Koselugo 10 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Koselugo 10 mg harde capsules
Koselugo 25 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Koselugo 10 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 10 mg selumetinib (als waterstofsulfaat).
Koselugo 25 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 25 mg selumetinib (als waterstofsulfaat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
Koselugo 10 mg harde capsules
Witte tot gebroken witte, ondoorzichtige harde capsule, maat 4 (ongeveer 14 mm x 5 mm), die een
middenband heeft en gemarkeerd is met `SEL 10' in zwarte inkt.
Koselugo 25 mg harde capsules
Blauwe, ondoorzichtige harde capsule, maat 4 (ongeveer 14 mm x 5 mm), die een middenband heeft
en gemarkeerd is met `SEL 25' in zwarte inkt.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Koselugo als monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van symptomatische, inoperabele
plexiforme neurofibromen (PN) bij pediatrische patiënten met neurofibromatose type 1 (NF1) van 3
jaar of ouder.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling met Koselugo moet worden gestart door een arts met ervaring in het diagnosticeren en
de behandeling van patiënten met NF1-gerelateerde tumoren.
Dosering
De aanbevolen dosis Koselugo is 25 mg/m2 lichaamsoppervlak (body surface area, BSA), tweemaal
daags oraal (ongeveer elke 12 uur).
De dosering wordt individueel vastgesteld op basis van BSA (mg/m2) en afgerond naar de
dichtstbijzijnde haalbare dosis van 5 mg of 10 mg (tot een maximale enkele dosis van 50 mg).
Koselugo-capsules met verschillende sterktes kunnen worden gecombineerd om de gewenste dosis te
bereiken (tabel 1).
Lichaamsoppervlak (BSA)a
Aanbevolen dosis
0,55 ­ 0,69 m2
20 mg `s ochtends en 10 mg `s avonds
0,70 ­ 0,89 m2
20 mg tweemaal daags
0,90 ­ 1,09 m2
25 mg tweemaal daags
1,10 ­ 1,29 m2
30 mg tweemaal daags
1,30 ­ 1,49 m2
35 mg tweemaal daags
1,50 ­ 1,69 m2
40 mg tweemaal daags
1,70 ­ 1,89 m2
45 mg tweemaal daags
1,90 m2
50 mg tweemaal daags
a De aanbevolen dosis voor patiënten met een BSA minder dan 0,55 m2 is niet vastgesteld.
De behandeling met Koselugo moet worden voortgezet zolang er een klinisch voordeel wordt
waargenomen, of tot progressie van PN of de ontwikkeling van onaanvaardbare toxiciteit. Er zijn
beperkte gegevens bij patiënten ouder dan 18, daarom moet voortzetting van de behandeling tijdens de
volwassen leeftijd gebaseerd zijn op de voordelen en risico's voor de individuele patiënt naar het
oordeel van de arts. Koselugo is echter niet geschikt als behandeling om mee te starten bij
volwassenen.
Gemiste dosis
Als een dosis van Koselugo wordt gemist, mag deze alleen genomen worden als het meer dan 6 uur
duurt tot de volgende geplande dosis.
Braken
Bij braken na toediening van Koselugo moet geen extra dosis worden genomen. De patiënt moet
doorgaan met de volgende geplande dosis.
Dosisaanpassing
Onderbreking en/of dosisverlaging of permanent stopzetten van selumetinib kan
vereist zijn op basis van individuele veiligheid en verdraagbaarheid (zie rubriek 4.4 en 4.8).
Aanbevolen dosisverlagingen zijn weergegeven in tabel 2, waarbij het nodig kan zijn de dagelijkse
dosis in twee toedieningen van verschillende sterktes op te delen of de behandeling toe te dienen als
eenmaaldaagse dosis.
Tabel 2. Aanbevolen dosisverlagingen bij bijwerkingen
Lichaamsoppervlak
Initiële dosis
Eerste dosisverlaging
Tweede dosisverlaging
(BSA)
Koselugoa
(mg/dosis)
(mg/dosis)b
(mg/tweemaal
Ochtend
Avond
Ochtend
Avond
daags)
20 mg `s ochtends
0,55 ­ 0,69 m2
10
10
10 eenmaal daags
en 10 mg `s avonds
0,70 ­ 0,89 m2
20
20
10
10
10
0,90 ­ 1,09 m2
25
25
10
10
10
1,10 ­ 1,29 m2
30
25
20
20
10
1,30 ­ 1,49 m2
35
25
25
25
10
1,50 ­ 1,69 m2
40
30
30
25
20
1,70 ­ 1,89 m2
45
35
30
25
20
Lichaamsoppervlak
Initiële dosis
Eerste dosisverlaging
Tweede dosisverlaging
(BSA)
Koselugoa
(mg/dosis)
(mg/dosis)b
(mg/tweemaal
Ochtend
Avond
Ochtend
Avond
daags)
1,90 m2
50
35
35
25
25
a Op basis van BSA, zoals weergegeven in tabel 1.
b Stop de behandeling permanent bij patiënten die Koselugo niet verdragen na twee dosisverlagingen.
Dosisaanpassingen voor de behandeling van bijwerkingen geassocieerd met dit geneesmiddel zijn
weergegeven in tabel 3.
Tabel 3. Aanbevolen dosisaanpassingen voor bijwerkingen
CTCAE-graad*
Aanbevolen dosisaanpassing
Graad 1 of 2
Continueer de behandeling en monitor zoals klinisch geïndiceerd
(tolereerbaar ­ kan
worden beheerst met
ondersteunende zorg)
Graad 2 (niet
Onderbreek de behandeling tot toxiciteit graad 0 of 1 is, en verminder
tolereerbaar ­ kan niet
met één dosisniveau als de behandeling wordt hervat (zie tabel 2)
worden beheerst met
ondersteunende zorg) of
Graad 3
Graad 4
Onderbreek de behandeling tot toxiciteit graad 0 of 1 is, en verminder
met één dosisniveau als de behandeling wordt hervat (zie tabel 2).
Overweeg stopzetting
* Vaak gebruikte terminologiecriteria voor bijwerkingen (Common Terminology Criteria for Adverse Events,
CTCAE).
Advies voor dosisaanpassing bij reductie van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF)
In gevallen van asymptomatische LVEF-reductie van 10 procentpunten ten opzichte van de baseline
en onder het institutionele laagste niveau van normaal (lower level of normal, LLN), moet de
behandeling met selumetinib worden onderbroken totdat dit verdwenen is. Zodra dit verdwenen is
dient selumetinib bij het hervatten van de behandeling verminderd te worden met één dosisniveau (zie
tabel 2).
Bij patiënten die symptomatische LVEF-reductie of een LVEF-reductie graad 3 of 4 ontwikkelen,
moet selumetinib worden gestaakt en moet de patiënt onmiddellijk naar de cardioloog worden
doorverwezen (zie rubriek 4.4).
Advies voor dosisaanpassing bij oculaire toxiciteit
Behandeling met selumetinib moet worden onderbroken bij patiënten met een diagnose van loslating
van het retinale pigmentepitheel (retinal pigment epithelial detachment, RPED) of centrale sereuze
retinopathie (CSR) met verminderde gezichtsscherpte, totdat dit verdwenen is. Selumetinib moet
verminderd worden met één dosisniveau als de behandeling wordt hervat (zie tabel 2). Bij patiënten
met een diagnose van RPED of CSR zonder verminderde gezichtsscherpte, moet oogheelkundige
beoordeling elke 3 weken worden uitgevoerd tot het symptoom verdwenen is. Bij patiënten met een
diagnose van retinale veneuze occlusie (RVO), moet de behandeling met selumetinib permanent
worden stopgezet (zie rubriek 4.4).
Dosisaanpassingen vanwege gelijktijdige toediening met CYP3A4- of CYP2C19-remmers
Gelijktijdig gebruik van sterke tot matige CYP3A4- of CYP2C19-remmers wordt niet aanbevolen en
alternatieve stoffen moeten worden overwogen. Als een krachtige of matige CYP3A4- of CYP2C19-
remmer gelijktijdig moet worden toegediend, is de aanbevolen dosisverlaging van Koselugo als volgt:
Tabel 3. Aanbevolen dosis om het tweemaaldaagse dosisniveau van 20 mg/m2 of 15 mg/m2 te
bereiken
20 mg/m2 tweemaal daags
15 mg/m2 tweemaal daags
(mg/dosis)
(mg/dosis)
Lichaamsoppervlak
Ochtend
Avond
Ochtend
Avond
0,55 ­ 0,69 m2
10
10
10 mg eenmaal daags
0,70 ­ 0,89 m2
20
10
10
10
0,90 ­ 1,09 m2
20
20
20
10
1,10 ­ 1,29 m2
25
25
25
10
1,30 ­ 1,49 m2
30
25
25
20
1,50 ­ 1,69 m2
35
30
25
25
1,70 ­ 1,89 m2
35
35
30
25
1,90 m2
40
40
30
30
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
Op basis van klinische onderzoeken wordt er geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met
lichte, matige, ernstige nierinsufficiëntie of patiënten met eindstadium nierziekte (end stage renal
disease, ESRD) (zie rubriek 5.2).
