Rapamune 1 mg/ml
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rapamune 1 mg/ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml bevat 1 mg sirolimus.
Elke 60 ml fles bevat 60 mg sirolimus.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke ml bevat tot 25 mg ethanol, ongeveer 350 mg propyleenglycol (E1520) en 20 mg sojaolie.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank.
Lichtgele tot gele oplossing.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Rapamune is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met een laag tot matig immunologisch
risico die een niertransplantatie hebben ondergaan voor de profylaxe van orgaanafstoting. Het wordt
aanbevolen om Rapamune in eerste instantie te gebruiken in combinatie met ciclosporinemicro-
emulsie en corticosteroïden gedurende 2 tot 3 maanden. Rapamune kan alleen worden voortgezet als
onderhoudstherapie met corticosteroïden als de ciclosporine micro-emulsie progressief kan worden
afgebouwd (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Rapamune is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met sporadische
lymfangioleiomyomatose met een matig ernstige longaandoening of een verslechterende longfunctie
(zie rubriek 4.2 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Profylaxe van orgaanafstoting
De behandeling dient gestart te worden door en onder supervisie te blijven van een adequaat
gekwalificeerde specialist in transplantatie.
Initiële therapie (2 tot 3 maanden na de transplantatie)
Het gebruikelijke doseringsschema voor Rapamune is een enkelvoudige orale oplaaddosis van 6 mg,
toegediend zo snel mogelijk na de transplantatie, gevolgd door 2 mg eenmaal daags totdat de
resultaten van therapeutische controle van het geneesmiddel beschikbaar zijn (zie
Therapeutische
controle van het geneesmiddel en dosisaanpassing).
Daarna dient de dosis Rapamune individueel te
worden aangepast om een dalconcentratie in volbloed van 4 tot 12 ng/ml te bereiken
(chromatografisch assay). De Rapamune-therapie dient geoptimaliseerd te worden door middel van
een afbouwregime van steroïden en ciclosporine micro-emulsie. Het aanbevolen
ciclosporinedalconcentratiebereik voor de eerste 2-3 maanden na transplantatie is 150-400 ng/ml
(monoklonaal assay of gelijkwaardige techniek) (zie rubriek 4.5).
2
Om variabiliteit te minimaliseren, dient Rapamune steeds op hetzelfde tijdstip ten opzichte van
ciclosporine te worden ingenomen, 4 uur na de dosis ciclosporine, en consequent met dan wel zonder
voedsel (zie rubriek 5.2).
Onderhoudstherapie
Ciclosporine dient progressief te worden afgebouwd in 4 tot 8 weken en de dosis Rapamune dient te
worden aangepast om dalconcentraties in volbloed tussen 12 en 20 ng/ml (chromatografisch assay; zie
Therapeutische controle van het geneesmiddel en dosisaanpassing)
te bereiken. Rapamune moet met
corticosteroïden worden gegeven. Bij patiënten voor wie het stoppen met ciclosporine niet succesvol is
of niet geprobeerd kan worden, dient de combinatie van ciclosporine en Rapamune niet langer dan 3
maanden na de transplantatie gehandhaafd te worden. Bij zulke patiënten, dient, wanneer klinisch
aangewezen, Rapamune te worden beëindigd en een alternatieve immunosuppressieve therapie te
worden ingesteld.
Therapeutische controle van het geneesmiddel en dosisaanpassing
De concentratie van sirolimus in volbloed dient nauwlettend gecontroleerd te worden bij de volgende
populaties:
(1) bij patiënten met leverinsufficiëntie
(2) als inductoren of remmers van CYP 3A4 en/of P-glycoproteïne (P-gp) gelijktijdig worden
toegediend en na beëindiging van het gebruik hiervan (zie rubriek 4.5) en/of
(3) indien de dosis ciclosporine aanzienlijk is verlaagd of de toediening van ciclosporine is beëindigd,
aangezien deze populaties waarschijnlijk een speciale dosering nodig hebben.
Therapeutische controle van het geneesmiddel mag niet de enige basis zijn voor aanpassing van de
behandeling met sirolimus. Er dient goed gelet te worden op klinische tekenen/symptomen,
weefselbiopten en laboratoriumparameters.
De meeste patiënten die 4 uur na ciclosporine 2 mg Rapamune kregen toegediend, hadden
dalconcentraties van sirolimus in volbloed binnen het doelconcentratiebereik van 4 tot 12 ng/ml
(uitgedrukt in chromatografische assaywaarden). Voor optimale behandeling is controle op een
therapeutische concentratie van het geneesmiddel nodig bij alle patiënten.
In het optimale geval dienen aanpassingen in de Rapamune-dosering gebaseerd te zijn op meer dan 1
enkele dalconcentratie. Deze dienen meer dan 5 dagen na de vorige dosisaanpassing te worden
gemeten.
Patiënten kunnen overgezet worden van Rapamune drank naar de tabletten op basis van mg per mg.
Het wordt aanbevolen om 1 tot 2 weken na verandering van preparaat of tabletsterkte een
dalconcentratie te bepalen om te bevestigen dat de dalconcentratie binnen het aanbevolen doelbereik
valt.
Na het beëindigen van behandeling met ciclosporine wordt een doeldalconcentratie tussen 12 en
20 ng/ml (chromatografisch assay) aanbevolen. Ciclosporine remt het metabolisme van sirolimus en
daardoor zal de sirolimusconcentratie dalen wanneer ciclosporine wordt beëindigd, tenzij de dosis
sirolimus wordt verhoogd. Gemiddeld zal de dosering sirolimus met een factor 4 verhoogd moeten
worden om te compenseren voor zowel de afwezigheid van de farmacokinetische interactie (2-voudige
verhoging) als voor de gestegen behoefte aan immunosuppressie in afwezigheid van ciclosporine (2-
voudige verhoging). De snelheid waarmee de dosis sirolimus wordt verhoogd, moet corresponderen
met de snelheid waarmee ciclosporine wordt geëlimineerd.
Indien verdere dosisaanpassing(en) noodzakelijk is/zijn gedurende onderhoudstherapie (na het
beëindigen van ciclosporine) dan kunnen deze aanpassingen bij de meeste patiënten gebaseerd worden
op een eenvoudige verhouding: nieuwe Rapamune-dosis = huidige dosis x (doelconcentratie/huidige
concentratie). Een oplaaddosis dient overwogen te worden als aanvulling op een nieuwe
onderhoudstherapie als het noodzakelijk is om de sirolimusdalconcentraties aanzienlijk te verhogen:
3
Rapamune-oplaaddosis = 3 x (nieuwe onderhoudsdosis – huidige onderhoudsdosis). De maximale
Rapamune-dosis die op een dag wordt toegediend mag niet groter zijn dan 40 mg. Als een berekende
dagelijkse dosis groter is dan 40 mg vanwege de toevoeging van een oplaaddosis, dient de oplaaddosis
in twee dagen toegediend te worden. Sirolimusdalconcentraties dienen minimaal 3 tot 4 dagen na een
oplaaddosis gecontroleerd te worden.
Het aanbevolen 24-uurs dalconcentratiebereik voor sirolimus is gebaseerd op chromatografische
methoden. Verschillende assaytechnieken zijn gebruikt om de volbloedconcentraties van sirolimus te
meten. Op dit moment worden in de klinische praktijk sirolimusconcentraties in volbloed gemeten met
zowel chromatografische als immuno-assaytechnieken. De concentraties die met deze verschillende
technieken verkregen worden, zijn niet onderling uitwisselbaar. Alle sirolimusconcentraties die in deze
Samenvatting van de Productkenmerken vermeld worden zijn gemeten door middel van
chromatografische methoden of omgezet in equivalenten van chromatografische methoden.
Aanpassingen aan het doelbereik dienen gemaakt te worden aan de hand van de assay die gebruikt
wordt om de dalconcentraties van sirolimus te bepalen. Aangezien de uitslagen assay- en
laboratorium-afhankelijk zijn en na verloop van tijd kunnen veranderen, dient de beoogde
therapeutische range aangepast te worden op basis van gedetailleerde kennis van de lokatie-specifieke
assay die is gebruikt. Artsen dienen daarom voortdurend op de hoogte gehouden te worden door de
verantwoordelijke vertegenwoordigers van hun lokale laboratorium over de testuitslagen van de lokaal
gebruikte methode voor het bepalen van de sirolimusconcentratie.
Patiënten met sporadische lymfangioleiomyomatose (S-LAM)
De behandeling dient gestart te worden door en onder supervisie te blijven van een adequaat
gekwalificeerde specialist.
Voor patiënten met S-LAM dient de initiële Rapamune-dosis 2 mg/dag te zijn. De dalconcentraties
van sirolimus in volbloed dienen binnen 10 tot 20 dagen te worden gemeten, met aanpassing van de
dosering om concentraties tussen 5 tot 15 ng/ml te houden.
Bij de meeste patiënten kunnen dosisaanpassingen gebaseerd worden op de eenvoudige verhouding:
nieuwe Rapamune-dosis = huidige dosis x (doelconcentratie/huidige concentratie). Het regelmatig
aanpassen van de Rapamune-dosis gebaseerd op niet-steady-stateconcentraties van sirolimus kunnen
leiden tot overdosering of onderdosering omdat sirolimus een lange halfwaardetijd heeft. Zodra de
Rapamune-onderhoudsdosis is aangepast, dienen patiënten de nieuwe onderhoudsdosis gedurende ten
minste 7 tot 14 dagen te blijven gebruiken vóór verdere dosisaanpassing met controle van de
concentratie. Zodra een stabiele dosis is bereikt, dient ten minste om de 3 maanden een controle van de
therapeutische geneesmiddelconcentratie te worden uitgevoerd.
Gegevens van gecontroleerde onderzoeken voor behandeling van S-LAM van langer dan een jaar zijn
momenteel niet beschikbaar, daarom moet bij langdurig gebruik het voordeel van de behandeling
opnieuw worden beoordeeld.
Speciale populaties
Negroïde patiënten
Er is beperkte informatie waaruit blijkt dat negroïde (voornamelijk Afrikaans-Amerikaanse)
donornierontvangers hogere doses en dalconcentraties sirolimus nodig hebben om eenzelfde effect te
bereiken als bij niet-negroïde patiënten is waargenomen. De gegevens over werkzaamheid en
veiligheid zijn te beperkt om specifieke aanbevelingen voor het gebruik van sirolimus bij negroïde
patiënten mogelijk te maken.
Ouderen
Klinische onderzoeken met Rapamune drank omvatten een onvoldoende aantal patiënten ouder dan 65
jaar om te kunnen bepalen of zij anders zullen reageren dan jongere patiënten (zie rubriek 5.2).
4
Nierinsufficiëntie
Aanpassing van de dosis is niet nodig (zie rubriek 5.2).
Leverinsufficiëntie
De klaring van sirolimus kan bij patiënten met een gestoorde leverfunctie verminderd zijn (zie rubriek
5.2). Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie wordt aanbevolen de Rapamune-onderhoudsdosis
met ongeveer de helft te verminderen.
Het wordt aanbevolen om de dalconcentratie van sirolimus in volbloed nauwlettend te controleren bij
patiënten met leverinsufficiëntie (zie
Therapeutische controle van het geneesmiddel en
dosisaanpassing).
Het is niet nodig de Rapamune-oplaaddosis aan te passen.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie dienen na dosisaanpassing of na een oplaaddosis elke 5 tot 7
dagen gecontroleerd te worden totdat uit 3 opeenvolgende dalconcentraties gebleken is dat de
sirolimusconcentratie stabiel is omdat bij deze patiënten de steady-state vertraagd bereikt wordt als
gevolg van de verlengde halfwaardetijd.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Rapamune bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn
niet vastgesteld.
De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen
doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Rapamune is alleen voor oraal gebruik.
Om de variabiliteit te minimaliseren, dient Rapamune consistent met of zonder voedsel te worden
ingenomen.
Grapefruitsap dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5).
Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Rapamune drank bevat sojaolie. Patiënten die allergisch zijn voor pinda’s of soja dienen dit
geneesmiddel niet te gebruiken.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Rapamune is onvoldoende bestudeerd bij niertransplantatiepatiënten met een hoog immunologisch
risico, daarom wordt het gebruik niet aanbevolen in deze patiëntengroep (zie rubriek 5.1).
Bij niertransplantatiepatiënten met een vertraagde werking van het transplantaat kan sirolimus het
herstel van de nierfunctie vertragen.
Overgevoeligheidsreacties
Overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische/anafylactoïde reacties, angio-oedeem,
exfoliatieve dermatitis en hypersensitieve vasculitis, zijn in verband gebracht met de toediening van
sirolimus (zie rubriek 4.8).
5
Gelijktijdige behandeling
Immunosuppressiva (alleen niertransplantatiepatiënten)
Sirolimus werd in klinische onderzoeken gelijktijdig toegediend met de volgende stoffen: tacrolimus,
ciclosporine, azathioprine, mycofenolaatmofetil, corticosteroïden en cytotoxische antilichamen.
Sirolimus in combinatie met andere immunosuppressiva is niet uitgebreid onderzocht.
Tijdens gelijktijdige toediening van Rapamune en ciclosporine dient de nierfunctie te worden
gecontroleerd. Adequate aanpassing van het immunosuppressieve regime dient te worden overwogen
bij patiënten met verhoogde creatinineconcentraties in serum. Voorzichtigheid dient te worden
betracht wanneer andere middelen, waarvan bekend is dat ze een schadelijk effect hebben op de
nierfunctie, tegelijkertijd worden toegediend.
Patiënten die werden behandeld met ciclosporine en Rapamune gedurende meer dan 3 maanden
hadden hogere creatinineconcentraties in het serum en lagere berekende glomerulaire
filtratiesnelheden in vergelijking met patiënten die werden behandeld met ciclosporine en placebo of
controlepatiënten die azathioprine kregen. Patiënten die met succes stopten met ciclosporine hadden
lagere creatinineconcentraties in het serum en hogere berekende glomerulaire filtratiesnelheden,
evenals een lagere incidentie van maligniteiten vergeleken met patiënten die ciclosporine bleven
gebruiken. De voortgezette gelijktijdige toediening van ciclosporine en Rapamune als
onderhoudstherapie kan niet worden aanbevolen.
Op basis van informatie uit opeenvolgende klinische onderzoeken wordt het gebruik van Rapamune,
mycofenolaatmofetil en corticosteroïden in combinatie met inductie van IL-2-receptorantilichaam
(IL2R Ab) niet aanbevolen bij
de novo
niertransplantaties (zie rubriek 5.1).
Periodieke kwantitatieve controle op eiwitexcretie via de urine is aanbevolen. In een onderzoek waarin
conversie van calcineurineremmers naar Rapamune bij niertransplantatiepatiënten met een
onderhoudsbehandeling geëvalueerd werd, werd 6 tot 24 maanden na conversie naar Rapamune vaak
een verhoogde eiwitexcretie via de urine waargenomen (zie rubriek 5.1). Nieuw begonnen nefrose
(nefrotisch syndroom) werd eveneens gemeld bij 2% van de patiënten in het onderzoek (zie rubriek
4.8). Gebaseerd op informatie uit een open-label, gerandomiseerd onderzoek ging conversie van de
calcineurineremmer tacrolimus naar Rapamune bij niertransplantatiepatiënten met een
onderhoudsbehandeling gepaard met een ongunstig veiligheidsprofiel zonder voordeel in
werkzaamheid en kan daarom niet worden aanbevolen (zie rubriek 5.1).
Het gelijktijdig gebruik van Rapamune en een calcineurineremmer kan het risico op een door een
calcineurineremmer-geïnduceerd hemolytisch-uremisch syndroom/trombotisch trombocytopenische
purpura/trombotische micro-angiopathie (HUS/TTP/TMA) vergroten.
HMG-CoA-reductaseremmers
Tijdens klinische onderzoeken werd de gelijktijdige toediening van Rapamune en HMG-CoA-
reductaseremmers en/of fibraten goed verdragen. Tijdens Rapamune-behandeling met of zonder CsA
dienen patiënten gecontroleerd te worden op verhoogde lipiden en dienen patiënten die een HMG-
CoA-reductaseremmer en/of een fibraat krijgen, gecontroleerd te worden op de mogelijke
ontwikkeling van rabdomyolyse en andere bijwerkingen zoals beschreven in de betreffende
Samenvattingen van de Productkenmerken van deze middelen.
Cytochroom P450-isozymen en P-glycoproteïne
Gelijktijdige toediening van sirolimus en krachtige CYP3A4-remmers en/of de multidrug effluxpomp
P-glycoproteïne (P-gp) (zoals ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromycine of claritromycine)
kan de bloedspiegels van sirolimus verhogen en wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening met krachtige inductoren van CYP3A4 en/of P-gp (zoals rifampicine of
rifabutine) wordt niet aanbevolen.
6
Indien gelijktijdige toediening van inductoren of remmers van CYP3A4 en/of P-gp niet kan worden
vermeden, wordt aanbevolen om de volbloeddalconcentraties van sirolimus en de klinische toestand
van de patiënt te controleren terwijl deze tegelijkertijd met sirolimus worden toegediend, en na
stopzetting ervan. Dosisaanpassingen van sirolimus kunnen nodig zijn (zie rubriek 4.2 en 4.5).
Angio-oedeem
Gelijktijdige toediening van Rapamune en angiotensine-converting enzyme (ACE) remmers heeft
geresulteerd in angioneurotisch oedeemachtige reacties. Verhoogde sirolimusconcentraties,
bijvoorbeeld vanwege interactie met sterke CYP3A4-remmers, kunnen (met of zonder gelijktijdige
ACE-remmers) angio-oedeem ook potentiëren (zie rubriek 4.5). In sommige gevallen verdween het
angio-oedeem na stopzetting of na dosisverlaging van Rapamune.
Bij gelijktijdig gebruik van sirolimus met ACE-remmers zijn bij niertransplantatiepatiënten verhoogde
percentages van een door middel van biopt bevestigde acute afstoting (biopsy
confirmed acute
rejection,
BCAR) waargenomen (zie rubriek 5.1). Patiënten die sirolimus krijgen, dienen nauwlettend
gecontroleerd te worden als zij tegelijkertijd ACE-remmers gebruiken.
Vaccinatie
Immunosuppressiva kunnen de respons op vaccinatie beïnvloeden. Vaccinatie kan minder effectief
zijn tijdens behandeling met immunosuppressiva, waaronder Rapamune. Het gebruik van levende
vaccins dient vermeden te worden tijdens behandeling met Rapamune.
Maligniteiten
Immunnosuppressie kan resulteren in een verhoogde gevoeligheid voor infecties en het ontstaan van
lymfomen en andere maligniteiten, in het bijzonder van de huid (zie rubriek 4.8). Zoals gebruikelijk
voor patiënten met een verhoogd risico op huidkanker moet blootstelling aan zonlicht en ultraviolet
(UV-)licht beperkt worden door middel van het dragen van beschermende kleding en het gebruik van
zonnebrandmiddelen met een hoge beschermingsfactor.
Infecties
Oversuppressie van het immuunsysteem kan ook de vatbaarheid voor infecties verhogen, inclusief
opportunistische infecties (bacterieel, schimmel, viraal en protozoair), fatale infecties en sepsis.
Onder deze aandoeningen bij niertransplantatiepatiënten vallen nefropathie geassocieerd met het BK-
virus en progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus. Deze
infecties zijn vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen leiden tot
ernstige of fatale aandoeningen die artsen in overweging moeten nemen bij het stellen van de
differentiaaldiagnose bij immuungecompromitteerde patiënten in geval van een achteruitgaande
nierfunctie of bij neurologische symptomen.
Gevallen van
Pneumocystis carinii-pneumonie
zijn gerapporteerd bij niertransplantatiepatiënten die
geen antimicrobiële profylaxe kregen. Daarom zou antimicrobiële profylaxe voor
Pneumocystis
carinii-pneumonie
gedurende de eerste 12 maanden volgend op transplantatie moeten worden
gegeven.
Cytomegalovirus (CMV)-profylaxe wordt aanbevolen gedurende 3 maanden na niertransplantatie,
vooral voor patiënten met een verhoogd risico voor CMV-ziekte.
Leverinsufficiëntie
Bij patiënten met leverinsufficiëntie wordt aanbevolen om de dalconcentratie van sirolimus in
volbloed nauwgezet te controleren. Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie wordt aanbevolen de
onderhoudsdosis met de helft te verminderen, gebaseerd op verminderde klaring (zie rubrieken 4.2 en
5.2). Aangezien de halfwaardetijd bij deze patiënten verlengd is, dient therapeutische controle van het
7
geneesmiddel na een oplaaddosis of na een dosisaanpassing gedurende langere tijd uitgevoerd te
worden tot stabiele concentraties bereikt worden (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Long- en levertransplantatiepatiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Rapamune als immunosuppressivum zijn niet vastgesteld voor
lever- of longtransplantatiepatiënten en daarom wordt dergelijk gebruik niet aanbevolen.
In twee klinische onderzoeken bij
de novo
levertransplantatiepatiënten was het gebruik van sirolimus
plus ciclosporine of tacrolimus geassocieerd met toename van trombose in de arteria hepatica, wat in
de meeste gevallen leidde tot verlies van het transplantaat of overlijden.
Een klinisch onderzoek met levertransplantatiepatiënten gerandomiseerd naar conversie van een op
calcineurineremmers (CNI) gebaseerde behandeling naar een op sirolimus gebaseerde behandeling
versus voortzetting van een op CNI gebaseerde behandeling, 6-144 maanden na de levertransplantatie,
toonde na 12 maanden geen superioriteit aan in GFR verandering ten opzichte van baseline
(respectievelijk -4.45 ml/min en -3.07 ml/min). Het onderzoek toonde ook geen non-inferioriteit aan in
het percentage gecombineerde transplantaatverliezen, ontbrekende overlevingsdata of overlijden voor
de naar sirolimus geconverteerde groep vergeleken met de CNI voortzettingsgroep. Het percentage
sterfgevallen in de naar sirolimus geconverteerde groep was hoger dan in de CNI voortzettingsgroep,
hoewel de percentages niet significant verschilden. De percentages van vroegtijdige discontinuering
van het onderzoek, bijwerkingen in het algemeen (en infecties in het bijzonder) en door biopsie
aangetoonde acute levertransplantaatafstoting na 12 maanden waren allemaal significant hoger in de
naar sirolimus geconverteerde groep vergeleken met de CNI voortzettingsgroep.
Er zijn gevallen, de meeste met fatale afloop, gemeld van dehiscentie van de bronchiale anastomose
bij
de novo
longtransplantatiepatiënten wanneer sirolimus werd gebruikt als onderdeel van een
immunosuppressief regime.
Systemische effecten
Er zijn meldingen van verstoorde of vertraagde wondgenezing, inclusief Lymfocèle bij
niertransplantatiepatiënten en het opengaan van de wond, bij patiënten die Rapamune ontvingen. Op
basis van gegevens uit de medische literatuur kunnen patiënten met een ‘body mass index’ (BMI)
groter dan 30 kg/m
2
een groter risico hebben op abnormale wondgenezing.
Er zijn ook meldingen van vochtophoping, inclusief perifeer oedeem, lymfoedeem, pleura-effusie, en
pericardeffusies (inclusief hemodynamisch significante effusies bij kinderen en volwassenen) bij
patiënten die Rapamune kregen.
Het gebruik van Rapamune was geassocieerd met verhoogd serumcholesterol en -triglyceriden waarbij
behandeling noodzakelijk kan zijn. Patiënten die Rapamune krijgen toegediend, dienen gecontroleerd
te worden op hyperlipidemie door laboratoriumtesten en als hyperlipidemie wordt gevonden, dienen
daaropvolgende interventies te worden begonnen, zoals dieet, lichaamsbeweging en lipideverlagende
middelen. De voordelen van therapie dienen te worden afgewogen tegen de risico’s bij patiënten met
een vastgestelde hyperlipidemie voor het starten van een immunosuppressieve therapie, waaronder
Rapamune. De voordelen en risico’s van voortgezette therapie met Rapamune dienen ook te worden
heroverwogen bij patiënten met ernstige onbehandelbare hyperlipidemie.
Ethanol
Rapamune drank bevat tot 3,17% vol ethanol (alcohol). Een 6 mg startdosering bevat tot 150 mg
alcohol hetgeen overeenkomt met 3,80 ml bier of 1,58 ml wijn. Deze hoeveelheid kan schadelijk zijn
voor alcoholisten. Tevens dient men met de hoeveelheid alcohol rekening te houden bij de toepassing
bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, kinderen en hoogrisicogroepen zoals patiënten
met een leveraandoening of epilepsie.
8
Onderhoudsdoseringen van 4 mg of minder bevatten kleine hoeveelheden ethanol (100 mg of minder)
die waarschijnlijk niet schadelijk zijn.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Sirolimus wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het CYP3A4 iso-enzym in de darmwand en de lever.
Sirolimus is ook een substraat voor de multidrug effluxpomp, P-glycoproteïne (P-gp), gelokaliseerd in
de dunne darm. Daarom kunnen de absorptie en de daaropvolgende eliminatie van sirolimus worden
beïnvloed door stoffen die deze eiwitten beïnvloeden. CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol,
voriconazol, itraconazol, telitromycine of claritromycine) verlagen het metabolisme van sirolimus en
verhogen de sirolimusconcentraties. CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine of rifabutine) verhogen
het metabolisme van sirolimus en verlagen de sirolimusconcentraties. Gelijktijdige toediening van
sirolimus en krachtige CYP3A4-remmers of CYP3A4-inductoren wordt niet aanbevolen (zie rubriek
4.4).
Rifampicine (CYP3A4-inductor)
Toediening van meervoudige doses rifampicine verlaagde de concentratie sirolimus in volbloed na een
enkelvoudige dosis van 10 mg Rapamune-drank. Rifampicine verhoogde de klaring van sirolimus
ongeveer 5,5-voudig en verlaagde de AUC en C
max
met respectievelijk ongeveer 82 % en 71 %.
Gelijktijdige toediening van sirolimus en rifampicine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Ketoconazol (CYP3A4-remmer)
Toediening van meervoudige doses ketoconazol beïnvloedde de snelheid en mate van absorptie van en
blootstelling aan sirolimus van Rapamune drank significant, gereflecteerd in een 4,4-, 1,4- en 10,9-
voudige verhoging van respectievelijk de C
max
, de t
max
en de AUC van sirolimus. Gelijktijdige
toediening van sirolimus en ketoconazol wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Voriconazol (CYP3A4-remmer)
Van gelijktijdige toediening van sirolimus (2 mg enkelvoudige dosis) en meervoudige doses orale
voriconazol (400 mg elke 12 uur gedurende 1 dag, daarna 100 mg elke 12 uur gedurende 8 dagen) aan
gezonde proefpersonen is gemeld dat het de sirolimus-C
max
en -AUC gemiddeld respectievelijk 7- en
11-voudig verhoogt. Gelijktijdige toediening van sirolimus en voriconazol wordt niet aanbevolen (zie
rubriek 4.4).
Diltiazem (CYP3A4-remmer)
De gelijktijdige orale toediening van 10 mg Rapamune-drank en 120 mg diltiazem beïnvloedde de
biologische beschikbaarheid van sirolimus significant. De C
max
, de t
max
en de AUC van sirolimus
waren respectievelijk 1,4-, 1,3- en 1,6-voudig verhoogd. Sirolimus beïnvloedde de farmacokinetiek
noch van diltiazem noch van zijn metabolieten desacetyldiltiazem en desmethyldiltiazem. Als
diltiazem wordt toegediend, dient de sirolimusconcentratie in bloed gecontroleerd te worden en kan
aanpassing van de dosis nodig zijn.
Verapamil (CYP3A4-remmer)
Toediening van meervoudige doses verapamil en sirolimusdrank beïnvloedde de snelheid en mate van
absorptie van beide geneesmiddelen significant. De C
max
, de t
max
en de AUC van sirolimus in volbloed
werden respectievelijk 2,3-, 1,1- en 2,2-voudig verhoogd. De C
max
en de AUC van S-(-)verapamil in
plasma werden beide 1,5-voudig verhoogd en de t
max
was met 24% afgenomen. Sirolimusconcentraties
moeten gecontroleerd worden en toepasselijke dosisverlagingen van beide geneesmiddelen moeten
overwogen worden.
9
Erytromycine (CYP3A4-remmer)
Toediening van meervoudige doses erytromycine en sirolimusdrank verhoogde de snelheid en mate
van absorptie van beide geneesmiddelen significant. De C
max
, de t
max
en de AUC van sirolimus in
volbloed werden respectievelijk 4,4-, 1,4- en 4,2-voudig verhoogd. De C
max
, t
max
en AUC van
erytromycinebase in plasma werden respectievelijk 1,6-, 1,3- en 1,7-voudig verhoogd.
Sirolimusconcentraties moeten gecontroleerd worden en toepasselijke dosisverlagingen van beide
geneesmiddelen moeten overwogen worden.
Ciclosporine (CYP3A4-substraat)
De snelheid en mate van absorptie van sirolimus werd significant verhoogd door ciclosporine A
(CsA). Sirolimus (5 mg) dat gelijktijdig, en 2 uur (5 mg) en 4 uur (10 mg) na CsA (300 mg) werd
toegediend, resulteerde in een respectievelijk ongeveer 183%, 141% en 80% verhoogde sirolimus-
AUC. Het effect van CsA werd ook gereflecteerd door verhoging van de C
max
en de t
max
van sirolimus.
Wanneer het 2 uur voor CsA-toediening werd gegeven, werden de sirolimus-C
max
en -AUC niet
beïnvloed. Een enkelvoudige dosis sirolimus beïnvloedde de farmacokinetiek van ciclosporine (micro-
emulsie) bij gezonde vrijwilligers niet bij gelijktijdige toediening of met tussenpauzes van 4 uur. Het
wordt aanbevolen om Rapamune 4 uur na ciclosporine (micro-emulsie) toe te dienen.
Cannabidiol (P-gp-remmer)
Er zijn meldingen gedaan van verhoogde bloedspiegels van sirolimus bij gelijktijdig gebruik met
cannabidiol. Gelijktijdige toediening van cannabidiol en een andere oraal toegediende mTOR-remmer
in een onderzoek bij gezonde vrijwilligers leidde tot een toename van de blootstelling aan de mTOR-
remmer met een factor van ongeveer 2,5 voor zowel C
max
als AUC, als gevolg van de remming van
intestinale P-gp-efflux door cannabidiol. Voorzichtigheid is geboden wanneer cannabidiol en
Rapamune gelijktijdig worden toegediend, waarbij nauwlettend op bijwerkingen moet worden
gecontroleerd. Controleer de bloedspiegels van sirolimus en pas de dosis indien nodig aan (zie
rubriek 4.2 en 4.4).
Orale anticonceptiva
Er is geen klinisch significante farmacokinetische interactie waargenomen tussen Rapamune drank en
0,3 mg norgestrel/0,03 mg ethinyloestradiol. Alhoewel de resultaten van een geneesmiddelinteractie-
onderzoek van een enkelvoudige dosis en een oraal anticonceptivum het ontbreken van een
farmacokinetische interactie suggereert, kan op grond van de resultaten niet worden uitgesloten dat
tijdens langdurige behandeling met Rapamune mogelijke veranderingen in de farmacokinetiek van
invloed kunnen zijn op de werkzaamheid van het orale anticonceptivum.
Andere mogelijke interacties
Remmers van CYP3A4 kunnen het metabolisme van sirolimus verlagen en de sirolimusconcentratie in
bloed verhogen. Zulke remmers omvatten bepaalde antischimmelmiddelen (bijvoorbeeld clotrimazol,
fluconazol, itraconazol, voriconazol), bepaalde antibiotica (bijvoorbeeld troleandomycine,
telitromycine, claritromycine), bepaalde proteaseremmers (bijvoorbeeld ritonavir, indinavir,
boceprevir, telaprevir), nicardipine, bromocriptine, cimetidine, danazol en letermovir.
CYP3A4-inductoren kunnen het metabolisme van sirolimus verhogen en de de sirolimusconcentratie
in bloed verlagen (bijv. St. Janskruid (Hypericum perforatum), anticonvulsiva: carbamazepine,
fenobarbital, fenytoïne).
Alhoewel sirolimus het humaan microsomale leverenzym cytochroom P
450
, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6 en CYP3A4/5
in vitro
remt, wordt niet verwacht dat het actieve bestanddeel de activiteit van
deze iso-enzymen
in vivo
zal remmen, aangezien de concentraties van sirolimus die nodig zijn voor
remming veel hoger zijn dan de concentraties die gezien worden bij patiënten die therapeutische doses
10
Rapamune ontvangen. Remmers van P-gp kunnen de efflux van sirolimus uit darmcellen verlagen en
de concentratie van sirolimus verhogen.
Grapefruitsap beïnvloedt het door CYP3A4 tot stand gebrachte metabolisme en dient daarom te
worden vermeden.
Farmacokinetische interacties met gastrointestinale prokinetische middelen zoals cisapride en
metoclopramide kunnen worden waargenomen.
Geen klinisch significante farmacokinetische interactie werd waargenomen tussen sirolimus en enige
van de volgende stoffen: aciclovir, atorvastatine, digoxine, glibenclamide, methylprednisolon,
nifedipine, prednisolon en trimethoprim/sulfamethoxazol.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Tijdens de behandeling met Rapamune en gedurende 12 weken na het stoppen met Rapamune dient
effectieve anticonceptie gebruikt te worden (zie rubriek 4.5).
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van sirolimus bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico
voor de mens is niet bekend. Rapamune dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij
strikt noodzakelijk. Effectieve anticonceptie moet worden gebruikt gedurende Rapamune-behandeling
en gedurende 12 weken nadat Rapamune is gestaakt.
Borstvoeding
Na toediening van radioactief gemerkt sirolimus wordt radioactiviteit uitgescheiden in de melk van
lacterende ratten. Het is niet bekend of sirolimus in humane moedermelk wordt uitgescheiden.
Vanwege de mogelijkheid van bijwerkingen van sirolimus bij zuigelingen die borstvoeding krijgen,
dient de borstvoeding gedurende de behandeling met Rapamune te worden gestaakt.
Vruchtbaarheid
Bij enkele met Rapamune behandelde patiënten zijn stoornissen van spermaparameters gemeld. In de
meeste gevallen waren deze effecten reversibel na het staken van Rapamune (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Rapamune heeft geen bekende invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het
vermogen om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Bijwerkingen waargenomen bij profylaxe van orgaanafstoting bij niertransplantatie
De meest frequent gemelde bijwerkingen (komen voor bij > 10% van de patiënten) zijn
trombocytopenie, anemie, pyrexie, hypertensie, hypokaliëmie, hypofosfatemie, urineweginfectie,
hypercholesterolemie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, buikpijn, Lymfocèle, perifeer oedeem,
11
artralgie, acne, diarree, pijn, constipatie, misselijkheid, hoofdpijn, verhoogd creatinine in het bloed en
verhoogd lactaatdehydrogenase (LDH) in bloed.
De incidentie van elke bijwerking kan toenemen naarmate de dalconcentratie van sirolimus hoger
wordt.
Onderstaande lijst van bijwerkingen is gebaseerd op ervaring uit klinische onderzoeken en
postmarketingervaring.
Binnen iedere systeem/orgaanklasse zijn bijwerkingen gerangschikt naar frequentie (verwacht aantal
patiënten dat de bijwerking krijgt), waarbij gebruik wordt gemaakt van de volgende categorieën: zeer
vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); niet
bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De meeste patiënten kregen immunosuppressieve middelen waaronder Rapamune in combinatie met
andere immunosuppressieve geneesmiddelen.
Systeem/
orgaanklasse
Zeer vaak
(≥1/10)
Vaak
(≥1/100, <1/10)
Soms
(≥1/1.000,
<1/100)
Zelden
(≥1/10.000,
<1/1.000)
Frequentie
niet bekend
(kan met de
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
Infecties en
parasitaire
aandoeningen
Pneumonie
Fungale infectie
Virale infectie
Bacteriële infectie
Herpes simplex-
infectie
Urineweginfectie
Sepsis
Pyelonefritis
Cytomegalovi-
rus-infectie
Herpes zoster
veroorzaakt
door het
varicella-
zostervirus
Clostridium
difficile
colitis
Mycobacteriële
infectie (inclusief
tuberculose)
Epstein-Barr-
virusinfectie
Neoplasmata,
benigne,
maligne en niet-
gespecificeerd
(inclusief cysten
en poliepen)
Bloed- en
lymfestelsel-
aandoeningen
Trombocytopenie
Anemie
Leukopenie
Niet-melanome
huidkanker*
Hemolytisch-
uremisch
syndroom
Neutropenie
Lymfoom*
Maligne
melanoom*
Post-
transplantatie
lymfoprolifera-
tieve aandoening
Pancytopenie
Trombotische
trombocyto-
penische purpura
Neuro-
endocrien
carcinoom
van de huid*
12
Systeem/
orgaanklasse
Zeer vaak
(≥1/10)
Vaak
(≥1/100, <1/10)
Soms
(≥1/1.000,
<1/100)
Zelden
(≥1/10.000,
<1/1.000)
Frequentie
niet bekend
(kan met de
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
Immuunsysteem
-aandoeningen
Overgevoe-
ligheid
(waaronder
angio-oedeem,
anafylactische
reactie en
anafylactoïde
reactie)
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Hartaan-
doeningen
Hypokaliëmie
Hypofosfatemie
Hyperlipidemie
(waaronder
hypercholes-
terolemie)
Hyperglykemie
Hypertriglyceride-
mie
Diabetes mellitus
Hoofdpijn
Posterieur
reversibel
encephalopath
ie syndroom
Pericardeffusie
Tachycardie
Bloedvataan-
doeningen
Hypertensie
Lymfocèle
Ademhalingsstel
sel-, borstkas-
en
mediastinumaan
doeningen
Maagdarmstel-
Buikpijn
selaandoeningen Constipatie
Veneuze
trombose
(waaronder
diepveneuze
trombose)
Longembolie
Pneumonitis*
Pleura-effusie
Epistaxis
Pancreatitis
Stomatitis
13
Lymfoedeem
Longbloeding
Alveolaire
proteïnose
Systeem/
orgaanklasse
Zeer vaak
(≥1/10)
Vaak
(≥1/100, <1/10)
Soms
(≥1/1.000,
<1/100)
Zelden
(≥1/10.000,
<1/1.000)
Frequentie
niet bekend
(kan met de
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
Lever- en gal-
aandoeningen
Huid- en
onderhuidaan-
doeningen
Skeletspier-
stelsel- en
bindweefsel-
aandoeningen
Nier- en
urineweg-
aandoeningen
Diarree
Misselijkheid
Abnormale
leverfunctietest
(waaronder
verhoogd
alanineaminotransf
erase en verhoogd
aspartaataminotran
sferase)
Uitslag
Acne
Artralgie
Ascites
Leverfalen*
Exfoliatieve
dermatitis
Osteonecrose
Hypersensi-
tieve
vasculitis
Proteïnurie
Nefrotisch
syndroom (zie
rubriek 4.4)
Focale
segmentale
glomerulo-
sclerose*
Eierstokcysten
Voortplantings-
stelsel- en
borstaandoe-
ningen
Algemene
aandoeningen
en toedienings-
plaats-
stoornissen
Onderzoeken
Menstruatie-
stoornissen
(inclusief
amenorroe en
menorragie)
Oedeem
Perifeer oedeem
Pyrexie
Pijn
Verstoorde
wondgenezing*
Verhoogd
lactaatdehydro-
genase in bloed
Verhoogd
creatinine in het
bloed
*zie onderstaande rubriek
14
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Immunosuppressie verhoogt de vatbaarheid voor het ontstaan van lymfomen en andere maligniteiten,
vooral van de huid (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen gemeld van zowel BK-virus geassocieerd met nefropathie, als van JC-virus
geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) bij patiënten die behandeld
werden met immunosuppressiva, waaronder Rapamune.
Hepatotoxiciteit is gemeld. Het risico kan verhoogd zijn naarmate de dalconcentraties van sirolimus
hoger zijn. Er zijn zeldzame meldingen van gevallen van fatale levernecrose bij verhoogde
dalconcentraties van sirolimus.
Bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder Rapamune, zijn gevallen
voorgekomen van interstitiële longziekte (waaronder pneumonitis en soms bronchiolitis obliterans met
organiserende pneumonie (BOOP) en pulmonale fibrosis), waarvan enkele fataal, zonder een
geïdentificeerde infectieuze etiologie. In sommige gevallen verdween de interstitiële longziekte na het
stoppen met of een dosis verlaging van Rapamune. Het risico kan verhoogd zijn met toenemende
dalconcentraties van sirolimus.
Verstoorde genezing na transplantatiechirurgie is gemeld, waaronder fasciadehiscentie, incisionele
hernia en disruptie van een anastomose (bijv. wond, vasculair, luchtweg, ureteraal, biliair).
Bij enkele met Rapamune behandelde patiënten zijn stoornissen van spermaparameters gemeld. In de
meeste gevallen waren deze effecten reversibel na het staken van Rapamune (zie rubriek 5.3).
Bij patiënten met een vertraagde werking van transplantaat kan sirolimus het herstel van de nierfunctie
vertragen.
Het gelijktijdig gebruik van sirolimus en een calcineurineremmer kan het risico op
calcineurineremmer-geïnduceerde HUS/TTP/TMA vergroten.
Er is focale segmentale glomerulosclerose gemeld.
Er zijn ook meldingen geweest van vochtophoping, zoals perifeer oedeem, lymfe-oedeem, pleurale
effusie en pericardiale effusies (inclusief hemodynamisch significante effusies bij kinderen en
volwassenen) bij patiënten die Rapamune kregen.
In een onderzoek, waarin de veiligheid en werkzaamheid wordt geëvalueerd van conversie van
calcineurineremmers naar sirolimus (streefwaarden van 12 - 20 ng/ml) bij niertransplantatiepatiënten
met een onderhoudsbehandeling, werd de werving gestopt in de subgroep patiënten (n=90) met een
uitgangswaarde van de glomerulusfiltratiesnelheid lager dan 40 ml/min stopgezet (zie rubriek 5.1). Er
was een groter aantal ernstige bijwerkingen waaronder pneumonieën, acute afstoting, verlies van het
transplantaat en overlijden in deze behandelingsarm met sirolimus (n=60, mediane tijd na
transplantatie 36 maanden).
Er zijn eierstokcysten en menstruatiestoornissen (inclusief amenorroe en menorragie) gemeld.
Patiënten met symptomatische eierstokcysten dienen doorverwezen te worden voor een verdere
evaluatie. De incidentie van eierstokcysten is mogelijk hoger bij premenopauzale vrouwen dan bij
postmenopauzale vrouwen. In sommige gevallen verdwenen de eierstokcysten en deze
menstruatiestoornissen na het stoppen met Rapamune.
15
Pediatrische patiënten
Gecontroleerde klinische onderzoeken met doseringen vergelijkbaar met de gebruikelijke indicatie
voor het gebruik van Rapamune bij volwassenen zijn niet uitgevoerd met kinderen en adolescenten (<
18 jaar).
De veiligheid werd beoordeeld in een gecontroleerd klinisch onderzoek onder
niertransplantatiepatiënten jonger dan 18 jaar met een verondersteld hoog immunologisch risico,
gedefinieerd als een verleden met één of meer acute transplantaatafstotingen en/of de aanwezigheid
van transplantaat-nefropathie in een nierbiopt (zie rubriek 5.1). Het gebruik van Rapamune in
combinatie met calcineurineremmers en corticosteroïden werd in verband gebracht met een verhoogd
risico op achteruitgang van de nierfunctie, afwijkende lipidewaarden in het serum (inclusief, maar niet
beperkt tot verhoogde serumtriglyceriden en cholesterol) en urineweginfecties. Het bestudeerde
behandelschema (continu gebruik van Rapamune in combinatie met calcineurineremmer) is niet
geïndiceerd voor volwassenen of kinderen (zie rubriek 4.1).
In een ander onderzoek met niertransplantatiepatiënten van 20 jaar of jonger die was bedoeld om de
veiligheid van progressieve afbouw van corticosteroïden (te beginnen zes maanden na transplantatie)
uit een immunosuppressieve behandeling die bij de transplantatie werd geïnitieerd en bestond uit een
volledige immunosuppressieve dosis met zowel Rapamune als een calcineurineremmer in combinatie
met basiliximab-inductie te bepalen, werd bij 19 (6,9%) van de 274 geïncludeerde patiënten
ontwikkeling van post-transplantatie lymfoproliferatie-aandoening (PTLD) gemeld. Onder 89
patiënten waarvan bekend was dat ze Epstein-Barr-virus (EBV) seronegatief waren voorafgaand aan
de transplantatie, werd van 13 (15.6%) gemeld dat ze PTLD hadden ontwikkeld. Alle patiënten die
PTLD hadden ontwikkeld waren jonger dan 18 jaar.
Er is onvoldoende ervaring om het gebruik van Rapamune bij kinderen en adolescenten aan te bevelen
(zie rubriek 4.2).
Bijwerkingen waargenomen bij patiënten met S-LAM
De veiligheid werd beoordeeld in een gecontroleerd onderzoek bij 89 patiënten met LAM, waarvan 81
patiënten met S-LAM en van wie er 42 werden behandeld met Rapamune (zie rubriek 5.1). De
bijwerkingen die in dit onderzoek werden waargenomen bij patiënten met S-LAM kwamen overeen
met het bekende veiligheidsprofiel van het product voor de indicatie profylaxe van orgaanafstoting bij
niertransplantatie, met als extra bijwerking gewichtsafname. Deze extra bijwerking werd in het
onderzoek met een grotere incidentie gemeld voor Rapamune dan voor placebo (vaak, 9,5% vs. vaak,
2,6%).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Tot op heden is er minimale ervaring met overdosering. Eén patiënt kreeg een episode van
atriumfibrilleren na inname van 150 mg Rapamune. In het algemeen komen de bijwerkingen na een
overdosis overeen met die genoemd in rubriek 4.8. Algemeen ondersteunende maatregelen dienen te
worden genomen in alle gevallen van overdosering. Op basis van de slechte oplosbaarheid in water en
de hoge mate van binding aan erytrocyten en plasma-eiwit van Rapamune wordt aangenomen dat
Rapamune niet in enige significante mate uit te dialyseren zal zijn.
