Qtern 5 mg - 10 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Qtern 5 mg/10 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat saxagliptinehydrochloride, overeenkomend met 5 mg saxagliptine en
dapagliflozinepropaandiolmonohydraat, overeenkomend met 10 mg dapagliflozine.
Hulpstof met bekend effect
Elke 5 mg/10 mg tablet bevat 40 mg lactose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Licht bruine tot bruine, biconvexe, ronde (diameter 0,8 cm) filmomhulde tablet, op de ene zijde '5/10' en op
de andere zijde '1122' geprint met blauwe inkt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Qtern (de vaste dosiscombinatie van saxagliptine en dapagliflozine) is geïndiceerd voor gebruik bij
volwassen patiënten van 18 jaar en ouder met type 2-diabetes mellitus:
-
ter verbetering van de bloedglucoseregulatie wanneer metformine en/of sulfonylureum (SU) en een
van de afzonderlijke componenten van Qtern geen adequate verbetering geven van de
bloedglucoseregulatie;
- wanneer er al wordt behandeld met de combinatie dapagliflozine en saxagliptine als afzonderlijke
componenten.
(Zie rubriek 4.2, 4.4, 4.5 en 5.1 voor de beschikbare data over bestudeerde combinaties).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De aanbevolen dosering is eenmaal daags een tablet van 5 mg saxagliptine / 10 mg dapagliflozine (zie
rubriek 4.5 en 4.8).
Gemiste dosis
Wanneer een dosis wordt gemist en het duurt 12 uur tot de volgende dosis, dan dient de dosis alsnog te
worden ingenomen. Wanneer een dosis wordt gemist en het duurt < 12 uur tot de volgende dosis, dan dient
de gemiste dosis overgeslagen te worden en de volgende dosis op het gebruikelijke tijdstip te worden
genomen.
Bijzondere patiëntenpopulaties
Nierinsufficiëntie
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen op basis van de nierfunctie.
Leverinsufficiëntie
Dit geneesmiddel kan gebruikt worden bij patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie.
Patiënten met een matig verminderde leverfunctie dienen voor start van de behandeling en tijdens de
behandeling te worden geëvalueerd. Het wordt niet aanbevolen voor patiënten met een ernstig verminderde
leverfunctie (zie rubriek 4.4).
Ouderen ( 65 jaar)
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen gebaseerd op leeftijd. Er moet rekening worden gehouden met de
nierfunctie en het risico op volumedepletie (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Qtern bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn
nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Qtern wordt eenmaal daags ingenomen. Het mag op ieder moment van de dag worden ingenomen, met of
zonder voedsel. De tablet moet in zijn geheel worden doorgeslikt.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen, of een
voorgeschiedenis met een ernstige overgevoeligheidsreactie, inclusief anafylactische reactie, anafylactische
shock en angio-oedeem na een dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-remmer of na een natriumglucose
co-transporter-2 (SGLT-2)-remmer (zie rubriek 4.4, 4.8 en 6.1).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Acute pancreatitis
Het gebruik van DPP-4-remmers is in verband gebracht met een risico op het ontwikkelen van acute
pancreatitis. Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de karakteristieke symptomen van acute
pancreatitis: ernstige en aanhoudende abdominale pijn. Bij een vermoeden op pancreatitis dient dit
geneesmiddel te worden gestopt. Indien acute pancreatitis wordt bevestigd, dient de behandeling met dit
middel niet hervat te worden. De nodige voorzichtigheid dient in acht te worden genomen bij patiënten met
pancreatitis in de voorgeschiedenis.
Tijdens post-marketingervaring met saxagliptine zijn spontane bijwerkingen van acute pancreatitis gemeld
(zie rubriek 4.8).
Nierinsufficiëntie
De glykemische werkzaamheid van dapagliflozine is afhankelijk van de nierfunctie en de werkzaamheid is
verminderd bij patiënten met matige nierinsufficiëntie en naar verwachting afwezig bij patiënten met ernstige
nierinsufficiëntie (zie rubriek 4.2). Bij patiënten met een matige nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min), had
een hoger percentage van de patiënten die behandeld werden met dapagliflozine, bijwerkingen zoals een
toename in creatinine, fosfor, parathyroïdhormoon (PTH) en hypotensie in vergelijking met placebo. Dit
geneesmiddel dient niet te worden geïnitieerd bij patiënten met een GFR < 60 ml/min en dient gestopt te
worden bij een GFR aanhoudend onder 45 ml/min. De vaste dosiscombinatie van saxagliptine en
dapagliflozine is niet onderzocht bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (GFR < 30 ml/min) of terminaal
nierfalen (ESRD).
Voordat gestart wordt met dit geneesmiddel en daarna ten minste jaarlijks (zie rubriek 4.2, 4.8, 5.1 en
5.2).
Voordat gestart wordt met gelijktijdig te gebruiken geneesmiddelen die de nierfunctie kunnen
verminderen en periodiek daarna.
Wanneer de nierfunctie `matige nierinsufficiëntie' benadert ten minste 2 tot 4 maal per jaar. Wanneer
de nierfunctie aanhoudend minder is dan GFR < 45 ml/min, dient de behandeling met dit
geneesmiddel te worden gestopt.
Gebruik bij patiënten met een risico op volumedepletie en/of hypotensie
Door het werkingsmechanisme van dapagliflozine, verhoogt dit geneesmiddel de diurese, wat kan leiden tot
de matige verlaging van de bloeddruk waargenomen in klinische studies (zie rubriek 5.1). Dit effect kan
meer uitgesproken zijn bij patiënten met zeer hoge bloedsuikerconcentraties.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten voor wie een door dapagliflozine geïnduceerde bloeddrukdaling
mogelijk risicovol is, zoals patiënten die behandeld worden met antihypertensiva en hypotensie in hun
medische geschiedenis hebben en bij ouderen.
Bij gelijktijdige omstandigheden die kunnen leiden tot volumedepletie (zoals een gastro-intestinale
aandoening), wordt een zorgvuldige controle van de volumestatus (bijvoorbeeld fysiek onderzoek,
bloeddrukmetingen, laboratoriumonderzoeken inclusief hematocriet en elektrolyten) aanbevolen. Bij
patiënten die volumedepletie ontwikkelen wordt een tijdelijke onderbreking van de behandeling met dit
geneesmiddel aanbevolen totdat de depletie is gecorrigeerd (zie rubriek 4.8).
Gebruik bij patiënten met een leverfunctiestoornis
Er is een beperkte hoeveelheid ervaring uit klinische studies bij patiënten met een leverfunctiestoornis. De
blootstelling aan zowel dapagliflozine als saxagliptine is verhoogd bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2 en 5.2). De vaste dosiscombinatie van saxagliptine en dapagliflozine
mag gebruikt worden bij patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis. Patiënten met een matige
leverfunctiestoornis dienen voor start van de behandeling en tijdens de behandeling geëvalueerd te worden.
Dit geneesmiddel wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie
rubriek 4.2).
Diabetische ketoacidose
Er zijn zeldzame gevallen van diabetische ketoacidose (DKA), inclusief levensbedreigende en fatale
gevallen, gemeld bij patiënten die behandeld werden met SGLT2-remmers, inclusief dapagliflozine. In een
aantal gevallen openbaarde de aandoening zich op een atypische manier, met slechts matig verhoogde
bloedglucosewaarden, onder de 14 mmol/l (250 mg/dl). Het is niet bekend of DKA vaker voorkomt bij
hogere doseringen van dapagliflozine.
Het risico op diabetische ketoacidose dient in overweging genomen te worden in het geval van niet
specifieke symptomen zoals: misselijkheid, braken, anorexie, abdominale pijn, overmatige dorst,
ademhalingsmoeilijkheden, verwardheid, ongebruikelijke vermoeidheid of slaperigheid. Wanneer deze
symptomen optreden, dienen patiënten onmiddellijk onderzocht te worden op ketoacidose, ongeacht het
bloedglucoseniveau.
Bij patiënten met vermoedelijke of vastgestelde DKA dient de behandeling met dit geneesmiddel
onmiddellijk te worden gestopt.
De behandeling dient te worden onderbroken bij patiënten die worden opgenomen in het ziekenhuis voor
grote chirurgische ingrepen of voor ernstige acute medische aandoeningen. Monitoring van ketonen wordt
aanbevolen bij deze patiënten. Het meten van ketonenwaarden in het bloed heeft de voorkeur boven meten in
Voordat gestart wordt met behandeling met dit geneesmiddel, dienen mogelijke predisponerende factoren
voor ketoacidose in de voorgeschiedenis van de patiënt in overweging te worden genomen.
Patiënten met een mogelijk verhoogd risico op DKA zijn onder andere patiënten met een lage
bètacelfunctiereserve (bijvoorbeeld patiënten met type 2-diabetes en een lage C-peptide of latente
auto-immuundiabetes bij volwassenen (LADA) of patiënten met een voorgeschiedenis van pancreatitis),
patiënten met aandoeningen die leiden tot een beperkte voedselinname of ernstige dehydratatie, patiënten
voor wie de insulinedoses verlaagd zijn en patiënten met een verhoogde insulinebehoefte als gevolg van een
acute medische aandoening, chirurgie of alcoholmisbruik. SGLT2-remmers dienen met voorzichtigheid te
worden gebruikt bij deze patiënten.
Het wordt afgeraden om een behandeling met SGLT2-remmers te herstarten bij patiënten die DKA hebben
ervaren tijdens een eerdere behandeling met SGLT2-remmers, tenzij een andere duidelijke predisponerende
factor is geïdentificeerd en verholpen.
De veiligheid en werkzaamheid van de vaste dosiscombinatie van saxagliptine en dapagliflozine zijn niet
vastgesteld bij patiënten met type 1-diabetes en deze combinatie dient niet gebruikt te worden voor de
behandeling van deze patiënten. Tijdens klinische studies met dapagliflozine bij patiënten met
type 1-diabetes, is DKA gemeld met de frequentie `vaak'.
Necrotiserende fasciitis van het perineum (fournier-gangreen)
Na het in de handel brengen zijn er gevallen van necrotiserende fasciitis van het perineum (ook bekend als
fournier-gangreen) gemeld bij vrouwelijke en mannelijke patiënten die SGLT2-remmers innemen (zie
rubriek 4.8). Dit is een zeldzaam maar ernstig en potentieel levensbedreigend voorval dat met spoed een
chirurgische ingreep en antibiotische behandeling vereist.
Patiënten moet worden geadviseerd een arts te raadplegen als ze last hebben van een combinatie van de
symptomen pijn, gevoeligheid, erytheem, of zwelling in het genitale of perineale gebied, met koorts of
malaise. Wees ervan bewust dat urogenitale infectie of perineaal abces aan necrotiserende fasciitis vooraf
kan gaan. Als fournier-gangreen vermoed wordt, dient de toediening van Qtern te worden stopgezet en
onmiddellijk een behandeling (waaronder antibiotica en chirurgisch debridement) te worden ingesteld.
Overgevoeligheidsreacties
Dit geneesmiddel mag niet gebruikt worden bij patiënten die eerder een ernstige overgevoeligheidsreactie
vertoonden op een DPP-4-remmer of een SGLT-2-remmer (zie rubriek 4.3).
Tijdens post-marketing ervaring met saxagliptine zijn de volgende bijwerkingen gemeld (zowel spontaan als
tijdens klinische studies) tijdens het gebruik van saxagliptine: ernstige overgevoeligheidsreacties, inclusief
anafylactische reactie, anafylactische shock en angio-oedeem. Dit geneesmiddel dient te worden gestopt
wanneer een ernstige overgevoeligheidsreactie wordt vermoed. Het voorval dient beoordeeld te worden en er
dient gestart te worden met een alternatieve behandeling van de diabetes (zie rubriek 4.8).
Urineweginfecties
De uitscheiding van glucose in de urine kan gepaard gaan met een verhoogd risico op urineweginfectie;
daarom moet een tijdelijke onderbreking van dit geneesmiddel worden overwogen bij de behandeling van
pyelonefritis of urosepsis.
Ouderen ( 65 jaar)
Ouderen kunnen een groter risico op volumedepletie hebben en hebben meer kans om met diuretica te
worden behandeld.
De therapeutische ervaring met dit geneesmiddel bij patiënten van 65 jaar en ouder is beperkt en zeer beperkt
bij patiënten van 75 jaar en ouder.
Huidaandoeningen
Er zijn meldingen gedaan van zweren en necrose van de huid op extremiteiten van apen tijdens
niet-klinische, toxicologische studies met saxagliptine (zie rubriek 5.3). Huidlaesies werden niet in
verhoogde mate waargenomen in klinische studies met saxagliptine. Postmarketingmeldingen van
huiduitslag zijn bekend voor de klasse van DPP-4-remmers. Huiduitslag is ook bekend als een bijwerking
van dit geneesmiddel (zie rubriek 4.8). Daarom wordt in overeenstemming met de standaardzorg voor
diabetespatiënten aangeraden de huid te controleren op huidaandoeningen zoals blaarvorming, ulceratie of
uitslag.
Bulleus pemfigoïd
Postmarketinggevallen van bulleus pemfigoïd waarvoor hospitalisatie nodig was, zijn gemeld bij het gebruik
van DPP-4-remmers waaronder saxagliptine. Bij gemelde gevallen, reageerden patiënten over het algemeen
op topicale of systemische immunosuppressieve behandeling en stopzetting van de behandeling met de
DPP-4-remmer. Als een patiënt blaren of erosies ontwikkelt tijdens een behandeling met saxagliptine en
bulleus pemfigoïd wordt vermoed, dient behandeling met dit geneesmiddel onderbroken te worden en dient
verwijzing naar een dermatoloog overwogen te worden voor diagnose en passende behandeling (zie
rubriek 4.8).
