Matever 1000 mg

BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Matever 250 mg filmomhulde tabletten
Matever 500 mg filmomhulde tabletten
Matever 750 mg filmomhulde tabletten
Matever 1000 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Matever 250 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg levetiracetam.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 0,0025 mg zonnegeel FCF aluminium verflak (E110).
Matever 500 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg levetiracetam.
Matever 750 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 750 mg levetiracetam.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 0,08 mg zonnegeel FCF aluminium verflak (E110).
Matever 1000 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 1000 mg levetiracetam.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 3,8 mg lactose monohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Matever 250 mg filmomhulde tabletten
Blauwe, langwerpige, biconvexe filmomhulde tabletten.
Matever 500 mg filmomhulde tabletten
Gele, langwerpige, biconvexe filmomhulde tabletten
Matever 750 mg filmomhulde tabletten
Roze, langwerpige, biconvexe filmomhulde tabletten.
2
Matever 1000 mg filmomhulde tabletten
Witte, langwerpige, biconvexe filmomhulde tabletten.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Matever is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen met
of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en adolescenten vanaf 16 jaar met nieuw
gediagnosticeerde epilepsie.
Matever is geïndiceerd als adjuvante therapie
voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie
bij volwassenen, adolescenten, kinderen en zuigelingen vanaf 1 maand met epilepsie.
voor de behandeling van myoclone aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en
ouder met juveniele myoclonische epilepsie.
voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij
volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
Partieel beginnende epilepsieaanvallen
De aanbevolen dosis in monotherapie (vanaf 16 jaar) en adjuvante therapie is dezelfde; zie hieronder.
Alle indicaties
Volwassenen (≥ 18 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer
De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 500 mg. Met deze dosering kan op de
eerste dag van de behandeling worden begonnen. Een lagere begindosis van 250 mg tweemaal daags
kan echter worden gegeven op basis van de beoordeling door de arts van vermindering van de
aanvallen in vergelijking met mogelijke bijwerkingen. Deze dosis kan worden verhoogd tot 500 mg
tweemaal daags na twee weken.
Afhankelijk van de klinische respons en de verdraagzaamheid kan de dagelijkse dosis worden
verhoogd tot tweemaal daags 1 500 mg. De dosis kan iedere twee tot vier weken worden verhoogd of
verlaagd met tweemaal daags 250 mg of 500 mg.
Adolescenten (12 tot 17 jaar) die minder dan 50 kg wegen, en kinderen vanaf 1 maand
De arts moet de meest geschikte farmaceutische vorm, leveringsvorm en sterkte voorschrijven op basis
van gewicht, leeftijd en dosis. Zie de rubriek
Pediatrische patiënten
voor dosisaanpassingen op basis
van het gewicht.
Stopzetting
Het wordt aanbevolen de dosering geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met levetiracetam
moet worden stopgezet (bijv. bij volwassenen en adolescenten met een gewicht van meer dan 50 kg:
iedere twee tot vier weken een stapsgewijze verlaging met tweemaal daags 500 mg; bij zuigelingen
ouder dan 6 maanden, bij kinderen en adolescenten met een gewicht van minder dan 50 kg: verlaging
van de dosering dient de stapsgewijze verlaging van tweemaal daags 10 mg/kg iedere twee weken niet
3
te overschrijden; bij zuigelingen jonger dan 6 maanden: verlaging van de dosering dient de
stapsgewijze verlaging van tweemaal daags 7 mg/kg iedere twee weken niet te overschrijden).
Speciale populaties
Ouderen (65 jaar en ouder)
Bij oudere patiënten met een verminderde nierfunctie wordt aanbevolen de dosis aan te passen (zie
“Nierfunctiestoornis” hieronder).
Nierfunctiestoornis
De dagelijkse dosis moet individueel worden aangepast overeenkomstig de nierfunctie.
Voor het aanpassen van de dosis bij volwassen patiënten wordt verwezen naar onderstaande tabel. Om
van deze doseringstabel gebruik te maken is een berekening noodzakelijk van de creatinine (CL
cr
) in
ml/min van de patiënt. De CL
cr
in ml/min bij volwassenen en adolescenten met een gewicht van 50 kg
of meer, kan worden berekend door bepaling van het serumcreatinine (mg/dl) met gebruikmaking van
de volgende formule:
[140-leeftijd(jaren)] x gewicht (kg)
CL
cr
(ml/min) =------------------------------------------------- (x 0,85 voor vrouwen)
72 x serumcreatinine (mg/dl)
Daarna wordt wat betreft het lichaamsoppervlak (BSA) de CL
cr
als volgt aangepast:
m
2
) =
CL
cr
(ml/min)
---------------------------- x 1.73
BSA patiënt (m
2
)
CL
cr
(ml/min/1.73
Dosisaanpassing bij volwassen en adolescente patiënten met een gewicht van meer dan 50 kg en met
een nierfunctiestoornis:
Groep
Creatinineklaring
(ml/min/1,73m
2
)
80
50-79
30-49
< 30
-
Dosis en frequentie
Normaal
500 tot 1 500 mg tweemaal daags
Mild
500 tot 1 000 mg tweemaal daags
Matig
250 tot 750 mg tweemaal daags
Ernstig
250 tot 500 mg tweemaal daags
Patiënten met een nierziekte in
500 tot 1 000 mg eenmaal daags
(2)
het eindstadium die dialyse
ondergaan
(1)
(1)
Op de eerste dag van een behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 750 mg
aanbevolen.
(2)
Aansluitend op de dialyse wordt een aanvullende dosis van 250 tot 500 mg aanbevolen.
Bij kinderen met een nierfunctiestoornis dient de dosering van levetiracetam te worden aangepast op
basis van de nierfunctie daar de klaring van levetiracetam is gerelateerd aan de nierfunctie. Deze
aanbeveling is gebaseerd op een studie bij volwassen patiënten met een nierfunctiestoornis.
De CL
cr
in ml/min/1,73m
2
bij jonge adolescenten, kinderen en zuigelingen, kan worden berekend door
bepaling van het serumcreatinine (mg/dl) met gebruikmaking van de volgende formule (Schwartz
formule):
CL
cr
(ml/min/1,73
m
2
) =
lengte (cm) x ks
--------------------------------------
serumcreatinine (mg/dl)
4
ks= 0,45 voor à terme geboren zuigelingen tot 1 jaar; ks=0,55 voor kinderen jonger dan 13 jaar en
voor adolescente vrouwen; ks=0,7 voor adolescente mannen
Dosisaanpassing bij zuigelingen, kinderen en adolescente patiënten met een gewicht van minder dan
50 kg en met een nierfunctiestoornis:
Groep
Creatinine-
Dosis en frequentie
(1)
klaring
Zuigelingen van 1 tot 6
Zuigelingen van 6 tot 23
(ml/min/1,73m
2
) maanden
maanden, kinderen en
adolescenten met een gewicht
van minder dan 50 kg
≥ 80
7 tot 21 mg/kg (0,07 tot
0,21 ml/kg) tweemaal
daags
7 tot 14 mg/kg (0,07 tot
0,14 ml/kg) tweemaal
daags
3,5 tot 10,5 mg/kg (0,035
tot 0,105 ml/kg) tweemaal
daags
3,5 tot 7 mg/kg (0,035 tot
0,07 ml/kg) tweemaal
daags
7 tot 14 mg/kg (0,07 tot
0,14 ml/kg) éénmaal
daags
(2) (4)
10 tot 30 mg/kg (0,10 tot 0,30
ml/kg) tweemaal daags
10 tot 20 mg/kg (0,10 tot 0,20
ml/kg) tweemaal daags
5 tot 15 mg/kg (0,05 tot 0,15
ml/kg) tweemaal daags
5 tot 10 mg/kg (0,05 tot 0,10
ml/kg) tweemaal daags
Normaal
Mild
50-79
Matig
30-49
Ernstig
< 30
Patiënten met een
--
10 tot 20 mg/kg (0,10 tot 0,20
nierziekte in het
ml/kg) éénmaal daags
(3) (54)
eindstadium die
dialyse ondergaan
(1)
Levetiracetam oplossing voor oraal gebruik dient te worden gebruikt bij doses lager dan 250 mg,
bij
doses die
niet een veelvoud van 250 mg zijn, wanneer de aanbevolen dosering niet haalbaar is met het
innemen van meerdere tabletten en bij patiënten die niet in staat zijn tabletten te slikken.
(2)
Op de eerste dag van de behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 10,5 mg/kg
(0,105 ml/kg) aanbevolen.
(3)
Op de eerste dag van de behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 15 mg/kg (0,15
ml/kg) aanbevolen.
(4)
Na dialyse wordt een supplementaire dosis van 3,5 tot 7 mg/kg (0,035 tot 0,07 ml/kg) aanbevolen.
(54)
Na dialyse wordt een supplementaire dosis van 5 tot 10 mg/kg (0,05 tot 0,10 ml/kg) aanbevolen.
Leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een milde tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. Bij
patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis kan de creatinineklaring de mate van nierinsufficiëntie
onderschatten. Daarom wordt aanbevolen bij een creatinineklaring < 60 ml/min/1,73m
2
de dagelijkse
onderhoudsdosering met 50 % te verminderen.
Pediatrische patiënten
De arts dient, in overeenstemming met leeftijd, gewicht en dosis, de meest geschikte farmaceutische
toedieningsvorm en sterkte voor te schrijven.
De tablet is niet geschikt voor gebruik bij baby's en kinderen jonger dan 6 jaar. Bij deze populatie
wordt bij voorkeur gebruik gemaakt van een oplossing voor oraal gebruik. Daarnaast zijn de
beschikbare dosissterktes van de tabletten niet geschikt voor de initiële behandeling bij kinderen met
een gewicht van minder dan 25 kg, bij patiënten die niet in staat zijn tabletten te slikken of bij
toedieningen van doses lager dan 250 mg. In alle bovengenoemde gevallen dient een oplossing voor
oraal gebruik te worden gebruikt.
5
Monotherapie
Bij kinderen en adolescenten jonger dan 16 jaar is de veiligheid en werkzaamheid van Matever als
monotherapie niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Adolescenten (16 en 17 jaar oud) met een gewicht van 50 kg of meer en met partieel beginnende
aanvallen met of zonder secundaire generalisatie met recent vastgestelde epilepsie.
Raadpleeg de bovenstaande subrubriek over
Volwassenen (18 jaar en ouder) en adolescenten (12 tot
17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer.
Add-on therapie bij zuigelingen van 6 tot 23 maanden, kinderen (2 tot 11 jaar) en adolescenten (12 tot
17 jaar) met een gewicht van minder dan 50 kg
Voor gebruik bij zuigelingen en kinderen jonger dan 6 jaar heeft een oplossing voor oraal gebruik de
voorkeur.
Voor kinderen van 6 jaar en ouder dient Matever drank te worden gebruikt bij doses lager dan 250 mg,
bij doses die niet een veelvoud van 250 mg zijn, wanneer de aanbevolen dosering niet haalbaar is met
het innemen van meerdere tabletten en bij patiënten die niet in staat zijn tabletten door te slikken.
Voor alle indicaties moet de laagste effectieve dosis worden gebruikt. De aanvangsdosering voor
kinderen of jongeren van 25 kg dient 250 mg tweemaal daags te zijn, met een maximale dosis van 750
mg tweemaal daags.
Bij alle indicaties is de dosis voor kinderen van 50 kg of meer dezelfde als voor volwassenen.
Raadpleeg voor alle indicaties de bovenstaande subrubriek over
Volwassenen (18 jaar en ouder) en
adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer.
Add-on therapie bij zuigelingen in de leeftijd van 1 tot minder dan 6 maanden
Bij zuigelingen dient de oplossing voor oraal gebruik te worden gebruikt.
Wijze van toediening
De filmomhulde tabletten moeten oraal, met voldoende vloeistof worden ingenomen, al dan niet met
voedsel. Na orale toediening kan de bittere smaak van levetiracetam worden ervaren. De dagelijkse
dosering wordt in twee gelijke giften toegediend.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of andere pyrrolidonderivaten of voor één van de in rubriek
6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Nierfunctiestoornis
Bij toediening van levetiracetam aan patiënten met een nierfunctiestoornis kan een aanpassing van de
dosis noodzakelijk zijn. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt aanbevolen de
nierfunctie te bepalen alvorens de dosis vast te stellen (zie rubriek 4.2).
Acuut nierletsel
Het gebruik van levetiracetam is zeer zelden met acuut nierletsel geassocieerd. Het tijdstip van
aanvang varieert van enkele dagen tot meerdere maanden.
Aantal bloedcellen
6
Zeldzame gevallen van een verminderd aantal bloedcellen (neutropenie, agranulocytose, leukopenie,
trombocytopenie en pancytopenie) zijn beschreven in verband met de toediening van levetiracetam, in
het algemeen bij aanvang van de behandeling. Een volledige telling van het aantal bloedcellen wordt
aangeraden bij patiënten met een aanzienlijke zwakte, pyrexie, recidieve infecties of
stollingsstoornissen (rubriek 4.8).
Zelfmoord
Zelfmoord, zelfmoordpoging, zelfmoordgedachtenen zelfmoordgedrag zijn gerapporteerd bij patiënten
die behandeld werden met anti-epileptica (waaronder levetiracetam). Een meta-analyse van
gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken met anti-epileptica heeft een klein toegenomen
risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet
bekend.
Patiënten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van depressie en/of
zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag en een juiste behandeling dient te worden overwogen.
Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen
wanneer zich verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag voordoen.
Abnormale en agressieve gedragingen
Levetiracetam kan leiden tot psychotische symptomen en gedragsmatige afwijkingen, zoals
prikkelbaarheid en agressiviteit. Patiënten die worden behandeld met levetiracetam moeten worden
gecontroleerd op het ontwikkelen van psychiatrische symptomen die duiden op belangrijke
veranderingen in stemming en/of persoonlijkheid. Als dergelijke gedragingen worden waargenomen,
dient aanpassen van de behandeling of geleidelijke stopzetting overwogen te worden. Indien stoppen
met de behandeling wordt overwogen, raadpleeg rubriek 4.2.
Verergering van aanvallen
Zoals met andere soorten anti-epileptica, kan levetiracetam in zeldzame gevallen de frequentie en ernst
van aanvallen doen verergeren. Dit paradoxale effect werd meestal gemeld binnen de eerste maand na
het begin van het gebruik van levetiracetam of verhoging van de dosis. Het was omkeerbaar na
stopzetting van het geneesmiddel of verlaging van de dosis. Patiënten moeten worden geïnstrueerd om
onmiddellijk hun arts te raadplegen in het geval van een verergering van epilepsie.
Verlenging van het QT-interval op het elektrocardiogram
Zeldzame gevallen van verlenging van het QT-interval op het ecg zijn waargenomen tijdens de
postmarketingsurveillance. Levetiracetam moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met
een verlenging van het QTc-interval, bij patiënten gelijktijdig behandeld met geneesmiddelen die
invloed hebben op het QTc-interval of bij patiënten met reeds bestaande hartziekte of verstoringen van
de elektrolytenbalans.
Pediatrische patiënten
De tablet is niet geschikt voor gebruik bij baby's en kinderen jonger dan 6 jaar.
Beschikbare gegevens bij kinderen duiden niet op invloed op de groei en de puberteit. Bij kinderen
blijven langetermijneffecten op leren, intelligentie, groei, endocriene functie, puberteit en de
vruchtbaarheid echter onbekend.
Hulpstoffen
Matever 250 mg, 750mg filmomhulde tabletten bevatten de kleurstof E110 die allergische reacties kan
veroorzaken.
Matever 1000 mg filmomhulde tabletten bevatten lactose. Patiënten met de zeldzame erfelijke
aandoeningen galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie,
dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
7
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Anti-epileptica
Pre-marketing gegevens afkomstig uit klinische studies uitgevoerd met volwassenen duiden erop dat
levetiracetam de serumconcentratie van bestaande anti-epileptica (fenytoïne, carbamazepine,
valproïnezuur, fenobarbital, lamotrigine, gabapentine en primidon) niet beïnvloedt en dat deze anti-
epileptica de farmacokinetiek van levetiracetam niet beïnvloeden.
Zoals bij volwassenen is er bij pediatrische patiënten, die tot 60 mg/kg levetiracetam per dag
ontvingen, geen bewijs voor klinisch significante geneesmiddelen interacties.
Een retrospectieve beoordeling van farmacokinetische interacties bij kinderen en adolescenten (4 tot
17 jaar) met epilepsie bevestigde dat adjuvante therapie met oraal toegediend levetiracetam de steady-
state serum concentraties van gelijktijdig toegediend carbamazepine en valproaat niet beïnvloedde.
Gegevens suggereren echter een 20 % hogere klaring van levetiracetam bij kinderen die enzym-
inducerende anti-epileptica gebruiken. Aanpassing van de dosis is niet vereist.
Probenecide
Van probenecide (vier maal daags 500 mg), een middel dat de renale tubulaire secretie blokkeert, is
aangetoond dat het de renale klaring remt van de primaire metaboliet maar niet van levetiracetam.
Niettemin blijft de concentratie van deze metaboliet laag.
Methotrexaat
Van gelijktijdige toediening van levetiracetam en methotrexaat is gerapporteerd dat dit de klaring van
methotrexaat verminderde. Het resulteerde in een verhoogde/verlengde methotrexaatbloedspiegel tot
potentieel toxische niveaus. De gehaltes methotrexaat en levetiracetam moeten nauwkeurig
gecontroleerd worden bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met beide geneesmiddelen.
Orale contraceptiva en andere farmacokinetische interacties
Levetiracetam in een dosering van 1 000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van orale
contraceptiva (ethinyloestradiol en levonorgesterol); endocriene parameters (luteïniseringshormoon en
progesteron) werden niet veranderd. Levetiracetam in een dosering van 2 000 mg per dag had geen
invloed op de farmacokinetiek van digoxine en warfarine; de protrombine tijden werden niet
veranderd. Gelijktijdige toediening met digoxine, orale contraceptiva en warfarine beïnvloedde de
farmacokinetiek van levetiracetam niet.
Laxeermiddelen
Er zijn geïsoleerde meldingen van verminderde werkzaamheid van levetiracetam wanneer het
osmotisch laxeermiddel macrogol gelijktijdig toegediend werd met orale levetiracetam. Daarom mag
macrogol niet oraal worden ingenomen één uur voor en één uur na het innemen van levetiracetam.
Voedsel en alcohol
De mate van absorptie van levetiracetam werd niet veranderd door voedsel, maar de absorptiesnelheid
was licht verminderd.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van levetiracetam met alcohol.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen advies van een specialist te krijgen. Behandeling met
levetiracetam moet worden herzien wanneer een vrouw zwanger wil worden. Zoals met alle anti-
epileptica moet plotseling staken van de behandeling met levetiracetam worden vermeden, aangezien
dit kan leiden tot doorbraakaanvallen die ernstige gevolgen kunnen hebben voor de vrouw en het
ongeboren kind. Indien mogelijk dient de voorkeur te worden gegeven aan monotherapie, omdat
behandeling met meerdere anti-epileptica gepaard kan gaan met een hoger risico op aangeboren
afwijkingen dan monotherapie, afhankelijk van de gelijktijdig gebruikte anti-epileptica.
Zwangerschap
8
Een grote hoeveelheid postmarketinggegevens van zwangere vrouwen die blootgesteld werden aan
levetiracetam als monotherapie (meer dan 1 800 vrouwen, van wie er meer dan 1 500 blootgesteld
werden in het eerste trimester) duidt niet op een verhoging van het risico op ernstige aangeboren
afwijkingen. Er is slechts beperkt bewijs beschikbaar over de neurologische ontwikkeling van
kinderen die
in utero
blootgesteld werden aan levetiracetam als monotherapie. Recente
epidemiologische onderzoeken (met ongeveer 100 kinderen) duiden echter niet op een verhoogd risico
van neurologische ontwikkelingsstoornissen of -vertragingen.
Levetiracetam kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt, indien het na zorgvuldige beoordeling
klinisch noodzakelijk wordt geacht. In dat geval wordt de laagste effectieve dosis aanbevolen.
Fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap zijn van invloed zijn op de concentratie van
levetiracetam. Tijdens de zwangerschap zijn verlaagde plasmaconcentraties van levetiracetam
waargenomen. Deze daling is meer uitgesproken tijdens het derde trimester (tot 60% van de
concentratieuitgangswaarde voor de zwangerschap). Bij zwangere vrouwen die behandeld worden met
levetiracetam dient gezorgd te worden voor een juiste klinische behandeling.
Borstvoeding
Levetiracetam wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom wordt het geven van borstvoeding niet
aanbevolen. Indien echter tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven een behandeling met
levetiracetam noodzakelijk is, dient het voordeel/risico van de behandeling te worden afgewogen tegen
het belang van het geven van borstvoeding.
Vruchtbaarheid
In dierstudies werd geen invloed op de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3). Er zijn geen
klinische gegevens beschikbaar. Het potentiële risico bij de mens is onbekend.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Levetiracetam heeft een geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
Tengevolge van een mogelijk verschillende individuele gevoeligheid kunnen sommige patiënten
voornamelijk bij de aanvang van de behandeling of bij het verhogen van de dosis somnolentie of
andere aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde symptomen ervaren. Daarom wordt aanbevolen dat
patiënten die geschoolde taken moeten uitvoeren, zoals het besturen van voertuigen of het bedienen
van machines, de nodige voorzichtigheid in acht nemen. Patiënten wordt aangeraden niet te rijden of
machines te bedienen totdat is vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren
niet is aangetast.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen waren nasofaryngitis, somnolentie, hoofdpijn,
vermoeidheid en duizeligheid. Het hieronder vermelde bijwerkingenprofiel is gebaseerd op de analyse
van het geheel aan gegevens verkregen uit placebogecontroleerde onderzoeken waarin alle indicaties
werden onderzocht, waarbij in totaal 3 416 patiënten werden behandeld met levetiracetam. Deze
gegevens zijn aangevuld met het gebruik van levetiracetam in corresponderende open-label
extensieonderzoeken, alsmede de ervaring in de periode na marktintroductie. Het veiligheidsprofiel
van levetiracetam is in het algemeen gelijk voor de verschillende leeftijdsgroepen (volwassenen en
pediatrische patiënten) en voor de verschillende goedgekeurde epilepsie-indicaties.
Tabellarisch gerangschikte bijwerkingen
Bijwerkingen afkomstig uit klinische studies (volwassenen, adolescenten, kinderen en zuigelingen >1
maand ) en uit post-marketing onderzoek zijn, per orgaansysteem en frequentie, opgenomen in
onderstaande tabel. Bijwerkingen worden gerangschikt naar afnemende ernst en hun frequentie wordt
als volgt gedefinieerd: zeer vaak: ≥1/10; vaak: ≥1/100, <1/10; soms: ≥1/1 000, <1/100; zelden:
≥1/10 000, <1/1 000en zeer zelden: <1/10 000.
9
Systeem/orgaanklassen
volgens gegevensbank
MedDRA
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeninge
n
Zeer vaak
Nasofaryngitis
Frequentie volgens MedDRA
Vaak
Soms
Zelden
Infectie
Trombocytopenie,
leukopenie
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Anorexie
Depressie,
vijandigheid/agressie,
angst,
insomnia,
nervositeit/irritatie
Zenuwstelselaandoeningen
Somnolentie,
hoofdpijn
Convulsie, evenwichts-
stoornis, duizeligheid,
lethargie, tremor
Gewichtsafname,
gewichtstoename
Zelfmoordpoging,
zelfmoordgedachten,
psychotische
stoornis,
afwijkendgedrag,
hallucinatie,
boosheid,
verwardheids-
toestand,
paniekaanval,
emotionele labiliteit /
stemmingswisselinge
n,
agitatie
Amnesie,
geheugenstoornis,
afwijkende
coördinatie/ataxie,
paresthesie,
aandachtsstoornis
Pancytopenie,
neutropenie,
agranulocytose
Geneesmiddelgerel
ateerde eosinofilie
en systemische
symptomen
(DRESS),
Overgevoeligheid
(waaronder angio-
oedeem en
anafylaxie)
Hyponatriëmie
Zelfmoord,
persoonlijk-
heidsstoornis,
abnormaal denken,
delirium
Choreo-athetose,
dyskinesie,
hyperkinesie,
loopstoornis,
encefalopathie,
verergering van de
aanvallen, maligne
neuroleptica-
syndroom*
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan-
en ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Lever- en galaandoeningen
Huid- en onderhuid-
aandoeningen
Diplopie,wazig zien
Vertigo
Elektrocardiogram
verlengd QT-
interval
Hoest
Abdominale pijn, dia rree,
dyspepsie, braken,
nausea
Rash
Afwijkende
leverfunctietest
Alopecia , eczeem,
pruritus
Pancreatitis
Leverfalen,
hepatitis
Toxische
epidermale
necrolyse,
Stevens-Johnson-
syndroom,
10
Skeletspierstelsel- en
bindweefsel-
aandoeningen
Nier- en
urinewegaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Letsels, intoxicaties
en verrichtings-
complicaties
Spierzwakte, myalgie
erythema
multiforme
Rabdomyolyse en
bloed
creatinefosfokinase
verhoogd*
Acuut nierletsel
Asthenie/vermoeidheid
Verwonding
* Prevalentie is beduidend hoger bij Japanse patiënten in vergelijking met niet-Japanse patiënten.
Omschrijving bijzondere bijwerkingen
Het risico op anorexia is hoger wanneer levetiracetam gelijktijdig wordt toegediend met topiramaat.
In een aantal gevallen van alopecia werd herstel waargenomen nadat levetiracetam werd gestaakt. In
sommige gevallen van pancytopenie werd beenmergdepressie vastgesteld.
Gevallen van encefalopathie kwamen in het algemeen bij aanvang van de behandeling voor (enkele
dagen tot enkele maanden) en waren omkeerbaar na stopzetting van de behandeling.
Pediatrische patiënten
In placebogecontroleerde en open-label extensieonderzoeken bij patiënten van 1 maand tot 4 jaar
werden in totaal 190 patiënten behandeld met levetiracetam. Van deze patiënten werden er zestig in
placebogecontroleerde onderzoeken behandeld met levetiracetam. In placebogecontroleerde en open-
label extensieonderzoeken bij patiënten van 4 tot 16 jaar werden in totaal 645 patiënten behandeld met
levetiracetam. 233 van deze patiënten werden in placebogecontroleerde onderzoeken behandeld met
levetiracetam. In beide pediatrische leeftijdsgroepen werden deze gegevens aangevuld met de ervaring
van het gebruik van levetiracetam in de periode na marktintroductie.
Bovendien werden 101 zuigelingen jonger dan 12 maanden blootgesteld tijdens een post authorization
safety studie (PASS). Voor levetiracetam werden geen nieuwe veiligheidsrisico’s geïdentificeerd voor
zuigelingen jonger dan 12 maanden met epilepsie.
Het veiligheidsprofiel van levetiracetam is in het algemeen gelijk voor de verschillende
leeftijdsgroepen en de verschillende goedgekeurde epilepsie-indicaties. Bij pediatrische patiënten
waren in placebogecontroleerde onderzoeken de veiligheidsgegevens in overeenstemming met het
veiligheidsprofiel van levetiracetam bij volwassenen, met uitzondering van gedrags- en psychiatrische
bijwerkingen, die vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen. Bij kinderen en adolescenten
in de leeftijd van 4 tot 16 jaar werden overgeven (zeer vaak, 11,2 %), agitatie (vaak, 3,4 %),
stemmingswisselingen (vaak, 2,1 %), emotionele labiliteit (vaak, 1,7 %), agressie (vaak, 8,2 %),
afwijkend gedrag (vaak, 5,6 %) en lethargie (vaak, 3,9 %) frequenter gerapporteerd dan in andere
leeftijdsgroepen of in het algemene veiligheidsprofiel. Bij baby’s en kinderen van 1 maand tot jonger
dan 4 jaar werden irritatie (zeer vaak, 11,7 %) en afwijkende coördinatie (vaak, 3,3%) frequenter
gerapporteerd dan in andere leeftijdsgroepen of in het algemene veiligheidsprofiel.
In een dubbelblind, placebogecontroleerde pediatrische veiligheidsstudie met een "non-inferiority"
opzet werden bij kinderen in de leeftijd van 4 tot 16 jaar met partieel beginnende aanvallen de
cognitieve en neuropsychologische effecten van levetiracetam bepaald. Geconcludeerd werd dat
levetiracetam in de per protocol behandelde populatie niet verschilde ("non-inferior") van placebo met
betrekking tot de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van de Leiter-R Attention en
11
Memory, Memory Screen Composite score. Bij met levetiracetam behandelde patiënten duidden de
uitkomsten met betrekking tot gedrag en emotioneel functioneren op een verergering van agressief
gedrag, zoals gemeten op een gestandaardiseerde en systematische manier, waarbij gebruik werd
gemaakt van een gevalideerd instrument (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Echter,
proefpersonen die levetiracetam namen tijdens een langetermijn open label vervolgonderzoek ervoeren
in het algemeen geen verslechtering in hun gedrag en emotioneel functioneren; met name de mate van
agressief gedrag was niet erger dan tijdens de uitgangssituatie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Symptomen
Somnolentie, agitatie, agressie, verminderd bewustzijnsniveau, verminderde ademhaling en coma
werden waargenomen na een overdosering van Matever.
Behandeling van overdosering
Na een acute overdosering dient de maag te worden geledigd door maagspoeling of door het
opwekken van braken. Er is geen specifiek antidotum voor levetiracetam. De behandeling van een
overdosering is symptomatisch, waarbij hemodialyse kan worden overwogen. Het dialyse-extractie
rendement bedraagt 60 % voor levetiracetam en 74 % voor de primaire metaboliet.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:anti-epileptica, andere anti-epileptica, ATC code: N03AX14.
Het werkzame bestanddeel levetiracetam is een pyrrolidonderivaat (de S-enantiomeer van alfa-ethyl-2-
oxo-1-pyrrolidine-acetamide) en chemisch niet verwant aan de bestaande anti-epileptisch werkende
stoffen.
Werkingsmechanisme
Het werkingsmechanisme van levetiracetam is nog niet volledig opgehelderd.
In vitro
en
in vivo
experimenten doen vermoeden dat levetiracetam geen invloed heeft op de fundamentele
karakteristieken van de cel en de normale neurotransmissie.
In vitro
studies tonen aan dat levetiracetam de intraneuronale Ca
++
concentratie beïnvloedt door een
gedeeltelijke inhibitie van N-type Ca
++
kanalen en door een vermindering van de afgifte van
intraneuronaal Ca
++
. Daarnaast heeft levetiracetam de door zink en b-carbolines geïnduceerde
verminderde gevoeligheid van GABA- en glycine kanalen gedeeltelijk op. Bovendien is in
in vitro
studies aangetoond dat levetiracetam bindt aan een specifieke plaats in het hersenweefsel van
knaagdieren. Deze bindingsplaats is het synaptische vesikel eiwit 2A waarvan wordt aangenomen dat
het betrokken is bij de vesikel fusie en de exocytose van neurotransmitters. De bindingsaffiniteit van
levetiracetam en hieraan verwante analogen aan het presynaptische vesikel eiwit 2A correleert met de
potentie van levetiracetam en deze analogen tot anti-aanvals bescherming in het audiogenetische
muismodel voor epilepsie. Deze bevindingen doen vermoeden, dat de interactie tussen levetiracetam
en het synaptische vesikel eiwit 2A schijnt bij te dragen aan het anti-epileptische werkingsmechanisme
van het geneesmiddel.
12
Farmacodynamische effecten
Levetiracetam induceert een krachtige aanvalsbescherming in een breed scala van diermodellen van
zowel partieel als primair gegeneraliseerde aanvallen, zonder dat het een pro-convulsief effect bezit.
De primaire metaboliet is inactief. De werkzaamheid bij de mens in zowel partiële als
gegeneraliseerde epileptische aandoeningen (epileptiforme ontlading/fotoparoxismale respons) heeft
het brede farmacologische profiel van levetiracetam bevestigd.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Adjuvante therapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire
generalisatie bij volwassenen, adolescenten, kinderen en zuigelingen vanaf 1 maand met epilepsie:
De werkzaamheid van levetiracetam bij volwassenen is aangetoond in 3 dubbelblinde, placebo-
gecontroleerde onderzoeken waarin 1 000 mg, 2 000 mg of 3 000 mg/dag werd gegeven, verdeeld over
2 doses, met een behandelingsduur van maximaal 18 weken. Uit een gecombineerde analyse bleek, dat
het percentage patiënten dat een afname van het aantal partieel beginnende aanvallen per week van
50% of meer ten opzichte van de basislijn bereikte met een stabiele dosis (12/14 weken)
respectievelijk 27,7%, 31,6% en 41,3% bedroeg voor patiënten die 1 000, 2 000 of 3 000 mg
levetiracetam kregen en 12,6% voor patiënten die placebo kregen.
Pediatrische patiënten
Bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een
dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 198 patiënten en met een behandelingsduur van 14
weken. In dit onderzoek kregen de patiënten een vaste dosis levetiracetam van 60 mg/kg/dag, verdeeld
over twee doses per dag.
Bij 44,6 % van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 19,6 % van de patiënten
die placebo kregen, nam het aantal partieel beginnende aanvallen per week af met 50 % of meer ten
opzichte van de basislijn. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 11,4 % van de patiënten ten
minste 6 maanden, en 7,2 % ten minste 1 jaar vrij van aanvallen.
Bij pediatrische patiënten (1 maand tot 4 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een
dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 116 patiënten en met een behandelingsduur van 5
dagen. In dit onderzoek kregen de patiënten 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg of 50 mg/kg per dag van
de oplossing voor oraal gebruik gebaseerd op het titratieschema behorend bij hun leeftijd. In deze
studie werd bij zuigelingen in de leeftijd van 1 tot 6 maanden een dosis van 20 mg/kg/dag tot 40
mg/kg/dag gebruikt; bij zuigelingen vanaf 6 maanden en kinderen tot 4 jaar werd een dosis van 25
mg/kg/dag tot 50 mg/kg/dag gebruikt. De totale dagelijks dosis werd verdeeld over twee doses per
dag.
De primaire maat voor effectiviteit was de responder rate (percentage patiënten met ≥ 50%
vermindering van de gemiddelde dagelijkse frequentie van de partieel beginnende aanvallen ten
opzichte van de uitgangssituatie) beoordeeld door een centrale geblindeerde lezer en waarbij gebruik
werd gemaakt van een 48-uurs video EEG. De effectiviteitsanalyse was gebaseerd op 109 patiënten bij
wie zowel in de aanloopperiode als tijdens de evaluatieperioden tenminste een 24-uurs video EEG was
gemaakt. 43,6% van de met levetiracetam behandelde patiënten en 19,6% van de met placebo
behandelde patiënten werden als responders beschouwd. Over de gehele leeftijdsgroep waren de
resultaten consistent. Bij een voortgezette langetermijnbehandeling was 8,6% van de patiënten
tenminste 6 maanden aanvalsvrij en 7,8% was tenminste 1 jaar aanvalsvrij.
35 zuigelingen jonger dan 1 jaar met partieel beginnende aanvallen, van wie slechts 13 kinderen jonger
dan 6 maanden, werden blootgesteld in placebogecontroleerde klinische onderzoeken.
Monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire
generalisatie bij patiënten vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie.
13
De werkzaamheid van levetiracetam als monotherapie is aangetoond in een dubbelblind "non-
inferiority" onderzoek in parallelle groepen, waarbij het middel werd vergeleken met carbamazepine
met vertraagde afgifte (CR) bij 576 patiënten van 16 jaar en ouder met nieuw of recent
gediagnosticeerde epilepsie. De patiënten moesten ofwel niet-geprovoceerde partiële aanvallen hebben
ofwel alleen gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. De patiënten werden willekeurig ingedeeld
in een groep die 400 – 1 200 mg carbamazepine-CR per dag kreeg of een groep die 1 000 – 3 000 mg
levetiracetam per dag kreeg. De behandelingsduur was, afhankelijk van de respons, maximaal 121
weken.
Bij 73,0 % van de met levetiracetam behandelde patiënten en 72,8 % van de met carbamazepine-CR
behandelde patiënten werd een periode van 6 maanden vrij van aanvallen bereikt; het gecorrigeerde
absolute verschil tussen de behandelingen was 0,2 % (95% CI: -7,8 8,2). Meer dan de helft van de
proefpersonen bleef 12 maanden vrij van aanvallen (respectievelijk 56,6 % en 58,5 % van de personen
die levetiracetam en carbamazepine-CR kregen).
In een onderzoek dat een weerspiegeling was van de klinische praktijk, kon bij een beperkt aantal
patiënten die reageerden op de adjuvante behandeling met levetiracetam (36 van de 69 volwassen
patiënten) de begeleidende anti-epileptische medicatie worden gestaakt.
Adjuvante therapie bij de behandeling van myoclonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten
van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie.
Bij patiënten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met myoclonische
aanvallen in verschillende syndromen is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een
dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met een duur van 16 weken. De meeste patiënten
hadden juveniele myoclonische epilepsie.
In dit onderzoek werd 3 000 mg levetiracetam per dag gegeven, verdeeld over 2 doses.
Bij 58,3 % van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 23,3 % van de patiënten
die placebo kregen, nam het aantal dagen met myoclonische aanvallen per week af met 50 % of meer.
Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 28,6 % van de patiënten gedurende tenminste 6
maanden vrij van myoclonische aanvallen en was 21,0 % gedurende tenminste 1 jaar vrij van
myoclonische aanvallen.
Adjuvante therapie bij de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij
volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie.
Bij volwassenen, adolescenten en een beperkt aantal kinderen met idiopathische gegeneraliseerde
epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische (PGTC) aanvallen in verschillende
syndromen (juveniele myoclonische epilepsie, juveniele epilepsie met absences, kinderepilepsie met
absences of epilepsie met Grand Mal aanvallen bij ontwaken) is de werkzaamheid van levetiracetam
vastgesteld in een 24 weken durend dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek. In dit onderzoek
werd aan volwassenen en adolescenten 3 000 mg levetiracetam per dag gegeven en aan kinderen 60
mg/kg/dag, beide verdeeld over 2 doses.
Bij 72,2 % van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 45,2 % van de patiënten
die placebo kregen, nam de frequentie van PGTC-aanvallen per week af met 50% of meer. Bij
voortgezette langetermijnbehandeling was 47,4 % van de patiënten gedurende tenminste 6 maanden
vrij van tonisch-clonische aanvallen en was 31,5 % gedurende tenminste 1 jaar vrij van tonisch-
clonische aanvallen.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Levetiracetam is een sterk oplosbare en permeabele stof. Het farmacokinetische profiel is lineair met
weinig
intra-
en
interindividuele
proefpersoonvariabiliteit. Na herhaalde toediening is er geen
wijziging van de klaring. Er zijn geen aanwijzingen voor enige relevante geslachts-, ras- of
circadiaanse verschillen.Bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met epilepsie is het
farmacokinetische profiel vergelijkbaar.
14
Dankzij de complete en lineaire absorptie kan, op basis van de orale dosis van levetiracetam uitgedrukt
in mg/kg lichaamsgewicht, de plasmaspiegel worden voorspeld. Daarom is het niet noodzakelijk de
plasmaspiegel van levetiracetam te controleren.
Bij volwassenen en kinderen is een significante correlatie aangetoond tussen speeksel en plasma
concentraties (ratio speeksel/plasma concentraties voor de orale tablet en 4 uur na toediening van de
orale oplossing liggen tussen 1 en 1,7).
Volwassenen en adolescenten
Absorptie
Levetiracetam wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De orale absolute biologische
beschikbaarheid bedraagt nagenoeg 100 %.
De piekplasmaconcentratie(C
max
) wordt 1,3 uur na toediening bereikt. Na een tweemaal daagse
toediening gedurende twee dagen wordt de steady-state bereikt.
Na toediening van een eenmalige dosis van 1 000 mg en een herhaalde dosis van 1 000 mg tweemaal
daags bedraagt de kenmerkende piekplasmaconcentratie (C
max
) respectievelijk 31 en 43 µg/ml.
De mate van absorptie is onafhankelijk van de dosis en wordt niet veranderd door voedsel.
Distributie
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de weefselverdeling bij de mens.
Noch levetiracetam noch de primaire metaboliet worden in belangrijke mate gebonden aan plasma-
eiwitten (< 10 %).Het verdelingsvolume van levetiracetam bedraagt ongeveer 0,5 tot 0,7 l/kg. Deze
waarde ligt dichtbij het totale watervolume van het lichaam.
Biotransformatie
Levetiracetam wordt bij de mens niet extensief gemetaboliseerd. De belangrijkste stofwisselingsroute
(24 % van de dosis) bestaat uit een enzymatische hydrolyse van de acetamide-groep. De productie van
de primaire metaboliet ucb L057 wordt niet beïnvloed door de levercytochroom-P
450
-iso-enzymen. In
een groot aantal weefsels, inclusief bloedcellen, was hydrolyse van de acetamide-groep aantoonbaar.
De metaboliet ucb L057 is farmacologisch inactief.
Er werden ook twee onbelangrijke metabolieten geïdentificeerd. De ene ontstaat door hydroxylering
van de pyrrolidine-ring (1,6 % van de dosis) en de andere door het opengaan van de pyrrolidine-ring
(0,9 % van de dosis). Andere, niet geïdentificeerde componenten maakten voor 0,6 % deel uit van de
dosis.
Noch voor levetiracetam of voor de primaire metaboliet was
in vivo
sprake van een enantiomere
interconversie.
In vitro
is aangetoond, dat levetiracetam en de primaire metaboliet geen remming veroorzaken van de
belangrijkste menselijke levercytochroom-P
450
-iso-enzymen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en
1A2), glucuronyltransferase (UGT1A1 enUGT1A6), en de activiteit van epoxidehydroxylase.
Daarnaast heeft levetiracetam geen effect op de
in vitro
glucuronidatie van valproïnezuur.
In in cultuur gebrachte menselijke hepatocyten had levetiracetam weinig tot geen effect op CYP1A2,
SULTIE1 of UGT1A1. Levetiracetam veroorzaakte een lichte inductie van CYP2B6 en CYP3A4.
Data uitin
vitro
onderzoek en
in vivointeractiedatabij
orale contraceptiva, digoxine en warfarine geven
aan dat
in vivo
geen significante enzyminductie is te verwachten. Daarom is een interactie van Matever
met andere middelen of
vice versa
onwaarschijnlijk.
Eliminatie
15
De plasmahalfwaardetijd bij volwassenen bedroeg 7±1 uur en was niet afhankelijk van de dosis, de
toedieningsroute of een herhaalde toediening. De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg
0,96 ml/min/kg.
De belangrijkste excretieroute was
via
de urine en bedroeg gemiddeld 95 % van de dosis (ongeveer
93 % van de dosis werd binnen 48 uur uitgescheiden). De excretie
via
de feces bedroeg slechts 0,3 %
van de dosis.
De cumulatieve uitscheiding in de urine van levetiracetam en de primaire metaboliet bedroeg
respectievelijk 66 % en 24 % van de dosis gedurende de eerste 48 uur.
De renale klaring van levetiracetam en ucb L057 bedraagt respectievelijk 0,6 en 4,2 ml/min/kg. Dit
duidt erop dat levetiracetam wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie en vervolgens in de tubuli
wordt gereabsorbeerd, en dat de primaire metaboliet ook wordt uitgescheiden door actieve tubulaire
secretie én glomerulaire filtratie. De eliminatie van levetiracetam houdt verband met de creatinine-
klaring.
Ouderen
Bij ouderen is de halfwaardetijd ongeveer 40 % hoger (10 tot 11 uur). Dit hangt samen met de afname
van de nierfunctie in deze populatie (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis
De schijnbare lichaamsklaring van zowel levetiracetam als de primaire metaboliet houdt verband met
de creatinineklaring. Daarom wordt aanbevolen bij patiënten met matige of ernstige nierfunctiestoornis
op basis van de creatinineklaring de dagelijkse onderhoudsdosering van Matever aan te passen (zie
rubriek 4.2).
Bij volwassen proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie en anurie bedroeg de halfwaardetijd
tussen en tijdens de dialyse periode respectievelijk 25 en 3,1 uur.
Tijdens een kenmerkende vier uur durende dialyse-sessie bedroeg de fractionele verwijdering voor
levetiracetam 51 %.
Leverfunctiestoornis
Bij personen met een lichte en matige leverfunctiestoornis was er geen relevante wijziging in de
klaring van levetiracetam. Bij de meeste personen met een ernstige leverfunctiestoornis was de klaring
van levetiracetam met meer dan 50 % verminderd als gevolg van een bijkomende nierfunctiestoornis
(zie rubriek 4.2).
Pediatrische patiënten
Kinderen (4 tot 12 jaar)
Na een eenmalige orale toediening (20 mg/kg) aan kinderen (6 tot12 jaar) met epilepsie bedroeg de
halfwaardetijd van levetiracetam 6,0 uur. De schijnbare lichaamsklaring was ongeveer 30 % hoger dan
bij volwassen epileptici.
Na herhaalde orale toediening (20 tot 60 mg/kg/dag) aan kinderen (4 tot 12 jaar) met epilepsie werd
levetiracetam snel geabsorbeerd. De piek-plasma concentratie werd 0,5 tot 1,0 uur na toediening
waargenomen. Lineaire en dosis proportionele stijgingen werden waargenomen voor de piek-plasma
concentraties en de oppervlakte onder de curve. De eliminatie halfwaardetijd bedroeg ongeveer 5 uur.
De schijnbare lichaamsklaring was 1,1 ml/min/kg.
Zuigelingen en kinderen (1 maand tot 4 jaar)
Na een eenmalige orale toediening (20 mg/kg) van een 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik aan
epileptische kinderen (1 maand tot 4 jaar) werd levetiracetam snel geabsorbeerd en piek-plasma
16
concentraties werden ongeveer 1 uur na toediening waargenomen. Farmacokinetische resultaten
wijzen erop dat de halfwaardetijd korter was (5,3 uur) dan die bij volwassenen (7,2 uur) en de
schijnbare klaring was sneller (1,5 ml/min/kg) dan die bij volwassenen (0,96 ml/min/kg).
In de farmacokinetische populatie analyse, uitgevoerd bij patiënten in de leeftijd vanaf 1 maand tot 16
jaar, was er een significante correlatie tussen het lichaamsgewicht, de schijnbare klaring (met het
stijgen van het lichaamsgewicht nam de klaring toe) en het schijnbare distributievolume. De leeftijd
had ook een invloed op beide parameters. Dit effect was meer uitgesproken voor de jongere
zuigelingen en nam af bij het stijgen van de leeftijd; rondom de leeftijd van 4 jaar was dit effect
verwaarloosbaar.
In beide farmacokinetische populatie analyses was sprake van een stijging van de schijnbare klaring
van levetiracetam met ongeveer 20 % wanneer het gelijktijdig werd toegediend met een enzym
inducerend anti-epilepticum.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn verkregen
middels conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.
Bijwerkingen die niet werden waargenomen in klinische studies maar wel werden gezien bij de rat en
in mindere mate bij de muis bij dosis niveaus vergelijkbaar met humane dosis niveaus en met
mogelijke relevantie voor klinisch gebruik, waren leververanderingen die duiden op een adaptatie
reactie zoals toegenomen gewicht en centrilobulaire hypertrofie, vettige infiltratie en toegenomen
leverenzymen in het plasma.
Er werden bij ratten bij ouderdieren en F1 generatie geen bijwerkingen waargenomen op de
mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid of het vermogen op voortplanting met doses tot 1800
mg/kg/dag (6 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m
2
of op basis van
blootstelling).
Twee embryo-foetale ontwikkelingsstudies werden uitgevoerd bij ratten met doses van 400, 1 200 en
3 600 mg/kg/dag. In slechts één van deze twee studies was bij 3 600 mg/kg/dag sprake van een lichte
afname in het foetale gewicht die samenging met een marginale toename van skeletveranderingen/
kleine anomalieën. Er was geen effect op de embryonale mortaliteit en geen toename in de incidentie
van malformaties. De NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) was bij
drachtigevrouwelijkeratten 3 600 mg/kg/dag (12 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis
van mg/m
2
) en bij foetussen 1 200 mg/kg/dag.
Vier embryo-foetale ontwikkelingsstudies werden uitgevoerd bij konijnen met doses van 200, 600,
800, 1 200 en 1 800 mg/kg/dag. De dosis van 1 800 mg/kg/dag veroorzaakte een duidelijke maternale
toxiciteit en een afname van het foetale gewicht die samenging met een toegenomen incidentie van
foetussen met cardiovasculaire anomalieën/skelet veranderingen. De NOAEL bedroeg <200
mg/kg/dag voor de moederdieren en 200 mg/kg/dag voor de foetussen(gelijk aan de maximaal
aanbevolen humane dosis op basis van mg/m
2
).
Met levetiracetam werd een peri- en postnatale ontwikkelingsstudie uitgevoerd bij ratten met doses
van 70, 350 en 1 800 mg/kg/dag. Voor de F0 wijfjes en voor de overleving, groei en ontwikkeling
vande F1 nakomelingen tot aan het spenen bedroeg de NOAEL ≥ 1 800 mg/kg/dag (6 keer de
maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m
2
).
Neonatale en dierstudies bij onvolwassen ratten en honden toonden aan dat er in doseringen tot 1 800
mg/kg/dag (6 tot 17 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m
2
) geen
bijwerkingen werden gezien in één van de eindpunten voor wat betreft standaardontwikkeling of
geslachtsrijp worden.
Environmental Risk Assessment (ERA)
17
Het is niet waarschijnlijk dat het gebruik van Matever in overeenstemming met de productinformatie
zal resulteren in een onaanvaardbare invloed op het milieu (zie rubriek 6.6).
6.
6.1
Kern
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Calciumwaterstoffosfaatdihydraat
Microkristallijne cellulose
Crospovidon (type A)
Hydroxypropylcellulose (L)
Tabletomhulling
Matever 250 mg filmomhulde tabletten
Bekledingsmiddel (blauw), bestaande uit:
Omhulling: Opadry 02H20569 (Blauw):
Hypromellose (E464)
Titaniumdioxide (E171)
Talk
Propyleenglycol (E1520)
Indigokarmijn aluminium lak (E132)
Zonnegeel FCF aluminium lak (E110)
