Sitagliptin/metformin hydrochloride mylan 50 mg - 850 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/1000 mg
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat sitagliptinehydrochloridemonohydraat equivalent aan 50 mg sitagliptine en 850 mg
metforminehydrochloride.
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat sitagliptinehydrochloridemonohydraat equivalent aan 50 mg sitagliptine en 1000 mg
metforminehydrochloride.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Een roze, capsulevormige, biconvexe tablet met schuine rand, met aan een zijde van de tablet `M' en
aan de andere zijde `SM5'. Afmetingen: ongeveer 20 mm x 10 mm.
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
Een perzikkleurige tot bruine, capsulevormige, biconvexe tablet met schuine rand, met aan een zijde
van de tablet `M' en aan de andere zijde `SM7'. Afmetingen: ongeveer 21 mm x 10 mm.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Voor volwassen patiënten met type 2-diabetes mellitus:
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan is geïndiceerd, als aanvulling op dieet en
lichaamsbeweging, voor verbetering van de bloedglucoseregulatie bij patiënten die niet optimaal
gereguleerd zijn met de maximale verdraagbare dosis van metformine alleen of patiënten die al
behandeld worden met een combinatie van sitagliptine en metformine.
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan is geïndiceerd in combinatie met een
sulfonylureumderivaat (een drievoudige combinatiebehandeling), als aanvul ing op dieet en
lichaamsbeweging, bij patiënten die niet optimaal gereguleerd zijn met de maximale verdraagbare
dosis van metformine en een sulfonylureumderivaat.
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan is geïndiceerd als drievoudige combinatiebehandeling
met een peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR)-agonist (een thiazolidinedion),
maximale verdraagbare dosis van metformine en een PPAR-agonist.
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan is ook geïndiceerd als toevoeging bij insuline
(drievoudige combinatiebehandeling), als aanvul ing op dieet en lichaamsbeweging, voor verbetering
van de bloedglucoseregulatie bij patiënten die niet optimaal gereguleerd zijn met stabiele doses
insuline en metformine alleen.

4.2 Dosering en wijze van toediening
Dosering
De dosis van de bloedglucoseverlagende therapie met sitagliptine/metforminehydrochloride moet
individueel worden ingesteld op geleide van het huidige medicatieschema, de werkzaamheid en de
verdraagbaarheid, waarbij de maximale aanbevolen dagelijkse dosis van 100 mg sitagliptine niet
overschreden mag worden.
Volwassenen met een normale nierfunctie (GFR 90 ml/min)

Voor patiënten die onvoldoende gereguleerd zijn met de maximale verdraagbare dosis van metformine
als monotherapie
Voor patiënten die onvoldoende gereguleerd zijn met metformine al een, is de gebruikelijke
aanvangsdosering tweemaal daags 50 mg sitagliptine (totaal 100 mg per dag) plus de dosis metformine
die de patiënt al gebruikt.
Voor patiënten die overstappen van sitagliptine en metformine als aparte tabletten
Bij patiënten die overstappen van sitagliptine en metformine als aparte tabletten, wordt aangeraden om
als aanvangsdosering dezelfde doses sitagliptine en metformine te kiezen die de patiënt al gebruikt.
Voor patiënten die onvoldoende gereguleerd zijn op een combinatiebehandeling met de maximale
verdraagbare dosis van metformine en een sulfonylureumderivaat
De dosering moet sitagliptine leveren in een dosis van 50 mg tweemaal daags (totaal 100 mg per dag)
en een dosis metformine die ongeveer gelijk is aan de dosis die al wordt gebruikt. Als
sitagliptine/metforminehydrochloride wordt gebruikt in combinatie met een sulfonylureumderivaat,
kan het nodig zijn om de dosering van het sulfonylureumderivaat te verlagen om de kans op
hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.4).
Voor patiënten die onvoldoende gereguleerd zijn op een combinatiebehandeling met de maximale
verdraagbare dosis van metformine en een PPAR-agonist
De dosering moet sitagliptine leveren in een dosis van 50 mg tweemaal daags (totaal 100 mg per dag)
en een dosis metformine die ongeveer gelijk is aan de dosis die al wordt gebruikt.
Voor patiënten die onvoldoende gereguleerd zijn op een combinatiebehandeling met insuline en de
maximale verdraagbare dosis van metformine
De dosering moet sitagliptine leveren in een dosis van 50 mg tweemaal daags (totaal 100 mg per dag)
en een dosis metformine die ongeveer gelijk is aan de dosis die al wordt gebruikt. Als
sitagliptine/metforminehydrochloride gebruikt wordt in combinatie met insuline, kan een lagere dosis
insuline nodig zijn om het risico op hypoglykemie te verminderen (zie rubriek 4.4).
Sitagliptine/metforminehydrochloride is verkrijgbaar in sterkten van 50 mg sitagliptine met 850 mg
metforminehydrochloride of 1000 mg metforminehydrochloride, zodat de dosering van metformine
gevarieerd kan worden.
voortzetten.
Speciale populaties

Nierfunctiestoornis
Voor patiënten met een lichte nierfunctiestoornis (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] 60 ml/min) is
geen dosisaanpassing nodig. Voor aanvang van de behandeling met metformine-bevattende
geneesmiddelen dient een GFR te worden bepaald, en ten minste jaarlijks daarna. Bij patiënten met
een verhoogd risico op verdere progressie van nierfunctiestoornissen en bij ouderen dient de
nierfunctie vaker te worden bepaald, bijv. iedere 3-6 maanden.
De maximale dagelijkse dosis metformine dient bij voorkeur te worden verdeeld over 2-3 doses per
dag. Factoren die het risico op lactaatacidose kunnen verhogen (zie rubriek 4.4) dienen te worden
beoordeeld voordat aanvang met metformine overwogen wordt bij patiënten met GFR < 60 ml/min.
Als er geen geschikte sterkte van sitagliptine/metforminehydrochloride beschikbaar is, dienen de
individuele bestanddelen gebruikt te worden in plaats van de vastedosiscombinatie.
GFR ml/min
Metformine
Sitagliptine
60-89
Maximale dagelijkse dosis is 3000 mg.
Maximale dagelijkse dosis is
Dosisreductie kan worden overwogen in 100 mg.
relatie tot afnemende nierfunctie.
45-59
Maximale dagelijkse dosis is 2000 mg.
Maximale dagelijkse dosis is
De startdosis is niet meer dan de helft
100 mg.
van de maximale dosis.
30-44
Maximale dagelijkse dosis is 1000 mg.
Maximale dagelijkse dosis is 50 mg.
De startdosis is niet meer dan de helft
van de maximale dosis.
< 30
Metformine is gecontra-indiceerd.
Maximale dagelijkse dosis is 25 mg.
Leverfunctiestoornis
Sitagliptine/metforminehydrochloride moet niet worden gebruikt bij patiënten met een
leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Ouderen
Bij oudere patiënten moet sitagliptine/metforminehydrochloride voorzichtig worden gebruikt omdat
metformine en sitagliptine door de nieren worden uitgescheiden. Met name in deze groep is controle
van de nierfunctie noodzakelijk om metforminegerelateerde lactaatacidose te helpen voorkomen (zie
rubrieken 4.3 en 4.4).
Pediatrische patiënten
Sitagliptine/metforminehydrochloride mag niet gebruikt worden door kinderen en jongeren van 10 tot
en met 17 jaar vanwege onvoldoende werkzaamheid. Momenteel beschikbare gegevens worden
beschreven in rubriek 4.8, 5.1 en 5.2. Sitagliptine/metforminehydrochloride is niet onderzocht bij
kinderen jonger dan 10 jaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
om de gastro-intestinale bijwerkingen van metformine te verminderen.

