Rubraca 250 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden.
Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rubraca 200 mg filmomhulde tabletten
Rubraca 250 mg filmomhulde tabletten
Rubraca 300 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Rubraca 200 mg filmomhulde tabletten
Elk tablet bevat rucaparib-camsylaat overeenkomstig met 200 mg rucaparib.
Rubraca 250 mg filmomhulde tabletten
Elk tablet bevat rucaparib-camsylaat overeenkomstig met 250 mg rucaparib.
Rubraca 300 mg filmomhulde tabletten
Elk tablet bevat rucaparib-camsylaat overeenkomstig met 300 mg rucaparib.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Rubraca 200 mg filmomhulde tablet
Blauw, 11 mm, ronde filmomhulde tablet, met de inscriptie ‘C2’.
Rubraca 250 mg filmomhulde tablet
Wit, 11 x 15 mm, ruitvormige filmomhulde tablet, met de inscriptie ‘C25’.
Rubraca 300 mg filmomhulde tablet
Geel, 8 x 16 mm, ovale filmomhulde tabletten, met de inscriptie ‘C3’.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Rubraca is geïndiceerd als monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van volwassen patiënten met
platinagevoelige, gerecidiveerde, hooggradige epitheliale eierstok-, eileider- of primaire peritoneale
kanker met een respons (compleet of gedeeltelijk) op op platina gebaseerde chemotherapie.
Rubraca is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met
platinagevoelige, gerecidiveerde of progressieve en BRCA-gemuteerde (kiembaan en/of somatisch)
epitheliale eierstokkanker van een hoge graad, eileiderkanker of primaire buikvlieskanker, die zijn
behandeld met twee of meer eerdere lijnen van op platina gebaseerde chemotherapie, en die niet in
staat zijn om verdere op platina gebaseerde chemotherapie te verdragen.
2
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met rucaparib moet worden gestart en plaatsvinden onder toezicht van een arts met
ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker.
Detectie van de BRCA-mutatie
Bij volwassen patiënten met gerecidiveerde, hooggradige epitheliale eierstokkanker (EOC),
eileiderkanker (FTC) of primaire peritoneale kanker (PPC) met een complete of gedeeltelijke respons
op op platina gebaseerde chemotherapie, hoeft er geen BRCA-test te worden uitgevoerd voordat
Rubraca wordt ingesteld als onderhoudsbehandeling.
Voordat Rubraca genomen wordt als behandeling van gerecidiveerde of progressieve EOC, FTC of
PPC, moeten patiënten een bevestiging hebben van schadelijke kiembaan of somatische mutaties in
het borstkanker 1 (BRCA1)-gen of borstkanker 2 (BRCA2)-gen door middel van een gevalideerde
test.
Dosering
De aanbevolen dosis voor rucaparib is 600 mg tweemaal daags, equivalent aan een totale dagelijkse
dosis van 1.200 mg, tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Voor de onderhoudsbehandeling dienen patiënten niet later dan 8 weken na hun laatste dosis van de
platinabevattende chemotherapie te beginnen met de onderhoudsbehandeling met Rubraca.
Als een patiënt braakt na het innemen van Rubraca, mag de patiënt de dosis niet opnieuw innemen en
moet de volgende geplande dosis volgens schema innemen.
Gemiste doses
Als een dosis gemist is, moet de patiënt doorgaan met het innemen van Rubraca met de volgende
geplande dosis.
Dosisaanpassingen voor bijwerkingen
Bijwerkingen kunnen behandeld worden met dosisonderbrekingen en/of dosisverlagingen voor matige
tot ernstige bijwerkingen (d.w.z. CTCAE graad 3 of 4) zoals neutropenie, anemie en trombocytopenie.
Verhoging van levertransaminasen (aspartaataminotransferase (ASAT) en/of alanineaminotransferase
(ALAT)) vindt vroeg in de behandeling plaats en is meestal van voorbijgaande aard. Een verhoging in
ASAT/ALAT van graad 1-3 kan behandeld worden zonder wijziging van de dosis rucaparib, of met
aanpassing van de behandeling (onderbreking en/of dosisverlaging). Bijwerkingen van graad 4
vereisen aanpassing van de behandeling (zie tabel 2).
Andere matige tot ernstige niet-hematologische bijwerkingen zoals misselijkheid en braken, kunnen
behandeld worden door dosisonderbreking en/of -verminderingen, indien niet goed onder controle
gehouden met passende symptomatische behandeling.
Tabel 1. Aanbevolen dosisaanpassingen
Dosisverlaging
Dosis
Startdosis
Eerste dosisverlaging
Tweede dosisverlaging
Derde dosisverlaging
600 mg tweemaal daags (twee tabletten van 300 mg tweemaal daags)
500 mg tweemaal daags (twee tabletten van 250 mg tweemaal daags)
400 mg tweemaal daags (twee tabletten van 200 mg tweemaal daags)
300 mg tweemaal daags (één tablet van 300 mg tweemaal daags)
3
Tabel 2. Behandeling van therapiegebonden verhoging in ASAT/ALAT
Graad van verhoging in ASAT/ALAT
Behandeling
Graad 3 zonder andere tekenen van
Controleer LFT’s (leverfunctietests) wekelijks
leverfunctiestoornissen
tot herstel tot graad ≤ 2
Zet behandeling met rucaparib voort zolang
bilirubine < ULN (bovengrens van normaal) is
en alkalische fosfatase < 3 x ULN is
Onderbreek behandeling als ASAT/ALAT-
spiegels niet binnen 2 weken dalen tot graad ≤ 2,
en hervat rucaparib daarna met dezelfde of een
gereduceerde dosis
Graad 4
Onderbreek rucaparib tot herstel van de waarden
tot graad ≤ 2; hervat rucaparib daarna met een
gereduceerde dosis en controleer 3 weken lang
wekelijks LFT’s
Speciale populaties
Ouderen
Er wordt geen aanpassing van de startdosis aanbevolen voor oudere patiënten (≥ 65 jaar) (zie rubriek
4.8 en 5.2). Het is niet uitgesloten dat sommige oudere patiënten (> 65 jaar) gevoeliger zijn voor
bijwerkingen. Er zijn slechts beperkte klinische gegevens beschikbaar over patiënten van 75 jaar of
ouder.
Leverinsufficiëntie
Er is geen aanpassing van de startdosis vereist bij patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie
(zie rubriek 5.2). Patiënten met matige leverinsufficiëntie moeten zorgvuldig worden gevolgd, waarbij
moet worden gelet op de leverfunctie en bijwerkingen. Er zijn geen klinische gegevens bij patiënten
met ernstige leverinsufficiëntie (d.w.z. totaal bilirubine > 3 x ULN). Daarom wordt rucaparib niet
aanbevolen voor gebruik bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Nierinsufficiëntie
Er is geen aanpassing van de startdosis vereist bij patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie (zie
rubriek 5.2). Er zijn beperkte klinische gegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
(creatinineklaring [CLcr] < 30 ml/min). Daarom wordt rucaparib niet aanbevolen voor gebruik bij
patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Rucaparib mag alleen worden gebruikt bij patiënten met
ernstige nierinsufficiëntie als het mogelijke voordeel opweegt tegen het risico. Patiënten met matige of
ernstige nierinsufficiëntie moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op nierfunctie en bijwerkingen.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Rubraca bij kinderen of adolescenten van jonger dan 18 jaar zijn
niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Rubraca is voor oraal gebruik en kan met of zonder voedsel worden ingenomen. De doses dienen
ingenomen te worden met een tussenpoos van ongeveer 12 uur. Zie rubriek 5.2.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De werkzaamheid van Rubraca als behandeling van gerecidiveerde of progressieve EOC, FTC of PPC
4
is niet onderzocht bij patiënten die eerder met een PARP-remmer zijn behandeld. Om die reden wordt
gebruik in deze patiëntenpopulatie niet aanbevolen.
Hematologische toxiciteit
Tijdens de behandeling met rucaparib kunnen voorvallen van myelosuppressie (anemie, neutropenie,
trombocytopenie) worden waargenomen en deze worden meestal pas waargenomen na 8-10 weken
behandeling met rucaparib. Deze bijwerkingen kunnen behandeld worden met standaard medische
behandeling en/of dosisaanpassing voor ernstigere gevallen. Complete bloedtelling (CBC)
voorafgaand aan het starten van de behandeling met Rubraca, en daarna maandelijks, wordt
aangeraden. Patiënten mogen niet beginnen met behandeling met Rubraca totdat ze zijn hersteld van
hematologische toxiciteiten veroorzaakt door eerdere chemotherapie (≤ CTCAE graad 1).
Ondersteunende zorg en institutionele richtlijnen moeten worden toegepast voor de beheersing van een
laag aantal bloedcellen bij de behandeling van anemie en neutropenie. Rubraca moet worden
onderbroken of de dosis verlaagd volgens tabel 1 (zie rubriek 4.2) en bloedbeeld moet wekelijks
worden gecontroleerd tot herstel. Als na 4 weken de niveaus niet zijn hersteld tot CTCAE graad 1 of
beter, moet de patiënt worden doorverwezen naar een hematoloog voor nader onderzoek.
Myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie
Myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie (MDS/AML), waaronder gevallen met fatale
uitkomst, zijn gemeld bij patiënten die rucaparib kregen. De duur van de behandeling met rucaparib
bij patiënten die MDS/AML ontwikkelden varieerde van minder dan 1 maand tot ongeveer
28 maanden.
Als MDS/AML wordt vermoed, moet de patiënt worden doorverwezen naar een hematoloog voor
nader onderzoek, waaronder beenmerganalyse en bloedafname voor cytogenetica. Als na onderzoek
voor langdurige hematologische toxiciteit, MDS/AML bevestigd is, moet Rubraca worden stopgezet.
Lichtgevoeligheid
Lichtgevoeligheid werd waargenomen bij patiënten die werden behandeld met rucaparib. Patiënten
moeten vermijden om tijd door te brengen in direct zonlicht omdat ze gemakkelijker kunnen
verbranden tijdens behandeling met rucaparib; patiënten moeten een hoofddeksel en beschermende
kleding dragen als ze buiten zijn, en zonnebrandcrème en lippenbalsem gebruiken met
zonbeschermingsfactor (SPF) van 50 of hoger.
Gastro-intestinale toxiciteiten
Gastro-intestinale toxiciteiten (misselijkheid en braken) worden vaak gemeld met rucaparib, zijn
meestal niet ernstig (CTCAE graad 1 of 2) en kunnen worden behandeld met dosisverlaging (zie tabel
1) of dosisonderbreking. Anti-emetica, zoals 5-HT3-antagonisten, dexamethason, aprepitant en
fosaprepitant, kunnen worden gebruikt als behandeling voor misselijkheid/braken en kunnen ook
overwogen worden voor profylactisch (d.w.z. preventief) gebruik voorafgaand aan het starten met
Rubraca. Het is belangrijk om deze bijwerkingen proactief te behandelen teneinde langdurige of
ernstige gevallen van misselijkheid en braken te voorkomen, omdat deze kunnen leiden tot
complicaties zoals dehydratie of ziekenhuisopname.
Embryofoetale toxiciteit
Rubraca kan bij toediening aan zwangere vrouwen schade veroorzaken voor de foetus op basis van het
werkingsmechanisme en bevindingen uit onderzoek met dieren. In een onderzoek van de voortplanting
bij dieren resulteerde de toediening van rucaparib aan drachtige ratten tijdens de ontwikkeling van de
organen in embryofoetale toxiciteit bij blootstelling die lager is dan de blootstelling van patiënten die
de aanbevolen dosis voor mensen van 600 mg tweemaal daags ontvingen (zie rubriek 5.3).
5
Zwangerschap/anticonceptie
Aan zwangere vrouwen moet men informatie geven over het mogelijk risico voor de foetus. Aan
vrouwen die zwanger kunnen worden, moet men het advies geven dat zij doeltreffende anticonceptie
gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis Rubraca (zie rubriek
4.6). Bij vrouwen die zwanger kunnen worden wordt een zwangerschapstest aanbevolen voordat de
behandeling wordt gestart.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet en is dus in wezen
‘natriumvrij’.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effect van andere geneesmiddelen op rucaparib
Enzymen verantwoordelijk voor rucaparib-metabolisme zijn niet geïdentificeerd. Op basis van
in-
vitro-gegevens,
konden CYP2D6, en in mindere mate CYP1A2 en CYP3A4, rucaparib metaboliseren.
Hoewel
in vitro
het metabolisme van rucaparib gemedieerd door CYP3A4 traag was, kan een
significante bijdrage van CYP3A4
in vivo
niet worden uitgesloten. Voorzichtigheid is geboden bij
gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers of –inducerende stoffen.
Het is aangetoond dat rucaparib
in vitro
een substraat is van P-gp en BCRP (borstkankerresistentie-
eiwit). Het effect van P-gp- en BCRP-remmers op de farmacokinetiek van rucaparib kan niet worden
uitgesloten. Voorzichtigheid is geboden als rucaparib wordt toegediend met geneesmiddelen die sterke
P-gp-remmers zijn.
Effect van rucaparib op andere geneesmiddelen
In onderzoeken naar geneesmiddelinteractie bij kankerpatiënten werden de effecten van steady-state
rucaparib van 600 mg tweemaal daags op CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A, BCRP en P-gp
geëvalueerd met enkelvoudige orale doses van gevoelige sondes (respectievelijk cafeïne, S-warfarine,
omeprazol, midazolam, rosuvastatine en digoxine). Ook is het effect van rucaparib op de
farmacokinetiek van het gecombineerde orale anticonceptiemiddel (ethinylestradiol en levonorgestrel)
geëvalueerd. De gegevens suggereren dat rucaparib een matige remmer van CYP1A2 is, en een lichte
remmer van CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A. Rucaparib remt ook in beperkte mate P-gp in de darm en
in geringe mate BCRP in de darm.
CYP1A2-substraten
Rucaparib vertoonde geen effect op C
max
van cafeïne maar verhoogde AUC
inf
van cafeïne matig met
een factor van 2,55 (90%-BI: 2,12 tot 3,08). Wanneer gelijktijdig geneesmiddelen worden toegediend
die worden gemetaboliseerd door CYP1A2, met name geneesmiddelen met een smalle therapeutische
index (bijv. tizanidine, theofylline), kunnen dosisaanpassingen worden overwogen op basis van de
juiste klinische monitoring.
