Revestive 1,25 mg

BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden
verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van
bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revestive 1,25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon met poeder bevat 1,25 mg teduglutide*.
Na reconstitutie bevat iedere injectieflacon 1,25 mg teduglutide in 0,5 ml oplossing, overeenkomend
met een concentratie van 2,5 mg/ml.
*Een
glucagon-like-peptide-2
(GLP-2-)analoog geproduceerd in
Escherichia coli-cellen
door middel
van recombinante DNA-technologie.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is wit en het oplosmiddel is helder en kleurloos.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Revestive is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten in de leeftijd van 1 jaar en ouder met
kortedarmsyndroom (SBS). Na chirurgie dienen patiënten stabiel te zijn na een periode van intestinale
aanpassing.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient gestart te worden onder het toezicht van een medische beroepsbeoefenaar met
ervaring in de behandeling van SBS.
De behandeling dient niet gestart te worden totdat het redelijk is aan te nemen dat de patiënt stabiel is
na een periode van intestinale aanpassing. Vóór de start van de behandeling dient een optimalisatie en
stabilisatie te gebeuren van de intraveneuze vocht- en voedingsondersteuning.
Bij een klinische beoordeling door de arts dienen de doelstellingen van de behandeling op individueel
niveau en de voorkeuren van de patiënt in overweging te worden genomen. De behandeling moet
stopgezet worden wanneer geen algemene verbetering van de toestand van de patiënt bereikt wordt.
De werkzaamheid en veiligheid dienen bij alle patiënten op continue basis nauwlettend gevolgd te
worden volgens de klinische behandelingsrichtlijnen.
Dosering
Pediatrische patiënten (≥1 jaar)
De behandeling moet worden ingesteld onder toezicht van een medische beroepsbeoefenaar die
ervaren is in de behandeling van pediatrische SBS.
2
De aanbevolen dosis Revestive bij kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 1 tot 17 jaar) is
0,05 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal daags. Het injectievolume per lichaamsgewicht wanneer de
injectieflacon met een sterkte van 1,25 mg wordt gebruikt, wordt weergegeven in Tabel 1 hieronder.
Voor pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht van >20 kg moet de injectieflacon met een
sterkte van 5 mg worden gebruikt.
Als een dosis wordt vergeten, dan dient deze dosis zo snel mogelijk op dezelfde dag geïnjecteerd te
worden. Er wordt een behandelingsperiode van 6 maanden aanbevolen, waarna het behandelingseffect
moet worden geëvalueerd. Bij kinderen onder de 2 jaar, dient de behandeling na 12 weken te worden
geëvalueerd. Er zijn geen gegevens beschikbaar bij pediatrische patiënten na 6 maanden (zie
rubriek 5.1).
Tabel 1
Lichaamsgewicht
5-6 kg
7-8 kg
9-10 kg
11-12 kg
13-14 kg
15-16 kg
17-18 kg
19-20 kg
>20 kg
Sterkte van 1,25 mg
Te injecteren volume
0,10 ml
0,14 ml
0,18 ml
0,22 ml
0,26 ml
0,30 ml
0,34 ml
0,38 ml
Gebruik de injectieflacon met een sterkte van 5 mg
De momenteel beschikbare gegevens over kinderen jonger dan 1 jaar worden beschreven in
rubriek 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig voor pediatrische patiënten met een lichte nierfunctiestoornis. Bij
pediatrische patiënten met matige en ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring minder dan
50 ml/min), en terminale nierziekte, dient de dagelijkse dosis gereduceerd te worden met 50% (zie
rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig voor pediatrische patiënten met lichte en matige
leverfunctiestoornissen, gebaseerd op een onderzoek uitgevoerd bij volwassen personen met
Child-Pugh graad B. Revestive werd niet onderzocht bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Wijze van toediening
De gereconstitueerde oplossing dient eenmaal per dag toegediend te worden via subcutane injectie.
Hierbij dient de plaats van toediening afgewisseld te worden tussen 1 van de 4 kwadranten van het
abdomen. Als een injectie in het abdomen belemmerd wordt door pijn, littekens of verhard weefsel
kan ook de dij worden gebruikt. Revestive dient niet intraveneus of intramusculair toegediend te
worden.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
3
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of
restsporen van tetracycline.
Actieve of vermoede kwaadaardige aandoeningen.
Patiënten met een voorgeschiedenis, gedurende de voorgaande 5 jaar, van kwaadaardige aandoeningen
in het maagdarmstelsel, waaronder het hepatobiliaire systeem en de pancreas.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Het wordt sterk aanbevolen om, telkens wanneer Revestive bij een patiënt wordt toegediend, de naam
en het partijnummer van het product te noteren zodat een verband wordt bijgehouden tussen de patiënt
en de partij van het product.
Volwassenen
Colorectale poliepen
Een colonoscopie met verwijdering van poliepen dient uitgevoerd te worden bij de start van een
behandeling met Revestive. Tijdens de eerste 2 jaar van behandeling met Revestive worden eenmaal
per jaar colonoscopieën (of andere beeldvorming) ter opvolging aanbevolen. Volgende
colonoscopieën worden aangeraden met een minimuminterval van 5 jaar. Er dient een individuele
beoordeling uitgevoerd te worden van de noodzaak voor een hogere controlefrequentie gebaseerd op
de kenmerken van de patiënt (bv. leeftijd, onderliggende ziekte). Zie ook rubriek 5.1. Als een poliep
wordt gevonden, wordt het aanbevolen zich te houden aan de huidige richtlijnen omtrent de opvolging
van poliepen. In geval van een kwaadaardige aandoening, moet de behandeling met Revestive gestopt
worden (zie rubriek 4.3).
Neoplasieën van het maag-darmstelsel, inclusief het hepatobiliaire kanaal
In een carcinogeniciteitsonderzoek uitgevoerd op ratten werden goedaardige tumoren gevonden in de
dunne darm en de extrahepatische galwegen. Deze waarnemingen werden niet bevestigd in klinische
onderzoeken die langer dan één jaar duurden. Als een neoplasie gevonden wordt, dient deze
verwijderd te worden. In geval van een kwaadaardige aandoening, moet de behandeling met Revestive
gestopt worden (zie rubrieken 4.3 en 5.3).
Galblaas en galwegen
In klinische onderzoeken werden gevallen van cholecystitis, cholangitis en cholelithiase gerapporteerd.
In geval van symptomen gerelateerd aan de galblaas of de galwegen dient de noodzaak van een
voortgezette behandeling met Revestive opnieuw geëvalueerd te worden.
Pancreasaandoeningen
Bijwerkingen gerelateerd aan de pancreas, zoals chronische en acute pancreatitis, stenose van de
pancreaswegen, pancreasinfectie en verhoogde bloedwaarden van amylase en lipase, werden
gerapporteerd in klinische onderzoeken. In geval van bijwerkingen gerelateerd aan de pancreas dient
de noodzaak tot het voortzetten van de behandeling met Revestive opnieuw geëvalueerd te worden.
Monitoring van de dunne darm, galblaas en galwegen, en pancreas
Patiënten met SBS dienen nauwgezet gevolgd te worden volgens de klinische behandelingsrichtlijnen.
Dit omvat gewoonlijk het controleren van de werking van de dunne darm, galblaas en galwegen, en
pancreas, op klachten en symptomen en, indien aangewezen, bijkomende laboratoriumonderzoeken en
geschikte beeldvormingstechnieken.
Intestinale obstructie
In klinische onderzoeken werden gevallen van intestinale obstructie gerapporteerd. In geval van
terugkerende intestinale obstructies dient de noodzaak tot het voortzetten van de behandeling met
Revestive opnieuw geëvalueerd te worden.
4
Overvulling met vocht en elektrolytenevenwicht
Om een overvulling met vocht of dehydratatie te voorkomen, dient de parenterale ondersteuning bij
patiënten die Revestive nemen zorgvuldig aangepast te worden. Het elektrolytenevenwicht en de
vochtstatus moeten zorgvuldig gecontroleerd worden tijdens de behandeling, vooral tijdens de initiële
therapeutische respons en de stopzetting van de behandeling met Revestive.
Overvulling met vocht:
In klinische onderzoeken is overvulling met vocht waargenomen. Bijwerkingen van overvulling met
vocht kwamen het vaakst voor tijdens de eerste 4 weken van de therapie en namen geleidelijk aan af.
Door een toename van de vochtabsorptie dienen patiënten met cardiovasculaire ziekten, zoals
hartinsufficiëntie en hypertensie, gecontroleerd te worden op overvulling met vocht, met name in het
begin van de behandeling. Patiënten dienen geadviseerd te worden contact op te nemen met hun arts in
geval van plotse gewichtstoename, een opgezwollen gezicht, opgezwollen enkels en/of dyspneu. In het
algemeen kan overvulling met vocht worden voorkomen door geschikte en tijdige beoordeling van de
behoefte aan parenterale voeding. Deze beoordeling dient frequenter uitgevoerd te worden gedurende
de eerste maanden van de behandeling.
In klinische onderzoeken is congestief hartfalen waargenomen. In geval van een significante
verslechtering van de cardiovasculaire aandoening dient de noodzaak tot het voortzetten van de
behandeling met Revestive opnieuw geëvalueerd te worden.
Dehydratatie:
Patiënten met SBS zijn vatbaar voor dehydratatie die kan leiden tot acuut nierfalen.
Bij patiënten die Revestive toegediend krijgen, moet de parenterale ondersteuning voorzichtig worden
verlaagd en mag deze niet abrupt worden stopgezet. Nadat de parenterale ondersteuning is verlaagd,
moet de vochtstatus van de patiënt worden gecontroleerd en moeten, indien nodig, overeenkomstige
aanpassingen worden uitgevoerd.
Gelijktijdige geneesmiddelen
Patiënten die gelijktijdig orale geneesmiddelen krijgen die titratie vereisen of met een nauwe
therapeutische index dienen nauwlettend gevolgd te worden wegens het potentiële risico op verhoogde
absorptie (zie rubriek 4.5).
Speciale klinische aandoeningen
Revestive werd niet bestudeerd bij patiënten met gelijktijdig aanwezige ernstige, klinisch onstabiele
aandoeningen (bv. cardiovasculair, respiratoir, renaal, infectieus, endocrien, hepatisch of CZS) of bij
patiënten die de voorgaande 5 jaar kwaadaardige aandoeningen hadden (zie rubriek 4.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Revestive.
Leverfunctiestoornissen
Revestive is niet bestudeerd bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen. De gegevens van het
gebruik bij personen met een matige leverfunctiestoornis duiden niet op de noodzaak van beperking
van het gebruik.
Stopzetten van de behandeling
Het stopzetten van de behandeling met Revestive dient voorzichtig te gebeuren wegens het risico op
dehydratatie.
Pediatrische patiënten
Zie ook algemene voorzorgen voor volwassenen in deze rubriek.
Colorectale poliepen/neoplasie
Voordat de behandeling met Revestive wordt ingesteld, moet voor elk kind en elke adolescent een test
op fecaal occult bloed worden gedaan. Colonoscopie/sigmoïdoscopie is vereist als er tekenen zijn van
onverklaard bloed in de ontlasting. Vervolgens moet jaarlijks worden getest op fecaal occult bloed bij
5
kinderen en adolescenten terwijl zij Revestive krijgen.
Bij elk kind en elke adolescent wordt een colonoscopie/sigmoïdoscopie aanbevolen na één jaar
behandeling, vervolgens om de 5 jaar terwijl zij continu worden behandeld met Revestive en als zij
nieuwe of onverklaarde gastro-intestinale bloedingen hebben.
Hulpstoffen
Revestive bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. in wezen ‘natriumvrij’.
Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van Revestive aan personen met bekende
overgevoeligheid voor tetracycline (zie rubriek 4.3).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen klinisch farmacokinetisch onderzoek naar geneesmiddeleninteracties uitgevoerd. Een
in-vitro-onderzoek geeft aan dat teduglutide geneesmiddelmetaboliserende
cytochroom-P450-enzymen niet remt. Gebaseerd op het farmacodynamische effect van teduglutide is
er sprake van een mogelijk verhoogde absorptie van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen (zie
rubriek 4.4).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van Revestive bij zwangere vrouwen. De resultaten van
dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit
(zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Revestive te vermijden tijdens de
zwangerschap.
Borstvoeding
Het is niet bekend of teduglutide in de moedermelk wordt uitgescheiden. Bij ratten was de gemiddelde
teduglutideconcentratie in de melk minder dan 3% van de plasmaconcentratie bij de moeder na een
enkele subcutane injectie van 25 mg/kg. Risico voor met moedermelk gevoede
pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik
van Revestive te vermijden in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over het effect van teduglutide op de vruchtbaarheid bij de mens. Gegevens uit
dieronderzoek duiden niet op verminderde vruchtbaarheid.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Revestive heeft geringe invloed op de rijvaardigheid, op de fietsvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Gevallen van syncope werden echter gerapporteerd in klinische onderzoeken
(zie rubriek 4.8). Zulke voorvallen kunnen invloed hebben op de rijvaardigheid, op de fietsvaardigheid
of op het vermogen om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In 2 placebogecontroleerde klinische onderzoeken met teduglutide, bij 109 volwassen patiënten met
SBS die met doses van 0,05 mg/kg/dag en 0,10 mg/kg/dag gedurende 24 weken werden behandeld,
werden bijwerkingen gezien. Ongeveer 52% van de patiënten behandeld met teduglutide heeft
bijwerkingen ervaren (versus 36% van de patiënten die placebo ontvingen). De meest frequent
voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd, waren abdominale pijn en opgeblazen gevoel
(45%), luchtweginfecties (28%) (waaronder nasofaryngitis, griep, infectie van de bovenste luchtwegen
en infectie van de onderste luchtwegen), misselijkheid (26%), reacties op de plaats van injectie (26%),
hoofdpijn (16%) en braken (14%). Ongeveer 38% van de behandelde patiënten met een stoma had
6
gastro-intestinale stomacomplicaties. De meerderheid van deze reacties was licht tot matig.
Er zijn geen nieuwe veiligheidssignalen aangetroffen bij patiënten die in een
open-label
langetermijnvervolgonderzoek gedurende 30 maanden aan 0,05 mg/kg/dag teduglutide zijn
blootgesteld.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen worden hieronder vermeld naar MedDRA-systeem/orgaanklasse en naar frequentie.
Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000,
< 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen
gerangschikt in volgorde van afnemende ernst. Alle bijwerkingen die tijdens de ervaring na het in de
handel brengen zijn vastgesteld, zijn
schuin gedrukt.
Frequentie
Systeem/
orgaanklasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Psychische
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Luchtweginfectie*
Griepachtige ziekte
Overgevoeligheid
Verminderde eetlust
Overvulling
Angst
Insomnia
Hoofdpijn
Congestief hartfalen
Syncope
Hoesten
Dyspneu
Abdominale
distensie
Abdominale pijn
Nausea
Braken
Lever- en
galaandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Letsels, intoxicaties en
verrichtings-
complicaties
Injectieplaats-
reactie
Colorectale poliep
Dikkedarmstenose
Flatulentie
Intestinale obstructie
Ductus pancreaticus
stenose
Pancreatitis
Dunnedarmstenose
Cholecystitis
Cholecystitis acuut
Oedeem perifeer
Dunnedarmpoliep
Maagpoliep
Vochtretentie
Complicatie ten
gevolge van
gastro-intestinaal
stoma
7
*Omvat de volgende voorkeurstermen: nasofaryngitis, griep, infectie van de bovenste luchtwegen en infectie
van de onderste luchtwegen.
Omvat de volgende voorkeurstermen: pancreatitis,
pancreatitis acuut
en pancreatitis chronisch.
Omvat de volgende voorkeurstermen: injectieplaatshematoom, injectieplaatserytheem, injectieplaatspijn,
zwelling van injectieplaats en injectieplaatshemorragie.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Immunogeniciteit
Toediening van Revestive kan mogelijk de aanzet geven tot de ontwikkeling van antistoffen, wat
consistent is met de potentieel immunogene eigenschappen van geneesmiddelen die peptiden bevatten.
Op basis van geïntegreerde gegevens van twee onderzoeken bij volwassenen met SBS (een 6 maanden
durend, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek, gevolgd door een 24 maanden durend,
open-label
onderzoek) bedroeg de ontwikkeling van antistoffen tegen teduglutide bij personen bij wie
eenmaal daags 0,05 mg/kg teduglutide subcutaan werd toegediend 3% (2/60) in maand 3, 17% (13/77)
in maand 6, 24% (16/67) in maand 12, 33% (11/33) in maand 24 en 48% (14/29) in maand 30. In
fase 3-onderzoeken bij patiënten met SBS die gedurende ≥ 2 jaar teduglutide kregen, ontwikkelde 28%
van de patiënten antistoffen tegen
E. coli-eiwit
(gastheercelproteïne achtergebleven na de
vervaardiging). Deze vorming van antistoffen werd niet geassocieerd met klinisch relevante
veiligheidsbevindingen, verminderde werkzaamheid of gewijzigde farmacokinetiek van Revestive.
Reacties op de injectieplaats
Reacties op de injectieplaats traden op bij 26% van de SBS-patiënten behandeld met teduglutide, ten
opzichte van 5% van de patiënten in de placebogroep. De reacties omvatten hematoom, erytheem, pijn,
zwelling en hemorragie op de injectieplaats (zie ook rubriek 5.3). De meerderheid van de reacties was
matig ernstig en geen enkel geval leidde tot stopzetting van de behandeling met het geneesmiddel.
C-reactief proteïne
Matige toenamen (ongeveer 25 mg/l) van C-reactief proteïne werden gezien in de eerste zeven dagen
van de behandeling met teduglutide. Bij verdere dagelijkse injecties namen deze continu af. Na
24 weken behandeling met teduglutide vertoonden de patiënten een kleine algemene toename in
C-reactief proteïne van gemiddeld ongeveer 1,5 mg/l. Deze veranderingen gingen niet gepaard met
enige andere wijzigingen in laboratoriumparameters noch met gerapporteerde klinische symptomen.
Er waren geen klinisch relevante gemiddelde toenamen van C-reactief proteïne vanaf baseline na een
langetermijnbehandeling van 30 maanden met teduglutide.
Pediatrische patiënten
In twee afgeronde klinische onderzoeken werden 87 pediatrische proefpersonen (in de leeftijd van
1 tot 17 jaar) opgenomen en gedurende een periode van maximaal 6 maanden blootgesteld aan
teduglutide. Geen enkele proefpersoon verliet de onderzoeken als gevolg van een bijwerking. Het
veiligheidsprofiel van teduglutide (inclusief type en frequentie van bijwerkingen, en immunogeniciteit)
voor kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 1 – 17 jaar) was over het algemeen vergelijkbaar met
dat voor volwassenen.
In een afgerond klinisch onderzoek bij pediatrische proefpersonen (gecorrigeerde zwangerschapsduur
van 4 tot 12 maanden) werden in totaal 10 proefpersonen gerandomiseerd, 5 in de groep met
teduglutide en 5 in de groep met standaardzorg, waarvan acht proefpersonen het onderzoek hebben
voltooid. Bijwerkingen die in het onderzoek werden gemeld, kwamen overeen met het
veiligheidsprofiel dat werd gezien in eerdere pediatrische onderzoeken en er werden geen nieuwe
veiligheidsproblemen vastgesteld.
Voor pediatrische patiënten zijn er nog geen gegevens beschikbaar over de veiligheid op lange termijn.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
8
4.9
Overdosering
De maximale dosis teduglutide bestudeerd tijdens de klinische ontwikkeling was 86 mg/dag gedurende
8 dagen. Er werden geen onverwachte systemische bijwerkingen gezien (zie rubriek 4.8).
In het geval van een overdosis dient de patiënt zorgvuldig te worden gevolgd door de medische
beroepsbeoefenaar.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere spijsverterings- en stofwisselingspreparaten, diverse
spijsverterings- en stofwisselingspreparaten, ATC-code: A16AX08
Werkingsmechanisme
Het natuurlijk voorkomend humaan
glucagon-like-peptide-2
(GLP-2) is een peptide dat uitgescheiden
wordt door de L-cellen van de darm waarvan bekend is dat het de intestinale en portale
bloeddoorstroming verhoogt, de maagzuursecretie remt en de maag-darmmotiliteit vermindert.
Teduglutide is een analoog van GLP-2. In verschillende niet-klinische onderzoeken werd aangetoond
dat teduglutide de mucosale integriteit behoudt door herstel en normale groei van de darm te
bevorderen door een toename van de villushoogte en de cryptediepte.
Farmacodynamische effecten
Vergelijkbaar met GLP-2 bestaat teduglutide uit 33 aminozuren met een aminozuursubstitutie van
alanine door glycine op de tweede positie van de N-terminus. Het vervangen van dit ene aminozuur
ten opzichte van het natuurlijk voorkomende GLP-2 resulteert in resistentie tegen in-vivodegradatie
door het dipeptidylpeptidase-IV-(DPP-IV)-enzym. Dit resulteert in een verlengde halfwaardetijd.
Teduglutide verhoogt de villushoogte en de cryptediepte van het intestinale epitheel.
Gebaseerd op de bevindingen afgeleid uit preklinische onderzoeken (zie rubrieken 4.4 en 5.3) en het
voorgestelde werkingsmechanisme met de trofische effecten op de intestinale mucosa, lijkt er een
risico te zijn op bevordering van neoplasie van de dunne darm en/of het colon. De uitgevoerde
klinische onderzoeken konden een dergelijk toegenomen risico niet uitsluiten noch bevestigen. Er was
sprake van verscheidene gevallen van goedaardige colorectale poliepen gedurende de onderzoeken; de
frequentie was echter niet hoger dan bij patiënten behandeld met placebo. Naast de noodzaak om een
colonoscopie met verwijdering van poliepen uit te voeren bij de start van de behandeling (zie
rubriek 4.4), dient iedere patiënt geëvalueerd te worden op de noodzaak tot een versterkt
controleschema, gebaseerd op de patiëntkenmerken (bv. leeftijd en onderliggende ziekte, eerder
voorkomen van poliepen, enz.).
9
Klinische werkzaamheid
Pediatrische patiënten
Pediatrische proefpersonen jonger dan 1 jaar
Er werd een 24 weken durend, gerandomiseerd, open-label, multicenter onderzoek uitgevoerd bij
10 zuigelingen met SBS met een leeftijd van 4 tot 12 maanden die afhankelijk waren van parenterale
ondersteuning. Het doel was om de veiligheid, werkzaamheid/farmacodynamiek en farmacokinetiek
van teduglutide te beoordelen. De proefpersonen werden gerandomiseerd naar 2 groepen: de
standaardzorggroep (SOC) (n = 5) en de groep met de teduglutide-behandeling van 0,05 mg/kg/dag
(TED) (n = 5).
Reductie van het volume aan parenterale voeding
Op basis van de gegevens afkomstig van de dagboeken van proefpersonen vertoonden 3 (60,0%) van
de proefpersonen in de TED-groep en 1 (20,0%) van de proefpersonen in de SOC-groep een minimale
reductie van 20% in het volume van parenterale voeding (PS-volume) aan het eind van de behandeling
(EOT) t.o.v. de uitgangswaarde (van 2 proefpersonen in de SOC-groep ontbraken de gegevens).
Op basis van de gegevens afkomstig van de dagboeken van proefpersonen was het gemiddelde (± SD)
PS-volume bij baseline 95,3±45,93 ml/kg/dag voor proefpersonen in de TED-groep. De gemiddelde
verandering in PS-volume bij EOT t.o.v. de uitgangswaarde was -21,5±28,91 ml/kg/dag, wat
overeenkomt met een gemiddelde procentuele verandering van -24,8±34,72%. De uitgangswaarde van
het gemiddelde (± SD) PS-volume was 70,9±14,44 ml/kg/dag voor proefpersonen in de SOC-groep.
De gemiddelde verandering in PS-volume bij EOT t.o.v. de uitgangswaarde was -9,5±7,50 ml/kg/dag,
wat overeenkomt met een gemiddelde procentuele verandering van -16,8±16,39%.
Reductie van calorieën in parenterale voeding
Op basis van de gegevens afkomstig van de dagboeken van proefpersonen was de gemiddelde
procentuele verandering in de calorie-inname uit PS bij EOT t.o.v. de uitgangswaarde -27,0±29,47%
voor proefpersonen in de TED-groep en -13,7±21,87% in de SOC-groep.
Volledige beëindiging van parenterale voeding
Geen enkele proefpersoon bereikte enterale autonomie, d.w.z. een volledige beëindiging van PS
gedurende het onderzoek.
Reductie van de infusietijd
Op basis van de gegevens afkomstig van de dagboeken van proefpersonen was de uitgangswaarde van
het gemiddelde aantal uren dat PS dagelijks werd gebruikt 11,2±0,79 uur in de groep die werd
behandeld met teduglutide. De gemiddelde verandering in het dagelijkse PS-gebruik bij EOT t.o.v. de
uitgangswaarde was -3,1±3,31 uur, wat overeenkomt met een gemiddelde procentuele verandering van
-28,9±30,61%. Het de uitgangswaarde van het gemiddelde aantal uren dat PS dagelijks werd gebruikt
was 13,0±1,47 uur in de SOC-groep. De gemiddelde verandering in het dagelijkse PS-gebruik bij EOT
t.o.v. de uitgangswaarde was -0,3±0,63 uur, wat overeenkomt met een gemiddelde procentuele
verandering van -1,9±4,59%.
Op basis van de gegevens afkomstig van de dagboeken van proefpersonen was de uitgangswaarde van
het gemiddelde aantal dagen dat PS per week werd gebruikt 6,7±0,45 dagen/week in de TED-groep.
De gemiddelde verandering in aantal dagen dat PS werd gebruikt per week bij EOT t.o.v. de
uitgangswaarde was -1,9±2,01 dagen/week, wat overeenkomt met een gemiddelde procentuele
verandering van -28,5±30,05%. De uitgangswaarde van het gemiddelde aantal dagen dat PS per week
werd gebruikt was 7,0±0,00 dagen/week in de SOC-groep. Er werd geen verandering in de dagelijkse
PS waargenomen bij EOT t.o.v. de uitgangswaarde in de SOC-groep.
Pediatrische proefpersonen tussen 1 en 17 jaar
De weergegeven werkzaamheidsgegevens zijn afkomstig van 2 gecontroleerde studies met
pediatrische patiënten die tot 24 weken duurde. Bij deze studies waren 101 patiënten in de volgende
10
leeftijdsgroepen geïncludeerd: 5 patiënten 1-2 jaar, 56 patiënten 2 tot <6 jaar, 32 patiënten 6 tot
<12 jaar, 7 patiënten 12 tot <17 jaar en 1 patiënt 17 tot <18 jaar. Ondanks de beperkte
steekproefgrootte, die geen statistische vergelijkingen van betekenis toeliet, werden in alle
leeftijdsgroepen klinisch betekenisvolle, numerieke verminderingen in de behoefte aan parenterale
ondersteuning waargenomen.
Teduglutide werd onderzocht in een
open-label,
klinisch onderzoek van 12 weken met 42 pediatrische
proefpersonen met SBS in de leeftijd van 1 jaar tot en met 14 jaar die afhankelijk waren van
parenterale voeding. De doelstellingen van het onderzoek bestonden uit het beoordelen van de
veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van teduglutide vergeleken met standaardzorg.
Gedurende 12 weken werden drie (3) doses teduglutide, 0,0125 mg/kg/dag (n = 8), 0,025 mg/kg/dag
(n = 14) en 0,05 mg/kg/dag (n = 15) onderzocht. Vijf (5) personen werden opgenomen in een cohort
met standaardzorg.
Volledige beëindiging van parenterale voeding
Bij drie personen (3/15; 20%) op de aanbevolen dosis teduglutide werd de parenterale voeding
volledig beëindigd tegen week 12. Na een wash-outperiode van 4 weken werd bij twee van deze
patiënten de parenterale voedingsondersteuning hervat.
Reductie van het volume aan parenterale voeding
Op basis van gegevens afkomstig van voorschriften van artsen bedroeg de gemiddelde verandering in
het volume aan parenterale voeding in week 12 t.o.v. de uitgangswaarde -2,57 (±3,56) l/week bij de
ITT-populatie, wat overeenkomt met een gemiddelde daling van -39,11% (±40,79), vergeleken met
0,43 (±0,75) l/week, wat overeenkomt met een stijging van 7,38% (±12,76) bij de cohort met
standaardzorg. In week 16 (4 weken na het einde van de behandeling) waren de reducties in het
volume aan parenterale voeding nog steeds aantoonbaar, maar in mindere mate dan de reducties die in
week 12 werden waargenomen, toen de personen nog teduglutide ontvingen (gemiddelde daling
van -31,80% [±39,26] vergeleken met een stijging van 3,92% [±16,62] in de groep met standaardzorg).
Reductie van calorieën in parenterale voeding
Op basis van gegevens afkomstig van voorschriften van artsen was er bij de ITT-populatie in week 12
een gemiddelde verandering in calorie-inname uit parenterale voeding van -35,11% (±53,04) t.o.v. de
uitgangswaarde. De overeenkomstige verandering bij de cohort met standaardzorg bedroeg
4,31% (±5,36). In week 16 bleef de calorie-inname uit parenterale voeding dalen met gemiddelde
procentuele veranderingen van -39,15% (±39,08) t.o.v. de uitgangswaarde vergeleken
met -0,87% (±9,25) voor de cohort met standaardzorg.
Toename in het volume aan enterale voeding en enterale calorieën
Op basis van voorgeschreven gegevens bedroeg de gemiddelde procentuele verandering in enteraal
volume in week 12 t.o.v. de uitgangswaarde 25,82% (±41,59) bij de ITT-populatie, vergeleken met
53,65% (±57,01) bij de cohort met standaardzorg. De overeenkomende toename in enterale calorieën
was 58,80% (±64,20), vergeleken met 57,02% (±55,25) in de cohort met standaardzorg.
Reductie van de infusietijd
Op basis van gegevens afkomstig van voorschriften van artsen bedroeg de gemiddelde reductie in
week 12 t.o.v. de uitgangswaarde van het aantal dagen/week met parenterale
voeding -1,36 (±2,37) dagen/week bij de ITT-populatie, wat overeenkomt met een procentuele
reductie van -24,49% (±42,46). Bij de cohort met standaardzorg was er geen verandering t.o.v. de
uitgangswaarde. Vier personen (26,7%) op de aanbevolen dosis teduglutide bereikten minstens een
reductie in parenterale voedingsbehoeften van drie dagen.
Op basis van gegevens afkomstig van dagboeken van proefpersonen vertoonden de proefpersonen in
week 12 gemiddelde procentuele reducties van 35,55% (±35,23) uur per dag vergeleken met de
uitgangswaarde. Dit kwam overeen met reducties van -4,18 (±4,08) in het aantal uren/dag dat
parenterale voeding werd gebruikt, terwijl personen in de cohort met standaardzorg op hetzelfde
tijdstip slechts een minimale verandering vertoonden voor deze parameter.
11
Er werd een aanvullend gerandomiseerd, dubbelblind, multicenteronderzoek van 24 weken uitgevoerd
met 59 pediatrische proefpersonen in de leeftijd van 1 jaar tot en met 17 jaar die afhankelijk waren van
parenterale ondersteuning. Het doel was om de veiligheid/verdraagbaarheid, farmacokinetiek en
werkzaamheid van teduglutide te evalueren. Er werden twee doses van teduglutide onderzocht:
0,025 mg/kg/dag (n=24) en 0,05 mg/kg/dag (n=26); 9 proefpersonen werden opgenomen in een groep
met standaardzorg (SOC,
standard of care).
Randomisatie was gestratificeerd naar leeftijd over de
dosisgroepen. De hieronder beschreven resultaten komen overeen met de ITT-populatie bij de
aanbevolen dosis van 0,05 mg/kg/dag.
Volledige beëindiging van parenterale voeding
Drie (3) pediatrische proefpersonen in de groep met 0,05 mg/kg/dag bereikten het aanvullende
eindpunt van enterale autonomie in week 24.
Reductie van het volume aan parenterale voeding
Op basis van de dagboekgegevens van de proefpersonen bereikten 18 proefpersonen (69,2%) in de
groep met 0,05 mg/kg/dag het primaire eindpunt van ≥20% reductie in het PV/IV-volume aan het
einde van de behandeling, ten opzichte van de uitgangswaarde; in de SOC-groep bereikte
1 proefpersoon (11,1%) dit eindpunt.
De gemiddelde verandering in het volume aan parenterale voeding was in week 24, ten opzichte van
de uitgangswaarde, op basis van de dagboekgegevens van de
proefpersonen, -23,30 (±17,50) ml/kg/dag, overeenkomend met -41,57% (±28,90); de gemiddelde
verandering was in de SOC-groep -6,03 (±4,5) ml/kg/dag (overeenkomend met -10,21% [±13,59]).
Reductie van infusietijd
In week 24 was er een afname van de infusietijd van -3,03 (±3,84) uur/dag in de groep met
0,05 mg/kg/dag, overeenkomend met een procentuele verandering van -26,09% (±36,14). De
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was in de SOC-cohort -0,21 (±0,69) uur/dag
(-1,75% [±5,89]).
De gemiddelde afname van het aantal dagen/week met parenterale voeding in week 24 ten opzichte
van de uitgangswaarde was, op basis van de dagboekgegevens van de
proefpersonen, -1,34 (±2,24) dagen/week, overeenkomend met een procentuele afname
van -21,33% (±34,09). Er was geen reductie van het aantal dagen per week met PV/IV-infusie in de
SOC-groep.
Volwassenen
Teduglutide werd bestudeerd bij 17 patiënten met SBS verdeeld over vijf behandelingsgroepen
gebruikmakend van doses van 0,03; 0,10 of 0,15 mg/kg teduglutide eenmaal per dag of 0,05 of
0,075 mg/kg tweemaal per dag in een 21 dagen durend
open-label,
multicenter onderzoek met
variabele dosis. Behandeling leidde tot een verhoogde gastro-intestinale vochtabsorptie van ongeveer
750–1.000 ml/dag met verbeteringen in de absorptie van macronutriënten en elektrolyten, verminderde
excretie van macronutriënten en van vocht via de stoma of de feces, en verbetering van cruciale
structurele en functionele aanpassingen in de intestinale mucosa. De structurele aanpassingen waren
van voorbijgaande aard en keerden terug naar basislijnwaarden binnen 3 weken na het stopzetten van
de behandeling.
In het dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-hoofdonderzoek bij patiënten met SBS die
parenterale voeding nodig hadden, werden 43 patiënten gerandomiseerd naar een dosis teduglutide van
0,05 mg/kg/dag en 43 patiënten naar placebo gedurende maximaal 24 weken.
Het deel van de personen die behandeld werden met teduglutide bij wie 20% tot 100% reductie aan
parenterale voeding in week 20 en 24 werd bereikt, was statistisch significant verschillend van placebo
(27 op 43 personen; 62,8%
versus
13 op 43 patiënten; 30,2%; p = 0,002). Behandeling met teduglutide
resulteerde in een reductie van 4,4 l/week in parenterale voedingsvereisten (van een uitgangswaarde
vóór de behandeling van 12,9 liter)
versus
2,3 l/week (van een uitgangswaarde vóór behandeling van
12
13,2 liter) voor placebo na 24 weken. 21 patiënten behandeld met teduglutide (48,8%)
versus
9 met
placebo (20,9%) bereikten ten minste 1 dag reductie in toediening van parenterale voeding (p = 0,008).
97% van de patiënten (37 op 39 patiënten behandeld met teduglutide) die het placebogecontroleerde
onderzoek afmaakten, werd opgenomen in een langetermijnvervolgonderzoek waar alle patiënten een
dosis Revestive van 0,05 mg/kg per dag kregen gedurende nog eens 2 jaar. In totaal namen
88 patiënten deel aan dit vervolgonderzoek, van wie 39 in het eerdere onderzoek behandeld waren met
placebo en 12 in het eerdere onderzoek waren opgenomen maar niet gerandomiseerd; 65 van de
88 patiënten voltooiden het vervolgonderzoek. Er bleef bewijs van een verhoogde reactie op de
behandeling gedurende 2,5 jaar in alle aan teduglutide blootgestelde groepen voor wat betreft een
vermindering van de hoeveelheid parenterale voeding, met een toename van extra dagen zonder
parenterale voeding per week en het bereiken van beëindiging van de parenterale ondersteuning.
Dertig (30) van de 43 met teduglutide behandelde patiënten uit het hoofdonderzoek die in het
vervolgonderzoek werden opgenomen, hebben in totaal 30 maanden van behandeling voltooid.
Hiervan bereikten 28 patiënten (93%) een reductie van 20% of meer aan parenterale ondersteuning.
Van de respondenten in het hoofdonderzoek die het vervolgonderzoek voltooiden, behielden 21 van de
22 (96%) hun reactie op teduglutide na nog eens 2 jaar aanvullende behandeling.
De gemiddelde reductie van parenterale voeding (n = 30) was 7,55 l/week (een reductie van 65,6%
vanaf baseline). Tien (10) personen werden van hun parenterale ondersteuning afgehaald tijdens een
behandeling van 30 maanden met teduglutide. Personen bleven op teduglutide, ook als ze niet langer
parenterale voeding nodig hadden. Deze 10 personen hadden gedurende 1,2 tot 15,5 jaar behoefte
gehad aan parenterale voedingsondersteuning, en vóór de behandeling met teduglutide behoefte aan
3,5 l/week tot 13,4 l/week aan parenterale voedingsondersteuning. Aan het eind van het onderzoek
bereikten 21 (70%), 18 (60%) en 18 (60%) van de 30 deelnemers die het onderzoek voltooiden een
reductie van respectievelijk 1, 2 of 3 dagen per week aan parenterale ondersteuning.
Van de 39 placebopersonen voltooiden 29 een behandeling met teduglutide van 24 maanden. De
gemiddelde reductie in parenterale voeding was 3,11 l/week (een extra reductie van 28,3%).
Zestien (16; 55,2%) van de 29 personen die het onderzoek voltooiden, bereikten een reductie van 20%
of meer aan parenterale voeding. Aan het eind van het onderzoek bereikten 14 (48,3%), 7 (24,1%) en
5 (17,2%) patiënten een reductie van respectievelijk 1, 2 of 3 dagen per week aan parenterale
ondersteuning. Twee (2) personen werden tijdens de behandeling met teduglutide van hun parenterale
ondersteuning afgehaald.
Van de 12 personen die niet werden gerandomiseerd in het hoofdonderzoek voltooiden 6 behandeling
met teduglutide van 24 maanden. De gemiddelde reductie in parenterale voeding was 4,0 l/week
(39,4% reductie vanaf baseline – de start van het vervolgonderzoek) en 4 van de 6 personen die het
onderzoek voltooiden (66,7%) bereikten een reductie van 20% of meer aan parenterale ondersteuning.
Aan het eind van het onderzoek bereikten 3 (50%), 2 (33%) en 2 (33%) een reductie van
respectievelijk 1, 2 of 3 dagen per week aan parenterale ondersteuning. Eén persoon werd tijdens de
behandeling met teduglutide van de parenterale ondersteuning afgehaald.
In een ander dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek bij patiënten met SBS, die
parenterale voeding nodig hadden, kregen de patiënten een dosis van 0,05 mg/kg/dag teduglutide
