Lynparza 100 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lynparza 100 mg, filmomhulde tabletten
Lynparza 150 mg, filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Lynparza 100 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg olaparib.
Lynparza 150 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg olaparib.
Hulpstof met bekend effect:
Dit geneesmiddel bevat 0,24 mg natrium per 100 mg tablet en 0,35 mg natrium per 150 mg tablet.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Lynparza 100 mg filmomhulde tabletten
Gele tot donkergele, ovale, biconvexe tablet, gemarkeerd met ‘OP100’ aan één zijde en een blanco
zijde.
Lynparza 150 mg filmomhulde tabletten
Groene tot groen/grijze, ovale, biconvexe tablet, gemarkeerd met ‘OP150’ aan één zijde en een blanco
zijde.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Ovariumcarcinoom
Lynparza is geïndiceerd als monotherapie voor de:
onderhoudsbehandeling van volwassen patiënten met gevorderd (FIGO stadia III en IV),
BRCA1/2-gemuteerd
(kiembaan en/of somatisch) hooggradig epitheliaal ovarium-, tuba- of
primair peritoneaal carcinoom die een respons (volledige of partiële) vertonen na voltooien
van eerstelijns platinabevattende chemotherapie.
onderhoudsbehandeling van volwassen patiënten met platinasensitief recidief hooggradig
epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom die een respons (volledige of
partiële) vertonen op platinabevattende chemotherapie.
Lynparza in combinatie met bevacizumab is geïndiceerd voor de:
onderhoudsbehandeling van volwassen patiënten met gevorderd (FIGO stadia III en IV)
hooggradig epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom die een respons
(volledige of partiële) vertonen na voltooien van eerstelijns platinabevattende chemotherapie
in combinatie met bevacizumab en bij wie het carcinoom geassocieerd is met een positieve
homologe recombinatiedeficiëntie (HRD)-status door ofwel een
BRCA1/2-mutatie
en/of
genomische instabiliteit (zie rubriek 5.1).
2
Borstkanker
Lynparza is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met kiembaan
BRCA1/2-mutaties,
die HER2-negatieve lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker hebben.
Patiënten moeten eerder zijn behandeld met een anthracycline en een taxaan in de (neo)adjuvante of
gemetastaseerde setting tenzij patiënten niet geschikt waren voor deze behandelingen (zie rubriek 5.1).
Patiënten met hormoonreceptor (HR)-positieve borstkanker moeten ook progressie hebben vertoond
tijdens of na eerdere endocriene therapie of beschouwd worden als ongeschikt voor endocriene
therapie.
Adenocarcinoom van de alvleesklier
Lynparza is geïndiceerd als monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van volwassen patiënten
met kiembaan
BRCA1/2-mutaties
die gemetastaseerd adenocarcinoom van de alvleesklier hebben en
die geen progressie vertonen na een minimum van 16 weken platinabevattende therapie binnen een
eerstelijns chemotherapie regime.
Prostaatkanker
Lynparza is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met
gemetastaseerde castratie-resistente prostaatkanker en
BRCA1/2-mutaties
(kiembaan en/of somatisch)
die progressie hebben vertoond na eerdere behandeling met een nieuw hormonaal middel.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Lynparza dient te worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaring heeft
met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker.
Patiëntselectie
Eerstelijns onderhoudsbehandeling van BRCA-gemuteerd gevorderd ovariumcarcinoom:
Voorafgaand aan een eerstelijns onderhoudsbehandeling met Lynparza voor hooggradig epitheliaal
ovariumcarcinoom (EOC), tubacarcinoom (FTC) of primair peritoneaal carcinoom (PPC) moet bij
patiënten zijn vastgesteld dat er sprake is van schadelijke of vermoedelijk schadelijke kiembaan en/of
somatische mutaties in het borstkankergen (BRCA) 1 of 2 door middel van een gevalideerde test.
Onderhoudsbehandeling van platinasensitief recidief ovariumcarcinoom:
Het is niet noodzakelijk om te testen op
BRCA1/2
voorafgaand aan een onderhoudsbehandeling met
Lynparza monotherapie voor recidief EOC, FTC of PPC bij patiënten met een volledige of partiële
respons op platinabevattende therapie.
Eerstelijns onderhoudsbehandeling van HRD-positief gevorderd ovariumcarcinoom in combinatie met
bevacizumab:
Voorafgaand aan een eerstelijns onderhoudsbehandeling met Lynparza in combinatie met
bevacizumab voor EOC, FTC of PPC moet bij patiënten zijn vastgesteld dat er sprake is van een
schadelijke of vermoedelijk schadelijke
BRCA1/2-mutatie
en/of genomische instabiliteit, door middel
van een gevalideerde test (zie rubriek 5.1).
gBRCA1/2-gemuteerde
HER2-negatieve gemetastaseerde borstkanker:
Voor kiembaan
BRCA1/2-gemuteerde
(gBRCA1/2) humane epidermale groeifactor receptor 2 (HER2)-
negatieve lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker, moet bij patiënten zijn vastgesteld dat er
sprake is van een schadelijke of vermoedelijk schadelijke gBRCA1/2-mutatie voorafgaand aan de start
van behandeling met Lynparza. De gBRCA1/2-status dient te worden bepaald met behulp van een
gevalideerde testmethode door een ervaren laboratorium. Gegevens die klinische validatie van tumor-
BRCA1/2-testen
bij borstkanker aantonen, zijn momenteel niet beschikbaar.
Eerstelijns onderhoudsbehandeling van
gBRCA-gemuteerd,
gemetastaseerd adenocarcinoom van de
alvleesklier:
3
Voor eerstelijns onderhoudsbehandeling van kiembaan
BRCA1/2-gemuteerd,
gemetastaseerd
adenocarcinoom van de alvleesklier moet bij patiënten zijn vastgesteld dat er sprake is van een
schadelijke of vermoedelijk schadelijke gBRCA1/2-mutatie voorafgaand aan de start van behandeling
met Lynparza. De gBRCA1/2-status dient te worden bepaald met behulp van een gevalideerde
testmethode door een ervaren laboratorium. Gegevens die klinische validatie van tumor-BRCA1/2-
testen aantonen bij adenocarcinoom van de alvleesklier zijn momenteel niet beschikbaar.
BRCA1/2-gemuteerde gemetastaseerde castratie-resistente prostaatkanker:
Voor
BRCA1/2-gemuteerde
gemetastaseerde castratie-resistente prostaatkanker (mCRPC), moet bij
patiënten zijn vastgesteld dat er sprake is van een schadelijke of vermoedelijk schadelijke
BRCA1/2-mutatie
(op basis van gebruik van tumor of bloedmonster) voorafgaand aan de start van de
behandeling met Lynparza (zie rubriek 5.1). De
BRCA1/2-mutatiestatus
dient te worden bepaald met
behulp van een gevalideerde testmethode door een ervaren laboratorium.
Genetische counseling voor patiënten die worden getest op
BRCA1/2-mutaties
dient volgens de lokale
regelgeving te worden uitgevoerd.
Dosering
Lynparza is beschikbaar in de vorm van 100 mg en 150 mg tabletten.
De aanbevolen dosis Lynparza als monotherapie of in combinatie met bevacizumab is 300 mg (twee
tabletten van 150 mg) tweemaal daags, wat equivalent is aan een totale dagelijkse dosis van 600 mg.
De 100 mg tablet is beschikbaar voor dosisreductie.
Lynparza monotherapie
Patiënten met platinasensitief recidief (platinum sensitive relapsed, PSR) hooggradig epitheliaal
ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom die een respons (volledige of partiële) vertonen op
platinabevattende chemotherapie, dienen de behandeling met Lynparza niet later dan 8 weken na
voltooiing van hun laatste dosis platinabevattend regime te starten.
Lynparza in combinatie met bevacizumab
Bij een eerstelijns onderhoudsbehandeling met Lynparza in combinatie met bevacizumab voor
hooggradig epitheliaal ovariumcarcinoom, tubacarcinoom of primair peritoneaal carcinoom na
voltooien van eerstelijns platinabevattende chemotherapie in combinatie met bevacizumab is de dosis
bevacizumab 15 mg/kg eenmaal per 3 weken. Raadpleeg de volledige productinformatie van
bevacizumab (zie rubriek 5.1).
Behandelingsduur
Eerstelijns onderhoudsbehandeling voor BRCA-gemuteerd gevorderd ovariumcarcinoom:
Patiënten kunnen de behandeling voortzetten tot radiologische ziekteprogressie, onaanvaardbare
toxiciteit of tot maximaal 2 jaar als er na een behandeling van 2 jaar geen radiologisch bewijs is van
ziekte. Patiënten met bewijs van ziekte na 2 jaar die naar de mening van de behandelende arts verder
voordeel kunnen behalen uit het voortzetten van de behandeling kunnen langer dan 2 jaar worden
behandeld.
Onderhoudsbehandeling van platinasensitief recidiverend ovariumcarcinoom:
Bij patiënten met platinasensitief recidiverend, hooggradig epitheliaal ovarium-, tuba- of primair
peritoneaal carcinoom wordt aangeraden de behandeling voort te zetten tot progressie van de
onderliggende ziekte of totdat onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
Eerstelijns onderhoudsbehandeling van HRD-positief gevorderd ovariumcarcinoom in combinatie met
bevacizumab:
Patiënten kunnen de behandeling met Lynparza voortzetten tot radiologische ziekteprogressie,
onaanvaardbare toxiciteit of tot maximaal 2 jaar als er na een behandeling van 2 jaar geen radiologisch
4
bewijs is van ziekte. Patiënten met bewijs van ziekte na 2 jaar die naar de mening van de
behandelende arts verder voordeel kunnen behalen uit het voortzetten van de behandeling kunnen
langer dan 2 jaar worden behandeld. Raadpleeg de productinformatie van bevacizumab voor de
aanbevolen totale behandelingsduur van maximaal 15 maanden, inclusief de periodes in combinatie
met chemotherapie en als onderhoudsbehandeling (zie rubriek 5.1).
gBRCA1/2-gemuteerde
HER2-negatieve gemetastaseerde borstkanker
Het wordt aangeraden de behandeling voort te zetten tot progressie van de onderliggende ziekte of
totdat onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
Eerstelijns onderhoudsbehandeling van
gBRCA-gemuteerd,
gemetastaseerd adenocarcinoom van de
alvleesklier:
Het wordt aangeraden de behandeling voort te zetten tot progressie van de onderliggende ziekte of
totdat onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
BRCA1/2-gemuteerde gemetastaseerde castratie-resistente prostaatkanker:
Het wordt aangeraden de behandeling voort te zetten tot progressie van de onderliggende ziekte of
totdat onaanvaardbare toxiciteit optreedt. Medicamenteuze castratie met een luteïniserend hormoon-
releasing hormoon (LHRH) analoog dient te worden voortgezet tijdens de behandeling bij patiënten
die niet chirurgisch gecastreerd zijn.
Er zijn geen gegevens met betrekking tot de werkzaamheid of veiligheid over herhaalde
onderhoudsbehandeling met Lynparza na een eerste of opvolgend recidief bij patiënten met
ovariumcarcinoom of over herhaalde behandeling van patiënten met borstkanker (zie rubriek 5.1).
Belangrijke verschillen in dosering tussen Lynparza tabletten en capsules
Lynparza tabletten (100 mg en 150 mg) dienen niet op milligram-op-milligram basis gesubstitueerd te
worden door Lynparza capsules (50 mg) omwille van de verschillen in de dosering en biologische
beschikbaarheid van elke formulering. Daarom dienen de specifieke dosisaanbevelingen voor elke
formulering te worden gevolgd.
Gemiste dosis
Als patiënten een dosis Lynparza missen, dienen ze de volgende normale dosis op het geplande tijdstip
in te nemen.
Dosisaanpassingen vanwege bijwerkingen
De behandeling kan worden onderbroken om bijwerkingen zoals nausea, braken, diarree en anemie
onder controle te krijgen en een dosisverlaging kan worden overwogen (zie rubriek 4.8).
In geval van dosisverlaging is de aanbevolen dosis tweemaal daags 250 mg (één tablet van 150 mg en
één tablet van 100 mg) (equivalent aan een totale dagelijkse dosis van 500 mg).
Als er een verdere dosisverlaging nodig is, wordt aanbevolen de dosis te verlagen naar tweemaal daags
200 mg (twee tabletten van 100 mg) (equivalent aan een totale dagelijkse dosis van 400 mg).
Dosisaanpassingen vanwege gelijktijdige toediening met CYP3A-remmers
Gelijktijdig gebruik van sterke of matige CYP3A-remmers wordt niet aanbevolen en alternatieve
middelen dienen te worden overwogen. Wanneer een sterke CYP3A-remmer gelijktijdig moet worden
toegediend, wordt aanbevolen om de dosis Lynparza te verlagen naar tweemaal daags 100 mg (één
tablet van 100 mg) (equivalent aan een totale dagelijkse dosis van 200 mg). Wanneer een matige
CYP3A-remmer gelijktijdig moet worden toegediend, wordt aanbevolen om de dosis Lynparza te
verlagen naar tweemaal daags 150 mg (één tablet van 150 mg) (equivalent aan een totale dagelijkse
dosis van 300 mg) (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Specifieke populaties
5
Ouderen
Er is geen aanpassing van de aanvangsdosis nodig voor oudere patiënten.
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 31 tot 50 ml/min) is de aanbevolen dosis
Lynparza tweemaal daags 200 mg (twee tabletten van 100 mg) (equivalent aan een totale dagelijkse
dosis van 400 mg) (zie rubriek 5.2).
Lynparza kan zonder dosisaanpassing worden toegediend aan patiënten met lichte nierinsufficiëntie
(creatinineklaring 51 tot 80 ml/min).
Lynparza wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of met
nierziekte in het eindstadium (creatinineklaring ≤ 30 ml/min), omdat bij deze patiënten de veiligheid
en farmacokinetiek niet zijn onderzocht. Lynparza mag alleen toegediend worden aan patiënten met
ernstige nierinsufficiëntie als het voordeel opweegt tegen het potentiële risico en de nierfunctie van de
patiënt en het optreden van bijwerkingen nauwgezet gecontroleerd worden.
Leverinsufficiëntie
Lynparza kan zonder dosisaanpassing worden toegediend aan patiënten met lichte of matige
leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie A of B) (zie rubriek 5.2). Lynparza wordt niet aanbevolen
voor gebruik bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie C), omdat bij deze
patiënten de veiligheid en farmacokinetiek niet zijn onderzocht.
Niet-blanke patiënten
Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over niet-blanke patiënten. Er is echter geen
dosisaanpassing op basis van etniciteit nodig (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Lynparza bij kinderen en adolescenten zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Lynparza is bedoeld voor oraal gebruik.
De Lynparza tabletten dienen in hun geheel te worden doorgeslikt en mogen niet worden gekauwd,
fijngemalen, opgelost of gedeeld. Lynparza tabletten kunnen worden ingenomen zonder rekening te
houden met de maaltijden.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Borstvoeding gedurende de behandeling en gedurende 1 maand na de laatste dosis (zie rubriek 4.6).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hematologische toxiciteit
Er is hematologische toxiciteit gemeld bij patiënten die werden behandeld met Lynparza, waaronder
klinische diagnoses en/of laboratoriumbevindingen van meestal lichte of matig ernstige anemie
(CTCAE-graad 1 of 2), neutropenie, trombocytopenie en lymfopenie. Patiënten mogen pas starten met
de behandeling met Lynparza nadat zij zijn hersteld van hematologische toxiciteit veroorzaakt door
een eerdere antikankerbehandeling (waarden voor hemoglobine-, plaatjes- en neutrofielenconcentratie
≤ CTCAE-graad 1). Het wordt aangeraden bij aanvang van de behandeling een volledige telling van
de bloedcellen uit te voeren en gedurende de eerste 12 maanden van de behandeling maandelijks en
6
daarna periodiek te controleren om tijdens de behandeling klinisch significante veranderingen in de
parameters te kunnen detecteren (zie rubriek 4.8).
Als een patiënt ernstige hematologische toxiciteit ontwikkelt of afhankelijk wordt van
bloedtransfusies, dient de behandeling met Lynparza te worden onderbroken en dient adequate
hematologische monitoring te worden gestart. Als de bloedparameters klinisch abnormaal blijven
nadat de patiënt 4 weken lang geen Lynparza heeft ingenomen, wordt aangeraden een
beenmerganalyse en/of cytogenetische bloedanalyse uit te voeren.
Myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie
De globale incidentie van myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie (MDS/AML) bij
patiënten die Lynparza als monotherapie kregen tijdens klinische studies, inclusief lange termijn
follow-up voor overleving, bedroeg < 1,5%, met een hogere incidentie bij
BRCAm-patiënten
met
platinasensitief recidiverend ovariumcarcinoom die ten minste twee eerdere therapielijnen
platinabevattende chemotherapie hadden gekregen en die gedurende 5 jaar werden gevolgd (zie
rubriek 4.8). De meeste gevallen hadden een fatale afloop. De behandelingsduur met olaparib van
patiënten die MDS/AML ontwikkelden varieerde van < 6 maanden tot > 4 jaar.
Als MDS/AML vermoed wordt, dient de patiënt doorverwezen te worden naar een hematoloog voor
nader onderzoek, waaronder beenmerganalyse en bloedafname voor cytogenetica. Als na onderzoek
naar langdurige hematologische toxiciteit MDS/AML wordt vastgesteld, dient de behandeling met
Lynparza stopgezet te worden en de patiënt op passende wijze te worden behandeld.
Pneumonitis
Er is pneumonitis, inclusief gevallen met fatale afloop, gemeld bij < 1,0% van de patiënten die
Lynparza kregen tijdens klinische studies. De meldingen van pneumonitis vertoonden geen consistent
klinisch patroon en werden beïnvloed door een aantal predisponerende factoren (kanker en/of
metastasen in de longen, onderliggende longziekte, voorgeschiedenis van roken en/of eerdere
chemotherapie en radiotherapie). Als patiënten nieuwe ademhalingssymptomen zoals dyspneu, hoest
en koorts ontwikkelen of als deze symptomen verergeren, of als er bij radiologisch onderzoek van de
borst een abnormaliteit wordt gevonden, dient de behandeling met Lynparza te worden onderbroken
en dient er onmiddellijk een onderzoek te worden gestart. Als wordt vastgesteld dat er sprake is van
pneumonitis, dient de behandeling met Lynparza te worden stopgezet en de patiënt op de juiste wijze
te worden behandeld.
Embryofoetale toxiciteit
Vanwege het werkingsmechanisme (PARP-remming) van Lynparza, kan dit middel schade toebrengen
aan de foetus wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen. Uit niet-klinische onderzoeken
bij ratten is gebleken dat olaparib de embryofoetale overleving negatief beïnvloedt en grote foetale
misvormingen veroorzaakt bij blootstellingen lager dan diegene die worden verwacht bij de
aanbevolen dosis voor mensen van tweemaal daags 300 mg.
Zwangerschap/anticonceptie
Lynparza mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Vrouwen die zwanger kunnen worden,
moeten twee vormen van betrouwbare anticonceptie gebruiken voor aanvang van de behandeling met
Lynparza, tijdens de behandeling en gedurende 1 maand na inname van de laatste dosis Lynparza.
Twee zeer doeltreffende en complementaire vormen van anticonceptie worden aanbevolen.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten betrouwbare
anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na inname van de laatste
dosis Lynparza (zie rubriek 4.6).
Interacties
Gelijktijdige toediening van Lynparza met sterke of matige CYP3A-remmers is niet aanbevolen (zie
rubriek 4.5). Wanneer een sterke of matige CYP3A-remmer gelijktijdig moet worden toegediend,
dient de dosis Lynparza te worden verlaagd (zie rubriek 4.2 en 4.5).
7
Gelijktijdige toediening van Lynparza met sterke of matige CYP3A-inductoren is niet aanbevolen. In
het geval dat een patiënt reeds Lynparza toegediend krijgt en behandeling met een sterke of matige
CYP3A-inductor nodig heeft, dient de voorschrijver zich ervan bewust te zijn dat de werkzaamheid
van Lynparza substantieel verminderd kan zijn (zie rubriek 4.5).
Natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 100 mg of 150 mg tablet, dat wil
zeggen dat het in wezen `natriumvrij
’
is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacodynamische interacties
Klinische onderzoeken naar olaparib in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker,
waaronder middelen die het DNA aantasten, duiden erop dat er een risico bestaat op versterking en
verlenging van myelosuppressieve toxiciteit. De aanbevolen monotherapiedosis Lynparza is niet
geschikt om in combinatie met myelosuppressieve geneesmiddelen tegen kanker te worden gebruikt.
De combinatie van olaparib met vaccins of immunosuppressieve middelen is niet onderzocht. Daarom
dient de nodige voorzichtigheid in acht genomen te worden indien deze geneesmiddelen samen met
Lynparza toegediend worden en moeten de patiënten nauwgezet gecontroleerd worden.
Farmacokinetische interacties
Invloed van andere geneesmiddelen op olaparib
CYP3A4/5 zijn de isozymen die hoofdzakelijk verantwoordelijk zijn voor de metabolische klaring van
olaparib.
Een klinisch onderzoek naar de impact van itraconazol, een bekende CYP3A-remmer, heeft
aangetoond dat gelijktijdige toediening met olaparib de gemiddelde C
max
van olaparib verhoogde met
42% (90% BI: 33-52%) en de gemiddelde AUC met 170% (90% BI: 144-197%). Daarom worden
bekende sterke (bv. itraconazol, telithromycine, clarithromycine, proteaseremmers versterkt met
ritonavir of cobicistat, boceprevir, telaprevir) of matige (bv. erythromycine, diltiazem, fluconazol,
verapamil) remmers van dit isozym niet aanbevolen met Lynparza (zie rubriek 4.4). Indien sterke of
matige CYP3A-remmers gelijktijdig moeten worden toegediend, dient de dosis van Lynparza te
worden verlaagd. Er wordt aanbevolen de dosis van Lynparza te verlagen naar 100 mg tweemaal
daags (equivalent aan een totale dagelijkse dosis van 200 mg) met een sterke CYP3A-remmer of naar
150 mg tweemaal daags (equivalent aan een totale dagelijkse dosis van 300 mg) met een matige
CYP3A-remmer (zie rubriek 4.2 en 4.4). Het wordt ook niet aanbevolen om grapefruitsap
(pompelmoessap) te consumeren tijdens een behandeling met Lynparza omdat het een
CYP3A-remmer is.
Een klinisch onderzoek naar de impact van rifampicine, een bekende CYP3A-inductor, heeft
aangetoond dat gelijktijdige toediening met olaparib de gemiddelde C
max
van olaparib verlaagde met
71% (90% BI: 76-67%) en de gemiddelde AUC met 87% (90% BI: 89-84%). Daarom worden
bekende sterke inductoren van dit isozym (bv. fenytoïne, rifampicine, rifapentine, carbamazepine,
nevirapine, fenobarbital en sint-janskruid) niet aanbevolen met Lynparza, aangezien het mogelijk is
dat de werkzaamheid van Lynparza substantieel afneemt. De grootte van het effect van matige tot
sterke inductoren (bv. efavirenz, rifabutine) op de blootstelling van olaparib is niet vastgesteld, daarom
wordt de gelijktijdige toediening van Lynparza samen met deze geneesmiddelen ook niet aanbevolen
(zie rubriek 4.4).
Invloed van olaparib op andere geneesmiddelen
Olaparib remt CYP3A4
in vitro
en is naar verwachting een zwakke CYP3A-remmer
in vivo.
Daarom
is voorzichtigheid geboden wanneer gevoelige substraten van CYP3A of substraten met een nauw
therapeutisch bereik (bv. simvastatine, cisapride, ciclosporine, ergotalkaloïden, fentanyl, pimozide,
sirolimus, tacrolimus en quetiapine) worden gecombineerd met olaparib. Geschikte klinische
8
observatie is aanbevolen bij patiënten die substraten van CYP3A met een nauw therapeutisch bereik
gelijktijdig met olaparib toegediend krijgen.
Stimulatie van de activiteit van CYP1A2, 2B6 en 3A4 werd
in vitro
waargenomen, waarbij de
activiteit van CYP2B6 waarschijnlijk in klinisch relevante mate wordt gestimuleerd. De mogelijkheid
dat olaparib de activiteit van CYP2C9, CYP2C19 en P-gp stimuleert kan ook niet worden uitgesloten.
Daarom kan olaparib bij gelijktijdige toediening de blootstelling aan substraten van deze metabole
enzymen en transporteiwitten reduceren. De werkzaamheid van bepaalde hormonale anticonceptiva
kan afnemen als deze tegelijkertijd met olaparib worden toegediend (zie rubriek 4.4 en 4.6).
In vitro,
remt olaparib de efflux transporter P-gp (IC50 = 76µM), daarom kan niet worden uitgesloten
dat olaparib klinisch relevante geneesmiddelinteracties met substraten van P-gp (bijvoorbeeld
simvastatine, pravastatine, dabigatran, digoxine en colchicine) kan veroorzaken. Geschikte klinische
observatie is aanbevolen bij patiënten die dit soort geneesmiddelen gelijktijdig met olaparib
toegediend krijgen.
In vitro
toonde olaparib aan een remmer te zijn van BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1
en MATE2K. Het kan niet worden uitgesloten dat olaparib de blootstelling aan substraten van BCRP
(bv. methotrexaat, rosuvastatine), OATP1B1 (bv. bosentan, glibenclamide, repaglinide, statines en
valsartan), OCT1 (bv. metformine), OCT2 (bv. serumcreatinine), OAT3 (bv. furosemide en
methotrexaat), MATE1 (bv. metformine) en MATE2K (bv. metformine) kan verhogen.
Voorzichtigheid is met name geboden als olaparib in combinatie met een statine wordt toegediend.
Combinatie met anastrozol, letrozol en tamoxifen
Er werd een klinische studie uitgevoerd om de combinatie van olaparib met anastrozol, letrozol of
tamoxifen te evalueren. Er werden geen klinisch relevante interacties waargenomen met anastrozol of
letrozol, maar tamoxifen verminderde de blootstelling aan olaparib met 27%. Het is niet bekend of dit
effect klinisch relevant is. Olaparib heeft geen invloed op de farmacokinetiek van tamoxifen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen een zwangerschap te voorkomen wanneer ze Lynparza
gebruiken en mogen bij aanvang van de behandeling niet zwanger zijn. Een zwangerschapstest dient te
worden uitgevoerd bij alle vrouwen die zwanger kunnen worden voor aanvang van de behandeling en
moet regelmatig overwogen worden gedurende de behandeling.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen twee vormen van betrouwbare anticonceptie te
gebruiken voor aanvang van de behandeling met Lynparza, tijdens de behandeling en gedurende 1
maand na inname van de laatste dosis Lynparza, tenzij onthouding de gekozen vorm van anticonceptie
is (zie rubriek 4.4). Twee zeer doeltreffende en complementaire vormen van anticonceptie worden
aanbevolen.
Aangezien het niet kan worden uitgesloten dat olaparib de blootstelling aan substraten van CYP2C9
zou kunnen verlagen door stimulatie van de enzymactiviteit, kan de werkzaamheid van bepaalde
hormonale anticonceptiva afnemen wanneer gelijktijdig toegediend met olaparib. Daarom dient
gedurende de behandeling een bijkomende vorm van niet-hormonale anticonceptie te worden
overwogen (zie rubriek 4.5). Voor vrouwen met hormoon-afhankelijke kanker, moeten twee niet-
hormonale methoden van anticonceptie worden overwogen.
Anticonceptie bij mannen
9
Het is niet bekend of olaparib of de metabolieten ervan teruggevonden worden in zaadvocht.
Mannelijke patiënten moeten tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis
Lynparza een condoom gebruiken bij geslachtsgemeenschap met een vrouw die zwanger is of zwanger
kan worden. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten ook zeer effectieve anticonceptie
gebruiken als ze zwanger kunnen worden (zie rubriek 4.4). Mannelijke patiënten mogen geen sperma
doneren tijdens behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis Lynparza.
Zwangerschap
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken inclusief ernstige teratogene effecten en effecten
op embryofoetale overleving bij de rat bij systemische blootstelling van de moeder aan doses lager dan
de therapeutische dosering voor mensen (zie rubriek 5.3). Er zijn geen gegevens over het gebruik van
olaparib bij zwangere vrouwen, maar, op basis van het werkingsmechanisme van olaparib, mag
Lynparza niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap noch door vrouwen die zwanger kunnen
worden en geen betrouwbare anticonceptie gebruiken gedurende de behandeling en gedurende 1
maand na inname van de laatste dosis Lynparza. (Zie voorgaande paragraaf “Vrouwen die zwanger
kunnen worden/anticonceptie bij vrouwen” voor meer informatie over anticonceptie en
zwangerschapstesten).
Borstvoeding
Er zijn geen dieronderzoeken betreffende de uitscheiding van olaparib in moedermelk uitgevoerd. Het
is niet bekend of olaparib of zijn metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden.
Lynparza is gecontra-indiceerd gedurende borstvoeding en tijdens 1 maand na inname van de laatste
dosis, gezien de farmacologische eigenschappen van het product (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens met betrekking tot de vruchtbaarheid. In dieronderzoek werd geen
effect op de conceptie waargenomen maar er zijn nadelige effecten op de embryofoetale overleving
geconstateerd (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Lynparza heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten behandeld met Lynparza kunnen last hebben van vermoeidheid, asthenie of duizeligheid.
Patiënten die deze symptomen hebben, dienen voorzichtig te zijn tijdens het besturen van een voertuig
of het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Lynparza is geassocieerd met bijwerkingen van meestal lichte of matige ernst (CTCAE-graad 1 of 2)
en in het algemeen is het niet nodig de behandeling stop te zetten. De meest frequent waargenomen
bijwerkingen tijdens klinische onderzoeken bij patiënten die monotherapie met Lynparza kregen
(≥ 10%) waren nausea, vermoeidheid, anemie, braken, diarree, verminderde eetlust, hoofdpijn, hoest,
dysgeusie, dyspneu, neutropenie, duizeligheid, dyspepsie, leukopenie en trombocytopenie.
De bijwerkingen met graad ≥ 3 voorkomend bij > 2% van de patiënten waren anemie (16%),
neutropenie (5%), vermoeidheid/asthenie (5%), trombocytopenie (3%) en leukopenie (2%).
Bijwerkingen die het vaakst tot dosisonderbrekingen en/of dosisverlagingen leidden bij monotherapie
waren anemie (17%), vermoeidheid/asthenie (6%), braken (6%), nausea (6%) en neutropenie (6%).
Bijwerkingen die het vaakst tot permanente stopzetting leidden, waren anemie (1,8%),
trombocytopenie (0,8%), vermoeidheid/asthenie (0,7%), nausea (0,6%), neutropenie (0,5%) en braken
(0,5%).
Wanneer Lynparza wordt gebruikt in combinatie met bevacizumab is het veiligheidsprofiel over het
algemeen consistent met dat van de individuele therapieën.
10
Bijwerkingen leidden tot dosisonderbreking en/of dosisverlaging van olaparib in 57,4% van de
patiënten wanneer gebruikt in combinatie met bevacizumab en leidden tot permanente stopzetting van
de behandeling met olaparib/bevacizumab en placebo/bevacizumab bij respectievelijk 20,4% en 5,6%
van de patiënten. De bijwerkingen die het vaakst tot dosisonderbreking en/of dosisverlaging leidden,
waren anemie (21,5%), nausea (9,5%) en vermoeidheid/asthenie (5,2%). De bijwerkingen die het
vaakst tot permanente stopzetting leidden, waren anemie (3,6%), nausea (3,4%) en
vermoeidheid/asthenie (1,5%).
Tabel van bijwerkingen
Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op samengevoegde gegevens van 3.077 patiënten met solide
tumoren die tijdens klinische studies werden behandeld met Lynparza als monotherapie met de
aanbevolen dosis.
De volgende bijwerkingen zijn geïdentificeerd in klinische onderzoeken bij patiënten die
monotherapie met Lynparza kregen en waarbij de blootstelling van de patiënten bekend was. De
bijwerkingen worden weergegeven volgens MedDRA-systeem/orgaanklasse (SOC) en daarna volgens
MedDRA voorkeursterm in tabel 1. Binnen elke systeem/orgaanklasse worden de voorkeurstermen
ingedeeld naar afnemende frequentie en vervolgens naar afnemende ernst. De frequentie van
bijwerkingen wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms
(≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan
met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 1
Tabel van bijwerkingen
Bijwerkingen
MedDRA-systeem/
orgaanklasse
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-
gespecificeerd (inclusief cysten en
poliepen)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Frequentie voor alle
CTCAE-graden
Frequentie voor
CTCAE-graad 3 en
hoger
Soms
Soms
Myelodysplastisch
Myelodysplastisch
syndroom/acute myeloïde syndroom/acute myeloïde
leukemie
a
leukemie
Zeer vaak
Zeer vaak
a
a
Anemie , Neutropenie ,
Anemie
a
Trombocytopenie
a
,
Vaak
a
Leukopenie
Neutropenie
a
,
Vaak
Trombocytopenie
a
,
Lymfopenie
a
Leukopenie
a
Soms
Lymfopenie
a
Zelden
Soms
a
Overgevoeligheid , Angio- Overgevoeligheid
a
oedeem
*
Zeer vaak
Soms
Verminderde eetlust
Verminderde eetlust
Zeer vaak
Soms
Duizeligheid, Hoofdpijn,
Duizeligheid, Hoofdpijn
a
Dysgeusie
Zeer vaak
Vaak
a
a
Hoest , Dyspneu
Dyspneu
a
Soms
Hoest
a
Immuunsysteemaandoeningen
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
11
Bijwerkingen
MedDRA-systeem/
orgaanklasse
Maagdarmstelselaandoeningen
Frequentie voor alle
CTCAE-graden
Zeer vaak
Braken, Diarree, Nausea,
Dyspepsie
Vaak
Stomatitis
a
, Bovenbuikpijn
Vaak
Rash
a
Soms
Dermatitis
a
Zelden
Erythema nodosum
Zeer vaak
Vermoeidheid (waaronder
asthenie)
Vaak
Bloedcreatinine verhoogd
Soms
Mean cell volume
verhoogd
Frequentie voor
CTCAE-graad 3 en
hoger
Vaak
Braken, Diarree, Nausea,
Soms
Stomatitis
a
, Bovenbuikpijn
Zelden
Dyspepsie
Soms
Rash
a
Huid- en onderhuidaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
Vaak
Vermoeidheid (waaronder
asthenie)
Zelden
Bloedcreatinine verhoogd
a
*
MDS/AML omvat de voorkeurstermen (PT’s): acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch syndroom en myeloïde
leukemie.
Anemie omvat de PT’s: anemie, macrocytische anemie, erythropenie, hematocriet verlaagd, hemoglobine verlaagd,
normocytische anemie en rode bloedceltelling verlaagd.
Neutropenie omvat de PT’s: febriele neutropenie, neutropenie, neutropene infectie, neutropene sepsis en
neutrofielentelling verlaagd.
Trombocytopenie omvat de PT’s: plaatjestelling verlaagd en trombocytopenie.
Leukopenie omvat de PT’s: leukopenie en witte bloedceltelling verlaagd.
Lymfopenie omvat de PT’s: lymfocytentelling verlaagd en lymfopenie.
Overgevoeligheid omvat de PT’s: geneesmiddelenovergevoeligheid en overgevoeligheid.
Dysgeusie omvat de PT’s: dygeusie en smaakstoornis.
Hoest omvat de PT’s: hoesten en productieve hoest.
Dyspneu omvat de PT’s: dyspneu en inspanningsdyspneu.
Stomatitis omvat de PT’s: aften, mondzweren en stomatitis.
Rash omvat de PT’s: erytheem, exfoliatieve rash, rash, erythemateuze rash, rash vlekkerig, rash maculo-papulair, rash
papulair en rash pruritus.
Dermatitis omvat de PT’s: dermatitis en allergische dermatitis.
Zoals waargenomen in postmarketingsetting.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hematologische toxiciteit
Anemie en andere hematologische toxiciteiten waren meestal van een lage gradatie (CTCAE-graad 1
of 2), maar er waren meldingen van gevallen met CTCAE-graad 3 en hoger. Anemie was de meest
frequent gemelde bijwerking met CTCAE-graad ≥ 3 in klinische studies. De mediane duur tot aanvang
van anemie was ongeveer 4 weken (ongeveer 7 weken voor CTCAE-graad ≥ 3 gevallen). Anemie
werd onder controle gehouden door onderbrekingen van de dosis en verlagingen van de dosis (zie
rubriek 4.2) en waar nodig met bloedtransfusies. In klinische studies met de tabletformulering was de
incidentie van bijwerkingen betreffende anemie 39,2% (CTCAE-graad ≥ 3 17,2%) en bedroegen de
incidenties van onderbreking, verlaging en stopzetting van de dosis vanwege anemie respectievelijk
12
17,8%, 11,1% en 2,2%; 21,8% van de patiënten behandeld met olaparib had een of meerdere
bloedtransfusies nodig. Er werd een blootstelling-respons relatie aangetoond tussen olaparib en de
afnames in hemoglobine. In klinische studies met Lynparza bedroeg de incidentie van veranderingen
(afnames) ten opzichte van baseline met een ernst van CTCAE-graad ≥ 2 20% voor hemoglobine, 20%
voor absolute neutrofielen, 5% voor bloedplaatjes, 30% voor lymfocyten en 20% voor leukocyten (alle
% bij benadering).
De incidentie van verhogingen van gemiddeld corpusculair volume van laag of normaal bij baseline
naar waarden boven de bovengrens van de normale waarden (ULN) bedroeg ongeveer 68%. Deze
waarden bleken zich te normaliseren na stopzetting van de behandeling en bleken geen klinische
gevolgen te hebben.
Het wordt aangeraden bij aanvang van de behandeling een volledige telling van de bloedcellen uit te
voeren, gedurende de eerste 12 maanden van de behandeling deze maandelijks te controleren en
daarna periodiek om tijdens de behandeling klinisch significante veranderingen in de parameters te
kunnen detecteren waarvoor een dosisonderbreking of -reductie en/of verdere behandeling nodig
kunnen zijn (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie
MDS/AML zijn ernstige bijwerkingen die soms voorkwamen in klinische studies met de
therapeutische dosis als monotherapie, voor alle indicaties (0,4%). De incidentie was 0,5% inclusief
bijwerkingen gemeld tijdens de langdurige veiligheidsfollow-up (percentage berekend op basis van de
totale veiligheidspopulatie van 16.108 patiënten blootgesteld aan ten minste één dosis oraal olaparib in
klinische studies). Alle patiënten hadden factoren die potentieel konden bijdragen aan de ontwikkeling
van MDS/AML; het eerder hebben ontvangen van platinabevattende chemotherapie. Velen hadden
ook andere DNA-beschadigende middelen en radiotherapie ontvangen. De meeste meldingen kwamen
voor bij dragers van een kiembaanmutatie in borstkankergen 1 of 2 (gBRCA1/2). De incidentie van
MDS/AML-gevallen was vergelijkbaar bij gBRCA1m- en gBRCA2m-patiënten (respectievelijk 2,3%
en 1,6%). Sommige patiënten hadden een voorgeschiedenis van eerdere kanker of van
beenmergdysplasie.
Bij
BRCAm-patiënten
met platinasensitief recidiverend ovariumcarcinoom die ten minste twee eerdere
therapielijnen platinabevattende chemotherapie hadden gekregen en een studiebehandeling kregen tot
ziekteprogressie (SOLO2-studie, met behandeling met olaparib ≥ 2 jaar bij 45% van de patiënten), was
de incidentie van MDS/AML 8,2% bij patiënten die olaparib kregen en 4% bij patiënten die placebo
kregen in een follow-up van 5 jaar. In de olaparib-arm traden 9 van de 16 MDS/AML-gevallen op na
het stopzetten van de behandeling met olaparib tijdens de follow-up van de overleving. De incidentie
van MDS/AML werd waargenomen in de context van verlengde algehele overleving in de olaparib-
arm en late aanvang van MDS/AML. Het risico op MDS/AML blijft < 1,5% na 5 jaar follow-up in de
eerstelijn wanneer olaparib als onderhoudsbehandeling wordt gegeven na één therapielijn
platinabevattende chemotherapie gedurende 2 jaar (1,2% in de SOLO1-studie en 0,7% in de PAOLA-
1-studie). Zie rubriek 4.4 voor risicobeperking en -management.
Andere laboratoriumbevindingen
In klinische studies met Lynparza bedroeg de incidentie van CTCAE-graad ≥ 2 veranderingen
(toenames) in bloedcreatinine ten opzichte van baseline ongeveer 11%. Gegevens van een
dubbelblinde, placebogecontroleerde studie toonden een mediane stijging tot en met 23% aan ten
opzichte van de baseline die consistent bleef in de tijd en waarbij de waarden terugkeerden naar de
baseline waarden na stopzetting van de behandeling, met geen duidelijke klinische gevolgen. 90% van
de patiënten had creatininewaarden met CTCAE-graad 0 bij baseline en 10% creatininewaarden met
CTCAE-graad 1 bij baseline.
Gastro-intestinale toxiciteiten
Nausea werd doorgaans in een zeer vroeg stadium gemeld en trad bij de meeste patiënten voor het
eerst op tijdens de eerste maand van de behandeling met Lynparza. Braken werd in een vroeg stadium
gemeld en trad bij de meeste patiënten voor het eerst op tijdens de eerste twee maanden van de
13
behandeling met Lynparza. Zowel nausea als braken traden bij de meeste patiënten intermitterend op
en kunnen onder controle worden gehouden door onderbreking van de dosis, verlaging van de dosis
en/of toediening van anti-emetica. Profylactische anti-emetica zijn niet vereist.
Tijdens eerstelijns onderhoudsbehandelingen voor ovariumcarcinoom hebben patiënten voorvallen van
misselijkheid (77% op olaparib, 38% op placebo), braken (40% op olaparib, 15% op placebo), diarree
(34% op olaparib, 25% op placebo) en dyspepsie (17% op olaparib, 12% op placebo) ervaren.
Voorvallen van misselijkheid leidden tot stopzetting bij 2,3% van de patiënten behandeld met olaparib
(CTCAE-graad 2) en bij 0,8% van de patiënten behandeld met placebo (CTCAE-graad 1);
respectievelijk 0,8% en 0,4% van de patiënten behandeld met olaparib heeft de behandeling stopgezet
vanwege laaggradig (CTCAE-graad 2) braken en dyspepsie. Geen van de patiënten behandeld met
olaparib of placebo heeft de behandeling stopgezet vanwege diarree. Geen van de patiënten behandeld
met placebo heeft de behandeling stopgezet vanwege braken of dyspepsie. Voorvallen van
misselijkheid leidden tot dosisonderbrekingen en dosisverlagingen in respectievelijk 14% en 4% van
de patiënten behandeld met olaparib. Voorvallen van braken leidden tot onderbreking in 10% van de
patiënten behandeld met olaparib; geen van de patiënten behandeld met olaparib heeft voorvallen van
braken ervaren die leidden tot een dosisverlaging.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen onderzoeken met pediatrische patiënten uitgevoerd.
Andere speciale patiëntengroepen
Er zijn beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar over niet-blanke patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is beperkte ervaring met een overdosis olaparib. Bij een klein aantal patiënten die gedurende twee
dagen een dagelijkse dosis van maximaal 900 mg van olaparib tabletten innamen, werden geen
onverwachte bijwerkingen gemeld. Er zijn geen symptomen van overdosis vastgesteld en er is geen
specifieke behandeling in het geval van een overdosis Lynparza. In het geval van een overdosis dienen
artsen algemene ondersteunende maatregelen te nemen en de patiënt symptomatisch te behandelen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Andere antineoplastische middelen, ATC-code: L01XK01
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten
Olaparib is een sterke remmer van menselijke poly-(ADP-ribose)-polymerase-enzymen (PARP-1,
PARP-2 en PARP-3) en het is aangetoond dat dit middel de groei van bepaalde tumorcellijnen
in vitro
en de groei van tumoren
in vivo
remt, ofwel als opzichzelfstaande behandeling of in combinatie met
gevestigde chemotherapieën.
14
PARP’s zijn nodig voor een efficiënt herstel van enkelstrengsbreuken in DNA. Een belangrijk aspect
bij herstel door PARP is dat het PARP zichzelf na de chromatinemodificatie automodificeert en
loskoppelt van het DNA om plaats te maken voor base-excisiereparatie-enzymen (BER-enzymen).
Wanneer olaparib wordt gebonden aan de actieve plaats van DNA-geassocieerd PARP, verhindert dit
middel de dissociatie van PARP, waardoor dit vastzit op het DNA en herstel wordt verhinderd. Bij
celreplicatie leidt dit ook tot DNA-dubbelstrengsbreuken (DSB’s) wanneer de replicatievork de
PARP-DNA-adducten bereikt. Bij normale cellen kunnen deze DNA-DSB’s effectief worden hersteld
door middel van homologe recombinatie (HHR). In kankercellen waarbij kritische functionele
componenten voor efficiënte HHR zoals
BRCA1
of
2
ontbreken, kunnen DNA-DSB’s niet accuraat of
effectief worden hersteld, wat substantiële homologe recombinatiedeficiëntie (HRD) tot gevolg heeft.
In plaats daarvan worden alternatieve en foutgevoelige mechanismen geactiveerd, zoals het klassieke
mechanisme van niet-homologe
‘end-joining’
(NHEJ), wat een hoge mate van genomische instabiliteit
tot gevolg heeft. Na een aantal replicatieronden kan de genomische instabiliteit een onhoudbaar niveau
bereiken en resulteren in het afsterven van kankercellen, aangezien kankercellen al een hogere mate
van DNA-schade hebben dan normale cellen. De HHR-route kan gecompromitteerd worden door
andere mechanismen, hoewel de afwijking die hiervoor verantwoordelijk is en de penetrantie ervan
niet volledig zijn opgehelderd. Het ontbreken van een volledig functionele HHR-route is een van de
belangrijkste determinanten van sensitiviteit voor platina bij ovariumcarcinoom en mogelijk andere
vormen van kanker.
Bij
in-vivo
modellen met een tekort aan
BRCA1/2
resulteerde het toedienen van olaparib na een
behandeling met platinabevattende therapie in een vertraging in de tumorprogressie en een toename
van de algehele overleving ten opzichte van alleen een behandeling met platinabevattende therapie
welke correleerde met de periode van olaparib onderhoudsbehandeling.
Detectie van
BRCA1/2-mutaties
Genetisch testen dient uitgevoerd te worden door een ervaren laboratorium door middel van een
gevalideerde test. Lokaal of centraal testen van het bloed en/of tumormonsters voor kiembaan en/of
somatische
BRCA1/2-mutaties
is tijdens verschillende onderzoeken toegepast. DNA verkregen uit een
weefsel- of bloedmonster is in de meeste onderzoeken getest, waarbij het testen van ctDNA gebruikt is
voor verkennende doeleinden. Afhankelijk van de gebruikte test en de internationale
classificatieconsensus zijn de
BRCA1/2-mutaties
geclassificeerd als schadelijk/vermoedelijk schadelijk
of pathogeen/waarschijnlijk pathogeen. Een positieve homologe recombinatiedeficiëntie (HRD)-status
kan worden gedefinieerd door detectie van een
BRCA1/2-mutatie,
geclassificeerd als
schadelijk/vermoedelijk schadelijk of pathogeen/waarschijnlijk pathogeen. Detectie van deze mutaties
zou kunnen worden gecombineerd met positieve HRD-score (onderstaand) om HRD-positieve status
te bepalen.
Detectie van genomische instabiliteit
HR-deficiëntie geassocieerde genomische veranderingen die zijn onderzocht in de PAOLA-1
omvatten genoom-breed verlies van heterozygositeit, telomerische allelische onbalans en
grootschalige transitie, wat continue uitkomsten met vooraf gedefinieerde criteria en scores zijn.
Samengestelde genomische instabiliteitsscore (GIS, ook wel HRD-score genoemd) is vastgesteld als
de gecombineerde uitkomsten en respectieve scores worden gebruikt om de mate van specifieke in
tumorcellen opgehoopte genomische afwijkingen te beoordelen. Een lagere score definieert een lagere
waarschijnlijkheid van HR-deficiëntie van tumorcellen en een hogere score bepaalt een hogere kans
op HR-deficiëntie van tumorcellen op het moment van de monsterverzameling ten opzichte van
blootstelling aan middelen die het DNA-aantasten. Gevalideerde cut-off waarden moeten worden
gebruikt om de positieve GIS-status te bepalen.
HRD-positieve status kan worden bepaald door een samengestelde GIS-score voor HR-deficiëntie-
geassocieerde genomische veranderingen, getest door een ervaren laboratorium door middel van een
gevalideerde test.
15
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Eerstelijns onderhoudsbehandeling van BRCA-gemuteerd, gevorderd ovariumcarcinoom
SOLO1-studie
De veiligheid en werkzaamheid van onderhoudsbehandeling met olaparib zijn bestudeerd bij patiënten
met nieuw gediagnosticeerd, gevorderd (FIGO stadium III-IV) hooggradig sereus of endometrioïd
BRCA1/2-gemuteerd
(BRCA1/2m) ovariumcarcinoom na afronding van eerstelijns platinabevattende
chemotherapie in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicentrisch fase III-
onderzoek. Het onderzoek randomiseerde 391 patiënten 2:1 om ofwel Lynparza (300 mg [2 x 150 mg
tabletten] tweemaal daags) ofwel placebo te krijgen. De patiënten werden gestratificeerd naar respons
op eerstelijns platinabevattende chemotherapie; volledige respons (CR [complete response]) of partiële
respons (PR). De behandeling werd voortgezet tot radiologische progressie van de onderliggende
ziekte, onaanvaardbare toxiciteit of tot maximaal 2 jaar. Voor patiënten waarbij de complete klinische
respons aanhield (d.w.z. geen radiologisch bewijs van ziekte), was de maximale behandelingsduur 2
jaar; patiënten met bewijs dat de ziekte stabiel was gebleven (d.w.z. geen bewijs van ziekteprogressie)
konden Lynparza echter langer dan 2 jaar ontvangen.
Patiënten met kiembaan of somatische
BRCA1/2-mutaties
werden prospectief geïdentificeerd door
ofwel een kiembaantest van het bloed door middel van een lokale test (n=208) of door middel van een
centrale test (n=181) of door het testen van een tumormonster door middel van een lokale test (n=2).
Door centrale kiembaantesten zijn schadelijke of vermoedelijke schadelijke mutaties geïdentificeerd in
respectievelijk 95,3% (365/383) en 4,7% (18/383) van de patiënten. Grote herschikkingen in de
BRCA1/2-genen
zijn gedetecteerd in 5,5% (21/383) van de gerandomiseerde patiënten. De gBRCAm-
status van patiënten die op basis van een lokale test waren geïncludeerd, werd retrospectief bevestigd
door centraal testen. Het retrospectief testen van patiënten met beschikbare tumormonsters werd
uitgevoerd door middel van centraal testen en leverde succesvolle resultaten op bij 341 patiënten,
waarvan 95% een mutatie had die in aanmerking komt (bekend [n=47] of waarschijnlijk pathogeen
[n=277]) en voor 2 gBRCAwt-patiënten is bevestigd dat zij alleen sBRCAm hadden. In SOLO1 hadden
389 patiënten een kiembaan
BRCA1/2m
en 2 patiënten een somatisch
BRCA1/2m.
Demografische en baseline eigenschappen waren in het algemeen goed verdeeld over de olaparib- en
de placebo-arm. De mediane leeftijd was 53 jaar in beide armen. Ovariumcarcinoom was de primaire
tumor bij 85% van de patiënten. Het meest voorkomende histologische type was sereus (96%),
endometrioïde histologie is waargenomen bij 2% van de patiënten. De meeste patiënten hadden een
ECOG-performance status 0 (78%), er zijn geen gegevens van patiënten met een performance status 2
tot 4. Drieënzestig procent (63%) van de patiënten onderging voorafgaande debulkingchirurgie en het
merendeel hiervan (75%) had geen macroscopisch residuele ziekte. Interval-debulkingchirurgie is
uitgevoerd bij 35% van de patiënten en daarvan is voor 82% geen macroscopisch residuele ziekte
gemeld. Zeven patiënten, allen stadium IV, ondergingen geen cytoreductieve chirurgie. Alle patiënten
hadden eerstelijns platinabevattende chemotherapie ontvangen. Ten tijde van toetreden tot de studie
was er geen bewijs van ziekte (CR), gedefinieerd door de onderzoeker als geen radiologisch bewijs
van ziekte en kankerantigeen 125 (CA-125) binnen het normale bereik, bij respectievelijk 73% en
77% van de patiënten in de olaparib- en placebo-arm. PR, gedefinieerd als de aanwezigheid van
meetbare en niet-meetbare laesies bij baseline of verhoogd CA-125, is gemeld bij respectievelijk 27%
en 23% van de patiënten in de olaparib- en placebo-arm. Drieënnegentig procent (93%) van de
patiënten werd gerandomiseerd binnen 8 weken na hun laatste dosis van platinabevattende
chemotherapie. Patiënten die met bevacizumab waren behandeld, werden uitgesloten van het
onderzoek en daarom zijn er geen gegevens beschikbaar met betrekking tot de veiligheid en
werkzaamheid van patiënten behandeld met olaparib die eerder bevacizumab hebben ontvangen. Er
zijn zeer beperkte gegevens beschikbaar van patiënten met een somatische
BRCA-mutatie.
Het primaire eindpunt was progressievrije overleving (PFS), gedefinieerd als de tijd van randomisatie
tot progressie zoals bepaald door een beoordeling door de onderzoeker met behulp van de
gemodificeerde Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, of overlijden.
Secundaire eindpunten voor de werkzaamheid waren onder andere tijd van randomisatie tot tweede
16
progressie of overlijden (PFS2), algehele overleving (OS), tijd van randomisatie tot stopzetting van
behandeling of overlijden (TDT), tijd van randomisatie tot eerstvolgende antikankerbehandeling of
overlijden (TFST) en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL). De patiënten
ondergingen tumorbeoordelingen bij baseline en elke 12 weken gedurende 3 jaar en vervolgens elke
24 weken ten opzichte van de datum van randomisatie, tot objectieve radiologische ziekteprogressie.
