Ritemvia 100 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
G
en
ee
s
m
id
de
ln
ie
t
la
ng
1
er
ge
re
gi
st
re
er
d
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ritemvia 100 mg concentraat voor oplossing voor infusie
Ritemvia 500 mg concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke 10 mL injectieflacon bevat 2,3 mmol (52,6 mg) natrium.
Elke 50 mL injectieflacon bevat 11,5 mmol (263,2 mg) natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
G
Ritemvia is geï
ndiceerd voor gebruik bij volwassenen bij de volgende indicaties:
Non-Hodgkinlymfoom (NHL)
Ritemvia is geï
ndiceerd voor de behandeling van niet eerder behandelde volwassen patiënten met
stadium III-IV folliculair lymfoom in combinatie met chemotherapie.
Ritemvia onderhoudstherapie is geï
ndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met folliculair
lymfoom die responderen op inductietherapie.
Ritemvia monotherapie is geï
ndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met stadium III-IV
folliculair lymfoom die chemoresistent zijn of bij wie een tweede of volgend recidief optreedt na
chemotherapie.
2
en
Therapeutische indicaties
ee
s
m
Concentraat voor oplossing voor infusie.
Heldere, kleurloze vloeistof met een pH van 6,3 - 6,8 en een osmolaliteit van 329 - 387 mOsmol/kg.
id
de
ln
ie
t
la
ng
er
Rituximab is een genetisch geconstrueerd chimeer muis/humaan monoklonaal antilichaam bestaande uit
een geglycosyleerd immunoglobuline met humane IgG1 constante regio’s en muizen lichte- en
zware-keten variabele regio sequenties. Het antilichaam wordt geproduceerd door een zoogdier-
(Chinese hamsterovarium) celsuspensiecultuur en gezuiverd door affiniteitschromatografie en
ionenwisseling, inclusief specifieke virale inactivatie- en verwijderingsprocedures.
ge
re
gi
st
Ritemvia 500 mg concentraat voor oplossing voor infusie
Elke mL bevat 10 mg rituximab.
Elke 50 mL injectieflacon bevat 500 mg rituximab.
re
Ritemvia 100 mg concentraat voor oplossing voor infusie
Elke mL bevat 10 mg rituximab.
Elke 10 mL injectieflacon bevat 100 mg rituximab.
er
d
Ritemvia is in combinatie met CHOP (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednisolon)
chemotherapie geï
ndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met CD20-positief diffuus
grootcellig B-cel non-Hodgkinlymfoom.
Ritemvia in combinatie met chemotherapie is geï
ndiceerd voor de behandeling van pediatrische
patiënten (leeftijd ≥ 6 maanden tot < 18 jaar oud) met niet eerder behandeld gevorderd CD20-positief
diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), burkittlymfoom (BL)/burkittleukemie (rijpe B-cel acute
leukemie (BAL)) of burkitt-achtig lymfoom (BLL).
Granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis
Ritemvia is, in combinatie met glucocorticoï
den, geï
ndiceerd voor de behandeling van volwassen
patiënten met ernstige, actieve granulomatose met polyangiitis (ziekte van Wegener, GPA) en
microscopische polyangiitis (MPA).
Pemphigus vulgaris
4.2
Dosering en wijze van toediening
Premedicatie en profylaxe
G
Bij patiënten met GPA of MPA of pemphigus vulgaris, moet premedicatie met 100 mg intraveneuze
methylprednisolon 30 minuten vóór elke infusie met Ritemvia afgerond zijn, om de incidentie en de
ernst van infusiegerelateerde reacties (IRR’s) te verminderen.
Bij volwassen patiënten met GPA of MPA wordt aanbevolen om, voorafgaand aan de eerste infusie met
Ritemvia, intraveneus methylprednisolon toe te dienen gedurende 1 tot 3 dagen met een dosering van
1000 mg per dag (de laatste dosis methylprednisolon kan op dezelfde dag gegeven worden als de eerste
infusie met Ritemvia). Dit moet worden gevolgd door 1 mg/kg/dag oraal prednison (maximaal
80 mg/dag en zo snel mogelijk afbouwen op basis van de klinische behoefte) gedurende en na de 4-
weekse Ritemvia-inductiebehandeling.
Profylaxe voor
Pneumocystis jiroveci-pneumonie
(PJP) wordt aanbevolen bij volwassen patiënten met
GPA of MPA of PV tijdens en na behandeling met Ritemvia, indien van toepassing volgens de lokaal
geldende klinische richtlijnen.
Pediatrische patiënten
3
en
ee
s
Bij pediatrische patiënten met non-Hodgkinlymfoom moet premedicatie met paracetamol en H1-
antihistaminica (difenhydramine of equivalent) 30-60 minuten voor de start van de infusie met Ritemvia
worden toegediend. Daarnaast moet prednison gegeven worden zoals aangegeven in tabel 1.
m
id
Bij volwassen patiënten met non-Hodgkinlymfoom moet premedicatie met glucocorticoï worden
den
overwogen wanneer Ritemvia niet in combinatie wordt gegeven met een chemotherapie die
glucocorticoï bevat.
den
de
ln
Premedicatie, bestaande uit een antipyretisch geneesmiddel en een antihistaminicum, bijv. paracetamol
en difenhydramine, moet altijd voorafgaand aan elke toediening van Ritemvia worden gegeven.
ie
t
la
ng
Ritemvia moet worden toegediend onder nauwgezet toezicht van een ervaren beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg en in een omgeving waar volledige reanimatiefaciliteiten direct beschikbaar zijn (zie
rubriek 4.4).
er
ge
re
Ritemvia is geï
ndiceerd voor de behandeling van patiënten met matig ernstige tot ernstige pemphigus
vulgaris (PV).
gi
st
re
Ritemvia is, in combinatie met glucocorticoï
den, geï
ndiceerd voor de inductie van remissie bij
pediatrische patiënten (leeftijd ≥ 2 tot < 18 jaar) met ernstige actieve GPA (ziekte van Wegener) en MPA.
er
d
Bij pediatrische patiënten met GPA of MPA moeten voorafgaand aan de eerste intraveneuze infusie met
Ritemvia eerst drie dagelijkse doseringen van 30 mg/kg/dag (niet meer dan 1 g/dag) methylprednisolon
intraveneus worden gegeven om ernstige vasculitisverschijnselen te behandelen. Er mogen maximaal
drie extra dagelijkse doseringen van 30 mg/kg methylprednisolon intraveneus worden gegeven
voorafgaand aan de eerste Ritemvia -infusie.
Na voltooiing van de intraveneuze toediening van methylprednisolon moeten patiënten 1 mg/kg/dag
(niet meer dan 60 mg/dag) prednison oraal ontvangen en dit zo snel mogelijk afbouwen indien klinisch
noodzakelijk (zie rubriek 5.1).
Profylaxe voor
Pneumocystis jiroveci-pneumonie
(PJP) wordt aanbevolen bij pediatrische patiënten met
GPA of MPA tijdens en na behandeling met Ritemvia, indien van toepassing.
G
Monotherapie
•
Recidiverend/refractair folliculair lymfoom
De aanbevolen dosering Ritemvia monotherapie toegepast als inductiebehandeling van volwassen
patiënten met stadium III-IV folliculair lymfoom die chemoresistent zijn of bij wie een tweede of
volgend recidief optreedt na chemotherapie is: 375 mg/m² lichaamsoppervlak, toegediend via
intraveneuze infusie eenmaal per week gedurende vier weken.
Voor herbehandeling met Ritemvia monotherapie van patiënten die reageerden op eerdere behandeling
met Ritemvia monotherapie voor recidiverend/refractair folliculair lymfoom, is de aanbevolen dosering:
375 mg/m² lichaamsoppervlak, toegediend via intraveneuze infusie eenmaal per week gedurende vier
weken (zie rubriek 5.1).
Diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkinlymfoom bij volwassenen
Ritemvia moet worden gebruikt in combinatie met CHOP-chemotherapie. De aanbevolen dosering
bedraagt 375 mg/m² lichaamsoppervlak, toegediend op dag 1 van elke chemotherapiekuur gedurende
8 kuren na intraveneuze infusie van de glucocorticoï
dcomponent van CHOP. De veiligheid en
werkzaamheid van Ritemvia zijn niet vastgesteld in combinatie met andere chemotherapieën bij diffuus
4
en
ee
s
m
•
Recidiverend/refractair folliculair lymfoom
De aanbevolen dosering Ritemvia toegepast als onderhoudsbehandeling van patiënten met
recidiverend/refractair folliculair lymfoom die respondeerden op inductiebehandeling is: 375 mg/m²
lichaamsoppervlak iedere 3 maanden (beginnend 3 maanden na de laatste dosis van de inductietherapie)
tot progressie van de ziekte of gedurende een maximale periode van 2 jaar (8 infusies in totaal).
id
de
ln
Onderhoudsbehandeling
•
Niet eerder behandeld folliculair lymfoom
De aanbevolen dosering Ritemvia toegepast als onderhoudsbehandeling van patiënten met een niet
eerder behandeld folliculair lymfoom die respondeerden op inductiebehandeling is: 375 mg/m²
lichaamsoppervlak iedere 2 maanden (beginnend 2 maanden na de laatste dosis van de inductietherapie)
tot progressie van de ziekte of gedurende een maximale periode van 2 jaar (12 infusies in totaal).
ie
t
la
ng
er
Ritemvia moet worden toegediend op dag 1 van iedere chemotherapiekuur, na intraveneuze toediening
van de glucocorticoï
dcomponent van de chemotherapie indien dit van toepassing is.
ge
Combinatietherapie
De aanbevolen dosering Ritemvia in combinatie met chemotherapie voor inductiebehandeling van niet
eerder behandelde of recidiverende/refractaire patiënten met folliculair lymfoom is:
375 mg/m²lichaamsoppervlak per kuur, gedurende maximaal 8 kuren.
re
gi
st
Folliculair lymfoom
re
Non-Hodgkinlymfoom
er
d
Dosering
grootcellig B-cel non-Hodgkinlymfoom.
Doseringsaanpassingen tijdens de behandeling
Er worden geen dosisverlagingen van Ritemvia aanbevolen. Wanneer Ritemvia in combinatie met
chemotherapie wordt toegediend, zijn voor wat betreft de chemotherapiegeneesmiddelen de standaard
dosisverlagingen van toepassing.
Granulomatose met polyangiitis (GPA) en microscopische polyangiitis (MPA)
Patiënten die met Ritemvia behandeld worden, dienen bij elke infusie de waarschuwingskaart te
ontvangen.
Inductie van remissie bij volwassenen
De aanbevolen dosering van Ritemvia voor de inductie van remissie bij volwassen patiënten met GPA en
MPA is 375 mg/m
2
lichaamsoppervlak, toegediend via een intraveneuze infusie eenmaal per week
gedurende vier weken (vier infusies in totaal).
Onderhoudsbehandeling bij volwassenen
Na inductie van remissie met Ritemvia mag de onderhoudsbehandeling bij volwassen patiënten met
GPA en MPA niet eerder dan 16 weken na de laatste Ritemvia-infusie gestart worden.
Patiënten die met Ritemvia behandeld worden, dienen bij elke infusie de waarschuwingskaart te
ontvangen.
De aanbevolen dosering van Ritemvia voor de behandeling van pemphigus vulgaris is 1000 mg
toegediend via intraveneuze infusie gevolgd door een tweede intraveneuze infusie van 1000 mg twee
weken later, in combinatie met een geleidelijk afbouwende glucocorticoï
dbehandeling.
Onderhoudsbehandeling
Een intraveneuze infusie van 500 mg moet toegediend worden als onderhoudsdosis na 12 en 18 maanden
en daarna iedere 6 maanden indien nodig op basis van klinische beoordeling.
Behandeling van recidief
Bij een recidief kunnen patiënten 1000 mg intraveneus toegediend krijgen. Op basis van klinische
beoordeling moet de behandelend arts het hervatten of verhogen van de glucocorticoï
dedosering van de
patiënt overwegen.
Volgende infusies mogen niet eerder dan 16 weken na de vorige infusie toegediend worden.
Speciale populaties
Ouderen
Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk voor oudere patiënten (leeftijd > 65 jaar).
Pediatrische patiënten
5
G
en
ee
s
m
id
de
ln
Pemphigus vulgaris
ie
t
Ritemvia moet toegediend worden als twee intraveneuze infusies van 500 mg met een interval van twee
weken, gevolgd door een intraveneuze infusie van 500 mg iedere 6 maanden daarna. Patiënten moeten
Ritemvia krijgen gedurende ten minste 24 maanden na het bereiken van remissie (afwezigheid van
klinische tekenen en verschijnselen). Bij patiënten die mogelijk een hoger risico op recidief hebben,
moeten artsen een langere duur van onderhoudsbehandeling met Ritemvia overwegen tot maximaal 5
jaar.
la
ng
er
ge
Na inductie van remissie met een andere immunosuppressieve standaardbehandeling, moet de Ritemvia
onderhoudsbehandeling gestart worden in de 4 weken na ziekteremissie.
re
gi
st
re
er
d
Non-Hodgkinlymfoom
Ritemvia moet bij pediatrische patiënten van ≥ 6 maanden tot < 18 jaar oud met niet eerder behandeld
gevorderd CD20-positief DLBCL/BL/BAL/BLL gebruikt worden in combinatie met systemische
Lymphome Malin B
(LMB) chemotherapie (zie tabel 1 en 2). De aanbevolen dosering van Ritemvia is
375 mg/m
2
lichaamsoppervlak, toegediend via intraveneuze infusie. Er zijn geen dosisaanpassingen van
Ritemvia nodig, behalve die vanwege lichaamsoppervlak.
De veiligheid en werkzaamheid van Ritemvia bij pediatrische patiënten van ≥ 6 maanden tot < 18 jaar
oud zijn niet vastgesteld voor andere indicaties dan niet eerder behandeld gevorderd CD20-positief
DLBCL/BL/BAL/BL. Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over patiënten jonger dan 3 jaar.
Zie rubriek 5.1 voor verdere informatie.
Ritemvia mag niet gebruikt worden bij pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot < 6 maanden met
CD20-positief diffuus grootcellig B-cellymfoom (zie rubriek 5.1).
Tabel 1
Cyclus
Dosering van Ritemvia bij non-Hodgkinlymfoom bij pediatrische patiënten
Dag van behandeling
Toedieningsinformatie
Er wordt geen Ritemvia
gegeven
Dag -2
(komt overeen met dag 6
van de prefase)
1
e
Ritemvia -infusie
Dag 1
2
e
Ritemvia -infusie
Dag -2
3
e
Ritemvia -infusie
Dag 1
4
e
Ritemvia -infusie
Consolidatiekuur 1
(CYM/CYVE)
Consolidatiekuur 2
(CYM/CYVE)
Onderhoudskuur 1
(M1)
Dag 1
5
e
Ritemvia -infusie
Dag 1
6
e
Ritemvia -infusie
Dag 25 tot 28 van
consolidatiekuur 2
(CYVE)
Er wordt geen Ritemvia
gegeven
Dag 28 van
onderhoudskuur 1 (M1)
Er wordt geen Ritemvia
gegeven
-
Prefase (COP)
Inductiekuur 1
(COPDAM1)
de
ln
m
id
ee
s
G
Onderhoudskuur 2
(M2)
en
ANC = absoluut neutrofielen aantal; COP = Cyclofosfamide, Vincristine, Prednison; COPDAM = Cyclofosfamide,
Vincristine, Prednisolon, Doxorubicine, Methotrexaat; CYM = CYtarabine (Aracytine, Ara-C), Methotrexaat; CYVE =
CYtarabine (Aracytine, Ara-C), VEposide (VP16)
ie
t
la
Inductiekuur 2
(COPDAM2)
ng
Ritemvia wordt 48 uur na de eerste Ritemvia -
infusie gegeven.
In de 2
e
inductiekuur wordt prednison niet gegeven
op moment van toediening van Ritemvia.
Ritemvia wordt 48 uur na de 3
e
Ritemvia -infusie
gegeven.
Prednison wordt niet gegeven op moment van
toediening van Ritemvia.
Prednison wordt niet gegeven op moment van
toediening van Ritemvia.
Start op het moment dat de perifere aantallen
hersteld zijn na consolidatiekuur 2 (CYVE) met een
ANC > 1,0 x 10
9
/l en bloedplaatjes > 100 x 10
9
/l
-
6
er
Tijdens de 1
e
inductiekuur wordt prednison gegeven
als onderdeel van de chemotherapie en moet
toegediend worden voorafgaand aan Ritemvia.
ge
re
gi
st
re
er
d
Behandelplan voor non-Hodgkinlymfoom bij pediatrische patiënten: chemotherapie
gelijktijdig met Ritemvia
Behandelplan Patiënt stadiëring
Toedieningsinformatie
Stadium III met verhoogd LDH
Prefase gevolgd door 4 kuren:
(> N x 2),
2 inductiekuren (COPDAM) met HDMTX
Stadium IV CZS-negatief
3 g/m
2
en 2 consolidatiekuren (CYM)
Groep C
Groep C1:
Prefase gevolgd door 6 kuren:
BAL CZS-negatief, stadium IV & BAL 2 inductiekuren (COPDAM) met HDMTX
CZS-positief en CSF-negatief
8 g/m², 2 consolidatiekuren (CYVE) en
2 onderhoudskuren (M1 en M2)
Groep C3:
BAL CSF positief, stadium IV CSF-
positief
Opeenvolgende kuren moeten zo snel mogelijk gegeven worden als het bloedbeeld hersteld is en de
conditie van de patiënt het toelaat, behalve voor de onderhoudskuren die met een interval van 28 dagen
gegeven worden.
Groep B
Tabel 2
Granulomatose met polyangiitis (GPA) en microscopische polyangiitis (MPA)
Inductie van remissie
De patiënten dienen nauwgezet gecontroleerd te worden op het beginnend optreden van het "cytokine
release syndrome" (zie rubriek 4.4). Patiënten die aanwijzingen voor ernstige reacties ontwikkelen, met
name ernstige dyspneu, bronchospasmen of hypoxie, dienen de infusie onmiddellijk te laten onderbreken.
Patiënten met non-Hodgkinlymfoom dienen dan onderzocht te worden op aanwijzingen voor het
tumorlysissyndroom, waarbij inbegrepen relevante laboratoriumbepalingen en op pulmonale infiltratie,
door middel van röntgenonderzoek van de borstkas. Bij alle patiënten mag de infusie niet hervat worden
totdat alle symptomen volledig zijn verdwenen en zowel de laboratoriumwaarden als de borstkasfoto's
weer een normaal beeld geven. Op dat moment kan de infusie hervat worden, aanvankelijk met niet meer
dan de helft van de voorgaande infusiesnelheid. Als dezelfde ernstige bijwerkingen voor de tweede keer
optreden, moet een beslissing om de behandeling te stoppen van geval tot geval serieus overwogen
worden.
Milde of matige infusiegerelateerde reacties (IRR’s) (rubriek 4.8) reageren gewoonlijk op een verlaging
van de infusiesnelheid. De infusiesnelheid kan weer verhoogd worden na verbetering van de symptomen.
Eerste infusie
7
G
en
ee
s
De bereide Ritemvia-oplossing moet worden toegediend middels infusie via een intraveneuze lijn,
uitsluitend bestemd voor de toediening van Ritemvia. De bereide infusieoplossing mag niet worden
toegediend middels een intraveneuze injectie of bolus.
m
id
Wijze van toediening
de
ln
Ritemvia mag niet gebruikt worden bij patiënten jonger dan 2 jaar oud met ernstige actieve GPA of
MPA, aangezien er een mogelijkheid is op een ontoereikende immuunrespons bij vaccinaties die
kinderen krijgen voor de gebruikelijke, met vaccinatie te voorkomen, kinderziektes (zoals mazelen, bof,
rubella en poliomyelitis) (zie rubriek 5.1).
ie
t
la
De veiligheid en werkzaamheid van Ritemvia bij pediatrische patiënten (leeftijd ≥ 2 tot < 18 jaar) zijn
niet vastgesteld voor andere indicaties dan ernstige actieve GPA of MPA.
ng
er
De aanbevolen dosering van Ritemvia voor de inductie van remissie bij pediatrische patiënten met
ernstige actieve GPA of MPA is 375 mg/m
2
lichaamsoppervlak, toegediend via een intraveneuze infusie
eenmaal per week gedurende 4 weken.
ge
re
gi
st
BAL = burkittleukemie (rijpe B-cel acute leukemie); CSF = cerebrospinale vloeistof; CZS = centraal zenuwstelsel; HDMTX =
hooggedoseerd methotrexaat; LDH = lactaatdehydrogenase
re
er
d
De aanbevolen initiële infusiesnelheid voor Ritemvia is 50 mg/uur; na de eerste 30 minuten kan de
snelheid om de 30 minuten worden verhoogd met stappen van 50 mg/uur, tot een maximum van
400 mg/uur.
Volgende infusies
Alle indicaties
Volgende infusies met Ritemvia kunnen worden gestart met een snelheid van 100 mg/uur en om de
30 minuten worden verhoogd met stappen van 100 mg/uur, tot een maximum van 400 mg/uur.
Pediatrische patiënten – non-Hodgkinlymfoom
Actieve, ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
Ernstig immuungecompromitteerde patiënten.
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor muizeneiwitten of voor een van de in rubriek 6.1
vermelde hulpstof(fen).
Actieve, ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
G
Ernstig immuungecompromitteerde patiënten.
Ernstig hartfalen (New York Heart Association Klasse IV) of ernstige, ongecontroleerde cardiale
aandoeningen (zie rubriek 4.4 betreffende andere cardiovasculaire aandoeningen).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer
van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie
8
en
ee
s
m
Contra-indicaties voor gebruik bij reumatoï artritis, granulomatose met polyangiitis, microscopische
de
polyangiitis en pemphigs vulgaris
id
de
ln
ie
t
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor muizeneiwitten of voor een van de in rubriek 6.1
vermelde hulpstof(fen).
la
Contra-indicaties voor gebruik bij non-Hodgkinlymfoom en chronische lymfatische leukemie
ng
4.3
Contra-indicaties
er
Volgende doseringen van Ritemvia kunnen worden gestart met een snelheid van 1 mg/kg/uur (maximum
50 mg/uur); dit kan elke 30 minuten verhoogd worden met 1 mg/kg/uur tot een maximum van
400 mg/uur.
ge
re
Volgende infusies
gi
st
De aanbevolen initiële infusiesnelheid is 0,5 mg/kg/uur (maximum 50 mg/uur); dit kan elke 30 minuten
verhoogd worden met 0,5 mg/kg/uur als er geen sprake is van overgevoeligheid of infusie-gerelateerde
symptomen, tot een maximum van 400 mg/uur.
re
er
Eerste infusie
d
Alle patiënten die met rituximab behandeld worden voor reumatoï artritis, GPA, MPA of pemphigus
de
vulgaris, dienen de waarschuwingskaart te ontvangen bij iedere infusie. De waarschuwingskaart bevat
voor patiënten belangrijke veiligheidsinformatie betreffende mogelijk verhoogde risico's van infecties,
inclusief progressive multifocale leuko-encefalopathie (PML).
Zeer zeldzame gevallen van fatale PML zijn gemeld na gebruik van rituximab. Patiënten dienen
regelmatig te worden gecontroleerd op nieuwe of verslechterde neurologische symptomen of signalen
die mogelijk op PML kunnen wijzen. Indien een vermoeden van PML bestaat, moet verdere dosering
onderbroken worden totdat PML is uitgesloten. De arts moet de patiënt evalueren om te bepalen of de
symptomen een aanwijzing zijn voor neurologische disfunctie en indien dit zo is of deze symptomen
mogelijk wijzen op PML. Een neuroloog moet op klinische indicatie geraadpleegd worden.
Als er twijfel bestaat dienen verdere onderzoeken, inclusief een MRI-scan, bij voorkeur met contrast,
testen van de cerebrospinale vloeistof (CSF) op JC viraal DNA en herhaalde neurologische onderzoeken,
te worden overwogen.
De arts moet in het bijzonder alert zijn op symptomen die mogelijk op PML duiden, maar die de patiënt
zelf niet opmerkt (bijv. cognitieve, neurologische of psychiatrische symptomen). Patiënten moet tevens
geadviseerd worden om hun partner of zorgverleners over hun behandeling te informeren, aangezien
deze personen symptomen kunnen opmerken waarvan de patiënt zich niet bewust is.
Deze verzameling van reacties, waaronder het “cytokine release syndrome”, het tumorlysissyndroom en
anafylactische en overgevoeligheidsreacties, wordt hieronder beschreven.
Ernstige infusiegerelateerde reacties met een fatale afloop zijn gemeld tijdens het gebruik na het in de
handel brengen van de intraveneuze formulering van rituximab, waarbij de aanvang van deze reacties
varieerde van 30 minuten tot 2 uur na het starten van het eerste intraveneuze rituximab-infuus. Deze
reacties werden gekenmerkt door pulmonale bijwerkingen en in sommige gevallen was er sprake van
snelle lysis van de tumor en waren er kenmerken van het tumorlysissyndroom naast koorts, rillingen,
rigor, hypotensie, urticaria, angio-oedeem en andere symptomen (zie rubriek 4.8).
Een ernstig “cytokine release syndrome” wordt gekenmerkt door ernstige dyspneu, dikwijls gepaard
gaande met bronchospasmen en hypoxie, naast koorts, rillingen, koortsrillingen, urticaria en angio-
oedeem. Dit syndroom kan samengaan met sommige kenmerken van het
tumorlysissyndroom
zoals
hyperurikemie, hyperkaliëmie, hypocalciëmie, hyperfosfatemie, acute nierinsufficiëntie, verhoogde
lactaat dehydrogenase (LDH) en kan gepaard gaan met acute ademhalingsinsufficiëntie en overlijden. De
acute ademhalingsinsufficiëntie kan samengaan met gebeurtenissen als pulmonale interstitiële infiltratie
of oedeem, zichtbaar op een röntgenfoto van de borstkas. Dit syndroom manifesteert zich veelal binnen
één of twee uur na het begin van de eerste infusie. Bij patiënten met pulmonale insufficiëntie in de
anamnese of met een pulmonale tumorinfiltratie kan een groter risico op een slechte afloop bestaan en
deze patiënten moeten met grotere voorzichtigheid behandeld worden. Bij patiënten, bij wie een ernstig
“cytokine release syndrome” ontstaat moet de infusie direct onderbroken worden (zie rubriek 4.2) en een
agressieve symptomatische behandeling moet toegepast worden.
Omdat een aanvankelijke verbetering van de klinische symptomen gevolgd kan worden door een
verslechtering, moeten deze patiënten nauwgezet gevolgd worden totdat het tumorlysissyndroom en de
pulmonale infiltratie zijn verdwenen of zijn uitgesloten. Een verdere behandeling van de patiënten na een
9
G
en
ee
s
m
id
de
ln
ie
t
Infusiegerelateerde reacties
Rituximab wordt in verband gebracht met infusiegerelateerde reacties, die gerelateerd kunnen zijn aan
het vrijkomen van cytokines en/of andere chemische mediatoren. Het “cytokine release syndrome” kan
klinisch niet te onderscheiden zijn van acute overgevoeligheidsreacties.
la
ng
Non-Hodgkinlymfoom en chronische lymfatische leukemie
er
Volgend op het herstel van het immuunsysteem in immuungecompromitteerde patiënten met PML werd
stabilisatie of verbetering waargenomen. Het blijft onbekend of vroege detectie van PML en
onderbreking van rituximab behandeling kan leiden tot stabilisatie of verbetering.
ge
re
Indien de patiënt PML ontwikkelt, moet de toediening van rituximab permanent gestaakt worden.
gi
st
re
er
d
volledig verdwijnen van de verschijnselen heeft zelden geleid tot een herhaald optreden van het ernstige
“cytokine release syndrome”.
Patiënten met een hoge tumorlast of een groot aantal (≥ 25 x 10
9
/l) circulerende maligne cellen, zoals
patiënten met CLL, bij wie een hoger risico op met name een ernstig “cytokine release syndrome”
aanwezig kan zijn, mogen uitsluitend met uiterste voorzichtigheid behandeld worden. Deze patiënten
moeten zeer nauwgezet gevolgd worden gedurende de eerste infusie. Een verlaagde infusiesnelheid bij
de eerste infusie moet bij deze patiënten worden overwogen, of het verdelen van de dosis over twee
dagen van de eerste cyclus en elke daaropvolgende cyclus, indien het aantal lymfocyten nog
steeds > 25 x 10
9
/l is.
Allerlei infusiegerelateerde bijwerkingen, waaronder het “cytokine release syndrome” gepaard gaande
met hypotensie en bronchospasmen bij 10% van de patiënten) (zie rubriek 4.8) zijn waargenomen bij
77% van de met rituximab behandelde patiënten. Deze symptomen zijn gewoonlijk reversibel bij
onderbreking van de rituximab-infusie en bij toediening van een antipyreticum, een antihistaminicum en
soms zuurstof, intraveneuze fysiologische zoutoplossing of bronchodilatatoren en glucocorticoï
den,
indien vereist. Zie boven voor ernstige reacties bij het “cytokine release syndrome”.
Anafylactische en andere overgevoeligheidsreacties zijn gemeld na een intraveneuze toediening van
eiwitten aan patiënten. In tegenstelling tot het “cytokine release syndrome” treden echte
overgevoeligheidsreacties in de regel op binnen minuten na het begin van de infusie. Geneesmiddelen
voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties, bijv. epinefrine (adrenaline), antihistaminica en
glucocorticoï
den, dienen voor direct gebruik beschikbaar te zijn, voor het geval zich een allergische
reactie voordoet tijdens de toediening van rituximab. Klinische verschijnselen van anafylaxie kunnen
tegelijkertijd met de klinische verschijnselen van het “cytokine release syndrome” (zoals boven
beschreven) optreden. Reacties toegeschreven aan overgevoeligheid zijn minder frequent gemeld dan die
toegeschreven aan cytokineafgifte.
G
Hematologische toxiciteiten
Ofschoon rituximab als monotherapie niet myelosuppressief is, moet voorzichtigheid worden betracht
wanneer toediening wordt overwogen bij patiënten met een aantal neutrofielen < 1,5 x 10
9
/l en/of een
aantal bloedplaatjes < 75 x 10
9
/l, omdat de klinische ervaring bij deze populatie beperkt is. Rituximab is
gebruikt bij 21 patiënten die een autologe beenmergtransplantatie ondergingen en bij andere
risicogroepen met een vermoedelijk verminderde beenmergfunctie zonder myelotoxiciteit teweeg te
brengen.
Regelmatige bepalingen van het volledige bloedbeeld, waaronder neutrofielen en bloedplaatjes, dienen te
worden uitgevoerd tijdens therapie met rituximab.
Infecties
Ernstige infecties, waaronder met fatale afloop, kunnen optreden tijdens rituximab behandeling (zie
rubriek 4.8). Rituximab mag niet worden toegediend aan patiënten met een actieve, ernstige infectie (bijv.
tuberculose, sepsis en opportunistische infecties, zie rubriek 4.3).
Artsen dienen voorzichtig te zijn in de overweging rituximab te gebruiken bij patiënten met een
voorgeschiedenis van terugkerende of chronische infecties of met onderliggende aandoeningen die
patiënten mogelijk vatbaar maken voor ernstige infecties (zie rubriek 4.8).
10
en
ee
s
m
id
Hartaandoeningen
Angina pectoris, hartritmestoornissen zoals atriale flutter en fibrillatie, hartfalen en/of myocardinfarct
zijn voorgekomen bij met rituximab behandelde patiënten. Daarom dienen patiënten met een cardiale
aandoening in de anamnese en/of cardiotoxische chemotherapie nauwgezet gevolgd te worden.
de
ln
Omdat hypotensie kan optreden tijdens rituximab-toediening dient het stoppen van antihypertensieve
medicaties 12 uur voorafgaand aan de rituximab-infusie overwogen worden.
ie
t
la
Andere reacties gemeld in sommige gevallen waren myocardinfarct, atriale fibrillatie, pulmonair oedeem
en acute reversibele trombocytopenie.
ng
er
ge
re
gi
st
re
er
d
Gevallen van hepatitis B-reactivatie zijn gemeld bij patiënten die rituximab toegediend kregen,
waaronder plotseling optredende hepatitis met fatale afloop. De meerderheid van deze patiënten was ook
blootgesteld aan cytotoxische chemotherapie. Beperkte informatie uit een onderzoek bij
recidiverende/refractaire CLL patiënten suggereert dat behandeling met rituximab ook de uitkomst van
primaire hepatitis B-infecties kan verergeren. Het screenen op hepatitis B-virus (HBV) voorafgaand aan
de start van de behandeling met rituximab moet plaatsvinden bij alle patiënten.
Hierbij moeten ten minste de HBsAg-status en de HBcAb-status worden bepaald. Dit kan worden
aangevuld met andere geschikte markers conform de lokaal geldende richtlijnen. Patiënten met een
actieve hepatitis B-infectie mogen niet behandeld worden met rituximab. Patiënten met een positieve
hepatitis B-serologie (HBsAg of HBcAb) dienen een deskundige op het gebied van leverziekten te
consulteren voorafgaand aan de start van de behandeling en ze moeten worden gecontroleerd en
behandeld volgens de lokale medische standaarden, om hepatitis B-reactivatie te voorkomen.
Zeer zeldzame gevallen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zijn gemeld tijdens
postmarketinggebruik van rituximab voor de behandeling van NHL en CLL (zie rubriek 4.8). De
meerderheid van de patiënten heeft rituximab ontvangen in combinatie met chemotherapie of als
onderdeel van een hematopoëtische stamceltransplantatie.
Immunisatie
De veiligheid van de immunisatie met levende virale vaccins, volgend op de behandeling met rituximab
is niet onderzocht bij NHL en CLL patiënten en vaccinatie met levende vaccins wordt niet aanbevolen.
Patiënten behandeld met rituximab kunnen niet-levende vaccinaties krijgen, maar de responspercentages
met niet-levende vaccins kunnen verminderd zijn. In een niet-gerandomiseerd onderzoek hadden
volwassen patiënten met recidiverend laaggradig NHL die rituximab-monotherapie kregen in
vergelijking met gezonde, onbehandelde vrijwilligers een lager responspercentage bij vaccinaties met
'tetanus recall antigen' (16% vs. 81%) en Keyhole Limpet Hemocyanine (KLH) neoantigeen (4% vs.
76% indien beoordeeld als een > tweevoudige verhoging van de antilichaamtiter). Bij CLL patiënten zijn
vergelijkbare resultaten aannemelijk, gezien de overeenkomsten tussen beide aandoeningen. Dit is echter
niet onderzocht in klinische onderzoeken.
De gemiddelde pretherapeutische antilichaamtiters tegen een panel van antigenen (Streptococcus
pneumoniae,
influenza A, bof, rubella, varicella) bleven bestaan gedurende ten minste 6 maanden na de
behandeling met rituximab.
Huidreacties
Ernstige huidreacties, zoals toxische epidermale necrolyse (Lyell-syndroom) en Stevens-Johnson-
syndroom, waarvan sommige met een fatale afloop, zijn gemeld (zie rubriek 4.8). Wanneer een van deze
bijwerkingen, met een vermoedelijk verband met rituximab, optreedt, moet de behandeling permanent
worden gestaakt.
Pediatrische patiënten
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over patiënten jonger dan 3 jaar. Zie rubriek 5.1 voor
verdere informatie.
G
Reumatoï artritis, granulomatose met polyangiitis (GPA), microscopische polyangiitis (MPA) en
de
pemphigus vulgaris
Methotrexaat (MTX)-naï populaties met reumatoï artritis
eve
de
Het gebruik van rituximab wordt niet aanbevolen bij MTX-naï patiënten omdat een gunstige
eve
verhouding tussen de baten en het risico niet is vastgesteld.
Infusiegerelateerde reacties
Rituximab wordt in verband gebracht met infusiegerelateerde reacties (IRR), die gerelateerd zouden
kunnen zijn aan de release van cytokines en/of andere chemische mediatoren.
Bij reumatoïde artritispatiënten zijn ernstige IRR’s met fatale afloop gemeld na het in de handel brengen.
Bij reumatoï artritis waren de meeste infusiegerelateerde reacties die gemeld werden in klinische
de
11
en
ee
s
m
id
de
ln
ie
t
la
ng
er
ge
re
gi
st
re
er
d
onderzoeken mild tot matig van aard. De symptomen die het vaakst voorkwamen waren allergische
reacties zoals hoofdpijn, pruritus, keelirritatie, opvliegers, uitslag, urticaria, hypertensie en pyrexie. Het
aantal patiënten dat een infusiegerelateerde reactie kreeg was in het algemeen hoger na de eerste infusie
dan na de tweede infusie van een bepaalde behandelingskuur. De incidentie van IRR was lager bij
vervolgkuren (zie rubriek 4.8). De gemelde reacties waren meestal reversibel bij verminderen van
snelheid, of onderbreking, van rituximab-infusie en toediening van een koortsremmer, een antihistamine
en, soms, zuurstof, intraveneuze zoutoplossing of bronchodilatatoren, en glucocorticoï indien nodig.
den
Patiënten met een reeds bestaande hartaandoening en patiënten die eerder cardiopulmonale bijwerkingen
ervoeren, dienen nauwgezet gecontroleerd te worden. De behandeling met rituximab moet tijdelijk of
permanent gestaakt worden, afhankelijk van de ernst van de IRR’s en de benodigde interventies. In de
meeste gevallen kan de infusie hervat worden met een 50% gereduceerde snelheid (bijv. van 100 mg/uur
naar 50 mg/uur) als de symptomen volledig verdwenen zijn.
Geneesmiddelen voor de behandeling van overgevoeligheidsreacties, bijv. epinefrine (adrenaline),
antihistamines en glucocorticoï
den, zouden beschikbaar moeten zijn voor onmiddellijk gebruik in geval
van een allergische reactie tijdens de toediening van rituximab.
Er zijn geen gegevens over de veiligheid van rituximab in patiënten met matig hartfalen (NYHA klasse
III) of ernstige, niet-controleerbare hartaandoeningen. Bij patiënten die behandeld worden met rituximab
is waargenomen dat al bestaande ischemische hartaandoeningen symptomatisch werden, zoals angina
pectoris. Daarnaast werd atriale fibrillatie en flutter waargenomen. Daarom zou, bij patiënten met een
voorgeschiedenis van hartklachten en patiënten die eerder cardiopulmonale bijwerkingen ervoeren, het
risico van cardiovasculaire complicaties ten gevolge van infusiereacties moeten worden overwogen bij
de behandeling met rituximab en patiënten zouden nauwgezet gevolgd moeten worden tijdens de
toediening. Aangezien hypotensie kan optreden tijdens rituximab-infusie, zou moeten worden
overwogen om antihypertensiva te onthouden gedurende 12 uur voorafgaand aan de rituximab-infusie.
IRR’s bij patiënten met GPA, MPA en pemphigus vulgaris kwamen overeen met de reacties die werden
waargenomen bij reumatoï artritispatiënten in klinische onderzoeken en na het in de handel brengen
de
(zie rubriek 4.8).
Hartaandoeningen
Angina pectoris, hartritmestoornissen zoals atriale flutter en fibrillatie, hartfalen en/of myocardinfarct
zijn voorgekomen bij met rituximab behandelde patiënten. Daarom dienen patiënten met een cardiale
aandoening in de anamnese nauwgezet gevolgd te worden (zie
Infusiegerelateerde reacties,
hierboven).
Infecties
Op basis van het werkingsmechanisme van rituximab en de wetenschap dat B-cellen een belangrijke rol
spelen bij het handhaven van een normale immuunrespons, kunnen patiënten een verhoogd risico hebben
op infecties na behandeling met rituximab (zie rubriek 5.1). Ernstige infecties, waaronder met dodelijke
afloop, kunnen optreden gedurende de behandeling met rituximab (zie rubriek 4.8).
Rituximab zou niet toegediend moeten worden aan patiënten met een actieve, ernstige infectie (bijv.
tuberculose, sepsis en opportunistische infecties, zie rubriek 4.3) of bij patiënten met een ernstig
gecompromitteerd immuunsysteem (bijv. bij zeer lage gehaltes van CD4 of CD8). Artsen dienen
voorzichtig te zijn als wordt overwogen om rituximab te gebruiken bij patiënten die een
voorgeschiedenis hebben met terugkerende of chronische infecties of met onderliggende aandoeningen
die de patiënt vatbaar maken voor ernstige infecties b.v. hypogammaglobulinemie (zie rubriek 4.8).
Het wordt aanbevolen om immunoglobuline spiegels te bepalen voorafgaand aan de start van de
behandeling met rituximab.
Patiënten die verschijnselen van infectie melden na behandeling met rituximab zouden direct
geëvalueerd en behandeld moeten worden. Voordat een vervolgkuur met rituximab toegediend wordt,
zouden de patiënten opnieuw geëvalueerd moeten worden op enig potentieel risico voor infecties.
Zeer zeldzame gevallen van fatale progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zijn gemeld na
gebruik van rituximab voor de behandeling van reumatoï artritis en auto-immuunziekten, waaronder
de
systemische lupus erythematodes (SLE) en vasculitis.
12
G
en
ee
s
m
id
de
ln
ie
t
la
ng
er
ge
re
gi
st
re
er
d
Hepatitis B-infecties
Bij patiënten met reumatoï artritis, GPA en MPA die behandeld werden met rituximab zijn gevallen
de
van hepatitis B-reactivatie gemeld, waaronder gevallen met een fatale afloop.
Het screenen op hepatitis B-virus (HBV) voorafgaand aan de start van de behandeling met rituximab
moet plaatsvinden bij alle patiënten. Hierbij moeten ten minste de HBsAg-status en de HBcAb-status
worden bepaald. Dit kan worden aangevuld met andere geschikte markers conform de lokaal geldende
richtlijnen. Patiënten met een actieve hepatitis B-infectie mogen niet behandeld worden met rituximab.
Patiënten met een positieve hepatitis B-serologie (HBsAg of HBcAb) dienen een deskundige op het
gebied van leverziekten te consulteren voorafgaand aan de start van de behandeling en ze moeten
worden gecontroleerd en behandeld volgens de lokale medische standaarden, om hepatitis B-reactivatie
te voorkomen.
In de algemene ervaring van herhaalde behandeling met rituximab gedurende een jaar bij reumatoï
de
artritis, was het gedeelte van patiënten met positieve antilichaamtiters tegen S.
pneumonia,
influenza A,
bof, rubella, varicella en tetanustoxoï in het algemeen gelijk aan het gedeelte bij aanvang.
de
Gelijktijdig/aansluitend gebruik van andere DMARD's bij reumatoï artritis
de
Het gelijktijdige gebruik van rituximab en antireumatische therapieën anders dan die genoemd onder de
reumatoï artritis indicatie en dosering wordt niet aanbevolen.
de
Er zijn beperkte gegevens uit klinische onderzoeken om de veiligheid te beoordelen van aansluitend
gebruik van andere DMARD’s (inclusief TNF-remmers en andere biologische middelen) na rituximab
(zie rubriek 4.5). De beschikbare data indiceert dat het aantal klinisch relevante infecties ongewijzigd is
wanneer dergelijke therapieën worden gebruikt bij patiënten die daarvoor met rituximab zijn behandeld.
Patiënten dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op signalen van infectie als biologische
middelen en/of DMARD’s aansluitend op behandeling met rituximab zijn gebruikt.
13
G
en
Patiënten behandeld met rituximab kunnen niet-levende vaccinaties krijgen, maar de responspercentages
met tegen niet-levende vaccins kunnen verminderd zijn. In een gerandomiseerd onderzoek hadden
patiënten die behandeld werden met rituximab en methotrexaat voor reumatoï artritis een vergelijkbare
de
mate van respons tegen tetanusantigeen (39% vs. 42%), verminderde mate van respons tegen
pneumokokkenpolysacharidevaccin (43% vs. 82% tegen ten minste 2
pneumokokkenantilichaamserotypes) en KLH-neoantigeen (47% vs. 93%), indien 6 maanden na
rituximab toegediend, in vergelijking met patiënten die alleen methotrexaat kregen. Indien niet-levende
vaccinaties tijdens behandeling met rituximab noodzakelijk zijn, dienen deze ten minste 4 weken
voorafgaand aan het begin van de volgende kuur met rituximab te zijn afgerond.
ee
s
m
id
de
ln
De veiligheid van immunisatie met levende vaccins volgend op rituximab-behandeling is niet bestudeerd.
Daarom wordt de vaccinatie met levende vaccins niet aanbevolen tijdens rituximab-behandeling of
wanneer de patiënt perifere B-celdepletie heeft.
ie
t
la
Immunisatie
Artsen moeten de vaccinatiestatus van de patiënt bekijken en patiënten moeten, indien mogelijk, alle
immunisaties krijgen die ze volgens de geldende immunisatierichtlijnen moeten krijgen, voordat gestart
wordt met de rituximab-behandeling. Vaccinaties moeten ten minste 4 weken voor de start van de eerste
toediening van rituximab zijn afgerond.
ng
er
ge
Huidreacties
Ernstige huidreacties, zoals toxische epidermale necrolyse (Lyell-syndroom) en Stevens-Johnson-
syndroom, waarvan sommige met een fatale afloop, zijn gemeld (zie rubriek 4.8). Wanneer een van deze
bijwerkingen optreedt waarbij een relatie met rituximab wordt vermoed, moet de behandeling permanent
worden gestaakt.
re
gi
st
re
Late neutropenie
Bepaal het aantal neutrofielen in het bloed voorafgaand aan elke kuur met rituximab, en regelmatig tot
aan 6 maanden na beëindiging van de behandeling, en bij verschijnselen van infectie (zie rubriek 4.8).
er
d
Maligniteiten
Immunomodulerende geneesmiddelen zouden het risico op maligniteiten kunnen verhogen. Op basis van
beperkte ervaring met rituximab bij patiënten met reumatoï artritis (zie rubriek 4.8), lijken de
de
aanwezige gegevens niet op een verhoogd risico op maligniteiten te wijzen. Echter, op dit moment kan
een mogelijk risico op de ontwikkeling van solide tumoren niet uitgesloten worden.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat 2,3 mmol (52,6 mg) natrium per 10 mL injectieflacon en 11,5 mmol (263,2 mg)
natrium per 50 mL injectieflacon, overeenkomend met 2,6% (10 mL injectieflacon) en 13,2% (50 mL
injectieflacon) van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een
volwassene.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Zwangerschap
Van IgG immunoglobulines is bekend dat ze de placentabarrière passeren.
G
B-cel waarden in humane neonaten na maternale blootstelling aan rituximab zijn niet in klinische
onderzoeken onderzocht. Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde gegevens beschikbaar van
onderzoeken bij zwangere vrouwen, tijdelijke B-celdepletie en lymfocytopenie zijn echter wel gemeld
bij een aantal pasgeborenen van moeders die blootgesteld zijn aan rituximab tijdens zwangerschap.
Vergelijkbare effecten zijn waargenomen in dieronderzoeken (zie rubriek 5.3). Daarom mag rituximab
niet toegediend worden aan zwangere vrouwen tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen het
potentiële risico.
Borstvoeding
Het is niet bekend of rituximab wordt uitgescheiden in de moedermelk. Omdat echter IgG van de moeder
wordt uitgescheiden in de moedermelk en rituximab detecteerbaar bleek in melk van voedende apen,
dienen vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens behandeling met rituximab en gedurende
14
en
ee
s
Vanwege de lange retentietijd van rituximab bij patiënten met B-celdepletie, moeten vrouwen die
zwanger kunnen worden effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende 12 maanden na
rituximab-therapie.
m
id
de
ln
ie
t
Bij patiënten met reumatoï artritis werden 283 patiënten vervolgens behandeld met een biologische
de
DMARD na rituximab. Bij deze patiënten was het aantal klinisch relevante infecties gedurende de
behandeling met rituximab, 6,01 per 100 patiëntjaren in vergelijking met 4,97 per 100 patiëntjaren na
behandeling met het biologische DMARD.
la
ng
Patiënten met humane antimuis antilichaam (HAMA)- of antigeneesmiddel-antilichaam (anti-drug
antibody,
ADA)-titers kunnen allergische of overgevoeligheidsreacties vertonen, wanneer ze behandeld
worden met andere diagnostische of therapeutische monoklonale antilichamen.
er
ge
Bij CLL-patiënten leek gelijktijdige toediening van rituximab geen effect te hebben op de
farmacokinetiek van fludarabine of cyclofosfamide. Ook was er geen aantoonbaar effect van fludarabine
en cyclofosfamide op de farmacokinetiek van rituximab.
Gelijktijdige toediening van methotrexaat had geen effect op de farmacokinetiek van rituximab bij
patiënten met reumatoï artritis.
de
re
gi
st
re
Momenteel zijn er beperkte gegevens beschikbaar aangaande mogelijke geneesmiddelinteracties met
rituximab.
er
d
12 maanden volgend op behandeling met rituximab.
Vruchtbaarheid
Dieronderzoeken hebben geen schadelijke effecten van rituximab laten zien op de voortplantingsorganen.
4.7
Beï
nvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar de effecten van rituximab op de rijvaardigheid en het
vermogen om machines te bedienen. Ondanks dat suggereren de farmacologische activiteit en de
bijwerkingen die tot nu toe zijn gemeld dat rituximab geen of een verwaarloosbare invloed zal hebben op
de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Andere ernstige bijwerkingen die gemeld zijn waren hepatitis B-reactivatie en PML (zie rubriek 4.4.)
G
De frequentie van bijwerkingen die zijn gerapporteerd met rituximab alleen of in combinatie met
chemotherapie zijn samengevat in tabel 3. Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak
(≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000) en
niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
De bijwerkingen die alleen gezien zijn tijdens postmarketingonderzoek en waarvoor geen frequentie
bepaald kon worden, zijn gerangschikt onder "niet bekend".
Tabel 3
Bijwerkingen gemeld in klinische onderzoeken of tijdens postmarketingonderzoek
bij patiënten met NHL en CLL behandeld met rituximab-mono-
/onderhoudstherapie of in combinatie met chemotherapie
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
MedDRA
systeem/
orgaanklasse
en
ee
s
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
m
id
de
ln
De meest frequent gemelde of waargenomen ernstige bijwerkingen waren:
•
IRR’s (inclusief “cytokine release syndrome”, tumorlysissyndroom) (zie rubriek 4.4).
•
Infecties (zie rubriek 4.4).
•
Cardiovasculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.4).
ie
t
Infecties (voornamelijk bacterieel en viraal) traden op bij ongeveer 30-55% van de patiënten tijdens
klinische onderzoeken bij patiënten met NHL en bij 30-50% van de patiënten tijdens klinische
onderzoeken bij patiënten met CLL.
la
ng
De meest frequent waargenomen bijwerkingen bij patiënten die rituximab kregen, waren IRR’s, die bij
de meerderheid van de patiënten optraden tijdens de eerste infusie. De incidentie van infusiegerelateerde
symptomen daalde substantieel na volgende infusies en is minder dan 1% na acht doses van rituximab.
15
er
ge
Het algemene veiligheidsprofiel van rituximab bij non-Hodgkinlymfoom en chronische lymfatische
leukemie is gebaseerd op patiëntgegevens uit klinische onderzoeken en uit postmarketingonderzoek.
Deze patiënten werden of behandeld met rituximab-monotherapie (als inductiebehandeling of
onderhoudsbehandeling volgend op inductiebehandeling) of in combinatie met chemotherapie.
re
gi
st
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
re
Ervaring bil non-Hodgkinlymfoom en chronische lymfatische leukemie bij volwassenen
er
d
MedDRA
systeem/
orgaanklasse
Infecties en
parasitaire
aandoeningen
Zeer vaak
Bacteriële
infectie, virale
infecties,
+
bronchitis
Vaak
Sepsis,
+
pneumonie,
+
febriele infectie,
+
herpes zoster,
+
luchtweginfectie,
schimmelinfectie,
infecties van
onbekende
oorsprong,
+
acute
bronchitis,
+
sinusitis,
hepatitis B
1
Anemie,
+
pancytopenie,
+
granulocytopenie
Soms
Zelden
Ernstige
virale
infecties
2
,
Pneumo-
cystis
jirovecii
Zeer zelden
PML
Niet bekend
id
Oog-
aandoeningen
Evenwichts-
orgaan- en oor-
aandoeningen
Hart-
aandoeningen
ee
s
m
Paresthesie, hypo-
esthesie, agitatie,
slapeloosheid,
vasodilatatie,
duizeligheid,
angst
Stoornis van de
traanproductie,
conjunctivitis
Tinnitus, oorpijn
ie
t
Psychische
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
la
ng
Depressie,
nervositeit
Dysgeusie
er
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Hyperglykemie,
gewichtsafname,
perifeer oedeem,
gezichtsoedeem,
LDH-toename,
hypocalciëmie
ge
n6
re
16
Immuunsysteem-
aandoeningen
Infusie-
Overgevoeligheid
gerelateerde
reacties
4
, angio-
oedeem
Anafylaxie
gi
st
Tumorlysis-
syndroom,
‘cytokine-
release
syndrome’
4
,
serumziekte
Perifere
neuropathie,
zenuwverlam-
ming in het
gezicht
5
Ernstig verlies
van gezichts-
vermogen
5
Vasculitis
(voornamelijk
cutaan)
leukocyto-
clastische
vasculitis
de
ln
Bloedvat-
aandoeningen
Myocardinfarct
4 en 6 +
Links
, aritmie,
ventriculair
+
atriale fibrillatie,
falen,
+
supraventri-
tachycardie,
+
cardiale stoornis
culaire
tachycardie,
+
ventriculaire
tachycardie,
+
angina,
+
myocardiale
ischemie,
bradycardie
Hypertensie,
orthostatische
hypotensie,
hypotensie
+
G
en
Ernstige
Hartfalen
4 en 6
hartaan-
doeningen
4 e
re
Infusie-
gerelateerde
acute
reversibele
trombocyto-
penie
4
Craniale
neuropathie,
verlies van
overige
zintuiglijke
waarnemingen
5
Gehoorverlies
5
er
Bloed- en
lymfestelselaan-
doeningen
Neutropenie,
leukopenie,
+
febriele
neutropenie,
+
trombocyto-
penie
Stollings-
stoornis,
aplastische
anemie,
hemolytische
anemie,
lymfadenopathi
e
Tijdelijke
verhoging
serum IgM
spiegels
3
d
Late
neutropenie
3
MedDRA
systeem/
orgaanklasse
Ademhalings-
stelsel-, borstkas-
en mediastinum-
aandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Respiratoir
falen
4
Niet bekend
Longinfiltraten
Skeletspier-stelsel-
en bindweefsel-
aandoeningen
Nier- en urineweg-
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
er
Hypertonie,
myalgie, artralgie,
rugpijn, nekpijn,
pijn
ge
Nierfalen
4
Koorts,
rillingen,
asthenie,
hoofdpijn
G
De volgende termen zijn gerapporteerd als bijwerkingen tijdens klinische onderzoeken, maar werden
gerapporteerd met een vergelijkbare of lagere incidentie in de rituximab-armen in vergelijking met de
controlearmen: hematotoxiciteit, neutropenische infectie, urineweginfectie, sensor verstoring, koorts.
Verschijnselen die worden verwacht bij een infusiegerelateerde reactie werden gemeld bij meer dan 50%
van de patiënten in klinische onderzoeken en werden met name gezien tijdens de eerste infusie,
doorgaans in de eerste één à twee uur. Deze symptomen bestonden voornamelijk uit koorts, rillingen en
stijfheid. Andere symptomen waren opvliegers, angio-oedeem, bronchospasmen, braken, misselijkheid,
urticaria/uitslag, vermoeidheid, hoofdpijn, irritatie van de keel, rhinitis, pruritus, pijn, tachycardie,
hypertensie, hypotensie, dyspneu, dyspepsie, asthenie, en kenmerken van tumorlysissyndroom. Ernstige
infusiegerelateerde reacties (zoals bronchospasmen en hypotensie) traden op in maximaal 12% van de
gevallen.
Andere reacties gemeld in sommige gevallen waren myocardinfarct, atriale fibrillatie, pulmonair oedeem
17
en
Verlaagde
IgGspiegels
Voor iedere term is de frequentie vastgesteld als reacties van alle graden (van mild tot ernstig), behalve voor de termen
aangegeven met “+”. Hierbij is de frequentie vastgesteld als alleen ernstige (≥ graad 3 NCI common toxicity criteria) reacties.
Alleen de hoogst waargenomen frequentie in de onderzoeken is vermeld.
1
omvat reactivering en primaire infecties; frequentie gebaseerd op R-FC regime in recidiverende/refractaire CLL
2
zie ook rubriek infecties hieronder
3
zie ook rubriek hematologische bijwerkingen hieronder
4
zie ook rubriek infusiegerelateerde reacties hieronder. Zelden fatale gevallen gemeld.
5
verschijnselen van craniale neuropathie. Trad op verschillende momenten op tot aan een aantal maanden na beëindiging van
behandeling met rituximab.
6
met name waargenomen bij patiënten met eerdere hartaandoening en/of cardiotoxische chemotherapie en was meestal
geassocieerd met IRR’s
7
inclusief fatale gevallen
ee
s
m
id
de
ln
Onderzoeken
ie
t
Tumorpijn,
Pijn op de
opvliegers, malaise, infusieplaats
koudesyndroom,
+
vermoeidheid,
+
rillingen,
+
multi-
orgaanfalen
4
la
ng
re
gi
st
re
er
Bronchospasme
4
,
respiratoire
aandoening, pijn op
de borst, dyspneu,
toegenomen hoest,
rinitis
Braken, diarree,
Maagdarm-stelsel-
Misselijkheid
buikpijn, dysfagie,
aandoeningen
stomatitis,
obstipatie,
dyspepsie,
anorexia,
keelirritatie
Pruritus, uitslag, Urticaria, zweten,
Huid- en
+
alopecia
nachtelijk zweten,
onderhuid-
+
huidafwijking
aandoeningen
Astma,
Interstitiële
bronchiolitis
longziekte
7
obliterans,
longaandoening
, hypoxie
Opgezette buik
Gastro-
intestinale
perforatie
7
Ernstige
bulleuze
huidreacties,
Stevens-
Johnson-
syndroom,
toxisch
epidermale
necrolyse
(Lyell-
syndroom)
7
d
en acute reversibele trombocytopenie. Exacerbaties van reeds bestaande cardiale aandoeningen zoals
angina pectoris of congestief hartfalen of ernstige cardiale aandoeningen (hartfalen, myocardinfarct,
atriale fibrillatie), pulmonair oedeem, multi-orgaanfalen, tumorlysissyndroom, “cytokine release
syndrome”, nierfalen en respiratoir falen werden gemeld met lagere of onbekende frequentie. De
incidentie van infusiegerelateerde symptomen daalde aanmerkelijk na volgende infusies en is < 1% bij
patiënten in de achtste cyclus van een rituximab (bevattende) behandeling.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Infecties
Rituximab induceerde bij 70% tot 80% van de patiënten B-celdepletie maar ging slechts bij een
minderheid van de patiënten samen met een daling van de serumglobulinen.
Zowel lokale candida-infecties als Herpes zoster werden met een hogere incidentie gemeld in de
rituximab groep van de gerandomiseerde onderzoeken. Ernstige infecties werden gemeld bij ongeveer
4% van de patiënten die met rituximab-monotherapie werden behandeld. Hogere frequenties van
infecties in het algemeen, inclusief graad 3 of 4 infecties, werden gezien tijdens rituximab
onderhoudstherapie tot 2 jaar, in vergelijking met de observatiegroep. Cumulatieve toxiciteit in termen
van infecties is niet gemeld gedurende een behandelingsperiode van 2 jaar. Andere ernstige virale
infecties, nieuw, na reactivatie of exacerbatie waarvan sommige fataal, zijn gemeld bij rituximab
behandeling. De meerderheid van de patiënten had rituximab ontvangen in combinatie met
chemotherapie of als onderdeel van een hematopoëtische stamceltransplantatie. Voorbeelden van deze
ernstige virale infecties zijn infecties veroorzaakt door een herpes virus (cytomegalovirus, varicella
zoster virus en herpes simplex virus), JC virus (progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML)) en
hepatitis C virus. Gevallen van fatale PML die optraden na ziekteprogressie en herbehandeling zijn ook
gemeld in klinische onderzoeken. Gevallen van hepatitis B-reactivatie zijn gemeld, de meerderheid
daarvan was bij patiënten die rituximab kregen in combinatie met cytotoxische chemotherapie. De
incidentie van graad 3/4 hepatitis B-infectie (reactivering en primaire infectie) bij patiënten met
recidiverende/refractaire CLL was 2% bij R-FC versus 0% bij FC. Progressie van Kaposi-sarcoom is
gezien bij patiënten blootgesteld aan rituximab met een reeds bestaand Kaposi-sarcoom. Deze gevallen
traden op bij niet-geregistreerde indicaties en de meerderheid van de patiënten was HIV-positief.
Hematologische bijwerkingen
In klinische onderzoeken met rituximab-monotherapie gedurende 4 weken, traden hematologische
abnormaliteiten bij een minderheid van de patiënten op en waren gewoonlijk mild en reversibel.
Ernstige (graad 3/4) neutropenie werd gemeld bij 4,2%, anemie bij 1,1% en trombocytopenie bij 1,7%
van de patiënten. Gedurende rituximab-onderhoudsbehandeling tot 2 jaar werd een hogere incidentie
gemeld van leukopenie (5% vs. 2%, graad 3/4) en neutropenie (10% vs. 4%, graad 3/4) in vergelijking
met de observatiegroep. De incidentie van trombocytopenie was laag (< 1%, graad 3/4) en er was geen
verschil tussen de behandelarmen. In onderzoeken met rituximab in combinatie met chemotherapie
werden tijdens de behandelingskuur graad 3/4 leukopenie (R-CHOP 88% vs. CHOP 79%, R-FC 23% vs.
12% FC), neutropenie (R-CVP 24% vs. CVP 14%, R-CHOP 97% vs. CHOP 88%, R-FC 30% vs. FC
19% bij onbehandelde CLL) en pancytopenie (R-FC 3% vs. FC 1% bij onbehandelde CLL) meestal in
hogere frequenties gemeld in vergelijking met chemotherapie alleen. Echter, de hogere incidentie van
neutropenie bij patiënten behandeld met rituximab en chemotherapie was niet geassocieerd met een
hogere incidentie van infecties en infestaties in vergelijking met patiënten behandeld met alleen
chemotherapie. Onderzoeken bij patiënten met onbehandeld en recidief/refractair CLL hebben
aangetoond dat neutropenie persisteerde bij tot 25% van de patiënten die behandeld werden met R-FC
(gedefinieerd als het aantal neutrofielen onder 1x10
9
/l tussen dag 24 en 42 na de laatste dosis) of op een
later moment optrad (gedefinieerd als het aantal neutrofielen onder 1x10
9
/l vanaf 42 dagen na de laatste
dosis bij patiënten die niet eerder aanhoudende neutropenie ondervonden of die herstelden voor dag 42)
na behandeling met rituximab plus FC. Er zijn geen verschillen gemeld in incidentie van anemie. In een
aantal gevallen werd late neutropenie gemeld, na meer dan 4 weken na de laatste infusie met rituximab. In
het CLL eerstelijnsonderzoek, hadden Binet-stadium C patiënten meer bijwerkingen in de R-FC-arm in
vergelijking met de FC-arm (R-FC 83% vs. FC 71%). In het recidiverende/refractaire CLL-onderzoek,
werd graad 3/4 trombocytopenie gemeld in 11% van de patiënten in de R-FC groep in vergelijking met
9% van de patiënten in de FC groep.
G
en
ee
s
m
id
de
ln
ie
t
la
ng
18
er
ge
re
gi
st
re
er
d
In onderzoeken met rituximab bij patiënten met de ziekte van Waldenström (of macroglobulinemie)
werd een tijdelijke verhoging van serum IgM spiegels gezien volgend op initiatiebehandeling, wat
geassocieerd zou kunnen worden met hyperviscositeit en gerelateerde symptomen. De tijdelijke IgM
verhoging daalde gewoonlijk weer naar ten minste baselineniveau binnen 4 maanden.
Cardiovasculaire bijwerkingen
Cardiovasculaire reacties gedurende klinische onderzoeken met rituximab-monotherapie werden gemeld
bij 18,8% van de patiënten; waarvan de meest frequent gemelde gebeurtenissen hypotensie en
hypertensie waren. Gevallen van graad 3 of 4 aritmie (waaronder ventriculaire en supraventriculaire
tachycardie) en angina pectoris werden gemeld tijdens de infusie. Tijdens onderhoudsbehandeling was
de incidentie van graad 3/4 cardiale afwijkingen bij patiënten behandeld met rituximab gelijk aan de
observatiegroep. Cardiale gebeurtenissen werden gemeld als ernstige bijwerking (waaronder atriale
fibrillatie, myocardinfarct, linker ventrikelfalen, myocardiale ischemie) bij 3% van de patiënten
behandeld met rituximab in vergelijking met < 1% in de observatiegroep. In onderzoeken ter evaluatie
van rituximab in combinatie met chemotherapie was de incidentie van graad 3 en 4 cardiale aritmie,
voornamelijk supraventriculaire aritmie zoals tachycardie en atriale flutter/fibrillatie, hoger in de R-
CHOP-groep (14 patiënten, 6,9%) in vergelijking met de CHOP-groep (3 patiënten, 1,5%). Elk van deze
aritmieën vond plaats in de context van een rituximab-infusie of was geassocieerd met predisponerende
condities zoals koorts, infectie, acuut myocardinfarct of reeds bestaande respiratoire of cardiovasculaire
aandoening. Er werd geen verschil gevonden tussen de R-CHOP-groep en de CHOP-groep in de
incidentie van andere graad 3 en 4 cardiale gebeurtenissen waaronder hartfalen, myocardiale aandoening
en verschijnselen van een kransslagaderaandoening. Bij CLL was de totale incidentie van graad 3 of 4
hartaandoeningen laag, zowel in het eerstelijnsonderzoek (4% R-FC, 3% FC) als in het
recidiverende/refractaire onderzoek (4% R-FC, 4% FC).
Ademhalingssysteem
Gevallen van interstitiële longziekte, waarvan sommige met fatale afloop, zijn gemeld.
Neurologische aandoeningen
Gedurende de behandelperiode (inductiebehandelingsfase bestaande uit ten hoogste acht kuren
R-CHOP) kregen vier patiënten (2%) behandeld met R-CHOP, allen met cardiovasculaire risicofactoren,
trombo-embolische cerebrovasculaire accidenten gedurende de eerste behandelingskuur. Er was geen
verschil in de incidentie van andere trombo-embolische voorvallen tussen de behandelingsgroepen.
Daar staat tegenover dat drie patiënten (1,5%) in de CHOP-groep cerebrovasculaire voorvallen hadden
die allemaal voorkwamen tijdens de follow-upperiode. Bij CLL was de totale incidentie van graad 3 of 4
zenuwstelselaandoeningen laag, zowel in het eerstelijnsonderzoek (4% R-FC, 4% FC) als in het
recidiverende/refractaire onderzoek (3% R-FC, 3% FC).
Gevallen van posterieure reversibele encefalopathie syndroom (PRES) / reversibele posterieure leuko-
encefalopathie syndroom (RPLS) zijn gemeld. Verschijnselen omvatten visuele verstoring, hoofdpijn,
convulsies en een veranderde geestelijke toestand met of zonder daaraan verbonden hypertensie. Een
diagnose PRES/RPLS vereist bevestiging door middel van beelden van de hersenen. De gemelde
gevallen hadden erkende risicofactoren voor PRES/RPLS, waaronder de onderliggende ziekte van de
patiënt, hypertensie, immunosuppressieve behandeling en/of chemotherapie.
Gastro-intestinale bijwerkingen
Gastro-intestinale perforatie, in sommige gevallen met fatale afloop, is waargenomen bij patiënten met
non-Hodgkinlymfoom die behandeld werden met rituximab. In de meerderheid van de gevallen werd
rituximab toegediend in combinatie met chemotherapie.
IgG spiegels
In het klinische onderzoek ter evaluatie van rituximab-onderhoudstherapie voor recidiverend/refractair
folliculair lymfoom waren mediane IgG-waarden onder de ondergrens van normaal (LLN) (< 7 g/l) na
inductietherapie in zowel de observatie- als in de rituximab-groep. In de observatiegroep namen de
mediane IgG-waarden later toe tot boven de LLN, maar bleven constant in de rituximab-groep. Het
aandeel patiënten met IgG-waarden onder de LLN bedroeg ongeveer 60% in de rituximab-groep
gedurende de behandelperiode van twee jaar, terwijl het afnam in de observatiegroep (36% na 2 jaar).
Een klein aantal gevallen van hypogammaglobulinemie bij pediatrische patiënten die behandeld werden
19
G
en
ee
s
m
id
de
ln
ie
t
la
ng
er
ge
re
gi
st
re
er
d
met rituximab is gemeld, spontaan en in de literatuur. In een aantal gevallen waren deze ernstig en was
een langdurige immunoglobulinesubstitutietherapie nodig. De gevolgen van langdurige depletie van B-
cellen bij pediatrische patiënten zijn niet bekend.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Toxische epidermale necrolyse (Lyell-syndroom) en Stevens-Johnson-syndroom, soms met een fatale
afloop, zijn zeer zelden gemeld.
Patiënt subpopulaties - rituximab-monotherapie
Ouderen (≥ 65 jaar)
De incidentie van bijwerkingen van elke graad en van graad 3/4 bijwerkingen was gelijk bij oudere
patiënten in vergelijking met jongere patiënten (< 65 jaar).
Een hoge tumorlast
Er was een hogere incidentie van graad 3/4 bijwerkingen bij patiënten met een hoge tumorlast dan bij
patiënten zonder een hoge tumorlast (25,6% vs. 15,4%). De incidentie van bijwerkingen van iedere
graad was gelijk voor deze twee groepen.
Ervaring bij pediatrische DLBCL/BL/BAL/BLL
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Een multicenter, open-label gerandomiseerd onderzoek naar
Lymphome Malin B
(LMB) chemotherapie
met of zonder rituximab werd uitgevoerd bij pediatrische patiënten (leeftijd ≥ 6 maanden tot < 18 jaar
oud) met niet eerder behandeld gevorderd CD20-positief DLBCL/BL/BAL/BLL.
In totaal 309 pediatrische patiënten ontvingen rituximab en werden opgenomen in de
veiligheidsanalysepopulatie. Pediatrische patiënten die waren gerandomiseerd naar de LMB-
chemotherapie-arm met rituximab, of waren opgenomen in het enkelarmige deel van het onderzoek,
kregen een dosis rituximab van 375 mg/m
2
lichaamsoppervlak en kregen in totaal zes intraveneuze
infusies rituximab (twee tijdens elk van de twee inductiekuren en één tijdens elk van de twee
consolidatiekuren van de LMB-kuur).
Het veiligheidsprofiel van rituximab bij pediatrische patiënten (leeftijd ≥ 6 maanden tot < 18 jaar oud)
met niet eerder behandeld gevorderd CD20-positief DLBCL/BL/BAL/BLL kwam over het algemeen
overeen wat betreft type, aard en ernst met het bekende veiligheidsprofiel bij volwassen NHL- en CLL-
patiënten. Toevoeging van rituximab aan chemotherapie leidde echter tot een verhoogd risico op
bepaalde voorvallen, waaronder infecties (waaronder sepsis) in vergelijking met alleen chemotherapie.
Ervaring bij reumatoï artritis
de
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het algemene veiligheidsprofiel van rituximab bij reumatoï artritis is gebaseerd op gegevens van
de
patiënten uit klinische onderzoeken en uit postmarketingonderzoek.
Het veiligheidsprofiel van rituximab bij patiënten met ernstige reumatoï artritis (RA) wordt hieronder
de
20
G
en
ee
s
m
id
de
ln
ie
t
la
ng
Patiënt subpopulaties - rituximab-combinatietherapie
Ouderen (≥ 65 jaar)
De incidentie van graad 3/4 bijwerkingen van het bloed- en lymfestelsel bij patiënten met onbehandelde
of recidiverende/refractaire CLL, was hoger bij oudere patiënten in vergelijking met jongere patiënten
(< 65 jaar).
er
ge
re
Herbehandeling
Het percentage patiënten dat bijwerkingen meldde na herbehandeling met verdere kuren met rituximab,
was gelijk aan het percentage patiënten dat bijwerkingen meldde na initiële blootstelling (enigerlei graad
en graad 3/4 bijwerkingen).
gi
st
re
er
d
samengevat. In klinische onderzoeken ontvingen meer dan 3100 patiënten minstens één
behandelingskuur en werden voor perioden variërend van 6 maanden tot langer dan 5 jaar gevolgd;
ongeveer 2400 patiënten ontvingen twee of meer behandelingskuren, en meer dan 1000 daarvan
ontvingen 5 of meer kuren. De veiligheidsinformatie die verkregen is tijdens postmarketinggebruik geeft
het verwachte bijwerkingenprofiel weer, zoals gezien in de klinische onderzoeken met rituximab (zie
rubriek 4.4).