Hartfalen
Er is geen ervaring uit klinische studies met dapagliflozine in NYHA-klasse IV. De ervaring met
saxagliptine in NYHA-klasse III-IV is beperkt.
In de SAVOR-studie werd een kleine toename waargenomen in ziekenhuisopnames als gevolg van hartfalen
bij patiënten die werden behandeld met saxagliptine ten opzichte van placebo, hoewel een causaal verband
niet werd vastgesteld (zie rubriek 5.1). Aanvullende analyse wees niet op een onderscheidend effect tussen
de NYHA-klassen.
Voorzichtigheid is geboden als de vaste dosiscombinatie van saxagliptine en dapagliflozine wordt gebruikt
bij patiënten met bekende risicofactoren voor ziekenhuisopname wegens hartfalen, zoals een
voorgeschiedenis van hartfalen of matige tot ernstige nierfunctiestoornissen. Patiënten dienen geïnformeerd
te worden over de karakteristieke symptomen van hartfalen en moeten geïnstrueerd worden om zulke
symptomen direct te melden.
Artralgie
In post-marketingverslagen voor DPP-4-remmers (zie rubriek 4.8) is melding gedaan van mogelijk ernstige
gewrichtspijn. Na stoppen van de medicatie ervoeren patiënten verlichting van de symptomen en bij
sommigen traden de symptomen weer op als dezelfde of een andere DPP-4-remmer opnieuw werd gebruikt.
De symptomen kunnen snel na het begin van de therapie optreden of na langere periodes van behandeling.
Als een patiënt ernstige gewrichtspijn krijgt, moet het voortzetten van de behandeling individueel beoordeeld
worden.
In het klinische onderzoeksprogramma van saxagliptine is geen onderzoek gedaan bij patiënten met
verlaagde immunocompetentie, zoals patiënten die een orgaantransplantatie hebben ondergaan, of patiënten
met het humaan immunodeficiëntiesyndroom. Het werkzaamheids- en veiligheidsprofiel van de vaste
dosiscombinatie van saxagliptine en dapagliflozine is bij deze patiënten niet vastgesteld.
Amputatie van onderste ledematen
Een toename van het aantal gevallen van amputatie van de onderste ledematen (voornamelijk van de teen) is
waargenomen in lopende klinische langetermijnstudies met een andere SGLT2-remmer. Het is niet bekend
of hier sprake is van een klasse-effect. Zoals voor alle diabetespatiënten is het belangrijk om patiënten te
begeleiden bij routinematige preventieve voetzorg.
Gebruik met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze hypoglykemie veroorzaken
Zowel saxagliptine als dapagliflozine kunnen afzonderlijk het risico verhogen op hypoglykemie bij
gecombineerd gebruik met een middel dat de insulineafgifte bevordert. Wanneer dit geneesmiddel wordt
gebruikt in combinatie met een middel dat de insulineafgifte bevordert (sulfonylureum), kan een
dosisverlaging van het sulfonylureum nodig zijn om het risico op hypoglykemie te minimaliseren (zie
rubriek 4.8).
Laboratoriumuitslagen urine
Als gevolg van het werkingsmechanisme van dapagliflozine, zullen patiënten die dit geneesmiddel krijgen
positief testen op glucose in hun urine.
Gebruik met sterke CYP3A4-inductoren
Gebruik van CYP3A4-inductoren zoals carbamazepine, dexamethason, fenobarbital, fenytoïne en
rifampicine kan het verlagende effect van dit geneesmiddel op het bloedglucose verminderen. De
bloedglucoseregulatie dient beoordeeld te worden wanneer het gelijktijdig wordt gebruikt met een sterke
CYP3A4/5-inductor (zie rubriek 4.5).
Lactose
De tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie,
totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacodynamische interacties
Diuretica
Dapagliflozine kan het diuretische effect van thiazide en lisdiuretica versterken en kan het risico op
dehydratatie en hypotensie verhogen (zie rubriek 4.4).
Gebruik met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze hypoglykemie veroorzaken
Wanneer dit geneesmiddel wordt gebruikt in combinatie met een middel dat de insulineafgifte bevordert
(sulfonylureum), kan een dosisverlaging van het sulfonylureum nodig zijn om het risico op hypoglykemie te
minimaliseren (zie rubriek 4.4).
Saxagliptine: de metabolisering van saxagliptine wordt voornamelijk gemedieerd door cytochroom P450
3A4/5 (CYP3A4/5).
Dapagliflozine: de metabolisering van dapagliflozine verloopt voornamelijk via glucuronideconjugatie
gemedieerd door UPD glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9).
Interacties met andere orale anti-diabetische of cardiovasculaire geneesmiddelen
Saxagliptine: saxagliptine had geen wezenlijke invloed op de farmacokinetiek van dapagliflozine,
metformine, glibenclamide, pioglitazon, digoxine, diltiazem of simvastatine. Deze geneesmiddelen hadden
ook geen wezenlijke invloed op de farmacokinetiek van saxagliptine of zijn voornaamste actieve metaboliet.
Dapagliflozine: dapagliflozine had geen wezenlijke invloed op de farmacokinetiek van saxagliptine,
metformine, pioglitazon, sitagliptine, glimepiride, voglibose, hydrochloorthiazide, bumetanide, valsartan of
simvastatine. Deze geneesmiddelen hadden ook geen invloed op de farmacokinetiek van dapagliflozine.
Effect van andere geneesmiddelen op saxagliptine of dapagliflozine
Saxagliptine: gelijktijdige toediening van saxagliptine en de gematigde CYP3A4/5-remmer diltiazem
verhoogde de Cmax en AUC van saxagliptine met respectievelijk 63% en 2,1 maal, en de bijbehorende
waarden voor de actieve metaboliet namen af met respectievelijk 44% en 34%. Deze farmacokinetische
effecten zijn klinisch niet van betekenis en vereisen geen aanpassing van de dosering.
Gelijktijdige toediening van saxagliptine en de krachtige CYP3A4/5-remmer ketoconazol verhoogde de Cmax
en AUC van saxagliptine met respectievelijk 62% en 2,5 maal, en de bijbehorende waarden voor de actieve
metaboliet namen af met respectievelijk 95% en 88%. Deze farmacokinetische effecten zijn klinisch niet van
betekenis en vereisen geen aanpassing van de dosering.
Gelijktijdige toediening van saxagliptine en de krachtige CYP3A4/5-inductor rifampicine verlaagde de Cmax
en AUC van saxagliptine met respectievelijk 53% en 76%. De blootstelling aan de actieve metaboliet en
remming van de DPP-4-activiteit in plasma tijdens een doseringsinterval werden niet beïnvloed door
rifampicine (zie rubriek 4.4).
De gelijktijdige toediening van saxagliptine en geneesmiddelen die CYP3A4/5 induceren (zoals
carbamazepine, dexamethason, fenobarbital en fenytoïne) is, met uitzondering van rifampicine, niet
onderzocht en kan resulteren in een verlaagde plasmaconcentratie van saxagliptine en een verhoogde
concentratie van zijn belangrijkste metaboliet. De bloedglucoseregulatie dient zorgvuldig te worden
gecontroleerd als saxagliptine gelijktijdig wordt gebruikt met een krachtige CYP3A4/5-inductor.
In studies met gezonde vrijwilligers werden noch de farmacokinetiek van saxagliptine, noch van de
voornaamste metaboliet wezenlijk veranderd door metformine, glibenclamide, pioglitazon, digoxine,
simvastatine, omeprazol, antacida of famotidine.
Dapagliflozine: na gelijktijdige toediening van dapagliflozine en rifampicine (een inductor van diverse
actieve transporters en geneesmiddelmetaboliserende enzymen) werd een afname van 22% waargenomen in
de systemische blootstelling aan dapagliflozine (AUC), echter zonder klinisch betekenisvol effect op de
glucose-uitscheiding via de urine gedurende 24 uur. Er wordt geen aanpassing van de dosering aanbevolen.
Een klinisch relevant effect met andere inductoren (bijvoorbeeld carbamazepine, fenytoïne,
fenobarbital) wordt niet verwacht.
Na gelijktijdige toediening van dapagliflozine en mefenaminezuur (een remmer van UGT1A9) werd een
toename van 55% waargenomen in de systemische blootstelling aan dapagliflozine, echter zonder klinisch
betekenisvol effect op de glucose-uitscheiding via de urine gedurende 24 uur.
Effect van saxagliptine of dapagliflozine op andere geneesmiddelen
Saxagliptine: saxagliptine had geen wezenlijke invloed op de farmacokinetiek van metformine,
glibenclamide (een substraat van CYP2C9), pioglitazon (een belangrijk substraat van CYP2C8 en in mindere
Dapagliflozine: tijdens interactiestudies uitgevoerd met gezonde proefpersonen, voornamelijk aan de hand
van een studieontwerp met één enkele dosis, veroorzaakte dapagliflozine geen verandering in de
farmacokinetiek van metformine, pioglitazon (een belangrijk substraat van CYP2C8 en in mindere mate van
CYP3A4), sitagliptine, glimepiride (een substraat van CYP2C9), hydrochloorthiazide, bumetanide, valsartan,
digoxine (een substraat van P-gp) of warfarine (S-warfarine, een substraat van CYP2C9) of de
antistollingseffecten van warfarine zoals gemeten aan de hand van de INR. De combinatie van één enkele
dosis dapagliflozine 20 mg en simvastatine (een CYP3A4-substraat) leidde tot een toename met 19% van de
AUC van simvastatine en een toename met 31% van de AUC van simvastatinezuur. De toename van de
blootstelling aan simvastatine en simvastatinezuur wordt niet als klinisch relevant gezien.
Beïnvloeding van de 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) test
Het monitoren van glycemische controle met de 1,5-AG test wordt niet aanbevolen omdat metingen van
1,5-AG onbetrouwbaar zijn bij het bepalen van glycemische controle in patiënten die SGLT2 remmers
gebruiken. Gebruik van alternatieve methodes voor het monitoren van glycemische controle wordt
geadviseerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van saxagliptine en dapagliflozine bij zwangere vrouwen. Uit
dieronderzoek met saxagliptine is reproductietoxiciteit gebleken bij hoge doseringen (zie rubriek 5.3).
Studies met dapagliflozine bij ratten lieten toxiciteit zien voor de zich ontwikkelende nier, in de periode die
overeenkomt met het tweede en derde trimester van de zwangerschap bij de mens (zie rubriek 5.3). Daarom
mag Qtern niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Indien een zwangerschap wordt vastgesteld, dient
de behandeling met Qtern te worden gestopt.
Borstvoeding
Het is niet bekend of saxagliptine en dapagliflozine en/of hun metabolieten worden uitgescheiden in de
moedermelk. Dieronderzoeken hebben aangetoond dat saxagliptine en/of metabolieten worden uitgescheiden
in melk. Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische data bij dieren blijkt dat
dapagliflozine/metabolieten wordt uitgescheiden in de melk en dat er farmacologische effecten optreden bij
de jongen die worden gezoogd (zie rubriek 5.3). Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden
uitgesloten. Qtern mag niet gebruikt worden in de periode dat borstvoeding wordt gegeven.
Vruchtbaarheid
Het effect van saxagliptine en dapagliflozine op de vruchtbaarheid van mensen is niet onderzocht. Bij alle
geteste doseringen bleek dapagliflozine geen invloed te hebben op de vruchtbaarheid bij mannetjes- en
vrouwtjesratten. Saxagliptine vertoonde een effect op de vruchtbaarheid van mannetjes- en vrouwtjesratten,
met duidelijke tekenen van toxiciteit bij hoge doseringen (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Qtern heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Bij het besturen van voertuigen en het bedienen van machines dient men er rekening mee te
houden dat duizeligheid is gemeld tijdens studies met gecombineerd gebruik van saxagliptine en
dapagliflozine. Verder dienen patiënten te worden gewezen op het risico van hypoglykemie wanneer Qtern
wordt gebruikt in combinatie met andere antidiabetica waarvan bekend is dat ze hypoglykemie veroorzaken
(bijvoorbeeld sulfonylureumderivaten).
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel van saxagliptine plus dapagliflozine
De combinatie saxagliptine 5 mg en dapagliflozine 10 mg werd geëvalueerd in drie 52-weken durende
gerandomiseerde, dubbelblinde, met een werkzaam middel/placebo gecontroleerde, multicenter klinische
fase 3-studies met parallelle groepen bij 1 169 volwassenen met type 2-diabetes mellitus (T2DM) en
onvoldoende bloedglucoseregulatie bij gebruik van metformine (zie rubriek 5.1). De gepoolde
veiligheidsanalyse omvatte 3 behandelgroepen: saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine
(492 personen), saxagliptine plus metformine (336 personen) en dapagliflozine plus metformine
(341 personen). Het veiligheidsprofiel van gecombineerd gebruik van saxagliptine plus dapagliflozine plus
metformine bleek overeen te komen met de bijwerkingen van de betreffende afzonderlijke componenten.
De meest frequent gemelde bijwerkingen geassocieerd met Qtern zijn infecties van de bovenste luchtwegen
(zeer vaak), hypoglykemie bij gebruik in combinatie met SU (zeer vaak) en urineweginfecties (vaak).
Diabetische ketoacidose kan in zeldzame gevallen voorkomen (zie rubriek 4.4).
Bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen worden weergegeven in tabel 1. Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op de samengevatte
data afkomstig uit de gepoolde veiligheidsdata uit klinische studies met de combinatie
saxagliptine/dapagliflozine en uit klinische studies, veiligheidsstudies na toelating en postmarketing ervaring
met de afzonderlijke componenten. De bijwerkingen zijn geclassificeerd naar frequentie en
systeem/orgaanklasse (SOK). De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10), vaak
( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1 000, < 1/100), zelden ( 1/10 000, < 1/1 000), zeer zelden (< 1/10 000) en niet
bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 1. Compilatie van gerapporteerde bijwerkingen
Systeem/
Zeer vaak
VaakA
SomsB
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend
orgaanklasse
Infecties en
Infecties van Urineweg-
Schimmel-
Necroti-
parasitaire
de bovenste
infectie2,
infectie
serende
aandoeningen
luchtwegen1
vulvo-
fasciitis van
vaginitis,
het perineum
balanitis en
(fournier-
gerelateerde
gangreen)C,F,7
genitale
infectie3,
gastro-
enteritisD
Immuun-
Over-
Anafylac-
systeem
gevoelig-
tische
aandoeningen
heids-
reacties,
reactiesC
inclusief
anafylac-
tische shockC
Voedings- en
Hypogly-
Dys-
Volume-
Diabetische
stofwisselings
kemieD (bij
lipidemie4
depletieF,
keto-
stoornissen
gebruik met
dorst
acidoseF,G,7
een SU)
Zenuwstelsel-
Hoofdpijn,
aandoeningen
duizeligheid
Maagdarm-
Abdominale
Obstipatie,
stelsel-
pijnC,
droge mond,
aandoeningen
diarree,
pancreatitisC
Huid- en
Rash5
DermatitisC,
Angio-
Bulleus
onderhuid-
pruritusC,
oedeemC
pemfigoïd
aandoeningen
urticariaC
Skeletspier-
Artralgie,
stelsel- en
rugpijn,
bindweefsel-
myalgieD
aandoeningen
Nier- en
Dysurie,
Nycturie
urineweg-
polyurieD,6
aandoeningen
Voort-
Erectiele
plantings-
disfunctie,
stelsel- en
genitale
borstaan-
pruritus,
doeningen
vulvo-
vaginale
pruritus
Algemene
Vermoeid-
aandoeningen
heidD,
en
perifeer
toedienings-
oedeemD
plaats-
stoornissen
Onderzoeken
Verminderde Verhoogd
renale
bloed-
creatinine-
creatinine
klaring
gedurende
gedurende
initiële
initiële
behande-
behande-
lingF,
lingF,
verhoogd
verhoogd
bloed ureum,
hematocrietE
gewichts-
afname
A Bijwerkingen gerapporteerd door 2% van de proefpersonen behandeld met de combinatie saxagliptine +
dapagliflozine in de gepoolde veiligheidsanalyse; indien deze gerapporteerd werden door < 2% in de gepoolde
veiligheidsanalyse, waren ze gebaseerd op gegevens voor de afzonderlijke individuele componenten.
B De frequenties van alle bijwerkingen in de categorie `soms' waren gebaseerd op de gegevens voor de individuele
afzonderlijke componenten.
C Bijwerking afkomstig van saxagliptine of dapagliflozine post-marketing veiligheidsgegevens.
D Bijwerkingen werden gerapporteerd door 2% van de proefpersonen met een van beide afzonderlijke componenten
en 1% meer dan placebo, maar niet in de gepoolde analyse.
E Hematocriet-waarden > 55% werden gerapporteerd voor 1,3% van de proefpersonen die werden behandeld met
dapagliflozine 10 mg ten opzichte van 0,4% voor de placeboproefpersonen.
F De frequentie is gebaseerd op voorvallen in het klinische dapagliflozine-programma.
G Gerapporteerd in de studie naar cardiovasculaire uitkomsten voor dapagliflozine bij patiënten met diabetes type 2
(DECLARE). Frequentie is gebaseerd op jaarlijks percentage.
1 Meldingen van infectie van de bovenste luchtwegen omvatten de volgende gerapporteerde voorkeurtermen:
nasofaryngitis, influenza, infectie van de bovenste luchtwegen, faryngitis, rinitis, sinusitis, bacteriële faryngitis,
tonsillitis, acute tonsillitis, laryngitis, virale faryngitis en virale infectie van de bovenste luchtwegen.
2 Infectie van de urinewegen omvat de volgende voorkeurtermen: infectie van de urinewegen, infectie van de
urinewegen door Escherichia, pyelonefritis en prostatitis.
3 Vulvovaginitis, balanitis en gerelateerde genitale infecties omvatten de volgende gerapporteerde voorkeurtermen:
vulvovaginale mycotische infectie, balanoposthitis, genitale schimmelinfectie, vaginale infectie en vulvovaginitis.
hypertriglyceridemie.
5 Rash werd gerapporteerd tijdens postmarketing gebruik van saxagliptine en dapagliflozine. Voorkeurstermen
gerapporteerd in klinische studies met dapagliflozine omvatten in volgorde van frequentie: rash, gegeneraliseerde
rash, jeukende rash, vlekkerige rash, maculopapulaire rash, pustuleuze rash, vesiculaire rash en erythemateuze rash.
6 Polyurie omvat de volgende voorkeurtermen: polyurie en pollakisurie.
7 Zie rubriek 4.4
SU = sulphonylureum
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Vulvovaginitis, balanitis en gerelateerde genitale infecties
Saxagliptine/dapagliflozinecombinatie: de gerapporteerde bijwerkingen van vulvovaginitis, balanitis en
gerelateerde genitale infecties uit de gepoolde veiligheidsanalyse waren een weerspiegeling van het
veiligheidsprofiel van dapagliflozine. Bijwerkingen van genitale infectie werden gerapporteerd door 3,0%
van de proefpersonen in de groep met saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, 0,9% van de
proefpersonen in de groep met saxagliptine plus metformine en 5,9% van de proefpersonen in de groep met
dapagliflozine plus metformine. De meerderheid van de meldingen van genitale infectie werd gerapporteerd
bij vrouwen (84% van de proefpersonen met een genitale infectie). De meeste meldingen waren van lichte of
matige intensiteit, deden zich maar één keer voor en de meeste patiënten zetten de behandeling voort.
Hypoglykemie
In de gepoolde analyse van veiligheidsdata was de totale incidentie van hypoglykemie (alle gerapporteerde
bijwerkingen inclusief degenen met een nuchter plasmaglucose 3,9 mmol/l gemeten in het centrale
laboratorium) 2,0% bij proefpersonen behandeld met 5 mg saxagliptine plus 10 mg dapagliflozine plus
metformine (combinatietherapie), 0,6% in de groep met saxagliptine plus metformine en 2,3% in de groep
met dapagliflozine plus metformine.
In een studie van 24 weken waarbij de combinatie van saxagliptine en dapagliflozine plus metformine met of
zonder SU werd vergeleken met insuline plus metformine met of zonder SU, waren de totale
incidentiepercentages van hypoglykemie bij patiënten zonder achtergrondbehandeling met SU 12,7% voor
de combinatie en 33,1% voor insuline. In twee studies van 52 weken waarin de combinatietherapie werd
vergeleken met glimepiride (een SU), waren de totale incidentiepercentages van hypoglykemie 4,2% voor de
combinatietherapie tegenover 27,9% voor glimepiride plus metformine tegenover 2,9% voor dapagliflozine
plus metformine in de eerste studie. Voor de tweede studie was dit 18,5% voor de combinatietherapie
tegenover 43,1% voor glimepiride plus metformine.
Volumedepletie
Saxagliptine/dapagliflozinecombinatie: meldingen die wezen op volumedepletie (hypotensie, dehydratatie en
hypovolemie) werden gerapporteerd door twee proefpersonen (0,4%) in de groep met saxagliptine plus
dapagliflozine plus metformine (een ernstige bijwerking van syncope en een bijwerking van verminderde
urine-uitscheiding) en 3 proefpersonen (0,9%) in de groep met dapagliflozine plus metformine (2
bijwerkingen van syncope en 1 van hypotensie).
Voorvallen met betrekking tot een verminderde nierfunctie
Saxagliptine/dapagliflozinecombinatie: in de gepoolde veiligheidsanalyse bedroeg de incidentie van
bijwerkingen gerelateerd aan een verminderde nierfunctie 2,0% bij de proefpersonen in de groep met
saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, 1,8% bij de proefpersonen in de groep met saxagliptine
plus metformine en 0,6% bij de proefpersonen in de groep met dapagliflozine plus metformine.
Proefpersonen met bijwerkingen van verminderde nierfunctie hadden bij baseline lagere gemiddelde eGFR-
waarden van 61,8 ml/min/1,73 m2 ten opzichte van 93,6 ml/min/1,73 m2 in de totale bevolking. De meeste
voorvallen werden beschouwd als niet-ernstig, licht of matig in intensiteit en waren van voorbijgaande aard.
De verandering van de eGFR van baseline tot week 24 bedroeg -1,17 ml/min/1,73 m2 in de groep met
saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine, -0,46 ml/min/1,73 m2 in de groep met saxagliptine plus
metformine en 0,81 ml/min/1,73 m2 in de groep met dapagliflozine plus metformine.
Necrotiserende fasciitis van het perineum (fournier-gangreen)
Na het in de handel brengen zijn er gevallen van fournier-gangreen gemeld bij patiënten die SGLT2-remmers
innemen, waaronder dapagliflozine (zie rubriek 4.4).
In de studie naar cardiovasculaire uitkomsten voor dapagliflozine (DECLARE) met 17 160 patiënten met
diabetes mellitus type 2 en een mediane blootstellingstijd van 48 maanden zijn in totaal 6 gevallen van
fournier-gangreen gemeld; één in de groep behandeld met dapagliflozine en vijf in de placebogroep.
Diabetische ketoacidose
In de studie naar cardiovasculaire uitkomsten voor dapagliflozine (DECLARE), met een mediane
blootstelling van 48 maanden, werden voorvallen van DKA gerapporteerd bij 27 patiënten in de groep met
dapagliflozine 10 mg en bij 12 patiënten in de placebogroep. De voorvallen waren gelijkmatig verdeeld over
de studieperiode. Van de 27 patiënten met DKA-voorvallen in de dapagliflozinegroep, ontvingen er 22
gelijktijdige insulinebehandeling op het moment van het voorval. Precipiterende factoren voor DKA waren
zoals verwacht in een populatie met diabetes mellitus type 2 (zie rubriek 4.4).
Urineweg infecties
Saxagliptine/dapagliflozine combinatie: in de gepoolde veiligheidsanalyse kwamen urineweginfecties in de
drie behandelgroepen ongeveer even vaak voor: 5,7% in de groep met saxagliptine plus dapagliflozine plus
metformine, 7,4% in de groep met saxagliptine plus metformine en 5,6% in de groep met dapagliflozine plus
metformine. Eén patiënt in de groep met saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine ervoer de ernstige
bijwerking pyelonefritis en stopte de behandeling. De meeste meldingen van urineweginfectie werden
gerapporteerd bij vrouwen (81% van de patiënten met urineweginfecties); alle meldingen waren van lichte of
matige intensiteit en de meeste patiënten zetten de behandeling voort.
Laboratoriumbevindingen
Verminderd aantal lymfocyten
Saxagliptine: er werd een kleine afname in het absoluut aantal lymfocyten, ongeveer 100 cellen/microliter
ten opzichte van placebo waargenomen in een pool van 5 placebogecontroleerde studies. Het gemiddelde
absolute lymfocytenaantal bleef stabiel bij een dagelijkse dosering gedurende maximaal 102 weken. De
afname van het gemiddelde absolute aantal lymfocyten werd niet in verband gebracht met klinisch relevante
bijwerkingen.
Lipiden
Saxagliptine/dapagliflozinecombinatie: gegevens van de behandelarmen met saxagliptine plus dapagliflozine
plus metformine van drie fase 3-studies toonden trends aan van gemiddelde percentuele stijgingen ten
opzichte van baseline (afgerond tot op het dichtstbijzijnde tiende) van het totale cholesterol (Totaal C),
(variërend van 0,4% tot 3,8%), van het LDL-C (variërend van 2,1% tot 6,9%) en van het HDL-C (variërend
van 2,3% tot 5,2%) evenals gemiddelde procentuele dalingen ten opzichte van baseline van de triglyceriden
(variërend van -3,0% tot -10,8%).
Bijzondere populaties
Ouderen
Saxagliptine/dapagliflozinecombinatie: van de 1 169 proefpersonen die werden behandeld in de gepoolde
veiligheidsdata van de 3 klinische studies waren er 1 007 proefpersonen (86,1%) jonger dan 65 jaar,
162 proefpersonen (13,9%) waren 65 jaar of ouder en 9 proefpersonen (0,8%) waren 75 jaar of ouder. In het
algemeen waren de meest gemelde bijwerkingen bij proefpersonen van 65 jaar of ouder vergelijkbaar met die
van proefpersonen jonger dan 65 jaar. De therapeutische ervaring bij patiënten van 65 jaar en ouder is
beperkt en bij patiënten van 75 jaar en ouder erg beperkt.
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze
wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd.
Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via
het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen informatie beschikbaar aangaande een overdosering met de vaste dosiscombinatie van saxagliptine
en dapagliflozine. In geval van een overdosering dienen gepaste ondersteunende maatregelen te worden
genomen, afhankelijk van de klinische toestand van de patiënt.
Saxagliptine
Saxagliptine had geen klinisch betekenisvol effect op het QTc-interval of op de hartslag bij orale doses tot
400 mg per dag gedurende 2 weken (80 maal de aanbevolen dosis). Saxagliptine en zijn belangrijkste
metaboliet worden verwijderd door hemodialyse (23% van de dosis over een periode van vier uur).