Chinoline geel aluminium lak (E104)
Matever 500 mg filmomhulde tabletten
Bekledingsmiddel (geel), bestaande uit:
Hydroxypropylcellulose (E463)
Hypromellose (E464)
Propyleenglycol (E1520)
Chinoline geel aluminium verflak (E104)
Sorbinezuur (E200)
Sorbitan mono-oleaat (E494)
Titaniumdioxide (E171)
Vanilline
Matever 750 mg filmomhulde tabletten
Bekledingsmiddel (oranje) bestaande uit:
Hypromellose (E464)
Indigokarmijn aluminium verflak (E132)
Zonnegeel FCF aluminium verflak (E110)
Rood ijzeroxide (E172)
Macrogol/PEG 4000
Titaniumdioxide (E 171)
Matever 1000 mg filmomhulde tabletten
Bekledingsmiddel (wit), bestaande uit:
Hypromellose (E464)
Lactose monohydraat
Macrogol/PEG 4000
18
Titaniumdioxide (E171)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Matever 250 mg filmomhulde tabletten
Aluminium/PVC/PE/PVDC-blisterverpakkingen in kartonnen doosjes die 20, 30, 50, 60, 100 of
meervoudsverpakking met 200 (2 verpakkingen van 100)filmomhulde tabletten bevatten.
Matever 500 mg filmomhulde tabletten
Aluminium/PVC/PE/PVDC-blisterverpakkingen in kartonnen doosjes die 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120
of meervoudsverpakking met 200 (2 verpakkingen van 100) filmomhulde tabletten bevatten.
Matever 750 mg filmomhulde tabletten
Aluminium/PVC/PE/PVDC-blisterverpakkingen in kartonnen doosjes die 20, 30, 50, 60, 80, 100, 120
of meervoudsverpakking met 200 (2 verpakkingen van 100) filmomhulde tabletten bevatten.
Matever 1000 mg filmomhulde tabletten
Aluminium/PVC/PE/PVDC-blisterverpakkingen in kartonnen doosjes die 10, 20, 30, 50, 60, 100 of
meervoudsverpakking met 200 (2 verpakkingen van 100) filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pharmathen S.A.
6, Dervenakion str.,
153 51 Pallini
Attiki, Griekenland
Tel.: +30 210 66 04 300
Fax: +30 210 66 66 749
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Matever 250 mg filmomhulde tabletten
19
EU/1/11/711/001
EU/1/11/711/002
EU/1/11/711/003
EU/1/11/711/004
EU/1/11/711/005
EU/1/11/711/006
Matever 500 mg filmomhulde tabletten
EU/1/11/711/007
EU/1/11/711/008
EU/1/11/711/009
EU/1/11/711/010
EU/1/11/711/011
EU/1/11/711/012
EU/1/11/711/013
EU/1/11/711/014
Matever 750 mg filmomhulde tabletten
EU/1/11/711/015
EU/1/11/711/016
EU/1/11/711/017
EU/1/11/711/018
EU/1/11/711/019
EU/1/11/711/020
EU/1/11/711/021
EU/1/11/711/022
Matever 1000 mg filmomhulde tabletten
EU/1/11/711/023
EU/1/11/711/024
EU/1/11/711/025
EU/1/11/711/026
EU/1/11/711/027
EU/1/11/711/028
EU/1/11/711/029
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 03 oktober 2011
Datum van laatste verlenging: 29 juni 2016
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu
20
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Matever 100 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml bevat 100 mg levetiracetam. Elke 5 ml injectieflacon bevat 500 mg levetiracetam.
Hulpstof met bekend effect
Elke ml bevat 3,81 mg natrium.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Helder, kleurloos concentraat.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Matever is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen met
of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en adolescenten vanaf 16 jaar met nieuw
gediagnosticeerde epilepsie.
Matever is geïndiceerd als adjuvante therapie
voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie
bij volwassenen adolescenten en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie.
voor de behandeling van myoclone aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en
ouder met juveniele myoclonische epilepsie.
voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij
volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie.
Matever concentraat is een alternatief voor patiënten wanneer orale toediening tijdelijk niet
uitvoerbaar is.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De behandeling met Matever kan worden gestart met intraveneuze of orale toediening.
Omschakeling naar of van orale naar intraveneuze toediening kan zonder titreren direct plaatsvinden.
De totale dagelijkse dosis en toedieningsfrequentie dienen te worden gehandhaafd.
Partieel beginnende epilepsieaanvallen
De aanbevolen dosis in een monotherapie (vanaf 16 jaar) en een adjuvante therapie is dezelfde; zie
hieronder.
21
Alle indicaties
Volwassenen (≥ 18 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer
De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 500 mg. Met deze dosering kan op de
eerste dag van de behandeling worden begonnen. Een lagere begindosis van 250 mg tweemaal daags
kan echter worden gegeven op basis van de beoordeling door de arts van vermindering van de
aanvallen in vergelijking met mogelijke bijwerkingen. Deze dosis kan worden verhoogd tot 500 mg
tweemaal daags na twee weken.
Afhankelijk van de klinische respons en de verdraagzaamheid kan de dagelijkse dosis worden
verhoogd tot tweemaal daags 1 500 mg. De dosis kan iedere twee tot vier weken worden verhoogd of
verlaagd met tweemaal daags 250 mg of 500 mg.
Adolescenten (12 tot 17 jaar) die minder dan 50 kg wegen, en kinderen vanaf 4 jaar
De arts moet de meest geschikte farmaceutische vorm, leveringsvorm en sterkte voorschrijven op basis
van gewicht, leeftijd en dosis. Zie de rubriek
Pediatrische patiënten
voor dosisaanpassingen op basis
van het gewicht.
Duur van de behandeling
Er is geen ervaring met intraveneuze toediening van levetiracetam over een langere periode dan 4
dagen.
Stopzetting
Het wordt aanbevolen de dosering geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met levetiracetam
moet worden stopgezet (bijv. bij volwassenen en adolescenten met een gewicht van meer dan 50 kg:
iedere twee tot vier weken een stapsgewijze verlaging met tweemaal daags 500 mg; bij kinderen en
adolescenten met een gewicht van minder dan 50 kg: verlaging van de dosering dient de stapsgewijze
verlaging van tweemaal daags 10 mg/kg iedere twee weken niet te overschrijden).
Speciale populaties
Ouderen (65 jaar en ouder)
Bij oudere patiënten met een verminderde nierfunctie wordt aanbevolen de dosis aan te passen (zie:
“Nierfunctiestoornis” hieronder).
Nierfunctiestoornis
De dagelijkse dosis moet individueel worden aangepast overeenkomstig de nierfunctie.
Voor het aanpassen van de dosis bij volwassen patiënten wordt verwezen naar onderstaande tabel. Om
van deze doseringstabel gebruik te maken is een berekening noodzakelijk van de
creatinineklaring(CL
cr
) in ml/min van de patiënt. De CL
cr
in ml/min bij volwassenen en adolescenten
met een gewicht van 50 kg of meer kan worden berekend door bepaling van het serumcreatinine
(mg/dl) met gebruikmaking van de volgende formule:
[140-leeftijd(jaren)] x gewicht (kg)
CL
cr
(ml/min) =------------------------------------------------- (x 0,85 voor vrouwen)
72 x serumcreatinine (mg/dl)
Daarna wordt wat betreft het lichaamsoppervlak (BSA) de CL
cr
als volgt aangepast:
CL
cr
(ml/min)
22
CL
cr
(ml/min/1,73m
2
) = -------------------------------- x 1,73
BSA patiënt (m
2
)
Dosisaanpassing bij volwassen en adolescente patiënten met een gewicht van meer dan 50 kg en met
een nierfunctiestoornis:
Groep
Creatinineklaring
(ml/min/1,73m
2
)
≥ 80
50-79
30-49
< 30
-
Dosis en frequentie
Normaal
500 tot 1 500 mg tweemaal daags
Mild
500 tot 1 000 mg tweemaal daags
Matig
250 tot 750 mg tweemaal daags
Ernstig
250 tot 500 mg tweemaal daags
Patiënten met een nierziekte in
500 tot 1 000 mg eenmaal daags
(2)
het eindstadium die dialyse
ondergaan
(1)
(1)
Op de eerste dag van een behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 750 mg
aanbevolen.
(2)
Aansluitend op de dialyse wordt een aanvullende dosis van 250 tot 500 mg aanbevolen.
Bij kinderen met een nierfunctiestoornis dient de dosering van levetiracetam te worden aangepast op
basis van de nierfunctie daar de klaring van levetiracetam is gerelateerd aan de nierfunctie. Deze
aanbeveling is gebaseerd op een studie bij volwassen patiënten met een nierfunctiestoornis.
De CL
cr
in ml/min/1,73m
2
bij jonge adolescenten en kinderen kan worden berekend door bepaling van
het serumcreatinine (mg/dl) met gebruikmaking van de volgende formule (Schwartz formule):
lengte (cm) x ks
2
) = --------------------------------------
CL
cr
(ml/min/1,73 m
serumcreatinine (mg/dl)
ks=0,55 voor kinderen jonger dan 13 jaar en voor adolescente vrouwen; ks=0,7 voor adolescente
mannen
Dosisaanpassing bij kinderen en adolescente patiënten met een gewicht van minder dan 50 kg en met
een nierfunctiestoornis:
Groep
Creatinine
klaring
(ml/min/1,73m
2
)
≥ 80
50-79
30-49
< 30
--
Dosis en frequentie
Kinderen vanaf 4 jaar en adolescenten met een gewicht
van minder dan 50 kg
10 tot 30 mg/kg (0,10 tot 0,30 ml/kg) tweemaal daags
10 tot 20 mg/kg (0,10 tot 0,20 ml/kg) tweemaal daags
5 tot 15 mg/kg (0,05 tot 0,15 ml/kg) tweemaal daags
5 tot 10 mg/kg (0,05 tot 0,10 mg/ml) tweemaal daags
10 tot 20 mg/kg (0,10 tot 0,20 ml/kg) eenmaal daags
(1) (2)
Normaal
Mild
Matig
Ernstig
Patiënten met een
nierziekte in het
eindstadium die
dialyse ondergaan
(1)
Op de eerste dag van de behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 15 mg/kg (0,15
ml/kg) aanbevolen.
(2)
Na dialyse wordt een supplementaire dosis van 5 tot 10 mg/kg (0,05 tot 0,10 ml/kg) aanbevolen.
Leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een milde tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. Bij
patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis kan de creatinineklaring de mate van nierinsufficiëntie
onderschatten. Daarom wordt aanbevolen bij een creatinineklaring < 60 ml/min/1,73 m
2
de dagelijkse
onderhoudsdosering met 50 % te verminderen.
23
Pediatrische patiënten
De arts dient, in overeenstemming met leeftijd, gewicht en dosis, de meest geschikte farmaceutische
toedieningsvorm en sterkte voor te schrijven.
Monotherapie
Bij kinderen en adolescenten jonger dan 16 jaar is de veiligheid en werkzaamheid van Matever als
monotherapie niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Adolescenten (16 en 17 jaar oud) met een gewicht van 50 kg of meer en met partieel beginnende
aanvallen met of zonder secundaire generalisatie met recent vastgestelde epilepsie.
Raadpleeg de bovenstaande subrubriek over
Volwassenen (18 jaar en ouder) en adolescenten (12 tot
17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer.
Add-on therapie bij kinderen van 4 tot 11 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van
minder dan 50 kg
De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 10 mg/kg.
Afhankelijk van de klinische respons en de verdraagzaamheid kan de dosis verhoogd worden tot
tweemaal daags 30 mg/kg. Veranderingen in de dosering dienen iedere twee weken stapsgewijze
verhogingen of verlagingen van tweemaal daags 10 mg/kg niet te overschrijden. Voor alle indicaties
moet de laagste effectieve dosis worden gebruikt.
Bij alle indicaties is de dosis voor kinderen van 50 kg of meer dezelfde als voor volwassenen.
Raadpleeg voor alle indicaties de bovenstaande subrubriek over
Volwassenen (18 jaar en ouder) en
adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer.
Aanbevelingen voor dosering bij kinderen en adolescenten:
Gewicht
Aanvangsdosering:
Maximale dosering:
10 mg/kg tweemaal daags
30 mg/kg tweemaal daags
(1)
15 kg
150 mg tweemaal daags
450 mg tweemaal daags
20 kg
(1)
200 mg tweemaal daags
600 mg tweemaal daags
25 kg
250 mg tweemaal daags
750 mg tweemaal daags
Vanaf 50 kg
(2)
500 mg tweemaal daags
1 500 mg tweemaal daags
(1)
Kinderen met een gewicht van 20 kg of minder dienen bij voorkeur de behandeling te beginnen
met levetiracetam 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik.
(2)
De dosering bij kinderen en adolescenten met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij
volwassenen.
Add-on therapie bij kleine kinderen en kinderen jonger dan 4 jaar
Bij kleine kinderen en kinderen jonger dan 4 jaar is de veiligheid en werkzaamheid van Matever
concentraat voor oplossing voor infusie niet vastgesteld.
Op dit moment beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2, maar
aanbevelingen voor een dosering kunnen niet worden gedaan.
Wijze van toediening
Matever concentraat is alleen bestemd voor intraveneus gebruik en de aanbevolen dosis dient te
worden verdund in tenminste 100 ml van een verenigbaar verdunningsmiddel en dient intraveneus te
worden toegediend als een 15 minuten intraveneus infuus (zie rubriek 6.6).
4.3
Contra-indicaties
24
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of andere pyrrolidonderivaten of voor één van de in rubriek
6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Nierfunctiestoornis
Bij toediening van levetiracetam aan patiënten met een nierfunctiestoornis kan een aanpassing van de
dosis noodzakelijk zijn. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt aanbevolen de
nierfunctie te bepalen alvorens de dosis vast te stellen (zie rubriek 4.2).
Acuut nierletsel
Het gebruik van levetiracetam is zeer zelden met acuut nierletsel geassocieerd. Het tijdstip van
aanvang varieert van enkele dagen tot meerdere maanden.
Aantal bloedcellen
Zeldzame gevallen van een verminderd aantal bloedcellen (neutropenie, agranulocytose, leukopenie,
trombocytopenie en pancytopenie) zijn beschreven in verband met de toediening van levetiracetam, in
het algemeen bij aanvang van de behandeling. Een volledige telling van het aantal bloedcellen wordt
aangeraden bij patiënten met een aanzienlijke zwakte, pyrexie, recidieve infecties of
stollingsstoornissen (rubriek 4.8).
Zelfmoord
Zelfmoord, zelfmoordpoging, zelfmoordgedachtenen zelfmoordgedrag zijn gerapporteerd bij patiënten
die behandeld werden met anti-epileptica (waaronder levetiracetam). Een meta-analyse van
gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken met anti-epileptica heeft een klein toegenomen
risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet
bekend.
Patiënten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van depressie en/of
zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag en een juiste behandeling dient te worden overwogen.
Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen
wanneer zich verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag voordoen.
Abnormale en agressieve gedragingen
Levetiracetam kan leiden tot psychotische symptomen en gedragsmatige afwijkingen, zoals
prikkelbaarheid en agressiviteit. Patiënten die worden behandeld met levetiracetam moeten worden
gecontroleerd op het ontwikkelen van psychiatrische symptomen die duiden op belangrijke
veranderingen in stemming en/of persoonlijkheid. Als dergelijke gedragingen worden waargenomen,
dient aanpassen van de behandeling of geleidelijke stopzetting overwogen te worden. Indien stoppen
met de behandeling wordt overwogen, raadpleeg rubriek 4.2.
Verergering van aanvallen
Zoals met andere soorten anti-epileptica, kan levetiracetam in zeldzame gevallen de frequentie en ernst
van aanvallen doen verergeren. Dit paradoxale effect werd meestal gemeld binnen de eerste maand na
het begin van het gebruik van levetiracetam of verhoging van de dosis. Het was omkeerbaar na
stopzetting van het geneesmiddel of verlaging van de dosis. Patiënten moeten worden geïnstrueerd om
onmiddellijk hun arts te raadplegen in het geval van een verergering van epilepsie.
Verlenging van het QT-interval op het elektrocardiogram
Zeldzame gevallen van verlenging van het QT-interval op het ecg zijn waargenomen tijdens de
postmarketingsurveillance. Levetiracetam moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met
een verlenging van het QTc-interval, bij patiënten gelijktijdig behandeld met geneesmiddelen die
invloed hebben op het QTc-interval of bij patiënten met reeds bestaande hartziekte of verstoringen van
de elektrolytenbalans.
25
Pediatrische patiënten
Beschikbare gegevens bij kinderen duiden niet op invloed op de groei en de puberteit. Bij kinderen
blijven langetermijneffecten op leren, intelligentie, groei, endocriene functie, puberteit en de
vruchtbaarheid echter onbekend.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat 57.21 mg natrium per maximale eenmalige dosis, overeenkomend met 2.86 %
van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene..
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Anti-epileptica
Pre-marketing gegevens afkomstig uit klinische studies uitgevoerd met volwassenen duiden erop dat
levetiracetam de serumconcentratie van bestaande anti-epileptica (fenytoïne, carbamazepine,
valproïnezuur, fenobarbital, lamotrigine, gabapentine en primidon) niet beïnvloedt en dat deze anti-
epileptica de farmacokinetiek van levetiracetam niet beïnvloeden.
Zoals bij volwassenen is er bij pediatrische patiënten, die tot 60 mg/kg levetiracetam per dag
ontvingen, geen bewijs voor klinisch significante geneesmiddelen interacties.
Een retrospectieve beoordeling van farmacokinetische interacties bij kinderen en adolescenten (4 tot
17 jaar) met epilepsie bevestigde dat adjuvante therapie met oraal toegediend levetiracetam de steady-
state serum concentraties van gelijktijdig toegediend carbamazepine en valproaat niet beïnvloedde.
Gegevens suggereren echter een 20% hogere klaring van levetiracetam bij kinderen die enzym-
inducerende anti-epileptica gebruiken. Aanpassing van de dosis is niet vereist.
Probenecide
Van probenecide (vier maal daags 500 mg), een middel dat de renale tubulaire secretie blokkeert, is
aangetoond dat het de renale klaring remt van de primaire metaboliet maar niet van levetiracetam.
Niettemin blijft de concentratie van deze metaboliet laag.
Methotrexaat
Van gelijktijdige toediening van levetiracetam en methotrexaat is gerapporteerd dat dit de klaring van
methotrexaat verminderde. Het resulteerde in een verhoogde/verlengde methotrexaatbloedspiegel tot
potentieel toxische niveaus. De gehaltes methotrexaat en levetiracetam moeten nauwkeurig
gecontroleerd worden bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met beide geneesmiddelen.
Orale contraceptiva en andere farmacokinetische interacties
Levetiracetam in een dosering van 1 000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van orale
contraceptiva (ethinyloestradiol en levonorgesterol); endocriene parameters (luteïniseringshormoon en
progesteron) werden niet veranderd. Levetiracetam in een dosering van 2 000 mg per dag had geen
invloed op de farmacokinetiek van digoxine en warfarine; de protrombine tijden werden niet
veranderd. Gelijktijdige toediening met digoxine, orale contraceptiva en warfarine beïnvloedde de
farmacokinetiek van levetiracetam niet.
Alcohol
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van levetiracetam met alcohol.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen advies van een specialist te krijgen. Behandeling met
levetiracetam moet worden herzien wanneer een vrouw zwanger wil worden. Zoals met alle anti-
epileptica moet plotseling staken van de behandeling met levetiracetam worden vermeden, aangezien
dit kan leiden tot doorbraakaanvallen die ernstige gevolgen kunnen hebben voor de vrouw en het
ongeboren kind. Indien mogelijk dient de voorkeur te worden gegeven aan monotherapie, omdat
26
behandeling met meerdere anti-epileptica gepaard kan gaan met een hoger risico op aangeboren
afwijkingen dan monotherapie, afhankelijk van de gelijktijdig gebruikte anti-epileptica.
Zwangerschap
Een grote hoeveelheid postmarketinggegevens van zwangere vrouwen die blootgesteld werden aan
levetiracetam als monotherapie (meer dan 1 800 vrouwen, van wie er meer dan 1 500 blootgesteld
werden in het eerste trimester) duidt niet op een verhoging van het risico op ernstige aangeboren
afwijkingen. Er is slechts beperkt bewijs beschikbaar over de neurologische ontwikkeling van
kinderen die
in utero
blootgesteld werden aan levetiracetam als monotherapie. Recente
epidemiologische onderzoeken (met ongeveer 100 kinderen) duiden echter niet op een verhoogd risico
van neurologische ontwikkelingsstoornissen of -vertragingen.
Levetiracetam kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt, indien het na zorgvuldige beoordeling
klinisch noodzakelijk wordt geacht. In dat geval wordt de laagste effectieve dosis aanbevolen.
Fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap van invloed zijn op de concentratie van
levetiracetam. Tijdens de zwangerschap zijn verlaagde plasmaconcentraties van levetiracetam
waargenomen. Deze daling is meer uitgesproken tijdens het derde trimester (tot 60% van de
concentratieuitgangswaarde voor de zwangerschap). Bij zwangere vrouwen die behandeld worden met
levetiracetam dient gezorgd te worden voor een juiste klinische behandeling.
Borstvoeding
Levetiracetam wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom wordt het geven van borstvoeding niet
aanbevolen. Indien echter tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven een behandeling met
levetiracetam noodzakelijk is, dient het voordeel/risico van de behandeling te worden afgewogen tegen
het belang van het geven van borstvoeding.
Vruchtbaarheid
In dierstudies werd geen invloed op de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3). Er zijn geen
klinische gegevens beschikbaar. Het potentiële risico bij de mens is onbekend.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Levetiracetam heeft een geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
Tengevolge van een mogelijk verschillende individuele gevoeligheid kunnen sommige patiënten
voornamelijk bij de aanvang van de behandeling of bij het verhogen van de dosis somnolentie of
andere aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde symptomen ervaren. Daarom wordt aanbevolen dat
patiënten die geschoolde taken moeten uitvoeren, zoals het besturen van voertuigen of het bedienen
van machines, de nodige voorzichtigheid in acht nemen. Patiënten wordt aangeraden niet te rijden of
machines te bedienen totdat is vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren
niet is aangetast.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen waren nasofaryngitis, somnolentie, hoofdpijn,
vermoeidheid en duizeligheid. Het hieronder vermelde bijwerkingenprofiel is gebaseerd op de analyse
van het geheel aan gegevens verkregen uit placebogecontroleerde onderzoeken waarin alle indicaties
werden onderzocht, waarbij in totaal 3 416 patiënten werden behandeld met levetiracetam. Deze
gegevens zijn aangevuld met het gebruik van levetiracetam in corresponderende open-label
extensieonderzoeken, alsmede de ervaring in de periode na marktintroductie. Het veiligheidsprofiel
van levetiracetam is in het algemeen gelijk voor de verschillende leeftijdsgroepen (volwassenen en
pediatrische patiënten) en voor de verschillende goedgekeurde epilepsie-indicaties.Aangezien er
sprake was van een beperkte intraveneuze blootstelling aan levetiracetam en aangezien de orale en
intraveneuze vormen bio-equivalent zijn, steunt de veiligheidsinformatie van intraveneus gebruik van
levetiracetam op die van oraal gebruikt levetiracetam.
27
Tabellarisch gerangschikte bijwerkingen
Bijwerkingen afkomstig uit klinische studies (volwassenen, adolescenten, kinderen en zuigelingen > 1
maand) en uit post-marketing onderzoek zijn, per orgaansysteem en frequentie, opgenomen in
onderstaande tabel. Bijwerkingen zijn vertegenwoordigd in de volgorde van afnemende ernst en de
frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak: ≥1/10; vaak: ≥1/100, <1/10; soms: ≥1/1 000, <1/100;
zelden: ≥1/10 000, <1/1 000 en zeer zelden: <1/10 000.
Systeem/orgaanklassen
volgens gegevensbank
MedDRA
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Immuunsysteemaandoeninge
n
Zeer vaak
Nasofaryngitis
Trombocytopenie,
leukopenie
Frequentie volgens MedDRA
Vaak
Soms
Zelden
Infectie
Pancytopenie,
neutropenie,
agranulocytose
Geneesmiddelgerel
ateerde eosinofilie
en systemische
symptomen
(DRESS),
Bijwerkingen
worden
gerangschikt naar
afnemende ernst en
hun frequentie
wordt als volgt
gedefinieerd)
Hyponatriëmie
Zelfmoord,
persoonlijk-
heidsstoornis,
abnormaal denken,
delirium
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Anorexie
Depressie,
vijandigheid/agressie,
angst,
insomnia,
nervositeit/irritatie
Zenuwstelselaandoeningen
Somnolentie,
hoofdpijn
Convulsie, evenwichts-
stoornis, duizeligheid,
lethargie, tremor
Gewichtsafname,
gewichtstoename
Zelfmoordpoging,
zelfmoordgedachten,
psychotische
stoornis,
afwijkendgedrag,
hallucinatie,
boosheid,
verwardheids-
toestand,
paniekaanval,
emotionele labiliteit /
stemmingswisselinge
n,
agitatie
Amnesie,
geheugenstoornis,
afwijkende
coördinatie/ataxie,
paresthesie,
aandachtsstoornis
Choreo-athetose,
dyskinesie,
hyperkinesie,
loopstoornis,
encefalopathie,
ververgering van
de aanvallen,
maligne
neuroleptica-
syndroom*
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan-
en ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en mediastinum-
Diplopie,wazig zien
Vertigo
Elektrocardiogram
verlengd QT-
interval
Hoest
28
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Lever- en galaandoeningen
Huid- en onderhuid-
aandoeningen
Abdominale pijn, dia rree,
dyspepsie, braken,
nausea
Afwijkende
leverfunctietest
Alopecia , eczeem,
pruritus
Pancreatitis
Leverfalen,
hepatitis
Toxische
epidermale
necrolyse,
Stevens-Johnson-
syndroom,
erythema
multiforme
Rabdomyolyse en
bloed
creatinefosfokinase
verhoogd*
Acuut nierletsel
Rash
Skeletspierstelsel- en
bindweefsel-
aandoeningen
Nier- en
urinewegaandoeningen
Algemene a andoeningen en
toedieningsplaats-
stoornissen
Letsels, intoxicaties
en verrichtings-
complicaties
Spierzwakte, myalgie
Asthenie/vermoeidheid
Verwonding
* Prevalentie is beduidend hoger bij Japanse patiënten in vergelijking met niet-Japanse patiënten.
Omschrijving bijzondere bijwerkingen
Het risico op anorexia is hoger wanneer levetiracetam gelijktijdig wordt toegediend met topiramaat. In
een aantal gevallen van alopecia werd herstel waargenomen nadat levetiracetam werd gestaakt. In
sommige gevallen van pancytopenie werd beenmergdepressie vastgesteld.
Gevallen van encefalopathie kwamen in het algemeen bij aanvang van de behandeling voor (enkele
dagen tot enkele maanden) en waren omkeerbaar na stopzetting van de behandeling.
Pediatrische patiënten
In placebogecontroleerde en open-label extensieonderzoeken bij patiënten van 1 maand tot 4 jaar
werden in totaal 190 patiënten behandeld met levetiracetam. Van deze patiënten werden er zestig in
placebogecontroleerde onderzoeken behandeld met levetiracetam. In placebogecontroleerde en open-
label extensieonderzoeken bij patiënten van 4 tot 16 jaar werden in totaal 645 patiënten behandeld met
levetiracetam. 233 van deze patiënten werden in placebogecontroleerde onderzoeken behandeld met
levetiracetam. In beide pediatrische leeftijdsgroepen werden deze gegevens aangevuld met de ervaring
van het gebruik van levetiracetam in de periode na marktintroductie.
Bovendien werden 101 zuigelingen jonger dan 12 maanden blootgesteld tijdens een post authorization
safety studie (PASS). Voor levetiracetam werden geen nieuwe veiligheidsrisico’s geïdentificeerd voor
zuigelingen jonger dan 12 maanden met epilepsie.
Het veiligheidsprofiel van levetiracetam is in het algemeen gelijk voor de verschillende
leeftijdsgroepen en de verschillende goedgekeurde epilepsie-indicaties. Bij pediatrische patiënten
waren in placebogecontroleerde onderzoeken de veiligheidsgegevens in overeenstemming met het
veiligheidsprofiel van levetiracetam bij volwassenen, met uitzondering van gedrags- en psychiatrische
bijwerkingen, die vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen. Bij kinderen en adolescenten
in de leeftijd van 4 tot 16 jaar werden overgeven (zeer vaak, 11,2 %), agitatie (vaak, 3,4 %),
stemmingswisselingen (vaak, 2,1 %), emotionele labiliteit (vaak, 1,7 %), agressie (vaak, 8,2 %),
afwijkend gedrag (vaak, 5,6 %) en lethargie (vaak, 3,9 %) frequenter gerapporteerd dan in andere
29
leeftijdsgroepen of in het algemene veiligheidsprofiel. Bij baby’s en kinderen van 1 maand tot jonger
dan 4 jaar werden irritatie (zeer vaak, 11,7 %) en afwijkende coördinatie (vaak, 3,3 %) frequenter
gerapporteerd dan in andere leeftijdsgroepen of in het algemene veiligheidsprofiel.
In een dubbelblind, placebogecontroleerde pediatrische veiligheidsstudie met een "non-inferiority"
opzet werden bij kinderen in de leeftijd van 4 tot 16 jaar met partieel beginnende aanvallen de
cognitieve en neuropsychologische effecten van levetiracetam bepaald. Geconcludeerd werd dat
levetiracetam in de per protocol behandelde populatie niet verschilde ("non-inferior") van placebo met
betrekking tot de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van de Leiter-R Attention en
Memory, Memory Screen Composite score. Bij met levetiracetam behandelde patiënten duidden de
uitkomsten met betrekking tot gedrag en emotioneel functioneren op een verergering van agressief
gedrag, zoals gemeten op een gestandaardiseerde en systematische manier, waarbij gebruik werd
gemaakt van een gevalideerd instrument (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Echter,
proefpersonen die levetiracetam namen tijdens een langetermijn open label vervolgonderzoek ervoeren
in het algemeen geen verslechtering in hun gedrag en emotioneel functioneren; met name de mate van
agressief gedrag was niet erger dan tijdens de uitgangssituatie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V
4.9
Overdosering
Symptomen
Somnolentie, agitatie, agressie, verminderd bewustzijnsniveau, verminderde ademhaling en coma
werden waargenomen na een overdosering van Matever.
Behandeling van overdosering
Er is geen specifiek antidotum voor levetiracetam. De behandeling van een overdosering is
symptomatisch, waarbij hemodialyse kan worden overwogen. Het dialyse-extractie rendement
bedraagt 60 % voor levetiracetam en 74 % voor de primaire metaboliet.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:anti-epileptica, andere anti-epileptica, ATC code: N03AX14.
Het werkzame bestanddeel levetiracetam is een pyrrolidonderivaat (de S-enantiomeer van alfa-ethyl-2-
oxo-1-pyrrolidine-acetamide) en chemisch niet verwant aan de bestaande anti-epileptisch werkende
stoffen.
Werkingsmechanisme
Het werkingsmechanisme van levetiracetam is nog niet volledig opgehelderd.
In vitro
en
in vivo
experimenten doen vermoeden dat levetiracetam geen invloed heeft op de fundamentele
karakteristieken van de cel en de normale neurotransmissie.
In vitro
studies tonen aan dat levetiracetam de intraneuronale Ca
++
concentratie beïnvloedt door een
gedeeltelijke inhibitie van N-type Ca
++
kanalen en door een vermindering van de afgifte van
intraneuronaal Ca
++
. Daarnaast heeft levetiracetam de door zink en b-carbolines geïnduceerde
30
verminderde gevoeligheid van GABA- en glycine kanalen gedeeltelijk op. Bovendien is in
in vitro
studies aangetoond dat levetiracetam bindt aan een specifieke plaats in het hersenweefsel van
knaagdieren. Deze bindingsplaats is het synaptische vesikel eiwit 2A waarvan wordt aangenomen dat
het betrokken is bij de vesikel fusie en de exocytose van neurotransmitters. De bindingsaffiniteit van
levetiracetam en hieraan verwante analogen aan het presynaptische vesikel eiwit 2A correleert met de
potentie van levetiracetam en deze analogen tot anti-aanvals bescherming in het audiogenetische
muismodel voor epilepsie. Deze bevindingen doen vermoeden, dat de interactie tussen levetiracetam
en het synaptische vesikel eiwit 2A schijnt bij te dragen aan het anti-epileptische werkingsmechanisme
van het geneesmiddel.
Farmacodynamische effecten
Levetiracetam induceert een krachtige aanvalsbescherming in een breed scala van diermodellen van
zowel partieel als primair gegeneraliseerde aanvallen, zonder dat het een pro-convulsief effect bezit.
De primaire metaboliet is inactief.
De werkzaamheid bij de mens in zowel partiële als gegeneraliseerde epileptische aandoeningen
(epileptiforme ontlading/fotoparoxismale respons) heeft het brede farmacologische profiel van
levetiracetam bevestigd.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Adjuvante therapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire
generalisatie bij volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie:
De werkzaamheid van levetiracetam bij volwassenen is aangetoond in 3 dubbelblinde, placebo-
gecontroleerde onderzoeken waarin 1 000 mg, 2 000 mg of 3 000 mg/dag werd gegeven, verdeeld over
2 doses, met een behandelingsduur van maximaal 18 weken. Uit een gecombineerde analyse bleek, dat
het percentage patiënten dat een afname van het aantal partieel beginnende aanvallen per week van 50
% of meer ten opzichte van de basislijn bereikte met een stabiele dosis (12/14 weken) respectievelijk
27,7 %, 31,6 % en 41,3 % bedroeg voor patiënten die 1 000, 2 000 of 3 000 mg levetiracetam kregen,
en 12,6 % voor patiënten die placebo kregen.
Pediatrische patiënten
Bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een
dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 198 patiënten en met een behandelingsduur van 14
weken. In dit onderzoek kregen de patiënten een vaste dosis levetiracetam van 60 mg/kg/dag, verdeeld
over twee doses per dag.
Bij 44,6 % van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 19,6 % van de patiënten
die placebo kregen, nam het aantal partieel beginnende aanvallen per week af met 50 % of meer ten
opzichte van de basislijn. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 11,4 % van de patiënten ten
minste 6 maanden, en 7,2 % ten minste 1 jaar vrij van aanvallen.
35 zuigelingen jonger dan 1 jaar met partieel beginnende aanvallen, van wie slechts 13 kinderen jonger
dan 6 maanden, werden blootgesteld in placebogecontroleerde klinische onderzoeken.
Monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire
generalisatie bij patiënten vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie.
De werkzaamheid van levetiracetam als monotherapie is aangetoond in een dubbelblind "non-
inferiority" onderzoek in parallelle groepen, waarbij het middel werd vergeleken met carbamazepine
met vertraagde afgifte (CR) bij 576 patiënten van 16 jaar en ouder met nieuw of recent
gediagnosticeerde epilepsie. De patiënten moesten ofwel niet-geprovoceerde partiële aanvallen hebben
ofwel alleen gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. De patiënten werden willekeurig ingedeeld
in een groep die 400 – 1 200 mg carbamazepine-CR per dag kreeg of een groep die 1 000 – 3 000 mg
levetiracetam per dag kreeg. De behandelingsduur was, afhankelijk van de respons, maximaal 121
weken.
31
Bij 73,0 % van de met levetiracetam behandelde patiënten en 72,8 % van de met carbamazepine-CR
behandelde patiënten werd een periode van 6 maanden vrij van aanvallen bereikt; het gecorrigeerde
absolute verschil tussen de behandelingen was 0,2 % (95 % CI: -7,8 8,2). Meer dan de helft van de
proefpersonen bleef 12 maanden vrij van aanvallen (respectievelijk 56,6 % en 58,5 % van de personen
die levetiracetam en carbamazepine-CR kregen).
In een onderzoek dat een weerspiegeling was van de klinische praktijk, kon bij een beperkt aantal
patiënten die reageerden op de adjuvante behandeling met levetiracetam (36 van de 69 volwassen
patiënten) de begeleidende anti-epileptische medicatie worden gestaakt.
Adjuvante therapie bij de behandeling van myoclonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten
van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie.
Bij patiënten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met myoclonische
aanvallen in verschillende syndromen is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een
dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met een duur van 16 weken. De meeste patiënten
hadden juveniele myoclonische epilepsie.
In dit onderzoek werd 3 000 mg levetiracetam per dag gegeven, verdeeld over 2 doses.
Bij 58,3 % van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 23,3 % van de patiënten
die placebo kregen, nam het aantal dagen met myoclonische aanvallen per week af met 50 % of meer.
Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 28,6 % van de patiënten gedurende tenminste 6
maanden vrij van myoclonische aanvallen en was 21,0 % gedurende tenminste 1 jaar vrij van
myoclonische aanvallen.
Adjuvante therapie bij de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij
volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie.
Bij volwassenen, adolescenten en een beperkt aantal kinderen met idiopathische gegeneraliseerde
epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische (PGTC) aanvallen in verschillende
syndromen (juveniele myoclonische epilepsie, juveniele epilepsie met absences, kinderepilepsie met
absences of epilepsie met Grand Mal aanvallen bij ontwaken) is de werkzaamheid van levetiracetam
vastgesteld in een 24 weken durend dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek. In dit onderzoek
werd aan volwassenen en adolescenten 3000 mg levetiracetam per dag gegeven en aan kinderen 60
mg/kg/dag, beide verdeeld over 2 doses.
Bij 72,2 % van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 45,2 % van de patiënten
die placebo kregen, nam de frequentie van PGTC-aanvallen per week af met 50% of meer. Bij
voortgezette langetermijnbehandeling was 47,4 % van de patiënten gedurende tenminste 6 maanden
vrij van tonisch-clonische aanvallen en was 31,5 % gedurende tenminste 1 jaar vrij van tonisch-
clonische aanvallen.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Het farmacokinetisch profiel is bepaald na orale toediening. Een eenmalige dosis van 1 500 mg
levetiracetam verdund in 100 ml van een verenigbaar verdunningsmiddel en intraveneus per infuus
toegediend gedurende 15 minuten is bio-equivalent aan 1500 mg (drie tabletten van 500 mg) oraal
ingenomen levetiracetam.
Er hebben evaluaties plaatsgevonden van de intraveneuze toediening van doses tot 4000 mg, verdund
in 100 ml natriumchloride 0.9% en per infuus gedurende 15 minuten toegediend en van doses tot 2 500
mg, verdund in 100 ml natriumchloride 0.9% en per infuus gedurende 5 minuten toegediend. Het
farmacokinetische profiel en het veiligheidsprofiel duiden niet op enig reden tot bezorgdheid.
Levetiracetam is een sterk oplosbare en permeabele stof. Het farmacokinetische profiel is lineair met
weinig
intra-
en
interindividuele
proefpersoonvariabiliteit. Na herhaalde toediening is er geen
wijziging van de klaring. Het niet-tijdgebonden farmacokinetisch profiel van levetiracetam werd ook
bevestigd na een tweemaal daagse intraveneuze infusie van 1 500 mg gedurende 4 dagen.
Er zijn geen aanwijzingen voor enige relevante geslachts-, ras- of circadiaanse verschillen.
32
Bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met epilepsie is het farmacokinetische profiel vergelijkbaar.
Volwassenen en adolescenten
Distributie
De piek plasma concentratie (C
max
), waargenomen bij 17 proefpersonen na een eenmalige intraveneuze
dosis van 1500 mg en gedurende 15 minuten per infusie toegediend bedroeg 51 ± 19 µg/ml
(aritmetisch gemiddelde ± standaard deviatie).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de weefselverdeling bij de mens.
Noch levetiracetam noch de primaire metaboliet worden in belangrijke mate gebonden aan plasma-
eiwitten (< 10 %).
Het verdelingsvolume van levetiracetam bedraagt ongeveer 0,5 tot 0,7 l/kg. Deze waarde ligt dichtbij
het totale watervolume van het lichaam.
Biotransformatie
Levetiracetam wordt bij de mens niet extensief gemetaboliseerd. De belangrijkste stofwisselingsroute
(24 % van de dosis) bestaat uit een enzymatische hydrolyse van de acetamide-groep. De productie van
de primaire metaboliet ucb L057 wordt niet beïnvloed door de levercytochroom-P
450
-iso-enzymen. In
een groot aantal weefsels, inclusief bloedcellen, was hydrolyse van de acetamide-groep aantoonbaar.
De metaboliet ucb L057 is farmacologisch inactief.
Er werden ook twee onbelangrijke metabolieten geïdentificeerd. De ene ontstaat door hydroxylering
van de pyrrolidine-ring (1,6 % van de dosis) en de andere door het opengaan van de pyrrolidine-ring
(0,9 % van de dosis). Andere, niet geïdentificeerde componenten maakten voor 0,6 % deel uit van de
dosis.
Noch voor levetiracetam of voor de primaire metaboliet was
in vivo
sprake van een enantiomere
interconversie.
In vitro
is aangetoond, dat levetiracetam en de primaire metaboliet geen remming veroorzaken van de
belangrijkste menselijke levercytochroom-P
450
-iso-enzymen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en
1A2), glucuronyltransferase (UGT1A1 en UGT1A6), en de activiteit van epoxidehydroxylase.
Daarnaast heeft levetiracetam geen effect op de
in vitro
glucuronidatie van valproïnezuur. In in cultuur
gebrachte menselijke hepatocyten had levetiracetam weinig tot geen effect op CYP1A2, SULTIE1 of
UGT1A1. Levetiracetam veroorzaakte een lichte inductie van CYP2B6 en CYP3A4. Data uitin
vitro
onderzoek en
in vivo
interactiedata bij orale contraceptiva, digoxine en warfarine geven aan dat
in vivo
geen significante enzyminductie is te verwachten. Daarom is een interactie van Matever met andere
middelen of
vice versa
onwaarschijnlijk.
Eliminatie
De plasmahalfwaardetijd bij volwassenen bedroeg 7±1 uur en was niet afhankelijk van de dosis, de
toedieningsroute of een herhaalde toediening. De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg
0,96 ml/min/kg.
De belangrijkste excretieroute was
via
de urine en bedroeg gemiddeld 95 % van de dosis (ongeveer
93 % van de dosis werd binnen 48 uur uitgescheiden). De excretie
via
de feces bedroeg slechts 0,3 %
van de dosis.
De cumulatieve uitscheiding in de urine van levetiracetam en de primaire metaboliet bedroeg
respectievelijk 66 % en 24 % van de dosis gedurende de eerste 48 uur.
De renale klaring van levetiracetam en ucb L057 bedraagt respectievelijk 0,6 en 4,2 ml/min/kg. Dit
duidt erop dat levetiracetam wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie en vervolgens in de tubuli
wordt gereabsorbeerd, en dat de primaire metaboliet ook wordt uitgescheiden door actieve tubulaire
33
secretie én glomerulaire filtratie. De eliminatie van levetiracetam houdt verband met de creatinine-
klaring.
Ouderen
Bij ouderen is de halfwaardetijd ongeveer 40 % hoger (10 tot 11 uur). Dit hangt samen met de afname
van de nierfunctie in deze populatie (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis
De schijnbare lichaamsklaring van zowel levetiracetam als de primaire metaboliet houdt verband met
de creatinineklaring. Daarom wordt aanbevolen bij patiënten met matige of ernstige nierfunctiestoornis
op basis van de creatinineklaring de dagelijkse onderhoudsdosering van Matever aan te passen (zie
rubriek 4.2).
Bij volwassen proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie en anurie bedroeg de halfwaardetijd
tussen en tijdens de dialyse periode respectievelijk 25 en 3,1 uur.
Tijdens een kenmerkende vier uur durende dialyse-sessie bedroeg de fractionele verwijdering voor
levetiracetam 51 %.
Leverfunctiestoornis
Bij personen met een lichte en matige leverfunctiestoornis was er geen relevante wijziging in de
klaring van levetiracetam. Bij de meeste personen met een ernstige leverfunctiestoornis was de klaring
van levetiracetam met meer dan 50 % verminderd als gevolg van een bijkomende nierfunctiestoornis
(zie rubriek 4.2).
Pediatrische patiënten
Kinderen (4 tot 12 jaar)
Bij pediatrische patiënten is de farmacokinetiek na intraveneuze toediening niet onderzocht. Op basis
van de farmacokinetische kenmerken van levetiracetam, de farmacokinetiek na intraveneuze
toediening bij volwassenen en de farmacokinetiek na orale toediening bij kinderen, wordt echter
verwacht dat de blootstelling (AUC) aan levetiracetam na intraveneuze en orale toediening bij
pediatrische patiënten van 4 tot 12 jaar gelijk zal zijn.
Na een eenmalige orale toediening (20 mg/kg) aan kinderen (6 tot 12 jaar) met epilepsie bedroeg de
halfwaardetijd van levetiracetam 6,0 uur. De schijnbare lichaamsklaring was ongeveer 30 % hoger dan
bij volwassen epileptici.
Na herhaalde orale toediening (20 tot 60 mg/kg/dag) aan kinderen (4 tot 12 jaar) met epilepsie werd
levetiracetam snel geabsorbeerd. De piek-plasma concentratie werd 0,5 tot 1,0 uur na toediening
waargenomen. Lineaire en dosis proportionele stijgingen werden waargenomen voor de piek-plasma
concentraties en de oppervlakte onder de curve. De eliminatie halfwaardetijd bedroeg ongeveer 5 uur.
De schijnbare lichaamsklaring was 1,1 ml/min/kg.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn verkregen
middels conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.
Bijwerkingen die niet werden waargenomen in klinische studies maar wel werden gezien bij de rat en
in mindere mate bij de muis bij dosis niveaus vergelijkbaar met humane dosis niveaus en met
mogelijke relevantie voor klinisch gebruik, waren leververanderingen die duiden op een adaptatie
reactie zoals toegenomen gewicht en centrilobulaire hypertrofie, vettige infiltratie en toegenomen
leverenzymen in het plasma.
34
Er werden bij ratten bij ouderdieren en F1 generatie geen bijwerkingen waargenomen op de
mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid of het vermogen op voortplanting met doses tot 1 800
mg/kg/dag (6 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m
2
of op basis van
blootstelling).
Twee embryo-foetale ontwikkelingsstudies werden uitgevoerd bij ratten met doses van 400, 1 200 en
3 600 mg/kg/dag. In slechts één van deze twee studies was bij 3 600 mg/kg/dag sprake van een lichte
afname in het foetale gewicht die samenging met een marginale toename van skelet veranderingen/
kleine anomalieën. Er was geen effect op de embryonale mortaliteit en geen toename in de incidentie
van malformaties. De NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) was bij drachtige vrouwelijke
ratten 3 600 mg/kg/dag (12 keer de maximaal aanbevolen humande dosis op basis van mg/m
2
) en bij
foetussen 1 200 mg/kg/dag.
Vier embryo-foetale ontwikkelingsstudies werden uitgevoerd bij konijnen met doses van 200, 600,
800, 1 200 en 1 800 mg/kg/dag. De dosis van 1800 mg/kg/dag veroorzaakte een duidelijke maternale
toxiciteit en een afname van het foetale gewicht die samenging met een toegenomen incidentie van
foetussen met cardiovasculaire anomalieën/skeletveranderingen. De NOAEL bedroeg <200 mg/kg/dag
voor de moederdieren en 200 mg/kg/dag voor de foetussen (gelijk aan de maximaal aanbevolen
humane dosis op basis van mg/m
2
).
Met levetiracetam werd een peri- en postnatale ontwikkelingsstudie uitgevoerd bij ratten met doses
van 70, 350 en 1 800 mg/kg/dag. Voor de F0 wijfjes en voor de overleving, groei en ontwikkeling
vande F1 nakomelingen tot aan het spenen bedroeg de NOAEL ≥ 1 800 mg/kg/dag (6 keer de
maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m
2
).
Neonatale en dierstudies bij onvolwassen ratten en honden toonden aan dat er in doseringen tot 1800
mg/kg/dag (6 tot 17 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m
2
) geen
bijwerkingen werden gezien in één van de eindpunten voor wat betreft standaardontwikkeling of
geslachtsrijp worden.
Environmental Risk Assessment (ERA)
Het is niet waarschijnlijk dat het gebruik van Matever in overeenstemming met de productinformatie
zal resulteren in een onaanvaardbare invloed op het milieu (zie rubriek 6.6).
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Natriumacetaattrihydraat
Ijsazijnzuur
Natriumchloride
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Met uitzondering van de middelen die worden vermeld in rubriek 6.6 dient dit geneesmiddel niet te
worden gemengd met andere geneesmiddelen.
6.3
Houdbaarheid
2 jaar
Vanuit microbiologisch standpunt dient het geneesmiddel na verdunning onmiddellijk te worden
gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn, voorafgaand aan gebruik, bewaartijd en
bewaarcondities van de bereide oplossing de verantwoordelijkheid van de gebruiker; de bewaartijd
35
dient, bij een temperatuur van 2 tot 8°C, normaal niet langer te zijn dan 24 uur, tenzij verdunning heeft
plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning , zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
5 ml glazen injectieflacons (type I) die zijn afgesloten met een stop van broombutyl en een hersluitbare
dop van aluminium.
Ieder kartonnen doosje bevat 10 injectieflacons.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Zie tabel 1 voor de aanbevolen bereiding en toediening van Matever concentraat teneinde een totale
dagelijkse dosis te bereiken van 500 mg, 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg in 2 verdeelde doses.
Tabel 1. Bereiding en toediening van Matever concentraat
Dosis
Benodigd volume
Volume van
verdunnings-
middel
100 ml
100 ml
100 ml
100 ml
Infusie tijd
Toedienings- Totale dagelijkse
frequentie
dosis
2 maal daags
2 maal daags
2 maal daags
2 maal daags
500 mg/dag
1 000 mg/dag
2 000 mg/dag
3 000 mg/dag
250 mg
500 mg
1 000 mg
1 500 mg
2,5 ml (halve 5 ml
injectieflacon)
5 ml (één 5 ml
injectieflacon)
10 ml (twee 5 ml
injectieflacons
15 ml (drie 5 ml
injectieflacons)
15 minuten
15 minuten
15 minuten
15 minuten
Dit geneesmiddel is alleen bestemd voor eenmalig gebruik; niet gebruikte oplossing dient te worden