Leverfunctiestoornis
Op basis van klinische onderzoeken wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met een
lichte leverfunctiestoornis. De aanvangsdosis moet worden verlaagd bij patiënten met een matige
leverfunctiestoornis tot 20 mg/m2 BSA, tweemaal daags (zie tabel 4). Koselugo is gecontra-indiceerd
voor gebruik bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.3 en 5.2).
Etniciteit
Een verhoogde systemische blootstelling is waargenomen bij volwassen Aziatische proefpersonen,
hoewel er een aanzienlijke overlapping is met Westerse proefpersonen wanneer gecorrigeerd wordt
voor het lichaamsgewicht. Er wordt geen specifieke aanpassing van de aanvangsdosis aanbevolen voor
pediatrische Aziatische patiënten, deze patiënten moeten echter nauwlettend worden gecontroleerd op
bijwerkingen (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Koselugo bij kinderen jonger dan 3 jaar is niet vastgesteld. Er zijn
geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Koselugo is voor oraal gebruik. Het moet worden ingenomen op een lege maag. Er mag behalve water
geen eten of drinken bij worden genomen, vanaf 2 uur vóór de toediening tot 1 uur na de toediening
(zie rubriek 4.5 en 5.2).
De capsules moeten in hun geheel met water worden doorgeslikt. De capsules mogen niet gekauwd,
opgelost of geopend worden, omdat dit de afgifte van de medicatie en de absorptie van selumetinib
kan beïnvloeden.
Koselugo mag niet worden toegediend aan patiënten die de capsule niet in zijn geheel kunnen of
willen doorslikken. Patiënten moeten worden beoordeeld op hun vermogen een capsule door te kunnen
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2 en 5.2).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Reductie van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF)
Asymptomatische verlaagde ejectiefracties zijn gemeld bij 22% van de pediatrische patiënten in het
klinische hoofdonderzoek. De mediane tijd tot ontstaan van deze bijwerkingen was 226 dagen. Een
klein aantal ernstige gevallen van LVEF-reductie geassocieerd met selumetinib is gemeld bij
pediatrische patiënten die hebben deelgenomen aan een speciaal toegangsprogramma (zie rubriek 4.8).
Pediatrische patiënten met een voorgeschiedenis van verminderde functie van het linkerventrikel of
een baseline LVEF lager dan de LLN werden niet onderzocht. De LVEF moet worden beoordeeld aan
de hand van een echocardiogram voor aanvang van de behandeling om de baselinewaarden te bepalen.
Voorafgaand aan de behandeling met selumetinib moeten patiënten een ejectiefractie boven de
vastgestelde LLN hebben.
De LVEF moet tijdens de behandeling worden beoordeeld met intervallen van ongeveer 3 maanden, of
vaker indien klinisch geïndiceerd. LVEF-reductie kan beheerst worden door onderbreking van de
behandeling, dosisverlaging of stopzetting van de behandeling (zie rubriek 4.2).
Oculaire toxiciteit
Patiënten moet worden geadviseerd om nieuwe visuele stoornissen te melden. Bijwerkingen van wazig
zicht werden gemeld bij pediatrische patiënten die selumetinib kregen. Individuele gevallen van
RPED, CSR en RVO zijn waargenomen bij volwassen patiënten met meerdere typen tumoren, die
behandeling met selumetinib krijgen als monotherapie en in combinatie met andere geneesmiddelen
tegen kanker, en bij een enkele pediatrische patiënt met pilocytair astrocytoom op selumetinib-
monotherapie (zie rubriek 4.8).
In lijn met de klinische praktijk is een oftalmologische evaluatie aanbevolen vóór de start van de
behandeling en op elk moment wanneer een patiënt nieuwe visuele stoornissen meldt. Bij patiënten
met een diagnose van RPED of CSR zonder verminderde gezichtsscherpte moet oogheelkundige
beoordeling elke 3 weken worden uitgevoerd tot dit verdwenen is. Als RPED of CSR is
gediagnosticeerd en de gezichtsscherpte wordt aangetast, moet de behandeling met selumetinib
worden onderbroken en de dosis gereduceerd worden wanneer de behandeling wordt hervat (zie
rubriek 4.2). Als RVO wordt gediagnosticeerd, moet de behandeling met selumetinib permanent
worden stopgezet (zie rubriek 4.2).
Afwijkende laboratoriumwaarden van de leverfunctie
Afwijkende laboratoriumwaarden van de leverfunctie, in het bijzonder verhogingen van ASAT en
ALAT, kunnen optreden met selumetinib (zie rubriek 4.8). De laboratoriumwaarden van de
leverfunctie moeten worden gecontroleerd vóór de start met selumetinib, ten minste maandelijks
tijdens de eerste 6 maanden van de behandeling, en daarna zoals klinisch geïndiceerd. Bij afwijkende
laboratoriumwaarden van de leverfunctie moet de toediening tijdelijk onderbroken worden, de dosis
verminderd worden of dient de behandeling worden stopgezet (zie tabel 2 in rubriek 4.2).
Huid- en onderhuidaandoeningen
Supplementatie met vitamine E
Patiënten moet geadviseerd worden om geen extra vitamine E in te nemen. Capsules van Koselugo
10 mg bevatten 32 mg vitamine E als hulpstof, D-alfa-tocoferyl-polyethyleenglycol-1000-succinaat
(TPGS). Capsules van Koselugo 25 mg bevatten 36 mg vitamine E als TPGS. Hoge doses vitamine E
kunnen het risico van bloedingen verhogen bij patiënten die gelijktijdig anticoagulantia of
trombocytenaggregatieremmers (bijv. warfarine of acetylsalicylzuur) nemen. Beoordelingen van
anticoagulatie, waaronder de internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd, moeten
vaker worden uitgevoerd om na te gaan wanneer aanpassingen van de dosis anticoagulantia of
trombocytenaggregatieremmers nodig zijn (zie rubriek 4.5).
Het risico op stikken
Selumetinib is beschikbaar als een capsule die in zijn geheel moet worden doorgeslikt. Sommige
patiënten, met name kinderen < 6 jaar oud, lopen mogelijk het risico op verstikking bij het nemen van
een capsuleformulering vanwege ontwikkelings-, anatomische of psychologische redenen. Daarom
mag selumetinib niet worden toegediend aan patiënten die de capsule niet in zijn geheel kunnen of
willen doorslikken (zie rubriek 4.2).
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Koselugo wordt niet aanbevolen voor vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie
gebruiken (zie rubriek 4.6).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Onderzoek naar interacties is alleen bij gezonde volwassenen uitgevoerd (leeftijd 18 jaar).
Werkzame stoffen die de plasmaconcentraties selumetinib kunnen doen toenemen
Gelijktijdige toediening met een sterke CYP3A4-remmer (200 mg itraconazol tweemaal daags
gedurende 4 dagen) verhoogde de selumetinib Cmax met 19% (90%-BI: 4, 35) en de AUC met 49%,
(90%-BI: 40, 59) bij gezonde volwassen proefpersonen.
Gelijktijdige toediening met een sterke CYP2C19/matige CYP3A4-remmer (200 mg fluconazol
eenmaal daags gedurende 4 dagen) verhoogde de Cmax van selumetinib met 26% (90%-BI: 10, 43) en
de AUC met 53% (90%-BI: 44, 63) bij gezonde volwassen proefpersonen, respectievelijk.
Er wordt verwacht dat gelijktijdig gebruik van erytromycine (matige CYP3A4-remmer) of fluoxetine
(sterke CYP2C19/CYP2D6-remmer) de AUC van selumetinib met ~30-40% en de Cmax met ~20% zal
verhogen.
Gelijktijdige toediening met geneesmiddelen die sterke CYP3A4-remmers (bijv. claritromycine,
grapefruitsap/pompelmoessap, oraal ketoconazol) of CYP2C19-remmers (bijv. ticlopidine) zijn, moet
worden vermeden. Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die matige CYP3A4-remmers (bijv.
erytromycine en fluconazol) en CYP2C19-remmers (bijv. omeprazol) zijn, moet worden vermeden.
Als gelijktijdige toediening onvermijdelijk is, moeten patiënten zorgvuldig worden gecontroleerd op
bijwerkingen en moet de dosis selumetinib worden verlaagd (zie rubriek 4.2 en tabel 4).
Werkzame stoffen die de plasmaconcentraties selumetinib kunnen verminderen
Gelijktijdige toediening met een sterke CYP3A4-inductor (600 mg rifampicine per dag gedurende
8 dagen) verminderde de Cmax van selumetinib met -26% (90%-BI: -17, -34) en de AUC met -51%
(90%-BI: -47, -54).
Werkzame stoffen waarvan de plasmaconcentraties kunnen worden gewijzigd door selumetinib
In vitro is selumetinib een remmer van OAT3. De kans op een klinisch relevant effect op de
farmacokinetiek van gelijktijdig toegediende substraten van OAT3 (bijv. methotrexaat en furosemide)
kan niet worden uitgesloten (zie rubriek 5.2).