CYP2C9-substraten
Rucaparib verhoogde respectievelijk C
max
van S-warfarine met een factor van 1,05 (90%-BI: 0,99 tot
1,12) en AUC
0-96u
met een factor van 1,49 (90%-BI: 1,40 tot 1,58). Wanneer gelijktijdig
geneesmiddelen worden toegediend die CYP2C9-substraten zijn, met name geneesmiddelen met een
smalle therapeutische index (bijv. warfarine, fenytoïne), kunnen dosisaanpassingen worden overwogen
indien klinisch geïndiceerd. Voorzichtigheid is geboden en aanvullende monitoring van de
internationale genormaliseerde verhouding (INR) met gelijktijdige toediening van warfarine en
monitoring van het therapeutisch geneesmiddelniveau van fenytoïne moet worden overwogen, indien
gelijktijdig gebruikt met rucaparib.
CYP2C19-substraten
Rucaparib verhoogde respectievelijk C
max
van omeprazol met een factor van 1,09 (90%-BI: 0,93 tot
6
1,27) en AUC
inf
met een factor van 1,55 (90%-BI: 1,32 tot 1,83). Het risico op een klinisch relevant
effect van gelijktijdige toediening van protonpompremmers (PPI’s) is waarschijnlijk klein (zie rubriek
5.2). Het wordt niet noodzakelijk geacht om een dosisaanpassing te doen voor gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen die CYP2C19-substraten zijn.
CYP3A-substraten
Rucaparib verhoogde respectievelijk C
max
van midazolam met een factor van 1,13 (90%-BI: 0,95 tot
1,36) en AUC
inf
met een factor van 1,38 (90%-BI: 1,13 tot 1,69). Voorzichtigheid is geboden bij
gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die CYP3A-substraten zijn met een smalle therapeutische
index (bijv. alfentanil, astemizol, cisapride, cyclosporine, dihydro-ergotamine, ergotamine, fentanyl,
pimozide, kinidine, sirolimus, tacrolimus, terfenadine). Dosisaanpassingen kunnen worden
overwogen, indien klinisch geïndiceerd op basis van waargenomen bijwerkingen.
Orale anticonceptiemiddelen
Rucaparib verhoogde de C
max
van ethinylestradiol met een factor 1,09 (90% BI: 0,94 tot 1,27) en de
AUC
last
met een factor 1,43 (90% BI: 1,15 tot 1,77). Rucaparib verhoogde de C
max
van levonorgestrel
met een factor 1,19 (90% BI: 1,00 tot 1,42) en de AUC
last
met een factor 1,56 (90% BI: 1,33 tot 1,83).
Het wordt niet aangeraden om een dosisaanpassing te doen voor gelijktijdig toegediende orale
anticonceptiemiddelen.
BCRP-substraten
Rucaparib verhoogde de C
max
van rosuvastatine met een factor 1,29 (90% BI: 1,07 tot 1,55) en de
AUC
inf
met een factor 1,35 (90% BI: 1,17 tot 1,57). Het wordt niet aangeraden om een
dosisaanpassing te doen voor gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die BCRP-substraten zijn.
P-gp-substraten
Rucaparib vertoonde geen effect op C
max
van digoxine, met beperkte verhoging van AUC
0-72u
met een
factor van 1,20 (90%-BI: 1,12 tot 1,29). Het wordt niet aangeraden om een dosisaanpassing te doen
voor gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die P-gp-substraten zijn.
De wisselwerking tussen rucaparib met andere enzymen en transporteiwitten werd
in vitro
geëvalueerd. Rucaparib is een zwakke remmer van CYP2C8, CYP2D6 en UGT1A1. Rucaparib
verlaagde CYP2B6 in menselijke hepatocyten bij klinisch relevante blootstelling. Rucaparib is een
krachtige remmer van MATE1 en MATE2-K, een matige remmer van OCT1 en een zwakke remmer
van OCT2. Omdat remming van deze transporteiwitten de eliminatie van metformine via de nieren
zou kunnen verlagen en de opname van metformine in de lever doen afnemen, is voorzichtigheid
geboden bij gelijktijdige toediening van metformine met rucaparib. De klinische relevantie van
UGT1A1-remming door rucaparib is niet duidelijk. Voorzichtigheid is geboden als rucaparib wordt
toegediend met UGT1A1-substraten (bv. irinotecan) aan patiënten met UGT1A1*28 (langzame
metaboliseerder) wegens de mogelijk verhoogde blootstelling aan SN-38 (het actieve metaboliet van
irinotecan) en geassocieerde toxiciteiten.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten worden geadviseerd een zwangerschap te vermijden
tijdens het gebruik van rucaparib. Patiënten moeten worden geadviseerd om effectieve anticonceptie te
gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis rucaparib (zie rubriek
4.5).
Zwangerschap
Er zijn geen of beperkte gegevens over het gebruik van rucaparib bij zwangere vrouwen. Uit
dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Op basis van het
werkingsmechanisme en preklinische gegevens, kan rucaparib foetale schade veroorzaken wanneer het
wordt toegediend aan een zwangere vrouw. Rubraca mag niet tijdens de zwangerschap worden
7
gebruikt, tenzij de klinische toestand van de vrouw behandeling met rucaparib noodzakelijk maakt. Bij
vrouwen die zwanger kunnen worden wordt een zwangerschapstest aanbevolen voordat de
behandeling wordt gestart.
Borstvoeding
Er is geen dieronderzoek uitgevoerd naar de uitscheiding van rucaparib in de moedermelk. Het is niet
bekend of rucaparib/of de metabolieten ervan bij de mens in de moedermelk worden uitgescheiden.
Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Rubraca mag niet worden gebruikt
tijdens de borstvoeding.
Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen van rucaparib voor kinderen die borstvoeding
krijgen, is borstvoeding gecontra-indiceerd tijdens de behandeling met Rubraca en nog gedurende
twee weken na de laatste dosis (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over het effect van rucaparib op de menselijke vruchtbaarheid. Op basis van
onderzoek met dieren kunnen gevolgen voor de vruchtbaarheid door gebruik van rucaparib niet
worden uitgesloten (zie rubriek 5.3). Door zijn werkingsmechanisme kan rucaparib bovendien
gevolgen hebben voor vruchtbaarheid bij mensen.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Rubraca heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Voorzichtigheid is geboden bij het autorijden en het gebruik van machines voor patiënten die
vermoeidheid, misselijkheid of duizeligheid melden tijdens de behandeling met Rubraca (zie rubriek
4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het algemene veiligheidsprofiel van rucaparib is gebaseerd op gegevens van 937 patiënten uit
klinische onderzoeken naar eierstokkanker, die rucaparib als monotherapie kregen.
Bijwerkingen die optraden bij ≥ 20% van de patiënten die rucaparib kregen, waren misselijkheid,
vermoeidheid/asthenie, braken, anemie, buikpijn, dysgeusie, verhoging van ALAT, verhoging van
ASAT, verminderde eetlust, diarree, trombocytopenie en verhoging van de creatininespiegel. De
meeste bijwerkingen waren licht tot matig (graad 1 of 2).
De bijwerkingen van ≥ graad 3 die optreden bij > 5% van de patiënten waren anemie (23%),
verhoging van ALAT (10%), vermoeidheid/asthenie (10%), neutropenie (8%), trombocytopenie (6%)
en misselijkheid (5%). De enige ernstige bijwerking die optrad bij > 2% van patiënten was anemie
(5%).
Bijwerkingen die het vaakst tot dosisverlaging of onderbreking van de behandeling leidden, waren
anemie (20%), vermoeidheid/asthenie (18%), misselijkheid (16%), trombocytopenie (15%) en
verhoogde ALAT/ASAT (10%). Bijwerkingen die leidden tot permanente stopzetting, traden op bij
10% van de patiënten, met trombocytopenie, misselijkheid, anemie en vermoeidheid/asthenie als de
meest voorkomende bijwerkingen die leidden tot permanente stopzetting.
Tabel met lijst van bijwerkingen
De frequentie van bijwerkingen wordt weergegeven volgens systeem/orgaanklasse van MedDRA
(SOC) op het niveau van voorkeurstermen. De frequenties van het optreden van bijwerkingen worden
gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden
(≥1/10.000, <1/1000); zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
8
worden bepaald).
Tabel 3. Getabuleerde lijst met bijwerkingen per systeem/orgaanklasse van MedDRA
Bijwerkingen
Frequentie van alle
CTCAE-graden
Vaak
Myelodysplastisch
syndroom/ acute myeloïde
leukemie
a
Zeer vaak
Anemie
b
, trombocytopenie
b
, neutropenie
b
,
Vaak
Leukopenie
b
, lymfopenie
b
,
febriele neutropenie
Systeem/orgaanklasse van
MedDRA
Neoplasmata, benigne, maligne en
niet-gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak
Overgevoeligheid
c
Zeer vaak
Verminderde eetlust,
verhoogde bloedcreatinine
b
Vaak
Hypercholesterolemie
b
,
dehydratie
Zeer vaak
Dysgeusie, duizeligheid
Vaak
Dyspneu
Zeer vaak
Misselijkheid, braken,
diarree, dyspepsie, buikpijn
Lever- en galaandoeningen
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Vermoeidheid
d
Soms
Pyrexie
a
MDS/AML-percentage is gebaseerd op de algemene totale patiëntenpopulatie van 1321 die één dosis
orale rucaparib kregen.
b
Inclusief laboratoriumbevindingen
9
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
Verhoogde
alanineaminotransferase,
verhoogde
aspartaataminotransferase
Vaak
Verhoogde transaminasen
b
Zeer vaak
Reactie op
lichtgevoeligheid, uitslag
Vaak
Maculopapuleuze uitslag,
palmoplantaire
erytrodysesthesie, erytheem
Zeer vaak
Vermoeidheid
d
, pyrexie
Frequentie van CTCAE
graad 3 en hoger
Vaak
Myelodysplastisch
syndroom/
acute myeloïde leukemie
a
Zeer vaak
Anemie
b
Vaak
Trombocytopenie
b
,
neutropenie
b
, febriele
neutropenie, leukopenie
b
Soms
Lymfopenie
b
Soms
Overgevoeligheid
c
Vaak
Verminderde eetlust,
dehydratie
Soms
Verhoogde bloedcreatinine
b
,
hypercholesterolemie
b
Soms
Dysgeusie, duizeligheid
Soms
Dyspneu
Vaak
Misselijkheid, braken,
diarree, buikpijn
Soms
Dyspepsie
Vaak
Verhoogde
alanineaminotransferase,
verhoogde
aspartaataminotransferase
Soms
Verhoogde transaminasen
b
Soms
Fotosensitiviteitsreactie,
uitslag, maculopapuleuze
uitslag, palmoplantaire
erytrodysesthesie
c
De bijwerkingen die het vaakst werden waargenomen, zijn onder andere overgevoeligheid,
geneesmiddelovergevoeligheid en zwelling/oedeem van het gezicht en de ogen.
d
Inclusief vermoeidheid, asthenie en lethargie.
Beschrijving van bepaalde bijwerkingen
Hematologische toxiciteit
Hematologische bijwerkingen van alle CTCAE-graden van anemie, trombocytopenie en neutropenie
werden gemeld bij respectievelijk 42%, 26% en 16% van de patiënten. Trombocytopenie en anemie
leidden tot stopzetting bij 1,8% en 2,1% van de patiënten. Bijwerkingen van CTCAE graad 3 of hoger
traden op bij 23% (anemie), 8% (neutropenie) en 6% (trombocytopenie) van de patiënten. De tijd
waarop bijwerkingen van myelosuppressie van graad 3 of hoger begonnen was over het algemeen later
in de behandeling (na 2 of meer maanden). Voor risicobeperking en -management, zie rubriek 4.4.
Myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie
MDS/AML zijn ernstige bijwerkingen die soms voorkomen (0,5%) bij patiënten die behandeling
krijgen en gedurende de 28 dagen opvolging van de veiligheid, en vaak voorkomen (1,3% van alle
patiënten) wanneer de periode van de veiligheidsopvolging op lange termijn wordt meegenomen
(percentage is berekend op basis van algemene veiligheidspopulatie van 1321 patiënten blootgesteld
aan ten minste één dosis orale rucaparib in alle klinische studies). In het centrale fase 3-onderzoek
(ARIEL3) was de incidentie van MDS/AML tijdens therapie bij patiënten die rucaparib kregen 0,8%.
Hoewel er tijdens therapie geen gevallen werden gemeld bij patiënten die placebo kregen, is er tijdens
de opvolging voor de veiligheid op lange termijn één geval gemeld bij een met placebo behandelde
patiënt. Alle patiënten hadden mogelijke bijdragende factoren voor de ontwikkeling van MDS/AML;
in alle gevallen hadden de patiënten eerdere platinabevattende chemotherapie en/of andere stoffen
ontvangen die schade veroorzaken aan DNA. Voor risicobeperking en -management, zie rubriek 4.4.
Gastro-intestinale toxiciteiten
Braken en misselijkheid zijn gemeld respectievelijk bij 42% en 77% van de patiënten en waren
meestal niet ernstig (CTCAE graad 1 tot 3). Buikpijn (gecombineerde termen buikpijn, lage buikpijn,
hoge buikpijn) werd gemeld bij 40,1% van de met rucaparib behandelde patiënten, maar ook zeer vaak
(33%) bij met placebo behandelde patiënten, hoogstwaarschijnlijk verband houdend met de
onderliggende ziekte. Voor risicobeperking en -management, zie rubriek 4.4.
Lichtgevoeligheid
Lichtgevoeligheid is gemeld bij 13% van de patiënten als niet ernstige huidreacties (CTCAE graad 1
of 2), en bij 2 (0,2%) van de patiënten als reacties ≥ CTCAE graad 3. Voor risicobeperking en -
management, zie rubriek 4.4.
Verhoging van serumaminotransferasen (ASAT/ALAT)
Bijwerkingen in verband met verhoging van alanineaminotransferase (ALAT) en
aspartaataminotransferase (ASAT) zijn waargenomen bij 38% (alle graden) en 11% (≥ CTCAE graad
3) van de patiënten. Deze voorvallen traden op in de eerste paar weken van de behandeling met
rucaparib, waren omkeerbaar en werden zelden geassocieerd met een verhoging in bilirubine.