16
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, selectief immunosuppressieve stoffen, ATC-
code: L04A A10.
Sirolimus remt T-cel-activatie die geïnduceerd wordt door de meeste stimuli door zowel calcium-
afhankelijke als calciumonafhankelijke intracellulaire signaaltransductie te blokkeren. Onderzoek
toont aan dat deze effecten worden bewerkstelligd door een mechanisme dat verschilt van dat van
ciclosporine, tacrolimus en andere immunosuppressieve stoffen. Experimentele gegevens wijzen erop
dat sirolimus zich bindt aan het specifiek cytosoleiwit FKPB-12 en dat het FKPB-12-
sirolimuscomplex de activatie remt van het mTOR (mammalian Target Of Rapamycin), een essentieel
kinase voor celcyclusprogressie. De remming van mTOR resulteert in blokkering van verschillende
specifieke signaaltransductieroutes. Het nettoresultaat is de remming van lymfocytenactivatie, wat
resulteert in immunosuppressie.
Bij dieren heeft sirolimus een direct effect op T- en B-celactivatie waardoor immuungemedieerde
reacties, zoals allograftafstoting, worden onderdrukt.
Bij LAM is er sprake van longweefselinfiltratie door gladdespierachtige cellen met inactiverende
mutaties van het tubereuze sclerose complex (TSC)-gen (LAM-cellen). Verlies van de TSC-genfunctie
activeert de mTOR-signaalroute, hetgeen leidt tot cellulaire proliferatie en afgifte van lymfangiogene
groeifactoren. Sirolimus remt de geactiveerde mTOR-route en daardoor de proliferatie van LAM-
cellen.
Klinische onderzoeken
Profylaxe van orgaanafstoting
Patiënten met een laag tot matig immunologisch risico werden bestudeerd in het fase-3-onderzoek van
ciclosporine-eliminatie–Rapamune-onderhoudsbehandeling waarin patiënten werden geïncludeerd die
een donornier ontvingen van een dode of levende donor. Daarnaast werden hertransplantatiepatiënten
geïncludeerd wiens eerdere transplantaat ten minste 6 maanden na de transplantatie had overleefd.
Ciclosporine werd niet beëindigd bij patiënten die Banff graad 3 acute rejectie-episodes doormaakten,
die afhankelijk waren van dialyse, die een serumcreatinine hoger dan 400 µmol/l hadden of die
onvoldoende nierfunctie hadden om ciclosporinebeëindiging te ondersteunen. Patiënten met hoog
immunologisch risico om hun transplantaat te verliezen werden niet in voldoende aantallen bestudeerd
in de onderzoeken van ciclosporine-eliminatie–Rapamune-onderhoudsbehandeling en worden niet
aanbevolen voor dit behandelingsregime.
Na 12, 24 en 36 maanden waren overleving van transplantaat en patiënt gelijk voor beide groepen. Na
48 maanden was er een statistisch significant verschil in transplantaatoverleving ten gunste van de
groep die Rapamune kreeg na eliminatie van ciclosporine in vergelijking met de groep die met
Rapamune en ciclosporine werd behandeld (inclusief en exclusief verlies tot follow-up). Er was een
significant hoger percentage van door eerste biopsie bewezen afstoting in de ciclosporine-
eliminatiegroep in vergelijking met de groep met ciclosporineonderhoudsbehandeling in de periode
van post-randomisatie tot 12 maanden (respectievelijk 9,8% vs. 4,2%). Daarna was het verschil tussen
de twee groepen niet significant.
De gemiddelde berekende glomerulusfiltratiesnelheid (GFR) was na 12, 24, 36, 48 en 60 maanden
significant hoger voor patiënten die Rapamune volgend op ciclosporine-eliminatie kregen dan voor
degenen die in de groep met Rapamune en ciclosporine zaten. Op basis van de analyse van gegevens
van 36 maanden en daarna, waaruit een groeiend verschil in transplantaatoverleving en nierfunctie
bleek alsmede een significant lagere bloeddruk in de groep met ciclosporine-eliminatie, werd besloten
om proefpersonen uit de groep met Rapamune en ciclosporine te discontinueren. Met 60 maanden
kwamen niet-dermale maligniteiten significant vaker voor in het cohort dat doorging met ciclosporine
17
in vergelijking met het cohort dat met ciclosporine gestopt was (respectievelijk 8,4% vs. 3,8%). Voor
huidcarcinomen was de mediane tijd tot eerste optreden significant vertraagd.
De veiligheid en werkzaamheid van de omzetting van calcineurineremmers in Rapamune in de
onderhoudsbehandeling van niertransplantatiepatiënten (6-120 maanden na transplantatie) werd
beoordeeld in een gerandomiseerd, multicenter, gecontroleerd onderzoek, gestratificeerd naar de
berekende GFR als een uitgangswaarde (20-40 ml/min vs. hoger dan 40 ml/min). Concomitante
immunosuppressieve stoffen waren onder meer mycofenolaatmofetil, azathioprine en corticosteroïden.
Inclusie in het patiëntenstratum met een berekende uitgangswaarde van GFR lager dan 40 ml/min
werd stopgezet vanwege een onbalans in veiligheidsgebeurtenissen (zie rubriek 4.8).
In het patiëntenstratum met een berekende uitgangswaarde van GFR hoger dan 40 ml/min was de
nierfunctie over het algemeen niet verbeterd. De percentages acute afstoting, transplantaatverlies en
sterfte waren na 1 en 2 jaar vergelijkbaar. Door behandeling opgetreden bijwerkingen kwamen
frequenter voor in de eerste 6 maanden na omzetting in Rapamune. In het stratum met een berekende
uitgangswaarde van GFR hoger dan 40 ml/min waren na 24 maanden de gemiddelde en mediane
eiwit/creatinine-ratio’s in urine significant hoger in de groep met conversie in Rapamune dan in de
groep waarin de calcineurineremmers werden gecontinueerd (zie rubriek 4.4). Nieuw begonnen
nefrose (nefrotisch syndroom) werd eveneens gemeld (zie rubriek 4.8).
Na 2 jaar was het percentage niet-melanome huidmaligniteiten significant lager in de groep met
omzetting in Rapamune dan in de groep met continuering van calcineurineremmers (1,8% en 6,9%). In
een subgroep van de onderzoekspatiënten met een uitgangswaarde GFR hoger dan 40 ml/min en
normale eiwitexcretie via de urine was de berekende GFR na 1 en 2 jaar hoger bij patiënten met
omzetting in Rapamune dan bij de corresponderende subgroep van calcineurineremmers
continuerende patiënten. De percentages acute afstoting, transplantaatverlies en sterfte waren
vergelijkbaar, maar eiwitexcretie via de urine was verhoogd in de behandelingstak met Rapamune van
deze subgroep.
In een open-label, gerandomiseerd, vergelijkend, multicenter onderzoek waarbij
niertransplantatiepatiënten werden geconverteerd van tacrolimus naar sirolimus 3 tot 5 maanden na de
transplantatie of op tacrolimus bleven, was er na 2 jaar geen significant verschil in de nierfunctie. Er
waren meer bijwerkingen (99,2% vs. 91,1%, p = 0,002*) en meer stopzettingen van de behandeling
vanwege bijwerkingen (26,7% vs. 4,1%, p<0,001*) in de groep die werd geconverteerd naar sirolimus
dan in de tacrolimusgroep. De incidentie van door middel van een biopt bevestigde acute afstoting was
hoger (p = 0,020*) voor patiënten in de sirolimusgroep (11, 8,4%) dan in de tacrolimusgroep (2, 1,6%)
over 2 jaar; in de sirolimusgroep waren de meeste afstotingen licht van ernst (8 van de 9 [89%] T-cel
BCAR, 2 van de 4 [50%] antilichaamgemedieerde BCAR). Patiënten die bij hetzelfde biopt zowel
antilichaamgemedieerde afstoting als T-celgemedieerde afstoting vertoonden, werden voor elke
categorie één keer geteld. Van de patiënten die werden geconverteerd naar sirolimus ontwikkelden er
meer nieuw begonnen diabetes, gedefinieerd als 30 dagen of langer continu gebruik of ten minste
25 dagen non-stop (zonder onderbreking) gebruik van een diabetesbehandeling na randomisatie, een
nuchtere glucose van ≥126 mg/dl of een niet-nuchtere glucose van ≥200 mg/dl na randomisatie (18,3%
vs. 5,6%, p = 0,025*). Een lagere incidentie van plaveiselcelcarcinoom van de huid werd
waargenomen in de sirolimusgroep (0% vs. 4,9%). *Opmerking: p-waarden niet gecontroleerd voor
meerdere testen.
In twee multicenter, klinische onderzoeken hadden de groepen met
de novo
niertransplantatiepatiënten
behandeld met sirolimus, mycofenolaatmofetil (MMF), corticosteroïden en een IL-2-
receptorantagonist significant hogere acute afstotingspercentages en numeriek hogere
sterftepercentages dan de groepen met patiënten behandeld met een calcineurineremmer, MMF,
corticosteroïden en een IL-2-receptorantagonist (zie rubriek 4.4). De nierfunctie was niet beter in de
behandelarmen met
de novo
sirolimus zonder calcineurineremmer. Een verkort toedieningsschema
voor daclizumab is in een van deze onderzoeken gebruikt.
In een gerandomiseerde, vergelijkende evaluatie van ramipril versus placebo voor de preventie van
proteïnurie bij niertransplantatiepatiënten die werden omgezet van calcineurineremmers op sirolimus,
18
werd, gedurende 52 weken, een verschil in het aantal patiënten met BCAR waargenomen
[respectievelijk 13 (9,5%) vs. 5 (3,2%); p = 0,073]. Patiënten met een startdosering ramipril 10 mg
hadden een hoger percentage BCAR (15%) vergeleken met patiënten met een startdosering van
ramipril 5 mg (5%). De meeste gevallen van afstoting traden op in de eerste zes maanden na omzetting
en waren mild van aard; er werden geen gevallen van transplantaatverlies gemeld tijdens het
onderzoek (zie rubriek 4.4).
Sporadische lymfangioleiomyomatose (S-LAM)-patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Rapamune voor de behandeling van S-LAM werden beoordeeld
in een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter, gecontroleerd onderzoek. In dit onderzoek werd
Rapamune (dosis aangepast naar 5-15 ng/ml) vergeleken met placebo bij patiënten met TSC-LAM of
S-LAM gedurende een 12 maanden durende behandelingsperiode, gevolgd door een 12 maanden
durende observatieperiode. Negenentachtig (89) patiënten, waarvan 81 S-LAM-patiënten, werden
gerekruteerd in 13 onderzoekscentra in de Verenigde Staten, Canada en Japan. Van de S-LAM-
patiënten werden er 39 gerandomiseerd naar placebo en 42 naar Rapamune. Het belangrijkste
inclusiecriterium was een post-bronchodilatoir geforceerd uitademingsvolume in 1 seconde (FEV1)
≤70% van de voorspelde waarde tijdens het bezoek bij baseline. Geïncludeerde S-LAM-patiënten
hadden een matig gevorderde longaandoening, met een uitgangs-FEV1 van 49,2 ± 13,6% (gemiddelde
± SD) van de voorspelde waarde. Het primaire eindpunt was het verschil tussen de groepen in de mate
van verandering (helling) in FEV1. Tijdens de behandelingsperiode bij patiënten met S-LAM bedroeg
de gemiddelde ± SE FEV1-helling -12 ± 2 ml per maand in de placebogroep en 0,3 ± 2 ml per maand
in de Rapamune-groep (p < 0,001). Het absolute verschil tussen de groepen in de gemiddelde
verandering in FEV1 gedurende de behandelingsperiode bedroeg 1532 ml, of ongeveer 11% van de
gemiddelde FEV1 bij rekrutering.
Bij S-LAM-patiënten had de sirolimusgroep in vergelijking met de placebogroep een verbetering
vanaf baseline tot 12 maanden daarna in metingen van de geforceerde vitale capaciteit (respectievelijk
-12 ± 3 vs. 7 ± 3 ml per maand, p<0,001), vasculaire endotheliale groeifactor D in het serum (VEGF-
D; respectievelijk -8,6 ± 15,2 vs. -85,3 ± 14,2 pg/ml per maand, p<0,001), en score voor kwaliteit van
leven (Visual
Analogue Scale – Quality of Life
[VAS-QOL]: respectievelijk -0,3 ± 0,2 vs. 0,4 ± 0,2 per
maand, p = 0,022) en functionele prestatie (respectievelijk -0,009 ± 0,005 vs. 0,004 ± 0,004 per
maand, p = 0,044). Er was geen significant verschil tussen de groepen in dit interval in verandering
van de functionele residuele capaciteit, de 6-minuten-loopafstand, diffusiecapaciteit van de longen
voor koolmonoxide, of de score voor algemeen welzijn bij patiënten met S-LAM.
Pediatrische patiënten
Rapamune werd onderzocht in een 36 maanden durende gecontroleerd klinisch onderzoek met
niertransplantatiepatiënten jonger dan 18 jaar met een verondersteld hoog immunologisch risico,
gedefinieerd als een geschiedenis van één of meer acute transplantaat-afstotingen en/of de
aanwezigheid van chronische transplantaat-nefropathie in een nierbiopt. De proefpersonen kregen
Rapamune (sirolimus doelconcentraties van 5 tot 15 ng/ml) in combinatie met een calcineurineremmer
en corticosteroïden of op calcineurineremmers gebaseerde immunosuppressie zonder Rapamune. De
Rapamunegroep kon geen superioriteit aantonen ten opzichte van de controlegroep in termen van het
eerste optreden van een door middel van biopt bevestigde acute afstoting, verlies van het transplantaat
of overlijden. In elke groep kwam één geval van overlijden voor. Het gebruik van Rapamune in
combinatie met calcinuerineremmers en corticosteroïden werd geassocieerd met een verhoogd risico
op achteruitgang van de nierfunctie, abnormale lipidewaarden in het serum (inclusief maar niet
beperkt tot verhoogde serumtriglyceriden en totaal cholesterol) en urineweginfecties (zie rubriek 4.8).
Een onacceptabel hoge frequentie van PTLD werd gezien in een pediatrisch klinisch transplantatie-
onderzoek wanneer een volledige dosis Rapamune werd toegediend aan kinderen en adolescenten als
toevoeging op een volledige dosis calcineurineremmers met basiliximab en corticosteroïden (zie
rubriek
4.8).
19
In een retrospectieve beoordeling van hepatische veno-occlusieve ziekte (VOD) bij patiënten die
myelo-ablatieve stamceltransplantatie ondergingen met cyclosfosfamide en totale lichaamsbestraling,
werd een verhoogde incidentie van hepatische VOD waargenomen bij patiënten die werden behandeld
met Rapamune, vooral bij gelijktijdig gebruik met methotrexaat.
5.2
Drank
Na toediening van Rapamune drank wordt sirolimus snel geabsorbeerd, met een tijd tot
piekconcentratie van 1 uur bij gezonde proefpersonen die een enkele dosis kregen en van 2 uur bij
patiënten met een stabiel niertransplantaat die meerdere doses kregen. De systemische beschikbaarheid
van sirolimus in combinatie met gelijktijdig toegediend ciclosporine (Sandimune) is ongeveer 14%.
Na herhaalde toediening stijgt de gemiddelde bloedconcentratie van sirolimus ongeveer 3-voudig. De
terminale halfwaardetijd bij stabiele niertransplantatiepatiënten na meerdere orale doses was 6216
uur. De effectieve halfwaardetijd is echter korter en de gemiddelde steady-stateconcentraties werden
na 5 tot 7 dagen bereikt. De bloed/plasmaverhouding (B/P) van 36 geeft aan dat sirolimus uitgebreid
verdeeld wordt over gevormde bloedelementen.
Sirolimus is een substraat voor zowel cytochroom P450 IIIA4 (CYP3A4) als P-glycoproteïne.
Sirolimus wordt op ruime schaal gemetaboliseerd door O-demethylering en/of hydroxylering. Zeven
belangrijke metabolieten, waaronder hydroxyl, demethyl en hydroxydemethyl, zijn identificeerbaar in
volbloed. Sirolimus is de belangrijkste component in menselijk volbloed en draagt voor meer dan 90%
bij aan de immunosuppressieve activiteit. Na een enkelvoudige dosis [
14
C]-sirolimus bij gezonde
vrijwilligers werd het grootste deel (91,1%) van de radioactiviteit teruggevonden in de feces en slechts
een kleine hoeveelheid (2,2%) werd uitgescheiden in urine.
Klinische onderzoeken met Rapamune omvatten een onvoldoende aantal patiënten ouder dan 65 jaar
om te kunnen bepalen of zij anders zullen reageren dan jongere patiënten. Gegevens over de
dalconcentratie van sirolimus bij 35 niertransplantatiepatiënten ouder dan 65 jaar waren gelijk aan die
in de volwassen populatie (n=822) in de leeftijd van 18 tot 65 jaar.
Bij pediatrische patiënten die werden gedialyseerd (30% tot 50% reductie in
glomerulusfiltratiesnelheid) met een leeftijd variërend van 5 tot 11 jaar en van 12 tot 18 jaar was het
gemiddelde voor het gewicht genormaliseerde CL/F groter bij jonge pediatrische patiënten
(580 ml/uur/kg) dan bij oudere pediatrische patiënten (450 ml/uur/kg) in vergelijking met volwassenen
(287 ml/uur/kg). Er was een grote variatie voor individuen binnen de leeftijdsgroepen.
Sirolimusconcentraties zijn gemeten in concentratie-gecontroleerde onderzoeken met pediatrische
niertransplantatiepatiënten die ook ciclosporine en corticosteroïden kregen. De doeldalconcentratie
was 10-20 ng/ml. Bij een steady state, kregen 8 kinderen in de leeftijd van 6-11 jaar gemiddelde +/-
SD doses van 1,75
0,71 mg/dag (0,064
0,018 mg/kg, 1,65
0,43 mg/m
2
) terwijl 14 adolescenten
in de leeftijd van 12-18 jaar gemiddelde
SD doses kregen van 2,79
1,25 mg/dag (0,053
0,0150
mg/kg, 1,86
0,61 mg/m
2
). De jongere kinderen hadden een hoger gewicht-genormaliseerde Cl/F
(214 ml/uur/kg) vergeleken met adolescenten (136 ml/uur/kg). Deze gegevens wijzen erop dat
kinderen hogere aan het lichaamsgewicht aangepaste doses nodig zouden kunnen hebben dan
adolescenten en volwassenen om vergelijkbare doelconcentraties te bereiken. Echter, voor de
ontwikkeling van zulke specifieke doseringsaanbevelingen voor kinderen zijn meer gegevens nodig
om helemaal zeker te zijn.
Bij patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie A of B) waren de
gemiddelde waarden voor de AUC en t
½
van sirolimus met respectievelijk 61% en 43% verhoogd en
was CL/F verlaagd met 33% vergeleken met normale gezonde proefpersonen. Bij patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie (Child–Pugh classificatie C) waren de gemiddelde waarden voor Sirolimus
AUC en t
½
met respectievelijk 210% en 170% verhoogd en was CL/F met 67% verlaagd vergeleken
met normale gezonde proefpersonen. De langere halfwaardetijden waargenomen bij patiënten met een
leverfunctiestoornis vertragen het bereiken van steady-state.
20
Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie
De farmacokinetiek van sirolimus is gelijk in verschillende populaties met een nierfunctie variërend
van normaal tot afwezig (dialysepatiënten).
Lymfangioleiomyomatose (LAM)
In een klinisch onderzoek bij patiënten met LAM bedroeg de mediane dalconcentratie van sirolimus in
volbloed na inname van sirolimus-tabletten in een dosis van 2 mg/dag gedurende 3 weken 6,8 ng/ml
(interkwartiel bereik 4,6 tot 9,0 ng/ml; n = 37). Met concentratiecontrole (doelconcentraties 5 tot
15 ng/ml) bedroeg de mediane sirolimusconcentratie aan het einde van 12 maanden behandeling
6,8 ng/ml (interkwartiel bereik 5,9 tot 8,9 ng/ml; n = 37).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bijwerkingen die niet werden gezien tijdens de klinische onderzoeken, maar werden gezien bij dieren
bij blootstellingsniveaus overeenkomend met klinische blootstellingniveaus en met mogelijke
relevantie voor klinisch gebruik waren als volgt: vacuolisatie van eilandcellen in de pancreas,
testiculaire tubulaire degeneratie, gastro-intestinale ulceratie, botfracturen en callus, hepatische
hematopoëse en pulmonale fosforlipidose.
Sirolimus was niet mutageen in het
in vitro
bacteriële reverse-mutatieassay, het chromosomale
aberratieassay van ovariumcellen van Chinese hamsters, het forward-mutatieassay van lymfoomcellen
van muizen of het
in vivo
micronucleusassay bij muizen.
Carcinogeniteitsonderzoeken met muizen en ratten lieten een verhoogde incidentie zien van lymfomen
(mannelijke en vrouwelijke muizen), hepatocellulair adenoom en carcinoom (mannelijke muizen) en
granulocytaire leukemie (vrouwelijke muizen). Het is bekend dat maligniteiten (lymfomen) secundair
aan het chronische gebruik van immunosuppressieve stoffen kunnen voorkomen en dat ze in zeldzame
gevallen bij patiënten zijn gerapporteerd. Bij de muizen was het aantal chronische ulceratieve
huidlaesies verhoogd. De veranderingen kunnen gerelateerd zijn aan chronische immunosuppressie.
Bij de ratten waren adenomen van testiculaire interstitiumcellen waarschijnlijk indicatief voor een
soortafhankelijke respons op de concentratie van luteïniserend hormoon, die gewoonlijk als weinig
klinisch relevant worden beschouwd.
In reproductietoxiciteitsonderzoekenwerd een verlaagde vruchtbaarheid bij mannelijke ratten
waargenomen. Gedeeltelijk reversibele reducties in spermatellingen werden gerapporteerd in een 13
weken durend onderzoek met ratten. Reductie van het testikelgewicht en/of histologische laesies
(bijvoorbeeld tubulaire atrofie en tubulaire reuzencellen) werden waargenomen bij ratten en in een
onderzoek met apen. Bij ratten veroorzaakte sirolimus embryonale/foetale toxiciteit die zich
manifesteerde als mortaliteit en verlaagd foetaal gewicht (met bijbehorende vertraging van ossificatie
van het skelet) (zie rubriek 4.6).
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Polysorbaat 80 (E433)
Phosal 50 PG (fosfatidylcholine, propyleenglycol [E1520], mono- en diglyceriden, ethanol,
sojavetzuren en ascorbylpalmitaat).
21
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Rapamune mag niet worden verdund in grapefruitsap of enige andere vloeistof dan water of
sinaasappelsap (zie rubriek 6.6).
Rapamune-drank bevat polysorbaat 80, waarvan bekend is dat het de mate van extractie van
di-(2-ethylhexyl)ftalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) doet toenemen. Het is belangrijk om de
instructie om Rapamune drank direct op te drinken op te volgen, indien een plastic container wordt
gebruikt voor de verdunning en/of toediening (zie rubriek 6.6).
6.3
2 jaar.
30 dagen voor een geopende fles.
24 uur in de doseerspuit (bij kamertemperatuur, maar niet warmer dan 25°C).
Na verdunning (zie rubriek 6.6) dient het preparaat onmiddellijk te worden gebruikt.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren in de koelkast (2°C – 8°C).
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen licht.
Zo nodig mag de patiënt de flessen gedurende korte tijd (24 uur) bij een kamertemperatuur tot 25°C
bewaren.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Elke verpakking bevat: een fles (amberkleurig glas) bevat 60 ml Rapamune drank, een spuitadapter,
30 doseerspuiten (amber polypropyleen) en een transportdoos.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Instructies voor gebruik en hantering:
De doseerspuit dient te worden gebruikt om de voorgeschreven hoeveelheid Rapamune uit de fles op
te zuigen. Leeg de juiste hoeveelheid Rapamune uit de spuit alleen in een glazen of plastic container
met ten minste 60 ml water of sinaasappelsap. Er mogen geen andere vloeistoffen, met inbegrip van
grapefruitsap, voor verdunning worden gebruikt. Krachtig roeren en direct opdrinken. Vul de container
opnieuw met minimaal 120 ml water of sinaasappelsap, krachtig roeren en direct opdrinken.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
22
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/171/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 maart 2001
Datum van laatste verlenging: 13 maart 2011
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
23
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rapamune 0,5 mg omhulde tabletten
Rapamune 1 mg omhulde tabletten
Rapamune 2 mg omhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Rapamune 0,5 mg omhulde tabletten
Elke omhulde tablet bevat 0,5 mg sirolimus.
Rapamune 1 mg omhulde tabletten
Elke omhulde tablet bevat 1 mg sirolimus.
Rapamune 2 mg omhulde tabletten
Elke omhulde tablet bevat 2 mg sirolimus.
Hulpstoffen met bekend effect
Rapamune 0,5 mg omhulde tabletten
Elke tablet bevat 86,4 mg lactosemonohydraat en 215,7 mg sucrose.
Rapamune 1 mg omhulde tabletten
Elke tablet bevat 86,4 mg lactosemonohydraat en 215,8 mg sucrose.
Rapamune 2 mg omhulde tabletten
Elke tablet bevat 86,4 mg lactosemonohydraat en 214,4 mg sucrose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Omhulde tablet (tablet).
Rapamune 0,5 mg omhulde tabletten
Geelbruin gekleurde, driehoekige, omhulde tablet met op één kant de aanduiding “RAPAMUNE 0,5
mg”.
Rapamune 1 mg omhulde tabletten
Wit gekleurde, driehoekige, omhulde tablet met op één kant de aanduiding “RAPAMUNE 1 mg”.
Rapamune 2 mg omhulde tabletten
Geel tot beige gekleurde, driehoekige, omhulde tablet met op één kant de aanduiding “RAPAMUNE
2 mg”.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Rapamune is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met een laag tot matig immunologisch
risico die een niertransplantatie hebben ondergaan voor de profylaxe van orgaanafstoting. Het wordt
aanbevolen om Rapamune in eerste instantie te gebruiken in combinatie met ciclosporinemicro-
emulsie en corticosteroïden gedurende 2 tot 3 maanden. Rapamune kan alleen worden voortgezet als
24
onderhoudstherapie met corticosteroïden als de ciclosporine micro-emulsie progressief kan worden
gestaakt (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Rapamune is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met sporadische
lymfangioleiomyomatose met een matig ernstige longaandoening of een verslechterende longfunctie
(rubriek 4.2 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Profylaxe van orgaanafstoting
De behandeling dient gestart te worden door en onder supervisie te blijven van een adequaat
gekwalificeerde specialist in transplantatie.
Initiële therapie (2 tot 3 maanden na de transplantatie)
Het gebruikelijke doseringsschema voor Rapamune is een enkelvoudige orale oplaaddosis van 6 mg,
toegediend zo snel mogelijk na de transplantatie, gevolgd door 2 mg eenmaal daags totdat de
resultaten van therapeutische controle van het geneesmiddel beschikbaar zijn (zie
Therapeutische
controle van het geneesmiddel en dosisaanpassing).
Daarna dient de dosis Rapamune individueel te
worden aangepast om een dalconcentratie in volbloed van 4 tot 12 ng/ml te verkrijgen
(chromatografisch assay). De Rapamune-therapie dient geoptimaliseerd te worden door middel van
een afbouwregime van steroïden en ciclosporinemicro-emulsie. Het aanbevolen
ciclosporinedalconcentratiebereik voor de eerste 2–3 maanden na transplantatie zijn 150-400 ng/ml
(monoklonaal assay of gelijkwaardige techniek) (zie rubriek 4.5).
Om variabiliteit te minimaliseren, dient Rapamune steeds op hetzelfde tijdstip ten opzichte van
ciclosporine te worden ingenomen, 4 uur na de dosis ciclosporine, en consequent met dan wel zonder
voedsel (zie rubriek 5.2).
Onderhoudstherapie
Ciclosporine dient progressief te worden afgebouwd in 4 tot 8 weken en de dosis Rapamune dient te
worden aangepast om dalconcentraties in volbloed van 12 tot 20 ng/ml (chromatografisch assay; zie
Therapeutische controle van het geneesmiddel en dosisaanpassing)
te verkrijgen. Rapamune moet met
corticosteroïden worden gegeven. Bij patiënten voor wie het stoppen met ciclosporine niet succesvol is
of niet geprobeerd kan worden, dient de combinatie van ciclosporine en Rapamune niet langer dan
3 maanden na de transplantatie gehandhaafd te worden. Bij zulke patiënten, dient, wanneer klinisch
aangewezen, Rapamune te worden beëindigd en een alternatieve immunosuppressieve therapie te
worden ingesteld.
Therapeutische controle van het geneesmiddel en dosisaanpassing
De concentratie van sirolimus in volbloed dient nauwlettend gecontroleerd te worden bij de volgende
populaties:
(1) bij patiënten met leverinsufficiëntie
(2) als inductoren of remmers van CYP 3A4 en/of P-glycoproteïne (P-gp) gelijktijdig worden
toegediend en na beëindiging van het gebruik hiervan (zie rubriek 4.5) en/of
(3) indien de dosis ciclosporine aanzienlijk is verlaagd of de toeding van cyclosporine is beëindigd,
aangezien deze populaties waarschijnlijk een speciale dosering nodig hebben.
Therapeutische controle van het geneesmiddel mag niet de enige basis zijn voor aanpassing van de
behandeling met sirolimus. Er dient goed gelet te worden op klinische tekenen/symptomen,
weefselbiopten en laboratoriumparameters.
De meeste patiënten die 4 uur na ciclosporine 2 mg Rapamune kregen toegediend, hadden
dalconcentraties van sirolimus in volbloed binnen het doelconcentratiebereik van 4 tot 12 ng/ml
25
(uitgedrukt in chromatografische assaywaarden). Voor optimale behandeling is controle op een
therapeutische concentratie van het geneesmiddel nodig bij alle patiënten.
In het optimale geval dienen aanpassingen in de Rapamune-dosering gebaseerd te zijn op meer dan 1
enkele dalconcentratie. Deze dienen meer dan 5 dagen na de vorige dosisaanpassing te worden
gemeten.
Patiënten kunnen overgezet worden van Rapamune drank naar de tabletten op basis van mg per mg.
Het wordt aanbevolen om 1 tot 2 weken na verandering van preparaat of tabletsterkte een
dalconcentratie te bepalen om te bevestigen dat de dalconcentratie binnen het aanbevolen doelbereik
valt.
Na het beëindigen van behandeling met ciclosporine wordt een doeldalconcentratie tussen 12 en
20 ng/ml (chromatografisch assay) aanbevolen. Ciclosporine remt het metabolisme van sirolimus en
daardoor zal de sirolimusconcentratie dalen wanneer ciclosporine wordt beëindigd, tenzij de dosis
sirolimus wordt verhoogd. Gemiddeld zal de dosering sirolimus met een factor 4 verhoogd moeten
worden om te compenseren voor zowel de afwezigheid van de farmacokinetische interactie (2-voudige
verhoging) als voor de gestegen behoefte aan immunosuppressie in afwezigheid van ciclosporine (2-
voudige verhoging). De snelheid waarmee de dosis sirolimus wordt verhoogd, moet corresponderen
met de snelheid waarmee ciclosporine wordt geëlimineerd.
Indien verdere dosisaanpassing(en) noodzakelijk is/zijn gedurende onderhoudstherapie (na het
beëindigen van ciclosporine) dan kunnen deze aanpassingen bij de meeste patiënten gebaseerd worden
op een eenvoudige verhouding: nieuwe Rapamune-dosis = huidige dosis x (doelconcentratie/huidige
concentratie). Een oplaaddosis dient overwogen te worden als aanvulling op een nieuwe
onderhoudstherapie als het noodzakelijk is om de sirolimusdalconcentraties aanzienlijk te verhogen:
Rapamune-oplaaddosis = 3 x (nieuwe onderhoudsdosis – huidige onderhoudsdosis). De maximale
Rapamune-dosis die op een dag wordt toegediend mag niet groter zijn dan 40 mg. Als een berekende
dagelijkse dosis groter is dan 40 mg vanwege de toevoeging van een oplaaddosis, dient de oplaaddosis
in twee dagen toegediend te worden. Sirolimusdalconcentraties dienen minimaal 3 tot 4 dagen na een
oplaaddosis gecontroleerd te worden.
Het aanbevolen 24-uurs dalconcentratiebereik voor sirolimus is gebaseerd op chromatografische
methoden. Verschillende assaytechnieken zijn gebruikt om de volbloedconcentraties van sirolimus te
meten. Op dit moment worden in de klinische praktijk sirolimusconcentraties in volbloed gemeten met
zowel chromatografische als immuno-assaytechnieken. De concentraties die met deze verschillende
technieken verkregen worden, zijn niet onderling uitwisselbaar. Alle sirolimusconcentraties die in deze
Samenvatting van de Productkenmerken vermeld worden, zijn gemeten door middel van
chromatografische methoden of omgezet in equivalenten van chromatografische methoden.
Aanpassingen aan het doelbereik dienen gemaakt te worden aan de hand van de assay die gebruikt
wordt om de dalconcentraties van sirolimus te bepalen. Aangezien de uitslagen assay- en
laboratorium-afhankelijk zijn en na verloop van tijd kunnen veranderen, dient de beoogde
therapeutische range aangepast te worden op basis van gedetailleerde kennis van de lokatie-specifieke
assay die is gebruikt. Artsen dienen daarom voortdurend op de hoogte gehouden te worden door de
verantwoordelijke vertegenwoordigers van hun lokale laboratorium over de testuitslagen van de lokaal
gebruikte methode voor het bepalen van de sirolimusconcentratie.
Patiënten met sporadische lymfangioleiomyomatose (S-LAM)
De behandeling dient gestart te worden door en onder supervisie te blijven van een adequaat
gekwalificeerde specialist.
Voor patiënten met S-LAM dient de initiële Rapamune-dosis 2 mg/dag te zijn. De dalconcentraties
van sirolimus in volbloed dienen binnen 10 tot 20 dagen te worden gemeten, met aanpassing van de
dosering om concentraties tussen 5 tot 15 ng/ml te houden.
26
Bij de meeste patiënten kunnen dosisaanpassingen gebaseerd worden op de eenvoudige verhouding:
nieuwe Rapamune-dosis = huidige dosis x (doelconcentratie/huidige concentratie). Het regelmatig
aanpassen van de Rapamune-dosis gebaseerd op niet-steady-stateconcentraties van sirolimus kunnen
leiden tot overdosering of onderdosering omdat sirolimus een lange halfwaardetijd heeft. Zodra de
Rapamune-onderhoudsdosis is aangepast, dienen patiënten de nieuwe onderhoudsdosis gedurende ten
minste 7 tot 14 dagen te blijven gebruiken vóór verdere dosisaanpassing met controle van de
concentratie. Zodra een stabiele dosis is bereikt, dient ten minste om de 3 maanden een controle van de
therapeutische geneesmiddelconcentratie te worden uitgevoerd.
Gegevens van gecontroleerde onderzoeken voor behandeling van S-LAM van langer dan een jaar zijn
momenteel niet beschikbaar, daarom moet bij langdurig gebruik het voordeel van de behandeling
opnieuw worden beoordeeld.
Speciale populaties
Negroïde patiënten
Er is beperkte informatie waaruit blijkt dat negroïde (voornamelijk Afrikaans-Amerikaanse)
donornierontvangers hogere doses en dalconcentraties sirolimus nodig hebben om eenzelfde effect te
bereiken als bij niet-negroïde patiënten is waargenomen. De gegevens over werkzaamheid en
veiligheid zijn te beperkt om specifieke aanbevelingen voor het gebruik van sirolimus bij negroïde
patiënten mogelijk te maken.
Ouderen
Klinische onderzoeken met Rapamune-drank omvatten een onvoldoende aantal patiënten ouder dan 65
jaar om te kunnen bepalen of zij anders zullen reageren dan jongere patiënten (zie rubriek 5.2).
Nierinsufficiëntie
Aanpassing van de dosis is niet nodig (zie rubriek 5.2).
Leverinsufficiëntie
De klaring van sirolimus kan bij patiënten met een gestoorde leverfunctie verminderd zijn (zie rubriek
5.2). Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie wordt aanbevolen de Rapamune-onderhoudsdosis
met ongeveer de helft te verminderen.
Het wordt aanbevolen om de dalconcentratie van sirolimus in volbloed nauwlettend te controleren bij
patiënten met leverinsufficiëntie (zie
Therapeutische controle van het geneesmiddel en
dosisaanpassing).
Het is niet nodig de Rapamune-oplaaddosis aan te passen.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie dienen na dosisaanpassing of na een oplaaddosis elke 5 tot 7
dagen gecontroleerd te worden totdat uit 3 opeenvolgende dalconcentraties gebleken is dat de
sirolimusconcentratie stabiel is omdat bij deze patiënten de steady-state vertraagd bereikt wordt als
gevolg van de verlengde halfwaardetijd.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Rapamune bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn
niet vastgesteld.
De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen
doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Rapamune is alleen voor oraal gebruik.
Fijnmalen, kauwen of breken van de tabletten wordt niet aanbevolen aangezien de biologische
beschikbaarheid van sirolimus uit fijngemalen, gekauwde of gebroken tabletten niet is vastgesteld.
27
Om de variabiliteit te minimaliseren dient Rapamune consistent met of zonder voedsel te worden
ingenomen.
Grapefruitsap dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5)
Meervouden van 0,5 mg tabletten dienen niet gebruikt te worden ter vervanging van 1 mg tabletten of
van andere sterkten (zie rubriek 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Rapamune is onvoldoende bestudeerd bij niertransplantatiepatiënten met een hoog immunologisch
risico, daarom wordt het gebruik niet aanbevolen in deze patiëntengroep (zie rubriek 5.1).
Bij niertransplantatiepatiënten met een vertraagde werking van het transplantaat kan sirolimus het
herstel van de nierfunctie vertragen.
Overgevoeligheidsreacties
Overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische/anafylactoïde reacties, angio-oedeem,
exfoliatieve dermatitis en hypersensitieve vasculitis, zijn in verband gebracht met de toediening van
sirolimus (zie rubriek 4.8).
Gelijktijdige behandeling
Immunosuppressiva (alleen niertransplantatiepatiënten)
Sirolimus werd in klinische onderzoeken gelijktijdig toegediend met de volgende stoffen: tacrolimus,
ciclosporine, azathioprine, mycofenolaatmofetil, corticosteroïden en cytotoxische antilichamen.
Sirolimus in combinatie met andere immunosuppressiva is niet uitgebreid onderzocht.
Tijdens gelijktijdige toediening van Rapamune en ciclosporine dient de nierfunctie te worden
gecontroleerd. Adequate aanpassing van het immunosuppressieve regime dient te worden overwogen
bij patiënten met verhoogde creatinineconcentraties in serum. Voorzichtigheid dient te worden
betracht wanneer andere middelen, waarvan bekend is dat ze een schadelijk effect hebben op de
nierfunctie, tegelijkertijd worden toegediend.
Patiënten die werden behandeld met ciclosporine en Rapamune gedurende meer dan 3 maanden
hadden hogere creatinineconcentraties in het serum en lagere berekende glomerulaire
filtratiesnelheden in vergelijking met patiënten die werden behandeld met ciclosporine en placebo of
controlepatiënten die azathioprine kregen. Patiënten die met succes stopten met ciclosporine hadden
lagere creatinineconcentraties in het serum en hogere berekende glomerulaire filtratiesnelheden
evenals een lagere incidentie van maligniteiten vergeleken met patiënten die ciclosporine bleven
gebruiken. De voortgezette gelijktijdige toediening van ciclosporine en Rapamune als
onderhoudstherapie kan niet worden aanbevolen.
Op basis van informatie uit opeenvolgende klinische onderzoeken wordt het gebruik van Rapamune,
mycofenolaatmofetil en corticosteroïden in combinatie met inductie van IL-2-receptorantilichaam
(IL2R Ab) niet aanbevolen bij de novo niertransplantaties (zie rubriek 5.1).
Periodieke kwantitatieve controle op eiwitexcretie via de urine is aanbevolen. In een onderzoek waarin
conversie van calcineurineremmers naar Rapamune bij niertransplantatiepatiënten met een
onderhoudsbehandeling geëvalueerd werd, werd 6 tot 24 maanden na conversie naar Rapamune vaak
een verhoogde eiwitexcretie via de urine waargenomen (zie rubriek 5.1). Nieuw begonnen nefrose
(nefrotisch syndroom) werd eveneens gemeld bij 2% van de patiënten in het onderzoek (zie rubriek
28
4.8). Gebaseerd op informatie uit een open-label, gerandomiseerd onderzoek ging conversie van de
calcineurineremmer tacrolimus naar Rapamune bij niertransplantatiepatiënten met een
onderhoudsbehandeling gepaard met een ongunstig veiligheidsprofiel zonder voordeel in
werkzaamheid en kan daarom niet worden aanbevolen (zie rubriek 5.1).
Het gelijktijdig gebruik van Rapamune en een calcineurineremmer kan het risico op een door een
calcineurineremmer-geïnduceerd hemolytisch-uremisch syndroom/trombotisch trombocytopenische
purpura/trombotische micro-angiopathie (HUS/TTP/TMA) vergroten.
HMG-CoA-reductaseremmers
Tijdens klinische onderzoeken werd de gelijktijdige toediening van Rapamune en HMG-CoA-
reductaseremmers en/of fibraten goed verdragen. Tijdens Rapamune-behandeling met of zonder CsA
dienen patiënten gecontroleerd te worden op verhoogde lipiden en dienen patiënten die een HMG-
CoA-reductaseremmer en/of een fibraat krijgen, gecontroleerd te worden op de mogelijke
ontwikkeling van rabdomyolyse en andere bijwerkingen zoals beschreven in de betreffende
Samenvattingen van de Productkenmerken van deze middelen.
Cytochroom P450-isozymen en P-glycoproteïne
Gelijktijdige toediening van sirolimus en krachtige CYP3A4-remmers en/of de multidrug effluxpomp
P-glycoproteïne (P-gp) (zoals ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromycine of claritromycine)
kan de bloedspiegels van sirolimus verhogen en wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening met krachtige inductoren van CYP3A4 en/of P-gp (zoals rifampicine of
rifabutine) wordt niet aanbevolen.
Indien gelijktijdige toediening van inductoren of remmers van CYP3A4 en/of P-gp niet kan worden
vermeden, wordt aanbevolen om de volbloeddalconcentraties van sirolimus en de klinische toestand
van de patiënt te controleren terwijl deze tegelijkertijd met sirolimus worden toegediend, en na
stopzetting ervan. Dosisaanpassingen van sirolimus kunnen nodig zijn (zie rubriek 4.2 en 4.5).
Angio-oedeem
Gelijktijdige toediening van Rapamune en angiotensine-converting enzyme (ACE) remmers heeft
geresulteerd in angioneurotisch oedeemachtige reacties. Verhoogde sirolimusconcentraties,
bijvoorbeeld vanwege interactie met sterke CYP3A4-remmers, kunnen (met of zonder gelijktijdige
ACE-remmers) angio-oedeem ook potentiëren (zie rubriek 4.5). In sommige gevallen verdween het
angio-oedeem na stopzetting of na dosisverlaging van Rapamune.
Bij gelijktijdig gebruik van sirolimus met ACE-remmers zijn bij niertransplantatiepatiënten verhoogde
percentages van een door middel van biopt bevestigde acute afstoting (biopsy
confirmed acute
rejection,
BCAR) waargenomen (zie rubriek 5.1). Patiënten die sirolimus krijgen, dienen nauwlettend
gecontroleerd te worden als zij tegelijkertijd ACE-remmers gebruiken.
Vaccinatie
Immunosuppressiva kunnen de respons op vaccinatie beïnvloeden. Vaccinatie kan minder effectief
zijn tijdens behandeling met immunosuppressiva, waaronder Rapamune. Het gebruik van levende
vaccins dient vermeden te worden tijdens behandeling met Rapamune.
Maligniteiten
Immunnosuppressie kan resulteren in een verhoogde gevoeligheid voor infecties en het ontstaan van
lymfomen en andere maligniteiten, in het bijzonder van de huid (zie rubriek 4.8). Zoals gebruikelijk
voor patiënten met een verhoogd risico op huidkanker moet blootstelling aan zonlicht en ultraviolet
(UV-)licht beperkt worden door middel van het dragen van beschermende kleding en het gebruik van
zonnebrandmiddelen met een hoge beschermingsfactor.
29
Infecties
Oversuppressie van het immuunsysteem kan ook de vatbaarheid voor infecties verhogen, inclusief
opportunistische infecties (bacterieel, schimmel, viraal en protozoair), fatale infecties en sepsis.
Onder deze aandoeningen bij niertransplantatiepatiënten vallen nefropathie geassocieerd met het BK-
virus en progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus. Deze
infecties zijn vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen leiden tot
ernstige of fatale aandoeningen die artsen in overweging moeten nemen bij het stellen van de
differentiaaldiagnose bij immuungecompromitteerde patiënten in geval van een achteruitgaande
nierfunctie of bij neurologische symptomen.
Gevallen van
Pneumocystis carinii-pneumonie
zijn gerapporteerd bij niertransplantatiepatiënten die
geen antimicrobiële profylaxe kregen. Daarom zou antimicrobiële profylaxe voor
Pneumocystis
carinii-pneumonie
gedurende de eerste 12 maanden volgend op transplantatie moeten worden
gegeven.
Cytomegalovirus (CMV)-profylaxe wordt aanbevolen gedurende 3 maanden na niertransplantatie,
vooral voor patiënten met een verhoogd risico voor CMV-ziekte.
