Rezolsta 800 mg - 150 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
REZOLSTA 800 mg/150 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 800 mg darunavir (als ethanolaat) en 150 mg cobicistat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Roze, ovale tablet van 23 mm x 11,5 mm, waarop aan de ene kant `800' en op de andere kant `TG' is
aangebracht.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
REZOLSTA is, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, geïndiceerd voor de
behandeling van infecties met het humaan immunodeficiëntievirus-1 (hiv-1) bij volwassenen en
adolescenten (van 12 jaar en ouder met een gewicht van minimaal 40 kg).
Het gebruik van REZOLSTA dient te worden geleid door onderzoek van het genotype (zie
rubrieken 4.2, 4.4 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De therapie moet worden ingesteld door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg met ervaring in
de behandeling van hiv-infecties.
Dosering
Het aanbevolen doseringsschema bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met een
gewicht van minimaal 40 kg is één tablet, eenmaal daags in te nemen met voedsel.
ART-naïeve patiënten
Het aanbevolen doseringsschema is één filmomhulde tablet REZOLSTA eenmaal daags, in te nemen
met voedsel.
ART-voorbehandelde patiënten
Eén filmomhulde tablet REZOLSTA, eenmaal daags ingenomen met voedsel, kan worden gebruikt bij
patiënten die eerder blootgesteld zijn aan antiretrovirale geneesmiddelen, maar die geen met
darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRV-RAM's) * hebben en die in het plasma
< 100.000 kopieën hiv-1-RNA per ml hebben en 100 x 106 CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.1).
* DRV-RAM's: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.
Bij alle andere ART-voorbehandelde patiënten of als een test op hiv-1-genotype niet beschikbaar is, is
het gebruik van REZOLSTA niet geschikt en dient een ander antiretroviraal schema te worden
gebruikt. Zie de Samenvatting van de Productkenmerken van andere antiretrovirale geneesmiddelen
voor de doseringsinformatie.
Als een patiënt binnen 4 uur na het innemen van het geneesmiddel braakt, dient zo snel mogelijk een
nieuwe dosis REZOLSTA met voedsel te worden ingenomen. Als een patiënt meer dan 4 uur na het
innemen van het geneesmiddel braakt, hoeft de patiënt geen nieuwe dosis van REZOLSTA in te
nemen tot het volgende normaal geplande tijdstip van inname.
Speciale populaties
Ouderen
Er zijn slechts beperkte gegevens bij deze populatie beschikbaar en derhalve dient REZOLSTA bij
patiënten ouder dan 65 jaar met voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Leverinsufficiëntie
Er zijn geen farmacokinetische gegevens over het gebruik van REZOLSTA bij patiënten met
leverinsufficiëntie.
Darunavir en cobicistat worden gemetaboliseerd door het leversysteem. Afzonderlijke studies met
darunavir/ritonavir en cobicistat suggereren geen aanbevelingen voor dosisaanpassing bij patiënten
met lichte (Child-Pugh-klasse A) of matig-ernstige (Child-Pugh-klasse B) leverinsufficiëntie, maar
REZOLSTA moet bij deze patiënten met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt.
Er zijn geen gegevens over het gebruik van darunavir of cobicistat bij patiënten met ernstige
leverinsufficiëntie. Ernstige leverinsufficiëntie kan leiden tot een verhoogde blootstelling aan
darunavir en/of cobicistat en een verslechtering van het veiligheidsprofiel. Daarom mag REZOLSTA
niet gebruikt worden bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse C) (zie
rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Van cobicistat is aangetoond dat het de geschatte creatinineklaring vermindert door remming van de
tubulaire secretie van creatinine. REZOLSTA mag niet worden gestart bij patiënten met een
creatinineklaring van minder dan 70 ml/min indien voor een gelijktijdig toegediend geneesmiddel
(bijv. emtricitabine, lamivudine, tenofovirdisoproxil (als fumaraat, fosfaat of succinaat) of
adefovirdipivoxil) op basis van de creatinineklaring een dosisaanpassing vereist is (zie rubrieken 4.4,
4.8 en 5.2).
Op basis van de zeer beperkte renale eliminatie van cobicistat en darunavir zijn er voor REZOLSTA
geen speciale voorzorgsmaatregelen of dosisaanpassingen nodig bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Darunavir, cobicistat of de combinatie van beide zijn niet onderzocht bij patiënten die dialyse
ondergaan en daarom kan voor deze patiënten geen aanbeveling worden gedaan (zie rubriek 5.2).
Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat voor meer informatie.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van REZOLSTA bij kinderen in de leeftijd van 3 tot en met 11 jaar of
met een gewicht < 40 kg zijn niet vastgesteld (zie rubrieken 4.4 en 5.3). Er zijn geen gegevens
beschikbaar. REZOLSTA mag niet worden gebruikt bij kinderen jonger dan 3 jaar wegens
bezorgdheden rond de veiligheid (zie rubrieken 4.4 en 5.3).
Zwangerschap en postpartum
Behandeling met REZOLSTA tijdens de zwangerschap resulteert in een lage blootstelling aan
darunavir (zie rubrieken 4.4 en 5.2). Daarom dient therapie met REZOLSTA niet te worden ingesteld
Wijze van toediening
Oraal gebruik
Om zeker te zijn van toediening van de volledige dosis van zowel darunavir als cobicistat, dient de
tablet in zijn geheel te worden doorgeslikt. Voor patiënten die de tablet niet in zijn geheel kunnen
doorslikken, kan REZOLSTA in twee delen worden verdeeld met een tablettensnijder, en dient de hele
dosis direct na het snijden te worden ingenomen.Patiënten dienen de instructie te krijgen REZOLSTA
in te nemen binnen 30 minuten na een maaltijd (zie rubrieken 4.4, 4.5 en 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse C).
Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A-inducerende middelen zoals de hieronder opgesomde
geneesmiddelen vanwege het mogelijke verlies van therapeutisch effect (zie rubriek 4.5):
-
carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne
- rifampicine
- lopinavir/ritonavir
- sint-janskruid (Hypericum perforatum)
Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen zoals de hieronder opgesomde middelen vanwege de
mogelijkheid van ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen (zie rubriek 4.5):
-
alfuzosine
- amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine, kinidine, ranolazine
- astemizol, terfenadine
- colchicine indien gebruikt bij patiënten met nier- en/of leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.5)
- rifampicine
- ergotalkaloïden (bijv. dihydro-ergotamine, ergometrine, ergotamine, methylergonovine)
- cisapride
- dapoxetine
- domperidon
- naloxegol
- lurasidon, pimozide, quetiapine, sertindol (zie rubriek 4.5)
- elbasvir/grazoprevir
- triazolam, oraal toegediend midazolam (voor voorzichtigheid met betrekking tot parenteraal
toegediend midazolam, zie rubriek 4.5)
- sildenafil indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie, avanafil
- simvastatine, lovastatine en lomitapide (zie rubriek 4.5)
- ticagrelor
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hoewel bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico van
seksuele overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
Het wordt geadviseerd om de virologische respons regelmatig te beoordelen. Als de virologische
respons ontbreekt of afneemt, dient een test op resistentie plaats te vinden.
ART-voorbehandelde patiënten
REZOLSTA mag niet worden gebruikt bij voorbehandelde patiënten met één of meer DRV-RAM's of
met 100.000 hiv-1-RNA-kopieën per ml of < 100 x 106 CD4+-cellen/l (zie rubriek 4.2).
Combinaties met andere optimised background regimens (OBR's) dan 2 NRTI's zijn bij deze
populatie niet bestudeerd. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over patiënten met andere
hiv-1-stammen dan B (zie rubriek 5.1).
Zwangerschap
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg eenmaal daags tijdens het tweede en derde trimester
blijkt te resulteren in een lage blootstelling aan darunavir, met een daling van de Cmin-spiegels met
ongeveer 90% (zie rubriek 5.2). De cobicistatspiegels dalen en hebben mogelijk een onvoldoende
boostende werking. De substantiële daling van de blootstelling aan darunavir kan resulteren in
virologisch falen en in een verhoogd risico op transmissie van de hiv-infectie van moeder op kind.
Daarom dient therapie met REZOLSTA niet te worden ingesteld tijdens de zwangerschap en moeten
vrouwen die zwanger worden tijdens therapie met REZOLSTA overstappen naar een alternatief
regime (zie rubrieken 4.2 en 4.6). Darunavir gegeven met een lage dosis ritonavir kan worden
overwogen als alternatief.
Ouderen
Aangezien slechts beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van REZOLSTA bij patiënten
van 65 jaar of ouder, is voorzichtigheid geboden vanwege de hogere frequentie van verminderde
leverfunctie en van concomitante aandoeningen of andere therapieën (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Ernstige huidreacties
Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma met darunavir/ritonavir (N = 3.063) zijn ernstige
huidreacties, die vergezeld kunnen zijn van koorts en/of verhoging van transaminasen, gemeld bij
0,4% van de patiënten. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) en
stevens-johnsonsyndroom zijn zelden (< 0,1%) gemeld en bij post-marketingervaring is melding
gemaakt van toxische epidermale necrolyse en van acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem. De
behandeling met REZOLSTA dient onmiddellijk te worden stopgezet als zich klachten of symptomen
van ernstige huidreacties ontwikkelen. Dat zijn onder andere ernstige huiduitslag of huiduitslag
gepaard met koorts, algehele malaise, vermoeidheid, spier- of gewrichtspijn, blaren, laesies in de
mond, conjunctivitis, hepatitis en/of eosinofilie.
Huiduitslag kwam vaker voor bij voorbehandelde patiënten die een behandeling kregen met
darunavir/ritonavir + raltegravir dan bij patiënten die darunavir/ritonavir zonder raltegravir of
raltegravir zonder darunavir/ritonavir kregen (zie rubriek 4.8).
Allergie voor sulfonamide
Darunavir bevat een sulfonamidegroep. REZOLSTA dient met voorzichtigheid te worden toegepast
bij patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide.
Levertoxiciteit
Geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis (bijv. acute hepatitis, cytolytische hepatitis) is gemeld met
darunavir/ritonavir. Tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma (N = 3.063) werd hepatitis gemeld
Alvorens behandeling met REZOLSTA te starten dient geschikt laboratoriumonderzoek te worden
uitgevoerd en patiënten dienen tijdens de behandeling regelmatig te worden gecontroleerd. Verhoogde
controle van ASAT/ALAT dient te worden overwogen bij patiënten met onderliggende chronische
hepatitis, cirrose, of bij patiënten die al voor de behandeling verhoogde waarden van transaminasen
hebben, in het bijzonder tijdens de eerste maanden van de behandeling met REZOLSTA.
Indien er bij patiënten die REZOLSTA gebruiken tekenen zijn van een nieuwe of verergerende
leverfunctiestoornis (o.a. klinisch relevante verhoging van leverenzymen en/of symptomen zoals
vermoeidheid, anorexia, misselijkheid, geelzucht, donkere urine, gevoeligheid van de lever,
hepatomegalie), dient onderbreking of beëindiging van de behandeling onmiddellijk te worden
overwogen.
Patiënten met gelijktijdig aanwezige aandoeningen
Leverinsufficiëntie
De veiligheid en werkzaamheid van REZOLSTA, darunavir, of cobicistat zijn niet vastgesteld bij
patiënten met ernstige leverstoornissen. Daarom is REZOLSTA gecontra-indiceerd bij patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie. Door een toename van de plasmaconcentraties van ongebonden darunavir
dient REZOLSTA bij patiënten met een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis met
voorzichtigheid te worden gebruikt (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Het is aangetoond dat cobicistat de geschatte creatinineklaring vermindert door remming van de
tubulaire secretie van creatinine. Met dit effect op het serumcreatinine, dat een daling van de geschatte
creatinineklaring veroorzaakt, dient men rekening te houden wanneer REZOLSTA wordt toegediend
aan patiënten bij wie de geschatte creatinineklaring wordt gebruikt als leidraad bij bepaalde aspecten
van hun klinische behandeling, waaronder het aanpassen van doseringen van gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat voor meer
informatie.
REZOLSTA mag niet worden gestart bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan
70 ml/min indien het gelijktijdig wordt toegediend met één of meer middelen waarvoor op basis van
de creatinineklaring een dosisaanpassing vereist is (bijv. emtricitabine, lamivudine,
tenofovirdisoproxil (als fumaraat, fosfaat of succinaat) of adefovirdipivoxil) (zie rubrieken 4.2, 4.8 en
5.2).
Er zijn geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen nodig bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Aangezien darunavir en cobicistat zich sterk binden aan plasma-eiwitten, is het onwaarschijnlijk dat ze
in belangrijke mate worden geëlimineerd door hemodialyse of peritoneale dialyse (zie rubrieken 4.2 en
5.2).
Er zijn momenteel onvoldoende gegevens om vast te stellen of gelijktijdige toediening van
tenofovirdisoproxil en cobicistat gepaard gaat met een hoger risico op renale bijwerkingen in
vergelijking met schema's met tenofovirdisoproxil zonder cobicistat.
Patiënten met hemofilie
Er zijn meldingen geweest van toegenomen bloedingen, inclusief spontane huidhematomen en
hemartrose bij patiënten met hemofilie type A en B die werden behandeld met hiv-proteaseremmers.
Aan sommige patiënten werd additioneel factor VIII toegediend. In meer dan de helft van de gemelde
gevallen werd de behandeling met hiv-proteaseremmers voortgezet of opnieuw opgestart indien de
behandeling was stopgezet. Hoewel het werkingsmechanisme nog niet duidelijk is, zijn er
Gewicht en metabole parameters
Een gewichtstoename en een stijging van de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen tijdens
antiretrovirale behandeling optreden. Zulke veranderingen kunnen gedeeltelijk samenhangen met het
onder controle brengen van de ziekte en de levensstijl. Voor lipiden is er in sommige gevallen bewijs
voor een effect van de behandeling, terwijl er voor gewichtstoename geen sterk bewijs is dat het aan
een specifieke behandeling gerelateerd is. Voor het controleren van de serumlipiden en bloedglucose
wordt verwezen naar de vastgestelde hiv-behandelrichtlijnen. Lipidestoornissen moeten worden
behandeld waar dat klinisch aangewezen is.
Osteonecrose
Hoewel de etiologie als multifactorieel wordt beschouwd (onder meer gebruik van corticosteroïden,
consumptie van alcohol, ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index), zijn er gevallen van
osteonecrose gemeld, vooral bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte en/of langdurige blootstelling aan
antiretrovirale combinatietherapie (ARCT). Patiënten moet geadviseerd worden medisch advies te
vragen in geval van gewrichtspijn, gewrichtsstijfheid of bewegingsproblemen.
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie een ontstekingsreactie op asymptomatische of residuele opportunistische
pathogenen ontstaan. Dit kan een ernstige klinische aandoening of een verergering van de symptomen
veroorzaken. Zulke reacties werden meestal waargenomen binnen de eerste weken of maanden na het
instellen van de antiretrovirale combinatietherapie. Relevante voorbeelden zijn
cytomegalovirus-retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en pneumonie door
Pneumocystis jirovecii (voorheen bekend als Pneumocystis carinii). Alle ontstekingssymptomen
dienen te worden geëvalueerd en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Daarnaast is in
klinische onderzoeken met darunavir samen toegediend met een lage dosis ritonavir reactivering van
herpes simplex en herpes zoster waargenomen.
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd
dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van
de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden (zie rubriek 4.8).
Interacties met geneesmiddelen
Levensbedreigende en fatale geneesmiddelinteracties zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld
met colchicine en sterke remmers van CYP3A en van P-glycoproteïne (zie rubriek 4.5).
REZOLSTA dient niet te worden gebruikt in combinatie met een ander antiretroviraal geneesmiddel
waarvoor farmacokinetische versterking nodig is, aangezien doseringsaanbevelingen voor dergelijke
combinaties niet zijn vastgesteld. REZOLSTA dient niet gelijktijdig te worden gebruikt met producten
die ritonavir bevatten of met schema's die ritonavir of cobicistat bevatten.
