Je bent hier:

Bijsluiters
Levetiracetam Hospira 100 mg/ml

Levetiracetam hospira 100 mg/ml

Lees de ervaringen met Levetiracetam Hospira 100 mg/ml

Deel jouw ervaring met dit medicijn

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Levetiracetam Hospira 100 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke ml bevat 100 mg levetiracetam.

Elke 5 ml injectieflacon bevat 500 mg levetiracetam.

Hulpstof met bekend effect:

Elke injectieflacon bevat 19 mg natrium.

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

FARMACEUTISCHE VORM

Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).

Heldere, kleurloze vloeistof.

4.1

KLINISCHE GEGEVENS

Therapeutische indicaties

Levetiracetam Hospira is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van partieel beginnende

aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en adolescenten vanaf 16 jaar met

nieuw gediagnosticeerde epilepsie.

Levetiracetam Hospira is geïndiceerd als adjuvante therapie



voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie

bij volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie.



voor de behandeling van myoklonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar

en ouder met juveniele myoklonische epilepsie.



voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen bij

volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde

epilepsie.

Levetiracetam Hospira concentraat is een alternatief voor patiënten wanneer orale toediening tijdelijk

niet uitvoerbaar is.

4.2

Dosering en wijze van toediening

Dosering

De behandeling met levetiracetam kan worden gestart met intraveneuze of orale toediening.

Omschakeling naar of van orale naar intraveneuze toediening kan zonder titreren direct plaatsvinden.

De totale dagelijkse dosis en toedieningsfrequentie dienen te worden gehandhaafd.

Partieel beginnende aanvallen

De aanbevolen dosis in monotherapie (vanaf 16 jaar) en adjuvante therapie is dezelfde; zie hieronder.

Alle indicaties

Volwassenen (≥18 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer

De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 500 mg. Met deze dosering kan op de

eerste dag van de behandeling worden begonnen. Een lagere begindosis van 250 mg tweemaal daags

kan echter worden gegeven op basis van de beoordeling door de arts van vermindering van de

aanvallen in vergelijking met mogelijke bijwerkingen. Deze dosis kan worden verhoogd tot 500 mg

tweemaal daags na twee weken.

Afhankelijk van het klinische resultaat en de verdraagbaarheid kan de dagelijkse dosis worden

verhoogd tot tweemaal daags 1.500 mg. De dosis kan iedere twee tot vier weken worden verhoogd of

verlaagd met tweemaal daags 250 mg of 500 mg.

Adolescenten (12 tot 17 jaar) die minder dan 50 kg wegen, en kinderen vanaf 4 jaar

De arts dient, in overeenstemming met gewicht, leeftijd en dosering, de meest geschikte

farmaceutische toedieningsvorm en sterkte voor te schrijven. Zie de rubriek

Pediatrische patiënten

voor dosisaanpassingen op basis van het gewicht.

Duur van de behandeling

Er is geen ervaring met intraveneuze toediening van levetiracetam over een langere periode dan 4

dagen.

Stopzetting

Het wordt aanbevolen de dosering geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met levetiracetam

moet worden stopgezet (bijv. bij volwassenen en adolescenten met een gewicht van meer dan 50 kg:

iedere twee tot vier weken een stapsgewijze verlaging met tweemaal daags 500 mg; bij kinderen en

adolescenten met een gewicht van minder dan 50 kg: verlaging van de dosering dient de stapsgewijze

verlaging van tweemaal daags 10 mg/kg iedere twee weken niet te overschrijden).

Speciale populaties

Ouderen (65 jaar en ouder)

Bij oudere patiënten met een verminderde nierfunctie wordt aanbevolen de dosis aan te passen (zie:

“Nierfunctiestoornis” hieronder).

Nierfunctiestoornis

De dagelijkse dosis moet individueel worden aangepast overeenkomstig de nierfunctie.

Voor het aanpassen van de dosis bij volwassen patiënten wordt verwezen naar onderstaande tabel.

Om van deze doseringstabel gebruik te maken is een schatting noodzakelijk van de creatinineklaring

(CLcr) in ml/min van de patiënt. De CLcr in ml/min bij volwassenen en adolescenten met een gewicht

van 50 kg of meer kan geschat worden op basis van de serumcreatininewaarde (mg/dl) door middel

van de volgende formule:

[140-leeftijd (jaren)] x gewicht (kg)

CLcr (ml/min) = --------------------------------------------- (x 0,85 voor vrouwen)

72 x serumcreatinine (mg/dl)

Daarna wordt de Clcr voor wat betreft lichaamsoppervlak (BSA) als volgt aangepast:

CLcr (ml/min)

CLcr (ml/min/1,73 m ) = -------------------------- x 1,73

BSA patiënt (m

)

Dosisaanpassing bij volwassen en adolescente patiënten met een gewicht van meer dan 50 kg en met

een nierfunctiestoornis:

Groep

Creatinineklaring

Dosis en frequentie

(ml/min/1,73m )

Normaal

≥80

500 tot 1.500 mg tweemaal daags

Licht

50-79

500 tot 1.000 mg tweemaal daags

Matig

30-49

250 tot 750 mg tweemaal daags

Ernstig

<30

250 tot 500 mg tweemaal daags

Patiënten met een nierziekte in

500 tot 1.000 mg eenmaal daags (2)

het eindstadium die dialyse

ondergaan

(1)

Op de eerste dag van een behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 750 mg

aanbevolen.

(2)

Aansluitend op de dialyse wordt een aanvullende dosis van 250 tot 500 mg aanbevolen.

Bij kinderen met een nierfunctiestoornis dient de dosis te worden aangepast op basis van de nierfunctie

omdat de klaring van levetiracetam gerelateerd is aan de nierfunctie. Deze aanbeveling is gebaseerd op

een studie met volwassen patiënten met een nierfunctiestoornis.

De CLcr in ml/min/1,73 m

bij jonge adolescenten en kinderen kan geschat worden op basis van de

serumcreatininewaarde (mg/dl) door middel van de volgende formule (Schwartz formule):

lengte (cm) x ks

CLcr (ml/min/1,73 m ) = ---------------------------------

serumcreatinine (mg/dl)

ks = 0,55 voor kinderen jonger dan 13 jaar en voor adolescente vrouwen; ks = 0,7 voor adolescente

mannen

Dosisaanpassing bij kinderen en adolescente patiënten met een gewicht van minder dan 50 kg en met

een nierfunctiestoornis:

Groep

Creatinineklaring

Dosis en frequentie

(ml/min/1,73m )

Kinderen vanaf 4 jaar en adolescenten met een gewicht

van minder dan 50 kg

Normaal

≥80

10 tot 30 mg/kg (0,10 tot 0,30 ml/kg) tweemaal daags

Licht

50-79

10 tot 20 mg/kg (0,10 tot 0,20 ml/kg) tweemaal daags

Matig

30-49

5 tot 15 mg/kg (0,05 tot 0,15 ml/kg) tweemaal daags

Ernstig

<30

5 tot 10 mg/kg (0,05 tot 0,10 mg/ml) tweemaal daags

Patiënten met een

10 tot 20 mg/kg (0,10 tot 0,20 ml/kg) eenmaal daags

(1) (2)

nierziekte in het

eindstadium die

dialyse ondergaan

(1)

Op de eerste dag van de behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 15 mg/kg (0,15

ml/kg) aanbevolen.

(2)

Na dialyse wordt een supplementaire dosis van 5 tot 10 mg/kg (0,05 tot 0,10 ml/kg) aanbevolen.

Leverfunctiestoornis

Bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. Bij

patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis kan de creatinineklaring de mate van nierinsufficiëntie

onderschatten. Daarom wordt aanbevolen bij een creatinineklaring <60 ml/min/1,73 m

de dagelijkse

onderhoudsdosering met 50% te verminderen.

Pediatrische patiënten

De arts dient, in overeenstemming met leeftijd, gewicht en dosering, de meest geschikte

farmaceutische toedieningsvorm en sterkte voor te schrijven.

Monotherapie

Bij kinderen en adolescenten jonger dan 16 jaar is de veiligheid en werkzaamheid van levetiracetam

als monotherapie niet vastgesteld.

Er zijn geen gegevens beschikbaar.

Adolescenten (16 en 17 jaar oud) met een gewicht van 50 kg of meer en met partieel beginnende

aanvallen met of zonder secundaire generalisatie met nieuw gediagnosticeerde epilepsie.

Raadpleeg de bovenstaande subrubriek over

Volwassenen (≥18 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar)

met een gewicht van 50 kg of meer.

Add-on therapie bij kinderen van 4 tot 11 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht

minder dan 50 kg

De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 10 mg/kg.

Afhankelijk van de klinische respons en de verdraagbaarheid kan de dosis verhoogd worden tot

tweemaal daags 30 mg/kg. Dosisaanpassingen mogen niet hoger zijn dan stapsgewijze verhogingen of

verlagingen van tweemaal daags 10 mg/kg iedere twee weken. Voor alle indicaties moet de laagste

effectieve dosis worden gebruikt.

Bij alle indicaties is de dosis voor kinderen van 50 kg of meer dezelfde als voor volwassenen.

Raadpleeg voor alle indicaties de bovenstaande subrubriek over

Volwassenen (≥18 jaar) en

adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer.

Aanbevelingen voor dosering bij kinderen en adolescenten:

Gewicht

Aanvangsdosering: 10 mg/kg tweemaal

Maximale dosering: 30 mg/kg

daags

tweemaal daags

(1)

15 kg

150 mg tweemaal daags

450 mg tweemaal daags

(1)

20 kg

200 mg tweemaal daags

600 mg tweemaal daags

25 kg

250 mg tweemaal daags

750 mg tweemaal daags

(2)

Vanaf 50 kg

500 mg tweemaal daags

1.500 mg tweemaal daags

(1)

Kinderen met een gewicht van 25 kg of minder dienen bij voorkeur de behandeling te beginnen

met levetiracetam 100 mg/ml drank.

(2)

De dosering bij kinderen en adolescenten met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij

volwassenen.

Add-on therapie bij zuigelingen en kinderen jonger dan 4 jaar

Bij zuigelingen en kinderen jonger dan 4 jaar is de veiligheid en werkzaamheid van Levetiracetam

Hospira concentraat voor oplossing voor infusie niet vastgesteld.

Op dit moment beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2, maar

aanbevelingen voor een dosering kunnen niet worden gedaan.

Wijze van toediening

Levetiracetam Hospira concentraat is alleen bestemd voor intraveneus gebruik en de aanbevolen dosis

dient te worden verdund in ten minste 100 ml van een verenigbaar verdunningsmiddel en dient

intraveneus te worden toegediend als een 15 minuten durend intraveneus infuus (zie rubriek 6.6).

4.3

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of andere pyrrolidonderivaten of voor een van de in rubriek

6.1 vermelde hulpstoffen.

4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Nierfunctiestoornis

Bij toediening van levetiracetam aan patiënten met een nierfunctiestoornis kan een aanpassing van de

dosis noodzakelijk zijn. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt aanbevolen de

nierfunctie te bepalen alvorens de dosis te bepalen (zie rubriek 4.2).

Acuut nierletsel

Het gebruik van levetiracetam is zeer zelden met acuut nierletsel geassocieerd. Het tijdstip van

aanvang varieert van enkele dagen tot meerdere maanden.

Aantallen bloedcellen

Zeldzame gevallen van een verminderd aantal bloedcellen (neutropenie, agranulocytose, leukopenie,

trombocytopenie en pancytopenie) zijn beschreven in verband met de toediening van levetiracetam, in

het algemeen bij aanvang van de behandeling. Een volledige telling van het aantal bloedcellen wordt

aangeraden bij patiënten met een aanzienlijke zwakte, pyrexie, recidieve infecties of

stollingsstoornissen (rubriek 4.8).

Zelfmoord

Zelfmoord, zelfmoordpoging, zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag zijn gerapporteerd bij

patiënten die behandeld werden met anti-epileptica (waaronder levetiracetam). Een meta-analyse van

gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken met anti-epileptica heeft een klein toegenomen

risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet

bekend.

Patiënten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van depressie en/of

zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag en een juiste behandeling dient te worden overwogen.

Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen

wanneer zich verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachten of zelfmoordgedrag voordoen.

Abnormale en agressieve gedragingen

Levetiracetam kan leiden tot psychotische symptomen en gedragsmatige afwijkingen, zoals

prikkelbaarheid en agressiviteit. Patiënten die worden behandeld met levetiracetam moeten worden

gecontroleerd op het ontwikkelen van psychiatrische symptomen die duiden op belangrijke

veranderingen in stemming en/of persoonlijkheid. Als dergelijke gedragingen worden waargenomen,

dient aanpassen van de behandeling of geleidelijke stopzetting overwogen te worden. Indien stoppen

met de behandeling wordt overwogen, raadpleeg rubriek 4.2.

Verergering van aanvallen

Zoals met andere soorten anti-epileptica, kan levetiracetam in zeldzame gevallen de frequentie en ernst

van aanvallen doen verergeren. Dit paradoxale effect werd meestal gemeld binnen de eerste maand na

het begin van het gebruik van levetiracetam of verhoging van de dosis. Het was omkeerbaar na

stopzetting van het geneesmiddel of verlaging van de dosis. Patiënten moeten worden geïnstrueerd om

onmiddellijk hun arts te raadplegen in het geval van een verergering van epilepsie.

Verlenging van het QT-interval op het elektrocardiogram

Zeldzame gevallen van verlenging van het QT-interval op het ecg zijn waargenomen tijdens de

postmarketingsurveillance. Levetiracetam moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met

een verlenging van het QTc-interval, bij patiënten gelijktijdig behandeld met geneesmiddelen die

invloed hebben op het QTc-interval of bij patiënten met relevante reeds bestaande hartziekte of

verstoringen van de elektrolytenbalans.

Pediatrische patiënten

Beschikbare gegevens bij kinderen duiden niet op invloed op de groei en de puberteit. Bij kinderen

blijven langetermijneffecten op leren, intelligentie, groei, endocriene functie, puberteit en de

vruchtbaarheid echter onbekend.

Hulpstoffen

Dit geneesmiddel bevat 19 mg natrium per injectieflacon. De maximale eenmalige dosis

(overeenkomend met 1.500 mg levetiracetam) bevat 57 mg natrium, overeenkomend met 2,85% van

de door de WHO maximale aanbevolen dagelijkse inname (ADI) van 2 g voor een volwassene .

Patiënten met een natriumarm dieet dienen hiermee rekening te houden.

Dit geneesmiddel kan worden verdund met oplossingen die natrium bevatten (zie rubriek 4.2) en

hiermee dient rekening gehouden te worden in verband met de totale hoeveelheid natrium van alle

bronnen die aan de patiënt zullen worden toegediend.

4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Anti-epileptica

Premarketinggegevens afkomstig uit klinische studies uitgevoerd met volwassenen duiden erop dat

levetiracetam de serumconcentraties van bestaande anti-epileptica (fenytoïne, carbamazepine,

valproïnezuur, fenobarbital, lamotrigine, gabapentine en primidon) niet beïnvloedt en dat deze anti-

epileptica de farmacokinetiek van levetiracetam niet beïnvloeden.

Zoals bij volwassenen is er bij pediatrische patiënten, die tot 60 mg/kg levetiracetam per dag innamen,

geen bewijs voor klinisch significante geneesmiddeleninteracties.

Een retrospectieve beoordeling van farmacokinetische interacties bij kinderen en adolescenten met

epilepsie (4 tot 17 jaar) bevestigde dat adjuvante therapie met oraal toegediend levetiracetam geen

invloed had op de steady-state serum concentraties van gelijktijdig toegediend carbamazepine en

valproaat. Gegevens suggereren echter een 20% hogere klaring van levetiracetam bij kinderen die

enzym-inducerende anti-epileptica gebruiken. Een dosisaanpassing is niet vereist.

Probenecide

Aangetoond werd dat probenecide (viermaal daags 500 mg), een middel dat de renale tubulaire

secretie blokkeert, de renale klaring remt van de primaire metaboliet maar niet van levetiracetam.

Niettemin blijft de concentratie van deze metaboliet laag.

Methotrexaat

Van gelijktijdige toediening van levetiracetam en methotrexaat is gerapporteerd dat dit de klaring van

methotrexaat verminderde. Het resulteerde in een verhoogde/verlengde methotrexaatbloedspiegel tot

potentieel toxische niveaus. De gehaltes methotrexaat en levetiracetam in het bloed moeten

nauwkeurig gecontroleerd worden bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met beide

geneesmiddelen.

Orale contraceptiva en andere farmacokinetische interacties

Levetiracetam in een dosering van 1.000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van orale

contraceptiva (ethinyloestradiol en levonorgesterol); endocriene parameters (luteïniserend hormoon en

progesteron) werden niet veranderd. Levetiracetam in een dosering van 2000 mg per dag had geen

invloed op de farmacokinetiek van digoxine en warfarine; de protrombinetijden werden niet

veranderd. Gelijktijdige toediening met digoxine, orale contraceptiva en warfarine beïnvloedde de

farmacokinetiek van levetiracetam niet.

Alcohol

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van levetiracetam met alcohol.