Verhoging van ALAT werd waargenomen bij 34,8% (alle graden) en 9,9% (≥ CTCAE graad 3) van de
patiënten, verhoging van ASAT bij 31,4% (alle graden) en 2,8% (≥ CTCAE graad 3) van de patiënten,
en verhoging van ALAT en ASAT bij 28,6% (alle graden) en 2,1% (≥ CTCAE graad 3) van de
patiënten. Geen van de gevallen voldeed aan criteria volgens de wet van Hy voor door geneesmiddelen
veroorzaakte leverschade. Verhogingen van ASAT/ALAT moeten mogelijk worden behandeld door
de therapie te onderbreken en/of de dosis te verlagen, zoals beschreven in tabel 2 (zie rubriek 4.2). De
meeste patiënten konden de behandeling met rucaparib voortzetten met of zonder aanpassing van de
behandeling, zonder dat er opnieuw LFT-afwijkingen van ≥ graad 3 optraden.
Verhoging in serumcreatinine
Bijwerkingen in verband met verhoging van serumcreatinine, voornamelijk licht tot matig (CTCAE
graad 1 of 2), is waargenomen bij 20% van de patiënten in de eerste paar weken van de behandeling
met rucaparib. Vier (0,4%) patiënten rapporteerden een reactie van CTCAE graad 3. Verhoging van
10
creatinine met rucaparib-behandeling is mogelijk het resultaat van remming van de transporteiwitten
MATE1 en MATE2-K (zie rubriek 4.5). Deze verhoging in serumcreatinine was klinisch
asymptomatisch.
Ouderen
Bij patiënten ≥ 75 jaar oud waren de frequenties van sommige bijwerkingen verhoogd: verhoogde
bloedcreatinine (32%), duizeligheid (20%), pruritus (15%) en geheugenstoornissen (4%) kwamen
vaker voor dan bij patiënten < 75 jaar oud (respectievelijk 18%, 15%, 9% en 1%).
Patiënten met nierinsufficiëntie
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring van 30-59 ml/min) waren de frequenties
van sommige bijwerkingen verhoogd: anemie graad 3 of 4 (31%), trombocytopenie graad 3 of 4 (12%)
en vermoeidheid/asthenie graad 3 (15%) kwamen vaker voor dan bij patiënten met lichte
nierfunctiestoornissen (creatinineklaring > 59-80 ml/min) of normale nierfunctie (creatinineklaring >
80 ml/min) (21%, 5% en 8%).
Pediatrische patiënten
Er zijn geen onderzoeken naar de farmacokinetiek van rucaparib bij pediatrische patiënten uitgevoerd.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen specifieke behandeling in het geval van een overdosis Rubraca, en er zijn geen symptomen
van een overdosis vastgesteld. In het geval van vermoede overdosis moeten artsen algemene
ondersteunende maatregelen volgen en symptomatisch behandelen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Andere antineoplastische middelen ATC-code: L01XK03
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten
Rucaparib is een remmer van poly(ADP-ribose)-polymerase (PARP)-enzymen, waaronder PARP-1,
PARP-2 en PARP-3, die een rol spelen in het repareren van DNA.
In-vitro-studies
hebben aangetoond
dat door rucaparib geïnduceerde toxiciteit remming van PARP-enzymatische activiteit omvat en het
vangen van PARP-DNA-complexen leidt tot verhoogde DNA-schade, apoptose en afsterven van
cellen.
Het is aangetoond dat Rucaparib
in vitro
en
in vivo
antitumoractiviteit in BRCA-mutante cellijnen
heeft via een mechanisme dat bekendstaat als synthetische letaliteit, waarbij het verlies van twee
paden van DNA-reparatie is vereist voor celdood. In tumorcellijnen met deficiënties in BRCA1/2 en
andere DNA-reparatiegenen werd verhoogde rucaparib-geïnduceerde cytotoxiciteit en
antitumorwerking waargenomen. Rucaparib verminderde de tumorgroei in xenotransplantaat
muismodellen van humane kanker met of zonder BRCA-deficiënties.
Klinische werkzaamheid
11
Onderhoudsbehandeling van gerecidiveerde eierstokkanker
De werkzaamheid van rucaparib werd onderzocht in ARIEL3, een dubbelblinde, multicentrische
klinische studie waarin 546 patiënten met gerecidiveerde EOC, FTP of PPC, met een respons op op
platina gebaseerde chemotherapie, werden gerandomiseerd (2:1) naar Rubraca 600 mg tabletten oraal
tweemaal daags (n=375) of placebo (n=189). De behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie of
onacceptabele toxiciteit. Alle patiënten hadden een respons bereikt (compleet of gedeeltelijk) op hun
meest recente op platina gebaseerde chemotherapie en het kankerantigeen 125 (CA-125) was bij deze
patiënten onder de bovengrens van normaal (ULN). Patiënten werden binnen 8 weken na beëindiging
van de platinabevattende chemotherapie gerandomiseerd; interveniërende onderhoudsbehandeling was
niet toegestaan. Patiënten mochten niet eerder zijn behandeld met rucaparib of andere PARP-remmers.
Randomisatie werd ingedeeld volgens beste respons op de laatste platinatherapie (compleet of
gedeeltelijk), tijd tot progressie na de een-na-laatste platinatherapie (6 tot ≤ 12 maanden en > 12
maanden), en biomarkerstatus van de tumor (tBRCA, non-BRCA homologe recombinatiedeficiëntie
[nbHRD] en biomarker-negatief).
Het primaire werkzaamheidsresultaat was de door de onderzoeker beoordeelde progressievrije
overleving (invPFS), die werd geëvalueerd volgens de
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
(RECIST), versie 1.1 (v1.1). PFS beoordeeld door een geblindeerde onafhankelijke radiologietoetsing
(independent
radiology review,
IRR) was een belangrijk secundair werkzaamheidsresultaat.
De gemiddelde leeftijd was 61 jaar (bereik: 36-85 jaar). De meeste patiënten waren blank (80%), en
alle patiënten hadden een ECOG-performance
status
0 of 1. De primaire tumor was bij de meeste
patiënten ovarieel (84%). De meeste patiënten (95%) hadden sereuze histologie en 4% van de
patiënten vertoonde endometrioïde histologie. Alle patiënten hadden ten minste twee eerdere op
platina gebaseerde chemotherapeutische behandelingen gehad (bereik: 2-6) en 28% van de patiënten
had ten minste drie eerdere op platina gebaseerde chemotherapeutische behandelingen gehad. 32% van
de patiënten had een complete respons (CR) op hun meest recente behandeling. Het progressievrije
interval tot de een-na-laatste platinatherapie was 6-12 maanden voor 39% van de patiënten en > 12
maanden voor 61% van de patiënten. 22% van de patiënten die rucaparib kregen en 23% van de
patiënten die placebo kregen, had een eerdere behandeling gekregen met bevacizumab. De
bevolkingsgroepen, de ziektekarakteristieken bij baseline en de behandelingsgeschiedenis waren over
het algemeen goed verdeeld tussen de rucaparib- en de placebo-armen.
Geen van de patiënten had een eerdere behandeling gekregen met een PARP-remmer. Daarom is de
werkzaamheid van Rubraca bij patiënten die in de onderhoudssituatie een eerdere behandeling met een
PARP-remmer hebben gekregen, niet onderzocht en kan die niet uit de beschikbare gegevens
geëxtrapoleerd worden.
Tumormonsters voor alle patiënten (n=564) werden centraal getest om de HRD-positieve status te
bepalen (gedefinieerd volgens de aanwezigheid van een kwaadaardige tumor-BRCA- [tBRCA-]
mutatie of hoog genomisch verlies van heterozygositeit (loss
of heterozygosity,
LOH). De
bloedmonsters van 94% (186/196) van de tBRCA-patiënten werden geëvalueerd met behulp van een
centrale kiembaan-BRCA- (gBRCA-) test. Op basis van deze resultaten had 70% (130/186) van de
tBRCA-patiënten een gBRCA-mutatie en 30% (56/186) een somatische BRCA-mutatie.
ARIEL3 wees een statistisch significante verbetering in PFS uit voor patiënten die naar de rucaparib-
arm waren gerandomiseerd, vergeleken met placebo in de ITT- (‘intention to treat’-) populatie en in de
HRD- en tBRCA-subgroepen. De IRR-beoordeling voor de ITT-populatie ondersteunde het primaire
eindpunt. Ten tijde van de PFS-analyse waren de gegevens voor de totale overleving (OS) nog niet
volledig (met 22% van de gevallen). De werkzaamheidsresultaten worden samengevat in tabel 4 en in
figuur 1.
Tabel 4. Werkzaamheidsresultaten van ARIEL3
Evaluatie van de
Parameter
onderzoeker
Onafhankelijke
radiologietoetsing (IRR)
12
Rucaparib
ITT-populatie
a
Patiënten, n
PFS-events, n (%)
Mediane PFS in maanden
(95%-BI)
HR (95%-BI)
p-waarde
b
HRD-groep
c
Patiënten, n
PFS-events, n (%)
Mediane PFS in maanden
(95%-BI)
HR (95%-BI)
p-waarde
b
tBRCA-groep
d
Patiënten, n
PFS-events, n (%)
Mediane PFS in maanden
(95%-BI)
HR (95%-BI)
p-waarde
b
Non-BRCA LOH+-groep
Patiënten, n
PFS-events, n (%)
Mediane PFS in maanden
(95%-BI)
HR (95%-BI)
p-waarde
b
Non-BRCA LOH–-groep
Patiënten, n
PFS-events, n (%)
Mediane PFS in maanden
(95%-BI)
HR (95%-BI)
p-waarde
b
a.
b.
c.
d.
Placebo
Rucaparib
375
165 (44%)
13,7 (11,0-19,1)
Placebo
189
133 (70%)
5,4 (5,1-5,5)
375
189
234 (62%)
167 (88%)
10,8 (8,3-
5,4 (5,3-5,5)
11,4)
0,36 (0,30-0,45)
< 0,0001
236
118
134 (57%)
101 (86%)
13,6 (10,9-
5,4 (5,1-5,6)
16,2)
0,32 (0,24-0,42)
< 0,0001
130
66
67 (52%)
56 (85%)
16,6 (13,4-
5,4 (3,4-6,7)
22,9)
0,23 (0,16-0,34)
< 0,0001
106
52
67 (63%)
45 (87%)
9,7 (7,9-
5,4 (4,1-5,7)
13,1)
0,44 (0,29-0,66)
< 0,0001
107
54
81 (73%)
50 (93%)
6,7 (5,4-
5,4 (5,3-7,4)
9,1)
0,58 (0,40-0,85)
0,0049
0,35 (0,28-0,45)
< 0,0001
236
90 (38%)
22,9 (16,2-NB)
118
74 (63%)
5,5 (5,1-7,4)
0,34 (0,24-0,47)
< 0,0001
130
42 (32%)
26,8 (19,2-NB)
66
42 (64%)
5,4 (4,9-8,1)
0,20 (0,13-0,32)
< 0,0001
106
48 (45%)
11,1 (8,2-NB)
52
32 (62%)
5,6 (2,9-8,2)
0,554 (0,35-0,89)
0,0135
107
63 (59%)
8,2 (5,6-10,1)
54
46 (85%)
5,3 (2,8-5,5)
0,47 (0,31-0,71)
0,0003
Alle gerandomiseerde patiënten.
Tweezijdige p-waarde.
HRD omvat alle patiënten met een kwaadaardige kiembaan- of somatische BRCA-mutatie of non-tBRCA
met hoog genomisch verlies van heterozygositeit, zoals bepaald door de Clinical Trial Assay (CTA).
tBRCA omvat alle patiënten met een kwaadaardige kiembaan- of somatische BRCA-mutatie, zoals
bepaald door de CTA.
13
Figuur 1. Kaplan-Meier-curves van progressievrije overleving in ARIEL3 volgens de evaluatie
van de onderzoeker: ITT-populatie
In de ITT-populatie had 38% van de patiënten (141/375) in de rucaparibgroep en 35% van de
patiënten (66/189) in de placebogroep meetbare ziekte bij baseline. In een verkennende analyse in
deze subgroep werd een respons gezien bij 18% (95%-BI: 12%-26%) van de patiënten (n=26) die
rucaparib kregen, vergeleken met 8% (95%-BI: 3%-17%) van de patiënten (n=5) die placebo kregen
(tweezijdige p-waarde = 0,0069), waaronder 10 patiënten (7%) in de rucaparibgroep die volledige
remissie bereikten.
In de tBRCA-populatie had 31% van de patiënten (40/130) in de rucaparibgroep en 35% van de
patiënten (23/66) in de placebogroep meetbare ziekte bij baseline. In een verkennende analyse in deze
subgroep werd een respons gezien bij 38% (95%-BI: 23%-54%) van de patiënten (n=15) die rucaparib
kregen, vergeleken met 9% (95%-BI: 1%-28%) van de patiënten (n=2) die placebo kregen
(tweezijdige p-waarde = 0,0055), waaronder 7 patiënten (18%) in de rucaparibgroep die volledige
remissie bereikten.
Behandeling van BRCA-mutante eierstokkanker na 2 of meer chemokuren
De werkzaamheid van rucaparib werd onderzocht in 106 patiënten in 2 multicentrische, open-label
klinische studies met één groep, Studie 10 en ARIEL2, bij patiënten met gevorderde BRCA-mutante
epitheliale eierstokkanker, eileider- of buikvlieskanker die progressie vertoonden na 2 of meer eerdere
chemotherapieën (de primaire werkzaamheidspopulatie). De tumorhistologie was hoogwaardig sereus
bij 91,5% van de patiënten, endometrioïde bij 2,8% en gemengde histologie bij 4,7% van de patiënten.
Geen van de patiënten had eerdere behandeling gekregen met een PARP-remmer. Tijdens de
inschrijving was de BRCA-status van sommige patiënten bekend op basis van een lokale test. Er werd
centraal retrospectief op BRCA getest na inschrijving van de patiënten. Alle 106 patiënten kregen
rucaparib 600 mg tweemaal daags. Patiënten die in de afgelopen 3 maanden in het ziekenhuis waren
opgenomen wegens darmobstructie werden uitgesloten.