Leverinsufficiëntie
Bij patiënten met leverinsufficiëntie wordt aanbevolen om de dalconcentratie van sirolimus in
volbloed nauwgezet te controleren. Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie wordt aanbevolen de
onderhoudsdosis met de helft te verminderen, gebaseerd op verminderde klaring (zie de rubrieken 4.2
en 5.2). Aangezien de halfwaardetijd bij deze patiënten verlengd is, dient therapeutische controle van
het geneesmiddel na een oplaaddosis of na een dosisaanpassing gedurende langere tijd uitgevoerd te
worden tot stabiele concentraties bereikt worden (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Long- en levertransplantatiepatiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Rapamune als immunosuppressivum zijn niet vastgesteld voor
lever- of longtransplantatiepatiënten en daarom wordt dergelijk gebruik niet aanbevolen.
In twee klinische onderzoeken bij
de novo
levertransplantatiepatiënten was het gebruik van sirolimus
plus ciclosporine of tacrolimus geassocieerd met toename van trombose in de arteria hepatica, wat in
de meeste gevallen leidde tot verlies van het transplantaat of overlijden.
Een klinisch onderzoek met levertransplantatiepatiënten gerandomiseerd naar conversie van een op
calcineurineremmers CNI gebaseerde behandeling naar een op sirolimus gebaseerde behandeling
versus voortzetting van een op CNI gebaseerde behandeling, 6-144 maanden na de levertransplantatie,
toonde na 12 maanden geen superioriteit aan in GFR verandering ten opzichte van baseline
(respectievelijk -4.45 ml/min en -3.07 ml/min). Het onderzoek toonde ook geen non-inferioriteit aan in
het percentage gecombineerde transplantaatverliezen, ontbrekende overlevingsdata of overlijden voor
de naar sirolimus geconverteerde groep vergeleken met de CNI voortzettingsgroep. Het percentage
sterfgevallen in de naar sirolimus geconverteerde groep was hoger dan in de CNI voortzettingsgroep,
hoewel de percentages niet significant verschilden. De percentages van vroegtijdige discontinuering
van het onderzoek, bijwerkingen in het algemeen (en infecties in het bijzonder) en door biopsie
aangetoonde acute levertransplantaatafstoting na 12 maanden waren allemaal significant hoger in de
naar sirolimus geconverteerde groep vergeleken met de CNI voortzettingsgroep.
30
Er zijn gevallen, de meeste met fatale afloop, gemeld van dehiscentie van de bronchiale anastomose
bij de novo longtransplantatiepatiënten wanneer sirolimus werd gebruikt als onderdeel van een
immunosuppressief regime.
Systemische effecten
Er zijn meldingen van verstoorde of vertraagde wondgenezing, inclusief Lymfocèle bij
niertransplantatiepatiënten en het opengaan van de wond, bij patiënten die Rapamune ontvingen. Op
basis van gegevens uit de medische literatuur kunnen patiënten met een ‘body mass index’(BMI)
groter dan 30 kg/m
2
een groter risico hebben op abnormale wondgenezing.
Er zijn ook meldingen van vochtophoping, inclusief perifeer oedeem, lymfoedeem, pleura-effusie, en
pericardeffusie (inclusief hemodynamisch significante effusie bij kinderen en volwassenen) bij
patiënten die Rapamune kregen.
Het gebruik van Rapamune was geassocieerd met verhoogd serumcholesterol en -triglyceriden waarbij
behandeling noodzakelijk kan zijn. Patiënten die Rapamune krijgen toegediend, dienen gecontroleerd
te worden op hyperlipidemie door laboratoriumtesten en als hyperlipidemie wordt gevonden, dienen
daaropvolgende interventies te worden begonnen, zoals dieet, lichaamsbeweging en lipideverlagende
middelen. De voordelen van therapie dienen te worden afgewogen tegen de risico’s bij patiënten met
een vastgestelde hyperlipidemie voor het starten van een immunosuppressieve therapie, waaronder
Rapamune. De voordelen en risico’s van voortgezette therapie met Rapamune dienen ook te worden
heroverwogen bij patiënten met ernstige onbehandelbare hyperlipidemie.
Sucrose en lactose
Sucrose
Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen fructose-intolerantie, glucosegalactosemalabsorptie
of sucrase-isomaltase-insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet in te nemen.
Lactose
Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of
glucosegalactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet in te nemen.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Sirolimus wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het CYP3A4 iso-enzym in de darmwand en de lever.
Sirolimus is ook een substraat voor de multidrug effluxpomp, P-glycoproteïne (P-gp), gelokaliseerd in
de dunne darm. Daarom kunnen de absorptie en de daaropvolgende eliminatie van sirolimus worden
beïnvloed door stoffen die deze eiwitten beïnvloeden. CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol,
voriconazol, itraconazol, telitromycine of claritromycine) verlagen het metabolisme van sirolimus en
verhogen de sirolimusconcentraties. CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine of rifabutine) verhogen
het metabolisme van sirolimus en verlagen de sirolimusconcentraties. Gelijktijdige toediening van
sirolimus en krachtige CYP3A4-remmers of CYP3A4-inductoren wordt niet aanbevolen (zie rubriek
4.4).
Rifampicine (CYP3A4-inductor):
Toediening van meervoudige doses rifampicine verlaagde de concentratie sirolimus in volbloed na een
enkelvoudige dosis van 10 mg Rapamune-drank. Rifampicine verhoogde de klaring van sirolimus
ongeveer 5,5-voudig en verlaagde de AUC en C
max
met respectievelijk ongeveer 82 % en 71 %.
Gelijktijdige toediening van sirolimus en rifampicine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
31
Ketoconazol (CYP3A4-remmer):
Toediening van meervoudige doses ketoconazol beïnvloedde de snelheid en mate van absorptie van en
blootstelling aan sirolimus van Rapamune drank significant, gereflecteerd in een 4,4-, 1,4- en 10,9-
voudige verhoging van respectievelijk de C
max
, de t
max
en de AUC van sirolimus. Gelijktijdige
toediening van sirolimus en ketoconazol wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Voriconazol (CYP3A4-remmer):
Van gelijktijdige toediening van sirolimus (2 mg enkelvoudige dosis) en meervoudige doses orale
voriconazol (400 mg elke 12 uur gedurende 1 dag, daarna 100 mg elke 12 uur gedurende 8 dagen) aan
gezonde proefpersonen is gemeld dat het de sirolimus-C
max
en -AUC gemiddeld respectievelijk 7- en
11-voudig verhoogt. Gelijktijdige toediening van sirolimus en voriconazol wordt niet aanbevolen (zie
rubriek 4.4).
Diltiazem (CYP3A4-remmer):
De gelijktijdige orale toediening van 10 mg Rapamune-drank en 120 mg diltiazem beïnvloedde de
biologische beschikbaarheid van sirolimus significant. De C
max
, de t
max
en de AUC van sirolimus
waren respectievelijk 1,4-, 1,3- en 1,6-voudig verhoogd. Sirolimus beïnvloedde de farmacokinetiek
noch van diltiazem noch van zijn metabolieten desacetyldiltiazem en desmethyldiltiazem. Als
diltiazem wordt toegediend, dient de sirolimusconcentratie in bloed gecontroleerd te worden en kan
aanpassing van de dosis nodig zijn.
Verapamil (CYP3A4-remmer):
Toediening van meervoudige doses verapamil en sirolimusdrank beïnvloedde de snelheid en mate van
absorptie van beide geneesmiddelen significant. De C
max
, de t
max
en de AUC van sirolimus in volbloed
werden respectievelijk 2,3-, 1,1- en 2,2-voudig verhoogd. De C
max
en de AUC van S-(-)verapamil in
plasma werden beide 1,5-voudig verhoogd en de t
max
was met 24% afgenomen. Sirolimusconcentraties
moeten gecontroleerd worden en toepasselijke dosisverlagingen van beide geneesmiddelen moeten
overwogen worden.
Erytromycine (CYP3A4-remmer):
Toediening van meervoudige doses erytromycine en sirolimusdrank verhoogde de snelheid en mate
van absorptie van beide geneesmiddelen significant. De C
max
, de t
max
en de AUC van sirolimus in
volbloed werden respectievelijk 4,4-, 1,4- en 4,2-voudig verhoogd. De C
max
, t
max
en AUC van
erytromycinebase in plasma werden respectievelijk 1,6-, 1,3- en 1,7-voudig verhoogd.
Sirolimusconcentraties moeten gecontroleerd worden en toepasselijke dosisverlagingen van beide
geneesmiddelen moeten overwogen worden.
Ciclosporine (CYP3A4-substraat):
De snelheid en mate van absorptie van sirolimus werd significant verhoogd door ciclosporine A
(CsA). Sirolimus (5 mg) dat gelijktijdig, en 2 uur (5 mg) en 4 uur (10 mg) na CsA (300 mg) werd
toegediend, resulteerde in een respectievelijk ongeveer 183%, 141% en 80% verhoogde sirolimus-
AUC. Het effect van CsA werd ook gereflecteerd door verhoging van de C
max
en de t
max
van sirolimus.
Wanneer het 2 uur voor CsA-toediening werd gegeven, werden de sirolimus-C
max
en -AUC niet
beïnvloed. Een enkelvoudige dosis sirolimus beïnvloedde de farmacokinetiek van ciclosporine (micro-
emulsie) bij gezonde vrijwilligers niet bij gelijktijdige toediening of met tussenpauzes van 4 uur. Het
wordt aanbevolen om Rapamune 4 uur na ciclosporine (micro-emulsie) toe te dienen.
Cannabidiol (P-gp-remmer)
Er zijn meldingen gedaan van verhoogde bloedspiegels van sirolimus bij gelijktijdig gebruik met
cannabidiol. Gelijktijdige toediening van cannabidiol en een andere oraal toegediende mTOR-remmer
32
in een onderzoek bij gezonde vrijwilligers leidde tot een toename van de blootstelling aan de mTOR-
remmer met een factor van ongeveer 2,5 voor zowel C
max
als AUC, als gevolg van de remming van
intestinale P-gp-efflux door cannabidiol. Voorzichtigheid is geboden wanneer cannabidiol en
Rapamune gelijktijdig worden toegediend, waarbij nauwlettend op bijwerkingen moet worden
gecontroleerd. Controleer de bloedspiegels van sirolimus en pas de dosis indien nodig aan (zie
rubriek 4.2 en 4.4).
Orale anticonceptiva
Er is geen klinisch significante farmacokinetische interactie waargenomen tussen Rapamune drank en
0,3 mg norgestrel/0,03 mg ethinyloestradiol. Alhoewel de resultaten van een geneesmiddelinteractie-
onderzoek van een enkelvoudige dosis en een oraal anticonceptivum het ontbreken van een
farmacokinetische interactie suggereert, kan op grond van de resultaten niet worden uitgesloten dat
tijdens langdurige behandeling met Rapamune mogelijke veranderingen in de farmacokinetiek van
invloed kunnen zijn op de werkzaamheid van het orale anticonceptivum.
Andere mogelijke interacties
Remmers van CYP3A4 kunnen het metabolisme van sirolimus verlagen en de sirolimusconcentratie in
bloed verhogen. Zulke remmers omvatten bepaalde antischimmelmiddelen (bijvoorbeeld clotrimazol,
fluconazol, itraconazol, voriconazol), bepaalde antibiotica (bijvoorbeeld troleandomycine,
telitromycine, claritromycine), bepaalde proteaseremmers (bijvoorbeeld ritonavir, indinavir,
boceprevir en telaprevir), nicardipine, bromocriptine, cimetidine, danazol en letermovir.
CYP3A4-inductoren kunnen het metabolisme van sirolimus verhogen en de sirolimusconcentratie in
bloed verlagen (bijvoorbeeld St. Janskruid (Hypericum
perforatum),
anticonvulsiva: carbamazepine,
fenobarbital, fenytoïne).
Alhoewel sirolimus het humaan microsomale leverenzym cytochroom P
450
, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6 en CYP3A4/5
in vitro
remt, wordt niet verwacht dat het actieve bestanddeel de activiteit van
deze iso-enzymen
in vivo
zal remmen, aangezien de concentraties van sirolimus die nodig zijn voor
remming veel hoger zijn dan de concentraties die gezien worden bij patiënten die therapeutische doses
Rapamune ontvangen. Remmers van P-gp kunnen de efflux van sirolimus uit darmcellen verlagen en
de concentratie van sirolimus verhogen.
Grapefruitsap beïnvloedt het door CYP3A4 tot stand gebrachte metabolisme en dient daarom te
worden vermeden.
Farmacokinetische interacties met gastrointestinale prokinetische middelen zoals cisapride en
metoclopramide kunnen worden waargenomen.
Geen klinisch significante farmacokinetische interactie werd waargenomen tussen sirolimus en enige
van de volgende stoffen: aciclovir, atorvastatine, digoxine, glibenclamide, methylprednisolon,
nifedipine, prednisolon en trimethoprim/sulfamethoxazol.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Tijdens de behandeling met Rapamune en gedurende 12 weken na het stoppen met Rapamune dient
effectieve anti-conceptie gebruikt te worden (zie rubriek 4.5).
33
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van sirolimus bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico
voor de mens is niet bekend. Rapamune dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij
strikt noodzakelijk. Effectieve anticonceptie moet worden gebruikt gedurende Rapamune-behandeling
en gedurende 12 weken nadat Rapamune is gestaakt.
Borstvoeding
Na toediening van radioactief gemerkt sirolimus wordt radioactiviteit uitgescheiden in de melk van
lacterende ratten. Het is niet bekend of sirolimus in humane moedermelk wordt uitgescheiden.
Vanwege de mogelijkheid van bijwerkingen van sirolimus bij zuigelingen die borstvoeding krijgen,
dient de borstvoeding gedurende de behandeling met Rapamune te worden gestaakt.
Vruchtbaarheid
Bij enkele met Rapamune behandelde patiënten zijn stoornissen van spermaparameters gemeld. In de
meeste gevallen waren deze effecten reversibel na het staken van Rapamune (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Rapamune heeft geen bekende invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het
vermogen om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Bijwerkingen waargenomen bij profylaxe van orgaanafstoting bij niertransplantatie
De meest frequent gemelde bijwerkingen (komen voor bij >10% van de patiënten) zijn
trombocytopenie, anemie, pyrexie, hypertensie, hypokaliëmie, hypofosfatemie, urineweginfectie,
hypercholesterolemie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, buikpijn, Lymfocèle, perifeer oedeem,
artralgie, acne, diarree, pijn, constipatie, misselijkheid, hoofdpijn, verhoogd creatinine in het bloed en
verhoogd lactaatdehydrogenase (LDH) in bloed.
De incidentie van elke bijwerking kan toenemen naarmate de dalconcentratie van sirolimus hoger
wordt.
Onderstaande lijst van bijwerkingen is gebaseerd op ervaring uit klinische onderzoeken en
postmarketing ervaring.
Binnen iedere systeem/orgaanklasse zijn bijwerkingen gerangschikt naar frequentie (verwacht aantal
patiënten dat de bijwerking krijgt), waarbij gebruik wordt gemaakt van de volgende categorieën: zeer
vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms (≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); niet
bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De meeste patiënten kregen immunosuppressieve middelen waaronder Rapamune in combinatie met
andere immunosuppressieve geneesmiddelen.
34
Systeem/
orgaanklasse
Zeer vaak
(≥1/10)
Vaak
(≥1/100,
<1/10)
Soms
(≥1/1.000,
<1/100)
Zelden
(≥1/10.000,
<1/1.000)
Frequentie
niet bekend
(kan met de
beschikbare
gegevens
niet worden
bepaald)
Infecties en
parasitaire
aandoeningen
Pneumonie
Fungale
infectie
Virale
infectie
Bacteriële
infectie
Herpes
simplex-
infectie
Urineweg-
infectie
Sepsis
Pyelonefritis
Cytomegalovi-
rus-infectie
Herpes zoster
veroorzaakt
door het
varicella-
zostervirus
Clostridium
difficile
colitis
Mycobacteriële
infectie
(inclusief
tuberculose)
Epstein-Barr-
virusinfectie
Neoplasmata,
benigne,
maligne en niet-
gespecificeerd
(inclusief
cysten en
poliepen)
Bloed- en
lymfestelsel-
aandoeningen
Trombocy-
topenie
Anemie
Leukopenie
Niet-melanome Lymfoom*
huidkanker*
Maligne
melanoom*
Post-
transplantatie
lymfoprolifera-
tieve aandoening
Hemolytisch-
Pancytopenie
uremisch
Trombotische
syndroom
trombocyto-
Neutropenie
penische purpura
Neuro-
endocrien
carcinoom
van de huid*
Immuun-
systeem-
aandoeningen
Overgevoe-
ligheid
(waaronder
angio-oedeem,
anafylactische
reactie en
anafylactoïde
reactie)
Hypokalië-
mie
Hypofosfa-
temie
Hyperlipide-
mie
(waaronder
hypercholes-
terolemie)
Hypergly-
kemie
Hypertrigly-
ceridemie
Diabetes
35
Voedings- en
stofwisselings-
stoornissen
Systeem/
orgaanklasse
Zeer vaak
(≥1/10)
Vaak
(≥1/100,
<1/10)
Soms
(≥1/1.000,
<1/100)
Zelden
(≥1/10.000,
<1/1.000)
Frequentie
niet bekend
(kan met de
beschikbare
gegevens
niet worden
bepaald)
mellitus
Zenuwstelsel-
aandoeningen
Hartaandoening
en
Bloedvataan-
doeningen
Hoofdpijn
Posterieur
reversibel
encephalopat
hie syndroom
Pericardeffusie
Veneuze
trombose
(waaronder
diepveneuze
trombose)
Longembolie
Pneumonitis*
Pleura-effusie
Epistaxis
Lymfoedeem
Tachycardie
Hypertensie
Lymfocèle
Ademhalings-
stelsel-,
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarm-
stelsel-
aandoeningen
Lever- en gal-
aandoeningen
Longbloeding
Alveolaire
proteïnose
Huid- en
onderhuidaan-
doeningen
Skeletspierstel-
sel- en
bindweefsel-
aandoeningen
Buikpijn
Pancreatitis
Constipatie
Stomatitis
Diarree
Ascites
Misselijkheid
Abnormale
leverfunctie-
test
(waaronder
verhoogd
alanineamino
transferase en
verhoogd
aspartaatamin
otransferase)
Uitslag
Acne
Artralgie
Osteonecrose
Leverfalen*
Exfoliatieve
dermatitis
Hypersensitieve
vasculitis
36
Systeem/
orgaanklasse
Zeer vaak
(≥1/10)
Vaak
(≥1/100,
<1/10)
Soms
(≥1/1.000,
<1/100)
Zelden
(≥1/10.000,
<1/1.000)
Frequentie
niet bekend
(kan met de
beschikbare
gegevens
niet worden
bepaald)
Nier- en
urinewegaan-
doeningen
Proteïnurie
Nefrotisch
syndroom (zie
rubriek 4.4)
Focale
segmentale
glomerulo-
sclerose*
Eierstokcysten
Voortplantings-
stelsel- en
borstaandoe-
ningen
Algemene
aandoeningen
en toedienings-
plaats-
stoornissen
Onderzoeken
Menstruatie-
stoornissen
(inclusief
amenorroe en
menorragie)
Oedeem
Perifeer
oedeem
Pyrexie
Pijn
Verstoorde
wondgene-
zing*
Verhoogd
lactaatde-
hydrogenase
in bloed
Verhoogd
creatinine in
het bloed
*zie onderstaande rubriek
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Immunosuppressie verhoogt de vatbaarheid voor het ontstaan van lymfomen en andere maligniteiten,
vooral van de huid (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen gemeld van zowel BK-virus geassocieerd met nefropathie als van JC-virus
geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) bij patiënten die behandeld
werden met immunosuppressiva, waaronder Rapamune.
Hepatotoxiciteit is gemeld. Het risico kan verhoogd zijn naarmate de dalconcentraties van sirolimus
hoger zijn. Er zijn zeldzame meldingen van gevallen van fatale levernecrose bij verhoogde
dalconcentraties van sirolimus.
Bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder Rapamune, zijn gevallen
voorgekomen van interstitiële longziekte (waaronder pneumonitis en soms bronchiolitis obliterans met
organiserende pneumonie (BOOP) en pulmonale fibrosis), waarvan enkele fataal, zonder een
geïdentificeerde infectieuze etiologie. In sommige gevallen verdween de interstitiële longziekte na het
stoppen met of een dosis verlaging van Rapamune. Het risico kan verhoogd zijn met toenemende
dalconcentraties van sirolimus.
37
Verstoorde genezing na transplantatiechirurgie is gemeld, waaronder fasciadehiscentie, incisionele
hernia en disruptie van een anastomose (bijv. wond, vasculair, luchtweg, ureteraal, biliair).
Bij enkele met Rapamune behandelde patiënten zijn stoornissen van spermaparameters gemeld. In de
meeste gevallen waren deze effecten reversibel na het staken van Rapamune (zie rubriek 5.3).
Bij patiënten met een vertraagde werking van transplantaat kan sirolimus het herstel van de nierfunctie
vertragen.
Het gelijktijdig gebruik van sirolimus en een calcineurineremmer kan het risico op
calcineurineremmer-geïnduceerde HUS/TTP/TMA vergroten.
Er is focale segmentale glomerulosclerose gemeld.
Er zijn ook meldingen geweest van vochtophoping, zoals perifeer oedeem, lymfe-oedeem, pleurale
effusie en pericardiale effusies (inclusief hemodynamisch significante effusies bij kinderen en
volwassenen) bij patiënten die Rapamune kregen.
In een onderzoek, waarin de veiligheid en werkzaamheid wordt geëvalueerd van conversie van
calcineurineremmers naar sirolimus (streefwaarden van 12 tot 20 ng/ml) bij niertransplantatiepatiënten
met een onderhoudsbehandeling, werd de werving gestopt in de subgroep patiënten (n=90) met een
uitgangswaarde van de glomerulusfiltratiesnelheid lager dan 40 ml/min (zie rubriek 5.1). Er was een
groter aantal ernstige bijwerkingen waaronder pneumonieën, acute afstoting, verlies van het
transplantaat en overlijden in deze behandelingsarm met sirolimus (n=60, mediane tijd na
transplantatie 36 maanden).
Er zijn eierstokcysten en menstruatiestoornissen (inclusief amenorroe en menorragie) gemeld.
Patiënten met symptomatische eierstokcysten dienen doorverwezen te worden voor een verdere
evaluatie. De incidentie van eierstokcysten is mogelijk hoger bij premenopauzale vrouwen dan bij
postmenopauzale vrouwen. In sommige gevallen verdwenen de eierstokcysten en deze
menstruatiestoornissen na het stoppen met Rapamune.
Pediatrische patiënten
Gecontroleerde klinische onderzoeken met doseringen vergelijkbaar met de gebruikelijke indicatie
voor het gebruik van Rapamune bij volwassenen zijn niet uitgevoerd met kinderen en adolescenten
(jonger dan 18 jaar).
De veiligheid werd beoordeeld in een gecontroleerd klinisch onderzoek onder
niertransplantatiepatiënten jonger dan 18 jaar met een verondersteld hoog immunologisch risico,
gedefinieerd als een verleden met één of meer acute transplantaatafstotingen en/of de aanwezigheid
van transplantaat-nefropathie in een nierbiopt (zie rubriek 5.1). Het gebruik van Rapamune in
combinatie met calcineurineremmers en corticosteroïden werd in verband gebracht met een verhoogd
risico op achteruitgang van de nierfunctie, afwijkende lipidewaarden in het serum (inclusief, maar niet
beperkt tot verhoogde serumtriglyceriden en cholesterol) en urineweginfecties. Het bestudeerde
behandelschema (continu gebruik van Rapamune in combinatie met calcineurineremmer) is niet
geïndiceerd voor volwassenen of kinderen (zie rubriek 4.1).
In een ander onderzoek met niertransplantatiepatiënten van 20 jaar of jonger die was bedoeld om de
veiligheid van progressieve afbouw van corticosteroïden (te beginnen zes maanden na transplantatie)
uit een immunosuppressieve behandeling die bij de transplantatie werd geïnitieerd en bestond uit een
volledige immunosuppressieve dosis met zowel Rapamune als een calcineurineremmer in combinatie
met basiliximab-inductie te bepalen, werd bij 19 (6,9%) van de 274 geïncludeerde patiënten
ontwikkeling van post-transplantatie lymfoproliferatie-aandoening (PTLD) gemeld. Onder 89
patiënten waarvan bekend was dat ze Epstein-Barr-virus (EBV) seronegatief waren voorafgaand aan
de transplantatie, werd van 13 (15.6%) gemeld dat ze PTLD hadden ontwikkeld. Alle patiënten die
PTLD hadden ontwikkeld waren jonger dan 18 jaar.
38
Er is onvoldoende ervaring om het gebruik van Rapamune bij kinderen en adolescenten aan te bevelen
(zie rubriek 4.2).
Bijwerkingen waargenomen bij patiënten met S-LAM
De veiligheid werd beoordeeld in een gecontroleerd onderzoek bij 89 patiënten met LAM, waarvan 81
patiënten met S-LAM en van wie er 42 werden behandeld met Rapamune (zie rubriek 5.1). De
bijwerkingen die in dit onderzoek werden waargenomen bij patiënten met S-LAM kwamen overeen
met het bekende veiligheidsprofiel van het product voor de indicatie profylaxe van orgaanafstoting bij
niertransplantatie, met als extra bijwerking gewichtsafname. Deze extra bijwerking werd in het
onderzoek met een grotere incidentie gemeld voor Rapamune dan voor placebo (vaak, 9,5% vs. vaak,
2,6%).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Tot op heden is er minimale ervaring met overdosering. Eén patiënt kreeg een episode van
atriumfibrilleren na inname van 150 mg Rapamune. In het algemeen komen de bijwerkingen na een
overdosis overeen met die genoemd in rubriek 4.8. Algemeen ondersteunende maatregelen dienen te
worden genomen in alle gevallen van overdosering. Op basis van de slechte oplosbaarheid in water en
de hoge mate van binding aan erytrocyten en plasma-eiwit van Rapamune wordt aangenomen dat
Rapamune niet in enige significante mate uit te dialyseren zal zijn.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, selectief immunosuppressieve stoffen, ATC-
code: L04A A10.
Sirolimus remt T-cel-activatie die geïnduceerd wordt door de meeste stimuli door zowel calcium-
afhankelijke als calciumonafhankelijke intracellulaire signaaltransductie te blokkeren. Onderzoek
toont aan dat deze effecten worden bewerkstelligd door een mechanisme dat verschilt van dat van
ciclosporine, tacrolimus en andere immunosuppressieve stoffen. Experimentele gegevens wijzen erop
dat sirolimus zich bindt aan het specifiek cytosoleiwit FKPB-12 en dat het FKPB-12-
sirolimuscomplex de activatie remt van het mTOR (mammalian Target Of Rapamycin), een essentieel
kinase voor celcyclusprogressie. De remming van mTOR resulteert in blokkering van verschillende
specifieke signaaltransductieroutes. Het nettoresultaat is de remming van lymfocytenactivatie, wat
resulteert in immunosuppressie.
Bij dieren heeft sirolimus een direct effect op T- en B-celactivatie waardoor immuungemedieerde
reacties, zoals allograftafstoting, worden onderdrukt.
Bij LAM is er sprake van longweefselinfiltratie door gladdespierachtige cellen met inactiverende
mutaties van het tubereuze sclerose complex (TSC)-gen (LAM-cellen). Verlies van de TSC-genfunctie
activeert de mTOR-signaalroute, hetgeen leidt tot cellulaire proliferatie en afgifte van lymfangiogene
groeifactoren. Sirolimus remt de geactiveerde mTOR-route en daardoor de proliferatie van LAM-
cellen.
39
Klinische onderzoeken
Profylaxe van orgaanafstoting
Patiënten met een laag tot matig immunologisch risico werden bestudeerd in het fase-3-onderzoek van
ciclosporine-eliminatie–Rapamune-onderhoudsbehandeling waarin patiënten werden geïncludeerd die
een donornier ontvingen van een dode of levende donor. Daarnaast werden hertransplantatiepatiënten
geïncludeerd wiens eerdere transplantaat ten minste 6 maanden na de transplantatie had overleefd.
Ciclosporine werd niet gestaakt bij patiënten die acute rejectie-episodes Banff-graad 3 doormaakten,
die dialyseafhankelijk waren, die een serumcreatinine hoger dan 400 µmol/l hadden of die
onvoldoende nierfunctie hadden om ciclosporinebeëindiging te ondersteunen. Patiënten met hoog
immunologisch risico om hun transplantaat te verliezen werden niet in voldoende aantallen bestudeerd
in de onderzoeken van ciclosporine-eliminatie–Rapamune-onderhoudsbehandeling en worden niet
aanbevolen voor dit behandelingsregime.
Na 12, 24 en 36 maanden waren overleving van transplantaat en patiënt gelijk voor beide groepen. Na
48 maanden was er een statistisch significant verschil in transplantaatoverleving ten gunste van de
groep die Rapamune kreeg na eliminatie van ciclosporine in vergelijking met de groep die met
Rapamune en ciclosporine werd behandeld (inclusief en exclusief verlies tot follow-up). Er was een
significant hoger percentage van door eerste biopsie bewezen afstoting in de ciclosporine-
eliminatiegroep in vergelijking met de groep met ciclosporineonderhoudsbehandeling in de periode
van post-randomisatie tot 12 maanden (respectievelijk 9,8% vs. 4,2%). Daarna was het verschil tussen
de twee groepen niet significant.
De gemiddelde berekende glomerulusfiltratiesnelheid (GFR) was na 12, 24, 36, 48 en 60 maanden
significant hoger voor patiënten die Rapamune volgend op ciclosporine-eliminatie kregen dan voor
degenen die in de groep met Rapamune en ciclosporine zaten. Op basis van de analyse van gegevens
van 36 maanden en daarna, waaruit een groeiend verschil in transplantaatoverleving en nierfunctie
bleek alsmede een significant lagere bloeddruk in de groep met ciclosporine-eliminatie, werd besloten
om proefpersonen uit de groep met Rapamune en ciclosporine te discontinueren. Met 60 maanden
kwamen niet-dermale maligniteiten significant vaker voor in het cohort dat doorging met ciclosporine
in vergelijking met het cohort dat met ciclosporine gestopt was (respectievelijk 8,4% vs. 3,8%). Voor
huidcarcinomen was de mediane tijd tot eerste optreden significant vertraagd.
De veiligheid en werkzaamheid van de omzetting van calcineurineremmers in Rapamune in de
onderhoudsbehandeling van niertransplantatiepatiënten (6-120 maanden na transplantatie) werd
beoordeeld in een gerandomiseerd, multicenter, gecontroleerd onderzoek, gestratificeerd naar de
berekende GFR als een uitgangswaarde (20-40 ml/min vs. hoger dan 40 ml/min). Concomitante
immunosuppressieve stoffen waren onder meer mycofenolaatmofetil, azathioprine en corticosteroïden.
Inclusie in het patiëntenstratum met een berekende uitgangswaarde van GFR lager dan 40 ml/min
werd stopgezet vanwege een onbalans in veiligheidsgebeurtenissen (zie rubriek 4.8).
In het patiëntenstratum met een berekende uitgangswaarde van GFR hoger dan 40 ml/min was de
nierfunctie over het algemeen niet verbeterd. De percentages acute afstoting, transplantaatverlies en
sterfte waren na 1 en 2 jaar vergelijkbaar. Door behandeling opgetreden bijwerkingen kwamen
frequenter voor in de eerste 6 maanden na omzetting in Rapamune. In het stratum met een berekende
uitgangswaarde van GFR hoger dan 40 ml/min waren na 24 maanden de gemiddelde en mediane
eiwit/creatinine-ratio’s in urine significant hoger in de groep met conversie naar Rapamune dan in de
groep waarin de calcineurineremmers werden gecontinueerd (zie rubriek 4.4). Nieuw begonnen
nefrose (nefrotisch syndroom) werd eveneens gemeld (zie rubriek 4.8).
Na 2 jaar was het percentage niet-melanome huidmaligniteiten significant lager in de groep met
omzetting in Rapamune dan in de groep met continuering van calcineurineremmers (1,8% en 6,9%). In
een subgroep van de onderzoekspatiënten met een uitgangswaarde GFR hoger dan 40 ml/min en
normale eiwitexcretie via de urine was de berekende GFR na 1 en 2 jaar hoger bij patiënten met
omzetting in Rapamune dan bij de corresponderende subgroep van calcineurineremmers
continuerende patiënten. De percentages acute afstoting, transplantaatverlies en sterfte waren
40
vergelijkbaar, maar eiwitexcretie via de urine was verhoogd in de behandelingstak met Rapamune van
deze subgroep.
In een open-label, gerandomiseerd, vergelijkend, multicenter onderzoek waarbij
niertransplantatiepatiënten werden geconverteerd van tacrolimus naar sirolimus 3 tot 5 maanden na de
transplantatie of op tacrolimus bleven, was er na 2 jaar geen significant verschil in de nierfunctie. Er
waren meer bijwerkingen (99,2% vs. 91,1%, p = 0,002*) en meer stopzettingen van de behandeling
vanwege bijwerkingen (26,7% vs. 4,1%, p < 0,001*) in de groep die werd geconverteerd naar
sirolimus dan in de tacrolimusgroep. De incidentie van door middel van een biopt bevestigde acute
afstoting was hoger (p = 0,020*) voor patiënten in de sirolimusgroep (11, 8,4%) dan in de
tacrolimusgroep (2, 1,6%) over 2 jaar; in de sirolimusgroep waren de meeste afstotingen licht van
ernst (8 van de 9 [89%] T-cel BCAR, 2 van de 4 [50%] antilichaamgemedieerde BCAR). Patiënten die
bij hetzelfde biopt zowel antilichaamgemedieerde afstoting als T-celgemedieerde afstoting
vertoonden, werden voor elke categorie één keer geteld. Van de patiënten die werden geconverteerd
naar sirolimus ontwikkelden er meer nieuw begonnen diabetes, gedefinieerd als 30 dagen of langer
continu gebruik of ten minste 25 dagen non-stop (zonder onderbreking) gebruik van een
diabetesbehandeling na randomisatie, een nuchtere glucose van ≥126 mg/dl of een niet-nuchtere
glucose van ≥200 mg/dl na randomisatie (18,3% vs. 5,6%, p = 0,025*). Een lagere incidentie van
plaveiselcelcarcinoom van de huid werd waargenomen in de sirolimusgroep (0% vs. 4,9%).
*Opmerking: p-waarden niet gecontroleerd voor meerdere testen.
In twee multicenter, klinische onderzoeken hadden de groepen met
de novo
niertransplantatiepatiënten
behandeld met sirolimus, mycofenolaatmofetil (MMF), corticosteroïden en een IL-2-
receptorantagonist significant hogere acute afstotingspercentages en numeriek hogere
sterftepercentages dan de groepen met patiënten behandeld met een calcineurineremmer, MMF,
corticosteroïden en een IL-2-receptorantagonist (zie rubriek 4.4). De nierfunctie was niet beter in de
behandelarmen met
de novo
sirolimus zonder calcineurineremmer. Een verkort toedieningsschema
voor daclizumab is in een van deze onderzoeken gebruikt.
In een gerandomiseerde, vergelijkende evaluatie van ramipril versus placebo voor de preventie van
proteïnurie bij niertransplantatiepatiënten die werden omgezet van calcineurineremmers op sirolimus,
werd, gedurende 52 weken, een verschil in het aantal patiënten met BCAR waargenomen
[respectievelijk 13 (9,5%) vs. 5 (3,2%); p = 0,073]. Patiënten met een startdosering ramipril 10 mg
hadden een hoger percentage BCAR (15%) vergeleken met patiënten met een startdosering ramipril
5 mg (5%). De meeste gevallen van afstoting traden op in de eerste zes maanden na omzetting en
waren mild van aard; er werden geen gevallen van transplantaatverlies gemeld tijdens het onderzoek
(zie rubriek 4.4).
Sporadische lymfangioleiomyomatose (S-LAM)-patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Rapamune voor de behandeling van S-LAM werden beoordeeld
in een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter, gecontroleerd onderzoek. In dit onderzoek werd
Rapamune (dosis aangepast naar 5-15 ng/ml) vergeleken met placebo bij patiënten met TSC-LAM of
S-LAM gedurende een 12 maanden durende behandelingsperiode, gevolgd door een 12 maanden
durende observatieperiode. Negenentachtig (89) patiënten, waarvan 81 S-LAM-patiënten, werden
gerekruteerd in 13 onderzoekscentra in de Verenigde Staten, Canada en Japan. Van de S-LAM-
patiënten werden er 39 gerandomiseerd naar placebo en 42 naar Rapamune. Het belangrijkste
inclusiecriterium was een post-bronchodilatoir geforceerd uitademingsvolume in 1 seconde (FEV1)
≤ 70% van de voorspelde waarde tijdens het bezoek bij baseline. Geïncludeerde S-LAM-patiënten
hadden een matig gevorderde longaandoening, met een uitgangs-FEV1 van 49,2 ± 31,6% (gemiddelde
± SD) van de voorspelde waarde. Het primaire eindpunt was het verschil tussen de groepen in de mate
verandering (helling) in FEV1. Tijdens de behandelingsperiode bij patiënten met S-LAM bedroeg de
gemiddelde ± SE FEV1-helling -12 ± 2 ml per maand in de placebogroep en 0,3 ± 2 ml per maand in
de Rapamune-groep (p < 0,001). Het absolute verschil tussen de groepen in de gemiddelde
verandering in FEV1 gedurende de behandelingsperiode bedroeg 152 ml, of ongeveer 11% van de
gemiddelde FEV1 bij rekrutering.
41
Bij S-LAM-patiënten had de sirolimusgroep in vergeljiking met de placebogroep een verbetering
vanaf baseline tot 12 maanden daarna in metingen van de geforceerde vitale capaciteit (respectievelijk
-12 ± 3 vs. 7 ± 3 ml per maand, p<0,001), vasculaire endotheliale groeifactor D in het serum (VEGF-
D; respectievelijk -8,6 ± 15,2 vs. -85,3 ± 14,2 pg/ml per maand, p < 0,001), en score voor kwaliteit van
leven (Visual
Analogue Scale – Quality of Life
[VAS-QOL]: respectievelijk -0,3 ± 0,2 vs. 0,4 ± 0,2 per
maand, p = 0,022) en functionele prestatie (respectievelijk -0,009 ± 0,005 vs. 0,004 ± 0,004 per
maand, p = 0,044). Er was geen significant verschil tussen de groepen in dit interval in verandering
van de functionele residuele capaciteit, de 6-minuten-loopafstand, diffusiecapaciteit van de longen
voor koolmonoxide, of de score voor algemeen welzijn bij patiënten met S-LAM.
Pediatrische patiënten
Rapamune werd onderzocht in een 36 maanden durend gecontroleerd klinisch onderzoek met
niertransplantatiepatiënten jonger dan 18 jaar met een verondersteld hoog immunologisch risico,
gedefinieerd als een geschiedenis van een of meer acute transplantaat-afstotingen en/of de
aanwezigheid van chronische transplantaat-nefropathie in een nierbiopt. De proefpersonen kregen
Rapamune (sirolimus doelconcentraties van 5 tot 15 ng/ml) in combinatie met een calcineurineremmer
en corticosteroïden of op calcineurineremmers gebaseerde immunosuppressie zonder Rapamune. De
Rapamunegroep kon geen superioriteit aantonen ten opzichte van de controlegroep in termen van het
eerste optreden van een door middel van een biopt bevestigde acute afstoting, verlies van het
transplantaat of overlijden. In elke groep kwam één geval van overlijden voor. Het gebruik van
Rapamune in combinatie met calcinuerineremmers en corticosteroïden werd geassocieerd met een
verhoogd risico op achteruitgang van de nierfunctie, abnormale lipidewaarden in het serum (inclusief
maar niet beperkt tot verhoogde serumtriglyceriden en totaal cholesterol) en urineweginfecties (zie
rubriek 4.8).
Een onacceptabel hoge frequentie van PTLD werd gezien in een pediatrisch klinisch transplantatie-
onderzoek wanneer een volledige dosis Rapamune werd toegediend aan kinderen en adolescenten als
toevoeging op een volledige dosis calcineurineremmers met basiliximab en corticosteroïden (zie
rubriek
4.8).
In een retrospectieve beoordeling van hepatische veno-occlusieve ziekte (VOD) bij patiënten die
myelo-ablatieve stamceltransplantatie ondergingen met cyclosfosfamide en totale lichaamsbestraling,
werd een verhoogde incidentie van hepatische VOD waargenomen bij patiënten die werden behandeld
met Rapamune, vooral bij gelijktijdig gebruik met methotrexaat.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Veel van de algemene farmacokinetische informatie is verkregen tijdens gebruik van Rapamune drank,
deze informatie wordt eerst samengevat. Informatie, direct gerelateerd aan het tabletpreparaat wordt
specifiek samengevat onder
Orale tablet.
Drank
Na toediening van Rapamune drank wordt sirolimus snel geabsorbeerd, met een tijd tot
piekconcentratie van 1 uur bij gezonde proefpersonen die een enkele dosis kregen en van 2 uur bij
patiënten met een stabiel niertransplantaat die meerdere doses kregen. De systemische beschikbaarheid
van sirolimus in combinatie met gelijktijdig toegediend ciclosporine (Sandimune) is ongeveer 14%.
Na herhaalde toediening stijgt de gemiddelde bloedconcentratie van sirolimus ongeveer 3-voudig. De
terminale halfwaardetijd bij stabiele niertransplantatiepatiënten na meerdere orale doses was
62 ± 16 uur. De effectieve halfwaardetijd is echter korter en de gemiddelde steady-stateconcentraties
werden na 5 tot 7 dagen bereikt. De bloed/plasmaverhouding (B/P) van 36 geeft aan dat sirolimus
uitgebreid verdeeld wordt over gevormde bloedelementen.
Sirolimus is een substraat voor zowel cytochroom P450 IIIA4 (CYP3A4) als P-glycoproteïne.
Sirolimus wordt op ruime schaal gemetaboliseerd door O-demethylering en/of hydroxylering. Zeven
belangrijke metabolieten, waaronder hydroxyl, demethyl en hydroxydemethyl, zijn identificeerbaar in
42
volbloed. Sirolimus is de belangrijkste component in menselijk volbloed en draagt voor meer dan 90%
bij aan de immunosuppressieve activiteit. Na een enkelvoudige dosis [
14
C]-sirolimus bij gezonde
vrijwilligers werd het grootste deel (91,1%) van de radioactiviteit teruggevonden in de feces en slechts
een kleine hoeveelheid (2,2%) werd uitgescheiden in urine.
Klinische onderzoeken met Rapamune omvatten een onvoldoende aantal patiënten ouder dan 65 jaar
om te kunnen bepalen of zij anders zullen reageren dan jongere patiënten. Gegevens over de
dalconcentratie van sirolimus bij 35 niertransplantatiepatiënten ouder dan 65 jaar waren gelijk aan die
in de volwassen populatie (n=822) in de leeftijd van 18 tot 65 jaar.
Bij pediatrische patiënten die werden gedialyseerd (30% tot 50% reductie in
glomerulusfiltratiesnelheid) met een leeftijd variërend van 5 tot 11 jaar en van 12 tot 18 jaar was het
gemiddelde voor het gewicht genormaliseerde CL/F groter bij jonge pediatrische patiënten
(580 ml/uur/kg) dan bij oudere pediatrische patiënten (450 ml/uur/kg) in vergelijking met volwassenen
(287 ml/uur/kg). Er was een grote variatie voor individuen binnen de leeftijdsgroepen.
Sirolimusconcentraties zijn gemeten in concentratie-gecontroleerde onderzoeken met pediatrische
niertransplantatiepatiënten die ook ciclosporine en corticosteroïden kregen. De doeldalconcentratie
was 10-20 ng/ml. Bij een steady state, kregen 8 kinderen in de leeftijd van 6-11 jaar gemiddelde +/-
SD doses van 1,75
0,71 mg/dag (0,064
0,018 mg/kg, 1,65
0,43 mg/m
2
) terwijl 14 adolescenten
in de leeftijd van 12-18 jaar gemiddelde
SD doses kregen van 2,79
1,25 mg/dag (0,053
0,0150
mg/kg, 1,86
0,61 mg/m
2
). De jongere kinderen hadden een hoger gewicht-genormaliseerde Cl/F
(214 ml/uur/kg) vergeleken met adolescenten (136 ml/uur/kg). Deze gegevens wijzen erop dat
kinderen hogere aan het lichaamsgewicht aangepaste doses nodig zouden kunnen hebben dan
adolescenten en volwassenen om vergelijkbare doelconcentraties te bereiken. Echter, voor de
ontwikkeling van zulke specifieke doseringsaanbevelingen voor kinderen zijn meer gegevens nodig
om absoluut zeker te zijn.
Bij patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie A of B) waren de
gemiddelde waarden voor de AUC en t
½
van sirolimus met respectievelijk 61% en 43% verhoogd en
was CL/F verlaagd met 33% vergeleken met normale gezonde proefpersonen. Bij patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie (Child–Pugh classificatie C) waren de gemiddelde waarden voor Sirolimus
AUC en t
½
met respectievelijk 210% en 170% verhoogd en was CL/F met 67% verlaagd vergeleken
met normale gezonde proefpersonen. De langere halfwaardetijden waargenomen bij patiënten met een
leverfunctiestoornis vertragen het bereiken van steady-state.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie
De farmacokinetiek van sirolimus is gelijk in verschillende populaties met een nierfunctie variërend
van normaal tot afwezig (dialysepatiënten).
Orale tablet
De 0,5 mg tablet is niet geheel bioequivalent met de 1 mg, 2 mg en 5 mg tabletten in de vergelijking
van C
max
. Meervouden van de 0,5 tabletten dienen daarom niet gebruikt te worden ter vervanging van
tabletten met andere sterkten.