(n=35), een dosis van 0,10 mg/kg/dag teduglutide (n=32) of placebo (n=16) gedurende 24 weken.
De analyse van de resultaten van de primaire werkzaamheid liet geen statistisch significant verschil
zien tussen de groep met 0,10 mg/kg/dag teduglutide en de placebogroep, terwijl het deel van de
personen die de aanbevolen dosis van 0,05 mg/kg/dag teduglutide kregen, bij wie minstens 20%
reductie aan parenterale voeding in week 20 en 24 werd bereikt, statistisch significant verschillend
was t.o.v. placebo (46%
versus
6,3%; p< 0,01). Behandeling met teduglutide resulteerde in een
vermindering van de behoefte aan parenterale voeding met 2,5 l/week (van een uitgangswaarde van
9,6 liter vóór de behandeling)
versus
0,9 l/week (van een uitgangswaarde van 10,7 liter vóór de
behandeling) voor placebo na 24 weken.
13
Behandeling met teduglutide induceerde het uitbreiden van het absorberende epitheel door significant
de villushoogte in de dunne darm te doen toenemen.
65 patiënten namen deel aan een follow-uponderzoek naar SBS gedurende een behandeling van nog
eens 28 weken. Patiënten op teduglutide behielden gedurende de verlengde fase de dosis zoals hun
voordien toegewezen, terwijl placebopatiënten gerandomiseerd werden naar actieve behandeling,
ofwel 0,05 of 0,10 mg/kg/dag.
Van de patiënten die ten minste 20% reductie aan parenterale voeding bereikten in week 20 en
week 24 in het initiële onderzoek, behield 75% deze respons op teduglutide tot na 1 jaar van continue
behandeling.
De gemiddelde reductie van het wekelijkse volume aan parenterale voeding was 4,9 l/week (52%
reductie t.o.v. de uitgangswaarde) na één jaar van continue behandeling met teduglutide.
Twee (2) patiënten op de aanbevolen dosis teduglutide werden na 24 weken van de parenterale
voeding afgehaald. In het follow-uponderzoek werd één bijkomende patiënt van de parenterale
voeding afgehaald.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Revestive in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten bij de behandeling van SBS (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch
gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Teduglutide werd snel geabsorbeerd van subcutane injectieplaatsen met maximale plasmawaarden
ongeveer 3–5 uur na de toediening van de dosis op alle dosisniveaus. De absolute biologische
beschikbaarheid van subcutane teduglutide is hoog (88%). Er werd geen stapeling van teduglutide
waargenomen na herhaalde subcutane toediening.
Distributie
Na subcutane toediening had teduglutide een schijnbaar distributievolume van 26 liter bij patiënten
met SBS.
Biotransformatie
Het metabolisme van teduglutide is niet volledig bekend. Aangezien teduglutide een peptide is, is het
waarschijnlijk dat het hoofdmechanisme voor peptidemetabolisme wordt gevolgd.
Eliminatie
Teduglutide heeft een terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 2 uur. Na intraveneuze
toediening was de plasmaklaring van teduglutide, die equivalent is aan de glomerulaire
filtratiesnelheid (GFR), ongeveer 127 ml/h/kg. Renale eliminatie werd bevestigd in een onderzoek dat
de farmacokinetiek bestudeerde in personen met nierfunctiestoornissen. Er werd geen stapeling van
teduglutide gezien na herhaalde subcutane toedieningen.
Dosislineariteit
De snelheid en omvang van de absorptie van teduglutide zijn dosisafhankelijk na enkelvoudige en
herhaalde subcutane doses tot 20 mg.
Farmacokinetiek in subpopulaties
Pediatrische patiënten
Na subcutane toediening werd met een farmacokinetisch populatiemodel een vergelijkbare C
max
van
teduglutide aangetoond in de verschillende leeftijdsgroepen (4 maanden tot 17 jaar). Bij patiënten in
de leeftijd van 4 maanden tot 17 jaar werden echter een lagere blootstelling (AUC) en een kortere
halfwaardetijd vastgesteld in vergelijking met volwassenen. Het farmacokinetisch profiel van
14
teduglutide bij deze pediatrische populatie, beoordeeld op basis van klaring en distributievolume,
verschilde van het profiel dat bij volwassenen werd waargenomen na correctie voor lichaamsgewicht.
De klaring daalt specifiek met een toenemende leeftijd, van 4 maanden tot volwassenen. Er zijn geen
gegevens beschikbaar voor pediatrische patiënten met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis en
terminale nierziekte (ESRD,
end-stage renal disease).
Geslacht
In klinische onderzoeken werden geen klinisch relevante verschillen tussen de geslachten gezien.
Ouderen
In een fase 1-onderzoek konden geen verschillen in de farmacokinetiek van teduglutide worden
gedetecteerd tussen gezonde personen jonger dan 65 jaar
versus
personen ouder dan 65 jaar. De
ervaring bij personen van 75 jaar en ouder is beperkt.
Leverfunctiestoornissen
In een fase 1-onderzoek werd het effect van leverfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van
teduglutide na subcutane toediening van 20 mg teduglutide onderzocht. De maximale blootstelling en
de algemene omvang van de blootstelling aan teduglutide na enkelvoudige subcutane doses van 20 mg
waren lager (10–15%) bij personen met matige leverfunctiestoornissen dan bij gezonde
controlepersonen.
Nierfunctiestoornissen
In een fase 1-onderzoek werd het effect van nierfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van
teduglutide na subcutane toediening van 10 mg teduglutide onderzocht. Bij progressieve
nierfunctiestoornissen tot en met terminale nierziekte namen de primaire farmacokinetische
parameters toe met maximaal een factor 2,6 (AUC
inf
) en 2,1 (C
max
) in vergelijking met gezonde
personen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hyperplasie in de galblaas en gal- en pancreaswegen werd waargenomen in subchronisch en chronisch
toxicologisch onderzoek. Deze waarnemingen waren mogelijk geassocieerd met de verwachte
bedoelde farmacologie van teduglutide en waren in wisselende mate binnen een herstelperiode van
8-13 weken reversibel na chronische toediening.
Reacties op de injectieplaats
In preklinische onderzoeken werden ernstige granulomateuze ontstekingen gezien geassocieerd met de
injectieplaatsen.
Carcinogeniciteit/mutageniciteit
Teduglutide was negatief wanneer getest in een standaard reeks testen op genotoxiciteit.
In een carcinogeniciteitsonderzoek bij ratten waren aan de behandeling gerelateerde goedaardige
neoplasmata onder meer tumoren van het epitheel van de galwegen bij mannetjes blootgesteld aan
plasmawaarden van teduglutide die ongeveer 32 en 155 keer hoger waren dan die bij patiënten die de
aanbevolen dagelijkse dosis kregen toegediend (incidentie van respectievelijk 1 op 44 en 4 op 48).
Adenomen van de mucosa van het jejunum werden waargenomen bij 1 op 50 en 5 op 50 mannetjes
blootgesteld aan plasmawaarden van teduglutide die ongeveer 10 en 155 keer hoger waren dan die bij
patiënten die de aanbevolen dagelijkse dosis kregen toegediend. Daarnaast werd een jejunaal
adenocarcinoom waargenomen in een mannetjesrat die de laagst geteste dosis kreeg toegediend
(plasmablootstellingsmarge dierlijk:humaan van ongeveer 10).
Reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit
Bij ratten en konijnen werden onderzoeken naar reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit uitgevoerd die
teduglutide evalueerden bij doses van 0, 2, 10 en 50 mg/kg/dag subcutaan. Teduglutide werd niet
geassocieerd met effecten op de reproductiviteit, in-utero- of ontwikkelingsparameters gemeten in
onderzoeken naar fertiliteit, embryofoetale ontwikkeling en pre- en postnatale ontwikkeling.
15
Farmacokinetische gegevens toonden aan dat de blootstelling aan teduglutide bij foetale konijnen en
gezoogde ratjes zeer laag was.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Poeder
L-histidine
Mannitol
Natriumfosfaatmonohydraat
Dinatriumfosfaatheptahydraat
Oplosmiddel
Water voor injectie
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacons
4 jaar.
Gereconstitueerd product
Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik zijn aangetoond gedurende 24 uur bij maximaal 25°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk gebruikt worden, tenzij de methode
van reconstitutie het risico van microbiële contaminatie uitsluit.
Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden
tijdens gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zijn ze normaal niet langer dan
24 uur bij 2 tot 8°C, tenzij reconstitutie heeft plaatsgevonden in gecontroleerde en gevalideerde
aseptische omstandigheden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Poeder
Injectieflacon (glas) van 3 ml met een rubberen stop (broombutyl) die 1,25 mg teduglutide bevat.
Oplosmiddel
Voorgevulde spuit (glas) met zuigers (broombutyl) die 0,5 ml oplosmiddel bevat.
Verpakkingsgrootten van 28 injectieflacons met poeder met 28 voorgevulde spuiten.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Bepaling van het aantal injectieflacons nodig voor toediening van één dosis moet gebaseerd zijn op het
16
gewicht van de individuele patiënt en de aanbevolen dosis van 0,05 mg/kg/dag. De arts dient bij ieder
bezoek de patiënt te wegen, de dagelijks toe te dienen dosis tot het volgende bezoek te bepalen en de
patiënt hiervan op de hoogte te brengen.
Een tabel met de injectievolumes op basis van de aanbevolen dosis per lichaamsgewicht voor
pediatrische patiënten wordt in rubriek 4.2 weergegeven.
De reconstitutienaald moet op de voorgevulde spuit worden bevestigd.
Het poeder in de injectieflacon moet vervolgens opgelost worden door het toevoegen van al het
oplosmiddel uit de voorgevulde spuit.
De injectieflacon mag niet geschud worden, maar kan tussen de handpalmen gerold worden en
eenmaal voorzichtig ondersteboven worden gedraaid. Zuig de injectievloeistof op in een
1ml-injectiespuit (of een 0,5ml-injectiespuit of kleiner voor pediatrisch gebruik) met een
schaalverdeling in stappen van 0,02 ml of kleiner (niet aanwezig in de verpakking) zodra een heldere,
kleurloze oplossing is gevormd in de injectieflacon.
Herhaal de procedure voor een tweede injectieflacon als er twee injectieflacons nodig zijn en zuig de
bijkomende injectievloeistof op in de injectiespuit met de oplossing van de eerste injectieflacon.
Verwijder het volume dat de voorgeschreven dosis in ml overschrijdt en gooi het weg.
De oplossing moet subcutaan geïnjecteerd worden met een voor pediatrisch gebruik geschikte dunne
naald voor subcutane injectie in een schoon gedeelte van het abdomen, of als dat niet mogelijk is, van
de dij (zie rubriek 4.2 Wijze van toediening).
Gedetailleerde instructies over de bereiding en injectie van Revestive staan vermeld in de bijsluiter.
De oplossing mag niet gebruikt worden als deze troebel is of deeltjes bevat.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Alle naalden en spuiten moeten worden verwijderd in een afvalcontainer voor scherpe voorwerpen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 3 Miesian Plaza
50 – 58 Baggot Street Lower
Dublin 2, D02 Y754
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/787/003
17
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 augustus 2012
Datum van laatste verlenging: 23 juni 2017
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
18
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden
verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van
bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revestive 5 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon met poeder bevat 5 mg teduglutide*.
Na reconstitutie bevat iedere injectieflacon 5 mg teduglutide in 0,5 ml oplossing, overeenkomend met
een concentratie van 10 mg/ml.
*Een
glucagon-like-peptide-2
(GLP-2-)analoog geproduceerd in
Escherichia coli-cellen
door middel
van recombinante DNA-technologie.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is wit en het oplosmiddel is helder en kleurloos.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Revestive is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten in de leeftijd van 1 jaar en ouder met
kortedarmsyndroom (SBS). Na chirurgie dienen patiënten stabiel te zijn na een periode van intestinale
aanpassing.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient gestart te worden onder het toezicht van een medische beroepsbeoefenaar met
ervaring in de behandeling van SBS.
De behandeling dient niet gestart te worden totdat het redelijk is aan te nemen dat de patiënt stabiel is
na een periode van intestinale aanpassing. Vóór de start van de behandeling dient een optimalisatie en
stabilisatie te gebeuren van de intraveneuze vocht- en voedingsondersteuning.
Bij een klinische beoordeling door de arts dienen de doelstellingen van de behandeling op individueel
niveau en de voorkeuren van de patiënt in overweging te worden genomen. De behandeling moet
stopgezet worden wanneer geen algemene verbetering van de toestand van de patiënt bereikt wordt.
De werkzaamheid en veiligheid dienen bij alle patiënten op continue basis nauwlettend gevolgd te
worden volgens de klinische behandelingsrichtlijnen.
Dosering
Volwassenen
De aanbevolen dosis Revestive is 0,05 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per dag. Het injectievolume
per lichaamsgewicht wordt hieronder in Tabel 1 weergegeven. Wegens de heterogeniteit in de
SBS-populatie kan voor sommige patiënten overwogen worden een zorgvuldig gevolgde neerwaartse
19
titratie van de dagelijkse dosis toe te passen om de verdraagbaarheid van de behandeling te
optimaliseren. Als een dosis wordt vergeten, dan dient deze dosis zo snel mogelijk op dezelfde dag
geïnjecteerd te worden.
Het behandelingseffect moet na 6 maanden geëvalueerd worden.
Beperkte gegevens uit klinische
onderzoeken hebben aangetoond dat het bij sommige patiënten langer kan duren voor zij op
de behandeling reageren (d.w.z. de patiënten met continuïteit van het colon of
distaal/terminaal ileum); wanneer er na 12 maanden geen algemene verbetering is bereikt,
dient het nut van voortzetting van de behandeling opnieuw overwogen te worden.
Voortgezette behandeling wordt aanbevolen voor patiënten die van parenterale voeding afgehaald zijn.
Tabel 1
Lichaamsgewicht
38-41 kg
42-45 kg
46-49 kg
50-53 kg
54-57 kg
58-61 kg
62-65 kg
66-69 kg
70-73 kg
74-77 kg
78-81 kg
82-85 kg
86-89 kg
90-93 kg
Sterkte van 5 mg
Te injecteren volume
0,20 ml
0,22 ml
0,24 ml
0,26 ml
0,28 ml
0,30 ml
0,32 ml
0,34 ml
0,36 ml
0,38 ml
0,40 ml
0,42 ml
0,44 ml
0,46 ml
Pediatrische patiënten (≥1 jaar)
De behandeling moet worden ingesteld onder toezicht van een medische beroepsbeoefenaar die
ervaren is in de behandeling van pediatrische SBS.
De aanbevolen dosis Revestive bij kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 1 tot 17 jaar) is
dezelfde als die voor volwassenen (0,05 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal daags). Het injectievolume
per lichaamsgewicht wanneer de injectieflacon met een sterkte van 5 mg wordt gebruikt, wordt
weergegeven in Tabel 2 hieronder. Een injectieflacon met een sterkte van 1,25 mg is ook verkrijgbaar
voor pediatrisch gebruik (patiënten met een lichaamsgewicht van <20 kg).
Als een dosis wordt vergeten, dan dient deze dosis zo snel mogelijk op dezelfde dag geïnjecteerd te
worden. Er wordt een behandelingsperiode van 6 maanden aanbevolen, waarna het behandelingseffect
moet worden geëvalueerd. Bij kinderen onder de 2 jaar, dient de behandeling na 12 weken te worden
geëvalueerd. Er zijn geen gegevens beschikbaar bij pediatrische patiënten na 6 maanden (zie
rubriek 5.1).
20
Tabel 2
Lichaamsgewicht
10-11 kg
12-13 kg
14-17 kg
18-21 kg
22-25 kg
26-29 kg
30-33 kg
34-37 kg
38-41 kg
42-45 kg
46-49 kg
≥50 kg
Sterkte van 5 mg
Te injecteren volume
0,05 ml
0,06 ml
0,08 ml
0,10 ml
0,12 ml
0,14 ml
0,16 ml
0,18 ml
0,20 ml
0,22 ml
0,24 ml
Zie Tabel 1 onder de rubriek ‘Volwassenen’.
Speciale populaties
Ouderen
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten boven de 65 jaar.
Nierfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig voor volwassen of pediatrische patiënten met een lichte
nierfunctiestoornis. Bij volwassen of pediatrische patiënten met matige en ernstige
nierfunctiestoornissen (creatinineklaring minder dan 50 ml/min), en terminale nierziekte, dient de
dagelijkse dosis gereduceerd te worden met 50% (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met lichte en matige leverfunctiestoornissen,
gebaseerd op een onderzoek uitgevoerd bij Child-Pugh graad B-personen. Revestive werd niet
onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
De momenteel beschikbare gegevens over kinderen jonger dan 1 jaar worden beschreven in
rubriek 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
De gereconstitueerde oplossing dient eenmaal per dag toegediend te worden via subcutane injectie.
Hierbij dient de plaats van toediening afgewisseld te worden tussen 1 van de 4 kwadranten van het
abdomen. Als een injectie in het abdomen belemmerd wordt door pijn, littekens of verhard weefsel
kan ook de dij worden gebruikt. Revestive dient niet intraveneus of intramusculair toegediend te
worden.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of
restsporen van tetracycline.
Actieve of vermoede kwaadaardige aandoeningen.
Patiënten met een voorgeschiedenis, gedurende de voorgaande 5 jaar, van kwaadaardige aandoeningen
in het maag-darmstelsel, waaronder het hepatobiliaire systeem en de pancreas.
21
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Het wordt sterk aanbevolen om, telkens wanneer Revestive bij een patiënt wordt toegediend, de naam
en het partijnummer van het product te noteren zodat een verband wordt bijgehouden tussen de patiënt
en de partij van het product.
Volwassenen
Colorectale poliepen
Een colonoscopie met verwijdering van poliepen dient uitgevoerd te worden bij de start van een
behandeling met Revestive. Tijdens de eerste 2 jaar van behandeling met Revestive worden eenmaal
per jaar colonoscopieën (of andere beeldvorming) ter opvolging aanbevolen. Volgende
colonoscopieën worden aangeraden met een minimuminterval van 5 jaar. Er dient een individuele
beoordeling uitgevoerd te worden van de noodzaak voor een hogere controlefrequentie gebaseerd op
de kenmerken van de patiënt (bv. leeftijd, onderliggende ziekte). Zie ook rubriek 5.1. Als een poliep
wordt gevonden, wordt het aanbevolen zich te houden aan de huidige richtlijnen omtrent de opvolging
van poliepen. In geval van een kwaadaardige aandoening, moet de behandeling met Revestive gestopt
worden (zie rubriek 4.3).
Neoplasieën van het maagdarmstelsel, inclusief het hepatobiliaire kanaal
In een carcinogeniciteitsonderzoek uitgevoerd op ratten werden goedaardige tumoren gevonden in de
dunne darm en de extrahepatische galwegen. Deze waarnemingen werden niet bevestigd in klinische
onderzoeken die langer dan één jaar duurden. Als een neoplasie gevonden wordt, dient deze
verwijderd te worden. In geval van een kwaadaardige aandoening, moet de behandeling met Revestive
gestopt worden (zie rubrieken 4.3 en 5.3).
Galblaas en galwegen
In klinische onderzoeken werden gevallen van cholecystitis, cholangitis en cholelithiase gerapporteerd.
In geval van symptomen gerelateerd aan de galblaas of de galwegen dient de noodzaak van een
voortgezette behandeling met Revestive opnieuw geëvalueerd te worden.
Pancreasaandoeningen
Bijwerkingen gerelateerd aan de pancreas, zoals chronische en acute pancreatitis, stenose van de
pancreaswegen, pancreasinfectie en verhoogde bloedwaarden van amylase en lipase, werden
gerapporteerd in klinische onderzoeken. In geval van bijwerkingen gerelateerd aan de pancreas dient
de noodzaak tot het voortzetten van de behandeling met Revestive opnieuw geëvalueerd te worden.
Monitoring van de dunne darm, galblaas en galwegen, en pancreas
Patiënten met SBS dienen nauwgezet gevolgd te worden volgens de klinische behandelingsrichtlijnen.
Dit omvat gewoonlijk het controleren van de werking van de dunne darm, galblaas en galwegen, en
pancreas, op klachten en symptomen en, indien aangewezen, bijkomende laboratoriumonderzoeken en
geschikte beeldvormingstechnieken.
Intestinale obstructie
In klinische onderzoeken werden gevallen van intestinale obstructie gerapporteerd. In geval van
terugkerende intestinale obstructies dient de noodzaak tot het voortzetten van de behandeling met
Revestive opnieuw geëvalueerd te worden.
Overvulling met vocht en elektrolytenevenwicht
Om een overvulling met vocht of dehydratatie te voorkomen, dient de parenterale ondersteuning bij
patiënten die Revestive nemen zorgvuldig aangepast te worden. Het elektrolytenevenwicht en de
vochtstatus moeten zorgvuldig gecontroleerd worden tijdens de behandeling, vooral tijdens de initiële
therapeutische respons en de stopzetting van de behandeling met Revestive.
Overvulling met vocht:
In klinische onderzoeken is overvulling met vocht waargenomen. Bijwerkingen van overvulling met
22
vocht kwamen het vaakst voor tijdens de eerste 4 weken van de therapie en namen geleidelijk aan af.
Door een toename van de vochtabsorptie dienen patiënten met cardiovasculaire ziekten, zoals
hartinsufficiëntie en hypertensie, gecontroleerd te worden op overvulling met vocht, met name in het
begin van de behandeling. Patiënten dienen geadviseerd te worden contact op te nemen met hun arts in
geval van plotse gewichtstoename, een opgezwollen gezicht, opgezwollen enkels en/of dyspneu. In het
algemeen kan overvulling met vocht worden voorkomen door geschikte en tijdige beoordeling van de
behoefte aan parenterale voeding. Deze beoordeling dient frequenter uitgevoerd te worden gedurende
de eerste maanden van de behandeling.
In klinische onderzoeken is congestief hartfalen waargenomen. In geval van een significante
verslechtering van de cardiovasculaire aandoening dient de noodzaak tot het voortzetten van de
behandeling met Revestive opnieuw geëvalueerd te worden.
Dehydratatie:
Patiënten met SBS zijn vatbaar voor dehydratatie die kan leiden tot acuut nierfalen.
Bij patiënten die Revestive toegediend krijgen, moet de parenterale ondersteuning voorzichtig worden
verlaagd en mag deze niet abrupt worden stopgezet. Nadat de parenterale ondersteuning is verlaagd,
moet de vochtstatus van de patiënt worden gecontroleerd en moeten, indien nodig, overeenkomstige
aanpassingen worden uitgevoerd.
Gelijktijdige geneesmiddelen
Patiënten die gelijktijdig orale geneesmiddelen krijgen die titratie vereisen of met een nauwe
therapeutische index dienen nauwlettend gevolgd te worden wegens het potentiële risico op verhoogde
absorptie (zie rubriek 4.5).
Speciale klinische aandoeningen
Revestive werd niet bestudeerd bij patiënten met gelijktijdig aanwezige ernstige, klinisch onstabiele
aandoeningen (bv. cardiovasculair, respiratoir, renaal, infectieus, endocrien, hepatisch of CZS) of bij
patiënten die de voorgaande 5 jaar kwaadaardige aandoeningen hadden (zie rubriek 4.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Revestive.
Leverfunctiestoornissen
Revestive is niet bestudeerd bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen. De gegevens van het
gebruik bij personen met een matige leverfunctiestoornis duiden niet op de noodzaak van beperking
van het gebruik.
Stopzetten van de behandeling
Het stopzetten van de behandeling met Revestive dient voorzichtig te gebeuren wegens het risico op
dehydratatie.
Pediatrische patiënten
Zie ook algemene voorzorgen voor volwassenen in deze rubriek.
Colorectale poliepen/neoplasie
Voordat de behandeling met Revestive wordt ingesteld, moet voor elk kind en elke adolescent een test
op fecaal occult bloed worden gedaan. Colonoscopie/sigmoïdoscopie is vereist als er tekenen zijn van
onverklaard bloed in de ontlasting. Vervolgens moet jaarlijks worden getest op fecaal occult bloed bij
kinderen en adolescenten terwijl zij Revestive krijgen.
Bij elk kind en elke adolescent wordt een colonoscopie/sigmoïdoscopie aanbevolen na één jaar
behandeling, vervolgens om de 5 jaar terwijl zij continu worden behandeld met Revestive en als zij
nieuwe of onverklaarde gastro-intestinale bloedingen hebben.
Hulpstoffen
Revestive bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. in wezen ‘natriumvrij’.
23
Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van Revestive aan personen met bekende
overgevoeligheid voor tetracycline (zie rubriek 4.3).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen klinisch farmacokinetisch onderzoek naar geneesmiddeleninteracties uitgevoerd. Een
in-vitro-onderzoek geeft aan dat teduglutide geneesmiddelmetaboliserende
cytochroom-P450-enzymen niet remt. Gebaseerd op het farmacodynamische effect van teduglutide is
er sprake van een mogelijk verhoogde absorptie van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen (zie
rubriek 4.4).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van Revestive bij zwangere vrouwen. De resultaten van
dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit
(zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Revestive te vermijden tijdens de
zwangerschap.
Borstvoeding
Het is niet bekend of teduglutide in de moedermelk wordt uitgescheiden. Bij ratten was de gemiddelde
teduglutideconcentratie in de melk minder dan 3% van de plasmaconcentratie bij de moeder na een
enkele subcutane injectie van 25 mg/kg. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen die borstvoeding
krijgen, kan niet worden uitgesloten. Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Revestive te
vermijden in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over het effect van teduglutide op de vruchtbaarheid bij de mens. Gegevens bij
uit dieronderzoek duiden niet op verminderde vruchtbaarheid.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Revestive heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Gevallen van syncope werden echter gerapporteerd in klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8). Zulke
voorvallen kunnen invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In 2 placebogecontroleerde klinische onderzoeken met teduglutide, bij 109 patiënten met SBS die met
doses van 0,05 mg/kg/dag en 0,10 mg/kg/dag gedurende 24 weken werden behandeld, werden
bijwerkingen gezien. Ongeveer 52% van de patiënten behandeld met teduglutide heeft bijwerkingen
ervaren (versus 36% van de patiënten die placebo ontvingen). De meest frequent voorkomende
bijwerkingen die werden gerapporteerd, waren abdominale pijn en opgeblazen gevoel (45%),
luchtweginfecties (28%) (waaronder nasofaryngitis, griep, infectie van de bovenste luchtwegen en
infectie van de onderste luchtwegen), misselijkheid (26%), reacties op de plaats van injectie (26%),
hoofdpijn (16%) en braken (14%). Ongeveer 38% van de behandelde patiënten met een stoma had
gastro-intestinale stomacomplicaties. De meerderheid van deze reacties was licht tot matig.
Er zijn geen nieuwe veiligheidssignalen aangetroffen bij patiënten die in een
open-label
langetermijnvervolgonderzoek gedurende 30 maanden aan 0,05 mg/kg/dag teduglutide zijn
blootgesteld.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen worden hieronder vermeld naar MedDRA-systeem/orgaanklasse en naar frequentie.
Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000,
< 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de
24
beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen
gerangschikt in volgorde van afnemende ernst. Alle bijwerkingen die tijdens de ervaring na het in de
handel brengen zijn vastgesteld, zijn
schuin gedrukt.
Frequentie
Systeem/
orgaanklasse
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Immuunsysteem-
aandoeningen
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Psychische stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Luchtweginfectie
*
Griepachtige ziekte
Overgevoeligheid
Verminderde eetlust
Overvulling
Angst
Insomnia
Hoofdpijn
Congestief hartfalen
Syncope
Hoesten
Dyspneu
Abdominale
distensie
Abdominale pijn
Nausea
Braken
Lever- en
galaandoeningen
Algemene
aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Letsels, intoxicaties en
verrichtings-
complicaties
Injectieplaats-
reactie
Colorectale poliep
Dikkedarmstenose
Flatulentie
Intestinale obstructie
Ductus pancreaticus stenose
Pancreatitis
Dunnedarmstenose
Cholecystitis
Cholecystitis acuut
Oedeem perifeer
Dunnedarm
poliep
Maagpoliep
Vochtretentie
Complicatie ten
gevolge van
gastro-intestinaal
stoma
*Omvat de volgende voorkeurstermen: nasofaryngitis, griep, infectie van de bovenste luchtwegen en infectie
van de onderste luchtwegen.
Omvat de volgende voorkeurstermen: pancreatitis,
pancreatitis acuut
en pancreatitis chronisch.
Omvat de volgende voorkeurstermen: injectieplaatshematoom, injectieplaatserytheem, injectieplaatspijn,
zwelling van injectieplaats en injectieplaatshemorragie.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Immunogeniciteit
Toediening van Revestive kan mogelijk de aanzet geven tot de ontwikkeling van antistoffen, wat
consistent is met de potentieel immunogene eigenschappen van geneesmiddelen die peptiden bevatten.
Op basis van geïntegreerde gegevens van twee onderzoeken bij volwassenen met SBS (een 6 maanden
durend, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek, gevolgd door een 24 maanden durend,
open-label
onderzoek) bedroeg de ontwikkeling van antistoffen tegen teduglutide bij personen bij wie
25
eenmaal daags 0,05 mg/kg teduglutide subcutaan werd toegediend 3% (2/60) in maand 3, 17% (13/77)
in maand 6, 24% (16/67) in maand 12, 33% (11/33) in maand 24 en 48% (14/29) in maand 30. In
fase 3-onderzoeken bij patiënten met SBS die gedurende ≥ 2 jaar teduglutide kregen, ontwikkelde 28%
van de patiënten antistoffen tegen
E. coli-eiwit
(gastheercelproteïne achtergebleven na de
vervaardiging). Deze vorming van antistoffen werd niet geassocieerd met klinisch relevante
veiligheidsbevindingen, verminderde werkzaamheid of gewijzigde farmacokinetiek van Revestive.
Reacties op de injectieplaats
Reacties op de injectieplaats traden op bij 26% van de SBS-patiënten behandeld met teduglutide ten
opzichte van 5% van de patiënten in de placebogroep. De reacties omvatten hematoom, erytheem, pijn,
zwelling en hemorragie op de injectieplaats (zie ook rubriek 5.3). De meerderheid van de reacties was
matig ernstig en geen enkel geval leidde tot stopzetting van de behandeling met het geneesmiddel.
C-reactief proteïne
Matige toenamen (ongeveer 25 mg/l) van C-reactief proteïne werden gezien in de eerste zeven dagen
van de behandeling met teduglutide. Bij verdere dagelijkse injecties namen deze continu af. Na
24 weken behandeling met teduglutide vertoonden de patiënten een kleine algemene toename in
C-reactief proteïne van gemiddeld ongeveer 1,5 mg/l. Deze veranderingen gingen niet gepaard met
enige andere wijzigingen in laboratoriumparameters noch met gerapporteerde klinische symptomen.
Er waren geen klinisch relevante gemiddelde toenamen van C-reactief proteïne vanaf baseline na een
langetermijnbehandeling van 30 maanden met teduglutide.
Pediatrische patiënten
In twee afgeronde klinische onderzoeken werden 87 pediatrische proefpersonen (in de leeftijd van
1 tot 17 jaar) opgenomen en gedurende een periode van maximaal 6 maanden blootgesteld aan
teduglutide. Geen enkele proefpersoon verliet de onderzoeken als gevolg van een bijwerking. Het
veiligheidsprofiel van teduglutide (inclusief type en frequentie van bijwerkingen, en immunogeniciteit)
voor kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 1 – 17 jaar) was over het algemeen vergelijkbaar met
dat voor volwassenen.
In een afgerond klinisch onderzoek bij pediatrische proefpersonen (gecorrigeerde zwangerschapsduur
van 4 tot 12 maanden) werden in totaal 10 proefpersonen gerandomiseerd, 5 in de groep met
teduglutide en 5 in de groep met standaardzorg, waarvan acht proefpersonen het onderzoek hebben
voltooid. Bijwerkingen die in het onderzoek werden gemeld, kwamen overeen met het
veiligheidsprofiel dat werd gezien in eerdere pediatrische onderzoeken en er werden geen nieuwe
veiligheidsproblemen vastgesteld.
Voor pediatrische patiënten zijn er nog geen gegevens beschikbaar over de veiligheid op lange termijn.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De maximale dosis teduglutide bestudeerd tijdens de klinische ontwikkeling was 86 mg/dag gedurende
8 dagen. Er werden geen onverwachte systemische bijwerkingen gezien (zie rubriek 4.8).
In het geval van een overdosis dient de patiënt zorgvuldig te worden gevolgd door de medische
beroepsbeoefenaar.
26
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere spijsverterings- en stofwisselingspreparaten, diverse
spijsverterings- en stofwisselingspreparaten, ATC-code: A16AX08
Werkingsmechanisme
Het natuurlijk voorkomend humaan
glucagon-like-peptide-2
(GLP-2) is een peptide dat uitgescheiden
wordt door de L-cellen van de darm waarvan bekend is dat het de intestinale en portale
bloeddoorstroming verhoogt, de maagzuursecretie remt en de maagdarmmotiliteit vermindert.
Teduglutide is een analoog van GLP-2. In verschillende niet-klinische onderzoeken werd aangetoond
dat teduglutide de mucosale integriteit behoudt door herstel en normale groei van de darm te
bevorderen door een toename van de villushoogte en de cryptediepte.
Farmacodynamische effecten
Vergelijkbaar met GLP-2 bestaat teduglutide uit 33 aminozuren met een aminozuursubstitutie van
alanine door glycine op de tweede positie van de N-terminus. Het vervangen van dit ene aminozuur
ten opzichte van het natuurlijk voorkomende GLP-2 resulteert in resistentie tegen in-vivodegradatie
door het dipeptidylpeptidase-IV-(DPP-IV)-enzym. Dit resulteert in een verlengde halfwaardetijd.
Teduglutide verhoogt de villushoogte en de cryptediepte van het intestinale epitheel.
Gebaseerd op de bevindingen afgeleid uit preklinische onderzoeken (zie rubrieken 4.4 en 5.3) en het
voorgestelde werkingsmechanisme met de trofische effecten op de intestinale mucosa, lijkt er een
risico te zijn op bevordering van neoplasie van de dunne darm en/of het colon. De uitgevoerde
klinische onderzoeken konden een dergelijk toegenomen risico niet uitsluiten noch bevestigen. Er was
sprake van verscheidene gevallen van goedaardige colorectale poliepen gedurende de onderzoeken; de
frequentie was echter niet hoger dan bij patiënten behandeld met placebo. Naast de noodzaak om een
colonoscopie met verwijdering van poliepen uit te voeren bij de start van de behandeling (zie
rubriek 4.4), dient iedere patiënt geëvalueerd te worden op de noodzaak tot een versterkt
controleschema, gebaseerd op de patiëntkenmerken (bv. leeftijd en onderliggende ziekte, eerder
voorkomen van poliepen, enz.).
Klinische werkzaamheid
Volwassenen
Teduglutide werd bestudeerd bij 17 patiënten met SBS verdeeld over vijf behandelingsgroepen
gebruikmakend van doses van 0,03; 0,10 of 0,15 mg/kg teduglutide eenmaal per dag of 0,05 of
0,075 mg/kg tweemaal per dag in een 21 dagen durend
open-label,
multicenter onderzoek met
variabele dosis. Behandeling leidde tot een verhoogde gastro-intestinale vochtabsorptie van ongeveer
750–1.000 ml/dag met verbeteringen in de absorptie van macronutriënten en elektrolyten, verminderde
excretie van macronutriënten en van vocht via de stoma of de feces, en verbetering van cruciale
structurele en functionele aanpassingen in de intestinale mucosa. De structurele aanpassingen waren
van voorbijgaande aard en keerden terug naar basislijnwaarden binnen 3 weken na het stopzetten van
de behandeling.
In het dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-hoofdonderzoek bij patiënten met SBS die
parenterale voeding nodig hadden, werden 43 patiënten gerandomiseerd naar een dosis teduglutide van
0,05 mg/kg/dag en 43 patiënten naar placebo gedurende maximaal 24 weken.
Het deel van de personen die behandeld werden met teduglutide bij wie 20% tot 100% reductie aan
parenterale voeding in week 20 en 24 werd bereikt, was statistisch significant verschillend van placebo
(27 op 43 personen; 62,8%
versus
13 op 43 patiënten; 30,2%; p = 0,002). Behandeling met teduglutide
resulteerde in een reductie van 4,4 l/week in parenterale voedingsvereisten (van een uitgangswaarde
vóór de behandeling van 12,9 liter)
versus
2,3 l/week (van een uitgangswaarde vóór behandeling van
13,2 liter) voor placebo na 24 weken. 21 patiënten behandeld met teduglutide (48,8%)
versus
9 met
placebo (20,9%) bereikten ten minste 1 dag reductie in toediening van parenterale voeding (p = 0,008).
27
97% van de patiënten (37 op 39 patiënten behandeld met teduglutide) die het placebogecontroleerde
onderzoek afmaakten, werd opgenomen in een langetermijnvervolgonderzoek waar alle patiënten een
dosis Revestive van 0,05 mg/kg per dag kregen gedurende nog eens 2 jaar. In totaal namen
88 patiënten deel aan dit vervolgonderzoek, van wie 39 in het eerdere onderzoek behandeld waren met
placebo en 12 in het eerdere onderzoek waren opgenomen maar niet gerandomiseerd; 65 van de
88 patiënten voltooiden het vervolgonderzoek. Er bleef bewijs van een verhoogde reactie op de
behandeling gedurende 2,5 jaar in alle aan teduglutide blootgestelde groepen voor wat betreft een
vermindering van de hoeveelheid parenterale voeding, met een toename van extra dagen zonder
parenterale voeding per week en het bereiken van beëindiging van de parenterale ondersteuning.
