Steglujan 15 mg - 100 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden
verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van
bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Steglujan 5 mg/100 mg filmomhulde tabletten
Steglujan 15 mg/100 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Steglujan 5 mg/100 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat 5 mg ertugliflozine (als ertugliflozine L-pyroglutaminezuur) en 100 mg sitagliptine
(als sitagliptinefosfaatmonohydraat).
Steglujan 15 mg/100 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat 15 mg ertugliflozine (als ertugliflozine L-pyroglutaminezuur) en 100 mg sitagliptine
(als sitagliptinefosfaatmonohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Steglujan 5 mg/100 mg filmomhulde tabletten
Beige, amandelvormige, filmomhulde tabletten van 12,0 x 7,4 mm met aan één kant `554' gestanst en
aan de andere kant glad.
Steglujan 15 mg/100 mg filmomhulde tabletten
Bruine, amandelvormige, filmomhulde tabletten van 12,0 x 7,4 mm met aan één kant `555' gestanst en
aan de andere kant glad.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Steglujan is geïndiceerd bij volwassenen van 18 jaar en ouder met type 2-diabetes mellitus als
aanvulling op een dieet en lichaamsbeweging:
ter verbetering van de bloedglucoseregulatie wanneer metformine en/of een sulfonylureum (SU)
en een van de afzonderlijke bestanddelen van Steglujan niet voldoende bloedglucoseregulatie
geven;
bij patiënten die al worden behandeld met de combinatie van ertugliflozine en sitagliptine als
afzonderlijke tabletten.
(Voor onderzoeksresultaten ten aanzien van combinaties en effecten op bloedglucoseregulatie, zie
rubrieken 4.4, 4.5 en 5.1)
Dosering
De aanbevolen startdosering is eenmaal daags 5 mg ertugliflozine/100 mg sitagliptine. Bij patiënten
die de startdosering verdragen, kan de dosis worden verhoogd naar eenmaal daags 15 mg
ertugliflozine/100 mg sitagliptine, indien aanvullende bloedglucoseregulatie nodig is.
Voor patiënten die worden behandeld met ertugliflozine en die worden overgezet op Steglujan, kan de
dosis van ertugliflozine worden gehandhaafd.
Wanneer Steglujan wordt gebruikt in combinatie met insuline of een insulinesecretagoog kan een
lagere dosis van insuline of van het insulinesecretagoog nodig zijn om het risico op hypoglykemie te
verlagen (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 4.8).
Bij patiënten met volumedepletie wordt aanbevolen deze toestand te corrigeren voordat met Steglujan
wordt begonnen (zie rubriek 4.4).
Als er een dosis wordt vergeten, dient die te worden ingenomen zodra de patiënt eraan denkt.
Patiënten mogen geen twee doses Steglujan op dezelfde dag innemen.
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
Beoordeling van de nierfunctie wordt aanbevolen vóór het starten met Steglujan en daarna periodiek
(zie rubriek 4.4).
Starten met dit geneesmiddel wordt niet aanbevolen bij patiënten met een geschatte glomerulaire
filtratiesnelheid (eGFR) van minder dan 45 ml/min/1,73 m2 of een creatinineklaring (CrCL) van
minder dan 45 ml/min (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten met een eGFR van 45 tot < 60 ml/min/1,73 m2 is de startdosering van Steglujan
5 mg/100 mg. Voor bloedglucoseregulatie kan dit zo nodig omhoog worden getitreerd tot
15 mg/100 mg.
Bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis verlaagt ertuglifozine de bloedglucosespiegel minder
goed en waarschijnlijk helemaal niet bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis. Als
aanvullende bloedglucoseregulatie nodig is, moet aanvulling met andere antihyperglykemische
middelen worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Steglujan dient te worden stopgezet wanneer de eGFR aanhoudend minder is dan 45 ml/min/1,73 m2
of de CrCL aanhoudend minder is dan 45 ml/min.
De vastedosiscombinatie van ertugliflozine en sitagliptine mag niet worden gebruikt bij patiënten met
een ernstige nierfunctiestoornis, met eindstadium nierfalen (end-stage renal disease, ESRD) of bij
patiënten die worden gedialyseerd. Dit is omdat er geen klinische gegevens zijn die de werkzaamheid
bij deze patiënten ondersteunen.
Leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing van Steglujan
nodig. Steglujan is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis en wordt niet
aanbevolen voor gebruik bij deze patiënten (zie rubriek 5.2).
Ouderen ( 65 jaar)
Op basis van leeftijd wordt geen dosisaanpassing van Steglujan aanbevolen. Oudere patiënten hebben
een grotere kans op een verminderde nierfunctie. Omdat na het starten met ertugliflozine afwijkingen
in de nierfunctie kunnen optreden en omdat van sitagliptine bekend is dat het in aanzienlijke mate via
de nieren wordt uitgescheiden, dient de nierfunctie bij ouderen vaker te worden gecontroleerd. Er moet
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Steglujan bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er
zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Steglujan dient eenmaal daags oraal in de ochtend te worden ingenomen, met of zonder voedsel. In
geval van slikproblemen kan de tablet worden gebroken of fijngemalen omdat het een
toedieningsvorm met directe afgifte is.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Steglujan dient niet te worden gebruikt bij patiënten met type 1-diabetes mellitus.
Acute pancreatitis
Gebruik van dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) -remmers is in verband gebracht met een risico op het
ontstaan van acute pancreatitis. Patiënten dienen te worden geïnformeerd over het kenmerkende
symptoom van acute pancreatitis: aanhoudende, ernstige buikpijn. Verdwijnen van pancreatitis is
waargenomen na stopzetting van sitagliptine (met of zonder ondersteunende behandeling), maar er
zijn zeer zeldzame gevallen van necrotiserende of hemorragische pancreatitis en/of overlijden gemeld.
Indien pancreatitis wordt vermoed, dienen Steglujan en andere mogelijk verdachte geneesmiddelen te
worden stopgezet; indien acute pancreatitis is bevestigd, mag Steglujan niet opnieuw worden gestart.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van pancreatitis.
Hypotensie/volumedepletie
Ertugliflozine veroorzaakt een osmotische diurese, wat kan leiden tot intravasculaire
volumecontractie. Daarom kan na het starten van Steglujan symptomatische hypotensie optreden (zie
rubriek 4.8), in het bijzonder bij patiënten met een nierfunctiestoornis (eGFR minder dan
60 ml/min/1,73 m2 of een CrCL van minder dan 60 ml/min), oudere patiënten ( 65 jaar), patiënten die
diuretica gebruiken of patiënten met een voorgeschiedenis van hypotensie die een
bloeddrukverlagende behandeling krijgen. Alvorens met Steglujan te beginnen, dient de volumestatus
te worden beoordeeld en indien nodig te worden gecorrigeerd. Controleer na het starten van de
behandeling regelmatig op tekenen en symptomen.
Als gevolg van het werkingsmechanisme van ertugliflozine, veroorzaakt het een osmotische diurese,
verhoogt het de serumcreatinine en verlaagt het de eGFR. De verhoging van serumcreatinine en daling
in eGFR waren groter bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.8).
In geval van aandoeningen die kunnen leiden tot vochtverlies (bijvoorbeeld gastro-intestinale ziekte),
wordt voor patiënten die Steglujan krijgen een zorgvuldige controle van de volumestatus (bijvoorbeeld
lichamelijk onderzoek, metingen van de bloeddruk, laboratoriumtests waaronder hematocriet) en
elektrolyten aanbevolen. Tijdelijke onderbreking van de behandeling met Steglujan dient te worden
overwogen totdat het vochtverlies is gecorrigeerd.
Diabetische ketoacidose
Zeldzame gevallen van DKA, waaronder levensbedreigende en fatale gevallen, zijn gemeld in
klinische onderzoeken en postmarketing bij patiënten die werden behandeld met
natrium-glucosecotransporter-2 (SGLT2) -remmers, waaronder ertugliflozine. In een aantal gevallen
was de presentatie van de aandoening atypisch met slechts matig verhoogde bloedglucosewaarden,
Er moet rekening gehouden worden met het risico op diabetische ketoacidose in het geval van niet-
specifieke symptomen zoals misselijkheid, braken, anorexie, buikpijn, overmatige dorst, moeilijk
ademen, verwardheid, ongebruikelijke vermoeidheid of slaperigheid. Patiënten dienen onmiddellijk te
worden onderzocht op ketoacidose als deze symptomen optreden, ongeacht de bloedglucosespiegel.
Bij patiënten bij wie DKA wordt vermoed of gediagnosticeerd, dient de behandeling met Steglujan
onmiddellijk te worden gestaakt.
De behandeling dient te worden onderbroken bij patiënten die worden opgenomen in het ziekenhuis
voor grote chirurgische ingrepen of voor ernstige acute medische aandoeningen. Monitoring van
ketonen wordt aanbevolen bij deze patiënten. Het meten van ketonenwaarden in het bloed heeft de
voorkeur boven meten in de urine. Behandeling met Steglujan kan opnieuw worden gestart wanneer
de ketonenwaarden normaal zijn en de toestand van de patiënt is gestabiliseerd.
Vóór aanvang van de behandeling met Steglujan dient rekening te worden gehouden met factoren in
de anamnese van de patiënt die predisponeren voor ketoacidose.
Patiënten die mogelijk een hoger risico op DKA hebben, zijn patiënten met een lage
bèta-celfunctiereserve (bijvoorbeeld patiënten met type 2-diabetes met een lage C-peptide of latente
auto-immune diabetes bij volwassenen (LADA, latent autoimmune diabetes in adults) of patiënten
met een voorgeschiedenis van pancreatitis), patiënten met aandoeningen die leiden tot een beperkte
inname van voedsel of ernstige dehydratie, patiënten bij wie de doses insuline zijn verlaagd en
patiënten met een verhoogde insulinebehoefte vanwege een acute medische ziekte, operatie of
alcoholmisbruik. SGLT2-remmers moeten bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt.
Opnieuw starten van een behandeling met een SGLT2-remmer bij patiënten met eerdere DKA tijdens
een behandeling met een SGLT2-remmer wordt niet aanbevolen, tenzij een andere duidelijke
precipiterende factor wordt vastgesteld en verholpen.
De veiligheid en werkzaamheid van Steglujan bij patiënten met type 1-diabetes zijn niet vastgesteld en
Steglujan mag niet worden gebruikt voor de behandeling van patiënten met type 1-diabetes. Beperkte
gegevens uit klinische onderzoeken wijzen erop dat DKA vaak optreedt wanneer patiënten met type 1-
diabetes worden behandeld met SGLT2-remmers.
Amputaties van de onderste ledematen
VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular),
eenlangetermijnonderzoek naar cardiovasculaire uitkomsten, is een onderzoek bij patiënten met
type 2-diabetes mellitus en vastgestelde atherosclerotische cardiovasculaire ziekte, bij wie niet-
traumatische amputaties van de onderste ledematen (voornamelijk van de teen) werden gemeld met
een incidentie van 2,0 % (0,57 proefpersonen met een voorval per 100 patiëntjaren), 2,1 %
(0,60 proefpersonen met een voorval per 100 patiëntjaren) en 1,6 % (0,47 proefpersonen met een
voorval per 100 patiëntjaren) voor respectievelijk de ertugliflozine 5 mg-groep, de
ertugliflozine 15 mg-groep en de placebogroep. Het aantal gevallen van amputatie van de onderste
ledematen bedroeg 0,75 en 0,96 versus 0,74 voorvallen per 100 patiëntjaren voor respectievelijk de
ertugliflozine 5 mg-groep en de ertugliflozine 15 mg-groep versus de placebogroep. In klinische
langetermijnonderzoeken naar type 2-diabetes mellitus met SGLT2-remmers is een stijging in het
aantal gevallen van amputatie van de onderste ledematen (voornamelijk van de teen) waargenomen.
Het is niet bekend of dit een klasse-effect is. Het is belangrijk om patiënten met diabetes voor te
lichten over regelmatige preventieve voetverzorging.
Nierfunctiestoornis
De werkzaamheid van ertugliflozine voor bloedglucoseregulatie is afhankelijk van de nierfunctie, en
de glykemische werkzaamheid is verminderd bij patiënten die een matige nierfunctiestoornis hebben
en waarschijnlijk afwezig bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.2).
Controle van de nierfunctie wordt als volgt aanbevolen:
-
vóór het starten van Steglujan en periodiek tijdens de behandeling (zie rubriek 4.2);
-
vaker bij patiënten met een eGFR lager dan 60 ml/min/1,73 m2 of een CrCl lager dan
60 ml/min.
Hypoglykemie bij gelijktijdig gebruik van insuline en insulinesecretagogen
Ertugliflozine kan het risico op hypoglykemie verhogen wanneer het wordt gebruikt in combinatie met
insuline en/of een insulinesecretagoog, waarvan bekend is dat ze hypoglykemie veroorzaken (zie
rubriek 4.8). Hypoglykemie is waargenomen wanneer sitagliptine werd gebruikt in combinatie met
insuline of een sulfonylureum. Daarom kan een lagere dosis insuline of insulinesecretagoog nodig zijn
om het risico op hypoglykemie tot een minimum te beperken wanneer het wordt gebruikt in
combinatie met Steglujan (zie rubrieken 4.2 en 4.5).
Genitale mycotische infecties
Ertugliflozine verhoogt het risico op genitale mycotische infecties. In onderzoeken met SGLT2-
remmers hadden patiënten met een voorgeschiedenis van genitale mycotische infecties en onbesneden
mannen meer kans op ontwikkeling van genitale mycotische infecties (zie rubriek 4.8). Patiënten
dienen op gepaste wijze te worden gecontroleerd en behandeld.
Urineweginfecties
Uitscheiding van glucose via de urine kan in verband worden gebracht met een verhoogd risico op
urineweginfecties (zie rubriek 4.8). Tijdelijke onderbreking van de behandeling met ertugliflozine
dient te worden overwogen bij het behandelen van pyelonefritis of urosepsis.
Necrotiserende fasciitis van het perineum (fournier-gangreen)
Na het in de handel brengen zijn er gevallen van necrotiserende fasciitis van het perineum (ook bekend
als fournier-gangreen) gemeld bij vrouwelijke en mannelijke patiënten die SGLT2-remmers innemen.
Dit is een zeldzaam maar ernstig en potentieel levensbedreigend voorval dat met spoed een
chirurgische ingreep en antibiotische behandeling vereist.
Patiënten moet worden geadviseerd een arts te raadplegen als ze last hebben van een combinatie van
de symptomen pijn, gevoeligheid, erytheem, of zwelling in het genitale of perineale gebied, met koorts
of malaise. Wees ervan bewust dat urogenitale infectie of perineaal abces aan necrotiserende fasciitis
vooraf kan gaan. Als fournier-gangreen vermoed wordt, dient de toediening van Steglujan te worden
stopgezet en onmiddellijk een behandeling (waaronder antibiotica en chirurgisch debridement) te
worden ingesteld.
Overgevoeligheidsreacties
Postmarketing zijn bij patiënten die met sitagliptine werden behandeld ernstige
overgevoeligheidsreacties gemeld (zie rubriek 4.8). Deze reacties omvatten anafylaxie, angio-oedeem
en exfoliatieve huidaandoeningen, waaronder het syndroom van Stevens-Johnson. Het ontstaan van
deze reacties trad op binnen de eerste 3 maanden na het starten van de behandeling, met enkele
meldingen van optreden na de eerste dosis. Indien een overgevoeligheidsreactie wordt vermoed, dient
het gebruik van Steglujan te worden gestaakt. Andere mogelijke oorzaken van het voorval dienen te
worden beoordeeld en er dient een andere behandeling voor diabetes te worden opgestart.
Bulleus pemfigoïd
Postmarketing zijn er meldingen gedaan van bulleus pemfigoïd bij patiënten die DPP-4-remmers
gebruiken waaronder sitagliptine. Indien bulleus pemfigoïd wordt vermoed, dient het gebruik van
