De incidentie van de bijwerkingen die worden geassocieerd met asenapinetherapie, is hieronder in
tabelvorm weergegeven. De tabel is gebaseerd op bijwerkingen die zijn gemeld tijdens klinische
onderzoeken en/of postmarketinggebruik.
Alle bijwerkingen zijn vermeld volgens systeem/orgaanklasse en frequentie; zeer vaak ( 1/10), vaak
( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1000) en niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen
vermeld in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/orgaan- Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
klasse
Bloed- en

Neutropenie
lymfestelselaan-
doeningen
Immuunsysteem-

Allergische

aandoeningen
reacties
Voedings- en
Gewichts-
Hyperglykemie

stofwisselings-
toename
stoornissen
Toegenomen
eetlust
Psychische
Angst


stoornissen
Zenuwstelselaan-
Somnolentie Dystonie
Syncope
Neuroleptisch
doeningen
Acathisie
Toeval
maligne
Dyskinesie
Extrapiramidale
syndroom
Parkinsonisme stoornis
Sedatie
Dysartrie
Duizeligheid
Restless legs-
Dysgeusie
syndroom
Oogaandoeningen

Accommodatie-
stoornis
Hartaandoeningen
Sinusbradycardie
Bundeltakblok
Verlengd QT-
interval op ECG
Sinustachycardie
Bloedvataan-

Orthostatische

doeningen
hypotensie
Hypotensie
Ademhalingsstel-

Longembolie
sel-, borstkas- en
mediastinumaan-
doeningen
Maagdarmstelsel-
Orale hypo-
Gezwollen tong

aandoeningen
esthesie
Dysfagie
Nausea
Glossodynie
Speekselhyper Orale paresthesie
secretie
Orale
slijmvlieslaesies
(ulceraties,
blaarvorming en
ontsteking)

Systeem/orgaan-
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
klasse
Lever- en
Verhoogd

galaandoeningen
alanine-
aminotransfer-
ase
Letsels,


Vallen*
intoxicaties en
verrichtings-
complicaties
Skeletspierstelsel-
Spierrigiditeit
Rabdomyolyse
en bindweefsel-
aandoeningen
Zwangerschap,


Neonataal
perinatale periode
geneesmiddel-
en puerperium
ontwennings-
verschijnsel (zie
rubriek 4.6)
Voortplantings-

Seksuele
Gynecomastie
stelsel- en
disfunctie
Galactorroe
borstaandoenin-
Amenorroe
gen
Algemene
Vermoeidheid

aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
* Zie rubriek `Vallen' hieronder
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Extrapiramidale symptomen (EPS)
In klinische onderzoeken was de incidentie van extrapiramidale symptomen bij patiënten, die werden
behandeld met asenapine, hoger dan bij patiënten die werden behandeld met placebo (15,4 % versus
11,0 %).
De kortdurende (6 weken) schizofrenie-onderzoeken wijzen op een dosis-/responsrelatie voor acathisie
bij met asenapine behandelde patiënten en voor parkinsonisme was sprake van een stijgende trend bij
hogere doses.
Gebaseerd op een kleine farmacokinetiekstudie, leken pediatrische patiënten gevoeliger te zijn voor
dystonie bij de startdosering met asenapine wanneer het schema voor een geleidelijke dosistitratie niet
werd gevolgd (zie rubriek 5.2). De incidentie van dystonie in klinische studies bij kinderen met
gebruik van geleidelijke dosistitratie was vergelijkbaar met de incidentie van dystonie in studies bij
volwassenen.
Gewichtstoename
In de gecombineerde kortdurende en langdurende onderzoeken bij volwassenen naar schizofrenie en
bipolaire manie was de gemiddelde verandering in lichaamsgewicht bij asenapine 0,8 kg. Het
percentage patiënten met klinisch significante gewichtstoename ( 7 % gewichtstoename bij het
eindpunt versus uitgangswaarde) in de kortetermijn-schizofrenie-onderzoeken met flexibele dosering
was 5,3 % voor asenapine vergeleken met 2,3 % voor placebo. Het percentage patiënten met klinisch
significante gewichtstoename ( 7 % gewichtstoename bij het eindpunt versus uitgangswaarde) in de
kortetermijn-bipolaire manie-onderzoeken was 6,5 % voor asenapine vergeleken met 0,6 % voor
placebo.

In een 3 weken durende, placebogecontroleerde, gerandomiseerde studie naar werkzaamheid en
veiligheid met een vaste dosis bij pediatrische patiënten van 10 t/m 17 jaar met bipolaire stoornis
type I, was de gemiddelde gewichtsverandering tussen uitgangswaarde en eindpunt bij placebo en
tweemaal daags asenapine 2,5 mg, 5 mg en 10 mg, respectievelijk 0,48, 1,72, 1,62 en 1,44 kg. Het
percentage patiënten met een klinisch significante gewichtstoename ( 7 % gewichtstoename op dag
21 versus uitgangswaarde) bedroeg 14,1 % bij tweemaal daags asenapine 2,5 mg, 8,9 % bij tweemaal
daags asenapine 5 mg en 9,2 % bij tweemaal daags asenapine 10 mg, vergeleken met 1,1 % bij
placebo. In de langetermijn-extensiestudie (50 weken), ervaarden in totaal 34,8 % van de patiënten een
klinisch significante gewichtstoename ( 7 % gewichtstoename bij het eindpunt). De totale
gemiddelde (SD) gewichtstoename bij het eindpunt van de studie was 3,5 (5,76) kg.
Orthostatische hypotensie
De incidentie van orthostatische hypotensie bij oudere proefpersonen was 4,1 % vergeleken met 0,3 %
in de gecombineerde fase 2/3 onderzoekspopulaties.

Vallen

Vallen kan gebeuren als gevolg van een of meer bijwerkingen zoals de volgende: somnolentie,
orthostatische hypotensie, duizeligheid, extrapiramidale symptomen.
Leverenzymen
Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminases, alaninetransferase (ALAT),
aspartaattransferase (ASAT) zijn vaak gezien, vooral bij vroege behandeling.
Andere bevindingen
Cerebrovasculaire gebeurtenissen zijn gemeld bij patiënten, die werden behandeld met asenapine maar
er is geen bewijs voor enige overmatige incidentie boven de normale verwachtingen voor volwassenen
tussen de 18 en 65 jaar.
Asenapine heeft anesthetische eigenschappen. Orale hypo-esthesie en orale paresthesie kunnen direct
na toediening optreden en verdwijnen gewoonlijk binnen 1 uur.
Tijdens postmarketinggebruik zijn ernstige overgevoeligheidsreacties gemeld bij patiënten die werden
behandeld met asenapine, waaronder anafylactische/anafylactoïde reacties, angio-oedeem, een
gezwollen tong en keel (faryngeaal oedeem).
Pediatrische patiënten
Asenapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten tot 18 jaar (zie
rubriek 4.2).
De klinisch relevante bijwerkingen geïdentificeerd in de pediatrische bipolaire en schizofreniestudies
waren vergelijkbaar met de bijwerkingen gezien in de volwassen bipolaire en schizofreniestudies.
De vaakst gemelde bijwerkingen ( 5 % en minstens tweemaal zo vaak als bij placebo) bij
pediatrische patiënten met bipolaire stoornis type I waren somnolentie, sedatie, duizeligheid,
dysgeusie, orale hypo-esthesie, orale paresthesie, misselijkheid, toegenomen eetlust, vermoeidheid en
gewichtstoename (zie Gewichtstoename hierboven).
De vaakst voorkomende bijwerkingen (bij 5 % van de patiënten en minstens tweemaal zo vaak als
bij placebo) die gemeld zijn bij pediatrische schizofreniepatiënten waren somnolentie, sedatie,
acathisie, duizeligheid en orale hypo-esthesie. De incidentie van patiënten met 7 % gewichtstoename
(bij eindpunt versus uitgangswaarde) was statistisch significant hoger bij Sycrest 2,5 mg tweemaal
daags (9,5 %) en Sycrest 5 mg tweemaal daags (13,1 %) vergeleken met placebo (3,1 %).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Tijdens het asenapineprogramma werden weinig gevallen van overdosering gemeld. De gemelde
geschatte doses lagen tussen 15 en 400 mg. In de meeste gevallen was niet duidelijk of asenapine
sublinguaal was ingenomen. Behandelingsgerelateerde ongewenste reacties omvatten agitatie en
verwardheid, acathisie, orofaciale dystonie, sedatie en asymptomatische ECG-bevindingen
(bradycardie, supraventriculaire complexen, intraventriculaire geleidingsvertraging).
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Sycrest. Er is
geen specifiek antidotum voor Sycrest. Er moet rekening worden gehouden met de mogelijke
betrokkenheid van meerdere geneesmiddelen. Om mogelijke aritmieën op te sporen is cardiovasculaire
monitoring nodig en de behandeling van overdosering dient zich te concentreren op ondersteunende
therapie, handhaving van adequate luchtwegoxygenatie en -ventilatie, en behandeling van symptomen.
Hypotensie en circulatiecollaps dienen te worden behandeld met gepaste maatregelen, zoals
intraveneuze vloeistoffen en/of sympathicomimetische middelen (epinefrine en dopamine dienen niet
te worden gebruikt, aangezien bètastimulatie hypotensie kan verergeren in het geval van door Sycrest
geïnduceerde alfablokkade). In geval van ernstige extrapiramidale symptomen, dienen
anticholinergica te worden toegediend. Nauwlettend medisch toezicht en nauwlettende controle zijn
nodig totdat de patiënt herstelt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Psycholeptica, antipsychotica, ATC-code: N05AH05
Werkingsmechanisme
Het werkingsmechanisme van asenapine is niet volledig begrepen. Op basis van de
receptorfarmacologie wordt echter verondersteld dat de werkzaamheid van asenapine berust op een
combinatie van antagonistische activiteit bij D2- en 5-HT2A-receptoren. Activiteiten bij andere
receptoren, bijv. 5-HT1A-, 5-HT1B-, 5-HT2C-, 5-HT6-, 5-HT7-, D3-, en 2-adrenerge receptoren,
kunnen eveneens bijdragen aan de klinische effecten van asenapine.
Farmacodynamische effecten
Asenapine laat een hoge affiniteit zien voor serotonine 5-HT1A-, 5-HT1B-, 5-HT2A-, 5-HT2B-,
5-HT2C-, 5-HT5-, 5-HT6-, en 5-HT7-receptoren, dopamine D2-, D3-, D4-, en D1-receptoren, 1- en
2-adrenerge receptoren, en histamine H1-receptoren, en een matige affiniteit voor H2-receptoren. In
in vitro-assays werkt asenapine als een antagonist op deze receptoren. Asenapine heeft geen
noemenswaardige affiniteit voor muscarine cholinerge-receptoren.
Klinische werkzaamheid