Het primaire doeltreffendheidsresultaat van beide studies was objectieve responspercentage (ORR)
zoals beoordeeld door de onderzoeker volgens RECIST versie 1.1. Een analyse van progressievrije
overleving (PFS) werd ook uitgevoerd.
Kenmerken van de Studie 10-populatie bij 42 patiënten waren: mediane leeftijd 57 jaar (bereik 42 tot
14
84), blank (83%), ECOG-performance
status
0 (62%) of 1 (38%), hoge graad eierstokkanker (100%),
3 of meer voorafgaande lijnen chemotherapie (36%), mediane tijd sinds de diagnose van
eierstokkanker 43 maanden [bereik: 6 - 178], mediane progressievrije tussentijd vanaf de laatste
behandeling met platina 8,0 maanden [bereik: 6,0 - 116,4].
Kenmerken van de ARIEL2-populatie bij 64 patiënten waren: mediane leeftijd 60 jaar (bereik 33 tot
80), blank (75%), ECOG
performance status
0 (61%) of 1 (39%), hoge graad eierstokkanker (100%),
3 of meer voorafgaande lijnen chemotherapie (78%), mediane tijd sinds de diagnose van
eierstokkanker 53 maanden [bereik: 22 - 197], mediane progressievrije tussentijd vanaf de laatste
behandeling met platina 7,6 maanden [bereik: 0,7 - 26,5].
Het grootste deel van de primaire werkzaamheidspopulatie was platinagevoelig (n=79, 74,5%); de
overige patiënten waren platinaresistent (n=20, 18,9%) of platinarefractair (n=7, 6,6%). Patiënten met
kiembaan (g)BRCA-mutatie (n=88, 83,0%) of somatische (s)BRCA-mutatie (n=18, 17,0%) werden
geïncludeerd.
In de subset van 79 platinagevoelige patiënten was de progressievrije interval na laatste platinadosis
≥ 6 – 12 maanden voor 55 (69,6%) patiënten en > 12 maanden voor 24 (30,4%) patiënten.
Platinagevoelige patiënten ontvingen 2 (n=47, 59,5%), 3 (n=28, 35,4%), of > 3 (n=4, 5,1%) eerdere
lijnen van op platina gebaseerde chemotherapie. Het aandeel platinagevoelige patiënten met gBRCA-
mutatie en sBRCA-mutatie was vergelijkbaar met de primaire werkzaamheidspopulatie bij
respectievelijk n=66 (83,5%) en n=13 (16,5%).
De werkzaamheidsresultaten van alle behandelde patiënten zijn samengevat in tabel 5.
Tabel 5. Samenvatting van primaire werkzaamheidsbevindingen voor patiënten met BRCA-
mutant eierstokkanker die rucaparib 600 mg tweemaal daags of twee of meer eerdere
chemotherapeutische behandelingen kregen op basis van de beoordeling van de respons door de
onderzoeker
Primaire
Platinagevoelig
doeltreffendheid
n=79
n=106
Objectieve responspercentage
(ORR) N
58
51
%
54,7
64,6
(95%-BI)
(44,8, 64,4)
(53,0, 75,0)
Complete respons %
Gedeeltelijke respons %
Mediane duur van de respons
a
--
dagen (95%-BI)
Mediane progressievrije overleving
in dagen (95%-BI)
Censuur N (%)
8,5
46,2
288
(202-392)
289
(226-337)
23 (21,7)
NB (21,7-NB)
10,1
54,4
294
(224-393)
332
(255-391)
19 (24,1)
NB (NB-NB)
Mediane totale overleving -
maanden (95%-BI)
82 (77,4)
68 (86,1)
Censuur N (%)
a
De mediane duur van de respons is bepaald van de patiënten die een objectieve respons van de tumor
hadden volgens de RECIST-richtlijnen na behandeling met rucaparib.
NB: Niet bereikt
BI: betrouwbaarheidsheidsinterval
Vier (5,1%) van de 79 platinagevoelige patiënten hadden progressieve ziekte als beste respons. ORR
15
was vergelijkbaar voor patiënten met kiembaan BRCA-mutante eierstokkanker of somatische BRCA-
mutante eierstokkanker en voor patiënten met een BRCA1-genmutatie of BRCA2-genmutatie.
De ORR, door onafhankelijk radiologie-onderzoek voor de platinagevoelige populatie was 42/79,
53,2% (95%-BI [41,6-64,5]).
Bij de platinaresistente populatie (N=20) was door onderzoeker vastgestelde ORR 35,0% (95%-BI
[15,4, 59,2] met een complete responspercentage van 5,0% en een gedeeltelijke responspercentage van
30,0%. De mediane duur van de respons was 196 dagen (95%-BI [113 – NB]). De mediane
progressievrije overleving was 282 dagen (95%-BI [218-335]) en de mediane totale overleving was
18,8 maanden (95%-BI [12,9-NA]).
Bij de platinarefractaire populatie (N=7) waren er geen respondanten. De mediane progressievrije
overleving was 162 dagen (95%-BI [51-223]). Mediane totale overleving werd in deze populatie niet
bereikt.
Cardiale elektrofysiologie
De relatie tussen concentratie en QTcF-verlenging werd geanalyseerd aan de hand van gegevens van
54 patiënten met een vaste tumor aan wie continu rucaparib werd toegediend in doses vanaf 40 mg
eenmaal daags tot 840 mg tweemaal daags (1,4 keer de goedgekeurde aanbevolen dosis). Bij de
voorspelde mediane steady-state C
max
na 600 mg rucaparib tweemaal daags was de geprojecteerde
QTcF-verhoging ten opzichte van de baseline 11,5 msec (90%-BI: 8,77 tot 14,2 msec). Het risico van
klinisch significante QTcF-verhoging vanaf baseline (> 20 msec) is dus laag.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Rubraca in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met eierstokkanker (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Dit geneesmiddel is geregistreerd in het kader van een zogeheten ’voorwaardelijke toelating’.
Dit betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht.
Het Europees Geneesmiddelenbureau zal nieuwe informatie over dit geneesmiddel op zijn minst
eenmaal per jaar beoordelen en zo nodig deze SPC aanpassen.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Plasmablootstelling aan rucaparib, zoals gemeten door C
max
en AUC, was ongeveer dosisafhankelijk
bij geëvalueerde doses (40 tot 500 mg per dag, 240 tot 840 mg tweemaal per dag). Steady state werd
bereikt na 1 week van toediening. Na herhaalde dosering tweemaal daags varieerde de ophoping op
basis van AUC met een factor van 3,5 tot 6,2.
Absorptie
Bij patiënten met kanker na rucaparib 600 mg tweemaal daags ingenomen was de gemiddelde steady-
state C
max
1940 ng/ml en AUC
0-12u
was 16900 ung/ml met T
max
van 1,9 uur. De gemiddelde absolute
orale biologische beschikbaarheid na een enkelvoudige orale dosis van 12 tot 120 mg rucaparib, was
36%. De absolute biologische beschikbaarheid bij 600 mg is niet bepaald. Bij patiënten met kanker
was de C
max
na een vetrijke maaltijd verhoogd met 20%, de AUC
0-24u
was verhoogd met 38%, en de
T
max
was vertraagd met 2,5 uur, in vergelijking met dosering onder nuchtere toestand. Het effect van
voeding op de farmacokinetiek werd niet als klinisch relevant beschouwd. Rubraca kan met of zonder
voedsel worden toegediend.
Distributie
De
in-vitro-eiwitbinding
van rucaparib is 70,2% in menselijk plasma bij therapeutische concentratie.
Rucaparib distribueerde bij voorkeur aan rode bloedcellen met een bloed-tot-plasmaconcentratiefactor
16
van 1,83. Bij patiënten met kanker had rucaparib een steady-state distributievolume van 113 l tot 262 l
na een enkelvoudige intraveneuze dosis van 12 mg tot 40 mg rucaparib.
Biotransformatie
In vitro
metaboliseert rucaparib met CYP2D6, en in mindere mate met CYP1A2 en CYP3A4. Bij de
farmacokinetische populatieanalyse werden geen klinisch relevante verschillen in farmacokinetiek
waargenomen onder patiënten met verschillende CYP2D6-fenotypen (waaronder langzame
metaboliseerders: n=9, matige metaboliseerders: n=71, normale metaboliseerders: n=76 en ultrasnelle
metaboliseerders: n=4) of patiënten met verschillende CYP1A2-fenotypen (waaronder normale
metaboliseerders: n=28, hyperinducerende stoffen: n=136). De resultaten moeten voorzichtig worden
geïnterpreteerd wegens de beperkte vertegenwoordiging van een aantal subgroepfenotypen.
Na toediening van een enkele orale dosis [
14
C]-rucaparib aan patiënten met vaste tumoren was
onveranderd rucaparib verantwoordelijk voor 64,0% van de radioactiviteit in het plasma. De
belangrijkste metabole routes voor rucaparib waren oxidatie, N-demethylering, N-methylering,
glucuronidering en N-formylering. De meest voorkomende metaboliet, M324, een product van de
oxidatieve deaminatie van rucaparib, was verantwoordelijk voor 18,6% van de radioactiviteit in het
plasma.
In vitro
was M324 ten minste 30 maal minder werkzaam tegen PARP-1, PARP-2 en PARP-3
dan rucaparib. Andere, minder belangrijke metabolieten waren verantwoordelijk voor 13,8% van de
radioactiviteit in het plasma. Rucaparib was verantwoordelijk voor respectievelijk 44,9% en 94,9%
van de radioactiviteit in de urine en de feces, en M324 voor respectievelijk 50,0% en 5,1%.
Eliminatie
De klaring varieerde tussen 13,9 en 18,4 l/u, na een enkelvoudige intraveneuze dosis van rucaparib
12 mg tot 40 mg. Na toediening van een enkele orale dosis van 600 mg [
14
C]-rucaparib aan patiënten
was de algehele gemiddelde terugwinning van de radioactiviteit 288 uur na de toediening 89,3%, met
een gemiddelde terugwinning van 71,9% in de feces en 17,4% in de urine. Binnen 168 na de
toediening werd 90% van de radioactiviteit teruggevonden in de feces. De gemiddelde halfwaardetijd
(t
1/2
) van rucaparib was 25,9 uur.
Geneesmiddeleninteracties
In vitro
bleek rucaparib een substraat van P-gp en BCRP te zijn, maar niet een substraat van
opnametransporteiwitten in de nieren OAT1, OAT3 en OCT2, of hepatische transporteiwitten
OAPT1B1 en OATP1B3. Effect van P-gp- en BCRP-remmers op de farmacokinetiek van rucaparib
kan niet worden uitgesloten.
In vitro
remde rucaparib reversibel CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9 en CYP3A, en in mindere mate
CYP2C8, CYP2D6 en UGT1A1. Rucaparib induceerde CYP1A2, en verlaagde CYP2B6 en CYP3A4
in menselijke hepatocyten bij klinisch relevante blootstelling.
In vitro
is rucaparib een krachtige remmer van MATE1 en MATE2-K, een matige remmer van OCT1
en een zwakke remmer van OCT2. Bij klinische blootstelling liet rucaparib geen remming zien van de
galzout-exportpomp (BSEP), OATP1B1, OATP1B3, OAT1 en OAT3. Remming van MRP4 door
rucaparib kan niet volledig worden uitgesloten bij klinische blootstellingen. Geen interactie met MRP2
of MRP3 werd
in vitro
waargenomen bij de klinische blootstelling van rucaparib, maar, lichte
tweefasige activering en remming van MRP2 en concentratieafhankelijke remming van MRP3 werden
waargenomen bij concentraties hoger dan de waargenomen plasma C
max
van rucaparib. De klinische
relevantie van MRP2- en MRP3-interactie in de darm is niet bekend.
In vitro
is rucaparib een remmer
van de BCRP- en P-gp-effluxtransporteiwitten. Geen significante P-gp-remming werd
in vivo
waargenomen (rubriek 4.5).
Farmacokinetische populatieanalyse suggereerde dat gelijktijdig gebruik van protonpompremmers
(PPI’s) wellicht geen klinisch betekenisvolle gevolgen heeft op de farmacokinetiek van rucaparib.
Over het effect van gelijktijdige toediening van rucaparib en PPI’s kan geen duidelijke conclusie
17
worden getrokken omdat het dosisniveau en de toedieningstijd van de PPI’s niet in detail zijn
gedocumenteerd.
Farmacokinetiek in specifieke populaties
Leeftijd, ras en lichaamsgewicht
Op basis van een farmacokinetische populatieanalyse werden geen klinisch belangrijke relaties
vastgesteld tussen voorspelde steady-state blootstelling van de patiënt en leeftijd, ras en
lichaamsgewicht. Patiënten opgenomen in het farmacokinetische populatie-onderzoek hadden de
leeftijd van 21 tot 86 jaar (58% < 65 jaar, 31% 65-74 jaar en 11% > 75 jaar), 82% was blank en had
een lichaamsgewicht tussen 41 en 171 kg (73% had lichaamsgewicht > 60 kg).
Leverinsufficiëntie
Een farmacokinetische populatieanalyse werd uitgevoerd om het effect te evalueren van
leverinsufficiëntie op de klaring van rucaparib bij patiënten die rucaparib 600 mg tweemaal daags
kregen. Er werden geen klinisch belangrijke verschillen waargenomen tussen 34 patiënten met lichte
leverinsufficiëntie (totaalbilirubine ≤ ULN en ASAT > ULN) of totaalbilirubine > 1,0 tot 1,5 keer
ULN en welke ASAT dan ook) en 337 patiënten met een normale leverfunctie. In een studie waarin de
farmacokinetiek van rucaparib werd onderzocht bij patiënten met leverinsufficiëntie was de AUC van
rucaparib na een enkele dosis van 600 mg bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (N=8, National
Cancer Institute - Organ Dysfunction Working Group-criteria; totaal bilirubine > 1,5 - ≤ 3 keer ULN)
45% hoger in vergelijking tot patiënten met een normale leverfunctie (N=8). De C
max
en de T
max
waren
voor beide groepen vergelijkbaar. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.2).
Nierinsufficiëntie
Er zijn geen formele studies naar rucaparib gewijd aan patiënten met nierinsufficiëntie. Een
farmacokinetische populatieanalyse werd uitgevoerd om het effect te evalueren van nierinsufficiëntie
op de creatinineklaring van rucaparib bij patiënten die rucaparib 600 mg tweemaal daags kregen.