In tegenstelling tot ritonavir heeft cobicistat geen inducerend effect op CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19 of UGT1A1. Indien van ritonavir als farmacokinetische versterker wordt
overgeschakeld op cobicistat, is voorzichtigheid geboden tijdens de eerste twee weken van
behandeling met REZOLSTA, in het bijzonder wanneer de doses van gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen zijn getitreerd of aangepast tijdens het gebruik van ritonavir als farmacokinetische
versterker.
REZOLSTA wordt niet aanbevolen voor gebruik bij pediatrische patiënten (3 tot en met 11 jaar).
REZOLSTA mag niet worden gebruikt bij pediatrische patiënten jonger dan 3 jaar (zie rubrieken 4.2
en 5.3).
REZOLSTA bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Aangezien REZOLSTA darunavir en cobicistat bevat, bepalen de interacties die zijn vastgesteld met
darunavir (samen met cobicistat of met een lage dosis ritonavir) of met cobicistat de interacties die met
REZOLSTA kunnen plaatsvinden. Interactiestudies met darunavir/cobicistat, darunavir/ritonavir en
met cobicistat zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Geneesmiddelen die beïnvloed kunnen worden door darunavir/cobicistat
Darunavir is een remmer van CYP3A en een zwakke remmer van CYP2D6 en een remmer van P-gp.
Cobicistat is een op het mechanisme gebaseerde CYP3A-remmer, en een zwakke CYP2D6-remmer.
Cobicistat remt de transporteiwitten P-glycoproteïne (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 en
OATP1B3. Er wordt niet verwacht dat cobicistat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 of CYP2C19
remt. Er wordt niet verwacht dat cobicistat CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 of
P-gp (MDR1) induceert.
Gelijktijdige toediening van darunavir/cobicistat en geneesmiddelen die voornamelijk worden
gemetaboliseerd door CYP3A of getransporteerd door P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 en OATP1B3
kan leiden tot een verhoogde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen, wat hun
therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen (zie rubriek 4.3 of de tabel
hieronder).
REZOLSTA mag niet worden gecombineerd met geneesmiddelen die voor hun klaring sterk
afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde systemische blootstelling in verband is gebracht
met ernstige en/of levensbedreigende voorvallen (nauwe therapeutische index).
Gelijktijdige toediening van REZOLSTA met geneesmiddelen waarvan de actieve metaboliet(en)
gevormd is (zijn) door CYPA3, kan resulteren in verlaagde plasmaconcentraties van deze actieve
metaboliet(en), wat mogelijk leidt tot verlies van hun therapeutisch effect. Deze interacties worden
beschreven in onderstaande interactietabel.
Geneesmiddelen met een invloed op de blootstelling aan darunavir/cobicistat
Darunavir en cobicistat worden gemetaboliseerd door CYP3A. Van geneesmiddelen die de activiteit
van CYP3A induceren, zou men verwachten dat ze de klaring van darunavir en cobicistat verhogen,
hetgeen zou leiden tot verlaagde plasmaconcentraties van darunavir en cobicistat. Voorbeelden zijn:
efavirenz, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine, rifapentine, rifabutine, sint-janskruid
(zie rubriek 4.3 en de interactietabel hieronder).
Gelijktijdige toediening van REZOLSTA en andere geneesmiddelen die CYP3A remmen, kan de
klaring van darunavir en cobicistat verminderen. Dit kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van
darunavir en cobicistat (bijv. azol-antimycotica zoals clotrimazol). Deze interacties staan in de tabel
hieronder beschreven.
REZOLSTA dient niet gelijktijdig te worden gebruikt met middelen of schema's met ritonavir of
cobicistat. REZOLSTA dient niet te worden gebruikt in combinatie met de afzonderlijke bestanddelen
van REZOLSTA (darunavir of cobicistat). REZOLSTA dient niet te worden gebruikt in combinatie
Interactietabel
Verwachte interacties tussen REZOLSTA en antiretrovirale en niet-antiretrovirale geneesmiddelen
staan in de onderstaande tabel en zijn gebaseerd op de vastgestelde interacties met darunavir/ritonavir,
darunavir/cobicistat en met cobicistat.
Het interactieprofiel van darunavir hangt af van of ritonavir of cobicistat als farmacokinetische
versterker wordt gebruikt. Voor darunavir kunnen daarom verschillende aanbevelingen voor
gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen gelden. In de onderstaande tabel staat specifiek aangegeven
wanneer de aanbevelingen voor REZOLSTA verschillend zijn van die voor darunavir geboost met een
lage dosis ritonavir. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken van PREZISTA voor meer
informatie.
De onderstaande lijst met voorbeelden van geneesmiddelinteracties is niet volledig en daarom dient de
bijsluiter van elk geneesmiddel dat gelijktijdig met REZOLSTA wordt toegediend geraadpleegd te
worden voor informatie over de metabole route, interactiemechanismen, potentiële risico's en
specifieke acties die genomen moeten worden bij gelijktijdige toediening.
INTERACTIES EN DOSERINGSAANBEVELINGEN MET ANDERE GENEESMIDDELEN
Voorbeelden van geneesmiddelen
Interactie
Aanbevelingen voor
per therapeutisch gebied
gelijktijdige toediening
ANTIRETROVIRALE MIDDELEN TEGEN HIV
Hiv-1-integraseremmers (Integrase strand transfer inhibitors ­
INSTI's)
Dolutegravir
Op basis van theoretische
REZOLSTA en dolutegravir
overwegingen wordt niet
kunnen zonder
verwacht dat dolutegravir de
dosisaanpassingen worden
farmacokinetiek van
gebruikt.
REZOLSTA beïnvloedt.
Raltegravir
Enkele klinische studies
Op dit moment lijkt het effect
suggereren dat raltegravir een
van raltegravir op de
bescheiden verlaging van de
plasmaconcentraties van
plasmaconcentraties van
darunavir niet klinisch relevant
darunavir kan veroorzaken.
te zijn. REZOLSTA kan zonder
dosisaanpassing worden gebruikt
in combinatie met raltegravir.

Hiv nucleoside/nucleotide-reversetranscriptaseremmers (NRTI's)
Didanosine
Op basis van theoretische
REZOLSTA en didanosine
400 mg eenmaal daags
overweging wordt geen
kunnen zonder
mechanistische interactie
dosisaanpassingen worden
verwacht.
gebruikt.
Als didanosine gelijktijdig met
REZOLSTA wordt toegediend,
moet didanosine worden
toegediend op een lege maag
1 uur voor of 2 uur na
REZOLSTA (dat met voedsel
wordt toegediend).
Op basis van theoretische
REZOLSTA en
overwegingen wordt verwacht
tenofovirdisoproxil kunnen
* onderzoek werd uitgevoerd met
dat REZOLSTA de
zonder dosisaanpassingen
tenofovirdisoproxilfumaraat
plasmaconcentraties van
worden gebruikt.
tenofovir verhoogt.
Opvolging van de nierfunctie
(remming van P-glycoproteïne)
kan noodzakelijk zijn als
REZOLSTA gecombineerd
wordt met tenofovirdisoproxil,
vooral bij patiënten met een
onderliggende systemische of
nieraandoening of bij patiënten
behandeld met nefrotoxische
middelen.
Emtricitabine/tenofovir-
Tenofoviralafenamide
De aanbevolen dosis van
alafenamide
Tenofovir
emtricitabine/tenofovir-
alafenamide is 200/10 mg
eenmaal daags als het in
combinatie met REZOLSTA
wordt gebruikt.
Abacavir
Op basis van de verschillende
REZOLSTA kan zonder
Emtricitabine
eliminatiewegen van de andere
dosisaanpassing worden gebruikt
Lamivudine
NRTI's (nl. emtricitabine,
in combinatie met deze NRTI's.
Stavudine
lamivudine, stavudine en
Zidovudine
zidovudine), die hoofdzakelijk
via de nieren worden
uitgescheiden, en abacavir,
waarvan het metabolisme niet
door CYP wordt gemedieerd,
worden geen interacties
verwacht tussen deze
geneesmiddelen en
REZOLSTA.

Hiv niet-nucleoside/nucleotide-reversetranscriptaseremmers (NNRTI's)
Efavirenz
Op basis van theoretische
Gelijktijdige toediening van
overwegingen wordt verwacht
REZOLSTA en efavirenz wordt
dat efavirenz de
niet aanbevolen.
plasmaconcentraties van
darunavir en/of cobicistat
Deze aanbeveling is verschillend
verlaagt.
van die voor darunavir geboost
(inductie van CYP3A)
met ritonavir. Raadpleeg de
Samenvatting van de
Productkenmerken van darunavir
voor verdere details.
Etravirine
Op basis van theoretische
Gelijktijdige toediening van
overwegingen wordt verwacht
REZOLSTA en etravirine wordt
dat etravirine de
niet aanbevolen.
plasmaconcentraties van
darunavir en/of cobicistat
Deze aanbeveling is verschillend
verlaagt.
van die voor darunavir geboost
(inductie van CYP3A)
met ritonavir. Raadpleeg de
Samenvatting van de
Productkenmerken van darunavir
voor verdere details.
Op basis van theoretische
Gelijktijdige toediening van
overwegingen wordt verwacht
REZOLSTA en nevirapine wordt
dat nevirapine de
niet aanbevolen.
plasmaconcentraties van
darunavir en/of cobicistat
Deze aanbeveling is verschillend
verlaagt (inductie van CYP3A).
voor darunavir geboost met
Naar verwachting zal
ritonavir. Raadpleeg de
REZOLSTA de
Samenvatting van de
plasmaconcentraties van
Productkenmerken van darunavir
nevirapine verhogen.
voor verdere details.
(remming van CYP3A)
Rilpivirine
Op basis van theoretische
REZOLSTA en rilpivirine
overwegingen wordt verwacht
kunnen zonder
dat REZOLSTA de
dosisaanpassingen worden
plasmaconcentraties van
gebruikt, aangezien de
rilpivirine verhoogt.
verwachte toename van de
(remming van CYP3A)
rilpivirineconcentraties niet als
klinisch relevant wordt
beschouwd.
CCR5-ANTAGONIST
Maraviroc
Op basis van theoretische
De aanbevolen dosis van
150 mg tweemaal daags
overwegingen wordt verwacht
maraviroc is 150 mg tweemaal
dat REZOLSTA de
daags als het tegelijk wordt
plasmaconcentraties van
toegediend met REZOLSTA.
maraviroc verhoogt.
Raadpleeg de Samenvatting van
(remming van CYP3A)
de Productkenmerken van
maraviroc voor verdere details.
1-ADRENORECEPTORANTAGONIST
Alfuzosine
Op basis van theoretische
Gelijktijdige toediening van
overwegingen wordt verwacht
REZOLSTA en alfuzosine is
dat REZOLSTA de
gecontra-indiceerd (zie
plasmaconcentraties van
rubriek 4.3).
alfuzosine verhoogt.
(remming van CYP3A)
ANESTHETICA
Alfentanil
Op basis van theoretische
Door gelijktijdig gebruik met
overwegingen wordt verwacht
REZOLSTA kan het nodig zijn
dat REZOLSTA de
de dosis van alfentanil te
plasmaconcentraties van
verlagen en is het nodig te
alfentanil verhoogt.
controleren op de risico's van
verlengde of vertraagde
respiratoire depressie.
ANTACIDA
Aluminium/magnesiumhydroxide
Op basis van theoretische
REZOLSTA en antacida kunnen
Calciumcarbonaat
overweging wordt geen
zonder dosisaanpassingen
mechanistische interactie
gelijktijdig worden gebruikt.
verwacht.
Disopyramide
Op basis van theoretische
Voorzichtigheid is vereist en
Flecaïnide
overwegingen wordt verwacht
monitoring van de therapeutische
Lidocaïne (systemisch)
dat REZOLSTA de
concentratie, indien mogelijk,
Mexiletine
plasmaconcentraties van deze
wordt voor deze anti-aritmica
Propafenon
anti-aritmica verhoogt.
aanbevolen, wanneer ze
(remming van CYP3A en/of
gelijktijdig met REZOLSTA
CYP2D6)
worden toegediend.
Gelijktijdige toediening van
Amiodaron
amiodaron, bepridil, dronedaron,
Bepridil
ivabradine, kinidine of
Dronedaron
ranolazine en REZOLSTA is
Ivabradine
gecontra-indiceerd (zie
Kinidine
rubriek 4.3).
Ranolazine
Digoxine
Op basis van theoretische
Het wordt aanbevolen bij
overwegingen wordt verwacht
patiënten op REZOLSTA te
dat REZOLSTA de
beginnen met de laagst
plasmaconcentraties van
mogelijke dosis digoxine. De
digoxine verhoogt.
dosis digoxine moet zorgvuldig
(remming van P-glycoproteïne)
worden getitreerd om het
gewenste klinische effect te
verkrijgen, waarbij de algehele
klinische toestand van de
persoon wordt gevolgd.
ANTIBIOTICA
Claritromycine
Op basis van theoretische
Voorzichtigheid is vereist als
overwegingen wordt verwacht
claritromycine wordt
dat claritromycine de
gecombineerd met REZOLSTA.
plasmaconcentraties van
darunavir en/of cobicistat
Voor patiënten met
verhoogt.
nierinsufficiëntie dient de
(remming van CYP3A)
Samenvatting van de
De concentraties van
Productkenmerken van
claritromycine kunnen stijgen na
claritromycine te worden
gelijktijdige toediening met
geraadpleegd voor de
REZOLSTA.
aanbevolen dosis.
(remming van CYP3A)
ANTICOAGULANTIA/ANTI-AGGREGANTIA
Apixaban
Op basis van theoretische
Gelijktijdige toediening van
Rivaroxaban
overwegingen kan gelijktijdige
REZOLSTA met een direct
toediening van REZOLSTA met
werkend oraal anticoagulans
deze anticoagulantia de
(DOAC) dat wordt
concentraties van het
gemetaboliseerd door CYP3A4
anticoagulans verhogen.
en getransporteerd door P-gp
(remming van CYP3A en/of
wordt niet aanbevolen aangezien
P-glycoproteïne)
dit kan leiden tot een verhoogd
risico op bloedingen.
dabigatranetexilaat (150 mg):
Klinische opvolging en
Edoxaban
darunavir/cobicistat 800/150 mg
dosisvermindering is vereist
enkelvoudige dosis:
wanneer een DOAC, dat
dabigatran AUC 164%
getransporteerd wordt door P-gp
dabigatran Cmax 164%
maar niet gemetaboliseerd wordt
door CYP3A4, met inbegrip van
darunavir/cobicistat 800/150 mg
dabigatranetexilaat en edoxaban,
eenmaal daags:
gelijktijdig wordt toegediend met
dabigatran AUC 88%
REZOLSTA.
dabigatran Cmax 99%
Ticagrelor
Op basis van theoretische
Gelijktijdige toediening van
overwegingen kan gelijktijdige
REZOLSTA met ticagrelor is
toediening van REZOLSTA met
gecontra-indiceerd (zie
ticagrelor de concentraties van
rubriek 4.3).
ticagrelor verhogen.
(remming van CYP3A en/of
P-glycoproteïne)
Clopidogrel
Op basis van theoretische
Gelijktijdige toediening van
overwegingen wordt verwacht
REZOLSTA met clopidogrel
dat gelijktijdige toediening van
wordt niet aanbevolen. Het
REZOLSTA met clopidogrel de
gebruik van andere
plasmaconcentratie van de
anti-aggregantia die niet
actieve metaboliet van
beïnvloed worden door
clopidogrel zal verlagen, wat de
CYP-remming of -inductie (bijv.
plaatjesaggregatieremmende
prasugrel) wordt aanbevolen (zie
activiteit van clopidogrel kan
rubriek 4.3).
verminderen.
Warfarine
Op basis van theoretische
Het wordt aanbevolen de
overwegingen kan REZOLSTA
internationaal genormaliseerde
de plasmaconcentraties van
verhouding (INR) te controleren
warfarine veranderen.
bij gelijktijdige toediening van
warfarine en REZOLSTA.
ANTICONVULSIVA
Carbamazepine
Op basis van theoretische
Gelijktijdige toediening van
Fenobarbital
overwegingen wordt verwacht
REZOLSTA en deze
Fenytoïne
dat deze anticonvulsiva de
anticonvulsiva is
plasmaconcentraties van
gecontra-indiceerd (zie
darunavir en/of cobicistat
rubriek 4.3).
verlagen.