Klinische werkzaamheid bij bipolaire stoornis type I

De werkzaamheid van asenapine bij de behandeling van een DSM-IV manische of gemengde episode
van een bipolaire stoornis type 1 met of zonder psychotische karakteristieken is beoordeeld in twee
vergelijkbaar opgezette, 3 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, met flexibele dosering,
placebo- en actief gecontroleerde (olanzapine) monotherapie-onderzoeken, onder respectievelijk 488
en 489 patiënten. Alle patiënten voldeden aan de diagnostische criteria van de `Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition' (DSM-IV) ten aanzien van de criteria voor
bipolaire stoornis type I, huidige manische- (DSM-IV 296.4x), of gemengde-episoden (DSM-IV
296.6x) en bij screening en als uitgangswaarde hadden zij een score van 20 op de `Young Mania
Rating Scale' (Y-MRS). Patiënten met `rapid cycling' werden uitgesloten van deze studies. Asenapine
liet een superieure werkzaamheid zien ten opzichte van placebo bij de reductie van manische
symptomen gedurende 3 weken. Gebruikmakend van LOCF analyse zijn de puntschattingen [95 %
betrouwbaarheidsinterval] voor de verandering van uitgangswaarde tot eindpunt in YMRS als volgt: -
11,5 [-13,0; -10,0] voor asenapine versus -7,8 [-10,0; -5,6] voor placebo en -10,8 [-12,3; -9,3] voor
asenapine versus -5,5 [-7,5; -3,5] voor placebo.
Een statistisch significant verschil tussen asenapine en placebo werd al op dag 2 gezien.
De patiënten die deelnamen aan de twee belangrijke 3 weken durende onderzoeken werden verder
onderzocht gedurende een 9 weken durend verlengd onderzoek. In dit onderzoek werd aangetoond dat
het effect tijdens de episode na 12 weken gerandomiseerde behandeling behouden bleef.
In een 3 weken durende, dubbelblinde, vaste dosering, parallelgroep, placebogecontroleerde studie bij
patiënten met een bipolaire stoornis type I die een acute manische of gemengde episode doormaakten,
met daarin 367 patiënten van wie 126 placebo, 122 tweemaal daags asenapine 5 mg en 119 tweemaal
daags asenapine 10 mg kregen, werd de primaire werkzaamheidshypothese bevestigd. Beide doses
asenapine (5 mg tweemaal daags en 10 mg tweemaal daags) waren superieur aan placebo en lieten een
statistisch significante verbetering zien in verandering van de Y-MRS totale score op dag 21 ten
opzichte van de uitgangswaarde, vergeleken met placebo. Gebaseerd op een LOCF (last observation
carried forward) analyse met alle behandelde patiënten, was het verschil in gemiddelde kleinste
kwadraten (Least Square) verandering van de Y-MRS totale score van dag 21 ten opzichte van de
uitgangswaarde, tussen asenapine 5 mg tweemaal daags en placebo -3,1 punten (95 % BI [-5,7; -0,5]:
p-waarde = 0,0183). Het verschil in gemiddelde kleinste kwadraten verandering van de Y-MRS totale
score van dag 21 ten opzichte van de uitgangswaarde, tussen asenapine 10 mg tweemaal daags en
placebo was -3,0 punten (95 % BI [-5,6; -0,4]: p-waarde = 0,0244). Een statistisch significant verschil
tussen asenapine en placebo werd al op dag 2 gezien. In deze gecontroleerde kortetermijnstudie met
vaste dosering werd geen bewijs van extra voordeel gevonden voor 10 mg tweemaal daags vergeleken
met 5 mg tweemaal daags.
Bij een 12 weken durend placebo-gecontroleerd onderzoek onder 326 patiënten met een manische of
gemengde episode van bipolaire stoornis type I, met of zonder psychotische kenmerken, die deels niet
reageerden op monotherapie met lithium of valproaat gedurende 2 weken bij therapeutische
serumspiegels, resulteerde de toevoeging van asenapine als adjuvante therapie in superieure
werkzaamheid t.o.v. monotherapie met lithium of valproaat in week 3 (gebruik makend van LOCF
analyse waren de puntschattingen [95 % betrouwbaarheidsinterval] voor de verandering van
uitgangswaarde tot eindpunt in YMRS -10,3 [-11,9; -8,8] voor asenapine en -7,9 [-9,4; -6,4] voor
placebo) en op week 12 (-12,7 [-14,5; -10,9] voor asenapine en -9,3 [-11,8; -7,6] voor placebo) in de
afname van manische symptomen.
Pediatrische patiënten
Asenapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten tot 18 jaar (zie
rubriek 4.2).
De veiligheid en werkzaamheid van Sycrest werd onderzocht bij 403 pediatrische patiënten met
bipolaire stoornis type I, die deelnamen aan een enkelvoudig, 3 weken durend, placebogecontroleerd,
dubbelblind onderzoek, waarbij 302 patiënten een vaste dosis Sycrest kregen, variërend van 2,5 mg tot
10 mg tweemaal daags. Studieresultaten lieten bij alle drie de Sycrest-doses statistisch significante
superioriteit zien in de verbetering van de totale score op de Young Mania Rating Scale (YMRS),
gemeten als de verandering van uitgangswaarde tot dag 21, vergeleken met placebo. Langetermijn-
werkzaamheid kon niet worden vastgesteld in een 50 weken durende, ongecontroleerde, open-label
extensiestudie. De klinisch relevante bijwerkingen geïdentificeerd in de pediatrische studies waren
over het algemeen vergelijkbaar met die gezien in studies bij volwassenen. Echter, bijwerkingen van
de behandeling die te maken hebben met gewichtstoename en het plasmalipidenprofiel leken groter
dan die gezien in de studies bij volwassenen.
De werkzaamheid van Sycrest werd niet aangetoond in een 8 weken durend, placebogecontroleerd,
dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek met vaste dosis bij 306 adolescente schizofreniepatiënten in
de leeftijd van 12-17 jaar bij doses van 2,5 mg en 5 mg tweemaal daags.

Studies met Sycrest bij kinderen zijn uitgevoerd met `gearomatiseerde' tabletten voor sublinguaal
gebruik. Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de
fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Sycrest in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met bipolaire stoornis type I (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch
gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na sublinguale toediening wordt asenapine snel opgenomen en worden binnen 0,5 tot 1,5 uur
maximale plasmaconcentraties bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid van asenapine voor
sublinguaal gebruik bij 5 mg is 35 %. De absolute biologische beschikbaarheid van asenapine na
inslikken is laag (< 2 % bij een orale tabletformulering). De inname van water enkele (2 of 5) minuten
na toediening van asenapine resulteerde in een (respectievelijk 19 % en 10 %) verminderde
blootstelling aan asenapine. Daarom dient gedurende 10 minuten na toediening niet te worden gegeten
of gedronken (zie rubriek 4.2).
Distributie
Asenapine wordt snel gedistribueerd en heeft een groot distributievolume (circa 20-25 l/kg), wat wijst
op uitgebreide extravasculaire distributie. Asenapine wordt in hoge mate gebonden (95 %) aan
plasma-eiwitten, waaronder albumine en 1-zuurglycoproteïne.
Biotransformatie
Asenapine wordt uitgebreid gemetaboliseerd. De voornaamste metabole routes voor asenapine zijn
directe glucuronidering (gemedieerd door UGT1A4) en door cytochroom P450 (voornamelijk
CYP1A2, met een bijdrage van 2D6 en 3A4) gemedieerde oxidatie en demethylering. In een in vivo-
onderzoek onder mensen met radioactief gelabelde asenapine, was de voornaamste
geneesmiddelgerelateerde entiteit in plasma asenapine N+-glucuronide; andere entiteiten waren N-
desmethylasenapine, N-desmethylasenapine N-carbamoyl glucuronide, en onveranderde asenapine in
kleinere hoeveelheden. De activiteit van Sycrest is voornamelijk toe te schrijven aan de
moederverbinding.
Asenapine is een zwakke remmer van CYP2D6. Asenapine veroorzaakt geen inductie van CYP1A2-
of CYP3A4-activiteiten bij gekweekte menselijke hepatocyten. Gelijktijdige toediening van asenapine
en bekende remmers, inductoren of substraten van deze metabole routes is onderzocht in een aantal
studies naar geneesmiddelinteracties (zie rubriek 4.5).
Eliminatie
Asenapine is een verbinding met een hoge klaring, met een klaring na intraveneuze toediening van
52 l/uur. Bij een massabalansonderzoek werd het merendeel van de radioactieve dosis teruggevonden
in urine (ongeveer 50 %) en feces (ongeveer 40 %), waarbij slechts een kleine hoeveelheid werd
uitgescheiden in de feces (5-16 %) als onveranderde verbinding. Na een eerste snellere distributiefase
is de terminale halfwaardetijd van asenapine circa 24 uur.
Lineariteit/non-lineariteit
Verhoging van de dosis van 5 tot 10 mg tweemaal daags (een tweevoudige verhoging) resulteert in
minder dan lineaire (1,7 keer) toename van zowel de mate van blootstelling als de maximale
concentratie. De minder dan dosisproportionele toename van Cmax en AUC kan worden
toegeschreven aan beperkingen in de absorptiecapaciteit van het mondslijmvlies na sublinguale
toediening.
Bij tweemaal daagse dosering wordt binnen 3 dagen `steady state' bereikt. Over het geheel genomen is
de steady-state-farmacokinetiek van asenapine vergelijkbaar met de farmacokinetiek bij eenmalige
dosering.

Farmacokinetiek bij speciale populaties
Leverfunctiestoornis
De farmacokinetiek van asenapine was vergelijkbaar onder proefpersonen met een lichte (Child-Pugh
A) of matig ernstige (Child-Pugh B) leverfunctiestoornis en proefpersonen met een normale
leverfunctie. Bij proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) werd een
7-voudige toename van de asenapineblootstelling waargenomen (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van asenapine na een enkele dosis van 5 mg asenapine was vergelijkbaar onder
proefpersonen met een variërende mate van nierfunctiestoornis en proefpersonen met een normale
nierfunctie.
Er is geen ervaring met asenapine bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis met een
creatinineklaring lager dan 15 ml/min.
Ouderen
Bij oudere patiënten (tussen 65 en 85 jaar) is de blootstelling aan asenapine circa 30 % hoger dan bij
jongere volwassenen.
Pediatrische patiënten (kinderen en adolescenten)
In een farmacokinetiekstudie waarbij niet-gearomatiseerde tabletten voor sublinguaal gebruik zijn
gebruikt, is bij het dosisniveau van 5 mg tweemaal daags de farmacokinetiek van asenapine bij
adolescente patiënten (12 t/m 17 jaar) vergelijkbaar met de bij volwassenen waargenomen
farmacokinetiek. Bij adolescenten resulteerde de dosis van 10 mg tweemaal daags niet in verhoogde
blootstelling in vergelijking met 5 mg tweemaal daags.
In een tweede farmacokinetiekstudie waarbij gearomatiseerde tabletten voor sublinguaal gebruik zijn
gebruikt resulteerde de 10 mg tweemaal daagse dosis bij pediatrische patiënten (10 t/m 17 jaar) in een
bij benadering dosisproportionele toename van de asenapineblootstelling vergeleken met de 5 mg
tweemaal daagse dosis.