Patiënten met lichte nierinsufficiëntie (N=149; creatinineklaring tussen 60 en 89 ml/min, zoals bepaald
met de formule van Cockcroft-Gault) en patiënten met matige nierinsufficiëntie (N=76;
creatinineklaring tussen 30 en 59 ml/min) toonden respectievelijk een ongeveer 15% tot 33% hogere
steady-state AUC aan vergeleken met patiënten met normale nierfunctie (N=147; creatinineklaring
groter dan of gelijk aan 90 ml/min). De farmacokinetische eigenschappen van rucaparib bij patiënten
met klaring onder 30 ml/min of dialyse-patiënten zijn onbekend (zie rubriek 4.2).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Algemene toxicologie
De bevindingen in de niet-klinische toxicologische studies uitgevoerd met oraal rucaparib, waren in
het algemeen consistent met de bijwerkingen die in klinische studies werden waargenomen. In studies
naar toxiciteit bij herhaalde dosering van maximaal 3 maanden bij ratten en honden waren de
doelorganen de gastro-intestinale, hematopoëtische en lymfopoëtische systemen. Deze bevindingen
werden vastgesteld bij blootstellingen onder die die werden waargenomen bij patiënten die werden
behandeld met de aanbevolen dosis, en waren grotendeels omkeerbaar binnen 4 weken na het stoppen
van de dosering.
In vitro
was de IC
50
van rucaparib tegen hERG (humaan
Ether-à-go-go-related Gene)
22,6 µM, ongeveer 13 keer hoger dan de C
max
bij patiënten bij de aanbevolen dosis.
Intraveneuze toediening van rucaparib aan ratten en honden leidde tot gevolgen voor het hart bij hoge
C
max
(5,4 tot 7,3 keer hoger dan bij patiënten), maar niet bij een lagere C
max
(1,3 tot 3,8 keer hoger dan
bij patiënten). Gevolgen voor het hart zijn niet waargenomen bij orale toediening van rucaparib in
toxicologieonderzoeken met herhaalde dosering bij een C
max
van rucaparib vergelijkbaar met die
waargenomen bij patiënten. Hoewel geen gevolgen voor het hart zijn waargenomen na orale
toediening, kunnen, op basis van de bevindingen in de onderzoeken met intraveneuze toediening en de
veiligheidsmarges, gevolgen voor het hart bij patiënten na orale toediening van rucaparib niet worden
uitgesloten.
18
Carcinogeniciteit
Carcinogeniteitsstudies zijn niet uitgevoerd met rucaparib.
Genotoxiciteit
Rucaparib was niet mutageen bij een bacteriële omgekeerde mutatie (Ames)-assay. Rucaparib
induceerde structurele chromosomale afwijkingen in de
in vitro
uitgevoerde assay naar
chromosoomafwijking bij humaan lymfocyt.
Reproductietoxicologie
In een onderzoek naar embryofoetale ontwikkeling bij ratten werd rucaparib in verband gebracht met
verlies na de implantatie bij blootstellingen van ongeveer 0,04 keer de humane AUC bij de aanbevolen
dosis.
Vruchtbaarheidsstudies zijn niet uitgevoerd met rucaparib. Geen effecten op de mannelijke of
vrouwelijke vruchtbaarheid werden waargenomen bij algemene toxiciteitsstudies van 3 maanden bij
ratten en honden bij blootstellingen van 0,09 tot 0,3 keer de humane AUC bij de aanbevolen dosis.
Een mogelijk risico kan niet worden uitgesloten op basis van de waargenomen veiligheidsmarge.
Volgens het werkingsmechanisme kan rucaparib bovendien de vruchtbaarheid bij mensen schaden.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Natriumzetmeelglycolaat (type A)
Colloïdaal watervrij silica
Magnesiumstearaat
Rubraca 200 mg filmomhulde tabletten
Tabletomhulsel
Polyvinylalcohol (E1203)
Titaandioxide (E171)
Macrogol 4000 (E1521)
Talk (E553b)
Briljantblauw FCF aluminiumlak (E133)
Indigokarmijn aluminiumlak (E132)
Rubraca 250 mg filmomhulde tabletten
Tabletomhulsel
Polyvinylalcohol (E1203)
Titaandioxide (E171)
Macrogol 4000 (E1521)
Talk (E553b)
Rubraca 300 mg filmomhulde tabletten
Tabletomhulsel
Polyvinylalcohol (E1203)
19
Titaandioxide (E171)
Macrogol 4000 (E1521)
Talk (E553b)
IJzeroxide geel (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
4 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
HDPE-fles, met een polypropyleen (PP) inductie-afdichting, met 60 tabletten. Elke doos bevat één
fles.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Clovis Oncology Ireland Ltd.
Regus Dublin Airport
Skybridge House - Dublin Airport
Swords
County Dublin
K67 P6K2
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1250/001
EU/1/17/1250/002
EU/1/17/1250/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 24 mei 2018
Datum van laatste verlenging: 04 maart 2022
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
20
21
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA
TOEKENNING VAN EEN VOORWAARDELIJKE
VERGUNNING MOET WORDEN VOLDAAN
B.
C.
D.
E.
22
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Almac Pharma Services Ltd
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
County Armagh
BT63 5UA
Verenigd Koninkrijk
Almac Pharma Services (Ireland) Ltd
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
County Louth
A91 P9KD
Ierland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
•
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
•
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
23
•
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Studie naar de effectiviteit uitgevoerd na verlening van de handelsvergunning
(Post-authorisation efficacy study, PAES): Om de werkzaamheid van
onderhoudsbehandeling met rucaparib verder te onderzoeken bij patiënten met
gerecidiveerde, hooggradige epitheliale eierstok-, eileider- of primaire peritoneale
kanker met een respons (compleet of gedeeltelijk) op op platina gebaseerde
chemotherapie, dient de vergunninghouder de eindanalyse van OS en bijgewerkte
analyses van PFS2, chemotherapievrij interval en tijd tot start van volgende
kankerbehandeling van het gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3-onderzoek CO-
338-014, te verstrekken.
•
Tijdelijke maatregelen
Uiterste
datum
31 december
2022
Start geen behandeling met Rubraca op bij volwassen patiënten met platinagevoelige, gerecidiveerde
of progressieve, BRCA-gemuteerde (kiembaan- en/of somatische mutatie), hooggradige epitheliale
eierstok-, eileider- of primaire peritoneumkanker, die zijn behandeld met twee of meer eerdere lijnen
met op platina gebaseerde chemotherapie, en die verdere op platina gebaseerde chemotherapie niet
kunnen verdragen.
E.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA TOEKENNING VAN EEN
VOORWAARDELIJKE VERGUNNING MOET WORDEN VOLDAAN
Dit is een voorwaardelijke vergunning en overeenkomstig artikel 14, lid 7 van Verordening (EG) nr.
726/2004 moet de vergunninghouder binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen
nakomen:
Beschrijving
Uiterste
datum
Teneinde de veiligheid en werkzaamheid van rucaparib voor het behandelen van Uiterste
platinagevoelige, gerecidiveerde of progressieve, met BRCA-gemuteerde datum: KW2
(kiembaan en/of somatisch) epitheliale eierstokkanker van een hoge graad, 2023
eileiderkanker of primaire buikvlieskanker verder te bevestigen, dient de
vergunninghouder de resultaten van onderzoek CO-338-043 (ARIEL4), een
multicentrisch, open-label, gerandomiseerd fase 3-onderzoek naar de
werkzaamheid en veiligheid van rucaparib versus chemotherapie voor het
behandelen van gerecidiveerde eierstokkanker, in te dienen.
24
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
25
A. ETIKETTERING
26
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rubraca 200 mg filmomhulde tabletten
rucaparib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk tablet bevat rucaparib-camsylaat overeenkomstig met 200 mg rucaparib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
27
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Clovis Oncology Ireland Ltd.
Regus Dublin Airport
Skybridge House - Dublin Airport
Swords
County Dublin
K67 P6K2
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1250/001
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rubraca 200 mg
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
17.
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
18.
PC
SN
NN
28
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN
WORDEN VERMELD
FLESETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rubraca 200 mg tabletten
rucaparib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk tablet bevat rucaparib-camsylaat overeenkomstig met 200 mg rucaparib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
29
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Clovis Oncology Ireland Ltd.
Regus Dublin Airport
Skybridge House - Dublin Airport
Swords
County Dublin
K67 P6K2
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1250/001
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
30
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rubraca 250 mg filmomhulde tabletten
rucaparib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk tablet bevat rucaparib-camsylaat overeenkomstig met 250 mg rucaparib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
31
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Clovis Oncology Ireland Ltd.
Regus Dublin Airport
Skybridge House - Dublin Airport
Swords
County Dublin
K67 P6K2
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1250/002
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rubraca 250 mg
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
17.
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
18.
PC
SN
NN
32
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN
WORDEN VERMELD
FLESETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rubraca 250 mg tabletten
rucaparib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk tablet bevat rucaparib-camsylaat overeenkomstig met 250 mg rucaparib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
33
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Clovis Oncology Ireland Ltd.
Regus Dublin Airport
Skybridge House - Dublin Airport
Swords
County Dublin
K67 P6K2
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1250/002
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
34
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rubraca 300 mg filmomhulde tabletten
rucaparib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk tablet bevat rucaparib-camsylaat overeenkomstig met 300 mg rucaparib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
35
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Clovis Oncology Ireland Ltd.
Regus Dublin Airport
Skybridge House - Dublin Airport
Swords
County Dublin
K67 P6K2
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1250/003
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rubraca 300 mg
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
17.
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
18.
PC
SN
NN
36
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN
WORDEN VERMELD
FLESETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rubraca 300 mg tabletten
rucaparib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk tablet bevat rucaparib-camsylaat overeenkomstig met 300 mg rucaparib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
37
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Clovis Oncology Ireland Ltd.
Regus Dublin Airport
Skybridge House - Dublin Airport
Swords
County Dublin
K67 P6K2
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1250/003
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
38
B. BIJSLUITER
39
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Rubraca 200 mg filmomhulde tabletten
Rubraca 250 mg filmomhulde tabletten
Rubraca 300 mg filmomhulde tabletten
rucaparib
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
•
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
•
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
•
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
•
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Rubraca en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Rubraca en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wat is Rubraca en hoe werkt het?
Rubraca bevat de werkzame stof rucaparib. Rubraca is een antikankergeneesmiddel, ook bekend als
een ‘PARP (poly-adenosine-difosfaat-ribose polymerase)-remmer’.
Patiënten met veranderingen (mutaties) in genen genaamd BRCA lopen het risico op het ontwikkelen
van een aantal soorten kanker. Rubraca blokkeert een enzym dat beschadigd DNA in de kankercellen
repareert, waardoor ze afsterven.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Rubraca wordt gebruikt om een type kanker van de eierstokken te behandelen. Het wordt gebruikt
nadat de kanker heeft gereageerd op eerdere chemotherapeutische behandelingen.
Dit middel kan worden gebruikt als onderhoudsbehandeling onmiddellijk na een chemotherapiekuur
die uw tumor kleiner heeft gemaakt.
Dit middel kan ook worden gebruikt als uw kanker na de chemotherapie is gegroeid en als u een
afwijkend BRCA-gen heeft.
Als u dit middel gebruikt omdat uw kanker is gegroeid, moet u een klinische test ondergaan om een
afwijking in het BRCA-gen aan te tonen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
40
•
•
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U geeft borstvoeding.
Als u niet zeker bent, neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u Rubraca
gebruikt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat of terwijl u Rubraca gebruikt.
Bloedtests
Uw arts of verpleegkundige zal bloedtests uitvoeren om uw bloedceltelling te controleren:
•
vóór de behandeling met Rubraca
•
elke maand tijdens de behandeling met Rubraca.
De reden is dat Rubraca lage bloedtellingen kan veroorzaken van:
•
rode bloedcellen, witte bloedcellen of bloedplaatjes. Zie rubriek 4 voor verdere informatie. De
klachten en verschijnselen van een lage bloedceltelling zijn onder meer koorts, infectie, blauwe
plekken of bloeding.
•
Een laag aantal bloedcellen kan een teken zijn van een ernstig beenmergprobleem – zoals
‘myelodysplastisch syndroom’ (MDS) of ‘acute myeloïde leukemie’ (AML). Uw arts kan uw
beenmerg testen om te kijken of er problemen zijn.
Uw arts kan ook wekelijkse tests uitvoeren als u een lange tijd lage bloedceltelling heeft. De arts kan
de behandeling met Rubraca stopzetten totdat uw bloedceltellingen verbeteren.
Wees voorzichtig in direct zonlicht
U kunt sneller zonnebrand krijgen tijdens de behandeling met Rubraca. Dit betekent dat u het
volgende moet doen:
•
vermijd direct zonlicht en ga niet naar de zonnebank terwijl u Rubraca gebruikt
•
draag kleding die uw hoofd, armen en benen bedekken
•
gebruik zonnebrandcrème en lippenbalsem met een zonbeschermingsfactor (SPF) van 50 of
hoger.
De symptomen waar u op moet letten
Neem contact op met uw arts als u zich misselijk voelt, gebraakt heeft of diarree heeft. Dit kunnen
klachten en verschijnselen zijn dat Rubraca uw maag aantast.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Rubraca mag niet aan kinderen jonger dan 18 jaar worden gegeven. Dit geneesmiddel is niet
onderzocht in deze leeftijdsgroep.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Rubraca nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts,
apotheker of verpleegkundige. Dit is omdat Rubraca invloed kan hebben op de manier waarop
sommige andere geneesmiddelen werken. Sommige andere geneesmiddelen kunnen ook invloed
hebben op de manier waarop Rubraca werkt.