Steglujan te worden gestaakt.
Hartfalen
Er is geen ervaring in klinische onderzoeken met Steglujan in New York Heart Association (NYHA)
klasse IV.
Laboratoriumuitslagen urine
Als gevolg van het werkingsmechanisme van ertugliflozine zullen patiënten die Steglujan gebruiken
positief testen op glucose in hun urine. Om de bloedglucoseregulatie te controleren dienen er andere
methoden te worden gebruikt.
Interferentie met 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) -gehaltebepaling
Bepaling van de bloedglucoseregulatie met de 1,5-AG-gehaltebepaling wordt niet aanbevolen,
aangezien metingen van 1,5-AG onbetrouwbaar zijn voor de beoordeling van de bloedglucoseregulatie
bij patiënten die SGLT2-remmers gebruiken. Om de bloedglucoseregulatie te controleren dienen er
andere methoden te worden gebruikt.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er zijn geen onderzoeken naar farmacokinetische geneesmiddelinteracties met Steglujan uitgevoerd; er
zijn echter wel dergelijke onderzoeken uitgevoerd met ertugliflozine en sitagliptine, de afzonderlijke
werkzame bestanddelen van Steglujan.
Ertugliflozine
Farmacodynamische interacties
Diuretica
Ertugliflozine kan het diuretische effect van diuretica versterken en kan het risico op dehydratie en
hypotensie verhogen (zie rubriek 4.4).
Insuline en insulinesecretagogen
Insuline en insulinesecretagogen, zoals sulfonylureumderivaten, veroorzaken hypoglykemie.
Ertugliflozine kan het risico op hypoglykemie verhogen wanneer het wordt gebruikt in combinatie met
insuline en/of een insulinesecretagoog. Daarom kan een lagere dosis insuline of insulinesecretagoog
nodig zijn om het risico op hypoglykemie te verminderen wanneer het wordt gebruikt in combinatie
met Steglujan (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8).
Farmacokinetische interacties
Effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van ertugliflozine
Metabolisme door UGT1A9 en UGT2B7 is het voornaamste klaringsmechanisme van ertugliflozine.
Onderzoeken naar interacties opgezet met een enkelvoudige dosis die werden uitgevoerd bij gezonde
proefpersonen, wijzen erop dat de farmacokinetiek van ertugliflozine niet wordt gewijzigd door
sitagliptine, metformine, glimepiride of simvastatine.
De invloed van UGT-remmers op de farmacokinetiek van ertugliflozine is niet klinisch onderzocht,
maar een mogelijke toename van blootstelling aan ertugliflozine door UGT-remming wordt niet als
klinisch relevant beschouwd.
Effecten van ertugliflozine op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
Onderzoeken naar interacties die werden uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers duiden erop dat
ertugliflozine geen klinisch relevant effect had op de farmacokinetiek van sitagliptine, metformine en
glimepiride.
Gelijktijdige toediening van simvastatine met ertugliflozine resulteerde in een toename in de AUC en
Cmax van simvastatine van respectievelijk 24 % en 19 %, en in een toename van de AUC en de Cmax
van simvastatinezuur van respectievelijk 30 % en 16 %. Het mechanisme voor de kleine verhogingen
van simvastatine en simvastatinezuur is niet bekend en wordt niet tot stand gebracht door middel van
OATP-remming door ertugliflozine. Deze toenames worden niet als klinisch van belang beschouwd.
Sitagliptine
Farmacokinetische interacties
Effecten van andere geneesmiddelen op sitagliptine
Sitagliptine wordt voornamelijk onveranderd uitgescheiden in de urine, en metabolisme is een
ondergeschikte route. In-vitro-onderzoeken wijzen erop dat het voornaamste enzym dat
verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme van sitagliptine CYP3A4 is, met een bijdrage van
CYP2C8.
Metabolisme kan een belangrijkere rol spelen bij de eliminatie van sitagliptine in het geval van een
ernstige nierfunctiestoornis of bij eindstadium nierfalen (ESRD). Daarom is het mogelijk dat krachtige
CYP3A4-remmers (d.w.z. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, claritromycine) de farmacokinetiek van
sitagliptine kunnen veranderen bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of ESRD. Interactie-
onderzoeken die uitgevoerd werden bij patiënten met type 2-diabetes of gezonde vrijwilligers
suggereren dat metformine en ciclosporine geen klinisch relevant effect hadden op de farmacokinetiek
van sitagliptine.
Effecten van sitagliptine op andere geneesmiddelen
In geneesmiddelinteractie-onderzoeken had sitagliptine geen klinisch betekenisvol effect op de
farmacokinetiek van de volgende middelen: metformine, rosiglitazon, glibenclamide, simvastatine,
warfarine en orale anticonceptiva.
Digoxine: Sitagliptine had een klein effect op de plasmaconcentraties van digoxine. Na toediening van
0,25 mg digoxine gelijktijdig met 100 mg sitagliptine per dag gedurende 10 dagen was de plasma-
AUC van digoxine toegenomen met gemiddeld 11 % en de plasma-Cmax met gemiddeld 18 %. Er
wordt geen dosisaanpassing voor digoxine aanbevolen. Patiënten met een risico op toxiciteit door
digoxine dienen hier echter regelmatig op te worden gecontroleerd wanneer sitagliptine en digoxine
gelijktijdig worden toegediend.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van Steglujan bij zwangere vrouwen. Er zijn beperkte
gegevens over het gebruik van ertugliflozine bij zwangere vrouwen. Gebaseerd op resultaten van
dieronderzoek kan ertugliflozine invloed hebben op de ontwikkeling en rijping van de nieren (zie
rubriek 5.3). Steglujan mag daarom niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.
Farmacologisch gemedieerde effecten werden waargenomen bij jonge ratten die met ertugliflozine
werden behandeld (zie rubriek 5.3). Aangezien de rijping van nieren bij de mens in utero plaatsvindt
en gedurende de eerste 2 levensjaren waarin mogelijk blootstelling door borstvoeding plaatsvindt, kan
een risico voor pasgeborenen/zuigelingen niet worden uitgesloten. Steglujan mag niet worden gebruikt
in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.
Vruchtbaarheid
Het effect van Steglujan op de vruchtbaarheid bij de mens is niet onderzocht. In dieronderzoek zijn
geen effecten van ertugliflozine of sitagliptine op de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3).
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Steglujan heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines dient er echter
rekening mee te worden gehouden dat met sitagliptine duizeligheid en slaperigheid zijn gemeld.
Daarnaast dienen patiënten te worden gewaarschuwd voor het risico op hypoglykemie wanneer
Steglujan wordt gebruikt in combinatie met insuline of een insulinesecretagoog en voor het verhoogde
risico op bijwerkingen die te maken hebben met volumedepletie, zoals houdingsafhankelijke
duizeligheid (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Ertugliflozine en sitagliptine
De veiligheid van gelijktijdig toegediende ertugliflozine en sitagliptine is geëvalueerd bij
990 patiënten met type 2-diabetes mellitus die gedurende 26 weken werden behandeld in drie
onderzoeken: een factorieel onderzoek naar ertugliflozine 5 mg of 15 mg in combinatie met
sitagliptine 100 mg eenmaal daags vergeleken met de afzonderlijke bestanddelen, een
placebogecontroleerd onderzoek naar ertugliflozine 5 mg of 15 mg als add-on-behandeling bij
sitagliptine 100 mg en metformine eenmaal daags, en een placebogecontroleerd onderzoek naar
initiële behandeling met ertugliflozine 5 mg of 15 mg eenmaal daags in combinatie met sitagliptine
100 mg eenmaal daags (zie rubriek 5.1). De incidentie van en het type bijwerkingen in deze drie
onderzoeken waren vergelijkbaar met de bijwerkingen die werden gezien met ertugliflozine en worden
hieronder beschreven in tabel 1. Er werden geen aanvullende bijwerkingen vastgesteld in deze drie
onderzoeken waarin ook sitagliptine was opgenomen, in vergelijking met de drie
placebogecontroleerde onderzoeken met ertugliflozine (zie hieronder).
Ertugliflozine
De veiligheid en verdraagbaarheid van ertugliflozine werden beoordeeld in 7 placebo- of actieve-
comparator-gecontroleerde onderzoeken met in totaal 3409 patiënten met type 2-diabetes mellitus die
werden behandeld met 5 mg of 15 mg ertugliflozine. Daarnaast werden de veiligheid en
verdraagbaarheid van ertugliflozine bij patiënten met type 2-diabetes en vastgestelde
atherosclerotische cardiovasculaire ziekte beoordeeld in VERTIS CV (zie rubriek 5.1) met in totaal
5493 patiënten die behandeld werden met 5 mg of 15 mg ertugliflozine en met een gemiddelde
blootstellingsduur van 2,9 jaar.
De meest gerapporteerde bijwerkingen in het onderzoeksprogramma waren vulvovaginale mycotische
infectie en andere genitale mycotische infecties bij vrouwen. Ernstige diabetische ketoacidose trad
zelden op. Zie `Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen' voor de frequenties en zie rubriek 4.4.
Sitagliptine
Ernstige bijwerkingen waaronder pancreatitis en overgevoeligheidsreacties zijn gemeld.
Hypoglykemie is gemeld in combinatie met een sulfonylureum (4,7 %-13,8 %) en insuline (9,6 %)
(zie rubriek 4.4).
Tabel met bijwerkingen
De hieronder vermelde bijwerkingen zijn gerangschikt volgens frequentie en systeem/orgaanklasse
(SOK). De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd volgens de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10),
vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden
(< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 1: Bijwerkingen afkomstig van placebo- en actieve-comperatorgecontroleerde klinische
onderzoeken en post-marketingervaring
Systeem/orgaanklasse
Bijwerking
Frequentie
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Vulvovaginale mycotische infectie en andere genitale
mycotische infecties bij vrouwen*,, 1
Urineweginfecties,1
Vaak
Balanitiscandida en andere genitale mycotische infecties bij
mannen*,, 1
Niet bekend
Necrotiserende fasciitis van het perineum (fournier-
gangreen)*
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zelden
Trombocytopenie2
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend
Overgevoeligheidsreacties waaronder anafylactische
reacties*,a,2
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
Hypoglykemie*,,1,2
Zelden
Diabetische ketoacidose*,, 1
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Hoofdpijn2
Soms
Duizeligheid2
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Niet bekend
Interstitiële longziektea,2
Maag-darmstelselaandoeningen
Bijwerking
Frequentie
Soms
Obstipatie2
Niet bekend
Brakena,2
Niet bekend
Acute pancreatitisa,*,b,2
Niet bekend
Fatale en niet-fatale hemorragische en necrotiserende
pancreatitis*,a,2
Huid- en onderhuidaandoeningen
Soms
Pruritusa,2
Niet bekend
Angio-oedeema,*,2
Niet bekend
Rasha,*,2
Niet bekend
Niet bekend
Urticariaa,*,2
Cutane vasculitisa,*,2
Niet bekend
Exfoliatieve huidaandoeningen waaronder syndroom van
Stevens-Johnsona,*,2
Niet bekend
Bulleus pemfigoïda,*,2
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Niet bekend
Artralgiea,2
Niet bekend
Myalgiea,2
Niet bekend
Rugpijna,2
Niet bekend
Artropathiea,2
Bloedvataandoeningen
Vaak
Volumedepletie*,,1
Nier- en urinewegaandoeningen
Vaak
Toename in de hoeveelheid urine en frequenter urineren,1
Soms
Dysurie1, bloedcreatinine verhoogd/glomerulaire
filtratiesnelheid verlaagd,1
Niet bekend
Verminderde nierfunctiea,2
Niet bekend
Acuut nierfalena,2
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Vaak
Vulvovaginale pruritus1
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Dorst§,1
Onderzoeken
Vaak
Serumlipiden veranderd¶,1, hemoglobine verhoogd**,1, BUN
verhoogd¶¶,1
1 Bijwerking met ertugliflozine.
2 Bijwerking met sitagliptine.
* Zie rubriek 4.4.
Zie onderstaande subrubrieken voor aanvullende informatie.
Omvat: pollakisurie, sterke aandrang tot mictie, polyurie, urine-output verhoogd en nachtelijke mictie.
§ Omvat: dorst en polydipsie.
¶ De gemiddelde procentuele veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde voor ertugliflozine 5 mg en 15 mg versus
placebo waren respectievelijk voor LDL-C 5,8 % en 8,4 % versus 3,2 %, en voor totaal cholesterol 2,8 % en 5,7 % versus
1,1 %; echter, voor HDL-C 6,2 % en 7,6 % versus 1,9 %. De mediane procentuele veranderingen ten opzichte van de
uitgangswaarde voor ertugliflozine 5 mg en 15 mg versus placebo waren respectievelijk triglyceriden -3,9 % en -1,7 %
versus 4,5 %.
** Het aantal personen met ten minste 1 verhoging in hemoglobine > 1,24 mmol/l (2,0 g/dl) was hoger in de ertugliflozine
5 mg en 15 mg groepen (respectievelijk 4,7 % en 4,1 %) vergeleken met de placebogroep (0,6 %).
¶¶ Het aantal personen met op enig moment een verhoging van BUN-waarden van 50 % en de waarde > ULN, was
numeriek hoger in de ertugliflozine 5 mg groep en hoger in de 15 mg groep (respectievelijk 7,9 % en 9,8 %) vergeleken
met de placebogroep (5,1 %).
a Bijwerkingen werden vastgesteld door middel van postmarketingbewaking.
b Zie hieronder Onderzoek naar cardiovasculaire uitkomsten met sitagliptine (TECOS)..
Volumedepletie (ertugliflozine)
Ertugliflozine veroorzaakt een osmotische diurese, wat kan leiden tot intravasculaire volumecontractie
en bijwerkingen gerelateerd aan volumedepletie. In de samenvoeging van placebogecontroleerde
onderzoeken was de incidentie van bijwerkingen gerelateerd aan volumedepletie (dehydratie,
houdingsafhankelijke duizeligheid, presyncope, syncope, hypotensie en orthostatische hypotensie)
laag (< 2 %) en niet opmerkelijk verschillend in de ertugliflozine- en placebogroepen. In de
subgroepanalyses in de bredere samenvoeging van fase 3-onderzoeken hadden proefpersonen met een
eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, proefpersonen 65 jaar en proefpersonen die diuretica gebruikten een
hogere incidentie van volumedepletie in de ertugliflozinegroepen dan in de vergelijkingsgroep (zie
rubrieken 4.2 en 4.4). Bij proefpersonen met een eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 bedroeg de incidentie
5,1 %, 2,6 % en 0,5 % voor ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg en de vergelijkingsgroep en voor
proefpersonen met een eGFR van 45 tot < 60 ml/min/1,73 m2 bedroeg de incidentie respectievelijk
6,4 %, 3,7 % en 0 %.
Hypoglykemie (ertugliflozine)
In de samenvoeging van placebogecontroleerde onderzoeken was de incidentie van gedocumenteerde
hypoglykemie verhoogd bij ertugliflozine 5 mg en 15 mg (5,0 % en 4,5 %) vergeleken met placebo
(2,9 %). In deze populatie bedroeg de incidentie van ernstige hypoglykemie in elke groep 0,4 %.
Wanneer ertugliflozine gebruikt werd als monotherapie was de incidentie van hypoglykemische
voorvallen in de ertugliflozine-groepen 2,6 % in beide groepen en 0,7 % in de placebogroep. Wanneer
het werd gebruikt als add-on met metformine, was de incidentie van hypoglykemische voorvallen
7,2 % in de ertugliflozine 5 mg-groep, 7,8 % in de ertugliflozine 15 mg-groep en 4,3 % in de
placebogroep.
Wanneer ertugliflozine werd toegevoegd aan metformine en vergeleken met een sulfonylureum was de
incidentie van hypoglykemie hoger voor het sulfonylureumderivaat (27 %) dan voor ertugliflozine
(voor ertugliflozine 5 mg en 15 mg respectievelijk 5,6 % en 8,2 %).
In de deelonderzoeken van VERTIS CV, waarbij ertugliflozine aan insuline werd toegevoegd met of
zonder metformine, was de incidentie van gedocumenteerde hypoglykemie 39,4 %, 38,9 % en 37,5 %
voor respectievelijk de ertugliflozine 5 mg-groep, de ertugliflozine 15 mg-groep en de placebogroep.
