Ofev 100 mg

BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ofev 100 mg zachte capsules
Ofev 150 mg zachte capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Ofev 100 mg zachte capsules
Een zachte capsule bevat 100 mg nintedanib (als esilaat)
Hulpstof met bekend effect
Elke 100 mg zachte capsule bevat 1,2 mg sojalecithine.
Ofev 150 mg zachte capsules
Een zachte capsule bevat 150 mg nintedanib (als esilaat)
Hulpstof met bekend effect
Elke 150 mg zachte capsule bevat 1,8 mg sojalecithine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Zachte capsule (capsule).
Ofev 100 mg zachte capsules
Ofev 100 mg zachte capsules zijn perzikkleurige, ondoorzichtige, langwerpige zachte gelatinecapsules
aan één kant in zwart bedrukt met het Boehringer Ingelheim-bedrijfslogo en het getal '100'.
Ofev 150 mg zachte capsules
Ofev 150 mg zachte capsules zijn bruinkleurige, ondoorzichtige, langwerpige zachte gelatinecapsules
aan één kant in zwart bedrukt met het Boehringer Ingelheim-bedrijfslogo en het getal '150'.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Ofev is geïndiceerd bij volwassenen voor de behandeling van idiopathische pulmonale fibrose (IPF).
Ofev is ook geïndiceerd bij volwassenen voor de behandeling van andere progressief fibroserende
interstitiële longziektes (ILD’s) (zie rubriek 5.1).
Ofev is geïndiceerd bij volwassenen voor de behandeling van systemische sclerose gerelateerde
interstitiële longziekte (SSc-ILD).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn in de behandeling van ziektes
waarvoor Ofev goedgekeurd is.
Dosering
De aanbevolen dosering is tweemaal daags 150 mg nintedanib, met een tussenpoos van ongeveer
12 uur.
Het gebruik van de dosering van 100 mg tweemaal daags wordt uitsluitend aanbevolen bij patiënten
die de dosering van 150 mg tweemaal daags niet verdragen.
2
Als een dosis is vergeten, dan dient de patiënt verder te gaan met de gebruikelijke dosis op het
volgende geplande tijdstip. Een vergeten dosis mag niet alsnog ingenomen worden. De aanbevolen
maximale dagdosis van 300 mg mag niet worden overschreden.
Dosisaanpassing
Indien symptomatische behandeling van eventuele bijwerkingen (zie rubrieken 4.4 en 4.8) niet
toereikend is, kan de dosering worden verlaagd of de behandeling tijdelijk onderbroken. Als de
bijwerkingen voldoende afgenomen zijn kan de Ofev-behandeling worden hervat met de volledige
dosering (150 mg tweemaal daags) of met een lagere dosering (100 mg tweemaal daags). Patiënten die
100 mg tweemaal daags niet verdragen, dienen te stoppen met de behandeling.
Als diarree, misselijkheid en/of braken aanhouden ondanks ondersteunende zorg (met inbegrip van
behandeling met anti-emetica), kan dosisverlaging of het onderbreken van de behandeling nodig zijn.
De behandeling kan worden hervat met een lagere dosering (100 mg tweemaal daags) of met de
volledige dosering (150 mg tweemaal daags). In het geval van aanhoudende ernstige diarree,
misselijkheid en/of braken ondanks symptomatische behandeling, moet de behandeling met Ofev
worden gestaakt (zie rubriek 4.4).
In het geval de behandeling moet worden onderbroken vanwege stijgingen van
aspartaataminotransferase (ASAT) of alanineaminotransferase (ALAT) > 3 x bovenlimiet van normaal
(ULN) kan de behandeling met Ofev worden hervat zodra de transaminasen tot uitgangswaarden
gedaald zijn. De behandeling met Ofev dient te worden hervat met een aangepaste dosering (100 mg
tweemaal daags), die vervolgens kan worden verhoogd tot de volledige dosering (150 mg tweemaal
daags) (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Speciale patiëntengroepen
Oudere patiënten (≥ 65 jaar)
Er zijn geen verschillen in veiligheid en werkzaamheid waargenomen bij oudere patiënten.
Dosisaanpassing op grond van de leeftijd van de patiënt is vooraf niet nodig (zie rubriek 5.2). Bij
patiënten ≥ 75 jaar is de kans groter dat een dosisverlaging nodig is om bijwerkingen te beperken (zie
rubriek 5.2).
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met lichte tot matig ernstige nierinsufficiëntie is aanpassing van de aanvangsdosis niet
nodig. De veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van nintedanib bij patiënten met ernstige
nierinsufficiëntie (< 30 ml/min creatinineklaring) zijn niet onderzocht.
Leverinsufficiëntie
Bij patiënten met een lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh A) is de aanbevolen dosis Ofev 100 mg
tweemaal daags, met een tussenpoos van ongeveer 12 uur. Bij patiënten met een lichte
leverinsufficiëntie (Child-Pugh A) dient onderbreken of staken van de behandeling te worden
overwogen voor de behandeling van bijwerkingen. De veiligheid en werkzaamheid van nintedanib bij
patiënten met matig ernstige (Child-Pugh B) en ernstige (Child-Pugh C) leverinsufficiëntie zijn niet
onderzocht. Behandeling met Ofev bij patiënten met matig ernstige of ernstige leverinsufficiëntie
wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Ofev bij kinderen van 0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn
geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Ofev is voor oraal gebruik. De capsules moeten ingenomen worden bij de maaltijd. De capsule
innemen met water en in zijn geheel doorslikken. De capsule mag niet worden geopend of fijngemalen
(zie rubriek 6.6).
3
4.3
Contra-indicaties
Zwangerschap (zie rubriek 4.6)
Overgevoeligheid voor nintedanib, pinda's of soja, of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gastro-intestinale aandoeningen
Diarree
In de klinische onderzoeken (zie rubriek 5.1) was diarree de meest gemelde gastro-intestinale
bijwerking (zie rubriek 4.8). Bij de meeste patiënten was de diarree licht tot matig ernstig van aard en
trad het op in de eerste 3 maanden van de behandeling.
In de postmarketingperiode zijn gevallen gemeld van ernstige diarree, die leidden tot dehydratie en
elektrolytstoornissen. Patiënten dienen bij de eerste tekenen te worden behandeld met voldoende
vochtinname en anti-diarreemiddelen, bijv. loperamide. Dosisverlaging of onderbreking van de
behandeling kan nodig zijn. De behandeling met Ofev kan worden hervat met een lagere dosering
(100 mg tweemaal daags) of met de volledige dosering (150 mg tweemaal daags). In het geval de
diarree ondanks symptomatische behandeling aanhoudt, moet de behandeling met Ofev worden
gestaakt.
Misselijkheid en braken
Misselijkheid en braken waren veel gemelde gastro-intestinale bijwerkingen (zie rubriek 4.8). Bij de
meeste patiënten waren de misselijkheid en het braken licht tot matig ernstig van aard. In klinische
onderzoeken was misselijkheid voor maximaal 2,1% van de patiënten reden om te stoppen met Ofev,
en braken leidde bij maximaal 1,4% van de patiënten tot staken van de behandeling met Ofev.
Als de klachten aanhouden, ondanks symptomatische behandeling (met inbegrip van anti-emetica),
kan dosisverlaging of het onderbreken van de behandeling nodig zijn. De behandeling kan worden
hervat met een lagere dosering (100 mg tweemaal daags) of met de volledige dosering (150 mg
tweemaal daags). In het geval van ernstige en aanhoudende klachten moet de behandeling met Ofev
worden gestaakt.
Leverfunctie
De veiligheid en werkzaamheid van Ofev zijn niet onderzocht bij patiënten met matig ernstige
(Child-Pugh B) of ernstige (Child-Pugh C) leverinsufficiëntie. Daarom wordt behandeling met Ofev
niet aanbevolen bij deze patiënten (zie rubriek 4.2). Vanwege de verhoogde blootstelling kan bij
patiënten met lichte leverinsufficiëntie het risico op bijwerkingen verhoogd zijn (Child-Pugh A).
Patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh A) dienen behandeld te worden met een
verlaagde dosis van Ofev (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Gevallen van door het geneesmiddel veroorzaakte leverschade, waaronder ernstige leverschade met
fatale afloop, zijn waargenomen bij behandeling met nintedanib. De meeste gevallen van
leverfunctiestoornissen traden op in de eerste drie maanden van de behandeling. Om die reden dienen
de levertransaminase- en bilirubinespiegels vóór aanvang van de behandeling met Ofev en gedurende
de eerste maand van de behandeling met Ofev te worden bepaald. Patiënten dienen in de
daaropvolgende twee maanden van de behandeling regelmatig gecontroleerd te worden en daarna
periodiek, bijv. bij elk patiëntenbezoek of wanneer klinisch aangewezen.
Verhogingen van leverenzymen (ALAT, ASAT, alkalische fosfatase (AF), gammaglutamyltransferase
(gamma-GT); zie rubriek 4.8) en bilirubine waren in de meerderheid van de gevallen omkeerbaar door
dosisverlaging of onderbreking van de behandeling. Als de waarden van de transaminases (ASAT of
ALAT) stijgen tot meer dan 3 x ULN dient de dosering te worden verlaagd of de behandeling met
Ofev tijdelijk te worden gestaakt. De patiënt dient daarna nauwlettend te worden gevolgd. Zodra de
transaminasewaarden tot uitgangswaarden teruggekeerd zijn, kan de behandeling met Ofev worden
hervat met een volledige dosering (150 mg tweemaal daags) of met een aangepaste dosering (100 mg
4
tweemaal daags), die vervolgens kan worden verhoogd tot de volledige dosering (zie rubriek 4.2). Als
verhoogde leverfuncties gepaard gaan met klinische verschijnselen die wijzen op leverschade, bijv.
geelzucht, dan moet de behandeling met Ofev permanent worden gestaakt. Mogelijke andere oorzaken
van de stijging van de leverenzymen moeten onderzocht worden.
Patiënten met een laag lichaamsgewicht (< 65 kg), patiënten van Aziatische afkomst en vrouwelijke
patiënten hebben een hoger risico op leverenzymstijgingen. Nintedanib-blootstelling nam lineair toe
met de leeftijd van de patiënt, wat ook kan resulteren in een verhoogde kans op het ontwikkelen van
leverenzymstijging (zie rubriek 5.2). Nauwgezette controle wordt aanbevolen bij patiënten met deze
risicofactoren.
Nierfunctie
Gevallen van nierinsufficiëntie/nierfalen, in sommige gevallen met fatale afloop, zijn gemeld bij het
gebruik van nintedanib (zie rubriek 4.8).
Patiënten moeten worden gecontroleerd tijdens behandeling met nintedanib, waarbij bijzondere
aandacht moet worden besteed aan die patiënten die risicofactoren vertonen voor
nierinsufficiëntie/nierfalen. In geval van nierinsufficiëntie/nierfalen, moet een aanpassing van de
behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.2
Dosisaanpassing).
Bloedingen
Blokkade van de VEGFR (vasculaire endotheliale groeifactor-receptor) kan een verhoogd risico op
bloedingen met zich meebrengen.
Patiënten met een verhoogd risico op bloedingen, waaronder patiënten met erfelijke aanleg voor
bloedingen of patiënten die de volledige dosering van een antistollingsbehandeling gebruikten, werden
niet opgenomen in de klinische onderzoeken. In de postmarketingperiode zijn niet-ernstige en ernstige
bloedingen gemeld, waarvan enkele met fatale afloop (zowel bij patiënten die werden behandeld met
antistollingsmiddelen of andere geneesmiddelen die bloedingen kunnen veroorzaken als bij patiënten
die daar niet mee werden behandeld). Daarom moeten deze patiënten alleen worden behandeld met
Ofev als het verwachte voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Arteriële trombo-embolische complicaties
Patiënten die recent een myocardinfarct of beroerte hadden doorgemaakt waren uitgesloten van
deelname aan de klinische onderzoeken. In de klinische onderzoeken werden arteriële
trombo-embolische complicaties niet vaak gemeld (Ofev 2,5% versus placebo 0,7% voor INPULSIS;
Ofev 0,9% versus placebo 0,9% voor INBUILD; Ofev 0,7% versus placebo 0,7% voor SENSCIS). In
de INPULSIS-onderzoeken was het percentage patiënten met myocardinfarct groter in de Ofev-groep
(1,6%) dan in de placebogroep (0,5%), terwijl ischemische hartziekte als bijwerking even vaak
voorkwam in de Ofev- als in de placebogroep. In het INBUILD-onderzoek kwam myocardinfarct
weinig voor: Ofev 0,9% versus placebo 0,9%. In het SENSCIS-onderzoek werd myocardinfarct met
een lage frequentie waargenomen in de placebogroep (0,7%) en niet waargenomen in de Ofev-groep.
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico,
onder wie patiënten met coronair vaatlijden. Onderbreking van de behandeling dient overwogen te
worden bij patiënten die klachten of verschijnselen krijgen die wijzen op acute myocardischemie.
Aneurysma's en arteriële dissecties
Het gebruik van remmers van de VEGF-route bij patiënten met of zonder hypertensie kan de vorming
van aneurysma's en/of arteriële dissecties bevorderen.Voordat een behandeling met Ofev wordt
gestart, moet dit risico zorgvuldig worden afgewogen bij patiënten met risicofactoren zoals
hypertensie of een voorgeschiedenis van aneurysma.
Veneuze trombo-embolie
In de klinische onderzoeken werd geen verhoogd risico op veneuze trombo-embolie waargenomen bij
patiënten behandeld met nintedanib. Op grond van het werkingsmechanisme van nintedanib kan een
verhoogd risico op trombo-embolische complicaties worden verwacht.
5
Maag-darmperforaties en ischemische colitis
In de klinische onderzoeken was de frequentie van patiënten met een perforatie in beide
behandelingsgroepen maximaal 0,3%. Op grond van het werkingsmechanisme van nintedanib kan een
verhoogd risico op maag-darmperforaties worden verwacht. In de postmarketingperiode zijn gevallen
gemeld van maag-darmperforaties en gevallen van ischemische colitis, waarvan enkele met fatale
afloop. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten die eerder een
buikoperatie hebben ondergaan, een voorgeschiedenis hebben van peptische ulceratie of
divertikelziekte of gelijktijdig worden behandeld met corticosteroïden of NSAID’s. Ofev mag op zijn
vroegst 4 weken na een buikoperatie worden gestart. Therapie met Ofev moet definitief worden
gestaakt bij patiënten die een maag-darmperforatie of ischemische colitis ontwikkelen. In
uitzonderlijke gevallen kan opnieuw worden begonnen met Ofev nadat de patiënt volledig is hersteld
van de ischemische colitis en na zorgvuldige beoordeling van de gezondheidstoestand en andere
risicofactoren van de patiënt.
Proteïnurie in het nefrotische bereik en trombotische microangiopathie
Zeer weinig gevallen van proteïnurie in het nefrotische bereik met of zonder nierfunctiebeperking zijn
gemeld in de postmarketingperiode. Histologische bevindingen bij individuele gevallen kwamen
overeen met glomerulaire microangiopathie met of zonder niertrombose. Omkering van de symptomen
is waargenomen nadat de behandeling met Ofev werd gestopt, met resterende proteïnurie in sommige
gevallen. Onderbreking van de behandeling dient overwogen te worden bij patiënten die klachten of
symptomen van nefrotisch syndroom ontwikkelen.
Remmers van de VEGF-route zijn in verband gebracht met trombotische microangiopathie (TMA),
waaronder meldingen van zeer zeldzame gevallen voor nintedanib. Indien TMA geassocieerde
laboratorium- of klinische bevindingen worden waargenomen bij een patiënt die nintedanib krijgt,
moet de behandeling met nintedanib worden gestaakt en moet de TMA grondig worden geëvalueerd.
Hypertensie
Het gebruik van Ofev kan de bloeddruk doen stijgen. De bloeddruk moet periodiek worden
gecontroleerd en indien klinisch geïndiceerd.
Pulmonale hypertensie
Gegevens over het gebruik van Ofev bij patiënten met pulmonale hypertensie zijn beperkt.
Patiënten met significante pulmonale hypertensie (cardiale index ≤ 2 l/min/m² of parenterale
epoprostenol/treprostinil of significant rechterhartfalen) werden uitgesloten van de INBUILD- en
SENSCIS-studies.
Patiënten met significante pulmonale hypertensie mogen niet worden behandeld met Ofev.
Nauwlettende monitoring wordt aanbevolen bij patiënten met licht tot matig pulmonale hypertensie.
Complicaties bij wondgenezing
In de klinische studies werd geen verhoogde frequentie van verstoorde wondgenezing waargenomen.
Op grond van het werkingsmechanisme kan bij nintedanib een verstoorde wondgenezing worden
verwacht. Het effect van nintedanib op de wondgenezing is niet gericht onderzocht. Behandeling met
Ofev mag daarom alleen worden gestart of – in geval van perioperatieve onderbreking – worden
hervat als klinisch is vastgesteld dat voldoende wondheling heeft plaatst gevonden.
Gelijktijdige toediening met pirfenidon
In een gerichte farmacokinetische studie werd de gelijktijdige behandeling van nintedanib met
pirfenidon onderzocht bij patiënten met IPF. Op basis van deze resultaten is er geen bewijs van een
relevante farmacokinetische geneesmiddelinteractie tussen nintedanib en pirfenidon bij gelijktijdige
toediening (zie rubriek 5.2). Omdat het veiligheidsprofiel voor beide geneesmiddelen vergelijkbaar is,
kunnen additieve bijwerkingen, waaronder gastro-intestinale bijwerkingen en bijwerkingen van de
lever, worden verwacht. De baten-risicobalans van gelijktijdige behandeling met pirfenidon is niet
vastgesteld.
6
Effect op QT-interval
Er werd in het klinisch onderzoeksprogramma voor nintedanib geen verlengde QT-tijd waargenomen
(zie rubriek 5.1). Omdat van enkele andere tyrosinekinaseremmers bekend is dat ze een effect op de
QT hebben, is voorzichtigheid geboden wanneer nintedanib wordt toegediend aan patiënten die een
verlengde QTc kunnen ontwikkelen.
Allergische reacties
Van voedingsmiddelen op basis van soja is bekend dat ze allergische reacties kunnen veroorzaken
waaronder ernstige anafylaxie bij mensen met soja-allergie. Patiënten met een bekende allergie voor
pinda-eiwit hebben een verhoogd risico op ernstige reacties op soja-preparaten.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
P-glycoproteïne (P-gp)
Nintedanib is een substraat van P-gp (zie rubriek 5.2). Gelijktijdige toediening van nintedanib en
ketoconazol (een krachtige P-gp-remmer) in een gerichte interactiestudie resulteerde in een 1,61 maal
hogere blootstelling aan nintedanib op basis van de AUC en een 1,83 maal hogere blootstelling op
basis van de C
max
In een interactiestudie naar gelijktijdige toediening van nintedanib en rifampicine
(een krachtige P-gp-inductor) daalde de blootstelling aan nintedanib tot 50,3% op basis van de AUC
en tot 60,3% op basis van de C
max
in vergelijking met nintedanibmonotherapie. Gelijktijdig
toegediende krachtige P-gp-remmers (zoals ketoconazol, erytromycine of ciclosporine) kunnen de
blootstelling aan nintedanib verhogen. In dergelijke gevallen dient de patiënt nauwgezet gecontroleerd
te worden op verdraagbaarheid van nintedanib. De behandeling van bijwerkingen kan dosisverlaging,
onderbreking of stoppen van de behandeling met Ofev vereisen (zie rubriek 4.2).
Krachtige P-gp-inductoren (zoals rifampicine, carbamazepine, fenytoïne en sint-janskruid) kunnen de
blootstelling aan nintedanib verlagen. In die gevallen moet een alternatief gelijktijdig te gebruiken
geneesmiddel met geen of minimale P-gp-inductie worden overwogen.
Cytochroom (CYP)-enzymen
Slechts een klein deel van de biotransformatie van nintedanib verloopt via CYP-enzymen. Pre-klinisch
onderzoek toont aan dat nintedanib en de nintedanibmetabolieten (de vrije zuurgroep BIBF 1202 en
diens glucuronide BIBF 1202-glucuronide) geen CYP-enzymen remmen of induceren (zie
rubriek 5.2). De kans op geneesmiddelinteracties met nintedanib via het CYP-systeem wordt daarom
gering geacht.
Gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen
Gelijktijdige toediening van nintedanib met orale, hormonale anticonceptiva leidde niet tot een
relevante mate van wijzigingen in de farmacokinetiek van orale, hormonale anticonceptiva (zie
rubriek 5.2).
Gelijktijdige toediening van nintedanib met bosentan wijzigde de farmacokinetiek van nintedanib niet
(zie rubriek 5.2).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden / Anticonceptie
Nintedanib kan bij de mens foetale schade veroorzaken (zie rubriek 5.3). Vrouwen die zwanger
kunnen worden, moet worden uitgelegd dat ze niet in verwachting mogen raken tijdens de behandeling
met Ofev en dat zij uitermate effectieve anticonceptiemethoden moeten gebruiken bij het instellen van
Ofev, tijdens Ofev-gebruik en tot ten minste 3 maanden na de laatste dosis Ofev. Nintedanib heeft
geen relevante invloed op de plasmablootstelling van ethinylestradiol en levonorgestrel (zie
rubriek 5.2). De werkzaamheid van orale, hormonale anticonceptiva kan verminderd zijn na braken
en/of diarree of andere aandoeningen waarbij de absorptie mogelijk wordt beïnvloed. Vrouwen die
orale, hormonale anticonceptiva nemen en die deze aandoeningen ondervinden, moet worden
geadviseerd om een alternatieve, uitermate effectieve anticonceptiemethode te gebruiken.
7
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van Ofev bij zwangere vrouwen, maar in preklinisch
dieronderzoek bleek nintedanib reproductietoxisch (zie rubriek 5.3). Omdat nintedanib mogelijk ook
bij de mens foetale schade kan veroorzaken, mag het niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap
(zie rubriek 4.3). Zwangerschapstests moeten worden uitgevoerd vóór behandeling met Ofev en
tijdens de behandeling, indien dat noodzakelijk is.
Vrouwelijke patiënten dienen te worden geïnstrueerd hun arts of apotheker te informeren wanneer zij
zwanger worden tijdens de behandeling met Ofev.
Als de patiënt zwanger wordt tijdens Ofev-gebruik, moet de behandeling worden gestaakt en moet ze
op de hoogte worden gebracht van het mogelijke gevaar voor de foetus.
Borstvoeding
Er is geen informatie over de uitscheiding van nintedanib en zijn metabolieten in de moedermelk.
Preklinische studies lieten zien dat kleine hoeveelheden nintedanib en zijn metabolieten (≤ 0,5% van
de toegediende dosis) werden uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Risico voor
pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens
behandeling met Ofev.
Vruchtbaarheid
Pre-klinisch onderzoek heeft geen aanwijzingen opgeleverd dat de mannelijke vruchtbaarheid
verstoord wordt (zie 5.3). Subchronische en chronische toxiciteitsstudies bij ratten hebben geen
aanwijzingen opgeleverd dat de vrouwelijke vruchtbaarheid verstoord wordt bij een systemische
blootstelling vergelijkbaar met die van de maximale aanbevolen humane dosering (MRHD) van
150 mg tweemaal daags (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Ofev heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten dienen te worden geadviseerd om gedurende de behandeling met Ofev voorzichtig te zijn
tijdens het rijden of bij het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In klinische onderzoeken en tijdens de postmarketingervaring waren de meest gemelde bijwerkingen
bij het gebruik van nintedanib diarree, misselijkheid en braken, buikpijn, een verminderde eetlust,
gewichtsverlies en stijging van leverenzymen.
Zie rubriek 4.4 voor de behandeling van bepaalde bijwerkingen.
Tabel met bijwerkingen
Tabel 1 geeft een samenvatting van de bijwerkingen per MedDRA-systeem/orgaanklasse en
frequentiecategorie aan de hand van de volgende conventie:
zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000),
zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
8
Tabel 1:
Samenvatting van bijwerkingen per frequentiecategorie
Frequentie
Andere progressief
Systeem/orgaanklasse
Idiopathische
fibroserende ILD’s
voorkeursterm
pulmonale fibrose
Soms
Vaak
Zeer vaak
Soms
Soms
Vaak
Vaak
Niet bekend
Zeer vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
Soms
Soms
Vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
Vaak
Vaak
Soms
Vaak
Systemische sclerose
gerelateerde
interstitiële
longziekte
Soms
Vaak
Vaak
Niet bekend
Niet bekend
Vaak
Vaak
Niet bekend
Zeer vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
Niet bekend
Soms
Soms
Zeer vaak
Vaak
Vaak
Vaak
Niet bekend
Vaak
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Trombocytopenie
Soms
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Gewichtsverlies
Vaak
Verminderde eetlust
Vaak
Dehydratie
Soms
Hartaandoeningen
Myocardinfarct
Soms
Bloedvataandoeningen
Bloedingen
(zie Vaak
rubriek 4.4)
Hypertensie
Soms
Aneurysmata en
Niet bekend
arteriae dissecantia
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree
Zeer vaak
Misselijkheid
Zeer vaak
Buikpijn
Zeer vaak
Braken
Vaak
Pancreatitis
Soms
Colitis
Soms
Lever- en galaandoeningen
Geneesmiddelgeïnduc Soms
eerde
leverletsel
(DILI)
Leverenzymen
Zeer vaak
verhoogd
Alanineaminotransfera Vaak
se (ALAT) verhoogd
Aspartaataminotransfe Vaak
rase (ASAT) verhoogd
Gammaglutamyltransf Vaak
erase (GGT) verhoogd
Hyperbilirubinemie
Soms
Alkalische fosfatase Soms
(AF) in het bloed
verhoogd
Huid- en onderhuidaandoeningen
Rash
Vaak
Pruritus
Soms
Alopecia
Soms
Nier- en urinewegaandoeningen
Nierfalen
(zie Niet bekend
rubriek 4.4)
Proteïnurie
Soms
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Vaak
Vaak
Soms
Soms
Niet bekend
Soms
Vaak
Soms
Soms
Niet bekend
Soms
Niet bekend
Vaak
9
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Diarree
In klinische onderzoeken (zie rubriek 5.1) was diarree de gastro-intestinale bijwerking die het meest
frequent werd gemeld. Bij de meeste patiënten was de bijwerking licht tot matig ernstig. Bij meer dan
twee derde van de patiënten begon de diarree al tijdens de eerste drie maanden van de behandeling. Bij
de meeste patiënten kon de diarree behandeld worden met anti-diarreemiddelen, aanpassing van de
dosering of onderbreking van de behandeling (zie rubriek 4.4). Een overzicht van de gemelde gevallen
van diarree in klinische onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 2:
Tabel 2:
Diarree in klinische onderzoeken over een periode van 52 weken
INPULSIS
INBUILD
SENSCIS
Placebo
Ofev
Placebo
Ofev
Placebo
Ofev
Diarree
18,4%
62,4%
23,9%
66,9%
31,6%
75,7%
Ernstige diarree
0,5%
3,3%
0,9%
2,4%
1,0%
4,2%
Diarree die leidt
tot
0%
10,7%
0,9%
16,0%
1,0%
22,2%
dosisverlaging
van Ofev
Diarree die leidt
tot staken van
0,2%
4,4%
0,3%
5,7%
0,3%
6,9%
de behandeling
met Ofev
Verhoogde leverenzymen
In de INPULSIS-onderzoeken werd een stijging van leverenzymen (zie rubriek 4.4) gemeld bij
respectievelijk 13,6% en 2,6% van de met Ofev en placebo behandelde patiënten. In de
INBUILD-studie werd een stijging van leverenzymen gemeld bij respectievelijk 22,6% en 5,7% van
de met Ofev en placebo behandelde patiënten. In de SENSCIS-studie werd een stijging van
leverenzymen gemeld bij respectievelijk 13,2% en 3,1% van de met Ofev en placebo behandelde
patiënten. De verhoging van de leverenzymen was reversibel en ging niet gepaard met klinisch
manifeste leverziekte.
Voor meer informatie over speciale populaties, aanbevolen maatregelen en aanpassingen van de dosis
in het geval van diarree en leverenzymverhogingen, zie rubriek 4.4 en 4.2.
Bloeding
In klinische onderzoeken kwamen bloedingen iets vaker voor bij met Ofev behandelde patiënten of
ongeveer even vaak tussen de behandelgroepen (Ofev 10,3% versus placebo 7,8% voor INPULSIS;
Ofev 11,1% versus placebo 12,7% voor INBUILD; Ofev 11,1% versus placebo 8,3% voor SENSCIS).
Niet-ernstige bloedneuzen waren de meest gemelde bloeding als bijwerking. Ernstige bloedingen
kwamen weinig voor in de 2 behandelingsgroepen (Ofev 1,3% versus placebo 1,4% voor INPULSIS;
Ofev 0,9% versus placebo 1,5% voor INBUILD; Ofev 1,4% versus placebo 0,7% voor SENSCIS).
Bloedingen in de postmarketingperiode omvatten, maar beperkten zich niet tot, bloedingen in het
maagdarmstelsel, het ademhalingsstelsel en het centrale zenuwstelsel, met de hoogste frequentie voor
bloedingen in het maagdarmstelsel (zie rubriek 4.4).
Proteïnurie
In klinische onderzoeken kwam proteïnurie weinig voor en ongeveer even vaak tussen de
behandelgroepen (Ofev 0,8% versus placebo 0,5% voor INPULSIS; Ofev 1,5% versus placebo 1,8%
voor INBUILD; Ofev 1,0% versus placebo 0,0% voor SENSCIS). Nefrotisch syndroom is niet gemeld
in klinische onderzoeken. Zeer weinig gevallen van proteïnurie in het nefrotische bereik met of zonder
nierfunctiebeperking zijn gemeld in de postmarketingperiode. Histologische bevindingen bij
individuele gevallen kwamen overeen met glomerulaire microangiopathie met of zonder niertrombose.
Omkering van symptomen is waargenomen nadat de behandeling met Ofev werd gestopt, met
resterende proteïnurie in sommige gevallen. Onderbreking van de behandeling dient overwogen te
10
worden bij patiënten die klachten of symptomen van nefrotisch syndroom ontwikkelen (zie
rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen specifiek antidotum of specifieke behandeling voor een overdosis Ofev. Twee patiënten in
het oncologieprogramma gebruikten een te hoge dosering van maximaal 600 mg tweemaal daags
gedurende acht dagen. De waargenomen bijwerkingen kwamen overeen met de bekende bijwerkingen
van nintedanib: verhoogde leverenzymen en gastro-intestinale klachten. Beide patiënten herstelden
van deze bijwerkingen. In de INPULSIS-onderzoeken gebruikte één patiënt per ongeluk 21 dagen lang
600 mg per dag. Een niet-ernstige bijwerking (nasofaryngitis) trad op en verdween tijdens de periode
van de onjuiste dosering; verder werden geen nieuwe bijwerkingen gemeld. In geval van een overdosis
moet de behandeling worden onderbroken en moet zo nodig ondersteunende behandeling worden
gegeven.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, eiwitkinaseremmers,
ATC-code: L01EX09
Werkingsmechanisme
Nintedanib is een klein-moleculaire tyrosinekinaseremmer die de activiteit blokkeert van receptoren,
waaronder de van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptoren (PDGFR) α en ß, de
fibroblastgroeifactorreceptoren (FGFR) 1-3 en de vasculaire endotheliale groeifactorreceptoren
(VEGFR) 1-3. Bovendien blokkeert nintedanib de kinases Lck (lymfocytspecifieke
tyrosineproteïnekinase), Lyn (tyrosineproteïnekinase lyn), Src (proto-oncogene tyrosineproteïnekinase
src) en CSF1R (koloniestimulerende factor 1-receptor). Nintedanib bindt competitief aan de
adenosinetrifosfaat (ATP)-bindingsplaats van deze kinases en blokkeert de intracellulaire
signaalroutes, waarvan is aangetoond dat ze een rol spelen bij de pathogenese van hermodellering van
fibrotisch weefsel bij interstitiële longziektes.
Farmacodynamische effecten
In
in-vitro-onderzoeken
waarbij humane cellen werden gebruikt, bleek nintedanib de processen te
blokkeren waarvan aangenomen wordt dat ze een rol spelen bij het begin van de fibrotische
pathogenese, het vrijkomen van profibrotische mediatoren uit monocytaire cellen van perifeer bloed,
en polarisatie van macrofagen tot alternatief geactiveerde macrofagen. Het is aangetoond dat
nintedanib de fundamentele processen bij orgaanfibrose, proliferatie en migratie van fibroblasten en
transformatie tot het actieve myofibroblastfenotype, en secretie van extracellulaire matrix remt. In
dieronderzoek bij meerdere modellen van IPF, SSc/SSc-ILD, reumatoïde-artritisgerelateerde ILD
(RA-ILD) en andere orgaanfibrose bleek nintedanib een anti-inflammatoire en antifibrotische werking
te hebben in de longen, de huid, het hart, de nieren en de lever. Nintedanib oefende ook vasculaire
activiteit uit. Het verminderde de apoptose van dermale microvasculaire endotheelcellen en
verminderde de hermodellering van longvasculatuur door vermindering van de proliferatie van
vasculaire gladde spiercellen, vermindering van de dikte van de vaatwanden in de longen en
vermindering van het percentage verstopte bloedvaten in de longen.
11
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Idiopathische pulmonale fibrose (IPF)
De klinische werkzaamheid van nintedanib is onderzocht bij patiënten met IPF in twee identiek
opgezette gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken (INPULSIS-1
en INPULSIS-2). Patiënten met uitgangswaarden voor FVC voorspeld < 50% of diffusiecapaciteit
voor koolstofmonoxide (DLCO, gecorrigeerd voor hemoglobine) voorspeld < 30% mochten niet
deelnemen aan de onderzoeken. De patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding 3:2 voor de
behandeling met Ofev 150 mg of placebo tweemaal daags gedurende 52 weken.
Het primaire eindpunt was de jaarlijkse mate van afname van geforceerde vitale capaciteit (FVC). De
belangrijkste secundaire eindpunten waren verandering van de SGRQ-totaalscore (Saint George's
Respiratory Questionnaire) ten opzichte van baseline na 52 weken en de tijd tot de eerste acute
IPF-exacerbatie.
Jaarlijkse mate van afname van de FVC
De jaarlijkse mate van afname van de FVC (in ml) was significant lager bij patiënten die nintedanib
gebruikten in vergelijking met patiënten die placebo kregen. Het effect van de behandeling was in
beide onderzoeken consistent. Tabel 3 laat de uitkomsten zien voor INPULSIS 1 en 2 afzonderlijk en
voor beide onderzoeken gecombineerd.
Tabel 3:
Jaarlijkse mate van afname van de FVC (in ml) in de INPULSIS-1- en
INPULSIS-2-onderzoeken en de gecombineerde data - behandelde patiënten
INPULSIS-1 en
INPULSIS-2
INPULSIS-1
INPULSIS-2
gecombineerd
Placebo
Ofev
Placebo
Ofev
Placebo
Ofev
150 mg
150 mg
150 mg
tweemaal
tweemaal
tweemaal
daags
daags
daags
309
-114,7
(15,33)
125,3
(77,7;
172,8)
< 0,0001
219
-207,3
(19,31)
329
-113,6
(15,73)
93,7
(44,8;
142,7)
0,0002
423
-223,5
(13,45)
638
-113,6
(10,98)
109,9
(75,9;
144,0)
< 0,0001
Aantal
geanalyseerde
patiënten
204
1
Mate (SE) van
afname over
-239,9
52 weken
(18,71)
Vergelijking met placebo
Verschil
1
95% BI
p-waarde
1
Geschat op basis van een regressiemodel met random coëfficiënt.
BI: betrouwbaarheidsinterval
In een gevoeligheidsanalyse die aannam dat bij patiënten bij wie gegevens ontbraken de FVC-afname
na de laatste waargenomen waarde op week 52 hetzelfde zou zijn als bij alle placebopatiënten, was het
gecorrigeerde verschil in de jaarlijkse mate van afname tussen nintedanib en placebo 113,9 ml/jaar
(95% BI 69,2; 158,5) in INPULSIS-1 en 83,3 ml/jaar (95% BI 37,6; 129,0) in INPULSIS-2.
In figuur 1 wordt de ontwikkeling van de verandering t.o.v. baseline in de tijd weergegeven voor beide
behandelingsgroepen, op basis van de gecombineerde data van de INPULSIS-1 - en INPULSIS-2-
onderzoeken.
12
Figuur 1:
Gemiddelde (SEM) waargenomen FVC-verandering ten opzichte van baseline
(ml) in de tijd in de gecombineerde INPULSIS-1 en INPULSIS-2-onderzoeken
bid = tweemaal daags
Analyse van FCV-responders
In beide INPULSIS-onderzoeken was het percentage FVC-responders (gedefinieerd als patiënten met
een absolute afname van voorspelde FVC van maximaal 5%; een drempel die indicatief is voor het
verhoogde risico op mortaliteit bij IPF), significant hoger in de nintedanib-groep dan in de
placebogroep. Een vergelijkbaar resultaat werd gevonden in analyses met gebruik van een
conservatieve drempel van 10%. In tabel 4 worden de uitkomsten weergegeven voor de INPULSIS-1-
en -2-onderzoeken afzonderlijk en beide gecombineerd.
13
Tabel 4:
Percentage FVC-responders na 52 weken in de INPULSIS-1- en INPULSIS-2-
onderzoeken en de gecombineerde data – behandelde patiënten
INPULSIS-1 en
INPULSIS-2
INPULSIS-1
INPULSIS-2
gecombineerd
Placebo
Ofev
Placebo
Ofev
Placebo
Ofev
150 mg
150 mg
150 mg
tweemaal
tweemaal
tweemaal
daags
daags
daags
309
163 (52,8)
1,85
(1,28; 2,66)
0,0010
218 (70,6)
1,91
(1,32; 2,79)
0,0007
140 (63,9)
219
86 (39,3)
329
175 (53,2)
1,79
(1,26; 2,55)
0,0011
229 (69,6)
1,29
(0,89; 1,86)
0,1833
256 (60,5)
423
164 (38,8)
638
338 (53,0)
1,84
(1,43; 2,36)
< 0,0001
447 (70,1)
1,58
(1,21; 2,05)
0,0007
Aantal
geanalyseerde
patiënten
204
5%-drempel
Aantal (%)
FVC-responders
1
78 (38,2)
Vergelijking met placebo
Odds ratio
95% BI
p-waarde
2
10%-drempel
Aantal (%)
FVC-responders
1
116 (56,9)
Vergelijking met placebo
Odds ratio
95% BI
p-waarde
2
1
Responders zijn patiënten met een absolute afname van de voorspelde FVC van maximaal 5% of maximaal
10% (afhankelijk van de gekozen drempel) en met een FVC-evaluatie op week 52.
2
Op basis van een logistische regressie.
Tijd tot progressie (≥ 10% absolute afname van het voorspelde FVC-% of overlijden)
In beide INPULSIS-onderzoeken was de kans op progressie statistisch significant lager voor patiënten
behandeld met nintedanib in vergelijking met placebo. In de gecombineerde analyse was de HR 0,60,
wat wijst op een afname van 40% van de kans op progressie voor patiënten behandeld met nintedanib
in vergelijking met placebo.
14
Tabel 5:
Percentage patiënten met ≥ 10% absolute afname van het voorspelde FVC-% of
overlijden gedurende 52 weken en de tijd tot progressie in de INPULSIS-1- en
INPULSIS-2-onderzoeken en de gecombineerde data – behandelde patiënten
INPULSIS-1 en
INPULSIS-2
INPULSIS-1
INPULSIS-2
gecombineerd
Placebo
Ofev
Placebo
Ofev
Placebo
Ofev
150 mg
150 mg
150 mg
tweemaal
tweemaal
tweemaal
daags
daags
daags
309
75
(24,3)
0,0001
0,53
(0,39; 0,72)
219
92
(42,0)
329
98
(29,8)
0,0054
0,67
(0,51; 0,89)
423
175
(41,4)
638
173
(27,1)
< 0,0001
0,60
(0,49; 0,74)
Aantal
risicopatiënten
204
Patiënten met een
83
voorval, N (%)
(40,7)
Vergelijking met placebo
1
p-waarde
2
Hazard ratio
3
95% BI
1
2
3
Op basis van gegevens verzameld tot en met 372 dagen (52 weken + marge van 7 dagen).
Op basis van een log-ranktest.
Op basis van een Cox-regressiemodel.
Wijziging ten opzichte van de baseline in SGRQ-totaalscore in week 52
In de analyse van de gecombineerde INPULSIS-onderzoeken waren de SGRQ-scores bij baseline
39,51 in de nintedanib-groep en 39,58 in de placebogroep. De geschatte gemiddelde verandering ten
opzichte van de baseline na 52 weken voor de SGQR-totaalscore was kleiner in de nintedanib-groep
(3,53) dan in de placebogroep (4,96), met een verschil tussen de behandelingsgroepen van -1,43
(95% BI: -3,09; 0,23; p=0,0923). In het algemeen is het effect van nintedanib op de
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven op basis van de SGRQ-totaalscore bescheiden, maar wijst
wel op minder achteruitgang dan met placebo.
Tijd tot de eerste acute IPF-exacerbatie
In de analyse van de gecombineerde INPULSIS-onderzoeken werd een numeriek lagere kans op het
krijgen van een eerste acute exacerbatie gezien bij patiënten die nintedanib kregen in vergelijking met
placebo. In tabel 6 worden de uitkomsten gegeven voor de INPULSIS-1- en -2-onderzoeken
afzonderlijk en beide gecombineerd.
15
Percentage patiënten die een acute IPF-exacerbatie kregen gedurende 52 weken
en de tijd tot eerste exacerbatie, analyse op basis van door de onderzoeker
gerapporteerde exacerbaties in de INPULSIS-1- en INPULSIS-2-onderzoeken en