TPGS is een P-gp-remmer in vitro en het kan niet worden uitgesloten dat dit kan leiden tot klinisch
relevante geneesmiddelinteracties met substraten van P-gp (bijv. digoxine of fexofenadine).
Het effect van selumetinib op de blootstelling aan orale anticonceptiva is niet onderzocht. Daarom
dient het gebruik van een aanvullende barrièremethode aanbevolen te worden bij vrouwen die
hormonale anticonceptiva gebruiken (zie rubriek 4.6).
Effect van maagzuurreducerende middelen op selumetinib
Selumetinib-capsules vertonen geen pH-afhankelijke ontbinding. Koselugo kan gelijktijdig worden
gebruikt met pH-modificerende middelen (d.w.z. H2-receptorantagonisten en protonpompremmers)
zonder beperkingen, met uitzondering van omeprazol wat een CYP2C19-remmer is.
Vitamine E
Koselugo-capsules bevatten vitamine E als de hulpstof TPGS. Daarom dient de patiënt het nemen van
extra vitamine E te vermijden en moeten beoordelingen van anticoagulans vaker worden uitgevoerd
bij patiënten die gelijktijdig anticoagulantia of trombocytenaggregatieremmers gebruiken (zie
rubriek 4.4).
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden moet worden geadviseerd een zwangerschap te vermijden
tijdens het innemen van Koselugo. Er moet een zwangerschapstest worden uitgevoerd bij alle vrouwen
die zwanger kunnen worden voordat begonnen wordt met de behandeling.
Zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten (in de vruchtbare leeftijd) moet worden geadviseerd om
effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens en tot ten minste 1 week na beëindiging van de
behandeling met Koselugo. Het kan niet worden uitgesloten dat selumetinib de werkzaamheid van
orale anticonceptiva kan verminderen. Daarom moet vrouwen die hormonale anticonceptiva gebruiken
worden aangeraden om een barrièremethode toe te voegen (zie rubriek 4.5).
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van selumetinib bij vrouwen die zwanger kunnen worden. Uit
dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken waaronder embryofoetale sterfte, structurele defecten
en verminderde foetale gewichten (zie rubriek 5.3). Koselugo wordt niet aanbevolen voor gebruik
tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken
(zie rubriek 4.4).
Als een vrouwelijke patiënt of een vrouwelijke partner van een mannelijke patiënt die Koselugo krijgt
zwanger wordt, moet ze worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus.
Borstvoeding
Het is niet bekend of selumetinib/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden.
Selumetinib en de actieve metaboliet ervan worden uitgescheiden in de melk van lacterende muizen
(zie rubriek 5.3). Een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten, daarom moet de
borstvoeding worden gestaakt tijdens de behandeling met Koselugo.
Vruchtbaarheid
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Koselugo heeft mogelijk een geringe invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te
bedienen. Vermoeidheid, asthenie en visuele aandoeningen werden gemeld tijdens de behandeling met
selumetinib. Patiënten die deze symptomen hebben, dienen voorzichtig te zijn bij het rijden of het
bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het veiligheidsprofiel van selumetinib als monotherapie bij pediatrische patiënten met NF1 met
inoperabele PN is bepaald na beoordeling van een gecombineerde veiligheidspopulatie van
74 pediatrische patiënten (20-30 mg/m2 tweemaal daags). Deze pediatrische `pool' van patiënten
bestond uit 50 patiënten in SPRINT fase II stratum 1, behandeld met selumetinib 25 mg/m2 tweemaal
daags (de pivotale dataset) en 24 patiënten in SPRINT fase I behandeld met 20 tot 30 mg/m2
selumetinib tweemaal daags (het dosisbepalende onderzoek). Er waren geen klinisch relevante
verschillen in het veiligheidsprofiel tussen SPRINT fase I en SPRINT fase II stratum 1. Dit
veiligheidsprofiel werd tevens onderbouwd door een pool van veiligheidsgegevens van 7 door
AstraZeneca gesponsorde onderzoeken bij volwassen patiënten met meerdere typen tumoren
(N = 347) die 75 tot 100 mg tweemaal daags kregen.
In de pediatrische pool was de mediane totale duur van de behandeling met selumetinib bij patiënten
met NF1 met PN 28 maanden (bereik: < 1 tot 71 maanden) en werd 23% van de patiënten
> 48 maanden met selumetinib behandeld. Patiënten van 2 tot 11 jaar (N = 45) hadden een hogere
incidentie van de volgende ongewenste bijwerkingen (adverse drug reactions, ADR's) vergeleken met
patiënten van 12 tot 18 jaar (N = 29): hypoalbuminemie, droge huid, pyrexie, haarkleurveranderingen.
In de pediatrische pool (N = 74; bevat 50 patiënten van de pivotale dataset uit SPRINT fase II
stratum 1 en 24 patiënten van de ondersteunende dataset uit SPRINT fase I) waren de meest
voorkomende bijwerkingen van elke graad (incidentie 45%): braken (82%), huiduitslag (80%),
verhoogde creatinefosfokinasewaarden in het bloed (76%), diarree (77%), misselijkheid (73%),
gevallen van asthenie (59%), droge huid (58%), pyrexie (57%), acneïforme uitslag (54%),
hypoalbuminemie (50%), verhoogde aspartaataminotransferase (50%) en paronychia (45%).
Dosisonderbrekingen en -verlagingen als gevolg van bijwerkingen werden gemeld bij respectievelijk
78% en 32% van de patiënten. De meest gemelde bijwerkingen die leiden tot dosisaanpassing
(toediening onderbroken of dosis verlaagd) van selumetinib waren: braken (26%), paronychia (16%),
diarree (15%) en misselijkheid (11%). Permanente stopzetting als gevolg van bijwerkingen is gemeld
bij 12% van de patiënten. De volgende ernstige bijwerkingen werden gemeld: diarree (3%),
anemie (3%), pyrexie (3%), CPK in bloed verhoogd (3%), verhoogd bloedcreatinine (1%).
Tabel met bijwerkingen
Tabel 5 toont de bijwerkingen die werden geïdentificeerd in de pediatrische populatie met NF1 die
inoperabele PN hebben en bij volwassen patiënten (zie de voetnoot van tabel 5). De frequentie is
bepaald door de pediatrische pool (N = 74); bestaande uit 50 patiënten van de pivotale dataset uit
SPRINT fase II stratum 1 en 24 patiënten van de ondersteunende dataset uit SPRINT fase I.
Bijwerkingen (ADR's) zijn gerangschikt op basis van systeem/orgaanklasse volgens MedDRA. Binnen
elke systeem/orgaanklasse worden de voorkeurstermen ingedeeld naar afnemende frequentie en
vervolgens naar afnemende ernst. De frequenties van het optreden van bijwerkingen worden
gedefinieerd als: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden
( 1/10.000, < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald), inclusief geïsoleerde meldingen.
Systeem/orgaanklassen
MedDRA-term
Totale frequentie
Frequentie van
volgens MedDRA
(alle CTCAE-
CTCAE-graad 3
graden)
en hoger
NF1 pediatrische
NF1 pediatrische
pool
(N = 74)
pool
(N = 74)
Oogaandoeningen
Gezichtsvermogen wazig^
Vaak (9%)
- Ademhalingsstelsel-, borstkas-
Dyspneu*
Vaak (5%)
- en mediastinumaandoeningen
Maagdarmstelselaandoeningen
Braken^
Zeer vaak (82%)
Vaak (8%)
Diarree^
Zeer vaak (77%)
Zeer vaak (15%)
Misselijkheid^
Zeer vaak (73%)
Vaak (1%)
Stomatitis^
Zeer vaak (38%)
Vaak (1%)
Droge mond
Vaak (5%)
- Huid- en
Rash^*
Zeer vaak (80%)
Vaak (5%)
onderhuidaandoeningen
Droge huid
Zeer vaak (58%)
- Acneïforme uitslag^*
Zeer vaak (54%)
Vaak (3%)
Paronychia^
Zeer vaak (45%)
Vaak (9%)
Haarveranderingen^*
Zeer vaak (39%)
- Algemene aandoeningen
Gevallen van asthenie*
Zeer vaak (59%)
- Pyrexie
Zeer vaak (57%)
Vaak (8%)
Perifeer oedeem*
Zeer vaak (12%)
- Faciaal oedeem*
Vaak (7%)
- Onderzoeken
CPK in bloed verhoogd^
Zeer vaak (76%)
Vaak (9%)
Hypoalbuminemie
Zeer vaak (50%)
- ASAT verhoogd
Zeer vaak (50%)
Vaak (1%)
Hemoglobine verlaagd*
Zeer vaak (45%)
Vaak (3%)
ALAT verhoogd
Zeer vaak (36%)
Vaak (3%)
Bloed creatinine verhoogd
Zeer vaak (28%)
Vaak (1%)
Ejectiefractie verlaagd^
Zeer vaak (23%)
Vaak (1%)
Verhoogde bloeddruk*
Zeer vaak (16%)
- Loslating van het retinale
Soms (0,6%)
- pigmentepitheel (RPED)/
centrale sereuze
Oogaandoeningen
retinopathie (CSR)*
Retinale veneuze occlusie
Soms (0,3%)
- (RVO)*
Per National Cancer Institute CTCAE, versie 4.03
CPK = creatinefosfokinase; ASAT = aspartaataminotransferase; ALAT = alanineaminotransferase.
