Onureg 300 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Onureg 200 mg filmomhulde tabletten
Onureg 300 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Onureg 200 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg azacitidine.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 3,61 mg lactose (als lactosemonohydraat).
Onureg 300 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg azacitidine.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 5,42 mg lactose (als lactosemonohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Onureg 200 mg filmomhulde tabletten
Roze, ovale filmomhulde tablet, 17,0 x 7,6 mm, met de inscriptie ‘200’ aan één zijde en ‘ONU’ aan de
andere zijde.
Onureg 300 mg filmomhulde tabletten
Bruine, ovale filmomhulde tablet, 19,0 x 9,0 mm, met de inscriptie ‘300’ aan één zijde en ‘ONU’ aan
de andere zijde.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Onureg is geïndiceerd als onderhoudstherapie bij volwassen patiënten met acute myeloïde leukemie
(AML) die complete remissie (CR) of complete remissie met onvolledig herstel van de bloedtelling
(CRi) bereikten na een inductietherapie met of zonder consolidatiebehandeling en die niet in
aanmerking komen voor hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT), met inbegrip van wie kiest
om verdere behandeling daarmee niet te ondergaan.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Onureg moet worden geïnitieerd en gecontroleerd onder het toezicht van een arts die
ervaring heeft met het gebruik van chemotherapeutica.
Patiënten moeten gedurende de eerste 2 behandelingscycli 30 minuten vóór elke dosis Onureg met een
anti-emeticum worden behandeld. Als er geen sprake was van misselijkheid en braken kan profylaxe
met een anti-emeticum na 2 cycli worden weggelaten (zie rubriek 4.4).
2
Dosering
De aanbevolen dosis is eenmaal daags 300 mg azacitidine oraal ingenomen. Elke herhalingscyclus
bestaat uit een behandelingsperiode van 14 dagen en daarna een behandelingsvrije periode van
14 dagen (behandelingscyclus van 28 dagen).
De behandeling met Onureg moet worden voortgezet totdat er niet meer dan 15% blasten worden
waargenomen in perifeer bloed of beenmerg of tot het optreden van een onaanvaardbare toxiciteit (zie
het advies voor aanpassing van het doseringsschema bij recidief van de ziekte).
Onureg mag voor gebruik niet onderling worden verwisseld met injecteerbaar azacitidine vanwege de
verschillen in blootstelling, dosis en behandelingsschema. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
wordt aanbevolen om de naam van het geneesmiddel, de dosis en de toedieningsweg te controleren.
Laboratoriumonderzoek
Complete bloedtellingen moeten worden verricht voorafgaand aan het starten van de behandeling.
Controle van de complete bloedtelling wordt ook om de twee weken aanbevolen gedurende de eerste
2 cycli (56 dagen), om de twee weken gedurende de 2 cycli volgend na een dosisaanpassing en daarna
maandelijks, voordat wordt gestart met daaropvolgende behandelingscycli (zie rubriek 4.4).
Aanpassing van het doseringsschema bij recidief van AML
In geval van recidief van de ziekte, met 5% tot 15% blasten in perifeer bloed of beenmerg, in
combinatie met een klinische evaluatie, dient een verlenging van het doseringsschema van 14 tot
21 dagen van herhalingscycli van 28 dagen te worden overwogen. De toedieningsperiode mag niet
langer zijn dan 21 dagen tijdens een periode van 28 dagen. De behandeling met Onureg moet worden
stopgezet als meer dan 15% blasten wordt waargenomen in perifeer bloed of beenmerg, of naar het
oordeel van de arts.
Dosisaanpassing in geval van bijwerkingen
Richtlijnen voor een dosisaanpassing in geval van hematologische en niet-hematologische
bijwerkingen zijn aanbevolen op basis van klinische en laboratoriumbevindingen (zie tabel 1).
Tabel 1: Dosisaanpassingen in geval van hematologische en niet-hematologische bijwerkingen
Criteria*
Aanbevolen maatregel
Neutropenie graad 4 of
Eerste optreden
neutropenie graad 3 met
•
Behandeling met Onureg onderbreken. De behandelingscyclus
koorts
hervatten met dezelfde dosis wanneer neutrofielen opnieuw
graad 2 of lager zijn.
•
Ondersteunende behandeling zoals
granulocyten-koloniestimulerende factor (G-CSF) toepassen,
zoals klinisch geïndiceerd (zie rubriek 4.4).
Optreden in 2 opeenvolgende cycli
•
Behandeling met Onureg onderbreken. De behandelingscyclus
hervatten met een verlaagde dosis van 200 mg wanneer
neutrofielen opnieuw graad 2 of lager zijn.
•
Als een patiënt na de dosisverlaging de toxiciteit blijft hebben, de
behandelingsduur verkorten met 7 dagen.
•
Als de toxiciteit aanhoudt of opnieuw optreedt na een
dosisverlaging of verkorten van het schema, de behandeling met
Onureg stopzetten.
•
Ondersteunende behandeling zoals G-CSF toepassen, zoals
klinisch geïndiceerd (zie rubriek 4.4).
3
Criteria*
Trombocytopenie graad 4
of trombocytopenie
graad 3 met bloeding
Misselijkheid, braken of
diarree graad 3 of hoger
Andere
niet-hematologische
voorvallen graad 3 of
hoger
Aanbevolen maatregel
Eerste optreden
•
Behandeling met Onureg onderbreken. De behandelingscyclus
hervatten met dezelfde dosis wanneer de trombocyten opnieuw
graad 2 of lager zijn.
Optreden in 2 opeenvolgende cycli
•
Behandeling met Onureg onderbreken. De behandelingscyclus
hervatten met een verlaagde dosis van 200 mg wanneer de
trombocyten opnieuw graad 2 of lager zijn.
•
Als een patiënt na de dosisverlaging de toxiciteit blijft hebben, de
behandelingsduur verkorten met 7 dagen.
•
Als de toxiciteit aanhoudt of opnieuw optreedt na een
dosisverlaging of verkorten van het schema, de behandeling met
Onureg stopzetten.
•
Behandeling met Onureg onderbreken. De behandelingscyclus
hervatten met dezelfde dosis wanneer de toxiciteit is hersteld tot
graad 1 of lager.
•
Ondersteunende behandeling zoals een behandeling met een
anti-emeticum toepassen en diarree behandelen zodra de
symptomen zich voordoen (zie rubriek 4.4).
•
Als het voorval zich opnieuw voordoet, de behandeling
onderbreken tot het hersteld is tot graad 1 of lager en de dosis
verlagen naar 200 mg.
•
Als een patiënt na de dosisverlaging de toxiciteit blijft hebben, de
behandelingsduur verkorten met 7 dagen.
•
Als de toxiciteit aanhoudt of opnieuw optreedt na een
dosisverlaging of verkorten van het schema, de behandeling met
Onureg stopzetten.
•
De behandeling met Onureg onderbreken en medische
ondersteuning bieden volgens de lokale aanbevelingen. De
behandelingscyclus hervatten met dezelfde dosis wanneer de
toxiciteit is hersteld tot graad 1 of lager.
•
Als de toxiciteit zich opnieuw voordoet, de behandeling met
Onureg onderbreken tot herstel tot graad 1 of lager en de dosis
verlagen naar 200 mg.
•
Als een patiënt na de dosisverlaging de toxiciteit blijft hebben, de
behandelingsduur verkorten met 7 dagen.
•
Als de toxiciteit aanhoudt of opnieuw optreedt na een
dosisverlaging of verkorten van het schema, de behandeling met
Onureg stopzetten.
* Graad 1 is licht, graad 2 is matig, graad 3 is ernstig, graad 4 is levensbedreigend. De graden van toxiciteit zijn
in overeenstemming met
National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events
versie 4.3
(NCI-CTCAE v4.3).
Overgeslagen of uitgestelde doses
Als een dosis Onureg is overgeslagen, of niet op het gebruikelijke tijdstip is ingenomen, moet de dosis
diezelfde dag zo snel mogelijk worden ingenomen. Daarna moet de volgende, geplande dosis de
volgende dag op het gebruikelijke tijdstip worden ingenomen. Er mogen geen twee doses op dezelfde
dag worden ingenomen.
Als een dosis wordt overgegeven, mag diezelfde dag niet nog een dosis worden ingenomen. In plaats
daarvan moet de volgende dosis de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip worden ingenomen.
4
Speciale populaties
Oudere patiënten
Er worden geen dosisaanpassingen aanbevolen bij patiënten ouder dan 65 jaar (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornis
Onureg kan zonder aanpassing van de startdosis worden toegediend aan patiënten met een lichte,
matige of ernstige nierfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornis
Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (totaal
bilirubine [BIL] ≤ bovengrens van het normale bereik [ULN] en aspartaataminotransferase (ASAT)
> ULN, of BIL 1 tot 1,5 × ULN en elke ASAT-waarde) (zie rubriek 5.2).
Patiënten met een matige (BIL > 1,5 tot 3 × ULN) en ernstige leverfunctiestoornis (BIL > 3 × ULN)
moeten vaker worden gecontroleerd op bijwerkingen en de dosis moet op gepaste wijze worden
aangepast (zie tabel 1).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Onureg bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Onureg is bestemd voor oraal gebruik.
Onureg kan met of zonder voedsel worden ingenomen. De tabletten moeten elke dag op ongeveer
hetzelfde tijdstip in hun geheel worden doorgeslikt met een glas water. Ze mogen niet worden gedeeld,
fijngemaakt, opgelost of gekauwd (zie rubriek 6.6).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Borstvoeding (zie rubriek 4.6).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hematologische toxiciteit
De behandeling met Onureg kan gepaard gaan met neutropenie, trombocytopenie en febriele
neutropenie (zie rubriek 4.8 voor frequenties). De behandeling met Onureg onderbreken, de dosis
verlagen of de behandeling stopzetten is mogelijk noodzakelijk om hematologische toxiciteiten onder
controle te brengen. Aan patiënten moet worden geadviseerd om febriele episodes onmiddellijk te
melden. Aan patiënten met een laag aantal trombocyten moet worden geadviseerd om vroege tekenen
of symptomen van een bloeding te melden. Een ondersteunende behandeling zoals antibiotica en/of
antipyretica voor de behandeling van een infectie/koorts en G-CSF voor neutropenie moet worden
toegepast op basis van de individuele kenmerken van de patiënt, de respons op de behandeling en
volgens de huidige klinische richtlijnen (zie rubriek 4.2, tabel 1).
Gastro-intestinale toxiciteit
Gastro-intestinale toxiciteiten waren de meest frequente bijwerkingen bij patiënten die werden
behandeld met Onureg (zie rubriek 4.8). Patiënten moeten gedurende de eerste 2 cycli van de
behandeling met Onureg een profylactische behandeling met een anti-emeticum toegediend krijgen
(zie rubriek 4.2). Diarree moet onmiddellijk bij het optreden van symptomen worden behandeld. De
behandeling met Onureg onderbreken, de dosis verlagen of de behandeling stopzetten is mogelijk
noodzakelijk om gastro-intestinale toxiciteiten onder controle te brengen (zie rubriek 4.2).
5
Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie voor mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en tot
6 maanden na de behandeling. Mannen moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en tot
3 maanden na de behandeling (zie rubriek 4.6).
Lactose-intolerantie
Onureg-tabletten bevatten lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als
galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit
geneesmiddel niet te gebruiken.
Natriumgehalte
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Er is geen formeel klinisch onderzoek uitgevoerd naar de interacties van azacitidine met andere
geneesmiddelen.