(inductie van CYP3A)
Clonazepam
Op basis van theoretische
Klinische opvolging wordt
overwegingen wordt verwacht
aanbevolen als REZOLSTA
dat REZOLSTA de concentraties gelijktijdig wordt toegediend met
van clonazepam verhoogt.
clonazepam.
(remming van CYP3A)
ANTIDEPRESSIVA
Kruidensupplementen
Op basis van theoretische
Gelijktijdige toediening van
Sint-janskruid
overwegingen wordt verwacht
sint-janskruid en REZOLSTA is
dat sint-janskruid de
gecontra-indiceerd (zie
plasmaconcentraties van
rubriek 4.3).
darunavir en/of cobicistat
verlaagt.
(inductie van CYP3A)
Op basis van theoretische
Als deze antidepressiva
Sertraline
overwegingen wordt verwacht
gelijktijdig gebruikt moeten
dat REZOLSTA de
worden met REZOLSTA, wordt
plasmaconcentraties van deze
klinische opvolging aanbevolen
antidepressiva verhoogt.
en kan een dosisaanpassing van
(remming van CYP2D6 en/of
het antidepressivum nodig zijn.
CYP3A)
Eerdere gegevens met darunavir,
geboost met ritonavir, toonden
echter een verlaging van de
plasmaconcentraties van deze
antidepressiva (onbekend
mechanisme); dit laatste kan
specifiek zijn voor ritonavir.
Amitriptyline
Op basis van theoretische
Desipramine
overwegingen wordt verwacht
Imipramine
dat REZOLSTA de
Nortriptyline
plasmaconcentraties van deze
Trazodon
antidepressiva verhoogt.
(remming van CYP2D6 en/of
CYP3A)
ANTIDIABETICA
Metformine
Op basis van theoretische
Zorgvuldige opvolging van de
overwegingen wordt verwacht
patiënt en aanpassing van de
dat REZOLSTA de
metforminedosis wordt
plasmaconcentraties van
aanbevolen bij patiënten die
metformine verhoogt.
REZOLSTA gebruiken.
(remming van MATE1)
ANTI-EMETICA
Domperidon
Niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van
domperidon met REZOLSTA is
gecontra-indiceerd
ANTIMYCOTICA
Clotrimazol
Op basis van theoretische
Voorzichtigheid is vereist en
Fluconazol
overwegingen wordt verwacht
klinische opvolging wordt
Itraconazol
dat REZOLSTA de
aanbevolen.
Isavuconazol
plasmaconcentraties van deze
Posaconazol
antimycotica verhoogt en de
Wanneer gelijktijdige toediening
plasmaconcentraties van
vereist is, dient de dagelijkse
darunavir en/of cobicistat kunnen dosis van itraconazol niet hoger
verhoogd zijn door deze
te zijn dan 200 mg.
antimycotica.
(remming van CYP3A en/of
P-gp)
Voriconazol
Concentraties van voriconazol
Voriconazol mag niet in
kunnen verhogen of verlagen bij
combinatie met REZOLSTA
gelijktijdige toediening met
worden toegediend, tenzij een
REZOLSTA.
evaluatie van de
voordeel/risico-verhouding het
gebruik van voriconazol
rechtvaardigt.
Colchicine
Op basis van theoretische
Bij patiënten met een normale
overwegingen wordt verwacht
nier- of leverfunctie die een
dat REZOLSTA de
behandeling nodig hebben met
plasmaconcentraties van
REZOLSTA, wordt aanbevolen
colchicine verhoogt.
de dosering van colchicine te
(remming van CYP3A en/of
verlagen of de behandeling met
P-glycoproteïne).
colchicine te onderbreken.
De combinatie colchicine en
REZOLSTA is
gecontra-indiceerd bij patiënten
met nier- of leverinsufficiëntie
(zie rubriek 4.3).
ANTIMALARIAMIDDELEN
Artemether/lumefantrine
Op basis van theoretische
REZOLSTA en
overwegingen wordt verwacht
artemether/lumefantrine kunnen
dat REZOLSTA de
worden toegepast zonder
plasmaconcentraties van
dosisaanpassingen; echter door
lumefantrine verhoogt.
de verhoging in blootstelling aan
(remming van CYP3A)
lumefantrine, moet de
combinatie met voorzichtigheid
worden toegepast.
ANTIMYCOBACTERIËLE MIDDELEN
Rifampicine
Op basis van theoretische
Gelijktijdig gebruik van
overwegingen wordt verwacht
rifampicine en REZOLSTA is
dat rifampicine de
gecontra-indiceerd (zie
plasmaconcentraties van
rubriek 4.3).
darunavir en/of cobicistat
verlaagt.
(inductie van CYP3A)
Op basis van theoretische
Gelijktijdige toediening van
Rifapentine
overwegingen wordt verwacht
REZOLSTA met rifabutine en
dat deze antimycobacteriële
rifapentine wordt niet
middelen de plasmaconcentraties aanbevolen. Als de combinatie
van darunavir en/of cobicistat
noodzakelijk is, is de aanbevolen
verlagen.
dosis rifabutine 150 mg 3 maal
(inductie van CYP3A)
per week op vaste dagen
(bijvoorbeeld maandag-
woensdag-vrijdag). Intensievere
controle op bijwerkingen
gerelateerd aan rifabutine,
waaronder neutropenie en
uveïtis, is vereist vanwege een
verwachte verhoogde
blootstelling aan rifabutine.
Verdere dosisverlaging van
rifabutine is niet onderzocht.
Men dient in gedachten te
houden dat de dosis van 150 mg
tweemaal per week mogelijk
geen optimale blootstelling aan
rifabutine oplevert, waardoor het
kan leiden tot een risico op
resistentie tegen rifamycine en
falen van de behandeling. De
officiële richtlijnen met
betrekking tot de passende
behandeling van tuberculose bij
patiënten met een hiv-infectie,
moeten in acht worden genomen.
Deze aanbeveling is verschillend
voor darunavir geboost met
ritonavir. Raadpleeg de
Samenvatting van de
Productkenmerken van darunavir
voor verdere details.
CYTOSTATICA
Dasatinib
Op basis van theoretische
Concentraties van deze
Nilotinib
overwegingen wordt verwacht
geneesmiddelen kunnen
Vinblastine
dat REZOLSTA de
verhoogd zijn indien ze
Vincristine
plasmaconcentraties van deze
gelijktijdig worden toegediend
cytostatica verhoogt.
met REZOLSTA, wat mogelijk
(remming van CYP3A)
kan leiden tot toename van
ongewenste voorvallen waarmee
deze geneesmiddelen gewoonlijk
gepaard gaan.
Voorzichtigheid is geboden als
een van deze cytostatica met
REZOLSTA wordt
gecombineerd.
Everolimus
Gelijktijdig gebruik van
Irinotecan
everolimus of irinotecan en
REZOLSTA wordt niet
aanbevolen.
Perfenazine
Op basis van theoretische
Klinische opvolging wordt
Risperidon
overwegingen wordt verwacht
aanbevolen als REZOLSTA
Thioridazine
dat REZOLSTA de
wordt toegediend in combinatie
plasmaconcentraties van deze
met perfenazine, risperidon of
antipsychotica verhoogt.
thioridazine. Overweeg voor
(remming van CYP3A, CYP2D6 deze neuroleptica de dosis van
en/of P-gp)
het neurolepticum te verlagen bij
gelijktijdige toediening met
REZOLSTA.
Lurasidon
De combinatie van lurasidon,
Pimozide
pimozide, quetiapine of sertindol
Sertindol
en REZOLSTA is
Quetiapine
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
BÈTABLOKKERS
Carvedilol
Op basis van theoretische
Klinische opvolging wordt
Metoprolol
overwegingen wordt verwacht
aanbevolen als REZOLSTA
Timolol
dat REZOLSTA de
gelijktijdig wordt toegediend met
plasmaconcentraties van deze
bètablokkers en een lagere dosis
bètablokkers verhoogt.
van de bètablokker dient te
(remming van CYP3A)
worden overwogen.
CALCIUMKANAALBLOKKERS
Amlodipine
Op basis van theoretische
Klinische opvolging van de
Diltiazem
overwegingen wordt verwacht
therapeutische werking en
Felodipine
dat REZOLSTA de
bijwerkingen wordt aanbevolen
Nicardipine
plasmaconcentraties van deze
als deze geneesmiddelen in
Nifedipine
calciumkanaalblokkers verhoogt.
combinatie met REZOLSTA
Verapamil
(remming van CYP3A en/of
worden toegediend.
CYP2D6)
CORTICOSTEROÏDEN
Corticosteroïden die voornamelijk
Op basis van theoretische
Gelijktijdig gebruik van
door CYP3A worden
overwegingen wordt verwacht
REZOLSTA en corticosteroïden
gemetaboliseerd (waaronder
dat REZOLSTA de
(alle toedieningswegen) die
betametason, budesonide, fluticason,
plasmaconcentraties van deze
worden gemetaboliseerd door
mometason, prednison, triamcinolon). corticosteroïden verhoogt.
CYP3A kan het risico verhogen
(remming van CYP3A)
op de ontwikkeling van
systemische corticosteroïde
effecten, waaronder
cushingsyndroom en
onderdrukking van de
bijnierschorsfunctie.
Gelijktijdige toediening met door
CYP3A gemetaboliseerde
corticosteroïden wordt niet
aanbevolen, tenzij het potentiële
voordeel voor de patiënt
zwaarder weegt dan het risico, in
welk geval patiënten moeten
worden gecontroleerd op
systemische
corticosteroïdeffecten.
Alternatieve corticosteroïden die
minder afhankelijk zijn van
CYP3A-metabolisme,
bijvoorbeeld beclometason,
moeten worden overwogen,
vooral bij langdurig gebruik.
Op basis van theoretische
Systemisch dexamethason dient
overwegingen wordt verwacht
met voorzichtigheid te worden
dat (systemisch) dexamethason
gebruikt als het wordt
de plasmaconcentraties van
gecombineerd met REZOLSTA.
darunavir en/of cobicistat
verlaagt.
(inductie van CYP3A)
ENDOTHELINERECEPTORANTAGONISTEN
Bosentan
Op basis van theoretische
Gelijktijdige toediening van
overwegingen wordt verwacht
REZOLSTA en bosentan wordt
dat bosentan de
niet aanbevolen.
plasmaconcentraties van
darunavir en/of cobicistat
verlaagt.
(inductie van CYP3A)
Naar verwachting zal
REZOLSTA de
plasmaconcentraties van
bosentan verhogen.
(remming van CYP3A)
DIRECT WERKENDE ANTIVIRALE MIDDELEN TEGEN HEPATITIS C-VIRUS (HCV)
NS3-4A-proteaseremmers
Elbasvir/grazoprevir
Op basis van theoretische
Gelijktijdig gebruik van
overwegingen kan REZOLSTA
REZOLSTA en
de blootstelling aan grazoprevir
elbasvir/grazoprevir is gecontra-
verhogen.
indiceerd (zie rubriek 4.3).
(remming van OATP1B en
CYP3A)
Glecaprevir/pibrentasvir
Op basis van theoretische
Het wordt niet aanbevolen
overwegingen kan REZOLSTA
REZOLSTA gelijktijdig toe te
de blootstelling aan glecaprevir
dienen met
en pibrentasvir verhogen.
glecaprevir/pibrentasvir.
(remming van P-gp, BCRP en/of
OATP1B1/3)
HMG-COA-REDUCTASEREMMERS
Atorvastatine
Atorvastatine (10 mg eenmaal
Gelijktijdig gebruik van een
Fluvastatine
daags):
HMG-CoA-reductaseremmer en
Pitavastatine
atorvastatine AUC 290%
REZOLSTA kan de
Pravastatine
atorvastatine Cmax 319%
plasmaconcentraties van het
Rosuvastatine
atorvastatine C
lipideverlagende middel
min ND
verhogen, hetgeen kan leiden tot
Rosuvastatine (10 mg eenmaal
ongewenste voorvallen zoals
daags):
myopathie.
rosuvastatine AUC 93%
rosuvastatine C
Als toediening van
max 277%
rosuvastatine C
HMG-CoA-reductaseremmers en
min ND
van REZOLSTA gewenst is,
Op basis van theoretische
wordt aanbevolen om te starten
overwegingen wordt verwacht
met de laagste dosis en te titreren
dat REZOLSTA de
tot het gewenste klinische effect,
plasmaconcentraties van
met nauwgezette controle op
fluvastatine, pitavastatine,
veiligheid.
pravastatine, lovastatine en
Lovastatine
simvastatine verhoogt.
Gelijktijdig gebruik van
Simvastatine
(remming van CYP3A en/of
REZOLSTA met lovastatine en
transport)
simvastatine is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Lomitapide
Op basis van theoretische
Gelijktijdige toediening is
overwegingen wordt verwacht
gecontra-indiceerd (zie
dat REZOLSTA de blootstelling
rubriek 4.3)
aan lomitapide bij gelijktijdige
toediening verhoogt.
(remming van CYP3A)
H2-RECEPTORANTAGONISTEN
Cimetidine
Op basis van theoretische
REZOLSTA kan zonder
Famotidine
overweging wordt geen
dosisaanpassing worden gebruikt
Nizatidine
mechanistische interactie
in combinatie met
Ranitidine
verwacht.
H2-receptorantagonisten.
IMMUNOSUPPRESSIVA
Ciclosporine
Op basis van theoretische
Bij gelijktijdige toediening moet
Sirolimus
overwegingen wordt verwacht
therapeutische opvolging van het
Tacrolimus
dat REZOLSTA de
immunosuppressivum
plasmaconcentraties van deze
plaatsvinden.
immunosuppressiva verhoogt.
(remming van CYP3A)
Everolimus
Gelijktijdig gebruik van
everolimus en REZOLSTA
wordt niet aanbevolen.
BÈTA-AGONISTEN VIA INHALATIE
Salmeterol
Op basis van theoretische
Gelijktijdig gebruik van
overwegingen wordt verwacht
salmeterol en REZOLSTA wordt
dat REZOLSTA de
niet aanbevolen. De combinatie
plasmaconcentraties van
kan mogelijk leiden tot een
salmeterol verhoogt.
verhoogd risico op
(remming van CYP3A)
cardiovasculaire ongewenste
voorvallen met salmeterol,
waaronder QT-verlenging,
hartkloppingen en
sinustachycardie.
NARCOTISCHE ANALGETICA/BEHANDELING VAN OPIOÏDAFHANKELIJKHEID
Buprenorfine/naloxon
Op basis van theoretische
Mogelijk is het niet nodig de
overwegingen kan REZOLSTA
dosis van buprenorfine aan te
de plasmaconcentraties van
passen als het tegelijkertijd
buprenorfine en/of
wordt toegediend met
norbuprenorfine verhogen.
REZOLSTA, maar het wordt
aanbevolen de patiënt
nauwlettend klinisch te
controleren op tekenen van
opiaatvergiftiging.
Methadon
Op basis van theoretische
Er is geen dosisaanpassing van
overwegingen kan REZOLSTA
methadon vereist wanneer de
de plasmaconcentraties van
combinatie met REZOLSTA
methadon verhogen.
wordt gestart. Klinische
opvolging wordt aanbevolen,
Bij darunavir geboost met
aangezien het bij sommige
ritonavir is een lichte verlaging
patiënten nodig kan zijn om de
van de plasmaconcentraties van
onderhoudstherapie aan te
methadon waargenomen.
passen.
Raadpleeg de Samenvatting van
de Productkenmerken van
darunavir voor verdere details.
Fentanyl
Op basis van theoretische
Klinische opvolging wordt
Oxycodon
overwegingen kan REZOLSTA
aanbevolen als REZOLSTA
Tramadol
de plasmaconcentraties van deze
wordt toegediend in combinatie
analgetica verhogen.
met deze analgetica.