Geslacht

Een populatie-farmacokinetische analyse wees uit dat er geen aanwijzingen zijn voor
geslachtsgerelateerde verschillen in de farmacokinetiek van asenapine.
Ras
Bij een populatie-farmacokinetische analyse werden geen klinisch relevante rasgerelateerde effecten
op de farmacokinetiek van asenapine vastgesteld.
Roken
Een populatie-farmacokinetische analyse wees uit dat roken, wat CYP1A2 induceert, geen effect heeft
op de klaring van asenapine. Bij een speciaal hiervoor opgezet onderzoek had gelijktijdig roken tijdens
toediening van een enkele sublinguale dosis van 5 mg geen effect op de farmacokinetiek van
asenapine.


5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie. Toxiciteitsonderzoeken bij
de rat en de hond met herhaalde dosering lieten voornamelijk dosisbeperkende farmacologische
effecten zien, zoals sedatie. Verder werden door prolactine gemedieerde effecten op borstklieren en
stoornissen in de oestruscyclus waargenomen. Bij honden resulteerden hoge orale doses in
hepatotoxiciteit die niet werd waargenomen na chronische intraveneuze toediening. Asenapine
vertoont enige affiniteit voor melanine-bevattende weefsels. Bij in vitro-onderzoek was echter geen
sprake van fototoxiciteit. Daarnaast bracht histopathologisch onderzoek van de ogen van honden die
chronisch met asenapine waren behandeld geen tekenen van oculaire toxiciteit aan het licht, wat de
afwezigheid van fototoxisch risico bevestigt. Asenapine bleek bij een reeks van testen niet genotoxisch
te zijn. Bij subcutane carcinogeniciteitsonderzoeken met ratten en muizen werd geen verhoogde
tumorincidentie waargenomen. Niet-klinische effecten werden uitsluitend waargenomen na
blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens
wordt blootgesteld, zodat deze niet relevant zijn voor klinische doeleinden.
Asenapine leidde niet tot verminderde vruchtbaarheid bij ratten en was niet teratogeen bij ratten en
konijnen. Bij reproductietoxicologische onderzoeken met ratten en konijnen werd embryotoxiciteit
geconstateerd. Asenapine veroorzaakte lichte maternale toxiciteit en enige vertraging van de foetale
skeletontwikkeling. Na orale toediening bij zwangere konijnen tijdens de periode van organogenese,
had asenapine een negatief effect op het lichaamsgewicht bij de hoge dosis van 15 mg.kg-1 tweemaal
daags. Bij deze dosis nam het foetale lichaamsgewicht af. Toen asenapine intraveneus bij zwangere
konijnen werd toegediend, werden geen tekenen van embryotoxiciteit waargenomen. Bij ratten werd
embryofoetale toxiciteit (toegenomen verlies na innesteling, afgenomen foetaal gewicht en vertraagde
botvorming) waargenomen na orale of intraveneuze toediening tijdens organogenese of gedurende de
gehele dracht. Onder de nakomelingen van vrouwtjesratten die tijdens zwangerschap en lactatie waren
behandeld werd een verhoogde neonatale mortaliteit waargenomen. Uit een kruisvoedingsstudie werd
geconcludeerd dat door asenapine geïnduceerde peri- en postnatale verliezen worden veroorzaakt door
verzwakking van de jongen in plaats van door gewijzigd zooggedrag van de moederdieren.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Gelatine
Mannitol (E421)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Afpelbare aluminium/aluminium blisterverpakkingen in doosjes van 20, 60 of 100 tabletten voor
sublinguaal gebruik per doosje.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
N.V. Organon, Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, Nederland

8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/640/001
EU/1/10/640/002
EU/1/10/640/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 01 september 2010
Datum van laatste verlenging: 05 mei 2015
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sycrest 10 mg tabletten voor sublinguaal gebruik
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet voor sublinguaal gebruik bevat 10 mg asenapine (in de vorm van maleaat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet voor sublinguaal gebruik
Ronde, witte tot gebroken witte tabletten voor sublinguaal gebruik met de inscriptie `10' op één zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Sycrest is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige manische episodes bij een bipolaire
stoornis type I bij volwassenen.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering
De aanbevolen startdosering van Sycrest als monotherapie is 5 mg tweemaal daags. Eén dosis dient
's morgens te worden ingenomen en één dosis dient 's avonds te worden ingenomen. De dosis kan op
basis van individuele klinische respons en tolerantie worden verhoogd naar 10 mg tweemaal daags, zie
rubriek 5.1. Voor combinatietherapie wordt een startdosering van 5 mg tweemaal daags aangeraden.
Afhankelijk van de klinische respons en tolerantie bij de individuele patiënt kan de dosis worden
verhoogd naar 10 mg tweemaal daags.
Speciale populaties

Ouderen

Sycrest dient bij ouderen met voorzichtigheid te worden gebruikt. Er zijn beperkte gegevens
beschikbaar over de werkzaamheid bij patiënten van 65 jaar en ouder. Beschikbare farmacokinetische
gegevens zijn beschreven in rubriek 5.2.
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie hoeft de dosering niet te worden aangepast. Er is geen
ervaring met asenapine bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis met een creatinineklaring
lager dan 15 ml/min.
Leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast. De
mogelijkheid van verhoogde asenapineplasmaspiegels kan niet worden uitgesloten bij sommige
patiënten met een matig ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B) en voorzichtigheid wordt
geadviseerd. Bij proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) is een 7-voudige
toename van de asenapineblootstelling waargenomen. Daarom wordt Sycrest niet aangeraden bij
patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.

Pediatrische patiënten
Bij pediatrische patiënten (leeftijd 10-17 jaar) met manische of gemengde episodes geassocieerd met
bipolaire stoornis type 1, zijn een farmacokinetisch onderzoek en een kortdurend onderzoek naar
werkzaamheid en veiligheid uitgevoerd. De veiligheid op lange termijn van Sycrest bij pediatrische
patiënten is onderzocht in een 50 weken durende open-label, ongecontroleerde extensiestudie. De op
dit moment beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen
dosisaanbeveling worden gedaan.
Wijze van toediening
De tablet dient pas uit de blisterverpakking te worden gehaald op het moment dat deze moet worden
ingenomen. De tablet mag alleen met droge handen worden vastgepakt. De tablet mag niet door de
tabletverpakking worden gedrukt. De tabletverpakking mag niet worden kapot geknipt of gescheurd.
Het gekleurde lipje dient te worden teruggepeld waarna de tablet er voorzichtig uitgehaald dient te
worden. De tablet mag niet worden verpulverd.
Om optimale absorptie te garanderen moet de Sycrest tablet voor sublinguaal gebruik onder de tong
worden geplaatst en moet men deze volledig laten oplossen. De tablet zal binnen een paar seconden in
het speeksel oplossen. Sycrest tabletten voor sublinguaal gebruik mogen niet worden gekauwd of
doorgeslikt. Na toediening dient gedurende 10 minuten niet te worden gegeten en gedronken.
Sycrest moet als laatste worden ingenomen, wanneer gebruikt in combinatie met andere
geneesmiddelen.
Behandeling met Sycrest wordt niet geadviseerd voor patiënten, die deze toedieningsmethode niet
kunnen opvolgen, omdat de biologische beschikbaarheid van asenapine na doorslikken laag is (< 2 %
met een tabletformulering voor oraal gebruik).