de gecombineerde data – behandelde patiënten
INPULSIS-1 en
INPULSIS-2
INPULSIS-1
INPULSIS-2
gecombineerd
Placebo
Ofev
Placebo
Ofev
Placebo
Ofev
150 mg
150 mg
150 mg
tweemaal
tweemaal
tweemaal
daags
daags
daags
Aantal risicopatiënten
204
309
219
329
423
638
Patiënten met een
voorval, N (%)
11 (5,4)
19 (6,1)
21 (9,6)
12 (3,6)
32 (7,6)
31 (4,9)
Vergelijking met placebo
1
p-waarde
2
0,6728
0,0050
0,0823
3
Hazard ratio
1,15
0,38
0,64
95% BI
(0,54; 2,42)
(0,19; 0,77)
(0,39; 1,05)
1
2
3
Tabel 6:
Op basis van gegevens verzameld tot en met 372 dagen (52 weken + marge van 7 dagen).
Op basis van een log-ranktest.
Op basis van een Cox-regressiemodel.
In een vooraf gespecificeerde gevoeligheidsanalyse was het percentage patiënten met minstens 1
geadjudiceerde exacerbatie gedurende de 52 weken lager in de nintedanib-groep (1,9% van de
patiënten) dan in de placebogroep (5,7% van de patiënten). Een analyse van de tijd tot het optreden
van de geadjudiceerde exacerbatie resulteerde in een hazard ratio (HR) van 0,32 (95% BI 0,16; 0,65;
p=0,0010).
Overlevingsanalyse
In de vooraf geformuleerde analyse van overlevingsgegevens van de gecombineerde INPULSIS-
onderzoeken, bleek de totale mortaliteit over 52 weken in de nintedanib-groep lager dan in de
placebogroep (5,5% vs. 7,8%). De analyse van de tijd tot overlijden liet een HR zien van 0,70 (95% BI
0,43; 1,12; p=0,1399). De resultaten van alle overlevingseindpunten (zoals mortaliteit tijdens de
behandeling en respiratoire mortaliteit) lieten consistent een numeriek verschil zien ten gunste van
nintedanib.
Mortaliteit ongeacht de oorzaak na 52 weken in de INPULSIS-1- en
INPULSIS-2-onderzoeken afzonderlijk en de gecombineerde data – behandelde
patiënten
INPULSIS-1 en
INPULSIS-2
INPULSIS-1
INPULSIS-2
gecombineerd
Placebo
Ofev
Placebo
Ofev
Placebo
Ofev
150 mg
150 mg
150 mg
tweemaal
tweemaal
tweemaal
daags
daags
daags
Aantal risicopatiënten
204
309
219
329
423
638
Patiënten met een
voorval, N (%)
13 (6,4)
13 (4,2)
20 (9,1)
22 (6,7)
33 (7,8)
35 (5,5)
1
Vergelijking met placebo
p-waarde
2
0,2880
0,2995
0,1399
3
Hazard ratio
0,63
0,74
0,70
95% BI
(0,29; 1,36)
(0,40; 1,35)
(0,43; 1,12)
1
2
3
Tabel 7:
Op basis van gegevens verzameld tot en met 372 dagen (52 weken + marge van 7 dagen).
Op basis van een log-ranktest.
Op basis van een Cox-regressiemodel.
16
Langetermijnbehandeling met Ofev bij patiënten met IPF (INPULSIS-ON)
Een
open-label
extensiestudie van Ofev omvatte 734 patiënten met IPF. Patiënten die de
behandelingsperiode van 52 weken in een INPULSIS-onderzoek voltooiden, werden
open-label
behandeld met Ofev in de extensiestudie INPULSIS-ON. De mediane blootstellingstijd voor patiënten
die werden behandeld met Ofev in zowel het INPULSIS-onderzoek als in het
INPULSIS-ON-onderzoek was 44,7 maanden (spreiding 11,9-68,3). Een van de verkennende
effectiviteitseindpunten was de jaarlijkse FVC-afname gedurende 192 weken, die −135,1 (5,8) ml per
jaar bedroeg voor alle behandelde patiënten en consistent was met de jaarlijkse FVC-afname bij
patiënten die waren behandeld met Ofev in de INPULSIS fase III-onderzoeken (−113,6 ml per jaar).
Het bijwerkingenprofiel van Ofev in INPULSIS-ON was consistent met dat in de INPULSIS
fase III-onderzoeken.
IPF-patiënten met een gevorderde, verminderde longfunctie (INSTAGE)
INSTAGE was een multicenter, multinationaal, prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind klinisch
onderzoek met parallelle groepen bij IPF-patiënten met een gevorderde, verminderde longfunctie
(DLCO ≤ 35% van de voorspelde waarde) gedurende 24 weken. 136 patiënten werden behandeld met
Ofev als monotherapie. Op basis van de gecorrigeerde gemiddelde verandering ten opzichte van
baseline toonde het resultaat voor het primaire eindpunt een afname aan van de SGRQ-totaalscore
(Saint George’s Respiratory Questionnaire) met -0,77 eenheden op week 12. Een
post hoc
vergelijking
toonde aan dat de FVC-afname bij deze patiënten overeenkwam met de FVC-afname bij patiënten die
een minder gevorderde ziekte hadden en met Ofev werden behandeld in de INPULSIS
fase 3-onderzoeken.
Het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van Ofev bij IPF-patiënten met een gevorderde,
verminderde longfunctie kwam overeen met het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel dat is
waargenomen in de INPULSIS fase 3-onderzoeken.
Aanvullende gegevens van het fase IV-onderzoek INJOURNEY met Ofev 150 mg tweemaal daags en
toevoeging van pirfenidon
Gelijktijdige behandeling met nintedanib en pirfenidon is onderzocht in een verkennend
open-label,
gerandomiseerd onderzoek van nintedanib 150 mg tweemaal daags met toevoeging van pirfenidon
(getitreerd tot 801 mg driemaal daags) vergeleken met alleen nintedanib 150 mg tweemaal daags bij
105 gerandomiseerde patiënten gedurende 12 weken. Het primaire eindpunt was het percentage
patiënten met gastro-intestinale bijwerkingen vanaf baseline tot week 12. Gastro-intestinale
bijwerkingen kwamen veelvuldig voor en waren in overeenstemming met het vastgestelde
veiligheidsprofiel van elke component. Diarree, misselijkheid en braken waren de meest voorkomende
bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met respectievelijk pirfenidon toegevoegd aan
nintedanib versus alleen nintedanib.
Gemiddelde (SE) absolute veranderingen ten opzichte van baseline in FVC in week 12
waren -13,3 (17,4) ml bij patiënten behandeld met nintedanib met toevoeging van pirfenidon (n=48)
vergeleken met -40,9 (31,4) ml bij patiënten behandeld met alleen nintedanib (n=44).
Andere progressief fibroserende interstitiële longziektes (ILD’s)
De klinische werkzaamheid van Ofev is onderzocht bij patiënten met andere progressief fibroserende
ILD’s in een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek (INBUILD).
Patiënten met IPF werden uitgesloten. Patiënten met een klinische diagnose van een progressief
fibroserende ILD werden geselecteerd als ze relevante fibrose (meer dan 10% fibrotische kenmerken)
hadden op HRCT en klinische symptomen vertoonden van progressie (gedefinieerd als FVC-afname
≥ 10%, FVC-afname ≥ 5% en < 10% met verergering van symptomen of verergering van fibrose op de
HRCT, of verergering van symptomen en verergering van fibrose op de HRCT in de 24 maanden vóór
de screening). Patiënten moesten een FVC hebben die groter was dan of gelijk was aan 45% van de
voorspelde waarde, en een DLCO die tussen de 30% en 80% was van de voorspelde waarde. Patiënten
moesten progressie hebben ondanks behandeling die voldeed aan de klinische praktijk voor de
desbetreffende ILD van de patiënt.
In totaal werden 663 patiënten gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 voor behandeling met Ofev
150 mg tweemaal daags of overeenkomende placebo gedurende ten minste 52 weken. De mediane
17
blootstelling aan Ofev over het gehele onderzoek was 17,4 maanden, en de gemiddelde blootstelling
aan Ofev over het gehele onderzoek was 15,6 maanden. Randomisatie werd gestratificeerd op basis
van het fibrotische patroon op HRCT dat werd bepaald door onafhankelijke gecentraliseerde experts.
412 patiënten met een zogenaamd ‘usual interstitial pneumonia’ (UIP-) patroon op HRCT en
251 patiënten met andere fibrotische patronen op HRCT werden gerandomiseerd. Er werden
2 coprimaire populaties gedefinieerd voor de analyses in dit onderzoek: alle patiënten (de algehele
populatie) en patiënten met UIP-patroon op HRCT. Patiënten met andere fibrotische patronen op
HRCT vertegenwoordigden de ‘complementaire’ populatie.
Het primaire eindpunt was de jaarlijkse afname van geforceerde vitale capaciteit (FVC) (in ml) over
een periode van 52 weken. De belangrijkste secundaire eindpunten waren absolute verandering van de
totale score van de K-BILD-vragenlijst (King’s
Brief Interstitial Lung Disease)
ten opzichte van
baseline na 52 weken, de tijd tot de eerste acute ILD-exacerbatie of overlijden over een periode van
52 weken, en de tijd tot overlijden over een periode van 52 weken.
Patiënten hadden een gemiddelde (standaarddeviatie [SD; Min-Max]) leeftijd van 65,8 (9,8;
27-87) jaar en een voorspeld gemiddeld FVC-percentage van 69,0% (15,6; 42-137). De onderliggende
klinische ILD-diagnoses in de in dit onderzoek vertegenwoordigde groepen waren
hypersensiviteitspneumonitis (26,1%), auto-immuun ILD’s (25,6%), idiopathische niet-specifieke
interstitiële pneumonitis (iNSIP) (18,9%), niet-classificeerbare idiopathische interstitiële pneumonitis
(IIP) (17,2%) en overige ILD’s (12,2%).
De studieopzet en de bewijskracht van de INBUILD-studie waren er niet op gericht om effect aan te
tonen ten gunste van nintedanib in specifieke diagnostische subgroepen. Consistente effecten werden
aangetoond in subgroepen op basis van ILD-diagnoses. De ervaring met nintedanib in zeer zeldzame
progressief fibroserende ILD’s is beperkt.
Jaarlijkse mate van afname van de FVC
De jaarlijkse mate van afname van de FVC (in ml) was over een periode van 52 weken significant
verminderd met 107,0 ml bij patiënten die Ofev kregen in vergelijking met patiënten die placebo
kregen (tabel 8), wat overeenkomt met een relatief behandeleffect van 57,0%.
Tabel 8:
Jaarlijkse afname van de FVC (in ml) over een periode van 52 weken
Placebo
Ofev
150 mg tweemaal daags
Aantal geanalyseerde patiënten
331
332
1
Mate (SE) van afname over
52 weken
-187,8 (14,8)
-80,8 (15,1)
Vergelijking met placebo
Verschil
1
107,0
95% BI
(65,4; 148,5)
p-waarde
< 0,0001
1
Op basis van een random coëfficiënt regressiemodel met vaste categorische effecten van behandeling,
HRCT-patroon, vaste continue effecten van tijd, FVC bij baseline [in ml], en met inbegrip van behandeling x
tijd-interacties en van baseline x tijd-interacties.
Vergelijkbare resultaten werden waargenomen in de coprimaire populatie van patiënten met een
UIP-achtig patroon op HRCT. Het behandeleffect was consistent in de complementaire populatie van
patiënten met andere fibrotische patronen op HRCT (interactie p-waarde 0,2268) (figuur 2).
18
Figuur 2
Forest plot van de jaarlijkse mate van afname van de FVC (in ml) over een
periode van 52 weken in de patiëntenpopulaties
bid = tweemaal daags
De resultaten van het effect van Ofev voor het verminderen van de jaarlijkse afname van FVC werd
bevestigd door alle vooraf gespecificeerde gevoeligheidsanalyses, en consistente resultaten werden
waargenomen in de vooraf gespecificeerde werkzaamheidssubgroepen: geslacht, leeftijdsgroep,
etniciteit, voorspeld FVC-% bij baseline en oorspronkelijke onderliggende ILD-diagnose in groepen.
In figuur 3 wordt de ontwikkeling van de verandering van FVC t.o.v. baseline in de tijd weergegeven
voor de behandelgroepen.
19
Figuur 3
Gemiddelde (SEM) waargenomen FVC-verandering ten opzichte van
baseline (in ml) over een periode van 52 weken
bid = tweemaal daags
Bovendien werden gunstige effecten van Ofev waargenomen op de aangepaste gemiddelde absolute
verandering ten opzichte van baseline van het voorspelde FVC-% na 52 weken. De aangepaste
gemiddelde absolute verandering ten opzichte van baseline tot week 52 van het voorspelde FVC-%
was lager in de nintedanib-groep (-2,62%) dan in de placebogroep (-5,86%). Het aangepaste
gemiddelde verschil tussen de behandelingsgroepen was 3,24 (95% BI: 2,09; 4,40; nominale
p < 0,0001).
Analyse van FVC-responders
Het percentage FVC-responders, gedefinieerd als patiënten met een relatieve afname van het
voorspelde FVC-% van maximaal 5%, was hoger in de Ofev-groep dan voor placebo. Vergelijkbare
resultaten werden waargenomen in analyses met een drempel van 10% (tabel 9).
20
Tabel 9:
Percentage FVC-responders na 52 weken in INBUILD
Placebo
Ofev
150 mg tweemaal daags
332
158 (47,6)
2,01
(1,46; 2,76)
< 0,0001
169 (51,1)
197 (59,3)
1,42
(1,04; 1,94)
0,0268
Aantal geanalyseerde patiënten
5%-drempel
Aantal (%) FVC-responders
1
Vergelijking met placebo
Odds ratio²
95% BI
Nominale p-waarde
10%-drempel
Aantal (%) FVC-responders
1
Vergelijking met placebo
Odds ratio²
95% BI
Nominale p-waarde
1
331
104 (31,4)
Responders zijn patiënten waarbij de relatieve afname in het voorspelde FVC-% niet groter was dan 5% of
10%, afhankelijk van de drempel, en met een FVC-evaluatie op week 52 (patiënten met ontbrekende gegevens
na 52 weken werden beschouwd als non-responders).
2
Op basis van een logistisch regressiemodel met continu covariabel voorspeld FVC-% bij baseline en binaire
covariabel HRCT-patroon.
Tijd tot eerste acute ILD-exacerbatie of overlijden
Over het gehele onderzoek was het percentage patiënten met ten minste één voorval van eerste acute
ILD-exacerbatie of overlijden 13,9% in de Ofev-groep en 19,6% in de placebogroep. De HR was
0,67 (95% BI: 0,46; 0,98; nominale p = 0,0387), wat een reductie van 33% aantoont van de kans op
eerste acute ILD-exacerbatie of overlijden voor patiënten die werden behandeld met Ofev ten opzichte
van placebo (figuur 4).
21
Figuur 4
Kaplan-Meiergrafiek van tijd tot eerste acute ILD-exacerbatie of overlijden over
het gehele onderzoek
bid = tweemaal daags
Overlevingsanalyse
De kans op overlijden was lager in de Ofev-groep in vergelijking met de placebogroep. De HR was
0,78 (95% BI: 0,50; 1,21; nominale p = 0,2594), wat wijst op een reductie van 22% van het risico op
overlijden bij patiënten die werden behandeld met Ofev ten opzichte van placebo.
Tijd tot progressie (≥ 10% absolute afname van het voorspelde FVC-%) of overlijden
In de INBUILD-studie was de kans op progressie (≥ 10% absolute afname van het voorspelde
FVC-%) of overlijden, verminderd voor patiënten die werden behandeld met Ofev. Het percentage
patiënten met een voorval bedroeg 40,4% in de Ofev-groep en 54,7% in de placebogroep. De HR was
0,66 (95% BI: 0,53; 0,83; p = 0,0003), wat wijst op een reductie van 34% van het risico op progressie
(≥ 10% absolute afname van het voorspelde FVC-%) of overlijden, voor patiënten die werden
behandeld met Ofev ten opzichte van placebo.
Kwaliteit van leven
De aangepaste gemiddelde verandering in de totale K-BILD-score ten opzichte van baseline na
52 weken was -0,79 eenheden in de placebogroep en 0,55 in de Ofev-groep. Het verschil tussen de
behandelingsgroepen was 1,34 (95% BI: -0,31; 2,98, nominale p = 0,1115).
De aangepaste gemiddelde absolute verandering in de L-PF-score (Living
with Pulmonary Fibrosis)
voor het domein van symptomen van dyspneu ten opzichte van baseline na 52 weken was 4,28 in de
Ofev-groep in vergelijking met 7,81 in de placebogroep. Het aangepaste gemiddelde verschil tussen de
groepen ten gunste van Ofev was -3,53 (95% BI: -6,14; -0,92; nominale p = 0,0081). De aangepaste
gemiddelde absolute verandering in de L-PF-score voor het domein van symptomen van hoesten ten
22
opzichte van baseline na 52 weken was -1,84 in de Ofev-groep in vergelijking met 4,25 in de
placebogroep. Het aangepaste gemiddelde verschil tussen de groepen ten gunste van Ofev
was -6,09 (95% BI: -9,65; -2,53; nominale p = 0,0008).
Systemische sclerose gerelateerde interstitiële longziekte (SSc-ILD)
De klinische werkzaamheid van Ofev is onderzocht bij patiënten met SSc-ILD in een dubbelblind,
gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek (SENSCIS). Patiënten werden
gediagnosticeerd met SSc-ILD op basis van de SSc-classificatiecriteria uit 2013 van de
American
College of Rheumatology / European League Against Rheumatism
en op basis van een
computertomografische thoraxscan met hoge resolutie (HRCT-scan) die in de voorafgaande
12 maanden werd uitgevoerd. In totaal werden 580 patiënten in een verhouding van 1:1
gerandomiseerd naar ofwel Ofev 150 mg tweemaal daags of een bijpassende placebo gedurende ten
minste 52 weken, van wie 576 patiënten werden behandeld. Randomisatie werd gestratificeerd volgens
de status van anti-topo-isomeraseantilichamen (ATA). Individuele patiënten bleven de geblindeerde
onderzoeksbehandeling krijgen gedurende maximaal 100 weken (mediane tijdsduur van blootstelling
aan Ofev was 15,4 maanden; gemiddelde tijdsduur van blootstelling aan Ofev was 14,5 maanden).
Het primaire eindpunt was de jaarlijkse mate van afname van FVC over een periode van 52 weken. De
belangrijkste secundaire eindpunten waren absolute verandering van de mRSS-score (modified
Rodnan Skin Score)
ten opzichte van baseline na 52 weken en absolute verandering van de
SGRQ-totaalscore (Saint George’s Respiratory Questionnaire) ten opzichte van baseline na 52 weken.
In de gehele populatie was 75,2% van de patiënten vrouw. De gemiddelde (standaarddeviatie [SD;
Min-Max]) leeftijd was 54,0 (12,2; 20-79) jaar. 51,9% van de patiënten had diffuse cutane systemische
sclerose (SSc) en 48,1% beperkte cutane SSc. De gemiddelde (SD) tijd sinds het eerste optreden van
niet-Raynaud symptomen was 3,49 (1,7) jaar. 49,0% van de patiënten kregen bij baseline een stabiele
behandeling met mycofenolaat (46,5% mycofenolaatmofetil; 1,9% mycofenolaatnatrium; 0,5%
mycofenolzuur). Het veiligheidsprofiel bij patiënten met of zonder mycofenolaat bij baseline was
vergelijkbaar.
Jaarlijkse mate van afname van de FVC
De jaarlijkse mate van afname van de FVC (in ml) was over een periode van 52 weken significant
verminderd met 41,0 ml bij patiënten die Ofev kregen in vergelijking met patiënten die placebo kregen
(tabel 10), wat overeenkomt met een relatief behandelingseffect van 43,8%.
Jaarlijkse mate van afname van de FVC (in ml) over een periode van 52 weken
Placebo
Ofev
150 mg tweemaal daags
Aantal geanalyseerde patiënten
288
287
Mate
1
(SE) van afname over
-93,3 (13,5)
-52,4 (13,8)
52 weken
Vergelijking met placebo
Verschil
1
41,0
95% BI
(2,9; 79,0)
p-waarde
<0,05
1
Tabel 10:
Op basis van een random coëfficiënt regressiemodel met vaste categorische effecten van behandeling,
ATA-status, geslacht, vaste continue effecten van tijd, FVC bij baseline [in ml], leeftijd, lengte, en met inbegrip
van interacties van tijd naar behandeling en van tijd naar baseline. Het random effect werd inbegrepen voor
patiëntspecifieke intercept en tijd. Individuele patiënt variatie werd gemodelleerd volgens een ongestructureerde
variantie-covariantie matrix. Interindividuele variabiliteit werd gemodelleerd volgens een variantie-componenten
variantie-covariantiematrix met variantiecomponenten.
23
Het effect van Ofev bij de vermindering van de jaarlijkse mate van afname van de FVC was
vergelijkbaar voor alle vooraf geformuleerde gevoeligheidsanalyses en er werd geen heterogeniteit
gedetecteerd in vooraf geformuleerde subgroepen (bijvoorbeeld leeftijd, geslacht en gebruik van
mycofenolaat).
Daarnaast werden vergelijkbare effecten gezien bij andere eindpunten voor de longfunctie, zoals
absolute verandering t.o.v. baseline in FVC in ml bij week 52 (figuur 5 en tabel 11) en mate van
afname van procent van FVC over 52 weken (tabel 12) die de effecten van Ofev op het vertragen van
de progressie van SSc-ILD verder onderbouwen. Bovendien was bij minder patiënten in de
Ofev-groep een absolute FVC-afname > 5% voorspeld (20,6% in de Ofev-groep versus 28,5% in de
placebogroep; OR=0,65; p=0,0287). De relatieve FVC-afname in ml > 10% was vergelijkbaar voor
beide groepen (16,7% in de Ofev-groep versus 18,1% in de placebogroep; OR=0,91; p=0,6842). In
deze analyses werd voor ontbrekende FVC-waarden bij week 52 de slechtste waarde van de patiënt
tijdens de behandeling ingevoerd.
Een verkennende analyse van gegevens tot 100 weken (maximale duur van behandeling in SENSCIS)
suggereerde dat het effect van Ofev op het vertragen van de progressie van SSc-ILD tijdens de
behandeling ook na 52 weken gehandhaafd bleef.
Figuur 5:
Gemiddelde (SEM) waargenomen FVC-verandering ten opzichte van baseline
(ml) over een periode van 52 weken
bid = tweemaal daags
24
Absolute verandering van FVC (ml) bij week 52 ten opzichte van baseline
Placebo
Ofev
150 mg tweemaal daags
Aantal geanalyseerde patiënten
288
288
Gemiddelde (SD) bij baseline
2541,0 (815,5)
2458,5 (735,9)
Gemiddelde
1
(SE) verandering
-101,0 (13,6)
-54,6 (13,9)
bij week 52 t.o.v. baseline
Vergelijking met placebo
Gemiddelde
1
46,4
95% BI
(8,1; 84,7)
p-waarde
< 0,05
1
Tabel 11:
Op basis van MMRM (Mixed
Model for Repeated Measures)
met vaste categorische effecten van ATA-status,
bezoek, interactie van behandeling naar bezoek, interactie van baseline naar bezoek interactie, leeftijd, geslacht
en lengte. Het bezoek was de herhaalde maat. Individuele patiëntvariatie werd gemodelleerd volgens een
ongestructureerde variantie-covariantie-structuur. Het gecorrigeerde gemiddelde werd gebaseerd op alle
geanalyseerde patiënten in het model (niet alleen op de patiënten met een baselinewaarde en meting bij
week 52).
Jaarlijkse mate van afname van de FVC (% voorspeld) over een periode van
52 weken
Placebo
Ofev
150 mg tweemaal daags
Aantal geanalyseerde patiënten
288
287
Mate
1
(SE) van afname over
-2,6 (0,4)
-1,4 (0,4)
52 weken
Vergelijking met placebo
Tabel 12:
Verschil
1
95% BI
p-waarde
1
1,15
(0,09; 2,21)
< 0,05
Op basis van een random coëfficiënt regressiemodel met vaste categorische effecten van behandeling,
ATA-status, vaste continue effecten van tijd, FVC bij baseline [% voorspeld], en met inbegrip van interacties
van behandeling naar tijd en van baseline naar tijd. Het random effect werd inbegrepen voor patiëntspecifieke
intercept en tijd. Individuele patiëntvariatie werd gemodelleerd volgens een ongestructureerde
variantie-covariantie matrix. Interindividuele variabiliteit werd gemodelleerd volgens een variantie-componenten
variantie-covariantiematrix met variantiecomponenten.
Wijziging ten opzichte van baseline in de mRSS-score (Modified Rodnan Skin Score) bij week 52
De gecorrigeerde gemiddelde absolute wijziging ten opzichte van baseline in mRSS-score bij week 52
was vergelijkbaar tussen de Ofev-groep (-2,17 (95% BI -2,69; -1,65)) en de placebogroep
(-1,96 (95% BI -2,48; -1,45)). Het gecorrigeerde gemiddelde verschil tussen de behandelingsgroepen
was -0,21 (95% BI -0,94; 0,53; p = 0,5785).
Wijziging ten opzichte van baseline in de SGRQ-totaalscore (St. George’s Respiratory Questionnaire)
bij week 52
De gecorrigeerde gemiddelde absolute wijziging ten opzichte van baseline in de SGRQ-totaalscore bij
week 52 was vergelijkbaar tussen de Ofev-groep (0,81 (95% BI -0,92; 2,55)) was vergelijkbaar met
die in de placebogroep (-0,88 (95% BI -2,58; 0,82)). Het gecorrigeerde gemiddelde verschil tussen de
behandelingsgroepen was 1,69 (95% BI -0,73; 4,12; p = 0,1711).
Overlevingsanalyse
Mortaliteit voor het gehele onderzoek was vergelijkbaar tussen de Ofev-groep (N = 10; 3,5%) en de
placebogroep (N = 9; 3,1%). De analyse van de tijd tot overlijden voor het gehele onderzoek liet een
HR zien van 1,16 (95% BI 0,47; 2,84; p = 0,7535).
25
QT-interval
In een gericht onderzoek bij patiënten met niercelkanker werden QT/QTc-metingen gedaan. Deze
toonden aan dat een enkelvoudige orale dosis van 200 mg nintedanib evenals meervoudige orale doses
van 200 mg nintedanib tweemaal daags toegediend gedurende 15 dagen het QTcF-interval niet
verlengden.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Ofev in alle subgroepen van pediatrische patiënten
met IPF (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De maximale plasmaconcentratie van nintedanib als zachte gelatinecapsule, na orale inname met
voedsel, werd bereikt na ongeveer 2 tot 4 uur (spreiding 0,5-8 uur). Bij gezonde vrijwilligers was de
absolute biologische beschikbaarheid van een dosis van 100 mg 4,69% (90% BI: 3,615-6,078).
Transportereffecten en een aanzienlijk first-pass-metabolisme beperken de absorptie en de biologische
beschikbaarheid. Dosisproportionaliteit is aangetoond door toename van blootstelling aan nintedanib
(dosisbereik 50 mg tot 450 mg nintedanib eenmaal daags en 150 mg tot 300 mg nintedanib tweemaal
daags). Steady-state concentraties in plasma werden uiterlijk binnen een week na toediening bereikt.
Bij inname met voedsel nam de blootstelling aan nintedanib toe met ongeveer 20% in vergelijking met
inname op de nuchtere maag (BI: 95,3-152,5%) en werd de absorptie vertraagd (mediane t
max
nuchter:
2,00 uur; met voedsel: 3,98 uur).
Distributie
De dispositiekinetiek van nintedanib verloopt ten minste in twee fases. Na intraveneuze infusie werd
een groot distributievolume gezien (V
ss
: 1050 l; 45,0%).
De
in-vitro-eiwitbinding
van nintedanib in menselijk plasma was hoog, met een gebonden fractie van
97,8%. Aangenomen wordt dat serumalbumine het belangrijkste bindende eiwit is. Nintedanib wordt
bij voorkeur in het plasma gedistribueerd met een bloed/plasmaverhouding van 0,869.
Biotransformatie
De belangrijkste metabole route voor nintedanib is hydrolytische splitsing door esterases tot de vrije-
zuurmetaboliet BIBF 1202. BIBF 1202 wordt vervolgens door UGT-enzymen (uridine-
5'-difosfo-glucuronosyltransferase-enzymen), namelijk UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 en
UGT 1A10, geglucuronideerd tot BIBF 1202-glucuronide.
Slechts een klein deel van de biotransformatie van nintedanib verliep via CYP-routes, overwegend via
CYP 3A4. De belangrijkste CYP-afhankelijke metaboliet kon in het humane ADME-onderzoek niet
worden gedetecteerd in het plasma.
In vitro
was het CYP-afhankelijke metabolisme goed voor
ongeveer 5% in vergelijking met ongeveer 25% estersplitsing. In preklinisch onderzoek werd ook geen
remming of inductie van CYP-enzymen door nintedanib, BIBF 1202 en BIBF 1202-glucuronide
gezien. Geneesmiddelinteracties tussen nintedanib en CYP-substraten, CYP-remmers of
CYP-inductoren worden daarom niet verwacht.
26
Eliminatie
De totale plasmaklaring na intraveneuze infusie was hoog (CL: 1390 ml/min, 28,8% gCV).
Uitscheiding in de urine van het onveranderde werkzame bestanddeel binnen 48 uur was ongeveer
0,05% van de dosis (31,5% gCV) na orale toediening en ongeveer 1,4% van de dosis (24,2% gCV) na
intraveneuze toediening; de renale klaring was 20 ml/min (32,6%). De belangrijkste eliminatieroute
van geneesmiddelgerelateerde radioactiviteit na orale toediening van [
14
C]-nintedanib was uitscheiding
via gal en feces (93,4% van de dosis, 2,61% gCV). Het aandeel van de renale uitscheiding in de totale
klaring was laag (0,649% van de dosis, 26,3% gCV). Binnen 4 dagen na toediening werd de totale
terugwinning als volledig beschouwd (meer dan 90%). De terminale halfwaardetijd van nintedanib lag
tussen 10 en 15 uur (gCV% ongeveer 50%).
Lineariteit/non-lineariteit
De farmacokinetiek van nintedanib kan als lineair in de tijd worden beschouwd (d.w.z. gegevens van
enkelvoudige doses kunnen worden geëxtrapoleerd naar gegevens van meervoudige doses).
Accumulatie na meervoudige toediening was 1,04-voudig voor C
max
en 1,38-voudig voor AUC
τ
.
Nintedanib-dalconcentraties bleven stabiel gedurende meer dan een jaar.
Transport
Nintedanib is een substraat van P-gp. Voor de mogelijke interactie van nintedanib met deze
transporter, zie rubriek 4.5. Van nintedanib is aangetoond dat het
in vitro
geen substraat of remmer is
van OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 of MRP-2. Nintedanib was ook geen substraat van
BCRP.
In vitro
werd slechts een zwak remmend potentieel waargenomen op OCT-1, BCRP en P-gp,
wat klinisch weinig relevant wordt geacht. Hetzelfde geldt voor nintedanib als substraat van OCT-1.
Populatiefarmacokinetische analyse bij speciale patiëntengroepen
De farmacokinetische eigenschappen van nintedanib bij gezonde vrijwilligers, bij patiënten met IPF,
bij patiënten met andere progressief fibroserende ILD’s, bij patiënten met SSc-ILD en bij patiënten
met kanker waren vergelijkbaar. Op basis van de resultaten van een populatiefarmacokinetische
(PopPK) analyse bij patiënten met IPF en niet-kleincellige longkanker (NSCLC) (n=1191) en
beschrijvende onderzoeken, werd de blootstelling aan nintedanib niet beïnvloed door geslacht
(gecorrigeerd voor het lichaamsgewicht), lichte en matig ernstige nierinsufficiëntie (op basis van
creatinineklaring), alcoholgebruik, of P-gp-genotype. De PopPK-analyses lieten matige effecten op de
blootstelling aan nintedanib zien afhankelijk van leeftijd, lichaamsgewicht en etniciteit (zie hieronder).
Op basis van de grote interindividuele verschillen in waargenomen blootstelling worden deze geringe
effecten niet klinisch relevant geacht (zie rubriek 4.4).
Leeftijd
De blootstelling aan nintedanib nam lineair toe met de leeftijd. De AUC
τ,ss
daalde met 16% voor een
45-jarige patiënt en nam toe met 13% voor een 76-jarige patiënt ten opzichte van een patiënt met de
mediane leeftijd van 62 jaar. De leeftijd in de analyse liep van 29 tot 85 jaar; ongeveer 5% van de
populatie was ouder dan 75 jaar. Op basis van een PopPK-model werd een toename in
nintedanib-blootstelling van ongeveer 20-25% waargenomen bij patiënten ≥ 75 jaar in vergelijking
met patiënten jonger dan 65 jaar.
Studies bij pediatrische patiënten zijn niet uitgevoerd.
Lichaamsgewicht
Er werd een omgekeerde correlatie gezien tussen lichaamsgewicht en blootstelling aan nintedanib. De
AUC
τ,ss
nam toe met 25% voor een patiënt van 50 kg (5
e
percentiel) en daalde met 19% voor een
patiënt van 100 kg (95
e
percentiel) ten opzichte van een patiënt met het mediane gewicht van 71,5 kg.
Etniciteit
De populatiegemiddelde blootstelling aan nintedanib (gecorrigeeerd voor het lichaamsgewicht) was
33-50% hoger bij Chinese, Taiwanese en Indiase patiënten en 16% hoger bij Japanse patiënten, terwijl
deze 16-22% lager was bij Koreanen in vergelijking met blanken. Gegevens over negroïde personen
waren zeer beperkt, maar in hetzelfde bereik als voor blanken.
27
Leverinsufficiëntie
In een gerichte fase I-studie met een enkelvoudige dosis was bij vrijwilligers met lichte
leverinsufficiëntie de blootstelling aan nintedanib op basis van de C
max
en AUC 2,2 keer hoger
(respectievelijk Child-Pugh A; 90%-BI 1,3 – 3,7 voor de C
max
en 1,2 – 3,8 voor de AUC) dan bij
gezonde proefpersonen. Bij vrijwilligers met matig-ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh B) was de
blootstelling op basis van de C
max
7,6-maal hoger (90%-BI 4,4 – 13,2) en op basis van AUC 8,7-maal
hoger (90%-BI 5,7 – 13,1) dan bij gezonde vrijwilligers. Er zijn geen personen met ernstige
leverinsufficiëntie (Child-Pugh C) onderzocht.
Gelijktijdige behandeling met pirfenidon
In een gerichte farmacokinetische studie werd gelijktijdige behandeling met nintedanib en pirfenidon
onderzocht bij patiënten met IPF. Groep 1 kreeg een enkele dosis nintedanib 150 mg voor en na
opwaartse titratie tot 801 mg pirfenidon driemaal daags bij
steady-state
(N=20 behandelde patiënten).
Groep 2 kreeg een behandeling bij
steady-state
van 801 mg pirfenidon driemaal daags en had een
PK-profilering voor en na ten minste 7 dagen van gelijktijdige behandeling met nintedanib 150 mg
tweemaal daags (N=17 behandelde patiënten). In groep 1 waren de aangepaste geometrische
gemiddelde ratio’s (90%-betrouwbaarheidsinterval (BI)) respectievelijk 93% (57%-151%) en
96% (70%-131%) voor C
max
en AUC
0-tz
van nintedanib (n=12 voor intra-individuele vergelijking). In
groep 2 waren de aangepaste geometrische gemiddelde ratio’s (90%-BI) respectievelijk
97% (86%-110%) en 95% (86%-106%) voor C
max
en AUC
τ,ss
van pirfenidon (n=12 voor
intra-individuele vergelijking).
Op basis van deze resultaten is er geen bewijs van een relevante farmacokinetische
geneesmiddelinteractie tussen nintedanib en pirfenidon bij gelijktijdige toediening (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met bosentan
In een gerichte farmacokinetische studie werd gelijktijdige behandeling met Ofev en bosentan
onderzocht bij gezonde vrijwilligers. De proefpersonen kregen een enkele dosis Ofev 150 mg voor en
na meervoudige dosering van 125 mg bosentan tweemaal daags bij
steady-state.
De aangepaste
geometrische gemiddelde ratio’s (90%-betrouwbaarheidsinterval (BI)) waren 103% (86%-124%) en
99% (91%-107%) voor respectievelijk C
max
en AUC
0-tz
van nintedanib (n=13). Dit duidt erop dat
gelijktijdige toediening van nintedanib met bosentan de farmacokinetiek van nintedanib niet wijzigt.
Gelijktijdige behandeling met orale, hormonale anticonceptiva
In een gerichte farmacokinetische studie kregen vrouwelijke patiënten met SSc-ILD een enkele dosis
van een combinatie van 30 µg ethinylestradiol en 150 µg levonorgestrel vóór en na tweemaal daagse
dosering van 150 mg nintedanib gedurende ten minste 10 dagen. De aangepaste geometrische
gemiddelde ratio’s (90%-betrouwbaarheidsinterval (BI)) waren respectievelijk 117% (108%-127%;
C
max
) en 101% (93%-111%; AUC
0-tz
) voor ethinylestradiol en 101% (90%-113%; C
max
) en
96% (91%-102%; AUC
0-tz
) voor levonorgestrel (n=15). Dit duidt erop dat gelijktijdige toediening van
nintedanib geen relevant effect heeft op de plasmablootstelling van ethinylestradiol en levonorgestrel.
Verband tussen blootstelling en respons
Analyses van blootstelling-respons van patiënten met IPF en andere progressief fibroserende ILD’s
duidden op een zwak verband tussen blootstelling aan nintedanib in plasma en ALAT- en/of
ASAT-verhogingen. De feitelijk toegediende dosis zou de kans op het ontwikkelen van diarree van
welke intensiteit dan ook, beter kunnen voorspellen, ook als blootstelling in plasma als
risicobepalende factor niet kon worden uitgesloten (zie rubriek 4.4).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Algemene toxicologie
Toxiciteitsstudies met enkelvoudige doses bij ratten en muizen lieten een laag acuut toxisch potentieel
van nintedanib zien. In toxicologische studies met herhaalde toediening bij ratten hielden de
bijwerkingen (bijv. verdikking van epifysairschijven, laesies van de snijtanden) vooral verband met
het werkingsmechanisme van nintedanib (d.w.z. VEGFR-2-remming). Deze effecten zijn bekend van
andere VEGFR-2-remmers en kunnen worden beschouwd als klasse-effecten.
28
Diarree en braken gepaard gaande met een verminderde voedselconsumptie en verlies van
lichaamsgewicht werden waargenomen in toxiciteitsstudies bij niet-knaagdieren.
Er was geen bewijs van leverenzymverhogingen bij ratten, honden en cynomolgusapen. Lichte
leverenzymverhogingen, die niet het gevolg waren van ernstige bijwerkingen zoals diarree, werden
alleen waargenomen bij resusapen.
Reproductietoxiciteit
Bij ratten werden embryo-foetale letaliteit en teratogene effecten waargenomen bij een blootstelling
lager dan de maximale aanbevolen humane dosering (MRHD) van 150 mg tweemaal daags. Ook bij
subtherapeutische blootstellingsniveaus werden effecten op de ontwikkeling van het axiale skelet en
de ontwikkeling van de grote slagaders geconstateerd.
Bij konijnen werden embryo-foetale letaliteit en teratogene effecten waargenomen bij een blootstelling
ongeveer 3 keer hoger dan de MHRD maar dubieuze effecten op de embryo-foetale ontwikkeling van
het axiale skelet en het hart werden reeds waargenomen bij een blootstelling van minder dan de
MHRD van 150 mg tweemaal daags.
Bij onderzoek naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten werden effecten op de pre- en
postnatale ontwikkeling gezien bij een blootstelling lager dan de MRHD.
Onderzoek bij ratten naar het effect op de mannelijke vruchtbaarheid en de vroege embryonale
ontwikkeling tot innesteling van de vrucht liet geen effect zien op het mannelijk voortplantingsstelsel
en de mannelijke vruchtbaarheid.
Bij ratten werden kleine hoeveelheden radiogelabeld nintedanib en/of zijn metabolieten uitgescheiden
in de melk (≤ 0,5% van de toegediende dosis).
Het 2 jaar durende carcinogeniciteitsonderzoek bij muizen en ratten heeft geen aanwijzigen
opgeleverd voor een carcinogeen potentieel van nintedanib.
Genotoxiciteitsonderzoek leverde geen aanwijzingen op voor een mutageen potentieel van nintedanib.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud
triglyceriden, middellange-keten
hard vet
lecithine (soja) (E322)
Capsule-omhulsel
gelatine
glycerol (85%)
titaandioxide (E171)
ijzeroxide rood (E172)
ijzeroxide geel (E172)
Drukinkt
schellakglazuur
ijzeroxide zwart (E172)
propyleenglycol (E1520)
29
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Ofev 100 mg zachte capsules
Ofev 100 mg zachte capsules zijn verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten:
-
30 x 1 zachte capsules in eenheidsdosisblisterverpakkingen uit aluminium/geperforeerd
aluminium
-
60 x 1 zachte capsules in eenheidsdosisblisterverpakkingen uit aluminium/geperforeerd
aluminium
Ofev 150 mg zachte capsules
Ofev 150 mg zachte capsules zijn verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten:
-
30 x 1 zachte capsules in eenheidsdosisblisterverpakkingen uit aluminium/geperforeerd
aluminium
-
60 x 1 zachte capsules in eenheidsdosisblisterverpakkingen uit aluminium/geperforeerd
aluminium
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Bij aanraking van de inhoud van de capsule, moeten de handen onmiddellijk met veel water worden
afgespoeld (zie rubriek 4.2).
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
30
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Ofev 100 mg zachte capsules
EU/1/14/979/001
EU/1/14/979/002
Ofev 150 mg zachte capsules
EU/1/14/979/003
EU/1/14/979/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 januari 2015
Datum van laatste verlenging: 23 september 2019
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
31
BIJLAGE II
A.
B.
C.
D.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG
EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
32
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim
DUITSLAND
Boehringer Ingelheim France
100-104 Avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
33
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
34
A. ETIKETTERING
35
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Omdoos
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ofev 100 mg zachte capsules
nintedanib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 100 mg nintedanib (als esilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine. Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 x 1 zachte capsules
60 x 1 zachte capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
36
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/979/001
EU/1/14/979/002
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ofev 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