Wanneer ertugliflozine werd toegevoegd aan een sulfonylureum, was de incidentie van hypoglykemie
7,3 %, 9,3 % en 4,2 % voor respectievelijk de ertugliflozine 5 mg-groep, de ertugliflozine 15 mg-
groep en de placebogroep. Wanneer ertugliflozine werd toegevoegd aan metformine en een
sulfonylureum, was de incidentie van hypoglykemie 20,0 %, 26,5 % en 14,5 % voor respectievelijk de
ertugliflozine 5 mg-groep, de ertugliflozine 15 mg-groep en de placebogroep.
Bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis die insulines, sulfonylureumderivaten of meglitinides
als achtergrondmedicatie gebruikten, was gedocumenteerde hypoglykemie voor ertugliflozine 5 mg,
ertugliflozine 15 mg en placebo respectievelijk 36 %, 27 % en 36 % (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.5).
Diabetische ketoacidose (ertugliflozine)
In VERTIS CV werd ketoacidose vastgesteld bij 19 (0,3 %) patiënten die met ertugliflozine behandeld
werden en bij 2 (0,1 %) patiënten die een placebo kregen. In 7 andere klinische fase 3-onderzoeken in
het ertugliflozine-ontwikkelingsprogramma werd ketoacidose vastgesteld bij 3 (0,1 %) patiënten die
met ertugliflozine werden behandeld en bij 0,0 % van de patiënten die met de comparator werden
behandeld (zie rubriek 4.4).
Bloedcreatinine verhoogd/glomerulaire filtratiesnelheid verlaagd en niergerelateerde voorvallen
(ertugliflozine)
Aanvankelijke stijgingen in de gemiddelde creatinine en dalingen in de gemiddelde eGFR bij
patiënten die werden behandeld met ertugliflozine waren over het algemeen van voorbijgaande aard
tijdens continue behandeling. Patiënten met een bij aanvang matige nierfunctiestoornis hadden grotere
gemiddelde veranderingen die niet terugkeerden naar de uitgangswaarden in week 26; deze
veranderingen waren reversibel na stopzetting van de behandeling.
In VERTIS CV bedroeg de incidentie van niergerelateerde bijwerkingen (zoals acuut nierletsel,
nierfunctiestoornis, acuut pre-nierfalen) in de totale populatie 4,2 %, 4,3 % en 4,7 % bij patiënten die
respectievelijk ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg en placebo kregen. Deze incidentie bedroeg
9,7 %, 10,0 % en 10,2 % bij patiënten met een eGFR van 30 tot minder dan 60 ml/min/1,73 m2 die
respectievelijk ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg en placebo kregen.
Genitale mycotische infecties (ertugliflozine)
In de samenvoeging van drie placebogecontroleerde klinische onderzoeken traden genitale mycotische
infecties bij vrouwen (bijvoorbeeld genitale candidiasis, genitale schimmelinfectie, vaginale infectie,
vulvitis, vulvovaginale candidiasis, vulvovaginale mycotische infectie, vulvovaginitis) op bij
respectievelijk 9,1 %, 12 % en 3,0 % van de vrouwen die werden behandeld met ertugliflozine 5 mg,
ertugliflozine 15 mg en placebo. Bij vrouwen kwam stopzetting vanwege genitale mycotische infecties
voor bij respectievelijk 0,6 % en 0 % van de patiënten die werden behandeld met ertugliflozine en
placebo (zie rubriek 4.4).
In dezelfde samenvoeging traden genitale mycotische infecties bij mannen (bijvoorbeeld
balanitiscandida, balanopostitis, genitale infectie, genitale schimmelinfectie) op bij respectievelijk
3,7 %, 4,2 % en 0,4 % van de mannen die werden behandeld met ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine
15 mg en placebo. Genitale mycotische infecties bij mannen traden vaker op bij onbesneden mannen.
Bij mannen kwamen stopzettingen vanwege genitale mycotische infecties voor bij respectievelijk
0,2 % en 0 % van de patiënten die werden behandeld met ertugliflozine en placebo. In zeldzame
gevallen werd phimosis gemeld en soms werd circumcisie uitgevoerd (zie rubriek 4.4).
Urineweginfecties (ertugliflozine)
In VERTIS CV kwamen urineweginfecties voor bij 12,2 %, 12,0 % en 10,2 % van de patiënten die
werden behandeld met respectievelijk ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg en placebo. De
incidentie van ernstige urineweginfecties bedroeg 0,9 %, 0,4 % en 0,8 % bij behandeling met
respectievelijk ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg en placebo.
In 7 andere klinische fase 3-onderzoeken in het kader van het ertugliflozine-ontwikkelingsprogramma
bedroeg de incidentie van urineweginfecties 4,0 % en 4,1 % voor de groepen behandeld met
ertugliflozine 5 mg en 15 mg en 3,9 % voor de placebogroepen. De meeste gevallen waren licht of
matig en er werden geen ernstig gevallen gemeld.
Sitagliptine
Naast de hierboven in de tabel beschreven bijwerkingen waren infectie van de bovenste luchtwegen en
nasofaryngitis bijwerkingen die gemeld werden ongeacht het causale verband met de medicatie en die
optraden bij ten minste 5 % en vaker bij patiënten behandeld met sitagliptine. Aanvullende
bijwerkingen die gemeld werden ongeacht het causale verband met de medicatie die vaker optraden bij
patiënten behandeld met sitagliptine (onder het niveau van 5 %, maar optredend met een incidentie
van > 0,5 % hoger met sitagliptine dan in de controlegroep) waren osteoartritis en pijn in extremiteit.
Sommige bijwerkingen werden vaker waargenomen in onderzoeken naar combinatiegebruik van
sitagliptine met andere antidiabetica dan in onderzoeken naar sitagliptine als monotherapie. Deze
bijwerkingen omvatten hypoglykemie (frequentie zeer vaak met de combinatie van een sulfonylureum
en metformine), griep (vaak met insuline (met of zonder metformine)), misselijkheid en braken (vaak
met metformine), flatulentie (vaak met metformine of pioglitazon), obstipatie (vaak met de combinatie
van een sulfonylureum en metformine), perifeer oedeem (vaak met pioglitazon of de combinatie van
pioglitazon en metformine), somnolentie en diarree (soms met metformine), en droge mond (soms met
insuline (met of zonder metformine)).
In de `intention-to-treat'-populatie was bij patiënten die bij aanvang van het onderzoek insuline en/of
een sulfonylureum gebruikten de incidentie van ernstige hypoglykemie 2,7 % bij patiënten die
sitagliptine kregen en 2,5 % bij de patiënten die placebo kregen. Bij de patiënten die bij aanvang van
het onderzoek geen insuline en/of een sulfonylureum gebruikten was de incidentie van ernstige
hypoglykemie 1,0 % bij patiënten die sitagliptine kregen en 0,7 % bij de patiënten die placebo kregen.
De incidentie van bij toewijzing bevestigde pancreatitis was 0,3 % bij patiënten die sitagliptine kregen
en 0,2 % bij de patiënten die placebo kregen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico`s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Pas in geval van een overdosering van Steglujan de gebruikelijke ondersteunende maatregelen toe
(bijvoorbeeld verwijderen van niet-opgenomen materiaal uit het maag-darmkanaal, gebruikmaking
van klinische monitoring waaronder het verkrijgen van een elektrocardiogram en instellen van een
ondersteunende behandeling) zoals vereist door de klinische toestand van de patiënt.
Ertugliflozine
Ertugliflozine vertoonde geen toxiciteit bij gezonde proefpersonen bij enkelvoudige orale doses van
maximaal 300 mg en meervoudige doses van maximaal 100 mg per dag gedurende 2 weken. Er
werden geen mogelijke acute symptomen en tekenen van overdosering vastgesteld. Verwijdering van
ertugliflozine door middel van hemodialyse is niet onderzocht.
Sitagliptine
Tijdens gecontroleerde klinische onderzoeken bij gezonde proefpersonen werden enkelvoudige doses
van maximaal 800 mg sitagliptine toegediend. In één onderzoek met een dosis van 800 mg sitagliptine
werden minimale toenames in de QTc waargenomen die niet als klinisch relevant werden beschouwd.
In klinische onderzoeken is geen ervaring met doses hoger dan 800 mg. In fase 1-onderzoeken met
meervoudige doses werden geen dosisgerelateerde klinische ongewenste voorvallen waargenomen met
sitagliptine in doses van maximaal 600 mg per dag gedurende perioden van maximaal 10 dagen en
400 mg per dag gedurende perioden van maximaal 28 dagen.
Sitagliptine is matig dialyseerbaar. In klinische onderzoeken werd ongeveer 13,5 % van de dosis
verwijderd gedurende een hemodialysesessie van 3 tot 4 uur. Indien klinisch aangewezen kan
langdurigere hemodialyse worden overwogen. Het is niet bekend of sitagliptine dialyseerbaar is door
peritoneale dialyse.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Geneesmiddelen gebruikt voor diabetes, combinaties van orale
bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, ATC-code: A10BD24.
Werkingsmechanisme
Steglujan is een combinatie van twee bloedglucoseverlagende middelen met aanvullende
werkingsmechanismen ter verbetering van de bloedglucoseregulatie bij patiënten met type 2-diabetes:
ertugliflozine, een SGLT2-remmer, en sitagliptinefosfaat, een DPP-4-remmer.
Ertugliflozine
SGLT2 is de belangrijkste transporter die verantwoordelijk is voor de heropname van glucose uit het
glomerulaire filtraat terug in de bloedsomloop. Ertugliflozine is een krachtige, selectieve en
reversibele remmer van SGLT2. Door SGLT2 te remmen, vermindert ertugliflozine de renale
herabsorptie van gefilterde glucose en verlaagt de renale drempel voor glucose, en daardoor neemt de
uitscheiding van glucose via de urine toe.
Sitagliptine
Sitagliptine is lid van een klasse van orale antihyperglykemische middelen die dipeptidylpeptidase-4
(DPP-4) -remmers worden genoemd. De verbetering in bloedglucoseregulatie die met dit
geneesmiddel wordt waargenomen, kan worden gemedieerd door de concentraties van actieve
incretinehormonen te verhogen. Incretinehormonen, waaronder glucagon-like peptide-1 (GLP-1) en
glucose-afhankelijk insulinotropisch polypeptide (GIP), worden gedurende de hele dag afgegeven
door de darmen, en de concentraties nemen toe als reactie op een maaltijd. De incretinen maken deel
uit van een endogeen systeem dat een rol speelt bij de fysiologische regulering van de
glucosehomeostase. Bij normale of verhoogde bloedglucosespiegels verhogen GLP-1 en GIP de
insulinesynthese en -afgifte door de bètacellen in de pancreas door intracellulaire signaalroutes waarbij
cyclisch AMP betrokken is. In diermodellen van type 2-diabetes is aangetoond dat behandeling met
GLP-1 of met DPP-4-remmers de reactiviteit van bètacellen op glucose verbetert en de biosynthese en
afgifte van insuline stimuleert. Bij hogere insulineconcentraties wordt de glucoseopname door
weefsels versterkt. Daarnaast verlaagt GLP-1 de afscheiding van glucagon uit de alfacellen van de
pancreas. Verlaagde glucagonconcentraties, in combinatie met hogere insulineconcentraties, leiden tot
een verminderde glucoseproductie in de lever, wat resulteert in een verlaging van de
bloedglucosespiegels. De effecten van GLP-1 en GIP zijn glucoseafhankelijk, van dien aard dat
wanneer de bloedglucoseconcentraties laag zijn, stimulatie van de afgifte van insuline en
onderdrukking van de afscheiding van glucagon door GLP-1 niet worden waargenomen. Voor zowel
GLP-1 als GIP wordt de stimulatie van insulineafgifte versterkt als de glucose boven de normale
concentraties stijgt. Verder vermindert GLP-1 de normale glucagonreactie op hypoglykemie niet. De
activiteit van GLP-1 en GIP wordt beperkt door het DPP-4-enzym, dat de incretinehormonen snel
hydrolyseert om inactieve producten te produceren. Sitagliptine voorkomt de hydrolyse van
incretinehormonen door DPP-4, en verhoogt zo de plasmaconcentraties van de actieve vormen van
GLP-1 en GIP. Door de concentraties van actieve incretinen te verhogen, verhoogt sitagliptine de
afgifte van insuline en verlaagt het de glucagonconcentraties op een glucoseafhankelijke manier. Bij
patiënten met type 2 diabetes met hyperglykemie leiden deze veranderingen in de insuline- en
glucagonconcentraties tot een lagere concentratie hemoglobine A1c (HbA1c) en een lagere nuchtere en
postprandiale glucoseconcentratie. Het glucoseafhankelijke mechanisme van sitagliptine verschilt van
het mechanisme van sulfonylureumderivaten, wat de afscheiding van insuline ook verhoogt als de
glucosespiegels laag zijn en wat kan leiden tot hypoglykemie bij patiënten met type 2 diabetes en bij
normale personen. Sitagliptine is een krachtige en zeer selectieve remmer van het enzym DPP-4, maar
bij therapeutische concentraties worden de nauwverwante enzymen DPP-8 of DPP-9 niet geremd.
In een onderzoek van twee dagen bij gezonde proefpersonen verhoogde sitagliptine alleen de
concentraties actief GLP-1, terwijl metformine alleen de concentraties actief en totaal GLP-1 in
vergelijkbare mate verhoogde. Gelijktijdige toediening van sitagliptine en metformine had een additief
Farmacodynamische effecten
Ertugliflozine
Uitscheiding van glucose via de urine en urinevolume
Bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met type 2-diabetes mellitus werden na toediening van
enkelvoudige en meervoudige doses ertugliflozine dosisafhankelijke stijgingen in de hoeveelheid van
in de urine uitgescheiden glucose waargenomen. Dosis-responsmodellering geeft aan dat ertugliflozine
5 mg en 15 mg leiden tot een bijna maximale uitscheiding van glucose in de urine (UGE, urinary
glucose excretion) bij patiënten met type 2-diabetes mellitus, wat respectievelijk 87 % en 96 % van de
maximale remming oplevert.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Bloedglucoseregulatie
De glykemische werkzaamheid en veiligheid van ertugliflozine in combinatie met sitagliptine zijn
onderzocht in 3 multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- en met een actieve comparator
gecontroleerde klinische fase 3-onderzoeken met 1985 patiënten met type 2-diabetes. In de
3 onderzoeken varieerde de rassenverdeling van 72,9 % tot 90,4 % blank, 0,0 % tot 20,3 % Aziatisch,
1,9 % tot 4,5 % zwart en 4,8 % tot 5,4 % overige. De populatie bestond voor 15,6 % tot 36,1 % uit
Latijns-Amerikaanse patiënten. De gemiddelde leeftijd van de patiënten in deze 3 onderzoeken
varieerde van 55,1 tot 59,1 jaar (spreiding 21 jaar tot 85 jaar). In de 3 onderzoeken was 16,2 % tot
29,9 % van de patiënten 65 jaar en 2,3 % tot 2,8 % was 75 jaar.
Factorieel onderzoek met ertugliflozine en sitagliptine als add-on-combinatiebehandeling met
metformine
In totaal namen 1233 patiënten met type 2-diabetes deel aan een gerandomiseerd, dubbelblind,
multicenter, 26 weken durend, actief gecontroleerd onderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid en
veiligheid van ertugliflozine 5 mg of 15 mg in combinatie met sitagliptine 100 mg vergeleken met de
afzonderlijke bestanddelen. Patiënten met type 2-diabetes die onvoldoende onder controle waren met
metformine als monotherapie ( 1500 mg/dag) werden gerandomiseerd naar een van de vijf actieve
behandelingsarmen: ertugliflozine 5 mg of 15 mg, sitagliptine 100 mg, of sitagliptine 100 mg in
combinatie met 5 mg of 15 mg ertugliflozine toegediend eenmaal daags als aanvulling op voortzetting
van een achtergrondbehandeling met metformine (zie tabel 2).
Tabel 2: Resultaten in week 26 van een factorieel onderzoek met ertugliflozine en sitagliptine als
add-on-combinatiebehandeling met metformine vergeleken met de afzonderlijke bestanddelen
als monotherapie*
Ertugliflozi
Ertugliflozi
Sitagliptin
Ertugliflozine
Ertugliflozine
ne 5 mg
ne 15 mg
e 100 mg
5 mg +
15 mg +
Sitagliptine
Sitagliptine
100 mg
100 mg
HbA1c (%)
N = 250
N = 248
N = 247
N = 243
N = 244
Uitgangswaarde (gemiddelde)
8,6
8,6
8,5
8,6
8,6
Verandering ten opzichte van
-1,0
-1,1
-1,1
-1,5
-1,5
de uitgangswaarde (LS-
Verschil met