Patiënten ontvingen 2 x 1000 mg rituximab gescheiden door een interval van twee weken; als toevoeging
op methotrexaat (10-25 mg/week). Infusies met rituximab werden toegediend na intraveneuze infusie
van 100 mg methylprednisolon; patiënten ontvingen ook een behandeling met oraal prednison gedurende
15 dagen.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen staan vermeld in tabel 4. Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak
(≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1000 tot < 1/100) en zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere
frequentiegroep worden bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
De meest frequente bijwerkingen beschouwd als veroorzaakt door de toediening van rituximab waren
IRR’s. De totale incidentie van IRR's in klinische onderzoeken was 23% bij de eerste infusie en dit nam
af bij volgende infusies. Ernstige IRR's kwamen soms voor (bij 0,5% van de patiënten) en werden
voornamelijk gezien tijdens de eerste kuur. Naast de bijwerkingen die voorkwamen tijdens de klinische
onderzoeken met rituximab in RA, zijn progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) (zie
rubriek 4.4) en serumziekte-achtige reactie gemeld tijdens postmarketinggebruik.
Tabel 4
Samenvatting van bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten met reumatoï
de
artritis die rituximab ontvingen gedurende klinische onderzoeken en tijdens
postmarketingsurveillance
Zeer vaak
Vaak
de
ln
MedDRA
systeem/
orgaanklasse
Infecties en
parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelsel-
aandoeningen
Immuunsysteem
aandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedienings-
plaatsstoornissen
la
ng
er
Soms
ge
re
gi
st
Zelden
Bovenste luchtweg Bronchitis,
infecties, urineweg- sinusitis, gastro-
infecties
enteritis, tinea
pedí
s
Neutropenie
1
ie
t
Late neutropenie
2
gerelateerde reacties
(hypertensie,
misselijkheid,
huiduitslag,
pyrexie, pruritus,
urticaria,
keelirritatie,
opvliegers,
hypotensie, rinitis,
rillingen,
tachycardie,
vermoeidheid,
orofaryngeale pijn,
perifeer oedeem,
erytheem)
id
3
Infusie-
3
Infusie-
gerelateerde reacties
(gegeneraliseerde
oedeem,
bronchospasme,
piepende
ademhaling,
laryngeaal oedeem,
angioneurotisch
oedeem,
gegeneraliseerde
pruritus, anafylaxie,
anafylactische
reacties)
G
en
ee
s
m
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Psychische
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Hyper-
cholesterolemie
Depressie, angst
Hoofdpijn
Paresthesie,
migraine,
duizeligheid,
ischias
21
re
er
Serumziekte-
achtige reactie
PML, hepatitis B-
reactivatie
d
Zeer zelden
MedDRA
systeem/
orgaanklasse
Hart-
aandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Angina pectoris,
atriumfibrilleren,
hartfalen,
myocardinfarct
Zeer zelden
Atriumflutter
Maagdarm-
stelselaan-
doeningen
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Infusiegerelateerde reacties
De bijwerkingen die het vaakst voorkwamen na toediening van rituximab in klinische onderzoeken
waren IRR's (zie tabel 4). Van de 3189 patiënten die met rituximab behandeld werden, kregen
1135 (36%) ten minste één IRR, en 733/3189 (23%) patiënten kregen een IRR na de eerste infusie van
de eerste rituximab kuur. De incidentie van IRR's was lager bij alle volgende infusies. Minder dan 1%
(17/3189) van de patiënten kregen een ernstige IRR tijdens de klinische onderzoeken. Er waren geen
CTC Graad 4 IRR's en geen fataliteiten vanwege IRR’s in de klinische onderzoeken. Het aantal CTC
Graad 3 bijwerkingen en IRR's die resulteerden in terugtrekking uit het onderzoek verminderde met elke
kuur en kwamen zelden voor vanaf de derde kuur. Premedicatie met intraveneuze glucocorticoï
d
reduceerde het optreden en de ernst van IRR's significant (zie rubriek 4.2 en 4.4). Er werden ernstige
IRR’s met fatale afloop gemeld na het in de handel brengen.
In een onderzoek dat was opgezet om de veiligheid van een snellere infusie met rituximab te beoordelen
bij patiënten met reumatoï artritis, kregen patiënten met matig tot ernstig actieve RA, die geen ernstige
de
IRR kregen gedurende of binnen 24 uur na de eerste infusie binnen het onderzoek, de mogelijkheid een
2 uur durende intraveneuze infusie met rituximab te ontvangen. Patiënten met een voorgeschiedenis van
een ernstige infusiereactie op een behandeling met een biologisch geneesmiddel voor RA werden
uitgesloten van deelname. De incidentie, aard en ernst van de IRR’s waren vergelijkbaar met die in het
verleden zijn waargenomen. Er werden geen ernstige IRR’s waargenomen.
Infecties
De totale incidentie van infectie was bij benadering 94 per 100 patiëntjaren in met rituximab behandelde
22
G
en
ee
s
m
id
de
ln
Meerdere kuren
Meerdere behandelingskuren worden geassocieerd met een vergelijkbaar bijwerkingenprofiel als
waargenomen na de eerste blootstelling. De incidentie van alle bijwerkingen na de eerste blootstelling
aan rituximab was het hoogst tijdens de eerste 6 maanden en nam daarna af. Dit is voornamelijk toe te
schrijven aan IRR’s (die het vaakst voorkomen bij de eerste behandelingskuur), RA exacerbatie en
infecties, die allemaal vaker voorkwamen tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling.
ie
t
la
ng
er
Artralgie/pijn
in de
skeletspieren,
osteoartritis,
bursitis
Verlaagde IgM-
Verlaagde IgG-
Onderzoeken
4
spiegels
spiegels
4
1
Frequentiecategorie is afgeleid van de laboratoriumwaarden die zijn verzameld als onderdeel van de routinematige
laboratoriumcontroles in klinische onderzoeken.
2
Frequentiecategorie is afgeleid van de postmarketinggegevens.
3
Reacties die gedurende of binnen 24 uur na infusie optraden. Zie ook IRR’s hieronder. Infusiegerelateerde reacties kunnen als
gevolg van overgevoeligheid en/of het werkingsmechanisme optreden.
4
Inclusief observaties verzameld als onderdeel van routinematige laboratoriumcontroles.
5
Inclusief fatale gevallen.
ge
re
gi
st
Skeletspier-
stelsel- en
bindweefsel-
aandoeningen
re
er
d
Huid- en
onderhuidaan-
doeningen
Dyspepsie,
diarree, gastro-
oesofageale
reflux,
mondulceratie,
pijn in de
bovenbuik
Alopecia
Toxische epidermale
necrolyse (Lyell-
syndroom), stevens-
johnson-syndroom
5
patiënten. De infecties waren voornamelijk mild tot matig van ernst en bestonden voornamelijk uit hoge
luchtweginfecties en urineweginfecties. De incidentie van infecties die ernstig waren of behandeld
moesten worden met intraveneuze antibiotica was bij benadering 4 per 100 patiëntjaren. De incidentie
van ernstige infecties was niet significant verhoogd na meerdere rituximab kuren. Infecties van de
onderste luchtwegen (waaronder pneumonie) zijn waargenomen tijdens klinische onderzoeken, met een
vergelijkbare incidentie in de rituximab en de controle groepen.
Gevallen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie met fatale afloop zijn gemeld na gebruik
van rituximab voor de behandeling van auto-immuunziekten. Deze auto-immuunziekten omvatten
reumatoï artritis en andere off-label-immuunziekten, waaronder systemische lupus erythematodes
de
(SLE) en vasculitis.
Bij patiënten met non-Hodgkinlymfoom die rituximab ontvingen in combinatie met cytotoxische
chemotherapie, zijn gevallen van hepatitis B-reactivatie gemeld (zie non-Hodgkinlymfoom).
Reactivatie van hepatitis B-infectie is ook zeer zelden gemeld bij patiënten met reumatoï artritis die
de
rituximab ontvingen (zie rubriek 4.4)
Cardiovasculaire bijwerkingen
Ernstige cardiale bijwerkingen zijn gemeld met een incidentie van 1,3 per 100 patiëntjaren in de met
rituximab behandelde patiënten, vergeleken met 1,3 per 100 patiëntjaren in de met placebo behandelde
patiënten. Het aantal patiënten bij wie cardiale bijwerkingen (alle of ernstige) waargenomen werden,
steeg niet bij het volgen van meerdere kuren.
Neurologische aandoeningen
Er zijn gevallen gemeld van het posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) reversibel
posterieur leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS). De klachten en verschijnselen waren onder andere
visuele verstoringen, hoofdpijn, toevallen en een veranderde mentale toestand, met of zonder
gerelateerde hypertensie. Een diagnose van PRES/RPLS vereist een bevestiging door middel van
beeldvorming van de hersenen. De gemelde gevallen hadden erkende risicofactoren voor PRES/RPLS,
waaronder de onderliggende ziekte van de patiënt, hypertensie, immunosuppressieve therapie en/of
chemotherapie.
G
Huid- en onderhuidaandoeningen
Toxische epidermale necrolyse (Lyell-syndroom) en Stevens-Johnson-syndroom, soms met een fatale
afloop, zijn zeer zelden gemeld.
Laboratoriumafwijkingen
Hypogammaglobulinemie (IgG of IgM beneden de ondergrens van de normaalwaarde) is waargenomen
bij RA-patiënten die behandeld werden met rituximab. Na het ontstaan van verlaagde IgG of IgM was er
geen toename in het totale aantal infecties of ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
Een klein aantal gevallen van hypogammaglobulinemie bij pediatrische patiënten die behandeld werden
met rituximab is gemeld, spontaan en in de literatuur. In een aantal gevallen waren deze ernstig en was
een langdurige immunoglobulinesubstitutietherapie nodig. De gevolgen van langdurige depletie van B-
cellen bij pediatrische patiënten zijn niet bekend.
23
en
Gevallen van neutropenie, waaronder ernstige met vertraging optredende neutropenie en persisterende
neutropenie, zijn zelden gemeld na het in de handel brengen, waarvan sommige geassocieerd waren met
fatale infecties.
ee
s
In placebogecontroleerde fasen van klinische onderzoeken ontwikkelde 0,94% (13/1382) van de
patiënten die met rituximab behandeld werden en 0,27% (2/731) van de patiënten die met een placebo
behandeld werden ernstige neutropenie.
m
id
de
ln
Neutropenie
Gevallen van neutropenie werden waargenomen bij rituximab-behandeling, waarvan het merendeel van
voorbijgaande aard en mild of matig in ernst was. Neutropenie kan zich enkele maanden na de
toediening van rituximab voordoen (zie rubriek 4.4).
ie
t
la
ng
er
ge
re
gi
st
re
er
d
Ervaring bij granulomatose met polyangiitis (GPA) en microscopische polyangiitis (MPA)
Inductie van remissie bij volwassenen (GPA/MPA-onderzoek 1)
In GPA/MPA-onderzoek 1 werden 99 volwassen patiënten behandeld met rituximab (375 mg/m
2
,
eenmaal per week gedurende 4 weken) en glucocorticoï voor inductie van remissie van GPA en MPA
den
(zie rubriek 5.1).
De bijwerkingen weergegeven in tabel 5 zijn alle ongewenste voorvallen die voorkwamen in de
rituximab-groep met een incidentie van ≥ 5% en met een hogere frequentie dan in de vergelijkingsgroep.
Bijwerkingen die na 6 maanden voorkwamen bij ≥ 5% van de volwassen patiënten
die rituximab kregen in GPA/MPA-onderzoek 1 met een hogere frequentie dan in
de vergelijkingsgroep
MedDRA systeem/orgaanklasse
Rituximab
Bijwerking
(n = 99)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Urineweginfectie
7%
Bronchitis
5%
Herpes zoster
5%
Nasofaryngitis
5%
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Trombocytopenie
7%
Immuunsysteemaandoeningen
“Cytokine release syndrome”
5%
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hyperkaliëmie
5%
Psychische stoornissen
Slapeloosheid
14%
Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid
10%
Tremor
10%
Bloedvataandoeningen
Hypertensie
12%
Blozen
5%
Ademhalingsstelstel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hoest
12%
Dyspneu
11%
Epistaxis
11%
Neusverstopping
6%
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree
18%
Dyspepsie
6%
Constipatie
5%
Huid- en onderhuidaandoeningen
Acne
7%
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Spierspasmen
18%
Artralgie
15%
Rugpijn
10%
Spierzwakte
5%
Skeletspierstelselpijn
5%
Pijn in de extremiteiten
5%
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Perifeer oedeem
16%
Onderzoeken
Verlaagd hemoglobine
6%
Tabel 5
G
en
ee
s
m
id
de
ln
ie
t
la
ng
24
er
ge
re
gi
st
re
er
d
Onderhoudsbehandeling bij volwassenen (GPA/MPA-onderzoek 2)
In GPA/MPA-onderzoek 2 werden in totaal 57 volwassen patiënten met ernstige, actieve GPA en MPA
behandeld met ritxuimab voor handhaving van remissie (zie rubriek 5.1).
Tabel 6
Bijwerkingen die voorkwamen bij ≥ 5% van de volwassen patiënten die Ritxuximab
kregen in GPA/MPA-onderzoek 2 met een hogere frequentie dan in de
vergelijkingsgroep
MedDRA systeem/orgaanklasse
Rituximab
Bijwerking
(n=57)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Bronchitis
Rinitis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Pyrexie
Griepachtige ziekte
Perifeer oedeem
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree
Ademhalingsstelstel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Dyspneu
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Infusiegerelateerde reacties
1
1
ge
ng
er
G
Langetermijn follow-up (GPA/MPA-onderzoek 3)
In een observationeel langetermijnonderzoek naar de veiligheid werden 97 GPA en MPA patiënten
behandeld met rituximab (gemiddeld 8 infusies [spreiding 1 tot 28]) gedurende maximaal 4 jaar, volgens
de standaardpraktijken en naar het oordeel van de behandelend arts. Het algehele veiligheidsprofiel
kwam overeen met het bevestigde veiligheidsprofiel van rituximab bij RA, GPA en MPA en er werden
geen nieuwe bijwerkingen gemeld.
Pediatrische patiënten
Er werd een open-label, eenarmig onderzoek uitgevoerd bij 25 pediatrische patiënten met ernstige
actieve GPA of MPA. De gehele studieperiode bestond uit een 6 maanden durende remissie-inductiefase
met een minimaal 18 maanden durende follow-up tot in totaal 4,5 jaar. Gedurende de follow-upperiode
werd rituximab naar het oordeel van de onderzoeker gegeven (17 van de 25 patiënten ontvingen
additionele rituximab-behandeling). Het was toegestaan om gelijktijdig behandeld te worden met andere
immunosuppresiva (zie rubriek 5.1).
Bijwerkingen die optraden met een incidentie van ≥ 10% werden beschouwd als gerelateerd aan het
geneesmiddel. Deze omvatten: infecties (17 patiënten [68%] in de remissie-inductiefase, 23 patiënten
[92%] in de gehele onderzoeksperiode), IRR’s (15 patiënten [60%] in de remissie-inductiefase,
25
en
ee
s
m
De voorvallen die het vaakst werden gemeld en die als bijwerking werden beschouwd, waren
infusiegerelateerde reacties en infecties.
id
de
ln
Het algehele veiligheidsprofiel kwam overeen met het bevestigde veiligheidsprofiel van rituximab voor
de goedgekeurde auto-immuunindicaties, waaronder GPA en MPA. In totaal kreeg 4% van de patiënten
in de rituximab-arm bijwerkingen die leidden tot stopzetting van de behandeling. De meeste
bijwerkingen in de ritxuximab-arm waren licht tot matig in intensiteit. Geen van de patiënten in de
rituximab-arm kreeg een fatale bijwerking.
ie
t
la
Meer informatie over infusiegerelateerde reacties wordt gegeven onder ‘Beschrijving van
geselecteerde bijwerkingen’.
re
gi
st
7%
9%
12%
9%
5%
5%
re
er
d
14%
5%
17 patiënten [68%] in de gehele onderzoeksperiode) en misselijkheid (4 patiënten [16%] in de remissie-
inductiefase, 5 patiënten [20%] in de gehele onderzoeksperiode).
Het veiligheidsprofiel van rituximab was gedurende de gehele onderzoeksperiode vergelijkbaar met wat
gerapporteerd werd gedurende de remissie-inductiefase.
Het veiligheidsprofiel van rituximab bij pediatrische patiënten met GPA of MPA was met betrekking tot
type, aard en ernst vergelijkbaar met het bekende veiligheidsprofiel bij volwassen patiënten met de
goedgekeurde auto-immuunindicaties, waaronder volwassenen met GPA of MPA.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Infusiegerelateerde reacties
In GPA/MPA-onderzoek 1 (onderzoek naar de inductie van remissie bij volwassenen) werden IRR’s
gedefinieerd als elke bijwerking die binnen 24 uur na een infusie optrad en door de onderzoekers in de
veiligheidspopulatie als infusiegerelateerd werd beschouwd. Van de 99 patiënten die werden behandeld
met rituximab kregen 12 (12%) ten minste één IRR. Alle IRR’s waren CTC-graad 1 of 2. De meest
voorkomende IRR’s waren onder andere “cytokine release syndrome”, blozen, keelirritatie en tremor.
Rituximab werd gegeven in combinatie met intraveneuze glucocorticoï
den, waardoor de incidentie en de
ernst van deze reacties kunnen verminderen.
In GPA/MPA-onderzoek 2 (onderzoek naar onderhoudsbehandeling bij volwassenen) kregen 7/57 (12%)
volwassen patiënten in de rituximab- arm ten minste één IRR. De incidentie van IRR-symptomen was
het hoogst tijdens of na de eerste infusie (9%) en daalde bij volgende infusies (<4%).
De bijwerkingen in het klinische onderzoek met pediatrische patiënten met GPA of MPA werden
voornamelijk gezien bij de eerste infusie (8 patiënten [32%]) en namen af met het aantal rituximab-
infusies in de loop van de tijd (20% bij de tweede infusie, 12% bij de derde infusie en 8% bij de vierde
infusie). De meest voorkomende IRR-verschijnselen die werden gemeld gedurende de remissie-
inductiefase, waren: hoofdpijn, huiduitslag, rinorroe en pyrexie (8% voor elk verschijnsel). De IRR-
verschijnselen die werden gezien, waren vergelijkbaar met de bekende IRR-verschijnselen bij volwassen
patiënten met GPA of MPA die met rituximab behandeld werden. De meeste gemelde IRR’s waren
graad 1 of graad 2, er werden 2 niet ernstige graad 3 IRR’s gemeld. Er werden geen graad 4 of graad 5
IRR’s gemeld. Er werd 1 ernstige graad 2 IRR (gegeneraliseerd oedeem dat herstelde onder behandeling)
gemeld bij 1 patiënt (zie rubriek 4.4).
Infecties
In GPA/MPA-onderzoek 1 was het totaal aantal infecties ongeveer 237 per 100 patiëntjaren (95% BI
197-285) op het primaire eindpunt van 6 maanden. Infecties waren voornamelijk licht tot matig ernstig
en bestonden voornamelijk uit infecties van de bovenste luchtwegen, herpes zoster en urineweginfecties.
Het aantal ernstige infecties was ongeveer 25 per 100 patiëntjaren. De ernstige infectie die het vaakst
werd gemeld in de rituximab-groep was pneumonie met een frequentie van 4%.
In GPA/MPA-onderzoek 2 kregen 30/57 (53%) patiënten in de rituximab-arm infecties. De incidentie
van infecties van alle graden was vergelijkbaar in beide armen. De infecties waren voornamelijk licht tot
matig ernstig. De meest gemelde infecties in de rituximab- arm waren infecties van de bovenste
luchtwegen, gastro-enteritis, urineweginfecties en herpes zoster. De incidentie van ernstige infecties was
vergelijkbaar in beide armen (ongeveer 12%). De meest gemelde ernstige infectie in de rituximab-groep
was milde of matig ernstige bronchitis.
In het klinische onderzoek bij pediatrische patiënten met ernstige actieve GPA en MPA was 91% van de
gemelde infecties niet ernstig en was 90% mild tot matig van ernst.
De meest voorkomende infecties in de gehele onderzoeksperiode waren: bovensteluchtweginfectie
(48%), influenza (24%), conjunctivitis (20%), nasofaryngitis (20%), ondersteluchtweginfectie (16%),
sinusitis (16%), virale bovensteluchtweginfectie (16%), oorinfectie (12%), gastro-enteritis (12%),
faryngitis (12%), urineweginfectie (12%). Ernstige infecties werden bij 7 patiënten gemeld (28%),
waarbij influenza (2 patiënten [8%]) en ondersteluchtweginfectie (2 patiënten [8%]) de meest gemelde
26
G
en
ee
s
m
id
de
ln
ie
t
la
ng
er
ge
re
gi
st
re
er
d
bijwerkingen waren.
Maligniteiten
In GPA/MPA-onderzoek 1 was de incidentie van maligniteiten bij volwassen patiënten die werden
behandeld met rituximab was 2,00 per 100 patiëntjaren op de einddatum van het onderzoek (toen de
laatste patiënt de follow-up-periode had voltooid). Op basis van gestandaardiseerde incidentieratio’s lijkt
de incidentie van maligniteiten vergelijkbaar te zijn met de incidentie die eerder is gemeld bij patiënten
met ANCA-geassocieerde vasculitis.
In het klinische onderzoek bij pediatrische patiënten werden met een follow-up tot 54 maanden geen
maligniteiten gemeld.
Cardiovasculaire bijwerkingen
In GPA/MPA-onderzoek 1 kwamen hart-gerelateerde voorvallen ongeveer 273 keer per 100 patiëntjaren
voor (95% BI 149-470) op het primaire eindpunt van 6 maanden. Het aantal ernstige hart-gerelateerde
voorvallen was 2,1 per 100 patiëntjaren (95% BI 3-15). De bijwerkingen die het vaakst werden gemeld
waren tachycardie (4%) en atriale fibrillatie (3%) (zie rubriek 4.4).
Neurologische aandoeningen
Er zijn gevallen gemeld van het posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) reversibel
posterieur leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS). De klachten en verschijnselen waren onder andere
visuele verstoringen, hoofdpijn, toevallen en een veranderde mentale toestand, met of zonder
gerelateerde hypertensie. Een diagnose van PRES/RPLS vereist een bevestiging door middel van
beeldvorming van de hersenen. De gemelde gevallen hadden erkende risicofactoren voor PRES/RPLS,
waaronder de onderliggende ziekte van de patiënt, hypertensie, immunosuppressieve therapie en/of
chemotherapie.
Hepatitis B-reactivatie
Een klein aantal gevallen van hepatitis B-reactivatie, sommige met fatale afloop, is gemeld bij de
patiënten met granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis die behandeld werden met
rituximab na het in de handel brengen.
G
In GPA/MPA-onderzoek 2 werden geen klinisch significante verschillen tussen de twee behandelarmen
of verlaging van de totale immunoglobuline-, IgG-, IgM- of IgA-waarden gezien gedurende het
onderzoek.
In het klinische onderzoek bij pediatrische patiënten werd gedurende de gehele onderzoeksperiode bij
3/25 (12%) patiënten een voorval van hypogammaglobulinemie gemeld, 18 patiënten (72%) hadden
langdurig (gedefinieerd als Ig-waarden beneden de onderste limiet van normaal gedurende ten minste
4 maanden) lage IgG-waarden (waarbij 15 patiënten ook langdurig lage IgM-waarden hadden). Drie
patiënten werden behandeld met intraveneus immunoglobuline (IV-IG). Op basis van beperkte gegevens
kan niet duidelijk worden vastgesteld of langdurig lage IgG- en IgM-waarden leidden tot een verhoogd
risico op ernstige infecties bij deze patiënten. De gevolgen van langdurige B-celdepletie bij pediatrische
patiënten is onbekend.
Neutropenie
In GPA/MPA-onderzoek 1 ontwikkelde 24% van de patiënten in de rituximab-groep (na één kuur) en
27
en
ee
s
In GPA/MPA-onderzoek 1 had respectievelijk 27%, 58% en 51% van de volwassen patiënten in de
rituximab-groep met normale immunoglobulinewaarden bij aanvang van het onderzoek, lage IgA-, IgG-
en IgM-waarden na 6 maanden, vergeleken met 25%, 50% en 46% van de patiënten in de
cyclofosfamidegroep. Het percentage voor het totaal aantal infecties en ernstige infecties was niet verhoogd na
het ontwikkelen van lage IgA-, IgG- of IgM-waarden.
m
id
de
ln
Hypogammaglobulinemie
Hypogammaglobulinemie (IgA-, IgG- of IgM-waarden lager dan de ondergrens van de normaalwaarde)
is waargenomen bij volwassen en pediatrische patiënten met GPA en MPA die behandeld werden met
rituximab.
ie
t
la
ng
er
ge
re
gi
st
re
er
d
23% van de patiënten in de cyclofosfamidegroep neutropenie met CTC-graad 3 of hoger. Neutropenie
werd niet geassocieerd met een waargenomen toename van ernstige infecties bij patiënten die met
rituximab werden behandeld.
In GPA/MPA-onderzoek 2 was de incidentie van neutropenie van alle graden 0% bij patiënten
behandeld met rituximab vs. 5% bij patiënten behandeld met azathioprine.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Toxische epidermale necrolyse (Lyell’s-syndroom) en stevens-johnson-syndroom, soms met fatale
afloop, zijn zeer zelden gemeld.
Ervaring bij pemphigus vulgaris
Samenvatting van het veiligheidsprofiel in PV-onderzoek 1 (onderzoek ML22196) en PV-onderzoek 2
(onderzoek WA29330
Het veiligheidsprofiel van rituximab bij PV kwam overeen met het bevestigde profiel bij andere
goedgekeurde auto-immuunindicaties.
Het veiligheidsprofiel van rituximab bij patiënten met PV kwam overeen met het profiel dat werd
waargenomen bij patiënten met RA en GPA/MPA.
De bijwerkingen in PV-onderzoek 1 en 2 zijn weergegeven in tabel 7. In PV-onderzoek 1 werden alle
ongewenste voorvallen die voorkwamen met een incidentie van ≥ 5% bij PV-patiënten die behandeld
werden met rituximab, met een absoluut verschil in incidentie van ≥ 2% tussen de rituximab-groep en de
groep die de standaarddosering prednison kreeg tot maand 24, beschouwd als bijwerkingen. Bij geen van
de patiënten in onderzoek 1 werd deelname aan het onderzoek stopgezet vanwege bijwerkingen. In PV-
onderzoek 2 werden ongewenste voorvallen die voorkwamen met een incidentie van ≥ 5% bij patiënten
in de rituximab-groep en die beoordeeld werden als gerelateerd aan het geneesmiddel, als bijwerkingen
beschouwd.
Tabel 7
G
en
ee
s
Lijst van bijwerkingen in PV-onderzoek 1 en 2
Bijwerkingen bij met rituximab behandelde patiënten met pemphigus vulgaris in
PV-onderzoek 1 (tot maand 24) en PV-onderzoek 2 (tot maand 52)
m
id
de
ln
ie
t
In PV-onderzoek 2, een gerandomiseerd, dubbelblind, dubbel-dummy, multicenter onderzoek met
werkzame controle naar de werkzaamheid en veiligheid van rituximab in vergelijking met die van
mycofenolaatmofetil (MMF) bij patiënten met matig ernstige tot ernstige PV waarbij behandeling met
orale corticosteroï vereist was, werden 67 PV patiënten gedurende maximaal 52 weken behandeld
den
met rituximab (eerste dosis 1000 mg intraveneus op dag 1 van het onderzoek en een tweede dosis van
1000 mg intraveneus op dag 15, herhaald in week 24 en 26) (zie rubriek 5.1).
la
ng
28
er
Het veiligheidsprofiel van rituximab in combinatie met een kortetermijnbehandeling met lage
doseringen glucocorticoï bij de behandeling van patiënten met pemphigus vulgaris werd onderzocht
den
in een fase III, gerandomiseerd, gecontroleerd, multicenter, open-label onderzoek bij patiënten met
pemphigus, waarvan 38 pemphigus vulgaris (PV)-patiënten gerandomiseerd werden naar de rituximab-
groep (PV-onderzoek 1). Patiënten die gerandomiseerd werden naar de rituximab-groep kregen een
eerste dosis van 1000 mg intraveneus op dag 1 van het onderzoek en een tweede dosis van 1000 mg
intraveneus op dag 15 van het onderzoek. Onderhoudsdoses van 500 mg intraveneus werden
toegediend na 12 en 18 maanden. Op het moment van recidief konden patiënten 1000 mg intraveneus
toegediend krijgen (zie rubriek 5.1).
ge
re
gi
st
re
er
d
MedDRA system/orgaan klasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Zeer vaak
Bovenste-
luchtweginfectie
Neoplasmata, benigne, maligne en
niet-gespecificeerd (inclusief cysten
en poliepen)
Psychische stoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Hartaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Herpesvirusinfectie
Herpes zoster
Orale herpes
Conjunctivitis
Nasofaryngitis
Orale candidiasis
Urineweginfectie
Huidpapilloom
Alopecia
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Letsels, intoxicaties en
verrichtingscomplicaties
Infusiegerelateerde
reacties*
G
In PV-onderzoek 2 kwamen IRR’s voornamelijk voor bij de eerste infusie en met een lagere frequentie
bij volgende infusies: respectievelijk 17,9%, 4,5%, 3% en 3% van de patiënten kreeg IRR’s bij de eerste,
tweede, derde en vierde infusie. Bij 11/15 patiënten die ten minste één IRR kregen, was de IRR van
graad 1 of 2. Graad ≥ 3 IRR’s, die werden gemeld bij 4/15 patiënten, leidden tot stopzetting van de
rituximab-behandeling; drie van de vier patiënten kregen ernstige (levensbedreigende) IRR’s. Ernstige
IRR’s kwamen voor bij de eerste (2 patiënten) of tweede (1 patiënt) infusie en verdwenen met
symptomatische behandeling.
Infecties
In PV-onderzoek 1 kregen 14 patiënten (37%) in de rituximab-groep behandelingsgerelateerde
infecties, vergeleken met 15 patiënten (42%) in de groep die een standaarddosering prednison kreeg.
De vaakst voorkomende infecties in de rituximab-groep waren herpes simplex- en herpes
zosterinfecties, bronchitis, urineweginfectie, schimmelinfectie en conjunctivitis. Drie patiënten (8%) in
29
en
Infusiegerelateerde reacties (IRR’s)
In PV-onderzoek 1 kwamen IRR’s vaak voor (58%). Nagenoeg alle IRR’s waren mild tot matig van
ernst. Het percentage patiënten dat een IRR kreeg was 29% (11 patiënten), 40% (15 patiënten), 13% (5
patiënten) en 10% (4 patiënten) na respectievelijk de eerste, tweede, derde en vierde infusie. Bij geen
van de patiënten werd deelname aan het onderzoek stopgezet vanwege IRR’s. De symptomen van IRR’s
waren vergelijkbaar qua type en ernst met die bij RA- en GPA/MPA-patiënten.
ee
s
m
id
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
de
ln
De meest voorkomende symptomen/MedDRA-voorkeurstermen van een infusiegerelateerde reactie in PV-
onderzoek 2 waren dyspneu, erytheem, hyperhidrose, overmatig blozen/opvliegers, hypotensie/lage bloeddruk en
rash/rash pruritus.
ie
t
*Infusiegerelateerde reacties in PV-onderzoek 1 omvatten symptomen die gerapporteerd werden bij de
eerstvolgende afspraak na elke infusie en ongewenste voorvallen die voorkwamen op de dag van de infusie of de
dag daarop. De meest voorkomende symptomen/MedDRA-voorkeurstermen van een infusiegerelateerde reactie in
PV-onderzoek 1 waren hoofdpijn, rillingen, hoge bloeddruk, misselijkheid, asthenie en pijn.
la
ng
er
ge
re
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
gi
st
re
er
d
Persisterende depressieve
stoornis
Hoofdpijn
Ernstige depressie
Prikkelbaarheid
Duizeligheid
Tachycardie
Pijn in de bovenbuik
Pruritus
Urticaria
Huidaandoening
Skeletspierstelselpijn
Artralgie
Rugpijn
Vermoeidheid
Asthenie
Pyrexie
de rituximab- groep kregen in totaal 5 ernstige infecties (Pneumocystis
jiroveci-pneumonie,
infectieuze
trombose, ontsteking van tussenwervelschijf, longinfectie, stafylokokken-sepsis) en één patiënt (3%) in
de standaarddosering-prednison-groep kreeg een ernstige infectie (Pneumocystis
jiroveci-pneumonie).
In PV-onderzoek 2 kregen 42 patiënten (62,7%) in de rituximab-groep infecties. De meest voorkomende
infecties in de rituximab-groep waren bovensteluchtweginfectie, nasofaryngitis, orale candidiasis en
urineweginfectie. Zes patiënten (9%) in de rituximab-groep kregen ernstige infecties.
Laboratoriumafwijkingen
In PV-onderzoek 2, in de rituximab-groep, kwamen zowel een voorbijgaande verlaging van het aantal
lymfocyten, veroorzaakt door een vermindering van de perifere T-celpopulaties, als een voorbijgaande
verlaging van de fosforspiegels zeer vaak voor na de infusie. Deze werden beschouwd als veroorzaakt
door premedicatie met i.v. methylprednisolon.
In PV-onderzoek 2 kwamen lage IgG- en IgM-waarden respectievelijk vaak en zeer vaak voor. Er was
echter geen bewijs voor een verhoogd risico op ernstige infecties na het ontwikkelen van lage IgG- of
IgM-waarden.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
4.9
Overdosering
Bij patiënten die een overdosis krijgen, moet de infusie direct worden onderbroken en ze moeten
nauwgezet gemonitord worden.
Na het in de handel brengen zijn vijf gevallen van een overdosering met rituximab gemeld. Bij drie
gevallen werd geen bijwerking gemeld. De twee bijwerkingen die werden gemeld waren griepachtige
symptomen bij een dosis van 1,8 g rituximab en fatale ademhalingsstoornis bij een dosis van 2 g
rituximab.
G
5.1
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen, ATC-code:
L01X C02.
Ritemvia is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Rituximab bindt specifiek aan het transmembraanantigeen CD20, een niet-geglycosyleerd fosfoproteï
ne,
voorkomend op nog niet volgroeide en volwassen B-cellen. Dit antigeen komt tot expressie bij meer dan
95% van alle B-cel non-Hodgkinlymfomen.
CD20 wordt aangetroffen op zowel normale als maligne B-cellen, maar niet op hematopoëtische
stamcellen, pro-B-cellen, normale plasmacellen of ander normaal weefsel. Dit antigeen wordt niet
30
en
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
ee
s
m
id
de
ln
ie
t
Er is beperkte ervaring uit klinische onderzoeken bij mensen met doses hoger dan de goedgekeurde dosis
van de intraveneuze formulering van rituximab. De hoogste intraveneuze dosis rituximab die tot op
heden bij mensen getest is, is 5000 mg (2250 mg/m
2
), onderzocht in een dosis-escalatieonderzoek bij
patiënten met chronische lymfatische leukemie. Geen additionele signalen betreffende veiligheid zijn
geï
dentificeerd.
la
ng
er
ge
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
re
gi
st
re
er
d
geï
nternaliseerd na antilichaambinding en het wordt niet van het celoppervlak afgestoten. CD20
circuleert niet als een vrij antigeen in het plasma en het gaat daarom geen competitie aan wat betreft
antilichaambinding.
Het Fab-domein van rituximab bindt aan het CD20-antigeen op B-lymfocyten en het Fc-domein kan
immunologische effectorfuncties activeren resulterend in de lysis van B-cellen. Mogelijke mechanismen
van de effector-gemedieerde cellysis omvatten complementafhankelijke cytotoxiciteit (CDC)
voortkomend uit C1q binding en antilichaam afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC) gemedieerd
door binding aan een of meer van de Fcγ-receptoren op het oppervlak van granulocyten, macrofagen en
NK-cellen. Het is ook aangetoond dat binding van rituximab aan CD20-antigeen op B-lymfocyten
celdood via apoptose induceert.
Perifere B-cel aantallen daalden beneden de normaalwaarden na voltooiing van de eerste dosis met
rituximab. Bij patiënten die behandeld werden voor hematologische aandoeningen begon herstel van het
aantal B-cellen binnen 6 maanden na start van de behandeling. Doorgaans keerde het aantal B- cellen
terug naar normale waarden binnen 12 maanden na voltooiing van de therapie, alhoewel dit bij sommige
patiënten langer kan duren (tot een mediane hersteltijd van 23 maanden na inductietherapie). Bij
patiënten met reumatoï artritis werd onmiddellijke depletie van B-cellen in het perifere bloed
de
waargenomen na twee infusies met 1000 mg rituximab gescheiden door een interval van 14 dagen.
Hoeveelheden B-cellen in het perifere bloed begonnen toe te nemen vanaf week 24 en aanwijzingen voor
repopulatie werden waargenomen in de meerderheid van de patiënten tegen week 40, ongeacht of
rituximab als monotherapie werd toegediend of in combinatie met methotrexaat. Een klein deel van de
patiënten had een verlengde depletie van perifere B-cellen die 2 jaar of langer aanhield na de laatste
dosis rituximab. Bij patiënten met GPA of MPA nam het aantal perifere B-cellen in het bloed af tot < 10
cellen/µl na twee wekelijkse infusies van 375 mg/m
2
rituximab en bleef op dit niveau bij de meeste
patiënten tot aan het tijdspunt van 6 maanden. De meeste patiënten (81%) vertoonden verschijnselen van
terugkeer van B-cellen, met waarden van > 10 cellen/µl in maand 12, toenemend naar 87% van de
patiënten in maand 18.
Klinische ervaring bij non-Hodgkinlymfoom en bij chronische lymfatische leukemie
Folliculair lymfoom
Monotherapie
Aanvangsbehandeling, eenmaal per week gedurende 4 weken
In het cruciale onderzoek kregen 166 patiënten met recidiverend of chemoresistent laaggradig of
folliculair B-cel NHL 375 mg/m
2
rituximab als een intraveneuze infusie eenmaal per week gedurende
4 weken. De “overall response rate” (ORR) in de “intent-to-treat” (ITT) populatie was 48% (BI
95%
41% -
56%) waarvan 6% een complete respons (CR) en 42% een partiële respons (PR). Bij patiënten met een
respons, was de geprojecteerde mediane tijd tot progressie (TTP) 13,0 maanden. In een subgroepanalyse
was de ORR hoger bij patiënten met IWF B, C en D histologische subtypes in vergelijking met het IWF
A subtype (58% vs. 12%), hoger bij patiënten bij wie de meest uitgebreide laesie kleiner was dan 5 cm
versus patiënten bij wie de grootste diameter meer was dan 7 cm (53% vs. 38%) en hoger bij patiënten
met een voor chemotherapie gevoelig recidief in vergelijking met patiënten met een chemotherapie
resistent (gedefinieerd als een responsduur < 3 maanden) recidief (50% vs. 22%). De ORR was 78% bij
patiënten die eerder waren behandeld met autologe beenmergtransplantatie (ABMT) versus 43% bij
patiënten zonder ABMT. Noch leeftijd, geslacht, lymfoomgraad, initiële diagnose, aanwezigheid of
afwezigheid van hoge tumorlast, normale of hoge LDH noch de aanwezigheid van extranodale ziekte
beïnvloedden statistisch significant (Fisher’s exacte test) de respons op rituximab. Er werd een statistisch
significante correlatie gezien tussen het respons percentage en betrokkenheid van beenmerg. 40% van de
patiënten met betrokkenheid van beenmerg reageerden vergeleken met 59% van de patiënten zonder
betrokkenheid van beenmerg (p = 0,0186).
Deze bevinding werd niet ondersteund door een stapsgewijze logistische regressieanalyse waarbij de
volgende factoren als prognostische factoren werden geï
dentificeerd: histologisch type, bcl-2 positiviteit
bij het begin van de behandeling, resistentie voor de laatste chemotherapie en hoge tumorlast.
Aanvangsbehandeling, eenmaal per week gedurende 8 weken
In een multicenter eenarmig onderzoek kregen 37 patiënten met recidiverend of chemoresistent
31
G
en
ee
s
m
id
de
ln
ie
t
la
ng
er
ge
re
gi
st
re
er
d
laaggradig of folliculair B-cel NHL, 8 doses van 375 mg/m
2
rituximab middels een wekelijkse
intraveneuze infusie. De ORR was 57% (BI
95%
41% - 73%; CR 14%, PR 43%) met een geprojecteerde
mediane TTP voor patiënten die reageren van 19,4 maanden (spreidingsgebied 5,3 tot 38,9 maanden).
Aanvangsbehandeling, een hoge tumorlast, eenmaal per week gedurende 4 weken
In de samengevoegde gegevens van drie onderzoeken kregen 39 patiënten met gerecidiveerd of
chemoresistent laaggradig of folliculair B-cel NHL en een hoge tumorlast (enkelvoudige laesie ≥ 10 cm
in diameter), 4 doses van 375 mg/m
2
rituximab middels een wekelijkse intraveneuze infusie. De ORR
was 36% (BI
95%
21% - 51%; CR 3%, PR 33%) met een mediane TTP voor patiënten die reageren van
9,6 maanden (spreiding 4,5 tot 26,8 maanden).
Herbehandeling, eenmaal per week gedurende 4 weken
In een multicenter eenarmig onderzoek werden 58 patiënten met recidiverend of chemoresistent
laaggradig of folliculair B-cel NHL, die na een eerdere kuur met rituximab een objectieve klinische
respons hadden bereikt, herbehandeld met 4 doses van 375 mg/m
2
rituximab middels een wekelijkse
intraveneuze infusie. Drie van de patiënten hadden voor opname in het onderzoek twee kuren met
rituximab ondergaan en in dit onderzoek werd aldus een derde kuur gegeven. Twee patiënten in het
onderzoek werden tweemaal herbehandeld. Voor de 60 herbehandelingen in het onderzoek was de ORR
38% (BI
95%
26% - 51%; 10% CR, 28% PR) met een geprojecteerde mediane TTP voor patiënten die
reageren van 17,8 maanden (spreiding 5,4 tot 26,6 maanden). Dit is gunstiger in vergelijking met de TTP
bereikt na de eerste kuur met rituximab (12,4 maanden).
Aanvangsbehandeling in combinatie met chemotherapie
In een open-label gerandomiseerd onderzoek werd een totaal van 322 niet eerder behandelde patiënten
met folliculair lymfoom gerandomiseerd naar ofwel CVP-chemotherapie (cyclofosfamide 750 mg/m
2
,
vincristine 1,4 mg/m
2
tot een maximum van 2 mg op dag 1 en prednisolon 40 mg/m
2
/dag op dagen 1-5)
iedere 3 weken gedurende 8 kuren of rituximab 375 mg/m
2
in combinatie met CVP (R-CVP) therapie.
Rituximab werd toegediend op de eerste dag van iedere behandelingskuur. Een totaal van 321 patiënten
(162 R-CVP, 159 CVP) kregen therapie en werden geanalyseerd op werkzaamheid. De mediane follow-
up van patiënten was 53 maanden. R-CVP leidde tot een significant voordeel boven CVP voor het
primaire eindpunt, tijd tot falen van de behandeling (27 maanden vs. 6,6 maanden, p< 0,0001, log-rank-
test). Het aandeel van de patiënten met een tumorrespons (CR, CRu, PR) was significant hoger
(p< 0,0001 Chi-kwadraat test) in de R-CVP groep (80,9%) dan in de CVP groep (57,2%). Behandeling
met R-CVP verlengde significant de tijd tot ziekteprogressie of overlijden in vergelijking met CVP,
respectievelijk 33, 6 maanden en 14,7 maanden (p < 0,0001, log-rank-test). De mediane responsduur was
37,7 maanden in de R-CVP groep en was 13,5 maanden in de CVP groep (p< 0,0001, log-rank-test).
Het verschil tussen de behandelgroepen betreffende de totale overleving toont een significant klinisch
verschil aan (p = 0,029, log-rank-test gestratificeerd op centrum): het overlevingspercentage na
53 maanden was 80,9% voor patiënten in de R-CVP groep in vergelijking met 71,1% voor patiënten in
de CVP groep.
Resultaten van drie andere onderzoeken waarbij rituximab toegepast werd in combinatie met
chemotherapieregimes anders dan CVP (CHOP, MCP, CHVP/ Interferon-α) hebben ook significante
verbeteringen aangetoond in mate van respons, tijdsafhankelijke parameters en ook in totale overleving.
De belangrijkste resultaten van alle vier de onderzoeken zijn samengevat in tabel 8.
Tabel 8
G
en
ee
s
Samenvatting van de belangrijkste resultaten van vier gerandomiseerde fase III
onderzoeken die het voordeel van rituximab met verschillende
chemotherapieregimes bij folliculair lymfoom evalueerden
Behandeling,
n
CVP, 159
R-CVP, 162
Mediane
FU,
maanden
53
ORR,
%
57
81
CR,
%
10
41
Mediane TTF/PFS/ EFS,
maanden
Mediane TTP:
14,7
33,6
P< 0,0001
Mediane TTF: 2,6 jaar
Niet bereikt
p < 0,001
OS
waarden,
%
53-maanden
71,1
80,9
p = 0,029
18-maanden
90
95
p = 0,016
Onderzoek
M39021
GLSG’00
CHOP, 205
R-CHOP, 223
18
90
96
17
20
m
id
de
ln
ie
t
la
ng
32
er
ge
re
gi
st
re
er
d
Onderzoek
OSHO-39
Behandeling,
n
MCP, 96
R-MCP, 105
Mediane
FU,
maanden
47
ORR,
%
75
92
CR,
%
25
50
Mediane TTF/PFS/ EFS,
maanden
Mediane PFS: 28,8
Niet bereikt
p < 0,0001
Mediane EFS: 36
Niet bereikt
p < 0,0001
FL2000
CHVP-IFN, 183
R-CHVP-IFN, 175
42
85
94
49
76
OS
waarden,
%
48-maanden
74
87
p = 0,0096
42-maanden
84
91
p = 0,029
Onderhoudstherapie
Tabel 9
Overzicht van de werkzaamheidsresultaten van Rituximab onderhoudsbehandeling
vs. observatie op basis van de protocol-gedefinieerde primaire analyse en na 9 jaren
mediane
follow-up
(eindanalyse)
Primaire analyse
Eindanalyse
(mediane FU: 25 maanden)
(mediane FU: 9,0 jaren)
Observatie
Rituximab
Observatie
Rixuximab
n=513
n=505
n=513
n=505
Primaire werkzaamheid
PFS (mediaan)
NB
NB
4,06 jaren
10,49 jaren
Log-rank p-waarde
<0,0001
<0,0001
Hazard Ratio (95% BI)
0,50 (0,39; 0,64)
0,61 (0,52; 0,73)
Risicoreductie
50%
39%
Secondaire werkzaamheid
OS (mediaan)
NB
NB
NB
NB
Log-rank p-waarde
0,7246
0,7948
HR (95% BI)
0,89 (0,45; 1,74)
1,04 (0,77; 1,40)
Risicoreductie
11%
-6%
G
en
ee
s
Resultaten van de verlengde follow-up van patiënten in het onderzoek (mediane follow-up van 9 jaar)
bevestigden het positieve effect op de voordelen op lange termijn van rituximab onderhouds-behandeling
met betrekking tot PFS, EFS, TNLT en TNCT (tabel 9).
m
id
de
ln
Een significant positief effect van onderhoudstherapie met rituximab werd ook waargenomen voor de
secundaire eindpunten gebeurtenisvrije overleving (EFS), tijd tot de volgende antilymfoombehandeling
(TNLT), tijd tot de volgende chemotherapie (TNCT) en totaal responspercentage (ORR) in de primaire
analyse (tabel 9).
ie
t
De vooraf vastgestelde primaire analyse werd uitgevoerd bij een mediane observatietijd van 25 maanden
vanaf randomisatie, resulteerde onderhoudstherapie met rituximab in een klinisch relevante en statistisch
significante verbetering van het primaire eindpunt van de door de onderzoekers vastgestelde
progressievrije overleving (PFS) vergeleken met observatie bij patiënten met niet eerder behandeld
folliculair lymfoom (tabel 9).
la
ng
33
er
Niet eerder behandeld folliculair lymfoom
In een prospectief, open-label, internationaal multicenter fase III onderzoek kregen 1193 patiënten met
niet eerder behandeld gevorderd folliculair lymfoom, inductietherapie met R-CHOP (n = 881), R-CVP
(n = 268) of R-FCM (n = 44), volgens de keus van de onderzoeker. Een totaal van 1078 patiënten
respondeerde op de inductietherapie, van wie 1018 gerandomiseerd werden naar rituximab-
onderhoudstherapie (n = 505) of observatie (n = 513). De twee onderzoeksgroepen waren goed in balans
betreffende de uitgangskenmerken en de ziektestatus. De onderhoudsbehandeling met rituximab bestond
uit een enkele infusie met rituximab van 375 mg/m
2
lichaamsoppervlak, gegeven eenmaal in de
2 maanden tot progressie van de ziekte of voor een maximale periode van 2 jaar.
ge
re
gi
st
re
er
d
EFS – Gebeurtenisvrije overleving (Event Free Survival)
TTP – Tijd tot progressie of overlijden (Time To Progression or death) PFS – Progressievrije overleving (Progression-Free
Survival)
TTF – Tijd tot falen van de behandeling (Time to Treatment Failure)
OS- waarden – Overleving op het moment van analyse (survival rates at the time of the analyses)
<0,0001
2,21 (1,65; 2,94)
G
Tabel 10
Inductiefase: overzicht van de werkzaamheidsresultaten van CHOP vs. R-CHOP
(31 maanden mediane observatietijd)
CHOP
R-CHOP
p-waarde
Risicoreductie
1)
Primaire werkzaamheid
ORR
2)
74%
87%
0,0003
NB
2)
CR
16%
29%
0,0005
NB
2)
PR
58%
58%
0,9449
NB
Schattingen zijn berekend door middel van hazard ratio’s
Laatste tumorrespons zoals vastgesteld door de onderzoeker. De “Primaire” statistische test voor “respons” was de trend test
van CR versus PR versus non-respons (p < 0,0001)
Afkortingen: NB, niet beschikbaar; ORR: mate van totale respons; CR: volledige respons; PR: gedeeltelijke respons
1)
2)
Voor patiënten gerandomiseerd naar de onderhoudsbehandeling van het onderzoek bedroeg de mediane
34
en
Recidiverend/refractair folliculair lymfoom
In een prospectief, open-label, internationaal, multicenter fase III onderzoek werden 465 patiënten met
recidiverend of refractair folliculair lymfoom in de eerste stap gerandomiseerd naar inductietherapie met
CHOP (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednisolon, n = 231) of rituximab plus CHOP (R-
CHOP, n = 234). De twee onderzoeksgroepen zijn goed in balans betreffende de uitgangskenmerken en
ziektestatus. Een totaal van 334 patiënten die een volledige of gedeeltelijke remissie bereikten volgend
op inductietherapie werden in een tweede stap gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling met
rituximab (n = 167) of observatie (n = 167). De onderhoudsbehandeling met rituximab bestond uit een
enkele infusie met rituximab van 375 mg/m
2
lichaamsoppervlak eenmaal in de drie maanden tot
progressie van de ziekte of voor een maximale periode van 2 jaar.
De uiteindelijke effectiviteitsanalyse had betrekking op alle patiënten die gerandomiseerd werden in
beide armen van het onderzoek. Na een mediane observatietijd van 31 maanden voor patiënten die
gerandomiseerd werden na de inductiefase verbeterde R-CHOP de uitslag significant voor patiënten met
recidiverend/refractair folliculair lymfoom in vergelijking met CHOP (tabel 10).
ee
s
m
id
de
ln
ie
t
la
Onderhoudsbehandeling met rituximab gaf een consistent positief effect in alle geteste subgroepen die
vooraf bepaald waren: geslacht (man, vrouw), leeftijd (< 60 jaar, ≥ 60 jaar), FLIPI score (≤ 1,2 of ≥ 3),
inductietherapie (R-CHOP, R-CVP of R-FCM) en ongeacht de kwaliteit van respons op
inductiebehandeling (CR, CRu of PR). Voorlopige analyses van het voordeel van
onderhoudsbehandeling vertoonden een minder duidelijk effect bij oudere patiënten (≥ 70 jaar oud), de
steekproefomvang was echter klein.
ng
er
ge
* Aan het eind van onderhoud/observatie; resultaten eindanalyse gebaseerd op mediane
follow-up
van 73 maanden.
FU:
follow-up;
NB: niet bereikt op het tijdstip van klinische cut-off; TNLT: tijd tot volgende anti-lymfoombehandeling;
TNCT: tijd tot volgende chemotherapie.
re
gi
st
Gebeurtenisvrije overleving
(mediaan)
Log-rank p-waarde
HR (95% BI)
Risicoreductie
TNLT (mediaan)
Log-rank p-waarde
HR (95% BI)
Risicoreductie
TNCT (mediaan)
Log-rank p-waarde
HR (95% BI)
Risicoreductie
ORR*
Chi-kwadraat-toets p-waarde
Odds ratio (95% BI)
Complete responspercentage
(CR/CRu)*
Chi-kwadraat-toets p-waarde
Odds ratio (95% BI)
38 maanden
NB
4,04 jaren
9,25 jaren
<0,0001
2,34 (1,80; 3,03)
re
<0,0001
0,54 (0,43; 0,69)
46%
NB
NB
0,0003
0,61 (0,46; 0,80)
39%
NB
NB
0,0011
0,60 (0,44; 0,82)
40%
55%
74%
<0,0001
2,33 (1,73; 3,15)
48%
67%
<0,0001
0,64 (0,54; 0,76)
36%
6,11 jaren
NB
<0,0001
0,66 (0,55; 0,78)
34%
9,32 jaren
NB
0,0004
0,71 (0,59; 0,86)
39%
61%
79%
<0,0001
2,43 (1,84; 3,22)
53%
67%
er
d
observatietijd 28 maanden vanaf de randomisatie naar onderhoudsbehandeling.
Onderhoudsbehandeling met rituximab leidde tot een klinisch relevante en statistisch significante
verbetering van het primaire eindpunt, PFS (tijd van randomisatie naar onderhoudsbehandeling) tot
recidief, progressie van de ziekte of sterfte) in vergelijking met alleen observatie (p< 0,0001 log-rank-
test). De mediane PFS bedroeg 42,2 maanden in de arm met de rituximab als onderhoudsbehandeling in
vergelijking met 14,3 maanden in de observatiearm. Met behulp van de Cox regressie analyse was het
risico op het ondergaan van ziekteprogressie of sterfte gereduceerd met 61% met rituximab als
onderhoudsbehandeling vergeleken met observatie (95% BI; 45% - 72%). Het Kaplan-Meier geschatte
progressievrije percentage na 12 maanden bedroeg 78% in de groep met de onderhoudsbehandeling met
rituximab ten opzichte van 57% in de observatiegroep. Een analyse van de totale overleving bevestigde
het significante voordeel van onderhoudsbehandeling met rituximab ten opzichte van observatie
(p = 0,0039 log-rank-test). Onderhoudsbehandeling met rituximab verminderde het risico op overlijden
met 56% (95% BI; 22% - 75%).
Totale overleving
Tijd tot nieuwe lymfoombehandeling
Ziektevrije overleving
a
Subgroepanalyse
PFS
CHOP
R-CHOP
CR
PR
NR
20,1
16,5
NR
ge
re
gi
st
0,0039
< 0,0001
0,0003
< 0,0001
0,0071
0,0008
< 0,0001
0,0348
0,0482
re
OS
de
ln
NR: niet bereikt;
a
: alleen van toepassing op patiënten die CR bereiken
Het voordeel van onderhoudsbehandeling met rituximab was bevestigd voor alle geanalyseerde
subgroepen, ongeacht de inductiebehandeling (CHOP of R-CHOP) of kwaliteit van respons op
inductietherapie (CR of PR) (tabel 11). Onderhoudsbehandeling met rituximab verlengde significant de
mediane PFS bij patiënten die respondeerden op CHOP inductietherapie (mediane PFS 37,5 maanden
tegenover 11,6 maanden, p< 0,0001), als zowel bij patiënten die respondeerden op R-CHOP
inductietherapie (mediane PFS 51,9 maanden vs. 22,1 maanden, p< 0,0071). Hoewel de subgroepen
klein waren, leverde onderhoudsbehandeling met rituximab een significant voordeel op in termen van
totale overleving zowel voor patiënten die reageerden op CHOP als voor patiënten die reageerden op R-
CHOP, hoewel er een langere follow-up nodig is om deze observatie te bevestigen.
Diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkinlymfoom bij volwassenen
In een gerandomiseerd open onderzoek kregen in totaal 399 voorheen onbehandelde oudere patiënten (in
de leeftijd van 60 tot 80 jaar) met diffuus grootcellig B-cel lymfoom standaard CHOP-chemotherapie
(cyclofosfamide 750 mg/m
2
, doxorubicine 50 mg/m
2
, vincristine 1,4 mg/m
2
tot een maximum van 2 mg
op dag 1 en prednisolon 40 mg/m
2
/dag op de dagen 1-5) elke 3 weken gedurende 8 kuren of rituximab
375 mg/m
2
plus CHOP (R-CHOP). Rituximab werd op de eerste dag van de behandelingskuur
toegediend.
De definitieve effectiviteitsanalyse omvatte alle gerandomiseerde patiënten (197 CHOP, 202 R-CHOP)
35
G
en
ee
s
m
id
CHOP
R-CHOP
ie
t
11,6
22,1
14,3
14,3
ng
er
38,8
53,7
37,5
51,9
52,8
37,8
NR
NR
la
NR
NR
er
56%
50%
67%
71%
46%
64%
54%
55%
56%
Tabel 11
Onderhoudsfase: overzicht van werkzaamheidsresultaten van rituximab vs.
observatie (28 maanden mediane observatietijd)
Werkzaamheidsparameter
Kaplan-Meier schatting van mediane tijd tot Risico-reductie
gebeurtenis (maanden)
Observatie
Rituximab
Log-rank
(n = 167)
(n = 167)
p-waarde
Progressievrije overleving (PFS)
14,3
42,2
< 0,0001
61%
d
en had een mediane “follow-up”-periode van ongeveer 31 maanden. De twee behandelingsgroepen
waren goed gebalanceerd voor de baseline ziektekarakteristieken en ziektestatus. De uiteindelijke
analyse bevestigde dat R-CHOP-behandeling geassocieerd was met een klinisch relevante en statistisch
significante verbetering in de duur van de gebeurtenisvrije overleving (de primaire
effectiviteitsparameter waarbij de voorvallen waren dood, relaps of progressie van lymfoom of instelling
van een nieuwe antilymfoombehandeling)(p = 0,0001). De Kaplan-Meier schattingen van de mediane
duur van gebeurtenisvrije overleving waren 35 maanden in de R-CHOP- arm vergeleken met
13 maanden in de CHOP-arm, wat een risicovermindering van 41% betekent. Na 24 maanden waren de
schattingen voor de totale overleving 68,2% in de R-CHOP-arm vergeleken met 57,4% in de CHOP-arm.
Een volgende analyse van de duur van de totale overleving, uitgevoerd met een mediane follow-
upperiode van 60 maanden, bevestigde het voordeel van R-CHOP boven CHOP-behandeling
(p = 0,0071). Dit betekent een risicovermindering van 32%.
De analyse van alle secundaire parameters (responspercentages, progressievrije overleving, ziektevrije
overleving, duur van de respons) verifieerden het effect van de behandeling van R-CHOP in vergelijking
met CHOP. Het complete responspercentage na kuur 8 was 76,2% in de R-CHOP- groep en 62,4% in de
CHOP-groep (p = 0,0028). Het risico van ziekteprogressie was verminderd met 46% en het risico van
relaps met 51%.
Bij alle subgroepen van patiënten (geslacht, leeftijd, leeftijdaangepaste IPI, Ann Arbor stadium, ECOG,
β
2
microglobuline, LDH, albumine, B-symptomen, een hoge tumorlast, extranodale sites,
beenmergbetrokkenheid) waren de risicoverhoudingen voor respectievelijk gebeurtenisvrije overleving
en totale overleving (R-CHOP vergeleken met CHOP) minder dan respectievelijk 0,83 en 0,95. R-CHOP
werd geassocieerd met verbeteringen in uitkomst voor patiënten met zowel een hoog als een laag risico
volgens leeftijdaangepaste IPI.
Klinische laboratoriumbevindingen
Bij 67 patiënten, die onderzocht werden op humaan antimuisantilichaam (HAMA), werd geen reactie
hierop waargenomen. Bij 356 patiënten, die onderzocht werden op antigeneesmiddel-antilichamen
(ADA) was 1,1% (4 patiënten) positief.
Chronische lymfatische leukemie
In twee open-label gerandomiseerde onderzoeken werden in totaal 817 niet eerder behandelde patiënten
met CLL en 552 patiënten met recidiverende/refractaire CLL gerandomiseerd naar FC chemotherapie
(fludarabine 25 mg/m
2
, cyclofosfamide 250 mg/m
2
, dag 1-3) elke 4 weken gedurende 6 cycli of
rituximab in combinatie met FC (R-FC). Rituximab werd toegediend in een dosering van 375 mg/m
2
tijdens de eerste cyclus een dag voorafgaand aan de chemotherapie. De toegediende dosering was
500 mg/m
2
op dag 1 van elke volgende behandelingscyclus. Patiënten werden geëxcludeerd uit het
onderzoek bij recidiverende/refractaire CLL als zij eerder waren behandeld met monoklonale
antilichamen of als zij refractair waren (gedefinieerd als het niet bereiken van een gedeeltelijke remissie
te bereiken gedurende minstens 6 maanden) voor fludarabine of een nucleosideanaloog. In totaal werden
810 patiënten (403 R-FC, 407 FC) voor het eerstelijnsonderzoek (tabel 12a en tabel 12b) en
552 patiënten (276 R-FC, 276 FC) voor het recidiverende/refractaire onderzoek (tabel 13) geanalyseerd
op werkzaamheid.
In het eerstelijnsonderzoek was de mediane PFS, na een mediane observatietijd van 48,1 maanden,
55 maanden in de R-FC-groep en 33 maanden in de FC-groep (p < 0,0001, log-rank-test). De analyse
van de totale overleving toonde een significant voordeel van de R-FC-behandeling ten opzichte van FC-
chemotherapie alleen (p = 0,0319, log-rank-test) (tabel 12a). Het voordeel, gemeten als PFS, werd
consistent waargenomen in de meeste patiëntensubgroepen, geanalyseerd naar ziekterisico bij baseline
(d.w.z. Binet-stadia A-C) (tabel 12b).
Eerstelijnsbehandeling van chronische lymfatische leukemie
Overzicht van werkzaamheidsresultaten van rituximab plus FC vs. FC alleen –
48,1 maanden mediane observatietijd
Werkzaamheidsparameter
Kaplan-Meier schatting van mediane tijd tot
Risico-
gebeurtenis (maanden)
reductie
FC
R-FC
Log-rank p-
(n = 409)
(n = 408)
waarde
36
G
Tabel 12a
en
ee
s
m
id
de
ln
ie
t
la
ng
er
ge
re
gi
st
re
er
d
Progressievrije overleving (PFS)
Totale overleving
Gebeurtenisvrije overleving
Response rate (CR, nPR of PR)
CR rates
Responsduur*
Ziektevrije overleving (DFS)**
Tijd tot nieuwe behandeling
32,8
NR
31,3
72,6%
16,9%
36,2
48,9
47,2
55,3
NR
51,8
85,8%
36,0%
57,3
60,3
69,7
< 0,0001
0,0319
< 0,0001
< 0,0001
< 0,0001
< 0,0001
0,0520
< 0,0001
45%
27%
44%
n.v.t.
n.v.t.
44%
31%
42%
Response rate en CR rates geanalyseerd met behulp van Chi-kwadraat test. NR: niet bereikt; n.v.t.: niet van toepassing
*: alleen van toepassing op patiënten die CR, nPR, PR bereiken;
**: alleen van toepassing op patiënten die CR bereiken
Tabel 12b
BI: Betrouwbaarheidsinterval
G
Gebeurtenisvrije overleving
Response rate (CR, nPR, of PR)
CR rates
Responseduur *
Ziektevrije overleving (DFS)**
Tijd tot nieuwe behandeling
ee
s
m
Totale overleving
id
Behandeling van recidiverende/refractaire chronische lymfatische leukemie –
overzicht van werkzaamheidsresultaten voor rituximab plus FC vs. FC alleen
(25,3 maanden mediane observatietijd)
Werkzaamheidsparameter
Kaplan-Meier schatting van mediane tijd tot Risico-reductie
voorval (maanden)
FC
R-FC
Log-rank p-
(n = 276)
(n = 276)
waarde
Progressievrije overleving (PFS)
20,6
30,6
0,0002
35%
Tabel 13
de
ln
ie
t
51,9
19,3
58,0%
13,0%
27,6
42,2
34,2
la
ng
In het recidiverende/refractaire onderzoek was de mediane progressievrije overleving (primaire
eindpunt) 30,6 maanden in de R-FC groep en 20,6 maanden in de FC groep (p = 0,0002, log-rank-test).
Het voordeel in termen van PFS werd waargenomen in bijna alle subgroepen van patiënten die
geanalyseerd werden naar het ziekterisico bij baseline. Een kleine maar niet significante verbetering in
de totale overleving werd gemeld in de R-FC-arm vergeleken met de FC-arm.
er
NR
28,7
69,9%
24,3%
39,6
39,6
NR
ge
re
Eerstelijnsbehandeling van chronische lymfatische leukemie
Hazard ratio’s van progressievrije overleving volgens Binet-stadium (ITT) –
48,1 maanden mediane observatietijd
Progressievrije overleving (PFS)
Aantal patiënten
Hazard ratio (95%
p-waarde
(Wald-test, niet
FC
R-FC BI)
aangepast)
Binet-stadium A
22
18
0,39 (0,15; 0,98)
0,0442
Binet-stadium B
259
263
0,52 (0,41; 0,66)
< 0,0001
Binet-stadium C
126
126
0,68 (0,49; 0,95)
0,0224
gi
st
0,2874
0,0002
0,0034
0,0007
0,0252
0,8842
0,0024
re
Response rate en CR rates geanalyseerd met behulp van Chi-kwadraat test.
NR: niet bereikt; n.v.t.: niet van toepassing
*: alleen van toepassing op patiënten die CR, nPR, PR bereiken;
**: alleen van toepassing op patiënten die CR bereiken;
Resultaten van andere ondersteunende onderzoeken waarin rituximab gebruikt werd in combinatie met
andere chemotherapie kuren (waaronder CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustine en cladribine) voor de
behandeling van eerder onbehandelde en/of recidiverende/refractaire CLL-patiënten, hebben eveneens
hoge totale response rates aangetoond met voordeel in termen van PFS rates, zij het met bescheiden
hogere toxiciteit (vooral myelotoxiciteit). Deze onderzoeken ondersteunen het gebruik van rituximab
met iedere chemotherapie.
Gegevens van ongeveer 180 patiënten die vooraf waren behandeld met rituximab lieten klinisch voordeel
zien (waaronder CR) en ondersteunen herbehandeling met rituximab.
37
en
er
17%
36%
n.v.t.
n.v.t.
31%
−6%
35%
d
Pediatrische patiënten
Een multicenter, open-label, gerandomiseerd onderzoek waarin
Lymphome Malin B
(LMB)
chemotherapie (corticosteroï
den, vincristine, cyclofosfamide, hooggedoseerd methotrexaat, cytarabine,
doxorubicine, etoposide en tripletherapie [methotrexaat/cytarabine/corticosteroï intrathecale therapie)
d]
alleen of in combinatie met rituximab werd onderzocht, is uitgevoerd bij pediatrische patiënten met niet
eerder behandeld gevorderd CD20-positief DLBCL/BL/BAL/BLL. Gevorderd is gedefinieerd als
stadium III met verhoogd LDH (“B-hoog”), [LDH> twee keer de institutionele bovengrens van de
normaalwaarden voor volwassenen (> Nx2)] of elke stadium IV of BAL. Patiënten werden
gerandomiseerd en kregen LMB-chemotherapie of zes intraveneuze infusies van rituximab met een dosis
van 375 mg/m
2
lichaamsoppervlak in combinatie met LMB-chemotherapie (twee tijdens elke van de
twee inductiekuren en één tijdens elke van de twee consolidatiekuren), overeenkomstig de LMB-kuur. In
totaal zijn 328 gerandomiseerde patiënten opgenomen in de effectiviteitsanalyse, waarvan één patiënt,
jonger dan 3 jaar, rituximab kreeg in combinatie met LMB-chemotherapie.
De karakteristieken op baseline tussen de twee behandelarmen, LMB (LMB-chemotherapie) en R-LMB
(LMB-chemotherapie met rituximab), waren goed gebalanceerd. De patiënten hadden een mediane
leeftijd van 7 jaar in de LMB-arm en 8 jaar in de R-LMB-arm. Ongeveer de helft van de patiënten zat in
groep B (50,6% in de LMB-arm en 49,4% in de R-LMB-arm), 39,6% van beide armen zat in groep C1
en 9,8% van de LMB-arm en 11,0% van de R-LMB-arm zat in groep C3. De meeste patiënten hadden
stadium III BL (45,7% in de LMB-arm en 43,3% in de R-LMB-arm) of BAL, CZS-negatief (21,3% in
de LMB-arm en 24,4% in de R-LMB-arm), volgens de Murphy stadiëring. Bij minder dan de helft van
de patiënten (45,1% in beide armen) was het beenmerg betrokken en bij de meeste patiënten (72,6% in
de LMB-arm en 73,2% in de R-LMB-arm) was het CZS niet betrokken. Het primaire
werkzaamheidseindpunt was EFS, waarbij een gebeurtenis werd gedefinieerd als optreden van
progressieve ziekte, terugval, tweede maligniteit, dood door elke oorzaak, of geen respons zoals bewezen
via detectie van levende cellen in residu na de tweede CYVE-kuur, afhankelijk van wat het eerste optrad.
De secundaire eindpunten waren OS en CR (complete remissie).
Op moment van de vooraf gespecificeerde interimanalyse met ongeveer 1 jaar mediane follow-up werd
een klinisch relevante verbetering in het primaire eindpunt EFS gezien, met een 1-jaarsschatting van
94,2% (95%-BI: 88,5% - 97,2%) in de R-LMB-arm vs. 81,5% (95%-BI: 73,0% - 87,8%) in de LMB-arm
en de aangepaste Cox HR 0,33 (95%-BI: 0,14 – 0,79). Naar aanleiding van de aanbeveling van de IDMC
(onafhankelijke data monitoring commissie) op basis van dit resultaat werd de randomisatie gestopt en
was het voor patiënten in de LMB-arm mogelijk om rituximab te ontvangen.
Primaire werkzaamheidsanalyses werden uitgevoerd bij 328 patiënten met een mediane follow-up van
3,1 jaar. De resultaten staan weergegeven in tabel 14.
Tabel 14
ee
s
Overzicht van primaire werkzaamheidsresultaten (ITT populatie)
LMB
R-LMB
(n = 164)
(n = 164)
28 gebeurtenissen
10 gebeurtenissen
Eenzijdige log-ranktest p-waarde 0,0006
Aangepaste Cox HR 0,32 (90%-BI: 0,17; 0,58)
82,3%
93,9%
(95%-BI: 75,7%; 87,5%)
(95%-BI: 89,1%; 96,7%)
20 overledenen
8 overledenen
Eenzijdige log-ranktest p-waarde 0,0061
Aangepaste Cox HR 0,36 (95%-BI: 0,16; 0,81)
87,3%
95,1%
(95%-BI: 81,2%; 91,6%)
(95%-BI: 90,5%; 97,5%)
93,6%
94,0%
(95%-BI: 88,2%; 97,0%)
(95%-BI: 88,8%; 97,2%)
G
en
Analyse
EFS
3-jaars EFS rate
OS
3-jaars OS rate
CR rate
m
id
de
ln
ie
t
la
ng
38
er
ge
re
gi
st
re
er
d
De primaire werkzaamheidsanalyse liet een voordeel van EFS zien van rituximab in combinatie met
LMB-chemotherapie in vergelijking met alleen LMB-chemotherapie, met een EFS HR van 0,32 (90%-
BI: 0,17; 0,58), volgens een Cox-regressieanalyse, aangepast voor nationale groep, histologie en
therapeutische groep. Hoewel er geen belangrijk verschil in het aantal patiënten die CR bereikten werd
gezien tussen de twee behandelingsgroepen, werd het voordeel van rituximab in combinatie met LMB-
chemotherapie ook gezien in het secundaire eindpunt van de OS, met de OS HR van 0,36 (95%-
BI: 0,16; 0,81).
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om
de resultaten in te dienen van onderzoek met rituximab in alle subgroepen van pediatrische patiënten met
folliculaire lymfomen en chronische lymfocytische leukemie, en in de pediatrische populatie vanaf de
geboorte tot < 6 maanden bij CD20-positief diffuus grootcellig B-cellymfoom (zie rubriek 4.2 voor
informatie over pediatrisch gebruik).