Het onderzoek toonde een klinisch relevante en statistisch significante verbetering van door de
onderzoeker beoordeelde PFS voor olaparib in vergelijking met placebo. De beoordeling door de
onderzoeker van PFS werd ondersteund door een geblindeerde onafhankelijke centrale radiologische
(BICR) beoordeling van PFS. Ten tijde van de analyse voor PFS waren de tussentijdse OS-gegevens
immatuur (21%) met HR 0,95 (95%-BI 0,60-1,53; p-waarde = 0,9). Werkzaamheidsresultaten zijn
weergegeven in tabel 2 en in afbeelding 1 en 2.
Tabel 2
Werkzaamheidsresultaten voor nieuw gediagnosticeerde patiënten met
BRCA1/2m
gevorderd ovariumcarcinoom in SOLO1
Olaparib 300 mg bd
PFS (51% maturiteit)
a
Aantal voorvallen: totaal aantal patiënten (%)
Mediane tijd (maanden)
HR (95%-BI)
b
P-waarde (2-zijdig)
PFS2 (31% maturiteit)
Aantal voorvallen: totaal aantal patiënten (%)
Mediane tijd (maanden)
HR (95%-BI)
c
P-waarde (2-zijdig)
TFST (49% maturiteit)
Aantal voorvallen: totaal aantal patiënten (%)
Mediane tijd (maanden)
HR (95%-BI)
c
P-waarde* (2-zijdig)
a
Placebo
c
96:131 (73)
13,8
102:260 (39)
NR
0,30 (0,23-0,41)
p < 0,0001
69:260 (27)
NR
0,50 (0,35-0,72)
p = 0,0002
99:260 (38)
51,8
0,30 (0,22-0,40)
p < 0,0001
52:131 (40)
41,9
94:131 (72)
15,1
Gebaseerd op Kaplan-Meierschattingen was het deel van de patiënten dat progressievrij was na 24 en 36 maanden
74% en 60% voor olaparib tegenover 35% en 27% voor placebo; de mediane follow-up tijd was 41 maanden voor
zowel de olaparib-arm als de placebo-arm.
b
Een waarde < 1 is in het voordeel van olaparib. De analyse werd uitgevoerd met behulp van een Cox proportional
hazards-model inclusief respons op eerdere platinabevattende chemotherapie (CR of PR) als een co-variant.
c
Van de 94 patiënten in de placebo-arm die vervolgens behandeling ontvingen, kregen 49 (52%) een PARP-remmer.
*
Niet gecontroleerd voor multipliciteit.
bd = Tweemaal daags; NR = Niet bereikt; BI = Betrouwbaarheidsinterval; PFS = Progressievrije overleving (Progression-free
survival); PFS2 = Tijd tot tweede progressie of overlijden; OS = Algehele overleving (Overall survival); TFST = Tijd van
randomisatie tot eerstvolgende antikankerbehandeling of overlijden.
17
Afbeelding 1
SOLO1: Kaplan-Meier-curve van PFS bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met
BRCA1/2m
gevorderd ovariumcarcinoom (51% maturiteit – door onderzoeker
beoordeeld)
18
Afbeelding 2
SOLO1: Kaplan-Meier-curve van OS bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met
BRCA1/2m gevorderd ovariumcarcinoom (21% maturiteit)
Consistente resultaten zijn waargenomen in de subgroepen van patiënten ingedeeld op bewijs van
ziekte ten tijde van toetreden tot de studie. Patiënten met CR gedefinieerd door de onderzoeker hadden
HR 0,34 (95%-BI 0,24-0,47); mediane PFS niet bereikt met olaparib tegenover 15,3 maanden met
placebo. Na respectievelijk 24 en 36 maanden bleef 68% en 45% van de patiënten in CR in de
olaparib-arm en 34% en 22% van de patiënten in de placebo-arm. Patiënten met PR ten tijde van
toetreden tot de studie hadden PFS HR 0,31 (95%-BI 0,18-0,52; mediane PFS 30,9 maanden met
olaparib tegenover 8,4 maanden met placebo). Patiënten met PR ten tijde van toetreden tot de studie
bereikten ofwel CR (15% in de olaparib-arm en 4% in de placebo-arm na 24 maanden, bleven in CR
na 36 maanden) of hadden verdere PR/stabiele ziekte (43% in de olaparib-arm en 15% in de placebo-
arm na 24 maanden; 17% in de olaparib-arm en 15% in de placebo-arm na 36 maanden). Het aantal
patiënten dat progressie vertoonde binnen 6 maanden na de laatste dosis platinabevattende
chemotherapie was 3,5% voor olaparib en 8,4% voor placebo.
Onderhoudsbehandeling van platinasensitief recidiverend (PSR) ovariumcarcinoom
SOLO2-studie
De veiligheid en werkzaamheid van een onderhoudsbehandeling met olaparib zijn bestudeerd bij
patiënten met kiembaan
BRCA1/2-gemuteerd
PSR ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom in
een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase III-onderzoek. Het onderzoek vergeleek
de werkzaamheid van een onderhoudsbehandeling met Lynparza (300 mg [2 x 150 mg tabletten]
tweemaal daags) ingenomen tot progressie met een behandeling met placebo bij 295 patiënten met
hooggradig sereus of endometrioïd PSR ovariumcarcinoom (2:1 randomisatie: 196 olaparib en 99
placebo) die een respons (CR of PR) vertoonden na voltooiing van de platinabevattende
chemotherapie.
Er werden patiënten geïncludeerd die twee of meer platinabevattende kuren hadden gekregen en bij
wie de ziekte terugkeerde > 6 maanden na voltooiing van de voorlaatste platinabevattende
19
chemotherapie. De patiënten mochten niet eerder een behandeling met olaparib of een andere PARP-
remmer hebben gehad. De patiënten mochten wel eerder bevacizumab hebben gekregen, maar niet in
de kuur die onmiddellijk aan de randomisatie voorafging.
Alle patiënten hadden een aangetoonde gBRCA1/2m bij baseline. Patiënten met
BRCA1/2-mutaties
werden geïdentificeerd met een kiembaantest van het bloed door middel van een lokale test of door
centraal testen door Myriad of door het testen van een tumormonster door middel van een lokale test.
Grote herschikkingen in de
BRCA1/2-genen
werden aangetroffen in 4,7% (14/295) van de
gerandomiseerde patiënten.
Demografische en baseline eigenschappen waren in het algemeen goed verdeeld over de olaparib- en
de placebo-arm. De mediane leeftijd was 56 jaar in beide armen. Ovariumkanker was de primaire
tumor in > 80% van de patiënten. Het meest voorkomende histologische type was sereus (> 90%),
endometrioïde histologie is waargenomen in 6% van de patiënten. In de olaparib-arm had 55% van de
patiënten slechts twee eerdere therapielijnen gekregen, 45% had drie of meer eerdere therapielijnen
gekregen. In de placebo-arm had 61% van de patiënten slechts twee eerdere therapielijnen gekregen,
39% drie of meer eerdere therapielijnen. De meeste patiënten hadden een ECOG performance status 0
(81%), er zijn geen gegevens beschikbaar van patiënten met een performance status 2 tot 4. Het
platinavrije interval was > 12 maanden in 60% en > 6-12 maanden in 40% van de patiënten. Respons
op eerdere platinabevattende chemotherapie was volledig bij 47% en partieel bij 53% van de
patiënten. In de olaparib- en placebo-arm kreeg respectievelijk 17% en 20% van de patiënten eerder
bevacizumab.
Het primaire eindpunt was PFS gebaseerd op een beoordeling door de onderzoeker met behulp van
RECIST 1.1. Secundaire eindpunten voor de werkzaamheid waren onder andere PFS2, OS, TDT,
TFST, TSST en HRQoL.
Het onderzoek voldeed aan de primaire doelstelling door een statistisch significante verbetering van
de door de onderzoeker geëvalueerde PFS aan te tonen met olaparib ten opzichte van placebo met een
HR van 0,30 (95%-BI 0,22-0,41; p < 0,0001; mediaan 19,1 maanden olaparib versus 5,5 maanden
placebo). De beoordeling van de PFS door de onderzoeker werd ondersteund door een geblindeerde,
onafhankelijke, centrale, radiologische beoordeling van de PFS (HR: 0,25; 95%-BI 0,18-0,35;
p < 0,0001, mediaan 30,2 maanden voor olaparib en 5,5 maanden voor placebo). Na twee jaar was
43% van de patiënten behandeld met olaparib nog steeds progressievrij ten opzichte van slechts 15%
van de patiënten behandeld met placebo.
Een samenvatting van de uitkomsten voor de primaire doelstelling voor patiënten met gBRCA1/2m
PSR ovariumcarcinoom in SOLO2 wordt weergegeven in tabel 3 en afbeelding 3.
Tabel 3
Samenvatting van de uitkomsten voor de primaire doelstelling voor patiënten met
gBRCA1/2m PSR ovariumcarcinoom in SOLO2
Olaparib 300 mg tablet bd
PFS (63% maturiteit)
Aantal voorvallen: Totaal aantal
107:196 (55)
80:99 (81)
patiënten (%)
Mediane tijd (maanden) (95%-BI)
19,1 (16,3-25,7)
5,5 (5,2-5,8)
a
HR (95%-BI)
0,30 (0,22-0,41)
P-waarde (2-zijdig)
p<0,0001
a
HR = Hazard Ratio. Een waarde < 1 is in het voordeel van olaparib. De analyse werd uitgevoerd met behulp van een
Cox proportional hazard model inclusief respons op voorafgaande platinabevattende chemotherapie (CR of PR), en tijd
tot progressie van de ziekte (> 6-12 maanden en > 12 maanden) tijdens de voorlaatste platinabevattende chemotherapie
als co-varianten.
bd = tweemaal daags; PFS = progressievrije overleving; BI = betrouwbaarheidsinterval.
Placebo
20
Afbeelding 3
SOLO2: Kaplan-Meier-curve van PFS bij patiënten met gBRCA1/2m PSR
ovariumcarcinoom (63% maturiteit – beoordeeld door de onderzoeker)
Aantal patiënten zonder voorvallen
Tijd vanaf randomisatie (maanden)
- - - - - - - - -
Placebo bd --------------Olaparib 300 mg bd
Aantal patiënten at risk
196
99
182
70
156
37
134
22
118
18
104
17
89
14
82
12
32
7
29
6
3
0
2
0
0
0
Olaparib 300 mg bd
Placebo bd
bd = tweemaal daags; PFS = progressievrije overleving
Bij de definitieve analyse van OS (61% maturiteit) was de HR 0,74 (95%-BI 0,54-1,00; p = 0,0537;
mediaan 51,7 maanden voor olaparib vs. 38,8 maanden voor placebo) en werd geen statistische
significantie bereikt. De secundaire eindpunten TFST en PFS2 gaven een blijvende en statistisch
significante verbetering voor olaparib ten opzichte van placebo weer. Resultaten voor OS, TFST en
PFS2 worden weergegeven in tabel 4 en afbeelding 4.
21
Tabel 4
Samenvatting van de belangrijkste secundaire doelbevindingen voor patiënten met
gBRCA1/2m PSR ovariumcarcinoom in SOLO2
Olaparib 300 mg tablet bd
Placebo
65:99 (66)
38,8 (31,4-48,6)
OS (61% maturiteit)
Aantal voorvallen: Totaal aantal
patiënten (%)
Mediane tijd (maanden) (95%-BI)
HR (95%-BI)
a
P-waarde (2-zijdig)
TFST (71% maturiteit)
Aantal voorvallen: Totaal aantal
patiënten (%)
Mediane tijd (maanden) (95%-BI)
HR (95%-BI)
a
P-waarde* (2-zijdig)
PFS2 (40% maturiteit)
Aantal voorvallen: Totaal aantal
patiënten (%)
Mediane tijd (maanden) (95%-BI)
HR (95%-BI)
a
P-waarde (2-zijdig)
*
a
116:196 (59)
51,7 (41,5-59,1)
0,74 (0,54-1,00)
p = 0,0537
139:196 (71)
27,4 (22,6-31,1)
0,37 (0,28-0,48)
p<0,0001
70:196 (36)
NB (24,1-NB)
0,50 (0,34-0,72)
p=0,0002
86:99 (87)
7,2 (6,3-8,5)
49:99 (50)
18,4 (15,4-22,8)
Niet gecontroleerd voor multipliciteit.
HR = Hazard Ratio. Een waarde < 1 is in het voordeel van olaparib. De analyse werd uitgevoerd met behulp van een
Cox proportional hazard model inclusief respons op voorafgaande platinabevattende chemotherapie (CR of PR), en tijd
tot progressie van de ziekte (> 6-12 maanden en > 12 maanden) tijdens de voorlaatste platinabevattende chemotherapie
als co-varianten.
bd = tweemaal daags; NB = niet bereikt; BI = betrouwbaarheidsinterval; PFS2 = tijd van randomisatie tot tweede progressie
of overlijden; TFST = Tijd van randomisatie tot start van de eerstvolgende therapie of overlijden.
Afbeelding 4
SOLO2: Kaplan-Meier-curve van OS bij patiënten met gBRCA1/2m PSR
ovariumcarcinoom (61% maturiteit)
22
Van de patiënten met meetbare ziekte (doelwitlesies bij baseline) bij aanvang van de studie, bereikte
41% in de Lynparza arm een
objective response rate
(ORR) versus 17% in de placebo-arm. Van de
patiënten behandeld met Lynparza die in de studie werden opgenomen met bewijs van ziekte (doelwit-
of non-doelwitlesies bij baseline), vertoonde 15,0% een volledige respons ten opzichte van 9,1% van
de patiënten behandeld met placebo.
Ten tijde van de analyse van PFS was de mediane behandelingsduur 19,4 maanden voor olaparib en
5,6 maanden voor placebo. Het merendeel van de patiënten bleef op de 300 mg bd aanvangsdosis
olaparib. De incidentie van dosisonderbrekingen, verlagingen en stopzettingen omwille van
bijwerkingen bedroeg respectievelijk 45,1%, 25,1% en 10,8%. Dosisonderbrekingen kwamen het
vaakst voor gedurende de eerste 3 maanden en dosisverlagingen gedurende de eerste 3-6 maanden van
de behandeling. De meest frequente bijwerkingen die leidden tot een onderbreking of verlaging van de
dosis waren anemie, nausea en braken.
Patient-reported outcome (PRO) gegevens duiden erop dat er geen verschil is tussen patiënten
behandeld met olaparib ten opzichte van patiënten behandeld met placebo, gemeten als verschil t.o.v.
baseline volgens de TOI van FACT-O.
Studie 19 (D0810C00019)
De veiligheid en werkzaamheid van olaparib als onderhoudsbehandeling bij patiënten met een PSR
ovarium-, inclusief tuba- of primair peritoneaal carcinoom, na behandeling met twee of meer
platinabevattende kuren, werden bestudeerd in een grootschalig, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd fase II-onderzoek (studie 19). Het onderzoek vergeleek de werkzaamheid van
een onderhoudsbehandeling met Lynparza capsules (400 mg [8 x 50 mg capsules] tweemaal daags)
ingenomen tot aan ziekteprogressie met een behandeling met placebo bij 265 (136 patiënten kregen
olaparib en 129 placebo) patiënten met PSR hooggradig sereus ovariumcarcinoom die een respons
vertoonden (complete respons CR of partiële respons PR) na voltooiing van een platinabevattende
chemotherapie. Het primaire eindpunt was PFS gebaseerd op een beoordeling door de onderzoeker
met behulp van RECIST 1.0. Secundaire eindpunten voor de werkzaamheid waren onder andere OS,
disease control rate
(DCR – percentage ziektestabilisatie) gedefinieerd als vastgestelde CR/PR + SD
(stable
disease – stabiele ziekte),
HRQoL en aan de ziekte gerelateerde symptomen. Er werden ook
verkennende analyses uitgevoerd van TFST en TSST.
Er werden patiënten geïncludeerd bij wie de ziekte was teruggekeerd > 6 maanden na voltooiing van
de voorlaatste platinabevattende chemotherapie. Voor inclusie was geen bewijs van
BRCA1/2-mutatie
(BRCA-mutatiestatus is voor sommige patiënten retrospectief bepaald) vereist. De patiënten mochten
niet eerder een behandeling met olaparib of een andere PARP-remmer hebben gehad. De patiënten
mochten wel eerder bevacizumab hebben gekregen, maar niet in de kuur die onmiddellijk aan de
randomisatie voorafging. Herbehandeling met olaparib na progressie op olaparib was niet toegelaten.
Patiënten met
BRCA1/2-mutaties
werden geïdentificeerd met een kiembaantest van het bloed door
middel van een lokale test of door centraal testen bij Myriad of door het testen van een tumormonster
met een test uitgevoerd door Foundation Medicine. Grote herschikkingen in de
BRCA1/2-genen
werden aangetroffen in 7,4% (10/136) van de gerandomiseerde patiënten.
Demografische en baseline eigenschappen waren in het algemeen goed verdeeld over de olaparib- en
de placebo-arm. De mediane leeftijd was 59 jaar in beide armen. Ovariumkanker was de primaire
tumor in 86% van de patiënten. In de olaparib-arm had 44% van de patiënten slechts twee eerdere
therapielijnen gekregen, 56% had drie of meer eerdere therapielijnen ontvangen. In de placebo-arm
had 49% van de patiënten slechts twee eerdere therapielijnen gekregen, 51% had drie of meer eerdere
therapielijnen ontvangen. De meeste patiënten hadden een ECOG performance status 0 (77%), er zijn
geen gegevens beschikbaar van patiënten met performance status 2 tot 4. Het platinavrije interval was
> 12 maanden in 60% en 6-12 maanden in 40% van de patiënten. Respons op eerdere
platinabevattende chemotherapie was volledig bij 45% en partieel bij 55% van de patiënten. In de
olaparib- en placebo-arm kreeg respectievelijk 6% en 5% van de patiënten eerder bevacizumab.
23
Het onderzoek voldeed aan het primaire doel door een statistisch significante verbetering van de PFS
bij behandeling met olaparib ten opzichte van behandeling met placebo voor de algehele populatie met
een HR van 0,35 (95%-BI 0,25-0,49; p < 0,00001; mediaan 8,4 maanden olaparib versus 4,8 maanden
placebo). Tijdens de eindanalyse van de OS bij 79% maturiteit (data cut-off (DCO): 9 mei 2016)
bedroeg de hazard ratio voor olaparib in vergelijking met placebo 0,73 (95%-BI 0,55-0,95; p=0,02138
[vooraf gespecificeerd significantieniveau van < 0,0095 werd niet bereikt]); mediaan 29,8 maanden
olaparib versus 27,8 maanden placebo). In de groep behandeld met olaparib, bleef 23,5% (n=32/136)
van de patiënten onder behandeling gedurende ≥ 2 jaar in vergelijking met 3,9% (n=5/128) van de
patiënten behandeld met placebo. Hoewel het aantal patiënten beperkt was, bleef 13,2% (n=18/136)
van de patiënten in de olaparib groep onder behandeling gedurende ≥ 5 jaar in vergelijking met 0,8%
(n=1/128) in de placebogroep.
Uit een vooraf geplande subgroep analyse bleek dat patiënten geïdentificeerd met
BRCA1/2-gemuteerd
ovariumcarcinoom (n=136, 51,3%; waarvan 20 patiënten geïdentificeerd met een somatische
BRCA1/2-tumormutatie)
het grootste klinische voordeel hadden bij een onderhoudsbehandeling met
olaparib als monotherapie. Hoewel minder groot, werd er ook een voordeel waargenomen bij patiënten
met
BRCA1/2-wild-type/variaties
van onbekende betekenis (BRCA1/2-wt/VUS). Er bestond geen
strategie voor meervoudig testen ten behoeve van de subgroepanalyses.
Een samenvatting van de belangrijkste bevindingen wat betreft werkzaamheid voor patiënten met
BRCA1/2-gemuteerd
en
BRCA1/2-wt/VUS
PSR ovariumcarcinoom in studie 19 wordt weergegeven in
tabel 5 en voor alle patiënten uit studie 19 in tabel 5 en afbeelding 5.
Tabel 5
Samenvatting van de belangrijkste bevindingen wat betreft werkzaamheid voor alle
patiënten en patiënten met
BRCA1/2-gemuteerd
en
BRCA1/2-wt/VUS
PSR
ovariumcarcinoom in studie 19
Alle patiënten
a
Olaparib
400 mg
capsule
bd
PFS – DCO 30 juni 2010
Aantal
voorvallen:
Totaal aantal
patiënten (%)
Mediane tijd
(maanden)
(95%-BI)
HR (95%-BI)
b
P-waarde
(2-zijdig)
a
BRCA1/2-mutatie
Olaparib
400 mg
capsule bd
Placebo
BRCA1/2-wt/VUS
Olaparib
400 mg
capsule bd
Placebo
Placebo
60:136
(44)
94:129 (73)
26:74 (35)
46:62 (74)
32:57 (56)
44:61 (72)
8,4
(7,4-11,5)
4,8
(4,0-5,5)
11,2
(8,3-NB)
4,3
(3,0-5,4)
7,4
(5,5-10,3)
0,54 (0,34-0,85)
p=0,00745
5,5
(3,7-5,6)
0,35 (0,25-0,49)
p<0,00001
0,18 (0,10–0,31)
p<0,00001
Alle patiënten bestaande uit de volgende subgroepen:
BRCA1/2-mutatie, BRCA1/2-wt/VUS
en
BRCA1/2-status
onbekend (11 patiënten met onbekende status, niet weergegeven als een aparte subgroep in de tabel)
b
HR= Hazard Ratio. Een waarde < 1 is in het voordeel van olaparib. De analyse werd uitgevoerd met behulp van een
Cox proportional hazards-model met factoren voor behandeling, etnische oorsprong, platina sensitiviteit en respons op
de finale platinabehandeling.
bd = tweemaal daags; PFS = progressievrije overleving; DCO = data cut-off; BI = betrouwbaarheidsinterval; NB = niet
bereikt.
24
Afbeelding 5
Studie 19: Kaplan-Meier-curve van PFS in de FAS (58% maturiteit – beoordeeld door
de onderzoeker) DCO 30 juni 2010
Aantal patiënten zonder voorvallen
Tijd vanaf randomisatie (maanden)
--------------Placebo bd
- - - - - - - - -
Olaparib 400 mg bd
Aantal patiënten ‘at risk’:
136
129
106
72
53
24
24
7
7
1
0
0
Olaparib 400 mg bd
Placebo
bd = tweemaal daags; DCO = data cut-off; FAS = volledige analyse set; PFS = progressievrije overleving
Een samenvatting van de belangrijkste secundaire doelbevindingen voor patiënten met
BRCA1/2-
gemuteerd en
BRCA1/2-wt/VUS
PSR ovariumcarcinoom in studie 19 wordt weergegeven in tabel 6 en
voor alle patiënten uit studie 19 in tabel 6 en afbeelding 6.
Tabel 6
Samenvatting van de belangrijkste secundaire doelbevindingen voor alle patiënten en
patiënten met
BRCA1/2-gemuteerd
en
BRCA1/2-wt/VUS
PSR ovariumcarcinoom in
studie 19
Alle patiënten
a
Olaparib
400 mg
capsule
bd
OS - DCO 9 mei 2016
Aantal
voorvallen:
Totaal aantal
patiënten (%)
Mediane tijd
(maanden)
(95%-BI)
HR (95%-BI)
b
P-waarde
*
(2-zijdig)
98:136
(72)
112:129 (87)
49:74 (66)
50:62 (81)
c
45:57 (79)
57:61 (93)
Placebo
BRCA1/2-mutatie
Olaparib
400 mg
capsule bd
Placebo
BRCA1/2-wt/VUS
Olaparib
400 mg
capsule bd
Placebo
29,8
(26,9-35,7)
27,8
(24,9-33,7)
34,9
(29,2-54,6)
30,2
(23,1-40,7)
24,5
(19,8-35,0)
0,84 (0,57-1,25)
p=0,39749
26,6
(23,1-32,5)
0,73 (0,55–0,95)
p=0,02138
0,62 (0,42–0,93)
p=0,02140
TFST – DCO 9 mei 2016
25
Alle patiënten
a
Olaparib
400 mg
capsule
bd
Aantal
voorvallen:
Totaal aantal
patiënten (%)
Mediane tijd
(maanden)
(95%-BI)
HR (95%-BI)
b
P-waarde
*
(2-zijdig)
*
a
BRCA1/2-mutatie
Olaparib
400 mg
capsule bd
55:74 (74)
Placebo
BRCA1/2-wt/VUS
Olaparib
400 mg
capsule bd
47:57 (83)
Placebo
Placebo
106:136
(78)
124:128 (97)
59:62 (95)
60:61 (98)
13,3
(11,3-15,7)
6,7
(5,7-8,2)
15,6
(11,9-28,2)
6,2
(5,3-9,2)
12,9
(7,8-15,3)
0,45 (0,30-0,66)
p=0,00006
6,9
(5,7-9,3)
0,39 (0,30–0,52)
p<0,00001
0,33 (0,22-0,49)
p<0,00001
Er bestond geen strategie voor meervoudig testen voor de subgroep analyses of voor de TFST van alle patiënten.
Alle patiënten bestaande uit de volgende subgroepen:
BRCA1/2-gemuteerd, BRCA1/2-wt/VUS
en
BRCA1/2-status
onbekend (11 patiënten met onbekende status, niet weergegeven als aparte subgroep in de tabel).
b
HR= Hazard Ratio. Een waarde < 1 is in het voordeel van olaparib. De analyse werd uitgevoerd met behulp van een
Cox proportional hazards model met factoren voor behandeling, etnische oorsprong, platina sensitiviteit en respons op
de finale platinabehandeling.
c
Ongeveer een kwart van de patiënten in de BRCA-mutatie subgroep die met een placebo werden behandeld (14/62;
22,6%) kreeg daaropvolgend een PARP-remmer.
bd = tweemaal daags; OS = algehele overleving; DCO = data cut-off; BI = betrouwbaarheidsinterval; TFST = tijd vanaf
randomisatie tot start van de eerstvolgende therapie of overlijden.
26
Afbeelding 6
Studie 19: Kaplan-Meier-curve van OS in de FAS (79% maturiteit) DCO 9 mei 2016
Aantal patiënten in leven
Tijd vanaf randomisatie (maanden)
--------------Placebo bd
- - - - - - - - -
Olaparib 400 mg bd
Aantal patiënten ‘at risk’:
bd = tweemaal daags; DCO = data cut-off; FAS = volledige analyse set; OS = algehele overleving
Ten tijde van de analyse van PFS was de mediane behandelingsduur 8 maanden voor olaparib en 4
maanden voor placebo. Het merendeel van de patiënten bleef op de 400 mg bd aanvangsdosis
olaparib. De incidentie van dosisonderbrekingen, verlagingen en stopzettingen omwille van
bijwerkingen bedroeg respectievelijk 34,6%, 25,7% en 5,9%. Dosisonderbrekingen en -verlagingen
kwamen het vaakst voor gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling. De meest frequente
bijwerkingen die leidden tot een onderbreking of verlaging van de dosis waren nausea, anemie,
braken, neutropenie en vermoeidheid. De incidentie van bijwerkingen betreffende anemie was 22,8%
(CTCAE-graad ≥ 3 7,4%).
Patient-reported outcome (PRO-) gegevens duiden erop dat er geen verschil is tussen patiënten
behandeld met olaparib ten opzichte van patiënten behandeld met placebo, gemeten aan de hand van
verbeterings- en verslechteringspercentages volgens de TOI en FACT-O totaal.
OPINION-studie
OPINION, een eenarmige, multicentrische fase IIIb-studie, onderzocht olaparib als
onderhoudsbehandeling bij patiënten met PSR ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom na ten
minste twee eerdere lijnen platinabevattende chemotherapie en waarvan bekend was dat ze geen
schadelijke of vermoedelijk schadelijke gBRCA-mutatie hadden. Patiënten bij wie na afronding van de
platinabevattende chemotherapie de ziekte een respons vertoonde (CR of PR) werden geïncludeerd. In
totaal werden 279 patiënten geïncludeerd in deze studie en behandeld met olaparib tot progressie van
de ziekte optrad of onaanvaardbare toxiciteit. Centraal onderzoek wees uit dat 90,7% een non-
gBRCAm status had; aanvullend werd 9,7% geïdentificeerd als sBRCAm.
Het primaire eindpunt was door de onderzoeker vastgestelde PFS aan de hand van de gemodificeerde
RECIST v1.1. Secundaire eindpunten omvatten OS.
Wanneer olaparib als onderhoudsbehandeling werd gebruikt, liet het klinische activiteit zien bij non-
gBRCAm PSR ovariumcarcinoom. Ten tijde van de primaire analyse voor PFS waren de OS-gegevens
30% matuur.
27
Een samenvatting van de uitkomsten voor de primaire doelstelling voor patiënten met non-gBRCAm
PSR ovariumcarcinoom in OPINION wordt weergegeven in tabel 7.
Tabel 7 Samenvatting van progressievrije overleving: non-gBRCAm patiënten met PSR
ovariumcarcinoom in OPINION
Olaparib tabletten 300 mg bd
PFS (75% maturiteit) (DCO 2 oktober 2020)
Aantal voorvallen/totaal aantal patiënten (%)
Mediane PFS (95%-BI), maanden
a
a
210/279 (75,3)
9,2 (7,6;10,9)
berekend met behulp van de Kaplan-Meier techniek
Betrouwbaarheidsintervallen voor mediane PFS werden afgeleid gebaseerd op de Brookmeyer Crowley methode
bd tweemaal daags; PFS Progressievrije overleving; DCO Data cut-off; BI betrouwbaarheidsinterval
Eerstelijns onderhoudsbehandeling van HRD-positief gevorderd ovariumcarcinoom
PAOLA-1-Studie
PAOLA-1 was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicentrisch fase III-
onderzoek dat de werkzaamheid en veiligheid van Lynparza (300 mg [2 x 150 mg tabletten] tweemaal
daags) in combinatie met bevacizumab (15 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 3 weken via een
intraveneuze infusie) vergeleek met placebo plus bevacizumab voor de onderhoudsbehandeling van
gevorderd (FIGO stadia III en IV) hooggradig epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaal
carcinoom na eerstelijns platinabevattende chemotherapie en bevacizumab. De behandeling met
bevacizumab duurde in totaal tot 15 maanden/22 cycli, inclusief de periode waarin deze werd gegeven
met chemotherapie en als onderhoudsbehandeling.
In het onderzoek waren 806 patiënten gerandomiseerd (2:1 randomisatie: 537 olaparib/bevacizumab:
269 placebo/bevacizumab) die geen bewijs van ziekte (no evidence of disease, (NED) hadden als
gevolg van een volledige chirurgische resectie, of die in volledige respons (complete respons, CR), of
gedeeltelijke respons (partiële respons, PR) waren na voltooien van eerstelijns platinabevattende
chemotherapie en bevacizumab. De patiënten hadden minimaal 4 en maximaal 9 cycli voltooid,
waarbij de meerderheid (63%) 6 cycli van eerstelijns chemotherapie op basis van platina-taxaan had
ontvangen, inclusief minimaal 2 cycli van bevacizumab in combinatie met de 3 laatste cycli van
chemotherapie. Het mediane aantal cycli van bevacizumab voorafgaand aan randomisatie was 5.
De patiënten werden gestratificeerd op basis van het resultaat van de eerstelijnsbehandeling (timing en
resultaat van de cytoreductieve chirurgie en de reactie op de platinabevattende chemotherapie) en de
tBRCAm-status,
die werd bepaald door prospectieve lokale tests. De patiënten gingen verder met
bevacizumab als onderhoudsbehandeling en begonnen de behandeling met Lynparza minimaal 3
weken en maximaal 9 weken na het voltooien van hun laatste dosis chemotherapie. De behandeling
met Lynparza werd voortgezet tot progressie van de onderliggende ziekte, onaanvaardbare toxiciteit of
maximaal 2 jaar. Patiënten die naar de mening van de behandelende arts verder voordeel konden halen
uit het voorzetten van de behandeling, konden langer dan 2 jaar worden behandeld.
Demografische en baseline eigenschappen waren evenwichtig verdeeld over beide armen in de ITT-
populatie (Intention To Treat-populatie) en in de op grond van biomarker vastgestelde subgroepen op
basis van tBRCAm (prospectief en retrospectief bepaald), GIS- en HRD-status (in deze studie bepaald
op basis van een combinatie van beide biomarkers). De mediane leeftijd van alle patiënten uit beide
armen was 61 jaar. De meeste patiënten in beide armen hadden een ECOG-performance status 0
(70%). Ovariumcarcinoom was de primaire tumor bij 86% van de patiënten. Het meest voorkomende
histologische type was sereus (96%) en endometrioïde histologie werd waargenomen bij 2% van de
patiënten. De meeste patiënten werden gediagnosticeerd in FIGO-stadium IIIC (63%). Alle patiënten
hadden eerstelijns platinabevattende chemotherapie en bevacizumab gekregen. De patiënten werden
niet beperkt door de chirurgische uitkomst: 63% had een volledige cytoreductie bij de initiële of
interval-debulkingchirurgie en 37% had een resterende macroscopische aandoening. Dertig procent
28
(30%) van de patiënten in beide armen waren tBRCAm bij de screening. Demografische en baseline
eigenschappen in de biomarker-subgroepen waren consistent met die in de ITT-populatie. In de HRD-
positieve subgroep had 65% van de patiënten complete cytoreductie en 35% van de patiënten had
residuele macroscopische ziekte. In de algeheel geïncludeerde patiëntenpopulatie was bij screening
middels een lokale test 30% van de patiënten in beide armen tBRCAm (schadelijke/pathogene mutatie)
en voor 4% van de patiënten was de
BRCAm-status
onbekend. Retrospectieve analyse van beschikbare
klinische monsters werd in 97% van de patiënten uitgevoerd om de tBRCAm-status te bevestigen en
om genomische instabiliteitsscore zoals hierboven beschreven te onderzoeken. Van de niet-tBRCAm-
patiënten had 29% (19% van de algehele populatie) positieve GIS, in deze studie vooraf vastgesteld
als samengestelde score ≥42. Wanneer tBRCAm-status en positieve GIS werden gecombineerd,
vormden patiënten met HRD-positieve, HRD-negatieve en HRD-onbekende status in hun tumoren
48%, 34% en 18% van de algehele patiëntenpopulatie.
Het primaire eindpunt was progressievrije overleving (PFS), gedefinieerd als de tijd van randomisatie
tot progressie gebaseerd op een beoordeling door de onderzoeker met behulp van de gemodificeerde
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, of overlijden. Secundaire eindpunten
voor de werkzaamheid waren onder andere tijd van randomisatie tot tweede progressie of overlijden
(PFS2), algehele overleving (OS), tijd van randomisatie tot eerstvolgende antikankerbehandeling of
overlijden (TFST) en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL). De patiënten
ondergingen bij baseline en elke 24 weken (CT/MRI na 12 weken indien klinische of CA 125-
progressie) tumorbeoordelingen conform RECIST 1.1 gedurende maximaal 42 maanden of tot
objectieve radiologische ziekteprogressie.
Het onderzoek voldeed aan het primaire eindpunt in de ITT-populatie door een statistisch significante
verbetering van de door de onderzoeker beoordeelde PFS aan te tonen bij behandeling met
olaparib/bevacizumab ten opzichte van placebo/bevacizumab (HR 0,59; 95%-BI 0,49-0,72; p<0,0001
met een mediaan van 22,1 maanden voor olaparib/bevacizumab versus 16,6 maanden voor
placebo/bevacizumab). Dit kwam overeen met een BICR-analyse van PFS. Echter, patiënten
gekenmerkt als biomarker-positief (tBRCAm, GIS, HRD-status positief gekenmerkt als tBRCAm en/of
GIS positief) ondervonden het meeste voordeel.
De definitieve analyse van PFS2 (DCO 22 maart 2020, 53% maturiteit) in de algehele populatie was
statistisch significant (HR 0,78; 95%-BI 0,64-0,95; p=0,0125 met een mediaan van 36,5 maanden voor
olaparib/bevacizumab versus 32,6 maanden voor placebo/bevacizumab). Gegevens over algehele
overleving waren immatuur in de algehele populatie en biomarker-subgroepen. Zestig procent (60%)
van de patiënten in de olaparib/bevacizumab-arm en 74% in de placebo/bevacizumab-arm kregen
daaropvolgende therapie en van deze patiënten kregen 20% en 47% in respectievelijk de
olaparib/bevacizumab-arm en de placebo/bevacizumab-arm een PARP-remmer.
In de tBRCAm als gerandomiseerde subgroep (241/806 patiënten) was de mediane PFS voor de
olaparib/bevacizumab-arm 37,2 maanden versus 22,0 maanden voor de placebo/bevacizumab-arm
(HR=0,34; 95%-BI 0,23;0,51) en voor OS (DCO 22 maart 2020) was de HR 0,68 (95%-BI 0,40;1,19).
De resultaten naar de werkzaamheid in andere biomarker-subgroepanalyses gebaseerd op retrospectief
geanalyseerde tumormonsters zijn weergegeven in tabel 8.
29
Tabel 8
Samenvatting van de belangrijkste bevindingen wat betreft werkzaamheid voor
patiënten met een positieve homologe recombinatiedeficiëntie (HRD)-status door
ofwel een tBRCAm en/of GIS in patiënten met gevorderd ovariumcarcinoom in
PAOLA-1
tBRCAm
*,
c
(n=235)
Olaparib/
bevacizumab
Placebo/
bevacizumab
Olaparib/
bevacizumab
GIS positief
*, d
(n=152)
Placebo/
bevacizumab
HRD-positief
*
(n=387)
Olaparib/
bevacizumab
Placebo/
bevacizumab
PFS, oordeel onderzoeker (46% maturiteit) DCO 22 maart 2019
a
Aantal
voorvallen:
totaal aantal
patiënten (%)
Mediane tijd
(maanden)
HR (95%) BI
b
44/158 (28)
52/77 (68)
43/97 (44)
40/55 (73)
87/255 (34)
92/132 (70))
37,2
18,8
28,1
16,6
37,2
17,7
0,28 (0,19; 0,42)
0,43 (0,28; 0,66)
0,33 (0,25; 0,45)
PFS2, oordeel onderzoeker (40% maturiteit) DCO 22 maart 2020
Aantal
voorvallen:
totaal aantal
patiënten (%)
Mediane tijd
(maanden)
HR (95%) BI
b
44/158 (28)
37/77 (48)
41/97 (42)
33/55 (60)
85/255 (33)
70/132 (53)
NR
42,2
50,3
30,1
50,3
35,4
0,53 (0,34; 0,82)
0,60 (0,38; 0,96)
0,56 (0,41; 0,77)
Tussentijdse OS (27% maturiteit) DCO 22 maart 2020
Aantal
voorvallen:
totaal aantal
patiënten (%)
Mediane tijd
(maanden)
HR (95%) BI
b
31/158 (20)
23/77 (30)
30/97 (31)
19/55 (35)
61/255 (24)
42/132 (32)
NR
NR
NR
45,8
NR
NR
0,61 (0,36; 1,06)
0,84 (0,48; 1,52)
0,70 (0,47; 1,04)
* vooraf geplande subgroep
a
Gebaseerd op Kaplan-Meier-schattingen was het deel van de patiënten dat progressievrij was na 12 en 24 maanden 89% en
66% voor olaparib/bevacizumab tegenover 71% en 29% voor placebo/bevacizumab.
b
Een waarde < 1 is in het voordeel van olaparib. De analyse werd uitgevoerd met behulp van een Cox proportional hazards-
model gestratificeerd op basis van eerstelijns behandelingsuitkomsten bij de screening en de screeningslaboratorium tBRCA-
status.
30
c
tBRCAm-status met behulp van Myriad
Genomische instabiliteitsscore (GIS) met behulp van Myriad ≥42 (vooraf bepaalde cut off)
BI Betrouwbaarheidsinterval; HR Hazard Ratio; NR Niet bereikt.
d
Afbeelding 7
PAOLA-1: Kaplan-Meier-curve van PFS bij patiënten met gevorderd
ovariumcarcinoom vastgesteld als HRD-positief in PAOLA-1 (46% maturiteit –
beoordeeld door de onderzoeker)
Olaparib + bevacizumab
Placebo + bevacizumab
Aantal patiënten zonder voorvallen
Tijd vanaf randomisatie (maanden)
Aantal patiënten
at risk:
Olaparib + bevacizumab
Placebo + bevacizumab
gBRCA1/2-gemuteerde
HER2-negatieve gemetastaseerde borstkanker
OlympiAD (Onderzoek D0819C00003)
De veiligheid en werkzaamheid van olaparib bij patiënten met gBRCA1/2-gemuteerde, HER2-
negatieve gemetastaseerde borstkanker werden onderzocht in een fase III gerandomiseerd, open-label,
gecontroleerd onderzoek (OlympiAD). In dit onderzoek werden 302 patiënten met een
gedocumenteerde schadelijke of vermoedelijk schadelijke gBRCA1/2-mutatie 2:1 gerandomiseerd naar
ofwel Lynparza (300 mg [2 x 150 mg tabletten] tweemaal daags) ofwel chemotherapie naar de keuze
van de arts (capecitabine 42%, eribuline 35% of vinorelbine 17%) tot aan progressie of
onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten met
BRCA1/2-mutaties
werden geïdentificeerd met een
kiembaantest van het bloed door middel van een lokale test of door een centrale test bij Myriad. De
patiënten werden gestratificeerd op basis van ontvangst van eerdere chemotherapieregimes voor
gemetastaseerde borstkanker (ja/nee), hormoonreceptor (HR) -positief versus triple negatief (TNBC),
eerdere platinabehandeling voor borstkanker (ja/nee). Het primaire eindpunt was PFS beoordeeld door
een geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling (blinded independent central review, BICR) aan
de hand van RECIST 1.1. Secundaire eindpunten waren onder andere PFS2, OS, objectief
responspercentage (objective response rate, ORR) en HRQoL.
Patiënten moesten behandeling met een anthracycline hebben ontvangen tenzij gecontra-indiceerd, en
een taxaan in ofwel de (neo)adjuvante ofwel de gemetastaseerde setting. Patiënten met HR+ (ER-
en/of PgR-positieve) tumoren moesten ten minste één endocriene behandeling hebben ontvangen
31
(adjuvant of gemetastaseerd) en daarop progressie hebben vertoond of ziekte hebben gehad die de
behandelende arts beschouwde als niet geschikt voor endocriene behandeling. Eerdere behandeling
met platina was toegestaan in de gemetastaseerde setting op voorwaarde dat er geen bewijs was van
ziekteprogressie tijdens de behandeling met platina en in de (neo)adjuvante setting op voorwaarde dat
de laatste dosis ten minste 12 maanden voorafgaand aan randomisatie was ontvangen. De patiënten
mochten niet eerder behandeld zijn met een PARP-remmer, inclusief olaparib.
Demografische en baseline eigenschappen waren in het algemeen goed verdeeld over de olaparib- en
de comparator-arm (zie tabel 9)
Tabel 9
Patiënt demografie en baseline eigenschappen in OlympiAD
Olaparib 300 mg bd
n=205
Leeftijd - jaar (mediaan)
Geslacht (%)
Vrouw
Man
Ras (%)
Blank
Aziatisch
Anders
ECOG-performance status (%)
0
1
Algehele ziekteclassificatie
Gemetastaseerd
Lokaal gevorderd
Nieuw gemetastaseerde borstkanker (%)
Hormoonreceptorstatus (%)
HR+
TNBC
gBRCA-mutatie type (%)
gBRCA1
gBRCA2
gBRCA1 en gBRCA2
≥2 metastasen (%)
Locatie van de metastasen (%)
Bot alleen
Anders
Meetbare ziekte middels BICR (%)
Progressieve ziekte bij randomisatie (%)
Tumor gradering bij diagnose
Goed gedifferentieerd (G1)
Matig gedifferentieerd (G2)
Slecht gedifferentieerd (G3)
5 (2)
52 (25)
108 (53)
32
Chemotherapie
n=97
45
44
200 (98)
5 (2)
95 (98)
2 (2)
134 (65)
66 (32)
5 (2)
63 (65)
28 (29)
6 (6)
148 (72)
57 (28)
62 (64)
35 (36)
205 (100)
0
26 (13)
97 (100)
0
12 (12)
103 (50)
102 (50)
49 (51)
48 (49)
117 (57)
84 (41)
4 (2)
159 (78)
51 (53)
46 (47)
0
72 (74)
16 (8)
189 (92)
167 (81)
159 (78)
6 (6)
91 (94)
66 (68)
73 (75)
2 (2)
23 (24)
55 (57)
Ongedefinieerd (G4)
Niet te beoordelen (GX)
Ontbrekend
4 (2)
27 (13)
9 (4)
0
15 (16)
2 (2)
Aantal eerdere chemotherapielijnen voor gemetastaseerde borstkanker (%)
0
1
2
Eerdere platinabevattende behandeling
(%)
enkel in (neo)adjuvante setting
enkel in gemetastaseerde setting
in (neo)adjuvante en gemetastaseerde setting
Eerdere anthracycline behandeling
in (neo)adjuvante setting
gemetastaseerde setting
Eerdere taxaan behandeling
in (neo)adjuvante setting
gemetastaseerde setting
Eerdere anthracycline en taxaan
behandeling
146 (71)
107 (52)
204 (99,5)
66 (68)
41 (42)
96 (99)
169 (82)
41 (20)
76 (78)
16 (17)
68 (33)
80 (39)
57 (28)
55 (27)
12 (6)
40 (20)
3 (1)
31 (32)
42 (43)
24 (25)
21 (22)
6 (6)
14 (14)
1 (1)
Als daaropvolgende behandeling, ontving 0,5% en 8% van de patiënten een PARP-remmer in
respectievelijk de behandel- en comparator-arm; respectievelijk 29% en 42% van de patiënten ontving
daaropvolgende behandeling met platina.
Een statistisch significante verbetering van PFS, het primaire werkzaamheidseindpunt, werd
aangetoond voor patiënten behandeld met olaparib in vergelijking met patiënten in de comparator-arm
(zie tabel 10 en afbeelding 8).
Tabel 10
Samenvatting van de belangrijkste werkzaamheidsbevindingen voor patiënten met
gBRCA1/2-gemuteerde HER2-negatieve gemetastaseerde borstkanker in OlympiAD
Olaparib 300 mg bd
PFS (77% maturiteit) – DCO 09 december 2016
Aantal voorvallen: totaal aantal
patiënten (%)
Mediane tijd (maanden) (95%-BI)
HR (95%-BI)
P-waarde (2-zijdig)
a
163:205 (80)
7,0 (5,7-8,3)
0,58 (0,43-0,80)
p=0,0009
71:97 (73)
4,2 (2,8-4,3)
Chemotherapie
PFS2 (65% maturiteit) - DCO 25 september 2017
b
Aantal voorvallen: totaal aantal
patiënten (%)
Mediane tijd (maanden) (95%-BI)
HR (95%-BI)
P-waarde (2-zijdig)
a
130:205 (63)
12,8 (10,9-14,3)
0,55 (0,39-0,77)
p=0,0005
65:97 (67)
9,4 (7,4-10,3)
OS (64% maturiteit) – DCO 25 september 2017
Aantal voorvallen: totaal aantal
patiënten (%)
130:205 (63)
62:97 (64)
33
Mediane tijd (maanden) (95%-BI)
HR (95%-BI)
P-waarde (2-zijdig)
a
19,3 (17,2-21,6)
c
0,90 (0,66-1,23)
p=0,5131
17,1 (13,9-21,9)
Bevestigde ORR - DCO 09 december 2016
Aantal objectieve responders: totaal
aantal patiënten met meetbare ziekte
(%)
95%-BI
DOR – DCO 09 december 2016
Mediaan, maanden (95%-BI)
a
b
87: 167 (52)
d
15:66 (23)
44,2-59,9
13,3-35,7
6,9 (4,2, 10,2)
7,9 (4,5-12,2)
Gebaseerd op de gestratificeerde log-rank test.
Post-hoc analyse.
c
De mediane follow-up tijd in gecensureerde patiënten was 25,3 maanden voor olaparib versus 26,3 maanden voor de
comparator.
d
Bevestigde responsen (middels BICR) werden gedefinieerd als geregistreerde respons van CR/PR, bevestigd door
herhaalde beeldvorming niet minder dan 4 weken na het bezoek waarop de respons voor het eerst werd waargenomen.
In de olaparib-arm had 8% van de patiënten met meetbare ziekte een complete respons versus 1,5% van de patiënten in
de comparator-arm; 74/167 (44%) van de patiënten in de olaparib-arm had een partiële respons versus 14/66 (21%) van
de patiënten in de chemotherapie-arm. In de subgroep van patiënten met TNBC was de bevestigde ORR 48% (41/86) in
de olaparib-arm en 12% (4/33) in de comparator-arm. In de subgroep van patiënten met HR+ was de bevestigde ORR
57% (46/81) in de olaparib-arm en 33% (11/33) in de comparator-arm.
bd= tweemaal daags; BI = betrouwbaarheidsinterval; DOR = duur van respons; DCO = einddatum indienen gegevens (data
cut off); HR = Hazard ratio; HR = Hormoonreceptor positief; ORR = objectief responspercentage (objective response rate);
OS = totale overleving (overall survival); PFS = progressievrije overleving (progression-free survival); PFS2 = tijd tot
tweede progressie of overlijden (Time to second progression or death); TNBC = triple negatieve borstkanker (triple negative
breast cancer).
34
Afbeelding 8
OlympiAD: Kaplan-Meier-curve van BICR PFS bij patiënten met gBRCA1/2-
gemuteerde HER2-negatieve gemetastaseerde borstkanker (77% maturiteit) DCO 09
december 2016
Consistente resultaten zijn waargenomen in alle vooraf gedefinieerde patiëntsubgroepen (zie
afbeelding 9). Subgroepanalyses wezen op een PFS-voordeel voor olaparib versus de comparator in
TNBC (HR 0,43; 95%-BI: 0,29-0,63, n=152) en HR+ (HR 0,82; 95%-BI: 0,55-1,26, n=150)
patiëntsubgroepen.
35
Afbeelding 9
PFS (BICR), Forest plot, per vooraf gespecificeerde subgroep
In een post-hoc analyse van de subgroep van patiënten die geen progressie vertoonden op andere
chemotherapie dan platina, was de mediane PFS in de olaparib-arm (n=22) 8,3 maanden (95%-BI 3,1-
16,7) en 2,8 maanden (95%-BI 1,4-4,2) in de chemotherapie-arm (n=16) met een HR van 0,54 (95%-
BI 0,24-1,23). Het aantal patiënten is echter te beperkt om belangrijke conclusies te trekken over de
werkzaamheid in deze subgroep.
Er werden zeven mannelijke patiënten gerandomiseerd (5 olaparib en 2 comparator). Op het moment
van de PFS-analyse vertoonde 1 patiënt in de olaparib-arm een bevestigde partiële respons met een
responsduur van 9,7 maanden. Er waren geen bevestigde responsen in de comparator-arm.
36
Afbeelding 10 OlympiAD: Kaplan-Meier-curve van OS in patiënten met gBRCA1/2-gemuteerde
HER2- negatieve gemetastaseerde borstkanker (64% maturiteit) DCO 25 september
2017
OS analyse bij patiënten zonder eerdere chemotherapie voor gemetastaseerde borstkanker wees op een
voordeel bij deze patiënten met een HR van 0,45 (95%-BI 0,27-0,77), terwijl de HR voor verdere
behandellijnen groter dan 1 was.
Onderhoud na eerstelijnsbehandeling van kiembaan BRCA-gemuteerd gemetastaseerd
adenocarcinoom van de alvleesklier:
POLO-studie
De veiligheid en werkzaamheid van olaparib als onderhoudsbehandeling zijn onderzocht in een
gerandomiseerd (3:2), dubbelblind, placebogecontroleerd, multicentrisch onderzoek bij 154 patiënten
met een kiembaan
BRCA1/2-mutatie
die gemetastaseerd adenocarcinoom van de alvleesklier hadden.
Patiënten kregen ofwel Lynparza 300 mg (2 x 150 mg tabletten) tweemaal per dag (n=92) of placebo
(n=62) tot radiologisch bevestigde progressie van de ziekte of onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten
dienden geen progressie te hebben tijdens eerstelijns platinabevattende chemotherapie en dienden een
minimum van 16 weken continue behandeling met platinabevattende chemotherapie te hebben
gekregen die daarna op elk moment stopgezet kon worden wegens onaanvaardbare toxiciteit, terwijl
de overige middelen werden voortgezet volgens het geplande regime, of wegens onaanvaardbare
toxiciteit van de overige middelen. Patiënten die complete platinabevattende chemotherapie
verdroegen tot aan progressie zijn niet geïncludeerd in deze studie. De onderhoudsbehandeling werd 4
tot 8 weken na de laatste dosis van de eerstelijns chemotherapiecomponent(en) gestart indien er geen
aanwijzingen waren voor progressie en indien elke toxiciteit van voorgaande antikankerbehandelingen
verminderd was tot CTCAE-graad 1, behalve voor alopecia, perifere neuropathie graad 3 en Hgb
≥ 9 g/dl.
Eenendertig procent (31%) van de patiënten met een kiembaan
BRCA1/2-mutatie
werd geïdentificeerd
op basis van eerdere lokale testresultaten en 69% van de patiënten door centrale tests. In de olaparib-
37
arm had 32% van de patiënten een kiembaan
BRCA1-mutatie,
64% een kiembaan
BRCA2-mutatie
en
1% zowel een kiembaan
BRCA1-
als een kiembaan
BRCA2-mutatie.
In de placebo-arm had 26% van
de patiënten een kiembaan
BRCA1-mutatie,
73% een kiembaan
BRCA2-mutatie
en geen van de
patiënten zowel een kiembaan
BRCA1-
als een kiembaan
BRCA2-mutatie.
De
BRCAm-status
van alle
patiënten die was geïdentificeerd aan de hand van eerdere lokale testresultaten werd bevestigd, indien
opgestuurd, door centrale tests. Achtennegentig procent (98%) van de patiënten had een schadelijke
mutatie en 2% had een vermoedelijk schadelijke mutatie. Grote herschikkingen in de
BRCA1/2-genen
werden gedetecteerd bij 5,2% (8/154) van de gerandomiseerde patiënten.