4.6

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Vrouwen die zwanger kunnen worden

Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen advies van een specialist te krijgen. Behandeling met

levetiracetam moet worden herzien wanneer een vrouw zwanger wil worden. Zoals met alle anti-

epileptica moet plotseling staken van de behandeling met levetiracetam worden vermeden, aangezien

dit kan leiden tot doorbraakaanvallen die ernstige gevolgen kunnen hebben voor de vrouw en het

ongeboren kind. Indien mogelijk dient de voorkeur te worden gegeven aan monotherapie, omdat

behandeling met meerdere anti-epileptica gepaard kan gaan met een hoger risico op aangeboren

afwijkingen dan monotherapie, afhankelijk van de gelijktijdig gebruikte anti-epileptica.

Zwangerschap

Een grote hoeveelheid postmarketinggegevens van zwangere vrouwen die blootgesteld werden aan

levetiracetam als monotherapie (meer dan 1.800 vrouwen, van wie er meer dan 1.500 blootgesteld

werden in het eerste trimester) duidt niet op een verhoging van het risico op ernstige aangeboren

afwijkingen. Er is slechts beperkt bewijs beschikbaar over de neurologische ontwikkeling van

kinderen die

in utero

blootgesteld werden aan levetiracetam als monotherapie. Recente

epidemiologische onderzoeken (met ongeveer 100 kinderen) duiden echter niet op een verhoogd risico

van neurologische ontwikkelingsstoornissen of -vertragingen.

Levetiracetam kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt, indien het na zorgvuldige beoordeling

klinisch noodzakelijk wordt geacht. In dat geval wordt de laagste effectieve dosis aanbevolen.

Fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap zijn van invloed op de concentratie van

levetiracetam. Tijdens de zwangerschap zijn verlaagde plasmaconcentraties van levetiracetam

waargenomen. Deze daling is meer uitgesproken tijdens het derde trimester (tot 60% van de baseline

concentratie vóór de zwangerschap). Bij zwangere vrouwen die behandeld worden met levetiracetam,

moet een passende klinische behandeling worden gewaarborgd.

Borstvoeding

Levetiracetam wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom wordt het geven van borstvoeding niet

aanbevolen. Indien een behandeling met levetiracetam noodzakelijk is tijdens de periode dat

borstvoeding wordt gegeven, dient de verhouding tussen het voordeel en het risico van de behandeling

te worden afgewogen tegen het belang van het geven van borstvoeding.

Vruchtbaarheid

In dieronderzoek werd geen invloed op de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3). Er zijn geen

klinische gegevens beschikbaar. Het potentiële risico bij de mens is onbekend.

4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Levetiracetam heeft een geringe of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om

machines te bedienen.

Vanwege een mogelijk verschillende individuele gevoeligheid kunnen sommige patiënten

voornamelijk bij de aanvang van de behandeling of bij het verhogen van de dosis last krijgen van

somnolentie of andere aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde symptomen. Daarom is

voorzichtigheid geboden bij patiënten die aangeleerde vaardigheden moeten uitvoeren, zoals het

besturen van voertuigen of het bedienen van machines. Patiënten wordt aangeraden niet te rijden of

machines te bedienen totdat is vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren

niet aangetast is.

4.8

Bijwerkingen

Samenvatting van het veiligheidsprofiel

De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen waren nasofaryngitis, somnolentie, hoofdpijn,

vermoeidheid en duizeligheid. Het hieronder vermelde bijwerkingenprofiel is gebaseerd op de analyse

van het geheel aan gegevens verkregen uit placebogecontroleerde klinische onderzoeken waarbij alle

indicaties werden onderzocht en in totaal 3.416 patiënten werden behandeld met levetiracetam. Deze

gegevens zijn aangevuld met het gebruik van levetiracetam in corresponderende open-label

extensieonderzoeken en met de post-marketingervaring. Het veiligheidsprofiel van levetiracetam is in

het algemeen gelijk voor de verschillende leeftijdsgroepen (volwassen en pediatrische patiënten) en

voor de verschillende goedgekeurde epilepsie-indicaties. Aangezien er sprake was van een beperkte

intraveneuze blootstelling aan levetiracetam en aangezien de orale en intraveneuze vormen bio-

equivalent zijn, steunt de veiligheidsinformatie van intraveneus gebruik van levetiracetam op die van

oraal gebruikt levetiracetam.

Bijwerkingen weergegeven in tabelvorm

Bijwerkingen afkomstig uit klinische studies (volwassenen, adolescenten, kinderen en zuigelingen >1

maand) en uit de postmarketingervaring worden per systeem/orgaanklasse en frequentie, weergegeven

in onderstaande tabel. Bijwerkingen worden gerangschikt naar afnemende ernst en hun frequentie

wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( ≥1/10); vaak ( ≥1/100, <1/10); soms ( ≥1/1.000, <1/100);

zelden ( ≥1/10.000, < 1/1.000) en zeer zelden (<1/10.000).

Systeem/orgaanklassen

volgens gegevensbank

MedDRA

Infecties en parasitaire

aandoeningen

Bloed- en

lymfestelselaandoeningen

Immuunsysteemaandoe-

ningen

Frequentiecategorie

Zeer vaak

Vaak

Nasofaryngi-

tis

Trombocytopenie,

leukopenie

Soms

Zelden

Infectie

Pancytopenie,

neutropenie,

agranulocytose

Geneesmiddeleng

erelateerde reactie

met eosinofilie en

systemische

symptomen

(DRESS),

overgevoeligheid

(waaronder angio-

oedeem en

anafylaxie)

Hyponatriëmie

Voedings- en

stofwisselingsstoornissen

Anorexie

Gewichtsafname,

gewichtstoename

Systeem/orgaanklassen

volgens gegevensbank

MedDRA

Psychische stoornissen

Frequentiecategorie

Zeer vaak

Vaak

Depressie,

vijandighei

d / agressie,

angst,

insomnia,

zenuwachti

gheid/prikk

elbaarheid

Soms

Zelfmoordpoging,

zelfmoordgedachte

n, psychotische

stoornis, abnormaal

gedrag,

hallucinatie,

boosheid,

verwardheids-

toestand,

paniekaanval,

emotionele labiliteit

stemmingswisselin

gen, agitatie

Amnesie,

geheugenstoornis,

afwijkende

coördinatie/ataxie,

paresthesie,

aandachtsstoornis

Zelden

Zelfmoord,

persoonlijk-

heidsstoornis,

abnormaal

denken, delirium

Zenuwstelselaandoeningen

Somnolentie,

hoofdpijn

Convulsie,

evenwichts

stoornis,

duizelighei

d, lethargie,

tremor

Choreo-athetose,

dyskinesie,

hyperkinesie,

loopstoornis,

encefalopathie,

verergering van

de aanvallen,

magligne

neuroleptica-

syndroom

Oogaandoeningen

Evenwichtsorgaan- en

ooraandoeningen

Hartaandoeningen

Ademhalingsstelsel-,

borstkas- en mediastinum-

aandoeningen

Maagdarmstelsel-

aandoeningen

Vertigo

Diplopie, wazig

zien

Elektrocardiogra

m verlengd QT-

interval

Hoest

Abdomina-

le pijn,

diarree,

dyspepsie,

braken,

misselijk-

heid

Afwijkende

leverfunctietest

Pancreatitis

Lever- en galaandoeningen

Nier- en

urinewegaandoeningen

Huid- en onderhuid-

aandoeningen

Rash

Leverfalen,

hepatitis

Acuut nierletsel

Alopecie, eczeem,

pruritus

Toxische

epidermale

necrolyse,

Stevens-Johnson

syndroom,

erythema

multiforme

Systeem/orgaanklassen

volgens gegevensbank

MedDRA

Skeletspierstelsel- en

bindweefselaandoeningen

Frequentiecategorie

Zeer vaak

Vaak

Soms

Spierzwakte,

myalgie

Zelden

Rabdomyolyse en

bloed

creatinefosfokina-

se verhoogd*

Algemene aandoeningen en

Asthenie/

toedieningsplaats-

Vermoeid-

stoornissen

heid

Letsels, intoxicaties en

Letsel

verrichtingscomplicaties

* Prevalentie is beduidend hoger bij Japanse patiënten in vergelijking met niet-Japanse patiënten.

Omschrijving bijzondere bijwerkingen

Het risico op anorexie is hoger wanneer levetiracetam gelijktijdig wordt toegediend met topiramaat.

In een aantal gevallen van alopecie werd herstel waargenomen nadat levetiracetam werd stopgezet.

In sommige gevallen van pancytopenie werd beenmergdepressie vastgesteld.

Gevallen van encefalopathie kwamen in het algemeen voor bij aanvang van de behandeling (na enkele

dagen tot enkele maanden) en waren omkeerbaar na stopzetting van de behandeling.

Pediatrische patiënten

In placebogecontroleerde en open-label extensieonderzoeken bij patiënten van 1 maand tot jonger dan

4 jaar werden in totaal 190 patiënten behandeld met levetiracetam. Van deze patiënten werden er

zestig behandeld met levetiracetam in placebogecontroleerde onderzoeken. In placebogecontroleerde

en open-label extensieonderzoeken bij patiënten van 4 tot 16 jaar werden in totaal 645 patiënten

behandeld met levetiracetam. Van deze patiënten werden er 233 behandeld met levetiracetam in

placebogecontroleerde onderzoeken. Voor beide pediatrische leeftijdsgroepen werden deze gegevens

aangevuld met post-marketingervaring van het gebruik van levetiracetam.

Bovendien werden 101 zuigelingen jonger dan 12 maanden blootgesteld tijdens een post authorization

safety studie (PASS). Voor levetiracetam werden geen nieuwe veiligheidsrisico’s geïdentificeerd voor

zuigelingen jonger dan 12 maanden met epilepsie.

Het bijwerkingenprofiel van levetiracetam is in het algemeen gelijk voor de verschillende

leeftijdsgroepen en de verschillende goedgekeurde epilepsie-indicaties. Bij pediatrische patiënten

waren in placebogecontroleerde onderzoeken de veiligheidsgegevens in overeenstemming met het

veiligheidsprofiel van levetiracetam bij volwassenen, met uitzondering van gedrags- en psychiatrische

bijwerkingen, die vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen. Bij kinderen en adolescenten

van 4 tot 16 jaar werden braken (zeer vaak, 11,2%), agitatie (vaak, 3,4%), stemmingswisselingen

(vaak, 2,1%), emotionele labiliteit (vaak, 1,7%), agressie (vaak, 8,2%), abnormaal gedrag (vaak, 5,6%)

en lethargie (vaak, 3,9%) frequenter gerapporteerd dan in andere leeftijdsgroepen of in het algemene

veiligheidsprofiel. Bij zuigelingen en kinderen van 1 maand tot jonger dan 4 jaar werden

prikkelbaarheid (zeer vaak, 11,7%) en afwijkende coördinatie (vaak, 3,3%) frequenter gerapporteerd

dan in andere leeftijdsgroepen of in het algemene veiligheidsprofiel.

In een dubbelblinde, placebogecontroleerde pediatrische veiligheidsstudie met een "non-inferiority"

opzet werden bij kinderen van 4 tot 16 jaar met partieel beginnende aanvallen de cognitieve en

neuropsychologische effecten van levetiracetam bepaald. Geconcludeerd werd dat levetiracetam in de

per protocol behandelde populatie niet verschilde ("non-inferior") van placebo met betrekking tot de

verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van de Leiter-R Attention en Memory, Memory

Screen Composite score. Bij met levetiracetam behandelde patiënten duidden de uitkomsten met

betrekking tot gedrag en emotioneel functioneren op een verergering van agressief gedrag, zoals

gemeten op een gestandaardiseerde en systematische manier, waarbij gebruik werd gemaakt van een

gevalideerd instrument (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Echter, proefpersonen die

levetiracetam namen tijdens een langetermijn open label vervolgonderzoek, ervoeren in het algemeen

geen verslechtering in hun gedrag en emotioneel functioneren; met name de mate van agressief gedrag

was niet erger dan tijdens de uitgangssituatie.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen

Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op

deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden

gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen

te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9

Overdosering

Symptomen

Somnolentie, agitatie, agressie, verminderd bewustzijnsniveau, respiratoire depressie en coma werden

waargenomen na een overdosering van levetiracetam.

Behandeling van overdosering

Er is geen specifiek antidotum voor levetiracetam. De behandeling van een overdosering is

symptomatisch, waarbij hemodialyse kan worden overwogen. Het dialyse-extractie rendement

bedraagt 60 % voor levetiracetam en 74 % voor de primaire metaboliet.

5.1

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica, andere anti-epileptica, ATC-code: N03AX14.

De werkzame stof levetiracetam is een pyrrolidonderivaat (de S-enantiomeer van alfa-ethyl-2oxo-1-

pyrrolidine-acetamide) en chemisch niet verwant aan de bestaande anti-epileptisch werkzame stoffen.

Werkingsmechanisme

Het werkingsmechanisme van levetiracetam is nog niet volledig opgehelderd.

In vitro

in vivo

experimenten doen vermoeden dat levetiracetam de fundamentele karakteristieken van de cel en de

normale neurotransmissie niet verandert.

In vitro

studies tonen aan dat levetiracetam de intraneuronale Ca

concentraties beïnvloedt door een

gedeeltelijke inhibitie van N-type Ca

kanalen en door een vermindering van de afgifte van

intraneuronaal Ca

. Daarnaast heft levetiracetam de door zink en b-carbolines geïnduceerde

verminderde gevoeligheid van GABA- en glycinekanalen gedeeltelijk op. Bovendien tonen

in vitro

studies aan dat levetiracetam bindt aan een specifieke plaats in het hersenweefsel van knaagdieren.

Deze bindingsplaats is het synaptische vesikel eiwit 2A waarvan wordt aangenomen dat het betrokken

is bij de vesikelfusie en de exocytose van neurotransmitters. De bindingsaffiniteit van levetiracetam en

hieraan verwante analogen aan het synaptische vesikel eiwit 2A correleert met de potentie van

levetiracetam en deze analogen tot anti-aanvalsbescherming in het audiogenetische muismodel voor

epilepsie. Deze bevinding doet vermoeden dat de interactie tussen levetiracetam en het synaptische

vesikel eiwit 2A schijnt bij te dragen aan het anti-epileptische werkingsmechanisme van het

geneesmiddel.

Farmacodynamische effecten

Levetiracetam induceert een krachtige aanvalsbescherming in een breed scala van diermodellen van

zowel partieel als primair gegeneraliseerde aanvallen, zonder dat het een pro-convulsief effect bezit.

De primaire metaboliet is inactief.

De werkzaamheid bij de mens in zowel partiële als gegeneraliseerde epileptische aandoeningen

(epileptiforme ontlading/fotoparoxismale respons) heeft het brede farmacologische profiel van

levetiracetam bevestigd.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

Adjuvante therapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire

generalisatie bij volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie.

De werkzaamheid van levetiracetam bij volwassenen is aangetoond in 3 dubbelblinde, placebo-

gecontroleerde onderzoeken waarin 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg/dag werd gegeven, verdeeld over

2 doses, met een behandelingsduur van maximaal 18 weken. Uit een gecombineerde analyse bleek dat

het percentage patiënten dat een afname van het aantal partieel beginnende aanvallen per week van 50

% of meer ten opzichte van de basislijn bereikte met een stabiele dosis (12/14 weken) respectievelijk

27,7 %, 31,6 % en 41,3 % bedroeg voor patiënten die 1.000, 2.000 of 3.000 mg levetiracetam kregen,

en 12,6 % voor patiënten die placebo kregen.

Pediatrische patiënten

Bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een

dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 198 patiënten en met een behandelingsduur van 14

weken. In dit onderzoek kregen de patiënten een vaste dosis levetiracetam van 60 mg/kg/dag, verdeeld

over twee doses per dag.

Bij 44,6 % van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 19,6 % van de patiënten

die placebo kregen, nam het aantal partieel beginnende aanvallen per week af met 50 % of meer ten

opzichte van de basislijn. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 11,4 % van de patiënten ten

minste 6 maanden, en 7,2 % ten minste 1 jaar vrij van aanvallen.

35 zuigelingen jonger dan 1 jaar met partieel beginnende aanvallen, van wie slechts 13 kinderen

jonger dan 6 maanden, werden blootgesteld in placebogecontroleerde klinische onderzoeken.

Monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire

generalisatie bij patiënten vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie.

De werkzaamheid van levetiracetam als monotherapie is aangetoond in een dubbelblind "non-

inferiority" onderzoek in parallelle groepen, waarbij het middel werd vergeleken met carbamazepine

met vertraagde afgifte (CR) bij 576 patiënten van 16 jaar en ouder met nieuw of recent

gediagnosticeerde epilepsie. De patiënten moesten ofwel niet-geprovoceerde partiële aanvallen hebben

ofwel alleen gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen. De patiënten werden willekeurig ingedeeld

in een groep die 400 – 1.200 mg carbamazepine-CR per dag kreeg of een groep die 1.000 – 3.000 mg

levetiracetam per dag kreeg. De behandelingsduur was, afhankelijk van de respons, maximaal 121

weken.

Bij 73,0 % van de met levetiracetam behandelde patiënten en 72,8 % van de met carbamazepine-CR

behandelde patiënten werd een periode van 6 maanden vrij van aanvallen bereikt; het gecorrigeerde

absolute verschil tussen de behandelingen was 0,2 % (95 % CI: -7,8 8,2). Meer dan de helft van de

proefpersonen bleef 12 maanden vrij van aanvallen (respectievelijk 56,6 % en 58,5 % van de personen

die levetiracetam en carbamazepine-CR kregen).