^ Zie beschrijving van geselecteerde bijwerkingen.
Alle reacties waren CTCAE graad 3, behalve voor één geval van CTCAE graad 4 van verhoogd CPK in het
bloed en één geval van CTCAE graad 4 van verhoogd creatinine in het bloed. Er waren geen sterfgevallen.
Geïdentificeerde bijwerkingen uit andere klinische onderzoekservaringen bij volwassen patiënten (N = 347)
met meerdere tumortypen, die behandeld worden met selumetinib (75 mg tweemaal daags). Deze bijwerkingen
zijn niet gemeld bij pediatrische patiënten met NF1 met inoperabele PN.
Pediatrische pool (N = 74), afgerond tot op het dichtstbijzijnde decimaal.
*Bijwerkingen op basis van groepering van individuele voorkeurstermen (preferred terms, PT):
Gevallen van asthenie: asthenie, vermoeidheid
CSR/RPED: chorioretinopatie, loslating van maculair retinaal pigmentepitheel
Dyspneu: dyspneu bij inspanning, dyspneu, dyspneu in rust
Faciaal oedeem: gezichtsoedeem, periorbitaal oedeem
Hemoglobine verlaagd: anemie, verlaagd hemoglobine
Haarveranderingen: alopecia, haarkleurverandering
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Reductie van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF)
In SPRINT fase II stratum 1 werd LVEF-reductie (PT: ejectiefractie verlaagd) gemeld bij 11 (22%)
patiënten; alle gevallen waren graad 2, asymptomatisch en leidden niet tot dosisonderbrekingen, -
verminderingen of -stopzetting. Van de 11 patiënten herstelden 6 patiënten en voor 5 patiënten werd
het resultaat niet gemeld. De mediane tijd tot het eerste optreden van LVEF-reductie was 226 dagen
(mediane duur 78 dagen). De meeste bijwerkingen van LVEF-reductie werden gemeld als reductie
vanaf de baseline ( 10% vermindering) maar werden beschouwd als liggend binnen het normale
bereik. Patiënten met een LVEF lager dan de vastgestelde LLN bij baseline werden niet opgenomen in
het hoofdonderzoek. Bijkomend werden 2 ernstige gevallen van LVEF-reductie gemeld, geassocieerd
met selumetinib, bij pediatrische patiënten die hebben deelgenomen aan een uitgebreid
toegangsprogramma. Voor klinische behandeling van LVEF-reductie, zie rubriek 4.2 en 4.4.
Oculaire toxiciteit
In SPRINT fase II stratum 1 werden graad 1- en 2-bijwerkingen van wazig zicht gemeld bij 4 (8%)
patiënten. 2 patiënten hadden dosisonderbrekingen nodig. Alle bijwerkingen werden behandeld zonder
dosisverlaging. Voor klinische behandeling van nieuwe visusstoornissen, zie rubriek 4.2 en 4.4.
Daarnaast werd in een extern gesponsord pediatrisch onderzoek één geval van RPED gemeld bij een
pediatrische patiënt die selumetinib als monotherapie kreeg (25 mg/m2 tweemaal daags) voor
pilocytair astrocytoom met betrokkenheid van de optische route (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Paronychia
In SPRINT fase II stratum 1 werd paronychia gemeld bij 23 (46%) patiënten, de mediane tijd tot het
ontstaan van de maximale graad van bijwerking van paronychia was 306 dagen en de mediane duur
van bijwerkingen was 96 dagen. De meeste van deze bijwerkingen waren graad 1 of 2 en werden
behandeld met ondersteunende of symptomatische therapie en/of dosisaanpassing. Voorvallen graad
3 traden op bij 3 (6%) patiënten. 7 patiënten (3 met een bijwerking van maximaal graad 3 en 4 met
een bijwerking van maximaal graad 2) ondergingen een dosisonderbreking van selumetinib voor
bijwerkingen van paronychia, van wie 3 dosisonderbreking ondergingen gevolgd door dosisverlaging
(2 patiënten vereisten een tweede dosisverlaging). Bij 1 patiënt (2%) heeft de gebeurtenis geleid tot
stopzetting.
Verhoging van creatinefosfokinase (CPK) in het bloed
Verhoging van CPK in het bloed trad als bijwerking op bij 76% van de patiënten in SPRINT fase II
stratum 1. De mediane tijd tot het ontstaan van het maximale niveau van CPK-toename was 106 dagen
en de mediane duur van bijwerkingen was 126 dagen. De meeste bijwerkingen waren graad 1 of 2 en
verdwenen zonder verandering van de selumetinibdosis. Bijwerkingen van graad 3 traden op bij 3
(6%) patiënten. Een graad 4-bijwerking leidde tot onderbreking van de behandeling, gevolgd door
dosisverlaging.
Gastro-intestinale toxiciteiten
In SPRINT fase II stratum 1 waren braken (41 patiënten, 82%, mediane duur 3 dagen), diarree
(35 patiënten, 70%, mediane duur 5 dagen), misselijkheid (33 patiënten, 66%, mediane duur 16 dagen)
en stomatitis (25 patiënten, 50%, mediane duur 12 dagen) de meest voorkomende gastro-intestinale
(GI-) reacties. De meeste van deze gevallen waren graad 1 of 2 en vereisten geen dosisonderbreking of
dosisverlaging.
Graad 3-bijwerkingen werden gemeld voor diarree (8 patiënten, 16%), misselijkheid (1 patiënt, 2%) en
braken (3 patiënten, 6%). Voor 1 patiënt heeft diarree geleid tot dosisverlaging en daaropvolgend
Huidtoxiciteiten
In SPRINT fase II stratum 1 werd acneïforme uitslag waargenomen bij 25 (50%) patiënten (mediane
tijd tot het begin was 13 dagen; mediane duur van 60 dagen voor het voorval van maximale CTCAE-
graad). De meeste van deze gevallen waren graad 1 of 2, waargenomen bij postpuberale patiënten
(> 12 jaar) en vereisten geen dosisonderbrekingen of -verlagingen. Graad 3-bijwerkingen werden
gemeld bij 4%.
Andere (niet-acneïforme) gevallen van uitslag werden waargenomen bij 35 (70%) patiënten in het
hoofdonderzoek en waren voornamelijk graad 1 of 2.
Haarveranderingen
In SPRINT fase II stratum 1 ervaarde 32% van de patiënten haarveranderingen (gemeld als lichter
haar [PT: haarkleurveranderingen] bij 11 patiënten [22%] en het dunner worden van het haar [PT:
alopecia] bij 12 patiënten [24%]); bij 7 patiënten (14%) werden zowel alopecia als
haarkleurveranderingen gemeld tijdens de behandeling. Al deze gevallen waren graad 1 en vereisten
geen dosisonderbreking of dosisverlaging.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in Aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen specifieke behandeling voor een overdosering. Als overdosering optreedt, moeten patiënten
zorgvuldig worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van bijwerkingen en ondersteunend
behandeld worden met adequate monitoring indien nodig. Dialyse is niet doeltreffend bij de
behandeling van een overdosering.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers, ATC-
code: L01EE04
Werkingsmechanisme
Selumetinib is een selectieve remmer van mitogeengeactiveerd proteïnekinase 1 en 2 (MEK1/2).
Selumetinib blokkeert de MEK-activiteit en de RAF-MEK-ERK-route. Daarom kan MEK-inhibitie de
proliferatie en overleving blokkeren van kankercellen waarin de RAF-MEK-ERK-route is geactiveerd.
Klinische werkzaamheid
De werkzaamheid van Koselugo is geëvalueerd in een open-label onderzoek (SPRINT) fase II stratum
1 in meerdere centra, met één arm van 50 pediatrische patiënten met NF1 met inoperabele PN die
aanzienlijke morbiditeit veroorzaakten. Een inoperabel plexiform neurofibroom werd gedefinieerd als
een PN dat chirurgisch niet compleet kan worden verwijderd zonder risico op aanzienlijke morbiditeit
als gevolg van inkapseling van, of de nabijheid van, vitale structuren, invasiviteit, of hoge vasculariteit
van het PN. Patiënten werden uitgesloten vanwege de volgende oogtoxiciteiten: een huidige of eerdere
geschiedenis van CSR, huidige of eerdere geschiedenis van RVO, bekende intraoculaire druk
> 21 mmHg (of bovengrens van normaal aangepast naar leeftijd) of ongecontroleerd glaucoom. De
patiënten kregen 25 mg/m2 (BSA) tweemaal daags, gedurende 28 dagen (1 behandelingscyclus), in een
Het target-PN, het PN dat leidde tot relevante klinische symptomen of complicaties (PN-gerelateerde
morbiditeiten), werd geëvalueerd op respons met behulp van een centraal afgelezen analyse m.b.v.
volumetrische magnetische resonantie-beeldvorming (MRI) volgens de criteria voor respons bij
neurofibromatose en schwannomatose (Response Evaluation in Neurofibromatosis en
Schwannomatosis, REiNS). De tumorrespons werd geëvalueerd bij baseline en tijdens de behandeling
na 4 cycli gedurende 2 jaar, en daarna om de 6 cycli.