G
Klinisch en statistisch significante verbetering werd ook bemerkt bij alle individuele componenten van
de ACR respons (aantallen gevoelige en opgezwollen gewrichten, algemene evaluatie van patiënt en arts,
disability index scores (HAQ), pijnevaluatie en C-Reactieve Proteï (mg/dl).
ne
Tabel 15
Klinische respons resultaten op het primaire eindpunt bij onderzoek 1 (ITT-
populatie)
Resultaten
†
Placebo+MTX
Rituximab+MTX
(2 x 1000 mg)
n = 201
n = 298
ACR20
36 (18%)
153 (51%)
***
ACR50
11 (5%)
80 (27%)
***
ACR70
3 (1%)
37 (12%)
***
39
Onderzoek 1
en
Resultaten met betrekking tot ziekteactiviteit
Rituximab in combinatie met methotrexaat verhoogde significant het aandeel patiënten dat ten minste
20% verbetering in ACR score bereikte vergeleken met patiënten behandeld met alleen methotrexaat
(tabel 15). In alle ontwikkelingsonderzoeken was het gunstige effect van de behandeling vergelijkbaar in
patiënten onafhankelijk van leeftijd, geslacht, lichaamsoppervlak, ras, aantal voorafgaande
behandelingen of ziektestatus.
ee
s
m
id
Onderzoeken met rituximab bij patiënten met vroege artritis (patiënten zonder voorafgaande
methotrexaat behandeling en patiënten met een inadequate respons op methotrexaat, maar niet behandeld
met TNF-alfablokkers) hebben hun primaire eindpunt bereikt. Rituximab is niet geï
ndiceerd bij deze
patiënten, aangezien de veiligheidsgegevens over langdurige behandeling met rituximab niet voldoende
zijn, met name betreffende het risico van de ontwikkeling van maligniteiten en PML.
de
ln
ie
t
In onderzoek 1 werden 517 patiënten geëvalueerd die een inadequate respons of intolerantie hadden
ondervonden bij één of meer TNF-blokkerende therapieën. Geschikte patiënten leden aan actieve
reumatoï artritis, gediagnosticeerd volgens de criteria van het American College of Rheumatology
de
(ACR). Rituximab werd toegediend door middel van twee intraveneuze infusies gescheiden door een
interval van 15 dagen. Patiënten ontvingen 2 x 1000 mg intraveneuze infusies rituximab of placebo in
combinatie met MTX. Alle patiënten ontvingen gelijktijdig 60 mg orale prednison op dag 2-7 en 30 mg
op dag 8-14 na de eerste infusie. Het primaire eindpunt was het aandeel patiënten dat een ACR20
respons bereikte in week 24. Patiënten werden na week 24 gevolgd voor het vaststellen van lange termijn
eindpunten, waaronder de uitvoering van een radiografische bepaling na 56 en 104 weken. Gedurende
deze periode heeft 81% van de patiënten uit de oorspronkelijke placebogroep rituximab ontvangen
tussen week 24 en week 56 volgens een open-label-extensieonderzoek.
la
ng
er
ge
re
gi
st
De werkzaamheid en veiligheid van rituximab bij het verlichten van de symptomen van reumatoï
de
artritis bij patiënten met een inadequate respons op TNF-blokkers werd aangetoond in een cruciale
gerandomiseerd, gecontroleerd, dubbelblind multicenter onderzoek (onderzoek 1).
re
er
Klinische ervaring bij reumatoï artritis
de
d
EULAR-respons
(Goed/Matig)
Gemiddelde verandering in
DAS
44 (22%)
−0,34
193 (65%)
***
−1,83
***
† Resultaat na 24 weken
Significant verschil ten opzichte van placebo + MTX bij het primaire eindpunt: ***p ≤ 0,0001
Patiënten die behandeld waren met rituximab in combinatie met methotrexaat hadden een significant
grotere afname van disease activity score (DAS28) dan patiënten behandeld met alleen methotrexaat
(tabel 15). Evenzo werd er in alle onderzoeken een goede tot matige European League Against
Rheumatism (EULAR) respons bereikt door significant méér patiënten die met rituximab en
methotrexaat behandeld waren dan door patiënten die met alleen methotrexaat behandeld waren
(tabel 15).
Radiografische respons
Structurele gewrichtsschade is radiografisch beoordeeld en uitgedrukt als verandering in gemodificeerde
Totale Sharp Score (mTSS) en bijbehorende componenten, de Erosion Score en de Joint Space
Narrowing Score.
In onderzoek 1, uitgevoerd bij patiënten met een inadequate respons of een intolerantie voor een of meer
TNF-blokkerende therapieën die rituximab toegediend kregen in combinatie met methotrexaat, is na
56 weken significant minder radiografische progressie waargenomen dan bij patiënten die aanvankelijk
behandeld waren met MTX monotherapie. Van de patiënten die aanvankelijk alleen behandeld waren
met MTX kreeg 81% rituximab toegediend òf als noodbehandeling tussen week 16-24 òf in het
extensieonderzoek, voor week 56. Een groter aantal patiënten dat oorspronkelijk behandeld werd met
rituximab/MTX had tevens geen erosieve progressie gedurende 56 weken (tabel 16).
Tabel 16
Radiografische resultaten na 1 jaar (mITT populatie)
Placebo+MTX
ng
er
ge
(n = 184)
2,30
1,32
0,98
46%
52%
re
Remming van de snelheid van progressie van gewrichtsschade is ook waargenomen op lange termijn.
Radiografische analyse na 2 jaar in onderzoek 1 toonde bij patiënten die rituximab in combinatie met
methotrexaat ontvingen, in vergelijking met methotrexaat alleen, zowel een significante vermindering
van de progressie van gewrichtsschade als een significant hoger aantal patiënten zonder progressie van
gewrichtsschade tijdens de periode van 2 jaar.
Fysieke functie en Quality of life resultaten
Significante afname van zowel de disability index- (HAQ-DI-) als de vermoeidheid- (FACIT-Fatigue-)
scores werd waargenomen bij patiënten behandeld met rituximab vergeleken met patiënten behandeld
met alleen methotrexaat. Het aandeel met rituximab behandelde patiënten dat een minimale klinisch
relevante verbetering (MCID) in HAQ-DI (gedefinieerd als een individuele afname van totaalscore
van > 0,22) was ook hoger dan bij patiënten die alleen methotrexaat ontvingen (tabel 17).
Een significante verbetering in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven werd ook aangetoond, met
een significante verbetering in zowel de fysieke (PHS) als mentale (MHS) gezondheidsdomeinen van het
SF-36. Bovendien haalde een significant hoger aandeel patiënten MCID's voor deze scores
40
G
en
ee
s
150 patiënten die oorspronkelijk gerandomiseerd werden naar placebo + MTX in onderzoek 1 hadden ten minste een kuur van
RTX + MTX ontvangen na een jaar
* p < 0,05, ** p < 0,001, afkorting: NS, niet significant
m
Onderzoek 1
Gemiddelde verandering vanaf de basislijn:
Gemodificeerde total sharp score
Erosion score
Joint space narrowing score
Percentage patiënten dat geen radiografische verandering
vertoonde
Percentage patiënten dat geen erosieve verandering
vertoonde
ie
t
la
id
de
ln
gi
st
re
Rituximab+MTX
2 × 1000 mg
(n = 273)
1,01
*
0,60
*
0,41
**
53%, NS
60%, NS
er
d
(tabel 17).
Tabel 17
Resultaten
†
Fysieke functie en Quality of life resultaten in week 24 uit onderzoek 1
Placebo+MTX
Rituximab+MTX
(2 x 1000 mg)
n = 201
n = 298
0,1
20%
−0,5
n = 197
0,9
13%
1,3
20%
−0,4
***
51%
−9,1
***
n = 294
5,8
***
48%
***
4,7
**
38%
*
Gemiddelde verandering in HAQ-DI
% HAQ-DI MCID
Gemiddelde verandering in FACIT-T
Tabel 18
G
Samenvatting van werkzaamheid ten opzichte van auto-antilichaamstatus bij
aanvang
Week 24
Week 48
Seropositief
Seronegatief
Seropositief
Seronegatief
(n = 514)
(n = 106)
n = 506)
(n = 101)
ACR20 (%)
62,3*
50,9
71,1*
51,5
ACR50 (%)
32,7*
19,8
44,9**
22,8
ACR70 (%)
12,1
5,7
20,9*
6,9
EULAR-respons (%)
74,8*
62,9
84,3*
72,3
Gemiddelde verandering in
−1,97**
−1,50
−2,48***
−1,72
DAS28-ESR
Significantieniveaus waren gedefinieerd als
* p< 0,05, **p< 0,001, ***p< 0,0001.
Figuur 1:
en
ee
s
Verandering vanaf de basislijn van DAS28-ESR volgens auto-antilichaamstatus bij
aanvang:
m
id
de
ln
Resultaten voor werkzaamheid bij met rituximab behandelde patiënten werden geanalyseerd op basis
van auto-antilichaamstatus voor aanvang van de behandeling. In Week 24, hadden patiënten die bij
aanvang seropositief waren voor RF en/of anti-CCP een significant verhoogde kans op het bereiken van
een ACR20 en 50 respons in vergelijking met seronegatieve patiënten (p = 0,0312 en p = 0,0096)
(tabel 18). Deze bevindingen werden gerepliceerd in Week 48, waarbij auto-antilichaam seropositiviteit
ook een verhoogde kans gaf op het bereiken van ACR70. In week 48 hadden seropositieve patiënten een
2-3 keer hogere kans op het bereiken van ACR responsen vergeleken met seronegatieve patiënten.
Seropositieve patiënten toonden ook een significant grotere reductie in DAS28-ESR vergeleken met
seronegatieve patiënten (figuur 1).
ie
t
la
ng
41
er
ge
Werkzaamheid bij patiënten seropositief voor autoantilichamen (RF en/of anti-CCP)
Bij patiënten die seropositief waren voor reumafactor (RF) en/of anti-Cyclic Citrullinated Peptide (anti-
CCP) en die behandeld werden met rituximab in combinatie met methotrexaat, werd een betere respons
waargenomen ten opzichte van patiënten die voor beide negatief waren.
re
gi
st
† Resultaat na 24 weken
Significant verschil met placebo bij het primair eindpunt: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001 MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID
SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33
re
Gemiddelde verandering in SF-36 PHS
% SF-36 PHS MCID
Gemiddelde verandering in SF-36 MHS
% SF-36 MHS MCID
er
d
Gemiddelde verandering DAS28-ESR
Anti-CCP +ve en/of RF +ve (N=562)
Figuur 2:
% van patiënten
1
ste
kuur
ee
s
2
de
kuur
m
Klinische laboratorium evaluaties
Een totaal van 392/3095 (12,7%) van de patiënten met reumatoï artritis testte positief voor ADA in
de
klinische onderzoeken na therapie met rituximab. Het verschijnen van ADA hield geen verband met
klinische verslechtering of met een verhoogd risico op reacties op volgende infusies bij deze patiënten.
De aanwezigheid van ADA zou geassocieerd kunnen worden met een verergering van de infusiereacties
of allergische reacties na de tweede infusie van de vervolgkuren.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te
dienen van onderzoek met rituximab in alle subgroepen van pediatrische patiënten met autoimmune
artritis (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Klinische ervaring bij granulomatose met polyangiitis (GPA) en microscopische polyangiitis (MPA)
Inductie van remissie bij volwassenen
42
G
en
id
3
de
kuur
de
ln
4
de
kuur
ie
t
ACR respons voor 4 behandelingskuren (24 weken na elke kuur (per patiënt, per
visite)) bij patiënten met een inadequate respons op TNF-blokkers (n = 146)
la
ng
Langetermijnwerkzaamheid bij meerdere kuren
Meerdere behandelingskuren met rituximab in combinatie met methotrexaat resulteerde in een
aanhoudende verbetering van de klinische verschijnselen van RA, gemeten door ACR, DAS28-ESR en
EULAR-respons, die waargenomen werd bij alle onderzochte patiëntenpopulaties (figuur 2). Er was een
aanhoudende verbetering van zowel fysieke functie, gemeten als HAQ-DI score, als van het aandeel
patiënten die een MCID voor HAQ-DI bereikte.
er
ge
re
Anti-CCP -ve en RF -ve (N=116)
gi
st
re
er
d
In GPA/MPA-onderzoek 1, werden er in totaal 197 patiënten van 15 jaar of ouder, met ernstige GPA
(75%) en MPA (24%) geï
ncludeerd en behandeld in een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter, non-
inferioriteitsonderzoek met werkzame controle.
Patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding 1:1 om dagelijks oraal cyclofosfamide
(2 mg/kg/dag) gedurende 3-6 maanden of eenmaal per week rituximab (375 mg/m
2
) gedurende 4 weken
te krijgen. Alle patiënten in de cyclofosfamidearm kregen azathioprine als onderhoudstherapie tijdens de
follow-up. Patiënten in beide armen kregen intraveneus (iv) een stootkuur van 1000 mg
methylprednisolon (of een equivalente dosis van een andere glucocorticoï per dag, gedurende
de)
1-3 dagen, gevolgd door oraal prednison (1 mg/kg/dag, met een maximum van 80 mg/dag). De
prednison moest binnen 6 maanden na de start van de onderzoeksbehandeling zijn afgebouwd.
Het primaire eindmeetpunt was het bereiken van complete remissie na 6 maanden, gedefinieerd als een
Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosis (BVAS/WG) van 0 en gestopt zijn
met glucocorticoï therapie. De vooraf vastgestelde marge voor non-inferioriteit van de behandeling
de
was 20%. Het onderzoek liet non-inferioriteit zien van rituximab ten opzichte van cyclofosfamide voor
wat betreft complete remissie (CR) na 6 maanden (tabel 19).
Werkzaamheid is waargenomen bij zowel nieuw-gediagnosticeerde patiënten als bij patiënten met een
relaps (tabel 20).
Tabel 19
Percentage volwassen patiënten die na 6 maanden complete remissie bereikten
(‘intent-to-treat’-populatie*)
Rituximab
Cyclofosfamide
Verschil tussen de
(n = 99)
(n = 98)
behandelingen (rituximab-
cyclofosfamide)
10,6%
63,6%
53,1%
95,1%
b
BI
(−3,2%, 24,3%)
a
Percentage
-
-
G
Complete remissie na 6 maanden op basis van ziektestatus
Rituximab
Cyclofosfamide
n = 99
n = 98
Alle patiënten
n = 48
n = 48
Nieuw-
gediagnosticeerd
n = 51
n = 50
Relaps
Complete remissie
63,6%
53,1%
Alle patiënten
60,4%
64,6%
Nieuw-
gediagnosticeerd
66,7%
42,0%
Relaps
Tabel 20
de
ln
BI = betrouwbaarheidsinterval.
* ‘Worst-case’-imputatie
a
Non-inferioriteit is aangetoond, aangezien de ondergrens (−3,2%) hoger was dan de vooraf vastgestelde marge voor non-
inferioriteit (−20%).
b
Het 95,1% betrouwbaarheidsniveau geeft een additionele 0,001 alfa weer om rekening te houden met een interim-analyse voor
de werkzaamheid.
ie
t
la
ng
er
ge
re
ee
s
m
id
en
‘Worst case’ imputatie wordt toegepast voor patiënten met ontbrekende gegevens
Complete remissie na 12 en 18 maanden
In de rituximab-groep bereikte 48% van de patiënten complete remissie (CR) na 12 maanden en 39%
van de patiënten bereikte CR na 18 maanden. Van de patiënten die met cyclofosfamide werden
behandeld (gevolgd door azathioprine als onderhoud voor de complete remissie) bereikte 39% CR na
12 maanden en 33% van de patiënten bereikte CR na 18 maanden. Tussen maand 12 en maand 18
werden 8 gevallen van relaps waargenomen in de rituximab-groep vergeleken met 4 in de
cyclofosfamide-groep.
Laboratoriumbepalingen
In totaal testten 23/99 (23%) van de met rituximab behandelde patiënten in het onderzoek naar inductie
43
gi
st
re
Verschil (BI 95%)
10,6% (−3,2, 24,3)
−4,2% (−23,6, 15,3)
24,7% (5,8, 43,6)
er
d
van remissie positief voor ADA na 18 maanden. Geen van de 99 met rituximab behandelde patiënten
testte positief voor ADA ten tijde van de screening. In het onderzoek naar inductie van remissie had de
aanwezigheid van ADA geen duidelijke trend of negatief effect op de veiligheid en werkzaamheid.
Onderhoudsbehandeling bij volwassenen
In totaal werden 117 patiënten in remissie (88 met GPA, 24 met MPA en 5 met ANCA-geassocieerde
renale vasculitis) gerandomiseerd naar azathioprine (59 patiënten) of rituximab (58 patiënten) in een
prospectief, multicenter, gecontroleerd, open-label onderzoek. De geï
ncludeerde patiënten waren 21 tot 75
jaar oud met nieuw-gediagnosticeerde of terugkerende ziekte in complete remissie na een
combinatiebehandeling met glucocorticoï en een cyclofosfamide puls-behandeling. De meerderheid
den
van de patiënten testte positief voor ANCA bij de diagnose of gedurende het beloop vanhun ziekte,
hadden histologisch bevestigde necrotiserende ‘small-vessel’ vasculitis met een klinisch fenotype van
GPA of MPA, ANCA-geassocieerde renale vasculitis of beide.
De behandeling voor inductie van remissie omvatte onder meer intraveneus prednison, toegediend naar
het oordeel van de behandelend arts, bij sommige patiënten voorafgegaan door methylprednisolon-
pulsen, en cyclofosfamide-pulsen tot het bereiken van remissie na 4 tot 6 maanden. Op dat moment, en
binnen maximaal 1 maand na de laatste cyclofosfamide-puls, werden patiënten willekeurig ingedeeld bij
behandeling met rituximab (twee 500 mg intraveneuze infusies met een tussenperiode van twee weken
(op dag 1 en dag 15) gevolgd door 500 mg intraveneus elke 6 maanden gedurende 18 maanden) of
azathioprine (oraal toegediend in een dosis van 2 mg/kg/dag gedurende 12 maanden, 1,5 mg/kg/dag
gedurende de volgende 6 maanden en tot slot 1 mg/kg/dag gedurende 4 maanden (de behandeling werd
gestaakt na deze 22 maanden)). De prednisonbehandeling werd afgebouwd en gehandhaafd op een lage
dosis (ongeveer 5 mg per dag) gedurende ten minste 18 maanden na randomisering. Het afbouwen van
de dosis prednison en de beslissing om de prednisonbehandeling na 18 maanden te staken werden
overgelaten aan de onderzoeker.
Alle patiënten werden gevolgd tot maand 28 (respectievelijk 10 of 6 maanden na de laatste rituximab-
infusie of dosis azathioprine). Profylaxe voor
Pneumocystis jiroveci
pneumonie was vereist bij alle
patiënten bij wie het aantal CD4+ T-lymfocyten lager was dan 250 per kubieke millimeter.
De primaire uitkomstmaat was de incidentie van ernstig recidief in maand 28.
Resultaten
In maand 28 werd een ernstig recidief (gedefinieerd als terugkeer van tekenen van vasculitis-activiteit
([BVAS] > 0), zowel klinisch als uit laboratoriumtesten, die kunnen leiden tot orgaanfalen of –schade of
die levensbedreigend kunnen zijn) waargenomen bij 3 patiënten (5%) in de rituximab-groep en 17
patiënten (29%) in de azathioprine-groep (p=0,0007). Beperkte recidieven (niet levensbedreigend en
zonder ernstige schade aan organen) kwamen voor bij zeven patiënten in de rituximab-groep (12%) en
acht patiënten in de azathioprine-groep (14%).
De cumulatieve incidentiecurves lieten zien dat de tijd tot het eerste ernstige recidief langer was bij
rituximab-patiënten vanaf maand 2 tot maand 28 (figuur 3).
G
Figuur 3:
en
ee
s
Cumulatieve incidentie van het eerste ernstige recidief in de tijd
m
id
de
ln
ie
t
la
ng
44
er
ge
re
gi
st
re
er
d
Percentage patiënten met eerste
ernstige recidief
Overlevingsduur (maanden)
Aantal patiënten met ernstig recidief
Azathioprine 0
0
3
Rituximab
0
0
0
Aantal patiënten ‘at risk’
Azathioprine 59
56
52
Rituximab
58
56
56
3
0
50
56
5
1
47
55
5
1
47
54
8
1
44
54
8
1
44
54
9
1
42
54
9
1
re
9
1
40
54
gi
st
10
1
39
54
13
3
36
52
15
3
34
50
17
3
0
0
N.B.: patiënten zonder voorval werden uitgesloten (censored) in maand 28.
Pediatrische patiënten
Granulomatose met polyangiitis (GPA) en microscopische polyangiitis (MPA)
Het onderzoek WA25615 (PePRS) was een multicenter, open-label, eenarmig onderzoek zonder
controlegroep bij 25 patiënten (≥ 2 jaar tot < 18 jaar oud) met ernstige actieve GPA of MPA. De mediane
leeftijd van de patiënten was 14 jaar (spreiding: 6-17 jaar) en de meerderheid van de patiënten (20/25
[80%]) was vrouw. In totaal hadden bij baseline 19 patiënten (76%) GPA en 6 patiënten (24%) MPA. Bij
opname in het onderzoek hadden 18 patiënten nieuw gediagnostiseerde ziekte (13 patiënten met GPA en
5 patiënten met MPA) en 7 patiënten hadden een recidief (6 patiënten met GPA en 1 patiënt met MPA).
De opzet van het onderzoek bestond uit een 6 maanden durende beginfase van inductie van remissie met
een minimaal 18 maanden durende follow-up tot in totaal maximaal 54 maanden (4,5 jaar). Patiënten
kregen minimaal 3 intraveneuze doseringen methylprednisolon (30 mg/kg/dag, niet meer dan 1 g/dag)
voorafgaand aan de eerste intraveneuze infusie met rituximab. Additioneel konden dagelijkse doseringen
(tot 3 doseringen) intraveneus methylprednisolon worden gegeven, indien klinisch noodzakelijk. De
behandeling voor inductie van remissie bestond uit 4 intraveneuze infusies eenmaal per week van
375 mg/m
2
lichaamsoppervlak rituximab op onderzoeksdag 1, 8, 15 en 22, in combinatie met 1 mg/kg/dag
(maximaal 60 mg/dag) oraal prednisolon of prednison dat na 6 maanden was afgebouwd tot een minimum
van 0,2 mg/kg/dag (maximaal 10 mg/dag). Patiënten konden na de remissie-inductiefase, naar het inzicht
van de onderzoeker, vervolginfusies met rituximab krijgen op of na maand 6 om remissie van de
Pediatrische Vasculitis Activiteit Score (PVAS) te handhaven en ziekteactiviteit (waaronder
ziekteprogressie of opvlamming van de ziekte) onder controle te houden of om de eerste remissie te
bereiken.
G
en
ee
s
m
id
de
ln
ie
t
Laboratoriumbepalingen
ADA werd waargenomen bij 6/34 (18%) van de met rituximab behandelde patiënten in het klinische
onderzoek naar onderhoudsbehandeling. Er was geen duidelijke trend of negatief effect van de
aanwezigheid van ADA op de veiligheid en werkzaamheid in het onderzoek naar
onderhoudsbehandeling.
la
ng
45
er
ge
41
54
re
er
d
Alle 25 patiënten voltooiden alle 4 de intraveneuze infusies eenmaal per week tijdens de 6 maanden
durende remissie-inductiefase. In totaal voltooiden 24 van de 25 patiënten ten minste de 18 maanden
follow-up.
Het doel van dit onderzoek was het beoordelen van de veiligheid, PK-parameters en werkzaamheid van
rituximab bij pediatrische patiënten (≥ 2 jaar tot 8 jaar oud) met GPA en MPA. De
werkzaamheidseindpunten van het onderzoek waren oriënterend en werden hoofdzakelijk beoordeeld met
de PVAS (zie tabel 21).
Cumulatieve glucocorticoï
dedosering (i.v. en oraal) op maand 6
In onderzoek WA25615 behaalden 24 van de 25 patiënten (96%) een afbouw van orale glucocorticoï
de
tot 0,2 mg/kg/dag (of ≤10 mg/dag, indien dat lager was) op of voor maand 6 tijdens het afbouwschema
van orale steroï zoals gedefinieerd in het protocol.
de
Er werd een afname van de mediaan van het totale gebruik van orale glucocorticoï waargenomen vanaf
de
week 1 (mediaan = 45 mg prednisonequivalente dosis [IQR: 35–60]) tot maand 6 (mediaan = 7,5 mg
[IQR: 4–10]), welke vervolgens werd gehandhaafd tot maand 12 (mediaan = 5 mg [IQR: 2–10]) en
maand 18 (mediaan = 5 mg [IQR: 1-5]).
Follow-upbehandeling
Gedurende de gehele onderzoeksperiode ontvingen patiënten 4 tot 28 doseringen rituximab (tot 4,5 jaar
[53,8 maanden]). Patiënten ontvingen ongeveer iedere 6 maanden maximaal 375 mg/m
2
rituximab naar
inzicht van de onderzoeker. In totaal ontvingen 17 van de 25 patiënten (68%) aanvullende rituximab-
behandeling op of na maand 6 tot het eind van het onderzoek. Van deze 17 patiënten ontvingen
14 patiënten aanvullende rituximab-behandeling tussen maand 6 en maand 18.
ng
Tabel 21
Onderzoek WA25615 (PePRS) – PVAS-remissie op maand 1, 2, 4, 6, 12 en 18
er
N = 25
maand 1
maand 2
maand 4
maand 6
maand 12
maand 18
0
de
ln
ie
t
la
Onderzoeksvisite
Aantal responders in PVAS remissie*
(responsepercentage [%])
1 (4,0%)
id
5 (20,0%)
ee
s
m
13 (52,0%)
18 (72,0%)
18 (72,0%)
*PVAS van 0 en behaalde afbouw van glucocorticoï tot 0,2 mg/kg/dag (of 10 mg/dag, indien dat lager is) op het
de
meetpunt in de tijd.
α
de werkzaamheidsgegevens zijn exploratief en er is geen formele statistische test uitgevoerd voor deze eindpunten
rituximab-behandeling (375 mg/m
2
x 4 infusies) tot 6 maanden was identiek voor alle patiënten. Follow-
upbehandeling na 6 maanden werd bepaald door de onderzoeker.
Laboratoriumbepalingen
In totaal ontwikkelden 4/25 patiënten (16%) ADA gedurende de gehele onderzoeksperiode. Beperkte
gegevens laten zien dat er geen trend waargenomen kon worden in de bijwerkingen die bij ADA-positieve
patiënten gemeld werden.
In de pediatrische onderzoeken naar GPA en MPA had de aanwezigheid van ADA geen duidelijke trend
of negatieve impact op de veiligheid of werkzaamheid tot gevolg.
G
en
46
ge
re
gi
st
95% BI
α
0,0%; 13,7%
0,1%; 20,4%
6,8%; 40,7%
31,3%; 72,2%
50,6%; 87,9%
50,6%; 87,9%
re
er
d
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te
dienen van onderzoek met rituximab in pediatrische patiënten jonger dan 2 jaar met ernstige actieve GPA
of MPA (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Klinische ervaring bij pemphigus vulgaris
PV-onderzoek 1 (onderzoek ML22196)
De werkzaamheid en veiligheid van rituximab in combinatie met een kortetermijnbehandeling met lage
doseringen van een glucocorticoï (prednison) werden onderzocht bij nieuw-gediagnosticeerde patiënten
d
met matig ernstige tot ernstige pemphigus (74 pemphigus vulgaris [PV] en 16 pemphigus foliaceus [PF])
in een gerandomiseerd, open-label, gecontroleerd, multicenter onderzoek. Patiënten waren in de leeftijd
van 19 tot 79 jaar en niet eerder behandeld voor pemphigus. In de PV-populatie was de ziekte matig
ernstig bij 5 (13%) patiënten in de rituximab-groep en 3 (8%) patiënten in de standaarddosering-
prednison-groep en ernstig bij 33 (87%) patiënten in de rituximab-groep en
33 (92%) patiënten in de standaarddosering-prednison-groep, volgens de criteria voor ernst van de ziekte
zoals gedefinieerd door Harman.
Patiënten werden gestratificeerd op ernst van de ziekte bij aanvang (matig ernstig of ernstig) en 1:1
gerandomiseerd naar of rituximab en een lage dosis prednison of een standaarddosering prednison.
Patiënten die gerandomiseerd werden naar de rituximab-groep kregen een eerste intraveneuze infusie van
1000 mg rituximab op dag 1 van het onderzoek in combinatie met 0,5 mg/kg/dag oraal prednison,
geleidelijk afgebouwd gedurende 3 maanden bij matig ernstige ziekte, of 1 mg/kg/dag oraal prednison,
geleidelijk afgebouwd gedurende 6 maanden bij ernstige ziekte, en een tweede intraveneuze infusie van
1000 mg op dag 15 van het onderzoek. Onderhoudsinfusies van rituximab 500 mg werden toegediend na
12 en 18 maanden. Patiënten die gerandomiseerd werden naar de standaarddosering- prednison-groep
kregen een startdosering van 1 mg/kg/dag oraal prednison, geleidelijk afgebouwd gedurende 12 maanden
bij matig ernstige ziekte of 1,5 mg/kg/dag oraal prednison, geleidelijk afgebouwd gedurende 18 maanden
bij ernstige ziekte. Bij een recidief konden patiënten in de rituximab-groep een aanvullende infusie van
1000 mg rituximab toegediend krijgen in combinatie met hervatting of verhoging van de
prednisondosering. Infusies gegeven als onderhoudsdosering of bij een recidief werden niet eerder dan
16 weken na de voorgaande infusie toegediend.
Tabel 22
G
34 (89,5%)
10 (27,8%)
<0,0001
Aantal responders
(responspercentage [%])
a
p-waarde is van Fisher’s exact test met mid-p-correctie
b
95% betrouwbaarheidsinterval is gecorrigeerde Newcombe-interval
en
ee
s
Resultaten van PV-onderzoek 1
Het onderzoek liet bij PV-patiënten statistisch significante resultaten zien voor rituximab en een lage
dosering prednison vergeleken met een standaarddosering prednison in het bereiken van CR
off
≥ 2 maanden
na 24 maanden (zie tabel 22).
Percentage PV-patiënten dat complete remissie bereikte na 24 maanden bij een
onderbreking van corticosteroï
dbehandeling van ten minste 2 maanden (‘intention-to-
treat’
populatie - PV)
Rituximab +
Prednison
Prednison
n=36
p-waarde
a
95% BI
b
n=38
61,7% (38,4; 76,5)
Het aantal patiënten die rituximab plus een lage dosering prednison ontvingen en die van de
prednisonbehandeling af waren of een minimale behandeling ontvingen (dosis van 10 mg of minder
prednison per dag) vergeleken met patiënten die een standaarddosering prednison ontvingen
gedurende 24 maanden, laat een steroï
d-sparend effect van rituximab zien (figuur 4).
47
m
id
de
ln
De primaire doelstelling van het onderzoek was complete remissie (volledige epithelisatie en geen
nieuwe en/of bestaande laesies) na 24 maanden zonder het gebruik van prednisontherapie gedurende ten
minste 2 maanden (CR
off
≥ 2 maanden).
ie
t
la
ng
er
ge
re
gi
st
re
er
d
Figuur 4
Aantal patiënten in de tijd die van de corticosteroï
dbehandeling af waren of een
minimale corticosteroï
dbehandeling (≤10 mg/dag) ontvingen
Het primaire werkzaamheidsdoel van dit onderzoek was het beoordelen van de werkzaamheid van
rituximab in vergelijking met MMF in het behalen van een aanhoudende complete remissie in week 52,
gedefinieerd als het genezen van laesies zonder nieuwe actieve laesies (d.w.z., een PDAI-activiteitscore
van 0) zonder gelijktijdige behandeling met prednison of een equivalent middel, en het behouden van
deze respons gedurende ten minste 16 opeenvolgende weken tijdens de behandelingsperiode van
52 weken.
Resultaten van PV-onderzoek 2
Het onderzoek toonde de superioriteit van rituximab aan ten opzichte van MMF in combinatie met een
afbouwende kuur met orale corticosteroï in het behalen van CRoff corticosteroï ≥ 16 weken in
den
den
week 52 bij PV-patiënten (tabel 23). De meeste patiënten in de mITT-populatie (74%) hadden een recente
diagnose en 26% van de patiënten had bestaande ziekte (ziekteduur
6 maanden en kregen eerdere
behandeling voor PV).
G
en
ee
s
Honderdvijfendertig patiënten werden gerandomiseerd naar behandeling met rituximab 1000 mg
toegediend op dag 1, dag 15, week 24 en week 26 of oraal MMF 2 g/dag gedurende 52 weken in
combinatie met 60 of 80 mg oraal prednison, met het doel om de prednison af te bouwen naar 0 mg/dag
voor week 24.
m
id
PV-onderzoek 2 (onderzoek
WA29330)
In een gerandomiseerd, dubbelblind, dubbel-dummy, multicenter onderzoek met werkzame controle
werden de werkzaamheid en veiligheid van rituximab vergeleken met die van mycofenolaatmofetil
(MMF) bij patiënten met matig ernstig tot ernstig PV die bij opname in het onderzoek behandeld werden
met 60-120 mg/dag oraal prednison of een equivalent middel (1,0-1,5 mg/kg/dag), afgebouwd tot een
dosis van 60 of 80 mg/dag voor dag 1. De patiënten hadden in de voorgaande 24 maanden de diagnose
PV gekregen, met bewijs van matig ernstige tot ernstige ziekte (gedefinieerd als een totaal
Pemphigus
Disease Area Index
(PDAI)-activiteitscore van
15).
de
ln
ie
t
la
ng
Post-hoc retrospectieve laboratoriumbepaling
In totaal testten 19/34 (56%) PV-patiënten die met rituximab behandeld waren na 18 maanden positief
voor ADA. Het is onduidelijk wat de klinische relevantie is van het ontwikkelen van ADA bij patiënten
die met rituximab behandeld zijn.
48
er
ge
re
gi
st
re
er
d
Tabel 23
Percentage PV-patiënten die een langdurige complete remissie behaalden zonder
corticosteroï
den gedurende ten minste 16 weken in week 52 (aangepaste ‘intention-to-
treat’-populatie)
Rituximab
(n=62)
25 (40,3%)
MMF
(n=63)
6 (9,5%)
Verschil (95% BI)
30,80% (14,70%; 45,15%)
p-waarde
< 0,0001
Aantal responders
(responspercentage
[%])
Patiënten met een
recente diagnose
19 (39,6%)
4 (9,1%)
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Non-Hodgkinlymfoom bij volwassenen
Gebaseerd op een populatie farmacokinetische analyse bij 298 NHL patiënten die één of meerdere
infusies met rituximab-monotherapie kregen of die rituximab in combinatie met CHOP-therapie kregen
(toegediende doseringen rituximab varieerden van 100 tot 500 mg/m
2
), zijn de kenmerkende
populatieschattingen voor niet-specifieke klaring (CL
1
), specifieke klaring (CL
2
), die waarschijnlijk
bijgedragen wordt door B-cellen of door de tumorlast, en het verdelingsvolume van het centrale
compartiment (V
1
) respectievelijk 0,14 l/dag, 0,59 l/dag, en 2,7 l. De geschatte mediane eind
eliminatiehalfwaardetijd van rituximab was 22 dagen (spreiding 6,1 tot 52 dagen). Bij 161 patiënten die
375 mg/m
2
per intraveneuze infusie als 4 wekelijkse doseringen toegediend kregen, had het aantal CD19
positieve cellen en de grootte van de meetbare tumorlaesies bij aanvang een bijdrage aan een deel van de
variabiliteit van de CL
2
van rituximab. Patiënten met meer CD19-positieve cellen of met grotere
tumorlaesies hadden een hogere CL
2
. Echter, na correctie voor het aantal CD19- positieve cellen en
tumorlaesie restte er nog een grote component aan interindividuele variabiliteit voor CL
2
. V
1
varieerde per
lichaamsoppervlak en CHOP-therapie. Deze variabiliteit in V
1
(27,1% en 19,0%) veroorzaakt door
49
G
en
ee
s
Laboratoriumbepalingen
In week 52 testten in totaal 20/63 (31,7%) (19 geï
nduceerd door de behandeling en 1 versterkt door de
behandeling) van de met rituximab behandelde PV-patiënten positief voor ADA. Er was geen duidelijk
negatief effect van de aanwezigheid van ADA op de veiligheid en werkzaamheid in PV-onderzoek 2.
m
id
de
ln
Exacerbaties
Het totaal aantal exacerbaties was significant lager bij patiënten behandeld met rituximab vergeleken met
MMF (6 vs. 44, p<0,0001) en er waren minder patiënten met ten minste één exacerbatie (8,1% vs. 41,3%).
ie
t
Blootstelling aan glucocorticoï
den
De cumulatieve dosis oraal corticosteroï was significant lager bij patiënten die behandeld werden met
den
rituximab. De mediane (min, max) cumulatieve prednisondosis in week 52 was 2775 mg (450, 22.180) in
de rituximab-groep vergeleken met 4005 mg (900, 19.920) in de MMF-groep (p=0,0005).
la
ng
er
De statistisch significante uitkomsten voor rituximab ten opzichte van MMF werden bevestigd door
analyse van alle secundaire parameters (waaronder cumulatieve dosis oraal corticosteroï
den, totaal aantal
exacerbaties en verandering in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, zoals gemeten met de
Dermatology Life Quality Index,
DLQI). Analyses van de secundaire eindpunten werden gecontroleerd op
multipliciteit.
ge
re
gi
st
Patiënten met
6 (42,9%)
2 (10,5%)
bestaande ziekte
MMF = Mycofenolaatmofetil. BI = Betrouwbaarheidsinterval.
Patiënten met een recente diagnose = ziekteduur < 6 maanden of geen eerdere behandeling
voor PV.
Patiënten met bestaande ziekte = ziekteduur ≥ 6 maanden en eerdere behandeling voor PV.
Cochran-Mantel-Haenszel-test werd gebruikt om de p-waarde te berekenen.
re
er
d
respectievelijk de spreiding in lichaamsoppervlak (1,53 tot 2,32 m
2
) en gelijktijdige behandeling met
CHOP, was erg klein. Leeftijd, geslacht, ras en WHO-performance status hadden geen effect op de
farmacokinetiek van rituximab. Deze analyse suggereert dat aanpassing van de dosering van rituximab op
een van de onderzochte covarianten naar verwachting geen zinvolle afname van de farmacokinetische
variabiliteit van rituximab zal veroorzaken.
Rituximab, toegediend per intraveneuze infusie in een dosering van 375 mg/m
2
met wekelijkse intervallen
voor 4 doseringen bij 203 rituximab-naï patiënten met NHL, leverde een gemiddelde C
max
na de vierde
eve
infusie op van 486 µg/mL (spreiding 77,5 tot 996,6 µg/mL). Rituximab was waarneembaar in het serum
van patiënten 3-6 maanden na het afronden van de laatste behandeling.
Na toediening van rituximab in een dosering van 375 mg/m
2
per intraveneuze infusie met wekelijkse
intervallen voor 8 doseringen bij 37 patiënten met NHL, nam de gemiddelde C
max
toe met iedere
achtereenvolgende infusie, tot een gemiddelde van 243 µg/mL (spreiding 16-582 µg/mL) na de eerste
infusie tot 550 µg/mL (spreiding 171-1177 µg/mL) na de achtste infusie.
De PK-karakteristieken van rituximab voor pediatrische patiënten met DLBCL/BL/BAL/BLL kwamen
overeen met hetgeen is waargenomen voor volwassen patiënten met NHL.
Er zijn geen PK-gegevens beschikbaar voor de leeftijdsgroep van ≥ 6 maanden tot < 3 jaar, maar
populatie-farmacokinetische analyse ondersteunt de verwachting dat de systemische blootstelling (AUC,
C
dal
) in deze leeftijdsgroep vergelijkbaar zal zijn met die van patiënten ≥ 3 jaar (tabel 24). Een kleinere
tumor bij baseline is gerelateerd aan een hogere blootstelling vanwege een lagere tijdsafhankelijke
klaring; systemische blootstellingen bij verschillende tumorgroottes blijven echter binnen het
blootstellingsbereik waarbij de werkzaamheid werd aangetoond met een acceptabel veiligheidsprofiel.
G
Tabel 24:
en
ee
s
Voorspelde PK-parameters voor het pediatrische doseringsschema met rituximab bij
DLBCL/BL/BAL/BLL
≥ 6 maanden tot
< 3 jaar
47,5 (0,01-179)
13.501 (278-31.070)
≥ 3 tot < 12 jaar
51,4 (0,00-182)
11.609 (135-31.157)
≥ 12 tot < 18 jaar
44,1 (0,00-149)
11.467 (110-27.066)
Leeftijdsgroep
C
dal
(µg/mL)
AUC
1-4 cycli
(µg*dag/mL)
Resultaten zijn weergegeven als medianen (min – max); C
dal
is vóór dosering cyclus 4.
Chronische lymfatische leukemie
Rituximab werd aan CLL-patiënten toegediend als een intraveneuze infusie met een dosering van
50
m
id
de
ln
In het onderzoek dat werd uitgevoerd bij pediatrische patiënten met DLBCL/BL/BAL/BLL werd de
farmacokinetiek (PK) onderzocht in een subgroep van 35 patiënten in de leeftijd van 3 jaar en ouder. De
PK in de twee leeftijdsgroepen ( 3 tot
12 jaar vs.
12 tot < 18 jaar) was gelijk. Na twee intraveneuze
infusies rituximab van 375 mg/m
2
tijdens elk van de twee inductiecycli (cyclus 1 en 2) gevolgd door een
intraveneuze infusie rituximab van 375 mg/m
2
tijdens elk van de twee consolidatiecycli (cyclus 3 en 4),
was de maximale concentratie het hoogst na de vierde infusie (cyclus 2) met een geometrisch gemiddelde
van 347
g/mL
gevolgd door lagere geometrisch gemiddelde maximale concentraties (cyclus 4:
247
g/mL).
Met dit doseringsschema werden dalspiegels gehandhaafd (geometrisch gemiddelden:
41.8 µg/mL (vóór dosering cyclus 2; na één cyclus), 67,7 µg/mL (vóór dosering cyclus 3, na twee cycli)
en 58,5 µg/mL (vóór dosering cyclus 4, na drie cycli)). De mediane eliminatiehalfwaardetijd bij
pediatrische patiënten van 3 jaar en ouder was 26 dagen.
ie
t
la
ng
er
ge
re
Pediatrische DLBCL/BL/BAL/BLL
gi
st
Het farmacokinetische profiel van rituximab toegediend als 6 infusies van 375 mg/m
2
in combinatie met 6
kuren CHOP-chemotherapie was gelijk aan het profiel dat waargenomen werd voor rituximab-
monotherapie.
re
er
d
375 mg/m
2
bij de eerste cyclus, verhoogd tot 500 mg/m
2
per cyclus, voor 5 doses in combinatie met
fludarabine en cyclofosfamide. De gemiddelde C
max
(N = 15) was 408 µg/mL (spreiding 97-764 µg/mL)
na de vijfde 500 mg/m
2
infusie en de gemiddelde terminale halfwaardetijd was 32 dagen (spreiding
14-62 dagen).
Reumatoï artritis
de
Na twee intraveneuze infusies met rituximab met een dosis van 1000 mg, twee weken uit elkaar, was de
gemiddelde terminale halfwaardetijd 20,8 dagen (spreiding 8,58 tot 35,9 dagen), de gemiddelde
systemische klaring was 0,23 l/dag (spreiding 0,091 tot 0,67 l/dag), en het gemiddelde steady-state
verdelingsvolume was 4,6 l (spreiding 1,7 tot 7,51 l). Populatie-farmacokinetische analyse van dezelfde
data leverden vergelijkbare gemiddelde waardes voor systemische klaring en halfwaardetijd,
respectievelijk 0,26 l/dag en 20,4 dagen. Populatie-farmacokinetische analyse onthulde dat
lichaamsoppervlak en geslacht de meest significante covarianten waren om interindividuele variabiliteit
van farmacokinetische parameters te verklaren. Na correctie voor lichaamsoppervlak hadden mannelijke
proefpersonen een groter distributievolume en een snellere klaring van vrouwelijke proefpersonen. De
geslachtgerelateerde verschillen in farmacokinetiek worden niet als klinisch relevant beschouwd en een
aanpassing van de dosis is niet nodig. Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar voor
patiënten met lever- of nierbeschadiging.
De farmacokinetiek van rituximab werd beoordeeld na twee intraveneuze (IV) doses van 500 mg en
1000 mg op de dagen 1 en 15 in vier onderzoeken. In alle onderzoeken, was de farmacokinetiek van
rituximab dosisproportioneel in het onderzochte beperkte doseringsbereik. De gemiddelde C
max
waardes
voor serumrituximab na de eerste infusie varieerde van 157 tot 171 μg/mL bij een dosis van 2 x 500 mg
en van 298 tot 341 μg/mL bij een dosis van 2 x 1000 mg. Na de tweede infusie, varieerde de gemiddelde
C
max
van 183 tot 198 μg/mL bij een dosis van 2 × 500 mg en van 355 tot 404 μg/mL bij een dosis van 2 ×
1000 mg. De gemiddelde terminale halfwaardetijd varieerde van 15 tot 16 dagen bij een dosis van 2 x
500 mg en van 17 tot 21 dagen bij een dosis van 2 × 1000 mg. Voor beide doseringen was de gemiddelde
C
max
16 tot 19% hoger na de tweede infusie dan na de eerste infusie.
De farmacokinetiek van rituximab werd beoordeeld na twee intraveneuze doses van 500 mg en 1000 mg
bij een tweede behandelingskuur. De gemiddelde C
max
voor serumrituximab na de eerste infusie was 170
tot 175 μg/m bij een dosis van 2 x 500 mg en 317 tot 370 μg/mL bij een dosis van 2 x 1000 mg. C
max
na
de tweede infusie was 207 μg/mL bij een dosis van 2 x 500 mg en varieerde van 377 tot 386 μg/mL bij de
dosis van 2 x 1000 mg. De gemiddelde terminale halfwaardetijd na de tweede infusie van de tweede kuur
was 19 dagen bij een dosis van 2 x 500 mg en varieerde van 21 tot 22 dagen bij een dosis van 2 x
1000 mg. FK parameters voor rituximab waren vergelijkbaar voor de twee behandelingskuren.
De farmacokinetische parameters in de populatie die inadequaat reageerde op anti-TNF, die hetzelfde
doseringsschema volgde (2 x 1000 mg, intraveneus, twee weken uit elkaar), waren vergelijkbaar, met een
gemiddelde maximale serumconcentratie van 369 μg/mL en een gemiddelde terminale halfwaardetijd van
19,2 dagen.
Granulomatose met polyangiitis (GPA) en microscopische polyangiitis (MPA)
Volwassen patiënten
Gebaseerd op de farmacokinetische analyse van de populatie met data van 97 patiënten met
granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis die eenmaal per week 375 mg/m
2
rituximab kregen gedurende 4 weken, was de geschatte mediane terminale eliminatiehalfwaardetijd
23 dagen (spreiding 9 tot 49 dagen). De gemiddelde klaring en het gemiddelde distributievolume van
rituximab waren respectievelijk 0,313 l/dag (spreiding 0,116 tot 0,726 l/dag) en 4,50 l (spreiding 2,25 tot
7,39 l). Maximale concentraties tijdens de eerste 180 dagen (C
max
), de minimumconcentratie op dag 180
(C
180
) en de cumulatieve oppervlakte onder de curve gedurende 180 dagen (AUC
180
) waren respectievelijk
(mediaan [spreiding]) 372,6 [252,3-533.5] µg/mL, 2,1 (0-29,3) µg/mL en 10.302 [3653-
21.874] µg.dag/mL. De PK-parameters van rituximab voor volwassen patiënten met GPA en MPA lijken
overeen te komen met hetgeen is waargenomen bij patiënten met reumatoï artritis.
de
51
G
en
ee
s
m
id
de
ln
ie
t
la
ng
er
ge
re
gi
st
re
er
d
Pediatrische patiënten
Gebaseerd op de farmacokinetische analyse van de populatie met data van 25 kinderen met GPA en MPA
(6-17 jaar oud) die eenmaal per week gedurende 4 weken 375 mg/m
2
rituximab kregen, was de geschatte
mediane terminale eliminatiehalfwaardetijd 22 dagen (spreiding 11 tot 42 dagen). De gemiddelde klaring
en het gemiddelde distributievolume van rituximab waren respectievelijk 0,221 l/dag (spreiding 0,0996
tot 0,381 l/dag) en 2,27 l (spreiding 1,43 tot 3,17 l). Maximale concentraties tijdens de eerste 180 dagen
(C
max
), de minimumconcentratie op dag 180 (C
180
) en de cumulatieve oppervlakte onder de curve
gedurende 180 dagen (AUC
180
) waren respectievelijk (mediaan [spreiding]) 382,8 [270,6-513,6] µg /mL
en 9787 [4838 - 20.446] µg.dag/mL. De PK-parameters van rituximab voor pediatrische patiënten met
GPA en MPA waren vergelijkbaar met die voor volwassenen met GPA of MPA, rekening houdend met
het effect van lichaamsoppervlak op klaring- en distributievolume-parameters.
Tabel 25
Populatie-PK bij volwassen PV-patiënten in PV-onderzoek 2
Parameter
Infusiecyclus
1
e
cyclus van 1000 mg
dag 1 en dag 15
n=67
2
e
cyclus van 1000 mg
dag 168 en dag 182
n=67
de
ln
Terminale halfwaardetijd (dagen)
Mediaan
(Spreiding)
Klaring (l/dag)
Gemiddelde
(Spreiding)
Centrale verdelingsvolume (l)
Gemiddelde
(Spreiding)
ie
t
391
(159-1510)
la
21,0
(9,3-36,2)
ng
er
3,52
(2,48-5,22)
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In cynomolgusapen zijn ontwikkelingstoxiciteitsonderzoeken uitgevoerd met doses tot 100 mg/kg
(behandeling op incubatiedagen 20-50) en onthulden geen bewijs van toxiciteit voor de foetus dat toe te
schrijven was aan rituximab. Echter, dosisafhankelijke farmacologische depletie van B-cellen werd
waargenomen in de lymfoï organen van de foetussen, die postnataal aanhield en begeleid werd door een
de
afname van het IgG-gehalte in de aangedane pasgeboren dieren. B-cel aantallen werden binnen 6 maanden
na de geboorte weer normaal in deze dieren en brachten de reactie op immunisatie niet in gevaar.
Standaardtesten om de mutageniteit te onderzoeken zijn niet uitgevoerd omdat zulke testen niet relevant
zijn voor dit molecuul. Er zijn geen lange termijn dieronderzoeken uitgevoerd om de potentiële
carcinogeniteit van rituximab vast te stellen.
52
G
Het is aangetoond dat rituximab zeer specifiek is voor het CD20-antigeen op B-cellen.
Toxiciteitsonderzoeken bij de Cynomolgusaap hebben geen andere effecten aangetoond dan de te
verwachten farmacologische vermindering van B-cellen in het perifere bloed en de lymfoï weefsels.
de
en
ee
s
Na de eerste twee rituximab-toedieningen (op dag 1 en 15; overeenkomend met cyclus 1), waren de PK-
parameters van rituximab bij patiënten met PV vergelijkbaar met die bij patiënten met GPA/MPA en
patiënten met RA. Na de laatste twee toedieningen (op dag 168 en 182; overeenkomend met cyclus 2),
was de klaring van rituximab verlaagd, terwijl het centrale verdelingsvolume ongewijzigd bleef.
m
id
ge
re
26,5
(16,4-42,8)
247
(128-454)
3,52
(2,48-5,22)
gi
st
re
De PK-parameters voor volwassen PV-patiënten die rituximab 1000 mg kregen toegediend op dag 1, 15,
168 en 182 zijn weergegeven in tabel 25.
er
d
Pemphigus vulgaris
Specifieke onderzoeken om het effect van rituximab op de vruchtbaarheid te onderzoeken zijn niet
uitgevoerd. In algemene toxiciteitsonderzoeken bij cynomolgusapen werden geen schadelijke effecten
waargenomen op de reproductieve organen van mannen of vrouwen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride
Trinatriumcitraat-dihydraat (E331)
Polysorbaat 80 (E433)
Water voor injecties
6.3
Houdbaarheid
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.
Ritemvia 100 mg concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Een helder type I glazen injectieflacon met butylrubber stopper met 100 mg rituximab in 10 mL.
Verpakking met 2 injectieflacons.
Ritemvia 500 mg concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Een helder type I glazen injectieflacon met butyl rubber stopper met 500 mg rituximab in 50 mL.
Verpakking met 1 injectieflacon.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Ritemvia is beschikbaar in steriele, niet pyrogene injectieflacons voor eenmalig gebruik zonder
conserveermiddel.
Neem aseptisch de benodigde hoeveelheid Ritemvia en verdun het tot de berekende concentratie van 1 tot
53
G
en
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
ee
s
m
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C). De injectieflacons in de buitenverpakking bewaren ter bescherming
tegen licht.
id
de
ln
Verdund product
De bereide infusieoplossing van rituximab in 0.9% natriumchlorideoplossing is fysisch en chemisch
stabiel gedurende 30 dagen bij 2 °C – 8 °C en vervolgens 24 uur bij kamertemperatuur (beneden 30 °C).
De bereide infusieoplossing van rituximab in 5% D-glucoseoplossing is fysisch en chemisch stabiel
gedurende 24 uur bij 2 °C – 8 °C en vervolgens 12 uur bij kamertemperatuur (beneden 30 °C).
Uit microbiologisch oogpunt dient de bereide infusieoplossing onmiddellijk gebruikt te worden. Indien de
oplossing niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en omstandigheden
voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zijn gewoonlijk niet langer dan
24 uur bij 2 °C – 8 °C, tenzij verdunning heeft plaats gevonden onder gecontroleerde en gevalideerde
aseptische omstandigheden.
ie
t
la
ng
er
ge
Ongeopende injectieflacon
4 jaar
re
gi
st
Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen rituximab en polyvinylchloride of polyethyleen
zakken of infusiesets.
re
er
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
d
4 mg/mL in een infusiezak met steriele, pyrogeenvrije natriumchloride 9 mg/mL (0,9%) oplossing voor
injectie of 5% D-glucose in water. Om de oplossing te mengen: keer de zak voorzichtig om ter
voorkoming van schuimvorming. De nodige voorzorg moet in acht worden genomen om de steriliteit van
de oplossing te waarborgen. Omdat het geneesmiddel geen enkel antimicrobieel conserveermiddel of
bacteriostatische middelen bevat, moet een aseptische techniek in acht worden genomen. Parenterale
geneesmiddelen dienen visueel geï
nspecteerd te worden op deeltjes en verkleuring vóór de toediening.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
G
en
ee
s
m
id
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
de
ln
ie
t
Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 juli 2017
Datum van laatste verlenging:
la
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
ng
54
er
Ritemvia 500 mg concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
EU/1/17/1207/001
ge
Ritemvia 100 mg concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
EU/1/17/1207/002
re
gi
st
re
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Boedapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije
er
d
BIJLAGE II
A.
B.
C.
G
en
e
es
m
id
de
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
ln
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
ie
tl
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
an
g
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
55
er
ge
r
eg
i
st
re
er
d
A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANTEN
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
CELLTRION Inc. (Plant II, CLT2),
20 Academy-ro 51 beon-gil
Yeonsu-gu, Incheon, 22014, Republiek Korea
CELLTRION Inc. (Plant I, CLT1),
23 Academy-ro
Yeonsu-gu, Incheon, 22014, Republiek of Korea
B.
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
D.
•
G
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
•
Extra risicobeperkende maatregelen
Niet-oncologische indicaties:
56
en
e
Risk Management Plan (RMP)
es
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
m
id
de
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
ln
ie
tl
an
g
er
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
ge
r
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
eg
i
st
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7, City North Business Campus,
Stamullen, Co. Meath K32 YD60, Ierland
re
er
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
d
De vergunninghouder moet ervoor zorgen dat alle artsen van wie wordt verwacht dat ze Ritemvia
voorschrijven het volgende ontvangen:
Productinformatie
Informatie voor de arts
Patiënteninformatie
Patiëntenwaarschuwingskaart
De informatie voor de arts over Ritemvia moet de volgende belangrijke elementen bevatten:
•
De noodzaak voor nauwgezette controle tijdens de toediening in een omgeving
waar de volledige faciliteiten voor reanimatie onmiddellijk beschikbaar zijn
•
De noodzaak om, voorafgaand aan de behandeling met Ritemvia, te controleren
op infecties, immuunsuppressie, eerdere/huidige medicatie die het
immuunsysteem beï
nvloedt en een recente voorgeschiedenis van, of geplande,
vaccinatie
•
De noodzaak om patiënten te monitoren op infecties, in het bijzonder PML,
tijdens en na de behandeling met Ritemvia
•
Gedetailleerde informatie over het risico op PML, de noodzaak van een tijdige
diagnose van PML en de juiste maatregelen om PML te diagnosticeren
•
De noodzaak om patiënten te informeren over het risico op infecties en PML,
inclusief de symptomen waar men zich bewust van moet zijn en de noodzaak
om direct contact op te nemen met hun arts als ze een of meer symptomen
ondervinden
•
De noodzaak om patiënten bij iedere infusie de patiëntenwaarschuwingskaart te
verstrekken.
De patiënteninformatie over Ritemvia moet de volgende belangrijke elementen bevatten:
•
Gedetailleerde informatie over het risico op infecties en PML
•
Informatie over de klachten en verschijnselen van infecties, in het bijzonder
PML, en de noodzaak direct contact op te nemen met hun arts als ze een of
meer klachten en/of symptomen ondervinden
•
Het belang om deze informatie met hun partner of verzorger te delen
•
Informatie over de patiëntenwaarschuwingskaart.
De patiëntenwaarschuwingskaart voor Ritemvia bij niet-oncologische indicaties moet de volgende
belangrijke elementen bevatten:
•
De noodzaak om de kaart te allen tijde bij zich te dragen en de kaart te laten zien
aan alle behandelende beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
•
Een waarschuwing over het risico op infecties en PML, inclusief de symptomen
•
De noodzaak voor patiënten om contact op te nemen met hun
beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg als er zich symptomen voordoen.
Oncologische indicaties:
De vergunninghouder moet ervoor zorgen dat alle artsen van wie wordt verwacht dat ze Ritemvia
voorschrijven het volgende ontvangen:
Productinformatie
Informatie voor de arts
De informatie voor de arts over Ritemvia moet de volgende belangrijke elementen bevatten:
•
Informatie dat het product uitsluitend i.v. mag worden toegediend om fouten bij
de toedieningsweg te vermijden.
Over de informatie voor de arts en de patiënteninformatie moet vóór distributie overeenstemming zijn
bereikt met de nationale bevoegde instantie en de patiëntenwaarschuwingskaart moet als onderdeel
van de binnenverpakking worden bijgevoegd.
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
57
er
ge
r
eg
i
st
re
er
d
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
58
er
BIJLAGE III
ge
r
eg
i
st
re
er
d
G
es
m
id
de
ln
ie
tl
er
ge
r
A. ETIKETTERING
en
e
59
an
g
eg
i
st
re
er
d
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ritemvia 100 mg concentraat voor oplossing voor infusie
Rituximab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
1 injectieflacon bevat 100 mg rituximab.
1 mL bevat 10 mg rituximab.
Concentraat voor oplossing voor infusie
100 mg / 10 mL
2 injectieflacons
G
7.
8.
EXP
9.
Bewaren in de koelkast. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
en
e
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
es
m
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
id
de
Voor intraveneus gebruik na verdunning.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
ln
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
ie
tl
an
g
60
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
ge
r
Hulpstoffen: natriumchloride, trinatriumcitraat-dihydraat, polysorbaat 80, water voor injecties.
Dit geneesmiddel bevat natrium. Zie bijsluiter voor meer informatie.
eg
i
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
st
re
er
d
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Boedapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije
EU/1/17/1207/002
13.
Lot
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC:
SN:
NN:
G
en
e
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
es
m
id
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
de
ln
ie
tl
an
g
61
er
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
ge
r
eg
i
st
re
er
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Ritemvia 100 mg concentraat voor oplossing voor infusie
Rituximab
Intraveneus gebruik
Voor intraveneus gebruik na verdunning
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
G
en
e
es
m
id
6.
OVERIGE
de
ln
(10 mg/mL)
100 mg / 10 mL
ie
tl
an
g
62
er
4.
PARTIJNUMMER
ge
r
eg
i
st
re
er
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
d
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ritemvia 500 mg concentraat voor oplossing voor infusie
Rituximab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
1 injectieflacon bevat 500 mg rituximab.
1 mL bevat 10 mg rituximab.
Concentraat voor oplossing voor infusie
500 mg / 50 mL
1 injectieflacon
G
7.
8.
EXP
9.
Bewaren in de koelkast. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
en
e
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
es
m
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
id
de
Voor intraveneus gebruik na verdunning.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
ln
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
ie
tl
an
g
63
er
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
ge
r
Hulpstoffen: natriumchloride, trinatriumcitraat-dihydraat, polysorbaat 80, water voor injecties.
Dit geneesmiddel bevat natrium. Zie bijsluiter voor meer informatie.
eg
i
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
st
re
er
d
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Boedapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije
EU/1/17/1207/001
13.
Lot
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
PC:
SN:
NN:
G
en
e
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
es
m
id
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
de
ln
ie
tl
an
g
64
er
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
ge
r
eg
i
st
re
er
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
d
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Ritemvia 500 mg concentraat voor oplossing voor infusie
Rituximab
Intraveneus gebruik
Voor intraveneus gebruik na verdunning
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
G
en
e
es
m
id
6.
OVERIGE
de
ln
(10 mg/mL)
500 mg / 50 mL
ie
tl
an
g
65
er
4.
PARTIJNUMMER
ge
r
eg
i
st
re
er
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
d
PATIË NTENWAARSCHUWINGSKAART TEKST VOOR NIET-ONCOLOGISCHE
INDICATIES
Ritemvia (Rituximab) waarschuwingskaart
voor patiënten met andere aandoeningen dan
kanker
Waarom heb ik deze kaart ontvangen?
Dit geneesmiddel kan de kans op een infectie
vergroten. Deze kaart bevat informatie over:
Wat moet ik nog meer weten?
In zeldzame gevallen kan Ritemvia een ernstige
herseninfectie veroorzaken genaamd
“progressieve multifocale leuko-encefalopathie”
of PML. Dit kan fataal zijn.
Verschijnselen van PML zijn onder andere:
-
-
-
-
Wat de verschijnselen van een infectie zijn
Wat u moet doen wanneer u vermoedt dat u
een infectie krijgt
Op de achterkant van deze kaart staan ook uw
naam, en de naam en het telefoonnummer van
uw arts.
Wat moet ik doen met deze kaart?
Houd deze kaart altijd bij u – bijvoorbeeld in
uw portemonnee of handtas
Laat deze kaart zien aan alle artsen,
id
de
Houd deze kaart bij u gedurende ten minste 2
jaar na uw laatste dosis rixutimab. Dit is omdat
de bijwerkingen zich maanden later kunnen
ontwikkelen nadat uw behandeling is afgelopen.
ln
ie
tl
verpleegkundigen of tandartsen die u bezoekt
– niet alleen aan de arts die Ritemvia aan u
voorschrijft
m
Wanneer mag ik geen Ritemvia krijgen?
es
en
e
Gebruik Ritemvia niet wanneer u een actieve
ontsteking heeft of een ernstig probleem met uw
immuunsysteem.
Vertel het uw arts of verpleegkundige wanneer u
nu geneesmiddelen gebruikt of in het verleden
geneesmiddelen heeft gebruikt die uw
immuunsysteem kunnen beï
nvloeden, hieronder
valt ook chemotherapie.
G
Wat zijn de verschijnselen van het
ontwikkelen van een infectie?
Let op de volgende mogelijke verschijnselen van
een infectie:
Koorts of een aanhoudende hoest
an
g
Vertel het direct aan een arts of verpleegkundige
als u (een van) de bovenstaande symptomen krijgt.
U moet ze dan ook vertellen over uw
Ritemvia-behandeling.
Raadpleeg de bijsluiter van Ritemvia voor meer
informatie.
Datum van de meest recente infusie:_____
Datum van de eerste infusie:___________
Naam patiënt:_______________________
Naam arts:_________________________
Contactgegevens arts:_________________
Zorg dat u een overzicht heeft van al uw
geneesmiddelen wanneer u een afspraak heeft bij
een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Neem contact op met uw arts of verpleegkundige
als u vragen heeft over de informatie op deze
kaart.
66
er
Waar kan ik meer informatie krijgen?
Startdatum van de behandeling en
contactgegevens
ge
r
eg
i
Wazig zien of verlies van het
gezichtsvermogen
st
Krachtsvermindering of verzwakking van
één kant van uw lichaam
re
er
Evenwichtsverlies of een verandering in
de manier waarop u loopt of praat
d
Wat u moet weten voordat u Ritemvia krijgt
Verwardheid, geheugenverlies of moeite
met nadenken
Gewichtsverlies
Pijn, zonder dat u zich heeft verwond
Een algemeen gevoel van onwel zijn of
lusteloosheid
Vertel het direct aan een arts of
verpleegkundige als u (één van) de
bovenstaande symptomen krijgt. U moet ze
dan ook vertellen over uw Ritemvia-
behandeling.
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
67
er
ge
r
eg
i
st
re
er
d
G
es
m
id
de
ln
ie
tl
B. BIJSLUITER
en
e
68
an
g
er
ge
r
eg
i
st
re
er
d
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Ritemvia 100 mg concentraat voor oplossing voor infusie
Ritemvia 500 mg concentraat voor oplossing voor infusie
rituximab
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van één van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Ritemvia en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Ritemvia en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
a)
Non-Hodgkinlymfoom
Dit is een ziekte van het lymfeweefsel (deel van het immuunsysteem) die een bepaald type witte
bloedcellen, genaamd B-lymfocyten, treft.
Bij volwassenen kan Ritemvia alleen gegeven worden of in combinatie met geneesmiddelen die
“chemotherapie” worden genoemd.
Bij volwassen patiënten waarbij de behandeling werkt, kan Ritemvia ook als onderhoudsbehandeling
worden gegeven gedurende 2 jaar nadat de aanvangsbehandeling afgerond is.
Bij kinderen en jongeren tot 18 jaar wordt Ritemvia gegeven in combinatie met chemotherapie.
b)
Granulomatose met polyangiitis of microscopische polyangiitis
Ritemvia wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen van 2 jaar en ouder met
granulomatose met polyangiitis (voorheen de ziekte van Wegener genoemd) of microscopische
polyangiitis, wanneer het gebruikt wordt in combinatie met corticosteroï
den. Granulomatose met
polyangiitis en microscopische polyangiitis zijn twee vormen van ontsteking van de bloedvaten, die
voornamelijk de longen en nieren treffen, maar ook andere organen kunnen treffen. B-lymfocyten zijn
betrokken bij de oorzaak van deze aandoeningen.
c)
Pemphigus vulgaris
Ritemvia wordt gebruikt bij de behandeling van patiënten met matig ernstige tot ernstige pemphigus
69
G
en
e
es
m
id
Waarvoor wordt Ritemvia gebruikt?
Ritemvia kan gebruikt worden voor de behandeling van een aantal verschillende aandoeningen bij
volwassenen en kinderen. Uw arts kan Ritemvia voorschrijven voor de behandeling van:
de
ln
Wat is Ritemvia?
Ritemvia bevat de werkzame stof rituximab. Dit is een type eiwit wat een monoklonaal antilichaam
wordt genoemd. Het bindt aan het oppervlak van een type witte bloedcel, genaamd B-lymfocyt.
Wanneer rituximab aan het oppervlak van deze cel bindt, sterft deze cel.
ie
tl
an
g
er
ge
r
eg
i
st
re
er
d
vulgaris. Pemphigus vulgaris is een auto-immuunziekte die pijnlijke blaren veroorzaakt op de huid,
binnenkant van de mond, neus, keel en geslachtsdelen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Gebruik Ritemvia niet als het bovenstaande op u van toepassing is. Als u hierover twijfelt vraag het
dan aan uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u Ritemvia krijgt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt:
•
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Non-Hodgkinlymfoom
Ritemvia kan gebruikt worden voor de behandeling van kinderen van 6 maanden en ouder en jongeren
tot 18 jaar met non-Hodgkinlymfoom, in het bijzonder met CD20-positief diffuus grootcellig B-
cellymfoom (DLBCL), burkittlymfoom (BL)/burkittleukemie (rijpe B-cell acute leukemie (BAL)) of
burkitt-achtig lymfoom (BLL).
Vertel het uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel krijgt, als u of uw kind jonger is
dan 18 jaar.
Granulomatose met polyangiitis of microscopische polyangiitis
Ritemvia kan worden gebruikt voor de behandeling van kinderen en jongeren van 2 jaar en ouder met
granulomatose met polyangiitis (voorheen de ziekte van Wegener genoemd) of microscopische
polyangiitis. Er is weinig informatie over het gebruik van Ritemvia bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
met andere ziektes.
Vertel het uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel krijgt, als u of uw kind jonger is
70
G
en
e
es
Als u granulomatose met polyangiitis, microscopische polyangiitis of pemphigus vulgaris heeft,
vertel dan ook aan uw arts
•
als u een infectie heeft, zelfs als het een milde infectie is zoals een verkoudheid. De cellen die
door Ritemvia getroffen worden, helpen u te beschermen tegen infecties. U zult moeten wachten
totdat de infectie voorbij is voordat u Ritemvia toegediend krijgt. Vertel uw arts ook als u veel
infecties heeft gehad in het verleden of lijdt aan ernstige infecties.
•
als u denkt dat u binnenkort vaccinaties nodig heeft, inclusief vaccinaties die nodig zijn om naar
andere landen te reizen. Sommige vaccinaties moeten niet tegelijkertijd met Ritemvia gegeven
worden, of niet in de maanden nadat u Ritemvia toegediend gekregen heeft. Uw arts zal
controleren of u vaccinaties nodig heeft voordat u Ritemvia toegediend krijgt.
m
id
de
ln
ie
tl
Als het bovenstaande op u van toepassing is (of als u twijfelt), vertel het dan aan uw arts, apotheker of
verpleegkundige voordat u Ritemvia krijgt. Het kan nodig zijn dat uw arts extra zorg aan u moet
besteden gedurende uw behandeling met Ritemvia.
an
g
er
•
als u in het verleden een hepatitisinfectie heeft gehad of denkt dat u die nu heeft. Dit moet
omdat in enkele gevallen Ritemvia ervoor kan zorgen dat hepatitis B weer actief wordt, wat in
zeer zeldzame gevallen fataal kan zijn. Patiënten die ooit een hepatitis B-infectie hebben gehad
zullen nauwgezet gecontroleerd worden door hun arts op verschijnselen van deze infectie.
als u ooit hartproblemen gehad heeft (zoals angina, hartkloppingen of hartfalen) of
ademhalingsmoeilijkheden.
ge
r
eg
i
st
re
er
d
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch voor rituximab, andere eiwitten die lijken op rituximab of een van de andere
stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
•
U heeft op dit moment een ernstige, actieve infectie.
•
U heeft een verzwakt immuunsysteem.
•
U heeft ernstig hartfalen of een ernstige hartziekte die niet onder controle is en u heeft
granulomatose met polyangiitis, microscopische polyangiitis of pemphigus vulgaris.
dan 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Ritemvia nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts,
apotheker of verpleegkundige. Dit is omdat Ritemvia de werking van andere geneesmiddelen kan
beï
nvloeden. Ook kunnen sommige andere geneesmiddelen de werking van Ritemvia beï
nvloeden.
Vertel het in het bijzonder aan uw arts:
•
als u geneesmiddelen gebruikt tegen hoge bloeddruk. Het kan zijn dat u 12 uur voordat u
Ritemvia krijgt wordt gevraagd om deze geneesmiddelen niet in te nemen. Dit is omdat
sommige mensen een daling hebben van hun bloeddruk wanneer ze Ritemvia krijgen.
•
als u ooit geneesmiddelen heeft gebruikt die uw immuunsysteem beï
nvloeden – zoals
chemotherapie of immunosuppressiva.
Als het bovenstaande op u van toepassing is (of als u twijfelt), vertel het dan aan uw arts, apotheker of
verpleegkundige voordat u Ritemvia krijgt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Dit is omdat Ritemvia de placenta kan
passeren en invloed kan hebben op uw baby.
Als u zwanger kunt worden moeten u en uw partner een doeltreffende anticonceptiemethode toepassen
tijdens het gebruik van Ritemvia. Dit moet ook tot 12 maanden na de laatste behandeling met Ritemvia.