4.3 Contra-indicaties
Sitagliptine/metforminehydrochloride is gecontra-indiceerd bij patiënten met:
-
overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstoffen (zie rubrieken 4.4 en 4.8)
-
alle vormen van acute metabole acidose (zoals lactaatacidose, diabetische ketoacidose)
-
diabetisch precoma
-
ernstig nierfalen (GFR < 30 ml/min) (zie rubriek 4.4)
-
acute aandoeningen waarbij een risico van verandering van de nierfunctie bestaat, zoals:
-
dehydratie,
-
ernstige infectie,
-
shock,
-
intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen (zie rubriek 4.4)
-
acute of chronische aandoeningen die weefselhypoxie kunnen veroorzaken, zoals:
-
hartfalen of respiratoire insufficiëntie,
-
recent myocardinfarct,
-
shock
-
leverfunctiestoornis
-
acute alcoholvergiftiging, alcoholisme
-
borstvoeding.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Sitagliptine/metforminehydrochloride mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 1-diabetes en
mag niet worden gebruikt voor de behandeling van diabetische ketoacidose.
Acute pancreatitis
Gebruik van DPP-4-remmers is in verband gebracht met een risico op het ontwikkelen van acute
pancreatitis. Patiënten moeten worden geïnformeerd over het kenmerkende symptoom van acute
pancreatitis: aanhoudende, ernstige buikpijn. Na stopzetting van sitagliptine (met of zonder
ondersteunende behandeling) is waargenomen dat de pancreatitis verdween, maar er zijn zeer
zeldzame gevallen van necrotiserende of hemorragische pancreatitis en/of overlijden gemeld. Als
pancreatitis vermoed wordt, moeten sitagliptine/metforminehydrochloride en andere mogelijk suspecte
geneesmiddelen worden stopgezet; als acute pancreatitis wordt bevestigd, mag
sitagliptine/metforminehydrochloride niet worden hervat. Voorzichtigheid moet worden betracht bij
patiënten met een voorgeschiedenis van pancreatitis.
Lactaatacidose
Lactaatacidose, een zeer zeldzame, maar ernstige metabole complicatie, treedt het vaakst op bij acute
verslechtering van de nierfunctie of cardiopulmonale ziekte of sepsis. Accumulatie van metformine
treedt op bij acute verslechtering van de nierfunctie en verhoogt het risico op lactaatacidose.
In het geval van dehydratie (ernstig braken, diarree, koorts of verminderde vochtinname) dient
metformine tijdelijk gestaakt te worden en wordt de patiënt aanbevolen contact op te nemen met een
zorgverlener.
Geneesmiddelen die de nierfunctie acuut kunnen verstoren (zoals antihypertensiva, diuretica en
NSAID's) dienen met voorzichtigheid gestart te worden bij patiënten die met metformine behandeld
slecht gereguleerde diabetes, ketose, langdurig vasten en aandoeningen die geassocieerd worden met
hypoxie, evenals gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die tot lactaatacidose kunnen leiden (zie
rubrieken 4.3 en 4.5).
Patiënten en/of verzorgers dienen geïnformeerd te worden over het risico op lactaatacidose.
Lactaatacidose wordt gekenmerkt door acidotische dyspneu, buikpijn, spierkrampen, astenie en
hypothermie gevolgd door coma. Bij mogelijke symptomen dient de patiënt te stoppen met het
innemen van metformine en direct medische hulp te zoeken. Diagnostische laboratoriumbevindingen
zijn een verlaagde bloed-pH (< 7,35), een verhoogde plasmalactaatspiegel (> 5 mmol/l) en een
verhoogde `anion gap' en lactaat/pyruvaatverhouding.
Nierfunctie
De GFR dient te worden bepaald voor aanvang van de behandeling en regelmatig daarna, zie
rubriek 4.2. Sitagliptine/metforminehydrochloride is gecontra-indiceerd bij patiënten met
GFR < 30 ml/min en dient tijdelijk gestaakt te worden bij omstandigheden die de nierfunctie mogelijk
kunnen veranderen (zie rubriek 4.3).
Hypoglykemie
Bij combinatie van sitagliptine/metforminehydrochloride met een sulfonylureumderivaat of met
insuline bestaat de kans op hypoglykemie. Het kan daarom nodig zijn om de dosering van het
sulfonylureumderivaat of de insuline te verlagen.
Overgevoeligheidsreacties
Er zijn postmarketingmeldingen van ernstige overgevoeligheidsreacties bij met sitagliptine behandelde
patiënten. Deze reacties zijn onder andere anafylaxie, angio-oedeem en exfoliatieve
huidaandoeningen, waaronder het Stevens-Johnsonsyndroom. Deze reacties begonnen in de eerste
3 maanden na aanvang van de behandeling met sitagliptine, met enkele meldingen na de eerste dosis.
Als een overgevoeligheidsreactie wordt vermoed, moet het gebruik van
sitagliptine/metforminehydrochloride worden gestopt, moeten andere mogelijke oorzaken van het
voorval worden beoordeeld en een alternatieve behandeling voor de diabetes moet worden gestart (zie
rubriek 4.8).
Bulleus pemfigoïd
Er zijn postmarketingmeldingen van bulleus pemfigoïd bij patiënten die DPP-4-remmers innamen,
waaronder sitagliptine. Als bulleus pemfigoïd wordt vermoed, moet
sitagliptine/metforminehydrochloride worden stopgezet.
Chirurgische ingrepen
Sitagliptine/metforminehydrochloride moet tijdens een chirurgische ingreep onder algehele, spinale of
epidurale anesthesie worden stopgezet. De behandeling mag niet eerder dan 48 uur na chirurgie of
hervat ing van orale voeding hervat worden, vooropgesteld dat de nierfunctie opnieuw is beoordeeld
en stabiel is bevonden.
Toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen
Intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastmiddelen kan leiden tot contrastgeïnduceerde
nefropathie, met accumulatie van metformine en een verhoogd risico op lactaatacidose als gevolg.
Sitagliptine/metforminehydrochloride dient gestaakt te worden voorafgaand aan of op het moment van
de nierfunctie opnieuw is geëvalueerd en stabiel is bevonden (zie rubrieken 4.3 en 4.5).
Verandering van de klinische status bij patiënten met eerder goed gereguleerde type 2-diabetes
Een patiënt met type 2-diabetes die eerder goed gereguleerd was met
sitagliptine/metforminehydrochloride en die afwijkende laboratoriumwaarden of klinische
ziekteverschijnselen krijgt (vooral vage, weinig gedefinieerde klachten) moet direct worden
onderzocht op aanwijzingen voor ketoacidose of lactaatacidose. Bij dit onderzoek moeten de volgende
waarden worden bepaald: serumelektrolyten en ketonen, bloedglucose en op indicatie de pH van het
bloed, lactaat-, pyruvaat- en metforminespiegels. Bij elke vorm van acidose moet de behandeling
direct gestaakt worden en moet de patiënt gericht behandeld worden.
Hulpstof(fen)
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Een combinatie van multipele doses sitagliptine (50 mg 2 dd) en metformine (1000 mg 2 dd) gaf bij
patiënten met type 2-diabetes geen duidelijke verandering van de farmacokinetiek van sitagliptine of
metformine.
Er is geen farmacokinetisch onderzoek naar geneesmiddelinteracties met
sitagliptine/metforminehydrochloride ver icht maar wel met de werkzame stoffen, sitagliptine en
metformine, apart.
Gelijktijdig gebruik niet aanbevolen
Alcohol
Alcoholintoxicatie is geassocieerd met een verhoogd risico op lactaatacidose, met name in het geval
van vasten, ondervoeding of leverinsufficiëntie.
Jodiumhoudende contrastmiddelen
Sitagliptine/metforminehydrochloride moet voorafgaand aan of op het moment van het beeldvormend
onderzoek stopgezet worden en mag pas ten minste 48 uur erna hervat worden, vooropgesteld dat de
nierfunctie opnieuw is beoordeeld en stabiel is bevonden (zie rubrieken 4.3 en 4.4).
Combinaties die bijzondere voorzorgsmaatregelen vereisen
Sommige geneesmiddelen kunnen de nierfunctie negatief beïnvloeden, wat het risico op lactaatacidose
kan verhogen, bijv. NSAID's, inclusief selectieve cyclo-oxygenase (COX)-II remmers, ACE-remmers,
angiotensine-II-receptorantagonisten en diuretica, met name lisdiuretica. Wanneer dergelijke
geneesmiddelen gestart worden in combinatie met metformine, is zorgvuldige monitoring van de
nierfunctie noodzakelijk.
Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die interfereren met gemeenschappelijke renale tubulaire
transportsystemen die betrokken zijn bij de renale eliminatie van metformine (bijv. organische
kationische transporter-2 [OCT2] / remmers van multidrug- en toxine-extrusie [MATE] zoals
ranolazine, vandetanib, dolutegravir en cimetidine) kan de systemische blootstelling aan metformine
verhogen en kan het risico op lactaatacidose verhogen. Overweeg de voordelen en risico's van
gelijktijdig gebruik. Nauwkeurige controle van de bloedglucoseregulatie, aanpassing van de dosering
binnen de aanbevolen grenzen en veranderingen in de diabetesbehandeling moeten worden overwogen
wanneer dergelijke geneesmiddelen gelijktijdig worden toegediend.
intrinsieke bloedglucoseverhogende werking. De patiënt moet hierover worden geïnformeerd en de
bloedglucosespiegel moet vaker gecontroleerd worden, vooral bij het begin van de behandeling met
deze geneesmiddelen. Indien noodzakelijk, moet de dosering van de bloedglucoseverlagende
medicatie worden aangepast tijdens en bij beëindiging van de behandeling met het andere
geneesmiddel.
ACE-remmers kunnen de bloedglucosespiegels verlagen. Indien noodzakelijk, moet de dosering van
de bloedglucoseverlagende medicatie worden aangepast tijdens en bij beëindiging van de behandeling
met het andere geneesmiddel.
Effecten van andere geneesmiddelen op sitagliptine
De hieronder beschreven in vitro- en klinische gegevens suggereren dat de kans op klinisch
significante interacties bij combinatie met andere geneesmiddelen laag is.
In vitro-onderzoek wees uit dat het primaire enzym verantwoordelijk is voor het beperkte metabolisme
van sitagliptine CYP3A4 is, met inbreng van CYP2C8. Bij patiënten met een normale nierfunctie
speelt metabolisme, ook dat via CYP3A4, slechts een geringe rol in de klaring van sitagliptine.
Metabolisme kan een belangrijkere rol spelen bij de eliminatie van sitagliptine in de setting van een
ernstige nierfunctiestoornis of eindstadium nierfalen (ESRD). Daarom is het mogelijk dat krachtige
CYP3A4-remmers (zoals ketaconazol, itraconazol, ritonavir, claritromycine) bij patiënten met een
ernstige nierfunctiestoornis of ESRD de farmacokinetiek van sitagliptine kunnen veranderen. De
effecten van krachtige CYP3A4-remmers in de setting van een nierfunctiestoornis zijn niet in klinisch
onderzoek bestudeerd.
In vitro-transportonderzoek wees uit dat sitagliptine een substraat voor p-glycoproteïne en organic
anion transporter-3 (OAT3) is. Door OAT3 gemedieerd transport van sitagliptine werd in vitro
geremd door probenecide, hoewel het risico op klinisch significante interacties laag wordt geacht.
Gelijktijdige toediening van OAT3-remmers is niet in vivo onderzocht.
Ciclosporine: Het effect van ciclosporine, een krachtige remmer van p-glycoproteïne, op de
farmacokinetiek van sitagliptine is in een onderzoek beoordeeld. Gelijktijdige toediening van een
eenmalige orale dosis sitagliptine 100 mg en een eenmalige orale dosis ciclosporine 600 mg
verhoogde de AUC en Cmax van sitagliptine met ongeveer 29 % respectievelijk 68 %. Deze
veranderingen in de farmacokinetiek van sitagliptine werden niet klinisch relevant geacht. De renale
klaring van sitagliptine veranderde niet wezenlijk. Daarom worden er met andere remmers van
p-glycoproteïne geen belangrijke interacties verwacht.
Effecten van sitagliptine op andere geneesmiddelen
Digoxine: Sitagliptine had een gering effect op de plasmaconcentraties van digoxine. Na dagelijkse
toediening van 0,25 mg digoxine samen met 100 mg sitagliptine gedurende 10 dagen was de plasma-
AUC van digoxine gemiddeld met 11 % en de plasma-Cmax gemiddeld met 18 % verhoogd. Er wordt
geen aanpassing van de dosis digoxine aanbevolen. Maar patiënten met een risico op digoxinetoxiciteit
moeten hierop worden gecontroleerd als sitagliptine en digoxine gelijktijdig worden toegediend.
Gegevens in vitro maken het aannemelijk dat sitagliptine CYP450-iso-enzymen niet remt of induceert.
In klinisch onderzoek gaf sitagliptine geen wezenlijke verandering van de farmacokinetiek van
metformine, glibenclamide, simvastatine, rosiglitazon, warfarine, of orale anticonceptiva, waarmee
in vivo bewezen is dat sitagliptine een lage neiging heeft om interacties te veroorzaken met substraten
van CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 en organic cationic transporter (OCT). Sitagliptine kan in vivo een
lichte remmer van p-glycoproteïne zijn.

Zwangerschap
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van sitagliptine bij zwangere vrouwen. Uit
dieronderzoek is bij hoge doses sitagliptine reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Er zijn beperkte gegevens die doen vermoeden dat gebruik van metformine bij zwangere vrouwen niet
gepaard gaat met een verhoogd risico op congenitale misvormingen. Uit dieronderzoek met
metformine is geen schadelijk effect gebleken tijdens de zwangerschap, de embryonale of foetale
ontwikkeling, de bevalling of postnatale ontwikkeling (zie ook rubriek 5.3).
Sitagliptine/metforminehydrochloride mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.
Als een
patiënte zwanger wil worden of als zij zwanger wordt, moet de behandeling worden gestaakt en dient
de patiënt zo spoedig mogelijk over te gaan op behandeling met insuline.
Borstvoeding
Er is geen onderzoek verricht met een combinatie van de werkzame stoffen van dit geneesmiddel bij
zogende dieren. In onderzoek met de werkzame stoffen apart bleken zowel sitagliptine als metformine
uitgescheiden te worden in de melk van zogende rat en. Metformine wordt bij mensen in kleine
hoeveelheden in de moedermelk uitgescheiden. Het is niet bekend of sitagliptine bij de mens in de
moedermelk wordt uitgescheiden. Sitagliptine/metforminehydrochloride mag daarom niet worden
gebruikt bij vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Gegevens uit dieronderzoek wijzen niet op effecten van behandeling met sitagliptine op de
vruchtbaarheid van mannetjes en vrouwtjes. Gegevens bij de mens ontbreken.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Sitagliptine/metforminehydrochloride heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid
en het vermogen om machines te bedienen. Bij het rijden of het gebruiken van machines moet er
echter rekening mee worden gehouden dat er bij het gebruik van sitagliptine duizeligheid en
somnolentie gemeld zijn.
Daarnaast moeten patiënten worden gewezen op het risico van hypoglykemie wanneer
sitagliptine/metforminehydrochloride in combinatie met een sulfonylureumderivaat of met insuline
wordt gebruikt.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Er is geen therapeutisch klinisch onderzoek verricht met tabletten
sitagliptine/metforminehydrochloride, maar de bio-equivalentie van
sitagliptine/metforminehydrochloride met een combinatie van sitagliptine en metformine is
aangetoond (zie rubriek 5.2). Ernstige bijwerkingen, waaronder pancreatitis en
overgevoeligheidsreacties, zijn gemeld. Hypoglykemie is gemeld in combinatie met
sulfonylureumderivaten (13,8 %) en insuline (10,9 %).

Sitagliptine en metformine
Bijwerkingen worden hieronder vermeld als de MedDRA-voorkeursterm per systeem/orgaanklasse en
absolute frequentie (tabel 1). De frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100,
< 1/10), soms ( 1/1000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000) en niet
bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 1: De frequentie van bijwerkingen, vastgesteld in placebogecontroleerd klinisch
onderzoek met sitagliptine en metformine al een, en postmarketingervaring
Bijwerking
Frequentie van bijwerking

Bloed- en lymfestelselaandoeningen
trombocytopenie
Zelden

Immuunsysteemaandoeningen
overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie *,

Frequentie niet bekend

Voedings- en stofwisselingsstoornissen
hypoglykemie
Vaak

Zenuwstelselaandoeningen
somnolentie
Soms

Ademhalingsstelsel-, borstkas- en

mediastinumaandoeningen
interstitiële longziekte*
Frequentie niet bekend

Maag-darmstelselaandoeningen
diarree
Soms
misselijkheid
Vaak
flatulentie
Vaak
obstipatie
Soms
pijn in de bovenbuik
Soms
braken
Vaak
acute pancreatitis*,
,
Frequentie niet bekend
fatale en niet-fatale hemor agische en
Frequentie niet bekend
necrotiserende pancreatitis*,


Huid- en onderhuidaandoeningen
pruritus*
Soms
angio-oedeem*,
Frequentie niet bekend
uitslag*,
Frequentie niet bekend
urticaria*,
Frequentie niet bekend
cutane vasculitis*,
Frequentie niet bekend
exfoliatieve huidaandoeningen waaronder het
Stevens-Johnsonsyndroom*,
Frequentie niet bekend
bulleus pemfigoïd*
Frequentie niet bekend

Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
artralgie*
Frequentie niet bekend
myalgie*
Frequentie niet bekend
pijn in extremiteiten*
Frequentie niet bekend
Frequentie van bijwerking
rugpijn*
Frequentie niet bekend
artropathie*
Frequentie niet bekend

Nier- en urinewegaandoeningen
verminderde nierfunctie*
Frequentie niet bekend
acuut nierfalen*
Frequentie niet bekend
* Bijwerkingen werden vastgesteld door middel van postmarketingsurveillance
Zie rubriek 4.4.
Zie TECOS - Cardiovascular Safety Study hieronder.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Sommige bijwerkingen werden vaker waargenomen in studies met het gecombineerde gebruik van
sitagliptine en metformine met andere antidiabetica dan in studies met sitagliptine en metformine
alleen. Dit zijn onder andere hypoglykemie (frequentie zeer vaak met sulfonylureumderivaten of
insuline), obstipatie (vaak met sulfonylureumderivaten), perifeer oedeem (vaak met pioglitazon) en
hoofdpijn en droge mond (soms met insuline).
Sitagliptine
In studies met sitagliptine 100 mg eenmaal daags als monotherapie in vergelijking met placebo,
werden de volgende bijwerkingen gemeld: hoofdpijn, hypoglykemie, obstipatie en duizeligheid.

Bij deze patiënten werden de volgende bijwerkingen die niet direct in verband konden worden
gebracht met het geneesmiddel, gemeld bij ten minste 5 % van de patiënten:
bovensteluchtweginfecties en nasofaryngitis. Daarnaast werden osteoartritis en pijn in de ledematen
gemeld met de frequentie `soms' (> 0,5 % vaker bij sitagliptinegebruikers dan in de controlegroep).