Gebruikt u een of meerdere van de volgende geneesmiddelen? Vertel dat dan uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
•
antistollingsmiddelen die ervoor zorgen dat het bloed vrij stroomt, zoals warfarine
•
anticonvulsiva gebruikt om aanvallen (convulsies) en epilepsie te behandelen– zoals fenytoïne
•
geneesmiddelen om cholesterolniveaus te verlagen – zoals rosuvastatine
•
geneesmiddelen om maagproblemen te behandelen – zoals cisapride, omeprazol
41
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken – zoals cyclosporine, sirolimus of
tacrolimus
geneesmiddelen om migraine en hoofdpijn te behandelen – zoals dihydro-ergotamine of
ergotamine
geneesmiddelen om zware pijn te behandelen – zoals alfentanil of fentanyl
geneesmiddelen gebruikt om ongecontroleerde bewegingen of psychische stoornissen te
behandelen – zoals pimozide
geneesmiddelen die het bloedsuikerniveau verlagen en diabetes behandelen – zoals metformine
geneesmiddelen om onregelmatige hartslag te behandelen – digoxine of kinidine
geneesmiddelen om allergische reacties te behandelen – zoals astemizol of terfenadine
geneesmiddelen gebruikt om slaperigheid of sufheid teweeg te brengen – zoals midazolam
geneesmiddelen gebruikt om de spieren te ontspannen – zoals tizanidine
geneesmiddelen gebruikt om astma te behandelen – zoals theofylline
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Zwangerschap
•
Rubraca wordt afgeraden tijdens de zwangerschap. Het kan schadelijk zijn voor uw
ongeboren baby.
•
Bij vrouwen die zwanger kunnen worden wordt een zwangerschapstest aanbevolen
voordat behandeling met Rubraca wordt gestart.
Borstvoeding
•
Geef tijdens de behandeling en tot twee weken na de laatste dosis met Rubraca geen
borstvoeding. Dit is omdat het niet bekend is of Rubraca in de moedermelk overgaat.
•
VruchtbaarheidVrouwen die zwanger kunnen worden moeten effectieve voorbehoedsmiddelen
(anticonceptie) gebruiken:
-
tijdens de behandeling met Rubraca en
-
gedurende 6 maanden na het innemen van de laatste dosis Rubraca.
De reden hiervoor is dat rucaparib nadelig kan zijn voor de ongeboren baby.
•
Praat met uw arts of apotheker over de meest effectieve methodes van anticonceptie.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Rubraca kan invloed hebben op uw vermogen om auto te rijden of machines te bedienen. Wees
voorzichtig als u moe bent of zich misselijk voelt.
Informatie over andere ingrediënten in dit geneesmiddel
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet en is dus in wezen
‘natriumvrij’.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft
verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
Hoeveel neemt u in?
•
De gewone aanbevolen dagelijkse dosis is 600 mg tweemaal per dag. Dit betekent dat u elke
dag een totaal van 1200 mg inneemt. Als u bepaalde bijwerkingen heeft, kan uw arts een lagere
dosis aanbevelen of uw behandeling tijdelijk stopzetten.
42
•
Rubraca is beschikbaar in tabletten van 200 mg, 250 mg en 300 mg.
Het innemen van dit geneesmiddel
•
Neem de tabletten eenmaal ‘s ochtends en eenmaal ‘s avonds in, telkens na ongeveer 12 uur.
•
U kunt de tabletten met of zonder voedsel innemen.
•
Als u braakt nadat u Rubraca heeft ingenomen, neem dan geen extra dosis. Neem de volgende
dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel tabletten ingenomen heeft, moet u dit uw arts, apotheker of verpleegkundige onmiddellijk
laten weten. Misschien heeft u medische hulp nodig.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
•
Als u vergeten bent om een dosis in te nemen, sla de gemiste dosis dan over. Neem de volgende
dosis dan op de gewone tijd.
•
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
•
Het is belangrijk dat u Rubraca elke dag blijft innemen – zolang uw arts dat voorschrijft voor u.
•
Stop niet met het innemen van dit geneesmiddel zonder eerst met uw arts te overleggen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u een van de volgende bijwerkingen opmerkt – u heeft
misschien dringend een medische behandeling nodig:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
•
kortademig zijn, zich moe voelen, een bleke huid hebben of een snelle hartslag – dit kunnen
tekenen zijn van een laag aantal rode bloedcellen (anemie)
•
bloeding of blauwe plekken die langer duren dan normaal als u zich bezeert – dit kunnen
tekenen zijn van een laag aantal bloedplaatjes (trombocytopenie)
•
koorts of infectie – dit kunnen tekenen zijn van een laag aantal witte bloedcellen (neutropenie)
Andere bijwerkingen zijn onder meer:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
•
zich ziek (misselijk) voelen
•
zich moe voelen
•
braken
•
pijn in de buik
•
veranderingen in de manier waarop voedsel smaakt
•
afwijkende uitslagen bij bloedtests – verhoging van de concentratie leverenzymen
•
verlies van eetlust
•
diarree
•
afwijkende uitslagen bij bloedtests – verhoging van de creatinineconcentratie in het bloed
•
moeilijk ademhalen
•
zich duizelig voelen
•
zonnebrand
•
brandend maagzuur
43
•
huiduitslag
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
•
hoge cholesterolniveaus
•
spijsverteringsklachten
•
uitdroging
•
jeuk
•
allergische reactie (bijvoorbeeld opzwellen van het gezicht en de ogen)
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
•
roodheid, zwelling en pijn op de handpalmen en/of de voetzolen
•
rode vlekken op de huid
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de fles en de
doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
•
De werkzame stof in dit middel is rucaparib.
Rubraca 200 mg filmomhulde tabletten: elke filmomhulde tablet bevat rucaparib-
camsylaat overeenkomstig met 200 mg rucaparib.
Rubraca 250 mg filmomhulde tabletten: elke filmomhulde tablet bevat rucaparib-
camsylaat overeenkomstig met 250 mg rucaparib.
Rubraca 300 mg filmomhulde tabletten: elke filmomhulde tablet bevat rucaparib-
camsylaat overeenkomstig met 300 mg rucaparib.
•
De andere stoffen in dit middel zijn:
•
Tabletinhoud: microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycolaat (type A), colloïdaal
watervrij silica en magnesiumstearaat.
44
•
Tabletomhulsel:
- Rubraca 200 mg filmomhulde tabletten:
polyvinylalcohol (E1203), titaandioxide (E171), macrogol 4000 (E1521), talk
(E553b), briljantblauw FCF aluminiumlak (E133) en indigokarmijn aluminiumlak
(E132).
- Rubraca 250 mg filmomhulde tabletten:
polyvinylalcohol (E1203), titaandioxide (E171), macrogol 4000 (E1521) en talk
(E553b).
- Rubraca 300 mg filmomhulde tabletten:
polyvinylalcohol (E1203), titaandioxide (E171), macrogol 4000 (E1521), talk
(E553b) en ijzeroxide geel (E172).
Hoe ziet Rubraca eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
•
Rubraca 200 mg filmomhulde tabletten zijn blauwe, ronde, filmomhulde tabletten met ‘C2’
aangeduid op één kant.
•
Rubraca 250 mg filmomhulde tabletten zijn witte, ruitvormige, filmomhulde tabletten met ‘C25’
aangeduid op één kant.
•
Rubraca 300 mg filmomhulde tabletten zijn gele, ovale, filmomhulde tabletten met ‘C3’
aangeduid op één kant.
Rubraca wordt geleverd in plastic flessen. Elke fles bevat 60 filmomhulde tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Clovis Oncology Ireland Ltd.
Regus Dublin Airport
Skybridge House - Dublin Airport
Swords
County Dublin
K67 P6K2
Ierland
Fabrikant
Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate,
Portadown,
Craigavon,
BT63 5UA
Verenigd Koninkrijk
of
Almac Pharma Services (Ireland) Ltd
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
County Louth
A91 P9KD
Ierland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
45
België/Belgique/Belgien
Clovis Oncology France SAS
Tel: +32 (0)80070484
Deutschland
Clovis Oncology Germany GmbH
Tel: +49 (0)8005892665
España
Clovis Oncology Spain, S.L.
Tel: +34 800099526
France
Clovis Oncology France SAS
Tél: +33 (0)805631633
Ireland
Clovis Oncology Ireland Limited
Tel: +353 1800804285
Italia
Clovis Oncology IT S.r.l.
Tel: +39 800194716
Nederland
Clovis Oncology France SAS
Tel: +31 (0)8000227859
Österreich
Clovis Oncology Germany GmbH
Tel: +43 (0)800005924
United Kingdom (Northern Ireland)
Clovis Oncology Ireland Limited
Tel: +44 (0)800 0093361
България, Česká republika, Danmark, Eesti, Ελλάδα, Hrvatska, Ísland, Κύπρος, Latvija,
Lietuva, Luxembourg/Luxemburg, Magyarország, Malta,
Norge, Polska, Portugal, România, Slovenija, Slovenská republika,
Suomi/Finland, Sverige:
Clovis Oncology Ireland Limited
Tel: +353 16950030
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Dit geneesmiddel is voorwaardelijk toegelaten. Dit betekent dat er in de toekomst meer definitieve
gegevens worden verwacht over dit geneesmiddel. Het Europees Geneesmiddelenbureau zal ieder jaar
nieuwe informatie over het geneesmiddel beoordelen. Als dat nodig is, zal deze bijsluiter worden
aangepast.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
46
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden.
Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rubraca 200 mg filmomhulde tabletten
Rubraca 250 mg filmomhulde tabletten
Rubraca 300 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Rubraca 200 mg filmomhulde tabletten
Elk tablet bevat rucaparib-camsylaat overeenkomstig met 200 mg rucaparib.
Rubraca 250 mg filmomhulde tabletten
Elk tablet bevat rucaparib-camsylaat overeenkomstig met 250 mg rucaparib.
Rubraca 300 mg filmomhulde tabletten
Elk tablet bevat rucaparib-camsylaat overeenkomstig met 300 mg rucaparib.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Rubraca 200 mg filmomhulde tablet
Blauw, 11 mm, ronde filmomhulde tablet, met de inscriptie `C2'.
Rubraca 250 mg filmomhulde tablet
Wit, 11 x 15 mm, ruitvormige filmomhulde tablet, met de inscriptie `C25'.
Rubraca 300 mg filmomhulde tablet
Geel, 8 x 16 mm, ovale filmomhulde tabletten, met de inscriptie `C3'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Rubraca is geïndiceerd als monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van volwassen patiënten met
platinagevoelige, gerecidiveerde, hooggradige epitheliale eierstok-, eileider- of primaire peritoneale
kanker met een respons (compleet of gedeeltelijk) op op platina gebaseerde chemotherapie.
Rubraca is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met
platinagevoelige, gerecidiveerde of progressieve en BRCA-gemuteerde (kiembaan en/of somatisch)
epitheliale eierstokkanker van een hoge graad, eileiderkanker of primaire buikvlieskanker, die zijn
behandeld met twee of meer eerdere lijnen van op platina gebaseerde chemotherapie, en die niet in
staat zijn om verdere op platina gebaseerde chemotherapie te verdragen.
Dosis
Startdosis
600 mg tweemaal daags (twee tabletten van 300 mg tweemaal daags)
Eerste dosisverlaging
500 mg tweemaal daags (twee tabletten van 250 mg tweemaal daags)
Tweede dosisverlaging
400 mg tweemaal daags (twee tabletten van 200 mg tweemaal daags)
Derde dosisverlaging
300 mg tweemaal daags (één tablet van 300 mg tweemaal daags)
Graad van verhoging in ASAT/ALAT
Behandeling
Graad 3 zonder andere tekenen van
Controleer LFT's (leverfunctietests) wekelijks
leverfunctiestoornissen
tot herstel tot graad 2
Zet behandeling met rucaparib voort zolang
bilirubine < ULN (bovengrens van normaal) is
en alkalische fosfatase < 3 x ULN is
Onderbreek behandeling als ASAT/ALAT-
spiegels niet binnen 2 weken dalen tot graad 2,
en hervat rucaparib daarna met dezelfde of een
gereduceerde dosis
Graad 4
Onderbreek rucaparib tot herstel van de waarden
tot graad 2; hervat rucaparib daarna met een
gereduceerde dosis en controleer 3 weken lang
wekelijks LFT's
Speciale populaties
Ouderen
Er wordt geen aanpassing van de startdosis aanbevolen voor oudere patiënten ( 65 jaar) (zie rubriek
4.8 en 5.2). Het is niet uitgesloten dat sommige oudere patiënten (> 65 jaar) gevoeliger zijn voor
bijwerkingen. Er zijn slechts beperkte klinische gegevens beschikbaar over patiënten van 75 jaar of
ouder.
Leverinsufficiëntie
Er is geen aanpassing van de startdosis vereist bij patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie
(zie rubriek 5.2). Patiënten met matige leverinsufficiëntie moeten zorgvuldig worden gevolgd, waarbij
moet worden gelet op de leverfunctie en bijwerkingen. Er zijn geen klinische gegevens bij patiënten
met ernstige leverinsufficiëntie (d.w.z. totaal bilirubine > 3 x ULN). Daarom wordt rucaparib niet
aanbevolen voor gebruik bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.