Bij gezonde proefpersonen is de gemiddelde mate van biologische beschikbaarheid van sirolimus na
enkelvoudige toediening van het tabletpreparaat ongeveer 27 % hoger dan bij de drank. De
gemiddelde C
max
was verlaagd met 35% en de gemiddelde t
max
was verhoogd met 82%. Het verschil in
biologische beschikbaarheid was minder uitgesproken bij toediening aan ontvangers van
niertransplantaten in steady-state; therapeutische gelijkwaardigheid is aangetoond in een
gerandomiseerd onderzoek met 477 patiënten. Wanneer patiënten worden overgezet van de drank naar
een tabletpreparaat en vice versa dan wordt aanbevolen om dezelfde dosis te geven en de
sirolimusdalconcentratie 1 tot 2 weken later te controleren om er zeker van te zijn dat deze binnen het
aanbevolen doelbereik blijft. Ook wanneer wordt overgeschakeld tussen verschillende tabletsterkten is
controle van dalconcentraties aanbevolen.
43
Bij 24 gezonde vrijwilligers die Rapamune kregen bij een vetrijke maaltijd, lieten de C
max
, t
max
en
AUC verhogingen zien van respectievelijk 65%, 32% en 23 %. Om variabiliteit te minimaliseren
dienen Rapamune-tabletten consequent met dan wel zonder voedsel te worden ingenomen.
Grapefruitsap beïnvloedt door CYP3A4 gemedieerd metabolisme en moet daarom worden vermeden.
Sirolimusconcentraties zijn na toediening van Rapamune-tabletten (5 mg) als enkelvoudige dosis aan
gezonde vrijwilligers dosisproportioneel tussen 5 en 40 mg.
Klinische onderzoeken met Rapamune omvatten een onvoldoende aantal patiënten ouder dan 65 jaar
om te kunnen bepalen of zij anders zullen reageren dan jongere patiënten. Rapamune tabletten die
werden toegediend aan 12 niertransplantatiepatiënten ouder dan 65 jaar gaven resultaten vergelijkbaar
met die van volwassen patiënten (n = 167) 18 tot 65 jaar.
Initiële therapie (2 tot 3 maanden na de transplantatie):
Bij de meeste patiënten die Rapamune-
tabletten kregen met een oplaaddosis van 6 mg gevolgd door een initiële onderhoudsdosis van 2 mg
bereikte de sirolimusdalconcentraties in volbloed snel de steady-stateconcentraties binnen het
aanbevolen doelbereik (4 tot 12 ng/ml, chromatografisch assay). Op basis van gegevens 1 en 3
maanden na de transplantatie verzameld bij 13 niertransplantatiepatiënten waren de farmacokinetische
parameters van sirolimus na een dagelijkse dosis van 2 mg Rapamune toegediend in combinatie met
ciclosporine micro-emulsie (4 uur vóór de Rapamune-tabletten) en corticosteroïden: C
min
,
ss
7,39
2,18 ng/ml, C
max,ss
15,0
4,9 ng/ml, t
max,ss
3,46
2,40 uur, AUC
,ss
230
67 ng.uur/ml, CL/F/WT
139
63 ml/uur/kg (parameters berekend uit resultaten van LC/MS/MS-assays). De corresponderende
resultaten voor de drank in hetelfde klinische onderzoek waren C
min,ss
5,40
2,50 ng/ml, C
max,ss
14,4
5,3 ng/ml, t
max,ss
2,12
0,84 uur, AUC
,ss
194
78 ng.uur/ml, CL/F/WT 173
50 ml/uur/kg. De
dalconcentraties van sirolimus in volbloed als gemeten met LC/MS/MS waren significant gecorreleerd
(r
2
= 0,85) met de AUC
,ss
.
Gebaseerd op controle van alle patiënten gedurende de periode van gelijktijdige therapie met
ciclosporine waren de gemiddelde (10
e
, 90
e
percentiel) dalconcentraties (uitgedrukt in
chromatografische assaywaarden) en dagelijkse doses respectievelijk 8,6
3,0 ng/ml (5,0 tot
13 ng/ml) en 2,1
0,70 mg (1,5 tot 2,7 mg) (zie rubriek 4.2).
Onderhoudstherapie:
Van maand 3 tot maand 12 na het staken van ciclosporine waren de gemiddelde
(10
e
, 90
e
percentiel) dalconcentraties (uitgedrukt in chromatografische assaywaarden) en dagelijkse
doses respectievelijk 19
4,1 ng/ml (14 tot 24 ng/ml) en 8,2
4,2 mg (3,6 tot 13,6 mg) (zie rubriek
4.2). Daarom was de dosis sirolimus ongeveer 4 keer zo hoog om te compenseren voor zowel de
afwezigheid van de farmacokinetische interactie met ciclosporine (2-voudige verhoging) als voor de
gestegen behoefte aan immunosuppressie bij afwezigheid van ciclosporine (2-voudige verhoging).
Lymfangioleiomyomatose (LAM)
In een klinisch onderzoek bij patiënten met LAM bedroeg de mediane dalconcentratie van sirolimus in
volbloed na inname van sirolimus-tabletten in een dosis van 2 mg/dag gedurende 3 weken 6,8 ng/ml
(interkwartiel bereik 4,6 tot 9,0 ng/ml; n = 37). Met concentratiecontrole (doelconcentraties 5 tot
15 ng/ml) bedroeg de mediane sirolimusconcentratie aan het einde van 12 maanden behandeling
6,8 ng/ml (interkwartiel bereik 5,9 tot 8,9 ng/ml; n = 37).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bijwerkingen die niet werden gezien tijdens de klinische onderzoeken, maar werden gezien bij dieren
bij blootstellingsniveaus overeenkomend met klinische blootstellingniveaus en met mogelijke
relevantie voor klinisch gebruik waren als volgt: vacuolisatie van eilandcellen in de pancreas,
testiculaire tubulaire degeneratie, gastro-intestinale ulceratie, botfracturen en callus, hepatische
hematopoëse en pulmonale fosforlipidose.
44
Sirolimus was niet mutageen in het
in vitro
bacteriële reverse-mutatieassay, het chromosomale
aberratieassay van ovariumcellen van Chinese hamsters, het forward-mutatieassay van lymfoomcellen
van muizen of het
in vivo
micronucleusassay bij muizen.
Carcinogeniteitsonderzoeken met muizen en ratten lieten een verhoogde incidentie zien van lymfomen
(mannelijke en vrouwelijke muizen), hepatocellulair adenoom en carcinoom (mannelijke muizen) en
granulocytaire leukemie (vrouwelijke muizen). Het is bekend dat maligniteiten (lymfomen) secundair
aan het chronische gebruik van immunosuppressieve stoffen kunnen voorkomen en dat ze in zeldzame
gevallen bij patiënten zijn gerapporteerd. Bij de muizen was het aantal chronische ulceratieve
huidlaesies verhoogd. De veranderingen kunnen gerelateerd zijn aan chronische immunosuppressie.
Bij de ratten waren adenomen van testiculaire interstitiumcellen waarschijnlijk indicatief voor een
soortafhankelijke respons op de concentratie van luteïniserend hormoon, die gewoonlijk als weinig
klinisch relevant worden beschouwd.
In reproductietoxiciteitsonderzoeken werd een verlaagde vruchtbaarheid bij mannelijke ratten
waargenomen. Gedeeltelijk reversibele reducties in spermatellingen werden gerapporteerd in een 13
weken durend onderzoek met ratten. Reductie van het testikelgewicht en/of histologische laesies
(bijvoorbeeld tubulaire atrofie en tubulaire reuzencellen) werden waargenomen bij ratten en in een
onderzoek met apen. Bij ratten veroorzaakte sirolimus embryonale/foetale toxiciteit die zich
manifesteerde als mortaliteit en verlaagd foetaal gewicht (met bijbehorende vertraging van ossificatie
van het skelet) (zie rubriek 4.6).
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat
Macrogol
Magnesiumstearaat
Talk.
Tabletomhulling:
Rapamune 0,5 mg omhulde tabletten
Macrogol
Glycerylmono-oleaat
Farmaceutische lak (schellak)
Calciumsulfaat
Microkristallijne cellulose
Sucrose
Titaandioxide
Bruin ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Poloxameer 188
-tocoferol
Povidon
Carnaubawas
Drukinkt (schellak, rood ijzeroxide, propyleenglycol [E1520], geconcentreerde ammoniakoplossing,
simethicon)
45
Rapamune 1 mg omhulde tabletten
Macrogol
Glycerylmono-oleaat
Farmaceutische lak (schellak)
Calciumsulfaat
Microkristallijne cellulose
Sucrose
Titaandioxide
Poloxameer 188
-tocoferol
Povidon
Carnaubawas
Drukinkt (schellak, rood ijzeroxide, propyleenglycol [E1520], geconcentreerde ammoniakoplossing,
simethicon)
Rapamune 2 mg omhulde tabletten
Macrogol
Glycerylmono-oleaat
Farmaceutische lak (schellak)
Calciumsulfaat
Microkristallijne cellulose
Sucrose
Titaandioxide
Geel ijzeroxide (E172)
Bruin ijzeroxide (E172)
Poloxameer 188
-tocoferol
Povidon
Carnaubawas
Drukinkt (schellak, rood ijzeroxide, propyleenglycol [E1520], geconcentreerde ammoniakoplossing,
simethicon)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
Rapamune 0,5 mg omhulde tabletten
3 jaar.
Rapamune 1 mg omhulde tabletten
3 jaar.
Rapamune 2 mg omhulde tabletten
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
46
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Doorzichtige polyvinylchloride (PVC)/polyethyleen (PE)/polychloortrifluorethyleen (Aclar)
aluminium blisterverpakkingen van 30 en 100 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Rapamune 0,5 mg omhulde tabletten
EU/1/01/171/013-014
Rapamune 1 mg omhulde tabletten
EU/1/01/171/007-008
Rapamune 2 mg omhulde tabletten
EU/1/01/171/009-010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 maart 2001
Datum van laatste verlenging: 13 maart 2011
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
47
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN
HET GENEESMIDDEL
D.
48
A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Rapamune 1 mg/ml drank:
Pfizer Service Company BV
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
België
Rapamune 0,5 mg omhulde tabletten, Rapamune 1 mg omhulde tabletten, Rapamune 2 mg
omhulde tabletten:
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Little Connell, Newbridge, Co. Kildare
Ierland
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
49
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van
het beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging
van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke
mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een
minimum) is bereikt.
50
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
51
A. ETIKETTERING
52
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
TEKST VOOR 60 ml BUITENVERPAKKING (MET SPUITEN/FLES IN DOOS)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rapamune 1 mg/ml drank
sirolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml Rapamune bevat 1 mg sirolimus.
Elke 60 ml fles Rapamune drank bevat 60 mg sirolimus.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: ethanol, propyleenglycol (E1520), sojavetzuren. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
drank
1 fles
30 doseerspuiten
1 spuitadapter
1 transportdoos
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
53
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen licht.
Gebruiken binnen 30 dagen na opening van de fles.
Nadat de doseerspuit gevuld is binnen 24 uur gebruiken.
Na verdunning, dient de oplossing direct gebruikt te worden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/171/001
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Rapamune 1 mg/ml
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
54
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN VERMELD
INTERNE DOOS: 60 ml FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rapamune 1 mg/ml drank
sirolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml Rapamune bevat 1 mg sirolimus.
Elke 60 ml fles Rapamune bevat 60 mg sirolimus.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: ethanol, propyleenglycol (E1520), sojavetzuren. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
drank
60 ml fles
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen licht.
Gebruiken binnen 30 dagen na opening van de fles.
55
Nadat de doseerspuit gevuld is binnen 24 uur gebruiken.
Na verdunning, dient de oplossing direct gebruikt te worden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/171/001
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
56
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLESETIKET: 60 ml FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rapamune 1 mg/ml drank
sirolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml Rapamune bevat 1 mg sirolimus.
Elke 60 ml fles Rapamune bevat 60 mg sirolimus.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: ethanol, propyleenglycol (E1520), sojavetzuren. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 ml drank
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Datum van opening:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
In de koelkast bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen licht.
Gebruiken binnen 30 dagen na opening van de fles.
57
Nadat de doseerspuit gevuld is binnen 24 uur gebruiken.
Na verdunning, dient de oplossing direct gebruikt te worden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/171/001
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
58
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOZEN – VERPAKKINGSGROOTTEN 30 EN 100 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rapamune 0,5 mg omhulde tabletten
sirolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke omhulde tablet bevat 0,5 mg sirolimus
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: lactosemonohydraat, sucrose. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 omhulde tabletten
100 omhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Niet fijnmalen, op kauwen of doorbreken
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren beneden 25 °C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
59
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/171/013 30 tabletten
EU/1/01/171/014 100 tabletten
13.
Lot
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Rapamune 0,5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
60
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rapamune 0,5 mg tabletten
sirolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
61
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOZEN – VERPAKKINGSGROOTTE 30 EN 100 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rapamune 1 mg omhulde tabletten
sirolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke omhulde tablet Rapamune bevat 1 mg sirolimus
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: lactosemonohydraat, sucrose. Zie bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 omhulde tabletten
100 omhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Niet fijnmalen, op kauwen of doorbreken.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
62
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/171/007 30 tabletten
EU/1/01/171/008 100 tabletten
13.
Lot
14.
15.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
PARTIJNUMMER
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rapamune 1 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
63
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rapamune 1 mg tabletten
sirolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
64
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOZEN – VERPAKKINGSGROOTTEN 30 EN 100 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rapamune 2 mg omhulde tabletten
sirolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke omhulde tablet bevat 2 mg sirolimus
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: lactosemonohydraat, sucrose. Zie bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 omhulde tabletten
100 omhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Niet fijnmalen, op kauwen of doorbreken.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
65
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/171/009 30 tabletten
EU/1/01/171/010 100 tabletten
13.
Lot
14.
15.
16.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
PARTIJNUMMER
Rapamune 2 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
66
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rapamune 2 mg tabletten
sirolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
67
B. BIJSLUITER
68
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Rapamune 1 mg/ml drank
sirolimus
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Rapamune en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Rapamune en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Rapamune bevat het actieve bestanddeel sirolimus, dat behoort tot een groep geneesmiddelen genaamd
immunosuppressiva (afweeronderdrukkende middelen). Het helpt bij het reguleren van het
afweersysteem van uw lichaam, nadat u een niertransplantatie heeft ondergaan.
Rapamune wordt bij volwassenen gebruikt om te voorkomen dat het lichaam getransplanteerde nieren
afstoot en wordt gewoonlijk gebruikt samen met andere afweeronderdrukkende geneesmiddelen met
de naam corticosteroïden en aanvankelijk (de eerste 2 tot 3 maanden) met ciclosporine.
Rapamune wordt ook gebruikt voor de behandeling van patiënten met sporadische
lymfangioleiomyomatose (S-LAM) met een matige longaandoening of een slechter wordende
longfunctie. S-LAM is een zeldzame, steeds erger wordende longaandoening die voornamelijk
vrouwen in de vruchtbare leeftijd treft. Het vaakst voorkomende symptoom van S-LAM is
kortademigheid.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent allergisch voor pinda’s of soja.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
als u een leverprobleem heeft of als u een ziekte heeft gehad die uw lever zou kunnen hebben
aangetast; vertel dit uw arts aangezien dit de dosis Rapamune die u krijgt kan beïnvloeden en
aanvullende bloedtesten voor u noodzakelijk kan maken.
69
Rapamune kan, zoals andere afweeronderdrukkende geneesmiddelen, het vermogen van uw
lichaam om infecties te bestrijden verminderen, en kan het risico van lymfklierkanker en
huidkanker verhogen.
als u een ‘body mass index’ (BMI) groter dan 30 kg/m
2
heeft, kunt u een verhoogd risico op
abnormale wondgenezing hebben.
als verwacht wordt dat u een hoog risico heeft op nierafstoting, bijvoorbeeld wanneer u eerder
een transplantaat heeft gehad dat verloren is gegaan door afstoting.
Uw arts voert onderzoeken uit om het gehalte aan Rapamune in uw bloed te controleren. Uw arts zal
tijdens de behandeling met Rapamune ook testen uitvoeren om uw nierfunctie, het vetgehalte in uw
bloed (cholesterol en/of triglyceriden) en eventueel uw leverfunctie te controleren.
Vanwege het verhoogde risico op huidkanker moet blootstelling aan zonlicht en UV-licht beperkt
worden door middel van het bedekken van de huid met kleding en het gebruik van een
zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Er is beperkt ervaring met het gebruik van Rapamune bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Het gebruik van Rapamune wordt voor deze populatie niet aanbevolen.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Rapamune nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
Sommige geneesmiddelen kunnen de werking van Rapamune beïnvloeden en daarom kan
dosisaanpassing van Rapamune noodzakelijk zijn. In het bijzonder moet u uw arts of apotheker
informeren indien u het volgende gebruikt:
andere afweeronderdrukkende geneesmiddelen
antibiotica of geneesmiddelen tegen schimmelinfecties, bijvoorbeeld, claritromycine,
erytromycine, telitromycine, troleandomycine, rifabutine, clotrimazol, fluconazol, itraconazol.
Het wordt niet aanbevolen Rapamune in te nemen met rifampicine, ketoconazol of voriconazol
geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk of geneesmiddelen tegen hartkwalen, zoals nicardipine,
verapamil en diltiazem
geneesmiddelen tegen epilepsie, waaronder carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne
geneesmiddelen voor de behandeling van maagzweren of andere maag-darmaandoeningen,
zoals cisapride, cimetidine, metoclopramide
bromocriptine (voor de behandeling van de ziekte van Parkinson en diverse hormonale
aandoeningen), danazol (voor de behandeling van gynaecologische aandoeningen) of
proteaseremmers (bijvoorbeeld voor de behandeling van HIV en hepatitis C zoals ritonavir,
indinavir, boceprevir en telaprevir)
sint janskruid (Hypericum
perforatum)
letermovir (een geneesmiddel om te voorkomen dat u ziek wordt door het cytomegalovirus)
cannabidiol (onder andere voor de behandeling van epileptische aanvallen)
Het gebruik van levende vaccins dient vermeden te worden tijdens behandeling met Rapamune.
Vertel uw arts of apotheker voor het vaccineren dat u Rapamune krijgt.
Het gebruik van Rapamune kan leiden tot een verhoogd cholesterol- en triglyceridengehalte (vet in het
bloed) van het bloed waarvoor behandeling nodig kan zijn. Geneesmiddelen die bekend staan als
‘statinen’ en ‘fibraten’ en die gebruikt worden voor de behandeling van verhoogde cholesterol- en
triglyceridengehaltes zijn in verband gebracht met een verhoogd risico op spierafbraak
(rabdomyolyse). Licht uw arts in als u geneesmiddelen gebruikt om uw bloedvetten te verlagen.
70
Het gecombineerde gebruik van Rapamune met angiotensineconverterend enzym (ACE)- remmers
(een type geneesmiddel dat wordt gebruikt om de bloeddruk te verlagen) kan resulteren in allergische
reacties. Vertel uw arts alstublieft of u dit soort geneesmiddelen gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Rapamune dient consequent met dan wel zonder voedsel te worden ingenomen. Als u de voorkeur
heeft om Rapamune met voedsel in te nemen, moet u het altijd met voedsel innemen. Als u Rapamune
liever zonder voedsel inneemt, moet u het altijd zonder voedsel innemen. Voedsel kan de hoeveelheid
geneesmiddel dat in het bloed komt beïnvloeden. Het op een consistente manier innemen van uw
geneesmiddel betekent dat de hoeveelheid Rapamune in uw bloed stabieler blijft.
Rapamune mag niet worden ingenomen met grapefruitsap.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Rapamune dient niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk. U moet
een betrouwbaar anticonceptiemiddel (voorbehoedsmiddel) gebruiken tijdens de behandeling met
Rapamune en gedurende 12 weken nadat de behandeling is stopgezet. Bent u zwanger, denkt u
zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Het is niet bekend of Rapamune overgaat in de moedermelk. Patiënten die Rapamune gebruiken,
mogen geen borstvoeding geven.
Het gebruik van Rapamune is in verband gebracht met vermindering van het aantal spermacellen, wat
gewoonlijk herstelt na het stoppen van de behandeling.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Hoewel niet verwacht wordt dat behandeling met Rapamune effect heeft op uw vermogen om een
voertuig te besturen, dient u uw arts te raadplegen als u zich zorgen maakt.
Rapamune bevat ethanol (alcohol)
Rapamune drank bevat tot 3,17% vol ethanol (alcohol). Een 6 mg startdosering bevat tot 150 mg
alcohol hetgeen overeenkomt met 3,80 ml bier of 1,58 ml wijn. Deze hoeveelheid alcohol kan
schadelijk zijn voor alcoholisten en ook voor vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven,
kinderen en hoogrisico groepen zoals patiënten met een leveraandoening of epilepsie. Alcohol kan de
werking van andere geneesmiddelen veranderen of versterken.
Onderhoudsdoseringen van 4 mg of minder bevatten kleine hoeveelheden ethanol (100 mg of minder)
die waarschijnlijk niet schadelijk zijn.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw arts beslist welke dosis Rapamune u precies moet gebruiken en hoe vaak u het moet gebruiken.
Volg de instructie van uw arts exact op en verander nooit zelf de dosis
Rapamune is alleen voor gebruik via de mond. Vertel het uw arts als u moeite heeft met het innemen
van de drank.
Rapamune moet consequent worden ingenomen, al dan niet met voedsel.
71
Niertransplantaat
Gewoonlijk geeft uw arts u zo snel mogelijk na de niertransplantatie een begindosis van 6 mg. Daarna
moet u iedere dag 2 mg Rapamune innemen, totdat uw arts anders voorschrijft. Uw dosis zal worden
aangepast afhankelijk van het Rapamune-gehalte van uw bloed. Uw arts zal bloedonderzoeken moeten
uitvoeren om het Rapamune-gehalte van uw bloed te meten.
Als u ook ciclosporine gebruikt, moet u de twee geneesmiddelen met een tussenpoos van ongeveer 4
uur innemen.
Het wordt aanbevolen dat Rapamune eerst in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden wordt
gebruikt. Na drie maanden kan uw arts de behandeling met Rapamune of ciclosporine stopzetten,
aangezien het niet wordt aanbevolen dat deze geneesmiddelen langer dan deze periode tegelijk worden
gebruikt.
Sporadische lymfangioleiomyomatose (S-LAM)
U moet elke dag 2 mg Rapamune innemen, totdat uw arts anders voorschrijft. Uw dosis zal worden
aangepast afhankelijk van het Rapamune-gehalte van uw bloed. Uw arts zal bloedonderzoeken moeten
uitvoeren om het Rapamune-gehalte in uw bloed te meten.
Instructies voor het verdunnen van Rapamune
1.
Haal de veiligheidsdop van de fles door de lippen aan de dop in te drukken en de dop los te
draaien. Steek de spuitadapter in de fles totdat de adapter gelijk ligt met de bovenkant van de
fles. Probeer niet om de spuitadapter uit de fles te verwijderen nadat de adapter aangebracht is.
2.
Breng een doseerspuit met de zuiger helemaal ingedrukt in de opening van de adapter.
3.
Zuig precies zo veel Rapamune-drank uit de fles op als uw arts u voorgeschreven heeft: trek
voorzichtig aan de zuiger van de doseerspuit totdat het niveau van de oplossing gelijk is aan de
juiste markering op de doseerspuit. Houd de fles rechtop terwijl u de oplossing opzuigt. Als er
tijdens het opzuigen bellen in de oplossing in de doseerspuit ontstaan, spuit de Rapamune-drank
dan terug in de fles en begin opnieuw met het opzuigen. U dient stap 3 mogelijk meer dan een
keer te herhalen om de juiste dosis te krijgen.
72
4.
U kunt geïnstrueerd zijn om de Rapamune drank op een bepaald tijdstip van de dag in te nemen.
Als het noodzakelijk is om uw geneesmiddel mee te nemen, vul dan de doseerspuit tot de juiste
markering en plaats een kapje op de doseerspuit – het dopje moet vastklikken. Doe vervolgens
de doseerspuit met dop in het meegeleverde etui. Als het geneesmiddel eenmaal in de spuit zit,
kan het bij kamertemperatuur (niet boven 25°C) of in de koelkast worden bewaard en moet het
binnen 24 uur worden gebruikt.
5.
Leeg de inhoud van de doseerspuit in een glazen of plastic beker met minimaal 60 ml water of
sinaasappelsap. Gedurende één minuut goed roeren en direct in een keer opdrinken. Doe
nogmaals minimaal 120 ml water of sinaasappelsap in de beker, goed roeren en direct
opdrinken. Er mogen geen andere vloeistoffen, met inbegrip van grapefruitsap, voor verdunning
worden gebruikt. De doseerspuit en het dopje mogen één keer worden gebruikt en moeten
daarna worden afgevoerd.
Bij bewaren in de koelkast kan de drank in de fles wat troebel worden. Als dit gebeurt, breng uw
Rapamune-drank dan gewoon op kamertemperatuur en schud de fles voorzichtig. De aanwezigheid
van deze troebeling beïnvloedt de kwaliteit van Rapamune niet.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer geneesmiddel heeft ingenomen dan uw arts u heeft voorgeschreven, neem dan direct
contact op met een arts of ga direct naar de afdeling Spoedeisende hulp van het dichtstbijzijnde
ziekenhuis. Neem altijd de geëtiketteerde geneesmiddelfles mee, ook als het leeg is.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u vergeten bent Rapamune in te nemen, neem het dan in zo gauw u eraan denkt, behalve als u
binnen 4 uur uw volgende dosis ciclosporine moet innemen. Neem daarna uw geneesmiddelen op de
gebruikelijke wijze in. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen en neem Rapamune
en ciclosporine altijd in met een tussenpoos van ongeveer 4 uur. Als u een dosis Rapamune helemaal
mist, moet u uw arts informeren.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Rapamune tenzij uw arts u dat vertelt, aangezien u het risico loopt uw
transplantaat te verliezen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
73
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Allergische reacties
U moet
onmiddellijk naar uw arts
gaan als u symptomen heeft zoals een gezwollen gezicht, tong
en/of keelholte (farynx) en/of moeite met ademhalen (angio-oedeem), of een huidaandoening waarbij
de huid kan loslaten (exfoliatieve dermatitis). Dit kunnen symptomen zijn van een ernstige allergische
reactie.
Nierschade met lage aantallen bloedplaatjes (trombocytopenische purpura/hemolytisch-
uremisch syndroom)
In combinatie met geneesmiddelen die calcineurineremmers heten (ciclosporine of tacrolimus), kan
Rapamune het risico op nierbeschadiging met lage aantallen bloedplaatjes en lage aantallen rode
bloedcellen met of zonder uitslag (trombocytopenische purpura/hemolytisch-uremisch syndroom)
vergroten. Als u symptomen krijgt zoals blauwe plekken of uitslag, veranderingen in uw urine of
gedragsveranderingen of andere veranderingen die ernstig of ongewoon zijn of lang duren, moet u
contact opnemen met uw arts.
Infecties
Rapamune verzwakt de afweermechanismen van uw lichaam. Als gevolg daarvan zal uw lichaam niet
zo goed als normaal in staat zijn om infecties te bestrijden. U kunt dus, als u Rapamune inneemt, meer
infecties, zoals infecties aan de huid, mond, buik en ingewanden, longen en urinewegen (zie
onderstaande lijst), oplopen dan normaal. U moet contact opnemen met uw arts als u symptomen krijgt
die ernstig of ongewoon zijn of lang duren.
Bijwerkingenfrequenties
Zeer vaak: komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
-
Vloeistofophoping rond de nieren
-
Opzwellen van het lichaam, inclusief handen en voeten
-
Pijn
-
Koorts
-
Hoofdpijn
-
Verhoogde bloeddruk
-
Buikpijn, diarree, verstopping (obstipatie), misselijkheid
-
Laag aantal rode bloedcellen, laag aantal bloedplaatjes
-
Verhoogd vetgehalte in het bloed (cholesterol en /of triglyceriden), verhoogd
bloedsuikergehalte, laag kaliumgehalte in het bloed, laag fosforgehalte in het bloed, verhoogd
gehalte van lactaatdehydrogenase-eiwit in het bloed, verhoogd creatininegehalte in het bloed
-
Gewrichtspijn
-
Acne
-
Urineweginfectie
-
Longontsteking en andere bacteriële infecties, virale infecties en schimmelinfecties
-
Een verlaagd aantal infectiebestrijdende cellen (witte bloedcellen) in het bloed
-
Diabetes
-
Afwijkende leverfunctietesten, verhoogd ASAT- en/of ALAT-gehalte (leverenzymen)
-
Uitslag
-
Te veel eiwit in de urine
-
Menstruatiestoornissen (waaronder het achterwege blijven van de menstruatie, onregelmatige of
overmatige menstruatie)
-
Langzame wondgenezing (onder meer scheiding van de lagen van een operatiewond of van een
hechting)
74
-
-
Versnelde hartslag
Er is een algemene tendens van vochtophoping in verschillende weefsels
Vaak: komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
-
Infecties (met inbegrip van levensbedreigende infecties)
-
Bloedstolsels in de benen
-
Bloedstolsels in de longen
-
Mondzweren
-
Vochtophoping in de buik
-
Nierbeschadiging met lage aantallen bloedplaatjes en rode bloedcellen met of zonder uitslag
(hemolytisch-uremisch syndroom)
-
Lage aantallen van een type witte bloedcellen die neutrofielen heten
-
Aantasting van bot
-
Ontstekingen die kunnen leiden tot longbeschadiging, vocht rond de longen
-
Neusbloedingen
-
Huidkanker
-
Nierinfectie
-
Eierstokcysten
-
Vochtophoping in het hartzakje, wat soms kan leiden tot afname van het vermogen van het hart
om bloed rond te pompen
-
Ontsteking van de alvleesklier
-
Allergische reacties
-
Gordelroos (Herpes zoster)
-
Cytomegalovirus-infectie
Soms: komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
-
Lymfklierkanker (lymfoom/post-transplantatie lymfoproliferatieve aandoening), een combinatie
van verlaagde aantallen rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes
-
Longbloeding
-
Eiwit in de urine, zo nu en dan ernstig en gepaard gaand met neveneffecten als zwellingen
-
Littekenvorming in de nieren waardoor de nierfunctie kan verminderen
-
Vochtophoping in het weefsel door een ongeregelde lymfefunctie
-
Laag aantal bloedplaatjes, al dan niet met uitslag (trombocytopenische purpura)
-
Ernstige allergische reacties waardoor de huid kan loslaten
-
Tuberculose
-
Epstein-Barr-virusinfectie
-
Infectiegerelateerde diarree met
Clostridium difficile
-
Ernstige leverbeschadiging
Zelden: komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers
-
Eiwitophopingen in de longzakjes die de ademhaling kunnen bemoeilijken
-
Ernstige allergische reacties die van invloed kunnen zijn op bloedvaten (zie bovenstaande
rubriek over allergische reacties)
Niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
-
Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES), een ernstig zenuwstelselsyndroom met
de volgende symptomen: hoofdpijn, misselijkheid, overgeven, verwarring, aanvallen en verlies
van gezichtsvermogen. Als 2 of meer van deze symptomen tegelijk optreden, neem dan contact
op met uw arts.
S-LAM-patiënten kregen bijwerkingen die vergelijkbaar waren met de bijwerkingen bij
niertransplantatiepatiënten, met als extra bijwerking gewichtsverlies. De bijwerking gewichtsverlies
kan voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
75
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos na
EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2ºC - 8ºC).
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen licht.
Nadat de fles geopend is, moet de inhoud in de koelkast worden bewaard en binnen 30 dagen worden
gebruikt. Zo nodig mag u de fles kortdurend, nooit langer dan 24 uur, bij een kamertemperatuur tot
25°C bewaren.
Wanneer de doseerspuit is gevuld met rapamune drank, dient deze op kamertemperatuur bewaard te
worden, maar niet boven 25 °C, maximaal 24 uur.
Zodra de inhoud van de doseerspuiten zijn verdund met water of sinaasappelsap dient de oplossing
direct gedronken te worden.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is sirolimus. Iedere ml Rapamune drank bevat 1 mg sirolimus.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Polysorbaat 80 (E433) en phosal 50 PG (fosfatidylcholine, propyleenglycol [E1520], mono- en
diglyceriden, ethanol, sojavetzuren en ascorbylpalmitaat).
Dit geneesmiddel bevat ongeveer 350 mg propyleenglycol (E1520) in elke ml.
Hoe ziet Rapamune eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Rapamune drank is een lichtgele tot gele oplossing in een 60 ml fles.
Elke verpakking bevat: een fles (amberkleurig glas) bevat 60 ml Rapamune drank, een spuitadapter,
30 doseerspuiten (amber plastic) en een transportdoos.
76
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de
handel brengen:
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant:
Pfizer Service Company BV
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer NV/SA
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
България
Пфайзер Люксембург САРЛ, Кло½ България
Teл:+359 2 970 4333
Česká Republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420 283 004 111
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E.
Τηλ.: +30 210 6785 800
España
Pfizer, S.L.
Télf:+34914909900
France
Pfizer
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)800 63 34 636
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 5500
România
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
77
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: + 385 1 3908 777
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica
za svetovanje s področja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Slovenská Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: + 421 2 3355 5500
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Icepharma hf
Tel: +354 540 8000
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Kύπρος
PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (Cyprus Branch)
T: +357 22 817690
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel. +371 67035775
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in maand JJJJ.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
78
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Rapamune 0,5 mg omhulde tabletten
Rapamune 1 mg omhulde tabletten
Rapamune 2 mg omhulde tabletten
sirolimus
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Rapamune en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Rapamune en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Rapamune bevat het actieve bestanddeel sirolimus, dat behoort tot een groep geneesmiddelen genaamd
immunosuppressiva (afweeronderdrukkende middelen). Het helpt bij het reguleren van het
afweersysteem van uw lichaam, nadat u een niertransplantatie heeft ondergaan.
Rapamune wordt bij volwassenen gebruikt om te voorkomen dat het lichaam getransplanteerde nieren
afstoot en wordt gewoonlijk gebruikt samen met andere afweeronderdrukkende geneesmiddelen met
de naam corticosteroïden en aanvankelijk (de eerste 2 tot 3 maanden) met ciclosporine.
Rapamune wordt ook gebruikt voor de behandeling van patiënten met sporadische
lymfangioleiomyomatose (S-LAM) met een matige longaandoening of een slechter wordende
longfunctie. S-LAM is een zeldzame, steeds erger wordende longaandoening die voornamelijk
vrouwen in de vruchtbare leeftijd treft. Het vaakst voorkomende symptoom van S-LAM is
kortademigheid.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
als u een leverprobleem heeft of als u een ziekte heeft gehad die uw lever zou kunnen hebben
aangetast; vertel dit uw arts aangezien dit de dosis Rapamune die u krijgt kan beïnvloeden en
aanvullende bloedtesten voor u noodzakelijk kan maken.
79
Rapamune kan, zoals andere afweeronderdrukkende geneesmiddelen, het vermogen van uw
lichaam om infecties te bestrijden verminderen, en kan het risico van lymfklierkanker en
huidkanker verhogen.
als u een ‘body mass index’ (BMI) groter dan 30 kg/m
2
heeft kunt u een verhoogd risico op
abnormale wondgenezing hebben.
als verwacht wordt dat u een hoog risico heeft op nierafstoting, bijvoorbeeld wanneer u eerder
een transplantaat heeft gehad dat verloren is gegaan door afstoting.
Uw arts voert onderzoeken uit om het gehalte aan Rapamune in uw bloed te controleren. Uw arts zal
tijdens de behandeling met Rapamune ook testen uitvoeren om uw nierfunctie, het vetgehalte in uw
bloed (cholesterol en/of triglyceriden) en eventueel uw leverfunctie te controleren.
Vanwege het verhoogde risico op huidkanker moet blootstelling aan zonlicht en UV-licht beperkt
worden door middel van het bedekken van de huid met kleding en het gebruik van een
zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Er is beperkt ervaring met het gebruik van Rapamune bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Het gebruik van Rapamune wordt voor deze populatie niet aanbevolen.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Rapamune nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
Sommige geneesmiddelen kunnen de werking van Rapamune beïnvloeden en daarom kan
dosisaanpassing van Rapamune noodzakelijk zijn. In het bijzonder moet u uw arts of apotheker
informeren indien u het volgende gebruikt:
andere afweeronderdrukkende geneesmiddelen
antibiotica of geneesmiddelen tegen schimmelinfecties, bijvoorbeeld claritromycine,
erytromycine, telitromycine, troleandomycine, rifabutine, clotrimazol, fluconazol, itraconazol.
Het wordt niet aanbevolen Rapamune in te nemen met rifampicine, ketoconazol of voriconazol
geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk of geneesmiddelen tegen hartkwalen, zoals nicardipine,
verapamil en diltiazem
geneesmiddelen tegen epilepsie, waaronder carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne
geneesmiddelen voor de behandeling van maagzweren of andere maag-darmaandoeningen,
zoals cisapride, cimetidine, metoclopramide
bromocriptine (voor de behandeling van de ziekte van Parkinson en diverse hormonale
aandoeningen), danazol (voor de behandeling van gynaecologische aandoeningen) of
proteaseremmers (bijvoorbeeld voor de behandeling van HIV en hepatitis C zoals ritonavir,
indinavir, boceprevir en telaprevir)
sint janskruid (Hypericum
perforatum)
letermovir (een geneesmiddel om te voorkomen dat u ziek wordt door het cytomegalovirus)
cannabidiol (onder andere voor de behandeling van epileptische aanvallen)
Het gebruik van levende vaccins dient vermeden te worden tijdens behandeling met Rapamune.
Vertel uw arts of apotheker voor het vaccineren dat u Rapamune krijgt.
Het gebruik van Rapamune kan leiden tot een verhoogd cholesterol- en triglyceridengehalte van het
bloed waarvoor behandeling nodig kan zijn. Geneesmiddelen die bekend staan als ‘statinen’ en
‘fibraten’ en die gebruikt worden voor de behandeling van verhoogde cholesterol- en
triglyceridengehaltes zijn in verband gebracht met een verhoogd risico op spierafbraak
(rabdomyolyse). Licht uw arts in als u geneesmiddelen gebruikt om uw bloedvetten te verlagen.
80
Het gecombineerde gebruik van Rapamune met angiotensineconverterend enzym (ACE)- remmers
(een type geneesmiddel dat wordt gebruikt om de bloeddruk te verlagen) kan resulteren in allergische
reacties. Vertel uw arts alstublieft of u dit soort geneesmiddelen gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Rapamune dient consequent met dan wel zonder voedsel te worden ingenomen. Als u de voorkeur
heeft om Rapamune met voedsel in te nemen, moet u het altijd met voedsel innemen. Als u Rapamune
liever zonder voedsel inneemt, moet u het altijd zonder voedsel innemen. Voedsel kan de hoeveelheid
geneesmiddel dat in het bloed komt beïnvloeden. Het op een consistente manier innemen van uw
geneesmiddel betekent dat de hoeveelheid Rapamune in uw bloed stabieler blijft.
Rapamune mag niet met grapefruitsap worden ingenomen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Rapamune dient niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk. U moet
een betrouwbaar anticonceptiemiddel (voorbehoedsmiddel) gebruiken tijdens de behandeling met
Rapamune en gedurende 12 weken nadat de behandeling is stopgezet. Bent u zwanger, denkt u
zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Het is niet bekend of Rapamune overgaat in de moedermelk. Patiënten die Rapamune gebruiken,
mogen geen borstvoeding geven.
Het gebruik van Rapamune is in verband gebracht met vermindering van het aantal spermacellen, dat
gewoonlijk herstelt na het stoppen van de behandeling.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Hoewel niet verwacht wordt dat behandeling met Rapamune effect heeft op uw vermogen om een
voertuig te besturen, dient u uw arts te raadplegen als u zich zorgen maakt.
Rapamune bevat lactose en sucrose
Rapamune bevat 86,4 mg lactose en tot 215,8 mg sucrose. Als uw arts u gezegd heeft dat u sommige
suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw arts beslist welke dosis Rapamune u precies moet gebruiken en hoe vaak u het moet gebruiken.
Volg de instructie van uw arts exact op en verander nooit zelf de dosis.
Rapamune is alleen voor gebruik via de mond. De tabletten niet fijnmalen, kauwen of breken. Vertel
het uw arts als u moeite heeft met het innemen van de tablet.
Meerdere tabletten van 0,5 mg mogen niet gebruikt worden ter vervanging van 1 mg en 2 mg tabletten
aangezien de verschilllende sterkten niet direct uitwisselbaar zijn.
Rapamune moet consequent worden ingenomen, al dan niet met voedsel.
81
Niertransplanaat
Gewoonlijk geeft uw arts u zo snel mogelijk na de niertransplantatie een begindosis van 6 mg. Daarna
moet u iedere dag 2 mg Rapamune innemen, totdat uw arts u anders voorschrijft. Uw dosis zal worden
aangepast afhankelijk van het Rapamune-gehalte van uw bloed. Uw arts zal bloedonderzoeken moeten
uitvoeren om het Rapamune-gehalte van uw bloed te meten.
Als u ook ciclosporine gebruikt, moet u de twee geneesmiddelen met een tussenpoos van ongeveer 4
uur innemen.
Het wordt aanbevolen dat Rapamune eerst in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden wordt
gebruikt. Na drie maanden kan uw arts de behandeling met Rapamune of ciclosporine stopzetten,
aangezien het niet wordt aanbevolen dat deze geneesmiddelen langer dan deze periode tegelijk worden
gebruikt.
Sporadische lymfangioleiomyomatose (S-LAM)
U moet elke dag 2 mg Rapamune innemen, totdat uw arts u anders voorschrijft. Uw dosis zal worden
aangepast afhankelijk van het Rapamune-gehalte in uw bloed. Uw arts zal bloedonderzoeken moeten
uitvoeren om het Rapamune-gehalte van uw bloed te meten.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer geneesmiddel heeft ingenomen dan uw arts u heeft voorgeschreven, neem dan zo spoedig
mogelijk contact op met een arts of ga zo spoedig mogelijk naar de afdeling Spoedeisende hulp van
het dichtstbijzijnde ziekenhuis. Neem altijd de geëtiketteerde blisterverpakking mee, ook als die leeg
is.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u vergeten bent Rapamune in te nemen, neem het dan in zo gauw u eraan denkt, behalve als u
binnen 4 uur uw volgende dosis ciclosporine moet innemen. Neem daarna uw geneesmiddelen op de
gebruikelijke wijze in. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen en neem Rapamune
en ciclosporine altijd in met een tussenpoos van ongeveer 4 uur. Als u een dosis Rapamune helemaal
mist, moet u uw arts informeren.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Rapamune tenzij uw arts u dat vertelt, aangezien u het risico loopt uw
transplantaat te verliezen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Allergische reacties
U moet
onmiddellijk naar uw arts
gaan als u symptomen heeft zoals een gezwollen gezicht, tong
en/of keelholte (farynx) en/of moeite met ademhalen (angio-oedeem), of een huidaandoening waarbij
de huid kan loslaten (exfoliatieve dermatitis). Dit kunnen symptomen zijn van een ernstige allergische
reactie.
82
Nierschade met lage aantallen bloedplaatjes (trombocytopenische purpura/hemolytisch-
uremisch syndroom)
In combinatie met geneesmiddelen die calcineurineremmers heten (ciclosporine of tacrolimus), kan
Rapamune het risico op nierbeschadiging met lage aantallen bloedplaatjes en lage aantallen rode
bloedcellen met of zonder uitslag (trombocytopenische purpura/hemolytisch-uremisch syndroom)
vergroten. Als u symptomen krijgt zoals blauwe plekken of uitslag, veranderingen in uw urine of
gedragsveranderingen of andere veranderingen die ernstig of ongewoon zijn of lang duren moet u
contact opnemen met uw arts.
Infecties
Rapamune verzwakt de afweermechanismen van uw lichaam. Als gevolg daarvan zal uw lichaam niet
zo goed als normaal in staat zijn om infecties te bestrijden. U kunt dus, als u Rapamune inneemt, meer
infecties, zoals infecties aan de huid, mond, buik en ingewanden, longen en urinewegen (zie
onderstaande lijst), oplopen dan normaal. U moet contact opnemen met uw arts als u symptomen krijgt
die ernstig of ongewoon zijn of lang duren.