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Oudere patiënten met dementiegerelateerde psychose
Oudere patiënten met dementiegerelateerde psychose die worden behandeld met antipsychotica lopen
een verhoogd risico op overlijden.
Sycrest is niet goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met dementiegerelateerde psychose en
wordt niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke patiëntengroep.
Maligne antipsychoticasyndroom
Bij gebruik van antipsychotica (waaronder asenapine) is melding gemaakt van het maligne
antipsychoticasyndroom (NMS), dat wordt gekenmerkt door hyperthermie, spierstijfheid, autonome
instabiliteit, bewustzijnsveranderingen en verhoogde serumconcentraties creatinefosfokinase. Andere
klinische tekenen kunnen myoglobinurie (rabdomyolyse) en acuut nierfalen zijn.
Als een patiënt tekenen en symptomen ontwikkelt die op NMS wijzen moet de behandeling met
Sycrest worden stopgezet.
Insulten
Bij klinische onderzoeken zijn soms gevallen van insulten gemeld tijdens behandeling met asenapine.
Daarom dient Sycrest met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die een voorgeschiedenis
van insulten hebben of die aandoeningen hebben die gepaard gaan met insulten.
Suïcide
De mogelijkheid van een zelfmoordpoging is inherent aan psychotische ziekten en bipolaire stoornis.
Zorgvuldige controle van hoogrisicopatiënten is nodig gedurende de therapie.
Orthostatische hypotensie
Asenapine kan met name aan het begin van de behandeling orthostatische hypotensie en syncope
induceren, wat waarschijnlijk te wijten is aan de 1-adrenerge antagonistische eigenschappen. Met
name oudere patiënten hebben een risico om orthostatische hypotensie te krijgen (zie rubriek 4.8). Bij
klinische onderzoeken zijn incidentele gevallen van syncope gemeld tijdens behandeling met Sycrest.
Sycrest dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij oudere patiënten en bij patiënten waarvan
bekend is dat ze lijden aan een cardiovasculaire ziekte (bijv. hartfalen, myocardinfarct of ischemie,
geleidingsafwijkingen), cerebrovasculaire ziekte of aandoeningen die de patiënt vatbaar maken voor
hypotensie (bijv. dehydratie en hypovolemie).
Tardieve dyskinesie
Geneesmiddelen met een antagonistische werking op de dopaminereceptor zijn in verband gebracht
met de inductie van tardieve dyskinesie, die wordt gekenmerkt door ritmische, onwillekeurige
bewegingen, voornamelijk van de tong en/of het gezicht. Bij klinische onderzoeken zijn soms gevallen
van tardieve dyskinesie gemeld tijdens behandeling met asenapine. Het optreden van extrapiramidale
symptomen is een risicofactor voor tardieve dyskinesie. Als zich bij een patiënt die Sycrest gebruikt
tekenen en symptomen van tardieve dyskinesie voordoen, dient stopzetting van de behandeling te
worden overwogen.
Hyperprolactinemie
Bij sommige patiënten die met Sycrest werden behandeld zijn verhoogde prolactinespiegels
waargenomen. Bij klinische onderzoeken werden weinig bijwerkingen gemeld die gerelateerd waren
aan abnormale prolactinespiegels.
QT-interval
Er lijkt geen verband te bestaan tussen klinisch relevante verlenging van het QT-interval en asenapine.
Voorzichtigheid is geboden wanneer Sycrest wordt voorgeschreven bij patiënten waarvan bekend is
dat ze een cardiovasculaire ziekte of een familiegeschiedenis van QT-verlenging hebben, en bij
gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen waarvan verwacht wordt dat ze het QT-interval
verlengen.
Hyperglykemie en diabetes mellitus
Tijdens behandeling met asenapine is incidenteel melding gemaakt van hyperglykemie of exacerbatie
van reeds bestaande diabetes. Het beoordelen van de relatie tussen het gebruik van atypische
antipsychotica en glucose-afwijkingen wordt bemoeilijkt door de mogelijkheid van een verhoogd
achtergrondrisico op diabetes mellitus bij patiënten met schizofrenie of een bipolaire stoornis en de
toenemende incidentie van diabetes mellitus in de algemene populatie. Bij diabetespatiënten en bij
patiënten met risicofactoren voor het ontwikkelen van diabetes mellitus is gepaste klinische controle
aan te raden.
Dysfagie
Behandeling met antipsychotica is in verband gebracht met oesofageale dysmotiliteit en aspiratie. Bij
met Sycrest behandelde patiënten zijn incidenteel gevallen van dysfagie gemeld.
Regeling van lichaamstemperatuur
Aan antipsychotica is toegeschreven dat ze het vermogen van het lichaam om de kerntemperatuur van
het lichaam te verlagen, aantasten. Uit de klinische onderzoeken wordt geconcludeerd dat het gebruik
van asenapine niet gepaard gaat met klinisch relevante ontregeling van de lichaamstemperatuur.
Passende zorg wordt geadviseerd wanneer Sycrest wordt voorgeschreven aan patiënten, die condities
zullen ervaren, die kunnen bijdragen aan een stijging van de centrale lichaamstemperatuur, bijv. zware
training, blootstelling aan extreme hitte, gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen met anticholinerge
werking of blootgesteld worden aan uitdroging.
Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis
De blootstelling aan asenapine is 7 keer zo hoog bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis
(Child-Pugh C). Daarom wordt Sycrest niet aangeraden bij dergelijke patiënten.
Ziekte van Parkinson en dementie met Lewy-lichaampjes
Artsen moeten het risico afwegen tegen de voordelen wanneer zij Sycrest voorschrijven aan patiënten
met de ziekte van Parkinson of dementie met Lewy-lichaampjes (DLB), omdat beide groepen een
verhoogd risico hebben op maligne antipsychoticasyndroom en ook een verhoogde gevoeligheid
hebben voor antipsychotica. Manifestatie van deze verhoogde gevoeligheid kan inhouden:
verwardheid, verminderd bewustzijn, instabiele houding met frequent vallen, in aanvulling op
extrapiramidale symptomen.
Vallen
Asenapine kan bijwerkingen zoals somnolentie, orthostatische hypotensie, duizeligheid en
extrapiramidale symptomen veroorzaken, wat tot vallen kan leiden met fracturen of andere
verwondingen tot gevolg. Patiënten met een risico op vallen moeten beoordeeld worden voordat
asenapine voorgeschreven wordt.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Gezien de primaire effecten van asenapine op het centrale zenuwstelsel (CZS) (zie rubriek 4.8) is
voorzichtigheid geboden wanneer het middel in combinatie met andere centraal werkende
geneesmiddelen wordt gebruikt. Patiënten moet worden aangeraden geen alcohol te gebruiken terwijl
ze Sycrest gebruiken.
Potentieel van andere geneesmiddelen om Sycrest te beïnvloeden
Asenapine wordt voornamelijk geklaard via directe glucuronidering door UGT1A4 en oxidatief
metabolisme door cytochroom P450 iso-enzymen (voornamelijk CYP1A2). Er is onderzoek gedaan
naar de mogelijke effecten van remmers en een inductor van verschillende van deze enzymroutes op
de farmacokinetiek van asenapine, met name van fluvoxamine (CYP1A2-remmer), paroxetine
(CYP2D6-remmer), imipramine (CYP1A2/2C19/3A4-remmer), cimetidine (CYP3A4/2D6/1A2-
remmer), carbamazepine (CYP3A4/1A2-inductor) en valproaat (UGT-remmer). Met uitzondering van
fluvoxamine resulteerde geen van de reagerende geneesmiddelen in klinisch relevante wijzigingen in
de farmacokinetiek van asenapine.
Tijdens toediening in combinatie met een enkele dosis asenapine 5 mg resulteerde fluvoxamine 25 mg
tweemaal daags in een toename van 29 % in de AUC van asenapine. Naar verwachting zou de
volledige therapeutische dosis van fluvoxamine een sterkere stijging van de plasmaconcentraties van
asenapine teweegbrengen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van
asenapine en fluvoxamine.
Potentieel van Sycrest om andere geneesmiddelen te beïnvloeden
Vanwege het 1-adrenerge antagonisme met een potentieel voor het induceren van orthostatische
hypotensie (zie rubriek 4.4) kan Sycrest de effecten van bepaalde antihypertensiva versterken.
Asenapine kan het effect van levodopa en dopamine-agonisten antagoneren. Als deze combinatie
nodig wordt geacht, dan dient de laagste effectieve dosis van elke behandeling te worden
voorgeschreven.
In vitro-onderzoeken wijzen erop dat asenapine een zwakke remmer is van CYP2D6. Klinische
geneesmiddelinteractiestudies naar de effecten van CYP2D6-remming door asenapine leverden de
volgende resultaten op:
-
Na gelijktijdige toediening van dextromethorfan en asenapine bij gezonde proefpersonen werd
de verhouding van dextrorfan/dextromethorfan (DX/DM) als marker van CYP2D6-activiteit
gemeten. Behandeling met asenapine 5 mg tweemaal daags resulteerde in een fractionele
afname van de DX/DM-ratio naar 0,43, wat indicatief is voor CYP2D6-remming. In hetzelfde
onderzoek verlaagde behandeling met dagelijks 20 mg paroxetine de DX/DM-ratio naar 0,032.

-
In een apart onderzoek had gelijktijdige toediening van een enkele dosis imipramine van 75 mg
en een enkele dosis asenapine van 5 mg geen invloed op de plasmaconcentraties van de
metaboliet desipramine (een CYP2D6-substraat).
-
Gelijktijdige toediening van een enkele dosis van 20 mg paroxetine (een CYP2D6-substraat en
-remmer) tijdens behandeling met 5 mg asenapine tweemaal daags bij 15 gezonde mannelijke
proefpersonen resulteerde in een bijna 2-voudige toename van de blootstelling aan paroxetine.

In vivo
-asenapine lijkt hooguit een zwakke remmer van CYP2D6 te zijn. Asenapine kan echter de
remmende effecten van paroxetine op zijn eigen metabolisme versterken.
Daarom dient Sycrest met voorzichtigheid te worden toegediend in combinatie met geneesmiddelen
die zowel substraat als remmer van CYP2D6 zijn.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn niet voldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van Sycrest bij zwangere vrouwen. In
dieronderzoeken was asenapine niet teratogeen. Bij dieronderzoeken zijn toxische effecten op de
moeder en het embryo vastgesteld (zie rubriek 5.3).
Pasgeboren baby's die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan
antipsychotica (waaronder Sycrest), lopen risico op bijwerkingen na de bevalling waaronder
extrapiramidale symptomen en/of onttrekkingsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur.
Er zijn meldingen van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood of
voedingsstoornis bij pasgeboren baby's. Pasgeboren baby's moeten daarom nauwlettend worden
gecontroleerd.
Sycrest mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw
behandeling met asenapine noodzakelijk maakt en alleen als het mogelijke voordeel groter is dan het
mogelijke risico voor de foetus.
Borstvoeding
Asenapine werd tijdens de lactatieperiode van ratten in de melk uitgescheiden. Het is niet bekend of
asenapine/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Borstvoeding moet worden
gestaakt tijdens behandeling met Sycrest.
Vruchtbaarheid
In niet-klinische onderzoeken is geen afname van de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Asenapine kan slaperigheid en sedatie veroorzaken. Daarom moeten patiënten worden gewaarschuwd
voor het rijden en het bedienen van machines, totdat ze vrij zeker zijn dat de Sycrest-therapie daar
geen negatieve invloed op heeft.

4.8 Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest frequent gemelde bijwerkingen die worden geassocieerd met het gebruik van asenapine
gedurende klinische studies, waren somnolentie en angst. Ernstige overgevoeligheidsreacties zijn
gemeld. Andere ernstige bijwerkingen worden uitgebreider beschreven in rubriek 4.4.
Tabel met bijwerkingen
De incidentie van de bijwerkingen die worden geassocieerd met asenapinetherapie, is hieronder in
tabelvorm weergegeven. De tabel is gebaseerd op bijwerkingen die zijn gemeld tijdens klinische
onderzoeken en/of postmarketinggebruik.
Alle bijwerkingen zijn vermeld volgens systeem/orgaanklasse en frequentie; zeer vaak ( 1/10), vaak
( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1000) en niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen
vermeld in volgorde van afnemende ernst.
Systeem/orgaan- Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
klasse
Bloed- en

Neutropenie
lymfestelselaan-
doeningen
Immuunsysteem-

Allergische

aandoeningen
reacties
Voedings- en
Gewichts-
Hyperglykemie

stofwisselings-
toename
stoornissen
Toegenomen
eetlust
Psychische
Angst


stoornissen
Zenuwstelsel-aan- Somnolentie Dystonie
Syncope
Neuroleptisch
doeningen
Acathisie
Toeval
maligne syndroom
Dyskinesie
Extrapiramidale
Parkinsonisme stoornis
Sedatie
Dysartrie
Duizeligheid
Restless legs-
Dysgeusie
syndroom
Oogaandoeningen

Accommodatie
stoornis
Hartaandoeningen
Sinusbradycardie
Bundeltakblok
Verlengd QT-
interval op ECG
Sinustachycardie
Bloedvataandoe-

Orthostatische

ningen
hypotensie
Hypotensie
Ademhalingsstel-

Longembolie
sel-, borstkas- en
mediastinumaan-
doeningen
Maagdarmstelsel-
Orale hypo-
Gezwollen tong

aandoeningen
esthesie
Dysfagie
Nausea
Glossodynie
Speekselhyper Orale paresthesie
secretie
Orale
slijmvlieslaesies
(ulceraties,
blaarvorming en
ontsteking)
Lever- en
Verhoogd

galaandoeningen
alanineamino-
transferase
Letsels,


Vallen*
intoxicaties en
verrichtings-
Systeem/orgaan-
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Niet bekend
klasse
complicaties
Skeletspierstelsel-
Spierrigiditeit
Rabdomyolyse
en bindweefsel-
aandoeningen
Zwangerschap,


Neonataal
perinatale periode
geneesmiddel-
en puerperium
ontwennings-
verschijnsel (zie
rubriek 4.6)
Voortplantings-