Nierinsufficiëntie
Er is geen aanpassing van de startdosis vereist bij patiënten met lichte of matige nierinsufficiëntie (zie
rubriek 5.2). Er zijn beperkte klinische gegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie
(creatinineklaring [CLcr] < 30 ml/min). Daarom wordt rucaparib niet aanbevolen voor gebruik bij
patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Rucaparib mag alleen worden gebruikt bij patiënten met
ernstige nierinsufficiëntie als het mogelijke voordeel opweegt tegen het risico. Patiënten met matige of
ernstige nierinsufficiëntie moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op nierfunctie en bijwerkingen.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Rubraca bij kinderen of adolescenten van jonger dan 18 jaar zijn
niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Rubraca is voor oraal gebruik en kan met of zonder voedsel worden ingenomen. De doses dienen
ingenomen te worden met een tussenpoos van ongeveer 12 uur. Zie rubriek 5.2.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
De werkzaamheid van Rubraca als behandeling van gerecidiveerde of progressieve EOC, FTC of PPC
Bijwerkingen
Systeem/orgaanklasse van
Frequentie van alle
Frequentie van CTCAE
MedDRA
CTCAE-graden
graad 3 en hoger
Neoplasmata, benigne, maligne en Vaak
Vaak
niet-gespecificeerd (inclusief
Myelodysplastisch
Myelodysplastisch
cysten en poliepen)
syndroom/ acute myeloïde
syndroom/
leukemie a
acute myeloïde leukemie a
Bloed- en
Zeer vaak
Zeer vaak
lymfestelselaandoeningen
Anemie b, trombocytopenie
Anemie b
b, neutropenie b,
Vaak
Vaak
Trombocytopenie b,
Leukopenie b, lymfopenie b,
neutropenie b, febriele
febriele neutropenie
neutropenie, leukopenie b
Soms
Lymfopenie b
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak
Soms
Overgevoeligheid c
Overgevoeligheid c
Voedings- en
Zeer vaak
Vaak
stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust,
Verminderde eetlust,
verhoogde bloedcreatinine b
dehydratie
Vaak
Soms
Hypercholesterolemie b,
Verhoogde bloedcreatinine b,
dehydratie
hypercholesterolemie b
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Soms
Dysgeusie, duizeligheid
Dysgeusie, duizeligheid
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
Vaak
Soms
mediastinumaandoeningen
Dyspneu
Dyspneu
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Misselijkheid, braken,
Misselijkheid, braken,
diarree, dyspepsie, buikpijn
diarree, buikpijn
Soms
Dyspepsie
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Verhoogde
Verhoogde
alanineaminotransferase,
alanineaminotransferase,
verhoogde
verhoogde
aspartaataminotransferase
aspartaataminotransferase
Vaak
Soms
Verhoogde transaminasen b
Verhoogde transaminasen b
Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak
Soms
Reactie op
Fotosensitiviteitsreactie,
lichtgevoeligheid, uitslag
uitslag, maculopapuleuze
Vaak
uitslag, palmoplantaire
Maculopapuleuze uitslag,
erytrodysesthesie
palmoplantaire
erytrodysesthesie, erytheem
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Vaak
toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid d, pyrexie
Vermoeidheid d
Soms
Pyrexie
a MDS/AML-percentage is gebaseerd op de algemene totale patiëntenpopulatie van 1321 die één dosis
orale rucaparib kregen.
b Inclusief laboratoriumbevindingen
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Andere antineoplastische middelen ATC-code: L01XK03
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten
Rucaparib is een remmer van poly(ADP-ribose)-polymerase (PARP)-enzymen, waaronder PARP-1,
PARP-2 en PARP-3, die een rol spelen in het repareren van DNA. In-vitro-studies hebben aangetoond
dat door rucaparib geïnduceerde toxiciteit remming van PARP-enzymatische activiteit omvat en het
vangen van PARP-DNA-complexen leidt tot verhoogde DNA-schade, apoptose en afsterven van
cellen.
Het is aangetoond dat Rucaparib in vitro en in vivo antitumoractiviteit in BRCA-mutante cellijnen
heeft via een mechanisme dat bekendstaat als synthetische letaliteit, waarbij het verlies van twee
paden van DNA-reparatie is vereist voor celdood. In tumorcellijnen met deficiënties in BRCA1/2 en
andere DNA-reparatiegenen werd verhoogde rucaparib-geïnduceerde cytotoxiciteit en
antitumorwerking waargenomen. Rucaparib verminderde de tumorgroei in xenotransplantaat
muismodellen van humane kanker met of zonder BRCA-deficiënties.
Klinische werkzaamheid
Evaluatie van de
Onafhankelijke
Parameter
onderzoeker
radiologietoetsing (IRR)
Placebo
Rucaparib
Placebo
ITT-populatie a
Patiënten, n
375
189
375
189
PFS-events, n (%)
234 (62%)
167 (88%)
165 (44%)
133 (70%)
Mediane PFS in maanden
10,8 (8,3-
5,4 (5,3-5,5)
13,7 (11,0-19,1)
5,4 (5,1-5,5)
(95%-BI)
11,4)
HR (95%-BI)
0,36 (0,30-0,45)
0,35 (0,28-0,45)
p-waarde b
< 0,0001
< 0,0001
HRD-groep c
Patiënten, n
236
118
236
118
PFS-events, n (%)
134 (57%)
101 (86%)
90 (38%)
74 (63%)
Mediane PFS in maanden
13,6 (10,9-
5,4 (5,1-5,6)
22,9 (16,2-NB)
5,5 (5,1-7,4)
(95%-BI)
16,2)
HR (95%-BI)
0,32 (0,24-0,42)
0,34 (0,24-0,47)
p-waarde b
< 0,0001
< 0,0001
tBRCA-groep d
Patiënten, n
130
66
130
66
PFS-events, n (%)
67 (52%)
56 (85%)
42 (32%)
42 (64%)
Mediane PFS in maanden
16,6 (13,4-
5,4 (3,4-6,7)
26,8 (19,2-NB)
5,4 (4,9-8,1)
(95%-BI)
22,9)
HR (95%-BI)
0,23 (0,16-0,34)
0,20 (0,13-0,32)
p-waarde b
< 0,0001
< 0,0001
Non-BRCA LOH+-groep
Patiënten, n
106
52
106
52
PFS-events, n (%)
67 (63%)
45 (87%)
48 (45%)
32 (62%)
Mediane PFS in maanden
9,7 (7,9-
5,4 (4,1-5,7)
11,1 (8,2-NB)
5,6 (2,9-8,2)
(95%-BI)
13,1)
HR (95%-BI)
0,44 (0,29-0,66)
0,554 (0,35-0,89)
p-waarde b
< 0,0001
0,0135
Non-BRCA LOH
-groep
Patiënten, n
107
54
107
54
PFS-events, n (%)
81 (73%)
50 (93%)
63 (59%)
46 (85%)
Mediane PFS in maanden
6,7 (5,4-
5,4 (5,3-7,4)
8,2 (5,6-10,1)
5,3 (2,8-5,5)
(95%-BI)
9,1)
HR (95%-BI)
0,58 (0,40-0,85)
0,47 (0,31-0,71)
p-waarde b
0,0049
0,0003
a.
Alle gerandomiseerde patiënten.
b.
Tweezijdige p-waarde.
c.
HRD omvat alle patiënten met een kwaadaardige kiembaan- of somatische BRCA-mutatie of non-tBRCA
met hoog genomisch verlies van heterozygositeit, zoals bepaald door de Clinical Trial Assay (CTA).
d.
tBRCA omvat alle patiënten met een kwaadaardige kiembaan- of somatische BRCA-mutatie, zoals
bepaald door de CTA.
Figuur 1. Kaplan-Meier-curves van progressievrije overleving in ARIEL3 volgens de evaluatie
van de onderzoeker: ITT-populatie
In de ITT-populatie had 38% van de patiënten (141/375) in de rucaparibgroep en 35% van de
patiënten (66/189) in de placebogroep meetbare ziekte bij baseline. In een verkennende analyse in
deze subgroep werd een respons gezien bij 18% (95%-BI: 12%-26%) van de patiënten (n=26) die
rucaparib kregen, vergeleken met 8% (95%-BI: 3%-17%) van de patiënten (n=5) die placebo kregen
(tweezijdige p-waarde = 0,0069), waaronder 10 patiënten (7%) in de rucaparibgroep die volledige
remissie bereikten.
In de tBRCA-populatie had 31% van de patiënten (40/130) in de rucaparibgroep en 35% van de
patiënten (23/66) in de placebogroep meetbare ziekte bij baseline. In een verkennende analyse in deze
subgroep werd een respons gezien bij 38% (95%-BI: 23%-54%) van de patiënten (n=15) die rucaparib
kregen, vergeleken met 9% (95%-BI: 1%-28%) van de patiënten (n=2) die placebo kregen
(tweezijdige p-waarde = 0,0055), waaronder 7 patiënten (18%) in de rucaparibgroep die volledige
remissie bereikten.
Behandeling van BRCA-mutante eierstokkanker na 2 of meer chemokuren
De werkzaamheid van rucaparib werd onderzocht in 106 patiënten in 2 multicentrische, open-label
klinische studies met één groep, Studie 10 en ARIEL2, bij patiënten met gevorderde BRCA-mutante
epitheliale eierstokkanker, eileider- of buikvlieskanker die progressie vertoonden na 2 of meer eerdere
chemotherapieën (de primaire werkzaamheidspopulatie). De tumorhistologie was hoogwaardig sereus
bij 91,5% van de patiënten, endometrioïde bij 2,8% en gemengde histologie bij 4,7% van de patiënten.
Geen van de patiënten had eerdere behandeling gekregen met een PARP-remmer. Tijdens de
inschrijving was de BRCA-status van sommige patiënten bekend op basis van een lokale test. Er werd
centraal retrospectief op BRCA getest na inschrijving van de patiënten. Alle 106 patiënten kregen
rucaparib 600 mg tweemaal daags. Patiënten die in de afgelopen 3 maanden in het ziekenhuis waren
opgenomen wegens darmobstructie werden uitgesloten.
Het primaire doeltreffendheidsresultaat van beide studies was objectieve responspercentage (ORR)
zoals beoordeeld door de onderzoeker volgens RECIST versie 1.1. Een analyse van progressievrije
overleving (PFS) werd ook uitgevoerd.
Kenmerken van de Studie 10-populatie bij 42 patiënten waren: mediane leeftijd 57 jaar (bereik 42 tot
Primaire
Platinagevoelig
doeltreffendheid
n=79
n=106
Objectieve responspercentage
(ORR) N
58
51
%
54,7
64,6
(95%-BI)
(44,8, 64,4)
(53,0, 75,0)
Complete respons %
8,5
10,1
Gedeeltelijke respons %
46,2
54,4
Mediane duur van de responsa --
288
294
dagen (95%-BI)
(202-392)
(224-393)
Mediane progressievrije overleving
289
332
in dagen (95%-BI)
(226-337)
(255-391)
Censuur N (%)
23 (21,7)
19 (24,1)
Mediane totale overleving -
NB (21,7-NB)
NB (NB-NB)
maanden (95%-BI)
82 (77,4)
Censuur N (%)
68 (86,1)
a De mediane duur van de respons is bepaald van de patiënten die een objectieve respons van de tumor
hadden volgens de RECIST-richtlijnen na behandeling met rucaparib.
NB: Niet bereikt
BI: betrouwbaarheidsheidsinterval
Vier (5,1%) van de 79 platinagevoelige patiënten hadden progressieve ziekte als beste respons. ORR
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Natriumzetmeelglycolaat (type A)
Colloïdaal watervrij silica
Magnesiumstearaat
Rubraca 200 mg filmomhulde tabletten
Tabletomhulsel
Polyvinylalcohol (E1203)
Titaandioxide (E171)
Macrogol 4000 (E1521)
Talk (E553b)
Briljantblauw FCF aluminiumlak (E133)
Indigokarmijn aluminiumlak (E132)
Rubraca 250 mg filmomhulde tabletten
Tabletomhulsel
Polyvinylalcohol (E1203)
Titaandioxide (E171)
Macrogol 4000 (E1521)
Talk (E553b)
Rubraca 300 mg filmomhulde tabletten
Tabletomhulsel
Polyvinylalcohol (E1203)
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Clovis Oncology Ireland Ltd.
Regus Dublin Airport
Skybridge House - Dublin Airport
Swords
County Dublin
K67 P6K2
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1250/001
EU/1/17/1250/002
EU/1/17/1250/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 24 mei 2018
Datum van laatste verlenging: 04 maart 2022
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
E.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA
TOEKENNING VAN EEN VOORWAARDELIJKE
VERGUNNING MOET WORDEN VOLDAAN
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Almac Pharma Services Ltd
Seagoe Industrial Estate
Craigavon
County Armagh
BT63 5UA
Verenigd Koninkrijk
Almac Pharma Services (Ireland) Ltd
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
County Louth
A91 P9KD
Ierland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Beschrijving
Uiterste
datum
Studie naar de effectiviteit uitgevoerd na verlening van de handelsvergunning
31 december
(Post-authorisation efficacy study, PAES): Om de werkzaamheid van
2022
onderhoudsbehandeling met rucaparib verder te onderzoeken bij patiënten met
gerecidiveerde, hooggradige epitheliale eierstok-, eileider- of primaire peritoneale
kanker met een respons (compleet of gedeeltelijk) op op platina gebaseerde
chemotherapie, dient de vergunninghouder de eindanalyse van OS en bijgewerkte
analyses van PFS2, chemotherapievrij interval en tijd tot start van volgende
kankerbehandeling van het gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3-onderzoek CO-
338-014, te verstrekken.
·
Tijdelijke maatregelen
Start geen behandeling met Rubraca op bij volwassen patiënten met platinagevoelige, gerecidiveerde
of progressieve, BRCA-gemuteerde (kiembaan- en/of somatische mutatie), hooggradige epitheliale
eierstok-, eileider- of primaire peritoneumkanker, die zijn behandeld met twee of meer eerdere lijnen
met op platina gebaseerde chemotherapie, en die verdere op platina gebaseerde chemotherapie niet
kunnen verdragen.
E.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA TOEKENNING VAN EEN
VOORWAARDELIJKE VERGUNNING MOET WORDEN VOLDAAN
Dit is een voorwaardelijke vergunning en overeenkomstig artikel 14, lid 7 van Verordening (EG) nr.
726/2004 moet de vergunninghouder binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen
nakomen:
Beschrijving
Uiterste
datum
Teneinde de veiligheid en werkzaamheid van rucaparib voor het behandelen van Uiterste
platinagevoelige, gerecidiveerde of progressieve, met BRCA-gemuteerde datum: KW2
(kiembaan en/of somatisch) epitheliale eierstokkanker van een hoge graad, 2023
eileiderkanker of primaire buikvlieskanker verder te bevestigen, dient de
vergunninghouder de resultaten van onderzoek CO-338-043 (ARIEL4), een
multicentrisch, open-label, gerandomiseerd fase 3-onderzoek naar de
werkzaamheid en veiligheid van rucaparib versus chemotherapie voor het
behandelen van gerecidiveerde eierstokkanker, in te dienen.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rubraca 200 mg filmomhulde tabletten
rucaparib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk tablet bevat rucaparib-camsylaat overeenkomstig met 200 mg rucaparib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Clovis Oncology Ireland Ltd.
Regus Dublin Airport
Skybridge House - Dublin Airport
Swords
County Dublin
K67 P6K2
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1250/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rubraca 200 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rubraca 200 mg tabletten
rucaparib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk tablet bevat rucaparib-camsylaat overeenkomstig met 200 mg rucaparib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Clovis Oncology Ireland Ltd.
Regus Dublin Airport
Skybridge House - Dublin Airport
Swords
County Dublin
K67 P6K2
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1250/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rubraca 250 mg filmomhulde tabletten
rucaparib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk tablet bevat rucaparib-camsylaat overeenkomstig met 250 mg rucaparib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Clovis Oncology Ireland Ltd.