37
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Omdoos
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ofev 150 mg zachte capsules
nintedanib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 150 mg nintedanib (als esilaat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine. Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 x 1 zachte capsules
60 x 1 zachte capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
38
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/979/003
EU/1/14/979/004
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ofev 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
39
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ofev 100 mg capsules
nintedanib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim (logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Niet openen voorafgaand aan gebruik.
40
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Blisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ofev 150 mg capsules
nintedanib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Boehringer Ingelheim (logo)
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Niet openen voorafgaand aan gebruik.
41
B. BIJSLUITER
42
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Ofev 100 mg zachte capsules
nintedanib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Ofev en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Ofev en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Dit middel krijgt u omdat u longfibrose heeft. De reden dat u longfibrose heeft kan zijn:
- De oorzaak is onbekend. Een andere naam hiervoor is idiopathische pulmonale fibrose (IPF).
- U heeft sclerodermie. Een andere naam hiervoor is systemische sclerose met interstitiële
longziekte (SSc-ILD).
U kunt dit middel ook krijgen omdat u een andere vorm van longfibrose heeft die steeds erger wordt
(progressief fibroserende interstitiële longziekte).
Idiopathische pulmonale fibrose (IPF)
Als u IPF heeft, worden uw longblaasjes na verloop van tijd dikker en stijver en ontstaan er littekens.
Hierdoor kunt u minder makkelijk ademen. Dit middel zorgt ervoor dat u minder last heeft van stijver
wordende longblaasjes en verdere littekenvorming.
Andere vormen van longfibrose die steeds erger worden (progressief fibroserende interstitiële
longziekte)
Als u een andere vorm van longfibrose heeft die steeds erger wordt, wordt uw longweefsel na verloop
van tijd dikker en stijver en ontstaan er littekens.
Voorbeelden van deze ziekten zijn:
- overgevoeligheidslongontsteking (hypersensitiviteitspneumonitis)
- auto-immuun-longziekte (bijvoorbeeld interstitiële longziekte als gevolg van een soort reuma
(reumatoïde artritis))
- niet-specifieke longontsteking met onbekende oorzaak (idiopathische niet-specifieke interstitiële
pneumonie)
- longontsteking met onbekende oorzaak (niet-classificeerbare idiopathische interstitiële
pneumonie)
- andere longziektes (interstitiële longziektes, oftewel ILD’s)
Ofev helpt te voorkomen dat de longen nog stijver en dikker worden.
Systemische sclerose met interstitiële longziekte (SSc-ILD)
Systemische sclerose (SSc) wordt ook wel sclerodermie genoemd. Dit is een zeldzame en blijvende
auto-immuunziekte die een effect heeft op het bindweefsel. Bindweefsel zit overal in het lichaam.
43
SSc veroorzaakt fibrose (dik en stijfheid) van de huid en andere inwendige organen zoals de longen.
Wanneer er fibrose in de longen is, wordt dit een interstitiële longziekte (ILD) genoemd. Daarom
wordt de ziekte SSc-ILD genoemd. Door fibrose in de longen kan er minder goed zuurstof uit de lucht
in uw bloed worden gebracht. U kunt minder makkelijk ademen. Ofev helpt te voorkomen dat de
longen nog stijver en dikker worden.
Dit middel bevat de werkzame stof nintedanib. Dit middel behoort tot een groep middelen die met een
moeilijke naam tyrosine-kinase remmers wordt genoemd. Het is bedoeld voor volwassenen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent zwanger.
-
U bent allergisch voor pinda’s of soja, of voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
-
als u problemen met uw lever of nieren heeft of heeft gehad, of als er te veel eiwit is gevonden
in uw urine
-
als u last van bloedingen heeft of heeft gehad
-
als u bloedverdunners gebruikt (zoals fenprocoumon, heparine of warfarine). Deze middelen
zorgen dat er geen propjes in uw bloed komen
-
als u pirfenidon gebruikt, want dan heeft u meer kans op diarree, misselijkheid, braken en
leverproblemen. Pirfenidon is een ander middel dat wordt gebruikt voor de behandeling van IPF
-
als u problemen met uw hart heeft of heeft gehad (bijvoorbeeld een hartaanval)
-
als u korte tijd geleden bent geopereerd. Door dit middel kunnen wonden anders genezen dan
normaal. Daarom wordt er met het gebruik van dit middel meestal tijdelijk gestopt als u
geopereerd moet worden. Uw arts zal beslissen wanneer u Ofev weer mag gebruiken
-
als u hoge bloeddruk heeft
-
als u een te hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen heeft (pulmonale hypertensie)
-
als u een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een
bloedvatwand (arteriële dissectie) heeft of heeft gehad.
Uw arts kan dan testen uitvoeren om uw bloedwaarden te controleren. Hiermee kan bijvoorbeeld
worden gezien hoe goed uw lever werkt. Uw arts besluit daarna samen met u of u dit middel mag
gebruiken.
Vertel het uw arts direct als u één of meer van onderstaande klachten krijgt bij gebruik van dit middel:
-
-
-
U heeft diarree. Het is belangrijk om dit snel te behandelen (zie rubriek 4).
U bent misselijk of moet overgeven.
U heeft onverklaarbare klachten die kunnen wijzen op ernstige leverproblemen, zoals:
-
geelzucht. Uw huid of het oogwit wordt geel
-
uw plas is donker of bruin (theekleurig)
-
u heeft pijn in uw buik
-
u krijgt sneller bloedingen of blauwe plekken
-
of u voelt zich moe en u weet niet waardoor dat komt.
U heeft klachten die erop kunnen wijzen dat er een gaatje in de wand van uw maag of uw
darmen is gekomen, zoals: erge pijn in uw buik, koorts, koude rillingen, u bent misselijk, u moet
overgeven, u heeft een gespannen buik of een opgeblazen gevoel.
De volgende aandoeningen of middelen kunnen de kans hierop vergroten. Vertel het daarom aan
uw arts als u:
44
-
-
-
-
ooit last heeft gehad van maagzweren of divertikelziekte (een aandoening in de dikke
darm)
of als u gelijktijdig middelen gebruikt die ontstekingen en allergische reacties minder erg
maken (NSAID’s of steroïden).
U heeft een combinatie van erge pijn of krampen in uw buik, rood bloed in uw ontlasting of
diarree. Deze klachten kunnen er op wijzen dat u een darmontsteking heeft door te weinig
bloedtoevoer.
U heeft last van pijn, zwelling, roodheid en warmte in uw arm of been. Dit kan komen door een
bloedpropje in een van uw aderen.
U heeft klachten die kunnen wijzen op een hartaanval, zoals:
- druk of pijn op de borst (in het bijzonder aan de linkerkant van uw lichaam)
- pijn in uw nek, kaak, schouder of arm
- een versnelde hartslag
- kortademigheid
- misselijkheid
- overgeven.
U krijgt een ernstige bloeding.
U heeft last van blauwe plekken, bloedingen, koorts, vermoeidheid of verwardheid. Dit kan een
teken zijn van schade aan bloedvaten, ook wel trombotische microangiopathie (TMA) genoemd.
-
-
-
-
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit middel mag niet worden gebruikt door kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Ofev nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Ofev kan een wisselwerking hebben met bepaalde andere geneesmiddelen.
Sommige middelen verhogen de hoeveelheid werkzame stof in uw bloed. Hierdoor kunt u meer last
hebben van bijwerkingen (zie rubriek 4). Dit kan bijvoorbeeld gebeuren:
-
als u een medicijn gebruikt om schimmelinfecties te behandelen (ketoconazol)
-
als u een medicijn gebruikt om infecties met bacteriën te behandelen (erytromycine)
-
als u ciclospirine gebruikt. Dit is een medicijn dat invloed heeft op uw immuunsysteem. Het
immuunsysteem is de afweer van uw lichaam en zorgt voor bescherming tegen ziektes.
Sommige middelen verlagen de hoeveelheid werkzame stof in uw bloed. Dan kan Ofev minder goed
werken. Dit kan bijvoorbeeld gebeuren:
-
als u een bepaald antibioticum gebruikt tegen tuberculose (rifampicine)
-
als u medicijnen gebruikt voor de behandeling van epileptische aanvallen (carbamazepine,
fenytoïne)
-
als u een kruidenmiddel gebruikt om depressie te behandelen (sint-janskruid).
45
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Zwangerschap
Let op! Niet gebruiken als u zwanger bent.
Dit medicijn is slecht voor de baby in uw buik. De baby kan aangeboren afwijkingen krijgen.
Voordat u start met een behandeling met Ofev moet u een zwangerschapstest laten doen. Dan weet u
zeker dat u niet zwanger bent. Neem contact op met uw arts.
Methoden en middelen om niet zwanger te worden (anticonceptie):
-
U mag niet zwanger zijn, en ook niet worden als u dit medicijn gaat gebruiken. U mag ook niet
zwanger worden totdat u minstens 3 maanden geen Ofev meer heeft ingenomen Gebruik een
heel goede methode om niet zwanger te worden.
-
Bespreek met uw arts wat voor u de meest geschikte methode is om een zwangerschap te
voorkomen.
-
Heeft u last van overgeven en/of diarree of last van de maag en de darmen en slikt u ‘de pil’ met
hormonen om niet zwanger te worden? ‘De pil’ kan dan minder goed werken, omdat het niet
goed wordt opgenomen. U heeft dan een grotere kans om zwanger te worden. Neem contact op
met uw arts om te bespreken welke middelen beter geschikt zijn voor u om niet zwanger te
worden.
-
Bent u toch zwanger geworden? Of denkt u dat u zwanger kan zijn? Ga dan direct naar uw arts.
Borstvoeding
Geef geen borstvoeding als u dit medicijn gebruikt. Dit medicijn komt in de moedermelk en dat is
slecht voor de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Ofev kan een kleine invloed hebben op uw rijvaardigheid en op uw vermogen om machines te
bedienen. Let op als u na het innemen van dit medicijn gaat autorijden of machines gebruikt. Rijd geen
auto en gebruik geen machines als u zich misselijk voelt.
Ofev bevat sojalecithine
Neem dit medicijn niet als u allergisch bent voor soja of pinda's (zie hierboven in rubriek 2).
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is:
2 keer per dag 1 capsule.
Neem de capsules 2 keer per dag in. Neem de tweede capsule ongeveer 12 uur later in dan de eerste
capsule. Bijvoorbeeld één capsule op een vast tijdstip in de ochtend en één capsule op een vast tijdstip
in de avond. Op deze manier komt de hoeveelheid werkzame stof gelijkmatig verdeeld in uw bloed.
Neem de capsule tijdens het eten in. Bijvoorbeeld met het ontbijt en het avondeten.
Slik een capsule in zijn geheel door met water. Dus niet op kauwen. U mag de capsules niet openen of
fijnmalen (zie rubriek 5).
Gebruik niet meer, maar ook niet zo maar minder, dan de aanbevolen dosering van 2 keer per dag 1
capsule. Stop ook niet zomaar met het gebruik. Overleg hierover eerst met uw arts. Bijvoorbeeld als u
last krijgt van bijwerkingen (zie ook rubriek 4)
46
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem direct contact op met uw arts of apotheker.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Het is niet erg als u dit medicijn 1 keer vergeet. U hoeft het niet extra in te nemen. Neem geen 2
capsules tegelijk in en neem nooit meer dan uw arts heeft voorgeschreven. Neem uw capsule in op de
tijd waarop u altijd de volgende capsule inneemt.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Het is belangrijk om dit middel elke dag in te nemen. Stop niet zomaar met het innemen van dit
middel. Overleg hierover eerst met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Let op als u de volgende bijwerkingen krijgt bij gebruik van dit middel:
-
Diarree,
deze bijwerking komt zeer vaak voor (bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
Krijgt u diarree tijdens de behandeling met Ofev? U moet dan gelijk veel drinken en direct contact
opnemen met uw arts. U moet ook zo snel mogelijk een geschikt medicijn nemen tegen diarree. Een
medicijn tegen diarree is bijvoorbeeld loperamide.
Door diarree kunt u uitdrogen (dehydratie). Bij uitdroging heeft u te weinig water in uw lichaam en u
verliest hierdoor belangrijke zouten (elektrolyten, zoals natrium of kalium).
De volgende bijwerkingen werden tijdens de behandeling met dit middel gemeld.
Vertel het uw arts als u bijwerkingen krijgt.
Idiopathische pulmonale fibrose (IPF)
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
diarree (let op, zie hierboven)
-
misselijkheid
-
buikpijn
-
afwijkende resultaten bij leveronderzoek
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)
-
overgeven
-
gebrek aan eetlust
-
gewichtsverlies
-
bloedingen
-
huiduitslag
-
hoofdpijn
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)
-
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis). Uw alvleesklier zit in uw buik
-
ontsteking van de dikke darm
-
ernstige leverproblemen
-
weinig bloedplaatjes in uw bloed (trombocytopenie). Bloedplaatjes zorgen voor een korstje op
een wond
-
hoge bloeddruk
-
geelzucht, hierbij worden uw huid en oogwit geel
47
-
-
-
-
jeuk
hartaanval
plekken op uw hoofd kunnen kaal worden (alopecia)
te veel eiwit in uw urine (proteïnurie)
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
nierfalen
-
een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een
bloedvatwand (arteriële dissectie)
Andere vormen van longfibrose die steeds erger wordt (progressief fibroserende interstitiële
longziekte)
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
misselijkheid
-
overgeven
-
gebrek aan eetlust
-
buikpijn
-
afwijkende resultaten bij leveronderzoek
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)
-
gewichtsverlies
-
hoge bloeddruk
-
bloedingen
-
ernstige leverproblemen
-
huiduitslag
-
hoofdpijn
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)
-
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis). Uw alvleesklier zit in uw buik
-
ontsteking van de dikke darm
-
weinig bloedplaatjes in uw bloed (trombocytopenie). Bloedplaatjes zorgen voor een korstje op
een wond
-
geelzucht, hierbij worden uw huid en oogwit geel
-
jeuk
-
hartaanval
-
plekken op uw hoofd kunnen kaal worden (alopecia)
-
te veel eiwit in uw urine (proteïnurie)
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
nierfalen
-
een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een
bloedvatwand (arteriële dissectie)
Sclerodermie
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
misselijkheid
-
braken
-
buikpijn
-
afwijkende resultaten bij leveronderzoek
48
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)
-
bloedingen
-
hoge bloeddruk
-
gebrek aan eetlust
-
gewichtsverlies
-
hoofdpijn
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)
-
ontsteking van de dikke darm
-
ernstige leverproblemen
-
nierfalen
-
weinig bloedplaatjes in uw bloed (trombocytopenie). Bloedplaatjes zorgen voor een korstje op
een wond
-
huiduitslag
-
jeuk
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
hartaanval
-
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis). Uw alvleesklier zit in uw buik
-
geelzucht, hierbij worden uw huid en oogwit geel door een hoog bilirubinegehalte (bilirubine is
het afbraakproduct van hemoglobine, de rode bloedkleurstof)
-
een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een
bloedvatwand (arteriële dissectie)
-
plekken op uw hoofd kunnen kaal worden (alopecia)
-
te veel eiwit in uw urine (proteïnurie)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de blisterverpakking na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Gebruik dit geneesmiddel niet als de blister met de capsules is geopend of als een capsule is gebroken.
Was meteen uw handen met veel water, als de inhoud van de capsule aan uw handen komt (zie
rubriek 3).
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
49
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is nintedanib. Elke capsule bevat 100 mg nintedanib (als
esilaat).
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
Capsulevulling: Middellangeketentriglyceriden, hard vet, sojalecithine (E322) (zie rubriek 2).
Capsule-omhulsel: Gelatine, glycerol (85%), titaandioxide (E171), ijzeroxide rood (E172),
ijzeroxide geel (E172).
Drukinkt:
Schellakglazuur, ijzeroxide zwart (E172), propyleenglycol (E1520).
Hoe ziet Ofev eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Ofev 100 mg capsules zijn perzikkleurige, ondoorzichtige, langwerpige zachte gelatinecapsules, aan
één kant in zwart bedrukt met het Boehringer Ingelheim-bedrijfslogo en het getal '100'.
Ofev 100 mg capsules zijn verkrijgbaar in twee verpakkingsgrootten:
-
30 x 1 zachte capsules in eenheidsdosisblisterverpakking uit aluminium/geperforeerd aluminium
(dit zijn doordrukstrips)
-
60 x 1 zachte capsules in eenheidsdosisblisterverpakking uit aluminium/geperforeerd aluminium
(dit zijn doordrukstrips)
Het kan zijn dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Fabrikant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Boehringer Ingelheim France
100-104 Avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
50
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
България
Бьори½гер И½гелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ -
кло½ България
Тел: +359 2 958 79 98
Česká republika
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel: +420 234 655 111
Danmark
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Tlf: +45 39 15 88 88
Deutschland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Eesti
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Eesti filiaal
Tel: +372 612 8000
Ελλάδα
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μο½οπρόσωπη A.E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
España
Boehringer Ingelheim España, S.A.
Tel: +34 93 404 51 00
France
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Hrvatska
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Tel: +385 1 2444 600
Ireland
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Lietuva
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Lietuva filialas
Tel: +370 5 2595942
Luxembourg/Luxemburg
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Magyarország
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Magyarország Fióktelepe
Tel: +36 1 299 8900
Malta
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Nederland
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Norge
Boehringer Ingelheim Norway KS
Tlf: +47 66 76 13 00
Österreich
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +43 1 80 105-7870
Polska
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tel: +48 22 699 0 699
Portugal
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tel: +351 21 313 53 00
România
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Slovenija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Podružnica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
51
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μο½οπρόσωπη A.E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Latvijas filiāle
Tel: +371 67 240 011
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Slovenská republika
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
organizačná zložka
Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige
Boehringer Ingelheim AB
Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
52
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Ofev 150 mg zachte capsules
nintedanib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Ofev en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe gebruikt u dit middel?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Ofev en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Dit middel krijgt u omdat u longfibrose heeft. De reden dat u longfibrose heeft kan zijn:
- De oorzaak is onbekend. Een andere naam hiervoor is idiopathische pulmonale fibrose (IPF).
- U heeft sclerodermie. Een andere naam hiervoor is systemische sclerose met interstitiële
longziekte (SSc-ILD).
U kunt dit middel ook krijgen omdat u een andere vorm van longfibrose heeft die steeds erger wordt
(progressief fibroserende interstitiële longziekte).
Idiopathische pulmonale fibrose (IPF)
Als u IPF heeft, worden uw longblaasjes na verloop van tijd dikker en stijver en ontstaan er littekens.
Hierdoor kunt u minder makkelijk ademen. Dit middel zorgt ervoor dat u minder last heeft van stijver
wordende longblaasjes en verdere littekenvorming.
Andere vormen van longfibrose die steeds erger worden (progressief fibroserende interstitiële
longziekte)
Als u een andere vorm van longfibrose heeft die steeds erger wordt, wordt uw longweefsel na verloop
van tijd dikker en stijver en ontstaan er littekens.
Voorbeelden van deze ziekten zijn:
- overgevoeligheidslongontsteking (hypersensitiviteitspneumonitis)
- auto-immuun-longziekte (bijvoorbeeld interstitiële longziekte als gevolg van een soort reuma
(reumatoïde artritis))
- niet-specifieke longontsteking met onbekende oorzaak (idiopathische niet-specifieke interstitiële
pneumonie)
- longontsteking met onbekende oorzaak (niet-classificeerbare idiopathische interstitiële
pneumonie)
- andere longziektes (interstitiële longziektes, oftewel ILD’s)
Ofev helpt te voorkomen dat de longen nog stijver en dikker worden.
Systemische sclerose met interstitiële longziekte (SSc-ILD)
Systemische sclerose (SSc) wordt ook wel sclerodermie genoemd. Dit is een zeldzame en blijvende
auto-immuunziekte die een effect heeft op het bindweefsel. Bindweefsel zit overal in het lichaam.
53
SSc veroorzaakt fibrose (dik en stijfheid) van de huid en andere inwendige organen zoals de longen.
Wanneer er fibrose in de longen is, wordt dit een interstitiële longziekte (ILD) genoemd. Daarom
wordt de ziekte SSc-ILD genoemd. Door fibrose in de longen kan er minder goed zuurstof uit de lucht
in uw bloed worden gebracht. U kunt minder makkelijk ademen. Ofev helpt te voorkomen dat de
longen nog stijver en dikker worden.
Dit middel bevat de werkzame stof nintedanib. Dit middel behoort tot een groep middelen die met een
moeilijke naam tyrosine-kinase remmers wordt genoemd. Het is bedoeld voor volwassenen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent zwanger.
-
U bent allergisch voor pinda’s of soja, of voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
-
als u problemen met uw lever of nieren heeft of heeft gehad, of als er te veel eiwit is gevonden
in uw urine
-
als u last van bloedingen heeft of heeft gehad
-
als u bloedverdunners gebruikt (zoals fenprocoumon, heparine of warfarine). Deze middelen
zorgen dat er geen propjes in uw bloed komen
-
als u pirfenidon gebruikt, want dan heeft u meer kans op diarree, misselijkheid, braken en
leverproblemen. Pirfenidon is een ander middel dat wordt gebruikt voor de behandeling van IPF
-
als u problemen met uw hart heeft of heeft gehad (bijvoorbeeld een hartaanval)
-
als u korte tijd geleden bent geopereerd. Door dit middel kunnen wonden anders genezen dan
normaal. Daarom wordt er met het gebruik van dit middel meestal tijdelijk gestopt als u
geopereerd moet worden. Uw arts zal beslissen wanneer u Ofev weer mag gebruiken
-
als u hoge bloeddruk heeft
-
als u een te hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen heeft (pulmonale hypertensie)
-
als u een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een
bloedvatwand (arteriële dissectie) heeft of heeft gehad.
Uw arts kan dan testen uitvoeren om uw bloedwaarden te controleren. Hiermee kan bijvoorbeeld
worden gezien hoe goed uw lever werkt. Uw arts besluit daarna samen met u of u dit middel mag
gebruiken.
Vertel het uw arts direct als u één of meer van onderstaande klachten krijgt bij gebruik van dit middel:
-
-
-
U heeft diarree. Het is belangrijk om dit snel te behandelen (zie rubriek 4).
U bent misselijk of moet overgeven.
U heeft onverklaarbare klachten die kunnen wijzen op ernstige leverproblemen, zoals:
-
geelzucht. Uw huid of het oogwit wordt geel
-
uw plas is donker of bruin (theekleurig)
-
u heeft pijn in uw buik
-
u krijgt sneller bloedingen of blauwe plekken
-
of u voelt zich moe en u weet niet waardoor dat komt.
U heeft klachten die erop kunnen wijzen dat er een gaatje in de wand van uw maag of uw
darmen is gekomen, zoals: erge pijn in uw buik, koorts, koude rillingen, u bent misselijk, u moet
overgeven, u heeft een gespannen buik of een opgeblazen gevoel.
De volgende aandoeningen of middelen kunnen de kans hierop vergroten. Vertel het daarom aan
uw arts als u:
54
-
-
-
-
ooit last heeft gehad van maagzweren of divertikelziekte (een aandoening in de dikke
darm)
of als u gelijktijdig middelen gebruikt die ontstekingen en allergische reacties minder erg
maken (NSAID’s of steroïden).
U heeft een combinatie van erge pijn of krampen in uw buik, rood bloed in uw ontlasting of
diarree. Deze klachten kunnen er op wijzen dat u een darmontsteking heeft door te weinig
bloedtoevoer.
U heeft last van pijn, zwelling, roodheid en warmte in uw arm of been. Dit kan komen door een
bloedpropje in een van uw aderen.
U heeft klachten die kunnen wijzen op een hartaanval, zoals:
- druk of pijn op de borst (in het bijzonder aan de linkerkant van uw lichaam)
- pijn in uw nek, kaak, schouder of arm
- een versnelde hartslag
- kortademigheid
- misselijkheid
- overgeven.
U krijgt een ernstige bloeding.
U heeft last van blauwe plekken, bloedingen, koorts, vermoeidheid of verwardheid. Dit kan een
teken zijn van schade aan bloedvaten, ook wel trombotische microangiopathie (TMA) genoemd.
-
-
-
-
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit middel mag niet worden gebruikt door kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Ofev nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Ofev kan een wisselwerking hebben met bepaalde andere geneesmiddelen.
Sommige middelen verhogen de hoeveelheid werkzame stof in uw bloed. Hierdoor kunt u meer last
hebben van bijwerkingen (zie rubriek 4). Dit kan bijvoorbeeld gebeuren:
-
als u een medicijn gebruikt om schimmelinfecties te behandelen (ketoconazol)
-
als u een medicijn gebruikt om infecties met bacteriën te behandelen (erytromycine)
-
als u ciclospirine gebruikt. Dit is een medicijn dat invloed heeft op uw immuunsysteem. Het
immuunsysteem is de afweer van uw lichaam en zorgt voor bescherming tegen ziektes.
Sommige middelen verlagen de hoeveelheid werkzame stof in uw bloed. Dan kan Ofev minder goed
werken. Dit kan bijvoorbeeld gebeuren:
-
als u een bepaald antibioticum gebruikt tegen tuberculose (rifampicine)
-
als u medicijnen gebruikt voor de behandeling van epileptische aanvallen (carbamazepine,
fenytoïne)
-
als u een kruidenmiddel gebruikt om depressie te behandelen (sint-janskruid).
55
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Zwangerschap
Let op! Niet gebruiken als u zwanger bent.
Dit medicijn is slecht voor de baby in uw buik. De baby kan aangeboren afwijkingen krijgen.
Voordat u start met een behandeling met Ofev moet u een zwangerschapstest laten doen. Dan weet u
zeker dat u niet zwanger bent. Neem contact op met uw arts.
Methoden en middelen om niet zwanger te worden (anticonceptie):
-
U mag niet zwanger zijn, en ook niet worden als u dit medicijn gaat gebruiken. U mag ook niet
zwanger worden totdat u minstens 3 maanden geen Ofev meer heeft ingenomen Gebruik een
heel goede methode om niet zwanger te worden.
-
Bespreek met uw arts wat voor u de meest geschikte methode is om een zwangerschap te
voorkomen.
-
Heeft u last van overgeven en/of diarree of last van de maag en de darmen en slikt u ‘de pil’ met
hormonen om niet zwanger te worden? ‘De pil’ kan dan minder goed werken, omdat het niet
goed wordt opgenomen. U heeft dan een grotere kans om zwanger te worden. Neem contact op
met uw arts om te bespreken welke middelen beter geschikt zijn voor u om niet zwanger te
worden.
-
Bent u toch zwanger geworden? Of denkt u dat u zwanger kan zijn? Ga dan direct naar uw arts.
Borstvoeding
Geef geen borstvoeding als u dit medicijn gebruikt. Dit medicijn komt in de moedermelk en dat is
slecht voor de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Ofev kan een kleine invloed hebben op uw rijvaardigheid en op uw vermogen om machines te
bedienen. Let op als u na het innemen van dit medicijn gaat autorijden of machines gebruikt. Rijd geen
auto en gebruik geen machines als u zich misselijk voelt.
Ofev bevat sojalecithine
Neem dit medicijn niet als u allergisch bent voor soja of pinda's (zie hierboven in rubriek 2).
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is:
2 keer per dag 1 capsule.
Neem de capsules 2 keer per dag in. Neem de tweede capsule ongeveer 12 uur later in dan de eerste
capsule. Bijvoorbeeld één capsule op een vast tijdstip in de ochtend en één capsule op een vast tijdstip
in de avond. Op deze manier komt de hoeveelheid werkzame stof gelijkmatig verdeeld in uw bloed.
Neem de capsule tijdens het eten in. Bijvoorbeeld met het ontbijt en het avondeten.
Slik een capsule in zijn geheel door met water. Dus niet op kauwen. U mag de capsules niet openen of
fijnmalen (zie rubriek 5).
56
Gebruik niet meer, maar ook niet zo maar minder, dan de aanbevolen dosering van 2 keer per dag 1
capsule. Stop ook niet zomaar met het gebruik. Overleg hierover eerst met uw arts. Bijvoorbeeld als u
last krijgt van bijwerkingen (zie ook rubriek 4).
Uw arts kan de dosering verlagen tot 200 mg per dag. Uw arts schrijft dan capsules voor met 100 mg
werkzame stof.
Gebruik ook dan niet meer dan 2 keer per dag 1 capsule.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem direct contact op met uw arts of apotheker.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Het is niet erg als u dit medicijn 1 keer vergeet. U hoeft het niet extra in te nemen. Neem geen 2
capsules tegelijk in en neem nooit meer dan uw arts heeft voorgeschreven. Neem uw capsule in op de
tijd waarop u altijd de volgende capsule inneemt.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Het is belangrijk om dit middel elke dag in te nemen. Stop niet zomaar met het innemen van dit
middel. Overleg hierover eerst met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Let op als u de volgende bijwerkingen krijgt bij gebruik van dit middel:
-
Diarree,
deze bijwerking komt zeer vaak voor (bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
Krijgt u diarree tijdens de behandeling met Ofev? U moet dan gelijk veel drinken en direct contact
opnemen met uw arts. U moet ook zo snel mogelijk een geschikt medicijn nemen tegen diarree. Een
medicijn tegen diarree is bijvoorbeeld loperamide.
Door diarree kunt u uitdrogen (dehydratie). Bij uitdroging heeft u te weinig water in uw lichaam en u
verliest hierdoor belangrijke zouten (elektrolyten, zoals natrium of kalium).
De volgende bijwerkingen werden tijdens de behandeling met dit middel gemeld.
Vertel het uw arts als u bijwerkingen krijgt.
Idiopathische pulmonale fibrose (IPF)
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
diarree (let op, zie hierboven)
-
misselijkheid
-
buikpijn
-
afwijkende resultaten bij leveronderzoek
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)
-
braken
-
gebrek aan eetlust
-
gewichtsverlies
-
bloedingen
-
huiduitslag
-
hoofdpijn
57
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)
-
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis). Uw alvleesklier zit in uw buik
-
ontsteking van de dikke darm
-
ernstige leverproblemen
-
weinig bloedplaatjes in uw bloed (trombocytopenie). Bloedplaatjes zorgen voor een korstje op
een wond
-
hoge bloeddruk
-
geelzucht, hierbij worden uw huid en oogwit geel
-
jeuk
-
hartaanval
-
plekken op uw hoofd kunnen kaal worden (alopecia)
-
te veel eiwit in uw urine (proteïnurie)
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
nierfalen
-
een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een
bloedvatwand (arteriële dissectie)
Andere vormen van longfibrose dat steeds erger wordt (progressief fibroserende interstitiële
longziekte)
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
misselijkheid
-
overgeven
-
gebrek aan eetlust
-
buikpijn
-
afwijkende resultaten bij leveronderzoek
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)
-
gewichtsverlies
-
hoge bloeddruk
-
bloedingen
-
ernstige leverproblemen
-
huiduitslag
-
hoofdpijn
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)
-
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis). Uw alvleesklier zit in uw buik
-
ontsteking van de dikke darm
-
weinig bloedplaatjes in uw bloed (trombocytopenie). Bloedplaatjes zorgen voor een korstje op
een wond
-
geelzucht, hierbij worden uw huid en oogwit geel
-
jeuk
-
hartaanval
-
plekken op uw hoofd kunnen kaal worden (alopecia)
-
te veel eiwit in uw urine (proteïnurie)
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
nierfalen
-
een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een
bloedvatwand (arteriële dissectie)
Sclerodermie
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
misselijkheid
-
braken
58
-
-
buikpijn
afwijkende resultaten bij leveronderzoek
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)
-
bloedingen
-
hoge bloeddruk
-
gebrek aan eetlust
-
gewichtsverlies
-
hoofdpijn
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)
-
ontsteking van de dikke darm
-
ernstige leverproblemen
-
nierfalen
-
weinig bloedplaatjes in uw bloed (trombocytopenie). Bloedplaatjes zorgen voor een korstje op
een wond
-
huiduitslag
-
jeuk
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
hartaanval
-
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis). Uw alvleesklier zit in uw buik
-
geelzucht, hierbij worden uw huid en oogwit geel door een hoog bilirubinegehalte (bilirubine is
het afbraakproduct van hemoglobine, de rode bloedkleurstof)
-
een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een
bloedvatwand (arteriële dissectie)
-
plekken op uw hoofd kunnen kaal worden (alopecia)
-
te veel eiwit in uw urine (proteïnurie)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de blisterverpakking na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Gebruik dit geneesmiddel niet als de blister met de capsules is geopend of als een capsule is gebroken.
Was meteen uw handen met veel water, als de inhoud van de capsule aan uw handen komt (zie
rubriek 3).
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
59
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is nintedanib. Elke capsule bevat 150 mg nintedanib (als
esilaat).
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
Capsulevulling: Middellangeketentriglyceriden, hard vet, sojalecithine (E322) (zie rubriek 2).
Capsule-omhulsel: Gelatine, glycerol (85%), titaandioxide (E171), ijzeroxide rood (E172),
ijzeroxide geel (E172).
Drukinkt:
Schellakglazuur, ijzeroxide zwart (E172), propyleenglycol (E1520).
Hoe ziet Ofev eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Ofev 150 mg capsules zijn bruinkleurige, ondoorzichtige, langwerpige zachte gelatinecapsules, aan
één kant in zwart bedrukt met het Boehringer Ingelheim-bedrijfslogo en het getal '150'.
Ofev 150 mg capsules zijn verkrijgbaar in twee verpakkingsgrootten:
-
30 x 1 zachte capsules in eenheidsdosisblisterverpakking uit aluminium/geperforeerd aluminium
(dit zijn doordrukstrips)
-
60 x 1 zachte capsules in eenheidsdosisblisterverpakking uit aluminium/geperforeerd aluminium
(dit zijn doordrukstrips)
Het kan zijn dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Fabrikant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Boehringer Ingelheim France
100-104 Avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
60
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
България
Бьори½гер И½гелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ -
кло½ България
Тел: +359 2 958 79 98
Česká republika
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Tel: +420 234 655 111
Danmark
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Tlf: +45 39 15 88 88
Deutschland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Eesti
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Eesti filiaal
Tel: +372 612 8000
Ελλάδα
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μο½οπρόσωπη A.E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
España
Boehringer Ingelheim España, S.A.
Tel: +34 93 404 51 00
France
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Hrvatska
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Tel: +385 1 2444 600
Ireland
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Lietuva
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Lietuva filialas
Tel: +370 5 2595942
Luxembourg/Luxemburg
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Magyarország
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Magyarország Fióktelepe
Tel: +36 1 299 8900
Malta
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Nederland
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Norge
Boehringer Ingelheim Norway KS
Tlf: +47 66 76 13 00
Österreich
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +43 1 80 105-7870
Polska
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tel: +48 22 699 0 699
Portugal
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tel: +351 21 313 53 00
România
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Slovenija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Podružnica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
61
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Tel: +39 02 5355 1
Κύπρος
Boehringer Ingelheim Ελλάς Μο½οπρόσωπη A.E.
Tηλ: +30 2 10 89 06 300
Latvija
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Latvijas filiāle
Tel: +371 67 240 011
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Slovenská republika
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
organizačná zložka
Tel: +421 2 5810 1211
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Puh/Tel: +358 10 3102 800
Sverige
Boehringer Ingelheim AB
Tel: +46 8 721 21 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tel: +353 1 295 9620
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
62