weggegooid.
Gebleken is dat Matever concentraat, bewaard in PVC zakken bij een gecontroleerde
kamertemperatuur van 15-25°C, minstens 24 uur fysisch verenigbaar en chemisch stabiel is wanneer
het wordt gemengd met één van de volgende verdunningsmiddelen.
Verdunningsmiddelen:
Natriumchloride (0.9%) voor injectie
Ringer/lactaat voor injectie
Dextrose 5% voor injectie
Geneesmiddelenmet vaste deeltjes of verkleuring dienen niet te worden gebruikt.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pharmathen S.A.
6, Dervenakion str.
153 51 Pallini
Attiki, Griekenland
Tel.: +30 210 66 04 300
36
Fax: +30 210 66 66 749
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/711/030
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING /VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 03 oktober 2011
Datum van laatste verlenging: 29 juni 2016
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu
37
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
D.
38
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Concentraat voor oplossing voor infusie
Pharmathen S.A.
6, Dervenakion str.
153 51 Pallini
Attiki, Griekenland
Filmomhulde tabletten
Pharmathen S.A.
6, Dervenakion str.
153 51 Pallini
Attiki, Griekenland
Pharmathen International S.A.
Industrial Park Sapes,
Rodopi Prefecture, Block No 5,
Rodopi 69300,
Griekenland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN
TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR’s)
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk management plan (RMP)
Niet van toepassing.
39
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
40
A. ETIKETTERING
41
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos met 20, 30, 50, 60, 100
meervoudsverpakking met 200 (2 x 100) [MET BLUE BOX]
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Matever 250 mg filmomhulde tabletten
levetiracetam
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg levetiracetam
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat zonnegeel FCF aluminium verflak (E110). Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
20 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
50 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
Meervoudsverpakking: 200 (2 verpakkingen van 100) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
42
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pharmathen S.A.
6, Dervenakion str.
Pallini 15351, Attiki,Griekenland
Tel.: +30 210 66 04 300
E-mail: info@pharmathen.com
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/711/001
EU/1/11/711/002
EU/1/11/711/003
EU/1/11/711/004
EU/1/11/711/005
EU/1/11/711/006
13.
Lot
BATCHNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Matever 250 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
43
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Tussenverpakking van 100 tabletten voor meervoudsverpakking met 200 (2 x
100)tabletten[ZONDER BLUE BOX]
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Matever 250 mg filmomhulde tabletten
levetiracetam
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg levetiracetam
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat zonnegeel FCF aluminium verflak (E110). Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 filmomhulde tabletten.
Onderdeel van een multiverpakking; kan niet afzonderlijk worden verkocht
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
44
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pharmathen S.A.
6, Dervenakion str.
Pallini 15351, Attiki,Griekenland
Tel.: +30 210 66 04 300
E-mail: info@pharmathen.com
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/711/006
13.
Lot
BATCHNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Matever 250 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.
45
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Aluminium/ PVC/PE/PVDC blister
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Matever 250 mg filmomhulde tabletten
levetiracetam
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pharmathen S.A.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
BATCHNUMMER
5.
OVERIGE
46
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos met 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120
meervoudsverpakking met 200 (2 x 100) [MET BLUE BOX]
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Matever 500 mg filmomhulde tabletten
levetiracetam
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg levetiracetam.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten
20 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
50 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
120 filmomhulde tabletten
Meervoudsverpakking:200 (2 verpakkingen van 100) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
47
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pharmathen S.A.
6, Dervenakion str.
Pallini 15351, Attiki,Griekenland
Tel.: +30 210 66 04 300
E-mail: info@pharmathen.com
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/711/007
EU/1/11/711/008
EU/1/11/711/009
EU/1/11/711/010
EU/1/11/711/011
EU/1/11/711/012
EU/1/11/711/013
EU/1/11/711/014
13.
Lot
BATCHNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Matever 500 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
48
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Tussenverpakking van 100 tabletten voor meervoudsverpakking met 200 (2 x
100)tabletten[ZONDER BLUE BOX]
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Matever 500 mg filmomhulde tabletten
levetiracetam
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg levetiracetam.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 filmomhulde tabletten.
Onderdeel van een multiverpakking; kan niet afzonderlijk worden verkocht
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
49
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pharmathen S.A.
6, Dervenakion str.
Pallini 15351, Attiki,Griekenland
Tel.: +30 210 66 04 300
E-mail: info@pharmathen.com
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/711/014
13.
Lot
BATCHNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Matever 500 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.
50
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Aluminium/ PVC/PE/PVDC blister
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Matever 500 mg filmomhulde tabletten
levetiracetam
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pharmathen S.A.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
BATCHNUMMER
5.
OVERIGE
51
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos met 20, 30, 50, 60, 80, 100, 120
meervoudsverpakking met 200 (2 x 100) [MET BLUE BOX]
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Matever 750 mg filmomhulde tabletten
levetiracetam
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 750 mg levetiracetam.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat zonnegeel FCF aluminium verflak (E110). Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
20 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
50 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
80 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
120 filmomhulde tabletten
Meervoudsverpakking: 200 (2 verpakkingen van 100) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
52
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pharmathen S.A.
6, Dervenakion str.
Pallini 15351, Attiki,Griekenland
Tel.: +30 210 66 04 300
E-mail: info@pharmathen.com
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/711/015
EU/1/11/711/016
EU/1/11/711/017
EU/1/11/711/018
EU/1/11/711/019
EU/1/11/711/020
EU/1/11/711/021
EU/1/11/711/022
13.
Lot
BATCHNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Matever 750 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
53
PC
SN
NN
54
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
Tussenverpakking van 100 tabletten voor meervoudsverpakkingmet 200 (2 x
100)tabletten[ZONDER BLUE BOX]
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Matever 750 mg filmomhulde tabletten
levetiracetam
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 750 mg levetiracetam.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat zonnegeel FCF aluminium verflak (E110). Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 filmomhulde tabletten.
Onderdeel van een multiverpakking; kan niet afzonderlijk worden verkocht
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
55
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pharmathen S.A.
6, Dervenakion str.
Pallini 15351, Attiki,Griekenland
Tel.: +30 210 66 04 300
E-mail: info@pharmathen.com
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/711/022
13.
Lot
BATCHNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Matever 750 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.
56
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Aluminium/ PVC/PE/PVDC blister
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Matever 750 mg filmomhulde tabletten
levetiracetam
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pharmathen S.A.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
BATCHNUMMER
5.
OVERIGE
57
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos met 10, 20, 30, 50, 60, 100
meervoudsverpakking met 200 (2 x 100) [MET BLUE BOX]
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Matever 1000 mg filmomhulde tabletten
levetiracetam
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 1000 mg levetiracetam.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten
20 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
50 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
Meervoudsverpakking: 200 (2 verpakkingen van 100) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
58
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pharmathen S.A.
6, Dervenakion str.
Pallini 15351, Attiki,Griekenland
Tel.: +30 210 66 04 300
E-mail: info@pharmathen.com
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/711/023
EU/1/11/711/024
EU/1/11/711/025
EU/1/11/711/026
EU/1/11/711/027
EU/1/11/711/028
EU/1/11/711/029
13.
Lot
BATCHNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Matever 1000 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
59
NN
60
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Tussenverpakking van 100 tabletten voor meervoudsverpakkingmet 200 (2 x
100)tabletten[ZONDER BLUE BOX]
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Matever 1000 mg filmomhulde tabletten
levetiracetam
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 1000 mg levetiracetam.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 filmomhulde tabletten.
Onderdeel van een multiverpakking; kan niet afzonderlijk worden verkocht
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
.Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
61
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pharmathen S.A.
6, Dervenakion str.
Pallini 15351, Attiki,Griekenland
Tel.: +30 210 66 04 300
E-mail: info@pharmathen.com
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/711/029
13.
Lot
BATCHNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Matever 1000 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.
62
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
Aluminium/ PVC/PE/PVDCblister
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Matever 1000 mg filmomhulde tabletten
levetiracetam
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pharmathen S.A.
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
BATCHNUMMER
5.
OVERIGE
63
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doos met 10 injectieflacons
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Matever 100 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
levetiracetam
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een injectieflacon bevat 500 mg/5 ml levetiracetam.
Elke ml bevat 100 mg levetiracetam.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevatijsazijnzuur, water voor injecties, natriumacetaattrihydraat, natriumchloride. Lees de bijsluiter
voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
500 mg/5 ml
10 injectieflacons met concentraat voor oplossing voor infusie
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor intraveneus gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zichten bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na verdunning onmiddellijk gebruiken
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
64
Geen speciale voorzorgen voor bewaring vóór reconstitutie. Na verdunning is de oplossing voor
infusie stabiel gedurende 24 uur bij 2°C - 8°C (in een koelkast).
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pharmathen S.A.
6, Dervenakion str.
Pallini 15351, Attiki,Griekenland
Tel.: +30 210 66 04 300
E-mail: info@pharmathen.com
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/711/030
13.
Lot
BATCHNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Matever 100 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
65
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKING MOETEN
WORDEN VERMELD
Injectieflacon van 5 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Matever 100 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
levetiracetam
IV
2.
WIJZE VAN GEBRUIK
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na verdunning onmiddellijk gebruiken
4.
Lot
BATCHNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
500 mg/5 ml
6.
OVERIGE
66
B. BIJSLUITER
67
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Matever 250 mg filmomhulde tabletten
Matever 500 mg filmomhulde tabletten
Matever 750 mg filmomhulde tabletten
Matever 1000 mg filmomhulde tabletten
levetiracetam
Lees goed de hele bijsluiter voordat u of uw kind dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat
belangrijke informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen?Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Matever en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overigei formatie
1.
Wat is Matever en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Levetiracetam is een anti-epilepticum (een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van
epileptische aanvallen).
Matever wordt:
als enig middel gebruikt voor de behandeling van een bepaalde vorm van epilepsie bij
volwassenen en jongeren van 16 jaar en ouder met nieuw gediagnosticeerde epilepsie.
Epilepsie is een aandoening waarbij patiënten herhaaldelijk stuipen (epileptische aanvallen)
krijgen. Levetiracetam wordt gebruikt voor die vorm van epilepsie waarbij de stuipen
aanvankelijk slechts één kant van de hersenen treffen, maar zich later kunnen uitbreiden naar
grotere gebieden aan beide kanten van de hersenen (partieel beginnende aanval met of zonder
secundaire generalisatie). Levetiracetam wordt aan u voorgeschreven door uw arts om het
aantal aanvallen te verminderen.
gebruikt bij patiënten die al een ander anti-epilepticum gebruiken
-
voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder generalisatie bij
volwassenen, jongeren, kinderen en zuigelingenvan 1 maand en ouder
-
voor de behandeling van myoclone aanvallen (korte, schokkerige trekkingen van een spier of
spiergroep) bij jongeren van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie
-
voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen (heftige
aanvallen, ook met verlies van het bewustzijn) bij
volwassenen en jongeren van 12 jaar en ouder met idiopatische gegeneraliseerde
epilepsie (een vorm van epilepsie met een vermoedelijk genetische oorzaak).
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
68
U bent allergisch voor levetiracetam, pyrrolidonderivaten of voor één van de stoffen in dit
geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt
als u aan nierproblemen lijdt, dient u de instructies van uw arts op te volgen. Uw arts kan
beslissen of uw dosering moet worden aangepast
als u bij uw kind enige vertraging in de groei of onverwachte ontwikkeling in de puberteit
bemerkt, raadpleeg dan uw arts
een klein aantal mensen dat werd behandeld met anti-epileptica zoals Matever, heeft gedachten
gehad om zichzelf te verwonden of zichzelf te doden. Raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake
is van depressieve verschijnselen en/of zelfmoordgedachten
als u een familiaire of medische voorgeschiedenis van een onregelmatig hartritme heeft
(zichtbaar op een elektrocardiogram), of als u een ziekte heeft en/of een behandeling krijgt die u
vatbaar maakt voor een onregelmatig hartritme of verstoorde zoutbalans.
Vertel het uw arts of apotheker als een van de volgende bijwerkingen ernstig wordt of langer duurt dan
een paar dagen:
Abnormale gedachten, prikkelbaarheid of agressiever reageren dan gewoonlijk, of als u of uw
familie en vrienden belangrijke veranderingen zien in stemming of gedrag.
Verergering van epilepsie
Uw aanvallen kunnen in zeldzame gevallen erger worden of vaker optreden, vooral tijdens de
eerste maand na de start van de behandeling of verhoging van de dosis. Als u een van deze
nieuwe symptomen ervaart tijdens het gebruik van Matever, neem dan zo snel mogelijk contact
op met een arts.
Kinderen en jongeren
Matever is niet aangewezen als enig middel (monotherapie) bij kinderen en jongeren jonger dan 16
jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen
Gebruikt u naast Matever nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
Neem geen macrogol in (een laxeermiddel) één uur voordat en nadat u levetiracetam heeft ingenomen
want het kan een verlies van zijn effectiviteit veroorzaken.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Levetiracetam kan
uitsluitend tijdens de zwangerschap worden gebruikt indien het na zorgvuldige beoordeling
noodzakelijk wordt geacht door uw arts. U mag niet stoppen met uw behandeling zonder dit eerst met
uw arts te hebben besproken.
Een risico van geboorteafwijkingen voor uw ongeboren kind kan niet volledig worden uitgesloten.
Het geven van borstvoeding wordt tijdens de behandeling niet aanbevolen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Matever kan een effect hebben op uw rijvaardigheid of het bedienen van werktuigen of machines, daar
Matever slaperigheid kan veroorzaken. Dit komt meestal voor bij het begin van de behandeling of na
een verhoging van de dosering. U dient niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat
uw vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.
Matever 250mg, 750 mg tabletten bevat zonnegeel FCF (E110)
De kleurstof zonnegeel FCF (E110) kan overgevoeligheidsreacties veroorzaken.
De andere sterktes van Matever tabletten bevatten deze hulpstof niet.
69
Matever 1000 mg tabletten bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers (bijv. lactose) niet verdraagt, neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
De andere sterktes van Matever tabletten bevatten deze hulpstof niet.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Neem het aantal tabletten in, zoals voorgeschreven door uw arts.
Matever moet twee keer per dag worden ingenomen, één keer ‘s ochtends en één keer ‘s avonds, iedere
dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.
Aanvullende therapie en monotherapie (vanaf 16 jaar)
Volwassenen (18 jaar en ouder) en jongeren (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of
meer:
Aanbevolen dosis: iedere dag tussen de 1 000 mg en 3 000 mg.
Wanneer u voor het eerst begint met het gebruiken van Matever zal uw arts gedurende 2
weken een
lagere dosis
voorschrijven, voordat u de dagelijkse laagste dosering krijgt.
Bijvoorbeeld: bij een dagdosering die moet uitkomen op 1 000 mg is uw lagere
aanvangsdosering 1 tablet van 250 mg ’s ochtends en 1 tablet van 250 mg ’s avonds, en
wordt de dosis met geleidelijke stappen verhoogd zodat die na 2 weken op 1 000 mg per dag
uitkomt.
Jongeren (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of minder:
Uw arts schrijft op basis van gewicht en dosis de meest geschikte farmaceutische vorm van
Matever voor.
Dosis bij zuigelingen (1 tot 23 maanden) en kinderen (2 tot 11 jaar) met een gewicht
minder dan 50 kg:
Uw arts zal, in overeenstemming met leeftijd, gewicht en dosis, de meest geschikte
farmaceutische vorm van Matever voorschrijven.
Levetiracetam 100 mg/ml drank is een geschiktere formulering voor zuigelingen, voor
kinderen jonger dan 6 jaar en voor kinderen en jongeren (van 6 tot 17 jaar) met een gewicht
van minder dan 50 kg en wanneer met tabletten een specifieke dosering niet kan worden
afgepast.
Hoe wordt dit middel gebruikt
Slik de Matever tabletten met een voldoende hoeveelheid vloeistof door (bijvoorbeeld een glas water).
U mag Matever met of zonder voedsel innemen. Na toediening via de mond kan de bittere smaak van
levetiracetam worden ervaren.
Duur van de behandeling met dit middel
Matever wordt gebruikt voor een chronische behandeling. U dient met de behandeling met
Matever door te gaan, net zolang als uw arts u heeft voorgeschreven.
Zonder advies van uw arts dient u de behandeling niet te stoppen, omdat hierdoor uw aanvallen
kunnen toenemen.
Heeft u te veel van dit middel gebruikt
Wanneer u van dit middel te veel hebt gebruiktzijn de mogelijke bijwerkingen: slaperigheid, agitatie,
agressie, verminderde alertheid, remming van de ademhaling en coma.
Raadpleeg uw arts wanneer u meer tabletten hebt ingenomen dan u zou mogen. Uw arts zal beslissen
wat de best mogelijke behandeling van een overdosering is.
70
Bent u vergeten dit middel gebruiken
Raadpleeg uw arts wanneer u één of meer doses hebt overgeslagen.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruikvan dit middel
Het stoppen van de behandeling Matever dient geleidelijk te gebeuren om een toename van de
aanvallen te vermijden. Indien uw arts besluit de behandeling met Matever te stoppen, zal hij/zij u
instrueren over een geleidelijke afbouw van Matever.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddelbijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of ga naar de dichtstbijzijnde afdeling voor
spoedeisende hulp als u het volgende bemerkt:
Zwakheid, licht gevoel in het hoofd of duizeligheid, moeilijkheden bij het ademen – dit kunnen
tekenen van een ernstige allergische (anafylactische) reactie zijn;
Zwelling van het gezicht, de lippen, de tong en de keel (Quincke’s oedeem);
Griepachtige symptomen en uitslag in het gezicht gevolgd door meer uitslag met koorts,
verhoogde leverenzymwaarden vastgesteld bij bloedtesten en een toename van een bepaald type
witte bloedcel (eosinofilie) en vergrote lymfeklieren (reactie op een geneesmiddel met eosinofilie
en systemische symptomen (Drug
Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms
[DRESS]));
Symptomen zoals laag urinevolume, vermoeidheid, misselijkheid, braken, verwarring en
zwellingen in de benen, enkels of voeten – dit kunnen tekenen zijn van een plotselinge afname
van de nierfunctie;
Huiduitslag, mogelijk met blaarvorming, in de vorm van kleine ‘schietschijven’ (vlekken met een
donkere kern, omgeven door een lichter gebied, met een donkere rand aan de buitenkant)
(erythema
multiforme);
Wijdverspreide huiduitslag met blaren en afschilfering van de huid, vooral rond de mond, neus,
ogen en geslachtsdelen (Stevens-Johnson-syndroom);
Een ernstigere vorm van huiduitslag die afschilfering van de huid op meer dan 30 % van het
lichaamsoppervlak veroorzaakt (toxische
epidermale necrolyse);
Tekenen van ernstige mentale veranderingen of als iemand in uw omgeving andere tekenen van
verwarring, somnolentie (slaperigheid), amnesie (geheugenverlies), geheugenstoornis
(vergeetachtigheid), abnormaal gedrag of andere neurologische tekenen waaronder ongewilde of
ongecontroleerde bewegingen vaststelt. Dit kunnen symptomen van encefalopathie zijn.
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen waren ontsteking van het neus- en keelslijmvlies
(nasofaryngitis), slaperigheid, hoofdpijn, vermoeidheid en duizeligheid. Aan het begin van de
behandeling of bij het verhogen van de dosering, kunnen bijwerkingen als slaperigheid, vermoeidheid
en duizeligheid in het algemeen meer voorkomen. Deze effecten verminderen echter in de tijd.
Zeer vaak:
komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
ontsteking neus-keelholte
slaperigheid, hoofdpijn
Vaak:
komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
verlies van eetlust;
depressie, vijandigheid of agressie, angst, slapeloosheid, nervositeit of irritatie;
71
stuip, evenwichtsstoornis, duizeligheid (wankel gevoel), lethargie (gebrek aan energie en
enthousiasme), tremor (onvrijwillig beven);
vertigo (draaiduizeligheid);
hoest (toename bestaande hoest);
buikpijn, diarree, spijsverteringsstoornis (indigestie), braken, misselijkheid;
huiduitslag;
vermoeidheid
Soms:
komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
vermindering aantal bloedplaatjes, vermindering aantal witte bloedcellen;
gewichtsverlies, gewichtstoename;
zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten, mentale stoornis, afwijkend gedrag, hallucinatie,
boosheid, verwardheid, paniekaanval, emotionele instabiliteit/stemmingswisselingen, agitatie;
geheugenverlies, geheugenstoornis (vergeetachtigheid), afwijkende
coördinatie/coördinatiestoornis, tintelingen, aandachtsstoornis (concentratieverlies);
dubbel zien, wazig zien;
verhoogde/abnormale resultaten na een leverfunctietest ;
haarverlies, eczeem, jeuk;
spierzwakte, spierpijn;
verwonding
Zelden:
komen voor bij minder dan 1 op de 1 000 gebruikers
infectie;
verminderd aantal van alle bloedceltypen;
ernstige allergische reacties (DRESS, anafylactische reactie [ernstige en belangrijke allergische
reactie], Quincke’s oedeem [opzwellen van gezicht, lippen, tong en keel]);
verlaagd natriumgehalte in het bloed;
zelfmoord, persoonlijkheidsstoornis (gedragsproblemen), abnormaal denken (langzaam denken,
niet in staat om te concentreren);
delirium;
encefalopathie (raadpleeg de rubriek “neem onmiddellijk contact op met uw arts” voor een
gedetailleerde beschrijving van de verschijnselen);
aanvallen kunnen erger worden of vaker optreden;
ongecontroleerde spierkrampen van het hoofd, romp en benen, moeilijkheid bij het controleren
van bewegingen, hyperactiviteit;
verandering van het hartritme (elektrocardiogram);
alvleesklierontsteking;
leverfalen, leverontsteking;
plotselinge afname van de nierfunctie;
huiduitslag, waarbij blaren kunnen worden gevormd die eruitzien als kleine schietschijven (een
donkere vlek in het centrum, daaromheen een gebied dat lichter van kleur is en daaromheen een
begrensde donkere ring;
erythema multiforme),
een wijdverspreide uitslag met blaren en
afschilferende huid, voornamelijk rond de mond, neus, ogen en genitaliën (Stevens-Johnson-
syndroom)
en een ernstiger vorm van uitslag waarbij een groot deel van de huid (meer dan 30%
van het lichaamsoppervlak) afschilfert (toxische
epidermale necrolyse);
rabdomyolyse (afbraak van spierweefsel) en geassocieerde toename van bloed
creatinefosfokinase. Dit komt veel vaker voor bij Japanse patiënten dan bij niet-Japanse
patiënten;
mankheid of moeite met lopen;
combinatie van koorts, stijve spieren, onstabiele bloeddruk en hartslag, verwardheid en een
verminderd bewustzijn (dit kunnen tekenen zijn van een aandoening genaamd
maligne
neurolepticasyndroom).
Dit komt veel vaker voor bij Japanse patiënten dan bij niet-Japanse
patiënten.
Het melden van bijwerkingen
72
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities..
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
de de blisterverpakking na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Er zijn geen speciale bewaarvoorschriften voor dit geneesmiddel.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is levetiracetam.
Een tablet Matever 250mg bevat 250 mg levetiracetam.
Een tablet Matever 500 mg bevat 500 mg levetiracetam.
Een tablet Matever 750 mg bevat 750 mg levetiracetam.
Een tablet Matever 1000 mg bevat 1000 mg levetiracetam.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: calciumwaterstoffosfaatdihydraat, microkristallijne cellulose, crospovidon (type A),
hydroxypropylcellulose (L).
250 mg:
Omhulling: hypromellose (E464), titaniumdioxide (E171), talk, propyleenglycol (E1520),
kleurstoffen*
500 mg:
Omhulling:: hypromellose (E464), titaniumdioxide (E171), hydroxypropylcellulose (E463),
propyleenglycol (E1520), sorbinezuur (E200), sorbitanmono-oleaat (E494), vanilline, kleurstoffen*
750 mg:
Omhulling:: hypromellose (E464), roodijzeroxide (E172), macrogol/PEG 4000, titaniumdioxide
(E171) kleurstoffen*
1000 mg:
Omhulling: hypromellose (E464), lactose monohydraat, macrogol/PEG 4000, titaniumdioxide (E171).
*De kleurstoffen zijn:
250 mg tablet: indigokarmijn aluminium verflak (E132), zonnegeel FCF aluminium verflak (E110),
chinoline geel aluminium lake (E104).
500 mg tablet: chinoline geel aluminium lake (E104)
750 mg tablet: indigokarmijn aluminium verflak (E132), zonnegeel FCF aluminium verflak (E110)
1000 mg tablet: (geen bijgevoegde kleurstof)
73
Hoe ziet Matever eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Matever 250 mg: De filmomhulde tabletten zijn blauw, langwerpig en dubbelbol.
Matever 500mg: De filmomhulde tabletten zijn geel, langwerpig en dubbelbol.
Matever 750mg: De filmomhulde tabletten zijn roze, langwerpig en dubbelbol.
Matever 1000mg: De filmomhulde tabletten zijn wit, langwerpig en dubbelbol.
Wit opaak PVC/PE /PVDC - Aluminium folie bisterverpakking in karton dozen.
Matever tabletten zijn verpakt in een blisterverpakking geleverd in kartonnen dozen die het
volgende bevatten:
250 mg: 20, 30, 50, 60, 100 en meervoudsverpakking met 200 (2 verpakkingen van 100)
filmomhulde tabletten.
500 mg: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 en meervoudsverpakking met 200 (2 verpakkingen
van 100) filmomhulde tabletten.
750 mg: 20, 30, 50, 60, 80, 100, 120 en meervoudsverpakking met 200 (2 verpakkingen
van 100) filmomhulde tabletten.
1000 mg: 10, 20, 30, 50, 60, 100 en meervoudsverpakking met 200 (2 verpakkingen van
100) filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pharmathen S.A, 6 Dervenakion Str., 15351 Pallini, Attiki, Griekenland.
Fabrikant
Pharmathen S.A.
6 Dervenakion Str.
15351 Pallini, Attiki
Griekenland
of
Pharmathen International S.A.
Industrial Park Sapes,
Rodopi Prefecture, Block No 5,
Rodopi 69300,
Griekenland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
Pharmathen S.A.
Tél/Tel: +30 210 66 04 300
България
Pharmathen S.A.
Teл.: +30 210 66 04 300
Česká republika
ARDEZ Pharma, spol. s r.o.
Tel: +420 220 400 391
Danmark
Pharmathen S.A.
Lietuva
SIA ELVIM
Tel: +371 67808450
Luxembourg/Luxemburg
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
Magyarország
Pharmathen S.A.
Tel.: +30 210 66 04 300
Malta
Pharmathen S.A.
74
Tel: +30 210 66 04 300
Deutschland
Pharmathen S.A.
Tel.: +30 210 66 04 300
Eesti (Estonia)
SIA ELVIM
Tel: +371 67808450
Ελλάδα
INNOVIS PHARMA ΑΕΒΕ
Τηλ: +30 210 66 64 805-806
España
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
France
Pharmathen S.A.
Tél: +30 210 66 04 300
Hrvatska
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
Ireland
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
Ísland
Alvogen ehf.
Tel: +354 522 2900
Italia
Ecupharma S.r.l
Tel : +39-02-38238790
Κύπρος
The Star Medicines Importers Co. Ltd
Τηλ: +357 25371056
Latvija
SIA ELVIM
Tel: +371 67808450
Tel: +30 210 66 04 300
Nederland
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
Norge
Pharmathen S.A.
Tlf: +30 210 66 04 300
Österreich
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
Polska
Pharmathen S.A.
Tel.: +30 210 66 04 300
Portugal
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
România
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
Slovenija
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
Slovenská republika
ARDEZ Pharma, spol. s r.o.
Tel: +420 220 400 391
Suomi/Finland
Ailon Pharma Oy
Puh/Tel: +358 407024992
Sverige
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
United Kingdom (Northern Ireland)
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.
75
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Matever 100 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
levetiracetam
Lees goed de hele bijsluiter voordat u of uw kind dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat
belangrijke informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Matever en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Matever en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Levetiracetam is een anti-epilepticum (een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van
epileptische aanvallen).
Matever wordt:
als enig middel gebruikt voor de behandeling van een bepaalde vorm van epilepsie bij
volwassenen en jongeren van 16 jaar en ouder met nieuw gediagnosticeerde epilepsie.
Epilepsie is een aandoening waarbij patiënten herhaaldelijk stuipen (epileptische aanvallen)
krijgen. Levetiracetam wordt gebruikt voor die vorm van epilepsie waarbij de stuipen
aanvankelijk slechts één kant van de hersenen treffen, maar zich later kunnen uitbreiden naar
grotere gebieden aan beide kanten van de hersenen (partieel beginnende aanval met of zonder
secundaire generalisatie). Levetiracetam wordt aan u voorgeschreven door uw arts om het
aantal aanvallen te verminderen.
gebruikt bij patiënten die al een ander anti-epilepticum gebruiken
-
voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder generalisatie bij
volwassenen, jongeren, kinderen en zuigelingen van 4 jaar en ouder
-
voor de behandeling van myoclone aanvallen (korte, schokkerige trekkingen van een spier of
spiergroep) bij volwassenen en jongeren van 12 jaar en ouder met juveniele
myoclonische epilepsie
-
voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen (heftige
aanvallen, ook met verlies van het bewustzijn) bij
volwassenen en jongeren van 12 jaar en ouder met idiopatische gegeneraliseerde
epilepsie (een vorm van epilepsie met een vermoedelijk genetische oorzaak).
Matever concentraat is een alternatief voor patiënten wanneer orale toediening van Matever tijdelijk
niet uitvoerbaar is.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
76
-
U bent allergisch voor levetiracetam, pyrrolidonderivaten of voor één van de stoffen in dit
geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt
als u aan nierproblemen lijdt, dient u de instructies van uw arts op te volgen. Uw arts kan
beslissen of uw dosering moet worden aangepast.
als u bij uw kind enige vertraging in de groei of onverwachte ontwikkeling in de puberteit
bemerkt, raadpleeg dan uw arts
een klein aantal mensen dat werd behandeld met anti-epileptica zoals Matever, heeft gedachten
gehad om zichzelf te verwonden of zichzelf te doden. Raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake
is van depressieve verschijnselen en/of zelfmoordgedachten.
als u een familiaire of medische voorgeschiedenis van een onregelmatig hartritme heeft
(zichtbaar op een elektrocardiogram), of als u een ziekte heeft en/of een behandeling krijgt die u
vatbaar maakt voor een onregelmatig hartritme of verstoorde zoutbalans.
Vertel het uw arts of apotheker als een van de volgende bijwerkingen ernstig wordt of langer duurt dan
een paar dagen:
Abnormale gedachten, prikkelbaarheid of agressiever reageren dan gewoonlijk, of als u of uw
familie en vrienden belangrijke veranderingen zien in stemming of gedrag.
Verergering van epilepsie
Uw aanvallen kunnen in zeldzame gevallen erger worden of vaker optreden, vooral tijdens de
eerste maand na de start van de behandeling of verhoging van de dosis. Als u een van deze
nieuwe symptomen ervaart tijdens het gebruik van Matever, neem dan zo snel mogelijk contact
op met een arts.
Kinderen en jongeren
• is niet aangewezen als enig middel (monotherapie) bij kinderen en jongeren jonger dan 16 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen
Gebruikt u naast Matever nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
Neem geen macrogol in (een laxeermiddel) één uur voordat en nadat u levetiracetam heeft ingenomen
want het kan een verlies van zijn effectiviteit veroorzaken.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Levetiracetam kan
uitsluitend tijdens de zwangerschap worden gebruikt indien het na zorgvuldige beoordeling
noodzakelijk wordt geacht door uw arts. U mag niet stoppen met uw behandeling zonder dit eerst met
uw arts te hebben besproken.
Een risico van geboorteafwijkingen voor uw ongeboren kindkan niet volledig worden uitgesloten.
Het geven van borstvoeding wordt tijdens de behandeling niet aanbevolen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Matever kan een effect hebben op uw rijvaardigheid of het bedienen van werktuigen of machines, daar
Matever slaperigheid kan veroorzaken. Dit komt meestal voor bij het begin van de behandeling of na
een verhoging van de dosering. U dient niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat
uw vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.
Matever bevat natrium
Dit middel bevat 57.21 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
maximaal enkelvoudige dosis. Dit komt overeen met 2.86 % van de aanbevolen maximale dagelijkse
hoeveelheid natrium in de voeding voor een volwassene.
77
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Een arts of een verpleegkundige zal Matever intraveneus toedienen. Matever moet twee keer per dag
worden toegediend, één keer 's ochtends en één keer 's avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde
tijdstip.
De intraveneuze toedieningsvorm is een alternatief voor de orale toediening. Omschakeling naar of
van de tabletten of de oplossing voor oraal gebruik naar intraveneuze toediening kan zonder
aanpassing van de dosis direct plaatsvinden. Uw totale dagelijkse dosering en toedieningsfrequentie
blijven gelijk.
Aanvullende therapie en monotherapie (vanaf 16 jaar)
Volwassenen (≥ 18 jaar en ouder) en jongeren (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of
meer:
Aanbevolen dosis: iedere dag tussen de 1 000 mg en 3 000 mg.
Wanneer u voor het eerst begint met het gebruiken van Matever zal uw arts gedurende 2 weken een
lagere dosis
voorschrijven, voordat u de dagelijkse laagste dosering krijgt.
Dosis bij kinderen (4 tot 11 jaar) en jongeren (12 tot 17 jaar) met een gewicht minder dan 50 kg:
Aanbevolen dosering: iedere dag tussen de 20 mg per kg lichaamsgewicht en 60 mg per kg
lichaamsgewicht.
Hoe wordt dit middel gebruikt
Matever wordt bestemd voor intraveneuze gebruik. De aanbevolen dosering moet verdund worden in
ten minste 100 ml van een verenigbaar verdunningsmiddel en wordt gedurende 15 minuten per infuus
toegediend.
Voor artsen en verpleegkundigen: zie rubriek 6 voor meer uitgebreide informatie over het juiste
gebruik van Matever.
Duur van de behandeling met dit middel
Er is geen ervaring met intraveneuze toediening van levetiracetam over een langere periode dan 4
dagen.
Als u stopt met het gebruik van dit middel
Zoals ook geldt voor andere anti-epileptica dient bij het stoppen van de behandeling Matever
geleidelijk te worden gestaakt om een toename van de aanvallen te vermijden.
Indien uw arts besluit de behandeling met Matever te stoppen, zal hij/zij u instrueren over een
geleidelijke afbouw van Matever.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddelbijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of ga naar de dichtstbijzijnde afdeling voor
spoedeisende hulp als u het volgende bemerkt:
Zwakheid, licht gevoel in het hoofd of duizeligheid, moeilijkheden bij het ademen – dit kunnen
tekenen van een ernstige allergische (anafylactische) reactie zijn;
Zwelling van het gezicht, de lippen, de tong en de keel (Quincke’s oedeem);
78
Griepachtige symptomen en uitslag in het gezicht gevolgd door meer uitslag met koorts,
verhoogde leverenzymwaarden vastgesteld bij bloedtesten en een toename van een bepaald type
witte bloedcel (eosinofilie) en vergrote lymfeklieren (reactie op een geneesmiddel met eosinofilie
en systemische symptomen (Drug
Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms
[DRESS]));
Symptomen zoals laag urinevolume, vermoeidheid, misselijkheid, braken, verwarring en
zwellingen in de benen, enkels of voeten – dit kunnen tekenen zijn van een plotselinge afname
van de nierfunctie;
Huiduitslag, mogelijk met blaarvorming, in de vorm van kleine ‘schietschijven’ (vlekken met een
donkere kern, omgeven door een lichter gebied, met een donkere rand aan de buitenkant)
(erythema
multiforme);
Wijdverspreide huiduitslag met blaren en afschilfering van de huid, vooral rond de mond, neus,
ogen en geslachtsdelen (Stevens-Johnson-syndroom);
Een ernstigere vorm van huiduitslag die afschilfering van de huid op meer dan 30% van het
lichaamsoppervlak veroorzaakt (toxische
epidermale necrolyse);
Tekenen van ernstige mentale veranderingen of als iemand in uw omgeving andere tekenen van
verwarring, somnolentie (slaperigheid), amnesie (geheugenverlies), geheugenstoornis
(vergeetachtigheid), abnormaal gedrag of andere neurologische tekenen waaronder ongewilde of
ongecontroleerde bewegingen vaststelt. Dit kunnen symptomen van encefalopathie zijn.
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen waren ontsteking van het neus- en keelslijmvlies
(nasofaryngitis), slaperigheid, hoofdpijn, vermoeidheid en duizeligheid. Aan het begin van de
behandeling of bij het verhogen van de dosering, kunnen bijwerkingen als slaperigheid, vermoeidheid
en duizeligheid in het algemeen meer voorkomen. Deze effecten verminderen echter in de tijd.
Zeer vaak:
komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
ontsteking neus-keelholte
slaperigheid, hoofdpijn
Vaak:
komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
verlies van eetlust
depressie, vijandigheid of agressie, angst, slapeloosheid, nervositeit of irritatie
stuip, evenwichtsstoornis, duizeligheid (wankel gevoel), lethargie (gebrek aan energie en
enthousiasme),tremor (onvrijwillig beven)
vertigo (draaiduizeligheid)
hoest (toename bestaande hoest)
buikpijn, diarree, spijsverteringsstoornis (indigestie), braken, misselijkheid
huiduitslag
vermoeidheid
Soms:
komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
vermindering aantal bloedplaatjes, vermindering aantal witte bloedcellen
gewichtsverlies, gewichtstoename
zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten, mentale stoornis, afwijkend gedrag, hallucinatie,
boosheid, verwardheid, paniekaanval, emotionele instabiliteit/stemmingswisselingen, agitatie
geheugenverlies, geheugenstoornis (vergeetachtigheid), afwijkende
coördinatie/coördinatiestoornis, tintelingen, aandachtsstoornis (concentratieverlies)
dubbel zien, wazig zien
• verhoogde/abnormale resultaten na een leverfunctietest haarverlies, eczeem, jeuk
spierzwakte, spierpijn
verwonding
Zelden:
komen voor bij minder dan 1 op de 1 000 gebruikers
infectie;
verminderd aantal van alle bloedceltypen;
79
ernstige allergische reacties (DRESS, anafylactische reactie [ernstige en belangrijke allergische
reactie], Quincke’s oedeem [opzwellen van gezicht, lippen, tong en keel]);
verlaagd natriumgehalte in het bloed;
zelfmoord, persoonlijkheidsstoornis (gedragsproblemen), abnormaal denken (langzaam denken,
niet in staat om te concentreren);
delirium;
encefalopathie (raadpleeg de rubriek “neem onmiddellijk contact op met uw arts” voor een
gedetailleerde beschrijving van de verschijnselen);
aanvallen kunnen erger worden of vaker optreden;
ongecontroleerde spierkrampen van het hoofd, romp en benen, moeilijkheid bij het controleren
van bewegingen, hyperactiviteit;
verandering van het hartritme (elektrocardiogram);
alvleesklierontsteking;
leverfalen, leverontsteking;
plotselinge afname van de nierfunctie;
huiduitslag, waarbij blaren kunnen worden gevormd die eruitzien als kleine schietschijven (een
donkere vlek in het centrum, daaromheen een gebied dat lichter van kleur is en daaromheen een
begrensde donkere ring;
erythema multiforme),
een wijdverspreide uitslag met blaren en
afschilferende huid, voornamelijk rond de mond, neus, ogen en genitaliën (Stevens-Johnson-
syndroom)
en een ernstiger vorm van uitslag waarbij een groot deel van de huid (meer dan 30%
van het lichaamsoppervlak) afschilfert (toxische
epidermale necrolyse);
rabdomyolyse (afbraak van spierweefsel) en geassocieerde toename van bloed
creatinefosfokinase. Dit komt veel vaker voor bij Japanse patiënten dan bij niet-Japanse
patiënten;
mankheid of moeite met lopen;
combinatie van koorts, stijve spieren, onstabiele bloeddruk en hartslag, verwardheid en een
verminderd bewustzijn (dit kunnen tekenen zijn van een aandoening genaamd
maligne
neurolepticasyndroom).
Dit komt veel vaker voor bij Japanse patiënten dan bij niet-Japanse
patiënten.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
de injectieflacon na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is levetiracetam. Elke ml oplossing voor infusie bevat 100 mg
levetiracetam.
De andere stoffen in dit middel zijn: natriumacetaattrihydraat, ijsazijnzuur, natriumchloride, water
voor injectie.
80
Hoe ziet Matever eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Matever concentraat voor oplossing voor infusie (Matever concentraat) is een heldere, kleurloze,
steriele oplossing. De injectieflacon met 5 ml Matever concentraat is verpakt in kartonnen doosjes met
10 injectieflacons.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Pharmathen S.A, 6 Dervenakion Str., 15351 Pallini, Attiki, Griekenland.
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
Pharmathen S.A.
Tél/Tel: +30 210 66 04 300
България
Pharmathen S.A.
Teл.: +30 210 66 04 300
Česká republika
ARDEZ Pharma, spol. s r.o.
Tel: +420 220 400 391
Danmark
Orion Pharma A/S
Tlf: +45 49 12 66 00
Deutschland
Pharmathen S.A.
Tel.: +30 210 66 04 300
Eesti (Estonia)
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
Ελλάδα
INNOVIS PHARMA ΑΕΒΕ
Τηλ: +30 210 66 64 805-806
España
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
France
Pharmathen S.A.
Tél: +30 210 66 04 300
Hrvatska
Makpharm d.o.o.
Tel: +385 1 4840 342
Ireland
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
Ísland
Pharmathen S.A.
Lietuva
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
Luxembourg/Luxemburg
Pharmathen S.A.
Tél/Tel: +30 210 66 04 300
Magyarország
Onkogen Kft.
Tel.: +36 70 310 1163
Malta
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
Nederland
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
Norge
Pharmathen S.A.
Tlf: +30 210 66 04 300
Österreich
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
Polska
Pharmathen S.A.
Tel.: +30 210 66 04 300
Portugal
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
România
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
Slovenija
Lenis farmacevtika d.o.o
Tel.: +386 1 235 07 00
Slovenská republika
ARDEZ Pharma, spol. s r.o.
81
Sími: +30 210 66 04 300
Italia
Ecupharma S.r.l
Tel : +39-02-38238790
Κύπρος
The Star Medicines Importers Co. Ltd
Τηλ: +357 25371056
Latvija
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
Tel: +420 220 400 391
Suomi/Finland
Orion Corporation
Puh/Tel: +358 10 4261
Sverige
Orion Pharma AB
Tel: +46 8 623 6440
United Kingdom (Northern Ireland)
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu
De volgende informatie is alleen bestemd voor medisch personeel:
Zie rubriek 3 voor het juiste gebruik van Matever.
Eén injectieflacon Matever concentraat bevat 500 mg levetiracetam (5 ml concentraat à 100 mg/ml).
Zie tabel 1 voor de aanbevolen bereiding en toediening van Matever concentraat teneinde een totale
dagelijkse dosis te bereiken van 500 mg, 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg in 2 verdeelde doses.
Tabel 1. Bereiding en toediening van Matever concentraat
Dosis
Benodigd volume
Volume van
verdunnings-
middel
100 ml
100 ml
100 ml
100 ml
Infusie tijd
Toedienings- Totale dagelijkse
frequentie
dosis
2 maal daags
2 maal daags
2 maal daags
2 maal daags
500 mg/dag
1 000 mg/dag
2 000 mg/dag
3 000 mg/dag
250 mg
500 mg
1 000 mg
1 500 mg
2,5 ml (halve 5 ml
injectieflacon)
5 ml (één 5 ml
injectieflacon)
10 ml (twee 5 ml
injectieflacons
15 ml (drie 5 ml
injectieflacons)
15 minuten
15 minuten
15 minuten
15 minuten
Dit geneesmiddel is alleen bestemd voor eenmalig gebruik; niet gebruikte oplossing dient te worden
weggegooid.
Houdbaarheid bij gebruik: vanuit microbiologisch standpunt dient het geneesmiddel na verdunning
onmiddellijk te worden gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn, voorafgaand aan gebruik,
bewaartijd en bewaarcondities van de bereide oplossing de verantwoordelijkheid van de gebruiker; de
bewaartijd dient, bij een temperatuur van 2 tot 8°C, normaal niet langer te zijn dan 24 uur, tenzij
verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
82
Gebleken is dat Matever concentraat, bewaard in PVC zakken en bij een gecontroleerde
kamertemperatuur van 15-25°C, minstens 24 uur fysisch verenigbaar en chemisch stabiel is wanneer
het wordt gemengd met één van de volgende verdunningsmiddelen.
Verdunningsmiddelen:
Natriumchloride (0.9%) voor injectie
Ringer/lactaat voor injectie
Dextrose 5% voor injectie
83