Bijwerkingenfrequenties
Zeer vaak: komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
-
Vloeistofophoping rond de nieren
-
Opzwellen van het lichaam, inclusief handen en voeten
-
Pijn
-
Koorts
-
Hoofdpijn
-
Verhoogde bloeddruk
-
Buikpijn, diarree, constipatie, misselijkheid
-
Laag aantal rode bloedcellen, laag aantal bloedplaatjes
-
Verhoogd vetgehalte in het bloed (cholesterol en /of triglyceriden), verhoogd
bloedsuikergehalte, laag kaliumgehalte in het bloed, laag fosforgehalte in het bloed, verhoogd
gehalte van lactaatdehydrogenase-eiwit in het bloed, verhoogd creatininegehalte in het bloed
-
Gewrichtspijn
-
Acne
-
Urineweginfectie
-
Longontsteking en andere bacteriële infecties, virale infecties en schimmelinfecties
-
Een verlaagd aantal infectiebestrijdende cellen (witte bloedcellen) in het bloed
-
Diabetes
-
Afwijkende leverfunctietesten, verhoogd ASAT- en/of ALAT-gehalte (leverenzymen)
-
Uitslag
-
Te veel eiwit in de urine
-
Menstruatiestoornissen (waaronder het achterwege blijven van de menstruatie, onregelmatige of
overmatige menstruatie)
-
Langzame wondgenezing (onder meer scheiding van de lagen van een operatiewond of van een
hechting)
-
Versnelde hartslag
-
Er is een algemene tendens van vochtophoping in verschillende weefsels
Vaak: komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
-
Infecties (met inbegrip van levensbedreigende infecties)
-
Bloedstolsels in de benen
-
Bloedstolsels in de longen
-
Mondzweren
-
Vochtophoping in de buik
-
Nierbeschadiging met lage aantallen bloedplaatjes en rode bloedcellen met of zonder uitslag
(hemolytisch-uremisch syndroom)
-
Lage aantallen van een type witte bloedcellen die neutrofielen heten
83
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Aantasting van bot
Ontstekingen die kunnen leiden tot longbeschadiging, vocht rond de longen
Neusbloedingen
Huidkanker
Nierinfectie
Eierstokcysten
Vochtophoping in het hartzakje, wat soms kan leiden tot afname van het vermogen van het hart
om bloed rond te pompen
Ontsteking van de alvleesklier
Allergische reacties
Gordelroos (Herpes zoster)
Cytomegalovirus-infectie
Soms: komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
-
Lymfklierkanker (lymfoom/post-transplantatie lymfoproliferatieve aandoening), een combinatie
van verlaagde aantallen rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes
-
Longbloeding
-
Eiwit in de urine, zo nu en dan ernstig en gepaard gaand met neveneffecten als zwellingen
-
Littekenvorming in de nieren waardoor de nierfunctie kan verminderen
-
Vochtophoping in het weefsel door een ongeregelde lymfefunctie
-
Laag aantal bloedplaatjes, al dan niet met uitslag (trombocytopenische purpura)
-
Ernstige allergische reacties waardoor de huid kan loslaten
-
Tuberculose
-
Epstein-Barr-virusinfectie
-
Infectiegerelateerde diarree met
Clostridium difficile
-
Ernstige leverbeschadiging
Zelden: komen voor bij minder dan 1 tot 1000 gebruikers
-
Eiwitophopingen in de longzakjes die de ademhaling kunnen bemoeilijken
-
Ernstige allergische reacties die van invloed kunnen zijn op bloedvaten (zie bovenstaande
rubriek over allergische reacties)
Niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
-
Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES), een ernstig zenuwstelselsyndroom met
de volgende symptomen: hoofdpijn, misselijkheid, overgeven, verwarring, aanvallen en verlies
van gezichtsvermogen. Als 2 of meer van deze symptomen tegelijk optreden, neem dan contact
op met uw arts.
S-LAM-patiënten kregen bijwerkingen die vergelijkbaar waren met de bijwerkingen bij
niertransplantatiepatiënten, met als extra bijwerking gewichtsverlies. De bijwerking gewichtsverlies
kan voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
doordrukstrip en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
84
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is sirolimus.
Elke Rapamune 0,5 mg omhulde tablet bevat 0,5 mg sirolimus.
Elke Rapamune 1 mg omhulde tablet bevat 1 mg sirolimus.
Elke Rapamune 2 mg omhulde tablet bevat 2 mg sirolimus.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: lactosemonohydraat, macrogol, magnesiumstearaat, talk
Tabletomhulling: macrogol, glycerylmono-oleaat, farmaceutische lak, calciumsulfaat, microkristallijne
cellulose, sucrose, titaandioxide, poloxameer 188,
-tocoferol,
povidon, carnaubawas, drukinkt
(schellak, rood ijzeroxide, propyleenglycol [E1520], geconcentreerde ammoniakoplossing,
simethicon). De 0,5 mg en de 2 mg tabletten bevatten ook geel ijzeroxide (E172) en bruin ijzeroxide
(E172).
Hoe ziet Rapamune eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Rapamune 0,5 mg wordt aan u geleverd als geelbruin-gekleurde, driehoekige, omhulde tablet met op
één kant de aanduiding “RAPAMUNE 0,5 mg”.
Rapamune 1 mg wordt aan u geleverd als wit-gekleurde, driehoekige, omhulde tablet met op één kant
de aanduiding “RAPAMUNE 1 mg”.
Rapamune 2 mg wordt aan u geleverd als geel tot beige-gekleurde, driehoekige, omhulde tablet met op
één kant de aanduiding “RAPAMUNE 2 mg”.
De tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen van 30 en 100 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de
handel brengen:
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant:
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Little Connell
Newbridge
Co. Kildare
Ierland
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
85
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer NV/SA
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
България
Пфайзер Люксембург САРЛ, Кло½ България
Teл:+359 2 970 4333
Česká Republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel: +420 283 004 111
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 201 100
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
PFIZER ΕΛΛΑΣ
Τηλ.: +30 210 6785 800
España
Pfizer, S.L.
Télf:+34914909900
France
Pfizer
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: + 385 1 3908 777
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. +3705 2514000
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel: +36 1 488 3700
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +35621 344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)800 63 34 636
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 5500
România
Pfizer Romania S.R.L
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica
za svetovanje s področja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Slovenská Republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel: + 421 2 3355 5500
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Icepharma hf
Tel: +354 540 8000
86
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Kύπρος
PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (Cyprus Branch) T:
+357 22 817690
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel. +371 67035775
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1304 616161
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in maand JJJJ.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
87
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rapamune 1 mg/ml drank
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml bevat 1 mg sirolimus.
Elke 60 ml fles bevat 60 mg sirolimus.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke ml bevat tot 25 mg ethanol, ongeveer 350 mg propyleenglycol (E1520) en 20 mg sojaolie.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Drank.
Lichtgele tot gele oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Rapamune is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met een laag tot matig immunologisch
risico die een niertransplantatie hebben ondergaan voor de profylaxe van orgaanafstoting. Het wordt
aanbevolen om Rapamune in eerste instantie te gebruiken in combinatie met ciclosporinemicro-
emulsie en corticosteroïden gedurende 2 tot 3 maanden. Rapamune kan alleen worden voortgezet als
onderhoudstherapie met corticosteroïden als de ciclosporine micro-emulsie progressief kan worden
afgebouwd (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
Rapamune is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met sporadische
lymfangioleiomyomatose met een matig ernstige longaandoening of een verslechterende longfunctie
(zie rubriek 4.2 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Profylaxe van orgaanafstoting
De behandeling dient gestart te worden door en onder supervisie te blijven van een adequaat
gekwalificeerde specialist in transplantatie.
Initiële therapie (2 tot 3 maanden na de transplantatie)
Het gebruikelijke doseringsschema voor Rapamune is een enkelvoudige orale oplaaddosis van 6 mg,
toegediend zo snel mogelijk na de transplantatie, gevolgd door 2 mg eenmaal daags totdat de
resultaten van therapeutische controle van het geneesmiddel beschikbaar zijn (zie Therapeutische
controle van het geneesmiddel en dosisaanpassing). Daarna dient de dosis Rapamune individueel te
worden aangepast om een dalconcentratie in volbloed van 4 tot 12 ng/ml te bereiken
(chromatografisch assay). De Rapamune-therapie dient geoptimaliseerd te worden door middel van
een afbouwregime van steroïden en ciclosporine micro-emulsie. Het aanbevolen
ciclosporinedalconcentratiebereik voor de eerste 2-3 maanden na transplantatie is 150-400 ng/ml
(monoklonaal assay of gelijkwaardige techniek) (zie rubriek 4.5).
Onderhoudstherapie
Ciclosporine dient progressief te worden afgebouwd in 4 tot 8 weken en de dosis Rapamune dient te
worden aangepast om dalconcentraties in volbloed tussen 12 en 20 ng/ml (chromatografisch assay; zie
Therapeutische controle van het geneesmiddel en dosisaanpassing) te bereiken. Rapamune moet met
corticosteroïden worden gegeven. Bij patiënten voor wie het stoppen met ciclosporine niet succesvol is
of niet geprobeerd kan worden, dient de combinatie van ciclosporine en Rapamune niet langer dan 3
maanden na de transplantatie gehandhaafd te worden. Bij zulke patiënten, dient, wanneer klinisch
aangewezen, Rapamune te worden beëindigd en een alternatieve immunosuppressieve therapie te
worden ingesteld.
Therapeutische controle van het geneesmiddel en dosisaanpassing
De concentratie van sirolimus in volbloed dient nauwlettend gecontroleerd te worden bij de volgende
populaties:
(1) bij patiënten met leverinsufficiëntie
(2) als inductoren of remmers van CYP 3A4 en/of P-glycoproteïne (P-gp) gelijktijdig worden
toegediend en na beëindiging van het gebruik hiervan (zie rubriek 4.5) en/of
(3) indien de dosis ciclosporine aanzienlijk is verlaagd of de toediening van ciclosporine is beëindigd,
aangezien deze populaties waarschijnlijk een speciale dosering nodig hebben.
Therapeutische controle van het geneesmiddel mag niet de enige basis zijn voor aanpassing van de
behandeling met sirolimus. Er dient goed gelet te worden op klinische tekenen/symptomen,
weefselbiopten en laboratoriumparameters.
De meeste patiënten die 4 uur na ciclosporine 2 mg Rapamune kregen toegediend, hadden
dalconcentraties van sirolimus in volbloed binnen het doelconcentratiebereik van 4 tot 12 ng/ml
(uitgedrukt in chromatografische assaywaarden). Voor optimale behandeling is controle op een
therapeutische concentratie van het geneesmiddel nodig bij alle patiënten.
In het optimale geval dienen aanpassingen in de Rapamune-dosering gebaseerd te zijn op meer dan 1
enkele dalconcentratie. Deze dienen meer dan 5 dagen na de vorige dosisaanpassing te worden
gemeten.
Patiënten kunnen overgezet worden van Rapamune drank naar de tabletten op basis van mg per mg.
Het wordt aanbevolen om 1 tot 2 weken na verandering van preparaat of tabletsterkte een
dalconcentratie te bepalen om te bevestigen dat de dalconcentratie binnen het aanbevolen doelbereik
valt.
Na het beëindigen van behandeling met ciclosporine wordt een doeldalconcentratie tussen 12 en
20 ng/ml (chromatografisch assay) aanbevolen. Ciclosporine remt het metabolisme van sirolimus en
daardoor zal de sirolimusconcentratie dalen wanneer ciclosporine wordt beëindigd, tenzij de dosis
sirolimus wordt verhoogd. Gemiddeld zal de dosering sirolimus met een factor 4 verhoogd moeten
worden om te compenseren voor zowel de afwezigheid van de farmacokinetische interactie (2-voudige
verhoging) als voor de gestegen behoefte aan immunosuppressie in afwezigheid van ciclosporine (2-
voudige verhoging). De snelheid waarmee de dosis sirolimus wordt verhoogd, moet corresponderen
met de snelheid waarmee ciclosporine wordt geëlimineerd.
Indien verdere dosisaanpassing(en) noodzakelijk is/zijn gedurende onderhoudstherapie (na het
beëindigen van ciclosporine) dan kunnen deze aanpassingen bij de meeste patiënten gebaseerd worden
op een eenvoudige verhouding: nieuwe Rapamune-dosis = huidige dosis x (doelconcentratie/huidige
concentratie). Een oplaaddosis dient overwogen te worden als aanvulling op een nieuwe
onderhoudstherapie als het noodzakelijk is om de sirolimusdalconcentraties aanzienlijk te verhogen:
Het aanbevolen 24-uurs dalconcentratiebereik voor sirolimus is gebaseerd op chromatografische
methoden. Verschillende assaytechnieken zijn gebruikt om de volbloedconcentraties van sirolimus te
meten. Op dit moment worden in de klinische praktijk sirolimusconcentraties in volbloed gemeten met
zowel chromatografische als immuno-assaytechnieken. De concentraties die met deze verschillende
technieken verkregen worden, zijn niet onderling uitwisselbaar. Alle sirolimusconcentraties die in deze
Samenvatting van de Productkenmerken vermeld worden zijn gemeten door middel van
chromatografische methoden of omgezet in equivalenten van chromatografische methoden.
Aanpassingen aan het doelbereik dienen gemaakt te worden aan de hand van de assay die gebruikt
wordt om de dalconcentraties van sirolimus te bepalen. Aangezien de uitslagen assay- en
laboratorium-afhankelijk zijn en na verloop van tijd kunnen veranderen, dient de beoogde
therapeutische range aangepast te worden op basis van gedetailleerde kennis van de lokatie-specifieke
assay die is gebruikt. Artsen dienen daarom voortdurend op de hoogte gehouden te worden door de
verantwoordelijke vertegenwoordigers van hun lokale laboratorium over de testuitslagen van de lokaal
gebruikte methode voor het bepalen van de sirolimusconcentratie.
Patiënten met sporadische lymfangioleiomyomatose (S-LAM)
De behandeling dient gestart te worden door en onder supervisie te blijven van een adequaat
gekwalificeerde specialist.
Voor patiënten met S-LAM dient de initiële Rapamune-dosis 2 mg/dag te zijn. De dalconcentraties
van sirolimus in volbloed dienen binnen 10 tot 20 dagen te worden gemeten, met aanpassing van de
dosering om concentraties tussen 5 tot 15 ng/ml te houden.
Bij de meeste patiënten kunnen dosisaanpassingen gebaseerd worden op de eenvoudige verhouding:
nieuwe Rapamune-dosis = huidige dosis x (doelconcentratie/huidige concentratie). Het regelmatig
aanpassen van de Rapamune-dosis gebaseerd op niet-steady-stateconcentraties van sirolimus kunnen
leiden tot overdosering of onderdosering omdat sirolimus een lange halfwaardetijd heeft. Zodra de
Rapamune-onderhoudsdosis is aangepast, dienen patiënten de nieuwe onderhoudsdosis gedurende ten
minste 7 tot 14 dagen te blijven gebruiken vóór verdere dosisaanpassing met controle van de
concentratie. Zodra een stabiele dosis is bereikt, dient ten minste om de 3 maanden een controle van de
therapeutische geneesmiddelconcentratie te worden uitgevoerd.
Gegevens van gecontroleerde onderzoeken voor behandeling van S-LAM van langer dan een jaar zijn
momenteel niet beschikbaar, daarom moet bij langdurig gebruik het voordeel van de behandeling
opnieuw worden beoordeeld.
Speciale populaties
Negroïde patiënten
Er is beperkte informatie waaruit blijkt dat negroïde (voornamelijk Afrikaans-Amerikaanse)
donornierontvangers hogere doses en dalconcentraties sirolimus nodig hebben om eenzelfde effect te
bereiken als bij niet-negroïde patiënten is waargenomen. De gegevens over werkzaamheid en
veiligheid zijn te beperkt om specifieke aanbevelingen voor het gebruik van sirolimus bij negroïde
patiënten mogelijk te maken.
Ouderen
Klinische onderzoeken met Rapamune drank omvatten een onvoldoende aantal patiënten ouder dan 65
jaar om te kunnen bepalen of zij anders zullen reageren dan jongere patiënten (zie rubriek 5.2).
Leverinsufficiëntie
De klaring van sirolimus kan bij patiënten met een gestoorde leverfunctie verminderd zijn (zie rubriek
5.2). Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie wordt aanbevolen de Rapamune-onderhoudsdosis
met ongeveer de helft te verminderen.
Het wordt aanbevolen om de dalconcentratie van sirolimus in volbloed nauwlettend te controleren bij
patiënten met leverinsufficiëntie (zie Therapeutische controle van het geneesmiddel en
dosisaanpassing). Het is niet nodig de Rapamune-oplaaddosis aan te passen.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie dienen na dosisaanpassing of na een oplaaddosis elke 5 tot 7
dagen gecontroleerd te worden totdat uit 3 opeenvolgende dalconcentraties gebleken is dat de
sirolimusconcentratie stabiel is omdat bij deze patiënten de steady-state vertraagd bereikt wordt als
gevolg van de verlengde halfwaardetijd.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Rapamune bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn
niet vastgesteld.
De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen
doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Rapamune is alleen voor oraal gebruik.
Om de variabiliteit te minimaliseren, dient Rapamune consistent met of zonder voedsel te worden
ingenomen.
Grapefruitsap dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5).
Voor instructies over verdunning van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Rapamune drank bevat sojaolie. Patiënten die allergisch zijn voor pinda's of soja dienen dit
geneesmiddel niet te gebruiken.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Rapamune is onvoldoende bestudeerd bij niertransplantatiepatiënten met een hoog immunologisch
risico, daarom wordt het gebruik niet aanbevolen in deze patiëntengroep (zie rubriek 5.1).
Bij niertransplantatiepatiënten met een vertraagde werking van het transplantaat kan sirolimus het
herstel van de nierfunctie vertragen.
Overgevoeligheidsreacties
Overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische/anafylactoïde reacties, angio-oedeem,
exfoliatieve dermatitis en hypersensitieve vasculitis, zijn in verband gebracht met de toediening van
sirolimus (zie rubriek 4.8).
Immunosuppressiva (alleen niertransplantatiepatiënten)
Sirolimus werd in klinische onderzoeken gelijktijdig toegediend met de volgende stoffen: tacrolimus,
ciclosporine, azathioprine, mycofenolaatmofetil, corticosteroïden en cytotoxische antilichamen.
Sirolimus in combinatie met andere immunosuppressiva is niet uitgebreid onderzocht.
Tijdens gelijktijdige toediening van Rapamune en ciclosporine dient de nierfunctie te worden
gecontroleerd. Adequate aanpassing van het immunosuppressieve regime dient te worden overwogen
bij patiënten met verhoogde creatinineconcentraties in serum. Voorzichtigheid dient te worden
betracht wanneer andere middelen, waarvan bekend is dat ze een schadelijk effect hebben op de
nierfunctie, tegelijkertijd worden toegediend.
Patiënten die werden behandeld met ciclosporine en Rapamune gedurende meer dan 3 maanden
hadden hogere creatinineconcentraties in het serum en lagere berekende glomerulaire
filtratiesnelheden in vergelijking met patiënten die werden behandeld met ciclosporine en placebo of
controlepatiënten die azathioprine kregen. Patiënten die met succes stopten met ciclosporine hadden
lagere creatinineconcentraties in het serum en hogere berekende glomerulaire filtratiesnelheden,
evenals een lagere incidentie van maligniteiten vergeleken met patiënten die ciclosporine bleven
gebruiken. De voortgezette gelijktijdige toediening van ciclosporine en Rapamune als
onderhoudstherapie kan niet worden aanbevolen.
Op basis van informatie uit opeenvolgende klinische onderzoeken wordt het gebruik van Rapamune,
mycofenolaatmofetil en corticosteroïden in combinatie met inductie van IL-2-receptorantilichaam
(IL2R Ab) niet aanbevolen bij de novo niertransplantaties (zie rubriek 5.1).
Periodieke kwantitatieve controle op eiwitexcretie via de urine is aanbevolen. In een onderzoek waarin
conversie van calcineurineremmers naar Rapamune bij niertransplantatiepatiënten met een
onderhoudsbehandeling geëvalueerd werd, werd 6 tot 24 maanden na conversie naar Rapamune vaak
een verhoogde eiwitexcretie via de urine waargenomen (zie rubriek 5.1). Nieuw begonnen nefrose
(nefrotisch syndroom) werd eveneens gemeld bij 2% van de patiënten in het onderzoek (zie rubriek
4.8). Gebaseerd op informatie uit een open-label, gerandomiseerd onderzoek ging conversie van de
calcineurineremmer tacrolimus naar Rapamune bij niertransplantatiepatiënten met een
onderhoudsbehandeling gepaard met een ongunstig veiligheidsprofiel zonder voordeel in
werkzaamheid en kan daarom niet worden aanbevolen (zie rubriek 5.1).
Het gelijktijdig gebruik van Rapamune en een calcineurineremmer kan het risico op een door een
calcineurineremmer-geïnduceerd hemolytisch-uremisch syndroom/trombotisch trombocytopenische
purpura/trombotische micro-angiopathie (HUS/TTP/TMA) vergroten.
HMG-CoA-reductaseremmers
Tijdens klinische onderzoeken werd de gelijktijdige toediening van Rapamune en HMG-CoA-
reductaseremmers en/of fibraten goed verdragen. Tijdens Rapamune-behandeling met of zonder CsA
dienen patiënten gecontroleerd te worden op verhoogde lipiden en dienen patiënten die een HMG-
CoA-reductaseremmer en/of een fibraat krijgen, gecontroleerd te worden op de mogelijke
ontwikkeling van rabdomyolyse en andere bijwerkingen zoals beschreven in de betreffende
Samenvattingen van de Productkenmerken van deze middelen.
Cytochroom P450-isozymen en P-glycoproteïne
Gelijktijdige toediening van sirolimus en krachtige CYP3A4-remmers en/of de multidrug effluxpomp
P-glycoproteïne (P-gp) (zoals ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromycine of claritromycine)
kan de bloedspiegels van sirolimus verhogen en wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening met krachtige inductoren van CYP3A4 en/of P-gp (zoals rifampicine of
rifabutine) wordt niet aanbevolen.
Angio-oedeem
Gelijktijdige toediening van Rapamune en angiotensine-converting enzyme (ACE) remmers heeft
geresulteerd in angioneurotisch oedeemachtige reacties. Verhoogde sirolimusconcentraties,
bijvoorbeeld vanwege interactie met sterke CYP3A4-remmers, kunnen (met of zonder gelijktijdige
ACE-remmers) angio-oedeem ook potentiëren (zie rubriek 4.5). In sommige gevallen verdween het
angio-oedeem na stopzetting of na dosisverlaging van Rapamune.
Bij gelijktijdig gebruik van sirolimus met ACE-remmers zijn bij niertransplantatiepatiënten verhoogde
percentages van een door middel van biopt bevestigde acute afstoting (biopsy confirmed acute
rejection, BCAR) waargenomen (zie rubriek 5.1). Patiënten die sirolimus krijgen, dienen nauwlettend
gecontroleerd te worden als zij tegelijkertijd ACE-remmers gebruiken.
Vaccinatie
Immunosuppressiva kunnen de respons op vaccinatie beïnvloeden. Vaccinatie kan minder effectief
zijn tijdens behandeling met immunosuppressiva, waaronder Rapamune. Het gebruik van levende
vaccins dient vermeden te worden tijdens behandeling met Rapamune.
Maligniteiten
Immunnosuppressie kan resulteren in een verhoogde gevoeligheid voor infecties en het ontstaan van
lymfomen en andere maligniteiten, in het bijzonder van de huid (zie rubriek 4.8). Zoals gebruikelijk
voor patiënten met een verhoogd risico op huidkanker moet blootstelling aan zonlicht en ultraviolet
(UV-)licht beperkt worden door middel van het dragen van beschermende kleding en het gebruik van
zonnebrandmiddelen met een hoge beschermingsfactor.
Infecties
Oversuppressie van het immuunsysteem kan ook de vatbaarheid voor infecties verhogen, inclusief
opportunistische infecties (bacterieel, schimmel, viraal en protozoair), fatale infecties en sepsis.
Onder deze aandoeningen bij niertransplantatiepatiënten vallen nefropathie geassocieerd met het BK-
virus en progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus. Deze
infecties zijn vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen leiden tot
ernstige of fatale aandoeningen die artsen in overweging moeten nemen bij het stellen van de
differentiaaldiagnose bij immuungecompromitteerde patiënten in geval van een achteruitgaande
nierfunctie of bij neurologische symptomen.
Gevallen van Pneumocystis carinii-pneumonie zijn gerapporteerd bij niertransplantatiepatiënten die
geen antimicrobiële profylaxe kregen. Daarom zou antimicrobiële profylaxe voor Pneumocystis
carinii-pneumonie gedurende de eerste 12 maanden volgend op transplantatie moeten worden
gegeven.
Cytomegalovirus (CMV)-profylaxe wordt aanbevolen gedurende 3 maanden na niertransplantatie,
vooral voor patiënten met een verhoogd risico voor CMV-ziekte.
Leverinsufficiëntie
Bij patiënten met leverinsufficiëntie wordt aanbevolen om de dalconcentratie van sirolimus in
volbloed nauwgezet te controleren. Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie wordt aanbevolen de
onderhoudsdosis met de helft te verminderen, gebaseerd op verminderde klaring (zie rubrieken 4.2 en
5.2). Aangezien de halfwaardetijd bij deze patiënten verlengd is, dient therapeutische controle van het
Long- en levertransplantatiepatiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Rapamune als immunosuppressivum zijn niet vastgesteld voor
lever- of longtransplantatiepatiënten en daarom wordt dergelijk gebruik niet aanbevolen.
In twee klinische onderzoeken bij de novo levertransplantatiepatiënten was het gebruik van sirolimus
plus ciclosporine of tacrolimus geassocieerd met toename van trombose in de arteria hepatica, wat in
de meeste gevallen leidde tot verlies van het transplantaat of overlijden.
Een klinisch onderzoek met levertransplantatiepatiënten gerandomiseerd naar conversie van een op
calcineurineremmers (CNI) gebaseerde behandeling naar een op sirolimus gebaseerde behandeling
versus voortzetting van een op CNI gebaseerde behandeling, 6-144 maanden na de levertransplantatie,
toonde na 12 maanden geen superioriteit aan in GFR verandering ten opzichte van baseline
(respectievelijk -4.45 ml/min en -3.07 ml/min). Het onderzoek toonde ook geen non-inferioriteit aan in
het percentage gecombineerde transplantaatverliezen, ontbrekende overlevingsdata of overlijden voor
de naar sirolimus geconverteerde groep vergeleken met de CNI voortzettingsgroep. Het percentage
sterfgevallen in de naar sirolimus geconverteerde groep was hoger dan in de CNI voortzettingsgroep,
hoewel de percentages niet significant verschilden. De percentages van vroegtijdige discontinuering
van het onderzoek, bijwerkingen in het algemeen (en infecties in het bijzonder) en door biopsie
aangetoonde acute levertransplantaatafstoting na 12 maanden waren allemaal significant hoger in de
naar sirolimus geconverteerde groep vergeleken met de CNI voortzettingsgroep.
Er zijn gevallen, de meeste met fatale afloop, gemeld van dehiscentie van de bronchiale anastomose
bij de novo longtransplantatiepatiënten wanneer sirolimus werd gebruikt als onderdeel van een
immunosuppressief regime.
Systemische effecten
Er zijn meldingen van verstoorde of vertraagde wondgenezing, inclusief Lymfocèle bij
niertransplantatiepatiënten en het opengaan van de wond, bij patiënten die Rapamune ontvingen. Op
basis van gegevens uit de medische literatuur kunnen patiënten met een `body mass index' (BMI)
groter dan 30 kg/m2 een groter risico hebben op abnormale wondgenezing.
Er zijn ook meldingen van vochtophoping, inclusief perifeer oedeem, lymfoedeem, pleura-effusie, en
pericardeffusies (inclusief hemodynamisch significante effusies bij kinderen en volwassenen) bij
patiënten die Rapamune kregen.
Het gebruik van Rapamune was geassocieerd met verhoogd serumcholesterol en -triglyceriden waarbij
behandeling noodzakelijk kan zijn. Patiënten die Rapamune krijgen toegediend, dienen gecontroleerd
te worden op hyperlipidemie door laboratoriumtesten en als hyperlipidemie wordt gevonden, dienen
daaropvolgende interventies te worden begonnen, zoals dieet, lichaamsbeweging en lipideverlagende
middelen. De voordelen van therapie dienen te worden afgewogen tegen de risico's bij patiënten met
een vastgestelde hyperlipidemie voor het starten van een immunosuppressieve therapie, waaronder
Rapamune. De voordelen en risico's van voortgezette therapie met Rapamune dienen ook te worden
heroverwogen bij patiënten met ernstige onbehandelbare hyperlipidemie.
Ethanol
Rapamune drank bevat tot 3,17% vol ethanol (alcohol). Een 6 mg startdosering bevat tot 150 mg
alcohol hetgeen overeenkomt met 3,80 ml bier of 1,58 ml wijn. Deze hoeveelheid kan schadelijk zijn
voor alcoholisten. Tevens dient men met de hoeveelheid alcohol rekening te houden bij de toepassing
bij vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, kinderen en hoogrisicogroepen zoals patiënten
met een leveraandoening of epilepsie.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Sirolimus wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het CYP3A4 iso-enzym in de darmwand en de lever.
Sirolimus is ook een substraat voor de multidrug effluxpomp, P-glycoproteïne (P-gp), gelokaliseerd in
de dunne darm. Daarom kunnen de absorptie en de daaropvolgende eliminatie van sirolimus worden
beïnvloed door stoffen die deze eiwitten beïnvloeden. CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol,
voriconazol, itraconazol, telitromycine of claritromycine) verlagen het metabolisme van sirolimus en
verhogen de sirolimusconcentraties. CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine of rifabutine) verhogen
het metabolisme van sirolimus en verlagen de sirolimusconcentraties. Gelijktijdige toediening van
sirolimus en krachtige CYP3A4-remmers of CYP3A4-inductoren wordt niet aanbevolen (zie rubriek
4.4).
Rifampicine (CYP3A4-inductor)
Toediening van meervoudige doses rifampicine verlaagde de concentratie sirolimus in volbloed na een
enkelvoudige dosis van 10 mg Rapamune-drank. Rifampicine verhoogde de klaring van sirolimus
ongeveer 5,5-voudig en verlaagde de AUC en Cmax met respectievelijk ongeveer 82 % en 71 %.
Gelijktijdige toediening van sirolimus en rifampicine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Ketoconazol (CYP3A4-remmer)
Toediening van meervoudige doses ketoconazol beïnvloedde de snelheid en mate van absorptie van en
blootstelling aan sirolimus van Rapamune drank significant, gereflecteerd in een 4,4-, 1,4- en 10,9-
voudige verhoging van respectievelijk de Cmax, de tmax en de AUC van sirolimus. Gelijktijdige
toediening van sirolimus en ketoconazol wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Voriconazol (CYP3A4-remmer)
Van gelijktijdige toediening van sirolimus (2 mg enkelvoudige dosis) en meervoudige doses orale
voriconazol (400 mg elke 12 uur gedurende 1 dag, daarna 100 mg elke 12 uur gedurende 8 dagen) aan
gezonde proefpersonen is gemeld dat het de sirolimus-Cmax en -AUC gemiddeld respectievelijk 7- en
11-voudig verhoogt. Gelijktijdige toediening van sirolimus en voriconazol wordt niet aanbevolen (zie
rubriek 4.4).
Diltiazem (CYP3A4-remmer)
De gelijktijdige orale toediening van 10 mg Rapamune-drank en 120 mg diltiazem beïnvloedde de
biologische beschikbaarheid van sirolimus significant. De Cmax, de tmax en de AUC van sirolimus
waren respectievelijk 1,4-, 1,3- en 1,6-voudig verhoogd. Sirolimus beïnvloedde de farmacokinetiek
noch van diltiazem noch van zijn metabolieten desacetyldiltiazem en desmethyldiltiazem. Als
diltiazem wordt toegediend, dient de sirolimusconcentratie in bloed gecontroleerd te worden en kan
aanpassing van de dosis nodig zijn.
Verapamil (CYP3A4-remmer)
Toediening van meervoudige doses verapamil en sirolimusdrank beïnvloedde de snelheid en mate van
absorptie van beide geneesmiddelen significant. De Cmax, de tmax en de AUC van sirolimus in volbloed
werden respectievelijk 2,3-, 1,1- en 2,2-voudig verhoogd. De Cmax en de AUC van S-(-)verapamil in
plasma werden beide 1,5-voudig verhoogd en de tmax was met 24% afgenomen. Sirolimusconcentraties
moeten gecontroleerd worden en toepasselijke dosisverlagingen van beide geneesmiddelen moeten
overwogen worden.
Toediening van meervoudige doses erytromycine en sirolimusdrank verhoogde de snelheid en mate
van absorptie van beide geneesmiddelen significant. De Cmax, de tmax en de AUC van sirolimus in
volbloed werden respectievelijk 4,4-, 1,4- en 4,2-voudig verhoogd. De Cmax, tmax en AUC van
erytromycinebase in plasma werden respectievelijk 1,6-, 1,3- en 1,7-voudig verhoogd.
Sirolimusconcentraties moeten gecontroleerd worden en toepasselijke dosisverlagingen van beide
geneesmiddelen moeten overwogen worden.
Ciclosporine (CYP3A4-substraat)
De snelheid en mate van absorptie van sirolimus werd significant verhoogd door ciclosporine A
(CsA). Sirolimus (5 mg) dat gelijktijdig, en 2 uur (5 mg) en 4 uur (10 mg) na CsA (300 mg) werd
toegediend, resulteerde in een respectievelijk ongeveer 183%, 141% en 80% verhoogde sirolimus-
AUC. Het effect van CsA werd ook gereflecteerd door verhoging van de Cmax en de tmax van sirolimus.
Wanneer het 2 uur voor CsA-toediening werd gegeven, werden de sirolimus-Cmax en -AUC niet
beïnvloed. Een enkelvoudige dosis sirolimus beïnvloedde de farmacokinetiek van ciclosporine (micro-
emulsie) bij gezonde vrijwilligers niet bij gelijktijdige toediening of met tussenpauzes van 4 uur. Het
wordt aanbevolen om Rapamune 4 uur na ciclosporine (micro-emulsie) toe te dienen.
Cannabidiol (P-gp-remmer)
Er zijn meldingen gedaan van verhoogde bloedspiegels van sirolimus bij gelijktijdig gebruik met
cannabidiol. Gelijktijdige toediening van cannabidiol en een andere oraal toegediende mTOR-remmer
in een onderzoek bij gezonde vrijwilligers leidde tot een toename van de blootstelling aan de mTOR-
remmer met een factor van ongeveer 2,5 voor zowel Cmax als AUC, als gevolg van de remming van
intestinale P-gp-efflux door cannabidiol. Voorzichtigheid is geboden wanneer cannabidiol en
Rapamune gelijktijdig worden toegediend, waarbij nauwlettend op bijwerkingen moet worden
gecontroleerd. Controleer de bloedspiegels van sirolimus en pas de dosis indien nodig aan (zie
rubriek 4.2 en 4.4).
Orale anticonceptiva
Er is geen klinisch significante farmacokinetische interactie waargenomen tussen Rapamune drank en
0,3 mg norgestrel/0,03 mg ethinyloestradiol. Alhoewel de resultaten van een geneesmiddelinteractie-
onderzoek van een enkelvoudige dosis en een oraal anticonceptivum het ontbreken van een
farmacokinetische interactie suggereert, kan op grond van de resultaten niet worden uitgesloten dat
tijdens langdurige behandeling met Rapamune mogelijke veranderingen in de farmacokinetiek van
invloed kunnen zijn op de werkzaamheid van het orale anticonceptivum.
Andere mogelijke interacties
Remmers van CYP3A4 kunnen het metabolisme van sirolimus verlagen en de sirolimusconcentratie in
bloed verhogen. Zulke remmers omvatten bepaalde antischimmelmiddelen (bijvoorbeeld clotrimazol,
fluconazol, itraconazol, voriconazol), bepaalde antibiotica (bijvoorbeeld troleandomycine,
telitromycine, claritromycine), bepaalde proteaseremmers (bijvoorbeeld ritonavir, indinavir,
boceprevir, telaprevir), nicardipine, bromocriptine, cimetidine, danazol en letermovir.
CYP3A4-inductoren kunnen het metabolisme van sirolimus verhogen en de de sirolimusconcentratie
in bloed verlagen (bijv. St. Janskruid (Hypericum perforatum), anticonvulsiva: carbamazepine,
fenobarbital, fenytoïne).
Alhoewel sirolimus het humaan microsomale leverenzym cytochroom P450, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6 en CYP3A4/5 in vitro remt, wordt niet verwacht dat het actieve bestanddeel de activiteit van
deze iso-enzymen in vivo zal remmen, aangezien de concentraties van sirolimus die nodig zijn voor
remming veel hoger zijn dan de concentraties die gezien worden bij patiënten die therapeutische doses
Grapefruitsap beïnvloedt het door CYP3A4 tot stand gebrachte metabolisme en dient daarom te
worden vermeden.
Farmacokinetische interacties met gastrointestinale prokinetische middelen zoals cisapride en
metoclopramide kunnen worden waargenomen.
Geen klinisch significante farmacokinetische interactie werd waargenomen tussen sirolimus en enige
van de volgende stoffen: aciclovir, atorvastatine, digoxine, glibenclamide, methylprednisolon,
nifedipine, prednisolon en trimethoprim/sulfamethoxazol.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Tijdens de behandeling met Rapamune en gedurende 12 weken na het stoppen met Rapamune dient
effectieve anticonceptie gebruikt te worden (zie rubriek 4.5).
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van sirolimus bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico
voor de mens is niet bekend. Rapamune dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij
strikt noodzakelijk. Effectieve anticonceptie moet worden gebruikt gedurende Rapamune-behandeling
en gedurende 12 weken nadat Rapamune is gestaakt.
Borstvoeding
Na toediening van radioactief gemerkt sirolimus wordt radioactiviteit uitgescheiden in de melk van
lacterende ratten. Het is niet bekend of sirolimus in humane moedermelk wordt uitgescheiden.
Vanwege de mogelijkheid van bijwerkingen van sirolimus bij zuigelingen die borstvoeding krijgen,
dient de borstvoeding gedurende de behandeling met Rapamune te worden gestaakt.
Vruchtbaarheid
Bij enkele met Rapamune behandelde patiënten zijn stoornissen van spermaparameters gemeld. In de
meeste gevallen waren deze effecten reversibel na het staken van Rapamune (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Rapamune heeft geen bekende invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het
vermogen om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Bijwerkingen waargenomen bij profylaxe van orgaanafstoting bij niertransplantatie
De meest frequent gemelde bijwerkingen (komen voor bij > 10% van de patiënten) zijn
trombocytopenie, anemie, pyrexie, hypertensie, hypokaliëmie, hypofosfatemie, urineweginfectie,
hypercholesterolemie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, buikpijn, Lymfocèle, perifeer oedeem,
De incidentie van elke bijwerking kan toenemen naarmate de dalconcentratie van sirolimus hoger
wordt.
Onderstaande lijst van bijwerkingen is gebaseerd op ervaring uit klinische onderzoeken en
postmarketingervaring.
Binnen iedere systeem/orgaanklasse zijn bijwerkingen gerangschikt naar frequentie (verwacht aantal
patiënten dat de bijwerking krijgt), waarbij gebruik wordt gemaakt van de volgende categorieën: zeer
vaak (1/10); vaak (1/100, <1/10); soms (1/1.000, <1/100); zelden (1/10.000, <1/1.000); niet
bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De meeste patiënten kregen immunosuppressieve middelen waaronder Rapamune in combinatie met
andere immunosuppressieve geneesmiddelen.
Systeem/
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Frequentie
orgaanklasse
(1/10)
(1/100, <1/10)
(1/1.000,
(1/10.000,
niet bekend
<1/100)
<1/1.000)
(kan met de
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
Infecties en
Pneumonie
Sepsis
Clostridium
parasitaire
Fungale infectie
Pyelonefritis
difficile colitis
aandoeningen
Virale infectie
Cytomegalovi-
Mycobacteriële
Bacteriële infectie
rus-infectie
infectie (inclusief
Herpes simplex-
Herpes zoster
tuberculose)
infectie
veroorzaakt
Epstein-Barr-
Urineweginfectie
door het
virusinfectie
varicella-
zostervirus
Neoplasmata,
Niet-melanome
Lymfoom*
Neuro-
benigne,
huidkanker*
Maligne
endocrien
maligne en niet-
melanoom*
carcinoom
gespecificeerd
Post-
van de huid*
(inclusief cysten
transplantatie
en poliepen)
lymfoprolifera-
tieve aandoening
Bloed- en
Trombocytopenie
Hemolytisch-
Pancytopenie
lymfestelsel-
Anemie
uremisch
Trombotische
aandoeningen
Leukopenie
syndroom
trombocyto-
Neutropenie
penische purpura
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Frequentie
orgaanklasse
(1/10)
(1/100, <1/10)
(1/1.000,
(1/10.000,
niet bekend
<1/100)
<1/1.000)
(kan met de
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
Immuunsysteem
Overgevoe-
-aandoeningen
ligheid
(waaronder
angio-oedeem,
anafylactische
reactie en
anafylactoïde
reactie)
Voedings- en
Hypokaliëmie
stofwisselings-
Hypofosfatemie
stoornissen
Hyperlipidemie
(waaronder
hypercholes-
terolemie)
Hyperglykemie
Hypertriglyceride-
mie
Diabetes mellitus
Zenuwstelsel-
Hoofdpijn
Posterieur
aandoeningen
reversibel
encephalopath
ie syndroom
Hartaan-
Tachycardie
Pericardeffusie
doeningen
Bloedvataan-
Hypertensie
Veneuze
Lymfoedeem
doeningen
Lymfocèle
trombose
(waaronder
diepveneuze
trombose)
Ademhalingsstel
Longembolie
Longbloeding
Alveolaire
sel-, borstkas-
Pneumonitis*
proteïnose
en
Pleura-effusie
mediastinumaan
Epistaxis
doeningen
Maagdarmstel-
Buikpijn
Pancreatitis
selaandoeningen Constipatie
Stomatitis
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Frequentie
orgaanklasse
(1/10)
(1/100, <1/10)
(1/1.000,
(1/10.000,
niet bekend
<1/100)
<1/1.000)
(kan met de
beschikbare
gegevens niet
worden
bepaald)
Diarree
Ascites
Misselijkheid
Lever- en gal-
Abnormale
Leverfalen*
aandoeningen
leverfunctietest
(waaronder
verhoogd
alanineaminotransf
erase en verhoogd
aspartaataminotran
sferase)
Huid- en
Uitslag
Exfoliatieve
Hypersensi-
onderhuidaan-
Acne
dermatitis
tieve
doeningen
vasculitis
Skeletspier-
Artralgie
Osteonecrose
stelsel- en
bindweefsel-
aandoeningen
Nier- en
Proteïnurie
Nefrotisch
urineweg-
syndroom (zie
aandoeningen
rubriek 4.4)
Focale
segmentale
glomerulo-
sclerose*
Voortplantings-
Menstruatie-
Eierstokcysten
stelsel- en
stoornissen
borstaandoe-
(inclusief
ningen
amenorroe en
menorragie)
Algemene
Oedeem
aandoeningen
Perifeer oedeem
en toedienings-
Pyrexie
plaats-
Pijn
stoornissen
Verstoorde
wondgenezing*
Onderzoeken
Verhoogd
lactaatdehydro-
genase in bloed
Verhoogd
creatinine in het
bloed
*zie onderstaande rubriek
Immunosuppressie verhoogt de vatbaarheid voor het ontstaan van lymfomen en andere maligniteiten,
vooral van de huid (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen gemeld van zowel BK-virus geassocieerd met nefropathie, als van JC-virus
geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) bij patiënten die behandeld
werden met immunosuppressiva, waaronder Rapamune.
Hepatotoxiciteit is gemeld. Het risico kan verhoogd zijn naarmate de dalconcentraties van sirolimus
hoger zijn. Er zijn zeldzame meldingen van gevallen van fatale levernecrose bij verhoogde
dalconcentraties van sirolimus.
Bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder Rapamune, zijn gevallen
voorgekomen van interstitiële longziekte (waaronder pneumonitis en soms bronchiolitis obliterans met
organiserende pneumonie (BOOP) en pulmonale fibrosis), waarvan enkele fataal, zonder een
geïdentificeerde infectieuze etiologie. In sommige gevallen verdween de interstitiële longziekte na het
stoppen met of een dosis verlaging van Rapamune. Het risico kan verhoogd zijn met toenemende
dalconcentraties van sirolimus.
Verstoorde genezing na transplantatiechirurgie is gemeld, waaronder fasciadehiscentie, incisionele
hernia en disruptie van een anastomose (bijv. wond, vasculair, luchtweg, ureteraal, biliair).
Bij enkele met Rapamune behandelde patiënten zijn stoornissen van spermaparameters gemeld. In de
meeste gevallen waren deze effecten reversibel na het staken van Rapamune (zie rubriek 5.3).
Bij patiënten met een vertraagde werking van transplantaat kan sirolimus het herstel van de nierfunctie
vertragen.
Het gelijktijdig gebruik van sirolimus en een calcineurineremmer kan het risico op
calcineurineremmer-geïnduceerde HUS/TTP/TMA vergroten.
Er is focale segmentale glomerulosclerose gemeld.
Er zijn ook meldingen geweest van vochtophoping, zoals perifeer oedeem, lymfe-oedeem, pleurale
effusie en pericardiale effusies (inclusief hemodynamisch significante effusies bij kinderen en
volwassenen) bij patiënten die Rapamune kregen.
In een onderzoek, waarin de veiligheid en werkzaamheid wordt geëvalueerd van conversie van
calcineurineremmers naar sirolimus (streefwaarden van 12 - 20 ng/ml) bij niertransplantatiepatiënten
met een onderhoudsbehandeling, werd de werving gestopt in de subgroep patiënten (n=90) met een
uitgangswaarde van de glomerulusfiltratiesnelheid lager dan 40 ml/min stopgezet (zie rubriek 5.1). Er
was een groter aantal ernstige bijwerkingen waaronder pneumonieën, acute afstoting, verlies van het
transplantaat en overlijden in deze behandelingsarm met sirolimus (n=60, mediane tijd na
transplantatie 36 maanden).
Er zijn eierstokcysten en menstruatiestoornissen (inclusief amenorroe en menorragie) gemeld.
Patiënten met symptomatische eierstokcysten dienen doorverwezen te worden voor een verdere
evaluatie. De incidentie van eierstokcysten is mogelijk hoger bij premenopauzale vrouwen dan bij
postmenopauzale vrouwen. In sommige gevallen verdwenen de eierstokcysten en deze
menstruatiestoornissen na het stoppen met Rapamune.
Gecontroleerde klinische onderzoeken met doseringen vergelijkbaar met de gebruikelijke indicatie
voor het gebruik van Rapamune bij volwassenen zijn niet uitgevoerd met kinderen en adolescenten (<
18 jaar).