Bij gelijktijdige toediening met andere antineoplastische middelen worden voorzichtigheid en controle
aanbevolen aangezien een antagonistisch, additief of synergistisch farmacodynamisch effect niet kan
worden uitgesloten. Deze effecten kunnen afhankelijk zijn van de dosis, de volgorde van toediening en
het toedieningsschema.
De blootstelling aan Onureg werd minimaal beïnvloed bij gelijktijdige toediening met een
protonpompremmer (omeprazol). Daarom is een dosisaanpassing niet noodzakelijk wanneer Onureg
gelijktijdig wordt toegediend met protonpompremmers of andere pH-modificatoren.
Een
in-vitro-onderzoek
van azacitidine met fracties van humane lever duidde erop dat azacitidine niet
werd gemetaboliseerd door cytochroom-P450-isovormen (CYP’s). Daarom worden interacties met
CYP-inductoren of -remmers onwaarschijnlijk geacht (zie rubriek 5.2).
Klinisch relevante remmende of inducerende effecten van azacitidine op het metabolisme van
cytochroom-P450-substraten zijn onwaarschijnlijk (zie rubriek 5.2). Er worden geen klinisch relevante
geneesmiddeleninteracties verwacht wanneer Onureg gelijktijdig wordt toegediend met substraten van
P-glycoproteïne (P-gp), borstkankerresistentie-eiwit (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP),
organisch-aniontransporteiwitten (OAT) OAT1 en OAT3, organisch-aniontransporterende
polypeptiden (OATP) OATP1B1 en OATP1B3, of organisch-kationtransporteiwit (OCT) OCT2.
Azacitidine is geen substraat van P-gp. Daarom wordt niet verwacht dat het een interactie vertoont met
P
-
gp-inductoren of -remmers.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie voor mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en tot
6 maanden na de behandeling. Aan mannen moet worden geadviseerd geen kind te verwekken tijdens
de periode van behandeling en zij moeten tijdens en tot 3 maanden na de behandeling effectieve
anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.4 en 5.3).
Zwangerschap
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Onureg bij zwangere vrouwen. Uit
dieronderzoek bij muizen en ratten is reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit gebleken (zie
rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Op basis van de resultaten van
dieronderzoek en zijn werkingsmechanisme wordt Onureg niet aanbevolen voor gebruik tijdens de
zwangerschap (in het bijzonder niet tijdens het eerste trimester, tenzij dit duidelijk noodzakelijk is) en
bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. De voordelen van de
behandeling moeten per individueel geval worden afgewogen tegen het mogelijke risico voor de
6
foetus. Als een patiënt of partner zwanger wordt tijdens de behandeling met Onureg, moet de patiënt
worden geïnformeerd over het potentiële risico voor de foetus.
Borstvoeding
Het is niet bekend of azacitidine of zijn metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden.
Vanwege de mogelijke ernstige bijwerkingen bij met moedermelk gevoede zuigelingen is het geven
van borstvoeding tijdens behandeling met Onureg gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van azacitidine op de vruchtbaarheid bij de mens.
Bij dieren zijn bijwerkingen bij gebruik van azacitidine gedocumenteerd wat betreft de mannelijke
vruchtbaarheid (zie rubriek 5.3). Patiënten die een kind willen verwekken, moet worden aangeraden
om vóór het begin van de behandeling met Onureg vruchtbaarheidsadvies te vragen over het
cryoconserveren van eicellen of sperma.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Onureg heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Vermoeidheid is gemeld bij het gebruik van Onureg. Daarom wordt bij het besturen van een voertuig
of het bedienen van machines voorzichtigheid aanbevolen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest voorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid (64,8%), braken (59,7%), diarree (50,4%),
neutropenie (44,5%), vermoeidheid/asthenie (44,1%)
5
, constipatie (38,6%), trombocytopenie (33,5%),
abdominale pijn (21,6%)
4
, ademhalingsweginfectie (17%)
2
, artralgie (13,6%), verminderde eetlust
(12,7%), febriele neutropenie (11,9%), rugpijn (11,9%), leukopenie (10,6%), pijn in extremiteit
(10,6%) en pneumonie (10,2%)
1
.
Ernstige bijwerkingen kwamen voor bij 16,1% van de patiënten die werden behandeld met Onureg. De
meest voorkomende ernstige bijwerkingen zijn febriele neutropenie (6,8%) en pneumonie (5,1%)
1
.
Definitief stopzetten van de behandeling met Onureg als gevolg van een bijwerking kwam voor bij
6,8% van de patiënten. De meest voorkomende bijwerkingen waardoor de behandeling definitief
moest worden stopgezet, zijn misselijkheid (2,1%), diarree (1,7%) en braken (1,3%).
Een onderbreking van de toediening als gevolg van een bijwerking kwam voor bij 36,4% van de
patiënten die werden behandeld met Onureg. Bijwerkingen waardoor de toediening moest worden
onderbroken, omvatten neutropenie (19,9%), trombocytopenie (8,5%), misselijkheid (5,5%), diarree
(4,2%), braken (3,8%), pneumonie (3,4%)
1
, leukopenie (2,5%), febriele neutropenie (2,1%) en
abdominale pijn (2,1%)
4
.
Dosisverlagingen als gevolg van een periode met een bijwerking kwamen voor bij 14% van de
patiënten die werden behandeld met Onureg. Bijwerkingen waarvoor een dosisverlaging noodzakelijk
was, omvatten neutropenie (5,5%), diarree (3,4%), trombocytopenie (1,7%) en misselijkheid (1,7%).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
Tabel 2 geeft de frequentiecategorie weer van bijwerkingen die zijn gemeld in de belangrijkste
fase 3-studie met Onureg. In totaal werden 236 patiënten behandeld met Onureg. De mediane
behandelingsduur was 11,6 maanden (bereik: 0,5 tot 74,3 maanden) voor de Onureg-groep.
De frequenties worden gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, < 1/10); soms (≥1/1.000,
<1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar
7
afnemende ernst. De bijwerkingen worden in de tabel hieronder vermeld volgens de hoogste
frequentie die werd waargenomen.
Tabel 2: Bijwerkingen bij patiënten met AML die een onderhoudstherapie met Onureg kregen
Systeem/orgaanklasse
Frequentie van alle graden
a
Infecties en parasitaire aandoeningen Zeer vaak
Pneumonie
1, 6
, ademhalingsweginfectie
2
Vaak
Griep, urineweginfectie
3,
bronchitis, rhinitis
Zeer vaak
Neutropenie, trombocytopenie
6
, febriele neutropenie
6
,
leukopenie
Zeer vaak
Verminderde eetlust
Vaak
Angst
Zeer vaak
Misselijkheid, braken, diarree, constipatie, abdominale
pijn
4
Zeer vaak
Artralgie, rugpijn, pijn in extremiteit
Zeer vaak
Vermoeidheid/asthenie
5
Vaak
Gewicht verlaagd
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Maagdarmstelselaandoeningen
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
a
Alle bijwerkingen met een frequentie van ten minste 5,0% van de patiënten in de Onureg-groep en een frequentie van ten
minste 2,0% hoger dan in de placebogroep.
1
Gegroepeerde termen omvatten pneumonie, bronchopulmonaire aspergillose, longinfectie, Pneumocystis
jiroveci-pneumonie, atypische pneumonie, bacteriële pneumonie en pneumonie door schimmels.
2
Gegroepeerde termen omvatten bovenste-luchtweginfectie, ademhalingsweginfectie en luchtweginfectie viraal.
3
Gegroepeerde termen omvatten urineweginfectie, urineweginfectie bacterieel, Escherichia urineweginfectie en cystitis.
4
Gegroepeerde termen omvatten abdominale pijn, bovenbuikpijn, abdominaal ongemak en gastro-intestinale pijn.
5
Gegroepeerde termen omvatten vermoeidheid en asthenie.
6
Bijwerkingen waarvan ten minste één als levensbedreigend werd beschouwd (als de bijwerking leidde tot overlijden, wordt
die vermeld met de gevallen van overlijden).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hematologische toxiciteit
Ontstaan of verergering van neutropenie (41,1%), trombocytopenie (22,5%) of febriele neutropenie
(11,4%) graad 3 of hoger waren vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die werden behandeld met
Onureg. Het eerste optreden van neutropenie, trombocytopenie of febriele neutropenie graad 3 of 4
deed zich voor binnen de eerste 2 cycli bij respectievelijk 19,9%, 10,6% en 1,7% van de patiënten die
werden behandeld met Onureg. Zie rubriek 4.2 voor advies voor controle en behandeling.
Gastro-intestinale toxiciteit
Gastro-intestinale toxiciteiten waren de meest frequente bijwerkingen bij patiënten die werden
behandeld met Onureg. Misselijkheid (64,8%), braken (59,7%) en diarree (50,4%) werden gemeld bij
patiënten die werden behandeld met Onureg. Diarree graad 3 of hoger kwam voor bij 5,1% van de
patiënten en braken en misselijkheid graad 3 of hoger kwamen voor bij respectievelijk 3,0% en 2,5%
van de patiënten die werden behandeld met Onureg. Het eerste optreden van misselijkheid, braken of
diarree graad 3 of 4 deed zich voor binnen de eerste 2 cycli bij respectievelijk 1,7%, 3,0% en 1,3% van
de patiënten die werden behandeld met Onureg. Zie rubriek 4.2 voor advies voor controle en
behandeling.
8
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
In geval van overdosering moet de patiënt met behulp van geschikte bloedtellingen worden
gecontroleerd en moet, indien nodig, ondersteunende behandeling worden gegeven volgens de lokale
aanbevelingen. Er is geen specifiek antidotum bekend voor overdosering met Onureg.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, antimetabolieten, pyrimidineanalogen,
ATC-code: L01BC07
Werkingsmechanisme
Azacitidine is een DNA-methyltransferaseremmer en epigenetische modificator. Na opname in de
cellen en enzymatische biotransformatie tot nucleotidetrifosfaten wordt azacitidine geïncorporeerd in
DNA en RNA. Incorporatie van azacitidine in het DNA van AML-cellen wijzigde de epigenetische
routes via de remming van DNA-methyltransferasen en reductie van DNA-methylering. Dit leidde tot
wijziging van genexpressie, waaronder herexpressie van genen die de tumoronderdrukking,
immuunroutes, celcyclus en celdifferentiatie reguleren. Incorporatie van azacitidine in het RNA van
AML-cellen leidde tot een remmend effect op RNA-methyltransferase, een reductie van
RNA-methylering, een vermindering van RNA-stabiliteit en een afname van eiwitsynthese.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid en veiligheid van Onureg zijn bestudeerd in multicenter-, placebogecontroleerde
fase 3-studie QUAZAR AML-001 (CC-486-AML-001) met een dubbelblinde, gerandomiseerde opzet
met parallelle groepen waarin een onderhoudstherapie met Onureg ten opzichte van placebo werd
geëvalueerd bij AML-patiënten. Patiënten werden opgenomen met
de novo
AML, AML secundair aan
een voorafgaande diagnose van myelodysplastische syndromen (MDS) of chronische
myelomonocytaire leukemie (CMML). De patiënten waren ≥ 55 jaar oud en hadden een eerste
complete remissie (CR) of complete remissie met onvolledig herstel van de bloedtelling (CRi) bereikt
binnen 4 maanden (+/- 7 dagen) na een intensieve inductiechemotherapie met of zonder
consolidatiebehandeling. Patiënten kwamen niet in aanmerking voor HSCT op het moment van
randomisatie, onder wie patiënten die geen transplantatiedonor hadden of die ervoor kozen om geen
HSCT te ondergaan.