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Matever 250 mg filmomhulde tabletten
Matever 500 mg filmomhulde tabletten
Matever 750 mg filmomhulde tabletten
Matever 1000 mg filmomhulde tabletten

2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Matever 250 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg levetiracetam.
Hulpstof met bekend effect

Elke filmomhulde tablet bevat 0,0025 mg zonnegeel FCF aluminium verflak (E110).
Matever 500 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg levetiracetam.
Matever 750 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 750 mg levetiracetam.
Hulpstof met bekend effect

Elke filmomhulde tablet bevat 0,08 mg zonnegeel FCF aluminium verflak (E110).
Matever 1000 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 1000 mg levetiracetam.
Hulpstof met bekend effect

Elke filmomhulde tablet bevat 3,8 mg lactose monohydraat.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Matever 250 mg filmomhulde tabletten
Blauwe, langwerpige, biconvexe filmomhulde tabletten.
Matever 500 mg filmomhulde tabletten

Gele, langwerpige, biconvexe filmomhulde tabletten
Matever 750 mg filmomhulde tabletten
Roze, langwerpige, biconvexe filmomhulde tabletten.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Matever is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen met
of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en adolescenten vanaf 16 jaar met nieuw
gediagnosticeerde epilepsie.
Matever is geïndiceerd als adjuvante therapie
· voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie
bij volwassenen, adolescenten, kinderen en zuigelingen vanaf 1 maand met epilepsie.
· voor de behandeling van myoclone aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en
ouder met juveniele myoclonische epilepsie.
· voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij
volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie.