Patiënten ondergingen volumetrische evaluaties met MRI van het target-PN en beoordelingen van
klinische uitkomst, waaronder functionele beoordelingen en door de patiënt gemelde uitkomsten.
De mediane leeftijd van patiënten was 10,2 jaar (bereik: 3,5 tot 17,4 jaar), 60% was man en 84% was
blank.
Het mediane volume van het target-PN bij baseline was 487,5 ml (bereik: 5,6 - 3820 ml). PN-
gerelateerde morbiditeiten die aanwezig waren bij 20% van de patiënten zijn onder meer
misvorming, motorische stoornis, pijn, luchtwegdisfunctie, visuele beperkingen, en
blaas/darmdisfunctie.
Het primaire werkzaamheidseindpunt was objectief responspercentage (objective response rate,
ORR), gedefinieerd als het percentage patiënten met een complete respons (gedefinieerd als
verdwijning van het target-PN) of bevestigde partiële respons (gedefinieerd als 20% vermindering in
PN-volume, bevestigd op een latere evaluatie van de tumor binnen 3-6 maanden), op basis van
gecentraliseerde evaluatie van het nationale kankerinstituut (National Cancer Institute, NCI). De duur
van de respons (duration of response, DoR) werd ook beoordeeld.
Werkzaamheidsresultaten worden weergegeven in tabel 6.
Tabel 6. Werkzaamheidsresultaten uit SPRINT fase II stratum 1
Werkzaamheidsparameter
SPRINT
(N = 50)
Objectief responspercentagea, b
Objectief responspercentage, % (95%-BI)
33 (66%) (51,2; 78,8)
Complete respons
0
Bevestigde partiële respons, n (%)
b
33 (66%)
Responsduur
DoR 12 maanden, n (%)
27 (82%)
BI ­ betrouwbaarheidsinterval, DoR ­ duur van de respons.
a
Respons vereist bevestiging ten minste 3 maanden nadat aan de criteria voor eerste partiële respons werd
voldaan.
b
Complete respons: het verdwijnen van de te behandelen laesie; partiële respons: afname van het volume
van het target-PN met 20% vergeleken met baseline.
Een onafhankelijke centrale beoordeling van tumorrespons per REiNS-criteria resulteerde in een ORR
van 44% (95%-BI: 30,0; 58,7).
De mediane tijd tot aanvang van de respons was 7,2 maanden (bereik: 3,3 maanden tot 1,6 jaar). De
mediane (min-max) tijd tot het maximale krimpen van het PN ten opzichte van baseline was
14,6 maanden (3,3 maanden tot 2,7 jaar). De mediane DoR vanaf het begin van de respons werd niet
bereikt; op het moment van het eind van het verzamelen van gegevens was de gemiddelde opvolgtijd
22,1 maanden. De mediane tijd vanaf de start van de behandeling tot ziekteprogressie tijdens de
behandeling werd niet bereikt.
Op het moment van het eind van het verzamelen van gegevens bleven 28 (56%) patiënten in
bevestigde partiële respons, 2 (4%) hadden onbevestigde partiële respons, 15 (30%) hadden stabiele
ziekte en 3 (6%) ziekteprogressie.
Dit geneesmiddel is geregistreerd in het kader van een zogeheten `voorwaardelijke toelating'. Dit
betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht. Het Europees
Geneesmiddelenbureau zal nieuwe informatie over dit product op zijn minst eenmaal per jaar
beoordelen en zo nodig deze SPC aanpassen
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Bij de aanbevolen dosis van 25 mg/m2 tweemaal daags bij pediatrische patiënten (3 tot 18 jaar oud),
was het geometrisch gemiddelde (variatiecoëfficiënt [CV%]) van de maximale plasmaconcentratie
(Cmax) 731 (62%) ng/ml en dat van het gebied onder de plasmageneesmiddelconcentratiecurve
(AUC0-12) na de eerste dosis 2009 (35%) ng·h/ml. Minimale accumulatie van ~1,1 keer werd
waargenomen bij steady state bij tweemaaldaagse dosering.
Bij pediatrische patiënten heeft selumetinib, bij een dosisniveau van 25 mg/m2, een schijnbare orale
klaring van 8,8 l/u, een gemiddeld schijnbaar distributievolume in steady state van 78 l en een
gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van ~6,2 uur.
Absorptie
Bij gezonde volwassen proefpersonen, was de gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van
selumetinib 62%.
Na orale dosering wordt selumetinib snel geabsorbeerd, waardoor de steady-stateplasmaconcentratie
(Tmax) tussen 1-1,5 uur na de dosis piekt.
Effect van voedsel
In afzonderlijke klinische onderzoeken bij gezonde volwassen patiënten en bij volwassen patiënten
met gevorderde vaste maligniteiten resulteerde een dosis selumetinib van 75 mg, gelijktijdig
toegediend met een vetrijke maaltijd, in een gemiddelde afname van de Cmax van respectievelijk 50%
en 62% in vergelijking met nuchtere toediening. De gemiddelde AUC van selumetinib nam af met
respectievelijk 16% en 19%, en de tijd voor het bereiken van de maximale concentratie (Tmax) werd
vertraagd met ongeveer 1,5 tot 3 uur (zie rubriek 4.2).
Bij gezonde volwassen proefpersonen resulteerde gelijktijdige toediening van een dosis selumetinib
van 50 mg met een vetarme maaltijd in een 60% lagere Cmax in vergelijking met nuchtere toediening.
De AUC van selumetinib nam af met 38%, en de tijd voor het bereiken van de maximale concentratie
(Tmax) werd vertraagd met ongeveer 0,9 uur (zie rubriek 4.2).
Distributie
Het gemiddelde schijnbare distributievolume in steady state van selumetinib over 20 tot 30 mg/m2
varieerde van 78 tot 171 l bij pediatrische patiënten, wat wijst op matige verdeling in het weefsel.
In vitro is de plasma-eiwitbinding 98,4% bij mensen. Selumetinib bindt vaker aan serumalbumine
(96,1%) dan aan -1-zuur-glycoproteïne (< 35%).
Biotransformatie
In vitro ondergaat selumetinib metabolische fase 1-reacties met oxidatie van de zijketting,
N-demethylatie, en verlies van de zijketting om amide- en acide-metabolieten te vormen. CYP3A4 is
de overheersende isovorm die verantwoordelijk is voor selumetinib-oxidatief metabolisme, terwijl
CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 en CYP3A5 in mindere mate betrokken zijn. Onderzoeken in vitro
geven aan dat selumetinib ook directe metabolische fase 2-reacties ondergaat om
glucuronideconjugaten te vormen waarbij voornamelijk de enzymen UGT1A1 en UGT1A3 betrokken
Na orale toediening van 14C-selumetinib aan gezonde mannelijke proefpersonen waren voornamelijk
onveranderd selumetinib (~40% van de radioactiviteit) met andere metabolieten waaronder
glucuronide van de imidazoindazole-metaboliet (M2; 22%), selumetinib-glucuronide (M4; 7%), N-
desmethyl-selumetinib (M8; 3%) en N-desmethyl-carbonzuur (M11; 4%) verantwoordelijk voor het
grootste deel van de circulerende radioactiviteit in humaan plasma. N-desmethyl-selumetinib
vertegenwoordigt minder dan 10% van de selumetinibniveaus in humaan plasma maar is ongeveer 3
tot 5 keer krachtiger dan de oorspronkelijke stof, wat tot ongeveer 21% tot 35% van de totale
farmacologische activiteit bijdraagt.
Interacties
In vitro is selumetinib geen remmer van CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 en CYP2E1. In vitro is selumetinib geen inductor van CYP1A2 en
CYP2B6. Selumetinib is in vitro een inductor van CYP3A4, maar dit zal naar verwachting niet
klinisch relevant zijn.
In vitro remt selumetinib UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 en UGT1A9 maar deze effecten zijn naar
verwachting niet klinisch relevant.
Interacties met transporteiwitten
Op basis van in-vitro-onderzoeken is selumetinib een substraat voor BCRP- en P-gp-transporters maar
heeft dit waarschijnlijk geen gevolgen voor klinisch relevante geneesmiddelinteracties. In-vitro-
onderzoeken wijzen erop dat selumetinib het borstkankerresistentie-eiwit (breast cancer resistance
protein, BCRP), P-glycoproteïne (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2K in
de aanbevolen pediatrische dosis niet remt. Een klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van
gelijktijdig toegediende substraten van OAT3 kan niet worden uitgesloten.