(remming van CYP2D6 en/of
CYP3A)
Drospirenon (3 mg eenmaal daags)
drospirenon AUC 58%
Alternatieve of aanvullende
drospirenon Cmax 15%
anticonceptieve maatregelen
drospirenon C
worden aanbevolen wanneer
min ND
anticonceptiva op basis van
Ethinylestradiol (0,02 mg eenmaal
ethinylestradiol AUC 30%
oestrogeen gelijktijdig worden
daags)
ethinylestradiol C
toegediend met REZOLSTA.
max 14%
ethinylestradiol C
Patiënten die oestrogenen
min ND
gebruiken als
hormoonsuppletietherapie moeten
Norethindron
Op basis van theoretische
klinisch gevolgd worden op
overwegingen kan REZOLSTA
tekenen van oestrogeentekort.
de plasmaconcentraties van
Als REZOLSTA gelijktijdig
norethindron veranderen.
wordt toegediend met een product
(remming van CYP3A, inductie
dat drospirenon bevat, wordt
van UGT/SULT)
aanbevolen de patiënt klinisch op
te volgen vanwege de
mogelijkheid van hyperkaliëmie.
OPIOÏDE ANTAGONISTEN
Naloxegol
Niet onderzocht.
Gelijktijdige toediening van
REZOLSTA en naloxegol is
gecontra-indiceerd.
FOSFODIËSTERASE-TYPE 5 (PDE-5)-REMMERS
Voor de behandeling van erectiele
Op basis van theoretische
Bij gelijktijdig gebruik van
dysfunctie
overwegingen wordt verwacht
PDE-5-remmers voor de
Sildenafil
dat REZOLSTA de
behandeling van
Tadalafil
plasmaconcentraties van deze
erectiestoornissen met
Vardenafil
PDE-5-remmers verhoogt.
REZOLSTA is voorzichtigheid
(remming van CYP3A)
geboden. Als het nodig is
REZOLSTA te combineren met
sildenafil, vardenafil of tadalafil,
wordt aanbevolen sildenafil te
gebruiken in een enkelvoudige
dosis van niet meer dan 25 mg
per 48 uur, vardenafil in een
enkelvoudige dosis van niet
meer dan 2,5 mg per 72 uur of
tadalafil in een enkelvoudige
dosis van niet meer dan 10 mg
per 72 uur.
Avanafil
De combinatie van avanafil en
REZOLSTA is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Op basis van theoretische
Een veilige en effectieve dosis
arteriële hypertensie
overwegingen wordt verwacht
sildenafil voor de behandeling
Sildenafil
dat REZOLSTA de
van pulmonale arteriële
Tadalafil
plasmaconcentraties van deze
hypertensie, gelijktijdig
PDE-5-remmers verhoogt.
toegediend met REZOLSTA, is
(remming van CYP3A)
niet vastgesteld. Er is een
verhoogde mogelijkheid van
ongewenste voorvallen
geassocieerd met sildenafil
(waaronder visusstoornissen,
hypotensie, verlengde
erectieduur en syncope). Daarom
is gelijktijdige toediening van
REZOLSTA en sildenafil
wanneer gebruikt voor de
behandeling van pulmonale
arteriële hypertensie
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
Gelijktijdige toediening van
tadalafil voor de behandeling
van pulmonale arteriële
hypertensie met REZOLSTA
wordt niet aanbevolen.
PROTONPOMPREMMERS
Dexlansoprazol
Op basis van theoretische
REZOLSTA kan zonder
Esomeprazol
overweging wordt geen
dosisaanpassing worden gebruikt
Lansoprazol
mechanistische interactie
in combinatie met
Omeprazol
verwacht.
protonpompremmers.
Pantoprazol
Rabeprazol
Buspiron
Op basis van theoretische
Klinische opvolging wordt
Clorazepaat
overwegingen wordt verwacht
aanbevolen als REZOLSTA
Diazepam
dat REZOLSTA de
wordt toegediend in combinatie
Estazolam
plasmaconcentraties van deze
met deze sedativa/hypnotica en
Flurazepam
sedativa/hypnotica verhoogt.
een lagere dosis van de
Midazolam (parenteraal)
(remming van CYP3A)
sedativa/hypnotica dient te
Zolpidem
worden overwogen.
Voorzichtigheid is geboden
wanneer REZOLSTA samen met
parenteraal midazolam wordt
toegediend.
Als REZOLSTA samen wordt
toegediend met parenteraal
midazolam, dient dat plaats te
vinden op een intensivecare-
afdeling of in een vergelijkbare
setting waarin strikte klinische
controle en gepaste medische
behandeling in geval van een
ademhalingsdepressie en/of
verlengde sedatie verzekerd zijn.
Dosisaanpassing van midazolam
dient te worden overwogen, in
het bijzonder als er meer dan één
dosis van midazolam wordt
toegediend.
Midazolam (oraal)
Gelijktijdige toediening van oraal
Triazolam
midazolam of triazolam en
REZOLSTA is
gecontra-indiceerd (zie
rubriek 4.3).
BEHANDELING VOOR VOORTIJDIGE EJACULATIE
Dapoxetine
Niet onderzocht
Gelijktijdige toediening van
REZOLSTA met dapoxetine is
gecontra-indiceerd.
UROLOGISCHE MIDDELEN
Fesoterodine
Niet onderzocht.
Met voorzichtigheid gebruiken.
Solifenacine
Volg bijwerkingen van
fesoterodine of solifenacine op,
dosisverlaging van fesoterodine
of solifenacine kan nodig zijn.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken met darunavir of met cobicistat bij
zwangere vrouwen. Onderzoek bij dieren wijst geen directe schadelijke effecten uit voor de
zwangerschap, de ontwikkeling van embryo/foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie
rubriek 5.3).
Behandeling met darunavir/cobicistat 800/150 mg tijdens de zwangerschap resulteert in een lage
blootstelling aan darunavir (zie rubriek 5.2), wat gepaard kan gaan met een verhoogd risico op falen
van de behandeling en een verhoogd risico op transmissie van hiv naar het kind. Therapie met
REZOLSTA dient niet te worden ingesteld tijdens de zwangerschap en vrouwen die zwanger worden
tijdens therapie met REZOLSTA moeten overstappen naar een alternatief regime (zie rubrieken 4.2 en
4.4).
Het is niet bekend of darunavir of cobicistat worden uitgescheiden in de moedermelk bij de mens.
Onderzoeken bij ratten hebben uitgewezen dat darunavir in de melk wordt uitgescheiden en dat hoge
concentraties (1.000 mg/kg/dag) resulteerden in toxiciteit. Dieronderzoeken hebben uitgewezen dat
cobicistat in de melk wordt uitgescheiden. Vanwege zowel de mogelijkheid van transmissie van hiv
als van bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, mogen moeders onder geen beding
borstvoeding geven zolang ze REZOLSTA innemen.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van darunavir of van cobicistat op de vruchtbaarheid
bij de mens. Er was geen effect op de paring of de vruchtbaarheid bij dieren (zie rubriek 5.3). Op basis
van dieronderzoeken is er met REZOLSTA geen effect te verwachten op de paring of de
vruchtbaarheid.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
REZOLSTA kan geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Er werd duizeligheid gemeld bij enkele patiënten die een behandeling kregen waarbij
darunavir samen toegediend werd met cobicistat. Daarmee moet rekening gehouden worden bij de
overweging of een patiënt in staat is een voertuig te besturen of machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het algehele veiligheidsprofiel van REZOLSTA is gebaseerd op de beschikbare gegevens uit klinische
studies over darunavir geboost met ofwel cobicistat ofwel ritonavir, over cobicistat en over
post-marketinggegevens van darunavir/ritonavir.
Aangezien REZOLSTA darunavir en cobicistat bevat, kunnen de bijwerkingen die met elk van deze
stoffen afzonderlijk gerelateerd zijn, verwacht worden.
De bijwerkingen die het vaakst werden gemeld in de gepoolde gegevens van de fase III-studie GS-US-
216-130 en de REZOLSTA-arm van de fase III-studie TMC114FD2HTX3001 waren diarree (23%),
nausea (17%), rash (13%) en hoofdpijn (10%). Ernstige bijwerkingen waren diabetes mellitus,
overgevoeligheid (voor het geneesmiddel), immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom, rash, stevens-
johnsonsyndroom en braken. Al deze ernstige bijwerkingen traden op bij 1 persoon (0,1%), met
uitzondering van rash dat optrad bij 4 personen (0,6%).
De meest voorkomende bijwerkingen die tijdens het klinische ontwikkelingsprogramma met
darunavir/ritonavir werden gemeld en die spontaan werden gemeld zijn diarree, nausea, rash,
hoofdpijn en braken. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen zijn acuut nierfalen,
myocardinfarct, immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom, trombocytopenie, osteonecrose, diarree,
hepatitis en pyrexie.
In de analyse na 96 weken was het veiligheidsprofiel van darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal
daags bij therapienaïeve personen vergelijkbaar met dat waargenomen met darunavir/ritonavir
600/100 mg tweemaal daags bij personen die al eerder waren behandeld, met uitzondering van nausea,
hetgeen bij therapienaïeve personen vaker werd waargenomen. Dit betrof voornamelijk nausea met
lichte intensiteit.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen zijn aangegeven per systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie. Binnen elke
frequentiecategorie zijn de bijwerkingen aangegeven in afnemende orde van ernst. De
Bijwerkingen met darunavir/cobicistat bij volwassen patiënten
MedDRA systeem/orgaanklasse
Bijwerking
Frequentiecategorie
Immuunsysteemaandoeningen
vaak
(geneesmiddel)overgevoeligheid
soms
immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
vaak
anorexie, hypercholesterolemie,
hypertriglyceridemie
soms
diabetes mellitus, dyslipidemie, hyperglykemie,
hyperlipidemie
Psychische stoornissen
vaak
abnormale dromen
Zenuwstelselaandoeningen
zeer vaak
hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen
zeer vaak
diarree, nausea
vaak
braken, abdominale pijn, abdominale distensie,
dyspepsie, flatulentie
soms
acute pancreatitis, pancreasenzymen verhoogd
Lever- en galaandoeningen
vaak
leverenzym verhoogd
soms
hepatitis*, cytolytische hepatitis*
Huid- en onderhuidaandoeningen
zeer vaak
Rash (waaronder maculaire, maculopapulaire,
papulaire, erythemateuze, jeukende rash,
gegeneraliseerde rash en allergische dermatitis)
vaak
pruritus
soms
stevens-johnsonsyndroom#, angio-oedeem,
urticaria
zelden
reactie op het geneesmiddel met eosinofilie en
systemische symptomen*
niet bekend
toxische epidermale necrolyse*, acuut
gegeneraliseerd pustuleus exantheem*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
vaak
myalgie
soms
osteonecrose*
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
soms
gynecomastie*
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
vaak
vermoeidheid, asthenie
bloedcreatinine verhoogd
* Deze bijwerkingen zijn niet gemeld in klinisch onderzoek met darunavir/cobicistat, maar zijn opgemerkt tijdens
behandeling met darunavir/ritonavir en zouden ook met darunavir/cobicistat kunnen worden verwacht.
# Als ook gegevens uit de klinische studie van DRV/COBI/emtricitabine/tenofovir alafenamide in aanmerking worden
genomen, trad stevens-johnsonsyndroom zelden op (bij 1 op de 2.551 proefpersonen), consistent met het klinisch
onderzoeksprogramma met DRV/rtv (zie Ernstige huidreacties in rubriek 4.4).
Beschrijving van enkele specifieke bijwerkingen
Rash
Rash was in klinische studies met darunavir/ritonavir en met darunavir/cobicistat meestal licht tot
matig-ernstig, trad vaak op binnen de eerste vier behandelweken en verdween bij voortzetting van de
inname (zie rubriek 4.4). De gepoolde gegevens van een eenarmige studie waarin darunavir 800 mg
eenmaal daags in combinatie met cobicistat 150 mg eenmaal daags en andere antiretrovirale middelen
werd onderzocht en één arm van een studie waarin REZOLSTA 800/150 mg eenmaal daags en andere
antiretrovirale middelen werden toegediend, lieten zien dat 1,9% van de patiënten met de behandeling
stopte vanwege rash.
Metabole parameters
Het gewicht en de serumlipiden- en bloedglucosespiegels kunnen toenemen tijdens antiretrovirale
behandeling (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen in het bewegingsapparaat
Een toename van CPK, myalgie, myositis en, in zeldzame gevallen, rabdomyolyse, zijn gemeld bij
gebruik van hiv-proteaseremmers, vooral in combinatie met NRTI's.
Gevallen van osteonecrose zijn gemeld, vooral bij patiënten met algemeen bekende risicofactoren, een
gevorderde hiv-ziekte of langdurige blootstelling aan een antiretrovirale combinatietherapie (ARCT).
De frequentie hiervan is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom
Bij hiv-patiënten met ernstige immuundeficiëntie kan bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie (ARCT) een ontstekingsreactie optreden tegen asymptomatische of residuele
opportunistische infecties. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis)
zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter variabeler en deze
bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie rubriek 4.4).
Bloedingen bij hemofiliepatiënten
Er zijn meldingen geweest van toegenomen spontane bloeding bij hemofiliepatiënten die
antiretrovirale proteaseremmers kregen (zie rubriek 4.4).
Verlaging van de geschatte creatinineklaring
Het is aangetoond dat cobicistat de geschatte creatinineklaring vermindert door remming van tubulaire
secretie van creatinine in de nieren. Een toename van serumcreatinine als gevolg van het remmende
effect van cobicistat is over het algemeen niet hoger dan 0,4 mg/dl.
Het effect van cobicistat op het serumcreatinine werd onderzocht in een fase I-studie bij personen met
een normale nierfunctie (eGFR 80 ml/min, N = 12) en lichte tot matig-ernstige nierinsufficiëntie
(eGFR: 50-79 ml/min, N = 18). De verandering van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid
(eGFR), berekend met de Cockcroft-Gault-methode (eGRFCG) ten opzichte van baseline werd bij
personen met een normale nierfunctie (-9,9 ± 13,1 ml/min) en bij personen met een lichte tot matig-
ernstige nierinsufficiëntie (-11,9 ± 7,0 ml/min) waargenomen binnen 7 dagen na het begin van de
behandeling met cobicistat 150 mg. Deze afnames in de eGFRCG waren reversibel nadat cobicistat was
beëindigd en hadden geen effect op de werkelijke glomerulaire filtratiesnelheid, zoals vastgesteld aan
de hand van de klaring van het markergeneesmiddel iohexol.
Raadpleeg voor meer informatie de Samenvatting van de Productkenmerken van cobicistat.
Pediatrische patiënten
De veiligheid van de bestanddelen van REZOLSTA werd onderzocht bij adolescenten van 12 tot
minder dan 18 jaar met een gewicht van minimaal 40 kg in de klinische studie GS-US-216-0128
(voorbehandelde patiënten, met virale suppressie, N = 7). Veiligheidsanalyses van deze studie bij
adolescenten brachten geen nieuwe veiligheidsproblemen aan het licht in vergelijking met het reeds
bekende bijwerkingenprofiel van darunavir en cobicistat bij volwassenen.
Andere bijzondere populaties
Patiënten die eveneens geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus
Er is beperkt informatie beschikbaar over het gebruik van REZOLSTA bij patiënten die tevens
geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of het hepatitis C-virus. Van de 1.968 voorbehandelde
patiënten die darunavir samen toegediend kregen met ritonavir (600/100 mg tweemaal daags), hadden
236 patiënten tevens een hepatitis B- of C-infectie. Patiënten met dergelijke co-infecties hadden zowel
bij het begin van het onderzoek als na het starten met de medicatie een grotere kans op verhoogde
spiegels van levertransaminase dan patiënten zonder chronische virale hepatitis (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De ervaring met acute overdosering bij mensen met REZOLSTA of met darunavir, samen toegediend
met cobicistat, is beperkt. Eenmalige doseringen tot 3.200 mg van darunavir alleen - als drank - en tot
1.600 mg van de tabletformulering van darunavir in combinatie met ritonavir, zijn aan gezonde
vrijwilligers toegediend zonder schadelijke symptomatische effecten.
Er is geen specifiek antidotum tegen een overdosering met REZOLSTA. De behandeling van
overdosering met REZOLSTA bestaat uit algemene ondersteunende maatregelen, inclusief opvolging
van de vitale functies en de observatie van de klinische toestand van de patiënt.Aangezien darunavir
en cobicistat sterk gebonden zijn aan eiwitten, is het niet aannemelijk dat dialyse kan bijdragen tot
aanzienlijke verwijdering van de werkzame stoffen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, antivirale middelen
voor hiv-infectie, combinatiepreparaten; ATC-code: J05AR14.