Seksuele
Gynecomastie
stelsel- en borst-
disfunctie
Galactorroe
aandoeningen
Amenorroe
Algemene
Vermoeidheid

aandoeningen en
toedieningsplaatss
toornissen
* Zie rubriek `Vallen' hieronder
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Extrapiramidale symptomen (EPS)
In klinische onderzoeken was de incidentie van extrapiramidale symptomen bij patiënten, die werden
behandeld met asenapine, hoger dan bij patiënten die werden behandeld met placebo (15,4 % versus
11,0 %).
De kortdurende (6 weken) schizofrenie-onderzoeken wijzen op een dosis-/responsrelatie voor acathisie
bij met asenapine behandelde patiënten en voor parkinsonisme was sprake van een stijgende trend bij
hogere doses.
Gebaseerd op een kleine farmacokinetiekstudie, leken pediatrische patiënten gevoeliger te zijn voor
dystonie bij de startdosering met asenapine wanneer het schema voor een geleidelijke dosistitratie niet
werd gevolgd (zie rubriek 5.2). De incidentie van dystonie in klinische studies bij kinderen met
gebruik van geleidelijke dosistitratie was vergelijkbaar met de incidentie van dystonie in studies bij
volwassenen.
Gewichtstoename
In de gecombineerde kortdurende en langdurende onderzoeken bij volwassenen naar schizofrenie en
bipolaire manie was de gemiddelde verandering in lichaamsgewicht bij asenapine 0,8 kg. Het
percentage patiënten met klinisch significante gewichtstoename ( 7 % gewichtstoename bij het
eindpunt versus uitgangswaarde) in de kortetermijn-schizofrenie-onderzoeken met flexibele dosering
was 5,3 % voor asenapine vergeleken met 2,3 % voor placebo. Het percentage patiënten met klinisch
significante gewichtstoename ( 7 % gewichtstoename bij het eindpunt versus uitgangswaarde) in de
kortetermijn-bipolaire manie-onderzoeken was 6,5 % voor asenapine vergeleken met 0,6 % voor
placebo.
In een 3 weken durende, placebogecontroleerde, gerandomiseerde studie naar werkzaamheid en
veiligheid met een vaste dosis bij pediatrische patiënten van 10 t/m 17 jaar met bipolaire stoornis
type I, was de gemiddelde gewichtsverandering tussen uitgangswaarde en eindpunt bij placebo en
tweemaal daags asenapine 2,5 mg, 5 mg en 10 mg, respectievelijk 0,48, 1,72, 1,62 en 1,44 kg. Het
percentage patiënten met een klinisch significante gewichtstoename ( 7 % gewichtstoename op dag
21 versus uitgangswaarde) bedroeg 14,1 % bij tweemaal daags asenapine 2,5 mg, 8,9 % bij tweemaal
daags asenapine 5 mg en 9,2 % bij tweemaal daags asenapine 10 mg, vergeleken met 1,1 % bij
placebo. In de langetermijn-extensiestudie (50 weken), ervaarden in totaal 34,8 % van de patiënten een
klinisch significante gewichtstoename ( 7 % gewichtstoename bij het eindpunt). De totale
gemiddelde (SD) gewichtstoename bij het eindpunt van de studie was 3,5 (5,76) kg.
Orthostatische hypotensie
De incidentie van orthostatische hypotensie bij oudere proefpersonen was 4,1 % vergeleken met 0,3 %
in de gecombineerde fase 2/3 onderzoekspopulaties.

Vallen

Vallen kan gebeuren als gevolg van een of meer bijwerkingen zoals de volgende: somnolentie,
orthostatische hypotensie, duizeligheid, extrapiramidale symptomen.

Leverenzymen

Voorbijgaande, asymptomatische verhogingen van levertransaminases, alaninetransferase (ALAT),
aspartaattransferase (ASAT) zijn vaak gezien, vooral bij vroege behandeling.
Andere bevindingen
Cerebrovasculaire gebeurtenissen zijn gemeld bij patiënten, die werden behandeld met asenapine maar
er is geen bewijs voor enige overmatige incidentie boven de normale verwachtingen voor volwassenen
tussen de 18 en 65 jaar.
Asenapine heeft anesthetische eigenschappen. Orale hypo-esthesie en orale paresthesie kunnen direct
na toediening optreden en verdwijnen gewoonlijk binnen 1 uur.
Tijdens postmarketinggebruik zijn ernstige overgevoeligheidsreacties gemeld bij patiënten die werden
behandeld met asenapine, waaronder anafylactische/anafylactoïde reacties, angio-oedeem, een
gezwollen tong en keel (faryngeaal oedeem).

Pediatrische patiënten

Asenapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten tot 18 jaar (zie
rubriek 4.2).
De klinisch relevante bijwerkingen geïdentificeerd in de pediatrische bipolaire en schizofreniestudies
waren vergelijkbaar met de bijwerkingen gezien in de volwassen bipolaire en schizofreniestudies.
De vaakst gemelde bijwerkingen ( 5 % en minstens tweemaal zo vaak als bij placebo) bij
pediatrische patiënten met bipolaire stoornis type I waren somnolentie, sedatie, duizeligheid,
dysgeusie, orale hypo-esthesie, orale paresthesie, misselijkheid, toegenomen eetlust, vermoeidheid en
gewichtstoename (zie Gewichtstoename hierboven).
De vaakst voorkomende bijwerkingen (bij 5 % van de patiënten en minstens tweemaal zo vaak als
bij placebo) die gemeld zijn bij pediatrische schizofreniepatiënten waren somnolentie, sedatie,
acathisie, duizeligheid en orale hypo-esthesie. De incidentie van patiënten met 7 % gewichtstoename
(bij eindpunt versus uitgangswaarde) was statistisch significant hoger bij Sycrest 2,5 mg tweemaal
daags (9,5 %) en Sycrest 5 mg tweemaal daags (13,1 %) vergeleken met placebo (3,1 %).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Tijdens het asenapineprogramma werden weinig gevallen van overdosering gemeld. De gemelde
geschatte doses lagen tussen 15 en 400 mg. In de meeste gevallen was niet duidelijk of asenapine
sublinguaal was ingenomen. Behandelingsgerelateerde ongewenste reacties omvatten agitatie en
verwardheid, acathisie, orofaciale dystonie, sedatie en asymptomatische ECG-bevindingen
(bradycardie, supraventriculaire complexen, intraventriculaire geleidingsvertraging).
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Sycrest. Er is
geen specifiek antidotum voor Sycrest. Er moet rekening worden gehouden met de mogelijke
betrokkenheid van meerdere geneesmiddelen. Om mogelijke aritmieën op te sporen is cardiovasculaire
monitoring nodig en de behandeling van overdosering dient zich te concentreren op ondersteunende
therapie, handhaving van adequate luchtwegoxygenatie en -ventilatie, en behandeling van symptomen.
Hypotensie en circulatiecollaps dienen te worden behandeld met gepaste maatregelen, zoals
intraveneuze vloeistoffen en/of sympathicomimetische middelen (epinefrine en dopamine dienen niet
te worden gebruikt, aangezien bètastimulatie hypotensie kan verergeren in het geval van door Sycrest
geïnduceerde alfablokkade). In geval van ernstige extrapiramidale symptomen, dienen
anticholinergica te worden toegediend. Nauwlettend medisch toezicht en nauwlettende controle zijn
nodig totdat de patiënt herstelt.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Psycholeptica, antipsychotica, ATC-code: N05AH05
Werkingsmechanisme
Het werkingsmechanisme van asenapine is niet volledig begrepen. Op basis van de
receptorfarmacologie wordt echter verondersteld dat de werkzaamheid van asenapine berust op een
combinatie van antagonistische activiteit bij D2- en 5-HT2A-receptoren. Activiteiten bij andere
receptoren, bijv. 5-HT1A-, 5-HT1B-, 5-HT2C-, 5-HT6-, 5-HT7-, D3-, en 2-adrenerge receptoren,
kunnen eveneens bijdragen aan de klinische effecten van asenapine.
Farmacodynamische effecten
Asenapine laat een hoge affiniteit zien voor serotonine 5-HT1A-, 5-HT1B-, 5-HT2A-, 5-HT2B-,
5-HT2C-, 5-HT5-, 5-HT6-, en 5-HT7- receptoren, dopamine D2-, D3-, D4-, en D1- receptoren, 1- en
2-adrenerge receptoren, en histamine H1- receptoren, en een matige affiniteit voor H2- receptoren. In
in vitro-assays werkt asenapine als een antagonist op deze receptoren. Asenapine heeft geen
noemenswaardige affiniteit voor muscarine cholinerge receptoren.
Klinische werkzaamheid

Klinische werkzaamheid bij bipolaire stoornis type I

De werkzaamheid van asenapine bij de behandeling van een DSM-IV manische of gemengde episode
van een bipolaire stoornis type 1 met of zonder psychotische karakteristieken is beoordeeld in twee
vergelijkbaar opgezette, 3 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde, met flexibele dosering,
placebo- en actiefgecontroleerde (olanzapine) monotherapie-onderzoeken, onder respectievelijk 488
en 489 patiënten. Alle patiënten voldeden aan de diagnostische criteria van de `Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition' (DSM-IV) ten aanzien van de criteria voor
bipolaire stoornis type I, huidige manische- (DSM-IV 296.4x), of gemengde-episoden (DSM-IV
296.6x) en bij screening en als uitgangswaarde hadden zij een score van 20 op de `Young Mania
Rating Scale' (Y-MRS). Patiënten met `rapid cycling' werden uitgesloten van deze studies. Asenapine
liet een superieure werkzaamheid zien ten opzichte van placebo bij de reductie van manische
symptomen gedurende 3 weken. Gebruikmakend van LOCF analyse zijn de puntschattingen [95 %
betrouwbaarheidsinterval] voor de verandering van uitgangswaarde tot eindpunt in YMRS als volgt:
-11,5 [-13,0; -10,0] voor asenapine versus -7,8 [-10,0; -5,6] voor placebo en -10,8 [-12,3; -9,3] voor
asenapine versus -5,5 [-7,5; -3,5] voor placebo.
Een statistisch significant verschil tussen asenapine en placebo werd al op dag 2 gezien.
De patiënten die deelnamen aan de twee belangrijke 3 weken durende onderzoeken werden verder
onderzocht gedurende een 9 weken durend verlengd onderzoek. In dit onderzoek werd aangetoond dat
het effect tijdens de episode na 12 weken gerandomiseerde behandeling behouden bleef.