Metformine
Gastro-intestinale symptomen werden zeer vaak gemeld in klinische studies en bij postmarketing
gebruik van metformine. Gastro-intestinale symptomen zoals misselijkheid, braken, diarree,
abdominale pijn en verlies van eetlust komen het vaakst tijdens de start van de behandeling voor en
verdwijnen in de meeste geval en vanzelf. Bijkomende bijwerkingen die samenhangen met
metformine zijn onder andere metaalsmaak (vaak), melkzuur-acidose, leverfunctiestoornissen,
hepatitis, urticaria, erytheem en pruritus (zeer zelden). Langetermijnbehandeling met metformine is in
verband gebracht met een afname van de absorptie van vitamine B12 die in zeer zeldzame geval en
kan leiden tot klinisch significante vitamine B12-deficiëntie (bijv. megaloblastaire anemie). De
frequentiecategorieën zijn gebaseerd op gegevens uit de Samenvat ing van de Productkenmerken van
metformine, beschikbaar in de EU.
Pediatrische patiënten
In klinische studies met sitagliptine/metforminehydrochloride bij pediatrische patiënten van 10 tot en
met 17 jaar met type 2-diabetes mellitus was het bijwerkingenprofiel over het algemeen vergelijkbaar
met dat bij volwassenen. Bij pediatrische patiënten die wel of niet ook insuline gebruikten, werd
sitagliptine in verband gebracht met een verhoogd risico op hypoglykemie.
TECOS - Cardiovascular Safety Study
In het onderzoek `Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin' (TECOS) werden
7332 patiënten behandeld met sitagliptine 100 mg per dag (of 50 mg per dag indien de uitgangswaarde
voor eGFR 30 en < 50 ml/min/1,73 m2 was) en werden 7339 patiënten in de 'intention-to-treat'-
populatie behandeld met placebo. Beide behandelingen werden aanvul end gegeven naast de regionale
standaardzorg voor HbA1c en cardiovasculaire risicofactoren. De totale incidentie van ernstige
ongewenste voorvallen bij patiënten die sitagliptine kregen was vergelijkbaar met die bij patiënten die
placebo kregen.
sulfonylureumderivaat gebruikten, was de incidentie van ernstige hypoglykemie 2,7 % bij de patiënten
die sitagliptine kregen en 2,5 % bij de patiënten die placebo kregen. Bij de patiënten die bij aanvang
van het onderzoek geen insuline en/of een sulfonylureumderivaat gebruikten, was de incidentie van
ernstige hypoglykemie 1,0 % bij patiënten die sitagliptine kregen en 0,7 % bij de patiënten die placebo
kregen. De incidentie van bevestigde pancreatitis was 0,3 % bij de patiënten die sitagliptine kregen en
0,2 % bij de patiënten die placebo kregen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht al e vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Tijdens gecontroleerd klinisch onderzoek bij gezonde proefpersonen werden eenmalige doses tot
800 mg sitagliptine toegediend. In één studie werden bij een dosis van 800 mg sitagliptine minimale,
niet klinisch relevant geachte verhogingen van de QTc waargenomen. Er is in klinisch onderzoek geen
ervaring met doses boven 800 mg. In fase I-studies met multipele doses werden geen
dosisafhankelijke klinische bijwerkingen waargenomen bij doses sitagliptine van maximaal 600 mg
per dag in periodes van maximaal 10 dagen en 400 mg per dag in periodes van maximaal 28 dagen.
Een grote overdosering metformine (of daarnaast reeds bestaande risico's op lactaatacidose) kan
leiden tot lactaatacidose, een medisch spoedgeval dat in het ziekenhuis behandeld moet worden. De
meest effectieve methode om lactaat en metformine uit het bloed te verwijderen, is hemodialyse.
In klinisch onderzoek werd tijdens een hemodialysesessie van 3-4 uur ongeveer 13,5 % van de dosis
verwijderd. Langduriger hemodialyse kan worden overwogen als dat klinisch aangewezen is. Het is
niet bekend of sitagliptine dialyseerbaar is door peritoneale dialyse.
In geval van een overdosis is het redelijk om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te treffen,
bijvoorbeeld niet-geabsorbeerd materiaal uit het spijsverteringskanaal verwijderen, klinische controle
instellen (waaronder een elektrocardiogram laten maken) en waar nodig ondersteunende therapie
instellen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddelen bij diabetes, combinaties van orale
bloedglucoseverlagende middelen, ATC-code: A10BD07
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan combineert twee bloedglucoseverlagende
geneesmiddelen met complementaire werkingsmechanismen om de bloedglucoseregulatie van
patiënten met type 2-diabetes te verbeteren: sitagliptine, een dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4)-remmer en
metforminehydrochloride, een middel uit de biguanideklasse.
Sitagliptine
Werkingsmechanisme
Sitagliptine is een oraal actieve, krachtige en sterk selectieve remmer van het dipeptidylpeptidase 4
(DPP-4)-enzym en wordt gebruikt voor de behandeling van type 2-diabetes. DPP-4-remmers
versterken het incretine-effect. Door remming van het DPP-4-enzym verhoogt sitagliptine de
(GLP-1) en glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP). De incretinen maken deel uit van een
endogeen systeem dat een rol speelt bij de fysiologische regulering van de glucosehomeostase. Bij
normale of verhoogde bloedglucosespiegels stimuleren GLP-1 en GIP de insulinesynthese en ­afgifte
door de bètacel en in de pancreas. GLP-1 onderdrukt ook de afscheiding van glucagon uit de alfacelen
van de pancreas en daarmee de glucoseproductie in de lever. Bij lage bloedsuikergehaltes wordt de
afgifte van insuline niet gestimuleerd en de afgifte van glucagon niet onderdrukt. Sitagliptine is een
krachtige en sterk selectieve remmer van het enzym DPP-4, maar bij therapeutische concentraties
worden de nauwverwante enzymen DPP-8 of DPP-9 niet geremd. Sitagliptine verschilt in chemische
structuur en farmacologische werking van GLP-1-analogen, insuline, sulfonylureumderivaten of
meglitiniden, biguaniden, peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR)-agonisten,
alfaglucosidaseremmers en amyline-analogen.
In een tweedaags onderzoek bij gezonde proefpersonen verhoogde sitagliptine monotherapie de
concentraties actief GLP-1, terwijl monotherapie met metformine in vergelijkbare mate de
concentraties actief en totaal GLP-1 verhoogde. Gelijktijdige toediening van sitagliptine en
metformine had een additief effect op de concentraties actief GLP-1. Sitagliptine verhoogde de
concentraties actief GIP, maar metformine niet.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
In het algemeen verbeterde sitagliptine de bloedglucoseregulatie bij gebruik als monotherapie of als
combinatietherapie bij volwassen patiënten met type 2-diabetes.
In klinisch onderzoek gaf sitagliptine als monotherapie een verbetering van de bloedglucoseregulatie
met significante verlaging van hemoglobine A1c (HbA1c) en de nuchtere en postprandiale
bloedglucosespiegels. Na 3 weken werd een verlaging van de nuchtere glucosespiegels in het plasma
(FPG) waargenomen; dit was het eerste tijdpunt waarop FPG gemeten werd. De waargenomen
incidentie van hypoglykemie was bij behandeling met sitagliptine even hoog als met placebo. Tijdens
behandeling met sitagliptine nam het lichaamsgewicht niet toe ten opzichte van de uitgangswaarde. Er
werd een verbetering waargenomen van de surrogaatmarkers voor de bètacelfunctie, zoals HOMA-
(Homeostasis Model Assessment-), de pro-insuline/insulineratio en parameters van de
bètacelreactiviteit in de frequently-sampled meal tolerance test.
Studies over sitagliptine in combinatie met metformine
In een 24 weken durende, placebogecontroleerde klinische studie naar de werkzaamheid en veiligheid
van toevoeging van sitagliptine 100 mg 1 dd aan de lopende metforminebehandeling, gaf sitagliptine
een duidelijke verbetering van de glykemische parameters ten opzichte van placebo. De verandering
ten opzichte van de uitgangswaarde in lichaamsgewicht was voor de met sitagliptine behandelde
patiënten ongeveer gelijk versus placebo. In deze studie was er voor de met sitagliptine of placebo
behandelde patiënten een ongeveer gelijke incidentie van hypoglykemie.
In een 24 weken durend, placebogecontroleerd, factorieel onderzoek naar initiële behandeling gaf
sitagliptine 50 mg 2 dd in combinatie met metformine (500 mg of 1000 mg 2 dd) significant meer
verbetering van de glykemische parameters dan beide middelen als monotherapie. De afname in
lichaamsgewicht met de combinatie van sitagliptine en metformine was vergelijkbaar met die welke
met metformine alleen of placebo werd gezien; er was voor patiënten op alleen sitagliptine geen
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde. De incidentie van hypoglykemie was in de
behandelgroepen gelijk.

Een 24 weken durend, placebogecontroleerd onderzoek werd opgezet voor beoordeling van de
werkzaamheid en veiligheid van sitagliptine (100 mg 1 dd) als aanvulling op glimepiride (alleen of in
combinatie met metformine). De toevoeging van sitagliptine aan glimepiride en metformine gaf
significante verbeteringen van de glykemische parameters. Met sitagliptine behandelde patiënten
hadden in vergelijking met de patiënten die placebo kregen een bescheiden toename van het
lichaamsgewicht (+1,1 kg).

Onderzoek van sitagliptine in combinatie met metformine en een PPAR-agonist
Een placebogecontroleerd onderzoek van 26 weken was opgezet om de werkzaamheid en veiligheid
van sitagliptine (100 mg 1 dd) toegevoegd aan de combinatie pioglitazon en metformine te
beoordelen. Toevoeging van sitagliptine aan pioglitazon en metformine gaf significante verbeteringen
van glykemische parameters. De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in lichaamsgewicht
was voor patiënten die met sitagliptine werden behandeld vergelijkbaar met die van patiënten die met
placebo werden behandeld. De incidentie van hypoglykemie was ook vergelijkbaar voor patiënten die
met sitagliptine of placebo werden behandeld.
Onderzoek met sitagliptine in combinatie met metformine en insuline
Een 24 weken durend placebogecontroleerd onderzoek was opgezet om de werkzaamheid en
veiligheid te beoordelen van sitagliptine (100 mg 1 dd) toegevoegd aan insuline (bij een stabiele dosis
gedurende minstens 10 weken) met of zonder metformine (minstens 1500 mg). Bij patiënten die
voorgemengde insuline kregen, was de gemiddelde dagelijkse dosis 70,9 E/dag. Bij patiënten die niet-
voorgemengde (middel ang- of langwerkende) insuline kregen, was de gemiddelde dagelijkse dosis
44,3 E/dag. Tabel 2 toont gegevens over de 73 % van de patiënten die metformine gebruikten. De
toevoeging van sitagliptine aan insuline gaf significante verbeteringen in de glykemische parameters.
Er was in geen van beide groepen een verschil in lichaamsgewicht dat van belang was t.o.v. baseline.

Tabel 2: HbA1c-resultaten in placebogecontroleerd onderzoek naar combinatiebehandeling met
sitagliptine en metformine*

Gemiddelde Gemiddelde
Placebo gecorrigeerde gem.
Studie
baseline-
verandering t.o.v. verandering in HbA1c (%)
HbA
baseline-HbA1c
1c (%)
(%)
(95%-BI)
Sitagliptine 100 mg 1 dd
toegevoegd aan lopende
metforminebehandeling
8,0
-0,7
-0,7 ,
II
(-0,8, -0,5)
(N=453)
Sitagliptine 100 mg 1 dd
toegevoegd aan lopende
metformine- en
8,3
-0,6
-0,9 ,
glimepiridebehandeling II
(-1,1, -0,7)
(N=115)
Sitagliptine 100 mg 1 dd
toegevoegd aan lopende

behandeling met
8,8
-1,2
-0,7 ,
pioglitazon + metformine

(-1,0, -0,5)
¶
(N=152)


Placebo gecorrigeerde gem.
Studie
baseline-
verandering t.o.v. verandering in HbA1c (%)
HbA
baseline-HbA1c
1c (%)
(%)
(95%-BI)
Sitagliptine 100 mg 1 dd
toegevoegd aan lopende

behandeling met insuline +
8,7
-0,7
-0,5 §,
§
metformine
(-0,7, -0,4)
II
(N=223)
Initiële behandeling
(2 dd) II: Sitagliptine 50 mg
+ metformine 500 mg
8,8
-1,4
-1,6 ,
(-1,8, -1,3)
(N=183)
Initiële behandeling
(2 dd) II: Sitagliptine 50 mg
+ metformine 1000 mg
8,8
-1,9
-2,1 ,
(-2,3, -1,8)
(N=178)
* All patients treated population (een `intention-to-treat'-analyse).
Kleinste-kwadraten-gemiddelden aangepast voor status eerdere antihyperglykemische therapie en
baselinewaarde.
p < 0,001 vs. placebo of placebo + combinatiebehandeling.
II HbA1c (%) in week 24.
¶ HbA1c (%) in week 26.
§ Kleinste-kwadraten-gemiddelde aangepast voor insulinegebruik bij Bezoek 1 (voorgemengd vs.
niet-voorgemengd [middel ang- of langwerkend]), en baselinewaarde.