De veiligheid werd beoordeeld in een gecontroleerd klinisch onderzoek onder
niertransplantatiepatiënten jonger dan 18 jaar met een verondersteld hoog immunologisch risico,
gedefinieerd als een verleden met één of meer acute transplantaatafstotingen en/of de aanwezigheid
van transplantaat-nefropathie in een nierbiopt (zie rubriek 5.1). Het gebruik van Rapamune in
combinatie met calcineurineremmers en corticosteroïden werd in verband gebracht met een verhoogd
risico op achteruitgang van de nierfunctie, afwijkende lipidewaarden in het serum (inclusief, maar niet
beperkt tot verhoogde serumtriglyceriden en cholesterol) en urineweginfecties. Het bestudeerde
behandelschema (continu gebruik van Rapamune in combinatie met calcineurineremmer) is niet
geïndiceerd voor volwassenen of kinderen (zie rubriek 4.1).
In een ander onderzoek met niertransplantatiepatiënten van 20 jaar of jonger die was bedoeld om de
veiligheid van progressieve afbouw van corticosteroïden (te beginnen zes maanden na transplantatie)
uit een immunosuppressieve behandeling die bij de transplantatie werd geïnitieerd en bestond uit een
volledige immunosuppressieve dosis met zowel Rapamune als een calcineurineremmer in combinatie
met basiliximab-inductie te bepalen, werd bij 19 (6,9%) van de 274 geïncludeerde patiënten
ontwikkeling van post-transplantatie lymfoproliferatie-aandoening (PTLD) gemeld. Onder 89
patiënten waarvan bekend was dat ze Epstein-Barr-virus (EBV) seronegatief waren voorafgaand aan
de transplantatie, werd van 13 (15.6%) gemeld dat ze PTLD hadden ontwikkeld. Alle patiënten die
PTLD hadden ontwikkeld waren jonger dan 18 jaar.
Er is onvoldoende ervaring om het gebruik van Rapamune bij kinderen en adolescenten aan te bevelen
(zie rubriek 4.2).
Bijwerkingen waargenomen bij patiënten met S-LAM
De veiligheid werd beoordeeld in een gecontroleerd onderzoek bij 89 patiënten met LAM, waarvan 81
patiënten met S-LAM en van wie er 42 werden behandeld met Rapamune (zie rubriek 5.1). De
bijwerkingen die in dit onderzoek werden waargenomen bij patiënten met S-LAM kwamen overeen
met het bekende veiligheidsprofiel van het product voor de indicatie profylaxe van orgaanafstoting bij
niertransplantatie, met als extra bijwerking gewichtsafname. Deze extra bijwerking werd in het
onderzoek met een grotere incidentie gemeld voor Rapamune dan voor placebo (vaak, 9,5% vs. vaak,
2,6%).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Tot op heden is er minimale ervaring met overdosering. Eén patiënt kreeg een episode van
atriumfibrilleren na inname van 150 mg Rapamune. In het algemeen komen de bijwerkingen na een
overdosis overeen met die genoemd in rubriek 4.8. Algemeen ondersteunende maatregelen dienen te
worden genomen in alle gevallen van overdosering. Op basis van de slechte oplosbaarheid in water en
de hoge mate van binding aan erytrocyten en plasma-eiwit van Rapamune wordt aangenomen dat
Rapamune niet in enige significante mate uit te dialyseren zal zijn.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, selectief immunosuppressieve stoffen, ATC-
code: L04A A10.
Sirolimus remt T-cel-activatie die geïnduceerd wordt door de meeste stimuli door zowel calcium-
afhankelijke als calciumonafhankelijke intracellulaire signaaltransductie te blokkeren. Onderzoek
toont aan dat deze effecten worden bewerkstelligd door een mechanisme dat verschilt van dat van
ciclosporine, tacrolimus en andere immunosuppressieve stoffen. Experimentele gegevens wijzen erop
dat sirolimus zich bindt aan het specifiek cytosoleiwit FKPB-12 en dat het FKPB-12-
sirolimuscomplex de activatie remt van het mTOR (mammalian Target Of Rapamycin), een essentieel
kinase voor celcyclusprogressie. De remming van mTOR resulteert in blokkering van verschillende
specifieke signaaltransductieroutes. Het nettoresultaat is de remming van lymfocytenactivatie, wat
resulteert in immunosuppressie.
Bij dieren heeft sirolimus een direct effect op T- en B-celactivatie waardoor immuungemedieerde
reacties, zoals allograftafstoting, worden onderdrukt.
Bij LAM is er sprake van longweefselinfiltratie door gladdespierachtige cellen met inactiverende
mutaties van het tubereuze sclerose complex (TSC)-gen (LAM-cellen). Verlies van de TSC-genfunctie
activeert de mTOR-signaalroute, hetgeen leidt tot cellulaire proliferatie en afgifte van lymfangiogene
groeifactoren. Sirolimus remt de geactiveerde mTOR-route en daardoor de proliferatie van LAM-
cellen.
Klinische onderzoeken
Profylaxe van orgaanafstoting
Patiënten met een laag tot matig immunologisch risico werden bestudeerd in het fase-3-onderzoek van
ciclosporine-eliminatieRapamune-onderhoudsbehandeling waarin patiënten werden geïncludeerd die
een donornier ontvingen van een dode of levende donor. Daarnaast werden hertransplantatiepatiënten
geïncludeerd wiens eerdere transplantaat ten minste 6 maanden na de transplantatie had overleefd.
Ciclosporine werd niet beëindigd bij patiënten die Banff graad 3 acute rejectie-episodes doormaakten,
die afhankelijk waren van dialyse, die een serumcreatinine hoger dan 400 µmol/l hadden of die
onvoldoende nierfunctie hadden om ciclosporinebeëindiging te ondersteunen. Patiënten met hoog
immunologisch risico om hun transplantaat te verliezen werden niet in voldoende aantallen bestudeerd
in de onderzoeken van ciclosporine-eliminatieRapamune-onderhoudsbehandeling en worden niet
aanbevolen voor dit behandelingsregime.
Na 12, 24 en 36 maanden waren overleving van transplantaat en patiënt gelijk voor beide groepen. Na
48 maanden was er een statistisch significant verschil in transplantaatoverleving ten gunste van de
groep die Rapamune kreeg na eliminatie van ciclosporine in vergelijking met de groep die met
Rapamune en ciclosporine werd behandeld (inclusief en exclusief verlies tot follow-up). Er was een
significant hoger percentage van door eerste biopsie bewezen afstoting in de ciclosporine-
eliminatiegroep in vergelijking met de groep met ciclosporineonderhoudsbehandeling in de periode
van post-randomisatie tot 12 maanden (respectievelijk 9,8% vs. 4,2%). Daarna was het verschil tussen
de twee groepen niet significant.
De gemiddelde berekende glomerulusfiltratiesnelheid (GFR) was na 12, 24, 36, 48 en 60 maanden
significant hoger voor patiënten die Rapamune volgend op ciclosporine-eliminatie kregen dan voor
degenen die in de groep met Rapamune en ciclosporine zaten. Op basis van de analyse van gegevens
van 36 maanden en daarna, waaruit een groeiend verschil in transplantaatoverleving en nierfunctie
bleek alsmede een significant lagere bloeddruk in de groep met ciclosporine-eliminatie, werd besloten
om proefpersonen uit de groep met Rapamune en ciclosporine te discontinueren. Met 60 maanden
kwamen niet-dermale maligniteiten significant vaker voor in het cohort dat doorging met ciclosporine
De veiligheid en werkzaamheid van de omzetting van calcineurineremmers in Rapamune in de
onderhoudsbehandeling van niertransplantatiepatiënten (6-120 maanden na transplantatie) werd
beoordeeld in een gerandomiseerd, multicenter, gecontroleerd onderzoek, gestratificeerd naar de
berekende GFR als een uitgangswaarde (20-40 ml/min vs. hoger dan 40 ml/min). Concomitante
immunosuppressieve stoffen waren onder meer mycofenolaatmofetil, azathioprine en corticosteroïden.
Inclusie in het patiëntenstratum met een berekende uitgangswaarde van GFR lager dan 40 ml/min
werd stopgezet vanwege een onbalans in veiligheidsgebeurtenissen (zie rubriek 4.8).
In het patiëntenstratum met een berekende uitgangswaarde van GFR hoger dan 40 ml/min was de
nierfunctie over het algemeen niet verbeterd. De percentages acute afstoting, transplantaatverlies en
sterfte waren na 1 en 2 jaar vergelijkbaar. Door behandeling opgetreden bijwerkingen kwamen
frequenter voor in de eerste 6 maanden na omzetting in Rapamune. In het stratum met een berekende
uitgangswaarde van GFR hoger dan 40 ml/min waren na 24 maanden de gemiddelde en mediane
eiwit/creatinine-ratio's in urine significant hoger in de groep met conversie in Rapamune dan in de
groep waarin de calcineurineremmers werden gecontinueerd (zie rubriek 4.4). Nieuw begonnen
nefrose (nefrotisch syndroom) werd eveneens gemeld (zie rubriek 4.8).
Na 2 jaar was het percentage niet-melanome huidmaligniteiten significant lager in de groep met
omzetting in Rapamune dan in de groep met continuering van calcineurineremmers (1,8% en 6,9%). In
een subgroep van de onderzoekspatiënten met een uitgangswaarde GFR hoger dan 40 ml/min en
normale eiwitexcretie via de urine was de berekende GFR na 1 en 2 jaar hoger bij patiënten met
omzetting in Rapamune dan bij de corresponderende subgroep van calcineurineremmers
continuerende patiënten. De percentages acute afstoting, transplantaatverlies en sterfte waren
vergelijkbaar, maar eiwitexcretie via de urine was verhoogd in de behandelingstak met Rapamune van
deze subgroep.
In een open-label, gerandomiseerd, vergelijkend, multicenter onderzoek waarbij
niertransplantatiepatiënten werden geconverteerd van tacrolimus naar sirolimus 3 tot 5 maanden na de
transplantatie of op tacrolimus bleven, was er na 2 jaar geen significant verschil in de nierfunctie. Er
waren meer bijwerkingen (99,2% vs. 91,1%, p = 0,002*) en meer stopzettingen van de behandeling
vanwege bijwerkingen (26,7% vs. 4,1%, p<0,001*) in de groep die werd geconverteerd naar sirolimus
dan in de tacrolimusgroep. De incidentie van door middel van een biopt bevestigde acute afstoting was
hoger (p = 0,020*) voor patiënten in de sirolimusgroep (11, 8,4%) dan in de tacrolimusgroep (2, 1,6%)
over 2 jaar; in de sirolimusgroep waren de meeste afstotingen licht van ernst (8 van de 9 [89%] T-cel
BCAR, 2 van de 4 [50%] antilichaamgemedieerde BCAR). Patiënten die bij hetzelfde biopt zowel
antilichaamgemedieerde afstoting als T-celgemedieerde afstoting vertoonden, werden voor elke
categorie één keer geteld. Van de patiënten die werden geconverteerd naar sirolimus ontwikkelden er
meer nieuw begonnen diabetes, gedefinieerd als 30 dagen of langer continu gebruik of ten minste
25 dagen non-stop (zonder onderbreking) gebruik van een diabetesbehandeling na randomisatie, een
nuchtere glucose van 126 mg/dl of een niet-nuchtere glucose van 200 mg/dl na randomisatie (18,3%
vs. 5,6%, p = 0,025*). Een lagere incidentie van plaveiselcelcarcinoom van de huid werd
waargenomen in de sirolimusgroep (0% vs. 4,9%). *Opmerking: p-waarden niet gecontroleerd voor
meerdere testen.
In twee multicenter, klinische onderzoeken hadden de groepen met de novo niertransplantatiepatiënten
behandeld met sirolimus, mycofenolaatmofetil (MMF), corticosteroïden en een IL-2-
receptorantagonist significant hogere acute afstotingspercentages en numeriek hogere
sterftepercentages dan de groepen met patiënten behandeld met een calcineurineremmer, MMF,
corticosteroïden en een IL-2-receptorantagonist (zie rubriek 4.4). De nierfunctie was niet beter in de
behandelarmen met de novo sirolimus zonder calcineurineremmer. Een verkort toedieningsschema
voor daclizumab is in een van deze onderzoeken gebruikt.
In een gerandomiseerde, vergelijkende evaluatie van ramipril versus placebo voor de preventie van
proteïnurie bij niertransplantatiepatiënten die werden omgezet van calcineurineremmers op sirolimus,
Sporadische lymfangioleiomyomatose (S-LAM)-patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Rapamune voor de behandeling van S-LAM werden beoordeeld
in een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter, gecontroleerd onderzoek. In dit onderzoek werd
Rapamune (dosis aangepast naar 5-15 ng/ml) vergeleken met placebo bij patiënten met TSC-LAM of
S-LAM gedurende een 12 maanden durende behandelingsperiode, gevolgd door een 12 maanden
durende observatieperiode. Negenentachtig (89) patiënten, waarvan 81 S-LAM-patiënten, werden
gerekruteerd in 13 onderzoekscentra in de Verenigde Staten, Canada en Japan. Van de S-LAM-
patiënten werden er 39 gerandomiseerd naar placebo en 42 naar Rapamune. Het belangrijkste
inclusiecriterium was een post-bronchodilatoir geforceerd uitademingsvolume in 1 seconde (FEV1)
70% van de voorspelde waarde tijdens het bezoek bij baseline. Geïncludeerde S-LAM-patiënten
hadden een matig gevorderde longaandoening, met een uitgangs-FEV1 van 49,2 ± 13,6% (gemiddelde
± SD) van de voorspelde waarde. Het primaire eindpunt was het verschil tussen de groepen in de mate
van verandering (helling) in FEV1. Tijdens de behandelingsperiode bij patiënten met S-LAM bedroeg
de gemiddelde ± SE FEV1-helling -12 ± 2 ml per maand in de placebogroep en 0,3 ± 2 ml per maand
in de Rapamune-groep (p < 0,001). Het absolute verschil tussen de groepen in de gemiddelde
verandering in FEV1 gedurende de behandelingsperiode bedroeg 1532 ml, of ongeveer 11% van de
gemiddelde FEV1 bij rekrutering.
Bij S-LAM-patiënten had de sirolimusgroep in vergelijking met de placebogroep een verbetering
vanaf baseline tot 12 maanden daarna in metingen van de geforceerde vitale capaciteit (respectievelijk
-12 ± 3 vs. 7 ± 3 ml per maand, p<0,001), vasculaire endotheliale groeifactor D in het serum (VEGF-
D; respectievelijk -8,6 ± 15,2 vs. -85,3 ± 14,2 pg/ml per maand, p<0,001), en score voor kwaliteit van
leven (Visual Analogue Scale Quality of Life [VAS-QOL]: respectievelijk -0,3 ± 0,2 vs. 0,4 ± 0,2 per
maand, p = 0,022) en functionele prestatie (respectievelijk -0,009 ± 0,005 vs. 0,004 ± 0,004 per
maand, p = 0,044). Er was geen significant verschil tussen de groepen in dit interval in verandering
van de functionele residuele capaciteit, de 6-minuten-loopafstand, diffusiecapaciteit van de longen
voor koolmonoxide, of de score voor algemeen welzijn bij patiënten met S-LAM.
Pediatrische patiënten
Rapamune werd onderzocht in een 36 maanden durende gecontroleerd klinisch onderzoek met
niertransplantatiepatiënten jonger dan 18 jaar met een verondersteld hoog immunologisch risico,
gedefinieerd als een geschiedenis van één of meer acute transplantaat-afstotingen en/of de
aanwezigheid van chronische transplantaat-nefropathie in een nierbiopt. De proefpersonen kregen
Rapamune (sirolimus doelconcentraties van 5 tot 15 ng/ml) in combinatie met een calcineurineremmer
en corticosteroïden of op calcineurineremmers gebaseerde immunosuppressie zonder Rapamune. De
Rapamunegroep kon geen superioriteit aantonen ten opzichte van de controlegroep in termen van het
eerste optreden van een door middel van biopt bevestigde acute afstoting, verlies van het transplantaat
of overlijden. In elke groep kwam één geval van overlijden voor. Het gebruik van Rapamune in
combinatie met calcinuerineremmers en corticosteroïden werd geassocieerd met een verhoogd risico
op achteruitgang van de nierfunctie, abnormale lipidewaarden in het serum (inclusief maar niet
beperkt tot verhoogde serumtriglyceriden en totaal cholesterol) en urineweginfecties (zie rubriek 4.8).
Een onacceptabel hoge frequentie van PTLD werd gezien in een pediatrisch klinisch transplantatie-
onderzoek wanneer een volledige dosis Rapamune werd toegediend aan kinderen en adolescenten als
toevoeging op een volledige dosis calcineurineremmers met basiliximab en corticosteroïden (zie
rubriek 4.8).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Drank
Na toediening van Rapamune drank wordt sirolimus snel geabsorbeerd, met een tijd tot
piekconcentratie van 1 uur bij gezonde proefpersonen die een enkele dosis kregen en van 2 uur bij
patiënten met een stabiel niertransplantaat die meerdere doses kregen. De systemische beschikbaarheid
van sirolimus in combinatie met gelijktijdig toegediend ciclosporine (Sandimune) is ongeveer 14%.
Na herhaalde toediening stijgt de gemiddelde bloedconcentratie van sirolimus ongeveer 3-voudig. De
terminale halfwaardetijd bij stabiele niertransplantatiepatiënten na meerdere orale doses was 6216
uur. De effectieve halfwaardetijd is echter korter en de gemiddelde steady-stateconcentraties werden
na 5 tot 7 dagen bereikt. De bloed/plasmaverhouding (B/P) van 36 geeft aan dat sirolimus uitgebreid
verdeeld wordt over gevormde bloedelementen.
Sirolimus is een substraat voor zowel cytochroom P450 IIIA4 (CYP3A4) als P-glycoproteïne.
Sirolimus wordt op ruime schaal gemetaboliseerd door O-demethylering en/of hydroxylering. Zeven
belangrijke metabolieten, waaronder hydroxyl, demethyl en hydroxydemethyl, zijn identificeerbaar in
volbloed. Sirolimus is de belangrijkste component in menselijk volbloed en draagt voor meer dan 90%
bij aan de immunosuppressieve activiteit. Na een enkelvoudige dosis [14C]-sirolimus bij gezonde
vrijwilligers werd het grootste deel (91,1%) van de radioactiviteit teruggevonden in de feces en slechts
een kleine hoeveelheid (2,2%) werd uitgescheiden in urine.
Klinische onderzoeken met Rapamune omvatten een onvoldoende aantal patiënten ouder dan 65 jaar
om te kunnen bepalen of zij anders zullen reageren dan jongere patiënten. Gegevens over de
dalconcentratie van sirolimus bij 35 niertransplantatiepatiënten ouder dan 65 jaar waren gelijk aan die
in de volwassen populatie (n=822) in de leeftijd van 18 tot 65 jaar.
Bij pediatrische patiënten die werden gedialyseerd (30% tot 50% reductie in
glomerulusfiltratiesnelheid) met een leeftijd variërend van 5 tot 11 jaar en van 12 tot 18 jaar was het
gemiddelde voor het gewicht genormaliseerde CL/F groter bij jonge pediatrische patiënten
(580 ml/uur/kg) dan bij oudere pediatrische patiënten (450 ml/uur/kg) in vergelijking met volwassenen
(287 ml/uur/kg). Er was een grote variatie voor individuen binnen de leeftijdsgroepen.
Sirolimusconcentraties zijn gemeten in concentratie-gecontroleerde onderzoeken met pediatrische
niertransplantatiepatiënten die ook ciclosporine en corticosteroïden kregen. De doeldalconcentratie
was 10-20 ng/ml. Bij een steady state, kregen 8 kinderen in de leeftijd van 6-11 jaar gemiddelde +/-
SD doses van 1,75 0,71 mg/dag (0,064 0,018 mg/kg, 1,65 0,43 mg/m2) terwijl 14 adolescenten
in de leeftijd van 12-18 jaar gemiddelde SD doses kregen van 2,79 1,25 mg/dag (0,053 0,0150
mg/kg, 1,86 0,61 mg/m2). De jongere kinderen hadden een hoger gewicht-genormaliseerde Cl/F
(214 ml/uur/kg) vergeleken met adolescenten (136 ml/uur/kg). Deze gegevens wijzen erop dat
kinderen hogere aan het lichaamsgewicht aangepaste doses nodig zouden kunnen hebben dan
adolescenten en volwassenen om vergelijkbare doelconcentraties te bereiken. Echter, voor de
ontwikkeling van zulke specifieke doseringsaanbevelingen voor kinderen zijn meer gegevens nodig
om helemaal zeker te zijn.
Bij patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie A of B) waren de
gemiddelde waarden voor de AUC en t½ van sirolimus met respectievelijk 61% en 43% verhoogd en
was CL/F verlaagd met 33% vergeleken met normale gezonde proefpersonen. Bij patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie (ChildPugh classificatie C) waren de gemiddelde waarden voor Sirolimus
AUC en t½ met respectievelijk 210% en 170% verhoogd en was CL/F met 67% verlaagd vergeleken
met normale gezonde proefpersonen. De langere halfwaardetijden waargenomen bij patiënten met een
leverfunctiestoornis vertragen het bereiken van steady-state.
De farmacokinetiek van sirolimus is gelijk in verschillende populaties met een nierfunctie variërend
van normaal tot afwezig (dialysepatiënten).
Lymfangioleiomyomatose (LAM)
In een klinisch onderzoek bij patiënten met LAM bedroeg de mediane dalconcentratie van sirolimus in
volbloed na inname van sirolimus-tabletten in een dosis van 2 mg/dag gedurende 3 weken 6,8 ng/ml
(interkwartiel bereik 4,6 tot 9,0 ng/ml; n = 37). Met concentratiecontrole (doelconcentraties 5 tot
15 ng/ml) bedroeg de mediane sirolimusconcentratie aan het einde van 12 maanden behandeling
6,8 ng/ml (interkwartiel bereik 5,9 tot 8,9 ng/ml; n = 37).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bijwerkingen die niet werden gezien tijdens de klinische onderzoeken, maar werden gezien bij dieren
bij blootstellingsniveaus overeenkomend met klinische blootstellingniveaus en met mogelijke
relevantie voor klinisch gebruik waren als volgt: vacuolisatie van eilandcellen in de pancreas,
testiculaire tubulaire degeneratie, gastro-intestinale ulceratie, botfracturen en callus, hepatische
hematopoëse en pulmonale fosforlipidose.
Sirolimus was niet mutageen in het in vitro bacteriële reverse-mutatieassay, het chromosomale
aberratieassay van ovariumcellen van Chinese hamsters, het forward-mutatieassay van lymfoomcellen
van muizen of het in vivo micronucleusassay bij muizen.
Carcinogeniteitsonderzoeken met muizen en ratten lieten een verhoogde incidentie zien van lymfomen
(mannelijke en vrouwelijke muizen), hepatocellulair adenoom en carcinoom (mannelijke muizen) en
granulocytaire leukemie (vrouwelijke muizen). Het is bekend dat maligniteiten (lymfomen) secundair
aan het chronische gebruik van immunosuppressieve stoffen kunnen voorkomen en dat ze in zeldzame
gevallen bij patiënten zijn gerapporteerd. Bij de muizen was het aantal chronische ulceratieve
huidlaesies verhoogd. De veranderingen kunnen gerelateerd zijn aan chronische immunosuppressie.
Bij de ratten waren adenomen van testiculaire interstitiumcellen waarschijnlijk indicatief voor een
soortafhankelijke respons op de concentratie van luteïniserend hormoon, die gewoonlijk als weinig
klinisch relevant worden beschouwd.
In reproductietoxiciteitsonderzoekenwerd een verlaagde vruchtbaarheid bij mannelijke ratten
waargenomen. Gedeeltelijk reversibele reducties in spermatellingen werden gerapporteerd in een 13
weken durend onderzoek met ratten. Reductie van het testikelgewicht en/of histologische laesies
(bijvoorbeeld tubulaire atrofie en tubulaire reuzencellen) werden waargenomen bij ratten en in een
onderzoek met apen. Bij ratten veroorzaakte sirolimus embryonale/foetale toxiciteit die zich
manifesteerde als mortaliteit en verlaagd foetaal gewicht (met bijbehorende vertraging van ossificatie
van het skelet) (zie rubriek 4.6).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Polysorbaat 80 (E433)
Phosal 50 PG (fosfatidylcholine, propyleenglycol [E1520], mono- en diglyceriden, ethanol,
sojavetzuren en ascorbylpalmitaat).
Gevallen van onverenigbaarheid
Rapamune mag niet worden verdund in grapefruitsap of enige andere vloeistof dan water of
sinaasappelsap (zie rubriek 6.6).
Rapamune-drank bevat polysorbaat 80, waarvan bekend is dat het de mate van extractie van
di-(2-ethylhexyl)ftalaat (DEHP) uit polyvinylchloride (PVC) doet toenemen. Het is belangrijk om de
instructie om Rapamune drank direct op te drinken op te volgen, indien een plastic container wordt
gebruikt voor de verdunning en/of toediening (zie rubriek 6.6).
6.3
Houdbaarheid
2 jaar.
30 dagen voor een geopende fles.
24 uur in de doseerspuit (bij kamertemperatuur, maar niet warmer dan 25°C).
Na verdunning (zie rubriek 6.6) dient het preparaat onmiddellijk te worden gebruikt.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C 8°C).
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen licht.
Zo nodig mag de patiënt de flessen gedurende korte tijd (24 uur) bij een kamertemperatuur tot 25°C
bewaren.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Elke verpakking bevat: een fles (amberkleurig glas) bevat 60 ml Rapamune drank, een spuitadapter,
30 doseerspuiten (amber polypropyleen) en een transportdoos.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Instructies voor gebruik en hantering:
De doseerspuit dient te worden gebruikt om de voorgeschreven hoeveelheid Rapamune uit de fles op
te zuigen. Leeg de juiste hoeveelheid Rapamune uit de spuit alleen in een glazen of plastic container
met ten minste 60 ml water of sinaasappelsap. Er mogen geen andere vloeistoffen, met inbegrip van
grapefruitsap, voor verdunning worden gebruikt. Krachtig roeren en direct opdrinken. Vul de container
opnieuw met minimaal 120 ml water of sinaasappelsap, krachtig roeren en direct opdrinken.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/171/001
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 maart 2001
Datum van laatste verlenging: 13 maart 2011
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rapamune 0,5 mg omhulde tabletten
Rapamune 1 mg omhulde tabletten
Rapamune 2 mg omhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Rapamune 0,5 mg omhulde tabletten
Elke omhulde tablet bevat 0,5 mg sirolimus.
Rapamune 1 mg omhulde tabletten
Elke omhulde tablet bevat 1 mg sirolimus.
Rapamune 2 mg omhulde tabletten
Elke omhulde tablet bevat 2 mg sirolimus.
Hulpstoffen met bekend effect
Rapamune 0,5 mg omhulde tabletten
Elke tablet bevat 86,4 mg lactosemonohydraat en 215,7 mg sucrose.
Rapamune 1 mg omhulde tabletten
Elke tablet bevat 86,4 mg lactosemonohydraat en 215,8 mg sucrose.
Rapamune 2 mg omhulde tabletten
Elke tablet bevat 86,4 mg lactosemonohydraat en 214,4 mg sucrose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Omhulde tablet (tablet).
Rapamune 0,5 mg omhulde tabletten
Geelbruin gekleurde, driehoekige, omhulde tablet met op één kant de aanduiding 'RAPAMUNE 0,5
mg'.
Rapamune 1 mg omhulde tabletten
Wit gekleurde, driehoekige, omhulde tablet met op één kant de aanduiding 'RAPAMUNE 1 mg'.
Rapamune 2 mg omhulde tabletten
Geel tot beige gekleurde, driehoekige, omhulde tablet met op één kant de aanduiding 'RAPAMUNE
2 mg'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Rapamune is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met een laag tot matig immunologisch
risico die een niertransplantatie hebben ondergaan voor de profylaxe van orgaanafstoting. Het wordt
aanbevolen om Rapamune in eerste instantie te gebruiken in combinatie met ciclosporinemicro-
emulsie en corticosteroïden gedurende 2 tot 3 maanden. Rapamune kan alleen worden voortgezet als
Rapamune is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met sporadische
lymfangioleiomyomatose met een matig ernstige longaandoening of een verslechterende longfunctie
(rubriek 4.2 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Profylaxe van orgaanafstoting
De behandeling dient gestart te worden door en onder supervisie te blijven van een adequaat
gekwalificeerde specialist in transplantatie.
Initiële therapie (2 tot 3 maanden na de transplantatie)
Het gebruikelijke doseringsschema voor Rapamune is een enkelvoudige orale oplaaddosis van 6 mg,
toegediend zo snel mogelijk na de transplantatie, gevolgd door 2 mg eenmaal daags totdat de
resultaten van therapeutische controle van het geneesmiddel beschikbaar zijn (zie Therapeutische
controle van het geneesmiddel en dosisaanpassing). Daarna dient de dosis Rapamune individueel te
worden aangepast om een dalconcentratie in volbloed van 4 tot 12 ng/ml te verkrijgen
(chromatografisch assay). De Rapamune-therapie dient geoptimaliseerd te worden door middel van
een afbouwregime van steroïden en ciclosporinemicro-emulsie. Het aanbevolen
ciclosporinedalconcentratiebereik voor de eerste 23 maanden na transplantatie zijn 150-400 ng/ml
(monoklonaal assay of gelijkwaardige techniek) (zie rubriek 4.5).
Om variabiliteit te minimaliseren, dient Rapamune steeds op hetzelfde tijdstip ten opzichte van
ciclosporine te worden ingenomen, 4 uur na de dosis ciclosporine, en consequent met dan wel zonder
voedsel (zie rubriek 5.2).
Onderhoudstherapie
Ciclosporine dient progressief te worden afgebouwd in 4 tot 8 weken en de dosis Rapamune dient te
worden aangepast om dalconcentraties in volbloed van 12 tot 20 ng/ml (chromatografisch assay; zie
Therapeutische controle van het geneesmiddel en dosisaanpassing) te verkrijgen. Rapamune moet met
corticosteroïden worden gegeven. Bij patiënten voor wie het stoppen met ciclosporine niet succesvol is
of niet geprobeerd kan worden, dient de combinatie van ciclosporine en Rapamune niet langer dan
3 maanden na de transplantatie gehandhaafd te worden. Bij zulke patiënten, dient, wanneer klinisch
aangewezen, Rapamune te worden beëindigd en een alternatieve immunosuppressieve therapie te
worden ingesteld.
Therapeutische controle van het geneesmiddel en dosisaanpassing
De concentratie van sirolimus in volbloed dient nauwlettend gecontroleerd te worden bij de volgende
populaties:
(1) bij patiënten met leverinsufficiëntie
(2) als inductoren of remmers van CYP 3A4 en/of P-glycoproteïne (P-gp) gelijktijdig worden
toegediend en na beëindiging van het gebruik hiervan (zie rubriek 4.5) en/of
(3) indien de dosis ciclosporine aanzienlijk is verlaagd of de toeding van cyclosporine is beëindigd,
aangezien deze populaties waarschijnlijk een speciale dosering nodig hebben.
Therapeutische controle van het geneesmiddel mag niet de enige basis zijn voor aanpassing van de
behandeling met sirolimus. Er dient goed gelet te worden op klinische tekenen/symptomen,
weefselbiopten en laboratoriumparameters.
De meeste patiënten die 4 uur na ciclosporine 2 mg Rapamune kregen toegediend, hadden
dalconcentraties van sirolimus in volbloed binnen het doelconcentratiebereik van 4 tot 12 ng/ml
In het optimale geval dienen aanpassingen in de Rapamune-dosering gebaseerd te zijn op meer dan 1
enkele dalconcentratie. Deze dienen meer dan 5 dagen na de vorige dosisaanpassing te worden
gemeten.
Patiënten kunnen overgezet worden van Rapamune drank naar de tabletten op basis van mg per mg.
Het wordt aanbevolen om 1 tot 2 weken na verandering van preparaat of tabletsterkte een
dalconcentratie te bepalen om te bevestigen dat de dalconcentratie binnen het aanbevolen doelbereik
valt.
Na het beëindigen van behandeling met ciclosporine wordt een doeldalconcentratie tussen 12 en
20 ng/ml (chromatografisch assay) aanbevolen. Ciclosporine remt het metabolisme van sirolimus en
daardoor zal de sirolimusconcentratie dalen wanneer ciclosporine wordt beëindigd, tenzij de dosis
sirolimus wordt verhoogd. Gemiddeld zal de dosering sirolimus met een factor 4 verhoogd moeten
worden om te compenseren voor zowel de afwezigheid van de farmacokinetische interactie (2-voudige
verhoging) als voor de gestegen behoefte aan immunosuppressie in afwezigheid van ciclosporine (2-
voudige verhoging). De snelheid waarmee de dosis sirolimus wordt verhoogd, moet corresponderen
met de snelheid waarmee ciclosporine wordt geëlimineerd.
Indien verdere dosisaanpassing(en) noodzakelijk is/zijn gedurende onderhoudstherapie (na het
beëindigen van ciclosporine) dan kunnen deze aanpassingen bij de meeste patiënten gebaseerd worden
op een eenvoudige verhouding: nieuwe Rapamune-dosis = huidige dosis x (doelconcentratie/huidige
concentratie). Een oplaaddosis dient overwogen te worden als aanvulling op een nieuwe
onderhoudstherapie als het noodzakelijk is om de sirolimusdalconcentraties aanzienlijk te verhogen:
Rapamune-oplaaddosis = 3 x (nieuwe onderhoudsdosis huidige onderhoudsdosis). De maximale
Rapamune-dosis die op een dag wordt toegediend mag niet groter zijn dan 40 mg. Als een berekende
dagelijkse dosis groter is dan 40 mg vanwege de toevoeging van een oplaaddosis, dient de oplaaddosis
in twee dagen toegediend te worden. Sirolimusdalconcentraties dienen minimaal 3 tot 4 dagen na een
oplaaddosis gecontroleerd te worden.
Het aanbevolen 24-uurs dalconcentratiebereik voor sirolimus is gebaseerd op chromatografische
methoden. Verschillende assaytechnieken zijn gebruikt om de volbloedconcentraties van sirolimus te
meten. Op dit moment worden in de klinische praktijk sirolimusconcentraties in volbloed gemeten met
zowel chromatografische als immuno-assaytechnieken. De concentraties die met deze verschillende
technieken verkregen worden, zijn niet onderling uitwisselbaar. Alle sirolimusconcentraties die in deze
Samenvatting van de Productkenmerken vermeld worden, zijn gemeten door middel van
chromatografische methoden of omgezet in equivalenten van chromatografische methoden.
Aanpassingen aan het doelbereik dienen gemaakt te worden aan de hand van de assay die gebruikt
wordt om de dalconcentraties van sirolimus te bepalen. Aangezien de uitslagen assay- en
laboratorium-afhankelijk zijn en na verloop van tijd kunnen veranderen, dient de beoogde
therapeutische range aangepast te worden op basis van gedetailleerde kennis van de lokatie-specifieke
assay die is gebruikt. Artsen dienen daarom voortdurend op de hoogte gehouden te worden door de
verantwoordelijke vertegenwoordigers van hun lokale laboratorium over de testuitslagen van de lokaal
gebruikte methode voor het bepalen van de sirolimusconcentratie.
Patiënten met sporadische lymfangioleiomyomatose (S-LAM)
De behandeling dient gestart te worden door en onder supervisie te blijven van een adequaat
gekwalificeerde specialist.
Voor patiënten met S-LAM dient de initiële Rapamune-dosis 2 mg/dag te zijn. De dalconcentraties
van sirolimus in volbloed dienen binnen 10 tot 20 dagen te worden gemeten, met aanpassing van de
dosering om concentraties tussen 5 tot 15 ng/ml te houden.
Gegevens van gecontroleerde onderzoeken voor behandeling van S-LAM van langer dan een jaar zijn
momenteel niet beschikbaar, daarom moet bij langdurig gebruik het voordeel van de behandeling
opnieuw worden beoordeeld.
Speciale populaties
Negroïde patiënten
Er is beperkte informatie waaruit blijkt dat negroïde (voornamelijk Afrikaans-Amerikaanse)
donornierontvangers hogere doses en dalconcentraties sirolimus nodig hebben om eenzelfde effect te
bereiken als bij niet-negroïde patiënten is waargenomen. De gegevens over werkzaamheid en
veiligheid zijn te beperkt om specifieke aanbevelingen voor het gebruik van sirolimus bij negroïde
patiënten mogelijk te maken.
Ouderen
Klinische onderzoeken met Rapamune-drank omvatten een onvoldoende aantal patiënten ouder dan 65
jaar om te kunnen bepalen of zij anders zullen reageren dan jongere patiënten (zie rubriek 5.2).
Nierinsufficiëntie
Aanpassing van de dosis is niet nodig (zie rubriek 5.2).
Leverinsufficiëntie
De klaring van sirolimus kan bij patiënten met een gestoorde leverfunctie verminderd zijn (zie rubriek
5.2). Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie wordt aanbevolen de Rapamune-onderhoudsdosis
met ongeveer de helft te verminderen.
Het wordt aanbevolen om de dalconcentratie van sirolimus in volbloed nauwlettend te controleren bij
patiënten met leverinsufficiëntie (zie Therapeutische controle van het geneesmiddel en
dosisaanpassing). Het is niet nodig de Rapamune-oplaaddosis aan te passen.
Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie dienen na dosisaanpassing of na een oplaaddosis elke 5 tot 7
dagen gecontroleerd te worden totdat uit 3 opeenvolgende dalconcentraties gebleken is dat de
sirolimusconcentratie stabiel is omdat bij deze patiënten de steady-state vertraagd bereikt wordt als
gevolg van de verlengde halfwaardetijd.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Rapamune bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn
niet vastgesteld.
De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan geen
doseringsadvies worden gegeven.
Wijze van toediening
Rapamune is alleen voor oraal gebruik.
Fijnmalen, kauwen of breken van de tabletten wordt niet aanbevolen aangezien de biologische
beschikbaarheid van sirolimus uit fijngemalen, gekauwde of gebroken tabletten niet is vastgesteld.
Grapefruitsap dient vermeden te worden (zie rubriek 4.5)
Meervouden van 0,5 mg tabletten dienen niet gebruikt te worden ter vervanging van 1 mg tabletten of
van andere sterkten (zie rubriek 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Rapamune is onvoldoende bestudeerd bij niertransplantatiepatiënten met een hoog immunologisch
risico, daarom wordt het gebruik niet aanbevolen in deze patiëntengroep (zie rubriek 5.1).
Bij niertransplantatiepatiënten met een vertraagde werking van het transplantaat kan sirolimus het
herstel van de nierfunctie vertragen.
Overgevoeligheidsreacties
Overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylactische/anafylactoïde reacties, angio-oedeem,
exfoliatieve dermatitis en hypersensitieve vasculitis, zijn in verband gebracht met de toediening van
sirolimus (zie rubriek 4.8).
Gelijktijdige behandeling
Immunosuppressiva (alleen niertransplantatiepatiënten)
Sirolimus werd in klinische onderzoeken gelijktijdig toegediend met de volgende stoffen: tacrolimus,
ciclosporine, azathioprine, mycofenolaatmofetil, corticosteroïden en cytotoxische antilichamen.
Sirolimus in combinatie met andere immunosuppressiva is niet uitgebreid onderzocht.
Tijdens gelijktijdige toediening van Rapamune en ciclosporine dient de nierfunctie te worden
gecontroleerd. Adequate aanpassing van het immunosuppressieve regime dient te worden overwogen
bij patiënten met verhoogde creatinineconcentraties in serum. Voorzichtigheid dient te worden
betracht wanneer andere middelen, waarvan bekend is dat ze een schadelijk effect hebben op de
nierfunctie, tegelijkertijd worden toegediend.
Patiënten die werden behandeld met ciclosporine en Rapamune gedurende meer dan 3 maanden
hadden hogere creatinineconcentraties in het serum en lagere berekende glomerulaire
filtratiesnelheden in vergelijking met patiënten die werden behandeld met ciclosporine en placebo of
controlepatiënten die azathioprine kregen. Patiënten die met succes stopten met ciclosporine hadden
lagere creatinineconcentraties in het serum en hogere berekende glomerulaire filtratiesnelheden
evenals een lagere incidentie van maligniteiten vergeleken met patiënten die ciclosporine bleven
gebruiken. De voortgezette gelijktijdige toediening van ciclosporine en Rapamune als
onderhoudstherapie kan niet worden aanbevolen.
Op basis van informatie uit opeenvolgende klinische onderzoeken wordt het gebruik van Rapamune,
mycofenolaatmofetil en corticosteroïden in combinatie met inductie van IL-2-receptorantilichaam
(IL2R Ab) niet aanbevolen bij de novo niertransplantaties (zie rubriek 5.1).
Periodieke kwantitatieve controle op eiwitexcretie via de urine is aanbevolen. In een onderzoek waarin
conversie van calcineurineremmers naar Rapamune bij niertransplantatiepatiënten met een
onderhoudsbehandeling geëvalueerd werd, werd 6 tot 24 maanden na conversie naar Rapamune vaak
een verhoogde eiwitexcretie via de urine waargenomen (zie rubriek 5.1). Nieuw begonnen nefrose
(nefrotisch syndroom) werd eveneens gemeld bij 2% van de patiënten in het onderzoek (zie rubriek
Het gelijktijdig gebruik van Rapamune en een calcineurineremmer kan het risico op een door een
calcineurineremmer-geïnduceerd hemolytisch-uremisch syndroom/trombotisch trombocytopenische
purpura/trombotische micro-angiopathie (HUS/TTP/TMA) vergroten.
HMG-CoA-reductaseremmers
Tijdens klinische onderzoeken werd de gelijktijdige toediening van Rapamune en HMG-CoA-
reductaseremmers en/of fibraten goed verdragen. Tijdens Rapamune-behandeling met of zonder CsA
dienen patiënten gecontroleerd te worden op verhoogde lipiden en dienen patiënten die een HMG-
CoA-reductaseremmer en/of een fibraat krijgen, gecontroleerd te worden op de mogelijke
ontwikkeling van rabdomyolyse en andere bijwerkingen zoals beschreven in de betreffende
Samenvattingen van de Productkenmerken van deze middelen.
Cytochroom P450-isozymen en P-glycoproteïne
Gelijktijdige toediening van sirolimus en krachtige CYP3A4-remmers en/of de multidrug effluxpomp
P-glycoproteïne (P-gp) (zoals ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromycine of claritromycine)
kan de bloedspiegels van sirolimus verhogen en wordt niet aanbevolen.
Gelijktijdige toediening met krachtige inductoren van CYP3A4 en/of P-gp (zoals rifampicine of
rifabutine) wordt niet aanbevolen.
Indien gelijktijdige toediening van inductoren of remmers van CYP3A4 en/of P-gp niet kan worden
vermeden, wordt aanbevolen om de volbloeddalconcentraties van sirolimus en de klinische toestand
van de patiënt te controleren terwijl deze tegelijkertijd met sirolimus worden toegediend, en na
stopzetting ervan. Dosisaanpassingen van sirolimus kunnen nodig zijn (zie rubriek 4.2 en 4.5).
Angio-oedeem
Gelijktijdige toediening van Rapamune en angiotensine-converting enzyme (ACE) remmers heeft
geresulteerd in angioneurotisch oedeemachtige reacties. Verhoogde sirolimusconcentraties,
bijvoorbeeld vanwege interactie met sterke CYP3A4-remmers, kunnen (met of zonder gelijktijdige
ACE-remmers) angio-oedeem ook potentiëren (zie rubriek 4.5). In sommige gevallen verdween het
angio-oedeem na stopzetting of na dosisverlaging van Rapamune.
Bij gelijktijdig gebruik van sirolimus met ACE-remmers zijn bij niertransplantatiepatiënten verhoogde
percentages van een door middel van biopt bevestigde acute afstoting (biopsy confirmed acute
rejection, BCAR) waargenomen (zie rubriek 5.1). Patiënten die sirolimus krijgen, dienen nauwlettend
gecontroleerd te worden als zij tegelijkertijd ACE-remmers gebruiken.
Vaccinatie
Immunosuppressiva kunnen de respons op vaccinatie beïnvloeden. Vaccinatie kan minder effectief
zijn tijdens behandeling met immunosuppressiva, waaronder Rapamune. Het gebruik van levende
vaccins dient vermeden te worden tijdens behandeling met Rapamune.
Maligniteiten
Immunnosuppressie kan resulteren in een verhoogde gevoeligheid voor infecties en het ontstaan van
lymfomen en andere maligniteiten, in het bijzonder van de huid (zie rubriek 4.8). Zoals gebruikelijk
voor patiënten met een verhoogd risico op huidkanker moet blootstelling aan zonlicht en ultraviolet
(UV-)licht beperkt worden door middel van het dragen van beschermende kleding en het gebruik van
zonnebrandmiddelen met een hoge beschermingsfactor.
Oversuppressie van het immuunsysteem kan ook de vatbaarheid voor infecties verhogen, inclusief
opportunistische infecties (bacterieel, schimmel, viraal en protozoair), fatale infecties en sepsis.
Onder deze aandoeningen bij niertransplantatiepatiënten vallen nefropathie geassocieerd met het BK-
virus en progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) geassocieerd met het JC-virus. Deze
infecties zijn vaak gerelateerd aan een hoge totale immunosuppressieve belasting en kunnen leiden tot
ernstige of fatale aandoeningen die artsen in overweging moeten nemen bij het stellen van de
differentiaaldiagnose bij immuungecompromitteerde patiënten in geval van een achteruitgaande
nierfunctie of bij neurologische symptomen.
Gevallen van Pneumocystis carinii-pneumonie zijn gerapporteerd bij niertransplantatiepatiënten die
geen antimicrobiële profylaxe kregen. Daarom zou antimicrobiële profylaxe voor Pneumocystis
carinii-pneumonie gedurende de eerste 12 maanden volgend op transplantatie moeten worden
gegeven.