Geef geen borstvoeding terwijl u wordt behandeld met Ritemvia. Geef ook geen borstvoeding
gedurende 12 maanden na uw laatste behandeling met Ritemvia. Dit is omdat Ritemvia kan overgaan
in de moedermelk.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet bekend of Ritemvia invloed heeft op de rijvaardigheid of het vermogen om gereedschappen
of machines te gebruiken.
Ritemvia bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat 52,6 mg natrium (dat in keukenzout/tafelzout zit) in elke 10 mL injectieflacon
en 263,2 mg natrium (dat in keukenzout/tafelzout zit) in elke 50 mL injectieflacon. Dit komt overeen
met 2,6% (voor de 10 mL injectieflacon) en 13,2% (voor de 50 mL injectieflacon) van de aanbevolen
maximale dagelijkse hoeveelheid natrium in de voeding voor een volwassene.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Hoe wordt Ritemvia toegediend?
Ritemvia zal worden toegediend door een arts of een verpleegkundige die ervaren is in het gebruik van
deze behandeling. Ze zullen u nauwgezet in de gaten houden terwijl u dit geneesmiddel krijgt
toegediend. Dit is voor het geval u bijwerkingen krijgt.
U zult Ritemvia altijd via een infuus toegediend krijgen (intraveneuze infusie).
Geneesmiddelen die worden gegeven vóór iedere toediening van Ritemvia
Voordat u Ritemvia toegediend krijgt, zult u andere geneesmiddelen (premedicatie) krijgen om
mogelijke reacties op Ritemvia te voorkomen of te verminderen.
Hoeveel en hoe vaak krijgt u een behandeling?
a)
Als u behandeld wordt voor non-Hodgkinlymfoom
Als u alleen Ritemvia krijgt
Ritemvia zal eenmaal per week worden gegeven gedurende 4 weken. Herhaalde
71
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
er
ge
r
eg
i
st
re
er
d
behandelingskuren met Ritemvia zijn mogelijk.
Als u Ritemvia krijgt samen met chemotherapie
Ritemvia zal op dezelfde dag gegeven worden als uw chemotherapie. Dit is gewoonlijk eenmaal
per 3 weken tot maximaal 8 keer.
Als u goed reageert op de behandeling kunt u Ritemvia krijgen als onderhoudsbehandeling,
eenmaal per 2 of 3 maanden gedurende 2 jaar. Het is mogelijk dat uw arts dit wijzigt,
afhankelijk van hoe u reageert op de behandeling.
Als u jonger bent dan 18 jaar krijgt u Ritemvia in combinatie met chemotherapie. U ontvangt
Ritemvia maximaal 6 keer gedurende een periode van 3,5 tot 5,5 maanden.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Infusiereacties
Tijdens of in de eerste 24 uur na de infusie kunnen koorts, rillingen en beven ontstaan. Sommige
patiënten krijgen, minder frequent, last van pijn op de plaats van infusie, blaren op de huid en jeuk,
misselijkheid, vermoeidheid, hoofdpijn, ademhalingsmoeilijkheden, verhoogde bloeddruk, piepende
ademhaling, last van de keel, zwelling van de tong en in de keel, jeukende neus of loopneus, braken,
opvliegers of een onregelmatige hartslag, hartaanval of een laag aantal bloedplaatjes. Als u een
hartaandoening of angina heeft, dan kunnen deze reacties verergeren.
Vertel het direct aan diegene
die u de infusie geeft
als u of uw kind een van deze symptomen krijgt, omdat het nodig zou kunnen
zijn om de infusie te vertragen of te onderbreken. Het kan nodig zijn dat u behandeld wordt met een
antihistaminicum of paracetamol. Wanneer de symptomen verdwijnen of verbeteren kan de infusie
hervat worden. Het is minder waarschijnlijk dat deze reacties optreden na de tweede infusie. Uw arts
kan beslissen om de behandeling met Ritemvia te staken als deze reacties ernstig zijn.
Infecties
Vertel het uw arts direct als u of uw kind symptomen krijgt van een infectie, waaronder:
•
koorts, hoest, pijn in de keel, brandende pijn tijdens het urineren, of wanneer u zich zwak of
algeheel niet lekker voelt.
•
geheugenverlies, moeite met nadenken, moeite met lopen of als uw gezichtsvermogen minder
wordt – dit kan duiden op een zeer zeldzame, ernstige herseninfectie die fataal kan zijn
(progressieve multifocale leuko-encefalopathie of PML)
72
G
en
e
es
m
id
de
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. De meeste bijwerkingen zijn van milde tot matige aard, maar sommige kunnen
ernstig zijn en behandeling noodzakelijk maken. In zeldzame gevallen zijn sommige van deze reacties
fataal geweest.
ln
ie
tl
an
g
er
c)
Als u behandeld wordt voor pemphigus vulgaris
Elke behandelingskuur bestaat uit twee aparte infusies die met een tussenpoos van 2 weken worden
gegeven. Als u goed reageert op de behandeling kunt u Ritemvia krijgen als onderhoudsbehandeling.
Dit zal 12 en 18 maanden na de eerste behandeling worden gegeven en daarna zo nodig elke
6 maanden. Afhankelijk van hoe u reageert op het geneesmiddel, kan uw arts dit echter veranderen.
ge
r
eg
i
b)
Als u behandeld wordt voor granulomatose met polyangiitis of microscopische polyangiitis
De behandeling met Ritemvia bestaat uit vier afzonderlijke infusies die met tussenpozen van een week
gegeven worden. Gewoonlijk wordt vóór de start van de Ritemvia-behandeling corticosteroï via
den
een injectie toegediend. Om uw aandoening te behandelen kan uw arts daarnaast op ieder moment
beginnen met corticosteroï die u via de mond inneemt. Als u 18 jaar of ouder bent en goed reageert
den
op de behandeling, kunt u Ritemvia krijgen als onderhoudsbehandeling. Dit zal worden gegeven als
twee aparte infusies met een tussenpoos van 2 weken, gevolgd door 1 infusie elke 6 maanden
gedurende ten minste 2 jaar. Afhankelijk van hoe u reageert op het geneesmiddel, kan uw arts
beslissen om u langer te behandelen met Ritemvia (maximaal 5 jaar).
st
re
er
d
Het kan voorkomen dat u gemakkelijker infecties krijgt gedurende uw behandeling met Ritemvia. Dit
is vaak een verkoudheid, maar er zijn ook gevallen geweest van longontsteking of urineweginfecties.
Deze staan hieronder genoemd onder "Andere bijwerkingen".
Als u behandeld wordt voor granulomatose met polyangiitis, microscopische polyangiitis of
pemphigus vulgaris kunt u deze informatie ook vinden in de Patiëntenwaarschuwingskaart die u van
uw arts heeft gekregen. Het is belangrijk dat u deze waarschuwingskaart voor de patiënt bewaart en
dat u deze laat zien aan uw partner of verzorger.
Huidreacties
Zeer zelden kunnen huidaandoeningen met ernstige blaarvorming optreden, die levensbedreigend
kunnen zijn. Roodheid, vaak gepaard gaand met blaren, kan zich voordoen op de huid of op de
slijmvliezen, bijvoorbeeld in de mond, de geslachtsorganen of de oogleden. Er kan ook sprake zijn van
koorts.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u een van deze symptomen krijgt.
Andere bijwerkingen zijn onder andere:
a)
als u of uw kind behandeld wordt voor non-Hodgkinlymfoom
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
•
infecties van het bloed (sepsis), longontsteking, gordelroos, verkoudheid, bronchitis,
schimmelinfecties, infecties met onbekende oorzaak, infectie van de bijholtes, hepatitis B
•
laag aantal rode bloedcellen (anemie), laag aantal van alle bloedcellen
•
allergische reacties (overgevoeligheidsreacties)
•
hoge bloedsuikerspiegels, gewichtsverlies, zwelling in het gezicht en lichaam, verhoogde
bloedspiegels van het enzym LDH, laag calciumgehalte in het bloed
•
vreemd gevoel van de huid – zoals een verdoofd gevoel, tintelingen, prikkelingen,
brandend gevoel, een kruipende sensatie van de huid, een verminderde tastzin.
•
onrustig gevoel, problemen met in slaap vallen
•
zeer rood worden van het gezicht en andere delen van de huid als gevolg van
vaatverwijding
•
duizeligheid of angst
•
een toegenomen traanproductie, problemen met de traanbuis, ontsteking van het oog
(conjunctivitis)
•
rinkelende geluiden in het oor, oorpijn
•
hartproblemen – zoals hartaanval en onregelmatig of snel hartritme
•
verhoogde of verlaagde bloeddruk (verlaagde bloeddruk voornamelijk bij overeind
komen)
•
samentrekking van de spieren in de luchtwegen wat een piepende ademhaling veroorzaakt
(bronchospasme), ontsteking, irritatie van de longen, keel en/of bijholtes, kortademigheid,
loopneus
•
braken, diarree, buikpijn, irritatie en/of ulceratie van de keel en mond, moeilijk kunnen
slikken, verstopping, gestoorde spijsvertering
•
eetstoornissen, niet genoeg eten, met als gevolg gewichtsverlies
•
netelroos, toegenomen zweten, nachtelijk zweten
•
spierproblemen – zoals gespannen spieren, gewrichtspijn of spierpijn, rug- en nekpijn
•
algemeen gevoel van onbehagen of zich ongemakkelijk of moe voelen, trillen,
griepverschijnselen
•
falen van meerdere organen.
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
73
er
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
•
bacteriële of virale infecties, bronchitis
•
laag aantal witte bloedcellen, met of zonder koorts, of bloedcellen genaamd bloedplaatjes
•
misselijkheid
•
kale plekken op de schedel, rillingen, hoofdpijn
•
verminderde werking van het immuunsysteem – door een verminderd aantal van
antilichamen genaamd “immunoglobulinen” (IgG) in het bloed, die helpen bij de
bescherming tegen infecties
ge
r
eg
i
st
re
er
d
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
•
bloedstollingsproblemen, daling in de aanmaak van rode bloedcellen en toegenomen
afbraak van rode bloedcellen (aplastische hemolytische anemie), gezwollen of vergrote
lymfeklieren
•
neerslachtige stemming en verminderde interesse of plezier in normale activiteiten,
nervositeit
•
smaakproblemen – zoals een verandering in hoe dingen smaken
•
hartproblemen – zoals vertraagd hartritme of pijn op de borst (angina pectoris)
•
astma, een gebrek aan zuurstof dat de organen bereikt
•
opgezette buik
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers):
•
kortdurende verhoging van bepaalde types antilichamen in het bloed (genaamd
immunoglobulines – IgM), chemische verstoringen in het bloed veroorzaakt door afbraak
van afstervende kankercellen
•
schade aan de zenuwen in armen en benen, verlamd gezicht
•
hartfalen
•
ontsteking van bloedvaten, waaronder ontsteking van de bloedvaten waardoor
huidklachten ontstaan
•
ademhalingsfalen
•
schade aan de darmwand (perforatie)
•
ernstige huidproblemen waarbij blaren ontstaan die levensbedreigend kunnen zijn.
Roodheid, vaak gepaard gaand met blaren, kan zich voordoen op de huid of op de
slijmvliezen, bijvoorbeeld in de mond, de geslachtsorganen of de oogleden. Er kan ook
sprake zijn van koorts.
•
nierfalen
•
ernstig verlies van gezichtsvermogen
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
•
een afname van witte bloedcellen die niet direct optreedt
•
afname van bloedplaatjes direct na de infusie – dit is omkeerbaar, maar kan in zeldzame
gevallen dodelijk zijn
•
gehoorverlies, verlies van andere zintuigen
Kinderen en jongeren tot 18 jaar met non-Hodgkinlymfoom
Over het algemeen waren bijwerkingen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar met non-Hodgkinlymfoom
gelijk aan de bijwerkingen bij volwassenen met non-Hodgkinlymfoom. De vaakst voorkomende
bijwerkingen waren koorts die verband houdt met een laag aantal neutrofielen (een type witte
bloedcel), ontsteking of zweren in het slijmvlies van de mond en allergische reacties
(overgevoeligheid).
b)
G
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voork bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
•
infecties, zoals luchtweginfecties, urineweginfecties (pijn bij het plassen), verkoudheid en
herpesinfecties
•
allergische reacties die het meest waarschijnlijk kunnen optreden tijdens een infusie, maar
ook kunnen voorkomen tot 24 uur na infusie
•
diarree
•
hoesten of kortademigheid
•
bloedneus
•
verhoogde bloeddruk
•
pijnlijke gewrichten of rug
•
spiertrekkingen of -trillingen
•
gevoel van duizeligheid
74
en
e
als u of uw kind behandeld wordt voor granulomatose met polyangiitis of microscopische
polyangiitis
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
er
ge
r
eg
i
st
re
er
d
•
•
•
tremoren (trillerigheid, vaak in de handen)
slaapproblemen (insomnia)
zwelling van handen of enkels
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten):
•
ernstige blaarvormingen van de huid die levensbedreigend kunnen zijn. Roodheid, vaak
gepaard gaand met blaren, kan zich voordoen op de huid of op de slijmvliezen,
bijvoorbeeld in de mond, de geslachtsorganen of de oogleden. Er kan ook sprake zijn van
koorts.
•
herhaling van een eerdere hepatitis B-infectie
Kinderen en jongeren met granulomatose met polyangiitis of microscopische polyangiitis
Over het algemeen zijn de bijwerkingen bij kinderen en jongeren met granulomatose met polyangiitis
of microscopische polyangiitis vergelijkbaar met de bijwerkingen bij volwassenen met granulomatose
met polyangiitis of microscopische polyangiitis. De vaakst voorkomende bijwerkingen waren infecties,
allergische reacties en zich ziek voelen (misselijkheid).
c)
Als u behandeld wordt voor pemphigus vulgaris
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
infecties zoals een gewone verkoudheid, herpesinfecties, ooginfectie, een schimmelinfectie
in de mond (spruw) en urineweginfecties (pijn bij het plassen)
stemmingswisselingen zoals prikkelbaarheid en depressie
huidaandoeningen zoals jeuk, netelroos en goedaardige knobbeltjes
zich moe of duizelig voelen
koorts
pijn in de gewrichten of de rug
buikpijn
spierpijn
hartslag die sneller is dan gewoonlijk
Ritemvia kan ook veranderingen geven in de uitslag van laboratoriumtesten die uw arts uitvoert.
Als u Ritemvia met andere geneesmiddelen krijgt, kunnen sommige van de bijwerkingen die u krijgt
het gevolg zijn van de andere geneesmiddelen.
75
G
en
e
es
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
allergische reacties die het meest waarschijnlijk kunnen optreden tijdens een infusie, maar
ook kunnen voorkomen tot 24 uur na infusie
hoofdpijn
infecties, zoals luchtweginfecties
langdurige depressie
haarverlies
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
er
ge
r
eg
i
st
re
er
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 patiënten):
•
spijsverteringsproblemen
•
verstopping/obstipatie
•
huiduitslag, waaronder acne of puistjes
•
blozen of roodheid van de huid
•
koorts
•
verstopte neus of loopneus
•
stijve of pijnlijke spieren
•
pijn in de spieren of in handen of voeten
•
laag aantal rode bloedcellen (bloedarmoede (anemie))
•
laag aantal bloedplaatjes
•
een toename van de hoeveelheid kalium in het bloed
•
veranderingen in het hartritme of het sneller kloppen van het hart dan normaal
d
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
de injectieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C). De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
•
•
Hoe ziet Ritemvia eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Ritemvia is een heldere, kleurloze oplossing en wordt geleverd als een concentraat voor oplossing
voor infusie.
10 mL injectieflacon: verpakking met 2 injectieflacons.
50 mL injectieflacon: verpakking met 1 injectieflacon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Boedapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije
Fabrikant
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7, City North Business Campus,
Stamullen, Co. Meath K32 YD60, Ierland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
76
G
en
e
es
m
id
de
ln
De werkzame stof in dit middel is rituximab.
De 10 mL injectieflacon bevat 100 mg rituximab (10 mg/mL).
De 50 mL injectieflacon bevat 500 mg rituximab (10 mg/mL).
De andere stoffen in dit middel zijn natriumchloride, trinatriumcitraat-dihydraat, polysorbaat 80
en water voor injecties.
ie
tl
an
g
er
ge
r
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
eg
i
st
re
er
d
België/Belgique/Belgien
Mundipharma BV
Tél/Tel: + 32 15 45 1180
България
EGIS Bulgaria EOOD
Teл.: + 359 2 987 6040
Česká republika
EGIS Praha, spol. s r.o
Tel: +420 227 129 111
Danmark
Orion Pharma A/S
Tlf: + 45 86 14 00 00
Deutschland
Mundipharma GmbH
Tel: +49 (0) 69 506029-000
Eesti
Orion Pharma Eesti OÜ
Tel: + 372 6 644 550
Ελλάδα
ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.
Τηλ: +30 210 8009111 – 120
España
Kern Pharma, S.L.
Tel: +34 93 700 2525
France
Laboratoires Biogaran
Tél: +33 (0) 800 970 109
Lietuva
EGIS PHARMACEUTICALS PLC atstovybė
Tel: +370 5 231 4658
Luxembourg/Luxemburg
Mundipharma BV
Tél/Tel: + 32 15 45 1180
Magyarország
Egis Gyógyszergyár Zrt.
Tel.: + 36 1 803 5555
Norge
Orion Pharma AS
Tlf: + 47 40 00 42 10
ln
G
Ireland
Mundipharma Pharmaceuticals Limited
Tel: +353 1 2063800
Ísland
Vistor hf.
Sí +354 535 7000
mi:
Italia
Mundipharma Pharmaceuticals Srl
Tel: +39 02 31 82 88 1
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd
Τηλ: +357 22741741
77
en
e
es
Hrvatska
Oktal Pharma d.o.o.
Tel: +385 1 6595 777
m
id
de
ie
tl
an
g
Ö sterreich
Astro-Pharma GmbH
Tel: +43 1 97 99 860
Polska
EGIS Polska Sp. z o.o.
Tel.: + 48 22 417 9200
Portugal
PharmaKERN Portugal – Produtos Farmacêuticos,
Sociedade Unipessoal, Lda.
Tel: +351 214 200 290
România
Egis Pharmaceuticals PLC Romania
Tel: + 40 21 412 0017
Slovenija
OPH Oktal Pharma d.o.o.
Tel: +386 1 519 29 22
Slovenská republika
EGIS SLOVAKIA spol. s r.o
Tel: +421 2 3240 9422
Suomi/Finland
Orion Pharma
Puh/Tel: + 358 10 4261
Sverige
Orion Pharma AB
Tel: + 46 8 623 64 40
er
ge
r
eg
i
Nederland
Mundipharma Pharmaceuticals B.V.
Tel: + 31 33 450 8270
st
re
er
Malta
Medical Logistics Ltd.
Tel: +356 2755 9990
d
Latvija
EGIS Pharmaceuticals PLC pārstāvniecība Latvijā
Tel: +371 67613859
United Kingdom
NAPP Pharmaceuticals Ltd.
Tel: +44 1223 424444
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in MM/JJJJ.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
G
en
e
es
m
id
de
ln
ie
tl
an
g
78
er
ge
r
eg
i
st
re
er
d
geregistreerd
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
langer
niet
Geneesmiddel
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ritemvia 100 mg concentraat voor oplossing voor infusie
Ritemvia 500 mg concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Ritemvia 100 mg concentraat voor oplossing voor infusie
Elke mL bevat 10 mg rituximab.
Elke 10 mL injectieflacon bevat 100 mg rituximab.
Ritemvia 500 mg concentraat voor oplossing voor infusie
Elke mL bevat 10 mg rituximab.
Elke 50 mL injectieflacon bevat 500 mg rituximab.
Rituximab is een genetisch geconstrueerd chimeer muis/humaan monoklonaal antilichaam bestaande uit
een geglycosyleerd immunoglobuline met humane IgG1 constante regio's en muizen lichte- en
zware-keten variabele regio sequenties. Het antilichaam wordt geproduceerd door een zoogdier-
geregistreerd
(Chinese hamsterovarium) celsuspensiecultuur en gezuiverd door affiniteitschromatografie en
ionenwisseling, inclusief specifieke virale inactivatie- en verwijderingsprocedures.
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke 10 mL injectieflacon bevat 2,3 mmol (52,6 mg) natrium.
langer
Elke 50 mL injectieflacon bevat 11,5 mmol (263,2 mg) natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
niet
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie.
Heldere, kleurloze vloeistof met een pH van 6,3 - 6,8 en een osmolaliteit van 329 - 387 mOsmol/kg.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Ritemvia is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen bij de volgende indicaties:
Geneesmiddel
Non-Hodgkinlymfoom (NHL)
Ritemvia is geïndiceerd voor de behandeling van niet eerder behandelde volwassen patiënten met
stadium III-IV folliculair lymfoom in combinatie met chemotherapie.
Ritemvia onderhoudstherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met folliculair
lymfoom die responderen op inductietherapie.
Ritemvia monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met stadium III-IV
folliculair lymfoom die chemoresistent zijn of bij wie een tweede of volgend recidief optreedt na
chemotherapie.
Ritemvia is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met matig ernstige tot ernstige pemphigus
vulgaris (PV).
4.2 Dosering en wijze van toediening
geregistreerd
Ritemvia moet worden toegediend onder nauwgezet toezicht van een ervaren beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg en in een omgeving waar volledige reanimatiefaciliteiten direct beschikbaar zijn (zie
rubriek 4.4).
Premedicatie en profylaxe
langer
Premedicatie, bestaande uit een antipyretisch geneesmiddel en een antihistaminicum, bijv. paracetamol
en difenhydramine, moet altijd voorafgaand aan elke toediening van Ritemvia worden gegeven.
niet
Bij volwassen patiënten met non-Hodgkinlymfoom moet premedicatie met glucocorticoïden worden
overwogen wanneer Ritemvia niet in combinatie wordt gegeven met een chemotherapie die
glucocorticoïden bevat.
Bij pediatrische patiënten met non-Hodgkinlymfoom moet premedicatie met paracetamol en H1-
antihistaminica (difenhydramine of equivalent) 30-60 minuten voor de start van de infusie met Ritemvia
worden toegediend. Daarnaast moet prednison gegeven worden zoals aangegeven in tabel 1.
Bij patiënten met GPA of MPA of pemphigus vulgaris, moet premedicatie met 100 mg intraveneuze
methylprednisolon 30 minuten vóór elke infusie met Ritemvia afgerond zijn, om de incidentie en de
ernst van infusiegerelateerde reacties (IRR's) te verminderen.
Geneesmiddel
Bij volwassen patiënten met GPA of MPA wordt aanbevolen om, voorafgaand aan de eerste infusie met
Ritemvia, intraveneus methylprednisolon toe te dienen gedurende 1 tot 3 dagen met een dosering van
1000 mg per dag (de laatste dosis methylprednisolon kan op dezelfde dag gegeven worden als de eerste
infusie met Ritemvia). Dit moet worden gevolgd door 1 mg/kg/dag oraal prednison (maximaal
80 mg/dag en zo snel mogelijk afbouwen op basis van de klinische behoefte) gedurende en na de 4-
weekse Ritemvia-inductiebehandeling.
Profylaxe voor Pneumocystis jiroveci-pneumonie (PJP) wordt aanbevolen bij volwassen patiënten met
GPA of MPA of PV tijdens en na behandeling met Ritemvia, indien van toepassing volgens de lokaal
geldende klinische richtlijnen.
Pediatrische patiënten
geregistreerd
Ritemvia moet worden toegediend op dag 1 van iedere chemotherapiekuur, na intraveneuze toediening
van de glucocorticoïdcomponent van de chemotherapie indien dit van toepassing is.
Onderhoudsbehandeling
·
Niet eerder behandeld folliculair lymfoom
De aanbevolen dosering Ritemvia toegepast als onderhoudsbehandeling van patiënten met een niet
langer
eerder behandeld folliculair lymfoom die respondeerden op inductiebehandeling is: 375 mg/m²
lichaamsoppervlak iedere 2 maanden (beginnend 2 maanden na de laatste dosis van de inductietherapie)
tot progressie van de ziekte of gedurende een maximale periode van 2 jaar (12 infusies in totaal).
niet
·
Recidiverend/refractair folliculair lymfoom
De aanbevolen dosering Ritemvia toegepast als onderhoudsbehandeling van patiënten met
recidiverend/refractair folliculair lymfoom die respondeerden op inductiebehandeling is: 375 mg/m²
lichaamsoppervlak iedere 3 maanden (beginnend 3 maanden na de laatste dosis van de inductietherapie)
tot progressie van de ziekte of gedurende een maximale periode van 2 jaar (8 infusies in totaal).
Monotherapie
·
Recidiverend/refractair folliculair lymfoom
De aanbevolen dosering Ritemvia monotherapie toegepast als inductiebehandeling van volwassen
patiënten met stadium III-IV folliculair lymfoom die chemoresistent zijn of bij wie een tweede of
volgend recidief optreedt na chemotherapie is: 375 mg/m² lichaamsoppervlak, toegediend via
intraveneuze infusie eenmaal per week gedurende vier weken.
Geneesmiddel
Voor herbehandeling met Ritemvia monotherapie van patiënten die reageerden op eerdere behandeling
met Ritemvia monotherapie voor recidiverend/refractair folliculair lymfoom, is de aanbevolen dosering:
375 mg/m² lichaamsoppervlak, toegediend via intraveneuze infusie eenmaal per week gedurende vier
weken (zie rubriek 5.1).
Diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkinlymfoom bij volwassenen
Ritemvia moet worden gebruikt in combinatie met CHOP-chemotherapie. De aanbevolen dosering
bedraagt 375 mg/m² lichaamsoppervlak, toegediend op dag 1 van elke chemotherapiekuur gedurende
8 kuren na intraveneuze infusie van de glucocorticoïdcomponent van CHOP. De veiligheid en
werkzaamheid van Ritemvia zijn niet vastgesteld in combinatie met andere chemotherapieën bij diffuus
geregistreerd
Ritemvia moet toegediend worden als twee intraveneuze infusies van 500 mg met een interval van twee
weken, gevolgd door een intraveneuze infusie van 500 mg iedere 6 maanden daarna. Patiënten moeten
Ritemvia krijgen gedurende ten minste 24 maanden na het bereiken van remissie (afwezigheid van
klinische tekenen en verschijnselen). Bij patiënten die mogelijk een hoger risico op recidief hebben,
moeten artsen een langere duur van onderhoudsbehandeling met Ritemvia overwegen tot maximaal 5
langer
jaar.
Pemphigus vulgaris
niet
Patiënten die met Ritemvia behandeld worden, dienen bij elke infusie de waarschuwingskaart te
ontvangen.
De aanbevolen dosering van Ritemvia voor de behandeling van pemphigus vulgaris is 1000 mg
toegediend via intraveneuze infusie gevolgd door een tweede intraveneuze infusie van 1000 mg twee
weken later, in combinatie met een geleidelijk afbouwende glucocorticoïdbehandeling.
Onderhoudsbehandeling
Een intraveneuze infusie van 500 mg moet toegediend worden als onderhoudsdosis na 12 en 18 maanden
en daarna iedere 6 maanden indien nodig op basis van klinische beoordeling.
Behandeling van recidief
Bij een recidief kunnen patiënten 1000 mg intraveneus toegediend krijgen. Op basis van klinische
Geneesmiddel
beoordeling moet de behandelend arts het hervatten of verhogen van de glucocorticoïdedosering van de
patiënt overwegen.
Volgende infusies mogen niet eerder dan 16 weken na de vorige infusie toegediend worden.
Speciale populaties
Ouderen
Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk voor oudere patiënten (leeftijd > 65 jaar).
Pediatrische patiënten
Dosering van Ritemvia bij non-Hodgkinlymfoom bij pediatrische patiënten
Cyclus
Dag van behandeling
Toedieningsinformatie
Prefase (COP)
Er wordt geen Ritemvia
-
gegeven
Inductiekuur 1
Dag -2
(COPDAM1)
(komt overeen met dag 6
Tijdens de 1e inductiekuur wordt prednison gegeven
van de prefase)
als onderdeel van de chemotherapie en moet
geregistreerd
1e Ritemvia -infusie
toegediend worden voorafgaand aan Ritemvia.
Dag 1
2e Ritemvia -infusie
Ritemvia wordt 48 uur na de eerste Ritemvia -
infusie gegeven.
Inductiekuur 2
Dag -2
(COPDAM2)
3e Ritemvia -infusie
In de 2e inductiekuur wordt prednison niet gegeven
langer
op moment van toediening van Ritemvia.
Dag 1
4e Ritemvia -infusie
Ritemvia wordt 48 uur na de 3e Ritemvia -infusie
niet gegeven.
Consolidatiekuur 1 Dag 1
(CYM/CYVE)
5e Ritemvia -infusie
Prednison wordt niet gegeven op moment van
toediening van Ritemvia.
Consolidatiekuur 2 Dag 1
(CYM/CYVE)
6e Ritemvia -infusie
Prednison wordt niet gegeven op moment van
toediening van Ritemvia.
Onderhoudskuur 1
Dag 25 tot 28 van
(M1)
consolidatiekuur 2
Start op het moment dat de perifere aantallen
(CYVE)
hersteld zijn na consolidatiekuur 2 (CYVE) met een
Er wordt geen Ritemvia
ANC > 1,0 x 109/l en bloedplaatjes > 100 x 109/l
gegeven
Onderhoudskuur 2
Dag 28 van
-
Geneesmiddel
(M2)
onderhoudskuur 1 (M1)
Er wordt geen Ritemvia
gegeven
ANC = absoluut neutrofielen aantal; COP = Cyclofosfamide, Vincristine, Prednison; COPDAM = Cyclofosfamide,
Vincristine, Prednisolon, Doxorubicine, Methotrexaat; CYM = CYtarabine (Aracytine, Ara-C), Methotrexaat; CYVE =
CYtarabine (Aracytine, Ara-C), VEposide (VP16)
Behandelplan voor non-Hodgkinlymfoom bij pediatrische patiënten: chemotherapie
gelijktijdig met Ritemvia
Behandelplan Patiënt stadiëring
Toedieningsinformatie
Groep B
Stadium III met verhoogd LDH
Prefase gevolgd door 4 kuren:
(> N x 2),
2 inductiekuren (COPDAM) met HDMTX
Stadium IV CZS-negatief
3 g/m2 en 2 consolidatiekuren (CYM)
Groep C
Groep C1:
Prefase gevolgd door 6 kuren:
BAL CZS-negatief, stadium IV & BAL 2 inductiekuren (COPDAM) met HDMTX
CZS-positief en CSF-negatief
8 g/m², 2 consolidatiekuren (CYVE) en
Groep C3:
2 onderhoudskuren (M1 en M2)
BAL CSF positief, stadium IV CSF-
positief
Opeenvolgende kuren moeten zo snel mogelijk gegeven worden als het bloedbeeld hersteld is en de
conditie van de patiënt het toelaat, behalve voor de onderhoudskuren die met een interval van 28 dagen
gegeven worden.
BAL = burkittleukemie (rijpe B-cel acute leukemie); CSF = cerebrospinale vloeistof; CZS = centraal zenuwstelsel; HDMTX =
hooggedoseerd methotrexaat; LDH = lactaatdehydrogenase
Granulomatose met polyangiitis (GPA) en microscopische polyangiitis (MPA)
Inductie van remissie
De aanbevolen dosering van Ritemvia voor de inductie van remissie bij pediatrische patiënten met
geregistreerd
ernstige actieve GPA of MPA is 375 mg/m2 lichaamsoppervlak, toegediend via een intraveneuze infusie
eenmaal per week gedurende 4 weken.
De veiligheid en werkzaamheid van Ritemvia bij pediatrische patiënten (leeftijd 2 tot < 18 jaar) zijn
niet vastgesteld voor andere indicaties dan ernstige actieve GPA of MPA.
langer
Ritemvia mag niet gebruikt worden bij patiënten jonger dan 2 jaar oud met ernstige actieve GPA of
MPA, aangezien er een mogelijkheid is op een ontoereikende immuunrespons bij vaccinaties die
kinderen krijgen voor de gebruikelijke, met vaccinatie te voorkomen, kinderziektes (zoals mazelen, bof,
niet
rubella en poliomyelitis) (zie rubriek 5.1).
Wijze van toediening
De bereide Ritemvia-oplossing moet worden toegediend middels infusie via een intraveneuze lijn,
uitsluitend bestemd voor de toediening van Ritemvia. De bereide infusieoplossing mag niet worden
toegediend middels een intraveneuze injectie of bolus.
De patiënten dienen nauwgezet gecontroleerd te worden op het beginnend optreden van het "cytokine
release syndrome" (zie rubriek 4.4). Patiënten die aanwijzingen voor ernstige reacties ontwikkelen, met
name ernstige dyspneu, bronchospasmen of hypoxie, dienen de infusie onmiddellijk te laten onderbreken.
Patiënten met non-Hodgkinlymfoom dienen dan onderzocht te worden op aanwijzingen voor het
Geneesmiddel
tumorlysissyndroom, waarbij inbegrepen relevante laboratoriumbepalingen en op pulmonale infiltratie,
door middel van röntgenonderzoek van de borstkas. Bij alle patiënten mag de infusie niet hervat worden
totdat alle symptomen volledig zijn verdwenen en zowel de laboratoriumwaarden als de borstkasfoto's
weer een normaal beeld geven. Op dat moment kan de infusie hervat worden, aanvankelijk met niet meer
dan de helft van de voorgaande infusiesnelheid. Als dezelfde ernstige bijwerkingen voor de tweede keer
optreden, moet een beslissing om de behandeling te stoppen van geval tot geval serieus overwogen
worden.
Milde of matige infusiegerelateerde reacties (IRR's) (rubriek 4.8) reageren gewoonlijk op een verlaging
van de infusiesnelheid. De infusiesnelheid kan weer verhoogd worden na verbetering van de symptomen.
Eerste infusie
geregistreerd
400 mg/uur.
4.3 Contra-indicaties
Contra-indicaties voor gebruik bij non-Hodgkinlymfoom en chronische lymfatische leukemie
langer
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor muizeneiwitten of voor een van de in rubriek 6.1
vermelde hulpstof(fen).
niet
Actieve, ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
Ernstig immuungecompromitteerde patiënten.
Contra-indicaties voor gebruik bij reumatoïde artritis, granulomatose met polyangiitis, microscopische
polyangiitis en pemphigs vulgaris
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor muizeneiwitten of voor een van de in rubriek 6.1
vermelde hulpstof(fen).
Actieve, ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
Ernstig immuungecompromitteerde patiënten.
Geneesmiddel
Ernstig hartfalen (New York Heart Association Klasse IV) of ernstige, ongecontroleerde cardiale
aandoeningen (zie rubriek 4.4 betreffende andere cardiovasculaire aandoeningen).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer
van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie
geregistreerd
onderbreking van rituximab behandeling kan leiden tot stabilisatie of verbetering.
Non-Hodgkinlymfoom en chronische lymfatische leukemie
Infusiegerelateerde reacties
Rituximab wordt in verband gebracht met infusiegerelateerde reacties, die gerelateerd kunnen zijn aan
langer
het vrijkomen van cytokines en/of andere chemische mediatoren. Het 'cytokine release syndrome' kan
klinisch niet te onderscheiden zijn van acute overgevoeligheidsreacties.
niet
Deze verzameling van reacties, waaronder het 'cytokine release syndrome', het tumorlysissyndroom en
anafylactische en overgevoeligheidsreacties, wordt hieronder beschreven.
Ernstige infusiegerelateerde reacties met een fatale afloop zijn gemeld tijdens het gebruik na het in de
handel brengen van de intraveneuze formulering van rituximab, waarbij de aanvang van deze reacties
varieerde van 30 minuten tot 2 uur na het starten van het eerste intraveneuze rituximab-infuus. Deze
reacties werden gekenmerkt door pulmonale bijwerkingen en in sommige gevallen was er sprake van
snelle lysis van de tumor en waren er kenmerken van het tumorlysissyndroom naast koorts, rillingen,
rigor, hypotensie, urticaria, angio-oedeem en andere symptomen (zie rubriek 4.8).
Een ernstig 'cytokine release syndrome' wordt gekenmerkt door ernstige dyspneu, dikwijls gepaard
gaande met bronchospasmen en hypoxie, naast koorts, rillingen, koortsrillingen, urticaria en angio-
oedeem. Dit syndroom kan samengaan met sommige kenmerken van het
tumorlysissyndroom zoals
Geneesmiddel
hyperurikemie, hyperkaliëmie, hypocalciëmie, hyperfosfatemie, acute nierinsufficiëntie, verhoogde
lactaat dehydrogenase (LDH) en kan gepaard gaan met acute ademhalingsinsufficiëntie en overlijden. De
acute ademhalingsinsufficiëntie kan samengaan met gebeurtenissen als pulmonale interstitiële infiltratie
of oedeem, zichtbaar op een röntgenfoto van de borstkas. Dit syndroom manifesteert zich veelal binnen
één of twee uur na het begin van de eerste infusie. Bij patiënten met pulmonale insufficiëntie in de
anamnese of met een pulmonale tumorinfiltratie kan een groter risico op een slechte afloop bestaan en
deze patiënten moeten met grotere voorzichtigheid behandeld worden. Bij patiënten, bij wie een ernstig
'cytokine release syndrome' ontstaat moet de infusie direct onderbroken worden (zie rubriek 4.2) en een
agressieve symptomatische behandeling moet toegepast worden.
Omdat een aanvankelijke verbetering van de klinische symptomen gevolgd kan worden door een
verslechtering, moeten deze patiënten nauwgezet gevolgd worden totdat het tumorlysissyndroom en de
pulmonale infiltratie zijn verdwenen of zijn uitgesloten. Een verdere behandeling van de patiënten na een
geregistreerd
tegelijkertijd met de klinische verschijnselen van het 'cytokine release syndrome' (zoals boven
beschreven) optreden. Reacties toegeschreven aan overgevoeligheid zijn minder frequent gemeld dan die
toegeschreven aan cytokineafgifte.
Andere reacties gemeld in sommige gevallen waren myocardinfarct, atriale fibrillatie, pulmonair oedeem
en acute reversibele trombocytopenie.
langer
Omdat hypotensie kan optreden tijdens rituximab-toediening dient het stoppen van antihypertensieve
medicaties 12 uur voorafgaand aan de rituximab-infusie overwogen worden.
niet
Hartaandoeningen
Angina pectoris, hartritmestoornissen zoals atriale flutter en fibrillatie, hartfalen en/of myocardinfarct
zijn voorgekomen bij met rituximab behandelde patiënten. Daarom dienen patiënten met een cardiale
aandoening in de anamnese en/of cardiotoxische chemotherapie nauwgezet gevolgd te worden.
Hematologische toxiciteiten
Ofschoon rituximab als monotherapie niet myelosuppressief is, moet voorzichtigheid worden betracht
wanneer toediening wordt overwogen bij patiënten met een aantal neutrofielen < 1,5 x 109/l en/of een
aantal bloedplaatjes < 75 x 109/l, omdat de klinische ervaring bij deze populatie beperkt is. Rituximab is
gebruikt bij 21 patiënten die een autologe beenmergtransplantatie ondergingen en bij andere
risicogroepen met een vermoedelijk verminderde beenmergfunctie zonder myelotoxiciteit teweeg te
brengen.
Geneesmiddel
Regelmatige bepalingen van het volledige bloedbeeld, waaronder neutrofielen en bloedplaatjes, dienen te
worden uitgevoerd tijdens therapie met rituximab.
Infecties
Ernstige infecties, waaronder met fatale afloop, kunnen optreden tijdens rituximab behandeling (zie
rubriek 4.8). Rituximab mag niet worden toegediend aan patiënten met een actieve, ernstige infectie (bijv.
tuberculose, sepsis en opportunistische infecties, zie rubriek 4.3).
Artsen dienen voorzichtig te zijn in de overweging rituximab te gebruiken bij patiënten met een
voorgeschiedenis van terugkerende of chronische infecties of met onderliggende aandoeningen die
patiënten mogelijk vatbaar maken voor ernstige infecties (zie rubriek 4.8).
geregistreerd
volwassen patiënten met recidiverend laaggradig NHL die rituximab-monotherapie kregen in
vergelijking met gezonde, onbehandelde vrijwilligers een lager responspercentage bij vaccinaties met
'tetanus recall antigen' (16% vs. 81%) en Keyhole Limpet Hemocyanine (KLH) neoantigeen (4% vs.
76% indien beoordeeld als een > tweevoudige verhoging van de antilichaamtiter). Bij CLL patiënten zijn
vergelijkbare resultaten aannemelijk, gezien de overeenkomsten tussen beide aandoeningen. Dit is echter
niet onderzocht in klinische onderzoeken.
langer
De gemiddelde pretherapeutische antilichaamtiters tegen een panel van antigenen (Streptococcus
pneumoniae, influenza A, bof, rubella, varicella) bleven bestaan gedurende ten minste 6 maanden na de
niet
behandeling met rituximab.
Huidreacties
Ernstige huidreacties, zoals toxische epidermale necrolyse (Lyell-syndroom) en Stevens-Johnson-
syndroom, waarvan sommige met een fatale afloop, zijn gemeld (zie rubriek 4.8). Wanneer een van deze
bijwerkingen, met een vermoedelijk verband met rituximab, optreedt, moet de behandeling permanent
worden gestaakt.
Pediatrische patiënten
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over patiënten jonger dan 3 jaar. Zie rubriek 5.1 voor
verdere informatie.
Reumatoïde artritis, granulomatose met polyangiitis (GPA), microscopische polyangiitis (MPA) en
Geneesmiddel
pemphigus vulgaris
Methotrexaat (MTX)-naïeve populaties met reumatoïde artritis
Het gebruik van rituximab wordt niet aanbevolen bij MTX-naïeve patiënten omdat een gunstige
verhouding tussen de baten en het risico niet is vastgesteld.
Infusiegerelateerde reacties
Rituximab wordt in verband gebracht met infusiegerelateerde reacties (IRR), die gerelateerd zouden
kunnen zijn aan de release van cytokines en/of andere chemische mediatoren.
Bij reumatoïde artritispatiënten zijn ernstige IRR's met fatale afloop gemeld na het in de handel brengen.
Bij reumatoïde artritis waren de meeste infusiegerelateerde reacties die gemeld werden in klinische
geregistreerd
toediening. Aangezien hypotensie kan optreden tijdens rituximab-infusie, zou moeten worden
overwogen om antihypertensiva te onthouden gedurende 12 uur voorafgaand aan de rituximab-infusie.
IRR's bij patiënten met GPA, MPA en pemphigus vulgaris kwamen overeen met de reacties die werden
waargenomen bij reumatoïde artritispatiënten in klinische onderzoeken en na het in de handel brengen
(zie rubriek 4.8).
langer
Hartaandoeningen
Angina pectoris, hartritmestoornissen zoals atriale flutter en fibrillatie, hartfalen en/of myocardinfarct
niet
zijn voorgekomen bij met rituximab behandelde patiënten. Daarom dienen patiënten met een cardiale
aandoening in de anamnese nauwgezet gevolgd te worden (zie Infusiegerelateerde reacties, hierboven).
Infecties
Op basis van het werkingsmechanisme van rituximab en de wetenschap dat B-cellen een belangrijke rol
spelen bij het handhaven van een normale immuunrespons, kunnen patiënten een verhoogd risico hebben
op infecties na behandeling met rituximab (zie rubriek 5.1). Ernstige infecties, waaronder met dodelijke
afloop, kunnen optreden gedurende de behandeling met rituximab (zie rubriek 4.8).
Rituximab zou niet toegediend moeten worden aan patiënten met een actieve, ernstige infectie (bijv.
tuberculose, sepsis en opportunistische infecties, zie rubriek 4.3) of bij patiënten met een ernstig
gecompromitteerd immuunsysteem (bijv. bij zeer lage gehaltes van CD4 of CD8). Artsen dienen
voorzichtig te zijn als wordt overwogen om rituximab te gebruiken bij patiënten die een
voorgeschiedenis hebben met terugkerende of chronische infecties of met onderliggende aandoeningen
Geneesmiddel
die de patiënt vatbaar maken voor ernstige infecties b.v. hypogammaglobulinemie (zie rubriek 4.8).
Het wordt aanbevolen om immunoglobuline spiegels te bepalen voorafgaand aan de start van de
behandeling met rituximab.
Patiënten die verschijnselen van infectie melden na behandeling met rituximab zouden direct
geëvalueerd en behandeld moeten worden. Voordat een vervolgkuur met rituximab toegediend wordt,
zouden de patiënten opnieuw geëvalueerd moeten worden op enig potentieel risico voor infecties.
Zeer zeldzame gevallen van fatale progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zijn gemeld na
gebruik van rituximab voor de behandeling van reumatoïde artritis en auto-immuunziekten, waaronder
systemische lupus erythematodes (SLE) en vasculitis.
geregistreerd
Immunisatie
Artsen moeten de vaccinatiestatus van de patiënt bekijken en patiënten moeten, indien mogelijk, alle
immunisaties krijgen die ze volgens de geldende immunisatierichtlijnen moeten krijgen, voordat gestart
wordt met de rituximab-behandeling. Vaccinaties moeten ten minste 4 weken voor de start van de eerste
toediening van rituximab zijn afgerond.
langer
De veiligheid van immunisatie met levende vaccins volgend op rituximab-behandeling is niet bestudeerd.
Daarom wordt de vaccinatie met levende vaccins niet aanbevolen tijdens rituximab-behandeling of
wanneer de patiënt perifere B-celdepletie heeft.
niet
Patiënten behandeld met rituximab kunnen niet-levende vaccinaties krijgen, maar de responspercentages
met tegen niet-levende vaccins kunnen verminderd zijn. In een gerandomiseerd onderzoek hadden
patiënten die behandeld werden met rituximab en methotrexaat voor reumatoïde artritis een vergelijkbare
mate van respons tegen tetanusantigeen (39% vs. 42%), verminderde mate van respons tegen
pneumokokkenpolysacharidevaccin (43% vs. 82% tegen ten minste 2
pneumokokkenantilichaamserotypes) en KLH-neoantigeen (47% vs. 93%), indien 6 maanden na
rituximab toegediend, in vergelijking met patiënten die alleen methotrexaat kregen. Indien niet-levende
vaccinaties tijdens behandeling met rituximab noodzakelijk zijn, dienen deze ten minste 4 weken
voorafgaand aan het begin van de volgende kuur met rituximab te zijn afgerond.
In de algemene ervaring van herhaalde behandeling met rituximab gedurende een jaar bij reumatoïde
artritis, was het gedeelte van patiënten met positieve antilichaamtiters tegen S. pneumonia, influenza A,
Geneesmiddel
bof, rubella, varicella en tetanustoxoïde in het algemeen gelijk aan het gedeelte bij aanvang.
Gelijktijdig/aansluitend gebruik van andere DMARD's bij reumatoïde artritis
Het gelijktijdige gebruik van rituximab en antireumatische therapieën anders dan die genoemd onder de
reumatoïde artritis indicatie en dosering wordt niet aanbevolen.
Er zijn beperkte gegevens uit klinische onderzoeken om de veiligheid te beoordelen van aansluitend
gebruik van andere DMARD's (inclusief TNF-remmers en andere biologische middelen) na rituximab
(zie rubriek 4.5). De beschikbare data indiceert dat het aantal klinisch relevante infecties ongewijzigd is
wanneer dergelijke therapieën worden gebruikt bij patiënten die daarvoor met rituximab zijn behandeld.
Patiënten dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op signalen van infectie als biologische
middelen en/of DMARD's aansluitend op behandeling met rituximab zijn gebruikt.
geregistreerd
Patiënten met humane antimuis antilichaam (HAMA)- of antigeneesmiddel-antilichaam (anti-drug
antibody, ADA)-titers kunnen allergische of overgevoeligheidsreacties vertonen, wanneer ze behandeld
worden met andere diagnostische of therapeutische monoklonale antilichamen.
Bij patiënten met reumatoïde artritis werden 283 patiënten vervolgens behandeld met een biologische
DMARD na rituximab. Bij deze patiënten was het aantal klinisch relevante infecties gedurende de
langer
behandeling met rituximab, 6,01 per 100 patiëntjaren in vergelijking met 4,97 per 100 patiëntjaren na
behandeling met het biologische DMARD.
niet
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vanwege de lange retentietijd van rituximab bij patiënten met B-celdepletie, moeten vrouwen die
zwanger kunnen worden effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende 12 maanden na
rituximab-therapie.
Zwangerschap
Van IgG immunoglobulines is bekend dat ze de placentabarrière passeren.
B-cel waarden in humane neonaten na maternale blootstelling aan rituximab zijn niet in klinische
Geneesmiddel
onderzoeken onderzocht. Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde gegevens beschikbaar van
onderzoeken bij zwangere vrouwen, tijdelijke B-celdepletie en lymfocytopenie zijn echter wel gemeld
bij een aantal pasgeborenen van moeders die blootgesteld zijn aan rituximab tijdens zwangerschap.
Vergelijkbare effecten zijn waargenomen in dieronderzoeken (zie rubriek 5.3). Daarom mag rituximab
niet toegediend worden aan zwangere vrouwen tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen het
potentiële risico.
Borstvoeding
Het is niet bekend of rituximab wordt uitgescheiden in de moedermelk. Omdat echter IgG van de moeder
wordt uitgescheiden in de moedermelk en rituximab detecteerbaar bleek in melk van voedende apen,
dienen vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens behandeling met rituximab en gedurende
geregistreerd
De meest frequent waargenomen bijwerkingen bij patiënten die rituximab kregen, waren IRR's, die bij
de meerderheid van de patiënten optraden tijdens de eerste infusie. De incidentie van infusiegerelateerde
symptomen daalde substantieel na volgende infusies en is minder dan 1% na acht doses van rituximab.
Infecties (voornamelijk bacterieel en viraal) traden op bij ongeveer 30-55% van de patiënten tijdens
klinische onderzoeken bij patiënten met NHL en bij 30-50% van de patiënten tijdens klinische
langer
onderzoeken bij patiënten met CLL.
De meest frequent gemelde of waargenomen ernstige bijwerkingen waren:
niet
·
IRR's (inclusief 'cytokine release syndrome', tumorlysissyndroom) (zie rubriek 4.4).
·
Infecties (zie rubriek 4.4).
·
Cardiovasculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.4).
Andere ernstige bijwerkingen die gemeld zijn waren hepatitis B-reactivatie en PML (zie rubriek 4.4.)
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De frequentie van bijwerkingen die zijn gerapporteerd met rituximab alleen of in combinatie met
chemotherapie zijn samengevat in tabel 3. Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak ( 1/10), vaak
( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000) en
niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Geneesmiddel
De bijwerkingen die alleen gezien zijn tijdens postmarketingonderzoek en waarvoor geen frequentie
bepaald kon worden, zijn gerangschikt onder "niet bekend".
Tabel 3
Bijwerkingen gemeld in klinische onderzoeken of tijdens postmarketingonderzoek
bij patiënten met NHL en CLL behandeld met rituximab-mono-
/onderhoudstherapie of in combinatie met chemotherapie
MedDRA
systeem/
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
orgaanklasse
systeem/
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
orgaanklasse
Infecties en
Bacteriële
Sepsis,
Ernstige
PML
parasitaire
infectie, virale +pneumonie,
virale
aandoeningen
infecties,
+febriele infectie,
infecties2,
+bronchitis
+herpes zoster,
Pneumo-
+luchtweginfectie,
cystis
schimmelinfectie,
jirovecii
infecties van
onbekende
oorsprong, +acute
bronchitis,
+sinusitis,
hepatitis B1
Bloed- en
Neutropenie,
Anemie,
Stollings-
Tijdelijke
Late
lymfestelselaan-
leukopenie,
+pancytopenie,
stoornis,
verhoging
neutropenie3
doeningen
+febriele
+granulocytopenie
aplastische
serum IgM
neutropenie,
anemie,
spiegels3
+trombocyto-
hemolytische
penie
anemie,
lymfadenopathi
e
Immuunsysteem-
Infusie-
Overgevoeligheid
Anafylaxie Tumorlysis-
Infusie-
aandoeningen
gerelateerde
syndroom,
gerelateerde
reacties4, angio-
`cytokine-
acute
oedeem
release
reversibele
syndrome'4,
trombocyto-
serumziekte
penie4
geregistreerd
Voedings- en
Hyperglykemie,
stofwisselings-
gewichtsafname,
stoornissen
perifeer oedeem,
gezichtsoedeem,
LDH-toename,
hypocalciëmie
Psychische
Depressie,
langer
stoornissen
nervositeit
Zenuwstelsel-
Paresthesie, hypo-
Dysgeusie
Perifere
Craniale
aandoeningen
esthesie, agitatie,
neuropathie,
neuropathie,
slapeloosheid,
zenuwverlam-
verlies van
niet
vasodilatatie,
ming in het
overige
duizeligheid,
gezicht5
zintuiglijke
angst
waarnemingen5
Oog-
Stoornis van de
Ernstig verlies
aandoeningen
traanproductie,
van gezichts-
conjunctivitis
vermogen5
Evenwichts-
Tinnitus, oorpijn
Gehoorverlies5
orgaan- en oor-
aandoeningen
Hart-
+Myocardinfarct4 en 6 + Links
Ernstige
Hartfalen4 en 6
aandoeningen
, aritmie,
ventriculair
hartaan-
+atriale fibrillatie,
falen,
doeningen4 e
tachycardie,
+supraventri-
n 6
+cardiale stoornis
culaire
tachycardie,
+ventriculaire
Geneesmiddel tachycardie,
+angina,
+myocardiale
ischemie,
bradycardie
Bloedvat-
Hypertensie,
Vasculitis
aandoeningen
orthostatische
(voornamelijk
hypotensie,
cutaan)
hypotensie
leukocyto-
clastische
vasculitis
systeem/
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
orgaanklasse
Ademhalings-
Bronchospasme4,
Astma,
Interstitiële Respiratoir
Longinfiltraten
stelsel-, borstkas-
respiratoire
bronchiolitis
longziekte7 falen4
en mediastinum-
aandoening, pijn op obliterans,
aandoeningen
de borst, dyspneu,
longaandoening
toegenomen hoest, , hypoxie
rinitis
Maagdarm-stelsel- Misselijkheid
Braken, diarree,
Opgezette buik
Gastro-
aandoeningen
buikpijn, dysfagie,
intestinale
stomatitis,
perforatie7
obstipatie,
dyspepsie,
anorexia,
keelirritatie
Huid- en
Pruritus, uitslag, Urticaria, zweten,
Ernstige
onderhuid-
+alopecia
nachtelijk zweten,
bulleuze
aandoeningen
+huidafwijking
huidreacties,
Stevens-
Johnson-
syndroom,
toxisch
epidermale
necrolyse
(Lyell-
syndroom)7
Skeletspier-stelsel-
Hypertonie,
en bindweefsel-
myalgie, artralgie,
geregistreerd
aandoeningen
rugpijn, nekpijn,
pijn
Nier- en urineweg-
Nierfalen4
aandoeningen
Algemene
Koorts,
Tumorpijn,
Pijn op de
aandoeningen en
rillingen,
opvliegers, malaise, infusieplaats
toedieningsplaats- asthenie,
koudesyndroom,
langer
stoornissen
hoofdpijn
+vermoeidheid,
+rillingen, +multi-
orgaanfalen4
Onderzoeken
Verlaagde
niet
IgGspiegels
Voor iedere term is de frequentie vastgesteld als reacties van alle graden (van mild tot ernstig), behalve voor de termen
aangegeven met '+'. Hierbij is de frequentie vastgesteld als alleen ernstige ( graad 3 NCI common toxicity criteria) reacties.
Alleen de hoogst waargenomen frequentie in de onderzoeken is vermeld.
1 omvat reactivering en primaire infecties; frequentie gebaseerd op R-FC regime in recidiverende/refractaire CLL
2 zie ook rubriek infecties hieronder
3 zie ook rubriek hematologische bijwerkingen hieronder
4 zie ook rubriek infusiegerelateerde reacties hieronder. Zelden fatale gevallen gemeld.
5 verschijnselen van craniale neuropathie. Trad op verschillende momenten op tot aan een aantal maanden na beëindiging van
behandeling met rituximab.
6 met name waargenomen bij patiënten met eerdere hartaandoening en/of cardiotoxische chemotherapie en was meestal
geassocieerd met IRR's
7 inclusief fatale gevallen
De volgende termen zijn gerapporteerd als bijwerkingen tijdens klinische onderzoeken, maar werden
Geneesmiddel
gerapporteerd met een vergelijkbare of lagere incidentie in de rituximab-armen in vergelijking met de
controlearmen: hematotoxiciteit, neutropenische infectie, urineweginfectie, sensor verstoring, koorts.
Verschijnselen die worden verwacht bij een infusiegerelateerde reactie werden gemeld bij meer dan 50%
van de patiënten in klinische onderzoeken en werden met name gezien tijdens de eerste infusie,
doorgaans in de eerste één à twee uur. Deze symptomen bestonden voornamelijk uit koorts, rillingen en
stijfheid. Andere symptomen waren opvliegers, angio-oedeem, bronchospasmen, braken, misselijkheid,
urticaria/uitslag, vermoeidheid, hoofdpijn, irritatie van de keel, rhinitis, pruritus, pijn, tachycardie,
hypertensie, hypotensie, dyspneu, dyspepsie, asthenie, en kenmerken van tumorlysissyndroom. Ernstige
infusiegerelateerde reacties (zoals bronchospasmen en hypotensie) traden op in maximaal 12% van de
gevallen.
Andere reacties gemeld in sommige gevallen waren myocardinfarct, atriale fibrillatie, pulmonair oedeem
geregistreerd
hepatitis C virus. Gevallen van fatale PML die optraden na ziekteprogressie en herbehandeling zijn ook
gemeld in klinische onderzoeken. Gevallen van hepatitis B-reactivatie zijn gemeld, de meerderheid
daarvan was bij patiënten die rituximab kregen in combinatie met cytotoxische chemotherapie. De
incidentie van graad 3/4 hepatitis B-infectie (reactivering en primaire infectie) bij patiënten met
recidiverende/refractaire CLL was 2% bij R-FC versus 0% bij FC. Progressie van Kaposi-sarcoom is
gezien bij patiënten blootgesteld aan rituximab met een reeds bestaand Kaposi-sarcoom. Deze gevallen
langer
traden op bij niet-geregistreerde indicaties en de meerderheid van de patiënten was HIV-positief.
Hematologische bijwerkingen
niet
In klinische onderzoeken met rituximab-monotherapie gedurende 4 weken, traden hematologische
abnormaliteiten bij een minderheid van de patiënten op en waren gewoonlijk mild en reversibel.
Ernstige (graad 3/4) neutropenie werd gemeld bij 4,2%, anemie bij 1,1% en trombocytopenie bij 1,7%
van de patiënten. Gedurende rituximab-onderhoudsbehandeling tot 2 jaar werd een hogere incidentie
gemeld van leukopenie (5% vs. 2%, graad 3/4) en neutropenie (10% vs. 4%, graad 3/4) in vergelijking
met de observatiegroep. De incidentie van trombocytopenie was laag (< 1%, graad 3/4) en er was geen
verschil tussen de behandelarmen. In onderzoeken met rituximab in combinatie met chemotherapie
werden tijdens de behandelingskuur graad 3/4 leukopenie (R-CHOP 88% vs. CHOP 79%, R-FC 23% vs.
12% FC), neutropenie (R-CVP 24% vs. CVP 14%, R-CHOP 97% vs. CHOP 88%, R-FC 30% vs. FC
19% bij onbehandelde CLL) en pancytopenie (R-FC 3% vs. FC 1% bij onbehandelde CLL) meestal in
hogere frequenties gemeld in vergelijking met chemotherapie alleen. Echter, de hogere incidentie van
neutropenie bij patiënten behandeld met rituximab en chemotherapie was niet geassocieerd met een
hogere incidentie van infecties en infestaties in vergelijking met patiënten behandeld met alleen
Geneesmiddel
chemotherapie. Onderzoeken bij patiënten met onbehandeld en recidief/refractair CLL hebben
aangetoond dat neutropenie persisteerde bij tot 25% van de patiënten die behandeld werden met R-FC
(gedefinieerd als het aantal neutrofielen onder 1x109/l tussen dag 24 en 42 na de laatste dosis) of op een
later moment optrad (gedefinieerd als het aantal neutrofielen onder 1x109/l vanaf 42 dagen na de laatste
dosis bij patiënten die niet eerder aanhoudende neutropenie ondervonden of die herstelden voor dag 42)
na behandeling met rituximab plus FC. Er zijn geen verschillen gemeld in incidentie van anemie. In een
aantal gevallen werd late neutropenie gemeld, na meer dan 4 weken na de laatste infusie met rituximab. In
het CLL eerstelijnsonderzoek, hadden Binet-stadium C patiënten meer bijwerkingen in de R-FC-arm in
vergelijking met de FC-arm (R-FC 83% vs. FC 71%). In het recidiverende/refractaire CLL-onderzoek,
werd graad 3/4 trombocytopenie gemeld in 11% van de patiënten in de R-FC groep in vergelijking met
9% van de patiënten in de FC groep.
geregistreerd
Ademhalingssysteem
Gevallen van interstitiële longziekte, waarvan sommige met fatale afloop, zijn gemeld.
Neurologische aandoeningen
Gedurende de behandelperiode (inductiebehandelingsfase bestaande uit ten hoogste acht kuren
R-CHOP) kregen vier patiënten (2%) behandeld met R-CHOP, allen met cardiovasculaire risicofactoren,
langer
trombo-embolische cerebrovasculaire accidenten gedurende de eerste behandelingskuur. Er was geen
verschil in de incidentie van andere trombo-embolische voorvallen tussen de behandelingsgroepen.
Daar staat tegenover dat drie patiënten (1,5%) in de CHOP-groep cerebrovasculaire voorvallen hadden
niet
die allemaal voorkwamen tijdens de follow-upperiode. Bij CLL was de totale incidentie van graad 3 of 4
zenuwstelselaandoeningen laag, zowel in het eerstelijnsonderzoek (4% R-FC, 4% FC) als in het
recidiverende/refractaire onderzoek (3% R-FC, 3% FC).
Gevallen van posterieure reversibele encefalopathie syndroom (PRES) / reversibele posterieure leuko-
encefalopathie syndroom (RPLS) zijn gemeld. Verschijnselen omvatten visuele verstoring, hoofdpijn,
convulsies en een veranderde geestelijke toestand met of zonder daaraan verbonden hypertensie. Een
diagnose PRES/RPLS vereist bevestiging door middel van beelden van de hersenen. De gemelde
gevallen hadden erkende risicofactoren voor PRES/RPLS, waaronder de onderliggende ziekte van de
patiënt, hypertensie, immunosuppressieve behandeling en/of chemotherapie.
Gastro-intestinale bijwerkingen
Gastro-intestinale perforatie, in sommige gevallen met fatale afloop, is waargenomen bij patiënten met
Geneesmiddel
non-Hodgkinlymfoom die behandeld werden met rituximab. In de meerderheid van de gevallen werd
rituximab toegediend in combinatie met chemotherapie.
IgG spiegels
In het klinische onderzoek ter evaluatie van rituximab-onderhoudstherapie voor recidiverend/refractair
folliculair lymfoom waren mediane IgG-waarden onder de ondergrens van normaal (LLN) (< 7 g/l) na
inductietherapie in zowel de observatie- als in de rituximab-groep. In de observatiegroep namen de
mediane IgG-waarden later toe tot boven de LLN, maar bleven constant in de rituximab-groep. Het
aandeel patiënten met IgG-waarden onder de LLN bedroeg ongeveer 60% in de rituximab-groep
gedurende de behandelperiode van twee jaar, terwijl het afnam in de observatiegroep (36% na 2 jaar).
Een klein aantal gevallen van hypogammaglobulinemie bij pediatrische patiënten die behandeld werden
geregistreerd
Ouderen ( 65 jaar)
De incidentie van graad 3/4 bijwerkingen van het bloed- en lymfestelsel bij patiënten met onbehandelde
of recidiverende/refractaire CLL, was hoger bij oudere patiënten in vergelijking met jongere patiënten
(< 65 jaar).
Ervaring bij pediatrische DLBCL/BL/BAL/BLL
langer
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
niet
Een multicenter, open-label gerandomiseerd onderzoek naar Lymphome Malin B (LMB) chemotherapie
met of zonder rituximab werd uitgevoerd bij pediatrische patiënten (leeftijd 6 maanden tot < 18 jaar
oud) met niet eerder behandeld gevorderd CD20-positief DLBCL/BL/BAL/BLL.
In totaal 309 pediatrische patiënten ontvingen rituximab en werden opgenomen in de
veiligheidsanalysepopulatie. Pediatrische patiënten die waren gerandomiseerd naar de LMB-
chemotherapie-arm met rituximab, of waren opgenomen in het enkelarmige deel van het onderzoek,
kregen een dosis rituximab van 375 mg/m2 lichaamsoppervlak en kregen in totaal zes intraveneuze
infusies rituximab (twee tijdens elk van de twee inductiekuren en één tijdens elk van de twee
consolidatiekuren van de LMB-kuur).
Het veiligheidsprofiel van rituximab bij pediatrische patiënten (leeftijd 6 maanden tot < 18 jaar oud)
met niet eerder behandeld gevorderd CD20-positief DLBCL/BL/BAL/BLL kwam over het algemeen
Geneesmiddel
overeen wat betreft type, aard en ernst met het bekende veiligheidsprofiel bij volwassen NHL- en CLL-
patiënten. Toevoeging van rituximab aan chemotherapie leidde echter tot een verhoogd risico op
bepaalde voorvallen, waaronder infecties (waaronder sepsis) in vergelijking met alleen chemotherapie.
Ervaring bij reumatoïde artritis
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het algemene veiligheidsprofiel van rituximab bij reumatoïde artritis is gebaseerd op gegevens van
patiënten uit klinische onderzoeken en uit postmarketingonderzoek.
Het veiligheidsprofiel van rituximab bij patiënten met ernstige reumatoïde artritis (RA) wordt hieronder
geregistreerd
Tabel 4
Samenvatting van bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten met reumatoïde
artritis die rituximab ontvingen gedurende klinische onderzoeken en tijdens
postmarketingsurveillance
MedDRA
systeem/
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
langer
orgaanklasse
Infecties en
Bovenste luchtweg Bronchitis,
PML, hepatitis B-
parasitaire
infecties, urineweg- sinusitis, gastro-
reactivatie
aandoeningen
infecties
enteritis, tinea
niet
pedís
Bloed- en
Neutropenie1
Late neutropenie2
Serumziekte-
lymfestelsel-
achtige reactie
aandoeningen
Immuunsysteem 3Infusie-
3Infusie-
aandoeningen
gerelateerde reacties
gerelateerde reacties
Algemene
(hypertensie,
(gegeneraliseerde
aandoeningen en misselijkheid,
oedeem,
toedienings-
huiduitslag,
bronchospasme,
plaatsstoornissen pyrexie, pruritus,
piepende
urticaria,
ademhaling,
keelirritatie,
laryngeaal oedeem,
opvliegers,
angioneurotisch
hypotensie, rinitis,
oedeem,
rillingen,
gegeneraliseerde
tachycardie,
pruritus, anafylaxie,
Geneesmiddel
vermoeidheid,
anafylactische
orofaryngeale pijn,
reacties)
perifeer oedeem,
erytheem)
Voedings- en
Hyper-
stofwisselings-
cholesterolemie
stoornissen
Psychische
Depressie, angst
stoornissen
Zenuwstelsel-
Hoofdpijn
Paresthesie,
aandoeningen
migraine,
duizeligheid,
ischias
systeem/
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
orgaanklasse
Hart-
Angina pectoris,
Atriumflutter
aandoeningen
atriumfibrilleren,
hartfalen,
myocardinfarct
Maagdarm-
Dyspepsie,
stelselaan-
diarree, gastro-
doeningen
oesofageale
reflux,
mondulceratie,
pijn in de
bovenbuik
Huid- en
Alopecia
Toxische epidermale
onderhuidaan-
necrolyse (Lyell-
doeningen
syndroom), stevens-
johnson-syndroom5
Skeletspier-
Artralgie/pijn
stelsel- en
in de
bindweefsel-
skeletspieren,
aandoeningen
osteoartritis,
bursitis
Onderzoeken
Verlaagde IgM-
Verlaagde IgG-
spiegels4
spiegels4
1 Frequentiecategorie is afgeleid van de laboratoriumwaarden die zijn verzameld als onderdeel van de routinematige
laboratoriumcontroles in klinische onderzoeken.
2 Frequentiecategorie is afgeleid van de postmarketinggegevens.
3 Reacties die gedurende of binnen 24 uur na infusie optraden. Zie ook IRR's hieronder. Infusiegerelateerde reacties kunnen als
geregistreerd
gevolg van overgevoeligheid en/of het werkingsmechanisme optreden.
4 Inclusief observaties verzameld als onderdeel van routinematige laboratoriumcontroles.
5 Inclusief fatale gevallen.
Meerdere kuren
Meerdere behandelingskuren worden geassocieerd met een vergelijkbaar bijwerkingenprofiel als
langer
waargenomen na de eerste blootstelling. De incidentie van alle bijwerkingen na de eerste blootstelling
aan rituximab was het hoogst tijdens de eerste 6 maanden en nam daarna af. Dit is voornamelijk toe te
schrijven aan IRR's (die het vaakst voorkomen bij de eerste behandelingskuur), RA exacerbatie en
infecties, die allemaal vaker voorkwamen tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling.
niet
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Infusiegerelateerde reacties
De bijwerkingen die het vaakst voorkwamen na toediening van rituximab in klinische onderzoeken
waren IRR's (zie tabel 4). Van de 3189 patiënten die met rituximab behandeld werden, kregen
1135 (36%) ten minste één IRR, en 733/3189 (23%) patiënten kregen een IRR na de eerste infusie van
de eerste rituximab kuur. De incidentie van IRR's was lager bij alle volgende infusies. Minder dan 1%
(17/3189) van de patiënten kregen een ernstige IRR tijdens de klinische onderzoeken. Er waren geen
CTC Graad 4 IRR's en geen fataliteiten vanwege IRR's in de klinische onderzoeken. Het aantal CTC
Graad 3 bijwerkingen en IRR's die resulteerden in terugtrekking uit het onderzoek verminderde met elke
kuur en kwamen zelden voor vanaf de derde kuur. Premedicatie met intraveneuze glucocorticoïd
Geneesmiddel
reduceerde het optreden en de ernst van IRR's significant (zie rubriek 4.2 en 4.4). Er werden ernstige
IRR's met fatale afloop gemeld na het in de handel brengen.
In een onderzoek dat was opgezet om de veiligheid van een snellere infusie met rituximab te beoordelen
bij patiënten met reumatoïde artritis, kregen patiënten met matig tot ernstig actieve RA, die geen ernstige
IRR kregen gedurende of binnen 24 uur na de eerste infusie binnen het onderzoek, de mogelijkheid een
2 uur durende intraveneuze infusie met rituximab te ontvangen. Patiënten met een voorgeschiedenis van
een ernstige infusiereactie op een behandeling met een biologisch geneesmiddel voor RA werden
uitgesloten van deelname. De incidentie, aard en ernst van de IRR's waren vergelijkbaar met die in het
verleden zijn waargenomen. Er werden geen ernstige IRR's waargenomen.
Infecties
De totale incidentie van infectie was bij benadering 94 per 100 patiëntjaren in met rituximab behandelde
geregistreerd
Er zijn gevallen gemeld van het posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) reversibel
posterieur leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS). De klachten en verschijnselen waren onder andere
visuele verstoringen, hoofdpijn, toevallen en een veranderde mentale toestand, met of zonder
gerelateerde hypertensie. Een diagnose van PRES/RPLS vereist een bevestiging door middel van
beeldvorming van de hersenen. De gemelde gevallen hadden erkende risicofactoren voor PRES/RPLS,
waaronder de onderliggende ziekte van de patiënt, hypertensie, immunosuppressieve therapie en/of
langer
chemotherapie.
Neutropenie
niet
Gevallen van neutropenie werden waargenomen bij rituximab-behandeling, waarvan het merendeel van
voorbijgaande aard en mild of matig in ernst was. Neutropenie kan zich enkele maanden na de
toediening van rituximab voordoen (zie rubriek 4.4).
In placebogecontroleerde fasen van klinische onderzoeken ontwikkelde 0,94% (13/1382) van de
patiënten die met rituximab behandeld werden en 0,27% (2/731) van de patiënten die met een placebo
behandeld werden ernstige neutropenie.
Gevallen van neutropenie, waaronder ernstige met vertraging optredende neutropenie en persisterende
neutropenie, zijn zelden gemeld na het in de handel brengen, waarvan sommige geassocieerd waren met
fatale infecties.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Geneesmiddel
Toxische epidermale necrolyse (Lyell-syndroom) en Stevens-Johnson-syndroom, soms met een fatale
afloop, zijn zeer zelden gemeld.