Demografische en baseline eigenschappen waren over het algemeen goed in balans tussen de olaparib-
en de placebo-arm. De mediane leeftijd was 57 jaar in beide groepen;
30% van de patiënten in de
olaparib-arm was ≥ 65 jaar vergeleken met 20% in de placebo-arm.
Achtenvijftig procent (58%) van
de patiënten in de olaparib-arm en 50% van de patiënten in de placebo-arm was man. In de olaparib-
arm was 89% van de patiënten blank en 11% niet-blank; in de placebo-arm was 95% van de patiënten
blank en 5% niet-blank. De ECOG-performance status van de meeste patiënten was 0 (71% in de
olaparib-arm en 61% in de placebo-arm). De plaatsen van metastasen vóór chemotherapie waren in het
algemeen de lever 72%, de longen 10%, en andere plaatsen 50%. De mediane tijd vanaf de
oorspronkelijke diagnose tot de randomisatie bedroeg voor beide armen 6,9 maanden (spreiding 3,6 tot
38,4 maanden).
In het algemeen kreeg 75% van de patiënten FOLFIRINOX met een mediaan van 9 cycli (spreiding 4-
61), 8% kreeg FOLFOX of XELOX, 4% kreeg GEMOX en 3% kreeg gemcitabine plus cisplatine; de
overige 10% van de patiënten kreeg andere chemotherapieregimes. De duur van eerstelijns
chemotherapie voor de gemetastaseerde setting was 4 tot 6 maanden, >6 tot <12 maanden en
≥12
maanden bij respectievelijk 77%, 19% en 4% van de patiënten in de olaparib-arm en bij 80%, 17% en
3% in de placebo-arm met rond 1 maand vanaf de laatste dosis van de eerstelijns
chemotherapiecomponent(en) tot het begin van de onderzoeksbehandeling in beide armen. Als beste
respons op eerstelijns chemotherapie had 7% van de olaparib-patiënten en 5% van de placebo-
patiënten een volledige respons, had 44% van de olaparib-patiënten en 44% van de placebo-patiënten
een gedeeltelijke respons en had 49% van de olaparib- en 50% van de placebo-patiënten een stabiele
ziekte. Bij randomisatie is meetbare ziekte gemeld bij 85% en 84% van de patiënten in respectievelijk
de olaparib- en placebo-arm. De mediane tijd vanaf begin van de eerstelijns platinabevattende
chemotherapie tot randomisatie was 5,7 maanden (spreiding 3,4 tot 33,4 maanden).
Op het moment van de PFS-analyse bleef 33% van de patiënten in de olaparib-arm en 13% in de
placebo-arm onder behandeling met studiemedicatie. Negenenveertig procent van de patiënten (49%)
in de olaparib-arm en 74% in de placebo-arm kreeg vervolgtherapie. Tweeënveertig procent (42%)
van de patiënten in de olaparib-arm en 55% in de placebo-arm kreeg platina als vervolgtherapie. Eén
procent (1%) van de patiënten in de olaparib-arm en 15% in de placebo-arm kreeg een PARP-remmer
als vervolgtherapie. Van de 33 (36%) en 28 (45%) patiënten die een eerste platinabevattende
vervolgtherapie kregen in de olaparib- en de placebo-arm, is stabiele ziekte gemeld bij respectievelijk
8 tegenover 6 patiënten, waarbij 1 patiënt tegenover 2 patiënten een respons vertoonde.
Het primaire eindpunt was progressievrije overleving (PFS), gedefinieerd als de tijd vanaf
randomisatie tot progressie bepaald middels blinded independent central review (BICR) aan de hand
van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, aangepast om patiënten te
beoordelen zonder bewijs van ziekte, of overlijden. De secundaire eindpunten voor werkzaamheid
omvatten algehele overleving (OS), tijd vanaf randomisatie tot tweede progressie of overlijden (PFS2),
tijd vanaf randomisatie tot eerste volgende kankertherapie of overlijden (TFST), objectief
responspercentage (ORR), duur van de respons (DoR), responspercentage, tijd tot respons en
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL).
In het onderzoek is een statistisch significante verbetering aangetoond van PFS voor olaparib
vergeleken met placebo (tabel 11). De BICR-beoordeling van PFS kwam overeen met een beoordeling
door de onderzoeker.
38
Bij de eindanalyse van de OS was het percentage patiënten dat in leven en in follow-up was 28% in de
olaparib-arm en 18% in de placebo-arm.
Tabel 11
Werkzaamheidsresultaten voor patiënten met gBRCAm gemetastaseerd
adenocarcinoom van de alvleesklier in POLO
Olaparib 300 mg bd
Placebo
PFS (68% maturiteit)
a,b
(BICR, DCO 15 januari 2019)
Aantal voorvallen: totaal aantal patiënten (%)
60:92 (65)
44:62 (71)
Mediane tijd, in maanden (95%-BI)
7,4 (4,14-11,01)
3,8 (3,52-4,86)
c,d
HR (95%-BI)
0,53 (0,35-0,82)
P-waarde (2-zijdig)
p=0,0038
OS (70% maturiteit)
e
(DCO 21 juli 2020)
Aantal voorvallen/totaal aantal patiënten (%)
61:92 (66)
47:62 (76)
Mediane tijd (maanden) (95%-BI)
19,0 (15,28-26,32)
19,2 (14,32-26,12)
d
HR (95%-BI)
0,83 (0,56-1,22)
P-waarde (2-zijdig)
p=0,3487
a
b
c
d
e
bd
Op basis van Kaplan-Meier-schattingen was het percentage patiënten dat na 12 en 24 maanden in leven en
progressievrij was respectievelijk 34% en 22% voor olaparib tegenover 15% en 10% voor placebo.
Voor PFS was de mediane follow-up tijd voor gecensureerde patiënten 9,1 maanden in de olaparib-arm en 3,8 maanden
in de placebo-arm.
Een waarde < 1 is in het voordeel van olaparib.
De analyse werd uitgevoerd aan de hand van een log-rank test.
Voor OS was de mediane follow-up tijd voor gecensureerde patiënten 31,3 maanden in de olaparib-arm en
23,9 maanden in de placebo-arm.
Tweemaal daags; BI = Betrouwbaarheidsinterval; HR = Hazard Ratio; OS = Algehele overleving; PFS =
Progressievrije overleving.
Afbeelding 11 POLO: Kaplan-Meier-curve van PFS voor patiënten met gBRCAm-gemetastaseerd
adenocarcinoom van de alvleesklier (68% maturiteit – BICR, DCO 15 januari 2019)
___ Olaparib 300 mg tablet, tweemaal daags
_ _ _ Placebotablet, tweemaal daags
Kans op progressievrije overleving
Aantal patiënten
at risk:
Olaparib 300 mg tablet, tweemaal daags
Placebo tablet, tweemaal daags
Tijd vanaf randomisatie (maanden)
39
Afbeelding 12 POLO: Kaplan-Meier-curve van OS voor patiënten met gBRCAm-gemetastaseerd
adenocarcinoom van de alvleesklier (70% maturiteit, DCO 21 juli 2020)
BRCA1/2-gemuteerde gemetastaseerde castratie-resistente prostaatkanker:
PROfound-studie
De veiligheid en werkzaamheid van olaparib werden onderzocht bij mannen met gemetastaseerde
castratie-resistente prostaatkanker (mCRPC) in een gerandomiseerd, open-label, multicentrisch fase
III-onderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid van Lynparza versus een comparator-arm met een
NHA ([nieuw hormonaal middel] enzalutamide of abirateronacetaat) naar keuze van de onderzoeker.
De patiënten moesten progressie hebben vertoond tijdens eerder gebruik van een NHA voor de
behandeling van gemetastaseerde prostaatkanker en/of CRPC. Voor inclusie in cohort A, moesten
patiënten schadelijke of vermoedelijk schadelijke mutaties hebben in
BRCA1-
of
BRCA2-genen.
Patiënten met
ATM-mutaties
werden ook gerandomiseerd naar cohort A maar een gunstige
voordeel-risicoverhouding kon niet worden aangetoond in deze patiëntensubpopulatie. Patiënten met
mutaties in andere genen werden gerandomiseerd naar cohort B.
In dit onderzoek werden 387 patiënten gerandomiseerd in een verhouding 2:1 om hetzij olaparib
(300 mg [2 x 150 mg tabletten] tweemaal daags) hetzij een comparator te krijgen. In cohort A waren
er 245 patiënten (162 olaparib en 83 comparator) en in cohort B waren er 142 patiënten (94 olaparib
en 48 comparator). De patiënten werden gestratificeerd volgens eerder gebruik van een taxaan en
bewijs van meetbare ziekte. De behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie. Patiënten
gerandomiseerd naar de comparator-arm kregen de optie om over te schakelen op olaparib na
radiologisch bewijs van progressie op basis van BICR-beoordeling. Patiënten bij wie
BRCA1m,
BRCA2m
in hun tumoren gedetecteerd werden, werden geïncludeerd op basis van prospectieve
centrale testmethodes, met uitzondering van 3 patiënten die opgenomen werden op basis van lokale
testresultaten. Van de 160 patiënten met een
BRCA1-
of
BRCA2-mutatie
in PROfound werden 114
40
patiënten retrospectief getest om te bepalen of de vastgestelde
BRCA1/2-mutatie
een oorsprong in de
kiembaan of een somatische oorsprong heeft. Voor 63 van deze patiënten werd een
BRCA1/2-mutatie
vastgesteld in het bloedmonster voor kiembaantest en daarmee is vastgesteld dat deze een oorsprong in
de kiembaan hebben. Voor de resterende 51 patiënten is geen
BRCA1/2-mutatie,
bepaald in de tumor,
vastgesteld in het bloedmonster voor kiembaantest en daarmee is vastgesteld dat de
BRCA1/2-mutaties
een somatische oorsprong hebben. De kiembaan- of somatische oorsprong bij de overige 46 patiënten
is onbekend.
Demografische en baseline kenmerken waren over het algemeen evenwichtig verdeeld tussen de
olaparib- en de comparator-arm voor patiënten met
BRCA1/2-mutaties.
De mediane leeftijd was 68 en
67 jaar in respectievelijk de olaparib- en de comparatorarm. Eerdere behandeling in de olaparib-arm
was 71% taxaan, 41% enzalutamide, 37% abirateronacetaat en 20% zowel enzalutamide als
abirateronacetaat. Eerdere behandeling in de comparator-arm was 60% taxaan, 50% enzalutamide,
36% abirateronacetaat en 14% zowel enzalutamide en abirateronacetaat. Achtenvijftig procent (58%)
van de patiënten in de olaparib-arm en 55% in de comparator-arm had meetbare ziekte bij opname in
het onderzoek. Het aandeel patiënten met bot-, lymfeklier-, long- en levermetastasen was
respectievelijk 89%, 62%, 23% en 12% in de olaparib-arm en respectievelijk 86%, 71%, 16% en 17%
in de comparator-arm. De meeste patiënten in beide behandelingsarmen hadden een ECOG van 0 of 1
(93%). Pijnscores bij de baseline (BPI-SF ergste pijn) waren 0-<2 (52%), 2-3 (10%) of >3 (34%) in de
olaparib-arm en 0-<2 (45%), 2-3 (7%) of >3 (45%) in de comparator-arm. De mediane baseline PSA
was 57,48 µg/L in de olaparib-arm en 103,95 µg/L in de comparator-arm.
Het primaire eindpunt van het onderzoek was radiologische progressievrije overleving (rPFS) in
cohort A bepaald aan de hand van BICR met gebruik van RECIST 1.1 (weke delen) en de Prostate
Cancer Working Group (PCWG3) (bot). De belangrijkste secundaire eindpunten omvatten bevestigd
objectief responspercentage (objective response rate, ORR) volgens BICR, rPFS volgens BICR, tijd
tot pijnprogressie (TTPP) en algehele overleving (overall survival, OS).
Het onderzoek toonde een statistisch significante verbetering aan in met BICR-geëvalueerde rPFS en
definitieve OS voor olaparib versus de comparator in cohort A.
De resultaten bij patiënten met
BRCA1/2-mutaties
zijn weergeven in tabel 12. Er was een statistisch
significante verbetering in BICR-geëvalueerde rPFS voor olaparib versus de arm met een NHA naar
keuze van de onderzoeker in
BRCA1/2m-patiënten.
De definitieve analyse van de OS toonde een
nominaal statistisch significante verbetering van de OS in
BRCA1/2m-patiënten
gerandomiseerd naar
Lynparza versus de comparator.
41
Tabel 12
Samenvatting van de belangrijkste bevindingen over werkzaamheid in patiënten met
BRCA1/2-gemuteerde
mCRPC in PROfound
Olaparib 300 mg bd
(N=102)
NHA naar keuze van de
onderzoeker
(N=58)
rPFS volgens BICR
a,b,c
DCO 4 juni 2019
Aantal voorvallen/totaal aantal patiënten (%)
Mediane rPFS (95%-BI) [maanden]
HR (95%-BI)
c
Bevestigde ORR volgens BICR
a
Aantal objectieve responders/totaal aantal patiënten met
meetbare ziekte bij de baseline (%)
Odds ratio (95%-BI)
OS
a
DCO 20 maart 2020
c
Aantal voorvallen/totaal aantal patiënten (%)
Mediane OS (95%-BI) [maanden]
HR (95%-BI)
a
Niet gecontroleerd op multipliciteit
b
rPFS 71% maturiteit
c
62/102 (61)
c
51/58 (88)
c
9,8 (7,6; 11,3)
3,0 (1,8; 3,6)
0,22 (0,15; 0,32)
25/57 (44)
NC (NC; NC)
0/33 (0)
53/102 (52)
41/58 (71)
20,1 (17,4; 26,8)
14,4 (10,7; 18,9)
0,63 (0,42; 0,95)
De HR en BI werden berekend met gebruik van een Cox proportional hazards-model dat termen bevat voor behandeling,
factor en behandeling/factor-interactie.
bd tweemaal daags; BICR blinded independent central review (geblindeerde onafhankelijke centrale controle); BI
betrouwbaarheidsinterval; HR Hazard ratio; NC Not calculable (niet te berekenen); NHA New hormonal agent (nieuw
hormonaal middel); ORR Objective response rate (objectief responspercentage); OS Overall survival (algehele overleving);
rPFS Radiological progression-free survival (radiologische progressievrije overleving).
42
Afbeelding 13
BRCA1/2m-patiënten:
Kaplan-Meier-curve van rPFS (op basis van BICR)
Olaparib 300 mg tweemaal daags
NHA naar keuze van de onderzoeker
Kans op radiologische progressievrije overleving
Tijd vanaf randomisatie (maanden)
Aantal patiënten
at risk:
Olaparib 300 mg tweemaal daags
NHA naar keuze van de onderzoeker
Afbeelding 14
BRCA1/2m-patiënten:
Kaplan-Meier-curve van OS
Olaparib 300 mg tweemaal daags
NHA naar keuze van de onderzoeker
Kans op progressievrije overleving
Tijd vanaf randomisatie (maanden)
Aantal patiënten
at risk:
Olaparib 300 mg tweemaal
NHA naar keuze van de onderzoeker
43
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Lynparza in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met ovariumcarcinoom (met uitzondering van rhabdomyosarcoom en kiemceltumoren) (zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van olaparib bij de tabletdosis van 300 mg wordt gekenmerkt door een schijnbare
plasmaklaring van ~7 l/uur, een schijnbaar distributievolume van ~158 l en een terminale
halfwaardetijd van 15 uur. Bij inname van meerdere doses werd een accumulatie van de AUC van 1,8
waargenomen en bleek de farmacokinetiek in geringe mate afhankelijk van de tijd.
Absorptie
Na orale toediening van olaparib in tabletvorm (2 x 150 mg), vindt snel absorptie plaats, waarbij de
mediane piekplasmaconcentratie gewoonlijk wordt bereikt 1,5 uur na inname.
Bij gelijktijdige inname van voedsel werd de opnamesnelheid lager (t
max
met 2,5 uur vertraagd en C
max
met ongeveer 21% verlaagd); de mate van absorptie van olaparib werd evenwel niet significant
beïnvloed (AUC-toename van 8%). Daarom mag Lynparza met of zonder voedsel worden ingenomen
(zie rubriek 4.2).
Distributie
De
in vitro
plasma-eiwitbinding is ongeveer 82% bij 10 µg/ml wat ongeveer overeenkomt met de C
max.
In vitro
was de plasma-eiwitbinding van olaparib bij de mens dosis-afhankelijk; de gebonden fractie
was ongeveer 91% bij 1 µg/ml en nam af tot 82% bij 10 µg/ml en tot 70% bij 40 µg/ml. In oplossingen
met gezuiverde proteïnen, was de fractie olaparib gebonden aan albumine ongeveer 56%,
onafhankelijk van de olaparib concentraties. Bij gebruik van dezelfde test was de fractie gebonden aan
alfa-1 zure glycoproteïnen 29% bij 10 µg/ml met een trend van geringere binding bij hogere
concentraties.
Biotransformatie
CYP3A4/5 bleken
in vitro
de enzymen te zijn die hoofdzakelijk verantwoordelijk zijn voor het
metabolisme van olaparib (zie rubriek 4.5).
Na orale toediening van
14
C-olaparib aan vrouwelijke patiënten bleek dat ongewijzigd olaparib
verantwoordelijk was voor het merendeel van de circulerende radioactiviteit in het plasma (70%) en de
belangrijkste component was die werd aangetroffen in de urine en feces (respectievelijk 15% en 6%
van de dosis). Het metabolisme van olaparib is omvangrijk. Het grootste deel van het metabolisme was
toe te schrijven aan oxidatiereacties, waarbij een aantal componenten die werden geproduceerd,
vervolgens glucuronide- of sulfaatconjugatie ondergingen. Er werden 20, 37 en 20 metabolieten
aangetroffen in respectievelijk het plasma, de urine en de feces, waarvan het merendeel < 1% van de
toegediende dosis vertegenwoordigde. Een ringgeopende piperazin-3-ol groep en twee
mono-geoxygeneerde metabolieten (~10% elk) waren de belangrijkste circulerende componenten,
waarbij een van de mono-geoxygeneerde metabolieten tevens de belangrijkste metaboliet in de excreta
was (respectievelijk 6% en 5% van de urinaire en fecale radioactiviteit).
In vitro
toonde olaparib weinig/geen remming van UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 of CYP 1A2, 2A6,
2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 of 2E1, en naar verwachting is olaparib geen klinisch significante,
tijdsafhankelijke remmer van een van deze CYP-enzymen. Olaparib remde UGT1A1
in vitro
maar
fysiologisch gebaseerde farmacokinetische (PBPK) simulaties suggereren dat dit niet klinisch relevant
is.
In vitro,
is olaparib een substraat van de efflux transporter P-gp, maar dit is waarschijnlijk niet
klinisch relevant (zie rubriek 4.5).
44
In vitro
gegevens tonen ook aan dat olaparib geen substraat is voor OATP1B1, OATP1B3, OCT1,
BCRP of MRP2 en geen remmer van OATP1B3, AOT1 of MRP2.
Eliminatie
Na één dosis van
14
C-olaparib werd ~86% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden binnen
een periode van 7 dagen: ~44% via de urine en ~42% via de feces. Het grootste deel van het materiaal
werd uitgescheiden in de vorm van metabolieten.
Speciale populaties
In populatiegebaseerde PK-analyses waren leeftijd van de patiënten, geslacht, lichaamsgewicht,
tumorlocatie of ras (inclusief blanke en Japanse patiënten) geen significante co-varianten.
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 51 tot 80 ml/min) was de AUC verhoogd
met 24% en de C
max
met 15% vergeleken met patiënten met normale nierfunctie. Bij patiënten met
lichte nierinsufficiëntie is aanpassing van de dosis Lynparza niet nodig.
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 31 tot 50 ml/min) was de AUC verhoogd
met 44% en de C
max
met 26% vergeleken met patiënten met normale nierfunctie. Bij patiënten met
matige nierinsufficiëntie wordt aanpassing van de dosis Lynparza aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Er zijn geen gegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of met nierziekte in het eindstadium
(creatinineklaring < 30 ml/min).
Leverinsufficiëntie
Bij patiënten met lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie A), nam de AUC toe met 15% en
de C
max
met 13% en bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie B) nam de
AUC toe met 8% en daalde de C
max
met 13% vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie.
Er is geen Lynparza dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie (zie
rubriek 4.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-
Pugh classificatie C).
Pediatrische patiënten
Er is geen onderzoek uitgevoerd om de farmacokinetiek van olaparib bij pediatrische patiënten te
onderzoeken.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteit bij herhaalde dosering
In onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering bij ratten en honden die maximaal 6 maanden
duurden, werden dagelijkse orale doses olaparib goed verdragen. Het belangrijkste primaire
doelorgaan voor toxiciteit bij beide diersoorten was het beenmerg, met geassocieerde veranderingen in
perifere hematologieparameters. Deze veranderingen waren omkeerbaar binnen 4 weken na
beëindigen van de dosering. Bij ratten werden ook minimale degeneratieve effecten op het
spijsverteringskanaal vastgesteld. Deze bevindingen werden vastgesteld bij blootstellingen lager dan
de waargenomen klinische blootstelling. Studies met humane beenmergcellen lieten tevens zien dat
directe blootstelling aan olaparib kan resulteren in toxiciteit op beenmergcellen in
ex vivo
assays.
Genotoxiciteit
Olaparib vertoonde geen mutageen potentieel, maar was clastogeen in zoogdiercellen
in vitro.
Bij
orale toediening bij ratten induceerde olaparib micronuclei in het beenmerg. Deze clastogeniciteit is
consistent met de bekende farmacologie van olaparib en duidt op een mogelijk genotoxische werking
bij mensen.
Carcinogeniteit
Er is geen onderzoek naar de carcinogeniteit van olaparib uitgevoerd.
45
Reproductietoxicologie
In een onderzoek naar vrouwelijke vruchtbaarheid waarbij ratten doses kregen toegediend tot aan de
innesteling, werden de paringsprestatie en het zwangerschapspercentage niet beïnvloed, alhoewel er
bij enkele dieren een verlengde oestrus werd waargenomen. Er was echter sprake van een lichte
afname van de embryofoetale overleving.
In onderzoeken naar de embryofoetale ontwikkeling bij ratten en bij dosisniveaus die geen significante
maternale toxiciteit gaven, veroorzaakte olaparib een verminderde embryofoetale overleving, een
verminderd foetaal gewicht en afwijkingen in de foetale ontwikkeling waaronder ernstige
oogmisvormingen (bv. anoftalmie, microftalmie), vertebrale/ribmisvormingen en viscerale en
skeletale afwijkingen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Copovidon
Watervrij, colloïdaal silicium
Mannitol
Natriumstearylfumaraat
Omhulsel van de tablet
Hypromellose
Macrogol 400
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Zwart ijzeroxide (E172) (enkel 150 mg tabletten)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3
4 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
In de originele verpakking bewaren, ter bescherming tegen vocht.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Niet-geperforeerde Alu/Alu blisterverpakking met 8 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
56 filmomhulde tabletten (7 blisters).
Meerstuksverpakking met 112 (2 verpakkingen van 56) filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
46
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/959/002 56 filmomhulde tabletten (100 mg)
EU/1/14/959/003 112 filmomhulde tabletten (2 verpakkingen van 56) (100 mg)
EU/1/14/959/004 56 filmomhulde tabletten (150 mg)
EU/1/14/959/005 112 filmomhulde tabletten (2 verpakkingen van 56) (150 mg)
9.
DATUM EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 december 2014
Datum van laatste verlenging: 1 oktober 2019
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
47
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lynparza 50 mg, harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 50 mg olaparib.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Witte, ondoorzichtige, harde capsule maat 0, gemarkeerd met “OLAPARIB 50 mg” en het logo van
AstraZeneca in zwarte inkt.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Lynparza is geïndiceerd als monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van volwassen patiënten
met een
BRCA-gemuteerd
(in de kiembaan en/of somatisch) platinasensitief recidief hooggradig sereus
epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom die een volledige of partiële respons
vertonen op platinabevattende chemotherapie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Lynparza dient te worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaring heeft
met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker.
Er moet vastgesteld zijn dat de patiënt een schadelijke of vermoedelijk schadelijke mutatie van het
borstkankergen (BRCA) heeft (kiembaan of tumor) voordat er een behandeling met Lynparza wordt
gestart. De status van de
BRCA-mutatie
dient te worden bepaald met behulp van een gevalideerde
testmethode door een ervaren laboratorium (zie rubriek 5.1).
Genetische counseling voor patiënten met
BRCA1/2-mutaties
dient volgens lokale regelgeving te
worden uitgevoerd.
Dosering
De aanbevolen dosis Lynparza is tweemaal daags 400 mg (acht capsules), wat equivalent is aan een
totale dagelijkse dosis van 800 mg.
Patiënten dienen niet later dan 8 weken na voltooiing van hun laatste dosis platinabevattende
chemotherapie met de behandeling met Lynparza te beginnen.
Het wordt aangeraden de behandeling voort te zetten tot progressie van de onderliggende ziekte of
onaanvaardbare toxiciteit optreedt. Er zijn geen gegevens over herbehandeling met Lynparza na
opeenvolgend recidief (zie rubriek 5.1).
Belangrijke verschillen in dosering tussen Lynparza capsules en tabletten
Lynparza capsules (50 mg) dienen niet op milligram-op-milligram basis gesubstitueerd te worden door
Lynparza tabletten (100 mg en 150 mg) omwille van de verschillen in de dosering en biologische
48
beschikbaarheid van elke formulering. Daarom dienen de specifieke dosisaanbevelingen voor elke
formulering te worden gevolgd.
Gemiste dosis
Als patiënten een dosis Lynparza missen, dienen ze de volgende normale dosis op het geplande tijdstip
in te nemen.
Dosisaanpassingen vanwege bijwerkingen
De behandeling kan worden onderbroken om bijwerkingen zoals nausea, braken, diarree en anemie
onder controle te krijgen en een dosisverlaging kan worden overwogen (zie rubriek 4.8).
In geval van dosisverlaging is de aanbevolen dosis tot tweemaal daags 200 mg (equivalent aan een
totale dagelijkse dosis van 400 mg).
Als er een verdere dosisverlaging nodig is, wordt aanbevolen de dosis te verlagen naar tweemaal daags
100 mg (equivalent aan een totale dagelijkse dosis van 200 mg).
Dosisaanpassingen vanwege gelijktijdige toediening met CYP3A-remmers
Gelijktijdig gebruik van sterke of matige CYP3A-remmers wordt niet aanbevolen en alternatieve
middelen dienen te worden overwogen. Wanneer een sterke CYP3A-remmer gelijktijdig moet worden
toegediend, wordt aanbevolen om de dosis Lynparza te verlagen naar tweemaal daags 150 mg
(equivalent aan een totale dagelijkse dosis van 300 mg). Wanneer een matige CYP3A-remmer
gelijktijdig moet worden toegediend, wordt aanbevolen om de dosis Lynparza te verlagen naar
tweemaal daags 200 mg (equivalent aan een totale dagelijkse dosis van 400 mg) (zie rubriek 4.4
en 4.5).
Specifieke populaties
Ouderen
Er is geen aanpassing van de aanvangsdosis nodig voor oudere patiënten.
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 31 tot 50 ml/min) is de aanbevolen dosis
Lynparza 300 mg tweemaal daags (equivalent aan een totale dagelijkse dosis van 600 mg) (zie rubriek
5.2).
Lynparza kan zonder dosisaanpassing worden toegediend aan patiënten met lichte nierinsufficiëntie
(creatinineklaring 51 tot 80 ml/min).
Lynparza wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of met
nierziekte in het eindstadium (creatinineklaring ≤ 30 ml/min), omdat bij deze patiënten de veiligheid
en farmacokinetiek niet zijn onderzocht. Lynparza mag alleen toegediend worden aan patiënten met
ernstige nierinsufficiëntie als het voordeel opweegt tegen het potentiële risico en de nierfunctie van de
patiënt en het optreden van bijwerkingen nauwgezet gecontroleerd worden.
Leverinsufficiëntie
Lynparza kan zonder dosisaanpassing worden toegediend aan patiënten met lichte of matige
leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie A of B) (zie rubriek 5.2). Lynparza wordt niet aanbevolen
voor gebruik bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie C), omdat bij deze
patiënten de veiligheid en farmacokinetiek niet zijn onderzocht.
Niet-blanke patiënten
Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over niet-blanke patiënten. Er is echter geen
dosisaanpassing op basis van etniciteit nodig (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Lynparza bij kinderen en adolescenten zijn niet vastgesteld.
49
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Lynparza is bedoeld voor oraal gebruik.
Vanwege het effect van voedsel op de absorptie van olaparib, moeten patiënten Lynparza minstens 1
uur na inname van voedsel innemen en bij voorkeur de eerste 2 uur na inname van Lynparza niets
eten.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Borstvoeding gedurende de behandeling en gedurende 1 maand na de laatste dosis (zie rubriek 4.6).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hematologische toxiciteit
Er is hematologische toxiciteit gemeld bij patiënten die werden behandeld met Lynparza, waaronder
klinische diagnoses en/of laboratoriumbevindingen van meestal lichte of matig ernstige anemie
(CTCAE-graad 1 of 2), neutropenie, trombocytopenie en lymfopenie. Patiënten mogen pas starten met
de behandeling met Lynparza nadat zij zijn hersteld van hematologische toxiciteit veroorzaakt door
een eerdere antikankerbehandeling (waarden voor hemoglobine-, plaatjes- en neutrofielenconcentratie
≤ CTCAE-graad 1). Het wordt aangeraden bij aanvang van de behandeling een volledige telling van
de bloedcellen uit te voeren en gedurende de eerste 12 maanden van de behandeling maandelijks en
daarna periodiek te controleren om tijdens de behandeling klinisch significante veranderingen in de
parameters te kunnen detecteren (zie rubriek 4.8).
Als een patiënt ernstige hematologische toxiciteit ontwikkelt of afhankelijk wordt van
bloedtransfusies, dient de behandeling met Lynparza te worden onderbroken en dient adequate
hematologische monitoring te worden gestart. Als de bloedparameters klinisch abnormaal blijven
nadat de patiënt 4 weken lang geen Lynparza heeft ingenomen, wordt aangeraden een
beenmerganalyse en/of cytogenetische bloedanalyse uit te voeren.
Myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie
De globale incidentie van myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie (MDS/AML) bij
patiënten die Lynparza als monotherapie kregen tijdens klinische studies, inclusief lange termijn
follow-up voor overleving, bedroeg < 1,5%, met een hogere incidentie bij
BRCAm-patiënten
met
platinasensitief recidiverend ovariumcarcinoom die ten minste twee eerdere therapielijnen
platinabevattende chemotherapie hadden gekregen en die gedurende 5 jaar werden gevolgd (zie
rubriek 4.8). De meeste gevallen hadden een fatale afloop. De behandelingsduur met olaparib van
patiënten die MDS/AML ontwikkelden varieerde van < 6 maanden tot > 4 jaar.
Als MDS/AML vermoed wordt, dient de patiënt doorverwezen te worden naar een hematoloog voor
nader onderzoek, waaronder beenmerganalyse en bloedafname voor cytogenetica. Als na onderzoek
naar langdurige hematologische toxiciteit MDS/AML wordt bevestigd, dient de behandeling met
Lynparza stopgezet te worden en de patiënt op passende wijze te worden behandeld.
Pneumonitis
Er is pneumonitis, inclusief gevallen met fatale afloop, gemeld bij < 1,0% van de patiënten die
Lynparza kregen tijdens klinische studies. De meldingen van pneumonitis vertoonden geen consistent
klinisch patroon en werden beïnvloed door een aantal predisponerende factoren (kanker en/of
metastasen in de longen, onderliggende longziekte, voorgeschiedenis van roken en/of eerdere
chemotherapie en radiotherapie). Als patiënten nieuwe ademhalingssymptomen zoals dyspneu, hoest
en koorts ontwikkelen of als deze symptomen verergeren, of als er bij radiologisch onderzoek van de
borst een abnormaliteit wordt gevonden, dient de behandeling met Lynparza te worden onderbroken
en dient er onmiddellijk een onderzoek te worden gestart. Als wordt vastgesteld dat er sprake is van
50
pneumonitis, dient de behandeling met Lynparza te worden stopgezet en de patiënt op de juiste wijze
te worden behandeld.
Embryofoetale toxiciteit
Vanwege het werkingsmechanisme (PARP-remming) van Lynparza, kan dit middel schade toebrengen
aan de foetus wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen. Uit niet-klinische onderzoeken
bij ratten is gebleken dat olaparib de embryofoetale overleving negatief beïnvloedt en grote foetale
misvormingen veroorzaakt bij blootstellingen lager dan diegene die worden verwacht bij de
aanbevolen dosis voor mensen van tweemaal daags 400 mg.
Zwangerschap/anticonceptie
Lynparza mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Vrouwen die zwanger kunnen worden,
moeten twee vormen van betrouwbare anticonceptie gebruiken voor aanvang van de behandeling met
Lynparza, tijdens de behandeling en gedurende 1 maand na inname van de laatste dosis Lynparza (zie
rubriek 4.6). Twee zeer doeltreffende en complementaire vormen van anticonceptie worden
aanbevolen.
Interacties
Gelijktijdige toediening van Lynparza met sterke of matige CYP3A-remmers is niet aanbevolen (zie
rubriek 4.5). Wanneer een sterke of matige CYP3A-remmer gelijktijdig moet worden toegediend,
dient de dosis Lynparza te worden verlaagd (zie rubriek 4.2 en 4.5).
Gelijktijdige toediening van Lynparza met sterke of matige CYP3A-inductoren is niet aanbevolen. In
het geval dat een patiënt reeds Lynparza toegediend krijgt en behandeling met een sterke of matige
CYP3A-inductor nodig heeft, dient de voorschrijver zich ervan bewust te zijn dat de werkzaamheid
van Lynparza substantieel verminderd kan zijn (zie rubriek 4.5).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacodynamische interacties
Klinische onderzoeken naar olaparib in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker,
waaronder middelen die het DNA aantasten, duiden erop dat er een risico bestaat op versterking en
verlenging van myelosuppressieve toxiciteit. De aanbevolen monotherapiedosis Lynparza is niet
geschikt om in combinatie met myelosuppressieve geneesmiddelen tegen kanker te worden gebruikt.
De combinatie van olaparib met vaccins of immunosuppressieve middelen is niet onderzocht. Daarom
dient de nodige voorzichtigheid in acht genomen te worden indien deze geneesmiddelen samen met
Lynparza toegediend worden en moeten de patiënten nauwgezet gecontroleerd worden.
Farmacokinetische interacties
Invloed van andere geneesmiddelen op olaparib
CYP3A4/5 zijn de isozymen die hoofdzakelijk verantwoordelijk zijn voor de metabolische klaring van
olaparib.
Een klinisch onderzoek naar de impact van itraconazol, een bekende CYP3A-remmer, heeft
aangetoond dat gelijktijdige toediening met olaparib de gemiddelde C
max
van olaparib verhoogde met
42% (90% BI: 33-52%) en de gemiddelde AUC met 170% (90% BI: 144-197%). Daarom worden
bekende sterke (bv. itraconazol, telithromycine, clarithromycine, proteaseremmers versterkt met
ritonavir of cobicistat, boceprevir, telaprevir) of matige (bv. erythromycine, diltiazem, fluconazol,
verapamil) remmers van dit isozym niet aanbevolen met Lynparza (zie rubriek 4.4). Indien sterke of
matige CYP3A-remmers gelijktijdig moeten worden toegediend, dient de dosis van Lynparza te
worden verlaagd. Er wordt aanbevolen de dosis van Lynparza te verlagen naar 150 mg tweemaal
daags (equivalent aan een totale dagelijkse dosis van 300 mg) met een sterke CYP3A-remmer of naar
200 mg tweemaal daags (equivalent aan een totale dagelijkse dosis van 400 mg) met een matige
CYP3A-remmer (zie rubriek 4.2 en 4.4). Het wordt ook niet aanbevolen om grapefruitsap
(pompelmoessap) te consumeren tijdens een behandeling met Lynparza omdat het een
CYP3A-remmer is.
51
Een klinisch onderzoek naar de impact van rifampicine, een bekende CYP3A-inductor, heeft
aangetoond dat gelijktijdige toediening met olaparib de gemiddelde C
max
van olaparib verlaagde met
71% (90% BI: 76-67%) en de gemiddelde AUC met 87% (90% BI: 89-84%). Daarom worden
bekende sterke inductoren van dit isozym (bv. fenytoïne, rifampicine, rifapentine, carbamazepine,
nevirapine, fenobarbital en sint-janskruid) niet aanbevolen met Lynparza, aangezien het mogelijk is
dat de werkzaamheid van Lynparza substantieel afneemt. De grootte van het effect van matige tot
sterke inductoren (bv. efavirenz, rifabutine) op de blootstelling van olaparib is niet vastgesteld, daarom
wordt de gelijktijdige toediening van Lynparza samen met deze geneesmiddelen ook niet aanbevolen
(zie rubriek 4.4).
Invloed van olaparib op andere geneesmiddelen
Olaparib remt CYP3A4
in vitro
en is naar verwachting een zwakke CYP3A-remmer
in vivo.
Daarom
is voorzichtigheid geboden wanneer gevoelige substraten van CYP3A of substraten met een nauw
therapeutisch bereik (bv. simvastatine, cisapride, ciclosporine, ergotalkaloïden, fentanyl, pimozide,
sirolimus, tacrolimus en quetiapine) worden gecombineerd met olaparib. Geschikte klinische
observatie is aanbevolen bij patiënten die substraten van CYP3A met een nauw therapeutisch bereik
gelijktijdig met olaparib toegediend krijgen.
Stimulatie van de activiteit van CYP1A2, 2B6 en 3A4 werd
in vitro
waargenomen, waarbij de
activiteit van CYP2B6 waarschijnlijk in klinisch relevante mate wordt gestimuleerd. De mogelijkheid
dat olaparib de activiteit van CYP2C9, CYP2C19 en P-gp stimuleert kan ook niet worden uitgesloten.
Daarom kan olaparib bij gelijktijdige toediening de blootstelling aan substraten van deze metabole
enzymen en transporteiwitten reduceren. De werkzaamheid van bepaalde hormonale anticonceptiva
kan afnemen als deze tegelijkertijd met olaparib worden toegediend (zie ook rubriek 4.4 en 4.6).
In vitro,
remt olaparib de efflux transporter P-gp (IC50 = 76µM), daarom kan niet worden uitgesloten
dat olaparib klinisch relevante geneesmiddelinteracties met substraten van P-gp (bijvoorbeeld
simvastatine, pravastatine, dabigatran, digoxine en colchicine) kan veroorzaken. Geschikte klinische
observatie is aanbevolen bij patiënten die dit soort geneesmiddelen gelijktijdig met olaparib
toegediend krijgen.
In vitro,
toonde olaparib aan een remmer te zijn van BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3,
MATE1 en MATE2K. Het kan niet worden uitgesloten dat olaparib de blootstelling aan substraten van
BCRP (bv. methotrexaat, rosuvastatine), OATP1B1 (bv. bosentan, glibenclamide, repaglinide, statines
en valsartan), OCT1 (bv. metformine), OCT2 (bv. serumcreatinine), OAT3 (bv. furosemide en
methotrexaat), MATE1 (bv. metformine) en MATE2K (bv. metformine) kan verhogen.
Voorzichtigheid is met name geboden als olaparib in combinatie met een statine wordt toegediend.
Combinatie met anastrozol, letrozol en tamoxifen
Er werd een klinische studie uitgevoerd om de combinatie van olaparib met anastrozol, letrozol of
tamoxifen te evalueren. Er werden geen klinisch relevante interacties waargenomen met anastrozol of
letrozol, maar tamoxifen verminderde de blootstelling aan olaparib met 27%. Het is niet bekend of dit
effect klinisch relevant is. Olaparib heeft geen invloed op de farmacokinetiek van tamoxifen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen een zwangerschap te voorkomen wanneer ze Lynparza
gebruiken en mogen bij aanvang van de behandeling niet zwanger zijn. Een zwangerschapstest dient te
worden uitgevoerd bij alle vrouwen die zwanger kunnen worden voor aanvang van de behandeling en
moet regelmatig overwogen worden gedurende de behandeling.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen twee vormen van betrouwbare anticonceptie te
gebruiken voor aanvang van de behandeling met Lynparza, tijdens de behandeling en gedurende 1
maand na inname van de laatste dosis Lynparza, tenzij onthouding de gekozen vorm van anticonceptie
52
is (zie rubriek 4.4). Twee zeer doeltreffende en complementaire vormen van anticonceptie worden
aanbevolen.
Aangezien het niet kan worden uitgesloten dat olaparib de blootstelling aan substraten van CYP2C9
zou kunnen verlagen door stimulatie van de enzymactiviteit, kan de werkzaamheid van bepaalde
hormonale anticonceptiva afnemen wanneer gelijktijdig toegediend met olaparib. Daarom dient
gedurende de behandeling een bijkomende vorm van niet-hormonale anticonceptie te worden
overwogen (zie rubriek 4.5). Voor vrouwen met hormoon-afhankelijke kanker, moeten twee niet-
hormonale methoden van anticonceptie worden overwogen.
Zwangerschap
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken inclusief ernstige teratogene effecten en effecten
op embryofoetale overleving bij de rat bij systemische blootstelling van de moeder aan doses lager dan
de therapeutische dosering voor mensen (zie rubriek 5.3). Er zijn geen gegevens over het gebruik van
olaparib bij zwangere vrouwen, maar, op basis van het werkingsmechanisme van olaparib, mag
Lynparza niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap noch door vrouwen die zwanger kunnen
worden en geen betrouwbare anticonceptie gebruiken gedurende de behandeling en gedurende 1
maand na inname van de laatste dosis Lynparza. (Zie voorgaande paragraaf “Vrouwen die zwanger
kunnen worden/anticonceptie bij vrouwen” voor meer informatie over anticonceptie en
zwangerschapstesten).
Borstvoeding
Er zijn geen dieronderzoeken betreffende de uitscheiding van olaparib in moedermelk uitgevoerd. Het
is niet bekend of olaparib of zijn metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden.
Lynparza is gecontra-indiceerd gedurende borstvoeding en tijdens 1 maand na inname van de laatste
dosis, gezien de farmacologische eigenschappen van het product (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens met betrekking tot de vruchtbaarheid. In dieronderzoek werd geen
effect op de conceptie waargenomen maar er zijn nadelige effecten op de embryofoetale overleving
geconstateerd (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Lynparza heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten behandeld met Lynparza kunnen last hebben van vermoeidheid, asthenie of duizeligheid.
Patiënten die deze symptomen hebben, dienen voorzichtig te zijn tijdens het besturen van een voertuig
of het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Monotherapie met Lynparza is geassocieerd met bijwerkingen van meestal lichte of matige ernst
(CTCAE-graad 1 of 2) en in het algemeen is het niet nodig de behandeling stop te zetten. De meest
frequent waargenomen bijwerkingen tijdens klinische onderzoeken bij patiënten die monotherapie met
Lynparza kregen (≥ 10%) waren nausea, vermoeidheid, anemie, braken, diarree, verminderde eetlust,
hoofdpijn, hoest, dysgeusie, dyspneu, neutropenie, duizeligheid, dyspepsie, leukopenie en
trombocytopenie.
De bijwerkingen met graad ≥ 3 voorkomend bij > 2% van de patiënten waren anemie (16%),
neutropenie (5%), vermoeidheid/asthenie (5%), trombocytopenie (3%) en leukopenie (3%).
Bijwerkingen die het vaakst tot dosisonderbrekingen en/of dosisverlagingen leidden, waren anemie
(17%), vermoeidheid/asthenie (6%), braken (6%), nausea (6%) en neutropenie (6%). Bijwerkingen die
het vaakst tot permanente stopzetting leidden, waren anemie (1,8%), trombocytopenie (0,8%),
vermoeidheid/asthenie (0,7%), nausea (0,6%), neutropenie (0,5%) en braken (0,5%).
53
Tabel van bijwerkingen
Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op samengevoegde gegevens van 3.077 patiënten met solide
tumoren die tijdens klinische studies werden behandeld met Lynparza als monotherapie met de
aanbevolen dosis.
De volgende bijwerkingen zijn geïdentificeerd in klinische onderzoeken bij patiënten die
monotherapie met Lynparza kregen en waarbij de blootstelling van de patiënten bekend was. De
bijwerkingen worden weergegeven volgens MedDRA-systeem/orgaanklasse (SOC) en daarna volgens
MedDRA voorkeursterm in tabel 1. Binnen elke systeem/orgaanklasse worden de voorkeurstermen
ingedeeld naar afnemende frequentie en vervolgens naar afnemende ernst. De frequentie van
bijwerkingen wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); soms
(≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan
met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 1
Tabel van bijwerkingen
Bijwerkingen
MedDRA-systeem/
orgaanklasse
Neoplasmata, benigne,
maligne en niet-
gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Frequentie voor alle CTCAE-
graden
Soms
Myelodysplastisch
syndroom/acute myeloïde
leukemie
a
Zeer vaak
Anemie
a
, Neutropenie
a
,
Trombocytopenie
a
, Leukopenie
a
Vaak
Lymfopenie
a
Frequentie voor CTCAE-
graad 3 en hoger
Soms
Myelodysplastisch
syndroom/acute myeloïde
leukemie
Zeer vaak
Anemie
a
Vaak
Neutropenie
a
,
Trombocytopenie
a
,
Leukopenie
a
Soms
Lymfopenie
a
Zelden
Overgevoeligheid
a
Soms
Verminderde eetlust
Soms
Duizeligheid, Hoofdpijn
Vaak
Dyspneu
a
Soms
Hoest
a
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
Overgevoeligheid
a
, Angio-
oedeem
*
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Verminderde eetlust
Zeer vaak
Duizeligheid, Hoofdpijn,
Dysgeusie
a
Zeer vaak
Hoest
a
, Dyspneu
a
Ademhalingsstelsel-,
borstkas- en
mediastinumaandoeningen
54
Bijwerkingen
MedDRA-systeem/
orgaanklasse
Maagdarmstelsel-
aandoeningen
Frequentie voor alle CTCAE-
graden
Zeer vaak
Braken, Diarree, Nausea,
Dyspepsie
Vaak
Stomatitis
a
, Bovenbuikpijn
Vaak
Rash
a
Soms
Dermatitis
a
Zelden
Erythema nodosum
Zeer vaak
Vermoeidheid (waaronder
asthenie)
Vaak
Bloedcreatinine verhoogd
Soms
Mean cell volume verhoogd
Frequentie voor CTCAE-
graad 3 en hoger
Vaak
Braken, Diarree, Nausea
Soms
Stomatitis
a
, Bovenbuikpijn
Zelden
Dyspepsie
Soms
Rash
a
Huid- en
onderhuidaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Onderzoeken
Vaak
Vermoeidheid (waaronder
asthenie)
Zelden
Bloedcreatinine verhoogd
a
*
MDS/AML omvat de voorkeurstermen (PT’s): acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch syndroom en myeloïde
leukemie.
Anemie omvat de PT’s: anemie, macrocytische anemie, erythropenie, hematocriet verlaagd, hemoglobine verlaagd,
normocytische anemie en rode bloedceltelling verlaagd.
Neutropenie omvat de PT’s: febriele neutropenie, neutropenie, neutropene infectie, neutropene sepsis en
neutrofielentelling verlaagd.
Trombocytopenie omvat de PT’s: plaatjestelling verlaagd en trombocytopenie.
Leukopenie omvat de PT’s: leukopenie en witte bloedceltelling verlaagd.
Lymfopenie omvat de PT’s: lymfocytentelling verlaagd en lymfopenie.
Overgevoeligheid omvat de PT’s: geneesmiddelenovergevoeligheid en overgevoeligheid.
Dysgeusie omvat de PT’s: dysgeusie en smaakstoornis.
Hoest omvat de PT’s: hoesten en productieve hoest.
Dyspneu omvat de PT’s: dyspneu en inspanningsdyspneu.
Stomatitis omvat de PT’s: aften, mondzweren en stomatitis.
Rash omvat de PT’s: erytheem, exfoliatieve rash, rash, erythemateuze rash, rash vlekkerig, rash maculo-papulair, rash
papulair en rash pruritus.
Dermatitis omvat de PT’s: dermatitis en allergische dermatitis.
Zoals waargenomen in postmarketingsetting.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hematologische toxiciteit
Anemie en andere hematologische toxiciteiten waren meestal van een lage gradatie (CTCAE-graad 1
of 2), maar er waren meldingen van gevallen met CTCAE-graad 3 en hoger. Anemie was de meest
frequent gemelde bijwerking met CTCAE-graad ≥ 3 in klinische studies. De mediane duur tot aanvang
van anemie was ongeveer 4 weken (ongeveer 7 weken voor CTCAE-graad ≥ 3 gevallen). Anemie
werd onder controle gehouden door onderbrekingen van de dosis en verlagingen van de dosis (zie
rubriek 4.2) en waar nodig met bloedtransfusies. In studie 19 bedroeg de incidentie van anemie 22,8%
55
(CTCAE-graad ≥ 3 7,4%) en bedroegen de incidenties van onderbreking, verlaging en stopzetting van
de dosis vanwege anemie respectievelijk 2,9%, 5,1% en 0%; 16,2% van de patiënten behandeld met
olaparib had een of meerdere bloedtransfusies nodig tijdens de behandeling. Er werd een blootstelling-
respons relatie aangetoond tussen olaparib en de afnames in hemoglobine. In klinische studies met
Lynparza bedroeg de incidentie van veranderingen (afnames) ten opzichte van baseline met een ernst
van CTCAE-graad ≥ 2 20% voor hemoglobine, 20% voor absolute neutrofielen, 5% voor
bloedplaatjes, 30% voor lymfocyten en 20% voor leukocyten (alle % bij benadering).
De incidentie van verhogingen van gemiddeld corpusculair volume van laag of normaal bij baseline
naar waarden boven de bovengrens van de normale waarden (ULN) bedroeg ongeveer 68%. Deze
waarden bleken zich te normaliseren na stopzetting van de behandeling en bleken geen klinische
gevolgen te hebben.
Het wordt aangeraden bij aanvang van de behandeling een volledige telling van de bloedcellen uit te
voeren, gedurende de eerste 12 maanden van de behandeling deze maandelijks te controleren en
daarna periodiek om tijdens de behandeling klinisch significante veranderingen in de parameters te
kunnen detecteren waarvoor een dosisonderbreking of -reductie en/of verdere behandeling nodig
kunnen zijn (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie
MDS/AML zijn ernstige bijwerkingen die soms voorkwamen in klinische studies met de
therapeutische dosis als monotherapie, voor alle indicaties (0,4%). De incidentie was 0,5% inclusief
bijwerkingen gemeld tijdens de langdurige veiligheidsfollow-up (percentage berekend op basis van de
totale veiligheidspopulatie van 16.108 patiënten blootgesteld aan ten minste één dosis oraal olaparib in
klinische studies). Alle patiënten hadden factoren die potentieel konden bijdragen aan de ontwikkeling
van MDS/AML; het eerder hebben ontvangen van platinabevattende chemotherapie. Velen hadden
ook andere DNA-beschadigende middelen en radiotherapie ontvangen. De meeste meldingen kwamen
voor bij dragers van een kiembaanmutatie in borstkankergen 1 of 2 (gBRCA1/2). De incidentie van
MDS/AML-gevallen was vergelijkbaar bij gBRCA1m- en gBRCA2m-patiënten (respectievelijk 2,3%
en 1,6%). Sommige patiënten hadden een voorgeschiedenis van eerdere kanker of van
beenmergdysplasie.
Bij
BRCAm-patiënten
met platinasensitief recidiverend ovariumcarcinoom die ten minste twee eerdere
therapielijnen platinabevattende chemotherapie hadden gekregen en een studiebehandeling kregen tot
ziekteprogressie (SOLO2-studie, tabletformulering, met behandeling met olaparib ≥ 2 jaar bij 45% van
de patiënten), was de incidentie van MDS/AML 8,2% bij patiënten die olaparib kregen en 4% bij
patiënten die placebo kregen in een follow-up van 5 jaar. In de olaparib-arm traden 9 van de 16
MDS/AML-gevallen op na het stopzetten van de behandeling met olaparib tijdens de follow-up van de
overleving. De incidentie van MDS/AML werd waargenomen in de context van verlengde algehele
overleving in de olaparib-arm en late aanvang van MDS/AML. Het risico op MDS/AML blijft < 1,5%
na 5 jaar follow-up in de eerstelijn wanneer olaparib als onderhoudsbehandeling wordt gegeven na één
therapielijn platinabevattende chemotherapie gedurende 2 jaar (1,2% in de SOLO1-studie en 0,7% in
de PAOLA-1-studie, tabletformulering). Zie rubriek 4.4 voor risicobeperking en -management.
Andere laboratoriumbevindingen
In klinische studies met Lynparza bedroeg de incidentie van CTCAE-graad ≥ 2 veranderingen
(toenames) in bloedcreatinine ten opzichte van baseline ongeveer 11%. Gegevens van een
dubbelblinde, placebogecontroleerde studie toonden een mediane stijging tot en met 23% aan ten
opzichte van de baseline die consistent bleef in de tijd en waarbij de waarden terugkeerden naar de
baseline waarden na stopzetting van de behandeling, met geen duidelijke klinische gevolgen. 90% van
de patiënten had creatininewaarden met CTCAE-graad 0 bij baseline en 10% creatininewaarden met
CTCAE-graad 1 bij baseline.
Gastro-intestinale toxiciteiten
Nausea werd doorgaans in een zeer vroeg stadium gemeld en trad bij de meeste patiënten voor het
eerst op tijdens de eerste maand van de behandeling met Lynparza. Braken werd in een vroeg stadium
gemeld en trad bij de meeste patiënten voor het eerst op tijdens de eerste twee maanden van de
56
behandeling met Lynparza. Zowel nausea als braken traden bij de meeste patiënten intermitterend op
en kunnen onder controle worden gehouden door onderbreking van de dosis, verlaging van de dosis
en/of toediening van anti-emetica. Profylactische anti-emetica zijn niet vereist.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen onderzoeken met pediatrische patiënten uitgevoerd.
Andere speciale patiëntengroepen
Er zijn beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar over niet-blanke patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V*.