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ofev 100 mg zachte capsules
Ofev 150 mg zachte capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Ofev 100 mg zachte capsules
Een zachte capsule bevat 100 mg nintedanib (als esilaat)
Hulpstof met bekend effect
Elke 100 mg zachte capsule bevat 1,2 mg sojalecithine.
Ofev 150 mg zachte capsules
Een zachte capsule bevat 150 mg nintedanib (als esilaat)
Hulpstof met bekend effect
Elke 150 mg zachte capsule bevat 1,8 mg sojalecithine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Zachte capsule (capsule).
Ofev 100 mg zachte capsules
Ofev 100 mg zachte capsules zijn perzikkleurige, ondoorzichtige, langwerpige zachte gelatinecapsules
aan één kant in zwart bedrukt met het Boehringer Ingelheim-bedrijfslogo en het getal '100'.
Ofev 150 mg zachte capsules
Ofev 150 mg zachte capsules zijn bruinkleurige, ondoorzichtige, langwerpige zachte gelatinecapsules
aan één kant in zwart bedrukt met het Boehringer Ingelheim-bedrijfslogo en het getal '150'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Ofev is geïndiceerd bij volwassenen voor de behandeling van idiopathische pulmonale fibrose (IPF).
Ofev is ook geïndiceerd bij volwassenen voor de behandeling van andere progressief fibroserende
interstitiële longziektes (ILD's) (zie rubriek 5.1).
Ofev is geïndiceerd bij volwassenen voor de behandeling van systemische sclerose gerelateerde
interstitiële longziekte (SSc-ILD).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden ingesteld door artsen die ervaren zijn in de behandeling van ziektes
waarvoor Ofev goedgekeurd is.
Dosering
De aanbevolen dosering is tweemaal daags 150 mg nintedanib, met een tussenpoos van ongeveer
12 uur.
Het gebruik van de dosering van 100 mg tweemaal daags wordt uitsluitend aanbevolen bij patiënten
die de dosering van 150 mg tweemaal daags niet verdragen.
Dosisaanpassing
Indien symptomatische behandeling van eventuele bijwerkingen (zie rubrieken 4.4 en 4.8) niet
toereikend is, kan de dosering worden verlaagd of de behandeling tijdelijk onderbroken. Als de
bijwerkingen voldoende afgenomen zijn kan de Ofev-behandeling worden hervat met de volledige
dosering (150 mg tweemaal daags) of met een lagere dosering (100 mg tweemaal daags). Patiënten die
100 mg tweemaal daags niet verdragen, dienen te stoppen met de behandeling.
Als diarree, misselijkheid en/of braken aanhouden ondanks ondersteunende zorg (met inbegrip van
behandeling met anti-emetica), kan dosisverlaging of het onderbreken van de behandeling nodig zijn.
De behandeling kan worden hervat met een lagere dosering (100 mg tweemaal daags) of met de
volledige dosering (150 mg tweemaal daags). In het geval van aanhoudende ernstige diarree,
misselijkheid en/of braken ondanks symptomatische behandeling, moet de behandeling met Ofev
worden gestaakt (zie rubriek 4.4).
In het geval de behandeling moet worden onderbroken vanwege stijgingen van
aspartaataminotransferase (ASAT) of alanineaminotransferase (ALAT) > 3 x bovenlimiet van normaal
(ULN) kan de behandeling met Ofev worden hervat zodra de transaminasen tot uitgangswaarden
gedaald zijn. De behandeling met Ofev dient te worden hervat met een aangepaste dosering (100 mg
tweemaal daags), die vervolgens kan worden verhoogd tot de volledige dosering (150 mg tweemaal
daags) (zie rubrieken 4.4 en 4.8).
Speciale patiëntengroepen
Oudere patiënten ( 65 jaar)
Er zijn geen verschillen in veiligheid en werkzaamheid waargenomen bij oudere patiënten.
Dosisaanpassing op grond van de leeftijd van de patiënt is vooraf niet nodig (zie rubriek 5.2). Bij
patiënten 75 jaar is de kans groter dat een dosisverlaging nodig is om bijwerkingen te beperken (zie
rubriek 5.2).
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met lichte tot matig ernstige nierinsufficiëntie is aanpassing van de aanvangsdosis niet
nodig. De veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van nintedanib bij patiënten met ernstige
nierinsufficiëntie (< 30 ml/min creatinineklaring) zijn niet onderzocht.
Leverinsufficiëntie
Bij patiënten met een lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh A) is de aanbevolen dosis Ofev 100 mg
tweemaal daags, met een tussenpoos van ongeveer 12 uur. Bij patiënten met een lichte
leverinsufficiëntie (Child-Pugh A) dient onderbreken of staken van de behandeling te worden
overwogen voor de behandeling van bijwerkingen. De veiligheid en werkzaamheid van nintedanib bij
patiënten met matig ernstige (Child-Pugh B) en ernstige (Child-Pugh C) leverinsufficiëntie zijn niet
onderzocht. Behandeling met Ofev bij patiënten met matig ernstige of ernstige leverinsufficiëntie
wordt niet aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Ofev bij kinderen van 0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn
geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Ofev is voor oraal gebruik. De capsules moeten ingenomen worden bij de maaltijd. De capsule
innemen met water en in zijn geheel doorslikken. De capsule mag niet worden geopend of fijngemalen
(zie rubriek 6.6).
Contra-indicaties
Zwangerschap (zie rubriek 4.6)
Overgevoeligheid voor nintedanib, pinda's of soja, of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde
hulpstof(fen).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Gastro-intestinale aandoeningen
Diarree
In de klinische onderzoeken (zie rubriek 5.1) was diarree de meest gemelde gastro-intestinale
bijwerking (zie rubriek 4.8). Bij de meeste patiënten was de diarree licht tot matig ernstig van aard en
trad het op in de eerste 3 maanden van de behandeling.
In de postmarketingperiode zijn gevallen gemeld van ernstige diarree, die leidden tot dehydratie en
elektrolytstoornissen. Patiënten dienen bij de eerste tekenen te worden behandeld met voldoende
vochtinname en anti-diarreemiddelen, bijv. loperamide. Dosisverlaging of onderbreking van de
behandeling kan nodig zijn. De behandeling met Ofev kan worden hervat met een lagere dosering
(100 mg tweemaal daags) of met de volledige dosering (150 mg tweemaal daags). In het geval de
diarree ondanks symptomatische behandeling aanhoudt, moet de behandeling met Ofev worden
gestaakt.
Misselijkheid en braken
Misselijkheid en braken waren veel gemelde gastro-intestinale bijwerkingen (zie rubriek 4.8). Bij de
meeste patiënten waren de misselijkheid en het braken licht tot matig ernstig van aard. In klinische
onderzoeken was misselijkheid voor maximaal 2,1% van de patiënten reden om te stoppen met Ofev,
en braken leidde bij maximaal 1,4% van de patiënten tot staken van de behandeling met Ofev.
Als de klachten aanhouden, ondanks symptomatische behandeling (met inbegrip van anti-emetica),
kan dosisverlaging of het onderbreken van de behandeling nodig zijn. De behandeling kan worden
hervat met een lagere dosering (100 mg tweemaal daags) of met de volledige dosering (150 mg
tweemaal daags). In het geval van ernstige en aanhoudende klachten moet de behandeling met Ofev
worden gestaakt.
Leverfunctie
De veiligheid en werkzaamheid van Ofev zijn niet onderzocht bij patiënten met matig ernstige
(Child-Pugh B) of ernstige (Child-Pugh C) leverinsufficiëntie. Daarom wordt behandeling met Ofev
niet aanbevolen bij deze patiënten (zie rubriek 4.2). Vanwege de verhoogde blootstelling kan bij
patiënten met lichte leverinsufficiëntie het risico op bijwerkingen verhoogd zijn (Child-Pugh A).
Patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh A) dienen behandeld te worden met een
verlaagde dosis van Ofev (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Gevallen van door het geneesmiddel veroorzaakte leverschade, waaronder ernstige leverschade met
fatale afloop, zijn waargenomen bij behandeling met nintedanib. De meeste gevallen van
leverfunctiestoornissen traden op in de eerste drie maanden van de behandeling. Om die reden dienen
de levertransaminase- en bilirubinespiegels vóór aanvang van de behandeling met Ofev en gedurende
de eerste maand van de behandeling met Ofev te worden bepaald. Patiënten dienen in de
daaropvolgende twee maanden van de behandeling regelmatig gecontroleerd te worden en daarna
periodiek, bijv. bij elk patiëntenbezoek of wanneer klinisch aangewezen.
Verhogingen van leverenzymen (ALAT, ASAT, alkalische fosfatase (AF), gammaglutamyltransferase
(gamma-GT); zie rubriek 4.8) en bilirubine waren in de meerderheid van de gevallen omkeerbaar door
dosisverlaging of onderbreking van de behandeling. Als de waarden van de transaminases (ASAT of
ALAT) stijgen tot meer dan 3 x ULN dient de dosering te worden verlaagd of de behandeling met
Ofev tijdelijk te worden gestaakt. De patiënt dient daarna nauwlettend te worden gevolgd. Zodra de
transaminasewaarden tot uitgangswaarden teruggekeerd zijn, kan de behandeling met Ofev worden
hervat met een volledige dosering (150 mg tweemaal daags) of met een aangepaste dosering (100 mg
Patiënten met een laag lichaamsgewicht (< 65 kg), patiënten van Aziatische afkomst en vrouwelijke
patiënten hebben een hoger risico op leverenzymstijgingen. Nintedanib-blootstelling nam lineair toe
met de leeftijd van de patiënt, wat ook kan resulteren in een verhoogde kans op het ontwikkelen van
leverenzymstijging (zie rubriek 5.2). Nauwgezette controle wordt aanbevolen bij patiënten met deze
risicofactoren.
Nierfunctie
Gevallen van nierinsufficiëntie/nierfalen, in sommige gevallen met fatale afloop, zijn gemeld bij het
gebruik van nintedanib (zie rubriek 4.8).
Patiënten moeten worden gecontroleerd tijdens behandeling met nintedanib, waarbij bijzondere
aandacht moet worden besteed aan die patiënten die risicofactoren vertonen voor
nierinsufficiëntie/nierfalen. In geval van nierinsufficiëntie/nierfalen, moet een aanpassing van de
behandeling worden overwogen (zie rubriek 4.2 Dosisaanpassing).
Bloedingen
Blokkade van de VEGFR (vasculaire endotheliale groeifactor-receptor) kan een verhoogd risico op
bloedingen met zich meebrengen.
Patiënten met een verhoogd risico op bloedingen, waaronder patiënten met erfelijke aanleg voor
bloedingen of patiënten die de volledige dosering van een antistollingsbehandeling gebruikten, werden
niet opgenomen in de klinische onderzoeken. In de postmarketingperiode zijn niet-ernstige en ernstige
bloedingen gemeld, waarvan enkele met fatale afloop (zowel bij patiënten die werden behandeld met
antistollingsmiddelen of andere geneesmiddelen die bloedingen kunnen veroorzaken als bij patiënten
die daar niet mee werden behandeld). Daarom moeten deze patiënten alleen worden behandeld met
Ofev als het verwachte voordeel opweegt tegen het potentiële risico.
Arteriële trombo-embolische complicaties
Patiënten die recent een myocardinfarct of beroerte hadden doorgemaakt waren uitgesloten van
deelname aan de klinische onderzoeken. In de klinische onderzoeken werden arteriële
trombo-embolische complicaties niet vaak gemeld (Ofev 2,5% versus placebo 0,7% voor INPULSIS;
Ofev 0,9% versus placebo 0,9% voor INBUILD; Ofev 0,7% versus placebo 0,7% voor SENSCIS). In
de INPULSIS-onderzoeken was het percentage patiënten met myocardinfarct groter in de Ofev-groep
(1,6%) dan in de placebogroep (0,5%), terwijl ischemische hartziekte als bijwerking even vaak
voorkwam in de Ofev- als in de placebogroep. In het INBUILD-onderzoek kwam myocardinfarct
weinig voor: Ofev 0,9% versus placebo 0,9%. In het SENSCIS-onderzoek werd myocardinfarct met
een lage frequentie waargenomen in de placebogroep (0,7%) en niet waargenomen in de Ofev-groep.
Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico,
onder wie patiënten met coronair vaatlijden. Onderbreking van de behandeling dient overwogen te
worden bij patiënten die klachten of verschijnselen krijgen die wijzen op acute myocardischemie.
Aneurysma's en arteriële dissecties
Het gebruik van remmers van de VEGF-route bij patiënten met of zonder hypertensie kan de vorming
van aneurysma's en/of arteriële dissecties bevorderen.Voordat een behandeling met Ofev wordt
gestart, moet dit risico zorgvuldig worden afgewogen bij patiënten met risicofactoren zoals
hypertensie of een voorgeschiedenis van aneurysma.
Veneuze trombo-embolie
In de klinische onderzoeken werd geen verhoogd risico op veneuze trombo-embolie waargenomen bij
patiënten behandeld met nintedanib. Op grond van het werkingsmechanisme van nintedanib kan een
verhoogd risico op trombo-embolische complicaties worden verwacht.
Proteïnurie in het nefrotische bereik en trombotische microangiopathie
Zeer weinig gevallen van proteïnurie in het nefrotische bereik met of zonder nierfunctiebeperking zijn
gemeld in de postmarketingperiode. Histologische bevindingen bij individuele gevallen kwamen
overeen met glomerulaire microangiopathie met of zonder niertrombose. Omkering van de symptomen
is waargenomen nadat de behandeling met Ofev werd gestopt, met resterende proteïnurie in sommige
gevallen. Onderbreking van de behandeling dient overwogen te worden bij patiënten die klachten of
symptomen van nefrotisch syndroom ontwikkelen.
Remmers van de VEGF-route zijn in verband gebracht met trombotische microangiopathie (TMA),
waaronder meldingen van zeer zeldzame gevallen voor nintedanib. Indien TMA geassocieerde
laboratorium- of klinische bevindingen worden waargenomen bij een patiënt die nintedanib krijgt,
moet de behandeling met nintedanib worden gestaakt en moet de TMA grondig worden geëvalueerd.
Hypertensie
Het gebruik van Ofev kan de bloeddruk doen stijgen. De bloeddruk moet periodiek worden
gecontroleerd en indien klinisch geïndiceerd.
Pulmonale hypertensie
Gegevens over het gebruik van Ofev bij patiënten met pulmonale hypertensie zijn beperkt.
Patiënten met significante pulmonale hypertensie (cardiale index 2 l/min/m² of parenterale
epoprostenol/treprostinil of significant rechterhartfalen) werden uitgesloten van de INBUILD- en
SENSCIS-studies.
Patiënten met significante pulmonale hypertensie mogen niet worden behandeld met Ofev.
Nauwlettende monitoring wordt aanbevolen bij patiënten met licht tot matig pulmonale hypertensie.
Complicaties bij wondgenezing
In de klinische studies werd geen verhoogde frequentie van verstoorde wondgenezing waargenomen.
Op grond van het werkingsmechanisme kan bij nintedanib een verstoorde wondgenezing worden
verwacht. Het effect van nintedanib op de wondgenezing is niet gericht onderzocht. Behandeling met
Ofev mag daarom alleen worden gestart of ­ in geval van perioperatieve onderbreking ­ worden
hervat als klinisch is vastgesteld dat voldoende wondheling heeft plaatst gevonden.
Gelijktijdige toediening met pirfenidon
In een gerichte farmacokinetische studie werd de gelijktijdige behandeling van nintedanib met
pirfenidon onderzocht bij patiënten met IPF. Op basis van deze resultaten is er geen bewijs van een
relevante farmacokinetische geneesmiddelinteractie tussen nintedanib en pirfenidon bij gelijktijdige
toediening (zie rubriek 5.2). Omdat het veiligheidsprofiel voor beide geneesmiddelen vergelijkbaar is,
kunnen additieve bijwerkingen, waaronder gastro-intestinale bijwerkingen en bijwerkingen van de
lever, worden verwacht. De baten-risicobalans van gelijktijdige behandeling met pirfenidon is niet
vastgesteld.
Allergische reacties
Van voedingsmiddelen op basis van soja is bekend dat ze allergische reacties kunnen veroorzaken
waaronder ernstige anafylaxie bij mensen met soja-allergie. Patiënten met een bekende allergie voor
pinda-eiwit hebben een verhoogd risico op ernstige reacties op soja-preparaten.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
P-glycoproteïne (P-gp)
Nintedanib is een substraat van P-gp (zie rubriek 5.2). Gelijktijdige toediening van nintedanib en
ketoconazol (een krachtige P-gp-remmer) in een gerichte interactiestudie resulteerde in een 1,61 maal
hogere blootstelling aan nintedanib op basis van de AUC en een 1,83 maal hogere blootstelling op
basis van de Cmax In een interactiestudie naar gelijktijdige toediening van nintedanib en rifampicine
(een krachtige P-gp-inductor) daalde de blootstelling aan nintedanib tot 50,3% op basis van de AUC
en tot 60,3% op basis van de Cmax in vergelijking met nintedanibmonotherapie. Gelijktijdig
toegediende krachtige P-gp-remmers (zoals ketoconazol, erytromycine of ciclosporine) kunnen de
blootstelling aan nintedanib verhogen. In dergelijke gevallen dient de patiënt nauwgezet gecontroleerd
te worden op verdraagbaarheid van nintedanib. De behandeling van bijwerkingen kan dosisverlaging,
onderbreking of stoppen van de behandeling met Ofev vereisen (zie rubriek 4.2).
Krachtige P-gp-inductoren (zoals rifampicine, carbamazepine, fenytoïne en sint-janskruid) kunnen de
blootstelling aan nintedanib verlagen. In die gevallen moet een alternatief gelijktijdig te gebruiken
geneesmiddel met geen of minimale P-gp-inductie worden overwogen.
Cytochroom (CYP)-enzymen
Slechts een klein deel van de biotransformatie van nintedanib verloopt via CYP-enzymen. Pre-klinisch
onderzoek toont aan dat nintedanib en de nintedanibmetabolieten (de vrije zuurgroep BIBF 1202 en
diens glucuronide BIBF 1202-glucuronide) geen CYP-enzymen remmen of induceren (zie
rubriek 5.2). De kans op geneesmiddelinteracties met nintedanib via het CYP-systeem wordt daarom
gering geacht.
Gelijktijdige toediening met andere geneesmiddelen
Gelijktijdige toediening van nintedanib met orale, hormonale anticonceptiva leidde niet tot een
relevante mate van wijzigingen in de farmacokinetiek van orale, hormonale anticonceptiva (zie
rubriek 5.2).
Gelijktijdige toediening van nintedanib met bosentan wijzigde de farmacokinetiek van nintedanib niet
(zie rubriek 5.2).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden / Anticonceptie
Nintedanib kan bij de mens foetale schade veroorzaken (zie rubriek 5.3). Vrouwen die zwanger
kunnen worden, moet worden uitgelegd dat ze niet in verwachting mogen raken tijdens de behandeling
met Ofev en dat zij uitermate effectieve anticonceptiemethoden moeten gebruiken bij het instellen van
Ofev, tijdens Ofev-gebruik en tot ten minste 3 maanden na de laatste dosis Ofev. Nintedanib heeft
geen relevante invloed op de plasmablootstelling van ethinylestradiol en levonorgestrel (zie
rubriek 5.2). De werkzaamheid van orale, hormonale anticonceptiva kan verminderd zijn na braken
en/of diarree of andere aandoeningen waarbij de absorptie mogelijk wordt beïnvloed. Vrouwen die
orale, hormonale anticonceptiva nemen en die deze aandoeningen ondervinden, moet worden
geadviseerd om een alternatieve, uitermate effectieve anticonceptiemethode te gebruiken.
Vrouwelijke patiënten dienen te worden geïnstrueerd hun arts of apotheker te informeren wanneer zij
zwanger worden tijdens de behandeling met Ofev.
Als de patiënt zwanger wordt tijdens Ofev-gebruik, moet de behandeling worden gestaakt en moet ze
op de hoogte worden gebracht van het mogelijke gevaar voor de foetus.
Borstvoeding
Er is geen informatie over de uitscheiding van nintedanib en zijn metabolieten in de moedermelk.
Preklinische studies lieten zien dat kleine hoeveelheden nintedanib en zijn metabolieten ( 0,5% van
de toegediende dosis) werden uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Risico voor
pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens
behandeling met Ofev.
Vruchtbaarheid
Pre-klinisch onderzoek heeft geen aanwijzingen opgeleverd dat de mannelijke vruchtbaarheid
verstoord wordt (zie 5.3). Subchronische en chronische toxiciteitsstudies bij ratten hebben geen
aanwijzingen opgeleverd dat de vrouwelijke vruchtbaarheid verstoord wordt bij een systemische
blootstelling vergelijkbaar met die van de maximale aanbevolen humane dosering (MRHD) van
150 mg tweemaal daags (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Ofev heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten dienen te worden geadviseerd om gedurende de behandeling met Ofev voorzichtig te zijn
tijdens het rijden of bij het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In klinische onderzoeken en tijdens de postmarketingervaring waren de meest gemelde bijwerkingen
bij het gebruik van nintedanib diarree, misselijkheid en braken, buikpijn, een verminderde eetlust,
gewichtsverlies en stijging van leverenzymen.
Zie rubriek 4.4 voor de behandeling van bepaalde bijwerkingen.
Tabel met bijwerkingen
Tabel 1 geeft een samenvatting van de bijwerkingen per MedDRA-systeem/orgaanklasse en
frequentiecategorie aan de hand van de volgende conventie:
zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1000),
zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Samenvatting van bijwerkingen per frequentiecategorie
Frequentie
Andere progressief
Systemische sclerose
Systeem/orgaanklasse
Idiopathische
fibroserende ILD's
gerelateerde
voorkeursterm
pulmonale fibrose
interstitiële
longziekte
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Trombocytopenie
Soms
Soms
Soms
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Gewichtsverlies
Vaak
Vaak
Vaak
Verminderde eetlust
Vaak
Zeer vaak
Vaak
Dehydratie
Soms
Soms
Niet bekend
Hartaandoeningen
Myocardinfarct
Soms
Soms
Niet bekend
Bloedvataandoeningen
Bloedingen
(zie Vaak
Vaak
Vaak
rubriek 4.4)
Hypertensie
Soms
Vaak
Vaak
Aneurysmata en
Niet bekend
Niet bekend
Niet bekend
arteriae dissecantia
Maagdarmstelselaandoeningen
Diarree
Zeer vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
Misselijkheid
Zeer vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
Buikpijn
Zeer vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
Braken
Vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
Pancreatitis
Soms
Soms
Niet bekend
Colitis
Soms
Soms
Soms
Lever- en galaandoeningen
Geneesmiddelgeïnduc
Soms
Vaak
Soms
eerde
leverletsel
(DILI)
Leverenzymen
Zeer vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
verhoogd
Alanineaminotransfera Vaak
Zeer vaak
Vaak
se (ALAT) verhoogd
Aspartaataminotransfe Vaak
Vaak
Vaak
rase (ASAT) verhoogd
Gammaglutamyltransf
Vaak
Vaak
Vaak
erase (GGT) verhoogd
Hyperbilirubinemie
Soms
Soms
Niet bekend
Alkalische fosfatase Soms
Vaak
Vaak
(AF) in het bloed
verhoogd
Huid- en onderhuidaandoeningen
Rash
Vaak
Vaak
Soms
Pruritus
Soms
Soms
Soms
Alopecia
Soms
Soms
Niet bekend
Nier- en urinewegaandoeningen
Nierfalen
(zie Niet bekend
Niet bekend
Soms
rubriek 4.4)
Proteïnurie
Soms
Soms
Niet bekend
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn
Vaak
Vaak
Vaak
Diarree
In klinische onderzoeken (zie rubriek 5.1) was diarree de gastro-intestinale bijwerking die het meest
frequent werd gemeld. Bij de meeste patiënten was de bijwerking licht tot matig ernstig. Bij meer dan
twee derde van de patiënten begon de diarree al tijdens de eerste drie maanden van de behandeling. Bij
de meeste patiënten kon de diarree behandeld worden met anti-diarreemiddelen, aanpassing van de
dosering of onderbreking van de behandeling (zie rubriek 4.4). Een overzicht van de gemelde gevallen
van diarree in klinische onderzoeken wordt weergegeven in Tabel 2:
Tabel 2:
Diarree in klinische onderzoeken over een periode van 52 weken
INPULSIS
INBUILD
SENSCIS
Placebo
Ofev
Placebo
Ofev
Placebo
Ofev
Diarree
18,4%
62,4%
23,9%
66,9%
31,6%
75,7%
Ernstige diarree
0,5%
3,3%
0,9%
2,4%
1,0%
4,2%
Diarree die leidt
tot
0%
10,7%
0,9%
16,0%
1,0%
22,2%
dosisverlaging
van Ofev
Diarree die leidt
tot staken van
0,2%
4,4%
0,3%
5,7%
0,3%
6,9%
de behandeling
met Ofev
Verhoogde leverenzymen
In de INPULSIS-onderzoeken werd een stijging van leverenzymen (zie rubriek 4.4) gemeld bij
respectievelijk 13,6% en 2,6% van de met Ofev en placebo behandelde patiënten. In de
INBUILD-studie werd een stijging van leverenzymen gemeld bij respectievelijk 22,6% en 5,7% van
de met Ofev en placebo behandelde patiënten. In de SENSCIS-studie werd een stijging van
leverenzymen gemeld bij respectievelijk 13,2% en 3,1% van de met Ofev en placebo behandelde
patiënten. De verhoging van de leverenzymen was reversibel en ging niet gepaard met klinisch
manifeste leverziekte.
Voor meer informatie over speciale populaties, aanbevolen maatregelen en aanpassingen van de dosis
in het geval van diarree en leverenzymverhogingen, zie rubriek 4.4 en 4.2.
Bloeding
In klinische onderzoeken kwamen bloedingen iets vaker voor bij met Ofev behandelde patiënten of
ongeveer even vaak tussen de behandelgroepen (Ofev 10,3% versus placebo 7,8% voor INPULSIS;
Ofev 11,1% versus placebo 12,7% voor INBUILD; Ofev 11,1% versus placebo 8,3% voor SENSCIS).
Niet-ernstige bloedneuzen waren de meest gemelde bloeding als bijwerking. Ernstige bloedingen
kwamen weinig voor in de 2 behandelingsgroepen (Ofev 1,3% versus placebo 1,4% voor INPULSIS;
Ofev 0,9% versus placebo 1,5% voor INBUILD; Ofev 1,4% versus placebo 0,7% voor SENSCIS).
Bloedingen in de postmarketingperiode omvatten, maar beperkten zich niet tot, bloedingen in het
maagdarmstelsel, het ademhalingsstelsel en het centrale zenuwstelsel, met de hoogste frequentie voor
bloedingen in het maagdarmstelsel (zie rubriek 4.4).
Proteïnurie
In klinische onderzoeken kwam proteïnurie weinig voor en ongeveer even vaak tussen de
behandelgroepen (Ofev 0,8% versus placebo 0,5% voor INPULSIS; Ofev 1,5% versus placebo 1,8%
voor INBUILD; Ofev 1,0% versus placebo 0,0% voor SENSCIS). Nefrotisch syndroom is niet gemeld
in klinische onderzoeken. Zeer weinig gevallen van proteïnurie in het nefrotische bereik met of zonder
nierfunctiebeperking zijn gemeld in de postmarketingperiode. Histologische bevindingen bij
individuele gevallen kwamen overeen met glomerulaire microangiopathie met of zonder niertrombose.
Omkering van symptomen is waargenomen nadat de behandeling met Ofev werd gestopt, met
resterende proteïnurie in sommige gevallen. Onderbreking van de behandeling dient overwogen te
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen specifiek antidotum of specifieke behandeling voor een overdosis Ofev. Twee patiënten in
het oncologieprogramma gebruikten een te hoge dosering van maximaal 600 mg tweemaal daags
gedurende acht dagen. De waargenomen bijwerkingen kwamen overeen met de bekende bijwerkingen
van nintedanib: verhoogde leverenzymen en gastro-intestinale klachten. Beide patiënten herstelden
van deze bijwerkingen. In de INPULSIS-onderzoeken gebruikte één patiënt per ongeluk 21 dagen lang
600 mg per dag. Een niet-ernstige bijwerking (nasofaryngitis) trad op en verdween tijdens de periode
van de onjuiste dosering; verder werden geen nieuwe bijwerkingen gemeld. In geval van een overdosis
moet de behandeling worden onderbroken en moet zo nodig ondersteunende behandeling worden
gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, eiwitkinaseremmers,
ATC-code: L01EX09
Werkingsmechanisme
Nintedanib is een klein-moleculaire tyrosinekinaseremmer die de activiteit blokkeert van receptoren,
waaronder de van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptoren (PDGFR) en ß, de
fibroblastgroeifactorreceptoren (FGFR) 1-3 en de vasculaire endotheliale groeifactorreceptoren
(VEGFR) 1-3. Bovendien blokkeert nintedanib de kinases Lck (lymfocytspecifieke
tyrosineproteïnekinase), Lyn (tyrosineproteïnekinase lyn), Src (proto-oncogene tyrosineproteïnekinase
src) en CSF1R (koloniestimulerende factor 1-receptor). Nintedanib bindt competitief aan de
adenosinetrifosfaat (ATP)-bindingsplaats van deze kinases en blokkeert de intracellulaire
signaalroutes, waarvan is aangetoond dat ze een rol spelen bij de pathogenese van hermodellering van
fibrotisch weefsel bij interstitiële longziektes.
Farmacodynamische effecten
In in-vitro-onderzoeken waarbij humane cellen werden gebruikt, bleek nintedanib de processen te
blokkeren waarvan aangenomen wordt dat ze een rol spelen bij het begin van de fibrotische
pathogenese, het vrijkomen van profibrotische mediatoren uit monocytaire cellen van perifeer bloed,
en polarisatie van macrofagen tot alternatief geactiveerde macrofagen. Het is aangetoond dat
nintedanib de fundamentele processen bij orgaanfibrose, proliferatie en migratie van fibroblasten en
transformatie tot het actieve myofibroblastfenotype, en secretie van extracellulaire matrix remt. In
dieronderzoek bij meerdere modellen van IPF, SSc/SSc-ILD, reumatoïde-artritisgerelateerde ILD
(RA-ILD) en andere orgaanfibrose bleek nintedanib een anti-inflammatoire en antifibrotische werking
te hebben in de longen, de huid, het hart, de nieren en de lever. Nintedanib oefende ook vasculaire
activiteit uit. Het verminderde de apoptose van dermale microvasculaire endotheelcellen en
verminderde de hermodellering van longvasculatuur door vermindering van de proliferatie van
vasculaire gladde spiercellen, vermindering van de dikte van de vaatwanden in de longen en
vermindering van het percentage verstopte bloedvaten in de longen.
Idiopathische pulmonale fibrose (IPF)
De klinische werkzaamheid van nintedanib is onderzocht bij patiënten met IPF in twee identiek
opgezette gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-onderzoeken (INPULSIS-1
en INPULSIS-2). Patiënten met uitgangswaarden voor FVC voorspeld < 50% of diffusiecapaciteit
voor koolstofmonoxide (DLCO, gecorrigeerd voor hemoglobine) voorspeld < 30% mochten niet
deelnemen aan de onderzoeken. De patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding 3:2 voor de
behandeling met Ofev 150 mg of placebo tweemaal daags gedurende 52 weken.
Het primaire eindpunt was de jaarlijkse mate van afname van geforceerde vitale capaciteit (FVC). De
belangrijkste secundaire eindpunten waren verandering van de SGRQ-totaalscore (Saint George's
Respiratory Questionnaire) ten opzichte van baseline na 52 weken en de tijd tot de eerste acute
IPF-exacerbatie.
Jaarlijkse mate van afname van de FVC
De jaarlijkse mate van afname van de FVC (in ml) was significant lager bij patiënten die nintedanib
gebruikten in vergelijking met patiënten die placebo kregen. Het effect van de behandeling was in
beide onderzoeken consistent. Tabel 3 laat de uitkomsten zien voor INPULSIS 1 en 2 afzonderlijk en
voor beide onderzoeken gecombineerd.
Tabel 3:
Jaarlijkse mate van afname van de FVC (in ml) in de INPULSIS-1- en
INPULSIS-2-onderzoeken en de gecombineerde data - behandelde patiënten