In een 52 weken durend onderzoek waarin de werkzaamheid en veiligheid van de toevoeging van
sitagliptine 100 mg 1 dd of glipizide (een sulfonylureumderivaat) werden vergeleken bij patiënten met
onvoldoende glykemische controle op metformine monotherapie, was sitagliptine vergelijkbaar met
glipizide voor wat betreft verlaging van het HbA
1c (-0,7 % gemiddelde verandering ten opzichte van de
uitgangswaarde in week 52, met een baseline-HbA1c van ongeveer 7,5 % in beide groepen). De
gemiddelde dosis glipizide die in de comparatorgroep werd gebruikt was 10 mg/dag, waarbij ongeveer
40 % van de patiënten tijdens de hele studie een dosis glipizide van 5 mg/dag nodig had. Maar in de
sitagliptinegroep stopten meer patiënten wegens gebrek aan werkzaamheid dan in de glipizidegroep.
Met sitagliptine behandelde patiënten hadden een significante gemiddelde verlaging ten opzichte van
de uitgangswaarde van het lichaamsgewicht (-1,5 kg) versus een significante gewichtstoename bij
patiënten die glipizide kregen (+1,1 kg). In dit onderzoek werd de pro-insuline/insulineratio, een
marker van de doeltreffendheid van de synthese en afgifte van insuline, bij behandeling met
sitagliptine beter en met glipizide slechter. De incidentie van hypoglykemie in de groep met
sitagliptine (4,9 %) was significant lager dan die in de glipizidegroep (32 %).
Een 24 weken durend placebogecontroleerd onderzoek bij 660 patiënten werd opgezet om het
insulinesparend effect en de veiligheid te beoordelen van sitagliptine (100 mg 1 dd) toegevoegd aan
insuline glargine met of zonder metformine (minstens 1500 mg) tijdens een intensivering van de
insulinetherapie. Onder de patiënten die metformine gebruikten was de baseline HbA1c 8,70 % en de
baseline insulinedosis was 37 IE/dag. De patiënten kregen de instructie om hun insuline
glarginedosering te titreren op basis van de nuchtere glucosewaarden gemeten met een vingerprik. Bij
de patiënten die metformine gebruikten was op week 24 de toename in dagelijkse insulinedosis
19 IE/dag in de groep die met sitagliptine werd behandeld en 24 IE/dag in de placebogroep. De
afname in HbA1c was voor patiënten behandeld met sitagliptine, metformine en insuline -1,35 %
vergeleken met -0,90 % voor de patiënten die met placebo, metformine en insuline werden behandeld,
een verschil van -0,45 % [95%-BI: -0,62, -0,29]. De incidentie van hypoglykemie was 24,9 % voor de
patiënten op sitagliptine, metformine en insuline en 37,8 % voor patiënten op placebo, metformine en
insuline. Het verschil werd grotendeels veroorzaakt door een hoger percentage patiënten in de
verschil in de incidentie van ernstige hypoglykemie.
Metformine
Werkingsmechanisme
Metformine is een biguanide met bloedglucoseverlagende effecten en verlaagt zowel basale als
postprandiale plasmaglucosewaarden. Het stimuleert de insulineafscheiding niet en veroorzaakt dus
geen hypoglykemie.
Metformine kan volgens drie mechanismen werken:
-
vermindering van de productie van glucose in de lever door remming van de gluconeogenese en
glycogenolyse in de spieren;
-
matige verhoging van de insulinegevoeligheid, verbetering van de perifere glucoseopname en
het glucosegebruik;
-
vertraging van de absorptie van glucose in de darmen
Metformine stimuleert de intracellulaire glycogeensynthese door inwerking op de
glycogeensynthetase. Metformine verhoogt de transportcapaciteit van bepaalde typen
membraanglucosetransporters (GLUT-1 en GLUT-4).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Bij de mens heeft metformine een gunstige invloed op de vetstofwisseling, onafhankelijk van de
werking op de glykemie. Dit is voor therapeutische doseringen aangetoond in gecontroleerde klinische
studies op de middellange en lange termijn: metformine verlaagt totaalcholesterol, LDL-cholesterol en
triglyceridenspiegels.
De prospectieve, gerandomiseerde (UKPDS) studie heeft het langetermijnvoordeel van intensieve
bloedglucoseregulatie bij type 2-diabetes aangetoond. Analyse van de resultaten van patiënten met
overgewicht behandeld met metformine na falen van alleen dieet toonde:
-
een significante afname van het absolute risico van elke diabetesgerelateerde complicatie in de
metforminegroep (29,8 voorval en/1000 patiëntjaren) vergeleken met dieet al een
(43,3 voorval en/1000 patiëntjaren), p=0,0023, en vergeleken met de groepen behandeld met
sulfonylureumderivaten en insulinemonotherapie (40,1 voorval en/1000 patiëntjaren),
p=0,0034;
-
een significante afname van het absolute risico van diabetesgerelateerde mortaliteit: metformine
7,5 voorval en/1000 patiëntjaren, alleen dieet 12,7 voorval en/1000 patiëntjaren, p=0,017;
-
een significante afname van het absolute risico van totale mortaliteit: metformine
13,5 voorval en/1000 patiëntjaren vergeleken met alleen dieet 20,6 voorval en/1000 patiëntjaren
(p=0,011), en vergeleken met de gecombineerde sulfonylureumderivaten- en
insulinemonotherapiegroepen 18,9 voorval en/1000 patiëntjaren (p=0,021);
-
een significante afname van het absolute risico van myocardinfarct: metformine
11 voorval en/1000 patiëntjaren, alleen dieet 18 voorval en/1000 patiëntjaren (p=0,01).
TECOS was een gerandomiseerd onderzoek uitgevoerd bij 14.671 patiënten in de 'intention-to-treat'-
populatie met een HbA1c van 6,5 tot 8,0 % bij wie cardiovasculaire ziekte was vastgesteld en die
werden behandeld met sitagliptine (7332) 100 mg per dag (of 50 mg per dag indien de uitgangswaarde
voor eGFR 30 en < 50 ml/min/1,73 m2 was) of met placebo (7339) als aanvul ing op de regionale
standaardzorg voor HbA1c en cardiovasculaire risicofactoren. Patiënten met een eGFR van
< 30 ml/min/1,73 m2 mochten niet aan het onderzoek deelnemen. In de onderzoekspopulatie waren
2004 patiënten in de leeftijd van 75 en 3324 patiënten met een nierfunctiestoornis
(eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).
Tijdens het onderzoek was het totale geschatte gemiddelde (SD) verschil in HbA1c tussen de
sitagliptinegroep en de placebogroep 0,29 % (0,01), 95%-BI (-0,32, -0,27); p < 0,001.
cardiovasculaire dood, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte of ziekenhuisopname voor
instabiele angina pectoris. Secundaire cardiovasculaire eindpunten waren onder andere het eerste
optreden van cardiovasculaire dood, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte; het eerste
optreden van de individuele onderdelen van de primaire samenstel ing; overlijden, door welke oorzaak
dan ook; en ziekenhuisopname voor congestief hartfalen.
Na een mediane fol ow-upperiode van 3 jaar werd het risico op ernstige ongewenste cardiovasculaire
voorval en of het risico op ziekenhuisopname voor hartfalen niet hoger door het gebruik van
sitagliptine wanneer dit als aanvulling op de standaardzorg werd gegeven, in vergelijking met de
standaardzorg zonder sitagliptine bij patiënten met diabetes type 2 (tabel 3).

Tabel 3: Percentages van samengestelde cardiovasculaire uitkomsten en belangrijke secundaire
uitkomsten

sitagliptine
placebo
Hazardratio p-waarde

100 mg
(95%-BI)
N (%) Inciden- N (%) Inciden-

tiecijfers
tiecijfers
per 100
per 100
patiënt-
patiënt-
jaren*

jaren*

Analyse in de 'intention-to-treat'-populatie


Aantal patiënten
7332
7339
Primair samengesteld
839
4,1
851
4,2
0,98 (0,89-
< 0,001

eindpunt
(11,4)
(11,6)
1,08)
(cardiovasculaire dood, niet-
fataal myocardinfarct, niet-
fatale beroerte of
ziekenhuisopname voor
instabiele angina pectoris)
Secundair samengesteld
745
3,6
746
3,6
0,99 (0,89-
< 0,001
eindpunt
(10,2)
(10,2)
1,10)
(cardiovasculaire dood, niet-
fataal myocardinfarct of
niet-fatale beroerte)
Secundaire uitkomst
Cardiovasculaire dood
380
1,7
366
1,7
1,03 (0,89-
0,711
Alle myocardinfarcten
300
1,4
316
1,5
0,95 (0, 81-
0,487
(fataal en niet-fataal)
(4,1)
(4,3)
1,11)
Al e beroertes (fataal en
178
0,8
183
0,9
0,97 (0,79-
0,760
niet-fataal)
(2,4)
(2,5)
1,19)
Ziekenhuisopname voor
116
0,5
129
0,6
0,90 (0,70-
0,419
instabiele angina pectoris
(1,6)
(1,8)
1,16)
Overlijden, door welke
547
2,5
537
2,5
1,01 (0,90-
0,875
oorzaak dan ook
(7,5)
(7,3)
1,14)
Ziekenhuisopname voor
228
1,1
229
1,1
1,00 (0,83-
0,983
hartfalen
(3,1)
(3,1)
1,20)
tijdens in aanmerking komende blootstellingsperiode per totaal aantal patiëntjaren van follow-
upperiode).
Op basis van een Cox-model dat is gestratificeerd naar regio. Voor samengestelde eindpunten komt
de p-waarde overeen met een 'non-inferiority'-test die moet aantonen dat de hazardratio lager is dan
1,3. Voor al e andere eindpunten komen de p-waarden overeen met een test voor verschil en in
hazardcijfers.
De analyse van ziekenhuisopname voor hartfalen werd aangepast voor een voorgeschiedenis van
hartfalen bij aanvang van het onderzoek.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoeken met het referentiegeneesmiddel dat de combinatie
sitagliptine/metforminehydrochloride bevat in al e subgroepen van pediatrische patiënten met type 2-
diabetes mellitus (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
De veiligheid en werkzaamheid van de toevoeging van sitagliptine bij pediatrische patiënten van 10
t/m 17 jaar met type 2-diabetes en onvoldoende glykemische controle met metformine met of zonder
insuline is onderzocht in twee studies gedurende 54 weken. De toevoeging van sitagliptine (toegediend
als sitagliptine + metformine of sitagliptine + metformine verlengde afgifte (extended release, XR))
werd vergeleken met de toevoeging van placebo aan metformine of metformine XR.
Hoewel superioriteit van HbA1c-verlaging werd aangetoond voor sitagliptine + metformine /
sitagliptine + metformine XR ten opzichte van metformine in week 20 in de gepoolde analyse van
deze twee studies, waren de resultaten van de individuele studies inconsistent. Bovendien werd in
week 54 geen grotere werkzaamheid van sitagliptine + metformine / sitagliptine + metformine XR in
vergelijking met metformine waargenomen. Daarom mag sitagliptine/metforminehydrochloride niet
worden gebruikt bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 10 t/m 17 jaar vanwege onvoldoende
werkzaamheid (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Sitagliptine/metformine
Een bio-equivalentiestudie bij gezonde proefpersonen heeft aangetoond dat de combinatietabletten
sitagliptine/metforminehydrochloride bio-equivalent zijn aan combinatiebehandeling met
metforminehydrochloride en sitagliptinefosfaat als aparte tabletten.

Hieronder worden de farmacokinetische eigenschappen van de individuele werkzame stoffen van
sitagliptine/metforminehydrochloride beschreven.

Sitagliptine

Absorptie
Na orale toediening van een dosis van 100 mg aan gezonde proefpersonen werd sitagliptine snel
geabsorbeerd, waarbij de piekplasmaconcentraties (mediane Tmax) 1 tot 4 uur na de dosis optraden; het
gemiddelde plasma-AUC van sitagliptine was 8,52 µM·u, de Cmax was 950 nM. De absolute
biologische beschikbaarheid van sitagliptine is ongeveer 87 %. Omdat toediening van sitagliptine met
een vetrijke maaltijd geen effect had op de farmacokinetiek kan sitagliptine met of zonder voedsel
worden toegediend.
De plasma-AUC van sitagliptine nam op dosisproportionele wijze toe. Dosisproportionaliteit werd niet
vastgesteld voor Cmax en C24 uur (Cmax nam meer dan dosisproportioneel toe en C24 uur nam minder dan
dosisproportioneel toe).
Het gemiddelde verdelingsvolume in steady state na een eenmalige intraveneuze dosis sitagliptine
100 mg aan gezonde proefpersonen is ongeveer 198 liter. De fractie van reversibel aan plasma-
eiwitten gebonden sitagliptine is gering (38 %).
Biotransformatie
Sitagliptine wordt voornamelijk onveranderd uitgescheiden in de urine, en metabolisme is een
ondergeschikte pathway. Ongeveer 79 % van het sitagliptine wordt onveranderd in de urine
uitgescheiden.
Na een orale, met 14C gelabelde dosis sitagliptine werd ongeveer 16 % van de radioactiviteit als
metabolieten van sitagliptine uitgescheiden. Zes metabolieten werden in sporenconcentraties
gedetecteerd en dragen naar verwachting niet bij aan de DPP-4-remmende activiteit van sitagliptine in
het plasma. Uit onderzoek in vitro bleek dat het enzym dat primair verantwoordelijk voor het beperkte
metabolisme van sitagliptine CYP3A4 was, met een bijdrage van CYP2C8.
Uit gegevens in vitro bleek dat sitagliptine geen remmer is van de CYP-iso-enzymen CYP3A4, 2C8,
2C9, 2D6, 1A2, 2C19 of 2B6 en geen inductor is van CYP3A4 en CYP1A2.
Eliminatie
Na toediening van een orale, met 14C gelabelde dosis sitagliptine aan gezonde proefpersonen, werd
ongeveer 100 % van de toegediende radioactiviteit binnen één week na toediening met de feces (13 %)
of urine (87 %) uitgescheiden. De klaarblijkelijke terminale T½ na een orale dosis sitagliptine 100 mg
was ongeveer 12,4 uur. Accumulatie van sitagliptine na meermalige doses is slechts minimaal. De
renale klaring was ongeveer 350 ml/min.
Eliminatie van sitagliptine vindt primair via renale excretie plaats waarbij actieve tubulaire secretie
een rol speelt. Sitagliptine is een substraat voor human organic anion transporter-3 (hOAT3), dat
betrokken kan zijn bij de renale uitscheiding van sitagliptine. De klinische relevantie van hOAT3 in
het transport van sitagliptine is niet vastgesteld. Sitagliptine is ook een substraat van p-glycoproteïne,
dat ook betrokken kan zijn bij de regulering van de renale eliminatie van sitagliptine. Maar
ciclosporine, een p-glycoproteïneremmer, verminderde de renale klaring van sitagliptine niet.
Sitagliptine is geen substraat voor OCT2 of OAT1 of PEPT1/2-transporters. In vitro gaf sitagliptine bij
therapeutisch relevante plasmaconcentraties geen remming van het door OAT3 (IC50=160 µM) of
p-glycoproteïne (tot 250 µM) gemedieerd transport. In een klinisch onderzoek had sitagliptine een
gering effect op de plasmaconcentraties digoxine, wat erop wijst dat sitagliptine een lichte remmer van
p-glycoproteïne kan zijn.
Kenmerken bij patiënten
De farmacokinetiek van sitagliptine was bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met type 2-
diabetes over het algemeen vergelijkbaar.