Laboratoriumafwijkingen
Hypogammaglobulinemie (IgG of IgM beneden de ondergrens van de normaalwaarde) is waargenomen
bij RA-patiënten die behandeld werden met rituximab. Na het ontstaan van verlaagde IgG of IgM was er
geen toename in het totale aantal infecties of ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
Een klein aantal gevallen van hypogammaglobulinemie bij pediatrische patiënten die behandeld werden
met rituximab is gemeld, spontaan en in de literatuur. In een aantal gevallen waren deze ernstig en was
een langdurige immunoglobulinesubstitutietherapie nodig. De gevolgen van langdurige depletie van B-
cellen bij pediatrische patiënten zijn niet bekend.
Bijwerkingen die na 6 maanden voorkwamen bij 5% van de volwassen patiënten
die rituximab kregen in GPA/MPA-onderzoek 1 met een hogere frequentie dan in
de vergelijkingsgroep
MedDRA systeem/orgaanklasse
Rituximab
Bijwerking
(n = 99)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Urineweginfectie
7%
Bronchitis
5%
Herpes zoster
5%
Nasofaryngitis
5%
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Trombocytopenie
7%
Immuunsysteemaandoeningen
geregistreerd
'Cytokine release syndrome'
5%
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hyperkaliëmie
5%
Psychische stoornissen
Slapeloosheid
14%
langer
Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid
10%
Tremor
10%
Bloedvataandoeningen
niet
Hypertensie
12%
Blozen
5%
Ademhalingsstelstel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hoest
12%
Dyspneu
11%
Epistaxis
11%
Neusverstopping
6%
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree
18%
Dyspepsie
6%
Constipatie
5%
Huid- en onderhuidaandoeningen
Geneesmiddel
Acne
7%
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Spierspasmen
18%
Artralgie
15%
Rugpijn
10%
Spierzwakte
5%
Skeletspierstelselpijn
5%
Pijn in de extremiteiten
5%
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Perifeer oedeem
16%
Onderzoeken
Verlaagd hemoglobine
6%
Bijwerkingen die voorkwamen bij 5% van de volwassen patiënten die Ritxuximab
kregen in GPA/MPA-onderzoek 2 met een hogere frequentie dan in de
vergelijkingsgroep
MedDRA systeem/orgaanklasse
Rituximab
Bijwerking
(n=57)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Bronchitis
14%
Rinitis
5%
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Pyrexie
9%
Griepachtige ziekte
5%
Perifeer oedeem
5%
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree
7%
Ademhalingsstelstel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Dyspneu
9%
geregistreerd
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Infusiegerelateerde reacties1
12%
1 Meer informatie over infusiegerelateerde reacties wordt gegeven onder `Beschrijving van
geselecteerde bijwerkingen'.
langer
Het algehele veiligheidsprofiel kwam overeen met het bevestigde veiligheidsprofiel van rituximab voor
de goedgekeurde auto-immuunindicaties, waaronder GPA en MPA. In totaal kreeg 4% van de patiënten
niet
in de rituximab-arm bijwerkingen die leidden tot stopzetting van de behandeling. De meeste
bijwerkingen in de ritxuximab-arm waren licht tot matig in intensiteit. Geen van de patiënten in de
rituximab-arm kreeg een fatale bijwerking.
De voorvallen die het vaakst werden gemeld en die als bijwerking werden beschouwd, waren
infusiegerelateerde reacties en infecties.
Langetermijn follow-up (GPA/MPA-onderzoek 3)
In een observationeel langetermijnonderzoek naar de veiligheid werden 97 GPA en MPA patiënten
behandeld met rituximab (gemiddeld 8 infusies [spreiding 1 tot 28]) gedurende maximaal 4 jaar, volgens
de standaardpraktijken en naar het oordeel van de behandelend arts. Het algehele veiligheidsprofiel
kwam overeen met het bevestigde veiligheidsprofiel van rituximab bij RA, GPA en MPA en er werden
geen nieuwe bijwerkingen gemeld.
Geneesmiddel
Pediatrische patiënten
Er werd een open-label, eenarmig onderzoek uitgevoerd bij 25 pediatrische patiënten met ernstige
actieve GPA of MPA. De gehele studieperiode bestond uit een 6 maanden durende remissie-inductiefase
met een minimaal 18 maanden durende follow-up tot in totaal 4,5 jaar. Gedurende de follow-upperiode
werd rituximab naar het oordeel van de onderzoeker gegeven (17 van de 25 patiënten ontvingen
additionele rituximab-behandeling). Het was toegestaan om gelijktijdig behandeld te worden met andere
immunosuppresiva (zie rubriek 5.1).
Bijwerkingen die optraden met een incidentie van 10% werden beschouwd als gerelateerd aan het
geneesmiddel. Deze omvatten: infecties (17 patiënten [68%] in de remissie-inductiefase, 23 patiënten
[92%] in de gehele onderzoeksperiode), IRR's (15 patiënten [60%] in de remissie-inductiefase,
geregistreerd
De bijwerkingen in het klinische onderzoek met pediatrische patiënten met GPA of MPA werden
voornamelijk gezien bij de eerste infusie (8 patiënten [32%]) en namen af met het aantal rituximab-
infusies in de loop van de tijd (20% bij de tweede infusie, 12% bij de derde infusie en 8% bij de vierde
infusie). De meest voorkomende IRR-verschijnselen die werden gemeld gedurende de remissie-
inductiefase, waren: hoofdpijn, huiduitslag, rinorroe en pyrexie (8% voor elk verschijnsel). De IRR-
langer
verschijnselen die werden gezien, waren vergelijkbaar met de bekende IRR-verschijnselen bij volwassen
patiënten met GPA of MPA die met rituximab behandeld werden. De meeste gemelde IRR's waren
graad 1 of graad 2, er werden 2 niet ernstige graad 3 IRR's gemeld. Er werden geen graad 4 of graad 5
niet
IRR's gemeld. Er werd 1 ernstige graad 2 IRR (gegeneraliseerd oedeem dat herstelde onder behandeling)
gemeld bij 1 patiënt (zie rubriek 4.4).
Infecties
In GPA/MPA-onderzoek 1 was het totaal aantal infecties ongeveer 237 per 100 patiëntjaren (95% BI
197-285) op het primaire eindpunt van 6 maanden. Infecties waren voornamelijk licht tot matig ernstig
en bestonden voornamelijk uit infecties van de bovenste luchtwegen, herpes zoster en urineweginfecties.
Het aantal ernstige infecties was ongeveer 25 per 100 patiëntjaren. De ernstige infectie die het vaakst
werd gemeld in de rituximab-groep was pneumonie met een frequentie van 4%.
In GPA/MPA-onderzoek 2 kregen 30/57 (53%) patiënten in de rituximab-arm infecties. De incidentie
van infecties van alle graden was vergelijkbaar in beide armen. De infecties waren voornamelijk licht tot
matig ernstig. De meest gemelde infecties in de rituximab- arm waren infecties van de bovenste
Geneesmiddel
luchtwegen, gastro-enteritis, urineweginfecties en herpes zoster. De incidentie van ernstige infecties was
vergelijkbaar in beide armen (ongeveer 12%). De meest gemelde ernstige infectie in de rituximab-groep
was milde of matig ernstige bronchitis.
In het klinische onderzoek bij pediatrische patiënten met ernstige actieve GPA en MPA was 91% van de
gemelde infecties niet ernstig en was 90% mild tot matig van ernst.
De meest voorkomende infecties in de gehele onderzoeksperiode waren: bovensteluchtweginfectie
(48%), influenza (24%), conjunctivitis (20%), nasofaryngitis (20%), ondersteluchtweginfectie (16%),
sinusitis (16%), virale bovensteluchtweginfectie (16%), oorinfectie (12%), gastro-enteritis (12%),
faryngitis (12%), urineweginfectie (12%). Ernstige infecties werden bij 7 patiënten gemeld (28%),
waarbij influenza (2 patiënten [8%]) en ondersteluchtweginfectie (2 patiënten [8%]) de meest gemelde
geregistreerd
waaronder de onderliggende ziekte van de patiënt, hypertensie, immunosuppressieve therapie en/of
chemotherapie.
Hepatitis B-reactivatie
Een klein aantal gevallen van hepatitis B-reactivatie, sommige met fatale afloop, is gemeld bij de
patiënten met granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis die behandeld werden met
langer
rituximab na het in de handel brengen.
Hypogammaglobulinemie
niet
Hypogammaglobulinemie (IgA-, IgG- of IgM-waarden lager dan de ondergrens van de normaalwaarde)
is waargenomen bij volwassen en pediatrische patiënten met GPA en MPA die behandeld werden met
rituximab.
In GPA/MPA-onderzoek 1 had respectievelijk 27%, 58% en 51% van de volwassen patiënten in de
rituximab-groep met normale immunoglobulinewaarden bij aanvang van het onderzoek, lage IgA-, IgG-
en IgM-waarden na 6 maanden, vergeleken met 25%, 50% en 46% van de patiënten in de
cyclofosfamidegroep. Het percentage voor het totaal aantal infecties en ernstige infecties was niet verhoogd na
het ontwikkelen van lage IgA-, IgG- of IgM-waarden.
In GPA/MPA-onderzoek 2 werden geen klinisch significante verschillen tussen de twee behandelarmen
of verlaging van de totale immunoglobuline-, IgG-, IgM- of IgA-waarden gezien gedurende het
onderzoek.
Geneesmiddel
In het klinische onderzoek bij pediatrische patiënten werd gedurende de gehele onderzoeksperiode bij
3/25 (12%) patiënten een voorval van hypogammaglobulinemie gemeld, 18 patiënten (72%) hadden
langdurig (gedefinieerd als Ig-waarden beneden de onderste limiet van normaal gedurende ten minste
4 maanden) lage IgG-waarden (waarbij 15 patiënten ook langdurig lage IgM-waarden hadden). Drie
patiënten werden behandeld met intraveneus immunoglobuline (IV-IG). Op basis van beperkte gegevens
kan niet duidelijk worden vastgesteld of langdurig lage IgG- en IgM-waarden leidden tot een verhoogd
risico op ernstige infecties bij deze patiënten. De gevolgen van langdurige B-celdepletie bij pediatrische
patiënten is onbekend.
Neutropenie
In GPA/MPA-onderzoek 1 ontwikkelde 24% van de patiënten in de rituximab-groep (na één kuur) en
Het veiligheidsprofiel van rituximab in combinatie met een kortetermijnbehandeling met lage
doseringen glucocorticoïden bij de behandeling van patiënten met pemphigus vulgaris werd onderzocht
in een fase III, gerandomiseerd, gecontroleerd, multicenter, open-label onderzoek bij patiënten met
pemphigus, waarvan 38 pemphigus vulgaris (PV)-patiënten gerandomiseerd werden naar de rituximab-
groep (PV-onderzoek 1). Patiënten die gerandomiseerd werden naar de rituximab-groep kregen een
eerste dosis van 1000 mg intraveneus op dag 1 van het onderzoek en een tweede dosis van 1000 mg
intraveneus op dag 15 van het onderzoek. Onderhoudsdoses van 500 mg intraveneus werden
toegediend na 12 en 18 maanden. Op het moment van recidief konden patiënten 1000 mg intraveneus
geregistreerd
toegediend krijgen (zie rubriek 5.1).
In PV-onderzoek 2, een gerandomiseerd, dubbelblind, dubbel-dummy, multicenter onderzoek met
werkzame controle naar de werkzaamheid en veiligheid van rituximab in vergelijking met die van
mycofenolaatmofetil (MMF) bij patiënten met matig ernstige tot ernstige PV waarbij behandeling met
langer
orale corticosteroïden vereist was, werden 67 PV patiënten gedurende maximaal 52 weken behandeld
met rituximab (eerste dosis 1000 mg intraveneus op dag 1 van het onderzoek en een tweede dosis van
1000 mg intraveneus op dag 15, herhaald in week 24 en 26) (zie rubriek 5.1).
niet
Het veiligheidsprofiel van rituximab bij PV kwam overeen met het bevestigde profiel bij andere
goedgekeurde auto-immuunindicaties.
Het veiligheidsprofiel van rituximab bij patiënten met PV kwam overeen met het profiel dat werd
waargenomen bij patiënten met RA en GPA/MPA.
Lijst van bijwerkingen in PV-onderzoek 1 en 2
De bijwerkingen in PV-onderzoek 1 en 2 zijn weergegeven in tabel 7. In PV-onderzoek 1 werden alle
ongewenste voorvallen die voorkwamen met een incidentie van 5% bij PV-patiënten die behandeld
werden met rituximab, met een absoluut verschil in incidentie van 2% tussen de rituximab-groep en de
groep die de standaarddosering prednison kreeg tot maand 24, beschouwd als bijwerkingen. Bij geen van
de patiënten in onderzoek 1 werd deelname aan het onderzoek stopgezet vanwege bijwerkingen. In PV-
Geneesmiddel
onderzoek 2 werden ongewenste voorvallen die voorkwamen met een incidentie van 5% bij patiënten
in de rituximab-groep en die beoordeeld werden als gerelateerd aan het geneesmiddel, als bijwerkingen
beschouwd.
Tabel 7
Bijwerkingen bij met rituximab behandelde patiënten met pemphigus vulgaris in
PV-onderzoek 1 (tot maand 24) en PV-onderzoek 2 (tot maand 52)
Zeer vaak
Vaak
Infecties en parasitaire
Bovenste-
Herpesvirusinfectie
aandoeningen
luchtweginfectie
Herpes zoster
Orale herpes
Conjunctivitis
Nasofaryngitis
Orale candidiasis
Urineweginfectie
Neoplasmata, benigne, maligne en
Huidpapilloom
niet-gespecificeerd (inclusief cysten
en poliepen)
Psychische stoornissen
Persisterende depressieve Ernstige depressie
stoornis
Prikkelbaarheid
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Duizeligheid
Hartaandoeningen
Tachycardie
Maagdarmstelselaandoeningen
Pijn in de bovenbuik
Huid- en onderhuidaandoeningen
Alopecia
Pruritus
Urticaria
Huidaandoening
Skeletspierstelsel- en
Skeletspierstelselpijn
bindweefselaandoeningen
Artralgie
Rugpijn
Algemene aandoeningen en
Vermoeidheid
geregistreerd
toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie
Pyrexie
Letsels, intoxicaties en
Infusiegerelateerde
verrichtingscomplicaties
reacties*
*Infusiegerelateerde reacties in PV-onderzoek 1 omvatten symptomen die gerapporteerd werden bij de
eerstvolgende afspraak na elke infusie en ongewenste voorvallen die voorkwamen op de dag van de infusie of de
langer
dag daarop. De meest voorkomende symptomen/MedDRA-voorkeurstermen van een infusiegerelateerde reactie in
PV-onderzoek 1 waren hoofdpijn, rillingen, hoge bloeddruk, misselijkheid, asthenie en pijn.
De meest voorkomende symptomen/MedDRA-voorkeurstermen van een infusiegerelateerde reactie in PV-
niet
onderzoek 2 waren dyspneu, erytheem, hyperhidrose, overmatig blozen/opvliegers, hypotensie/lage bloeddruk en
rash/rash pruritus.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Infusiegerelateerde reacties (IRR's)
In PV-onderzoek 1 kwamen IRR's vaak voor (58%). Nagenoeg alle IRR's waren mild tot matig van
ernst. Het percentage patiënten dat een IRR kreeg was 29% (11 patiënten), 40% (15 patiënten), 13% (5
patiënten) en 10% (4 patiënten) na respectievelijk de eerste, tweede, derde en vierde infusie. Bij geen
van de patiënten werd deelname aan het onderzoek stopgezet vanwege IRR's. De symptomen van IRR's
waren vergelijkbaar qua type en ernst met die bij RA- en GPA/MPA-patiënten.
In PV-onderzoek 2 kwamen IRR's voornamelijk voor bij de eerste infusie en met een lagere frequentie
Geneesmiddel
bij volgende infusies: respectievelijk 17,9%, 4,5%, 3% en 3% van de patiënten kreeg IRR's bij de eerste,
tweede, derde en vierde infusie. Bij 11/15 patiënten die ten minste één IRR kregen, was de IRR van
graad 1 of 2. Graad 3 IRR's, die werden gemeld bij 4/15 patiënten, leidden tot stopzetting van de
rituximab-behandeling; drie van de vier patiënten kregen ernstige (levensbedreigende) IRR's. Ernstige
IRR's kwamen voor bij de eerste (2 patiënten) of tweede (1 patiënt) infusie en verdwenen met
symptomatische behandeling.
Infecties
In PV-onderzoek 1 kregen 14 patiënten (37%) in de rituximab-groep behandelingsgerelateerde
infecties, vergeleken met 15 patiënten (42%) in de groep die een standaarddosering prednison kreeg.
De vaakst voorkomende infecties in de rituximab-groep waren herpes simplex- en herpes
zosterinfecties, bronchitis, urineweginfectie, schimmelinfectie en conjunctivitis. Drie patiënten (8%) in
geregistreerd
4.9 Overdosering
Er is beperkte ervaring uit klinische onderzoeken bij mensen met doses hoger dan de goedgekeurde dosis
van de intraveneuze formulering van rituximab. De hoogste intraveneuze dosis rituximab die tot op
heden bij mensen getest is, is 5000 mg (2250 mg/m2), onderzocht in een dosis-escalatieonderzoek bij
langer
patiënten met chronische lymfatische leukemie. Geen additionele signalen betreffende veiligheid zijn
geïdentificeerd.
niet
Bij patiënten die een overdosis krijgen, moet de infusie direct worden onderbroken en ze moeten
nauwgezet gemonitord worden.
Na het in de handel brengen zijn vijf gevallen van een overdosering met rituximab gemeld. Bij drie
gevallen werd geen bijwerking gemeld. De twee bijwerkingen die werden gemeld waren griepachtige
symptomen bij een dosis van 1,8 g rituximab en fatale ademhalingsstoornis bij een dosis van 2 g
rituximab.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Geneesmiddel
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen, ATC-code:
L01X C02.
Ritemvia is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Rituximab bindt specifiek aan het transmembraanantigeen CD20, een niet-geglycosyleerd fosfoproteïne,
voorkomend op nog niet volgroeide en volwassen B-cellen. Dit antigeen komt tot expressie bij meer dan
95% van alle B-cel non-Hodgkinlymfomen.
CD20 wordt aangetroffen op zowel normale als maligne B-cellen, maar niet op hematopoëtische
stamcellen, pro-B-cellen, normale plasmacellen of ander normaal weefsel. Dit antigeen wordt niet
geregistreerd
cellen/µl na twee wekelijkse infusies van 375 mg/m2 rituximab en bleef op dit niveau bij de meeste
patiënten tot aan het tijdspunt van 6 maanden. De meeste patiënten (81%) vertoonden verschijnselen van
terugkeer van B-cellen, met waarden van > 10 cellen/µl in maand 12, toenemend naar 87% van de
patiënten in maand 18.
Klinische ervaring bij non-Hodgkinlymfoom en bij chronische lymfatische leukemie
langer
Folliculair lymfoom
niet
Monotherapie
Aanvangsbehandeling, eenmaal per week gedurende 4 weken
In het cruciale onderzoek kregen 166 patiënten met recidiverend of chemoresistent laaggradig of
folliculair B-cel NHL 375 mg/m2 rituximab als een intraveneuze infusie eenmaal per week gedurende
4 weken. De 'overall response rate' (ORR) in de 'intent-to-treat' (ITT) populatie was 48% (BI95% 41% -
56%) waarvan 6% een complete respons (CR) en 42% een partiële respons (PR). Bij patiënten met een
respons, was de geprojecteerde mediane tijd tot progressie (TTP) 13,0 maanden. In een subgroepanalyse
was de ORR hoger bij patiënten met IWF B, C en D histologische subtypes in vergelijking met het IWF
A subtype (58% vs. 12%), hoger bij patiënten bij wie de meest uitgebreide laesie kleiner was dan 5 cm
versus patiënten bij wie de grootste diameter meer was dan 7 cm (53% vs. 38%) en hoger bij patiënten
met een voor chemotherapie gevoelig recidief in vergelijking met patiënten met een chemotherapie
resistent (gedefinieerd als een responsduur < 3 maanden) recidief (50% vs. 22%). De ORR was 78% bij
patiënten die eerder waren behandeld met autologe beenmergtransplantatie (ABMT) versus 43% bij
Geneesmiddel
patiënten zonder ABMT. Noch leeftijd, geslacht, lymfoomgraad, initiële diagnose, aanwezigheid of
afwezigheid van hoge tumorlast, normale of hoge LDH noch de aanwezigheid van extranodale ziekte
beïnvloedden statistisch significant (Fisher's exacte test) de respons op rituximab. Er werd een statistisch
significante correlatie gezien tussen het respons percentage en betrokkenheid van beenmerg. 40% van de
patiënten met betrokkenheid van beenmerg reageerden vergeleken met 59% van de patiënten zonder
betrokkenheid van beenmerg (p = 0,0186).
Deze bevinding werd niet ondersteund door een stapsgewijze logistische regressieanalyse waarbij de
volgende factoren als prognostische factoren werden geïdentificeerd: histologisch type, bcl-2 positiviteit
bij het begin van de behandeling, resistentie voor de laatste chemotherapie en hoge tumorlast.
Aanvangsbehandeling, eenmaal per week gedurende 8 weken
In een multicenter eenarmig onderzoek kregen 37 patiënten met recidiverend of chemoresistent
geregistreerd
met folliculair lymfoom gerandomiseerd naar ofwel CVP-chemotherapie (cyclofosfamide 750 mg/m2,
vincristine 1,4 mg/m2 tot een maximum van 2 mg op dag 1 en prednisolon 40 mg/m2/dag op dagen 1-5)
iedere 3 weken gedurende 8 kuren of rituximab 375 mg/m2 in combinatie met CVP (R-CVP) therapie.
Rituximab werd toegediend op de eerste dag van iedere behandelingskuur. Een totaal van 321 patiënten
(162 R-CVP, 159 CVP) kregen therapie en werden geanalyseerd op werkzaamheid. De mediane follow-
up van patiënten was 53 maanden. R-CVP leidde tot een significant voordeel boven CVP voor het
langer
primaire eindpunt, tijd tot falen van de behandeling (27 maanden vs. 6,6 maanden, p< 0,0001, log-rank-
test). Het aandeel van de patiënten met een tumorrespons (CR, CRu, PR) was significant hoger
(p< 0,0001 Chi-kwadraat test) in de R-CVP groep (80,9%) dan in de CVP groep (57,2%). Behandeling
niet
met R-CVP verlengde significant de tijd tot ziekteprogressie of overlijden in vergelijking met CVP,
respectievelijk 33, 6 maanden en 14,7 maanden (p < 0,0001, log-rank-test). De mediane responsduur was
37,7 maanden in de R-CVP groep en was 13,5 maanden in de CVP groep (p< 0,0001, log-rank-test).
Het verschil tussen de behandelgroepen betreffende de totale overleving toont een significant klinisch
verschil aan (p = 0,029, log-rank-test gestratificeerd op centrum): het overlevingspercentage na
53 maanden was 80,9% voor patiënten in de R-CVP groep in vergelijking met 71,1% voor patiënten in
de CVP groep.
Resultaten van drie andere onderzoeken waarbij rituximab toegepast werd in combinatie met
chemotherapieregimes anders dan CVP (CHOP, MCP, CHVP/ Interferon-) hebben ook significante
verbeteringen aangetoond in mate van respons, tijdsafhankelijke parameters en ook in totale overleving.
De belangrijkste resultaten van alle vier de onderzoeken zijn samengevat in tabel 8.
Geneesmiddel
Tabel 8
Samenvatting van de belangrijkste resultaten van vier gerandomiseerde fase III
onderzoeken die het voordeel van rituximab met verschillende
chemotherapieregimes bij folliculair lymfoom evalueerden
Mediane
OS
Behandeling,
ORR,
CR,
Mediane TTF/PFS/ EFS,
Onderzoek
FU,
waarden,
n
%
%
maanden
maanden
%
M39021
Mediane TTP:
53-maanden
CVP, 159
57
10
14,7
71,1
53
R-CVP, 162
81
41
33,6
80,9
P< 0,0001
p = 0,029
GLSG'00
18-maanden
CHOP, 205
90
17
Mediane TTF: 2,6 jaar
90
18
R-CHOP, 223
96
20
Niet bereikt
95
p < 0,001
p = 0,016
OS
Behandeling,
ORR,
CR,
Mediane TTF/PFS/ EFS,
Onderzoek
FU,
waarden,
n
%
%
maanden
maanden
%
OSHO-39
48-maanden
Mediane PFS: 28,8
MCP, 96
75
25
74
47
Niet bereikt
R-MCP, 105
92
50
87
p < 0,0001
p = 0,0096
FL2000
42-maanden
Mediane EFS: 36
CHVP-IFN, 183
85
49
84
42
Niet bereikt
R-CHVP-IFN, 175
94
76
91
p < 0,0001
p = 0,029
EFS Gebeurtenisvrije overleving (Event Free Survival)
TTP Tijd tot progressie of overlijden (Time To Progression or death) PFS Progressievrije overleving (Progression-Free
Survival)
TTF Tijd tot falen van de behandeling (Time to Treatment Failure)
OS- waarden Overleving op het moment van analyse (survival rates at the time of the analyses)
Onderhoudstherapie
Niet eerder behandeld folliculair lymfoom
In een prospectief, open-label, internationaal multicenter fase III onderzoek kregen 1193 patiënten met
niet eerder behandeld gevorderd folliculair lymfoom, inductietherapie met R-CHOP (n = 881), R-CVP
(n = 268) of R-FCM (n = 44), volgens de keus van de onderzoeker. Een totaal van 1078 patiënten
respondeerde op de inductietherapie, van wie 1018 gerandomiseerd werden naar rituximab-
onderhoudstherapie (n = 505) of observatie (n = 513). De twee onderzoeksgroepen waren goed in balans
betreffende de uitgangskenmerken en de ziektestatus. De onderhoudsbehandeling met rituximab bestond
uit een enkele infusie met rituximab van 375 mg/m2 lichaamsoppervlak, gegeven eenmaal in de
geregistreerd
2 maanden tot progressie van de ziekte of voor een maximale periode van 2 jaar.
De vooraf vastgestelde primaire analyse werd uitgevoerd bij een mediane observatietijd van 25 maanden
vanaf randomisatie, resulteerde onderhoudstherapie met rituximab in een klinisch relevante en statistisch
significante verbetering van het primaire eindpunt van de door de onderzoekers vastgestelde
langer
progressievrije overleving (PFS) vergeleken met observatie bij patiënten met niet eerder behandeld
folliculair lymfoom (tabel 9).
Een significant positief effect van onderhoudstherapie met rituximab werd ook waargenomen voor de
niet
secundaire eindpunten gebeurtenisvrije overleving (EFS), tijd tot de volgende antilymfoombehandeling
(TNLT), tijd tot de volgende chemotherapie (TNCT) en totaal responspercentage (ORR) in de primaire
analyse (tabel 9).
Resultaten van de verlengde follow-up van patiënten in het onderzoek (mediane follow-up van 9 jaar)
bevestigden het positieve effect op de voordelen op lange termijn van rituximab onderhouds-behandeling
met betrekking tot PFS, EFS, TNLT en TNCT (tabel 9).
Tabel 9
Overzicht van de werkzaamheidsresultaten van Rituximab onderhoudsbehandeling
vs. observatie op basis van de protocol-gedefinieerde primaire analyse en na 9 jaren
mediane follow-up (eindanalyse)
Primaire analyse
Eindanalyse
(mediane FU: 25 maanden)
(mediane FU: 9,0 jaren)
Geneesmiddel
Observatie Rituximab Observatie Rixuximab
n=513
n=505
n=513
n=505
Primaire werkzaamheid
PFS (mediaan)
NB
NB
4,06 jaren
10,49 jaren
Log-rank p-waarde
<0,0001
<0,0001
Hazard Ratio (95% BI)
0,50 (0,39; 0,64)
0,61 (0,52; 0,73)
Risicoreductie
50%
39%
Secondaire werkzaamheid
OS (mediaan)
NB
NB
NB
NB
Log-rank p-waarde
0,7246
0,7948
HR (95% BI)
0,89 (0,45; 1,74)
1,04 (0,77; 1,40)
Risicoreductie
11%
-6%
38 maanden
NB
4,04 jaren
9,25 jaren
(mediaan)
Log-rank p-waarde
<0,0001
<0,0001
HR (95% BI)
0,54 (0,43; 0,69)
0,64 (0,54; 0,76)
Risicoreductie
46%
36%
TNLT (mediaan)
NB
NB
6,11 jaren
NB
Log-rank p-waarde
0,0003
<0,0001
HR (95% BI)
0,61 (0,46; 0,80)
0,66 (0,55; 0,78)
Risicoreductie
39%
34%
TNCT (mediaan)
NB
NB
9,32 jaren
NB
Log-rank p-waarde
0,0011
0,0004
HR (95% BI)
0,60 (0,44; 0,82)
0,71 (0,59; 0,86)
Risicoreductie
40%
39%
ORR*
55%
74%
61%
79%
Chi-kwadraat-toets p-waarde
<0,0001
<0,0001
Odds ratio (95% BI)
2,33 (1,73; 3,15)
2,43 (1,84; 3,22)
Complete responspercentage
48%
67%
53%
67%
(CR/CRu)*
Chi-kwadraat-toets p-waarde
<0,0001
<0,0001
Odds ratio (95% BI)
2,21 (1,65; 2,94)
2,34 (1,80; 3,03)
* Aan het eind van onderhoud/observatie; resultaten eindanalyse gebaseerd op mediane follow-up van 73 maanden.
FU: follow-up; NB: niet bereikt op het tijdstip van klinische cut-off; TNLT: tijd tot volgende anti-lymfoombehandeling;
TNCT: tijd tot volgende chemotherapie.
geregistreerd
Onderhoudsbehandeling met rituximab gaf een consistent positief effect in alle geteste subgroepen die
vooraf bepaald waren: geslacht (man, vrouw), leeftijd (< 60 jaar, 60 jaar), FLIPI score ( 1,2 of 3),
inductietherapie (R-CHOP, R-CVP of R-FCM) en ongeacht de kwaliteit van respons op
inductiebehandeling (CR, CRu of PR). Voorlopige analyses van het voordeel van
onderhoudsbehandeling vertoonden een minder duidelijk effect bij oudere patiënten ( 70 jaar oud), de
steekproefomvang was echter klein.
langer
Recidiverend/refractair folliculair lymfoom
In een prospectief, open-label, internationaal, multicenter fase III onderzoek werden 465 patiënten met
recidiverend of refractair folliculair lymfoom in de eerste stap gerandomiseerd naar inductietherapie met
niet
CHOP (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednisolon, n = 231) of rituximab plus CHOP (R-
CHOP, n = 234). De twee onderzoeksgroepen zijn goed in balans betreffende de uitgangskenmerken en
ziektestatus. Een totaal van 334 patiënten die een volledige of gedeeltelijke remissie bereikten volgend
op inductietherapie werden in een tweede stap gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling met
rituximab (n = 167) of observatie (n = 167). De onderhoudsbehandeling met rituximab bestond uit een
enkele infusie met rituximab van 375 mg/m2 lichaamsoppervlak eenmaal in de drie maanden tot
progressie van de ziekte of voor een maximale periode van 2 jaar.
De uiteindelijke effectiviteitsanalyse had betrekking op alle patiënten die gerandomiseerd werden in
beide armen van het onderzoek. Na een mediane observatietijd van 31 maanden voor patiënten die
gerandomiseerd werden na de inductiefase verbeterde R-CHOP de uitslag significant voor patiënten met
recidiverend/refractair folliculair lymfoom in vergelijking met CHOP (tabel 10).
Geneesmiddel
Tabel 10
Inductiefase: overzicht van de werkzaamheidsresultaten van CHOP vs. R-CHOP
(31 maanden mediane observatietijd)
CHOP
R-CHOP
p-waarde
Risicoreductie1)
Primaire werkzaamheid
ORR2)
74%
87%
0,0003
NB
CR2)
16%
29%
0,0005
NB
PR2)
58%
58%
0,9449
NB
1) Schattingen zijn berekend door middel van hazard ratio's
2) Laatste tumorrespons zoals vastgesteld door de onderzoeker. De 'Primaire' statistische test voor 'respons' was de trend test
van CR versus PR versus non-respons (p < 0,0001)
Afkortingen: NB, niet beschikbaar; ORR: mate van totale respons; CR: volledige respons; PR: gedeeltelijke respons
Voor patiënten gerandomiseerd naar de onderhoudsbehandeling van het onderzoek bedroeg de mediane
Onderhoudsfase: overzicht van werkzaamheidsresultaten van rituximab vs.
observatie (28 maanden mediane observatietijd)
Werkzaamheidsparameter
Kaplan-Meier schatting van mediane tijd tot Risico-reductie
gebeurtenis (maanden)
Observatie
Rituximab
Log-rank
(n = 167)
(n = 167)
p-waarde
Progressievrije overleving (PFS)
14,3
42,2
< 0,0001
61%
Totale overleving
NR
NR
0,0039
56%
geregistreerd
Tijd tot nieuwe lymfoombehandeling
20,1
38,8
< 0,0001
50%
Ziektevrije overlevinga
16,5
53,7
0,0003
67%
Subgroepanalyse
PFS
CHOP
11,6
37,5
< 0,0001
71%
langer
R-CHOP
22,1
51,9
0,0071
46%
CR
14,3
52,8
0,0008
64%
PR
14,3
37,8
< 0,0001
54%
niet
OS
CHOP
NR
NR
0,0348
55%
R-CHOP
NR
NR
0,0482
56%
NR: niet bereikt; a: alleen van toepassing op patiënten die CR bereiken
Het voordeel van onderhoudsbehandeling met rituximab was bevestigd voor alle geanalyseerde
subgroepen, ongeacht de inductiebehandeling (CHOP of R-CHOP) of kwaliteit van respons op
inductietherapie (CR of PR) (tabel 11). Onderhoudsbehandeling met rituximab verlengde significant de
mediane PFS bij patiënten die respondeerden op CHOP inductietherapie (mediane PFS 37,5 maanden
tegenover 11,6 maanden, p< 0,0001), als zowel bij patiënten die respondeerden op R-CHOP
inductietherapie (mediane PFS 51,9 maanden vs. 22,1 maanden, p< 0,0071). Hoewel de subgroepen
klein waren, leverde onderhoudsbehandeling met rituximab een significant voordeel op in termen van
Geneesmiddel
totale overleving zowel voor patiënten die reageerden op CHOP als voor patiënten die reageerden op R-
CHOP, hoewel er een langere follow-up nodig is om deze observatie te bevestigen.
Diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkinlymfoom bij volwassenen
In een gerandomiseerd open onderzoek kregen in totaal 399 voorheen onbehandelde oudere patiënten (in
de leeftijd van 60 tot 80 jaar) met diffuus grootcellig B-cel lymfoom standaard CHOP-chemotherapie
(cyclofosfamide 750 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, vincristine 1,4 mg/m2 tot een maximum van 2 mg
op dag 1 en prednisolon 40 mg/m2/dag op de dagen 1-5) elke 3 weken gedurende 8 kuren of rituximab
375 mg/m2 plus CHOP (R-CHOP). Rituximab werd op de eerste dag van de behandelingskuur
toegediend.
De definitieve effectiviteitsanalyse omvatte alle gerandomiseerde patiënten (197 CHOP, 202 R-CHOP)
geregistreerd
Klinische laboratoriumbevindingen
Bij 67 patiënten, die onderzocht werden op humaan antimuisantilichaam (HAMA), werd geen reactie
hierop waargenomen. Bij 356 patiënten, die onderzocht werden op antigeneesmiddel-antilichamen
(ADA) was 1,1% (4 patiënten) positief.
langer
Chronische lymfatische leukemie
In twee open-label gerandomiseerde onderzoeken werden in totaal 817 niet eerder behandelde patiënten
met CLL en 552 patiënten met recidiverende/refractaire CLL gerandomiseerd naar FC chemotherapie
niet
(fludarabine 25 mg/m2, cyclofosfamide 250 mg/m2, dag 1-3) elke 4 weken gedurende 6 cycli of
rituximab in combinatie met FC (R-FC). Rituximab werd toegediend in een dosering van 375 mg/m2
tijdens de eerste cyclus een dag voorafgaand aan de chemotherapie. De toegediende dosering was
500 mg/m2 op dag 1 van elke volgende behandelingscyclus. Patiënten werden geëxcludeerd uit het
onderzoek bij recidiverende/refractaire CLL als zij eerder waren behandeld met monoklonale
antilichamen of als zij refractair waren (gedefinieerd als het niet bereiken van een gedeeltelijke remissie
te bereiken gedurende minstens 6 maanden) voor fludarabine of een nucleosideanaloog. In totaal werden
810 patiënten (403 R-FC, 407 FC) voor het eerstelijnsonderzoek (tabel 12a en tabel 12b) en
552 patiënten (276 R-FC, 276 FC) voor het recidiverende/refractaire onderzoek (tabel 13) geanalyseerd
op werkzaamheid.
In het eerstelijnsonderzoek was de mediane PFS, na een mediane observatietijd van 48,1 maanden,
55 maanden in de R-FC-groep en 33 maanden in de FC-groep (p < 0,0001, log-rank-test). De analyse
Geneesmiddel
van de totale overleving toonde een significant voordeel van de R-FC-behandeling ten opzichte van FC-
chemotherapie alleen (p = 0,0319, log-rank-test) (tabel 12a). Het voordeel, gemeten als PFS, werd
consistent waargenomen in de meeste patiëntensubgroepen, geanalyseerd naar ziekterisico bij baseline
(d.w.z. Binet-stadia A-C) (tabel 12b).
Tabel 12a
Eerstelijnsbehandeling van chronische lymfatische leukemie
Overzicht van werkzaamheidsresultaten van rituximab plus FC vs. FC alleen
48,1 maanden mediane observatietijd
Werkzaamheidsparameter
Kaplan-Meier schatting van mediane tijd tot
Risico-
gebeurtenis (maanden)
reductie
FC
R-FC
Log-rank p-
(n = 409)
(n = 408)
waarde
32,8
55,3
< 0,0001
45%
Totale overleving
NR
NR
0,0319
27%
Gebeurtenisvrije overleving
31,3
51,8
< 0,0001
44%
Response rate (CR, nPR of PR)
72,6%
85,8%
< 0,0001
n.v.t.
CR rates
16,9%
36,0%
< 0,0001
n.v.t.
Responsduur*
36,2
57,3
< 0,0001
44%
Ziektevrije overleving (DFS)**
48,9
60,3
0,0520
31%
Tijd tot nieuwe behandeling
47,2
69,7
< 0,0001
42%
Response rate en CR rates geanalyseerd met behulp van Chi-kwadraat test. NR: niet bereikt; n.v.t.: niet van toepassing
*: alleen van toepassing op patiënten die CR, nPR, PR bereiken;
**: alleen van toepassing op patiënten die CR bereiken
Tabel 12b
Eerstelijnsbehandeling van chronische lymfatische leukemie
Hazard ratio's van progressievrije overleving volgens Binet-stadium (ITT)
48,1 maanden mediane observatietijd
Progressievrije overleving (PFS)
Aantal patiënten
Hazard ratio (95%
p-waarde
FC
R-FC
BI)
(Wald-test, niet
aangepast)
Binet-stadium A
22
18
0,39 (0,15; 0,98)
0,0442
Binet-stadium B
259
263
0,52 (0,41; 0,66)
< 0,0001
Binet-stadium C
126
126
0,68 (0,49; 0,95)
0,0224
BI: Betrouwbaarheidsinterval
In het recidiverende/refractaire onderzoek was de mediane progressievrije overleving (primaire
geregistreerd
eindpunt) 30,6 maanden in de R-FC groep en 20,6 maanden in de FC groep (p = 0,0002, log-rank-test).
Het voordeel in termen van PFS werd waargenomen in bijna alle subgroepen van patiënten die
geanalyseerd werden naar het ziekterisico bij baseline. Een kleine maar niet significante verbetering in
de totale overleving werd gemeld in de R-FC-arm vergeleken met de FC-arm.
Tabel 13
Behandeling van recidiverende/refractaire chronische lymfatische leukemie
langer
overzicht van werkzaamheidsresultaten voor rituximab plus FC vs. FC alleen
(25,3 maanden mediane observatietijd)
Werkzaamheidsparameter
Kaplan-Meier schatting van mediane tijd tot Risico-reductie
niet
voorval (maanden)
FC
R-FC
Log-rank p-
(n = 276)
(n = 276)
waarde
Progressievrije overleving (PFS)
20,6
30,6
0,0002
35%
Totale overleving
51,9
NR
0,2874
17%
Gebeurtenisvrije overleving
19,3
28,7
0,0002
36%
Response rate (CR, nPR, of PR)
58,0%
69,9%
0,0034
n.v.t.
CR rates
13,0%
24,3%
0,0007
n.v.t.
Responseduur *
27,6
39,6
0,0252
31%
Ziektevrije overleving (DFS)**
42,2
39,6
0,8842
-6%
Tijd tot nieuwe behandeling
34,2
NR
0,0024
35%
Geneesmiddel
Response rate en CR rates geanalyseerd met behulp van Chi-kwadraat test. NR: niet bereikt; n.v.t.: niet van toepassing
*: alleen van toepassing op patiënten die CR, nPR, PR bereiken;
**: alleen van toepassing op patiënten die CR bereiken;
Resultaten van andere ondersteunende onderzoeken waarin rituximab gebruikt werd in combinatie met
andere chemotherapie kuren (waaronder CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustine en cladribine) voor de
behandeling van eerder onbehandelde en/of recidiverende/refractaire CLL-patiënten, hebben eveneens
hoge totale response rates aangetoond met voordeel in termen van PFS rates, zij het met bescheiden
hogere toxiciteit (vooral myelotoxiciteit). Deze onderzoeken ondersteunen het gebruik van rituximab
met iedere chemotherapie.
Gegevens van ongeveer 180 patiënten die vooraf waren behandeld met rituximab lieten klinisch voordeel
zien (waaronder CR) en ondersteunen herbehandeling met rituximab.
geregistreerd
de LMB-arm en 73,2% in de R-LMB-arm) was het CZS niet betrokken. Het primaire
werkzaamheidseindpunt was EFS, waarbij een gebeurtenis werd gedefinieerd als optreden van
progressieve ziekte, terugval, tweede maligniteit, dood door elke oorzaak, of geen respons zoals bewezen
via detectie van levende cellen in residu na de tweede CYVE-kuur, afhankelijk van wat het eerste optrad.
De secundaire eindpunten waren OS en CR (complete remissie).
langer
Op moment van de vooraf gespecificeerde interimanalyse met ongeveer 1 jaar mediane follow-up werd
een klinisch relevante verbetering in het primaire eindpunt EFS gezien, met een 1-jaarsschatting van
94,2% (95%-BI: 88,5% - 97,2%) in de R-LMB-arm vs. 81,5% (95%-BI: 73,0% - 87,8%) in de LMB-arm
niet
en de aangepaste Cox HR 0,33 (95%-BI: 0,14 0,79). Naar aanleiding van de aanbeveling van de IDMC
(onafhankelijke data monitoring commissie) op basis van dit resultaat werd de randomisatie gestopt en
was het voor patiënten in de LMB-arm mogelijk om rituximab te ontvangen.
Primaire werkzaamheidsanalyses werden uitgevoerd bij 328 patiënten met een mediane follow-up van
3,1 jaar. De resultaten staan weergegeven in tabel 14.
Tabel 14
Overzicht van primaire werkzaamheidsresultaten (ITT populatie)
Analyse
LMB
R-LMB
(n = 164)
(n = 164)
EFS
28 gebeurtenissen
10 gebeurtenissen
Eenzijdige log-ranktest p-waarde 0,0006
Geneesmiddel Aangepaste Cox HR 0,32 (90%-BI: 0,17; 0,58)
3-jaars EFS rate
82,3%
93,9%
(95%-BI: 75,7%; 87,5%)
(95%-BI: 89,1%; 96,7%)
OS
20 overledenen
8 overledenen
Eenzijdige log-ranktest p-waarde 0,0061
Aangepaste Cox HR 0,36 (95%-BI: 0,16; 0,81)
3-jaars OS rate
87,3%
95,1%
(95%-BI: 81,2%; 91,6%)
(95%-BI: 90,5%; 97,5%)
CR rate
93,6%
94,0%
(95%-BI: 88,2%; 97,0%)
(95%-BI: 88,8%; 97,2%)
geregistreerd
interval van 15 dagen. Patiënten ontvingen 2 x 1000 mg intraveneuze infusies rituximab of placebo in
combinatie met MTX. Alle patiënten ontvingen gelijktijdig 60 mg orale prednison op dag 2-7 en 30 mg
op dag 8-14 na de eerste infusie. Het primaire eindpunt was het aandeel patiënten dat een ACR20
respons bereikte in week 24. Patiënten werden na week 24 gevolgd voor het vaststellen van lange termijn
eindpunten, waaronder de uitvoering van een radiografische bepaling na 56 en 104 weken. Gedurende
deze periode heeft 81% van de patiënten uit de oorspronkelijke placebogroep rituximab ontvangen
langer
tussen week 24 en week 56 volgens een open-label-extensieonderzoek.
Onderzoeken met rituximab bij patiënten met vroege artritis (patiënten zonder voorafgaande
niet
methotrexaat behandeling en patiënten met een inadequate respons op methotrexaat, maar niet behandeld
met TNF-alfablokkers) hebben hun primaire eindpunt bereikt. Rituximab is niet geïndiceerd bij deze
patiënten, aangezien de veiligheidsgegevens over langdurige behandeling met rituximab niet voldoende
zijn, met name betreffende het risico van de ontwikkeling van maligniteiten en PML.
Resultaten met betrekking tot ziekteactiviteit
Rituximab in combinatie met methotrexaat verhoogde significant het aandeel patiënten dat ten minste
20% verbetering in ACR score bereikte vergeleken met patiënten behandeld met alleen methotrexaat
(tabel 15). In alle ontwikkelingsonderzoeken was het gunstige effect van de behandeling vergelijkbaar in
patiënten onafhankelijk van leeftijd, geslacht, lichaamsoppervlak, ras, aantal voorafgaande
behandelingen of ziektestatus.
Klinisch en statistisch significante verbetering werd ook bemerkt bij alle individuele componenten van
Geneesmiddel
de ACR respons (aantallen gevoelige en opgezwollen gewrichten, algemene evaluatie van patiënt en arts,
disability index scores (HAQ), pijnevaluatie en C-Reactieve Proteïne (mg/dl).
Tabel 15
Klinische respons resultaten op het primaire eindpunt bij onderzoek 1 (ITT-
populatie)
Resultaten
Placebo+MTX
Rituximab+MTX
(2 x 1000 mg)
Onderzoek 1
n = 201
n = 298
ACR20
36 (18%)
153 (51%)***
ACR50
11 (5%)
80 (27%)***
ACR70
3 (1%)
37 (12%)***
EULAR-respons
44 (22%)
193 (65%)***
(Goed/Matig)
Gemiddelde verandering in
-0,34
-1,83***
DAS
Resultaat na 24 weken
Significant verschil ten opzichte van placebo + MTX bij het primaire eindpunt: ***p 0,0001
Patiënten die behandeld waren met rituximab in combinatie met methotrexaat hadden een significant
grotere afname van disease activity score (DAS28) dan patiënten behandeld met alleen methotrexaat
(tabel 15). Evenzo werd er in alle onderzoeken een goede tot matige European League Against
Rheumatism (EULAR) respons bereikt door significant méér patiënten die met rituximab en
methotrexaat behandeld waren dan door patiënten die met alleen methotrexaat behandeld waren
(tabel 15).
Radiografische respons
Structurele gewrichtsschade is radiografisch beoordeeld en uitgedrukt als verandering in gemodificeerde
Totale Sharp Score (mTSS) en bijbehorende componenten, de Erosion Score en de Joint Space
Narrowing Score.
In onderzoek 1, uitgevoerd bij patiënten met een inadequate respons of een intolerantie voor een of meer
TNF-blokkerende therapieën die rituximab toegediend kregen in combinatie met methotrexaat, is na
56 weken significant minder radiografische progressie waargenomen dan bij patiënten die aanvankelijk
behandeld waren met MTX monotherapie. Van de patiënten die aanvankelijk alleen behandeld waren
met MTX kreeg 81% rituximab toegediend òf als noodbehandeling tussen week 16-24 òf in het
geregistreerd
extensieonderzoek, voor week 56. Een groter aantal patiënten dat oorspronkelijk behandeld werd met
rituximab/MTX had tevens geen erosieve progressie gedurende 56 weken (tabel 16).
Tabel 16
Radiografische resultaten na 1 jaar (mITT populatie)
Placebo+MTX
Rituximab+MTX
2 × 1000 mg
langer
Onderzoek 1
(n = 184)
(n = 273)
Gemiddelde verandering vanaf de basislijn:
Gemodificeerde total sharp score
2,30
1,01*
niet
Erosion score
1,32
0,60*
Joint space narrowing score
0,98
0,41**
Percentage patiënten dat geen radiografische verandering
46%
53%, NS
vertoonde
Percentage patiënten dat geen erosieve verandering
52%
60%, NS
vertoonde
150 patiënten die oorspronkelijk gerandomiseerd werden naar placebo + MTX in onderzoek 1 hadden ten minste een kuur van
RTX + MTX ontvangen na een jaar
* p < 0,05, ** p < 0,001, afkorting: NS, niet significant
Remming van de snelheid van progressie van gewrichtsschade is ook waargenomen op lange termijn.
Radiografische analyse na 2 jaar in onderzoek 1 toonde bij patiënten die rituximab in combinatie met
methotrexaat ontvingen, in vergelijking met methotrexaat alleen, zowel een significante vermindering
Geneesmiddel
van de progressie van gewrichtsschade als een significant hoger aantal patiënten zonder progressie van
gewrichtsschade tijdens de periode van 2 jaar.
Fysieke functie en Quality of life resultaten
Significante afname van zowel de disability index- (HAQ-DI-) als de vermoeidheid- (FACIT-Fatigue-)
scores werd waargenomen bij patiënten behandeld met rituximab vergeleken met patiënten behandeld
met alleen methotrexaat. Het aandeel met rituximab behandelde patiënten dat een minimale klinisch
relevante verbetering (MCID) in HAQ-DI (gedefinieerd als een individuele afname van totaalscore
van > 0,22) was ook hoger dan bij patiënten die alleen methotrexaat ontvingen (tabel 17).
Een significante verbetering in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven werd ook aangetoond, met
een significante verbetering in zowel de fysieke (PHS) als mentale (MHS) gezondheidsdomeinen van het
SF-36. Bovendien haalde een significant hoger aandeel patiënten MCID's voor deze scores
Fysieke functie en Quality of life resultaten in week 24 uit onderzoek 1
Resultaten
Placebo+MTX
Rituximab+MTX
(2 x 1000 mg)
n = 201
n = 298
Gemiddelde verandering in HAQ-DI
0,1
-0,4***
% HAQ-DI MCID
20%
51%
Gemiddelde verandering in FACIT-T
-0,5
-9,1***
n = 197
n = 294
Gemiddelde verandering in SF-36 PHS
0,9
5,8***
% SF-36 PHS MCID
13%
48%***
Gemiddelde verandering in SF-36 MHS
1,3
4,7**
% SF-36 MHS MCID
20%
38%*
Resultaat na 24 weken
Significant verschil met placebo bij het primair eindpunt: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p 0,0001 MCID HAQ-DI 0,22, MCID
SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33
Werkzaamheid bij patiënten seropositief voor autoantilichamen (RF en/of anti-CCP)
Bij patiënten die seropositief waren voor reumafactor (RF) en/of anti-Cyclic Citrullinated Peptide (anti-
CCP) en die behandeld werden met rituximab in combinatie met methotrexaat, werd een betere respons
waargenomen ten opzichte van patiënten die voor beide negatief waren.
geregistreerd
Resultaten voor werkzaamheid bij met rituximab behandelde patiënten werden geanalyseerd op basis
van auto-antilichaamstatus voor aanvang van de behandeling. In Week 24, hadden patiënten die bij
aanvang seropositief waren voor RF en/of anti-CCP een significant verhoogde kans op het bereiken van
een ACR20 en 50 respons in vergelijking met seronegatieve patiënten (p = 0,0312 en p = 0,0096)
(tabel 18). Deze bevindingen werden gerepliceerd in Week 48, waarbij auto-antilichaam seropositiviteit
langer
ook een verhoogde kans gaf op het bereiken van ACR70. In week 48 hadden seropositieve patiënten een
2-3 keer hogere kans op het bereiken van ACR responsen vergeleken met seronegatieve patiënten.
Seropositieve patiënten toonden ook een significant grotere reductie in DAS28-ESR vergeleken met
niet
seronegatieve patiënten (figuur 1).
Tabel 18
Samenvatting van werkzaamheid ten opzichte van auto-antilichaamstatus bij
aanvang
Week 24
Week 48
Seropositief
Seronegatief
Seropositief
Seronegatief
(n = 514)
(n = 106)
n = 506)
(n = 101)
ACR20 (%)
62,3*
50,9
71,1*
51,5
ACR50 (%)
32,7*
19,8
44,9**
22,8
ACR70 (%)
12,1
5,7
20,9*
6,9
EULAR-respons (%)
74,8*
62,9
84,3*
72,3
Gemiddelde verandering in
-1,97**
-1,50
-2,48***
-1,72
DAS28-ESR
Geneesmiddel
Significantieniveaus waren gedefinieerd als * p< 0,05, **p< 0,001, ***p< 0,0001.
Figuur 1: Verandering vanaf de basislijn van DAS28-ESR volgens auto-antilichaamstatus bij
aanvang:
S
2
8
-
ES
A
d
d
e
l
d
e
v
e
r
a
n
d
e
r
i
n
g
D
e
mi
G
Anti-CCP +ve en/of RF +ve (N=562)
Anti-CCP -ve en RF -ve (N=116)
Langetermijnwerkzaamheid bij meerdere kuren
Meerdere behandelingskuren met rituximab in combinatie met methotrexaat resulteerde in een
geregistreerd
aanhoudende verbetering van de klinische verschijnselen van RA, gemeten door ACR, DAS28-ESR en
EULAR-respons, die waargenomen werd bij alle onderzochte patiëntenpopulaties (figuur 2). Er was een
aanhoudende verbetering van zowel fysieke functie, gemeten als HAQ-DI score, als van het aandeel
patiënten die een MCID voor HAQ-DI bereikte.
langer
Figuur 2: ACR respons voor 4 behandelingskuren (24 weken na elke kuur (per patiënt, per
visite)) bij patiënten met een inadequate respons op TNF-blokkers (n = 146)
niet
v
a
n
p
a
t
i
ë
n
t
e
n
%
1ste
2de
3de
4de
kuur
kuur
kuur
kuur
Klinische laboratorium evaluaties
Een totaal van 392/3095 (12,7%) van de patiënten met reumatoïde artritis testte positief voor ADA in
Geneesmiddel
klinische onderzoeken na therapie met rituximab. Het verschijnen van ADA hield geen verband met
klinische verslechtering of met een verhoogd risico op reacties op volgende infusies bij deze patiënten.
De aanwezigheid van ADA zou geassocieerd kunnen worden met een verergering van de infusiereacties
of allergische reacties na de tweede infusie van de vervolgkuren.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te
dienen van onderzoek met rituximab in alle subgroepen van pediatrische patiënten met autoimmune
artritis (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Klinische ervaring bij granulomatose met polyangiitis (GPA) en microscopische polyangiitis (MPA)
Inductie van remissie bij volwassenen
Percentage volwassen patiënten die na 6 maanden complete remissie bereikten
(`intent-to-treat'-populatie*)
Rituximab
Cyclofosfamide
Verschil tussen de
geregistreerd
(n = 99)
(n = 98)
behandelingen (rituximab-
cyclofosfamide)
10,6%
Percentage
63,6%
53,1%
95,1%b BI
(-3,2%, 24,3%) a
-
BI = betrouwbaarheidsinterval.
langer
-
* `Worst-case'-imputatie
a Non-inferioriteit is aangetoond, aangezien de ondergrens (-3,2%) hoger was dan de vooraf vastgestelde marge voor non-
inferioriteit (-20%).
b Het 95,1% betrouwbaarheidsniveau geeft een additionele 0,001 alfa weer om rekening te houden met een interim-analyse voor
niet
de werkzaamheid.
Tabel 20
Complete remissie na 6 maanden op basis van ziektestatus
Rituximab
Cyclofosfamide
Verschil (BI 95%)
Alle patiënten
n = 99
n = 98
Nieuw-
n = 48
n = 48
gediagnosticeerd
Relaps
n = 51
n = 50
Complete remissie
Alle patiënten
63,6%
53,1%
10,6% (-3,2, 24,3)
Nieuw-
60,4%
64,6%
-4,2% (-23,6, 15,3)
gediagnosticeerd
Relaps
66,7%
42,0%
24,7% (5,8, 43,6)
Geneesmiddel
`Worst case' imputatie wordt toegepast voor patiënten met ontbrekende gegevens
Complete remissie na 12 en 18 maanden
In de rituximab-groep bereikte 48% van de patiënten complete remissie (CR) na 12 maanden en 39%
van de patiënten bereikte CR na 18 maanden. Van de patiënten die met cyclofosfamide werden
behandeld (gevolgd door azathioprine als onderhoud voor de complete remissie) bereikte 39% CR na
12 maanden en 33% van de patiënten bereikte CR na 18 maanden. Tussen maand 12 en maand 18
werden 8 gevallen van relaps waargenomen in de rituximab-groep vergeleken met 4 in de
cyclofosfamide-groep.
Laboratoriumbepalingen
In totaal testten 23/99 (23%) van de met rituximab behandelde patiënten in het onderzoek naar inductie
De behandeling voor inductie van remissie omvatte onder meer intraveneus prednison, toegediend naar
het oordeel van de behandelend arts, bij sommige patiënten voorafgegaan door methylprednisolon-
pulsen, en cyclofosfamide-pulsen tot het bereiken van remissie na 4 tot 6 maanden. Op dat moment, en
binnen maximaal 1 maand na de laatste cyclofosfamide-puls, werden patiënten willekeurig ingedeeld bij
behandeling met rituximab (twee 500 mg intraveneuze infusies met een tussenperiode van twee weken
(op dag 1 en dag 15) gevolgd door 500 mg intraveneus elke 6 maanden gedurende 18 maanden) of
azathioprine (oraal toegediend in een dosis van 2 mg/kg/dag gedurende 12 maanden, 1,5 mg/kg/dag
gedurende de volgende 6 maanden en tot slot 1 mg/kg/dag gedurende 4 maanden (de behandeling werd
gestaakt na deze 22 maanden)). De prednisonbehandeling werd afgebouwd en gehandhaafd op een lage
dosis (ongeveer 5 mg per dag) gedurende ten minste 18 maanden na randomisering. Het afbouwen van
geregistreerd
de dosis prednison en de beslissing om de prednisonbehandeling na 18 maanden te staken werden
overgelaten aan de onderzoeker.
Alle patiënten werden gevolgd tot maand 28 (respectievelijk 10 of 6 maanden na de laatste rituximab-
infusie of dosis azathioprine). Profylaxe voor Pneumocystis jiroveci pneumonie was vereist bij alle
langer
patiënten bij wie het aantal CD4+ T-lymfocyten lager was dan 250 per kubieke millimeter.
De primaire uitkomstmaat was de incidentie van ernstig recidief in maand 28.
niet
Resultaten
In maand 28 werd een ernstig recidief (gedefinieerd als terugkeer van tekenen van vasculitis-activiteit
([BVAS] > 0), zowel klinisch als uit laboratoriumtesten, die kunnen leiden tot orgaanfalen of schade of
die levensbedreigend kunnen zijn) waargenomen bij 3 patiënten (5%) in de rituximab-groep en 17
patiënten (29%) in de azathioprine-groep (p=0,0007). Beperkte recidieven (niet levensbedreigend en
zonder ernstige schade aan organen) kwamen voor bij zeven patiënten in de rituximab-groep (12%) en
acht patiënten in de azathioprine-groep (14%).
De cumulatieve incidentiecurves lieten zien dat de tijd tot het eerste ernstige recidief langer was bij
rituximab-patiënten vanaf maand 2 tot maand 28 (figuur 3).
Figuur 3:
Cumulatieve incidentie van het eerste ernstige recidief in de tijd
Geneesmiddel
n
t
en
e
r
n
s
ti
g
e
r
e
c
i
d
i
e
f
r
c
e
n
t
a
g
e
p
a
tië
Pe
Overlevingsduur (maanden)
Aantal patiënten met ernstig recidief
Azathioprine 0
0
3
3
5
5
8
8
9
9
9
10
13
15
17
Rituximab
0
0
0
0
1
1
1
1
1
1
1
1
3
3
3
Aantal patiënten `at risk'
Azathioprine 59
56
52
50
47
47
44
44
42
41
40
39
36
34
0
geregistreerd
Rituximab
58
56
56
56
55
54
54
54
54
54
54
54
52
50
0
N.B.: patiënten zonder voorval werden uitgesloten (censored) in maand 28.
Laboratoriumbepalingen
ADA werd waargenomen bij 6/34 (18%) van de met rituximab behandelde patiënten in het klinische
onderzoek naar onderhoudsbehandeling. Er was geen duidelijke trend of negatief effect van de
langer
aanwezigheid van ADA op de veiligheid en werkzaamheid in het onderzoek naar
onderhoudsbehandeling.
niet
Pediatrische patiënten
Granulomatose met polyangiitis (GPA) en microscopische polyangiitis (MPA)
Het onderzoek WA25615 (PePRS) was een multicenter, open-label, eenarmig onderzoek zonder
controlegroep bij 25 patiënten ( 2 jaar tot < 18 jaar oud) met ernstige actieve GPA of MPA. De mediane
leeftijd van de patiënten was 14 jaar (spreiding: 6-17 jaar) en de meerderheid van de patiënten (20/25
[80%]) was vrouw. In totaal hadden bij baseline 19 patiënten (76%) GPA en 6 patiënten (24%) MPA. Bij
opname in het onderzoek hadden 18 patiënten nieuw gediagnostiseerde ziekte (13 patiënten met GPA en
5 patiënten met MPA) en 7 patiënten hadden een recidief (6 patiënten met GPA en 1 patiënt met MPA).
De opzet van het onderzoek bestond uit een 6 maanden durende beginfase van inductie van remissie met
een minimaal 18 maanden durende follow-up tot in totaal maximaal 54 maanden (4,5 jaar). Patiënten
Geneesmiddel
kregen minimaal 3 intraveneuze doseringen methylprednisolon (30 mg/kg/dag, niet meer dan 1 g/dag)
voorafgaand aan de eerste intraveneuze infusie met rituximab. Additioneel konden dagelijkse doseringen
(tot 3 doseringen) intraveneus methylprednisolon worden gegeven, indien klinisch noodzakelijk. De
behandeling voor inductie van remissie bestond uit 4 intraveneuze infusies eenmaal per week van
375 mg/m2 lichaamsoppervlak rituximab op onderzoeksdag 1, 8, 15 en 22, in combinatie met 1 mg/kg/dag
(maximaal 60 mg/dag) oraal prednisolon of prednison dat na 6 maanden was afgebouwd tot een minimum
van 0,2 mg/kg/dag (maximaal 10 mg/dag). Patiënten konden na de remissie-inductiefase, naar het inzicht
van de onderzoeker, vervolginfusies met rituximab krijgen op of na maand 6 om remissie van de
Pediatrische Vasculitis Activiteit Score (PVAS) te handhaven en ziekteactiviteit (waaronder
ziekteprogressie of opvlamming van de ziekte) onder controle te houden of om de eerste remissie te
bereiken.
geregistreerd
14 patiënten aanvullende rituximab-behandeling tussen maand 6 en maand 18.
Tabel 21
Onderzoek WA25615 (PePRS) PVAS-remissie op maand 1, 2, 4, 6, 12 en 18
Onderzoeksvisite
Aantal responders in PVAS remissie*
95% BI
(responsepercentage [%])
langer
N = 25
niet
maand 1
0
0,0%; 13,7%
maand 2
1 (4,0%)
0,1%; 20,4%
maand 4
5 (20,0%)
6,8%; 40,7%
maand 6
13 (52,0%)
31,3%; 72,2%
maand 12
18 (72,0%)
50,6%; 87,9%
maand 18
18 (72,0%)
50,6%; 87,9%
*PVAS van 0 en behaalde afbouw van glucocorticoïde tot 0,2 mg/kg/dag (of 10 mg/dag, indien dat lager is) op het
meetpunt in de tijd.
de werkzaamheidsgegevens zijn exploratief en er is geen formele statistische test uitgevoerd voor deze eindpunten
Geneesmiddel
rituximab-behandeling (375 mg/m2 x 4 infusies) tot 6 maanden was identiek voor alle patiënten. Follow-
upbehandeling na 6 maanden werd bepaald door de onderzoeker.
Laboratoriumbepalingen
In totaal ontwikkelden 4/25 patiënten (16%) ADA gedurende de gehele onderzoeksperiode. Beperkte
gegevens laten zien dat er geen trend waargenomen kon worden in de bijwerkingen die bij ADA-positieve
patiënten gemeld werden.
In de pediatrische onderzoeken naar GPA en MPA had de aanwezigheid van ADA geen duidelijke trend
of negatieve impact op de veiligheid of werkzaamheid tot gevolg.
Klinische ervaring bij pemphigus vulgaris
PV-onderzoek 1 (onderzoek ML22196)
De werkzaamheid en veiligheid van rituximab in combinatie met een kortetermijnbehandeling met lage
doseringen van een glucocorticoïd (prednison) werden onderzocht bij nieuw-gediagnosticeerde patiënten
met matig ernstige tot ernstige pemphigus (74 pemphigus vulgaris [PV] en 16 pemphigus foliaceus [PF])
in een gerandomiseerd, open-label, gecontroleerd, multicenter onderzoek. Patiënten waren in de leeftijd
van 19 tot 79 jaar en niet eerder behandeld voor pemphigus. In de PV-populatie was de ziekte matig
ernstig bij 5 (13%) patiënten in de rituximab-groep en 3 (8%) patiënten in de standaarddosering-
prednison-groep en ernstig bij 33 (87%) patiënten in de rituximab-groep en
33 (92%) patiënten in de standaarddosering-prednison-groep, volgens de criteria voor ernst van de ziekte
zoals gedefinieerd door Harman.
Patiënten werden gestratificeerd op ernst van de ziekte bij aanvang (matig ernstig of ernstig) en 1:1
gerandomiseerd naar of rituximab en een lage dosis prednison of een standaarddosering prednison.
Patiënten die gerandomiseerd werden naar de rituximab-groep kregen een eerste intraveneuze infusie van
1000 mg rituximab op dag 1 van het onderzoek in combinatie met 0,5 mg/kg/dag oraal prednison,
geleidelijk afgebouwd gedurende 3 maanden bij matig ernstige ziekte, of 1 mg/kg/dag oraal prednison,
geleidelijk afgebouwd gedurende 6 maanden bij ernstige ziekte, en een tweede intraveneuze infusie van
1000 mg op dag 15 van het onderzoek. Onderhoudsinfusies van rituximab 500 mg werden toegediend na
geregistreerd
12 en 18 maanden. Patiënten die gerandomiseerd werden naar de standaarddosering- prednison-groep
kregen een startdosering van 1 mg/kg/dag oraal prednison, geleidelijk afgebouwd gedurende 12 maanden
bij matig ernstige ziekte of 1,5 mg/kg/dag oraal prednison, geleidelijk afgebouwd gedurende 18 maanden
bij ernstige ziekte. Bij een recidief konden patiënten in de rituximab-groep een aanvullende infusie van
1000 mg rituximab toegediend krijgen in combinatie met hervatting of verhoging van de
prednisondosering. Infusies gegeven als onderhoudsdosering of bij een recidief werden niet eerder dan
langer
16 weken na de voorgaande infusie toegediend.
De primaire doelstelling van het onderzoek was complete remissie (volledige epithelisatie en geen
niet
nieuwe en/of bestaande laesies) na 24 maanden zonder het gebruik van prednisontherapie gedurende ten
minste 2 maanden (CRoff 2 maanden).
Resultaten van PV-onderzoek 1
Het onderzoek liet bij PV-patiënten statistisch significante resultaten zien voor rituximab en een lage
dosering prednison vergeleken met een standaarddosering prednison in het bereiken van CRoff 2 maanden
na 24 maanden (zie tabel 22).
Tabel 22
Percentage PV-patiënten dat complete remissie bereikte na 24 maanden bij een
onderbreking van corticosteroïdbehandeling van ten minste 2 maanden (`intention-to-
treat' populatie - PV)
Rituximab +
Prednison
Prednison
n=36
p-waardea
Geneesmiddel
95% BIb
n=38
Aantal responders
34 (89,5%)
10 (27,8%)
<0,0001
61,7% (38,4; 76,5)
(responspercentage [%])
a p-waarde is van Fisher's exact test met mid-p-correctie
b 95% betrouwbaarheidsinterval is gecorrigeerde Newcombe-interval
Het aantal patiënten die rituximab plus een lage dosering prednison ontvingen en die van de
prednisonbehandeling af waren of een minimale behandeling ontvingen (dosis van 10 mg of minder
prednison per dag) vergeleken met patiënten die een standaarddosering prednison ontvingen
gedurende 24 maanden, laat een steroïd-sparend effect van rituximab zien (figuur 4).
Figuur 4
Aantal patiënten in de tijd die van de corticosteroïdbehandeling af waren of een
minimale corticosteroïdbehandeling (10 mg/dag) ontvingen
geregistreerd
Post-hoc retrospectieve laboratoriumbepaling
In totaal testten 19/34 (56%) PV-patiënten die met rituximab behandeld waren na 18 maanden positief
voor ADA. Het is onduidelijk wat de klinische relevantie is van het ontwikkelen van ADA bij patiënten
die met rituximab behandeld zijn.
langer
PV-onderzoek 2 (onderzoek WA29330)
In een gerandomiseerd, dubbelblind, dubbel-dummy, multicenter onderzoek met werkzame controle
werden de werkzaamheid en veiligheid van rituximab vergeleken met die van mycofenolaatmofetil
(MMF) bij patiënten met matig ernstig tot ernstig PV die bij opname in het onderzoek behandeld werden
niet
met 60-120 mg/dag oraal prednison of een equivalent middel (1,0-1,5 mg/kg/dag), afgebouwd tot een
dosis van 60 of 80 mg/dag voor dag 1. De patiënten hadden in de voorgaande 24 maanden de diagnose
PV gekregen, met bewijs van matig ernstige tot ernstige ziekte (gedefinieerd als een totaal Pemphigus
Disease Area Index (PDAI)-activiteitscore van 15).
Honderdvijfendertig patiënten werden gerandomiseerd naar behandeling met rituximab 1000 mg
toegediend op dag 1, dag 15, week 24 en week 26 of oraal MMF 2 g/dag gedurende 52 weken in
combinatie met 60 of 80 mg oraal prednison, met het doel om de prednison af te bouwen naar 0 mg/dag
voor week 24.
Het primaire werkzaamheidsdoel van dit onderzoek was het beoordelen van de werkzaamheid van
rituximab in vergelijking met MMF in het behalen van een aanhoudende complete remissie in week 52,
Geneesmiddel
gedefinieerd als het genezen van laesies zonder nieuwe actieve laesies (d.w.z., een PDAI-activiteitscore
van 0) zonder gelijktijdige behandeling met prednison of een equivalent middel, en het behouden van
deze respons gedurende ten minste 16 opeenvolgende weken tijdens de behandelingsperiode van
52 weken.
Resultaten van PV-onderzoek 2
Het onderzoek toonde de superioriteit van rituximab aan ten opzichte van MMF in combinatie met een
afbouwende kuur met orale corticosteroïden in het behalen van CRoff corticosteroïden 16 weken in
week 52 bij PV-patiënten (tabel 23). De meeste patiënten in de mITT-populatie (74%) hadden een recente
diagnose en 26% van de patiënten had bestaande ziekte (ziekteduur 6 maanden en kregen eerdere
behandeling voor PV).
Percentage PV-patiënten die een langdurige complete remissie behaalden zonder
corticosteroïden gedurende ten minste 16 weken in week 52 (aangepaste `intention-to-
treat'-populatie)
Rituximab
MMF
Verschil (95% BI)
p-waarde
(n=62)
(n=63)
Aantal responders
25 (40,3%)
6 (9,5%)
30,80% (14,70%; 45,15%)
< 0,0001
(responspercentage
[%])
Patiënten met een
19 (39,6%)
4 (9,1%)
recente diagnose
Patiënten met
6 (42,9%)
2 (10,5%)
bestaande ziekte
MMF = Mycofenolaatmofetil. BI = Betrouwbaarheidsinterval.
Patiënten met een recente diagnose = ziekteduur < 6 maanden of geen eerdere behandeling
voor PV.
Patiënten met bestaande ziekte = ziekteduur 6 maanden en eerdere behandeling voor PV.
Cochran-Mantel-Haenszel-test werd gebruikt om de p-waarde te berekenen.