INPULSIS-1 en
INPULSIS-2
INPULSIS-1
INPULSIS-2
gecombineerd
Placebo
Ofev
Placebo
Ofev
Placebo
Ofev
150 mg
150 mg
150 mg
tweemaal
tweemaal
tweemaal
daags
daags
daags
Aantal
geanalyseerde
patiënten
204
309
219
329
423
638
Mate1 (SE) van
afname over
-239,9
-114,7
-207,3
-113,6
-223,5
-113,6
52 weken
(18,71)
(15,33)
(19,31)
(15,73)
(13,45)
(10,98)
Vergelijking met placebo
Verschil1
125,3
93,7
109,9
95% BI
(77,7;
(44,8;
(75,9;
172,8)
142,7)
144,0)
p-waarde
< 0,0001
0,0002
< 0,0001
1 Geschat op basis van een regressiemodel met random coëfficiënt.
BI: betrouwbaarheidsinterval
In een gevoeligheidsanalyse die aannam dat bij patiënten bij wie gegevens ontbraken de FVC-afname
na de laatste waargenomen waarde op week 52 hetzelfde zou zijn als bij alle placebopatiënten, was het
gecorrigeerde verschil in de jaarlijkse mate van afname tussen nintedanib en placebo 113,9 ml/jaar
(95% BI 69,2; 158,5) in INPULSIS-1 en 83,3 ml/jaar (95% BI 37,6; 129,0) in INPULSIS-2.
In figuur 1 wordt de ontwikkeling van de verandering t.o.v. baseline in de tijd weergegeven voor beide
behandelingsgroepen, op basis van de gecombineerde data van de INPULSIS-1 - en INPULSIS-2-
onderzoeken.