Darunavir is een inhibitor van de dimerisatie en van de katalytische activiteit van het hiv-1-protease
(KD van 4,5 x 10-12 M). Het remt selectief de splitsing (cleavage) van door hivgecodeerde
gag-pol-polyproteïnen in cellen geïnfecteerd met het virus. Zo wordt de vorming van volgroeide
infectieuze viruspartikels verhinderd.
Cobicistat is een op het mechanisme gebaseerde remmer van cytochromen P450 van de
CYP3A-subfamilie. Remming van CYP3A-gemedieerd metabolisme door cobicistat verhoogt de
systemische blootstelling van CYP3A-substraten (zoals darunavir) die beperkte orale biologische
beschikbaarheid en een korte halfwaardetijd hebben door CYP3A-afhankelijk metabolisme.
Antivirale activiteit in vitro
Darunavir vertoont activiteit tegen laboratoriumstammen en klinische isolaten van hiv-1 en
laboratoriumstammen van hiv-2 in acuut geïnfecteerde T-cellijnen, humane perifere mononucleaire
bloedcellen en humane monocyten/macrofagen met mediane EC50-waarden tussen 1,2 en 8,5 nM
(0,7 tot 5,0 ng/ml). Darunavir vertoont antivirale activiteit in vitro tegen een brede groep van primaire
isolaten van hiv-1-groep M (A, B, C, D, E, F, G) en groep O, met EC50-waarden van < 0,1 tot 4,3 nM.
Deze EC50-waarden liggen ver onder de 50% cellulaire toxiciteitsconcentratiegrens van 87 µM tot
> 100 µM.
Cobicistat heeft geen detecteerbare antivirale activiteit tegen hiv-1 en antagoneert het antivirale effect
van darunavir niet.
Resistentie
De in-vitro-selectie van tegen darunavir resistent virus van wild type hiv-1 was een langdurig proces
(> 3 jaar). De geselecteerde virussen konden niet groeien in aanwezigheid van darunavirconcentraties
boven 400 nM. Virussen die onder deze omstandigheden werden geselecteerd en een verminderde
gevoeligheid vertoonden voor darunavir (23-50 maal), vertoonden 2 tot 4 aminozuursubstituties in het
proteasegen. De verminderde gevoeligheid voor darunavir van de virussen die bij het
selectie-experiment opkwamen, kon niet worden verklaard door het optreden van deze
proteasemutaties.
Darunavir bepaalt het resistentieprofiel van REZOLSTA. Cobicistat heeft geen invloed op de selectie
van hiv-resistentiemutaties, aangezien het geen antivirale activiteit heeft. Het resistentieprofiel van
REZOLSTA wordt ondersteund door twee fase III-studies die met darunavir/ritonavir zijn uitgevoerd
bij therapienaïeve patiënten (ARTEMIS) en bij voorbehandelde patiënten (ODIN) en door de analyse
van de gegevens over 48 weken uit de studie GS-US-216-130 bij therapienaïeve en bij voorbehandelde
patiënten.
Er zijn lage percentages van ontwikkeling van resistent hiv-1-virus waargenomen bij ART-naïeve
patiënten die voor de eerste keer met REZOLSTA of met darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal
daags in combinatie met andere ART zijn behandeld, en bij voorbehandelde patiënten zonder
darunavir-RAM's die REZOLSTA of darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags in combinatie
met andere ART ontvingen. De onderstaande tabel toont de ontwikkeling van hiv-1-proteasemutaties
en resistentie tegen hiv-proteaseremmers bij gevallen van virologisch falen op het eindpunt in de
studies GS-US-216-130, ARTEMIS en ODIN.
ARTEMISb
ODINb
Therapienaïef
Voorbehandeld
Therapienaïef
Voorbehandeld
Voorbehandeld
darunavir/cobicistat darunavir/cobicistat darunavir/ritonavir darunavir/ritonavir darunavir/ritonavir
800/150 mg
800/150 mg
800/100 mg
800/100 mg
600/100 mg
eenmaal daags
eenmaal daags
eenmaal daags
eenmaal daags
tweemaal daags
N = 295
N = 18
N = 343
N = 294
N = 296
Aantal personen met virologisch falen en gegevens over genotypes die bij eindpunt mutatiesc ontwikkelden, n/N
Primaire
0/8
1/7
0/43
1/60
0/42
(belangrijke)
PI-mutaties
PI-RAM's
2/8
1/7
4/43
7/60
4/42
Aantal personen met virologisch falen en gegevens over fenotypes die bij eindpunt resistentie tegen proteaseremmers vertoonden
t.o.v. baseline d, n/N
Hiv-proteaseremmer
darunavir
0/8
0/7
0/39
1/58
0/41
amprenavir
0/8
0/7
0/39
1/58
0/40
atazanavir
0/8
0/7
0/39
2/56
0/40
indinavir
0/8
0/7
0/39
2/57
0/40
lopinavir
0/8
0/7
0/39
1/58
0/40
saquinavir
0/8
0/7
0/39
0/56
0/40
tipranavir
0/8
0/7
0/39
0/58
0/41
a
Virologisch falen, geselecteerd voor resistentietesten, was als volgt gedefinieerd: nooit onderdrukt: hiv-1-RNA < 1 log10 afname t.o.v. baseline
en 50 kopieën/ml in week 8 (bevestigd bij het volgende bezoek); rebound: hiv-1-RNA < 50 kopieën/ml gevolgd door een bevestigd
hiv-1-RNA tot 400 kopieën/ml of bevestigd hiv-1-RNA > 1 log10 toename vanaf de laagste waarde; stopzettingen met hiv-1-RNA
400 kopieën/ml bij het laatste bezoek
b
Virologisch falen op basis van TLOVR non-VF gecensureerd algoritme (hiv-1-RNA > 50 kopieën/ml)
c
IAS-USA lijsten
d
In GS-US-216-130 was het fenotype bij baseline niet beschikbaar
Kruisresistentie
Bij de gevallen van virologisch falen in de GS-US-216-130-studie werd geen kruisresistentie met
andere hiv-proteaseremmers waargenomen. Zie de bovenstaande tabel voor informatie over de studies
ARTEMIS en ODIN.
Klinische resultaten
Het antiretrovirale effect van REZOLSTA is te danken aan het bestanddeel darunavir. De activiteit
van cobicistat als farmacokinetische versterker van darunavir is aangetoond in farmacokinetische
studies. In deze farmacokinetische studies was de blootstelling aan 800 mg darunavir geboost met
150 mg cobicistat consistent met de blootstelling die werd waargenomen als darunavir werd geboost
met 100 mg ritonavir. Het bestanddeel darunavir in REZOLSTA is biologisch equivalent met 800 mg
darunavir eenmaal daags in combinatie met 150 mg cobicistat eenmaal daags, samen als afzonderlijke
geneesmiddelen ingenomen (zie rubriek 5.2).
Het bewijs voor de werkzaamheid van REZOLSTA eenmaal daags is gebaseerd op de analyse van de
gegevens over 48 weken uit studie GS-US-216-130 bij ART-naïeve en ART-voorbehandelde
patiënten, studie TMC114FD2HTX3001 bij ART-naïeve patiënten, en uit twee fase III-studies -
ARTEMIS en ODIN - uitgevoerd met darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags bij
respectievelijk ART-naïeve en ART-voorbehandelde patiënten.
Beschrijving van klinische studies met REZOLSTA bij volwassenen
Werkzaamheid van darunavir 800 mg eenmaal daags gelijktijdig toegediend met 150 mg cobicistat
eenmaal daags bij ART-naïeve en ART-voorbehandelde patiënten
GS-US-216-130 is een eenarmige, open-label, fase III-studie ter evaluatie van de farmacokinetiek,
veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van darunavir met cobicistat bij 313 met hiv-1
geïnfecteerde volwassen patiënten (295 therapienaïef en 18 voorbehandeld). Deze patiënten ontvingen
800 mg darunavir eenmaal daags in combinatie met 150 mg cobicistat eenmaal daags met een
Met hiv-1 geïnfecteerde patiënten die aan deze studie konden deelnemen, hadden bij screening een
genotype dat geen darunavir-RAM's vertoonde en hadden in het plasma 1.000 hiv-1-RNA-kopieën
per ml. De onderstaande tabel toont de gegevens over de werkzaamheid uit de analyse na 48 weken uit
de GS-US-216-130-studie.
GS-US-216-130
Therapienaïef
Voorbehandeld
Alle patiënten
darunavir/cobicistat
darunavir/cobicistat
darunavir/cobicistat
800/150 mg eenmaal
800/150 mg eenmaal
800/150 mg eenmaal

Resultaten in week 48
daags
daags
daags
+ OBR
+ OBR
+ OBR
N = 295
N = 18
N = 313
< 50 hiv-1-RNA-kopieën/mla
245 (83,1%)
8 (44,4%)
253 (80,8%)
gemiddelde verandering in
-3,01
-2,39
-2,97
hiv-1-RNA log t.o.v. baseline
(log10 kopieën/ml)
aantal CD4+-cellen,
+174
+102
+170
gemiddelde verandering t.o.v.
baselineb
a
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
b
Op basis van Last Observation Carried Forward
Werkzaamheid van darunavir/cobicistat in een vaste dosiscombinatie 800/150 mg eenmaal daags bij
ART-naïeve patiënten
TMC114FD2HTX3001 is een gerandomiseerde, dubbelblinde fase III-studie met actieve controle om
de werkzaamheid en veiligheid te onderzoeken van darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir
alafenamide versus darunavir/cobicistat in een vaste dosiscombinatie +
emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat. In de behandelarm met de vaste dosiscombinatie
darunavir/cobicistat werden 363 met hiv-1 geïnfecteerde volwassen therapienaïeve patiënten
behandeld.
Met hiv-1 geïnfecteerde patiënten die in aanmerking kwamen om aan deze studie deel te nemen,
hadden 1.000 hiv-1-RNA-kopieën/ml plasma. De onderstaande tabel laat de
werkzaamheidsgegevens na 48 weken zien van de darunavir/cobicistat-arm van de
TMC114FD2HTX3001-studie.
TMC114FD2HTX3001 (darunavir/cobicistat-arm)
Therapienaïef
darunavir/cobicistat 800/150 mg eenmaal daags

Resultaten in week 48
+ emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat
N = 363
< 50 hiv-1-RNA-kopieën/mla
321 (88,4%)
virologisch falena
12 (3,3%)
geen virologische gegevens
30 (8,3%)
in het tijdsbestek van
48 wekena
aantal CD4+-cellen,
+173,8
gemiddelde verandering t.o.v.
baselineb
a
Registraties volgens het Snapshot-algoritme
b
Non-completer is registratie van falen: patiënten die de studie voortijdig beëindigden worden geregistreerd met een
verandering 0
Werkzaamheid van darunavir 800 mg eenmaal daags gelijktijdig toegediend met 100 mg ritonavir
eenmaal daags bij ART-naïeve patiënten
Het bewijs voor werkzaamheid van darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags is gebaseerd op de
analyses van de gegevens over 192 weken van de gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label
fase III-studie ARTEMIS bij met hiv-1 geïnfecteerde patiënten die nooit eerder zijn behandeld met
antiretrovirale middelen, waarin darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags wordt vergeleken met
lopinavir/ritonavir 800/200 mg per dag (gegeven in een schema van tweemaal daags of eenmaal
daags). Beide armen gebruikten een vastgesteld background-regimen dat bestaat uit
tenofovirdisoproxilfumaraat 300 mg eenmaal daags en emtricitabine 200 mg eenmaal daags.
De tabel hieronder toont de gegevens over de werkzaamheid van de analyse van week 48 en week 96
uit de ARTEMIS-studie.
ARTEMIS
Week 48a
Week 96b

Resultaten
darunavir/
lopinavir/
behandel-
darunavir/
lopinavir/
behandel-
ritonavir
ritonavir
verschil
ritonavir
ritonavir
verschil
800/100 mg
800/200 mg
(95%-BI
800/100 mg
800/200 mg
(95%-BI
eenmaal
per dag
van het
eenmaal
per dag
van het
daags
N = 346
verschil)
daags
N = 346
verschil)
N = 343
N = 343
Hiv-1-RNA
83,7% (287)
78,3% (271)
5,3%
79,0% (271)
70,8% (245)
8,2%
< 50 kopieën/mlc
(-0,5; 11,2)d
(1,7; 14,7)d
Alle patiënten
Met
< 100.000
hiv-RNA bij
85,8%
84,5%
1,3%
80,5%
75,2%
5,3%
baseline
(194/226)
(191/226)
(-5,2; 7,9)d
(182/226)
(170/226)
(-2,3; 13,0)d
Met
100.000
hiv-RNA bij
79,5%
66,7%
12,8%
76,1%
62,5%
13,6%
baseline
(93/117)
(80/120)
(1,6; 24,1)d
(89/117)
(75/120)
(1,9; 25,3)d
Met < 200
CD4+-cellen
79,4%
70,3%
9,2%
78,7%
64,9%
13,9%
bij baseline
(112/141)
(104/148)
(-0,8; 19,2)d
(111/141)
(96/148)
(3,5; 24,2)d
Met 200
CD4+-cellen
86,6%
84,3%
2,3%
79,2%
75,3%
4,0%
bij baseline
(175/202)
(167/198)
(-4,6; 9,2)d
(160/202)
(149/198)
(-4,3; 12,2)d
mediane
+137
+141
+171
+188
verandering
t.o.v. baseline in
aantal
CD4+-cellen
(x 106/l)e
a
Gegevens gebaseerd op analyses op week 48
b
Gegevens gebaseerd op analyses op week 96
c
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
d
Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons
e
Non-completer is registratie van falen: patiënten die de studie voortijdig beëindigden worden geregistreerd met een
verandering van 0
In de analyse van week 48 werd niet-inferioriteit voor de virologische respons op de
darunavir/ritonavir-behandeling aangetoond voor zowel de intent-to-treat-populatie (ITT) als de
per-protocol-populatie (PP), waarbij niet-inferioriteit was gedefinieerd als het percentage patiënten
met een plasma-hiv-1-RNA-waarde van < 50 kopieën per ml (bij de gekozen grens van 12% voor
niet-inferioriteit). Deze resultaten werden in de analyses van de gegevens van week 96 in de
Werkzaamheid van darunavir 800 mg eenmaal daags gelijktijdig toegediend met 100 mg ritonavir
eenmaal daags bij ART-voorbehandelde patiënten
ODIN is een gerandomiseerde, open-label fase III-studie waarin darunavir/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags werd vergeleken met darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags bij
hiv-1-geïnfecteerde, ART-voorbehandelde patiënten, waarbij testen op genotyperesistentie bij
screening geen darunavir-RAM's lieten zien (d.w.z. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L,
T74P, L76V, I84V, L89V) en de patiënten bij screening >1.000 hiv-1-RNA-kopieën per ml hadden.
De analyse van de werkzaamheid is gebaseerd op 48 weken behandeling (zie de onderstaande tabel).
In beide armen werd een optimised background regimen (OBR) van 2 NRTI's gebruikt.
ODIN
Week 48

Resultaten
darunavir/ritonavir
darunavir/ritonavir
verschil tussen
800/100 mg eenmaal
600/100 mg tweemaal
behandelingen
daags + OBR
daags + OBR
(95%-BI van het
N = 294
N = 296
verschil)
Hiv-1-RNA
72,1% (212)
70,9% (210)
1,2% (-6,1; 8,5)b
< 50 kopieën/mla
Hiv-1-RNA bij
baseline (kopieën/ml)
< 100.000
77,6% (198/255)
73,2% (194/265)
4,4% (-3,0; 11,9)
100.000
35,9% (14/39)
51,6% (16/31)
-15,7% (-39,2; 7,7)
Aantal CD4+-cellen
bij baseline (x 106/l)
100
75,1% (184/245)
72,5% (187/258)
2,6% (-5,1; 10,3)
< 100
57,1% (28/49)
60,5% (23/38)
-3,4% (-24,5; 17,8)
Hiv-1-stam
Type B
70,4% (126/179)
64,3% (128/199)
6,1% (-3,4; 15,6)
Type AE
90,5% (38/42)
91,2% (31/34)
-0,7% (-14,0; 12,6)
Type C
72,7% (32/44)
78,8% (26/33)
-6,1% (-2,6; 13,7)
Overigc
55,2% (16/29)
83,3% (25/30)
-28,2% (-51,0; -5,3)
Gemiddelde verandering
+108
+112
-5d (-25; 16)
in aantal CD4+-cellen
t.o.v. baseline
(x 106/l)e
a
Registraties volgens het TLOVR-algoritme
b
Gebaseerd op een normale benadering van het verschil in % respons
c
Stammen A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF en CRF06_CPX
d
Verschil in gemiddelden
e
Op basis van Last Observation Carried Forward
Na 48 weken bleek de virologische respons, uitgedrukt in het percentage patiënten met
< 50 hiv-1-RNA-kopieën per ml plasma, bij een behandeling met darunavir/ritonavir 800/100 mg
eenmaal daags niet inferieur te zijn (bij de vooraf vastgestelde 12%-grens voor niet-inferioriteit) in
vergelijking met darunavir/ritonavir 600/100 mg tweemaal daags, zowel voor de ITT- als voor de
PP-populaties.