4.9
Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosis vastgesteld en er is geen specifieke behandeling in het geval
van een overdosis Lynparza. In het geval van een overdosis dienen artsen algemene ondersteunende
maatregelen te nemen en de patiënt symptomatisch te behandelen.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Andere antineoplastische middelen, ATC-code: L01XK01
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten
Olaparib is een sterke remmer van menselijke poly-(ADP-ribose)-polymerase-enzymen (PARP-1,
PARP-2 en PARP-3) en het is aangetoond dat dit middel de groei van bepaalde tumorcellijnen
in vitro
en de groei van tumoren
in vivo
remt, ofwel als opzichzelfstaande behandeling of in combinatie met
gevestigde chemotherapieën.
PARP’s zijn nodig voor een efficiënt herstel van enkelstrengsbreuken in DNA. Een belangrijk aspect
bij herstel door PARP is dat het PARP zichzelf na de chromatinemodificatie automodificeert en
loskoppelt van het DNA om plaats te maken voor base-excisiereparatie-enzymen (BER-enzymen).
Wanneer olaparib wordt gebonden aan de actieve plaats van DNA-geassocieerd PARP, verhindert dit
middel de dissociatie van PARP, waardoor dit vastzit op het DNA en herstel wordt verhinderd. Bij
celreplicatie leidt dit tot DNA-dubbelstrengsbreuken (DSB’s) wanneer de replicatievork het
PARP-DNA-adduct bereikt. Bij normale cellen kunnen deze DNA-DSB’s effectief worden hersteld
door middel van homologe recombinatie, waarvoor functionele genen
BRCA1
en
2
nodig zijn. Zonder
functionele genen
BRCA1
of
2
kunnen DNA-DSB’s niet via homologe recombinatie worden hersteld.
In plaats daarvan worden alternatieve en foutgevoelige mechanismen geactiveerd, zoals het
mechanisme van niet-homologe
'end-joining'
(NHEJ), wat een verhoogde genomische instabiliteit tot
gevolg heeft. Na een aantal replicatieronden kan de genomische instabiliteit een onhoudbaar niveau
bereiken en resulteren in het afsterven van kankercellen, aangezien kankercellen een hogere mate van
DNA-schade hebben dan normale cellen.
Bij
in-vivo
modellen met een tekort aan
BRCA
resulteerde het toedienen van olaparib na een
behandeling met platinabevattende therapie in een vertraging in de tumorprogressie en een toename
van de algehele overleving ten opzichte van alleen een behandeling met platinabevattende therapie.
Detectie van
BRCA-mutaties
Lokaal of centraal testen van het bloed of tumormonsters voor
BRCA1/2-mutaties
is tijdens
verschillende onderzoeken toegepast. Afhankelijk van de gebruikte test en de internationale
57
classificatieconsensus zijn de
BRCA1/2-mutaties
geclassificeerd als schadelijk/vermoedelijk schadelijk
of pathogeen/waarschijnlijk pathogeen. Genetisch testen dient uitgevoerd te worden door een ervaren
laboratorium door middel van een gevalideerde test.
Klinische werkzaamheid
Studie 19
De veiligheid en werkzaamheid van olaparib als onderhoudstherapie werden onderzocht in een
gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase II-onderzoek (studie 19) bij patiënten met een
platinasensitief recidief hooggradig sereus ovarium (inclusief tuba- of primair peritoneaal) carcinoom,
die eerder waren behandeld met twee of meer kuren platinabevattende chemotherapie. In het
onderzoek werd de werkzaamheid van een onderhoudsbehandeling met olaparib vergeleken met een
behandeling met placebo tot aan ziekte progressie bij 265 patiënten met een platinasensitief recidief
van sereus ovariumcarcinoom (136 patiënten kregen olaparib en 129 placebo), die een respons
vertoonden (complete respons CR of partiële respons PR), bevestigd via RECIST en/of via CA-125
criteria zoals gedefinieerd door de Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) (ten minste 50% reductie
in CA-125 spiegel ten opzichte van het laatste monster voor aanvang van de behandeling en 28 dagen
later bevestigd) na het voltooien van twee of meer platinabevattende chemotherapiekuren. Het
primaire eindpunt was PFS (progression
free survival-,
progressievrije overleving) gebaseerd op een
beoordeling door de onderzoeker met behulp van RECIST 1.0. Secundaire eindpunten voor de
werkzaamheid waren onder andere OS (overall
survival-,
algehele overleving), DCR (disease
control
rate,
percentage ziektestabilisatie) gedefinieerd als vastgestelde CR/PR + SD (stable
disease,
stabiele
ziekte), HRQoL (health
related quality of life,
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven) en aan de
ziekte gerelateerde symptomen. Er werden ook verkennende analysen uitgevoerd van de
time to first
subsequent therapy or death
(TFST, tijd tot de eerste daaropvolgende therapie of overlijden) en de
time to second subsequent therapy or death
(TSST, tijd tot de tweede daaropvolgende therapie of
overlijden – een benadering van PFS2).
Alleen patiënten met een platinasensitief recidief met gedeeltelijk platinasensitieve ziekte (platinavrij
interval van 6 tot 12 maanden) en patiënten met platinasensitieve ziekte (platinavrij interval van
> 12 maanden) die respons vertoonden na voltooien van de laatste platinabevattende chemotherapie,
werden opgenomen in het onderzoek. De patiënten mochten niet eerder een behandeling met olaparib
of een andere PARP-remmer hebben gehad. De patiënten mochten wel eerder bevacizumab hebben
gekregen, maar niet in de kuur die onmiddellijk aan de randomisatie voorafging. Herbehandeling met
olaparib was niet toegestaan in geval van progressie op olaparib. De meeste patiënten hadden
ECOG-performance status 0 (77%), er zijn geen gegevens beschikbaar bij patiënten met performance
status 2 tot 4.
Patiënten werden met een mediaan van 40 dagen na afronden van hun laatste platinabevattende
chemotherapie gerandomiseerd in het onderzoek. Zij ondergingen gemiddeld 3 voorafgaande
chemotherapiekuren (spreiding 2-11) en 2,6 voorafgaande platinabevattende chemotherapieën
(spreiding 2-8). Het platinavrije interval was > 12 maanden in 60% en 6-12 maanden in 40% van de
patiënten. Respons op eerdere platinabevattende chemotherapie was volledig bij 45% en partieel bij
55% van de patiënten. In de olaparib- en placebo-arm kreeg respectievelijk 6% en 5% van de patiënten
eerder bevacizumab.
De patiënten in de olaparib groep werden gedurende een langere tijd behandeld dan de patiënten in
de placebogroep. In totaal werden 32 patiënten (23,5%) in de olaparib groep 2 jaar of langer
behandeld, terwijl dat er in de placebogroep 5 (3,9%) waren. In het totaal werden 18 patiënten (13,2%)
in de olaparib groep 5 jaar of langer behandeld, terwijl dat er in de placebogroep 1 (0,8%) was.
Het onderzoek voldeed aan het primaire doel door een statistisch significante verbetering van de PFS
aan te tonen bij behandeling met olaparib ten opzichte van behandeling met placebo voor de algehele
populatie met een hazard ratio (HR) van 0,35 (95%-BI 0,25-0,49; p < 0,00001; mediaan 8,4 maanden
olaparib versus 4,8 maanden placebo). Bij de eindanalyse van de OS bij 79% maturiteit (data cut off
(DCO): 9 mei 2016) bedroeg de HR voor olaparib in vergelijking met placebo 0,73 (95%-BI 0,55-
58
0,95; p=0,02138 (vooraf gespecificeerd significantieniveau van < 0,0095 werd niet bereikt); mediaan
29,8 maanden olaparib versus 27,8 maanden placebo).
Een vooraf geplande subgroepanalyse op basis van
BRCA-mutatiestatus
identificeerde de patiënten
met
BRCA-gemuteerd
ovariumcarcinoom (n=136, 51,3%) als de subgroep die het grootste klinische
voordeel had bij een onderhoudsbehandeling in de vorm van monotherapie met olaparib. Voor inclusie
was geen bewijs voor
BRCA1/2-mutatie
(BRCA-mutatiestatus is voor sommige patiënten retrospectief
bepaald) vereist. Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met somatische
BRCA-gemuteerde
tumoren;
10 patiënten uit de olaparib-arm en 10 patiënten uit de placebo-arm waren geclassificeerd als
hebbende een somatische
BRCA1/2-mutatie.
Er bestond geen strategie voor meervoudig testen voor de
analyses van de subgroepen.
Bij patiënten met een
BRCA-mutatie
(n=136) trad een statistisch significante verbetering op van de
PFS, TFST en TSST. De mediane PFS-verbetering was 6,9 maanden voor patiënten die met olaparib
werden behandeld ten opzichte van patiënten die met placebo werden behandeld (HR 0,18; 95%-BI
0,10-0,31; p < 0,00001; mediaan 11,2 maanden versus 4,3 maanden). De beoordeling van de PFS door
de onderzoeker was consistent met een geblindeerde, onafhankelijke, centrale, radiologische
beoordeling van de PFS. Op het ogenblik van de finale analyse (DCO 9 mei 2016) was de tijd van
randomisatie tot aan de start van de eerste daaropvolgende therapie of overlijden (TFST) 9,4 maanden
langer voor de patiënten die met olaparib werden behandeld (HR 0,33; 95%-BI 0,22–0,49;
p < 0,00001; mediaan 15,6 maanden versus 6,2 maanden). De tijd van randomisatie tot aan de start
van de tweede daaropvolgende therapie of overlijden (TSST) was 6,1 maanden langer voor de
patiënten die met olaparib werden behandeld (HR 0,43; 95%-BI 0,29-0,64; p=0,00003; mediaan
21,4 maanden versus 15,3 maanden). Voor het secundaire eindpunt OS bedroeg de HR voor olaparib
versus placebo 0,62 (95%-BI 0,42-0,93; p=0,02140; mediaan 34,9 maanden versus 30,2 maanden)
(tabel 2). In de groep behandeld met olaparib bleef 28,4% van de patiënten onder behandeling
gedurende ≥ 2 jaar en 14,9% gedurende ≥ 5 jaar. In de groep behandeld met placebo bleef 8,1% van de
patiënten onder behandeling gedurende ≥ 2 jaar en 1,6% gedurende ≥ 5 jaar. Binnen de
BRCA-
gemuteerde populatie was de
disease control rate
bij 24 weken 57% en 24% voor respectievelijk de
patiënten in de olaparib groep en de placebogroep.
Er werd geen statistisch significant verschil tussen olaparib en placebo waargenomen voor door
patiënten gemelde symptomen en HRQoL, gemeten aan de hand van verbeterings- en
verslechteringspercentages volgens de FACT/NCCN
Ovarian Symptom Index
(FOSI),
Trial Outcome
Index
(TOI) en
Functional Analysis of Cancer Therapy–Ovarian totale score
(FACT-O totaal).
De belangrijkste bevindingen uit studie 19 wat betreft werkzaamheid voor
BRCA-gemuteerde
patiënten worden weergegeven in tabel 2, afbeelding 1 en afbeelding 2.
Tabel 2
Samenvatting van de belangrijkste bevindingen wat betreft werkzaamheid voor
patiënten met een
BRCA-gemuteerd
platinasensitief recidief ovariumcarcinoom in
studie 19
N
(voorvallen/patiënten) (%)
26/74 (35)
46/62 (74)
N
Mediane PFS
(maanden)
11,2
4,3
Mediane TSST
(maanden)
HR
a
95%-BI
p-
waarde
*
(2-zijdig)
<0,00001
p-
waarde
*
(2-zijdig)
PFS (DCO 30 juni
2010)
Olaparib 400 mg bd
Placebo
TSST- een
benadering van
PFS2 (DCO 9 mei
2016)
Olaparib 400 mg bd
Placebo
0,18
HR
a
0,10-0,31
95%-BI
53/74 (72)
56/62 (90)
59
21,4
15,3
0,43
0,29-0,64
0,00003
OS
(73% maturiteit)
(DCO 9 mei 2016)
Olaparib 400 mg bd
Placebo
*
a
N
Mediane OS
(maanden)
34,9
30,2
HR
a
95%-BI
p-
waarde
*
(2-zijdig)
0, 02140
49/74 (66)
50/62 (81)
b
0,62
0,42-0,93
Er bestond geen strategie voor meervoudig testen voor de analyses van de subgroepen.
HR = Hazard Ratio. Een waarde < 1 is in het voordeel van olaparib. De analyse werd uitgevoerd met behulp van een
Cox proportional hazards model met factoren voor behandeling, etnische oorsprong, platinasensitiviteit en respons op
de finale platinabehandeling.
b
Ongeveer een kwart van de patiënten in de subgroep met een
BRCA-mutatie
die met placebo werden behandeld
(14/62; 22,6%), kreeg daaropvolgend een PARP-remmer.
N = aantal voorvallen/aantal gerandomiseerde patiënten; bd = tweemaal daags; OS = algehele overleving; PFS =
progressievrije overleving; BI = betrouwbaarheidsinterval; DCO = Data cut off; TSST = Tijd van randomisatie tot start van
tweede daaropvolgende therapie of overlijden.
Afbeelding 1
Studie 19: Kaplan-Meier-curve van PFS bij
BRCA-gemuteerde
patiënten (beoordeling
door onderzoeker, 53% maturiteit)
Maanden
n-olaparib
n-placebo
0
74
62
3
59
35
6
34
13
9
15
2
12
5
0
15
0
0
----- olaparib 400 mg bd tweemaal daags_____ placebo, x-as = tijd in maanden van randomisatie, y-as
= PFS (progressievrije overleving), n-olaparib = aantal patiënten ‘at
risk’
in olaparib-arm, n-placebo =
aantal patiënten ‘at
risk’
in placebo-arm
Afbeelding 2
Studie 19: Kaplan-Meier-curve van OS bij
BRCA-gemuteerde
patiënten (73%
maturiteit)
60
Maanden 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96
n-olaparib 74 69 65 56 50 39 33 27 27 27 25 23 22 16 3 0 0
n-placebo 62 58 52 40 34 29 25 20 19 15 13 10 9 6 0 0 0
----- olaparib 400 mg bd tweemaal daags _____ placebo, x-as = tijd in maanden van randomisatie, y-as
= OS (algehele overleving), n-olaparib = aantal patiënten ‘at
risk’
in olaparib-arm, n-placebo = aantal
patiënten ‘at
risk’
in placebo-arm
In studie 19 werden 20 patiënten geïdentificeerd met een somatische tumor-BRCA-mutatie (een
mutatie in de tumor maar wildtype in de kiembaan). De beperkte gegevens voor deze somatische
tumor-BRCA-gemuteerde (sBRCA gemuteerde) patiënten tonen dat minder patiënten progressie-
voorvallen met olaparib rapporteerden of overleden bij behandeling met olaparib dan met placebo
(tabel 3).
Tabel 3
Samenvatting van progressie-vrije overleving en algehele overleving: sBRCA-
gemuteerde populatie in studie 19
N
voorvallen/patiënten
(%)
3/10 (30%)
8/10 (80%)
6/10 (60%)
8/10 (80%)
PFS
Olaparib 400 mg bd
Placebo
OS
Olaparib 400 mg bd
Placebo
ORZORA
De veiligheid en werkzaamheid van olaparib als onderhoudstherapie bij de behandeling van patiënten
met platinasensitief recidief (PSR) hooggradig sereus ovariumcarcinoom, met inbegrip van tuba- of
primair peritoneaal carcinoom, die draagster zijn van kiembaan of somatische
BRCA-mutaties
en die
een complete of partiële respons hebben na een behandeling met ten minste 2 eerdere lijnen
platinabevattende chemotherapie, werden onderzocht in een eenarmig, open-label, multicentrisch
fase IV-onderzoek (ORZORA).
De primaire eindpunten waren het beoordelen van de ‘real world’ klinische werkzaamheid van de
onderhoudsbehandeling in de vorm van monotherapie met olaparib, op basis van de progressievrije
overleving (PFS), geëvalueerd door de onderzoeker aan de hand van de gemodificeerde Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v.1.1 bij patiënten met
BRCAm-
en
sBRCAm-ovariumcarcinoom.
61
Secundaire eindpunten omvatten algehele overleving (OS) bij patiënten met
BRCAm-
en
sBRCAm-ovariumcarcinoom.
145 patiënten werden in het
BRCAm
cohort geïncludeerd (87
gBRCAm-patiënten, 55 sBRCAm-patiënten en 3 patiënten met kiembaan of somatische mutatiestatus
onbepaald).
Het onderzoek toonde aan dat de PFS bij patiënten met sBRCAm consistent was met die waargenomen
bij patiënten met
BRCAm
en gBRCAm. Ten tijde van de analyse voor PFS waren de OS-gegevens
30% matuur. De samenvatting van de belangrijkste bevindingen wat betreft werkzaamheid bij
patiënten met
BRCA-gemuteerd
PSR ovariumcarcinoom in ORZORA worden weergegeven in tabel 4.
Tabel 4 Samenvatting van de belangrijkste bevindingen bij patiënten met
BRCA-gemuteerd
PSR
ovariumcarcinoom in ORZORA
BRCAm-cohort
n=145
PFS
Aantal voorvallen/totaal
aantal patiënten (%)
Mediane PFS (95%-BI),
maanden
88/145 (61)
18,0 (14,3, 22,1)
Olaparib capsules 400 mg bd
sBRCAm-patiënten
gBRCAm-patiënten
n=55
n=87
35/55 (64)
16,6 (12,4, 22,2)
52/87 (60)
19,3 (14,3, 27,6)
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Lynparza in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met ovariumcarcinoom (met uitzondering van rabdomyosarcoom en kiemceltumoren) (zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van olaparib bij een capsuledosis van tweemaal daags 400 mg wordt gekenmerkt
door een schijnbare plasmaklaring van ~8,6 l/uur, een schijnbaar distributievolume van ~167 l en een
terminale halfwaardetijd van 11,9 uur.
Absorptie
Na orale toediening van olaparib in capsulevorm vindt snel absorptie plaats, waarbij doorgaans een
piekplasmaconcentratie wordt bereikt tussen 1 tot 3 uur na inname van de dosis. Er is geen duidelijke
accumulatie na inname van meerdere geplande doses en binnen ~3 tot 4 dagen wordt een steady-state
bereikt.
Bij gelijktijdige inname van voedsel werd de opnamesnelheid lager (t
max
met 2 uur vertraagd) en nam
de mate van absorptie van olaparib marginaal toe (AUC-toename van ongeveer 20%). Daarom wordt
het aanbevolen dat patiënten Lynparza minstens 1 uur na inname van voedsel innemen en bij voorkeur
de eerste 2 uur daarna niet eten (zie rubriek 4.2).
Distributie
De eiwitbinding
in vitro
is ongeveer 82% bij klinisch relevante concentraties van 10 µg/ml.
In vitro
was de plasma-eiwitbinding van olaparib bij de mens dosis-afhankelijk; de gebonden fractie
was ongeveer 91% bij 1 µg/ml en nam af tot 82% bij 10 µg/ml en tot 70% bij 40 µg/ml. In oplossingen
met gezuiverde proteïnen, was de fractie olaparib gebonden aan albumine ongeveer 56%,
onafhankelijk van de olaparib concentraties. Bij gebruik van dezelfde test was de fractie gebonden aan
alfa-1 zure glycoproteïnen 29% bij 10 µg/ml met een trend van geringere binding bij hogere
concentraties.
62
Biotransformatie
CYP3A4/5 bleken
in vitro
de enzymen te zijn die hoofdzakelijk verantwoordelijk zijn voor het
metabolisme van olaparib (zie rubriek 4.5).
Na orale toediening van
14
C-olaparib aan vrouwelijke patiënten bleek dat ongewijzigd olaparib
verantwoordelijk was voor het merendeel van de circulerende radioactiviteit in het plasma (70%) en de
belangrijkste component was die werd aangetroffen in de urine en feces (respectievelijk 15% en 6%
van de dosis). Het metabolisme van olaparib is omvangrijk. Het grootste deel van het metabolisme was
toe te schrijven aan oxidatiereacties, waarbij een aantal componenten die werden geproduceerd,
vervolgens glucuronide- of sulfaatconjugatie ondergingen. Er werden 20, 37 en 20 metabolieten
aangetroffen in respectievelijk het plasma, de urine en de feces, waarvan het merendeel < 1% van de
toegediende dosis vertegenwoordigde. Een ringgeopende piperazin-3-ol groep en twee
mono-geoxygeneerde metabolieten (~10% elk) waren de belangrijkste circulerende componenten,
waarbij een van de mono-geoxygeneerde metabolieten tevens de belangrijkste metaboliet in de excreta
was (respectievelijk 6% en 5% van de urinaire en fecale radioactiviteit).
In vitro
toonde olaparib weinig/geen remming van UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 of CYP 1A2, 2A6,
2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 of 2E1, en naar verwachting is olaparib geen klinisch significante,
tijdsafhankelijke remmer van een van deze CYP-enzymen. Olaparib remde UGT1A1
in vitro
maar
fysiologisch gebaseerde farmacokinetische (PBPK) simulaties suggereren dat dit niet klinisch relevant
is.
In vitro,
is olaparib een substraat van de efflux transporter P-gp, maar dit is waarschijnlijk niet
klinisch relevant (zie rubriek 4.5).
In vitro
gegevens tonen ook aan dat olaparib geen substraat is voor OATP1B1, OATP1B3, OCT1,
BCRP of MRP2 en geen remmer van OATP1B3, AOT1 of MRP2.
Eliminatie
Na één dosis van
14
C-olaparib werd ~86% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden binnen
een periode van 7 dagen: ~44% via de urine en ~42% via de feces. Het grootste deel van het materiaal
werd uitgescheiden in de vorm van metabolieten.
Speciale patiëntgroepen
In populatie gebaseerde PK-analyses waren leeftijd van de patiënt, lichaamsgewicht of ras (inclusief
blanke en Japanse patiënten) geen significante co-varianten.
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 51 tot 80 ml/min) was de AUC verhoogd
met 24% en de C
max
met 15% vergeleken met patiënten met normale nierfunctie. Bij patiënten met
lichte nierinsufficiëntie is aanpassing van de dosis Lynparza niet nodig.
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 31 tot 50 ml/min) was de AUC verhoogd
met 44% en de C
max
met 26% vergeleken met patiënten met normale nierfunctie. Bij patiënten met
matige nierinsufficiëntie wordt aanpassing van de dosis Lynparza aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Er zijn geen gegevens bij patiënten met ernstige insufficiëntie of met nierziekte in het eindstadium
(creatinineklaring < 30 ml/min).
Leverinsufficiëntie
Bij patiënten met lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie A), nam de AUC toe met 15% en
de C
max
met 13% en bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie B) nam de
AUC toe met 8% en daalde de C
max
met 13% vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie.
Er is geen Lynparza dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie (zie
rubriek 4.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-
Pugh classificatie C).
63
Pediatrische patiënten
Er is geen onderzoek uitgevoerd om de farmacokinetiek van olaparib bij pediatrische patiënten te
onderzoeken.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteit bij herhaalde dosering
In onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering bij ratten en honden die maximaal 6 maanden
duurden, werden dagelijkse orale doses olaparib goed verdragen. Het belangrijkste primaire
doelorgaan voor toxiciteit bij beide diersoorten was het beenmerg, met geassocieerde veranderingen in
perifere hematologieparameters. Deze veranderingen waren omkeerbaar binnen 4 weken na
beëindigen van de dosering. Bij ratten werden ook minimale degeneratieve effecten op het
spijsverteringskanaal vastgesteld. Deze bevindingen werden vastgesteld bij blootstellingen lager dan
de waargenomen klinische blootstelling. Studies met humane beenmergcellen lieten tevens zien dat
directe blootstelling aan olaparib kan resulteren in toxiciteit op beenmergcellen in
ex vivo
assays.
Genotoxiciteit
Olaparib vertoonde geen mutageen potentieel, maar was clastogeen in zoogdiercellen
in vitro.
Bij
orale toediening bij ratten induceerde olaparib micronuclei in het beenmerg. Deze clastogeniciteit is
consistent met de bekende farmacologie van olaparib en duidt op een mogelijk genotoxische werking
bij mensen.
Carcinogeniteit
Er is geen onderzoek naar de carcinogeniteit van olaparib uitgevoerd.
Reproductietoxicologie
In een onderzoek naar vrouwelijke vruchtbaarheid waarbij ratten doses kregen toegediend tot aan de
innesteling, werden de paringsprestatie en het zwangerschapspercentage niet beïnvloed, alhoewel er
bij enkele dieren een verlengde oestrus werd waargenomen. Er was echter sprake van een lichte
afname van de embryofoetale overleving.
In onderzoeken naar de embryofoetale ontwikkeling bij ratten en bij dosisniveaus die geen significante
maternale toxiciteit gaven, veroorzaakte olaparib een verminderde embryofoetale overleving, een
verminderd foetaal gewicht en afwijkingen in de foetale ontwikkeling waaronder ernstige
oogmisvormingen (bv. anoftalmie, microftalmie), vertebrale/ribmisvormingen en viscerale en
skeletale afwijkingen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de capsule
Lauroylmacrogol-32 glyceriden
Omhulsel van de capsule
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
Gellangom (E418)
Kaliumacetaat
Drukinkt
Schellak
IJzeroxide zwart (E172)
64
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3
2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren. Elke capsule die in de vriezer heeft gelegen, dient weggegooid te worden.
Lynparza capsules kunnen tot 3 maanden beneden 30°C bewaard worden. Na deze periode dienen de
capsules weggegooid te worden.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Plastic HDPE-fles met een kinderveilige sluiting die 112 harde capsules bevat.
Verpakking met 448 capsules (4 flessen met elk 112 capsules).
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/959/001
9.
DATUM EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 december 2014
Datum van laatste verlenging: 1 oktober 2019
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
65
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
D.
66
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-151 85 Södertälje
Zweden
AstraZeneca UK Limited
Silk Road Business Park
Macclesfield
Cheshire
SK10 2NA
Verenigd Koninkrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
67
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
PAES: Om de werkzaamheid van olaparib als onderhoudsbehandeling na
eerstelijns platinabevattende chemotherapie in patiënten met
BRCA-gemuteerd,
hooggradig sereus ovariumcarcinoom nader te bevestigen, zal de MAH de
resultaten van bijgewerkte PFS2, bijgewerkte OS en uiteindelijke OS van studie
D0816C00001 (SOLO1), een gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd, multicentrisch fase III-onderzoek, indienen.
Het rapport van het klinisch onderzoek moet ingediend zijn in:
december
2023
Uiterste
datum
68
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
69
A. ETIKETTERING
70
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lynparza 100 mg, filmomhulde tabletten
olaparib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg olaparib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Stap niet over op de Lynparza capsules tenzij uw arts u dat vertelt.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
In de originele verpakking bewaren, ter bescherming tegen vocht.
71
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/959/002
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
lynparza 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
72
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lynparza 150 mg, filmomhulde tabletten
olaparib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg olaparib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Stap niet over op de Lynparza capsules tenzij uw arts u dat vertelt.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
In de originele verpakking bewaren, ter bescherming tegen vocht.
73
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/959/004
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
lynparza 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
74
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MEERSTUKSVERPAKKING – met blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lynparza 100 mg, filmomhulde tabletten
olaparib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg olaparib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten
Meerstuksverpakking: 112 (2 verpakkingen van 56) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Stap niet over op de Lynparza capsules tenzij uw arts u dat vertelt.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
In de originele verpakking bewaren, ter bescherming tegen vocht.
75
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/959/003
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
lynparza 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
76
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS MEERSTUKSVERPAKKING – met blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lynparza 150 mg, filmomhulde tabletten
olaparib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg olaparib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten
Meerstuksverpakking: 112 (2 verpakkingen van 56) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Stap niet over op de Lynparza capsules tenzij uw arts u dat vertelt.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
In de originele verpakking bewaren, ter bescherming tegen vocht.
77
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/959/005
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
lynparza 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
78
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BINNENDOOS – zonder blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lynparza 100 mg, filmomhulde tabletten
olaparib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg olaparib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
Deel van een meerstuksverpakking, mag niet afzonderlijk worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Stap niet over op de Lynparza capsules tenzij uw arts u dat vertelt.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
In de originele verpakking bewaren, ter bescherming tegen vocht.
79
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/959/003
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
lynparza 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
80
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BINNENDOOS – zonder blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lynparza 150 mg, filmomhulde tabletten
olaparib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg olaparib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
Deel van een meerstuksverpakking, mag niet afzonderlijk worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Stap niet over op de Lynparza capsules tenzij uw arts u dat vertelt.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
In de originele verpakking bewaren, ter bescherming tegen vocht.
81
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/959/005
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
lynparza 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
82
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lynparza 100 mg tabletten
olaparib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AstraZeneca
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
83
GEGEVENS DIE TEN MINSTE OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lynparza 150 mg tabletten
olaparib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AstraZeneca
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
84
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lynparza 50 mg, harde capsules
olaparib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 50 mg olaparib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
448 capsules (4 flessen met elk 112 capsules)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Stap niet over op de Lynparza tabletten tenzij uw arts u dat vertelt.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast (2°C - 8°C).
85
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/959/001
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
lynparza 50 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
86
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
FLES/LABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lynparza 50 mg, harde capsules
olaparib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 50 mg olaparib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
112 capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Stap niet over op de Lynparza tabletten tenzij uw arts u dat vertelt.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast (2°C - 8°C).
87
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/959/001
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
88
B. BIJSLUITER
89
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Lynparza 100 mg, filmomhulde tabletten
Lynparza 150 mg, filmomhulde tabletten
olaparib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Lynparza en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Lynparza en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wat is Lynparza en hoe werkt dit middel?
Lynparza bevat de werkzame stof olaparib. Olaparib is een type geneesmiddel tegen kanker dat
PARP-remmer (poly-adenosinedifosfaat-ribose-polymeraseremmer) wordt genoemd.
PARP-remmers kunnen kankercellen die DNA-schade niet goed kunnen herstellen, vernietigen. Deze
specifieke kankercellen kunnen worden geïdentificeerd door:
hun respons op platinabevattende chemotherapie, of
op zoek te gaan naar defecte genen die DNA-schade herstellen, zoals
BRCA
(BoRstKAnker)
genen.
Waarvoor wordt Lynparza gebruikt?
Lynparza wordt gebruikt voor de behandeling van
een type eierstokkanker (BRCA-gemuteerd) dat heeft gereageerd op de eerste behandeling
met standaard platinabevattende chemotherapie.
o
Er wordt een test uitgevoerd om te bepalen of u
BRCA-gemuteerde
eierstokkanker
heeft.
eierstokkanker die is teruggekomen (gerecidiveerd).
Het kan worden gebruikt nadat de
kanker heeft gereageerd op een eerdere behandeling met standaard platinabevattende
chemotherapie.
een bepaald type eierstokkanker (HRD-positief; dit is het geval als er sprake is van een
BRCA-mutatie
of genomische instabiliteit) dat heeft gereageerd op de eerste behandeling
met standaard platinabevattende chemotherapie en bevacizumab.
Lynparza wordt samen
met bevacizumab gebruikt.
90
een bepaald type borstkanker (BRCA-gemuteerd, HER2-negatief) dat zich buiten de
oorspronkelijke tumor heeft verspreid.
U moet chemotherapie hebben gekregen voordat of
nadat uw kanker zich heeft verspreid.
o
Er wordt een test uitgevoerd om te bepalen of u
BRCA-gemuteerde
borstkanker heeft.
een type alvleesklierkanker (BRCA-gemuteerd) dat heeft gereageerd op de eerste
behandeling met standaard platinabevattende chemotherapie.
o
Er wordt een test uitgevoerd om te bepalen of u
BRCA-gemuteerde
alvleesklierkanker
heeft.
een bepaald type prostaatkanker (BRCA-gemuteerd) dat zich buiten de oorspronkelijke
tumor heeft verspreid en niet langer reageert op behandeling met geneesmiddelen of
chirurgische behandeling om testosteron te verlagen.
U dient bepaalde hormonale
behandelingen te hebben gekregen, zoals enzalutamide of abirateronacetaat.
o
Er wordt een test uitgevoerd om te bepalen of u
BRCA-gemuteerde
prostaatkanker
heeft.
Wanneer Lynparza in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker wordt gegeven, is het
belangrijk dat u ook de bijsluiters van deze andere medicijnen leest. Als u vragen heeft over deze
geneesmiddelen, stel ze dan aan uw arts.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U geeft borstvoeding (zie rubriek 2 hieronder voor aanvullende informatie).
Neem Lynparza niet in als een van de bovenstaande vermeldingen op u van toepassing is. Neem bij
twijfel contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u Lynparza inneemt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat of terwijl u dit middel inneemt
indien u een laag aantal bloedcellen heeft bij bloedonderzoek. Dit kan een laag aantal rode
bloedcellen, een laag aantal witte bloedcellen of een laag aantal bloedplaatjes zijn. Zie rubriek 4
voor meer informatie over deze bijwerkingen, inclusief de klachten en verschijnselen waar u
alert op moet zijn (bijvoorbeeld koorts of infectie, kneuzingen of bloedingen). In zeldzame
gevallen kunnen deze een teken zijn van ernstigere problemen met het beenmerg zoals
‘myelodysplastisch syndroom’ (MDS) of ‘acute myeloïde leukemie’ (AML).
indien u last krijgt van kortademigheid, hoesten of een piepende ademhaling of deze
verschijnselen erger worden. Enkele patiënten die met Lynparza werden behandeld,
ontwikkelden longontsteking (pneumonitis). Pneumonitis is een ernstige aandoening die vaak in
het ziekenhuis moet worden behandeld.
Als u denkt dat een van deze vermeldingen op u van toepassing is, neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige, voor of tijdens de behandeling met Lynparza.
Tests en controles
Uw arts zal vóór en tijdens de behandeling met Lynparza uw bloed controleren.
U krijgt een bloedtest
voor de start van de behandeling;
91
eens per maand in het eerste jaar van de behandeling;
met regelmatige tussenpozen die worden bepaald door uw arts na het eerste jaar van de
behandeling.
Als uw bloedwaarden onder een bepaald niveau zakken, kan u een bloedtransfusie nodig hebben
(hierbij krijgt u nieuw bloed of een bloedproduct van een donor).
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Lynparza nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die zonder recept (voorschrift)
verkrijgbaar zijn en voor kruidengeneesmiddelen. Dit is nodig omdat Lynparza de werking van
sommige andere geneesmiddelen kan beïnvloeden. Sommige andere geneesmiddelen kunnen ook de
werking van Lynparza beïnvloeden.
Licht uw arts, apotheker of verpleegkundige in als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt of
gaat gebruiken
andere geneesmiddelen tegen kanker
een vaccin of een geneesmiddel dat het immuunsysteem onderdrukt, omdat u mogelijk nauwgezet
in de gaten gehouden moet worden
itraconazol, fluconazol – worden gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties
telithromycine, clarithromycine, erythromycine – worden gebruikt voor de behandeling van
bacteriële infecties
proteaseremmers versterkt door ritonavir of cobicistat, boceprevir, telaprevir, nevirapine,
efavirenz – worden gebruikt voor de behandeling van virale infecties, waaronder HIV
rifampicine, rifapentine, rifabutine – worden gebruikt voor bacteriële infecties, waaronder
tuberculose (TBC)
fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital – worden gebruikt als kalmeermiddel of voor de
behandeling van insulten (aanvallen) en epilepsie
kruidengeneesmiddelen die Sint-janskruid (Hypericum
perforatum)
bevatten – worden
hoofdzakelijk gebruikt voor de behandeling van depressies
digoxine, diltiazem, furosemide, verapamil, valsartan – worden gebruikt om hartaandoeningen of
hoge bloeddruk te behandelen
bosentan – wordt gebruikt om verhoogde bloeddruk in de longslagader te behandelen
statines, bijvoorbeeld simvastatine, pravastatine, rosuvastatine – worden gebruikt om het
cholesterolgehalte in het bloed te verlagen
dabigatran – wordt gebruikt om het bloed te verdunnen
glibenclamide, metformine, repaglinide – worden gebuikt om diabetes te behandelen
ergotalkaloïden – worden gebruikt om migraine en hoofdpijn te behandelen
fentanyl – wordt gebruikt om kankerpijn te behandelen
pimozide, quetiapine – worden gebruikt om geestelijke gezondheidsproblemen te behandelen
cisapride – wordt gebruikt om maagproblemen te behandelen
colchicine – wordt gebruikt om jicht te behandelen
cyclosporine, sirolimus, tacrolimus – worden gebruikt om het immuunsysteem te onderdrukken
methotrexaat – wordt gebruikt om kanker, chronische aandoening met ontstekingen van
gewrichten, spieren, pezen of aanhechtingsbanden (reumatoïde artritis) en terugkerende
huidaandoening met schilferende, droge huiduitslag (psoriasis) te behandelen.
Licht uw arts, apotheker of verpleegkundige in als u een van de hierboven vermelde of andere
geneesmiddelen gebruikt. De hierboven vermelde geneesmiddelen zijn misschien niet de enige die de
werking van Lynparza kunnen beïnvloeden.
Waarop moet u letten met drinken?
Drink geen grapefruitsap (pompelmoessap) zolang u Lynparza inneemt. Het kan de werking van het
geneesmiddel beïnvloeden.
92
Contraceptie, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwelijke patiënten
U mag Lynparza niet innemen als u zwanger bent of zwanger kunt worden. Dit geneesmiddel
kan namelijk schadelijk zijn voor het ongeboren kind.
U mag niet zwanger worden terwijl u dit geneesmiddel gebruikt. Wanneer u seks heeft, moet u
twee doeltreffende anticonceptiemiddelen gebruiken zolang u dit geneesmiddel neemt en tot 1
maand nadat u de laatste dosis van Lynparza hebt ingenomen. Het is niet bekend of Lynparza de
werkzaamheid van sommige hormonale anticonceptiemiddelen kan beïnvloeden. Informeer uw
arts als u hormonale anticonceptiemiddelen gebruikt, zodat uw arts u het gelijktijdig gebruik
van niet-hormonale anticonceptiemethoden kan aanbevelen.
U moet een zwangerschapstest (laten) doen voordat u Lynparza gaat gebruiken, regelmatig
tijdens de behandeling en 1 maand nadat u de laatste dosis van Lynparza hebt ingenomen. Als u
tijdens deze periode zwanger wordt, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Het is niet bekend of Lynparza overgaat in de moedermelk. Geef geen borstvoeding zolang u
Lynparza gebruikt en tot 1 maand na inname van de laatste dosis Lynparza. Raadpleeg uw arts
indien u van plan bent borstvoeding te geven.
Mannelijke patiënten
U moet een condoom gebruiken als u seks heeft met een vrouwelijke partner, zelfs als ze
zwanger is, tijdens het gebruik van Lynparza en gedurende 3 maanden na het innemen van de
laatste dosis. Het is niet bekend of Lynparza in sperma overgaat.
Uw vrouwelijke partner moet ook een geschikte anticonceptiemethode gebruiken.
U mag geen sperma doneren tijdens het gebruik van Lynparza en gedurende 3 maanden na het
innemen van de laatste dosis.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Lynparza kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken. Als u
zich duizelig, zwak of moe voelt tijdens het innemen van Lynparza, dient u geen machines te
gebruiken of geen voertuig te besturen.
Informatie over andere ingrediënten in dit geneesmiddel
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 100 mg of 150 mg tablet, dat wil
zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Uw arts heeft u Lynparza
filmomhulde tabletten
voorgeschreven. Lynparza is ook beschikbaar in de
vorm van een
capsule
van 50 mg.
De doseringen van Lynparza tabletten en capsules zijn niet dezelfde.
Indien u de verkeerde dosis of een capsule inneemt in de plaats van een tablet, werkt Lynparza
misschien niet op de juiste manier of krijgt u misschien last van meer bijwerkingen.
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft
verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
Hoe neemt u dit middel in?
Slik de Lynparza tabletten in hun geheel door, met of zonder voedsel.
Neem Lynparza eenmaal ‘s morgens en eenmaal ’s avonds in.
De tabletten mogen niet worden gekauwd, fijngemalen, opgelost of gedeeld omdat dit invloed kan
hebben op de snelheid waarmee het geneesmiddel door uw lichaam wordt opgenomen.
Hoeveel van dit middel moet u innemen?
93
Uw arts zal u vertellen hoeveel Lynparza tabletten u moet innemen. Het is belangrijk dat u elke
dag de totale aanbevolen dosis inneemt. Blijf dit doen zolang uw arts, apotheker of
verpleegkundige aangeeft.
De gebruikelijke aanbevolen dosis is 300 mg (2 x 150 mg tabletten) tweemaal daags – in totaal 4
tabletten per dag.
Uw arts kan mogelijk een andere dosis voorschrijven als
u problemen met uw nieren heeft. Hij zal u vragen tweemaal daags 200 mg (2 x 100 mg tabletten)
in te nemen – in totaal 4 tabletten per dag.
u andere geneesmiddelen inneemt die de werking van Lynparza kunnen beïnvloeden (zie rubriek
2).
u last hebt van bepaalde bijwerkingen terwijl u Lynparza inneemt (zie rubriek 4). Uw arts kan u
een lagere dosis voorschrijven of de behandeling voor korte tijd of definitief stopzetten.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer Lynparza heeft ingenomen dan uw normale dosis, neem dan onmiddellijk contact op met
uw arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u vergeten bent Lynparza in te nemen, neem dan de volgende normale dosis op het geplande
tijdstip in. Neem geen dubbele dosis (twee doseringen op hetzelfde tijdstip) om een vergeten dosis in
te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Vertel het uw arts onmiddellijk indien u een van de volgende verschijnselen opmerkt
Zeer vaak
(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
kortademigheid, zich zeer moe voelen, een bleke huid of een snelle hartslag – dit kunnen
verschijnselen zijn van een afname van het aantal rode bloedcellen (anemie).
Soms
(komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
allergische reacties (zoals zwelling van het gezicht, de lippen, tong of keel, netelroos,
moeilijkheden met ademhalen of slikken, duizeligheid wat verschijnselen zijn van
overgevoeligheidsreacties).
ernstige problemen met het beenmerg (myelodysplastisch syndroom of acute myeloïde leukemie).
Zie rubriek 2.
Andere mogelijke bijwerkingen zijn
Zeer vaak
(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
zich misselijk voelen (nausea)
overgeven (braken)
zich moe of zwak voelen
slechte spijsvertering of brandend maagzuur (dyspepsie)
verlies van eetlust
hoofdpijn
voedsel smaakt anders (dysgeusie)
94
duizeligheid
hoest
kortademigheid
diarree - neem onmiddellijk contact op met uw arts, als deze bijwerking ernstig wordt.
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen die aan het licht kunnen komen tijdens bloedonderzoeken
afname van het aantal bloedplaatjes (trombocytopenie) - u kunt de volgende verschijnselen
waarnemen
o
blauwe plekken of bloedingen die langer duren dan normaal als u zich pijn doet
laag aantal witte bloedcellen (leukopenie of neutropenie) wat uw vermogen om infecties te
bestrijden kan verminderen en gepaard kan gaan met koorts.
Vaak
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
huiduitslag of jeukende huiduitslag op gezwollen, rode huid (dermatitis)
zere mond (stomatitis)
pijn in de maagstreek onder de ribben (pijn in de bovenbuik).
Vaak voorkomende
bijwerkingen die aan het licht kunnen komen tijdens bloedonderzoeken
laag aantal witte bloedcellen (lymfopenie) wat uw vermogen om infecties te bestrijden kan
verminderen en gepaard kan gaan met koorts
toename van creatininespiegels in het bloed. Deze test wordt gebruikt om te controleren hoe uw
nieren werken.
Soms voorkomende
bijwerkingen die aan het licht kunnen komen tijdens bloedonderzoeken
toename van de grootte van de rode bloedcellen (gaat niet gepaard met verschijnselen).
Zelden
(komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
pijnlijke ontsteking van het vetweefsel onder de huid (erythema nodosum).
Gedurende het eerste jaar van de behandeling zal uw arts elke maand uw bloed onderzoeken en daarna
periodiek. Uw arts zal u op de hoogte brengen indien er veranderingen in uw bloed zijn waarvoor
behandeling nodig is.
Krijgt u last van bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan, neem dan direct contact op met uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
de blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
In de originele verpakking bewaren, ter bescherming tegen vocht.
95
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is olaparib.
Elke Lynparza 100 mg filmomhulde tablet bevat 100 mg olaparib.
Elke Lynparza 150 mg filmomhulde tablet bevat 150 mg olaparib.
De andere stoffen (hulpstoffen) in dit middel zijn
Tabletkern: copovidon, watervrij colloïdaal silicium, mannitol, natriumstearylfumaraat.
Omhulsel van de tablet: hypromellose, macrogrol 400, titaandioxide (E171), geel ijzeroxide
(E172), zwart ijzeroxide (E172) (enkel voor de 150 mg tabletten).
Zie rubriek 2 ‘Informatie over andere ingrediënten in dit geneesmiddel’.
Hoe ziet Lynparza eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Lynparza 100 mg tabletten zijn gele tot donkergele, ovale, aan beide zijden bolle (biconvexe)
filmomhulde tabletten, gemarkeerd met ‘OP100’ aan één zijde en een blanco zijde.
Lynparza 150 mg tabletten zijn groene tot groen/grijze, ovale, aan beide zijden bolle (biconvexe)
filmomhulde tabletten, gemarkeerd met ‘OP150’ aan één zijde en een blanco zijde.
Lynparza wordt geleverd in verpakkingen met 56 filmomhulde tabletten (7 blisters van elk 8 tabletten)
of meerstuksverpakkingen met 112 (2 verpakkingen van 56) filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
Fabrikant
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-151 85 Södertälje
Zweden
AstraZeneca UK Limited
Silk Road Business Park
Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA
Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
AstraZeneca S.A./N.V.
Tel: +32 2 370 48 11
Lietuva
UAB AstraZeneca Lietuva
Tel: +370 5 2660550
96
България
АстраЗе½ека България ЕООД
Тел.: +359 24455000
Česká republika
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
Tel: +420 222 807 111
Danmark
AstraZeneca A/S
Tlf: +45 43 66 64 62
Deutschland
AstraZeneca GmbH
Tel: +49 41 03 7080
Eesti
AstraZeneca
Tel: +372 6549 600
Ελλάδα
AstraZeneca A.E.
Τηλ: +30 210 6871500
España
AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.
Tel: +34 91 301 91 00
France
AstraZeneca
Tél: +33 1 41 29 40 00
Hrvatska
AstraZeneca d.o.o.
Tel: +385 1 4628 000
Ireland
AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC
Tel: +353 1609 7100
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
AstraZeneca S.p.A.
Tel: +39 02 9801 1
Κύπρος
Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ
Τηλ: +357 22490305
Latvija
SIA AstraZeneca Latvija
Tel: +371 67377100
97
Luxembourg/Luxemburg
AstraZeneca S.A./N.V.
Tél/Tel: +32 2 370 48 11
Magyarország
AstraZeneca Kft.
Tel.: +36 1 883 6500
Malta
Associated Drug Co. Ltd
Tel: +356 2277 8000
Nederland
AstraZeneca BV
Tel: +31 79 363 2222
Norge
AstraZeneca AS
Tlf: +47 21 00 64 00
Österreich
AstraZeneca Österreich GmbH
Tel: +43 1 711 31 0
Polska
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 245 73 00
Portugal
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 434 61 00
România
AstraZeneca Pharma SRL
Tel: +40 21 317 60 41
Slovenija
AstraZeneca UK Limited
Tel: +386 1 51 35 600
Slovenská republika
AstraZeneca AB, o.z.
Tel: +421 2 5737 7777
Suomi/Finland
AstraZeneca Oy
Puh/Tel: +358 10 23 010
Sverige
AstraZeneca AB
Tel: +46 8 553 26 000
United Kingdom (Northern Ireland)
AstraZeneca UK Ltd
Tel: +44 1582 836 836
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu
98
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Lynparza 50 mg, harde capsules
olaparib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is Lynparza en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is Lynparza en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wat is Lynparza en hoe werkt dit middel?
Lynparza bevat de werkzame stof olaparib. Olaparib is een type geneesmiddel tegen kanker dat
PARP-remmer (poly-adenosinedifosfaat-ribose-polymeraseremmer) wordt genoemd.
Bij patiënten met mutaties (veranderingen) in bepaalde genen, het zogenoemde
BRCA
(borstkanker
gen), die een verhoogde kans hebben om bepaalde vormen van kanker te krijgen, kunnen PARP-
remmers kankercellen vernietigen door een enzym te blokkeren dat het DNA helpt te herstellen.
Waarvoor wordt Lynparza gebruikt?
Lynparza wordt gebruikt voor de behandeling van een type eierstokkanker dat 'BRCA-gemuteerde
eierstokkanker' wordt genoemd. Het middel wordt gebruikt nadat de kanker heeft gereageerd op een
eerdere behandeling met standaard chemotherapie die platina bevat. Er wordt een test uitgevoerd om
te bepalen of u
BRCA-gemuteerde
kanker heeft.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U geeft borstvoeding (zie rubriek 2 hieronder voor aanvullende informatie).
Neem Lynparza niet in als een van de bovenstaande vermeldingen op u van toepassing is. Neem bij
twijfel contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u Lynparza inneemt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat of terwijl u dit middel inneemt
99
indien u een laag aantal bloedcellen heeft bij bloedonderzoek. Dit kan een laag aantal rode
bloedcellen, een laag aantal witte bloedcellen of een laag aantal bloedplaatjes zijn. Zie rubriek
4 voor meer informatie over deze bijwerkingen, inclusief de klachten en verschijnselen waar u
alert op moet zijn (bijvoorbeeld koorts of infectie, kneuzingen of bloedingen). In zeldzame
gevallen kunnen deze een teken zijn van ernstigere problemen met het beenmerg zoals
‘myelodysplastisch syndroom’ (MDS) of ‘acute myeloïde leukemie’ (AML).
indien u last krijgt van kortademigheid, hoesten of een piepende ademhaling of deze
verschijnselen erger worden. Enkele patiënten die met Lynparza werden behandeld,
ontwikkelden longontsteking (pneumonitis). Pneumonitis is een ernstige aandoening die vaak
in het ziekenhuis moet worden behandeld.
Als u denkt dat een van deze vermeldingen op u van toepassing is, neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige, voor of tijdens de behandeling met Lynparza.
Tests en controles
Uw arts zal vóór en tijdens de behandeling met Lynparza uw bloed controleren.
U krijgt een bloedtest
voor de start van de behandeling;
eens per maand in het eerste jaar van de behandeling;
met regelmatige tussenpozen die worden bepaald door uw arts na het eerste jaar van de
behandeling.
Als uw bloedwaarden onder een bepaald niveau zakken, kan u een bloedtransfusie nodig hebben
(hierbij krijgt u nieuw bloed of een bloedproduct van een donor).
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Lynparza nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die zonder recept (voorschrift)
verkrijgbaar zijn en voor kruidengeneesmiddelen. Dit is nodig omdat Lynparza de werking van
sommige andere geneesmiddelen kan beïnvloeden. Sommige andere geneesmiddelen kunnen ook de
werking van Lynparza beïnvloeden.
Licht uw arts, apotheker of verpleegkundige in als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt of
gaat gebruiken
andere geneesmiddelen tegen kanker
een vaccin of een geneesmiddel dat het immuunsysteem onderdrukt, omdat u mogelijk nauwgezet
in de gaten gehouden moet worden
itraconazol, fluconazol – worden gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties
telithromycine, clarithromycine, erythromycine – worden gebruikt voor de behandeling van
bacteriële infecties
proteaseremmers versterkt door ritonavir of cobicistat, boceprevir, telaprevir, nevirapine,
efavirenz – worden gebruikt voor de behandeling van virale infecties, waaronder HIV
rifampicine, rifapentine, rifabutine – worden gebruikt voor bacteriële infecties, waaronder
tuberculose (TBC)
fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital – worden gebruikt als kalmeermiddel of voor de
behandeling van insulten (aanvallen) en epilepsie
kruidengeneesmiddelen die Sint-janskruid (Hypericum
perforatum)
bevatten – worden
hoofdzakelijk gebruikt voor de behandeling van depressies
digoxine, diltiazem, furosemide, verapamil, valsartan – worden gebruikt om hartaandoeningen of
hoge bloeddruk te behandelen
bosentan – wordt gebruikt om verhoogde bloeddruk in de longslagader te behandelen
statines, bijvoorbeeld simvastatine, pravastatine, rosuvastatine – worden gebruikt om het
cholesterolgehalte in het bloed te verlagen
dabigatran – wordt gebruikt om het bloed te verdunnen
glibenclamide, metformine, repaglinide – worden gebuikt om diabetes te behandelen
100
ergotalkaloïden – worden gebruikt om migraine en hoofdpijn te behandelen
fentanyl – wordt gebruikt om kankerpijn te behandelen
pimozide, quetiapine – worden gebruikt om geestelijke gezondheidsproblemen te behandelen
cisapride – wordt gebruikt om maagproblemen te behandelen
colchicine – wordt gebruikt om jicht te behandelen
cyclosporine, sirolimus, tacrolimus – worden gebruikt om het immuunsysteem te onderdrukken
methotrexaat – wordt gebruikt om kanker, chronische aandoening met ontstekingen van
gewrichten, spieren, pezen of aanhechtingsbanden (reumatoïde artritis) en terugkerende
huidaandoening met schilferende, droge huiduitslag (psoriasis) te behandelen
Licht uw arts, apotheker of verpleegkundige in als u een van de hierboven vermelde of andere
geneesmiddelen gebruikt. De hierboven vermelde geneesmiddelen zijn misschien niet de enige die de
werking van Lynparza kunnen beïnvloeden.
Waarop moet u letten met drinken?
Drink geen grapefruitsap (pompelmoessap) zolang u Lynparza inneemt. Het kan de werking van het
geneesmiddel beïnvloeden.
Contraceptie, zwangerschap en borstvoeding
U mag Lynparza niet innemen als u zwanger bent of zwanger kunt worden. Dit geneesmiddel kan
namelijk schadelijk zijn voor het ongeboren kind.