In een onderzoek dat een weerspiegeling was van de klinische praktijk, kon bij een beperkt aantal

patiënten die reageerden op de adjuvante behandeling met levetiracetam (36 van de 69 volwassen

patiënten) de begeleidende anti-epileptische medicatie worden stopgezet.

Adjuvante therapie bij de behandeling van myoklonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten

van 12 jaar en ouder met juveniele myoklonische epilepsie.

Bij patiënten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met myoklonische

aanvallen in verschillende syndromen is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een

dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met een duur van 16 weken. De meeste patiënten

hadden juveniele myoklonische epilepsie.

In dit onderzoek werd 3000 mg levetiracetam per dag gegeven, verdeeld over 2 doses. Bij 58,3 % van

de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 23,3 % van de patiënten die placebo

kregen, nam het aantal dagen met myoklonische aanvallen per week af met 50 % of meer. Bij

voortgezette langetermijnbehandeling was 28,6% van de patiënten gedurende ten minste 6 maanden

vrij van myoklonische aanvallen en was 21,0% gedurende ten minste 1 jaar vrij van myoklonische

aanvallen.

Adjuvante therapie bij de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen bij

volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie.

Bij volwassenen, adolescenten en een beperkt aantal kinderen met idiopathische gegeneraliseerde

epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-klonische (PGTC) aanvallen in verschillende

syndromen (juveniele myoklonische epilepsie, juveniele epilepsie met absences, kinderepilepsie met

absences of epilepsie met Grand Mal aanvallen bij ontwaken) is de werkzaamheid van levetiracetam

vastgesteld in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 24 weken. In dit onderzoek werd

aan volwassenen en adolescenten 3000 mg levetiracetam per dag gegeven en aan kinderen 60

mg/kg/dag, beide verdeeld over 2 doses.

Bij 72,2% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 45,2% van de patiënten die

placebo kregen, nam de frequentie van PGTC-aanvallen per week af met 50% of meer. Bij

voortgezette langetermijnbehandeling was 47,4% van de patiënten gedurende ten minste 6 maanden

vrij van tonisch-klonische aanvallen en was 31,5% gedurende ten minste 1 jaar vrij van tonisch-

klonische aanvallen.

5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Het farmacokinetische profiel is bepaald na orale toediening. Een eenmalige dosis van 1.500 mg

levetiracetam verdund in 100 ml van een verenigbaar verdunningsmiddel en intraveneus per infuus

toegediend gedurende 15 minuten is bio-equivalent aan 1.500 mg levetiracetam (drie tabletten van

500 mg) oraal ingenomen.

Er hebben evaluaties plaatsgevonden van de intraveneuze toediening van doses tot 4.000 mg, verdund

in 100 ml natriumchloride 0,9% en per infuus gedurende 15 minuten toegediend en van doses tot 2500

mg, verdund in 100 ml natriumchloride 0,9% en per infuus gedurende 5 minuten toegediend. Het

farmacokinetische profiel en het veiligheidsprofiel duidden niet op enige veiligheidszorg.

Levetiracetam is een sterk oplosbare en permeabele stof. Het farmacokinetische profiel is lineair met

weinig

intra-en interindividuele

proefpersoonvariabiliteit. Na herhaalde toediening is er geen

wijziging van de klaring. Het niet-tijdgebonden farmacokinetische profiel van levetiracetam werd ook

bevestigd na een tweemaal daagse intraveneuze infusie van 1.500 mg gedurende 4 dagen.

Er zijn geen aanwijzingen voor enige relevante geslachts-, ras- of circadiaanse verschillen. Bij

gezonde vrijwilligers en bij patiënten met epilepsie is het farmacokinetische profiel vergelijkbaar.

Volwassenen en adolescenten

Distributie

De piekplasmaconcentratie (C

max

), waargenomen bij 17 proefpersonen na een eenmalige intraveneuze

dosis van 1.500 mg en gedurende 15 minuten per infusie toegediend bedroeg 51 ± 19 μg/ml

(aritmetisch gemiddelde ± standaarddeviatie).

Er zijn geen gegevens beschikbaar over de weefselverdeling bij de mens.

Noch levetiracetam noch de primaire metaboliet worden in belangrijke mate gebonden aan plasma-

eiwitten (<10 %). Het distributievolume van levetiracetam bedraagt ongeveer 0,5 tot 0,7 l/kg. Deze

waarde ligt dicht bij het totale watervolume van het lichaam.

Biotransformatie

Levetiracetam wordt bij de mens niet extensief gemetaboliseerd. De belangrijkste stofwisselingsroute

(24 % van de dosis) bestaat uit een enzymatische hydrolyse van de acetamide-groep. De productie van

de primaire metaboliet ucb L057 wordt niet beïnvloed door de levercytochroom-P450-iso-enzymen. In

een groot aantal weefsels, inclusief bloedcellen, was hydrolyse van de acetamide-groep aantoonbaar.

De metaboliet ucb L057 is farmacologisch inactief.

Er werden ook twee onbelangrijke metabolieten geïdentificeerd. De ene ontstaat door hydroxylering

van de pyrrolidine-ring (1,6% van de dosis) en de andere door het opengaan van de pyrrolidine-ring

(0,9 % van de dosis). Andere, niet geïdentificeerde componenten maakten slechts voor 0,6 % deel uit

van de dosis.

Noch voor levetiracetam of voor de primaire metaboliet was

in vivo

sprake van een enantiomere

interconversie.

In vitro

is aangetoond dat levetiracetam en de primaire metaboliet geen remming veroorzaken van de

belangrijkste menselijke levercytochroom-P450-iso-enzymen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1

en 1A2), glucuronyltransferase (UGT1A1 en UGT1A6), en de activiteit van epoxidehydroxylase.

Daarnaast heeft levetiracetam geen effect op de

in vitro

glucuronidatie van valproïnezuur.

In in cultuur gebrachte menselijke hepatocyten had levetiracetam weinig of geen effect op CYP1A2,

SULTIE1 of UGT1A1. Levetiracetam veroorzaakte een lichte inductie van CYP2B6 en CYP3A4.

Data uit

in vitro

onderzoek en

in vivo

interactiedata bij orale contraceptiva, digoxine en warfarine

geven aan dat

in vivo

geen significante enzyminductie is te verwachten. Daarom is een interactie van

levetiracetam met andere stoffen of

vice versa

onwaarschijnlijk.

Eliminatie

De plasmahalfwaardetijd bij volwassenen bedroeg 7±1 uur en was niet afhankelijk van de dosis, de

toedieningsroute of de herhaalde toediening. De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg 0,96

ml/min/kg.

De belangrijkste excretieroute was via de urine en bedroeg gemiddeld 95% van de dosis (ongeveer

93% van de dosis werd binnen 48 uur uitgescheiden). De excretie via de feces bedroeg slechts 0,3%

van de dosis.

De cumulatieve uitscheiding in de urine van levetiracetam en de primaire metaboliet bedroeg

respectievelijk 66% en 24% van de dosis gedurende de eerste 48 uur.

De renale klaring van levetiracetam en ucb L057 bedraagt respectievelijk 0,6 en 4,2 ml/min/kg. Dit

duidt erop dat levetiracetam wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie en vervolgens in de tubuli

wordt gereabsorbeerd, en dat de primaire metaboliet ook wordt uitgescheiden door actieve tubulaire

secretie én glomerulaire filtratie.

De eliminatie van levetiracetam houdt verband met de creatinineklaring.

Ouderen

Bij ouderen is de halfwaardetijd ongeveer 40 % hoger (10 tot 11 uur). Dit hangt samen met de afname

van de nierfunctie in deze populatie (zie rubriek 4.2).

Nierfunctiestoornis

De schijnbare lichaamsklaring van zowel levetiracetam als de primaire metaboliet houdt verband met

de creatinineklaring. Daarom wordt aanbevolen bij patiënten met matige en ernstige

nierfunctiestoornis op basis van de creatinineklaring de dagelijkse onderhoudsdosering van

levetiracetam aan te passen (zie rubriek 4.2).

Bij volwassen proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie en anurie bedroeg de halfwaardetijd

tussen en tijdens de dialyseperiode respectievelijk ongeveer 25 en 3,1 uur.

Tijdens een kenmerkende vier uur durende dialyse-sessie bedroeg de fractionele verwijdering voor

levetiracetam 51 %.

Leverfunctiestoornis

Bij personen met een lichte en matige leverfunctiestoornis was er geen relevante wijziging in de

klaring van levetiracetam. Bij de meeste personen met een ernstige leverfunctiestoornis was de klaring

van levetiracetam met meer dan 50 % verminderd als gevolg van een bijkomende nierfunctiestoornis

(zie rubriek 4.2).

Pediatrische patiënten

Kinderen (4 tot 12 jaar)

Bij pediatrische patiënten is de farmacokinetiek na intraveneuze toediening niet onderzocht. Op basis

van de farmacokinetische kenmerken van levetiracetam, de farmacokinetiek na intraveneuze

toediening bij volwassenen en de farmacokinetiek na orale toediening bij kinderen, wordt echter

verwacht dat de blootstelling (AUC) aan levetiracetam na intraveneuze en orale toediening bij

pediatrische patiënten van 4 tot 12 jaar gelijk zal zijn.

Na een eenmalige orale toediening (20 mg/kg) aan kinderen (6 tot 12 jaar) met epilepsie bedroeg de

halfwaardetijd van levetiracetam 6,0 uur. De schijnbare aan het lichaamsgewicht aangepaste klaring

was ongeveer 30 % hoger dan bij volwassen epileptici.

Na herhaalde orale toediening (20 tot 60 mg/kg/dag) aan kinderen (4 tot 12 jaar) met epilepsie werd

levetiracetam snel geabsorbeerd. De piekplasmaconcentratie werd 0,5 tot 1 uur na toediening

waargenomen. Lineaire en dosisproportionele stijgingen werden waargenomen voor de

piekplasmaconcentraties en de oppervlakte onder de curve. De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg

ongeveer 5 uur. De schijnbare lichaamsklaring was 1,1 ml/min/kg.

5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig

van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en carcinogeen

potentieel.

Bijwerkingen die niet werden waargenomen in klinische studies maar wel werden gezien bij de rat en

in mindere mate bij de muis bij dosisniveaus vergelijkbaar met humane dosisniveaus en met mogelijke

relevantie voor klinisch gebruik, waren leververanderingen die duiden op een adaptatiereactie zoals

toegenomen gewicht en centrilobulaire hypertrofie, vettige infiltratie en toegenomen leverenzymen in

het plasma.

Er werden bij ratten bij ouderdieren en F1 generatie geen bijwerkingen waargenomen op de

mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid of het vermogen op voortplanting met doses tot 1.800

mg/kg/dag (6 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m

of op basis van de

blootstelling).

Twee embryo-foetale ontwikkelingsstudies werden uitgevoerd bij ratten met doses van 400, 1.200 en

3.600 mg/kg/dag. In slechts één van deze twee studies was bij 3.600 mg/kg/dag sprake van een lichte

afname in het foetale gewicht die samenging met een marginale toename van skeletveranderingen/

kleine anomalieën. Er was geen effect op de embryonale mortaliteit en geen toename in de incidentie

van malformaties. De NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) was bij drachtige vrouwelijke

ratten 3.600 mg/kg/dag (12 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m

) en bij

foetussen 1.200 mg/kg/dag.

Vier embryo-foetale ontwikkelingsstudies werden uitgevoerd bij konijnen met doses van 200, 600,

800, 1.200 en 1.800 mg/kg/dag. De dosis van 1.800 mg/kg/dag veroorzaakte een duidelijke maternale

toxiciteit en een afname van het foetale gewicht die samenging met een toegenomen incidentie van

foetussen met cardiovasculaire anomalieën/skeletanomalieën. De NOAEL bedroeg <200 mg/kg voor

de moederdieren en 200 mg/kg/dag voor de foetussen (gelijk aan de maximaal aanbevolen humane

dosis op basis van mg/m

Met levetiracetam werd een peri- en postnatale ontwikkelingsstudie uitgevoerd bij ratten met doses

van 70, 350 en 1.800 mg/kg/dag. Voor de F0 vrouwtjes en voor de overleving, groei en ontwikkeling

van de F1 nakomelingen tot aan het spenen bedroeg de NOAEL ≥ 1.800 mg/kg/dag (6 keer de

maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m

Neonatale en dierstudies bij onvolwassen ratten en honden toonden aan dat er in doseringen tot 1800

mg/kg/dag (6 tot 17 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m

) geen

bijwerkingen werden gezien in één van de eindpunten voor wat betreft standaardontwikkeling of

geslachtsrijp worden.

6.1

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

Lijst van hulpstoffen

Natriumacetaattrihydraat

IJsazijnzuur

Natriumchloride

Water voor injecties.

6.2

Gevallen van onverenigbaarheid

Met uitzondering van de middelen die worden vermeld in rubriek 6.6 dient dit geneesmiddel niet te

worden gemengd met andere geneesmiddelen.

6.3

Houdbaarheid

2 jaar

Bij bewaring van het verdunde geneesmiddel in PVC zakken is de chemische en fysische stabiliteit bij

gebruik aangetoond gedurende 24 uur bij 30°C en bij 2-8°C. Vanuit microbiologisch standpunt dient

het geneesmiddel na verdunning onmiddellijk te worden gebruikt, tenzij de wijze van verdunning het

risico op microbiologische contaminatie uitsluit. Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn de bewaartijd

en bewaarcondities van de bereide oplossing de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Voor bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.

6.5

Aard en inhoud van de verpakking

5 ml glazen injectieflacons (type I) met een bromobutyl gecoate rubberen stop en een hersluitbare dop

van aluminium.

Ieder kartonnen doosje bevat 10 of 25 injectieflacons.

Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Zie tabel 1 voor de aanbevolen bereiding en toediening van Levetiracetam Hospira concentraat voor

oplossing voor infusie teneinde een totale dagelijkse dosis te bereiken van 500 mg, 1.000 mg, 2.000

mg of 3.000 mg in 2 verdeelde doses.

Tabel 1. Bereiding en toediening van Levetiracetam Hospira concentraat voor oplossing voor infusie.

Dosis

250 mg

500 mg

1.000

1.500

Benodigd

volume

2,5 ml (halve 5

ml injectieflacon)

5 ml (één 5 ml

injectieflacon)

10 ml (twee 5 ml

injectieflacons)

15 ml (drie 5 ml

injectieflacons)

Volume van

Infusietijd

verdunningsmiddel

100 ml

15 minuten

Toedienings-

frequentie

tweemaal

daags

tweemaal

daags

tweemaal

daags

tweemaal

daags

Totale

dagelijkse

dosis

500 mg/dag

1.000 mg/dag

2.000 mg/dag

3.000 mg/dag

Dit geneesmiddel is alleen bestemd voor eenmalig gebruik; niet gebruikte oplossing dient te worden

weggegooid.

Gebleken is dat Levetiracetam Hospira concentraat voor oplossing voor infusie, fysisch verenigbaar en

chemisch stabiel is wanneer het wordt gemengd met één van de volgende verdunningsmiddelen:



Natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie

Ringer-lactaat oplossing voor injectie

Dextrose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie

Geneesmiddelen met vaste deeltjes of verkleuring dienen niet te worden gebruikt.

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale

voorschriften.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Brussel

België

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/13/889/001

EU/1/13/889/002

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN

DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 08 januari 2014

Datum van laatste verlenging: 20 november 2018

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

[MM/JJJJ]

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

BIJLAGE II

FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN

LEVERING EN GEBRUIK

ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER

VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN

NAGEKOMEN

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT

EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET

GENEESMIDDEL

FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte

Pfizer Service Company BVBA

Hoge Wei 10

1930 Zaventem

België

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN

GEBRUIK

Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.

ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE

HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen



De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met

Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van

Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese

webportaal voor geneesmiddelen.

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN

DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)



De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de

geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module

1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-

aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:



op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;



steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het

beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de

bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor

geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING

GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD

Doos met 10 of 25 injectieflacons

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Levetiracetam Hospira 100 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

levetiracetam

GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)

Een injectieflacon bevat 500 mg/5 ml levetiracetam

Elke ml bevat 100 mg levetiracetam

LIJST VAN HULPSTOFFEN

Hulpstoffen zijn: natriumacetaattrihydraat, ijsazijnzuur, natriumchloride, water voor injectie.

Lees de bijsluiter voor verdere informatie

FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD

Concentraat voor oplossing voor infusie

500 mg/5 ml

10 injectieflacons

25 injectieflacons

WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)

Lees voor het gebruik de bijsluiter.

Voor intraveneus gebruik

Verdunnen voor gebruik

EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET

ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG

EXP

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

Na verdunning onmiddellijk gebruiken

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

10.

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE

AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11.

NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE

HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Brussel

België

12.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/13/889/001

EU/1/13/889/002

13.

Lot :

14.

ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

PARTIJNUMMER<, IDENTIFICATIE- EN PRODUCTCODES>

15.

INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16.

INFORMATIE IN BRAILLE

Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.

17.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18.

UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN

WORDEN VERMELD

Injectieflacon van 5 ml

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)

Levetiracetam Hospira 100 mg/ml steriel concentraat

levetiracetam

WIJZE VAN TOEDIENING

UITERSTE GEBRUIKSDATUM

EXP

Na verdunning onmiddellijk gebruiken

Lot:

INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID

PARTIJNUMMER

500 mg/5 ml

OVERIGE

B. BIJSLUITER

Bijsluiter: informatie voor de patiënt

Levetiracetam Hospira 100 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

levetiracetam

Lees goed de hele bijsluiter voordat u of uw kind dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat

belangrijke informatie in voor u.

Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.

Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan

schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.

Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die

niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter

Wat is Levetiracetam Hospira en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Hoe gebruikt u dit middel?

Mogelijke bijwerkingen

Hoe bewaart u dit middel?

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Wat is Levetiracetam Hospira en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Levetiracetam Hospira is een anti-epilepticum (een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de

behandeling van epileptische aanvallen).

Levetiracetam Hospira wordt:



als enig middel gebruikt bij de behandeling van een bepaalde vorm van epilepsie bij

volwassenen en jongeren van 16 jaar en ouder met nieuw gediagnosticeerde epilepsie.

Epilepsie is een aandoening waarbij patiënten herhaaldelijk stuipen (epileptische aanvallen)

krijgen. Levetiracetam wordt gebruikt voor die vorm van epilepsie waarbij de stuipen

aanvankelijk slechts één kant van de hersenen treffen, maar zich later kunnen uitbreiden naar

grotere gebieden aan beide kanten van de hersenen (partieel beginnende aanval met of zonder

secundaire generalisatie). Levetiracetam wordt aan u voorgeschreven door uw arts om het

aantal aanvallen te verminderen.



gebruikt bij patiënten die al een ander anti-epilepticum gebruiken voor de behandeling van:

partieel beginnende aanvallen met of zonder generalisatie bij volwassenen, jongeren

en kinderen van 4 jaar en ouder.

myoklonische aanvallen (korte, schokkerige trekkingen van een spier of spiergroep)

bij volwassenen en jongeren van 12 jaar en ouder met juveniele myoklonische

epilepsie.

primaire gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen (heftige aanvallen, ook met

verlies van het bewustzijn) bij volwassenen en jongeren van 12 jaar en ouder met

idiopathische gegeneraliseerde epilepsie (een vorm van epilepsie met een

vermoedelijk genetische oorzaak).

Levetiracetam Hospira concentraat voor oplossing voor infusie is een alternatief voor patiënten

wanneer toediening van het anti-epilepticum levetiracetam tijdelijk niet uitvoerbaar is via de mond.

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

U bent allergisch voor levetiracetam, pyrrolidonderivaten of voor een van de stoffen in dit

geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?

Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt



als u aan nierproblemen lijdt, dient u de instructies van uw arts op te volgen. Uw arts kan

beslissen of uw dosering moet worden aangepast.



als u bij uw kind enige vertraging in de groei of onverwachte ontwikkeling in de puberteit

bemerkt, raadpleeg dan uw arts.



een klein aantal mensen dat werd behandeld met anti-epileptica zoals levetiracetam, heeft

gedachten gehad om zichzelf te verwonden of zichzelf te doden. Raadpleeg uw arts, wanneer

bij u sprake is van depressieve verschijnselen en/of zelfmoordgedachten.



als u een familiaire of medische voorgeschiedenis van een onregelmatig hartritme heeft

(zichtbaar op een elektrocardiogram), of als u een ziekte heeft en/of een behandeling krijgt die

u vatbaar maakt voor een onregelmatig hartritme of verstoorde zoutbalans.

Vertel het uw arts of apotheker als een van de volgende bijwerkingen ernstig wordt of langer duurt dan

een paar dagen:



Abnormale gedachten, prikkelbaarheid of agressiever reageren dan gewoonlijk, of als u of uw

familie en vrienden belangrijke veranderingen zien in stemming of gedrag.



Verergering van epilepsie

Uw aanvallen kunnen in zeldzame gevallen erger worden of vaker optreden, vooral tijdens de

eerste maand na de start van de behandeling of verhoging van de dosis. Als u een van deze

nieuwe symptomen ervaart tijdens het gebruik van Levetiracetam Hospira, neem dan zo snel

mogelijk contact op met een arts.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar



Levetiracetam Hospira is niet aangewezen als enig middel (monotherapie) bij kinderen en

jongeren jonger dan 16 jaar.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

Gebruikt u naast Levetiracetam Hospira nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan

of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw

arts of apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen zonder voorschrift.

Neem geen macrogol in (een laxeermiddel) één uur voordat en nadat u levetiracetam heeft ingenomen

want het kan een verlies van zijn effectiviteit veroorzaken.

Zwangerschap en borstvoeding

Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan

contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Levetiracetam Hospira kan

uitsluitend tijdens de zwangerschap worden gebruikt indien het na zorgvuldige beoordeling

noodzakelijk wordt geacht door uw arts. U mag niet stoppen met uw behandeling zonder dit eerst met

uw arts te hebben besproken. Een risico van geboorteafwijkingen voor uw ongeboren kind kan niet

volledig worden uitgesloten. Het geven van borstvoeding wordt tijdens de behandeling niet

aanbevolen.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines

Levetiracetam Hospira kan een invloed hebben op uw rijvaardigheid of het bedienen van werktuigen

of machines, daar het slaperigheid kan veroorzaken. Dit komt meestal voor bij het begin van de

behandeling of na een verhoging van de dosering. U dient niet te rijden of machines te bedienen totdat

is vastgesteld dat uw vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.

Levetiracetam Hospira bevat natrium

Eén maximaal enkelvoudige dosis van Levetiracetam Hospira bevat 57 mg natrium (19 mg natrium

per injectieflacon). Dit komt overeen met 2,85% van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid

natrium in de voeding voor een volwassene. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een

gecontroleerd natriumdieet.

Hoe gebruikt u dit middel?

Een arts of een verpleegkundige zal Levetiracetam Hospira intraveneus toedienen. Levetiracetam

Hospira moet twee keer per dag worden toegediend, één keer 's ochtends en één keer 's avonds,

iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.

De intraveneuze toedieningsvorm is een alternatief voor de orale toediening. Omschakeling naar of

van de filmomhulde tabletten of de drank naar intraveneuze toediening kan zonder aanpassing van de

dosis direct plaatsvinden. Uw totale dagelijkse dosering en toedieningsfrequentie blijven gelijk.

Aanvullende therapie en monotherapie (vanaf 16 jaar)

Volwassenen (18 jaar en ouder) en jongeren (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer:

Aanbevolen dosering: iedere dag tussen de 1.000 mg en 3.000 mg.

Wanneer u voor het eerst begint met het gebruiken van Levetiracetam Hospira zal uw arts gedurende 2

weken een

lagere dosis

voorschrijven, voordat u de dagelijkse laagste dosering krijgt.

Dosis bij kinderen (4 tot 11 jaar) en jongeren (12 tot 17 jaar) met een gewicht minder dan 50 kg:

Aanbevolen dosering: iedere dag tussen de 20 mg per kg lichaamsgewicht en 60 mg per kg

lichaamsgewicht.

Hoe wordt dit middel gebruikt?

Levetiracetam Hospira is bestemd voor intraveneus gebruik.

De aanbevolen dosering moet verdund worden in ten minste 100 ml van een verenigbaar

verdunningsmiddel en wordt gedurende 15 minuten per infuus toegediend.

Voor artsen en verpleegkundigen, zie rubriek 6 voor meer uitgebreide informatie over het juiste

gebruik van Levetiracetam Hospira.

Duur van de behandeling:



Er is geen ervaring met intraveneuze toediening van levetiracetam over een langere periode

dan 4 dagen.

Als u stopt met gebruik van dit middel

Zoals met andere anti-epileptica dient het stoppen van de behandeling met Levetiracetam Hospira

geleidelijk te gebeuren om een toename van de aanvallen te vermijden. Indien uw arts besluit de

behandeling met Levetiracetam Hospira te stoppen, zal hij/zij u instrueren over een geleidelijke

afbouw van Levetiracetam Hospira.

Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw

arts of apotheker.

Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen

daarmee te maken.

Neem onmiddellijk contact op met uw arts of ga naar de dichtstbijzijnde afdeling voor

spoedeisende hulp als u het volgende bemerkt:



zwakheid, licht gevoel in het hoofd of duizeligheid of moeilijkheden bij het ademen, dit kunnen

tekenen van een ernstige allergische (anafylactische) reactie zijn;

zwelling van het gezicht, de lippen, de tong en de keel (Quincke’s oedeem);

griepachtige symptomen en uitslag in het gezicht, gevolgd door een uitgebreide huiduitslag met

een hoge temperatuur, verhoogde leverenzymwaarden vastgesteld bij bloedtesten en een toename

van een bepaald type witte bloedcel (eosinofilie) en vergrote lymfeklieren (reactie op een

geneesmiddel met eosinofilie en systemische symptomen (Drug

Reaction with Eosinophilia and

Systemic Symptoms [DRESS]));

symptomen zoals laag urinevolume, vermoeidheid, misselijkheid, braken, verwarring en

zwellingen in de benen, enkels of voeten, dit kunnen tekenen zijn van een plotselinge afname van

de nierfunctie;

huiduitslag, mogelijk met blaarvorming, in de vorm van kleine ‘schietschijven’ (vlekken met een

donkere kern, omgeven door een lichter gebied, met een donkere rand aan de buitenkant)

(erythema

multiforme);

wijdverspreide huiduitslag met blaren en afschilfering van de huid, vooral rond de mond, neus,

ogen en geslachtsdelen (Stevens-Johnson-syndroom);

een ernstigere vorm van huiduitslag die afschilfering van de huid op meer dan 30% van het

lichaamsoppervlak veroorzaakt (toxische

epidermale necrolyse);

tekenen van ernstige mentale veranderingen of als iemand in uw omgeving andere tekenen van

verwarring, somnolentie (slaperigheid), amnesie (geheugenverlies), geheugenstoornis

(vergeetachtigheid), abnormaal gedrag of andere neurologische tekenen waaronder ongewilde of

ongecontroleerde bewegingen vaststelt. Dit kunnen symptomen van encefalopathie zijn.



De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen waren ontsteking van het neus- en keelslijmvlies

(nasofaryngitis), somnolentie (slaperigheid), hoofdpijn, vermoeidheid en duizeligheid. Aan het

begin van de behandeling of bij het verhogen van de dosering, kunnen bijwerkingen als

slaperigheid, vermoeidheid en duizeligheid in het algemeen meer voorkomen. Deze effecten

verminderen echter in de tijd.

Zeer vaak:

komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers



nasofaryngitis;



somnolentie (slaperigheid), hoofdpijn.

Vaak:

komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers



anorexie (verlies van eetlust);



depressie, vijandigheid of agressie, angst, slapeloosheid, zenuwachtigheid of prikkelbaarheid;



stuipen, evenwichtsstoornis, duizeligheid (wankel gevoel), lethargie (gebrek aan energie en

enthousiasme), tremor (onvrijwillig beven);



vertigo (draaiduizeligheid);



hoest;



buikpijn, diarree, spijsverteringsstoornis (indigestie), braken, misselijkheid;



huiduitslag;

asthenie/vermoeidheid.

Soms:

komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers



verminderd aantal bloedplaatjes, verminderd aantal witte bloedcellen;



gewichtsverlies, gewichtstoename;



zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten, mentale stoornis, abnormaal gedrag, hallucinatie,

boosheid, verwardheid, paniekaanval, emotionele instabiliteit/stemmingswisselingen, agitatie;



amnesie (geheugenverlies), geheugenstoornis (vergeetachtigheid), afwijkende coördinatie/ataxie

(ongecoördineerde bewegingen), paresthesie (tintelingen), aandachtsstoornis

(concentratieverlies);



diplodie (dubbel zien), wazig zien;



verhoogde/abnormale resultaten na een leverfunctietest;



haarverlies, eczeem, jeuk;



spierzwakte, myalgie (spierpijn);



verwonding.

Zelden:

komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers



infectie;



verminderd aantal van alle bloedceltypen;



ernstige allergische reacties (DRESS, anafylactische reactie [ernstige en belangrijke allergische

reactie], Quincke’s oedeem [opzwellen van gezicht, lippen, tong en keel]);



verlaagd natriumgehalte in het bloed;



zelfmoord, persoonlijkheidsstoornis (gedragsproblemen), abnormaal denken (langzaam denken,

niet in staat zijn om zich te concentreren);



delirium;



encefalopathie (raadpleeg de rubriek “Neem onmiddellijk contact op met uw arts” voor een

gedetailleerde beschrijving van de verschijnselen);



aanvallen kunnen erger worden of vaker optreden;



ongecontroleerde spierkrampen aan het hoofd, de romp en de benen, moeilijkheden bij het

controleren van bewegingen, hyperkinesie (hyperactiviteit);



verandering van het hartritme (elektrocardiogram);



pancreatitis;



leverfalen, leverontsteking;



plotselinge afname van de nierfunctie;



huiduitslag, waarbij blaren kunnen worden gevormd die eruitzien als kleine schietschijven (een

donkere vlek in het centrum, daaromheen een gebied dat lichter van kleur is en daaromheen een

begrensde donkere ring;

erythema multiforme),

een wijdverspreide uitslag met blaren en

afschilferende huid, voornamelijk rond de mond, neus, ogen en genitaliën (Stevens-Johnson-

syndroom)

en een ernstigere vorm van uitslag waarbij een groot deel van de huid (meer dan

30% van het lichaamsoppervlak) afschilfert (toxische

epidermale necrolyse);



rabdomyolyse (afbraak van spierweefsel) en geassocieerde toename van bloed

creatininefosfokinase. Dit komt vaker voor bij Japanse patiënten dan bij niet-Japanse patiënten;



mankheid of moeite met lopen;



combinatie van koorts, stijve spieren, onstabiele bloeddruk en hartslag, verwardheid en een

verminderd bewustzijn (dit kunnen tekenen zijn van een aandoening genaamd

maligne

neurolepticasyndroom).

Dit komt veel vaker voor bij Japanse patiënten dan bij niet-Japanse

patiënten.

Het melden van bijwerkingen

Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit

geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook

rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van

dit geneesmiddel.

Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt uop de doos en de

injectieflacon na ‘EXP’. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste

houdbaarheidsdatum.

Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

De werkzame stof in dit middel wordt levetiracetam genoemd. Elke ml bevat 100 mg

levetiracetam.

De andere stoffen in dit middel zijn natriumacetaat trihydraat, ijsazijnzuur, natriumchloride,

water voor injecties (zie rubriek 2 Levetiracetam Hospira bevat natrium).

Hoe ziet Levetiracetam Hospira eruit en hoeveel zit er in een verpakking?

Levetiracetam Hospira concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat) is een heldere,

kleurloze oplossing.

Levetiracetam Hospira concentraat voor oplossing voor infusie is verpakt in een kartonnen doosje met

10 of 25 injectieflacons van 5 ml. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel

gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Brussel

België

Fabrikant

Pfizer Service Company BVBA

Hoge Wei 10

1930 Zaventem

België

Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de

houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

België/Belgique/Belgien

Pfizer NV/SA

Tél/Tel: +32 (0) 2 554 62 11

България

Пфайзер Люксембург САРЛ, Кло�½ България

Тел.: +359 2 970 4333

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje

Tel. + 370 52 51 4000

Luxembourg/Luxemburg

Pfizer NV/SA

Tél/Tel: +32 (0) 2 554 62 11

Česká republika

Pfizer, spol. s r.o.

Tel: +420-283-004-111

Danmark

Pfizer ApS

Tlf: + 45 44 20 11 00

Deutschland

PFIZER PHARMA GmbH

Tel: +49 (0)30 550055-51000

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal

Tel: +372 666 7500

Ελλάδα

Pfizer ΕΛΛΑΣ A.E.

Τηλ.: +30 210 6785 800

España

Pfizer, S.L.

Tel: +34 91 490 99 00

France

Pfizer

Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o.

Tel: +385 1 3908 777

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland

Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0) 1304 616161

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Italia

Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Κύπρος

Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch)

Τηλ.: +357 22817690

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā

Tel.: + 371 670 35 775

Magyarország

Pfizer Kft.

Tel: + 36 1 488 37 00

Malta

Drugsales Ltd

Tel: + 356 21 419 070/1/2

Nederland

Pfizer bv

Tel: +31 (0)800 63 34 636

Norge

Pfizer AS

Tlf: +47 67 52 61 00

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0)1 521 15-0

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o.

Tel: +48 22 335 61 00

Portugal

Laboratórios Pfizer, Lda.

Tel: +351 21 423 55 00

România

Pfizer România S.R.L.

Tel: +40 (0)21 207 28 00

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja

farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: +386 (0)1 52 11 400

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka

Tel: +421–2–3355 5500

Suomi/Finland

Pfizer Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Sverige

Pfizer AB

Tel: +46 (0)8 550 520 00

United Kingdom (Northern Ireland)

Pfizer Limited

Tel: +44 (0)1304 616161

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in maand JJJJ.

Andere informatiebronnen

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees

Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:

Zie rubriek 3 voor het juiste gebruik van Levetiracetam Hospira.

Een injectieflacon Levetiracetam Hospira bevat 500 mg levetiracetam (5 ml concentraat à 100

mg/ml). Zie tabel 1 voor de aanbevolen bereiding en toediening van Levetiracetam Hospira

teneinde een totale dagelijkse dosis te bereiken van 500 mg, 1.000 mg, 2.000 mg of 3.000 mg in 2

verdeelde doses.