Nierfunctiestoornis
Er is een open-labelonderzoek met eenmalige doses verricht om de farmacokinetiek van een
verminderde dosis sitagliptine (50 mg) te beoordelen bij patiënten met wisselende maten van
chronische nierfunctiestoornis in vergelijking met normale gezonde controlepersonen. De studie
omvatte patiënten met lichte, matige en ernstige nierfunctiestoornis, evenals patiënten met
eindstadium nierfalen (ESRD) die hemodialyse ondergingen. Daarnaast zijn de effecten onderzocht
van een nierfunctiestoornis op de farmacokinetiek van sitagliptine bij patiënten met type 2-diabetes en
een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis (waaronder ESRD) met behulp van analyses van de
farmacokinetiek van de populatie.
Vergeleken met normale gezonde proefpersonen uit de controlegroep was bij patiënten met een lichte
nierfunctiestoornis (GFR 60 tot < 90 ml/min) en een matige nierfunctiestoornis (GFR 45 tot
< 60 ml/min) de plasma-AUC van sitagliptine respectievelijk ongeveer 1,2 keer en 1,6 keer verhoogd.
deze patiënten niet nodig.
Bij patiënten met een matige nierfunctiestoornis (GFR 30 tot < 45 ml/min) was de plasma-AUC van
sitagliptine ongeveer 2 keer verhoogd, en ongeveer 4 keer bij patiënten met een ernstige
nierfunctiestoornis (GFR < 30 ml/min), waaronder patiënten met ESRD die hemodialyse ondergingen.
Sitagliptine werd matig verwijderd door hemodialyse (13,5 % gedurende een 3 tot 4 uur durende
hemodialysesessie die 4 uur na toediening begon).
Leverfunctiestoornis
Voor patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score 9) hoeft de dosering
sitagliptine niet te worden aangepast. Er is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-score > 9). Maar omdat sitagliptine vooral renaal wordt
uitgescheiden, wordt niet verwacht dat een ernstige leverfunctiestoornis van invloed is op de
farmacokinetiek van sitagliptine.
Ouderen
De dosis hoeft niet op grond van leeftijd te worden aangepast. Leeftijd had op grond van een
populatieanalyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en Fase II geen klinisch significante
invloed op de farmacokinetiek van sitagliptine. Oudere proefpersonen (65 tot 80 jaar) hadden een
ongeveer 19 % hogere plasmaconcentratie van sitagliptine dan jongere proefpersonen.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van sitagliptine (enkele dosis van 50 mg, 100 mg of 200 mg) werd onderzocht bij
pediatrische patiënten (10 tot en met 17 jaar) met type 2-diabetes. In deze populatie was de voor dosis
aangepaste plasma-AUC van sitagliptine ongeveer 18 % lager vergeleken met volwassen patiënten
met type 2-diabetes bij een dosis van 100 mg. Er zijn geen onderzoeken met sitagliptine uitgevoerd bij
kinderen jonger dan 10 jaar.
Andere kenmerken van patiënten
De dosis hoeft niet op grond van geslacht, ras of queteletindex (BMI) te worden aangepast. Deze
kenmerken hadden op grond van een samengestelde analyse van farmacokinetische gegevens uit
Fase I en een populatieanalyse van farmacokinetische gegevens uit Fase I en Fase II geen klinisch
significant effect op de farmacokinetiek van sitagliptine.
Metformine
Absorptie
Na orale toediening heeft metformine een Tmax bereikt in 2,5 uur. De absolute biologische
beschikbaarheid van metformine na toediening van een tablet van 500 mg is ongeveer 50 tot 60 % bij
gezonde proefpersonen. Na orale toediening was de niet-geabsorbeerde fractie teruggevonden in de
feces 20 tot 30 %.
Na orale toediening is de metformine-absorptie verzadigbaar en onvolledig. Aangenomen wordt dat de
farmacokinetiek van de metformine-absorptie niet-lineair is. Bij de gebruikelijke dosering en het
doseringsschema van metformine worden de steady state plasmaconcentraties binnen 24 tot 48 uur
bereikt, deze zijn over het algemeen minder dan 1 µg/ml. Bij gecontroleerde klinische studies kwamen
de maximale plasmaconcentraties van metformine (Cmax) niet boven 5 µg/ml, zelfs niet bij de
maximale dosering.
Voedsel veroorzaakt een vermindering en een lichte vertraging van de absorptie van metformine. Na
toediening van een dosis van 850 mg werd een afname van de piekplasmaconcentratie met 40 %
geconstateerd, een vermindering van 25 % van de AUC en een verlenging van 35 minuten tot de
piekplasmaconcentratie. De klinische relevantie van de verlaging van deze parameters is niet bekend.
De plasma-eiwitbinding is te verwaarlozen. Metformine verdeelt zich in de erytrocyten. De
piekconcentratie in het bloed is lager dan in het plasma en verschijnt ongeveer op hetzelfde moment.
De erytrocyten lijken een secundair distributiecompartiment te vertegenwoordigen. Het gemiddelde
verdelingsvolume lag tussen 63 en 276 liter.

Biotransformatie
Metformine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine. Bij de mens is geen enkele metaboliet
geïdentificeerd.

Eliminatie
De renale klaring van metformine is > 400 ml/min, dit geeft aan dat metformine wordt geëlimineerd
door glomerulaire filtratie en tubulaire secretie. Na orale toediening is de schijnbare terminale
eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 6,5 uur. Bij een gestoorde nierfunctie is de renale klaring lager
evenredig met de creatinineklaring, zo wordt de eliminatiehalfwaardetijd verlengd, hetgeen leidt tot
verhoogde metforminespiegels in het plasma.


5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er is geen dieronderzoek verricht met sitagliptine/metformine.
In 16 weken durende onderzoeken waarbij honden werden behandeld met metformine al een of een
combinatie van metformine en sitagliptine, gaf de combinatie geen verhoging van de toxiciteit te zien.
De NOEL (geen-effectniveau) in deze onderzoeken werd gezien bij een blootstelling aan sitagliptine
die ongeveer 6 maal hoger was dan de blootstel ing bij mensen en aan metformine die ongeveer
2,5 maal hoger was dan de blootstelling bij mensen.
De volgende gegevens zijn afkomstig uit studies met sitagliptine of metformine alleen.
Sitagliptine
Bij knaagdieren werd bij een systemische blootstelling die 58 maal hoger was dan die bij de mens
renale en hepatische toxiciteit waargenomen, terwijl het geen-effectniveau op 19 maal de blootstelling
bij de mens bleek te liggen. Bij ratten werden bij een blootstelling die 67 maal hoger was dan de
klinische blootstelling, afwijkingen aan de snijtanden waargenomen; het geen-effectniveau voor deze
bevinding was in het 14 weken durende onderzoek bij rat en 58-voudig. De relevantie van deze
bevindingen voor mensen is niet bekend. Voorbijgaande, met de behandeling samenhangende fysieke
tekenen, sommige waarvan op neurale toxiciteit duidden, zoals ademen door open mond,
speekselvloed, witte schuimachtige emesis, ataxie, trillen, verminderde activiteit, en/of gebogen
houding werden bij honden waargenomen bij een blootstel ing van ongeveer 23 maal de klinische
blootstelling. Daarnaast werd zeer lichte tot lichte degeneratie van skeletspieren histologisch
waargenomen bij doses die leidden tot een systemische blootstelling van ongeveer 23 maal die bij de
mens. Een geen-effectniveau voor deze bevindingen werd gevonden bij een 6-voudige blootstelling
van het klinische blootstellingsniveau.
Van sitagliptine is in het preklinisch onderzoek geen genotoxiciteit vastgesteld. Sitagliptine was bij
muizen niet carcinogeen. Bij ratten was er bij een systemische blootstelling die 58 maal hoger was dan
die bij de mens een verhoogde incidentie van hepatische adenomen en carcinomen. Omdat
hepatotoxiciteit blijkt te correleren met inductie van hepatische neoplasie bij ratten, was deze
verhoogde incidentie van hepatische tumoren bij ratten waarschijnlijk secundair aan chronische
levertoxiciteit bij deze hoge dosis. Vanwege de hoge veiligheidsmarge (19-voudig bij dit geen-
effectniveau) worden deze neoplastische veranderingen niet relevant geacht voor de situatie bij de
mens.
Er werden bij mannetjes- en vrouwtjesratten die vóór en tijdens de paringsperiode sitagliptine kregen,
geen ongunstige effecten op de vruchtbaarheid waargenomen.
zien.
Onderzoek naar reproductietoxiciteit gaf een lichte, met de behandeling samenhangende verhoogde
incidentie van foetale ribdeformaties (ontbrekende, hypoplastische en golvende ribben) te zien in de
nakomelingen van ratten bij een systemische blootstelling die meer dan 29 maal hoger was dan die bij
de mens. Maternale toxiciteit werd bij konijnen gezien bij meer dan 29 maal de blootstelling bij de
mens. Gezien de hoge veiligheidsmarges suggereren deze bevindingen geen relevant risico voor de
voortplanting bij de mens. Sitagliptine wordt bij zogende ratten in aanzienlijke hoeveelheden in de
moedermelk uitgescheiden (melk/plasmaratio 4:1).
Metformine
Uit preklinisch conventioneel onderzoek naar veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, carcinogeenpotentieel en reproductietoxiciteit blijken geen bijzondere risico's
voor de mens.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Cellulose, microkristallijn
Silica, colloïdaal watervrij
Croscarmellosenatrium
Natriumlaurylsulfaat
Povidon
Natriumstearylfumaraat
Filmomhulling
Sitagliptine/metforminehydrochloride 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Poly(vinylalcohol)
Macrogol
Talk
Titaandioxide (E171)
Rood ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)

Sitagliptine/metforminehydrochloride 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
Poly(vinylalcohol)
Macrogol
Talk
Titaandioxide (E171)
Rood ijzeroxide (E172)
Zwart ijzeroxide (E172)

6.2 Geval en van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

2 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakking van PVC/PE/PVDC en aluminium
Blisterverpakking met 14, 56, 98 of 196 en een grootverpakking met 196 (2 verpakkingen van 98)
filmomhulde tabletten.
Eenheidsblisterverpakkingen met 14 x 1, 56 x 1 of 60 x 1filmomhulde tabletten.
Flessen van hogedichtheidpolyethyleen (HDPE)
HDPE-flessen met witte ondoorzichtige polypropyleen schroefdop met aluminium inductiesluiting en
voering.
Flessen met 90 of 196 filmomhulde tabletten.
Niet al e genoemde verpakkingsgroot en worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
EU/1/21/1619/001
EU/1/21/1619/002
EU/1/21/1619/003
EU/1/21/1619/004
EU/1/21/1619/005
EU/1/21/1619/006
EU/1/21/1619/007
EU/1/21/1619/008
EU/1/21/1619/017
EU/1/21/1619/018
EU/1/21/1619/009
EU/1/21/1619/010
EU/1/21/1619/011
EU/1/21/1619/012
EU/1/21/1619/013
EU/1/21/1619/014
EU/1/21/1619/015
EU/1/21/1619/016
EU/1/21/1619/019
EU/1/21/1619/020
9.
DATUM EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning:16 februari 2021
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.











BIJLAGE II

A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE

B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
McDermott Laboratories Limited t/a Gerard Laboratories t/a Mylan Dublin
35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13
Ierland
Medis International as
Prumyslova 961/16, Bolatice,
747 23, Tsjechië
Mylan Hungary Kft
Mylan utca 1, 2900 Komárom
Hongarije
Mylan Germany GmbH
Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1
Bad Homburg v. d. Hoehe
Hessen, 61352
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de betreffende partij te zijn opgenomen.
B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.


BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING


Buitenverpakking voor blisterverpakkingen en fles
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
sitagliptine/metforminehydrochloride
Sitagliptin/Metformin hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat sitagliptinehydrochloridemonohydraat overeenkomend met 50 mg sitagliptine en
850 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
Blister:
14 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
196 filmomhulde tabletten
14 x 1 filmomhulde tabletten
56 x 1 filmomhulde tabletten
60 x 1 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
Grootverpakking met 196 (2 verpakkingen van 98) filmomhulde tabletten
Fles:
90 filmomhulde tabletten
196 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1619/001
EU/1/21/1619/002
EU/1/21/1619/003
EU/1/21/1619/004
EU/1/21/1619/005
EU/1/21/1619/006
EU/1/21/1619/017
EU/1/21/1619/018
EU/1/21/1619/007
EU/1/21/1619/008
13. PARTIJNUMMER

Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
sitagliptine/metformine hydrochloride Mylan 50 mg/850 mg
Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/850 mg
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN



Kartonnen tussendoos voor blistergrootverpakking met 2 verpakkingen ­ zonder Blue Box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
sitagliptine/metformine hydrochloride
Sitagliptin/Metformin hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat sitagliptinehydrochloridemonohydraat overeenkomend met 50 mg sitagliptine en
850 mg of metformine hydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
98 filmomhulde tabletten ­ onderdeel van een grootverpakking, kan niet los worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1619/018

13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan 50 mg/850 mg
Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/850 mg

17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing.

18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.