Dertig (30) van de 43 met teduglutide behandelde patiënten uit het hoofdonderzoek die in het
vervolgonderzoek werden opgenomen, hebben in totaal 30 maanden van behandeling voltooid.
Hiervan bereikten 28 patiënten (93%) een reductie van 20% of meer aan parenterale ondersteuning.
Van de respondenten in het hoofdonderzoek die het vervolgonderzoek voltooiden, behielden 21 van de
22 (96%) hun reactie op teduglutide na nog eens 2 jaar aanvullende behandeling.
De gemiddelde reductie van parenterale voeding (n = 30) was 7,55 l/week (een reductie van 65,6%
vanaf baseline). Tien (10) personen werden van hun parenterale ondersteuning afgehaald tijdens een
behandeling van 30 maanden met teduglutide. Personen bleven op teduglutide, ook als ze niet langer
parenterale voeding nodig hadden. Deze 10 personen hadden gedurende 1,2 tot 15,5 jaar behoefte
gehad aan parenterale voedingsondersteuning, en vóór de behandeling met teduglutide behoefte aan
3,5 l/week tot 13,4 l/week aan parenterale voedingsondersteuning. Aan het eind van het onderzoek
bereikten 21 (70%), 18 (60%) en 18 (60%) van de 30 deelnemers die het onderzoek voltooiden een
reductie van respectievelijk 1, 2 of 3 dagen per week aan parenterale ondersteuning.
Van de 39 placebopersonen voltooiden 29 een behandeling met teduglutide van 24 maanden. De
gemiddelde reductie in parenterale voeding was 3,11 l/week (een extra reductie van 28,3%).
Zestien (16; 55,2%) van de 29 personen die het onderzoek voltooiden, bereikten een reductie van 20%
of meer aan parenterale voeding. Aan het eind van het onderzoek bereikten 14 (48,3%), 7 (24,1%) en
5 (17,2%) patiënten een reductie van respectievelijk 1, 2 of 3 dagen per week aan parenterale
ondersteuning. Twee (2) personen werden tijdens de behandeling met teduglutide van hun parenterale
ondersteuning afgehaald.
Van de 12 personen die niet werden gerandomiseerd in het hoofdonderzoek voltooiden 6 behandeling
met teduglutide van 24 maanden. De gemiddelde reductie in parenterale voeding was 4,0 l/week
(39,4% reductie vanaf baseline – de start van het vervolgonderzoek) en 4 van de 6 personen die het
onderzoek voltooiden (66,7%) bereikten een reductie van 20% of meer aan parenterale ondersteuning.
Aan het eind van het onderzoek bereikten 3 (50%), 2 (33%) en 2 (33%) een reductie van
respectievelijk 1, 2 of 3 dagen per week aan parenterale ondersteuning. Eén persoon werd tijdens de
behandeling met teduglutide van de parenterale ondersteuning afgehaald.
In een ander dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek bij patiënten met SBS, die
parenterale voeding nodig hadden, kregen de patiënten een dosis van 0,05 mg/kg/dag teduglutide
(n=35), een dosis van 0,10 mg/kg/dag teduglutide (n=32) of placebo (n=16) gedurende 24 weken.
De analyse van de resultaten van de primaire werkzaamheid liet geen statistisch significant verschil
zien tussen de groep met 0,10 mg/kg/dag teduglutide en de placebogroep, terwijl het deel van de
personen die de aanbevolen dosis van 0,05 mg/kg/dag teduglutide kregen, bij wie minstens 20%
reductie aan parenterale voeding in week 20 en 24 werd bereikt, statistisch significant verschillend
was t.o.v. placebo (46%
versus
6,3%; p< 0,01). Behandeling met teduglutide resulteerde in een
vermindering van de behoefte aan parenterale voeding met 2,5 l/week (van een uitgangswaarde van
9,6 liter vóór de behandeling)
versus
0,9 l/week (van een uitgangswaarde van 10,7 liter vóór de
behandeling) voor placebo na 24 weken.
Behandeling met teduglutide induceerde het uitbreiden van het absorberende epitheel door significant
de villushoogte in de dunne darm te doen toenemen.
28
65 patiënten namen deel aan een follow-uponderzoek naar SBS gedurende een behandeling van nog
eens 28 weken. Patiënten op teduglutide behielden gedurende de verlengde fase de dosis zoals hun
voordien toegewezen, terwijl placebopatiënten gerandomiseerd werden naar actieve behandeling,
ofwel 0,05 of 0,10 mg/kg/dag.
Van de patiënten die ten minste 20% reductie aan parenterale voeding bereikten in week 20 en
week 24 in het initiële onderzoek, behield 75% deze respons op teduglutide tot na 1 jaar van continue
behandeling.
De gemiddelde reductie van het wekelijkse volume aan parenterale voeding was 4,9 l/week (52%
reductie t.o.v. de uitgangswaarde) na één jaar van continue behandeling met teduglutide.
Twee (2) patiënten op de aanbevolen dosis teduglutide werden na 24 weken van de parenterale
voeding afgehaald. In het follow-uponderzoek werd één bijkomende patiënt van de parenterale
voeding afgehaald.
Pediatrische patiënten
Pediatrische proefpersonen jonger dan 1 jaar
De volgende gegevens met betrekking tot zuigelingen werd bestudeerd met behulp van de 1,25 mg-
formulering van teduglutide. Er werd een 24 weken durend, gerandomiseerd, open-label, multicenter
onderzoek uitgevoerd bij 10 zuigelingen met SBS met een leeftijd van 4 tot 12 maanden die
afhankelijk waren van parenterale ondersteuning. Het doel was om de veiligheid,
werkzaamheid/farmacodynamiek en farmacokinetiek van teduglutide te beoordelen. De proefpersonen
werden gerandomiseerd naar 2 groepen: de standaardzorggroep (SOC) (n = 5) en de groep met de
teduglutide-behandeling van 0,05 mg/kg/dag (TED) (n = 5).
Reductie van het volume aan parenterale voeding
Op basis van de gegevens afkomstig van de dagboeken van proefpersonen vertoonden 3 (60,0%) van
de proefpersonen in de TED-groep en 1 (20,0%) van de proefpersonen in de SOC-groep een minimale
reductie van 20% in het volume van parenterale voeding (PS-volume) aan het eind van de behandeling
(EOT) t.o.v. de uitgangswaarde (van 2 proefpersonen in de SOC-groep ontbraken de gegevens).
Op basis van de gegevens afkomstig van de dagboeken van proefpersonen was het gemiddelde (± SD)
PS-volume bij baseline 95,3±45,93 ml/kg/dag voor proefpersonen in de TED-groep. De gemiddelde
verandering in PS-volume bij EOT t.o.v. de uitgangswaarde was -21,5±28,91 ml/kg/dag, wat
overeenkomt met een gemiddelde procentuele verandering van -24,8±34,72%. De uitgangswaarde van
het gemiddelde (± SD) PS-volume was 70,9±14,44 ml/kg/dag voor proefpersonen in de SOC-groep.
De gemiddelde verandering in PS-volume bij EOT t.o.v. de uitgangswaarde was -9,5±7,50 ml/kg/dag,
wat overeenkomt met een gemiddelde procentuele verandering van -16,8±16,39%.
Reductie van calorieën in parenterale voeding
Op basis van de gegevens afkomstig van de dagboeken van proefpersonen was de gemiddelde
procentuele verandering in de calorie-inname uit PS bij EOT t.o.v. de uitgangswaarde -27,0±29,47%
voor proefpersonen in de TED-groep en -13,7±21,87% in de SOC-groep.
Volledige beëindiging van parenterale voeding
Geen enkele proefpersoon bereikte enterale autonomie, m.a.w. volledige beëindiging van PS
gedurende het onderzoek.
Reductie van de infusietijd
Op basis van de gegevens afkomstig van de dagboeken van proefpersonen was de uitgangswaarde van
het gemiddelde aantal uren dat PS dagelijks werd gebruikt 11,2±0,79 uur in de TED-groep. De
gemiddelde verandering in het dagelijkse PS-gebruik bij EOT t.o.v. de uitgangswaarde was -
3,1±3,31 uur, wat overeenkomt met een gemiddelde procentuele verandering van -28,9±30,61%. Het
de uitgangswaarde van het gemiddelde aantal uren dat PS dagelijks werd gebruikt was 13,0±1,47 uur
29
in de SOC-groep. De gemiddelde verandering in het dagelijkse PS-gebruik bij EOT t.o.v. de
uitgangswaarde was -0,3±0,63 uur, wat overeenkomt met een gemiddelde procentuele verandering van
-1,9±4,59%.
Op basis van de gegevens afkomstig van de dagboeken van proefpersonen was de uitgangswaarde van
het gemiddelde aantal dagen dat PS per week werd gebruikt 6,7±0,45 dagen/week in de TED-groep.
De gemiddelde verandering in aantal dagen dat PS werd gebruikt per week bij EOT t.o.v. de
uitgangswaarde was -1,9±2,01 dagen/week, wat overeenkomt met een gemiddelde procentuele
verandering van -28,5±30,05%. De uitgangswaarde van het gemiddelde aantal dagen dat PS per week
werd gebruikt was 7,0±0,00 dagen/week in de SOC-groep. Er werd geen verandering in de dagelijkse
PS waargenomen bij EOT t.o.v. de uitgangswaarde in de SOC-groep.
Pediatrische proefpersonen tussen 1 en 17 jaar
De weergegeven werkzaamheidsgegevens zijn afkomstig van 2 gecontroleerde studies met
pediatrische patiënten die tot 24 weken duurde. Bij deze studies waren 101 patiënten in de volgende
leeftijdsgroepen geïncludeerd: 5 patiënten 1-2 jaar, 56 patiënten 2 tot <6 jaar, 32 patiënten 6 tot
<12 jaar, 7 patiënten 12 tot <17 jaar en 1 patiënt 17 tot <18 jaar. Ondanks de beperkte
steekproefgrootte, die geen statistische vergelijkingen van betekenis toeliet, werden in alle
leeftijdsgroepen klinisch betekenisvolle numerieke verminderingen in de behoefte aan parenterale
ondersteuning waargenomen.
Teduglutide werd onderzocht in een
open-label,
klinisch onderzoek van 12 weken met 42 pediatrische
proefpersonen met SBS in de leeftijd van 1 jaar tot en met 14 jaar die afhankelijk waren van
parenterale voeding. De doelstellingen van het onderzoek bestonden uit het beoordelen van de
veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van teduglutide vergeleken met standaardzorg.
Gedurende 12 weken werden drie (3) doses teduglutide, 0,0125 mg/kg/dag (n = 8), 0,025 mg/kg/dag
(n = 14) en 0,05 mg/kg/dag (n = 15) onderzocht. Vijf (5) personen werden opgenomen in een cohort
met standaardzorg.
Volledige beëindiging van parenterale voeding
Bij drie personen (3/15; 20%) op de aanbevolen dosis teduglutide werd de parenterale voeding
volledig beëindigd tegen week 12. Na een wash-outperiode van 4 weken werd bij twee van deze
patiënten de parenterale voedingsondersteuning hervat.
Reductie van het volume aan parenterale voeding
Op basis van gegevens afkomstig van voorschriften van artsen bedroeg de gemiddelde verandering in
het volume aan parenterale voeding in week 12 t.o.v. de uitgangswaarde -2,57 (±3,56) l/week bij de
ITT-populatie, wat overeenkomt met een gemiddelde daling van -39,11% (±40,79), vergeleken met
0,43 (±0,75) l/week, wat overeenkomt met een stijging van 7,38% (±12,76) bij de cohort met
standaardzorg. In week 16 (4 weken na het einde van de behandeling) waren de reducties in het
volume aan parenterale voeding nog steeds aantoonbaar, maar in mindere mate dan de reducties die in
week 12 werden waargenomen, toen de personen nog teduglutide ontvingen (gemiddelde daling
van -31,80% [±39,26] vergeleken met een stijging van 3,92% [±16,62] in de groep met standaardzorg).
Reductie van calorieën in parenterale voeding
Op basis van gegevens afkomstig van voorschriften van artsen was er bij de ITT-populatie in week 12
een gemiddelde verandering in calorie-inname uit parenterale voeding van -35,11% (±53,04) t.o.v. de
uitgangswaarde. De overeenkomstige verandering bij de cohort met standaardzorg bedroeg
4,31% (±5,36). In week 16 bleef de calorie-inname uit parenterale voeding dalen met gemiddelde
procentuele veranderingen van -39,15% (±39,08) t.o.v. de uitgangswaarde vergeleken
met -0,87% (±9,25) voor de cohort met standaardzorg.
Toename in het volume aan enterale voeding en enterale calorieën
Op basis van voorgeschreven gegevens bedroeg de gemiddelde procentuele verandering in enteraal
volume in week 12 t.o.v. de uitgangswaarde 25,82% (±41,59) bij de ITT-populatie, vergeleken met
53,65% (±57,01) bij de cohort met standaardzorg. De overeenkomende toename in enterale calorieën
30
was 58,80% (±64,20), vergeleken met 57,02% (±55,25) in de cohort met standaardzorg.
Reductie van de infusietijd
Op basis van gegevens afkomstig van voorschriften van artsen bedroeg de gemiddelde reductie in
week 12 t.o.v. de uitgangswaarde van het aantal dagen/week met parenterale
voeding -1,36 (±2,37) dagen/week bij de ITT-populatie, wat overeenkomt met een procentuele
reductie van -24,49% (±42,46). Bij de cohort met standaardzorg was er geen verandering t.o.v. de
uitgangswaarde. Vier personen (26,7%) op de aanbevolen dosis teduglutide bereikten minstens een
reductie in parenterale voedingsbehoeften van drie dagen.
Op basis van gegevens afkomstig van dagboeken van proefpersonen vertoonden de proefpersonen in
week 12 gemiddelde procentuele reducties van 35,55% (±35,23) uur per dag vergeleken met de
uitgangswaarde. Dit kwam overeen met reducties van -4,18 (±4,08) in het aantal uren/dag dat
parenterale voeding werd gebruikt, terwijl personen in de cohort met standaardzorg op hetzelfde
tijdstip slechts een minimale verandering vertoonden voor deze parameter.
Er werd een aanvullend gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter onderzoek van 24 weken uitgevoerd
met 59 pediatrische proefpersonen in de leeftijd van 1 jaar tot en met 17 jaar die afhankelijk waren van
parenterale ondersteuning. Het doel was om de veiligheid/verdraagbaarheid, farmacokinetiek en
werkzaamheid van teduglutide te evalueren. Er werden twee doses van teduglutide onderzocht:
0,025 mg/kg/dag (n=24) en 0,05 mg/kg/dag (n=26); 9 proefpersonen werden opgenomen in een groep
met standaardzorg (SOC,
standard of care).
Randomisatie was gestratificeerd naar leeftijd over de
dosisgroepen. De hieronder beschreven resultaten komen overeen met de ITT-populatie bij de
aanbevolen dosis van 0,05 mg/kg/dag.
Volledige beëindiging van parenterale voeding
Drie (3) pediatrische proefpersonen in de groep met 0,05 mg/kg/dag bereikten het aanvullende
eindpunt van enterale autonomie in week 24.
Reductie van het volume aan parenterale voeding
Op basis van de dagboekgegevens van de proefpersonen bereikten 18 proefpersonen (69,2%) in de
groep met 0,05 mg/kg/dag het primaire eindpunt van ≥20% reductie in het PV/IV-volume aan het
einde van de behandeling, ten opzichte van de uitgangswaarde; in de SOC-groep bereikte
1 proefpersoon (11,1%) dit eindpunt.
De gemiddelde verandering in het volume aan parenterale voeding was in week 24, ten opzichte van
de uitgangswaarde, op basis van de dagboekgegevens van de
proefpersonen, -23,30 (±17,50) ml/kg/dag, overeenkomend met -41,57% (±28,90); de gemiddelde
verandering was in de SOC-groep -6,03 (±4,5) ml/kg/dag (overeenkomend met -10,21% [±13,59]).
Reductie van infusietijd
In week 24 was er een afname van de infusietijd van -3,03 (±3,84) uur/dag in de groep met
0,05 mg/kg/dag, overeenkomend met een procentuele verandering van -26,09% (±36,14). De
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was in de SOC-cohort -0,21 (±0,69) uur/dag
(-1,75% [±5,89]).
De gemiddelde afname van het aantal dagen/week met parenterale voeding in week 24 ten opzichte
van de uitgangswaarde was, op basis van de dagboekgegevens van de
proefpersonen, -1,34 (±2,24) dagen/week, overeenkomend met een procentuele afname
van -21,33% (±34,09). Er was geen reductie van het aantal dagen per week met PV/IV-infusie in de
SOC-groep.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Revestive in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten bij de behandeling van SBS (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch
gebruik).
31
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Teduglutide werd snel geabsorbeerd van subcutane injectieplaatsen met maximale plasmawaarden
ongeveer 3–5 uur na de toediening van de dosis op alle dosisniveaus. De absolute biologische
beschikbaarheid van subcutane teduglutide is hoog (88%). Er werd geen stapeling van teduglutide
waargenomen na herhaalde subcutane toediening.
Distributie
Na subcutane toediening had teduglutide een schijnbaar distributievolume van 26 liter bij patiënten
met SBS.
Biotransformatie
Het metabolisme van teduglutide is niet volledig bekend. Aangezien teduglutide een peptide is, is het
waarschijnlijk dat het hoofdmechanisme voor peptidemetabolisme wordt gevolgd.
Eliminatie
Teduglutide heeft een terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 2 uur. Na intraveneuze
toediening was de plasmaklaring van teduglutide, die equivalent is aan de glomerulaire
filtratiesnelheid (GFR), ongeveer 127 ml/h/kg. Renale eliminatie werd bevestigd in een onderzoek dat
de farmacokinetiek bestudeerde in personen met nierfunctiestoornissen. Er werd geen stapeling van
teduglutide gezien na herhaalde subcutane toedieningen.
Dosislineariteit
De snelheid en omvang van de absorptie van teduglutide zijn dosisafhankelijk na enkelvoudige en
herhaalde subcutane doses tot 20 mg.
Farmacokinetiek in subpopulaties
Pediatrische patiënten
Na subcutane toediening werd met een farmacokinetisch populatiemodel een vergelijkbare C
max
van
teduglutide aangetoond in de verschillende leeftijdsgroepen (4 maanden tot 17 jaar). Bij patiënten in
de leeftijd van 4 maanden tot 17 jaar werden echter een lagere blootstelling (AUC) en een kortere
halfwaardetijd vastgesteld in vergelijking met volwassenen. Het farmacokinetisch profiel van
teduglutide bij deze pediatrische populatie, beoordeeld op basis van klaring en distributievolume,
verschilde van het profiel dat bij volwassenen werd waargenomen na correctie voor lichaamsgewicht.
De klaring daalt specifiek met een toenemende leeftijd, van 4 maanden tot volwassenen. Er zijn geen
gegevens beschikbaar voor pediatrische patiënten met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis en
terminale nierziekte (ESRD,
end-stage renal disease).
Geslacht
In klinische onderzoeken werden geen klinisch relevante verschillen tussen de geslachten gezien.
Ouderen
In een fase 1-onderzoek konden geen verschillen in de farmacokinetiek van teduglutide worden
gedetecteerd tussen gezonde personen jonger dan 65 jaar
versus
personen ouder dan 65 jaar. De
ervaring bij personen van 75 jaar en ouder is beperkt.
Leverfunctiestoornissen
In een fase 1-onderzoek werd het effect van leverfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van
teduglutide na subcutane toediening van 20 mg teduglutide onderzocht. De maximale blootstelling en
de algemene omvang van de blootstelling aan teduglutide na enkelvoudige subcutane doses van 20 mg
waren lager (10–15%) bij personen met matige leverfunctiestoornissen dan bij gezonde
controlepersonen.
Nierfunctiestoornissen
In een fase 1-onderzoek werd het effect van nierfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van
teduglutide na subcutane toediening van 10 mg teduglutide onderzocht. Bij progressieve
32
nierfunctiestoornissen tot en met terminale nierziekte namen de primaire farmacokinetische
parameters toe met maximaal een factor 2,6 (AUC
inf
) en 2,1 (C
max
) in vergelijking met gezonde
personen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hyperplasie in de galblaas en gal- en pancreaswegen werd waargenomen in subchronisch en chronisch
toxicologisch onderzoek. Deze waarnemingen waren mogelijk geassocieerd met de verwachte
bedoelde farmacologie van teduglutide en waren in wisselende mate binnen een herstelperiode van
8-13 weken reversibel na chronische toediening.
Reacties op de injectieplaats
In preklinische onderzoeken werden ernstige granulomateuze ontstekingen gezien geassocieerd met de
injectieplaatsen.
Carcinogeniciteit/mutageniciteit
Teduglutide was negatief wanneer getest in een standaard reeks testen op genotoxiciteit.
In een carcinogeniciteitsonderzoek bij ratten waren aan de behandeling gerelateerde goedaardige
neoplasmata onder meer tumoren van het epitheel van de galwegen bij mannetjes blootgesteld aan
plasmawaarden van teduglutide die ongeveer 32 en 155 keer hoger waren dan die bij patiënten die de
aanbevolen dagelijkse dosis kregen toegediend (incidentie van respectievelijk 1 op 44 en 4 op 48).
Adenomen van de mucosa van het jejunum werden waargenomen bij 1 op 50 en 5 op 50 mannetjes
blootgesteld aan plasmawaarden van teduglutide die ongeveer 10 en 155 keer hoger waren dan die bij
patiënten die de aanbevolen dagelijkse dosis kregen toegediend. Daarnaast werd een jejunaal
adenocarcinoom waargenomen in een mannetjesrat die de laagst geteste dosis kreeg toegediend
(plasmablootstellingsmarge dierlijk:humaan van ongeveer 10).
Reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit
Bij ratten en konijnen werden onderzoeken naar reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit uitgevoerd die
teduglutide evalueerden bij doses van 0, 2, 10 en 50 mg/kg/dag subcutaan. Teduglutide werd niet
geassocieerd met effecten op de reproductiviteit, in-utero- of ontwikkelingsparameters gemeten in
onderzoeken naar fertiliteit, embryofoetale ontwikkeling en pre- en postnatale ontwikkeling.
Farmacokinetische gegevens toonden aan dat de blootstelling aan teduglutide bij foetale konijnen en
gezoogde ratjes zeer laag was.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Poeder
L-histidine
Mannitol
Natriumfosfaatmonohydraat
Dinatriumfosfaatheptahydraat
Natriumhydroxide (pH-aanpassing)
Zoutzuur (pH-aanpassing)
Oplosmiddel
Water voor injectie
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
33
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacons
4 jaar.
Gereconstitueerd product
Chemische en fysische stabiliteit zijn aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient de oplossing onmiddellijk gebruikt worden, tenzij de methode
van reconstitutie het risico van microbiële contaminatie uitsluit.
Indien de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden
tijdens gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zijn ze normaal niet langer dan
24 uur bij 2 tot 8°C, tenzij reconstitutie heeft plaatsgevonden in gecontroleerde en gevalideerde
aseptische omstandigheden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Poeder
Injectieflacon (glas) van 3 ml met een rubberen stop (broombutyl) die 5 mg teduglutide bevat.
Oplosmiddel
Voorgevulde spuit (glas) met zuigers (broombutyl) die 0,5 ml oplosmiddel bevat.
Verpakkingsgrootten van 1 injectieflacon met poeder met 1 voorgevulde spuit of 28 injectieflacons
met poeder met 28 voorgevulde spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Bepaling van het aantal injectieflacons nodig voor toediening van één dosis moet gebaseerd zijn op het
gewicht van de individuele patiënt en de aanbevolen dosis van 0,05 mg/kg/dag. De arts dient bij ieder
bezoek de patiënt te wegen, de dagelijks toe te dienen dosis tot het volgende bezoek te bepalen en de
patiënt hiervan op de hoogte te brengen.
Tabellen met de injectievolumes op basis van de aanbevolen dosis per lichaamsgewicht voor
volwassenen en pediatrische patiënten worden in rubriek 4.2 weergegeven.
Een reconstitutienaald moet op de voorgevulde spuit worden bevestigd.
Het poeder in de injectieflacon moet vervolgens opgelost worden door het toevoegen van al het
oplosmiddel uit de voorgevulde spuit.
De injectieflacon mag niet geschud worden, maar kan tussen de handpalmen gerold worden en
eenmaal voorzichtig ondersteboven worden gedraaid. Zuig de injectievloeistof op in een
1ml-injectiespuit (of een 0,5ml-injectiespuit of kleiner voor pediatrisch gebruik) met een
schaalverdeling in stappen van 0,02 ml of kleiner (niet aanwezig in de verpakking) zodra een heldere,
kleurloze oplossing is gevormd in de injectieflacon.
34
Herhaal de procedure voor een tweede injectieflacon als er twee injectieflacons nodig zijn en zuig de
bijkomende injectievloeistof op in de injectiespuit met de oplossing van de eerste injectieflacon.
Verwijder het volume dat de voorgeschreven dosis in ml overschrijdt en gooi het weg.
De oplossing moet subcutaan geïnjecteerd worden met een dunne naald voor subcutane injectie in een
schoon gedeelte van het abdomen, of als dat niet mogelijk is, van de dij (zie rubriek 4.2 Wijze van
toediening).
Gedetailleerde instructies over de bereiding en injectie van Revestive staan vermeld in de bijsluiter.
De oplossing mag niet gebruikt worden als deze troebel is of deeltjes bevat.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Alle naalden en spuiten moeten worden verwijderd in een afvalcontainer voor scherpe voorwerpen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 3 Miesian Plaza
50 – 58 Baggot Street Lower
Dublin 2, D02 Y754
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/787/001
EU/1/12/787/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 augustus 2012
Datum van laatste verlenging: 23 juni 2017
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
35
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME
STOF(FEN) EN FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK
VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
B.
C.
D.
36
A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF(FEN) EN
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Dr. Boehringer-Gasse 5-11
A-1121 Wenen
Oostenrijk
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Shire Pharmaceuticals Ireland Limited
Block 2 & 3 Miesian Plaza
50 – 58 Baggot Street Lower
Dublin 2
Ierland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
37
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Internationaal Kortedarmsyndroom (SBS)-register
Niet-interventioneel (NIS)-onderzoek gebaseerd op een protocol goedgekeurd
door de CHMP, met de bedoeling verdere veiligheidsgegevens te verzamelen om
het mogelijke en geïdentificeerde risico, zoals aangegeven in het RMP, verder op
te helderen.
Interim-gegevens van het NIS dienen ieder tweede jaar aangeleverd te worden.
Vier interim-
rapporten
zullen binnen
zes maanden
na de
datavergren-
delingspunten
(d.w.z. Q4
2016, Q4
2018, Q4
2020 en Q4
2022) worden
aangeleverd.
Q3 2031
Uiterste
datum
Eindrapport van het onderzoek
38
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
39
A. ETIKETTERING
40
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revestive 1,25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
teduglutide
Voor kinderen en jongeren tot 18 jaar
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon met poeder bevat 1,25 mg teduglutide. Na reconstitutie bevat iedere injectieflacon
1,25 mg teduglutide in 0,5 ml oplossing, overeenkomend met een concentratie van 2,5 mg/ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Poeder: L-histidine, mannitol, natriumfosfaatmonohydraat, dinatriumfosfaatheptahydraat.
Oplosmiddel: water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
28 injectieflacons met poeder die 1,25 mg teduglutide bevatten
28 voorgevulde spuiten die 0,5 ml oplosmiddel bevatten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
41
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
Na reconstitutie dient de oplossing onmiddellijk gebruikt te worden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 3 Miesian Plaza
50 – 58 Baggot Street Lower
Dublin 2, D02 Y754
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/787/003 28 injectieflacons
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Revestive 1,25 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
42
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revestive 5 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
teduglutide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon met poeder bevat 5 mg teduglutide. Na reconstitutie bevat iedere injectieflacon
5 mg teduglutide in 0,5 ml oplossing, overeenkomend met een concentratie van 10 mg/ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Poeder: L-histidine, mannitol, natriumfosfaatmonohydraat, dinatriumfosfaatheptahydraat,
natriumhydroxide (pH-aanpassing), zoutzuur (pH-aanpassing).
Oplosmiddel: water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
1 injectieflacon met poeder die 5 mg teduglutide bevat
1 voorgevulde spuit die 0,5 ml oplosmiddel bevat
28 injectieflacons met poeder die 5 mg teduglutide bevatten
28 voorgevulde spuiten die 0,5 ml oplosmiddel bevatten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
43
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
Na reconstitutie dient de oplossing onmiddellijk gebruikt te worden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 3 Miesian Plaza
50 – 58 Baggot Street Lower
Dublin 2, D02 Y754
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/787/002 1 injectieflacon
EU/1/12/787/001 28 injectieflacons
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Revestive 5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
44
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Revestive 1,25 mg poeder voor oplossing voor injectie
teduglutide
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
4.
Lot
5.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
PARTIJNUMMER
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1,25 mg
6.
OVERIGE
45
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Revestive 5 mg poeder voor oplossing voor injectie
teduglutide
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
4.
Lot
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
PARTIJNUMMER
5.
5 mg
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
6.
OVERIGE
46
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET VOORGEVULDE SPUIT MET OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Oplosmiddel voor Revestive
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
0,5 ml
6.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
OVERIGE
Voor reconstitutie
47
B. BIJSLUITER
48
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Revestive 1,25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Teduglutide
Voor kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
-
-
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met de arts, apotheker of verpleegkundige van uw
kind.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan uw kind voorgeschreven.
Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als uw kind.
Krijgt uw kind last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt uw kind een
bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met de arts, apotheker of
verpleegkundige van uw kind.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Revestive en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Revestive en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Revestive bevat de werkzame stof teduglutide. Het verbetert de opname van voedingsstoffen en vocht
uit het overblijvende deel van het darmkanaal van uw kind.
Dit middel wordt gebruikt voor de behandeling van kinderen en jongeren (in de leeftijd van 1 jaar en
ouder) met het kortedarmsyndroom. Het kortedarmsyndroom is een stoornis waarbij voedingsstoffen
en vocht niet kunnen worden opgenomen vanuit het darmkanaal. Vaak treedt de aandoening op als
gevolg van een operatieve verwijdering van (een deel van) de dunne darm.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
-
-
Uw kind is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6. Of uw kind is allergisch voor restsporen van tetracycline.
Uw kind heeft kanker of er wordt vermoed dat uw kind kanker heeft.
Uw kind heeft de afgelopen 5 jaar kanker van het maag-darmkanaal, inclusief lever, galblaas of
galkanalen, en alvleesklier gehad.
49
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met de arts van uw kind voordat u dit middel gebruikt:
-
als uw kind een ernstig verminderde leverfunctie heeft. De arts zal hiermee rekening houden bij
het voorschrijven van dit geneesmiddel.
-
als uw kind lijdt aan bepaalde cardiovasculaire ziektes (hart- en/of vaataandoeningen), zoals een
hoge bloeddruk (hypertensie) of als uw kind een zwak hart heeft (hartfalen). De tekenen en
verschijnselen omvatten plotse gewichtstoename, een opgezwollen gezicht, gezwollen enkels
en/of kortademigheid.
-
als uw kind andere ernstige aandoeningen heeft die niet goed onder controle zijn. De arts zal
hiermee rekening houden bij het voorschrijven van dit geneesmiddel.
-
als uw kind een verminderde nierfunctie heeft. Het kan dan nodig zijn dat de arts uw kind een
lagere dosis van dit geneesmiddel geeft.
Bij het begin van en tijdens de behandeling met dit middel kan de arts de hoeveelheid intraveneus
vocht of intraveneuze voeding die uw kind krijgt, aanpassen.
Medische controles voorafgaand aan en tijdens de behandeling met dit middel
Voordat met de behandeling met dit geneesmiddel wordt begonnen, wordt er bij uw kind een test
gedaan om te zien of er bloed in de ontlasting zit. Uw kind krijgt ook een colonoscopie (een procedure
waarbij in zijn/haar dikke darm en endeldarm wordt gekeken om na te gaan of er poliepen (kleine,
abnormale vergroeiingen) aanwezig zijn en ze te laten verwijderen) als hij/zij om een onverklaarbare
reden bloed in zijn/haar ontlasting heeft. Als er poliepen worden gevonden voorafgaand aan
behandeling met dit middel, zal de arts beslissen of uw kind dit geneesmiddel mag gebruiken. Dit
middel mag niet gebruikt worden als er tijdens colonoscopie kanker wordt vastgesteld. Als uw kind de
behandeling met dit middel voortzet, zal de arts aanvullende colonoscopieën uitvoeren. De arts zal de
lichaamsvloeistoffen en de elektrolyten van uw kind controleren, omdat een verstoord evenwicht een
overvulling met vocht of uitdroging kan veroorzaken.
De arts zal speciale aandacht geven aan de werking van de dunne darm van uw kind en deze
controleren. Hierbij zal worden gelet op klachten en verschijnselen die kunnen wijzen op problemen
met de galblaas, galwegen en alvleesklier (pancreas) van uw kind.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Kinderen in de leeftijd jonger dan 1 jaar
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden bij kinderen in de leeftijd jonger dan 1 jaar aangezien de
ervaring met dit middel in deze leeftijdsgroep beperkt is.
Gebruikt uw kind nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt uw kind naast Revestive nog andere geneesmiddelen, heeft uw kind dat kort geleden gedaan
of bestaat de mogelijkheid dat uw kind in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan de arts, apotheker of verpleegkundige.
Dit middel kan invloed hebben op hoe andere geneesmiddelen worden opgenomen vanuit het
darmkanaal en bijgevolg op hoe goed ze werken. Het kan nodig zijn dat de arts de dosis van andere
geneesmiddelen van uw kind moet aanpassen.
Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van dit middel is niet aanbevolen als uw kind zwanger is of borstvoeding geeft.
Is uw kind zwanger, denkt uw kind zwanger te zijn, wil uw kind zwanger worden of geeft uw kind
borstvoeding? Neem dan contact op met de arts, apotheker of verpleegkundige voordat uw kind dit
geneesmiddel gebruikt.
50
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit geneesmiddel kan duizeligheid veroorzaken. Als dit bij uw kind het geval is, mag hij/zij niet
autorijden, fietsen of machines gebruiken totdat uw kind zich beter voelt.
Belangrijke informatie over sommige stoffen in dit middel
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen in wezen
‘natriumvrij’.
Voorzichtigheid is geboden als uw kind allergisch is voor tetracycline (zie de rubriek ‘Wanneer
mag
u dit middel niet gebruiken?’).
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals de arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met de arts, apotheker of verpleegkundige van uw kind.
Dosis
De aanbevolen dagelijkse dosering voor uw kind is 0,05 mg per kg lichaamsgewicht. De dosis wordt
weergegeven in milliliter (ml) oplossing.
De arts zal de voor uw kind geschikte dosis bepalen, afhankelijk van zijn/haar lichaamsgewicht. De
arts zal u vertellen welke dosis u moet injecteren. Als u twijfelt, neem dan contact op met de arts,
apotheker of verpleegkundige.
Hoe gebruikt u dit middel?
Dit middel wordt eenmaal per dag onder de huid (subcutaan) geïnjecteerd. De injectie kan door uzelf
worden toegediend of door een andere persoon, bijvoorbeeld de arts van uw kind, zijn/haar assistent of
uw thuisverpleging. Als u, of diegene die voor uw kind zorgt, het geneesmiddel injecteert, moet u of
die persoon een adequate training van de arts of verpleegkundige krijgen. U vindt gedetailleerde
instructies voor injecties aan het einde van deze bijsluiter.
Het wordt sterk aanbevolen om, telkens wanneer uw kind een dosis van dit middel krijgt, de naam en
het partijnummer van het product te noteren zodat de gebruikte partijen worden bijgehouden.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Heeft u meer van dit middel geïnjecteerd dan voorgeschreven door de arts van uw kind? Neem dan
contact op met de arts, apotheker of verpleegkundige.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Bent u vergeten om dit geneesmiddel te injecteren (of kunt u het niet op het gebruikelijke tijdstip
injecteren), injecteer het dan zo snel mogelijk op dezelfde dag. Dien nooit meer dan één injectie toe op
een enkele dag. Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Blijf dit geneesmiddel gebruiken zolang de arts van uw kind het voor hem/haar voorschrijft. Stop het
gebruik van dit geneesmiddel niet zonder de arts te raadplegen, aangezien plotseling stoppen
veranderingen in de vochtbalans van uw kind kan veroorzaken.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met de arts,
apotheker of verpleegkundige van uw kind.
51
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Zoek onmiddellijk medische hulp als een van de volgende bijwerkingen optreedt:
Vaak
(kan 1 op de 10 personen treffen):
-
Congestief hartfalen (onvoldoende pompfunctie van het hart). Neem contact op met uw arts als
uw kind last heeft van vermoeidheid, kortademigheid of zwelling van enkels of benen of
opgezwollen gezicht.
-
Ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis). Neem contact op met uw arts of de spoedeisende