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering
Partieel beginnende epilepsieaanvallen
De aanbevolen dosis in monotherapie (vanaf 16 jaar) en adjuvante therapie is dezelfde; zie hieronder.
Alle indicaties
Volwassenen ( 18 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer


De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 500 mg. Met deze dosering kan op de
eerste dag van de behandeling worden begonnen. Een lagere begindosis van 250 mg tweemaal daags
kan echter worden gegeven op basis van de beoordeling door de arts van vermindering van de
aanvallen in vergelijking met mogelijke bijwerkingen. Deze dosis kan worden verhoogd tot 500 mg
tweemaal daags na twee weken.
Afhankelijk van de klinische respons en de verdraagzaamheid kan de dagelijkse dosis worden
verhoogd tot tweemaal daags 1 500 mg. De dosis kan iedere twee tot vier weken worden verhoogd of
verlaagd met tweemaal daags 250 mg of 500 mg.
Adolescenten (12 tot 17 jaar) die minder dan 50 kg wegen, en kinderen vanaf 1 maand

De arts moet de meest geschikte farmaceutische vorm, leveringsvorm en sterkte voorschrijven op basis
van gewicht, leeftijd en dosis. Zie de rubriek Pediatrische patiënten voor dosisaanpassingen op basis
van het gewicht.
Stopzetting
Het wordt aanbevolen de dosering geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met levetiracetam
moet worden stopgezet (bijv. bij volwassenen en adolescenten met een gewicht van meer dan 50 kg:
iedere twee tot vier weken een stapsgewijze verlaging met tweemaal daags 500 mg; bij zuigelingen
ouder dan 6 maanden, bij kinderen en adolescenten met een gewicht van minder dan 50 kg: verlaging
van de dosering dient de stapsgewijze verlaging van tweemaal daags 10 mg/kg iedere twee weken niet
stapsgewijze verlaging van tweemaal daags 7 mg/kg iedere twee weken niet te overschrijden).
Speciale populaties
Ouderen (65 jaar en ouder)

Bij oudere patiënten met een verminderde nierfunctie wordt aanbevolen de dosis aan te passen (zie
'Nierfunctiestoornis' hieronder).
Nierfunctiestoornis

De dagelijkse dosis moet individueel worden aangepast overeenkomstig de nierfunctie.
Voor het aanpassen van de dosis bij volwassen patiënten wordt verwezen naar onderstaande tabel. Om
van deze doseringstabel gebruik te maken is een berekening noodzakelijk van de creatinine (CLcr) in
ml/min van de patiënt. De CLcr in ml/min bij volwassenen en adolescenten met een gewicht van 50 kg
of meer, kan worden berekend door bepaling van het serumcreatinine (mg/dl) met gebruikmaking van
de volgende formule:

[140-leeftijd(jaren)] x gewicht (kg)
CLcr(ml/min) =------------------------------------------------- (x 0,85 voor vrouwen)
72 x serumcreatinine (mg/dl)
Daarna wordt wat betreft het lichaamsoppervlak (BSA) de CLcr als volgt aangepast:
CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1.73 m2) = ---------------------------- x 1.73
BSA patiënt (m2)
Dosisaanpassing bij volwassen en adolescente patiënten met een gewicht van meer dan 50 kg en met
een nierfunctiestoornis:
Groep
Creatinineklaring
Dosis en frequentie
(ml/min/1,73m2)
Normaal
80
500 tot 1 500 mg tweemaal daags
Mild
50-79
500 tot 1 000 mg tweemaal daags
Matig
30-49
250 tot 750 mg tweemaal daags
Ernstig
< 30
250 tot 500 mg tweemaal daags
Patiënten met een nierziekte in
-
500 tot 1 000 mg eenmaal daags (2)
het eindstadium die dialyse
ondergaan (1)
(1) Op de eerste dag van een behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 750 mg
aanbevolen.
(2) Aansluitend op de dialyse wordt een aanvullende dosis van 250 tot 500 mg aanbevolen.
Bij kinderen met een nierfunctiestoornis dient de dosering van levetiracetam te worden aangepast op
basis van de nierfunctie daar de klaring van levetiracetam is gerelateerd aan de nierfunctie. Deze
aanbeveling is gebaseerd op een studie bij volwassen patiënten met een nierfunctiestoornis.

De CLcr in ml/min/1,73m2 bij jonge adolescenten, kinderen en zuigelingen, kan worden berekend door
bepaling van het serumcreatinine (mg/dl) met gebruikmaking van de volgende formule (Schwartz
formule):



lengte (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73 m2) = --------------------------------------


serumcreatinine (mg/dl)
Creatinine-
Dosis en frequentie(1)
klaring
Zuigelingen van 1 tot 6
Zuigelingen van 6 tot 23
(ml/min/1,73m2) maanden
maanden, kinderen en
adolescenten met een gewicht
van minder dan 50 kg
Normaal
80
7 tot 21 mg/kg (0,07 tot
10 tot 30 mg/kg (0,10 tot 0,30
0,21 ml/kg) tweemaal
ml/kg) tweemaal daags
daags
Mild
50-79
7 tot 14 mg/kg (0,07 tot
10 tot 20 mg/kg (0,10 tot 0,20
0,14 ml/kg) tweemaal
ml/kg) tweemaal daags
daags
Matig
30-49
3,5 tot 10,5 mg/kg (0,035 5 tot 15 mg/kg (0,05 tot 0,15
tot 0,105 ml/kg) tweemaal ml/kg) tweemaal daags
daags
Ernstig
< 30
3,5 tot 7 mg/kg (0,035 tot 5 tot 10 mg/kg (0,05 tot 0,10
0,07 ml/kg) tweemaal
ml/kg) tweemaal daags
daags
Patiënten met een
--
7 tot 14 mg/kg (0,07 tot
10 tot 20 mg/kg (0,10 tot 0,20
nierziekte in het
0,14 ml/kg) éénmaal
ml/kg) éénmaal daags(3) (54)
eindstadium die
daags(2) (4)
dialyse ondergaan
(1) Levetiracetam oplossing voor oraal gebruik dient te worden gebruikt bij doses lager dan 250 mg, bij
doses die niet een veelvoud van 250 mg zijn, wanneer de aanbevolen dosering niet haalbaar is met het
innemen van meerdere tabletten en bij patiënten die niet in staat zijn tabletten te slikken.
(2) Op de eerste dag van de behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 10,5 mg/kg
(0,105 ml/kg) aanbevolen.
(3) Op de eerste dag van de behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 15 mg/kg (0,15
ml/kg) aanbevolen.
(4) Na dialyse wordt een supplementaire dosis van 3,5 tot 7 mg/kg (0,035 tot 0,07 ml/kg) aanbevolen.
(54) Na dialyse wordt een supplementaire dosis van 5 tot 10 mg/kg (0,05 tot 0,10 ml/kg) aanbevolen.
Leverfunctiestoornis


Bij patiënten met een milde tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. Bij
patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis kan de creatinineklaring de mate van nierinsufficiëntie
onderschatten. Daarom wordt aanbevolen bij een creatinineklaring < 60 ml/min/1,73m2 de dagelijkse
onderhoudsdosering met 50 % te verminderen.
Pediatrische patiënten
De arts dient, in overeenstemming met leeftijd, gewicht en dosis, de meest geschikte farmaceutische
toedieningsvorm en sterkte voor te schrijven.
De tablet is niet geschikt voor gebruik bij baby's en kinderen jonger dan 6 jaar. Bij deze populatie
wordt bij voorkeur gebruik gemaakt van een oplossing voor oraal gebruik. Daarnaast zijn de
beschikbare dosissterktes van de tabletten niet geschikt voor de initiële behandeling bij kinderen met
een gewicht van minder dan 25 kg, bij patiënten die niet in staat zijn tabletten te slikken of bij
toedieningen van doses lager dan 250 mg. In alle bovengenoemde gevallen dient een oplossing voor
oraal gebruik te worden gebruikt.
Voor kinderen van 6 jaar en ouder dient Matever drank te worden gebruikt bij doses lager dan 250 mg,
bij doses die niet een veelvoud van 250 mg zijn, wanneer de aanbevolen dosering niet haalbaar is met
het innemen van meerdere tabletten en bij patiënten die niet in staat zijn tabletten door te slikken.
Voor alle indicaties moet de laagste effectieve dosis worden gebruikt. De aanvangsdosering voor
kinderen of jongeren van 25 kg dient 250 mg tweemaal daags te zijn, met een maximale dosis van 750
mg tweemaal daags.
Bij alle indicaties is de dosis voor kinderen van 50 kg of meer dezelfde als voor volwassenen.
Raadpleeg voor alle indicaties de bovenstaande subrubriek over Volwassenen (18 jaar en ouder) en
adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer
.
Add-on therapie bij zuigelingen in de leeftijd van 1 tot minder dan 6 maanden
Bij zuigelingen dient de oplossing voor oraal gebruik te worden gebruikt.
Wijze van toediening
De filmomhulde tabletten moeten oraal, met voldoende vloeistof worden ingenomen, al dan niet met
voedsel. Na orale toediening kan de bittere smaak van levetiracetam worden ervaren. De dagelijkse
dosering wordt in twee gelijke giften toegediend.


4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of andere pyrrolidonderivaten of voor één van de in rubriek
6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Nierfunctiestoornis
Bij toediening van levetiracetam aan patiënten met een nierfunctiestoornis kan een aanpassing van de
dosis noodzakelijk zijn. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt aanbevolen de
nierfunctie te bepalen alvorens de dosis vast te stellen (zie rubriek 4.2).
Acuut nierletsel
Het gebruik van levetiracetam is zeer zelden met acuut nierletsel geassocieerd. Het tijdstip van
aanvang varieert van enkele dagen tot meerdere maanden.
Aantal bloedcellen
Patiënten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van depressie en/of
zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag en een juiste behandeling dient te worden overwogen.
Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen
wanneer zich verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag voordoen.
Abnormale en agressieve gedragingen
Levetiracetam kan leiden tot psychotische symptomen en gedragsmatige afwijkingen, zoals
prikkelbaarheid en agressiviteit. Patiënten die worden behandeld met levetiracetam moeten worden
gecontroleerd op het ontwikkelen van psychiatrische symptomen die duiden op belangrijke
veranderingen in stemming en/of persoonlijkheid. Als dergelijke gedragingen worden waargenomen,
dient aanpassen van de behandeling of geleidelijke stopzetting overwogen te worden. Indien stoppen
met de behandeling wordt overwogen, raadpleeg rubriek 4.2.
Verergering van aanvallen
Zoals met andere soorten anti-epileptica, kan levetiracetam in zeldzame gevallen de frequentie en ernst
van aanvallen doen verergeren. Dit paradoxale effect werd meestal gemeld binnen de eerste maand na
het begin van het gebruik van levetiracetam of verhoging van de dosis. Het was omkeerbaar na
stopzetting van het geneesmiddel of verlaging van de dosis. Patiënten moeten worden geïnstrueerd om
onmiddellijk hun arts te raadplegen in het geval van een verergering van epilepsie.
Verlenging van het QT-interval op het elektrocardiogram
Zeldzame gevallen van verlenging van het QT-interval op het ecg zijn waargenomen tijdens de
postmarketingsurveillance. Levetiracetam moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met
een verlenging van het QTc-interval, bij patiënten gelijktijdig behandeld met geneesmiddelen die
invloed hebben op het QTc-interval of bij patiënten met reeds bestaande hartziekte of verstoringen van
de elektrolytenbalans.
Pediatrische patiënten
De tablet is niet geschikt voor gebruik bij baby's en kinderen jonger dan 6 jaar.
Beschikbare gegevens bij kinderen duiden niet op invloed op de groei en de puberteit. Bij kinderen
blijven langetermijneffecten op leren, intelligentie, groei, endocriene functie, puberteit en de
vruchtbaarheid echter onbekend.
Hulpstoffen
Matever 250 mg, 750mg filmomhulde tabletten bevatten de kleurstof E110 die allergische reacties kan
veroorzaken.
Matever 1000 mg filmomhulde tabletten bevatten lactose. Patiënten met de zeldzame erfelijke
aandoeningen galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie,
dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.

Anti-epileptica
Pre-marketing gegevens afkomstig uit klinische studies uitgevoerd met volwassenen duiden erop dat
levetiracetam de serumconcentratie van bestaande anti-epileptica (fenytoïne, carbamazepine,
valproïnezuur, fenobarbital, lamotrigine, gabapentine en primidon) niet beïnvloedt en dat deze anti-
epileptica de farmacokinetiek van levetiracetam niet beïnvloeden.
Zoals bij volwassenen is er bij pediatrische patiënten, die tot 60 mg/kg levetiracetam per dag
ontvingen, geen bewijs voor klinisch significante geneesmiddelen interacties.
Een retrospectieve beoordeling van farmacokinetische interacties bij kinderen en adolescenten (4 tot
17 jaar) met epilepsie bevestigde dat adjuvante therapie met oraal toegediend levetiracetam de steady-
state serum concentraties van gelijktijdig toegediend carbamazepine en valproaat niet beïnvloedde.
Gegevens suggereren echter een 20 % hogere klaring van levetiracetam bij kinderen die enzym-
inducerende anti-epileptica gebruiken. Aanpassing van de dosis is niet vereist.
Probenecide
Van probenecide (vier maal daags 500 mg), een middel dat de renale tubulaire secretie blokkeert, is
aangetoond dat het de renale klaring remt van de primaire metaboliet maar niet van levetiracetam.
Niettemin blijft de concentratie van deze metaboliet laag.
Methotrexaat
Van gelijktijdige toediening van levetiracetam en methotrexaat is gerapporteerd dat dit de klaring van
methotrexaat verminderde. Het resulteerde in een verhoogde/verlengde methotrexaatbloedspiegel tot
potentieel toxische niveaus. De gehaltes methotrexaat en levetiracetam moeten nauwkeurig
gecontroleerd worden bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met beide geneesmiddelen.
Orale contraceptiva en andere farmacokinetische interacties
Levetiracetam in een dosering van 1 000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van orale
contraceptiva (ethinyloestradiol en levonorgesterol); endocriene parameters (luteïniseringshormoon en
progesteron) werden niet veranderd. Levetiracetam in een dosering van 2 000 mg per dag had geen
invloed op de farmacokinetiek van digoxine en warfarine; de protrombine tijden werden niet
veranderd. Gelijktijdige toediening met digoxine, orale contraceptiva en warfarine beïnvloedde de
farmacokinetiek van levetiracetam niet.
Laxeermiddelen
Er zijn geïsoleerde meldingen van verminderde werkzaamheid van levetiracetam wanneer het
osmotisch laxeermiddel macrogol gelijktijdig toegediend werd met orale levetiracetam. Daarom mag
macrogol niet oraal worden ingenomen één uur voor en één uur na het innemen van levetiracetam.
Voedsel en alcohol
De mate van absorptie van levetiracetam werd niet veranderd door voedsel, maar de absorptiesnelheid
was licht verminderd.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van levetiracetam met alcohol.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen advies van een specialist te krijgen. Behandeling met
levetiracetam moet worden herzien wanneer een vrouw zwanger wil worden. Zoals met alle anti-
epileptica moet plotseling staken van de behandeling met levetiracetam worden vermeden, aangezien
dit kan leiden tot doorbraakaanvallen die ernstige gevolgen kunnen hebben voor de vrouw en het
ongeboren kind. Indien mogelijk dient de voorkeur te worden gegeven aan monotherapie, omdat
behandeling met meerdere anti-epileptica gepaard kan gaan met een hoger risico op aangeboren
afwijkingen dan monotherapie, afhankelijk van de gelijktijdig gebruikte anti-epileptica.
Zwangerschap
concentratieuitgangswaarde voor de zwangerschap). Bij zwangere vrouwen die behandeld worden met
levetiracetam dient gezorgd te worden voor een juiste klinische behandeling.
Borstvoeding
Levetiracetam wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom wordt het geven van borstvoeding niet
aanbevolen. Indien echter tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven een behandeling met
levetiracetam noodzakelijk is, dient het voordeel/risico van de behandeling te worden afgewogen tegen
het belang van het geven van borstvoeding.
Vruchtbaarheid
In dierstudies werd geen invloed op de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3). Er zijn geen
klinische gegevens beschikbaar. Het potentiële risico bij de mens is onbekend.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Levetiracetam heeft een geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
Tengevolge van een mogelijk verschillende individuele gevoeligheid kunnen sommige patiënten
voornamelijk bij de aanvang van de behandeling of bij het verhogen van de dosis somnolentie of
andere aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde symptomen ervaren. Daarom wordt aanbevolen dat
patiënten die geschoolde taken moeten uitvoeren, zoals het besturen van voertuigen of het bedienen
van machines, de nodige voorzichtigheid in acht nemen. Patiënten wordt aangeraden niet te rijden of
machines te bedienen totdat is vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren
niet is aangetast.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen waren nasofaryngitis, somnolentie, hoofdpijn,
vermoeidheid en duizeligheid. Het hieronder vermelde bijwerkingenprofiel is gebaseerd op de analyse
van het geheel aan gegevens verkregen uit placebogecontroleerde onderzoeken waarin alle indicaties
werden onderzocht, waarbij in totaal 3 416 patiënten werden behandeld met levetiracetam. Deze
gegevens zijn aangevuld met het gebruik van levetiracetam in corresponderende open-label
extensieonderzoeken, alsmede de ervaring in de periode na marktintroductie. Het veiligheidsprofiel
van levetiracetam is in het algemeen gelijk voor de verschillende leeftijdsgroepen (volwassenen en
pediatrische patiënten) en voor de verschillende goedgekeurde epilepsie-indicaties.
Tabellarisch gerangschikte bijwerkingen
Bijwerkingen afkomstig uit klinische studies (volwassenen, adolescenten, kinderen en zuigelingen >1
maand ) en uit post-marketing onderzoek zijn, per orgaansysteem en frequentie, opgenomen in
onderstaande tabel. Bijwerkingen worden gerangschikt naar afnemende ernst en hun frequentie wordt
als volgt gedefinieerd: zeer vaak: 1/10; vaak: 1/100, <1/10; soms: 1/1 000, <1/100; zelden:
1/10 000, <1/1 000en zeer zelden: <1/10 000.
Frequentie volgens MedDRA
volgens gegevensbank
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
MedDRA
Infecties en parasitaire
Nasofaryngitis

Infectie
aandoeningen
Bloed- en

Trombocytopenie,
Pancytopenie,
lymfestelselaandoeningen
leukopenie
neutropenie,
agranulocytose
Immuunsysteemaandoeninge

Geneesmiddelgerel
n
ateerde eosinofilie
en systemische
symptomen
(DRESS),
Overgevoeligheid
(waaronder angio-
oedeem en
anafylaxie)
Voedings- en
Anorexie
Gewichtsafname,
Hyponatriëmie
stofwisselingsstoornissen
gewichtstoename
Psychische stoornissen
Depressie,
Zelfmoordpoging,
Zelfmoord,
vijandigheid/agressie,
zelfmoordgedachten, persoonlijk-
angst,
psychotische
heidsstoornis,
insomnia,
stoornis,
abnormaal denken,
nervositeit/irritatie
afwijkendgedrag,
delirium
hallucinatie,
boosheid,
verwardheids-
toestand,
paniekaanval,
emotionele labiliteit /
stemmingswisselinge
n,
agitatie
Zenuwstelselaandoeningen
Somnolentie,
Convulsie, evenwichts-
Amnesie,
Choreo-athetose,
hoofdpijn
stoornis, duizeligheid,
geheugenstoornis,
dyskinesie,
lethargie, tremor
afwijkende
hyperkinesie,
coördinatie/ataxie,
loopstoornis,
paresthesie,
encefalopathie,
aandachtsstoornis
verergering van de
aanvallen, maligne
neuroleptica-
syndroom*
Oogaandoeningen

Diplopie,wazig zien
Evenwichtsorgaan-
Vertigo

en ooraandoeningen
Hartaandoeningen

Elektrocardiogram
verlengd QT-
interval
Ademhalingsstelsel-,
Hoest

borstkas- en mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
Abdominale pijn, dia rree,
Pancreatitis
aandoeningen
dyspepsie, braken,
nausea
Lever- en galaandoeningen

Afwijkende
Leverfalen,
leverfunctietest
hepatitis
Huid- en onderhuid-
Rash
Alopecia, eczeem,
Toxische
aandoeningen
pruritus
epidermale
necrolyse,
Stevens-Johnson-
syndroom,
Skeletspierstelsel- en

Spierzwakte, myalgie Rabdomyolyse en
bindweefsel-
bloed
aandoeningen
creatinefosfokinase
verhoogd*
Nier- en

Acuut nierletsel
urinewegaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Asthenie/vermoeidheid

toedieningsplaats-
stoornissen
Letsels, intoxicaties

Verwonding
en verrichtings-
complicaties
* Prevalentie is beduidend hoger bij Japanse patiënten in vergelijking met niet-Japanse patiënten.
Omschrijving bijzondere bijwerkingen
Het risico op anorexia is hoger wanneer levetiracetam gelijktijdig wordt toegediend met topiramaat.
In een aantal gevallen van alopecia werd herstel waargenomen nadat levetiracetam werd gestaakt. In
sommige gevallen van pancytopenie werd beenmergdepressie vastgesteld.
Gevallen van encefalopathie kwamen in het algemeen bij aanvang van de behandeling voor (enkele
dagen tot enkele maanden) en waren omkeerbaar na stopzetting van de behandeling.

Pediatrische patiënten
In placebogecontroleerde en open-label extensieonderzoeken bij patiënten van 1 maand tot 4 jaar
werden in totaal 190 patiënten behandeld met levetiracetam. Van deze patiënten werden er zestig in
placebogecontroleerde onderzoeken behandeld met levetiracetam. In placebogecontroleerde en open-
label extensieonderzoeken bij patiënten van 4 tot 16 jaar werden in totaal 645 patiënten behandeld met
levetiracetam. 233 van deze patiënten werden in placebogecontroleerde onderzoeken behandeld met
levetiracetam. In beide pediatrische leeftijdsgroepen werden deze gegevens aangevuld met de ervaring
van het gebruik van levetiracetam in de periode na marktintroductie.
Bovendien werden 101 zuigelingen jonger dan 12 maanden blootgesteld tijdens een post authorization
safety studie (PASS). Voor levetiracetam werden geen nieuwe veiligheidsrisico's geïdentificeerd voor
zuigelingen jonger dan 12 maanden met epilepsie.
Het veiligheidsprofiel van levetiracetam is in het algemeen gelijk voor de verschillende
leeftijdsgroepen en de verschillende goedgekeurde epilepsie-indicaties. Bij pediatrische patiënten
waren in placebogecontroleerde onderzoeken de veiligheidsgegevens in overeenstemming met het
veiligheidsprofiel van levetiracetam bij volwassenen, met uitzondering van gedrags- en psychiatrische
bijwerkingen, die vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen. Bij kinderen en adolescenten
in de leeftijd van 4 tot 16 jaar werden overgeven (zeer vaak, 11,2 %), agitatie (vaak, 3,4 %),
stemmingswisselingen (vaak, 2,1 %), emotionele labiliteit (vaak, 1,7 %), agressie (vaak, 8,2 %),
afwijkend gedrag (vaak, 5,6 %) en lethargie (vaak, 3,9 %) frequenter gerapporteerd dan in andere
leeftijdsgroepen of in het algemene veiligheidsprofiel. Bij baby's en kinderen van 1 maand tot jonger
dan 4 jaar werden irritatie (zeer vaak, 11,7 %) en afwijkende coördinatie (vaak, 3,3%) frequenter
gerapporteerd dan in andere leeftijdsgroepen of in het algemene veiligheidsprofiel.
In een dubbelblind, placebogecontroleerde pediatrische veiligheidsstudie met een "non-inferiority"
opzet werden bij kinderen in de leeftijd van 4 tot 16 jaar met partieel beginnende aanvallen de
cognitieve en neuropsychologische effecten van levetiracetam bepaald. Geconcludeerd werd dat
levetiracetam in de per protocol behandelde populatie niet verschilde ("non-inferior") van placebo met
betrekking tot de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van de Leiter-R Attention en
uitkomsten met betrekking tot gedrag en emotioneel functioneren op een verergering van agressief
gedrag, zoals gemeten op een gestandaardiseerde en systematische manier, waarbij gebruik werd
gemaakt van een gevalideerd instrument (CBCL ­ Achenbach Child Behavior Checklist). Echter,
proefpersonen die levetiracetam namen tijdens een langetermijn open label vervolgonderzoek ervoeren
in het algemeen geen verslechtering in hun gedrag en emotioneel functioneren; met name de mate van
agressief gedrag was niet erger dan tijdens de uitgangssituatie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Symptomen
Somnolentie, agitatie, agressie, verminderd bewustzijnsniveau, verminderde ademhaling en coma
werden waargenomen na een overdosering van Matever.
Behandeling van overdosering
Na een acute overdosering dient de maag te worden geledigd door maagspoeling of door het
opwekken van braken. Er is geen specifiek antidotum voor levetiracetam. De behandeling van een
overdosering is symptomatisch, waarbij hemodialyse kan worden overwogen. Het dialyse-extractie
rendement bedraagt 60 % voor levetiracetam en 74 % voor de primaire metaboliet.

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:anti-epileptica, andere anti-epileptica, ATC code: N03AX14.
Het werkzame bestanddeel levetiracetam is een pyrrolidonderivaat (de S-enantiomeer van alfa-ethyl-2-
oxo-1-pyrrolidine-acetamide) en chemisch niet verwant aan de bestaande anti-epileptisch werkende
stoffen.
Werkingsmechanisme
Het werkingsmechanisme van levetiracetam is nog niet volledig opgehelderd. In vitro en in vivo
experimenten doen vermoeden dat levetiracetam geen invloed heeft op de fundamentele
karakteristieken van de cel en de normale neurotransmissie.
In vitro studies tonen aan dat levetiracetam de intraneuronale Ca++ concentratie beïnvloedt door een
gedeeltelijke inhibitie van N-type Ca++ kanalen en door een vermindering van de afgifte van
intraneuronaal Ca++. Daarnaast heeft levetiracetam de door zink en b-carbolines geïnduceerde
verminderde gevoeligheid van GABA- en glycine kanalen gedeeltelijk op. Bovendien is in in vitro
studies aangetoond dat levetiracetam bindt aan een specifieke plaats in het hersenweefsel van
knaagdieren. Deze bindingsplaats is het synaptische vesikel eiwit 2A waarvan wordt aangenomen dat
het betrokken is bij de vesikel fusie en de exocytose van neurotransmitters. De bindingsaffiniteit van
levetiracetam en hieraan verwante analogen aan het presynaptische vesikel eiwit 2A correleert met de
potentie van levetiracetam en deze analogen tot anti-aanvals bescherming in het audiogenetische
muismodel voor epilepsie. Deze bevindingen doen vermoeden, dat de interactie tussen levetiracetam
en het synaptische vesikel eiwit 2A schijnt bij te dragen aan het anti-epileptische werkingsmechanisme
van het geneesmiddel.
het brede farmacologische profiel van levetiracetam bevestigd.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Adjuvante therapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire
generalisatie bij volwassenen, adolescenten, kinderen en zuigelingen vanaf 1 maand met epilepsie:

De werkzaamheid van levetiracetam bij volwassenen is aangetoond in 3 dubbelblinde, placebo-
gecontroleerde onderzoeken waarin 1 000 mg, 2 000 mg of 3 000 mg/dag werd gegeven, verdeeld over
2 doses, met een behandelingsduur van maximaal 18 weken. Uit een gecombineerde analyse bleek, dat
het percentage patiënten dat een afname van het aantal partieel beginnende aanvallen per week van
50% of meer ten opzichte van de basislijn bereikte met een stabiele dosis (12/14 weken)
respectievelijk 27,7%, 31,6% en 41,3% bedroeg voor patiënten die 1 000, 2 000 of 3 000 mg
levetiracetam kregen en 12,6% voor patiënten die placebo kregen.

Pediatrische patiënten
Bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een
dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 198 patiënten en met een behandelingsduur van 14
weken. In dit onderzoek kregen de patiënten een vaste dosis levetiracetam van 60 mg/kg/dag, verdeeld
over twee doses per dag.
Bij 44,6 % van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 19,6 % van de patiënten
die placebo kregen, nam het aantal partieel beginnende aanvallen per week af met 50 % of meer ten
opzichte van de basislijn. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 11,4 % van de patiënten ten
minste 6 maanden, en 7,2 % ten minste 1 jaar vrij van aanvallen.
Bij pediatrische patiënten (1 maand tot 4 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een
dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 116 patiënten en met een behandelingsduur van 5
dagen. In dit onderzoek kregen de patiënten 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg of 50 mg/kg per dag van
de oplossing voor oraal gebruik gebaseerd op het titratieschema behorend bij hun leeftijd. In deze
studie werd bij zuigelingen in de leeftijd van 1 tot 6 maanden een dosis van 20 mg/kg/dag tot 40
mg/kg/dag gebruikt; bij zuigelingen vanaf 6 maanden en kinderen tot 4 jaar werd een dosis van 25
mg/kg/dag tot 50 mg/kg/dag gebruikt. De totale dagelijks dosis werd verdeeld over twee doses per
dag.
De primaire maat voor effectiviteit was de responder rate (percentage patiënten met 50%
vermindering van de gemiddelde dagelijkse frequentie van de partieel beginnende aanvallen ten
opzichte van de uitgangssituatie) beoordeeld door een centrale geblindeerde lezer en waarbij gebruik
werd gemaakt van een 48-uurs video EEG. De effectiviteitsanalyse was gebaseerd op 109 patiënten bij
wie zowel in de aanloopperiode als tijdens de evaluatieperioden tenminste een 24-uurs video EEG was
gemaakt. 43,6% van de met levetiracetam behandelde patiënten en 19,6% van de met placebo
behandelde patiënten werden als responders beschouwd. Over de gehele leeftijdsgroep waren de
resultaten consistent. Bij een voortgezette langetermijnbehandeling was 8,6% van de patiënten
tenminste 6 maanden aanvalsvrij en 7,8% was tenminste 1 jaar aanvalsvrij.
35 zuigelingen jonger dan 1 jaar met partieel beginnende aanvallen, van wie slechts 13 kinderen jonger
dan 6 maanden, werden blootgesteld in placebogecontroleerde klinische onderzoeken.
Monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire
generalisatie bij patiënten vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie.
inferiority" onderzoek in parallelle groepen, waarbij het middel werd vergeleken met carbamazepine
met vertraagde afgifte (CR) bij 576 patiënten van 16 jaar en ouder met nieuw of recent
gediagnosticeerde epilepsie. De patiënten moesten ofwel niet-geprovoceerde partiële aanvallen hebben
ofwel alleen gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. De patiënten werden willekeurig ingedeeld
in een groep die 400 ­ 1 200 mg carbamazepine-CR per dag kreeg of een groep die 1 000 ­ 3 000 mg
levetiracetam per dag kreeg. De behandelingsduur was, afhankelijk van de respons, maximaal 121
weken.
Bij 73,0 % van de met levetiracetam behandelde patiënten en 72,8 % van de met carbamazepine-CR
behandelde patiënten werd een periode van 6 maanden vrij van aanvallen bereikt; het gecorrigeerde
absolute verschil tussen de behandelingen was 0,2 % (95% CI: -7,8 8,2). Meer dan de helft van de
proefpersonen bleef 12 maanden vrij van aanvallen (respectievelijk 56,6 % en 58,5 % van de personen
die levetiracetam en carbamazepine-CR kregen).
In een onderzoek dat een weerspiegeling was van de klinische praktijk, kon bij een beperkt aantal
patiënten die reageerden op de adjuvante behandeling met levetiracetam (36 van de 69 volwassen
patiënten) de begeleidende anti-epileptische medicatie worden gestaakt.
Adjuvante therapie bij de behandeling van myoclonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten
van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie.