In een 3 weken durende, dubbelblinde, vaste dosering, parallelgroep, placebogecontroleerde studie bij
patiënten met een bipolaire stoornis type I die een acute manische of gemengde episode doormaakten,
met daarin 367 patiënten van wie 126 placebo, 122 tweemaal daags asenapine 5 mg en 119 tweemaal
daags asenapine 10 mg kregen, werd de primaire werkzaamheidshypothese bevestigd. Beide doses
asenapine (5 mg tweemaal daags en 10 mg tweemaal daags) waren superieur aan placebo en lieten een
statistisch significante verbetering zien in verandering van de Y-MRS totale score op dag 21 ten
opzichte van de uitgangswaarde, vergeleken met placebo. Gebaseerd op een LOCF (last observation
carried forward) analyse met alle behandelde patiënten, was het verschil in gemiddelde kleinste
kwadraten (Least Square) verandering van de Y-MRS totale score van dag 21 ten opzichte van de
uitgangswaarde, tussen asenapine 5 mg tweemaal daags en placebo -3,1 punten (95 % BI [-5,7; -0,5]:
p-waarde = 0,0183). Het verschil in gemiddelde kleinste kwadraten verandering van de Y-MRS totale
score van dag 21 ten opzichte van de uitgangswaarde, tussen asenapine 10 mg tweemaal daags en
placebo was -3,0 punten (95 % BI [-5,6; -0,4]: p-waarde = 0,0244). Een statistisch significant verschil
tussen asenapine en placebo werd al op dag 2 gezien. In deze gecontroleerde kortetermijnstudie met
vaste dosering werd geen bewijs van extra voordeel gevonden voor 10 mg tweemaal daags vergeleken
met 5 mg tweemaal daags.
Bij een 12 weken durend placebo-gecontroleerd onderzoek onder 326 patiënten met een manische of
gemengde episode van bipolaire stoornis type I, met of zonder psychotische kenmerken, die deels niet
reageerden op monotherapie met lithium of valproaat gedurende 2 weken bij therapeutische
serumspiegels, resulteerde de toevoeging van asenapine als adjuvante therapie in superieure
werkzaamheid t.o.v. monotherapie met lithium of valproaat in week 3 (gebruik makend van LOCF
analyse waren de puntschattingen [95 % betrouwbaarheidsinterval] voor de verandering van
uitgangswaarde tot eindpunt in YMRS -10,3 [-11,9; -8,8] voor asenapine en -7,9 [-9,4; -6,4] voor
placebo) en op week 12 (-12,7 [-14,5; -10,9] voor asenapine en -9,3 [-11,8; -7,6] voor placebo) in de
afname van manische symptomen.
Pediatrische patiënten
Asenapine is niet geïndiceerd voor de behandeling van kinderen en adolescenten tot 18 jaar (zie
rubriek 4.2).
De veiligheid en werkzaamheid van Sycrest werd onderzocht bij 403 pediatrische patiënten met
bipolaire stoornis type I, die deelnamen aan een enkelvoudig, 3 weken durend, placebogecontroleerd,
dubbelblind onderzoek, waarbij 302 patiënten een vaste dosis Sycrest kregen, variërend van 2,5 mg tot
10 mg tweemaal daags. Studieresultaten lieten bij alle drie de Sycrest-doses statistisch significante
superioriteit zien in de verbetering van de totale score op de Young Mania Rating Scale (YMRS),
gemeten als de verandering van uitgangswaarde tot dag 21, vergeleken met placebo. Langetermijn-
werkzaamheid kon niet worden vastgesteld in een 50 weken durende, ongecontroleerde, open-label
extensiestudie. De klinisch relevante bijwerkingen geïdentificeerd in de pediatrische studies waren
over het algemeen vergelijkbaar met die gezien in studies bij volwassenen. Echter, bijwerkingen van
de behandeling die te maken hebben met gewichtstoename en het plasmalipidenprofiel leken groter
dan die gezien in de studies bij volwassenen.
De werkzaamheid van Sycrest werd niet aangetoond in een 8 weken durend, placebogecontroleerd,
dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek met vaste dosis bij 306 adolescente schizofreniepatiënten in
de leeftijd van 12-17 jaar bij doses van 2,5 mg en 5 mg tweemaal daags.
Studies met Sycrest bij kinderen zijn uitgevoerd met `gearomatiseerde' tabletten voor sublinguaal
gebruik. Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de
fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Sycrest in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met bipolaire stoornis type I (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch
gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na sublinguale toediening wordt asenapine snel opgenomen en worden binnen 0,5 tot 1,5 uur
maximale plasmaconcentraties bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid van asenapine voor
sublinguaal gebruik bij 5 mg is 35 %. De absolute biologische beschikbaarheid van asenapine na
inslikken is laag (< 2 % bij een orale tabletformulering). De inname van water enkele (2 of 5) minuten
na toediening van asenapine resulteerde in een (respectievelijk 19 % en 10 %) verminderde
blootstelling aan asenapine. Daarom dient gedurende 10 minuten na toediening niet te worden gegeten
of gedronken (zie rubriek 4.2).
Distributie
Asenapine wordt snel gedistribueerd en heeft een groot distributievolume (circa 20-25 l/kg), wat wijst
op uitgebreide extravasculaire distributie. Asenapine wordt in hoge mate gebonden (95 %) aan
plasma-eiwitten, waaronder albumine en 1-zuurglycoproteïne.
Biotransformatie
Asenapine wordt uitgebreid gemetaboliseerd. De voornaamste metabole routes voor asenapine zijn
directe glucuronidering (gemedieerd door UGT1A4) en door cytochroom P450 (voornamelijk
CYP1A2, met een bijdrage van 2D6 en 3A4) gemedieerde oxidatie en demethylering. In een in vivo-
onderzoek onder mensen met radioactief gelabelde asenapine, was de voornaamste
geneesmiddelgerelateerde entiteit in plasma asenapine N+-glucuronide; andere entiteiten waren N-
desmethylasenapine, N-desmethylasenapine N-carbamoyl glucuronide, en onveranderde asenapine in
kleinere hoeveelheden. De activiteit van Sycrest is voornamelijk toe te schrijven aan de
moederverbinding.
Asenapine is een zwakke remmer van CYP2D6. Asenapine veroorzaakt geen inductie van CYP1A2-
of CYP3A4-activiteiten bij gekweekte menselijke hepatocyten. Gelijktijdige toediening van asenapine
en bekende remmers, inductoren of substraten van deze metabole routes is onderzocht in een aantal
studies naar geneesmiddelinteracties (zie rubriek 4.5).
Eliminatie
Asenapine is een verbinding met een hoge klaring, met een klaring na intraveneuze toediening van
52 l/uur. Bij een massabalansonderzoek werd het merendeel van de radioactieve dosis teruggevonden
in urine (ongeveer 50 %) en feces (ongeveer 40 %), waarbij slechts een kleine hoeveelheid werd
uitgescheiden in de feces (5-16 %) als onveranderde verbinding. Na een eerste snellere distributiefase
is de terminale halfwaardetijd van asenapine circa 24 uur.
Lineariteit/non-lineariteit
Verhoging van de dosis van 5 tot 10 mg tweemaal daags (een tweevoudige verhoging) resulteert in
minder dan lineaire (1,7 keer) toename van zowel de mate van blootstelling als de maximale
concentratie. De minder dan dosisproportionele toename van Cmax en AUC kan worden
toegeschreven aan beperkingen in de absorptiecapaciteit van het mondslijmvlies na sublinguale
toediening.
Bij tweemaal daagse dosering wordt binnen 3 dagen `steady state' bereikt. Over het geheel genomen is
de steady-state-farmacokinetiek van asenapine vergelijkbaar met de farmacokinetiek bij eenmalige
dosering.
Farmacokinetiek bij speciale populaties
Leverfunctiestoornis
De farmacokinetiek van asenapine was vergelijkbaar onder proefpersonen met een lichte (Child-Pugh
A) of een matig ernstige (Child-Pugh B) leverfunctiestoornis en proefpersonen met een normale
leverfunctie. Bij proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) werd een
7-voudige toename van de asenapineblootstelling waargenomen (zie rubriek 4.2).

Nierfunctiestoornis
De farmacokinetiek van asenapine na een enkele dosis van 5 mg asenapine was vergelijkbaar onder
proefpersonen met een variërende mate van nierfunctiestoornis en proefpersonen met een normale
nierfunctie.
Er is geen ervaring met asenapine bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis met een
creatinineklaring lager dan 15 ml/min.
Ouderen
Bij oudere patiënten (tussen 65 en 85 jaar) is de blootstelling aan asenapine circa 30 % hoger dan bij
jongere volwassenen.
Pediatrische patiënten (kinderen en adolescenten)
In een farmacokinetiekstudie waarbij niet-gearomatiseerde tabletten voor sublinguaal gebruik zijn
gebruikt, is bij het dosisniveau van 5 mg tweemaal daags de farmacokinetiek van asenapine bij
adolescente patiënten (12 t/m 17 jaar) vergelijkbaar met de bij volwassenen waargenomen
farmacokinetiek. Bij adolescenten resulteerde de dosis van 10 mg tweemaal daags niet in verhoogde
blootstelling in vergelijking met 5 mg tweemaal daags.
In een tweede farmacokinetiekstudie waarbij gearomatiseerde tabletten voor sublinguaal gebruik zijn
gebruikt resulteerde de 10 mg tweemaal daagse dosis bij pediatrische patiënten (10 t/m 17 jaar) in een
bij benadering dosisproportionele toename van de asenapineblootstelling vergeleken met de 5 mg
tweemaal daagse dosis.

Geslacht

Een populatie-farmacokinetische analyse wees uit dat er geen aanwijzingen zijn voor
geslachtsgerelateerde verschillen in de farmacokinetiek van asenapine.
Ras
Bij een populatie-farmacokinetische analyse werden geen klinisch relevante rasgerelateerde effecten
op de farmacokinetiek van asenapine vastgesteld.
Roken
Een populatie-farmacokinetische analyse wees uit dat roken, wat CYP1A2 induceert, geen effect heeft
op de klaring van asenapine. Bij een speciaal hiervoor opgezet onderzoek had gelijktijdig roken tijdens
toediening van een enkele sublinguale dosis van 5 mg geen effect op de farmacokinetiek van
asenapine.