hulp als uw kind ernstige maagpijn en koorts krijgt.
-
Darmafsluiting (blokkering van de darm). Neem contact op met uw arts of de spoedeisende hulp
als uw kind last krijgt van ernstige maagpijn, braken en verstopping (obstipatie).
-
Verminderde uitstroom van gal vanuit de galblaas en/of ontsteking van de galblaas. Neem
contact op met uw arts of de spoedeisende hulp als uw kind last krijgt van geel worden van de
huid en het wit van de ogen, jeuk, donkere urine en lichtgekleurde ontlasting of pijn rechtsboven
of in het midden van de buikstreek.
Soms
(kan 1 op de 100 personen treffen):
-
Flauwvallen. Als de hartslag en de ademhaling normaal zijn en uw kind komt weer snel bij
kennis, praat dan met de arts. In andere gevallen moet u zo snel mogelijk hulp zoeken.
Andere bijwerkingen zijn onder meer:
Zeer vaak
(kan meer dan 1 op de 10 personen treffen):
-
Luchtweginfectie (elke infectie van de bijholten, keel, luchtwegen of longen)
-
Hoofdpijn
-
Maagpijn, opgezette maag, misselijkheid, zwelling van stoma (een kunstmatige opening voor
verwijdering van afvalstoffen), braken
-
Roodheid, pijn of zwelling op de injectieplaats
Vaak
(kan
tot 1 op de 10 personen treffen):
-
Griep of griepachtige verschijnselen
-
Verminderde eetlust
-
Zwelling van handen en/of voeten
-
Slaapproblemen, angst
-
Hoest, kortademigheid
-
Poliepen (kleine abnormale vergroeiingen) in de dikke darm van uw kind
-
Winderigheid (flatulentie)
-
Vernauwing of blokkering van de afvoergang van de alvleesklier bij uw kind, die een ontsteking
van de alvleesklier kan veroorzaken
-
Ontsteking van de galblaas
Soms
(tot
1 op de 100 personen treffen):
-
Poliepen (kleine abnormale vergroeiingen) in de dunne darm van uw kind
Niet bekend
(de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
Allergische reactie (overgevoeligheid)
-
Vasthouden van vocht
-
Poliepen (kleine abnormale vergroeiingen) in de maag van uw kind
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
De bijwerkingen bij kinderen en jongeren zijn over het algemeen vergelijkbaar met de bijwerkingen
die bij volwassenen worden waargenomen.
52
De ervaring met kinderen jonger dan 1 jaar is beperkt.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt uw kind last van bijwerkingen, neem dan contact op met de arts of apotheker van uw kind. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van
dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos,
de injectieflacon en de voorgevulde spuit na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag
van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
Na reconstitutie moet de oplossing, vanuit microbiologisch oogpunt, onmiddellijk gebruikt worden.
Chemische en fysische stabiliteit zijn echter aangetoond gedurende 24 uur bij 25°C.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de oplossing troebel is of deeltjes bevat.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
Gooi alle naalden en spuiten weg in een afvalcontainer voor scherpe voorwerpen.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
-
-
De werkzame stof in dit middel is teduglutide. Eén injectieflacon met poeder bevat 1,25 mg
teduglutide. Na reconstitutie bevat iedere injectieflacon 1,25 mg teduglutide in 0,5 ml oplossing,
overeenkomend met een concentratie van 2,5 mg/ml.
De andere stoffen in dit middel zijn: L-histidine, mannitol, natriumfosfaatmonohydraat,
dinatriumfosfaatheptahydraat.
Het oplosmiddel bevat water voor injectie.
Hoe ziet Revestive eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Dit middel is een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (1,25 mg teduglutide in een
injectieflacon; 0,5 ml oplosmiddel in een voorgevulde spuit).
Het poeder is wit en het oplosmiddel is helder en kleurloos.
Dit middel is verkrijgbaar in verpakkingsgrootten van 28 injectieflacons met poeder en met
28 voorgevulde spuiten.
53
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 3 Miesian Plaza
50 – 58 Baggot Street Lower
Dublin 2, D02 Y754
Ierland
Fabrikant
Shire Pharmaceuticals Ireland Limited
Block 2 & 3 Miesian Plaza
50 – 58 Baggot Street Lower
Dublin 2
Ierland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Takeda Belgium NV
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
България
Такеда България ЕООД
Тел.: +359 2 958 27 36
medinfoEMEA@takeda.com
Česká republika
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Tel: +420 234 722 722
medinfoEMEA@takeda.com
Danmark
Takeda Pharma A/S
Tlf: +45 46 77 10 10
medinfoEMEA@takeda.com
Deutschland
Takeda GmbH
Tel: +49 (0)800 825 3325
medinfoEMEA@takeda.com
Eesti
Takeda Pharma AS
Tel: +372 6177 669
medinfoEMEA@takeda.com
Lietuva
Takeda, UAB
Tel: +370 521 09 070
medinfoEMEA@takeda.com
Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium NV
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
Magyarország
Takeda Pharma Kft.
Tel: +36 1 270 7030
medinfoEMEA@takeda.com
Malta
Τakeda HELLAS SA
Tel: +30 210 6387800
medinfoEMEA@takeda.com
Nederland
Takeda Nederland B.V.
Tel: +31 20 203 5492
medinfoEMEA@takeda.com
Norge
Takeda AS
Tlf: +47 800 800 30
medinfoEMEA@takeda.com
54
Ελλάδα
Τakeda ΕΛΛΑΣ ΑΕ
Tηλ: +30 210 6387800
medinfoEMEA@takeda.com
España
Takeda Farmacéutica España S.A
Tel: +34 917 90 42 22
medinfoEMEA@takeda.com
France
Takeda France SAS
Tel. + 33 1 40 67 33 00
medinfoEMEA@takeda.com
Hrvatska
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 377 88 96
medinfoEMEA@takeda.com
Ireland
Takeda Products Ireland Ltd
Tel: 1800 937 970
medinfoEMEA@takeda.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
medinfoEMEA@takeda.com
Italia
Takeda Italia S.p.A.
Tel: +39 06 502601
medinfoEMEA@takeda.com
Κύπρος
Τakeda ΕΛΛΑΣ ΑΕ
Τηλ: +30 210 6387800
medinfoEMEA@takeda.com
Latvija
Takeda Latvia SIA
Tel: +371 67840082
medinfoEMEA@takeda.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in .
Österreich
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 800-20 80 50
medinfoEMEA@takeda.com
Polska
Takeda Pharma Sp. z o.o.
tel: +48223062447
medinfoEMEA@takeda.com
Portugal
Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tel: + 351 21 120 1457
medinfoEMEA@takeda.com
România
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +40 21 335 03 91
medinfoEMEA@takeda.com
Slovenija
Takeda Pharmaceuticals farmacevtska družba d.o.o.
Tel: + 386 (0) 59 082 480
medinfoEMEA@takeda.com
Slovenská republika
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +421 (2) 20 602 600
medinfoEMEA@takeda.com
Suomi/Finland
Takeda Oy
Puh/Tel: 0800 774 051
medinfoEMEA@takeda.com
Sverige
Takeda Pharma AB
Tel: 020 795 079
medinfoEMEA@takeda.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Takeda UK Ltd
Tel: +44 (0) 2830 640 902
medinfoEMEA@takeda.com
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
55
Instructies voor het bereiden en injecteren van Revestive
Belangrijke informatie:
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Lees de bijsluiter voordat u Revestive gebruikt.
Revestive moet onder de huid worden geïnjecteerd (subcutane injectie).
Injecteer Revestive niet in een ader (intraveneus) of een spier (intramusculair).
Houd Revestive buiten het zicht en bereik van kinderen.
Gebruik Revestive niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos, de
injectieflacon en de voorgevulde spuit. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren.
Na reconstitutie moet de oplossing, vanuit microbiologisch oogpunt, onmiddellijk gebruikt
worden. Chemische en fysische stabiliteit zijn echter aangetoond gedurende 24 uur bij 25°C.
Gebruik Revestive niet als u merkt dat de oplossing troebel is of deeltjes bevat.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op
een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
Gooi alle naalden en spuiten in een afvalcontainer voor scherpe voorwerpen.
Materialen meegeleverd in de verpakking:
- 28 injectieflacons met 1,25 mg teduglutide als poeder
- 28 voorgevulde spuiten met oplosmiddel
Benodigde materialen die niet in de verpakking zijn inbegrepen:
-
Reconstitutienaalden (dikte 22 G, lengte 1½ inch [0,7 x 40 mm])
-
0,5ml- of 1ml-injectiespuiten (met een schaalverdeling in stappen van 0,02 ml of kleiner).
Voor
kinderen kan een injectiespuit van 0,5 ml (of kleiner) worden gebruikt
-
Dunne injectienaalden voor subcutane injectie (bv. dikte 26 G, lengte 5/8 inch [0,45 x 16 mm],
of kleinere naalden voor kinderen, indien nodig)
-
Alcoholdoekjes
-
Alcoholwatjes
-
Een prikbestendige afvalcontainer voor het veilig verwijderen van de gebruikte spuiten en
naalden
LET OP:
Zorg vóór u begint voor een schoon werkoppervlak en was uw handen voordat u met de
bereiding start.
1.
Zet de voorgevulde spuit in elkaar
Zodra u alle materialen klaar heeft, moet u de voorgevulde spuit in elkaar zetten. De volgende
procedure laat zien hoe dit moet:
1.1 Neem de voorgevulde spuit met oplosmiddel en verwijder het
bovenste gedeelte van de witte plastic dop zodat de reconstitutienaald
hierop kan worden bevestigd.
56
1.2 Bevestig de reconstitutienaald (22 G, 1½ inch [0,7 x 40 mm]) op de
klaargemaakte voorgevulde spuit door deze er rechtsom op te schroeven.
2.
Los het poeder op
Nu bent u klaar om het poeder met het oplosmiddel op te lossen.
2.1 Verwijder de blauwe
flip-off
dop van de injectieflacon met poeder,
veeg de bovenkant af met een alcoholdoekje en laat drogen. Raak de
bovenzijde van de injectieflacon niet aan.
2.2 Verwijder de dop van de reconstitutienaald die op de klaargemaakte
voorgevulde spuit met oplosmiddel zit, zonder de tip van de naald aan te
raken.
2.3 Neem de injectieflacon met poeder en steek de reconstitutienaald die
op de klaargemaakte voorgevulde spuit zit, in het midden van de rubberen
stop. Duw de zuiger voorzichtig helemaal naar beneden om al het
oplosmiddel in de injectieflacon te injecteren.
2.4 Laat de reconstitutienaald en de lege spuit in de injectieflacon zitten.
Laat de injectieflacon gedurende ongeveer 30 seconden rusten.
2.5 Rol de injectieflacon zachtjes, gedurende ongeveer 15 seconden,
tussen uw handpalmen. Draai de injectieflacon dan eenmaal zachtjes
ondersteboven, met de reconstitutienaald en de lege spuit nog steeds in de
injectieflacon.
LET OP:
Schud de injectieflacon niet. Door schudden van de injectieflacon kan er schuim ontstaan,
wat het moeilijk maakt om de oplossing uit de injectieflacon te halen.
57
2.6
Laat de injectieflacon gedurende ongeveer twee minuten rusten.
2.7 Kijk of er in de injectieflacon nog onopgelost poeder aanwezig is. Als er nog poeder aanwezig
is, herhaal dan de stappen 2.5 en 2.6. Schud de injectieflacon niet. Als er nog steeds onopgelost poeder
is, gooi de injectieflacon dan weg en hervat de bereiding vanaf het begin met een nieuwe
injectieflacon.
LET OP:
De uiteindelijke oplossing moet helder zijn. Als de oplossing troebel is of deeltjes bevat,
injecteer deze dan niet.
LET OP:
Zodra de oplossing is bereid, moet deze onmiddellijk worden gebruikt. De oplossing moet
beneden de 25°C worden bewaard en de maximale bewaartijd is vierentwintig uur.
3.
Maak de injectiespuit klaar
3.1 Haal de reconstitutiespuit van de reconstitutienaald, die nog steeds in
de injectieflacon zit, en gooi de reconstitutiespuit weg.
3.2 Neem de injectiespuit en bevestig hem op de reconstitutienaald, die
nog steeds in de injectieflacon zit.
3.3 Draai de injectieflacon ondersteboven, schuif de tip van de
reconstitutienaald dicht bij de stop. Vul de spuit met alle medicatie door de
zuiger zachtjes terug te trekken.
LET OP:
Als de arts van uw kind u heeft gezegd dat u twee injectieflacons nodig heeft, bereid dan
een tweede voorgevulde spuit met oplosmiddel en een tweede injectieflacon met poeder, zoals getoond
in de hoofdstappen 1 en 2. Trek de oplossing van de tweede injectieflacon in dezelfde injectiespuit op
door stap 3 te herhalen.
3.4 Haal de injectiespuit van de reconstitutienaald af, maar laat de naald in
de injectieflacon zitten. Gooi de injectieflacon en de reconstitutienaald
samen weg in de afvalcontainer voor scherpe voorwerpen.
58
3.5 Pak de injectienaald, maar verwijder de plastic dop van de naald niet.
Bevestig de naald aan de injectiespuit met het geneesmiddel.
3.6 Controleer op luchtbellen. Als er luchtbellen aanwezig zijn, tik dan
zachtjes tegen de spuit tot de bellen naar boven stijgen. Duw de zuiger dan
zachtjes in om de lucht te verwijderen.
3.7 De dosis van uw kind in ml werd berekend door de arts van uw kind.
Verwijder het teveel aan oplossing uit de spuit met de dop nog op de naald
totdat uw dosis wordt bereikt.
4.
Injecteer de oplossing
4.1 Zoek een plaats op de buik van uw kind, of als
hij/zij pijn of verhard weefsel heeft op zijn/haar buik,
op de dij van uw kind waar u gemakkelijk de injectie
kunt toedienen (zie tekening).
LET OP:
Gebruik niet steeds dezelfde plaats voor elke injectie. Wissel van plaats (gebruik de
bovenzijde, de onderzijde, en de linker- en rechterzijde van de buik van uw kind) om ongemak te
voorkomen. Vermijd plaatsen die ontstoken of gezwollen zijn, die littekens vertonen of waar een
moedervlek, geboortevlek of ander letsel aanwezig is.
4.2 Maak de plaats van injectie op de huid van uw kind schoon met een
alcoholwatje en doe dit met een ronddraaiende beweging van binnen naar
buiten. Laat aan de lucht drogen.
4.3 Verwijder de plastic dop van de naald op de klaargemaakte
injectiespuit. Neem voorzichtig de gereinigde huid ter hoogte van de
injectieplaats met één hand vast. Houd de spuit met uw andere hand vast
alsof u een potlood vasthoudt. Buig uw pols naar achteren en breng de naald
in een hoek van 45° snel in.
4.4 Trek de zuiger een beetje terug. Als u bloed ziet in de naald, trek de naald dan terug en vervang
de naald op de injectiespuit door een schone naald met dezelfde maat. U kunt het geneesmiddel dat in
59
de spuit zit nog steeds gebruiken. Probeer op een andere plek van de schoongemaakte huid te
injecteren.
4.5 Injecteer het geneesmiddel door de zuiger langzaam, maar gelijkmatig in te drukken totdat alle
medicatie geïnjecteerd is en de spuit leeg is.
4.6 Trek de naald recht uit de huid, en gooi de naald en de spuit samen in de afvalcontainer voor
scherpe voorwerpen. Er kan een kleine bloeding optreden. Druk, indien nodig, zachtjes met een
alcoholwatje of een stukje verbandgaas van 2 x 2 op de injectieplaats totdat het bloeden is gestopt.
4.7 Gooi alle naalden en spuiten weg in een afvalcontainer voor scherpe voorwerpen of een
container met een harde wand (bv. een fles van een schoonmaakmiddel met een dop). Deze container
moet prikbestendig zijn (zowel van boven als aan de wanden). Als u een afvalcontainer voor scherpe
voorwerpen nodig heeft, neem dan contact op met de arts van uw kind.
60
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Revestive 5 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Teduglutide
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
-
-
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Revestive en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Revestive en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Revestive bevat de werkzame stof teduglutide. Het verbetert de opname van voedingsstoffen en vocht
uit het overblijvende deel van uw darmkanaal.
Dit middel wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen, kinderen en jongeren (in de leeftijd
van 1 jaar en ouder) met het kortedarmsyndroom. Het kortedarmsyndroom is een stoornis waarbij
voedingsstoffen en vocht niet kunnen worden opgenomen vanuit het darmkanaal. Vaak treedt de
aandoening op als gevolg van een operatieve verwijdering van (een deel van) de dunne darm.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
-
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6. Of u bent allergisch voor restsporen van tetracycline.
U heeft kanker of er wordt vermoed dat u kanker heeft.
U heeft de afgelopen 5 jaar kanker van het maagdarmkanaal, inclusief lever, galblaas of
galkanalen, en alvleesklier gehad.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt:
-
als u een ernstig verminderde leverfunctie heeft. Uw arts zal hiermee rekening houden bij het
voorschrijven van dit geneesmiddel.
-
als u lijdt aan bepaalde cardiovasculaire ziektes (hart- en/of vaataandoeningen), zoals een hoge
bloeddruk (hypertensie) of als u een zwak hart heeft (hartfalen). De tekenen en verschijnselen
61
-
-
omvatten plotse gewichtstoename, een opgezwollen gezicht, gezwollen enkels en/of
kortademigheid.
als u andere ernstige aandoeningen heeft die niet goed onder controle zijn. Uw arts zal hiermee
rekening houden bij het voorschrijven van dit geneesmiddel.
als u een verminderde nierfunctie heeft. Het kan dan nodig zijn dat uw arts u een lagere dosis
van dit geneesmiddel geeft.
Bij het begin van en tijdens de behandeling met dit middel kan uw arts de hoeveelheid intraveneus
vocht of intraveneuze voeding die u krijgt, aanpassen.
Medische controles voorafgaand aan en tijdens de behandeling met dit middel
Voordat u begint met de behandeling met dit geneesmiddel zal uw arts een colonoscopie moeten
uitvoeren (een procedure waarbij de binnenzijde van uw dikke darm [colon] en endeldarm [rectum]
wordt bekeken) om na te gaan of er poliepen (kleine, abnormale vergroeiingen) aanwezig zijn en deze
te verwijderen. Het wordt aangeraden om dit onderzoek eenmaal per jaar tijdens de eerste 2 jaar na
aanvang van de behandeling en daarna minimaal elke vijf jaar te laten uitvoeren door uw arts. Als
voorafgaand aan of tijdens uw behandeling met dit middel poliepen worden ontdekt, zal uw arts
bepalen of u dit geneesmiddel moet blijven gebruiken. Als er kanker wordt ontdekt gedurende uw
colonoscopie, dan mag dit middel niet gebruikt worden. De arts zal uw lichaamsvloeistoffen en
elektrolyten controleren, omdat een verstoord evenwicht een overvulling met vocht of uitdroging kan
veroorzaken.
Uw arts zal speciale aandacht geven aan de werking van uw dunne darm en deze controleren. Hierbij
zal worden gelet op klachten en verschijnselen die kunnen wijzen op problemen met uw galblaas,
galwegen en alvleesklier (pancreas).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Medische controles voorafgaand aan en tijdens de behandeling met dit middel
Voordat u de behandeling met dit geneesmiddel begint, moet er bij u een test worden gedaan om te
zien of er bloed in de ontlasting zit. U krijgt ook een colonoscopie (een procedure waarbij in uw dikke
darm en endeldarm wordt gekeken om na te gaan of er poliepen (kleine, abnormale vergroeiingen)
aanwezig zijn en ze te laten verwijderen) als u om een onverklaarbare reden bloed in uw ontlasting
heeft. Als er poliepen worden gevonden voorafgaand aan uw behandeling met dit middel, zal uw arts
beslissen of u dit geneesmiddel mag gebruiken. Dit middel mag niet gebruikt worden als er tijdens uw
colonoscopie kanker wordt vastgesteld. Als u de behandeling met dit middel voortzet, zal uw arts elk
jaar een colonoscopie uitvoeren. De arts zal de lichaamsvloeistoffen en de elektrolyten van uw kind
controleren, omdat een verstoord evenwicht een overvulling met vocht of uitdroging kan veroorzaken.
Kinderen in de leeftijd jonger dan 1 jaar
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden bij kinderen in de leeftijd jonger dan 1 jaar aangezien de
ervaring met dit middel in deze leeftijdsgroep beperkt is.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Revestive nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts, apotheker of verpleegkundige.
Dit middel kan invloed hebben op hoe andere geneesmiddelen worden opgenomen vanuit het
darmkanaal en bijgevolg op hoe goed ze werken. Het kan nodig zijn dat uw arts de dosis van andere
geneesmiddelen moet aanpassen.
Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van dit middel is niet aanbevolen als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
62
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit geneesmiddel kan duizeligheid veroorzaken. Als dit bij u het geval is, rijd dan niet met een auto en
gebruik geen machines totdat u zich beter voelt.
Belangrijke informatie over sommige stoffen in dit middel
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen in wezen
‘natriumvrij’.
Voorzichtigheid is geboden als u allergisch bent voor tetracycline (zie de rubriek ‘Wanneer
mag u dit
middel niet gebruiken?’).
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Dosis
De aanbevolen dagelijkse dosering is 0,05 mg per kg lichaamsgewicht. De dosis wordt weergegeven
in milliliter (ml) oplossing.
Uw arts zal de voor u geschikte dosis bepalen, afhankelijk van uw lichaamsgewicht. Uw arts zal u
vertellen welke dosis u moet injecteren. Als u twijfelt, neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
Gebruik bij kinderen en jongeren
Revestive kan gebruikt worden bij kinderen en jongeren (in de leeftijd van 1 jaar en ouder). Gebruik
dit geneesmiddel precies zoals uw arts u dat heeft verteld.
Hoe gebruikt u dit middel?
Dit middel wordt eenmaal per dag onder de huid (subcutaan) geïnjecteerd. De injectie kan door uzelf
worden toegediend of door een andere persoon, bijvoorbeeld uw arts, zijn/haar assistent of uw
thuisverpleging. Als u, of diegene die voor u zorgt, het geneesmiddel injecteert, moet u of die persoon
een adequate training van uw arts of verpleegkundige krijgen. U vindt gedetailleerde instructies voor
injecties aan het einde van deze bijsluiter.
Het wordt sterk aanbevolen om, telkens wanneer u of uw kind een dosis van dit middel krijgt, de naam
en het partijnummer van het product te noteren zodat de gebruikte partijen worden bijgehouden.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Heeft u meer van dit middel geïnjecteerd dan voorgeschreven door uw arts? Neem dan contact op met
uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Bent u vergeten om dit geneesmiddel te injecteren (of kunt u het niet op het gebruikelijke tijdstip
injecteren), injecteer het dan zo snel mogelijk op dezelfde dag. Dien nooit meer dan één injectie toe op
een enkele dag. Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
63
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Blijf dit geneesmiddel gebruiken zolang uw arts u het voorschrijft. Stop het gebruik van dit
geneesmiddel niet zonder uw arts te raadplegen, aangezien plotseling stoppen veranderingen in uw
vochtbalans kan veroorzaken.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Zoek onmiddellijk medische hulp als een van de volgende bijwerkingen optreedt:
Vaak
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
-
Congestief hartfalen (onvoldoende pompfunctie van het hart). Neem contact op met uw arts als
u last heeft van vermoeidheid, kortademigheid of zwelling van enkels of benen of opgezwollen
gezicht.
-
Ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis). Neem contact op met uw arts of de spoedeisende
hulp als u ernstige maagpijn en koorts krijgt.
-
Darmafsluiting (blokkering van de darm). Neem contact op met uw arts of de spoedeisende hulp
als u last krijgt van ernstige maagpijn, braken en verstopping (obstipatie).
-
Verminderde uitstroom van gal vanuit de galblaas en/of ontsteking van de galblaas. Neem
contact op met uw arts of de spoedeisende hulp als u last krijgt van geel worden van de huid en
het wit van de ogen, jeuk, donkere urine en lichtgekleurde ontlasting of pijn rechtsboven of in
het midden van de buikstreek.
Soms
(komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
-
Flauwvallen. Als de hartslag en de ademhaling normaal zijn en u komt weer snel bij kennis,
praat dan met uw arts. In andere gevallen moet u zo snel mogelijk hulp zoeken.
Andere bijwerkingen zijn onder meer:
Zeer vaak
(kan meer dan 1 op de 10 personen treffen):
-
Luchtweginfectie (elke infectie van de bijholten, keel, luchtwegen of longen)
-
Hoofdpijn
-
Maagpijn, opgezette maag, misselijkheid, zwelling van stoma (een kunstmatige opening voor
verwijdering van afvalstoffen), braken
-
Roodheid, pijn of zwelling op de injectieplaats
Vaak
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
-
Griep of griepachtige verschijnselen
-
Verminderde eetlust
-
Zwelling van handen en/of voeten
-
Slaapproblemen, angst
-
Hoest, kortademigheid
-
Poliepen (kleine abnormale vergroeiingen) in uw dikke darm
-
Winderigheid (flatulentie)
-
Vernauwing of blokkering van de afvoergang van uw alvleesklier, die een ontsteking van de
alvleesklier kan veroorzaken
-
Ontsteking van de galblaas
Soms
(kan
tot 1 op de 100 personen treffen):
-
Poliepen (kleine abnormale vergroeiingen) in uw dunne darm
64
Niet bekend
(kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
Allergische reactie (overgevoeligheid)
-
Vasthouden van vocht
-
Poliepen (kleine abnormale vergroeiingen) in uw maag
Gebruik bij kinderen en jongeren
De bijwerkingen bij kinderen en jongeren zijn over het algemeen vergelijkbaar met de bijwerkingen
die bij volwassenen worden waargenomen.
De ervaring met kinderen jonger dan 1 jaar is beperkt.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van
dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos,
de injectieflacon en de voorgevulde spuit na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag
van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
Na reconstitutie moet de oplossing, vanuit microbiologisch oogpunt, onmiddellijk gebruikt worden.
Chemische en fysische stabiliteit zijn echter aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de oplossing troebel is of deeltjes bevat.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht. Gooi alle naalden en spuiten weg
in een afvalcontainer voor scherpe voorwerpen.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
-
-
De werkzame stof in dit middel is teduglutide. Eén injectieflacon met poeder bevat 5 mg
teduglutide. Na reconstitutie bevat iedere injectieflacon 5 mg teduglutide in 0,5 ml oplossing,
overeenkomend met een concentratie van 10 mg/ml.
De andere stoffen in dit middel zijn: L-histidine, mannitol, natriumfosfaatmonohydraat,
dinatriumfosfaatheptahydraat, natriumhydroxide (pH-aanpassing), zoutzuur (pH-aanpassing).
Het oplosmiddel bevat water voor injectie.
65
Hoe ziet Revestive eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Dit middel is een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (5 mg teduglutide in een
injectieflacon; 0,5 ml oplosmiddel in een voorgevulde spuit).
Het poeder is wit en het oplosmiddel is helder en kleurloos.
Dit middel is verkrijgbaar in verpakkingsgrootten met 1 injectieflacon met poeder en met
1 voorgevulde spuit of 28 injectieflacons met poeder en met 28 voorgevulde spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 3 Miesian Plaza
50 – 58 Baggot Street Lower
Dublin 2, D02 Y754
Ierland
Fabrikant
Shire Pharmaceuticals Ireland Limited
Block 2 & 3 Miesian Plaza
50 – 58 Baggot Street Lower
Dublin 2
Ierland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Takeda Belgium NV
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
България
Такеда България ЕООД
Тел.: +359 2 958 27 36
medinfoEMEA@takeda.com
Česká republika
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Tel: +420 234 722 722
medinfoEMEA@takeda.com
Danmark
Takeda Pharma A/S
Tlf: +45 46 77 10 10
medinfoEMEA@takeda.com
Deutschland
Takeda GmbH
Tel: +49 (0)800 825 3325
medinfoEMEA@takeda.com
66
Lietuva
Takeda, UAB
Tel: +370 521 09 070
medinfoEMEA@takeda.com
Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium NV
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
Magyarország
Takeda Pharma Kft.
Tel: +36 1 270 7030
medinfoEMEA@takeda.com
Malta
Τakeda HELLAS SA
Tel: +30 210 6387800
medinfoEMEA@takeda.com
Nederland
Takeda Nederland B.V.
Tel: +31 20 203 5492
medinfoEMEA@takeda.com
Eesti
Takeda Pharma AS
Tel: +372 6177 669
medinfoEMEA@takeda.com
Ελλάδα
Τakeda ΕΛΛΑΣ ΑΕ
Tηλ: +30 210 6387800
medinfoEMEA@takeda.com
España
Takeda Farmacéutica España S.A
Tel: +34 917 90 42 22
medinfoEMEA@takeda.com
France
Takeda France SAS
Tel. + 33 1 40 67 33 00
medinfoEMEA@takeda.com
Hrvatska
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o.
Tel: +385 1 377 88 96
medinfoEMEA@takeda.com
Ireland
Takeda Products Ireland Ltd
Tel: 1800 937 970
medinfoEMEA@takeda.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
medinfoEMEA@takeda.com
Italia
Takeda Italia S.p.A.
Tel: +39 06 502601
medinfoEMEA@takeda.com
Κύπρος
Τakeda ΕΛΛΑΣ ΑΕ
Τηλ: +30 210 6387800
medinfoEMEA@takeda.com
Latvija
Takeda Latvia SIA
Tel: +371 67840082
medinfoEMEA@takeda.com
Norge
Takeda AS
Tlf: +47 800 800 30
medinfoEMEA@takeda.com
Österreich
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 800-20 80 50
medinfoEMEA@takeda.com
Polska
Takeda Pharma Sp. z o.o.
tel: +48223062447
medinfoEMEA@takeda.com
Portugal
Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tel: + 351 21 120 1457
medinfoEMEA@takeda.com
România
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +40 21 335 03 91
medinfoEMEA@takeda.com
Slovenija
Takeda Pharmaceuticals farmacevtska družba d.o.o.
Tel: + 386 (0) 59 082 480
medinfoEMEA@takeda.com
Slovenská republika
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Tel: +421 (2) 20 602 600
medinfoEMEA@takeda.com
Suomi/Finland
Takeda Oy
Puh/Tel: 0800 774 051
medinfoEMEA@takeda.com
Sverige
Takeda Pharma AB
Tel: 020 795 079
medinfoEMEA@takeda.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Takeda UK Ltd
Tel: +44 (0) 2830 640 902
medinfoEMEA@takeda.com
67
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in .
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
68
Instructies voor het bereiden en injecteren van Revestive
Belangrijke informatie:
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Lees de bijsluiter voordat u Revestive gebruikt.
Revestive moet onder de huid worden geïnjecteerd (subcutane injectie).
Injecteer Revestive niet in een ader (intraveneus) of een spier (intramusculair).
Houd Revestive buiten het zicht en bereik van kinderen.
Gebruik Revestive niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos, de
injectieflacon en de voorgevulde spuit. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
Na reconstitutie moet de oplossing, vanuit microbiologisch oogpunt, onmiddellijk gebruikt
worden. Chemische en fysische stabiliteit zijn echter aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.
Gebruik Revestive niet als u merkt dat de oplossing troebel is of deeltjes bevat.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op
een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
Gooi alle naalden en spuiten in een afvalcontainer voor scherpe voorwerpen.
Materialen meegeleverd in de verpakking:
- 1 of 28 injectieflacons met 5 mg teduglutide als poeder
- 1 of 28 voorgevulde spuiten met oplosmiddel
Benodigde materialen die niet in de verpakking zijn inbegrepen:
-
Reconstitutienaalden (dikte 22 G, lengte 1½ inch [0,7 x 40 mm])
-
0,5ml- of 1ml-injectiespuiten (met een schaalverdeling in stappen van 0,02 ml of kleiner).
Voor
kinderen kan een injectiespuit van 0,5 ml (of kleiner) worden gebruikt
-
Dunne injectienaalden voor subcutane injectie (bv. dikte 26 G, lengte 5/8 inch [0,45 x 16 mm],
of kleinere naalden voor kinderen, indien nodig)
-
Alcoholdoekjes
-
Alcoholwatjes
-
Een prikbestendige afvalcontainer voor het veilig verwijderen van de gebruikte spuiten en
naalden
LET OP:
Zorg vóór u begint voor een schoon werkoppervlak en was uw handen voordat u met de
bereiding start.
1.
Zet de voorgevulde spuit in elkaar
Zodra u alle materialen klaar heeft, moet u de voorgevulde spuit in elkaar zetten. De volgende
procedure laat zien hoe dit moet:
1.1 Neem de voorgevulde spuit met oplosmiddel en verwijder het bovenste
gedeelte van de witte plastic dop op de voorgevulde spuit zodat de
reconstitutienaald hierop kan worden bevestigd.
69
1.2 Bevestig de reconstitutienaald (22 G, 1½ inch [0,7 x 40 mm]) op de
klaargemaakte voorgevulde spuit door deze er rechtsom op te schroeven.
2.
Los het poeder op
Nu bent u klaar om het poeder met het oplosmiddel op te lossen.
2.1 Verwijder de groene
flip-off
dop van de injectieflacon met poeder,
veeg de bovenkant af met een alcoholdoekje en laat drogen. Raak de
bovenzijde van de injectieflacon niet aan.
2.2 Verwijder de dop van de reconstitutienaald die op de klaargemaakte
voorgevulde spuit met oplosmiddel zit, zonder de tip van de naald aan te
raken.
2.3 Neem de injectieflacon met poeder en steek de reconstitutienaald die
op de klaargemaakte voorgevulde spuit zit, in het midden van de rubberen
stop. Duw de zuiger voorzichtig helemaal naar beneden om al het
oplosmiddel in de injectieflacon te injecteren.
2.4 Laat de reconstitutienaald en de lege spuit in de injectieflacon zitten.
Laat de injectieflacon gedurende ongeveer 30 seconden rusten.
2.5 Rol de injectieflacon zachtjes, gedurende ongeveer 15 seconden,
tussen uw handpalmen. Draai de injectieflacon dan eenmaal zachtjes
ondersteboven, met de reconstitutienaald en de lege spuit nog steeds in de
injectieflacon.
LET OP:
Schud de injectieflacon niet. Door schudden van de injectieflacon kan er schuim ontstaan,
wat het moeilijk maakt om de oplossing uit de injectieflacon te halen.
70
2.6
Laat de injectieflacon gedurende ongeveer twee minuten rusten.
2.7 Kijk of er in de injectieflacon nog onopgelost poeder aanwezig is. Als er nog poeder aanwezig
is, herhaal dan de stappen 2.5 en 2.6. Schud de injectieflacon niet. Als er nog steeds onopgelost poeder
is, gooi de injectieflacon dan weg en hervat de bereiding vanaf het begin met een nieuwe
injectieflacon.
LET OP:
De uiteindelijke oplossing moet helder zijn. Als de oplossing troebel is of deeltjes bevat,
injecteer deze dan niet.
LET OP:
Zodra de oplossing is bereid, moet deze onmiddellijk worden gebruikt. De oplossing moet
beneden de 25°C worden bewaard en de maximale bewaartijd is drie uur.
3.
Maak de injectiespuit klaar
3.1 Haal de reconstitutiespuit van de reconstitutienaald, die nog steeds in
de injectieflacon zit, en gooi de reconstitutiespuit weg.
3.2 Neem de injectiespuit en bevestig hem op de reconstitutienaald, die
nog steeds in de injectieflacon zit.
3.3 Draai de injectieflacon ondersteboven, schuif de tip van de
reconstitutienaald dicht bij de stop. Vul de spuit met alle medicatie door de
zuiger zachtjes terug te trekken.
LET OP:
Als uw arts u heeft gezegd dat u twee injectieflacons nodig heeft, bereid dan een tweede
voorgevulde spuit met oplosmiddel en een tweede injectieflacon met poeder, zoals getoond in de
hoofdstappen 1 en 2. Trek de oplossing van de tweede injectieflacon in dezelfde injectiespuit op door
stap 3 te herhalen.
3.4 Haal de injectiespuit van de reconstitutienaald af, maar laat de naald in
de injectieflacon zitten. Gooi de injectieflacon en de reconstitutienaald
samen weg in de afvalcontainer voor scherpe voorwerpen.
71
3.5 Pak de injectienaald, maar verwijder de plastic dop van de naald niet.
Bevestig de naald aan de injectiespuit met het geneesmiddel.
3.6 Controleer op luchtbellen. Als er luchtbellen aanwezig zijn, tik dan
zachtjes tegen de spuit tot de bellen naar boven stijgen. Duw de zuiger dan
zachtjes in om de lucht te verwijderen.
3.7 Uw dosis in ml werd berekend door uw arts. Verwijder het teveel aan
oplossing uit de spuit met de dop nog op de naald totdat uw dosis wordt
bereikt.
4.
Injecteer de oplossing
4.1 Zoek een plaats op uw buik, of als u pijn of
verhard weefsel heeft op uw buik, op uw dij waar u
gemakkelijk de injectie kunt toedienen (zie tekening).
LET OP:
Gebruik niet steeds dezelfde plaats voor elke injectie. Wissel van plaats (gebruik de
bovenzijde, de onderzijde, en de linker- en rechterzijde van uw buik) om ongemak te voorkomen.
Vermijd plaatsen die ontstoken of gezwollen zijn, die littekens vertonen of waar een moedervlek,
geboortevlek of ander letsel aanwezig is.
4.2 Maak de plaats van injectie op uw huid schoon met een alcoholwatje
en doe dit met een ronddraaiende beweging van binnen naar buiten. Laat aan
de lucht drogen.
4.3 Verwijder de plastic dop van de naald op de klaargemaakte
injectiespuit. Neem voorzichtig de gereinigde huid ter hoogte van de
injectieplaats met één hand vast. Houd de spuit met uw andere hand vast
alsof u een potlood vasthoudt. Buig uw pols naar achteren en breng de naald
in een hoek van 45° snel in.
4.4 Trek de zuiger een beetje terug. Als u bloed ziet in de naald, trek de naald dan terug en vervang
de naald op de injectiespuit door een schone naald met dezelfde maat. U kunt het geneesmiddel dat in
72
de spuit zit nog steeds gebruiken. Probeer op een andere plek van de schoongemaakte huid te
injecteren.
4.5 Injecteer het geneesmiddel door de zuiger langzaam, maar gelijkmatig in te drukken totdat alle
medicatie geïnjecteerd is en de spuit leeg is.
4.6 Trek de naald recht uit de huid, en gooi de naald en de spuit samen in de afvalcontainer voor
scherpe voorwerpen. Er kan een kleine bloeding optreden. Druk, indien nodig, zachtjes met een
alcoholwatje of een stukje verbandgaas van 2 x 2 op de injectieplaats totdat het bloeden is gestopt.
4.7 Gooi alle naalden en spuiten weg in een afvalcontainer voor scherpe voorwerpen of een
container met een harde wand (bv. een fles van een schoonmaakmiddel met een dop). Deze container
moet prikbestendig zijn (zowel van boven als aan de wanden). Als u een afvalcontainer voor scherpe
voorwerpen nodig heeft, neem dan contact op met uw arts.
73