Bij patiënten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met myoclonische
aanvallen in verschillende syndromen is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een
dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met een duur van 16 weken. De meeste patiënten
hadden juveniele myoclonische epilepsie.
In dit onderzoek werd 3 000 mg levetiracetam per dag gegeven, verdeeld over 2 doses.
Bij 58,3 % van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 23,3 % van de patiënten
die placebo kregen, nam het aantal dagen met myoclonische aanvallen per week af met 50 % of meer.
Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 28,6 % van de patiënten gedurende tenminste 6
maanden vrij van myoclonische aanvallen en was 21,0 % gedurende tenminste 1 jaar vrij van
myoclonische aanvallen.
Adjuvante therapie bij de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij
volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie.

Bij volwassenen, adolescenten en een beperkt aantal kinderen met idiopathische gegeneraliseerde
epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische (PGTC) aanvallen in verschillende
syndromen (juveniele myoclonische epilepsie, juveniele epilepsie met absences, kinderepilepsie met
absences of epilepsie met Grand Mal aanvallen bij ontwaken) is de werkzaamheid van levetiracetam
vastgesteld in een 24 weken durend dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek. In dit onderzoek
werd aan volwassenen en adolescenten 3 000 mg levetiracetam per dag gegeven en aan kinderen 60
mg/kg/dag, beide verdeeld over 2 doses.
Bij 72,2 % van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 45,2 % van de patiënten
die placebo kregen, nam de frequentie van PGTC-aanvallen per week af met 50% of meer. Bij
voortgezette langetermijnbehandeling was 47,4 % van de patiënten gedurende tenminste 6 maanden
vrij van tonisch-clonische aanvallen en was 31,5 % gedurende tenminste 1 jaar vrij van tonisch-
clonische aanvallen.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Levetiracetam is een sterk oplosbare en permeabele stof. Het farmacokinetische profiel is lineair met
weinig intra- en interindividuele proefpersoonvariabiliteit. Na herhaalde toediening is er geen
wijziging van de klaring. Er zijn geen aanwijzingen voor enige relevante geslachts-, ras- of
circadiaanse verschillen.Bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met epilepsie is het
farmacokinetische profiel vergelijkbaar.
in mg/kg lichaamsgewicht, de plasmaspiegel worden voorspeld. Daarom is het niet noodzakelijk de
plasmaspiegel van levetiracetam te controleren.

Bij volwassenen en kinderen is een significante correlatie aangetoond tussen speeksel en plasma
concentraties (ratio speeksel/plasma concentraties voor de orale tablet en 4 uur na toediening van de
orale oplossing liggen tussen 1 en 1,7).
Volwassenen en adolescenten
Absorptie
Levetiracetam wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De orale absolute biologische
beschikbaarheid bedraagt nagenoeg 100 %.
De piekplasmaconcentratie(Cmax) wordt 1,3 uur na toediening bereikt. Na een tweemaal daagse
toediening gedurende twee dagen wordt de steady-state bereikt.
Na toediening van een eenmalige dosis van 1 000 mg en een herhaalde dosis van 1 000 mg tweemaal
daags bedraagt de kenmerkende piekplasmaconcentratie (Cmax) respectievelijk 31 en 43 µg/ml.
De mate van absorptie is onafhankelijk van de dosis en wordt niet veranderd door voedsel.
Distributie
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de weefselverdeling bij de mens.
Noch levetiracetam noch de primaire metaboliet worden in belangrijke mate gebonden aan plasma-
eiwitten (< 10 %).Het verdelingsvolume van levetiracetam bedraagt ongeveer 0,5 tot 0,7 l/kg. Deze
waarde ligt dichtbij het totale watervolume van het lichaam.
Biotransformatie
Levetiracetam wordt bij de mens niet extensief gemetaboliseerd. De belangrijkste stofwisselingsroute
(24 % van de dosis) bestaat uit een enzymatische hydrolyse van de acetamide-groep. De productie van
de primaire metaboliet ucb L057 wordt niet beïnvloed door de levercytochroom-P450-iso-enzymen. In
een groot aantal weefsels, inclusief bloedcellen, was hydrolyse van de acetamide-groep aantoonbaar.
De metaboliet ucb L057 is farmacologisch inactief.
Er werden ook twee onbelangrijke metabolieten geïdentificeerd. De ene ontstaat door hydroxylering
van de pyrrolidine-ring (1,6 % van de dosis) en de andere door het opengaan van de pyrrolidine-ring
(0,9 % van de dosis). Andere, niet geïdentificeerde componenten maakten voor 0,6 % deel uit van de
dosis.
Noch voor levetiracetam of voor de primaire metaboliet was in vivo sprake van een enantiomere
interconversie.
In vitro is aangetoond, dat levetiracetam en de primaire metaboliet geen remming veroorzaken van de
belangrijkste menselijke levercytochroom-P450-iso-enzymen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en
1A2), glucuronyltransferase (UGT1A1 enUGT1A6), en de activiteit van epoxidehydroxylase.
Daarnaast heeft levetiracetam geen effect op de in vitro glucuronidatie van valproïnezuur.
In in cultuur gebrachte menselijke hepatocyten had levetiracetam weinig tot geen effect op CYP1A2,
SULTIE1 of UGT1A1. Levetiracetam veroorzaakte een lichte inductie van CYP2B6 en CYP3A4.
Data uitin vitro onderzoek en in vivointeractiedatabij orale contraceptiva, digoxine en warfarine geven
aan dat in vivo geen significante enzyminductie is te verwachten. Daarom is een interactie van Matever
met andere middelen of vice versa onwaarschijnlijk.
Eliminatie
toedieningsroute of een herhaalde toediening. De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg
0,96 ml/min/kg.
De belangrijkste excretieroute was via de urine en bedroeg gemiddeld 95 % van de dosis (ongeveer
93 % van de dosis werd binnen 48 uur uitgescheiden). De excretie via de feces bedroeg slechts 0,3 %
van de dosis.
De cumulatieve uitscheiding in de urine van levetiracetam en de primaire metaboliet bedroeg
respectievelijk 66 % en 24 % van de dosis gedurende de eerste 48 uur.
De renale klaring van levetiracetam en ucb L057 bedraagt respectievelijk 0,6 en 4,2 ml/min/kg. Dit
duidt erop dat levetiracetam wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie en vervolgens in de tubuli
wordt gereabsorbeerd, en dat de primaire metaboliet ook wordt uitgescheiden door actieve tubulaire
secretie én glomerulaire filtratie. De eliminatie van levetiracetam houdt verband met de creatinine-
klaring.
Ouderen
Bij ouderen is de halfwaardetijd ongeveer 40 % hoger (10 tot 11 uur). Dit hangt samen met de afname
van de nierfunctie in deze populatie (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis
De schijnbare lichaamsklaring van zowel levetiracetam als de primaire metaboliet houdt verband met
de creatinineklaring. Daarom wordt aanbevolen bij patiënten met matige of ernstige nierfunctiestoornis
op basis van de creatinineklaring de dagelijkse onderhoudsdosering van Matever aan te passen (zie
rubriek 4.2).
Bij volwassen proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie en anurie bedroeg de halfwaardetijd
tussen en tijdens de dialyse periode respectievelijk 25 en 3,1 uur.
Tijdens een kenmerkende vier uur durende dialyse-sessie bedroeg de fractionele verwijdering voor
levetiracetam 51 %.
Leverfunctiestoornis
Bij personen met een lichte en matige leverfunctiestoornis was er geen relevante wijziging in de
klaring van levetiracetam. Bij de meeste personen met een ernstige leverfunctiestoornis was de klaring
van levetiracetam met meer dan 50 % verminderd als gevolg van een bijkomende nierfunctiestoornis
(zie rubriek 4.2).
Pediatrische patiënten
Kinderen (4 tot 12 jaar)

Na een eenmalige orale toediening (20 mg/kg) aan kinderen (6 tot12 jaar) met epilepsie bedroeg de
halfwaardetijd van levetiracetam 6,0 uur. De schijnbare lichaamsklaring was ongeveer 30 % hoger dan
bij volwassen epileptici.
Na herhaalde orale toediening (20 tot 60 mg/kg/dag) aan kinderen (4 tot 12 jaar) met epilepsie werd
levetiracetam snel geabsorbeerd. De piek-plasma concentratie werd 0,5 tot 1,0 uur na toediening
waargenomen. Lineaire en dosis proportionele stijgingen werden waargenomen voor de piek-plasma
concentraties en de oppervlakte onder de curve. De eliminatie halfwaardetijd bedroeg ongeveer 5 uur.
De schijnbare lichaamsklaring was 1,1 ml/min/kg.
Zuigelingen en kinderen (1 maand tot 4 jaar)
Na een eenmalige orale toediening (20 mg/kg) van een 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik aan
epileptische kinderen (1 maand tot 4 jaar) werd levetiracetam snel geabsorbeerd en piek-plasma
wijzen erop dat de halfwaardetijd korter was (5,3 uur) dan die bij volwassenen (7,2 uur) en de
schijnbare klaring was sneller (1,5 ml/min/kg) dan die bij volwassenen (0,96 ml/min/kg).

In de farmacokinetische populatie analyse, uitgevoerd bij patiënten in de leeftijd vanaf 1 maand tot 16
jaar, was er een significante correlatie tussen het lichaamsgewicht, de schijnbare klaring (met het
stijgen van het lichaamsgewicht nam de klaring toe) en het schijnbare distributievolume. De leeftijd
had ook een invloed op beide parameters. Dit effect was meer uitgesproken voor de jongere
zuigelingen en nam af bij het stijgen van de leeftijd; rondom de leeftijd van 4 jaar was dit effect
verwaarloosbaar.
In beide farmacokinetische populatie analyses was sprake van een stijging van de schijnbare klaring
van levetiracetam met ongeveer 20 % wanneer het gelijktijdig werd toegediend met een enzym
inducerend anti-epilepticum.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn verkregen
middels conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.
Bijwerkingen die niet werden waargenomen in klinische studies maar wel werden gezien bij de rat en
in mindere mate bij de muis bij dosis niveaus vergelijkbaar met humane dosis niveaus en met
mogelijke relevantie voor klinisch gebruik, waren leververanderingen die duiden op een adaptatie
reactie zoals toegenomen gewicht en centrilobulaire hypertrofie, vettige infiltratie en toegenomen
leverenzymen in het plasma.
Er werden bij ratten bij ouderdieren en F1 generatie geen bijwerkingen waargenomen op de
mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid of het vermogen op voortplanting met doses tot 1800
mg/kg/dag (6 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2 of op basis van
blootstelling).
Twee embryo-foetale ontwikkelingsstudies werden uitgevoerd bij ratten met doses van 400, 1 200 en
3 600 mg/kg/dag. In slechts één van deze twee studies was bij 3 600 mg/kg/dag sprake van een lichte
afname in het foetale gewicht die samenging met een marginale toename van skeletveranderingen/
kleine anomalieën. Er was geen effect op de embryonale mortaliteit en geen toename in de incidentie
van malformaties. De NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) was bij
drachtigevrouwelijkeratten 3 600 mg/kg/dag (12 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis
van mg/m2) en bij foetussen 1 200 mg/kg/dag.
Vier embryo-foetale ontwikkelingsstudies werden uitgevoerd bij konijnen met doses van 200, 600,
800, 1 200 en 1 800 mg/kg/dag. De dosis van 1 800 mg/kg/dag veroorzaakte een duidelijke maternale
toxiciteit en een afname van het foetale gewicht die samenging met een toegenomen incidentie van
foetussen met cardiovasculaire anomalieën/skelet veranderingen. De NOAEL bedroeg <200
mg/kg/dag voor de moederdieren en 200 mg/kg/dag voor de foetussen(gelijk aan de maximaal
aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2).
Met levetiracetam werd een peri- en postnatale ontwikkelingsstudie uitgevoerd bij ratten met doses
van 70, 350 en 1 800 mg/kg/dag. Voor de F0 wijfjes en voor de overleving, groei en ontwikkeling
vande F1 nakomelingen tot aan het spenen bedroeg de NOAEL 1 800 mg/kg/dag (6 keer de
maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2).
Neonatale en dierstudies bij onvolwassen ratten en honden toonden aan dat er in doseringen tot 1 800
mg/kg/dag (6 tot 17 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2) geen
bijwerkingen werden gezien in één van de eindpunten voor wat betreft standaardontwikkeling of
geslachtsrijp worden.
Environmental Risk Assessment (ERA)
zal resulteren in een onaanvaardbare invloed op het milieu (zie rubriek 6.6).

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Kern
Calciumwaterstoffosfaatdihydraat
Microkristallijne cellulose
Crospovidon (type A)
Hydroxypropylcellulose (L)
Tabletomhulling
Matever 250 mg filmomhulde tabletten

Bekledingsmiddel (blauw), bestaande uit:
Omhulling: Opadry 02H20569 (Blauw):
Hypromellose (E464)
Titaniumdioxide (E171)
Talk
Propyleenglycol (E1520)
Indigokarmijn aluminium lak (E132)
Zonnegeel FCF aluminium lak (E110)
Chinoline geel aluminium lak (E104)
Matever 500 mg filmomhulde tabletten

Bekledingsmiddel (geel), bestaande uit:
Hydroxypropylcellulose (E463)
Hypromellose (E464)
Propyleenglycol (E1520)
Chinoline geel aluminium verflak (E104)
Sorbinezuur (E200)
Sorbitan mono-oleaat (E494)
Titaniumdioxide (E171)
Vanilline
Matever 750 mg filmomhulde tabletten

Bekledingsmiddel (oranje) bestaande uit:
Hypromellose (E464)
Indigokarmijn aluminium verflak (E132)
Zonnegeel FCF aluminium verflak (E110)
Rood ijzeroxide (E172)
Macrogol/PEG 4000
Titaniumdioxide (E 171)
Matever 1000 mg filmomhulde tabletten

Bekledingsmiddel (wit), bestaande uit:
Hypromellose (E464)
Lactose monohydraat
Macrogol/PEG 4000

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Matever 250 mg filmomhulde tabletten
Aluminium/PVC/PE/PVDC-blisterverpakkingen in kartonnen doosjes die 20, 30, 50, 60, 100 of
meervoudsverpakking met 200 (2 verpakkingen van 100)filmomhulde tabletten bevatten.
Matever 500 mg filmomhulde tabletten
Aluminium/PVC/PE/PVDC-blisterverpakkingen in kartonnen doosjes die 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120
of meervoudsverpakking met 200 (2 verpakkingen van 100) filmomhulde tabletten bevatten.
Matever 750 mg filmomhulde tabletten
Aluminium/PVC/PE/PVDC-blisterverpakkingen in kartonnen doosjes die 20, 30, 50, 60, 80, 100, 120
of meervoudsverpakking met 200 (2 verpakkingen van 100) filmomhulde tabletten bevatten.
Matever 1000 mg filmomhulde tabletten
Aluminium/PVC/PE/PVDC-blisterverpakkingen in kartonnen doosjes die 10, 20, 30, 50, 60, 100 of
meervoudsverpakking met 200 (2 verpakkingen van 100) filmomhulde tabletten bevatten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.

7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pharmathen S.A.
6, Dervenakion str.,
153 51 Pallini
Attiki, Griekenland
Tel.: +30 210 66 04 300
Fax: +30 210 66 66 749

8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Matever 250 mg filmomhulde tabletten
Matever 500 mg filmomhulde tabletten
EU/1/11/711/007
EU/1/11/711/008
EU/1/11/711/009
EU/1/11/711/010
EU/1/11/711/011
EU/1/11/711/012
EU/1/11/711/013
EU/1/11/711/014
Matever 750 mg filmomhulde tabletten
EU/1/11/711/015
EU/1/11/711/016
EU/1/11/711/017
EU/1/11/711/018
EU/1/11/711/019
EU/1/11/711/020
EU/1/11/711/021
EU/1/11/711/022
Matever 1000 mg filmomhulde tabletten
EU/1/11/711/023
EU/1/11/711/024
EU/1/11/711/025
EU/1/11/711/026
EU/1/11/711/027
EU/1/11/711/028
EU/1/11/711/029
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 03 oktober 2011
Datum van laatste verlenging: 29 juni 2016

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Matever 100 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml bevat 100 mg levetiracetam. Elke 5 ml injectieflacon bevat 500 mg levetiracetam.
Hulpstof met bekend effect
Elke ml bevat 3,81 mg natrium.
Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Helder, kleurloos concentraat.

4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Matever is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen met
of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en adolescenten vanaf 16 jaar met nieuw
gediagnosticeerde epilepsie.
Matever is geïndiceerd als adjuvante therapie
· voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie
bij volwassenen adolescenten en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie.
· voor de behandeling van myoclone aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en
ouder met juveniele myoclonische epilepsie.
· voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij
volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopatische gegeneraliseerde epilepsie.
Matever concentraat is een alternatief voor patiënten wanneer orale toediening tijdelijk niet
uitvoerbaar is.
4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering
De behandeling met Matever kan worden gestart met intraveneuze of orale toediening.
Omschakeling naar of van orale naar intraveneuze toediening kan zonder titreren direct plaatsvinden.
De totale dagelijkse dosis en toedieningsfrequentie dienen te worden gehandhaafd.
Partieel beginnende epilepsieaanvallen
De aanbevolen dosis in een monotherapie (vanaf 16 jaar) en een adjuvante therapie is dezelfde; zie
hieronder.

Volwassenen ( 18 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer


De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 500 mg. Met deze dosering kan op de
eerste dag van de behandeling worden begonnen. Een lagere begindosis van 250 mg tweemaal daags
kan echter worden gegeven op basis van de beoordeling door de arts van vermindering van de
aanvallen in vergelijking met mogelijke bijwerkingen. Deze dosis kan worden verhoogd tot 500 mg
tweemaal daags na twee weken.
Afhankelijk van de klinische respons en de verdraagzaamheid kan de dagelijkse dosis worden
verhoogd tot tweemaal daags 1 500 mg. De dosis kan iedere twee tot vier weken worden verhoogd of
verlaagd met tweemaal daags 250 mg of 500 mg.
Adolescenten (12 tot 17 jaar) die minder dan 50 kg wegen, en kinderen vanaf 4 jaar

De arts moet de meest geschikte farmaceutische vorm, leveringsvorm en sterkte voorschrijven op basis
van gewicht, leeftijd en dosis. Zie de rubriek Pediatrische patiënten voor dosisaanpassingen op basis
van het gewicht.
Duur van de behandeling
Er is geen ervaring met intraveneuze toediening van levetiracetam over een langere periode dan 4
dagen.
Stopzetting
Het wordt aanbevolen de dosering geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met levetiracetam
moet worden stopgezet (bijv. bij volwassenen en adolescenten met een gewicht van meer dan 50 kg:
iedere twee tot vier weken een stapsgewijze verlaging met tweemaal daags 500 mg; bij kinderen en
adolescenten met een gewicht van minder dan 50 kg: verlaging van de dosering dient de stapsgewijze
verlaging van tweemaal daags 10 mg/kg iedere twee weken niet te overschrijden).
Speciale populaties
Ouderen (65 jaar en ouder)
Bij oudere patiënten met een verminderde nierfunctie wordt aanbevolen de dosis aan te passen (zie:
'Nierfunctiestoornis' hieronder).
Nierfunctiestoornis

De dagelijkse dosis moet individueel worden aangepast overeenkomstig de nierfunctie.
Voor het aanpassen van de dosis bij volwassen patiënten wordt verwezen naar onderstaande tabel. Om
van deze doseringstabel gebruik te maken is een berekening noodzakelijk van de
creatinineklaring(CLcr) in ml/min van de patiënt. De CLcr in ml/min bij volwassenen en adolescenten
met een gewicht van 50 kg of meer kan worden berekend door bepaling van het serumcreatinine
(mg/dl) met gebruikmaking van de volgende formule:
[140-leeftijd(jaren)] x gewicht (kg)
CLcr(ml/min) =------------------------------------------------- (x 0,85 voor vrouwen)
72 x serumcreatinine (mg/dl)
Daarna wordt wat betreft het lichaamsoppervlak (BSA) de CLcr als volgt aangepast:
CLcr (ml/min)
BSA patiënt (m2)
Dosisaanpassing bij volwassen en adolescente patiënten met een gewicht van meer dan 50 kg en met
een nierfunctiestoornis:
Groep
Creatinineklaring
Dosis en frequentie
(ml/min/1,73m2)
Normaal
80
500 tot 1 500 mg tweemaal daags
Mild
50-79
500 tot 1 000 mg tweemaal daags
Matig
30-49
250 tot 750 mg tweemaal daags
Ernstig
< 30
250 tot 500 mg tweemaal daags
Patiënten met een nierziekte in
-
500 tot 1 000 mg eenmaal daags (2)
het eindstadium die dialyse
ondergaan (1)
(1) Op de eerste dag van een behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 750 mg
aanbevolen.
(2) Aansluitend op de dialyse wordt een aanvullende dosis van 250 tot 500 mg aanbevolen.
Bij kinderen met een nierfunctiestoornis dient de dosering van levetiracetam te worden aangepast op
basis van de nierfunctie daar de klaring van levetiracetam is gerelateerd aan de nierfunctie. Deze
aanbeveling is gebaseerd op een studie bij volwassen patiënten met een nierfunctiestoornis.
De CLcr in ml/min/1,73m2 bij jonge adolescenten en kinderen kan worden berekend door bepaling van
het serumcreatinine (mg/dl) met gebruikmaking van de volgende formule (Schwartz formule):

lengte (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73 m2) = --------------------------------------

serumcreatinine (mg/dl)

ks=0,55 voor kinderen jonger dan 13 jaar en voor adolescente vrouwen; ks=0,7 voor adolescente
mannen
Dosisaanpassing bij kinderen en adolescente patiënten met een gewicht van minder dan 50 kg en met
een nierfunctiestoornis:
Groep
Creatinine
Dosis en frequentie
klaring
Kinderen vanaf 4 jaar en adolescenten met een gewicht
(ml/min/1,73m2) van minder dan 50 kg
Normaal
80
10 tot 30 mg/kg (0,10 tot 0,30 ml/kg) tweemaal daags
Mild
50-79
10 tot 20 mg/kg (0,10 tot 0,20 ml/kg) tweemaal daags
Matig
30-49
5 tot 15 mg/kg (0,05 tot 0,15 ml/kg) tweemaal daags
Ernstig
< 30
5 tot 10 mg/kg (0,05 tot 0,10 mg/ml) tweemaal daags
Patiënten met een
--
10 tot 20 mg/kg (0,10 tot 0,20 ml/kg) eenmaal daags (1) (2)
nierziekte in het
eindstadium die
dialyse ondergaan
(1) Op de eerste dag van de behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 15 mg/kg (0,15
ml/kg) aanbevolen.
(2) Na dialyse wordt een supplementaire dosis van 5 tot 10 mg/kg (0,05 tot 0,10 ml/kg) aanbevolen.
Leverfunctiestoornis


Bij patiënten met een milde tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. Bij
patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis kan de creatinineklaring de mate van nierinsufficiëntie
onderschatten. Daarom wordt aanbevolen bij een creatinineklaring < 60 ml/min/1,73 m2 de dagelijkse
onderhoudsdosering met 50 % te verminderen.
De arts dient, in overeenstemming met leeftijd, gewicht en dosis, de meest geschikte farmaceutische
toedieningsvorm en sterkte voor te schrijven.
Monotherapie

Bij kinderen en adolescenten jonger dan 16 jaar is de veiligheid en werkzaamheid van Matever als
monotherapie niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Adolescenten (16 en 17 jaar oud) met een gewicht van 50 kg of meer en met partieel beginnende
aanvallen met of zonder secundaire generalisatie met recent vastgestelde epilepsie.
Raadpleeg de bovenstaande subrubriek over Volwassenen (18 jaar en ouder) en adolescenten (12 tot
17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer
.
Add-on therapie bij kinderen van 4 tot 11 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van
minder dan 50 kg


De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 10 mg/kg.
Afhankelijk van de klinische respons en de verdraagzaamheid kan de dosis verhoogd worden tot
tweemaal daags 30 mg/kg. Veranderingen in de dosering dienen iedere twee weken stapsgewijze
verhogingen of verlagingen van tweemaal daags 10 mg/kg niet te overschrijden. Voor alle indicaties
moet de laagste effectieve dosis worden gebruikt.
Bij alle indicaties is de dosis voor kinderen van 50 kg of meer dezelfde als voor volwassenen.
Raadpleeg voor alle indicaties de bovenstaande subrubriek over Volwassenen (18 jaar en ouder) en
adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer
.
Aanbevelingen voor dosering bij kinderen en adolescenten:
Gewicht
Aanvangsdosering:
Maximale dosering:
10 mg/kg tweemaal daags
30 mg/kg tweemaal daags
15 kg(1)
150 mg tweemaal daags
450 mg tweemaal daags
20 kg(1)
200 mg tweemaal daags
600 mg tweemaal daags
25 kg
250 mg tweemaal daags
750 mg tweemaal daags
Vanaf 50 kg(2)
500 mg tweemaal daags
1 500 mg tweemaal daags
(1) Kinderen met een gewicht van 20 kg of minder dienen bij voorkeur de behandeling te beginnen
met levetiracetam 100 mg/ml oplossing voor oraal gebruik.
(2) De dosering bij kinderen en adolescenten met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij
volwassenen.
Add-on therapie bij kleine kinderen en kinderen jonger dan 4 jaar

Bij kleine kinderen en kinderen jonger dan 4 jaar is de veiligheid en werkzaamheid van Matever
concentraat voor oplossing voor infusie niet vastgesteld.

Op dit moment beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2, maar
aanbevelingen voor een dosering kunnen niet worden gedaan.
Wijze van toediening
Matever concentraat is alleen bestemd voor intraveneus gebruik en de aanbevolen dosis dient te
worden verdund in tenminste 100 ml van een verenigbaar verdunningsmiddel en dient intraveneus te
worden toegediend als een 15 minuten intraveneus infuus (zie rubriek 6.6).
4.3 Contra-indicaties
6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Nierfunctiestoornis
Bij toediening van levetiracetam aan patiënten met een nierfunctiestoornis kan een aanpassing van de
dosis noodzakelijk zijn. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt aanbevolen de
nierfunctie te bepalen alvorens de dosis vast te stellen (zie rubriek 4.2).
Acuut nierletsel
Het gebruik van levetiracetam is zeer zelden met acuut nierletsel geassocieerd. Het tijdstip van
aanvang varieert van enkele dagen tot meerdere maanden.
Aantal bloedcellen
Zeldzame gevallen van een verminderd aantal bloedcellen (neutropenie, agranulocytose, leukopenie,
trombocytopenie en pancytopenie) zijn beschreven in verband met de toediening van levetiracetam, in
het algemeen bij aanvang van de behandeling. Een volledige telling van het aantal bloedcellen wordt
aangeraden bij patiënten met een aanzienlijke zwakte, pyrexie, recidieve infecties of
stollingsstoornissen (rubriek 4.8).
Zelfmoord
Zelfmoord, zelfmoordpoging, zelfmoordgedachtenen zelfmoordgedrag zijn gerapporteerd bij patiënten
die behandeld werden met anti-epileptica (waaronder levetiracetam). Een meta-analyse van
gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken met anti-epileptica heeft een klein toegenomen
risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet
bekend.
Patiënten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van depressie en/of
zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag en een juiste behandeling dient te worden overwogen.
Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen
wanneer zich verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag voordoen.
Abnormale en agressieve gedragingen
Levetiracetam kan leiden tot psychotische symptomen en gedragsmatige afwijkingen, zoals
prikkelbaarheid en agressiviteit. Patiënten die worden behandeld met levetiracetam moeten worden
gecontroleerd op het ontwikkelen van psychiatrische symptomen die duiden op belangrijke
veranderingen in stemming en/of persoonlijkheid. Als dergelijke gedragingen worden waargenomen,
dient aanpassen van de behandeling of geleidelijke stopzetting overwogen te worden. Indien stoppen
met de behandeling wordt overwogen, raadpleeg rubriek 4.2.
Verergering van aanvallen
Zoals met andere soorten anti-epileptica, kan levetiracetam in zeldzame gevallen de frequentie en ernst
van aanvallen doen verergeren. Dit paradoxale effect werd meestal gemeld binnen de eerste maand na
het begin van het gebruik van levetiracetam of verhoging van de dosis. Het was omkeerbaar na
stopzetting van het geneesmiddel of verlaging van de dosis. Patiënten moeten worden geïnstrueerd om
onmiddellijk hun arts te raadplegen in het geval van een verergering van epilepsie.
Verlenging van het QT-interval op het elektrocardiogram
Zeldzame gevallen van verlenging van het QT-interval op het ecg zijn waargenomen tijdens de
postmarketingsurveillance. Levetiracetam moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met
een verlenging van het QTc-interval, bij patiënten gelijktijdig behandeld met geneesmiddelen die
invloed hebben op het QTc-interval of bij patiënten met reeds bestaande hartziekte of verstoringen van
de elektrolytenbalans.
Beschikbare gegevens bij kinderen duiden niet op invloed op de groei en de puberteit. Bij kinderen
blijven langetermijneffecten op leren, intelligentie, groei, endocriene functie, puberteit en de
vruchtbaarheid echter onbekend.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat 57.21 mg natrium per maximale eenmalige dosis, overeenkomend met 2.86 %
van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g voor een volwassene..
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Anti-epileptica
Pre-marketing gegevens afkomstig uit klinische studies uitgevoerd met volwassenen duiden erop dat
levetiracetam de serumconcentratie van bestaande anti-epileptica (fenytoïne, carbamazepine,
valproïnezuur, fenobarbital, lamotrigine, gabapentine en primidon) niet beïnvloedt en dat deze anti-
epileptica de farmacokinetiek van levetiracetam niet beïnvloeden.
Zoals bij volwassenen is er bij pediatrische patiënten, die tot 60 mg/kg levetiracetam per dag
ontvingen, geen bewijs voor klinisch significante geneesmiddelen interacties.
Een retrospectieve beoordeling van farmacokinetische interacties bij kinderen en adolescenten (4 tot
17 jaar) met epilepsie bevestigde dat adjuvante therapie met oraal toegediend levetiracetam de steady-
state serum concentraties van gelijktijdig toegediend carbamazepine en valproaat niet beïnvloedde.
Gegevens suggereren echter een 20% hogere klaring van levetiracetam bij kinderen die enzym-
inducerende anti-epileptica gebruiken. Aanpassing van de dosis is niet vereist.
Probenecide
Van probenecide (vier maal daags 500 mg), een middel dat de renale tubulaire secretie blokkeert, is
aangetoond dat het de renale klaring remt van de primaire metaboliet maar niet van levetiracetam.
Niettemin blijft de concentratie van deze metaboliet laag.
Methotrexaat
Van gelijktijdige toediening van levetiracetam en methotrexaat is gerapporteerd dat dit de klaring van
methotrexaat verminderde. Het resulteerde in een verhoogde/verlengde methotrexaatbloedspiegel tot
potentieel toxische niveaus. De gehaltes methotrexaat en levetiracetam moeten nauwkeurig
gecontroleerd worden bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met beide geneesmiddelen.
Orale contraceptiva en andere farmacokinetische interacties
Levetiracetam in een dosering van 1 000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van orale
contraceptiva (ethinyloestradiol en levonorgesterol); endocriene parameters (luteïniseringshormoon en
progesteron) werden niet veranderd. Levetiracetam in een dosering van 2 000 mg per dag had geen
invloed op de farmacokinetiek van digoxine en warfarine; de protrombine tijden werden niet
veranderd. Gelijktijdige toediening met digoxine, orale contraceptiva en warfarine beïnvloedde de
farmacokinetiek van levetiracetam niet.
Alcohol
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van levetiracetam met alcohol.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vruchtbare vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen advies van een specialist te krijgen. Behandeling met
levetiracetam moet worden herzien wanneer een vrouw zwanger wil worden. Zoals met alle anti-
epileptica moet plotseling staken van de behandeling met levetiracetam worden vermeden, aangezien
dit kan leiden tot doorbraakaanvallen die ernstige gevolgen kunnen hebben voor de vrouw en het
ongeboren kind. Indien mogelijk dient de voorkeur te worden gegeven aan monotherapie, omdat
concentratieuitgangswaarde voor de zwangerschap). Bij zwangere vrouwen die behandeld worden met
levetiracetam dient gezorgd te worden voor een juiste klinische behandeling.
Borstvoeding
Levetiracetam wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom wordt het geven van borstvoeding niet
aanbevolen. Indien echter tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven een behandeling met
levetiracetam noodzakelijk is, dient het voordeel/risico van de behandeling te worden afgewogen tegen
het belang van het geven van borstvoeding.
Vruchtbaarheid
In dierstudies werd geen invloed op de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3). Er zijn geen
klinische gegevens beschikbaar. Het potentiële risico bij de mens is onbekend.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Levetiracetam heeft een geringe tot matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
Tengevolge van een mogelijk verschillende individuele gevoeligheid kunnen sommige patiënten
voornamelijk bij de aanvang van de behandeling of bij het verhogen van de dosis somnolentie of
andere aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde symptomen ervaren. Daarom wordt aanbevolen dat
patiënten die geschoolde taken moeten uitvoeren, zoals het besturen van voertuigen of het bedienen
van machines, de nodige voorzichtigheid in acht nemen. Patiënten wordt aangeraden niet te rijden of
machines te bedienen totdat is vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren
niet is aangetast.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen waren nasofaryngitis, somnolentie, hoofdpijn,
vermoeidheid en duizeligheid. Het hieronder vermelde bijwerkingenprofiel is gebaseerd op de analyse
van het geheel aan gegevens verkregen uit placebogecontroleerde onderzoeken waarin alle indicaties
werden onderzocht, waarbij in totaal 3 416 patiënten werden behandeld met levetiracetam. Deze
gegevens zijn aangevuld met het gebruik van levetiracetam in corresponderende open-label
extensieonderzoeken, alsmede de ervaring in de periode na marktintroductie. Het veiligheidsprofiel
van levetiracetam is in het algemeen gelijk voor de verschillende leeftijdsgroepen (volwassenen en
pediatrische patiënten) en voor de verschillende goedgekeurde epilepsie-indicaties.Aangezien er
sprake was van een beperkte intraveneuze blootstelling aan levetiracetam en aangezien de orale en
intraveneuze vormen bio-equivalent zijn, steunt de veiligheidsinformatie van intraveneus gebruik van
levetiracetam op die van oraal gebruikt levetiracetam.
Bijwerkingen afkomstig uit klinische studies (volwassenen, adolescenten, kinderen en zuigelingen > 1
maand) en uit post-marketing onderzoek zijn, per orgaansysteem en frequentie, opgenomen in
onderstaande tabel. Bijwerkingen zijn vertegenwoordigd in de volgorde van afnemende ernst en de
frequentie is als volgt gedefinieerd: zeer vaak: 1/10; vaak: 1/100, <1/10; soms: 1/1 000, <1/100;
zelden: 1/10 000, <1/1 000 en zeer zelden: <1/10 000.
Systeem/orgaanklassen
Frequentie volgens MedDRA
volgens gegevensbank
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
MedDRA
Infecties en parasitaire
Nasofaryngitis