Dapagliflozine
Dapagliflozine vertoonde geen toxiciteit bij gezonde proefpersonen bij enkelvoudige orale doses tot 500 mg
(50 maal de maximaal aanbevolen dosis voor de mens). Deze proefpersonen hadden aantoonbare glucose in
de urine gedurende een dosisgerelateerde periode (ten minste 5 dagen voor de dosis van 500 mg), zonder
meldingen van dehydratie, hypotensie of verstoorde elektrolytenbalans, en zonder klinisch relevant effect op
het QTc-interval. De incidentie van hypoglykemie was vergelijkbaar met die met placebo. In klinische
studies waarbij eenmaaldaagse doses van maximaal 100 mg (10 maal de maximale aanbevolen dosis voor de
mens) gedurende 2 weken werden toegediend bij gezonde proefpersonen en patiënten met type 2-diabetes,
was de incidentie van hypoglykemie iets hoger dan met placebo en was deze niet dosisgerelateerd. Het aantal
bijwerkingen, waaronder dehydratie of hypotensie, was vergelijkbaar met die met placebo, en er waren geen
klinisch relevante dosisgerelateerde veranderingen in laboratoriumparameters, waaronder serumelektrolyten
en biomarkers van de nierfunctie. De verwijdering van dapagliflozine door hemodialyse werd niet
bestudeerd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: geneesmiddelen gebruikt bij diabetes, combinaties van orale
bloedglucoseverlagende geneesmiddelen, ATC-code: A10BD21
Werkingsmechanisme
Dit geneesmiddel combineert saxagliptine en dapagliflozine met complementaire werkingsmechanismen om
de bloedglucoseregulatie te verbeteren. Saxagliptine verbetert de glucose-gemedieerde insulineafgifte
(incretine-effect) door selectieve remming van dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4). Dapagliflozine, een selectieve
remmer van natriumglucose-co-transporter-2 (SGLT-2), remt de renale glucosereabsorptie onafhankelijk van
insuline. De activiteit van beide geneesmiddelen worden gereguleerd door het glucosegehalte in het plasma.
Saxagliptine is een zeer krachtige (Ki: 1,3 nM), selectieve, reversibele, competitieve DPP-4-remmer, een
enzym dat de afbraak van incretinehormonen verzorgt. Dit leidt tot een glucose-afhankelijke toename van
insulineafgifte waardoor nuchtere en postprandiale glucoseconcentraties worden verlaagd.
Dapagliflozine is een zeer krachtige (Ki: 0,55 nM), selectieve, reversibele remmer van natriumglucose-co-
transporter-2 (SGLT-2). Dapagliflozine blokkeert de reabsorptie van gefilterd glucose uit het S1-segment
van de renale tubulus, waardoor op een effectieve manier het bloedglucose wordt verlaagd op een
Farmacodynamische effecten
Bij patiënten met type 2-diabetes leidde toediening van saxagliptine tot een remming van de DPP-4-
enzymactiviteit gedurende een gehele periode van 24 uur. De remming van de DPP-4-activiteit in plasma
door saxagliptine gedurende minstens 24 uur na orale toediening is te danken aan een grote sterkte, een hoge
affiniteit en een uitgebreide binding aan de actieve site. Na een orale glucosebelasting resulteerde dit in een
2- tot 3-voudige verhoging van de circulerende spiegels van glucagonachtige peptide-1 (GLP-1) en
glucoseafhankelijke insulinotrope polypeptide (GIP). Daarnaast zorgde de DPP-4-remming voor verlaagde
glucagonconcentraties en verhoogde glucoseafhankelijke bètacelresponsiviteit, die resulteerden in hogere
insuline- en C-peptideconcentraties. De toename van insulineafgifte door bètacellen van de pancreas en de
verlaging van glucagonafgifte door alfacellen van de pancreas werden geassocieerd met lagere nuchtere
glucoseconcentraties en verminderde glucoseafwijkingen na een orale glucosebelasting of een maaltijd.
Het effect van dapagliflozine op de glucose-uitscheiding in urine wordt waargenomen na de eerste dosis,
blijft doorgaan gedurende het 24-uurs doseringsinterval en houdt aan gedurende de duur van de behandeling.
Na toediening van dapagliflozine werden stijgingen van de hoeveelheid glucose uitgescheiden via de urine
waargenomen bij gezonde personen en bij personen met type 2-diabetes mellitus. Er werd ongeveer 70 g
glucose per dag (equivalent aan 280 kcal/dag) in de urine uitgescheiden bij een dosis dapagliflozine van
10 mg/dag gedurende 12 weken bij personen met type 2-diabetes mellitus. Er is bewijs voor aanhoudende
glucose-uitscheiding welke werd waargenomen bij proefpersonen met type 2-diabetes mellitus die
10 mg/dag dapagliflozine kregen gedurende een periode tot 2 jaar. De uitscheiding van urinezuur nam ook
tijdelijk toe (gedurende 3-7 dagen) en ging gepaard met een aanhoudende afname in de concentratie van
urinezuur in het serum. Na 24 weken varieerden de afnames van de urinezuurconcentraties in het serum van
­48,3 tot ­18,3 micromol/l (­0,87 tot ­0,33 mg/dl).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De veiligheid en werkzaamheid van de vaste-dosiscombinatie 5 mg saxagliptine/10 mg dapagliflozine werd
geëvalueerd in drie gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3-studies met werkzame controle en placebo bij
1 169 volwassen proefpersonen met type 2-diabetes mellitus. Er werd één studie uitgevoerd waarbij
saxagliptine en dapagliflozine gedurende 24 weken samen met metformine werden toegediend. Er werden
eveneens twee studies met add-ontherapie uitgevoerd, waarbij gedurende 24 weken gevolgd door een
verlenging van de behandeling met 28 weken hetzij dapagliflozine aan saxagliptine plus metformine werd
toegevoegd, hetzij saxagliptine aan dapagliflozine plus metformine. Na 52 weken was het veiligheidsprofiel
van het gecombineerde gebruik van saxagliptine plus dapagliflozine in deze studies vergelijkbaar met het
veiligheidsprofiel van de afzonderlijke componenten.
Bloedglucoseregulatie
Gelijktijdige behandeling met saxagliptine en dapagliflozine bij patiënten met onvoldoende
glucoseregulering met metformine
In totaal 534 volwassen patiënten met type 2-diabetes mellitus en een onvoldoende glykemische controle met
metformine alleen (HbA1c 8% en 12%), namen deel aan een 24 weken durende gerandomiseerde,
dubbelblinde superioriteitsstudie met werkzame controle met als doel de combinatie van saxagliptine en
dapagliflozine toegevoegd aan metformine te vergelijken met saxagliptine (DPP-4 remmer) of dapagliflozine
(SGLT-2 remmer) toegevoegd aan metformine. De patiënten werden gerandomiseerd naar een van drie
dubbelblinde behandelgroepen. Zij kregen hetzij saxagliptine 5 mg en dapagliflozine 10 mg in combinatie
met metformine, hetzij saxagliptine 5 mg en placebo in combinatie met metformine, hetzij dapagliflozine
10 mg en placebo in combinatie met metformine.
In week 24 werden in de groep met saxagliptine en dapagliflozine significant grotere afnames van HbA1c
waargenomen ten opzichte van hetzij de saxagliptinegroep, hetzij de dapagliflozinegroep (zie tabel 2).
saxagliptine en dapagliflozine toegevoegd aan metformine werd vergeleken met ofwel
saxagliptine of dapagliflozine toegevoegd aan metformine
Saxagliptine
5 mg
+ dapagliflozine
Saxagliptine
Dapagliflozine
Werkzaamheidsparameter
10 mg
5 mg
10 mg
+ metformine
+ metformine
+ metformine
N=1792
N=1762
N=1792
HbA1c (%) in week 241
Baseline (gemiddelde)
8,93
9,03
8,87
Verandering t.o.v. baseline
(aangepast gemiddelde3)
(95% Betrouwbaarheidsinterval
-1,47
-0,88
-1,20
[CI])
(-1,62; -1,31)
(-1,03; -0,72)
(-1,35; -1,04)
Verschil t.o.v. saxagliptine +
metformine (aangepast
gemiddelde3)
-0,594
(95% CI)
(-0,81; -0,37)
-
-
Verschil t.o.v. dapagliflozine +
metformine (aangepast
gemiddelde3)
-0,275
(95% CI)
(-0,48; -0,05)
-
-
1.
LRM = Longitudinale herhaalde metingen (gebruikmakend van de waarden vóór rescuebehandeling).
2.
Gerandomiseerde en behandelde patiënten
3.
Least squares mean gecorrigeerd voor de baselinewaarde.
4.
p-waarde < 0,0001.
5.
p-waarde = 0,0166.
Voor de meeste patiënten in deze studie bedroeg het HbA1c bij baseline > 8% (zie tabel 3). De combinatie
saxagliptine en dapagliflozine samen met metformine liet op consistente wijze grotere afnames van het
HbA1c zien, onafhankelijk van de baselinewaarde van het HbA1c, in vergelijking met saxagliptine of
dapagliflozine alleen samen met metformine. In een aparte, vooraf gespecificeerde subgroepanalyse, waren
de gemiddelde afnames van het HbA1c ten opzichte van de baselinewaarde doorgaans groter bij patiënten
met hogere HbA1c-uitgangswaarden.
Tabel 3. HbA1c subgroepanalyse op basis van het baseline HbA1c voor gerandomiseerde personen in
week 24
Gecorrigeerde gemiddelde verandering ten opzichte
van baseline van HbA1c
Behandelingen
< 8,0%
8% tot < 9,0%
9,0%
Saxagliptine + dapagliflozine
+ metformine
Gecorrigeerde gemiddelde
­0,80
­1,17
­2,03
verandering t.o.v. baseline
(n = 37)
(n = 56)
(n = 65)
(95% CI)
(­1,12; ­0,47)
(­1,44; ­0,90)
(­2,27; ­1,80)
Saxagliptine + metformine
Gecorrigeerde gemiddelde
­0,69
­0,51
­1,32
verandering t.o.v. baseline
(n = 29)
(n = 51)
(n = 63)
(95% CI)
(­1,06; ­0,33)
(­0,78; ­0,25)
(­1,56, ­1,09)
­0,45
­0,84
­1,87
verandering t.o.v. baseline
(n = 37)
(n = 52)
(n = 62)
(95% CI)
(­0,77; ­0.13)
(­1,11; ­0,57)
(­2,11; ­1,63)
n = aantal proefpersonen met een baselinewaarde en een waarde in week 24.
Aantal patiënten dat een HbA1c < 7% bereikte
Van de patiënten in de groep met de combinatie saxagliptine en dapagliflozine bereikte 41,4% (95% CI
[34,5; 48,2]) HbA1c-waarden lager dan 7% in vergelijking met 18,3% (95% CI [13,0; 23,5]) van de
patiënten in de saxagliptinegroep en 22,2% (95% CI [16,1; 28,3]) van de patiënten in de dapagliflozinegroep.
Add-on-therapie met dapagliflozine bij patiënten die onvoldoende gereguleerd worden met saxagliptine plus
metformine
In een 24 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werd de sequentiële
toevoeging van 10 mg dapagliflozine aan 5 mg saxagliptine en metformine vergeleken met de toevoeging
van placebo aan 5 mg saxagliptine (DPP-4 remmer) en metformine, bij patiënten met type 2-diabetes
mellitus en een onvoldoende glykemische controle (HbA1c 7% en 10,5%). Driehonderd twintig (320)
personen werden in gelijke groepen gerandomiseerd naar hetzij de behandelgroep waarin dapagliflozine
werd toegevoegd aan saxagliptine, hetzij naar de behandelgroep waarin placebo plus saxagliptine plus
metformine werd toegediend. Patiënten die de initiële 24 weken durende studieperiode afmaakten, kwamen
in aanmerking voor opname in een 28 weken durende, gecontroleerde langetermijnextensiestudie
(52 weken).
In week 24 werden in de groep waarin dapagliflozine sequentieel werd toegevoegd aan saxagliptine en
metformine statistisch significant (p-waarde < 0,0001) grotere afnames van HbA1c bereikt ten opzichte van
de groep waarin placebo sequentieel werd toegevoegd aan saxagliptine plus metformine (zie tabel 4). Het
effect op het HbA1c waargenomen in week 24 was behouden in week 52.
Add-on-therapie met saxagliptine bij patiënten die onvoldoende gereguleerd worden met dapagliflozine plus
metformine
In een 24 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie bij patiënten met
type 2-diabetes mellitus met onvoldoende glykemische controle (HbA1c 7% en 10,5%) met metformine
en dapagliflozine alleen, werd de sequentiële toevoeging van 5 mg saxagliptine aan 10 mg dapagliflozine en
metformine vergeleken met de toevoeging van placebo aan 10 mg dapagliflozine en metformine. 153
patiënten werden gerandomiseerd naar de behandelgroep waarin saxagliptine werd toegevoegd aan
dapagliflozine plus metformine en 162 patiënten werden gerandomiseerd naar de behandelgroep waarin
placebo werd toegevoegd aan dapagliflozine plus metformine. Patiënten die de initiële 24 weken
studieperiode afrondden, kwamen in aanmerking voor opname in een 28 weken durende
langetermijnextensiestudie (52 weken). Het veiligheidsprofiel van saxagliptine toegevoegd aan
dapagliflozine plus metformine in de langetermijnbehandelperiode was consistent met wat eerder werd
waargenomen in klinische trials voor de studie naar comedicatie en met het veiligheidsprofiel dat werd
waargenomen gedurende de 24 weken durende behandelperiode van deze studie.