Sitagliptine
-0,4 (-0,6, -0,3)
-0,5 (-0,6, -0,3)
Ertugliflozine 5 mg
-0,5 (-0,6, -0,3)
Ertugliflozine 15 mg

-0,4 (-0,6, -0,3)
(LS-gemiddelde, 95 %-BI)
Patiënten [N (%)] met HbA1c
< 7 %
66 (26,4)
79 (31,9)
81 (32,8)
127 (52,3)§
120 (49,2)§
Lichaamsgewicht (kg)
N = 250
N = 248
N = 247
N = 243
N = 244
Uitgangswaarde (gemiddelde)
88,6
88,0
89,8
89,5
87,5
Verandering ten opzichte van
-2,7
-3,7
-0,7
-2,5
-2,9
de uitgangswaarde (LS-
gemiddelde)
Verschil met sitagliptine

-1,8 (-2,5, -1,2)
-2,3 (-2,9, -1,6)
(LS-gemiddelde, 95 %-BI)
* N omvat alle gerandomiseerde, behandelde patiënten die ten minste één meting van de uitkomstvariabele hadden.
Kleinstekwadratengemiddelden gecorrigeerd voor tijd, de uitgangswaarde van de eGFR en de interactie van tijd naar
behandeling.
p < 0,001 vergeleken met de controlegroep.
§ p < 0,001 vergeleken met de overeenkomende dosis ertugliflozine of sitagliptine (gebaseerd op gecorrigeerde odds-ratio-
vergelijkingen van een logistisch regressiemodel met multipele imputatie voor ontbrekende gegevenswaarden).
Ertugliflozine als add-on-combinatiebehandeling met metformine en sitagliptine
In totaal namen 463 patiënten met type 2-diabetes die onvoldoende onder controle waren met
metformine ( 1500 mg/dag) en sitagliptine 100 mg eenmaal daags deel aan een gerandomiseerd,
dubbelblind, multicenter, 26 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek ter evaluatie van de
werkzaamheid en veiligheid van ertugliflozine. De patiënten werden gerandomiseerd naar
ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg of placebo, eenmaal daags toegediend als aanvulling op
voortzetting van een achtergrondbehandeling met metformine en sitagliptine (zie tabel 3).
Tabel 3: Resultaten in week 26 van een add-on-onderzoek naar ertugliflozine in combinatie met
metformine en sitagliptine*

Ertugliflozine
Ertugliflozine
Placebo
5 mg
15 mg

HbA1c (%)
N = 156
N = 153
N = 153
Uitgangswaarde (gemiddelde)
8,1
8,0
8,0
Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde
-0,8
-0,9
-0,1
(LS-gemiddelde)
Verschil met placebo (LS-gemiddelde, 95 %-BI)
-0,7 (-0,9, -0,5)
-0,8 (-0,9, -0,6)
Patiënten [N (%)] met HbA1c < 7 %
50 (32,1)§
61 (39,9)§
26 (17,0)
Lichaamsgewicht (kg)
N = 156
N = 153
N = 153
Uitgangswaarde (gemiddelde)
87,6
86,6
86,5
Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde
-3,3
-3,0
-1,3
(LS-gemiddelde)
Verschil met placebo (LS-gemiddelde, 95 %-BI)
-2,0 (-2,6, -1,4)
-1,7 (-2,3, -1,1)
* N omvat alle gerandomiseerde, behandelde patiënten die ten minste één meting van de uitkomstvariabele hadden.
Kleinstekwadratengemiddelden gecorrigeerd voor tijd, eerdere bloedglucoseverlagende medicatie, de uitgangswaarde van
p < 0,001 vergeleken met placebo.
§ p < 0,001 vergeleken met placebo (gebaseerd op gecorrigeerde odds-ratio-vergelijkingen van een logistisch regressiemodel
met multipele imputatie voor ontbrekende gegevenswaarden).
Combinatiebehandeling van ertugliflozine en sitagliptine
In totaal namen 291 patiënten met type 2-diabetes die onvoldoende onder controle waren met een dieet
en lichaamsbeweging deel aan een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter, placebogecontroleerd,
26 weken durend onderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van ertugliflozine in
combinatie met sitagliptine. Deze patiënten, die geen bloedglucoseverlagende achtergrondbehandeling
kregen, werden gerandomiseerd naar ertugliflozine 5 mg of ertugliflozine 15 mg in combinatie met
sitagliptine (100 mg) of naar placebo, eenmaal daags (zie tabel 4).
Tabel 4: Resultaten in week 26 van een onderzoek naar combinatiebehandeling met
ertugliflozine en sitagliptine*