Figuur 1:
Gemiddelde (SEM) waargenomen FVC-verandering ten opzichte van baseline
(ml) in de tijd in de gecombineerde INPULSIS-1 en INPULSIS-2-onderzoeken

bid = tweemaal daags
Analyse van FCV-responders
In beide INPULSIS-onderzoeken was het percentage FVC-responders (gedefinieerd als patiënten met
een absolute afname van voorspelde FVC van maximaal 5%; een drempel die indicatief is voor het
verhoogde risico op mortaliteit bij IPF), significant hoger in de nintedanib-groep dan in de
placebogroep. Een vergelijkbaar resultaat werd gevonden in analyses met gebruik van een
conservatieve drempel van 10%. In tabel 4 worden de uitkomsten weergegeven voor de INPULSIS-1-
en -2-onderzoeken afzonderlijk en beide gecombineerd.
Percentage FVC-responders na 52 weken in de INPULSIS-1- en INPULSIS-2-
onderzoeken en de gecombineerde data ­ behandelde patiënten

INPULSIS-1 en
INPULSIS-2
INPULSIS-1
INPULSIS-2
gecombineerd
Placebo
Ofev
Placebo
Ofev
Placebo
Ofev
150 mg
150 mg
150 mg
tweemaal
tweemaal
tweemaal
daags
daags
daags
Aantal
geanalyseerde
patiënten
204
309
219
329
423
638
5%-drempel
Aantal (%)
FVC-responders1
78 (38,2)
163 (52,8)
86 (39,3)
175 (53,2)
164 (38,8)
338 (53,0)
Vergelijking met placebo
Odds ratio
1,85
1,79
1,84
95% BI
(1,28; 2,66)
(1,26; 2,55)
(1,43; 2,36)
p-waarde2
0,0010
0,0011
< 0,0001
10%-drempel
Aantal (%)
FVC-responders1
116 (56,9)
218 (70,6)
140 (63,9)
229 (69,6)
256 (60,5)
447 (70,1)
Vergelijking met placebo
Odds ratio
1,91
1,29
1,58
95% BI
(1,32; 2,79)
(0,89; 1,86)
(1,21; 2,05)
p-waarde2
0,0007
0,1833
0,0007
1Responders zijn patiënten met een absolute afname van de voorspelde FVC van maximaal 5% of maximaal
10% (afhankelijk van de gekozen drempel) en met een FVC-evaluatie op week 52.
2Op basis van een logistische regressie.
Tijd tot progressie ( 10% absolute afname van het voorspelde FVC-% of overlijden)
In beide INPULSIS-onderzoeken was de kans op progressie statistisch significant lager voor patiënten
behandeld met nintedanib in vergelijking met placebo. In de gecombineerde analyse was de HR 0,60,
wat wijst op een afname van 40% van de kans op progressie voor patiënten behandeld met nintedanib
in vergelijking met placebo.
Percentage patiënten met 10% absolute afname van het voorspelde FVC-% of
overlijden gedurende 52 weken en de tijd tot progressie in de INPULSIS-1- en
INPULSIS-2-onderzoeken en de gecombineerde data ­ behandelde patiënten

INPULSIS-1 en
INPULSIS-2
INPULSIS-1
INPULSIS-2
gecombineerd
Placebo
Ofev
Placebo
Ofev
Placebo
Ofev
150 mg
150 mg
150 mg
tweemaal
tweemaal
tweemaal
daags
daags
daags
Aantal
risicopatiënten
204
309
219
329
423
638
Patiënten met een
83
75
92
98
175
173
voorval, N (%)
(40,7)
(24,3)
(42,0)
(29,8)
(41,4)
(27,1)
Vergelijking met placebo1
p-waarde2
0,0001
0,0054
< 0,0001
Hazard ratio3
0,53
0,67
0,60
95% BI
(0,39; 0,72)
(0,51; 0,89)
(0,49; 0,74)
1 Op basis van gegevens verzameld tot en met 372 dagen (52 weken + marge van 7 dagen).
2 Op basis van een log-ranktest.
3 Op basis van een Cox-regressiemodel.
Wijziging ten opzichte van de baseline in SGRQ-totaalscore in week 52
In de analyse van de gecombineerde INPULSIS-onderzoeken waren de SGRQ-scores bij baseline
39,51 in de nintedanib-groep en 39,58 in de placebogroep. De geschatte gemiddelde verandering ten
opzichte van de baseline na 52 weken voor de SGQR-totaalscore was kleiner in de nintedanib-groep
(3,53) dan in de placebogroep (4,96), met een verschil tussen de behandelingsgroepen van -1,43
(95% BI: -3,09; 0,23; p=0,0923). In het algemeen is het effect van nintedanib op de
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven op basis van de SGRQ-totaalscore bescheiden, maar wijst
wel op minder achteruitgang dan met placebo.
Tijd tot de eerste acute IPF-exacerbatie
In de analyse van de gecombineerde INPULSIS-onderzoeken werd een numeriek lagere kans op het
krijgen van een eerste acute exacerbatie gezien bij patiënten die nintedanib kregen in vergelijking met
placebo. In tabel 6 worden de uitkomsten gegeven voor de INPULSIS-1- en -2-onderzoeken
afzonderlijk en beide gecombineerd.
Percentage patiënten die een acute IPF-exacerbatie kregen gedurende 52 weken
en de tijd tot eerste exacerbatie, analyse op basis van door de onderzoeker
gerapporteerde exacerbaties in de INPULSIS-1- en INPULSIS-2-onderzoeken en
de gecombineerde data ­ behandelde patiënten

INPULSIS-1 en
INPULSIS-2
INPULSIS-1
INPULSIS-2
gecombineerd
Placebo
Ofev
Placebo
Ofev
Placebo
Ofev
150 mg
150 mg
150 mg
tweemaal
tweemaal
tweemaal
daags
daags
daags
Aantal risicopatiënten
204
309
219
329
423
638
Patiënten met een
voorval, N (%)
11 (5,4)
19 (6,1)
21 (9,6)
12 (3,6)
32 (7,6)
31 (4,9)
Vergelijking met placebo1
p-waarde2
0,6728
0,0050
0,0823
Hazard ratio3
1,15
0,38
0,64
95% BI
(0,54; 2,42)
(0,19; 0,77)
(0,39; 1,05)
1 Op basis van gegevens verzameld tot en met 372 dagen (52 weken + marge van 7 dagen).
2 Op basis van een log-ranktest.
3 Op basis van een Cox-regressiemodel.
In een vooraf gespecificeerde gevoeligheidsanalyse was het percentage patiënten met minstens 1
geadjudiceerde exacerbatie gedurende de 52 weken lager in de nintedanib-groep (1,9% van de
patiënten) dan in de placebogroep (5,7% van de patiënten). Een analyse van de tijd tot het optreden
van de geadjudiceerde exacerbatie resulteerde in een hazard ratio (HR) van 0,32 (95% BI 0,16; 0,65;
p=0,0010).
Overlevingsanalyse
In de vooraf geformuleerde analyse van overlevingsgegevens van de gecombineerde INPULSIS-
onderzoeken, bleek de totale mortaliteit over 52 weken in de nintedanib-groep lager dan in de
placebogroep (5,5% vs. 7,8%). De analyse van de tijd tot overlijden liet een HR zien van 0,70 (95% BI
0,43; 1,12; p=0,1399). De resultaten van alle overlevingseindpunten (zoals mortaliteit tijdens de
behandeling en respiratoire mortaliteit) lieten consistent een numeriek verschil zien ten gunste van
nintedanib.
Tabel 7:
Mortaliteit ongeacht de oorzaak na 52 weken in de INPULSIS-1- en
INPULSIS-2-onderzoeken afzonderlijk en de gecombineerde data ­ behandelde
patiënten

INPULSIS-1 en
INPULSIS-2
INPULSIS-1
INPULSIS-2
gecombineerd
Placebo
Ofev
Placebo
Ofev
Placebo
Ofev
150 mg
150 mg
150 mg
tweemaal
tweemaal
tweemaal
daags
daags
daags
Aantal risicopatiënten
204
309
219
329
423
638
Patiënten met een
voorval, N (%)
13 (6,4)
13 (4,2)
20 (9,1)
22 (6,7)
33 (7,8)
35 (5,5)
Vergelijking met placebo1
p-waarde2
0,2880
0,2995
0,1399
Hazard ratio3
0,63
0,74
0,70
95% BI
(0,29; 1,36)
(0,40; 1,35)
(0,43; 1,12)
1 Op basis van gegevens verzameld tot en met 372 dagen (52 weken + marge van 7 dagen).
2 Op basis van een log-ranktest.
3 Op basis van een Cox-regressiemodel.
IPF-patiënten met een gevorderde, verminderde longfunctie (INSTAGE)
INSTAGE was een multicenter, multinationaal, prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind klinisch
onderzoek met parallelle groepen bij IPF-patiënten met een gevorderde, verminderde longfunctie
(DLCO 35% van de voorspelde waarde) gedurende 24 weken. 136 patiënten werden behandeld met
Ofev als monotherapie. Op basis van de gecorrigeerde gemiddelde verandering ten opzichte van
baseline toonde het resultaat voor het primaire eindpunt een afname aan van de SGRQ-totaalscore
(Saint George's Respiratory Questionnaire) met -0,77 eenheden op week 12. Een post hoc vergelijking
toonde aan dat de FVC-afname bij deze patiënten overeenkwam met de FVC-afname bij patiënten die
een minder gevorderde ziekte hadden en met Ofev werden behandeld in de INPULSIS
fase 3-onderzoeken.
Het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van Ofev bij IPF-patiënten met een gevorderde,
verminderde longfunctie kwam overeen met het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel dat is
waargenomen in de INPULSIS fase 3-onderzoeken.
Aanvullende gegevens van het fase IV-onderzoek INJOURNEY met Ofev 150 mg tweemaal daags en
toevoeging van pirfenidon
Gelijktijdige behandeling met nintedanib en pirfenidon is onderzocht in een verkennend open-label,
gerandomiseerd onderzoek van nintedanib 150 mg tweemaal daags met toevoeging van pirfenidon
(getitreerd tot 801 mg driemaal daags) vergeleken met alleen nintedanib 150 mg tweemaal daags bij
105 gerandomiseerde patiënten gedurende 12 weken. Het primaire eindpunt was het percentage
patiënten met gastro-intestinale bijwerkingen vanaf baseline tot week 12. Gastro-intestinale
bijwerkingen kwamen veelvuldig voor en waren in overeenstemming met het vastgestelde
veiligheidsprofiel van elke component. Diarree, misselijkheid en braken waren de meest voorkomende
bijwerkingen gemeld bij patiënten behandeld met respectievelijk pirfenidon toegevoegd aan
nintedanib versus alleen nintedanib.
Gemiddelde (SE) absolute veranderingen ten opzichte van baseline in FVC in week 12
waren -13,3 (17,4) ml bij patiënten behandeld met nintedanib met toevoeging van pirfenidon (n=48)
vergeleken met -40,9 (31,4) ml bij patiënten behandeld met alleen nintedanib (n=44).
Andere progressief fibroserende interstitiële longziektes (ILD's)
De klinische werkzaamheid van Ofev is onderzocht bij patiënten met andere progressief fibroserende
ILD's in een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek (INBUILD).
Patiënten met IPF werden uitgesloten. Patiënten met een klinische diagnose van een progressief
fibroserende ILD werden geselecteerd als ze relevante fibrose (meer dan 10% fibrotische kenmerken)
hadden op HRCT en klinische symptomen vertoonden van progressie (gedefinieerd als FVC-afname
10%, FVC-afname 5% en < 10% met verergering van symptomen of verergering van fibrose op de
HRCT, of verergering van symptomen en verergering van fibrose op de HRCT in de 24 maanden vóór
de screening). Patiënten moesten een FVC hebben die groter was dan of gelijk was aan 45% van de
voorspelde waarde, en een DLCO die tussen de 30% en 80% was van de voorspelde waarde. Patiënten
moesten progressie hebben ondanks behandeling die voldeed aan de klinische praktijk voor de
desbetreffende ILD van de patiënt.
In totaal werden 663 patiënten gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 voor behandeling met Ofev
150 mg tweemaal daags of overeenkomende placebo gedurende ten minste 52 weken. De mediane
Het primaire eindpunt was de jaarlijkse afname van geforceerde vitale capaciteit (FVC) (in ml) over
een periode van 52 weken. De belangrijkste secundaire eindpunten waren absolute verandering van de
totale score van de K-BILD-vragenlijst (King's Brief Interstitial Lung Disease) ten opzichte van
baseline na 52 weken, de tijd tot de eerste acute ILD-exacerbatie of overlijden over een periode van
52 weken, en de tijd tot overlijden over een periode van 52 weken.
Patiënten hadden een gemiddelde (standaarddeviatie [SD; Min-Max]) leeftijd van 65,8 (9,8;
27-87) jaar en een voorspeld gemiddeld FVC-percentage van 69,0% (15,6; 42-137). De onderliggende
klinische ILD-diagnoses in de in dit onderzoek vertegenwoordigde groepen waren
hypersensiviteitspneumonitis (26,1%), auto-immuun ILD's (25,6%), idiopathische niet-specifieke
interstitiële pneumonitis (iNSIP) (18,9%), niet-classificeerbare idiopathische interstitiële pneumonitis
(IIP) (17,2%) en overige ILD's (12,2%).
De studieopzet en de bewijskracht van de INBUILD-studie waren er niet op gericht om effect aan te
tonen ten gunste van nintedanib in specifieke diagnostische subgroepen. Consistente effecten werden
aangetoond in subgroepen op basis van ILD-diagnoses. De ervaring met nintedanib in zeer zeldzame
progressief fibroserende ILD's is beperkt.
Jaarlijkse mate van afname van de FVC
De jaarlijkse mate van afname van de FVC (in ml) was over een periode van 52 weken significant
verminderd met 107,0 ml bij patiënten die Ofev kregen in vergelijking met patiënten die placebo
kregen (tabel 8), wat overeenkomt met een relatief behandeleffect van 57,0%.
Tabel 8:
Jaarlijkse afname van de FVC (in ml) over een periode van 52 weken
Placebo
Ofev
150 mg tweemaal daags
Aantal geanalyseerde patiënten
331
332
Mate1 (SE) van afname over
52 weken
-187,8 (14,8)
-80,8 (15,1)
Vergelijking met placebo
Verschil1
107,0
95% BI
(65,4; 148,5)
p-waarde
< 0,0001
1Op basis van een random coëfficiënt regressiemodel met vaste categorische effecten van behandeling,
HRCT-patroon, vaste continue effecten van tijd, FVC bij baseline [in ml], en met inbegrip van behandeling x
tijd-interacties en van baseline x tijd-interacties.
Vergelijkbare resultaten werden waargenomen in de coprimaire populatie van patiënten met een
UIP-achtig patroon op HRCT. Het behandeleffect was consistent in de complementaire populatie van
patiënten met andere fibrotische patronen op HRCT (interactie p-waarde 0,2268) (figuur 2).


Figuur 2
Forest plot van de jaarlijkse mate van afname van de FVC (in ml) over een
periode van 52 weken in de patiëntenpopulaties

bid = tweemaal daags
De resultaten van het effect van Ofev voor het verminderen van de jaarlijkse afname van FVC werd
bevestigd door alle vooraf gespecificeerde gevoeligheidsanalyses, en consistente resultaten werden
waargenomen in de vooraf gespecificeerde werkzaamheidssubgroepen: geslacht, leeftijdsgroep,
etniciteit, voorspeld FVC-% bij baseline en oorspronkelijke onderliggende ILD-diagnose in groepen.
In figuur 3 wordt de ontwikkeling van de verandering van FVC t.o.v. baseline in de tijd weergegeven
voor de behandelgroepen.


Figuur 3
Gemiddelde (SEM) waargenomen FVC-verandering ten opzichte van
baseline (in ml) over een periode van 52 weken

bid = tweemaal daags
Bovendien werden gunstige effecten van Ofev waargenomen op de aangepaste gemiddelde absolute
verandering ten opzichte van baseline van het voorspelde FVC-% na 52 weken. De aangepaste
gemiddelde absolute verandering ten opzichte van baseline tot week 52 van het voorspelde FVC-%
was lager in de nintedanib-groep (-2,62%) dan in de placebogroep (-5,86%). Het aangepaste
gemiddelde verschil tussen de behandelingsgroepen was 3,24 (95% BI: 2,09; 4,40; nominale
p < 0,0001).
Analyse van FVC-responders
Het percentage FVC-responders, gedefinieerd als patiënten met een relatieve afname van het
voorspelde FVC-% van maximaal 5%, was hoger in de Ofev-groep dan voor placebo. Vergelijkbare
resultaten werden waargenomen in analyses met een drempel van 10% (tabel 9).
Percentage FVC-responders na 52 weken in INBUILD
Placebo
Ofev
150 mg tweemaal daags
Aantal geanalyseerde patiënten
331
332
5%-drempel
Aantal (%) FVC-responders1
104 (31,4)
158 (47,6)
Vergelijking met placebo
Odds ratio²
2,01
95% BI
(1,46; 2,76)
Nominale p-waarde
< 0,0001
10%-drempel
Aantal (%) FVC-responders1
169 (51,1)
197 (59,3)
Vergelijking met placebo
Odds ratio²
1,42
95% BI
(1,04; 1,94)
Nominale p-waarde
0,0268
1Responders zijn patiënten waarbij de relatieve afname in het voorspelde FVC-% niet groter was dan 5% of
10%, afhankelijk van de drempel, en met een FVC-evaluatie op week 52 (patiënten met ontbrekende gegevens
na 52 weken werden beschouwd als non-responders).
2Op basis van een logistisch regressiemodel met continu covariabel voorspeld FVC-% bij baseline en binaire
covariabel HRCT-patroon.
Tijd tot eerste acute ILD-exacerbatie of overlijden
Over het gehele onderzoek was het percentage patiënten met ten minste één voorval van eerste acute
ILD-exacerbatie of overlijden 13,9% in de Ofev-groep en 19,6% in de placebogroep. De HR was
0,67 (95% BI: 0,46; 0,98; nominale p = 0,0387), wat een reductie van 33% aantoont van de kans op
eerste acute ILD-exacerbatie of overlijden voor patiënten die werden behandeld met Ofev ten opzichte
van placebo (figuur 4).