In de groep waarin saxagliptine sequentieel werd toegevoegd aan dapagliflozine en metformine werden in
week 24 statistisch significant (p-waarde < 0,0001) grotere afnames van HbA1c bereikt ten opzichte van de
groep waarin placebo sequentieel werd toegevoegd aan dapagliflozine plus metformine (zie tabel 4). Het
effect op het HbA1c waargenomen in week 24 was behouden in week 52.
rescuebehandeling voor gerandomiseerde proefpersonen ­ studies MB102129 en CV181168
Klinische studies naar sequentiële add-on
Studie MB102129
Studie CV181168
Saxagliptine
Dapagliflozine
5 mg
Werkzaamheids-
10 mg
toegevoegd
parameter
toegevoegd aan
Placebo +
aan
Placebo +
saxagliptine
saxagliptine
dapagliflozine dapagliflozine
5 mg +
5 mg +
10 mg +
10 mg +
metformine
metformine
metformine
metformine
(N = 160)
(N = 160)
(N = 153)
(N = 162)
HbA1c (%) op week 24*
Baseline
(gemiddelde)
8,24
8,16
7,95
7,85
Verandering t.o.v.
baseline
(gecorrigeerd
gemiddelde)
-0,82
-0,10
-0,51
-0,16
(95% CI)
(-0,96; 0,69)
(-0,24; 0,04)
(-0,63; -0,39)
(-0,28; -0,04)
Verschil in effect
op HbA1c
Aangepast
gemiddelde
-0,72
-0,35
(95% CI)
(-0,91; -0,53)
(-0,52; -0,18)
p-waarde
< 0,0001
< 0,0001
LRM = Longitudinale herhaalde metingen (gebruikmakend van de waarden voor de rescuebehandeling).
N is het aantal gerandomiseerde en behandelde patiënten
Least squares mean aangepast voor baseline.
Aantal patiënten dat een HbA1c < 7% bereikte
Het aantal patiënten dat in week 24 een HbA1c < 7,0% bereikte met de add-ontherapie waarbij
dapagliflozine aan saxagliptine plus metformine werd toegevoegd, lag hoger in de groep met dapagliflozine
plus saxagliptine plus metformine (38,0%) (95% CI [30,9; 45,1]) in vergelijking met de groep met placebo
plus saxagliptine plus metformine (12,4%) (95% CI [7,0; 17,9]). Het effect op het HbA1c waargenomen in
week 24 was behouden in week 52. Het aantal patiënten dat in week 24 een HbA1c < 7% bereikte in een
studie met een add-ontherapie van saxagliptine bij dapagliflozine plus metformine (CV181168) lag hoger in
de groep met saxagliptine plus dapagliflozine plus metformine (35,3%) (95% CI [28,2; 42,2]) in vergelijking
met de groep met placebo plus dapagliflozine plus metformine (23,1%) (95% CI [16,9; 29,3]). Het effect op
het HbA1c waargenomen in week 24 was behouden in week 52.
Lichaamsgewicht
In de studie met gelijktijdige behandeling was de gecorrigeerde gemiddelde verandering van het
lichaamsgewicht ten opzichte van baseline in week 24 (exclusief gegevens na rescue) -2,05 kg (95% CI
[-2,52; -1,58]) in de groep met saxagliptine 5 mg plus dapagliflozine 10 mg plus metformine en -2,39 kg
(95% BCI [-2,87; -1,91]) in de groep met dapagliflozine 10 mg plus metformine, terwijl er in de groep met
saxagliptine 5 mg plus metformine geen verandering was (0,00 kg) (95% CI [-0,48; 0,49]).
Cardiovasculaire veiligheid
In de pool van drie studies zijn cardiovasculaire (CV) voorvallen, die werden beoordeeld en bevestigd als
CV voorvallen, gerapporteerd door in totaal 1,0% van de proefpersonen in de groep met saxagliptine plus
dapagliflozine plus metformine, 0,6% van de proefpersonen in de groep met saxagliptine plus metformine en
0,9% van de patiënten in de groep met dapagliflozine plus metformine.
Studies naar cardiovasculaire uitkomsten bij patiënten met diabetes mellitus type 2
Er zijn geen studies naar cardiovasculaire uitkomsten uitgevoerd om de combinatie
saxagliptine/dapagliflozine te onderzoeken.
Het onderzoek Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes
Mellitus - Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR)
SAVOR was a cardiovasculaire uitkomststudie bij 16 492 patiënten met HbA1c 6,5% en < 12% (12 959
met een vastgestelde CV aandoening; 3 533 met alleen meerdere risicofactoren) die werden gerandomiseerd
naar saxagliptine (n = 8 280) of placebo (n = 8 212) in aanvulling op regionale standaardzorg voor CV- en
HbA1c-risicofactoren. De studiepopulatie omvatte patiënten 65 jaar (n = 8 561) en 75 jaar (n = 2 330),
met een normale nierfunctie of lichte nierinsufficiëntie (n = 13 916) evenals een matige (n = 2 240) of
ernstige (n = 336) nierinsufficiëntie.
Het primaire eindpunt voor veiligheid (non-inferioriteit) en werkzaamheid (superioriteit) was een
samengesteld eindpunt, bestaand uit de tijd tot het eerste optreden van een van de volgende ernstige
cardiovasculaire voorvallen (MACE): cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocard infarct of niet-fatale
ischemische beroerte.
Na een opvolging van gemiddeld 2 jaar behaalde de studie zijn primaire veiligheidseindpunt, waarmee werd
aangetoond dat saxagliptine als toevoeging aan bestaande achtergrondtherapie het cardiovasculaire risico bij
patiënten met type 2-diabetes niet verhoogt ten opzichte van placebo.
Er werd geen voordeel waargenomen op de eindpunten MACE en overlijden ongeacht de oorzaak.
Eén component van het secundaire samengestelde eindpunt, ziekenhuisopname in verband met hartfalen,
kwam vaker voor in de saxagliptinegroep (3,5%) dan in de placebogroep (2,8%), met nominaal statistische
significantie in het voordeel van placebo [HR = 1,27; (95% CI 1,07; 1,51); P = 0,007]. Klinisch relevante
factoren met een voorspellende waarde voor een verhoogd relatief risico bij behandeling met saxagliptine
konden niet met zekerheid worden aangewezen. Proefpersonen met een verhoogd risico op
ziekenhuisopname in verband met hartfalen, ongeacht de toegewezen behandeling, konden geïdentificeerd
worden door bekende risicofactoren voor hartfalen zoals een geschiedenis van hartfalen of een verminderde
nierfunctie bij baseline. Proefpersonen op saxagliptine met een geschiedenis van hartfalen of verminderde
nierfunctie bij baseline vertoonden ten opzichte van placebo echter geen verhoogd risico op het primaire of
secundaire samengestelde eindpunt van overlijden ongeacht de oorzaak.
Een ander secundair eindpunt, overlijden ongeacht de oorzaak, kwam voor met een frequentie van 5,1% in
de saxagliptinegroep en 4,6% in de placebogroep. Voorvallen van cardiovasculair overlijden waren gelijk
verdeeld over de behandelgroepen. Er was een numerieke disbalans in niet-cardiovasculair overlijden, met
meer voorvallen op saxagliptine (1,8%) dan op placebo (1,4%) [HR = 1,27; (95% CI 1,00; 1.62); P = 0,051].
Het effect van dapagliflozine op cardiovasculaire voorvallen (DECLARE)
DECLARE (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) was een internationale, multicenter,
gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie die uitgevoerd werd om het effect
Van de 17.160 gerandomiseerde patiënten hadden 6974 (40,6%) een vastgestelde cardiovasculaire ziekte en
10.186 (59,4%) geen vastgestelde cardiovasculaire ziekte. 8582 patiënten werden gerandomiseerd naar
dapagliflozine 10 mg en 8578 naar placebo, en de mediane follow-uptijd bedroeg 4,2 jaar.
De gemiddelde leeftijd van de studiepopulatie was 63,9 jaar. 37,4% was vrouw. In totaal had 22,4% al
5 jaar diabetes; de gemiddelde diabetesduur was 11,9 jaar. De gemiddelde HbA1c was 8,3% en de
gemiddelde BMI was 32,1 kg/m2.
Bij baseline had 10,0% van de patiënten een voorgeschiedenis van hartfalen. De gemiddelde eGFR
was 85,2 ml/min/1,73 m2; 7,4% van de patiënten had een eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 en 30,3% van de
patiënten had micro- of macroalbuminurie (verhouding albumine tot creatinine in urine [UACR, urine
albumin to creatinine ratio] respectievelijk 30 tot 300 mg/g of > 300 mg/g).
De meeste patiënten (98%) gebruikten een of meer diabetesgeneesmiddelen bij baseline, waaronder
metformine (82%), insuline (41%) en een sulfonylureumderivaat (43%).
De primaire eindpunten waren de tijd tot het eerste voorval van het samengestelde eindpunt bestaande uit
cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct of ischemische beroerte (MACE) en de tijd tot het eerste voorval van
het samengestelde eindpunt bestaande uit hospitalisatie voor hartfalen of cardiovasculaire sterfte. De
secundaire eindpunten waren een renaal samengesteld eindpunt en mortaliteit ongeacht de oorzaak.
Ernstige cardiovasculaire bijwerkingen
Dapagliflozine 10 mg liet non-inferioriteit zien in vergelijking met placebo voor het samengestelde eindpunt
van cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct of ischemische beroerte (eenzijdige p < 0,001).
Hartfalen of cardiovasculaire sterfte
Dapagliflozine 10 mg liet superioriteit zien in vergelijking met placebo in het voorkómen van het
samengestelde eindpunt van hospitalisatie voor hartfalen of cardiovasculaire sterfte (figuur 1). Het verschil
in behandeleffect was toe te schrijven aan hospitalisatie voor hartfalen. Er was geen verschil in
cardiovasculaire sterfte (figuur 2).
Het behandelvoordeel van dapagliflozine vergeleken met placebo werd waargenomen bij patiënten met en
zonder gediagnostiseerde cardiovasculaire ziekte, met en zonder hartfalen bij baseline en was consistent in
alle belangrijke subgroepen, inclusief leeftijd, geslacht, nierfunctie (eGFR) en regio.
Patiënten at risk is het aantal patiënten dat risico loopt aan het begin van de periode.
HR=hazardratio BI=betrouwbaarheidsinterval.
Resultaten voor de primaire en secundaire eindpunten zijn weergegeven in figuur 2. Superioriteit van
dapagliflozine in vergelijking met placebo is niet aangetoond voor MACE (p = 0,172). Het renale
samengestelde eindpunt en mortaliteit ongeacht de oorzaak werden daarom niet getest als onderdeel van de
bevestigende testprocedure.
Renaal samengesteld eindpunt gedefinieerd als: aanhoudende bevestigde 40% afname in eGFR tot eGFR
< 60 ml/min/1,73 m2 en/of terminaal nierfalen (dialyse 90 dagen of niertransplantatie, aanhoudende bevestigde eGFR
< 15 ml/min/1,73 m2) en/of renale of cardiovasculaire sterfte.
p-waarden zijn tweezijdig. p-waarden voor de secundaire eindpunten en voor individuele componenten zijn nominaal.
Tijd tot eerste voorval werd geanalyseerd in een Cox proportional hazards-model. Het aantal eerste voorvallen voor de
individuele componenten is het daadwerkelijke aantal van eerste voorvallen voor elke component en dit aantal komt
niet overeen met het aantal voorvallen in het samengestelde eindpunt.
BI = betrouwbaarheidsinterval.
Nefropathie
Dapagliflozine verminderde de incidentie van voorvallen van het samengestelde eindpunt van bevestigde
aanhoudende eGFR-afname, terminaal nierfalen, renale of cardiovasculaire sterfte. Het verschil tussen de
groepen was het gevolg van afnames in voorvallen van de renale componenten: aanhoudende eGFR-afname,
terminaal nierfalen en renale sterfte (figuur 2).
De hazardratio voor tijd tot nefropathie (aanhoudende eGFR-afname, terminaal nierfalen en renale sterfte)
was 0,53 (95%-BI 0,43; 0,66) voor dapagliflozine versus placebo.
Daarnaast verminderde dapagliflozine het ontstaan van aanhoudende albuminurie
(hazardratio 0,79 [95%-BI 0,72; 0,87]) en leidde het tot grotere regressie van macroalbuminurie
(hazardratio 1,82 [95%-BI 1,51; 2,20]) vergeleken met placebo.
Nierinsufficiëntie
Matige nierinsufficiëntie CKD 3A (eGFR 45 tot < 60 ml/min/1,73 m2)
Dapagliflozine
De werkzaamheid van dapagliflozine werd geëvalueerd in een studie met diabetespatiënten met een
eGFR 45 tot < 60 ml/min/1,73 m2 bij wie standaardzorg onvoldoende glykemische controle tot stand
bracht. Behandeling met dapagliflozine resulteerde in verlagingen in HbA1c en in lichaamsgewicht
vergeleken met placebo (tabel 5).
Dapagliflozinea
Placeboa
10 mg
Nb
159
161
HbA1c (%)
Baseline (gemiddelde)
8,35
8,03
Verandering t.o.v. baselineb
-0,37
-0,03
Verschil met placebob
-0,34*
(95% BI)
(-0,53, -0,15)
Lichaamsgewicht (kg)
Baseline (gemiddelde)
92,51
88,30
Percentage verandering t.o.v. baselinec
-3,42
-2,02
Verschil in percentage verandering t.o.v. placeboc
-1,43*
(95% BI)
(-2,15, -0,69)
a Metformine of metforminehydrochloride waren onderdeel van de standaardzorg in 69,4% en 64,0% van de
patiënten voor respectievelijk de dapagliflozine- en placebogroep.
b Least squares mean gecorrigeerd voor de baselinewaarde
c Afgeleid van least squares mean gecorrigeerd voor de baselinewaarde
* p<0,001
In week 24, toonde behandeling met dapagliflozine verlagingen in nuchtere plasmaglucose (fasting plasma
glucose: FPG) aan: -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) in vergelijking met -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) voor placebo
(p0,001). Daarnaast werden verlagingen in zittende, systolische bloeddruk (seated systolic blood pressure:
SBP) aangetoond: -4,8 mmHg in vergelijking met -1,7 mmHg voor placebo (p<0,05).