Regus Dublin Airport
Skybridge House - Dublin Airport
Swords
County Dublin
K67 P6K2
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1250/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rubraca 250 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rubraca 250 mg tabletten
rucaparib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk tablet bevat rucaparib-camsylaat overeenkomstig met 250 mg rucaparib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Clovis Oncology Ireland Ltd.
Regus Dublin Airport
Skybridge House - Dublin Airport
Swords
County Dublin
K67 P6K2
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1250/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rubraca 300 mg filmomhulde tabletten
rucaparib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk tablet bevat rucaparib-camsylaat overeenkomstig met 300 mg rucaparib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Clovis Oncology Ireland Ltd.
Regus Dublin Airport
Skybridge House - Dublin Airport
Swords
County Dublin
K67 P6K2
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1250/003
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rubraca 300 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rubraca 300 mg tabletten
rucaparib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk tablet bevat rucaparib-camsylaat overeenkomstig met 300 mg rucaparib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
HANDEL BRENGEN
Clovis Oncology Ireland Ltd.
Regus Dublin Airport
Skybridge House - Dublin Airport
Swords
County Dublin
K67 P6K2
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1250/003
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
B. BIJSLUITER
Rubraca 200 mg filmomhulde tabletten
Rubraca 250 mg filmomhulde tabletten
Rubraca 300 mg filmomhulde tabletten
rucaparib
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
·
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
·
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Rubraca en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Rubraca en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wat is Rubraca en hoe werkt het?
Rubraca bevat de werkzame stof rucaparib. Rubraca is een antikankergeneesmiddel, ook bekend als
een `PARP (poly-adenosine-difosfaat-ribose polymerase)-remmer'.
Patiënten met veranderingen (mutaties) in genen genaamd BRCA lopen het risico op het ontwikkelen
van een aantal soorten kanker. Rubraca blokkeert een enzym dat beschadigd DNA in de kankercellen
repareert, waardoor ze afsterven.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Rubraca wordt gebruikt om een type kanker van de eierstokken te behandelen. Het wordt gebruikt
nadat de kanker heeft gereageerd op eerdere chemotherapeutische behandelingen.
Dit middel kan worden gebruikt als onderhoudsbehandeling onmiddellijk na een chemotherapiekuur
die uw tumor kleiner heeft gemaakt.
Dit middel kan ook worden gebruikt als uw kanker na de chemotherapie is gegroeid en als u een
afwijkend BRCA-gen heeft.
Als u dit middel gebruikt omdat uw kanker is gegroeid, moet u een klinische test ondergaan om een
afwijking in het BRCA-gen aan te tonen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
·
U geeft borstvoeding.
Als u niet zeker bent, neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u Rubraca
gebruikt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat of terwijl u Rubraca gebruikt.
Bloedtests
Uw arts of verpleegkundige zal bloedtests uitvoeren om uw bloedceltelling te controleren:
· vóór de behandeling met Rubraca
· elke maand tijdens de behandeling met Rubraca.
De reden is dat Rubraca lage bloedtellingen kan veroorzaken van:
·
rode bloedcellen, witte bloedcellen of bloedplaatjes. Zie rubriek 4 voor verdere informatie. De
klachten en verschijnselen van een lage bloedceltelling zijn onder meer koorts, infectie, blauwe
plekken of bloeding.
·
Een laag aantal bloedcellen kan een teken zijn van een ernstig beenmergprobleem zoals
`myelodysplastisch syndroom' (MDS) of `acute myeloïde leukemie' (AML). Uw arts kan uw
beenmerg testen om te kijken of er problemen zijn.
Uw arts kan ook wekelijkse tests uitvoeren als u een lange tijd lage bloedceltelling heeft. De arts kan
de behandeling met Rubraca stopzetten totdat uw bloedceltellingen verbeteren.
Wees voorzichtig in direct zonlicht
U kunt sneller zonnebrand krijgen tijdens de behandeling met Rubraca. Dit betekent dat u het
volgende moet doen:
·
vermijd direct zonlicht en ga niet naar de zonnebank terwijl u Rubraca gebruikt
·
draag kleding die uw hoofd, armen en benen bedekken
·
gebruik zonnebrandcrème en lippenbalsem met een zonbeschermingsfactor (SPF) van 50 of
hoger.
De symptomen waar u op moet letten
Neem contact op met uw arts als u zich misselijk voelt, gebraakt heeft of diarree heeft. Dit kunnen
klachten en verschijnselen zijn dat Rubraca uw maag aantast.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Rubraca mag niet aan kinderen jonger dan 18 jaar worden gegeven. Dit geneesmiddel is niet
onderzocht in deze leeftijdsgroep.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Rubraca nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts,
apotheker of verpleegkundige. Dit is omdat Rubraca invloed kan hebben op de manier waarop
sommige andere geneesmiddelen werken. Sommige andere geneesmiddelen kunnen ook invloed
hebben op de manier waarop Rubraca werkt.
Gebruikt u een of meerdere van de volgende geneesmiddelen? Vertel dat dan uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
·
antistollingsmiddelen die ervoor zorgen dat het bloed vrij stroomt, zoals warfarine
·
anticonvulsiva gebruikt om aanvallen (convulsies) en epilepsie te behandelen zoals fenytoïne
·
geneesmiddelen om cholesterolniveaus te verlagen zoals rosuvastatine
·
geneesmiddelen om maagproblemen te behandelen zoals cisapride, omeprazol
geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken zoals cyclosporine, sirolimus of
tacrolimus
·
geneesmiddelen om migraine en hoofdpijn te behandelen zoals dihydro-ergotamine of
ergotamine
·
geneesmiddelen om zware pijn te behandelen zoals alfentanil of fentanyl
·
geneesmiddelen gebruikt om ongecontroleerde bewegingen of psychische stoornissen te
behandelen zoals pimozide
·
geneesmiddelen die het bloedsuikerniveau verlagen en diabetes behandelen zoals metformine
·
geneesmiddelen om onregelmatige hartslag te behandelen digoxine of kinidine
·
geneesmiddelen om allergische reacties te behandelen zoals astemizol of terfenadine
·
geneesmiddelen gebruikt om slaperigheid of sufheid teweeg te brengen zoals midazolam
·
geneesmiddelen gebruikt om de spieren te ontspannen zoals tizanidine
·
geneesmiddelen gebruikt om astma te behandelen zoals theofylline
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Zwangerschap
·
Rubraca wordt afgeraden tijdens de zwangerschap. Het kan schadelijk zijn voor uw
ongeboren baby.
·
Bij vrouwen die zwanger kunnen worden wordt een zwangerschapstest aanbevolen
voordat behandeling met Rubraca wordt gestart.
Borstvoeding
·
Geef tijdens de behandeling en tot twee weken na de laatste dosis met Rubraca geen
borstvoeding. Dit is omdat het niet bekend is of Rubraca in de moedermelk overgaat.
·
VruchtbaarheidVrouwen die zwanger kunnen worden moeten effectieve voorbehoedsmiddelen
(anticonceptie) gebruiken:
-
tijdens de behandeling met Rubraca en
-
gedurende 6 maanden na het innemen van de laatste dosis Rubraca.
De reden hiervoor is dat rucaparib nadelig kan zijn voor de ongeboren baby.
·
Praat met uw arts of apotheker over de meest effectieve methodes van anticonceptie.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Rubraca kan invloed hebben op uw vermogen om auto te rijden of machines te bedienen. Wees
voorzichtig als u moe bent of zich misselijk voelt.
Informatie over andere ingrediënten in dit geneesmiddel
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet en is dus in wezen
`natriumvrij'.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft
verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
Hoeveel neemt u in?
·
De gewone aanbevolen dagelijkse dosis is 600 mg tweemaal per dag. Dit betekent dat u elke
dag een totaal van 1200 mg inneemt. Als u bepaalde bijwerkingen heeft, kan uw arts een lagere
dosis aanbevelen of uw behandeling tijdelijk stopzetten.
Rubraca is beschikbaar in tabletten van 200 mg, 250 mg en 300 mg.
Het innemen van dit geneesmiddel
·
Neem de tabletten eenmaal `s ochtends en eenmaal `s avonds in, telkens na ongeveer 12 uur.
·
U kunt de tabletten met of zonder voedsel innemen.
·
Als u braakt nadat u Rubraca heeft ingenomen, neem dan geen extra dosis. Neem de volgende
dosis op het gebruikelijke tijdstip.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel tabletten ingenomen heeft, moet u dit uw arts, apotheker of verpleegkundige onmiddellijk
laten weten. Misschien heeft u medische hulp nodig.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
·
Als u vergeten bent om een dosis in te nemen, sla de gemiste dosis dan over. Neem de volgende
dosis dan op de gewone tijd.
·
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
·
Het is belangrijk dat u Rubraca elke dag blijft innemen zolang uw arts dat voorschrijft voor u.
·
Stop niet met het innemen van dit geneesmiddel zonder eerst met uw arts te overleggen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u een van de volgende bijwerkingen opmerkt u heeft
misschien dringend een medische behandeling nodig:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
·
kortademig zijn, zich moe voelen, een bleke huid hebben of een snelle hartslag dit kunnen
tekenen zijn van een laag aantal rode bloedcellen (anemie)
·
bloeding of blauwe plekken die langer duren dan normaal als u zich bezeert dit kunnen
tekenen zijn van een laag aantal bloedplaatjes (trombocytopenie)
·
koorts of infectie dit kunnen tekenen zijn van een laag aantal witte bloedcellen (neutropenie)
Andere bijwerkingen zijn onder meer:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
·
zich ziek (misselijk) voelen
·
zich moe voelen
·
braken
·
pijn in de buik
·
veranderingen in de manier waarop voedsel smaakt
·
afwijkende uitslagen bij bloedtests verhoging van de concentratie leverenzymen
·
verlies van eetlust
·
diarree
·
afwijkende uitslagen bij bloedtests verhoging van de creatinineconcentratie in het bloed
·
moeilijk ademhalen
·
zich duizelig voelen
·
zonnebrand
·
brandend maagzuur
huiduitslag
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
·
hoge cholesterolniveaus
·
spijsverteringsklachten
·
uitdroging
·
jeuk
·
allergische reactie (bijvoorbeeld opzwellen van het gezicht en de ogen)
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
·
roodheid, zwelling en pijn op de handpalmen en/of de voetzolen
·
rode vlekken op de huid
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de fles en de
doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
·
De werkzame stof in dit middel is rucaparib.
Rubraca 200 mg filmomhulde tabletten: elke filmomhulde tablet bevat rucaparib-
camsylaat overeenkomstig met 200 mg rucaparib.
Rubraca 250 mg filmomhulde tabletten: elke filmomhulde tablet bevat rucaparib-
camsylaat overeenkomstig met 250 mg rucaparib.
Rubraca 300 mg filmomhulde tabletten: elke filmomhulde tablet bevat rucaparib-
camsylaat overeenkomstig met 300 mg rucaparib.
·
De andere stoffen in dit middel zijn:
·
Tabletinhoud: microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycolaat (type A), colloïdaal
watervrij silica en magnesiumstearaat.
Tabletomhulsel:
- Rubraca 200 mg filmomhulde tabletten:
polyvinylalcohol (E1203), titaandioxide (E171), macrogol 4000 (E1521), talk
(E553b), briljantblauw FCF aluminiumlak (E133) en indigokarmijn aluminiumlak
(E132).
- Rubraca 250 mg filmomhulde tabletten:
polyvinylalcohol (E1203), titaandioxide (E171), macrogol 4000 (E1521) en talk
(E553b).
- Rubraca 300 mg filmomhulde tabletten:
polyvinylalcohol (E1203), titaandioxide (E171), macrogol 4000 (E1521), talk
(E553b) en ijzeroxide geel (E172).
Hoe ziet Rubraca eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
·
Rubraca 200 mg filmomhulde tabletten zijn blauwe, ronde, filmomhulde tabletten met `C2'
aangeduid op één kant.
·
Rubraca 250 mg filmomhulde tabletten zijn witte, ruitvormige, filmomhulde tabletten met `C25'
aangeduid op één kant.
·
Rubraca 300 mg filmomhulde tabletten zijn gele, ovale, filmomhulde tabletten met `C3'
aangeduid op één kant.
Rubraca wordt geleverd in plastic flessen. Elke fles bevat 60 filmomhulde tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Clovis Oncology Ireland Ltd.
Regus Dublin Airport
Skybridge House - Dublin Airport
Swords
County Dublin
K67 P6K2
Ierland
Fabrikant
Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate,
Portadown,
Craigavon,
BT63 5UA
Verenigd Koninkrijk
of
Almac Pharma Services (Ireland) Ltd
Finnabair Industrial Estate
Dundalk
County Louth
A91 P9KD
Ierland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Italia
Clovis Oncology France SAS
Clovis Oncology IT S.r.l.
Tel: +32 (0)80070484
Tel: +39 800194716
Deutschland
Nederland
Clovis Oncology Germany GmbH
Clovis Oncology France SAS
Tel: +49 (0)8005892665
Tel: +31 (0)8000227859
España
Österreich
Clovis Oncology Spain, S.L.
Clovis Oncology Germany GmbH
Tel: +34 800099526
Tel: +43 (0)800005924
France
United Kingdom (Northern Ireland)
Clovis Oncology France SAS
Clovis Oncology Ireland Limited
Tél: +33 (0)805631633
Tel: +44 (0)800 0093361
Ireland
Clovis Oncology Ireland Limited
Tel: +353 1800804285
, Ceská republika, Danmark, Eesti, , Hrvatska, Ísland, , Latvija,
Lietuva, Luxembourg/Luxemburg, Magyarország, Malta,
Norge, Polska, Portugal, România, Slovenija, Slovenská republika,
Suomi/Finland, Sverige:
Clovis Oncology Ireland Limited
Tel: +353 16950030
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Dit geneesmiddel is voorwaardelijk toegelaten. Dit betekent dat er in de toekomst meer definitieve
gegevens worden verwacht over dit geneesmiddel. Het Europees Geneesmiddelenbureau zal ieder jaar
nieuwe informatie over het geneesmiddel beoordelen. Als dat nodig is, zal deze bijsluiter worden
aangepast.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