Etiket van fles
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
sitagliptine/metforminehydrochloride
Sitagliptin/Metformin hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat sitagliptinehydrochloridemonohydraat overeenkomend met 50 mg sitagliptine en
850 mg metforminehydrochloride

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
90 filmomhulde tabletten
196 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING


10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1619/007
EU/1/21/1619/008
13. PARTIJNUMMER

Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS


VERMELD

Blisterverpakking en geperforeerde eenheidsblisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan 50 mg/850 mg tabletten
Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
sitagliptine/metforminehydrochloride
Sitagliptin/Metformin hydrochloride
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Mylan Ireland Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP
4.
PARTIJNUMMER

Lot
5.
OVERIGE



Buitenverpakking voor blisterverpakkingen en fles
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
sitagliptine/metforminehydrochloride
Sitagliptin/Metformin hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat sitagliptinehydrochloridemonohydraat overeenkomend met 50 mg sitagliptine en
1000 mg metforminehydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
Blister:
14 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
196 filmomhulde tabletten
14 x 1 filmomhulde tabletten
56 x 1 filmomhulde tabletten
60 x 1 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
Grootverpakking met 196 (2 verpakkingen van 98) filmomhulde tablet en
Fles:
90 filmomhulde tabletten
196 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1619/009
EU/1/21/1619/010
EU/1/21/1619/011
EU/1/21/1619/012
EU/1/21/1619/013
EU/1/21/1619/014
EU/1/21/1619/019
EU/1/21/1619/020
EU/1/21/1619/015
EU/1/21/1619/016
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan 50 mg/1000 mg
Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/1000 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN



Kartonnen tussendoos voor blistergrootverpakking met 2 verpakkingen ­ zonder Blue Box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
sitagliptine/metformine hydrochloride
Sitagliptin/Metformin hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat sitagliptinehydrochloridemonohydraat overeenkomend met 50 mg sitagliptine en
1000 mg metformine hydrochloride.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
98 filmomhulde tabletten ­ onderdeel van een grootverpakking, kan niet los worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1619/020

13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing.

18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.



Etiket van fles
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
sitagliptine/metforminehydrochloride
Sitagliptin/Metformin hydrochloride
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat sitagliptinehydrochloridemonohydraat overeenkomend met 50 mg sitagliptine en
1000 mg metforminehydrochloride

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
90 filmomhulde tabletten
196 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING


NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1619/015
EU/1/21/1619/016
13. PARTIJNUMMER

Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS


VERMELD

Blisterverpakking en geperforeerde eenheidsblisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan 50 mg/1000 mg tabletten
Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
sitagliptine/metforminehydrochloride
Sitagliptin/Metformin hydrochloride
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Mylan Ireland Limited
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP
4.
PARTIJNUMMER

Lot
5.
OVERIGE


B. BIJSLUITER


Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan 50 mg/850 mg, filmomhulde tabletten
Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/850 mg filmomhulde tabletten
sitagliptine/metforminehydrochloride
Sitagliptin/Metformin hydrochloride

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan en waarvoor wordt dit middel
gebruikt?
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan bevat twee verschillende geneesmiddelen: sitagliptine
en metformine.
·
sitagliptine behoort tot een klasse geneesmiddelen die DPP-4-remmers
(dipeptidylpeptidase-4-remmers) worden genoemd
·
metformine behoort tot een klasse geneesmiddelen die biguaniden worden genoemd.
Zij werken samen om het bloedsuikergehalte van volwassen patiënten met een vorm van diabetes,
`type 2-diabetes mellitus' genoemd, onder controle te houden. Dit geneesmiddel helpt de hoeveelheid
insuline die na een maaltijd wordt aangemaakt te verhogen en vermindert de hoeveelheid suiker die
door het lichaam wordt aangemaakt.
Samen met dieet en lichaamsbeweging helpt dit geneesmiddel om uw bloedsuikergehalte te verlagen.
Dit geneesmiddel kan alleen of in combinatie met bepaalde andere geneesmiddelen tegen diabetes
(insuline, sulfonylureumderivaten of glitazonen) worden gebruikt.

Wat is type 2-diabetes?
Type 2-diabetes is een aandoening waarbij uw lichaam onvoldoende insuline aanmaakt en waarbij de
insuline die uw lichaam wel aanmaakt niet zo goed werkt als zou moeten. Uw lichaam kan ook te veel
suiker aanmaken. Als dat gebeurt, hoopt deze suiker (glucose) zich in het bloed op. Dat kan tot
ernstige medische problemen leiden, zoals hartziekten, nierziekten, blindheid en amputatie.


Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet innemen?
-
U bent al ergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft een sterk verminderde nierfunctie.
-
U heeft diabetes die niet onder controle is, met bijvoorbeeld ernstige hyperglykemie (hoge
bloedsuiker), misselijkheid, braken, diarree, snel gewichtsverlies, lactaatacidose (zie `Risico op
lactaatacidose' hieronder) of ketoacidose. Ketoacidose is een toestand waarbij zogenaamde
ketonlichamen zich in het bloed opstapelen, wat een diabetisch precoma tot gevolg kan hebben.
De verschijnselen omvatten maagpijn, snel e en diepe ademhaling, slaperigheid of een
ongewone fruitige geur van de adem.
-
U heeft een ernstige infectie of u bent uitgedroogd.
-
U moet een röntgenonderzoek ondergaan waarbij een contrastvloeistof geïnjecteerd wordt. Op
de dag van het röntgenonderzoek en tot twee of meer dagen daarna mag u
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan niet innemen, zoals uw arts aangegeven heeft. Dit
is afhankelijk van hoe goed uw nieren werken.
-
U heeft kortgeleden een hartaanval gehad, u heeft ernstige problemen met de bloedsomloop
(zoals `shock') of problemen met de ademhaling.
-
U heeft problemen met uw lever.
-
U gebruikt te veel alcohol (iedere dag of alleen zo nu en dan).
-
U geeft borstvoeding.
Neem Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan niet in als een van de bovenstaande punten op u
van toepassing is en bespreek met uw arts andere manieren om uw diabetes onder controle te houden.
Raadpleeg bij twijfel uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel gaat innemen.


Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Er zijn gevallen van ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis) gemeld bij patiënten die
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan kregen (zie rubriek 4).

Als u blaarvorming op de huid opmerkt, kan dit een teken zijn van een aandoening die `bul eus
pemfigoïd' wordt genoemd. Uw arts kan u vragen met Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan
te stoppen.

Risico op lactaatacidose
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan kan de zeer zeldzame, maar zeer ernstige bijwerking
`lactaatacidose' veroorzaken, met name als uw nieren niet goed werken. Het risico op het ontwikkelen
van lactaatacidose is ook verhoogd bij diabetes die niet onder controle is, ernstige infecties, langdurig
vasten of alcoholgebruik, uitdroging (zie verdere informatie hieronder), leverproblemen en medische
aandoeningen waarbij een deel van het lichaam onvoldoende zuurstof krijgt (zoals acute ernstige
hartziekte).
Als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is, neem dan contact op met uw arts voor
verder advies.

Stop tijdelijk met het innemen van Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan als u een
aandoening heeft die kan leiden tot uitdroging (te groot verlies van lichaamsvloeistoffen), zoals:
ernstig braken, diarree, koorts, blootstel ing aan hit e of minder vocht dan normaal drinken. Neem
contact op met uw arts voor verder advies.

Stop met het innemen van Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan en neem onmiddel ijk
contact op met uw arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis als u last krijgt van een of meer
verschijnselen van lactaatacidose, aangezien deze toestand kan leiden tot coma.
-
overgeven
-
maagpijn (buikpijn)
-
spierkrampen
-
zich in het algemeen niet lekker voelen en erg moe zijn
-
moeite met ademhalen
-
verlaagde lichaamstemperatuur en hartslag.
Lactaatacidose is een medische noodtoestand en moet in het ziekenhuis behandeld worden.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt:
-
als u een aandoening van de alvleesklier heeft of heeft gehad (zoals een ontsteking: pancreatitis)
-
als u last heeft, of heeft gehad, van galstenen, alcoholafhankelijkheid of een zeer hoge
concentratie triglyceriden (een vorm van vet) in uw bloed. Deze medische aandoeningen kunnen
de kans op pancreatitis vergroten (zie rubriek 4)
-
als u type 1-diabetes heeft. Dit wordt ook wel `insulineafhankelijke diabetes' genoemd
-
als u een allergische reactie op sitagliptine, metformine of sitagliptine/metforminehydrochloride
heeft of heeft gehad (zie rubriek 4)
-
als u sitagliptine/metforminehydrochloride samen met een sulfonylureumderivaat of insuline
(geneesmiddelen tegen diabetes) gebruikt, omdat u dan last kunt krijgen van een laag
bloedsuikergehalte (hypoglykemie). Misschien zal uw arts de dosis van uw
sulfonylureumderivaat of insuline verlagen.
Als u een grote operatie moet ondergaan, moet u stoppen met het innemen van
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan tijdens en gedurende een periode na de ingreep. Uw arts
zal beslissen wanneer u moet stoppen en wanneer u uw behandeling met Sitagliptine/Metformine
hydrochloride Mylan moet hervat en.
Als u twijfelt of een van de bovenstaande punten op u van toepassing is, neem dan contact op met uw
arts of apotheker voordat u Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan gaat innemen.
Tijdens de behandeling met Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan zal uw arts uw nierfunctie
ten minste eenmaal per jaar controleren, of vaker als u ouder bent en/of als u een verslechterde
nierfunctie heeft.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt door kinderen en jongeren tot 18 jaar. Het werkt niet bij
kinderen en jongeren tussen 10 en 17 jaar. Het is niet bekend of dit geneesmiddel veilig is en of het
werkt bij kinderen jonger dan 10 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Als het noodzakelijk is dat u een jodiumhoudend contrastmiddel in het bloed krijgt ingespoten,
bijvoorbeeld voor een röntgenfoto of een scan, moet u vóór of op het moment van de injectie stoppen
met Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan. Uw arts zal beslissen wanneer u moet stoppen en
wanneer u uw behandeling met Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan moet hervatten.
Gebruikt u naast Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan nog andere geneesmiddelen, heeft u
dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat
gebruiken? Dan heeft u mogelijk vaker bloedsuiker- en nierfunctietesten nodig, of uw arts moet
mogelijk uw dosis Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan aanpassen. Het is vooral belangrijk
om het volgende te melden:
·
geneesmiddelen (in te nemen via de mond, inhalatie of injectie) voor ontstekingsziekten, zoals
astma en gewrichtsontsteking (corticosteroïden)
·
geneesmiddelen die u meer laten plassen (diuretica)
geneesmiddelen om pijn en ontsteking te behandelen (NSAID's en COX-2-remmers, zoals
ibuprofen en celecoxib)
·
bepaalde geneesmiddelen om hoge bloeddruk te behandelen (ACE-remmers en angiotensine-II-
receptorantagonisten)
·
bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van astma (-sympathicomimetica)
·
jodiumhoudende contrastmiddelen of geneesmiddelen die alcohol bevatten
·
bepaalde geneesmiddelen om maagproblemen te behandelen, zoals cimetidine
·
ranolazine, een geneesmiddel om angina pectoris (een drukkend, pijnlijk gevoel op de borst) te
behandelen
·
dolutegravir, een geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen
·
vandetanib, een geneesmiddel om een bepaalde vorm van schildklierkanker te behandelen
(medullaire schildklierkanker)
·
digoxine (geneesmiddel voor de behandeling van een onregelmatige hartslag en andere
hartproblemen). Wanneer u digoxine met Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan
gebruikt, kan het nodig zijn om het digoxinegehalte in uw bloed te controleren.

Waarop moet u letten met alcohol?
Vermijd overmatig gebruik van alcohol als u Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan gebruikt,
omdat dit het risico op lactaatacidose kan verhogen (zie rubriek 2, `Wanneer moet u extra voorzichtig
zijn met dit middel?').

Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. U mag dit geneesmiddel niet
tijdens de zwangerschap of als u borstvoeding geeft, innemen (zie rubriek 2, `Wanneer mag u dit
middel niet innemen?').

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit geneesmiddel heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of op het vermogen
om machines te gebruiken. Maar wel zijn duizeligheid en sufheid gemeld met sitagliptine. Dit kan
invloed hebben op uw rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken.
Gebruik van dit geneesmiddel in combinatie met geneesmiddelen die sulfonylureumderivaten worden
genoemd, of met insuline, kan hypoglykemie veroorzaken. Dit kan invloed hebben op uw
rijvaardigheid, uw vermogen om machines te gebruiken of te werken op een plaats waar u niet stabiel
staat.

Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
·
Neem één tablet:
·
twee keer per dag in via de mond
·
bij de maaltijd om de kans op maagklachten te verkleinen.
·
Mogelijk moet uw arts de dosis verhogen om uw bloedsuikergehalte onder controle te houden.
·
Als u een verminderde nierfunctie heeft, kan uw arts een lagere dosis voorschrijven.
ervoor dat u de opname van koolhydraten goed over de dag verdeelt.
Het is niet waarschijnlijk dat u bij gebruik van alleen dit geneesmiddel een te laag bloedsuikergehalte
(hypoglykemie) krijgt. Als u dit geneesmiddel samen met een sulfonylureumderivaat of met insuline
gebruikt, kunt u wel een laag bloedsuikergehalte krijgen en kan uw arts de dosis van het
sulfonylureumderivaat of de insuline verlagen.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer dan de voorgeschreven dosis van dit geneesmiddel heeft ingenomen, neem dan direct
contact op met uw arts. Ga naar het ziekenhuis als u verschijnselen van lactaatacidose heeft, zoals: u
heeft het koud of u voelt zich niet lekker, u bent erg misselijk of moet overgeven, u heeft maagpijn,
onverklaarbaar gewichtsverlies, spierkramp of snel e ademhaling (zie rubriek `Wanneer moet u extra
voorzichtig zijn met dit middel?').