Figuur 4
Kaplan-Meiergrafiek van tijd tot eerste acute ILD-exacerbatie of overlijden over
het gehele onderzoek

bid = tweemaal daags
Overlevingsanalyse
De kans op overlijden was lager in de Ofev-groep in vergelijking met de placebogroep. De HR was
0,78 (95% BI: 0,50; 1,21; nominale p = 0,2594), wat wijst op een reductie van 22% van het risico op
overlijden bij patiënten die werden behandeld met Ofev ten opzichte van placebo.
Tijd tot progressie ( 10% absolute afname van het voorspelde FVC-%) of overlijden
In de INBUILD-studie was de kans op progressie ( 10% absolute afname van het voorspelde
FVC-%) of overlijden, verminderd voor patiënten die werden behandeld met Ofev. Het percentage
patiënten met een voorval bedroeg 40,4% in de Ofev-groep en 54,7% in de placebogroep. De HR was
0,66 (95% BI: 0,53; 0,83; p = 0,0003), wat wijst op een reductie van 34% van het risico op progressie
( 10% absolute afname van het voorspelde FVC-%) of overlijden, voor patiënten die werden
behandeld met Ofev ten opzichte van placebo.
Kwaliteit van leven
De aangepaste gemiddelde verandering in de totale K-BILD-score ten opzichte van baseline na
52 weken was -0,79 eenheden in de placebogroep en 0,55 in de Ofev-groep. Het verschil tussen de
behandelingsgroepen was 1,34 (95% BI: -0,31; 2,98, nominale p = 0,1115).
De aangepaste gemiddelde absolute verandering in de L-PF-score (Living with Pulmonary Fibrosis)
voor het domein van symptomen van dyspneu ten opzichte van baseline na 52 weken was 4,28 in de
Ofev-groep in vergelijking met 7,81 in de placebogroep. Het aangepaste gemiddelde verschil tussen de
groepen ten gunste van Ofev was -3,53 (95% BI: -6,14; -0,92; nominale p = 0,0081). De aangepaste
gemiddelde absolute verandering in de L-PF-score voor het domein van symptomen van hoesten ten
Systemische sclerose gerelateerde interstitiële longziekte (SSc-ILD)
De klinische werkzaamheid van Ofev is onderzocht bij patiënten met SSc-ILD in een dubbelblind,
gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek (SENSCIS). Patiënten werden
gediagnosticeerd met SSc-ILD op basis van de SSc-classificatiecriteria uit 2013 van de American
College of Rheumatology / European League Against Rheumatism
en op basis van een
computertomografische thoraxscan met hoge resolutie (HRCT-scan) die in de voorafgaande
12 maanden werd uitgevoerd. In totaal werden 580 patiënten in een verhouding van 1:1
gerandomiseerd naar ofwel Ofev 150 mg tweemaal daags of een bijpassende placebo gedurende ten
minste 52 weken, van wie 576 patiënten werden behandeld. Randomisatie werd gestratificeerd volgens
de status van anti-topo-isomeraseantilichamen (ATA). Individuele patiënten bleven de geblindeerde
onderzoeksbehandeling krijgen gedurende maximaal 100 weken (mediane tijdsduur van blootstelling
aan Ofev was 15,4 maanden; gemiddelde tijdsduur van blootstelling aan Ofev was 14,5 maanden).
Het primaire eindpunt was de jaarlijkse mate van afname van FVC over een periode van 52 weken. De
belangrijkste secundaire eindpunten waren absolute verandering van de mRSS-score (modified
Rodnan Skin Score
) ten opzichte van baseline na 52 weken en absolute verandering van de
SGRQ-totaalscore (Saint George's Respiratory Questionnaire) ten opzichte van baseline na 52 weken.
In de gehele populatie was 75,2% van de patiënten vrouw. De gemiddelde (standaarddeviatie [SD;
Min-Max]) leeftijd was 54,0 (12,2; 20-79) jaar. 51,9% van de patiënten had diffuse cutane systemische
sclerose (SSc) en 48,1% beperkte cutane SSc. De gemiddelde (SD) tijd sinds het eerste optreden van
niet-Raynaud symptomen was 3,49 (1,7) jaar. 49,0% van de patiënten kregen bij baseline een stabiele
behandeling met mycofenolaat (46,5% mycofenolaatmofetil; 1,9% mycofenolaatnatrium; 0,5%
mycofenolzuur). Het veiligheidsprofiel bij patiënten met of zonder mycofenolaat bij baseline was
vergelijkbaar.
Jaarlijkse mate van afname van de FVC
De jaarlijkse mate van afname van de FVC (in ml) was over een periode van 52 weken significant
verminderd met 41,0 ml bij patiënten die Ofev kregen in vergelijking met patiënten die placebo kregen
(tabel 10), wat overeenkomt met een relatief behandelingseffect van 43,8%.
Tabel 10:
Jaarlijkse mate van afname van de FVC (in ml) over een periode van 52 weken
Placebo
Ofev
150 mg tweemaal daags
Aantal geanalyseerde patiënten
288
287
Mate1 (SE) van afname over
-93,3 (13,5)
-52,4 (13,8)
52 weken
Vergelijking met placebo
Verschil1
41,0
95% BI
(2,9; 79,0)
p-waarde
<0,05
1 Op basis van een random coëfficiënt regressiemodel met vaste categorische effecten van behandeling,
ATA-status, geslacht, vaste continue effecten van tijd, FVC bij baseline [in ml], leeftijd, lengte, en met inbegrip
van interacties van tijd naar behandeling en van tijd naar baseline. Het random effect werd inbegrepen voor
patiëntspecifieke intercept en tijd. Individuele patiënt variatie werd gemodelleerd volgens een ongestructureerde
variantie-covariantie matrix. Interindividuele variabiliteit werd gemodelleerd volgens een variantie-componenten
variantie-covariantiematrix met variantiecomponenten.
Daarnaast werden vergelijkbare effecten gezien bij andere eindpunten voor de longfunctie, zoals
absolute verandering t.o.v. baseline in FVC in ml bij week 52 (figuur 5 en tabel 11) en mate van
afname van procent van FVC over 52 weken (tabel 12) die de effecten van Ofev op het vertragen van
de progressie van SSc-ILD verder onderbouwen. Bovendien was bij minder patiënten in de
Ofev-groep een absolute FVC-afname > 5% voorspeld (20,6% in de Ofev-groep versus 28,5% in de
placebogroep; OR=0,65; p=0,0287). De relatieve FVC-afname in ml > 10% was vergelijkbaar voor
beide groepen (16,7% in de Ofev-groep versus 18,1% in de placebogroep; OR=0,91; p=0,6842). In
deze analyses werd voor ontbrekende FVC-waarden bij week 52 de slechtste waarde van de patiënt
tijdens de behandeling ingevoerd.
Een verkennende analyse van gegevens tot 100 weken (maximale duur van behandeling in SENSCIS)
suggereerde dat het effect van Ofev op het vertragen van de progressie van SSc-ILD tijdens de
behandeling ook na 52 weken gehandhaafd bleef.
Figuur 5:
Gemiddelde (SEM) waargenomen FVC-verandering ten opzichte van baseline
(ml) over een periode van 52 weken

bid = tweemaal daags
Absolute verandering van FVC (ml) bij week 52 ten opzichte van baseline
Placebo
Ofev
150 mg tweemaal daags
Aantal geanalyseerde patiënten
288
288
Gemiddelde (SD) bij baseline
2541,0 (815,5)
2458,5 (735,9)
Gemiddelde1 (SE) verandering
-101,0 (13,6)
-54,6 (13,9)
bij week 52 t.o.v. baseline
Vergelijking met placebo
Gemiddelde1
46,4
95% BI
(8,1; 84,7)
p-waarde
< 0,05
1 Op basis van MMRM (Mixed Model for Repeated Measures) met vaste categorische effecten van ATA-status,
bezoek, interactie van behandeling naar bezoek, interactie van baseline naar bezoek interactie, leeftijd, geslacht
en lengte. Het bezoek was de herhaalde maat. Individuele patiëntvariatie werd gemodelleerd volgens een
ongestructureerde variantie-covariantie-structuur. Het gecorrigeerde gemiddelde werd gebaseerd op alle
geanalyseerde patiënten in het model (niet alleen op de patiënten met een baselinewaarde en meting bij
week 52).
Tabel 12:
Jaarlijkse mate van afname van de FVC (% voorspeld) over een periode van
52 weken

Placebo
Ofev
150 mg tweemaal daags
Aantal geanalyseerde patiënten
288
287
Mate1 (SE) van afname over
-2,6 (0,4)
-1,4 (0,4)
52 weken
Vergelijking met placebo
Verschil1
1,15
95% BI
(0,09; 2,21)
p-waarde
< 0,05
1 Op basis van een random coëfficiënt regressiemodel met vaste categorische effecten van behandeling,
ATA-status, vaste continue effecten van tijd, FVC bij baseline [% voorspeld], en met inbegrip van interacties
van behandeling naar tijd en van baseline naar tijd. Het random effect werd inbegrepen voor patiëntspecifieke
intercept en tijd. Individuele patiëntvariatie werd gemodelleerd volgens een ongestructureerde
variantie-covariantie matrix. Interindividuele variabiliteit werd gemodelleerd volgens een variantie-componenten
variantie-covariantiematrix met variantiecomponenten.
Wijziging ten opzichte van baseline in de mRSS-score (Modified Rodnan Skin Score) bij week 52
De gecorrigeerde gemiddelde absolute wijziging ten opzichte van baseline in mRSS-score bij week 52
was vergelijkbaar tussen de Ofev-groep (-2,17 (95% BI -2,69; -1,65)) en de placebogroep
(-1,96 (95% BI -2,48; -1,45)). Het gecorrigeerde gemiddelde verschil tussen de behandelingsgroepen
was -0,21 (95% BI -0,94; 0,53; p = 0,5785).
Wijziging ten opzichte van baseline in de SGRQ-totaalscore (St. George's Respiratory Questionnaire)
bij week 52
De gecorrigeerde gemiddelde absolute wijziging ten opzichte van baseline in de SGRQ-totaalscore bij
week 52 was vergelijkbaar tussen de Ofev-groep (0,81 (95% BI -0,92; 2,55)) was vergelijkbaar met
die in de placebogroep (-0,88 (95% BI -2,58; 0,82)). Het gecorrigeerde gemiddelde verschil tussen de
behandelingsgroepen was 1,69 (95% BI -0,73; 4,12; p = 0,1711).
Overlevingsanalyse
Mortaliteit voor het gehele onderzoek was vergelijkbaar tussen de Ofev-groep (N = 10; 3,5%) en de
placebogroep (N = 9; 3,1%). De analyse van de tijd tot overlijden voor het gehele onderzoek liet een
HR zien van 1,16 (95% BI 0,47; 2,84; p = 0,7535).
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Ofev in alle subgroepen van pediatrische patiënten
met IPF (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De maximale plasmaconcentratie van nintedanib als zachte gelatinecapsule, na orale inname met
voedsel, werd bereikt na ongeveer 2 tot 4 uur (spreiding 0,5-8 uur). Bij gezonde vrijwilligers was de
absolute biologische beschikbaarheid van een dosis van 100 mg 4,69% (90% BI: 3,615-6,078).
Transportereffecten en een aanzienlijk first-pass-metabolisme beperken de absorptie en de biologische
beschikbaarheid. Dosisproportionaliteit is aangetoond door toename van blootstelling aan nintedanib
(dosisbereik 50 mg tot 450 mg nintedanib eenmaal daags en 150 mg tot 300 mg nintedanib tweemaal
daags). Steady-state concentraties in plasma werden uiterlijk binnen een week na toediening bereikt.
Bij inname met voedsel nam de blootstelling aan nintedanib toe met ongeveer 20% in vergelijking met
inname op de nuchtere maag (BI: 95,3-152,5%) en werd de absorptie vertraagd (mediane tmax nuchter:
2,00 uur; met voedsel: 3,98 uur).
Distributie
De dispositiekinetiek van nintedanib verloopt ten minste in twee fases. Na intraveneuze infusie werd
een groot distributievolume gezien (Vss: 1050 l; 45,0%).
De in-vitro-eiwitbinding van nintedanib in menselijk plasma was hoog, met een gebonden fractie van
97,8%. Aangenomen wordt dat serumalbumine het belangrijkste bindende eiwit is. Nintedanib wordt
bij voorkeur in het plasma gedistribueerd met een bloed/plasmaverhouding van 0,869.
Biotransformatie
De belangrijkste metabole route voor nintedanib is hydrolytische splitsing door esterases tot de vrije-
zuurmetaboliet BIBF 1202. BIBF 1202 wordt vervolgens door UGT-enzymen (uridine-
5'-difosfo-glucuronosyltransferase-enzymen), namelijk UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 en
UGT 1A10, geglucuronideerd tot BIBF 1202-glucuronide.
Slechts een klein deel van de biotransformatie van nintedanib verliep via CYP-routes, overwegend via
CYP 3A4. De belangrijkste CYP-afhankelijke metaboliet kon in het humane ADME-onderzoek niet
worden gedetecteerd in het plasma. In vitro was het CYP-afhankelijke metabolisme goed voor
ongeveer 5% in vergelijking met ongeveer 25% estersplitsing. In preklinisch onderzoek werd ook geen
remming of inductie van CYP-enzymen door nintedanib, BIBF 1202 en BIBF 1202-glucuronide
gezien. Geneesmiddelinteracties tussen nintedanib en CYP-substraten, CYP-remmers of
CYP-inductoren worden daarom niet verwacht.
Lineariteit/non-lineariteit
De farmacokinetiek van nintedanib kan als lineair in de tijd worden beschouwd (d.w.z. gegevens van
enkelvoudige doses kunnen worden geëxtrapoleerd naar gegevens van meervoudige doses).
Accumulatie na meervoudige toediening was 1,04-voudig voor Cmax en 1,38-voudig voor AUC.
Nintedanib-dalconcentraties bleven stabiel gedurende meer dan een jaar.
Transport
Nintedanib is een substraat van P-gp. Voor de mogelijke interactie van nintedanib met deze
transporter, zie rubriek 4.5. Van nintedanib is aangetoond dat het in vitro geen substraat of remmer is
van OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 of MRP-2. Nintedanib was ook geen substraat van
BCRP. In vitro werd slechts een zwak remmend potentieel waargenomen op OCT-1, BCRP en P-gp,
wat klinisch weinig relevant wordt geacht. Hetzelfde geldt voor nintedanib als substraat van OCT-1.
Populatiefarmacokinetische analyse bij speciale patiëntengroepen
De farmacokinetische eigenschappen van nintedanib bij gezonde vrijwilligers, bij patiënten met IPF,
bij patiënten met andere progressief fibroserende ILD's, bij patiënten met SSc-ILD en bij patiënten
met kanker waren vergelijkbaar. Op basis van de resultaten van een populatiefarmacokinetische
(PopPK) analyse bij patiënten met IPF en niet-kleincellige longkanker (NSCLC) (n=1191) en
beschrijvende onderzoeken, werd de blootstelling aan nintedanib niet beïnvloed door geslacht
(gecorrigeerd voor het lichaamsgewicht), lichte en matig ernstige nierinsufficiëntie (op basis van
creatinineklaring), alcoholgebruik, of P-gp-genotype. De PopPK-analyses lieten matige effecten op de
blootstelling aan nintedanib zien afhankelijk van leeftijd, lichaamsgewicht en etniciteit (zie hieronder).
Op basis van de grote interindividuele verschillen in waargenomen blootstelling worden deze geringe
effecten niet klinisch relevant geacht (zie rubriek 4.4).
Leeftijd
De blootstelling aan nintedanib nam lineair toe met de leeftijd. De AUC,ss daalde met 16% voor een
45-jarige patiënt en nam toe met 13% voor een 76-jarige patiënt ten opzichte van een patiënt met de
mediane leeftijd van 62 jaar. De leeftijd in de analyse liep van 29 tot 85 jaar; ongeveer 5% van de
populatie was ouder dan 75 jaar. Op basis van een PopPK-model werd een toename in
nintedanib-blootstelling van ongeveer 20-25% waargenomen bij patiënten 75 jaar in vergelijking
met patiënten jonger dan 65 jaar.
Studies bij pediatrische patiënten zijn niet uitgevoerd.
Lichaamsgewicht
Er werd een omgekeerde correlatie gezien tussen lichaamsgewicht en blootstelling aan nintedanib. De
AUC,ss nam toe met 25% voor een patiënt van 50 kg (5e percentiel) en daalde met 19% voor een
patiënt van 100 kg (95e percentiel) ten opzichte van een patiënt met het mediane gewicht van 71,5 kg.
Etniciteit
De populatiegemiddelde blootstelling aan nintedanib (gecorrigeeerd voor het lichaamsgewicht) was
33-50% hoger bij Chinese, Taiwanese en Indiase patiënten en 16% hoger bij Japanse patiënten, terwijl
deze 16-22% lager was bij Koreanen in vergelijking met blanken. Gegevens over negroïde personen
waren zeer beperkt, maar in hetzelfde bereik als voor blanken.
Gelijktijdige behandeling met pirfenidon
In een gerichte farmacokinetische studie werd gelijktijdige behandeling met nintedanib en pirfenidon
onderzocht bij patiënten met IPF. Groep 1 kreeg een enkele dosis nintedanib 150 mg voor en na
opwaartse titratie tot 801 mg pirfenidon driemaal daags bij steady-state (N=20 behandelde patiënten).
Groep 2 kreeg een behandeling bij steady-state van 801 mg pirfenidon driemaal daags en had een
PK-profilering voor en na ten minste 7 dagen van gelijktijdige behandeling met nintedanib 150 mg
tweemaal daags (N=17 behandelde patiënten). In groep 1 waren de aangepaste geometrische
gemiddelde ratio's (90%-betrouwbaarheidsinterval (BI)) respectievelijk 93% (57%-151%) en
96% (70%-131%) voor Cmax en AUC0-tz van nintedanib (n=12 voor intra-individuele vergelijking). In
groep 2 waren de aangepaste geometrische gemiddelde ratio's (90%-BI) respectievelijk
97% (86%-110%) en 95% (86%-106%) voor Cmax en AUC,ss van pirfenidon (n=12 voor
intra-individuele vergelijking).
Op basis van deze resultaten is er geen bewijs van een relevante farmacokinetische
geneesmiddelinteractie tussen nintedanib en pirfenidon bij gelijktijdige toediening (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige behandeling met bosentan
In een gerichte farmacokinetische studie werd gelijktijdige behandeling met Ofev en bosentan
onderzocht bij gezonde vrijwilligers. De proefpersonen kregen een enkele dosis Ofev 150 mg voor en
na meervoudige dosering van 125 mg bosentan tweemaal daags bij steady-state. De aangepaste
geometrische gemiddelde ratio's (90%-betrouwbaarheidsinterval (BI)) waren 103% (86%-124%) en
99% (91%-107%) voor respectievelijk Cmax en AUC0-tz van nintedanib (n=13). Dit duidt erop dat
gelijktijdige toediening van nintedanib met bosentan de farmacokinetiek van nintedanib niet wijzigt.
Gelijktijdige behandeling met orale, hormonale anticonceptiva
In een gerichte farmacokinetische studie kregen vrouwelijke patiënten met SSc-ILD een enkele dosis
van een combinatie van 30 µg ethinylestradiol en 150 µg levonorgestrel vóór en na tweemaal daagse
dosering van 150 mg nintedanib gedurende ten minste 10 dagen. De aangepaste geometrische
gemiddelde ratio's (90%-betrouwbaarheidsinterval (BI)) waren respectievelijk 117% (108%-127%;
Cmax) en 101% (93%-111%; AUC0-tz) voor ethinylestradiol en 101% (90%-113%; Cmax) en
96% (91%-102%; AUC0-tz) voor levonorgestrel (n=15). Dit duidt erop dat gelijktijdige toediening van
nintedanib geen relevant effect heeft op de plasmablootstelling van ethinylestradiol en levonorgestrel.
Verband tussen blootstelling en respons
Analyses van blootstelling-respons van patiënten met IPF en andere progressief fibroserende ILD's
duidden op een zwak verband tussen blootstelling aan nintedanib in plasma en ALAT- en/of
ASAT-verhogingen. De feitelijk toegediende dosis zou de kans op het ontwikkelen van diarree van
welke intensiteit dan ook, beter kunnen voorspellen, ook als blootstelling in plasma als
risicobepalende factor niet kon worden uitgesloten (zie rubriek 4.4).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Algemene toxicologie
Toxiciteitsstudies met enkelvoudige doses bij ratten en muizen lieten een laag acuut toxisch potentieel
van nintedanib zien. In toxicologische studies met herhaalde toediening bij ratten hielden de
bijwerkingen (bijv. verdikking van epifysairschijven, laesies van de snijtanden) vooral verband met
het werkingsmechanisme van nintedanib (d.w.z. VEGFR-2-remming). Deze effecten zijn bekend van
andere VEGFR-2-remmers en kunnen worden beschouwd als klasse-effecten.
Er was geen bewijs van leverenzymverhogingen bij ratten, honden en cynomolgusapen. Lichte
leverenzymverhogingen, die niet het gevolg waren van ernstige bijwerkingen zoals diarree, werden
alleen waargenomen bij resusapen.
Reproductietoxiciteit
Bij ratten werden embryo-foetale letaliteit en teratogene effecten waargenomen bij een blootstelling
lager dan de maximale aanbevolen humane dosering (MRHD) van 150 mg tweemaal daags. Ook bij
subtherapeutische blootstellingsniveaus werden effecten op de ontwikkeling van het axiale skelet en
de ontwikkeling van de grote slagaders geconstateerd.
Bij konijnen werden embryo-foetale letaliteit en teratogene effecten waargenomen bij een blootstelling
ongeveer 3 keer hoger dan de MHRD maar dubieuze effecten op de embryo-foetale ontwikkeling van
het axiale skelet en het hart werden reeds waargenomen bij een blootstelling van minder dan de
MHRD van 150 mg tweemaal daags.
Bij onderzoek naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij ratten werden effecten op de pre- en
postnatale ontwikkeling gezien bij een blootstelling lager dan de MRHD.
Onderzoek bij ratten naar het effect op de mannelijke vruchtbaarheid en de vroege embryonale
ontwikkeling tot innesteling van de vrucht liet geen effect zien op het mannelijk voortplantingsstelsel
en de mannelijke vruchtbaarheid.
Bij ratten werden kleine hoeveelheden radiogelabeld nintedanib en/of zijn metabolieten uitgescheiden
in de melk ( 0,5% van de toegediende dosis).
Het 2 jaar durende carcinogeniciteitsonderzoek bij muizen en ratten heeft geen aanwijzigen
opgeleverd voor een carcinogeen potentieel van nintedanib.
Genotoxiciteitsonderzoek leverde geen aanwijzingen op voor een mutageen potentieel van nintedanib.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud
triglyceriden, middellange-keten
hard vet
lecithine (soja) (E322)
Capsule-omhulsel
gelatine
glycerol (85%)
titaandioxide (E171)
ijzeroxide rood (E172)
ijzeroxide geel (E172)
Drukinkt
schellakglazuur
ijzeroxide zwart (E172)
propyleenglycol (E1520)
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Ofev 100 mg zachte capsules
Ofev 100 mg zachte capsules zijn verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten:
-
30 x 1 zachte capsules in eenheidsdosisblisterverpakkingen uit aluminium/geperforeerd
aluminium
- 60 x 1 zachte capsules in eenheidsdosisblisterverpakkingen uit aluminium/geperforeerd
aluminium
Ofev 150 mg zachte capsules
Ofev 150 mg zachte capsules zijn verkrijgbaar in de volgende verpakkingsgrootten:
-
30 x 1 zachte capsules in eenheidsdosisblisterverpakkingen uit aluminium/geperforeerd
aluminium
- 60 x 1 zachte capsules in eenheidsdosisblisterverpakkingen uit aluminium/geperforeerd
aluminium
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Bij aanraking van de inhoud van de capsule, moeten de handen onmiddellijk met veel water worden
afgespoeld (zie rubriek 4.2).
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Ofev 100 mg zachte capsules
EU/1/14/979/001
EU/1/14/979/002
Ofev 150 mg zachte capsules
EU/1/14/979/003
EU/1/14/979/004
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 januari 2015
Datum van laatste verlenging: 23 september 2019
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG
EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim
DUITSLAND
Boehringer Ingelheim France
100-104 Avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL


Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
Omdoos
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ofev 100 mg zachte capsules
nintedanib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 100 mg nintedanib (als esilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine. Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 x 1 zachte capsules
60 x 1 zachte capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/979/001
EU/1/14/979/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ofev 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Omdoos
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ofev 150 mg zachte capsules
nintedanib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke capsule bevat 150 mg nintedanib (als esilaat)
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat sojalecithine. Raadpleeg de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 x 1 zachte capsules
60 x 1 zachte capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/979/003
EU/1/14/979/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Ofev 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Blisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ofev 100 mg capsules
nintedanib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Boehringer Ingelheim (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Niet openen voorafgaand aan gebruik.
Blisterverpakking
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Ofev 150 mg capsules
nintedanib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Boehringer Ingelheim (logo)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Niet openen voorafgaand aan gebruik.
Ofev 100 mg zachte capsules
nintedanib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Ofev en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Ofev en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Dit middel krijgt u omdat u longfibrose heeft. De reden dat u longfibrose heeft kan zijn:
- De oorzaak is onbekend. Een andere naam hiervoor is idiopathische pulmonale fibrose (IPF).
- U heeft sclerodermie. Een andere naam hiervoor is systemische sclerose met interstitiële
longziekte (SSc-ILD).
U kunt dit middel ook krijgen omdat u een andere vorm van longfibrose heeft die steeds erger wordt
(progressief fibroserende interstitiële longziekte).
Idiopathische pulmonale fibrose (IPF)
Als u IPF heeft, worden uw longblaasjes na verloop van tijd dikker en stijver en ontstaan er littekens.
Hierdoor kunt u minder makkelijk ademen. Dit middel zorgt ervoor dat u minder last heeft van stijver
wordende longblaasjes en verdere littekenvorming.
Andere vormen van longfibrose die steeds erger worden (progressief fibroserende interstitiële
longziekte)
Als u een andere vorm van longfibrose heeft die steeds erger wordt, wordt uw longweefsel na verloop
van tijd dikker en stijver en ontstaan er littekens.
Voorbeelden van deze ziekten zijn:
- overgevoeligheidslongontsteking (hypersensitiviteitspneumonitis)
- auto-immuun-longziekte (bijvoorbeeld interstitiële longziekte als gevolg van een soort reuma
(reumatoïde artritis))
- niet-specifieke longontsteking met onbekende oorzaak (idiopathische niet-specifieke interstitiële
pneumonie)
- longontsteking met onbekende oorzaak (niet-classificeerbare idiopathische interstitiële
pneumonie)
- andere longziektes (interstitiële longziektes, oftewel ILD's)
Ofev helpt te voorkomen dat de longen nog stijver en dikker worden.
Systemische sclerose met interstitiële longziekte (SSc-ILD)
Systemische sclerose (SSc) wordt ook wel sclerodermie genoemd. Dit is een zeldzame en blijvende
auto-immuunziekte die een effect heeft op het bindweefsel. Bindweefsel zit overal in het lichaam.
Dit middel bevat de werkzame stof nintedanib. Dit middel behoort tot een groep middelen die met een
moeilijke naam tyrosine-kinase remmers wordt genoemd. Het is bedoeld voor volwassenen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent zwanger.
- U bent allergisch voor pinda's of soja, of voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
-
als u problemen met uw lever of nieren heeft of heeft gehad, of als er te veel eiwit is gevonden
in uw urine
- als u last van bloedingen heeft of heeft gehad
- als u bloedverdunners gebruikt (zoals fenprocoumon, heparine of warfarine). Deze middelen
zorgen dat er geen propjes in uw bloed komen
- als u pirfenidon gebruikt, want dan heeft u meer kans op diarree, misselijkheid, braken en
leverproblemen. Pirfenidon is een ander middel dat wordt gebruikt voor de behandeling van IPF
- als u problemen met uw hart heeft of heeft gehad (bijvoorbeeld een hartaanval)
- als u korte tijd geleden bent geopereerd. Door dit middel kunnen wonden anders genezen dan
normaal. Daarom wordt er met het gebruik van dit middel meestal tijdelijk gestopt als u
geopereerd moet worden. Uw arts zal beslissen wanneer u Ofev weer mag gebruiken
- als u hoge bloeddruk heeft
- als u een te hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen heeft (pulmonale hypertensie)
- als u een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een
bloedvatwand (arteriële dissectie) heeft of heeft gehad.
Uw arts kan dan testen uitvoeren om uw bloedwaarden te controleren. Hiermee kan bijvoorbeeld
worden gezien hoe goed uw lever werkt. Uw arts besluit daarna samen met u of u dit middel mag
gebruiken.
Vertel het uw arts direct als u één of meer van onderstaande klachten krijgt bij gebruik van dit middel:
- U heeft diarree. Het is belangrijk om dit snel te behandelen (zie rubriek 4).
- U bent misselijk of moet overgeven.
- U heeft onverklaarbare klachten die kunnen wijzen op ernstige leverproblemen, zoals:
-
geelzucht. Uw huid of het oogwit wordt geel
- uw plas is donker of bruin (theekleurig)
- u heeft pijn in uw buik
- u krijgt sneller bloedingen of blauwe plekken
- of u voelt zich moe en u weet niet waardoor dat komt.
- U heeft klachten die erop kunnen wijzen dat er een gaatje in de wand van uw maag of uw
darmen is gekomen, zoals: erge pijn in uw buik, koorts, koude rillingen, u bent misselijk, u moet
overgeven, u heeft een gespannen buik of een opgeblazen gevoel.
De volgende aandoeningen of middelen kunnen de kans hierop vergroten. Vertel het daarom aan
uw arts als u:
ooit last heeft gehad van maagzweren of divertikelziekte (een aandoening in de dikke
darm)
- of als u gelijktijdig middelen gebruikt die ontstekingen en allergische reacties minder erg
maken (NSAID's of steroïden).
- U heeft een combinatie van erge pijn of krampen in uw buik, rood bloed in uw ontlasting of
diarree. Deze klachten kunnen er op wijzen dat u een darmontsteking heeft door te weinig
bloedtoevoer.
- U heeft last van pijn, zwelling, roodheid en warmte in uw arm of been. Dit kan komen door een
bloedpropje in een van uw aderen.
- U heeft klachten die kunnen wijzen op een hartaanval, zoals:
-
druk of pijn op de borst (in het bijzonder aan de linkerkant van uw lichaam)
- pijn in uw nek, kaak, schouder of arm
- een versnelde hartslag
- kortademigheid
- misselijkheid
- overgeven.
- U krijgt een ernstige bloeding.
- U heeft last van blauwe plekken, bloedingen, koorts, vermoeidheid of verwardheid. Dit kan een
teken zijn van schade aan bloedvaten, ook wel trombotische microangiopathie (TMA) genoemd.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit middel mag niet worden gebruikt door kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Ofev nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Ofev kan een wisselwerking hebben met bepaalde andere geneesmiddelen.
Sommige middelen verhogen de hoeveelheid werkzame stof in uw bloed. Hierdoor kunt u meer last
hebben van bijwerkingen (zie rubriek 4). Dit kan bijvoorbeeld gebeuren:
-
als u een medicijn gebruikt om schimmelinfecties te behandelen (ketoconazol)
- als u een medicijn gebruikt om infecties met bacteriën te behandelen (erytromycine)
- als u ciclospirine gebruikt. Dit is een medicijn dat invloed heeft op uw immuunsysteem. Het
immuunsysteem is de afweer van uw lichaam en zorgt voor bescherming tegen ziektes.
Sommige middelen verlagen de hoeveelheid werkzame stof in uw bloed. Dan kan Ofev minder goed
werken. Dit kan bijvoorbeeld gebeuren:
-
als u een bepaald antibioticum gebruikt tegen tuberculose (rifampicine)
- als u medicijnen gebruikt voor de behandeling van epileptische aanvallen (carbamazepine,
fenytoïne)
- als u een kruidenmiddel gebruikt om depressie te behandelen (sint-janskruid).
Zwangerschap
Let op! Niet gebruiken als u zwanger bent.
Dit medicijn is slecht voor de baby in uw buik. De baby kan aangeboren afwijkingen krijgen.
Voordat u start met een behandeling met Ofev moet u een zwangerschapstest laten doen. Dan weet u
zeker dat u niet zwanger bent. Neem contact op met uw arts.
Methoden en middelen om niet zwanger te worden (anticonceptie):
-
U mag niet zwanger zijn, en ook niet worden als u dit medicijn gaat gebruiken. U mag ook niet
zwanger worden totdat u minstens 3 maanden geen Ofev meer heeft ingenomen Gebruik een
heel goede methode om niet zwanger te worden.
- Bespreek met uw arts wat voor u de meest geschikte methode is om een zwangerschap te
voorkomen.
- Heeft u last van overgeven en/of diarree of last van de maag en de darmen en slikt u `de pil' met
hormonen om niet zwanger te worden? `De pil' kan dan minder goed werken, omdat het niet
goed wordt opgenomen. U heeft dan een grotere kans om zwanger te worden. Neem contact op
met uw arts om te bespreken welke middelen beter geschikt zijn voor u om niet zwanger te
worden.
- Bent u toch zwanger geworden? Of denkt u dat u zwanger kan zijn? Ga dan direct naar uw arts.
Borstvoeding
Geef geen borstvoeding als u dit medicijn gebruikt. Dit medicijn komt in de moedermelk en dat is
slecht voor de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Ofev kan een kleine invloed hebben op uw rijvaardigheid en op uw vermogen om machines te
bedienen. Let op als u na het innemen van dit medicijn gaat autorijden of machines gebruikt. Rijd geen
auto en gebruik geen machines als u zich misselijk voelt.
Ofev bevat sojalecithine
Neem dit medicijn niet als u allergisch bent voor soja of pinda's (zie hierboven in rubriek 2).
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is:
2 keer per dag 1 capsule.
Neem de capsules 2 keer per dag in. Neem de tweede capsule ongeveer 12 uur later in dan de eerste
capsule. Bijvoorbeeld één capsule op een vast tijdstip in de ochtend en één capsule op een vast tijdstip
in de avond. Op deze manier komt de hoeveelheid werkzame stof gelijkmatig verdeeld in uw bloed.
Neem de capsule tijdens het eten in. Bijvoorbeeld met het ontbijt en het avondeten.
Slik een capsule in zijn geheel door met water. Dus niet op kauwen. U mag de capsules niet openen of
fijnmalen (zie rubriek 5).
Gebruik niet meer, maar ook niet zo maar minder, dan de aanbevolen dosering van 2 keer per dag 1
capsule. Stop ook niet zomaar met het gebruik. Overleg hierover eerst met uw arts. Bijvoorbeeld als u
last krijgt van bijwerkingen (zie ook rubriek 4)
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Het is niet erg als u dit medicijn 1 keer vergeet. U hoeft het niet extra in te nemen. Neem geen 2
capsules tegelijk in en neem nooit meer dan uw arts heeft voorgeschreven. Neem uw capsule in op de
tijd waarop u altijd de volgende capsule inneemt.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Het is belangrijk om dit middel elke dag in te nemen. Stop niet zomaar met het innemen van dit
middel. Overleg hierover eerst met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Let op als u de volgende bijwerkingen krijgt bij gebruik van dit middel:
-
Diarree, deze bijwerking komt zeer vaak voor (bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
Krijgt u diarree tijdens de behandeling met Ofev? U moet dan gelijk veel drinken en direct contact
opnemen met uw arts. U moet ook zo snel mogelijk een geschikt medicijn nemen tegen diarree. Een
medicijn tegen diarree is bijvoorbeeld loperamide.
Door diarree kunt u uitdrogen (dehydratie). Bij uitdroging heeft u te weinig water in uw lichaam en u
verliest hierdoor belangrijke zouten (elektrolyten, zoals natrium of kalium).
De volgende bijwerkingen werden tijdens de behandeling met dit middel gemeld.
Vertel het uw arts als u bijwerkingen krijgt.
Idiopathische pulmonale fibrose (IPF)
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
diarree (let op, zie hierboven)
- misselijkheid
- buikpijn
- afwijkende resultaten bij leveronderzoek
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)
-
overgeven
- gebrek aan eetlust
- gewichtsverlies
- bloedingen
- huiduitslag
- hoofdpijn
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)
-
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis). Uw alvleesklier zit in uw buik
- ontsteking van de dikke darm
- ernstige leverproblemen
- weinig bloedplaatjes in uw bloed (trombocytopenie). Bloedplaatjes zorgen voor een korstje op
een wond
- hoge bloeddruk
- geelzucht, hierbij worden uw huid en oogwit geel
jeuk
- hartaanval
- plekken op uw hoofd kunnen kaal worden (alopecia)
- te veel eiwit in uw urine (proteïnurie)
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
nierfalen
- een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een
bloedvatwand (arteriële dissectie)
Andere vormen van longfibrose die steeds erger wordt (progressief fibroserende interstitiële
longziekte)
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
misselijkheid
- overgeven
- gebrek aan eetlust
- buikpijn
- afwijkende resultaten bij leveronderzoek
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)
-
gewichtsverlies
- hoge bloeddruk
- bloedingen
- ernstige leverproblemen
- huiduitslag
- hoofdpijn
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)
-
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis). Uw alvleesklier zit in uw buik
- ontsteking van de dikke darm
- weinig bloedplaatjes in uw bloed (trombocytopenie). Bloedplaatjes zorgen voor een korstje op
een wond
- geelzucht, hierbij worden uw huid en oogwit geel
- jeuk
- hartaanval
- plekken op uw hoofd kunnen kaal worden (alopecia)
- te veel eiwit in uw urine (proteïnurie)
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
nierfalen
- een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een
bloedvatwand (arteriële dissectie)
Sclerodermie
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
misselijkheid
- braken
- buikpijn
- afwijkende resultaten bij leveronderzoek
bloedingen
- hoge bloeddruk
- gebrek aan eetlust
- gewichtsverlies
- hoofdpijn
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)
-
ontsteking van de dikke darm
- ernstige leverproblemen
- nierfalen
- weinig bloedplaatjes in uw bloed (trombocytopenie). Bloedplaatjes zorgen voor een korstje op
een wond
- huiduitslag
- jeuk
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
hartaanval
- ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis). Uw alvleesklier zit in uw buik
- geelzucht, hierbij worden uw huid en oogwit geel door een hoog bilirubinegehalte (bilirubine is
het afbraakproduct van hemoglobine, de rode bloedkleurstof)
- een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een
bloedvatwand (arteriële dissectie)
- plekken op uw hoofd kunnen kaal worden (alopecia)
- te veel eiwit in uw urine (proteïnurie)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de blisterverpakking na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Gebruik dit geneesmiddel niet als de blister met de capsules is geopend of als een capsule is gebroken.
Was meteen uw handen met veel water, als de inhoud van de capsule aan uw handen komt (zie
rubriek 3).
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is nintedanib. Elke capsule bevat 100 mg nintedanib (als
esilaat).
- De andere stoffen in dit middel zijn:
Capsulevulling:
Middellangeketentriglyceriden, hard vet, sojalecithine (E322) (zie rubriek 2).
Capsule-omhulsel: Gelatine, glycerol (85%), titaandioxide (E171), ijzeroxide rood (E172),
ijzeroxide geel (E172).
Drukinkt:
Schellakglazuur, ijzeroxide zwart (E172), propyleenglycol (E1520).
Hoe ziet Ofev eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Ofev 100 mg capsules zijn perzikkleurige, ondoorzichtige, langwerpige zachte gelatinecapsules, aan
één kant in zwart bedrukt met het Boehringer Ingelheim-bedrijfslogo en het getal '100'.
Ofev 100 mg capsules zijn verkrijgbaar in twee verpakkingsgrootten:
-
30 x 1 zachte capsules in eenheidsdosisblisterverpakking uit aluminium/geperforeerd aluminium
(dit zijn doordrukstrips)
- 60 x 1 zachte capsules in eenheidsdosisblisterverpakking uit aluminium/geperforeerd aluminium
(dit zijn doordrukstrips)
Het kan zijn dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Fabrikant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Boehringer Ingelheim France
100-104 Avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
België/Belgique/Belgien
Lietuva
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuva filialas
Tel: +370 5 2595942

Luxembourg/Luxemburg
. -
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
: +359 2 958 79 98
Ceská republika
Magyarország
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +420 234 655 111
Magyarország Fióktelepe
Tel: +36 1 299 8900
Danmark
Malta
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tlf: +45 39 15 88 88
Tel: +353 1 295 9620
Deutschland
Nederland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti
Norge
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Norway KS
Eesti filiaal
Tlf: +47 66 76 13 00
Tel: +372 612 8000

Österreich
Boehringer Ingelheim A.E.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +43 1 80 105-7870
España
Polska
Boehringer Ingelheim España, S.A.
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tel: +34 93 404 51 00
Tel: +48 22 699 0 699
France
Portugal
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska
România
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +385 1 2444 600
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Ireland
Slovenija
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +353 1 295 9620
Podruznica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
Slovenská republika
Vistor hf.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Sími: +354 535 7000
organizacná zlozka
Tel: +421 2 5810 1211
Italia
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Tel: +39 02 5355 1
Puh/Tel: +358 10 3102 800

Sverige
Boehringer Ingelheim A.E.
Boehringer Ingelheim AB
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +46 8 721 21 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Latvijas filile
Tel: +353 1 295 9620
Tel: +371 67 240 011
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Ofev 150 mg zachte capsules
nintedanib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Ofev en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Ofev en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Dit middel krijgt u omdat u longfibrose heeft. De reden dat u longfibrose heeft kan zijn:
- De oorzaak is onbekend. Een andere naam hiervoor is idiopathische pulmonale fibrose (IPF).
- U heeft sclerodermie. Een andere naam hiervoor is systemische sclerose met interstitiële
longziekte (SSc-ILD).
U kunt dit middel ook krijgen omdat u een andere vorm van longfibrose heeft die steeds erger wordt
(progressief fibroserende interstitiële longziekte).
Idiopathische pulmonale fibrose (IPF)
Als u IPF heeft, worden uw longblaasjes na verloop van tijd dikker en stijver en ontstaan er littekens.
Hierdoor kunt u minder makkelijk ademen. Dit middel zorgt ervoor dat u minder last heeft van stijver
wordende longblaasjes en verdere littekenvorming.
Andere vormen van longfibrose die steeds erger worden (progressief fibroserende interstitiële
longziekte)
Als u een andere vorm van longfibrose heeft die steeds erger wordt, wordt uw longweefsel na verloop
van tijd dikker en stijver en ontstaan er littekens.
Voorbeelden van deze ziekten zijn:
- overgevoeligheidslongontsteking (hypersensitiviteitspneumonitis)
- auto-immuun-longziekte (bijvoorbeeld interstitiële longziekte als gevolg van een soort reuma
(reumatoïde artritis))
- niet-specifieke longontsteking met onbekende oorzaak (idiopathische niet-specifieke interstitiële
pneumonie)
- longontsteking met onbekende oorzaak (niet-classificeerbare idiopathische interstitiële
pneumonie)
- andere longziektes (interstitiële longziektes, oftewel ILD's)
Ofev helpt te voorkomen dat de longen nog stijver en dikker worden.
Systemische sclerose met interstitiële longziekte (SSc-ILD)
Systemische sclerose (SSc) wordt ook wel sclerodermie genoemd. Dit is een zeldzame en blijvende
auto-immuunziekte die een effect heeft op het bindweefsel. Bindweefsel zit overal in het lichaam.
Dit middel bevat de werkzame stof nintedanib. Dit middel behoort tot een groep middelen die met een
moeilijke naam tyrosine-kinase remmers wordt genoemd. Het is bedoeld voor volwassenen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent zwanger.
- U bent allergisch voor pinda's of soja, of voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze
stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
-
als u problemen met uw lever of nieren heeft of heeft gehad, of als er te veel eiwit is gevonden
in uw urine
- als u last van bloedingen heeft of heeft gehad
- als u bloedverdunners gebruikt (zoals fenprocoumon, heparine of warfarine). Deze middelen
zorgen dat er geen propjes in uw bloed komen
- als u pirfenidon gebruikt, want dan heeft u meer kans op diarree, misselijkheid, braken en
leverproblemen. Pirfenidon is een ander middel dat wordt gebruikt voor de behandeling van IPF
- als u problemen met uw hart heeft of heeft gehad (bijvoorbeeld een hartaanval)
- als u korte tijd geleden bent geopereerd. Door dit middel kunnen wonden anders genezen dan
normaal. Daarom wordt er met het gebruik van dit middel meestal tijdelijk gestopt als u
geopereerd moet worden. Uw arts zal beslissen wanneer u Ofev weer mag gebruiken
- als u hoge bloeddruk heeft
- als u een te hoge bloeddruk in de bloedvaten van de longen heeft (pulmonale hypertensie)
- als u een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een
bloedvatwand (arteriële dissectie) heeft of heeft gehad.
Uw arts kan dan testen uitvoeren om uw bloedwaarden te controleren. Hiermee kan bijvoorbeeld
worden gezien hoe goed uw lever werkt. Uw arts besluit daarna samen met u of u dit middel mag
gebruiken.
Vertel het uw arts direct als u één of meer van onderstaande klachten krijgt bij gebruik van dit middel:
- U heeft diarree. Het is belangrijk om dit snel te behandelen (zie rubriek 4).
- U bent misselijk of moet overgeven.
- U heeft onverklaarbare klachten die kunnen wijzen op ernstige leverproblemen, zoals:
-
geelzucht. Uw huid of het oogwit wordt geel
- uw plas is donker of bruin (theekleurig)
- u heeft pijn in uw buik
- u krijgt sneller bloedingen of blauwe plekken
- of u voelt zich moe en u weet niet waardoor dat komt.
- U heeft klachten die erop kunnen wijzen dat er een gaatje in de wand van uw maag of uw
darmen is gekomen, zoals: erge pijn in uw buik, koorts, koude rillingen, u bent misselijk, u moet
overgeven, u heeft een gespannen buik of een opgeblazen gevoel.
De volgende aandoeningen of middelen kunnen de kans hierop vergroten. Vertel het daarom aan
uw arts als u:
ooit last heeft gehad van maagzweren of divertikelziekte (een aandoening in de dikke
darm)
- of als u gelijktijdig middelen gebruikt die ontstekingen en allergische reacties minder erg
maken (NSAID's of steroïden).
- U heeft een combinatie van erge pijn of krampen in uw buik, rood bloed in uw ontlasting of
diarree. Deze klachten kunnen er op wijzen dat u een darmontsteking heeft door te weinig
bloedtoevoer.
- U heeft last van pijn, zwelling, roodheid en warmte in uw arm of been. Dit kan komen door een
bloedpropje in een van uw aderen.
- U heeft klachten die kunnen wijzen op een hartaanval, zoals:
-
druk of pijn op de borst (in het bijzonder aan de linkerkant van uw lichaam)
- pijn in uw nek, kaak, schouder of arm
- een versnelde hartslag
- kortademigheid
- misselijkheid
- overgeven.
- U krijgt een ernstige bloeding.
- U heeft last van blauwe plekken, bloedingen, koorts, vermoeidheid of verwardheid. Dit kan een
teken zijn van schade aan bloedvaten, ook wel trombotische microangiopathie (TMA) genoemd.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit middel mag niet worden gebruikt door kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Ofev nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Ofev kan een wisselwerking hebben met bepaalde andere geneesmiddelen.
Sommige middelen verhogen de hoeveelheid werkzame stof in uw bloed. Hierdoor kunt u meer last
hebben van bijwerkingen (zie rubriek 4). Dit kan bijvoorbeeld gebeuren:
-
als u een medicijn gebruikt om schimmelinfecties te behandelen (ketoconazol)
- als u een medicijn gebruikt om infecties met bacteriën te behandelen (erytromycine)
- als u ciclospirine gebruikt. Dit is een medicijn dat invloed heeft op uw immuunsysteem. Het
immuunsysteem is de afweer van uw lichaam en zorgt voor bescherming tegen ziektes.
Sommige middelen verlagen de hoeveelheid werkzame stof in uw bloed. Dan kan Ofev minder goed
werken. Dit kan bijvoorbeeld gebeuren:
-
als u een bepaald antibioticum gebruikt tegen tuberculose (rifampicine)
- als u medicijnen gebruikt voor de behandeling van epileptische aanvallen (carbamazepine,
fenytoïne)
- als u een kruidenmiddel gebruikt om depressie te behandelen (sint-janskruid).
Zwangerschap
Let op! Niet gebruiken als u zwanger bent.
Dit medicijn is slecht voor de baby in uw buik. De baby kan aangeboren afwijkingen krijgen.
Voordat u start met een behandeling met Ofev moet u een zwangerschapstest laten doen. Dan weet u
zeker dat u niet zwanger bent. Neem contact op met uw arts.
Methoden en middelen om niet zwanger te worden (anticonceptie):
-
U mag niet zwanger zijn, en ook niet worden als u dit medicijn gaat gebruiken. U mag ook niet
zwanger worden totdat u minstens 3 maanden geen Ofev meer heeft ingenomen Gebruik een
heel goede methode om niet zwanger te worden.
- Bespreek met uw arts wat voor u de meest geschikte methode is om een zwangerschap te
voorkomen.
- Heeft u last van overgeven en/of diarree of last van de maag en de darmen en slikt u `de pil' met
hormonen om niet zwanger te worden? `De pil' kan dan minder goed werken, omdat het niet
goed wordt opgenomen. U heeft dan een grotere kans om zwanger te worden. Neem contact op
met uw arts om te bespreken welke middelen beter geschikt zijn voor u om niet zwanger te
worden.
- Bent u toch zwanger geworden? Of denkt u dat u zwanger kan zijn? Ga dan direct naar uw arts.
Borstvoeding
Geef geen borstvoeding als u dit medicijn gebruikt. Dit medicijn komt in de moedermelk en dat is
slecht voor de baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Ofev kan een kleine invloed hebben op uw rijvaardigheid en op uw vermogen om machines te
bedienen. Let op als u na het innemen van dit medicijn gaat autorijden of machines gebruikt. Rijd geen
auto en gebruik geen machines als u zich misselijk voelt.
Ofev bevat sojalecithine
Neem dit medicijn niet als u allergisch bent voor soja of pinda's (zie hierboven in rubriek 2).
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is:
2 keer per dag 1 capsule.
Neem de capsules 2 keer per dag in. Neem de tweede capsule ongeveer 12 uur later in dan de eerste
capsule. Bijvoorbeeld één capsule op een vast tijdstip in de ochtend en één capsule op een vast tijdstip
in de avond. Op deze manier komt de hoeveelheid werkzame stof gelijkmatig verdeeld in uw bloed.
Neem de capsule tijdens het eten in. Bijvoorbeeld met het ontbijt en het avondeten.
Slik een capsule in zijn geheel door met water. Dus niet op kauwen. U mag de capsules niet openen of
fijnmalen (zie rubriek 5).
Uw arts kan de dosering verlagen tot 200 mg per dag. Uw arts schrijft dan capsules voor met 100 mg
werkzame stof.
Gebruik ook dan niet meer dan 2 keer per dag 1 capsule.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem direct contact op met uw arts of apotheker.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Het is niet erg als u dit medicijn 1 keer vergeet. U hoeft het niet extra in te nemen. Neem geen 2
capsules tegelijk in en neem nooit meer dan uw arts heeft voorgeschreven. Neem uw capsule in op de
tijd waarop u altijd de volgende capsule inneemt.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Het is belangrijk om dit middel elke dag in te nemen. Stop niet zomaar met het innemen van dit
middel. Overleg hierover eerst met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Let op als u de volgende bijwerkingen krijgt bij gebruik van dit middel:
-
Diarree, deze bijwerking komt zeer vaak voor (bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
Krijgt u diarree tijdens de behandeling met Ofev? U moet dan gelijk veel drinken en direct contact
opnemen met uw arts. U moet ook zo snel mogelijk een geschikt medicijn nemen tegen diarree. Een
medicijn tegen diarree is bijvoorbeeld loperamide.
Door diarree kunt u uitdrogen (dehydratie). Bij uitdroging heeft u te weinig water in uw lichaam en u
verliest hierdoor belangrijke zouten (elektrolyten, zoals natrium of kalium).
De volgende bijwerkingen werden tijdens de behandeling met dit middel gemeld.
Vertel het uw arts als u bijwerkingen krijgt.
Idiopathische pulmonale fibrose (IPF)
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
diarree (let op, zie hierboven)
- misselijkheid
- buikpijn
- afwijkende resultaten bij leveronderzoek
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)
-
braken
- gebrek aan eetlust
- gewichtsverlies
- bloedingen
- huiduitslag
- hoofdpijn
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis). Uw alvleesklier zit in uw buik
- ontsteking van de dikke darm
- ernstige leverproblemen
- weinig bloedplaatjes in uw bloed (trombocytopenie). Bloedplaatjes zorgen voor een korstje op
een wond
- hoge bloeddruk
- geelzucht, hierbij worden uw huid en oogwit geel
- jeuk
- hartaanval
- plekken op uw hoofd kunnen kaal worden (alopecia)
- te veel eiwit in uw urine (proteïnurie)
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
nierfalen
- een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een
bloedvatwand (arteriële dissectie)
Andere vormen van longfibrose dat steeds erger wordt (progressief fibroserende interstitiële
longziekte)
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
misselijkheid
- overgeven
- gebrek aan eetlust
- buikpijn
- afwijkende resultaten bij leveronderzoek
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)
-
gewichtsverlies
- hoge bloeddruk
- bloedingen
- ernstige leverproblemen
- huiduitslag
- hoofdpijn
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)
-
ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis). Uw alvleesklier zit in uw buik
- ontsteking van de dikke darm
- weinig bloedplaatjes in uw bloed (trombocytopenie). Bloedplaatjes zorgen voor een korstje op
een wond
- geelzucht, hierbij worden uw huid en oogwit geel
- jeuk
- hartaanval
- plekken op uw hoofd kunnen kaal worden (alopecia)
- te veel eiwit in uw urine (proteïnurie)
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
nierfalen
- een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een
bloedvatwand (arteriële dissectie)
Sclerodermie
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
misselijkheid
- braken
buikpijn
- afwijkende resultaten bij leveronderzoek
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)
-
bloedingen
- hoge bloeddruk
- gebrek aan eetlust
- gewichtsverlies
- hoofdpijn
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)
-
ontsteking van de dikke darm
- ernstige leverproblemen
- nierfalen
- weinig bloedplaatjes in uw bloed (trombocytopenie). Bloedplaatjes zorgen voor een korstje op
een wond
- huiduitslag
- jeuk
Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
-
hartaanval
- ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis). Uw alvleesklier zit in uw buik
- geelzucht, hierbij worden uw huid en oogwit geel door een hoog bilirubinegehalte (bilirubine is
het afbraakproduct van hemoglobine, de rode bloedkleurstof)
- een vergroting en verzwakking van een bloedvatwand (aneurysma) of een scheur in een
bloedvatwand (arteriële dissectie)
- plekken op uw hoofd kunnen kaal worden (alopecia)
- te veel eiwit in uw urine (proteïnurie)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de blisterverpakking na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Gebruik dit geneesmiddel niet als de blister met de capsules is geopend of als een capsule is gebroken.
Was meteen uw handen met veel water, als de inhoud van de capsule aan uw handen komt (zie
rubriek 3).
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is nintedanib. Elke capsule bevat 150 mg nintedanib (als
esilaat).
- De andere stoffen in dit middel zijn:
Capsulevulling:
Middellangeketentriglyceriden, hard vet, sojalecithine (E322) (zie rubriek 2).
Capsule-omhulsel: Gelatine, glycerol (85%), titaandioxide (E171), ijzeroxide rood (E172),
ijzeroxide geel (E172).
Drukinkt:
Schellakglazuur, ijzeroxide zwart (E172), propyleenglycol (E1520).
Hoe ziet Ofev eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Ofev 150 mg capsules zijn bruinkleurige, ondoorzichtige, langwerpige zachte gelatinecapsules, aan
één kant in zwart bedrukt met het Boehringer Ingelheim-bedrijfslogo en het getal '150'.
Ofev 150 mg capsules zijn verkrijgbaar in twee verpakkingsgrootten:
-
30 x 1 zachte capsules in eenheidsdosisblisterverpakking uit aluminium/geperforeerd aluminium
(dit zijn doordrukstrips)
- 60 x 1 zachte capsules in eenheidsdosisblisterverpakking uit aluminium/geperforeerd aluminium
(dit zijn doordrukstrips)
Het kan zijn dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Fabrikant
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Strasse 173
55216 Ingelheim am Rhein
Duitsland
Boehringer Ingelheim France
100-104 Avenue de France
75013 Paris
Frankrijk
België/Belgique/Belgien
Lietuva
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Lietuva filialas
Tel: +370 5 2595942

Luxembourg/Luxemburg
. -
SCS Boehringer Ingelheim Comm.V
Tél/Tel: +32 2 773 33 11
: +359 2 958 79 98
Ceská republika
Magyarország
Boehringer Ingelheim spol. s r.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +420 234 655 111
Magyarország Fióktelepe
Tel: +36 1 299 8900
Danmark
Malta
Boehringer Ingelheim Danmark A/S
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Tlf: +45 39 15 88 88
Tel: +353 1 295 9620
Deutschland
Nederland
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Boehringer Ingelheim b.v.
Tel: +49 (0) 800 77 90 900
Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti
Norge
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Norway KS
Eesti filiaal
Tlf: +47 66 76 13 00
Tel: +372 612 8000

Österreich
Boehringer Ingelheim A.E.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +43 1 80 105-7870
España
Polska
Boehringer Ingelheim España, S.A.
Boehringer Ingelheim Sp. z o.o.
Tel: +34 93 404 51 00
Tel: +48 22 699 0 699
France
Portugal
Boehringer Ingelheim France S.A.S.
Boehringer Ingelheim Portugal, Lda.
Tél: +33 3 26 50 45 33
Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska
România
Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +385 1 2444 600
Viena - Sucursala Bucuresti
Tel: +40 21 302 2800
Ireland
Slovenija
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Tel: +353 1 295 9620
Podruznica Ljubljana
Tel: +386 1 586 40 00
Slovenská republika
Vistor hf.
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Sími: +354 535 7000
organizacná zlozka
Tel: +421 2 5810 1211
Italia
Suomi/Finland
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Boehringer Ingelheim Finland Ky
Tel: +39 02 5355 1
Puh/Tel: +358 10 3102 800

Sverige
Boehringer Ingelheim A.E.
Boehringer Ingelheim AB
T: +30 2 10 89 06 300
Tel: +46 8 721 21 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG
Boehringer Ingelheim Ireland Ltd.
Latvijas filile
Tel: +353 1 295 9620
Tel: +371 67 240 011
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

Heb je dit medicijn gebruikt? Ofev 100 mg te vormen.

Je ervaring helpt anderen een beeld over het gebruik van Ofev 100 mg te vormen.

Deel als eerste jouw ervaring over Ofev 100 mg

Opgepast

  • Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
  • Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
  • Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
  • Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
  • FAGG