REZOLSTA dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een of meer mutaties die met
darunavir-resistentie zijn geassocieerd (DRV-RAM's) of met 100.000 hiv-1-RNA-kopieën/ml of
met <100 x 106 CD4+-cellen/l (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over
patiënten met andere hiv-1-stammen dan B.
Pediatrische patiënten
Het gebruik van REZOLSTA bij adolescente patiënten met een leeftijd vanaf 12 jaar tot minder dan
18 jaar en met een gewicht van minimaal 40 kg wordt ondersteund door studies bij volwassenen en de
In de open-label fase II/III-studie GS-US-216-0128 werden de werkzaamheid, veiligheid en
farmacokinetiek van darunavir 800 mg en cobicistat 150 mg (toegediend als afzonderlijke tabletten) en
minstens 2 NRTI's onderzocht bij 7 met hiv-1 geïnfecteerde, voorbehandelde adolescenten met virale
suppressie (zie rubriek 5.2). De patiënten stonden op een stabiel antiretroviraal regime (gedurende
minstens 3 maanden), bestaande uit darunavir toegediend met ritonavir in combinatie met 2 NRTI's.
Ze werden van ritonavir overgezet op cobicistat 150 mg eenmaal daags en gingen door met darunavir
(N = 7) en de 2 NRTI's.
Virologische resultaten bij ART-voorbehandelde adolescenten met virale suppressie in
week 48
GS-US-216-0128
Resultaten in week 48
Darunavir/cobicistat + ten minste 2 NRTI's
(N = 7)
< 50 hiv-1-RNA-kopieën/ml volgens FDA-
85,7% (6)
snapshot benadering
percentage CD4+, mediane verandering t.o.v.
-6,1%
baselinea
aantal CD4+-cellen, mediane verandering t.o.v.
-342 cellen/mm³
baselinea
a
Geen registratie (gegevens van waarnemingen).
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met REZOLSTA in een of meer subgroepen van
pediatrische patiënten met de aandoening hiv-1-infectie.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
In een studie naar de biologische beschikbaarheid bij gezonde personen bleek de blootstelling aan
darunavir met REZOLSTA en met darunavir/ritonavir 800/100 mg eenmaal daags bij steady-state en
in gevoede toestand vergelijkbaar te zijn.
De biologische equivalentie van REZOLSTA en darunavir/cobicistat 800/150 mg gelijktijdig als
afzonderlijke middelen toegediend, werd vastgesteld bij gezonde personen in gevoede en in nuchtere
toestand.
Absorptie
Darunavir
De absolute orale biologische beschikbaarheid van een eenmalige dosis van 600 mg darunavir alleen is
ongeveer 37%.
Darunavir werd na orale toediening van REZOLSTA bij gezonde vrijwilligers snel geabsorbeerd. De
maximale plasmaconcentratie van darunavir in aanwezigheid van cobicistat wordt over het algemeen
binnen 3 tot 4,5 uur bereikt. Na orale toediening van REZOLSTA aan gezonde vrijwilligers werden
maximale plasmaconcentraties van cobicistat 2 tot 5 uur na inname waargenomen.
Bij toediening met voedsel is de relatieve blootstelling aan darunavir 1,7 maal verhoogd ten opzichte
van inname zonder voedsel. Daarom dienen REZOLSTA-tabletten te worden ingenomen met voedsel.
Het type voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan REZOLSTA.
Darunavir
Darunavir is voor ongeveer 95% aan plasma-eiwitten gebonden. Darunavir bindt hoofdzakelijk aan
1-zuur glycoproteïne in het plasma.
Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van darunavir alleen 88,1 ± 59,0 l (gemiddelde
± SD). Dit nam toe tot 131 ± 49,9 l (gemiddelde ± SD) in aanwezigheid van 100 mg ritonavir
tweemaal daags.
Cobicistat
Cobicistat is voor 97-98% gebonden aan humane plasma-eiwitten en de gemiddelde verhouding van
de geneesmiddelconcentratie in plasma ten opzichte van die in bloed bedroeg ongeveer 2.
Biotransformatie
Darunavir
In-vitro-onderzoeken met humane levermicrosomen (HLM's) wijzen erop dat darunavir hoofdzakelijk
via oxidatie wordt gemetaboliseerd. Darunavir wordt sterk gemetaboliseerd door het CYP-systeem in
de lever en bijna uitsluitend door het isozym CYP3A4. Een onderzoek met 14C-darunavir bij gezonde
vrijwilligers toonde aan dat de meeste radioactiviteit in het plasma na een eenmalige dosis van
400/100 mg darunavir met ritonavir afkomstig was van de oorspronkelijk toegediende werkzame stof.
Ten minste 3 oxidatieve metabolieten van darunavir zijn bij mensen geïdentificeerd; ze vertoonden
alle een minstens 10 keer lagere activiteit dan die van darunavir ten opzichte van wildtype-hiv.
Cobicistat
Cobicistat wordt gemetaboliseerd via CYP3A- (de belangrijkste) en CYP2D6-gemedieerde (de minder
belangrijke) oxidatie en ondergaat geen glucuronidatie. Na orale toediening van 14C-cobicistat bestond
99% van de circulerende radioactiviteit in plasma uit onveranderd cobicistat. Lage concentraties van
metabolieten worden waargenomen in urine en feces; deze dragen niet bij aan de remmende werking
van cobicistat op CYP3A.
Eliminatie
Darunavir
Na een dosis van 400/100 mg 14C-darunavir met ritonavir kon ongeveer 79,5% en 13,9% van de
toegediende dosis van 14C-darunavir worden teruggevonden in respectievelijk feces en urine.
Ongeveer 41,2% en 7,7% van de toegediende dosis darunavir werd onveranderd uitgescheiden in
respectievelijk feces en urine. De terminale eliminatiehalfwaardetijd van darunavir was ongeveer
15 uur bij combinatie met ritonavir.
De intraveneuze klaring van darunavir alleen (150 mg) en in aanwezigheid van een lage dosis ritonavir
was respectievelijk 32,8 l/uur en 5,9 l/uur.
Cobicistat
Na orale toediening van 14C-cobicistat werd 86% en 8,2% van de dosis teruggevonden in
respectievelijk feces en urine. De mediane terminale plasmahalfwaardetijd van cobicistat na
toediening van REZOLSTA bedraagt ongeveer 3-4 uur.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
Beschikbare farmacokinetische gegevens voor de verschillende bestanddelen van REZOLSTA geven
aan dat er geen klinisch relevante verschillen in blootstelling waren tussen volwassenen en
adolescenten. Daarnaast is de farmacokinetiek van darunavir 800 mg tegelijk toegediend met
cobicistat 150 mg bij pediatrische patiënten onderzocht bij 7 adolescenten van 12 tot minder dan
18 jaar met een gewicht van minimaal 40 kg, die in studie GS-US-216-0128 darunavir 800 mg tegelijk
kregen toegediend met cobicistat 150 mg. De geometrisch gemiddelde blootstellingen (AUCtau) bij
adolescenten waren vergelijkbaar voor darunavir en met 19% toegenomen voor cobicistat in
Volwassenen in studie
Adolescenten in studie
Ratio van
GS-US-216-0130, week 24
GS-US-216-0128, dag 10
geometrisch
(referentie)a
(test)b
'least-square'
Gemiddelde (%VC)
Gemiddelde (%VC)
gemiddelde
Geometrisch 'least-
Geometrisch 'least-
(90% BI)
square' gemiddelde
square' gemiddelde
(test/referentie)
N
60c
7
DRV PK-
parameter
AUCtau (h.ng/ml)d
81,646 (32,2)
80,877 (29,5)
1,00 (0,79-1,26)
77,534
77,217
Cmax (ng/ml)
7,663 (25,1)
7,506 (21,7)
0,99 (0,83-1,17)
7,422
7,319
Ctau (ng/ml)d
1,311 (74,0)
1,087 (91,6)
0,71 (0,34-1,48)
947
676
COBI PK-
parameter
AUCtau (h.ng/ml)d
7,596 (48,1)
8,741 (34,9)
1,19 (0,95-1,48)
7,022
8,330
Cmax (ng/ml)
991 (33,4)
1,116 (20,0)
1,16 (1,00-1,35)
945
1,095
Ctau (ng/ml)d
32,8 (289,4)
28.3 (157,2)
1,28 (0,51-3,22)
17,2e
22,0e
a
Week 24 intensieve PK-gegevens van proefpersonen die DRV 800 mg + COBI 150 mg kregen.
b
Dag 10 intensieve PK-gegevens van proefpersonen die DRV 800 mg + COBI 150 mg kregen.
c
N = 59 voor AUCtau en Ctau.
d
Concentratie bij pre-dosis (0 uur) werd gebruikt als surrogaat voor de concentratie bij 24 uur om AUCtau en Ctau in
studie GS-US-216-0128 te schatten.
e
N = 57 en N = 5 voor het geometrisch 'least-square' gemiddelde van Ctau in respectievelijk studie GS-US-216-0130
en studie GS-US-216-0128.
Oudere personen
Darunavir
Er is beperkt informatie beschikbaar over deze populatie. Farmacokinetische populatieanalyse van
hiv-patiënten wees uit dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk verschilt binnen de
onderzochte leeftijdsgroep (18 tot 75 jaar) (N = 12, leeftijd 65 jaar) (zie rubriek 4.4). Er waren
echter slechts in beperkte mate gegevens beschikbaar bij patiënten ouder dan 65 jaar.
Cobicistat
De farmacokinetiek van cobicistat is niet volledig beoordeeld bij oudere personen (65 jaar en ouder).
Geslacht
Darunavir
Farmacokinetische populatieanalyse wees op een iets hogere blootstelling aan darunavir (16,8%) bij
vrouwelijke hiv-patiënten in vergelijking met mannen. Dit verschil is niet klinisch relevant.
Cobicistat
Er is voor cobicistat geen klinisch relevant farmacokinetisch verschil met betrekking tot het geslacht
vastgesteld.
Nierinsufficiëntie
REZOLSTA is niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Hoewel darunavir niet is bestudeerd bij patiënten met nierinsufficiëntie, toonde een farmacokinetische
analyse van de populatie aan dat de farmacokinetiek van darunavir niet aanzienlijk werd veranderd bij
hiv-patiënten met matig-ernstige nierinsufficiëntie (CrCl tussen 30 en 60 ml/min, N = 20) (zie
rubrieken 4.2 en 4.4).
Cobicistat
Er is een onderzoek uitgevoerd naar de farmacokinetiek van cobicistat bij niet met hiv-1 geïnfecteerde
personen met ernstige nierfunctiestoornis (geschatte creatinineklaring lager dan 30 ml/min). Er zijn
geen betekenisvolle verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van cobicistat tussen personen
met ernstige nierinsufficiëntie en gezonde proefpersonen, wat overeenstemt met een lage renale
klaring van cobicistat.
Leverinsufficiëntie
REZOLSTA is niet onderzocht bij patiënten met leverinsufficiëntie.
Darunavir
Darunavir wordt voornamelijk gemetaboliseerd en geëlimineerd door de lever. In een onderzoek met
meerdere doseringen met darunavir/ritonavir (600/100 mg) tweemaal daags, werd aangetoond dat de
totale plasmaconcentraties van darunavir bij deelnemers met lichte (Child-Pugh-klasse A, N = 8) en
matig-ernstige (Child-Pugh-klasse B, N = 8) leverinsufficiëntie vergelijkbaar waren met die bij
gezonde vrijwilligers. De plasmaconcentraties van ongebonden darunavir lagen echter respectievelijk
ongeveer 55% (Child-Pugh-klasse A) en 100% (Child-Pugh-klasse B) hoger. De klinische betekenis
van deze toename is niet bekend. Darunavir/ritonavir moet bij dergelijke patiënten dan ook met
voorzichtigheid worden gebruikt. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van
darunavir is niet onderzocht (zie rubrieken 4.2, 4.3 en 4.4).
Cobicistat
Cobicistat wordt voornamelijk door de lever gemetaboliseerd en geëlimineerd. Er is een onderzoek
uitgevoerd naar de farmacokinetiek van cobicistat bij niet met hiv-1 geïnfecteerde personen met
matig-ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse B). Er zijn geen klinisch relevante verschillen
waargenomen in de farmacokinetiek van cobicistat tussen personen met matig-ernstige
leverfunctiestoornis en gezonde proefpersonen. Er is geen dosisaanpassing van REZOLSTA
noodzakelijk voor patiënten met een lichte tot matig-ernstige leverfunctiestoornis. Het effect van
ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) op de farmacokinetiek van cobicistat is niet
onderzocht.
Gelijktijdige infectie met het hepatitis B en/of hepatitis C-virus
Er waren onvoldoende farmacokinetische gegevens in de klinische studies om het effect van infectie
met het hepatitis B- en/of C-virus op de farmacokinetiek van darunavir en cobicistat vast te stellen (zie
rubrieken 4.4 en 4.8).
Zwangerschap en postpartum
Behandeling met REZOLSTA tijdens de zwangerschap resulteert in een lage blootstelling aan
darunavir. Bij vrouwen die REZOLSTA kregen tijdens het tweede zwangerschapstrimester, waren de
gemiddelde intra-individuele waarden voor de Cmax, AUC24h en Cmin van totaal darunavir
respectievelijk 49%, 56% en 92% lager dan postpartum; tijdens het derde zwangerschapstrimester
waren de waarden voor de Cmax, AUC24h en Cmin van totaal darunavir respectievelijk 37%, 50% en
89% lager dan postpartum. De ongebonden fractie was ook substantieel afgenomen, met onder andere
een daling van de Cmin-spiegels met ongeveer 90%. De hoofdoorzaak van deze lage blootstellingen is
een duidelijke daling van de blootstelling aan cobicistat als gevolg van met zwangerschap gepaard
gaande enzyminductie (zie onder).
eenmaal daags als onderdeel van een antiretroviraal regime tijdens het tweede zwangerschapstrimester,
het derde zwangerschapstrimester en postpartum
Farmacokinetiek van
Tweede
Derde
Postpartum (6­
totaal darunavir
zwangerschapstrimester
zwangerschapstrimester
12 weken)
(gemiddelde ± SD)
(N = 7)
(N = 6)
(N = 6)
Cmax, ng/ml
4.340 ± 1.616
4.910 ± 970
7.918 ± 2.199
AUC24h, ng.h/ml
47.293 ± 19.058
47.991 ± 9.879
99.613 ± 34.862
Cmin, ng/ml
168 ± 149
184 ± 99
1.538 ± 1.344
De blootstelling aan cobicistat was lager tijdens de zwangerschap, wat mogelijk kan leiden tot een
sub-optimale boostende werking van darunavir. Tijdens het tweede zwangerschapstrimester waren de
Cmax, AUC24h en Cmin van cobicistat respectievelijk 50%, 63% en 83% lager dan postpartum. Tijdens
het derde zwangerschapstrimester waren de Cmax, AUC24h en Cmin van cobicistat respectievelijk 27%,
49% en 83% lager dan postpartum.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Darunavir
Toxicologische onderzoeken bij dieren met blootstelling tot klinisch werkzame concentraties werden
met darunavir alleen uitgevoerd bij muizen, ratten en honden en in combinatie met ritonavir bij ratten
en honden.