Infectie
aandoeningen
Bloed- en

Trombocytopenie,
Pancytopenie,
lymfestelselaandoeningen
leukopenie
neutropenie,
agranulocytose
Immuunsysteemaandoeninge

Geneesmiddelgerel
n
ateerde eosinofilie
en systemische
symptomen
(DRESS),
Bijwerkingen
worden
gerangschikt naar
afnemende ernst en
hun frequentie
wordt als volgt
gedefinieerd)
Voedings- en
Anorexie
Gewichtsafname,
Hyponatriëmie
stofwisselingsstoornissen
gewichtstoename
Psychische stoornissen
Depressie,
Zelfmoordpoging,
Zelfmoord,
vijandigheid/agressie,
zelfmoordgedachten, persoonlijk-
angst,
psychotische
heidsstoornis,
insomnia,
stoornis,
abnormaal denken,
nervositeit/irritatie
afwijkendgedrag,
delirium
hallucinatie,
boosheid,
verwardheids-
toestand,
paniekaanval,
emotionele labiliteit /
stemmingswisselinge
n,
agitatie
Zenuwstelselaandoeningen
Somnolentie,
Convulsie, evenwichts-
Amnesie,
Choreo-athetose,
hoofdpijn
stoornis, duizeligheid,
geheugenstoornis,
dyskinesie,
lethargie, tremor
afwijkende
hyperkinesie,
coördinatie/ataxie,
loopstoornis,
paresthesie,
encefalopathie,
aandachtsstoornis
ververgering van
de aanvallen,
maligne
neuroleptica-
syndroom*
Oogaandoeningen

Diplopie,wazig zien
Evenwichtsorgaan-
Vertigo

en ooraandoeningen
Hartaandoeningen

Elektrocardiogram
verlengd QT-
interval
Ademhalingsstelsel-,
Hoest

borstkas- en mediastinum-
Abdominale pijn, dia rree,
Pancreatitis
aandoeningen
dyspepsie, braken,
nausea
Lever- en galaandoeningen

Afwijkende
Leverfalen,
leverfunctietest
hepatitis
Huid- en onderhuid-
Rash
Alopecia, eczeem,
Toxische
aandoeningen
pruritus
epidermale
necrolyse,
Stevens-Johnson-
syndroom,
erythema
multiforme
Skeletspierstelsel- en

Spierzwakte, myalgie Rabdomyolyse en
bindweefsel-
bloed
aandoeningen
creatinefosfokinase
verhoogd*
Nier- en

Acuut nierletsel
urinewegaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Asthenie/vermoeidheid

toedieningsplaats-
stoornissen
Letsels, intoxicaties

Verwonding
en verrichtings-
complicaties
* Prevalentie is beduidend hoger bij Japanse patiënten in vergelijking met niet-Japanse patiënten.
Omschrijving bijzondere bijwerkingen
Het risico op anorexia is hoger wanneer levetiracetam gelijktijdig wordt toegediend met topiramaat. In
een aantal gevallen van alopecia werd herstel waargenomen nadat levetiracetam werd gestaakt. In
sommige gevallen van pancytopenie werd beenmergdepressie vastgesteld.
Gevallen van encefalopathie kwamen in het algemeen bij aanvang van de behandeling voor (enkele
dagen tot enkele maanden) en waren omkeerbaar na stopzetting van de behandeling.
Pediatrische patiënten
In placebogecontroleerde en open-label extensieonderzoeken bij patiënten van 1 maand tot 4 jaar
werden in totaal 190 patiënten behandeld met levetiracetam. Van deze patiënten werden er zestig in
placebogecontroleerde onderzoeken behandeld met levetiracetam. In placebogecontroleerde en open-
label extensieonderzoeken bij patiënten van 4 tot 16 jaar werden in totaal 645 patiënten behandeld met
levetiracetam. 233 van deze patiënten werden in placebogecontroleerde onderzoeken behandeld met
levetiracetam. In beide pediatrische leeftijdsgroepen werden deze gegevens aangevuld met de ervaring
van het gebruik van levetiracetam in de periode na marktintroductie.
Bovendien werden 101 zuigelingen jonger dan 12 maanden blootgesteld tijdens een post authorization
safety studie (PASS). Voor levetiracetam werden geen nieuwe veiligheidsrisico's geïdentificeerd voor
zuigelingen jonger dan 12 maanden met epilepsie.
Het veiligheidsprofiel van levetiracetam is in het algemeen gelijk voor de verschillende
leeftijdsgroepen en de verschillende goedgekeurde epilepsie-indicaties. Bij pediatrische patiënten
waren in placebogecontroleerde onderzoeken de veiligheidsgegevens in overeenstemming met het
veiligheidsprofiel van levetiracetam bij volwassenen, met uitzondering van gedrags- en psychiatrische
bijwerkingen, die vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen. Bij kinderen en adolescenten
in de leeftijd van 4 tot 16 jaar werden overgeven (zeer vaak, 11,2 %), agitatie (vaak, 3,4 %),
stemmingswisselingen (vaak, 2,1 %), emotionele labiliteit (vaak, 1,7 %), agressie (vaak, 8,2 %),
afwijkend gedrag (vaak, 5,6 %) en lethargie (vaak, 3,9 %) frequenter gerapporteerd dan in andere
dan 4 jaar werden irritatie (zeer vaak, 11,7 %) en afwijkende coördinatie (vaak, 3,3 %) frequenter
gerapporteerd dan in andere leeftijdsgroepen of in het algemene veiligheidsprofiel.
In een dubbelblind, placebogecontroleerde pediatrische veiligheidsstudie met een "non-inferiority"
opzet werden bij kinderen in de leeftijd van 4 tot 16 jaar met partieel beginnende aanvallen de
cognitieve en neuropsychologische effecten van levetiracetam bepaald. Geconcludeerd werd dat
levetiracetam in de per protocol behandelde populatie niet verschilde ("non-inferior") van placebo met
betrekking tot de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van de Leiter-R Attention en
Memory, Memory Screen Composite score. Bij met levetiracetam behandelde patiënten duidden de
uitkomsten met betrekking tot gedrag en emotioneel functioneren op een verergering van agressief
gedrag, zoals gemeten op een gestandaardiseerde en systematische manier, waarbij gebruik werd
gemaakt van een gevalideerd instrument (CBCL ­ Achenbach Child Behavior Checklist). Echter,
proefpersonen die levetiracetam namen tijdens een langetermijn open label vervolgonderzoek ervoeren
in het algemeen geen verslechtering in hun gedrag en emotioneel functioneren; met name de mate van
agressief gedrag was niet erger dan tijdens de uitgangssituatie.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V
4.9 Overdosering
Symptomen
Somnolentie, agitatie, agressie, verminderd bewustzijnsniveau, verminderde ademhaling en coma
werden waargenomen na een overdosering van Matever.
Behandeling van overdosering
Er is geen specifiek antidotum voor levetiracetam. De behandeling van een overdosering is
symptomatisch, waarbij hemodialyse kan worden overwogen. Het dialyse-extractie rendement
bedraagt 60 % voor levetiracetam en 74 % voor de primaire metaboliet.

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie:anti-epileptica, andere anti-epileptica, ATC code: N03AX14.
Het werkzame bestanddeel levetiracetam is een pyrrolidonderivaat (de S-enantiomeer van alfa-ethyl-2-
oxo-1-pyrrolidine-acetamide) en chemisch niet verwant aan de bestaande anti-epileptisch werkende
stoffen.
Werkingsmechanisme
Het werkingsmechanisme van levetiracetam is nog niet volledig opgehelderd. In vitro en in vivo
experimenten doen vermoeden dat levetiracetam geen invloed heeft op de fundamentele
karakteristieken van de cel en de normale neurotransmissie.
In vitro studies tonen aan dat levetiracetam de intraneuronale Ca++ concentratie beïnvloedt door een
gedeeltelijke inhibitie van N-type Ca++ kanalen en door een vermindering van de afgifte van
intraneuronaal Ca++. Daarnaast heeft levetiracetam de door zink en b-carbolines geïnduceerde
studies aangetoond dat levetiracetam bindt aan een specifieke plaats in het hersenweefsel van
knaagdieren. Deze bindingsplaats is het synaptische vesikel eiwit 2A waarvan wordt aangenomen dat
het betrokken is bij de vesikel fusie en de exocytose van neurotransmitters. De bindingsaffiniteit van
levetiracetam en hieraan verwante analogen aan het presynaptische vesikel eiwit 2A correleert met de
potentie van levetiracetam en deze analogen tot anti-aanvals bescherming in het audiogenetische
muismodel voor epilepsie. Deze bevindingen doen vermoeden, dat de interactie tussen levetiracetam
en het synaptische vesikel eiwit 2A schijnt bij te dragen aan het anti-epileptische werkingsmechanisme
van het geneesmiddel.
Farmacodynamische effecten
Levetiracetam induceert een krachtige aanvalsbescherming in een breed scala van diermodellen van
zowel partieel als primair gegeneraliseerde aanvallen, zonder dat het een pro-convulsief effect bezit.
De primaire metaboliet is inactief.
De werkzaamheid bij de mens in zowel partiële als gegeneraliseerde epileptische aandoeningen
(epileptiforme ontlading/fotoparoxismale respons) heeft het brede farmacologische profiel van
levetiracetam bevestigd.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Adjuvante therapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire
generalisatie bij volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie:

De werkzaamheid van levetiracetam bij volwassenen is aangetoond in 3 dubbelblinde, placebo-
gecontroleerde onderzoeken waarin 1 000 mg, 2 000 mg of 3 000 mg/dag werd gegeven, verdeeld over
2 doses, met een behandelingsduur van maximaal 18 weken. Uit een gecombineerde analyse bleek, dat
het percentage patiënten dat een afname van het aantal partieel beginnende aanvallen per week van 50
% of meer ten opzichte van de basislijn bereikte met een stabiele dosis (12/14 weken) respectievelijk
27,7 %, 31,6 % en 41,3 % bedroeg voor patiënten die 1 000, 2 000 of 3 000 mg levetiracetam kregen,
en 12,6 % voor patiënten die placebo kregen.

Pediatrische patiënten

Bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een
dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met 198 patiënten en met een behandelingsduur van 14
weken. In dit onderzoek kregen de patiënten een vaste dosis levetiracetam van 60 mg/kg/dag, verdeeld
over twee doses per dag.
Bij 44,6 % van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 19,6 % van de patiënten
die placebo kregen, nam het aantal partieel beginnende aanvallen per week af met 50 % of meer ten
opzichte van de basislijn. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 11,4 % van de patiënten ten
minste 6 maanden, en 7,2 % ten minste 1 jaar vrij van aanvallen.
35 zuigelingen jonger dan 1 jaar met partieel beginnende aanvallen, van wie slechts 13 kinderen jonger
dan 6 maanden, werden blootgesteld in placebogecontroleerde klinische onderzoeken.
Monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire
generalisatie bij patiënten vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie.

De werkzaamheid van levetiracetam als monotherapie is aangetoond in een dubbelblind "non-
inferiority" onderzoek in parallelle groepen, waarbij het middel werd vergeleken met carbamazepine
met vertraagde afgifte (CR) bij 576 patiënten van 16 jaar en ouder met nieuw of recent
gediagnosticeerde epilepsie. De patiënten moesten ofwel niet-geprovoceerde partiële aanvallen hebben
ofwel alleen gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. De patiënten werden willekeurig ingedeeld
in een groep die 400 ­ 1 200 mg carbamazepine-CR per dag kreeg of een groep die 1 000 ­ 3 000 mg
levetiracetam per dag kreeg. De behandelingsduur was, afhankelijk van de respons, maximaal 121
weken.
behandelde patiënten werd een periode van 6 maanden vrij van aanvallen bereikt; het gecorrigeerde
absolute verschil tussen de behandelingen was 0,2 % (95 % CI: -7,8 8,2). Meer dan de helft van de
proefpersonen bleef 12 maanden vrij van aanvallen (respectievelijk 56,6 % en 58,5 % van de personen
die levetiracetam en carbamazepine-CR kregen).
In een onderzoek dat een weerspiegeling was van de klinische praktijk, kon bij een beperkt aantal
patiënten die reageerden op de adjuvante behandeling met levetiracetam (36 van de 69 volwassen
patiënten) de begeleidende anti-epileptische medicatie worden gestaakt.
Adjuvante therapie bij de behandeling van myoclonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten
van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie.

Bij patiënten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met myoclonische
aanvallen in verschillende syndromen is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een
dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek met een duur van 16 weken. De meeste patiënten
hadden juveniele myoclonische epilepsie.
In dit onderzoek werd 3 000 mg levetiracetam per dag gegeven, verdeeld over 2 doses.
Bij 58,3 % van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 23,3 % van de patiënten
die placebo kregen, nam het aantal dagen met myoclonische aanvallen per week af met 50 % of meer.
Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 28,6 % van de patiënten gedurende tenminste 6
maanden vrij van myoclonische aanvallen en was 21,0 % gedurende tenminste 1 jaar vrij van
myoclonische aanvallen.
Adjuvante therapie bij de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen bij
volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie.

Bij volwassenen, adolescenten en een beperkt aantal kinderen met idiopathische gegeneraliseerde
epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische (PGTC) aanvallen in verschillende
syndromen (juveniele myoclonische epilepsie, juveniele epilepsie met absences, kinderepilepsie met
absences of epilepsie met Grand Mal aanvallen bij ontwaken) is de werkzaamheid van levetiracetam
vastgesteld in een 24 weken durend dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek. In dit onderzoek
werd aan volwassenen en adolescenten 3000 mg levetiracetam per dag gegeven en aan kinderen 60
mg/kg/dag, beide verdeeld over 2 doses.
Bij 72,2 % van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 45,2 % van de patiënten
die placebo kregen, nam de frequentie van PGTC-aanvallen per week af met 50% of meer. Bij
voortgezette langetermijnbehandeling was 47,4 % van de patiënten gedurende tenminste 6 maanden
vrij van tonisch-clonische aanvallen en was 31,5 % gedurende tenminste 1 jaar vrij van tonisch-
clonische aanvallen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Het farmacokinetisch profiel is bepaald na orale toediening. Een eenmalige dosis van 1 500 mg
levetiracetam verdund in 100 ml van een verenigbaar verdunningsmiddel en intraveneus per infuus
toegediend gedurende 15 minuten is bio-equivalent aan 1500 mg (drie tabletten van 500 mg) oraal
ingenomen levetiracetam.
Er hebben evaluaties plaatsgevonden van de intraveneuze toediening van doses tot 4000 mg, verdund
in 100 ml natriumchloride 0.9% en per infuus gedurende 15 minuten toegediend en van doses tot 2 500
mg, verdund in 100 ml natriumchloride 0.9% en per infuus gedurende 5 minuten toegediend. Het
farmacokinetische profiel en het veiligheidsprofiel duiden niet op enig reden tot bezorgdheid.
Levetiracetam is een sterk oplosbare en permeabele stof. Het farmacokinetische profiel is lineair met
weinig intra- en interindividuele proefpersoonvariabiliteit. Na herhaalde toediening is er geen
wijziging van de klaring. Het niet-tijdgebonden farmacokinetisch profiel van levetiracetam werd ook
bevestigd na een tweemaal daagse intraveneuze infusie van 1 500 mg gedurende 4 dagen.
Er zijn geen aanwijzingen voor enige relevante geslachts-, ras- of circadiaanse verschillen.
Volwassenen en adolescenten
Distributie
De piek plasma concentratie (Cmax), waargenomen bij 17 proefpersonen na een eenmalige intraveneuze
dosis van 1500 mg en gedurende 15 minuten per infusie toegediend bedroeg 51 ± 19 µg/ml
(aritmetisch gemiddelde ± standaard deviatie).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de weefselverdeling bij de mens.
Noch levetiracetam noch de primaire metaboliet worden in belangrijke mate gebonden aan plasma-
eiwitten (< 10 %).
Het verdelingsvolume van levetiracetam bedraagt ongeveer 0,5 tot 0,7 l/kg. Deze waarde ligt dichtbij
het totale watervolume van het lichaam.
Biotransformatie
Levetiracetam wordt bij de mens niet extensief gemetaboliseerd. De belangrijkste stofwisselingsroute
(24 % van de dosis) bestaat uit een enzymatische hydrolyse van de acetamide-groep. De productie van
de primaire metaboliet ucb L057 wordt niet beïnvloed door de levercytochroom-P450-iso-enzymen. In
een groot aantal weefsels, inclusief bloedcellen, was hydrolyse van de acetamide-groep aantoonbaar.
De metaboliet ucb L057 is farmacologisch inactief.
Er werden ook twee onbelangrijke metabolieten geïdentificeerd. De ene ontstaat door hydroxylering
van de pyrrolidine-ring (1,6 % van de dosis) en de andere door het opengaan van de pyrrolidine-ring
(0,9 % van de dosis). Andere, niet geïdentificeerde componenten maakten voor 0,6 % deel uit van de
dosis.
Noch voor levetiracetam of voor de primaire metaboliet was in vivo sprake van een enantiomere
interconversie.
In vitro is aangetoond, dat levetiracetam en de primaire metaboliet geen remming veroorzaken van de
belangrijkste menselijke levercytochroom-P450-iso-enzymen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 en
1A2), glucuronyltransferase (UGT1A1 en UGT1A6), en de activiteit van epoxidehydroxylase.
Daarnaast heeft levetiracetam geen effect op de in vitro glucuronidatie van valproïnezuur. In in cultuur
gebrachte menselijke hepatocyten had levetiracetam weinig tot geen effect op CYP1A2, SULTIE1 of
UGT1A1. Levetiracetam veroorzaakte een lichte inductie van CYP2B6 en CYP3A4. Data uitin vitro
onderzoek en in vivo interactiedata bij orale contraceptiva, digoxine en warfarine geven aan dat in vivo
geen significante enzyminductie is te verwachten. Daarom is een interactie van Matever met andere
middelen of vice versa onwaarschijnlijk.
Eliminatie
De plasmahalfwaardetijd bij volwassenen bedroeg 7±1 uur en was niet afhankelijk van de dosis, de
toedieningsroute of een herhaalde toediening. De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg
0,96 ml/min/kg.
De belangrijkste excretieroute was via de urine en bedroeg gemiddeld 95 % van de dosis (ongeveer
93 % van de dosis werd binnen 48 uur uitgescheiden). De excretie via de feces bedroeg slechts 0,3 %
van de dosis.
De cumulatieve uitscheiding in de urine van levetiracetam en de primaire metaboliet bedroeg
respectievelijk 66 % en 24 % van de dosis gedurende de eerste 48 uur.
De renale klaring van levetiracetam en ucb L057 bedraagt respectievelijk 0,6 en 4,2 ml/min/kg. Dit
duidt erop dat levetiracetam wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie en vervolgens in de tubuli
wordt gereabsorbeerd, en dat de primaire metaboliet ook wordt uitgescheiden door actieve tubulaire
klaring.
Ouderen
Bij ouderen is de halfwaardetijd ongeveer 40 % hoger (10 tot 11 uur). Dit hangt samen met de afname
van de nierfunctie in deze populatie (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis
De schijnbare lichaamsklaring van zowel levetiracetam als de primaire metaboliet houdt verband met
de creatinineklaring. Daarom wordt aanbevolen bij patiënten met matige of ernstige nierfunctiestoornis
op basis van de creatinineklaring de dagelijkse onderhoudsdosering van Matever aan te passen (zie
rubriek 4.2).
Bij volwassen proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie en anurie bedroeg de halfwaardetijd
tussen en tijdens de dialyse periode respectievelijk 25 en 3,1 uur.
Tijdens een kenmerkende vier uur durende dialyse-sessie bedroeg de fractionele verwijdering voor
levetiracetam 51 %.
Leverfunctiestoornis
Bij personen met een lichte en matige leverfunctiestoornis was er geen relevante wijziging in de
klaring van levetiracetam. Bij de meeste personen met een ernstige leverfunctiestoornis was de klaring
van levetiracetam met meer dan 50 % verminderd als gevolg van een bijkomende nierfunctiestoornis
(zie rubriek 4.2).
Pediatrische patiënten
Kinderen (4 tot 12 jaar)

Bij pediatrische patiënten is de farmacokinetiek na intraveneuze toediening niet onderzocht. Op basis
van de farmacokinetische kenmerken van levetiracetam, de farmacokinetiek na intraveneuze
toediening bij volwassenen en de farmacokinetiek na orale toediening bij kinderen, wordt echter
verwacht dat de blootstelling (AUC) aan levetiracetam na intraveneuze en orale toediening bij
pediatrische patiënten van 4 tot 12 jaar gelijk zal zijn.
Na een eenmalige orale toediening (20 mg/kg) aan kinderen (6 tot 12 jaar) met epilepsie bedroeg de
halfwaardetijd van levetiracetam 6,0 uur. De schijnbare lichaamsklaring was ongeveer 30 % hoger dan
bij volwassen epileptici.
Na herhaalde orale toediening (20 tot 60 mg/kg/dag) aan kinderen (4 tot 12 jaar) met epilepsie werd
levetiracetam snel geabsorbeerd. De piek-plasma concentratie werd 0,5 tot 1,0 uur na toediening
waargenomen. Lineaire en dosis proportionele stijgingen werden waargenomen voor de piek-plasma
concentraties en de oppervlakte onder de curve. De eliminatie halfwaardetijd bedroeg ongeveer 5 uur.
De schijnbare lichaamsklaring was 1,1 ml/min/kg.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn verkregen
middels conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde
dosering, genotoxiciteit, carcinogeen potentieel, reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit.
Bijwerkingen die niet werden waargenomen in klinische studies maar wel werden gezien bij de rat en
in mindere mate bij de muis bij dosis niveaus vergelijkbaar met humane dosis niveaus en met
mogelijke relevantie voor klinisch gebruik, waren leververanderingen die duiden op een adaptatie
reactie zoals toegenomen gewicht en centrilobulaire hypertrofie, vettige infiltratie en toegenomen
leverenzymen in het plasma.
3 600 mg/kg/dag. In slechts één van deze twee studies was bij 3 600 mg/kg/dag sprake van een lichte
afname in het foetale gewicht die samenging met een marginale toename van skelet veranderingen/
kleine anomalieën. Er was geen effect op de embryonale mortaliteit en geen toename in de incidentie
van malformaties. De NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) was bij drachtige vrouwelijke
ratten 3 600 mg/kg/dag (12 keer de maximaal aanbevolen humande dosis op basis van mg/m2) en bij
foetussen 1 200 mg/kg/dag.
Vier embryo-foetale ontwikkelingsstudies werden uitgevoerd bij konijnen met doses van 200, 600,
800, 1 200 en 1 800 mg/kg/dag. De dosis van 1800 mg/kg/dag veroorzaakte een duidelijke maternale
toxiciteit en een afname van het foetale gewicht die samenging met een toegenomen incidentie van
foetussen met cardiovasculaire anomalieën/skeletveranderingen. De NOAEL bedroeg <200 mg/kg/dag
voor de moederdieren en 200 mg/kg/dag voor de foetussen (gelijk aan de maximaal aanbevolen
humane dosis op basis van mg/m2).
Met levetiracetam werd een peri- en postnatale ontwikkelingsstudie uitgevoerd bij ratten met doses
van 70, 350 en 1 800 mg/kg/dag. Voor de F0 wijfjes en voor de overleving, groei en ontwikkeling
vande F1 nakomelingen tot aan het spenen bedroeg de NOAEL 1 800 mg/kg/dag (6 keer de
maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2).
Neonatale en dierstudies bij onvolwassen ratten en honden toonden aan dat er in doseringen tot 1800
mg/kg/dag (6 tot 17 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2) geen
bijwerkingen werden gezien in één van de eindpunten voor wat betreft standaardontwikkeling of
geslachtsrijp worden.
Environmental Risk Assessment (ERA)
Het is niet waarschijnlijk dat het gebruik van Matever in overeenstemming met de productinformatie
zal resulteren in een onaanvaardbare invloed op het milieu (zie rubriek 6.6).

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Natriumacetaattrihydraat
Ijsazijnzuur
Natriumchloride
Water voor injecties
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Met uitzondering van de middelen die worden vermeld in rubriek 6.6 dient dit geneesmiddel niet te
worden gemengd met andere geneesmiddelen.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
Vanuit microbiologisch standpunt dient het geneesmiddel na verdunning onmiddellijk te worden
gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn, voorafgaand aan gebruik, bewaartijd en
bewaarcondities van de bereide oplossing de verantwoordelijkheid van de gebruiker; de bewaartijd
plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na verdunning , zie rubriek 6.3.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
5 ml glazen injectieflacons (type I) die zijn afgesloten met een stop van broombutyl en een hersluitbare
dop van aluminium.
Ieder kartonnen doosje bevat 10 injectieflacons.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Zie tabel 1 voor de aanbevolen bereiding en toediening van Matever concentraat teneinde een totale
dagelijkse dosis te bereiken van 500 mg, 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg in 2 verdeelde doses.
Tabel 1. Bereiding en toediening van Matever concentraat
Dosis
Benodigd volume
Volume van
Infusie tijd
Toedienings- Totale dagelijkse
verdunnings-
frequentie
dosis
middel
250 mg
2,5 ml (halve 5 ml
100 ml
15 minuten
2 maal daags 500 mg/dag
injectieflacon)
500 mg
5 ml (één 5 ml
100 ml
15 minuten
2 maal daags 1 000 mg/dag
injectieflacon)
1 000 mg 10 ml (twee 5 ml
100 ml
15 minuten
2 maal daags 2 000 mg/dag
injectieflacons
1 500 mg 15 ml (drie 5 ml
100 ml
15 minuten
2 maal daags 3 000 mg/dag
injectieflacons)
Dit geneesmiddel is alleen bestemd voor eenmalig gebruik; niet gebruikte oplossing dient te worden
weggegooid.
Gebleken is dat Matever concentraat, bewaard in PVC zakken bij een gecontroleerde
kamertemperatuur van 15-25°C, minstens 24 uur fysisch verenigbaar en chemisch stabiel is wanneer
het wordt gemengd met één van de volgende verdunningsmiddelen.
Verdunningsmiddelen:
· Natriumchloride (0.9%) voor injectie
· Ringer/lactaat voor injectie
· Dextrose 5% voor injectie
Geneesmiddelenmet vaste deeltjes of verkleuring dienen niet te worden gebruikt.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pharmathen S.A.
6, Dervenakion str.
153 51 Pallini
Attiki, Griekenland
Tel.: +30 210 66 04 300
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/711/030

9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING /VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 03 oktober 2011
Datum van laatste verlenging: 29 juni 2016

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST


Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu
BIJLAGE II

A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE


B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN


D.

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL


FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Concentraat voor oplossing voor infusie

Pharmathen S.A.
6, Dervenakion str.
153 51 Pallini
Attiki, Griekenland
Filmomhulde tabletten
Pharmathen S.A.
6, Dervenakion str.
153 51 Pallini
Attiki, Griekenland
Pharmathen International S.A.
Industrial Park Sapes,
Rodopi Prefecture, Block No 5,
Rodopi 69300,
Griekenland
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK

Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN

·
Periodieke veiligheidsverslagen (PSUR's)
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.

D.

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
· Risk management plan (RMP)
Niet van toepassing.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER


A. ETIKETTERING

Doos met 20, 30, 50, 60, 100
meervoudsverpakking met 200 (2 x 100) [MET BLUE BOX]


1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Matever 250 mg filmomhulde tabletten
levetiracetam

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg levetiracetam

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat zonnegeel FCF aluminium verflak (E110). Lees de bijsluiter voor verdere informatie.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
20 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
50 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
Meervoudsverpakking: 200 (2 verpakkingen van 100) filmomhulde tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pharmathen S.A.
6, Dervenakion str.
Pallini 15351, Attiki,Griekenland
Tel.: +30 210 66 04 300
E-mail: info@pharmathen.com

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/711/001
EU/1/11/711/002
EU/1/11/711/003
EU/1/11/711/004
EU/1/11/711/005
EU/1/11/711/006

13. BATCHNUMMER

Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Matever 250 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Matever 250 mg filmomhulde tabletten
levetiracetam

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 250 mg levetiracetam

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat zonnegeel FCF aluminium verflak (E110). Lees de bijsluiter voor verdere informatie.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 filmomhulde tabletten.
Onderdeel van een multiverpakking; kan niet afzonderlijk worden verkocht
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pharmathen S.A.
6, Dervenakion str.
Pallini 15351, Attiki,Griekenland
Tel.: +30 210 66 04 300
E-mail: info@pharmathen.com

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/711/006

13. BATCHNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Matever 250 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.

WORDEN VERMELD
Aluminium/ PVC/PE/PVDC blister

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Matever 250 mg filmomhulde tabletten
levetiracetam

2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Pharmathen S.A.

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

4.
BATCHNUMMER
Lot


5.
OVERIGE

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Matever 500 mg filmomhulde tabletten
levetiracetam

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg levetiracetam.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten
20 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
50 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
120 filmomhulde tabletten
Meervoudsverpakking:200 (2 verpakkingen van 100) filmomhulde tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pharmathen S.A.
6, Dervenakion str.
Pallini 15351, Attiki,Griekenland
Tel.: +30 210 66 04 300
E-mail: info@pharmathen.com

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/711/007
EU/1/11/711/008
EU/1/11/711/009
EU/1/11/711/010
EU/1/11/711/011
EU/1/11/711/012
EU/1/11/711/013
EU/1/11/711/014

13. BATCHNUMMER

Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Matever 500 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Matever 500 mg filmomhulde tabletten
levetiracetam

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 500 mg levetiracetam.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 filmomhulde tabletten.
Onderdeel van een multiverpakking; kan niet afzonderlijk worden verkocht

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het bereik en zicht van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING


NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pharmathen S.A.
6, Dervenakion str.
Pallini 15351, Attiki,Griekenland
Tel.: +30 210 66 04 300
E-mail: info@pharmathen.com

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/711/014

13. BATCHNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Matever 500 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Matever 500 mg filmomhulde tabletten
levetiracetam

2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Pharmathen S.A.

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

4.
BATCHNUMMER
Lot


5.
OVERIGE

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Matever 750 mg filmomhulde tabletten
levetiracetam

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 750 mg levetiracetam.

3.

LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat zonnegeel FCF aluminium verflak (E110). Lees de bijsluiter voor verdere informatie.

4.

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
20 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
50 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
80 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
120 filmomhulde tabletten
Meervoudsverpakking: 200 (2 verpakkingen van 100) filmomhulde tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pharmathen S.A.
6, Dervenakion str.
Pallini 15351, Attiki,Griekenland
Tel.: +30 210 66 04 300
E-mail: info@pharmathen.com
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/711/015
EU/1/11/711/016
EU/1/11/711/017
EU/1/11/711/018
EU/1/11/711/019
EU/1/11/711/020
EU/1/11/711/021
EU/1/11/711/022

13. BATCHNUMMER

Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Matever 750 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Matever 750 mg filmomhulde tabletten
levetiracetam

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 750 mg levetiracetam.

3.

LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat zonnegeel FCF aluminium verflak (E110). Lees de bijsluiter voor verdere informatie.

4.

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 filmomhulde tabletten.
Onderdeel van een multiverpakking; kan niet afzonderlijk worden verkocht

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pharmathen S.A.
6, Dervenakion str.
Pallini 15351, Attiki,Griekenland
Tel.: +30 210 66 04 300
E-mail: info@pharmathen.com

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/711/022

13. BATCHNUMMER

Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.
INFORMATIE OVER BRAILLE
Matever 750 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.
WORDEN VERMELD
Aluminium/ PVC/PE/PVDC blister

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Matever 750 mg filmomhulde tabletten
levetiracetam

2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Pharmathen S.A.

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

4.
BATCHNUMMER
Lot

5.
OVERIGE

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Matever 1000 mg filmomhulde tabletten
levetiracetam

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 1000 mg levetiracetam.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
10 filmomhulde tabletten
20 filmomhulde tabletten
30 filmomhulde tabletten
50 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
100 filmomhulde tabletten
Meervoudsverpakking: 200 (2 verpakkingen van 100) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pharmathen S.A.
6, Dervenakion str.
Pallini 15351, Attiki,Griekenland
Tel.: +30 210 66 04 300
E-mail: info@pharmathen.com
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/711/023
EU/1/11/711/024
EU/1/11/711/025
EU/1/11/711/026
EU/1/11/711/027
EU/1/11/711/028
EU/1/11/711/029

13. BATCHNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK


16. INFORMATIE OVER BRAILLE
Matever 1000 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Matever 1000 mg filmomhulde tabletten
levetiracetam

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 1000 mg levetiracetam.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor verdere informatie.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
100 filmomhulde tabletten.
Onderdeel van een multiverpakking; kan niet afzonderlijk worden verkocht
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
.Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pharmathen S.A.
6, Dervenakion str.
Pallini 15351, Attiki,Griekenland
Tel.: +30 210 66 04 300
E-mail: info@pharmathen.com

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/711/029
13. BATCHNUMMER

Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK


16. INFORMATIE OVER BRAILLE
Matever 1000 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
Niet van toepassing.

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Niet van toepassing.

WORDEN VERMELD
Aluminium/ PVC/PE/PVDCblister

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Matever 1000 mg filmomhulde tabletten
levetiracetam

2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Pharmathen S.A.

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

4.
BATCHNUMMER
Lot


5.
OVERIGE

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Matever 100 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
levetiracetam

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een injectieflacon bevat 500 mg/5 ml levetiracetam.
Elke ml bevat 100 mg levetiracetam.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevatijsazijnzuur, water voor injecties, natriumacetaattrihydraat, natriumchloride. Lees de bijsluiter
voor verdere informatie.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
500 mg/5 ml
10 injectieflacons met concentraat voor oplossing voor infusie

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor intraveneus gebruik

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN


Buiten het zichten bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na verdunning onmiddellijk gebruiken

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
infusie stabiel gedurende 24 uur bij 2°C - 8°C (in een koelkast).

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pharmathen S.A.
6, Dervenakion str.
Pallini 15351, Attiki,Griekenland
Tel.: +30 210 66 04 300
E-mail: info@pharmathen.com

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/11/711/030

13. BATCHNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE OVER BRAILLE
Matever 100 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Matever 100 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
levetiracetam
IV

2.
WIJZE VAN GEBRUIK
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na verdunning onmiddellijk gebruiken
4.
BATCHNUMMER
Lot

5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
500 mg/5 ml

6.
OVERIGE

B. BIJSLUITER

Matever 250 mg filmomhulde tabletten
Matever 500 mg filmomhulde tabletten
Matever 750 mg filmomhulde tabletten

Matever 1000 mg filmomhulde tabletten
levetiracetam

Lees goed de hele bijsluiter voordat u of uw kind dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat
belangrijke informatie in voor u.

-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen?Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Matever en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overigei formatie
1.
Wat is Matever en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Levetiracetam is een anti-epilepticum (een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van
epileptische aanvallen).
Matever wordt:
· als enig middel gebruikt voor de behandeling van een bepaalde vorm van epilepsie bij
volwassenen en jongeren van 16 jaar en ouder met nieuw gediagnosticeerde epilepsie.
Epilepsie is een aandoening waarbij patiënten herhaaldelijk stuipen (epileptische aanvallen)
krijgen. Levetiracetam wordt gebruikt voor die vorm van epilepsie waarbij de stuipen
aanvankelijk slechts één kant van de hersenen treffen, maar zich later kunnen uitbreiden naar
grotere gebieden aan beide kanten van de hersenen (partieel beginnende aanval met of zonder
secundaire generalisatie). Levetiracetam wordt aan u voorgeschreven door uw arts om het
aantal aanvallen te verminderen.
· gebruikt bij patiënten die al een ander anti-epilepticum gebruiken
- voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder generalisatie bij
volwassenen, jongeren, kinderen en zuigelingenvan 1 maand en ouder
- voor de behandeling van myoclone aanvallen (korte, schokkerige trekkingen van een spier of
spiergroep) bij jongeren van 12 jaar en ouder met juveniele myoclonische epilepsie
- voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen (heftige
aanvallen, ook met verlies van het bewustzijn) bij
volwassenen en jongeren van 12 jaar en ouder met idiopatische gegeneraliseerde
epilepsie (een vorm van epilepsie met een vermoedelijk genetische oorzaak).