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden
verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van
bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revestive 1,25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon met poeder bevat 1,25 mg teduglutide*.
Na reconstitutie bevat iedere injectieflacon 1,25 mg teduglutide in 0,5 ml oplossing, overeenkomend
met een concentratie van 2,5 mg/ml.
*Een glucagon-like-peptide-2 (GLP-2-)analoog geproduceerd in Escherichia coli-cellen door middel
van recombinante DNA-technologie.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is wit en het oplosmiddel is helder en kleurloos.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Revestive is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten in de leeftijd van 1 jaar en ouder met
kortedarmsyndroom (SBS). Na chirurgie dienen patiënten stabiel te zijn na een periode van intestinale
aanpassing.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient gestart te worden onder het toezicht van een medische beroepsbeoefenaar met
ervaring in de behandeling van SBS.
De behandeling dient niet gestart te worden totdat het redelijk is aan te nemen dat de patiënt stabiel is
na een periode van intestinale aanpassing. Vóór de start van de behandeling dient een optimalisatie en
stabilisatie te gebeuren van de intraveneuze vocht- en voedingsondersteuning.
Bij een klinische beoordeling door de arts dienen de doelstellingen van de behandeling op individueel
niveau en de voorkeuren van de patiënt in overweging te worden genomen. De behandeling moet
stopgezet worden wanneer geen algemene verbetering van de toestand van de patiënt bereikt wordt.
De werkzaamheid en veiligheid dienen bij alle patiënten op continue basis nauwlettend gevolgd te
worden volgens de klinische behandelingsrichtlijnen.
Dosering
Pediatrische patiënten (1 jaar)
De behandeling moet worden ingesteld onder toezicht van een medische beroepsbeoefenaar die
ervaren is in de behandeling van pediatrische SBS.
Als een dosis wordt vergeten, dan dient deze dosis zo snel mogelijk op dezelfde dag geïnjecteerd te
worden. Er wordt een behandelingsperiode van 6 maanden aanbevolen, waarna het behandelingseffect
moet worden geëvalueerd. Bij kinderen onder de 2 jaar, dient de behandeling na 12 weken te worden
geëvalueerd. Er zijn geen gegevens beschikbaar bij pediatrische patiënten na 6 maanden (zie
rubriek 5.1).
Tabel 1
Sterkte van 1,25 mg
Lichaamsgewicht
Te injecteren volume
5-6 kg
0,10 ml
7-8 kg
0,14 ml
9-10 kg
0,18 ml
11-12 kg
0,22 ml
13-14 kg
0,26 ml
15-16 kg
0,30 ml
17-18 kg
0,34 ml
19-20 kg
0,38 ml
>20 kg
Gebruik de injectieflacon met een sterkte van 5 mg
De momenteel beschikbare gegevens over kinderen jonger dan 1 jaar worden beschreven in
rubriek 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig voor pediatrische patiënten met een lichte nierfunctiestoornis. Bij
pediatrische patiënten met matige en ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring minder dan
50 ml/min), en terminale nierziekte, dient de dagelijkse dosis gereduceerd te worden met 50% (zie
rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig voor pediatrische patiënten met lichte en matige
leverfunctiestoornissen, gebaseerd op een onderzoek uitgevoerd bij volwassen personen met
Child-Pugh graad B. Revestive werd niet onderzocht bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Wijze van toediening
De gereconstitueerde oplossing dient eenmaal per dag toegediend te worden via subcutane injectie.
Hierbij dient de plaats van toediening afgewisseld te worden tussen 1 van de 4 kwadranten van het
abdomen. Als een injectie in het abdomen belemmerd wordt door pijn, littekens of verhard weefsel
kan ook de dij worden gebruikt. Revestive dient niet intraveneus of intramusculair toegediend te
worden.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of
restsporen van tetracycline.
Actieve of vermoede kwaadaardige aandoeningen.
Patiënten met een voorgeschiedenis, gedurende de voorgaande 5 jaar, van kwaadaardige aandoeningen
in het maagdarmstelsel, waaronder het hepatobiliaire systeem en de pancreas.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Het wordt sterk aanbevolen om, telkens wanneer Revestive bij een patiënt wordt toegediend, de naam
en het partijnummer van het product te noteren zodat een verband wordt bijgehouden tussen de patiënt
en de partij van het product.
Volwassenen
Colorectale poliepen
Een colonoscopie met verwijdering van poliepen dient uitgevoerd te worden bij de start van een
behandeling met Revestive. Tijdens de eerste 2 jaar van behandeling met Revestive worden eenmaal
per jaar colonoscopieën (of andere beeldvorming) ter opvolging aanbevolen. Volgende
colonoscopieën worden aangeraden met een minimuminterval van 5 jaar. Er dient een individuele
beoordeling uitgevoerd te worden van de noodzaak voor een hogere controlefrequentie gebaseerd op
de kenmerken van de patiënt (bv. leeftijd, onderliggende ziekte). Zie ook rubriek 5.1. Als een poliep
wordt gevonden, wordt het aanbevolen zich te houden aan de huidige richtlijnen omtrent de opvolging
van poliepen. In geval van een kwaadaardige aandoening, moet de behandeling met Revestive gestopt
worden (zie rubriek 4.3).
Neoplasieën van het maag-darmstelsel, inclusief het hepatobiliaire kanaal
In een carcinogeniciteitsonderzoek uitgevoerd op ratten werden goedaardige tumoren gevonden in de
dunne darm en de extrahepatische galwegen. Deze waarnemingen werden niet bevestigd in klinische
onderzoeken die langer dan één jaar duurden. Als een neoplasie gevonden wordt, dient deze
verwijderd te worden. In geval van een kwaadaardige aandoening, moet de behandeling met Revestive
gestopt worden (zie rubrieken 4.3 en 5.3).
Galblaas en galwegen
In klinische onderzoeken werden gevallen van cholecystitis, cholangitis en cholelithiase gerapporteerd.
In geval van symptomen gerelateerd aan de galblaas of de galwegen dient de noodzaak van een
voortgezette behandeling met Revestive opnieuw geëvalueerd te worden.
Pancreasaandoeningen
Bijwerkingen gerelateerd aan de pancreas, zoals chronische en acute pancreatitis, stenose van de
pancreaswegen, pancreasinfectie en verhoogde bloedwaarden van amylase en lipase, werden
gerapporteerd in klinische onderzoeken. In geval van bijwerkingen gerelateerd aan de pancreas dient
de noodzaak tot het voortzetten van de behandeling met Revestive opnieuw geëvalueerd te worden.
Monitoring van de dunne darm, galblaas en galwegen, en pancreas
Patiënten met SBS dienen nauwgezet gevolgd te worden volgens de klinische behandelingsrichtlijnen.
Dit omvat gewoonlijk het controleren van de werking van de dunne darm, galblaas en galwegen, en
pancreas, op klachten en symptomen en, indien aangewezen, bijkomende laboratoriumonderzoeken en
geschikte beeldvormingstechnieken.
Intestinale obstructie
In klinische onderzoeken werden gevallen van intestinale obstructie gerapporteerd. In geval van
terugkerende intestinale obstructies dient de noodzaak tot het voortzetten van de behandeling met
Revestive opnieuw geëvalueerd te worden.
Overvulling met vocht:
In klinische onderzoeken is overvulling met vocht waargenomen. Bijwerkingen van overvulling met
vocht kwamen het vaakst voor tijdens de eerste 4 weken van de therapie en namen geleidelijk aan af.
Door een toename van de vochtabsorptie dienen patiënten met cardiovasculaire ziekten, zoals
hartinsufficiëntie en hypertensie, gecontroleerd te worden op overvulling met vocht, met name in het
begin van de behandeling. Patiënten dienen geadviseerd te worden contact op te nemen met hun arts in
geval van plotse gewichtstoename, een opgezwollen gezicht, opgezwollen enkels en/of dyspneu. In het
algemeen kan overvulling met vocht worden voorkomen door geschikte en tijdige beoordeling van de
behoefte aan parenterale voeding. Deze beoordeling dient frequenter uitgevoerd te worden gedurende
de eerste maanden van de behandeling.
In klinische onderzoeken is congestief hartfalen waargenomen. In geval van een significante
verslechtering van de cardiovasculaire aandoening dient de noodzaak tot het voortzetten van de
behandeling met Revestive opnieuw geëvalueerd te worden.
Dehydratatie:
Patiënten met SBS zijn vatbaar voor dehydratatie die kan leiden tot acuut nierfalen.
Bij patiënten die Revestive toegediend krijgen, moet de parenterale ondersteuning voorzichtig worden
verlaagd en mag deze niet abrupt worden stopgezet. Nadat de parenterale ondersteuning is verlaagd,
moet de vochtstatus van de patiënt worden gecontroleerd en moeten, indien nodig, overeenkomstige
aanpassingen worden uitgevoerd.
Gelijktijdige geneesmiddelen
Patiënten die gelijktijdig orale geneesmiddelen krijgen die titratie vereisen of met een nauwe
therapeutische index dienen nauwlettend gevolgd te worden wegens het potentiële risico op verhoogde
absorptie (zie rubriek 4.5).
Speciale klinische aandoeningen
Revestive werd niet bestudeerd bij patiënten met gelijktijdig aanwezige ernstige, klinisch onstabiele
aandoeningen (bv. cardiovasculair, respiratoir, renaal, infectieus, endocrien, hepatisch of CZS) of bij
patiënten die de voorgaande 5 jaar kwaadaardige aandoeningen hadden (zie rubriek 4.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Revestive.
Leverfunctiestoornissen
Revestive is niet bestudeerd bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen. De gegevens van het
gebruik bij personen met een matige leverfunctiestoornis duiden niet op de noodzaak van beperking
van het gebruik.
Stopzetten van de behandeling
Het stopzetten van de behandeling met Revestive dient voorzichtig te gebeuren wegens het risico op
dehydratatie.
Pediatrische patiënten
Zie ook algemene voorzorgen voor volwassenen in deze rubriek.
Colorectale poliepen/neoplasie
Voordat de behandeling met Revestive wordt ingesteld, moet voor elk kind en elke adolescent een test
op fecaal occult bloed worden gedaan. Colonoscopie/sigmoïdoscopie is vereist als er tekenen zijn van
onverklaard bloed in de ontlasting. Vervolgens moet jaarlijks worden getest op fecaal occult bloed bij
Bij elk kind en elke adolescent wordt een colonoscopie/sigmoïdoscopie aanbevolen na één jaar
behandeling, vervolgens om de 5 jaar terwijl zij continu worden behandeld met Revestive en als zij
nieuwe of onverklaarde gastro-intestinale bloedingen hebben.
Hulpstoffen
Revestive bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. in wezen `natriumvrij'.
Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van Revestive aan personen met bekende
overgevoeligheid voor tetracycline (zie rubriek 4.3).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen klinisch farmacokinetisch onderzoek naar geneesmiddeleninteracties uitgevoerd. Een
in-vitro-onderzoek geeft aan dat teduglutide geneesmiddelmetaboliserende
cytochroom-P450-enzymen niet remt. Gebaseerd op het farmacodynamische effect van teduglutide is
er sprake van een mogelijk verhoogde absorptie van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen (zie
rubriek 4.4).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van Revestive bij zwangere vrouwen. De resultaten van
dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit
(zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Revestive te vermijden tijdens de
zwangerschap.
Borstvoeding
Het is niet bekend of teduglutide in de moedermelk wordt uitgescheiden. Bij ratten was de gemiddelde
teduglutideconcentratie in de melk minder dan 3% van de plasmaconcentratie bij de moeder na een
enkele subcutane injectie van 25 mg/kg. Risico voor met moedermelk gevoede
pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik
van Revestive te vermijden in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over het effect van teduglutide op de vruchtbaarheid bij de mens. Gegevens uit
dieronderzoek duiden niet op verminderde vruchtbaarheid.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Revestive heeft geringe invloed op de rijvaardigheid, op de fietsvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen. Gevallen van syncope werden echter gerapporteerd in klinische onderzoeken
(zie rubriek 4.8). Zulke voorvallen kunnen invloed hebben op de rijvaardigheid, op de fietsvaardigheid
of op het vermogen om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In 2 placebogecontroleerde klinische onderzoeken met teduglutide, bij 109 volwassen patiënten met
SBS die met doses van 0,05 mg/kg/dag en 0,10 mg/kg/dag gedurende 24 weken werden behandeld,
werden bijwerkingen gezien. Ongeveer 52% van de patiënten behandeld met teduglutide heeft
bijwerkingen ervaren (versus 36% van de patiënten die placebo ontvingen). De meest frequent
voorkomende bijwerkingen die werden gerapporteerd, waren abdominale pijn en opgeblazen gevoel
(45%), luchtweginfecties (28%) (waaronder nasofaryngitis, griep, infectie van de bovenste luchtwegen
en infectie van de onderste luchtwegen), misselijkheid (26%), reacties op de plaats van injectie (26%),
hoofdpijn (16%) en braken (14%). Ongeveer 38% van de behandelde patiënten met een stoma had
Er zijn geen nieuwe veiligheidssignalen aangetroffen bij patiënten die in een open-label
langetermijnvervolgonderzoek gedurende 30 maanden aan 0,05 mg/kg/dag teduglutide zijn
blootgesteld.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen worden hieronder vermeld naar MedDRA-systeem/orgaanklasse en naar frequentie.
Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000,
< 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen
gerangschikt in volgorde van afnemende ernst. Alle bijwerkingen die tijdens de ervaring na het in de
handel brengen zijn vastgesteld, zijn schuin gedrukt.
Frequentie
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Systeem/
orgaanklasse
Infecties en parasitaire Luchtweginfectie*
Griepachtige ziekte
aandoeningen
Immuunsysteem-
Overgevoeligheid
aandoeningen
Voedings- en
Verminderde eetlust
stofwisselings-
Overvulling
stoornissen
Psychische
Angst
stoornissen
Insomnia
Zenuwstelsel-
Hoofdpijn
aandoeningen
Hartaandoeningen
Congestief hartfalen
Bloedvataandoeningen
Syncope
Ademhalingsstelsel-,
Hoesten
borstkas- en
Dyspneu
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
Abdominale
Colorectale poliep
Dunnedarmpoliep
Maagpoliep
aandoeningen
distensie
Dikkedarmstenose
Abdominale pijn
Flatulentie
Nausea
Intestinale obstructie
Braken
Ductus pancreaticus
stenose
Pancreatitis
Dunnedarmstenose
Lever- en
Cholecystitis
galaandoeningen
Cholecystitis acuut
Algemene
Injectieplaats-
Oedeem perifeer
Vochtretentie
aandoeningen en
reactie
toedieningsplaats-
stoornissen
Letsels, intoxicaties en
Complicatie ten
verrichtings-
gevolge van
complicaties
gastro-intestinaal
stoma
zwelling van injectieplaats en injectieplaatshemorragie.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Immunogeniciteit
Toediening van Revestive kan mogelijk de aanzet geven tot de ontwikkeling van antistoffen, wat
consistent is met de potentieel immunogene eigenschappen van geneesmiddelen die peptiden bevatten.
Op basis van geïntegreerde gegevens van twee onderzoeken bij volwassenen met SBS (een 6 maanden
durend, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek, gevolgd door een 24 maanden durend,
open-label onderzoek) bedroeg de ontwikkeling van antistoffen tegen teduglutide bij personen bij wie
eenmaal daags 0,05 mg/kg teduglutide subcutaan werd toegediend 3% (2/60) in maand 3, 17% (13/77)
in maand 6, 24% (16/67) in maand 12, 33% (11/33) in maand 24 en 48% (14/29) in maand 30. In
fase 3-onderzoeken bij patiënten met SBS die gedurende 2 jaar teduglutide kregen, ontwikkelde 28%
van de patiënten antistoffen tegen E. coli-eiwit (gastheercelproteïne achtergebleven na de
vervaardiging). Deze vorming van antistoffen werd niet geassocieerd met klinisch relevante
veiligheidsbevindingen, verminderde werkzaamheid of gewijzigde farmacokinetiek van Revestive.
Reacties op de injectieplaats
Reacties op de injectieplaats traden op bij 26% van de SBS-patiënten behandeld met teduglutide, ten
opzichte van 5% van de patiënten in de placebogroep. De reacties omvatten hematoom, erytheem, pijn,
zwelling en hemorragie op de injectieplaats (zie ook rubriek 5.3). De meerderheid van de reacties was
matig ernstig en geen enkel geval leidde tot stopzetting van de behandeling met het geneesmiddel.
C-reactief proteïne
Matige toenamen (ongeveer 25 mg/l) van C-reactief proteïne werden gezien in de eerste zeven dagen
van de behandeling met teduglutide. Bij verdere dagelijkse injecties namen deze continu af. Na
24 weken behandeling met teduglutide vertoonden de patiënten een kleine algemene toename in
C-reactief proteïne van gemiddeld ongeveer 1,5 mg/l. Deze veranderingen gingen niet gepaard met
enige andere wijzigingen in laboratoriumparameters noch met gerapporteerde klinische symptomen.
Er waren geen klinisch relevante gemiddelde toenamen van C-reactief proteïne vanaf baseline na een
langetermijnbehandeling van 30 maanden met teduglutide.
Pediatrische patiënten
In twee afgeronde klinische onderzoeken werden 87 pediatrische proefpersonen (in de leeftijd van
1 tot 17 jaar) opgenomen en gedurende een periode van maximaal 6 maanden blootgesteld aan
teduglutide. Geen enkele proefpersoon verliet de onderzoeken als gevolg van een bijwerking. Het
veiligheidsprofiel van teduglutide (inclusief type en frequentie van bijwerkingen, en immunogeniciteit)
voor kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 1 ­ 17 jaar) was over het algemeen vergelijkbaar met
dat voor volwassenen.
In een afgerond klinisch onderzoek bij pediatrische proefpersonen (gecorrigeerde zwangerschapsduur
van 4 tot 12 maanden) werden in totaal 10 proefpersonen gerandomiseerd, 5 in de groep met
teduglutide en 5 in de groep met standaardzorg, waarvan acht proefpersonen het onderzoek hebben
voltooid. Bijwerkingen die in het onderzoek werden gemeld, kwamen overeen met het
veiligheidsprofiel dat werd gezien in eerdere pediatrische onderzoeken en er werden geen nieuwe
veiligheidsproblemen vastgesteld.
Voor pediatrische patiënten zijn er nog geen gegevens beschikbaar over de veiligheid op lange termijn.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
Overdosering
De maximale dosis teduglutide bestudeerd tijdens de klinische ontwikkeling was 86 mg/dag gedurende
8 dagen. Er werden geen onverwachte systemische bijwerkingen gezien (zie rubriek 4.8).
In het geval van een overdosis dient de patiënt zorgvuldig te worden gevolgd door de medische
beroepsbeoefenaar.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere spijsverterings- en stofwisselingspreparaten, diverse
spijsverterings- en stofwisselingspreparaten, ATC-code: A16AX08
Werkingsmechanisme
Het natuurlijk voorkomend humaan glucagon-like-peptide-2 (GLP-2) is een peptide dat uitgescheiden
wordt door de L-cellen van de darm waarvan bekend is dat het de intestinale en portale
bloeddoorstroming verhoogt, de maagzuursecretie remt en de maag-darmmotiliteit vermindert.
Teduglutide is een analoog van GLP-2. In verschillende niet-klinische onderzoeken werd aangetoond
dat teduglutide de mucosale integriteit behoudt door herstel en normale groei van de darm te
bevorderen door een toename van de villushoogte en de cryptediepte.
Farmacodynamische effecten
Vergelijkbaar met GLP-2 bestaat teduglutide uit 33 aminozuren met een aminozuursubstitutie van
alanine door glycine op de tweede positie van de N-terminus. Het vervangen van dit ene aminozuur
ten opzichte van het natuurlijk voorkomende GLP-2 resulteert in resistentie tegen in-vivodegradatie
door het dipeptidylpeptidase-IV-(DPP-IV)-enzym. Dit resulteert in een verlengde halfwaardetijd.
Teduglutide verhoogt de villushoogte en de cryptediepte van het intestinale epitheel.
Gebaseerd op de bevindingen afgeleid uit preklinische onderzoeken (zie rubrieken 4.4 en 5.3) en het
voorgestelde werkingsmechanisme met de trofische effecten op de intestinale mucosa, lijkt er een
risico te zijn op bevordering van neoplasie van de dunne darm en/of het colon. De uitgevoerde
klinische onderzoeken konden een dergelijk toegenomen risico niet uitsluiten noch bevestigen. Er was
sprake van verscheidene gevallen van goedaardige colorectale poliepen gedurende de onderzoeken; de
frequentie was echter niet hoger dan bij patiënten behandeld met placebo. Naast de noodzaak om een
colonoscopie met verwijdering van poliepen uit te voeren bij de start van de behandeling (zie
rubriek 4.4), dient iedere patiënt geëvalueerd te worden op de noodzaak tot een versterkt
controleschema, gebaseerd op de patiëntkenmerken (bv. leeftijd en onderliggende ziekte, eerder
voorkomen van poliepen, enz.).
Pediatrische proefpersonen jonger dan 1 jaar
Er werd een 24 weken durend, gerandomiseerd, open-label, multicenter onderzoek uitgevoerd bij
10 zuigelingen met SBS met een leeftijd van 4 tot 12 maanden die afhankelijk waren van parenterale
ondersteuning. Het doel was om de veiligheid, werkzaamheid/farmacodynamiek en farmacokinetiek
van teduglutide te beoordelen. De proefpersonen werden gerandomiseerd naar 2 groepen: de
standaardzorggroep (SOC) (n = 5) en de groep met de teduglutide-behandeling van 0,05 mg/kg/dag
(TED) (n = 5).
Reductie van het volume aan parenterale voeding
Op basis van de gegevens afkomstig van de dagboeken van proefpersonen vertoonden 3 (60,0%) van
de proefpersonen in de TED-groep en 1 (20,0%) van de proefpersonen in de SOC-groep een minimale
reductie van 20% in het volume van parenterale voeding (PS-volume) aan het eind van de behandeling
(EOT) t.o.v. de uitgangswaarde (van 2 proefpersonen in de SOC-groep ontbraken de gegevens).
Op basis van de gegevens afkomstig van de dagboeken van proefpersonen was het gemiddelde (± SD)
PS-volume bij baseline 95,3±45,93 ml/kg/dag voor proefpersonen in de TED-groep. De gemiddelde
verandering in PS-volume bij EOT t.o.v. de uitgangswaarde was -21,5±28,91 ml/kg/dag, wat
overeenkomt met een gemiddelde procentuele verandering van -24,8±34,72%. De uitgangswaarde van
het gemiddelde (± SD) PS-volume was 70,9±14,44 ml/kg/dag voor proefpersonen in de SOC-groep.
De gemiddelde verandering in PS-volume bij EOT t.o.v. de uitgangswaarde was -9,5±7,50 ml/kg/dag,
wat overeenkomt met een gemiddelde procentuele verandering van -16,8±16,39%.
Reductie van calorieën in parenterale voeding
Op basis van de gegevens afkomstig van de dagboeken van proefpersonen was de gemiddelde
procentuele verandering in de calorie-inname uit PS bij EOT t.o.v. de uitgangswaarde -27,0±29,47%
voor proefpersonen in de TED-groep en -13,7±21,87% in de SOC-groep.
Volledige beëindiging van parenterale voeding
Geen enkele proefpersoon bereikte enterale autonomie, d.w.z. een volledige beëindiging van PS
gedurende het onderzoek.
Reductie van de infusietijd
Op basis van de gegevens afkomstig van de dagboeken van proefpersonen was de uitgangswaarde van
het gemiddelde aantal uren dat PS dagelijks werd gebruikt 11,2±0,79 uur in de groep die werd
behandeld met teduglutide. De gemiddelde verandering in het dagelijkse PS-gebruik bij EOT t.o.v. de
uitgangswaarde was -3,1±3,31 uur, wat overeenkomt met een gemiddelde procentuele verandering van
-28,9±30,61%. Het de uitgangswaarde van het gemiddelde aantal uren dat PS dagelijks werd gebruikt
was 13,0±1,47 uur in de SOC-groep. De gemiddelde verandering in het dagelijkse PS-gebruik bij EOT
t.o.v. de uitgangswaarde was -0,3±0,63 uur, wat overeenkomt met een gemiddelde procentuele
verandering van -1,9±4,59%.
Op basis van de gegevens afkomstig van de dagboeken van proefpersonen was de uitgangswaarde van
het gemiddelde aantal dagen dat PS per week werd gebruikt 6,7±0,45 dagen/week in de TED-groep.
De gemiddelde verandering in aantal dagen dat PS werd gebruikt per week bij EOT t.o.v. de
uitgangswaarde was -1,9±2,01 dagen/week, wat overeenkomt met een gemiddelde procentuele
verandering van -28,5±30,05%. De uitgangswaarde van het gemiddelde aantal dagen dat PS per week
werd gebruikt was 7,0±0,00 dagen/week in de SOC-groep. Er werd geen verandering in de dagelijkse
PS waargenomen bij EOT t.o.v. de uitgangswaarde in de SOC-groep.
Pediatrische proefpersonen tussen 1 en 17 jaar
De weergegeven werkzaamheidsgegevens zijn afkomstig van 2 gecontroleerde studies met
pediatrische patiënten die tot 24 weken duurde. Bij deze studies waren 101 patiënten in de volgende
Teduglutide werd onderzocht in een open-label, klinisch onderzoek van 12 weken met 42 pediatrische
proefpersonen met SBS in de leeftijd van 1 jaar tot en met 14 jaar die afhankelijk waren van
parenterale voeding. De doelstellingen van het onderzoek bestonden uit het beoordelen van de
veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van teduglutide vergeleken met standaardzorg.
Gedurende 12 weken werden drie (3) doses teduglutide, 0,0125 mg/kg/dag (n = 8), 0,025 mg/kg/dag
(n = 14) en 0,05 mg/kg/dag (n = 15) onderzocht. Vijf (5) personen werden opgenomen in een cohort
met standaardzorg.
Volledige beëindiging van parenterale voeding
Bij drie personen (3/15; 20%) op de aanbevolen dosis teduglutide werd de parenterale voeding
volledig beëindigd tegen week 12. Na een wash-outperiode van 4 weken werd bij twee van deze
patiënten de parenterale voedingsondersteuning hervat.
Reductie van het volume aan parenterale voeding
Op basis van gegevens afkomstig van voorschriften van artsen bedroeg de gemiddelde verandering in
het volume aan parenterale voeding in week 12 t.o.v. de uitgangswaarde -2,57 (±3,56) l/week bij de
ITT-populatie, wat overeenkomt met een gemiddelde daling van -39,11% (±40,79), vergeleken met
0,43 (±0,75) l/week, wat overeenkomt met een stijging van 7,38% (±12,76) bij de cohort met
standaardzorg. In week 16 (4 weken na het einde van de behandeling) waren de reducties in het
volume aan parenterale voeding nog steeds aantoonbaar, maar in mindere mate dan de reducties die in
week 12 werden waargenomen, toen de personen nog teduglutide ontvingen (gemiddelde daling
van -31,80% [±39,26] vergeleken met een stijging van 3,92% [±16,62] in de groep met standaardzorg).
Reductie van calorieën in parenterale voeding
Op basis van gegevens afkomstig van voorschriften van artsen was er bij de ITT-populatie in week 12
een gemiddelde verandering in calorie-inname uit parenterale voeding van -35,11% (±53,04) t.o.v. de
uitgangswaarde. De overeenkomstige verandering bij de cohort met standaardzorg bedroeg
4,31% (±5,36). In week 16 bleef de calorie-inname uit parenterale voeding dalen met gemiddelde
procentuele veranderingen van -39,15% (±39,08) t.o.v. de uitgangswaarde vergeleken
met -0,87% (±9,25) voor de cohort met standaardzorg.
Toename in het volume aan enterale voeding en enterale calorieën
Op basis van voorgeschreven gegevens bedroeg de gemiddelde procentuele verandering in enteraal
volume in week 12 t.o.v. de uitgangswaarde 25,82% (±41,59) bij de ITT-populatie, vergeleken met
53,65% (±57,01) bij de cohort met standaardzorg. De overeenkomende toename in enterale calorieën
was 58,80% (±64,20), vergeleken met 57,02% (±55,25) in de cohort met standaardzorg.
Reductie van de infusietijd
Op basis van gegevens afkomstig van voorschriften van artsen bedroeg de gemiddelde reductie in
week 12 t.o.v. de uitgangswaarde van het aantal dagen/week met parenterale
voeding -1,36 (±2,37) dagen/week bij de ITT-populatie, wat overeenkomt met een procentuele
reductie van -24,49% (±42,46). Bij de cohort met standaardzorg was er geen verandering t.o.v. de
uitgangswaarde. Vier personen (26,7%) op de aanbevolen dosis teduglutide bereikten minstens een
reductie in parenterale voedingsbehoeften van drie dagen.
Op basis van gegevens afkomstig van dagboeken van proefpersonen vertoonden de proefpersonen in
week 12 gemiddelde procentuele reducties van 35,55% (±35,23) uur per dag vergeleken met de
uitgangswaarde. Dit kwam overeen met reducties van -4,18 (±4,08) in het aantal uren/dag dat
parenterale voeding werd gebruikt, terwijl personen in de cohort met standaardzorg op hetzelfde
tijdstip slechts een minimale verandering vertoonden voor deze parameter.
Volledige beëindiging van parenterale voeding
Drie (3) pediatrische proefpersonen in de groep met 0,05 mg/kg/dag bereikten het aanvullende
eindpunt van enterale autonomie in week 24.
Reductie van het volume aan parenterale voeding
Op basis van de dagboekgegevens van de proefpersonen bereikten 18 proefpersonen (69,2%) in de
groep met 0,05 mg/kg/dag het primaire eindpunt van 20% reductie in het PV/IV-volume aan het
einde van de behandeling, ten opzichte van de uitgangswaarde; in de SOC-groep bereikte
1 proefpersoon (11,1%) dit eindpunt.
De gemiddelde verandering in het volume aan parenterale voeding was in week 24, ten opzichte van
de uitgangswaarde, op basis van de dagboekgegevens van de
proefpersonen, -23,30 (±17,50) ml/kg/dag, overeenkomend met -41,57% (±28,90); de gemiddelde
verandering was in de SOC-groep -6,03 (±4,5) ml/kg/dag (overeenkomend met -10,21% [±13,59]).
Reductie van infusietijd
In week 24 was er een afname van de infusietijd van -3,03 (±3,84) uur/dag in de groep met
0,05 mg/kg/dag, overeenkomend met een procentuele verandering van -26,09% (±36,14). De
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was in de SOC-cohort -0,21 (±0,69) uur/dag
(-1,75% [±5,89]).
De gemiddelde afname van het aantal dagen/week met parenterale voeding in week 24 ten opzichte
van de uitgangswaarde was, op basis van de dagboekgegevens van de
proefpersonen, -1,34 (±2,24) dagen/week, overeenkomend met een procentuele afname
van -21,33% (±34,09). Er was geen reductie van het aantal dagen per week met PV/IV-infusie in de
SOC-groep.
Volwassenen
Teduglutide werd bestudeerd bij 17 patiënten met SBS verdeeld over vijf behandelingsgroepen
gebruikmakend van doses van 0,03; 0,10 of 0,15 mg/kg teduglutide eenmaal per dag of 0,05 of
0,075 mg/kg tweemaal per dag in een 21 dagen durend open-label, multicenter onderzoek met
variabele dosis. Behandeling leidde tot een verhoogde gastro-intestinale vochtabsorptie van ongeveer
750­1.000 ml/dag met verbeteringen in de absorptie van macronutriënten en elektrolyten, verminderde
excretie van macronutriënten en van vocht via de stoma of de feces, en verbetering van cruciale
structurele en functionele aanpassingen in de intestinale mucosa. De structurele aanpassingen waren
van voorbijgaande aard en keerden terug naar basislijnwaarden binnen 3 weken na het stopzetten van
de behandeling.
In het dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-hoofdonderzoek bij patiënten met SBS die
parenterale voeding nodig hadden, werden 43 patiënten gerandomiseerd naar een dosis teduglutide van
0,05 mg/kg/dag en 43 patiënten naar placebo gedurende maximaal 24 weken.
Het deel van de personen die behandeld werden met teduglutide bij wie 20% tot 100% reductie aan
parenterale voeding in week 20 en 24 werd bereikt, was statistisch significant verschillend van placebo
(27 op 43 personen; 62,8% versus 13 op 43 patiënten; 30,2%; p = 0,002). Behandeling met teduglutide
resulteerde in een reductie van 4,4 l/week in parenterale voedingsvereisten (van een uitgangswaarde
vóór de behandeling van 12,9 liter) versus 2,3 l/week (van een uitgangswaarde vóór behandeling van
97% van de patiënten (37 op 39 patiënten behandeld met teduglutide) die het placebogecontroleerde
onderzoek afmaakten, werd opgenomen in een langetermijnvervolgonderzoek waar alle patiënten een
dosis Revestive van 0,05 mg/kg per dag kregen gedurende nog eens 2 jaar. In totaal namen
88 patiënten deel aan dit vervolgonderzoek, van wie 39 in het eerdere onderzoek behandeld waren met
placebo en 12 in het eerdere onderzoek waren opgenomen maar niet gerandomiseerd; 65 van de
88 patiënten voltooiden het vervolgonderzoek. Er bleef bewijs van een verhoogde reactie op de
behandeling gedurende 2,5 jaar in alle aan teduglutide blootgestelde groepen voor wat betreft een
vermindering van de hoeveelheid parenterale voeding, met een toename van extra dagen zonder
parenterale voeding per week en het bereiken van beëindiging van de parenterale ondersteuning.
Dertig (30) van de 43 met teduglutide behandelde patiënten uit het hoofdonderzoek die in het
vervolgonderzoek werden opgenomen, hebben in totaal 30 maanden van behandeling voltooid.
Hiervan bereikten 28 patiënten (93%) een reductie van 20% of meer aan parenterale ondersteuning.
Van de respondenten in het hoofdonderzoek die het vervolgonderzoek voltooiden, behielden 21 van de
22 (96%) hun reactie op teduglutide na nog eens 2 jaar aanvullende behandeling.
De gemiddelde reductie van parenterale voeding (n = 30) was 7,55 l/week (een reductie van 65,6%
vanaf baseline). Tien (10) personen werden van hun parenterale ondersteuning afgehaald tijdens een
behandeling van 30 maanden met teduglutide. Personen bleven op teduglutide, ook als ze niet langer
parenterale voeding nodig hadden. Deze 10 personen hadden gedurende 1,2 tot 15,5 jaar behoefte
gehad aan parenterale voedingsondersteuning, en vóór de behandeling met teduglutide behoefte aan
3,5 l/week tot 13,4 l/week aan parenterale voedingsondersteuning. Aan het eind van het onderzoek
bereikten 21 (70%), 18 (60%) en 18 (60%) van de 30 deelnemers die het onderzoek voltooiden een
reductie van respectievelijk 1, 2 of 3 dagen per week aan parenterale ondersteuning.
Van de 39 placebopersonen voltooiden 29 een behandeling met teduglutide van 24 maanden. De
gemiddelde reductie in parenterale voeding was 3,11 l/week (een extra reductie van 28,3%).
Zestien (16; 55,2%) van de 29 personen die het onderzoek voltooiden, bereikten een reductie van 20%
of meer aan parenterale voeding. Aan het eind van het onderzoek bereikten 14 (48,3%), 7 (24,1%) en
5 (17,2%) patiënten een reductie van respectievelijk 1, 2 of 3 dagen per week aan parenterale
ondersteuning. Twee (2) personen werden tijdens de behandeling met teduglutide van hun parenterale
ondersteuning afgehaald.
Van de 12 personen die niet werden gerandomiseerd in het hoofdonderzoek voltooiden 6 behandeling
met teduglutide van 24 maanden. De gemiddelde reductie in parenterale voeding was 4,0 l/week
(39,4% reductie vanaf baseline ­ de start van het vervolgonderzoek) en 4 van de 6 personen die het
onderzoek voltooiden (66,7%) bereikten een reductie van 20% of meer aan parenterale ondersteuning.
Aan het eind van het onderzoek bereikten 3 (50%), 2 (33%) en 2 (33%) een reductie van
respectievelijk 1, 2 of 3 dagen per week aan parenterale ondersteuning. Eén persoon werd tijdens de
behandeling met teduglutide van de parenterale ondersteuning afgehaald.
In een ander dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek bij patiënten met SBS, die
parenterale voeding nodig hadden, kregen de patiënten een dosis van 0,05 mg/kg/dag teduglutide
(n=35), een dosis van 0,10 mg/kg/dag teduglutide (n=32) of placebo (n=16) gedurende 24 weken.
De analyse van de resultaten van de primaire werkzaamheid liet geen statistisch significant verschil
zien tussen de groep met 0,10 mg/kg/dag teduglutide en de placebogroep, terwijl het deel van de
personen die de aanbevolen dosis van 0,05 mg/kg/dag teduglutide kregen, bij wie minstens 20%
reductie aan parenterale voeding in week 20 en 24 werd bereikt, statistisch significant verschillend
was t.o.v. placebo (46% versus 6,3%; p< 0,01). Behandeling met teduglutide resulteerde in een
vermindering van de behoefte aan parenterale voeding met 2,5 l/week (van een uitgangswaarde van
9,6 liter vóór de behandeling) versus 0,9 l/week (van een uitgangswaarde van 10,7 liter vóór de
behandeling) voor placebo na 24 weken.
65 patiënten namen deel aan een follow-uponderzoek naar SBS gedurende een behandeling van nog
eens 28 weken. Patiënten op teduglutide behielden gedurende de verlengde fase de dosis zoals hun
voordien toegewezen, terwijl placebopatiënten gerandomiseerd werden naar actieve behandeling,
ofwel 0,05 of 0,10 mg/kg/dag.
Van de patiënten die ten minste 20% reductie aan parenterale voeding bereikten in week 20 en
week 24 in het initiële onderzoek, behield 75% deze respons op teduglutide tot na 1 jaar van continue
behandeling.
De gemiddelde reductie van het wekelijkse volume aan parenterale voeding was 4,9 l/week (52%
reductie t.o.v. de uitgangswaarde) na één jaar van continue behandeling met teduglutide.
Twee (2) patiënten op de aanbevolen dosis teduglutide werden na 24 weken van de parenterale
voeding afgehaald. In het follow-uponderzoek werd één bijkomende patiënt van de parenterale
voeding afgehaald.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Revestive in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten bij de behandeling van SBS (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch
gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Teduglutide werd snel geabsorbeerd van subcutane injectieplaatsen met maximale plasmawaarden
ongeveer 3­5 uur na de toediening van de dosis op alle dosisniveaus. De absolute biologische
beschikbaarheid van subcutane teduglutide is hoog (88%). Er werd geen stapeling van teduglutide
waargenomen na herhaalde subcutane toediening.
Distributie
Na subcutane toediening had teduglutide een schijnbaar distributievolume van 26 liter bij patiënten
met SBS.
Biotransformatie
Het metabolisme van teduglutide is niet volledig bekend. Aangezien teduglutide een peptide is, is het
waarschijnlijk dat het hoofdmechanisme voor peptidemetabolisme wordt gevolgd.
Eliminatie
Teduglutide heeft een terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 2 uur. Na intraveneuze
toediening was de plasmaklaring van teduglutide, die equivalent is aan de glomerulaire
filtratiesnelheid (GFR), ongeveer 127 ml/h/kg. Renale eliminatie werd bevestigd in een onderzoek dat
de farmacokinetiek bestudeerde in personen met nierfunctiestoornissen. Er werd geen stapeling van
teduglutide gezien na herhaalde subcutane toedieningen.
Dosislineariteit
De snelheid en omvang van de absorptie van teduglutide zijn dosisafhankelijk na enkelvoudige en
herhaalde subcutane doses tot 20 mg.
Farmacokinetiek in subpopulaties
Pediatrische patiënten
Na subcutane toediening werd met een farmacokinetisch populatiemodel een vergelijkbare Cmax van
teduglutide aangetoond in de verschillende leeftijdsgroepen (4 maanden tot 17 jaar). Bij patiënten in
de leeftijd van 4 maanden tot 17 jaar werden echter een lagere blootstelling (AUC) en een kortere
halfwaardetijd vastgesteld in vergelijking met volwassenen. Het farmacokinetisch profiel van
Geslacht
In klinische onderzoeken werden geen klinisch relevante verschillen tussen de geslachten gezien.
Ouderen
In een fase 1-onderzoek konden geen verschillen in de farmacokinetiek van teduglutide worden
gedetecteerd tussen gezonde personen jonger dan 65 jaar versus personen ouder dan 65 jaar. De
ervaring bij personen van 75 jaar en ouder is beperkt.
Leverfunctiestoornissen
In een fase 1-onderzoek werd het effect van leverfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van
teduglutide na subcutane toediening van 20 mg teduglutide onderzocht. De maximale blootstelling en
de algemene omvang van de blootstelling aan teduglutide na enkelvoudige subcutane doses van 20 mg
waren lager (10­15%) bij personen met matige leverfunctiestoornissen dan bij gezonde
controlepersonen.
Nierfunctiestoornissen
In een fase 1-onderzoek werd het effect van nierfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van
teduglutide na subcutane toediening van 10 mg teduglutide onderzocht. Bij progressieve
nierfunctiestoornissen tot en met terminale nierziekte namen de primaire farmacokinetische
parameters toe met maximaal een factor 2,6 (AUCinf) en 2,1 (Cmax) in vergelijking met gezonde
personen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hyperplasie in de galblaas en gal- en pancreaswegen werd waargenomen in subchronisch en chronisch
toxicologisch onderzoek. Deze waarnemingen waren mogelijk geassocieerd met de verwachte
bedoelde farmacologie van teduglutide en waren in wisselende mate binnen een herstelperiode van
8-13 weken reversibel na chronische toediening.
Reacties op de injectieplaats
In preklinische onderzoeken werden ernstige granulomateuze ontstekingen gezien geassocieerd met de
injectieplaatsen.
Carcinogeniciteit/mutageniciteit
Teduglutide was negatief wanneer getest in een standaard reeks testen op genotoxiciteit.
In een carcinogeniciteitsonderzoek bij ratten waren aan de behandeling gerelateerde goedaardige
neoplasmata onder meer tumoren van het epitheel van de galwegen bij mannetjes blootgesteld aan
plasmawaarden van teduglutide die ongeveer 32 en 155 keer hoger waren dan die bij patiënten die de
aanbevolen dagelijkse dosis kregen toegediend (incidentie van respectievelijk 1 op 44 en 4 op 48).
Adenomen van de mucosa van het jejunum werden waargenomen bij 1 op 50 en 5 op 50 mannetjes
blootgesteld aan plasmawaarden van teduglutide die ongeveer 10 en 155 keer hoger waren dan die bij
patiënten die de aanbevolen dagelijkse dosis kregen toegediend. Daarnaast werd een jejunaal
adenocarcinoom waargenomen in een mannetjesrat die de laagst geteste dosis kreeg toegediend
(plasmablootstellingsmarge dierlijk:humaan van ongeveer 10).
Reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit
Bij ratten en konijnen werden onderzoeken naar reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit uitgevoerd die
teduglutide evalueerden bij doses van 0, 2, 10 en 50 mg/kg/dag subcutaan. Teduglutide werd niet
geassocieerd met effecten op de reproductiviteit, in-utero- of ontwikkelingsparameters gemeten in
onderzoeken naar fertiliteit, embryofoetale ontwikkeling en pre- en postnatale ontwikkeling.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Poeder
L-histidine
Mannitol
Natriumfosfaatmonohydraat
Dinatriumfosfaatheptahydraat
Oplosmiddel
Water voor injectie
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
6.3
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacons
4 jaar.
Gereconstitueerd product
Chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik zijn aangetoond gedurende 24 uur bij maximaal 25°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk gebruikt worden, tenzij de methode
van reconstitutie het risico van microbiële contaminatie uitsluit.
Indien het product niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden
tijdens gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zijn ze normaal niet langer dan
24 uur bij 2 tot 8°C, tenzij reconstitutie heeft plaatsgevonden in gecontroleerde en gevalideerde
aseptische omstandigheden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Poeder
Injectieflacon (glas) van 3 ml met een rubberen stop (broombutyl) die 1,25 mg teduglutide bevat.
Oplosmiddel
Voorgevulde spuit (glas) met zuigers (broombutyl) die 0,5 ml oplosmiddel bevat.
Verpakkingsgrootten van 28 injectieflacons met poeder met 28 voorgevulde spuiten.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Bepaling van het aantal injectieflacons nodig voor toediening van één dosis moet gebaseerd zijn op het
Een tabel met de injectievolumes op basis van de aanbevolen dosis per lichaamsgewicht voor
pediatrische patiënten wordt in rubriek 4.2 weergegeven.
De reconstitutienaald moet op de voorgevulde spuit worden bevestigd.
Het poeder in de injectieflacon moet vervolgens opgelost worden door het toevoegen van al het
oplosmiddel uit de voorgevulde spuit.
De injectieflacon mag niet geschud worden, maar kan tussen de handpalmen gerold worden en
eenmaal voorzichtig ondersteboven worden gedraaid. Zuig de injectievloeistof op in een
1ml-injectiespuit (of een 0,5ml-injectiespuit of kleiner voor pediatrisch gebruik) met een
schaalverdeling in stappen van 0,02 ml of kleiner (niet aanwezig in de verpakking) zodra een heldere,
kleurloze oplossing is gevormd in de injectieflacon.
Herhaal de procedure voor een tweede injectieflacon als er twee injectieflacons nodig zijn en zuig de
bijkomende injectievloeistof op in de injectiespuit met de oplossing van de eerste injectieflacon.
Verwijder het volume dat de voorgeschreven dosis in ml overschrijdt en gooi het weg.
De oplossing moet subcutaan geïnjecteerd worden met een voor pediatrisch gebruik geschikte dunne
naald voor subcutane injectie in een schoon gedeelte van het abdomen, of als dat niet mogelijk is, van
de dij (zie rubriek 4.2 Wijze van toediening).
Gedetailleerde instructies over de bereiding en injectie van Revestive staan vermeld in de bijsluiter.
De oplossing mag niet gebruikt worden als deze troebel is of deeltjes bevat.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Alle naalden en spuiten moeten worden verwijderd in een afvalcontainer voor scherpe voorwerpen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 3 Miesian Plaza
50 ­ 58 Baggot Street Lower
Dublin 2, D02 Y754
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/787/003
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 augustus 2012
Datum van laatste verlenging: 23 juni 2017
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden
verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van
bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revestive 5 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Eén injectieflacon met poeder bevat 5 mg teduglutide*.
Na reconstitutie bevat iedere injectieflacon 5 mg teduglutide in 0,5 ml oplossing, overeenkomend met
een concentratie van 10 mg/ml.
*Een glucagon-like-peptide-2 (GLP-2-)analoog geproduceerd in Escherichia coli-cellen door middel
van recombinante DNA-technologie.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie.
Het poeder is wit en het oplosmiddel is helder en kleurloos.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Revestive is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten in de leeftijd van 1 jaar en ouder met
kortedarmsyndroom (SBS). Na chirurgie dienen patiënten stabiel te zijn na een periode van intestinale
aanpassing.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient gestart te worden onder het toezicht van een medische beroepsbeoefenaar met
ervaring in de behandeling van SBS.
De behandeling dient niet gestart te worden totdat het redelijk is aan te nemen dat de patiënt stabiel is
na een periode van intestinale aanpassing. Vóór de start van de behandeling dient een optimalisatie en