In toxicologische onderzoeken met herhaalde toediening bij muizen, ratten en honden werd er slechts
een beperkt effect waargenomen van de behandeling met darunavir. Bij knaagdieren waren de
doelorganen het hematopoëtisch systeem, het bloedstollingssysteem, de lever en de schildklier. Een
variabele maar beperkte daling van de rodebloedcelparameters werd waargenomen, samen met
stijgingen in de geactiveerde partiële tromboplastinetijd.
Veranderingen werden waargenomen in de lever (hypertrofie van de hepatocyten, vacuolevorming,
verhoogde leverenzymen) en in de schildklier (hypertrofie van de follikels). Bij de rat leidde de
combinatie darunavir met ritonavir tot een lichte toename van het effect op de parameters van rode
bloedcellen, de lever en de schildklier en tot een verhoogde incidentie van fibrose in de eilandjes in de
pancreas (alleen bij mannetjesratten) in vergelijking met behandeling met darunavir alleen. Bij honden
werden er geen belangrijke aanwijzingen voor toxiciteit of doelorganen gevonden bij blootstellingen
equivalent aan een klinische blootstelling bij de aanbevolen dosis.
In een onderzoek bij ratten nam het aantal corpora lutea en het aantal innestelingen af als er sprake
was van toxiciteit bij het moederdier. Verder waren er geen effecten op het paargedrag of de
vruchtbaarheid met darunavir tot 1.000 mg/kg/dag en de blootstellingsconcentraties onder die
(AUC - 0,5 maal) bij mensen bij de klinisch aanbevolen dosis. Voor dezelfde doseringen was er bij
ratten en konijnen geen teratogeniciteit met darunavir alleen, en bij combinatie met ritonavir ook niet
bij muizen. De blootstellingsconcentraties waren lager dan die met de aanbevolen klinische dosis voor
mensen. In een evaluatie van pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten veroorzaakte darunavir, met en
zonder ritonavir, een voorbijgaande daling van de toename van het lichaamsgewicht van de
nakomelingen vóór het spenen en er was een lichte vertraging in het opengaan van de ogen en de oren.
Darunavir in combinatie met ritonavir veroorzaakte een vermindering in het aantal jongen die op de
15e dag van de lactatieperiode een schrikrespons vertoonden en een verlaagde overleving van de
jongen tijdens de lactatie. Deze effecten kunnen secundair zijn aan de blootstelling van de jongen aan
de werkzame stof via de melk en/of aan de toxiciteit voor het moederdier. Het functioneren na spenen
werd niet beïnvloed door gebruik van darunavir alleen of in combinatie met ritonavir. Bij juveniele
ratten waaraan tot op dag 23-26 darunavir werd toegediend, werd een verhoogde sterfte waargenomen,
met convulsies bij sommige dieren. De blootstelling in plasma, lever en hersenen lag aanzienlijk hoger
dan bij volwassen ratten na toedienen van vergelijkbare doses in mg/kg tussen dag 5 en dag 11 van
hun leven. Na dag 23 van hun leven was de blootstelling vergelijkbaar met deze bij volwassen ratten.
De verhoogde blootstelling was waarschijnlijk ten minste gedeeltelijk te wijten aan de immaturiteit
Vanwege onzekerheden over de ontwikkelingssnelheid van de menselijke bloed-hersenbarrière en
leverenzymen, mag REZOLSTA niet worden gebruikt bij pediatrische patiënten jonger dan 3 jaar.
Darunavir werd op carcinogene eigenschappen beoordeeld door middel van orale toediening per
maagsonde aan muizen en ratten gedurende periodes tot 104 weken. Aan muizen werden dagelijkse
doseringen van 150, 450 en 1.000 mg/kg toegediend en aan ratten doseringen van 50, 150 en
500 mg/kg. Bij mannelijke en vrouwelijke dieren van beide soorten werden dosisgerelateerde
toenamen van de incidenties van hepatocellulaire adenomen en carcinomen waargenomen. Bij
mannelijke ratten werden folliculaire celadenomen van de schildklier waargenomen. De toediening
van darunavir leidde niet tot een statistisch significante toename van de incidentie van andere
goedaardige of kwaadaardige neoplasieën bij muizen of ratten. De waargenomen hepatocellulaire
tumoren en schildkliertumoren bij knaagdieren worden geacht slechts een beperkte relevantie voor de
mens te hebben. Herhaalde toediening van darunavir aan ratten leidde tot inductie van microsomale
leverenzymen en tot een toegenomen eliminatie van schildklierhormoon, waardoor ratten ­ maar niet
mensen ­ vatbaarder zijn voor schildkliertumoren. Bij de hoogste onderzochte doseringen was de
systemische blootstelling (op basis van de AUC) aan darunavir, bij gelijktijdige toediening met
ritonavir, tussen 0,4 en 0,7 keer zo hoog (muizen) en tussen 0,7 en 1 keer zo hoog (ratten) ten opzichte
van de waarden gezien bij de mens bij de aanbevolen therapeutische doses.
Na toediening van darunavir gedurende 2 jaar met een blootstelling gelijk aan of lager dan de
blootstelling bij de mens, werden veranderingen van de nieren waargenomen bij muizen (nefrose) en
bij ratten (chronische progressieve nefropathie).
Darunavir was niet mutageen of genotoxisch in een reeks van in vitro en in vivo tests waaronder de
bacteriële reverse mutatie (Ames-test), chromosomale afwijking bij humane lymfocyten en de in-vivo-
micronucleustest bij muizen.
Cobicistat
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en
reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit. Er werden geen teratogene effecten waargenomen in
onderzoeken naar ontwikkelingstoxiciteit bij ratten en konijnen. Bij ratten traden veranderingen in
ossificatie van de wervelkolom en sternebrae van foetussen op bij een dosis die significante toxiciteit
bij het moederdier teweegbracht.
Ex-vivo-onderzoek bij konijnen en in-vivo-onderzoek bij honden wijst erop dat cobicistat een laag
potentieel heeft voor QT-verlenging en mogelijk het PR-interval iets kan verlengen en de
linkerventrikelfunctie kan verminderen bij gemiddelde concentraties die ten minste 10 maal zo hoog
zijn als de humane blootstelling bij de aanbevolen dagdosis van 150 mg.
Een langetermijnonderzoek naar de carcinogeniteit van cobicistat bij ratten duidde op tumorigeen
potentieel, specifiek voor deze diersoort, dat als niet relevant wordt beschouwd voor de mens. Een
langetermijnonderzoek naar de carcinogeniteit bij muizen toonde geen carcinogeen potentieel aan.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Hypromellose
Colloïdaal siliciumdioxide
Gesilificeerde microkristallijne cellulose
Crospovidon
Magnesiumstearaat
Filmomhulling van de tablet
Polyvinylalcohol­ gedeeltelijk gehydrolyseerd
Macrogol 3350
Titaandioxide
Talk
Rood ijzeroxide
Zwart ijzeroxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
2 jaar
6 weken na opening van de fles.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Witte fles van hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) met een inhoud van 30 tabletten, met een
kindveilige dop van polypropyleen (PP) met verzegelde sluiting.
Verpakkingen met 1 fles.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/967/001
DATUM EERSTE VERGUNNINGVERLENING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 19 november 2014
Datum van laatste verlenging: 31 juli 2019
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen
Borgo San Michele
04100 Latina
Italië
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van
het beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging
van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke
mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een
minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
REZOLSTA 800 mg/150 mg filmomhulde tabletten
darunavir/cobicistat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 800 mg darunavir (als ethanolaat) en 150 mg cobicistat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Niet gebruiken na 6 weken nadat de fles voor het eerst is geopend.
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/967/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
rezolsta
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET OP FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
REZOLSTA 800 mg/150 mg tabletten
darunavir/cobicistat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 800 mg darunavir (als ethanolaat) en 150 mg cobicistat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/967/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
REZOLSTA 800 mg/150 mg - filmomhulde tabletten
darunavir/cobicistat
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is REZOLSTA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is REZOLSTA en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is REZOLSTA?
REZOLSTA bevat de werkzame stoffen darunavir en cobicistat.
Darunavir behoort tot een groep hiv-geneesmiddelen met de naam proteaseremmers, die werken door
de hoeveelheid hiv in uw lichaam te verminderen tot een zeer laag niveau. Het wordt samen gegeven
met cobicistat, dat de hoeveelheid darunavir in uw bloed verhoogt.
Behandeling met REZOLSTA zal uw afweersysteem (de natuurlijke verdedigingsmechanismen van
uw lichaam) verbeteren en het risico verlagen dat u ziekten ontwikkelt die verband houden met de
hiv-infectie, maar REZOLSTA geneest de hiv-infectie niet.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
REZOLSTA wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en jongeren van 12 jaar en ouder
met een gewicht van minstens 40 kilogram en die geïnfecteerd zijn met hiv (zie Hoe gebruikt u dit
middel?).
REZOLSTA moet worden ingenomen in combinatie met andere hiv-geneesmiddelen. Uw arts zal met
u overleggen welke combinatie van geneesmiddelen het beste voor u is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent
allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- U heeft
ernstige leverproblemen. Vraag het aan uw arts als u niet zeker weet of uw
leveraandoening ernstig is. Het kan zijn dat u extra onderzoeken moet ondergaan.
Vertel uw arts over
alle geneesmiddelen die u gebruikt, waaronder geneesmiddelen die via de mond
worden ingenomen, worden ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht.
Combineer REZOLSTA niet met de volgende geneesmiddelen
Als u één van deze middelen gebruikt vraag dan aan uw arts om over te schakelen op een ander
geneesmiddel.
Doel van het geneesmiddel
alfuzosine
voor de behandeling van vergrote prostaat
amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradine,
voor de behandeling van bepaalde
kinidine, ranolazine
hartaandoeningen, bijv. abnormale hartslag
carbamazepine, fenobarbital en fenytoïne
om epileptische aanvallen te voorkomen
astemizol of terfenadine
voor de behandeling van allergische symptomen
colchicine (als u problemen met uw nieren/lever
voor de behandeling van jicht of familiaire
heeft)
Middellandse Zeekoorts
het combinatiemiddel lopinavir/ritonavir
geneesmiddel tegen hiv
rifampicine
voor de behandeling van bepaalde infecties zoals
tuberculose
lurasidon, pimozide, quetiapine of sertindol
voor de behandeling van psychische stoornissen
ergotalkaloïden zoals ergotamine,
voor de behandeling van migraine-hoofdpijn
dihydro-ergotamine, ergometrine en
methylergonovine
cisapride
voor de behandeling van bepaalde
maagaandoeningen
sint-janskruid (Hypericum perforatum)
een kruidenmiddel gebruikt bij depressie
elbasvir/grazoprevir
voor de behandeling van hepatitis C-infectie
lovastatine, simvastatine en lomitapide
voor het verlagen van de cholesterol
triazolam of oraal (via de mond ingenomen)
om u te helpen slapen en/of uw angst te
midazolam
verminderen
sildenafil
voor de behandeling van een hart- en
longaandoening, genaamd pulmonale arteriële
hypertensie. Sildenafil wordt ook voor andere
toepassingen gebruikt. Zie rubriek `Gebruikt u
nog andere geneesmiddelen?'.
avanafil
voor de behandeling van erectiestoornissen
ticagrelor
om het klonteren van bloedplaatjes te helpen
stoppen bij de behandeling van patiënten met
een voorgeschiedenis van een hartaanval
naloxegol
voor de behandeling van door opiaten
veroorzaakte obstipatie (verstopping)
dapoxetine
voor de behandeling van voortijdige zaadlozing
domperidon
voor de behandeling van misselijkheid en braken
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel gebruikt, ofschoon het risico wordt verlaagd
door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw arts over de voorzorgsmaatregelen die nodig
zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Mensen die REZOLSTA innemen, kunnen nog steeds infecties krijgen of andere ziekten die
samengaan met een hiv-infectie. U moet geregeld contact houden met uw arts.
Mensen die REZOLSTA nemen, kunnen huiduitslag krijgen. Soms kan de uitslag ernstige vormen
aannemen of mogelijk levensbedreigend worden. Neem contact op met uw arts als u uitslag krijgt.
Bij patiënten die REZOLSTA en raltegravir (voor hiv-infectie) samen gebruiken, kan huiduitslag
(over het algemeen licht of matig-ernstig) vaker optreden dan bij patiënten die één van deze
geneesmiddelen afzonderlijk gebruiken.
REZOLSTA is slechts bij een beperkt aantal patiënten van 65 jaar en ouder gebruikt. Als u tot deze
leeftijdsgroep behoort, bespreek dan met uw arts of u REZOLSTA kunt gebruiken.
Laat het uw arts weten als u al eerder
problemen heeft gehad
met uw lever, waaronder
hepatitis B- of C-infectie. Het kan zijn dat uw arts wil beoordelen hoe ernstig uw
leveraandoening is voordat hij beslist of u REZOLSTA mag gebruiken.
- Laat het uw arts weten als u al eerder
problemen heeft gehad
met uw nieren. Uw arts zal
zorgvuldig overwegen of hij u met REZOLSTA zal behandelen.
- Laat het uw arts weten als u
suikerziekte (diabetes) heeft. REZOLSTA kan de suikerspiegel in
het bloed verhogen.
- Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u
symptomen van infectie opmerkt (bijvoorbeeld
vergrote lymfeklieren en koorts). Bij sommige patiënten met een gevorderde hiv-infectie en een
voorgeschiedenis van ongewone infecties die het gevolg zijn van een verzwakt afweersysteem
(opportunistische infecties), kunnen klachten en symptomen van een ontsteking van voorgaande
infecties snel na het begin van de hiv-behandeling optreden. Men denkt dat deze symptomen het
gevolg zijn van een verbetering in de immuunrespons van het lichaam, waardoor het lichaam
infecties kan bestrijden die mogelijk zonder duidelijke symptomen aanwezig waren.
- Naast opportunistische infecties, kunnen ook
auto-immuunziekten (een aandoening die
ontstaat wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent
gestart met het innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie.
Auto-immuunziekten kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u
merkt dat u symptomen van een infectie krijgt of andere symptomen zoals spierzwakte, zwakte
die begint in de handen en voeten en zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van
het lichaam, hartkloppingen, beven of hyperactiviteit, neem dan onmiddellijk contact op met uw
arts zodat u de vereiste behandeling kan krijgen.
- Laat het uw arts weten als u
bloederziekte (hemofilie) heeft. REZOLSTA kan de kans op
bloedingen verhogen.
- Vertel het uw arts als u
allergisch bent voor sulfonamiden (bijv. gebruikt voor de behandeling
van bepaalde infecties).
- Breng uw arts op de hoogte als u
problemen met de botten of skeletspieren opmerkt.
Sommige patiënten die een antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte
krijgen, osteonecrose genaamd (afsterven van botweefsel door het verminderen van de
bloedtoevoer naar het bot). De kans hierop is groter bij een langdurige hiv-behandeling, bij
ernstigere beschadiging van het afweersysteem, bij overgewicht of bij gebruik van alcohol of
andere geneesmiddelen, de zogenaamde corticosteroïden. Klachten die wijzen op osteonecrose
zijn: stijve gewrichten, gewrichtspijn (vooral in heupen, knieën en schouders) en
bewegingsproblemen. Vertel het uw arts als u één van deze symptomen opmerkt.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
REZOLSTA is niet bestemd voor gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar of met een gewicht
van minder dan 40 kilogram.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast REZOLSTA nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan? Vertel
dat dan uw arts of apotheker.
Er zijn een aantal geneesmiddelen die u
niet mag combineren met REZOLSTA. Deze worden
hierboven vermeld onder de titel `
Combineer REZOLSTA niet met de volgende geneesmiddelen'.
REZOLSTA mag niet worden gebruikt met een ander antiviraal middel dat een versterkende stof
(`booster') bevat of met een ander antiviraal middel waarbij versterking nodig is. In sommige gevallen
zou het nodig kunnen zijn de dosis van andere geneesmiddelen aan te passen. Vertel het daarom altijd
aan uw arts als u andere geneesmiddelen tegen hiv gebruikt en volg de instructies van uw arts over
welke geneesmiddelen gecombineerd kunnen worden, zorgvuldig op.