U mag niet zwanger worden terwijl u dit geneesmiddel gebruikt. Wanneer u seks heeft, moet u
twee doeltreffende anticonceptiemiddelen gebruiken zolang u dit geneesmiddel neemt en tot 1
maand nadat u de laatste dosis van Lynparza hebt ingenomen. Het is niet bekend of Lynparza de
werkzaamheid van sommige hormonale anticonceptiemiddelen kan beïnvloeden. Informeer uw
arts als u hormonale anticonceptiemiddelen gebruikt, zodat uw arts u het gelijktijdig gebruik van
niet-hormonale anticonceptiemethoden kan aanbevelen.
U moet een zwangerschapstest (laten) doen voordat u Lynparza gaat gebruiken, regelmatig tijdens
de behandeling en 1 maand nadat u de laatste dosis van Lynparza hebt ingenomen. Als u tijdens
deze periode zwanger wordt, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Het is niet bekend of Lynparza overgaat in de moedermelk. Geef geen borstvoeding zolang u
Lynparza gebruikt en tot 1 maand na inname van de laatste dosis Lynparza. Raadpleeg uw arts
indien u van plan bent borstvoeding te geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Lynparza kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken. Als u
zich duizelig, zwak of moe voelt tijdens het innemen van Lynparza, dient u geen machines te
gebruiken of geen voertuig te besturen.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Uw arts heeft u Lynparza
capsules
voorgeschreven. Lynparza is ook beschikbaar in de vorm van
100 mg en 150 mg
tabletten.
De doseringen van Lynparza capsules en tabletten zijn niet dezelfde.
Indien u de verkeerde dosis of een tablet inneemt in de plaats van een capsule, werkt Lynparza
misschien niet op de juiste manier of krijgt u misschien last van meer bijwerkingen.
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft
verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem een dosis (8 capsules) Lynparza via de mond met water in, eenmaal ‘s morgens en eenmaal
‘s avonds.
Neem Lynparza minstens 1 uur na het eten van voedsel in. Eet bij voorkeur de eerste 2 uur nadat
Lynparza is ingenomen, niet.
101
Hoeveel van dit middel moet u innemen?
Uw arts zal u vertellen hoeveel Lynparza capsules u moet innemen. Het is belangrijk dat u elke
dag de totale aanbevolen dosis neemt. Blijf dit doen zolang uw arts, apotheker of verpleegkundige
aangeeft.
De gebruikelijke aanbevolen dosering is tweemaal daags 8 capsules (400 mg) via de mond in te
nemen (in totaal 16 capsules per dag).
Uw arts kan mogelijk een andere dosis voorschrijven als
u problemen met uw nieren heeft. Hij zal u vragen tweemaal daags 6 capsules (300 mg) in te
nemen – in totaal 12 capsules per dag.
u andere geneesmiddelen inneemt die de werking van Lynparza kunnen beïnvloeden (zie rubriek
2).
u last hebt van bepaalde bijwerkingen terwijl u Lynparza inneemt (zie rubriek 4). Uw arts kan u
een lagere dosis voorschrijven of de behandeling voor korte tijd of definitief stopzetten.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer Lynparza heeft ingenomen dan uw normale dosis, neem dan onmiddellijk contact op met
uw arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u vergeten bent Lynparza in te nemen, neem dan de volgende normale dosis op het geplande
tijdstip in. Neem geen dubbele dosis (twee doseringen op hetzelfde tijdstip) om een vergeten dosis in
te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Vertel het uw arts onmiddellijk indien u een van de volgende verschijnselen opmerkt
Zeer vaak
(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
kortademigheid, zich zeer moe voelen, een bleke huid of een snelle hartslag – dit kunnen
verschijnselen zijn van een afname van het aantal rode bloedcellen (anemie).
Soms
(komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
allergische reacties (zoals zwelling van het gezicht, de lippen, tong of keel, netelroos,
moeilijkheden met ademhalen of slikken, duizeligheid wat verschijnselen zijn van
overgevoeligheidsreacties).
ernstige problemen met het beenmerg (myelodysplastisch syndroom of acute myeloïde leukemie).
Zie rubriek 2.
Andere mogelijke bijwerkingen zijn
Zeer vaak
(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
zich misselijk voelen (nausea)
overgeven (braken)
zich moe of zwak voelen
slechte spijsvertering of brandend maagzuur (dyspepsie)
verlies van eetlust
hoofdpijn
102
voedsel smaakt anders (dysgeusie)
duizeligheid
hoest
kortademigheid
diarree - neem onmiddellijk contact op met uw arts, als deze bijwerking ernstig wordt.
Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen die aan het licht kunnen komen tijdens bloedonderzoeken
afname van het aantal bloedplaatjes (trombocytopenie) - u kunt de volgende verschijnselen
waarnemen
o
blauwe plekken of bloedingen die langer duren dan normaal als u zich pijn doet.
laag aantal witte bloedcellen (leukopenie of neutropenie) wat uw vermogen om infecties te
bestrijden kan verminderen en gepaard kan gaan met koorts.
Vaak
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
huiduitslag of jeukende huiduitslag op gezwollen, rode huid (dermatitis)
zere mond (stomatitis)
pijn in de maagstreek onder de ribben (pijn in de bovenbuik).
Vaak voorkomende
bijwerkingen die aan het licht kunnen komen tijdens bloedonderzoeken
laag aantal witte bloedcellen (lymfopenie) wat uw vermogen om infecties te bestrijden kan
verminderen en gepaard kan gaan met koorts.
toename van creatininespiegels in het bloed. Deze test wordt gebruikt om te controleren hoe uw
nieren werken.
Soms voorkomende
bijwerkingen die aan het licht kunnen komen tijdens bloedonderzoeken
toename van de grootte van de rode bloedcellen (gaat niet gepaard met verschijnselen).
Zelden
(komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
Pijnlijke ontsteking van het vetweefsel onder de huid (erythema nodosum).
Gedurende het eerste jaar van de behandeling zal uw arts elke maand uw bloed onderzoeken en daarna
periodiek. Uw arts zal u op de hoogte brengen indien er veranderingen in uw bloed zijn waarvoor
behandeling nodig is.
Krijgt u last van bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan, neem dan direct contact op met uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
de fles na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren. Gooi elke Lynparza capsule die in de vriezer heeft gelegen weg.
Als u wilt, kunt u de Lynparza capsules tot 3 maanden buiten de koelkast (beneden 30°C) bewaren.
103
Gooi na deze periode elke capsule die niet gebruikt is weg. Het is aan te raden om bij te houden op
welke datum de capsules uit de koelkast zijn gehaald en na welke datum ze weggegooid moeten
worden.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is olaparib. Elke harde capsule bevat 50 mg olaparib.
De andere stoffen (hulpstoffen) in dit middel zijn
Inhoud van de capsule: lauroylmacrogol-32 glyceriden.
Omhulsel van de capsule: hypromellose, titaandioxide (E171), gellangom (E418), kaliumacetaat.
Drukinkt op de capsule: schellak, ijzeroxide zwart (E172).
Hoe ziet Lynparza eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Lynparza is een witte, ondoorzichtige, harde capsule, gemarkeerd met “OLAPARIB 50 mg” en het
logo van AstraZeneca in zwarte inkt.
Lynparza wordt geleverd in plastic HDPE-flessen die elk 112 harde capsules bevatten. Eén verpakking
bevat 448 capsules (4 flessen met elk 112 capsules).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
Fabrikant
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-151 85 Södertälje
Zweden
AstraZeneca UK Limited
Silk Road Business Park
Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA
Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
AstraZeneca S.A./N.V.
Tel: +32 2 370 48 11
България
АстраЗе½ека България ЕООД
Тел.: +359 24455000
Lietuva
UAB AstraZeneca Lietuva
Tel: +370 5 2660550
Luxembourg/Luxemburg
AstraZeneca S.A./N.V.
Tél/Tel: +32 2 370 48 11
104
Česká republika
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
Tel: +420 222 807 111
Danmark
AstraZeneca A/S
Tlf: +45 43 66 64 62
Deutschland
AstraZeneca GmbH
Tel: +49 41 03 7080
Eesti
AstraZeneca
Tel: +372 6549 600
Ελλάδα
AstraZeneca A.E.
Τηλ: +30 210 6871500
España
AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.
Tel: +34 91 301 91 00
France
AstraZeneca
Tél: +33 1 41 29 40 00
Hrvatska
AstraZeneca d.o.o.
Tel: +385 1 4628 000
Ireland
AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC
Tel: +353 1609 7100
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
AstraZeneca S.p.A.
Tel: +39 02 9801 1
Κύπρος
Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ
Τηλ: +357 22490305
Latvija
SIA AstraZeneca Latvija
Tel: +371 67377100
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Magyarország
AstraZeneca Kft.
Tel.: +36 1 883 6500
Malta
Associated Drug Co. Ltd
Tel: +356 2277 8000
Nederland
AstraZeneca BV
Tel: +31 79 363 2222
Norge
AstraZeneca AS
Tlf: +47 21 00 64 00
Österreich
AstraZeneca Österreich GmbH
Tel: +43 1 711 31 0
Polska
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 245 73 00
Portugal
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tel: +351 21 434 61 00
România
AstraZeneca Pharma SRL
Tel: +40 21 317 60 41
Slovenija
AstraZeneca UK Limited
Tel: +386 1 51 35 600
Slovenská republika
AstraZeneca AB, o.z.
Tel: +421 2 5737 7777
Suomi/Finland
AstraZeneca Oy
Puh/Tel: +358 10 23 010
Sverige
AstraZeneca AB
Tel: +46 8 553 26 000
United Kingdom (Northern Ireland)
AstraZeneca UK Ltd
Tel: +44 1582 836 836
105
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
106
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lynparza 100 mg, filmomhulde tabletten
Lynparza 150 mg, filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Lynparza 100 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg olaparib.
Lynparza 150 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg olaparib.
Hulpstof met bekend effect:
Dit geneesmiddel bevat 0,24 mg natrium per 100 mg tablet en 0,35 mg natrium per 150 mg tablet.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Lynparza 100 mg filmomhulde tabletten
Gele tot donkergele, ovale, biconvexe tablet, gemarkeerd met `OP100' aan één zijde en een blanco
zijde.
Lynparza 150 mg filmomhulde tabletten
Groene tot groen/grijze, ovale, biconvexe tablet, gemarkeerd met `OP150' aan één zijde en een blanco
zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Ovariumcarcinoom
Lynparza is geïndiceerd als monotherapie voor de:
onderhoudsbehandeling van volwassen patiënten met gevorderd (FIGO stadia III en IV),
BRCA1/2-gemuteerd (kiembaan en/of somatisch) hooggradig epitheliaal ovarium-, tuba- of
primair peritoneaal carcinoom die een respons (volledige of partiële) vertonen na voltooien
van eerstelijns platinabevattende chemotherapie.
onderhoudsbehandeling van volwassen patiënten met platinasensitief recidief hooggradig
epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom die een respons (volledige of
partiële) vertonen op platinabevattende chemotherapie.
Lynparza in combinatie met bevacizumab is geïndiceerd voor de:
onderhoudsbehandeling van volwassen patiënten met gevorderd (FIGO stadia III en IV)
hooggradig epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom die een respons
(volledige of partiële) vertonen na voltooien van eerstelijns platinabevattende chemotherapie
in combinatie met bevacizumab en bij wie het carcinoom geassocieerd is met een positieve
homologe recombinatiedeficiëntie (HRD)-status door ofwel een BRCA1/2-mutatie en/of
genomische instabiliteit (zie rubriek 5.1).
Patiënten met hormoonreceptor (HR)-positieve borstkanker moeten ook progressie hebben vertoond
tijdens of na eerdere endocriene therapie of beschouwd worden als ongeschikt voor endocriene
therapie.
Adenocarcinoom van de alvleesklier
Lynparza is geïndiceerd als monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van volwassen patiënten
met kiembaan BRCA1/2-mutaties die gemetastaseerd adenocarcinoom van de alvleesklier hebben en
die geen progressie vertonen na een minimum van 16 weken platinabevattende therapie binnen een
eerstelijns chemotherapie regime.
Prostaatkanker
Lynparza is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met
gemetastaseerde castratie-resistente prostaatkanker en BRCA1/2-mutaties (kiembaan en/of somatisch)
die progressie hebben vertoond na eerdere behandeling met een nieuw hormonaal middel.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Lynparza dient te worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaring heeft
met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker.
Patiëntselectie
Eerstelijns onderhoudsbehandeling van BRCA-gemuteerd gevorderd ovariumcarcinoom:
Voorafgaand aan een eerstelijns onderhoudsbehandeling met Lynparza voor hooggradig epitheliaal
ovariumcarcinoom (EOC), tubacarcinoom (FTC) of primair peritoneaal carcinoom (PPC) moet bij
patiënten zijn vastgesteld dat er sprake is van schadelijke of vermoedelijk schadelijke kiembaan en/of
somatische mutaties in het borstkankergen (BRCA) 1 of 2 door middel van een gevalideerde test.
Onderhoudsbehandeling van platinasensitief recidief ovariumcarcinoom:
Het is niet noodzakelijk om te testen op BRCA1/2 voorafgaand aan een onderhoudsbehandeling met
Lynparza monotherapie voor recidief EOC, FTC of PPC bij patiënten met een volledige of partiële
respons op platinabevattende therapie.
Eerstelijns onderhoudsbehandeling van HRD-positief gevorderd ovariumcarcinoom in combinatie met
bevacizumab:
Voorafgaand aan een eerstelijns onderhoudsbehandeling met Lynparza in combinatie met
bevacizumab voor EOC, FTC of PPC moet bij patiënten zijn vastgesteld dat er sprake is van een
schadelijke of vermoedelijk schadelijke BRCA1/2-mutatie en/of genomische instabiliteit, door middel
van een gevalideerde test (zie rubriek 5.1).
gBRCA1/2-gemuteerde HER2-negatieve gemetastaseerde borstkanker:
Voor kiembaan BRCA1/2-gemuteerde (gBRCA1/2) humane epidermale groeifactor receptor 2 (HER2)-
negatieve lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker, moet bij patiënten zijn vastgesteld dat er
sprake is van een schadelijke of vermoedelijk schadelijke gBRCA1/2-mutatie voorafgaand aan de start
van behandeling met Lynparza. De gBRCA1/2-status dient te worden bepaald met behulp van een
gevalideerde testmethode door een ervaren laboratorium. Gegevens die klinische validatie van tumor-
BRCA1/2-testen bij borstkanker aantonen, zijn momenteel niet beschikbaar.
Eerstelijns onderhoudsbehandeling van gBRCA-gemuteerd, gemetastaseerd adenocarcinoom van de
alvleesklier:
BRCA1/2-gemuteerde gemetastaseerde castratie-resistente prostaatkanker:
Voor BRCA1/2-gemuteerde gemetastaseerde castratie-resistente prostaatkanker (mCRPC), moet bij
patiënten zijn vastgesteld dat er sprake is van een schadelijke of vermoedelijk schadelijke
BRCA1/2-mutatie (op basis van gebruik van tumor of bloedmonster) voorafgaand aan de start van de
behandeling met Lynparza (zie rubriek 5.1). De BRCA1/2-mutatiestatus dient te worden bepaald met
behulp van een gevalideerde testmethode door een ervaren laboratorium.
Genetische counseling voor patiënten die worden getest op BRCA1/2-mutaties dient volgens de lokale
regelgeving te worden uitgevoerd.
Dosering
Lynparza is beschikbaar in de vorm van 100 mg en 150 mg tabletten.
De aanbevolen dosis Lynparza als monotherapie of in combinatie met bevacizumab is 300 mg (twee
tabletten van 150 mg) tweemaal daags, wat equivalent is aan een totale dagelijkse dosis van 600 mg.
De 100 mg tablet is beschikbaar voor dosisreductie.
Lynparza monotherapie
Patiënten met platinasensitief recidief (platinum sensitive relapsed, PSR) hooggradig epitheliaal
ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom die een respons (volledige of partiële) vertonen op
platinabevattende chemotherapie, dienen de behandeling met Lynparza niet later dan 8 weken na
voltooiing van hun laatste dosis platinabevattend regime te starten.
Lynparza in combinatie met bevacizumab
Bij een eerstelijns onderhoudsbehandeling met Lynparza in combinatie met bevacizumab voor
hooggradig epitheliaal ovariumcarcinoom, tubacarcinoom of primair peritoneaal carcinoom na
voltooien van eerstelijns platinabevattende chemotherapie in combinatie met bevacizumab is de dosis
bevacizumab 15 mg/kg eenmaal per 3 weken. Raadpleeg de volledige productinformatie van
bevacizumab (zie rubriek 5.1).
Behandelingsduur
Eerstelijns onderhoudsbehandeling voor BRCA-gemuteerd gevorderd ovariumcarcinoom:
Patiënten kunnen de behandeling voortzetten tot radiologische ziekteprogressie, onaanvaardbare
toxiciteit of tot maximaal 2 jaar als er na een behandeling van 2 jaar geen radiologisch bewijs is van
ziekte. Patiënten met bewijs van ziekte na 2 jaar die naar de mening van de behandelende arts verder
voordeel kunnen behalen uit het voortzetten van de behandeling kunnen langer dan 2 jaar worden
behandeld.
Onderhoudsbehandeling van platinasensitief recidiverend ovariumcarcinoom:
Bij patiënten met platinasensitief recidiverend, hooggradig epitheliaal ovarium-, tuba- of primair
peritoneaal carcinoom wordt aangeraden de behandeling voort te zetten tot progressie van de
onderliggende ziekte of totdat onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
Eerstelijns onderhoudsbehandeling van HRD-positief gevorderd ovariumcarcinoom in combinatie met
bevacizumab:
Patiënten kunnen de behandeling met Lynparza voortzetten tot radiologische ziekteprogressie,
onaanvaardbare toxiciteit of tot maximaal 2 jaar als er na een behandeling van 2 jaar geen radiologisch
gBRCA1/2-gemuteerde HER2-negatieve gemetastaseerde borstkanker
Het wordt aangeraden de behandeling voort te zetten tot progressie van de onderliggende ziekte of
totdat onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
Eerstelijns onderhoudsbehandeling van gBRCA-gemuteerd, gemetastaseerd adenocarcinoom van de
alvleesklier:
Het wordt aangeraden de behandeling voort te zetten tot progressie van de onderliggende ziekte of
totdat onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
BRCA1/2-gemuteerde gemetastaseerde castratie-resistente prostaatkanker:
Het wordt aangeraden de behandeling voort te zetten tot progressie van de onderliggende ziekte of
totdat onaanvaardbare toxiciteit optreedt. Medicamenteuze castratie met een luteïniserend hormoon-
releasing hormoon (LHRH) analoog dient te worden voortgezet tijdens de behandeling bij patiënten
die niet chirurgisch gecastreerd zijn.
Er zijn geen gegevens met betrekking tot de werkzaamheid of veiligheid over herhaalde
onderhoudsbehandeling met Lynparza na een eerste of opvolgend recidief bij patiënten met
ovariumcarcinoom of over herhaalde behandeling van patiënten met borstkanker (zie rubriek 5.1).
Belangrijke verschillen in dosering tussen Lynparza tabletten en capsules
Lynparza tabletten (100 mg en 150 mg) dienen niet op milligram-op-milligram basis gesubstitueerd te
worden door Lynparza capsules (50 mg) omwille van de verschillen in de dosering en biologische
beschikbaarheid van elke formulering. Daarom dienen de specifieke dosisaanbevelingen voor elke
formulering te worden gevolgd.
Gemiste dosis
Als patiënten een dosis Lynparza missen, dienen ze de volgende normale dosis op het geplande tijdstip
in te nemen.
Dosisaanpassingen vanwege bijwerkingen
De behandeling kan worden onderbroken om bijwerkingen zoals nausea, braken, diarree en anemie
onder controle te krijgen en een dosisverlaging kan worden overwogen (zie rubriek 4.8).
In geval van dosisverlaging is de aanbevolen dosis tweemaal daags 250 mg (één tablet van 150 mg en
één tablet van 100 mg) (equivalent aan een totale dagelijkse dosis van 500 mg).
Als er een verdere dosisverlaging nodig is, wordt aanbevolen de dosis te verlagen naar tweemaal daags
200 mg (twee tabletten van 100 mg) (equivalent aan een totale dagelijkse dosis van 400 mg).
Dosisaanpassingen vanwege gelijktijdige toediening met CYP3A-remmers
Gelijktijdig gebruik van sterke of matige CYP3A-remmers wordt niet aanbevolen en alternatieve
middelen dienen te worden overwogen. Wanneer een sterke CYP3A-remmer gelijktijdig moet worden
toegediend, wordt aanbevolen om de dosis Lynparza te verlagen naar tweemaal daags 100 mg (één
tablet van 100 mg) (equivalent aan een totale dagelijkse dosis van 200 mg). Wanneer een matige
CYP3A-remmer gelijktijdig moet worden toegediend, wordt aanbevolen om de dosis Lynparza te
verlagen naar tweemaal daags 150 mg (één tablet van 150 mg) (equivalent aan een totale dagelijkse
dosis van 300 mg) (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Specifieke populaties
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 31 tot 50 ml/min) is de aanbevolen dosis
Lynparza tweemaal daags 200 mg (twee tabletten van 100 mg) (equivalent aan een totale dagelijkse
dosis van 400 mg) (zie rubriek 5.2).
Lynparza kan zonder dosisaanpassing worden toegediend aan patiënten met lichte nierinsufficiëntie
(creatinineklaring 51 tot 80 ml/min).
Lynparza wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of met
nierziekte in het eindstadium (creatinineklaring 30 ml/min), omdat bij deze patiënten de veiligheid
en farmacokinetiek niet zijn onderzocht. Lynparza mag alleen toegediend worden aan patiënten met
ernstige nierinsufficiëntie als het voordeel opweegt tegen het potentiële risico en de nierfunctie van de
patiënt en het optreden van bijwerkingen nauwgezet gecontroleerd worden.
Leverinsufficiëntie
Lynparza kan zonder dosisaanpassing worden toegediend aan patiënten met lichte of matige
leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie A of B) (zie rubriek 5.2). Lynparza wordt niet aanbevolen
voor gebruik bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie C), omdat bij deze
patiënten de veiligheid en farmacokinetiek niet zijn onderzocht.
Niet-blanke patiënten
Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over niet-blanke patiënten. Er is echter geen
dosisaanpassing op basis van etniciteit nodig (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Lynparza bij kinderen en adolescenten zijn niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Lynparza is bedoeld voor oraal gebruik.
De Lynparza tabletten dienen in hun geheel te worden doorgeslikt en mogen niet worden gekauwd,
fijngemalen, opgelost of gedeeld. Lynparza tabletten kunnen worden ingenomen zonder rekening te
houden met de maaltijden.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Borstvoeding gedurende de behandeling en gedurende 1 maand na de laatste dosis (zie rubriek 4.6).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hematologische toxiciteit
Er is hematologische toxiciteit gemeld bij patiënten die werden behandeld met Lynparza, waaronder
klinische diagnoses en/of laboratoriumbevindingen van meestal lichte of matig ernstige anemie
(CTCAE-graad 1 of 2), neutropenie, trombocytopenie en lymfopenie. Patiënten mogen pas starten met
de behandeling met Lynparza nadat zij zijn hersteld van hematologische toxiciteit veroorzaakt door
een eerdere antikankerbehandeling (waarden voor hemoglobine-, plaatjes- en neutrofielenconcentratie
CTCAE-graad 1). Het wordt aangeraden bij aanvang van de behandeling een volledige telling van
de bloedcellen uit te voeren en gedurende de eerste 12 maanden van de behandeling maandelijks en
Als een patiënt ernstige hematologische toxiciteit ontwikkelt of afhankelijk wordt van
bloedtransfusies, dient de behandeling met Lynparza te worden onderbroken en dient adequate
hematologische monitoring te worden gestart. Als de bloedparameters klinisch abnormaal blijven
nadat de patiënt 4 weken lang geen Lynparza heeft ingenomen, wordt aangeraden een
beenmerganalyse en/of cytogenetische bloedanalyse uit te voeren.
Myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie
De globale incidentie van myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie (MDS/AML) bij
patiënten die Lynparza als monotherapie kregen tijdens klinische studies, inclusief lange termijn
follow-up voor overleving, bedroeg < 1,5%, met een hogere incidentie bij BRCAm-patiënten met
platinasensitief recidiverend ovariumcarcinoom die ten minste twee eerdere therapielijnen
platinabevattende chemotherapie hadden gekregen en die gedurende 5 jaar werden gevolgd (zie
rubriek 4.8). De meeste gevallen hadden een fatale afloop. De behandelingsduur met olaparib van
patiënten die MDS/AML ontwikkelden varieerde van < 6 maanden tot > 4 jaar.
Als MDS/AML vermoed wordt, dient de patiënt doorverwezen te worden naar een hematoloog voor
nader onderzoek, waaronder beenmerganalyse en bloedafname voor cytogenetica. Als na onderzoek
naar langdurige hematologische toxiciteit MDS/AML wordt vastgesteld, dient de behandeling met
Lynparza stopgezet te worden en de patiënt op passende wijze te worden behandeld.
Pneumonitis
Er is pneumonitis, inclusief gevallen met fatale afloop, gemeld bij < 1,0% van de patiënten die
Lynparza kregen tijdens klinische studies. De meldingen van pneumonitis vertoonden geen consistent
klinisch patroon en werden beïnvloed door een aantal predisponerende factoren (kanker en/of
metastasen in de longen, onderliggende longziekte, voorgeschiedenis van roken en/of eerdere
chemotherapie en radiotherapie). Als patiënten nieuwe ademhalingssymptomen zoals dyspneu, hoest
en koorts ontwikkelen of als deze symptomen verergeren, of als er bij radiologisch onderzoek van de
borst een abnormaliteit wordt gevonden, dient de behandeling met Lynparza te worden onderbroken
en dient er onmiddellijk een onderzoek te worden gestart. Als wordt vastgesteld dat er sprake is van
pneumonitis, dient de behandeling met Lynparza te worden stopgezet en de patiënt op de juiste wijze
te worden behandeld.
Embryofoetale toxiciteit
Vanwege het werkingsmechanisme (PARP-remming) van Lynparza, kan dit middel schade toebrengen
aan de foetus wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen. Uit niet-klinische onderzoeken
bij ratten is gebleken dat olaparib de embryofoetale overleving negatief beïnvloedt en grote foetale
misvormingen veroorzaakt bij blootstellingen lager dan diegene die worden verwacht bij de
aanbevolen dosis voor mensen van tweemaal daags 300 mg.
Zwangerschap/anticonceptie
Lynparza mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Vrouwen die zwanger kunnen worden,
moeten twee vormen van betrouwbare anticonceptie gebruiken voor aanvang van de behandeling met
Lynparza, tijdens de behandeling en gedurende 1 maand na inname van de laatste dosis Lynparza.
Twee zeer doeltreffende en complementaire vormen van anticonceptie worden aanbevolen.
Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten betrouwbare
anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na inname van de laatste
dosis Lynparza (zie rubriek 4.6).
Interacties
Gelijktijdige toediening van Lynparza met sterke of matige CYP3A-remmers is niet aanbevolen (zie
rubriek 4.5). Wanneer een sterke of matige CYP3A-remmer gelijktijdig moet worden toegediend,
dient de dosis Lynparza te worden verlaagd (zie rubriek 4.2 en 4.5).
Natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 100 mg of 150 mg tablet, dat wil
zeggen dat het in wezen `natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacodynamische interacties
Klinische onderzoeken naar olaparib in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker,
waaronder middelen die het DNA aantasten, duiden erop dat er een risico bestaat op versterking en
verlenging van myelosuppressieve toxiciteit. De aanbevolen monotherapiedosis Lynparza is niet
geschikt om in combinatie met myelosuppressieve geneesmiddelen tegen kanker te worden gebruikt.
De combinatie van olaparib met vaccins of immunosuppressieve middelen is niet onderzocht. Daarom
dient de nodige voorzichtigheid in acht genomen te worden indien deze geneesmiddelen samen met
Lynparza toegediend worden en moeten de patiënten nauwgezet gecontroleerd worden.
Farmacokinetische interacties
Invloed van andere geneesmiddelen op olaparib
CYP3A4/5 zijn de isozymen die hoofdzakelijk verantwoordelijk zijn voor de metabolische klaring van
olaparib.
Een klinisch onderzoek naar de impact van itraconazol, een bekende CYP3A-remmer, heeft
aangetoond dat gelijktijdige toediening met olaparib de gemiddelde Cmax van olaparib verhoogde met
42% (90% BI: 33-52%) en de gemiddelde AUC met 170% (90% BI: 144-197%). Daarom worden
bekende sterke (bv. itraconazol, telithromycine, clarithromycine, proteaseremmers versterkt met
ritonavir of cobicistat, boceprevir, telaprevir) of matige (bv. erythromycine, diltiazem, fluconazol,
verapamil) remmers van dit isozym niet aanbevolen met Lynparza (zie rubriek 4.4). Indien sterke of
matige CYP3A-remmers gelijktijdig moeten worden toegediend, dient de dosis van Lynparza te
worden verlaagd. Er wordt aanbevolen de dosis van Lynparza te verlagen naar 100 mg tweemaal
daags (equivalent aan een totale dagelijkse dosis van 200 mg) met een sterke CYP3A-remmer of naar
150 mg tweemaal daags (equivalent aan een totale dagelijkse dosis van 300 mg) met een matige
CYP3A-remmer (zie rubriek 4.2 en 4.4). Het wordt ook niet aanbevolen om grapefruitsap
(pompelmoessap) te consumeren tijdens een behandeling met Lynparza omdat het een
CYP3A-remmer is.
Een klinisch onderzoek naar de impact van rifampicine, een bekende CYP3A-inductor, heeft
aangetoond dat gelijktijdige toediening met olaparib de gemiddelde Cmax van olaparib verlaagde met
71% (90% BI: 76-67%) en de gemiddelde AUC met 87% (90% BI: 89-84%). Daarom worden
bekende sterke inductoren van dit isozym (bv. fenytoïne, rifampicine, rifapentine, carbamazepine,
nevirapine, fenobarbital en sint-janskruid) niet aanbevolen met Lynparza, aangezien het mogelijk is
dat de werkzaamheid van Lynparza substantieel afneemt. De grootte van het effect van matige tot
sterke inductoren (bv. efavirenz, rifabutine) op de blootstelling van olaparib is niet vastgesteld, daarom
wordt de gelijktijdige toediening van Lynparza samen met deze geneesmiddelen ook niet aanbevolen
(zie rubriek 4.4).
Invloed van olaparib op andere geneesmiddelen
Olaparib remt CYP3A4 in vitro en is naar verwachting een zwakke CYP3A-remmer in vivo. Daarom
is voorzichtigheid geboden wanneer gevoelige substraten van CYP3A of substraten met een nauw
therapeutisch bereik (bv. simvastatine, cisapride, ciclosporine, ergotalkaloïden, fentanyl, pimozide,
sirolimus, tacrolimus en quetiapine) worden gecombineerd met olaparib. Geschikte klinische
Stimulatie van de activiteit van CYP1A2, 2B6 en 3A4 werd in vitro waargenomen, waarbij de
activiteit van CYP2B6 waarschijnlijk in klinisch relevante mate wordt gestimuleerd. De mogelijkheid
dat olaparib de activiteit van CYP2C9, CYP2C19 en P-gp stimuleert kan ook niet worden uitgesloten.
Daarom kan olaparib bij gelijktijdige toediening de blootstelling aan substraten van deze metabole
enzymen en transporteiwitten reduceren. De werkzaamheid van bepaalde hormonale anticonceptiva
kan afnemen als deze tegelijkertijd met olaparib worden toegediend (zie rubriek 4.4 en 4.6).
In vitro, remt olaparib de efflux transporter P-gp (IC50 = 76µM), daarom kan niet worden uitgesloten
dat olaparib klinisch relevante geneesmiddelinteracties met substraten van P-gp (bijvoorbeeld
simvastatine, pravastatine, dabigatran, digoxine en colchicine) kan veroorzaken. Geschikte klinische
observatie is aanbevolen bij patiënten die dit soort geneesmiddelen gelijktijdig met olaparib
toegediend krijgen.
In vitro toonde olaparib aan een remmer te zijn van BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1
en MATE2K. Het kan niet worden uitgesloten dat olaparib de blootstelling aan substraten van BCRP
(bv. methotrexaat, rosuvastatine), OATP1B1 (bv. bosentan, glibenclamide, repaglinide, statines en
valsartan), OCT1 (bv. metformine), OCT2 (bv. serumcreatinine), OAT3 (bv. furosemide en
methotrexaat), MATE1 (bv. metformine) en MATE2K (bv. metformine) kan verhogen.
Voorzichtigheid is met name geboden als olaparib in combinatie met een statine wordt toegediend.
Combinatie met anastrozol, letrozol en tamoxifen
Er werd een klinische studie uitgevoerd om de combinatie van olaparib met anastrozol, letrozol of
tamoxifen te evalueren. Er werden geen klinisch relevante interacties waargenomen met anastrozol of
letrozol, maar tamoxifen verminderde de blootstelling aan olaparib met 27%. Het is niet bekend of dit
effect klinisch relevant is. Olaparib heeft geen invloed op de farmacokinetiek van tamoxifen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen een zwangerschap te voorkomen wanneer ze Lynparza
gebruiken en mogen bij aanvang van de behandeling niet zwanger zijn. Een zwangerschapstest dient te
worden uitgevoerd bij alle vrouwen die zwanger kunnen worden voor aanvang van de behandeling en
moet regelmatig overwogen worden gedurende de behandeling.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen twee vormen van betrouwbare anticonceptie te
gebruiken voor aanvang van de behandeling met Lynparza, tijdens de behandeling en gedurende 1
maand na inname van de laatste dosis Lynparza, tenzij onthouding de gekozen vorm van anticonceptie
is (zie rubriek 4.4). Twee zeer doeltreffende en complementaire vormen van anticonceptie worden
aanbevolen.
Aangezien het niet kan worden uitgesloten dat olaparib de blootstelling aan substraten van CYP2C9
zou kunnen verlagen door stimulatie van de enzymactiviteit, kan de werkzaamheid van bepaalde
hormonale anticonceptiva afnemen wanneer gelijktijdig toegediend met olaparib. Daarom dient
gedurende de behandeling een bijkomende vorm van niet-hormonale anticonceptie te worden
overwogen (zie rubriek 4.5). Voor vrouwen met hormoon-afhankelijke kanker, moeten twee niet-
hormonale methoden van anticonceptie worden overwogen.
Anticonceptie bij mannen
Zwangerschap
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken inclusief ernstige teratogene effecten en effecten
op embryofoetale overleving bij de rat bij systemische blootstelling van de moeder aan doses lager dan
de therapeutische dosering voor mensen (zie rubriek 5.3). Er zijn geen gegevens over het gebruik van
olaparib bij zwangere vrouwen, maar, op basis van het werkingsmechanisme van olaparib, mag
Lynparza niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap noch door vrouwen die zwanger kunnen
worden en geen betrouwbare anticonceptie gebruiken gedurende de behandeling en gedurende 1
maand na inname van de laatste dosis Lynparza. (Zie voorgaande paragraaf 'Vrouwen die zwanger
kunnen worden/anticonceptie bij vrouwen' voor meer informatie over anticonceptie en
zwangerschapstesten).
Borstvoeding
Er zijn geen dieronderzoeken betreffende de uitscheiding van olaparib in moedermelk uitgevoerd. Het
is niet bekend of olaparib of zijn metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden.
Lynparza is gecontra-indiceerd gedurende borstvoeding en tijdens 1 maand na inname van de laatste
dosis, gezien de farmacologische eigenschappen van het product (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens met betrekking tot de vruchtbaarheid. In dieronderzoek werd geen
effect op de conceptie waargenomen maar er zijn nadelige effecten op de embryofoetale overleving
geconstateerd (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Lynparza heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten behandeld met Lynparza kunnen last hebben van vermoeidheid, asthenie of duizeligheid.
Patiënten die deze symptomen hebben, dienen voorzichtig te zijn tijdens het besturen van een voertuig
of het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Lynparza is geassocieerd met bijwerkingen van meestal lichte of matige ernst (CTCAE-graad 1 of 2)
en in het algemeen is het niet nodig de behandeling stop te zetten. De meest frequent waargenomen
bijwerkingen tijdens klinische onderzoeken bij patiënten die monotherapie met Lynparza kregen
( 10%) waren nausea, vermoeidheid, anemie, braken, diarree, verminderde eetlust, hoofdpijn, hoest,
dysgeusie, dyspneu, neutropenie, duizeligheid, dyspepsie, leukopenie en trombocytopenie.
De bijwerkingen met graad 3 voorkomend bij > 2% van de patiënten waren anemie (16%),
neutropenie (5%), vermoeidheid/asthenie (5%), trombocytopenie (3%) en leukopenie (2%).
Bijwerkingen die het vaakst tot dosisonderbrekingen en/of dosisverlagingen leidden bij monotherapie
waren anemie (17%), vermoeidheid/asthenie (6%), braken (6%), nausea (6%) en neutropenie (6%).
Bijwerkingen die het vaakst tot permanente stopzetting leidden, waren anemie (1,8%),
trombocytopenie (0,8%), vermoeidheid/asthenie (0,7%), nausea (0,6%), neutropenie (0,5%) en braken
(0,5%).
Wanneer Lynparza wordt gebruikt in combinatie met bevacizumab is het veiligheidsprofiel over het
algemeen consistent met dat van de individuele therapieën.
Tabel van bijwerkingen
Het veiligheidsprofiel is gebaseerd op samengevoegde gegevens van 3.077 patiënten met solide
tumoren die tijdens klinische studies werden behandeld met Lynparza als monotherapie met de
aanbevolen dosis.
De volgende bijwerkingen zijn geïdentificeerd in klinische onderzoeken bij patiënten die
monotherapie met Lynparza kregen en waarbij de blootstelling van de patiënten bekend was. De
bijwerkingen worden weergegeven volgens MedDRA-systeem/orgaanklasse (SOC) en daarna volgens
MedDRA voorkeursterm in tabel 1. Binnen elke systeem/orgaanklasse worden de voorkeurstermen
ingedeeld naar afnemende frequentie en vervolgens naar afnemende ernst. De frequentie van
bijwerkingen wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 tot < 1/10); soms
( 1/1.000 tot < 1/100), zelden ( 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan
met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 1
Tabel van bijwerkingen
Bijwerkingen
MedDRA-systeem/
Frequentie voor alle
Frequentie voor
orgaanklasse
CTCAE-graden
CTCAE-graad 3 en
hoger
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-
Soms
Soms
gespecificeerd (inclusief cysten en
Myelodysplastisch
Myelodysplastisch
poliepen)
syndroom/acute myeloïde
syndroom/acute myeloïde
leukemiea
leukemie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
Zeer vaak
Anemiea, Neutropeniea,
Anemiea
Trombocytopeniea,
Vaak
Leukopeniea
Neutropeniea,
Vaak
Trombocytopeniea,
Lymfopeniea
Leukopeniea
Soms
Lymfopeniea
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
Zelden
Overgevoeligheida, Angio- Overgevoeligheida
oedeem*
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Soms
Verminderde eetlust
Verminderde eetlust
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Soms
Duizeligheid, Hoofdpijn,
Duizeligheid, Hoofdpijn
Dysgeusiea
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
Zeer vaak
Vaak
mediastinumaandoeningen
Hoesta, Dyspneua
Dyspneua
Soms
Hoesta
MedDRA-systeem/
Frequentie voor alle
Frequentie voor
orgaanklasse
CTCAE-graden
CTCAE-graad 3 en
hoger
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Braken, Diarree, Nausea,
Braken, Diarree, Nausea,
Dyspepsie
Soms
Vaak
Stomatitisa, Bovenbuikpijn
Stomatitisa, Bovenbuikpijn
Zelden
Dyspepsie
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Soms
Rasha
Rasha
Soms
Dermatitisa
Zelden
Erythema nodosum
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Vaak
toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid (waaronder Vermoeidheid (waaronder
asthenie)
asthenie)
Onderzoeken
Vaak
Zelden
Bloedcreatinine verhoogd
Bloedcreatinine verhoogd
Soms
Mean cell volume
verhoogd
a
MDS/AML omvat de voorkeurstermen (PT's): acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch syndroom en myeloïde
leukemie.
Anemie omvat de PT's: anemie, macrocytische anemie, erythropenie, hematocriet verlaagd, hemoglobine verlaagd,
normocytische anemie en rode bloedceltelling verlaagd.
Neutropenie omvat de PT's: febriele neutropenie, neutropenie, neutropene infectie, neutropene sepsis en
neutrofielentelling verlaagd.
Trombocytopenie omvat de PT's: plaatjestelling verlaagd en trombocytopenie.
Leukopenie omvat de PT's: leukopenie en witte bloedceltelling verlaagd.
Lymfopenie omvat de PT's: lymfocytentelling verlaagd en lymfopenie.
Overgevoeligheid omvat de PT's: geneesmiddelenovergevoeligheid en overgevoeligheid.
Dysgeusie omvat de PT's: dygeusie en smaakstoornis.
Hoest omvat de PT's: hoesten en productieve hoest.
Dyspneu omvat de PT's: dyspneu en inspanningsdyspneu.
Stomatitis omvat de PT's: aften, mondzweren en stomatitis.
Rash omvat de PT's: erytheem, exfoliatieve rash, rash, erythemateuze rash, rash vlekkerig, rash maculo-papulair, rash
papulair en rash pruritus.
Dermatitis omvat de PT's: dermatitis en allergische dermatitis.
*
Zoals waargenomen in postmarketingsetting.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hematologische toxiciteit
Anemie en andere hematologische toxiciteiten waren meestal van een lage gradatie (CTCAE-graad 1
of 2), maar er waren meldingen van gevallen met CTCAE-graad 3 en hoger. Anemie was de meest
frequent gemelde bijwerking met CTCAE-graad 3 in klinische studies. De mediane duur tot aanvang
van anemie was ongeveer 4 weken (ongeveer 7 weken voor CTCAE-graad 3 gevallen). Anemie
werd onder controle gehouden door onderbrekingen van de dosis en verlagingen van de dosis (zie
rubriek 4.2) en waar nodig met bloedtransfusies. In klinische studies met de tabletformulering was de
incidentie van bijwerkingen betreffende anemie 39,2% (CTCAE-graad 3 17,2%) en bedroegen de
incidenties van onderbreking, verlaging en stopzetting van de dosis vanwege anemie respectievelijk
De incidentie van verhogingen van gemiddeld corpusculair volume van laag of normaal bij baseline
naar waarden boven de bovengrens van de normale waarden (ULN) bedroeg ongeveer 68%. Deze
waarden bleken zich te normaliseren na stopzetting van de behandeling en bleken geen klinische
gevolgen te hebben.
Het wordt aangeraden bij aanvang van de behandeling een volledige telling van de bloedcellen uit te
voeren, gedurende de eerste 12 maanden van de behandeling deze maandelijks te controleren en
daarna periodiek om tijdens de behandeling klinisch significante veranderingen in de parameters te
kunnen detecteren waarvoor een dosisonderbreking of -reductie en/of verdere behandeling nodig
kunnen zijn (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie
MDS/AML zijn ernstige bijwerkingen die soms voorkwamen in klinische studies met de
therapeutische dosis als monotherapie, voor alle indicaties (0,4%). De incidentie was 0,5% inclusief
bijwerkingen gemeld tijdens de langdurige veiligheidsfollow-up (percentage berekend op basis van de
totale veiligheidspopulatie van 16.108 patiënten blootgesteld aan ten minste één dosis oraal olaparib in
klinische studies). Alle patiënten hadden factoren die potentieel konden bijdragen aan de ontwikkeling
van MDS/AML; het eerder hebben ontvangen van platinabevattende chemotherapie. Velen hadden
ook andere DNA-beschadigende middelen en radiotherapie ontvangen. De meeste meldingen kwamen
voor bij dragers van een kiembaanmutatie in borstkankergen 1 of 2 (gBRCA1/2). De incidentie van
MDS/AML-gevallen was vergelijkbaar bij gBRCA1m- en gBRCA2m-patiënten (respectievelijk 2,3%
en 1,6%). Sommige patiënten hadden een voorgeschiedenis van eerdere kanker of van
beenmergdysplasie.
Bij BRCAm-patiënten met platinasensitief recidiverend ovariumcarcinoom die ten minste twee eerdere
therapielijnen platinabevattende chemotherapie hadden gekregen en een studiebehandeling kregen tot
ziekteprogressie (SOLO2-studie, met behandeling met olaparib 2 jaar bij 45% van de patiënten), was
de incidentie van MDS/AML 8,2% bij patiënten die olaparib kregen en 4% bij patiënten die placebo
kregen in een follow-up van 5 jaar. In de olaparib-arm traden 9 van de 16 MDS/AML-gevallen op na
het stopzetten van de behandeling met olaparib tijdens de follow-up van de overleving. De incidentie
van MDS/AML werd waargenomen in de context van verlengde algehele overleving in de olaparib-
arm en late aanvang van MDS/AML. Het risico op MDS/AML blijft < 1,5% na 5 jaar follow-up in de
eerstelijn wanneer olaparib als onderhoudsbehandeling wordt gegeven na één therapielijn
platinabevattende chemotherapie gedurende 2 jaar (1,2% in de SOLO1-studie en 0,7% in de PAOLA-
1-studie). Zie rubriek 4.4 voor risicobeperking en -management.
Andere laboratoriumbevindingen
In klinische studies met Lynparza bedroeg de incidentie van CTCAE-graad 2 veranderingen
(toenames) in bloedcreatinine ten opzichte van baseline ongeveer 11%. Gegevens van een
dubbelblinde, placebogecontroleerde studie toonden een mediane stijging tot en met 23% aan ten
opzichte van de baseline die consistent bleef in de tijd en waarbij de waarden terugkeerden naar de
baseline waarden na stopzetting van de behandeling, met geen duidelijke klinische gevolgen. 90% van
de patiënten had creatininewaarden met CTCAE-graad 0 bij baseline en 10% creatininewaarden met
CTCAE-graad 1 bij baseline.
Gastro-intestinale toxiciteiten
Nausea werd doorgaans in een zeer vroeg stadium gemeld en trad bij de meeste patiënten voor het
eerst op tijdens de eerste maand van de behandeling met Lynparza. Braken werd in een vroeg stadium
gemeld en trad bij de meeste patiënten voor het eerst op tijdens de eerste twee maanden van de
Tijdens eerstelijns onderhoudsbehandelingen voor ovariumcarcinoom hebben patiënten voorvallen van
misselijkheid (77% op olaparib, 38% op placebo), braken (40% op olaparib, 15% op placebo), diarree
(34% op olaparib, 25% op placebo) en dyspepsie (17% op olaparib, 12% op placebo) ervaren.
Voorvallen van misselijkheid leidden tot stopzetting bij 2,3% van de patiënten behandeld met olaparib
(CTCAE-graad 2) en bij 0,8% van de patiënten behandeld met placebo (CTCAE-graad 1);
respectievelijk 0,8% en 0,4% van de patiënten behandeld met olaparib heeft de behandeling stopgezet
vanwege laaggradig (CTCAE-graad 2) braken en dyspepsie. Geen van de patiënten behandeld met
olaparib of placebo heeft de behandeling stopgezet vanwege diarree. Geen van de patiënten behandeld
met placebo heeft de behandeling stopgezet vanwege braken of dyspepsie. Voorvallen van
misselijkheid leidden tot dosisonderbrekingen en dosisverlagingen in respectievelijk 14% en 4% van
de patiënten behandeld met olaparib. Voorvallen van braken leidden tot onderbreking in 10% van de
patiënten behandeld met olaparib; geen van de patiënten behandeld met olaparib heeft voorvallen van
braken ervaren die leidden tot een dosisverlaging.
Pediatrische patiënten
Er zijn geen onderzoeken met pediatrische patiënten uitgevoerd.
Andere speciale patiëntengroepen
Er zijn beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar over niet-blanke patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is beperkte ervaring met een overdosis olaparib. Bij een klein aantal patiënten die gedurende twee
dagen een dagelijkse dosis van maximaal 900 mg van olaparib tabletten innamen, werden geen
onverwachte bijwerkingen gemeld. Er zijn geen symptomen van overdosis vastgesteld en er is geen
specifieke behandeling in het geval van een overdosis Lynparza. In het geval van een overdosis dienen
artsen algemene ondersteunende maatregelen te nemen en de patiënt symptomatisch te behandelen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Andere antineoplastische middelen, ATC-code: L01XK01
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten
Olaparib is een sterke remmer van menselijke poly-(ADP-ribose)-polymerase-enzymen (PARP-1,
PARP-2 en PARP-3) en het is aangetoond dat dit middel de groei van bepaalde tumorcellijnen in vitro
en de groei van tumoren in vivo remt, ofwel als opzichzelfstaande behandeling of in combinatie met
gevestigde chemotherapieën.
Bij in-vivo modellen met een tekort aan BRCA1/2 resulteerde het toedienen van olaparib na een
behandeling met platinabevattende therapie in een vertraging in de tumorprogressie en een toename
van de algehele overleving ten opzichte van alleen een behandeling met platinabevattende therapie
welke correleerde met de periode van olaparib onderhoudsbehandeling.
Detectie van BRCA1/2-mutaties
Genetisch testen dient uitgevoerd te worden door een ervaren laboratorium door middel van een
gevalideerde test. Lokaal of centraal testen van het bloed en/of tumormonsters voor kiembaan en/of
somatische BRCA1/2-mutaties is tijdens verschillende onderzoeken toegepast. DNA verkregen uit een
weefsel- of bloedmonster is in de meeste onderzoeken getest, waarbij het testen van ctDNA gebruikt is
voor verkennende doeleinden. Afhankelijk van de gebruikte test en de internationale
classificatieconsensus zijn de BRCA1/2-mutaties geclassificeerd als schadelijk/vermoedelijk schadelijk
of pathogeen/waarschijnlijk pathogeen. Een positieve homologe recombinatiedeficiëntie (HRD)-status
kan worden gedefinieerd door detectie van een BRCA1/2-mutatie, geclassificeerd als
schadelijk/vermoedelijk schadelijk of pathogeen/waarschijnlijk pathogeen. Detectie van deze mutaties
zou kunnen worden gecombineerd met positieve HRD-score (onderstaand) om HRD-positieve status
te bepalen.
Detectie van genomische instabiliteit
HR-deficiëntie geassocieerde genomische veranderingen die zijn onderzocht in de PAOLA-1
omvatten genoom-breed verlies van heterozygositeit, telomerische allelische onbalans en
grootschalige transitie, wat continue uitkomsten met vooraf gedefinieerde criteria en scores zijn.
Samengestelde genomische instabiliteitsscore (GIS, ook wel HRD-score genoemd) is vastgesteld als
de gecombineerde uitkomsten en respectieve scores worden gebruikt om de mate van specifieke in
tumorcellen opgehoopte genomische afwijkingen te beoordelen. Een lagere score definieert een lagere
waarschijnlijkheid van HR-deficiëntie van tumorcellen en een hogere score bepaalt een hogere kans
op HR-deficiëntie van tumorcellen op het moment van de monsterverzameling ten opzichte van
blootstelling aan middelen die het DNA-aantasten. Gevalideerde cut-off waarden moeten worden
gebruikt om de positieve GIS-status te bepalen.
HRD-positieve status kan worden bepaald door een samengestelde GIS-score voor HR-deficiëntie-
geassocieerde genomische veranderingen, getest door een ervaren laboratorium door middel van een
gevalideerde test.
Eerstelijns onderhoudsbehandeling van BRCA-gemuteerd, gevorderd ovariumcarcinoom
SOLO1-studie
De veiligheid en werkzaamheid van onderhoudsbehandeling met olaparib zijn bestudeerd bij patiënten
met nieuw gediagnosticeerd, gevorderd (FIGO stadium III-IV) hooggradig sereus of endometrioïd
BRCA1/2-gemuteerd (BRCA1/2m) ovariumcarcinoom na afronding van eerstelijns platinabevattende
chemotherapie in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicentrisch fase III-
onderzoek. Het onderzoek randomiseerde 391 patiënten 2:1 om ofwel Lynparza (300 mg [2 x 150 mg
tabletten] tweemaal daags) ofwel placebo te krijgen. De patiënten werden gestratificeerd naar respons
op eerstelijns platinabevattende chemotherapie; volledige respons (CR [complete response]) of partiële
respons (PR). De behandeling werd voortgezet tot radiologische progressie van de onderliggende
ziekte, onaanvaardbare toxiciteit of tot maximaal 2 jaar. Voor patiënten waarbij de complete klinische
respons aanhield (d.w.z. geen radiologisch bewijs van ziekte), was de maximale behandelingsduur 2
jaar; patiënten met bewijs dat de ziekte stabiel was gebleven (d.w.z. geen bewijs van ziekteprogressie)
konden Lynparza echter langer dan 2 jaar ontvangen.
Patiënten met kiembaan of somatische BRCA1/2-mutaties werden prospectief geïdentificeerd door
ofwel een kiembaantest van het bloed door middel van een lokale test (n=208) of door middel van een
centrale test (n=181) of door het testen van een tumormonster door middel van een lokale test (n=2).
Door centrale kiembaantesten zijn schadelijke of vermoedelijke schadelijke mutaties geïdentificeerd in
respectievelijk 95,3% (365/383) en 4,7% (18/383) van de patiënten. Grote herschikkingen in de
BRCA1/2-genen zijn gedetecteerd in 5,5% (21/383) van de gerandomiseerde patiënten. De gBRCAm-
status van patiënten die op basis van een lokale test waren geïncludeerd, werd retrospectief bevestigd
door centraal testen. Het retrospectief testen van patiënten met beschikbare tumormonsters werd
uitgevoerd door middel van centraal testen en leverde succesvolle resultaten op bij 341 patiënten,
waarvan 95% een mutatie had die in aanmerking komt (bekend [n=47] of waarschijnlijk pathogeen
[n=277]) en voor 2 gBRCAwt-patiënten is bevestigd dat zij alleen sBRCAm hadden. In SOLO1 hadden
389 patiënten een kiembaan BRCA1/2m en 2 patiënten een somatisch BRCA1/2m.