stabilisatie te gebeuren van de intraveneuze vocht- en voedingsondersteuning.
Bij een klinische beoordeling door de arts dienen de doelstellingen van de behandeling op individueel
niveau en de voorkeuren van de patiënt in overweging te worden genomen. De behandeling moet
stopgezet worden wanneer geen algemene verbetering van de toestand van de patiënt bereikt wordt.
De werkzaamheid en veiligheid dienen bij alle patiënten op continue basis nauwlettend gevolgd te
worden volgens de klinische behandelingsrichtlijnen.
Dosering
Volwassenen
De aanbevolen dosis Revestive is 0,05 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per dag. Het injectievolume
per lichaamsgewicht wordt hieronder in Tabel 1 weergegeven. Wegens de heterogeniteit in de
SBS-populatie kan voor sommige patiënten overwogen worden een zorgvuldig gevolgde neerwaartse
Het behandelingseffect moet na 6 maanden geëvalueerd worden. Beperkte gegevens uit klinische
onderzoeken hebben aangetoond dat het bij sommige patiënten langer kan duren voor zij op
de behandeling reageren (d.w.z. de patiënten met continuïteit van het colon of
distaal/terminaal ileum); wanneer er na 12 maanden geen algemene verbetering is bereikt,
dient het nut van voortzetting van de behandeling opnieuw overwogen te worden.
Voortgezette behandeling wordt aanbevolen voor patiënten die van parenterale voeding afgehaald zijn.
Tabel 1
Sterkte van 5 mg
Lichaamsgewicht
Te injecteren volume
38-41 kg
0,20 ml
42-45 kg
0,22 ml
46-49 kg
0,24 ml
50-53 kg
0,26 ml
54-57 kg
0,28 ml
58-61 kg
0,30 ml
62-65 kg
0,32 ml
66-69 kg
0,34 ml
70-73 kg
0,36 ml
74-77 kg
0,38 ml
78-81 kg
0,40 ml
82-85 kg
0,42 ml
86-89 kg
0,44 ml
90-93 kg
0,46 ml
Pediatrische patiënten (1 jaar)
De behandeling moet worden ingesteld onder toezicht van een medische beroepsbeoefenaar die
ervaren is in de behandeling van pediatrische SBS.
De aanbevolen dosis Revestive bij kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 1 tot 17 jaar) is
dezelfde als die voor volwassenen (0,05 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal daags). Het injectievolume
per lichaamsgewicht wanneer de injectieflacon met een sterkte van 5 mg wordt gebruikt, wordt
weergegeven in Tabel 2 hieronder. Een injectieflacon met een sterkte van 1,25 mg is ook verkrijgbaar
voor pediatrisch gebruik (patiënten met een lichaamsgewicht van <20 kg).
Als een dosis wordt vergeten, dan dient deze dosis zo snel mogelijk op dezelfde dag geïnjecteerd te
worden. Er wordt een behandelingsperiode van 6 maanden aanbevolen, waarna het behandelingseffect
moet worden geëvalueerd. Bij kinderen onder de 2 jaar, dient de behandeling na 12 weken te worden
geëvalueerd. Er zijn geen gegevens beschikbaar bij pediatrische patiënten na 6 maanden (zie
rubriek 5.1).
Sterkte van 5 mg
Lichaamsgewicht
Te injecteren volume
10-11 kg
0,05 ml
12-13 kg
0,06 ml
14-17 kg
0,08 ml
18-21 kg
0,10 ml
22-25 kg
0,12 ml
26-29 kg
0,14 ml
30-33 kg
0,16 ml
34-37 kg
0,18 ml
38-41 kg
0,20 ml
42-45 kg
0,22 ml
46-49 kg
0,24 ml
50 kg
Zie Tabel 1 onder de rubriek `Volwassenen'.
Speciale populaties
Ouderen
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten boven de 65 jaar.
Nierfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig voor volwassen of pediatrische patiënten met een lichte
nierfunctiestoornis. Bij volwassen of pediatrische patiënten met matige en ernstige
nierfunctiestoornissen (creatinineklaring minder dan 50 ml/min), en terminale nierziekte, dient de
dagelijkse dosis gereduceerd te worden met 50% (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornis
Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met lichte en matige leverfunctiestoornissen,
gebaseerd op een onderzoek uitgevoerd bij Child-Pugh graad B-personen. Revestive werd niet
onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
De momenteel beschikbare gegevens over kinderen jonger dan 1 jaar worden beschreven in
rubriek 5.1 en 5.2, maar er kan geen doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
De gereconstitueerde oplossing dient eenmaal per dag toegediend te worden via subcutane injectie.
Hierbij dient de plaats van toediening afgewisseld te worden tussen 1 van de 4 kwadranten van het
abdomen. Als een injectie in het abdomen belemmerd wordt door pijn, littekens of verhard weefsel
kan ook de dij worden gebruikt. Revestive dient niet intraveneus of intramusculair toegediend te
worden.
Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of
restsporen van tetracycline.
Actieve of vermoede kwaadaardige aandoeningen.
Patiënten met een voorgeschiedenis, gedurende de voorgaande 5 jaar, van kwaadaardige aandoeningen
in het maag-darmstelsel, waaronder het hepatobiliaire systeem en de pancreas.
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Het wordt sterk aanbevolen om, telkens wanneer Revestive bij een patiënt wordt toegediend, de naam
en het partijnummer van het product te noteren zodat een verband wordt bijgehouden tussen de patiënt
en de partij van het product.
Volwassenen
Colorectale poliepen
Een colonoscopie met verwijdering van poliepen dient uitgevoerd te worden bij de start van een
behandeling met Revestive. Tijdens de eerste 2 jaar van behandeling met Revestive worden eenmaal
per jaar colonoscopieën (of andere beeldvorming) ter opvolging aanbevolen. Volgende
colonoscopieën worden aangeraden met een minimuminterval van 5 jaar. Er dient een individuele
beoordeling uitgevoerd te worden van de noodzaak voor een hogere controlefrequentie gebaseerd op
de kenmerken van de patiënt (bv. leeftijd, onderliggende ziekte). Zie ook rubriek 5.1. Als een poliep
wordt gevonden, wordt het aanbevolen zich te houden aan de huidige richtlijnen omtrent de opvolging
van poliepen. In geval van een kwaadaardige aandoening, moet de behandeling met Revestive gestopt
worden (zie rubriek 4.3).
Neoplasieën van het maagdarmstelsel, inclusief het hepatobiliaire kanaal
In een carcinogeniciteitsonderzoek uitgevoerd op ratten werden goedaardige tumoren gevonden in de
dunne darm en de extrahepatische galwegen. Deze waarnemingen werden niet bevestigd in klinische
onderzoeken die langer dan één jaar duurden. Als een neoplasie gevonden wordt, dient deze
verwijderd te worden. In geval van een kwaadaardige aandoening, moet de behandeling met Revestive
gestopt worden (zie rubrieken 4.3 en 5.3).
Galblaas en galwegen
In klinische onderzoeken werden gevallen van cholecystitis, cholangitis en cholelithiase gerapporteerd.
In geval van symptomen gerelateerd aan de galblaas of de galwegen dient de noodzaak van een
voortgezette behandeling met Revestive opnieuw geëvalueerd te worden.
Pancreasaandoeningen
Bijwerkingen gerelateerd aan de pancreas, zoals chronische en acute pancreatitis, stenose van de
pancreaswegen, pancreasinfectie en verhoogde bloedwaarden van amylase en lipase, werden
gerapporteerd in klinische onderzoeken. In geval van bijwerkingen gerelateerd aan de pancreas dient
de noodzaak tot het voortzetten van de behandeling met Revestive opnieuw geëvalueerd te worden.
Monitoring van de dunne darm, galblaas en galwegen, en pancreas
Patiënten met SBS dienen nauwgezet gevolgd te worden volgens de klinische behandelingsrichtlijnen.
Dit omvat gewoonlijk het controleren van de werking van de dunne darm, galblaas en galwegen, en
pancreas, op klachten en symptomen en, indien aangewezen, bijkomende laboratoriumonderzoeken en
geschikte beeldvormingstechnieken.
Intestinale obstructie
In klinische onderzoeken werden gevallen van intestinale obstructie gerapporteerd. In geval van
terugkerende intestinale obstructies dient de noodzaak tot het voortzetten van de behandeling met
Revestive opnieuw geëvalueerd te worden.
Overvulling met vocht en elektrolytenevenwicht
Om een overvulling met vocht of dehydratatie te voorkomen, dient de parenterale ondersteuning bij
patiënten die Revestive nemen zorgvuldig aangepast te worden. Het elektrolytenevenwicht en de
vochtstatus moeten zorgvuldig gecontroleerd worden tijdens de behandeling, vooral tijdens de initiële
therapeutische respons en de stopzetting van de behandeling met Revestive.
Overvulling met vocht:
In klinische onderzoeken is overvulling met vocht waargenomen. Bijwerkingen van overvulling met
Door een toename van de vochtabsorptie dienen patiënten met cardiovasculaire ziekten, zoals
hartinsufficiëntie en hypertensie, gecontroleerd te worden op overvulling met vocht, met name in het
begin van de behandeling. Patiënten dienen geadviseerd te worden contact op te nemen met hun arts in
geval van plotse gewichtstoename, een opgezwollen gezicht, opgezwollen enkels en/of dyspneu. In het
algemeen kan overvulling met vocht worden voorkomen door geschikte en tijdige beoordeling van de
behoefte aan parenterale voeding. Deze beoordeling dient frequenter uitgevoerd te worden gedurende
de eerste maanden van de behandeling.
In klinische onderzoeken is congestief hartfalen waargenomen. In geval van een significante
verslechtering van de cardiovasculaire aandoening dient de noodzaak tot het voortzetten van de
behandeling met Revestive opnieuw geëvalueerd te worden.
Dehydratatie:
Patiënten met SBS zijn vatbaar voor dehydratatie die kan leiden tot acuut nierfalen.
Bij patiënten die Revestive toegediend krijgen, moet de parenterale ondersteuning voorzichtig worden
verlaagd en mag deze niet abrupt worden stopgezet. Nadat de parenterale ondersteuning is verlaagd,
moet de vochtstatus van de patiënt worden gecontroleerd en moeten, indien nodig, overeenkomstige
aanpassingen worden uitgevoerd.
Gelijktijdige geneesmiddelen
Patiënten die gelijktijdig orale geneesmiddelen krijgen die titratie vereisen of met een nauwe
therapeutische index dienen nauwlettend gevolgd te worden wegens het potentiële risico op verhoogde
absorptie (zie rubriek 4.5).
Speciale klinische aandoeningen
Revestive werd niet bestudeerd bij patiënten met gelijktijdig aanwezige ernstige, klinisch onstabiele
aandoeningen (bv. cardiovasculair, respiratoir, renaal, infectieus, endocrien, hepatisch of CZS) of bij
patiënten die de voorgaande 5 jaar kwaadaardige aandoeningen hadden (zie rubriek 4.3).
Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van Revestive.
Leverfunctiestoornissen
Revestive is niet bestudeerd bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen. De gegevens van het
gebruik bij personen met een matige leverfunctiestoornis duiden niet op de noodzaak van beperking
van het gebruik.
Stopzetten van de behandeling
Het stopzetten van de behandeling met Revestive dient voorzichtig te gebeuren wegens het risico op
dehydratatie.
Pediatrische patiënten
Zie ook algemene voorzorgen voor volwassenen in deze rubriek.
Colorectale poliepen/neoplasie
Voordat de behandeling met Revestive wordt ingesteld, moet voor elk kind en elke adolescent een test
op fecaal occult bloed worden gedaan. Colonoscopie/sigmoïdoscopie is vereist als er tekenen zijn van
onverklaard bloed in de ontlasting. Vervolgens moet jaarlijks worden getest op fecaal occult bloed bij
kinderen en adolescenten terwijl zij Revestive krijgen.
Bij elk kind en elke adolescent wordt een colonoscopie/sigmoïdoscopie aanbevolen na één jaar
behandeling, vervolgens om de 5 jaar terwijl zij continu worden behandeld met Revestive en als zij
nieuwe of onverklaarde gastro-intestinale bloedingen hebben.
Hulpstoffen
Revestive bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, d.w.z. in wezen `natriumvrij'.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen klinisch farmacokinetisch onderzoek naar geneesmiddeleninteracties uitgevoerd. Een
in-vitro-onderzoek geeft aan dat teduglutide geneesmiddelmetaboliserende
cytochroom-P450-enzymen niet remt. Gebaseerd op het farmacodynamische effect van teduglutide is
er sprake van een mogelijk verhoogde absorptie van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen (zie
rubriek 4.4).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van Revestive bij zwangere vrouwen. De resultaten van
dieronderzoek duiden niet op directe of indirecte schadelijke effecten wat betreft reproductietoxiciteit
(zie rubriek 5.3). Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Revestive te vermijden tijdens de
zwangerschap.
Borstvoeding
Het is niet bekend of teduglutide in de moedermelk wordt uitgescheiden. Bij ratten was de gemiddelde
teduglutideconcentratie in de melk minder dan 3% van de plasmaconcentratie bij de moeder na een
enkele subcutane injectie van 25 mg/kg. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen die borstvoeding
krijgen, kan niet worden uitgesloten. Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van Revestive te
vermijden in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens over het effect van teduglutide op de vruchtbaarheid bij de mens. Gegevens bij
uit dieronderzoek duiden niet op verminderde vruchtbaarheid.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Revestive heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Gevallen van syncope werden echter gerapporteerd in klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8). Zulke
voorvallen kunnen invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In 2 placebogecontroleerde klinische onderzoeken met teduglutide, bij 109 patiënten met SBS die met
doses van 0,05 mg/kg/dag en 0,10 mg/kg/dag gedurende 24 weken werden behandeld, werden
bijwerkingen gezien. Ongeveer 52% van de patiënten behandeld met teduglutide heeft bijwerkingen
ervaren (versus 36% van de patiënten die placebo ontvingen). De meest frequent voorkomende
bijwerkingen die werden gerapporteerd, waren abdominale pijn en opgeblazen gevoel (45%),
luchtweginfecties (28%) (waaronder nasofaryngitis, griep, infectie van de bovenste luchtwegen en
infectie van de onderste luchtwegen), misselijkheid (26%), reacties op de plaats van injectie (26%),
hoofdpijn (16%) en braken (14%). Ongeveer 38% van de behandelde patiënten met een stoma had
gastro-intestinale stomacomplicaties. De meerderheid van deze reacties was licht tot matig.
Er zijn geen nieuwe veiligheidssignalen aangetroffen bij patiënten die in een open-label
langetermijnvervolgonderzoek gedurende 30 maanden aan 0,05 mg/kg/dag teduglutide zijn
blootgesteld.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Bijwerkingen worden hieronder vermeld naar MedDRA-systeem/orgaanklasse en naar frequentie.
Frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000,
< 1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de
Frequentie
Zeer vaak
Vaak
Soms
Niet bekend
Systeem/
orgaanklasse
Infecties en parasitaire
Luchtweginfectie
Griepachtige ziekte
aandoeningen
*
Immuunsysteem-
Overgevoeligheid
aandoeningen
Voedings- en
Verminderde eetlust
stofwisselings-
Overvulling
stoornissen
Psychische stoornissen
Angst
Insomnia
Zenuwstelsel-
Hoofdpijn
aandoeningen
Hartaandoeningen
Congestief hartfalen
Bloedvataandoeningen
Syncope
Ademhalingsstelsel-,
Hoesten
borstkas- en
Dyspneu
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
Abdominale
Colorectale poliep
Dunnedarm
Maagpoliep
aandoeningen
distensie
Dikkedarmstenose
poliep
Abdominale pijn
Flatulentie
Nausea
Intestinale obstructie
Braken
Ductus pancreaticus stenose
Pancreatitis
Dunnedarmstenose
Lever- en
Cholecystitis
galaandoeningen
Cholecystitis acuut
Algemene
Injectieplaats-
Oedeem perifeer
Vochtretentie
aandoeningen en
reactie
toedieningsplaats-
stoornissen
Letsels, intoxicaties en
Complicatie ten
verrichtings-
gevolge van
complicaties
gastro-intestinaal
stoma
*Omvat de volgende voorkeurstermen: nasofaryngitis, griep, infectie van de bovenste luchtwegen en infectie
van de onderste luchtwegen.
Omvat de volgende voorkeurstermen: pancreatitis, pancreatitis acuut en pancreatitis chronisch.
Omvat de volgende voorkeurstermen: injectieplaatshematoom, injectieplaatserytheem, injectieplaatspijn,
zwelling van injectieplaats en injectieplaatshemorragie.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Immunogeniciteit
Toediening van Revestive kan mogelijk de aanzet geven tot de ontwikkeling van antistoffen, wat
consistent is met de potentieel immunogene eigenschappen van geneesmiddelen die peptiden bevatten.
Op basis van geïntegreerde gegevens van twee onderzoeken bij volwassenen met SBS (een 6 maanden
durend, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek, gevolgd door een 24 maanden durend,
open-label onderzoek) bedroeg de ontwikkeling van antistoffen tegen teduglutide bij personen bij wie
Reacties op de injectieplaats
Reacties op de injectieplaats traden op bij 26% van de SBS-patiënten behandeld met teduglutide ten
opzichte van 5% van de patiënten in de placebogroep. De reacties omvatten hematoom, erytheem, pijn,
zwelling en hemorragie op de injectieplaats (zie ook rubriek 5.3). De meerderheid van de reacties was
matig ernstig en geen enkel geval leidde tot stopzetting van de behandeling met het geneesmiddel.
C-reactief proteïne
Matige toenamen (ongeveer 25 mg/l) van C-reactief proteïne werden gezien in de eerste zeven dagen
van de behandeling met teduglutide. Bij verdere dagelijkse injecties namen deze continu af. Na
24 weken behandeling met teduglutide vertoonden de patiënten een kleine algemene toename in
C-reactief proteïne van gemiddeld ongeveer 1,5 mg/l. Deze veranderingen gingen niet gepaard met
enige andere wijzigingen in laboratoriumparameters noch met gerapporteerde klinische symptomen.
Er waren geen klinisch relevante gemiddelde toenamen van C-reactief proteïne vanaf baseline na een
langetermijnbehandeling van 30 maanden met teduglutide.
Pediatrische patiënten
In twee afgeronde klinische onderzoeken werden 87 pediatrische proefpersonen (in de leeftijd van
1 tot 17 jaar) opgenomen en gedurende een periode van maximaal 6 maanden blootgesteld aan
teduglutide. Geen enkele proefpersoon verliet de onderzoeken als gevolg van een bijwerking. Het
veiligheidsprofiel van teduglutide (inclusief type en frequentie van bijwerkingen, en immunogeniciteit)
voor kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 1 ­ 17 jaar) was over het algemeen vergelijkbaar met
dat voor volwassenen.
In een afgerond klinisch onderzoek bij pediatrische proefpersonen (gecorrigeerde zwangerschapsduur
van 4 tot 12 maanden) werden in totaal 10 proefpersonen gerandomiseerd, 5 in de groep met
teduglutide en 5 in de groep met standaardzorg, waarvan acht proefpersonen het onderzoek hebben
voltooid. Bijwerkingen die in het onderzoek werden gemeld, kwamen overeen met het
veiligheidsprofiel dat werd gezien in eerdere pediatrische onderzoeken en er werden geen nieuwe
veiligheidsproblemen vastgesteld.
Voor pediatrische patiënten zijn er nog geen gegevens beschikbaar over de veiligheid op lange termijn.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De maximale dosis teduglutide bestudeerd tijdens de klinische ontwikkeling was 86 mg/dag gedurende
8 dagen. Er werden geen onverwachte systemische bijwerkingen gezien (zie rubriek 4.8).
In het geval van een overdosis dient de patiënt zorgvuldig te worden gevolgd door de medische
beroepsbeoefenaar.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: andere spijsverterings- en stofwisselingspreparaten, diverse
spijsverterings- en stofwisselingspreparaten, ATC-code: A16AX08
Werkingsmechanisme
Het natuurlijk voorkomend humaan glucagon-like-peptide-2 (GLP-2) is een peptide dat uitgescheiden
wordt door de L-cellen van de darm waarvan bekend is dat het de intestinale en portale
bloeddoorstroming verhoogt, de maagzuursecretie remt en de maagdarmmotiliteit vermindert.
Teduglutide is een analoog van GLP-2. In verschillende niet-klinische onderzoeken werd aangetoond
dat teduglutide de mucosale integriteit behoudt door herstel en normale groei van de darm te
bevorderen door een toename van de villushoogte en de cryptediepte.
Farmacodynamische effecten
Vergelijkbaar met GLP-2 bestaat teduglutide uit 33 aminozuren met een aminozuursubstitutie van
alanine door glycine op de tweede positie van de N-terminus. Het vervangen van dit ene aminozuur
ten opzichte van het natuurlijk voorkomende GLP-2 resulteert in resistentie tegen in-vivodegradatie
door het dipeptidylpeptidase-IV-(DPP-IV)-enzym. Dit resulteert in een verlengde halfwaardetijd.
Teduglutide verhoogt de villushoogte en de cryptediepte van het intestinale epitheel.
Gebaseerd op de bevindingen afgeleid uit preklinische onderzoeken (zie rubrieken 4.4 en 5.3) en het
voorgestelde werkingsmechanisme met de trofische effecten op de intestinale mucosa, lijkt er een
risico te zijn op bevordering van neoplasie van de dunne darm en/of het colon. De uitgevoerde
klinische onderzoeken konden een dergelijk toegenomen risico niet uitsluiten noch bevestigen. Er was
sprake van verscheidene gevallen van goedaardige colorectale poliepen gedurende de onderzoeken; de
frequentie was echter niet hoger dan bij patiënten behandeld met placebo. Naast de noodzaak om een
colonoscopie met verwijdering van poliepen uit te voeren bij de start van de behandeling (zie
rubriek 4.4), dient iedere patiënt geëvalueerd te worden op de noodzaak tot een versterkt
controleschema, gebaseerd op de patiëntkenmerken (bv. leeftijd en onderliggende ziekte, eerder
voorkomen van poliepen, enz.).
Klinische werkzaamheid
Volwassenen
Teduglutide werd bestudeerd bij 17 patiënten met SBS verdeeld over vijf behandelingsgroepen
gebruikmakend van doses van 0,03; 0,10 of 0,15 mg/kg teduglutide eenmaal per dag of 0,05 of
0,075 mg/kg tweemaal per dag in een 21 dagen durend open-label, multicenter onderzoek met
variabele dosis. Behandeling leidde tot een verhoogde gastro-intestinale vochtabsorptie van ongeveer
750­1.000 ml/dag met verbeteringen in de absorptie van macronutriënten en elektrolyten, verminderde
excretie van macronutriënten en van vocht via de stoma of de feces, en verbetering van cruciale
structurele en functionele aanpassingen in de intestinale mucosa. De structurele aanpassingen waren
van voorbijgaande aard en keerden terug naar basislijnwaarden binnen 3 weken na het stopzetten van
de behandeling.
In het dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-hoofdonderzoek bij patiënten met SBS die
parenterale voeding nodig hadden, werden 43 patiënten gerandomiseerd naar een dosis teduglutide van
0,05 mg/kg/dag en 43 patiënten naar placebo gedurende maximaal 24 weken.
Het deel van de personen die behandeld werden met teduglutide bij wie 20% tot 100% reductie aan
parenterale voeding in week 20 en 24 werd bereikt, was statistisch significant verschillend van placebo
(27 op 43 personen; 62,8% versus 13 op 43 patiënten; 30,2%; p = 0,002). Behandeling met teduglutide
resulteerde in een reductie van 4,4 l/week in parenterale voedingsvereisten (van een uitgangswaarde
vóór de behandeling van 12,9 liter) versus 2,3 l/week (van een uitgangswaarde vóór behandeling van
13,2 liter) voor placebo na 24 weken. 21 patiënten behandeld met teduglutide (48,8%) versus 9 met
placebo (20,9%) bereikten ten minste 1 dag reductie in toediening van parenterale voeding (p = 0,008).
Dertig (30) van de 43 met teduglutide behandelde patiënten uit het hoofdonderzoek die in het
vervolgonderzoek werden opgenomen, hebben in totaal 30 maanden van behandeling voltooid.
Hiervan bereikten 28 patiënten (93%) een reductie van 20% of meer aan parenterale ondersteuning.
Van de respondenten in het hoofdonderzoek die het vervolgonderzoek voltooiden, behielden 21 van de
22 (96%) hun reactie op teduglutide na nog eens 2 jaar aanvullende behandeling.
De gemiddelde reductie van parenterale voeding (n = 30) was 7,55 l/week (een reductie van 65,6%
vanaf baseline). Tien (10) personen werden van hun parenterale ondersteuning afgehaald tijdens een
behandeling van 30 maanden met teduglutide. Personen bleven op teduglutide, ook als ze niet langer
parenterale voeding nodig hadden. Deze 10 personen hadden gedurende 1,2 tot 15,5 jaar behoefte
gehad aan parenterale voedingsondersteuning, en vóór de behandeling met teduglutide behoefte aan
3,5 l/week tot 13,4 l/week aan parenterale voedingsondersteuning. Aan het eind van het onderzoek
bereikten 21 (70%), 18 (60%) en 18 (60%) van de 30 deelnemers die het onderzoek voltooiden een
reductie van respectievelijk 1, 2 of 3 dagen per week aan parenterale ondersteuning.
Van de 39 placebopersonen voltooiden 29 een behandeling met teduglutide van 24 maanden. De
gemiddelde reductie in parenterale voeding was 3,11 l/week (een extra reductie van 28,3%).
Zestien (16; 55,2%) van de 29 personen die het onderzoek voltooiden, bereikten een reductie van 20%
of meer aan parenterale voeding. Aan het eind van het onderzoek bereikten 14 (48,3%), 7 (24,1%) en
5 (17,2%) patiënten een reductie van respectievelijk 1, 2 of 3 dagen per week aan parenterale
ondersteuning. Twee (2) personen werden tijdens de behandeling met teduglutide van hun parenterale
ondersteuning afgehaald.
Van de 12 personen die niet werden gerandomiseerd in het hoofdonderzoek voltooiden 6 behandeling
met teduglutide van 24 maanden. De gemiddelde reductie in parenterale voeding was 4,0 l/week
(39,4% reductie vanaf baseline ­ de start van het vervolgonderzoek) en 4 van de 6 personen die het
onderzoek voltooiden (66,7%) bereikten een reductie van 20% of meer aan parenterale ondersteuning.
Aan het eind van het onderzoek bereikten 3 (50%), 2 (33%) en 2 (33%) een reductie van
respectievelijk 1, 2 of 3 dagen per week aan parenterale ondersteuning. Eén persoon werd tijdens de
behandeling met teduglutide van de parenterale ondersteuning afgehaald.
In een ander dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek bij patiënten met SBS, die
parenterale voeding nodig hadden, kregen de patiënten een dosis van 0,05 mg/kg/dag teduglutide
(n=35), een dosis van 0,10 mg/kg/dag teduglutide (n=32) of placebo (n=16) gedurende 24 weken.
De analyse van de resultaten van de primaire werkzaamheid liet geen statistisch significant verschil
zien tussen de groep met 0,10 mg/kg/dag teduglutide en de placebogroep, terwijl het deel van de
personen die de aanbevolen dosis van 0,05 mg/kg/dag teduglutide kregen, bij wie minstens 20%
reductie aan parenterale voeding in week 20 en 24 werd bereikt, statistisch significant verschillend
was t.o.v. placebo (46% versus 6,3%; p< 0,01). Behandeling met teduglutide resulteerde in een
vermindering van de behoefte aan parenterale voeding met 2,5 l/week (van een uitgangswaarde van
9,6 liter vóór de behandeling) versus 0,9 l/week (van een uitgangswaarde van 10,7 liter vóór de
behandeling) voor placebo na 24 weken.
Behandeling met teduglutide induceerde het uitbreiden van het absorberende epitheel door significant
de villushoogte in de dunne darm te doen toenemen.
Van de patiënten die ten minste 20% reductie aan parenterale voeding bereikten in week 20 en
week 24 in het initiële onderzoek, behield 75% deze respons op teduglutide tot na 1 jaar van continue
behandeling.
De gemiddelde reductie van het wekelijkse volume aan parenterale voeding was 4,9 l/week (52%
reductie t.o.v. de uitgangswaarde) na één jaar van continue behandeling met teduglutide.
Twee (2) patiënten op de aanbevolen dosis teduglutide werden na 24 weken van de parenterale
voeding afgehaald. In het follow-uponderzoek werd één bijkomende patiënt van de parenterale
voeding afgehaald.
Pediatrische patiënten
Pediatrische proefpersonen jonger dan 1 jaar
De volgende gegevens met betrekking tot zuigelingen werd bestudeerd met behulp van de 1,25 mg-
formulering van teduglutide. Er werd een 24 weken durend, gerandomiseerd, open-label, multicenter
onderzoek uitgevoerd bij 10 zuigelingen met SBS met een leeftijd van 4 tot 12 maanden die
afhankelijk waren van parenterale ondersteuning. Het doel was om de veiligheid,
werkzaamheid/farmacodynamiek en farmacokinetiek van teduglutide te beoordelen. De proefpersonen
werden gerandomiseerd naar 2 groepen: de standaardzorggroep (SOC) (n = 5) en de groep met de
teduglutide-behandeling van 0,05 mg/kg/dag (TED) (n = 5).
Reductie van het volume aan parenterale voeding
Op basis van de gegevens afkomstig van de dagboeken van proefpersonen vertoonden 3 (60,0%) van
de proefpersonen in de TED-groep en 1 (20,0%) van de proefpersonen in de SOC-groep een minimale
reductie van 20% in het volume van parenterale voeding (PS-volume) aan het eind van de behandeling
(EOT) t.o.v. de uitgangswaarde (van 2 proefpersonen in de SOC-groep ontbraken de gegevens).
Op basis van de gegevens afkomstig van de dagboeken van proefpersonen was het gemiddelde (± SD)
PS-volume bij baseline 95,3±45,93 ml/kg/dag voor proefpersonen in de TED-groep. De gemiddelde
verandering in PS-volume bij EOT t.o.v. de uitgangswaarde was -21,5±28,91 ml/kg/dag, wat
overeenkomt met een gemiddelde procentuele verandering van -24,8±34,72%. De uitgangswaarde van
het gemiddelde (± SD) PS-volume was 70,9±14,44 ml/kg/dag voor proefpersonen in de SOC-groep.
De gemiddelde verandering in PS-volume bij EOT t.o.v. de uitgangswaarde was -9,5±7,50 ml/kg/dag,
wat overeenkomt met een gemiddelde procentuele verandering van -16,8±16,39%.
Reductie van calorieën in parenterale voeding
Op basis van de gegevens afkomstig van de dagboeken van proefpersonen was de gemiddelde
procentuele verandering in de calorie-inname uit PS bij EOT t.o.v. de uitgangswaarde -27,0±29,47%
voor proefpersonen in de TED-groep en -13,7±21,87% in de SOC-groep.
Volledige beëindiging van parenterale voeding
Geen enkele proefpersoon bereikte enterale autonomie, m.a.w. volledige beëindiging van PS
gedurende het onderzoek.
Reductie van de infusietijd
Op basis van de gegevens afkomstig van de dagboeken van proefpersonen was de uitgangswaarde van
het gemiddelde aantal uren dat PS dagelijks werd gebruikt 11,2±0,79 uur in de TED-groep. De
gemiddelde verandering in het dagelijkse PS-gebruik bij EOT t.o.v. de uitgangswaarde was -
3,1±3,31 uur, wat overeenkomt met een gemiddelde procentuele verandering van -28,9±30,61%. Het
de uitgangswaarde van het gemiddelde aantal uren dat PS dagelijks werd gebruikt was 13,0±1,47 uur
Op basis van de gegevens afkomstig van de dagboeken van proefpersonen was de uitgangswaarde van
het gemiddelde aantal dagen dat PS per week werd gebruikt 6,7±0,45 dagen/week in de TED-groep.
De gemiddelde verandering in aantal dagen dat PS werd gebruikt per week bij EOT t.o.v. de
uitgangswaarde was -1,9±2,01 dagen/week, wat overeenkomt met een gemiddelde procentuele
verandering van -28,5±30,05%. De uitgangswaarde van het gemiddelde aantal dagen dat PS per week
werd gebruikt was 7,0±0,00 dagen/week in de SOC-groep. Er werd geen verandering in de dagelijkse
PS waargenomen bij EOT t.o.v. de uitgangswaarde in de SOC-groep.
Pediatrische proefpersonen tussen 1 en 17 jaar
De weergegeven werkzaamheidsgegevens zijn afkomstig van 2 gecontroleerde studies met
pediatrische patiënten die tot 24 weken duurde. Bij deze studies waren 101 patiënten in de volgende
leeftijdsgroepen geïncludeerd: 5 patiënten 1-2 jaar, 56 patiënten 2 tot <6 jaar, 32 patiënten 6 tot
<12 jaar, 7 patiënten 12 tot <17 jaar en 1 patiënt 17 tot <18 jaar. Ondanks de beperkte
steekproefgrootte, die geen statistische vergelijkingen van betekenis toeliet, werden in alle
leeftijdsgroepen klinisch betekenisvolle numerieke verminderingen in de behoefte aan parenterale
ondersteuning waargenomen.
Teduglutide werd onderzocht in een open-label, klinisch onderzoek van 12 weken met 42 pediatrische
proefpersonen met SBS in de leeftijd van 1 jaar tot en met 14 jaar die afhankelijk waren van
parenterale voeding. De doelstellingen van het onderzoek bestonden uit het beoordelen van de
veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van teduglutide vergeleken met standaardzorg.
Gedurende 12 weken werden drie (3) doses teduglutide, 0,0125 mg/kg/dag (n = 8), 0,025 mg/kg/dag
(n = 14) en 0,05 mg/kg/dag (n = 15) onderzocht. Vijf (5) personen werden opgenomen in een cohort
met standaardzorg.
Volledige beëindiging van parenterale voeding
Bij drie personen (3/15; 20%) op de aanbevolen dosis teduglutide werd de parenterale voeding
volledig beëindigd tegen week 12. Na een wash-outperiode van 4 weken werd bij twee van deze
patiënten de parenterale voedingsondersteuning hervat.
Reductie van het volume aan parenterale voeding
Op basis van gegevens afkomstig van voorschriften van artsen bedroeg de gemiddelde verandering in
het volume aan parenterale voeding in week 12 t.o.v. de uitgangswaarde -2,57 (±3,56) l/week bij de
ITT-populatie, wat overeenkomt met een gemiddelde daling van -39,11% (±40,79), vergeleken met
0,43 (±0,75) l/week, wat overeenkomt met een stijging van 7,38% (±12,76) bij de cohort met
standaardzorg. In week 16 (4 weken na het einde van de behandeling) waren de reducties in het
volume aan parenterale voeding nog steeds aantoonbaar, maar in mindere mate dan de reducties die in
week 12 werden waargenomen, toen de personen nog teduglutide ontvingen (gemiddelde daling
van -31,80% [±39,26] vergeleken met een stijging van 3,92% [±16,62] in de groep met standaardzorg).
Reductie van calorieën in parenterale voeding
Op basis van gegevens afkomstig van voorschriften van artsen was er bij de ITT-populatie in week 12
een gemiddelde verandering in calorie-inname uit parenterale voeding van -35,11% (±53,04) t.o.v. de
uitgangswaarde. De overeenkomstige verandering bij de cohort met standaardzorg bedroeg
4,31% (±5,36). In week 16 bleef de calorie-inname uit parenterale voeding dalen met gemiddelde
procentuele veranderingen van -39,15% (±39,08) t.o.v. de uitgangswaarde vergeleken
met -0,87% (±9,25) voor de cohort met standaardzorg.
Toename in het volume aan enterale voeding en enterale calorieën
Op basis van voorgeschreven gegevens bedroeg de gemiddelde procentuele verandering in enteraal
volume in week 12 t.o.v. de uitgangswaarde 25,82% (±41,59) bij de ITT-populatie, vergeleken met
53,65% (±57,01) bij de cohort met standaardzorg. De overeenkomende toename in enterale calorieën
Reductie van de infusietijd
Op basis van gegevens afkomstig van voorschriften van artsen bedroeg de gemiddelde reductie in
week 12 t.o.v. de uitgangswaarde van het aantal dagen/week met parenterale
voeding -1,36 (±2,37) dagen/week bij de ITT-populatie, wat overeenkomt met een procentuele
reductie van -24,49% (±42,46). Bij de cohort met standaardzorg was er geen verandering t.o.v. de
uitgangswaarde. Vier personen (26,7%) op de aanbevolen dosis teduglutide bereikten minstens een
reductie in parenterale voedingsbehoeften van drie dagen.
Op basis van gegevens afkomstig van dagboeken van proefpersonen vertoonden de proefpersonen in
week 12 gemiddelde procentuele reducties van 35,55% (±35,23) uur per dag vergeleken met de
uitgangswaarde. Dit kwam overeen met reducties van -4,18 (±4,08) in het aantal uren/dag dat
parenterale voeding werd gebruikt, terwijl personen in de cohort met standaardzorg op hetzelfde
tijdstip slechts een minimale verandering vertoonden voor deze parameter.
Er werd een aanvullend gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter onderzoek van 24 weken uitgevoerd
met 59 pediatrische proefpersonen in de leeftijd van 1 jaar tot en met 17 jaar die afhankelijk waren van
parenterale ondersteuning. Het doel was om de veiligheid/verdraagbaarheid, farmacokinetiek en
werkzaamheid van teduglutide te evalueren. Er werden twee doses van teduglutide onderzocht:
0,025 mg/kg/dag (n=24) en 0,05 mg/kg/dag (n=26); 9 proefpersonen werden opgenomen in een groep
met standaardzorg (SOC, standard of care). Randomisatie was gestratificeerd naar leeftijd over de
dosisgroepen. De hieronder beschreven resultaten komen overeen met de ITT-populatie bij de
aanbevolen dosis van 0,05 mg/kg/dag.
Volledige beëindiging van parenterale voeding
Drie (3) pediatrische proefpersonen in de groep met 0,05 mg/kg/dag bereikten het aanvullende
eindpunt van enterale autonomie in week 24.
Reductie van het volume aan parenterale voeding
Op basis van de dagboekgegevens van de proefpersonen bereikten 18 proefpersonen (69,2%) in de
groep met 0,05 mg/kg/dag het primaire eindpunt van 20% reductie in het PV/IV-volume aan het
einde van de behandeling, ten opzichte van de uitgangswaarde; in de SOC-groep bereikte
1 proefpersoon (11,1%) dit eindpunt.
De gemiddelde verandering in het volume aan parenterale voeding was in week 24, ten opzichte van
de uitgangswaarde, op basis van de dagboekgegevens van de
proefpersonen, -23,30 (±17,50) ml/kg/dag, overeenkomend met -41,57% (±28,90); de gemiddelde
verandering was in de SOC-groep -6,03 (±4,5) ml/kg/dag (overeenkomend met -10,21% [±13,59]).
Reductie van infusietijd
In week 24 was er een afname van de infusietijd van -3,03 (±3,84) uur/dag in de groep met
0,05 mg/kg/dag, overeenkomend met een procentuele verandering van -26,09% (±36,14). De
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde was in de SOC-cohort -0,21 (±0,69) uur/dag
(-1,75% [±5,89]).
De gemiddelde afname van het aantal dagen/week met parenterale voeding in week 24 ten opzichte
van de uitgangswaarde was, op basis van de dagboekgegevens van de
proefpersonen, -1,34 (±2,24) dagen/week, overeenkomend met een procentuele afname
van -21,33% (±34,09). Er was geen reductie van het aantal dagen per week met PV/IV-infusie in de
SOC-groep.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Revestive in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten bij de behandeling van SBS (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch
gebruik).
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Teduglutide werd snel geabsorbeerd van subcutane injectieplaatsen met maximale plasmawaarden
ongeveer 3­5 uur na de toediening van de dosis op alle dosisniveaus. De absolute biologische
beschikbaarheid van subcutane teduglutide is hoog (88%). Er werd geen stapeling van teduglutide
waargenomen na herhaalde subcutane toediening.
Distributie
Na subcutane toediening had teduglutide een schijnbaar distributievolume van 26 liter bij patiënten
met SBS.
Biotransformatie
Het metabolisme van teduglutide is niet volledig bekend. Aangezien teduglutide een peptide is, is het
waarschijnlijk dat het hoofdmechanisme voor peptidemetabolisme wordt gevolgd.
Eliminatie
Teduglutide heeft een terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 2 uur. Na intraveneuze
toediening was de plasmaklaring van teduglutide, die equivalent is aan de glomerulaire
filtratiesnelheid (GFR), ongeveer 127 ml/h/kg. Renale eliminatie werd bevestigd in een onderzoek dat
de farmacokinetiek bestudeerde in personen met nierfunctiestoornissen. Er werd geen stapeling van
teduglutide gezien na herhaalde subcutane toedieningen.
Dosislineariteit
De snelheid en omvang van de absorptie van teduglutide zijn dosisafhankelijk na enkelvoudige en
herhaalde subcutane doses tot 20 mg.
Farmacokinetiek in subpopulaties
Pediatrische patiënten
Na subcutane toediening werd met een farmacokinetisch populatiemodel een vergelijkbare Cmax van
teduglutide aangetoond in de verschillende leeftijdsgroepen (4 maanden tot 17 jaar). Bij patiënten in
de leeftijd van 4 maanden tot 17 jaar werden echter een lagere blootstelling (AUC) en een kortere
halfwaardetijd vastgesteld in vergelijking met volwassenen. Het farmacokinetisch profiel van
teduglutide bij deze pediatrische populatie, beoordeeld op basis van klaring en distributievolume,
verschilde van het profiel dat bij volwassenen werd waargenomen na correctie voor lichaamsgewicht.
De klaring daalt specifiek met een toenemende leeftijd, van 4 maanden tot volwassenen. Er zijn geen
gegevens beschikbaar voor pediatrische patiënten met een matige tot ernstige nierfunctiestoornis en
terminale nierziekte (ESRD, end-stage renal disease).
Geslacht
In klinische onderzoeken werden geen klinisch relevante verschillen tussen de geslachten gezien.
Ouderen
In een fase 1-onderzoek konden geen verschillen in de farmacokinetiek van teduglutide worden
gedetecteerd tussen gezonde personen jonger dan 65 jaar versus personen ouder dan 65 jaar. De
ervaring bij personen van 75 jaar en ouder is beperkt.
Leverfunctiestoornissen
In een fase 1-onderzoek werd het effect van leverfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van
teduglutide na subcutane toediening van 20 mg teduglutide onderzocht. De maximale blootstelling en
de algemene omvang van de blootstelling aan teduglutide na enkelvoudige subcutane doses van 20 mg
waren lager (10­15%) bij personen met matige leverfunctiestoornissen dan bij gezonde
controlepersonen.
Nierfunctiestoornissen
In een fase 1-onderzoek werd het effect van nierfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van
teduglutide na subcutane toediening van 10 mg teduglutide onderzocht. Bij progressieve
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Hyperplasie in de galblaas en gal- en pancreaswegen werd waargenomen in subchronisch en chronisch
toxicologisch onderzoek. Deze waarnemingen waren mogelijk geassocieerd met de verwachte
bedoelde farmacologie van teduglutide en waren in wisselende mate binnen een herstelperiode van
8-13 weken reversibel na chronische toediening.
Reacties op de injectieplaats
In preklinische onderzoeken werden ernstige granulomateuze ontstekingen gezien geassocieerd met de
injectieplaatsen.
Carcinogeniciteit/mutageniciteit
Teduglutide was negatief wanneer getest in een standaard reeks testen op genotoxiciteit.
In een carcinogeniciteitsonderzoek bij ratten waren aan de behandeling gerelateerde goedaardige
neoplasmata onder meer tumoren van het epitheel van de galwegen bij mannetjes blootgesteld aan
plasmawaarden van teduglutide die ongeveer 32 en 155 keer hoger waren dan die bij patiënten die de
aanbevolen dagelijkse dosis kregen toegediend (incidentie van respectievelijk 1 op 44 en 4 op 48).
Adenomen van de mucosa van het jejunum werden waargenomen bij 1 op 50 en 5 op 50 mannetjes
blootgesteld aan plasmawaarden van teduglutide die ongeveer 10 en 155 keer hoger waren dan die bij
patiënten die de aanbevolen dagelijkse dosis kregen toegediend. Daarnaast werd een jejunaal
adenocarcinoom waargenomen in een mannetjesrat die de laagst geteste dosis kreeg toegediend
(plasmablootstellingsmarge dierlijk:humaan van ongeveer 10).
Reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit
Bij ratten en konijnen werden onderzoeken naar reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit uitgevoerd die
teduglutide evalueerden bij doses van 0, 2, 10 en 50 mg/kg/dag subcutaan. Teduglutide werd niet
geassocieerd met effecten op de reproductiviteit, in-utero- of ontwikkelingsparameters gemeten in
onderzoeken naar fertiliteit, embryofoetale ontwikkeling en pre- en postnatale ontwikkeling.
Farmacokinetische gegevens toonden aan dat de blootstelling aan teduglutide bij foetale konijnen en
gezoogde ratjes zeer laag was.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Poeder
L-histidine
Mannitol
Natriumfosfaatmonohydraat
Dinatriumfosfaatheptahydraat
Natriumhydroxide (pH-aanpassing)
Zoutzuur (pH-aanpassing)
Oplosmiddel
Water voor injectie
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere
geneesmiddelen gemengd worden.
Houdbaarheid
Ongeopende injectieflacons
4 jaar.
Gereconstitueerd product
Chemische en fysische stabiliteit zijn aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.
Vanuit microbiologisch oogpunt dient de oplossing onmiddellijk gebruikt worden, tenzij de methode
van reconstitutie het risico van microbiële contaminatie uitsluit.
Indien de oplossing niet onmiddellijk wordt gebruikt, vallen de bewaartijden en -omstandigheden
tijdens gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zijn ze normaal niet langer dan
24 uur bij 2 tot 8°C, tenzij reconstitutie heeft plaatsgevonden in gecontroleerde en gevalideerde
aseptische omstandigheden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Poeder
Injectieflacon (glas) van 3 ml met een rubberen stop (broombutyl) die 5 mg teduglutide bevat.
Oplosmiddel
Voorgevulde spuit (glas) met zuigers (broombutyl) die 0,5 ml oplosmiddel bevat.
Verpakkingsgrootten van 1 injectieflacon met poeder met 1 voorgevulde spuit of 28 injectieflacons
met poeder met 28 voorgevulde spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Bepaling van het aantal injectieflacons nodig voor toediening van één dosis moet gebaseerd zijn op het
gewicht van de individuele patiënt en de aanbevolen dosis van 0,05 mg/kg/dag. De arts dient bij ieder
bezoek de patiënt te wegen, de dagelijks toe te dienen dosis tot het volgende bezoek te bepalen en de
patiënt hiervan op de hoogte te brengen.
Tabellen met de injectievolumes op basis van de aanbevolen dosis per lichaamsgewicht voor
volwassenen en pediatrische patiënten worden in rubriek 4.2 weergegeven.
Een reconstitutienaald moet op de voorgevulde spuit worden bevestigd.
Het poeder in de injectieflacon moet vervolgens opgelost worden door het toevoegen van al het
oplosmiddel uit de voorgevulde spuit.
De injectieflacon mag niet geschud worden, maar kan tussen de handpalmen gerold worden en
eenmaal voorzichtig ondersteboven worden gedraaid. Zuig de injectievloeistof op in een
1ml-injectiespuit (of een 0,5ml-injectiespuit of kleiner voor pediatrisch gebruik) met een
schaalverdeling in stappen van 0,02 ml of kleiner (niet aanwezig in de verpakking) zodra een heldere,
kleurloze oplossing is gevormd in de injectieflacon.
De oplossing moet subcutaan geïnjecteerd worden met een dunne naald voor subcutane injectie in een
schoon gedeelte van het abdomen, of als dat niet mogelijk is, van de dij (zie rubriek 4.2 Wijze van
toediening).
Gedetailleerde instructies over de bereiding en injectie van Revestive staan vermeld in de bijsluiter.
De oplossing mag niet gebruikt worden als deze troebel is of deeltjes bevat.
Uitsluitend voor eenmalig gebruik.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Alle naalden en spuiten moeten worden verwijderd in een afvalcontainer voor scherpe voorwerpen.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 3 Miesian Plaza
50 ­ 58 Baggot Street Lower
Dublin 2, D02 Y754
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/787/001
EU/1/12/787/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 augustus 2012
Datum van laatste verlenging: 23 juni 2017
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME
STOF(FEN) EN FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK
VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