Tabel 1. Bereiding en toediening van Levetiracetam Hospira

Dosis

250 mg

500 mg

1.000 mg

1.500 mg

Benodigd volume

2,5 ml (halve 5 ml

injectieflacon)

5 ml (één 5 ml

injectieflacon)

10 ml (twee 5 ml

injectieflacons

15 ml (drie 5 ml

injectieflacons)

Volume van

verdunnings-

middel

100 ml

Infusietijd

15 minuten

Toedienings

frequentie

tweemaal

daags

tweemaal

daags

tweemaal

daags

tweemaal

daags

Totale dagelijkse

dosis

500 mg/dag

1.000 mg/dag

2.000 mg/dag

3.000 mg/dag

Dit geneesmiddel is alleen bestemd voor eenmalig gebruik; niet gebruikte oplossing dient te worden

weggegooid.

Houdbaarheid bij gebruik:

Bij bewaring van het verdunde geneesmiddel in PVC zakken is de chemische en fysische stabiliteit bij

gebruik aangetoond gedurende 24 uur bij 30°C en bij 2-8°C. Vanuit microbiologisch standpunt dient

het geneesmiddel na verdunning onmiddellijk te worden gebruikt, tenzij de wijze van verdunning het

risico op microbiologische contaminatie uitsluit. Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn de bewaartijd

en bewaarcondities van de bereide oplossing de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

Gebleken is dat Levetiracetam Hospira fysisch verenigbaar en chemisch stabiel is wanneer het wordt

gemengd met één van de volgende verdunningsmiddelen:



Natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie

Ringer-lactaat oplossing voor injectie

Dextrose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Levetiracetam Hospira 100 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml bevat 100 mg levetiracetam.
Elke 5 ml injectieflacon bevat 500 mg levetiracetam.
Hulpstof met bekend effect:
Elke injectieflacon bevat 19 mg natrium.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat).
Heldere, kleurloze vloeistof.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Levetiracetam Hospira is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van partieel beginnende
aanvallen met of zonder secundaire generalisatie bij volwassenen en adolescenten vanaf 16 jaar met
nieuw gediagnosticeerde epilepsie.
Levetiracetam Hospira is geïndiceerd als adjuvante therapie
voor de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire generalisatie
bij volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie.
voor de behandeling van myoklonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar
en ouder met juveniele myoklonische epilepsie.
voor de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen bij
volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde
epilepsie.
Levetiracetam Hospira concentraat is een alternatief voor patiënten wanneer orale toediening tijdelijk
niet uitvoerbaar is.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De behandeling met levetiracetam kan worden gestart met intraveneuze of orale toediening.
Omschakeling naar of van orale naar intraveneuze toediening kan zonder titreren direct plaatsvinden.
De totale dagelijkse dosis en toedieningsfrequentie dienen te worden gehandhaafd.
Partieel beginnende aanvallen
De aanbevolen dosis in monotherapie (vanaf 16 jaar) en adjuvante therapie is dezelfde; zie hieronder.
Volwassenen (18 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer
De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 500 mg. Met deze dosering kan op de
eerste dag van de behandeling worden begonnen. Een lagere begindosis van 250 mg tweemaal daags
kan echter worden gegeven op basis van de beoordeling door de arts van vermindering van de
aanvallen in vergelijking met mogelijke bijwerkingen. Deze dosis kan worden verhoogd tot 500 mg
tweemaal daags na twee weken.
Afhankelijk van het klinische resultaat en de verdraagbaarheid kan de dagelijkse dosis worden
verhoogd tot tweemaal daags 1.500 mg. De dosis kan iedere twee tot vier weken worden verhoogd of
verlaagd met tweemaal daags 250 mg of 500 mg.
Adolescenten (12 tot 17 jaar) die minder dan 50 kg wegen, en kinderen vanaf 4 jaar
De arts dient, in overeenstemming met gewicht, leeftijd en dosering, de meest geschikte
farmaceutische toedieningsvorm en sterkte voor te schrijven. Zie de rubriek Pediatrische patiënten
voor dosisaanpassingen op basis van het gewicht.
Duur van de behandeling
Er is geen ervaring met intraveneuze toediening van levetiracetam over een langere periode dan 4
dagen.
Stopzetting
Het wordt aanbevolen de dosering geleidelijk af te bouwen wanneer de behandeling met levetiracetam
moet worden stopgezet (bijv. bij volwassenen en adolescenten met een gewicht van meer dan 50 kg:
iedere twee tot vier weken een stapsgewijze verlaging met tweemaal daags 500 mg; bij kinderen en
adolescenten met een gewicht van minder dan 50 kg: verlaging van de dosering dient de stapsgewijze
verlaging van tweemaal daags 10 mg/kg iedere twee weken niet te overschrijden).
Speciale populaties
Ouderen (65 jaar en ouder)
Bij oudere patiënten met een verminderde nierfunctie wordt aanbevolen de dosis aan te passen (zie:
'Nierfunctiestoornis' hieronder).
Nierfunctiestoornis
De dagelijkse dosis moet individueel worden aangepast overeenkomstig de nierfunctie.
Voor het aanpassen van de dosis bij volwassen patiënten wordt verwezen naar onderstaande tabel.
Om van deze doseringstabel gebruik te maken is een schatting noodzakelijk van de creatinineklaring
(CLcr) in ml/min van de patiënt. De CLcr in ml/min bij volwassenen en adolescenten met een gewicht
van 50 kg of meer kan geschat worden op basis van de serumcreatininewaarde (mg/dl) door middel
van de volgende formule:
[140-leeftijd (jaren)] x gewicht (kg)
CLcr (ml/min) = --------------------------------------------- (x 0,85 voor vrouwen)
72 x serumcreatinine (mg/dl)
Daarna wordt de Clcr voor wat betreft lichaamsoppervlak (BSA) als volgt aangepast:
CLcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m2) = -------------------------- x 1,73
BSA patiënt (m2)
Creatinineklaring
Dosis en frequentie
(ml/min/1,73m2)
Normaal
80
500 tot 1.500 mg tweemaal daags
Licht
50-79
500 tot 1.000 mg tweemaal daags
Matig
30-49
250 tot 750 mg tweemaal daags
Ernstig
<30
250 tot 500 mg tweemaal daags
Patiënten met een nierziekte in
- 500 tot 1.000 mg eenmaal daags (2)
het eindstadium die dialyse
ondergaan (1)
(1) Op de eerste dag van een behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 750 mg
aanbevolen.
(2) Aansluitend op de dialyse wordt een aanvullende dosis van 250 tot 500 mg aanbevolen.
Bij kinderen met een nierfunctiestoornis dient de dosis te worden aangepast op basis van de nierfunctie
omdat de klaring van levetiracetam gerelateerd is aan de nierfunctie. Deze aanbeveling is gebaseerd op
een studie met volwassen patiënten met een nierfunctiestoornis.
De CLcr in ml/min/1,73 m2 bij jonge adolescenten en kinderen kan geschat worden op basis van de
serumcreatininewaarde (mg/dl) door middel van de volgende formule (Schwartz formule):
lengte (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73 m2) = ---------------------------------
serumcreatinine (mg/dl)
ks = 0,55 voor kinderen jonger dan 13 jaar en voor adolescente vrouwen; ks = 0,7 voor adolescente
mannen
Dosisaanpassing bij kinderen en adolescente patiënten met een gewicht van minder dan 50 kg en met
een nierfunctiestoornis:
Groep
Creatinineklaring
Dosis en frequentie
(ml/min/1,73m2)
Kinderen vanaf 4 jaar en adolescenten met een gewicht
van minder dan 50 kg
Normaal
80
10 tot 30 mg/kg (0,10 tot 0,30 ml/kg) tweemaal daags
Licht
50-79
10 tot 20 mg/kg (0,10 tot 0,20 ml/kg) tweemaal daags
Matig
30-49
5 tot 15 mg/kg (0,05 tot 0,15 ml/kg) tweemaal daags
Ernstig
<30
5 tot 10 mg/kg (0,05 tot 0,10 mg/ml) tweemaal daags
Patiënten met een
--
10 tot 20 mg/kg (0,10 tot 0,20 ml/kg) eenmaal daags (1) (2)
nierziekte in het
eindstadium die
dialyse ondergaan
(1) Op de eerste dag van de behandeling met levetiracetam wordt een oplaaddosis van 15 mg/kg (0,15
ml/kg) aanbevolen.
(2) Na dialyse wordt een supplementaire dosis van 5 tot 10 mg/kg (0,05 tot 0,10 ml/kg) aanbevolen.
Leverfunctiestoornis
Bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. Bij
patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis kan de creatinineklaring de mate van nierinsufficiëntie
onderschatten. Daarom wordt aanbevolen bij een creatinineklaring <60 ml/min/1,73 m2 de dagelijkse
onderhoudsdosering met 50% te verminderen.
De arts dient, in overeenstemming met leeftijd, gewicht en dosering, de meest geschikte
farmaceutische toedieningsvorm en sterkte voor te schrijven.
Monotherapie
Bij kinderen en adolescenten jonger dan 16 jaar is de veiligheid en werkzaamheid van levetiracetam
als monotherapie niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Adolescenten (16 en 17 jaar oud) met een gewicht van 50 kg of meer en met partieel beginnende
aanvallen met of zonder secundaire generalisatie met nieuw gediagnosticeerde epilepsie.
Raadpleeg de bovenstaande subrubriek over Volwassenen (18 jaar) en adolescenten (12 tot 17 jaar)
met een gewicht van 50 kg of meer.
Add-on therapie bij kinderen van 4 tot 11 jaar en adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht
minder dan 50 kg
De therapeutische aanvangsdosering bedraagt tweemaal daags 10 mg/kg.
Afhankelijk van de klinische respons en de verdraagbaarheid kan de dosis verhoogd worden tot
tweemaal daags 30 mg/kg. Dosisaanpassingen mogen niet hoger zijn dan stapsgewijze verhogingen of
verlagingen van tweemaal daags 10 mg/kg iedere twee weken. Voor alle indicaties moet de laagste
effectieve dosis worden gebruikt.
Bij alle indicaties is de dosis voor kinderen van 50 kg of meer dezelfde als voor volwassenen.
Raadpleeg voor alle indicaties de bovenstaande subrubriek over Volwassenen (18 jaar) en
adolescenten (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer.
Aanbevelingen voor dosering bij kinderen en adolescenten:
Gewicht
Aanvangsdosering: 10 mg/kg tweemaal
Maximale dosering: 30 mg/kg
daags
tweemaal daags
15 kg(1)
150 mg tweemaal daags
450 mg tweemaal daags
20 kg(1)
200 mg tweemaal daags
600 mg tweemaal daags
25 kg
250 mg tweemaal daags
750 mg tweemaal daags
Vanaf 50 kg(2)
500 mg tweemaal daags
1.500 mg tweemaal daags
(1)
Kinderen met een gewicht van 25 kg of minder dienen bij voorkeur de behandeling te beginnen
met levetiracetam 100 mg/ml drank.
(2)
De dosering bij kinderen en adolescenten met een gewicht van 50 kg of meer is gelijk aan die bij
volwassenen.
Add-on therapie bij zuigelingen en kinderen jonger dan 4 jaar
Bij zuigelingen en kinderen jonger dan 4 jaar is de veiligheid en werkzaamheid van Levetiracetam
Hospira concentraat voor oplossing voor infusie niet vastgesteld.
Op dit moment beschikbare gegevens worden beschreven in rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2, maar
aanbevelingen voor een dosering kunnen niet worden gedaan.
Wijze van toediening
Levetiracetam Hospira concentraat is alleen bestemd voor intraveneus gebruik en de aanbevolen dosis
dient te worden verdund in ten minste 100 ml van een verenigbaar verdunningsmiddel en dient
intraveneus te worden toegediend als een 15 minuten durend intraveneus infuus (zie rubriek 6.6).
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of andere pyrrolidonderivaten of voor een van de in rubriek
6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Nierfunctiestoornis
Bij toediening van levetiracetam aan patiënten met een nierfunctiestoornis kan een aanpassing van de
dosis noodzakelijk zijn. Bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis wordt aanbevolen de
nierfunctie te bepalen alvorens de dosis te bepalen (zie rubriek 4.2).
Acuut nierletsel
Het gebruik van levetiracetam is zeer zelden met acuut nierletsel geassocieerd. Het tijdstip van
aanvang varieert van enkele dagen tot meerdere maanden.
Aantallen bloedcellen
Zeldzame gevallen van een verminderd aantal bloedcellen (neutropenie, agranulocytose, leukopenie,
trombocytopenie en pancytopenie) zijn beschreven in verband met de toediening van levetiracetam, in
het algemeen bij aanvang van de behandeling. Een volledige telling van het aantal bloedcellen wordt
aangeraden bij patiënten met een aanzienlijke zwakte, pyrexie, recidieve infecties of
stollingsstoornissen (rubriek 4.8).
Zelfmoord
Zelfmoord, zelfmoordpoging, zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag zijn gerapporteerd bij
patiënten die behandeld werden met anti-epileptica (waaronder levetiracetam). Een meta-analyse van
gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken met anti-epileptica heeft een klein toegenomen
risico op zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag aangetoond. Het mechanisme van dit risico is niet
bekend.
Patiënten dienen derhalve gecontroleerd te worden op verschijnselen van depressie en/of
zelfmoordgedachten en zelfmoordgedrag en een juiste behandeling dient te worden overwogen.
Patiënten (en verzorgers van patiënten) moet worden geadviseerd medisch advies in te winnen
wanneer zich verschijnselen van depressie en/of zelfmoordgedachten of zelfmoordgedrag voordoen.
Abnormale en agressieve gedragingen
Levetiracetam kan leiden tot psychotische symptomen en gedragsmatige afwijkingen, zoals
prikkelbaarheid en agressiviteit. Patiënten die worden behandeld met levetiracetam moeten worden
gecontroleerd op het ontwikkelen van psychiatrische symptomen die duiden op belangrijke
veranderingen in stemming en/of persoonlijkheid. Als dergelijke gedragingen worden waargenomen,
dient aanpassen van de behandeling of geleidelijke stopzetting overwogen te worden. Indien stoppen
met de behandeling wordt overwogen, raadpleeg rubriek 4.2.
Verergering van aanvallen
Zoals met andere soorten anti-epileptica, kan levetiracetam in zeldzame gevallen de frequentie en ernst
van aanvallen doen verergeren. Dit paradoxale effect werd meestal gemeld binnen de eerste maand na
het begin van het gebruik van levetiracetam of verhoging van de dosis. Het was omkeerbaar na
stopzetting van het geneesmiddel of verlaging van de dosis. Patiënten moeten worden geïnstrueerd om
onmiddellijk hun arts te raadplegen in het geval van een verergering van epilepsie.
Zeldzame gevallen van verlenging van het QT-interval op het ecg zijn waargenomen tijdens de
postmarketingsurveillance. Levetiracetam moet met voorzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met
een verlenging van het QTc-interval, bij patiënten gelijktijdig behandeld met geneesmiddelen die
invloed hebben op het QTc-interval of bij patiënten met relevante reeds bestaande hartziekte of
verstoringen van de elektrolytenbalans.
Pediatrische patiënten
Beschikbare gegevens bij kinderen duiden niet op invloed op de groei en de puberteit. Bij kinderen
blijven langetermijneffecten op leren, intelligentie, groei, endocriene functie, puberteit en de
vruchtbaarheid echter onbekend.
Hulpstoffen
Dit geneesmiddel bevat 19 mg natrium per injectieflacon. De maximale eenmalige dosis
(overeenkomend met 1.500 mg levetiracetam) bevat 57 mg natrium, overeenkomend met 2,85% van
de door de WHO maximale aanbevolen dagelijkse inname (ADI) van 2 g voor een volwassene .
Patiënten met een natriumarm dieet dienen hiermee rekening te houden.
Dit geneesmiddel kan worden verdund met oplossingen die natrium bevatten (zie rubriek 4.2) en
hiermee dient rekening gehouden te worden in verband met de totale hoeveelheid natrium van alle
bronnen die aan de patiënt zullen worden toegediend.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Anti-epileptica
Premarketinggegevens afkomstig uit klinische studies uitgevoerd met volwassenen duiden erop dat
levetiracetam de serumconcentraties van bestaande anti-epileptica (fenytoïne, carbamazepine,
valproïnezuur, fenobarbital, lamotrigine, gabapentine en primidon) niet beïnvloedt en dat deze anti-
epileptica de farmacokinetiek van levetiracetam niet beïnvloeden.
Zoals bij volwassenen is er bij pediatrische patiënten, die tot 60 mg/kg levetiracetam per dag innamen,
geen bewijs voor klinisch significante geneesmiddeleninteracties.
Een retrospectieve beoordeling van farmacokinetische interacties bij kinderen en adolescenten met
epilepsie (4 tot 17 jaar) bevestigde dat adjuvante therapie met oraal toegediend levetiracetam geen
invloed had op de steady-state serum concentraties van gelijktijdig toegediend carbamazepine en
valproaat. Gegevens suggereren echter een 20% hogere klaring van levetiracetam bij kinderen die
enzym-inducerende anti-epileptica gebruiken. Een dosisaanpassing is niet vereist.
Probenecide
Aangetoond werd dat probenecide (viermaal daags 500 mg), een middel dat de renale tubulaire
secretie blokkeert, de renale klaring remt van de primaire metaboliet maar niet van levetiracetam.
Niettemin blijft de concentratie van deze metaboliet laag.
Methotrexaat
Van gelijktijdige toediening van levetiracetam en methotrexaat is gerapporteerd dat dit de klaring van
methotrexaat verminderde. Het resulteerde in een verhoogde/verlengde methotrexaatbloedspiegel tot
potentieel toxische niveaus. De gehaltes methotrexaat en levetiracetam in het bloed moeten
nauwkeurig gecontroleerd worden bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met beide
geneesmiddelen.
Levetiracetam in een dosering van 1.000 mg per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van orale
contraceptiva (ethinyloestradiol en levonorgesterol); endocriene parameters (luteïniserend hormoon en
progesteron) werden niet veranderd. Levetiracetam in een dosering van 2000 mg per dag had geen
invloed op de farmacokinetiek van digoxine en warfarine; de protrombinetijden werden niet
veranderd. Gelijktijdige toediening met digoxine, orale contraceptiva en warfarine beïnvloedde de
farmacokinetiek van levetiracetam niet.
Alcohol
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de interactie van levetiracetam met alcohol.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen advies van een specialist te krijgen. Behandeling met
levetiracetam moet worden herzien wanneer een vrouw zwanger wil worden. Zoals met alle anti-
epileptica moet plotseling staken van de behandeling met levetiracetam worden vermeden, aangezien
dit kan leiden tot doorbraakaanvallen die ernstige gevolgen kunnen hebben voor de vrouw en het
ongeboren kind. Indien mogelijk dient de voorkeur te worden gegeven aan monotherapie, omdat
behandeling met meerdere anti-epileptica gepaard kan gaan met een hoger risico op aangeboren
afwijkingen dan monotherapie, afhankelijk van de gelijktijdig gebruikte anti-epileptica.
Zwangerschap
Een grote hoeveelheid postmarketinggegevens van zwangere vrouwen die blootgesteld werden aan
levetiracetam als monotherapie (meer dan 1.800 vrouwen, van wie er meer dan 1.500 blootgesteld
werden in het eerste trimester) duidt niet op een verhoging van het risico op ernstige aangeboren
afwijkingen. Er is slechts beperkt bewijs beschikbaar over de neurologische ontwikkeling van
kinderen die in utero blootgesteld werden aan levetiracetam als monotherapie. Recente
epidemiologische onderzoeken (met ongeveer 100 kinderen) duiden echter niet op een verhoogd risico
van neurologische ontwikkelingsstoornissen of -vertragingen.
Levetiracetam kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt, indien het na zorgvuldige beoordeling
klinisch noodzakelijk wordt geacht. In dat geval wordt de laagste effectieve dosis aanbevolen.
Fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap zijn van invloed op de concentratie van
levetiracetam. Tijdens de zwangerschap zijn verlaagde plasmaconcentraties van levetiracetam
waargenomen. Deze daling is meer uitgesproken tijdens het derde trimester (tot 60% van de baseline
concentratie vóór de zwangerschap). Bij zwangere vrouwen die behandeld worden met levetiracetam,
moet een passende klinische behandeling worden gewaarborgd.
Borstvoeding
Levetiracetam wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom wordt het geven van borstvoeding niet
aanbevolen. Indien een behandeling met levetiracetam noodzakelijk is tijdens de periode dat
borstvoeding wordt gegeven, dient de verhouding tussen het voordeel en het risico van de behandeling
te worden afgewogen tegen het belang van het geven van borstvoeding.
Vruchtbaarheid
In dieronderzoek werd geen invloed op de vruchtbaarheid waargenomen (zie rubriek 5.3). Er zijn geen
klinische gegevens beschikbaar. Het potentiële risico bij de mens is onbekend.
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Levetiracetam heeft een geringe of matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om
machines te bedienen.
Vanwege een mogelijk verschillende individuele gevoeligheid kunnen sommige patiënten
voornamelijk bij de aanvang van de behandeling of bij het verhogen van de dosis last krijgen van
somnolentie of andere aan het centraal zenuwstelsel gerelateerde symptomen. Daarom is
voorzichtigheid geboden bij patiënten die aangeleerde vaardigheden moeten uitvoeren, zoals het
besturen van voertuigen of het bedienen van machines. Patiënten wordt aangeraden niet te rijden of
machines te bedienen totdat is vastgesteld dat hun vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren
niet aangetast is.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen waren nasofaryngitis, somnolentie, hoofdpijn,
vermoeidheid en duizeligheid. Het hieronder vermelde bijwerkingenprofiel is gebaseerd op de analyse
van het geheel aan gegevens verkregen uit placebogecontroleerde klinische onderzoeken waarbij alle
indicaties werden onderzocht en in totaal 3.416 patiënten werden behandeld met levetiracetam. Deze
gegevens zijn aangevuld met het gebruik van levetiracetam in corresponderende open-label
extensieonderzoeken en met de post-marketingervaring. Het veiligheidsprofiel van levetiracetam is in
het algemeen gelijk voor de verschillende leeftijdsgroepen (volwassen en pediatrische patiënten) en
voor de verschillende goedgekeurde epilepsie-indicaties. Aangezien er sprake was van een beperkte
intraveneuze blootstelling aan levetiracetam en aangezien de orale en intraveneuze vormen bio-
equivalent zijn, steunt de veiligheidsinformatie van intraveneus gebruik van levetiracetam op die van
oraal gebruikt levetiracetam.
Bijwerkingen weergegeven in tabelvorm
Bijwerkingen afkomstig uit klinische studies (volwassenen, adolescenten, kinderen en zuigelingen >1
maand) en uit de postmarketingervaring worden per systeem/orgaanklasse en frequentie, weergegeven
in onderstaande tabel. Bijwerkingen worden gerangschikt naar afnemende ernst en hun frequentie
wordt als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, <1/10); soms ( 1/1.000, <1/100);
zelden ( 1/10.000, < 1/1.000) en zeer zelden (<1/10.000).
Systeem/orgaanklassen
Frequentiecategorie
volgens gegevensbank
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
MedDRA
Infecties en parasitaire
Nasofaryngi-
Infectie
aandoeningen
tis
Bloed- en
Trombocytopenie,
Pancytopenie,
lymfestelselaandoeningen
leukopenie
neutropenie,
agranulocytose
Immuunsysteemaandoe-
Geneesmiddeleng
ningen
erelateerde reactie
met eosinofilie en
systemische
symptomen
(DRESS),
overgevoeligheid
(waaronder angio-
oedeem en
anafylaxie)
Voedings- en
Anorexie
Gewichtsafname,
Hyponatriëmie
stofwisselingsstoornissen
gewichtstoename
Frequentiecategorie
volgens gegevensbank
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
MedDRA
Psychische stoornissen
Depressie,
Zelfmoordpoging,
Zelfmoord,
vijandighei
zelfmoordgedachte
persoonlijk-
d / agressie, n, psychotische
heidsstoornis,
angst,
stoornis, abnormaal
abnormaal
insomnia,
gedrag,
denken, delirium
zenuwachti
hallucinatie,
gheid/prikk
boosheid,
elbaarheid
verwardheids-
toestand,
paniekaanval,
emotionele labiliteit
/
stemmingswisselin
gen, agitatie
Zenuwstelselaandoeningen Somnolentie, Convulsie,
Amnesie,
Choreo-athetose,
hoofdpijn
evenwichts
geheugenstoornis,
dyskinesie,
stoornis,
afwijkende
hyperkinesie,
duizelighei
coördinatie/ataxie,
loopstoornis,
d, lethargie, paresthesie,
encefalopathie,
tremor
aandachtsstoornis
verergering van
de aanvallen,
magligne
neuroleptica-
syndroom*
Oogaandoeningen
Diplopie, wazig
zien
Evenwichtsorgaan- en
Vertigo
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Elektrocardiogra
m verlengd QT-
interval
Ademhalingsstelsel-,
Hoest
borstkas- en mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
Abdomina-
Pancreatitis
aandoeningen
le pijn,
diarree,
dyspepsie,
braken,
misselijk-
heid
Lever- en galaandoeningen
Afwijkende
Leverfalen,
leverfunctietest
hepatitis
Nier- en
Acuut nierletsel
urinewegaandoeningen
Huid- en onderhuid-
Rash
Alopecie, eczeem,
Toxische
aandoeningen
pruritus
epidermale
necrolyse,
Stevens-Johnson
syndroom,
erythema
multiforme
Frequentiecategorie
volgens gegevensbank
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
MedDRA
Skeletspierstelsel- en
Spierzwakte,
Rabdomyolyse en
bindweefselaandoeningen
myalgie
bloed
creatinefosfokina-
se verhoogd*
Algemene aandoeningen en
Asthenie/
toedieningsplaats-
Vermoeid-
stoornissen
heid
Letsels, intoxicaties en
Letsel
verrichtingscomplicaties
* Prevalentie is beduidend hoger bij Japanse patiënten in vergelijking met niet-Japanse patiënten.
Omschrijving bijzondere bijwerkingen
Het risico op anorexie is hoger wanneer levetiracetam gelijktijdig wordt toegediend met topiramaat.
In een aantal gevallen van alopecie werd herstel waargenomen nadat levetiracetam werd stopgezet.
In sommige gevallen van pancytopenie werd beenmergdepressie vastgesteld.
Gevallen van encefalopathie kwamen in het algemeen voor bij aanvang van de behandeling (na enkele
dagen tot enkele maanden) en waren omkeerbaar na stopzetting van de behandeling.
Pediatrische patiënten
In placebogecontroleerde en open-label extensieonderzoeken bij patiënten van 1 maand tot jonger dan
4 jaar werden in totaal 190 patiënten behandeld met levetiracetam. Van deze patiënten werden er
zestig behandeld met levetiracetam in placebogecontroleerde onderzoeken. In placebogecontroleerde
en open-label extensieonderzoeken bij patiënten van 4 tot 16 jaar werden in totaal 645 patiënten
behandeld met levetiracetam. Van deze patiënten werden er 233 behandeld met levetiracetam in
placebogecontroleerde onderzoeken. Voor beide pediatrische leeftijdsgroepen werden deze gegevens
aangevuld met post-marketingervaring van het gebruik van levetiracetam.
Bovendien werden 101 zuigelingen jonger dan 12 maanden blootgesteld tijdens een post authorization
safety studie (PASS). Voor levetiracetam werden geen nieuwe veiligheidsrisico's geïdentificeerd voor
zuigelingen jonger dan 12 maanden met epilepsie.
Het bijwerkingenprofiel van levetiracetam is in het algemeen gelijk voor de verschillende
leeftijdsgroepen en de verschillende goedgekeurde epilepsie-indicaties. Bij pediatrische patiënten
waren in placebogecontroleerde onderzoeken de veiligheidsgegevens in overeenstemming met het
veiligheidsprofiel van levetiracetam bij volwassenen, met uitzondering van gedrags- en psychiatrische
bijwerkingen, die vaker voorkwamen bij kinderen dan bij volwassenen. Bij kinderen en adolescenten
van 4 tot 16 jaar werden braken (zeer vaak, 11,2%), agitatie (vaak, 3,4%), stemmingswisselingen
(vaak, 2,1%), emotionele labiliteit (vaak, 1,7%), agressie (vaak, 8,2%), abnormaal gedrag (vaak, 5,6%)
en lethargie (vaak, 3,9%) frequenter gerapporteerd dan in andere leeftijdsgroepen of in het algemene
veiligheidsprofiel. Bij zuigelingen en kinderen van 1 maand tot jonger dan 4 jaar werden
prikkelbaarheid (zeer vaak, 11,7%) en afwijkende coördinatie (vaak, 3,3%) frequenter gerapporteerd
dan in andere leeftijdsgroepen of in het algemene veiligheidsprofiel.
In een dubbelblinde, placebogecontroleerde pediatrische veiligheidsstudie met een "non-inferiority"
opzet werden bij kinderen van 4 tot 16 jaar met partieel beginnende aanvallen de cognitieve en
neuropsychologische effecten van levetiracetam bepaald. Geconcludeerd werd dat levetiracetam in de
per protocol behandelde populatie niet verschilde ("non-inferior") van placebo met betrekking tot de
verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van de Leiter-R Attention en Memory, Memory
Screen Composite score. Bij met levetiracetam behandelde patiënten duidden de uitkomsten met
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Symptomen
Somnolentie, agitatie, agressie, verminderd bewustzijnsniveau, respiratoire depressie en coma werden
waargenomen na een overdosering van levetiracetam.
Behandeling van overdosering
Er is geen specifiek antidotum voor levetiracetam. De behandeling van een overdosering is
symptomatisch, waarbij hemodialyse kan worden overwogen. Het dialyse-extractie rendement
bedraagt 60 % voor levetiracetam en 74 % voor de primaire metaboliet.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: anti-epileptica, andere anti-epileptica, ATC-code: N03AX14.
De werkzame stof levetiracetam is een pyrrolidonderivaat (de S-enantiomeer van alfa-ethyl-2oxo-1-
pyrrolidine-acetamide) en chemisch niet verwant aan de bestaande anti-epileptisch werkzame stoffen.
Werkingsmechanisme
Het werkingsmechanisme van levetiracetam is nog niet volledig opgehelderd. In vitro en in vivo
experimenten doen vermoeden dat levetiracetam de fundamentele karakteristieken van de cel en de
normale neurotransmissie niet verandert.
In vitro studies tonen aan dat levetiracetam de intraneuronale Ca2+ concentraties beïnvloedt door een
gedeeltelijke inhibitie van N-type Ca2+ kanalen en door een vermindering van de afgifte van
intraneuronaal Ca2+. Daarnaast heft levetiracetam de door zink en b-carbolines geïnduceerde
verminderde gevoeligheid van GABA- en glycinekanalen gedeeltelijk op. Bovendien tonen in vitro
studies aan dat levetiracetam bindt aan een specifieke plaats in het hersenweefsel van knaagdieren.
Deze bindingsplaats is het synaptische vesikel eiwit 2A waarvan wordt aangenomen dat het betrokken
is bij de vesikelfusie en de exocytose van neurotransmitters. De bindingsaffiniteit van levetiracetam en
hieraan verwante analogen aan het synaptische vesikel eiwit 2A correleert met de potentie van
levetiracetam en deze analogen tot anti-aanvalsbescherming in het audiogenetische muismodel voor
epilepsie. Deze bevinding doet vermoeden dat de interactie tussen levetiracetam en het synaptische
vesikel eiwit 2A schijnt bij te dragen aan het anti-epileptische werkingsmechanisme van het
geneesmiddel.
Levetiracetam induceert een krachtige aanvalsbescherming in een breed scala van diermodellen van
zowel partieel als primair gegeneraliseerde aanvallen, zonder dat het een pro-convulsief effect bezit.
De primaire metaboliet is inactief.
De werkzaamheid bij de mens in zowel partiële als gegeneraliseerde epileptische aandoeningen
(epileptiforme ontlading/fotoparoxismale respons) heeft het brede farmacologische profiel van
levetiracetam bevestigd.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Adjuvante therapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire
generalisatie bij volwassenen, adolescenten en kinderen vanaf 4 jaar met epilepsie.
De werkzaamheid van levetiracetam bij volwassenen is aangetoond in 3 dubbelblinde, placebo-
gecontroleerde onderzoeken waarin 1000 mg, 2000 mg of 3000 mg/dag werd gegeven, verdeeld over
2 doses, met een behandelingsduur van maximaal 18 weken. Uit een gecombineerde analyse bleek dat
het percentage patiënten dat een afname van het aantal partieel beginnende aanvallen per week van 50
% of meer ten opzichte van de basislijn bereikte met een stabiele dosis (12/14 weken) respectievelijk
27,7 %, 31,6 % en 41,3 % bedroeg voor patiënten die 1.000, 2.000 of 3.000 mg levetiracetam kregen,
en 12,6 % voor patiënten die placebo kregen.
Pediatrische patiënten
Bij pediatrische patiënten (4 tot 16 jaar) is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een
dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met 198 patiënten en met een behandelingsduur van 14
weken. In dit onderzoek kregen de patiënten een vaste dosis levetiracetam van 60 mg/kg/dag, verdeeld
over twee doses per dag.
Bij 44,6 % van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 19,6 % van de patiënten
die placebo kregen, nam het aantal partieel beginnende aanvallen per week af met 50 % of meer ten
opzichte van de basislijn. Bij voortgezette langetermijnbehandeling was 11,4 % van de patiënten ten
minste 6 maanden, en 7,2 % ten minste 1 jaar vrij van aanvallen.
35 zuigelingen jonger dan 1 jaar met partieel beginnende aanvallen, van wie slechts 13 kinderen
jonger dan 6 maanden, werden blootgesteld in placebogecontroleerde klinische onderzoeken.
Monotherapie bij de behandeling van partieel beginnende aanvallen met of zonder secundaire
generalisatie bij patiënten vanaf 16 jaar met nieuw gediagnosticeerde epilepsie.
De werkzaamheid van levetiracetam als monotherapie is aangetoond in een dubbelblind "non-
inferiority" onderzoek in parallelle groepen, waarbij het middel werd vergeleken met carbamazepine
met vertraagde afgifte (CR) bij 576 patiënten van 16 jaar en ouder met nieuw of recent
gediagnosticeerde epilepsie. De patiënten moesten ofwel niet-geprovoceerde partiële aanvallen hebben
ofwel alleen gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen. De patiënten werden willekeurig ingedeeld
in een groep die 400 1.200 mg carbamazepine-CR per dag kreeg of een groep die 1.000 3.000 mg
levetiracetam per dag kreeg. De behandelingsduur was, afhankelijk van de respons, maximaal 121
weken.
Bij 73,0 % van de met levetiracetam behandelde patiënten en 72,8 % van de met carbamazepine-CR
behandelde patiënten werd een periode van 6 maanden vrij van aanvallen bereikt; het gecorrigeerde
absolute verschil tussen de behandelingen was 0,2 % (95 % CI: -7,8 8,2). Meer dan de helft van de
proefpersonen bleef 12 maanden vrij van aanvallen (respectievelijk 56,6 % en 58,5 % van de personen
die levetiracetam en carbamazepine-CR kregen).
Adjuvante therapie bij de behandeling van myoklonische aanvallen bij volwassenen en adolescenten
van 12 jaar en ouder met juveniele myoklonische epilepsie.
Bij patiënten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie met myoklonische
aanvallen in verschillende syndromen is de werkzaamheid van levetiracetam vastgesteld in een
dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met een duur van 16 weken. De meeste patiënten
hadden juveniele myoklonische epilepsie.
In dit onderzoek werd 3000 mg levetiracetam per dag gegeven, verdeeld over 2 doses. Bij 58,3 % van
de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 23,3 % van de patiënten die placebo
kregen, nam het aantal dagen met myoklonische aanvallen per week af met 50 % of meer. Bij
voortgezette langetermijnbehandeling was 28,6% van de patiënten gedurende ten minste 6 maanden
vrij van myoklonische aanvallen en was 21,0% gedurende ten minste 1 jaar vrij van myoklonische
aanvallen.
Adjuvante therapie bij de behandeling van primaire gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen bij
volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder met idiopathische gegeneraliseerde epilepsie.
Bij volwassenen, adolescenten en een beperkt aantal kinderen met idiopathische gegeneraliseerde
epilepsie met primaire gegeneraliseerde tonisch-klonische (PGTC) aanvallen in verschillende
syndromen (juveniele myoklonische epilepsie, juveniele epilepsie met absences, kinderepilepsie met
absences of epilepsie met Grand Mal aanvallen bij ontwaken) is de werkzaamheid van levetiracetam
vastgesteld in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 24 weken. In dit onderzoek werd
aan volwassenen en adolescenten 3000 mg levetiracetam per dag gegeven en aan kinderen 60
mg/kg/dag, beide verdeeld over 2 doses.
Bij 72,2% van de patiënten die werden behandeld met levetiracetam en bij 45,2% van de patiënten die
placebo kregen, nam de frequentie van PGTC-aanvallen per week af met 50% of meer. Bij
voortgezette langetermijnbehandeling was 47,4% van de patiënten gedurende ten minste 6 maanden
vrij van tonisch-klonische aanvallen en was 31,5% gedurende ten minste 1 jaar vrij van tonisch-
klonische aanvallen.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Het farmacokinetische profiel is bepaald na orale toediening. Een eenmalige dosis van 1.500 mg
levetiracetam verdund in 100 ml van een verenigbaar verdunningsmiddel en intraveneus per infuus
toegediend gedurende 15 minuten is bio-equivalent aan 1.500 mg levetiracetam (drie tabletten van
500 mg) oraal ingenomen.
Er hebben evaluaties plaatsgevonden van de intraveneuze toediening van doses tot 4.000 mg, verdund
in 100 ml natriumchloride 0,9% en per infuus gedurende 15 minuten toegediend en van doses tot 2500
mg, verdund in 100 ml natriumchloride 0,9% en per infuus gedurende 5 minuten toegediend. Het
farmacokinetische profiel en het veiligheidsprofiel duidden niet op enige veiligheidszorg.
Levetiracetam is een sterk oplosbare en permeabele stof. Het farmacokinetische profiel is lineair met
weinig intra-en interindividuele proefpersoonvariabiliteit. Na herhaalde toediening is er geen
wijziging van de klaring. Het niet-tijdgebonden farmacokinetische profiel van levetiracetam werd ook
bevestigd na een tweemaal daagse intraveneuze infusie van 1.500 mg gedurende 4 dagen.
Er zijn geen aanwijzingen voor enige relevante geslachts-, ras- of circadiaanse verschillen. Bij
gezonde vrijwilligers en bij patiënten met epilepsie is het farmacokinetische profiel vergelijkbaar.
Distributie
De piekplasmaconcentratie (Cmax), waargenomen bij 17 proefpersonen na een eenmalige intraveneuze
dosis van 1.500 mg en gedurende 15 minuten per infusie toegediend bedroeg 51 ± 19 g/ml
(aritmetisch gemiddelde ± standaarddeviatie).
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de weefselverdeling bij de mens.
Noch levetiracetam noch de primaire metaboliet worden in belangrijke mate gebonden aan plasma-
eiwitten (<10 %). Het distributievolume van levetiracetam bedraagt ongeveer 0,5 tot 0,7 l/kg. Deze
waarde ligt dicht bij het totale watervolume van het lichaam.
Biotransformatie
Levetiracetam wordt bij de mens niet extensief gemetaboliseerd. De belangrijkste stofwisselingsroute
(24 % van de dosis) bestaat uit een enzymatische hydrolyse van de acetamide-groep. De productie van
de primaire metaboliet ucb L057 wordt niet beïnvloed door de levercytochroom-P450-iso-enzymen. In
een groot aantal weefsels, inclusief bloedcellen, was hydrolyse van de acetamide-groep aantoonbaar.
De metaboliet ucb L057 is farmacologisch inactief.
Er werden ook twee onbelangrijke metabolieten geïdentificeerd. De ene ontstaat door hydroxylering
van de pyrrolidine-ring (1,6% van de dosis) en de andere door het opengaan van de pyrrolidine-ring
(0,9 % van de dosis). Andere, niet geïdentificeerde componenten maakten slechts voor 0,6 % deel uit
van de dosis.
Noch voor levetiracetam of voor de primaire metaboliet was in vivo sprake van een enantiomere
interconversie.
In vitro is aangetoond dat levetiracetam en de primaire metaboliet geen remming veroorzaken van de
belangrijkste menselijke levercytochroom-P450-iso-enzymen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1
en 1A2), glucuronyltransferase (UGT1A1 en UGT1A6), en de activiteit van epoxidehydroxylase.
Daarnaast heeft levetiracetam geen effect op de in vitro glucuronidatie van valproïnezuur.
In in cultuur gebrachte menselijke hepatocyten had levetiracetam weinig of geen effect op CYP1A2,
SULTIE1 of UGT1A1. Levetiracetam veroorzaakte een lichte inductie van CYP2B6 en CYP3A4.
Data uit in vitro onderzoek en in vivo interactiedata bij orale contraceptiva, digoxine en warfarine
geven aan dat in vivo geen significante enzyminductie is te verwachten. Daarom is een interactie van
levetiracetam met andere stoffen of vice versa onwaarschijnlijk.
Eliminatie
De plasmahalfwaardetijd bij volwassenen bedroeg 7±1 uur en was niet afhankelijk van de dosis, de
toedieningsroute of de herhaalde toediening. De gemiddelde totale lichaamsklaring bedroeg 0,96
ml/min/kg.
De belangrijkste excretieroute was via de urine en bedroeg gemiddeld 95% van de dosis (ongeveer
93% van de dosis werd binnen 48 uur uitgescheiden). De excretie via de feces bedroeg slechts 0,3%
van de dosis.
De cumulatieve uitscheiding in de urine van levetiracetam en de primaire metaboliet bedroeg
respectievelijk 66% en 24% van de dosis gedurende de eerste 48 uur.
De renale klaring van levetiracetam en ucb L057 bedraagt respectievelijk 0,6 en 4,2 ml/min/kg. Dit
duidt erop dat levetiracetam wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie en vervolgens in de tubuli
Ouderen
Bij ouderen is de halfwaardetijd ongeveer 40 % hoger (10 tot 11 uur). Dit hangt samen met de afname
van de nierfunctie in deze populatie (zie rubriek 4.2).
Nierfunctiestoornis
De schijnbare lichaamsklaring van zowel levetiracetam als de primaire metaboliet houdt verband met
de creatinineklaring. Daarom wordt aanbevolen bij patiënten met matige en ernstige
nierfunctiestoornis op basis van de creatinineklaring de dagelijkse onderhoudsdosering van
levetiracetam aan te passen (zie rubriek 4.2).
Bij volwassen proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie en anurie bedroeg de halfwaardetijd
tussen en tijdens de dialyseperiode respectievelijk ongeveer 25 en 3,1 uur.
Tijdens een kenmerkende vier uur durende dialyse-sessie bedroeg de fractionele verwijdering voor
levetiracetam 51 %.
Leverfunctiestoornis
Bij personen met een lichte en matige leverfunctiestoornis was er geen relevante wijziging in de
klaring van levetiracetam. Bij de meeste personen met een ernstige leverfunctiestoornis was de klaring
van levetiracetam met meer dan 50 % verminderd als gevolg van een bijkomende nierfunctiestoornis
(zie rubriek 4.2).
Pediatrische patiënten
Kinderen (4 tot 12 jaar)
Bij pediatrische patiënten is de farmacokinetiek na intraveneuze toediening niet onderzocht. Op basis
van de farmacokinetische kenmerken van levetiracetam, de farmacokinetiek na intraveneuze
toediening bij volwassenen en de farmacokinetiek na orale toediening bij kinderen, wordt echter
verwacht dat de blootstelling (AUC) aan levetiracetam na intraveneuze en orale toediening bij
pediatrische patiënten van 4 tot 12 jaar gelijk zal zijn.
Na een eenmalige orale toediening (20 mg/kg) aan kinderen (6 tot 12 jaar) met epilepsie bedroeg de
halfwaardetijd van levetiracetam 6,0 uur. De schijnbare aan het lichaamsgewicht aangepaste klaring
was ongeveer 30 % hoger dan bij volwassen epileptici.
Na herhaalde orale toediening (20 tot 60 mg/kg/dag) aan kinderen (4 tot 12 jaar) met epilepsie werd
levetiracetam snel geabsorbeerd. De piekplasmaconcentratie werd 0,5 tot 1 uur na toediening
waargenomen. Lineaire en dosisproportionele stijgingen werden waargenomen voor de
piekplasmaconcentraties en de oppervlakte onder de curve. De eliminatiehalfwaardetijd bedroeg
ongeveer 5 uur. De schijnbare lichaamsklaring was 1,1 ml/min/kg.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig
van conventioneel onderzoek op het gebied van veiligheidsfarmacologie, genotoxiciteit en carcinogeen
potentieel.
Bijwerkingen die niet werden waargenomen in klinische studies maar wel werden gezien bij de rat en
in mindere mate bij de muis bij dosisniveaus vergelijkbaar met humane dosisniveaus en met mogelijke
Er werden bij ratten bij ouderdieren en F1 generatie geen bijwerkingen waargenomen op de
mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid of het vermogen op voortplanting met doses tot 1.800
mg/kg/dag (6 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2 of op basis van de
blootstelling).
Twee embryo-foetale ontwikkelingsstudies werden uitgevoerd bij ratten met doses van 400, 1.200 en
3.600 mg/kg/dag. In slechts één van deze twee studies was bij 3.600 mg/kg/dag sprake van een lichte
afname in het foetale gewicht die samenging met een marginale toename van skeletveranderingen/
kleine anomalieën. Er was geen effect op de embryonale mortaliteit en geen toename in de incidentie
van malformaties. De NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) was bij drachtige vrouwelijke
ratten 3.600 mg/kg/dag (12 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2) en bij
foetussen 1.200 mg/kg/dag.
Vier embryo-foetale ontwikkelingsstudies werden uitgevoerd bij konijnen met doses van 200, 600,
800, 1.200 en 1.800 mg/kg/dag. De dosis van 1.800 mg/kg/dag veroorzaakte een duidelijke maternale
toxiciteit en een afname van het foetale gewicht die samenging met een toegenomen incidentie van
foetussen met cardiovasculaire anomalieën/skeletanomalieën. De NOAEL bedroeg <200 mg/kg voor
de moederdieren en 200 mg/kg/dag voor de foetussen (gelijk aan de maximaal aanbevolen humane
dosis op basis van mg/m2).
Met levetiracetam werd een peri- en postnatale ontwikkelingsstudie uitgevoerd bij ratten met doses
van 70, 350 en 1.800 mg/kg/dag. Voor de F0 vrouwtjes en voor de overleving, groei en ontwikkeling
van de F1 nakomelingen tot aan het spenen bedroeg de NOAEL 1.800 mg/kg/dag (6 keer de
maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2).
Neonatale en dierstudies bij onvolwassen ratten en honden toonden aan dat er in doseringen tot 1800
mg/kg/dag (6 tot 17 keer de maximaal aanbevolen humane dosis op basis van mg/m2) geen
bijwerkingen werden gezien in één van de eindpunten voor wat betreft standaardontwikkeling of
geslachtsrijp worden.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Natriumacetaattrihydraat
IJsazijnzuur
Natriumchloride
Water voor injecties.
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Met uitzondering van de middelen die worden vermeld in rubriek 6.6 dient dit geneesmiddel niet te
worden gemengd met andere geneesmiddelen.
6.3
Houdbaarheid
2 jaar
Bij bewaring van het verdunde geneesmiddel in PVC zakken is de chemische en fysische stabiliteit bij
gebruik aangetoond gedurende 24 uur bij 30°C en bij 2-8°C. Vanuit microbiologisch standpunt dient
het geneesmiddel na verdunning onmiddellijk te worden gebruikt, tenzij de wijze van verdunning het
risico op microbiologische contaminatie uitsluit. Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn de bewaartijd
en bewaarcondities van de bereide oplossing de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Voor bewaarcondities van het verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
5 ml glazen injectieflacons (type I) met een bromobutyl gecoate rubberen stop en een hersluitbare dop
van aluminium.
Ieder kartonnen doosje bevat 10 of 25 injectieflacons.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Zie tabel 1 voor de aanbevolen bereiding en toediening van Levetiracetam Hospira concentraat voor
oplossing voor infusie teneinde een totale dagelijkse dosis te bereiken van 500 mg, 1.000 mg, 2.000
mg of 3.000 mg in 2 verdeelde doses.
Tabel 1. Bereiding en toediening van Levetiracetam Hospira concentraat voor oplossing voor infusie.
Dosis
Benodigd
Volume van
Infusietijd
Toedienings-
Totale
volume
verdunningsmiddel
frequentie
dagelijkse
dosis
250 mg
2,5 ml (halve 5
100 ml
15 minuten
tweemaal
500 mg/dag
ml injectieflacon)
daags
500 mg
5 ml (één 5 ml
100 ml
15 minuten
tweemaal
1.000 mg/dag
injectieflacon)
daags
1.000
10 ml (twee 5 ml
100 ml
15 minuten
tweemaal
2.000 mg/dag
mg
injectieflacons)
daags
1.500
15 ml (drie 5 ml
100 ml
15 minuten
tweemaal
3.000 mg/dag
mg
injectieflacons)
daags
Dit geneesmiddel is alleen bestemd voor eenmalig gebruik; niet gebruikte oplossing dient te worden
weggegooid.
Gebleken is dat Levetiracetam Hospira concentraat voor oplossing voor infusie, fysisch verenigbaar en
chemisch stabiel is wanneer het wordt gemengd met één van de volgende verdunningsmiddelen:
Natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie
Ringer-lactaat oplossing voor injectie
Dextrose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie
Geneesmiddelen met vaste deeltjes of verkleuring dienen niet te worden gebruikt.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/889/001
EU/1/13/889/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 08 januari 2014
Datum van laatste verlenging: 20 november 2018
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
[MM/JJJJ]
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER
VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
België
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
Doos met 10 of 25 injectieflacons
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Levetiracetam Hospira 100 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
levetiracetam
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Een injectieflacon bevat 500 mg/5 ml levetiracetam
Elke ml bevat 100 mg levetiracetam
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen zijn: natriumacetaattrihydraat, ijsazijnzuur, natriumchloride, water voor injectie.
Lees de bijsluiter voor verdere informatie
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Concentraat voor oplossing voor infusie
500 mg/5 ml
10 injectieflacons
25 injectieflacons
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Voor intraveneus gebruik
Verdunnen voor gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/889/001
EU/1/13/889/002
13.
PARTIJNUMMER<, IDENTIFICATIE- EN PRODUCTCODES>
Lot :
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Injectieflacon van 5 ml
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Levetiracetam Hospira 100 mg/ml steriel concentraat
levetiracetam
IV
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Na verdunning onmiddellijk gebruiken
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
500 mg/5 ml
6.
OVERIGE
Levetiracetam Hospira 100 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie
levetiracetam
Lees goed de hele bijsluiter voordat u of uw kind dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat
belangrijke informatie in voor u.
- Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Levetiracetam Hospira en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Levetiracetam Hospira en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Levetiracetam Hospira is een anti-epilepticum (een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de
behandeling van epileptische aanvallen).
Levetiracetam Hospira wordt:
als enig middel gebruikt bij de behandeling van een bepaalde vorm van epilepsie bij
volwassenen en jongeren van 16 jaar en ouder met nieuw gediagnosticeerde epilepsie.
Epilepsie is een aandoening waarbij patiënten herhaaldelijk stuipen (epileptische aanvallen)
krijgen. Levetiracetam wordt gebruikt voor die vorm van epilepsie waarbij de stuipen
aanvankelijk slechts één kant van de hersenen treffen, maar zich later kunnen uitbreiden naar
grotere gebieden aan beide kanten van de hersenen (partieel beginnende aanval met of zonder
secundaire generalisatie). Levetiracetam wordt aan u voorgeschreven door uw arts om het
aantal aanvallen te verminderen.
gebruikt bij patiënten die al een ander anti-epilepticum gebruiken voor de behandeling van:
o partieel beginnende aanvallen met of zonder generalisatie bij volwassenen, jongeren
en kinderen van 4 jaar en ouder.
o myoklonische aanvallen (korte, schokkerige trekkingen van een spier of spiergroep)
bij volwassenen en jongeren van 12 jaar en ouder met juveniele myoklonische
epilepsie.
o primaire gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen (heftige aanvallen, ook met
verlies van het bewustzijn) bij volwassenen en jongeren van 12 jaar en ouder met
idiopathische gegeneraliseerde epilepsie (een vorm van epilepsie met een
vermoedelijk genetische oorzaak).
Levetiracetam Hospira concentraat voor oplossing voor infusie is een alternatief voor patiënten
wanneer toediening van het anti-epilepticum levetiracetam tijdelijk niet uitvoerbaar is via de mond.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor levetiracetam, pyrrolidonderivaten of voor een van de stoffen in dit
geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt
als u aan nierproblemen lijdt, dient u de instructies van uw arts op te volgen. Uw arts kan
beslissen of uw dosering moet worden aangepast.
als u bij uw kind enige vertraging in de groei of onverwachte ontwikkeling in de puberteit
bemerkt, raadpleeg dan uw arts.
een klein aantal mensen dat werd behandeld met anti-epileptica zoals levetiracetam, heeft
gedachten gehad om zichzelf te verwonden of zichzelf te doden. Raadpleeg uw arts, wanneer
bij u sprake is van depressieve verschijnselen en/of zelfmoordgedachten.
als u een familiaire of medische voorgeschiedenis van een onregelmatig hartritme heeft
(zichtbaar op een elektrocardiogram), of als u een ziekte heeft en/of een behandeling krijgt die
u vatbaar maakt voor een onregelmatig hartritme of verstoorde zoutbalans.
Vertel het uw arts of apotheker als een van de volgende bijwerkingen ernstig wordt of langer duurt dan
een paar dagen:
Abnormale gedachten, prikkelbaarheid of agressiever reageren dan gewoonlijk, of als u of uw
familie en vrienden belangrijke veranderingen zien in stemming of gedrag.
Verergering van epilepsie
Uw aanvallen kunnen in zeldzame gevallen erger worden of vaker optreden, vooral tijdens de
eerste maand na de start van de behandeling of verhoging van de dosis. Als u een van deze
nieuwe symptomen ervaart tijdens het gebruik van Levetiracetam Hospira, neem dan zo snel
mogelijk contact op met een arts.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Levetiracetam Hospira is niet aangewezen als enig middel (monotherapie) bij kinderen en
jongeren jonger dan 16 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Levetiracetam Hospira nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan
of bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker. Dit geldt ook voor geneesmiddelen zonder voorschrift.
Neem geen macrogol in (een laxeermiddel) één uur voordat en nadat u levetiracetam heeft ingenomen
want het kan een verlies van zijn effectiviteit veroorzaken.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Levetiracetam Hospira kan
uitsluitend tijdens de zwangerschap worden gebruikt indien het na zorgvuldige beoordeling
noodzakelijk wordt geacht door uw arts. U mag niet stoppen met uw behandeling zonder dit eerst met
uw arts te hebben besproken. Een risico van geboorteafwijkingen voor uw ongeboren kind kan niet
volledig worden uitgesloten. Het geven van borstvoeding wordt tijdens de behandeling niet
aanbevolen.
Levetiracetam Hospira kan een invloed hebben op uw rijvaardigheid of het bedienen van werktuigen
of machines, daar het slaperigheid kan veroorzaken. Dit komt meestal voor bij het begin van de
behandeling of na een verhoging van de dosering. U dient niet te rijden of machines te bedienen totdat
is vastgesteld dat uw vermogen om dergelijke activiteiten uit te voeren niet is aangetast.
Levetiracetam Hospira bevat natrium
Eén maximaal enkelvoudige dosis van Levetiracetam Hospira bevat 57 mg natrium (19 mg natrium
per injectieflacon). Dit komt overeen met 2,85% van de aanbevolen maximale dagelijkse hoeveelheid
natrium in de voeding voor een volwassene. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een
gecontroleerd natriumdieet.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Een arts of een verpleegkundige zal Levetiracetam Hospira intraveneus toedienen. Levetiracetam
Hospira moet twee keer per dag worden toegediend, één keer 's ochtends en één keer 's avonds,
iedere dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.
De intraveneuze toedieningsvorm is een alternatief voor de orale toediening. Omschakeling naar of
van de filmomhulde tabletten of de drank naar intraveneuze toediening kan zonder aanpassing van de
dosis direct plaatsvinden. Uw totale dagelijkse dosering en toedieningsfrequentie blijven gelijk.