De statistisch significante uitkomsten voor rituximab ten opzichte van MMF werden bevestigd door
analyse van alle secundaire parameters (waaronder cumulatieve dosis oraal corticosteroïden, totaal aantal
exacerbaties en verandering in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, zoals gemeten met de
geregistreerd
Dermatology Life Quality Index, DLQI). Analyses van de secundaire eindpunten werden gecontroleerd op
multipliciteit.
Blootstelling aan glucocorticoïden
De cumulatieve dosis oraal corticosteroïden was significant lager bij patiënten die behandeld werden met
langer
rituximab. De mediane (min, max) cumulatieve prednisondosis in week 52 was 2775 mg (450, 22.180) in
de rituximab-groep vergeleken met 4005 mg (900, 19.920) in de MMF-groep (p=0,0005).
Exacerbaties
niet
Het totaal aantal exacerbaties was significant lager bij patiënten behandeld met rituximab vergeleken met
MMF (6 vs. 44, p<0,0001) en er waren minder patiënten met ten minste één exacerbatie (8,1% vs. 41,3%).
Laboratoriumbepalingen
In week 52 testten in totaal 20/63 (31,7%) (19 geïnduceerd door de behandeling en 1 versterkt door de
behandeling) van de met rituximab behandelde PV-patiënten positief voor ADA. Er was geen duidelijk
negatief effect van de aanwezigheid van ADA op de veiligheid en werkzaamheid in PV-onderzoek 2.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Non-Hodgkinlymfoom bij volwassenen
Gebaseerd op een populatie farmacokinetische analyse bij 298 NHL patiënten die één of meerdere
Geneesmiddel
infusies met rituximab-monotherapie kregen of die rituximab in combinatie met CHOP-therapie kregen
(toegediende doseringen rituximab varieerden van 100 tot 500 mg/m2), zijn de kenmerkende
populatieschattingen voor niet-specifieke klaring (CL1), specifieke klaring (CL2), die waarschijnlijk
bijgedragen wordt door B-cellen of door de tumorlast, en het verdelingsvolume van het centrale
compartiment (V1) respectievelijk 0,14 l/dag, 0,59 l/dag, en 2,7 l. De geschatte mediane eind
eliminatiehalfwaardetijd van rituximab was 22 dagen (spreiding 6,1 tot 52 dagen). Bij 161 patiënten die
375 mg/m2 per intraveneuze infusie als 4 wekelijkse doseringen toegediend kregen, had het aantal CD19
positieve cellen en de grootte van de meetbare tumorlaesies bij aanvang een bijdrage aan een deel van de
variabiliteit van de CL2 van rituximab. Patiënten met meer CD19-positieve cellen of met grotere
tumorlaesies hadden een hogere CL2. Echter, na correctie voor het aantal CD19- positieve cellen en
tumorlaesie restte er nog een grote component aan interindividuele variabiliteit voor CL2. V1 varieerde per
lichaamsoppervlak en CHOP-therapie. Deze variabiliteit in V1 (27,1% en 19,0%) veroorzaakt door
geregistreerd
PK in de twee leeftijdsgroepen ( 3 tot 12 jaar vs. 12 tot < 18 jaar) was gelijk. Na twee intraveneuze
infusies rituximab van 375 mg/m2 tijdens elk van de twee inductiecycli (cyclus 1 en 2) gevolgd door een
intraveneuze infusie rituximab van 375 mg/m2 tijdens elk van de twee consolidatiecycli (cyclus 3 en 4),
was de maximale concentratie het hoogst na de vierde infusie (cyclus 2) met een geometrisch gemiddelde
van 347 g/mL gevolgd door lagere geometrisch gemiddelde maximale concentraties (cyclus 4:
langer
247 g/mL). Met dit doseringsschema werden dalspiegels gehandhaafd (geometrisch gemiddelden:
41.8 µg/mL (vóór dosering cyclus 2; na één cyclus), 67,7 µg/mL (vóór dosering cyclus 3, na twee cycli)
en 58,5 µg/mL (vóór dosering cyclus 4, na drie cycli)). De mediane eliminatiehalfwaardetijd bij
pediatrische patiënten van 3 jaar en ouder was 26 dagen.
niet
De PK-karakteristieken van rituximab voor pediatrische patiënten met DLBCL/BL/BAL/BLL kwamen
overeen met hetgeen is waargenomen voor volwassen patiënten met NHL.
Er zijn geen PK-gegevens beschikbaar voor de leeftijdsgroep van 6 maanden tot < 3 jaar, maar
populatie-farmacokinetische analyse ondersteunt de verwachting dat de systemische blootstelling (AUC,
Cdal) in deze leeftijdsgroep vergelijkbaar zal zijn met die van patiënten 3 jaar (tabel 24). Een kleinere
tumor bij baseline is gerelateerd aan een hogere blootstelling vanwege een lagere tijdsafhankelijke
klaring; systemische blootstellingen bij verschillende tumorgroottes blijven echter binnen het
blootstellingsbereik waarbij de werkzaamheid werd aangetoond met een acceptabel veiligheidsprofiel.
Tabel 24: Voorspelde PK-parameters voor het pediatrische doseringsschema met rituximab bij
Geneesmiddel
DLBCL/BL/BAL/BLL
6 maanden tot
Leeftijdsgroep
3 tot < 12 jaar
12 tot < 18 jaar
< 3 jaar
Cdal (µg/mL)
47,5 (0,01-179)
51,4 (0,00-182)
44,1 (0,00-149)
AUC1-4 cycli
13.501 (278-31.070)
11.609 (135-31.157)
11.467 (110-27.066)
(µg*dag/mL)
Resultaten zijn weergegeven als medianen (min max); Cdal is vóór dosering cyclus 4.
Chronische lymfatische leukemie
Rituximab werd aan CLL-patiënten toegediend als een intraveneuze infusie met een dosering van
geregistreerd
en van 298 tot 341 g/mL bij een dosis van 2 x 1000 mg. Na de tweede infusie, varieerde de gemiddelde
Cmax van 183 tot 198 g/mL bij een dosis van 2 × 500 mg en van 355 tot 404 g/mL bij een dosis van 2 ×
1000 mg. De gemiddelde terminale halfwaardetijd varieerde van 15 tot 16 dagen bij een dosis van 2 x
500 mg en van 17 tot 21 dagen bij een dosis van 2 × 1000 mg. Voor beide doseringen was de gemiddelde
Cmax 16 tot 19% hoger na de tweede infusie dan na de eerste infusie.
langer
De farmacokinetiek van rituximab werd beoordeeld na twee intraveneuze doses van 500 mg en 1000 mg
bij een tweede behandelingskuur. De gemiddelde Cmax voor serumrituximab na de eerste infusie was 170
tot 175 g/m bij een dosis van 2 x 500 mg en 317 tot 370 g/mL bij een dosis van 2 x 1000 mg. Cmax na
niet
de tweede infusie was 207 g/mL bij een dosis van 2 x 500 mg en varieerde van 377 tot 386 g/mL bij de
dosis van 2 x 1000 mg. De gemiddelde terminale halfwaardetijd na de tweede infusie van de tweede kuur
was 19 dagen bij een dosis van 2 x 500 mg en varieerde van 21 tot 22 dagen bij een dosis van 2 x
1000 mg. FK parameters voor rituximab waren vergelijkbaar voor de twee behandelingskuren.
De farmacokinetische parameters in de populatie die inadequaat reageerde op anti-TNF, die hetzelfde
doseringsschema volgde (2 x 1000 mg, intraveneus, twee weken uit elkaar), waren vergelijkbaar, met een
gemiddelde maximale serumconcentratie van 369 g/mL en een gemiddelde terminale halfwaardetijd van
19,2 dagen.
Granulomatose met polyangiitis (GPA) en microscopische polyangiitis (MPA)
Volwassen patiënten
Geneesmiddel
Gebaseerd op de farmacokinetische analyse van de populatie met data van 97 patiënten met
granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis die eenmaal per week 375 mg/m2
rituximab kregen gedurende 4 weken, was de geschatte mediane terminale eliminatiehalfwaardetijd
23 dagen (spreiding 9 tot 49 dagen). De gemiddelde klaring en het gemiddelde distributievolume van
rituximab waren respectievelijk 0,313 l/dag (spreiding 0,116 tot 0,726 l/dag) en 4,50 l (spreiding 2,25 tot
7,39 l). Maximale concentraties tijdens de eerste 180 dagen (Cmax), de minimumconcentratie op dag 180
(C180) en de cumulatieve oppervlakte onder de curve gedurende 180 dagen (AUC180) waren respectievelijk
(mediaan [spreiding]) 372,6 [252,3-533.5] µg/mL, 2,1 (0-29,3) µg/mL en 10.302 [3653-
21.874] µg.dag/mL. De PK-parameters van rituximab voor volwassen patiënten met GPA en MPA lijken
overeen te komen met hetgeen is waargenomen bij patiënten met reumatoïde artritis.
Populatie-PK bij volwassen PV-patiënten in PV-onderzoek 2
Parameter
Infusiecyclus
1e cyclus van 1000 mg
2e cyclus van 1000 mg
dag 1 en dag 15
dag 168 en dag 182
geregistreerd
n=67
n=67
Terminale halfwaardetijd (dagen)
Mediaan
21,0
26,5
(Spreiding)
(9,3-36,2)
(16,4-42,8)
Klaring (l/dag)
langer
Gemiddelde
391
247
(Spreiding)
(159-1510)
(128-454)
Centrale verdelingsvolume (l)
niet
Gemiddelde
3,52
3,52
(Spreiding)
(2,48-5,22)
(2,48-5,22)
Na de eerste twee rituximab-toedieningen (op dag 1 en 15; overeenkomend met cyclus 1), waren de PK-
parameters van rituximab bij patiënten met PV vergelijkbaar met die bij patiënten met GPA/MPA en
patiënten met RA. Na de laatste twee toedieningen (op dag 168 en 182; overeenkomend met cyclus 2),
was de klaring van rituximab verlaagd, terwijl het centrale verdelingsvolume ongewijzigd bleef.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het is aangetoond dat rituximab zeer specifiek is voor het CD20-antigeen op B-cellen.
Toxiciteitsonderzoeken bij de Cynomolgusaap hebben geen andere effecten aangetoond dan de te
verwachten farmacologische vermindering van B-cellen in het perifere bloed en de lymfoïde weefsels.
Geneesmiddel
In cynomolgusapen zijn ontwikkelingstoxiciteitsonderzoeken uitgevoerd met doses tot 100 mg/kg
(behandeling op incubatiedagen 20-50) en onthulden geen bewijs van toxiciteit voor de foetus dat toe te
schrijven was aan rituximab. Echter, dosisafhankelijke farmacologische depletie van B-cellen werd
waargenomen in de lymfoïde organen van de foetussen, die postnataal aanhield en begeleid werd door een
afname van het IgG-gehalte in de aangedane pasgeboren dieren. B-cel aantallen werden binnen 6 maanden
na de geboorte weer normaal in deze dieren en brachten de reactie op immunisatie niet in gevaar.
Standaardtesten om de mutageniteit te onderzoeken zijn niet uitgevoerd omdat zulke testen niet relevant
zijn voor dit molecuul. Er zijn geen lange termijn dieronderzoeken uitgevoerd om de potentiële
carcinogeniteit van rituximab vast te stellen.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride
Trinatriumcitraat-dihydraat (E331)
Polysorbaat 80 (E433)
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen rituximab en polyvinylchloride of polyethyleen
zakken of infusiesets.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
4 jaar
geregistreerd
Verdund product
De bereide infusieoplossing van rituximab in 0.9% natriumchlorideoplossing is fysisch en chemisch
stabiel gedurende 30 dagen bij 2 °C 8 °C en vervolgens 24 uur bij kamertemperatuur (beneden 30 °C).
De bereide infusieoplossing van rituximab in 5% D-glucoseoplossing is fysisch en chemisch stabiel
gedurende 24 uur bij 2 °C 8 °C en vervolgens 12 uur bij kamertemperatuur (beneden 30 °C).
Uit microbiologisch oogpunt dient de bereide infusieoplossing onmiddellijk gebruikt te worden. Indien de
langer
oplossing niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en omstandigheden
voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zijn gewoonlijk niet langer dan
24 uur bij 2 °C 8 °C, tenzij verdunning heeft plaats gevonden onder gecontroleerde en gevalideerde
niet
aseptische omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C 8 °C). De injectieflacons in de buitenverpakking bewaren ter bescherming
tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Ritemvia 100 mg concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Een helder type I glazen injectieflacon met butylrubber stopper met 100 mg rituximab in 10 mL.
Geneesmiddel
Verpakking met 2 injectieflacons.
Ritemvia 500 mg concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Een helder type I glazen injectieflacon met butyl rubber stopper met 500 mg rituximab in 50 mL.
Verpakking met 1 injectieflacon.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Ritemvia is beschikbaar in steriele, niet pyrogene injectieflacons voor eenmalig gebruik zonder
conserveermiddel.
Neem aseptisch de benodigde hoeveelheid Ritemvia en verdun het tot de berekende concentratie van 1 tot
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Boedapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Ritemvia 100 mg concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
EU/1/17/1207/002
geregistreerd
Ritemvia 500 mg concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
EU/1/17/1207/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
langer
Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 juli 2017
Datum van laatste verlenging:
niet
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
Geneesmiddel
geregistreerd
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
langer
EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
niet
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Geneesmiddel
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANTEN
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
CELLTRION Inc. (Plant II, CLT2),
20 Academy-ro 51 beon-gil
Yeonsu-gu, Incheon, 22014, Republiek Korea
CELLTRION Inc. (Plant I, CLT1),
23 Academy-ro
Yeonsu-gu, Incheon, 22014, Republiek of Korea
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7, City North Business Campus,
Stamullen, Co. Meath K32 YD60, Ierland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
geregistreerd
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
langer
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
niet
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Geneesmiddel
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
·
Extra risicobeperkende maatregelen
Niet-oncologische indicaties:
· De noodzaak voor nauwgezette controle tijdens de toediening in een omgeving
waar de volledige faciliteiten voor reanimatie onmiddellijk beschikbaar zijn
· De noodzaak om, voorafgaand aan de behandeling met Ritemvia, te controleren
op infecties, immuunsuppressie, eerdere/huidige medicatie die het
immuunsysteem beïnvloedt en een recente voorgeschiedenis van, of geplande,
vaccinatie
· De noodzaak om patiënten te monitoren op infecties, in het bijzonder PML,
tijdens en na de behandeling met Ritemvia
· Gedetailleerde informatie over het risico op PML, de noodzaak van een tijdige
diagnose van PML en de juiste maatregelen om PML te diagnosticeren
· De noodzaak om patiënten te informeren over het risico op infecties en PML,
inclusief de symptomen waar men zich bewust van moet zijn en de noodzaak
om direct contact op te nemen met hun arts als ze een of meer symptomen
ondervinden
· De noodzaak om patiënten bij iedere infusie de patiëntenwaarschuwingskaart te
geregistreerd
verstrekken.
De patiënteninformatie over Ritemvia moet de volgende belangrijke elementen bevatten:
· Gedetailleerde informatie over het risico op infecties en PML
· Informatie over de klachten en verschijnselen van infecties, in het bijzonder
PML, en de noodzaak direct contact op te nemen met hun arts als ze een of
langer
meer klachten en/of symptomen ondervinden
· Het belang om deze informatie met hun partner of verzorger te delen
· Informatie over de patiëntenwaarschuwingskaart.
niet
De patiëntenwaarschuwingskaart voor Ritemvia bij niet-oncologische indicaties moet de volgende
belangrijke elementen bevatten:
· De noodzaak om de kaart te allen tijde bij zich te dragen en de kaart te laten zien
aan alle behandelende beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
· Een waarschuwing over het risico op infecties en PML, inclusief de symptomen
· De noodzaak voor patiënten om contact op te nemen met hun
beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg als er zich symptomen voordoen.
Oncologische indicaties:
De vergunninghouder moet ervoor zorgen dat alle artsen van wie wordt verwacht dat ze Ritemvia
voorschrijven het volgende ontvangen:
Productinformatie
Geneesmiddel
Informatie voor de arts
De informatie voor de arts over Ritemvia moet de volgende belangrijke elementen bevatten:
·
Informatie dat het product uitsluitend i.v. mag worden toegediend om fouten bij
de toedieningsweg te vermijden.
Over de informatie voor de arts en de patiënteninformatie moet vóór distributie overeenstemming zijn
bereikt met de nationale bevoegde instantie en de patiëntenwaarschuwingskaart moet als onderdeel
van de binnenverpakking worden bijgevoegd.
geregistreerd
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
langer
niet
Geneesmiddel
geregistreerd
A. ETIKETTERING
langer
niet
Geneesmiddel
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ritemvia 100 mg concentraat voor oplossing voor infusie
Rituximab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
1 injectieflacon bevat 100 mg rituximab.
1 mL bevat 10 mg rituximab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumchloride, trinatriumcitraat-dihydraat, polysorbaat 80, water voor injecties.
Dit geneesmiddel bevat natrium. Zie bijsluiter voor meer informatie.
geregistreerd
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
100 mg / 10 mL
2 injectieflacons
langer
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
niet
Voor intraveneus gebruik na verdunning.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Geneesmiddel
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Boedapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1207/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
geregistreerd
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
langer
16. INFORMATIE IN BRAILLE
niet
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN: Geneesmiddel
NN:
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Ritemvia 100 mg concentraat voor oplossing voor infusie
Rituximab
Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor intraveneus gebruik na verdunning
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
geregistreerd
4.
PARTIJNUMMER
Lot
langer
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
(10 mg/mL)
niet
100 mg / 10 mL
6.
OVERIGE
Geneesmiddel
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ritemvia 500 mg concentraat voor oplossing voor infusie
Rituximab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
1 injectieflacon bevat 500 mg rituximab.
1 mL bevat 10 mg rituximab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumchloride, trinatriumcitraat-dihydraat, polysorbaat 80, water voor injecties.
Dit geneesmiddel bevat natrium. Zie bijsluiter voor meer informatie.
geregistreerd
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
500 mg / 50 mL
1 injectieflacon
langer
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
niet
Voor intraveneus gebruik na verdunning.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Geneesmiddel
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Boedapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1207/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
geregistreerd
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
langer
16. INFORMATIE IN BRAILLE
niet
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN: Geneesmiddel
NN:
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Ritemvia 500 mg concentraat voor oplossing voor infusie
Rituximab
Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor intraveneus gebruik na verdunning
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
geregistreerd
4.
PARTIJNUMMER
Lot
langer
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
(10 mg/mL)
niet
500 mg / 50 mL
6.
OVERIGE
Geneesmiddel
Ritemvia (Rituximab) waarschuwingskaart
Wat moet ik nog meer weten?
voor patiënten met andere aandoeningen dan In zeldzame gevallen kan Ritemvia een ernstige
kanker
herseninfectie veroorzaken genaamd
'progressieve multifocale leuko-encefalopathie'
of PML. Dit kan fataal zijn.
Waarom heb ik deze kaart ontvangen?
Dit geneesmiddel kan de kans op een infectie
Verschijnselen van PML zijn onder andere:
vergroten. Deze kaart bevat informatie over:
- Verwardheid, geheugenverlies of moeite
Wat u moet weten voordat u Ritemvia krijgt
met nadenken
- Evenwichtsverlies of een verandering in
Wat de verschijnselen van een infectie zijn
de manier waarop u loopt of praat
Wat u moet doen wanneer u vermoedt dat u
- Krachtsvermindering of verzwakking van
een infectie krijgt
één kant van uw lichaam
Op de achterkant van deze kaart staan ook uw
- Wazig zien of verlies van het
naam, en de naam en het telefoonnummer van
gezichtsvermogen
uw arts.
Vertel het direct aan een arts of verpleegkundige
geregistreerd
Wat moet ik doen met deze kaart?
als u (een van) de bovenstaande symptomen krijgt.
Houd deze kaart altijd bij u bijvoorbeeld in U moet ze dan ook vertellen over uw
uw portemonnee of handtas
Ritemvia-behandeling.
Laat deze kaart zien aan alle artsen,
verpleegkundigen of tandartsen die u bezoekt
Waar kan ik meer informatie krijgen?
langer
niet alleen aan de arts die Ritemvia aan u
Raadpleeg de bijsluiter van Ritemvia voor meer
voorschrijft
informatie.
Houd deze kaart bij u gedurende ten minste 2
niet
jaar na uw laatste dosis rixutimab. Dit is omdat
de bijwerkingen zich maanden later kunnen
Startdatum van de behandeling en
ontwikkelen nadat uw behandeling is afgelopen.
contactgegevens
Datum van de meest recente infusie:_____
Wanneer mag ik geen Ritemvia krijgen?
Datum van de eerste infusie:___________
Gebruik Ritemvia niet wanneer u een actieve
Naam patiënt:_______________________
ontsteking heeft of een ernstig probleem met uw
Naam arts:_________________________
immuunsysteem.
Contactgegevens arts:_________________
Vertel het uw arts of verpleegkundige wanneer u
nu geneesmiddelen gebruikt of in het verleden
geneesmiddelen heeft gebruikt die uw
Geneesmiddel Zorg dat u een overzicht heeft van al uw
immuunsysteem kunnen beïnvloeden, hieronder
geneesmiddelen wanneer u een afspraak heeft bij
valt ook chemotherapie.
een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Neem contact op met uw arts of verpleegkundige
Wat zijn de verschijnselen van het
als u vragen heeft over de informatie op deze
ontwikkelen van een infectie?
kaart.
Let op de volgende mogelijke verschijnselen van
een infectie:
Koorts of een aanhoudende hoest
lusteloosheid
Vertel het direct aan een arts of
verpleegkundige als u (één van) de
bovenstaande symptomen krijgt. U moet ze
dan ook vertellen over uw Ritemvia-
behandeling.
geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel
geregistreerd
B. BIJSLUITER
langer
niet
Geneesmiddel
Ritemvia 100 mg concentraat voor oplossing voor infusie
Ritemvia 500 mg concentraat voor oplossing voor infusie
rituximab
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van één van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Ritemvia en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
geregistreerd
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Ritemvia en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
langer
Wat is Ritemvia?
Ritemvia bevat de werkzame stof rituximab. Dit is een type eiwit wat een monoklonaal antilichaam
wordt genoemd. Het bindt aan het oppervlak van een type witte bloedcel, genaamd B-lymfocyt.
Wanneer rituximab aan het oppervlak van deze cel bindt, sterft deze cel.
niet
Waarvoor wordt Ritemvia gebruikt?
Ritemvia kan gebruikt worden voor de behandeling van een aantal verschillende aandoeningen bij
volwassenen en kinderen. Uw arts kan Ritemvia voorschrijven voor de behandeling van:
a)
Non-Hodgkinlymfoom
Dit is een ziekte van het lymfeweefsel (deel van het immuunsysteem) die een bepaald type witte
bloedcellen, genaamd B-lymfocyten, treft.
Bij volwassenen kan Ritemvia alleen gegeven worden of in combinatie met geneesmiddelen die
'chemotherapie' worden genoemd.
Bij volwassen patiënten waarbij de behandeling werkt, kan Ritemvia ook als onderhoudsbehandeling
worden gegeven gedurende 2 jaar nadat de aanvangsbehandeling afgerond is.
Geneesmiddel
Bij kinderen en jongeren tot 18 jaar wordt Ritemvia gegeven in combinatie met chemotherapie.
b)
Granulomatose met polyangiitis of microscopische polyangiitis
Ritemvia wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen van 2 jaar en ouder met
granulomatose met polyangiitis (voorheen de ziekte van Wegener genoemd) of microscopische
polyangiitis, wanneer het gebruikt wordt in combinatie met corticosteroïden. Granulomatose met
polyangiitis en microscopische polyangiitis zijn twee vormen van ontsteking van de bloedvaten, die
voornamelijk de longen en nieren treffen, maar ook andere organen kunnen treffen. B-lymfocyten zijn
betrokken bij de oorzaak van deze aandoeningen.
c)
Pemphigus vulgaris
Ritemvia wordt gebruikt bij de behandeling van patiënten met matig ernstige tot ernstige pemphigus
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor rituximab, andere eiwitten die lijken op rituximab of een van de andere
stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
·
U heeft op dit moment een ernstige, actieve infectie.
·
U heeft een verzwakt immuunsysteem.
·
U heeft ernstig hartfalen of een ernstige hartziekte die niet onder controle is en u heeft
granulomatose met polyangiitis, microscopische polyangiitis of pemphigus vulgaris.
Gebruik Ritemvia niet als het bovenstaande op u van toepassing is. Als u hierover twijfelt vraag het
dan aan uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u Ritemvia krijgt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt:
·
als u in het verleden een hepatitisinfectie heeft gehad of denkt dat u die nu heeft. Dit moet
omdat in enkele gevallen Ritemvia ervoor kan zorgen dat hepatitis B weer actief wordt, wat in
zeer zeldzame gevallen fataal kan zijn. Patiënten die ooit een hepatitis B-infectie hebben gehad
zullen nauwgezet gecontroleerd worden door hun arts op verschijnselen van deze infectie.
geregistreerd
·
als u ooit hartproblemen gehad heeft (zoals angina, hartkloppingen of hartfalen) of
ademhalingsmoeilijkheden.
Als het bovenstaande op u van toepassing is (of als u twijfelt), vertel het dan aan uw arts, apotheker of
verpleegkundige voordat u Ritemvia krijgt. Het kan nodig zijn dat uw arts extra zorg aan u moet
langer
besteden gedurende uw behandeling met Ritemvia.
Als u granulomatose met polyangiitis, microscopische polyangiitis of pemphigus vulgaris heeft,
vertel dan ook aan uw arts
niet
·
als u een infectie heeft, zelfs als het een milde infectie is zoals een verkoudheid. De cellen die
door Ritemvia getroffen worden, helpen u te beschermen tegen infecties. U zult moeten wachten
totdat de infectie voorbij is voordat u Ritemvia toegediend krijgt. Vertel uw arts ook als u veel
infecties heeft gehad in het verleden of lijdt aan ernstige infecties.
·
als u denkt dat u binnenkort vaccinaties nodig heeft, inclusief vaccinaties die nodig zijn om naar
andere landen te reizen. Sommige vaccinaties moeten niet tegelijkertijd met Ritemvia gegeven
worden, of niet in de maanden nadat u Ritemvia toegediend gekregen heeft. Uw arts zal
controleren of u vaccinaties nodig heeft voordat u Ritemvia toegediend krijgt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Non-Hodgkinlymfoom
Ritemvia kan gebruikt worden voor de behandeling van kinderen van 6 maanden en ouder en jongeren
tot 18 jaar met non-Hodgkinlymfoom, in het bijzonder met CD20-positief diffuus grootcellig B-
Geneesmiddel
cellymfoom (DLBCL), burkittlymfoom (BL)/burkittleukemie (rijpe B-cell acute leukemie (BAL)) of
burkitt-achtig lymfoom (BLL).
Vertel het uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel krijgt, als u of uw kind jonger is
dan 18 jaar.
Granulomatose met polyangiitis of microscopische polyangiitis
Ritemvia kan worden gebruikt voor de behandeling van kinderen en jongeren van 2 jaar en ouder met
granulomatose met polyangiitis (voorheen de ziekte van Wegener genoemd) of microscopische
polyangiitis. Er is weinig informatie over het gebruik van Ritemvia bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
met andere ziektes.
Vertel het uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel krijgt, als u of uw kind jonger is
als u geneesmiddelen gebruikt tegen hoge bloeddruk. Het kan zijn dat u 12 uur voordat u
Ritemvia krijgt wordt gevraagd om deze geneesmiddelen niet in te nemen. Dit is omdat
sommige mensen een daling hebben van hun bloeddruk wanneer ze Ritemvia krijgen.
·
als u ooit geneesmiddelen heeft gebruikt die uw immuunsysteem beïnvloeden zoals
chemotherapie of immunosuppressiva.
Als het bovenstaande op u van toepassing is (of als u twijfelt), vertel het dan aan uw arts, apotheker of
verpleegkundige voordat u Ritemvia krijgt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Dit is omdat Ritemvia de placenta kan
passeren en invloed kan hebben op uw baby.
Als u zwanger kunt worden moeten u en uw partner een doeltreffende anticonceptiemethode toepassen
geregistreerd
tijdens het gebruik van Ritemvia. Dit moet ook tot 12 maanden na de laatste behandeling met Ritemvia.
Geef geen borstvoeding terwijl u wordt behandeld met Ritemvia. Geef ook geen borstvoeding
gedurende 12 maanden na uw laatste behandeling met Ritemvia. Dit is omdat Ritemvia kan overgaan
in de moedermelk.
langer
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet bekend of Ritemvia invloed heeft op de rijvaardigheid of het vermogen om gereedschappen
of machines te gebruiken.
niet
Ritemvia bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat 52,6 mg natrium (dat in keukenzout/tafelzout zit) in elke 10 mL injectieflacon
en 263,2 mg natrium (dat in keukenzout/tafelzout zit) in elke 50 mL injectieflacon. Dit komt overeen
met 2,6% (voor de 10 mL injectieflacon) en 13,2% (voor de 50 mL injectieflacon) van de aanbevolen
maximale dagelijkse hoeveelheid natrium in de voeding voor een volwassene.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Hoe wordt Ritemvia toegediend?
Ritemvia zal worden toegediend door een arts of een verpleegkundige die ervaren is in het gebruik van
deze behandeling. Ze zullen u nauwgezet in de gaten houden terwijl u dit geneesmiddel krijgt
toegediend. Dit is voor het geval u bijwerkingen krijgt.
Geneesmiddel
U zult Ritemvia altijd via een infuus toegediend krijgen (intraveneuze infusie).
Geneesmiddelen die worden gegeven vóór iedere toediening van Ritemvia
Voordat u Ritemvia toegediend krijgt, zult u andere geneesmiddelen (premedicatie) krijgen om
mogelijke reacties op Ritemvia te voorkomen of te verminderen.
Hoeveel en hoe vaak krijgt u een behandeling?
a)
Als u behandeld wordt voor non-Hodgkinlymfoom
Als u alleen Ritemvia krijgt
Ritemvia zal eenmaal per week worden gegeven gedurende 4 weken. Herhaalde
Als u Ritemvia krijgt samen met chemotherapie
Ritemvia zal op dezelfde dag gegeven worden als uw chemotherapie. Dit is gewoonlijk eenmaal
per 3 weken tot maximaal 8 keer.
Als u goed reageert op de behandeling kunt u Ritemvia krijgen als onderhoudsbehandeling,
eenmaal per 2 of 3 maanden gedurende 2 jaar. Het is mogelijk dat uw arts dit wijzigt,
afhankelijk van hoe u reageert op de behandeling.
Als u jonger bent dan 18 jaar krijgt u Ritemvia in combinatie met chemotherapie. U ontvangt
Ritemvia maximaal 6 keer gedurende een periode van 3,5 tot 5,5 maanden.
b)
Als u behandeld wordt voor granulomatose met polyangiitis of microscopische polyangiitis
De behandeling met Ritemvia bestaat uit vier afzonderlijke infusies die met tussenpozen van een week
gegeven worden. Gewoonlijk wordt vóór de start van de Ritemvia-behandeling corticosteroïden via
een injectie toegediend. Om uw aandoening te behandelen kan uw arts daarnaast op ieder moment
beginnen met corticosteroïden die u via de mond inneemt. Als u 18 jaar of ouder bent en goed reageert
op de behandeling, kunt u Ritemvia krijgen als onderhoudsbehandeling. Dit zal worden gegeven als
twee aparte infusies met een tussenpoos van 2 weken, gevolgd door 1 infusie elke 6 maanden
gedurende ten minste 2 jaar. Afhankelijk van hoe u reageert op het geneesmiddel, kan uw arts
beslissen om u langer te behandelen met Ritemvia (maximaal 5 jaar).
c)
Als u behandeld wordt voor pemphigus vulgaris
Elke behandelingskuur bestaat uit twee aparte infusies die met een tussenpoos van 2 weken worden
gegeven. Als u goed reageert op de behandeling kunt u Ritemvia krijgen als onderhoudsbehandeling.
geregistreerd
Dit zal 12 en 18 maanden na de eerste behandeling worden gegeven en daarna zo nodig elke
6 maanden. Afhankelijk van hoe u reageert op het geneesmiddel, kan uw arts dit echter veranderen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
langer
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
niet
daarmee te maken. De meeste bijwerkingen zijn van milde tot matige aard, maar sommige kunnen
ernstig zijn en behandeling noodzakelijk maken. In zeldzame gevallen zijn sommige van deze reacties
fataal geweest.
Infusiereacties
Tijdens of in de eerste 24 uur na de infusie kunnen koorts, rillingen en beven ontstaan. Sommige
patiënten krijgen, minder frequent, last van pijn op de plaats van infusie, blaren op de huid en jeuk,
misselijkheid, vermoeidheid, hoofdpijn, ademhalingsmoeilijkheden, verhoogde bloeddruk, piepende
ademhaling, last van de keel, zwelling van de tong en in de keel, jeukende neus of loopneus, braken,
opvliegers of een onregelmatige hartslag, hartaanval of een laag aantal bloedplaatjes. Als u een
hartaandoening of angina heeft, dan kunnen deze reacties verergeren.
Vertel het direct aan diegene
die u de infusie geeft als u of uw kind een van deze symptomen krijgt, omdat het nodig zou kunnen
Geneesmiddel
zijn om de infusie te vertragen of te onderbreken. Het kan nodig zijn dat u behandeld wordt met een
antihistaminicum of paracetamol. Wanneer de symptomen verdwijnen of verbeteren kan de infusie
hervat worden. Het is minder waarschijnlijk dat deze reacties optreden na de tweede infusie. Uw arts
kan beslissen om de behandeling met Ritemvia te staken als deze reacties ernstig zijn.
Infecties
Vertel het uw arts direct als u of uw kind symptomen krijgt van een infectie, waaronder:
·
koorts, hoest, pijn in de keel, brandende pijn tijdens het urineren, of wanneer u zich zwak of
algeheel niet lekker voelt.
·
geheugenverlies, moeite met nadenken, moeite met lopen of als uw gezichtsvermogen minder
wordt dit kan duiden op een zeer zeldzame, ernstige herseninfectie die fataal kan zijn
(progressieve multifocale leuko-encefalopathie of PML)
als u of uw kind behandeld wordt voor non-Hodgkinlymfoom
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
·
bacteriële of virale infecties, bronchitis
·
laag aantal witte bloedcellen, met of zonder koorts, of bloedcellen genaamd bloedplaatjes
·
misselijkheid
·
kale plekken op de schedel, rillingen, hoofdpijn
·
verminderde werking van het immuunsysteem door een verminderd aantal van
geregistreerd
antilichamen genaamd 'immunoglobulinen' (IgG) in het bloed, die helpen bij de
bescherming tegen infecties
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
·
infecties van het bloed (sepsis), longontsteking, gordelroos, verkoudheid, bronchitis,
langer
schimmelinfecties, infecties met onbekende oorzaak, infectie van de bijholtes, hepatitis B
·
laag aantal rode bloedcellen (anemie), laag aantal van alle bloedcellen
·
allergische reacties (overgevoeligheidsreacties)
·
hoge bloedsuikerspiegels, gewichtsverlies, zwelling in het gezicht en lichaam, verhoogde
niet
bloedspiegels van het enzym LDH, laag calciumgehalte in het bloed
·
vreemd gevoel van de huid zoals een verdoofd gevoel, tintelingen, prikkelingen,
brandend gevoel, een kruipende sensatie van de huid, een verminderde tastzin.
·
onrustig gevoel, problemen met in slaap vallen
·
zeer rood worden van het gezicht en andere delen van de huid als gevolg van
vaatverwijding
·
duizeligheid of angst
·
een toegenomen traanproductie, problemen met de traanbuis, ontsteking van het oog
(conjunctivitis)
·
rinkelende geluiden in het oor, oorpijn
·
hartproblemen zoals hartaanval en onregelmatig of snel hartritme
·
verhoogde of verlaagde bloeddruk (verlaagde bloeddruk voornamelijk bij overeind
komen)
Geneesmiddel
·
samentrekking van de spieren in de luchtwegen wat een piepende ademhaling veroorzaakt
(bronchospasme), ontsteking, irritatie van de longen, keel en/of bijholtes, kortademigheid,
loopneus
·
braken, diarree, buikpijn, irritatie en/of ulceratie van de keel en mond, moeilijk kunnen
slikken, verstopping, gestoorde spijsvertering
·
eetstoornissen, niet genoeg eten, met als gevolg gewichtsverlies
·
netelroos, toegenomen zweten, nachtelijk zweten
·
spierproblemen zoals gespannen spieren, gewrichtspijn of spierpijn, rug- en nekpijn
·
algemeen gevoel van onbehagen of zich ongemakkelijk of moe voelen, trillen,
griepverschijnselen
·
falen van meerdere organen.
·
bloedstollingsproblemen, daling in de aanmaak van rode bloedcellen en toegenomen
afbraak van rode bloedcellen (aplastische hemolytische anemie), gezwollen of vergrote
lymfeklieren
·
neerslachtige stemming en verminderde interesse of plezier in normale activiteiten,
nervositeit
·
smaakproblemen zoals een verandering in hoe dingen smaken
·
hartproblemen zoals vertraagd hartritme of pijn op de borst (angina pectoris)
·
astma, een gebrek aan zuurstof dat de organen bereikt
·
opgezette buik
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers):
·
kortdurende verhoging van bepaalde types antilichamen in het bloed (genaamd
immunoglobulines IgM), chemische verstoringen in het bloed veroorzaakt door afbraak
van afstervende kankercellen
·
schade aan de zenuwen in armen en benen, verlamd gezicht
·
hartfalen
·
ontsteking van bloedvaten, waaronder ontsteking van de bloedvaten waardoor
huidklachten ontstaan
·
ademhalingsfalen
·
schade aan de darmwand (perforatie)
·
ernstige huidproblemen waarbij blaren ontstaan die levensbedreigend kunnen zijn.
Roodheid, vaak gepaard gaand met blaren, kan zich voordoen op de huid of op de
geregistreerd
slijmvliezen, bijvoorbeeld in de mond, de geslachtsorganen of de oogleden. Er kan ook
sprake zijn van koorts.
·
nierfalen
·
ernstig verlies van gezichtsvermogen
langer
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
·
een afname van witte bloedcellen die niet direct optreedt
·
afname van bloedplaatjes direct na de infusie dit is omkeerbaar, maar kan in zeldzame
gevallen dodelijk zijn
niet
·
gehoorverlies, verlies van andere zintuigen
Kinderen en jongeren tot 18 jaar met non-Hodgkinlymfoom
Over het algemeen waren bijwerkingen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar met non-Hodgkinlymfoom
gelijk aan de bijwerkingen bij volwassenen met non-Hodgkinlymfoom. De vaakst voorkomende
bijwerkingen waren koorts die verband houdt met een laag aantal neutrofielen (een type witte
bloedcel), ontsteking of zweren in het slijmvlies van de mond en allergische reacties
(overgevoeligheid).
b)
als u of uw kind behandeld wordt voor granulomatose met polyangiitis of microscopische
polyangiitis
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voork bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
Geneesmiddel
·
infecties, zoals luchtweginfecties, urineweginfecties (pijn bij het plassen), verkoudheid en
herpesinfecties
·
allergische reacties die het meest waarschijnlijk kunnen optreden tijdens een infusie, maar
ook kunnen voorkomen tot 24 uur na infusie
·
diarree
·
hoesten of kortademigheid
·
bloedneus
·
verhoogde bloeddruk
·
pijnlijke gewrichten of rug
·
spiertrekkingen of -trillingen
·
gevoel van duizeligheid
tremoren (trillerigheid, vaak in de handen)
·
slaapproblemen (insomnia)
·
zwelling van handen of enkels
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 patiënten):
·
spijsverteringsproblemen
·
verstopping/obstipatie
·
huiduitslag, waaronder acne of puistjes
·
blozen of roodheid van de huid
· koorts
·
verstopte neus of loopneus
·
stijve of pijnlijke spieren
·
pijn in de spieren of in handen of voeten
·
laag aantal rode bloedcellen (bloedarmoede (anemie))
·
laag aantal bloedplaatjes
·
een toename van de hoeveelheid kalium in het bloed
·
veranderingen in het hartritme of het sneller kloppen van het hart dan normaal
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten):
·
ernstige blaarvormingen van de huid die levensbedreigend kunnen zijn. Roodheid, vaak
gepaard gaand met blaren, kan zich voordoen op de huid of op de slijmvliezen,
bijvoorbeeld in de mond, de geslachtsorganen of de oogleden. Er kan ook sprake zijn van
koorts.
·
herhaling van een eerdere hepatitis B-infectie
geregistreerd
Kinderen en jongeren met granulomatose met polyangiitis of microscopische polyangiitis
Over het algemeen zijn de bijwerkingen bij kinderen en jongeren met granulomatose met polyangiitis
of microscopische polyangiitis vergelijkbaar met de bijwerkingen bij volwassenen met granulomatose
met polyangiitis of microscopische polyangiitis. De vaakst voorkomende bijwerkingen waren infecties,
langer
allergische reacties en zich ziek voelen (misselijkheid).
c)
Als u behandeld wordt voor pemphigus vulgaris
niet
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
allergische reacties die het meest waarschijnlijk kunnen optreden tijdens een infusie, maar
ook kunnen voorkomen tot 24 uur na infusie
hoofdpijn
infecties, zoals luchtweginfecties
langdurige depressie
haarverlies
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
infecties zoals een gewone verkoudheid, herpesinfecties, ooginfectie, een schimmelinfectie
in de mond (spruw) en urineweginfecties (pijn bij het plassen)
stemmingswisselingen zoals prikkelbaarheid en depressie
Geneesmiddel
huidaandoeningen zoals jeuk, netelroos en goedaardige knobbeltjes
zich moe of duizelig voelen
koorts
pijn in de gewrichten of de rug
buikpijn
spierpijn
hartslag die sneller is dan gewoonlijk
Ritemvia kan ook veranderingen geven in de uitslag van laboratoriumtesten die uw arts uitvoert.
Als u Ritemvia met andere geneesmiddelen krijgt, kunnen sommige van de bijwerkingen die u krijgt
het gevolg zijn van de andere geneesmiddelen.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
de injectieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C 8 °C). De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
geregistreerd
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
langer
·
De werkzame stof in dit middel is rituximab.
De 10 mL injectieflacon bevat 100 mg rituximab (10 mg/mL).
De 50 mL injectieflacon bevat 500 mg rituximab (10 mg/mL).
·
De andere stoffen in dit middel zijn natriumchloride, trinatriumcitraat-dihydraat, polysorbaat 80
niet
en water voor injecties.
Hoe ziet Ritemvia eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Ritemvia is een heldere, kleurloze oplossing en wordt geleverd als een concentraat voor oplossing
voor infusie.
10 mL injectieflacon: verpakking met 2 injectieflacons.
50 mL injectieflacon: verpakking met 1 injectieflacon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Boedapest
Geneesmiddel
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije
Fabrikant
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7, City North Business Campus,
Stamullen, Co. Meath K32 YD60, Ierland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Mundipharma BV
EGIS PHARMACEUTICALS PLC atstovyb
Tél/Tel: + 32 15 45 1180
Tel: +370 5 231 4658
Luxembourg/Luxemburg
EGIS Bulgaria EOOD
Mundipharma BV
Te.: + 359 2 987 6040
Tél/Tel: + 32 15 45 1180
Ceská republika
Magyarország
EGIS Praha, spol. s r.o
Egis Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +420 227 129 111
Tel.: + 36 1 803 5555
Danmark
Malta
Orion Pharma A/S
Medical Logistics Ltd.
Tlf: + 45 86 14 00 00
Tel: +356 2755 9990
Deutschland
Nederland
Mundipharma GmbH
Mundipharma Pharmaceuticals B.V.
Tel: +49 (0) 69 506029-000
Tel: + 31 33 450 8270
Eesti
Norge
Orion Pharma Eesti OÜ
Orion Pharma AS
Tel: + 372 6 644 550
Tlf: + 47 40 00 42 10
geregistreerd
Ö sterreich
..
Astro-Pharma GmbH
: +30 210 8009111 120
Tel: +43 1 97 99 860
langer
España
Polska
Kern Pharma, S.L.
EGIS Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 93 700 2525
Tel.: + 48 22 417 9200
niet
France
Portugal
Laboratoires Biogaran
PharmaKERN Portugal Produtos Farmacêuticos,
Tél: +33 (0) 800 970 109
Sociedade Unipessoal, Lda.
Tel: +351 214 200 290
Hrvatska
România
Oktal Pharma d.o.o.
Egis Pharmaceuticals PLC Romania
Tel: +385 1 6595 777
Tel: + 40 21 412 0017
Ireland
Slovenija
Mundipharma Pharmaceuticals Limited
OPH Oktal Pharma d.o.o.
Tel: +353 1 2063800
Tel: +386 1 519 29 22
Geneesmiddel
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
EGIS SLOVAKIA spol. s r.o
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 3240 9422
Italia
Suomi/Finland
Mundipharma Pharmaceuticals Srl
Orion Pharma
Tel: +39 02 31 82 88 1
Puh/Tel: + 358 10 4261
Sverige
C.A. Papaellinas Ltd
Orion Pharma AB
: +357 22741741
Tel: + 46 8 623 64 40
Latvija
United Kingdom
EGIS Pharmaceuticals PLC prstvniecba Latvij NAPP Pharmaceuticals Ltd.
Tel: +371 67613859
Tel: +44 1223 424444
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in MM/JJJJ.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
langer
niet
Geneesmiddel
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ritemvia 100 mg concentraat voor oplossing voor infusie
Ritemvia 500 mg concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Ritemvia 100 mg concentraat voor oplossing voor infusie
Elke mL bevat 10 mg rituximab.
Elke 10 mL injectieflacon bevat 100 mg rituximab.
Ritemvia 500 mg concentraat voor oplossing voor infusie
Elke mL bevat 10 mg rituximab.
Elke 50 mL injectieflacon bevat 500 mg rituximab.
Rituximab is een genetisch geconstrueerd chimeer muis/humaan monoklonaal antilichaam bestaande uit
een geglycosyleerd immunoglobuline met humane IgG1 constante regio's en muizen lichte- en
zware-keten variabele regio sequenties. Het antilichaam wordt geproduceerd door een zoogdier-
geregistreerd
(Chinese hamsterovarium) celsuspensiecultuur en gezuiverd door affiniteitschromatografie en
ionenwisseling, inclusief specifieke virale inactivatie- en verwijderingsprocedures.
Hulpstoffen met bekend effect:
Elke 10 mL injectieflacon bevat 2,3 mmol (52,6 mg) natrium.
langer
Elke 50 mL injectieflacon bevat 11,5 mmol (263,2 mg) natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
niet
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie.
Heldere, kleurloze vloeistof met een pH van 6,3 - 6,8 en een osmolaliteit van 329 - 387 mOsmol/kg.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Ritemvia is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen bij de volgende indicaties:
Geneesmiddel
Non-Hodgkinlymfoom (NHL)
Ritemvia is geïndiceerd voor de behandeling van niet eerder behandelde volwassen patiënten met
stadium III-IV folliculair lymfoom in combinatie met chemotherapie.
Ritemvia onderhoudstherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met folliculair
lymfoom die responderen op inductietherapie.
Ritemvia monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met stadium III-IV
folliculair lymfoom die chemoresistent zijn of bij wie een tweede of volgend recidief optreedt na
chemotherapie.
Ritemvia is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met matig ernstige tot ernstige pemphigus
vulgaris (PV).
4.2 Dosering en wijze van toediening
geregistreerd
Ritemvia moet worden toegediend onder nauwgezet toezicht van een ervaren beroepsbeoefenaar in de
gezondheidszorg en in een omgeving waar volledige reanimatiefaciliteiten direct beschikbaar zijn (zie
rubriek 4.4).
Premedicatie en profylaxe
langer
Premedicatie, bestaande uit een antipyretisch geneesmiddel en een antihistaminicum, bijv. paracetamol
en difenhydramine, moet altijd voorafgaand aan elke toediening van Ritemvia worden gegeven.
niet
Bij volwassen patiënten met non-Hodgkinlymfoom moet premedicatie met glucocorticoïden worden
overwogen wanneer Ritemvia niet in combinatie wordt gegeven met een chemotherapie die
glucocorticoïden bevat.
Bij pediatrische patiënten met non-Hodgkinlymfoom moet premedicatie met paracetamol en H1-
antihistaminica (difenhydramine of equivalent) 30-60 minuten voor de start van de infusie met Ritemvia
worden toegediend. Daarnaast moet prednison gegeven worden zoals aangegeven in tabel 1.
Bij patiënten met GPA of MPA of pemphigus vulgaris, moet premedicatie met 100 mg intraveneuze
methylprednisolon 30 minuten vóór elke infusie met Ritemvia afgerond zijn, om de incidentie en de
ernst van infusiegerelateerde reacties (IRR's) te verminderen.
Geneesmiddel
Bij volwassen patiënten met GPA of MPA wordt aanbevolen om, voorafgaand aan de eerste infusie met
Ritemvia, intraveneus methylprednisolon toe te dienen gedurende 1 tot 3 dagen met een dosering van
1000 mg per dag (de laatste dosis methylprednisolon kan op dezelfde dag gegeven worden als de eerste
infusie met Ritemvia). Dit moet worden gevolgd door 1 mg/kg/dag oraal prednison (maximaal
80 mg/dag en zo snel mogelijk afbouwen op basis van de klinische behoefte) gedurende en na de 4-
weekse Ritemvia-inductiebehandeling.
Profylaxe voor Pneumocystis jiroveci-pneumonie (PJP) wordt aanbevolen bij volwassen patiënten met
GPA of MPA of PV tijdens en na behandeling met Ritemvia, indien van toepassing volgens de lokaal
geldende klinische richtlijnen.
Pediatrische patiënten
geregistreerd
Ritemvia moet worden toegediend op dag 1 van iedere chemotherapiekuur, na intraveneuze toediening
van de glucocorticoïdcomponent van de chemotherapie indien dit van toepassing is.
Onderhoudsbehandeling
·
Niet eerder behandeld folliculair lymfoom
De aanbevolen dosering Ritemvia toegepast als onderhoudsbehandeling van patiënten met een niet
langer
eerder behandeld folliculair lymfoom die respondeerden op inductiebehandeling is: 375 mg/m²
lichaamsoppervlak iedere 2 maanden (beginnend 2 maanden na de laatste dosis van de inductietherapie)
tot progressie van de ziekte of gedurende een maximale periode van 2 jaar (12 infusies in totaal).
niet
·
Recidiverend/refractair folliculair lymfoom
De aanbevolen dosering Ritemvia toegepast als onderhoudsbehandeling van patiënten met
recidiverend/refractair folliculair lymfoom die respondeerden op inductiebehandeling is: 375 mg/m²
lichaamsoppervlak iedere 3 maanden (beginnend 3 maanden na de laatste dosis van de inductietherapie)
tot progressie van de ziekte of gedurende een maximale periode van 2 jaar (8 infusies in totaal).
Monotherapie
·
Recidiverend/refractair folliculair lymfoom
De aanbevolen dosering Ritemvia monotherapie toegepast als inductiebehandeling van volwassen
patiënten met stadium III-IV folliculair lymfoom die chemoresistent zijn of bij wie een tweede of
volgend recidief optreedt na chemotherapie is: 375 mg/m² lichaamsoppervlak, toegediend via
intraveneuze infusie eenmaal per week gedurende vier weken.
Geneesmiddel
Voor herbehandeling met Ritemvia monotherapie van patiënten die reageerden op eerdere behandeling
met Ritemvia monotherapie voor recidiverend/refractair folliculair lymfoom, is de aanbevolen dosering:
375 mg/m² lichaamsoppervlak, toegediend via intraveneuze infusie eenmaal per week gedurende vier
weken (zie rubriek 5.1).
Diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkinlymfoom bij volwassenen
Ritemvia moet worden gebruikt in combinatie met CHOP-chemotherapie. De aanbevolen dosering
bedraagt 375 mg/m² lichaamsoppervlak, toegediend op dag 1 van elke chemotherapiekuur gedurende
8 kuren na intraveneuze infusie van de glucocorticoïdcomponent van CHOP. De veiligheid en
werkzaamheid van Ritemvia zijn niet vastgesteld in combinatie met andere chemotherapieën bij diffuus
geregistreerd
Ritemvia moet toegediend worden als twee intraveneuze infusies van 500 mg met een interval van twee
weken, gevolgd door een intraveneuze infusie van 500 mg iedere 6 maanden daarna. Patiënten moeten
Ritemvia krijgen gedurende ten minste 24 maanden na het bereiken van remissie (afwezigheid van
klinische tekenen en verschijnselen). Bij patiënten die mogelijk een hoger risico op recidief hebben,
moeten artsen een langere duur van onderhoudsbehandeling met Ritemvia overwegen tot maximaal 5
langer
jaar.
Pemphigus vulgaris
niet
Patiënten die met Ritemvia behandeld worden, dienen bij elke infusie de waarschuwingskaart te
ontvangen.
De aanbevolen dosering van Ritemvia voor de behandeling van pemphigus vulgaris is 1000 mg
toegediend via intraveneuze infusie gevolgd door een tweede intraveneuze infusie van 1000 mg twee
weken later, in combinatie met een geleidelijk afbouwende glucocorticoïdbehandeling.
Onderhoudsbehandeling
Een intraveneuze infusie van 500 mg moet toegediend worden als onderhoudsdosis na 12 en 18 maanden
en daarna iedere 6 maanden indien nodig op basis van klinische beoordeling.
Behandeling van recidief
Bij een recidief kunnen patiënten 1000 mg intraveneus toegediend krijgen. Op basis van klinische
Geneesmiddel
beoordeling moet de behandelend arts het hervatten of verhogen van de glucocorticoïdedosering van de
patiënt overwegen.
Volgende infusies mogen niet eerder dan 16 weken na de vorige infusie toegediend worden.
Speciale populaties
Ouderen
Er is geen aanpassing van de dosering noodzakelijk voor oudere patiënten (leeftijd > 65 jaar).
Pediatrische patiënten
Dosering van Ritemvia bij non-Hodgkinlymfoom bij pediatrische patiënten
Cyclus
Dag van behandeling
Toedieningsinformatie
Prefase (COP)
Er wordt geen Ritemvia
-
gegeven
Inductiekuur 1
Dag -2
(COPDAM1)
(komt overeen met dag 6
Tijdens de 1e inductiekuur wordt prednison gegeven
van de prefase)
als onderdeel van de chemotherapie en moet
geregistreerd
1e Ritemvia -infusie
toegediend worden voorafgaand aan Ritemvia.
Dag 1
2e Ritemvia -infusie
Ritemvia wordt 48 uur na de eerste Ritemvia -
infusie gegeven.
Inductiekuur 2
Dag -2
(COPDAM2)
3e Ritemvia -infusie
In de 2e inductiekuur wordt prednison niet gegeven
langer
op moment van toediening van Ritemvia.
Dag 1
4e Ritemvia -infusie
Ritemvia wordt 48 uur na de 3e Ritemvia -infusie
niet gegeven.
Consolidatiekuur 1 Dag 1
(CYM/CYVE)
5e Ritemvia -infusie
Prednison wordt niet gegeven op moment van
toediening van Ritemvia.
Consolidatiekuur 2 Dag 1
(CYM/CYVE)
6e Ritemvia -infusie
Prednison wordt niet gegeven op moment van
toediening van Ritemvia.
Onderhoudskuur 1
Dag 25 tot 28 van
(M1)
consolidatiekuur 2
Start op het moment dat de perifere aantallen
(CYVE)
hersteld zijn na consolidatiekuur 2 (CYVE) met een
Er wordt geen Ritemvia
ANC > 1,0 x 109/l en bloedplaatjes > 100 x 109/l
gegeven
Onderhoudskuur 2
Dag 28 van
-
Geneesmiddel
(M2)
onderhoudskuur 1 (M1)
Er wordt geen Ritemvia
gegeven
ANC = absoluut neutrofielen aantal; COP = Cyclofosfamide, Vincristine, Prednison; COPDAM = Cyclofosfamide,
Vincristine, Prednisolon, Doxorubicine, Methotrexaat; CYM = CYtarabine (Aracytine, Ara-C), Methotrexaat; CYVE =
CYtarabine (Aracytine, Ara-C), VEposide (VP16)
Behandelplan voor non-Hodgkinlymfoom bij pediatrische patiënten: chemotherapie
gelijktijdig met Ritemvia
Behandelplan Patiënt stadiëring
Toedieningsinformatie
Groep B
Stadium III met verhoogd LDH
Prefase gevolgd door 4 kuren:
(> N x 2),
2 inductiekuren (COPDAM) met HDMTX
Stadium IV CZS-negatief
3 g/m2 en 2 consolidatiekuren (CYM)
Groep C
Groep C1:
Prefase gevolgd door 6 kuren:
BAL CZS-negatief, stadium IV & BAL 2 inductiekuren (COPDAM) met HDMTX
CZS-positief en CSF-negatief
8 g/m², 2 consolidatiekuren (CYVE) en
Groep C3:
2 onderhoudskuren (M1 en M2)
BAL CSF positief, stadium IV CSF-
positief
Opeenvolgende kuren moeten zo snel mogelijk gegeven worden als het bloedbeeld hersteld is en de
conditie van de patiënt het toelaat, behalve voor de onderhoudskuren die met een interval van 28 dagen
gegeven worden.
BAL = burkittleukemie (rijpe B-cel acute leukemie); CSF = cerebrospinale vloeistof; CZS = centraal zenuwstelsel; HDMTX =
hooggedoseerd methotrexaat; LDH = lactaatdehydrogenase
Granulomatose met polyangiitis (GPA) en microscopische polyangiitis (MPA)
Inductie van remissie
De aanbevolen dosering van Ritemvia voor de inductie van remissie bij pediatrische patiënten met
geregistreerd
ernstige actieve GPA of MPA is 375 mg/m2 lichaamsoppervlak, toegediend via een intraveneuze infusie
eenmaal per week gedurende 4 weken.
De veiligheid en werkzaamheid van Ritemvia bij pediatrische patiënten (leeftijd 2 tot < 18 jaar) zijn
niet vastgesteld voor andere indicaties dan ernstige actieve GPA of MPA.
langer
Ritemvia mag niet gebruikt worden bij patiënten jonger dan 2 jaar oud met ernstige actieve GPA of
MPA, aangezien er een mogelijkheid is op een ontoereikende immuunrespons bij vaccinaties die
kinderen krijgen voor de gebruikelijke, met vaccinatie te voorkomen, kinderziektes (zoals mazelen, bof,
niet
rubella en poliomyelitis) (zie rubriek 5.1).
Wijze van toediening
De bereide Ritemvia-oplossing moet worden toegediend middels infusie via een intraveneuze lijn,
uitsluitend bestemd voor de toediening van Ritemvia. De bereide infusieoplossing mag niet worden
toegediend middels een intraveneuze injectie of bolus.
De patiënten dienen nauwgezet gecontroleerd te worden op het beginnend optreden van het "cytokine
release syndrome" (zie rubriek 4.4). Patiënten die aanwijzingen voor ernstige reacties ontwikkelen, met
name ernstige dyspneu, bronchospasmen of hypoxie, dienen de infusie onmiddellijk te laten onderbreken.
Patiënten met non-Hodgkinlymfoom dienen dan onderzocht te worden op aanwijzingen voor het
Geneesmiddel
tumorlysissyndroom, waarbij inbegrepen relevante laboratoriumbepalingen en op pulmonale infiltratie,
door middel van röntgenonderzoek van de borstkas. Bij alle patiënten mag de infusie niet hervat worden
totdat alle symptomen volledig zijn verdwenen en zowel de laboratoriumwaarden als de borstkasfoto's
weer een normaal beeld geven. Op dat moment kan de infusie hervat worden, aanvankelijk met niet meer
dan de helft van de voorgaande infusiesnelheid. Als dezelfde ernstige bijwerkingen voor de tweede keer
optreden, moet een beslissing om de behandeling te stoppen van geval tot geval serieus overwogen
worden.
Milde of matige infusiegerelateerde reacties (IRR's) (rubriek 4.8) reageren gewoonlijk op een verlaging
van de infusiesnelheid. De infusiesnelheid kan weer verhoogd worden na verbetering van de symptomen.
Eerste infusie
geregistreerd
400 mg/uur.
4.3 Contra-indicaties
Contra-indicaties voor gebruik bij non-Hodgkinlymfoom en chronische lymfatische leukemie
langer
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor muizeneiwitten of voor een van de in rubriek 6.1
vermelde hulpstof(fen).
niet
Actieve, ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
Ernstig immuungecompromitteerde patiënten.
Contra-indicaties voor gebruik bij reumatoïde artritis, granulomatose met polyangiitis, microscopische
polyangiitis en pemphigs vulgaris
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor muizeneiwitten of voor een van de in rubriek 6.1
vermelde hulpstof(fen).
Actieve, ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
Ernstig immuungecompromitteerde patiënten.
Geneesmiddel
Ernstig hartfalen (New York Heart Association Klasse IV) of ernstige, ongecontroleerde cardiale
aandoeningen (zie rubriek 4.4 betreffende andere cardiovasculaire aandoeningen).
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Terugvinden herkomst
Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer
van het toegediende product goed geregistreerd worden.
Progressieve multifocale leuko-encefalopathie
geregistreerd
onderbreking van rituximab behandeling kan leiden tot stabilisatie of verbetering.
Non-Hodgkinlymfoom en chronische lymfatische leukemie
Infusiegerelateerde reacties
Rituximab wordt in verband gebracht met infusiegerelateerde reacties, die gerelateerd kunnen zijn aan
langer
het vrijkomen van cytokines en/of andere chemische mediatoren. Het 'cytokine release syndrome' kan
klinisch niet te onderscheiden zijn van acute overgevoeligheidsreacties.
niet
Deze verzameling van reacties, waaronder het 'cytokine release syndrome', het tumorlysissyndroom en
anafylactische en overgevoeligheidsreacties, wordt hieronder beschreven.
Ernstige infusiegerelateerde reacties met een fatale afloop zijn gemeld tijdens het gebruik na het in de
handel brengen van de intraveneuze formulering van rituximab, waarbij de aanvang van deze reacties
varieerde van 30 minuten tot 2 uur na het starten van het eerste intraveneuze rituximab-infuus. Deze
reacties werden gekenmerkt door pulmonale bijwerkingen en in sommige gevallen was er sprake van
snelle lysis van de tumor en waren er kenmerken van het tumorlysissyndroom naast koorts, rillingen,
rigor, hypotensie, urticaria, angio-oedeem en andere symptomen (zie rubriek 4.8).
Een ernstig 'cytokine release syndrome' wordt gekenmerkt door ernstige dyspneu, dikwijls gepaard
gaande met bronchospasmen en hypoxie, naast koorts, rillingen, koortsrillingen, urticaria en angio-
oedeem. Dit syndroom kan samengaan met sommige kenmerken van het
tumorlysissyndroom zoals
Geneesmiddel
hyperurikemie, hyperkaliëmie, hypocalciëmie, hyperfosfatemie, acute nierinsufficiëntie, verhoogde
lactaat dehydrogenase (LDH) en kan gepaard gaan met acute ademhalingsinsufficiëntie en overlijden. De
acute ademhalingsinsufficiëntie kan samengaan met gebeurtenissen als pulmonale interstitiële infiltratie
of oedeem, zichtbaar op een röntgenfoto van de borstkas. Dit syndroom manifesteert zich veelal binnen
één of twee uur na het begin van de eerste infusie. Bij patiënten met pulmonale insufficiëntie in de
anamnese of met een pulmonale tumorinfiltratie kan een groter risico op een slechte afloop bestaan en
deze patiënten moeten met grotere voorzichtigheid behandeld worden. Bij patiënten, bij wie een ernstig
'cytokine release syndrome' ontstaat moet de infusie direct onderbroken worden (zie rubriek 4.2) en een
agressieve symptomatische behandeling moet toegepast worden.
Omdat een aanvankelijke verbetering van de klinische symptomen gevolgd kan worden door een
verslechtering, moeten deze patiënten nauwgezet gevolgd worden totdat het tumorlysissyndroom en de
pulmonale infiltratie zijn verdwenen of zijn uitgesloten. Een verdere behandeling van de patiënten na een
geregistreerd
tegelijkertijd met de klinische verschijnselen van het 'cytokine release syndrome' (zoals boven
beschreven) optreden. Reacties toegeschreven aan overgevoeligheid zijn minder frequent gemeld dan die
toegeschreven aan cytokineafgifte.
Andere reacties gemeld in sommige gevallen waren myocardinfarct, atriale fibrillatie, pulmonair oedeem
en acute reversibele trombocytopenie.
langer
Omdat hypotensie kan optreden tijdens rituximab-toediening dient het stoppen van antihypertensieve
medicaties 12 uur voorafgaand aan de rituximab-infusie overwogen worden.
niet
Hartaandoeningen
Angina pectoris, hartritmestoornissen zoals atriale flutter en fibrillatie, hartfalen en/of myocardinfarct
zijn voorgekomen bij met rituximab behandelde patiënten. Daarom dienen patiënten met een cardiale
aandoening in de anamnese en/of cardiotoxische chemotherapie nauwgezet gevolgd te worden.
Hematologische toxiciteiten
Ofschoon rituximab als monotherapie niet myelosuppressief is, moet voorzichtigheid worden betracht
wanneer toediening wordt overwogen bij patiënten met een aantal neutrofielen < 1,5 x 109/l en/of een
aantal bloedplaatjes < 75 x 109/l, omdat de klinische ervaring bij deze populatie beperkt is. Rituximab is
gebruikt bij 21 patiënten die een autologe beenmergtransplantatie ondergingen en bij andere
risicogroepen met een vermoedelijk verminderde beenmergfunctie zonder myelotoxiciteit teweeg te
brengen.
Geneesmiddel
Regelmatige bepalingen van het volledige bloedbeeld, waaronder neutrofielen en bloedplaatjes, dienen te
worden uitgevoerd tijdens therapie met rituximab.
Infecties
Ernstige infecties, waaronder met fatale afloop, kunnen optreden tijdens rituximab behandeling (zie
rubriek 4.8). Rituximab mag niet worden toegediend aan patiënten met een actieve, ernstige infectie (bijv.
tuberculose, sepsis en opportunistische infecties, zie rubriek 4.3).
Artsen dienen voorzichtig te zijn in de overweging rituximab te gebruiken bij patiënten met een
voorgeschiedenis van terugkerende of chronische infecties of met onderliggende aandoeningen die
patiënten mogelijk vatbaar maken voor ernstige infecties (zie rubriek 4.8).
geregistreerd
volwassen patiënten met recidiverend laaggradig NHL die rituximab-monotherapie kregen in
vergelijking met gezonde, onbehandelde vrijwilligers een lager responspercentage bij vaccinaties met
'tetanus recall antigen' (16% vs. 81%) en Keyhole Limpet Hemocyanine (KLH) neoantigeen (4% vs.
76% indien beoordeeld als een > tweevoudige verhoging van de antilichaamtiter). Bij CLL patiënten zijn
vergelijkbare resultaten aannemelijk, gezien de overeenkomsten tussen beide aandoeningen. Dit is echter
niet onderzocht in klinische onderzoeken.
langer
De gemiddelde pretherapeutische antilichaamtiters tegen een panel van antigenen (Streptococcus
pneumoniae, influenza A, bof, rubella, varicella) bleven bestaan gedurende ten minste 6 maanden na de
niet
behandeling met rituximab.
Huidreacties
Ernstige huidreacties, zoals toxische epidermale necrolyse (Lyell-syndroom) en Stevens-Johnson-
syndroom, waarvan sommige met een fatale afloop, zijn gemeld (zie rubriek 4.8). Wanneer een van deze
bijwerkingen, met een vermoedelijk verband met rituximab, optreedt, moet de behandeling permanent
worden gestaakt.
Pediatrische patiënten
Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over patiënten jonger dan 3 jaar. Zie rubriek 5.1 voor
verdere informatie.
Reumatoïde artritis, granulomatose met polyangiitis (GPA), microscopische polyangiitis (MPA) en
Geneesmiddel
pemphigus vulgaris
Methotrexaat (MTX)-naïeve populaties met reumatoïde artritis
Het gebruik van rituximab wordt niet aanbevolen bij MTX-naïeve patiënten omdat een gunstige
verhouding tussen de baten en het risico niet is vastgesteld.
Infusiegerelateerde reacties
Rituximab wordt in verband gebracht met infusiegerelateerde reacties (IRR), die gerelateerd zouden
kunnen zijn aan de release van cytokines en/of andere chemische mediatoren.
Bij reumatoïde artritispatiënten zijn ernstige IRR's met fatale afloop gemeld na het in de handel brengen.
Bij reumatoïde artritis waren de meeste infusiegerelateerde reacties die gemeld werden in klinische
geregistreerd
toediening. Aangezien hypotensie kan optreden tijdens rituximab-infusie, zou moeten worden
overwogen om antihypertensiva te onthouden gedurende 12 uur voorafgaand aan de rituximab-infusie.
IRR's bij patiënten met GPA, MPA en pemphigus vulgaris kwamen overeen met de reacties die werden
waargenomen bij reumatoïde artritispatiënten in klinische onderzoeken en na het in de handel brengen
(zie rubriek 4.8).
langer
Hartaandoeningen
Angina pectoris, hartritmestoornissen zoals atriale flutter en fibrillatie, hartfalen en/of myocardinfarct
niet
zijn voorgekomen bij met rituximab behandelde patiënten. Daarom dienen patiënten met een cardiale
aandoening in de anamnese nauwgezet gevolgd te worden (zie Infusiegerelateerde reacties, hierboven).
Infecties
Op basis van het werkingsmechanisme van rituximab en de wetenschap dat B-cellen een belangrijke rol
spelen bij het handhaven van een normale immuunrespons, kunnen patiënten een verhoogd risico hebben
op infecties na behandeling met rituximab (zie rubriek 5.1). Ernstige infecties, waaronder met dodelijke
afloop, kunnen optreden gedurende de behandeling met rituximab (zie rubriek 4.8).
Rituximab zou niet toegediend moeten worden aan patiënten met een actieve, ernstige infectie (bijv.
tuberculose, sepsis en opportunistische infecties, zie rubriek 4.3) of bij patiënten met een ernstig
gecompromitteerd immuunsysteem (bijv. bij zeer lage gehaltes van CD4 of CD8). Artsen dienen
voorzichtig te zijn als wordt overwogen om rituximab te gebruiken bij patiënten die een
voorgeschiedenis hebben met terugkerende of chronische infecties of met onderliggende aandoeningen
Geneesmiddel
die de patiënt vatbaar maken voor ernstige infecties b.v. hypogammaglobulinemie (zie rubriek 4.8).
Het wordt aanbevolen om immunoglobuline spiegels te bepalen voorafgaand aan de start van de
behandeling met rituximab.
Patiënten die verschijnselen van infectie melden na behandeling met rituximab zouden direct
geëvalueerd en behandeld moeten worden. Voordat een vervolgkuur met rituximab toegediend wordt,
zouden de patiënten opnieuw geëvalueerd moeten worden op enig potentieel risico voor infecties.
Zeer zeldzame gevallen van fatale progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) zijn gemeld na
gebruik van rituximab voor de behandeling van reumatoïde artritis en auto-immuunziekten, waaronder
systemische lupus erythematodes (SLE) en vasculitis.
geregistreerd
Immunisatie
Artsen moeten de vaccinatiestatus van de patiënt bekijken en patiënten moeten, indien mogelijk, alle
immunisaties krijgen die ze volgens de geldende immunisatierichtlijnen moeten krijgen, voordat gestart
wordt met de rituximab-behandeling. Vaccinaties moeten ten minste 4 weken voor de start van de eerste
toediening van rituximab zijn afgerond.
langer
De veiligheid van immunisatie met levende vaccins volgend op rituximab-behandeling is niet bestudeerd.
Daarom wordt de vaccinatie met levende vaccins niet aanbevolen tijdens rituximab-behandeling of
wanneer de patiënt perifere B-celdepletie heeft.
niet
Patiënten behandeld met rituximab kunnen niet-levende vaccinaties krijgen, maar de responspercentages
met tegen niet-levende vaccins kunnen verminderd zijn. In een gerandomiseerd onderzoek hadden
patiënten die behandeld werden met rituximab en methotrexaat voor reumatoïde artritis een vergelijkbare
mate van respons tegen tetanusantigeen (39% vs. 42%), verminderde mate van respons tegen
pneumokokkenpolysacharidevaccin (43% vs. 82% tegen ten minste 2
pneumokokkenantilichaamserotypes) en KLH-neoantigeen (47% vs. 93%), indien 6 maanden na
rituximab toegediend, in vergelijking met patiënten die alleen methotrexaat kregen. Indien niet-levende
vaccinaties tijdens behandeling met rituximab noodzakelijk zijn, dienen deze ten minste 4 weken
voorafgaand aan het begin van de volgende kuur met rituximab te zijn afgerond.