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant om de
resultaten in te dienen van onderzoek met Qtern in alle subgroepen van pediatrische patiënten met type 2-
diabetes (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Saxagliptine/dapagliflozinecombinatie: in het algemeen werd de farmacokinetiek van saxagliptine en
dapagliflozine niet op klinisch relevante manier beïnvloed wanneer het als vaste dosiscombinatie werd
toegediend ten opzichte van afzonderlijke doses van saxagliptine en dapagliflozine.
Onderstaande gegevens geven de farmacokinetische eigenschappen van de vaste dosiscombinatie van
saxagliptine en dapagliflozine weer, tenzij vermeld wordt dat de gepresenteerde gegevens de toediening van
saxagliptine of dapagliflozine betreffen.
Er werd bio-equivalentie aangetoond tussen de Qtern 5 mg-/10 mg-tablet en de afzonderlijke saxagliptine
5 mg- en dapagliflozine 10 mg-tabletten na toediening van een enkele dosis aan nuchtere gezonde
vrijwilligers. De farmacokinetiek van dapagliflozine en saxagliptine en hun voornaamste metabolieten was
vergelijkbaar bij gezonde vrijwilligers en patiënten met type 2-diabetes.
Toediening van de vaste dosiscombinatie van saxagliptine en dapagliflozine met een vetrijke maaltijd doet
de Cmax van dapagliflozine met maximaal 35% afnemen en verlengt de Tmax met ongeveer 1,5 uur, maar
verandert de AUC niet in vergelijking met toediening op de nuchtere maag. Deze veranderingen worden niet
als klinisch relevant beschouwd. Er werd geen invloed van voedsel waargenomen voor saxagliptine. Dit
geneesmiddel kan met of zonder voedsel worden toegediend.
Saxagliptine/dapagliflozinecombinatie: er werden geen interactiestudies uitgevoerd met de vaste
dosiscombinatie van saxagliptine en dapagliflozine en andere geneesmiddelen. Dergelijke studies zijn met de
afzonderlijke actieve bestanddelen uitgevoerd.
Saxagliptine: tijdens in-vitro studies vertoonden saxagliptine en de voornaamste metaboliet geen remmende
werking op CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 of 3A4 en ook geen inducerende werking op
CYP1A2, 2B6, 2C9 of 3A4.
Dapagliflozine: tijdens in-vitro-studies vertoonde dapagliflozine geen remmende werking op
cytochroom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 en
ook geen inducerende werking CYP1A2, CYP2B6 of CYP3A4. Daarom wordt niet verwacht dat
dapagliflozine de metabole klaring zal veranderen van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die door
deze enzymen worden gemetaboliseerd.
Absorptie
Saxagliptine: saxagliptine werd snel geabsorbeerd na orale toediening in nuchtere toestand. De maximale
plasmaconcentraties (Cmax) van saxagliptine en zijn voornaamste metaboliet werden bereikt binnen
respectievelijk 2 en 4 uur (Tmax). De Cmax en AUC-waarden van saxagliptine en zijn voornaamste metaboliet
namen evenredig toe met verhoging van de saxagliptinedosis en deze dosisproportionaliteit werd
waargenomen bij doses tot 400 mg. Na een enkele dosis van 5 mg saxagliptine aan gezonde proefpersonen
waren de gemiddelde plasma-AUC-waarden voor saxagliptine en zijn belangrijkste metaboliet
respectievelijk 78 ng h/ml en 214 ng h/ml. De overeenkomstige Cmax-plasmawaarden waren respectievelijk
24 ng/ml en 47 ng/ml. De variatiecoëfficiënten van de Cmax en AUC van saxagliptine tussen de
proefpersonen waren minder dan 12%.
Dapagliflozine: dapagliflozine werd na orale toediening goed en snel geabsorbeerd. De maximale
concentraties van dapagliflozine in plasma (Cmax) werden doorgaans binnen 2 uur na toediening op de
nuchtere maag bereikt. De geometrisch gemiddelde steady-state-waarden voor Cmax en AUC van
dapagliflozine na doses van 10 mg dapagliflozine eenmaal daags waren respectievelijk 158 ng/ml en
628 ng h/ml. De absolute orale biologische beschikbaarheid van dapagliflozine na toediening van een dosis
van 10 mg is 78%.
Distributie
Saxagliptine: de in-vitro-eiwitbinding van saxagliptine en zijn voornaamste metaboliet in menselijk serum is
verwaarloosbaar. De verwachting is daarom dat veranderingen van bloedeiwitniveaus bij diverse
ziektetoestanden (bijv. nier- of leverfunctiestoornissen) de werking van saxagliptine niet zullen veranderen.
Het distributievolume van saxagliptine was 205 l.
Dapagliflozine: dapagliflozine is ongeveer voor 91% eiwitgebonden. De eiwitbinding veranderde niet bij
verschillende ziektetoestanden (bijv. nier- of leverinsufficiëntie). Het gemiddelde steady-state-
distributievolume van dapagliflozine was 118 l.
Biotransformatie
Saxagliptine: de biotransformatie van saxagliptine wordt primair gemedieerd door cytochroom P450 3A4/5
(CYP3A4/5). De belangrijkste actieve metaboliet van saxagliptine, 5-OH-saxagliptine, is ook een selectieve,
reversibele, competitieve DPP-4-remmer, half zo sterk als saxagliptine.
Dapagliflozine: dapagliflozine wordt uitgebreid gemetaboliseerd, waarbij hoofdzakelijk de inactieve
metaboliet dapagliflozine-3-O-glucuronide ontstaat. Dapagliflozine-3-O-glucuronide of andere metabolieten
dragen niet bij aan de glucoseverlagende effecten. De vorming van dapagliflozine-3-O-glucuronide wordt
gemedieerd door UGT1A9, een enzym dat in de lever en nieren aanwezig is en metabolisering gemedieerd
door CYP was een weinig belangrijke klaringsroute bij de mens.
Saxagliptine: de gemiddelde terminale plasmahalfwaardetijden (t1/2) van saxagliptine en zijn belangrijkste
metaboliet zijn respectievelijk 2,5 en 3,1 uur, terwijl de gemiddelde halfwaardetijd voor remming van
DPP-4 in plasma 26,9 uur was. Saxagliptine wordt geëlimineerd door zowel de nieren als de lever. Na een
enkele 50 mg-dosis van 14C-saxagliptine werd 24%, 36% en 75% van de dosis uitgescheiden in de urine
als respectievelijk saxagliptine, zijn belangrijkste metaboliet en volledige radioactiviteit. De gemiddelde
nierklaring van saxagliptine (~230 ml/min) was groter dan de gemiddelde geschatte glomerulaire
filtratiesnelheid (~120 ml/min), wijzend op enige actieve renale uitscheiding.
Dapagliflozine: de gemiddelde terminale plasmahalfwaardetijd (t1/2) voor dapagliflozine was 12,9 uur na een
enkele orale dosis van dapagliflozine 10 mg bij gezonde proefpersonen. De gemiddelde totale systemische
klaring van intraveneus toegediend dapagliflozine was 207 ml/min. Dapagliflozine en de bijbehorende
metabolieten worden voornamelijk uitgescheiden via de urine, waarbij minder dan 2% onveranderd
dapagliflozine is.
Lineariteit
Saxagliptine: de Cmax en AUC van saxagliptine en zijn belangrijkste metaboliet namen evenredig toe met de
saxagliptinedosis. Bij herhaalde eenmaal daagse toediening werd op geen enkel dosisniveau een ophoping
van betekenis gezien van saxagliptine of zijn belangrijkste metaboliet. Bij eenmaal daagse toediening van
doses uiteenlopend van 2,5 tot 400 mg saxagliptine gedurende 14 dagen werd geen dosis- of
tijdsafhankelijkheid gezien in de klaring van saxagliptine en zijn belangrijkste metaboliet.
Dapagliflozine: de blootstelling aan dapagliflozine nam evenredig toe met een toenemende dosis
dapagliflozine in het bereik van 0,1 tot 500 mg en de farmacokinetiek veranderde niet met de tijd na
herhaalde dagelijkse toediening tot maximaal 24 weken.
Specifieke populaties
Nierinsufficiëntie
Saxagliptine: na toediening van een enkele dosis saxagliptine aan personen met een lichte, matige of
ernstige nierinsufficiëntie (of ESRD), ingedeeld op basis van de creatinineklaring, waren de gemiddelde
AUC-waarden voor saxagliptine verhoogd met respectievelijk factor 1,2, maximaal 2,1 en 4,5 ten opzichte
van patiënten met een normale nierfunctie. De AUC-waarden van 5-OH-saxagliptine waren ook verhoogd.
De mate van nierinsufficiëntie had geen invloed op de Cmax van saxagliptine of zijn belangrijkste
metaboliet.
Dapagliflozine: bij steady state (20 mg dapagliflozine eenmaal daags gedurende 7 dagen) was de gemiddelde
systemische blootstelling aan dapagliflozine bij patiënten met type 2-diabetes mellitus en lichte, matige of
ernstige nierinsufficiëntie (zoals bepaald door de klaring van iohexol in plasma) verhoogd met
respectievelijk 32%, 60% en 87%, ten opzichte van patiënten met type 2-diabetes mellitus en een normale
nierfunctie. De steady-state-glucose-uitscheiding in de urine gedurende 24 uur was in hoge mate afhankelijk
van de nierfunctie en er werd 85, 52, 18 en 11 g glucose per dag uitgescheiden door patiënten met
type 2-diabetes mellitus en respectievelijk een normale nierfunctie of lichte, matige of ernstige
nierinsufficiëntie. De uitwerking van hemodialyse op de blootstelling aan dapagliflozine is onbekend.
Leverinsufficiëntie
Saxagliptine: bij patiënten met lichte (Child-Pugh klasse A), matige (Child-Pugh klasse B) of ernstige
(Child-Pugh klasse C) leverfunctiestoornis waren de blootstellingen aan saxagliptine respectievelijk 1,1, 1,4
en 1,8 maal hoger en waren de blootstellingen aan BMS-510849 (metaboliet van saxagliptine) respectievelijk
22%, 7% en 33% lager dan die waargenomen bij gezonde vrijwilligers.
Dapagliflozine: bij patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse A en B) waren de
gemiddelde Cmax en AUC van dapagliflozine respectievelijk tot 12% en 36% hoger ten opzichte van gezonde
overeenkomende controleproefpersonen. Deze verschillen werden als klinisch niet relevant beschouwd. Bij
Oudere patiënten
Saxagliptine: oudere patiënten (65-80 jaar) hadden een circa 60% hogere saxagliptine-AUC dan jonge
patiënten (18-40 jaar). Omdat dit niet klinisch relevant wordt geacht, wordt geen dosisaanpassing van
saxagliptine aanbevolen alleen op basis van leeftijd.
Dapagliflozine: er is geen klinisch betekenisvolle toename van de blootstelling uitsluitend op grond van
leeftijd bij patiënten tot en met 70 jaar. Een verhoogde blootstelling wegens leeftijdgerelateerde afname van
de nierfunctie kan echter worden verwacht. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om conclusies te
trekken over blootstelling bij patiënten > 70 jaar oud.
Geslacht
Saxagliptine: bij vrouwen was de systemische blootstelling aan saxagliptine ongeveer 25% hoger. Op het
vlak van de farmacokinetiek werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen tussen mannen en
vrouwen.
Dapagliflozine: de gemiddelde AUCss van dapagliflozine bij vrouwen was naar schatting ongeveer 22%
hoger dan bij mannen.
Ras
Saxagliptine: ras werd niet geïdentificeerd als een statistisch significante covariabele voor de schijnbare
klaring van saxagliptine en zijn metaboliet.
Dapagliflozine: er waren geen klinisch relevante verschillen in systemische blootstelling tussen het blanke,
zwarte of Aziatische ras.
Lichaamsgewicht
Saxagliptine: het lichaamsgewicht had een klein en klinisch niet relevant effect op de blootstelling aan
saxagliptine. De systemische blootstellingswaarden waren bij vrouwen ongeveer 25% hoger; dit verschil
wordt als klinisch niet-relevant beschouwd.
Dapagliflozine: het bleek dat de blootstelling aan dapagliflozine afnam met toenemend gewicht. Patiënten
met een laag gewicht hebben dus mogelijk een enigszins hogere blootstelling en patiënten met een hoog
gewicht een enigszins lagere blootstelling. De verschillen in blootstelling werden echter niet als klinisch
relevant beschouwd.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens met hetzij saxagliptine, hetzij dapagliflozine duiden niet op een speciaal risico voor
mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventioneel onderzoek op het gebied van
veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit of carcinogeen potentieel.
Bij cynomolgusapen veroorzaakte saxagliptine reversibele huidlaesies (korsten, zweren en necrose) aan de
extremiteiten (staart, vingers of tenen, scrotum en/of neus). Het niveau waarbij geen effect optreedt (NOEL)
voor wat betreft huidlaesies is respectievelijk 1 en 2 maal de menselijke blootstelling voor saxagliptine en de
belangrijkste metaboliet bij de aanbevolen menselijke dosering (RHD) van 5 mg/dag. De klinische relevantie
van de huidlaesies is onbekend en ze werden niet waargenomen bij de mens.
Gevallen van aan immuniteit gerelateerde minimale, niet-progressieve lymfoïde hyperplasie van milt,
lymfeknopen en beenmerg zonder nadelige gevolgen zijn gemeld bij alle diersoorten die zijn onderzocht bij
blootstellingen vanaf 7 maal de RHD.