Ertugliflozine 5 mg
Ertugliflozine
Placebo
+ sitagliptine
15 mg
+ sitagliptine
HbA1c (%)
N = 98
N = 96
N = 96
Uitgangswaarde (gemiddelde)
8,9
9,0
9,0
Verandering ten opzichte van de
-1,6
-1,7
-0,4
uitgangswaarde (LS-gemiddelde)
Verschil met placebo (LS-gemiddelde en
-1,2 (-1,5, -0,8)
-1,2 (-1,6, -0,9)
95 %-BI)
Patiënten [N (%)] met HbA1c < 7 %
35 (35,7)§
30 (31,3)§
8 (8,3)
Lichaamsgewicht (kg)
N = 98
N = 96
N = 97
Uitgangswaarde (gemiddelde)
90,8
91,3
95,0
Verandering ten opzichte van de
-2,9
-3,0
-0,9
uitgangswaarde (LS-gemiddelde)
Verschil met placebo (LS-gemiddelde, 95 %-
-2,0 (-3,0, -1,0)
-2,1 (-3,1, -1,1)
BI)
* N omvat alle patiënten die ten minste één dosis van het onderzoeksmiddel kregen en die ten minste één meting van de
uitkomstvariabele hadden.
Kleinstekwadratengemiddelden gecorrigeerd voor tijd en de interactie van tijd naar behandeling.
p < 0,001 vergeleken met placebo.
§ p < 0,001 vergeleken met placebo (gebaseerd op gecorrigeerde odds-ratio-vergelijkingen van een logistisch
regressiemodel met multipele imputatie voor ontbrekende gegevenswaarden).
Nuchtere plasmaglucose
In drie placebogecontroleerde onderzoeken resulteerde ertugliflozine in statistisch significante
dalingen in de FPG. Voor ertugliflozine 5 mg en 15 mg bedroegen de voor placebo gecorrigeerde
dalingen in FPG respectievelijk 1,92 en 2,44 mmol/l als monotherapie, 1,48 en 2,12 mmol/l als add-on
bij metformine en 1,40 en 1,74 mmol/l als add-on bij metformine en sitagliptine.
De combinatie van ertugliflozine en sitagliptine resulteerde in significant grotere dalingen in de FPG
vergeleken met sitagliptine of ertugliflozine alleen of placebo. De combinatie van ertugliflozine 5 of
15 mg en sitagliptine resulteerde in incrementele dalingen in de FPG van 0,46 tot 0,65 mmol/l
vergeleken met ertugliflozine alleen of 1,02 tot 1,28 mmol/l vergeleken met sitagliptine alleen. De
voor placebo gecorrigeerde dalingen van ertugliflozine 5 of 15 mg in combinatie met sitagliptine
waren 2,16 en 2,56 mmol/l.
Werkzaamheid bij patiënten met HbA1c 10 % bij aanvang
In het onderzoek bij patiënten die onvoldoende onder controle waren met metformine en met een
HbA1c bij aanvang van 7,5-11,0 %, in de subgroep patiënten met een HbA1c bij aanvang van 10 %
resulteerde de combinatie van ertugliflozine 5 mg of 15 mg met sitagliptine in dalingen in HbA1c van
respectievelijk 2,35 % en 2,66 %, vergeleken met 2,10 %, 1,30 % en 1,82 % voor respectievelijk
ertugliflozine 5 mg, ertugliflozine 15 mg en sitagliptine alleen.
De combinatie van ertugliflozine 5 of 15 mg met sitagliptine resulteerde in statistisch significante voor
placebo gecorrigeerde dalingen in de 2-uurs PPG van 3,46 en 3,87 mmol/l.
Bloeddruk
Na 26 weken behandeling resulteerde de combinatie van ertugliflozine 5 mg of 15 mg en sitagliptine
100 mg in statistisch significante dalingen in de systolische bloeddruk (SBP) vergeleken met alleen
sitagliptine (respectievelijk -2,8 en -3,0 mmHg voor E5/S100 en E15/S100) of placebo (respectievelijk
-4,4 en -6,4 mmHg voor E5/S100 en E15/S100). Wanneer het daarnaast werd toegevoegd aan
achtergrondbehandeling met metformine en sitagliptine, resulteerden ertugliflozine 5 mg en 15 mg in
statistisch significante voor placebo afgetrokken dalingen in SBP van respectievelijk 2,9 mmHg en
3,9 mmHg.
Subgroepanalyse
Bij patiënten met type 2-diabetes die werden behandeld met ertugliflozine in combinatie met
sitagliptine was de verbetering in HbA1c vergelijkbaar in de subgroepen gedefinieerd volgens leeftijd,
geslacht, ras en duur van de type 2-diabetes mellitus.
Cardiovasculaire uitkomsten
Onderzoek naar cardiovasculaire uitkomsten met ertugliflozine (VERTIS CV)
Het effect van ertugliflozine op cardiovasculair risico bij volwassen patiënten met type 2-diabetes
mellitus en vastgestelde atherosclerotische cardiovasculaire ziekte werd geëvalueerd in het
VERTIS CV-onderzoek, een multicenter, multinationaal, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd, event-driven (voorval-gestuurd) onderzoek. In het onderzoek werd het risico op
een ernstig ongewenst cardiovasculair voorval (major adverse cardiovascular event, MACE)
vergeleken tussen ertugliflozine en placebo wanneer deze werden toegevoegd aan en gelijktijdig
werden gebruikt met standaardbehandelingen voor diabetes en atherosclerotische cardiovasculaire
ziekte.
Een totaal van 8246 patiënten werd gerandomiseerd (placebo N=2747, ertugliflozine 5 mg N=2752,
ertugliflozine 15 mg N=2747) en gedurende een mediane periode van 3 jaar gevolgd. De gemiddelde
leeftijd was 64 jaar en ongeveer 70 % was man.
Alle patiënten in het onderzoek hadden onvoldoende gereguleerde type 2-diabetes mellitus bij aanvang
(HbA1c hoger dan of gelijk aan 7 %). De gemiddelde duur van type 2-diabetes mellitus was 13 jaar,
de gemiddelde HbA1c bij aanvang was 8,2 % en de gemiddelde eGFR was 76 ml/min/1,73 m2. Bij
aanvang werden de patiënten behandeld met een (32 %) of meer (67 %) antidiabetica, waaronder
metformine (76 %), insuline (47 %), sulfonylureumderivaten (41 %), DPP-4-remmers (11 %) en
GLP-1-receptoragonisten (3 %).
Bijna alle patiënten (99%) hadden vastgestelde atherosclerotische cardiovasculaire ziekte bij aanvang.
Ongeveer 24 % van de patiënten had een voorgeschiedenis van hartfalen. Het primaire eindpunt in
VERTIS CV was de tijd tot het eerste optreden van MACE (cardiovasculair overlijden, niet-fataal
myocardinfarct (MI) of niet-fatale beroerte).
Ertugliflozine toonde niet-inferioriteit versus placebo aan voor MACE (zie tabel 5). De resultaten voor
de afzonderlijke doses van 5 mg en 15 mg kwamen overeen met de resultaten voor de groepen met
gecombineerde doses.
Bij patiënten behandeld met ertugliflozine lag het percentage ziekenhuisopnames voor hartfalen lager
dan bij patiënten behandeld met placebo (zie tabel 5 en figuur 1).
Placebo (N=2747)
Ertugliflozine (N=5499)
Eindpunt
N (%)
Incidentie (per
N (%)
Incidentie (per
Hazardratio vs
100
100
placebo
persoonsjaren)
persoonsjaren)
(BI)
MACE (CV-overlijden, niet-
327 (11,9)
4,0
653 (11,9)
3,9
0,97
fataal MI of niet-fatale
(0,85, 1,11)
beroerte)
Niet-fataal MI
148 (5,4)
1,6
310 (5,6)
1,7
1,04
(0,86, 1,27)
Niet-fatale beroerte
78 (2,8)
0,8
157 (2,9)
0,8
1,00
(0,76, 1,32)
CV-overlijden
184 (6,7)
1,9
341 (6,2)
1,8
0,92
(0,77, 1,11)
Ziekenhuisopname voor
99 (3,6)
1,1
139 (2,5)
0,7
0,70
hartfalen#
(0,54, 0,90)
N=Aantal patiënten, BI=Betrouwbaarheidsinterval, CV=Cardiovasculair, MI=Myocardinfarct.
* Intent-to-treat-analyseset.
MACE werd geëvalueerd bij proefpersonen die ten minste één dosis onderzoeksmedicatie innamen. Voor proefpersonen die
vóór het einde van het onderzoek met de onderzoeksmedicatie stopten, werden voorvallen die meer dan 365 dagen na de
laatste dosis onderzoeksmedicatie plaatsvonden, gecensureerd. Andere eindpunten werden geëvalueerd met gebruikmaking
van alle gerandomiseerde proefpersonen en voorvallen die op enig moment na de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot de
datum van het laatste contact plaatsvonden. Het totale aantal eerste voorvallen werd geanalyseerd voor elk eindpunt.
Voor MACE is een BI van 95,6 % gepresenteerd, voor andere eindpunten is een BI van 95 % gepresenteerd.
# Niet geëvalueerd voor statistische significantie aangezien het geen deel uitmaakte van de vooraf gespecificeerde sequentiële
testprocedure.
Figuur 1: Tijd tot het eerste optreden van ziekenhuisopname voor hartfalen