De effecten van REZOLSTA kunnen verminderd zijn als u één van de volgende middelen gebruikt.
Laat het uw arts weten als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
bosentan (voor de behandeling van een hartaandoening)
- dexamethason (voor injectie) (een ontstekingsremmend geneesmiddel of corticosteroïd)
efavirenz, etravirine, nevirapine (voor de behandeling van een hiv-infectie)
- rifapentine, rifabutine (voor de behandeling van bacteriële infecties)
De effecten van andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed als u REZOLSTA inneemt en het
kan zijn dat uw arts bepaalde bijkomende bloedonderzoeken wil uitvoeren. Laat het uw arts weten,
indien u de volgende producten gebruikt:
-
amlodipine, carvedilol, diltiazem, disopyramide, felodipine, flecaïnide, lidocaïne, metoprolol,
mexiletine, nicardipine, nifedipine, propafenon, timolol, verapamil (voor hartaandoeningen),
omdat het effect of de bijwerkingen van deze middelen kunnen worden versterkt.
- apixaban, dabigatranetexilaat, edoxaban, rivaroxaban, warfarine, clopidogrel (voor
vermindering van de bloedstolling), omdat het effect of de bijwerkingen kunnen worden
veranderd.
- clonazepam (ter voorkoming van epileptische aanvallen)
- hormonale anticonceptiva en hormonale middelen tegen overgangsklachten op basis van
oestrogeen. REZOLSTA kan de werkzaamheid van deze middelen verminderen. Bij het gebruik
als voorbehoedsmiddel worden andere, niet-hormonale voorbehoedsmiddelen aanbevolen.
- ethinylestradiol/drospirenon. REZOLSTA zou mogelijk het risico op verhoogde kaliumgehaltes
als gevolg van drospirenon kunnen vergroten.
- atorvastatine, fluvastatine, pitavastatine, pravastatine, rosuvastatine (voor het verlagen van het
cholesterolgehalte). Het gevaar voor spierschade kan vergroot zijn. Uw arts zal nagaan welke
cholesterolverlagende behandeling in uw geval het beste is.
- ciclosporine, everolimus, tacrolimus, sirolimus (voor het dempen van uw afweersysteem),
omdat het effect of de bijwerkingen van deze geneesmiddelen kunnen worden versterkt.
- corticosteroïden waaronder betamethason, budesonide, fluticason, mometason, prednison,
triamcinolon. Deze geneesmiddelen worden gebruikt voor de behandeling van allergieën, astma,
darmontstekingsziekten, ontstekingsaandoeningen van de huid, ogen, gewrichten en spieren en
andere ontstekingsaandoeningen. Deze geneesmiddelen worden meestal via de mond
ingenomen, ingeademd, ingespoten of op de huid aangebracht. Indien geen alternatieven kunnen
worden gebruikt, mag gebruik ervan alleen plaatsvinden na medische beoordeling en onder
nauwlettende controle door uw arts op bijwerkingen van corticosteroïden.
- buprenorfine/naloxon, methadon (geneesmiddelen voor de behandeling van
opioïdafhankelijkheid)
- salmeterol (een geneesmiddel voor de behandeling van astma)
- artemether/lumefantrine (een combinatieproduct voor de behandeling van malaria)
- dasatinib, irinotecan, nilotinib, vinblastine, vincristine (geneesmiddelen voor de behandeling
van kanker)
- perfenazine, risperidon, thioridazine (psychiatrische geneesmiddelen)
- clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam (geneesmiddelen voor de behandeling van
slaapstoornissen of angst)
- sildenafil, tadalafil, vardenafil (voor erectiestoornissen of voor de behandeling van een hart- en
longstoornis die pulmonale arteriële hypertensie wordt genoemd)
- glecaprevir/pibrentasvir (voor de behandeling van een infectie met hepatitis C)
- fesoterodine, solifenacine (voor de behandeling van stoornissen van de urinewegen)
Het kan zijn dat uw arts bepaalde bijkomende bloedonderzoeken wil uitvoeren en de dosering van
andere geneesmiddelen moet misschien worden aangepast, omdat het effect of de bijwerkingen van
deze middelen of van REZOLSTA bij gelijktijdig gebruik kunnen worden beïnvloed. Breng uw arts op
de hoogte als u een of meer van de volgende middelen gebruikt:
-
dabigatranetexilaat, edoxaban, warfarine (voor vermindering van de bloedstolling)
- alfentanil (een injecteerbare, sterke en kortwerkende pijnstiller die wordt gebruikt voor
operaties)
- digoxine (voor de behandeling van bepaalde hartaandoeningen)
- claritromycine (een antibioticum)
- clotrimazol, fluconazol, itraconazol, isavuconazol, posaconazol (tegen schimmelinfecties).
Voriconazol mag alleen gebruikt worden na medische beoordeling.
- rifabutine (tegen bacteriële infecties)
tadalafil, sildenafil, vardenafil (tegen erectiestoornissen of tegen een hoge bloeddruk in de
bloedvaten van de longen)
- amitriptyline, desipramine, imipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline, trazodon (voor de
behandeling van depressie en angst)
- maraviroc (om hiv-infectie te behandelen)
- colchicine (voor de behandeling van jicht of familiaire Middellandse Zeekoorts). Indien u nier-
en /of leverproblemen heeft, zie rubriek `
Combineer REZOLSTA niet met de volgende
geneesmiddelen'.
- bosentan (voor de behandeling van een hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen)
- buspiron, clorazepaat, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem, midazolam als dat via een
injectie wordt gebruikt (geneesmiddelen voor de behandeling van slaapproblemen en/of angst)
- metformine (voor de behandeling van type 2-diabetes)
- fentanyl, oxycodon, tramadol (voor de behandeling van pijn)
Deze lijst van geneesmiddelen is
niet volledig. Informeer uw arts over
alle geneesmiddelen die u
gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding
Breng uw arts onmiddellijk op de hoogte als u zwanger bent, zwanger wilt worden of borstvoeding
geeft. Vrouwen die zwanger zijn of die borstvoeding geven, mogen geen REZOLSTA gebruiken.
Vrouwen met een hiv-infectie mogen hun kinderen geen borstvoeding geven vanwege enerzijds het
gevaar dat de hiv-infectie via de moedermelk op de baby wordt overgebracht en anderzijds de
onbekende effecten van het geneesmiddel op de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Bedien geen machines en bestuur geen voertuigen als u zich duizelig voelt na gebruik van
REZOLSTA.
REZOLSTA bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft
verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
U moet REZOLSTA elke dag innemen en altijd met voedsel. REZOLSTA kan niet goed werken
zonder voedsel. U moet een maaltijd of een tussendoortje eten minder dan 30 minuten voordat u uw
REZOLSTA-tablet inneemt. Het soort voedsel is niet belangrijk.
- Slik de tablet heel door met wat drinken zoals water of melk. Als u moeite heeft met het
doorslikken van REZOLSTA, zeg dat dan tegen uw arts. De tablet kan in tweeën worden
gedeeld met een tablettensnijder (hulpmiddel om tabletten kleiner te maken). Na het snijden van
de tablet moet u de hele dosis (beide helften) direct innemen met wat drinken zoals water of
melk.
- Neem uw andere hiv-geneesmiddelen die in combinatie met REZOLSTA worden gebruikt in
zoals uw arts dat heeft aanbevolen.
Verwijdering van de kindveilige dop
Het flesje heeft een kindveilige dop en moet als volgt geopend worden:
-
druk de kunststof schroefdop naar beneden en draai hem tegelijk tegen de
wijzers van de klok in;
- verwijder de losgeschroefde dop.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Als u dit
binnen 12 uur opmerkt, moet u de tablet onmiddellijk innemen. Neem deze altijd in met
voedsel. Als u dit
na meer dan 12 uur opmerkt, dan slaat u de inname over en neemt u de volgende
dosis zoals gewoonlijk. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Moet u overgeven na het innemen van REZOLSTA?
Als u
binnen 4 uur na het innemen van het middel moet overgeven, moet u zo snel mogelijk een
nieuwe dosis REZOLSTA met voedsel innemen. Als u
meer dan 4 uur na het innemen van het
middel moet overgeven, dan hoeft u geen nieuwe dosis van REZOLSTA in te nemen tot het volgende
normaal geplande tijdstip van inname.
Neem contact op met uw arts
als u niet zeker weet wat u moet doen als u een dosis heeft gemist of als
u heeft overgegeven.
Stop niet met REZOLSTA zonder met uw arts te overleggen
Als u met de behandeling bent begonnen, mag u er niet mee stoppen zonder instructie van uw arts.
Anti-hiv-middelen kunnen ervoor zorgen dat u zich beter voelt. Stop niet met REZOLSTA, ook niet
als u zich beter voelt. Spreek er eerst over met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Tijdens de hiv-behandeling kan er een toename in gewicht en een stijging van de serumlipiden- en
bloedglucosewaarden optreden. Dit wordt gedeeltelijk veroorzaakt door een herstel van uw
gezondheid en door uw levensstijl. In het geval van een stijging van de serumlipidenwaarden kan het
soms worden veroorzaakt door de hiv-middelen zelf. Uw arts zal u op deze veranderingen testen.
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Raadpleeg uw arts indien bij u één van de volgende bijwerkingen optreedt.
Er zijn leverproblemen gemeld, die soms ernstig kunnen zijn. Uw arts moet bloedtesten doen voordat
u begint met de behandeling met REZOLSTA. Als u een chronische hepatitis B- of C-infectie heeft,
moet uw arts vaker uw bloed controleren omdat u een verhoogde kans heeft op de ontwikkeling van
leverproblemen. Spreek met uw arts over de klachten en symptomen van leverproblemen. Dit zijn
onder andere: geel worden van uw huid of uw oogwit, donkere urine (de kleur van thee), licht
gekleurde ontlasting (stoelgang), misselijkheid, braken, verminderde eetlust, of (aanhoudende) pijn of
pijn en ongemak aan de rechterzijde onder uw ribben.
Een vaak voorkomende bijwerking van REZOLSTA is huiduitslag (vaker voorkomend in combinatie
met raltegravir), jeuk. De uitslag is doorgaans licht tot matig. Huiduitslag kan ook een symptoom zijn
van een zeldzame ernstige aandoening. Het is dan ook belangrijk om met uw arts te praten als u
Andere ernstige bijwerkingen die tot bij 1 op de 10 patiënten werd gezien, waren suikerziekte
(diabetes). Ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis) werd tot bij 1 op de 100 patiënten gemeld.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen)
-
hoofdpijn
- diarree, misselijkheid
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 10 personen treffen)
-
allergische reacties zoals jeuk
- verminderde eetlust
- abnormale dromen
- braken, buikpijn of opgezette buik, gestoorde spijsvertering (indigestie), winderigheid
- spierpijn
- vermoeidheid
- abnormale bloedtestresultaten, zoals sommige testen voor uw lever of nier. Uw arts zal u dit
uitleggen.
- zwakte.
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 100 personen treffen)
-
symptomen van infectie of van auto-immuunziekten
(immuunreconstitutie-ontstekingssyndroom)
- osteonecrose (afsterven van botweefsel door het verminderen van de bloedtoevoer naar het bot)
- vergroting van de borsten
- abnormale bloedtestresultaten, zoals sommige testen voor uw alvleesklier, een hoog
suikerniveau, ongewone hoeveelheden `lipiden' (vetten). Uw arts zal u dit uitleggen.
- allergische reacties zoals uitslag op de huid met roze bulten en erge jeuk (netelroos of
galbulten), ernstige zwelling van de huid en andere weefsels (meestal de lippen of de ogen)
- ernstige huiduitslag met blaren en een schilferende huid, in het bijzonder rond de mond, de
neus, de ogen en de geslachtsorganen.
Zelden voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 op de 1000 personen treffen)
-
een reactie die DRESS wordt genoemd [dit is een ernstige huiduitslag, die gepaard kan gaan
met koorts, vermoeidheid, zwelling van het gezicht of de lymfeklieren, toename van het aantal
eosinofielen (een bepaald type witte bloedcellen), effecten op de lever, nieren of longen].
Bijwerkingen waarvan niet bekend is hoe vaak ze voorkomen: een uitslag kan ernstig of mogelijk
levensbedreigend worden:
-
huiduitslag met blaren en vervelling van de huid over een groot deel van het lichaam
- rode uitslag bedekt met kleine bultjes met pus die zich over het lichaam kunnen verspreiden,
soms met koorts.
Sommige bijwerkingen zijn kenmerkend voor hiv-geneesmiddelen die tot dezelfde groep behoren als
REZOLSTA. Het zijn:
-
spierpijn, gevoeligheid of zwakte. In zeldzame gevallen waren deze spierstoornissen ernstig.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
de fles na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Gebruik dit geneesmiddel niet na meer dan 6 weken nadat de fles voor het eerst is geopend.
Voor REZOLSTA zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stoffen in dit middel zijn darunavir en cobicistat. Elke tablet bevat 800 milligram
darunavir (als ethanolaat) en 150 milligram cobicistat.
- De andere stoffen in dit middel zijn: hypromellose, gesilificeerde microkristallijne cellulose,
colloïdaal siliciumdioxide, crospovidon en magnesiumstearaat. De filmomhulling bevat
polyvinylalcohol - gedeeltelijk gehydrolyseerd, titaandioxide, polyethyleenglycol (macrogol),
talk, rood ijzeroxide en zwart ijzeroxide.
Hoe ziet REZOLSTA eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Filmomhulde, roze, ovale tablet, met vermelding van TG aan de ene kant en 800 aan de andere kant.
Een plastic fles bevat 30 tabletten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België
Fabrikant
Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Janssen-Cilag NV
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
Tel: +370 5 278 68 88
janssen@jacbe.jnj.com
lt@its.jnj.com

Luxembourg/Luxemburg
,, & '
Janssen-Cilag NV
.: +359 2 489 94 00
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
jjsafety@its.jnj.com
janssen@jacbe.jnj.com
Ceská republika
Magyarország
Janssen-Cilag s.r.o.
Janssen-Cilag Kft.
Tel: +420 227 012 227
Tel.: +36 1 884 2858
janssenhu@its.jnj.com
Malta
Janssen-Cilag A/S
AM MANGION LTD
Tlf: +45 4594 8282
Tel: +356 2397 6000
jacdk@its.jnj.com
Deutschland
Nederland
Janssen-Cilag GmbH
Janssen-Cilag B.V.
Tel: +49 2137 955 955
Tel: +31 76 711 1111
jancil@its.jnj.com
janssen@jacnl.jnj.com
Eesti
Norge
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Janssen-Cilag AS
Tel: +372 617 7410
Tlf: +47 24 12 65 00
ee@its.jnj.com
jacno@its.jnj.com

Österreich
Janssen-Cilag ....
Janssen-Cilag Pharma GmbH
T: +30 210 80 90 000
Tel: +43 1 610 300
España
Polska
Janssen-Cilag, S.A.
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 722 81 00
Tel.: +48 22 237 60 00
contacto@its.jnj.com
France
Portugal
Janssen-Cilag
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Tel: +351 214 368 600
medisource@its.jnj.com
Hrvatska
România
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Johnson & Johnson Rom
ânia SRL
Tel: +385 1 6610 700
Tel: +40 21 207 1800
jjsafety@JNJCR.JNJ.com
Ireland
Slovenija
Janssen Sciences Ireland UC
Johnson & Johnson d.o.o.
Tel: +353 1 800 709 122
Tel: +386 1 401 18 00
Janssen_safety_slo@its.jnj.com
Ísland
Slovenská republika
Janssen-Cilag AB
Johnson & Johnson, s.r.o.
c/o Vistor hf.
Tel: +421 232 408 400
Sími: +354 535 7000
janssen@vistor.is
Italia
Suomi/Finland
Janssen-Cilag SpA
Janssen-Cilag Oy
Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1
Puh/Tel: +358 207 531 300
janssenita@its.jnj.com
jacfi@its.jnj.com

Sverige
Janssen-Cilag AB
: +357 22 207 700
Tfn: +46 8 626 50 00
jacse@its.jnj.com
United Kingdom (Northern Ireland)
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filile Latvij
Janssen Sciences Ireland UC
Tel: +371 678 93561
Tel: +44 1 494 567 444
lv@its.jnj.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).