Eliminatie
Bij gezonde volwassen proefpersonen werd, na een enkelvoudige orale dosis van 75 mg radioactief
gelabeld selumetinib, 59% van de dosis teruggevonden in de feces (19% ongewijzigd) en werd 33%
van de toegediende dosis (< 1% als oorspronkelijk) teruggevonden in de urine bij monsterafname na
9 dagen.
Speciale populaties
Nierfunctiestoornis
De blootstelling aan 50 mg oraal selumetinib werd onderzocht bij volwassen patiënten met een
normale nierfunctie (n = 11) en patiënten met ESRD (n = 12). De ESRD-groep toonde een 16% en
28% lagere Cmax en AUC, respectievelijk, waarbij de fractie van ongebonden selumetinib 35% hoger
was bij proefpersonen met ESRD. Als gevolg hiervan waren de ongebonden Cmax- en AUC-
verhoudingen 0,97 en 1,13 in de ESRD-groep in vergelijking met de groep met een normale
nierfunctie. Een kleine toename, van ongeveer 20% AUC, in de verhouding van N-desmethyl-
metabolieten tot oorspronkelijke werd gedetecteerd in de ESRD-groep vergeleken met de normale
groep. Omdat de blootstelling bij proefpersonen met ESRD vergelijkbaar was met die van personen
met een normale nierfunctie, werden onderzoeken bij proefpersonen met lichte, matige en ernstige
verminderde nierfunctie niet uitgevoerd. Nierinsufficiëntie heeft naar verwachting geen significante
invloed op de blootstelling aan selumetinib (zie rubriek 4.2).
Leverfunctiestoornis
Volwassen proefpersonen met een normale leverfunctie (n = 8) en lichte leverfunctiestoornis (Child-
Pugh A, n = 8) werden behandeld met 50 mg selumetinib, proefpersonen met een matige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh B, n = 8) werden behandeld met een dosis van 50 of 25 mg, en
proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C, n = 8) werden behandeld met een
dosis van 20 mg. Totale dosis genormaliseerd AUC en ongebonden AUC van selumetinib waren
respectievelijk 86% en 69% bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis, in vergelijking met de
Etniciteit
Na een behandeling met een enkelvoudige dosis blijkt blootstelling aan selumetinib hoger te zijn in
Japanse, niet-Japanse Aziatische en Indiase gezonde volwassen proefpersonen in vergelijking met
Westerse volwassen proefpersonen, er is echter een grote overlap met Westerse proefpersonen na
correctie voor lichaamsgewicht of BSA (zie rubriek 4.2).
Volwassen patiënten (> 18 jaar oud)
De PK-parameters bij volwassen gezonde proefpersonen en volwassen patiënten met gevorderde,
vaste maligniteiten, zijn vergelijkbaar met die in pediatrische patiënten (3 tot 18 jaar oud) met NF1.
Bij volwassen patiënten namen de Cmax en AUC dosisevenredig toe over een dosisbereik van 25 mg tot
100 mg.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Genotoxiciteit
Selumetinib was positief in het onderzoek van de muismicronucleus via een aneugenisch
werkingsmechanisme. De gemiddelde vrije blootstelling (Cmax) aan het niveau van geen waargenomen
effect (no observed effect level, NOEL) was ongeveer 27 keer groter dan de klinische vrije
blootstelling bij de maximaal aanbevolen humane dosis (maximum recommended human dose,
MRHD) van 25 mg/m2.
Carcinogeniciteit
Selumetinib was niet-carcinogeen in ratten of transgene muizen.
Toxiciteit bij herhaalde dosering
In toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses bij muizen, ratten en apen werden de belangrijkste
effecten na blootstelling aan selumetinib waargenomen in de huid, het maag-darmkanaal en de botten.
Korsten geassocieerd met microscopische erosies en zweren bij een vrije blootstelling vergelijkbaar
met de klinische blootstelling (vrije AUC) aan de MRHD werden waargenomen bij ratten.
Inflammatoire en ulceratieve bevindingen in het maag-darmkanaal geassocieerd met secundaire
veranderingen in de lever en het lymforeticulair systeem bij vrije blootstelling aan ongeveer 28 keer de
klinische vrije blootstelling aan de MRHD werden waargenomen bij muizen. Groeischijfdysplasie
(epifysaire dysplasie) werd waargenomen bij mannelijke ratten die gedurende maximaal 3 maanden
behandeld werden met selumetinib bij een vrije blootstelling van 11 keer de vrije blootstelling aan de
MRHD. Gastro-intestinale bevindingen toonden bewijs van omkeerbaarheid na een herstelperiode.
Omkeerbaarheid van toxische effecten voor de huid en epifysaire dysplasie werden niet onderzocht.
Vasculaire stuwing van het corpus cavernosum van de musculus bulbocavernosus is waargenomen bij
mannelijke muizen in een 26 weken durend onderzoek met een dosis van 40 mg/kg/dag (28 maal de
vrije AUC bij de mens bij de MRHD), wat resulteerde in zowel significante obstructie van de
urinewegen als ontsteking en luminale bloeding van de urethra leidend tot vroegtijdig overlijden van
mannelijke muizen.
Reproductietoxicologie
Onderzoeken met betrekking tot ontwikkelings- en reproductietoxiciteit werden uitgevoerd bij muizen.
De vruchtbaarheid werd niet beïnvloed bij mannelijke muizen tot 40 mg/kg/dag (dit komt overeen met
22 maal de vrije AUC bij mensen bij de MRHD). Bij vrouwtjes werden de paringsprestaties en de
vruchtbaarheid niet beïnvloed tot aan een dosis van maximaal 75 mg/kg/dag. Een omkeerbare daling
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud
Vitamine E-polyethyleenglycolsuccinaat (D--tocoferyl-polyethyleenglycolsuccinaat).
Capsulehuls
Koselugo 10 mg harde capsules
Hypromellose (E464)
Carrageen (E407)
Kaliumchloride (E508)
Titaandioxide (E171)
Carnaubawas (E903)
Koselugo 25 mg harde capsules
Hypromellose (E464)
Carrageen (E407)
Kaliumchloride (E508)
Titaandioxide (E171)
Indigokarmijn aluminiumlak (E132)
IJzeroxide geel (E172)
Carnaubawas (E903)
Maïszetmeel
Drukinkt
Koselugo 10 mg harde capsules
Schellak glazuur, standaard (E904)
IJzeroxide zwart (E172)
Propyleenglycol (E1520)
Ammoniumhydroxide (E527)
Koselugo 25 mg harde capsules
IJzeroxide rood (E172)
IJzeroxide geel (E172)
Indigokarmijn aluminiumlak (E132)
Carnaubawas (E903)
Schellak, standaard (E904)
Glycerylmono-oleaat
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
6.3
Houdbaarheid
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht en licht.
De fles zorgvuldig gesloten houden.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Koselugo 10 mg harde capsules
Plastic fles van hogedichtheidpolyetheen (high-density polyethylene, HDPE) met witte, kindveilige
sluiting van polypropyleen.
Koselugo 25 mg harde capsules
Plastic fles van hogedichtheidpolyetheen (HDPE) met blauwe, kindveilige sluiting van polypropyleen.
Elke fles bevat 60 harde capsules en een silicagel droogmiddel. Elke verpakking bevat één fles.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Patiënten dienen te worden geïnstrueerd het droogmiddel niet te verwijderen uit de fles.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1552/001 10 mg harde capsules
EU/1/21/1552/002 25 mg harde capsules
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 17 juni 2021
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
E.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA
TOEKENNING VAN EEN VOORWAARDELIJKE
VERGUNNING MOET WORDEN VOLDAAN
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
AstraZeneca AB
Global External Sourcing (GES)
Astraallén
Gärtunaporten (B674:5)
151 85, Södertälje
Zweden
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2)
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risicobeheersplan (Risk Management Plan, RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
SPECIFIEKE VERPLICHTINGEN WAARAAN NA TOEKENNING VAN EEN
VOORWAARDELIJKE VERGUNNING MOET WORDEN VOLDAAN
Dit is een voorwaardelijke vergunning en overeenkomstig artikel 14-a van Verordening (EG)
nr. 726/2004 moet de vergunninghouder binnen het vastgestelde tijdschema de volgende
verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Uiterste datum
Ter bevestiging van de werkzaamheid en veiligheid van selumetinib voor de
10/05/2022
behandeling van symptomatische, inoperabele plexiforme neurofibromen (PN)
bij pediatrische patiënten met neurofibromatose type 1 (NF1) van 3 jaar of
ouder, zal de aanvrager de resultaten van een langere follow-up van patiënten
uit het onderzoek SPRINT fase II stratum 1 met een cut-offdatum op 31 maart
2021 indienen.
Het klinische onderzoeksrapport zal ingediend worden op:
Ter bevestiging van de werkzaamheid en veiligheid van selumetinib voor de
10/05/2022
behandeling van symptomatische, inoperabele plexiforme neurofibromen (PN)
bij pediatrische patiënten met neurofibromatose type 1 (NF1) van 3 jaar of
ouder, zal de aanvrager de resultaten van een langere follow-up van patiënten
uit het onderzoek SPRINT fase I met een cut-offdatum op 27 februari 2021
indienen.