FABRIKANT(EN) VAN DE BIOLOGISCH WERKZAME STOF(FEN) EN
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikant van de biologisch werkzame stof
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Dr. Boehringer-Gasse 5-11
A-1121 Wenen
Oostenrijk
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Shire Pharmaceuticals Ireland Limited
Block 2 & 3 Miesian Plaza
50 ­ 58 Baggot Street Lower
Dublin 2
Ierland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN


Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL


Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Uiterste
datum
Internationaal Kortedarmsyndroom (SBS)-register
Niet-interventioneel (NIS)-onderzoek gebaseerd op een protocol goedgekeurd
door de CHMP, met de bedoeling verdere veiligheidsgegevens te verzamelen om
het mogelijke en geïdentificeerde risico, zoals aangegeven in het RMP, verder op
te helderen.
Interim-gegevens van het NIS dienen ieder tweede jaar aangeleverd te worden.
Vier interim-
rapporten
zullen binnen
zes maanden
na de
datavergren-
delingspunten
(d.w.z. Q4
2016, Q4
2018, Q4
2020 en Q4
2022) worden
aangeleverd.
Eindrapport van het onderzoek
Q3 2031
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revestive 1,25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
teduglutide
Voor kinderen en jongeren tot 18 jaar
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon met poeder bevat 1,25 mg teduglutide. Na reconstitutie bevat iedere injectieflacon
1,25 mg teduglutide in 0,5 ml oplossing, overeenkomend met een concentratie van 2,5 mg/ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Poeder: L-histidine, mannitol, natriumfosfaatmonohydraat, dinatriumfosfaatheptahydraat.
Oplosmiddel: water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
28 injectieflacons met poeder die 1,25 mg teduglutide bevatten
28 voorgevulde spuiten die 0,5 ml oplosmiddel bevatten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast. Niet in de vriezer bewaren.
Na reconstitutie dient de oplossing onmiddellijk gebruikt te worden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 3 Miesian Plaza
50 ­ 58 Baggot Street Lower
Dublin 2, D02 Y754
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/787/003 28 injectieflacons
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Revestive 1,25 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Revestive 5 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
teduglutide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Eén injectieflacon met poeder bevat 5 mg teduglutide. Na reconstitutie bevat iedere injectieflacon
5 mg teduglutide in 0,5 ml oplossing, overeenkomend met een concentratie van 10 mg/ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Poeder: L-histidine, mannitol, natriumfosfaatmonohydraat, dinatriumfosfaatheptahydraat,
natriumhydroxide (pH-aanpassing), zoutzuur (pH-aanpassing).
Oplosmiddel: water voor injectie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
1 injectieflacon met poeder die 5 mg teduglutide bevat
1 voorgevulde spuit die 0,5 ml oplosmiddel bevat
28 injectieflacons met poeder die 5 mg teduglutide bevatten
28 voorgevulde spuiten die 0,5 ml oplosmiddel bevatten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Subcutaan gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
Na reconstitutie dient de oplossing onmiddellijk gebruikt te worden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 3 Miesian Plaza
50 ­ 58 Baggot Street Lower
Dublin 2, D02 Y754
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/12/787/002 1 injectieflacon
EU/1/12/787/001 28 injectieflacons
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Revestive 5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Revestive 1,25 mg poeder voor oplossing voor injectie
teduglutide
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1,25 mg
6.
OVERIGE
ETIKET INJECTIEFLACON
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Revestive 5 mg poeder voor oplossing voor injectie
teduglutide
Subcutaan gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
5 mg
6.
OVERIGE
ETIKET VOORGEVULDE SPUIT MET OPLOSMIDDEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Oplosmiddel voor Revestive
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
0,5 ml
6.
OVERIGE
Voor reconstitutie
Revestive 1,25 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Teduglutide
Voor kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.

- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met de arts, apotheker of verpleegkundige van uw
kind.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan uw kind voorgeschreven.
Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als uw kind.
- Krijgt uw kind last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt uw kind een
bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met de arts, apotheker of
verpleegkundige van uw kind.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Revestive en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Revestive en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Revestive bevat de werkzame stof teduglutide. Het verbetert de opname van voedingsstoffen en vocht
uit het overblijvende deel van het darmkanaal van uw kind.
Dit middel wordt gebruikt voor de behandeling van kinderen en jongeren (in de leeftijd van 1 jaar en
ouder) met het kortedarmsyndroom. Het kortedarmsyndroom is een stoornis waarbij voedingsstoffen
en vocht niet kunnen worden opgenomen vanuit het darmkanaal. Vaak treedt de aandoening op als
gevolg van een operatieve verwijdering van (een deel van) de dunne darm.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- Uw kind is allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6. Of uw kind is allergisch voor restsporen van tetracycline.
- Uw kind heeft kanker of er wordt vermoed dat uw kind kanker heeft.
- Uw kind heeft de afgelopen 5 jaar kanker van het maag-darmkanaal, inclusief lever, galblaas of
galkanalen, en alvleesklier gehad.
Neem contact op met de arts van uw kind voordat u dit middel gebruikt:
-
als uw kind een ernstig verminderde leverfunctie heeft. De arts zal hiermee rekening houden bij
het voorschrijven van dit geneesmiddel.
- als uw kind lijdt aan bepaalde cardiovasculaire ziektes (hart- en/of vaataandoeningen), zoals een
hoge bloeddruk (hypertensie) of als uw kind een zwak hart heeft (hartfalen). De tekenen en
verschijnselen omvatten plotse gewichtstoename, een opgezwollen gezicht, gezwollen enkels
en/of kortademigheid.
- als uw kind andere ernstige aandoeningen heeft die niet goed onder controle zijn. De arts zal
hiermee rekening houden bij het voorschrijven van dit geneesmiddel.
- als uw kind een verminderde nierfunctie heeft. Het kan dan nodig zijn dat de arts uw kind een
lagere dosis van dit geneesmiddel geeft.
Bij het begin van en tijdens de behandeling met dit middel kan de arts de hoeveelheid intraveneus
vocht of intraveneuze voeding die uw kind krijgt, aanpassen.
Medische controles voorafgaand aan en tijdens de behandeling met dit middel
Voordat met de behandeling met dit geneesmiddel wordt begonnen, wordt er bij uw kind een test
gedaan om te zien of er bloed in de ontlasting zit. Uw kind krijgt ook een colonoscopie (een procedure
waarbij in zijn/haar dikke darm en endeldarm wordt gekeken om na te gaan of er poliepen (kleine,
abnormale vergroeiingen) aanwezig zijn en ze te laten verwijderen) als hij/zij om een onverklaarbare
reden bloed in zijn/haar ontlasting heeft. Als er poliepen worden gevonden voorafgaand aan
behandeling met dit middel, zal de arts beslissen of uw kind dit geneesmiddel mag gebruiken. Dit
middel mag niet gebruikt worden als er tijdens colonoscopie kanker wordt vastgesteld. Als uw kind de
behandeling met dit middel voortzet, zal de arts aanvullende colonoscopieën uitvoeren. De arts zal de
lichaamsvloeistoffen en de elektrolyten van uw kind controleren, omdat een verstoord evenwicht een
overvulling met vocht of uitdroging kan veroorzaken.
De arts zal speciale aandacht geven aan de werking van de dunne darm van uw kind en deze
controleren. Hierbij zal worden gelet op klachten en verschijnselen die kunnen wijzen op problemen
met de galblaas, galwegen en alvleesklier (pancreas) van uw kind.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Kinderen in de leeftijd jonger dan 1 jaar
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden bij kinderen in de leeftijd jonger dan 1 jaar aangezien de
ervaring met dit middel in deze leeftijdsgroep beperkt is.
Gebruikt uw kind nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt uw kind naast Revestive nog andere geneesmiddelen, heeft uw kind dat kort geleden gedaan
of bestaat de mogelijkheid dat uw kind in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken?
Vertel dat dan de arts, apotheker of verpleegkundige.
Dit middel kan invloed hebben op hoe andere geneesmiddelen worden opgenomen vanuit het
darmkanaal en bijgevolg op hoe goed ze werken. Het kan nodig zijn dat de arts de dosis van andere
geneesmiddelen van uw kind moet aanpassen.
Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van dit middel is niet aanbevolen als uw kind zwanger is of borstvoeding geeft.
Is uw kind zwanger, denkt uw kind zwanger te zijn, wil uw kind zwanger worden of geeft uw kind
borstvoeding? Neem dan contact op met de arts, apotheker of verpleegkundige voordat uw kind dit
geneesmiddel gebruikt.
Dit geneesmiddel kan duizeligheid veroorzaken. Als dit bij uw kind het geval is, mag hij/zij niet
autorijden, fietsen of machines gebruiken totdat uw kind zich beter voelt.
Belangrijke informatie over sommige stoffen in dit middel
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen in wezen
`natriumvrij'.
Voorzichtigheid is geboden als uw kind allergisch is voor tetracycline (zie de rubriek `
Wanneer mag
u dit middel niet gebruiken?
').
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals de arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met de arts, apotheker of verpleegkundige van uw kind.
Dosis
De aanbevolen dagelijkse dosering voor uw kind is 0,05 mg per kg lichaamsgewicht. De dosis wordt
weergegeven in milliliter (ml) oplossing.
De arts zal de voor uw kind geschikte dosis bepalen, afhankelijk van zijn/haar lichaamsgewicht. De
arts zal u vertellen welke dosis u moet injecteren. Als u twijfelt, neem dan contact op met de arts,
apotheker of verpleegkundige.
Hoe gebruikt u dit middel?
Dit middel wordt eenmaal per dag onder de huid (subcutaan) geïnjecteerd. De injectie kan door uzelf
worden toegediend of door een andere persoon, bijvoorbeeld de arts van uw kind, zijn/haar assistent of
uw thuisverpleging. Als u, of diegene die voor uw kind zorgt, het geneesmiddel injecteert, moet u of
die persoon een adequate training van de arts of verpleegkundige krijgen. U vindt gedetailleerde
instructies voor injecties aan het einde van deze bijsluiter.
Het wordt sterk aanbevolen om, telkens wanneer uw kind een dosis van dit middel krijgt, de naam en
het partijnummer van het product te noteren zodat de gebruikte partijen worden bijgehouden.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Heeft u meer van dit middel geïnjecteerd dan voorgeschreven door de arts van uw kind? Neem dan
contact op met de arts, apotheker of verpleegkundige.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Bent u vergeten om dit geneesmiddel te injecteren (of kunt u het niet op het gebruikelijke tijdstip
injecteren), injecteer het dan zo snel mogelijk op dezelfde dag. Dien nooit meer dan één injectie toe op
een enkele dag. Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Blijf dit geneesmiddel gebruiken zolang de arts van uw kind het voor hem/haar voorschrijft. Stop het
gebruik van dit geneesmiddel niet zonder de arts te raadplegen, aangezien plotseling stoppen
veranderingen in de vochtbalans van uw kind kan veroorzaken.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met de arts,
apotheker of verpleegkundige van uw kind.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Zoek onmiddellijk medische hulp als een van de volgende bijwerkingen optreedt:
Vaak (kan 1 op de 10 personen treffen):
-
Congestief hartfalen (onvoldoende pompfunctie van het hart). Neem contact op met uw arts als
uw kind last heeft van vermoeidheid, kortademigheid of zwelling van enkels of benen of
opgezwollen gezicht.
- Ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis). Neem contact op met uw arts of de spoedeisende
hulp als uw kind ernstige maagpijn en koorts krijgt.
- Darmafsluiting (blokkering van de darm). Neem contact op met uw arts of de spoedeisende hulp
als uw kind last krijgt van ernstige maagpijn, braken en verstopping (obstipatie).
- Verminderde uitstroom van gal vanuit de galblaas en/of ontsteking van de galblaas. Neem
contact op met uw arts of de spoedeisende hulp als uw kind last krijgt van geel worden van de
huid en het wit van de ogen, jeuk, donkere urine en lichtgekleurde ontlasting of pijn rechtsboven
of in het midden van de buikstreek.
Soms (kan 1 op de 100 personen treffen):
-
Flauwvallen. Als de hartslag en de ademhaling normaal zijn en uw kind komt weer snel bij
kennis, praat dan met de arts. In andere gevallen moet u zo snel mogelijk hulp zoeken.
Andere bijwerkingen zijn onder meer:
Zeer vaak (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen):
-
Luchtweginfectie (elke infectie van de bijholten, keel, luchtwegen of longen)
- Hoofdpijn
- Maagpijn, opgezette maag, misselijkheid, zwelling van stoma (een kunstmatige opening voor
verwijdering van afvalstoffen), braken
- Roodheid, pijn of zwelling op de injectieplaats
Vaak (kan tot 1 op de 10 personen treffen):
-
Griep of griepachtige verschijnselen
- Verminderde eetlust
- Zwelling van handen en/of voeten
- Slaapproblemen, angst
- Hoest, kortademigheid
- Poliepen (kleine abnormale vergroeiingen) in de dikke darm van uw kind
- Winderigheid (flatulentie)
- Vernauwing of blokkering van de afvoergang van de alvleesklier bij uw kind, die een ontsteking
van de alvleesklier kan veroorzaken
- Ontsteking van de galblaas
Soms (tot 1 op de 100 personen treffen):
-
Poliepen (kleine abnormale vergroeiingen) in de dunne darm van uw kind
Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
-
Allergische reactie (overgevoeligheid)
- Vasthouden van vocht
- Poliepen (kleine abnormale vergroeiingen) in de maag van uw kind
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
De bijwerkingen bij kinderen en jongeren zijn over het algemeen vergelijkbaar met de bijwerkingen
die bij volwassenen worden waargenomen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt uw kind last van bijwerkingen, neem dan contact op met de arts of apotheker van uw kind. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van
dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos,
de injectieflacon en de voorgevulde spuit na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag
van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C). Niet in de vriezer bewaren.
Na reconstitutie moet de oplossing, vanuit microbiologisch oogpunt, onmiddellijk gebruikt worden.
Chemische en fysische stabiliteit zijn echter aangetoond gedurende 24 uur bij 25°C.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de oplossing troebel is of deeltjes bevat.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
Gooi alle naalden en spuiten weg in een afvalcontainer voor scherpe voorwerpen.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is teduglutide. Eén injectieflacon met poeder bevat 1,25 mg
teduglutide. Na reconstitutie bevat iedere injectieflacon 1,25 mg teduglutide in 0,5 ml oplossing,
overeenkomend met een concentratie van 2,5 mg/ml.
- De andere stoffen in dit middel zijn: L-histidine, mannitol, natriumfosfaatmonohydraat,
dinatriumfosfaatheptahydraat.
- Het oplosmiddel bevat water voor injectie.
Hoe ziet Revestive eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Dit middel is een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (1,25 mg teduglutide in een
injectieflacon; 0,5 ml oplosmiddel in een voorgevulde spuit).
Het poeder is wit en het oplosmiddel is helder en kleurloos.
Dit middel is verkrijgbaar in verpakkingsgrootten van 28 injectieflacons met poeder en met
28 voorgevulde spuiten.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 3 Miesian Plaza
50 ­ 58 Baggot Street Lower
Dublin 2, D02 Y754
Ierland
Fabrikant
Shire Pharmaceuticals Ireland Limited
Block 2 & 3 Miesian Plaza
50 ­ 58 Baggot Street Lower
Dublin 2
Ierland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Takeda Belgium NV
Takeda, UAB
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
Tel: +370 521 09 070
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com

Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium NV
.: +359 2 958 27 36
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Ceská republika
Magyarország
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Takeda Pharma Kft.
Tel: +420 234 722 722
Tel: +36 1 270 7030
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Danmark
Malta
Takeda Pharma A/S
akeda HELLAS SA
Tlf: +45 46 77 10 10
Tel: +30 210 6387800
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Deutschland
Nederland
Takeda GmbH
Takeda Nederland B.V.
Tel: +49 (0)800 825 3325
Tel: +31 20 203 5492
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Eesti
Norge
Takeda Pharma AS
Takeda AS
Tel: +372 6177 669
Tlf: +47 800 800 30
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Österreich
akeda
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
T: +30 210 6387800
Tel: +43 (0) 800-20 80 50
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
España
Polska
Takeda Farmacéutica España S.A
Takeda Pharma Sp. z o.o.
Tel: +34 917 90 42 22
tel: +48223062447
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
France
Portugal
Takeda France SAS
Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tel. + 33 1 40 67 33 00
Tel: + 351 21 120 1457
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Hrvatska
România
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o.
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +385 1 377 88 96
Tel: +40 21 335 03 91
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Ireland
Slovenija
Takeda Products Ireland Ltd
Takeda Pharmaceuticals farmacevtska druzba d.o.o.
Tel: 1800 937 970
Tel: + 386 (0) 59 082 480
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 (2) 20 602 600
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Italia
Suomi/Finland
Takeda Italia S.p.A.
Takeda Oy
Tel: +39 06 502601
Puh/Tel: 0800 774 051
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com

Sverige
akeda
Takeda Pharma AB
: +30 210 6387800
Tel: 020 795 079
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Takeda Latvia SIA
Takeda UK Ltd
Tel: +371 67840082
Tel: +44 (0) 2830 640 902
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in .
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu. Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
Belangrijke informatie:
- Lees de bijsluiter voordat u Revestive gebruikt.
- Revestive moet onder de huid worden geïnjecteerd (subcutane injectie).
- Injecteer Revestive niet in een ader (intraveneus) of een spier (intramusculair).
- Houd Revestive buiten het zicht en bereik van kinderen.
- Gebruik Revestive niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos, de
injectieflacon en de voorgevulde spuit. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
- Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C).
- Niet in de vriezer bewaren.
- Na reconstitutie moet de oplossing, vanuit microbiologisch oogpunt, onmiddellijk gebruikt
worden. Chemische en fysische stabiliteit zijn echter aangetoond gedurende 24 uur bij 25°C.
- Gebruik Revestive niet als u merkt dat de oplossing troebel is of deeltjes bevat.
- Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op
een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
- Gooi alle naalden en spuiten in een afvalcontainer voor scherpe voorwerpen.
Materialen meegeleverd in de verpakking:
-
28 injectieflacons met 1,25 mg teduglutide als poeder
- 28 voorgevulde spuiten met oplosmiddel
Benodigde materialen die niet in de verpakking zijn inbegrepen:
-
Reconstitutienaalden (dikte 22 G, lengte 1½ inch [0,7 x 40 mm])
- 0,5ml- of 1ml-injectiespuiten (met een schaalverdeling in stappen van 0,02 ml of kleiner).
Voor
kinderen kan een injectiespuit van 0,5 ml (of kleiner) worden gebruikt

- Dunne injectienaalden voor subcutane injectie (bv. dikte 26 G, lengte 5/8 inch [0,45 x 16 mm],
of kleinere naalden voor kinderen, indien nodig)
- Alcoholdoekjes
- Alcoholwatjes
- Een prikbestendige afvalcontainer voor het veilig verwijderen van de gebruikte spuiten en
naalden
LET OP: Zorg vóór u begint voor een schoon werkoppervlak en was uw handen voordat u met de
bereiding start.
1.
Zet de voorgevulde spuit in elkaar
Zodra u alle materialen klaar heeft, moet u de voorgevulde spuit in elkaar zetten. De volgende
procedure laat zien hoe dit moet:
1.1
Neem de voorgevulde spuit met oplosmiddel en verwijder het
bovenste gedeelte van de witte plastic dop zodat de reconstitutienaald
hierop kan worden bevestigd.
Bevestig de reconstitutienaald (22 G, 1½ inch [0,7 x 40 mm]) op de
klaargemaakte voorgevulde spuit door deze er rechtsom op te schroeven.
2.
Los het poeder op
Nu bent u klaar om het poeder met het oplosmiddel op te lossen.
2.1
Verwijder de blauwe flip-off dop van de injectieflacon met poeder,
veeg de bovenkant af met een alcoholdoekje en laat drogen. Raak de
bovenzijde van de injectieflacon niet aan.
2.2
Verwijder de dop van de reconstitutienaald die op de klaargemaakte
voorgevulde spuit met oplosmiddel zit, zonder de tip van de naald aan te
raken.
2.3
Neem de injectieflacon met poeder en steek de reconstitutienaald die
op de klaargemaakte voorgevulde spuit zit, in het midden van de rubberen
stop. Duw de zuiger voorzichtig helemaal naar beneden om al het
oplosmiddel in de injectieflacon te injecteren.
2.4
Laat de reconstitutienaald en de lege spuit in de injectieflacon zitten.
Laat de injectieflacon gedurende ongeveer 30 seconden rusten.
2.5
Rol de injectieflacon zachtjes, gedurende ongeveer 15 seconden,
tussen uw handpalmen. Draai de injectieflacon dan eenmaal zachtjes
ondersteboven, met de reconstitutienaald en de lege spuit nog steeds in de
injectieflacon.
LET OP: Schud de injectieflacon niet. Door schudden van de injectieflacon kan er schuim ontstaan,
wat het moeilijk maakt om de oplossing uit de injectieflacon te halen.
Laat de injectieflacon gedurende ongeveer twee minuten rusten.
2.7
Kijk of er in de injectieflacon nog onopgelost poeder aanwezig is. Als er nog poeder aanwezig
is, herhaal dan de stappen 2.5 en 2.6. Schud de injectieflacon niet. Als er nog steeds onopgelost poeder
is, gooi de injectieflacon dan weg en hervat de bereiding vanaf het begin met een nieuwe
injectieflacon.
LET OP: De uiteindelijke oplossing moet helder zijn. Als de oplossing troebel is of deeltjes bevat,
injecteer deze dan niet.
LET OP: Zodra de oplossing is bereid, moet deze onmiddellijk worden gebruikt. De oplossing moet
beneden de 25°C worden bewaard en de maximale bewaartijd is vierentwintig uur.
3.
Maak de injectiespuit klaar
3.1
Haal de reconstitutiespuit van de reconstitutienaald, die nog steeds in
de injectieflacon zit, en gooi de reconstitutiespuit weg.
3.2
Neem de injectiespuit en bevestig hem op de reconstitutienaald, die
nog steeds in de injectieflacon zit.
3.3
Draai de injectieflacon ondersteboven, schuif de tip van de
reconstitutienaald dicht bij de stop. Vul de spuit met alle medicatie door de
zuiger zachtjes terug te trekken.
LET OP: Als de arts van uw kind u heeft gezegd dat u twee injectieflacons nodig heeft, bereid dan
een tweede voorgevulde spuit met oplosmiddel en een tweede injectieflacon met poeder, zoals getoond
in de hoofdstappen 1 en 2. Trek de oplossing van de tweede injectieflacon in dezelfde injectiespuit op
door stap 3 te herhalen.
3.4
Haal de injectiespuit van de reconstitutienaald af, maar laat de naald in
de injectieflacon zitten. Gooi de injectieflacon en de reconstitutienaald
samen weg in de afvalcontainer voor scherpe voorwerpen.
Pak de injectienaald, maar verwijder de plastic dop van de naald niet.
Bevestig de naald aan de injectiespuit met het geneesmiddel.
3.6
Controleer op luchtbellen. Als er luchtbellen aanwezig zijn, tik dan
zachtjes tegen de spuit tot de bellen naar boven stijgen. Duw de zuiger dan
zachtjes in om de lucht te verwijderen.
3.7
De dosis van uw kind in ml werd berekend door de arts van uw kind.
Verwijder het teveel aan oplossing uit de spuit met de dop nog op de naald
totdat uw dosis wordt bereikt.
4.
Injecteer de oplossing
4.1
Zoek een plaats op de buik van uw kind, of als
hij/zij pijn of verhard weefsel heeft op zijn/haar buik,
op de dij van uw kind waar u gemakkelijk de injectie
kunt toedienen (zie tekening).
LET OP: Gebruik niet steeds dezelfde plaats voor elke injectie. Wissel van plaats (gebruik de
bovenzijde, de onderzijde, en de linker- en rechterzijde van de buik van uw kind) om ongemak te
voorkomen. Vermijd plaatsen die ontstoken of gezwollen zijn, die littekens vertonen of waar een
moedervlek, geboortevlek of ander letsel aanwezig is.
4.2
Maak de plaats van injectie op de huid van uw kind schoon met een
alcoholwatje en doe dit met een ronddraaiende beweging van binnen naar
buiten. Laat aan de lucht drogen.
4.3
Verwijder de plastic dop van de naald op de klaargemaakte
injectiespuit. Neem voorzichtig de gereinigde huid ter hoogte van de
injectieplaats met één hand vast. Houd de spuit met uw andere hand vast
alsof u een potlood vasthoudt. Buig uw pols naar achteren en breng de naald
in een hoek van 45° snel in.
4.4
Trek de zuiger een beetje terug. Als u bloed ziet in de naald, trek de naald dan terug en vervang
de naald op de injectiespuit door een schone naald met dezelfde maat. U kunt het geneesmiddel dat in
4.5
Injecteer het geneesmiddel door de zuiger langzaam, maar gelijkmatig in te drukken totdat alle
medicatie geïnjecteerd is en de spuit leeg is.
4.6
Trek de naald recht uit de huid, en gooi de naald en de spuit samen in de afvalcontainer voor
scherpe voorwerpen. Er kan een kleine bloeding optreden. Druk, indien nodig, zachtjes met een
alcoholwatje of een stukje verbandgaas van 2 x 2 op de injectieplaats totdat het bloeden is gestopt.
4.7
Gooi alle naalden en spuiten weg in een afvalcontainer voor scherpe voorwerpen of een
container met een harde wand (bv. een fles van een schoonmaakmiddel met een dop). Deze container
moet prikbestendig zijn (zowel van boven als aan de wanden). Als u een afvalcontainer voor scherpe
voorwerpen nodig heeft, neem dan contact op met de arts van uw kind.
Revestive 5 mg poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie
Teduglutide
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.

- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Revestive en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Revestive en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Revestive bevat de werkzame stof teduglutide. Het verbetert de opname van voedingsstoffen en vocht
uit het overblijvende deel van uw darmkanaal.
Dit middel wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen, kinderen en jongeren (in de leeftijd
van 1 jaar en ouder) met het kortedarmsyndroom. Het kortedarmsyndroom is een stoornis waarbij
voedingsstoffen en vocht niet kunnen worden opgenomen vanuit het darmkanaal. Vaak treedt de
aandoening op als gevolg van een operatieve verwijdering van (een deel van) de dunne darm.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6. Of u bent allergisch voor restsporen van tetracycline.
- U heeft kanker of er wordt vermoed dat u kanker heeft.
- U heeft de afgelopen 5 jaar kanker van het maagdarmkanaal, inclusief lever, galblaas of
galkanalen, en alvleesklier gehad.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt:
-
als u een ernstig verminderde leverfunctie heeft. Uw arts zal hiermee rekening houden bij het
voorschrijven van dit geneesmiddel.
- als u lijdt aan bepaalde cardiovasculaire ziektes (hart- en/of vaataandoeningen), zoals een hoge
bloeddruk (hypertensie) of als u een zwak hart heeft (hartfalen). De tekenen en verschijnselen
- als u andere ernstige aandoeningen heeft die niet goed onder controle zijn. Uw arts zal hiermee
rekening houden bij het voorschrijven van dit geneesmiddel.
- als u een verminderde nierfunctie heeft. Het kan dan nodig zijn dat uw arts u een lagere dosis
van dit geneesmiddel geeft.
Bij het begin van en tijdens de behandeling met dit middel kan uw arts de hoeveelheid intraveneus
vocht of intraveneuze voeding die u krijgt, aanpassen.
Medische controles voorafgaand aan en tijdens de behandeling met dit middel
Voordat u begint met de behandeling met dit geneesmiddel zal uw arts een colonoscopie moeten
uitvoeren (een procedure waarbij de binnenzijde van uw dikke darm [colon] en endeldarm [rectum]
wordt bekeken) om na te gaan of er poliepen (kleine, abnormale vergroeiingen) aanwezig zijn en deze
te verwijderen. Het wordt aangeraden om dit onderzoek eenmaal per jaar tijdens de eerste 2 jaar na
aanvang van de behandeling en daarna minimaal elke vijf jaar te laten uitvoeren door uw arts. Als
voorafgaand aan of tijdens uw behandeling met dit middel poliepen worden ontdekt, zal uw arts
bepalen of u dit geneesmiddel moet blijven gebruiken. Als er kanker wordt ontdekt gedurende uw
colonoscopie, dan mag dit middel niet gebruikt worden. De arts zal uw lichaamsvloeistoffen en
elektrolyten controleren, omdat een verstoord evenwicht een overvulling met vocht of uitdroging kan
veroorzaken.
Uw arts zal speciale aandacht geven aan de werking van uw dunne darm en deze controleren. Hierbij
zal worden gelet op klachten en verschijnselen die kunnen wijzen op problemen met uw galblaas,
galwegen en alvleesklier (pancreas).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Medische controles voorafgaand aan en tijdens de behandeling met dit middel
Voordat u de behandeling met dit geneesmiddel begint, moet er bij u een test worden gedaan om te
zien of er bloed in de ontlasting zit. U krijgt ook een colonoscopie (een procedure waarbij in uw dikke
darm en endeldarm wordt gekeken om na te gaan of er poliepen (kleine, abnormale vergroeiingen)
aanwezig zijn en ze te laten verwijderen) als u om een onverklaarbare reden bloed in uw ontlasting
heeft. Als er poliepen worden gevonden voorafgaand aan uw behandeling met dit middel, zal uw arts
beslissen of u dit geneesmiddel mag gebruiken. Dit middel mag niet gebruikt worden als er tijdens uw
colonoscopie kanker wordt vastgesteld. Als u de behandeling met dit middel voortzet, zal uw arts elk
jaar een colonoscopie uitvoeren. De arts zal de lichaamsvloeistoffen en de elektrolyten van uw kind
controleren, omdat een verstoord evenwicht een overvulling met vocht of uitdroging kan veroorzaken.
Kinderen in de leeftijd jonger dan 1 jaar
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden bij kinderen in de leeftijd jonger dan 1 jaar aangezien de
ervaring met dit middel in deze leeftijdsgroep beperkt is.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Revestive nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts, apotheker of verpleegkundige.
Dit middel kan invloed hebben op hoe andere geneesmiddelen worden opgenomen vanuit het
darmkanaal en bijgevolg op hoe goed ze werken. Het kan nodig zijn dat uw arts de dosis van andere
geneesmiddelen moet aanpassen.
Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van dit middel is niet aanbevolen als u zwanger bent of borstvoeding geeft.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit geneesmiddel kan duizeligheid veroorzaken. Als dit bij u het geval is, rijd dan niet met een auto en
gebruik geen machines totdat u zich beter voelt.
Belangrijke informatie over sommige stoffen in dit middel
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen in wezen
`natriumvrij'.
Voorzichtigheid is geboden als u allergisch bent voor tetracycline (zie de rubriek `
Wanneer mag u dit
middel niet gebruiken?
').
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Dosis
De aanbevolen dagelijkse dosering is 0,05 mg per kg lichaamsgewicht. De dosis wordt weergegeven
in milliliter (ml) oplossing.
Uw arts zal de voor u geschikte dosis bepalen, afhankelijk van uw lichaamsgewicht. Uw arts zal u
vertellen welke dosis u moet injecteren. Als u twijfelt, neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
Gebruik bij kinderen en jongeren
Revestive kan gebruikt worden bij kinderen en jongeren (in de leeftijd van 1 jaar en ouder). Gebruik
dit geneesmiddel precies zoals uw arts u dat heeft verteld.
Hoe gebruikt u dit middel?
Dit middel wordt eenmaal per dag onder de huid (subcutaan) geïnjecteerd. De injectie kan door uzelf
worden toegediend of door een andere persoon, bijvoorbeeld uw arts, zijn/haar assistent of uw
thuisverpleging. Als u, of diegene die voor u zorgt, het geneesmiddel injecteert, moet u of die persoon
een adequate training van uw arts of verpleegkundige krijgen. U vindt gedetailleerde instructies voor
injecties aan het einde van deze bijsluiter.
Het wordt sterk aanbevolen om, telkens wanneer u of uw kind een dosis van dit middel krijgt, de naam
en het partijnummer van het product te noteren zodat de gebruikte partijen worden bijgehouden.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt?
Heeft u meer van dit middel geïnjecteerd dan voorgeschreven door uw arts? Neem dan contact op met
uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Bent u vergeten dit middel te gebruiken?
Bent u vergeten om dit geneesmiddel te injecteren (of kunt u het niet op het gebruikelijke tijdstip
injecteren), injecteer het dan zo snel mogelijk op dezelfde dag. Dien nooit meer dan één injectie toe op
een enkele dag. Injecteer geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Blijf dit geneesmiddel gebruiken zolang uw arts u het voorschrijft. Stop het gebruik van dit
geneesmiddel niet zonder uw arts te raadplegen, aangezien plotseling stoppen veranderingen in uw
vochtbalans kan veroorzaken.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Zoek onmiddellijk medische hulp als een van de volgende bijwerkingen optreedt:
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
-
Congestief hartfalen (onvoldoende pompfunctie van het hart). Neem contact op met uw arts als
u last heeft van vermoeidheid, kortademigheid of zwelling van enkels of benen of opgezwollen
gezicht.
- Ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis). Neem contact op met uw arts of de spoedeisende
hulp als u ernstige maagpijn en koorts krijgt.
- Darmafsluiting (blokkering van de darm). Neem contact op met uw arts of de spoedeisende hulp
als u last krijgt van ernstige maagpijn, braken en verstopping (obstipatie).
- Verminderde uitstroom van gal vanuit de galblaas en/of ontsteking van de galblaas. Neem
contact op met uw arts of de spoedeisende hulp als u last krijgt van geel worden van de huid en
het wit van de ogen, jeuk, donkere urine en lichtgekleurde ontlasting of pijn rechtsboven of in
het midden van de buikstreek.
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
-
Flauwvallen. Als de hartslag en de ademhaling normaal zijn en u komt weer snel bij kennis,
praat dan met uw arts. In andere gevallen moet u zo snel mogelijk hulp zoeken.
Andere bijwerkingen zijn onder meer:
Zeer vaak (kan meer dan 1 op de 10 personen treffen):
-
Luchtweginfectie (elke infectie van de bijholten, keel, luchtwegen of longen)
- Hoofdpijn
- Maagpijn, opgezette maag, misselijkheid, zwelling van stoma (een kunstmatige opening voor
verwijdering van afvalstoffen), braken
- Roodheid, pijn of zwelling op de injectieplaats
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
-
Griep of griepachtige verschijnselen
- Verminderde eetlust
- Zwelling van handen en/of voeten
- Slaapproblemen, angst
- Hoest, kortademigheid
- Poliepen (kleine abnormale vergroeiingen) in uw dikke darm
- Winderigheid (flatulentie)
- Vernauwing of blokkering van de afvoergang van uw alvleesklier, die een ontsteking van de
alvleesklier kan veroorzaken
- Ontsteking van de galblaas
Soms (kan tot 1 op de 100 personen treffen):
-
Poliepen (kleine abnormale vergroeiingen) in uw dunne darm
Allergische reactie (overgevoeligheid)
- Vasthouden van vocht
- Poliepen (kleine abnormale vergroeiingen) in uw maag
Gebruik bij kinderen en jongeren
De bijwerkingen bij kinderen en jongeren zijn over het algemeen vergelijkbaar met de bijwerkingen
die bij volwassenen worden waargenomen.
De ervaring met kinderen jonger dan 1 jaar is beperkt.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van
dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos,
de injectieflacon en de voorgevulde spuit na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag
van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C.
Niet in de vriezer bewaren.
Na reconstitutie moet de oplossing, vanuit microbiologisch oogpunt, onmiddellijk gebruikt worden.
Chemische en fysische stabiliteit zijn echter aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de oplossing troebel is of deeltjes bevat.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht. Gooi alle naalden en spuiten weg
in een afvalcontainer voor scherpe voorwerpen.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is teduglutide. Eén injectieflacon met poeder bevat 5 mg
teduglutide. Na reconstitutie bevat iedere injectieflacon 5 mg teduglutide in 0,5 ml oplossing,
overeenkomend met een concentratie van 10 mg/ml.
- De andere stoffen in dit middel zijn: L-histidine, mannitol, natriumfosfaatmonohydraat,
dinatriumfosfaatheptahydraat, natriumhydroxide (pH-aanpassing), zoutzuur (pH-aanpassing).
- Het oplosmiddel bevat water voor injectie.
Dit middel is een poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie (5 mg teduglutide in een
injectieflacon; 0,5 ml oplosmiddel in een voorgevulde spuit).
Het poeder is wit en het oplosmiddel is helder en kleurloos.
Dit middel is verkrijgbaar in verpakkingsgrootten met 1 injectieflacon met poeder en met
1 voorgevulde spuit of 28 injectieflacons met poeder en met 28 voorgevulde spuiten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch
Block 3 Miesian Plaza
50 ­ 58 Baggot Street Lower
Dublin 2, D02 Y754
Ierland
Fabrikant
Shire Pharmaceuticals Ireland Limited
Block 2 & 3 Miesian Plaza
50 ­ 58 Baggot Street Lower
Dublin 2
Ierland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Takeda Belgium NV
Takeda, UAB
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
Tel: +370 521 09 070
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com

Luxembourg/Luxemburg
Takeda Belgium NV
.: +359 2 958 27 36
Tel/Tél: +32 2 464 06 11
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Ceská republika
Magyarország
Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.
Takeda Pharma Kft.
Tel: +420 234 722 722
Tel: +36 1 270 7030
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Danmark
Malta
Takeda Pharma A/S
akeda HELLAS SA
Tlf: +45 46 77 10 10
Tel: +30 210 6387800
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Deutschland
Nederland
Takeda GmbH
Takeda Nederland B.V.
Tel: +49 (0)800 825 3325
Tel: +31 20 203 5492
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Norge
Takeda Pharma AS
Takeda AS
Tel: +372 6177 669
Tlf: +47 800 800 30
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com

Österreich
akeda
Takeda Pharma Ges.m.b.H.
T: +30 210 6387800
Tel: +43 (0) 800-20 80 50
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
España
Polska
Takeda Farmacéutica España S.A
Takeda Pharma Sp. z o.o.
Tel: +34 917 90 42 22
tel: +48223062447
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
France
Portugal
Takeda France SAS
Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.
Tel. + 33 1 40 67 33 00
Tel: + 351 21 120 1457
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Hrvatska
România
Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o.
Takeda Pharmaceuticals SRL
Tel: +385 1 377 88 96
Tel: +40 21 335 03 91
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Ireland
Slovenija
Takeda Products Ireland Ltd
Takeda Pharmaceuticals farmacevtska druzba d.o.o.
Tel: 1800 937 970
Tel: + 386 (0) 59 082 480
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 (2) 20 602 600
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Italia
Suomi/Finland
Takeda Italia S.p.A.
Takeda Oy
Tel: +39 06 502601
Puh/Tel: 0800 774 051
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com

Sverige
akeda
Takeda Pharma AB
: +30 210 6387800
Tel: 020 795 079
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Takeda Latvia SIA
Takeda UK Ltd
Tel: +371 67840082
Tel: +44 (0) 2830 640 902
medinfoEMEA@takeda.com
medinfoEMEA@takeda.com
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu. Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.
Belangrijke informatie:
- Lees de bijsluiter voordat u Revestive gebruikt.
- Revestive moet onder de huid worden geïnjecteerd (subcutane injectie).
- Injecteer Revestive niet in een ader (intraveneus) of een spier (intramusculair).
- Houd Revestive buiten het zicht en bereik van kinderen.
- Gebruik Revestive niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos, de
injectieflacon en de voorgevulde spuit. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die
maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
- Bewaren beneden 25°C.
- Niet in de vriezer bewaren.
- Na reconstitutie moet de oplossing, vanuit microbiologisch oogpunt, onmiddellijk gebruikt
worden. Chemische en fysische stabiliteit zijn echter aangetoond gedurende 3 uur bij 25°C.
- Gebruik Revestive niet als u merkt dat de oplossing troebel is of deeltjes bevat.
- Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag
uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op
een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
- Gooi alle naalden en spuiten in een afvalcontainer voor scherpe voorwerpen.
Materialen meegeleverd in de verpakking:
-
1 of 28 injectieflacons met 5 mg teduglutide als poeder
- 1 of 28 voorgevulde spuiten met oplosmiddel
Benodigde materialen die niet in de verpakking zijn inbegrepen:
-
Reconstitutienaalden (dikte 22 G, lengte 1½ inch [0,7 x 40 mm])
- 0,5ml- of 1ml-injectiespuiten (met een schaalverdeling in stappen van 0,02 ml of kleiner).
Voor
kinderen kan een injectiespuit van 0,5 ml (of kleiner) worden gebruikt

- Dunne injectienaalden voor subcutane injectie (bv. dikte 26 G, lengte 5/8 inch [0,45 x 16 mm],
of kleinere naalden voor kinderen, indien nodig)
- Alcoholdoekjes
- Alcoholwatjes
- Een prikbestendige afvalcontainer voor het veilig verwijderen van de gebruikte spuiten en
naalden
LET OP: Zorg vóór u begint voor een schoon werkoppervlak en was uw handen voordat u met de
bereiding start.
1.
Zet de voorgevulde spuit in elkaar
Zodra u alle materialen klaar heeft, moet u de voorgevulde spuit in elkaar zetten. De volgende
procedure laat zien hoe dit moet:
1.1
Neem de voorgevulde spuit met oplosmiddel en verwijder het bovenste
gedeelte van de witte plastic dop op de voorgevulde spuit zodat de
reconstitutienaald hierop kan worden bevestigd.
Bevestig de reconstitutienaald (22 G, 1½ inch [0,7 x 40 mm]) op de
klaargemaakte voorgevulde spuit door deze er rechtsom op te schroeven.
2.
Los het poeder op
Nu bent u klaar om het poeder met het oplosmiddel op te lossen.
2.1
Verwijder de groene flip-off dop van de injectieflacon met poeder,
veeg de bovenkant af met een alcoholdoekje en laat drogen. Raak de
bovenzijde van de injectieflacon niet aan.
2.2
Verwijder de dop van de reconstitutienaald die op de klaargemaakte
voorgevulde spuit met oplosmiddel zit, zonder de tip van de naald aan te
raken.
2.3
Neem de injectieflacon met poeder en steek de reconstitutienaald die
op de klaargemaakte voorgevulde spuit zit, in het midden van de rubberen
stop. Duw de zuiger voorzichtig helemaal naar beneden om al het
oplosmiddel in de injectieflacon te injecteren.
2.4
Laat de reconstitutienaald en de lege spuit in de injectieflacon zitten.
Laat de injectieflacon gedurende ongeveer 30 seconden rusten.
2.5
Rol de injectieflacon zachtjes, gedurende ongeveer 15 seconden,
tussen uw handpalmen. Draai de injectieflacon dan eenmaal zachtjes
ondersteboven, met de reconstitutienaald en de lege spuit nog steeds in de
injectieflacon.
LET OP: Schud de injectieflacon niet. Door schudden van de injectieflacon kan er schuim ontstaan,
wat het moeilijk maakt om de oplossing uit de injectieflacon te halen.
Laat de injectieflacon gedurende ongeveer twee minuten rusten.
2.7
Kijk of er in de injectieflacon nog onopgelost poeder aanwezig is. Als er nog poeder aanwezig
is, herhaal dan de stappen 2.5 en 2.6. Schud de injectieflacon niet. Als er nog steeds onopgelost poeder
is, gooi de injectieflacon dan weg en hervat de bereiding vanaf het begin met een nieuwe
injectieflacon.
LET OP: De uiteindelijke oplossing moet helder zijn. Als de oplossing troebel is of deeltjes bevat,
injecteer deze dan niet.
LET OP: Zodra de oplossing is bereid, moet deze onmiddellijk worden gebruikt. De oplossing moet
beneden de 25°C worden bewaard en de maximale bewaartijd is drie uur.
3.
Maak de injectiespuit klaar
3.1
Haal de reconstitutiespuit van de reconstitutienaald, die nog steeds in
de injectieflacon zit, en gooi de reconstitutiespuit weg.
3.2
Neem de injectiespuit en bevestig hem op de reconstitutienaald, die
nog steeds in de injectieflacon zit.
3.3
Draai de injectieflacon ondersteboven, schuif de tip van de
reconstitutienaald dicht bij de stop. Vul de spuit met alle medicatie door de
zuiger zachtjes terug te trekken.
LET OP: Als uw arts u heeft gezegd dat u twee injectieflacons nodig heeft, bereid dan een tweede
voorgevulde spuit met oplosmiddel en een tweede injectieflacon met poeder, zoals getoond in de
hoofdstappen 1 en 2. Trek de oplossing van de tweede injectieflacon in dezelfde injectiespuit op door
stap 3 te herhalen.
3.4
Haal de injectiespuit van de reconstitutienaald af, maar laat de naald in
de injectieflacon zitten. Gooi de injectieflacon en de reconstitutienaald
samen weg in de afvalcontainer voor scherpe voorwerpen.
Pak de injectienaald, maar verwijder de plastic dop van de naald niet.
Bevestig de naald aan de injectiespuit met het geneesmiddel.
3.6
Controleer op luchtbellen. Als er luchtbellen aanwezig zijn, tik dan
zachtjes tegen de spuit tot de bellen naar boven stijgen. Duw de zuiger dan
zachtjes in om de lucht te verwijderen.
3.7
Uw dosis in ml werd berekend door uw arts. Verwijder het teveel aan
oplossing uit de spuit met de dop nog op de naald totdat uw dosis wordt
bereikt.
4.
Injecteer de oplossing
4.1
Zoek een plaats op uw buik, of als u pijn of
verhard weefsel heeft op uw buik, op uw dij waar u
gemakkelijk de injectie kunt toedienen (zie tekening).
LET OP: Gebruik niet steeds dezelfde plaats voor elke injectie. Wissel van plaats (gebruik de
bovenzijde, de onderzijde, en de linker- en rechterzijde van uw buik) om ongemak te voorkomen.
Vermijd plaatsen die ontstoken of gezwollen zijn, die littekens vertonen of waar een moedervlek,
geboortevlek of ander letsel aanwezig is.
4.2
Maak de plaats van injectie op uw huid schoon met een alcoholwatje
en doe dit met een ronddraaiende beweging van binnen naar buiten. Laat aan
de lucht drogen.
4.3
Verwijder de plastic dop van de naald op de klaargemaakte
injectiespuit. Neem voorzichtig de gereinigde huid ter hoogte van de
injectieplaats met één hand vast. Houd de spuit met uw andere hand vast
alsof u een potlood vasthoudt. Buig uw pols naar achteren en breng de naald
in een hoek van 45° snel in.
4.4
Trek de zuiger een beetje terug. Als u bloed ziet in de naald, trek de naald dan terug en vervang
de naald op de injectiespuit door een schone naald met dezelfde maat. U kunt het geneesmiddel dat in
4.5
Injecteer het geneesmiddel door de zuiger langzaam, maar gelijkmatig in te drukken totdat alle
medicatie geïnjecteerd is en de spuit leeg is.
4.6
Trek de naald recht uit de huid, en gooi de naald en de spuit samen in de afvalcontainer voor
scherpe voorwerpen. Er kan een kleine bloeding optreden. Druk, indien nodig, zachtjes met een
alcoholwatje of een stukje verbandgaas van 2 x 2 op de injectieplaats totdat het bloeden is gestopt.
4.7
Gooi alle naalden en spuiten weg in een afvalcontainer voor scherpe voorwerpen of een
container met een harde wand (bv. een fles van een schoonmaakmiddel met een dop). Deze container
moet prikbestendig zijn (zowel van boven als aan de wanden). Als u een afvalcontainer voor scherpe
voorwerpen nodig heeft, neem dan contact op met uw arts.

Heb je dit medicijn gebruikt? Revestive 1,25 mg te vormen.

Je ervaring helpt anderen een beeld over het gebruik van Revestive 1,25 mg te vormen.

Deel als eerste jouw ervaring over Revestive 1,25 mg

Opgepast

  • Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
  • Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
  • Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
  • Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
  • FAGG