2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt
·
als u aan nierproblemen lijdt, dient u de instructies van uw arts op te volgen. Uw arts kan
beslissen of uw dosering moet worden aangepast
·
als u bij uw kind enige vertraging in de groei of onverwachte ontwikkeling in de puberteit
bemerkt, raadpleeg dan uw arts
·
een klein aantal mensen dat werd behandeld met anti-epileptica zoals Matever, heeft gedachten
gehad om zichzelf te verwonden of zichzelf te doden. Raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake
is van depressieve verschijnselen en/of zelfmoordgedachten
·
als u een familiaire of medische voorgeschiedenis van een onregelmatig hartritme heeft
(zichtbaar op een elektrocardiogram), of als u een ziekte heeft en/of een behandeling krijgt die u
vatbaar maakt voor een onregelmatig hartritme of verstoorde zoutbalans.
Vertel het uw arts of apotheker als een van de volgende bijwerkingen ernstig wordt of langer duurt dan
een paar dagen:
·
Abnormale gedachten, prikkelbaarheid of agressiever reageren dan gewoonlijk, of als u of uw
familie en vrienden belangrijke veranderingen zien in stemming of gedrag.
·
Verergering van epilepsie
Uw aanvallen kunnen in zeldzame gevallen erger worden of vaker optreden, vooral tijdens de
eerste maand na de start van de behandeling of verhoging van de dosis. Als u een van deze
nieuwe symptomen ervaart tijdens het gebruik van Matever, neem dan zo snel mogelijk contact
op met een arts.

Kinderen en jongeren
Matever is niet aangewezen als enig middel (monotherapie) bij kinderen en jongeren jonger dan 16
jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen
Gebruikt u naast Matever nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
Neem geen macrogol in (een laxeermiddel) één uur voordat en nadat u levetiracetam heeft ingenomen
want het kan een verlies van zijn effectiviteit veroorzaken.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Levetiracetam kan
uitsluitend tijdens de zwangerschap worden gebruikt indien het na zorgvuldige beoordeling
noodzakelijk wordt geacht door uw arts. U mag niet stoppen met uw behandeling zonder dit eerst met
uw arts te hebben besproken.
Een risico van geboorteafwijkingen voor uw ongeboren kind kan niet volledig worden uitgesloten.
Het geven van borstvoeding wordt tijdens de behandeling niet aanbevolen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Matever kan een effect hebben op uw rijvaardigheid of het bedienen van werktuigen of machines, daar
Matever slaperigheid kan veroorzaken. Dit komt meestal voor bij het begin van de behandeling of na
een verhoging van de dosering. U dient niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat
uw vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.

Matever 250mg, 750 mg tabletten bevat zonnegeel FCF (E110)
De kleurstof zonnegeel FCF (E110) kan overgevoeligheidsreacties veroorzaken.
De andere sterktes van Matever tabletten bevatten deze hulpstof niet.
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers (bijv. lactose) niet verdraagt, neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
De andere sterktes van Matever tabletten bevatten deze hulpstof niet.

3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Neem het aantal tabletten in, zoals voorgeschreven door uw arts.
Matever moet twee keer per dag worden ingenomen, één keer `s ochtends en één keer `s avonds, iedere
dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.

Aanvullende therapie en monotherapie (vanaf 16 jaar)

·
Volwassenen (18 jaar en ouder) en jongeren (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of
meer:
Aanbevolen dosis: iedere dag tussen de 1 000 mg en 3 000 mg.
Wanneer u voor het eerst begint met het gebruiken van Matever zal uw arts gedurende 2
weken een
lagere dosis voorschrijven, voordat u de dagelijkse laagste dosering krijgt.
Bijvoorbeeld: bij een dagdosering die moet uitkomen op 1 000 mg is uw lagere
aanvangsdosering 1 tablet van 250 mg 's ochtends en 1 tablet van 250 mg 's avonds, en

wordt de dosis met geleidelijke stappen verhoogd zodat die na 2 weken op 1 000 mg per dag
uitkomt.

·
Jongeren (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of minder:
Uw arts schrijft op basis van gewicht en dosis de meest geschikte farmaceutische vorm van
Matever voor.

·
Dosis bij zuigelingen (1 tot 23 maanden) en kinderen (2 tot 11 jaar) met een gewicht
minder dan 50 kg:
Uw arts zal, in overeenstemming met leeftijd, gewicht en dosis, de meest geschikte
farmaceutische vorm van Matever voorschrijven.
Levetiracetam 100 mg/ml drank is een geschiktere formulering voor zuigelingen, voor
kinderen jonger dan 6 jaar en voor kinderen en jongeren (van 6 tot 17 jaar) met een gewicht
van minder dan 50 kg en wanneer met tabletten een specifieke dosering niet kan worden
afgepast.

Hoe wordt dit middel gebruikt
Slik de Matever tabletten met een voldoende hoeveelheid vloeistof door (bijvoorbeeld een glas water).
U mag Matever met of zonder voedsel innemen. Na toediening via de mond kan de bittere smaak van
levetiracetam worden ervaren.

Duur van de behandeling met dit middel
· Matever wordt gebruikt voor een chronische behandeling. U dient met de behandeling met
Matever door te gaan, net zolang als uw arts u heeft voorgeschreven.
· Zonder advies van uw arts dient u de behandeling niet te stoppen, omdat hierdoor uw aanvallen
kunnen toenemen.


Heeft u te veel van dit middel gebruikt

Wanneer u van dit middel te veel hebt gebruiktzijn de mogelijke bijwerkingen: slaperigheid, agitatie,
agressie, verminderde alertheid, remming van de ademhaling en coma.
Raadpleeg uw arts wanneer u meer tabletten hebt ingenomen dan u zou mogen. Uw arts zal beslissen
wat de best mogelijke behandeling van een overdosering is.

Raadpleeg uw arts wanneer u één of meer doses hebt overgeslagen.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het gebruikvan dit middel
Het stoppen van de behandeling Matever dient geleidelijk te gebeuren om een toename van de
aanvallen te vermijden. Indien uw arts besluit de behandeling met Matever te stoppen, zal hij/zij u
instrueren over een geleidelijke afbouw van Matever.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.

4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddelbijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.

Neem onmiddellijk contact op met uw arts of ga naar de dichtstbijzijnde afdeling voor
spoedeisende hulp als u het volgende bemerkt:

·
Zwakheid, licht gevoel in het hoofd of duizeligheid, moeilijkheden bij het ademen ­ dit kunnen
tekenen van een ernstige allergische (anafylactische) reactie zijn;
·
Zwelling van het gezicht, de lippen, de tong en de keel (Quincke's oedeem);
·
Griepachtige symptomen en uitslag in het gezicht gevolgd door meer uitslag met koorts,
verhoogde leverenzymwaarden vastgesteld bij bloedtesten en een toename van een bepaald type
witte bloedcel (eosinofilie) en vergrote lymfeklieren (reactie op een geneesmiddel met eosinofilie
en systemische symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms
[DRESS])
);
·
Symptomen zoals laag urinevolume, vermoeidheid, misselijkheid, braken, verwarring en
zwellingen in de benen, enkels of voeten ­ dit kunnen tekenen zijn van een plotselinge afname
van de nierfunctie;
·
Huiduitslag, mogelijk met blaarvorming, in de vorm van kleine `schietschijven' (vlekken met een
donkere kern, omgeven door een lichter gebied, met een donkere rand aan de buitenkant)
(erythema multiforme);
·
Wijdverspreide huiduitslag met blaren en afschilfering van de huid, vooral rond de mond, neus,
ogen en geslachtsdelen (Stevens-Johnson-syndroom);
·
Een ernstigere vorm van huiduitslag die afschilfering van de huid op meer dan 30 % van het
lichaamsoppervlak veroorzaakt (toxische epidermale necrolyse);
·
Tekenen van ernstige mentale veranderingen of als iemand in uw omgeving andere tekenen van
verwarring, somnolentie (slaperigheid), amnesie (geheugenverlies), geheugenstoornis
(vergeetachtigheid), abnormaal gedrag of andere neurologische tekenen waaronder ongewilde of
ongecontroleerde bewegingen vaststelt. Dit kunnen symptomen van encefalopathie zijn.
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen waren ontsteking van het neus- en keelslijmvlies
(nasofaryngitis), slaperigheid, hoofdpijn, vermoeidheid en duizeligheid. Aan het begin van de
behandeling of bij het verhogen van de dosering, kunnen bijwerkingen als slaperigheid, vermoeidheid
en duizeligheid in het algemeen meer voorkomen. Deze effecten verminderen echter in de tijd.
Zeer vaak: komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
·
ontsteking neus-keelholte
·
slaperigheid, hoofdpijn

Vaak: komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
·
verlies van eetlust;
·
depressie, vijandigheid of agressie, angst, slapeloosheid, nervositeit of irritatie;
stuip, evenwichtsstoornis, duizeligheid (wankel gevoel), lethargie (gebrek aan energie en
enthousiasme), tremor (onvrijwil ig beven);
·
vertigo (draaiduizeligheid);
·
hoest (toename bestaande hoest);
·
buikpijn, diarree, spijsverteringsstoornis (indigestie), braken, misselijkheid;
·
huiduitslag;
·
vermoeidheid

Soms: komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
·
vermindering aantal bloedplaatjes, vermindering aantal witte bloedcellen;
·
gewichtsverlies, gewichtstoename;
·
zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten, mentale stoornis, afwijkend gedrag, hallucinatie,
boosheid, verwardheid, paniekaanval, emotionele instabiliteit/stemmingswisselingen, agitatie;
·
geheugenverlies, geheugenstoornis (vergeetachtigheid), afwijkende
coördinatie/coördinatiestoornis, tintelingen, aandachtsstoornis (concentratieverlies);
·
dubbel zien, wazig zien;
·
verhoogde/abnormale resultaten na een leverfunctietest ;
·
haarverlies, eczeem, jeuk;
·
spierzwakte, spierpijn;
·
verwonding

Zelden: komen voor bij minder dan 1 op de 1 000 gebruikers
·
infectie;
·
verminderd aantal van alle bloedceltypen;
·
ernstige allergische reacties (DRESS, anafylactische reactie [ernstige en belangrijke allergische
reactie], Quincke's oedeem [opzwellen van gezicht, lippen, tong en keel]);
·
verlaagd natriumgehalte in het bloed;
·
zelfmoord, persoonlijkheidsstoornis (gedragsproblemen), abnormaal denken (langzaam denken,
niet in staat om te concentreren);
·
delirium;
·
encefalopathie (raadpleeg de rubriek 'neem onmiddellijk contact op met uw arts' voor een
gedetailleerde beschrijving van de verschijnselen);
·
aanvallen kunnen erger worden of vaker optreden;
·
ongecontroleerde spierkrampen van het hoofd, romp en benen, moeilijkheid bij het controleren
van bewegingen, hyperactiviteit;
·
verandering van het hartritme (elektrocardiogram);
·
alvleesklierontsteking;
·
leverfalen, leverontsteking;
·
plotselinge afname van de nierfunctie;
·
huiduitslag, waarbij blaren kunnen worden gevormd die eruitzien als kleine schietschijven (een
donkere vlek in het centrum, daaromheen een gebied dat lichter van kleur is en daaromheen een
begrensde donkere ring; erythema multiforme), een wijdverspreide uitslag met blaren en
afschilferende huid, voornamelijk rond de mond, neus, ogen en genitaliën (Stevens-Johnson-
syndroom) en een ernstiger vorm van uitslag waarbij een groot deel van de huid (meer dan 30%
van het lichaamsoppervlak) afschilfert (toxische epidermale necrolyse);
·
rabdomyolyse (afbraak van spierweefsel) en geassocieerde toename van bloed
creatinefosfokinase. Dit komt veel vaker voor bij Japanse patiënten dan bij niet-Japanse
patiënten;
·
mankheid of moeite met lopen;
·
combinatie van koorts, stijve spieren, onstabiele bloeddruk en hartslag, verwardheid en een
verminderd bewustzijn (dit kunnen tekenen zijn van een aandoening genaamd maligne
neurolepticasyndroom
). Dit komt veel vaker voor bij Japanse patiënten dan bij niet-Japanse
patiënten.

Het melden van bijwerkingen
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

5.
Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities..
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
de de blisterverpakking na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Er zijn geen speciale bewaarvoorschriften voor dit geneesmiddel.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.

6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is levetiracetam.
Een tablet Matever 250mg bevat 250 mg levetiracetam.
Een tablet Matever 500 mg bevat 500 mg levetiracetam.
Een tablet Matever 750 mg bevat 750 mg levetiracetam.
Een tablet Matever 1000 mg bevat 1000 mg levetiracetam.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: calciumwaterstoffosfaatdihydraat, microkristallijne cellulose, crospovidon (type A),
hydroxypropylcellulose (L).
250 mg:
Omhulling: hypromellose (E464), titaniumdioxide (E171), talk, propyleenglycol (E1520),
kleurstoffen*
500 mg:
Omhulling:: hypromellose (E464), titaniumdioxide (E171), hydroxypropylcellulose (E463),
propyleenglycol (E1520), sorbinezuur (E200), sorbitanmono-oleaat (E494), vanilline, kleurstoffen*
750 mg:
Omhulling:: hypromellose (E464), roodijzeroxide (E172), macrogol/PEG 4000, titaniumdioxide
(E171) kleurstoffen*
1000 mg:
Omhulling: hypromellose (E464), lactose monohydraat, macrogol/PEG 4000, titaniumdioxide (E171).
*De kleurstoffen zijn:
250 mg tablet: indigokarmijn aluminium verflak (E132), zonnegeel FCF aluminium verflak (E110),
chinoline geel aluminium lake (E104).
500 mg tablet: chinoline geel aluminium lake (E104)
750 mg tablet: indigokarmijn aluminium verflak (E132), zonnegeel FCF aluminium verflak (E110)
1000 mg tablet: (geen bijgevoegde kleurstof)
Matever 250 mg: De filmomhulde tabletten zijn blauw, langwerpig en dubbelbol.
Matever 500mg: De filmomhulde tabletten zijn geel, langwerpig en dubbelbol.
Matever 750mg: De filmomhulde tabletten zijn roze, langwerpig en dubbelbol.
Matever 1000mg: De filmomhulde tabletten zijn wit, langwerpig en dubbelbol.
Wit opaak PVC/PE /PVDC - Aluminium folie bisterverpakking in karton dozen.
Matever tabletten zijn verpakt in een blisterverpakking geleverd in kartonnen dozen die het
volgende bevatten:
· 250 mg: 20, 30, 50, 60, 100 en meervoudsverpakking met 200 (2 verpakkingen van 100)
filmomhulde tabletten.
· 500 mg: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 en meervoudsverpakking met 200 (2 verpakkingen
van 100) filmomhulde tabletten.
· 750 mg: 20, 30, 50, 60, 80, 100, 120 en meervoudsverpakking met 200 (2 verpakkingen
van 100) filmomhulde tabletten.
· 1000 mg: 10, 20, 30, 50, 60, 100 en meervoudsverpakking met 200 (2 verpakkingen van
100) filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pharmathen S.A, 6 Dervenakion Str., 15351 Pallini, Attiki, Griekenland.
Fabrikant
Pharmathen S.A.
6 Dervenakion Str.
15351 Pallini, Attiki
Griekenland
of
Pharmathen International S.A.
Industrial Park Sapes,
Rodopi Prefecture, Block No 5,
Rodopi 69300,
Griekenland
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Pharmathen S.A.
SIA ELVIM
Tél/Tel: +30 210 66 04 300
Tel: +371 67808450


Luxembourg/Luxemburg
Pharmathen S.A.
Pharmathen S.A.
Te.: +30 210 66 04 300
Tel: +30 210 66 04 300

Ceská republika
Magyarország
ARDEZ Pharma, spol. s r.o.
Pharmathen S.A.
Tel: +420 220 400 391
Tel.: +30 210 66 04 300

Danmark
Malta
Pharmathen S.A.
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300

Deutschland
Nederland
Pharmathen S.A.
Pharmathen S.A.
Tel.: +30 210 66 04 300
Tel: +30 210 66 04 300

Eesti (Estonia)
Norge
SIA ELVIM
Pharmathen S.A.
Tel: +371 67808450
Tlf: +30 210 66 04 300


Österreich
INNOVIS PHARMA
Pharmathen S.A.
: +30 210 66 64 805-806
Tel: +30 210 66 04 300

España
Polska
Pharmathen S.A.
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
Tel.: +30 210 66 04 300

France
Portugal
Pharmathen S.A.
Pharmathen S.A.
Tél: +30 210 66 04 300
Tel: +30 210 66 04 300

Hrvatska
România
Pharmathen S.A.
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
Tel: +30 210 66 04 300

Ireland
Slovenija
Pharmathen S.A.
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
Tel: +30 210 66 04 300

Ísland
Slovenská republika
Alvogen ehf.
ARDEZ Pharma, spol. s r.o.
Tel: +354 522 2900
Tel: +420 220 400 391

Italia
Suomi/Finland
Ecupharma S.r.l

Ailon Pharma Oy
Tel : +39-02-38238790
Puh/Tel: +358 407024992



Sverige
The Star Medicines Importers Co. Ltd
Pharmathen S.A.
: +357 25371056
Tel: +30 210 66 04 300
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA ELVIM
Pharmathen S.A.
Tel: +371 67808450
Tel: +30 210 66 04 300

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnen

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.
Bijsluiter: informatie voor de patiënt

Matever 100 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
levetiracetam

Lees goed de hele bijsluiter voordat u of uw kind dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat
belangrijke informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
·
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
·
Krijgt u veel last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking
die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Matever en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Matever en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Levetiracetam is een anti-epilepticum (een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van
epileptische aanvallen).
Matever wordt:
· als enig middel gebruikt voor de behandeling van een bepaalde vorm van epilepsie bij
volwassenen en jongeren van 16 jaar en ouder met nieuw gediagnosticeerde epilepsie.
Epilepsie is een aandoening waarbij patiënten herhaaldelijk stuipen (epileptische aanvallen)
krijgen. Levetiracetam wordt gebruikt voor die vorm van epilepsie waarbij de stuipen
aanvankelijk slechts één kant van de hersenen treffen, maar zich later kunnen uitbreiden naar
grotere gebieden aan beide kanten van de hersenen (partieel beginnende aanval met of zonder
secundaire generalisatie). Levetiracetam wordt aan u voorgeschreven door uw arts om het
aantal aanvallen te verminderen.
· gebruikt bij patiënten die al een ander anti-epilepticum gebruiken
- voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder generalisatie bij
volwassenen, jongeren, kinderen en zuigelingen van 4 jaar en ouder
- voor de behandeling van myoclone aanvallen (korte, schokkerige trekkingen van een spier of
spiergroep) bij volwassenen en jongeren van 12 jaar en ouder met juveniele
myoclonische epilepsie
- voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen (heftige
aanvallen, ook met verlies van het bewustzijn) bij
volwassenen en jongeren van 12 jaar en ouder met idiopatische gegeneraliseerde
epilepsie (een vorm van epilepsie met een vermoedelijk genetische oorzaak).
Matever concentraat is een alternatief voor patiënten wanneer orale toediening van Matever tijdelijk
niet uitvoerbaar is.

2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor levetiracetam, pyrrolidonderivaten of voor één van de stoffen in dit
geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.6.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt
·
als u aan nierproblemen lijdt, dient u de instructies van uw arts op te volgen. Uw arts kan
beslissen of uw dosering moet worden aangepast.
·
als u bij uw kind enige vertraging in de groei of onverwachte ontwikkeling in de puberteit
bemerkt, raadpleeg dan uw arts
·
een klein aantal mensen dat werd behandeld met anti-epileptica zoals Matever, heeft gedachten
gehad om zichzelf te verwonden of zichzelf te doden. Raadpleeg uw arts, wanneer bij u sprake
is van depressieve verschijnselen en/of zelfmoordgedachten.
·
als u een familiaire of medische voorgeschiedenis van een onregelmatig hartritme heeft
(zichtbaar op een elektrocardiogram), of als u een ziekte heeft en/of een behandeling krijgt die u
vatbaar maakt voor een onregelmatig hartritme of verstoorde zoutbalans.
Vertel het uw arts of apotheker als een van de volgende bijwerkingen ernstig wordt of langer duurt dan
een paar dagen:
·
Abnormale gedachten, prikkelbaarheid of agressiever reageren dan gewoonlijk, of als u of uw
familie en vrienden belangrijke veranderingen zien in stemming of gedrag.
·
Verergering van epilepsie
Uw aanvallen kunnen in zeldzame gevallen erger worden of vaker optreden, vooral tijdens de
eerste maand na de start van de behandeling of verhoging van de dosis. Als u een van deze
nieuwe symptomen ervaart tijdens het gebruik van Matever, neem dan zo snel mogelijk contact
op met een arts.

Kinderen en jongeren
· is niet aangewezen als enig middel (monotherapie) bij kinderen en jongeren jonger dan 16 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen
Gebruikt u naast Matever nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
Neem geen macrogol in (een laxeermiddel) één uur voordat en nadat u levetiracetam heeft ingenomen
want het kan een verlies van zijn effectiviteit veroorzaken.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Levetiracetam kan
uitsluitend tijdens de zwangerschap worden gebruikt indien het na zorgvuldige beoordeling
noodzakelijk wordt geacht door uw arts. U mag niet stoppen met uw behandeling zonder dit eerst met
uw arts te hebben besproken.
Een risico van geboorteafwijkingen voor uw ongeboren kindkan niet volledig worden uitgesloten.
Het geven van borstvoeding wordt tijdens de behandeling niet aanbevolen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Matever kan een effect hebben op uw rijvaardigheid of het bedienen van werktuigen of machines, daar
Matever slaperigheid kan veroorzaken. Dit komt meestal voor bij het begin van de behandeling of na
een verhoging van de dosering. U dient niet te rijden of machines te bedienen totdat is vastgesteld dat
uw vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.
Matever bevat natrium
Dit middel bevat 57.21 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
maximaal enkelvoudige dosis. Dit komt overeen met 2.86 % van de aanbevolen maximale dagelijkse
hoeveelheid natrium in de voeding voor een volwassene.
Hoe gebruikt u dit middel?
Een arts of een verpleegkundige zal Matever intraveneus toedienen. Matever moet twee keer per dag
worden toegediend, één keer 's ochtends en één keer 's avonds, iedere dag op ongeveer hetzelfde
tijdstip.

De intraveneuze toedieningsvorm is een alternatief voor de orale toediening. Omschakeling naar of
van de tabletten of de oplossing voor oraal gebruik naar intraveneuze toediening kan zonder
aanpassing van de dosis direct plaatsvinden. Uw totale dagelijkse dosering en toedieningsfrequentie
blijven gelijk.

Aanvullende therapie en monotherapie (vanaf 16 jaar)

Volwassenen ( 18 jaar en ouder) en jongeren (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of
meer:
Aanbevolen dosis: iedere dag tussen de 1 000 mg en 3 000 mg.
Wanneer u voor het eerst begint met het gebruiken van Matever zal uw arts gedurende 2 weken een
lagere dosis voorschrijven, voordat u de dagelijkse laagste dosering krijgt.
Dosis bij kinderen (4 tot 11 jaar) en jongeren
(12 tot 17 jaar) met een gewicht minder dan 50 kg:
Aanbevolen dosering: iedere dag tussen de 20 mg per kg lichaamsgewicht en 60 mg per kg
lichaamsgewicht.

Hoe wordt dit middel gebruikt
Matever wordt bestemd voor intraveneuze gebruik. De aanbevolen dosering moet verdund worden in
ten minste 100 ml van een verenigbaar verdunningsmiddel en wordt gedurende 15 minuten per infuus
toegediend.
Voor artsen en verpleegkundigen: zie rubriek 6 voor meer uitgebreide informatie over het juiste
gebruik van Matever.

Duur van de behandeling met dit middel
· Er is geen ervaring met intraveneuze toediening van levetiracetam over een langere periode dan 4
dagen.

Als u stopt met het gebruik van dit middel
Zoals ook geldt voor andere anti-epileptica dient bij het stoppen van de behandeling Matever
geleidelijk te worden gestaakt om een toename van de aanvallen te vermijden.
Indien uw arts besluit de behandeling met Matever te stoppen, zal hij/zij u instrueren over een
geleidelijke afbouw van Matever.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.

4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddelbijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of ga naar de dichtstbijzijnde afdeling voor
spoedeisende hulp als u het volgende bemerkt:

·
Zwakheid, licht gevoel in het hoofd of duizeligheid, moeilijkheden bij het ademen ­ dit kunnen
tekenen van een ernstige allergische (anafylactische) reactie zijn;
·
Zwelling van het gezicht, de lippen, de tong en de keel (Quincke's oedeem);
Griepachtige symptomen en uitslag in het gezicht gevolgd door meer uitslag met koorts,
verhoogde leverenzymwaarden vastgesteld bij bloedtesten en een toename van een bepaald type
witte bloedcel (eosinofilie) en vergrote lymfeklieren (reactie op een geneesmiddel met eosinofilie
en systemische symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms
[DRESS])
);
·
Symptomen zoals laag urinevolume, vermoeidheid, misselijkheid, braken, verwarring en
zwellingen in de benen, enkels of voeten ­ dit kunnen tekenen zijn van een plotselinge afname
van de nierfunctie;
·
Huiduitslag, mogelijk met blaarvorming, in de vorm van kleine `schietschijven' (vlekken met een
donkere kern, omgeven door een lichter gebied, met een donkere rand aan de buitenkant)
(erythema multiforme);
·
Wijdverspreide huiduitslag met blaren en afschilfering van de huid, vooral rond de mond, neus,
ogen en geslachtsdelen (Stevens-Johnson-syndroom);
·
Een ernstigere vorm van huiduitslag die afschilfering van de huid op meer dan 30% van het
lichaamsoppervlak veroorzaakt (toxische epidermale necrolyse);
·
Tekenen van ernstige mentale veranderingen of als iemand in uw omgeving andere tekenen van
verwarring, somnolentie (slaperigheid), amnesie (geheugenverlies), geheugenstoornis
(vergeetachtigheid), abnormaal gedrag of andere neurologische tekenen waaronder ongewilde of
ongecontroleerde bewegingen vaststelt. Dit kunnen symptomen van encefalopathie zijn.
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen waren ontsteking van het neus- en keelslijmvlies
(nasofaryngitis), slaperigheid, hoofdpijn, vermoeidheid en duizeligheid. Aan het begin van de
behandeling of bij het verhogen van de dosering, kunnen bijwerkingen als slaperigheid, vermoeidheid
en duizeligheid in het algemeen meer voorkomen. Deze effecten verminderen echter in de tijd.

Zeer vaak: komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
·
ontsteking neus-keelholte
·
slaperigheid, hoofdpijn

Vaak: komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
·
verlies van eetlust
·
depressie, vijandigheid of agressie, angst, slapeloosheid, nervositeit of irritatie
·
stuip, evenwichtsstoornis, duizeligheid (wankel gevoel), lethargie (gebrek aan energie en
enthousiasme),tremor (onvrijwillig beven)
·
vertigo (draaiduizeligheid)
·
hoest (toename bestaande hoest)
·
buikpijn, diarree, spijsverteringsstoornis (indigestie), braken, misselijkheid
·
huiduitslag
·
vermoeidheid

Soms: komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
·
vermindering aantal bloedplaatjes, vermindering aantal witte bloedcellen
·
gewichtsverlies, gewichtstoename
·
zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten, mentale stoornis, afwijkend gedrag, hallucinatie,
boosheid, verwardheid, paniekaanval, emotionele instabiliteit/stemmingswisselingen, agitatie
·
geheugenverlies, geheugenstoornis (vergeetachtigheid), afwijkende
coördinatie/coördinatiestoornis, tintelingen, aandachtsstoornis (concentratieverlies)
·
dubbel zien, wazig zien
·
· verhoogde/abnormale resultaten na een leverfunctietest haarverlies, eczeem, jeuk
·
spierzwakte, spierpijn
·
verwonding

Zelden: komen voor bij minder dan 1 op de 1 000 gebruikers
·
infectie;
·
verminderd aantal van alle bloedceltypen;
ernstige allergische reacties (DRESS, anafylactische reactie [ernstige en belangrijke allergische
reactie], Quincke's oedeem [opzwellen van gezicht, lippen, tong en keel]);
·
verlaagd natriumgehalte in het bloed;
·
zelfmoord, persoonlijkheidsstoornis (gedragsproblemen), abnormaal denken (langzaam denken,
niet in staat om te concentreren);
·
delirium;
·
encefalopathie (raadpleeg de rubriek 'neem onmiddellijk contact op met uw arts' voor een
gedetailleerde beschrijving van de verschijnselen);
·
aanvallen kunnen erger worden of vaker optreden;
·
ongecontroleerde spierkrampen van het hoofd, romp en benen, moeilijkheid bij het controleren
van bewegingen, hyperactiviteit;
·
verandering van het hartritme (elektrocardiogram);
·
alvleesklierontsteking;
·
leverfalen, leverontsteking;
·
plotselinge afname van de nierfunctie;
·
huiduitslag, waarbij blaren kunnen worden gevormd die eruitzien als kleine schietschijven (een
donkere vlek in het centrum, daaromheen een gebied dat lichter van kleur is en daaromheen een
begrensde donkere ring; erythema multiforme), een wijdverspreide uitslag met blaren en
afschilferende huid, voornamelijk rond de mond, neus, ogen en genitaliën (Stevens-Johnson-
syndroom
) en een ernstiger vorm van uitslag waarbij een groot deel van de huid (meer dan 30%
van het lichaamsoppervlak) afschilfert (toxische epidermale necrolyse);
·
rabdomyolyse (afbraak van spierweefsel) en geassocieerde toename van bloed
creatinefosfokinase. Dit komt veel vaker voor bij Japanse patiënten dan bij niet-Japanse
patiënten;
·
mankheid of moeite met lopen;
·
combinatie van koorts, stijve spieren, onstabiele bloeddruk en hartslag, verwardheid en een
verminderd bewustzijn (dit kunnen tekenen zijn van een aandoening genaamd maligne
neurolepticasyndroom). Dit komt veel vaker voor bij Japanse patiënten dan bij niet-Japanse
patiënten.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

5.
Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
de injectieflacon na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is levetiracetam. Elke ml oplossing voor infusie bevat 100 mg
levetiracetam.
De andere stoffen in dit middel zijn: natriumacetaattrihydraat, ijsazijnzuur, natriumchloride, water
voor injectie.
Matever concentraat voor oplossing voor infusie (Matever concentraat) is een heldere, kleurloze,
steriele oplossing. De injectieflacon met 5 ml Matever concentraat is verpakt in kartonnen doosjes met
10 injectieflacons.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Pharmathen S.A, 6 Dervenakion Str., 15351 Pallini, Attiki, Griekenland.

Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen.
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Pharmathen S.A.
Pharmathen S.A.
Tél/Tel: +30 210 66 04 300
Tel: +30 210 66 04 300



Luxembourg/Luxemburg
Pharmathen S.A.
Pharmathen S.A.
Te.: +30 210 66 04 300
Tél/Tel: +30 210 66 04 300


Ceská republika
Magyarország
ARDEZ Pharma, spol. s r.o.
Onkogen Kft.
Tel: +420 220 400 391
Tel.: +36 70 310 1163


Danmark
Malta
Orion Pharma A/S
Pharmathen S.A.
Tlf: +45 49 12 66 00
Tel: +30 210 66 04 300

Deutschland
Nederland
Pharmathen S.A.
Pharmathen S.A.
Tel.: +30 210 66 04 300
Tel: +30 210 66 04 300


Eesti (Estonia)

Norge
Pharmathen S.A.
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
Tlf: +30 210 66 04 300



Österreich
INNOVIS PHARMA
Pharmathen S.A.
: +30 210 66 64 805-806
Tel: +30 210 66 04 300


España
Polska
Pharmathen S.A.
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
Tel.: +30 210 66 04 300


France
Portugal
Pharmathen S.A.
Pharmathen S.A.
Tél: +30 210 66 04 300
Tel: +30 210 66 04 300


Hrvatska
România
Makpharm d.o.o.
Pharmathen S.A.
Tel: +385 1 4840 342
Tel: +30 210 66 04 300
Ireland
Slovenija
Pharmathen S.A.
Lenis farmacevtika d.o.o
Tel: +30 210 66 04 300
Tel.: +386 1 235 07 00


Ísland

Slovenská republika
Pharmathen S.A.
ARDEZ Pharma, spol. s r.o.
Tel: +420 220 400 391


Italia
Suomi/Finland
Ecupharma S.r.l

Orion Corporation
Tel : +39-02-38238790
Puh/Tel: +358 10 4261




Sverige
The Star Medicines Importers Co. Ltd
Orion Pharma AB
: +357 25371056
Tel: +46 8 623 6440


Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Pharmathen S.A.
Pharmathen S.A.
Tel: +30 210 66 04 300
Tel: +30 210 66 04 300



Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu


De volgende informatie is alleen bestemd voor medisch personeel:
Zie rubriek 3 voor het juiste gebruik van Matever.
Eén injectieflacon Matever concentraat bevat 500 mg levetiracetam (5 ml concentraat à 100 mg/ml).
Zie tabel 1 voor de aanbevolen bereiding en toediening van Matever concentraat teneinde een totale
dagelijkse dosis te bereiken van 500 mg, 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg in 2 verdeelde doses.
Tabel 1. Bereiding en toediening van Matever concentraat

Dosis
Benodigd volume
Volume van
Infusie tijd
Toedienings- Totale dagelijkse
verdunnings-
frequentie
dosis
middel
250 mg
2,5 ml (halve 5 ml
100 ml
15 minuten
2 maal daags 500 mg/dag
injectieflacon)
500 mg
5 ml (één 5 ml
100 ml
15 minuten
2 maal daags 1 000 mg/dag
injectieflacon)
1 000 mg 10 ml (twee 5 ml
100 ml
15 minuten
2 maal daags 2 000 mg/dag
injectieflacons
1 500 mg 15 ml (drie 5 ml
100 ml
15 minuten
2 maal daags 3 000 mg/dag
injectieflacons)
Dit geneesmiddel is alleen bestemd voor eenmalig gebruik; niet gebruikte oplossing dient te worden
weggegooid.
Houdbaarheid bij gebruik: vanuit microbiologisch standpunt dient het geneesmiddel na verdunning
onmiddellijk te worden gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn, voorafgaand aan gebruik,
bewaartijd en bewaarcondities van de bereide oplossing de verantwoordelijkheid van de gebruiker; de
bewaartijd dient, bij een temperatuur van 2 tot 8°C, normaal niet langer te zijn dan 24 uur, tenzij
verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.
kamertemperatuur van 15-25°C, minstens 24 uur fysisch verenigbaar en chemisch stabiel is wanneer
het wordt gemengd met één van de volgende verdunningsmiddelen.
Verdunningsmiddelen:
· Natriumchloride (0.9%) voor injectie
· Ringer/lactaat voor injectie
· Dextrose 5% voor injectie

Heb je dit medicijn gebruikt? Matever 1000 mg te vormen.

Je ervaring helpt anderen een beeld over het gebruik van Matever 1000 mg te vormen.

Deel als eerste jouw ervaring over Matever 1000 mg

Opgepast

  • Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
  • Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
  • Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
  • Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
  • FAGG