Cytomegalovirus (CMV)-profylaxe wordt aanbevolen gedurende 3 maanden na niertransplantatie,
vooral voor patiënten met een verhoogd risico voor CMV-ziekte.
Leverinsufficiëntie
Bij patiënten met leverinsufficiëntie wordt aanbevolen om de dalconcentratie van sirolimus in
volbloed nauwgezet te controleren. Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie wordt aanbevolen de
onderhoudsdosis met de helft te verminderen, gebaseerd op verminderde klaring (zie de rubrieken 4.2
en 5.2). Aangezien de halfwaardetijd bij deze patiënten verlengd is, dient therapeutische controle van
het geneesmiddel na een oplaaddosis of na een dosisaanpassing gedurende langere tijd uitgevoerd te
worden tot stabiele concentraties bereikt worden (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Long- en levertransplantatiepatiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Rapamune als immunosuppressivum zijn niet vastgesteld voor
lever- of longtransplantatiepatiënten en daarom wordt dergelijk gebruik niet aanbevolen.
In twee klinische onderzoeken bij de novo levertransplantatiepatiënten was het gebruik van sirolimus
plus ciclosporine of tacrolimus geassocieerd met toename van trombose in de arteria hepatica, wat in
de meeste gevallen leidde tot verlies van het transplantaat of overlijden.
Een klinisch onderzoek met levertransplantatiepatiënten gerandomiseerd naar conversie van een op
calcineurineremmers CNI gebaseerde behandeling naar een op sirolimus gebaseerde behandeling
versus voortzetting van een op CNI gebaseerde behandeling, 6-144 maanden na de levertransplantatie,
toonde na 12 maanden geen superioriteit aan in GFR verandering ten opzichte van baseline
(respectievelijk -4.45 ml/min en -3.07 ml/min). Het onderzoek toonde ook geen non-inferioriteit aan in
het percentage gecombineerde transplantaatverliezen, ontbrekende overlevingsdata of overlijden voor
de naar sirolimus geconverteerde groep vergeleken met de CNI voortzettingsgroep. Het percentage
sterfgevallen in de naar sirolimus geconverteerde groep was hoger dan in de CNI voortzettingsgroep,
hoewel de percentages niet significant verschilden. De percentages van vroegtijdige discontinuering
van het onderzoek, bijwerkingen in het algemeen (en infecties in het bijzonder) en door biopsie
aangetoonde acute levertransplantaatafstoting na 12 maanden waren allemaal significant hoger in de
naar sirolimus geconverteerde groep vergeleken met de CNI voortzettingsgroep.
Systemische effecten
Er zijn meldingen van verstoorde of vertraagde wondgenezing, inclusief Lymfocèle bij
niertransplantatiepatiënten en het opengaan van de wond, bij patiënten die Rapamune ontvingen. Op
basis van gegevens uit de medische literatuur kunnen patiënten met een `body mass index'(BMI)
groter dan 30 kg/m2 een groter risico hebben op abnormale wondgenezing.
Er zijn ook meldingen van vochtophoping, inclusief perifeer oedeem, lymfoedeem, pleura-effusie, en
pericardeffusie (inclusief hemodynamisch significante effusie bij kinderen en volwassenen) bij
patiënten die Rapamune kregen.
Het gebruik van Rapamune was geassocieerd met verhoogd serumcholesterol en -triglyceriden waarbij
behandeling noodzakelijk kan zijn. Patiënten die Rapamune krijgen toegediend, dienen gecontroleerd
te worden op hyperlipidemie door laboratoriumtesten en als hyperlipidemie wordt gevonden, dienen
daaropvolgende interventies te worden begonnen, zoals dieet, lichaamsbeweging en lipideverlagende
middelen. De voordelen van therapie dienen te worden afgewogen tegen de risico's bij patiënten met
een vastgestelde hyperlipidemie voor het starten van een immunosuppressieve therapie, waaronder
Rapamune. De voordelen en risico's van voortgezette therapie met Rapamune dienen ook te worden
heroverwogen bij patiënten met ernstige onbehandelbare hyperlipidemie.
Sucrose en lactose
Sucrose
Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen fructose-intolerantie, glucosegalactosemalabsorptie
of sucrase-isomaltase-insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet in te nemen.
Lactose
Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of
glucosegalactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet in te nemen.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Sirolimus wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het CYP3A4 iso-enzym in de darmwand en de lever.
Sirolimus is ook een substraat voor de multidrug effluxpomp, P-glycoproteïne (P-gp), gelokaliseerd in
de dunne darm. Daarom kunnen de absorptie en de daaropvolgende eliminatie van sirolimus worden
beïnvloed door stoffen die deze eiwitten beïnvloeden. CYP3A4-remmers (zoals ketoconazol,
voriconazol, itraconazol, telitromycine of claritromycine) verlagen het metabolisme van sirolimus en
verhogen de sirolimusconcentraties. CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine of rifabutine) verhogen
het metabolisme van sirolimus en verlagen de sirolimusconcentraties. Gelijktijdige toediening van
sirolimus en krachtige CYP3A4-remmers of CYP3A4-inductoren wordt niet aanbevolen (zie rubriek
4.4).
Rifampicine (CYP3A4-inductor):
Toediening van meervoudige doses rifampicine verlaagde de concentratie sirolimus in volbloed na een
enkelvoudige dosis van 10 mg Rapamune-drank. Rifampicine verhoogde de klaring van sirolimus
ongeveer 5,5-voudig en verlaagde de AUC en Cmax met respectievelijk ongeveer 82 % en 71 %.
Gelijktijdige toediening van sirolimus en rifampicine wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Toediening van meervoudige doses ketoconazol beïnvloedde de snelheid en mate van absorptie van en
blootstelling aan sirolimus van Rapamune drank significant, gereflecteerd in een 4,4-, 1,4- en 10,9-
voudige verhoging van respectievelijk de Cmax, de tmax en de AUC van sirolimus. Gelijktijdige
toediening van sirolimus en ketoconazol wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Voriconazol (CYP3A4-remmer):
Van gelijktijdige toediening van sirolimus (2 mg enkelvoudige dosis) en meervoudige doses orale
voriconazol (400 mg elke 12 uur gedurende 1 dag, daarna 100 mg elke 12 uur gedurende 8 dagen) aan
gezonde proefpersonen is gemeld dat het de sirolimus-Cmax en -AUC gemiddeld respectievelijk 7- en
11-voudig verhoogt. Gelijktijdige toediening van sirolimus en voriconazol wordt niet aanbevolen (zie
rubriek 4.4).
Diltiazem (CYP3A4-remmer):
De gelijktijdige orale toediening van 10 mg Rapamune-drank en 120 mg diltiazem beïnvloedde de
biologische beschikbaarheid van sirolimus significant. De Cmax, de tmax en de AUC van sirolimus
waren respectievelijk 1,4-, 1,3- en 1,6-voudig verhoogd. Sirolimus beïnvloedde de farmacokinetiek
noch van diltiazem noch van zijn metabolieten desacetyldiltiazem en desmethyldiltiazem. Als
diltiazem wordt toegediend, dient de sirolimusconcentratie in bloed gecontroleerd te worden en kan
aanpassing van de dosis nodig zijn.
Verapamil (CYP3A4-remmer):
Toediening van meervoudige doses verapamil en sirolimusdrank beïnvloedde de snelheid en mate van
absorptie van beide geneesmiddelen significant. De Cmax, de tmax en de AUC van sirolimus in volbloed
werden respectievelijk 2,3-, 1,1- en 2,2-voudig verhoogd. De Cmax en de AUC van S-(-)verapamil in
plasma werden beide 1,5-voudig verhoogd en de tmax was met 24% afgenomen. Sirolimusconcentraties
moeten gecontroleerd worden en toepasselijke dosisverlagingen van beide geneesmiddelen moeten
overwogen worden.
Erytromycine (CYP3A4-remmer):
Toediening van meervoudige doses erytromycine en sirolimusdrank verhoogde de snelheid en mate
van absorptie van beide geneesmiddelen significant. De Cmax, de tmax en de AUC van sirolimus in
volbloed werden respectievelijk 4,4-, 1,4- en 4,2-voudig verhoogd. De Cmax, tmax en AUC van
erytromycinebase in plasma werden respectievelijk 1,6-, 1,3- en 1,7-voudig verhoogd.
Sirolimusconcentraties moeten gecontroleerd worden en toepasselijke dosisverlagingen van beide
geneesmiddelen moeten overwogen worden.
Ciclosporine (CYP3A4-substraat):
De snelheid en mate van absorptie van sirolimus werd significant verhoogd door ciclosporine A
(CsA). Sirolimus (5 mg) dat gelijktijdig, en 2 uur (5 mg) en 4 uur (10 mg) na CsA (300 mg) werd
toegediend, resulteerde in een respectievelijk ongeveer 183%, 141% en 80% verhoogde sirolimus-
AUC. Het effect van CsA werd ook gereflecteerd door verhoging van de Cmax en de tmax van sirolimus.
Wanneer het 2 uur voor CsA-toediening werd gegeven, werden de sirolimus-Cmax en -AUC niet
beïnvloed. Een enkelvoudige dosis sirolimus beïnvloedde de farmacokinetiek van ciclosporine (micro-
emulsie) bij gezonde vrijwilligers niet bij gelijktijdige toediening of met tussenpauzes van 4 uur. Het
wordt aanbevolen om Rapamune 4 uur na ciclosporine (micro-emulsie) toe te dienen.
Cannabidiol (P-gp-remmer)
Er zijn meldingen gedaan van verhoogde bloedspiegels van sirolimus bij gelijktijdig gebruik met
cannabidiol. Gelijktijdige toediening van cannabidiol en een andere oraal toegediende mTOR-remmer
Orale anticonceptiva
Er is geen klinisch significante farmacokinetische interactie waargenomen tussen Rapamune drank en
0,3 mg norgestrel/0,03 mg ethinyloestradiol. Alhoewel de resultaten van een geneesmiddelinteractie-
onderzoek van een enkelvoudige dosis en een oraal anticonceptivum het ontbreken van een
farmacokinetische interactie suggereert, kan op grond van de resultaten niet worden uitgesloten dat
tijdens langdurige behandeling met Rapamune mogelijke veranderingen in de farmacokinetiek van
invloed kunnen zijn op de werkzaamheid van het orale anticonceptivum.
Andere mogelijke interacties
Remmers van CYP3A4 kunnen het metabolisme van sirolimus verlagen en de sirolimusconcentratie in
bloed verhogen. Zulke remmers omvatten bepaalde antischimmelmiddelen (bijvoorbeeld clotrimazol,
fluconazol, itraconazol, voriconazol), bepaalde antibiotica (bijvoorbeeld troleandomycine,
telitromycine, claritromycine), bepaalde proteaseremmers (bijvoorbeeld ritonavir, indinavir,
boceprevir en telaprevir), nicardipine, bromocriptine, cimetidine, danazol en letermovir.
CYP3A4-inductoren kunnen het metabolisme van sirolimus verhogen en de sirolimusconcentratie in
bloed verlagen (bijvoorbeeld St. Janskruid (Hypericum perforatum), anticonvulsiva: carbamazepine,
fenobarbital, fenytoïne).
Alhoewel sirolimus het humaan microsomale leverenzym cytochroom P450, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6 en CYP3A4/5 in vitro remt, wordt niet verwacht dat het actieve bestanddeel de activiteit van
deze iso-enzymen in vivo zal remmen, aangezien de concentraties van sirolimus die nodig zijn voor
remming veel hoger zijn dan de concentraties die gezien worden bij patiënten die therapeutische doses
Rapamune ontvangen. Remmers van P-gp kunnen de efflux van sirolimus uit darmcellen verlagen en
de concentratie van sirolimus verhogen.
Grapefruitsap beïnvloedt het door CYP3A4 tot stand gebrachte metabolisme en dient daarom te
worden vermeden.
Farmacokinetische interacties met gastrointestinale prokinetische middelen zoals cisapride en
metoclopramide kunnen worden waargenomen.
Geen klinisch significante farmacokinetische interactie werd waargenomen tussen sirolimus en enige
van de volgende stoffen: aciclovir, atorvastatine, digoxine, glibenclamide, methylprednisolon,
nifedipine, prednisolon en trimethoprim/sulfamethoxazol.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Tijdens de behandeling met Rapamune en gedurende 12 weken na het stoppen met Rapamune dient
effectieve anti-conceptie gebruikt te worden (zie rubriek 4.5).
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van sirolimus bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico
voor de mens is niet bekend. Rapamune dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij
strikt noodzakelijk. Effectieve anticonceptie moet worden gebruikt gedurende Rapamune-behandeling
en gedurende 12 weken nadat Rapamune is gestaakt.
Borstvoeding
Na toediening van radioactief gemerkt sirolimus wordt radioactiviteit uitgescheiden in de melk van
lacterende ratten. Het is niet bekend of sirolimus in humane moedermelk wordt uitgescheiden.
Vanwege de mogelijkheid van bijwerkingen van sirolimus bij zuigelingen die borstvoeding krijgen,
dient de borstvoeding gedurende de behandeling met Rapamune te worden gestaakt.
Vruchtbaarheid
Bij enkele met Rapamune behandelde patiënten zijn stoornissen van spermaparameters gemeld. In de
meeste gevallen waren deze effecten reversibel na het staken van Rapamune (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Rapamune heeft geen bekende invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het
vermogen om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Bijwerkingen waargenomen bij profylaxe van orgaanafstoting bij niertransplantatie
De meest frequent gemelde bijwerkingen (komen voor bij >10% van de patiënten) zijn
trombocytopenie, anemie, pyrexie, hypertensie, hypokaliëmie, hypofosfatemie, urineweginfectie,
hypercholesterolemie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, buikpijn, Lymfocèle, perifeer oedeem,
artralgie, acne, diarree, pijn, constipatie, misselijkheid, hoofdpijn, verhoogd creatinine in het bloed en
verhoogd lactaatdehydrogenase (LDH) in bloed.
De incidentie van elke bijwerking kan toenemen naarmate de dalconcentratie van sirolimus hoger
wordt.
Onderstaande lijst van bijwerkingen is gebaseerd op ervaring uit klinische onderzoeken en
postmarketing ervaring.
Binnen iedere systeem/orgaanklasse zijn bijwerkingen gerangschikt naar frequentie (verwacht aantal
patiënten dat de bijwerking krijgt), waarbij gebruik wordt gemaakt van de volgende categorieën: zeer
vaak (1/10); vaak (1/100, <1/10); soms (1/1.000, <1/100); zelden (1/10.000, <1/1.000); niet
bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
De meeste patiënten kregen immunosuppressieve middelen waaronder Rapamune in combinatie met
andere immunosuppressieve geneesmiddelen.
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Frequentie
orgaanklasse
(1/10)
(1/100,
(1/1.000,
(1/10.000,
niet bekend
<1/10)
<1/100)
<1/1.000)
(kan met de
beschikbare
gegevens
niet worden
bepaald)
Infecties en
Pneumonie
Sepsis
Clostridium
parasitaire
Fungale
Pyelonefritis
difficile colitis
aandoeningen
infectie
Cytomegalovi-
Mycobacteriële
Virale
rus-infectie
infectie
infectie
Herpes zoster
(inclusief
Bacteriële
veroorzaakt
tuberculose)
infectie
door het
Epstein-Barr-
Herpes
varicella-
virusinfectie
simplex-
zostervirus
infectie
Urineweg-
infectie
Neoplasmata,
Niet-melanome Lymfoom*
Neuro-
benigne,
huidkanker*
Maligne
endocrien
maligne en niet-
melanoom*
carcinoom
gespecificeerd
Post-
van de huid*
(inclusief
transplantatie
cysten en
lymfoprolifera-
poliepen)
tieve aandoening
Bloed- en
Trombocy-
Hemolytisch-
Pancytopenie
lymfestelsel-
topenie
uremisch
Trombotische
aandoeningen
Anemie
syndroom
trombocyto-
Leukopenie
Neutropenie
penische purpura
Immuun-
Overgevoe-
systeem-
ligheid
aandoeningen
(waaronder
angio-oedeem,
anafylactische
reactie en
anafylactoïde
reactie)
Voedings- en
Hypokalië-
stofwisselings-
mie
stoornissen
Hypofosfa-
temie
Hyperlipide-
mie
(waaronder
hypercholes-
terolemie)
Hypergly-
kemie
Hypertrigly-
ceridemie
Diabetes
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Frequentie
orgaanklasse
(1/10)
(1/100,
(1/1.000,
(1/10.000,
niet bekend
<1/10)
<1/100)
<1/1.000)
(kan met de
beschikbare
gegevens
niet worden
bepaald)
mellitus
Zenuwstelsel-
Hoofdpijn
Posterieur
aandoeningen
reversibel
encephalopat
hie syndroom
Hartaandoening
Tachycardie
Pericardeffusie
en
Bloedvataan-
Hypertensie
Veneuze
Lymfoedeem
doeningen
Lymfocèle
trombose
(waaronder
diepveneuze
trombose)
Ademhalings-
Longembolie
Longbloeding
Alveolaire
stelsel-,
Pneumonitis*
proteïnose
borstkas- en
Pleura-effusie
mediastinum-
Epistaxis
aandoeningen
Maagdarm-
Buikpijn
Pancreatitis
stelsel-
Constipatie
Stomatitis
aandoeningen
Diarree
Ascites
Misselijkheid
Lever- en gal-
Abnormale
Leverfalen*
aandoeningen
leverfunctie-
test
(waaronder
verhoogd
alanineamino
transferase en
verhoogd
aspartaatamin
otransferase)
Huid- en
Uitslag
Exfoliatieve
Hypersensitieve
onderhuidaan-
Acne
dermatitis
vasculitis
doeningen
Skeletspierstel-
Artralgie
Osteonecrose
sel- en
bindweefsel-
aandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Frequentie
orgaanklasse
(1/10)
(1/100,
(1/1.000,
(1/10.000,
niet bekend
<1/10)
<1/100)
<1/1.000)
(kan met de
beschikbare
gegevens
niet worden
bepaald)
Nier- en
Proteïnurie
Nefrotisch
urinewegaan-
syndroom (zie
doeningen
rubriek 4.4)
Focale
segmentale
glomerulo-
sclerose*
Voortplantings-
Menstruatie-
Eierstokcysten
stelsel- en
stoornissen
borstaandoe-
(inclusief
ningen
amenorroe en
menorragie)
Algemene
Oedeem
aandoeningen
Perifeer
en toedienings-
oedeem
plaats-
Pyrexie
stoornissen
Pijn
Verstoorde
wondgene-
zing*
Onderzoeken
Verhoogd
lactaatde-
hydrogenase
in bloed
Verhoogd
creatinine in
het bloed
*zie onderstaande rubriek
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Immunosuppressie verhoogt de vatbaarheid voor het ontstaan van lymfomen en andere maligniteiten,
vooral van de huid (zie rubriek 4.4).
Er zijn gevallen gemeld van zowel BK-virus geassocieerd met nefropathie als van JC-virus
geassocieerde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) bij patiënten die behandeld
werden met immunosuppressiva, waaronder Rapamune.
Hepatotoxiciteit is gemeld. Het risico kan verhoogd zijn naarmate de dalconcentraties van sirolimus
hoger zijn. Er zijn zeldzame meldingen van gevallen van fatale levernecrose bij verhoogde
dalconcentraties van sirolimus.
Bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva, waaronder Rapamune, zijn gevallen
voorgekomen van interstitiële longziekte (waaronder pneumonitis en soms bronchiolitis obliterans met
organiserende pneumonie (BOOP) en pulmonale fibrosis), waarvan enkele fataal, zonder een
geïdentificeerde infectieuze etiologie. In sommige gevallen verdween de interstitiële longziekte na het
stoppen met of een dosis verlaging van Rapamune. Het risico kan verhoogd zijn met toenemende
dalconcentraties van sirolimus.
Bij enkele met Rapamune behandelde patiënten zijn stoornissen van spermaparameters gemeld. In de
meeste gevallen waren deze effecten reversibel na het staken van Rapamune (zie rubriek 5.3).
Bij patiënten met een vertraagde werking van transplantaat kan sirolimus het herstel van de nierfunctie
vertragen.
Het gelijktijdig gebruik van sirolimus en een calcineurineremmer kan het risico op
calcineurineremmer-geïnduceerde HUS/TTP/TMA vergroten.
Er is focale segmentale glomerulosclerose gemeld.
Er zijn ook meldingen geweest van vochtophoping, zoals perifeer oedeem, lymfe-oedeem, pleurale
effusie en pericardiale effusies (inclusief hemodynamisch significante effusies bij kinderen en
volwassenen) bij patiënten die Rapamune kregen.
In een onderzoek, waarin de veiligheid en werkzaamheid wordt geëvalueerd van conversie van
calcineurineremmers naar sirolimus (streefwaarden van 12 tot 20 ng/ml) bij niertransplantatiepatiënten
met een onderhoudsbehandeling, werd de werving gestopt in de subgroep patiënten (n=90) met een
uitgangswaarde van de glomerulusfiltratiesnelheid lager dan 40 ml/min (zie rubriek 5.1). Er was een
groter aantal ernstige bijwerkingen waaronder pneumonieën, acute afstoting, verlies van het
transplantaat en overlijden in deze behandelingsarm met sirolimus (n=60, mediane tijd na
transplantatie 36 maanden).
Er zijn eierstokcysten en menstruatiestoornissen (inclusief amenorroe en menorragie) gemeld.
Patiënten met symptomatische eierstokcysten dienen doorverwezen te worden voor een verdere
evaluatie. De incidentie van eierstokcysten is mogelijk hoger bij premenopauzale vrouwen dan bij
postmenopauzale vrouwen. In sommige gevallen verdwenen de eierstokcysten en deze
menstruatiestoornissen na het stoppen met Rapamune.
Pediatrische patiënten
Gecontroleerde klinische onderzoeken met doseringen vergelijkbaar met de gebruikelijke indicatie
voor het gebruik van Rapamune bij volwassenen zijn niet uitgevoerd met kinderen en adolescenten
(jonger dan 18 jaar).
De veiligheid werd beoordeeld in een gecontroleerd klinisch onderzoek onder
niertransplantatiepatiënten jonger dan 18 jaar met een verondersteld hoog immunologisch risico,
gedefinieerd als een verleden met één of meer acute transplantaatafstotingen en/of de aanwezigheid
van transplantaat-nefropathie in een nierbiopt (zie rubriek 5.1). Het gebruik van Rapamune in
combinatie met calcineurineremmers en corticosteroïden werd in verband gebracht met een verhoogd
risico op achteruitgang van de nierfunctie, afwijkende lipidewaarden in het serum (inclusief, maar niet
beperkt tot verhoogde serumtriglyceriden en cholesterol) en urineweginfecties. Het bestudeerde
behandelschema (continu gebruik van Rapamune in combinatie met calcineurineremmer) is niet
geïndiceerd voor volwassenen of kinderen (zie rubriek 4.1).
In een ander onderzoek met niertransplantatiepatiënten van 20 jaar of jonger die was bedoeld om de
veiligheid van progressieve afbouw van corticosteroïden (te beginnen zes maanden na transplantatie)
uit een immunosuppressieve behandeling die bij de transplantatie werd geïnitieerd en bestond uit een
volledige immunosuppressieve dosis met zowel Rapamune als een calcineurineremmer in combinatie
met basiliximab-inductie te bepalen, werd bij 19 (6,9%) van de 274 geïncludeerde patiënten
ontwikkeling van post-transplantatie lymfoproliferatie-aandoening (PTLD) gemeld. Onder 89
patiënten waarvan bekend was dat ze Epstein-Barr-virus (EBV) seronegatief waren voorafgaand aan
de transplantatie, werd van 13 (15.6%) gemeld dat ze PTLD hadden ontwikkeld. Alle patiënten die
PTLD hadden ontwikkeld waren jonger dan 18 jaar.
Bijwerkingen waargenomen bij patiënten met S-LAM
De veiligheid werd beoordeeld in een gecontroleerd onderzoek bij 89 patiënten met LAM, waarvan 81
patiënten met S-LAM en van wie er 42 werden behandeld met Rapamune (zie rubriek 5.1). De
bijwerkingen die in dit onderzoek werden waargenomen bij patiënten met S-LAM kwamen overeen
met het bekende veiligheidsprofiel van het product voor de indicatie profylaxe van orgaanafstoting bij
niertransplantatie, met als extra bijwerking gewichtsafname. Deze extra bijwerking werd in het
onderzoek met een grotere incidentie gemeld voor Rapamune dan voor placebo (vaak, 9,5% vs. vaak,
2,6%).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Tot op heden is er minimale ervaring met overdosering. Eén patiënt kreeg een episode van
atriumfibrilleren na inname van 150 mg Rapamune. In het algemeen komen de bijwerkingen na een
overdosis overeen met die genoemd in rubriek 4.8. Algemeen ondersteunende maatregelen dienen te
worden genomen in alle gevallen van overdosering. Op basis van de slechte oplosbaarheid in water en
de hoge mate van binding aan erytrocyten en plasma-eiwit van Rapamune wordt aangenomen dat
Rapamune niet in enige significante mate uit te dialyseren zal zijn.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Immunosuppressiva, selectief immunosuppressieve stoffen, ATC-
code: L04A A10.
Sirolimus remt T-cel-activatie die geïnduceerd wordt door de meeste stimuli door zowel calcium-
afhankelijke als calciumonafhankelijke intracellulaire signaaltransductie te blokkeren. Onderzoek
toont aan dat deze effecten worden bewerkstelligd door een mechanisme dat verschilt van dat van
ciclosporine, tacrolimus en andere immunosuppressieve stoffen. Experimentele gegevens wijzen erop
dat sirolimus zich bindt aan het specifiek cytosoleiwit FKPB-12 en dat het FKPB-12-
sirolimuscomplex de activatie remt van het mTOR (mammalian Target Of Rapamycin), een essentieel
kinase voor celcyclusprogressie. De remming van mTOR resulteert in blokkering van verschillende
specifieke signaaltransductieroutes. Het nettoresultaat is de remming van lymfocytenactivatie, wat
resulteert in immunosuppressie.
Bij dieren heeft sirolimus een direct effect op T- en B-celactivatie waardoor immuungemedieerde
reacties, zoals allograftafstoting, worden onderdrukt.
Bij LAM is er sprake van longweefselinfiltratie door gladdespierachtige cellen met inactiverende
mutaties van het tubereuze sclerose complex (TSC)-gen (LAM-cellen). Verlies van de TSC-genfunctie
activeert de mTOR-signaalroute, hetgeen leidt tot cellulaire proliferatie en afgifte van lymfangiogene
groeifactoren. Sirolimus remt de geactiveerde mTOR-route en daardoor de proliferatie van LAM-
cellen.
Profylaxe van orgaanafstoting
Patiënten met een laag tot matig immunologisch risico werden bestudeerd in het fase-3-onderzoek van
ciclosporine-eliminatieRapamune-onderhoudsbehandeling waarin patiënten werden geïncludeerd die
een donornier ontvingen van een dode of levende donor. Daarnaast werden hertransplantatiepatiënten
geïncludeerd wiens eerdere transplantaat ten minste 6 maanden na de transplantatie had overleefd.
Ciclosporine werd niet gestaakt bij patiënten die acute rejectie-episodes Banff-graad 3 doormaakten,
die dialyseafhankelijk waren, die een serumcreatinine hoger dan 400 µmol/l hadden of die
onvoldoende nierfunctie hadden om ciclosporinebeëindiging te ondersteunen. Patiënten met hoog
immunologisch risico om hun transplantaat te verliezen werden niet in voldoende aantallen bestudeerd
in de onderzoeken van ciclosporine-eliminatieRapamune-onderhoudsbehandeling en worden niet
aanbevolen voor dit behandelingsregime.
Na 12, 24 en 36 maanden waren overleving van transplantaat en patiënt gelijk voor beide groepen. Na
48 maanden was er een statistisch significant verschil in transplantaatoverleving ten gunste van de
groep die Rapamune kreeg na eliminatie van ciclosporine in vergelijking met de groep die met
Rapamune en ciclosporine werd behandeld (inclusief en exclusief verlies tot follow-up). Er was een
significant hoger percentage van door eerste biopsie bewezen afstoting in de ciclosporine-
eliminatiegroep in vergelijking met de groep met ciclosporineonderhoudsbehandeling in de periode
van post-randomisatie tot 12 maanden (respectievelijk 9,8% vs. 4,2%). Daarna was het verschil tussen
de twee groepen niet significant.
De gemiddelde berekende glomerulusfiltratiesnelheid (GFR) was na 12, 24, 36, 48 en 60 maanden
significant hoger voor patiënten die Rapamune volgend op ciclosporine-eliminatie kregen dan voor
degenen die in de groep met Rapamune en ciclosporine zaten. Op basis van de analyse van gegevens
van 36 maanden en daarna, waaruit een groeiend verschil in transplantaatoverleving en nierfunctie
bleek alsmede een significant lagere bloeddruk in de groep met ciclosporine-eliminatie, werd besloten
om proefpersonen uit de groep met Rapamune en ciclosporine te discontinueren. Met 60 maanden
kwamen niet-dermale maligniteiten significant vaker voor in het cohort dat doorging met ciclosporine
in vergelijking met het cohort dat met ciclosporine gestopt was (respectievelijk 8,4% vs. 3,8%). Voor
huidcarcinomen was de mediane tijd tot eerste optreden significant vertraagd.
De veiligheid en werkzaamheid van de omzetting van calcineurineremmers in Rapamune in de
onderhoudsbehandeling van niertransplantatiepatiënten (6-120 maanden na transplantatie) werd
beoordeeld in een gerandomiseerd, multicenter, gecontroleerd onderzoek, gestratificeerd naar de
berekende GFR als een uitgangswaarde (20-40 ml/min vs. hoger dan 40 ml/min). Concomitante
immunosuppressieve stoffen waren onder meer mycofenolaatmofetil, azathioprine en corticosteroïden.
Inclusie in het patiëntenstratum met een berekende uitgangswaarde van GFR lager dan 40 ml/min
werd stopgezet vanwege een onbalans in veiligheidsgebeurtenissen (zie rubriek 4.8).
In het patiëntenstratum met een berekende uitgangswaarde van GFR hoger dan 40 ml/min was de
nierfunctie over het algemeen niet verbeterd. De percentages acute afstoting, transplantaatverlies en
sterfte waren na 1 en 2 jaar vergelijkbaar. Door behandeling opgetreden bijwerkingen kwamen
frequenter voor in de eerste 6 maanden na omzetting in Rapamune. In het stratum met een berekende
uitgangswaarde van GFR hoger dan 40 ml/min waren na 24 maanden de gemiddelde en mediane
eiwit/creatinine-ratio's in urine significant hoger in de groep met conversie naar Rapamune dan in de
groep waarin de calcineurineremmers werden gecontinueerd (zie rubriek 4.4). Nieuw begonnen
nefrose (nefrotisch syndroom) werd eveneens gemeld (zie rubriek 4.8).
Na 2 jaar was het percentage niet-melanome huidmaligniteiten significant lager in de groep met
omzetting in Rapamune dan in de groep met continuering van calcineurineremmers (1,8% en 6,9%). In
een subgroep van de onderzoekspatiënten met een uitgangswaarde GFR hoger dan 40 ml/min en
normale eiwitexcretie via de urine was de berekende GFR na 1 en 2 jaar hoger bij patiënten met
omzetting in Rapamune dan bij de corresponderende subgroep van calcineurineremmers
continuerende patiënten. De percentages acute afstoting, transplantaatverlies en sterfte waren
In een open-label, gerandomiseerd, vergelijkend, multicenter onderzoek waarbij
niertransplantatiepatiënten werden geconverteerd van tacrolimus naar sirolimus 3 tot 5 maanden na de
transplantatie of op tacrolimus bleven, was er na 2 jaar geen significant verschil in de nierfunctie. Er
waren meer bijwerkingen (99,2% vs. 91,1%, p = 0,002*) en meer stopzettingen van de behandeling
vanwege bijwerkingen (26,7% vs. 4,1%, p < 0,001*) in de groep die werd geconverteerd naar
sirolimus dan in de tacrolimusgroep. De incidentie van door middel van een biopt bevestigde acute
afstoting was hoger (p = 0,020*) voor patiënten in de sirolimusgroep (11, 8,4%) dan in de
tacrolimusgroep (2, 1,6%) over 2 jaar; in de sirolimusgroep waren de meeste afstotingen licht van
ernst (8 van de 9 [89%] T-cel BCAR, 2 van de 4 [50%] antilichaamgemedieerde BCAR). Patiënten die
bij hetzelfde biopt zowel antilichaamgemedieerde afstoting als T-celgemedieerde afstoting
vertoonden, werden voor elke categorie één keer geteld. Van de patiënten die werden geconverteerd
naar sirolimus ontwikkelden er meer nieuw begonnen diabetes, gedefinieerd als 30 dagen of langer
continu gebruik of ten minste 25 dagen non-stop (zonder onderbreking) gebruik van een
diabetesbehandeling na randomisatie, een nuchtere glucose van 126 mg/dl of een niet-nuchtere
glucose van 200 mg/dl na randomisatie (18,3% vs. 5,6%, p = 0,025*). Een lagere incidentie van
plaveiselcelcarcinoom van de huid werd waargenomen in de sirolimusgroep (0% vs. 4,9%).
*Opmerking: p-waarden niet gecontroleerd voor meerdere testen.
In twee multicenter, klinische onderzoeken hadden de groepen met de novo niertransplantatiepatiënten
behandeld met sirolimus, mycofenolaatmofetil (MMF), corticosteroïden en een IL-2-
receptorantagonist significant hogere acute afstotingspercentages en numeriek hogere
sterftepercentages dan de groepen met patiënten behandeld met een calcineurineremmer, MMF,
corticosteroïden en een IL-2-receptorantagonist (zie rubriek 4.4). De nierfunctie was niet beter in de
behandelarmen met de novo sirolimus zonder calcineurineremmer. Een verkort toedieningsschema
voor daclizumab is in een van deze onderzoeken gebruikt.
In een gerandomiseerde, vergelijkende evaluatie van ramipril versus placebo voor de preventie van
proteïnurie bij niertransplantatiepatiënten die werden omgezet van calcineurineremmers op sirolimus,
werd, gedurende 52 weken, een verschil in het aantal patiënten met BCAR waargenomen
[respectievelijk 13 (9,5%) vs. 5 (3,2%); p = 0,073]. Patiënten met een startdosering ramipril 10 mg
hadden een hoger percentage BCAR (15%) vergeleken met patiënten met een startdosering ramipril
5 mg (5%). De meeste gevallen van afstoting traden op in de eerste zes maanden na omzetting en
waren mild van aard; er werden geen gevallen van transplantaatverlies gemeld tijdens het onderzoek
(zie rubriek 4.4).
Sporadische lymfangioleiomyomatose (S-LAM)-patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Rapamune voor de behandeling van S-LAM werden beoordeeld
in een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter, gecontroleerd onderzoek. In dit onderzoek werd
Rapamune (dosis aangepast naar 5-15 ng/ml) vergeleken met placebo bij patiënten met TSC-LAM of
S-LAM gedurende een 12 maanden durende behandelingsperiode, gevolgd door een 12 maanden
durende observatieperiode. Negenentachtig (89) patiënten, waarvan 81 S-LAM-patiënten, werden
gerekruteerd in 13 onderzoekscentra in de Verenigde Staten, Canada en Japan. Van de S-LAM-
patiënten werden er 39 gerandomiseerd naar placebo en 42 naar Rapamune. Het belangrijkste
inclusiecriterium was een post-bronchodilatoir geforceerd uitademingsvolume in 1 seconde (FEV1)
70% van de voorspelde waarde tijdens het bezoek bij baseline. Geïncludeerde S-LAM-patiënten
hadden een matig gevorderde longaandoening, met een uitgangs-FEV1 van 49,2 ± 31,6% (gemiddelde
± SD) van de voorspelde waarde. Het primaire eindpunt was het verschil tussen de groepen in de mate
verandering (helling) in FEV1. Tijdens de behandelingsperiode bij patiënten met S-LAM bedroeg de
gemiddelde ± SE FEV1-helling -12 ± 2 ml per maand in de placebogroep en 0,3 ± 2 ml per maand in
de Rapamune-groep (p < 0,001). Het absolute verschil tussen de groepen in de gemiddelde
verandering in FEV1 gedurende de behandelingsperiode bedroeg 152 ml, of ongeveer 11% van de
gemiddelde FEV1 bij rekrutering.
Pediatrische patiënten
Rapamune werd onderzocht in een 36 maanden durend gecontroleerd klinisch onderzoek met
niertransplantatiepatiënten jonger dan 18 jaar met een verondersteld hoog immunologisch risico,
gedefinieerd als een geschiedenis van een of meer acute transplantaat-afstotingen en/of de
aanwezigheid van chronische transplantaat-nefropathie in een nierbiopt. De proefpersonen kregen
Rapamune (sirolimus doelconcentraties van 5 tot 15 ng/ml) in combinatie met een calcineurineremmer
en corticosteroïden of op calcineurineremmers gebaseerde immunosuppressie zonder Rapamune. De
Rapamunegroep kon geen superioriteit aantonen ten opzichte van de controlegroep in termen van het
eerste optreden van een door middel van een biopt bevestigde acute afstoting, verlies van het
transplantaat of overlijden. In elke groep kwam één geval van overlijden voor. Het gebruik van
Rapamune in combinatie met calcinuerineremmers en corticosteroïden werd geassocieerd met een
verhoogd risico op achteruitgang van de nierfunctie, abnormale lipidewaarden in het serum (inclusief
maar niet beperkt tot verhoogde serumtriglyceriden en totaal cholesterol) en urineweginfecties (zie
rubriek 4.8).
Een onacceptabel hoge frequentie van PTLD werd gezien in een pediatrisch klinisch transplantatie-
onderzoek wanneer een volledige dosis Rapamune werd toegediend aan kinderen en adolescenten als
toevoeging op een volledige dosis calcineurineremmers met basiliximab en corticosteroïden (zie
rubriek 4.8).
In een retrospectieve beoordeling van hepatische veno-occlusieve ziekte (VOD) bij patiënten die
myelo-ablatieve stamceltransplantatie ondergingen met cyclosfosfamide en totale lichaamsbestraling,
werd een verhoogde incidentie van hepatische VOD waargenomen bij patiënten die werden behandeld
met Rapamune, vooral bij gelijktijdig gebruik met methotrexaat.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Veel van de algemene farmacokinetische informatie is verkregen tijdens gebruik van Rapamune drank,
deze informatie wordt eerst samengevat. Informatie, direct gerelateerd aan het tabletpreparaat wordt
specifiek samengevat onder Orale tablet.
Drank
Na toediening van Rapamune drank wordt sirolimus snel geabsorbeerd, met een tijd tot
piekconcentratie van 1 uur bij gezonde proefpersonen die een enkele dosis kregen en van 2 uur bij
patiënten met een stabiel niertransplantaat die meerdere doses kregen. De systemische beschikbaarheid
van sirolimus in combinatie met gelijktijdig toegediend ciclosporine (Sandimune) is ongeveer 14%.
Na herhaalde toediening stijgt de gemiddelde bloedconcentratie van sirolimus ongeveer 3-voudig. De
terminale halfwaardetijd bij stabiele niertransplantatiepatiënten na meerdere orale doses was
62 ± 16 uur. De effectieve halfwaardetijd is echter korter en de gemiddelde steady-stateconcentraties
werden na 5 tot 7 dagen bereikt. De bloed/plasmaverhouding (B/P) van 36 geeft aan dat sirolimus
uitgebreid verdeeld wordt over gevormde bloedelementen.
Sirolimus is een substraat voor zowel cytochroom P450 IIIA4 (CYP3A4) als P-glycoproteïne.
Sirolimus wordt op ruime schaal gemetaboliseerd door O-demethylering en/of hydroxylering. Zeven
belangrijke metabolieten, waaronder hydroxyl, demethyl en hydroxydemethyl, zijn identificeerbaar in
Klinische onderzoeken met Rapamune omvatten een onvoldoende aantal patiënten ouder dan 65 jaar
om te kunnen bepalen of zij anders zullen reageren dan jongere patiënten. Gegevens over de
dalconcentratie van sirolimus bij 35 niertransplantatiepatiënten ouder dan 65 jaar waren gelijk aan die
in de volwassen populatie (n=822) in de leeftijd van 18 tot 65 jaar.
Bij pediatrische patiënten die werden gedialyseerd (30% tot 50% reductie in
glomerulusfiltratiesnelheid) met een leeftijd variërend van 5 tot 11 jaar en van 12 tot 18 jaar was het
gemiddelde voor het gewicht genormaliseerde CL/F groter bij jonge pediatrische patiënten
(580 ml/uur/kg) dan bij oudere pediatrische patiënten (450 ml/uur/kg) in vergelijking met volwassenen
(287 ml/uur/kg). Er was een grote variatie voor individuen binnen de leeftijdsgroepen.
Sirolimusconcentraties zijn gemeten in concentratie-gecontroleerde onderzoeken met pediatrische
niertransplantatiepatiënten die ook ciclosporine en corticosteroïden kregen. De doeldalconcentratie
was 10-20 ng/ml. Bij een steady state, kregen 8 kinderen in de leeftijd van 6-11 jaar gemiddelde +/-
SD doses van 1,75 0,71 mg/dag (0,064 0,018 mg/kg, 1,65 0,43 mg/m2) terwijl 14 adolescenten
in de leeftijd van 12-18 jaar gemiddelde SD doses kregen van 2,79 1,25 mg/dag (0,053 0,0150
mg/kg, 1,86 0,61 mg/m2). De jongere kinderen hadden een hoger gewicht-genormaliseerde Cl/F
(214 ml/uur/kg) vergeleken met adolescenten (136 ml/uur/kg). Deze gegevens wijzen erop dat
kinderen hogere aan het lichaamsgewicht aangepaste doses nodig zouden kunnen hebben dan
adolescenten en volwassenen om vergelijkbare doelconcentraties te bereiken. Echter, voor de
ontwikkeling van zulke specifieke doseringsaanbevelingen voor kinderen zijn meer gegevens nodig
om absoluut zeker te zijn.
Bij patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie A of B) waren de
gemiddelde waarden voor de AUC en t½ van sirolimus met respectievelijk 61% en 43% verhoogd en
was CL/F verlaagd met 33% vergeleken met normale gezonde proefpersonen. Bij patiënten met
ernstige leverinsufficiëntie (ChildPugh classificatie C) waren de gemiddelde waarden voor Sirolimus
AUC en t½ met respectievelijk 210% en 170% verhoogd en was CL/F met 67% verlaagd vergeleken
met normale gezonde proefpersonen. De langere halfwaardetijden waargenomen bij patiënten met een
leverfunctiestoornis vertragen het bereiken van steady-state.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie
De farmacokinetiek van sirolimus is gelijk in verschillende populaties met een nierfunctie variërend
van normaal tot afwezig (dialysepatiënten).
Orale tablet
De 0,5 mg tablet is niet geheel bioequivalent met de 1 mg, 2 mg en 5 mg tabletten in de vergelijking
van Cmax. Meervouden van de 0,5 tabletten dienen daarom niet gebruikt te worden ter vervanging van
tabletten met andere sterkten.
Bij gezonde proefpersonen is de gemiddelde mate van biologische beschikbaarheid van sirolimus na
enkelvoudige toediening van het tabletpreparaat ongeveer 27 % hoger dan bij de drank. De
gemiddelde Cmax was verlaagd met 35% en de gemiddelde tmax was verhoogd met 82%. Het verschil in
biologische beschikbaarheid was minder uitgesproken bij toediening aan ontvangers van
niertransplantaten in steady-state; therapeutische gelijkwaardigheid is aangetoond in een
gerandomiseerd onderzoek met 477 patiënten. Wanneer patiënten worden overgezet van de drank naar
een tabletpreparaat en vice versa dan wordt aanbevolen om dezelfde dosis te geven en de
sirolimusdalconcentratie 1 tot 2 weken later te controleren om er zeker van te zijn dat deze binnen het
aanbevolen doelbereik blijft. Ook wanneer wordt overgeschakeld tussen verschillende tabletsterkten is
controle van dalconcentraties aanbevolen.
Sirolimusconcentraties zijn na toediening van Rapamune-tabletten (5 mg) als enkelvoudige dosis aan
gezonde vrijwilligers dosisproportioneel tussen 5 en 40 mg.
Klinische onderzoeken met Rapamune omvatten een onvoldoende aantal patiënten ouder dan 65 jaar
om te kunnen bepalen of zij anders zullen reageren dan jongere patiënten. Rapamune tabletten die
werden toegediend aan 12 niertransplantatiepatiënten ouder dan 65 jaar gaven resultaten vergelijkbaar
met die van volwassen patiënten (n = 167) 18 tot 65 jaar.
Initiële therapie (2 tot 3 maanden na de transplantatie): Bij de meeste patiënten die Rapamune-
tabletten kregen met een oplaaddosis van 6 mg gevolgd door een initiële onderhoudsdosis van 2 mg
bereikte de sirolimusdalconcentraties in volbloed snel de steady-stateconcentraties binnen het
aanbevolen doelbereik (4 tot 12 ng/ml, chromatografisch assay). Op basis van gegevens 1 en 3
maanden na de transplantatie verzameld bij 13 niertransplantatiepatiënten waren de farmacokinetische
parameters van sirolimus na een dagelijkse dosis van 2 mg Rapamune toegediend in combinatie met
ciclosporine micro-emulsie (4 uur vóór de Rapamune-tabletten) en corticosteroïden: Cmin,ss 7,39
2,18 ng/ml, Cmax,ss 15,0 4,9 ng/ml, tmax,ss 3,46 2,40 uur, AUC,ss 230 67 ng.uur/ml, CL/F/WT
139 63 ml/uur/kg (parameters berekend uit resultaten van LC/MS/MS-assays). De corresponderende
resultaten voor de drank in hetelfde klinische onderzoek waren Cmin,ss 5,40 2,50 ng/ml, Cmax,ss 14,4
5,3 ng/ml, tmax,ss 2,12 0,84 uur, AUC,ss 194 78 ng.uur/ml, CL/F/WT 173 50 ml/uur/kg. De
dalconcentraties van sirolimus in volbloed als gemeten met LC/MS/MS waren significant gecorreleerd
(r2 = 0,85) met de AUC,ss.