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis heeft overgeslagen, neem deze dan in zodra u hieraan denkt. Als u er niet aan denkt
totdat het tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over en ga door met het normale
schema. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.

Als u stopt met het innemen van dit middel
Blijf dit geneesmiddel innemen zolang als uw arts het voorschrijft, zodat uw bloedsuikergehalte onder
controle blijft. Stop niet met dit geneesmiddel zonder eerst met uw arts te overleggen. Als u stopt met
het innemen van Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan kan uw bloedsuikergehalte weer
stijgen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
STOP met het gebruik van Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan en neem onmiddellijk
contact op met een arts als u een van de volgende ernstige bijwerkingen bemerkt:
·
Ernstige en aanhoudende buikpijn (maagstreek) die kan uitstralen naar uw rug, met of zonder
misselijkheid en braken, omdat dit verschijnselen kunnen zijn van een ontstoken alvleesklier
(pancreatitis).
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan kan de zeer zeldzame, maar zeer ernstige bijwerking
lactaatacidose veroorzaken (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers, zie rubriek
`Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?'). Als dit gebeurt, moet u
direct stoppen met
het innemen van Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan en onmiddel ijk contact
opnemen met een arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis, omdat u door lactaatacidose in coma kunt
raken.
Als u een ernstige allergische reactie krijgt (frequentie niet bekend), waaronder uitslag, netelroos
(galbulten), blaren op de huid/afschilferende huid en zwel ing van het gezicht, de lippen, tong en keel
waardoor ademen of slikken moeilijk kan zijn, stop dan met het gebruik van dit geneesmiddel en bel
direct uw arts. Uw arts kan een geneesmiddel voor de behandeling van de al ergische reactie en een
ander geneesmiddel voor de diabetes voorschrijven.
sitagliptine begonnen:
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers): laag bloedsuikergehalte, misselijkheid,
winderigheid, overgeven.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers): maagpijn, diar ee, verstopping, sufheid.
Sommige patiënten kregen last van diarree, misselijkheid, winderigheid, verstopping, maagpijn of
overgeven, toen ze waren begonnen met een combinatie van sitagliptine en metformine (frequentie is
vaak).
Sommige patiënten kregen de volgende bijwerkingen bij gebruik van dit geneesmiddel in combinatie
met een sulfonylureumderivaat, zoals glimepiride:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers): laag bloedsuikergehalte.
Vaak: verstopping.
Sommige patiënten kregen de volgende bijwerkingen bij gebruik van dit geneesmiddel in combinatie
met pioglitazon:
Vaak: zwel ing van de handen of benen.
Sommige patiënten kregen de volgende bijwerkingen bij gebruik van dit geneesmiddel in combinatie
met insuline:
Zeer vaak: laag bloedsuikergehalte.
Soms: droge mond, hoofdpijn.
Sommige patiënten kregen de volgende bijwerkingen, tijdens klinisch onderzoek bij gebruik van
al een sitagliptine (een van de stoffen van Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan); of na het op
de markt komen van Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan of sitagliptine alleen of samen met
andere diabetesgeneesmiddelen:
Vaak: laag bloedsuikergehalte, hoofdpijn, bovensteluchtweginfectie, verstopte neus of loopneus en
keelpijn, chronische gewrichtsaandoening (osteoartritis), pijn in arm of been.
Soms: duizeligheid, verstopping, jeuk.
Zelden: verminderd aantal bloedplaatjes.
Frequentie niet bekend: nierproblemen (waarvoor soms dialyse nodig kan zijn), braken, gewrichtspijn,
spierpijn, rugpijn, interstitiële longziekte, bulleus pemfigoïd (een soort blaren op de huid).
Sommige patiënten kregen de volgende bijwerkingen bij gebruik van metformine alleen:
Zeer vaak: misselijkheid, braken, diarree, maagpijn en gebrek aan eetlust. Deze verschijnselen kunnen
voorkomen wanneer u met het gebruik van metformine begint en zul en gewoonlijk verdwijnen.
Vaak: een metaalsmaak in de mond.
Zeer zelden: tekort aan vitamine B12, hepatitis (een leveraandoening), netelroos (galbulten), roodheid
van de huid (huiduitslag) of jeuk.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
blisterverpakking en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand
is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stoffen in dit middel zijn sitagliptine en metformine.
- Elke 50 mg/850 mg filmomhulde tablet (tablet) bevat
sitagliptinehydrochloridemonohydraat overeenkomend met 50 mg sitagliptine en 850 mg
metforminehydrochloride.
- De andere stoffen in dit middel zijn: microkristallijne cellulose, colloïdale watervrije silica,
croscarmellosenatrium, natriumlaurylsulfaat, povidon, natriumstearylfumaraat, polyvinylalcohol,
macrogol, talk, titaandioxide (E171), rood ijzeroxide (E172) en geel ijzeroxide (E172). Zie
rubriek 2 `Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan bevat natrium'.

Hoe ziet Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan
eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De tablet van 50 mg/850 mg is een roze, capsulevormige, biconvexe tablet met schuine rand, met aan
één zijde van de tablet `M' en aan de andere zijde `SM5'.
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan is beschikbaar in:
- blisterverpakkingen met 14, 56, 98 of 196 filmomhulde tabletten,
- grootverpakking met 196 (2 verpakkingen van 98) filmomhulde tablet en,
- eenheidsblisterverpakkingen met 14 x 1, 56 x 1 of 60 x 1 filmomhulde tabletten,
- flesverpakkingen met 90 of 196 filmomhulde tabletten
Niet al e genoemde verpakkingsgroot en worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13
Ierland

Fabrikant(en)
McDermott Laboratories Limited t/a Gerard Laboratories t/a Mylan Dublin, 35/36 Baldoyle Industrial
Estate, Grange Road, Dublin 13, Ierland
Medis International as, Prumyslova 961/16, Bolatice, 747 23, Tsjechië
Mylan Hungary Kft, Mylan utca 1, 2900 Komárom, Hongarije
Mylan Germany GmbH Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1
Bad Homburg v. d. Hoehe Hessen, 61352, Duitsland
Neem voor al e informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

Lietuva*
Mylan bvba/sprl
Mylan Healthcare UAB
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
Tel: +370 5 205 1288


Luxembourg/Luxemburg
Mylan bvba/sprl
: +359 2 44 55 400
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)

Ceská republika
Magyarország
Mylan Healthcare CZ s.r.o.
Mylan EPD Kft
Tel: + 420 222 004 400
Te
l: + 36 1 465 2100

Danmark*
Malta
Viatris ApS
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tlf: +45 28 11 69 32
Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland
Nederland
Mylan Healthcare GmbH
Mylan BV
Tel: +49 800 0700 800
T
el: +31 (0)20 426 3300

Eesti*
Norge*
BGP Products Switzerland GmbH Eesti
Viatris AS
filiaal
Tlf: + 47 66 75 33 00
Tel: + 372 6363 052


Österreich
Generics Pharma Hel as
Arcana Arzneimit el GmbH
: +30 210 993 6410
Tel: +43 1 416 2418

España
Polska
Viatris Pharmaceuticals, S.L.U.
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 102 712
Tel: + 48 22 546 64 00

France*
Portugal
Mylan S.A.S
Mylan, Lda.
Tél: +33 4 37 25 75 00
Tel: + 351 21 412 72 56

Hrvatska
România
Mylan Hrvatska d.o.o.
BGP Products SRL
Tel: +385 1 23 50 599
Tel: +40 372 579 000

Ireland
Slovenija
Mylan Ireland Limited
Mylan Healthcare d.o.o.
T
el: +353 1 8711600
Tel: + 386 1 23 63 180

Ísland*
Slovenská republika
Icepharma hf
Viatris Slovakia s.r.o.
Sími: +354 540 8000
Te
l: +421 2 32 199 100

Italia
Suomi/Finland*
Mylan Italia S.r.l.
Viatris OY
Tel: + 39 02 612 46921
Puh/Tel: +358 20 720 9555


Sverige*
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Viatris AB
: +357 2220 7700
Tel: +46 (0)8 630 19 00

Latvija*
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan Healthcare SIA
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +371 676 055 80
Te
l: +353 18711600

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.


Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan 50 mg/1000 mg, filmomhulde tabletten
Sitagliptin/Metformin hydrochloride Mylan 50 mg/1000 mg filmomhulde tabletten
sitagliptine/metforminehydrochloride
Sitagliptin/Metformin hydrochloride
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan en waarvoor wordt dit middel
gebruikt?
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan bevat twee verschillende geneesmiddelen: sitagliptine
en metformine.
·
sitagliptine behoort tot een klasse geneesmiddelen die DPP-4-remmers
(dipeptidylpeptidase-4-remmers) worden genoemd
·
metformine behoort tot een klasse geneesmiddelen die biguaniden worden genoemd.
Zij werken samen om het bloedsuikergehalte van volwassen patiënten met een vorm van diabetes,
`type 2-diabetes mel itus' genoemd, onder controle te houden. Dit geneesmiddel helpt de hoeveelheid
insuline die na een maaltijd wordt aangemaakt te verhogen en vermindert de hoeveelheid suiker die
door het lichaam wordt aangemaakt.
Samen met dieet en lichaamsbeweging helpt dit geneesmiddel om uw bloedsuikergehalte te verlagen.
Dit geneesmiddel kan alleen of in combinatie met bepaalde andere geneesmiddelen tegen diabetes
(insuline, sulfonylureumderivaten of glitazonen) worden gebruikt.

Wat is type 2-diabetes?
Type 2-diabetes is een aandoening waarbij uw lichaam onvoldoende insuline aanmaakt en waarbij de
insuline die uw lichaam wel aanmaakt niet zo goed werkt als zou moeten. Uw lichaam kan ook te veel
suiker aanmaken. Als dat gebeurt, hoopt deze suiker (glucose) zich in het bloed op. Dat kan tot
ernstige medische problemen leiden, zoals hartziekten, nierziekten, blindheid en amputatie.


Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet innemen?
-
U bent al ergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft een sterk verminderde nierfunctie.
-
U heeft diabetes die niet onder controle is, met bijvoorbeeld ernstige hyperglykemie (hoge
bloedsuiker), misselijkheid, braken, diarree, snel gewichtsverlies, lactaatacidose (zie `Risico op
lactaatacidose' hieronder) of ketoacidose. Ketoacidose is een toestand waarbij zogenaamde
ketonlichamen zich in het bloed opstapelen, wat een diabetisch precoma tot gevolg kan hebben.
De verschijnselen omvatten maagpijn, snel e en diepe ademhaling, slaperigheid of een
ongewone fruitige geur van de adem.
-
U heeft een ernstige infectie of u bent uitgedroogd.
-
U moet een röntgenonderzoek ondergaan waarbij een contrastvloeistof geïnjecteerd wordt. Op
de dag van het röntgenonderzoek en tot twee of meer dagen daarna mag u
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan niet innemen, zoals uw arts aangegeven heeft. Dit
is afhankelijk van hoe goed uw nieren werken.
-
U heeft kortgeleden een hartaanval gehad, u heeft ernstige problemen met de bloedsomloop
(zoals `shock') of problemen met de ademhaling.
-
U heeft problemen met uw lever.
-
U gebruikt te veel alcohol (iedere dag of alleen zo nu en dan).
-
U geeft borstvoeding.
Neem Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan niet in als een van de bovenstaande punten op u
van toepassing is en bespreek met uw arts andere manieren om uw diabetes onder controle te houden.
Raadpleeg bij twijfel uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel gaat innemen.


Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Er zijn gevallen van ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis) gemeld bij patiënten die
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan kregen (zie rubriek 4).

Als u blaarvorming op de huid opmerkt, kan dit een teken zijn van een aandoening die `bulleus
pemfigoïd' wordt genoemd. Uw arts kan u vragen met Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan
te stoppen.

Risico op lactaatacidose
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan kan de zeer zeldzame, maar zeer ernstige bijwerking
`lactaatacidose' veroorzaken, met name als uw nieren niet goed werken. Het risico op het ontwikkelen
van lactaatacidose is ook verhoogd bij diabetes die niet onder controle is, ernstige infecties, langdurig
vasten of alcoholgebruik, uitdroging (zie verdere informatie hieronder), leverproblemen en medische
aandoeningen waarbij een deel van het lichaam onvoldoende zuurstof krijgt (zoals acute ernstige
hartziekte).
Als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is, neem dan contact op met uw arts voor
verder advies.

Stop tijdelijk met het innemen van Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan als u een
aandoening heeft die kan leiden tot uitdroging (te groot verlies van lichaamsvloeistoffen), zoals:
ernstig braken, diarree, koorts, blootstel ing aan hit e of minder vocht dan normaal drinken. Neem
contact op met uw arts voor verder advies.