Saxagliptine veroorzaakte gastro-intestinale toxiciteit bij honden, waaronder bloederige/slijmerige feces en
enteropathie bij hogere doses met een niveau waarbij geen effect optreedt van respectievelijk 4 en 2 maal de
menselijke blootstelling voor saxagliptine en de voornaamste metaboliet bij RHD. De effecten op het
Toxiciteit voor de voortplanting en ontwikkeling
Effecten op de fertiliteit werden waargenomen bij mannelijke en vrouwelijke ratten bij hoge doses die
duidelijke tekenen van toxiciteit veroorzaakten. Saxagliptine was bij geen van de bij ratten en konijnen
onderzochte doses teratogeen. Bij hoge doses bij ratten veroorzaakte saxagliptine verminderde ossificatie
(een vertraging in de ontwikkeling) van het foetale bekken en verminderd foetaal lichaamsgewicht (bij
optreden van maternale toxiciteit), met een NOEL van respectievelijk 303 en 30 maal de menselijke
blootstelling aan saxagliptine en de belangrijkste metaboliet bij RHD. Bij konijnen waren de effecten van
saxagliptine beperkt tot kleine variaties aan het skelet die alleen werden waargenomen bij doses waarbij
maternale toxiciteit optrad (NOEL van respectievelijk 158 en 224 maal de menselijke blootstelling aan
saxagliptine en de belangrijkste metaboliet bij RHD). In een pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten
veroorzaakte saxagliptine een verminderd gewicht van de jongen bij doses waarbij maternale toxiciteit
optrad, met een NOEL van respectievelijk 488 en 45 maal de menselijke blootstelling aan saxagliptine en de
belangrijkste metaboliet bij RHD. De effecten op het lichaamsgewicht van de nakomelingen werden gezien
tot 92 en 120 dagen na de geboorte bij respectievelijk vrouwtjes en mannetjes.
Directe toediening van dapagliflozine aan pas gespeende jonge ratten en indirecte blootstelling in de laatste
fase van de dracht (tijdsperiodes die overeenstemmen met het tweede en derde trimester van de
zwangerschap qua rijping van de nieren bij de mens) en bij het zogen gaan elk gepaard met een hogere
incidentie en/of ernst van verwijdingen van het nierbekken en de nierbuisjes bij nakomelingen.
In een studie bij jonge ratten, waarbij dapagliflozine rechtstreeks werd toegediend vanaf dag 21 na de
geboorte tot dag 90, werden verwijdingen van het nierbekken en de nierbuisjes (met dosisgerelateerde
toenames in het gewicht van de nieren en macroscopische niervergroting) gemeld bij alle doses; de
blootstellingen van de jongen aan de laagste geteste dosis waren 15 keer de maximaal aanbevolen dosis
voor mensen. De verwijdingen van het nierbekken en de nierbuisjes die bij jonge dieren werden
waargenomen, werden niet volledig ongedaan gemaakt binnen de herstelperiode van ongeveer 1 maand.
Dapagliflozine werd toegediend aan moederratten vanaf dag 6 van de dracht tot en met dag 21 en de jongen
werden indirect blootgesteld in utero en tijdens het zogen. Er werd een hogere incidentie of ernst van
verwijdingen van het nierbekken waargenomen bij volwassen jongen van behandelde wijfjes, maar alleen bij
de hoogste bestudeerde dosis (de bijbehorende blootstellingen aan dapagliflozine van moeder en jongen
waren respectievelijk 1 415 en 137 keer de menselijke waarden bij de maximaal aanbevolen dosis voor
mensen). De bijkomende toxiciteit voor de ontwikkeling was beperkt tot dosisgerelateerde afnames van het
lichaamsgewicht van de jongen en werd alleen waargenomen bij doses van 15 mg/kg/dag (de bijbehorende
blootstellingen van jongen waren 29 keer de menselijke waarden bij de maximaal aanbevolen dosis voor
mensen). De maternale toxiciteit kwam alleen tot uiting bij de hoogste bestudeerde dosis en was beperkt tot
afnames van voorbijgaande aard in lichaamsgewicht en voedselinname bij de dosis. Het No Observed
Adverse Effect Level (NOAEL) voor ontwikkelingstoxiciteit hangt samen met een veelvoud van de
maternale systemische blootstelling die ongeveer 19keer de menselijke waarde is bij de maximaal
aanbevolen dosis voor mensen.
In studies naar de ontwikkeling van het embryo/de foetus bij konijnen werd voor dapagliflozine bij geen
enkele geteste dosis toxiciteit waargenomen, noch bij de moeder noch voor de ontwikkeling; de hoogste
geteste dosis kwam overeen met een systemische blootstelling van ongeveer 1 191 keer de maximaal
aanbevolen dosis voor mensen. Bij ratten was dapagliflozine noch embryolethaal, noch teratogeen bij
blootstelling aan maximaal 1 441 keer de maximaal aanbevolen dosis voor mensen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Filmomhulling
Poly(vinylalcohol) (E1203)
Macrogol (3350)
Titaniumdioxide (E171)
Talk (E553b)
IJzeroxide geel (E172)
IJzeroxide rood (E172)
Drukinkt
Schellak
Indigokarmijn aluminium lak (E132)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PA/Alu/PVC-Alu blisterverpakking
Verpakkingen van 14, 28 en 98 filmomhulde tabletten in blisterverpakkingen met kalender.
Verpakkingen van 30 filmomhulde tabletten in blisterverpakkingen.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1108/001
14 filmomhulde tabletten
EU/1/16/1108/002
28 filmomhulde tabletten
EU/1/16/1108/003
98 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 juli 2016
Datum van laatste verlenging: 19 mei 2021
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-151 85 Södertälje
Zweden
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met Europese
referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG
en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module 1.8.2
van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Qtern 5 mg/10 mg filmomhulde tabletten
saxagliptine/dapagliflozine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat saxagliptinehydrochloride overeenkomend met 5 mg saxagliptine, en
dapagliflozinepropanediolmonohydraat overeenkomend met 10 mg dapagliflozine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
28 filmomhulde tabletten
98 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT EN
BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-
GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1108/001
14 filmomhulde tabletten
EU/1/16/1108/002
28 filmomhulde tabletten
EU/1/16/1108/003
98 filmomhulde tabletten
EU/1/16/1108/004
30 filmomhulde tabletten
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
qtern 5 mg/10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BLISTERS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Qtern 5 mg/10 mg tabletten
saxagliptine/dapagliflozine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AstraZeneca AB
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
BLISTERS (met kalenderaanduiding)
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Qtern 5 mg/10 mg tabletten
saxagliptine/dapagliflozine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AstraZeneca AB
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Ma. Di. Woe. Don. Vrij. Zat. Zon.
Qtern, 5 mg/10 mg filmomhulde tabletten
saxagliptine/dapagliflozine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in
deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Qtern en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Qtern en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Qtern bevat de werkzame stoffen saxagliptine en dapagliflozine. Zij behoren elk tot een groep van
geneesmiddelen die `orale antidiabetica' worden genoemd. Deze geneesmiddelen worden via de mond
ingenomen voor de behandeling van diabetes.
Qtern wordt gebruikt bij de behandeling van een bepaalde vorm van diabetes die `type 2-diabetes mellitus'
wordt genoemd bij volwassen patiënten (18 jaar en ouder). Wanneer u type 2-diabetes heeft, dan maakt uw
alvleesklier niet genoeg insuline aan of uw lichaam is niet in staat om de aangemaakte insuline op de juiste
manier te gebruiken. Dit leidt tot een hoog gehalte aan suiker in uw bloed. De twee werkzame stoffen in
Qtern werken op verschillende manieren om het bloedsuikergehalte te reguleren en het teveel aan suiker via
uw urine uit uw lichaam te helpen verwijderen.
Qtern wordt gebruikt voor de behandeling van type 2-diabetes als:
-
enkel saxagliptine of dapagliflozine samen met metformine en/of een sulfonylureumderivaat uw
diabetes niet onder controle kan houden.
- u al wordt behandeld met saxagliptine en dapagliflozine als losse tabletten. Uw arts kan u vragen om
over te stappen op dit geneesmiddel.
Het is belangrijk om het advies van uw arts, apotheker of verpleegkundige over dieet en lichaamsbeweging te
blijven volgen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
- U heeft eerder een ernstige allergische reactie gehad op vergelijkbare geneesmiddelen die uw
bloedsuikergehalte verbeteren (bijv. DPP-4-remmers zoals sitagliptine, linagliptine en alogliptine, of
SGLT-2 remmers zoals canagliflozine en empagliflozine).
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u Qtern gebruikt en tijdens de
behandeling:
-
als u een aandoening aan de alvleesklier (pancreas) heeft of heeft gehad. Dit wordt pancreatitis
genoemd. Mogelijk tekenen van pancreatitis staan in rubriek 4;
- als u geneesmiddelen gebruikt om uw bloeddruk te verlagen (antihypertensiva) en in het verleden last
heeft gehad van lage bloeddruk (hypotensie). Zie de rubriek `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen'
hieronder voor meer informatie;
- als u zeer hoge bloedsuikerwaarden heeft die kunnen leiden tot het verlies van te veel lichaamsvocht
(uitdroging of dehydratatie). De mogelijke tekenen van dehydratatie worden bovenaan in rubriek 4
genoemd. Vertel het uw arts voordat u Qtern gebruikt wanneer bij u sprake is van een van deze
tekenen;
- als u misselijk bent of misselijk wordt (nausea), moet overgeven of koorts heeft of als u niet in staat
bent om te eten of te drinken. Deze omstandigheden kunnen leiden tot dehydratatie. Mogelijk vraagt
uw arts u om te stoppen met Qtern tot u voldoende hersteld bent, om dehydratatie te voorkomen;
- als u matige of ernstige leverproblemen heeft;
- als u snel gewicht verliest, misselijk bent of moet overgeven, buikpijn heeft, overmatige dorst heeft,
snel en diep ademt, verward bent, zich ongewoon slaperig of moe voelt, uw adem zoet ruikt, u een
zoete of metaalachtige smaak in de mond heeft of als uw urine of zweet een andere geur hebben,
raadpleeg dan onmiddellijk een dokter of ga naar het dichtstbijzijnde ziekenhuis. Deze signalen
kunnen een teken zijn van `diabetische ketoacidose' ­ een zeldzaam maar ernstig, soms
levensbedreigend probleem dat zich kan voordoen bij diabetes door een verhoogd aantal
`ketonlichamen' in uw urine of uw bloed (vastgesteld met tests). Het risico op diabetische ketoacidose
kan verhoogd zijn bij langdurig niet eten, overmatig alcoholgebruik, vochtverlies (dehydratatie), plotse
verminderingen van de dosis insuline of een grotere behoefte aan insuline door een belangrijke
chirurgische ingreep of een ernstige ziekte;
- als u `type 1-diabetes' heeft (uw lichaam maakt geen insuline aan). Qtern mag niet gebruikt worden
om dit te behandelen;
- als u een ernstige overgevoeligheidsreactie (allergische reactie) heeft of heeft gehad of als dit vermoed
wordt. Tekenen van een ernstige allergische reactie staan in rubriek 4;
- als u vaak urineweginfecties heeft;
- als u in het verleden een ernstige hartziekte heeft gehad;
- als u last heeft van hartfalen of als u een verhoogd risico heeft op het ontwikkelen van hartfalen, zoals
bij problemen met uw nieren. Uw arts zal u de verschijnselen en symptomen van hartfalen uitleggen.
De signalen kunnen onder andere zijn, maar zijn niet beperkt tot, een toenemende kortademigheid, een
snelle toename van gewicht en opzwellen van de voeten (voetoedeem). U moet onmiddellijk uw arts,
apotheker of verpleegkundige bellen als u een van deze tekenen ervaart;
- als u ernstige gewrichtspijn heeft;
- als uw afweersysteem verzwakt is, bijvoorbeeld als u een ziekte zoals aids heeft of als u een
orgaantransplantatie gehad heeft;
- als u een geneesmiddel gebruikt om uw bloedsuiker te verlagen, zoals een sulfonylureumderivaat (zie
de rubriek `Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?').
Als een van de bovenstaande situaties op u van toepassing is, of als u het niet zeker weet, bespreek dit dan
met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u Qtern gaat gebruiken.
Diabetische huidaandoeningen (beschadiging van de huid zoals blazen of zweren) zijn een vaak voorkomend
probleem bij diabetes. Huiduitslag werd gezien met zowel saxagliptine als dapagliflozine indien apart
gegeven (zie rubriek 4). U wordt aangeraden om het advies van uw arts of verpleegkundige over
huidverzorging op te volgen. Neem contact op met uw arts als u blaren op uw huid heeft, omdat dit een teken
kan zijn van een aandoening die bulleus pemfigoïd wordt genoemd. Uw arts kan u vragen uw behandeling
met Qtern te stoppen.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u last krijgt van een combinatie van de symptomen pijn,
gevoeligheid, roodheid, of zwelling van de geslachtsorganen of het gebied tussen de geslachtsdelen en de
anus, met koorts of een algeheel gevoel van onwelzijn. Deze symptomen kunnen wijzen op een zeldzame
maar ernstige of zelfs levensbedreigende infectie, genaamd necrotiserende fasciitis van het perineum of
fournier-gangreen, dat het weefsel onder de huid beschadigt. Fournier-gangreen dient onmiddellijk te worden
behandeld.
Nierfunctie
Voordat u begint met Qtern, moeten uw nieren gecontroleerd worden. Tijdens de behandeling met dit
geneesmiddel zal uw arts uw nierfunctie één keer per jaar controleren of vaker als u een verslechtering van
de nierfunctie heeft.