5
Placebo
Ertugliflozine
)
4
v
a
l
(
%
oor
v
et
3
m
2
r
o
e
f
p
e
r
s
o
n
en
P
1
0
0
0.5
1
2
3
4
5
Jaar
Proefpersonen (at risk)
Placebo
2747
2701
2635
2534
1361
1119
219
Ertugliflozine
5499
5396
5297
5119
2766
2286
402
Onderzoek naar cardiovasculaire uitkomsten met sitagliptine (TECOS)TECOS was een
gerandomiseerd onderzoek bij 14.671 patiënten in de `intention-to-treat'-populatie met een HbA1c van
6,5 tot 8,0 % bij wie cardiovasculaire ziekte was vastgesteld en die sitagliptine (7332) 100 mg per
dag (of 50 mg per dag indien de eGFR bij aanvang 30 en < 50 ml/min/1,73 m2 was) of placebo
Tijdens het onderzoek was het totale geschatte gemiddelde (SD) verschil in HbA1c tussen de
sitagliptinegroep en placebogroep 0,29 % (0,01), 95 %-BI (-0,32, -0,27); p < 0,001. Het primaire
cardiovasculaire eindpunt was een samenstelling van het eerste optreden van cardiovasculair
overlijden, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte of ziekenhuisopname voor instabiele angina
pectoris. Secundaire cardiovasculaire eindpunten waren onder andere het eerste optreden van
cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte; het eerste optreden van de
individuele onderdelen van de primaire samenstelling; overlijden ongeacht de oorzaak; en
ziekenhuisopnamen voor congestief hartfalen.
Na een mediane follow-upperiode van 3 jaar werd de kans op ernstige ongewenste cardiovasculaire
voorvallen of de kans op ziekenhuisopname voor hartfalen niet hoger door het gebruik van sitagliptine
wanneer dit als aanvulling op de standaardzorg werd gegeven, in vergelijking met de standaardzorg
zonder sitagliptine bij patiënten met type 2-diabetes (zie tabel 6).
Sitagliptine 100 mg
Placebo
Incidentie
Incidenti
cijfers per
ecijfers
100
per 100
patiëntjar
patiëntja
Hazardratio
p-
en*
N (%)
ren*
(95 %-BI)
waarde
N (%)
Analyse in de `intention-to-treat'
-populatie
Aantal patiënten
7332
7339
Primair samengesteld eindpunt
(cardiovasculair overlijden, niet-
fataal myocardinfarct, niet-fatale
beroerte of ziekenhuisopname
851
voor instabiele angina pectoris)
839 (11,4)
4,1
(11,6)
4,2
0,98 (0,89­1,08)
< 0,001
Secundair samengesteld
eindpunt
(cardiovasculair overlijden, niet-
fataal myocardinfarct of niet-
746
fatale beroerte)
745 (10,2)
3,6
(10,2)
3,6
0,99 (0,89­1,10)
< 0,001
Secundaire uitkomst
Cardiovasculair overlijden
366
380 (5,2)
1,7
(5,0)
1,7
1,03 (0,89­1,19)
0,711
Alle myocardinfarcten (fataal en
316
niet-fataal)
300 (4,1)
1,4
(4,3)
1,5
0,95 (0,81­1,11)
0,487
Alle beroertes (fataal en niet-
183
fataal)
178 (2,4)
0,8
(2,5)
0,9
0,97 (0,79­1,19)
0,760
Ziekenhuisopname voor
129
instabiele angina pectoris
116 (1,6)
0,5
(1,8)
0,6
0,90 (0,70­1,16)
0,419
Overlijden ongeacht de oorzaak
537
547 (7,5)
2,5
(7,3)
2,5
1,01 (0,90­1,14)
0,875
Ziekenhuisopname voor
229
hartfalen
228 (3,1)
1,1
(3,1)
1,1
1,00 (0,83­1,20)
0,983
*Incidentiecijfer per 100 patiëntjaren is berekend als 100 × (totaal aantal patiënten met 1 voorval tijdens in aanmerking
komende blootstellingsperiode per totaal aantal patiëntjaren van follow-upperiode).
Op basis van een Cox-model dat is gestratificeerd naar regio. Voor samengestelde eindpunten komen de p-waarden overeen
met een 'non-inferiority'-test die moet aantonen dat de hazardratio lager is dan 1,3. Voor alle andere eindpunten komen de p-
waarden overeen met een test voor verschillen in hazardratio.
De analyse van ziekenhuisopname voor hartfalen werd aangepast voor een voorgeschiedenis van hartfalen bij aanvang van
het onderzoek.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Steglujan in alle subgroepen van pediatrische
patiënten bij de behandeling van type 2-diabetes (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch
gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Steglujan
Van Steglujan is aangetoond dat het bio-equivalent is aan gelijktijdige toediening van
overeenkomende doses ertugliflozine en sitagliptine tabletten.
De effecten van een vetrijke maaltijd op de farmacokinetiek van ertugliflozine en sitagliptine bij
toediening als Steglujan tabletten zijn vergelijkbaar met de effecten die zijn gemeld voor de
afzonderlijke tabletten. Toediening van Steglujan met voedsel verlaagde de Cmax van ertugliflozine met
Ertugliflozine
Algemene inleiding
De farmacokinetiek van ertugliflozine is bij gezonde proefpersonen en patiënten met type 2-diabetes
vergelijkbaar. De gemiddelde AUC en Cmax in het plasma bij steady-state bedroegen respectievelijk
398 ngu/ml en 81 ng/ml bij behandeling met eenmaal daags 5 mg ertugliflozine en respectievelijk
1193 ngu/ml en 268 ng/ml bij behandeling met eenmaal daags 15 mg ertugliflozine. De steady-state
wordt 4 tot 6 dagen na eenmaal daagse toediening van ertugliflozine bereikt. Ertugliflozine vertoont
geen tijdsafhankelijke farmacokinetiek en accumuleert in plasma tot 10-40 % na meervoudige
toediening.
Absorptie
Na orale toediening van een enkelvoudige dosis van 5 mg en 15 mg ertugliflozine werden de
piekplasmaconcentraties (mediane Tmax) van ertugliflozine in nuchtere toestand 1 uur na de dosis
bereikt. De Cmax en AUC van ertugliflozine in het plasma stijgen op dosisproportionele wijze na
enkelvoudige doses van 0,5 mg tot 300 mg en na meervoudige doses van 1 mg tot 100 mg. De
absolute orale biologische beschikbaarheid van ertugliflozine na toediening van een dosis van 15 mg is
ongeveer 100 %.
Toediening van ertugliflozine met een vetrijke en calorierijke maaltijd verlaagt de Cmax van
ertugliflozine met 29 % en verlengt de Tmax met 1 uur, maar verandert de AUC niet vergeleken met de
nuchtere toestand. Het waargenomen effect van voedsel op de farmacokinetiek van ertugliflozine
wordt niet als klinisch relevant beschouwd en ertugliflozine kan worden toegediend met of zonder
voedsel. In klinische fase 3-onderzoeken werd ertugliflozine toegediend zonder rekening te houden
met maaltijden.
Ertugliflozine is een substraat van P-glycoproteïne (P-gp) en `breast cancer resistance protein'
(BCRP)-transporters.
Distributie
Het gemiddelde distributievolume bij steady-state van ertugliflozine na een intraveneuze dosis
bedraagt 86 l. De plasma-eiwitbinding van ertugliflozine bedraagt 93,6 % en is onafhankelijk van de
plasmaconcentraties van ertugliflozine. De plasma-eiwitbinding wordt niet betekenisvol veranderd bij
patiënten met een nier- of leverfunctiestoornis. De verhouding bloed/plasmaconcentratie van
ertugliflozine is 0,66.
Ertugliflozine is in vitro geen substraat van organische aniontransporters (OAT1, OAT3), organische
kationtransporters (OCT1, OCT2) of organische aniontransporterende polypeptiden (OATP1B1,
OATP1B3).
Biotransformatie
Metabolisme is het voornaamste klaringsmechanisme voor ertugliflozine. De belangrijkste metabole
route voor ertugliflozine is UGT1A9- en UGT2B7-gemedieerde O-glucuronidering tot twee
glucuroniden die farmacologisch inactief zijn bij klinisch relevante concentraties. CYP-gemedieerd
(oxidatief) metabolisme van ertugliflozine is minimaal (12 %).
Eliminatie
De gemiddelde systemische plasmaklaring na een intraveneuze dosis van 100 µg bedroeg 11 l/u. De
gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd bij patiënten met type 2-diabetes en een normale nierfunctie werd
geschat op 17 uur, gebaseerd op de populatiefarmacokinetische analyse. Na toediening van een orale
[14C] ertugliflozineoplossing aan gezonde proefpersonen werd ongeveer 41 % en 50 % van de aan het
geneesmiddel gerelateerde radioactiviteit uitgescheiden in respectievelijk de feces en de urine. Slechts
1,5 % van de toegediende dosis werd uitgescheiden als onveranderde ertugliflozine in de urine en
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
In een klinisch farmacologisch fase 1-onderzoek bij patiënten met type 2-diabetes en een lichte,
matige of ernstige nierfunctiestoornis (zoals bepaald aan de hand van de eGFR) waren de gemiddelde
toenames in de AUC van ertugliflozine na toediening van een enkelvoudige dosis van 15 mg
ertugliflozine 1,7-voudig, vergeleken met proefpersonen met een normale nierfunctie. Deze
toenames in de AUC van ertugliflozine worden niet als klinisch relevant beschouwd. Er waren geen
klinisch betekenisvolle verschillen in de Cmax-waarden van ertugliflozine tussen de groepen met een
verschillende nierfunctie. De uitscheiding van glucose in 24-uurs urine nam af naarmate de
nierfunctiestoornis ernstiger was (zie rubriek 4.4). De plasma-eiwitbinding van ertugliflozine werd
niet beïnvloed bij patiënten met een nierfunctiestoornis.
Leverfunctiestoornis
Een matige leverfunctiestoornis (gebaseerd op de Child-Pugh-classificatie) leidde niet tot een toename
van de blootstelling aan ertugliflozine. De AUC van ertugliflozine nam af met ongeveer 13 % en de
Cmax nam af met ongeveer 21 % vergeleken met proefpersonen met een normale leverfunctie. Deze
afname in de blootstelling aan ertugliflozine wordt niet als klinisch betekenisvol beschouwd. Er is
geen klinische ervaring bij patiënten met een Child-Pugh klasse C (ernstige) leverfunctiestoornis. De
plasma-eiwitbinding van ertugliflozine werd niet beïnvloed bij patiënten met een matige
leverfunctiestoornis.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen onderzoeken met ertugliflozine bij pediatrische patiënten uitgevoerd.
Effecten van leeftijd, lichaamsgewicht, geslacht en ras
Gebaseerd op een populatiefarmacokinetische analyse hebben leeftijd, lichaamsgewicht, geslacht en
ras geen klinisch betekenisvol effect op de farmacokinetiek van ertugliflozine.
Sitagliptine
Absorptie
Na orale toediening van een dosis van 100 mg aan gezonde proefpersonen werd sitagliptine snel
geabsorbeerd, waarbij de piekplasmaconcentraties (mediane Tmax) 1 tot 4 uur na de dosis optraden. De
gemiddelde plasma-AUC van sitagliptine bedroeg 8,52 M·u en de Cmax bedroeg 950 nM. De absolute
biologische beschikbaarheid van sitagliptine bedraagt ongeveer 87 %. Aangezien gelijktijdige
toediening van een vetrijke maaltijd met sitagliptine geen effect op de farmacokinetiek had, kan
Steglujan met of zonder voedsel worden toegediend.
De plasma-AUC van sitagliptine nam op dosisproportionele wijze toe. Dosisproportionaliteit werd niet
vastgesteld voor de Cmax en C24u (Cmax nam meer dan dosisproportioneel toe en de C24u nam minder dan
dosisproportioneel toe).
Distributie
Het gemiddelde distributievolume bij steady-state na een enkelvoudige intraveneuze dosis sitagliptine
van 100 mg aan gezonde proefpersonen is ongeveer 198 l. De fractie van reversibel aan plasma-
eiwitten gebonden sitagliptine is gering (38 %).
Biotransformatie
Sitagliptine wordt voornamelijk onveranderd uitgescheiden in de urine, en metabolisme is een minder
belangrijke route. Ongeveer 79 % van sitagliptine wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.
Na een orale dosis [14C]-sitagliptine werd ongeveer 16 % van de radioactiviteit als metabolieten van
sitagliptine uitgescheiden. Zes metabolieten werden in sporenconcentraties gedetecteerd en dragen
Uit in-vitro-gegevens is gebleken dat sitagliptine geen remmer is van de CYP iso-enzymen CYP3A4,
2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 of 2B6, en geen inductor is van CYP3A4 en CYP1A2.
Eliminatie
Na toediening van een orale dosis [14C]-sitagliptine aan gezonde proefpersonen, werd ongeveer 100%
van de toegediende radioactiviteit binnen één week na toediening met de feces (13%) of urine (87%)
uitgescheiden. De schijnbare terminale t1/2 na een orale dosis van 100 mg sitagliptine bedroeg
ongeveer 12,4 uur. Accumulatie van sitagliptine na meervoudige doses is slechts minimaal. De renale
klaring was ongeveer 350 ml/min.
Eliminatie van sitagliptine vindt voornamelijk plaats via renale excretie waarbij actieve tubulaire
secretie een rol speelt. Sitagliptine is een substraat voor humane organische aniontransporter-3
(hOAT-3), dat een rol kan spelen bij de renale uitscheiding van sitagliptine. De klinische relevantie
van hOAT-3 bij sitagliptinetransport is niet vastgesteld. Sitagliptine is ook een substraat van P-gp, dat
eveneens betrokken kan zijn bij de mediëring van de renale uitscheiding van sitagliptine. Echter,
ciclosporine, een P-gp-remmer, verminderde de renale klaring van sitagliptine niet. Sitagliptine is geen
substraat voor OCT2 of OAT1 of peptidetransporter 1/2 (PEPT1/2) -transporters. In vitro gaf
sitagliptine bij therapeutisch relevante plasmaconcentraties geen remming van het door OAT3
(IC50=160 M) of p-glycoproteïne (tot 250 M) gemedieerde transport. In een klinisch onderzoek had
sitagliptine een gering effect op de plasmaconcentraties digoxine, wat erop wijst dat sitagliptine een
lichte remmer van P-gp kan zijn.
Geneesmiddelinteracties
Er zijn geen onderzoeken naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd met Steglujan en andere
geneesmiddelen; dergelijke onderzoeken zijn echter wel uitgevoerd met de afzonderlijke werkzame
bestanddelen.
In vitro beoordeling van ertugliflozine
In in-vitro-onderzoeken remden of inactiveerden ertugliflozine en ertugliflozineglucuroniden de
CYP's 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 of 3A4 niet, en induceerden ze de CYP's 1A2, 2B6 of 3A4
niet. Ertugliflozine en ertugliflozineglucuroniden remden in vitro de activiteit van de UGT's 1A6, 1A9
of 2B7 niet. Ertugliflozine was een zwakke remmer van de UGT's 1A1 en 1A4 in vitro bij hogere
concentraties die niet klinisch relevant zijn. Ertugliflozineglucuroniden hadden geen effect op deze
isovormen. In het algemeen is het onwaarschijnlijk dat ertugliflozine de farmacokinetiek beïnvloedt
van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die door deze enzymen worden geëlimineerd.
Ertugliflozine of ertugliflozineglucuroniden hebben bij klinisch relevante concentraties in vitro geen
noemenswaardig remmend effect op P-gp, OCT2-, OAT1- of OAT3-transporters of transporterende
polypeptiden OATP1B1 en OATP1B3. In het algemeen is het onwaarschijnlijk dat ertugliflozine de
farmacokinetiek beïnvloedt van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die substraten van deze
transporters zijn.
In vitro beoordeling van sitagliptine
In-vitro-gegevens wijzen erop dat sitagliptine geen CYP450-iso-enzymen remt of induceert. In
klinische onderzoeken veroorzaakte sitagliptine geen betekenisvolle wijziging van de farmacokinetiek
van metformine, glibenclamide, simvastatine, rosiglitazon, warfarine of orale anticonceptiva, waarmee
in vivo bewezen is dat sitagliptine een lage neiging heeft om interacties te veroorzaken met substraten
van CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 en OCT. Sitagliptine kan in vivo een milde remmer van P-gp zijn.
Uit in-vitro-onderzoeken naar transporters is gebleken dat sitagliptine een substraat is voor P-gp en
OAT3. Door OAT3 gemedieerd transport van sitagliptine werd in vitro geremd door probenecide,
hoewel het risico op klinisch betekenisvolle interacties laag wordt geacht. Gelijktijdige toediening van
OAT3-remmers is in vivo niet onderzocht.
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met een normale nierfunctie speelt het metabolisme, waaronder via CYP3A4, slechts een
kleine rol bij de klaring van sitagliptine. Het metabolisme kan een grotere rol spelen bij de
uitscheiding van sitagliptine in het geval van een ernstige nierfunctiestoornis of bij eindstadium
nierfalen (ESRD).
In vergelijking met normale gezonde controleproefpersonen was de plasma-AUC van sitagliptine licht
verhoogd bij patiënten met een GFR 45 tot < 90 ml/min. Omdat stijgingen van deze omvang niet
klinisch relevant zijn, is aanpassing van de dosering bij deze patiënten niet noodzakelijk.
Leverfunctiestoornis
Voor patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score 9) is geen
dosisaanpassing van sitagliptine nodig. Er is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score > 9). Echter, omdat sitagliptine vooral renaal wordt
uitgescheiden, wordt niet verwacht dat een ernstige leverfunctiestoornis van invloed is op de
farmacokinetiek van sitagliptine.
Ouderen
Er is geen dosisaanpassing vereist op basis van leeftijd. Leeftijd had geen klinisch betekenisvolle
invloed op de farmacokinetiek van sitagliptine, gebaseerd op een populatiefarmacokinetische analyse
van fase 1- en fase 2-gegevens. Oudere proefpersonen (65 tot 80 jaar) hadden een ongeveer 19 %
hogere plasmaconcentratie sitagliptine dan jongere proefpersonen.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen onderzoeken met sitagliptine bij pediatrische patiënten uitgevoerd.
Andere patiëntkenmerken
Er is geen dosisaanpassing nodig op basis van geslacht, ras of body mass index (BMI). Deze
kenmerken hadden op basis van een samengestelde analyse van farmacokinetische gegevens uit fase 1
en een populatieanalyse van farmacokinetische gegevens uit fase 1 en fase 2 geen klinisch
betekenisvol effect op de farmacokinetiek van sitagliptine.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, acute toxiciteit, toxiciteit bij
herhaalde dosering, genotoxiciteit en carcinogeen potentieel.
Ertugliflozine
Algehele toxiciteit
Onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde orale dosering werden uitgevoerd bij muizen, ratten en
honden gedurende respectievelijk maximaal 13, 26 en 39 weken. Tekenen van toxiciteit die als nadelig
werden beschouwd, werden over het algemeen waargenomen bij blootstellingen hoger dan of gelijk
aan 77 keer de ongebonden blootstelling (AUC) bij de mens bij een maximale aanbevolen dosis voor
mensen (MRHD, maximum recommended human dose) van 15 mg/dag. De meeste toxiciteit kwam
overeen met farmacologie gerelateerd aan glucoseverlies via de urine en omvatte afgenomen
lichaamsgewicht en lichaamsvet, een verhoogde voedselconsumptie, diarree, dehydratie, verlaagd
serumglucose en stijgingen in andere serumparameters die een toegenomen eiwitmetabolisme
weergeven, gluconeogenese en stoornissen in de elektrolytbalans, en urineveranderingen zoals
polyurie, glucosurie en calciurie. Microscopische veranderingen die verband houden met glucosurie
en/of calciurie die alleen werden waargenomen bij knaagdieren omvatten dilatatie van niertubuli,
Carcinogenese
In het 2 jaar durende carcinogeniciteitsonderzoek bij muizen werd ertugliflozine toegediend via een
orale sonde in doses van 5, 15 en 40 mg/kg/dag. Er waren geen aan ertugliflozine gerelateerde
neoplastische bevindingen bij doses tot maximaal 40 mg/kg/dag (ongeveer 41 keer de ongebonden
blootstelling bij de mens bij de MRHD van 15 mg/dag gebaseerd op de AUC). In het 2 jaar durende
carcinogeniciteitsonderzoek bij ratten werd ertugliflozine toegediend via een orale sonde in doses van
1,5, 5 en 15 mg/kg/dag. Aan ertugliflozine gerelateerde neoplastische bevindingen omvatten een
verhoogde incidentie van benigne adrenaal medullair feochromocytoom bij mannetjesratten bij
15 mg/kg/dag. Deze bevinding werd toegeschreven aan malabsorptie van koolhydraten, die leidt tot
een veranderde calciumhemostase en werd niet als relevant voor het risico bij de mens beschouwd.
Het no-observed-effect level (NOEL, niveau waarop geen effect wordt waargenomen) voor neoplasie
was 5 mg/kg/dag (ongeveer 16 keer de ongebonden blootstelling bij de mens bij de MRHD van
15 mg/dag).
Mutagenese
Ertugliflozine was niet mutageen of clastogeen met of zonder metabole activatie bij de microbiële
terugmutatietest, in vitro cytogenetische (humane lymfocyten) test en de in vivo micronucleustest bij
ratten.
Reproductietoxicologie
In het onderzoek naar vruchtbaarheid en embryonale ontwikkeling bij de rat kregen mannetjes- en
vrouwtjesratten 5, 25 en 250 mg/kg/dag ertugliflozine toegediend. Er werden geen effecten op de
vruchtbaarheid waargenomen bij 250 mg/kg/dag (ongeveer 386 keer de ongebonden blootstelling bij
de mens bij de MRHD van 15 mg/dag, gebaseerd op vergelijkingen van de AUC). Ertugliflozine had
geen nadelige invloed op de ontwikkelingsuitkomsten bij ratten en konijnen bij maternale
blootstellingen die respectievelijk 239 en 1069 keer de blootstelling bij de mens waren bij de
maximale klinische dosis van 15 mg/dag, gebaseerd op de AUC. Bij een maternaal toxische dosis bij
ratten (250 mg/kg/dag) werden een lagere foetale levensvatbaarheid en een hogere incidentie van
viscerale misvorming waargenomen bij een maternale blootstelling die 510 keer de maximale
klinische dosis van 15 mg/dag bedroeg.
In het onderzoek naar pre- en postnatale ontwikkeling werden een verminderde postnatale groei en
ontwikkeling waargenomen bij ratten die ertugliflozine kregen toegediend vanaf dag 6 van de dracht
tot en met lactatiedag 21 bij 100 mg/kg/dag (naar schatting 239 keer de blootstelling bij de mens bij
de maximale klinische dosis van 15 mg/dag, gebaseerd op de AUC). De seksuele rijping was bij beide
geslachten vertraagd bij 250 mg/kg/dag (naar schatting 620 keer de MRHD bij 15 mg/dag, gebaseerd
op de AUC).
Wanneer ertugliflozine werd toegediend aan jonge ratten vanaf postnatale dag (PND) 21 tot PND 90,
een periode van nierontwikkeling overeenkomend met het late tweede en derde trimester van de
zwangerschap bij de mens, werden een toegenomen gewicht van de nieren, dilatatie van het
nierbekken en de niertubuli en mineralisatie van de niertubuli gezien bij een blootstelling van 13 keer
de maximale klinische dosis van 15 mg/dag, gebaseerd op de AUC. Effecten op het bot (kortere
femurlengte, toegenomen trabeculair bot in het femur) en effecten van vertraagde puberteit werden
waargenomen bij een blootstelling van 817 keer de MRHD van 15 mg/dag, gebaseerd op de AUC. De
effecten op de nieren en het bot waren niet volledig omkeerbaar na de herstelperiode van 1 maand.
Sitagliptine
Bij knaagdieren werden nier- en levertoxiciteit waargenomen bij een systemische blootstelling van
58 keer de blootstelling bij de mens, terwijl het `no-effect level' op 19 keer de blootstelling bij de
mens bleek te liggen. Bij ratten werden bij een blootstelling van 67 keer de klinische blootstelling
afwijkingen aan de snijtanden waargenomen; het `no-effect level' voor deze bevinding was in het 14-
weekse onderzoek bij ratten 58-voudig. De relevantie van deze bevindingen voor mensen is onbekend.
Van sitagliptine is in het preklinisch onderzoek geen genotoxiciteit aangetoond. Sitagliptine was bij
muizen niet carcinogeen. Bij ratten was er bij een systemische blootstelling van 58 keer de
blootstelling bij de mens een verhoogde incidentie van hepatische adenomen en carcinomen. Omdat
hepatotoxiciteit blijkt te correleren met inductie van hepatische neoplasie bij ratten, was deze
verhoogde incidentie van hepatische tumoren bij ratten waarschijnlijk secundair aan chronische
levertoxiciteit bij deze hoge dosis. Vanwege de hoge veiligheidsmarge (19-voudig bij dit `no-effect
level') worden deze neoplastische veranderingen niet relevant geacht voor de situatie bij de mens.
Er werden bij mannetjes- en vrouwtjesratten die vóór en tijdens de paringsperiode sitagliptine kregen,
geen nadelige effecten op de vruchtbaarheid waargenomen.
In een onderzoek naar pre-/postnatale ontwikkeling bij ratten gaf sitagliptine geen nadelige effecten te
zien.
Onderzoeken naar reproductietoxiciteit gaven een lichte, aan de behandeling gerelateerde verhoogde
incidentie van foetale ribmisvormingen (ontbrekende, hypoplastische en golvende ribben) te zien bij
de nakomelingen van ratten bij een systemische blootstelling van meer dan 29 keer de blootstelling bij
de mens. Maternale toxiciteit werd bij konijnen gezien bij meer dan 29 keer de blootstelling bij de
mens. Gezien de hoge veiligheidsmarges wijzen deze bevindingen niet op een relevant risico voor de
voortplanting bij de mens. Sitagliptine wordt bij zogende ratten in aanzienlijke hoeveelheden in de
moedermelk uitgescheiden (melk/plasmaratio: 4:1).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose (E460)
Dicalciumfosfaat (watervrij)
Natriumcroscarmellose
Natriumstearylfumaraat (E487)
Magnesiumstearaat (E470b)
Tabletomhulling
Hypromellose (E464)
Hydroxypropylcellulose (E463)
Titaandioxide (E171)
Rood ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Zwart ijzeroxide (E172)
Carnaubawas (E903)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Alu/PVC/PA/Alu blisterverpakkingen
Verpakkingen van 14, 28, 30, 84, 90 en 98 filmomhulde tabletten in ongeperforeerde
blisterverpakkingen.
Verpakkingen van 30x1 filmomhulde tabletten in geperforeerde eenheidsafleveringsverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Steglujan 5 mg/100 mg filmomhulde tabletten
EU/1/18/1266/001
EU/1/18/1266/002
EU/1/18/1266/003
EU/1/18/1266/004
EU/1/18/1266/005
EU/1/18/1266/006
EU/1/18/1266/013
Steglujan 15 mg/100 mg filmomhulde tabletten
EU/1/18/1266/007
EU/1/18/1266/008
EU/1/18/1266/009
EU/1/18/1266/010
EU/1/18/1266/011
EU/1/18/1266/012
EU/1/18/1266/014
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 23 maart 2018
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Schering-Plough Labo NV
Industriepark 30
2220 Heist-op-den-Berg
België
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS VOOR STEGLUJAN 5 mg/100 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Steglujan 5 mg/100 mg filmomhulde tabletten
ertugliflozine/sitagliptine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 5 mg ertugliflozine (als ertugliflozine L-pyroglutaminezuur) en 100 mg sitagliptine
(als sitagliptinefosfaatmonohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
30x1 filmomhulde tabletten
84 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1266/001 (14 filmomhulde tabletten)
EU/1/18/1266/002 (28 filmomhulde tabletten)
EU/1/18/1266/003 (30 filmomhulde tabletten)
EU/1/18/1266/004 (30x1 filmomhulde tabletten)
EU/1/18/1266/005 (84 filmomhulde tabletten)
EU/1/18/1266/006 (90 filmomhulde tabletten)
EU/1/18/1266/013 (98 filmomhulde tabletten)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
steglujan 5 mg/100 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING VOOR STEGLUJAN 5 mg/100 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Steglujan 5 mg/100 mg tabletten
ertugliflozine/sitagliptine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
MSD
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE

DOOS VOOR STEGLUJAN 15 mg/100 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Steglujan 15 mg/100 mg filmomhulde tabletten
ertugliflozine/sitagliptine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 15 mg ertugliflozine (als ertugliflozine L-pyroglutaminezuur) en 100 mg sitagliptine
(als sitagliptinefosfaatmonohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
30x1 filmomhulde tabletten
84 filmomhulde tabletten
90 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/18/1266/007 (14 filmomhulde tabletten)
EU/1/18/1266/008 (28 filmomhulde tabletten)
EU/1/18/1266/009 (30 filmomhulde tabletten)
EU/1/18/1266/010 (30x1 filmomhulde tabletten)
EU/1/18/1266/011 (84 filmomhulde tabletten)
EU/1/18/1266/012 (90 filmomhulde tabletten)
EU/1/18/1266/014 (98 filmomhulde tabletten)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
steglujan 15 mg/100 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERVERPAKKING VOOR STEGLUJAN 15 mg/100 mg
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Steglujan 15 mg/100 mg tabletten
ertugliflozine/sitagliptine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
MSD
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE

Steglujan 5 mg/100 mg filmomhulde tabletten
Steglujan 15 mg/100 mg filmomhulde tabletten
ertugliflozine/sitagliptine
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.

Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Steglujan en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe gebruikt u dit middel?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Steglujan en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Steglujan?
Steglujan bevat twee werkzame stoffen: ertugliflozine en sitagliptine.
Ertugliflozine behoort tot de groep van geneesmiddelen die natrium-glucose-cotransporter-2
(SGLT2) -remmers worden genoemd.
Sitagliptine behoort tot de groep van geneesmiddelen die DPP-4 (dipeptidylpeptidase-4) -
remmers worden genoemd.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Steglujan verlaagt de bloedsuikerspiegel bij volwassen patiënten (van 18 jaar en ouder) met
type 2-diabetes.
Steglujan kan worden gebruikt in plaats van de afzonderlijke tabletten met ertugliflozine en
sitagliptine.
Steglujan kan alleen worden gebruikt of met bepaalde andere geneesmiddelen die de
bloedsuiker verlagen.
U moet uw voedings- en lichaamsbewegingsplan blijven volgen terwijl u Steglujan gebruikt.
Hoe werkt Steglujan?