Aanvullende therapie en monotherapie (vanaf 16 jaar)
Volwassenen (18 jaar en ouder) en jongeren (12 tot 17 jaar) met een gewicht van 50 kg of meer:
Aanbevolen dosering: iedere dag tussen de 1.000 mg en 3.000 mg.
Wanneer u voor het eerst begint met het gebruiken van Levetiracetam Hospira zal uw arts gedurende 2
weken een
lagere dosis voorschrijven, voordat u de dagelijkse laagste dosering krijgt.
Dosis bij kinderen (4 tot 11 jaar) en jongeren (12 tot 17 jaar) met een gewicht minder dan 50 kg:
Aanbevolen dosering: iedere dag tussen de 20 mg per kg lichaamsgewicht en 60 mg per kg
lichaamsgewicht.
Hoe wordt dit middel gebruikt?
Levetiracetam Hospira is bestemd voor intraveneus gebruik.
De aanbevolen dosering moet verdund worden in ten minste 100 ml van een verenigbaar
verdunningsmiddel en wordt gedurende 15 minuten per infuus toegediend.
Voor artsen en verpleegkundigen, zie rubriek 6 voor meer uitgebreide informatie over het juiste
gebruik van Levetiracetam Hospira.
Duur van de behandeling:
Er is geen ervaring met intraveneuze toediening van levetiracetam over een langere periode
dan 4 dagen.
Als u stopt met gebruik van dit middel
Zoals met andere anti-epileptica dient het stoppen van de behandeling met Levetiracetam Hospira
geleidelijk te gebeuren om een toename van de aanvallen te vermijden. Indien uw arts besluit de
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw
arts of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts of ga naar de dichtstbijzijnde afdeling voor
spoedeisende hulp als u het volgende bemerkt:
zwakheid, licht gevoel in het hoofd of duizeligheid of moeilijkheden bij het ademen, dit kunnen
tekenen van een ernstige allergische (anafylactische) reactie zijn;
zwelling van het gezicht, de lippen, de tong en de keel (Quincke's oedeem);
griepachtige symptomen en uitslag in het gezicht, gevolgd door een uitgebreide huiduitslag met
een hoge temperatuur, verhoogde leverenzymwaarden vastgesteld bij bloedtesten en een toename
van een bepaald type witte bloedcel (eosinofilie) en vergrote lymfeklieren (reactie op een
geneesmiddel met eosinofilie en systemische symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and
Systemic Symptoms [DRESS]));
symptomen zoals laag urinevolume, vermoeidheid, misselijkheid, braken, verwarring en
zwellingen in de benen, enkels of voeten, dit kunnen tekenen zijn van een plotselinge afname van
de nierfunctie;
huiduitslag, mogelijk met blaarvorming, in de vorm van kleine `schietschijven' (vlekken met een
donkere kern, omgeven door een lichter gebied, met een donkere rand aan de buitenkant)
(erythema multiforme);
wijdverspreide huiduitslag met blaren en afschilfering van de huid, vooral rond de mond, neus,
ogen en geslachtsdelen (Stevens-Johnson-syndroom);
een ernstigere vorm van huiduitslag die afschilfering van de huid op meer dan 30% van het
lichaamsoppervlak veroorzaakt (toxische epidermale necrolyse);
tekenen van ernstige mentale veranderingen of als iemand in uw omgeving andere tekenen van
verwarring, somnolentie (slaperigheid), amnesie (geheugenverlies), geheugenstoornis
(vergeetachtigheid), abnormaal gedrag of andere neurologische tekenen waaronder ongewilde of
ongecontroleerde bewegingen vaststelt. Dit kunnen symptomen van encefalopathie zijn.
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen waren ontsteking van het neus- en keelslijmvlies
(nasofaryngitis), somnolentie (slaperigheid), hoofdpijn, vermoeidheid en duizeligheid. Aan het
begin van de behandeling of bij het verhogen van de dosering, kunnen bijwerkingen als
slaperigheid, vermoeidheid en duizeligheid in het algemeen meer voorkomen. Deze effecten
verminderen echter in de tijd.
Zeer vaak: komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
nasofaryngitis;
somnolentie (slaperigheid), hoofdpijn.
Vaak: komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
anorexie (verlies van eetlust);
depressie, vijandigheid of agressie, angst, slapeloosheid, zenuwachtigheid of prikkelbaarheid;
stuipen, evenwichtsstoornis, duizeligheid (wankel gevoel), lethargie (gebrek aan energie en
enthousiasme), tremor (onvrijwillig beven);
vertigo (draaiduizeligheid);
hoest;
buikpijn, diarree, spijsverteringsstoornis (indigestie), braken, misselijkheid;
huiduitslag;
asthenie/vermoeidheid.
Soms: komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers
verminderd aantal bloedplaatjes, verminderd aantal witte bloedcellen;
gewichtsverlies, gewichtstoename;
zelfmoordpoging en zelfmoordgedachten, mentale stoornis, abnormaal gedrag, hallucinatie,
boosheid, verwardheid, paniekaanval, emotionele instabiliteit/stemmingswisselingen, agitatie;
amnesie (geheugenverlies), geheugenstoornis (vergeetachtigheid), afwijkende coördinatie/ataxie
(ongecoördineerde bewegingen), paresthesie (tintelingen), aandachtsstoornis
(concentratieverlies);
diplodie (dubbel zien), wazig zien;
verhoogde/abnormale resultaten na een leverfunctietest;
haarverlies, eczeem, jeuk;
spierzwakte, myalgie (spierpijn);
verwonding.
Zelden: komen voor bij minder dan 1 op de 1.000 gebruikers
infectie;
verminderd aantal van alle bloedceltypen;
ernstige allergische reacties (DRESS, anafylactische reactie [ernstige en belangrijke allergische
reactie], Quincke's oedeem [opzwellen van gezicht, lippen, tong en keel]);
verlaagd natriumgehalte in het bloed;
zelfmoord, persoonlijkheidsstoornis (gedragsproblemen), abnormaal denken (langzaam denken,
niet in staat zijn om zich te concentreren);
delirium;
encefalopathie (raadpleeg de rubriek 'Neem onmiddellijk contact op met uw arts' voor een
gedetailleerde beschrijving van de verschijnselen);
aanvallen kunnen erger worden of vaker optreden;
ongecontroleerde spierkrampen aan het hoofd, de romp en de benen, moeilijkheden bij het
controleren van bewegingen, hyperkinesie (hyperactiviteit);
verandering van het hartritme (elektrocardiogram);
pancreatitis;
leverfalen, leverontsteking;
plotselinge afname van de nierfunctie;
huiduitslag, waarbij blaren kunnen worden gevormd die eruitzien als kleine schietschijven (een
donkere vlek in het centrum, daaromheen een gebied dat lichter van kleur is en daaromheen een
begrensde donkere ring; erythema multiforme), een wijdverspreide uitslag met blaren en
afschilferende huid, voornamelijk rond de mond, neus, ogen en genitaliën (Stevens-Johnson-
syndroom) en een ernstigere vorm van uitslag waarbij een groot deel van de huid (meer dan
30% van het lichaamsoppervlak) afschilfert (toxische epidermale necrolyse);
rabdomyolyse (afbraak van spierweefsel) en geassocieerde toename van bloed
creatininefosfokinase. Dit komt vaker voor bij Japanse patiënten dan bij niet-Japanse patiënten;
mankheid of moeite met lopen;
combinatie van koorts, stijve spieren, onstabiele bloeddruk en hartslag, verwardheid en een
verminderd bewustzijn (dit kunnen tekenen zijn van een aandoening genaamd maligne
neurolepticasyndroom). Dit komt veel vaker voor bij Japanse patiënten dan bij niet-Japanse
patiënten.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt uop de doos en de
injectieflacon na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel wordt levetiracetam genoemd. Elke ml bevat 100 mg
levetiracetam.
- De andere stoffen in dit middel zijn natriumacetaat trihydraat, ijsazijnzuur, natriumchloride,
water voor injecties (zie rubriek 2 Levetiracetam Hospira bevat natrium).
Hoe ziet Levetiracetam Hospira eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Levetiracetam Hospira concentraat voor oplossing voor infusie (steriel concentraat) is een heldere,
kleurloze oplossing.
Levetiracetam Hospira concentraat voor oplossing voor infusie is verpakt in een kartonnen doosje met
10 of 25 injectieflacons van 5 ml. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel
gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant
Pfizer Service Company BVBA
Hoge Wei 10
1930 Zaventem
België
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Pfizer NV/SA
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tél/Tel: +32 (0) 2 554 62 11
Tel. + 370 52 51 4000

Luxembourg/Luxemburg
,
Pfizer NV/SA
.: +359 2 970 4333
Tél/Tel: +32 (0) 2 554 62 11
Magyarország
Pfizer, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
Tel: +420-283-004-111
Tel: + 36 1 488 37 00
Danmark
Malta
Pfizer ApS
Drugsales Ltd
Tlf: + 45 44 20 11 00
Tel: + 356 21 419 070/1/2
Deutschland
Nederland
PFIZER PHARMA GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055-51000
Tel: +31 (0)800 63 34 636
Eesti
Norge
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer AS
Tel: +372 666 7500
Tlf: +47 67 52 61 00

Österreich
Pfizer A.E.
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
.: +30 210 6785 800
Tel: +43 (0)1 521 15-0
España
Polska
Pfizer, S.L.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 490 99 00
Tel: +48 22 335 61 00
France
Portugal
Pfizer
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +351 21 423 55 00
Hrvatska
România
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer România S.R.L.
Tel: +385 1 3908 777
Tel: +40 (0)21 207 28 00
Ireland
Slovenija
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: 1800 633 363 (toll free)
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
+44 (0) 1304 616161
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel: +386 (0)1 52 11 400
Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf.
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Sími: +354 540 8000
Tel: +42123355 5500
Italia
Suomi/Finland
Pfizer S.r.l.
Pfizer Oy
Tel: +39 06 33 18 21
Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Sverige
Pfizer .. (Cyprus Branch)
Pfizer AB
.: +357 22817690
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel.: + 371 670 35 775
Tel: +44 (0)1304 616161
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
De volgende informatie is alleen bestemd voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg:
Zie rubriek 3 voor het juiste gebruik van Levetiracetam Hospira.
Een injectieflacon Levetiracetam Hospira bevat 500 mg levetiracetam (5 ml concentraat à 100
mg/ml). Zie tabel 1 voor de aanbevolen bereiding en toediening van Levetiracetam Hospira
teneinde een totale dagelijkse dosis te bereiken van 500 mg, 1.000 mg, 2.000 mg of 3.000 mg in 2
verdeelde doses.
Tabel 1. Bereiding en toediening van Levetiracetam Hospira
Dosis
Benodigd volume
Volume van
Infusietijd
Toedienings
Totale dagelijkse
verdunnings-
frequentie
dosis
middel
250 mg
2,5 ml (halve 5 ml
100 ml
15 minuten
tweemaal
500 mg/dag
injectieflacon)
daags
500 mg
5 ml (één 5 ml
100 ml
15 minuten
tweemaal
1.000 mg/dag
injectieflacon)
daags
1.000 mg 10 ml (twee 5 ml
100 ml
15 minuten
tweemaal
2.000 mg/dag
injectieflacons
daags
1.500 mg 15 ml (drie 5 ml
100 ml
15 minuten
tweemaal
3.000 mg/dag
injectieflacons)
daags
Dit geneesmiddel is alleen bestemd voor eenmalig gebruik; niet gebruikte oplossing dient te worden
weggegooid.
Houdbaarheid bij gebruik:
Bij bewaring van het verdunde geneesmiddel in PVC zakken is de chemische en fysische stabiliteit bij
gebruik aangetoond gedurende 24 uur bij 30°C en bij 2-8°C. Vanuit microbiologisch standpunt dient
het geneesmiddel na verdunning onmiddellijk te worden gebruikt, tenzij de wijze van verdunning het
risico op microbiologische contaminatie uitsluit. Indien niet onmiddellijk gebruikt, zijn de bewaartijd
en bewaarcondities van de bereide oplossing de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
Gebleken is dat Levetiracetam Hospira fysisch verenigbaar en chemisch stabiel is wanneer het wordt
gemengd met één van de volgende verdunningsmiddelen:
Natriumchloride 9 mg/ml (0,9%) oplossing voor injectie
Ringer-lactaat oplossing voor injectie
Dextrose 50 mg/ml (5%) oplossing voor injectie

Heb je dit medicijn gebruikt? Levetiracetam Hospira 100 mg/ml te vormen.

Je ervaring helpt anderen een beeld over het gebruik van Levetiracetam Hospira 100 mg/ml te vormen.

Deel als eerste jouw ervaring over Levetiracetam Hospira 100 mg/ml

Opgepast

Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG

Levetiracetam hospira 100 mg/ml

Heb je dit medicijn gebruikt? Levetiracetam Hospira 100 mg/ml te vormen.

Opgepast

Vragen? Contacteer ons