Urinetesten
Vanwege de manier waarop Qtern werkt, zal uw urine positief testen op de aanwezigheid van suiker.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Qtern wordt niet aanbevolen voor kinderen en jongeren tot 18 jaar, omdat het niet bestudeerd werd bij deze
patiënten.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Qtern nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
Het informeren van uw arts is bijzonder belangrijk:
- als u plaspillen (een diureticum) gebruikt. Uw arts kan u vragen te stoppen met het gebruik van Qtern.
Mogelijke tekenen van overmatig vochtverlies worden bovenaan rubriek 4 genoemd;
- als u een ander geneesmiddel gebruikt dat de hoeveelheid suiker in uw bloed verlaagt, zoals een
sulfonylureumderivaat (bijvoorbeeld glimepiride). Het kan zijn dat uw arts de dosis van dit andere
geneesmiddel wil verlagen om te voorkomen dat u een lage bloedsuikerspiegel krijgt (hypoglykemie).
- als u geneesmiddelen gebruikt die een van de volgende werkzame stoffen bevatten die een effect kunnen
hebben op de afbraak van Qtern in uw lichaam. Uw arts kan u vragen uw bloedsuikerspiegel vaker te
controleren tijdens het gebruik van deze geneesmiddelen.
- carbamazepine, fenobarbital of fenytoïne. Deze kunnen worden gebruikt tegen epilepsie (`vallende
ziekte') of chronische pijn;
- dexamethason ­ dit is een steroïde. Dit kan worden gebruikt om ontstekingen in verschillende organen
en delen van uw lichaam te behandelen;
- rifampicine. Dit is een antibioticum dat wordt gebruikt om infecties zoals tuberculose te behandelen;
- ketoconazol. Dit kan worden gebruikt om schimmelinfecties te behandelen;
- diltiazem. Dit is een geneesmiddel dat wordt gebruikt om angina pectoris (pijn op de borst) te
behandelen of de bloeddruk te verlagen.
Wanneer een van de bovenstaande situaties op u van toepassing is, of als u het niet zeker weet, raadpleeg dan
uw arts voordat u Qtern gebruikt.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan contact
op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Qtern wordt niet
aanbevolen tijdens de zwangerschap en uw arts zal u vragen de behandeling met dit geneesmiddel te stoppen
indien u zwanger wordt. Bespreek met uw arts hoe uw bloedsuiker het best onder controle gehouden kan
worden tijdens uw zwangerschap.
U mag Qtern niet gebruiken als u borstvoeding geeft. Het is niet bekend of dit middel bij de mens overgaat in
de moedermelk. Wanneer u borstvoeding geeft of wilt gaan geven, bespreek dit dan met uw arts voordat u dit
geneesmiddel gebruikt.
Qtern bevat lactose
Qtern bevat lactose (een soort melksuiker). Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt,
neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Qtern bevat natrium
Qtern bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis, dat wil zeggen dat het in wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik?
Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Dosering
De aanbevolen dosering is één tablet per dag.
Hoe neemt u dit geneesmiddel in?
- Slik de hele tablet door met een half glas water.
- U kunt uw tablet met of zonder voedsel innemen.
- De tablet kan op ieder moment van de dag worden ingenomen. Probeer echter de tablet iedere dag op
dezelfde tijd in te nemen. Dit helpt u om het innemen niet te vergeten.
Uw arts kan andere geneesmiddelen voorschrijven om de hoeveelheid suiker in uw bloed te verlagen. Denk
eraan andere geneesmiddelen in te nemen zoals uw arts heeft verteld. Dit zal helpen om de beste resultaten
voor uw gezondheid te krijgen.
Dieet en lichaamsbeweging
Om uw diabetes te controleren, moet u doorgaan met uw dieet en lichaamsbeweging, zelfs wanneer u dit
geneesmiddel inneemt. Het is dus belangrijk dat u het advies van uw arts, apotheker of verpleegkundige over
dieet en lichaamsbeweging blijft opvolgen. Vooral indien u een diabetesdieet volgt voor gewichtsbeheersing,
moet u dit tijdens het gebruik van Qtern blijven volgen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem direct contact op met uw arts of ga onmiddellijk naar het ziekenhuis als u meer Qtern-tabletten heeft
ingenomen dan zou mogen. Neem de verpakking mee.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Wat moet u doen als u vergeten bent dit middel in te nemen?
- Als het minder dan 12 uur geleden is dat u uw dosis had moeten innemen, neem dan een dosis Qtern in
zodra u eraan denkt. Neem dan de volgende dosis in op het gewone tijdstip.
- Als het meer dan 12 uur geleden is dat u uw dosis had moeten nemen, sla dan de gemiste dosis over.
Neem daarna uw volgende dosis in op het gewone tijdstip.
- Neem geen dubbele dosis Qtern om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Qtern zonder eerst met uw arts hierover gesproken te hebben. Uw bloedsuiker
kan stijgen zonder dit geneesmiddel.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te
maken.
U moet stoppen met het gebruik van Qtern en onmiddellijk uw arts raadplegen als u de volgende
ernstige bijwerkingen vaststelt:
-
Symptomen van een ernstige allergische reactie (anafylactische reactie, angio-oedeem) dit komt
zelden voor (bij minder dan 1 op de 1 000 gebruikers) zoals:
- huiduitslag
- rode, gezwollen vlekken op de huid (netelroos)
- zwelling van het gezicht, lippen, tong en keel waardoor ademhalen of slikken moeilijk kan zijn.
Uw arts kan u een geneesmiddel voorschrijven om uw allergische reactie te behandelen en een ander
geneesmiddel voor uw diabetes.
-
Pancreatitis: komt soms voor (bij minder dan 1 op 100 gebruikers): ernstige en aanhoudende buikpijn (in
de buurt van uw maag) die mogelijk uitstraalt naar uw rug, gecombineerd met misselijkheid en overgeven.
Dit kan namelijk een signaal zijn van een ontstoken alvleesklier (pancreatitis).
-
Dehydratatie (verlies van te veel vocht uit uw lichaam): komt soms voor.
Tekenen van dehydratatie zijn:
- zeer droge en plakkerige mond, zeer dorstig gevoel
- zich zeer slaperig of moe voelen
- weinig of niet plassen
- versnelde hartslag.
-
Infectie van de urineweg, komt vaak voor (bij minder dan 1 op 10 gebruikers).
Tekenen van een ernstige infectie van de urinewegen zijn:
- koorts en/of rillingen
- branderig gevoel bij het plassen (urineren)
- pijn in uw rug of zijde.
Wanneer u bloed in uw urine ziet (dit komt soms voor), raadpleeg dan onmiddellijk uw arts.
-
Lage bloedsuikergehaltes (hypoglykemie): komt zeer vaak voor (bij meer dan 1 op 10 gebruikers) bij
gelijktijdig gebruik van andere middelen tegen diabetes waarvan bekend is dat ze hypoglykemie
veroorzaken.
Tekenen van een te laag bloedsuikergehalte zijn:
- rillen, zweten, zich zeer angstig voelen, versnelde hartslag
- hongerig gevoel, hoofpijn, verandering van het gezichtsvermogen
- een stemmingsverandering of verwardheid.
Uw arts zal u zeggen hoe u lage bloedsuikergehaltes moet behandelen en wat u moet doen indien u een
van bovenvermelde tekenen krijgt.
-
Diabetische ketoacidose: komt zelden voor.
Tekenen van diabetische ketoacidose (zie ook rubriek 2 `Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet
u er extra voorzichtig mee zijn?') zijn:
- verhoogde hoeveelheid `ketonlichamen' in uw urine of bloed
- snel gewichtsverlies
- zich misselijk voelen of overgeven
- buikpijn
zweet.
Dit kan optreden ongeacht uw bloedsuikerwaarde. Uw arts kan beslissen uw behandeling met Qtern
tijdelijk of definitief te stoppen.
-
Necrotiserende fasciitis van het perineum of fournier-gangreen, een ernstige infectie van weke delen
van de geslachtsorganen of het gebied tussen de geslachtsdelen en de anus, wat zeer zelden voorkomt (kan
voorkomen bij minder dan 1 op de 10 000 gebruikers).
Stop met de inname van Qtern en raadpleeg onmiddellijk een arts of verpleegkundige wanneer u een van
bovenstaande ernstige bijwerkingen opmerkt.
Andere bijwerkingen wanneer u Qtern alleen of in combinatie met metformine inneemt:
Zeer vaak
- infectie van de bovenste luchtwegen, waaronder:
- infectie van het bovenste gedeelte van de borst of longen
- infectie van de bijholten met pijn en een drukkend gevoel achter uw wangen en ogen (bijholte
ontsteking of sinusitis)
- een ontstoken neus of keel (nasofaryngitis) (tekenen hiervan zijn bijvoorbeeld een verkoudheid
of keelpijn).
Vaak
- genitale infectie (spruw) van uw penis of vagina (tekenen omvatten irritatie, jeuk, ongewone afscheiding
of geur)
- rugpijn
- meer plassen dan gewoonlijk of vaker moeten plassen dan gewoonlijk
- verandering van de hoeveelheid cholesterol of vetten in uw bloed (vastgesteld met tests)
- toename in het aantal rode bloedlichamen in uw bloed (vastgesteld met tests)
- afname in creatinine-uitscheiding door de nier (vastgesteld met tests) aan het begin van de behandeling
- duizeligheid
- vermoeidheid
- ernstige gewrichtspijn (artralgie)
- buikpijn en indigestie (dyspepsie)
- misselijkheid
- diarree
- een ontstoken maag of darm gewoonlijk veroorzaakt door een infectie (gastro-enteritis)
- hoofdpijn, spierpijn (myalgie)
- overgeven, ontsteking van de maag (gastritis)
- huiduitslag
Soms
- dorst
- obstipatie
- 's nacht wakker worden om te plassen
- droge mond
- gewichtsafname
- toename in creatinine (aangetoond door laboratoriumtests van het bloed) aan het begin van de
behandeling
- toename in ureum (aangetoond door laboratoriumtests van het bloed)
- huiduitslag die kan bestaan uit bultjes, huidirritatie of onaangenaam jeukend gevoel
- moeilijkheden om een erectie te krijgen of aan te houden (erectiele disfunctie)
- schimmelinfectie
- overgevoeligheidsreacties
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
- blaren op de huid (bulleus pemfigoïd)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt
ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de blister en de
doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn geen specifieke bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker
wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een verantwoorde manier
vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stoffen in dit middel zijn saxagliptine en dapagliflozine.
Elke tablet bevat saxagliptinehydrochloride overeenkomend met 5 mg saxagliptine, en
dapagliflozinepropaandiolmonohydraat overeenkomend met 10 mg dapagliflozine.
- De andere stoffen in dit middel zijn:
- tabletkern: microkristallijne cellulose (E460i), natriumcroscarmellose (E468) (zie rubriek 2 `Qtern
bevat natrium'), lactose (zie rubriek 2 `Qtern bevat lactose'), magnesiumstearaat (E470b), silica,
tandheelkundig type (E551)
- filmomhulling: poly(vinylalcohol) (E1203), macrogol (3350), titaandioxide (E171), talk (E553b),
geel ijzeroxide (E172) en rood ijzeroxide (E172).
- drukinkt: schellak, indigokarmijn aluminiumlak (E132).
Hoe ziet Qtern eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Qtern 5 mg/10 mg filmomhulde tabletten zijn lichtbruin tot bruin, bolrond, 0,8 cm rond, met op de ene zijde
`5/10' en op andere zijde `1122' geprint, met blauwe inkt.
Qtern 5 mg/10 mg tabletten zijn beschikbaar in aluminium blisterverpakkingen van 14, 28 of 98 filmomhulde
tabletten in blisterverpakkingen met kalenderaanduiding en 30 filmomhulde tabletten in blisterverpakking.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
Fabrikant
AstraZeneca AB
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger
van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
AstraZeneca S.A./N.V.
UAB AstraZeneca Lietuva
Tel: +32 2 370 48 11
Tel: +370 5 2660550

Luxembourg/Luxemburg
AstraZeneca S.A./N.V.
.: +359 2 4455000
Tél/Tel: +32 2 370 48 11
Ceská republika
Magyarország
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
AstraZeneca Kft.
Tel: +420 222 807 111
Tel.: +36 1 883 6500
Danmark
Malta
AstraZeneca A/S
Associated Drug Co. Ltd
Tlf: +45 43 66 64 62
Tel: +356 2277 8000
Deutschland
Nederland
AstraZeneca GmbH
AstraZeneca BV
Tel: +49 40 809034100
Tel: +31 79 363 2222
Eesti
Norge
AstraZeneca
AstraZeneca AS
Tel: +372 6549 600
Tlf: +47 21 00 64 00

Österreich
AstraZeneca A.E.
AstraZeneca Österreich GmbH
: +30 2 106871500
Tel: +43 1 711 31 0
España
Polska
AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 91 301 91 00
Tel.: +48 22 245 73 00
France
Portugal
AstraZeneca
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: +33 1 41 29 40 00
Tel: +351 21 434 61 00
Hrvatska
România
AstraZeneca d.o.o.
AstraZeneca Pharma SRL
Tel: +385 1 4628 000
Tel: +40 21 317 60 41
Ireland
Slovenija
AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC
AstraZeneca UK Limited
Tel: +386 1 51 35 600
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
AstraZeneca AB, o.z.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5737 7777
Italia
Suomi/Finland
AstraZeneca S.p.A.
AstraZeneca Oy
Tel: +39 02 9801 1
Puh/Tel: +358 10 23 010

Sverige
µ
AstraZeneca AB
: +357 22490305
Tel: +46 8 553 26 000
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA AstraZeneca Latvija
AstraZeneca UK Ltd
Tel: +371 67377100
Tel: +44 1582 836 836
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in <{MM/JJJJ}> <{maand JJJJ}>.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.