Het klinische onderzoeksrapport zal ingediend worden op:
Non-interventional post-authorisation safety study (PASS): ter bevestiging van 31/03/2028
de veiligheid van selumetinib op lange termijn voor de behandeling van
symptomatische, inoperabele PN bij pediatrische patiënten met NF1 van 3 jaar
of ouder, zal de aanvrager een non-interventional PASS uitvoeren bij patiënten
met NF1, aan wie tenminste één dosis selumetinib is voorgeschreven en die 3
tot 18 jaar oud zijn ten tijde van de start van de behandeling met selumetinib,
en de resultaten hiervan indienen. Een `nested cohort' van patiënten 8 jaar
oud (en voorafgaand aan het bereiken van Tanner-stadium V [mate van
seksuele volwassenheid]) zal prospectief worden gevolgd.
Het klinische onderzoeksrapport zal ingediend worden op:
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Koselugo 10 mg harde capsules
selumetinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 10 mg selumetinib (als waterstofsulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Capsule, hard
60 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Droogmiddel niet verwijderen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht en licht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1552/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
koselugo 10 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
FLESETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Koselugo 10 mg harde capsules
selumetinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 10 mg selumetinib (als waterstofsulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Capsule, hard
60 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Droogmiddel niet verwijderen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht en licht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1552/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Koselugo 25 mg harde capsules
selumetinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 25 mg selumetinib (als waterstofsulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Capsule, hard
60 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Droogmiddel niet verwijderen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht en licht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1552/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
koselugo 25 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
FLESETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Koselugo 25 mg harde capsules
selumetinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 25 mg selumetinib (zoals waterstofsulfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Capsule, hard
60 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Droogmiddel niet verwijderen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht en licht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Zweden
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1552/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Koselugo, 10 mg, harde capsules
Koselugo, 25 mg, harde capsules
selumetinib
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Koselugo en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Koselugo en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wat is Koselugo en hoe werkt het?
Koselugo bevat de werkzame stof selumetinib.
Selumetinib is een type geneesmiddel dat een MEK-remmer wordt genoemd. Het werkt door het
blokkeren van bepaalde eiwitten die betrokken zijn bij de groei van gezwellen.
Van Koselugo wordt verwacht dat het de gezwellen die langs de zenuwen groeien, genaamd
plexiforme neurofibromen, laat krimpen. Deze gezwellen worden veroorzaakt door een genetische
aandoening genaamd neurofibromatose type 1 (NF1).
Waarvoor wordt Koselugo gebruikt?
Koselugo wordt gebruikt voor de behandeling van kinderen vanaf 3 jaar met plexiforme
neurofibromen die met een operatie niet volledig kunnen worden verwijderd.
Als u vragen heeft over hoe Koselugo werkt of waarom dit geneesmiddel aan u is voorgeschreven,
neem dan contact op met uw arts.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6
U heeft een ernstige leverziekte
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige vóór of tijdens de behandeling met dit
middel:
als u oogproblemen heeft
als u hartproblemen heeft
als u leverproblemen heeft
als u supplementen met vitamine E inneemt
als u de capsule niet in zijn geheel kan doorslikken
Als een van de bovenstaande punten op u van toepassing is (of u weet het niet zeker), neem dan
contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Oogproblemen
Koselugo kan oogproblemen veroorzaken (zie rubriek 4 `Mogelijke bijwerkingen').
Neem
onmiddellijk contact op met uw arts als u wazig ziet of als u andere veranderingen in uw
gezichtsvermogen ervaart tijdens de behandeling. Uw arts moet uw ogen onderzoeken als u nieuwe of
verergerende problemen met uw gezichtsvermogen ervaart tijdens de inname van dit geneesmiddel.
Hartproblemen
Koselugo kan de hoeveelheid bloed die uw hart rondpompt verlagen (zie rubriek 4 `Mogelijke
bijwerkingen'). Uw arts zal vóór en tijdens uw behandeling met Koselugo controleren hoe goed uw
hart werkt.
Leverproblemen
Koselugo kan de hoeveelheid van bepaalde leverenzymen in uw bloed verhogen (zie rubriek 4
`Mogelijke bijwerkingen'). Uw arts zal bloedtests uitvoeren vóór en tijdens de behandeling, om te
controleren hoe goed uw lever werkt.
Extra vitamine E
Koselugo-capsules bevatten vitamine E die het risico op bloeden kunnen verhogen. Dit betekent dat u
het uw arts moet vertellen als u nog andere geneesmiddelen gebruikt die het risico op bloedingen
verhogen, zoals:
acetylsalicylzuur (ook bekend als aspirine) tegen pijn en ontsteking
antistollingsmiddelen (bloedverdunners) zoals warfarine of andere geneesmiddelen ter
voorkoming van bloedstolsels
supplementen die het risico op bloedingen kunnen verhogen, zoals vitamine E
Moeite met slikken van capsules
Neem contact op met uw arts als u denkt dat u problemen heeft met het in zijn geheel doorslikken van
de capsules (zie rubriek 3 `Hoe neemt u Koselugo in?').
Huid-, nagel- en haarproblemen
Koselugo kan huiduitslag, nagelinfectie of dunner worden van het haar of veranderingen in de
haarkleur veroorzaken (zie rubriek 4 `Mogelijke bijwerkingen'). Vertel het uw arts als u last heeft van
een of meer van deze klachten tijdens de behandeling.
Kinderen jonger dan 3 jaar
Geef Koselugo niet aan kinderen jonger dan 3 jaar. Dit is omdat het nog niet is onderzocht in deze
leeftijdsgroep.
Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat
u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker. Dit geldt
Koselugo kan invloed hebben op de manier waarop bepaalde andere geneesmiddelen werken.
Sommige andere geneesmiddelen kunnen ook invloed hebben op de manier waarop Koselugo werkt.
Vertel het uw arts als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt:
claritromycine of erytromycine (gebruikt voor de behandeling van bacteriële infecties)
carbamazepine of fenytoïne (gebruikt voor de behandeling van aanvallen en epilepsie)
digoxine (gebruikt voor de behandeling van hartfalen)
fexofenadine (gebruikt voor de behandeling van symptomen van allergie)
fluconazol of itraconazol (gebruikt voor de behandeling van schimmelinfecties)
ketoconazol (gebruikt voor de behandeling van het syndroom van Cushing)
furosemide (gebruikt voor de behandeling van vochtophoping. Verhoogt de hoeveelheid urine
die u uitplast)
methotrexaat (gebruikt voor de behandeling van sommige soorten kanker, psoriasis of
reumatoïde artritis)
omeprazol (gebruikt voor de behandeling van brandend maagzuur of maagzweer)
rifampicine (gebruikt voor de behandeling van tuberculose [TBC] en sommige andere bacteriële
infecties)
sint-janskruid (Hypericum perforatum), een kruidenmiddel (gebruikt voor de behandeling van
lichte depressie en andere aandoeningen)
ticlopidine (gebruikt om bloedstolsels te voorkomen)
Gebruikt u naast Koselugo een van de hierboven genoemde geneesmiddelen? Vertel dat dan uw arts,
apotheker of verpleegkundige, zelfs als u deze neemt zonder dat ze voorgeschreven zijn.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Drink geen grapefruitsap (pompelmoessap) bij het innemen van Koselugo, omdat dit invloed kan
hebben op de manier waarop het geneesmiddel werkt.
Zwangerschap ­ informatie voor vrouwen
Koselugo wordt afgeraden tijdens de zwangerschap. Het kan schade toebrengen aan een ongeboren
baby.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Uw arts kan u vragen om een
zwangerschapstest te doen voordat u start met de behandeling.
U mag niet zwanger worden terwijl u dit geneesmiddel gebruikt. Als u zwanger kunt worden, moet u
effectieve anticonceptie gebruiken. Zie `Anticonceptie ­ informatie voor vrouwen en mannen'
hieronder.
Als u zwanger wordt tijdens de behandeling, vertel dat dan meteen aan uw arts.
Zwangerschap ­ informatie voor mannen
Als uw partner zwanger wordt terwijl u dit geneesmiddel neemt, neem dan onmiddellijk contact op
met uw arts.
Anticonceptie ­ informatie voor vrouwen en mannen
Als u seksueel actief bent moet u effectieve anticonceptie gebruiken terwijl u dit geneesmiddel neemt,
tot en met minimaal 1 week na de laatste dosis. Het is niet bekend of Koselugo invloed heeft op hoe
goed hormonale anticonceptiva werken. Vertel het uw arts als u een hormonaal anticonceptiemiddel
gebruikt. Mogelijk raadt uw arts aan om daarnaast ook een niet-hormonale methode van anticonceptie
te gebruiken.
Borstvoeding
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Koselugo kan bijwerkingen veroorzaken die van invloed zijn op uw vermogen om te rijden of
machines te bedienen. U mag geen voertuigen besturen of machines bedienen als u moe bent of als u
problemen heeft met uw gezichtsvermogen (zoals wazig zien).