In beide behandelingsgroepen kregen de patiënten de optimale ondersteunende behandeling die de
onderzoeker noodzakelijk achtte. De optimale ondersteunende behandeling omvatte, maar was niet
beperkt tot, behandeling met transfusies met rode bloedcellen (RBC), transfusies met trombocyten,
gebruik van een erytropoësestimulerend middel, antibioticum, antivirale therapie en/of
antischimmeltherapie, G-CSF, therapie met een anti-emeticum en nutritionele ondersteuning.
Patiënten die een CR/CRi bereikten na voltooiing van een intensieve inductietherapie met of zonder
consolidatiebehandeling, kregen 300 mg Onureg (n = 236) of placebo (n = 233) eenmaal daags
toegediend op dag 1 tot en met 14 van elke cyclus van 28 dagen. In geval van recidief van de ziekte
(5% tot 15% blasten in perifeer bloed of beenmerg) werd, naar medisch oordeel, het doseringsschema
verlengd tot 21 dagen van herhaalde behandelingscycli van 28 dagen. De behandeling werd voortgezet
tot ziekteprogressie (meer dan 15% blasten waargenomen in perifeer bloed of beenmerg) of tot het
optreden van een onaanvaardbare toxiciteit.
9
In totaal werden 472 patiënten in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar de behandelingsgroep
met Onureg en die met placebo. De demografische gegevens en ziektekenmerken in de
uitgangssituatie voor de patiëntenpopulatie met AML waren gelijkmatig verdeeld tussen de
behandelingsgroepen, zoals vermeld in tabel 3. De mediane behandelingsduur was 11,6 maanden
(bereik: 0,5 tot 74,3 maanden) voor de Onureg-groep
versus
5,7 maanden (bereik: 0,7 tot
68,5 maanden) voor de placebogroep. Vanwege recidief van AML werd bij in totaal 51 patiënten
(21%) die Onureg kregen en bij 40 patiënten (17%) die placebo kregen, het doseringsschema verlengd
tot 300 mg per dag gedurende 21 dagen.
Van de 469 patiënten in de fase 3-studie die een behandeling kregen, was 61% (285/469) 65 jaar of
ouder en was 11% (51/469) 75 jaar of ouder. Er werden geen algemene verschillen in de veiligheid of
werkzaamheid van Onureg waargenomen tussen deze patiënten en jongere patiënten.
Tabel 3: Demografische gegevens en ziektegerelateerde kenmerken in de uitgangssituatie in
studie CC-486-AML-001
Onureg
Placebo
Parameter
(n = 238)
(n = 234)
Leeftijd (jaar)
Mediaan (min., max.)
68,0 (55; 86)
68,0 (55; 82)
Leeftijdscategorie, n (%)
< 65 jaar
66 (27,7)
68 (29,1)
≥ 65 jaar tot < 75 jaar
144 (60,5)
142 (60,7)
≥ 75 jaar
28 (11,8)
24 (10,3)
Geslacht, n (%)
Man
118 (49,6)
127 (54,3)
Vrouw
120 (50,4)
107 (45,7)
Ras, n (%)
Blank
216 (90,8)
197 (84,2)
Zwart of Afro-Amerikaans
2 (0,8)
6 (2,6)
Aziatisch
6 (2,5)
20 (8,5)
Overig
12 (5,0)
11 (4,7)
Niet verzameld of gemeld
2 (0,8)
0 (0)
ECOG-prestatiestatus, n (%)
0
116 (48,7)
111 (47,4)
1
101 (42,4)
106 (45,3)
2
21 (8,8)
15 (6,4)
3
0 (0)
2 (0,9)
Cytogenetische risicostatus bij de
diagnose, n (%)
Intermediair risico
1
203 (85,3)
203 (86,6)
2
Ongunstig risico
35 (14,7)
31 (13,2)
Initiële classificatie van AML, n (%)
AML met recidiverende genetische
39 (16,4)
46 (19,7)
afwijkingen
AML met myelodysplasiegerelateerde
49 (20,6)
42 (17,9)
veranderingen
Behandelingsgerelateerde myeloïde
2 (0,8)
0 (0)
neoplasmata
AML niet verder gespecificeerd
148 (62,2)
145 (62,0)
Ontbreekt
0 (0)
1 (0,4)
Type AML, n (%)
Primair (de novo)
213 (89,5)
216 (92,3)
Secundair
25 (10,5)
18 (7,7)
10
Parameter
MRD-status bij de randomisatie
3
, n (%)
Negatief
Positief
Ontbreekt
Onureg
(n = 238)
133 (55,9)
103 (43,3)
2 (0,8)
Placebo
(n = 234)
111 (47,4)
116 (49,6)
7 (3,0)
AML = acute myeloïde leukemie; MDS = myelodysplastisch syndroom; CMML = chronische myelomonocytaire
leukemie; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; CR = morfologische complete remissie;
CRi = morfologische CR met onvolledig herstel van de bloedtelling.
1
Intermediair risico werd gedefinieerd als normale cytogenetica +8, t(9;11) of overig niet gedefinieerd.
2
Ongunstig risico werd gedefinieerd als complex (≥ 3 afwijkingen): -5; 5q-; -7; 7q-; 11q23 - niet t(9;11); inv(3);
t(3;3); t(6;9) of t(9;22). Bron voor intermediair en ongunstig risico: National comprehensive cancer network clinical
practice guidelines in oncology for AML.
3
De MRD-status in beenmerg werd gemeten tijdens de screeningperiode met behulp van een flowcytometrische
analyse met een gevoeligheidsniveau van 0,1%.
De meeste patiënten in zowel de behandelingsgroep met Onureg (78%) als die met placebo (82%)
kregen na inductietherapie een consolidatiebehandeling; in elke behandelingsgroep kreeg meer dan
90% van die patiënten na de inductietherapie 1 of 2 cycli van de consolidatiebehandeling (tabel 4).
Tabel 4: Consolidatiebehandeling in studie CC-486-AML-001
Parameter
Onureg
(n = 238)
Kreeg na inductie een
consolidatiebehandeling
Ja, n (%)
186 (78,2)
1 cyclus, n (%)
110 (46,2)
2 cycli, n (%)
70 (29,4)
3 cycli, n (%)
6 (2,5)
Nee, n (%)
52 (21,8)
CR/CRi-status bij de randomisatie
CR, n (%)
183 (76,9)
CRi, n (%)
50 (21,0)
a
Niet in CR/CRi , n (%)
5 (2,1)
Ontbreekt, n (%)
0 (0)
Placebo
(n = 234)
192 (82,1)
102 (43,6)
77 (32,9)
13 (5,6)
42 (17,9)
177 (75,6)
44 (18,8)
11 (4,7)
2 (0,9)
CR = complete remissie; CRi = morfologische CR met onvolledig herstel van de bloedtelling.
a
Deze patiënten hadden in de uitgangssituatie beenmerg met minder dan 5% blasten en zowel ANC < 1 x 10
9
als
trombocyten < 100 x 10
9
.
De werkzaamheid van Onureg bij volwassen patiënten met AML werd vastgesteld op basis van
totale overleving (overall
survival,
OS) en recidiefvrije overleving (relapse-free
survival,
RFS).
De werkzaamheidsresultaten worden samengevat in tabel 5.
Tabel 5: Werkzaamheidsresultaten van CC-486-AML-001 (ITT-populatie)
Eindpunten
Onureg
Placebo
(n = 238)
(n = 234)
Totale overleving
OS-voorvallen, n (%)
158 (66,4)
171 (73,1)
Mediane OS, maanden (95%-BI)
24,7 (18,7; 30,5)
14,8 (11,7; 17,6)
Hazardratio (95%-BI)
0,69 (0,55; 0,86)
p-waarde
0,0009
Recidiefvrije overleving
Voorvallen, n (%)
164 (68,9)
181 (77,4)
Mediane RFS, maanden (95%-BI)
10,2 (7,9; 12,9)
4,8 (4,6; 6,4)
Hazardratio (95%-BI)
0,65 (0,52; 0,81)
p-waarde
0,0001
Tijd tot recidief
11
Eindpunten
Recidief, n (%)
Mediane tijd tot recidief, maanden
(95%-BI)
Tijd tot stopzetting van behandeling
Behandeling stopgezet, n (%)
Mediane tijd tot stopzetting van
behandeling, maanden (95%-BI)
Behandeling stopgezet – recidief van
ziekte, n (%)
BI = betrouwbaarheidsinterval.
Onureg
(n = 238)
154 (64,7)
10,2 (8,3; 13,4)
Placebo
(n = 234)
179 (76,5)
4,9 (4,6; 6,4)
193 (81,1)
11,4 (9,8; 13,6)
143 (60,1)
208 (88,9)
6,1 (5,1; 7,4)
180 (76,9)
Vooraf gespecificeerde subgroepanalyses van OS en RFS duidden op een consistent
behandelingseffect voor Onureg in alle demografische en ziektegerelateerde subgroepen, waaronder
cytogenetisch risico in de uitgangssituatie, het aantal vooraf ontvangen consolidatiecycli en
CR/CRi-status.
De Kaplan-Meier-curves geven de resultaten voor OS (zie figuur 1) en RFS (zie figuur 2) weer.
Figuur 1: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving: Onureg
versus
placebo (ITT-populatie)
1,0
0,9
0,8
0,7
Gestratificeerd HR:
0,69 (95%-BI:0,55-0,86)
Gestratificeerd log-rangorde p-waarde: 0,0009
Overlevingskans
0.6
Mediane OS: 24,7
0,5
Mediane OS: 14,8
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Tijd (maanden) vanaf randomisatie
Placebo
Aantal at risk
Placebo
12
Figuur 2: Kaplan-Meier-curve voor recidiefvrije overleving: Onureg
versus
placebo
(ITT-populatie)
1,0
0,9
0,8
0,7
Gestratificeerd HR:
0,65 (95%-BI:0,52-0,81)
Gestratificeerd log-rangorde p-waarde: 0,0001
Overlevingskans
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Tijd (maanden) vanaf randomisatie
Placebo
Aantal at risk
Mediane RFS: 4,8
Mediane RFS: 10,2
Placebo
Bij patiënten bij wie als gevolg van recidief van de ziekte het doseringsschema werd verlengd tot
300 mg gedurende 21 dagen, waren de mediane OS (22,8 maanden voor Onureg en 14,6 maanden
voor placebo) en mediane RFS (7,4 maanden voor Onureg en 4,6 maanden voor placebo)
vergelijkbaar met de algemene studieresultaten.
Onureg vertoonde een gunstig behandelingseffect voor OS vergeleken met placebo bij patiënten die
zowel positief als negatief waren voor minimale restziekte (minimal
residual disease,
MRD). Het
behandelingseffect voor OS was duidelijker bij MRD-positieve patiënten (HR = 0,69; 95%-BI: 0,51;
0,93) dan bij MRD-negatieve patiënten (HR = 0,81; 95%-BI: 0,59; 1,12).
Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (Health-related quality of life,
HRQoL)
De HRQoL werd beoordeeld met behulp van de
Functional assessment of chronic illness
therapy-fatigue scale
(FACIT-vermoeidheidsschaal), de
Five dimensions three levels
(EQ-5D-3L)
health utility index
en de visueel analoge schaal (VAS). In de uitgangssituatie hadden patiënten een
geringe mate van vermoeidheid en een goed niveau voor HRQoL die in het algemeen vergelijkbaar
waren met die van de algemene populatie met een vergelijkbare leeftijd. Dit niveau van HRQoL bleef
met Onureg in de loop van de tijd gehandhaafd, vergeleken met de uitgangssituatie en ook vergeleken
met placebo. Zowel de tijd tot definitieve verslechtering als het aantal patiënten met klinisch
betekenisvolle verslechtering bleken vergelijkbaar te zijn voor wie Onureg en placebo kreeg. In het
algemeen duiden de bevindingen erop dat de HRQoL vergelijkbaar was voor de behandelingsgroep
met Onureg en die met placebo, zonder klinisch betekenisvolle verslechtering in de loop van de tijd.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De blootstelling was in het algemeen lineair met dosisproportionele toenamen van de systemische
blootstelling; er werd een grote variabiliteit tussen patiënten waargenomen. De geometrisch
gemiddelde (variatiecoëfficiënt [%CV]) C
max
- en AUC-waarden na orale toediening van een enkele
dosis van 300 mg waren respectievelijk 145,1 ng/ml (63,7) en 241,6 ng.uur/ml (64,5). Meervoudige
dosering bij het aanbevolen doseringsschema leidde niet tot accumulatie van het geneesmiddel.
13
Azacitidine werd snel geabsorbeerd, met een mediane T
max
van 1 uur na de dosis. De gemiddelde orale
biologische beschikbaarheid in verhouding tot de subcutane (s.c.) toediening was ongeveer 11%.
Effect van voedsel
De invloed van voedsel op de blootstelling aan Onureg was minimaal. Daarom kan Onureg met of
zonder voedsel worden toegediend.
Distributie
Na orale toediening was het geometrisch gemiddelde, schijnbare distributievolume 12,6 l/kg voor een
persoon die 70 kg weegt. De binding van azacitidine aan plasma-eiwit bedroeg 6 tot 12%.
Biotransformatie
Op basis van
in vitro
gegevens lijkt het metabolisme van azacitidine niet te worden gemedieerd door
cytochroom-P450-iso-enzymen (CYP’s). Azacitidine ondergaat spontane hydrolyse en deaminatie
gemedieerd door cytidinedeaminase.
Eliminatie
De geometrisch gemiddelde, schijnbare klaring was 1.242 l/uur en de geometrisch gemiddelde
halfwaardetijd ongeveer 0,5 uur. Na intraveneuze toediening van
14
C-azacitidine aan 5 kankerpatiënten
bedroeg de cumulatieve uitscheiding via de urine 85% van de radioactieve dosis. Van de toegediende
radioactiviteit werd < 1% uitgescheiden in de feces over een periode van 3 dagen. De gemiddelde
uitscheiding van radioactiviteit in de urine na subcutane toediening van
14
C-azacitidine was 50%. De
hoeveelheid ongewijzigd azacitidine die in de urine werd teruggevonden in verhouding tot de dosis
was < 2% na ofwel subcutane (s.c.) ofwel orale toediening. De uitscheiding in de feces werd niet
gemeten na orale toediening.
Farmacodynamische effecten
Het epigenetische regulerende effect van azacitidine op de algemene afname van DNA-methylering in
het bloed bleef gehandhaafd met langdurige blootstelling aan dagelijkse toediening van 300 mg
gedurende 14 of 21 dagen van een cyclus van 28 dagen bij myeloïde kankers, waaronder
AML-patiënten in een fase 1/2-studie. Er werd een positieve correlatie waargenomen tussen de
plasmablootstelling van azacitidine en het farmacodynamische effect van afname van de algemene
DNA-methylering in bloed.
Speciale populaties
Ouderen
In een farmacokinetische populatieanalyse van 286 AML-patiënten had de leeftijd (46 tot 93 jaar)
geen klinisch betekenisvolle effecten op de farmacokinetiek van Onureg. Daarom is een
dosisaanpassing van Onureg niet noodzakelijk, ongeacht de leeftijd van de patiënt.
Leverfunctiestoornis
Er is geen formeel onderzoek uitgevoerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Het is
onwaarschijnlijk dat een leverfunctiestoornis een klinisch relevante invloed heeft op de
farmacokinetiek, omdat azacitidine spontane hydrolyse en deaminatie gemedieerd door
cytidinedeaminase ondergaat. In een farmacokinetische populatieanalyse is vastgesteld dat ASAT
(8 tot 155 E/l), ALAT (5 tot 185 E/l) en een lichte leverfunctiestoornis (BIL ≤ ULN en ASAT > ULN,
of BIL 1 tot 1,5 × ULN en elke ASAT-waarde) geen klinisch betekenisvolle effecten hadden op de
farmacokinetiek van azacitidine. De effecten van een matige tot ernstige leverfunctiestoornis (BIL
> 1,5 × ULN en elke ASAT-waarde) op de farmacokinetiek van azacitidine zijn niet bekend.
Nierfunctiestoornis
Bij patiënten met kanker werd de farmacokinetiek van azacitidine vergeleken bij 6 patiënten met een
normale nierfunctie (CrCl >80 ml/min) en 6 patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis
(CrCl <30 ml/min) na dagelijkse subcutane toediening (dag 1 tot en met 5) van 75 mg/m
2
/dag. Bij een
ernstige nierfunctiestoornis nam de blootstelling aan azacitidine toe met ongeveer 70% na een enkele
14
subcutane toediening en met 41% na meervoudige subcutane toedieningen. Deze toename in
blootstelling was niet gecorreleerd aan een toename van bijwerkingen.
In een farmacokinetische populatieanalyse na een dosis Onureg van 300 mg werd vastgesteld dat bij
patiënten met een lichte (CrCl: ≥ 60 tot < 90 ml/min), matige (CrCl: ≥ 30 tot < 60 ml/min) en ernstige
(CrCl: < 30 ml/min) nierfunctiestoornis de AUC van azacitidine in het plasma toenam met
respectievelijk 19%, 25% en 38%. Het effect van een ernstige nierfunctiestoornis op Onureg was
vergelijkbaar met de hierboven vermelde klinische studie naar nierfunctiestoornis met injecteerbaar
azacitidine (toename van AUC met ~40%). De blootstelling aan azacitidine (AUC) is ongeveer 75%
lager na orale toediening ten opzichte van de blootstelling die wordt bereikt na s.c. toediening; daarom
wordt een toename van de blootstelling met ongeveer 40% na orale toediening nog steeds als veilig en
verdraagbaar beschouwd. Bijgevolg wordt er geen dosisaanpassing van Onureg aanbevolen bij
patiënten met een lichte, matige of ernstige nierfunctiestoornis.
Ras/etnische afkomst
De effecten van ras/etnische afkomst op de farmacokinetiek van Onureg zijn niet bekend.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In een 14 dagen durende orale toxiciteitsstudie bij honden kwam mortaliteit voor bij doses van 8 en
16 mg/m
2
/dag. De maximaal getolereerde dosis (maximum
tolerated dose,
MTD) was 4 mg/m
2
/dag.
Bij 1 of alle doses werden met beenmerghypoplasie gecorreleerde pancytopenie, lymfoïde depletie,
dilatatie van klier/lumen en enkelvoudige celnecrose in slijmvliescrypten van de dunne en dikke darm
en/of centrilobulaire hepatocellulaire vacuolisatie waargenomen. Bij de MTD waren deze bevindingen
na 3 weken gedeeltelijk of volledig verdwenen. Na parenterale toedieningen van azacitidine met een
vergelijkbaar dosisbereik werden bij knaagdieren, honden en apen mortaliteit en vergelijkbare
toxiciteiten van doelorganen waargenomen. Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico
voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde
dosering met azacitidine.
Azacitidine induceert
in vitro
zowel genmutaties als chromosomale afwijkingen in bacteriële en
zoogdiercelsystemen. De potentiële carcinogeniteit van azacitidine werd onderzocht bij muizen en
ratten. Azacitidine veroorzaakte tumoren van het hematopoëtische systeem bij vrouwtjesmuizen,
wanneer het 3 maal per week gedurende 52 weken intraperitoneaal werd toegediend. Een hogere
incidentie van tumoren in het lymforeticulaire systeem, de longen, de borstklier en de huid werd
gezien bij muizen die gedurende 50 weken via intraperitoneale toediening met azacitidine werden
behandeld. In een tumorigeniciteitsonderzoek bij ratten werd een verhoogde incidentie van testiculaire
tumoren gevonden.
Vroege embryotoxiciteitsonderzoeken bij muizen toonden een frequentie van 44% van intra-uterien
embryonaal overlijden (toegenomen resorptie) na een enkele intraperitoneale injectie met azacitidine
tijdens de organogenese. Bij muizen waaraan azacitidine was gegeven tijdens of vóór het sluiten van
het harde gehemelte zijn afwijkingen in de ontwikkeling van de hersenen waargenomen. Bij ratten
heeft azacitidine geen nadelige reacties veroorzaakt wanneer het voorafgaand aan de innesteling werd
toegediend, maar het was duidelijk embryotoxisch wanneer het tijdens de organogenese werd gegeven.
Tot de foetale afwijkingen tijdens de organogenese bij ratten behoren onder meer: afwijkingen aan het
centraal zenuwstelsel (exencefalie/encefalokèle), afwijkingen aan de ledematen (micromelie,
klompvoet, syndactylie, oligodactylie) en andere afwijkingen (microftalmie, micrognathie,
gastroschisis, oedeem en ribafwijkingen).
Toediening van azacitidine aan mannetjesmuizen voorafgaand aan paring met onbehandelde
vrouwtjesmuizen resulteerde in een verminderde fertiliteit en verlies van jongen gedurende de
daaropvolgende embryonale en postnatale ontwikkeling. De behandeling van mannetjesratten
resulteerde in een lager gewicht van de testes en de epididymides, een lager aantal spermacellen, een
lager percentage zwangerschappen, een toename van het aantal abnormale embryo’s en een toename
van het embryoverlies bij bevruchte vrouwtjes (zie rubriek 4.6).
15
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de tablet
Croscarmellosenatrium (E468)
Magnesiumstearaat (E572)
Mannitol (E421)
Gesilicificeerde microkristallijne cellulose (E460, E551)
Tabletomhulling van Onureg 200 mg
Opadry II roze, dat het volgende bevat:
Hypromellose (E464)
Titaandioxide (E171)
Lactosemonohydraat
Polyethyleenglycol/macrogol (E1521)
Triacetine (E1518)
Rood ijzeroxide (E172)
Tabletomhulling van Onureg 300 mg
Opadry II bruin, dat het volgende bevat:
Hypromellose (E464)
Titaandioxide (E171)
Lactosemonohydraat
Polyethyleenglycol/macrogol (E1521)
Triacetine (E1518)
Rood ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Zwart ijzeroxide (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
De filmomhulde tabletten zijn verpakt in aluminium blisterverpakkingen van nylon
(OPA)/polyvinylchloride (PVC) met doordrukbaar aluminiumfolie.
Verpakkingsgrootte van 7 of 14 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
16
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Onureg is een cytotoxisch geneesmiddel. Als poeder van de filmomhulde tabletten in contact komt
met de huid, moet de huid onmiddellijk grondig met water en zeep worden gewassen. Als het poeder
in contact komt met de slijmvliezen, moet het gebied grondig met water worden gespoeld.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Onureg 200 mg filmomhulde tabletten
EU/1/21/1556/001
EU/1/21/1556/002
Onureg 300 mg filmomhulde tabletten
EU/1/21/1556/003
EU/1/21/1556/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 juni 2021
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
17
BIJLAGE II
A.
B.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
C.
D.
18
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Celgene Distribution B.V.
Orteliuslaan 1000
3528 BD Utrecht
Nederland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
•
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
19
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
20
A. ETIKETTERING
21
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Onureg 200 mg filmomhulde tabletten
azacitidine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg azacitidine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
7 filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
De tabletten niet delen, fijnmaken, oplossen of kauwen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch: met voorzichtigheid hanteren.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
22
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Te vernietigen overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1556/001 (verpakkingsgrootte van 7 filmomhulde tabletten)
EU/1/21/1556/002 (verpakkingsgrootte van 14 filmomhulde tabletten)
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Onureg 200 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
23
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Onureg 300 mg filmomhulde tabletten
azacitidine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg azacitidine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
7 filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
De tabletten niet delen, fijnmaken, oplossen of kauwen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch: met voorzichtigheid hanteren.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
24
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Te vernietigen overeenkomstig lokale voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1556/003 (verpakkingsgrootte van 7 filmomhulde tabletten)
EU/1/21/1556/004 (verpakkingsgrootte van 14 filmomhulde tabletten)
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Onureg 300 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
25
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Onureg 200 mg tabletten
azacitidine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
26
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Onureg 300 mg tabletten
azacitidine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
27
B. BIJSLUITER
28
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Onureg 200 mg filmomhulde tabletten
Onureg 300 mg filmomhulde tabletten
azacitidine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
•
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
•
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
•
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
•
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Onureg en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Onureg en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wat is Onureg?
Onureg is een geneesmiddel tegen kanker dat deel uitmaakt van een groep geneesmiddelen die
antimetabolieten worden genoemd. Onureg bevat de werkzame stof azacitidine.
Waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Onureg wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen met acute myeloïde leukemie (AML).
Dit is een vorm van kanker die uw beenmerg aantast en problemen kan veroorzaken met de aanmaak
van normale bloedcellen.
Onureg wordt gebruikt om de ziekte onder controle te houden (remissie, wanneer de ziekte minder
ernstig of niet actief is).
Hoe werkt Onureg?
Onureg werkt door de groei van kankercellen te voorkomen. Azacitidine, de werkzame stof in Onureg,
werkt door de manier waarop de cel genen in- en uitschakelt, te veranderen. Het vermindert ook de
aanmaak van nieuw genetisch materiaal (RNA en DNA). Door deze effecten wordt de groei van
kankercellen bij leukemie vermoedelijk geblokkeerd.
Neem contact op met uw arts of verpleegkundige als u vragen heeft over hoe Onureg werkt of waarom
dit geneesmiddel aan u is voorgeschreven.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
•
U geeft borstvoeding.
29
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Bloedonderzoeken
Er wordt bloedonderzoek bij u gedaan voordat u begint met de behandeling met Onureg en tijdens de
behandeling met Onureg om te controleren of u genoeg bloedcellen heeft en ook of uw lever en nieren
goed werken. Uw arts bepaalt hoe vaak bloedonderzoek bij u gedaan wordt.
Vertel het uw arts, apotheker of verpleegkundige onmiddellijk als u tijdens de behandeling met Onureg
een van de volgende verschijnselen krijgt:
•
blauwe plekken of een bloeding - deze kunnen het gevolg zijn van een laag aantal bloedcellen die
bloedplaatjes worden genoemd;
•
koorts - die kan het gevolg zijn van een infectie omdat u een laag aantal witte bloedcellen heeft, wat
levensbedreigend kan zijn;
•
diarree, overgeven of misselijkheid.
Het is mogelijk dat uw arts de dosis moet veranderen, de behandeling moet onderbreken of de
behandeling met Onureg volledig moet stopzetten. Het is mogelijk dat uw arts andere geneesmiddelen
voorschrijft om te helpen deze verschijnselen onder controle te brengen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Onureg wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en jongeren onder de 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Neemt u naast Onureg nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts. De reden
is dat Onureg invloed kan hebben op de manier waarop sommige andere geneesmiddelen werken. Ook
is het mogelijk dat sommige andere geneesmiddelen invloed hebben op de werking van Onureg.
Zwangerschap, anticonceptie en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Mannen mogen geen kind verwekken
terwijl zij met Onureg worden behandeld.
Zwangerschap
Neem Onureg niet in tijdens de zwangerschap, omdat dit schadelijk kan zijn voor uw baby. Vertel het
onmiddellijk aan uw arts als u tijdens de behandeling zwanger wordt.
Anticonceptie
Als u een vrouw bent en zwanger kunt worden, moet u een effectieve anticonceptiemethode gebruiken
tijdens de behandeling met Onureg en tot 6 maanden nadat u bent gestopt met de behandeling met
Onureg. Mannen moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken tijdens de behandeling met
Onureg en tot 3 maanden nadat ze zijn gestopt met de behandeling met Onureg.
Uw arts zal met u bespreken welke anticonceptiemethode het meest geschikt is voor u.
Borstvoeding
Geef geen borstvoeding tijdens uw behandeling met Onureg, aangezien dit schadelijk kan zijn voor uw
kind.
Vruchtbaarheid
Onureg kan uw vermogen om een kind te krijgen, aantasten. Neem contact op met uw arts voordat u
dit geneesmiddel gebruikt.
30
Rijvaardigheid en het gebruik van machines of gereedschap
Het is mogelijk dat u zich moe of zwak voelt of dat u problemen met uw concentratievermogen heeft.
Als dat bij u het geval is of als u andere bijwerkingen heeft, mag u geen voertuig besturen en geen
machines of gereedschap gebruiken.
Onureg bevat lactose
Onureg bevat lactose. Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem
dan contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt.
Onureg bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Hoeveel moet u innemen?
•
De aanbevolen dosis is eenmaal daags 300 mg, via de mond ingenomen.
•
Het is mogelijk dat uw arts uw dosis verlaagt tot 200 mg eenmaal daags.
Onureg wordt gegeven in behandelingscycli van 28 dagen.
•
Gedurende de eerste 14 dagen van elke cyclus van 28 dagen neemt u Onureg elke dag in.
•
Daarna volgt tijdens de rest van de cyclus een behandelingsvrije periode van 14 dagen.
Uw arts zal u vertellen welke dosis van Onureg u moet innemen. Het is mogelijk dat de arts beslist om:
•
in elke behandelingscyclus uw behandeling na 14 dagen te verlengen
•
uw dosis te verlagen of uw behandeling tijdelijk stop te zetten
•
uw behandeling te verkorten tot 7 dagen.
Neem dit middel altijd in zoals uw arts dat heeft voorgeschreven.
Uw arts zal u een geneesmiddel geven dat misselijkheid en overgeven helpt te verminderen.
Gedurende uw eerste en tweede behandelingscyclus neemt u dat geneesmiddel 30 minuten vóór elke
Onureg-tablet in. Uw arts zal u vertellen om dat andere geneesmiddel langer in te nemen als dat voor u
nodig is.
Inname van dit geneesmiddel
•
Neem Onureg eenmaal per dag in, elke dag op hetzelfde tijdstip.
•
Slik de tabletten in hun geheel door met een vol glas water.
•
Zorg ervoor dat u de juiste dosis inneemt; u mag de tabletten niet breken, fijnmaken, oplossen of
kauwen.
•
U kunt het geneesmiddel met voedsel of tussen de maaltijden innemen.
Als u na inname van een tablet moet overgeven, mag u diezelfde dag niet nog een dosis innemen.
Wacht in plaats daarvan tot de volgende dag en neem dan uw volgende, geplande dosis in. Neem geen
twee doses op dezelfde dag in.
Als poeder van een gebroken tablet in aanraking komt met uw huid, was de huid dan onmiddellijk en
grondig met water en zeep. Als het poeder in uw ogen, neus of mond terechtkomt, spoel het gebied dan
grondig met water.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of ga
onmiddellijk naar een ziekenhuis. Neem, indien mogelijk, de verpakking van het geneesmiddel en
deze bijsluiter mee.
31
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u vergeten bent om Onureg in te nemen op het gebruikelijke tijdstip, neem dan op dezelfde dag uw
gebruikelijke dosis in zodra u eraan denkt en neem uw volgende dosis de volgende dag op het
gebruikelijke tijdstip in. Neem geen dubbele dosis om een vergeten of overgegeven tablet in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van dit middel, tenzij uw arts u zegt om dit te doen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Ernstige bijwerkingen
Vertel het uw arts, apotheker of verpleegkundige onmiddellijk
als u tijdens de behandeling met
Onureg een van de volgende verschijnselen krijgt:
•
blauwe plekken of een bloeding - deze kunnen het gevolg zijn van een laag aantal bloedcellen die
bloedplaatjes worden genoemd;
•
koorts - die kan het gevolg zijn van een infectie omdat u een laag aantal witte bloedcellen heeft, wat
levensbedreigend kan zijn;
•
diarree, overgeven of misselijkheid.
Andere bijwerkingen omvatten:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
•
verstopping
•
buikpijn
•
infecties van de neus, bijholten en keel
•
infectie van de longen
•
gevoel van vermoeidheid of zwakte
•
verlies van eetlust
•
pijn die verschillende delen van het lichaam treft - dit kan variëren van een scherpe pijn tot een
doffe pijn
•
stijve gewrichten
•
rugpijn.
Vaak voorkomende bijwerkingen
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
•
griep
•
infectie van de urinewegen
•
hooikoorts
•
angst
•
gewichtsverlies.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
32
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
blisterverpakking en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand
is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
•
De werkzame stof in dit middel is azacitidine. Elke filmomhulde tablet bevat ofwel 200 mg ofwel
300 mg azacitidine.
•
De andere stoffen in dit middel zijn croscarmellosenatrium (E468), magnesiumstearaat (E572),
mannitol (E421) en gesilicificeerde microkristallijne cellulose (E460, E551).
•
De omhulling (Opadry II roze) van de 200 mg tablet bevat: hypromellose (E464),
titaandioxide (E171), lactosemonohydraat, polyethyleenglycol/macrogol (E1521),
triacetine (E1518) en rood ijzeroxide (E172). Zie rubriek 2 ‘Onureg bevat natrium’.
•
De omhulling (Opadry II bruin) van de 300 mg tablet bevat: hypromellose (E464),
titaandioxide (E171), lactosemonohydraat, polyethyleenglycol/macrogol (E1521),
triacetine (E1518), rood ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172) en zwart ijzeroxide (E172). Zie
rubriek 2 ‘Onureg bevat natrium’.
Hoe ziet Onureg eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Onureg 200 mg filmomhulde tabletten zijn roze en ovaalvormig, bedrukt met ‘200’ aan één zijde en
‘ONU’ aan de andere zijde.
Onureg 300 mg filmomhulde tabletten zijn bruin en ovaalvormig, bedrukt met ‘300’ aan één zijde en
‘ONU’ aan de andere zijde.
De filmomhulde tabletten zijn verpakt in blisterverpakkingen van aluminiumfolie.
Elke verpakking bevat ofwel 7 ofwel 14 filmomhulde tabletten. Niet alle genoemde
verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
33
Fabrikant
Celgene Distribution B.V.
Orteliuslaan 1000
3528 BD Utrecht
Nederland
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
34
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Onureg 200 mg filmomhulde tabletten
Onureg 300 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Onureg 200 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg azacitidine.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 3,61 mg lactose (als lactosemonohydraat).
Onureg 300 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg azacitidine.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 5,42 mg lactose (als lactosemonohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Onureg 200 mg filmomhulde tabletten
Roze, ovale filmomhulde tablet, 17,0 x 7,6 mm, met de inscriptie `200' aan één zijde en `ONU' aan de
andere zijde.
Onureg 300 mg filmomhulde tabletten
Bruine, ovale filmomhulde tablet, 19,0 x 9,0 mm, met de inscriptie `300' aan één zijde en `ONU' aan
de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Onureg is geïndiceerd als onderhoudstherapie bij volwassen patiënten met acute myeloïde leukemie
(AML) die complete remissie (CR) of complete remissie met onvolledig herstel van de bloedtelling
(CRi) bereikten na een inductietherapie met of zonder consolidatiebehandeling en die niet in
aanmerking komen voor hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT), met inbegrip van wie kiest
om verdere behandeling daarmee niet te ondergaan.
4.2 Dosering en wijze van toediening
Behandeling met Onureg moet worden geïnitieerd en gecontroleerd onder het toezicht van een arts die
ervaring heeft met het gebruik van chemotherapeutica.
Patiënten moeten gedurende de eerste 2 behandelingscycli 30 minuten vóór elke dosis Onureg met een
anti-emeticum worden behandeld. Als er geen sprake was van misselijkheid en braken kan profylaxe
met een anti-emeticum na 2 cycli worden weggelaten (zie rubriek 4.4).
Criteria*
Aanbevolen maatregel
Neutropenie
graad
4 of
Eerste optreden
neutropenie
graad
3 met
· Behandeling met Onureg onderbreken. De behandelingscyclus
koorts
hervatten met dezelfde dosis wanneer neutrofielen opnieuw
graad 2 of lager zijn.
· Ondersteunende behandeling zoals
granulocyten-koloniestimulerende factor (G-CSF) toepassen,
zoals klinisch geïndiceerd (zie rubriek 4.4).
Optreden in 2 opeenvolgende cycli
· Behandeling met Onureg onderbreken. De behandelingscyclus
hervatten met een verlaagde dosis van 200 mg wanneer
neutrofielen opnieuw graad 2 of lager zijn.
· Als een patiënt na de dosisverlaging de toxiciteit blijft hebben, de
behandelingsduur verkorten met 7 dagen.
· Als de toxiciteit aanhoudt of opnieuw optreedt na een
dosisverlaging of verkorten van het schema, de behandeling met
Onureg stopzetten.
· Ondersteunende behandeling zoals G-CSF toepassen, zoals
klinisch geïndiceerd (zie rubriek 4.4).
Aanbevolen maatregel
Trombocytopenie
graad
4 Eerste optreden
of trombocytopenie
· Behandeling met Onureg onderbreken. De behandelingscyclus
graad 3 met bloeding
hervatten met dezelfde dosis wanneer de trombocyten opnieuw
graad 2 of lager zijn.
Optreden in 2 opeenvolgende cycli
· Behandeling met Onureg onderbreken. De behandelingscyclus
hervatten met een verlaagde dosis van 200 mg wanneer de
trombocyten opnieuw graad 2 of lager zijn.
· Als een patiënt na de dosisverlaging de toxiciteit blijft hebben, de
behandelingsduur verkorten met 7 dagen.
· Als de toxiciteit aanhoudt of opnieuw optreedt na een
dosisverlaging of verkorten van het schema, de behandeling met
Onureg stopzetten.
Misselijkheid, braken of
· Behandeling met Onureg onderbreken. De behandelingscyclus
diarree graad
3 of hoger
hervatten met dezelfde dosis wanneer de toxiciteit is hersteld tot
graad 1 of lager.
· Ondersteunende behandeling zoals een behandeling met een
anti-emeticum toepassen en diarree behandelen zodra de
symptomen zich voordoen (zie rubriek 4.4).
· Als het voorval zich opnieuw voordoet, de behandeling
onderbreken tot het hersteld is tot graad 1 of lager en de dosis
verlagen naar 200 mg.
· Als een patiënt na de dosisverlaging de toxiciteit blijft hebben, de
behandelingsduur verkorten met 7 dagen.
· Als de toxiciteit aanhoudt of opnieuw optreedt na een
dosisverlaging of verkorten van het schema, de behandeling met
Onureg stopzetten.
Andere
· De behandeling met Onureg onderbreken en medische
niet-hematologische
ondersteuning bieden volgens de lokale aanbevelingen. De
voorvallen graad
3 of
behandelingscyclus hervatten met dezelfde dosis wanneer de
hoger
toxiciteit is hersteld tot graad 1 of lager.
· Als de toxiciteit zich opnieuw voordoet, de behandeling met
Onureg onderbreken tot herstel tot graad 1 of lager en de dosis
verlagen naar 200 mg.
· Als een patiënt na de dosisverlaging de toxiciteit blijft hebben, de
behandelingsduur verkorten met 7 dagen.
· Als de toxiciteit aanhoudt of opnieuw optreedt na een
dosisverlaging of verkorten van het schema, de behandeling met
Onureg stopzetten.
* Graad 1 is licht, graad 2 is matig, graad 3 is ernstig, graad 4 is levensbedreigend. De graden van toxiciteit zijn
in overeenstemming met National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4.3
(NCI-CTCAE v4.3).
Overgeslagen of uitgestelde doses
Als een dosis Onureg is overgeslagen, of niet op het gebruikelijke tijdstip is ingenomen, moet de dosis
diezelfde dag zo snel mogelijk worden ingenomen. Daarna moet de volgende, geplande dosis de
volgende dag op het gebruikelijke tijdstip worden ingenomen. Er mogen geen twee doses op dezelfde
dag worden ingenomen.
Als een dosis wordt overgegeven, mag diezelfde dag niet nog een dosis worden ingenomen. In plaats
daarvan moet de volgende dosis de volgende dag op het gebruikelijke tijdstip worden ingenomen.
Klinisch relevante remmende of inducerende effecten van azacitidine op het metabolisme van
cytochroom-P450-substraten zijn onwaarschijnlijk (zie rubriek 5.2). Er worden geen klinisch relevante
geneesmiddeleninteracties verwacht wanneer Onureg gelijktijdig wordt toegediend met substraten van
P-glycoproteïne (P-gp), borstkankerresistentie-eiwit (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP),
organisch-aniontransporteiwitten (OAT) OAT1 en OAT3, organisch-aniontransporterende
polypeptiden (OATP) OATP1B1 en OATP1B3, of organisch-kationtransporteiwit (OCT) OCT2.
Azacitidine is geen substraat van P-gp. Daarom wordt niet verwacht dat het een interactie vertoont met
P-gp-inductoren of -remmers.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie voor mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en tot
6 maanden na de behandeling. Aan mannen moet worden geadviseerd geen kind te verwekken tijdens
de periode van behandeling en zij moeten tijdens en tot 3 maanden na de behandeling effectieve
anticonceptie gebruiken (zie rubriek 4.4 en 5.3).
Zwangerschap
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Onureg bij zwangere vrouwen. Uit
dieronderzoek bij muizen en ratten is reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit gebleken (zie
rubriek
5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Op basis van de resultaten van
dieronderzoek en zijn werkingsmechanisme wordt Onureg niet aanbevolen voor gebruik tijdens de
zwangerschap (in het bijzonder niet tijdens het eerste trimester, tenzij dit duidelijk noodzakelijk is) en
bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. De voordelen van de
behandeling moeten per individueel geval worden afgewogen tegen het mogelijke risico voor de
Systeem/orgaanklasse
Frequentie van alle gradena
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Pneumonie1, 6, ademhalingsweginfectie2
Vaak
Griep, urineweginfectie3, bronchitis, rhinitis
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
Neutropenie, trombocytopenie6, febriele neutropenie6,
leukopenie
Voedings- en
Zeer vaak
stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust
Psychische stoornissen
Vaak
Angst
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Misselijkheid, braken, diarree, constipatie, abdominale
pijn4
Skeletspierstelsel- en
Zeer vaak
bindweefselaandoeningen
Artralgie, rugpijn, pijn in extremiteit
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid/asthenie5
Onderzoeken
Vaak
Gewicht verlaagd
a Alle bijwerkingen met een frequentie van ten minste 5,0% van de patiënten in de Onureg-groep en een frequentie van ten
minste 2,0% hoger dan in de placebogroep.
1 Gegroepeerde termen omvatten pneumonie, bronchopulmonaire aspergillose, longinfectie, Pneumocystis
jiroveci-pneumonie, atypische pneumonie, bacteriële pneumonie en pneumonie door schimmels.
2 Gegroepeerde termen omvatten bovenste-luchtweginfectie, ademhalingsweginfectie en luchtweginfectie viraal.
3 Gegroepeerde termen omvatten urineweginfectie, urineweginfectie bacterieel, Escherichia urineweginfectie en cystitis.
4 Gegroepeerde termen omvatten abdominale pijn, bovenbuikpijn, abdominaal ongemak en gastro-intestinale pijn.
5 Gegroepeerde termen omvatten vermoeidheid en asthenie.
6 Bijwerkingen waarvan ten minste één als levensbedreigend werd beschouwd (als de bijwerking leidde tot overlijden, wordt
die vermeld met de gevallen van overlijden).
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hematologische toxiciteit
Ontstaan of verergering van neutropenie (41,1%), trombocytopenie (22,5%) of febriele neutropenie
(11,4%) graad 3 of hoger waren vaak gemelde bijwerkingen bij patiënten die werden behandeld met
Onureg. Het eerste optreden van neutropenie, trombocytopenie of febriele neutropenie graad 3 of 4
deed zich voor binnen de eerste 2 cycli bij respectievelijk 19,9%, 10,6% en 1,7% van de patiënten die
werden behandeld met Onureg. Zie rubriek 4.2 voor advies voor controle en behandeling.
Gastro-intestinale toxiciteit
Gastro-intestinale toxiciteiten waren de meest frequente bijwerkingen bij patiënten die werden
behandeld met Onureg. Misselijkheid (64,8%), braken (59,7%) en diarree (50,4%) werden gemeld bij
patiënten die werden behandeld met Onureg. Diarree graad 3 of hoger kwam voor bij 5,1% van de
patiënten en braken en misselijkheid graad 3 of hoger kwamen voor bij respectievelijk 3,0% en 2,5%
van de patiënten die werden behandeld met Onureg. Het eerste optreden van misselijkheid, braken of
diarree graad 3 of 4 deed zich voor binnen de eerste 2 cycli bij respectievelijk 1,7%, 3,0% en 1,3% van
de patiënten die werden behandeld met Onureg. Zie rubriek 4.2 voor advies voor controle en
behandeling.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, antimetabolieten, pyrimidineanalogen,
ATC-code: L01BC07
Werkingsmechanisme
Azacitidine is een DNA-methyltransferaseremmer en epigenetische modificator. Na opname in de
cellen en enzymatische biotransformatie tot nucleotidetrifosfaten wordt azacitidine geïncorporeerd in
DNA en RNA. Incorporatie van azacitidine in het DNA van AML-cellen wijzigde de epigenetische
routes via de remming van DNA-methyltransferasen en reductie van DNA-methylering. Dit leidde tot
wijziging van genexpressie, waaronder herexpressie van genen die de tumoronderdrukking,
immuunroutes, celcyclus en celdifferentiatie reguleren. Incorporatie van azacitidine in het RNA van
AML-cellen leidde tot een remmend effect op RNA-methyltransferase, een reductie van
RNA-methylering, een vermindering van RNA-stabiliteit en een afname van eiwitsynthese.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid en veiligheid van Onureg zijn bestudeerd in multicenter-, placebogecontroleerde
fase 3-studie QUAZAR AML-001 (CC-486-AML-001) met een dubbelblinde, gerandomiseerde opzet
met parallelle groepen waarin een onderhoudstherapie met Onureg ten opzichte van placebo werd
geëvalueerd bij AML-patiënten. Patiënten werden opgenomen met de novo AML, AML secundair aan
een voorafgaande diagnose van myelodysplastische syndromen (MDS) of chronische
myelomonocytaire leukemie (CMML). De patiënten waren 55 jaar oud en hadden een eerste
complete remissie (CR) of complete remissie met onvolledig herstel van de bloedtelling (CRi) bereikt
binnen 4 maanden (+/- 7 dagen) na een intensieve inductiechemotherapie met of zonder
consolidatiebehandeling. Patiënten kwamen niet in aanmerking voor HSCT op het moment van
randomisatie, onder wie patiënten die geen transplantatiedonor hadden of die ervoor kozen om geen
HSCT te ondergaan.
In beide behandelingsgroepen kregen de patiënten de optimale ondersteunende behandeling die de
onderzoeker noodzakelijk achtte. De optimale ondersteunende behandeling omvatte, maar was niet
beperkt tot, behandeling met transfusies met rode bloedcellen (RBC), transfusies met trombocyten,
gebruik van een erytropoësestimulerend middel, antibioticum, antivirale therapie en/of
antischimmeltherapie, G-CSF, therapie met een anti-emeticum en nutritionele ondersteuning.
Patiënten die een CR/CRi bereikten na voltooiing van een intensieve inductietherapie met of zonder
consolidatiebehandeling, kregen 300 mg Onureg (n = 236) of placebo (n = 233) eenmaal daags
toegediend op dag 1 tot en met 14 van elke cyclus van 28 dagen. In geval van recidief van de ziekte
(5% tot 15% blasten in perifeer bloed of beenmerg) werd, naar medisch oordeel, het doseringsschema
verlengd tot 21 dagen van herhaalde behandelingscycli van 28 dagen. De behandeling werd voortgezet
tot ziekteprogressie (meer dan 15% blasten waargenomen in perifeer bloed of beenmerg) of tot het
optreden van een onaanvaardbare toxiciteit.
Onureg
Placebo
Parameter
(n = 238)
(n = 234)
Leeftijd (jaar)
Mediaan (min., max.)
68,0 (55; 86)
68,0 (55; 82)
Leeftijdscategorie, n (%)
< 65 jaar
66 (27,7)
68 (29,1)
65 jaar tot < 75 jaar
144 (60,5)
142 (60,7)
75 jaar
28 (11,8)
24 (10,3)
Geslacht, n (%)
Man
118 (49,6)
127 (54,3)
Vrouw
120 (50,4)
107 (45,7)
Ras, n (%)
Blank
216 (90,8)
197 (84,2)
Zwart of Afro-Amerikaans
2 (0,8)
6 (2,6)
Aziatisch
6 (2,5)
20 (8,5)
Overig
12 (5,0)
11 (4,7)
Niet verzameld of gemeld
2 (0,8)
0 (0)
ECOG-prestatiestatus, n (%)
0
116 (48,7)
111 (47,4)
1
101 (42,4)
106 (45,3)
2
21 (8,8)
15 (6,4)
3
0 (0)
2 (0,9)
Cytogenetische risicostatus bij de
diagnose, n (%)
Intermediair risico1
203 (85,3)
203 (86,6)
Ongunstig risico2
35 (14,7)
31 (13,2)
Initiële classificatie van AML, n (%)
AML met recidiverende genetische
39 (16,4)
46 (19,7)
afwijkingen
AML met myelodysplasiegerelateerde
49 (20,6)
42 (17,9)
veranderingen
Behandelingsgerelateerde myeloïde
2 (0,8)
0 (0)
neoplasmata
AML niet verder gespecificeerd
148 (62,2)
145 (62,0)
Ontbreekt
0 (0)
1 (0,4)
Type AML, n (%)
Primair (de novo)
213 (89,5)
216 (92,3)
Secundair
25 (10,5)
18 (7,7)
Placebo
Parameter
(n = 238)
(n = 234)
MRD-status bij de randomisatie3, n (%)
Negatief
133 (55,9)
111 (47,4)
Positief
103 (43,3)
116 (49,6)
Ontbreekt
2 (0,8)
7 (3,0)
AML = acute myeloïde leukemie; MDS = myelodysplastisch syndroom; CMML = chronische myelomonocytaire
leukemie; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; CR = morfologische complete remissie;
CRi = morfologische CR met onvolledig herstel van de bloedtelling.
1 Intermediair risico werd gedefinieerd als normale cytogenetica +8, t(9;11) of overig niet gedefinieerd.
2 Ongunstig risico werd gedefinieerd als complex ( 3 afwijkingen): -5; 5q-; -7; 7q-; 11q23 - niet t(9;11); inv(3);
t(3;3); t(6;9) of t(9;22). Bron voor intermediair en ongunstig risico: National comprehensive cancer network clinical
practice guidelines in oncology for AML.
3 De MRD-status in beenmerg werd gemeten tijdens de screeningperiode met behulp van een flowcytometrische
analyse met een gevoeligheidsniveau van 0,1%.
De meeste patiënten in zowel de behandelingsgroep met Onureg (78%) als die met placebo (82%)
kregen na inductietherapie een consolidatiebehandeling; in elke behandelingsgroep kreeg meer dan
90% van die patiënten na de inductietherapie 1 of 2 cycli van de consolidatiebehandeling (tabel 4).
Tabel
4: Consolidatiebehandeling in studie CC-486-AML-001
Parameter
Onureg
Placebo
(n = 238)
(n = 234)
Kreeg na inductie een
consolidatiebehandeling
Ja, n (%)
186 (78,2)
192 (82,1)
1 cyclus, n (%)
110 (46,2)
102 (43,6)
2 cycli, n (%)
70 (29,4)
77 (32,9)
3 cycli, n (%)
6 (2,5)
13 (5,6)
Nee, n (%)
52 (21,8)
42 (17,9)
CR/CRi-status bij de randomisatie
CR, n (%)
183 (76,9)
177 (75,6)
CRi, n (%)
50 (21,0)
44 (18,8)
Niet in CR/CRia, n (%)
5 (2,1)
11 (4,7)
Ontbreekt, n (%)
0 (0)
2 (0,9)
CR = complete remissie; CRi = morfologische CR met onvolledig herstel van de bloedtelling.
a Deze patiënten hadden in de uitgangssituatie beenmerg met minder dan 5% blasten en zowel ANC < 1 x 109 als
trombocyten < 100 x 109.
De werkzaamheid van Onureg bij volwassen patiënten met AML werd vastgesteld op basis van
totale overleving (overall survival, OS) en recidiefvrije overleving (relapse-free survival, RFS).
De werkzaamheidsresultaten worden samengevat in tabel 5.
Tabel 5: Werkzaamheidsresultaten van CC-486-AML-001 (ITT-populatie)
Eindpunten
Onureg
Placebo
(n = 238)
(n = 234)
Totale overleving
OS-voorvallen, n (%)
158 (66,4)
171 (73,1)
Mediane OS, maanden (95%-BI)
24,7 (18,7; 30,5)
14,8 (11,7; 17,6)
Hazardratio (95%-BI)
0,69 (0,55; 0,86)
p-waarde
0,0009
Recidiefvrije overleving
Voorvallen, n (%)
164 (68,9)
181 (77,4)
Mediane RFS, maanden (95%-BI)
10,2 (7,9; 12,9)
4,8 (4,6; 6,4)
Hazardratio (95%-BI)
0,65 (0,52; 0,81)
p-waarde
0,0001
Tijd tot recidief
Onureg
Placebo
(n = 238)
(n = 234)
Recidief, n (%)
154 (64,7)
179 (76,5)
Mediane tijd tot recidief, maanden
10,2 (8,3; 13,4)
4,9 (4,6; 6,4)
(95%-BI)
Tijd tot stopzetting van behandeling
Behandeling stopgezet, n (%)
193 (81,1)
208 (88,9)
Mediane tijd tot stopzetting van
11,4 (9,8; 13,6)
6,1 (5,1; 7,4)
behandeling, maanden (95%-BI)
Behandeling stopgezet recidief van
143 (60,1)
180 (76,9)
ziekte, n (%)
BI = betrouwbaarheidsinterval.
Vooraf gespecificeerde subgroepanalyses van OS en RFS duidden op een consistent
behandelingseffect voor Onureg in alle demografische en ziektegerelateerde subgroepen, waaronder
cytogenetisch risico in de uitgangssituatie, het aantal vooraf ontvangen consolidatiecycli en
CR/CRi-status.
De Kaplan-Meier-curves geven de resultaten voor OS (zie figuur 1) en RFS (zie figuur 2) weer.
Figuur 1: Kaplan-Meier-curve voor totale overleving: Onureg versus placebo (ITT-populatie)
1,0
Gestratificeerd HR:
0,69 (95%-BI:0,55-0,86)
Gestratificeerd log-rangorde p-waarde: 0,0009
0,9
0,8
0,7
s
n
0.6
a
Mediane OS: 24,7
sk
g
n
i
0,5
v
e
l
Mediane OS: 14,8
r
e
v
0,4
O
0,3
0,2
0,1
0,0
Tijd (maanden) vanaf randomisatie
Placebo
Aantal at risk
Placebo
1,0
Gestratificeerd HR:
0,65 (95%-BI:0,52-0,81)
0,9
Gestratificeerd log-rangorde p-waarde: 0,0001
0,8
0,7
s
n
a
0,6
sk
g
Mediane RFS: 10,2
n
i
v
0,5
e
l
r
e
v
Mediane RFS: 4,8
O
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Tijd (maanden) vanaf randomisatie
Placebo
Aantal at risk
Placebo
Bij patiënten bij wie als gevolg van recidief van de ziekte het doseringsschema werd verlengd tot
300 mg gedurende 21 dagen, waren de mediane OS (22,8 maanden voor Onureg en 14,6 maanden
voor placebo) en mediane RFS (7,4 maanden voor Onureg en 4,6 maanden voor placebo)
vergelijkbaar met de algemene studieresultaten.
Onureg vertoonde een gunstig behandelingseffect voor OS vergeleken met placebo bij patiënten die
zowel positief als negatief waren voor minimale restziekte (minimal residual disease, MRD). Het
behandelingseffect voor OS was duidelijker bij MRD-positieve patiënten (HR = 0,69; 95%-BI: 0,51;
0,93) dan bij MRD-negatieve patiënten (HR = 0,81; 95%-BI: 0,59; 1,12).
Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (Health-related quality of life, HRQoL)
De HRQoL werd beoordeeld met behulp van de Functional assessment of chronic illness
therapy-fatigue scale (FACIT-vermoeidheidsschaal), de Five dimensions three levels (EQ-5D-3L)
health utility index en de visueel analoge schaal (VAS). In de uitgangssituatie hadden patiënten een
geringe mate van vermoeidheid en een goed niveau voor HRQoL die in het algemeen vergelijkbaar
waren met die van de algemene populatie met een vergelijkbare leeftijd. Dit niveau van HRQoL bleef
met Onureg in de loop van de tijd gehandhaafd, vergeleken met de uitgangssituatie en ook vergeleken
met placebo. Zowel de tijd tot definitieve verslechtering als het aantal patiënten met klinisch
betekenisvolle verslechtering bleken vergelijkbaar te zijn voor wie Onureg en placebo kreeg. In het
algemeen duiden de bevindingen erop dat de HRQoL vergelijkbaar was voor de behandelingsgroep
met Onureg en die met placebo, zonder klinisch betekenisvolle verslechtering in de loop van de tijd.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De blootstelling was in het algemeen lineair met dosisproportionele toenamen van de systemische
blootstelling; er werd een grote variabiliteit tussen patiënten waargenomen. De geometrisch
gemiddelde (variatiecoëfficiënt [%CV]) Cmax- en AUC-waarden na orale toediening van een enkele
dosis van 300 mg waren respectievelijk 145,1 ng/ml (63,7) en 241,6 ng.uur/ml (64,5). Meervoudige
dosering bij het aanbevolen doseringsschema leidde niet tot accumulatie van het geneesmiddel.
Toediening van azacitidine aan mannetjesmuizen voorafgaand aan paring met onbehandelde
vrouwtjesmuizen resulteerde in een verminderde fertiliteit en verlies van jongen gedurende de
daaropvolgende embryonale en postnatale ontwikkeling. De behandeling van mannetjesratten
resulteerde in een lager gewicht van de testes en de epididymides, een lager aantal spermacellen, een
lager percentage zwangerschappen, een toename van het aantal abnormale embryo's en een toename
van het embryoverlies bij bevruchte vrouwtjes (zie rubriek 4.6).
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de tablet
Croscarmellosenatrium (E468)
Magnesiumstearaat (E572)
Mannitol (E421)
Gesilicificeerde microkristallijne cellulose (E460, E551)
Tabletomhulling van Onureg 200 mg
Opadry II roze, dat het volgende bevat:
Hypromellose (E464)
Titaandioxide (E171)
Lactosemonohydraat
Polyethyleenglycol/macrogol (E1521)
Triacetine (E1518)
Rood ijzeroxide (E172)
Tabletomhulling van Onureg 300 mg
Opadry II bruin, dat het volgende bevat:
Hypromellose (E464)
Titaandioxide (E171)
Lactosemonohydraat
Polyethyleenglycol/macrogol (E1521)
Triacetine (E1518)
Rood ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Zwart ijzeroxide (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
De filmomhulde tabletten zijn verpakt in aluminium blisterverpakkingen van nylon
(OPA)/polyvinylchloride (PVC) met doordrukbaar aluminiumfolie.
Verpakkingsgrootte van 7 of 14 filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Onureg is een cytotoxisch geneesmiddel. Als poeder van de filmomhulde tabletten in contact komt
met de huid, moet de huid onmiddellijk grondig met water en zeep worden gewassen. Als het poeder
in contact komt met de slijmvliezen, moet het gebied grondig met water worden gespoeld.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Onureg 200 mg filmomhulde tabletten
EU/1/21/1556/001
EU/1/21/1556/002
Onureg 300 mg filmomhulde tabletten
EU/1/21/1556/003
EU/1/21/1556/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 juni 2021
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Celgene Distribution B.V.
Orteliuslaan 1000
3528 BD Utrecht
Nederland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Onureg 200 mg filmomhulde tabletten
azacitidine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg azacitidine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
7 filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
De tabletten niet delen, fijnmaken, oplossen of kauwen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch: met voorzichtigheid hanteren.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Te vernietigen overeenkomstig lokale voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1556/001 (verpakkingsgrootte van 7 filmomhulde tabletten)
EU/1/21/1556/002 (verpakkingsgrootte van 14 filmomhulde tabletten)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Onureg 200 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Onureg 300 mg filmomhulde tabletten
azacitidine
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg azacitidine.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
7 filmomhulde tabletten
14 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor oraal gebruik.
De tabletten niet delen, fijnmaken, oplossen of kauwen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Cytotoxisch: met voorzichtigheid hanteren.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Te vernietigen overeenkomstig lokale voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1556/003 (verpakkingsgrootte van 7 filmomhulde tabletten)
EU/1/21/1556/004 (verpakkingsgrootte van 14 filmomhulde tabletten)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Onureg 300 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Onureg 200 mg tabletten
azacitidine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Onureg 300 mg tabletten
azacitidine
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Bristol-Myers Squibb Pharma
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
B. BIJSLUITER
Onureg 200
mg filmomhulde tabletten
Onureg 300
mg filmomhulde tabletten
azacitidine
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
· Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
· Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
· Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
· Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Onureg en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Onureg en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wat is Onureg?
Onureg is een geneesmiddel tegen kanker dat deel uitmaakt van een groep geneesmiddelen die
antimetabolieten worden genoemd. Onureg bevat de werkzame stof azacitidine.
Waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Onureg wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen met acute myeloïde leukemie (AML).
Dit is een vorm van kanker die uw beenmerg aantast en problemen kan veroorzaken met de aanmaak
van normale bloedcellen.
Onureg wordt gebruikt om de ziekte onder controle te houden (remissie, wanneer de ziekte minder
ernstig of niet actief is).
Hoe werkt Onureg?
Onureg werkt door de groei van kankercellen te voorkomen. Azacitidine, de werkzame stof in Onureg,
werkt door de manier waarop de cel genen in- en uitschakelt, te veranderen. Het vermindert ook de
aanmaak van nieuw genetisch materiaal (RNA en DNA). Door deze effecten wordt de groei van
kankercellen bij leukemie vermoedelijk geblokkeerd.
Neem contact op met uw arts of verpleegkundige als u vragen heeft over hoe Onureg werkt of waarom
dit geneesmiddel aan u is voorgeschreven.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
· U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
· U geeft borstvoeding.
bloedplaatjes worden genoemd;
· koorts - die kan het gevolg zijn van een infectie omdat u een laag aantal witte bloedcellen heeft, wat
levensbedreigend kan zijn;
· diarree, overgeven of misselijkheid.
Het is mogelijk dat uw arts de dosis moet veranderen, de behandeling moet onderbreken of de
behandeling met Onureg volledig moet stopzetten. Het is mogelijk dat uw arts andere geneesmiddelen
voorschrijft om te helpen deze verschijnselen onder controle te brengen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Onureg wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en jongeren onder de 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Neemt u naast Onureg nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts. De reden
is dat Onureg invloed kan hebben op de manier waarop sommige andere geneesmiddelen werken. Ook
is het mogelijk dat sommige andere geneesmiddelen invloed hebben op de werking van Onureg.
Zwangerschap, anticonceptie en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Mannen mogen geen kind verwekken
terwijl zij met Onureg worden behandeld.
Zwangerschap
Neem Onureg niet in tijdens de zwangerschap, omdat dit schadelijk kan zijn voor uw baby. Vertel het
onmiddellijk aan uw arts als u tijdens de behandeling zwanger wordt.
Anticonceptie
Als u een vrouw bent en zwanger kunt worden, moet u een effectieve anticonceptiemethode gebruiken
tijdens de behandeling met Onureg en tot 6 maanden nadat u bent gestopt met de behandeling met
Onureg. Mannen moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken tijdens de behandeling met
Onureg en tot 3 maanden nadat ze zijn gestopt met de behandeling met Onureg.
Uw arts zal met u bespreken welke anticonceptiemethode het meest geschikt is voor u.
Borstvoeding
Geef geen borstvoeding tijdens uw behandeling met Onureg, aangezien dit schadelijk kan zijn voor uw
kind.
Vruchtbaarheid
Onureg kan uw vermogen om een kind te krijgen, aantasten. Neem contact op met uw arts voordat u
dit geneesmiddel gebruikt.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts.
Hoeveel moet u innemen?
· De aanbevolen dosis is eenmaal daags 300 mg, via de mond ingenomen.
· Het is mogelijk dat uw arts uw dosis verlaagt tot 200 mg eenmaal daags.
Onureg wordt gegeven in behandelingscycli van 28 dagen.
· Gedurende de eerste 14 dagen van elke cyclus van 28 dagen neemt u Onureg elke dag in.
· Daarna volgt tijdens de rest van de cyclus een behandelingsvrije periode van 14 dagen.
Uw arts zal u vertellen welke dosis van Onureg u moet innemen. Het is mogelijk dat de arts beslist om:
· in elke behandelingscyclus uw behandeling na 14 dagen te verlengen
· uw dosis te verlagen of uw behandeling tijdelijk stop te zetten
· uw behandeling te verkorten tot 7 dagen.
Neem dit middel altijd in zoals uw arts dat heeft voorgeschreven.
Uw arts zal u een geneesmiddel geven dat misselijkheid en overgeven helpt te verminderen.
Gedurende uw eerste en tweede behandelingscyclus neemt u dat geneesmiddel 30 minuten vóór elke
Onureg-tablet in. Uw arts zal u vertellen om dat andere geneesmiddel langer in te nemen als dat voor u
nodig is.
Inname van dit geneesmiddel
· Neem Onureg eenmaal per dag in, elke dag op hetzelfde tijdstip.
· Slik de tabletten in hun geheel door met een vol glas water.
· Zorg ervoor dat u de juiste dosis inneemt; u mag de tabletten niet breken, fijnmaken, oplossen of
kauwen.
· U kunt het geneesmiddel met voedsel of tussen de maaltijden innemen.
Als u na inname van een tablet moet overgeven, mag u diezelfde dag niet nog een dosis innemen.
Wacht in plaats daarvan tot de volgende dag en neem dan uw volgende, geplande dosis in. Neem geen
twee doses op dezelfde dag in.
Als poeder van een gebroken tablet in aanraking komt met uw huid, was de huid dan onmiddellijk en
grondig met water en zeep. Als het poeder in uw ogen, neus of mond terechtkomt, spoel het gebied dan
grondig met water.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel tabletten heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of ga
onmiddellijk naar een ziekenhuis. Neem, indien mogelijk, de verpakking van het geneesmiddel en
deze bijsluiter mee.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Ernstige bijwerkingen
Vertel het uw arts, apotheker of verpleegkundige onmiddellijk als u tijdens de behandeling met
Onureg een van de volgende verschijnselen krijgt:
· blauwe plekken of een bloeding - deze kunnen het gevolg zijn van een laag aantal bloedcellen die
bloedplaatjes worden genoemd;
· koorts - die kan het gevolg zijn van een infectie omdat u een laag aantal witte bloedcellen heeft, wat
levensbedreigend kan zijn;
· diarree, overgeven of misselijkheid.
Andere bijwerkingen omvatten:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
· verstopping
· buikpijn
· infecties van de neus, bijholten en keel
· infectie van de longen
· gevoel van vermoeidheid of zwakte
· verlies van eetlust
· pijn die verschillende delen van het lichaam treft - dit kan variëren van een scherpe pijn tot een
doffe pijn
· stijve gewrichten
· rugpijn.
Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
· griep
· infectie van de urinewegen
· hooikoorts
· angst
· gewichtsverlies.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de
blisterverpakking en de doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand
is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
· De werkzame stof in dit middel is azacitidine. Elke filmomhulde tablet bevat ofwel 200 mg ofwel
300 mg azacitidine.
· De andere stoffen in dit middel zijn croscarmellosenatrium (E468), magnesiumstearaat (E572),
mannitol (E421) en gesilicificeerde microkristallijne cellulose (E460, E551).
· De omhulling (Opadry II roze) van de 200 mg tablet bevat: hypromellose (E464),
titaandioxide (E171), lactosemonohydraat, polyethyleenglycol/macrogol (E1521),
triacetine (E1518) en rood ijzeroxide (E172). Zie rubriek 2 `Onureg bevat natrium'.
· De omhulling (Opadry II bruin) van de 300 mg tablet bevat: hypromellose (E464),
titaandioxide (E171), lactosemonohydraat, polyethyleenglycol/macrogol (E1521),
triacetine (E1518), rood ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172) en zwart ijzeroxide (E172). Zie
rubriek 2 `Onureg bevat natrium'.
Hoe ziet Onureg eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Onureg 200 mg filmomhulde tabletten zijn roze en ovaalvormig, bedrukt met `200' aan één zijde en
`ONU' aan de andere zijde.
Onureg 300 mg filmomhulde tabletten zijn bruin en ovaalvormig, bedrukt met `300' aan één zijde en
`ONU' aan de andere zijde.
De filmomhulde tabletten zijn verpakt in blisterverpakkingen van aluminiumfolie.
Elke verpakking bevat ofwel 7 ofwel 14 filmomhulde tabletten. Niet alle genoemde
verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza 254
Blanchardstown Corporate Park 2
Dublin 15, D15 T867
Ierland
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