Ertugliflozine werkt door het SGLT2-eiwit in uw nieren te blokkeren. Hierdoor wordt de suiker
uit uw bloed in uw urine uitgescheiden.
Sitagliptine helpt de hoeveelheid insuline die na een maaltijd wordt aangemaakt te verhogen.
Het verlaagt ook de hoeveelheid suiker die uw lichaam aanmaakt.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat en terwijl u dit middel gebruikt,
als u:
nierproblemen heeft.
schimmelinfecties van de vagina of penis heeft of heeft gehad.
een ziekte van de alvleesklier (zoals pancreatitis) heeft of heeft gehad.
type 1-diabetes heeft. Steglujan mag niet worden gebruikt om deze aandoening te behandelen.
andere geneesmiddelen voor diabetes gebruikt: u heeft meer kans om een lage
bloedsuikerspiegel te krijgen met bepaalde geneesmiddelen.
misschien een risico op uitdroging heeft (bijvoorbeeld als u geneesmiddelen gebruikt die ervoor
zorgen dat u beter kunt plassen [diuretica, plasmiddelen] of de bloeddruk verlagen of als u
65 jaar of ouder bent). Vraag naar manieren om uitdroging te voorkomen.
galstenen, alcoholafhankelijkheid of zeer hoge gehaltes triglyceriden (een vorm van vet) in uw
bloed heeft of heeft gehad. Deze medische aandoeningen kunnen uw kans op het krijgen van
alvleesklierontsteking vergroten (zie rubriek 4).
last heeft van snel gewichtsverlies, misselijkheid of braken, maagpijn, overmatige dorst, snel en
diep ademen, verwardheid, ongewone slaperigheid of vermoeidheid, een zoete geur van uw
adem, een zoete smaak of metaalsmaak in uw mond of een afwijkende geur van uw urine of
zweet. Neem dan onmiddellijk contact op met een arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis. Deze
verschijnselen kunnen een teken van `diabetische ketoacidose' zijn, een probleem dat u bij
diabetes kunt krijgen door een verhoogde hoeveelheid `ketonlichamen' in uw urine of bloed. Dit
kan worden gezien in testen. Het risico op ontstaan van diabetische ketoacidose kan verhoogd
zijn bij langdurig vasten, overmatig alcoholgebruik, uitdroging, plotselinge verlagingen in de
dosis insuline, of een grotere behoefte aan insuline als gevolg van een grote operatie of ernstige
ziekte.
Het is belangrijk dat u regelmatig uw voeten controleert. Houd u ook aan alle andere adviezen over de
verzorging van uw voeten die u van uw zorgverlener krijgt.
Bij patiënten die sitagliptine krijgen, zijn gevallen van ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis)
gemeld (zie rubriek 4).
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u last krijgt van een combinatie van de symptomen pijn,
gevoeligheid, roodheid, of zwelling van de geslachtsorganen of het gebied tussen de geslachtsdelen en
de anus, met koorts of een algemeen gevoel van zich niet lekker voelen. Deze symptomen kunnen
wijzen op een zeldzame maar ernstige of zelfs levensbedreigende infectie, die necrotiserende fasciitis
van het perineum of fournier-gangreen genoemd wordt, dat het weefsel onder de huid beschadigt.
Fournier-gangreen moet onmiddellijk worden behandeld.
Wanneer dit geneesmiddel wordt gebruikt in combinatie met insuline of geneesmiddelen die de
insulineafgifte van de alvleesklier verhogen, kan er een lage bloedsuikerspiegel (hypoglykemie)
ontstaan. Uw arts kan de dosis van uw insuline of andere geneesmiddelen verlagen.
Urineglucose
Vanwege de manier waarop Steglujan werkt, zal uw urine positief op suiker (glucose) testen als u dit
geneesmiddel gebruikt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Kinderen en jongeren tot 18 jaar mogen dit geneesmiddel niet innemen. Het is niet bekend of dit
geneesmiddel veilig en effectief is als het wordt gebruikt bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Steglujan nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Vertel het in het bijzonder aan uw arts:
als u geneesmiddelen gebruikt die ervoor zorgen dat u beter kunt plassen (diuretica,
plasmiddelen).
als u andere geneesmiddelen gebruikt die de hoeveelheid suiker in uw bloed verlagen, zoals
insuline of geneesmiddelen die de insulineafgifte van de alvleesklier verhogen.
als u digoxine gebruikt (een geneesmiddel dat wordt gebruikt om een onregelmatige hartslag en
andere hartproblemen te behandelen). Het is mogelijk dat de hoeveelheid digoxine in uw bloed
moet worden gecontroleerd als u het samen met Steglujan gebruikt.
Als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is (of als u twijfelt), vertel dat dan aan uw
arts.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Het is niet bekend of Steglujan een schadelijk effect op uw ongeboren baby kan hebben. U mag dit
geneesmiddel niet tijdens de zwangerschap gebruiken.
Het is niet bekend of dit geneesmiddel in de moedermelk terechtkomt. Bespreek met uw arts wat de
beste manier is om uw baby te voeden als u Steglujan gebruikt. U mag dit geneesmiddel niet
gebruiken als u borstvoeding geeft of borstvoeding wilt gaan geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit geneesmiddel heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen
om machines te bedienen. Met sitagliptine zijn echter duizeligheid en sufheid gemeld, wat uw
rijvaardigheid en het gebruik van machines kan beïnvloeden. Bestuur geen voertuig en gebruik geen
gereedschap of machines als u zich duizelig voelt terwijl u Steglujan gebruikt.
Inname van dit geneesmiddel in combinatie met insuline of geneesmiddelen die de insulineafgifte van
de alvleesklier verhogen, kan ertoe leiden dat de bloedsuikerspiegel te laag wordt (hypoglykemie). Dit
kan verschijnselen veroorzaken zoals beven, zweten of een verandering in het gezichtsvermogen, en
kan uw rijvaardigheid en vermogen om machines te bedienen beïnvloeden.
Steglujan bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Hoeveel mag u gebruiken?

De aanbevolen dosering van Steglujan is eenmaal daags één tablet.
De dosis Steglujan die u zult gebruiken, is afhankelijk van uw toestand en de hoeveelheid
ertugliflozine en sitagliptine die u nodig heeft om uw bloedsuikerspiegel onder controle te
houden.
Uw arts zal u de juiste dosis voorschrijven. Verander uw dosis niet, tenzij uw arts u dat heeft
verteld.
Inname van dit geneesmiddel

Slik de tablet door. Als u moeite heeft om de tablet door te slikken, mag de tablet worden
gebroken of fijngemalen.
Neem iedere ochtend één tablet. Probeer de tablet op hetzelfde tijdstip in te nemen, dit helpt u te
onthouden om hem in te nemen.
U kunt uw tablet met of zonder voedsel innemen.
U moet uw voedings- en lichaamsbewegingsplan blijven volgen terwijl u Steglujan gebruikt.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel Steglujan heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met een arts of apotheker.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis bent vergeten, neem deze dan in zodra u eraan denkt. Als het echter al bijna tijd is voor
uw volgende dosis, slaat u de gemiste dosis over en gaat u verder met uw gebruikelijke schema.
Neem geen dubbele dosis (twee doses op dezelfde dag) om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Stop niet met het gebruik van dit geneesmiddel zonder met uw arts te overleggen. Als u stopt met dit
geneesmiddel, kan uw bloedsuikerspiegel stijgen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Stop met het gebruik van Steglujan en neem onmiddellijk contact op met een arts als u een van
de volgende ernstige bijwerkingen heeft:

Ernstige en aanhoudende pijn in de buik (maagstreek) die kan uitstralen naar uw rug met of
zonder misselijkheid en braken, aangezien dit tekenen van een ontstoken alvleesklier
(pancreatitis) kunnen zijn.
Een ernstige allergische reactie (frequentie niet bekend), waaronder uitslag, netelroos
(galbulten), blaren op de huid/afschilferen van de huid en zwelling van het gezicht, de lippen,
tong en keel, wat ademhalings- of slikproblemen kan veroorzaken. Uw arts kan u een
geneesmiddel voorschrijven om uw allergische reactie te behandelen en een ander geneesmiddel
voor uw diabetes.
Als u een van de bovenstaande ernstige bijwerkingen opmerkt, stop dan met het gebruik van dit
geneesmiddel en neem onmiddellijk contact op met een arts.
Diabetische ketoacidose (zelden, kan voorkomen bij minder dan 1 op de 1000 gebruikers)
De verschijnselen van diabetische ketoacidose (zie ook de rubriek `Wanneer moet u extra voorzichtig
zijn met dit middel?') zijn:
verhoogde hoeveelheid `ketonlichamen' in uw urine of bloed
snel gewichtsverlies
misselijkheid of braken
maagpijn
overmatige dorst
snel en diep ademhalen
verwardheid
ongewone slaperigheid of vermoeidheid
een zoete geur van uw adem, een zoete smaak of metaalsmaak in uw mond of een afwijkende
geur van uw urine of zweet
Dit kan optreden ongeacht uw bloedsuikerspiegel. Uw arts kan beslissen om uw behandeling met
Steglujan tijdelijk of definitief stop te zetten.
Necrotiserende fasciitis van het perineum of fournier-gangreen (niet bekend, kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald)
Een ernstige infectie van weke delen van de geslachtsorganen of het gebied tussen de geslachtsdelen
en de anus (zie rubriek `Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?' voor symptomen).
Als u last krijgt van een van de hierboven vermelde bijwerkingen, neem dan onmiddellijk contact op
met een arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Neem zo snel mogelijk contact op met uw arts als u last krijgt van de volgende bijwerkingen:
Urineweginfectie (zeer vaak, kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
Bij een urineweginfectie kunt u last krijgen van:
brandend gevoel bij het plassen
troebele urine
pijn in uw bekken of in uw rug (als uw nieren ontstoken zijn)
Het komt bijna nooit voor, maar krijgt u koorts of ziet u bloed in uw urine? Vertel dit dan meteen aan
uw arts.
Uitdroging (te veel vocht uit uw lichaam verliezen; vaak, kan voorkomen bij minder dan 1 op de
10 gebruikers)
Bij uitdroging kunt u last krijgen van:
droge mond
duizeligheid, licht gevoel in het hoofd, gevoel van zwakte, vooral als u opstaat
flauwvallen
U kunt meer kans hebben om uitgedroogd te raken als u:
nierproblemen heeft
geneesmiddelen gebruikt die ervoor zorgen dat u beter kunt plassen (diuretica, plasmiddelen) of
de bloeddruk verlagen
65 jaar of ouder bent
Tekenen en verschijnselen van een lage bloedsuikerspiegel kunnen zijn:
hoofdpijn
sufheid
prikkelbaarheid
honger
duizeligheid
verwardheid
zweten
zich zenuwachtig voelen
zwakheid
snelle hartslag
Als u last krijgt van een van de bovenstaande bijwerkingen, neem dan zo snel mogelijk contact op met
uw arts.
Andere bijwerkingen kunnen zijn:
Zeer vaak

vaginale schimmelinfectie (candidiase)
lage bloedsuiker
Vaak

schimmelinfecties van de penis
veranderingen in urineren, waaronder dringende behoefte om vaker te urineren, in grotere
hoeveelheden, of 's nachts
dorst
vaginale jeuk
bloedtesten kunnen andere uitslagen geven in de hoeveelheid ureum in uw bloed
bloedtesten kunnen andere uitslagen geven in de hoeveelheid totale en slechte cholesterol (LDL
genoemd, een soort vet in uw bloed)
bloedtesten kunnen andere uitslagen geven in de hoeveelheid rode bloedcellen in uw bloed
(hemoglobine genoemd)
obstipatie (verstopping)
winderigheid
zwellen van de handen of benen
griep
hoofdpijn
bovensteluchtweginfectie
verstopte neus of loopneus en keelpijn
osteoartritis (artrose)
pijn in arm of been
misselijkheid/braken
Soms (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)

bloedtesten kunnen andere uitslagen geven met betrekking tot de nierfunctie (zoals `creatinine')
maagpijn
diarree
sufheid
droge mond
duizeligheid
jeuk
Zelden

verminderd aantal bloedplaatjes
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)

nierproblemen (soms is dialyse nodig)
gewrichtspijn
spierpijn
rugpijn
interstitiële longziekte
bulleus pemfigoïd (een soort huidblaar)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
doordrukstrip en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of tekenen van geknoei
vertoont.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?

De werkzame stoffen in dit middel zijn ertugliflozine en sitagliptine.
o
Elke Steglujan 5 mg/100 mg filmomhulde tablet bevat 5 mg ertugliflozine (als
ertugliflozine L-pyroglutaminezuur) en 100 mg sitagliptine (als
sitagliptinefosfaatmonohydraat).
o
Elke Steglujan 15 mg/100 mg filmomhulde tablet bevat 15 mg ertugliflozine (als
ertugliflozine L-pyroglutaminezuur) en 100 mg sitagliptine (als
sitagliptinefosfaatmonohydraat).
De andere stoffen in dit middel zijn:
o
Tabletkern: microkristallijne cellulose (E460), dicalciumfosfaat (watervrij),
natriumcroscarmellose, natriumstearylfumaraat (E487), magnesiumstearaat (E470b).
o
Tabletomhulling: hypromellose (E464), hydroxypropylcellulose (E463), titaandioxide
(E171), rood ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172), zwart ijzeroxide (E172),
carnaubawas (E903).
Steglujan 5 mg/100 mg filmomhulde tabletten (tabletten) zijn beige, amandelvormige,
filmomhulde tabletten van 12,0 x 7,4 mm met aan één kant `554' gestanst en aan de andere kant
glad.
Steglujan 15 mg/100 mg filmomhulde tabletten (tabletten) zijn bruine, amandelvormige,
filmomhulde tabletten van 12,0 x 7,4 mm met aan één kant `555' gestanst en aan de andere kant
glad.
Steglujan is verkrijgbaar in Alu/PVC/PA/Alu doordrukstrips. De verpakkingsgrootten zijn 14, 28, 30,
84, 90 en 98 filmomhulde tabletten in ongeperforeerde doordrukstrips en 30x1 filmomhulde tabletten
in geperforeerde eenheidsafleveringsverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Fabrikant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Schering-Plough Labo NV
Waarderweg 39
Industriepark 30
2031 BN Haarlem
2220 Heist-op-den-Berg
Nederland
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel: + 370 5 2780247
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com


Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Te.: + 359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com

Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel: +420 233 010 111
Tel.: + 36 1 888-5300
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com

Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 4482 4000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com

Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com

Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel: + 372 6144 200
Tlf: + 47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no


Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com

España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com

France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: + 351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: +40 21 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com

Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Limited
Tel: + 386 1 5204201
Tel: +353 (0)1 2998700
msd_slovenia@merck.com
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s.r.o.
Sími: + 354 535 7000
Tel: + 421 (2) 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: + 358 (0)9 804650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi

Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 800 00 673
Tfn: + 46 (0)77 570 04 88
+357 22866700
medicinskinfo@merck.com
cyprus
_info@merck
.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: + 371 67 364224
Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {
MM/JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.