Demografische en baseline eigenschappen waren in het algemeen goed verdeeld over de olaparib- en
de placebo-arm. De mediane leeftijd was 53 jaar in beide armen. Ovariumcarcinoom was de primaire
tumor bij 85% van de patiënten. Het meest voorkomende histologische type was sereus (96%),
endometrioïde histologie is waargenomen bij 2% van de patiënten. De meeste patiënten hadden een
ECOG-performance status 0 (78%), er zijn geen gegevens van patiënten met een performance status 2
tot 4. Drieënzestig procent (63%) van de patiënten onderging voorafgaande debulkingchirurgie en het
merendeel hiervan (75%) had geen macroscopisch residuele ziekte. Interval-debulkingchirurgie is
uitgevoerd bij 35% van de patiënten en daarvan is voor 82% geen macroscopisch residuele ziekte
gemeld. Zeven patiënten, allen stadium IV, ondergingen geen cytoreductieve chirurgie. Alle patiënten
hadden eerstelijns platinabevattende chemotherapie ontvangen. Ten tijde van toetreden tot de studie
was er geen bewijs van ziekte (CR), gedefinieerd door de onderzoeker als geen radiologisch bewijs
van ziekte en kankerantigeen 125 (CA-125) binnen het normale bereik, bij respectievelijk 73% en
77% van de patiënten in de olaparib- en placebo-arm. PR, gedefinieerd als de aanwezigheid van
meetbare en niet-meetbare laesies bij baseline of verhoogd CA-125, is gemeld bij respectievelijk 27%
en 23% van de patiënten in de olaparib- en placebo-arm. Drieënnegentig procent (93%) van de
patiënten werd gerandomiseerd binnen 8 weken na hun laatste dosis van platinabevattende
chemotherapie. Patiënten die met bevacizumab waren behandeld, werden uitgesloten van het
onderzoek en daarom zijn er geen gegevens beschikbaar met betrekking tot de veiligheid en
werkzaamheid van patiënten behandeld met olaparib die eerder bevacizumab hebben ontvangen. Er
zijn zeer beperkte gegevens beschikbaar van patiënten met een somatische BRCA-mutatie.
Het primaire eindpunt was progressievrije overleving (PFS), gedefinieerd als de tijd van randomisatie
tot progressie zoals bepaald door een beoordeling door de onderzoeker met behulp van de
gemodificeerde Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, of overlijden.
Secundaire eindpunten voor de werkzaamheid waren onder andere tijd van randomisatie tot tweede
Het onderzoek toonde een klinisch relevante en statistisch significante verbetering van door de
onderzoeker beoordeelde PFS voor olaparib in vergelijking met placebo. De beoordeling door de
onderzoeker van PFS werd ondersteund door een geblindeerde onafhankelijke centrale radiologische
(BICR) beoordeling van PFS. Ten tijde van de analyse voor PFS waren de tussentijdse OS-gegevens
immatuur (21%) met HR 0,95 (95%-BI 0,60-1,53; p-waarde = 0,9). Werkzaamheidsresultaten zijn
weergegeven in tabel 2 en in afbeelding 1 en 2.
Tabel 2
Werkzaamheidsresultaten voor nieuw gediagnosticeerde patiënten met BRCA1/2m
gevorderd ovariumcarcinoom in SOLO1
Olaparib 300 mg bd
Placeboc
PFS (51% maturiteit)a
Aantal voorvallen: totaal aantal patiënten (%)
102:260 (39)
96:131 (73)
Mediane tijd (maanden)
NR
13,8
HR (95%-BI)b
0,30 (0,23-0,41)
P-waarde (2-zijdig)
p < 0,0001
PFS2 (31% maturiteit)
Aantal voorvallen: totaal aantal patiënten (%)
69:260 (27)
52:131 (40)
Mediane tijd (maanden)
NR
41,9
HR (95%-BI)c
0,50 (0,35-0,72)
P-waarde (2-zijdig)
p = 0,0002
TFST (49% maturiteit)
Aantal voorvallen: totaal aantal patiënten (%)
99:260 (38)
94:131 (72)
Mediane tijd (maanden)
51,8
15,1
HR (95%-BI)c
0,30 (0,22-0,40)
P-waarde* (2-zijdig)
p < 0,0001
a
Gebaseerd op Kaplan-Meierschattingen was het deel van de patiënten dat progressievrij was na 24 en 36 maanden
74% en 60% voor olaparib tegenover 35% en 27% voor placebo; de mediane follow-up tijd was 41 maanden voor
zowel de olaparib-arm als de placebo-arm.
b
Een waarde < 1 is in het voordeel van olaparib. De analyse werd uitgevoerd met behulp van een Cox proportional
hazards-model inclusief respons op eerdere platinabevattende chemotherapie (CR of PR) als een co-variant.
c
Van de 94 patiënten in de placebo-arm die vervolgens behandeling ontvingen, kregen 49 (52%) een PARP-remmer.
*
Niet gecontroleerd voor multipliciteit.
bd = Tweemaal daags; NR = Niet bereikt; BI = Betrouwbaarheidsinterval; PFS = Progressievrije overleving (Progression-free
survival); PFS2 = Tijd tot tweede progressie of overlijden; OS = Algehele overleving (Overall survival); TFST = Tijd van
randomisatie tot eerstvolgende antikankerbehandeling of overlijden.
Afbeelding 1
SOLO1: Kaplan-Meier-curve van PFS bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met
BRCA1/2m gevorderd ovariumcarcinoom (51% maturiteit door onderzoeker
beoordeeld)
Afbeelding 2
SOLO1: Kaplan-Meier-curve van OS bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met
BRCA1/2m gevorderd ovariumcarcinoom (21% maturiteit)
Consistente resultaten zijn waargenomen in de subgroepen van patiënten ingedeeld op bewijs van
ziekte ten tijde van toetreden tot de studie. Patiënten met CR gedefinieerd door de onderzoeker hadden
HR 0,34 (95%-BI 0,24-0,47); mediane PFS niet bereikt met olaparib tegenover 15,3 maanden met
placebo. Na respectievelijk 24 en 36 maanden bleef 68% en 45% van de patiënten in CR in de
olaparib-arm en 34% en 22% van de patiënten in de placebo-arm. Patiënten met PR ten tijde van
toetreden tot de studie hadden PFS HR 0,31 (95%-BI 0,18-0,52; mediane PFS 30,9 maanden met
olaparib tegenover 8,4 maanden met placebo). Patiënten met PR ten tijde van toetreden tot de studie
bereikten ofwel CR (15% in de olaparib-arm en 4% in de placebo-arm na 24 maanden, bleven in CR
na 36 maanden) of hadden verdere PR/stabiele ziekte (43% in de olaparib-arm en 15% in de placebo-
arm na 24 maanden; 17% in de olaparib-arm en 15% in de placebo-arm na 36 maanden). Het aantal
patiënten dat progressie vertoonde binnen 6 maanden na de laatste dosis platinabevattende
chemotherapie was 3,5% voor olaparib en 8,4% voor placebo.
Onderhoudsbehandeling van platinasensitief recidiverend (PSR) ovariumcarcinoom
SOLO2-studie
De veiligheid en werkzaamheid van een onderhoudsbehandeling met olaparib zijn bestudeerd bij
patiënten met kiembaan BRCA1/2-gemuteerd PSR ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom in
een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase III-onderzoek. Het onderzoek vergeleek
de werkzaamheid van een onderhoudsbehandeling met Lynparza (300 mg [2 x 150 mg tabletten]
tweemaal daags) ingenomen tot progressie met een behandeling met placebo bij 295 patiënten met
hooggradig sereus of endometrioïd PSR ovariumcarcinoom (2:1 randomisatie: 196 olaparib en 99
placebo) die een respons (CR of PR) vertoonden na voltooiing van de platinabevattende
chemotherapie.
Er werden patiënten geïncludeerd die twee of meer platinabevattende kuren hadden gekregen en bij
wie de ziekte terugkeerde > 6 maanden na voltooiing van de voorlaatste platinabevattende
Alle patiënten hadden een aangetoonde gBRCA1/2m bij baseline. Patiënten met BRCA1/2-mutaties
werden geïdentificeerd met een kiembaantest van het bloed door middel van een lokale test of door
centraal testen door Myriad of door het testen van een tumormonster door middel van een lokale test.
Grote herschikkingen in de BRCA1/2-genen werden aangetroffen in 4,7% (14/295) van de
gerandomiseerde patiënten.
Demografische en baseline eigenschappen waren in het algemeen goed verdeeld over de olaparib- en
de placebo-arm. De mediane leeftijd was 56 jaar in beide armen. Ovariumkanker was de primaire
tumor in > 80% van de patiënten. Het meest voorkomende histologische type was sereus (> 90%),
endometrioïde histologie is waargenomen in 6% van de patiënten. In de olaparib-arm had 55% van de
patiënten slechts twee eerdere therapielijnen gekregen, 45% had drie of meer eerdere therapielijnen
gekregen. In de placebo-arm had 61% van de patiënten slechts twee eerdere therapielijnen gekregen,
39% drie of meer eerdere therapielijnen. De meeste patiënten hadden een ECOG performance status 0
(81%), er zijn geen gegevens beschikbaar van patiënten met een performance status 2 tot 4. Het
platinavrije interval was > 12 maanden in 60% en > 6-12 maanden in 40% van de patiënten. Respons
op eerdere platinabevattende chemotherapie was volledig bij 47% en partieel bij 53% van de
patiënten. In de olaparib- en placebo-arm kreeg respectievelijk 17% en 20% van de patiënten eerder
bevacizumab.
Het primaire eindpunt was PFS gebaseerd op een beoordeling door de onderzoeker met behulp van
RECIST 1.1. Secundaire eindpunten voor de werkzaamheid waren onder andere PFS2, OS, TDT,
TFST, TSST en HRQoL.
Het onderzoek voldeed aan de primaire doelstelling door een statistisch significante verbetering van
de door de onderzoeker geëvalueerde PFS aan te tonen met olaparib ten opzichte van placebo met een
HR van 0,30 (95%-BI 0,22-0,41; p < 0,0001; mediaan 19,1 maanden olaparib versus 5,5 maanden
placebo). De beoordeling van de PFS door de onderzoeker werd ondersteund door een geblindeerde,
onafhankelijke, centrale, radiologische beoordeling van de PFS (HR: 0,25; 95%-BI 0,18-0,35;
p < 0,0001, mediaan 30,2 maanden voor olaparib en 5,5 maanden voor placebo). Na twee jaar was
43% van de patiënten behandeld met olaparib nog steeds progressievrij ten opzichte van slechts 15%
van de patiënten behandeld met placebo.
Een samenvatting van de uitkomsten voor de primaire doelstelling voor patiënten met gBRCA1/2m
PSR ovariumcarcinoom in SOLO2 wordt weergegeven in tabel 3 en afbeelding 3.
Tabel 3
Samenvatting van de uitkomsten voor de primaire doelstelling voor patiënten met
gBRCA1/2m PSR ovariumcarcinoom in SOLO2
Olaparib 300 mg tablet bd
Placebo
PFS (63% maturiteit)
Aantal voorvallen: Totaal aantal
patiënten (%)
107:196 (55)
80:99 (81)
Mediane tijd (maanden) (95%-BI)
19,1 (16,3-25,7)
5,5 (5,2-5,8)
HR (95%-BI) a
0,30 (0,22-0,41)
P-waarde (2-zijdig)
p<0,0001
a
HR = Hazard Ratio. Een waarde < 1 is in het voordeel van olaparib. De analyse werd uitgevoerd met behulp van een
Cox proportional hazard model inclusief respons op voorafgaande platinabevattende chemotherapie (CR of PR), en tijd
tot progressie van de ziekte (> 6-12 maanden en > 12 maanden) tijdens de voorlaatste platinabevattende chemotherapie
als co-varianten.
bd = tweemaal daags; PFS = progressievrije overleving; BI = betrouwbaarheidsinterval.
SOLO2: Kaplan-Meier-curve van PFS bij patiënten met gBRCA1/2m PSR
ovariumcarcinoom (63% maturiteit beoordeeld door de onderzoeker)
a
n
t
a
l
p
a
t
i
ë
n
t
e
n
z
o
n
d
e
r
v
o
o
r
v
a
l
l
e
n
A
Tijd vanaf randomisatie (maanden)
- - - - - - - - - Placebo bd --------------Olaparib 300 mg bd
Aantal patiënten at risk
196
182
156
134
118
104
89
82
32
29
3
2
0
Olaparib 300 mg bd
99
70
37
22
18
17
14
12
7
6
0
0
0
Placebo bd
bd = tweemaal daags; PFS = progressievrije overleving
Bij de definitieve analyse van OS (61% maturiteit) was de HR 0,74 (95%-BI 0,54-1,00; p = 0,0537;
mediaan 51,7 maanden voor olaparib vs. 38,8 maanden voor placebo) en werd geen statistische
significantie bereikt. De secundaire eindpunten TFST en PFS2 gaven een blijvende en statistisch
significante verbetering voor olaparib ten opzichte van placebo weer. Resultaten voor OS, TFST en
PFS2 worden weergegeven in tabel 4 en afbeelding 4.
Samenvatting van de belangrijkste secundaire doelbevindingen voor patiënten met
gBRCA1/2m PSR ovariumcarcinoom in SOLO2
Olaparib 300 mg tablet bd
Placebo
OS (61% maturiteit)
Aantal voorvallen: Totaal aantal
116:196 (59)
65:99 (66)
patiënten (%)
Mediane tijd (maanden) (95%-BI)
51,7 (41,5-59,1)
38,8 (31,4-48,6)
HR (95%-BI) a
0,74 (0,54-1,00)
P-waarde (2-zijdig)
p = 0,0537
TFST (71% maturiteit)
Aantal voorvallen: Totaal aantal
139:196 (71)
86:99 (87)
patiënten (%)
Mediane tijd (maanden) (95%-BI)
27,4 (22,6-31,1)
7,2 (6,3-8,5)
HR (95%-BI) a
0,37 (0,28-0,48)
P-waarde* (2-zijdig)
p<0,0001
PFS2 (40% maturiteit)
Aantal voorvallen: Totaal aantal
70:196 (36)
49:99 (50)
patiënten (%)
Mediane tijd (maanden) (95%-BI)
NB (24,1-NB)
18,4 (15,4-22,8)
HR (95%-BI) a
0,50 (0,34-0,72)
P-waarde (2-zijdig)
p=0,0002
*
Niet gecontroleerd voor multipliciteit.
a
HR = Hazard Ratio. Een waarde < 1 is in het voordeel van olaparib. De analyse werd uitgevoerd met behulp van een
Cox proportional hazard model inclusief respons op voorafgaande platinabevattende chemotherapie (CR of PR), en tijd
tot progressie van de ziekte (> 6-12 maanden en > 12 maanden) tijdens de voorlaatste platinabevattende chemotherapie
als co-varianten.
bd = tweemaal daags; NB = niet bereikt; BI = betrouwbaarheidsinterval; PFS2 = tijd van randomisatie tot tweede progressie
of overlijden; TFST = Tijd van randomisatie tot start van de eerstvolgende therapie of overlijden.
Afbeelding 4
SOLO2: Kaplan-Meier-curve van OS bij patiënten met gBRCA1/2m PSR
ovariumcarcinoom (61% maturiteit)
Ten tijde van de analyse van PFS was de mediane behandelingsduur 19,4 maanden voor olaparib en
5,6 maanden voor placebo. Het merendeel van de patiënten bleef op de 300 mg bd aanvangsdosis
olaparib. De incidentie van dosisonderbrekingen, verlagingen en stopzettingen omwille van
bijwerkingen bedroeg respectievelijk 45,1%, 25,1% en 10,8%. Dosisonderbrekingen kwamen het
vaakst voor gedurende de eerste 3 maanden en dosisverlagingen gedurende de eerste 3-6 maanden van
de behandeling. De meest frequente bijwerkingen die leidden tot een onderbreking of verlaging van de
dosis waren anemie, nausea en braken.
Patient-reported outcome (PRO) gegevens duiden erop dat er geen verschil is tussen patiënten
behandeld met olaparib ten opzichte van patiënten behandeld met placebo, gemeten als verschil t.o.v.
baseline volgens de TOI van FACT-O.
Studie 19 (D0810C00019)
De veiligheid en werkzaamheid van olaparib als onderhoudsbehandeling bij patiënten met een PSR
ovarium-, inclusief tuba- of primair peritoneaal carcinoom, na behandeling met twee of meer
platinabevattende kuren, werden bestudeerd in een grootschalig, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd fase II-onderzoek (studie 19). Het onderzoek vergeleek de werkzaamheid van
een onderhoudsbehandeling met Lynparza capsules (400 mg [8 x 50 mg capsules] tweemaal daags)
ingenomen tot aan ziekteprogressie met een behandeling met placebo bij 265 (136 patiënten kregen
olaparib en 129 placebo) patiënten met PSR hooggradig sereus ovariumcarcinoom die een respons
vertoonden (complete respons CR of partiële respons PR) na voltooiing van een platinabevattende
chemotherapie. Het primaire eindpunt was PFS gebaseerd op een beoordeling door de onderzoeker
met behulp van RECIST 1.0. Secundaire eindpunten voor de werkzaamheid waren onder andere OS,
disease control rate (DCR percentage ziektestabilisatie) gedefinieerd als vastgestelde CR/PR + SD
(stable disease stabiele ziekte), HRQoL en aan de ziekte gerelateerde symptomen. Er werden ook
verkennende analyses uitgevoerd van TFST en TSST.
Er werden patiënten geïncludeerd bij wie de ziekte was teruggekeerd > 6 maanden na voltooiing van
de voorlaatste platinabevattende chemotherapie. Voor inclusie was geen bewijs van BRCA1/2-mutatie
(BRCA-mutatiestatus is voor sommige patiënten retrospectief bepaald) vereist. De patiënten mochten
niet eerder een behandeling met olaparib of een andere PARP-remmer hebben gehad. De patiënten
mochten wel eerder bevacizumab hebben gekregen, maar niet in de kuur die onmiddellijk aan de
randomisatie voorafging. Herbehandeling met olaparib na progressie op olaparib was niet toegelaten.
Patiënten met BRCA1/2-mutaties werden geïdentificeerd met een kiembaantest van het bloed door
middel van een lokale test of door centraal testen bij Myriad of door het testen van een tumormonster
met een test uitgevoerd door Foundation Medicine. Grote herschikkingen in de BRCA1/2-genen
werden aangetroffen in 7,4% (10/136) van de gerandomiseerde patiënten.
Demografische en baseline eigenschappen waren in het algemeen goed verdeeld over de olaparib- en
de placebo-arm. De mediane leeftijd was 59 jaar in beide armen. Ovariumkanker was de primaire
tumor in 86% van de patiënten. In de olaparib-arm had 44% van de patiënten slechts twee eerdere
therapielijnen gekregen, 56% had drie of meer eerdere therapielijnen ontvangen. In de placebo-arm
had 49% van de patiënten slechts twee eerdere therapielijnen gekregen, 51% had drie of meer eerdere
therapielijnen ontvangen. De meeste patiënten hadden een ECOG performance status 0 (77%), er zijn
geen gegevens beschikbaar van patiënten met performance status 2 tot 4. Het platinavrije interval was
> 12 maanden in 60% en 6-12 maanden in 40% van de patiënten. Respons op eerdere
platinabevattende chemotherapie was volledig bij 45% en partieel bij 55% van de patiënten. In de
olaparib- en placebo-arm kreeg respectievelijk 6% en 5% van de patiënten eerder bevacizumab.
Uit een vooraf geplande subgroep analyse bleek dat patiënten geïdentificeerd met BRCA1/2-gemuteerd
ovariumcarcinoom (n=136, 51,3%; waarvan 20 patiënten geïdentificeerd met een somatische
BRCA1/2-tumormutatie) het grootste klinische voordeel hadden bij een onderhoudsbehandeling met
olaparib als monotherapie. Hoewel minder groot, werd er ook een voordeel waargenomen bij patiënten
met BRCA1/2-wild-type/variaties van onbekende betekenis (BRCA1/2-wt/VUS). Er bestond geen
strategie voor meervoudig testen ten behoeve van de subgroepanalyses.
Een samenvatting van de belangrijkste bevindingen wat betreft werkzaamheid voor patiënten met
BRCA1/2-gemuteerd en BRCA1/2-wt/VUS PSR ovariumcarcinoom in studie 19 wordt weergegeven in
tabel 5 en voor alle patiënten uit studie 19 in tabel 5 en afbeelding 5.
Tabel 5
Samenvatting van de belangrijkste bevindingen wat betreft werkzaamheid voor alle
patiënten en patiënten met BRCA1/2-gemuteerd en BRCA1/2-wt/VUS PSR
ovariumcarcinoom in studie 19
Alle patiëntena
BRCA1/2-mutatie
BRCA1/2-wt/VUS
Olaparib
Placebo
Olaparib
Placebo
Olaparib
Placebo
400 mg
400 mg
400 mg
capsule
capsule bd
bd
capsule bd
PFS DCO 30 juni 2010
Aantal
60:136
94:129 (73)
26:74 (35)
46:62 (74)
32:57 (56)
44:61 (72)
voorvallen:
(44)
Totaal aantal
patiënten (%)
Mediane tijd
8,4
4,8
11,2
4,3
7,4
5,5
(maanden)
(7,4-11,5)
(4,0-5,5)
(8,3-NB)
(3,0-5,4)
(5,5-10,3)
(3,7-5,6)
(95%-BI)
HR (95%-BI) b
0,35 (0,25-0,49)
0,18 (0,100,31)
0,54 (0,34-0,85)
P-waarde
p<0,00001
p<0,00001
p=0,00745
(2-zijdig)
a
Alle patiënten bestaande uit de volgende subgroepen: BRCA1/2-mutatie, BRCA1/2-wt/VUS en BRCA1/2-status
onbekend (11 patiënten met onbekende status, niet weergegeven als een aparte subgroep in de tabel)
b
HR= Hazard Ratio. Een waarde < 1 is in het voordeel van olaparib. De analyse werd uitgevoerd met behulp van een
Cox proportional hazards-model met factoren voor behandeling, etnische oorsprong, platina sensitiviteit en respons op
de finale platinabehandeling.
bd = tweemaal daags; PFS = progressievrije overleving; DCO = data cut-off; BI = betrouwbaarheidsinterval; NB = niet
bereikt.
Afbeelding 5
Studie 19: Kaplan-Meier-curve van PFS in de FAS (58% maturiteit beoordeeld door
de onderzoeker) DCO 30 juni 2010
a
n
t
a
l
p
a
t
i
ë
n
t
e
n
z
o
n
d
e
r
v
o
o
r
v
a
l
l
e
n
A
Tijd vanaf randomisatie (maanden)
--------------Placebo bd - - - - - - - - - Olaparib 400 mg bd
Aantal patiënten `at risk':
136
106
53
24
7
0
Olaparib 400 mg bd
129
72
24
7
1
0
Placebo
bd = tweemaal daags; DCO = data cut-off; FAS = volledige analyse set; PFS = progressievrije overleving
Een samenvatting van de belangrijkste secundaire doelbevindingen voor patiënten met BRCA1/2-
gemuteerd en BRCA1/2-wt/VUS PSR ovariumcarcinoom in studie 19 wordt weergegeven in tabel 6 en
voor alle patiënten uit studie 19 in tabel 6 en afbeelding 6.
Tabel 6
Samenvatting van de belangrijkste secundaire doelbevindingen voor alle patiënten en
patiënten met BRCA1/2-gemuteerd en BRCA1/2-wt/VUS PSR ovariumcarcinoom in
studie 19
Alle patiëntena
BRCA1/2-mutatie
BRCA1/2-wt/VUS
Olaparib
Placebo
Olaparib
Placebo
Olaparib
Placebo
400 mg
400 mg
400 mg
capsule
capsule bd
bd
capsule bd
OS - DCO 9 mei 2016
Aantal
98:136
112:129 (87)
49:74 (66)
50:62 (81) c
45:57 (79)
57:61 (93)
voorvallen:
(72)
Totaal aantal
patiënten (%)
Mediane tijd
29,8
27,8
34,9
30,2
24,5
26,6
(maanden)
(26,9-35,7)
(24,9-33,7)
(29,2-54,6)
(23,1-40,7)
(19,8-35,0)
(23,1-32,5)
(95%-BI)
HR (95%-BI)b
0,73 (0,550,95)
0,62 (0,420,93)
0,84 (0,57-1,25)
P-waarde*
p=0,02138
p=0,02140
p=0,39749
(2-zijdig)
TFST DCO 9 mei 2016
BRCA1/2-mutatie
BRCA1/2-wt/VUS
Olaparib
Placebo
Olaparib
Placebo
Olaparib
Placebo
400 mg
400 mg
400 mg
capsule
capsule bd
bd
capsule bd
Aantal
106:136
124:128 (97)
55:74 (74)
59:62 (95)
47:57 (83)
60:61 (98)
voorvallen:
(78)
Totaal aantal
patiënten (%)
Mediane tijd
13,3
6,7
15,6
6,2
12,9
6,9
(maanden)
(11,3-15,7)
(5,7-8,2)
(11,9-28,2)
(5,3-9,2)
(7,8-15,3)
(5,7-9,3)
(95%-BI)
HR (95%-BI)b
0,39 (0,300,52)
0,33 (0,22-0,49)
0,45 (0,30-0,66)
P-waarde*
p<0,00001
p<0,00001
p=0,00006
(2-zijdig)
*
Er bestond geen strategie voor meervoudig testen voor de subgroep analyses of voor de TFST van alle patiënten.
a
Alle patiënten bestaande uit de volgende subgroepen: BRCA1/2-gemuteerd, BRCA1/2-wt/VUS en BRCA1/2-status
onbekend (11 patiënten met onbekende status, niet weergegeven als aparte subgroep in de tabel).
b
HR= Hazard Ratio. Een waarde < 1 is in het voordeel van olaparib. De analyse werd uitgevoerd met behulp van een
Cox proportional hazards model met factoren voor behandeling, etnische oorsprong, platina sensitiviteit en respons op
de finale platinabehandeling.
c
Ongeveer een kwart van de patiënten in de BRCA-mutatie subgroep die met een placebo werden behandeld (14/62;
22,6%) kreeg daaropvolgend een PARP-remmer.
bd = tweemaal daags; OS = algehele overleving; DCO = data cut-off; BI = betrouwbaarheidsinterval; TFST = tijd vanaf
randomisatie tot start van de eerstvolgende therapie of overlijden.
Afbeelding 6
Studie 19: Kaplan-Meier-curve van OS in de FAS (79% maturiteit) DCO 9 mei 2016
a
n
t
a
l
p
a
t
i
ë
n
t
e
n
i
n
l
e
v
e
n
A
Tijd vanaf randomisatie (maanden)
--------------Placebo bd - - - - - - - - - Olaparib 400 mg bd
Aantal patiënten `at risk':
bd = tweemaal daags; DCO = data cut-off; FAS = volledige analyse set; OS = algehele overleving
Ten tijde van de analyse van PFS was de mediane behandelingsduur 8 maanden voor olaparib en 4
maanden voor placebo. Het merendeel van de patiënten bleef op de 400 mg bd aanvangsdosis
olaparib. De incidentie van dosisonderbrekingen, verlagingen en stopzettingen omwille van
bijwerkingen bedroeg respectievelijk 34,6%, 25,7% en 5,9%. Dosisonderbrekingen en -verlagingen
kwamen het vaakst voor gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling. De meest frequente
bijwerkingen die leidden tot een onderbreking of verlaging van de dosis waren nausea, anemie,
braken, neutropenie en vermoeidheid. De incidentie van bijwerkingen betreffende anemie was 22,8%
(CTCAE-graad 3 7,4%).
Patient-reported outcome (PRO-) gegevens duiden erop dat er geen verschil is tussen patiënten
behandeld met olaparib ten opzichte van patiënten behandeld met placebo, gemeten aan de hand van
verbeterings- en verslechteringspercentages volgens de TOI en FACT-O totaal.
OPINION-studie
OPINION, een eenarmige, multicentrische fase IIIb-studie, onderzocht olaparib als
onderhoudsbehandeling bij patiënten met PSR ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom na ten
minste twee eerdere lijnen platinabevattende chemotherapie en waarvan bekend was dat ze geen
schadelijke of vermoedelijk schadelijke gBRCA-mutatie hadden. Patiënten bij wie na afronding van de
platinabevattende chemotherapie de ziekte een respons vertoonde (CR of PR) werden geïncludeerd. In
totaal werden 279 patiënten geïncludeerd in deze studie en behandeld met olaparib tot progressie van
de ziekte optrad of onaanvaardbare toxiciteit. Centraal onderzoek wees uit dat 90,7% een non-
gBRCAm status had; aanvullend werd 9,7% geïdentificeerd als sBRCAm.
Het primaire eindpunt was door de onderzoeker vastgestelde PFS aan de hand van de gemodificeerde
RECIST v1.1. Secundaire eindpunten omvatten OS.
Wanneer olaparib als onderhoudsbehandeling werd gebruikt, liet het klinische activiteit zien bij non-
gBRCAm PSR ovariumcarcinoom. Ten tijde van de primaire analyse voor PFS waren de OS-gegevens
30% matuur.
Tabel 7 Samenvatting van progressievrije overleving: non-gBRCAm patiënten met PSR
ovariumcarcinoom in OPINION
Olaparib tabletten 300 mg bd
PFS (75% maturiteit) (DCO 2 oktober 2020)
Aantal voorvallen/totaal aantal patiënten (%)
210/279 (75,3)
Mediane PFS (95%-BI), maandena
9,2 (7,6;10,9)
a berekend met behulp van de Kaplan-Meier techniek
Betrouwbaarheidsintervallen voor mediane PFS werden afgeleid gebaseerd op de Brookmeyer Crowley methode
bd tweemaal daags; PFS Progressievrije overleving; DCO Data cut-off; BI betrouwbaarheidsinterval
Eerstelijns onderhoudsbehandeling van HRD-positief gevorderd ovariumcarcinoom
PAOLA-1-Studie
PAOLA-1 was een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicentrisch fase III-
onderzoek dat de werkzaamheid en veiligheid van Lynparza (300 mg [2 x 150 mg tabletten] tweemaal
daags) in combinatie met bevacizumab (15 mg/kg lichaamsgewicht eenmaal per 3 weken via een
intraveneuze infusie) vergeleek met placebo plus bevacizumab voor de onderhoudsbehandeling van
gevorderd (FIGO stadia III en IV) hooggradig epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaal
carcinoom na eerstelijns platinabevattende chemotherapie en bevacizumab. De behandeling met
bevacizumab duurde in totaal tot 15 maanden/22 cycli, inclusief de periode waarin deze werd gegeven
met chemotherapie en als onderhoudsbehandeling.
In het onderzoek waren 806 patiënten gerandomiseerd (2:1 randomisatie: 537 olaparib/bevacizumab:
269 placebo/bevacizumab) die geen bewijs van ziekte (no evidence of disease, (NED) hadden als
gevolg van een volledige chirurgische resectie, of die in volledige respons (complete respons, CR), of
gedeeltelijke respons (partiële respons, PR) waren na voltooien van eerstelijns platinabevattende
chemotherapie en bevacizumab. De patiënten hadden minimaal 4 en maximaal 9 cycli voltooid,
waarbij de meerderheid (63%) 6 cycli van eerstelijns chemotherapie op basis van platina-taxaan had
ontvangen, inclusief minimaal 2 cycli van bevacizumab in combinatie met de 3 laatste cycli van
chemotherapie. Het mediane aantal cycli van bevacizumab voorafgaand aan randomisatie was 5.
De patiënten werden gestratificeerd op basis van het resultaat van de eerstelijnsbehandeling (timing en
resultaat van de cytoreductieve chirurgie en de reactie op de platinabevattende chemotherapie) en de
tBRCAm-status, die werd bepaald door prospectieve lokale tests. De patiënten gingen verder met
bevacizumab als onderhoudsbehandeling en begonnen de behandeling met Lynparza minimaal 3
weken en maximaal 9 weken na het voltooien van hun laatste dosis chemotherapie. De behandeling
met Lynparza werd voortgezet tot progressie van de onderliggende ziekte, onaanvaardbare toxiciteit of
maximaal 2 jaar. Patiënten die naar de mening van de behandelende arts verder voordeel konden halen
uit het voorzetten van de behandeling, konden langer dan 2 jaar worden behandeld.
Demografische en baseline eigenschappen waren evenwichtig verdeeld over beide armen in de ITT-
populatie (Intention To Treat-populatie) en in de op grond van biomarker vastgestelde subgroepen op
basis van tBRCAm (prospectief en retrospectief bepaald), GIS- en HRD-status (in deze studie bepaald
op basis van een combinatie van beide biomarkers). De mediane leeftijd van alle patiënten uit beide
armen was 61 jaar. De meeste patiënten in beide armen hadden een ECOG-performance status 0
(70%). Ovariumcarcinoom was de primaire tumor bij 86% van de patiënten. Het meest voorkomende
histologische type was sereus (96%) en endometrioïde histologie werd waargenomen bij 2% van de
patiënten. De meeste patiënten werden gediagnosticeerd in FIGO-stadium IIIC (63%). Alle patiënten
hadden eerstelijns platinabevattende chemotherapie en bevacizumab gekregen. De patiënten werden
niet beperkt door de chirurgische uitkomst: 63% had een volledige cytoreductie bij de initiële of
interval-debulkingchirurgie en 37% had een resterende macroscopische aandoening. Dertig procent
Het primaire eindpunt was progressievrije overleving (PFS), gedefinieerd als de tijd van randomisatie
tot progressie gebaseerd op een beoordeling door de onderzoeker met behulp van de gemodificeerde
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, of overlijden. Secundaire eindpunten
voor de werkzaamheid waren onder andere tijd van randomisatie tot tweede progressie of overlijden
(PFS2), algehele overleving (OS), tijd van randomisatie tot eerstvolgende antikankerbehandeling of
overlijden (TFST) en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL). De patiënten
ondergingen bij baseline en elke 24 weken (CT/MRI na 12 weken indien klinische of CA 125-
progressie) tumorbeoordelingen conform RECIST 1.1 gedurende maximaal 42 maanden of tot
objectieve radiologische ziekteprogressie.
Het onderzoek voldeed aan het primaire eindpunt in de ITT-populatie door een statistisch significante
verbetering van de door de onderzoeker beoordeelde PFS aan te tonen bij behandeling met
olaparib/bevacizumab ten opzichte van placebo/bevacizumab (HR 0,59; 95%-BI 0,49-0,72; p<0,0001
met een mediaan van 22,1 maanden voor olaparib/bevacizumab versus 16,6 maanden voor
placebo/bevacizumab). Dit kwam overeen met een BICR-analyse van PFS. Echter, patiënten
gekenmerkt als biomarker-positief (tBRCAm, GIS, HRD-status positief gekenmerkt als tBRCAm en/of
GIS positief) ondervonden het meeste voordeel.
De definitieve analyse van PFS2 (DCO 22 maart 2020, 53% maturiteit) in de algehele populatie was
statistisch significant (HR 0,78; 95%-BI 0,64-0,95; p=0,0125 met een mediaan van 36,5 maanden voor
olaparib/bevacizumab versus 32,6 maanden voor placebo/bevacizumab). Gegevens over algehele
overleving waren immatuur in de algehele populatie en biomarker-subgroepen. Zestig procent (60%)
van de patiënten in de olaparib/bevacizumab-arm en 74% in de placebo/bevacizumab-arm kregen
daaropvolgende therapie en van deze patiënten kregen 20% en 47% in respectievelijk de
olaparib/bevacizumab-arm en de placebo/bevacizumab-arm een PARP-remmer.
In de tBRCAm als gerandomiseerde subgroep (241/806 patiënten) was de mediane PFS voor de
olaparib/bevacizumab-arm 37,2 maanden versus 22,0 maanden voor de placebo/bevacizumab-arm
(HR=0,34; 95%-BI 0,23;0,51) en voor OS (DCO 22 maart 2020) was de HR 0,68 (95%-BI 0,40;1,19).
De resultaten naar de werkzaamheid in andere biomarker-subgroepanalyses gebaseerd op retrospectief
geanalyseerde tumormonsters zijn weergegeven in tabel 8.
Samenvatting van de belangrijkste bevindingen wat betreft werkzaamheid voor
patiënten met een positieve homologe recombinatiedeficiëntie (HRD)-status door
ofwel een tBRCAm en/of GIS in patiënten met gevorderd ovariumcarcinoom in
PAOLA-1
tBRCAm *, c
GIS positief*, d
HRD-positief *
(n=235)
(n=152)
(n=387)
Olaparib/
Placebo/
Olaparib/
Placebo/
Olaparib/
Placebo/
bevacizumab
bevacizumab
bevacizumab
bevacizumab
bevacizumab
bevacizumab
PFS, oordeel onderzoeker (46% maturiteit) DCO 22 maart 2019a
Aantal
voorvallen:
44/158 (28)
52/77 (68)
43/97 (44)
40/55 (73)
87/255 (34)
92/132 (70))
totaal aantal
patiënten (%)
Mediane tijd
37,2
18,8
28,1
16,6
37,2
17,7
(maanden)
HR (95%) BIb
0,28 (0,19; 0,42)
0,43 (0,28; 0,66)
0,33 (0,25; 0,45)
PFS2, oordeel onderzoeker (40% maturiteit) DCO 22 maart 2020
Aantal
voorvallen:
totaal aantal
44/158 (28)
37/77 (48)
41/97 (42)
33/55 (60)
85/255 (33)
70/132 (53)
patiënten (%)
Mediane tijd
NR
42,2
50,3
30,1
50,3
35,4
(maanden)
HR (95%) BIb
0,53 (0,34; 0,82)
0,60 (0,38; 0,96)
0,56 (0,41; 0,77)
Tussentijdse OS (27% maturiteit) DCO 22 maart 2020
Aantal
voorvallen:
31/158 (20)
23/77 (30)
30/97 (31)
19/55 (35)
61/255 (24)
42/132 (32)
totaal aantal
patiënten (%)
Mediane tijd
NR
NR
NR
45,8
NR
NR
(maanden)
HR (95%) BIb
0,61 (0,36; 1,06)
0,84 (0,48; 1,52)
0,70 (0,47; 1,04)
* vooraf geplande subgroep
a Gebaseerd op Kaplan-Meier-schattingen was het deel van de patiënten dat progressievrij was na 12 en 24 maanden 89% en
66% voor olaparib/bevacizumab tegenover 71% en 29% voor placebo/bevacizumab.
b Een waarde < 1 is in het voordeel van olaparib. De analyse werd uitgevoerd met behulp van een Cox proportional hazards-
model gestratificeerd op basis van eerstelijns behandelingsuitkomsten bij de screening en de screeningslaboratorium tBRCA-
status.
d Genomische instabiliteitsscore (GIS) met behulp van Myriad 42 (vooraf bepaalde cut off)
BI Betrouwbaarheidsinterval; HR Hazard Ratio; NR Niet bereikt.
Afbeelding 7
PAOLA-1: Kaplan-Meier-curve van PFS bij patiënten met gevorderd
ovariumcarcinoom vastgesteld als HRD-positief in PAOLA-1 (46% maturiteit
beoordeeld door de onderzoeker)
Olaparib + bevacizumab
Placebo + bevacizumab
a
n
t
a
l
p
a
t
i
ë
n
t
e
n
z
o
n
d
e
r
v
o
o
r
v
a
l
l
e
n
A
Tijd vanaf randomisatie (maanden)
Aantal patiënten at risk:
Olaparib + bevacizumab
Placebo + bevacizumab
gBRCA1/2-gemuteerde HER2-negatieve gemetastaseerde borstkanker
OlympiAD (Onderzoek D0819C00003)
De veiligheid en werkzaamheid van olaparib bij patiënten met gBRCA1/2-gemuteerde, HER2-
negatieve gemetastaseerde borstkanker werden onderzocht in een fase III gerandomiseerd, open-label,
gecontroleerd onderzoek (OlympiAD). In dit onderzoek werden 302 patiënten met een
gedocumenteerde schadelijke of vermoedelijk schadelijke gBRCA1/2-mutatie 2:1 gerandomiseerd naar
ofwel Lynparza (300 mg [2 x 150 mg tabletten] tweemaal daags) ofwel chemotherapie naar de keuze
van de arts (capecitabine 42%, eribuline 35% of vinorelbine 17%) tot aan progressie of
onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten met BRCA1/2-mutaties werden geïdentificeerd met een
kiembaantest van het bloed door middel van een lokale test of door een centrale test bij Myriad. De
patiënten werden gestratificeerd op basis van ontvangst van eerdere chemotherapieregimes voor
gemetastaseerde borstkanker (ja/nee), hormoonreceptor (HR) -positief versus triple negatief (TNBC),
eerdere platinabehandeling voor borstkanker (ja/nee). Het primaire eindpunt was PFS beoordeeld door
een geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling (blinded independent central review, BICR) aan
de hand van RECIST 1.1. Secundaire eindpunten waren onder andere PFS2, OS, objectief
responspercentage (objective response rate, ORR) en HRQoL.
Patiënten moesten behandeling met een anthracycline hebben ontvangen tenzij gecontra-indiceerd, en
een taxaan in ofwel de (neo)adjuvante ofwel de gemetastaseerde setting. Patiënten met HR+ (ER-
en/of PgR-positieve) tumoren moesten ten minste één endocriene behandeling hebben ontvangen
Demografische en baseline eigenschappen waren in het algemeen goed verdeeld over de olaparib- en
de comparator-arm (zie tabel 9)
Tabel 9
Patiënt demografie en baseline eigenschappen in OlympiAD
Olaparib 300 mg bd
Chemotherapie
n=205
n=97
Leeftijd - jaar (mediaan)
44
45
Geslacht (%)
Vrouw
200 (98)
95 (98)
Man
5 (2)
2 (2)
Ras (%)
Blank
134 (65)
63 (65)
Aziatisch
66 (32)
28 (29)
Anders
5 (2)
6 (6)
ECOG-performance status (%)
0
148 (72)
62 (64)
1
57 (28)
35 (36)
Algehele ziekteclassificatie
Gemetastaseerd
205 (100)
97 (100)
Lokaal gevorderd
0
0
Nieuw gemetastaseerde borstkanker (%)
26 (13)
12 (12)
Hormoonreceptorstatus (%)
HR+
103 (50)
49 (51)
TNBC
102 (50)
48 (49)
gBRCA-mutatie type (%)
gBRCA1
117 (57)
51 (53)
gBRCA2
84 (41)
46 (47)
gBRCA1 en gBRCA2
4 (2)
0
2 metastasen (%)
159 (78)
72 (74)
Locatie van de metastasen (%)
Bot alleen
16 (8)
6 (6)
Anders
189 (92)
91 (94)
Meetbare ziekte middels BICR (%)
167 (81)
66 (68)
Progressieve ziekte bij randomisatie (%)
159 (78)
73 (75)
Tumor gradering bij diagnose
Goed gedifferentieerd (G1)
5 (2)
2 (2)
Matig gedifferentieerd (G2)
52 (25)
23 (24)
Slecht gedifferentieerd (G3)
108 (53)
55 (57)
4 (2)
0
Niet te beoordelen (GX)
27 (13)
15 (16)
Ontbrekend
9 (4)
2 (2)
Aantal eerdere chemotherapielijnen voor gemetastaseerde borstkanker (%)
0
68 (33)
31 (32)
1
80 (39)
42 (43)
2
57 (28)
24 (25)
Eerdere platinabevattende behandeling
55 (27)
21 (22)
(%)
enkel in (neo)adjuvante setting
12 (6)
6 (6)
enkel in gemetastaseerde setting
40 (20)
14 (14)
in (neo)adjuvante en gemetastaseerde setting
3 (1)
1 (1)
Eerdere anthracycline behandeling
in (neo)adjuvante setting
169 (82)
76 (78)
gemetastaseerde setting
41 (20)
16 (17)
Eerdere taxaan behandeling
in (neo)adjuvante setting
146 (71)
66 (68)
gemetastaseerde setting
107 (52)
41 (42)
Eerdere anthracycline en taxaan
204 (99,5)
96 (99)
behandeling
Als daaropvolgende behandeling, ontving 0,5% en 8% van de patiënten een PARP-remmer in
respectievelijk de behandel- en comparator-arm; respectievelijk 29% en 42% van de patiënten ontving
daaropvolgende behandeling met platina.
Een statistisch significante verbetering van PFS, het primaire werkzaamheidseindpunt, werd
aangetoond voor patiënten behandeld met olaparib in vergelijking met patiënten in de comparator-arm
(zie tabel 10 en afbeelding 8).
Tabel 10
Samenvatting van de belangrijkste werkzaamheidsbevindingen voor patiënten met
gBRCA1/2-gemuteerde HER2-negatieve gemetastaseerde borstkanker in OlympiAD
Olaparib 300 mg bd
Chemotherapie
PFS (77% maturiteit) DCO 09 december 2016
Aantal voorvallen: totaal aantal
163:205 (80)
71:97 (73)
patiënten (%)
Mediane tijd (maanden) (95%-BI)
7,0 (5,7-8,3)
4,2 (2,8-4,3)
HR (95%-BI)
0,58 (0,43-0,80)
P-waarde (2-zijdig)a
p=0,0009
PFS2 (65% maturiteit) - DCO 25 september 2017b
Aantal voorvallen: totaal aantal
130:205 (63)
65:97 (67)
patiënten (%)
Mediane tijd (maanden) (95%-BI)
12,8 (10,9-14,3)
9,4 (7,4-10,3)
HR (95%-BI)
0,55 (0,39-0,77)
P-waarde (2-zijdig)a
p=0,0005
OS (64% maturiteit) DCO 25 september 2017
Aantal voorvallen: totaal aantal
130:205 (63)
62:97 (64)
patiënten (%)
19,3 (17,2-21,6)c
17,1 (13,9-21,9)
HR (95%-BI)
0,90 (0,66-1,23)
P-waarde (2-zijdig)a
p=0,5131
Bevestigde ORR - DCO 09 december 2016
Aantal objectieve responders: totaal
87: 167 (52)d
15:66 (23)
aantal patiënten met meetbare ziekte
(%)
95%-BI
44,2-59,9
13,3-35,7
DOR DCO 09 december 2016
Mediaan, maanden (95%-BI)
6,9 (4,2, 10,2)
7,9 (4,5-12,2)
a
Gebaseerd op de gestratificeerde log-rank test.
b
Post-hoc analyse.
c
De mediane follow-up tijd in gecensureerde patiënten was 25,3 maanden voor olaparib versus 26,3 maanden voor de
comparator.
d
Bevestigde responsen (middels BICR) werden gedefinieerd als geregistreerde respons van CR/PR, bevestigd door
herhaalde beeldvorming niet minder dan 4 weken na het bezoek waarop de respons voor het eerst werd waargenomen.
In de olaparib-arm had 8% van de patiënten met meetbare ziekte een complete respons versus 1,5% van de patiënten in
de comparator-arm; 74/167 (44%) van de patiënten in de olaparib-arm had een partiële respons versus 14/66 (21%) van
de patiënten in de chemotherapie-arm. In de subgroep van patiënten met TNBC was de bevestigde ORR 48% (41/86) in
de olaparib-arm en 12% (4/33) in de comparator-arm. In de subgroep van patiënten met HR+ was de bevestigde ORR
57% (46/81) in de olaparib-arm en 33% (11/33) in de comparator-arm.
bd= tweemaal daags; BI = betrouwbaarheidsinterval; DOR = duur van respons; DCO = einddatum indienen gegevens (data
cut off); HR = Hazard ratio; HR = Hormoonreceptor positief; ORR = objectief responspercentage (objective response rate);
OS = totale overleving (overall survival); PFS = progressievrije overleving (progression-free survival); PFS2 = tijd tot
tweede progressie of overlijden (Time to second progression or death); TNBC = triple negatieve borstkanker (triple negative
breast cancer).
OlympiAD: Kaplan-Meier-curve van BICR PFS bij patiënten met gBRCA1/2-
gemuteerde HER2-negatieve gemetastaseerde borstkanker (77% maturiteit) DCO 09
december 2016
Consistente resultaten zijn waargenomen in alle vooraf gedefinieerde patiëntsubgroepen (zie
afbeelding 9). Subgroepanalyses wezen op een PFS-voordeel voor olaparib versus de comparator in
TNBC (HR 0,43; 95%-BI: 0,29-0,63, n=152) en HR+ (HR 0,82; 95%-BI: 0,55-1,26, n=150)
patiëntsubgroepen.
PFS (BICR), Forest plot, per vooraf gespecificeerde subgroep
In een post-hoc analyse van de subgroep van patiënten die geen progressie vertoonden op andere
chemotherapie dan platina, was de mediane PFS in de olaparib-arm (n=22) 8,3 maanden (95%-BI 3,1-
16,7) en 2,8 maanden (95%-BI 1,4-4,2) in de chemotherapie-arm (n=16) met een HR van 0,54 (95%-
BI 0,24-1,23). Het aantal patiënten is echter te beperkt om belangrijke conclusies te trekken over de
werkzaamheid in deze subgroep.
Er werden zeven mannelijke patiënten gerandomiseerd (5 olaparib en 2 comparator). Op het moment
van de PFS-analyse vertoonde 1 patiënt in de olaparib-arm een bevestigde partiële respons met een
responsduur van 9,7 maanden. Er waren geen bevestigde responsen in de comparator-arm.
Afbeelding 10 OlympiAD: Kaplan-Meier-curve van OS in patiënten met gBRCA1/2-gemuteerde
HER2- negatieve gemetastaseerde borstkanker (64% maturiteit) DCO 25 september
2017
OS analyse bij patiënten zonder eerdere chemotherapie voor gemetastaseerde borstkanker wees op een
voordeel bij deze patiënten met een HR van 0,45 (95%-BI 0,27-0,77), terwijl de HR voor verdere
behandellijnen groter dan 1 was.
Onderhoud na eerstelijnsbehandeling van kiembaan BRCA-gemuteerd gemetastaseerd
adenocarcinoom van de alvleesklier:
POLO-studie
De veiligheid en werkzaamheid van olaparib als onderhoudsbehandeling zijn onderzocht in een
gerandomiseerd (3:2), dubbelblind, placebogecontroleerd, multicentrisch onderzoek bij 154 patiënten
met een kiembaan BRCA1/2-mutatie die gemetastaseerd adenocarcinoom van de alvleesklier hadden.
Patiënten kregen ofwel Lynparza 300 mg (2 x 150 mg tabletten) tweemaal per dag (n=92) of placebo
(n=62) tot radiologisch bevestigde progressie van de ziekte of onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten
dienden geen progressie te hebben tijdens eerstelijns platinabevattende chemotherapie en dienden een
minimum van 16 weken continue behandeling met platinabevattende chemotherapie te hebben
gekregen die daarna op elk moment stopgezet kon worden wegens onaanvaardbare toxiciteit, terwijl
de overige middelen werden voortgezet volgens het geplande regime, of wegens onaanvaardbare
toxiciteit van de overige middelen. Patiënten die complete platinabevattende chemotherapie
verdroegen tot aan progressie zijn niet geïncludeerd in deze studie. De onderhoudsbehandeling werd 4
tot 8 weken na de laatste dosis van de eerstelijns chemotherapiecomponent(en) gestart indien er geen
aanwijzingen waren voor progressie en indien elke toxiciteit van voorgaande antikankerbehandelingen
verminderd was tot CTCAE-graad 1, behalve voor alopecia, perifere neuropathie graad 3 en Hgb
9 g/dl.
Eenendertig procent (31%) van de patiënten met een kiembaan BRCA1/2-mutatie werd geïdentificeerd
op basis van eerdere lokale testresultaten en 69% van de patiënten door centrale tests. In de olaparib-
Demografische en baseline eigenschappen waren over het algemeen goed in balans tussen de olaparib-
en de placebo-arm. De mediane leeftijd was 57 jaar in beide groepen; 30% van de patiënten in de
olaparib-arm was 65 jaar vergeleken met 20% in de placebo-arm. Achtenvijftig procent (58%) van
de patiënten in de olaparib-arm en 50% van de patiënten in de placebo-arm was man. In de olaparib-
arm was 89% van de patiënten blank en 11% niet-blank; in de placebo-arm was 95% van de patiënten
blank en 5% niet-blank. De ECOG-performance status van de meeste patiënten was 0 (71% in de
olaparib-arm en 61% in de placebo-arm). De plaatsen van metastasen vóór chemotherapie waren in het
algemeen de lever 72%, de longen 10%, en andere plaatsen 50%. De mediane tijd vanaf de
oorspronkelijke diagnose tot de randomisatie bedroeg voor beide armen 6,9 maanden (spreiding 3,6 tot
38,4 maanden).
In het algemeen kreeg 75% van de patiënten FOLFIRINOX met een mediaan van 9 cycli (spreiding 4-
61), 8% kreeg FOLFOX of XELOX, 4% kreeg GEMOX en 3% kreeg gemcitabine plus cisplatine; de
overige 10% van de patiënten kreeg andere chemotherapieregimes. De duur van eerstelijns
chemotherapie voor de gemetastaseerde setting was 4 tot 6 maanden, >6 tot <12 maanden en 12
maanden bij respectievelijk 77%, 19% en 4% van de patiënten in de olaparib-arm en bij 80%, 17% en
3% in de placebo-arm met rond 1 maand vanaf de laatste dosis van de eerstelijns
chemotherapiecomponent(en) tot het begin van de onderzoeksbehandeling in beide armen. Als beste
respons op eerstelijns chemotherapie had 7% van de olaparib-patiënten en 5% van de placebo-
patiënten een volledige respons, had 44% van de olaparib-patiënten en 44% van de placebo-patiënten
een gedeeltelijke respons en had 49% van de olaparib- en 50% van de placebo-patiënten een stabiele
ziekte. Bij randomisatie is meetbare ziekte gemeld bij 85% en 84% van de patiënten in respectievelijk
de olaparib- en placebo-arm. De mediane tijd vanaf begin van de eerstelijns platinabevattende
chemotherapie tot randomisatie was 5,7 maanden (spreiding 3,4 tot 33,4 maanden).
Op het moment van de PFS-analyse bleef 33% van de patiënten in de olaparib-arm en 13% in de
placebo-arm onder behandeling met studiemedicatie. Negenenveertig procent van de patiënten (49%)
in de olaparib-arm en 74% in de placebo-arm kreeg vervolgtherapie. Tweeënveertig procent (42%)
van de patiënten in de olaparib-arm en 55% in de placebo-arm kreeg platina als vervolgtherapie. Eén
procent (1%) van de patiënten in de olaparib-arm en 15% in de placebo-arm kreeg een PARP-remmer
als vervolgtherapie. Van de 33 (36%) en 28 (45%) patiënten die een eerste platinabevattende
vervolgtherapie kregen in de olaparib- en de placebo-arm, is stabiele ziekte gemeld bij respectievelijk
8 tegenover 6 patiënten, waarbij 1 patiënt tegenover 2 patiënten een respons vertoonde.
Het primaire eindpunt was progressievrije overleving (PFS), gedefinieerd als de tijd vanaf
randomisatie tot progressie bepaald middels blinded independent central review (BICR) aan de hand
van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, aangepast om patiënten te
beoordelen zonder bewijs van ziekte, of overlijden. De secundaire eindpunten voor werkzaamheid
omvatten algehele overleving (OS), tijd vanaf randomisatie tot tweede progressie of overlijden (PFS2),
tijd vanaf randomisatie tot eerste volgende kankertherapie of overlijden (TFST), objectief
responspercentage (ORR), duur van de respons (DoR), responspercentage, tijd tot respons en
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL).
In het onderzoek is een statistisch significante verbetering aangetoond van PFS voor olaparib
vergeleken met placebo (tabel 11). De BICR-beoordeling van PFS kwam overeen met een beoordeling
door de onderzoeker.
Tabel 11
Werkzaamheidsresultaten voor patiënten met gBRCAm gemetastaseerd
adenocarcinoom van de alvleesklier in POLO
Olaparib 300 mg bd
Placebo
PFS (68% maturiteit)a,b
(BICR, DCO 15 januari 2019)
Aantal voorvallen: totaal aantal patiënten (%)
60:92 (65)
44:62 (71)
Mediane tijd, in maanden (95%-BI)
7,4 (4,14-11,01)
3,8 (3,52-4,86)
HR (95%-BI) c,d
0,53 (0,35-0,82)
P-waarde (2-zijdig)
p=0,0038
OS (70% maturiteit)e
(DCO 21 juli 2020)
Aantal voorvallen/totaal aantal patiënten (%)
61:92 (66)
47:62 (76)
Mediane tijd (maanden) (95%-BI)
19,0 (15,28-26,32)
19,2 (14,32-26,12)
HR (95%-BI)d
0,83 (0,56-1,22)
P-waarde (2-zijdig)
p=0,3487
a
Op basis van Kaplan-Meier-schattingen was het percentage patiënten dat na 12 en 24 maanden in leven en
progressievrij was respectievelijk 34% en 22% voor olaparib tegenover 15% en 10% voor placebo.
b
Voor PFS was de mediane follow-up tijd voor gecensureerde patiënten 9,1 maanden in de olaparib-arm en 3,8 maanden
in de placebo-arm.
c
Een waarde < 1 is in het voordeel van olaparib.
d
De analyse werd uitgevoerd aan de hand van een log-rank test.
e
Voor OS was de mediane follow-up tijd voor gecensureerde patiënten 31,3 maanden in de olaparib-arm en
23,9 maanden in de placebo-arm.
bd
Tweemaal daags; BI = Betrouwbaarheidsinterval; HR = Hazard Ratio; OS = Algehele overleving; PFS =
Progressievrije overleving.
Afbeelding 11 POLO: Kaplan-Meier-curve van PFS voor patiënten met gBRCAm-gemetastaseerd
adenocarcinoom van de alvleesklier (68% maturiteit BICR, DCO 15 januari 2019)
___ Olaparib 300 mg tablet, tweemaal daags
_ _ _ Placebotablet, tweemaal daags
a
n
s
o
p
p
r
o
g
r
e
s
s
i
e
v
r
i
j
e
o
v
e
r
l
e
v
i
n
g
K
Aantal patiënten at risk:
Tijd vanaf randomisatie (maanden)
Olaparib 300 mg tablet, tweemaal daags
Placebo tablet, tweemaal daags
adenocarcinoom van de alvleesklier (70% maturiteit, DCO 21 juli 2020)
BRCA1/2-gemuteerde gemetastaseerde castratie-resistente prostaatkanker:
PROfound-studie
De veiligheid en werkzaamheid van olaparib werden onderzocht bij mannen met gemetastaseerde
castratie-resistente prostaatkanker (mCRPC) in een gerandomiseerd, open-label, multicentrisch fase
III-onderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid van Lynparza versus een comparator-arm met een
NHA ([nieuw hormonaal middel] enzalutamide of abirateronacetaat) naar keuze van de onderzoeker.
De patiënten moesten progressie hebben vertoond tijdens eerder gebruik van een NHA voor de
behandeling van gemetastaseerde prostaatkanker en/of CRPC. Voor inclusie in cohort A, moesten
patiënten schadelijke of vermoedelijk schadelijke mutaties hebben in BRCA1- of BRCA2-genen.
Patiënten met ATM-mutaties werden ook gerandomiseerd naar cohort A maar een gunstige
voordeel-risicoverhouding kon niet worden aangetoond in deze patiëntensubpopulatie. Patiënten met
mutaties in andere genen werden gerandomiseerd naar cohort B.
In dit onderzoek werden 387 patiënten gerandomiseerd in een verhouding 2:1 om hetzij olaparib
(300 mg [2 x 150 mg tabletten] tweemaal daags) hetzij een comparator te krijgen. In cohort A waren
er 245 patiënten (162 olaparib en 83 comparator) en in cohort B waren er 142 patiënten (94 olaparib
en 48 comparator). De patiënten werden gestratificeerd volgens eerder gebruik van een taxaan en
bewijs van meetbare ziekte. De behandeling werd voortgezet tot ziekteprogressie. Patiënten
gerandomiseerd naar de comparator-arm kregen de optie om over te schakelen op olaparib na
radiologisch bewijs van progressie op basis van BICR-beoordeling. Patiënten bij wie BRCA1m,
BRCA2m in hun tumoren gedetecteerd werden, werden geïncludeerd op basis van prospectieve
centrale testmethodes, met uitzondering van 3 patiënten die opgenomen werden op basis van lokale
testresultaten. Van de 160 patiënten met een BRCA1- of BRCA2-mutatie in PROfound werden 114
Demografische en baseline kenmerken waren over het algemeen evenwichtig verdeeld tussen de
olaparib- en de comparator-arm voor patiënten met BRCA1/2-mutaties. De mediane leeftijd was 68 en
67 jaar in respectievelijk de olaparib- en de comparatorarm. Eerdere behandeling in de olaparib-arm
was 71% taxaan, 41% enzalutamide, 37% abirateronacetaat en 20% zowel enzalutamide als
abirateronacetaat. Eerdere behandeling in de comparator-arm was 60% taxaan, 50% enzalutamide,
36% abirateronacetaat en 14% zowel enzalutamide en abirateronacetaat. Achtenvijftig procent (58%)
van de patiënten in de olaparib-arm en 55% in de comparator-arm had meetbare ziekte bij opname in
het onderzoek. Het aandeel patiënten met bot-, lymfeklier-, long- en levermetastasen was
respectievelijk 89%, 62%, 23% en 12% in de olaparib-arm en respectievelijk 86%, 71%, 16% en 17%
in de comparator-arm. De meeste patiënten in beide behandelingsarmen hadden een ECOG van 0 of 1
(93%). Pijnscores bij de baseline (BPI-SF ergste pijn) waren 0-<2 (52%), 2-3 (10%) of >3 (34%) in de
olaparib-arm en 0-<2 (45%), 2-3 (7%) of >3 (45%) in de comparator-arm. De mediane baseline PSA
was 57,48 µg/L in de olaparib-arm en 103,95 µg/L in de comparator-arm.
Het primaire eindpunt van het onderzoek was radiologische progressievrije overleving (rPFS) in
cohort A bepaald aan de hand van BICR met gebruik van RECIST 1.1 (weke delen) en de Prostate
Cancer Working Group (PCWG3) (bot). De belangrijkste secundaire eindpunten omvatten bevestigd
objectief responspercentage (objective response rate, ORR) volgens BICR, rPFS volgens BICR, tijd
tot pijnprogressie (TTPP) en algehele overleving (overall survival, OS).
Het onderzoek toonde een statistisch significante verbetering aan in met BICR-geëvalueerde rPFS en
definitieve OS voor olaparib versus de comparator in cohort A.
De resultaten bij patiënten met BRCA1/2-mutaties zijn weergeven in tabel 12. Er was een statistisch
significante verbetering in BICR-geëvalueerde rPFS voor olaparib versus de arm met een NHA naar
keuze van de onderzoeker in BRCA1/2m-patiënten. De definitieve analyse van de OS toonde een
nominaal statistisch significante verbetering van de OS in BRCA1/2m-patiënten gerandomiseerd naar
Lynparza versus de comparator.
Samenvatting van de belangrijkste bevindingen over werkzaamheid in patiënten met
BRCA1/2-gemuteerde mCRPC in PROfound
Olaparib 300 mg bd
NHA naar keuze van de
(N=102)
onderzoeker
(N=58)
rPFS volgens BICRa,b,c DCO 4 juni 2019
Aantal voorvallen/totaal aantal patiënten (%)
62/102 (61)c
51/58 (88) c
Mediane rPFS (95%-BI) [maanden]
9,8 (7,6; 11,3)
3,0 (1,8; 3,6)
HR (95%-BI)c
0,22 (0,15; 0,32)
Bevestigde ORR volgens BICRa
Aantal objectieve responders/totaal aantal patiënten met
meetbare ziekte bij de baseline (%)
25/57 (44)
0/33 (0)
Odds ratio (95%-BI)
NC (NC; NC)
OSa DCO 20 maart 2020c
Aantal voorvallen/totaal aantal patiënten (%)
53/102 (52)
41/58 (71)
Mediane OS (95%-BI) [maanden]
20,1 (17,4; 26,8)
14,4 (10,7; 18,9)
HR (95%-BI)
0,63 (0,42; 0,95)
a Niet gecontroleerd op multipliciteit
b rPFS 71% maturiteit
c De HR en BI werden berekend met gebruik van een Cox proportional hazards-model dat termen bevat voor behandeling,
factor en behandeling/factor-interactie.
bd tweemaal daags; BICR blinded independent central review (geblindeerde onafhankelijke centrale controle); BI
betrouwbaarheidsinterval; HR Hazard ratio; NC Not calculable (niet te berekenen); NHA New hormonal agent (nieuw
hormonaal middel); ORR Objective response rate (objectief responspercentage); OS Overall survival (algehele overleving);
rPFS Radiological progression-free survival (radiologische progressievrije overleving).
Olaparib 300 mg tweemaal daags
NHA naar keuze van de onderzoeker
a
n
s
o
p
r
a
d
i
o
l
o
g
i
s
c
h
e
p
r
o
g
r
e
s
s
i
e
v
r
i
j
e
o
v
e
r
l
e
v
i
n
g
K
Tijd vanaf randomisatie (maanden)
Aantal patiënten at risk:
Olaparib 300 mg tweemaal daags
NHA naar keuze van de onderzoeker
Afbeelding 14
BRCA1/2m-patiënten: Kaplan-Meier-curve van OS
Olaparib 300 mg tweemaal daags
NHA naar keuze van de onderzoeker
a
n
s
o
p
p
r
o
g
r
e
s
s
i
e
v
r
i
j
e
o
v
e
r
l
e
v
i
n
g
K
Tijd vanaf randomisatie (maanden)
Aantal patiënten at risk:
Olaparib 300 mg tweemaal
NHA naar keuze van de onderzoeker
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van olaparib bij de tabletdosis van 300 mg wordt gekenmerkt door een schijnbare
plasmaklaring van ~7 l/uur, een schijnbaar distributievolume van ~158 l en een terminale
halfwaardetijd van 15 uur. Bij inname van meerdere doses werd een accumulatie van de AUC van 1,8
waargenomen en bleek de farmacokinetiek in geringe mate afhankelijk van de tijd.
Absorptie
Na orale toediening van olaparib in tabletvorm (2 x 150 mg), vindt snel absorptie plaats, waarbij de
mediane piekplasmaconcentratie gewoonlijk wordt bereikt 1,5 uur na inname.
Bij gelijktijdige inname van voedsel werd de opnamesnelheid lager (tmax met 2,5 uur vertraagd en Cmax
met ongeveer 21% verlaagd); de mate van absorptie van olaparib werd evenwel niet significant
beïnvloed (AUC-toename van 8%). Daarom mag Lynparza met of zonder voedsel worden ingenomen
(zie rubriek 4.2).
Distributie
De in vitro plasma-eiwitbinding is ongeveer 82% bij 10 µg/ml wat ongeveer overeenkomt met de Cmax.
In vitro was de plasma-eiwitbinding van olaparib bij de mens dosis-afhankelijk; de gebonden fractie
was ongeveer 91% bij 1 µg/ml en nam af tot 82% bij 10 µg/ml en tot 70% bij 40 µg/ml. In oplossingen
met gezuiverde proteïnen, was de fractie olaparib gebonden aan albumine ongeveer 56%,
onafhankelijk van de olaparib concentraties. Bij gebruik van dezelfde test was de fractie gebonden aan
alfa-1 zure glycoproteïnen 29% bij 10 µg/ml met een trend van geringere binding bij hogere
concentraties.
Biotransformatie
CYP3A4/5 bleken in vitro de enzymen te zijn die hoofdzakelijk verantwoordelijk zijn voor het
metabolisme van olaparib (zie rubriek 4.5).
Na orale toediening van 14C-olaparib aan vrouwelijke patiënten bleek dat ongewijzigd olaparib
verantwoordelijk was voor het merendeel van de circulerende radioactiviteit in het plasma (70%) en de
belangrijkste component was die werd aangetroffen in de urine en feces (respectievelijk 15% en 6%
van de dosis). Het metabolisme van olaparib is omvangrijk. Het grootste deel van het metabolisme was
toe te schrijven aan oxidatiereacties, waarbij een aantal componenten die werden geproduceerd,
vervolgens glucuronide- of sulfaatconjugatie ondergingen. Er werden 20, 37 en 20 metabolieten
aangetroffen in respectievelijk het plasma, de urine en de feces, waarvan het merendeel < 1% van de
toegediende dosis vertegenwoordigde. Een ringgeopende piperazin-3-ol groep en twee
mono-geoxygeneerde metabolieten (~10% elk) waren de belangrijkste circulerende componenten,
waarbij een van de mono-geoxygeneerde metabolieten tevens de belangrijkste metaboliet in de excreta
was (respectievelijk 6% en 5% van de urinaire en fecale radioactiviteit).
In vitro toonde olaparib weinig/geen remming van UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 of CYP 1A2, 2A6,
2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 of 2E1, en naar verwachting is olaparib geen klinisch significante,
tijdsafhankelijke remmer van een van deze CYP-enzymen. Olaparib remde UGT1A1 in vitro maar
fysiologisch gebaseerde farmacokinetische (PBPK) simulaties suggereren dat dit niet klinisch relevant
is. In vitro, is olaparib een substraat van de efflux transporter P-gp, maar dit is waarschijnlijk niet
klinisch relevant (zie rubriek 4.5).
Eliminatie
Na één dosis van 14C-olaparib werd ~86% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden binnen
een periode van 7 dagen: ~44% via de urine en ~42% via de feces. Het grootste deel van het materiaal
werd uitgescheiden in de vorm van metabolieten.
Speciale populaties
In populatiegebaseerde PK-analyses waren leeftijd van de patiënten, geslacht, lichaamsgewicht,
tumorlocatie of ras (inclusief blanke en Japanse patiënten) geen significante co-varianten.
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 51 tot 80 ml/min) was de AUC verhoogd
met 24% en de Cmax met 15% vergeleken met patiënten met normale nierfunctie. Bij patiënten met
lichte nierinsufficiëntie is aanpassing van de dosis Lynparza niet nodig.
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 31 tot 50 ml/min) was de AUC verhoogd
met 44% en de Cmax met 26% vergeleken met patiënten met normale nierfunctie. Bij patiënten met
matige nierinsufficiëntie wordt aanpassing van de dosis Lynparza aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Er zijn geen gegevens bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of met nierziekte in het eindstadium
(creatinineklaring < 30 ml/min).
Leverinsufficiëntie
Bij patiënten met lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie A), nam de AUC toe met 15% en
de Cmax met 13% en bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie B) nam de
AUC toe met 8% en daalde de Cmax met 13% vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie.
Er is geen Lynparza dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie (zie
rubriek 4.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-
Pugh classificatie C).
Pediatrische patiënten
Er is geen onderzoek uitgevoerd om de farmacokinetiek van olaparib bij pediatrische patiënten te
onderzoeken.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteit bij herhaalde dosering
In onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering bij ratten en honden die maximaal 6 maanden
duurden, werden dagelijkse orale doses olaparib goed verdragen. Het belangrijkste primaire
doelorgaan voor toxiciteit bij beide diersoorten was het beenmerg, met geassocieerde veranderingen in
perifere hematologieparameters. Deze veranderingen waren omkeerbaar binnen 4 weken na
beëindigen van de dosering. Bij ratten werden ook minimale degeneratieve effecten op het
spijsverteringskanaal vastgesteld. Deze bevindingen werden vastgesteld bij blootstellingen lager dan
de waargenomen klinische blootstelling. Studies met humane beenmergcellen lieten tevens zien dat
directe blootstelling aan olaparib kan resulteren in toxiciteit op beenmergcellen in ex vivo assays.
Genotoxiciteit
Olaparib vertoonde geen mutageen potentieel, maar was clastogeen in zoogdiercellen in vitro. Bij
orale toediening bij ratten induceerde olaparib micronuclei in het beenmerg. Deze clastogeniciteit is
consistent met de bekende farmacologie van olaparib en duidt op een mogelijk genotoxische werking
bij mensen.
Carcinogeniteit
Er is geen onderzoek naar de carcinogeniteit van olaparib uitgevoerd.
In onderzoeken naar de embryofoetale ontwikkeling bij ratten en bij dosisniveaus die geen significante
maternale toxiciteit gaven, veroorzaakte olaparib een verminderde embryofoetale overleving, een
verminderd foetaal gewicht en afwijkingen in de foetale ontwikkeling waaronder ernstige
oogmisvormingen (bv. anoftalmie, microftalmie), vertebrale/ribmisvormingen en viscerale en
skeletale afwijkingen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Copovidon
Watervrij, colloïdaal silicium
Mannitol
Natriumstearylfumaraat
Omhulsel van de tablet
Hypromellose
Macrogol 400
Titaandioxide (E171)
Geel ijzeroxide (E172)
Zwart ijzeroxide (E172) (enkel 150 mg tabletten)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3
Houdbaarheid
4 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
In de originele verpakking bewaren, ter bescherming tegen vocht.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Niet-geperforeerde Alu/Alu blisterverpakking met 8 filmomhulde tabletten.
Verpakkingsgrootten:
56 filmomhulde tabletten (7 blisters).
Meerstuksverpakking met 112 (2 verpakkingen van 56) filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/959/002 56 filmomhulde tabletten (100 mg)
EU/1/14/959/003 112 filmomhulde tabletten (2 verpakkingen van 56) (100 mg)
EU/1/14/959/004 56 filmomhulde tabletten (150 mg)
EU/1/14/959/005 112 filmomhulde tabletten (2 verpakkingen van 56) (150 mg)
9.
DATUM EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 december 2014
Datum van laatste verlenging: 1 oktober 2019
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lynparza 50 mg, harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke harde capsule bevat 50 mg olaparib.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Witte, ondoorzichtige, harde capsule maat 0, gemarkeerd met 'OLAPARIB 50 mg' en het logo van
AstraZeneca in zwarte inkt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Lynparza is geïndiceerd als monotherapie voor de onderhoudsbehandeling van volwassen patiënten
met een BRCA-gemuteerd (in de kiembaan en/of somatisch) platinasensitief recidief hooggradig sereus
epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaal carcinoom die een volledige of partiële respons
vertonen op platinabevattende chemotherapie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Lynparza dient te worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaring heeft
met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker.
Er moet vastgesteld zijn dat de patiënt een schadelijke of vermoedelijk schadelijke mutatie van het
borstkankergen (BRCA) heeft (kiembaan of tumor) voordat er een behandeling met Lynparza wordt
gestart. De status van de BRCA-mutatie dient te worden bepaald met behulp van een gevalideerde
testmethode door een ervaren laboratorium (zie rubriek 5.1).
Genetische counseling voor patiënten met BRCA1/2-mutaties dient volgens lokale regelgeving te
worden uitgevoerd.
Dosering
De aanbevolen dosis Lynparza is tweemaal daags 400 mg (acht capsules), wat equivalent is aan een
totale dagelijkse dosis van 800 mg.
Patiënten dienen niet later dan 8 weken na voltooiing van hun laatste dosis platinabevattende
chemotherapie met de behandeling met Lynparza te beginnen.
Het wordt aangeraden de behandeling voort te zetten tot progressie van de onderliggende ziekte of
onaanvaardbare toxiciteit optreedt. Er zijn geen gegevens over herbehandeling met Lynparza na
opeenvolgend recidief (zie rubriek 5.1).
Belangrijke verschillen in dosering tussen Lynparza capsules en tabletten
Lynparza capsules (50 mg) dienen niet op milligram-op-milligram basis gesubstitueerd te worden door
Lynparza tabletten (100 mg en 150 mg) omwille van de verschillen in de dosering en biologische
Gemiste dosis
Als patiënten een dosis Lynparza missen, dienen ze de volgende normale dosis op het geplande tijdstip
in te nemen.
Dosisaanpassingen vanwege bijwerkingen
De behandeling kan worden onderbroken om bijwerkingen zoals nausea, braken, diarree en anemie
onder controle te krijgen en een dosisverlaging kan worden overwogen (zie rubriek 4.8).
In geval van dosisverlaging is de aanbevolen dosis tot tweemaal daags 200 mg (equivalent aan een
totale dagelijkse dosis van 400 mg).
Als er een verdere dosisverlaging nodig is, wordt aanbevolen de dosis te verlagen naar tweemaal daags
100 mg (equivalent aan een totale dagelijkse dosis van 200 mg).
Dosisaanpassingen vanwege gelijktijdige toediening met CYP3A-remmers
Gelijktijdig gebruik van sterke of matige CYP3A-remmers wordt niet aanbevolen en alternatieve
middelen dienen te worden overwogen. Wanneer een sterke CYP3A-remmer gelijktijdig moet worden
toegediend, wordt aanbevolen om de dosis Lynparza te verlagen naar tweemaal daags 150 mg
(equivalent aan een totale dagelijkse dosis van 300 mg). Wanneer een matige CYP3A-remmer
gelijktijdig moet worden toegediend, wordt aanbevolen om de dosis Lynparza te verlagen naar
tweemaal daags 200 mg (equivalent aan een totale dagelijkse dosis van 400 mg) (zie rubriek 4.4
en 4.5).
Specifieke populaties
Ouderen
Er is geen aanpassing van de aanvangsdosis nodig voor oudere patiënten.
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 31 tot 50 ml/min) is de aanbevolen dosis
Lynparza 300 mg tweemaal daags (equivalent aan een totale dagelijkse dosis van 600 mg) (zie rubriek
5.2).
Lynparza kan zonder dosisaanpassing worden toegediend aan patiënten met lichte nierinsufficiëntie
(creatinineklaring 51 tot 80 ml/min).
Lynparza wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of met
nierziekte in het eindstadium (creatinineklaring 30 ml/min), omdat bij deze patiënten de veiligheid
en farmacokinetiek niet zijn onderzocht. Lynparza mag alleen toegediend worden aan patiënten met
ernstige nierinsufficiëntie als het voordeel opweegt tegen het potentiële risico en de nierfunctie van de
patiënt en het optreden van bijwerkingen nauwgezet gecontroleerd worden.
Leverinsufficiëntie
Lynparza kan zonder dosisaanpassing worden toegediend aan patiënten met lichte of matige
leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie A of B) (zie rubriek 5.2). Lynparza wordt niet aanbevolen
voor gebruik bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie C), omdat bij deze
patiënten de veiligheid en farmacokinetiek niet zijn onderzocht.
Niet-blanke patiënten
Er zijn beperkte klinische gegevens beschikbaar over niet-blanke patiënten. Er is echter geen
dosisaanpassing op basis van etniciteit nodig (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Lynparza bij kinderen en adolescenten zijn niet vastgesteld.
Wijze van toediening
Lynparza is bedoeld voor oraal gebruik.
Vanwege het effect van voedsel op de absorptie van olaparib, moeten patiënten Lynparza minstens 1
uur na inname van voedsel innemen en bij voorkeur de eerste 2 uur na inname van Lynparza niets
eten.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Borstvoeding gedurende de behandeling en gedurende 1 maand na de laatste dosis (zie rubriek 4.6).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hematologische toxiciteit
Er is hematologische toxiciteit gemeld bij patiënten die werden behandeld met Lynparza, waaronder
klinische diagnoses en/of laboratoriumbevindingen van meestal lichte of matig ernstige anemie
(CTCAE-graad 1 of 2), neutropenie, trombocytopenie en lymfopenie. Patiënten mogen pas starten met
de behandeling met Lynparza nadat zij zijn hersteld van hematologische toxiciteit veroorzaakt door
een eerdere antikankerbehandeling (waarden voor hemoglobine-, plaatjes- en neutrofielenconcentratie
CTCAE-graad 1). Het wordt aangeraden bij aanvang van de behandeling een volledige telling van
de bloedcellen uit te voeren en gedurende de eerste 12 maanden van de behandeling maandelijks en
daarna periodiek te controleren om tijdens de behandeling klinisch significante veranderingen in de
parameters te kunnen detecteren (zie rubriek 4.8).
Als een patiënt ernstige hematologische toxiciteit ontwikkelt of afhankelijk wordt van
bloedtransfusies, dient de behandeling met Lynparza te worden onderbroken en dient adequate
hematologische monitoring te worden gestart. Als de bloedparameters klinisch abnormaal blijven
nadat de patiënt 4 weken lang geen Lynparza heeft ingenomen, wordt aangeraden een
beenmerganalyse en/of cytogenetische bloedanalyse uit te voeren.
Myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie
De globale incidentie van myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie (MDS/AML) bij
patiënten die Lynparza als monotherapie kregen tijdens klinische studies, inclusief lange termijn
follow-up voor overleving, bedroeg < 1,5%, met een hogere incidentie bij BRCAm-patiënten met
platinasensitief recidiverend ovariumcarcinoom die ten minste twee eerdere therapielijnen
platinabevattende chemotherapie hadden gekregen en die gedurende 5 jaar werden gevolgd (zie
rubriek 4.8). De meeste gevallen hadden een fatale afloop. De behandelingsduur met olaparib van
patiënten die MDS/AML ontwikkelden varieerde van < 6 maanden tot > 4 jaar.
Als MDS/AML vermoed wordt, dient de patiënt doorverwezen te worden naar een hematoloog voor
nader onderzoek, waaronder beenmerganalyse en bloedafname voor cytogenetica. Als na onderzoek
naar langdurige hematologische toxiciteit MDS/AML wordt bevestigd, dient de behandeling met
Lynparza stopgezet te worden en de patiënt op passende wijze te worden behandeld.
Pneumonitis
Er is pneumonitis, inclusief gevallen met fatale afloop, gemeld bij < 1,0% van de patiënten die
Lynparza kregen tijdens klinische studies. De meldingen van pneumonitis vertoonden geen consistent
klinisch patroon en werden beïnvloed door een aantal predisponerende factoren (kanker en/of
metastasen in de longen, onderliggende longziekte, voorgeschiedenis van roken en/of eerdere
chemotherapie en radiotherapie). Als patiënten nieuwe ademhalingssymptomen zoals dyspneu, hoest
en koorts ontwikkelen of als deze symptomen verergeren, of als er bij radiologisch onderzoek van de
borst een abnormaliteit wordt gevonden, dient de behandeling met Lynparza te worden onderbroken
en dient er onmiddellijk een onderzoek te worden gestart. Als wordt vastgesteld dat er sprake is van
Embryofoetale toxiciteit
Vanwege het werkingsmechanisme (PARP-remming) van Lynparza, kan dit middel schade toebrengen
aan de foetus wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen. Uit niet-klinische onderzoeken
bij ratten is gebleken dat olaparib de embryofoetale overleving negatief beïnvloedt en grote foetale
misvormingen veroorzaakt bij blootstellingen lager dan diegene die worden verwacht bij de
aanbevolen dosis voor mensen van tweemaal daags 400 mg.
Zwangerschap/anticonceptie
Lynparza mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap. Vrouwen die zwanger kunnen worden,
moeten twee vormen van betrouwbare anticonceptie gebruiken voor aanvang van de behandeling met
Lynparza, tijdens de behandeling en gedurende 1 maand na inname van de laatste dosis Lynparza (zie
rubriek 4.6). Twee zeer doeltreffende en complementaire vormen van anticonceptie worden
aanbevolen.
Interacties
Gelijktijdige toediening van Lynparza met sterke of matige CYP3A-remmers is niet aanbevolen (zie
rubriek 4.5). Wanneer een sterke of matige CYP3A-remmer gelijktijdig moet worden toegediend,
dient de dosis Lynparza te worden verlaagd (zie rubriek 4.2 en 4.5).
Gelijktijdige toediening van Lynparza met sterke of matige CYP3A-inductoren is niet aanbevolen. In
het geval dat een patiënt reeds Lynparza toegediend krijgt en behandeling met een sterke of matige
CYP3A-inductor nodig heeft, dient de voorschrijver zich ervan bewust te zijn dat de werkzaamheid
van Lynparza substantieel verminderd kan zijn (zie rubriek 4.5).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Farmacodynamische interacties
Klinische onderzoeken naar olaparib in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker,
waaronder middelen die het DNA aantasten, duiden erop dat er een risico bestaat op versterking en
verlenging van myelosuppressieve toxiciteit. De aanbevolen monotherapiedosis Lynparza is niet
geschikt om in combinatie met myelosuppressieve geneesmiddelen tegen kanker te worden gebruikt.
De combinatie van olaparib met vaccins of immunosuppressieve middelen is niet onderzocht. Daarom
dient de nodige voorzichtigheid in acht genomen te worden indien deze geneesmiddelen samen met
Lynparza toegediend worden en moeten de patiënten nauwgezet gecontroleerd worden.
Farmacokinetische interacties
Invloed van andere geneesmiddelen op olaparib
CYP3A4/5 zijn de isozymen die hoofdzakelijk verantwoordelijk zijn voor de metabolische klaring van
olaparib.
Een klinisch onderzoek naar de impact van itraconazol, een bekende CYP3A-remmer, heeft
aangetoond dat gelijktijdige toediening met olaparib de gemiddelde Cmax van olaparib verhoogde met
42% (90% BI: 33-52%) en de gemiddelde AUC met 170% (90% BI: 144-197%). Daarom worden
bekende sterke (bv. itraconazol, telithromycine, clarithromycine, proteaseremmers versterkt met
ritonavir of cobicistat, boceprevir, telaprevir) of matige (bv. erythromycine, diltiazem, fluconazol,
verapamil) remmers van dit isozym niet aanbevolen met Lynparza (zie rubriek 4.4). Indien sterke of
matige CYP3A-remmers gelijktijdig moeten worden toegediend, dient de dosis van Lynparza te
worden verlaagd. Er wordt aanbevolen de dosis van Lynparza te verlagen naar 150 mg tweemaal
daags (equivalent aan een totale dagelijkse dosis van 300 mg) met een sterke CYP3A-remmer of naar
200 mg tweemaal daags (equivalent aan een totale dagelijkse dosis van 400 mg) met een matige
CYP3A-remmer (zie rubriek 4.2 en 4.4). Het wordt ook niet aanbevolen om grapefruitsap
(pompelmoessap) te consumeren tijdens een behandeling met Lynparza omdat het een
CYP3A-remmer is.
Invloed van olaparib op andere geneesmiddelen
Olaparib remt CYP3A4 in vitro en is naar verwachting een zwakke CYP3A-remmer in vivo. Daarom
is voorzichtigheid geboden wanneer gevoelige substraten van CYP3A of substraten met een nauw
therapeutisch bereik (bv. simvastatine, cisapride, ciclosporine, ergotalkaloïden, fentanyl, pimozide,
sirolimus, tacrolimus en quetiapine) worden gecombineerd met olaparib. Geschikte klinische
observatie is aanbevolen bij patiënten die substraten van CYP3A met een nauw therapeutisch bereik
gelijktijdig met olaparib toegediend krijgen.
Stimulatie van de activiteit van CYP1A2, 2B6 en 3A4 werd in vitro waargenomen, waarbij de
activiteit van CYP2B6 waarschijnlijk in klinisch relevante mate wordt gestimuleerd. De mogelijkheid
dat olaparib de activiteit van CYP2C9, CYP2C19 en P-gp stimuleert kan ook niet worden uitgesloten.
Daarom kan olaparib bij gelijktijdige toediening de blootstelling aan substraten van deze metabole
enzymen en transporteiwitten reduceren. De werkzaamheid van bepaalde hormonale anticonceptiva
kan afnemen als deze tegelijkertijd met olaparib worden toegediend (zie ook rubriek 4.4 en 4.6).
In vitro, remt olaparib de efflux transporter P-gp (IC50 = 76µM), daarom kan niet worden uitgesloten
dat olaparib klinisch relevante geneesmiddelinteracties met substraten van P-gp (bijvoorbeeld
simvastatine, pravastatine, dabigatran, digoxine en colchicine) kan veroorzaken. Geschikte klinische
observatie is aanbevolen bij patiënten die dit soort geneesmiddelen gelijktijdig met olaparib
toegediend krijgen.
In vitro, toonde olaparib aan een remmer te zijn van BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3,
MATE1 en MATE2K. Het kan niet worden uitgesloten dat olaparib de blootstelling aan substraten van
BCRP (bv. methotrexaat, rosuvastatine), OATP1B1 (bv. bosentan, glibenclamide, repaglinide, statines
en valsartan), OCT1 (bv. metformine), OCT2 (bv. serumcreatinine), OAT3 (bv. furosemide en
methotrexaat), MATE1 (bv. metformine) en MATE2K (bv. metformine) kan verhogen.
Voorzichtigheid is met name geboden als olaparib in combinatie met een statine wordt toegediend.
Combinatie met anastrozol, letrozol en tamoxifen
Er werd een klinische studie uitgevoerd om de combinatie van olaparib met anastrozol, letrozol of
tamoxifen te evalueren. Er werden geen klinisch relevante interacties waargenomen met anastrozol of
letrozol, maar tamoxifen verminderde de blootstelling aan olaparib met 27%. Het is niet bekend of dit
effect klinisch relevant is. Olaparib heeft geen invloed op de farmacokinetiek van tamoxifen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen een zwangerschap te voorkomen wanneer ze Lynparza
gebruiken en mogen bij aanvang van de behandeling niet zwanger zijn. Een zwangerschapstest dient te
worden uitgevoerd bij alle vrouwen die zwanger kunnen worden voor aanvang van de behandeling en
moet regelmatig overwogen worden gedurende de behandeling.
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen twee vormen van betrouwbare anticonceptie te
gebruiken voor aanvang van de behandeling met Lynparza, tijdens de behandeling en gedurende 1
maand na inname van de laatste dosis Lynparza, tenzij onthouding de gekozen vorm van anticonceptie
Aangezien het niet kan worden uitgesloten dat olaparib de blootstelling aan substraten van CYP2C9
zou kunnen verlagen door stimulatie van de enzymactiviteit, kan de werkzaamheid van bepaalde
hormonale anticonceptiva afnemen wanneer gelijktijdig toegediend met olaparib. Daarom dient
gedurende de behandeling een bijkomende vorm van niet-hormonale anticonceptie te worden
overwogen (zie rubriek 4.5). Voor vrouwen met hormoon-afhankelijke kanker, moeten twee niet-
hormonale methoden van anticonceptie worden overwogen.
Zwangerschap
Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken inclusief ernstige teratogene effecten en effecten
op embryofoetale overleving bij de rat bij systemische blootstelling van de moeder aan doses lager dan
de therapeutische dosering voor mensen (zie rubriek 5.3). Er zijn geen gegevens over het gebruik van
olaparib bij zwangere vrouwen, maar, op basis van het werkingsmechanisme van olaparib, mag
Lynparza niet gebruikt worden tijdens de zwangerschap noch door vrouwen die zwanger kunnen
worden en geen betrouwbare anticonceptie gebruiken gedurende de behandeling en gedurende 1
maand na inname van de laatste dosis Lynparza. (Zie voorgaande paragraaf 'Vrouwen die zwanger
kunnen worden/anticonceptie bij vrouwen' voor meer informatie over anticonceptie en
zwangerschapstesten).
Borstvoeding
Er zijn geen dieronderzoeken betreffende de uitscheiding van olaparib in moedermelk uitgevoerd. Het
is niet bekend of olaparib of zijn metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden.
Lynparza is gecontra-indiceerd gedurende borstvoeding en tijdens 1 maand na inname van de laatste
dosis, gezien de farmacologische eigenschappen van het product (zie rubriek 4.3).
Vruchtbaarheid
Er zijn geen klinische gegevens met betrekking tot de vruchtbaarheid. In dieronderzoek werd geen
effect op de conceptie waargenomen maar er zijn nadelige effecten op de embryofoetale overleving
geconstateerd (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Lynparza heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten behandeld met Lynparza kunnen last hebben van vermoeidheid, asthenie of duizeligheid.
Patiënten die deze symptomen hebben, dienen voorzichtig te zijn tijdens het besturen van een voertuig
of het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Monotherapie met Lynparza is geassocieerd met bijwerkingen van meestal lichte of matige ernst
(CTCAE-graad 1 of 2) en in het algemeen is het niet nodig de behandeling stop te zetten. De meest
frequent waargenomen bijwerkingen tijdens klinische onderzoeken bij patiënten die monotherapie met
Lynparza kregen ( 10%) waren nausea, vermoeidheid, anemie, braken, diarree, verminderde eetlust,
hoofdpijn, hoest, dysgeusie, dyspneu, neutropenie, duizeligheid, dyspepsie, leukopenie en
trombocytopenie.
De bijwerkingen met graad 3 voorkomend bij > 2% van de patiënten waren anemie (16%),
neutropenie (5%), vermoeidheid/asthenie (5%), trombocytopenie (3%) en leukopenie (3%).
Bijwerkingen die het vaakst tot dosisonderbrekingen en/of dosisverlagingen leidden, waren anemie
(17%), vermoeidheid/asthenie (6%), braken (6%), nausea (6%) en neutropenie (6%). Bijwerkingen die
het vaakst tot permanente stopzetting leidden, waren anemie (1,8%), trombocytopenie (0,8%),
vermoeidheid/asthenie (0,7%), nausea (0,6%), neutropenie (0,5%) en braken (0,5%).
De volgende bijwerkingen zijn geïdentificeerd in klinische onderzoeken bij patiënten die
monotherapie met Lynparza kregen en waarbij de blootstelling van de patiënten bekend was. De
bijwerkingen worden weergegeven volgens MedDRA-systeem/orgaanklasse (SOC) en daarna volgens
MedDRA voorkeursterm in tabel 1. Binnen elke systeem/orgaanklasse worden de voorkeurstermen
ingedeeld naar afnemende frequentie en vervolgens naar afnemende ernst. De frequentie van
bijwerkingen wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 tot < 1/10); soms
( 1/1.000 tot < 1/100), zelden ( 1/10.000 tot < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan
met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Tabel 1
Tabel van bijwerkingen
Bijwerkingen
MedDRA-systeem/
Frequentie voor alle CTCAE-
Frequentie voor CTCAE-
orgaanklasse
graden
graad 3 en hoger
Neoplasmata, benigne,
Soms
Soms
maligne en niet-
Myelodysplastisch
Myelodysplastisch
gespecificeerd (inclusief
syndroom/acute myeloïde
syndroom/acute myeloïde
cysten en poliepen)
leukemiea
leukemie
Bloed- en
Zeer vaak
Zeer vaak
lymfestelselaandoeningen
Anemiea, Neutropeniea,
Anemiea
Trombocytopeniea, Leukopeniea
Vaak
Vaak
Neutropeniea,
Lymfopeniea
Trombocytopeniea,
Leukopeniea
Soms
Lymfopeniea
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
Zelden
Overgevoeligheida, Angio-
Overgevoeligheida
oedeem*
Voedings- en
Zeer vaak
Soms
stofwisselingsstoornissen
Verminderde eetlust
Verminderde eetlust
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Soms
Duizeligheid, Hoofdpijn,
Duizeligheid, Hoofdpijn
Dysgeusiea
Ademhalingsstelsel-,
Zeer vaak
Vaak
borstkas- en
Hoesta, Dyspneua
Dyspneua
mediastinumaandoeningen
Soms
Hoesta
MedDRA-systeem/
Frequentie voor alle CTCAE-
Frequentie voor CTCAE-
orgaanklasse
graden
graad 3 en hoger
Maagdarmstelsel-
Zeer vaak
Vaak
aandoeningen
Braken, Diarree, Nausea,
Braken, Diarree, Nausea
Dyspepsie
Soms
Vaak
Stomatitisa, Bovenbuikpijn
Stomatitisa, Bovenbuikpijn
Zelden
Dyspepsie
Huid- en
Vaak
Soms
onderhuidaandoeningen
Rasha
Rasha
Soms
Dermatitisa
Zelden
Erythema nodosum
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Vaak
toedieningsplaatsstoornissen
Vermoeidheid (waaronder
Vermoeidheid (waaronder
asthenie)
asthenie)
Onderzoeken
Vaak
Zelden
Bloedcreatinine verhoogd
Bloedcreatinine verhoogd
Soms
Mean cell volume verhoogd
a
MDS/AML omvat de voorkeurstermen (PT's): acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch syndroom en myeloïde
leukemie.
Anemie omvat de PT's: anemie, macrocytische anemie, erythropenie, hematocriet verlaagd, hemoglobine verlaagd,
normocytische anemie en rode bloedceltelling verlaagd.
Neutropenie omvat de PT's: febriele neutropenie, neutropenie, neutropene infectie, neutropene sepsis en
neutrofielentelling verlaagd.
Trombocytopenie omvat de PT's: plaatjestelling verlaagd en trombocytopenie.
Leukopenie omvat de PT's: leukopenie en witte bloedceltelling verlaagd.
Lymfopenie omvat de PT's: lymfocytentelling verlaagd en lymfopenie.
Overgevoeligheid omvat de PT's: geneesmiddelenovergevoeligheid en overgevoeligheid.
Dysgeusie omvat de PT's: dysgeusie en smaakstoornis.
Hoest omvat de PT's: hoesten en productieve hoest.
Dyspneu omvat de PT's: dyspneu en inspanningsdyspneu.
Stomatitis omvat de PT's: aften, mondzweren en stomatitis.
Rash omvat de PT's: erytheem, exfoliatieve rash, rash, erythemateuze rash, rash vlekkerig, rash maculo-papulair, rash
papulair en rash pruritus.
Dermatitis omvat de PT's: dermatitis en allergische dermatitis.
*
Zoals waargenomen in postmarketingsetting.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Hematologische toxiciteit
Anemie en andere hematologische toxiciteiten waren meestal van een lage gradatie (CTCAE-graad 1
of 2), maar er waren meldingen van gevallen met CTCAE-graad 3 en hoger. Anemie was de meest
frequent gemelde bijwerking met CTCAE-graad 3 in klinische studies. De mediane duur tot aanvang
van anemie was ongeveer 4 weken (ongeveer 7 weken voor CTCAE-graad 3 gevallen). Anemie
werd onder controle gehouden door onderbrekingen van de dosis en verlagingen van de dosis (zie
rubriek 4.2) en waar nodig met bloedtransfusies. In studie 19 bedroeg de incidentie van anemie 22,8%
De incidentie van verhogingen van gemiddeld corpusculair volume van laag of normaal bij baseline
naar waarden boven de bovengrens van de normale waarden (ULN) bedroeg ongeveer 68%. Deze
waarden bleken zich te normaliseren na stopzetting van de behandeling en bleken geen klinische
gevolgen te hebben.
Het wordt aangeraden bij aanvang van de behandeling een volledige telling van de bloedcellen uit te
voeren, gedurende de eerste 12 maanden van de behandeling deze maandelijks te controleren en
daarna periodiek om tijdens de behandeling klinisch significante veranderingen in de parameters te
kunnen detecteren waarvoor een dosisonderbreking of -reductie en/of verdere behandeling nodig
kunnen zijn (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie
MDS/AML zijn ernstige bijwerkingen die soms voorkwamen in klinische studies met de
therapeutische dosis als monotherapie, voor alle indicaties (0,4%). De incidentie was 0,5% inclusief
bijwerkingen gemeld tijdens de langdurige veiligheidsfollow-up (percentage berekend op basis van de
totale veiligheidspopulatie van 16.108 patiënten blootgesteld aan ten minste één dosis oraal olaparib in
klinische studies). Alle patiënten hadden factoren die potentieel konden bijdragen aan de ontwikkeling
van MDS/AML; het eerder hebben ontvangen van platinabevattende chemotherapie. Velen hadden
ook andere DNA-beschadigende middelen en radiotherapie ontvangen. De meeste meldingen kwamen
voor bij dragers van een kiembaanmutatie in borstkankergen 1 of 2 (gBRCA1/2). De incidentie van
MDS/AML-gevallen was vergelijkbaar bij gBRCA1m- en gBRCA2m-patiënten (respectievelijk 2,3%
en 1,6%). Sommige patiënten hadden een voorgeschiedenis van eerdere kanker of van
beenmergdysplasie.
Bij BRCAm-patiënten met platinasensitief recidiverend ovariumcarcinoom die ten minste twee eerdere
therapielijnen platinabevattende chemotherapie hadden gekregen en een studiebehandeling kregen tot
ziekteprogressie (SOLO2-studie, tabletformulering, met behandeling met olaparib 2 jaar bij 45% van
de patiënten), was de incidentie van MDS/AML 8,2% bij patiënten die olaparib kregen en 4% bij
patiënten die placebo kregen in een follow-up van 5 jaar. In de olaparib-arm traden 9 van de 16
MDS/AML-gevallen op na het stopzetten van de behandeling met olaparib tijdens de follow-up van de
overleving. De incidentie van MDS/AML werd waargenomen in de context van verlengde algehele
overleving in de olaparib-arm en late aanvang van MDS/AML. Het risico op MDS/AML blijft < 1,5%
na 5 jaar follow-up in de eerstelijn wanneer olaparib als onderhoudsbehandeling wordt gegeven na één
therapielijn platinabevattende chemotherapie gedurende 2 jaar (1,2% in de SOLO1-studie en 0,7% in
de PAOLA-1-studie, tabletformulering). Zie rubriek 4.4 voor risicobeperking en -management.
Andere laboratoriumbevindingen
In klinische studies met Lynparza bedroeg de incidentie van CTCAE-graad 2 veranderingen
(toenames) in bloedcreatinine ten opzichte van baseline ongeveer 11%. Gegevens van een
dubbelblinde, placebogecontroleerde studie toonden een mediane stijging tot en met 23% aan ten
opzichte van de baseline die consistent bleef in de tijd en waarbij de waarden terugkeerden naar de
baseline waarden na stopzetting van de behandeling, met geen duidelijke klinische gevolgen. 90% van
de patiënten had creatininewaarden met CTCAE-graad 0 bij baseline en 10% creatininewaarden met
CTCAE-graad 1 bij baseline.
Gastro-intestinale toxiciteiten
Nausea werd doorgaans in een zeer vroeg stadium gemeld en trad bij de meeste patiënten voor het
eerst op tijdens de eerste maand van de behandeling met Lynparza. Braken werd in een vroeg stadium
gemeld en trad bij de meeste patiënten voor het eerst op tijdens de eerste twee maanden van de
Pediatrische patiënten
Er zijn geen onderzoeken met pediatrische patiënten uitgevoerd.
Andere speciale patiëntengroepen
Er zijn beperkte veiligheidsgegevens beschikbaar over niet-blanke patiënten.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V*.
4.9
Overdosering
Er zijn geen symptomen van overdosis vastgesteld en er is geen specifieke behandeling in het geval
van een overdosis Lynparza. In het geval van een overdosis dienen artsen algemene ondersteunende
maatregelen te nemen en de patiënt symptomatisch te behandelen.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Andere antineoplastische middelen, ATC-code: L01XK01
Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten
Olaparib is een sterke remmer van menselijke poly-(ADP-ribose)-polymerase-enzymen (PARP-1,
PARP-2 en PARP-3) en het is aangetoond dat dit middel de groei van bepaalde tumorcellijnen in vitro
en de groei van tumoren in vivo remt, ofwel als opzichzelfstaande behandeling of in combinatie met
gevestigde chemotherapieën.
PARP's zijn nodig voor een efficiënt herstel van enkelstrengsbreuken in DNA. Een belangrijk aspect
bij herstel door PARP is dat het PARP zichzelf na de chromatinemodificatie automodificeert en
loskoppelt van het DNA om plaats te maken voor base-excisiereparatie-enzymen (BER-enzymen).
Wanneer olaparib wordt gebonden aan de actieve plaats van DNA-geassocieerd PARP, verhindert dit
middel de dissociatie van PARP, waardoor dit vastzit op het DNA en herstel wordt verhinderd. Bij
celreplicatie leidt dit tot DNA-dubbelstrengsbreuken (DSB's) wanneer de replicatievork het
PARP-DNA-adduct bereikt. Bij normale cellen kunnen deze DNA-DSB's effectief worden hersteld
door middel van homologe recombinatie, waarvoor functionele genen BRCA1 en 2 nodig zijn. Zonder
functionele genen BRCA1 of 2 kunnen DNA-DSB's niet via homologe recombinatie worden hersteld.
In plaats daarvan worden alternatieve en foutgevoelige mechanismen geactiveerd, zoals het
mechanisme van niet-homologe 'end-joining' (NHEJ), wat een verhoogde genomische instabiliteit tot
gevolg heeft. Na een aantal replicatieronden kan de genomische instabiliteit een onhoudbaar niveau
bereiken en resulteren in het afsterven van kankercellen, aangezien kankercellen een hogere mate van
DNA-schade hebben dan normale cellen.
Bij in-vivo modellen met een tekort aan BRCA resulteerde het toedienen van olaparib na een
behandeling met platinabevattende therapie in een vertraging in de tumorprogressie en een toename
van de algehele overleving ten opzichte van alleen een behandeling met platinabevattende therapie.
Detectie van BRCA-mutaties
Lokaal of centraal testen van het bloed of tumormonsters voor BRCA1/2-mutaties is tijdens
verschillende onderzoeken toegepast. Afhankelijk van de gebruikte test en de internationale
Klinische werkzaamheid
Studie 19
De veiligheid en werkzaamheid van olaparib als onderhoudstherapie werden onderzocht in een
gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase II-onderzoek (studie 19) bij patiënten met een
platinasensitief recidief hooggradig sereus ovarium (inclusief tuba- of primair peritoneaal) carcinoom,
die eerder waren behandeld met twee of meer kuren platinabevattende chemotherapie. In het
onderzoek werd de werkzaamheid van een onderhoudsbehandeling met olaparib vergeleken met een
behandeling met placebo tot aan ziekte progressie bij 265 patiënten met een platinasensitief recidief
van sereus ovariumcarcinoom (136 patiënten kregen olaparib en 129 placebo), die een respons
vertoonden (complete respons CR of partiële respons PR), bevestigd via RECIST en/of via CA-125
criteria zoals gedefinieerd door de Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) (ten minste 50% reductie
in CA-125 spiegel ten opzichte van het laatste monster voor aanvang van de behandeling en 28 dagen
later bevestigd) na het voltooien van twee of meer platinabevattende chemotherapiekuren. Het
primaire eindpunt was PFS (progression free survival-, progressievrije overleving) gebaseerd op een
beoordeling door de onderzoeker met behulp van RECIST 1.0. Secundaire eindpunten voor de
werkzaamheid waren onder andere OS (overall survival-, algehele overleving), DCR (disease control
rate, percentage ziektestabilisatie) gedefinieerd als vastgestelde CR/PR + SD (stable disease, stabiele
ziekte), HRQoL (health related quality of life, gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven) en aan de
ziekte gerelateerde symptomen. Er werden ook verkennende analysen uitgevoerd van de time to first
subsequent therapy or death (TFST, tijd tot de eerste daaropvolgende therapie of overlijden) en de
time to second subsequent therapy or death (TSST, tijd tot de tweede daaropvolgende therapie of
overlijden een benadering van PFS2).
Alleen patiënten met een platinasensitief recidief met gedeeltelijk platinasensitieve ziekte (platinavrij
interval van 6 tot 12 maanden) en patiënten met platinasensitieve ziekte (platinavrij interval van
> 12 maanden) die respons vertoonden na voltooien van de laatste platinabevattende chemotherapie,
werden opgenomen in het onderzoek. De patiënten mochten niet eerder een behandeling met olaparib
of een andere PARP-remmer hebben gehad. De patiënten mochten wel eerder bevacizumab hebben
gekregen, maar niet in de kuur die onmiddellijk aan de randomisatie voorafging. Herbehandeling met
olaparib was niet toegestaan in geval van progressie op olaparib. De meeste patiënten hadden
ECOG-performance status 0 (77%), er zijn geen gegevens beschikbaar bij patiënten met performance
status 2 tot 4.
Patiënten werden met een mediaan van 40 dagen na afronden van hun laatste platinabevattende
chemotherapie gerandomiseerd in het onderzoek. Zij ondergingen gemiddeld 3 voorafgaande
chemotherapiekuren (spreiding 2-11) en 2,6 voorafgaande platinabevattende chemotherapieën
(spreiding 2-8). Het platinavrije interval was > 12 maanden in 60% en 6-12 maanden in 40% van de
patiënten. Respons op eerdere platinabevattende chemotherapie was volledig bij 45% en partieel bij
55% van de patiënten. In de olaparib- en placebo-arm kreeg respectievelijk 6% en 5% van de patiënten
eerder bevacizumab.
De patiënten in de olaparib groep werden gedurende een langere tijd behandeld dan de patiënten in
de placebogroep. In totaal werden 32 patiënten (23,5%) in de olaparib groep 2 jaar of langer
behandeld, terwijl dat er in de placebogroep 5 (3,9%) waren. In het totaal werden 18 patiënten (13,2%)
in de olaparib groep 5 jaar of langer behandeld, terwijl dat er in de placebogroep 1 (0,8%) was.
Het onderzoek voldeed aan het primaire doel door een statistisch significante verbetering van de PFS
aan te tonen bij behandeling met olaparib ten opzichte van behandeling met placebo voor de algehele
populatie met een hazard ratio (HR) van 0,35 (95%-BI 0,25-0,49; p < 0,00001; mediaan 8,4 maanden
olaparib versus 4,8 maanden placebo). Bij de eindanalyse van de OS bij 79% maturiteit (data cut off
(DCO): 9 mei 2016) bedroeg de HR voor olaparib in vergelijking met placebo 0,73 (95%-BI 0,55-
Een vooraf geplande subgroepanalyse op basis van BRCA-mutatiestatus identificeerde de patiënten
met BRCA-gemuteerd ovariumcarcinoom (n=136, 51,3%) als de subgroep die het grootste klinische
voordeel had bij een onderhoudsbehandeling in de vorm van monotherapie met olaparib. Voor inclusie
was geen bewijs voor BRCA1/2-mutatie (BRCA-mutatiestatus is voor sommige patiënten retrospectief
bepaald) vereist. Er zijn beperkte gegevens bij patiënten met somatische BRCA-gemuteerde tumoren;
10 patiënten uit de olaparib-arm en 10 patiënten uit de placebo-arm waren geclassificeerd als
hebbende een somatische BRCA1/2-mutatie. Er bestond geen strategie voor meervoudig testen voor de
analyses van de subgroepen.
Bij patiënten met een BRCA-mutatie (n=136) trad een statistisch significante verbetering op van de
PFS, TFST en TSST. De mediane PFS-verbetering was 6,9 maanden voor patiënten die met olaparib
werden behandeld ten opzichte van patiënten die met placebo werden behandeld (HR 0,18; 95%-BI
0,10-0,31; p < 0,00001; mediaan 11,2 maanden versus 4,3 maanden). De beoordeling van de PFS door
de onderzoeker was consistent met een geblindeerde, onafhankelijke, centrale, radiologische
beoordeling van de PFS. Op het ogenblik van de finale analyse (DCO 9 mei 2016) was de tijd van
randomisatie tot aan de start van de eerste daaropvolgende therapie of overlijden (TFST) 9,4 maanden
langer voor de patiënten die met olaparib werden behandeld (HR 0,33; 95%-BI 0,220,49;
p < 0,00001; mediaan 15,6 maanden versus 6,2 maanden). De tijd van randomisatie tot aan de start
van de tweede daaropvolgende therapie of overlijden (TSST) was 6,1 maanden langer voor de
patiënten die met olaparib werden behandeld (HR 0,43; 95%-BI 0,29-0,64; p=0,00003; mediaan
21,4 maanden versus 15,3 maanden). Voor het secundaire eindpunt OS bedroeg de HR voor olaparib
versus placebo 0,62 (95%-BI 0,42-0,93; p=0,02140; mediaan 34,9 maanden versus 30,2 maanden)
(tabel 2). In de groep behandeld met olaparib bleef 28,4% van de patiënten onder behandeling
gedurende 2 jaar en 14,9% gedurende 5 jaar. In de groep behandeld met placebo bleef 8,1% van de
patiënten onder behandeling gedurende 2 jaar en 1,6% gedurende 5 jaar. Binnen de BRCA-
gemuteerde populatie was de disease control rate bij 24 weken 57% en 24% voor respectievelijk de
patiënten in de olaparib groep en de placebogroep.
Er werd geen statistisch significant verschil tussen olaparib en placebo waargenomen voor door
patiënten gemelde symptomen en HRQoL, gemeten aan de hand van verbeterings- en
verslechteringspercentages volgens de FACT/NCCN Ovarian Symptom Index (FOSI), Trial Outcome
Index (TOI) en Functional Analysis of Cancer TherapyOvarian totale score (FACT-O totaal).
De belangrijkste bevindingen uit studie 19 wat betreft werkzaamheid voor BRCA-gemuteerde
patiënten worden weergegeven in tabel 2, afbeelding 1 en afbeelding 2.
Tabel 2
Samenvatting van de belangrijkste bevindingen wat betreft werkzaamheid voor
patiënten met een BRCA-gemuteerd platinasensitief recidief ovariumcarcinoom in
studie 19
PFS (DCO 30 juni
N
Mediane PFS
HRa
95%-BI
p-
2010)
(voorvallen/patiënten) (%)
(maanden)
waarde*
(2-zijdig)
Olaparib 400 mg bd
26/74 (35)
11,2
0,18
0,10-0,31 <0,00001
Placebo
46/62 (74)
4,3
TSST- een
N
Mediane TSST HRa
95%-BI
p-
benadering van
(maanden)
waarde*
PFS2 (DCO 9 mei
(2-zijdig)
2016)
Olaparib 400 mg bd
53/74 (72)
21,4
0,43
0,29-0,64
0,00003
Placebo
56/62 (90)
15,3
N
Mediane OS
p-
(73% maturiteit)
(maanden)
HRa
95%-BI
waarde*
(DCO 9 mei 2016)
(2-zijdig)
Olaparib 400 mg bd
49/74 (66)
34,9
0,62
0,42-0,93
0, 02140
Placebo
b
50/62 (81)
30,2
*
Er bestond geen strategie voor meervoudig testen voor de analyses van de subgroepen.
a
HR = Hazard Ratio. Een waarde < 1 is in het voordeel van olaparib. De analyse werd uitgevoerd met behulp van een
Cox proportional hazards model met factoren voor behandeling, etnische oorsprong, platinasensitiviteit en respons op
de finale platinabehandeling.
b
Ongeveer een kwart van de patiënten in de subgroep met een BRCA-mutatie die met placebo werden behandeld
(14/62; 22,6%), kreeg daaropvolgend een PARP-remmer.
N = aantal voorvallen/aantal gerandomiseerde patiënten; bd = tweemaal daags; OS = algehele overleving; PFS =
progressievrije overleving; BI = betrouwbaarheidsinterval; DCO = Data cut off; TSST = Tijd van randomisatie tot start van
tweede daaropvolgende therapie of overlijden.
Afbeelding 1
Studie 19: Kaplan-Meier-curve van PFS bij BRCA-gemuteerde patiënten (beoordeling
door onderzoeker, 53% maturiteit)
Maanden
0
3
6
9
12
15
n-olaparib
74
59
34
15
5
0
n-placebo
62
35
13
2
0
0
----- olaparib 400 mg bd tweemaal daags_____ placebo, x-as = tijd in maanden van randomisatie, y-as
= PFS (progressievrije overleving), n-olaparib = aantal patiënten `at risk' in olaparib-arm, n-placebo =
aantal patiënten `at risk' in placebo-arm
Afbeelding 2
Studie 19: Kaplan-Meier-curve van OS bij BRCA-gemuteerde patiënten (73%
maturiteit)
Maanden
0
6
12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96
n-olaparib 74 69 65 56 50 39 33 27 27 27 25 23 22 16 3
0
0
n-placebo
62 58 52 40 34 29 25 20 19 15 13 10 9
6
0
0
0
----- olaparib 400 mg bd tweemaal daags _____ placebo, x-as = tijd in maanden van randomisatie, y-as
= OS (algehele overleving), n-olaparib = aantal patiënten `at risk' in olaparib-arm, n-placebo = aantal
patiënten `at risk' in placebo-arm
In studie 19 werden 20 patiënten geïdentificeerd met een somatische tumor-BRCA-mutatie (een
mutatie in de tumor maar wildtype in de kiembaan). De beperkte gegevens voor deze somatische
tumor-BRCA-gemuteerde (sBRCA gemuteerde) patiënten tonen dat minder patiënten progressie-
voorvallen met olaparib rapporteerden of overleden bij behandeling met olaparib dan met placebo
(tabel 3).
Tabel 3
Samenvatting van progressie-vrije overleving en algehele overleving: sBRCA-
gemuteerde populatie in studie 19
N
voorvallen/patiënten
(%)
PFS
Olaparib 400 mg bd
3/10 (30%)
Placebo
8/10 (80%)
OS
Olaparib 400 mg bd
6/10 (60%)
Placebo
8/10 (80%)
ORZORA
De veiligheid en werkzaamheid van olaparib als onderhoudstherapie bij de behandeling van patiënten
met platinasensitief recidief (PSR) hooggradig sereus ovariumcarcinoom, met inbegrip van tuba- of
primair peritoneaal carcinoom, die draagster zijn van kiembaan of somatische BRCA-mutaties en die
een complete of partiële respons hebben na een behandeling met ten minste 2 eerdere lijnen
platinabevattende chemotherapie, werden onderzocht in een eenarmig, open-label, multicentrisch
fase IV-onderzoek (ORZORA).
De primaire eindpunten waren het beoordelen van de `real world' klinische werkzaamheid van de
onderhoudsbehandeling in de vorm van monotherapie met olaparib, op basis van de progressievrije
overleving (PFS), geëvalueerd door de onderzoeker aan de hand van de gemodificeerde Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v.1.1 bij patiënten met BRCAm- en
sBRCAm-ovariumcarcinoom.
Het onderzoek toonde aan dat de PFS bij patiënten met sBRCAm consistent was met die waargenomen
bij patiënten met BRCAm en gBRCAm. Ten tijde van de analyse voor PFS waren de OS-gegevens
30% matuur. De samenvatting van de belangrijkste bevindingen wat betreft werkzaamheid bij
patiënten met BRCA-gemuteerd PSR ovariumcarcinoom in ORZORA worden weergegeven in tabel 4.
Tabel 4 Samenvatting van de belangrijkste bevindingen bij patiënten met BRCA-gemuteerd PSR
ovariumcarcinoom in ORZORA
Olaparib capsules 400 mg bd
BRCAm-cohort
sBRCAm-patiënten
gBRCAm-patiënten
n=145
n=55
n=87
PFS
Aantal voorvallen/totaal
88/145 (61)
35/55 (64)
52/87 (60)
aantal patiënten (%)
Mediane PFS (95%-BI),
18,0 (14,3, 22,1)
16,6 (12,4, 22,2)
19,3 (14,3, 27,6)
maanden
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Lynparza in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met ovariumcarcinoom (met uitzondering van rabdomyosarcoom en kiemceltumoren) (zie
rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van olaparib bij een capsuledosis van tweemaal daags 400 mg wordt gekenmerkt
door een schijnbare plasmaklaring van ~8,6 l/uur, een schijnbaar distributievolume van ~167 l en een
terminale halfwaardetijd van 11,9 uur.
Absorptie
Na orale toediening van olaparib in capsulevorm vindt snel absorptie plaats, waarbij doorgaans een
piekplasmaconcentratie wordt bereikt tussen 1 tot 3 uur na inname van de dosis. Er is geen duidelijke
accumulatie na inname van meerdere geplande doses en binnen ~3 tot 4 dagen wordt een steady-state
bereikt.
Bij gelijktijdige inname van voedsel werd de opnamesnelheid lager (tmax met 2 uur vertraagd) en nam
de mate van absorptie van olaparib marginaal toe (AUC-toename van ongeveer 20%). Daarom wordt
het aanbevolen dat patiënten Lynparza minstens 1 uur na inname van voedsel innemen en bij voorkeur
de eerste 2 uur daarna niet eten (zie rubriek 4.2).
Distributie
De eiwitbinding in vitro is ongeveer 82% bij klinisch relevante concentraties van 10 µg/ml.
In vitro was de plasma-eiwitbinding van olaparib bij de mens dosis-afhankelijk; de gebonden fractie
was ongeveer 91% bij 1 µg/ml en nam af tot 82% bij 10 µg/ml en tot 70% bij 40 µg/ml. In oplossingen
met gezuiverde proteïnen, was de fractie olaparib gebonden aan albumine ongeveer 56%,
onafhankelijk van de olaparib concentraties. Bij gebruik van dezelfde test was de fractie gebonden aan
alfa-1 zure glycoproteïnen 29% bij 10 µg/ml met een trend van geringere binding bij hogere
concentraties.
Na orale toediening van 14C-olaparib aan vrouwelijke patiënten bleek dat ongewijzigd olaparib
verantwoordelijk was voor het merendeel van de circulerende radioactiviteit in het plasma (70%) en de
belangrijkste component was die werd aangetroffen in de urine en feces (respectievelijk 15% en 6%
van de dosis). Het metabolisme van olaparib is omvangrijk. Het grootste deel van het metabolisme was
toe te schrijven aan oxidatiereacties, waarbij een aantal componenten die werden geproduceerd,
vervolgens glucuronide- of sulfaatconjugatie ondergingen. Er werden 20, 37 en 20 metabolieten
aangetroffen in respectievelijk het plasma, de urine en de feces, waarvan het merendeel < 1% van de
toegediende dosis vertegenwoordigde. Een ringgeopende piperazin-3-ol groep en twee
mono-geoxygeneerde metabolieten (~10% elk) waren de belangrijkste circulerende componenten,
waarbij een van de mono-geoxygeneerde metabolieten tevens de belangrijkste metaboliet in de excreta
was (respectievelijk 6% en 5% van de urinaire en fecale radioactiviteit).
In vitro toonde olaparib weinig/geen remming van UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 of CYP 1A2, 2A6,
2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 of 2E1, en naar verwachting is olaparib geen klinisch significante,
tijdsafhankelijke remmer van een van deze CYP-enzymen. Olaparib remde UGT1A1 in vitro maar
fysiologisch gebaseerde farmacokinetische (PBPK) simulaties suggereren dat dit niet klinisch relevant
is. In vitro, is olaparib een substraat van de efflux transporter P-gp, maar dit is waarschijnlijk niet
klinisch relevant (zie rubriek 4.5).
In vitro gegevens tonen ook aan dat olaparib geen substraat is voor OATP1B1, OATP1B3, OCT1,
BCRP of MRP2 en geen remmer van OATP1B3, AOT1 of MRP2.
Eliminatie
Na één dosis van 14C-olaparib werd ~86% van de toegediende radioactiviteit teruggevonden binnen
een periode van 7 dagen: ~44% via de urine en ~42% via de feces. Het grootste deel van het materiaal
werd uitgescheiden in de vorm van metabolieten.
Speciale patiëntgroepen
In populatie gebaseerde PK-analyses waren leeftijd van de patiënt, lichaamsgewicht of ras (inclusief
blanke en Japanse patiënten) geen significante co-varianten.
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring 51 tot 80 ml/min) was de AUC verhoogd
met 24% en de Cmax met 15% vergeleken met patiënten met normale nierfunctie. Bij patiënten met
lichte nierinsufficiëntie is aanpassing van de dosis Lynparza niet nodig.
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 31 tot 50 ml/min) was de AUC verhoogd
met 44% en de Cmax met 26% vergeleken met patiënten met normale nierfunctie. Bij patiënten met
matige nierinsufficiëntie wordt aanpassing van de dosis Lynparza aanbevolen (zie rubriek 4.2).
Er zijn geen gegevens bij patiënten met ernstige insufficiëntie of met nierziekte in het eindstadium
(creatinineklaring < 30 ml/min).
Leverinsufficiëntie
Bij patiënten met lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie A), nam de AUC toe met 15% en
de Cmax met 13% en bij patiënten met matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh classificatie B) nam de
AUC toe met 8% en daalde de Cmax met 13% vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie.
Er is geen Lynparza dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie (zie
rubriek 4.2). Er zijn geen gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-
Pugh classificatie C).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteit bij herhaalde dosering
In onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering bij ratten en honden die maximaal 6 maanden
duurden, werden dagelijkse orale doses olaparib goed verdragen. Het belangrijkste primaire
doelorgaan voor toxiciteit bij beide diersoorten was het beenmerg, met geassocieerde veranderingen in
perifere hematologieparameters. Deze veranderingen waren omkeerbaar binnen 4 weken na
beëindigen van de dosering. Bij ratten werden ook minimale degeneratieve effecten op het
spijsverteringskanaal vastgesteld. Deze bevindingen werden vastgesteld bij blootstellingen lager dan
de waargenomen klinische blootstelling. Studies met humane beenmergcellen lieten tevens zien dat
directe blootstelling aan olaparib kan resulteren in toxiciteit op beenmergcellen in ex vivo assays.
Genotoxiciteit
Olaparib vertoonde geen mutageen potentieel, maar was clastogeen in zoogdiercellen in vitro. Bij
orale toediening bij ratten induceerde olaparib micronuclei in het beenmerg. Deze clastogeniciteit is
consistent met de bekende farmacologie van olaparib en duidt op een mogelijk genotoxische werking
bij mensen.
Carcinogeniteit
Er is geen onderzoek naar de carcinogeniteit van olaparib uitgevoerd.
Reproductietoxicologie
In een onderzoek naar vrouwelijke vruchtbaarheid waarbij ratten doses kregen toegediend tot aan de
innesteling, werden de paringsprestatie en het zwangerschapspercentage niet beïnvloed, alhoewel er
bij enkele dieren een verlengde oestrus werd waargenomen. Er was echter sprake van een lichte
afname van de embryofoetale overleving.
In onderzoeken naar de embryofoetale ontwikkeling bij ratten en bij dosisniveaus die geen significante
maternale toxiciteit gaven, veroorzaakte olaparib een verminderde embryofoetale overleving, een
verminderd foetaal gewicht en afwijkingen in de foetale ontwikkeling waaronder ernstige
oogmisvormingen (bv. anoftalmie, microftalmie), vertebrale/ribmisvormingen en viscerale en
skeletale afwijkingen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Inhoud van de capsule
Lauroylmacrogol-32 glyceriden
Omhulsel van de capsule
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
Gellangom (E418)
Kaliumacetaat
Drukinkt
Schellak
IJzeroxide zwart (E172)
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing
6.3
Houdbaarheid
2 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren. Elke capsule die in de vriezer heeft gelegen, dient weggegooid te worden.
Lynparza capsules kunnen tot 3 maanden beneden 30°C bewaard worden. Na deze periode dienen de
capsules weggegooid te worden.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Plastic HDPE-fles met een kinderveilige sluiting die 112 harde capsules bevat.
Verpakking met 448 capsules (4 flessen met elk 112 capsules).
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/959/001
9.
DATUM EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 16 december 2014
Datum van laatste verlenging: 1 oktober 2019
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-151 85 Södertälje
Zweden
AstraZeneca UK Limited
Silk Road Business Park
Macclesfield
Cheshire
SK10 2NA
Verenigd Koninkrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Uiterste
datum
PAES: Om de werkzaamheid van olaparib als onderhoudsbehandeling na
eerstelijns platinabevattende chemotherapie in patiënten met BRCA-gemuteerd,
hooggradig sereus ovariumcarcinoom nader te bevestigen, zal de MAH de
resultaten van bijgewerkte PFS2, bijgewerkte OS en uiteindelijke OS van studie
D0816C00001 (SOLO1), een gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd, multicentrisch fase III-onderzoek, indienen.
Het rapport van het klinisch onderzoek moet ingediend zijn in:
december
2023
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lynparza 100 mg, filmomhulde tabletten
olaparib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg olaparib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Stap niet over op de Lynparza capsules tenzij uw arts u dat vertelt.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
In de originele verpakking bewaren, ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/959/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
lynparza 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lynparza 150 mg, filmomhulde tabletten
olaparib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg olaparib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Stap niet over op de Lynparza capsules tenzij uw arts u dat vertelt.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
In de originele verpakking bewaren, ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/959/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
lynparza 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DOOS MEERSTUKSVERPAKKING met blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lynparza 100 mg, filmomhulde tabletten
olaparib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg olaparib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten
Meerstuksverpakking: 112 (2 verpakkingen van 56) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Stap niet over op de Lynparza capsules tenzij uw arts u dat vertelt.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
In de originele verpakking bewaren, ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/959/003
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
lynparza 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
DOOS MEERSTUKSVERPAKKING met blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lynparza 150 mg, filmomhulde tabletten
olaparib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg olaparib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten
Meerstuksverpakking: 112 (2 verpakkingen van 56) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Stap niet over op de Lynparza capsules tenzij uw arts u dat vertelt.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
In de originele verpakking bewaren, ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/959/005
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
lynparza 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BINNENDOOS zonder blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lynparza 100 mg, filmomhulde tabletten
olaparib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg olaparib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
Deel van een meerstuksverpakking, mag niet afzonderlijk worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Stap niet over op de Lynparza capsules tenzij uw arts u dat vertelt.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
In de originele verpakking bewaren, ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/959/003
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
lynparza 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
BINNENDOOS zonder blue box
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lynparza 150 mg, filmomhulde tabletten
olaparib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg olaparib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
Deel van een meerstuksverpakking, mag niet afzonderlijk worden verkocht.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Stap niet over op de Lynparza capsules tenzij uw arts u dat vertelt.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
In de originele verpakking bewaren, ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/959/005
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
lynparza 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lynparza 100 mg tabletten
olaparib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AstraZeneca
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lynparza 150 mg tabletten
olaparib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
AstraZeneca
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lynparza 50 mg, harde capsules
olaparib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 50 mg olaparib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
448 capsules (4 flessen met elk 112 capsules)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Stap niet over op de Lynparza tabletten tenzij uw arts u dat vertelt.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast (2°C - 8°C).
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/959/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
lynparza 50 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
FLES/LABEL
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Lynparza 50 mg, harde capsules
olaparib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 50 mg olaparib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Harde capsule
112 capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Stap niet over op de Lynparza tabletten tenzij uw arts u dat vertelt.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in een koelkast (2°C - 8°C).
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/959/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Lynparza 100 mg, filmomhulde tabletten
Lynparza 150 mg, filmomhulde tabletten
olaparib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Lynparza en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Lynparza en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wat is Lynparza en hoe werkt dit middel?
Lynparza bevat de werkzame stof olaparib. Olaparib is een type geneesmiddel tegen kanker dat
PARP-remmer (poly-adenosinedifosfaat-ribose-polymeraseremmer) wordt genoemd.
PARP-remmers kunnen kankercellen die DNA-schade niet goed kunnen herstellen, vernietigen. Deze
specifieke kankercellen kunnen worden geïdentificeerd door:
hun respons op platinabevattende chemotherapie, of
op zoek te gaan naar defecte genen die DNA-schade herstellen, zoals BRCA (BoRstKAnker)
genen.
Waarvoor wordt Lynparza gebruikt?
Lynparza wordt gebruikt voor de behandeling van
een type eierstokkanker (BRCA-gemuteerd) dat heeft gereageerd op de eerste behandeling
met standaard platinabevattende chemotherapie.
o Er wordt een test uitgevoerd om te bepalen of u BRCA-gemuteerde eierstokkanker
heeft.
eierstokkanker die is teruggekomen (gerecidiveerd). Het kan worden gebruikt nadat de
kanker heeft gereageerd op een eerdere behandeling met standaard platinabevattende
chemotherapie.
een bepaald type eierstokkanker (HRD-positief; dit is het geval als er sprake is van een
BRCA-mutatie of genomische instabiliteit) dat heeft gereageerd op de eerste behandeling
met standaard platinabevattende chemotherapie en bevacizumab. Lynparza wordt samen
met bevacizumab gebruikt.
een bepaald type borstkanker (BRCA-gemuteerd, HER2-negatief) dat zich buiten de
oorspronkelijke tumor heeft verspreid. U moet chemotherapie hebben gekregen voordat of
nadat uw kanker zich heeft verspreid.
o Er wordt een test uitgevoerd om te bepalen of u BRCA-gemuteerde borstkanker heeft.
een type alvleesklierkanker (BRCA-gemuteerd) dat heeft gereageerd op de eerste
behandeling met standaard platinabevattende chemotherapie.
o Er wordt een test uitgevoerd om te bepalen of u BRCA-gemuteerde alvleesklierkanker
heeft.
een bepaald type prostaatkanker (BRCA-gemuteerd) dat zich buiten de oorspronkelijke
tumor heeft verspreid en niet langer reageert op behandeling met geneesmiddelen of
chirurgische behandeling om testosteron te verlagen. U dient bepaalde hormonale
behandelingen te hebben gekregen, zoals enzalutamide of abirateronacetaat.
o Er wordt een test uitgevoerd om te bepalen of u BRCA-gemuteerde prostaatkanker
heeft.
Wanneer Lynparza in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker wordt gegeven, is het
belangrijk dat u ook de bijsluiters van deze andere medicijnen leest. Als u vragen heeft over deze
geneesmiddelen, stel ze dan aan uw arts.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U geeft borstvoeding (zie rubriek 2 hieronder voor aanvullende informatie).
Neem Lynparza niet in als een van de bovenstaande vermeldingen op u van toepassing is. Neem bij
twijfel contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u Lynparza inneemt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat of terwijl u dit middel inneemt
indien u een laag aantal bloedcellen heeft bij bloedonderzoek. Dit kan een laag aantal rode
bloedcellen, een laag aantal witte bloedcellen of een laag aantal bloedplaatjes zijn. Zie rubriek 4
voor meer informatie over deze bijwerkingen, inclusief de klachten en verschijnselen waar u
alert op moet zijn (bijvoorbeeld koorts of infectie, kneuzingen of bloedingen). In zeldzame
gevallen kunnen deze een teken zijn van ernstigere problemen met het beenmerg zoals
`myelodysplastisch syndroom' (MDS) of `acute myeloïde leukemie' (AML).
indien u last krijgt van kortademigheid, hoesten of een piepende ademhaling of deze
verschijnselen erger worden. Enkele patiënten die met Lynparza werden behandeld,
ontwikkelden longontsteking (pneumonitis). Pneumonitis is een ernstige aandoening die vaak in
het ziekenhuis moet worden behandeld.
Als u denkt dat een van deze vermeldingen op u van toepassing is, neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige, voor of tijdens de behandeling met Lynparza.
Tests en controles
Uw arts zal vóór en tijdens de behandeling met Lynparza uw bloed controleren.
U krijgt een bloedtest
voor de start van de behandeling;
eens per maand in het eerste jaar van de behandeling;
met regelmatige tussenpozen die worden bepaald door uw arts na het eerste jaar van de
behandeling.
Als uw bloedwaarden onder een bepaald niveau zakken, kan u een bloedtransfusie nodig hebben
(hierbij krijgt u nieuw bloed of een bloedproduct van een donor).
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Lynparza nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die zonder recept (voorschrift)
verkrijgbaar zijn en voor kruidengeneesmiddelen. Dit is nodig omdat Lynparza de werking van
sommige andere geneesmiddelen kan beïnvloeden. Sommige andere geneesmiddelen kunnen ook de
werking van Lynparza beïnvloeden.
Licht uw arts, apotheker of verpleegkundige in als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt of
gaat gebruiken
andere geneesmiddelen tegen kanker
een vaccin of een geneesmiddel dat het immuunsysteem onderdrukt, omdat u mogelijk nauwgezet
in de gaten gehouden moet worden
itraconazol, fluconazol worden gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties
telithromycine, clarithromycine, erythromycine worden gebruikt voor de behandeling van
bacteriële infecties
proteaseremmers versterkt door ritonavir of cobicistat, boceprevir, telaprevir, nevirapine,
efavirenz worden gebruikt voor de behandeling van virale infecties, waaronder HIV
rifampicine, rifapentine, rifabutine worden gebruikt voor bacteriële infecties, waaronder
tuberculose (TBC)
fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital worden gebruikt als kalmeermiddel of voor de
behandeling van insulten (aanvallen) en epilepsie
kruidengeneesmiddelen die Sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten worden
hoofdzakelijk gebruikt voor de behandeling van depressies
digoxine, diltiazem, furosemide, verapamil, valsartan worden gebruikt om hartaandoeningen of
hoge bloeddruk te behandelen
bosentan wordt gebruikt om verhoogde bloeddruk in de longslagader te behandelen
statines, bijvoorbeeld simvastatine, pravastatine, rosuvastatine worden gebruikt om het
cholesterolgehalte in het bloed te verlagen
dabigatran wordt gebruikt om het bloed te verdunnen
glibenclamide, metformine, repaglinide worden gebuikt om diabetes te behandelen
ergotalkaloïden worden gebruikt om migraine en hoofdpijn te behandelen
fentanyl wordt gebruikt om kankerpijn te behandelen
pimozide, quetiapine worden gebruikt om geestelijke gezondheidsproblemen te behandelen
cisapride wordt gebruikt om maagproblemen te behandelen
colchicine wordt gebruikt om jicht te behandelen
cyclosporine, sirolimus, tacrolimus worden gebruikt om het immuunsysteem te onderdrukken
methotrexaat wordt gebruikt om kanker, chronische aandoening met ontstekingen van
gewrichten, spieren, pezen of aanhechtingsbanden (reumatoïde artritis) en terugkerende
huidaandoening met schilferende, droge huiduitslag (psoriasis) te behandelen.
Licht uw arts, apotheker of verpleegkundige in als u een van de hierboven vermelde of andere
geneesmiddelen gebruikt. De hierboven vermelde geneesmiddelen zijn misschien niet de enige die de
werking van Lynparza kunnen beïnvloeden.
Waarop moet u letten met drinken?
Drink geen grapefruitsap (pompelmoessap) zolang u Lynparza inneemt. Het kan de werking van het
geneesmiddel beïnvloeden.
U mag Lynparza niet innemen als u zwanger bent of zwanger kunt worden. Dit geneesmiddel
kan namelijk schadelijk zijn voor het ongeboren kind.
U mag niet zwanger worden terwijl u dit geneesmiddel gebruikt. Wanneer u seks heeft, moet u
twee doeltreffende anticonceptiemiddelen gebruiken zolang u dit geneesmiddel neemt en tot 1
maand nadat u de laatste dosis van Lynparza hebt ingenomen. Het is niet bekend of Lynparza de
werkzaamheid van sommige hormonale anticonceptiemiddelen kan beïnvloeden. Informeer uw
arts als u hormonale anticonceptiemiddelen gebruikt, zodat uw arts u het gelijktijdig gebruik
van niet-hormonale anticonceptiemethoden kan aanbevelen.
U moet een zwangerschapstest (laten) doen voordat u Lynparza gaat gebruiken, regelmatig
tijdens de behandeling en 1 maand nadat u de laatste dosis van Lynparza hebt ingenomen. Als u
tijdens deze periode zwanger wordt, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Het is niet bekend of Lynparza overgaat in de moedermelk. Geef geen borstvoeding zolang u
Lynparza gebruikt en tot 1 maand na inname van de laatste dosis Lynparza. Raadpleeg uw arts
indien u van plan bent borstvoeding te geven.
Mannelijke patiënten
U moet een condoom gebruiken als u seks heeft met een vrouwelijke partner, zelfs als ze
zwanger is, tijdens het gebruik van Lynparza en gedurende 3 maanden na het innemen van de
laatste dosis. Het is niet bekend of Lynparza in sperma overgaat.
Uw vrouwelijke partner moet ook een geschikte anticonceptiemethode gebruiken.
U mag geen sperma doneren tijdens het gebruik van Lynparza en gedurende 3 maanden na het
innemen van de laatste dosis.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Lynparza kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken. Als u
zich duizelig, zwak of moe voelt tijdens het innemen van Lynparza, dient u geen machines te
gebruiken of geen voertuig te besturen.
Informatie over andere ingrediënten in dit geneesmiddel
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 100 mg of 150 mg tablet, dat wil
zeggen dat het in wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Uw arts heeft u Lynparza
filmomhulde tabletten voorgeschreven. Lynparza is ook beschikbaar in de
vorm van een
capsule van 50 mg
.
De doseringen van Lynparza tabletten en capsules zijn niet dezelfde.
Indien u de verkeerde dosis of een capsule inneemt in de plaats van een tablet, werkt Lynparza
misschien niet op de juiste manier of krijgt u misschien last van meer bijwerkingen.
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft
verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
Hoe neemt u dit middel in?
Slik de Lynparza tabletten in hun geheel door, met of zonder voedsel.
Neem Lynparza eenmaal `s morgens en eenmaal 's avonds in.
De tabletten mogen niet worden gekauwd, fijngemalen, opgelost of gedeeld omdat dit invloed kan
hebben op de snelheid waarmee het geneesmiddel door uw lichaam wordt opgenomen.
Hoeveel van dit middel moet u innemen?
Uw arts zal u vertellen hoeveel Lynparza tabletten u moet innemen. Het is belangrijk dat u elke
dag de totale aanbevolen dosis inneemt. Blijf dit doen zolang uw arts, apotheker of
verpleegkundige aangeeft.
De gebruikelijke aanbevolen dosis is 300 mg (2 x 150 mg tabletten) tweemaal daags in totaal 4
tabletten per dag.
Uw arts kan mogelijk een andere dosis voorschrijven als
u problemen met uw nieren heeft. Hij zal u vragen tweemaal daags 200 mg (2 x 100 mg tabletten)
in te nemen in totaal 4 tabletten per dag.
u andere geneesmiddelen inneemt die de werking van Lynparza kunnen beïnvloeden (zie rubriek
2).
u last hebt van bepaalde bijwerkingen terwijl u Lynparza inneemt (zie rubriek 4). Uw arts kan u
een lagere dosis voorschrijven of de behandeling voor korte tijd of definitief stopzetten.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer Lynparza heeft ingenomen dan uw normale dosis, neem dan onmiddellijk contact op met
uw arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u vergeten bent Lynparza in te nemen, neem dan de volgende normale dosis op het geplande
tijdstip in. Neem geen dubbele dosis (twee doseringen op hetzelfde tijdstip) om een vergeten dosis in
te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Vertel het uw arts onmiddellijk indien u een van de volgende verschijnselen opmerkt
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
kortademigheid, zich zeer moe voelen, een bleke huid of een snelle hartslag dit kunnen
verschijnselen zijn van een afname van het aantal rode bloedcellen (anemie).
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
allergische reacties (zoals zwelling van het gezicht, de lippen, tong of keel, netelroos,
moeilijkheden met ademhalen of slikken, duizeligheid wat verschijnselen zijn van
overgevoeligheidsreacties).
ernstige problemen met het beenmerg (myelodysplastisch syndroom of acute myeloïde leukemie).
Zie rubriek 2.
Andere mogelijke bijwerkingen zijn
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
zich misselijk voelen (nausea)
overgeven (braken)
zich moe of zwak voelen
slechte spijsvertering of brandend maagzuur (dyspepsie)
verlies van eetlust
hoofdpijn
voedsel smaakt anders (dysgeusie)
hoest
kortademigheid
diarree - neem onmiddellijk contact op met uw arts, als deze bijwerking ernstig wordt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die aan het licht kunnen komen tijdens bloedonderzoeken
afname van het aantal bloedplaatjes (trombocytopenie) - u kunt de volgende verschijnselen
waarnemen
o blauwe plekken of bloedingen die langer duren dan normaal als u zich pijn doet
laag aantal witte bloedcellen (leukopenie of neutropenie) wat uw vermogen om infecties te
bestrijden kan verminderen en gepaard kan gaan met koorts.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
huiduitslag of jeukende huiduitslag op gezwollen, rode huid (dermatitis)
zere mond (stomatitis)
pijn in de maagstreek onder de ribben (pijn in de bovenbuik).
Vaak voorkomende bijwerkingen die aan het licht kunnen komen tijdens bloedonderzoeken
laag aantal witte bloedcellen (lymfopenie) wat uw vermogen om infecties te bestrijden kan
verminderen en gepaard kan gaan met koorts
toename van creatininespiegels in het bloed. Deze test wordt gebruikt om te controleren hoe uw
nieren werken.
Soms voorkomende bijwerkingen die aan het licht kunnen komen tijdens bloedonderzoeken
toename van de grootte van de rode bloedcellen (gaat niet gepaard met verschijnselen).
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
pijnlijke ontsteking van het vetweefsel onder de huid (erythema nodosum).
Gedurende het eerste jaar van de behandeling zal uw arts elke maand uw bloed onderzoeken en daarna
periodiek. Uw arts zal u op de hoogte brengen indien er veranderingen in uw bloed zijn waarvoor
behandeling nodig is.
Krijgt u last van bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan, neem dan direct contact op met uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
de blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
In de originele verpakking bewaren, ter bescherming tegen vocht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is olaparib.
Elke Lynparza 100 mg filmomhulde tablet bevat 100 mg olaparib.
Elke Lynparza 150 mg filmomhulde tablet bevat 150 mg olaparib.
De andere stoffen (hulpstoffen) in dit middel zijn
Tabletkern: copovidon, watervrij colloïdaal silicium, mannitol, natriumstearylfumaraat.
Omhulsel van de tablet: hypromellose, macrogrol 400, titaandioxide (E171), geel ijzeroxide
(E172), zwart ijzeroxide (E172) (enkel voor de 150 mg tabletten).
Zie rubriek 2 `Informatie over andere ingrediënten in dit geneesmiddel'.
Hoe ziet Lynparza eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Lynparza 100 mg tabletten zijn gele tot donkergele, ovale, aan beide zijden bolle (biconvexe)
filmomhulde tabletten, gemarkeerd met `OP100' aan één zijde en een blanco zijde.
Lynparza 150 mg tabletten zijn groene tot groen/grijze, ovale, aan beide zijden bolle (biconvexe)
filmomhulde tabletten, gemarkeerd met `OP150' aan één zijde en een blanco zijde.
Lynparza wordt geleverd in verpakkingen met 56 filmomhulde tabletten (7 blisters van elk 8 tabletten)
of meerstuksverpakkingen met 112 (2 verpakkingen van 56) filmomhulde tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
Fabrikant
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-151 85 Södertälje
Zweden
AstraZeneca UK Limited
Silk Road Business Park
Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA
Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
AstraZeneca S.A./N.V.
UAB AstraZeneca Lietuva
Tel: +32 2 370 48 11
Tel: +370 5 2660550
Luxembourg/Luxemburg
AstraZeneca S.A./N.V.
.: +359 24455000
Tél/Tel: +32 2 370 48 11
Ceská republika
Magyarország
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
AstraZeneca Kft.
Tel: +420 222 807 111
Tel.: +36 1 883 6500
Danmark
Malta
AstraZeneca A/S
Associated Drug Co. Ltd
Tlf: +45 43 66 64 62
Tel: +356 2277 8000
Deutschland
Nederland
AstraZeneca GmbH
AstraZeneca BV
Tel: +49 41 03 7080
Tel: +31 79 363 2222
Eesti
Norge
AstraZeneca
AstraZeneca AS
Tel: +372 6549 600
Tlf: +47 21 00 64 00
Österreich
AstraZeneca A.E.
AstraZeneca Österreich GmbH
: +30 210 6871500
Tel: +43 1 711 31 0
España
Polska
AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 91 301 91 00
Tel.: +48 22 245 73 00
France
Portugal
AstraZeneca
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: +33 1 41 29 40 00
Tel: +351 21 434 61 00
Hrvatska
România
AstraZeneca d.o.o.
AstraZeneca Pharma SRL
Tel: +385 1 4628 000
Tel: +40 21 317 60 41
Ireland
Slovenija
AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC
AstraZeneca UK Limited
Tel: +353 1609 7100
Tel: +386 1 51 35 600
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
AstraZeneca AB, o.z.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5737 7777
Italia
Suomi/Finland
AstraZeneca S.p.A.
AstraZeneca Oy
Tel: +39 02 9801 1
Puh/Tel: +358 10 23 010
Sverige
µ
AstraZeneca AB
: +357 22490305
Tel: +46 8 553 26 000
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA AstraZeneca Latvija
AstraZeneca UK Ltd
Tel: +371 67377100
Tel: +44 1582 836 836
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu
Lynparza 50 mg, harde capsules
olaparib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Lynparza en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Lynparza en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wat is Lynparza en hoe werkt dit middel?
Lynparza bevat de werkzame stof olaparib. Olaparib is een type geneesmiddel tegen kanker dat
PARP-remmer (poly-adenosinedifosfaat-ribose-polymeraseremmer) wordt genoemd.
Bij patiënten met mutaties (veranderingen) in bepaalde genen, het zogenoemde BRCA (borstkanker
gen), die een verhoogde kans hebben om bepaalde vormen van kanker te krijgen, kunnen PARP-
remmers kankercellen vernietigen door een enzym te blokkeren dat het DNA helpt te herstellen.
Waarvoor wordt Lynparza gebruikt?
Lynparza wordt gebruikt voor de behandeling van een type eierstokkanker dat 'BRCA-gemuteerde
eierstokkanker' wordt genoemd. Het middel wordt gebruikt nadat de kanker heeft gereageerd op een
eerdere behandeling met standaard chemotherapie die platina bevat. Er wordt een test uitgevoerd om
te bepalen of u BRCA-gemuteerde kanker heeft.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U geeft borstvoeding (zie rubriek 2 hieronder voor aanvullende informatie).
Neem Lynparza niet in als een van de bovenstaande vermeldingen op u van toepassing is. Neem bij
twijfel contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u Lynparza inneemt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat of terwijl u dit middel inneemt
indien u een laag aantal bloedcellen heeft bij bloedonderzoek. Dit kan een laag aantal rode
bloedcellen, een laag aantal witte bloedcellen of een laag aantal bloedplaatjes zijn. Zie rubriek
4 voor meer informatie over deze bijwerkingen, inclusief de klachten en verschijnselen waar u
alert op moet zijn (bijvoorbeeld koorts of infectie, kneuzingen of bloedingen). In zeldzame
gevallen kunnen deze een teken zijn van ernstigere problemen met het beenmerg zoals
`myelodysplastisch syndroom' (MDS) of `acute myeloïde leukemie' (AML).
indien u last krijgt van kortademigheid, hoesten of een piepende ademhaling of deze
verschijnselen erger worden. Enkele patiënten die met Lynparza werden behandeld,
ontwikkelden longontsteking (pneumonitis). Pneumonitis is een ernstige aandoening die vaak
in het ziekenhuis moet worden behandeld.
Als u denkt dat een van deze vermeldingen op u van toepassing is, neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige, voor of tijdens de behandeling met Lynparza.
Tests en controles
Uw arts zal vóór en tijdens de behandeling met Lynparza uw bloed controleren.
U krijgt een bloedtest
voor de start van de behandeling;
eens per maand in het eerste jaar van de behandeling;
met regelmatige tussenpozen die worden bepaald door uw arts na het eerste jaar van de
behandeling.
Als uw bloedwaarden onder een bepaald niveau zakken, kan u een bloedtransfusie nodig hebben
(hierbij krijgt u nieuw bloed of een bloedproduct van een donor).
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Lynparza nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die zonder recept (voorschrift)
verkrijgbaar zijn en voor kruidengeneesmiddelen. Dit is nodig omdat Lynparza de werking van
sommige andere geneesmiddelen kan beïnvloeden. Sommige andere geneesmiddelen kunnen ook de
werking van Lynparza beïnvloeden.
Licht uw arts, apotheker of verpleegkundige in als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt of
gaat gebruiken
andere geneesmiddelen tegen kanker
een vaccin of een geneesmiddel dat het immuunsysteem onderdrukt, omdat u mogelijk nauwgezet
in de gaten gehouden moet worden
itraconazol, fluconazol worden gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties
telithromycine, clarithromycine, erythromycine worden gebruikt voor de behandeling van
bacteriële infecties
proteaseremmers versterkt door ritonavir of cobicistat, boceprevir, telaprevir, nevirapine,
efavirenz worden gebruikt voor de behandeling van virale infecties, waaronder HIV
rifampicine, rifapentine, rifabutine worden gebruikt voor bacteriële infecties, waaronder
tuberculose (TBC)
fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital worden gebruikt als kalmeermiddel of voor de
behandeling van insulten (aanvallen) en epilepsie
kruidengeneesmiddelen die Sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten worden
hoofdzakelijk gebruikt voor de behandeling van depressies
digoxine, diltiazem, furosemide, verapamil, valsartan worden gebruikt om hartaandoeningen of
hoge bloeddruk te behandelen
bosentan wordt gebruikt om verhoogde bloeddruk in de longslagader te behandelen
statines, bijvoorbeeld simvastatine, pravastatine, rosuvastatine worden gebruikt om het
cholesterolgehalte in het bloed te verlagen
dabigatran wordt gebruikt om het bloed te verdunnen
glibenclamide, metformine, repaglinide worden gebuikt om diabetes te behandelen
ergotalkaloïden worden gebruikt om migraine en hoofdpijn te behandelen
fentanyl wordt gebruikt om kankerpijn te behandelen
pimozide, quetiapine worden gebruikt om geestelijke gezondheidsproblemen te behandelen
cisapride wordt gebruikt om maagproblemen te behandelen
colchicine wordt gebruikt om jicht te behandelen
cyclosporine, sirolimus, tacrolimus worden gebruikt om het immuunsysteem te onderdrukken
methotrexaat wordt gebruikt om kanker, chronische aandoening met ontstekingen van
gewrichten, spieren, pezen of aanhechtingsbanden (reumatoïde artritis) en terugkerende
huidaandoening met schilferende, droge huiduitslag (psoriasis) te behandelen
Licht uw arts, apotheker of verpleegkundige in als u een van de hierboven vermelde of andere
geneesmiddelen gebruikt. De hierboven vermelde geneesmiddelen zijn misschien niet de enige die de
werking van Lynparza kunnen beïnvloeden.
Waarop moet u letten met drinken?
Drink geen grapefruitsap (pompelmoessap) zolang u Lynparza inneemt. Het kan de werking van het
geneesmiddel beïnvloeden.
Contraceptie, zwangerschap en borstvoeding
U mag Lynparza niet innemen als u zwanger bent of zwanger kunt worden. Dit geneesmiddel kan
namelijk schadelijk zijn voor het ongeboren kind.
U mag niet zwanger worden terwijl u dit geneesmiddel gebruikt. Wanneer u seks heeft, moet u
twee doeltreffende anticonceptiemiddelen gebruiken zolang u dit geneesmiddel neemt en tot 1
maand nadat u de laatste dosis van Lynparza hebt ingenomen. Het is niet bekend of Lynparza de
werkzaamheid van sommige hormonale anticonceptiemiddelen kan beïnvloeden. Informeer uw
arts als u hormonale anticonceptiemiddelen gebruikt, zodat uw arts u het gelijktijdig gebruik van
niet-hormonale anticonceptiemethoden kan aanbevelen.
U moet een zwangerschapstest (laten) doen voordat u Lynparza gaat gebruiken, regelmatig tijdens
de behandeling en 1 maand nadat u de laatste dosis van Lynparza hebt ingenomen. Als u tijdens
deze periode zwanger wordt, moet u onmiddellijk contact opnemen met uw arts.
Het is niet bekend of Lynparza overgaat in de moedermelk. Geef geen borstvoeding zolang u
Lynparza gebruikt en tot 1 maand na inname van de laatste dosis Lynparza. Raadpleeg uw arts
indien u van plan bent borstvoeding te geven.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Lynparza kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken. Als u
zich duizelig, zwak of moe voelt tijdens het innemen van Lynparza, dient u geen machines te
gebruiken of geen voertuig te besturen.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Uw arts heeft u Lynparza
capsules voorgeschreven. Lynparza is ook beschikbaar in de vorm van
100 mg en 150 mg
tabletten.
De doseringen van Lynparza capsules en tabletten zijn niet dezelfde.
Indien u de verkeerde dosis of een tablet inneemt in de plaats van een capsule, werkt Lynparza
misschien niet op de juiste manier of krijgt u misschien last van meer bijwerkingen.
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft
verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem een dosis (8 capsules) Lynparza via de mond met water in, eenmaal `s morgens en eenmaal
`s avonds.
Neem Lynparza minstens 1 uur na het eten van voedsel in. Eet bij voorkeur de eerste 2 uur nadat
Lynparza is ingenomen, niet.
Uw arts zal u vertellen hoeveel Lynparza capsules u moet innemen. Het is belangrijk dat u elke
dag de totale aanbevolen dosis neemt. Blijf dit doen zolang uw arts, apotheker of verpleegkundige
aangeeft.
De gebruikelijke aanbevolen dosering is tweemaal daags 8 capsules (400 mg) via de mond in te
nemen (in totaal 16 capsules per dag).
Uw arts kan mogelijk een andere dosis voorschrijven als
u problemen met uw nieren heeft. Hij zal u vragen tweemaal daags 6 capsules (300 mg) in te
nemen in totaal 12 capsules per dag.
u andere geneesmiddelen inneemt die de werking van Lynparza kunnen beïnvloeden (zie rubriek
2).
u last hebt van bepaalde bijwerkingen terwijl u Lynparza inneemt (zie rubriek 4). Uw arts kan u
een lagere dosis voorschrijven of de behandeling voor korte tijd of definitief stopzetten.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer Lynparza heeft ingenomen dan uw normale dosis, neem dan onmiddellijk contact op met
uw arts of het dichtstbijzijnde ziekenhuis.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u vergeten bent Lynparza in te nemen, neem dan de volgende normale dosis op het geplande
tijdstip in. Neem geen dubbele dosis (twee doseringen op hetzelfde tijdstip) om een vergeten dosis in
te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Vertel het uw arts onmiddellijk indien u een van de volgende verschijnselen opmerkt
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
kortademigheid, zich zeer moe voelen, een bleke huid of een snelle hartslag dit kunnen
verschijnselen zijn van een afname van het aantal rode bloedcellen (anemie).
Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
allergische reacties (zoals zwelling van het gezicht, de lippen, tong of keel, netelroos,
moeilijkheden met ademhalen of slikken, duizeligheid wat verschijnselen zijn van
overgevoeligheidsreacties).
ernstige problemen met het beenmerg (myelodysplastisch syndroom of acute myeloïde leukemie).
Zie rubriek 2.
Andere mogelijke bijwerkingen zijn
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
zich misselijk voelen (nausea)
overgeven (braken)
zich moe of zwak voelen
slechte spijsvertering of brandend maagzuur (dyspepsie)
verlies van eetlust
hoofdpijn
duizeligheid
hoest
kortademigheid
diarree - neem onmiddellijk contact op met uw arts, als deze bijwerking ernstig wordt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die aan het licht kunnen komen tijdens bloedonderzoeken
afname van het aantal bloedplaatjes (trombocytopenie) - u kunt de volgende verschijnselen
waarnemen
o blauwe plekken of bloedingen die langer duren dan normaal als u zich pijn doet.
laag aantal witte bloedcellen (leukopenie of neutropenie) wat uw vermogen om infecties te
bestrijden kan verminderen en gepaard kan gaan met koorts.
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
huiduitslag of jeukende huiduitslag op gezwollen, rode huid (dermatitis)
zere mond (stomatitis)
pijn in de maagstreek onder de ribben (pijn in de bovenbuik).
Vaak voorkomende bijwerkingen die aan het licht kunnen komen tijdens bloedonderzoeken
laag aantal witte bloedcellen (lymfopenie) wat uw vermogen om infecties te bestrijden kan
verminderen en gepaard kan gaan met koorts.
toename van creatininespiegels in het bloed. Deze test wordt gebruikt om te controleren hoe uw
nieren werken.
Soms voorkomende bijwerkingen die aan het licht kunnen komen tijdens bloedonderzoeken
toename van de grootte van de rode bloedcellen (gaat niet gepaard met verschijnselen).
Zelden (komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers)
Pijnlijke ontsteking van het vetweefsel onder de huid (erythema nodosum).
Gedurende het eerste jaar van de behandeling zal uw arts elke maand uw bloed onderzoeken en daarna
periodiek. Uw arts zal u op de hoogte brengen indien er veranderingen in uw bloed zijn waarvoor
behandeling nodig is.
Krijgt u last van bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan, neem dan direct contact op met uw arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
de fles na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren in een koelkast (2°C - 8°C).
Niet in de vriezer bewaren. Gooi elke Lynparza capsule die in de vriezer heeft gelegen weg.
Als u wilt, kunt u de Lynparza capsules tot 3 maanden buiten de koelkast (beneden 30°C) bewaren.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is olaparib. Elke harde capsule bevat 50 mg olaparib.
De andere stoffen (hulpstoffen) in dit middel zijn
Inhoud van de capsule: lauroylmacrogol-32 glyceriden.
Omhulsel van de capsule: hypromellose, titaandioxide (E171), gellangom (E418), kaliumacetaat.
Drukinkt op de capsule: schellak, ijzeroxide zwart (E172).
Hoe ziet Lynparza eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Lynparza is een witte, ondoorzichtige, harde capsule, gemarkeerd met 'OLAPARIB 50 mg' en het
logo van AstraZeneca in zwarte inkt.
Lynparza wordt geleverd in plastic HDPE-flessen die elk 112 harde capsules bevatten. Eén verpakking
bevat 448 capsules (4 flessen met elk 112 capsules).
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
Fabrikant
AstraZeneca AB
Gärtunavägen
SE-151 85 Södertälje
Zweden
AstraZeneca UK Limited
Silk Road Business Park
Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA
Verenigd Koninkrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
AstraZeneca S.A./N.V.
UAB AstraZeneca Lietuva
Tel: +32 2 370 48 11
Tel: +370 5 2660550
Luxembourg/Luxemburg
AstraZeneca S.A./N.V.
.: +359 24455000
Tél/Tel: +32 2 370 48 11
Magyarország
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
AstraZeneca Kft.
Tel: +420 222 807 111
Tel.: +36 1 883 6500
Danmark
Malta
AstraZeneca A/S
Associated Drug Co. Ltd
Tlf: +45 43 66 64 62
Tel: +356 2277 8000
Deutschland
Nederland
AstraZeneca GmbH
AstraZeneca BV
Tel: +49 41 03 7080
Tel: +31 79 363 2222
Eesti
Norge
AstraZeneca
AstraZeneca AS
Tel: +372 6549 600
Tlf: +47 21 00 64 00
Österreich
AstraZeneca A.E.
AstraZeneca Österreich GmbH
: +30 210 6871500
Tel: +43 1 711 31 0
España
Polska
AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A.
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 91 301 91 00
Tel.: +48 22 245 73 00
France
Portugal
AstraZeneca
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: +33 1 41 29 40 00
Tel: +351 21 434 61 00
Hrvatska
România
AstraZeneca d.o.o.
AstraZeneca Pharma SRL
Tel: +385 1 4628 000
Tel: +40 21 317 60 41
Ireland
Slovenija
AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC
AstraZeneca UK Limited
Tel: +353 1609 7100
Tel: +386 1 51 35 600
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
AstraZeneca AB, o.z.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5737 7777
Italia
Suomi/Finland
AstraZeneca S.p.A.
AstraZeneca Oy
Tel: +39 02 9801 1
Puh/Tel: +358 10 23 010
Sverige
µ
AstraZeneca AB
: +357 22490305
Tel: +46 8 553 26 000
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA AstraZeneca Latvija
AstraZeneca UK Ltd
Tel: +371 67377100
Tel: +44 1582 836 836
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