Gebaseerd op controle van alle patiënten gedurende de periode van gelijktijdige therapie met
ciclosporine waren de gemiddelde (10e, 90e percentiel) dalconcentraties (uitgedrukt in
chromatografische assaywaarden) en dagelijkse doses respectievelijk 8,6 3,0 ng/ml (5,0 tot
13 ng/ml) en 2,1 0,70 mg (1,5 tot 2,7 mg) (zie rubriek 4.2).
Onderhoudstherapie: Van maand 3 tot maand 12 na het staken van ciclosporine waren de gemiddelde
(10e, 90e percentiel) dalconcentraties (uitgedrukt in chromatografische assaywaarden) en dagelijkse
doses respectievelijk 19 4,1 ng/ml (14 tot 24 ng/ml) en 8,2 4,2 mg (3,6 tot 13,6 mg) (zie rubriek
4.2). Daarom was de dosis sirolimus ongeveer 4 keer zo hoog om te compenseren voor zowel de
afwezigheid van de farmacokinetische interactie met ciclosporine (2-voudige verhoging) als voor de
gestegen behoefte aan immunosuppressie bij afwezigheid van ciclosporine (2-voudige verhoging).
Lymfangioleiomyomatose (LAM)
In een klinisch onderzoek bij patiënten met LAM bedroeg de mediane dalconcentratie van sirolimus in
volbloed na inname van sirolimus-tabletten in een dosis van 2 mg/dag gedurende 3 weken 6,8 ng/ml
(interkwartiel bereik 4,6 tot 9,0 ng/ml; n = 37). Met concentratiecontrole (doelconcentraties 5 tot
15 ng/ml) bedroeg de mediane sirolimusconcentratie aan het einde van 12 maanden behandeling
6,8 ng/ml (interkwartiel bereik 5,9 tot 8,9 ng/ml; n = 37).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Bijwerkingen die niet werden gezien tijdens de klinische onderzoeken, maar werden gezien bij dieren
bij blootstellingsniveaus overeenkomend met klinische blootstellingniveaus en met mogelijke
relevantie voor klinisch gebruik waren als volgt: vacuolisatie van eilandcellen in de pancreas,
testiculaire tubulaire degeneratie, gastro-intestinale ulceratie, botfracturen en callus, hepatische
hematopoëse en pulmonale fosforlipidose.
Carcinogeniteitsonderzoeken met muizen en ratten lieten een verhoogde incidentie zien van lymfomen
(mannelijke en vrouwelijke muizen), hepatocellulair adenoom en carcinoom (mannelijke muizen) en
granulocytaire leukemie (vrouwelijke muizen). Het is bekend dat maligniteiten (lymfomen) secundair
aan het chronische gebruik van immunosuppressieve stoffen kunnen voorkomen en dat ze in zeldzame
gevallen bij patiënten zijn gerapporteerd. Bij de muizen was het aantal chronische ulceratieve
huidlaesies verhoogd. De veranderingen kunnen gerelateerd zijn aan chronische immunosuppressie.
Bij de ratten waren adenomen van testiculaire interstitiumcellen waarschijnlijk indicatief voor een
soortafhankelijke respons op de concentratie van luteïniserend hormoon, die gewoonlijk als weinig
klinisch relevant worden beschouwd.
In reproductietoxiciteitsonderzoeken werd een verlaagde vruchtbaarheid bij mannelijke ratten
waargenomen. Gedeeltelijk reversibele reducties in spermatellingen werden gerapporteerd in een 13
weken durend onderzoek met ratten. Reductie van het testikelgewicht en/of histologische laesies
(bijvoorbeeld tubulaire atrofie en tubulaire reuzencellen) werden waargenomen bij ratten en in een
onderzoek met apen. Bij ratten veroorzaakte sirolimus embryonale/foetale toxiciteit die zich
manifesteerde als mortaliteit en verlaagd foetaal gewicht (met bijbehorende vertraging van ossificatie
van het skelet) (zie rubriek 4.6).
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat
Macrogol
Magnesiumstearaat
Talk.
Tabletomhulling:
Rapamune 0,5 mg omhulde tabletten
Macrogol
Glycerylmono-oleaat
Farmaceutische lak (schellak)
Calciumsulfaat
Microkristallijne cellulose
Sucrose
Titaandioxide
Bruin ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Poloxameer 188
-tocoferol
Povidon
Carnaubawas
Drukinkt (schellak, rood ijzeroxide, propyleenglycol [E1520], geconcentreerde ammoniakoplossing,
simethicon)
-tocoferol
Povidon
Carnaubawas
Drukinkt (schellak, rood ijzeroxide, propyleenglycol [E1520], geconcentreerde ammoniakoplossing,
simethicon)
Rapamune 2 mg omhulde tabletten
Macrogol
Glycerylmono-oleaat
Farmaceutische lak (schellak)
Calciumsulfaat
Microkristallijne cellulose
Sucrose
Titaandioxide
Geel ijzeroxide (E172)
Bruin ijzeroxide (E172)
Poloxameer 188
-tocoferol
Povidon
Carnaubawas
Drukinkt (schellak, rood ijzeroxide, propyleenglycol [E1520], geconcentreerde ammoniakoplossing,
simethicon)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
Rapamune 0,5 mg omhulde tabletten
3 jaar.
Rapamune 1 mg omhulde tabletten
3 jaar.
Rapamune 2 mg omhulde tabletten
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Aard en inhoud van de verpakking
Doorzichtige polyvinylchloride (PVC)/polyethyleen (PE)/polychloortrifluorethyleen (Aclar)
aluminium blisterverpakkingen van 30 en 100 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Rapamune 0,5 mg omhulde tabletten
EU/1/01/171/013-014
Rapamune 1 mg omhulde tabletten
EU/1/01/171/007-008
Rapamune 2 mg omhulde tabletten
EU/1/01/171/009-010
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 13 maart 2001
Datum van laatste verlenging: 13 maart 2011
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN
HET GENEESMIDDEL
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Rapamune 1 mg/ml drank:
Pfizer Service Company BV
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
België
Rapamune 0,5 mg omhulde tabletten, Rapamune 1 mg omhulde tabletten, Rapamune 2 mg
omhulde tabletten:
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Little Connell, Newbridge, Co. Kildare
Ierland
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel dienen de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch te zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van
het beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging
van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke
mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een
minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
TEKST VOOR 60 ml BUITENVERPAKKING (MET SPUITEN/FLES IN DOOS)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rapamune 1 mg/ml drank
sirolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml Rapamune bevat 1 mg sirolimus.
Elke 60 ml fles Rapamune drank bevat 60 mg sirolimus.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: ethanol, propyleenglycol (E1520), sojavetzuren. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
drank
1 fles
30 doseerspuiten
1 spuitadapter
1 transportdoos
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen licht.
Gebruiken binnen 30 dagen na opening van de fles.
Nadat de doseerspuit gevuld is binnen 24 uur gebruiken.
Na verdunning, dient de oplossing direct gebruikt te worden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/171/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
Rapamune 1 mg/ml
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
INTERNE DOOS: 60 ml FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rapamune 1 mg/ml drank
sirolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml Rapamune bevat 1 mg sirolimus.
Elke 60 ml fles Rapamune bevat 60 mg sirolimus.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: ethanol, propyleenglycol (E1520), sojavetzuren. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
drank
60 ml fles
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen licht.
Gebruiken binnen 30 dagen na opening van de fles.
Na verdunning, dient de oplossing direct gebruikt te worden.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/171/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
FLESETIKET: 60 ml FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rapamune 1 mg/ml drank
sirolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml Rapamune bevat 1 mg sirolimus.
Elke 60 ml fles Rapamune bevat 60 mg sirolimus.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: ethanol, propyleenglycol (E1520), sojavetzuren. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 ml drank
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Datum van opening:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
In de koelkast bewaren.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen licht.
Gebruiken binnen 30 dagen na opening van de fles.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/171/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16
INFORMATIE IN BRAILLE
DOZEN VERPAKKINGSGROOTTEN 30 EN 100 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rapamune 0,5 mg omhulde tabletten
sirolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke omhulde tablet bevat 0,5 mg sirolimus
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: lactosemonohydraat, sucrose. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 omhulde tabletten
100 omhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Niet fijnmalen, op kauwen of doorbreken
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25 °C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/171/013 30 tabletten
EU/1/01/171/014 100 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rapamune 0,5 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rapamune 0,5 mg tabletten
sirolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
DOZEN VERPAKKINGSGROOTTE 30 EN 100 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rapamune 1 mg omhulde tabletten
sirolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke omhulde tablet Rapamune bevat 1 mg sirolimus
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: lactosemonohydraat, sucrose. Zie bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 omhulde tabletten
100 omhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Niet fijnmalen, op kauwen of doorbreken.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/171/007 30 tabletten
EU/1/01/171/008 100 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rapamune 1 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rapamune 1 mg tabletten
sirolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
DOZEN VERPAKKINGSGROOTTEN 30 EN 100 TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rapamune 2 mg omhulde tabletten
sirolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke omhulde tablet bevat 2 mg sirolimus
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat ook: lactosemonohydraat, sucrose. Zie bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 omhulde tabletten
100 omhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Niet fijnmalen, op kauwen of doorbreken.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/01/171/009 30 tabletten
EU/1/01/171/010 100 tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rapamune 2 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Rapamune 2 mg tabletten
sirolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Rapamune 1 mg/ml drank
sirolimus
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Rapamune en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Rapamune en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Rapamune bevat het actieve bestanddeel sirolimus, dat behoort tot een groep geneesmiddelen genaamd
immunosuppressiva (afweeronderdrukkende middelen). Het helpt bij het reguleren van het
afweersysteem van uw lichaam, nadat u een niertransplantatie heeft ondergaan.
Rapamune wordt bij volwassenen gebruikt om te voorkomen dat het lichaam getransplanteerde nieren
afstoot en wordt gewoonlijk gebruikt samen met andere afweeronderdrukkende geneesmiddelen met
de naam corticosteroïden en aanvankelijk (de eerste 2 tot 3 maanden) met ciclosporine.
Rapamune wordt ook gebruikt voor de behandeling van patiënten met sporadische
lymfangioleiomyomatose (S-LAM) met een matige longaandoening of een slechter wordende
longfunctie. S-LAM is een zeldzame, steeds erger wordende longaandoening die voornamelijk
vrouwen in de vruchtbare leeftijd treft. Het vaakst voorkomende symptoom van S-LAM is
kortademigheid.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent allergisch voor pinda's of soja.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
als u een leverprobleem heeft of als u een ziekte heeft gehad die uw lever zou kunnen hebben
aangetast; vertel dit uw arts aangezien dit de dosis Rapamune die u krijgt kan beïnvloeden en
aanvullende bloedtesten voor u noodzakelijk kan maken.
Rapamune kan, zoals andere afweeronderdrukkende geneesmiddelen, het vermogen van uw
lichaam om infecties te bestrijden verminderen, en kan het risico van lymfklierkanker en
huidkanker verhogen.
als u een `body mass index' (BMI) groter dan 30 kg/m2 heeft, kunt u een verhoogd risico op
abnormale wondgenezing hebben.
als verwacht wordt dat u een hoog risico heeft op nierafstoting, bijvoorbeeld wanneer u eerder
een transplantaat heeft gehad dat verloren is gegaan door afstoting.
Uw arts voert onderzoeken uit om het gehalte aan Rapamune in uw bloed te controleren. Uw arts zal
tijdens de behandeling met Rapamune ook testen uitvoeren om uw nierfunctie, het vetgehalte in uw
bloed (cholesterol en/of triglyceriden) en eventueel uw leverfunctie te controleren.
Vanwege het verhoogde risico op huidkanker moet blootstelling aan zonlicht en UV-licht beperkt
worden door middel van het bedekken van de huid met kleding en het gebruik van een
zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Er is beperkt ervaring met het gebruik van Rapamune bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Het gebruik van Rapamune wordt voor deze populatie niet aanbevolen.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Rapamune nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
Sommige geneesmiddelen kunnen de werking van Rapamune beïnvloeden en daarom kan
dosisaanpassing van Rapamune noodzakelijk zijn. In het bijzonder moet u uw arts of apotheker
informeren indien u het volgende gebruikt:
andere afweeronderdrukkende geneesmiddelen
antibiotica of geneesmiddelen tegen schimmelinfecties, bijvoorbeeld, claritromycine,
erytromycine, telitromycine, troleandomycine, rifabutine, clotrimazol, fluconazol, itraconazol.
Het wordt niet aanbevolen Rapamune in te nemen met rifampicine, ketoconazol of voriconazol
geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk of geneesmiddelen tegen hartkwalen, zoals nicardipine,
verapamil en diltiazem
geneesmiddelen tegen epilepsie, waaronder carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne
geneesmiddelen voor de behandeling van maagzweren of andere maag-darmaandoeningen,
zoals cisapride, cimetidine, metoclopramide
bromocriptine (voor de behandeling van de ziekte van Parkinson en diverse hormonale
aandoeningen), danazol (voor de behandeling van gynaecologische aandoeningen) of
proteaseremmers (bijvoorbeeld voor de behandeling van HIV en hepatitis C zoals ritonavir,
indinavir, boceprevir en telaprevir)
sint janskruid (Hypericum perforatum)
letermovir (een geneesmiddel om te voorkomen dat u ziek wordt door het cytomegalovirus)
cannabidiol (onder andere voor de behandeling van epileptische aanvallen)
Het gebruik van levende vaccins dient vermeden te worden tijdens behandeling met Rapamune.
Vertel uw arts of apotheker voor het vaccineren dat u Rapamune krijgt.
Het gebruik van Rapamune kan leiden tot een verhoogd cholesterol- en triglyceridengehalte (vet in het
bloed) van het bloed waarvoor behandeling nodig kan zijn. Geneesmiddelen die bekend staan als
`statinen' en `fibraten' en die gebruikt worden voor de behandeling van verhoogde cholesterol- en
triglyceridengehaltes zijn in verband gebracht met een verhoogd risico op spierafbraak
(rabdomyolyse). Licht uw arts in als u geneesmiddelen gebruikt om uw bloedvetten te verlagen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Rapamune dient consequent met dan wel zonder voedsel te worden ingenomen. Als u de voorkeur
heeft om Rapamune met voedsel in te nemen, moet u het altijd met voedsel innemen. Als u Rapamune
liever zonder voedsel inneemt, moet u het altijd zonder voedsel innemen. Voedsel kan de hoeveelheid
geneesmiddel dat in het bloed komt beïnvloeden. Het op een consistente manier innemen van uw
geneesmiddel betekent dat de hoeveelheid Rapamune in uw bloed stabieler blijft.
Rapamune mag niet worden ingenomen met grapefruitsap.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Rapamune dient niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk. U moet
een betrouwbaar anticonceptiemiddel (voorbehoedsmiddel) gebruiken tijdens de behandeling met
Rapamune en gedurende 12 weken nadat de behandeling is stopgezet. Bent u zwanger, denkt u
zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Het is niet bekend of Rapamune overgaat in de moedermelk. Patiënten die Rapamune gebruiken,
mogen geen borstvoeding geven.
Het gebruik van Rapamune is in verband gebracht met vermindering van het aantal spermacellen, wat
gewoonlijk herstelt na het stoppen van de behandeling.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Hoewel niet verwacht wordt dat behandeling met Rapamune effect heeft op uw vermogen om een
voertuig te besturen, dient u uw arts te raadplegen als u zich zorgen maakt.
Rapamune bevat ethanol (alcohol)
Rapamune drank bevat tot 3,17% vol ethanol (alcohol). Een 6 mg startdosering bevat tot 150 mg
alcohol hetgeen overeenkomt met 3,80 ml bier of 1,58 ml wijn. Deze hoeveelheid alcohol kan
schadelijk zijn voor alcoholisten en ook voor vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven,
kinderen en hoogrisico groepen zoals patiënten met een leveraandoening of epilepsie. Alcohol kan de
werking van andere geneesmiddelen veranderen of versterken.
Onderhoudsdoseringen van 4 mg of minder bevatten kleine hoeveelheden ethanol (100 mg of minder)
die waarschijnlijk niet schadelijk zijn.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw arts beslist welke dosis Rapamune u precies moet gebruiken en hoe vaak u het moet gebruiken.
Volg de instructie van uw arts exact op en verander nooit zelf de dosis
Rapamune is alleen voor gebruik via de mond. Vertel het uw arts als u moeite heeft met het innemen
van de drank.
Rapamune moet consequent worden ingenomen, al dan niet met voedsel.
Als u ook ciclosporine gebruikt, moet u de twee geneesmiddelen met een tussenpoos van ongeveer 4
uur innemen.
Het wordt aanbevolen dat Rapamune eerst in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden wordt
gebruikt. Na drie maanden kan uw arts de behandeling met Rapamune of ciclosporine stopzetten,
aangezien het niet wordt aanbevolen dat deze geneesmiddelen langer dan deze periode tegelijk worden
gebruikt.
Sporadische lymfangioleiomyomatose (S-LAM)
U moet elke dag 2 mg Rapamune innemen, totdat uw arts anders voorschrijft. Uw dosis zal worden
aangepast afhankelijk van het Rapamune-gehalte van uw bloed. Uw arts zal bloedonderzoeken moeten
uitvoeren om het Rapamune-gehalte in uw bloed te meten.
Instructies voor het verdunnen van Rapamune
1.
Haal de veiligheidsdop van de fles door de lippen aan de dop in te drukken en de dop los te
draaien. Steek de spuitadapter in de fles totdat de adapter gelijk ligt met de bovenkant van de
fles. Probeer niet om de spuitadapter uit de fles te verwijderen nadat de adapter aangebracht is.
2.
Breng een doseerspuit met de zuiger helemaal ingedrukt in de opening van de adapter.
3.
Zuig precies zo veel Rapamune-drank uit de fles op als uw arts u voorgeschreven heeft: trek
voorzichtig aan de zuiger van de doseerspuit totdat het niveau van de oplossing gelijk is aan de
juiste markering op de doseerspuit. Houd de fles rechtop terwijl u de oplossing opzuigt. Als er
tijdens het opzuigen bellen in de oplossing in de doseerspuit ontstaan, spuit de Rapamune-drank
dan terug in de fles en begin opnieuw met het opzuigen. U dient stap 3 mogelijk meer dan een
keer te herhalen om de juiste dosis te krijgen.
U kunt geïnstrueerd zijn om de Rapamune drank op een bepaald tijdstip van de dag in te nemen.
Als het noodzakelijk is om uw geneesmiddel mee te nemen, vul dan de doseerspuit tot de juiste
markering en plaats een kapje op de doseerspuit het dopje moet vastklikken. Doe vervolgens
de doseerspuit met dop in het meegeleverde etui. Als het geneesmiddel eenmaal in de spuit zit,
kan het bij kamertemperatuur (niet boven 25°C) of in de koelkast worden bewaard en moet het
binnen 24 uur worden gebruikt.
5.
Leeg de inhoud van de doseerspuit in een glazen of plastic beker met minimaal 60 ml water of
sinaasappelsap. Gedurende één minuut goed roeren en direct in een keer opdrinken. Doe
nogmaals minimaal 120 ml water of sinaasappelsap in de beker, goed roeren en direct
opdrinken. Er mogen geen andere vloeistoffen, met inbegrip van grapefruitsap, voor verdunning
worden gebruikt. De doseerspuit en het dopje mogen één keer worden gebruikt en moeten
daarna worden afgevoerd.
Bij bewaren in de koelkast kan de drank in de fles wat troebel worden. Als dit gebeurt, breng uw
Rapamune-drank dan gewoon op kamertemperatuur en schud de fles voorzichtig. De aanwezigheid
van deze troebeling beïnvloedt de kwaliteit van Rapamune niet.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer geneesmiddel heeft ingenomen dan uw arts u heeft voorgeschreven, neem dan direct
contact op met een arts of ga direct naar de afdeling Spoedeisende hulp van het dichtstbijzijnde
ziekenhuis. Neem altijd de geëtiketteerde geneesmiddelfles mee, ook als het leeg is.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u vergeten bent Rapamune in te nemen, neem het dan in zo gauw u eraan denkt, behalve als u
binnen 4 uur uw volgende dosis ciclosporine moet innemen. Neem daarna uw geneesmiddelen op de
gebruikelijke wijze in. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen en neem Rapamune
en ciclosporine altijd in met een tussenpoos van ongeveer 4 uur. Als u een dosis Rapamune helemaal
mist, moet u uw arts informeren.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Rapamune tenzij uw arts u dat vertelt, aangezien u het risico loopt uw
transplantaat te verliezen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Allergische reacties
U moet
onmiddellijk naar uw arts gaan als u symptomen heeft zoals een gezwollen gezicht, tong
en/of keelholte (farynx) en/of moeite met ademhalen (angio-oedeem), of een huidaandoening waarbij
de huid kan loslaten (exfoliatieve dermatitis). Dit kunnen symptomen zijn van een ernstige allergische
reactie.
Nierschade met lage aantallen bloedplaatjes (trombocytopenische purpura/hemolytisch-
uremisch syndroom)
In combinatie met geneesmiddelen die calcineurineremmers heten (ciclosporine of tacrolimus), kan
Rapamune het risico op nierbeschadiging met lage aantallen bloedplaatjes en lage aantallen rode
bloedcellen met of zonder uitslag (trombocytopenische purpura/hemolytisch-uremisch syndroom)
vergroten. Als u symptomen krijgt zoals blauwe plekken of uitslag, veranderingen in uw urine of
gedragsveranderingen of andere veranderingen die ernstig of ongewoon zijn of lang duren, moet u
contact opnemen met uw arts.
Infecties
Rapamune verzwakt de afweermechanismen van uw lichaam. Als gevolg daarvan zal uw lichaam niet
zo goed als normaal in staat zijn om infecties te bestrijden. U kunt dus, als u Rapamune inneemt, meer
infecties, zoals infecties aan de huid, mond, buik en ingewanden, longen en urinewegen (zie
onderstaande lijst), oplopen dan normaal. U moet contact opnemen met uw arts als u symptomen krijgt
die ernstig of ongewoon zijn of lang duren.
Bijwerkingenfrequenties
Zeer vaak: komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
-
Vloeistofophoping rond de nieren
- Opzwellen van het lichaam, inclusief handen en voeten
- Pijn
- Koorts
- Hoofdpijn
- Verhoogde bloeddruk
- Buikpijn, diarree, verstopping (obstipatie), misselijkheid
- Laag aantal rode bloedcellen, laag aantal bloedplaatjes
- Verhoogd vetgehalte in het bloed (cholesterol en /of triglyceriden), verhoogd
bloedsuikergehalte, laag kaliumgehalte in het bloed, laag fosforgehalte in het bloed, verhoogd
gehalte van lactaatdehydrogenase-eiwit in het bloed, verhoogd creatininegehalte in het bloed
- Gewrichtspijn
- Acne
- Urineweginfectie
- Longontsteking en andere bacteriële infecties, virale infecties en schimmelinfecties
- Een verlaagd aantal infectiebestrijdende cellen (witte bloedcellen) in het bloed
- Diabetes
- Afwijkende leverfunctietesten, verhoogd ASAT- en/of ALAT-gehalte (leverenzymen)
- Uitslag
- Te veel eiwit in de urine
- Menstruatiestoornissen (waaronder het achterwege blijven van de menstruatie, onregelmatige of
overmatige menstruatie)
- Langzame wondgenezing (onder meer scheiding van de lagen van een operatiewond of van een
hechting)
Versnelde hartslag
- Er is een algemene tendens van vochtophoping in verschillende weefsels
Vaak: komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
-
Infecties (met inbegrip van levensbedreigende infecties)
- Bloedstolsels in de benen
- Bloedstolsels in de longen
- Mondzweren
- Vochtophoping in de buik
- Nierbeschadiging met lage aantallen bloedplaatjes en rode bloedcellen met of zonder uitslag
(hemolytisch-uremisch syndroom)
- Lage aantallen van een type witte bloedcellen die neutrofielen heten
- Aantasting van bot
- Ontstekingen die kunnen leiden tot longbeschadiging, vocht rond de longen
- Neusbloedingen
- Huidkanker
- Nierinfectie
- Eierstokcysten
- Vochtophoping in het hartzakje, wat soms kan leiden tot afname van het vermogen van het hart
om bloed rond te pompen
- Ontsteking van de alvleesklier
- Allergische reacties
- Gordelroos (Herpes zoster)
- Cytomegalovirus-infectie
Soms: komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
-
Lymfklierkanker (lymfoom/post-transplantatie lymfoproliferatieve aandoening), een combinatie
van verlaagde aantallen rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes
- Longbloeding
- Eiwit in de urine, zo nu en dan ernstig en gepaard gaand met neveneffecten als zwellingen
- Littekenvorming in de nieren waardoor de nierfunctie kan verminderen
- Vochtophoping in het weefsel door een ongeregelde lymfefunctie
- Laag aantal bloedplaatjes, al dan niet met uitslag (trombocytopenische purpura)
- Ernstige allergische reacties waardoor de huid kan loslaten
- Tuberculose
- Epstein-Barr-virusinfectie
- Infectiegerelateerde diarree met Clostridium difficile
- Ernstige leverbeschadiging
Zelden: komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers
-
Eiwitophopingen in de longzakjes die de ademhaling kunnen bemoeilijken
- Ernstige allergische reacties die van invloed kunnen zijn op bloedvaten (zie bovenstaande
rubriek over allergische reacties)
Niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
-
Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES), een ernstig zenuwstelselsyndroom met
de volgende symptomen: hoofdpijn, misselijkheid, overgeven, verwarring, aanvallen en verlies
van gezichtsvermogen. Als 2 of meer van deze symptomen tegelijk optreden, neem dan contact
op met uw arts.
S-LAM-patiënten kregen bijwerkingen die vergelijkbaar waren met de bijwerkingen bij
niertransplantatiepatiënten, met als extra bijwerking gewichtsverlies. De bijwerking gewichtsverlies
kan voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos na
EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de koelkast (2ºC - 8ºC).
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen licht.
Nadat de fles geopend is, moet de inhoud in de koelkast worden bewaard en binnen 30 dagen worden
gebruikt. Zo nodig mag u de fles kortdurend, nooit langer dan 24 uur, bij een kamertemperatuur tot
25°C bewaren.
Wanneer de doseerspuit is gevuld met rapamune drank, dient deze op kamertemperatuur bewaard te
worden, maar niet boven 25 °C, maximaal 24 uur.
Zodra de inhoud van de doseerspuiten zijn verdund met water of sinaasappelsap dient de oplossing
direct gedronken te worden.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is sirolimus. Iedere ml Rapamune drank bevat 1 mg sirolimus.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Polysorbaat 80 (E433) en phosal 50 PG (fosfatidylcholine, propyleenglycol [E1520], mono- en
diglyceriden, ethanol, sojavetzuren en ascorbylpalmitaat).
Dit geneesmiddel bevat ongeveer 350 mg propyleenglycol (E1520) in elke ml.
Hoe ziet Rapamune eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Rapamune drank is een lichtgele tot gele oplossing in een 60 ml fles.
Elke verpakking bevat: een fles (amberkleurig glas) bevat 60 ml Rapamune drank, een spuitadapter,
30 doseerspuiten (amber plastic) en een transportdoos.
Houder van de vergunning voor het in de
Fabrikant:
handel brengen:
Pfizer Service Company BV
Pfizer Europe MA EEIG
Hoge Wei 10
Boulevard de la Plaine 17
1930 Zaventem
1050 Brussel
België
België
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Pfizer NV/SA
Tel. +3705 2514000
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Magyarország
,
Pfizer Kft.
Te:+359 2 970 4333
Tel: +36 1 488 3700
Ceská Republika
Malta
Pfizer, spol. s r.o.
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +420 283 004 111
Tel: +35621 344610
Danmark
Nederland
Pfizer ApS
Pfizer bv
Tlf: +45 44 201 100
Tel: +31 (0)800 63 34 636
Deutschland
Norge
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer AS
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
PFIZER A.E.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
.: +30 210 6785 800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Télf:+34914909900
Tel: +351 21 423 5500
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podruznica
Tel: + 385 1 3908 777
za svetovanje s podrocja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Ireland
Slovenská Republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: + 421 2 3355 5500
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf
Pfizer Oy
Tel: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
K
United Kingdom (Northern Ireland)
PFIZER .. (Cyprus Branch)
Pfizer Limited
T: +357 22 817690
Tel: +44 (0)1304 616161
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Tel. +371 67035775
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in maand JJJJ.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Rapamune 0,5 mg omhulde tabletten
Rapamune 1 mg omhulde tabletten
Rapamune 2 mg omhulde tabletten
sirolimus
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Rapamune en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Rapamune en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Rapamune bevat het actieve bestanddeel sirolimus, dat behoort tot een groep geneesmiddelen genaamd
immunosuppressiva (afweeronderdrukkende middelen). Het helpt bij het reguleren van het
afweersysteem van uw lichaam, nadat u een niertransplantatie heeft ondergaan.
Rapamune wordt bij volwassenen gebruikt om te voorkomen dat het lichaam getransplanteerde nieren
afstoot en wordt gewoonlijk gebruikt samen met andere afweeronderdrukkende geneesmiddelen met
de naam corticosteroïden en aanvankelijk (de eerste 2 tot 3 maanden) met ciclosporine.
Rapamune wordt ook gebruikt voor de behandeling van patiënten met sporadische
lymfangioleiomyomatose (S-LAM) met een matige longaandoening of een slechter wordende
longfunctie. S-LAM is een zeldzame, steeds erger wordende longaandoening die voornamelijk
vrouwen in de vruchtbare leeftijd treft. Het vaakst voorkomende symptoom van S-LAM is
kortademigheid.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
als u een leverprobleem heeft of als u een ziekte heeft gehad die uw lever zou kunnen hebben
aangetast; vertel dit uw arts aangezien dit de dosis Rapamune die u krijgt kan beïnvloeden en
aanvullende bloedtesten voor u noodzakelijk kan maken.
Rapamune kan, zoals andere afweeronderdrukkende geneesmiddelen, het vermogen van uw
lichaam om infecties te bestrijden verminderen, en kan het risico van lymfklierkanker en
huidkanker verhogen.
als u een `body mass index' (BMI) groter dan 30 kg/m2 heeft kunt u een verhoogd risico op
abnormale wondgenezing hebben.
als verwacht wordt dat u een hoog risico heeft op nierafstoting, bijvoorbeeld wanneer u eerder
een transplantaat heeft gehad dat verloren is gegaan door afstoting.
Uw arts voert onderzoeken uit om het gehalte aan Rapamune in uw bloed te controleren. Uw arts zal
tijdens de behandeling met Rapamune ook testen uitvoeren om uw nierfunctie, het vetgehalte in uw
bloed (cholesterol en/of triglyceriden) en eventueel uw leverfunctie te controleren.
Vanwege het verhoogde risico op huidkanker moet blootstelling aan zonlicht en UV-licht beperkt
worden door middel van het bedekken van de huid met kleding en het gebruik van een
zonnebrandmiddel met een hoge beschermingsfactor.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Er is beperkt ervaring met het gebruik van Rapamune bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.
Het gebruik van Rapamune wordt voor deze populatie niet aanbevolen.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Rapamune nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
Sommige geneesmiddelen kunnen de werking van Rapamune beïnvloeden en daarom kan
dosisaanpassing van Rapamune noodzakelijk zijn. In het bijzonder moet u uw arts of apotheker
informeren indien u het volgende gebruikt:
andere afweeronderdrukkende geneesmiddelen
antibiotica of geneesmiddelen tegen schimmelinfecties, bijvoorbeeld claritromycine,
erytromycine, telitromycine, troleandomycine, rifabutine, clotrimazol, fluconazol, itraconazol.
Het wordt niet aanbevolen Rapamune in te nemen met rifampicine, ketoconazol of voriconazol
geneesmiddelen tegen hoge bloeddruk of geneesmiddelen tegen hartkwalen, zoals nicardipine,
verapamil en diltiazem
geneesmiddelen tegen epilepsie, waaronder carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne
geneesmiddelen voor de behandeling van maagzweren of andere maag-darmaandoeningen,
zoals cisapride, cimetidine, metoclopramide
bromocriptine (voor de behandeling van de ziekte van Parkinson en diverse hormonale
aandoeningen), danazol (voor de behandeling van gynaecologische aandoeningen) of
proteaseremmers (bijvoorbeeld voor de behandeling van HIV en hepatitis C zoals ritonavir,
indinavir, boceprevir en telaprevir)
sint janskruid (Hypericum perforatum)
letermovir (een geneesmiddel om te voorkomen dat u ziek wordt door het cytomegalovirus)
cannabidiol (onder andere voor de behandeling van epileptische aanvallen)
Het gebruik van levende vaccins dient vermeden te worden tijdens behandeling met Rapamune.
Vertel uw arts of apotheker voor het vaccineren dat u Rapamune krijgt.
Het gebruik van Rapamune kan leiden tot een verhoogd cholesterol- en triglyceridengehalte van het
bloed waarvoor behandeling nodig kan zijn. Geneesmiddelen die bekend staan als `statinen' en
`fibraten' en die gebruikt worden voor de behandeling van verhoogde cholesterol- en
triglyceridengehaltes zijn in verband gebracht met een verhoogd risico op spierafbraak
(rabdomyolyse). Licht uw arts in als u geneesmiddelen gebruikt om uw bloedvetten te verlagen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Rapamune dient consequent met dan wel zonder voedsel te worden ingenomen. Als u de voorkeur
heeft om Rapamune met voedsel in te nemen, moet u het altijd met voedsel innemen. Als u Rapamune
liever zonder voedsel inneemt, moet u het altijd zonder voedsel innemen. Voedsel kan de hoeveelheid
geneesmiddel dat in het bloed komt beïnvloeden. Het op een consistente manier innemen van uw
geneesmiddel betekent dat de hoeveelheid Rapamune in uw bloed stabieler blijft.
Rapamune mag niet met grapefruitsap worden ingenomen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Rapamune dient niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk. U moet
een betrouwbaar anticonceptiemiddel (voorbehoedsmiddel) gebruiken tijdens de behandeling met
Rapamune en gedurende 12 weken nadat de behandeling is stopgezet. Bent u zwanger, denkt u
zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Het is niet bekend of Rapamune overgaat in de moedermelk. Patiënten die Rapamune gebruiken,
mogen geen borstvoeding geven.
Het gebruik van Rapamune is in verband gebracht met vermindering van het aantal spermacellen, dat
gewoonlijk herstelt na het stoppen van de behandeling.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Hoewel niet verwacht wordt dat behandeling met Rapamune effect heeft op uw vermogen om een
voertuig te besturen, dient u uw arts te raadplegen als u zich zorgen maakt.
Rapamune bevat lactose en sucrose
Rapamune bevat 86,4 mg lactose en tot 215,8 mg sucrose. Als uw arts u gezegd heeft dat u sommige
suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Uw arts beslist welke dosis Rapamune u precies moet gebruiken en hoe vaak u het moet gebruiken.
Volg de instructie van uw arts exact op en verander nooit zelf de dosis.
Rapamune is alleen voor gebruik via de mond. De tabletten niet fijnmalen, kauwen of breken. Vertel
het uw arts als u moeite heeft met het innemen van de tablet.
Meerdere tabletten van 0,5 mg mogen niet gebruikt worden ter vervanging van 1 mg en 2 mg tabletten
aangezien de verschilllende sterkten niet direct uitwisselbaar zijn.
Rapamune moet consequent worden ingenomen, al dan niet met voedsel.
Als u ook ciclosporine gebruikt, moet u de twee geneesmiddelen met een tussenpoos van ongeveer 4
uur innemen.
Het wordt aanbevolen dat Rapamune eerst in combinatie met ciclosporine en corticosteroïden wordt
gebruikt. Na drie maanden kan uw arts de behandeling met Rapamune of ciclosporine stopzetten,
aangezien het niet wordt aanbevolen dat deze geneesmiddelen langer dan deze periode tegelijk worden
gebruikt.
Sporadische lymfangioleiomyomatose (S-LAM)
U moet elke dag 2 mg Rapamune innemen, totdat uw arts u anders voorschrijft. Uw dosis zal worden
aangepast afhankelijk van het Rapamune-gehalte in uw bloed. Uw arts zal bloedonderzoeken moeten
uitvoeren om het Rapamune-gehalte van uw bloed te meten.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer geneesmiddel heeft ingenomen dan uw arts u heeft voorgeschreven, neem dan zo spoedig
mogelijk contact op met een arts of ga zo spoedig mogelijk naar de afdeling Spoedeisende hulp van
het dichtstbijzijnde ziekenhuis. Neem altijd de geëtiketteerde blisterverpakking mee, ook als die leeg
is.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u vergeten bent Rapamune in te nemen, neem het dan in zo gauw u eraan denkt, behalve als u
binnen 4 uur uw volgende dosis ciclosporine moet innemen. Neem daarna uw geneesmiddelen op de
gebruikelijke wijze in. Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen en neem Rapamune
en ciclosporine altijd in met een tussenpoos van ongeveer 4 uur. Als u een dosis Rapamune helemaal
mist, moet u uw arts informeren.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Rapamune tenzij uw arts u dat vertelt, aangezien u het risico loopt uw
transplantaat te verliezen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Allergische reacties
U moet
onmiddellijk naar uw arts gaan als u symptomen heeft zoals een gezwollen gezicht, tong
en/of keelholte (farynx) en/of moeite met ademhalen (angio-oedeem), of een huidaandoening waarbij
de huid kan loslaten (exfoliatieve dermatitis). Dit kunnen symptomen zijn van een ernstige allergische
reactie.
In combinatie met geneesmiddelen die calcineurineremmers heten (ciclosporine of tacrolimus), kan
Rapamune het risico op nierbeschadiging met lage aantallen bloedplaatjes en lage aantallen rode
bloedcellen met of zonder uitslag (trombocytopenische purpura/hemolytisch-uremisch syndroom)
vergroten. Als u symptomen krijgt zoals blauwe plekken of uitslag, veranderingen in uw urine of
gedragsveranderingen of andere veranderingen die ernstig of ongewoon zijn of lang duren moet u
contact opnemen met uw arts.
Infecties
Rapamune verzwakt de afweermechanismen van uw lichaam. Als gevolg daarvan zal uw lichaam niet
zo goed als normaal in staat zijn om infecties te bestrijden. U kunt dus, als u Rapamune inneemt, meer
infecties, zoals infecties aan de huid, mond, buik en ingewanden, longen en urinewegen (zie
onderstaande lijst), oplopen dan normaal. U moet contact opnemen met uw arts als u symptomen krijgt
die ernstig of ongewoon zijn of lang duren.
Bijwerkingenfrequenties
Zeer vaak: komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
-
Vloeistofophoping rond de nieren
- Opzwellen van het lichaam, inclusief handen en voeten
- Pijn
- Koorts
- Hoofdpijn
- Verhoogde bloeddruk
- Buikpijn, diarree, constipatie, misselijkheid
- Laag aantal rode bloedcellen, laag aantal bloedplaatjes
- Verhoogd vetgehalte in het bloed (cholesterol en /of triglyceriden), verhoogd
bloedsuikergehalte, laag kaliumgehalte in het bloed, laag fosforgehalte in het bloed, verhoogd
gehalte van lactaatdehydrogenase-eiwit in het bloed, verhoogd creatininegehalte in het bloed
- Gewrichtspijn
- Acne
- Urineweginfectie
- Longontsteking en andere bacteriële infecties, virale infecties en schimmelinfecties
- Een verlaagd aantal infectiebestrijdende cellen (witte bloedcellen) in het bloed
- Diabetes
- Afwijkende leverfunctietesten, verhoogd ASAT- en/of ALAT-gehalte (leverenzymen)
- Uitslag
- Te veel eiwit in de urine
- Menstruatiestoornissen (waaronder het achterwege blijven van de menstruatie, onregelmatige of
overmatige menstruatie)
- Langzame wondgenezing (onder meer scheiding van de lagen van een operatiewond of van een
hechting)
- Versnelde hartslag
- Er is een algemene tendens van vochtophoping in verschillende weefsels
Vaak: komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
-
Infecties (met inbegrip van levensbedreigende infecties)
- Bloedstolsels in de benen
- Bloedstolsels in de longen
- Mondzweren
- Vochtophoping in de buik
- Nierbeschadiging met lage aantallen bloedplaatjes en rode bloedcellen met of zonder uitslag
(hemolytisch-uremisch syndroom)
- Lage aantallen van een type witte bloedcellen die neutrofielen heten
Aantasting van bot
- Ontstekingen die kunnen leiden tot longbeschadiging, vocht rond de longen
- Neusbloedingen
- Huidkanker
- Nierinfectie
- Eierstokcysten
- Vochtophoping in het hartzakje, wat soms kan leiden tot afname van het vermogen van het hart
om bloed rond te pompen
- Ontsteking van de alvleesklier
- Allergische reacties
- Gordelroos (Herpes zoster)
- Cytomegalovirus-infectie
Soms: komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
-
Lymfklierkanker (lymfoom/post-transplantatie lymfoproliferatieve aandoening), een combinatie
van verlaagde aantallen rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes
- Longbloeding
- Eiwit in de urine, zo nu en dan ernstig en gepaard gaand met neveneffecten als zwellingen
- Littekenvorming in de nieren waardoor de nierfunctie kan verminderen
- Vochtophoping in het weefsel door een ongeregelde lymfefunctie
- Laag aantal bloedplaatjes, al dan niet met uitslag (trombocytopenische purpura)
- Ernstige allergische reacties waardoor de huid kan loslaten
- Tuberculose
- Epstein-Barr-virusinfectie
- Infectiegerelateerde diarree met Clostridium difficile
- Ernstige leverbeschadiging
Zelden: komen voor bij minder dan 1 tot 1000 gebruikers
-
Eiwitophopingen in de longzakjes die de ademhaling kunnen bemoeilijken
- Ernstige allergische reacties die van invloed kunnen zijn op bloedvaten (zie bovenstaande
rubriek over allergische reacties)
Niet bekend: kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald
-
Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES), een ernstig zenuwstelselsyndroom met
de volgende symptomen: hoofdpijn, misselijkheid, overgeven, verwarring, aanvallen en verlies
van gezichtsvermogen. Als 2 of meer van deze symptomen tegelijk optreden, neem dan contact
op met uw arts.
S-LAM-patiënten kregen bijwerkingen die vergelijkbaar waren met de bijwerkingen bij
niertransplantatiepatiënten, met als extra bijwerking gewichtsverlies. De bijwerking gewichtsverlies
kan voorkomen bij minder dan 1 op de 10 gebruikers.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
doordrukstrip en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is sirolimus.
Elke Rapamune 0,5 mg omhulde tablet bevat 0,5 mg sirolimus.
Elke Rapamune 1 mg omhulde tablet bevat 1 mg sirolimus.
Elke Rapamune 2 mg omhulde tablet bevat 2 mg sirolimus.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: lactosemonohydraat, macrogol, magnesiumstearaat, talk
Tabletomhulling: macrogol, glycerylmono-oleaat, farmaceutische lak, calciumsulfaat, microkristallijne
cellulose, sucrose, titaandioxide, poloxameer 188, -tocoferol, povidon, carnaubawas, drukinkt
(schellak, rood ijzeroxide, propyleenglycol [E1520], geconcentreerde ammoniakoplossing,
simethicon). De 0,5 mg en de 2 mg tabletten bevatten ook geel ijzeroxide (E172) en bruin ijzeroxide
(E172).
Hoe ziet Rapamune eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Rapamune 0,5 mg wordt aan u geleverd als geelbruin-gekleurde, driehoekige, omhulde tablet met op
één kant de aanduiding 'RAPAMUNE 0,5 mg'.
Rapamune 1 mg wordt aan u geleverd als wit-gekleurde, driehoekige, omhulde tablet met op één kant
de aanduiding 'RAPAMUNE 1 mg'.
Rapamune 2 mg wordt aan u geleverd als geel tot beige-gekleurde, driehoekige, omhulde tablet met op
één kant de aanduiding 'RAPAMUNE 2 mg'.
De tabletten worden geleverd in blisterverpakkingen van 30 en 100 tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de
Fabrikant:
handel brengen:
Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Pfizer Europe MA EEIG
Little Connell
Boulevard de la Plaine 17
Newbridge
1050 Brussel
Co. Kildare
België
Ierland
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Pfizer NV/SA
Tel. +3705 2514000
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Magyarország
,
Pfizer Kft.
Te:+359 2 970 4333
Tel: +36 1 488 3700
Ceská Republika
Malta
Pfizer, spol. s r.o.
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +420 283 004 111
Tel: +35621 344610
Danmark
Nederland
Pfizer ApS
Pfizer bv
Tlf: +45 44 201 100
Tel: +31 (0)800 63 34 636
Deutschland
Norge
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer AS
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
PFIZER
Pfizer Polska Sp. z o.o.
.: +30 210 6785 800
Tel.: +48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Télf:+34914909900
Tel: +351 21 423 5500
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podruznica
Tel: + 385 1 3908 777
za svetovanje s podrocja farmacevtske
dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Ireland
Slovenská Republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: +1800 633 363 (toll free)
Tel: + 421 2 3355 5500
Tel: +44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf
Pfizer Oy
Tel: +354 540 8000
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
K
United Kingdom (Northern Ireland)
PFIZER .. (Cyprus Branch) T:
Pfizer Limited
+357 22 817690
Tel: +44 (0)1304 616161
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Tel. +371 67035775
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in maand JJJJ.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