In de algemene ervaring van herhaalde behandeling met rituximab gedurende een jaar bij reumatoïde
artritis, was het gedeelte van patiënten met positieve antilichaamtiters tegen S. pneumonia, influenza A,
Geneesmiddel
bof, rubella, varicella en tetanustoxoïde in het algemeen gelijk aan het gedeelte bij aanvang.
Gelijktijdig/aansluitend gebruik van andere DMARD's bij reumatoïde artritis
Het gelijktijdige gebruik van rituximab en antireumatische therapieën anders dan die genoemd onder de
reumatoïde artritis indicatie en dosering wordt niet aanbevolen.
Er zijn beperkte gegevens uit klinische onderzoeken om de veiligheid te beoordelen van aansluitend
gebruik van andere DMARD's (inclusief TNF-remmers en andere biologische middelen) na rituximab
(zie rubriek 4.5). De beschikbare data indiceert dat het aantal klinisch relevante infecties ongewijzigd is
wanneer dergelijke therapieën worden gebruikt bij patiënten die daarvoor met rituximab zijn behandeld.
Patiënten dienen echter nauwgezet gecontroleerd te worden op signalen van infectie als biologische
middelen en/of DMARD's aansluitend op behandeling met rituximab zijn gebruikt.
geregistreerd
Patiënten met humane antimuis antilichaam (HAMA)- of antigeneesmiddel-antilichaam (anti-drug
antibody, ADA)-titers kunnen allergische of overgevoeligheidsreacties vertonen, wanneer ze behandeld
worden met andere diagnostische of therapeutische monoklonale antilichamen.
Bij patiënten met reumatoïde artritis werden 283 patiënten vervolgens behandeld met een biologische
DMARD na rituximab. Bij deze patiënten was het aantal klinisch relevante infecties gedurende de
langer
behandeling met rituximab, 6,01 per 100 patiëntjaren in vergelijking met 4,97 per 100 patiëntjaren na
behandeling met het biologische DMARD.
niet
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vanwege de lange retentietijd van rituximab bij patiënten met B-celdepletie, moeten vrouwen die
zwanger kunnen worden effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende 12 maanden na
rituximab-therapie.
Zwangerschap
Van IgG immunoglobulines is bekend dat ze de placentabarrière passeren.
B-cel waarden in humane neonaten na maternale blootstelling aan rituximab zijn niet in klinische
Geneesmiddel
onderzoeken onderzocht. Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde gegevens beschikbaar van
onderzoeken bij zwangere vrouwen, tijdelijke B-celdepletie en lymfocytopenie zijn echter wel gemeld
bij een aantal pasgeborenen van moeders die blootgesteld zijn aan rituximab tijdens zwangerschap.
Vergelijkbare effecten zijn waargenomen in dieronderzoeken (zie rubriek 5.3). Daarom mag rituximab
niet toegediend worden aan zwangere vrouwen tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen het
potentiële risico.
Borstvoeding
Het is niet bekend of rituximab wordt uitgescheiden in de moedermelk. Omdat echter IgG van de moeder
wordt uitgescheiden in de moedermelk en rituximab detecteerbaar bleek in melk van voedende apen,
dienen vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens behandeling met rituximab en gedurende
geregistreerd
De meest frequent waargenomen bijwerkingen bij patiënten die rituximab kregen, waren IRR's, die bij
de meerderheid van de patiënten optraden tijdens de eerste infusie. De incidentie van infusiegerelateerde
symptomen daalde substantieel na volgende infusies en is minder dan 1% na acht doses van rituximab.
Infecties (voornamelijk bacterieel en viraal) traden op bij ongeveer 30-55% van de patiënten tijdens
klinische onderzoeken bij patiënten met NHL en bij 30-50% van de patiënten tijdens klinische
langer
onderzoeken bij patiënten met CLL.
De meest frequent gemelde of waargenomen ernstige bijwerkingen waren:
niet
·
IRR's (inclusief 'cytokine release syndrome', tumorlysissyndroom) (zie rubriek 4.4).
·
Infecties (zie rubriek 4.4).
·
Cardiovasculaire bijwerkingen (zie rubriek 4.4).
Andere ernstige bijwerkingen die gemeld zijn waren hepatitis B-reactivatie en PML (zie rubriek 4.4.)
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De frequentie van bijwerkingen die zijn gerapporteerd met rituximab alleen of in combinatie met
chemotherapie zijn samengevat in tabel 3. Frequenties worden gedefinieerd als zeer vaak ( 1/10), vaak
( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1000), zeer zelden (< 1/10.000) en
niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep
worden bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst.
Geneesmiddel
De bijwerkingen die alleen gezien zijn tijdens postmarketingonderzoek en waarvoor geen frequentie
bepaald kon worden, zijn gerangschikt onder "niet bekend".
Tabel 3
Bijwerkingen gemeld in klinische onderzoeken of tijdens postmarketingonderzoek
bij patiënten met NHL en CLL behandeld met rituximab-mono-
/onderhoudstherapie of in combinatie met chemotherapie
MedDRA
systeem/
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
orgaanklasse
systeem/
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
orgaanklasse
Infecties en
Bacteriële
Sepsis,
Ernstige
PML
parasitaire
infectie, virale +pneumonie,
virale
aandoeningen
infecties,
+febriele infectie,
infecties2,
+bronchitis
+herpes zoster,
Pneumo-
+luchtweginfectie,
cystis
schimmelinfectie,
jirovecii
infecties van
onbekende
oorsprong, +acute
bronchitis,
+sinusitis,
hepatitis B1
Bloed- en
Neutropenie,
Anemie,
Stollings-
Tijdelijke
Late
lymfestelselaan-
leukopenie,
+pancytopenie,
stoornis,
verhoging
neutropenie3
doeningen
+febriele
+granulocytopenie
aplastische
serum IgM
neutropenie,
anemie,
spiegels3
+trombocyto-
hemolytische
penie
anemie,
lymfadenopathi
e
Immuunsysteem-
Infusie-
Overgevoeligheid
Anafylaxie Tumorlysis-
Infusie-
aandoeningen
gerelateerde
syndroom,
gerelateerde
reacties4, angio-
`cytokine-
acute
oedeem
release
reversibele
syndrome'4,
trombocyto-
serumziekte
penie4
geregistreerd
Voedings- en
Hyperglykemie,
stofwisselings-
gewichtsafname,
stoornissen
perifeer oedeem,
gezichtsoedeem,
LDH-toename,
hypocalciëmie
Psychische
Depressie,
langer
stoornissen
nervositeit
Zenuwstelsel-
Paresthesie, hypo-
Dysgeusie
Perifere
Craniale
aandoeningen
esthesie, agitatie,
neuropathie,
neuropathie,
slapeloosheid,
zenuwverlam-
verlies van
niet
vasodilatatie,
ming in het
overige
duizeligheid,
gezicht5
zintuiglijke
angst
waarnemingen5
Oog-
Stoornis van de
Ernstig verlies
aandoeningen
traanproductie,
van gezichts-
conjunctivitis
vermogen5
Evenwichts-
Tinnitus, oorpijn
Gehoorverlies5
orgaan- en oor-
aandoeningen
Hart-
+Myocardinfarct4 en 6 + Links
Ernstige
Hartfalen4 en 6
aandoeningen
, aritmie,
ventriculair
hartaan-
+atriale fibrillatie,
falen,
doeningen4 e
tachycardie,
+supraventri-
n 6
+cardiale stoornis
culaire
tachycardie,
+ventriculaire
Geneesmiddel tachycardie,
+angina,
+myocardiale
ischemie,
bradycardie
Bloedvat-
Hypertensie,
Vasculitis
aandoeningen
orthostatische
(voornamelijk
hypotensie,
cutaan)
hypotensie
leukocyto-
clastische
vasculitis
systeem/
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
orgaanklasse
Ademhalings-
Bronchospasme4,
Astma,
Interstitiële Respiratoir
Longinfiltraten
stelsel-, borstkas-
respiratoire
bronchiolitis
longziekte7 falen4
en mediastinum-
aandoening, pijn op obliterans,
aandoeningen
de borst, dyspneu,
longaandoening
toegenomen hoest, , hypoxie
rinitis
Maagdarm-stelsel- Misselijkheid
Braken, diarree,
Opgezette buik
Gastro-
aandoeningen
buikpijn, dysfagie,
intestinale
stomatitis,
perforatie7
obstipatie,
dyspepsie,
anorexia,
keelirritatie
Huid- en
Pruritus, uitslag, Urticaria, zweten,
Ernstige
onderhuid-
+alopecia
nachtelijk zweten,
bulleuze
aandoeningen
+huidafwijking
huidreacties,
Stevens-
Johnson-
syndroom,
toxisch
epidermale
necrolyse
(Lyell-
syndroom)7
Skeletspier-stelsel-
Hypertonie,
en bindweefsel-
myalgie, artralgie,
geregistreerd
aandoeningen
rugpijn, nekpijn,
pijn
Nier- en urineweg-
Nierfalen4
aandoeningen
Algemene
Koorts,
Tumorpijn,
Pijn op de
aandoeningen en
rillingen,
opvliegers, malaise, infusieplaats
toedieningsplaats- asthenie,
koudesyndroom,
langer
stoornissen
hoofdpijn
+vermoeidheid,
+rillingen, +multi-
orgaanfalen4
Onderzoeken
Verlaagde
niet
IgGspiegels
Voor iedere term is de frequentie vastgesteld als reacties van alle graden (van mild tot ernstig), behalve voor de termen
aangegeven met '+'. Hierbij is de frequentie vastgesteld als alleen ernstige ( graad 3 NCI common toxicity criteria) reacties.
Alleen de hoogst waargenomen frequentie in de onderzoeken is vermeld.
1 omvat reactivering en primaire infecties; frequentie gebaseerd op R-FC regime in recidiverende/refractaire CLL
2 zie ook rubriek infecties hieronder
3 zie ook rubriek hematologische bijwerkingen hieronder
4 zie ook rubriek infusiegerelateerde reacties hieronder. Zelden fatale gevallen gemeld.
5 verschijnselen van craniale neuropathie. Trad op verschillende momenten op tot aan een aantal maanden na beëindiging van
behandeling met rituximab.
6 met name waargenomen bij patiënten met eerdere hartaandoening en/of cardiotoxische chemotherapie en was meestal
geassocieerd met IRR's
7 inclusief fatale gevallen
De volgende termen zijn gerapporteerd als bijwerkingen tijdens klinische onderzoeken, maar werden
Geneesmiddel
gerapporteerd met een vergelijkbare of lagere incidentie in de rituximab-armen in vergelijking met de
controlearmen: hematotoxiciteit, neutropenische infectie, urineweginfectie, sensor verstoring, koorts.
Verschijnselen die worden verwacht bij een infusiegerelateerde reactie werden gemeld bij meer dan 50%
van de patiënten in klinische onderzoeken en werden met name gezien tijdens de eerste infusie,
doorgaans in de eerste één à twee uur. Deze symptomen bestonden voornamelijk uit koorts, rillingen en
stijfheid. Andere symptomen waren opvliegers, angio-oedeem, bronchospasmen, braken, misselijkheid,
urticaria/uitslag, vermoeidheid, hoofdpijn, irritatie van de keel, rhinitis, pruritus, pijn, tachycardie,
hypertensie, hypotensie, dyspneu, dyspepsie, asthenie, en kenmerken van tumorlysissyndroom. Ernstige
infusiegerelateerde reacties (zoals bronchospasmen en hypotensie) traden op in maximaal 12% van de
gevallen.
Andere reacties gemeld in sommige gevallen waren myocardinfarct, atriale fibrillatie, pulmonair oedeem
geregistreerd
hepatitis C virus. Gevallen van fatale PML die optraden na ziekteprogressie en herbehandeling zijn ook
gemeld in klinische onderzoeken. Gevallen van hepatitis B-reactivatie zijn gemeld, de meerderheid
daarvan was bij patiënten die rituximab kregen in combinatie met cytotoxische chemotherapie. De
incidentie van graad 3/4 hepatitis B-infectie (reactivering en primaire infectie) bij patiënten met
recidiverende/refractaire CLL was 2% bij R-FC versus 0% bij FC. Progressie van Kaposi-sarcoom is
gezien bij patiënten blootgesteld aan rituximab met een reeds bestaand Kaposi-sarcoom. Deze gevallen
langer
traden op bij niet-geregistreerde indicaties en de meerderheid van de patiënten was HIV-positief.
Hematologische bijwerkingen
niet
In klinische onderzoeken met rituximab-monotherapie gedurende 4 weken, traden hematologische
abnormaliteiten bij een minderheid van de patiënten op en waren gewoonlijk mild en reversibel.
Ernstige (graad 3/4) neutropenie werd gemeld bij 4,2%, anemie bij 1,1% en trombocytopenie bij 1,7%
van de patiënten. Gedurende rituximab-onderhoudsbehandeling tot 2 jaar werd een hogere incidentie
gemeld van leukopenie (5% vs. 2%, graad 3/4) en neutropenie (10% vs. 4%, graad 3/4) in vergelijking
met de observatiegroep. De incidentie van trombocytopenie was laag (< 1%, graad 3/4) en er was geen
verschil tussen de behandelarmen. In onderzoeken met rituximab in combinatie met chemotherapie
werden tijdens de behandelingskuur graad 3/4 leukopenie (R-CHOP 88% vs. CHOP 79%, R-FC 23% vs.
12% FC), neutropenie (R-CVP 24% vs. CVP 14%, R-CHOP 97% vs. CHOP 88%, R-FC 30% vs. FC
19% bij onbehandelde CLL) en pancytopenie (R-FC 3% vs. FC 1% bij onbehandelde CLL) meestal in
hogere frequenties gemeld in vergelijking met chemotherapie alleen. Echter, de hogere incidentie van
neutropenie bij patiënten behandeld met rituximab en chemotherapie was niet geassocieerd met een
hogere incidentie van infecties en infestaties in vergelijking met patiënten behandeld met alleen
Geneesmiddel
chemotherapie. Onderzoeken bij patiënten met onbehandeld en recidief/refractair CLL hebben
aangetoond dat neutropenie persisteerde bij tot 25% van de patiënten die behandeld werden met R-FC
(gedefinieerd als het aantal neutrofielen onder 1x109/l tussen dag 24 en 42 na de laatste dosis) of op een
later moment optrad (gedefinieerd als het aantal neutrofielen onder 1x109/l vanaf 42 dagen na de laatste
dosis bij patiënten die niet eerder aanhoudende neutropenie ondervonden of die herstelden voor dag 42)
na behandeling met rituximab plus FC. Er zijn geen verschillen gemeld in incidentie van anemie. In een
aantal gevallen werd late neutropenie gemeld, na meer dan 4 weken na de laatste infusie met rituximab. In
het CLL eerstelijnsonderzoek, hadden Binet-stadium C patiënten meer bijwerkingen in de R-FC-arm in
vergelijking met de FC-arm (R-FC 83% vs. FC 71%). In het recidiverende/refractaire CLL-onderzoek,
werd graad 3/4 trombocytopenie gemeld in 11% van de patiënten in de R-FC groep in vergelijking met
9% van de patiënten in de FC groep.
geregistreerd
Ademhalingssysteem
Gevallen van interstitiële longziekte, waarvan sommige met fatale afloop, zijn gemeld.
Neurologische aandoeningen
Gedurende de behandelperiode (inductiebehandelingsfase bestaande uit ten hoogste acht kuren
R-CHOP) kregen vier patiënten (2%) behandeld met R-CHOP, allen met cardiovasculaire risicofactoren,
langer
trombo-embolische cerebrovasculaire accidenten gedurende de eerste behandelingskuur. Er was geen
verschil in de incidentie van andere trombo-embolische voorvallen tussen de behandelingsgroepen.
Daar staat tegenover dat drie patiënten (1,5%) in de CHOP-groep cerebrovasculaire voorvallen hadden
niet
die allemaal voorkwamen tijdens de follow-upperiode. Bij CLL was de totale incidentie van graad 3 of 4
zenuwstelselaandoeningen laag, zowel in het eerstelijnsonderzoek (4% R-FC, 4% FC) als in het
recidiverende/refractaire onderzoek (3% R-FC, 3% FC).
Gevallen van posterieure reversibele encefalopathie syndroom (PRES) / reversibele posterieure leuko-
encefalopathie syndroom (RPLS) zijn gemeld. Verschijnselen omvatten visuele verstoring, hoofdpijn,
convulsies en een veranderde geestelijke toestand met of zonder daaraan verbonden hypertensie. Een
diagnose PRES/RPLS vereist bevestiging door middel van beelden van de hersenen. De gemelde
gevallen hadden erkende risicofactoren voor PRES/RPLS, waaronder de onderliggende ziekte van de
patiënt, hypertensie, immunosuppressieve behandeling en/of chemotherapie.
Gastro-intestinale bijwerkingen
Gastro-intestinale perforatie, in sommige gevallen met fatale afloop, is waargenomen bij patiënten met
Geneesmiddel
non-Hodgkinlymfoom die behandeld werden met rituximab. In de meerderheid van de gevallen werd
rituximab toegediend in combinatie met chemotherapie.
IgG spiegels
In het klinische onderzoek ter evaluatie van rituximab-onderhoudstherapie voor recidiverend/refractair
folliculair lymfoom waren mediane IgG-waarden onder de ondergrens van normaal (LLN) (< 7 g/l) na
inductietherapie in zowel de observatie- als in de rituximab-groep. In de observatiegroep namen de
mediane IgG-waarden later toe tot boven de LLN, maar bleven constant in de rituximab-groep. Het
aandeel patiënten met IgG-waarden onder de LLN bedroeg ongeveer 60% in de rituximab-groep
gedurende de behandelperiode van twee jaar, terwijl het afnam in de observatiegroep (36% na 2 jaar).
Een klein aantal gevallen van hypogammaglobulinemie bij pediatrische patiënten die behandeld werden
geregistreerd
Ouderen ( 65 jaar)
De incidentie van graad 3/4 bijwerkingen van het bloed- en lymfestelsel bij patiënten met onbehandelde
of recidiverende/refractaire CLL, was hoger bij oudere patiënten in vergelijking met jongere patiënten
(< 65 jaar).
Ervaring bij pediatrische DLBCL/BL/BAL/BLL
langer
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
niet
Een multicenter, open-label gerandomiseerd onderzoek naar Lymphome Malin B (LMB) chemotherapie
met of zonder rituximab werd uitgevoerd bij pediatrische patiënten (leeftijd 6 maanden tot < 18 jaar
oud) met niet eerder behandeld gevorderd CD20-positief DLBCL/BL/BAL/BLL.
In totaal 309 pediatrische patiënten ontvingen rituximab en werden opgenomen in de
veiligheidsanalysepopulatie. Pediatrische patiënten die waren gerandomiseerd naar de LMB-
chemotherapie-arm met rituximab, of waren opgenomen in het enkelarmige deel van het onderzoek,
kregen een dosis rituximab van 375 mg/m2 lichaamsoppervlak en kregen in totaal zes intraveneuze
infusies rituximab (twee tijdens elk van de twee inductiekuren en één tijdens elk van de twee
consolidatiekuren van de LMB-kuur).
Het veiligheidsprofiel van rituximab bij pediatrische patiënten (leeftijd 6 maanden tot < 18 jaar oud)
met niet eerder behandeld gevorderd CD20-positief DLBCL/BL/BAL/BLL kwam over het algemeen
Geneesmiddel
overeen wat betreft type, aard en ernst met het bekende veiligheidsprofiel bij volwassen NHL- en CLL-
patiënten. Toevoeging van rituximab aan chemotherapie leidde echter tot een verhoogd risico op
bepaalde voorvallen, waaronder infecties (waaronder sepsis) in vergelijking met alleen chemotherapie.
Ervaring bij reumatoïde artritis
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het algemene veiligheidsprofiel van rituximab bij reumatoïde artritis is gebaseerd op gegevens van
patiënten uit klinische onderzoeken en uit postmarketingonderzoek.
Het veiligheidsprofiel van rituximab bij patiënten met ernstige reumatoïde artritis (RA) wordt hieronder
geregistreerd
Tabel 4
Samenvatting van bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten met reumatoïde
artritis die rituximab ontvingen gedurende klinische onderzoeken en tijdens
postmarketingsurveillance
MedDRA
systeem/
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
langer
orgaanklasse
Infecties en
Bovenste luchtweg Bronchitis,
PML, hepatitis B-
parasitaire
infecties, urineweg- sinusitis, gastro-
reactivatie
aandoeningen
infecties
enteritis, tinea
niet
pedís
Bloed- en
Neutropenie1
Late neutropenie2
Serumziekte-
lymfestelsel-
achtige reactie
aandoeningen
Immuunsysteem 3Infusie-
3Infusie-
aandoeningen
gerelateerde reacties
gerelateerde reacties
Algemene
(hypertensie,
(gegeneraliseerde
aandoeningen en misselijkheid,
oedeem,
toedienings-
huiduitslag,
bronchospasme,
plaatsstoornissen pyrexie, pruritus,
piepende
urticaria,
ademhaling,
keelirritatie,
laryngeaal oedeem,
opvliegers,
angioneurotisch
hypotensie, rinitis,
oedeem,
rillingen,
gegeneraliseerde
tachycardie,
pruritus, anafylaxie,
Geneesmiddel
vermoeidheid,
anafylactische
orofaryngeale pijn,
reacties)
perifeer oedeem,
erytheem)
Voedings- en
Hyper-
stofwisselings-
cholesterolemie
stoornissen
Psychische
Depressie, angst
stoornissen
Zenuwstelsel-
Hoofdpijn
Paresthesie,
aandoeningen
migraine,
duizeligheid,
ischias
systeem/
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
orgaanklasse
Hart-
Angina pectoris,
Atriumflutter
aandoeningen
atriumfibrilleren,
hartfalen,
myocardinfarct
Maagdarm-
Dyspepsie,
stelselaan-
diarree, gastro-
doeningen
oesofageale
reflux,
mondulceratie,
pijn in de
bovenbuik
Huid- en
Alopecia
Toxische epidermale
onderhuidaan-
necrolyse (Lyell-
doeningen
syndroom), stevens-
johnson-syndroom5
Skeletspier-
Artralgie/pijn
stelsel- en
in de
bindweefsel-
skeletspieren,
aandoeningen
osteoartritis,
bursitis
Onderzoeken
Verlaagde IgM-
Verlaagde IgG-
spiegels4
spiegels4
1 Frequentiecategorie is afgeleid van de laboratoriumwaarden die zijn verzameld als onderdeel van de routinematige
laboratoriumcontroles in klinische onderzoeken.
2 Frequentiecategorie is afgeleid van de postmarketinggegevens.
3 Reacties die gedurende of binnen 24 uur na infusie optraden. Zie ook IRR's hieronder. Infusiegerelateerde reacties kunnen als
geregistreerd
gevolg van overgevoeligheid en/of het werkingsmechanisme optreden.
4 Inclusief observaties verzameld als onderdeel van routinematige laboratoriumcontroles.
5 Inclusief fatale gevallen.
Meerdere kuren
Meerdere behandelingskuren worden geassocieerd met een vergelijkbaar bijwerkingenprofiel als
langer
waargenomen na de eerste blootstelling. De incidentie van alle bijwerkingen na de eerste blootstelling
aan rituximab was het hoogst tijdens de eerste 6 maanden en nam daarna af. Dit is voornamelijk toe te
schrijven aan IRR's (die het vaakst voorkomen bij de eerste behandelingskuur), RA exacerbatie en
infecties, die allemaal vaker voorkwamen tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling.
niet
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Infusiegerelateerde reacties
De bijwerkingen die het vaakst voorkwamen na toediening van rituximab in klinische onderzoeken
waren IRR's (zie tabel 4). Van de 3189 patiënten die met rituximab behandeld werden, kregen
1135 (36%) ten minste één IRR, en 733/3189 (23%) patiënten kregen een IRR na de eerste infusie van
de eerste rituximab kuur. De incidentie van IRR's was lager bij alle volgende infusies. Minder dan 1%
(17/3189) van de patiënten kregen een ernstige IRR tijdens de klinische onderzoeken. Er waren geen
CTC Graad 4 IRR's en geen fataliteiten vanwege IRR's in de klinische onderzoeken. Het aantal CTC
Graad 3 bijwerkingen en IRR's die resulteerden in terugtrekking uit het onderzoek verminderde met elke
kuur en kwamen zelden voor vanaf de derde kuur. Premedicatie met intraveneuze glucocorticoïd
Geneesmiddel
reduceerde het optreden en de ernst van IRR's significant (zie rubriek 4.2 en 4.4). Er werden ernstige
IRR's met fatale afloop gemeld na het in de handel brengen.
In een onderzoek dat was opgezet om de veiligheid van een snellere infusie met rituximab te beoordelen
bij patiënten met reumatoïde artritis, kregen patiënten met matig tot ernstig actieve RA, die geen ernstige
IRR kregen gedurende of binnen 24 uur na de eerste infusie binnen het onderzoek, de mogelijkheid een
2 uur durende intraveneuze infusie met rituximab te ontvangen. Patiënten met een voorgeschiedenis van
een ernstige infusiereactie op een behandeling met een biologisch geneesmiddel voor RA werden
uitgesloten van deelname. De incidentie, aard en ernst van de IRR's waren vergelijkbaar met die in het
verleden zijn waargenomen. Er werden geen ernstige IRR's waargenomen.
Infecties
De totale incidentie van infectie was bij benadering 94 per 100 patiëntjaren in met rituximab behandelde
geregistreerd
Er zijn gevallen gemeld van het posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) reversibel
posterieur leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS). De klachten en verschijnselen waren onder andere
visuele verstoringen, hoofdpijn, toevallen en een veranderde mentale toestand, met of zonder
gerelateerde hypertensie. Een diagnose van PRES/RPLS vereist een bevestiging door middel van
beeldvorming van de hersenen. De gemelde gevallen hadden erkende risicofactoren voor PRES/RPLS,
waaronder de onderliggende ziekte van de patiënt, hypertensie, immunosuppressieve therapie en/of
langer
chemotherapie.
Neutropenie
niet
Gevallen van neutropenie werden waargenomen bij rituximab-behandeling, waarvan het merendeel van
voorbijgaande aard en mild of matig in ernst was. Neutropenie kan zich enkele maanden na de
toediening van rituximab voordoen (zie rubriek 4.4).
In placebogecontroleerde fasen van klinische onderzoeken ontwikkelde 0,94% (13/1382) van de
patiënten die met rituximab behandeld werden en 0,27% (2/731) van de patiënten die met een placebo
behandeld werden ernstige neutropenie.
Gevallen van neutropenie, waaronder ernstige met vertraging optredende neutropenie en persisterende
neutropenie, zijn zelden gemeld na het in de handel brengen, waarvan sommige geassocieerd waren met
fatale infecties.
Huid- en onderhuidaandoeningen
Geneesmiddel
Toxische epidermale necrolyse (Lyell-syndroom) en Stevens-Johnson-syndroom, soms met een fatale
afloop, zijn zeer zelden gemeld.
Laboratoriumafwijkingen
Hypogammaglobulinemie (IgG of IgM beneden de ondergrens van de normaalwaarde) is waargenomen
bij RA-patiënten die behandeld werden met rituximab. Na het ontstaan van verlaagde IgG of IgM was er
geen toename in het totale aantal infecties of ernstige infecties (zie rubriek 4.4).
Een klein aantal gevallen van hypogammaglobulinemie bij pediatrische patiënten die behandeld werden
met rituximab is gemeld, spontaan en in de literatuur. In een aantal gevallen waren deze ernstig en was
een langdurige immunoglobulinesubstitutietherapie nodig. De gevolgen van langdurige depletie van B-
cellen bij pediatrische patiënten zijn niet bekend.
Bijwerkingen die na 6 maanden voorkwamen bij 5% van de volwassen patiënten
die rituximab kregen in GPA/MPA-onderzoek 1 met een hogere frequentie dan in
de vergelijkingsgroep
MedDRA systeem/orgaanklasse
Rituximab
Bijwerking
(n = 99)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Urineweginfectie
7%
Bronchitis
5%
Herpes zoster
5%
Nasofaryngitis
5%
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Trombocytopenie
7%
Immuunsysteemaandoeningen
geregistreerd
'Cytokine release syndrome'
5%
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Hyperkaliëmie
5%
Psychische stoornissen
Slapeloosheid
14%
langer
Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid
10%
Tremor
10%
Bloedvataandoeningen
niet
Hypertensie
12%
Blozen
5%
Ademhalingsstelstel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Hoest
12%
Dyspneu
11%
Epistaxis
11%
Neusverstopping
6%
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree
18%
Dyspepsie
6%
Constipatie
5%
Huid- en onderhuidaandoeningen
Geneesmiddel
Acne
7%
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Spierspasmen
18%
Artralgie
15%
Rugpijn
10%
Spierzwakte
5%
Skeletspierstelselpijn
5%
Pijn in de extremiteiten
5%
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Perifeer oedeem
16%
Onderzoeken
Verlaagd hemoglobine
6%
Bijwerkingen die voorkwamen bij 5% van de volwassen patiënten die Ritxuximab
kregen in GPA/MPA-onderzoek 2 met een hogere frequentie dan in de
vergelijkingsgroep
MedDRA systeem/orgaanklasse
Rituximab
Bijwerking
(n=57)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Bronchitis
14%
Rinitis
5%
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Pyrexie
9%
Griepachtige ziekte
5%
Perifeer oedeem
5%
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree
7%
Ademhalingsstelstel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Dyspneu
9%
geregistreerd
Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties
Infusiegerelateerde reacties1
12%
1 Meer informatie over infusiegerelateerde reacties wordt gegeven onder `Beschrijving van
geselecteerde bijwerkingen'.
langer
Het algehele veiligheidsprofiel kwam overeen met het bevestigde veiligheidsprofiel van rituximab voor
de goedgekeurde auto-immuunindicaties, waaronder GPA en MPA. In totaal kreeg 4% van de patiënten
niet
in de rituximab-arm bijwerkingen die leidden tot stopzetting van de behandeling. De meeste
bijwerkingen in de ritxuximab-arm waren licht tot matig in intensiteit. Geen van de patiënten in de
rituximab-arm kreeg een fatale bijwerking.
De voorvallen die het vaakst werden gemeld en die als bijwerking werden beschouwd, waren
infusiegerelateerde reacties en infecties.
Langetermijn follow-up (GPA/MPA-onderzoek 3)
In een observationeel langetermijnonderzoek naar de veiligheid werden 97 GPA en MPA patiënten
behandeld met rituximab (gemiddeld 8 infusies [spreiding 1 tot 28]) gedurende maximaal 4 jaar, volgens
de standaardpraktijken en naar het oordeel van de behandelend arts. Het algehele veiligheidsprofiel
kwam overeen met het bevestigde veiligheidsprofiel van rituximab bij RA, GPA en MPA en er werden
geen nieuwe bijwerkingen gemeld.
Geneesmiddel
Pediatrische patiënten
Er werd een open-label, eenarmig onderzoek uitgevoerd bij 25 pediatrische patiënten met ernstige
actieve GPA of MPA. De gehele studieperiode bestond uit een 6 maanden durende remissie-inductiefase
met een minimaal 18 maanden durende follow-up tot in totaal 4,5 jaar. Gedurende de follow-upperiode
werd rituximab naar het oordeel van de onderzoeker gegeven (17 van de 25 patiënten ontvingen
additionele rituximab-behandeling). Het was toegestaan om gelijktijdig behandeld te worden met andere
immunosuppresiva (zie rubriek 5.1).
Bijwerkingen die optraden met een incidentie van 10% werden beschouwd als gerelateerd aan het
geneesmiddel. Deze omvatten: infecties (17 patiënten [68%] in de remissie-inductiefase, 23 patiënten
[92%] in de gehele onderzoeksperiode), IRR's (15 patiënten [60%] in de remissie-inductiefase,
geregistreerd
De bijwerkingen in het klinische onderzoek met pediatrische patiënten met GPA of MPA werden
voornamelijk gezien bij de eerste infusie (8 patiënten [32%]) en namen af met het aantal rituximab-
infusies in de loop van de tijd (20% bij de tweede infusie, 12% bij de derde infusie en 8% bij de vierde
infusie). De meest voorkomende IRR-verschijnselen die werden gemeld gedurende de remissie-
inductiefase, waren: hoofdpijn, huiduitslag, rinorroe en pyrexie (8% voor elk verschijnsel). De IRR-
langer
verschijnselen die werden gezien, waren vergelijkbaar met de bekende IRR-verschijnselen bij volwassen
patiënten met GPA of MPA die met rituximab behandeld werden. De meeste gemelde IRR's waren
graad 1 of graad 2, er werden 2 niet ernstige graad 3 IRR's gemeld. Er werden geen graad 4 of graad 5
niet
IRR's gemeld. Er werd 1 ernstige graad 2 IRR (gegeneraliseerd oedeem dat herstelde onder behandeling)
gemeld bij 1 patiënt (zie rubriek 4.4).
Infecties
In GPA/MPA-onderzoek 1 was het totaal aantal infecties ongeveer 237 per 100 patiëntjaren (95% BI
197-285) op het primaire eindpunt van 6 maanden. Infecties waren voornamelijk licht tot matig ernstig
en bestonden voornamelijk uit infecties van de bovenste luchtwegen, herpes zoster en urineweginfecties.
Het aantal ernstige infecties was ongeveer 25 per 100 patiëntjaren. De ernstige infectie die het vaakst
werd gemeld in de rituximab-groep was pneumonie met een frequentie van 4%.
In GPA/MPA-onderzoek 2 kregen 30/57 (53%) patiënten in de rituximab-arm infecties. De incidentie
van infecties van alle graden was vergelijkbaar in beide armen. De infecties waren voornamelijk licht tot
matig ernstig. De meest gemelde infecties in de rituximab- arm waren infecties van de bovenste
Geneesmiddel
luchtwegen, gastro-enteritis, urineweginfecties en herpes zoster. De incidentie van ernstige infecties was
vergelijkbaar in beide armen (ongeveer 12%). De meest gemelde ernstige infectie in de rituximab-groep
was milde of matig ernstige bronchitis.
In het klinische onderzoek bij pediatrische patiënten met ernstige actieve GPA en MPA was 91% van de
gemelde infecties niet ernstig en was 90% mild tot matig van ernst.
De meest voorkomende infecties in de gehele onderzoeksperiode waren: bovensteluchtweginfectie
(48%), influenza (24%), conjunctivitis (20%), nasofaryngitis (20%), ondersteluchtweginfectie (16%),
sinusitis (16%), virale bovensteluchtweginfectie (16%), oorinfectie (12%), gastro-enteritis (12%),
faryngitis (12%), urineweginfectie (12%). Ernstige infecties werden bij 7 patiënten gemeld (28%),
waarbij influenza (2 patiënten [8%]) en ondersteluchtweginfectie (2 patiënten [8%]) de meest gemelde
geregistreerd
waaronder de onderliggende ziekte van de patiënt, hypertensie, immunosuppressieve therapie en/of
chemotherapie.
Hepatitis B-reactivatie
Een klein aantal gevallen van hepatitis B-reactivatie, sommige met fatale afloop, is gemeld bij de
patiënten met granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis die behandeld werden met
langer
rituximab na het in de handel brengen.
Hypogammaglobulinemie
niet
Hypogammaglobulinemie (IgA-, IgG- of IgM-waarden lager dan de ondergrens van de normaalwaarde)
is waargenomen bij volwassen en pediatrische patiënten met GPA en MPA die behandeld werden met
rituximab.
In GPA/MPA-onderzoek 1 had respectievelijk 27%, 58% en 51% van de volwassen patiënten in de
rituximab-groep met normale immunoglobulinewaarden bij aanvang van het onderzoek, lage IgA-, IgG-
en IgM-waarden na 6 maanden, vergeleken met 25%, 50% en 46% van de patiënten in de
cyclofosfamidegroep. Het percentage voor het totaal aantal infecties en ernstige infecties was niet verhoogd na
het ontwikkelen van lage IgA-, IgG- of IgM-waarden.
In GPA/MPA-onderzoek 2 werden geen klinisch significante verschillen tussen de twee behandelarmen
of verlaging van de totale immunoglobuline-, IgG-, IgM- of IgA-waarden gezien gedurende het
onderzoek.
Geneesmiddel
In het klinische onderzoek bij pediatrische patiënten werd gedurende de gehele onderzoeksperiode bij
3/25 (12%) patiënten een voorval van hypogammaglobulinemie gemeld, 18 patiënten (72%) hadden
langdurig (gedefinieerd als Ig-waarden beneden de onderste limiet van normaal gedurende ten minste
4 maanden) lage IgG-waarden (waarbij 15 patiënten ook langdurig lage IgM-waarden hadden). Drie
patiënten werden behandeld met intraveneus immunoglobuline (IV-IG). Op basis van beperkte gegevens
kan niet duidelijk worden vastgesteld of langdurig lage IgG- en IgM-waarden leidden tot een verhoogd
risico op ernstige infecties bij deze patiënten. De gevolgen van langdurige B-celdepletie bij pediatrische
patiënten is onbekend.
Neutropenie
In GPA/MPA-onderzoek 1 ontwikkelde 24% van de patiënten in de rituximab-groep (na één kuur) en
Het veiligheidsprofiel van rituximab in combinatie met een kortetermijnbehandeling met lage
doseringen glucocorticoïden bij de behandeling van patiënten met pemphigus vulgaris werd onderzocht
in een fase III, gerandomiseerd, gecontroleerd, multicenter, open-label onderzoek bij patiënten met
pemphigus, waarvan 38 pemphigus vulgaris (PV)-patiënten gerandomiseerd werden naar de rituximab-
groep (PV-onderzoek 1). Patiënten die gerandomiseerd werden naar de rituximab-groep kregen een
eerste dosis van 1000 mg intraveneus op dag 1 van het onderzoek en een tweede dosis van 1000 mg
intraveneus op dag 15 van het onderzoek. Onderhoudsdoses van 500 mg intraveneus werden
toegediend na 12 en 18 maanden. Op het moment van recidief konden patiënten 1000 mg intraveneus
geregistreerd
toegediend krijgen (zie rubriek 5.1).
In PV-onderzoek 2, een gerandomiseerd, dubbelblind, dubbel-dummy, multicenter onderzoek met
werkzame controle naar de werkzaamheid en veiligheid van rituximab in vergelijking met die van
mycofenolaatmofetil (MMF) bij patiënten met matig ernstige tot ernstige PV waarbij behandeling met
langer
orale corticosteroïden vereist was, werden 67 PV patiënten gedurende maximaal 52 weken behandeld
met rituximab (eerste dosis 1000 mg intraveneus op dag 1 van het onderzoek en een tweede dosis van
1000 mg intraveneus op dag 15, herhaald in week 24 en 26) (zie rubriek 5.1).
niet
Het veiligheidsprofiel van rituximab bij PV kwam overeen met het bevestigde profiel bij andere
goedgekeurde auto-immuunindicaties.
Het veiligheidsprofiel van rituximab bij patiënten met PV kwam overeen met het profiel dat werd
waargenomen bij patiënten met RA en GPA/MPA.
Lijst van bijwerkingen in PV-onderzoek 1 en 2
De bijwerkingen in PV-onderzoek 1 en 2 zijn weergegeven in tabel 7. In PV-onderzoek 1 werden alle
ongewenste voorvallen die voorkwamen met een incidentie van 5% bij PV-patiënten die behandeld
werden met rituximab, met een absoluut verschil in incidentie van 2% tussen de rituximab-groep en de
groep die de standaarddosering prednison kreeg tot maand 24, beschouwd als bijwerkingen. Bij geen van
de patiënten in onderzoek 1 werd deelname aan het onderzoek stopgezet vanwege bijwerkingen. In PV-
Geneesmiddel
onderzoek 2 werden ongewenste voorvallen die voorkwamen met een incidentie van 5% bij patiënten
in de rituximab-groep en die beoordeeld werden als gerelateerd aan het geneesmiddel, als bijwerkingen
beschouwd.
Tabel 7
Bijwerkingen bij met rituximab behandelde patiënten met pemphigus vulgaris in
PV-onderzoek 1 (tot maand 24) en PV-onderzoek 2 (tot maand 52)
Zeer vaak
Vaak
Infecties en parasitaire
Bovenste-
Herpesvirusinfectie
aandoeningen
luchtweginfectie
Herpes zoster
Orale herpes
Conjunctivitis
Nasofaryngitis
Orale candidiasis
Urineweginfectie
Neoplasmata, benigne, maligne en
Huidpapilloom
niet-gespecificeerd (inclusief cysten
en poliepen)
Psychische stoornissen
Persisterende depressieve Ernstige depressie
stoornis
Prikkelbaarheid
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Duizeligheid
Hartaandoeningen
Tachycardie
Maagdarmstelselaandoeningen
Pijn in de bovenbuik
Huid- en onderhuidaandoeningen
Alopecia
Pruritus
Urticaria
Huidaandoening
Skeletspierstelsel- en
Skeletspierstelselpijn
bindweefselaandoeningen
Artralgie
Rugpijn
Algemene aandoeningen en
Vermoeidheid
geregistreerd
toedieningsplaatsstoornissen
Asthenie
Pyrexie
Letsels, intoxicaties en
Infusiegerelateerde
verrichtingscomplicaties
reacties*
*Infusiegerelateerde reacties in PV-onderzoek 1 omvatten symptomen die gerapporteerd werden bij de
eerstvolgende afspraak na elke infusie en ongewenste voorvallen die voorkwamen op de dag van de infusie of de
langer
dag daarop. De meest voorkomende symptomen/MedDRA-voorkeurstermen van een infusiegerelateerde reactie in
PV-onderzoek 1 waren hoofdpijn, rillingen, hoge bloeddruk, misselijkheid, asthenie en pijn.
De meest voorkomende symptomen/MedDRA-voorkeurstermen van een infusiegerelateerde reactie in PV-
niet
onderzoek 2 waren dyspneu, erytheem, hyperhidrose, overmatig blozen/opvliegers, hypotensie/lage bloeddruk en
rash/rash pruritus.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Infusiegerelateerde reacties (IRR's)
In PV-onderzoek 1 kwamen IRR's vaak voor (58%). Nagenoeg alle IRR's waren mild tot matig van
ernst. Het percentage patiënten dat een IRR kreeg was 29% (11 patiënten), 40% (15 patiënten), 13% (5
patiënten) en 10% (4 patiënten) na respectievelijk de eerste, tweede, derde en vierde infusie. Bij geen
van de patiënten werd deelname aan het onderzoek stopgezet vanwege IRR's. De symptomen van IRR's
waren vergelijkbaar qua type en ernst met die bij RA- en GPA/MPA-patiënten.
In PV-onderzoek 2 kwamen IRR's voornamelijk voor bij de eerste infusie en met een lagere frequentie
Geneesmiddel
bij volgende infusies: respectievelijk 17,9%, 4,5%, 3% en 3% van de patiënten kreeg IRR's bij de eerste,
tweede, derde en vierde infusie. Bij 11/15 patiënten die ten minste één IRR kregen, was de IRR van
graad 1 of 2. Graad 3 IRR's, die werden gemeld bij 4/15 patiënten, leidden tot stopzetting van de
rituximab-behandeling; drie van de vier patiënten kregen ernstige (levensbedreigende) IRR's. Ernstige
IRR's kwamen voor bij de eerste (2 patiënten) of tweede (1 patiënt) infusie en verdwenen met
symptomatische behandeling.
Infecties
In PV-onderzoek 1 kregen 14 patiënten (37%) in de rituximab-groep behandelingsgerelateerde
infecties, vergeleken met 15 patiënten (42%) in de groep die een standaarddosering prednison kreeg.
De vaakst voorkomende infecties in de rituximab-groep waren herpes simplex- en herpes
zosterinfecties, bronchitis, urineweginfectie, schimmelinfectie en conjunctivitis. Drie patiënten (8%) in
geregistreerd
4.9 Overdosering
Er is beperkte ervaring uit klinische onderzoeken bij mensen met doses hoger dan de goedgekeurde dosis
van de intraveneuze formulering van rituximab. De hoogste intraveneuze dosis rituximab die tot op
heden bij mensen getest is, is 5000 mg (2250 mg/m2), onderzocht in een dosis-escalatieonderzoek bij
langer
patiënten met chronische lymfatische leukemie. Geen additionele signalen betreffende veiligheid zijn
geïdentificeerd.
niet
Bij patiënten die een overdosis krijgen, moet de infusie direct worden onderbroken en ze moeten
nauwgezet gemonitord worden.
Na het in de handel brengen zijn vijf gevallen van een overdosering met rituximab gemeld. Bij drie
gevallen werd geen bijwerking gemeld. De twee bijwerkingen die werden gemeld waren griepachtige
symptomen bij een dosis van 1,8 g rituximab en fatale ademhalingsstoornis bij een dosis van 2 g
rituximab.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Geneesmiddel
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen, ATC-code:
L01X C02.
Ritemvia is een biosimilar. Gedetailleerde informatie is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Rituximab bindt specifiek aan het transmembraanantigeen CD20, een niet-geglycosyleerd fosfoproteïne,
voorkomend op nog niet volgroeide en volwassen B-cellen. Dit antigeen komt tot expressie bij meer dan
95% van alle B-cel non-Hodgkinlymfomen.
CD20 wordt aangetroffen op zowel normale als maligne B-cellen, maar niet op hematopoëtische
stamcellen, pro-B-cellen, normale plasmacellen of ander normaal weefsel. Dit antigeen wordt niet
geregistreerd
cellen/µl na twee wekelijkse infusies van 375 mg/m2 rituximab en bleef op dit niveau bij de meeste
patiënten tot aan het tijdspunt van 6 maanden. De meeste patiënten (81%) vertoonden verschijnselen van
terugkeer van B-cellen, met waarden van > 10 cellen/µl in maand 12, toenemend naar 87% van de
patiënten in maand 18.
Klinische ervaring bij non-Hodgkinlymfoom en bij chronische lymfatische leukemie
langer
Folliculair lymfoom
niet
Monotherapie
Aanvangsbehandeling, eenmaal per week gedurende 4 weken
In het cruciale onderzoek kregen 166 patiënten met recidiverend of chemoresistent laaggradig of
folliculair B-cel NHL 375 mg/m2 rituximab als een intraveneuze infusie eenmaal per week gedurende
4 weken. De 'overall response rate' (ORR) in de 'intent-to-treat' (ITT) populatie was 48% (BI95% 41% -
56%) waarvan 6% een complete respons (CR) en 42% een partiële respons (PR). Bij patiënten met een
respons, was de geprojecteerde mediane tijd tot progressie (TTP) 13,0 maanden. In een subgroepanalyse
was de ORR hoger bij patiënten met IWF B, C en D histologische subtypes in vergelijking met het IWF
A subtype (58% vs. 12%), hoger bij patiënten bij wie de meest uitgebreide laesie kleiner was dan 5 cm
versus patiënten bij wie de grootste diameter meer was dan 7 cm (53% vs. 38%) en hoger bij patiënten
met een voor chemotherapie gevoelig recidief in vergelijking met patiënten met een chemotherapie
resistent (gedefinieerd als een responsduur < 3 maanden) recidief (50% vs. 22%). De ORR was 78% bij
patiënten die eerder waren behandeld met autologe beenmergtransplantatie (ABMT) versus 43% bij
Geneesmiddel
patiënten zonder ABMT. Noch leeftijd, geslacht, lymfoomgraad, initiële diagnose, aanwezigheid of
afwezigheid van hoge tumorlast, normale of hoge LDH noch de aanwezigheid van extranodale ziekte
beïnvloedden statistisch significant (Fisher's exacte test) de respons op rituximab. Er werd een statistisch
significante correlatie gezien tussen het respons percentage en betrokkenheid van beenmerg. 40% van de
patiënten met betrokkenheid van beenmerg reageerden vergeleken met 59% van de patiënten zonder
betrokkenheid van beenmerg (p = 0,0186).
Deze bevinding werd niet ondersteund door een stapsgewijze logistische regressieanalyse waarbij de
volgende factoren als prognostische factoren werden geïdentificeerd: histologisch type, bcl-2 positiviteit
bij het begin van de behandeling, resistentie voor de laatste chemotherapie en hoge tumorlast.
Aanvangsbehandeling, eenmaal per week gedurende 8 weken
In een multicenter eenarmig onderzoek kregen 37 patiënten met recidiverend of chemoresistent
geregistreerd
met folliculair lymfoom gerandomiseerd naar ofwel CVP-chemotherapie (cyclofosfamide 750 mg/m2,
vincristine 1,4 mg/m2 tot een maximum van 2 mg op dag 1 en prednisolon 40 mg/m2/dag op dagen 1-5)
iedere 3 weken gedurende 8 kuren of rituximab 375 mg/m2 in combinatie met CVP (R-CVP) therapie.
Rituximab werd toegediend op de eerste dag van iedere behandelingskuur. Een totaal van 321 patiënten
(162 R-CVP, 159 CVP) kregen therapie en werden geanalyseerd op werkzaamheid. De mediane follow-
up van patiënten was 53 maanden. R-CVP leidde tot een significant voordeel boven CVP voor het
langer
primaire eindpunt, tijd tot falen van de behandeling (27 maanden vs. 6,6 maanden, p< 0,0001, log-rank-
test). Het aandeel van de patiënten met een tumorrespons (CR, CRu, PR) was significant hoger
(p< 0,0001 Chi-kwadraat test) in de R-CVP groep (80,9%) dan in de CVP groep (57,2%). Behandeling
niet
met R-CVP verlengde significant de tijd tot ziekteprogressie of overlijden in vergelijking met CVP,
respectievelijk 33, 6 maanden en 14,7 maanden (p < 0,0001, log-rank-test). De mediane responsduur was
37,7 maanden in de R-CVP groep en was 13,5 maanden in de CVP groep (p< 0,0001, log-rank-test).
Het verschil tussen de behandelgroepen betreffende de totale overleving toont een significant klinisch
verschil aan (p = 0,029, log-rank-test gestratificeerd op centrum): het overlevingspercentage na
53 maanden was 80,9% voor patiënten in de R-CVP groep in vergelijking met 71,1% voor patiënten in
de CVP groep.
Resultaten van drie andere onderzoeken waarbij rituximab toegepast werd in combinatie met
chemotherapieregimes anders dan CVP (CHOP, MCP, CHVP/ Interferon-) hebben ook significante
verbeteringen aangetoond in mate van respons, tijdsafhankelijke parameters en ook in totale overleving.
De belangrijkste resultaten van alle vier de onderzoeken zijn samengevat in tabel 8.
Geneesmiddel
Tabel 8
Samenvatting van de belangrijkste resultaten van vier gerandomiseerde fase III
onderzoeken die het voordeel van rituximab met verschillende
chemotherapieregimes bij folliculair lymfoom evalueerden
Mediane
OS
Behandeling,
ORR,
CR,
Mediane TTF/PFS/ EFS,
Onderzoek
FU,
waarden,
n
%
%
maanden
maanden
%
M39021
Mediane TTP:
53-maanden
CVP, 159
57
10
14,7
71,1
53
R-CVP, 162
81
41
33,6
80,9
P< 0,0001
p = 0,029
GLSG'00
18-maanden
CHOP, 205
90
17
Mediane TTF: 2,6 jaar
90
18
R-CHOP, 223
96
20
Niet bereikt
95
p < 0,001
p = 0,016
OS
Behandeling,
ORR,
CR,
Mediane TTF/PFS/ EFS,
Onderzoek
FU,
waarden,
n
%
%
maanden
maanden
%
OSHO-39
48-maanden
Mediane PFS: 28,8
MCP, 96
75
25
74
47
Niet bereikt
R-MCP, 105
92
50
87
p < 0,0001
p = 0,0096
FL2000
42-maanden
Mediane EFS: 36
CHVP-IFN, 183
85
49
84
42
Niet bereikt
R-CHVP-IFN, 175
94
76
91
p < 0,0001
p = 0,029
EFS Gebeurtenisvrije overleving (Event Free Survival)
TTP Tijd tot progressie of overlijden (Time To Progression or death) PFS Progressievrije overleving (Progression-Free
Survival)
TTF Tijd tot falen van de behandeling (Time to Treatment Failure)
OS- waarden Overleving op het moment van analyse (survival rates at the time of the analyses)
Onderhoudstherapie
Niet eerder behandeld folliculair lymfoom
In een prospectief, open-label, internationaal multicenter fase III onderzoek kregen 1193 patiënten met
niet eerder behandeld gevorderd folliculair lymfoom, inductietherapie met R-CHOP (n = 881), R-CVP
(n = 268) of R-FCM (n = 44), volgens de keus van de onderzoeker. Een totaal van 1078 patiënten
respondeerde op de inductietherapie, van wie 1018 gerandomiseerd werden naar rituximab-
onderhoudstherapie (n = 505) of observatie (n = 513). De twee onderzoeksgroepen waren goed in balans
betreffende de uitgangskenmerken en de ziektestatus. De onderhoudsbehandeling met rituximab bestond
uit een enkele infusie met rituximab van 375 mg/m2 lichaamsoppervlak, gegeven eenmaal in de
geregistreerd
2 maanden tot progressie van de ziekte of voor een maximale periode van 2 jaar.
De vooraf vastgestelde primaire analyse werd uitgevoerd bij een mediane observatietijd van 25 maanden
vanaf randomisatie, resulteerde onderhoudstherapie met rituximab in een klinisch relevante en statistisch
significante verbetering van het primaire eindpunt van de door de onderzoekers vastgestelde
langer
progressievrije overleving (PFS) vergeleken met observatie bij patiënten met niet eerder behandeld
folliculair lymfoom (tabel 9).
Een significant positief effect van onderhoudstherapie met rituximab werd ook waargenomen voor de
niet
secundaire eindpunten gebeurtenisvrije overleving (EFS), tijd tot de volgende antilymfoombehandeling
(TNLT), tijd tot de volgende chemotherapie (TNCT) en totaal responspercentage (ORR) in de primaire
analyse (tabel 9).
Resultaten van de verlengde follow-up van patiënten in het onderzoek (mediane follow-up van 9 jaar)
bevestigden het positieve effect op de voordelen op lange termijn van rituximab onderhouds-behandeling
met betrekking tot PFS, EFS, TNLT en TNCT (tabel 9).
Tabel 9
Overzicht van de werkzaamheidsresultaten van Rituximab onderhoudsbehandeling
vs. observatie op basis van de protocol-gedefinieerde primaire analyse en na 9 jaren
mediane follow-up (eindanalyse)
Primaire analyse
Eindanalyse
(mediane FU: 25 maanden)
(mediane FU: 9,0 jaren)
Geneesmiddel
Observatie Rituximab Observatie Rixuximab
n=513
n=505
n=513
n=505
Primaire werkzaamheid
PFS (mediaan)
NB
NB
4,06 jaren
10,49 jaren
Log-rank p-waarde
<0,0001
<0,0001
Hazard Ratio (95% BI)
0,50 (0,39; 0,64)
0,61 (0,52; 0,73)
Risicoreductie
50%
39%
Secondaire werkzaamheid
OS (mediaan)
NB
NB
NB
NB
Log-rank p-waarde
0,7246
0,7948
HR (95% BI)
0,89 (0,45; 1,74)
1,04 (0,77; 1,40)
Risicoreductie
11%
-6%
38 maanden
NB
4,04 jaren
9,25 jaren
(mediaan)
Log-rank p-waarde
<0,0001
<0,0001
HR (95% BI)
0,54 (0,43; 0,69)
0,64 (0,54; 0,76)
Risicoreductie
46%
36%
TNLT (mediaan)
NB
NB
6,11 jaren
NB
Log-rank p-waarde
0,0003
<0,0001
HR (95% BI)
0,61 (0,46; 0,80)
0,66 (0,55; 0,78)
Risicoreductie
39%
34%
TNCT (mediaan)
NB
NB
9,32 jaren
NB
Log-rank p-waarde
0,0011
0,0004
HR (95% BI)
0,60 (0,44; 0,82)
0,71 (0,59; 0,86)
Risicoreductie
40%
39%
ORR*
55%
74%
61%
79%
Chi-kwadraat-toets p-waarde
<0,0001
<0,0001
Odds ratio (95% BI)
2,33 (1,73; 3,15)
2,43 (1,84; 3,22)
Complete responspercentage
48%
67%
53%
67%
(CR/CRu)*
Chi-kwadraat-toets p-waarde
<0,0001
<0,0001
Odds ratio (95% BI)
2,21 (1,65; 2,94)
2,34 (1,80; 3,03)
* Aan het eind van onderhoud/observatie; resultaten eindanalyse gebaseerd op mediane follow-up van 73 maanden.
FU: follow-up; NB: niet bereikt op het tijdstip van klinische cut-off; TNLT: tijd tot volgende anti-lymfoombehandeling;
TNCT: tijd tot volgende chemotherapie.
geregistreerd
Onderhoudsbehandeling met rituximab gaf een consistent positief effect in alle geteste subgroepen die
vooraf bepaald waren: geslacht (man, vrouw), leeftijd (< 60 jaar, 60 jaar), FLIPI score ( 1,2 of 3),
inductietherapie (R-CHOP, R-CVP of R-FCM) en ongeacht de kwaliteit van respons op
inductiebehandeling (CR, CRu of PR). Voorlopige analyses van het voordeel van
onderhoudsbehandeling vertoonden een minder duidelijk effect bij oudere patiënten ( 70 jaar oud), de
steekproefomvang was echter klein.
langer
Recidiverend/refractair folliculair lymfoom
In een prospectief, open-label, internationaal, multicenter fase III onderzoek werden 465 patiënten met
recidiverend of refractair folliculair lymfoom in de eerste stap gerandomiseerd naar inductietherapie met
niet
CHOP (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednisolon, n = 231) of rituximab plus CHOP (R-
CHOP, n = 234). De twee onderzoeksgroepen zijn goed in balans betreffende de uitgangskenmerken en
ziektestatus. Een totaal van 334 patiënten die een volledige of gedeeltelijke remissie bereikten volgend
op inductietherapie werden in een tweede stap gerandomiseerd naar onderhoudsbehandeling met
rituximab (n = 167) of observatie (n = 167). De onderhoudsbehandeling met rituximab bestond uit een
enkele infusie met rituximab van 375 mg/m2 lichaamsoppervlak eenmaal in de drie maanden tot
progressie van de ziekte of voor een maximale periode van 2 jaar.
De uiteindelijke effectiviteitsanalyse had betrekking op alle patiënten die gerandomiseerd werden in
beide armen van het onderzoek. Na een mediane observatietijd van 31 maanden voor patiënten die
gerandomiseerd werden na de inductiefase verbeterde R-CHOP de uitslag significant voor patiënten met
recidiverend/refractair folliculair lymfoom in vergelijking met CHOP (tabel 10).
Geneesmiddel
Tabel 10
Inductiefase: overzicht van de werkzaamheidsresultaten van CHOP vs. R-CHOP
(31 maanden mediane observatietijd)
CHOP
R-CHOP
p-waarde
Risicoreductie1)
Primaire werkzaamheid
ORR2)
74%
87%
0,0003
NB
CR2)
16%
29%
0,0005
NB
PR2)
58%
58%
0,9449
NB
1) Schattingen zijn berekend door middel van hazard ratio's
2) Laatste tumorrespons zoals vastgesteld door de onderzoeker. De 'Primaire' statistische test voor 'respons' was de trend test
van CR versus PR versus non-respons (p < 0,0001)
Afkortingen: NB, niet beschikbaar; ORR: mate van totale respons; CR: volledige respons; PR: gedeeltelijke respons
Voor patiënten gerandomiseerd naar de onderhoudsbehandeling van het onderzoek bedroeg de mediane
Onderhoudsfase: overzicht van werkzaamheidsresultaten van rituximab vs.
observatie (28 maanden mediane observatietijd)
Werkzaamheidsparameter
Kaplan-Meier schatting van mediane tijd tot Risico-reductie
gebeurtenis (maanden)
Observatie
Rituximab
Log-rank
(n = 167)
(n = 167)
p-waarde
Progressievrije overleving (PFS)
14,3
42,2
< 0,0001
61%
Totale overleving
NR
NR
0,0039
56%
geregistreerd
Tijd tot nieuwe lymfoombehandeling
20,1
38,8
< 0,0001
50%
Ziektevrije overlevinga
16,5
53,7
0,0003
67%
Subgroepanalyse
PFS
CHOP
11,6
37,5
< 0,0001
71%
langer
R-CHOP
22,1
51,9
0,0071
46%
CR
14,3
52,8
0,0008
64%
PR
14,3
37,8
< 0,0001
54%
niet
OS
CHOP
NR
NR
0,0348
55%
R-CHOP
NR
NR
0,0482
56%
NR: niet bereikt; a: alleen van toepassing op patiënten die CR bereiken
Het voordeel van onderhoudsbehandeling met rituximab was bevestigd voor alle geanalyseerde
subgroepen, ongeacht de inductiebehandeling (CHOP of R-CHOP) of kwaliteit van respons op
inductietherapie (CR of PR) (tabel 11). Onderhoudsbehandeling met rituximab verlengde significant de
mediane PFS bij patiënten die respondeerden op CHOP inductietherapie (mediane PFS 37,5 maanden
tegenover 11,6 maanden, p< 0,0001), als zowel bij patiënten die respondeerden op R-CHOP
inductietherapie (mediane PFS 51,9 maanden vs. 22,1 maanden, p< 0,0071). Hoewel de subgroepen
klein waren, leverde onderhoudsbehandeling met rituximab een significant voordeel op in termen van
Geneesmiddel
totale overleving zowel voor patiënten die reageerden op CHOP als voor patiënten die reageerden op R-
CHOP, hoewel er een langere follow-up nodig is om deze observatie te bevestigen.
Diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkinlymfoom bij volwassenen
In een gerandomiseerd open onderzoek kregen in totaal 399 voorheen onbehandelde oudere patiënten (in
de leeftijd van 60 tot 80 jaar) met diffuus grootcellig B-cel lymfoom standaard CHOP-chemotherapie
(cyclofosfamide 750 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, vincristine 1,4 mg/m2 tot een maximum van 2 mg
op dag 1 en prednisolon 40 mg/m2/dag op de dagen 1-5) elke 3 weken gedurende 8 kuren of rituximab
375 mg/m2 plus CHOP (R-CHOP). Rituximab werd op de eerste dag van de behandelingskuur
toegediend.
De definitieve effectiviteitsanalyse omvatte alle gerandomiseerde patiënten (197 CHOP, 202 R-CHOP)
geregistreerd
Klinische laboratoriumbevindingen
Bij 67 patiënten, die onderzocht werden op humaan antimuisantilichaam (HAMA), werd geen reactie
hierop waargenomen. Bij 356 patiënten, die onderzocht werden op antigeneesmiddel-antilichamen
(ADA) was 1,1% (4 patiënten) positief.
langer
Chronische lymfatische leukemie
In twee open-label gerandomiseerde onderzoeken werden in totaal 817 niet eerder behandelde patiënten
met CLL en 552 patiënten met recidiverende/refractaire CLL gerandomiseerd naar FC chemotherapie
niet
(fludarabine 25 mg/m2, cyclofosfamide 250 mg/m2, dag 1-3) elke 4 weken gedurende 6 cycli of
rituximab in combinatie met FC (R-FC). Rituximab werd toegediend in een dosering van 375 mg/m2
tijdens de eerste cyclus een dag voorafgaand aan de chemotherapie. De toegediende dosering was
500 mg/m2 op dag 1 van elke volgende behandelingscyclus. Patiënten werden geëxcludeerd uit het
onderzoek bij recidiverende/refractaire CLL als zij eerder waren behandeld met monoklonale
antilichamen of als zij refractair waren (gedefinieerd als het niet bereiken van een gedeeltelijke remissie
te bereiken gedurende minstens 6 maanden) voor fludarabine of een nucleosideanaloog. In totaal werden
810 patiënten (403 R-FC, 407 FC) voor het eerstelijnsonderzoek (tabel 12a en tabel 12b) en
552 patiënten (276 R-FC, 276 FC) voor het recidiverende/refractaire onderzoek (tabel 13) geanalyseerd
op werkzaamheid.
In het eerstelijnsonderzoek was de mediane PFS, na een mediane observatietijd van 48,1 maanden,
55 maanden in de R-FC-groep en 33 maanden in de FC-groep (p < 0,0001, log-rank-test). De analyse
Geneesmiddel
van de totale overleving toonde een significant voordeel van de R-FC-behandeling ten opzichte van FC-
chemotherapie alleen (p = 0,0319, log-rank-test) (tabel 12a). Het voordeel, gemeten als PFS, werd
consistent waargenomen in de meeste patiëntensubgroepen, geanalyseerd naar ziekterisico bij baseline
(d.w.z. Binet-stadia A-C) (tabel 12b).
Tabel 12a
Eerstelijnsbehandeling van chronische lymfatische leukemie
Overzicht van werkzaamheidsresultaten van rituximab plus FC vs. FC alleen
48,1 maanden mediane observatietijd
Werkzaamheidsparameter
Kaplan-Meier schatting van mediane tijd tot
Risico-
gebeurtenis (maanden)
reductie
FC
R-FC
Log-rank p-
(n = 409)
(n = 408)
waarde
32,8
55,3
< 0,0001
45%
Totale overleving
NR
NR
0,0319
27%
Gebeurtenisvrije overleving
31,3
51,8
< 0,0001
44%
Response rate (CR, nPR of PR)
72,6%
85,8%
< 0,0001
n.v.t.
CR rates
16,9%
36,0%
< 0,0001
n.v.t.
Responsduur*
36,2
57,3
< 0,0001
44%
Ziektevrije overleving (DFS)**
48,9
60,3
0,0520
31%
Tijd tot nieuwe behandeling
47,2
69,7
< 0,0001
42%
Response rate en CR rates geanalyseerd met behulp van Chi-kwadraat test. NR: niet bereikt; n.v.t.: niet van toepassing
*: alleen van toepassing op patiënten die CR, nPR, PR bereiken;
**: alleen van toepassing op patiënten die CR bereiken
Tabel 12b
Eerstelijnsbehandeling van chronische lymfatische leukemie
Hazard ratio's van progressievrije overleving volgens Binet-stadium (ITT)
48,1 maanden mediane observatietijd
Progressievrije overleving (PFS)
Aantal patiënten
Hazard ratio (95%
p-waarde
FC
R-FC
BI)
(Wald-test, niet
aangepast)
Binet-stadium A
22
18
0,39 (0,15; 0,98)
0,0442
Binet-stadium B
259
263
0,52 (0,41; 0,66)
< 0,0001
Binet-stadium C
126
126
0,68 (0,49; 0,95)
0,0224
BI: Betrouwbaarheidsinterval
In het recidiverende/refractaire onderzoek was de mediane progressievrije overleving (primaire
geregistreerd
eindpunt) 30,6 maanden in de R-FC groep en 20,6 maanden in de FC groep (p = 0,0002, log-rank-test).
Het voordeel in termen van PFS werd waargenomen in bijna alle subgroepen van patiënten die
geanalyseerd werden naar het ziekterisico bij baseline. Een kleine maar niet significante verbetering in
de totale overleving werd gemeld in de R-FC-arm vergeleken met de FC-arm.
Tabel 13
Behandeling van recidiverende/refractaire chronische lymfatische leukemie
langer
overzicht van werkzaamheidsresultaten voor rituximab plus FC vs. FC alleen
(25,3 maanden mediane observatietijd)
Werkzaamheidsparameter
Kaplan-Meier schatting van mediane tijd tot Risico-reductie
niet
voorval (maanden)
FC
R-FC
Log-rank p-
(n = 276)
(n = 276)
waarde
Progressievrije overleving (PFS)
20,6
30,6
0,0002
35%
Totale overleving
51,9
NR
0,2874
17%
Gebeurtenisvrije overleving
19,3
28,7
0,0002
36%
Response rate (CR, nPR, of PR)
58,0%
69,9%
0,0034
n.v.t.
CR rates
13,0%
24,3%
0,0007
n.v.t.
Responseduur *
27,6
39,6
0,0252
31%
Ziektevrije overleving (DFS)**
42,2
39,6
0,8842
-6%
Tijd tot nieuwe behandeling
34,2
NR
0,0024
35%
Geneesmiddel
Response rate en CR rates geanalyseerd met behulp van Chi-kwadraat test. NR: niet bereikt; n.v.t.: niet van toepassing
*: alleen van toepassing op patiënten die CR, nPR, PR bereiken;
**: alleen van toepassing op patiënten die CR bereiken;
Resultaten van andere ondersteunende onderzoeken waarin rituximab gebruikt werd in combinatie met
andere chemotherapie kuren (waaronder CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustine en cladribine) voor de
behandeling van eerder onbehandelde en/of recidiverende/refractaire CLL-patiënten, hebben eveneens
hoge totale response rates aangetoond met voordeel in termen van PFS rates, zij het met bescheiden
hogere toxiciteit (vooral myelotoxiciteit). Deze onderzoeken ondersteunen het gebruik van rituximab
met iedere chemotherapie.
Gegevens van ongeveer 180 patiënten die vooraf waren behandeld met rituximab lieten klinisch voordeel
zien (waaronder CR) en ondersteunen herbehandeling met rituximab.
geregistreerd
de LMB-arm en 73,2% in de R-LMB-arm) was het CZS niet betrokken. Het primaire
werkzaamheidseindpunt was EFS, waarbij een gebeurtenis werd gedefinieerd als optreden van
progressieve ziekte, terugval, tweede maligniteit, dood door elke oorzaak, of geen respons zoals bewezen
via detectie van levende cellen in residu na de tweede CYVE-kuur, afhankelijk van wat het eerste optrad.
De secundaire eindpunten waren OS en CR (complete remissie).
langer
Op moment van de vooraf gespecificeerde interimanalyse met ongeveer 1 jaar mediane follow-up werd
een klinisch relevante verbetering in het primaire eindpunt EFS gezien, met een 1-jaarsschatting van
94,2% (95%-BI: 88,5% - 97,2%) in de R-LMB-arm vs. 81,5% (95%-BI: 73,0% - 87,8%) in de LMB-arm
niet
en de aangepaste Cox HR 0,33 (95%-BI: 0,14 0,79). Naar aanleiding van de aanbeveling van de IDMC
(onafhankelijke data monitoring commissie) op basis van dit resultaat werd de randomisatie gestopt en
was het voor patiënten in de LMB-arm mogelijk om rituximab te ontvangen.
Primaire werkzaamheidsanalyses werden uitgevoerd bij 328 patiënten met een mediane follow-up van
3,1 jaar. De resultaten staan weergegeven in tabel 14.
Tabel 14
Overzicht van primaire werkzaamheidsresultaten (ITT populatie)
Analyse
LMB
R-LMB
(n = 164)
(n = 164)
EFS
28 gebeurtenissen
10 gebeurtenissen
Eenzijdige log-ranktest p-waarde 0,0006
Geneesmiddel Aangepaste Cox HR 0,32 (90%-BI: 0,17; 0,58)
3-jaars EFS rate
82,3%
93,9%
(95%-BI: 75,7%; 87,5%)
(95%-BI: 89,1%; 96,7%)
OS
20 overledenen
8 overledenen
Eenzijdige log-ranktest p-waarde 0,0061
Aangepaste Cox HR 0,36 (95%-BI: 0,16; 0,81)
3-jaars OS rate
87,3%
95,1%
(95%-BI: 81,2%; 91,6%)
(95%-BI: 90,5%; 97,5%)
CR rate
93,6%
94,0%
(95%-BI: 88,2%; 97,0%)
(95%-BI: 88,8%; 97,2%)
geregistreerd
interval van 15 dagen. Patiënten ontvingen 2 x 1000 mg intraveneuze infusies rituximab of placebo in
combinatie met MTX. Alle patiënten ontvingen gelijktijdig 60 mg orale prednison op dag 2-7 en 30 mg
op dag 8-14 na de eerste infusie. Het primaire eindpunt was het aandeel patiënten dat een ACR20
respons bereikte in week 24. Patiënten werden na week 24 gevolgd voor het vaststellen van lange termijn
eindpunten, waaronder de uitvoering van een radiografische bepaling na 56 en 104 weken. Gedurende
deze periode heeft 81% van de patiënten uit de oorspronkelijke placebogroep rituximab ontvangen
langer
tussen week 24 en week 56 volgens een open-label-extensieonderzoek.
Onderzoeken met rituximab bij patiënten met vroege artritis (patiënten zonder voorafgaande
niet
methotrexaat behandeling en patiënten met een inadequate respons op methotrexaat, maar niet behandeld
met TNF-alfablokkers) hebben hun primaire eindpunt bereikt. Rituximab is niet geïndiceerd bij deze
patiënten, aangezien de veiligheidsgegevens over langdurige behandeling met rituximab niet voldoende
zijn, met name betreffende het risico van de ontwikkeling van maligniteiten en PML.
Resultaten met betrekking tot ziekteactiviteit
Rituximab in combinatie met methotrexaat verhoogde significant het aandeel patiënten dat ten minste
20% verbetering in ACR score bereikte vergeleken met patiënten behandeld met alleen methotrexaat
(tabel 15). In alle ontwikkelingsonderzoeken was het gunstige effect van de behandeling vergelijkbaar in
patiënten onafhankelijk van leeftijd, geslacht, lichaamsoppervlak, ras, aantal voorafgaande
behandelingen of ziektestatus.