5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie. Toxiciteitsonderzoeken bij
de rat en de hond met herhaalde dosering lieten voornamelijk dosisbeperkende farmacologische
effecten zien, zoals sedatie. Verder werden door prolactine gemedieerde effecten op borstklieren en
stoornissen in de oestruscyclus waargenomen. Bij honden resulteerden hoge orale doses in
hepatotoxiciteit die niet werd waargenomen na chronische intraveneuze toediening. Asenapine
vertoont enige affiniteit voor melanine-bevattende weefsels. Bij in vitro-onderzoek was echter geen
sprake van fototoxiciteit. Daarnaast bracht histopathologisch onderzoek van de ogen van honden die
chronisch met asenapine waren behandeld geen tekenen van oculaire toxiciteit aan het licht, wat de
afwezigheid van fototoxisch risico bevestigt. Asenapine bleek bij een reeks van testen niet genotoxisch
te zijn. Bij subcutane carcinogeniciteitsonderzoeken met ratten en muizen werd geen verhoogde
tumorincidentie waargenomen. Niet-klinische effecten werden uitsluitend waargenomen na
blootstelling die geacht wordt beduidend hoger te liggen dan het maximale niveau waaraan de mens
wordt blootgesteld, zodat deze niet relevant zijn voor klinische doeleinden.
Asenapine leidde niet tot verminderde vruchtbaarheid bij ratten en was niet teratogeen bij ratten en
konijnen. Bij reproductietoxicologische onderzoeken met ratten en konijnen werd embryotoxiciteit
geconstateerd. Asenapine veroorzaakte lichte maternale toxiciteit en enige vertraging van de foetale
skeletontwikkeling. Na orale toediening bij zwangere konijnen tijdens de periode van organogenese,
had asenapine een negatief effect op het lichaamsgewicht bij de hoge dosis van 15 mg.kg-1 tweemaal
daags. Bij deze dosis nam het foetale lichaamsgewicht af. Toen asenapine intraveneus bij zwangere
konijnen werd toegediend, werden geen tekenen van embryotoxiciteit waargenomen. Bij ratten werd
embryofoetale toxiciteit (toegenomen verlies na innesteling, afgenomen foetaal gewicht en vertraagde
botvorming) waargenomen na orale of intraveneuze toediening tijdens organogenese of gedurende de
gehele dracht. Onder de nakomelingen van vrouwtjesratten die tijdens zwangerschap en lactatie waren
behandeld werd een verhoogde neonatale mortaliteit waargenomen. Uit een kruisvoedingsstudie werd
geconcludeerd dat door asenapine geïnduceerde peri- en postnatale verliezen worden veroorzaakt door
verzwakking van de jongen in plaats van door gewijzigd zooggedrag van de moederdieren.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Gelatine
Mannitol (E421)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Afpelbare aluminium/aluminium blisterverpakkingen in doosjes van 20, 60 of 100 tabletten voor
sublinguaal gebruik per doosje.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
N.V. Organon, Kloosterstraat 6, 5349 AB Oss, Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/640/004
EU/1/10/640/005
EU/1/10/640/006

9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 01 september 2010
Datum van laatste verlenging: 05 mei 2015
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.













BIJLAGE II

A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE

HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET

BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL


A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Schering-Plough Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg
België
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.













BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER













A. ETIKETTERING

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

BUITENVERPAKKING (5 mg)

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sycrest 5 mg tabletten voor sublinguaal gebruik
asenapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet voor sublinguaal gebruik bevat 5 mg asenapine (in de vorm van maleaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
20 tabletten voor sublinguaal gebruik
60 tabletten voor sublinguaal gebruik
100 tabletten voor sublinguaal gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Sublinguaal gebruik.
Afpelbare blister. Niet verpulveren, op kauwen of doorslikken.
Houd de tablet onder uw tong totdat deze oplost.
Na inname van de tablet gedurende 10 minuten niet eten of drinken.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
N.V. Organon
Kloosterstraat 6
5349 AB Oss
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/640/001 20 tabletten voor sublinguaal gebruik
EU/1/10/640/002 60 tabletten voor sublinguaal gebruik
EU/1/10/640/003 100 tabletten voor sublinguaal gebruik
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
sycrest 5 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING (5 mg)

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sycrest 5 mg tabletten voor sublinguaal gebruik
asenapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
N.V. Organon


3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

BUITENVERPAKKING (10 mg)

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sycrest 10 mg tabletten voor sublinguaal gebruik
asenapine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet voor sublinguaal gebruik bevat 10 mg asenapine (in de vorm van maleaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
20 tabletten voor sublinguaal gebruik
60 tabletten voor sublinguaal gebruik
100 tabletten voor sublinguaal gebruik
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Sublinguaal gebruik.
Afpelbare blister. Niet verpulveren, op kauwen of doorslikken.
Houd de tablet onder uw tong totdat deze oplost.
Na inname van de tablet gedurende 10 minuten niet eten of drinken.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
N.V. Organon
Kloosterstraat 6
5349 AB Oss
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/10/640/004 20 tabletten voor sublinguaal gebruik
EU/1/10/640/005 60 tabletten voor sublinguaal gebruik
EU/1/10/640/006 100 tabletten voor sublinguaal gebruik
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
sycrest 10 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN



GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN

WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING (10 mg)

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sycrest 10 mg tabletten voor sublinguaal gebruik
asenapine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
N.V. Organon


3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE












B. BIJSLUITER

Bijsluiter: informatie voor de patiënt

Sycrest 5 mg tabletten voor sublinguaal gebruik
Sycrest 10 mg tabletten voor sublinguaal gebruik
asenapine

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Sycrest en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Sycrest en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Sycrest bevat de werkzame stof asenapine. Dit geneesmiddel behoort tot een groep geneesmiddelen
die antipsychotica worden genoemd. Sycrest wordt gebruikt voor de behandeling van matige tot
ernstige manische episodes in verband met bipolaire stoornis type I bij volwassenen. Antipsychotica
beïnvloeden de chemische stoffen die communicatie tussen zenuwcellen mogelijk maken
(neurotransmitters). Ziekten die de hersenen beïnvloeden, zoals bipolaire stoornis type I, kunnen
worden veroorzaakt doordat bepaalde chemische stoffen in de hersenen (zoals dopamine en
serotonine) uit balans zijn en deze onbalans kan leiden tot een aantal van de verschijnselen die u
mogelijk ervaart. Hoe dit geneesmiddel precies werkt is niet bekend. Er wordt echter aangenomen dat
het middel de balans tussen deze chemische stoffen herstelt.
Manische episodes in verband met bipolaire stoornis type I is een aandoening met verschijnselen zoals
zich fantastisch (`high') voelen, een overmaat aan energie hebben, veel minder slaap dan normaal
nodig hebben, zeer snel praten met elkaar snel opvolgende ideeën en soms ernstige prikkelbaarheid.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
Er is geen onderzoek gedaan naar het gebruik van Sycrest bij oudere patiënten met dementie. Oudere
patiënten met dementie die worden behandeld met vergelijkbare soorten geneesmiddelen kunnen
echter een verhoogd risico hebben op een beroerte of op overlijden. Sycrest is niet goedgekeurd voor
de behandeling van oudere patiënten met dementie en wordt voor deze specifieke patiëntengroep niet
aangeraden.
Sycrest kan een lage bloeddruk veroorzaken. In de beginfase van de behandeling kunnen sommige
mensen flauwvallen, met name wanneer ze vanuit liggende of zittende positie opstaan. Dit zal meestal
vanzelf overgaan, maar als dit niet zo is moet u het aan uw arts vertellen. Het kan zijn dat uw dosering
aangepast moet worden.
Asenapine kan slaperigheid, plotselinge verlaging van de bloeddruk bij het opstaan, duizeligheid en
veranderingen in uw vermogen om te bewegen en evenwicht te houden veroorzaken. Dit kan leiden tot
vallen met als gevolg botbreuken of andere verwondingen. Patiënten met een risico op vallen moeten
beoordeeld worden voordat asenapine voorgeschreven wordt.

Vertel het uw arts onmiddellijk wanneer u het volgende ervaart
-
onwillekeurige ritmische bewegingen van tong, mond en gezicht. Het kan dan nodig zijn te
stoppen met Sycrest.
-
koorts, ernstige spierstijfheid, zweten of een verlaagd bewustzijnsniveau (een stoornis `maligne
antipsychoticasyndroom' genoemd). Direct medisch handelen kan noodzakelijk zijn.
Vraag het voordat u Sycrest gebruikt na bij uw arts of apotheker:
-
wanneer bij u ooit een aandoening is vastgesteld met verschijnselen als hoge
lichaamstemperatuur en spierstijfheid (ook bekend als het maligne antipsychoticasyndroom)
-
wanneer u ooit abnormale bewegingen van de tong of het gezicht heeft waargenomen (tardieve
dyskinesie). U moet beseffen dat deze aandoeningen allebei kunnen worden veroorzaakt door
dit soort geneesmiddelen
-
wanneer u een hartziekte heeft of hiervoor een behandeling krijgt die ervoor zorgt dat u een
verhoogde kans heeft op lage bloeddruk
-
wanneer u diabetes heeft of hierop een verhoogde kans heeft
-
wanneer u de ziekte van Parkinson of dementie heeft
-
wanneer u epilepsie (insulten, toevallen) heeft
-
wanneer u slikproblemen (dysfagie) heeft
-
wanneer u ernstige leverproblemen heeft. Als dit zo is, moet u geen Sycrest gebruiken
-
wanneer u moeite heeft om de temperatuur van uw lichaam onder controle te houden
-
wanneer u zelfmoordgedachten heeft.
-
wanneer u een uitzonderlijk hoog prolactinegehalte in uw bloed heeft (hyperprolactinemie)
Vertel het beslist aan uw arts wanneer u een of meer van deze aandoeningen heeft. Het kan namelijk
zijn dat hij/zij dan uw dosis wil aanpassen of u een tijdje onder controle wil houden. Neem ook
onmiddellijk contact op met uw arts als een of meer van deze aandoeningen ontstaat/ontstaan of
verergert/verergeren tijdens het gebruik van Sycrest.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar

Sycrest wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten onder de 18 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Sycrest nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Sommige geneesmiddelen kunnen het effect van Sycrest verminderen of versterken.
Neem Sycrest als laatste in, wanneer u naast Sycrest andere geneesmiddelen gebruikt.
Vertel het uw arts als u antidepressiva (met name fluvoxamine, paroxetine of fluoxetine) gebruikt. Het
kan nodig zijn om uw dosis Sycrest of antidepressiva te veranderen.
Vertel het uw arts wanneer u geneesmiddelen voor de ziekte van Parkinson (zoals levodopa) gebruikt
omdat dit geneesmiddel deze middelen minder werkzaam kan maken.
Omdat Sycrest voornamelijk op de hersenen inwerkt kan, door andere geneesmiddelen (of alcohol) die
op de hersenen inwerken, verstoring plaatsvinden door een versterkt effect op de hersenfunctie.

Omdat Sycrest de bloeddruk kan verlagen, moet worden opgepast wanneer Sycrest samen wordt
gebruikt met bloeddrukverlagende geneesmiddelen.

Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol?
Na inname van dit geneesmiddel gedurende 10 minuten niet eten of drinken.
Vermijd het drinken van alcohol wanneer u dit geneesmiddel gebruikt.

Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Gebruik Sycrest niet als u zwanger bent, tenzij uw arts zegt dat u dit moet doen. Als u dit
geneesmiddel gebruikt en zwanger raakt of zwanger wilt worden, vraag uw arts dan zo snel mogelijk
of u kunt doorgaan met het gebruik van Sycrest.
De volgende verschijnselen kunnen optreden bij pasgeboren baby's van moeders die Sycrest in het
laatste trimester (laatste drie maanden van hun zwangerschap) hebben gebruikt: trillen, stijve en/of
zwakke spieren, slaperigheid, opwinding, ademhalingsproblemen en problemen met voeden. Als uw
baby last krijgt van een van deze verschijnselen, neem dan contact op met uw arts.
Geef geen borstvoeding als u Sycrest gebruikt.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Sycrest kan slaperigheid of sufheid (sedatie) veroorzaken. Zorg er daarom voor dat u zeker weet dat
uw concentratie en alertheid niet zijn verminderd voordat u gaat rijden of machines gebruikt.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is tweemaal daags een tablet voor sublinguaal gebruik (voor gebruik onder de
tong) van 5 mg of 10 mg. Eén dosis moet 's morgens worden ingenomen en één dosis moet 's avonds
worden ingenomen.

Instructies voor gebruik
Sycrest is voor sublinguaal gebruik.
Sycrest wordt niet geadviseerd wanneer u de tablet niet kunt innemen zoals hieronder beschreven. Als
u dit geneesmiddel niet kunt innemen zoals hieronder beschreven, dan kan de behandeling voor u niet
doeltreffend zijn.
-
Verwijder een tablet voor sublinguaal gebruik pas uit de blisterverpakking op het moment dat u
deze gaat innemen.
-
Raak de tablet alleen met droge handen aan.
-
Duw de tablet niet door de blisterverpakking heen. Knip of scheur de blisterverpakking niet
kapot.
-
Pel het gekleurde lipje terug (afbeelding 1).
-
Neem de tablet voorzichtig uit de verpakking (afbeelding 2). U mag de tablet niet verpulveren.
-
Om ervoor te zorgen dat de tablet optimaal wordt opgenomen, plaatst u deze onder de tong en
wacht u totdat deze volledig is opgelost (afbeelding 3). De tablet zal binnen een paar seconden
in het speeksel oplossen.
-
Slik de tablet niet door en kauw er niet op.
-
Na inname van de tablet gedurende 10 minuten niet eten of drinken.




Afbeelding 1
Afbeelding 2
Afbeelding 3

Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Als u te veel Sycrest heeft gebruikt, neem dan direct contact op met een arts. Houd het
geneesmiddeldoosje bij u. In geval van een overdosis kunt u zich slaperig of moe voelen, abnormale
lichaamsbewegingen hebben, problemen hebben met staan en lopen, zich duizelig voelen door lage
bloeddruk of u kunt zich opgewonden en verward voelen.

Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Als u een dosis heeft gemist, neem dan
uw volgende dosis zoals u gewend bent. Neem contact op met uw arts of apotheker als u twee of meer
doses heeft gemist.

Als u stopt met het gebruik van dit middel
Als u stopt met het gebruik van Sycrest zullen de effecten van dit geneesmiddel verdwijnen. Tenzij uw
arts zegt dat u dit moet doen, mag u niet stoppen met het gebruik van dit geneesmiddel. Anders
kunnen namelijk uw verschijnselen terugkomen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Ernstige bijwerkingen zijn gemeld met dit geneesmiddel. Zoek direct medische hulp als u een van de
volgende verschijnselen krijgt:
-
allergische reacties (meestal een combinatie van effecten zoals moeite met ademhalen of
slikken, gezwollen gezicht, lippen, tong of keel, huiduitslag, jeuk en versnelde hartslag)
-
plotselinge verhoging van lichaamstemperatuur, met zweten, snelle hartslag, ernstige
spierstijfheid, verwardheid en een wisselende bloeddruk die tot een coma kan leiden
-
convulsies, insulten of toevallen
-
flauwvallen
-
vallen, wat kan gebeuren als gevolg van een of meer bijwerkingen zoals: slaperigheid,
plotselinge verlaging van de bloeddruk bij het opstaan, duizeligheid en veranderingen in uw
vermogen om te bewegen en evenwicht te houden
Vertel het uw arts direct als u:
-
verschijnselen heeft van een verhoogd bloedsuikergehalte zoals overmatige dorst, honger of
meer plassen dan normaal, zwakheid of begin van verslechtering van diabetes
-
wormachtige bewegingen maakt met de tong of andere ongecontroleerde bewegingen van de
tong, mond of wangen wat zich kan uitbreiden naar armen en benen
Andere bijwerkingen gemeld bij dit geneesmiddel zijn:

Zeer vaak
voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
angst
-
slaperigheid.
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
-
gewichtstoename
-
toegenomen eetlust
-
langzame of aanhoudende spiersamentrekking
-
rusteloosheid
-
onwillekeurige spiersamentrekkingen
-
langzame bewegingen, trillen (tremor)
-
sufheid (sedatie)
-
duizeligheid
-
misselijkheid
-
smaakverandering
-
verdoofd gevoel van de tong of in de mond
-
meer speeksel (kwijlen)
-
spierspanning
-
vermoeidheid
-
toename van de hoeveelheid levereiwitten.

Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
-
abnormale spierbewegingen: een verzameling verschijnselen bekend als extrapiramidale
symptomen (EPS) waaronder een of meer van de volgende verschijnselen: abnormale
bewegingen van spieren, tong of kaak, langzame of aanhoudende spiersamentrekkingen,
spierspasmen, tremoren (trillen), abnormale bewegingen van de ogen, onwillekeurige
spiersamentrekkingen, langzame bewegingen of rusteloosheid
-
vervelend gevoel in de benen (`restless legs-syndroom' genoemd)
-
spraakproblemen
-
abnormaal langzame of snelle hartslag
-
middenhartblokkade
-
abnormaal elektrocardiogram (verlenging van het QT-interval)
-
lage bloeddruk bij opstaan
-
lage bloeddruk
-
tintelingen van de tong of in de mond
-
gezwollen of pijnlijke tong
-
moeite met slikken
-
zweertjes, pijn, roodheid, zwelling en blaren in de mond
-
seksuele disfunctie
-
gebrek aan regelmatige menstruatiecycli.

Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers)
-
veranderingen in het aantal witte bloedcellen
-
moeite om met de ogen scherp te stellen
-
bloedstolsels in bloedvaten naar de longen, leidend tot pijn op de borst en moeite met
ademhalen
-
spierziekte die zich uit als onverklaarbare pijnen
-
borstvergroting bij mannen
-
lekken van melk of vloeistof uit de borst.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
blisterverpakking en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand
is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht en vocht.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
­
De werkzame stof in dit middel is asenapine.
­
Elke Sycrest 5 mg tablet voor sublinguaal gebruik bevat 5 mg asenapine.
­
Elke Sycrest 10 mg tablet voor sublinguaal gebruik bevat 10 mg asenapine.
­
De exacte hoeveelheid is aangegeven op uw Sycrest-tabletverpakking.
­
De andere stoffen in dit middel zijn gelatine en mannitol (E421).

Hoe ziet Sycrest eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De tabletten voor sublinguaal gebruik van 5 mg zijn ronde witte tot gebroken witte tabletten die aan
één kant met `5' zijn gemerkt.
De tabletten voor sublinguaal gebruik van 10 mg zijn ronde witte tot gebroken witte tabletten die aan
één kant met `10' zijn gemerkt.

De tabletten voor sublinguaal gebruik worden geleverd in afpelbare blisterverpakkingen die elk
10 tabletten bevatten. Verpakkingen kunnen 20, 60 of 100 tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
N.V. Organon
Kloosterstraat 6
5349 AB Oss
Nederland

Fabrikant

Schering-Plough Labo N.V.
Industriepark 30
B-2220 Heist-op-den-Berg, België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Organon Belgium
Organon Pharma B.V. Lithuania atstovyb
Tél/Tel: 0080066550123 (+32 2 2418100)
Tel.: +370 52041693
dpoc.benelux@organon.com
dpoc.lithuania@organon.com


Luxembourg/Luxemburg
(..) .. -
Organon Belgium
.: +359 2 806 3030
Tél/Tel: 0080066550123 (+32 2 2418100)
dpoc.bulgaria@organon.com
dpoc.benelux@organon.com

Ceská republika
Magyarország
Organon Czech Republic s.r.o.
Organon Hungary Kft.
Tel: +420 233 010 300
Tel.: +36 1 766 1963
dpoc.czech@organon.com
dpoc.hungary@organon.com

Danmark
Malta
Organon Denmark ApS
Organon Pharma B.V., Cyprus branch
Tlf: +45 4484 6800
Tel: +356 2277 8116
info.denmark@organon.com
dpoc.cyprus@organon.com

Deutschland
Nederland
Organon Healthcare GmbH
N.V. Organon
Tel.: 0800 3384 726 (+49 (0) 89 2040022 10)
Tel: 00800 66550123
dpoc.germany@organon.com
(+32 2 2418100)
dpoc.benelux@organon.com

Eesti
Norge
Organon Pharma B.V. Estonian RO
Organon Norway AS
Tel: +372 66 61 300
Tlf: +47 24 14 56 60
dpoc.estonia@organon.com
info.norway@organon.com


Österreich
BIANE ..
Organon Austria GmbH
: +30 210 80091 11
Tel: +43 (0) 1 263 28 65
Mailbox@vianex.gr
medizin-austria@organon.com

España
Polska
Organon Salud, S.L.
Organon Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 591 12 79
Tel.: +48 22 105 50 01
organon_info@organon.com
organonpolska@organon.com

France
Portugal
Organon France
Organon Portugal, Sociedade Unipessoal Lda.
Tél: +33 (0) 1 57 77 32 00
Tel: +351218705500

geral_pt@organon.com

Hrvatska
România
Organon Pharma d.o.o.
Organon Biosciences S.R.L.
Tel: +385 1 638 4530
Tel: +40 21 527 29 90
dpoc.croatia@organon.com
info.romania@organon.com


Ireland
Slovenija
Organon Pharma (Ireland) Limited
Organon Pharma B.V., Oss, podruznica Ljubljana
Tel: +353 15828260
Tel: +386 1 300 10 80
medinfo.ROI@organon.com
info.slovenia@organon.com

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Organon Slovakia s. r. o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 44 88 98 88
dpoc.slovakia@organon.com

Italia
Suomi/Finland
Organon Italia S.r.l.
Organon Finland Oy
Tel: +39 06 3336407
Puh/Tel: +358 (0) 29 170 3520
dpoc.italy@organon.com
dpoc.finland@organon.com



Sverige
Organon Pharma B.V., Cyprus branch
Organon Sweden AB
: +357 22866730
Tel: +46 8 502 597 00
dpoc.cyprus@organon.com
dpoc.sweden@organon.com


Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
rvalsts komersanta 'Organon Pharma B.V.'
Organon Pharma (Ireland) Limited
prstvniecba
Tel: +353 15828260
Tel: +371 66968876
medinfo.ROI@organon.com
dpoc.latvia@organon.com

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

Heb je dit medicijn gebruikt? Sycrest 10 mg subl. te vormen.

Je ervaring helpt anderen een beeld over het gebruik van Sycrest 10 mg subl. te vormen.

Deel als eerste jouw ervaring over Sycrest 10 mg subl.

Opgepast

  • Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
  • Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
  • Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
  • Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
  • FAGG