Stop met het innemen van Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan en neem onmiddellijk
contact op met uw arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis als u last krijgt van een of meer
verschijnselen van lactaatacidose, aangezien deze toestand kan leiden tot coma.
-
overgeven
-
maagpijn (buikpijn)
-
spierkrampen
-
zich in het algemeen niet lekker voelen en erg moe zijn
-
moeite met ademhalen
-
verlaagde lichaamstemperatuur en hartslag.
Lactaatacidose is een medische noodtoestand en moet in het ziekenhuis behandeld worden.
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt:
-
als u een aandoening van de alvleesklier heeft of heeft gehad (zoals een ontsteking: pancreatitis)
-
als u last heeft, of heeft gehad, van galstenen, alcoholafhankelijkheid of een zeer hoge
concentratie triglyceriden (een vorm van vet) in uw bloed. Deze medische aandoeningen kunnen
de kans op pancreatitis vergroten (zie rubriek 4)
-
als u type 1-diabetes heeft. Dit wordt ook wel `insulineafhankelijke diabetes' genoemd
-
als u een allergische reactie op sitagliptine, metformine of sitagliptine/metforminehydrochloride
heeft of heeft gehad (zie rubriek 4)
-
als u sitagliptine/metforminehydrochloride samen met een sulfonylureumderivaat of insuline
(geneesmiddelen tegen diabetes) gebruikt, omdat u dan last kunt krijgen van een laag
bloedsuikergehalte (hypoglykemie). Misschien zal uw arts de dosis van uw
sulfonylureumderivaat of insuline verlagen.
Als u een grote operatie moet ondergaan, moet u stoppen met het innemen van
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan tijdens en gedurende een periode na de ingreep. Uw arts
zal beslissen wanneer u moet stoppen en wanneer u uw behandeling met Sitagliptine/Metformine
hydrochloride Mylan moet hervatten.
Als u twijfelt of een van de bovenstaande punten op u van toepassing is, neem dan contact op met uw
arts of apotheker voordat u Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan gaat innemen.
Tijdens de behandeling met Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan zal uw arts uw nierfunctie
ten minste eenmaal per jaar controleren, of vaker als u ouder bent en/of als u een verslechterde
nierfunctie heeft.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt door kinderen en jongeren tot 18 jaar. Het werkt niet bij
kinderen en jongeren tussen 10 en 17 jaar. Het is niet bekend of dit geneesmiddel veilig is en of het
werkt bij kinderen jonger dan 10 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Als het noodzakelijk is dat u een jodiumhoudend contrastmiddel in het bloed krijgt ingespoten,
bijvoorbeeld voor een röntgenfoto of een scan, moet u vóór of op het moment van de injectie stoppen
met Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan. Uw arts zal beslissen wanneer u moet stoppen en
wanneer u uw behandeling met Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan moet hervatten.
Gebruikt u naast Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan nog andere geneesmiddelen, heeft u
dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat
gebruiken? Dan heeft u mogelijk vaker bloedsuiker- en nierfunctietesten nodig, of uw arts moet
mogelijk uw dosis Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan aanpassen. Het is vooral belangrijk
om het volgende te melden:
·
geneesmiddelen (in te nemen via de mond, inhalatie of injectie) voor ontstekingsziekten, zoals
astma en gewrichtsontsteking (corticosteroïden)
·
geneesmiddelen die u meer laten plassen (diuretica)
geneesmiddelen om pijn en ontsteking te behandelen (NSAID's en COX-2-remmers, zoals
ibuprofen en celecoxib)
·
bepaalde geneesmiddelen om hoge bloeddruk te behandelen (ACE-remmers en angiotensine-II-
receptorantagonisten)
·
bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van astma (-sympathicomimetica)
·
jodiumhoudende contrastmiddelen of geneesmiddelen die alcohol bevatten
·
bepaalde geneesmiddelen om maagproblemen te behandelen, zoals cimetidine
·
ranolazine, een geneesmiddel om angina pectoris (een drukkend, pijnlijk gevoel op de borst) te
behandelen
·
dolutegravir, een geneesmiddel om een hiv-infectie te behandelen
·
vandetanib, een geneesmiddel om een bepaalde vorm van schildklierkanker te behandelen
(medullaire schildklierkanker)
·
digoxine (geneesmiddel voor de behandeling van een onregelmatige hartslag en andere
hartproblemen). Wanneer u digoxine met Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan
gebruikt, kan het nodig zijn om het digoxinegehalte in uw bloed te controleren.

Waarop moet u letten met alcohol?
Vermijd overmatig gebruik van alcohol als u Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan gebruikt,
omdat dit het risico op lactaatacidose kan verhogen (zie rubriek 2, `Wanneer moet u extra voorzichtig
zijn met dit middel?').

Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. U mag dit geneesmiddel niet
tijdens de zwangerschap of als u borstvoeding geeft, innemen (zie rubriek 2, `Wanneer mag u dit
middel niet innemen?').

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit geneesmiddel heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid of op het vermogen
om machines te gebruiken. Maar wel zijn duizeligheid en sufheid gemeld met sitagliptine. Dit kan
invloed hebben op uw rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken.
Gebruik van dit geneesmiddel in combinatie met geneesmiddelen die sulfonylureumderivaten worden
genoemd, of met insuline, kan hypoglykemie veroorzaken. Dit kan invloed hebben op uw
rijvaardigheid, uw vermogen om machines te gebruiken of te werken op een plaats waar u niet stabiel
staat.

Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
·
Neem één tablet:
·
twee keer per dag in via de mond
·
bij de maaltijd om de kans op maagklachten te verkleinen.
·
Mogelijk moet uw arts de dosis verhogen om uw bloedsuikergehalte onder controle te houden.
·
Als u een verminderde nierfunctie heeft, kan uw arts een lagere dosis voorschrijven.
ervoor dat u de opname van koolhydraten goed over de dag verdeelt.
Het is niet waarschijnlijk dat u bij gebruik van alleen dit geneesmiddel een te laag bloedsuikergehalte
(hypoglykemie) krijgt. Als u dit geneesmiddel samen met een sulfonylureumderivaat of met insuline
gebruikt, kunt u wel een laag bloedsuikergehalte krijgen en kan uw arts de dosis van het
sulfonylureumderivaat of de insuline verlagen.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer dan de voorgeschreven dosis van dit geneesmiddel heeft ingenomen, neem dan direct
contact op met uw arts. Ga naar het ziekenhuis als u verschijnselen van lactaatacidose heeft, zoals: u
heeft het koud of u voelt zich niet lekker, u bent erg misselijk of moet overgeven, u heeft maagpijn,
onverklaarbaar gewichtsverlies, spierkramp of snel e ademhaling (zie rubriek `Wanneer moet u extra
voorzichtig zijn met dit middel?').

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis heeft overgeslagen, neem deze dan in zodra u hieraan denkt. Als u er niet aan denkt
totdat het tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over en ga door met het normale
schema. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.

Als u stopt met het innemen van dit middel
Blijf dit geneesmiddel innemen zolang als uw arts het voorschrijft, zodat uw bloedsuikergehalte onder
controle blijft. Stop niet met dit geneesmiddel zonder eerst met uw arts te overleggen. Als u stopt met
het innemen van Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan kan uw bloedsuikergehalte weer
stijgen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
STOP met het gebruik van Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan en neem onmiddel ijk
contact op met een arts als u een van de volgende ernstige bijwerkingen bemerkt:
·
Ernstige en aanhoudende buikpijn (maagstreek) die kan uitstralen naar uw rug, met of zonder
misselijkheid en braken, omdat dit verschijnselen kunnen zijn van een ontstoken alvleesklier
(pancreatitis).
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan kan de zeer zeldzame, maar zeer ernstige bijwerking
lactaatacidose veroorzaken (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers, zie rubriek
`Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?'). Als dit gebeurt, moet u
direct stoppen met
het innemen van Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan en onmiddel ijk contact
opnemen met een arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis, omdat u door lactaatacidose in coma kunt
raken.
Als u een ernstige allergische reactie krijgt (frequentie niet bekend), waaronder uitslag, netelroos
(galbulten), blaren op de huid/afschilferende huid en zwelling van het gezicht, de lippen, tong en keel
waardoor ademen of slikken moeilijk kan zijn, stop dan met het gebruik van dit geneesmiddel en bel
direct uw arts. Uw arts kan een geneesmiddel voor de behandeling van de al ergische reactie en een
ander geneesmiddel voor de diabetes voorschrijven.
sitagliptine begonnen:
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers): laag bloedsuikergehalte, misselijkheid,
winderigheid, overgeven.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers): maagpijn, diar ee, verstopping, sufheid.
Sommige patiënten kregen last van diarree, misselijkheid, winderigheid, verstopping, maagpijn of
overgeven, toen ze waren begonnen met een combinatie van sitagliptine en metformine (frequentie is
vaak).
Sommige patiënten kregen de volgende bijwerkingen bij gebruik van dit geneesmiddel in combinatie
met een sulfonylureumderivaat, zoals glimepiride:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers): laag bloedsuikergehalte.
Vaak: verstopping.
Sommige patiënten kregen de volgende bijwerkingen bij gebruik van dit geneesmiddel in combinatie
met pioglitazon:
Vaak: zwel ing van de handen of benen.
Sommige patiënten kregen de volgende bijwerkingen bij gebruik van dit geneesmiddel in combinatie
met insuline:
Zeer vaak: laag bloedsuikergehalte.
Soms: droge mond, hoofdpijn.
Sommige patiënten kregen de volgende bijwerkingen, tijdens klinisch onderzoek bij gebruik van
al een sitagliptine (een van de stoffen van Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan); of na het op
de markt komen van Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan of sitagliptine alleen of samen met
andere diabetesgeneesmiddelen:
Vaak: laag bloedsuikergehalte, hoofdpijn, bovensteluchtweginfectie, verstopte neus of loopneus en
keelpijn, chronische gewrichtsaandoening (osteoartritis), pijn in arm of been.
Soms: duizeligheid, verstopping, jeuk.
Zelden: verminderd aantal bloedplaatjes.
Frequentie niet bekend: nierproblemen (waarvoor soms dialyse nodig kan zijn), braken, gewrichtspijn,
spierpijn, rugpijn, interstitiële longziekte, bulleus pemfigoïd (een soort blaren op de huid).
Sommige patiënten kregen de volgende bijwerkingen bij gebruik van metformine al een:
Zeer vaak: misselijkheid, braken, diarree, maagpijn en gebrek aan eetlust. Deze verschijnselen kunnen
voorkomen wanneer u met het gebruik van metformine begint en zullen gewoonlijk verdwijnen.
Vaak: een metaalsmaak in de mond.
Zeer zelden: tekort aan vitamine B12, hepatitis (een leveraandoening), netelroos (galbulten), roodheid
van de huid (huiduitslag) of jeuk.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
blisterverpakking en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand
is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stoffen in dit middel zijn sitagliptine en metformine.
- Elke 50 mg/1000 mg filmomhulde tablet (tablet) bevat
sitagliptinehydrochloridemonohydraat overeenkomend met 50 mg sitagliptine en 1000 mg
metforminehydrochloride.
- De andere stoffen in dit middel zijn: microkristallijne cellulose, colloïdale watervrije silica,
croscarmellosenatrium, natriumlaurylsulfaat, povidon, natriumstearylfumaraat, polyvinylalcohol,
macrogol, talk, titaandioxide (E171), rood ijzeroxide (E172) en zwart ijzeroxide (E172). Zie
rubriek 2 `Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan bevat natrium'.

Hoe ziet Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan
eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De 50 mg/1000 mg tablet is een perzikkleurige tot bruine, capsulevormige, biconvexe tablet met
schuine rand, met aan één zijde van de tablet `M' en aan de andere zijde `SM7'.
Sitagliptine/Metformine hydrochloride Mylan is beschikbaar in:
- blisterverpakkingen met 14, 56, 98 of 196 filmomhulde tabletten,
- grootverpakking met 196 (2 verpakkingen van 98) filmomhulde tablet en,
- eenheidsblisterverpakkingen met 14 x 1, 56 x 1 of 60 x 1 filmomhulde tabletten,
- flesverpakkingen met 90 of 196 filmomhulde tabletten.
Niet al e genoemde verpakkingsgroot en worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13
Ierland

Fabrikant(en)
McDermott Laboratories Limited t/a Gerard Laboratories t/a Mylan Dublin, 35/36 Baldoyle Industrial
Estate, Grange Road, Dublin 13, Ierland
Medis International as, Prumyslova 961/16, Bolatice, 747 23, Tsjechië
Mylan Hungary Kft, Mylan utca 1, 2900 Komárom, Hongarije
Mylan Germany GmbH Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe, Benzstrasse 1
Bad Homburg v. d. Hoehe Hessen, 61352, Duitsland
Neem voor al e informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

Lietuva*
Mylan bvba/sprl
Mylan Healthcare UAB
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
Tel: +370 5 205 1288


Luxembourg/Luxemburg
Mylan bvba/sprl
: +359 2 44 55 400
Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00
(Belgique/Belgien)

Ceská republika
Magyarország
Mylan Healthcare CZ s.r.o.
Mylan EPD Kft
Tel: + 420 222 004 400
Te
l: + 36 1 465 2100

Danmark*
Malta
Viatris ApS
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tlf: +45 28 11 69 32
Tel: + 356 21 22 01 74

Deutschland
Nederland
Mylan Healthcare GmbH
Mylan BV
Tel: +49 800 0700 800
T
el: +31 (0)20 426 3300

Eesti*
Norge*
BGP Products Switzerland GmbH Eesti
Viatris AS
filiaal
Tlf: + 47 66 75 33 00
Tel: + 372 6363 052


Österreich
Generics Pharma Hel as
Arcana Arzneimit el GmbH
: +30 210 993 6410
Tel: +43 1 416 2418

España
Polska
Viatris Pharmaceuticals, S.L.U
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 102 712
Tel: + 48 22 546 64 00

France*
Portugal
Mylan S.A.S
Mylan, Lda.
Tél: +33 4 37 25 75 00
Tel: + 351 21 412 72 56

Hrvatska
România
Mylan Hrvatska d.o.o.
BGP Products SRL
Tel: +385 1 23 50 599
Tel: +40 372 579 000

Ireland
Slovenija
Mylan Ireland Limited
Mylan Healthcare d.o.o.
T
el: +353 1 8711600
Tel: + 386 1 23 63 180

Ísland*
Slovenská republika
Icepharma hf
Viatris Slovakia s.r.o.
Símí: +354 540 8000
Tel: +421 2 32 199 100

Italia
Suomi/Finland*
Mylan Italia S.r.l.
Viatris OY
Tel: + 39 02 612 46921
Puh/Tel: +358 20 720 9555


Sverige*
Varnavas Hadjipanayis Ltd
Viatris AB
: +357 2220 7700
Tel: +46 (0)8 630 19 00

Latvija*
United Kingdom (Northern Ireland)
Mylan Healthcare SIA
Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: +371 676 055 80
Te
l: +353 18711600

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.