Klinisch en statistisch significante verbetering werd ook bemerkt bij alle individuele componenten van
Geneesmiddel
de ACR respons (aantallen gevoelige en opgezwollen gewrichten, algemene evaluatie van patiënt en arts,
disability index scores (HAQ), pijnevaluatie en C-Reactieve Proteïne (mg/dl).
Tabel 15
Klinische respons resultaten op het primaire eindpunt bij onderzoek 1 (ITT-
populatie)
Resultaten
Placebo+MTX
Rituximab+MTX
(2 x 1000 mg)
Onderzoek 1
n = 201
n = 298
ACR20
36 (18%)
153 (51%)***
ACR50
11 (5%)
80 (27%)***
ACR70
3 (1%)
37 (12%)***
EULAR-respons
44 (22%)
193 (65%)***
(Goed/Matig)
Gemiddelde verandering in
-0,34
-1,83***
DAS
Resultaat na 24 weken
Significant verschil ten opzichte van placebo + MTX bij het primaire eindpunt: ***p 0,0001
Patiënten die behandeld waren met rituximab in combinatie met methotrexaat hadden een significant
grotere afname van disease activity score (DAS28) dan patiënten behandeld met alleen methotrexaat
(tabel 15). Evenzo werd er in alle onderzoeken een goede tot matige European League Against
Rheumatism (EULAR) respons bereikt door significant méér patiënten die met rituximab en
methotrexaat behandeld waren dan door patiënten die met alleen methotrexaat behandeld waren
(tabel 15).
Radiografische respons
Structurele gewrichtsschade is radiografisch beoordeeld en uitgedrukt als verandering in gemodificeerde
Totale Sharp Score (mTSS) en bijbehorende componenten, de Erosion Score en de Joint Space
Narrowing Score.
In onderzoek 1, uitgevoerd bij patiënten met een inadequate respons of een intolerantie voor een of meer
TNF-blokkerende therapieën die rituximab toegediend kregen in combinatie met methotrexaat, is na
56 weken significant minder radiografische progressie waargenomen dan bij patiënten die aanvankelijk
behandeld waren met MTX monotherapie. Van de patiënten die aanvankelijk alleen behandeld waren
met MTX kreeg 81% rituximab toegediend òf als noodbehandeling tussen week 16-24 òf in het
geregistreerd
extensieonderzoek, voor week 56. Een groter aantal patiënten dat oorspronkelijk behandeld werd met
rituximab/MTX had tevens geen erosieve progressie gedurende 56 weken (tabel 16).
Tabel 16
Radiografische resultaten na 1 jaar (mITT populatie)
Placebo+MTX
Rituximab+MTX
2 × 1000 mg
langer
Onderzoek 1
(n = 184)
(n = 273)
Gemiddelde verandering vanaf de basislijn:
Gemodificeerde total sharp score
2,30
1,01*
niet
Erosion score
1,32
0,60*
Joint space narrowing score
0,98
0,41**
Percentage patiënten dat geen radiografische verandering
46%
53%, NS
vertoonde
Percentage patiënten dat geen erosieve verandering
52%
60%, NS
vertoonde
150 patiënten die oorspronkelijk gerandomiseerd werden naar placebo + MTX in onderzoek 1 hadden ten minste een kuur van
RTX + MTX ontvangen na een jaar
* p < 0,05, ** p < 0,001, afkorting: NS, niet significant
Remming van de snelheid van progressie van gewrichtsschade is ook waargenomen op lange termijn.
Radiografische analyse na 2 jaar in onderzoek 1 toonde bij patiënten die rituximab in combinatie met
methotrexaat ontvingen, in vergelijking met methotrexaat alleen, zowel een significante vermindering
Geneesmiddel
van de progressie van gewrichtsschade als een significant hoger aantal patiënten zonder progressie van
gewrichtsschade tijdens de periode van 2 jaar.
Fysieke functie en Quality of life resultaten
Significante afname van zowel de disability index- (HAQ-DI-) als de vermoeidheid- (FACIT-Fatigue-)
scores werd waargenomen bij patiënten behandeld met rituximab vergeleken met patiënten behandeld
met alleen methotrexaat. Het aandeel met rituximab behandelde patiënten dat een minimale klinisch
relevante verbetering (MCID) in HAQ-DI (gedefinieerd als een individuele afname van totaalscore
van > 0,22) was ook hoger dan bij patiënten die alleen methotrexaat ontvingen (tabel 17).
Een significante verbetering in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven werd ook aangetoond, met
een significante verbetering in zowel de fysieke (PHS) als mentale (MHS) gezondheidsdomeinen van het
SF-36. Bovendien haalde een significant hoger aandeel patiënten MCID's voor deze scores
Fysieke functie en Quality of life resultaten in week 24 uit onderzoek 1
Resultaten
Placebo+MTX
Rituximab+MTX
(2 x 1000 mg)
n = 201
n = 298
Gemiddelde verandering in HAQ-DI
0,1
-0,4***
% HAQ-DI MCID
20%
51%
Gemiddelde verandering in FACIT-T
-0,5
-9,1***
n = 197
n = 294
Gemiddelde verandering in SF-36 PHS
0,9
5,8***
% SF-36 PHS MCID
13%
48%***
Gemiddelde verandering in SF-36 MHS
1,3
4,7**
% SF-36 MHS MCID
20%
38%*
Resultaat na 24 weken
Significant verschil met placebo bij het primair eindpunt: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p 0,0001 MCID HAQ-DI 0,22, MCID
SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33
Werkzaamheid bij patiënten seropositief voor autoantilichamen (RF en/of anti-CCP)
Bij patiënten die seropositief waren voor reumafactor (RF) en/of anti-Cyclic Citrullinated Peptide (anti-
CCP) en die behandeld werden met rituximab in combinatie met methotrexaat, werd een betere respons
waargenomen ten opzichte van patiënten die voor beide negatief waren.
geregistreerd
Resultaten voor werkzaamheid bij met rituximab behandelde patiënten werden geanalyseerd op basis
van auto-antilichaamstatus voor aanvang van de behandeling. In Week 24, hadden patiënten die bij
aanvang seropositief waren voor RF en/of anti-CCP een significant verhoogde kans op het bereiken van
een ACR20 en 50 respons in vergelijking met seronegatieve patiënten (p = 0,0312 en p = 0,0096)
(tabel 18). Deze bevindingen werden gerepliceerd in Week 48, waarbij auto-antilichaam seropositiviteit
langer
ook een verhoogde kans gaf op het bereiken van ACR70. In week 48 hadden seropositieve patiënten een
2-3 keer hogere kans op het bereiken van ACR responsen vergeleken met seronegatieve patiënten.
Seropositieve patiënten toonden ook een significant grotere reductie in DAS28-ESR vergeleken met
niet
seronegatieve patiënten (figuur 1).
Tabel 18
Samenvatting van werkzaamheid ten opzichte van auto-antilichaamstatus bij
aanvang
Week 24
Week 48
Seropositief
Seronegatief
Seropositief
Seronegatief
(n = 514)
(n = 106)
n = 506)
(n = 101)
ACR20 (%)
62,3*
50,9
71,1*
51,5
ACR50 (%)
32,7*
19,8
44,9**
22,8
ACR70 (%)
12,1
5,7
20,9*
6,9
EULAR-respons (%)
74,8*
62,9
84,3*
72,3
Gemiddelde verandering in
-1,97**
-1,50
-2,48***
-1,72
DAS28-ESR
Geneesmiddel
Significantieniveaus waren gedefinieerd als * p< 0,05, **p< 0,001, ***p< 0,0001.
Figuur 1: Verandering vanaf de basislijn van DAS28-ESR volgens auto-antilichaamstatus bij
aanvang:
S
2
8
-
ES
A
d
d
e
l
d
e
v
e
r
a
n
d
e
r
i
n
g
D
e
mi
G
Anti-CCP +ve en/of RF +ve (N=562)
Anti-CCP -ve en RF -ve (N=116)
Langetermijnwerkzaamheid bij meerdere kuren
Meerdere behandelingskuren met rituximab in combinatie met methotrexaat resulteerde in een
geregistreerd
aanhoudende verbetering van de klinische verschijnselen van RA, gemeten door ACR, DAS28-ESR en
EULAR-respons, die waargenomen werd bij alle onderzochte patiëntenpopulaties (figuur 2). Er was een
aanhoudende verbetering van zowel fysieke functie, gemeten als HAQ-DI score, als van het aandeel
patiënten die een MCID voor HAQ-DI bereikte.
langer
Figuur 2: ACR respons voor 4 behandelingskuren (24 weken na elke kuur (per patiënt, per
visite)) bij patiënten met een inadequate respons op TNF-blokkers (n = 146)
niet
v
a
n
p
a
t
i
ë
n
t
e
n
%
1ste
2de
3de
4de
kuur
kuur
kuur
kuur
Klinische laboratorium evaluaties
Een totaal van 392/3095 (12,7%) van de patiënten met reumatoïde artritis testte positief voor ADA in
Geneesmiddel
klinische onderzoeken na therapie met rituximab. Het verschijnen van ADA hield geen verband met
klinische verslechtering of met een verhoogd risico op reacties op volgende infusies bij deze patiënten.
De aanwezigheid van ADA zou geassocieerd kunnen worden met een verergering van de infusiereacties
of allergische reacties na de tweede infusie van de vervolgkuren.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in te
dienen van onderzoek met rituximab in alle subgroepen van pediatrische patiënten met autoimmune
artritis (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Klinische ervaring bij granulomatose met polyangiitis (GPA) en microscopische polyangiitis (MPA)
Inductie van remissie bij volwassenen
Percentage volwassen patiënten die na 6 maanden complete remissie bereikten
(`intent-to-treat'-populatie*)
Rituximab
Cyclofosfamide
Verschil tussen de
geregistreerd
(n = 99)
(n = 98)
behandelingen (rituximab-
cyclofosfamide)
10,6%
Percentage
63,6%
53,1%
95,1%b BI
(-3,2%, 24,3%) a
-
BI = betrouwbaarheidsinterval.
langer
-
* `Worst-case'-imputatie
a Non-inferioriteit is aangetoond, aangezien de ondergrens (-3,2%) hoger was dan de vooraf vastgestelde marge voor non-
inferioriteit (-20%).
b Het 95,1% betrouwbaarheidsniveau geeft een additionele 0,001 alfa weer om rekening te houden met een interim-analyse voor
niet
de werkzaamheid.
Tabel 20
Complete remissie na 6 maanden op basis van ziektestatus
Rituximab
Cyclofosfamide
Verschil (BI 95%)
Alle patiënten
n = 99
n = 98
Nieuw-
n = 48
n = 48
gediagnosticeerd
Relaps
n = 51
n = 50
Complete remissie
Alle patiënten
63,6%
53,1%
10,6% (-3,2, 24,3)
Nieuw-
60,4%
64,6%
-4,2% (-23,6, 15,3)
gediagnosticeerd
Relaps
66,7%
42,0%
24,7% (5,8, 43,6)
Geneesmiddel
`Worst case' imputatie wordt toegepast voor patiënten met ontbrekende gegevens
Complete remissie na 12 en 18 maanden
In de rituximab-groep bereikte 48% van de patiënten complete remissie (CR) na 12 maanden en 39%
van de patiënten bereikte CR na 18 maanden. Van de patiënten die met cyclofosfamide werden
behandeld (gevolgd door azathioprine als onderhoud voor de complete remissie) bereikte 39% CR na
12 maanden en 33% van de patiënten bereikte CR na 18 maanden. Tussen maand 12 en maand 18
werden 8 gevallen van relaps waargenomen in de rituximab-groep vergeleken met 4 in de
cyclofosfamide-groep.
Laboratoriumbepalingen
In totaal testten 23/99 (23%) van de met rituximab behandelde patiënten in het onderzoek naar inductie
De behandeling voor inductie van remissie omvatte onder meer intraveneus prednison, toegediend naar
het oordeel van de behandelend arts, bij sommige patiënten voorafgegaan door methylprednisolon-
pulsen, en cyclofosfamide-pulsen tot het bereiken van remissie na 4 tot 6 maanden. Op dat moment, en
binnen maximaal 1 maand na de laatste cyclofosfamide-puls, werden patiënten willekeurig ingedeeld bij
behandeling met rituximab (twee 500 mg intraveneuze infusies met een tussenperiode van twee weken
(op dag 1 en dag 15) gevolgd door 500 mg intraveneus elke 6 maanden gedurende 18 maanden) of
azathioprine (oraal toegediend in een dosis van 2 mg/kg/dag gedurende 12 maanden, 1,5 mg/kg/dag
gedurende de volgende 6 maanden en tot slot 1 mg/kg/dag gedurende 4 maanden (de behandeling werd
gestaakt na deze 22 maanden)). De prednisonbehandeling werd afgebouwd en gehandhaafd op een lage
dosis (ongeveer 5 mg per dag) gedurende ten minste 18 maanden na randomisering. Het afbouwen van
geregistreerd
de dosis prednison en de beslissing om de prednisonbehandeling na 18 maanden te staken werden
overgelaten aan de onderzoeker.
Alle patiënten werden gevolgd tot maand 28 (respectievelijk 10 of 6 maanden na de laatste rituximab-
infusie of dosis azathioprine). Profylaxe voor Pneumocystis jiroveci pneumonie was vereist bij alle
langer
patiënten bij wie het aantal CD4+ T-lymfocyten lager was dan 250 per kubieke millimeter.
De primaire uitkomstmaat was de incidentie van ernstig recidief in maand 28.
niet
Resultaten
In maand 28 werd een ernstig recidief (gedefinieerd als terugkeer van tekenen van vasculitis-activiteit
([BVAS] > 0), zowel klinisch als uit laboratoriumtesten, die kunnen leiden tot orgaanfalen of schade of
die levensbedreigend kunnen zijn) waargenomen bij 3 patiënten (5%) in de rituximab-groep en 17
patiënten (29%) in de azathioprine-groep (p=0,0007). Beperkte recidieven (niet levensbedreigend en
zonder ernstige schade aan organen) kwamen voor bij zeven patiënten in de rituximab-groep (12%) en
acht patiënten in de azathioprine-groep (14%).
De cumulatieve incidentiecurves lieten zien dat de tijd tot het eerste ernstige recidief langer was bij
rituximab-patiënten vanaf maand 2 tot maand 28 (figuur 3).
Figuur 3:
Cumulatieve incidentie van het eerste ernstige recidief in de tijd
Geneesmiddel
n
t
en
e
r
n
s
ti
g
e
r
e
c
i
d
i
e
f
r
c
e
n
t
a
g
e
p
a
tië
Pe
Overlevingsduur (maanden)
Aantal patiënten met ernstig recidief
Azathioprine 0
0
3
3
5
5
8
8
9
9
9
10
13
15
17
Rituximab
0
0
0
0
1
1
1
1
1
1
1
1
3
3
3
Aantal patiënten `at risk'
Azathioprine 59
56
52
50
47
47
44
44
42
41
40
39
36
34
0
geregistreerd
Rituximab
58
56
56
56
55
54
54
54
54
54
54
54
52
50
0
N.B.: patiënten zonder voorval werden uitgesloten (censored) in maand 28.
Laboratoriumbepalingen
ADA werd waargenomen bij 6/34 (18%) van de met rituximab behandelde patiënten in het klinische
onderzoek naar onderhoudsbehandeling. Er was geen duidelijke trend of negatief effect van de
langer
aanwezigheid van ADA op de veiligheid en werkzaamheid in het onderzoek naar
onderhoudsbehandeling.
niet
Pediatrische patiënten
Granulomatose met polyangiitis (GPA) en microscopische polyangiitis (MPA)
Het onderzoek WA25615 (PePRS) was een multicenter, open-label, eenarmig onderzoek zonder
controlegroep bij 25 patiënten ( 2 jaar tot < 18 jaar oud) met ernstige actieve GPA of MPA. De mediane
leeftijd van de patiënten was 14 jaar (spreiding: 6-17 jaar) en de meerderheid van de patiënten (20/25
[80%]) was vrouw. In totaal hadden bij baseline 19 patiënten (76%) GPA en 6 patiënten (24%) MPA. Bij
opname in het onderzoek hadden 18 patiënten nieuw gediagnostiseerde ziekte (13 patiënten met GPA en
5 patiënten met MPA) en 7 patiënten hadden een recidief (6 patiënten met GPA en 1 patiënt met MPA).
De opzet van het onderzoek bestond uit een 6 maanden durende beginfase van inductie van remissie met
een minimaal 18 maanden durende follow-up tot in totaal maximaal 54 maanden (4,5 jaar). Patiënten
Geneesmiddel
kregen minimaal 3 intraveneuze doseringen methylprednisolon (30 mg/kg/dag, niet meer dan 1 g/dag)
voorafgaand aan de eerste intraveneuze infusie met rituximab. Additioneel konden dagelijkse doseringen
(tot 3 doseringen) intraveneus methylprednisolon worden gegeven, indien klinisch noodzakelijk. De
behandeling voor inductie van remissie bestond uit 4 intraveneuze infusies eenmaal per week van
375 mg/m2 lichaamsoppervlak rituximab op onderzoeksdag 1, 8, 15 en 22, in combinatie met 1 mg/kg/dag
(maximaal 60 mg/dag) oraal prednisolon of prednison dat na 6 maanden was afgebouwd tot een minimum
van 0,2 mg/kg/dag (maximaal 10 mg/dag). Patiënten konden na de remissie-inductiefase, naar het inzicht
van de onderzoeker, vervolginfusies met rituximab krijgen op of na maand 6 om remissie van de
Pediatrische Vasculitis Activiteit Score (PVAS) te handhaven en ziekteactiviteit (waaronder
ziekteprogressie of opvlamming van de ziekte) onder controle te houden of om de eerste remissie te
bereiken.
geregistreerd
14 patiënten aanvullende rituximab-behandeling tussen maand 6 en maand 18.
Tabel 21
Onderzoek WA25615 (PePRS) PVAS-remissie op maand 1, 2, 4, 6, 12 en 18
Onderzoeksvisite
Aantal responders in PVAS remissie*
95% BI
(responsepercentage [%])
langer
N = 25
niet
maand 1
0
0,0%; 13,7%
maand 2
1 (4,0%)
0,1%; 20,4%
maand 4
5 (20,0%)
6,8%; 40,7%
maand 6
13 (52,0%)
31,3%; 72,2%
maand 12
18 (72,0%)
50,6%; 87,9%
maand 18
18 (72,0%)
50,6%; 87,9%
*PVAS van 0 en behaalde afbouw van glucocorticoïde tot 0,2 mg/kg/dag (of 10 mg/dag, indien dat lager is) op het
meetpunt in de tijd.
de werkzaamheidsgegevens zijn exploratief en er is geen formele statistische test uitgevoerd voor deze eindpunten
Geneesmiddel
rituximab-behandeling (375 mg/m2 x 4 infusies) tot 6 maanden was identiek voor alle patiënten. Follow-
upbehandeling na 6 maanden werd bepaald door de onderzoeker.
Laboratoriumbepalingen
In totaal ontwikkelden 4/25 patiënten (16%) ADA gedurende de gehele onderzoeksperiode. Beperkte
gegevens laten zien dat er geen trend waargenomen kon worden in de bijwerkingen die bij ADA-positieve
patiënten gemeld werden.
In de pediatrische onderzoeken naar GPA en MPA had de aanwezigheid van ADA geen duidelijke trend
of negatieve impact op de veiligheid of werkzaamheid tot gevolg.
Klinische ervaring bij pemphigus vulgaris
PV-onderzoek 1 (onderzoek ML22196)
De werkzaamheid en veiligheid van rituximab in combinatie met een kortetermijnbehandeling met lage
doseringen van een glucocorticoïd (prednison) werden onderzocht bij nieuw-gediagnosticeerde patiënten
met matig ernstige tot ernstige pemphigus (74 pemphigus vulgaris [PV] en 16 pemphigus foliaceus [PF])
in een gerandomiseerd, open-label, gecontroleerd, multicenter onderzoek. Patiënten waren in de leeftijd
van 19 tot 79 jaar en niet eerder behandeld voor pemphigus. In de PV-populatie was de ziekte matig
ernstig bij 5 (13%) patiënten in de rituximab-groep en 3 (8%) patiënten in de standaarddosering-
prednison-groep en ernstig bij 33 (87%) patiënten in de rituximab-groep en
33 (92%) patiënten in de standaarddosering-prednison-groep, volgens de criteria voor ernst van de ziekte
zoals gedefinieerd door Harman.
Patiënten werden gestratificeerd op ernst van de ziekte bij aanvang (matig ernstig of ernstig) en 1:1
gerandomiseerd naar of rituximab en een lage dosis prednison of een standaarddosering prednison.
Patiënten die gerandomiseerd werden naar de rituximab-groep kregen een eerste intraveneuze infusie van
1000 mg rituximab op dag 1 van het onderzoek in combinatie met 0,5 mg/kg/dag oraal prednison,
geleidelijk afgebouwd gedurende 3 maanden bij matig ernstige ziekte, of 1 mg/kg/dag oraal prednison,
geleidelijk afgebouwd gedurende 6 maanden bij ernstige ziekte, en een tweede intraveneuze infusie van
1000 mg op dag 15 van het onderzoek. Onderhoudsinfusies van rituximab 500 mg werden toegediend na
geregistreerd
12 en 18 maanden. Patiënten die gerandomiseerd werden naar de standaarddosering- prednison-groep
kregen een startdosering van 1 mg/kg/dag oraal prednison, geleidelijk afgebouwd gedurende 12 maanden
bij matig ernstige ziekte of 1,5 mg/kg/dag oraal prednison, geleidelijk afgebouwd gedurende 18 maanden
bij ernstige ziekte. Bij een recidief konden patiënten in de rituximab-groep een aanvullende infusie van
1000 mg rituximab toegediend krijgen in combinatie met hervatting of verhoging van de
prednisondosering. Infusies gegeven als onderhoudsdosering of bij een recidief werden niet eerder dan
langer
16 weken na de voorgaande infusie toegediend.
De primaire doelstelling van het onderzoek was complete remissie (volledige epithelisatie en geen
niet
nieuwe en/of bestaande laesies) na 24 maanden zonder het gebruik van prednisontherapie gedurende ten
minste 2 maanden (CRoff 2 maanden).
Resultaten van PV-onderzoek 1
Het onderzoek liet bij PV-patiënten statistisch significante resultaten zien voor rituximab en een lage
dosering prednison vergeleken met een standaarddosering prednison in het bereiken van CRoff 2 maanden
na 24 maanden (zie tabel 22).
Tabel 22
Percentage PV-patiënten dat complete remissie bereikte na 24 maanden bij een
onderbreking van corticosteroïdbehandeling van ten minste 2 maanden (`intention-to-
treat' populatie - PV)
Rituximab +
Prednison
Prednison
n=36
p-waardea
Geneesmiddel
95% BIb
n=38
Aantal responders
34 (89,5%)
10 (27,8%)
<0,0001
61,7% (38,4; 76,5)
(responspercentage [%])
a p-waarde is van Fisher's exact test met mid-p-correctie
b 95% betrouwbaarheidsinterval is gecorrigeerde Newcombe-interval
Het aantal patiënten die rituximab plus een lage dosering prednison ontvingen en die van de
prednisonbehandeling af waren of een minimale behandeling ontvingen (dosis van 10 mg of minder
prednison per dag) vergeleken met patiënten die een standaarddosering prednison ontvingen
gedurende 24 maanden, laat een steroïd-sparend effect van rituximab zien (figuur 4).
Figuur 4
Aantal patiënten in de tijd die van de corticosteroïdbehandeling af waren of een
minimale corticosteroïdbehandeling (10 mg/dag) ontvingen
geregistreerd
Post-hoc retrospectieve laboratoriumbepaling
In totaal testten 19/34 (56%) PV-patiënten die met rituximab behandeld waren na 18 maanden positief
voor ADA. Het is onduidelijk wat de klinische relevantie is van het ontwikkelen van ADA bij patiënten
die met rituximab behandeld zijn.
langer
PV-onderzoek 2 (onderzoek WA29330)
In een gerandomiseerd, dubbelblind, dubbel-dummy, multicenter onderzoek met werkzame controle
werden de werkzaamheid en veiligheid van rituximab vergeleken met die van mycofenolaatmofetil
(MMF) bij patiënten met matig ernstig tot ernstig PV die bij opname in het onderzoek behandeld werden
niet
met 60-120 mg/dag oraal prednison of een equivalent middel (1,0-1,5 mg/kg/dag), afgebouwd tot een
dosis van 60 of 80 mg/dag voor dag 1. De patiënten hadden in de voorgaande 24 maanden de diagnose
PV gekregen, met bewijs van matig ernstige tot ernstige ziekte (gedefinieerd als een totaal Pemphigus
Disease Area Index (PDAI)-activiteitscore van 15).
Honderdvijfendertig patiënten werden gerandomiseerd naar behandeling met rituximab 1000 mg
toegediend op dag 1, dag 15, week 24 en week 26 of oraal MMF 2 g/dag gedurende 52 weken in
combinatie met 60 of 80 mg oraal prednison, met het doel om de prednison af te bouwen naar 0 mg/dag
voor week 24.
Het primaire werkzaamheidsdoel van dit onderzoek was het beoordelen van de werkzaamheid van
rituximab in vergelijking met MMF in het behalen van een aanhoudende complete remissie in week 52,
Geneesmiddel
gedefinieerd als het genezen van laesies zonder nieuwe actieve laesies (d.w.z., een PDAI-activiteitscore
van 0) zonder gelijktijdige behandeling met prednison of een equivalent middel, en het behouden van
deze respons gedurende ten minste 16 opeenvolgende weken tijdens de behandelingsperiode van
52 weken.
Resultaten van PV-onderzoek 2
Het onderzoek toonde de superioriteit van rituximab aan ten opzichte van MMF in combinatie met een
afbouwende kuur met orale corticosteroïden in het behalen van CRoff corticosteroïden 16 weken in
week 52 bij PV-patiënten (tabel 23). De meeste patiënten in de mITT-populatie (74%) hadden een recente
diagnose en 26% van de patiënten had bestaande ziekte (ziekteduur 6 maanden en kregen eerdere
behandeling voor PV).
Percentage PV-patiënten die een langdurige complete remissie behaalden zonder
corticosteroïden gedurende ten minste 16 weken in week 52 (aangepaste `intention-to-
treat'-populatie)
Rituximab
MMF
Verschil (95% BI)
p-waarde
(n=62)
(n=63)
Aantal responders
25 (40,3%)
6 (9,5%)
30,80% (14,70%; 45,15%)
< 0,0001
(responspercentage
[%])
Patiënten met een
19 (39,6%)
4 (9,1%)
recente diagnose
Patiënten met
6 (42,9%)
2 (10,5%)
bestaande ziekte
MMF = Mycofenolaatmofetil. BI = Betrouwbaarheidsinterval.
Patiënten met een recente diagnose = ziekteduur < 6 maanden of geen eerdere behandeling
voor PV.
Patiënten met bestaande ziekte = ziekteduur 6 maanden en eerdere behandeling voor PV.
Cochran-Mantel-Haenszel-test werd gebruikt om de p-waarde te berekenen.
De statistisch significante uitkomsten voor rituximab ten opzichte van MMF werden bevestigd door
analyse van alle secundaire parameters (waaronder cumulatieve dosis oraal corticosteroïden, totaal aantal
exacerbaties en verandering in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, zoals gemeten met de
geregistreerd
Dermatology Life Quality Index, DLQI). Analyses van de secundaire eindpunten werden gecontroleerd op
multipliciteit.
Blootstelling aan glucocorticoïden
De cumulatieve dosis oraal corticosteroïden was significant lager bij patiënten die behandeld werden met
langer
rituximab. De mediane (min, max) cumulatieve prednisondosis in week 52 was 2775 mg (450, 22.180) in
de rituximab-groep vergeleken met 4005 mg (900, 19.920) in de MMF-groep (p=0,0005).
Exacerbaties
niet
Het totaal aantal exacerbaties was significant lager bij patiënten behandeld met rituximab vergeleken met
MMF (6 vs. 44, p<0,0001) en er waren minder patiënten met ten minste één exacerbatie (8,1% vs. 41,3%).
Laboratoriumbepalingen
In week 52 testten in totaal 20/63 (31,7%) (19 geïnduceerd door de behandeling en 1 versterkt door de
behandeling) van de met rituximab behandelde PV-patiënten positief voor ADA. Er was geen duidelijk
negatief effect van de aanwezigheid van ADA op de veiligheid en werkzaamheid in PV-onderzoek 2.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Non-Hodgkinlymfoom bij volwassenen
Gebaseerd op een populatie farmacokinetische analyse bij 298 NHL patiënten die één of meerdere
Geneesmiddel
infusies met rituximab-monotherapie kregen of die rituximab in combinatie met CHOP-therapie kregen
(toegediende doseringen rituximab varieerden van 100 tot 500 mg/m2), zijn de kenmerkende
populatieschattingen voor niet-specifieke klaring (CL1), specifieke klaring (CL2), die waarschijnlijk
bijgedragen wordt door B-cellen of door de tumorlast, en het verdelingsvolume van het centrale
compartiment (V1) respectievelijk 0,14 l/dag, 0,59 l/dag, en 2,7 l. De geschatte mediane eind
eliminatiehalfwaardetijd van rituximab was 22 dagen (spreiding 6,1 tot 52 dagen). Bij 161 patiënten die
375 mg/m2 per intraveneuze infusie als 4 wekelijkse doseringen toegediend kregen, had het aantal CD19
positieve cellen en de grootte van de meetbare tumorlaesies bij aanvang een bijdrage aan een deel van de
variabiliteit van de CL2 van rituximab. Patiënten met meer CD19-positieve cellen of met grotere
tumorlaesies hadden een hogere CL2. Echter, na correctie voor het aantal CD19- positieve cellen en
tumorlaesie restte er nog een grote component aan interindividuele variabiliteit voor CL2. V1 varieerde per
lichaamsoppervlak en CHOP-therapie. Deze variabiliteit in V1 (27,1% en 19,0%) veroorzaakt door
geregistreerd
PK in de twee leeftijdsgroepen ( 3 tot 12 jaar vs. 12 tot < 18 jaar) was gelijk. Na twee intraveneuze
infusies rituximab van 375 mg/m2 tijdens elk van de twee inductiecycli (cyclus 1 en 2) gevolgd door een
intraveneuze infusie rituximab van 375 mg/m2 tijdens elk van de twee consolidatiecycli (cyclus 3 en 4),
was de maximale concentratie het hoogst na de vierde infusie (cyclus 2) met een geometrisch gemiddelde
van 347 g/mL gevolgd door lagere geometrisch gemiddelde maximale concentraties (cyclus 4:
langer
247 g/mL). Met dit doseringsschema werden dalspiegels gehandhaafd (geometrisch gemiddelden:
41.8 µg/mL (vóór dosering cyclus 2; na één cyclus), 67,7 µg/mL (vóór dosering cyclus 3, na twee cycli)
en 58,5 µg/mL (vóór dosering cyclus 4, na drie cycli)). De mediane eliminatiehalfwaardetijd bij
pediatrische patiënten van 3 jaar en ouder was 26 dagen.
niet
De PK-karakteristieken van rituximab voor pediatrische patiënten met DLBCL/BL/BAL/BLL kwamen
overeen met hetgeen is waargenomen voor volwassen patiënten met NHL.
Er zijn geen PK-gegevens beschikbaar voor de leeftijdsgroep van 6 maanden tot < 3 jaar, maar
populatie-farmacokinetische analyse ondersteunt de verwachting dat de systemische blootstelling (AUC,
Cdal) in deze leeftijdsgroep vergelijkbaar zal zijn met die van patiënten 3 jaar (tabel 24). Een kleinere
tumor bij baseline is gerelateerd aan een hogere blootstelling vanwege een lagere tijdsafhankelijke
klaring; systemische blootstellingen bij verschillende tumorgroottes blijven echter binnen het
blootstellingsbereik waarbij de werkzaamheid werd aangetoond met een acceptabel veiligheidsprofiel.
Tabel 24: Voorspelde PK-parameters voor het pediatrische doseringsschema met rituximab bij
Geneesmiddel
DLBCL/BL/BAL/BLL
6 maanden tot
Leeftijdsgroep
3 tot < 12 jaar
12 tot < 18 jaar
< 3 jaar
Cdal (µg/mL)
47,5 (0,01-179)
51,4 (0,00-182)
44,1 (0,00-149)
AUC1-4 cycli
13.501 (278-31.070)
11.609 (135-31.157)
11.467 (110-27.066)
(µg*dag/mL)
Resultaten zijn weergegeven als medianen (min max); Cdal is vóór dosering cyclus 4.
Chronische lymfatische leukemie
Rituximab werd aan CLL-patiënten toegediend als een intraveneuze infusie met een dosering van
geregistreerd
en van 298 tot 341 g/mL bij een dosis van 2 x 1000 mg. Na de tweede infusie, varieerde de gemiddelde
Cmax van 183 tot 198 g/mL bij een dosis van 2 × 500 mg en van 355 tot 404 g/mL bij een dosis van 2 ×
1000 mg. De gemiddelde terminale halfwaardetijd varieerde van 15 tot 16 dagen bij een dosis van 2 x
500 mg en van 17 tot 21 dagen bij een dosis van 2 × 1000 mg. Voor beide doseringen was de gemiddelde
Cmax 16 tot 19% hoger na de tweede infusie dan na de eerste infusie.
langer
De farmacokinetiek van rituximab werd beoordeeld na twee intraveneuze doses van 500 mg en 1000 mg
bij een tweede behandelingskuur. De gemiddelde Cmax voor serumrituximab na de eerste infusie was 170
tot 175 g/m bij een dosis van 2 x 500 mg en 317 tot 370 g/mL bij een dosis van 2 x 1000 mg. Cmax na
niet
de tweede infusie was 207 g/mL bij een dosis van 2 x 500 mg en varieerde van 377 tot 386 g/mL bij de
dosis van 2 x 1000 mg. De gemiddelde terminale halfwaardetijd na de tweede infusie van de tweede kuur
was 19 dagen bij een dosis van 2 x 500 mg en varieerde van 21 tot 22 dagen bij een dosis van 2 x
1000 mg. FK parameters voor rituximab waren vergelijkbaar voor de twee behandelingskuren.
De farmacokinetische parameters in de populatie die inadequaat reageerde op anti-TNF, die hetzelfde
doseringsschema volgde (2 x 1000 mg, intraveneus, twee weken uit elkaar), waren vergelijkbaar, met een
gemiddelde maximale serumconcentratie van 369 g/mL en een gemiddelde terminale halfwaardetijd van
19,2 dagen.
Granulomatose met polyangiitis (GPA) en microscopische polyangiitis (MPA)
Volwassen patiënten
Geneesmiddel
Gebaseerd op de farmacokinetische analyse van de populatie met data van 97 patiënten met
granulomatose met polyangiitis en microscopische polyangiitis die eenmaal per week 375 mg/m2
rituximab kregen gedurende 4 weken, was de geschatte mediane terminale eliminatiehalfwaardetijd
23 dagen (spreiding 9 tot 49 dagen). De gemiddelde klaring en het gemiddelde distributievolume van
rituximab waren respectievelijk 0,313 l/dag (spreiding 0,116 tot 0,726 l/dag) en 4,50 l (spreiding 2,25 tot
7,39 l). Maximale concentraties tijdens de eerste 180 dagen (Cmax), de minimumconcentratie op dag 180
(C180) en de cumulatieve oppervlakte onder de curve gedurende 180 dagen (AUC180) waren respectievelijk
(mediaan [spreiding]) 372,6 [252,3-533.5] µg/mL, 2,1 (0-29,3) µg/mL en 10.302 [3653-
21.874] µg.dag/mL. De PK-parameters van rituximab voor volwassen patiënten met GPA en MPA lijken
overeen te komen met hetgeen is waargenomen bij patiënten met reumatoïde artritis.
Populatie-PK bij volwassen PV-patiënten in PV-onderzoek 2
Parameter
Infusiecyclus
1e cyclus van 1000 mg
2e cyclus van 1000 mg
dag 1 en dag 15
dag 168 en dag 182
geregistreerd
n=67
n=67
Terminale halfwaardetijd (dagen)
Mediaan
21,0
26,5
(Spreiding)
(9,3-36,2)
(16,4-42,8)
Klaring (l/dag)
langer
Gemiddelde
391
247
(Spreiding)
(159-1510)
(128-454)
Centrale verdelingsvolume (l)
niet
Gemiddelde
3,52
3,52
(Spreiding)
(2,48-5,22)
(2,48-5,22)
Na de eerste twee rituximab-toedieningen (op dag 1 en 15; overeenkomend met cyclus 1), waren de PK-
parameters van rituximab bij patiënten met PV vergelijkbaar met die bij patiënten met GPA/MPA en
patiënten met RA. Na de laatste twee toedieningen (op dag 168 en 182; overeenkomend met cyclus 2),
was de klaring van rituximab verlaagd, terwijl het centrale verdelingsvolume ongewijzigd bleef.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het is aangetoond dat rituximab zeer specifiek is voor het CD20-antigeen op B-cellen.
Toxiciteitsonderzoeken bij de Cynomolgusaap hebben geen andere effecten aangetoond dan de te
verwachten farmacologische vermindering van B-cellen in het perifere bloed en de lymfoïde weefsels.
Geneesmiddel
In cynomolgusapen zijn ontwikkelingstoxiciteitsonderzoeken uitgevoerd met doses tot 100 mg/kg
(behandeling op incubatiedagen 20-50) en onthulden geen bewijs van toxiciteit voor de foetus dat toe te
schrijven was aan rituximab. Echter, dosisafhankelijke farmacologische depletie van B-cellen werd
waargenomen in de lymfoïde organen van de foetussen, die postnataal aanhield en begeleid werd door een
afname van het IgG-gehalte in de aangedane pasgeboren dieren. B-cel aantallen werden binnen 6 maanden
na de geboorte weer normaal in deze dieren en brachten de reactie op immunisatie niet in gevaar.
Standaardtesten om de mutageniteit te onderzoeken zijn niet uitgevoerd omdat zulke testen niet relevant
zijn voor dit molecuul. Er zijn geen lange termijn dieronderzoeken uitgevoerd om de potentiële
carcinogeniteit van rituximab vast te stellen.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumchloride
Trinatriumcitraat-dihydraat (E331)
Polysorbaat 80 (E433)
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen tussen rituximab en polyvinylchloride of polyethyleen
zakken of infusiesets.
6.3 Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacon
4 jaar
geregistreerd
Verdund product
De bereide infusieoplossing van rituximab in 0.9% natriumchlorideoplossing is fysisch en chemisch
stabiel gedurende 30 dagen bij 2 °C 8 °C en vervolgens 24 uur bij kamertemperatuur (beneden 30 °C).
De bereide infusieoplossing van rituximab in 5% D-glucoseoplossing is fysisch en chemisch stabiel
gedurende 24 uur bij 2 °C 8 °C en vervolgens 12 uur bij kamertemperatuur (beneden 30 °C).
Uit microbiologisch oogpunt dient de bereide infusieoplossing onmiddellijk gebruikt te worden. Indien de
langer
oplossing niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn de bewaartijden tijdens gebruik en omstandigheden
voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zijn gewoonlijk niet langer dan
24 uur bij 2 °C 8 °C, tenzij verdunning heeft plaats gevonden onder gecontroleerde en gevalideerde
niet
aseptische omstandigheden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2 °C 8 °C). De injectieflacons in de buitenverpakking bewaren ter bescherming
tegen licht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Ritemvia 100 mg concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Een helder type I glazen injectieflacon met butylrubber stopper met 100 mg rituximab in 10 mL.
Geneesmiddel
Verpakking met 2 injectieflacons.
Ritemvia 500 mg concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
Een helder type I glazen injectieflacon met butyl rubber stopper met 500 mg rituximab in 50 mL.
Verpakking met 1 injectieflacon.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Ritemvia is beschikbaar in steriele, niet pyrogene injectieflacons voor eenmalig gebruik zonder
conserveermiddel.
Neem aseptisch de benodigde hoeveelheid Ritemvia en verdun het tot de berekende concentratie van 1 tot
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Boedapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Ritemvia 100 mg concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
EU/1/17/1207/002
geregistreerd
Ritemvia 500 mg concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie
EU/1/17/1207/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
langer
Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 juli 2017
Datum van laatste verlenging:
niet
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
Geneesmiddel
geregistreerd
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
langer
EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
niet
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Geneesmiddel
FABRIKANT VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF EN FABRIKANTEN
VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
CELLTRION Inc. (Plant II, CLT2),
20 Academy-ro 51 beon-gil
Yeonsu-gu, Incheon, 22014, Republiek Korea
CELLTRION Inc. (Plant I, CLT1),
23 Academy-ro
Yeonsu-gu, Incheon, 22014, Republiek of Korea
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7, City North Business Campus,
Stamullen, Co. Meath K32 YD60, Ierland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
geregistreerd
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
langer
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
niet
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Geneesmiddel
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
·
Extra risicobeperkende maatregelen
Niet-oncologische indicaties:
· De noodzaak voor nauwgezette controle tijdens de toediening in een omgeving
waar de volledige faciliteiten voor reanimatie onmiddellijk beschikbaar zijn
· De noodzaak om, voorafgaand aan de behandeling met Ritemvia, te controleren
op infecties, immuunsuppressie, eerdere/huidige medicatie die het
immuunsysteem beïnvloedt en een recente voorgeschiedenis van, of geplande,
vaccinatie
· De noodzaak om patiënten te monitoren op infecties, in het bijzonder PML,
tijdens en na de behandeling met Ritemvia
· Gedetailleerde informatie over het risico op PML, de noodzaak van een tijdige
diagnose van PML en de juiste maatregelen om PML te diagnosticeren
· De noodzaak om patiënten te informeren over het risico op infecties en PML,
inclusief de symptomen waar men zich bewust van moet zijn en de noodzaak
om direct contact op te nemen met hun arts als ze een of meer symptomen
ondervinden
· De noodzaak om patiënten bij iedere infusie de patiëntenwaarschuwingskaart te
geregistreerd
verstrekken.
De patiënteninformatie over Ritemvia moet de volgende belangrijke elementen bevatten:
· Gedetailleerde informatie over het risico op infecties en PML
· Informatie over de klachten en verschijnselen van infecties, in het bijzonder
PML, en de noodzaak direct contact op te nemen met hun arts als ze een of
langer
meer klachten en/of symptomen ondervinden
· Het belang om deze informatie met hun partner of verzorger te delen
· Informatie over de patiëntenwaarschuwingskaart.
niet
De patiëntenwaarschuwingskaart voor Ritemvia bij niet-oncologische indicaties moet de volgende
belangrijke elementen bevatten:
· De noodzaak om de kaart te allen tijde bij zich te dragen en de kaart te laten zien
aan alle behandelende beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
· Een waarschuwing over het risico op infecties en PML, inclusief de symptomen
· De noodzaak voor patiënten om contact op te nemen met hun
beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg als er zich symptomen voordoen.
Oncologische indicaties:
De vergunninghouder moet ervoor zorgen dat alle artsen van wie wordt verwacht dat ze Ritemvia
voorschrijven het volgende ontvangen:
Productinformatie
Geneesmiddel
Informatie voor de arts
De informatie voor de arts over Ritemvia moet de volgende belangrijke elementen bevatten:
·
Informatie dat het product uitsluitend i.v. mag worden toegediend om fouten bij
de toedieningsweg te vermijden.
Over de informatie voor de arts en de patiënteninformatie moet vóór distributie overeenstemming zijn
bereikt met de nationale bevoegde instantie en de patiëntenwaarschuwingskaart moet als onderdeel
van de binnenverpakking worden bijgevoegd.
geregistreerd
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
langer
niet
Geneesmiddel
geregistreerd
A. ETIKETTERING
langer
niet
Geneesmiddel
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ritemvia 100 mg concentraat voor oplossing voor infusie
Rituximab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
1 injectieflacon bevat 100 mg rituximab.
1 mL bevat 10 mg rituximab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumchloride, trinatriumcitraat-dihydraat, polysorbaat 80, water voor injecties.
Dit geneesmiddel bevat natrium. Zie bijsluiter voor meer informatie.
geregistreerd
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
100 mg / 10 mL
2 injectieflacons
langer
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
niet
Voor intraveneus gebruik na verdunning.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Geneesmiddel
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Boedapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1207/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
geregistreerd
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
langer
16. INFORMATIE IN BRAILLE
niet
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN: Geneesmiddel
NN:
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Ritemvia 100 mg concentraat voor oplossing voor infusie
Rituximab
Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor intraveneus gebruik na verdunning
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
geregistreerd
4.
PARTIJNUMMER
Lot
langer
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
(10 mg/mL)
niet
100 mg / 10 mL
6.
OVERIGE
Geneesmiddel
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ritemvia 500 mg concentraat voor oplossing voor infusie
Rituximab
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOFFEN
1 injectieflacon bevat 500 mg rituximab.
1 mL bevat 10 mg rituximab.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: natriumchloride, trinatriumcitraat-dihydraat, polysorbaat 80, water voor injecties.
Dit geneesmiddel bevat natrium. Zie bijsluiter voor meer informatie.
geregistreerd
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
500 mg / 50 mL
1 injectieflacon
langer
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
niet
Voor intraveneus gebruik na verdunning.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Geneesmiddel
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Boedapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/17/1207/001
13. PARTIJNUMMER
Lot
geregistreerd
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
langer
16. INFORMATIE IN BRAILLE
niet
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN: Geneesmiddel
NN:
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGWEG(EN)
Ritemvia 500 mg concentraat voor oplossing voor infusie
Rituximab
Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor intraveneus gebruik na verdunning
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
geregistreerd
4.
PARTIJNUMMER
Lot
langer
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
(10 mg/mL)
niet
500 mg / 50 mL
6.
OVERIGE
Geneesmiddel
Ritemvia (Rituximab) waarschuwingskaart
Wat moet ik nog meer weten?
voor patiënten met andere aandoeningen dan In zeldzame gevallen kan Ritemvia een ernstige
kanker
herseninfectie veroorzaken genaamd
'progressieve multifocale leuko-encefalopathie'
of PML. Dit kan fataal zijn.
Waarom heb ik deze kaart ontvangen?
Dit geneesmiddel kan de kans op een infectie
Verschijnselen van PML zijn onder andere:
vergroten. Deze kaart bevat informatie over:
- Verwardheid, geheugenverlies of moeite
Wat u moet weten voordat u Ritemvia krijgt
met nadenken
- Evenwichtsverlies of een verandering in
Wat de verschijnselen van een infectie zijn
de manier waarop u loopt of praat
Wat u moet doen wanneer u vermoedt dat u
- Krachtsvermindering of verzwakking van
een infectie krijgt
één kant van uw lichaam
Op de achterkant van deze kaart staan ook uw
- Wazig zien of verlies van het
naam, en de naam en het telefoonnummer van
gezichtsvermogen
uw arts.
Vertel het direct aan een arts of verpleegkundige
geregistreerd
Wat moet ik doen met deze kaart?
als u (een van) de bovenstaande symptomen krijgt.
Houd deze kaart altijd bij u bijvoorbeeld in U moet ze dan ook vertellen over uw
uw portemonnee of handtas
Ritemvia-behandeling.
Laat deze kaart zien aan alle artsen,
verpleegkundigen of tandartsen die u bezoekt
Waar kan ik meer informatie krijgen?
langer
niet alleen aan de arts die Ritemvia aan u
Raadpleeg de bijsluiter van Ritemvia voor meer
voorschrijft
informatie.
Houd deze kaart bij u gedurende ten minste 2
niet
jaar na uw laatste dosis rixutimab. Dit is omdat
de bijwerkingen zich maanden later kunnen
Startdatum van de behandeling en
ontwikkelen nadat uw behandeling is afgelopen.
contactgegevens
Datum van de meest recente infusie:_____
Wanneer mag ik geen Ritemvia krijgen?
Datum van de eerste infusie:___________
Gebruik Ritemvia niet wanneer u een actieve
Naam patiënt:_______________________
ontsteking heeft of een ernstig probleem met uw
Naam arts:_________________________
immuunsysteem.
Contactgegevens arts:_________________
Vertel het uw arts of verpleegkundige wanneer u
nu geneesmiddelen gebruikt of in het verleden
geneesmiddelen heeft gebruikt die uw
Geneesmiddel Zorg dat u een overzicht heeft van al uw
immuunsysteem kunnen beïnvloeden, hieronder
geneesmiddelen wanneer u een afspraak heeft bij
valt ook chemotherapie.
een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg.
Neem contact op met uw arts of verpleegkundige
Wat zijn de verschijnselen van het
als u vragen heeft over de informatie op deze
ontwikkelen van een infectie?
kaart.
Let op de volgende mogelijke verschijnselen van
een infectie:
Koorts of een aanhoudende hoest
lusteloosheid
Vertel het direct aan een arts of
verpleegkundige als u (één van) de
bovenstaande symptomen krijgt. U moet ze
dan ook vertellen over uw Ritemvia-
behandeling.
geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel
geregistreerd
B. BIJSLUITER
langer
niet
Geneesmiddel
Ritemvia 100 mg concentraat voor oplossing voor infusie
Ritemvia 500 mg concentraat voor oplossing voor infusie
rituximab
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Krijgt u last van één van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Ritemvia en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
geregistreerd
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Ritemvia en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
langer
Wat is Ritemvia?
Ritemvia bevat de werkzame stof rituximab. Dit is een type eiwit wat een monoklonaal antilichaam
wordt genoemd. Het bindt aan het oppervlak van een type witte bloedcel, genaamd B-lymfocyt.
Wanneer rituximab aan het oppervlak van deze cel bindt, sterft deze cel.
niet
Waarvoor wordt Ritemvia gebruikt?
Ritemvia kan gebruikt worden voor de behandeling van een aantal verschillende aandoeningen bij
volwassenen en kinderen. Uw arts kan Ritemvia voorschrijven voor de behandeling van:
a)
Non-Hodgkinlymfoom
Dit is een ziekte van het lymfeweefsel (deel van het immuunsysteem) die een bepaald type witte
bloedcellen, genaamd B-lymfocyten, treft.
Bij volwassenen kan Ritemvia alleen gegeven worden of in combinatie met geneesmiddelen die
'chemotherapie' worden genoemd.
Bij volwassen patiënten waarbij de behandeling werkt, kan Ritemvia ook als onderhoudsbehandeling
worden gegeven gedurende 2 jaar nadat de aanvangsbehandeling afgerond is.
Geneesmiddel
Bij kinderen en jongeren tot 18 jaar wordt Ritemvia gegeven in combinatie met chemotherapie.
b)
Granulomatose met polyangiitis of microscopische polyangiitis
Ritemvia wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en kinderen van 2 jaar en ouder met
granulomatose met polyangiitis (voorheen de ziekte van Wegener genoemd) of microscopische
polyangiitis, wanneer het gebruikt wordt in combinatie met corticosteroïden. Granulomatose met
polyangiitis en microscopische polyangiitis zijn twee vormen van ontsteking van de bloedvaten, die
voornamelijk de longen en nieren treffen, maar ook andere organen kunnen treffen. B-lymfocyten zijn
betrokken bij de oorzaak van deze aandoeningen.
c)
Pemphigus vulgaris
Ritemvia wordt gebruikt bij de behandeling van patiënten met matig ernstige tot ernstige pemphigus
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent allergisch voor rituximab, andere eiwitten die lijken op rituximab of een van de andere
stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
·
U heeft op dit moment een ernstige, actieve infectie.
·
U heeft een verzwakt immuunsysteem.
·
U heeft ernstig hartfalen of een ernstige hartziekte die niet onder controle is en u heeft
granulomatose met polyangiitis, microscopische polyangiitis of pemphigus vulgaris.
Gebruik Ritemvia niet als het bovenstaande op u van toepassing is. Als u hierover twijfelt vraag het
dan aan uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u Ritemvia krijgt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt:
·
als u in het verleden een hepatitisinfectie heeft gehad of denkt dat u die nu heeft. Dit moet
omdat in enkele gevallen Ritemvia ervoor kan zorgen dat hepatitis B weer actief wordt, wat in
zeer zeldzame gevallen fataal kan zijn. Patiënten die ooit een hepatitis B-infectie hebben gehad
zullen nauwgezet gecontroleerd worden door hun arts op verschijnselen van deze infectie.
geregistreerd
·
als u ooit hartproblemen gehad heeft (zoals angina, hartkloppingen of hartfalen) of
ademhalingsmoeilijkheden.
Als het bovenstaande op u van toepassing is (of als u twijfelt), vertel het dan aan uw arts, apotheker of
verpleegkundige voordat u Ritemvia krijgt. Het kan nodig zijn dat uw arts extra zorg aan u moet
langer
besteden gedurende uw behandeling met Ritemvia.
Als u granulomatose met polyangiitis, microscopische polyangiitis of pemphigus vulgaris heeft,
vertel dan ook aan uw arts
niet
·
als u een infectie heeft, zelfs als het een milde infectie is zoals een verkoudheid. De cellen die
door Ritemvia getroffen worden, helpen u te beschermen tegen infecties. U zult moeten wachten
totdat de infectie voorbij is voordat u Ritemvia toegediend krijgt. Vertel uw arts ook als u veel
infecties heeft gehad in het verleden of lijdt aan ernstige infecties.
·
als u denkt dat u binnenkort vaccinaties nodig heeft, inclusief vaccinaties die nodig zijn om naar
andere landen te reizen. Sommige vaccinaties moeten niet tegelijkertijd met Ritemvia gegeven
worden, of niet in de maanden nadat u Ritemvia toegediend gekregen heeft. Uw arts zal
controleren of u vaccinaties nodig heeft voordat u Ritemvia toegediend krijgt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Non-Hodgkinlymfoom
Ritemvia kan gebruikt worden voor de behandeling van kinderen van 6 maanden en ouder en jongeren
tot 18 jaar met non-Hodgkinlymfoom, in het bijzonder met CD20-positief diffuus grootcellig B-
Geneesmiddel
cellymfoom (DLBCL), burkittlymfoom (BL)/burkittleukemie (rijpe B-cell acute leukemie (BAL)) of
burkitt-achtig lymfoom (BLL).
Vertel het uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel krijgt, als u of uw kind jonger is
dan 18 jaar.
Granulomatose met polyangiitis of microscopische polyangiitis
Ritemvia kan worden gebruikt voor de behandeling van kinderen en jongeren van 2 jaar en ouder met
granulomatose met polyangiitis (voorheen de ziekte van Wegener genoemd) of microscopische
polyangiitis. Er is weinig informatie over het gebruik van Ritemvia bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
met andere ziektes.
Vertel het uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel krijgt, als u of uw kind jonger is
als u geneesmiddelen gebruikt tegen hoge bloeddruk. Het kan zijn dat u 12 uur voordat u
Ritemvia krijgt wordt gevraagd om deze geneesmiddelen niet in te nemen. Dit is omdat
sommige mensen een daling hebben van hun bloeddruk wanneer ze Ritemvia krijgen.
·
als u ooit geneesmiddelen heeft gebruikt die uw immuunsysteem beïnvloeden zoals
chemotherapie of immunosuppressiva.
Als het bovenstaande op u van toepassing is (of als u twijfelt), vertel het dan aan uw arts, apotheker of
verpleegkundige voordat u Ritemvia krijgt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts
of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Dit is omdat Ritemvia de placenta kan
passeren en invloed kan hebben op uw baby.
Als u zwanger kunt worden moeten u en uw partner een doeltreffende anticonceptiemethode toepassen
geregistreerd
tijdens het gebruik van Ritemvia. Dit moet ook tot 12 maanden na de laatste behandeling met Ritemvia.
Geef geen borstvoeding terwijl u wordt behandeld met Ritemvia. Geef ook geen borstvoeding
gedurende 12 maanden na uw laatste behandeling met Ritemvia. Dit is omdat Ritemvia kan overgaan
in de moedermelk.
langer
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Het is niet bekend of Ritemvia invloed heeft op de rijvaardigheid of het vermogen om gereedschappen
of machines te gebruiken.
niet
Ritemvia bevat natrium
Dit geneesmiddel bevat 52,6 mg natrium (dat in keukenzout/tafelzout zit) in elke 10 mL injectieflacon
en 263,2 mg natrium (dat in keukenzout/tafelzout zit) in elke 50 mL injectieflacon. Dit komt overeen
met 2,6% (voor de 10 mL injectieflacon) en 13,2% (voor de 50 mL injectieflacon) van de aanbevolen
maximale dagelijkse hoeveelheid natrium in de voeding voor een volwassene.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Hoe wordt Ritemvia toegediend?
Ritemvia zal worden toegediend door een arts of een verpleegkundige die ervaren is in het gebruik van
deze behandeling. Ze zullen u nauwgezet in de gaten houden terwijl u dit geneesmiddel krijgt
toegediend. Dit is voor het geval u bijwerkingen krijgt.
Geneesmiddel
U zult Ritemvia altijd via een infuus toegediend krijgen (intraveneuze infusie).
Geneesmiddelen die worden gegeven vóór iedere toediening van Ritemvia
Voordat u Ritemvia toegediend krijgt, zult u andere geneesmiddelen (premedicatie) krijgen om
mogelijke reacties op Ritemvia te voorkomen of te verminderen.
Hoeveel en hoe vaak krijgt u een behandeling?
a)
Als u behandeld wordt voor non-Hodgkinlymfoom
Als u alleen Ritemvia krijgt
Ritemvia zal eenmaal per week worden gegeven gedurende 4 weken. Herhaalde
Als u Ritemvia krijgt samen met chemotherapie
Ritemvia zal op dezelfde dag gegeven worden als uw chemotherapie. Dit is gewoonlijk eenmaal
per 3 weken tot maximaal 8 keer.
Als u goed reageert op de behandeling kunt u Ritemvia krijgen als onderhoudsbehandeling,
eenmaal per 2 of 3 maanden gedurende 2 jaar. Het is mogelijk dat uw arts dit wijzigt,
afhankelijk van hoe u reageert op de behandeling.
Als u jonger bent dan 18 jaar krijgt u Ritemvia in combinatie met chemotherapie. U ontvangt
Ritemvia maximaal 6 keer gedurende een periode van 3,5 tot 5,5 maanden.
b)
Als u behandeld wordt voor granulomatose met polyangiitis of microscopische polyangiitis
De behandeling met Ritemvia bestaat uit vier afzonderlijke infusies die met tussenpozen van een week
gegeven worden. Gewoonlijk wordt vóór de start van de Ritemvia-behandeling corticosteroïden via
een injectie toegediend. Om uw aandoening te behandelen kan uw arts daarnaast op ieder moment
beginnen met corticosteroïden die u via de mond inneemt. Als u 18 jaar of ouder bent en goed reageert
op de behandeling, kunt u Ritemvia krijgen als onderhoudsbehandeling. Dit zal worden gegeven als
twee aparte infusies met een tussenpoos van 2 weken, gevolgd door 1 infusie elke 6 maanden
gedurende ten minste 2 jaar. Afhankelijk van hoe u reageert op het geneesmiddel, kan uw arts
beslissen om u langer te behandelen met Ritemvia (maximaal 5 jaar).
c)
Als u behandeld wordt voor pemphigus vulgaris
Elke behandelingskuur bestaat uit twee aparte infusies die met een tussenpoos van 2 weken worden
gegeven. Als u goed reageert op de behandeling kunt u Ritemvia krijgen als onderhoudsbehandeling.
geregistreerd
Dit zal 12 en 18 maanden na de eerste behandeling worden gegeven en daarna zo nodig elke
6 maanden. Afhankelijk van hoe u reageert op het geneesmiddel, kan uw arts dit echter veranderen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
langer
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
niet
daarmee te maken. De meeste bijwerkingen zijn van milde tot matige aard, maar sommige kunnen
ernstig zijn en behandeling noodzakelijk maken. In zeldzame gevallen zijn sommige van deze reacties
fataal geweest.
Infusiereacties
Tijdens of in de eerste 24 uur na de infusie kunnen koorts, rillingen en beven ontstaan. Sommige
patiënten krijgen, minder frequent, last van pijn op de plaats van infusie, blaren op de huid en jeuk,
misselijkheid, vermoeidheid, hoofdpijn, ademhalingsmoeilijkheden, verhoogde bloeddruk, piepende
ademhaling, last van de keel, zwelling van de tong en in de keel, jeukende neus of loopneus, braken,
opvliegers of een onregelmatige hartslag, hartaanval of een laag aantal bloedplaatjes. Als u een
hartaandoening of angina heeft, dan kunnen deze reacties verergeren.
Vertel het direct aan diegene
die u de infusie geeft als u of uw kind een van deze symptomen krijgt, omdat het nodig zou kunnen
Geneesmiddel
zijn om de infusie te vertragen of te onderbreken. Het kan nodig zijn dat u behandeld wordt met een
antihistaminicum of paracetamol. Wanneer de symptomen verdwijnen of verbeteren kan de infusie
hervat worden. Het is minder waarschijnlijk dat deze reacties optreden na de tweede infusie. Uw arts
kan beslissen om de behandeling met Ritemvia te staken als deze reacties ernstig zijn.
Infecties
Vertel het uw arts direct als u of uw kind symptomen krijgt van een infectie, waaronder:
·
koorts, hoest, pijn in de keel, brandende pijn tijdens het urineren, of wanneer u zich zwak of
algeheel niet lekker voelt.
·
geheugenverlies, moeite met nadenken, moeite met lopen of als uw gezichtsvermogen minder
wordt dit kan duiden op een zeer zeldzame, ernstige herseninfectie die fataal kan zijn
(progressieve multifocale leuko-encefalopathie of PML)
als u of uw kind behandeld wordt voor non-Hodgkinlymfoom
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
·
bacteriële of virale infecties, bronchitis
·
laag aantal witte bloedcellen, met of zonder koorts, of bloedcellen genaamd bloedplaatjes
·
misselijkheid
·
kale plekken op de schedel, rillingen, hoofdpijn
·
verminderde werking van het immuunsysteem door een verminderd aantal van
geregistreerd
antilichamen genaamd 'immunoglobulinen' (IgG) in het bloed, die helpen bij de
bescherming tegen infecties
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
·
infecties van het bloed (sepsis), longontsteking, gordelroos, verkoudheid, bronchitis,
langer
schimmelinfecties, infecties met onbekende oorzaak, infectie van de bijholtes, hepatitis B
·
laag aantal rode bloedcellen (anemie), laag aantal van alle bloedcellen
·
allergische reacties (overgevoeligheidsreacties)
·
hoge bloedsuikerspiegels, gewichtsverlies, zwelling in het gezicht en lichaam, verhoogde
niet
bloedspiegels van het enzym LDH, laag calciumgehalte in het bloed
·
vreemd gevoel van de huid zoals een verdoofd gevoel, tintelingen, prikkelingen,
brandend gevoel, een kruipende sensatie van de huid, een verminderde tastzin.
·
onrustig gevoel, problemen met in slaap vallen
·
zeer rood worden van het gezicht en andere delen van de huid als gevolg van
vaatverwijding
·
duizeligheid of angst
·
een toegenomen traanproductie, problemen met de traanbuis, ontsteking van het oog
(conjunctivitis)
·
rinkelende geluiden in het oor, oorpijn
·
hartproblemen zoals hartaanval en onregelmatig of snel hartritme
·
verhoogde of verlaagde bloeddruk (verlaagde bloeddruk voornamelijk bij overeind
komen)
Geneesmiddel
·
samentrekking van de spieren in de luchtwegen wat een piepende ademhaling veroorzaakt
(bronchospasme), ontsteking, irritatie van de longen, keel en/of bijholtes, kortademigheid,
loopneus
·
braken, diarree, buikpijn, irritatie en/of ulceratie van de keel en mond, moeilijk kunnen
slikken, verstopping, gestoorde spijsvertering
·
eetstoornissen, niet genoeg eten, met als gevolg gewichtsverlies
·
netelroos, toegenomen zweten, nachtelijk zweten
·
spierproblemen zoals gespannen spieren, gewrichtspijn of spierpijn, rug- en nekpijn
·
algemeen gevoel van onbehagen of zich ongemakkelijk of moe voelen, trillen,
griepverschijnselen
·
falen van meerdere organen.
·
bloedstollingsproblemen, daling in de aanmaak van rode bloedcellen en toegenomen
afbraak van rode bloedcellen (aplastische hemolytische anemie), gezwollen of vergrote
lymfeklieren
·
neerslachtige stemming en verminderde interesse of plezier in normale activiteiten,
nervositeit
·
smaakproblemen zoals een verandering in hoe dingen smaken
·
hartproblemen zoals vertraagd hartritme of pijn op de borst (angina pectoris)
·
astma, een gebrek aan zuurstof dat de organen bereikt
·
opgezette buik
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers):
·
kortdurende verhoging van bepaalde types antilichamen in het bloed (genaamd
immunoglobulines IgM), chemische verstoringen in het bloed veroorzaakt door afbraak
van afstervende kankercellen
·
schade aan de zenuwen in armen en benen, verlamd gezicht
·
hartfalen
·
ontsteking van bloedvaten, waaronder ontsteking van de bloedvaten waardoor
huidklachten ontstaan
·
ademhalingsfalen
·
schade aan de darmwand (perforatie)
·
ernstige huidproblemen waarbij blaren ontstaan die levensbedreigend kunnen zijn.
Roodheid, vaak gepaard gaand met blaren, kan zich voordoen op de huid of op de
geregistreerd
slijmvliezen, bijvoorbeeld in de mond, de geslachtsorganen of de oogleden. Er kan ook
sprake zijn van koorts.
·
nierfalen
·
ernstig verlies van gezichtsvermogen
langer
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
·
een afname van witte bloedcellen die niet direct optreedt
·
afname van bloedplaatjes direct na de infusie dit is omkeerbaar, maar kan in zeldzame
gevallen dodelijk zijn
niet
·
gehoorverlies, verlies van andere zintuigen
Kinderen en jongeren tot 18 jaar met non-Hodgkinlymfoom
Over het algemeen waren bijwerkingen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar met non-Hodgkinlymfoom
gelijk aan de bijwerkingen bij volwassenen met non-Hodgkinlymfoom. De vaakst voorkomende
bijwerkingen waren koorts die verband houdt met een laag aantal neutrofielen (een type witte
bloedcel), ontsteking of zweren in het slijmvlies van de mond en allergische reacties
(overgevoeligheid).
b)
als u of uw kind behandeld wordt voor granulomatose met polyangiitis of microscopische
polyangiitis
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voork bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
Geneesmiddel
·
infecties, zoals luchtweginfecties, urineweginfecties (pijn bij het plassen), verkoudheid en
herpesinfecties
·
allergische reacties die het meest waarschijnlijk kunnen optreden tijdens een infusie, maar
ook kunnen voorkomen tot 24 uur na infusie
·
diarree
·
hoesten of kortademigheid
·
bloedneus
·
verhoogde bloeddruk
·
pijnlijke gewrichten of rug
·
spiertrekkingen of -trillingen
·
gevoel van duizeligheid
tremoren (trillerigheid, vaak in de handen)
·
slaapproblemen (insomnia)
·
zwelling van handen of enkels
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10 patiënten):
·
spijsverteringsproblemen
·
verstopping/obstipatie
·
huiduitslag, waaronder acne of puistjes
·
blozen of roodheid van de huid
· koorts
·
verstopte neus of loopneus
·
stijve of pijnlijke spieren
·
pijn in de spieren of in handen of voeten
·
laag aantal rode bloedcellen (bloedarmoede (anemie))
·
laag aantal bloedplaatjes
·
een toename van de hoeveelheid kalium in het bloed
·
veranderingen in het hartritme of het sneller kloppen van het hart dan normaal
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij minder dan 1 op de 10.000 patiënten):
·
ernstige blaarvormingen van de huid die levensbedreigend kunnen zijn. Roodheid, vaak
gepaard gaand met blaren, kan zich voordoen op de huid of op de slijmvliezen,
bijvoorbeeld in de mond, de geslachtsorganen of de oogleden. Er kan ook sprake zijn van
koorts.
·
herhaling van een eerdere hepatitis B-infectie
geregistreerd
Kinderen en jongeren met granulomatose met polyangiitis of microscopische polyangiitis
Over het algemeen zijn de bijwerkingen bij kinderen en jongeren met granulomatose met polyangiitis
of microscopische polyangiitis vergelijkbaar met de bijwerkingen bij volwassenen met granulomatose
met polyangiitis of microscopische polyangiitis. De vaakst voorkomende bijwerkingen waren infecties,
langer
allergische reacties en zich ziek voelen (misselijkheid).
c)
Als u behandeld wordt voor pemphigus vulgaris
niet
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
allergische reacties die het meest waarschijnlijk kunnen optreden tijdens een infusie, maar
ook kunnen voorkomen tot 24 uur na infusie
hoofdpijn
infecties, zoals luchtweginfecties
langdurige depressie
haarverlies
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
infecties zoals een gewone verkoudheid, herpesinfecties, ooginfectie, een schimmelinfectie
in de mond (spruw) en urineweginfecties (pijn bij het plassen)
stemmingswisselingen zoals prikkelbaarheid en depressie
Geneesmiddel
huidaandoeningen zoals jeuk, netelroos en goedaardige knobbeltjes
zich moe of duizelig voelen
koorts
pijn in de gewrichten of de rug
buikpijn
spierpijn
hartslag die sneller is dan gewoonlijk
Ritemvia kan ook veranderingen geven in de uitslag van laboratoriumtesten die uw arts uitvoert.
Als u Ritemvia met andere geneesmiddelen krijgt, kunnen sommige van de bijwerkingen die u krijgt
het gevolg zijn van de andere geneesmiddelen.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
de injectieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2 °C 8 °C). De injectieflacon in de buitenverpakking bewaren ter
bescherming tegen licht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
geregistreerd
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
langer
·
De werkzame stof in dit middel is rituximab.
De 10 mL injectieflacon bevat 100 mg rituximab (10 mg/mL).
De 50 mL injectieflacon bevat 500 mg rituximab (10 mg/mL).
·
De andere stoffen in dit middel zijn natriumchloride, trinatriumcitraat-dihydraat, polysorbaat 80
niet
en water voor injecties.
Hoe ziet Ritemvia eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Ritemvia is een heldere, kleurloze oplossing en wordt geleverd als een concentraat voor oplossing
voor infusie.
10 mL injectieflacon: verpakking met 2 injectieflacons.
50 mL injectieflacon: verpakking met 1 injectieflacon.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Boedapest
Geneesmiddel
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Hongarije
Fabrikant
Millmount Healthcare Ltd.
Block 7, City North Business Campus,
Stamullen, Co. Meath K32 YD60, Ierland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Mundipharma BV
EGIS PHARMACEUTICALS PLC atstovyb
Tél/Tel: + 32 15 45 1180
Tel: +370 5 231 4658
Luxembourg/Luxemburg
EGIS Bulgaria EOOD
Mundipharma BV
Te.: + 359 2 987 6040
Tél/Tel: + 32 15 45 1180
Ceská republika
Magyarország
EGIS Praha, spol. s r.o
Egis Gyógyszergyár Zrt.
Tel: +420 227 129 111
Tel.: + 36 1 803 5555
Danmark
Malta
Orion Pharma A/S
Medical Logistics Ltd.
Tlf: + 45 86 14 00 00
Tel: +356 2755 9990
Deutschland
Nederland
Mundipharma GmbH
Mundipharma Pharmaceuticals B.V.
Tel: +49 (0) 69 506029-000
Tel: + 31 33 450 8270
Eesti
Norge
Orion Pharma Eesti OÜ
Orion Pharma AS
Tel: + 372 6 644 550
Tlf: + 47 40 00 42 10
geregistreerd
Ö sterreich
..
Astro-Pharma GmbH
: +30 210 8009111 120
Tel: +43 1 97 99 860
langer
España
Polska
Kern Pharma, S.L.
EGIS Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 93 700 2525
Tel.: + 48 22 417 9200
niet
France
Portugal
Laboratoires Biogaran
PharmaKERN Portugal Produtos Farmacêuticos,
Tél: +33 (0) 800 970 109
Sociedade Unipessoal, Lda.
Tel: +351 214 200 290
Hrvatska
România
Oktal Pharma d.o.o.
Egis Pharmaceuticals PLC Romania
Tel: +385 1 6595 777
Tel: + 40 21 412 0017
Ireland
Slovenija
Mundipharma Pharmaceuticals Limited
OPH Oktal Pharma d.o.o.
Tel: +353 1 2063800
Tel: +386 1 519 29 22
Geneesmiddel
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
EGIS SLOVAKIA spol. s r.o
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 3240 9422
Italia
Suomi/Finland
Mundipharma Pharmaceuticals Srl
Orion Pharma
Tel: +39 02 31 82 88 1
Puh/Tel: + 358 10 4261
Sverige
C.A. Papaellinas Ltd
Orion Pharma AB
: +357 22741741
Tel: + 46 8 623 64 40
Latvija
United Kingdom
EGIS Pharmaceuticals PLC prstvniecba Latvij NAPP Pharmaceuticals Ltd.
Tel: +371 67613859
Tel: +44 1223 424444
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in MM/JJJJ.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