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Hoeveel van dit middel moet u innemen?
Uw arts zal de juiste dosis voor u bepalen op basis van uw lengte en gewicht. Uw arts zal u vertellen
hoeveel capsules Koselugo u moet nemen.
Uw arts kan u een lagere dosis voorschrijven als u problemen heeft met uw lever
(leverfunctiestoornis).
Uw arts kan uw dosis verlagen als u bepaalde bijwerkingen krijgt tijdens het innemen van Koselugo
(zie rubriek 4 `Mogelijke bijwerkingen') of uw arts kan de behandeling tijdelijk of definitief
stopzetten.
Hoe moet u dit middel innemen?
Neem Koselugo tweemaal per dag in, met ongeveer 12 uur ertussen.
Neem de capsules in op een lege maag. Dit betekent:
o
dat u na het eten minstens 2 uur moet wachten met het innemen van Koselugo;
o
dat u na het innemen van Koselugo minstens 1 uur moet wachten voordat u gaat eten.
Slik de capsules in hun geheel door met water.
De capsules niet kauwen, oplossen of openen.
Als u moeite heeft om de capsules in hun geheel door te slikken of denkt dat u hier
moeilijkheden bij zal ondervinden, praat dan met uw arts voordat u start met de behandeling.
Als u misselijk bent
Als u misselijk wordt (u moet overgeven) op enig moment na het innemen van Koselugo, neem dan
geen extra dosis. Neem de volgende dosis op het normale tijdstip.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel Koselugo heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of apotheker.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Wat u moet doen als u een dosis Koselugo bent vergeten, hangt af van hoelang het nog duurt tot uw
volgende dosis.
Als het nog 6 uur of langer duurt tot uw volgende dosis, neem dan de vergeten dosis in. Neem
vervolgens de volgende dosis op het normale tijdstip in;
Als het minder dan 6 uur duurt tot uw volgende dosis, sla dan de vergeten dosis over. Neem
vervolgens de volgende dosis op het normale tijdstip in.
Neem geen dubbele dosis (twee dosissen op hetzelfde tijdstip) om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Koselugo, behalve wanneer uw arts u zegt dat u moet stoppen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Mogelijke ernstige bijwerkingen
Oogproblemen (problemen met zien)
Koselugo kan oogproblemen veroorzaken. Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u wazig ziet
(een vaak voorkomende bijwerking die kan voorkomen bij 1 op de 10 mensen) of andere
veranderingen in uw gezichtsvermogen ervaart tijdens de behandeling. Uw arts kan u vragen om te
stoppen met het innemen van dit geneesmiddel of u naar een specialist doorverwijzen, als u klachten
ervaart zoals:
wazig zien
verlies van gezichtsvermogen
donkere vlekken in uw zicht (troebelingen)
andere veranderingen in uw gezichtsvermogen (zoals verminderd zien)
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een van de bovenstaande ernstige bijwerkingen
opmerkt.
Andere bijwerkingen
Neem contact op met uw arts of apotheker als u last krijgt van een van de volgende bijwerkingen:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
overgeven (braken), zich ziek voelen (misselijkheid)
diarree
ontsteking van de mond (stomatitis)
huid- en nagelproblemen. Tekenen kunnen zijn: droge huid, huiduitslag, roodheid rond de
vingernagels
dunner worden van het haar (alopecia), haarkleurverandering
vermoeidheid, zich zwak voelen of gebrek aan energie
koorts
zwelling van de handen of voeten (perifeer oedeem)
een kleine vermindering in de hoeveelheid bloed die het hart rondpompt (ejectiefractie
verlaagd). Tekenen kunnen zijn: kortademigheid of zwelling van de benen, enkels of voeten
hoge bloeddruk (hypertensie)
verlaagd albumine, een belangrijk levereiwit (te zien in bloedonderzoek)
verlaagd hemoglobine, het eiwit in de rode bloedcellen dat zuurstof vervoert (te zien in
bloedonderzoek)
verhoging van enzymen (te zien in bloedonderzoek) wat wijst op stress in de lever,
beschadiging van de nieren of afbraak van spieren
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
droge mond
zwelling van het gezicht (faciaal oedeem)
kortademigheid (dyspneu)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de fles en de
doos na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C.
Bewaren in de oorspronkelijke fles ter bescherming tegen vocht en licht.
De fles goed gesloten houden.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is selumetinib. Elke harde capsule van Koselugo 10 mg bevat 10 mg
selumetinib (als waterstofsulfaat). Elke harde capsule van Koselugo 25 mg bevat 25 mg selumetinib
(als waterstofsulfaat).
De andere stoffen in Koselugo 10 mg, harde capsules, zijn:
capsulevulling: vitamine E-polyethyleenglycolsuccinaat (D--tocoferyl-
polyethyleenglycolsuccinaat);
capsule-omhulsel: hypromellose (E464), carrageen (E407), kaliumchloride (E508),
titaniumdioxide (E171), carnaubawas (E903);
drukinkt: schellak (standaard, E904), zwart ijzeroxide (E172), propyleenglycol (E1520) en
ammoniumhydroxide (E527).
De andere stoffen in Koselugo 25 mg, harde capsules, zijn:
capsulevulling: vitamine E-polyethyleenglycolsuccinaat (D--tocoferyl-
polyethyleenglycolsuccinaat);
capsule-omhulsel: hypromellose (E464), carrageen (E407), kaliumchloride (E508),
titaniumdioxide (E171), indigokarmijn aluminiumlak (E132), geel ijzeroxide (E172),
carnaubawas (E903), maïszetmeel;
drukinkt: rood ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172), indigokarmijn aluminiumlak (E132),
carnaubawas (E903), schellak (standaard, E904), glycerylmono-oleaat.
Hoe ziet Koselugo eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Koselugo 10 mg, harde capsule, is een witte tot gebroken witte, ondoorzichtige, harde capsule die een
middenband heeft en gemarkeerd is met `SEL 10' in zwarte inkt.
Koselugo 25 mg, harde capsule, is een blauwe, ondoorzichtige, harde capsule die een middenband
heeft en gemarkeerd is met `SEL 25' in zwarte inkt.
Koselugo wordt geleverd in witte plastic flessen, voorzien van een witte (10 mg) of blauwe (25 mg)
kindveilige sluiting met 60 harde capsules en een droogmiddel van silicagel. Haal dit droogmiddel niet
uit de fles en neem het niet in.
Fabrikant
AstraZeneca AB
Global External Sourcing (GES)
Astraallén
Gärtunaporten
SE-151 85 Södertälje
Zweden
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
AstraZeneca S.A./N.V.
UAB AstraZeneca Lietuva
Tel: +32 2 370 48 11
Tel: +370 5 2660550

Luxembourg/Luxemburg
AstraZeneca S.A./N.V.
.: +359 24455000
Tél/Tel: +32 2 370 48 11
Ceská republika
Magyarország
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
AstraZeneca Kft.
Tel: +420 222 807 111
Tel.: +36 1 883 6500
Danmark
Malta
AstraZeneca A/S
Associated Drug Co. Ltd
Tlf: +45 43 66 64 62
Tel: +356 2277 8000
Deutschland
Nederland
AstraZeneca GmbH
AstraZeneca BV
Tel: +49 40 809034100
Tel: +31 79 363 2222
Eesti
Norge
AstraZeneca
AstraZeneca AS
Tel: +372 6549 600
Tlf: +47 21 00 64 00

Österreich
AstraZeneca A.E.
AstraZeneca Österreich GmbH
: +30 210 6871500
Tel: +43 1 711 31 0
España
Polska
Alexion Pharma Spain, S.L.
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel: +34 93 272 30 05
Tel.: +48 22 245 73 00
France
Portugal
Alexion Pharma France SAS
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Tél: +33 1 47 32 36 21
Tel: +351 21 434 61 00
Hrvatska
România
AstraZeneca d.o.o.
AstraZeneca Pharma SRL
Tel: +385 1 4628 000
Tel: +40 21 317 60 41
Slovenija
AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland)
AstraZeneca UK Limited
DAC
Tel: +386 1 51 35 600
Tel: +353 1609 7100
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
AstraZeneca AB, o.z.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 5737 7777
Italia
Suomi/Finland
Alexion Pharma Italy srl
AstraZeneca Oy
Tel: +39 02 7767 9211
Puh/Tel: +358 10 23 010

Sverige
µ
AstraZeneca AB
: +357 22490305
Tel: +46 8 553 26 000
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA AstraZeneca Latvija
AstraZeneca UK Ltd
Tel: +371 67377100
Tel: +44 1582 836 836
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Dit geneesmiddel is voorwaardelijk toegelaten. Dit betekent dat er in de toekomst meer definitieve
gegevens worden verwacht over dit geneesmiddel. Het Europees Geneesmiddelenbureau zal ieder jaar
nieuwe informatie over het geneesmiddel beoordelen. Als dat nodig is, zal deze bijsluiter worden
aangepast.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu