Karvea 300 mg

BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Karvea 75 mg tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 75 mg irbesartan.
Hulpstof met bekend effect: 15,37 mg lactosemonohydraat per tablet.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de
andere kant het nummer 2771.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Karvea is geïndiceerd voor de behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen.
Het is ook geïndiceerd voor de behandeling van nefropathie bij volwassen patiënten met hypertensie
en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubrieken 4.3, 4.4,
4.5 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of
zonder voedsel. Een dosis van éénmaal daags 150 mg Karvea resulteert in een betere controle van de
bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen
met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de
75 jaar.
Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de
dosering Karvea verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden
toegevoegd (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1). In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een
diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Karvea leidt (zie rubriek 4.5).
Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden
gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen
onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.
Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Karvea bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie
is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo
nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5
en 5.1)
Speciale populaties
2
Verminderde nierfunctie
Patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Een lagere aanvangsdosis
(75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
Verminderde leverfunctie
Patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen
klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Oudere patiënten
Hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg,
is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Karvea bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn nog niet
vastgesteld. De beschikbare gegevens worden beschreven in de rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan
geen dosisaanbeveling worden gedaan.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Het gelijktijdig gebruik van Karvea met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd bij
patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m
2
) (zie rubriek 4.5 en
5.1).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan
optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling
met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden
gecorrigeerd voordat met de behandeling van Karvea begonnen wordt.
Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie
naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als
ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem. Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Karvea, kan een dergelijk effect verwacht
worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.
Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Karvea wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies,
wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen. Er is geen
ervaring met de toediening van Karvea bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben
ondergaan.
Hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten
met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als
cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld. Met name bleek dat
deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).
3
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS):
er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-
remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek
4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet
gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
Hyperkaliëmie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Karvea. Dit geldt met name
voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische
nefropathie, en/of hartfalen. Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium
aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Hypoglykemie: Karvea kan hypoglykemie induceren, vooral bij diabetische patiënten. Bij patiënten
behandeld met insuline of antidiabetica moet een geschikte bloedglucosemonitoring overwogen
worden; een dosisaanpassing van insuline of antidiabetica kan vereist zijn wanneer aangewezen (zie
rubriek 4.5).
Lithium: de combinatie van lithium en Karvea wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere
vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of
aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet
reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve
wordt het gebruik van Karvea niet aanbevolen.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit
van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende
nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-
receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie,
oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen (zie rubriek 4.5). Net als bij andere
antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire
aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2-
receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een
donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere
prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens
zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve
anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap,
tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten
onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie
(zie rubriek 4.3 en 4.6).
Pediatrische patiënten: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens
zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe
gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).
4
Hulpstoffen:
Karvea 75 mg tablet bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet
te gebruiken.
Karvea 75 mg tablet bevat natrium. Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet,
dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van
irbesartan vergroten, hoewel Karvea veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals
bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica. Voorafgaande behandeling met
hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met
de behandeling met Karvea begonnen wordt (zie rubriek 4.4).
Aliskiren-bevattende middelen of ACE-remmers: de gegevens uit klinische studies laten zien dat
dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde
gebruik van ACE-remmers, angiotensine II- receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt
gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een
verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel
geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).
Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van
andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig
gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende
zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen
(b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie
rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens
gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden
beschreven voor irbesartan. Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien
gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te
controleren.
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten
gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2
remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect
verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's
leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,
en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De
combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. Patiënten dienen
adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na
aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Repaglinide: irbesartan kan OATP1B1 remmen. In een klinisch onderzoek werd gemeld dat irbesartan
de C
max
en het AUC van repaglinide (substraat van OATP1B1) respectievelijk 1,8 maal en 1,3 maal
verhoogt wanneer het 1 uur vóór repaglinide wordt toegediend. In een ander onderzoek werd geen
relevante farmacokinetische interactie gemeld wanneer de twee geneesmiddelen gelijktijdig werden
toegediend. Daarom kan dosisaanpassing van een antidiabetische behandeling zoals repaglinide nodig
zijn (zie rubriek 4.4).
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de
farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt
5
voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen
significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan
gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door
CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van
irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door
gelijktijdige toediening van irbesartan.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de
zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor
antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie
rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek
naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2-
receptor antagonisten, kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten
die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met
een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de
angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt
vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te
worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester kan
foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en
neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een
echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen
nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Borstvoeding
Doordat er geen informatie beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van Karvea tijdens het geven
van borstvoeding wordt Karvea afgeraden. Tijdens de borstvoeding hebben alternatieve behandelingen
met een beter vastgesteld veiligheidsprofiel de voorkeur, in het bijzonder tijdens het geven van
borstvoeding aan pasgeborenen en prematuren.
Het is niet bekend of irbesartan/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij ratten blijkt dat
irbesartan/metabolieten in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).
Vruchtbaarheid
Irbesartan had geen effect op de vruchtbaarheid van behandelde ratten en hun nakomelingen tot aan de
dosering waarbij de eerste tekenen van toxiciteit bij de ouderdieren optraden (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan invloed
heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van
6
voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid
of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.
4.8
Bijwerkingen
In placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met hypertensie was er over het algemeen geen
verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep
(56,5%). Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam
minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiënten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep
(4,5%). De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen
doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd
orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de
placebogroep.
De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken
waarbij 1965 hypertensieve patiënten irbesartan toegediend kregen. Bij diabetische hypertensieve
patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer
dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (*).
De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van
de volgende conventie:
zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥
1/100, <
1/10); soms (≥
1/1.000, < 1/100); zelden
(≥
1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst.
Bijwerkingen die gemeld zijn tijdens de post-marketing ervaringen staan ook vermeld. Deze
bijwerkingen zijn afgeleid van spontane meldingen.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Niet bekend:
anemie, trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend:
overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk, anafylactische reactie,
anafylactische shock
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Niet bekend:
hyperkaliëmie, hypoglykemie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Niet bekend:
duizeligheid, orthostatische duizeligheid*
vertigo, hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Niet bekend:
Hartaandoeningen
Soms:
tachycardie
tinnitus
7
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Soms:
orthostatische hypotensie*
roodheid (flushing)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Niet bekend:
misselijkheid/braken
diarree, dyspepsie/brandend maagzuur
dysgeusie
Lever- en galaandoeningen
Soms:
Niet bekend:
geelzucht
hepatitis, abnormale leverfuncties
Huid- en onderhuidaandoeningen
Niet bekend:leukocytoclastische vasculitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Niet bekend:
pijn aan de skeletspieren*
gewrichtspijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase
spiegels), spierkrampen
Nier- en urinewegaandoeningen
Niet bekend:
aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiënten. (zie
rubriek 4.4)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
seksuele disfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Soms:
Onderzoeken
Zeer vaak:
Hyperkaliëmie* kwam vaker voor bij diabetespatiënten die behandeld werden met
irbesartan ten opzichte van placebo. Bij hypertensieve diabetespatiënten met
microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l) voor
bij 29,4% van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de
patiënten in de placebogroep. Bij hypertensieve diabetespatiënten met chronische
nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l)
voor bij 46,3% van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten
in de placebogroep.
Belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen
(1,7%) bij met irbesartan behandelde personen. Geen van deze verhogingen werd
in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen.
8
vermoeidheid
pijn op de borst
Vaak:
Bij 1,7% van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie
behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van
haemoglobine* gezien.
Pediatrische patiënten
In een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie,
kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%),
hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%). In de 26 weken open-label periode van deze
studie, waren de meest frequente laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en
verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op
toxiciteit. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en
tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering. Er is geen specifieke informatie
beschikbaar over de behandeling na overdosering met Karvea. De patiënt dient nauwkeurig
geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Opwekken
van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden. Actieve kool kan nuttig zijn bij
de behandeling van overdosering. Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig.
ATC-code: C09C A04
Werkingsmechanisme
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT
1
)-antagonist.
Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT
1
-
receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme van
de angiotensine-2 (AT
1
)-receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-
2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen
worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beïnvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet
het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot
onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Klinische werkzaamheid
Hypertensie
Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag. De bloeddrukdaling is
van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger
dan 300 mg. Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode
9
(d.w.z. 24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg
(systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.
De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect
houdt ten minste 24 uur aan. Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na
24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk. Eénmaal
daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale
dosis verdeeld over twee giften.
Het bloeddrukverlagend effect van Karvea treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-
6 weken na aanvang van de behandeling bereikt. De antihypertensieve effecten houden aan bij
chronisch gebruik. Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de
uitgangswaarde. ‘Re-bound’-hypertensie is niet waargenomen.
De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief. Bij patiënten bij wie
de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag
gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde,
bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).
De werkzaamheid van Karvea wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht. Evenals het geval is bij
andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen
hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op
irbesartanmonotherapie. Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide
(b.v. 12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een
zwarte huidskleur dat bij blanken.
Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.
Pediatrische patiënten
Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg
(medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en
adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de
familie). Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit
variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage
dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis). Er waren geen significant verschillen
zichtbaar tussen de doseringen. De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten
dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was: 3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium
dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis). Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten
opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo. Patiënten behandeld met
placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en
SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld
met irbesartan (zie rubriek 4.2).
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie
De “Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)” toont aan dat irbesartan de progressie van
nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.
IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Karvea,
amlodipine en placebo werden vergeleken. Bij 1715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes,
proteïnurie ≥
900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0–3,0 mg/dl, werden de lange termijn
effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Karvea op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.
Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Karvea, van 2,5 mg
naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd. In alle behandelingsgroepen werden
patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de
vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van ≤
135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde
> 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken. Zestig procent (60%) van de
10
patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan
en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was. Irbesartan verminderde significant het relatieve
risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale
nefropathie of mortaliteit. Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire
renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20%
relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met
amlodipine (p= 0,006)]. Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde
eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve
trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van
serumcreatinine werd waargenomen.
Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde,
serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling. In
de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele
studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de
betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten. Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale
cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale
populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een
afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op
placebo gebaseerde regime. Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij
vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl
hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen. Echter er is geen
duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.
Het onderzoek naar de effecten van “Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met
type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)” toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken
proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt. IRMA 2 is een placebogecontroleerd
dubbelblind/morbiditeitsonderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-
300
mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ≤
1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in
vrouwen). Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Karvea op de progressie tot
klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename
in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid). De vooraf
vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ≤
135/85 mmHg. Indien nodig werden, om de
streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v. ACE-remmers, angiotensine-2-
receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven. Terwijl vergelijkbare
bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met
irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het
eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis
versus placebo (p = 0,0004) demonstreert. Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie
snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen. De
vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie maanden zichtbaar en
hield gedurende de periode van 2 jaar aan. Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag)
trad frequenter op in de Karvea 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een
angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.
ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten
en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of
hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige
11
farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en
angiotensine II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De
studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan
in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,
hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de
placebogroep.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische
beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%. Gelijktijdig voedselgebruik had geen
belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.
Distributie
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire
bloedcomponenten. Het verdelingsvolume is 53-93 liter.
Biotransformatie
Na orale of intraveneuze toediening van
14
C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende
radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan. Irbesartan wordt door
glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet. De belangrijkste circulerende metaboliet is
irbesartanglucuronide (ca. 6%). Onderzoek
in vitro
toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd
wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar
effect.
Lineariteit/non-lineariteit
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot
600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van
doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is
niet bekend. 1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt. De totale
lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min. De
terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. ‘Steady state’-
plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse
doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na
herhaalde éénmaal-daagse toediening. In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets
hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan
bleven ongewijzigd. Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig. De AUC- en C
max
-waarden van
irbesartan waren in ouderen personen (≥
65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter,
de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Voor oudere patiënten is dosisaanpassing
niet nodig.
Eliminatie
12
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden. Zowel na
orale als na IV-toediening van
14
C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de
urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als
onveranderd irbesartan.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een
enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse
dosering van 150 mg gedurende vier weken. Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk
voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder
dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar). De resultaten toonden aan dat C
max
, AUC en
mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met
150 mg irbesartan per dag. Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na
herhaald eenmaal daags doseren.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische
parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse
verwijderd.
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet
belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante
doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan
(≥
250
mg/kg/dag in ratten en ≥
100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode
bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (≥
500 mg/kg/dag)
veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële
nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties);
deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke
leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van
de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ≥
90 mg/kg/dag, in makaken bij doses
10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het
farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de
hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
In onderzoeken bij mannelijke en vrouwelijke ratten werden de vruchtbaarheid en reproductieve
prestaties niet beïnvloed, zelfs niet bij orale doses van irbesartan die toxiciteit bij de ouderdieren
veroorzaakte (van 50 tot 650 mg/kg/dag), waaronder mortalitiet bij de hoogste dosis. Er zijn geen
significante effecten waargenomen op het aantal corpora lutea, innestelingen, of levende foetussen.
Irbesartan beïnvloedde de overleving, ontwikkeling of reproductie van de nakomelingen niet.
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat radioactief gelabelde irbesartan in de foetussen van ratten en
konijnen wordt gevonden. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.
Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-
ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd
abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit,
waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
13
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne cellulose
Carboxymethylcellulosenatrium
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Colloïdaal siliciumdioxide
Voorverstijfseld maïszetmeel
Poloxameer 188.
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren beneden 30°C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Doos met 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doos met 28 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 56 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 98 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 56 x 1 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/049/001-003
EU/1/97/049/010
EU/1/97/049/013
14
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING
VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning: 27 augustus 1997
Datum van laatste hernieuwing: 27 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
Geneesmiddelen Bureau http://www.ema.europa.eu/.
15
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Karvea 150 mg tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 150 mg irbesartan.
Hulpstof met bekend effect: 30,75 mg lactosemonohydraat per tablet.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de
andere kant het nummer 2772.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Karvea is geïndiceerd voor de behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen.
Het is ook geïndiceerd voor de behandeling van nefropathie bij volwassen patiënten met hypertensie
en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubrieken 4.3, 4.4,
4.5 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of
zonder voedsel. Een dosis van éénmaal daags 150 mg Karvea resulteert in een betere controle van de
bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen
met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de
75 jaar.
Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de
dosering Karvea verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden
toegevoegd (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1). In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een
diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Karvea leidt (zie rubriek 4.5).
Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden
gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen
onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.
Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Karvea bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie
is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo
nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5
en 5.1)
Speciale populaties
16
Verminderde nierfunctie
Patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Een lagere aanvangsdosis
(75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
Verminderde leverfunctie
Patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen
klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Oudere patiënten
Hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg,
is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Karvea bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn nog niet
vastgesteld. De beschikbare gegevens worden beschreven in de rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan
geen dosisaanbeveling worden gedaan.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzamestof, of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Het gelijktijdig gebruik van Karvea met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd bij
patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m
2
) (zie rubriek 4.5 en
5.1).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan
optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling
met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden
gecorrigeerd voordat met de behandeling van Karvea begonnen wordt.
Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie
naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als
ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem. Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Karvea, kan een dergelijk effect verwacht
worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.
Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Karvea wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies,
wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen. Er is geen
ervaring met de toediening van Karvea bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben
ondergaan.
Hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten
met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als
17
cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld. Met name bleek dat
deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS):
er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-
remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek
4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet
gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
Hyperkaliëmie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Karvea. Dit geldt met name
voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische
nefropathie, en/of hartfalen. Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium
aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Hypoglykemie: Karvea kan hypoglykemie induceren, vooral bij diabetische patiënten. Bij patiënten
behandeld met insuline of antidiabetica moet een geschikte bloedglucosemonitoring overwogen
worden; een dosisaanpassing van insuline of antidiabetica kan vereist zijn wanneer aangewezen (zie
rubriek 4.5).
Lithium: de combinatie van lithium en Karvea wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere
vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of
aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet
reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve
wordt het gebruik van Karvea niet aanbevolen.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit
van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende
nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-
receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie,
oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen (zie rubriek 4.5). Net als bij andere
antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire
aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2-
receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een
donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere
prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens
zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve
anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap,
tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten
onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie
(zie rubriek 4.3 en 4.6).
18
Pediatrische patiënten: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens
zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe
gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).
Hulpstoffen:
Karvea 150 mg tablet bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet
te gebruiken.
Karvea 150 mg tablet bevat natrium. Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet,
dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van
irbesartan vergroten, hoewel Karvea veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals
bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica. Voorafgaande behandeling met
hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met
de behandeling met Karvea begonnen wordt (zie rubriek 4.4).
Aliskiren-bevattende middelen of ACE-remmers: de gegevens uit klinische studies laten zien dat
dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde
gebruik van ACE-remmers, angiotensine II- receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt
gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een
verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel
geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).
Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van
andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig
gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende
zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen
(b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie
rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens
gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden
beschreven voor irbesartan. Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien
gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te
controleren.
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten
gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2
remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect
verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's
leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,
en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De
combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. Patiënten dienen
adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na
aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Repaglinide: irbesartan kan OATP1B1 remmen. In een klinisch onderzoek werd gemeld dat irbesartan
de C
max
en het AUC van repaglinide (substraat van OATP1B1) respectievelijk 1,8 maal en 1,3 maal
verhoogt wanneer het 1 uur vóór repaglinide wordt toegediend. In een ander onderzoek werd geen
relevante farmacokinetische interactie gemeld wanneer de twee geneesmiddelen gelijktijdig werden
toegediend. Daarom kan dosisaanpassing van een antidiabetische behandeling zoals repaglinide nodig
zijn (zie rubriek 4.4).
19
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de
farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt
voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen
significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan
gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door
CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van
irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door
gelijktijdige toediening van irbesartan.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de
zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor
antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie
rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek
naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2-
receptor antagonisten, kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten
die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met
een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de
angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt
vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te
worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester kan
foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en
neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een
echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen
nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Borstvoeding
Doordat er geen informatie beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van Karvea tijdens het geven
van borstvoeding wordt Karvea afgeraden. Tijdens de borstvoeding hebben alternatieve behandelingen
met een beter vastgesteld veiligheidsprofiel de voorkeur, in het bijzonder tijdens het geven van
borstvoeding aan pasgeborenen en prematuren.
Het is niet bekend of irbesartan/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij ratten blijkt dat
irbesartan/metabolieten in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).
Vruchtbaarheid
Irbesartan had geen effect op de vruchtbaarheid van behandelde ratten en hun nakomelingen tot aan de
dosering waarbij de eerste tekenen van toxiciteit bij de ouderdieren optraden (zie rubriek 5.3).
20
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan invloed
heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van
voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid
of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.
4.8
Bijwerkingen
In placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met hypertensie was er over het algemeen geen
verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep
(56,5%). Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam
minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiënten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep
(4,5%). De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen
doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd
orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de
placebogroep.
De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken
waarbij 1965 hypertensieve patiënten irbesartan toegediend kregen. Bij diabetische hypertensieve
patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer
dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (*).
De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van
de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥
1/100, <
1/10); soms (≥
1/1.000, < 1/100); zelden
(≥
1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst.
Bijwerkingen die gemeld zijn tijdens de post-marketing ervaringen staan ook vermeld. Deze
bijwerkingen zijn afgeleid van spontane meldingen.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Niet bekend:
anemie, trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend:
overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk, anafylactische reactie,
anafylactische shock
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Niet bekend:
hyperkaliëmie, hypoglykemie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Niet bekend:
duizeligheid, orthostatische duizeligheid*
vertigo, hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Niet bekend:
tinnitus
21
Hartaandoeningen
Soms:
tachycardie
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Soms:
orthostatische hypotensie*
roodheid (flushing)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
misselijkheid/braken
Soms:
diarree, dyspepsie/brandend maagzuur
Niet bekend:dysgeusie
Lever- en galaandoeningen
Soms:
Niet bekend:
geelzucht
hepatitis, abnormale leverfuncties
Huid- en onderhuidaandoeningen
Niet bekend:leukocytoclastische vasculitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Niet bekend:
pijn aan de skeletspieren*
gewrichtspijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase
spiegels), spierkrampen
Nier- en urinewegaandoeningen
Niet bekend:
aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiënten. (zie
rubriek 4.4)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
seksuele disfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Soms:
Onderzoeken
Zeer vaak:
Hyperkaliëmie* kwam vaker voor bij diabetespatiënten die behandeld werden met
irbesartan ten opzichte van placebo. Bij hypertensieve diabetespatiënten met
microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l) voor
bij 29,4% van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de
patiënten in de placebogroep. Bij hypertensieve diabetespatiënten met chronische
nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l)
22
vermoeidheid
pijn op de borst
Vaak:
voor bij 46,3% van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten
in de placebogroep.
Belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen
(1,7%) bij met irbesartan behandelde personen. Geen van deze verhogingen werd
in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen.
Bij 1,7% van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie
behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van
haemoglobine* gezien.
Pediatrische patiënten
In een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie,
kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%),
hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%). In de 26 weken open-label periode van deze
studie, waren de meest frequente laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en
verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden vian het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op
toxiciteit. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en
tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering. Er is geen specifieke informatie
beschikbaar over de behandeling na overdosering met Karvea. De patiënt dient nauwkeurig
geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Opwekken
van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden. Actieve kool kan nuttig zijn bij
de behandeling van overdosering. Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig.
ATC-code: C09C A04
Werkingsmechanisme: irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor
(type AT
1
)-antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand
komen via de AT
1
-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het
selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT
1
)-receptoren leidt tot een verhoging van
plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-
aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk
beïnvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat
angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft
geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
23
Klinische werkzaamheid
Hypertensie
Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag. De bloeddrukdaling is
van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger
dan 300 mg. Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode
(d.w.z. 24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg
(systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.
De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect
houdt ten minste 24 uur aan. Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na
24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk. Eénmaal
daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale
dosis verdeeld over twee giften.
Het bloeddrukverlagend effect van Karvea treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-
6 weken na aanvang van de behandeling bereikt. De antihypertensieve effecten houden aan bij
chronisch gebruik. Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de
uitgangswaarde. ‘Re-bound’-hypertensie is niet waargenomen.
De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief. Bij patiënten bij wie
de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag
gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde,
bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).
De werkzaamheid van Karvea wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht. Evenals het geval is bij
andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen
hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op
irbesartanmonotherapie. Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide
(b.v. 12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een
zwarte huidskleur dat bij blanken.
Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.
Pediatrische patiënten
Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg
(medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en
adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de
familie). Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit
variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage
dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis). Er waren geen significant verschillen
zichtbaar tussen de doseringen. De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten
dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was: 3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium
dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis). Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten
opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo. Patiënten behandeld met
placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en
SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld
met irbesartan (zie rubriek 4.2).
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie
De “Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)” toont aan dat irbesartan de progressie van
nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.
IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Karvea,
amlodipine en placebo werden vergeleken. Bij 1715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes,
proteïnurie ≥
900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0–3,0 mg/dl, werden de lange termijn
24
effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Karvea op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.
Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Karvea, van 2,5 mg
naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd. In alle behandelingsgroepen werden
patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de
vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van ≤
135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde
> 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken. Zestig procent (60%) van de
patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan
en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was. Irbesartan verminderde significant het relatieve
risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale
nefropathie of mortaliteit. Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire
renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20%
relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met
amlodipine (p= 0,006)]. Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde
eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve
trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van
serumcreatinine werd waargenomen.
Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde,
serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling. In
de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele
studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de
betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten. Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale
cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale
populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een
afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op
placebo gebaseerde regime. Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij
vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl
hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen. Echter er is geen
duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.
Het onderzoek naar de effecten van “Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met
type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)” toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken
proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt. IRMA 2 is een placebogecontroleerd
dubbelblind/morbiditeitsonderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-
300
mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ≤
1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in
vrouwen). Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Karvea op de progressie tot
klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename
in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid). De vooraf
vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ≤
135/85 mmHg. Indien nodig werden, om de
streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v. ACE-remmers, angiotensine-2-
receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven. Terwijl vergelijkbare
bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met
irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het
eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis
versus placebo (p = 0,0004) demonstreert. Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie
snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen. De
vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie maanden zichtbaar en
hield gedurende de periode van 2 jaar aan. Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag)
trad frequenter op in de Karvea 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een
angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.
25
ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten
en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of
hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige
farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en
angiotensine II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De
studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan
in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,
hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de
placebogroep.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische
beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%. Gelijktijdig voedselgebruik had geen
belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.
Distributie
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire
bloedcomponenten. Het verdelingsvolume is 53-93 liter.
Biotransformatie
Na orale of intraveneuze toediening van
14
C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende
radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan. Irbesartan wordt door
glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet. De belangrijkste circulerende metaboliet is
irbesartanglucuronide (ca. 6%). Onderzoek
in vitro
toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd
wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar
effect.
Lineariteit/non-lineariteit
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot
600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van
doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is
niet bekend. 1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt. De totale
lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min. De
terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. ‘Steady state’-
plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse
doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na
herhaalde éénmaal-daagse toediening. In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets
hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan
26
bleven ongewijzigd. Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig. De AUC- en C
max
-waarden van
irbesartan waren in ouderen personen (≥
65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter,
de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Voor oudere patiënten is dosisaanpassing
niet nodig.
Eliminatie
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden. Zowel na
orale als na IV-toediening van
14
C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de
urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als
onveranderd irbesartan.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een
enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse
dosering van 150 mg gedurende vier weken. Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk
voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder
dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar). De resultaten toonden aan dat C
max
, AUC en
mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met
150 mg irbesartan per dag. Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na
herhaald eenmaal daags doseren.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische
parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse
verwijderd.
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet
belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante
doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan
(≥
250
mg/kg/dag in ratten en ≥
100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode
bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses
(≥
500 mg/kg/dag)
veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële
nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties);
deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke
leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van
de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ≥
90 mg/kg/dag, in makaken bij doses
10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het
farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de
hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
In onderzoeken bij mannelijke en vrouwelijke ratten werden de vruchtbaarheid en reproductieve
prestaties niet beïnvloed, zelfs niet bij orale doses van irbesartan die toxiciteit bij de ouderdieren
veroorzaakte (van 50 tot 650 mg/kg/dag), waaronder mortalitiet bij de hoogste dosis. Er zijn geen
significante effecten waargenomen op het aantal corpora lutea, innestelingen, of levende foetussen.
Irbesartan beïnvloedde de overleving, ontwikkeling of reproductie van de nakomelingen niet.
27
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat radioactief gelabelde irbesartan in de foetussen van ratten en
konijnen wordt gevonden. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.
Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-
ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd
abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit,
waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne cellulose
Carboxymethylcellulosenatrium
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Colloïdaal siliciumdioxide
Voorverstijfseld maïszetmeel
Poloxameer 188.
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren beneden 30°C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Doos met 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doos met 28 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 56 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 98 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 56 x 1 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
28
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/049/004-006
EU/1/97/049/011
EU/1/97/049/014
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING
VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning: 27 augustus 1997
Datum van laatste hernieuwing: 27 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
Geneesmiddelen Bureau http://www.ema.europa.eu/.
29
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Karvea 300 mg tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 300 mg irbesartan.
Hulpstof met bekend effect: 61,50 mg lactosemonohydraat per tablet.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet.
Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de
andere kant het nummer 2773.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Karvea is geïndiceerd voor de behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen.
Het is ook geïndiceerd voor de behandeling van nefropathie bij volwassen patiënten met hypertensie
en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubrieken 4.3, 4.4,
4.5 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of
zonder voedsel. Een dosis van éénmaal daags 150 mg Karvea resulteert in een betere controle van de
bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen
met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de
75 jaar.
Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de
dosering Karvea verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden
toegevoegd (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1). In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een
diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Karvea leidt (zie rubriek 4.5).
Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden
gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen
onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.
Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Karvea bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie
is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo
nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5
en 5.1)
Speciale populaties
30
Verminderde nierfunctie
Patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Een lagere aanvangsdosis
(75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
Verminderde leverfunctie
Patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen
klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Oudere patiënten
Hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg,
is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Karvea bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn nog niet
vastgesteld. De beschikbare gegevens worden beschreven in de rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan
geen dosisaanbeveling worden gedaan.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzamestof, of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Het gelijktijdig gebruik van Karvea met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd bij
patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m
2
) (zie rubriek 4.5 en
5.1).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan
optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling
met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden
gecorrigeerd voordat met de behandeling van Karvea begonnen wordt.
Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie
naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als
ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem. Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Karvea, kan een dergelijk effect verwacht
worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.
Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Karvea wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies,
wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen. Er is geen
ervaring met de toediening van Karvea bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben
ondergaan.
Hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten
met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als
cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld. Met name bleek dat
deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).
31
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS):
er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-
remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek
4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet
gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
Hyperkaliëmie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Karvea. Dit geldt met name
voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische
nefropathie, en/of hartfalen. Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium
aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Hypoglykemie: Karvea kan hypoglykemie induceren, vooral bij diabetische patiënten. Bij patiënten
behandeld met insuline of antidiabetica moet een geschikte bloedglucosemonitoring overwogen
worden; een dosisaanpassing van insuline of antidiabetica kan vereist zijn wanneer aangewezen (zie
rubriek 4.5).
Lithium: de combinatie van lithium en Karvea wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere
vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of
aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet
reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve
wordt het gebruik van Karvea niet aanbevolen.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit
van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende
nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-
receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie,
oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen (zie rubriek 4.5). Net als bij andere
antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire
aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2-
receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een
donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere
prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens
zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve
anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap,
tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten
onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie
(zie rubriek 4.3 en 4.6).
Pediatrische patiënten: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens
zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe
gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).
32
Hulpstoffen:
Karvea 300 mg tablet bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet
te gebruiken.
Karvea 300 mg tablet bevat natrium. Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet,
dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van
irbesartan vergroten, hoewel Karvea veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals
bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica. Voorafgaande behandeling met
hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met
de behandeling met Karvea begonnen wordt (zie rubriek 4.4).
Aliskiren-bevattende middelen of ACE-remmers: de gegevens uit klinische studies laten zien dat
dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde
gebruik van ACE-remmers, angiotensine II- receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt
gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een
verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel
geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).
Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van
andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig
gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende
zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen
(b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie
rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens
gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden
beschreven voor irbesartan. Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien
gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te
controleren.
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten
gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2
remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect
verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's
leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,
en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De
combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. Patiënten dienen
adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na
aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Repaglinide: irbesartan kan OATP1B1 remmen. In een klinisch onderzoek werd gemeld dat irbesartan
de C
max
en het AUC van repaglinide (substraat van OATP1B1) respectievelijk 1,8 maal en 1,3 maal
verhoogt wanneer het 1 uur vóór repaglinide wordt toegediend. In een ander onderzoek werd geen
relevante farmacokinetische interactie gemeld wanneer de twee geneesmiddelen gelijktijdig werden
toegediend. Daarom kan dosisaanpassing van een antidiabetische behandeling zoals repaglinide nodig
zijn (zie rubriek 4.4).
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de
farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt
voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen
33
significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan
gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door
CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van
irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door
gelijktijdige toediening van irbesartan.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de
zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor
antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie
rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek
naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2-
receptor antagonisten, kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten
die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met
een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de
angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt
vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te
worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester kan
foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en
neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een
echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen
nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Borstvoeding
Doordat er geen informatie beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van Karvea tijdens het geven
van borstvoeding wordt Karvea afgeraden. Tijdens de borstvoeding hebben alternatieve behandelingen
met een beter vastgesteld veiligheidsprofiel de voorkeur, in het bijzonder tijdens het geven van
borstvoeding aan pasgeborenen en prematuren.
Het is niet bekend of irbesartan/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij ratten blijkt dat
irbesartan/metabolieten in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).
Vruchtbaarheid
Irbesartan had geen effect op de vruchtbaarheid van behandelde ratten en hun nakomelingen tot aan de
dosering waarbij de eerste tekenen van toxiciteit bij de ouderdieren optraden (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan invloed
heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van
34
voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid
of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.
4.8
Bijwerkingen
In placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met hypertensie was er over het algemeen geen
verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep
(56,5%). Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam
minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiënten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep
(4,5%). De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen
doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd
orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de
placebogroep.
De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken
waarbij 1965 hypertensieve patiënten irbesartan toegediend kregen. Bij diabetische hypertensieve
patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer
dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (*).
De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van
de volgende conventie:
zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥
1/100, <
1/10); soms (≥
1/1.000, < 1/100); zelden
(≥
1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst.
Bijwerkingen die gemeld zijn tijdens de post-marketing ervaringen staan ook vermeld. Deze
bijwerkingen zijn afgeleid van spontane meldingen.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Niet bekend:
anemie, trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend:overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk, anafylactische reactie,
anafylactische shock
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Niet bekend:
hyperkaliëmie, hypoglykemie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Niet bekend:
duizeligheid, orthostatische duizeligheid*
vertigo, hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Niet bekend:
Hartaandoeningen
Soms:
tachycardie
tinnitus
35
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Soms:
orthostatische hypotensie*
roodheid (flushing)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Niet bekend:
misselijkheid/braken
diarree, dyspepsie/brandend maagzuur
dysgeusie
Lever- en galaandoeningen
Soms:
geelzucht
Niet bekend:
hepatitis, abnormale leverfuncties
Huid- en onderhuidaandoeningen
Niet bekend:leukocytoclastische vasculitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Niet bekend:
pijn aan de skeletspieren*
gewrichtspijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase
spiegels), spierkrampen
Nier- en urinewegaandoeningen
Niet bekend:
aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiënten. (zie
rubriek 4.4)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
seksuele disfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Soms:
Onderzoeken
Zeer vaak:
Hyperkaliëmie* kwam vaker voor bij diabetespatiënten die behandeld werden met
irbesartan ten opzichte van placebo. Bij hypertensieve diabetespatiënten met
microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l) voor
bij 29,4% van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de
patiënten in de placebogroep. Bij hypertensieve diabetespatiënten met chronische
nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l)
voor bij 46,3% van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten
in de placebogroep.
Belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen
(1,7%) bij met irbesartan behandelde personen. Geen van deze verhogingen werd
in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen.
36
vermoeidheid
pijn op de borst
Vaak:
Bij 1,7% van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie
behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van
haemoglobine* gezien.
Pediatrische patiënten
In een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie,
kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%),
hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%). In de 26 weken open-label periode van deze
studie, waren de meest frequente laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en
verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden vian het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op
toxiciteit. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en
tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering. Er is geen specifieke informatie
beschikbaar over de behandeling na overdosering met Karvea. De patiënt dient nauwkeurig
geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Opwekken
van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden. Actieve kool kan nuttig zijn bij
de behandeling van overdosering. Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig.
ATC-code: C09C A04
Werkingsmechanisme: irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor
(type AT
1
)-antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand
komen via de AT
1
-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het
selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT
1
)-receptoren leidt tot een verhoging van
plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-
aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk
beïnvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat
angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft
geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Klinische werkzaamheid
Hypertensie
Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag. De bloeddrukdaling is
van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger
dan 300 mg. Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode
(d.w.z. 24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg
(systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.
37
De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect
houdt ten minste 24 uur aan. Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na
24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk. Eénmaal
daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale
dosis verdeeld over twee giften.
Het bloeddrukverlagend effect van Karvea treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-
6 weken na aanvang van de behandeling bereikt. De antihypertensieve effecten houden aan bij
chronisch gebruik. Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de
uitgangswaarde. ‘Re-bound’-hypertensie is niet waargenomen.
De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief. Bij patiënten bij wie
de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag
gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde,
bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).
De werkzaamheid van Karvea wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht. Evenals het geval is bij
andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen
hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op
irbesartanmonotherapie. Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide
(b.v. 12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een
zwarte huidskleur dat bij blanken.
Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.
Pediatrische patiënten
Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg
(medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en
adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de
familie). Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit
variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage
dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis). Er waren geen significant verschillen
zichtbaar tussen de doseringen. De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten
dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was: 3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium
dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis). Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten
opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo. Patiënten behandeld met
placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en
SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld
met irbesartan (zie rubriek 4.2).
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie
De “Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)” toont aan dat irbesartan de progressie van
nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.
IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Karvea,
amlodipine en placebo werden vergeleken. Bij 1715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes,
proteïnurie ≥
900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0–3,0 mg/dl, werden de lange termijn
effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Karvea op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.
Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Karvea, van 2,5 mg
naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd. In alle behandelingsgroepen werden
patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de
vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van ≤
135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde
> 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken. Zestig procent (60%) van de
patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan
en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was. Irbesartan verminderde significant het relatieve
risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale
nefropathie of mortaliteit. Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire
38
renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20%
relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met
amlodipine (p= 0,006)]. Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde
eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve
trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van
serumcreatinine werd waargenomen.
Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde,
serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling. In
de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele
studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de
betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten. Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale
cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale
populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een
afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op
placebo gebaseerde regime. Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij
vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl
hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen. Echter er is geen
duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.
Het onderzoek naar de effecten van “Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met
type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)” toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken
proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt. IRMA 2 is een placebogecontroleerd
dubbelblind/morbiditeitsonderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-
300
mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ≤
1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in
vrouwen). Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Karvea op de progressie tot
klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename
in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid). De vooraf
vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ≤
135/85 mmHg. Indien nodig werden, om de
streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v. ACE-remmers, angiotensine-2-
receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven. Terwijl vergelijkbare
bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met
irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het
eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis
versus placebo (p = 0,0004) demonstreert. Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie
snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen. De
vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie maanden zichtbaar en
hield gedurende de periode van 2 jaar aan. Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag)
trad frequenter op in de Karvea 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een
angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.
ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten
en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of
hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige
farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en
angiotensine II-receptorantagonisten.
39
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De
studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan
in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,
hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de
placebogroep.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische
beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%. Gelijktijdig voedselgebruik had geen
belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.
Distributie
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire
bloedcomponenten. Het verdelingsvolume is 53-93 liter.
Biotransformatie
Na orale of intraveneuze toediening van
14
C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende
radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan. Irbesartan wordt door
glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet. De belangrijkste circulerende metaboliet is
irbesartanglucuronide (ca. 6%). Onderzoek
in vitro
toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd
wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar
effect.
Lineariteit/non-lineariteit
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot
600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van
doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is
niet bekend. 1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt. De totale
lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min. De
terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. ‘Steady state’-
plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse
doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na
herhaalde éénmaal-daagse toediening. In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets
hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan
bleven ongewijzigd. Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig. De AUC- en C
max
-waarden van
irbesartan waren in ouderen personen (≥
65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter,
de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Voor oudere patiënten is dosisaanpassing
niet nodig.
Eliminatie
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden. Zowel na
orale als na IV-toediening van
14
C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de
40
urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als
onveranderd irbesartan.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een
enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse
dosering van 150 mg gedurende vier weken. Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk
voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder
dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar). De resultaten toonden aan dat C
max
, AUC en
mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met
150 mg irbesartan per dag. Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na
herhaald eenmaal daags doseren.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische
parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse
verwijderd.
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet
belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante
doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan
(≥
250 mg/kg/dag in ratten
en ≥
100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode
bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (≥
500 mg/kg/dag)
veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële
nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties);
deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke
leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van
de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ≥
90 mg/kg/dag, in makaken bij doses
10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het
farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de
hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
In onderzoeken bij mannelijke en vrouwelijke ratten werden de vruchtbaarheid en reproductieve
prestaties niet beïnvloed, zelfs niet bij orale doses van irbesartan die toxiciteit bij de ouderdieren
veroorzaakte (van 50 tot 650 mg/kg/dag), waaronder mortalitiet bij de hoogste dosis. Er zijn geen
significante effecten waargenomen op het aantal corpora lutea, innestelingen, of levende foetussen.
Irbesartan beïnvloedde de overleving, ontwikkeling of reproductie van de nakomelingen niet.
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat radioactief gelabelde irbesartan in de foetussen van ratten en
konijnen wordt gevonden. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.
Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-
ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd
abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit,
waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
41
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Microkristallijne cellulose
Carboxymethylcellulosenatrium
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Colloïdaal siliciumdioxide
Voorverstijfseld maïszetmeel
Poloxameer 188.
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren beneden 30°C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Doos met 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doos met 28 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 56 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 98 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 56 x 1 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/049/007-009
EU/1/97/049/012
EU/1/97/049/015
42
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING
VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning: 27 augustus 1997
Datum van laatste hernieuwing: 27 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
Geneesmiddelen Bureau http://www.ema.europa.eu/.
43
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Karvea 75 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg irbesartan.
Hulpstof met bekend effect: 25,50 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de
andere kant het nummer 2871.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Karvea is geïndiceerd voor de behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen.
Het is ook geïndiceerd voor de behandeling van nefropathie bij volwassen patiënten met hypertensie
en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubrieken 4.3, 4.4,
4.5 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of
zonder voedsel. Een dosis van éénmaal daags 150 mg Karvea resulteert in een betere controle van de
bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen
met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de
75 jaar.
Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de
dosering Karvea verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden
toegevoegd (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1). In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een
diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Karvea leidt (zie rubriek 4.5).
Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden
gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen
onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.
Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Karvea bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie
is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo
nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5
en 5.1)
Speciale populaties
44
Verminderde nierfunctie
Patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Een lagere aanvangsdosis
(75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
Verminderde leverfunctie
Patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen
klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Oudere patiënten
Hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg,
is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Karvea bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn nog niet
vastgesteld. De beschikbare gegevens worden beschreven in de rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan
geen dosisaanbeveling worden gedaan.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzamestof, of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Het gelijktijdig gebruik van Karvea met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd bij
patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m
2
) (zie rubriek 4.5 en
5.1).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan
optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling
met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden
gecorrigeerd voordat met de behandeling van Karvea begonnen wordt.
Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie
naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als
ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem. Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Karvea, kan een dergelijk effect verwacht
worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.
Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Karvea wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies,
wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen. Er is geen
ervaring met de toediening van Karvea bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben
ondergaan.
Hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten
met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als
cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld. Met name bleek dat
deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).
45
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS):
er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-
remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek
4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet
gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
Hyperkaliëmie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Karvea. Dit geldt met name
voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische
nefropathie, en/of hartfalen. Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium
aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Hypoglykemie: Karvea kan hypoglykemie induceren, vooral bij diabetische patiënten. Bij patiënten
behandeld met insuline of antidiabetica moet een geschikte bloedglucosemonitoring overwogen
worden; een dosisaanpassing van insuline of antidiabetica kan vereist zijn wanneer aangewezen (zie
rubriek 4.5).
Lithium: de combinatie van lithium en Karvea wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere
vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of
aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet
reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve
wordt het gebruik van Karvea niet aanbevolen.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit
van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende
nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-
receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie,
oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen (zie rubriek 4.5). Net als bij andere
antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire
aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2-
receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een
donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere
prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens
zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve
anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap,
tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten
onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie
(zie rubriek 4.3 en 4.6).
Pediatrische patiënten: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens
zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe
gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).
46
Hulpstoffen:
Karvea 75 mg filmomhulde tablet bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als
galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit
geneesmiddel niet te gebruiken.
Karvea 75 mg filmomhulde tablet bevat natrium. Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium
(23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van
irbesartan vergroten, hoewel Karvea veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals
bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica. Voorafgaande behandeling met
hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met
de behandeling met Karvea begonnen wordt (zie rubriek 4.4).
Aliskiren-bevattende middelen of ACE-remmers: de gegevens uit klinische studies laten zien dat
dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde
gebruik van ACE-remmers, angiotensine II- receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt
gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een
verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel
geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).
Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van
andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig
gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende
zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen
(b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie
rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens
gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden
beschreven voor irbesartan. Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien
gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te
controleren.
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten
gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2
remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect
verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's
leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,
en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De
combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. Patiënten dienen
adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na
aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Repaglinide: irbesartan kan OATP1B1 remmen. In een klinisch onderzoek werd gemeld dat irbesartan
de C
max
en het AUC van repaglinide (substraat van OATP1B1) respectievelijk 1,8 maal en 1,3 maal
verhoogt wanneer het 1 uur vóór repaglinide wordt toegediend. In een ander onderzoek werd geen
relevante farmacokinetische interactie gemeld wanneer de twee geneesmiddelen gelijktijdig werden
toegediend. Daarom kan dosisaanpassing van een antidiabetische behandeling zoals repaglinide nodig
zijn (zie rubriek 4.4).
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de
farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt
47
voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen
significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan
gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door
CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van
irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door
gelijktijdige toediening van irbesartan.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de
zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor
antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie
rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek
naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2-
receptor antagonisten, kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten
die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met
een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de
angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt
vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te
worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester kan
foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en
neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een
echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen
nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Borstvoeding
Doordat er geen informatie beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van Karvea tijdens het geven
van borstvoeding wordt Karvea afgeraden. Tijdens de borstvoeding hebben alternatieve behandelingen
met een beter vastgesteld veiligheidsprofiel de voorkeur, in het bijzonder tijdens het geven van
borstvoeding aan pasgeborenen en prematuren.
Het is niet bekend of irbesartan/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij ratten blijkt dat
irbesartan/metabolieten in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).
Vruchtbaarheid
Irbesartan had geen effect op de vruchtbaarheid van behandelde ratten en hun nakomelingen tot aan de
dosering waarbij de eerste tekenen van toxiciteit bij de ouderdieren optraden (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan invloed
heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van
48
voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid
of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.
4.8
Bijwerkingen
In placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met hypertensie was er over het algemeen geen
verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep
(56,5%). Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam
minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiënten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep
(4,5%). De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen
doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd
orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de
placebogroep.
De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken
waarbij 1965 hypertensieve patiënten irbesartan toegediend kregen. Bij diabetische hypertensieve
patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer
dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (*).
De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van
de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥
1/100, <
1/10); soms (≥
1/1.000, < 1/100); zelden
(≥
1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst.
Bijwerkingen die gemeld zijn tijdens de post-marketing ervaringen staan ook vermeld. Deze
bijwerkingen zijn afgeleid van spontane meldingen.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Niet bekend:
anemie, trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend:
overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk, anafylactische reactie,
anafylactische shock
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Niet bekend:
hyperkaliëmie, hypoglykemie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Niet bekend:
duizeligheid, orthostatische duizeligheid*
vertigo, hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Niet bekend:
Hartaandoeningen
Soms:
tachycardie
tinnitus
49
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Soms:
orthostatische hypotensie*
roodheid (flushing)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Niet bekend:
misselijkheid/braken
diarree, dyspepsie/brandend maagzuur
dysgeusie
Lever- en galaandoeningen
Soms:
Niet bekend:
geelzucht
hepatitis, abnormale leverfuncties
Huid- en onderhuidaandoeningen
Niet bekend:leukocytoclastische vasculitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Niet bekend:
pijn aan de skeletspieren*
gewrichtspijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase
spiegels), spierkrampen
Nier- en urinewegaandoeningen
Niet bekend:
aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiënten. (zie
rubriek 4.4)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
seksuele disfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Soms:
Onderzoeken
Zeer vaak:
Hyperkaliëmie* kwam vaker voor bij diabetespatiënten die behandeld werden met
irbesartan ten opzichte van placebo. Bij hypertensieve diabetespatiënten met
microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l) voor
bij 29,4% van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de
patiënten in de placebogroep. Bij hypertensieve diabetespatiënten met chronische
nierinsufficiëntieen uitgesproken proteïnurie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l)
voor bij 46,3% van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten
in de placebogroep.
belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen
(1,7%) bij met irbesartan behandelde personen. Geen van deze verhogingen werd
in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen. Bij 1,7%
50
vermoeidheid
pijn op de borst
Vaak:
van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie
behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van
haemoglobine* gezien.
Pediatrische patiënten
In een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie,
kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%),
hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%). In de 26 weken open-label periode van deze
studie, waren de meest voorkomende laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en
verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op
toxiciteit. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en
tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering. Er is geen specifieke informatie
beschikbaar over de behandeling na overdosering met Karvea. De patiënt dient nauwkeurig
geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Opwekken
van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden. Actieve kool kan nuttig zijn bij
de behandeling van overdosering. Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig, ATC-code: C09C A04
Werkingsmechanisme: irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor
(type AT
1
)-antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand
komen via de AT
1
-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het
selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT
1
)-receptoren leidt tot een verhoging van
plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-
aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk
beïnvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat
angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft
geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Klinische werkzaamheid
Hypertensie
Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag. De bloeddrukdaling is
van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger
dan 300 mg. Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode
(d.w.z. 24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg
(systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.
51
De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect
houdt ten minste 24 uur aan. Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na
24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk. Eénmaal
daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale
dosis verdeeld over twee giften.
Het bloeddrukverlagend effect van Karvea treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-
6 weken na aanvang van de behandeling bereikt. De antihypertensieve effecten houden aan bij
chronisch gebruik. Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de
uitgangswaarde. ‘Re-bound’-hypertensie is niet waargenomen.
De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief. Bij patiënten bij wie
de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag
gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde,
bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).
De werkzaamheid van Karvea wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht. Evenals het geval is bij
andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen
hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op
irbesartanmonotherapie. Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide
(b.v. 12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een
zwarte huidskleur dat bij blanken.
Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.
Pediatrische patiënten
Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg
(medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en
adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de
familie). Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit
variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage
dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis). Er waren geen significant verschillen
zichtbaar tussen de doseringen. De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten
dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was: 3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium
dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis). Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten
opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo. Patiënten behandeld met
placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en
SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld
met irbesartan (zie rubriek 4.2).
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie
De "Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)" toont aan dat irbesartan de progressie van
nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.
IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Karvea,
amlodipine en placebo werden vergeleken. Bij 1.715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes,
proteïnurie ≥
900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0–3,0 mg/dl, werden de lange termijn
effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Karvea op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.
Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Karvea, van 2,5 mg
naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd. In alle behandelingsgroepen werden
patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de
vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van ≤
135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde
> 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken. Zestig procent (60%) van de
patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan
en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was. Irbesartan verminderde significant het relatieve
risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale
nefropathie of mortaliteit. Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire
52
renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20%
relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met
amlodipine (p= 0,006)]. Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde
eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve
trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van
serumcreatinine werd waargenomen.
Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde,
serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling. In
de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele
studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de
betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten. Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale
cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale
populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een
afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op
placebo gebaseerde regime. Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij
vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl
hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen. Echter er is geen
duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.
Het onderzoek naar de effecten van "Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met
type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken
proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt. IRMA 2 is een placebogecontroleerd
dubbelblind morbiditeits onderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-
300
mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ≤
1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in
vrouwen). Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Karvea op de progressie tot
klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename
in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid). De vooraf
vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ≤
135/85 mmHg. Indien nodig werden, om de
streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v. ACE-remmers, angiotensine-2-
receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven. Terwijl vergelijkbare
bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met
irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het
eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis
versus placebo (p = 0,0004) demonstreert. Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie
snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen. De
vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie maanden zichtbaar en
hield gedurende de periode van 2 jaar aan. Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag)
trad frequenter op in de Karvea 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een
angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.
ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten
en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of
hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige
farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en
angiotensine II-receptorantagonisten.
53
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De
studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan
in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,
hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de
placebogroep.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische
beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%. Gelijktijdig voedselgebruik had geen
belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.
Distributie
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire
bloedcomponenten. Het verdelingsvolume is 53-93 liter.
Biotransformatie
Na orale of intraveneuze toediening van
14
C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende
radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan. Irbesartan wordt door
glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet. De belangrijkste circulerende metaboliet is
irbesartanglucuronide (ca. 6%). Onderzoek
in vitro
toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd
wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar
effect.
Lineariteit/non-lineariteit
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot
600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van
doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is
niet bekend. 1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt. De totale
lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min. De
terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. ‘Steady state’-
plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse
doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na
herhaalde éénmaal-daagse toediening. In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets
hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan
bleven ongewijzigd. Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig. De AUC- en C
max
-waarden van
irbesartan waren in ouderen personen (≥
65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter,
de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Voor oudere patiënten is dosisaanpassing
niet nodig.
Eliminatie
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden. Zowel na
orale als na IV-toediening van
14
C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de
54
urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als
onveranderd irbesartan.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een
enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse
dosering van 150 mg gedurende vier weken. Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk
voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder
dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar). De resultaten toonden aan dat C
max
, AUC en
mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met
150 mg irbesartan per dag. Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na
herhaald eenmaal daags doseren.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische
parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse
verwijderd.
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet
belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige
leverfunctiestoornissen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante
doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan
(≥
250 mg/kg/dag in ratten en
100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode
bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (≥
500 mg/kg/dag)
veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële
nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties);
deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke
leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van
de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ≥
90 mg/kg/dag, in makaken bij doses
10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het
farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de
hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
In onderzoeken bij mannelijke en vrouwelijke ratten werden de vruchtbaarheid en reproductieve
prestaties niet beïnvloed, zelfs niet bij orale doses van irbesartan die toxiciteit bij de ouderdieren
veroorzaakte (van 50 tot 650 mg/kg/dag), waaronder mortalitiet bij de hoogste dosis. Er zijn geen
significante effecten waargenomen op het aantal corpora lutea, innestelingen, of levende foetussen.
Irbesartan beïnvloedde de overleving, ontwikkeling of reproductie van de nakomelingen niet.
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat radioactief gelabelde irbesartan in de foetussen van ratten en
konijnen wordt gevonden. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.
Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-
ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd
abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit,
waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
55
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose
Carboxymethylcellulosenatrium
Hypromellose
Siliciumdioxide
Magnesiumstearaat.
Filmomhulling:
Lactosemonohydraat
Hypromellose
Titaniumdioxide (E171)
Macrogol 3000
Cera carnauba.
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren beneden 30°C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Doos met 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doos met 28 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 56 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 84 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 90 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 98 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 56 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde
eenheidsblisterverpakking.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
56
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/049/016-020
EU/1/97/049/031
EU/1/97/049/034
EU/1/97/049/037
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING
VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning: 27 augustus 1997
Datum van laatste hernieuwing: 27 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
Geneesmiddelen Bureau http://www.ema.europa.eu/.
57
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Karvea 150 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg irbesartan.
Hulpstof met bekend effect: 51,00 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de
andere kant het nummer 2872.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Karvea is geïndiceerd voor de behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen.
Het is ook geïndiceerd voor de behandeling van nefropathie bij volwassen patiënten met hypertensie
en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubrieken 4.3, 4.4,
4.5 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of
zonder voedsel. Een dosis van éénmaal daags 150 mg Karvea resulteert in een betere controle van de
bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen
met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de
75 jaar.
Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de
dosering Karvea verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden
toegevoegd (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1). In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een
diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Karvea leidt (zie rubriek 4.5).
Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden
gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen
onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.
Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Karvea bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie
is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo
nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5
en 5.1)
Speciale populaties
58
Verminderde nierfunctie
Patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Een lagere aanvangsdosis
(75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
Verminderde leverfunctie
Patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen
klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Oudere patiënten
Hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg,
is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Karvea bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn nog niet
vastgesteld. De beschikbare gegevens worden beschreven in de rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan
geen dosisaanbeveling worden gedaan.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzamestof, of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Het gelijktijdig gebruik van Karvea met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd bij
patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m
2
) (zie rubriek 4.5 en
5.1).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan
optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling
met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden
gecorrigeerd voordat met de behandeling van Karvea begonnen wordt.
Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie
naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als
ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem. Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Karvea, kan een dergelijk effect verwacht
worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.
Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Karvea wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies,
wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen. Er is geen
ervaring met de toediening van Karvea bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben
ondergaan.
Hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten
met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als
cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld. Met name bleek dat
deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).
59
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS):
er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-
remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek
4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet
gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
Hyperkaliëmie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Karvea. Dit geldt met name
voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische
nefropathie, en/of hartfalen. Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium
aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Hypoglykemie: Karvea kan hypoglykemie induceren, vooral bij diabetische patiënten. Bij patiënten
behandeld met insuline of antidiabetica moet een geschikte bloedglucosemonitoring overwogen
worden; een dosisaanpassing van insuline of antidiabetica kan vereist zijn wanneer aangewezen (zie
rubriek 4.5).
Lithium: de combinatie van lithium en Karvea wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere
vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of
aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet
reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve
wordt het gebruik van Karvea niet aanbevolen.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit
van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende
nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-
receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie,
oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen (zie rubriek 4.5). Net als bij andere
antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire
aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2-
receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een
donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere
prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens
zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve
anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap,
tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten
onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie
(zie rubriek 4.3 en 4.6).
Pediatrische patiënten: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens
zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe
gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).
60
Hulpstoffen:
Karvea 150 mg filmomhulde tablet bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als
galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit
geneesmiddel niet te gebruiken.
Karvea 150 mg filmomhulde tablet bevat natrium. Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium
(23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van
irbesartan vergroten, hoewel Karvea veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals
bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica. Voorafgaande behandeling met
hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met
de behandeling met Karvea begonnen wordt (zie rubriek 4.4).
Aliskiren-bevattende middelen of ACE-remmers: de gegevens uit klinische studies laten zien dat
dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde
gebruik van ACE-remmers, angiotensine II- receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt
gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een
verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel
geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).
Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van
andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig
gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende
zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen
(b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie
rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens
gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden
beschreven voor irbesartan. Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien
gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te
controleren.
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten
gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2
remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect
verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's
leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,
en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De
combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. Patiënten dienen
adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na
aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Repaglinide: irbesartan kan OATP1B1 remmen. In een klinisch onderzoek werd gemeld dat irbesartan
de C
max
en het AUC van repaglinide (substraat van OATP1B1) respectievelijk 1,8 maal en 1,3 maal
verhoogt wanneer het 1 uur vóór repaglinide wordt toegediend. In een ander onderzoek werd geen
relevante farmacokinetische interactie gemeld wanneer de twee geneesmiddelen gelijktijdig werden
toegediend. Daarom kan dosisaanpassing van een antidiabetische behandeling zoals repaglinide nodig
zijn (zie rubriek 4.4).
61
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de
farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt
voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen
significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan
gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door
CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van
irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door
gelijktijdige toediening van irbesartan.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de
zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor
antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie
rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek
naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2-
receptor antagonisten, kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten
die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met
een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de
angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt
vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te
worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester kan
foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en
neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een
echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen
nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Borstvoeding
Doordat er geen informatie beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van Karvea tijdens het geven
van borstvoeding wordt Karvea afgeraden. Tijdens de borstvoeding hebben alternatieve behandelingen
met een beter vastgesteld veiligheidsprofiel de voorkeur, in het bijzonder tijdens het geven van
borstvoeding aan pasgeborenen en prematuren.
Het is niet bekend of irbesartan/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij ratten blijkt dat
irbesartan/metabolieten in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).
Vruchtbaarheid
Irbesartan had geen effect op de vruchtbaarheid van behandelde ratten en hun nakomelingen tot aan de
dosering waarbij de eerste tekenen van toxiciteit bij de ouderdieren optraden (zie rubriek 5.3).
62
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan invloed
heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van
voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid
of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.
4.8
Bijwerkingen
In placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met hypertensie was er over het algemeen geen
verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep
(56,5%). Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam
minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiënten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep
(4,5%). De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen
doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd
orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de
placebogroep.
De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken
waarbij 1965 hypertensieve patiënten irbesartan toegediend kregen. Bij diabetische hypertensieve
patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer
dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (*).
De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van
de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥
1/100, <
1/10); soms (≥
1/1.000, < 1/100); zelden
(≥
1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst.
Bijwerkingen die gemeld zijn tijdens de post-marketing ervaringen staan ook vermeld. Deze
bijwerkingen zijn afgeleid van spontane meldingen.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Niet bekend:
anemie, trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend:
overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk, anafylactische reactie,
anafylactische shock
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Niet bekend:
hyperkaliëmie, hypoglykemie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Niet bekend:
duizeligheid, orthostatische duizeligheid*
vertigo, hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Niet bekend:
tinnitus
63
Hartaandoeningen
Soms:
tachycardie
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Soms:
orthostatische hypotensie*
roodheid (flushing)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Niet bekend:
misselijkheid/braken
diarree, dyspepsie/brandend maagzuur
dysgeusie
Lever- en galaandoeningen
Soms:
Niet bekend:
geelzucht
hepatitis, abnormale leverfuncties
Huid- en onderhuidaandoeningen
Niet bekend:leukocytoclastische vasculitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Niet bekend:
pijn aan de skeletspieren*
gewrichtspijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase
spiegels), spierkrampen
Nier- en urinewegaandoeningen
Niet bekend:
aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiënten. (zie
rubriek 4.4)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
seksuele disfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Soms:
Onderzoeken
Zeer vaak:
Hyperkaliëmie* kwam vaker voor bij diabetespatiënten die behandeld werden met
irbesartan ten opzichte van placebo. Bij hypertensieve diabetespatiënten met
microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l) voor
bij 29,4% van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de
patiënten in de placebogroep. Bij hypertensieve diabetespatiënten met chronische
nierinsufficiëntieen uitgesproken proteïnurie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l)
64
vermoeidheid
pijn op de borst
Vaak:
voor bij 46,3% van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten
in de placebogroep.
belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen
(1,7%) bij met irbesartan behandelde personen. Geen van deze verhogingen werd
in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen. Bij 1,7%
van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie
behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van
haemoglobine* gezien.
Pediatrische patiënten
In een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie,
kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%),
hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%). In de 26 weken open-label periode van deze
studie, waren de meest voorkomende laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en
verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op
toxiciteit. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en
tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering. Er is geen specifieke informatie
beschikbaar over de behandeling na overdosering met Karvea. De patiënt dient nauwkeurig
geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Opwekken
van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden. Actieve kool kan nuttig zijn bij
de behandeling van overdosering. Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig.
ATC-code: C09C A04
Werkingsmechanisme: irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor
(type AT
1
)-antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand
komen via de AT
1
-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het
selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT
1
)-receptoren leidt tot een verhoging van
plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-
aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk
beïnvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat
angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft
geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
65
Klinische werkzaamheid
Hypertensie
Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag. De bloeddrukdaling is
van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger
dan 300 mg. Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode
(d.w.z. 24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg
(systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.
De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect
houdt ten minste 24 uur aan. Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na
24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk. Eénmaal
daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale
dosis verdeeld over twee giften.
Het bloeddrukverlagend effect van Karvea treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-
6 weken na aanvang van de behandeling bereikt. De antihypertensieve effecten houden aan bij
chronisch gebruik. Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de
uitgangswaarde. ‘Re-bound’-hypertensie is niet waargenomen.
De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief. Bij patiënten bij wie
de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag
gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde,
bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).
De werkzaamheid van Karvea wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht. Evenals het geval is bij
andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen
hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op
irbesartanmonotherapie. Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide
(b.v. 12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een
zwarte huidskleur dat bij blanken.
Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.
Pediatrische patiënten
Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg
(medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en
adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de
familie). Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit
variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage
dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis). Er waren geen significant verschillen
zichtbaar tussen de doseringen. De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten
dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was: 3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium
dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis). Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten
opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo. Patiënten behandeld met
placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en
SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld
met irbesartan (zie rubriek 4.2).
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie
De "Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)" toont aan dat irbesartan de progressie van
nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.
IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Karvea,
amlodipine en placebo werden vergeleken. Bij 1.715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes,
proteïnurie ≥
900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0–3,0 mg/dl, werden de lange termijn
66
effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Karvea op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.
Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Karvea, van 2,5 mg
naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd. In alle behandelingsgroepen werden
patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de
vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van ≤
135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde
> 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken. Zestig procent (60%) van de
patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan
en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was. Irbesartan verminderde significant het relatieve
risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale
nefropathie of mortaliteit. Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire
renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20%
relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met
amlodipine (p= 0,006)]. Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde
eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve
trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van
serumcreatinine werd waargenomen.
Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde,
serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling. In
de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele
studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de
betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten. Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale
cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale
populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een
afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op
placebo gebaseerde regime. Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij
vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl
hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen. Echter er is geen
duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.
Het onderzoek naar de effecten van "Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met
type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken
proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt. IRMA 2 is een placebogecontroleerd
dubbelblind morbiditeits onderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-
300
mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ≤
1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in
vrouwen). Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Karvea op de progressie tot
klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename
in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid). De vooraf
vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ≤
135/85 mmHg. Indien nodig werden, om de
streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v. ACE-remmers, angiotensine-2-
receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven. Terwijl vergelijkbare
bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met
irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het
eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis
versus placebo (p = 0,0004) demonstreert. Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie
snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen. De
vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie maanden zichtbaar en
hield gedurende de periode van 2 jaar aan. Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag)
trad frequenter op in de Karvea 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een
angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.
67
ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten
en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of
hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige
farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en
angiotensine II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De
studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan
in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,
hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de
placebogroep.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische
beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%. Gelijktijdig voedselgebruik had geen
belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.
Distributie
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire
bloedcomponenten. Het verdelingsvolume is 53-93 liter.
Biotransformatie
Na orale of intraveneuze toediening van
14
C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende
radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan. Irbesartan wordt door
glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet. De belangrijkste circulerende metaboliet is
irbesartanglucuronide (ca. 6%). Onderzoek
in vitro
toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd
wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar
effect.
Lineariteit/non-lineariteit
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot
600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van
doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is
niet bekend. 1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt. De totale
lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min. De
terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. ‘Steady state’-
plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse
doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na
herhaalde éénmaal-daagse toediening. In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets
hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan
bleven ongewijzigd. Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig. De AUC- en C
max
-waarden van
68
irbesartan waren in ouderen personen (≥
65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter,
de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Voor oudere patiënten is dosisaanpassing
niet nodig.
Eliminatie
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden. Zowel na
orale als na IV-toediening van
14
C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de
urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als
onveranderd irbesartan.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een
enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse
dosering van 150 mg gedurende vier weken. Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk
voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder
dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar). De resultaten toonden aan dat C
max
, AUC en
mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met
150 mg irbesartan per dag. Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na
herhaald eenmaal daags doseren.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische
parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse
verwijderd.
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet
belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige
leverfunctiestoornissen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante
doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan
(≥
250
mg/kg/dag in ratten en ≥
100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode
bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses
(≥
500 mg/kg/dag)
veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële
nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties);
deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke
leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van
de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ≥
90 mg/kg/dag, in makaken bij doses
10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het
farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de
hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
In onderzoeken bij mannelijke en vrouwelijke ratten werden de vruchtbaarheid en reproductieve
prestaties niet beïnvloed, zelfs niet bij orale doses van irbesartan die toxiciteit bij de ouderdieren
veroorzaakte (van 50 tot 650 mg/kg/dag), waaronder mortalitiet bij de hoogste dosis. Er zijn geen
significante effecten waargenomen op het aantal corpora lutea, innestelingen, of levende foetussen.
Irbesartan beïnvloedde de overleving, ontwikkeling of reproductie van de nakomelingen niet.
69
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat radioactief gelabelde irbesartan in de foetussen van ratten en
konijnen wordt gevonden. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.
Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-
ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd
abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit,
waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose
Carboxymethylcellulosenatrium
Hypromellose
Siliciumdioxide
Magnesiumstearaat.
Filmomhulling:
Lactosemonohydraat
Hypromellose
Titaniumdioxide (E171)
Macrogol 3000
Cera carnauba.
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren beneden 30°C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Doos met 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doos met 28 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 56 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 84 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 90 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 98 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 56 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde
eenheidsblisterverpakking.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
70
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/049/021-025
EU/1/97/049/032
EU/1/97/049/035
EU/1/97/049/038
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING
VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning: 27 augustus 1997
Datum van laatste hernieuwing: 27 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
Geneesmiddelen Bureau http://www.ema.europa.eu/.
71
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Karvea 300 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg irbesartan.
Hulpstof met bekend effect: 102,00 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de
andere kant het nummer 2873.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Karvea is geïndiceerd voor de behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen.
Het is ook geïndiceerd voor de behandeling van nefropathie bij volwassen patiënten met hypertensie
en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubrieken 4.3, 4.4,
4.5 en 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dosering
De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of
zonder voedsel. Een dosis van éénmaal daags 150 mg Karvea resulteert in een betere controle van de
bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen
met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de
75 jaar.
Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de
dosering Karvea verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden
toegevoegd (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1). In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een
diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Karvea leidt (zie rubriek 4.5).
Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden
gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen
onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.
Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Karvea bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie
is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo
nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5
en 5.1)
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie
72
Patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Een lagere aanvangsdosis
(75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
Verminderde leverfunctie
Patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen
klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Oudere patiënten
Hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg,
is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Karvea bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn nog niet
vastgesteld. De beschikbare gegevens worden beschreven in de rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan
geen dosisaanbeveling worden gedaan.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzamestof, of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Het gelijktijdig gebruik van Karvea met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd bij
patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m
2
) (zie rubriek 4.5 en
5.1).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan
optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling
met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden
gecorrigeerd voordat met de behandeling van Karvea begonnen wordt.
Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie
naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als
ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem. Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Karvea, kan een dergelijk effect verwacht
worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.
Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Karvea wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies,
wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen. Er is geen
ervaring met de toediening van Karvea bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben
ondergaan.
Hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten
met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als
cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld. Met name bleek dat
deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).
73
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS):
er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-
remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek
4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet
gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
Hyperkaliëmie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Karvea. Dit geldt met name
voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische
nefropathie, en/of hartfalen. Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium
aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Hypoglykemie: Karvea kan hypoglykemie induceren, vooral bij diabetische patiënten. Bij patiënten
behandeld met insuline of antidiabetica moet een geschikte bloedglucosemonitoring overwogen
worden; een dosisaanpassing van insuline of antidiabetica kan vereist zijn wanneer aangewezen (zie
rubriek 4.5).
Lithium: de combinatie van lithium en Karvea wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere
vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of
aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet
reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve
wordt het gebruik van Karvea niet aanbevolen.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit
van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende
nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-
receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie,
oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen (zie rubriek 4.5. Net als bij andere
antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire
aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2-
receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een
donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere
prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens
zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve
anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap,
tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten
onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie
(zie rubriek 4.3 en 4.6).
Pediatrische patiënten: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens
zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe
gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).
Hulpstoffen:
74
Karvea 300 mg filmomhulde tablet bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als
galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit
geneesmiddel niet te gebruiken.
Karvea 300 mg filmomhulde tablet natrium. Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per
tablet, dat wil zeggen dat het in wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van
irbesartan vergroten, hoewel Karvea veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals
bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica. Voorafgaande behandeling met
hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met
de behandeling met Karvea begonnen wordt (zie rubriek 4.4).
Aliskiren-bevattende middelen of ACE-remmers: de gegevens uit klinische studies laten zien dat
dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde
gebruik van ACE-remmers, angiotensine II- receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt
gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een
verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel
geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).
Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van
andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig
gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende
zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen
(b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie
rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens
gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden
beschreven voor irbesartan. Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien
gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te
controleren.
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten
gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2
remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect
verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's
leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,
en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De
combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. Patiënten dienen
adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na
aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Repaglinide: irbesartan kan OATP1B1 remmen. In een klinisch onderzoek werd gemeld dat irbesartan
de C
max
en het AUC van repaglinide (substraat van OATP1B1) respectievelijk 1,8 maal en 1,3 maal
verhoogt wanneer het 1 uur vóór repaglinide wordt toegediend. In een ander onderzoek werd geen
relevante farmacokinetische interactie gemeld wanneer de twee geneesmiddelen gelijktijdig werden
toegediend. Daarom kan dosisaanpassing van een antidiabetische behandeling zoals repaglinide nodig
zijn (zie rubriek 4.4).
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de
farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt
voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen
significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan
75
gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door
CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van
irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door
gelijktijdige toediening van irbesartan.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de
zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor
antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie
rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek
naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2-
receptor antagonisten, kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten
die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met
een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de
angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt
vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te
worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester kan
foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en
neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een
echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen
nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Borstvoeding
Doordat er geen informatie beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van Karvea tijdens het geven
van borstvoeding wordt Karvea afgeraden. Tijdens de borstvoeding hebben alternatieve behandelingen
met een beter vastgesteld veiligheidsprofiel de voorkeur, in het bijzonder tijdens het geven van
borstvoeding aan pasgeborenen en prematuren.
Het is niet bekend of irbesartan/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij ratten blijkt dat
irbesartan/metabolieten in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).
Vruchtbaarheid
Irbesartan had geen effect op de vruchtbaarheid van behandelde ratten en hun nakomelingen tot aan de
dosering waarbij de eerste tekenen van toxiciteit bij de ouderdieren optraden (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan invloed
heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van
voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid
of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.
76
4.8
Bijwerkingen
In placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met hypertensie was er over het algemeen geen
verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep
(56,5%). Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam
minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiënten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep
(4,5%). De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen
doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd
orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de
placebogroep.
De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken
waarbij 1965 hypertensieve patiënten irbesartan toegediend kregen. Bij diabetische hypertensieve
patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer
dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (*).
De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van
de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥
1/100, <
1/10); soms (≥
1/1.000, < 1/100); zelden
(≥
1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst.
Bijwerkingen die gemeld zijn tijdens de post-marketing ervaringen staan ook vermeld. Deze
bijwerkingen zijn afgeleid van spontane meldingen.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Niet bekend:
anemie, trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend:
overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk, anafylactische reactie,
anafylactische shock
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Niet bekend:
hyperkaliëmie, hypoglykemie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
Niet bekend:
duizeligheid, orthostatische duizeligheid*
vertigo, hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Niet bekend:
Hartaandoeningen
Soms:
tachycardie
tinnitus
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Soms:
orthostatische hypotensie*
roodheid (flushing)
77
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
Soms:
Niet bekend:
misselijkheid/braken
diarree, dyspepsie/brandend maagzuur
dysgeusie
Lever- en galaandoeningen
Soms:
Niet bekend:
geelzucht
hepatitis, abnormale leverfuncties
Huid- en onderhuidaandoeningen
Niet bekend:leukocytoclastische vasculitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
Niet bekend:
pijn aan de skeletspieren*
gewrichtspijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase
spiegels), spierkrampen
Nier- en urinewegaandoeningen
Niet bekend:
aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiënten. (zie
rubriek 4.4)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
seksuele disfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
Soms:
Onderzoeken
Zeer vaak:
Hyperkaliëmie* kwam vaker voor bij diabetespatiënten die behandeld werden met
irbesartan ten opzichte van placebo. Bij hypertensieve diabetespatiënten met
microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l) voor
bij 29,4% van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de
patiënten in de placebogroep. Bij hypertensieve diabetespatiënten met chronische
nierinsufficiëntieen uitgesproken proteïnurie kwam hyperkaliëmie (≥ 5,5 mEq/l)
voor bij 46,3% van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten
in de placebogroep.
belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen
(1,7%) bij met irbesartan behandelde personen. Geen van deze verhogingen werd
in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen. Bij 1,7%
van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie
behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van
haemoglobine* gezien.
78
vermoeidheid
pijn op de borst
Vaak:
Pediatrische patiënten
In een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie,
kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%),
hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%). In de 26 weken open-label periode van deze
studie, waren de meest voorkomende laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en
verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op
toxiciteit. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en
tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering. Er is geen specifieke informatie
beschikbaar over de behandeling na overdosering met Karvea. De patiënt dient nauwkeurig
geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Opwekken
van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden. Actieve kool kan nuttig zijn bij
de behandeling van overdosering. Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig, ATC-code: C09C A04
Werkingsmechanisme: irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor
(type AT
1
)-antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand
komen via de AT
1
-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het
selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT
1
)-receptoren leidt tot een verhoging van
plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-
aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk
beïnvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat
angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft
geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Klinische werkzaamheid
Hypertensie
Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag. De bloeddrukdaling is
van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger
dan 300 mg. Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode
(d.w.z. 24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg
(systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.
De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect
houdt ten minste 24 uur aan. Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na
24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk. Eénmaal
daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale
dosis verdeeld over twee giften.
79
Het bloeddrukverlagend effect van Karvea treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-
6 weken na aanvang van de behandeling bereikt. De antihypertensieve effecten houden aan bij
chronisch gebruik. Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de
uitgangswaarde. ‘Re-bound’-hypertensie is niet waargenomen.
De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief. Bij patiënten bij wie
de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag
gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde,
bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).
De werkzaamheid van Karvea wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht. Evenals het geval is bij
andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen
hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op
irbesartanmonotherapie. Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide
(b.v. 12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een
zwarte huidskleur dat bij blanken.
Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.
Pediatrische patiënten
Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg
(medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en
adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de
familie). Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit
variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage
dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis). Er waren geen significant verschillen
zichtbaar tussen de doseringen. De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten
dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was: 3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium
dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis). Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten
opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo. Patiënten behandeld met
placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en
SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld
met irbesartan (zie rubriek 4.2).
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie
De "Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)" toont aan dat irbesartan de progressie van
nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.
IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Karvea,
amlodipine en placebo werden vergeleken. Bij 1.715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes,
proteïnurie ≥
900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0–3,0 mg/dl, werden de lange termijn
effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Karvea op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.
Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Karvea, van 2,5 mg
naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd. In alle behandelingsgroepen werden
patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de
vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van ≤
135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde
> 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken. Zestig procent (60%) van de
patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan
en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was. Irbesartan verminderde significant het relatieve
risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale
nefropathie of mortaliteit. Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire
renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20%
relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met
amlodipine (p= 0,006)]. Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde
eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve
80
trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van
serumcreatinine werd waargenomen.
Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde,
serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling. In
de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele
studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de
betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten. Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale
cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale
populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een
afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op
placebo gebaseerde regime. Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij
vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl
hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen. Echter er is geen
duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.
Het onderzoek naar de effecten van "Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met
type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken
proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt. IRMA 2 is een placebogecontroleerd
dubbelblind morbiditeits onderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-
300
mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine ≤
1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in
vrouwen). Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Karvea op de progressie tot
klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename
in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid). De vooraf
vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was ≤
135/85 mmHg. Indien nodig werden, om de
streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v. ACE-remmers, angiotensine-2-
receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven. Terwijl vergelijkbare
bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met
irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het
eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis
versus placebo (p = 0,0004) demonstreert. Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie
snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen. De
vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie maanden zichtbaar en
hield gedurende de periode van 2 jaar aan. Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag)
trad frequenter op in de Karvea 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een
angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.
ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten
en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of
hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige
farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en
angiotensine II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken
81
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De
studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan
in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,
hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de
placebogroep.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische
beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%. Gelijktijdig voedselgebruik had geen
belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.
Distributie
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire
bloedcomponenten. Het verdelingsvolume is 53-93 liter.
Biotransformatie
Na orale of intraveneuze toediening van
14
C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende
radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan. Irbesartan wordt door
glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet. De belangrijkste circulerende metaboliet is
irbesartanglucuronide (ca. 6%). Onderzoek
in vitro
toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd
wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar
effect.
Lineariteit/non-lineariteit
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot
600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van
doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is
niet bekend. 1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt. De totale
lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min. De
terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. ‘Steady state’-
plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse
doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na
herhaalde éénmaal-daagse toediening. In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets
hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan
bleven ongewijzigd. Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig. De AUC- en C
max
-waarden van
irbesartan waren in ouderen personen (≥
65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter,
de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Voor oudere patiënten is dosisaanpassing
niet nodig.
Eliminatie
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden. Zowel na
orale als na IV-toediening van
14
C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de
urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als
onveranderd irbesartan.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een
enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse
82
dosering van 150 mg gedurende vier weken. Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk
voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder
dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar). De resultaten toonden aan dat C
max
, AUC en
mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met
150 mg irbesartan per dag. Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na
herhaald eenmaal daags doseren.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische
parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse
verwijderd.
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet
belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige
leverfunctiestoornissen.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante
doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan
(≥
250
mg/kg/dag in ratten en ≥
100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode
bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses (≥
500 mg/kg/dag)
veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële
nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties);
deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke
leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van
de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses ≥
90 mg/kg/dag, in makaken bij doses
10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het
farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de
hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
In onderzoeken bij mannelijke en vrouwelijke ratten werden de vruchtbaarheid en reproductieve
prestaties niet beïnvloed, zelfs niet bij orale doses van irbesartan die toxiciteit bij de ouderdieren
veroorzaakte (van 50 tot 650 mg/kg/dag), waaronder mortalitiet bij de hoogste dosis. Er zijn geen
significante effecten waargenomen op het aantal corpora lutea, innestelingen, of levende foetussen.
Irbesartan beïnvloedde de overleving, ontwikkeling of reproductie van de nakomelingen niet.
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat radioactief gelabelde irbesartan in de foetussen van ratten en
konijnen wordt gevonden. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.
Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-
ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd
abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit,
waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern:
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose
83
Carboxymethylcellulosenatrium
Hypromellose
Siliciumdioxide
Magnesiumstearaat.
Filmomhulling:
Lactosemonohydraat
Hypromellose
Titaniumdioxide (E171)
Macrogol 3000
Cera carnauba.
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren beneden 30°C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Doos met 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doos met 28 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 56 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 84 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 90 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 98 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 56 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde
eenheidsblisterverpakking.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/049/026-030
EU/1/97/049/033
EU/1/97/049/036
EU/1/97/049/039
84
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING
VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning: 27 augustus 1997
Datum van laatste hernieuwing: 27 augustus 2007
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
Geneesmiddelen Bureau http://www.ema.europa.eu/.
85
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN –GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
D.
86
A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Sanofi Winthrop Industrie
1 rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex
Frankrijk
Sanofi Winthrop Industrie
30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166
F-37071 Tours Cedex 2
Frankrijk
Sanofi-Aventis, S.A.
Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric), km. 63.09
17404 Riells i Viabrea (Girona)
Spanje
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN –
GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld
in de lijst met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel
107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende
aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
Niet van toepassing
87
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
De vergunninghouder moet ervoor zorgen dat de productieprocessen van de
werkzame stoffen die voor zijn eindproducten worden gebruikt, worden
beoordeeld op het mogelijke risico op vorming van N-nitrosaminen en zo nodig
worden gewijzigd om nitrosamineverontreinigingen zoveel mogelijk te beperken,
in lijn met de op 25 juni 2020 door het Comité voor geneesmiddelen voor
menselijk gebruik uitgebrachte aanbevelingen in het kader van de procedure
krachtens artikel 5, lid 3, van Verordening (EG) nr. 726/2004 betreffende
nitrosamine-onzuiverheden in geneesmiddelen voor menselijk gebruik (artikel 5,
lid 3-procedure).
Uiterste
datum
26 september
2022
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
88
A. ETIKETTERING
89
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Karvea 75 mg tabletten
irbesartan
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat: irbesartan 75 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
56 tabletten
56 x 1 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik. Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren beneden 30°C.
90
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/049/010 - 14 tabletten
EU/1/97/049/001 - 28 tabletten
EU/1/97/049/002 - 56 tabletten
EU/1/97/049/013 - 56 x 1 tabletten
EU/1/97/049/003 - 98 tabletten
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
Karvea 75 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
91
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Karvea 75 mg tabletten
irbesartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
sanofi-aventis groupe
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
14 - 28 - 56 - 98 tabletten:
Ma
Di
Wo
Do
Vr
Za
Zo
56 x 1 tabletten:
92
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Karvea 150 mg tabletten
irbesartan
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat: irbesartan 150 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
56 tabletten
56 x 1 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter .
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren beneden 30°C.
93
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/049/011 - 14 tabletten
EU/1/97/049/004 - 28 tabletten
EU/1/97/049/005 - 56 tabletten
EU/1/97/049/014 - 56 x 1 tabletten
EU/1/97/049/006 - 98 tabletten
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
Karvea 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
94
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Karvea 150 mg tabletten
irbesartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
sanofi-aventis groupe
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
14 - 28 - 56 - 98 tabletten:
Ma
Di
Wo
Do
Vr
Za
Zo
56 x 1 tabletten:
95
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Karvea 300 mg tabletten
irbesartan
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
56 tabletten
56 x 1 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter .
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
96
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren beneden 30°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/049/012 - 14 tabletten
EU/1/97/049/007 - 28 tabletten
EU/1/97/049/008 - 56 tabletten
EU/1/97/049/015 - 56 x 1 tabletten
EU/1/97/049/009 - 98 tabletten
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
BPARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
Karvea 300 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
97
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Karvea 300 mg tabletten
irbesartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
sanofi-aventis groupe
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
14 - 28 - 56 - 98 tabletten:
Ma
Di
Wo
Do
Vr
Za
Zo
56 x 1 tabletten:
98
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Karvea 75 mg filmomhulde tabletten
irbesartan
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat: irbesartan 75 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
30 tabletten
56 tabletten
56 x 1 tabletten
84 tabletten
90 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik. Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
99
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/049/016 - 14 tabletten
EU/1/97/049/017 - 28 tabletten
EU/1/97/049/034 - 30 tabletten
EU/1/97/049/018 - 56 tabletten
EU/1/97/049/019 - 56 x 1 tabletten
EU/1/97/049/031 - 84 tabletten
EU/1/97/049/037 - 90 tabletten
EU/1/97/049/020 - 98 tabletten
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
Karvea 75 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18.
PC:
100
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
SN:
NN:
101
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Karvea 75 mg tabletten
irbesartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
sanofi-aventis groupe
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
14 - 28 - 56 - 84 - 98 tabletten:
Ma
Di
Wo
Do
Vr
Za
Zo
30 - 56 x 1 - 90 tabletten:
102
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Karvea 150 mg filmomhulde tabletten
irbesartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat: irbesartan 150 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
30 tabletten
56 tabletten
56 x 1 tabletten
84 tabletten
90 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
103
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/049/021 - 14 tabletten
EU/1/97/049/022 - 28 tabletten
EU/1/97/049/035 - 30 tabletten
EU/1/97/049/023 - 56 tabletten
EU/1/97/049/024 - 56 x 1 tabletten
EU/1/97/049/032 - 84 tabletten
EU/1/97/049/038 - 90 tabletten
EU/1/97/049/025 - 98 tabletten
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
Karvea 150 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18.
PC:
104
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
SN:
NN:
105
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Karvea 150 mg tabletten
irbesartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
sanofi-aventis groupe
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
14 - 28 - 56 - 84 - 98 tabletten:
Ma
Di
Wo
Do
Vr
Za
Zo
30 - 56 x 1 - 90 tabletten:
106
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD:
BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Karvea 300 mg filmomhulde tabletten
irbesartan
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANSTOF(FEN)
Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
30 tabletten
56 tabletten
56 x 1 tabletten
84 tabletten
90 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik. Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
8.
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
Bewaren beneden 30°C.
107
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
11.
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/049/026 - 14 tabletten
EU/1/97/049/027 - 28 tabletten
EU/1/97/049/036 - 30 tabletten
EU/1/97/049/028 - 56 tabletten
EU/1/97/049/029 - 56 x 1 tabletten
EU/1/97/049/033 - 84 tabletten
EU/1/97/049/039 - 90 tabletten
EU/1/97/049/030 - 98 tabletten
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
16.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
INFORMATIE IN BRAILLE
Karvea 300 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
108
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Karvea 300 mg tabletten
irbesartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
sanofi-aventis groupe
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
14 - 28 - 56 - 84 - 98 tabletten:
Ma
Di
Wo
Do
Vr
Za
Zo
30 - 56 x 1 - 90 tabletten:
109
B. BIJSLUITER
110
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Karvea 75 mg tabletten
irbesartan
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Karvea en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Karvea en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Karvea behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-
receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan
receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de
bloeddruk tot gevolg. Karvea verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor
de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Karvea vertraagt de afname van de nierfunctie bij
patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.
Karvea wordt gebruikt bij volwassen patiënten
bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële
hypertensie)
ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door
laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent
allergisch
voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent
langer dan 3 maanden zwanger.
(Het is ook beter om Karvea te vermijden
tijdens de beginfase van de zwangerschap – zie de rubriek zwangerschap)U
heeft diabetes of
een nierfunctiestoornis
en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt en indien een of meer van
onderstaande situaties op u van toepassing is:
u krijgt last van
hevig braken of diarree
u lijdt aan
nierproblemen
u lijdt aan
hartproblemen
u krijgt Karvea voor
diabetische nierziekte.
In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek
uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten
u ontwikkelt een
lage bloedsuikerspiegel
(tekenen zijn onder meer zweten, zwakte, honger,
duizeligheid, beven, hoofdpijn, overmatig blozen of bleekheid, doof gevoel, een snelle,
111
bonzende hartslag), vooral als u wordt behandeld voor diabetes
u moet geopereerd worden
of u moet
verdovingsmiddelen krijgen
als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
o
een “ACE-remmer” (bijvoorbeeld analapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u
diabetes-gerelateerde nierproblemen heeft .
o
aliskiren.
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal electrolyten (bv. kalium) in uw bloed
controleren.
Zie ook de informatie in de rubriek “Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?”
Vertel uw arts als u denkt zwanger te zijn (of zwanger zou kunnen worden). Het gebruik van Karvea
wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen
indien u langer dan 3 maanden zwanger bent, aangezien dit ernstige nadelige effecten kan hebben voor
uw baby indien dit wordt ingenomen in die periode (zie de rubriek zwangerschap).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten omdat de veiligheid en
werkzaamheid nog niet volledig zijn vastgesteld.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Karvea nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Uw arts kan uw dosis aanpassen en/of andere voorzorgsmaatregelen nemen:
- als u een ACE-remmer of aliskiren inneemt (zie ook de informatie in de rubrieken “Wanneer mag u
dit middel niet gebruiken?” en “Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?”).
U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u:
kaliumsupplementen gebruikt
kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt
kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt
lithium-bevattende medicijnen gebruikt
repaglinide (medicijn voor het verlagen van de bloedsuikerspiegel)
Indien u bepaalde ontstekingsremmers gebruikt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
(NSAID’s)), kan het effect van irbesartan afnemen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Karvea kan worden ingenomen met of zonder voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of als u zwanger wilt worden). Meestal zal uw arts u
adviseren om te stoppen met Karvea voordat u zwanger wordt of zodra u weet dat u zwanger bent en
hij zal u adviseren om een ander geneesmiddel te gebruiken in plaats van Karvea. Karvea wordt
afgeraden tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen vanaf een
zwangerschapsduur van drie maanden. Gebruik kan ernstige nadelige effecten hebben voor uw baby
bij gebruik na de derde maand van de zwangerschap.
Borstvoeding
Vertel uw arts indien u borstvoeding geeft of op het punt staat borstvoeding te gaan geven. Karvea
wordt afgeraden voor moeders die borstvoeding geven. Uw arts kan een andere behandeling voor u
uitzoeken indien u borstvoeding wilt geven, vooral als het gaat om een pasgeboren of een te vroeg
geboren baby.
112
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door
Karvea verminderd. Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de
behandeling van hoge bloeddruk. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een
voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
Karvea bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Karvea bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Wijze van inname
Karvea is voor
oraal gebruik.
De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v.
een glas water). U kunt Karvea innemen met of zonder voedsel. Probeer om uw dagelijkse dosis iedere
dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het
innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
Patiënten met hoge bloeddruk
De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags (twee tabletten per dag). De dosis mag later
verhoogd worden tot 300 mg éénmaal daags (vier tabletten per dag), afhankelijk van het effect
op uw bloeddruk.
Patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte
Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg (vier tabletten per
dag) de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende
nierziekte.
De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die
dialyse van hun bloed
ondergaan,
of bij patiënten die
ouder zijn dan 75 jaar.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4-6 weken na het begin van
de behandeling.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Karvea dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Indien een kind enkele tabletten
inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem
geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
113
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag,
netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die
irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid,
stop dan met Karvea en raadpleeg direct uw arts.
De frequentie van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Zeer vaak: kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen
Vaak: kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen
Soms: kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen
De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met
Karvea zijn:
Zeer vaak (kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen): indien u hoge bloeddruk heeft en
type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.
Vaak (kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen): duizeligheid, gevoel van
ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een
enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase). Bij patiënten met hoge
bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name
wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en
verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.
Soms (kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen): verhoogde hartslag, blozen, hoest,
diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele
prestaties), pijn op de borst.
Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Karvea. Bijwerkingen, waarvan
de frequentie onbekend is, zijn: gevoel van duizeligheid, hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen,
spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verminderd aantal rode bloedcellen (anemie –
klachten zijn bijvoorbeeld vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid bij inspanning, duizeligheid en
bleekheid), verminderd aantal bloedplaatjes, verstoring van de werking van de lever, verhoogd
kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren, ontsteking van kleine bloedvaten
voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis), ernstige
allergische reacties (anafylactische shock) en een lage bloedsuikerspiegel. Soms zijn ook gevallen van
geelzucht (geelkleuring van de huid en/of het oogwit) gemeld.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
114
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de blister na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is irbesartan. Elke tablet van Karvea 75 mg bevat 75 mg
irbesartan.
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium,
lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, voorverstijfseld
maïszetmeel en poloxameer 188. Zie ook rubriek 2 “Karvea bevat lactose”.
Hoe ziet Karvea er uit en hoeveel zit er in een verpakking?
Karvea 75 mg tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan
de ene zijde en het nummer 2771 ingegraveerd aan de andere zijde.
Karvea 75 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 tabletten in
doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan
ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
Fabrikant:
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166
F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk
115
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.:
+359 (0)2 4942 480
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ:
+30 210 900 16 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800.536389
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
116
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ:
+357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
117
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Karvea 150 mg tabletten
irbesartan
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Karvea en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Karvea en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Karvea behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-
receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan
receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de
bloeddruk tot gevolg. Karvea verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor
de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Karvea vertraagt de afname van de nierfunctie bij
patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.
Karvea wordt gebruikt bij volwassen patiënten
bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële
hypertensie)
ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door
laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent
allergisch
voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek
6.
U bent
langer dan 3 maanden zwanger.
(Het is ook beter om Karvea te vermijden tijdens de
beginfase van de zwangerschap – zie de rubriek zwangerschap)
U heeft diabetes of een nierfunctiestoornis
en u wordt behandeld met een
bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt en indien een of meer van
onderstaande situaties op u van toepassing is:
u krijgt last van
hevig braken of diarree
u lijdt aan
nierproblemen
u lijdt aan
hartproblemen
u krijgt Karvea voor
diabetische nierziekte.
In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek
uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten
118
u ontwikkelt een
lage bloedsuikerspiegel
(tekenen zijn onder meer zweten, zwakte, honger,
duizeligheid, beven, hoofdpijn, overmatig blozen of bleekheid, doof gevoel, een snelle,
bonzende hartslag), vooral als u wordt behandeld voor diabetes.
u moet geopereerd worden
of u moet
verdovingsmiddelen krijgen
als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
o
een “ACE-remmer” (bijvoorbeeld analapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u
diabetes-gerelateerde nierproblemen heeft.
o
aliskiren.
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bv. kalium) in uw bloed
controleren.
Zie ook de informatie in rubriek “Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?”.
Vertel uw arts als u denkt zwanger te zijn (of zwanger zou kunnen worden). Het gebruik van Karvea
wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen
indien u langer dan 3 maanden zwanger bent, aangezien dit ernstige nadelige effecten kan hebben voor
uw baby indien dit wordt ingenomen in die periode (zie de rubriek zwangerschap).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten omdat de veiligheid en
werkzaamheid nog niet volledig zijn vastgesteld.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Karvea nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken ? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Uw arts kan uw dosis aanpassen en/of andere voorzorgsmaatregelen nemen:
- als u een ACE-remmer of aliskiren inneemt (zie ook de informatie in de rubrieken “Wanneer mag u
dit middel niet gebruiken?” en “Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?”).
U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u:
kaliumsupplementen gebruikt
kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt
kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt
lithium-bevattende medicijnen gebruikt
repaglinide (medicijn voor het verlagen van de bloedsuikerspiegel)
Indien u bepaalde ontstekingsremmers gebruikt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
(NSAID’s)), kan het effect van irbesartan afnemen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Karvea kan worden ingenomen met of zonder voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of als u zwanger wilt worden). Meestal zal uw arts u
adviseren om te stoppen met Karvea voordat u zwanger wordt of zodra u weet dat u zwanger bent en
hij zal u adviseren om een ander geneesmiddel te gebruiken in plaats van Karvea. Karvea wordt
afgeraden tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen vanaf een
zwangerschapsduur van drie maanden. Gebruik kan ernstige nadelige effecten hebben voor uw baby
bij gebruik na de derde maand van de zwangerschap.
119
Borstvoeding
Vertel uw arts indien u borstvoeding geeft of op het punt staat borstvoeding te gaan geven. Karvea
wordt afgeraden voor moeders die borstvoeding geven. Uw arts kan een andere behandeling voor u
uitzoeken indien u borstvoeding wilt geven, vooral als het gaat om een pasgeboren of een te vroeg
geboren baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door
Karvea verminderd. Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de
behandeling van hoge bloeddruk. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een
voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
Karvea bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Karvea bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit middel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Wijze van inname
Karvea is voor
oraal gebruik.
De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v.
een glas water). U kunt Karvea innemen met of zonder voedsel. Probeer om uw dagelijkse dosis iedere
dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het
innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
Patiënten met hoge bloeddruk
De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags. De dosis mag later verhoogd worden tot
300 mg éénmaal daags (twee tabletten per dag), afhankelijk van het effect op uw bloeddruk.
Patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte
Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg (twee tabletten
per dag) de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende
nierziekte.
De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die
dialyse van hun bloed
ondergaan,
of bij patiënten die
ouder zijn dan 75 jaar.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4-6 weken na het begin van
de behandeling.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Karvea dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Indien een kind enkele tabletten
inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem
geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
120
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan Karvea bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Krijgt u veel last van een bijwerking? Of heeft u een bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem
dan contact op met uw arts of apotheker.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag,
netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die
irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid,
stop dan met Karvea en raadpleeg direct uw arts.
De frequentie van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Zeer vaak: kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen
Vaak: kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen
Soms: kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen
De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met
Karvea zijn:
Zeer vaak (kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen): indien u hoge bloeddruk heeft en
type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.
Vaak (kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen): duizeligheid, gevoel van
ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een
enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase). Bij patiënten met hoge
bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name
wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en
verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.
Soms (kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen): verhoogde hartslag, blozen, hoest,
diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele
prestaties), pijn op de borst.
Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Karvea. Bijwerkingen, waarvan
de frequentie onbekend is, zijn: gevoel van duizeligheid, hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen,
spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verminderd aantal rode bloedcellen (anemie –
klachten zijn bijvoorbeeld vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid bij inspanning, duizeligheid en
bleekheid), verminderd aantal bloedplaatjes, verstoring van de werking van de lever, verhoogd
kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren, ontsteking van kleine bloedvaten
voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis), ernstige
allergische reacties (anafylactische shock) en een lage bloedsuikerspiegel. Soms zijn ook gevallen van
geelzucht (geelkleuring van de huid en/of het oogwit) gemeld.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
121
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de blister na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is irbesartan. Elke tablet van Karvea 150 mg bevat 150 mg
irbesartan.
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium,
lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, voorverstijfseld
maïszetmeel en poloxameer 188. Zie ook rubriek 2 “Karvea bevat lactose”.
Hoe ziet Karvea er uit en hoeveel zit er in een verpakking?
Karvea 150 mg tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt
aan de ene zijde en het nummer 2772 ingegraveerd aan de andere zijde.
Karvea 150 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 tabletten in
doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan
ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
Fabrikant:
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166
F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk
122
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.:
+359 (0)2 4942 480
Česká
republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ:
+30 210 900 16 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800.536389
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi- Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská
republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
123
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ:
+357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
124
Bijsluiter : informatie voor de gebruiker
Karvea 300 mg tabletten
irbesartan
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven.. Het kan
schadelijk voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Karvea en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Karvea en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Karvea behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-
receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan
receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de
bloeddruk tot gevolg. Karvea verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor
de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Karvea vertraagt de afname van de nierfunctie bij
patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.
Karvea wordt gebruikt bij volwassen patiënten
bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële
hypertensie)
ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door
laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent
allergisch
voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent
langer dan 3 maanden zwanger.
(Het is ook beter om Karvea te vermijden tijdens de
beginfase van de zwangerschap – zie de rubriek zwangerschap)
U heeft diabetes of een nierfunctiestoornis
en u wordt behandeld met een
bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt en indien een of meer van
onderstaande situaties op u van toepassing is:
u krijgt last van
hevig braken of diarree
u lijdt aan
nierproblemen
u lijdt aan
hartproblemen
u krijgt Karvea voor
diabetische nierziekte.
In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek
uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten
125
u ontwikkelt een
lage bloedsuikerspiegel
(tekenen zijn onder meer zweten, zwakte, honger,
duizeligheid, beven, hoofdpijn, overmatig blozen of bleekheid, doof gevoel, een snelle,
bonzende hartslag), vooral als u wordt behandeld voor diabetes.
u moet geopereerd worden
of u moet
verdovingsmiddelen krijgen
als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
o
een “ACE-remmer” (bijvoorbeeld analapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u
diabetes-gerelateerde nierproblemen heeft.
o
aliskiren.
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bv. kalium) in uw bloed
controleren.
Zie ook de informatie in rubriek “Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?”.
Vertel uw arts als u denkt zwanger te zijn (of zwanger zou kunnen worden). Het gebruik van Karvea
wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen
indien u langer dan 3 maanden zwanger bent, aangezien dit ernstige nadelige effecten kan hebben voor
uw baby indien dit wordt ingenomen in die periode (zie de rubriek zwangerschap).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten omdat de veiligheid en
werkzaamheid nog niet volledig zijn vastgesteld.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Karvea nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Uw arts kan uw dosis aanpassen en/of andere voorzorgsmaatregelen nemen:
- als u een ACE-remmer of aliskiren inneemt (zie ook de informatie in de rubrieken “Wanneer mag u
dit middel niet gebruiken?” en “Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?”).
U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u:
kaliumsupplementen gebruikt
kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt
kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt
lithium-bevattende medicijnen gebruikt
repaglinide (medicijn voor het verlagen van de bloedsuikerspiegel)
Indien u bepaalde ontstekingsremmers gebruikt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
(NSAID’s)), kan het effect van irbesartan afnemen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Karvea kan worden ingenomen met of zonder voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of als u zwanger wilt worden). Meestal zal uw arts u
adviseren om te stoppen met Karvea voordat u zwanger wordt of zodra u weet dat u zwanger bent en
hij zal u adviseren om een ander geneesmiddel te gebruiken in plaats van Karvea. Karvea wordt
afgeraden tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen vanaf een
zwangerschapsduur van drie maanden. Gebruik kan ernstige nadelige effecten hebben voor uw baby
bij gebruik na de derde maand van de zwangerschap.
Borstvoeding
Vertel uw arts indien u borstvoeding geeft of op het punt staat borstvoeding te gaan geven. Karvea
wordt afgeraden voor moeders die borstvoeding geven. Uw arts kan een andere behandeling voor u
126
uitzoeken indien u borstvoeding wilt geven, vooral als het gaat om een pasgeboren of een te vroeg
geboren baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door
Karvea verminderd. Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de
behandeling van hoge bloeddruk. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een
voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
Karvea bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Karvea bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Wijze van inname
Karvea is voor
oraal gebruik.
De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v.
een glas water). U kunt Karvea innemen met of zonder voedsel. Probeer om uw dagelijkse dosis iedere
dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het
innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
Patiënten met hoge bloeddruk
De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags. De dosis mag later verhoogd worden tot
300 mg éénmaal daags, afhankelijk van het effect op uw bloeddruk.
Patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte
Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg de aanbevolen
onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte.
De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die
dialyse van hun bloed
ondergaan,
of bij patiënten die
ouder zijn dan 75 jaar.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4-6 weken na het begin van
de behandeling.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Karvea dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Indien een kind enkele tabletten
inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem
geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
127
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag,
netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die
irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid,
stop dan met Karvea en raadpleeg direct uw arts.
De frequentie van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Zeer vaak: kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen
Vaak: kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen
Soms: kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen
De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met
Karvea zijn:
Zeer vaak (kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen): indien u hoge bloeddruk heeft en
type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.
Vaak (kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen): duizeligheid, gevoel van
ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een
enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase). Bij patiënten met hoge
bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name
wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en
verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.
Soms (kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen): verhoogde hartslag, blozen, hoest,
diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele
prestaties), pijn op de borst.
Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Karvea. Bijwerkingen, waarvan
de frequentie onbekend is, zijn: gevoel van duizeligheid, hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen,
spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verminderd aantal rode bloedcellen (anemie –
klachten zijn bijvoorbeeld vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid bij inspanning, duizeligheid en
bleekheid), verminderd aantal bloedplaatjes, verstoring van de werking van de lever, verhoogd
kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren, ontsteking van kleine bloedvaten
voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis), ernstige
allergische reacties (anafylactische shock) en een lage bloedsuikerspiegel. Soms zijn ook gevallen van
geelzucht (geelkleuring van de huid en/of het oogwit) gemeld.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de blister na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
128
Bewaren beneden 30°C.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is irbesartan. Elke tablet van Karvea 300 mg bevat 300 mg
irbesartan.
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium,
lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, voorverstijfseld
maïszetmeel en poloxameer 188. Zie ook rubriek 2 “Karvea bevat lactose”.
Hoe ziet Karvea er uit en hoeveel zit er in een verpakking?
Karvea 300 mg tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt
aan de ene zijde en het nummer 2773 ingegraveerd aan de andere zijde.
Karvea 300 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 tabletten in
doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan
ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
Fabrikant:
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166
F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.:
+359 (0)2 4942 480
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
129
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ:
+30 210 900 16 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800.536389
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ:
+357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Magyarország
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
130
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
131
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Karvea 75 mg filmomhulde tabletten
irbesartan
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven.. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Karvea en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Karvea en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Karvea behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-
receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan
receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de
bloeddruk tot gevolg. Karvea verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor
de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Karvea vertraagt de afname van de nierfunctie bij
patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.
Karvea wordt gebruikt bij volwassen patiënten
bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële
hypertensie)
ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door
laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent
allergisch
voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent
langer dan 3 maanden zwanger.
(Het is ook beter om Karvea te vermijden tijdens de
beginfase van de zwangerschap – zie de rubriek zwangerschap)
U heeft diabetes of een nierfunctiestoornis
en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt en indien een of meer van
onderstaande situaties op u van toepassing is:
u krijgt last van
hevig braken of diarree
u lijdt aan
nierproblemen
u lijdt aan
hartproblemen
u krijgt Karvea voor
diabetische nierziekte.
In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek
uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten
u ontwikkelt een
lage bloedsuikerspiegel
(tekenen zijn onder meer zweten, zwakte, honger,
132
duizeligheid, beven, hoofdpijn, overmatig blozen of bleekheid, doof gevoel, een snelle,
bonzende hartslag), vooral als u wordt behandeld voor diabetes.
u moet geopereerd worden
of u moet
verdovingsmiddelen krijgen
als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
o
een “ACE-remmer” (bijvoorbeeld analapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u
diabetes-gerelateerde nierproblemen heeft.
o
aliskiren.
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bv. kalium) in uw bloed
controleren.
Zie ook de informatie in rubriek “Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?”.
Vertel uw arts als u denkt zwanger te zijn (of zwanger zou kunnen worden). Het gebruik van Karvea
wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen
indien u langer dan 3 maanden zwanger bent, aangezien dit ernstige nadelige effecten kan hebben voor
uw baby indien dit wordt ingenomen in die periode (zie de rubriek zwangerschap).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten omdat de veiligheid en
werkzaamheid nog niet volledig zijn vastgesteld.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Karvea nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Uw arts kan uw dosis aanpassen en/of andere voorzorgsmaatregelen nemen:
- als u een ACE-remmer of aliskiren inneemt (zie ook de informatie in de rubrieken “Wanneer mag u
dit middel niet gebruiken?” en “Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?”).
U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u:
kaliumsupplementen gebruikt
kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt
kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt
lithiumbevattende medicijnen gebruikt
repaglinide (medicijn voor het verlagen van de bloedsuikerspiegel)
Indien u bepaalde ontstekingsremmers inneemt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
(NSAID’s)), kan het effect van irbesartan afnemen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Karvea kan worden ingenomen met of zonder voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of als u zwanger wilt worden). Meestal zal uw arts u
adviseren om te stoppen met Karvea voordat u zwanger wordt of zodra u weet dat u zwanger bent en
hij zal u adviseren om een ander geneesmiddel te gebruiken in plaats van Karvea. Karvea wordt
afgeraden tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen vanaf een
zwangerschapsduur van drie maanden. Gebruik kan ernstige nadelige effecten hebben voor uw baby
bij gebruik na de derde maand van de zwangerschap.
Borstvoeding
Vertel uw arts indien u borstvoeding geeft of op het punt staat borstvoeding te gaan geven. Karvea
wordt afgeraden voor moeders die borstvoeding geven. Uw arts kan een andere behandeling voor u
uitzoeken indien u borstvoeding wilt geven, vooral als het gaat om een pasgeboren of een te vroeg
geboren baby.
133
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door
Karvea verminderd. Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de
behandeling van hoge bloeddruk. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een
voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
Karvea bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Karvea bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit middel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Wijze van inname
Karvea is voor
oraal gebruik.
De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v.
een glas water). U kunt Karvea innemen met of zonder voedsel. Probeer om uw dagelijkse dosis iedere
dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het
innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
Patiënten met hoge bloeddruk
De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags (twee tabletten per dag). De dosis mag later
verhoogd worden tot 300 mg éénmaal daags (vier tabletten per dag), afhankelijk van het effect
op uw bloeddruk.
Patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte
Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg (vier tabletten per
dag) de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende
nierziekte.
De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die
dialyse van hun bloed
ondergaan,
of bij patiënten die
ouder zijn dan 75 jaar.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4 – 6 weken na het begin
van de behandeling.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Karvea dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Indien een kind enkele tabletten
inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem
geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
134
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag,
netelroos), evenals zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die
irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid,
stop dan met Karvea en raadpleeg direct uw arts.
De frequentie van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Zeer vaak: kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen
Vaak: kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen
Soms: kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen
De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met
Karvea zijn:
Zeer vaak (kan bij meer dan 1 op de 10 patiëntenvoorkomen): indien u hoge bloeddruk heeft en
type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.
Vaak (kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen): duizeligheid, gevoel van
ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een
enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase). Bij patiënten met hoge
bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name
wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en
verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.
Soms (kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen): verhoogde hartslag, blozen, hoest,
diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele
prestaties), pijn op de borst.
Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Karvea. Bijwerkingen, waarvan
de frequentie onbekend is, zijn: gevoel van duizeligheid, hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen,
spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verminderd aantal rode bloedcellen (anemie –
klachten zijn bijvoorbeeld vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid bij inspanning, duizeligheid en
bleekheid), verminderd aantal bloedplaatjes, verstoring van de werking van de lever, verhoogd
kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren, ontsteking van kleine bloedvaten
voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis), ernstige
allergische reacties (anafylactische shock) en een lage bloedsuikerspiegel. Soms zijn er ook gevallen
van geelzucht (geelkleuring van de huid en/of het oogwit) gemeld.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de blister na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C.
135
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is irbesartan. Elke tablet van Karvea 75 mg bevat 75 mg
irbesartan.
De andere stoffen in dit middel zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose,
carboxymethylcellulosenatrium, hypromellose, colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat,
titaniumdioxide, macrogol 3000, cera carnauba. Zie ook rubriek 2 “Karvea bevat lactose”.
Hoe ziet Karvea er uit en hoeveel zit er in een verpakking?
Karvea 75 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart
ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2871 ingegraveerd aan de andere zijde.
Karvea 75 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 30, 56, 84, 90 of
98 filmomhulde tabletten in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van
56 x 1 filmomhulde tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
Fabrikant:
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166
F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk
136
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.:
+359 (0)2 4942 480
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ:
+30 210 900 16 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
137
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800.536389
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ:
+357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
138
Bijsluiter : informatie voor de gebruiker
Karvea 150 mg filmomhulde tabletten
irbesartan
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven.. Het kan
schadelijk voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Karvea en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Karvea en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Karvea behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-
receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan
receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de
bloeddruk tot gevolg. Karvea verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor
de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Karvea vertraagt de afname van de nierfunctie bij
patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.
Karvea wordt gebruikt bij volwassen patiënten
bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële
hypertensie)
ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door
laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent
allergisch
voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent
langer dan 3 maanden zwanger.
(Het is ook beter om Karvea te vermijden tijdens de
beginfase van de zwangerschap – zie de rubriek zwangerschap)
U heeft diabetes of een nierfunctiestoornis
en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt en indien een of meer van
onderstaande situaties op u van toepassing is:
u krijgt last van
hevig braken of diarree
u lijdt aan
nierproblemen
u lijdt aan
hartproblemen
u krijgt Karvea voor
diabetische nierziekte.
In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek
uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten
u ontwikkelt een
lage bloedsuikerspiegel
(tekenen zijn onder meer zweten, zwakte, honger,
139
duizeligheid, beven, hoofdpijn, overmatig blozen of bleekheid, doof gevoel, een snelle,
bonzende hartslag), vooral als u wordt behandeld voor diabetes.
u moet geopereerd worden
of u moet
verdovingsmiddelen krijgen
als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
o
een “ACE-remmer” (bijvoorbeeld analapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u
diabetes-gerelateerde nierproblemen heeft.
o
aliskiren.
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bv. kalium) in uw bloed
controleren.
Zie ook de informatie in rubriek “Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?”.
Vertel uw arts als u denkt zwanger te zijn (of zwanger zou kunnen worden). Het gebruik van Karvea
wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen
indien u langer dan 3 maanden zwanger bent, aangezien dit ernstige nadelige effecten kan hebben voor
uw baby indien dit wordt ingenomen in die periode (zie de rubriek zwangerschap).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten omdat de veiligheid en
werkzaamheid nog niet volledig zijn vastgesteld.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Karvea nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Uw arts kan uw dosis aanpassen en/of andere voorzorgsmaatregelen nemen:
- als u een ACE-remmer of aliskiren inneemt (zie ook de informatie in de rubrieken “Wanneer mag u
dit middel niet gebruiken?” en “Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?”).
U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u:
kaliumsupplementen gebruikt
kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt
kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt
lithiumbevattende medicijnen gebruikt
repaglinide (medicijn voor het verlagen van de bloedsuikerspiegel)
Indien u bepaalde ontstekingsremmers inneemt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
(NSAID’s)), kan het effect van irbesartan afnemen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Karvea kan worden ingenomen met of zonder voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of als u zwanger wilt worden). Meestal zal uw arts u
adviseren om te stoppen met Karvea voordat u zwanger wordt of zodra u weet dat u zwanger bent en
hij zal u adviseren om een ander geneesmiddel te gebruiken in plaats van Karvea. Karvea wordt
afgeraden tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen vanaf een
zwangerschapsduur van drie maanden. Gebruik kan ernstige nadelige effecten hebben voor uw baby
bij gebruik na de derde maand van de zwangerschap.
Borstvoeding
Vertel uw arts indien u borstvoeding geeft of op het punt staat borstvoeding te gaan geven. Karvea
wordt afgeraden voor moeders die borstvoeding geven. Uw arts kan een andere behandeling voor u
uitzoeken indien u borstvoeding wilt geven, vooral als het gaat om een pasgeboren of een te vroeg
geboren baby.
140
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door
Karvea verminderd. Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de
behandeling van hoge bloeddruk. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een
voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
Karvea bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Karvea bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit middel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Wijze van inname
Karvea is voor
oraal gebruik.
De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v.
een glas water). U kunt Karvea innemen met of zonder voedsel. Probeer om uw dagelijkse dosis iedere
dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het
innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
Patiënten met hoge bloeddruk
De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags. De dosis mag later verhoogd worden tot
300 mg éénmaal daags (twee tabletten per dag), afhankelijk van het effect op uw bloeddruk.
Patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte
Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg (twee tabletten
per dag) de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende
nierziekte.
De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die
dialyse van hun bloed
ondergaan,
of bij patiënten die
ouder zijn dan 75 jaar.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4 – 6 weken na het begin
van de behandeling.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Karvea dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Indien een kind enkele tabletten
inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem
geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
141
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag,
netelroos), evenals zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die
irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid,
stop dan met Karvea en raadpleeg direct uw arts.
De frequentie van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Zeer vaak: kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen
Vaak: kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen
Soms: kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen
De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met
Karvea zijn:
Zeer vaak (kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen): indien u hoge bloeddruk heeft en
type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.
Vaak (kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen): duizeligheid, gevoel van
ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een
enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase). Bij patiënten met hoge
bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name
wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en
verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.
Soms (kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen): verhoogde hartslag, blozen, hoest,
diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele
prestaties), pijn op de borst.
Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Karvea. Bijwerkingen, waarvan
de frequentie onbekend is, zijn: gevoel van duizeligheid, hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen,
spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verminderd aantal rode bloedcellen (anemie –
klachten zijn bijvoorbeeld vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid bij inspanning, duizeligheid en
bleekheid), verminderd aantal bloedplaatjes, verstoring van de werking van de lever, verhoogd
kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren, ontsteking van kleine bloedvaten
voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis), ernstige
allergische reacties (anafylactische shock) en een lage bloedsuikerspiegel. Soms zijn er ook gevallen
van geelzucht (geelkleuring van de huid en/of het oogwit) gemeld.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de blister na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C.
142
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is irbesartan. Elke tablet van Karvea 150 mg bevat 150 mg
irbesartan.
De andere stoffen in dit middel zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose,
carboxymethylcellulosenatrium, hypromellose, colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat,
titaniumdioxide, macrogol 3000, cera carnauba. Zie ook rubriek 2 “Karvea bevat lactose”.
Hoe ziet Karvea er uit en hoeveel zit er in een verpakking?
Karvea 150 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart
ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2872 ingegraveerd aan de andere zijde.
Karvea 150 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 30, 56, 84, 90 of
98 filmomhulde tabletten in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van
56 x 1 filmomhulde tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
Fabrikant:
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166
F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk
Sanofi-Aventis, S.A.
Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric), km. 63.09
17404 Riells i Viabrea (Girona)
Spanje
143
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.:
+359 (0)2 4942 480
Česká
republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ:
+30 210 900 16 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800.536389
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
Swixx Biopharma s.r.o.
Tel: +421 2 208 33 600
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
144
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ:
+357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
145
Bijsluiter : informatie voor de gebruiker
Karvea 300 mg filmomhulde tabletten
irbesartan
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven.. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Karvea en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Karvea en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Karvea behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-
receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan
receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de
bloeddruk tot gevolg. Karvea verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor
de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Karvea vertraagt de afname van de nierfunctie bij
patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.
Karvea wordt gebruikt bij volwassen patiënten
bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële
hypertensie)
ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door
laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent
allergisch
voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent
langer dan 3 maanden zwanger.
(Het is ook beter om Karvea te vermijden tijdens de
beginfase van de zwangerschap – zie de rubriek zwangerschap).U
heeft diabetes of een
nierfunctiestoornis
en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend geneesmiddel dat aliskiren
bevat.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt en indien een of meer van
onderstaande situaties op u van toepassing is:
u krijgt last van
hevig braken of diarree
u lijdt aan
nierproblemen
u lijdt aan
hartproblemen
u krijgt Karvea voor
diabetische nierziekte.
In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek
uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten
146
u ontwikkelt een
lage bloedsuikerspiegel
(tekenen zijn onder meer zweten, zwakte, honger,
duizeligheid, beven, hoofdpijn, overmatig blozen of bleekheid, doof gevoel, een snelle,
bonzende hartslag), vooral als u wordt behandeld voor diabetes.
u moet geopereerd worden
of u moet
verdovingsmiddelen krijgen
als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
o
een “ACE-remmer” (bijvoorbeeld analapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u
diabetes-gerelateerde nierproblemen heeft.
o
aliskiren.
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bv. kalium) in uw bloed
controleren.
Zie ook de informatie in rubriek “Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?”.
Vertel uw arts als u denkt zwanger te zijn (of zwanger zou kunnen worden). Het gebruik van Karvea
wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen
indien u langer dan 3 maanden zwanger bent, aangezien dit ernstige nadelige effecten kan hebben voor
uw baby indien dit wordt ingenomen in die periode (zie de rubriek zwangerschap).
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten omdat de veiligheid en
werkzaamheid nog niet volledig zijn vastgesteld.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Karvea nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Uw arts kan uw dosis aanpassen en/of andere voorzorgsmaatregelen nemen:
- als u een ACE-remmer of aliskiren inneemt (zie ook de informatie in de rubrieken “Wanneer mag u
dit middel niet gebruiken?” en “Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?”).
U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u:
kaliumsupplementen gebruikt
kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt
kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt
lithiumbevattende medicijnen gebruikt
repaglinide (medicatie voor het verlagen van de bloedsuikerspiegel)
Indien u bepaalde ontstekingsremmers inneemt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
(NSAID’s)), kan het effect van irbesartan afnemen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Karvea kan worden ingenomen met of zonder voedsel.
Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of als u zwanger wilt worden). Meestal zal uw arts u
adviseren om te stoppen met Karvea voordat u zwanger wordt of zodra u weet dat u zwanger bent en
hij zal u adviseren om een ander geneesmiddel te gebruiken in plaats van Karvea. Karvea wordt
afgeraden tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen vanaf een
zwangerschapsduur van drie maanden. Gebruik kan ernstige nadelige effecten hebben voor uw baby
bij gebruik na de derde maand van de zwangerschap.
Borstvoeding
Vertel uw arts indien u borstvoeding geeft of op het punt staat borstvoeding te gaan geven. Karvea
wordt afgeraden voor moeders die borstvoeding geven. Uw arts kan een andere behandeling voor u
147
uitzoeken indien u borstvoeding wilt geven, vooral als het gaat om een pasgeboren of een te vroeg
geboren baby.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door
Karvea verminderd. Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de
behandeling van hoge bloeddruk. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een
voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.
Karvea bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Karvea bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Wijze van inname
Karvea is voor
oraal gebruik.
De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v.
een glas water). U kunt Karvea innemen met of zonder voedsel. Probeer om uw dagelijkse dosis iedere
dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het
innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.
Patiënten met hoge bloeddruk
De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags. De dosis mag later verhoogd worden tot
300 mg éénmaal daags, afhankelijk van het effect op uw bloeddruk.
Patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte
Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg de aanbevolen
onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte.
De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die
dialyse van hun bloed
ondergaan,
of bij patiënten die
ouder zijn dan 75 jaar.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4 – 6 weken na het begin
van de behandeling.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Karvea dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Indien een kind enkele tabletten
inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem
geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
148
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag,
netelroos), evenals zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die
irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid,
stop dan met Karvea en raadpleeg direct uw arts.
De frequentie van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Zeer vaak: kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen
Vaak: kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen
Soms: kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen
De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met
Karvea zijn:
Zeer vaak (kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen): indien u hoge bloeddruk heeft en
type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.
Vaak (kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen): duizeligheid, gevoel van
ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een
enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase). Bij patiënten met hoge
bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name
wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en
verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.
Soms (kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen): verhoogde hartslag, blozen, hoest,
diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele
prestaties), pijn op de borst.
Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Karvea. Bijwerkingen, waarvan
de frequentie onbekend is, zijn: gevoel van duizeligheid, hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen,
spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verminderd aantal rode bloedcellen (anemie –
klachten zijn bijvoorbeeld vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid bij inspanning, duizeligheid en
bleekheid), verminderd aantal bloedplaatjes, verstoring van de werking van de lever, verhoogd
kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren, ontsteking van kleine bloedvaten
voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis), ernstige
allergische reacties (anafylactische shock) en een lage bloedsuikerspiegel. Soms zijn er ook gevallen
van geelzucht (geelkleuring van de huid en/of het oogwit) gemeld.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit middel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op de
blister na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C.
149
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juist manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is irbesartan. Elke tablet van Karvea 300 mg bevat 300 mg
irbesartan.
De andere stoffen in dit middel zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose,
carboxymethylcellulosenatrium, hypromellose, colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat,
titaniumdioxide, macrogol 3000, cera carnauba. Zie ook rubriek 2 “Karvea bevat lactose”.
Hoe ziet Karvea er uit en hoeveel zit er in een verpakking?
Karvea 300 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart
ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2873 ingegraveerd aan de andere zijde.
Karvea 300 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 30, 56, 84, 90 of
98 filmomhulde tabletten in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van
56 x 1 filmomhulde tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
Fabrikant:
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166
F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk
Sanofi-Aventis, S.A.
Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric), km. 63.09
17404 Riells i Viabrea (Girona)
Spanje
150
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
България
Swixx Biopharma EOOD
Тел.:
+359 (0)2 4942 480
Česká republika
sanofi-aventis, s.r.o.
Tel: +420 233 086 111
Danmark
Sanofi A/S
Tlf: +45 45 16 70 00
Deutschland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Tel: 0800 52 52 010
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131
Eesti
Swixx Biopharma OÜ
Tel: +372 640 10 30
Ελλάδα
sanofi-aventis AEBE
Τηλ:
+30 210 900 16 00
España
sanofi-aventis, S.A.
Tel: +34 93 485 94 00
France
sanofi-aventis France
Tél: 0 800 222 555
Appel depuis l’étranger : +33 1 57 63 23 23
Hrvatska
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +385 1 2078 500
Ireland
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
Sanofi S.r.l.
Tel: 800.536389
Lietuva
Swixx Biopharma UAB
Tel: +370 5 236 91 40
Luxembourg/Luxemburg
Sanofi Belgium
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)
Magyarország
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel.: +36 1 505 0050
Malta
Sanofi S.r.l.
Tel: +39 02 39394275
Nederland
Genzyme Europe B.V.
Tel: +31 20 245 4000
Norge
sanofi-aventis Norge AS
Tlf: +47 67 10 71 00
Österreich
sanofi-aventis GmbH
Tel: +43 1 80 185 – 0
Polska
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 280 00 00
Portugal
Sanofi Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: +351 21 35 89 400
România
Sanofi Romania SRL
Tel: +40 (0) 21 317 31 36
Slovenija
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +386 1 235 51 00
Slovenská republika
sanofi-aventis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 33 100 100
Suomi/Finland
Sanofi Oy
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300
151
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd.
Τηλ:
+357 22 741741
Latvija
Swixx Biopharma SIA
Tel: +371 6 616 47 50
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Sverige
Sanofi AB
Tel: +46 (0)8 634 50 00
United Kingdom (Northern Ireland)
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +44 (0) 800 035 2525
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
152

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Karvea 75 mg tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 75 mg irbesartan.
Hulpstof met bekend effect: 15,37 mg lactosemonohydraat per tablet.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM

Tablet.
Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de
andere kant het nummer 2771.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties


Karvea is geïndiceerd voor de behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen.
Het is ook geïndiceerd voor de behandeling van nefropathie bij volwassen patiënten met hypertensie
en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubrieken 4.3, 4.4,
4.5 en 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering
De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of
zonder voedsel. Een dosis van éénmaal daags 150 mg Karvea resulteert in een betere controle van de
bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen
met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de
75 jaar.
Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de
dosering Karvea verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden
toegevoegd (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1). In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een
diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Karvea leidt (zie rubriek 4.5).
Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden
gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen
onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.
Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Karvea bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie
is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo
nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5
en 5.1)
Speciale populaties

Patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Een lagere aanvangsdosis
(75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
Verminderde leverfunctie
Patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen
klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Oudere patiënten
Hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg,
is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Karvea bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn nog niet
vastgesteld. De beschikbare gegevens worden beschreven in de rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan
geen dosisaanbeveling worden gedaan.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof, of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Het gelijktijdig gebruik van Karvea met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd bij
patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (zie rubriek 4.5 en
5.1).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan
optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling
met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden
gecorrigeerd voordat met de behandeling van Karvea begonnen wordt.
Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie
naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als
ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem. Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Karvea, kan een dergelijk effect verwacht
worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.
Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Karvea wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies,
wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen. Er is geen
ervaring met de toediening van Karvea bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben
ondergaan.
Hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten
met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als
cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld. Met name bleek dat
deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).

er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-
remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek
4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet
gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
Hyperkaliëmie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Karvea. Dit geldt met name
voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische
nefropathie, en/of hartfalen. Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium
aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Hypoglykemie: Karvea kan hypoglykemie induceren, vooral bij diabetische patiënten. Bij patiënten
behandeld met insuline of antidiabetica moet een geschikte bloedglucosemonitoring overwogen
worden; een dosisaanpassing van insuline of antidiabetica kan vereist zijn wanneer aangewezen (zie
rubriek 4.5).
Lithium: de combinatie van lithium en Karvea wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere
vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of
aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet
reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve
wordt het gebruik van Karvea niet aanbevolen.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit
van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende
nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-
receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie,
oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen (zie rubriek 4.5). Net als bij andere
antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire
aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2-
receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een
donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere
prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens
zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve
anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap,
tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten
onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie
(zie rubriek 4.3 en 4.6).
Pediatrische patiënten: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens
zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe
gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).

Karvea 75 mg tablet bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet
te gebruiken.
Karvea 75 mg tablet bevat natrium. Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet,
dat wil zeggen dat het in wezen `natriumvrij' is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van
irbesartan vergroten, hoewel Karvea veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals
bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica. Voorafgaande behandeling met
hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met
de behandeling met Karvea begonnen wordt (zie rubriek 4.4).
Aliskiren-bevattende middelen of ACE-remmers: de gegevens uit klinische studies laten zien dat
dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde
gebruik van ACE-remmers, angiotensine II- receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt
gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een
verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel
geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).
Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van
andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig
gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende
zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen
(b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie
rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens
gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden
beschreven voor irbesartan. Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien
gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te
controleren.
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten
gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2
remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect
verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's
leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,
en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De
combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. Patiënten dienen
adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na
aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.


Repaglinide: irbesartan kan OATP1B1 remmen. In een klinisch onderzoek werd gemeld dat irbesartan
de Cmax en het AUC van repaglinide (substraat van OATP1B1) respectievelijk 1,8 maal en 1,3 maal
verhoogt wanneer het 1 uur vóór repaglinide wordt toegediend. In een ander onderzoek werd geen
relevante farmacokinetische interactie gemeld wanneer de twee geneesmiddelen gelijktijdig werden
toegediend. Daarom kan dosisaanpassing van een antidiabetische behandeling zoals repaglinide nodig
zijn (zie rubriek 4.4).


Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de
farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt
significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan
gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door
CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van
irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door
gelijktijdige toediening van irbesartan.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de
zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor
antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie
rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek
naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2-
receptor antagonisten, kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten
die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met
een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de
angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt
vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te
worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester kan
foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en
neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een
echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen
nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Borstvoeding
Doordat er geen informatie beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van Karvea tijdens het geven
van borstvoeding wordt Karvea afgeraden. Tijdens de borstvoeding hebben alternatieve behandelingen
met een beter vastgesteld veiligheidsprofiel de voorkeur, in het bijzonder tijdens het geven van
borstvoeding aan pasgeborenen en prematuren.
Het is niet bekend of irbesartan/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij ratten blijkt dat
irbesartan/metabolieten in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).
Vruchtbaarheid
Irbesartan had geen effect op de vruchtbaarheid van behandelde ratten en hun nakomelingen tot aan de
dosering waarbij de eerste tekenen van toxiciteit bij de ouderdieren optraden (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan invloed
heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van
of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.

4.8 Bijwerkingen

In placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met hypertensie was er over het algemeen geen
verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep
(56,5%). Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam
minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiënten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep
(4,5%). De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen
doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd
orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de
placebogroep.
De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken
waarbij 1965 hypertensieve patiënten irbesartan toegediend kregen. Bij diabetische hypertensieve
patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer
dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (*).
De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van
de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden
( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst.
Bijwerkingen die gemeld zijn tijdens de post-marketing ervaringen staan ook vermeld. Deze
bijwerkingen zijn afgeleid van spontane meldingen.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Niet bekend:
anemie, trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend:
overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk, anafylactische reactie,
anafylactische shock
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Niet bekend:
hyperkaliëmie, hypoglykemie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
duizeligheid, orthostatische duizeligheid*
Niet bekend:
vertigo, hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Niet bekend:
tinnitus
Hartaandoeningen
Soms:
tachycardie

Vaak:
orthostatische hypotensie*
Soms:
roodheid (flushing)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
misselijkheid/braken
Soms:
diarree, dyspepsie/brandend maagzuur
Niet bekend:
dysgeusie
Lever- en galaandoeningen
Soms:
geelzucht
Niet bekend:
hepatitis, abnormale leverfuncties
Huid- en onderhuidaandoeningen
Niet bekend: leukocytoclastische vasculitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
pijn aan de skeletspieren*
Niet bekend:
gewrichtspijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase
spiegels), spierkrampen
Nier- en urinewegaandoeningen
Niet bekend:
aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiënten. (zie
rubriek 4.4)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
seksuele disfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
vermoeidheid
Soms:
pijn op de borst
Onderzoeken
Zeer vaak:
Hyperkaliëmie* kwam vaker voor bij diabetespatiënten die behandeld werden met
irbesartan ten opzichte van placebo. Bij hypertensieve diabetespatiënten met
microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliëmie ( 5,5 mEq/l) voor
bij 29,4% van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de
patiënten in de placebogroep. Bij hypertensieve diabetespatiënten met chronische
nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie kwam hyperkaliëmie ( 5,5 mEq/l)
voor bij 46,3% van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten
in de placebogroep.
Vaak:
Belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen
(1,7%) bij met irbesartan behandelde personen. Geen van deze verhogingen werd
in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen.
Bij 1,7% van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie
behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van
haemoglobine* gezien.
Pediatrische patiënten
In een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie,
kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%),
hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%). In de 26 weken open-label periode van deze
studie, waren de meest frequente laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en
verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op
toxiciteit. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en
tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering. Er is geen specifieke informatie
beschikbaar over de behandeling na overdosering met Karvea. De patiënt dient nauwkeurig
geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Opwekken
van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden. Actieve kool kan nuttig zijn bij
de behandeling van overdosering. Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen


Farmacotherapeutische categorie: Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig.
ATC-code: C09C A04
Werkingsmechanisme
Irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor (type AT1)-antagonist.
Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand komen via de AT1-
receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het selectieve antagonisme van
de angiotensine-2 (AT1)-receptoren leidt tot een verhoging van plasmareninespiegels en angiotensine-
2-spiegels en in een afname van de plasma-aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen
worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk beïnvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet
het ACE (kininase-II), een enzym dat angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot
onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Klinische werkzaamheid

Hypertensie

Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag. De bloeddrukdaling is
van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger
dan 300 mg. Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode
(systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.
De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect
houdt ten minste 24 uur aan. Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na
24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk. Eénmaal
daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale
dosis verdeeld over twee giften.
Het bloeddrukverlagend effect van Karvea treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-
6 weken na aanvang van de behandeling bereikt. De antihypertensieve effecten houden aan bij
chronisch gebruik. Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de
uitgangswaarde. `Re-bound'-hypertensie is niet waargenomen.
De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief. Bij patiënten bij wie
de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag
gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde,
bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).
De werkzaamheid van Karvea wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht. Evenals het geval is bij
andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen
hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op
irbesartanmonotherapie. Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide
(b.v. 12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een
zwarte huidskleur dat bij blanken.
Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.
Pediatrische patiënten

Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg
(medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en
adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de
familie). Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit
variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage
dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis). Er waren geen significant verschillen
zichtbaar tussen de doseringen. De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten
dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was: 3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium
dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis). Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten
opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo. Patiënten behandeld met
placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en
SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld
met irbesartan (zie rubriek 4.2).
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie

De 'Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)' toont aan dat irbesartan de progressie van
nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.
IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Karvea,
amlodipine en placebo werden vergeleken. Bij 1715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes,
proteïnurie 900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0­3,0 mg/dl, werden de lange termijn
effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Karvea op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.
Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Karvea, van 2,5 mg
naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd. In alle behandelingsgroepen werden
patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de
vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van 135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde
> 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken. Zestig procent (60%) van de
en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was. Irbesartan verminderde significant het relatieve
risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale
nefropathie of mortaliteit. Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire
renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20%
relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met
amlodipine (p= 0,006)]. Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde
eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve
trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van
serumcreatinine werd waargenomen.
Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde,
serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling. In
de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele
studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de
betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten. Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale
cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale
populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een
afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op
placebo gebaseerde regime. Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij
vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl
hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen. Echter er is geen
duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.
Het onderzoek naar de effecten van 'Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met
type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)' toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken
proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt. IRMA 2 is een placebogecontroleerd
dubbelblind/morbiditeitsonderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-
300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine 1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in
vrouwen). Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Karvea op de progressie tot
klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename
in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid). De vooraf
vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was 135/85 mmHg. Indien nodig werden, om de
streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v. ACE-remmers, angiotensine-2-
receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven. Terwijl vergelijkbare
bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met
irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het
eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis
versus placebo (p = 0,0004) demonstreert. Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie
snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen. De
vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie maanden zichtbaar en
hield gedurende de periode van 2 jaar aan. Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag)
trad frequenter op in de Karvea 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)

In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een
angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.
ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten
en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of
hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige
angiotensine II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De
studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan
in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,
hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de
placebogroep.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie
Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische
beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%. Gelijktijdig voedselgebruik had geen
belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.
Distributie
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire
bloedcomponenten. Het verdelingsvolume is 53-93 liter.
Biotransformatie
Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende
radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan. Irbesartan wordt door
glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet. De belangrijkste circulerende metaboliet is
irbesartanglucuronide (ca. 6%). Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd
wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar
effect.
Lineariteit/non-lineariteit
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot
600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van
doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is
niet bekend. 1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt. De totale
lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min. De
terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. `Steady state'-
plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse
doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na
herhaalde éénmaal-daagse toediening. In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets
hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan
bleven ongewijzigd. Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig. De AUC- en Cmax -waarden van
irbesartan waren in ouderen personen ( 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter,
de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Voor oudere patiënten is dosisaanpassing
niet nodig.
Eliminatie

orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de
urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als
onveranderd irbesartan.


Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een
enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse
dosering van 150 mg gedurende vier weken. Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk
voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder
dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar). De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en
mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met
150 mg irbesartan per dag. Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na
herhaald eenmaal daags doseren.


Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische
parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse
verwijderd.
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet
belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante
doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan
( 250 mg/kg/dag in ratten en 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode
bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses ( 500 mg/kg/dag)
veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële
nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties);
deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke
leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van
de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses
10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het
farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de
hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
In onderzoeken bij mannelijke en vrouwelijke ratten werden de vruchtbaarheid en reproductieve
prestaties niet beïnvloed, zelfs niet bij orale doses van irbesartan die toxiciteit bij de ouderdieren
veroorzaakte (van 50 tot 650 mg/kg/dag), waaronder mortalitiet bij de hoogste dosis. Er zijn geen
significante effecten waargenomen op het aantal corpora lutea, innestelingen, of levende foetussen.
Irbesartan beïnvloedde de overleving, ontwikkeling of reproductie van de nakomelingen niet.
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat radioactief gelabelde irbesartan in de foetussen van ratten en
konijnen wordt gevonden. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.
Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-
ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd
abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit,
waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen


Microkristallijne cellulose
Carboxymethylcellulosenatrium
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Colloïdaal siliciumdioxide
Voorverstijfseld maïszetmeel
Poloxameer 188.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Doos met 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doos met 28 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 56 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 98 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 56 x 1 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/97/049/001-003
EU/1/97/049/010
EU/1/97/049/013

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING
VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste vergunning: 27 augustus 1997
Datum van laatste hernieuwing: 27 augustus 2007
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
Geneesmiddelen Bureau http://www.ema.europa.eu/.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Karvea 150 mg tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 150 mg irbesartan.
Hulpstof met bekend effect: 30,75 mg lactosemonohydraat per tablet.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM

Tablet.
Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de
andere kant het nummer 2772.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties


Karvea is geïndiceerd voor de behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen.
Het is ook geïndiceerd voor de behandeling van nefropathie bij volwassen patiënten met hypertensie
en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubrieken 4.3, 4.4,
4.5 en 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering
De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of
zonder voedsel. Een dosis van éénmaal daags 150 mg Karvea resulteert in een betere controle van de
bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen
met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de
75 jaar.
Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de
dosering Karvea verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden
toegevoegd (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1). In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een
diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Karvea leidt (zie rubriek 4.5).
Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden
gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen
onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.
Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Karvea bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie
is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo
nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5
en 5.1)
Speciale populaties

Patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Een lagere aanvangsdosis
(75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
Verminderde leverfunctie
Patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen
klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Oudere patiënten
Hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg,
is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Karvea bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn nog niet
vastgesteld. De beschikbare gegevens worden beschreven in de rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan
geen dosisaanbeveling worden gedaan.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzamestof, of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Het gelijktijdig gebruik van Karvea met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd bij
patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (zie rubriek 4.5 en
5.1).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan
optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling
met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden
gecorrigeerd voordat met de behandeling van Karvea begonnen wordt.
Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie
naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als
ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem. Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Karvea, kan een dergelijk effect verwacht
worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.
Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Karvea wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies,
wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen. Er is geen
ervaring met de toediening van Karvea bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben
ondergaan.
Hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten
met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als
deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS):
er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-
remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek
4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet
gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
Hyperkaliëmie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Karvea. Dit geldt met name
voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische
nefropathie, en/of hartfalen. Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium
aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Hypoglykemie: Karvea kan hypoglykemie induceren, vooral bij diabetische patiënten. Bij patiënten
behandeld met insuline of antidiabetica moet een geschikte bloedglucosemonitoring overwogen
worden; een dosisaanpassing van insuline of antidiabetica kan vereist zijn wanneer aangewezen (zie
rubriek 4.5).
Lithium: de combinatie van lithium en Karvea wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere
vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of
aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet
reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve
wordt het gebruik van Karvea niet aanbevolen.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit
van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende
nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-
receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie,
oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen (zie rubriek 4.5). Net als bij andere
antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire
aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2-
receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een
donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere
prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens
zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve
anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap,
tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten
onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie
(zie rubriek 4.3 en 4.6).

zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe
gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).
Hulpstoffen:
Karvea 150 mg tablet bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet
te gebruiken.
Karvea 150 mg tablet bevat natrium. Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet,
dat wil zeggen dat het in wezen `natriumvrij' is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van
irbesartan vergroten, hoewel Karvea veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals
bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica. Voorafgaande behandeling met
hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met
de behandeling met Karvea begonnen wordt (zie rubriek 4.4).
Aliskiren-bevattende middelen of ACE-remmers: de gegevens uit klinische studies laten zien dat
dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde
gebruik van ACE-remmers, angiotensine II- receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt
gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een
verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel
geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).
Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van
andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig
gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende
zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen
(b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie
rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens
gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden
beschreven voor irbesartan. Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien
gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te
controleren.
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten
gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2
remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect
verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's
leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,
en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De
combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. Patiënten dienen
adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na
aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.


Repaglinide: irbesartan kan OATP1B1 remmen. In een klinisch onderzoek werd gemeld dat irbesartan
de Cmax en het AUC van repaglinide (substraat van OATP1B1) respectievelijk 1,8 maal en 1,3 maal
verhoogt wanneer het 1 uur vóór repaglinide wordt toegediend. In een ander onderzoek werd geen
relevante farmacokinetische interactie gemeld wanneer de twee geneesmiddelen gelijktijdig werden
toegediend. Daarom kan dosisaanpassing van een antidiabetische behandeling zoals repaglinide nodig
zijn (zie rubriek 4.4).

farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt
voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen
significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan
gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door
CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van
irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door
gelijktijdige toediening van irbesartan.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de
zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor
antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie
rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek
naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2-
receptor antagonisten, kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten
die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met
een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de
angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt
vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te
worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester kan
foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en
neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een
echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen
nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Borstvoeding
Doordat er geen informatie beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van Karvea tijdens het geven
van borstvoeding wordt Karvea afgeraden. Tijdens de borstvoeding hebben alternatieve behandelingen
met een beter vastgesteld veiligheidsprofiel de voorkeur, in het bijzonder tijdens het geven van
borstvoeding aan pasgeborenen en prematuren.
Het is niet bekend of irbesartan/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij ratten blijkt dat
irbesartan/metabolieten in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).
Vruchtbaarheid
Irbesartan had geen effect op de vruchtbaarheid van behandelde ratten en hun nakomelingen tot aan de
dosering waarbij de eerste tekenen van toxiciteit bij de ouderdieren optraden (zie rubriek 5.3).


. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan invloed
heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van
voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid
of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.

4.8 Bijwerkingen

In placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met hypertensie was er over het algemeen geen
verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep
(56,5%). Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam
minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiënten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep
(4,5%). De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen
doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd
orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de
placebogroep.
De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken
waarbij 1965 hypertensieve patiënten irbesartan toegediend kregen. Bij diabetische hypertensieve
patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer
dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (*).
De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van
de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden
( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst.
Bijwerkingen die gemeld zijn tijdens de post-marketing ervaringen staan ook vermeld. Deze
bijwerkingen zijn afgeleid van spontane meldingen.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Niet bekend:
anemie, trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend:
overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk, anafylactische reactie,
anafylactische shock
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Niet bekend:
hyperkaliëmie, hypoglykemie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
duizeligheid, orthostatische duizeligheid*
Niet bekend:
vertigo, hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Niet bekend:
tinnitus

Soms:
tachycardie
Bloedvataandoeningen
Vaak:
orthostatische hypotensie*
Soms:
roodheid (flushing)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
misselijkheid/braken
Soms:
diarree, dyspepsie/brandend maagzuur
Niet bekend: dysgeusie
Lever- en galaandoeningen
Soms:
geelzucht
Niet bekend:
hepatitis, abnormale leverfuncties
Huid- en onderhuidaandoeningen
Niet bekend: leukocytoclastische vasculitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
pijn aan de skeletspieren*
Niet bekend:
gewrichtspijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase
spiegels), spierkrampen
Nier- en urinewegaandoeningen
Niet bekend:
aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiënten. (zie
rubriek 4.4)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
seksuele disfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
vermoeidheid
Soms:
pijn op de borst
Onderzoeken
Zeer vaak:
Hyperkaliëmie* kwam vaker voor bij diabetespatiënten die behandeld werden met
irbesartan ten opzichte van placebo. Bij hypertensieve diabetespatiënten met
microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliëmie ( 5,5 mEq/l) voor
bij 29,4% van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de
patiënten in de placebogroep. Bij hypertensieve diabetespatiënten met chronische
nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie kwam hyperkaliëmie ( 5,5 mEq/l)
in de placebogroep.
Vaak:
Belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen
(1,7%) bij met irbesartan behandelde personen. Geen van deze verhogingen werd
in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen.
Bij 1,7% van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie
behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van
haemoglobine* gezien.
Pediatrische patiënten
In een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie,
kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%),
hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%). In de 26 weken open-label periode van deze
studie, waren de meest frequente laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en
verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden vian het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op
toxiciteit. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en
tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering. Er is geen specifieke informatie
beschikbaar over de behandeling na overdosering met Karvea. De patiënt dient nauwkeurig
geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Opwekken
van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden. Actieve kool kan nuttig zijn bij
de behandeling van overdosering. Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen


Farmacotherapeutische categorie: Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig.
ATC-code: C09C A04
Werkingsmechanisme: irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor
(type AT1)-antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand
komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het
selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1)-receptoren leidt tot een verhoging van
plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-
aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk
beïnvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat
angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft
geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.


Hypertensie

Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag. De bloeddrukdaling is
van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger
dan 300 mg. Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode
(d.w.z. 24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg
(systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.
De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect
houdt ten minste 24 uur aan. Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na
24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk. Eénmaal
daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale
dosis verdeeld over twee giften.
Het bloeddrukverlagend effect van Karvea treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-
6 weken na aanvang van de behandeling bereikt. De antihypertensieve effecten houden aan bij
chronisch gebruik. Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de
uitgangswaarde. `Re-bound'-hypertensie is niet waargenomen.
De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief. Bij patiënten bij wie
de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag
gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde,
bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).
De werkzaamheid van Karvea wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht. Evenals het geval is bij
andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen
hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op
irbesartanmonotherapie. Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide
(b.v. 12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een
zwarte huidskleur dat bij blanken.
Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.
Pediatrische patiënten

Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg
(medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en
adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de
familie). Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit
variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage
dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis). Er waren geen significant verschillen
zichtbaar tussen de doseringen. De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten
dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was: 3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium
dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis). Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten
opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo. Patiënten behandeld met
placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en
SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld
met irbesartan (zie rubriek 4.2).
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie

De 'Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)' toont aan dat irbesartan de progressie van
nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.
IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Karvea,
amlodipine en placebo werden vergeleken. Bij 1715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes,
proteïnurie 900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0­3,0 mg/dl, werden de lange termijn
Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Karvea, van 2,5 mg
naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd. In alle behandelingsgroepen werden
patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de
vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van 135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde
> 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken. Zestig procent (60%) van de
patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan
en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was. Irbesartan verminderde significant het relatieve
risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale
nefropathie of mortaliteit. Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire
renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20%
relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met
amlodipine (p= 0,006)]. Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde
eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve
trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van
serumcreatinine werd waargenomen.
Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde,
serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling. In
de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele
studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de
betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten. Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale
cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale
populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een
afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op
placebo gebaseerde regime. Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij
vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl
hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen. Echter er is geen
duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.
Het onderzoek naar de effecten van 'Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met
type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)' toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken
proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt. IRMA 2 is een placebogecontroleerd
dubbelblind/morbiditeitsonderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-
300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine 1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in
vrouwen). Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Karvea op de progressie tot
klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename
in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid). De vooraf
vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was 135/85 mmHg. Indien nodig werden, om de
streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v. ACE-remmers, angiotensine-2-
receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven. Terwijl vergelijkbare
bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met
irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het
eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis
versus placebo (p = 0,0004) demonstreert. Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie
snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen. De
vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie maanden zichtbaar en
hield gedurende de periode van 2 jaar aan. Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag)
trad frequenter op in de Karvea 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een
angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten
en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of
hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige
farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en
angiotensine II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De
studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan
in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,
hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de
placebogroep.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie
Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische
beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%. Gelijktijdig voedselgebruik had geen
belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.
Distributie
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire
bloedcomponenten. Het verdelingsvolume is 53-93 liter.
Biotransformatie
Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende
radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan. Irbesartan wordt door
glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet. De belangrijkste circulerende metaboliet is
irbesartanglucuronide (ca. 6%). Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd
wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar
effect.
Lineariteit/non-lineariteit
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot
600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van
doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is
niet bekend. 1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt. De totale
lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min. De
terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. `Steady state'-
plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse
doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na
herhaalde éénmaal-daagse toediening. In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets
hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan
irbesartan waren in ouderen personen ( 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter,
de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Voor oudere patiënten is dosisaanpassing
niet nodig.
Eliminatie
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden. Zowel na
orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de
urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als
onveranderd irbesartan.


Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een
enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse
dosering van 150 mg gedurende vier weken. Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk
voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder
dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar). De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en
mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met
150 mg irbesartan per dag. Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na
herhaald eenmaal daags doseren.


Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische
parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse
verwijderd.
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet
belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante
doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan
( 250 mg/kg/dag in ratten en 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode
bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses ( 500 mg/kg/dag)
veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële
nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties);
deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke
leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van
de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses
10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het
farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de
hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
In onderzoeken bij mannelijke en vrouwelijke ratten werden de vruchtbaarheid en reproductieve
prestaties niet beïnvloed, zelfs niet bij orale doses van irbesartan die toxiciteit bij de ouderdieren
veroorzaakte (van 50 tot 650 mg/kg/dag), waaronder mortalitiet bij de hoogste dosis. Er zijn geen
significante effecten waargenomen op het aantal corpora lutea, innestelingen, of levende foetussen.
Irbesartan beïnvloedde de overleving, ontwikkeling of reproductie van de nakomelingen niet.
konijnen wordt gevonden. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.
Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-
ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd
abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit,
waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen


Microkristallijne cellulose
Carboxymethylcellulosenatrium
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Colloïdaal siliciumdioxide
Voorverstijfseld maïszetmeel
Poloxameer 188.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Doos met 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doos met 28 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 56 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 98 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 56 x 1 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/97/049/004-006
EU/1/97/049/011
EU/1/97/049/014
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING
VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste vergunning: 27 augustus 1997
Datum van laatste hernieuwing: 27 augustus 2007
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
Geneesmiddelen Bureau http://www.ema.europa.eu/.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Karvea 300 mg tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke tablet bevat 300 mg irbesartan.
Hulpstof met bekend effect: 61,50 mg lactosemonohydraat per tablet.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM

Tablet.
Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de
andere kant het nummer 2773.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties


Karvea is geïndiceerd voor de behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen.
Het is ook geïndiceerd voor de behandeling van nefropathie bij volwassen patiënten met hypertensie
en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubrieken 4.3, 4.4,
4.5 en 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering
De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of
zonder voedsel. Een dosis van éénmaal daags 150 mg Karvea resulteert in een betere controle van de
bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen
met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de
75 jaar.
Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de
dosering Karvea verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden
toegevoegd (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1). In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een
diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Karvea leidt (zie rubriek 4.5).
Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden
gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen
onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.
Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Karvea bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie
is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo
nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5
en 5.1)
Speciale populaties

Patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Een lagere aanvangsdosis
(75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).
Verminderde leverfunctie
Patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen
klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Oudere patiënten
Hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg,
is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Karvea bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn nog niet
vastgesteld. De beschikbare gegevens worden beschreven in de rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan
geen dosisaanbeveling worden gedaan.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzamestof, of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Het gelijktijdig gebruik van Karvea met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd bij
patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (zie rubriek 4.5 en
5.1).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan
optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling
met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden
gecorrigeerd voordat met de behandeling van Karvea begonnen wordt.
Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie
naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als
ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem. Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Karvea, kan een dergelijk effect verwacht
worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.
Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Karvea wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies,
wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen. Er is geen
ervaring met de toediening van Karvea bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben
ondergaan.
Hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten
met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als
cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld. Met name bleek dat
deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).

er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-
remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek
4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet
gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
Hyperkaliëmie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Karvea. Dit geldt met name
voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische
nefropathie, en/of hartfalen. Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium
aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Hypoglykemie: Karvea kan hypoglykemie induceren, vooral bij diabetische patiënten. Bij patiënten
behandeld met insuline of antidiabetica moet een geschikte bloedglucosemonitoring overwogen
worden; een dosisaanpassing van insuline of antidiabetica kan vereist zijn wanneer aangewezen (zie
rubriek 4.5).
Lithium: de combinatie van lithium en Karvea wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere
vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of
aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet
reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve
wordt het gebruik van Karvea niet aanbevolen.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit
van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende
nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-
receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie,
oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen (zie rubriek 4.5). Net als bij andere
antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire
aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2-
receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een
donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere
prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens
zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve
anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap,
tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten
onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie
(zie rubriek 4.3 en 4.6).
Pediatrische patiënten: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens
zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe
gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).

Karvea 300 mg tablet bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet
te gebruiken.
Karvea 300 mg tablet bevat natrium. Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet,
dat wil zeggen dat het in wezen `natriumvrij' is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van
irbesartan vergroten, hoewel Karvea veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals
bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica. Voorafgaande behandeling met
hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met
de behandeling met Karvea begonnen wordt (zie rubriek 4.4).
Aliskiren-bevattende middelen of ACE-remmers: de gegevens uit klinische studies laten zien dat
dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde
gebruik van ACE-remmers, angiotensine II- receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt
gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een
verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel
geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).
Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van
andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig
gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende
zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen
(b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie
rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens
gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden
beschreven voor irbesartan. Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien
gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te
controleren.
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten
gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2
remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect
verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's
leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,
en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De
combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. Patiënten dienen
adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na
aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.


Repaglinide: irbesartan kan OATP1B1 remmen. In een klinisch onderzoek werd gemeld dat irbesartan
de Cmax en het AUC van repaglinide (substraat van OATP1B1) respectievelijk 1,8 maal en 1,3 maal
verhoogt wanneer het 1 uur vóór repaglinide wordt toegediend. In een ander onderzoek werd geen
relevante farmacokinetische interactie gemeld wanneer de twee geneesmiddelen gelijktijdig werden
toegediend. Daarom kan dosisaanpassing van een antidiabetische behandeling zoals repaglinide nodig
zijn (zie rubriek 4.4).

Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de
farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt
voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen
gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door
CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van
irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door
gelijktijdige toediening van irbesartan.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de
zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor
antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie
rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek
naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2-
receptor antagonisten, kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten
die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met
een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de
angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt
vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te
worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester kan
foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en
neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een
echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen
nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Borstvoeding
Doordat er geen informatie beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van Karvea tijdens het geven
van borstvoeding wordt Karvea afgeraden. Tijdens de borstvoeding hebben alternatieve behandelingen
met een beter vastgesteld veiligheidsprofiel de voorkeur, in het bijzonder tijdens het geven van
borstvoeding aan pasgeborenen en prematuren.
Het is niet bekend of irbesartan/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij ratten blijkt dat
irbesartan/metabolieten in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).
Vruchtbaarheid
Irbesartan had geen effect op de vruchtbaarheid van behandelde ratten en hun nakomelingen tot aan de
dosering waarbij de eerste tekenen van toxiciteit bij de ouderdieren optraden (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan invloed
heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van
of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.

4.8 Bijwerkingen

In placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met hypertensie was er over het algemeen geen
verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep
(56,5%). Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam
minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiënten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep
(4,5%). De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen
doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd
orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de
placebogroep.
De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken
waarbij 1965 hypertensieve patiënten irbesartan toegediend kregen. Bij diabetische hypertensieve
patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer
dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (*).
De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van
de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden
( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst.
Bijwerkingen die gemeld zijn tijdens de post-marketing ervaringen staan ook vermeld. Deze
bijwerkingen zijn afgeleid van spontane meldingen.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Niet bekend:
anemie, trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend: overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk, anafylactische reactie,
anafylactische shock
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Niet bekend:
hyperkaliëmie, hypoglykemie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
duizeligheid, orthostatische duizeligheid*
Niet bekend:
vertigo, hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Niet bekend:
tinnitus
Hartaandoeningen
Soms:
tachycardie

Vaak:
orthostatische hypotensie*
Soms:
roodheid (flushing)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
misselijkheid/braken
Soms:
diarree, dyspepsie/brandend maagzuur
Niet bekend:
dysgeusie
Lever- en galaandoeningen
Soms:
geelzucht
Niet bekend:
hepatitis, abnormale leverfuncties
Huid- en onderhuidaandoeningen
Niet bekend: leukocytoclastische vasculitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
pijn aan de skeletspieren*
Niet bekend:
gewrichtspijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase
spiegels), spierkrampen
Nier- en urinewegaandoeningen
Niet bekend:
aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiënten. (zie
rubriek 4.4)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
seksuele disfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
vermoeidheid
Soms:
pijn op de borst
Onderzoeken
Zeer vaak:
Hyperkaliëmie* kwam vaker voor bij diabetespatiënten die behandeld werden met
irbesartan ten opzichte van placebo. Bij hypertensieve diabetespatiënten met
microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliëmie ( 5,5 mEq/l) voor
bij 29,4% van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de
patiënten in de placebogroep. Bij hypertensieve diabetespatiënten met chronische
nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie kwam hyperkaliëmie ( 5,5 mEq/l)
voor bij 46,3% van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten
in de placebogroep.
Vaak:
Belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen
(1,7%) bij met irbesartan behandelde personen. Geen van deze verhogingen werd
in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen.
Bij 1,7% van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie
behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van
haemoglobine* gezien.
Pediatrische patiënten
In een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie,
kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%),
hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%). In de 26 weken open-label periode van deze
studie, waren de meest frequente laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en
verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden vian het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op
toxiciteit. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en
tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering. Er is geen specifieke informatie
beschikbaar over de behandeling na overdosering met Karvea. De patiënt dient nauwkeurig
geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Opwekken
van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden. Actieve kool kan nuttig zijn bij
de behandeling van overdosering. Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen


Farmacotherapeutische categorie: Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig.
ATC-code: C09C A04
Werkingsmechanisme: irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor
(type AT1)-antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand
komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het
selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1)-receptoren leidt tot een verhoging van
plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-
aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk
beïnvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat
angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft
geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Klinische werkzaamheid

Hypertensie
Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag. De bloeddrukdaling is
van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger
dan 300 mg. Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode
(d.w.z. 24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg
(systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.
houdt ten minste 24 uur aan. Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na
24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk. Eénmaal
daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale
dosis verdeeld over twee giften.
Het bloeddrukverlagend effect van Karvea treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-
6 weken na aanvang van de behandeling bereikt. De antihypertensieve effecten houden aan bij
chronisch gebruik. Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de
uitgangswaarde. `Re-bound'-hypertensie is niet waargenomen.
De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief. Bij patiënten bij wie
de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag
gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde,
bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).
De werkzaamheid van Karvea wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht. Evenals het geval is bij
andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen
hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op
irbesartanmonotherapie. Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide
(b.v. 12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een
zwarte huidskleur dat bij blanken.
Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.
Pediatrische patiënten
Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg
(medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en
adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de
familie). Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit
variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage
dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis). Er waren geen significant verschillen
zichtbaar tussen de doseringen. De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten
dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was: 3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium
dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis). Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten
opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo. Patiënten behandeld met
placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en
SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld
met irbesartan (zie rubriek 4.2).
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie
De 'Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)' toont aan dat irbesartan de progressie van
nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.
IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Karvea,
amlodipine en placebo werden vergeleken. Bij 1715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes,
proteïnurie 900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0­3,0 mg/dl, werden de lange termijn
effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Karvea op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.
Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Karvea, van 2,5 mg
naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd. In alle behandelingsgroepen werden
patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de
vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van 135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde
> 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken. Zestig procent (60%) van de
patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan
en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was. Irbesartan verminderde significant het relatieve
risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale
nefropathie of mortaliteit. Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire
relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met
amlodipine (p= 0,006)]. Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde
eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve
trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van
serumcreatinine werd waargenomen.
Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde,
serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling. In
de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele
studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de
betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten. Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale
cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale
populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een
afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op
placebo gebaseerde regime. Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij
vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl
hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen. Echter er is geen
duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.
Het onderzoek naar de effecten van 'Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met
type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)' toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken
proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt. IRMA 2 is een placebogecontroleerd
dubbelblind/morbiditeitsonderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-
300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine 1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in
vrouwen). Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Karvea op de progressie tot
klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename
in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid). De vooraf
vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was 135/85 mmHg. Indien nodig werden, om de
streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v. ACE-remmers, angiotensine-2-
receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven. Terwijl vergelijkbare
bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met
irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het
eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis
versus placebo (p = 0,0004) demonstreert. Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie
snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen. De
vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie maanden zichtbaar en
hield gedurende de periode van 2 jaar aan. Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag)
trad frequenter op in de Karvea 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)
In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een
angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.
ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten
en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of
hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige
farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en
angiotensine II-receptorantagonisten.

ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De
studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan
in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,
hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de
placebogroep.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie
Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische
beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%. Gelijktijdig voedselgebruik had geen
belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.
Distributie
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire
bloedcomponenten. Het verdelingsvolume is 53-93 liter.
Biotransformatie
Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende
radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan. Irbesartan wordt door
glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet. De belangrijkste circulerende metaboliet is
irbesartanglucuronide (ca. 6%). Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd
wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar
effect.
Lineariteit/non-lineariteit
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot
600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van
doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is
niet bekend. 1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt. De totale
lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min. De
terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. `Steady state'-
plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse
doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na
herhaalde éénmaal-daagse toediening. In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets
hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan
bleven ongewijzigd. Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig. De AUC- en Cmax -waarden van
irbesartan waren in ouderen personen ( 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter,
de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Voor oudere patiënten is dosisaanpassing
niet nodig.
Eliminatie
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden. Zowel na
orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de
onveranderd irbesartan.


Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een
enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse
dosering van 150 mg gedurende vier weken. Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk
voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder
dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar). De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en
mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met
150 mg irbesartan per dag. Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na
herhaald eenmaal daags doseren.


Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische
parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse
verwijderd.
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet
belangrijk gewijzigd.
Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante
doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan
( 250 mg/kg/dag in ratten en 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode
bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses ( 500 mg/kg/dag)
veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële
nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties);
deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke
leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van
de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses
10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het
farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de
hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
In onderzoeken bij mannelijke en vrouwelijke ratten werden de vruchtbaarheid en reproductieve
prestaties niet beïnvloed, zelfs niet bij orale doses van irbesartan die toxiciteit bij de ouderdieren
veroorzaakte (van 50 tot 650 mg/kg/dag), waaronder mortalitiet bij de hoogste dosis. Er zijn geen
significante effecten waargenomen op het aantal corpora lutea, innestelingen, of levende foetussen.
Irbesartan beïnvloedde de overleving, ontwikkeling of reproductie van de nakomelingen niet.
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat radioactief gelabelde irbesartan in de foetussen van ratten en
konijnen wordt gevonden. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.
Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-
ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd
abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit,
waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen


Microkristallijne cellulose
Carboxymethylcellulosenatrium
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Colloïdaal siliciumdioxide
Voorverstijfseld maïszetmeel
Poloxameer 188.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Doos met 14 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doos met 28 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 56 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 98 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 56 x 1 tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde eenheidsblisterverpakking
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/97/049/007-009
EU/1/97/049/012
EU/1/97/049/015

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING
VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste vergunning: 27 augustus 1997
Datum van laatste hernieuwing: 27 augustus 2007
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
Geneesmiddelen Bureau http://www.ema.europa.eu/.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Karvea 75 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg irbesartan.
Hulpstof met bekend effect: 25,50 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.
Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de
andere kant het nummer 2871.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties


Karvea is geïndiceerd voor de behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen.
Het is ook geïndiceerd voor de behandeling van nefropathie bij volwassen patiënten met hypertensie
en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubrieken 4.3, 4.4,
4.5 en 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering
De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of
zonder voedsel. Een dosis van éénmaal daags 150 mg Karvea resulteert in een betere controle van de
bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen
met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de
75 jaar.
Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de
dosering Karvea verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden
toegevoegd (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1). In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een
diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Karvea leidt (zie rubriek 4.5).
Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden
gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen
onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.
Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Karvea bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie
is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo
nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5
en 5.1)
Speciale populaties


Patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Een lagere aanvangsdosis
(75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).

Verminderde leverfunctie
Patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen
klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Oudere patiënten
Hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg,
is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Karvea bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn nog niet
vastgesteld. De beschikbare gegevens worden beschreven in de rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan
geen dosisaanbeveling worden gedaan.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzamestof, of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Het gelijktijdig gebruik van Karvea met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd bij
patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (zie rubriek 4.5 en
5.1).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan
optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling
met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden
gecorrigeerd voordat met de behandeling van Karvea begonnen wordt.
Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie
naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als
ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem. Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Karvea, kan een dergelijk effect verwacht
worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.
Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Karvea wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies,
wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen. Er is geen
ervaring met de toediening van Karvea bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben
ondergaan.
Hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten
met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als
cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld. Met name bleek dat
deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).
er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-
remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek
4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet
gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
Hyperkaliëmie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Karvea. Dit geldt met name
voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische
nefropathie, en/of hartfalen. Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium
aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Hypoglykemie: Karvea kan hypoglykemie induceren, vooral bij diabetische patiënten. Bij patiënten
behandeld met insuline of antidiabetica moet een geschikte bloedglucosemonitoring overwogen
worden; een dosisaanpassing van insuline of antidiabetica kan vereist zijn wanneer aangewezen (zie
rubriek 4.5).
Lithium: de combinatie van lithium en Karvea wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere
vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of
aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet
reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve
wordt het gebruik van Karvea niet aanbevolen.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit
van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende
nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-
receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie,
oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen (zie rubriek 4.5). Net als bij andere
antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire
aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2-
receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een
donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere
prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens
zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve
anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap,
tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten
onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie
(zie rubriek 4.3 en 4.6).
Pediatrische patiënten: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens
zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe
gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).
Karvea 75 mg filmomhulde tablet bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als
galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit
geneesmiddel niet te gebruiken.
Karvea 75 mg filmomhulde tablet bevat natrium. Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium
(23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen `natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van
irbesartan vergroten, hoewel Karvea veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals
bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica. Voorafgaande behandeling met
hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met
de behandeling met Karvea begonnen wordt (zie rubriek 4.4).
Aliskiren-bevattende middelen of ACE-remmers: de gegevens uit klinische studies laten zien dat
dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde
gebruik van ACE-remmers, angiotensine II- receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt
gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een
verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel
geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).
Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van
andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig
gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende
zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen
(b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie
rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens
gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden
beschreven voor irbesartan. Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien
gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te
controleren.
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten
gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2
remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect
verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's
leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,
en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De
combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. Patiënten dienen
adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na
aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Repaglinide: irbesartan kan OATP1B1 remmen. In een klinisch onderzoek werd gemeld dat irbesartan
de Cmax en het AUC van repaglinide (substraat van OATP1B1) respectievelijk 1,8 maal en 1,3 maal
verhoogt wanneer het 1 uur vóór repaglinide wordt toegediend. In een ander onderzoek werd geen
relevante farmacokinetische interactie gemeld wanneer de twee geneesmiddelen gelijktijdig werden
toegediend. Daarom kan dosisaanpassing van een antidiabetische behandeling zoals repaglinide nodig
zijn (zie rubriek 4.4).
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de
farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt
significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan
gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door
CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van
irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door
gelijktijdige toediening van irbesartan.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de
zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor
antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie
rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek
naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2-
receptor antagonisten, kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten
die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met
een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de
angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt
vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te
worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester kan
foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en
neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een
echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen
nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Borstvoeding
Doordat er geen informatie beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van Karvea tijdens het geven
van borstvoeding wordt Karvea afgeraden. Tijdens de borstvoeding hebben alternatieve behandelingen
met een beter vastgesteld veiligheidsprofiel de voorkeur, in het bijzonder tijdens het geven van
borstvoeding aan pasgeborenen en prematuren.
Het is niet bekend of irbesartan/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij ratten blijkt dat
irbesartan/metabolieten in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).
Vruchtbaarheid
Irbesartan had geen effect op de vruchtbaarheid van behandelde ratten en hun nakomelingen tot aan de
dosering waarbij de eerste tekenen van toxiciteit bij de ouderdieren optraden (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

. Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan invloed
heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van
of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.

4.8 Bijwerkingen

In placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met hypertensie was er over het algemeen geen
verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep
(56,5%). Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam
minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiënten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep
(4,5%). De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen
doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd
orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de
placebogroep.
De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken
waarbij 1965 hypertensieve patiënten irbesartan toegediend kregen. Bij diabetische hypertensieve
patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer
dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (*).
De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van
de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden
( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst.
Bijwerkingen die gemeld zijn tijdens de post-marketing ervaringen staan ook vermeld. Deze
bijwerkingen zijn afgeleid van spontane meldingen
.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Niet bekend:
anemie, trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend:
overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk, anafylactische reactie,
anafylactische shock
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Niet bekend:
hyperkaliëmie, hypoglykemie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
duizeligheid, orthostatische duizeligheid*
Niet bekend:
vertigo, hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Niet bekend:
tinnitus
Hartaandoeningen
Soms:
tachycardie

Vaak:
orthostatische hypotensie*
Soms:
roodheid (flushing)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
misselijkheid/braken
Soms:
diarree, dyspepsie/brandend maagzuur
Niet bekend:
dysgeusie
Lever- en galaandoeningen
Soms:
geelzucht
Niet bekend:
hepatitis, abnormale leverfuncties
Huid- en onderhuidaandoeningen
Niet bekend: leukocytoclastische vasculitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
pijn aan de skeletspieren*
Niet bekend:
gewrichtspijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase
spiegels), spierkrampen
Nier- en urinewegaandoeningen
Niet bekend:
aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiënten. (zie
rubriek 4.4)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
seksuele disfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
vermoeidheid
Soms:
pijn op de borst
Onderzoeken
Zeer vaak:
Hyperkaliëmie* kwam vaker voor bij diabetespatiënten die behandeld werden met
irbesartan ten opzichte van placebo. Bij hypertensieve diabetespatiënten met
microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliëmie ( 5,5 mEq/l) voor
bij 29,4% van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de
patiënten in de placebogroep. Bij hypertensieve diabetespatiënten met chronische
nierinsufficiëntieen uitgesproken proteïnurie kwam hyperkaliëmie ( 5,5 mEq/l)
voor bij 46,3% van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten
in de placebogroep.
Vaak:
belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen
(1,7%) bij met irbesartan behandelde personen. Geen van deze verhogingen werd
in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen. Bij 1,7%
behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van
haemoglobine* gezien.
Pediatrische patiënten
In een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie,
kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%),
hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%). In de 26 weken open-label periode van deze
studie, waren de meest voorkomende laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en
verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op
toxiciteit. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en
tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering. Er is geen specifieke informatie
beschikbaar over de behandeling na overdosering met Karvea. De patiënt dient nauwkeurig
geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Opwekken
van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden. Actieve kool kan nuttig zijn bij
de behandeling van overdosering. Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig, ATC-code: C09C A04
Werkingsmechanisme: irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor
(type AT1)-antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand
komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het
selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1)-receptoren leidt tot een verhoging van
plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-
aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk
beïnvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat
angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft
geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Klinische werkzaamheid

Hypertensie

Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag. De bloeddrukdaling is
van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger
dan 300 mg. Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode
(d.w.z. 24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg
(systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.

houdt ten minste 24 uur aan. Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na
24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk. Eénmaal
daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale
dosis verdeeld over twee giften.
Het bloeddrukverlagend effect van Karvea treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-
6 weken na aanvang van de behandeling bereikt. De antihypertensieve effecten houden aan bij
chronisch gebruik. Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de
uitgangswaarde. `Re-bound'-hypertensie is niet waargenomen.
De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief. Bij patiënten bij wie
de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag
gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde,
bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).
De werkzaamheid van Karvea wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht. Evenals het geval is bij
andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen
hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op
irbesartanmonotherapie. Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide
(b.v. 12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een
zwarte huidskleur dat bij blanken.
Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.
Pediatrische patiënten

Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg
(medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en
adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de
familie). Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit
variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage
dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis). Er waren geen significant verschillen
zichtbaar tussen de doseringen. De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten
dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was: 3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium
dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis). Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten
opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo. Patiënten behandeld met
placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en
SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld
met irbesartan (zie rubriek 4.2).
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie

De "Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)" toont aan dat irbesartan de progressie van
nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.
IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Karvea,
amlodipine en placebo werden vergeleken. Bij 1.715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes,
proteïnurie 900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0­3,0 mg/dl, werden de lange termijn
effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Karvea op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.
Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Karvea, van 2,5 mg
naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd. In alle behandelingsgroepen werden
patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de
vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van 135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde
> 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken. Zestig procent (60%) van de
patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan
en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was. Irbesartan verminderde significant het relatieve
risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale
nefropathie of mortaliteit. Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire
relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met
amlodipine (p= 0,006)]. Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde
eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve
trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van
serumcreatinine werd waargenomen.
Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde,
serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling. In
de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele
studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de
betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten. Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale
cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale
populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een
afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op
placebo gebaseerde regime. Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij
vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl
hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen. Echter er is geen
duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.
Het onderzoek naar de effecten van "Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met
type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken
proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt. IRMA 2 is een placebogecontroleerd
dubbelblind morbiditeits onderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-
300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine 1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in
vrouwen). Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Karvea op de progressie tot
klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename
in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid). De vooraf
vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was 135/85 mmHg. Indien nodig werden, om de
streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v. ACE-remmers, angiotensine-2-
receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven. Terwijl vergelijkbare
bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met
irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het
eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis
versus placebo (p = 0,0004) demonstreert. Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie
snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen. De
vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie maanden zichtbaar en
hield gedurende de periode van 2 jaar aan. Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag)
trad frequenter op in de Karvea 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)

In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een
angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.
ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten
en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of
hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige
farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en
angiotensine II-receptorantagonisten.

ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De
studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan
in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,
hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de
placebogroep.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie
Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische
beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%. Gelijktijdig voedselgebruik had geen
belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.
Distributie
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire
bloedcomponenten. Het verdelingsvolume is 53-93 liter.
Biotransformatie
Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende
radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan. Irbesartan wordt door
glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet. De belangrijkste circulerende metaboliet is
irbesartanglucuronide (ca. 6%). Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd
wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar
effect.
Lineariteit/non-lineariteit
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot
600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van
doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is
niet bekend. 1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt. De totale
lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min. De
terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. `Steady state'-
plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse
doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na
herhaalde éénmaal-daagse toediening. In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets
hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan
bleven ongewijzigd. Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig. De AUC- en Cmax -waarden van
irbesartan waren in ouderen personen ( 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter,
de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Voor oudere patiënten is dosisaanpassing
niet nodig.
Eliminatie
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden. Zowel na
orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de
onveranderd irbesartan.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een
enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse
dosering van 150 mg gedurende vier weken. Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk
voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder
dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar). De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en
mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met
150 mg irbesartan per dag. Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na
herhaald eenmaal daags doseren.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische
parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse
verwijderd.
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet
belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige
leverfunctiestoornissen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante
doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan
( 250 mg/kg/dag in ratten en 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode
bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses ( 500 mg/kg/dag)
veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële
nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties);
deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke
leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van
de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses
10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het
farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de
hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
In onderzoeken bij mannelijke en vrouwelijke ratten werden de vruchtbaarheid en reproductieve
prestaties niet beïnvloed, zelfs niet bij orale doses van irbesartan die toxiciteit bij de ouderdieren
veroorzaakte (van 50 tot 650 mg/kg/dag), waaronder mortalitiet bij de hoogste dosis. Er zijn geen
significante effecten waargenomen op het aantal corpora lutea, innestelingen, of levende foetussen.
Irbesartan beïnvloedde de overleving, ontwikkeling of reproductie van de nakomelingen niet.
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat radioactief gelabelde irbesartan in de foetussen van ratten en
konijnen wordt gevonden. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.
Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-
ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd
abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit,
waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen


Tabletkern:
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose
Carboxymethylcellulosenatrium
Hypromellose
Siliciumdioxide
Magnesiumstearaat.
Filmomhulling:
Lactosemonohydraat
Hypromellose
Titaniumdioxide (E171)
Macrogol 3000
Cera carnauba.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Doos met 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doos met 28 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 56 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 84 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 90 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 98 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 56 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde
eenheidsblisterverpakking.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/97/049/016-020
EU/1/97/049/031
EU/1/97/049/034
EU/1/97/049/037
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING
VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning: 27 augustus 1997
Datum van laatste hernieuwing: 27 augustus 2007
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
Geneesmiddelen Bureau http://www.ema.europa.eu/.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Karvea 150 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg irbesartan.
Hulpstof met bekend effect: 51,00 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.
Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de
andere kant het nummer 2872.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties


Karvea is geïndiceerd voor de behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen.
Het is ook geïndiceerd voor de behandeling van nefropathie bij volwassen patiënten met hypertensie
en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubrieken 4.3, 4.4,
4.5 en 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering
De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of
zonder voedsel. Een dosis van éénmaal daags 150 mg Karvea resulteert in een betere controle van de
bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen
met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de
75 jaar.
Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de
dosering Karvea verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden
toegevoegd (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1). In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een
diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Karvea leidt (zie rubriek 4.5).
Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden
gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen
onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.
Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Karvea bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie
is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo
nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5
en 5.1)
Speciale populaties

Patiënten met een verminderde nierfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Een lagere aanvangsdosis
(75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).

Verminderde leverfunctie
Patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen
klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Oudere patiënten
Hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg,
is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Karvea bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn nog niet
vastgesteld. De beschikbare gegevens worden beschreven in de rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan
geen dosisaanbeveling worden gedaan.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzamestof, of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Het gelijktijdig gebruik van Karvea met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd bij
patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (zie rubriek 4.5 en
5.1).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan
optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling
met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden
gecorrigeerd voordat met de behandeling van Karvea begonnen wordt.
Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie
naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als
ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem. Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Karvea, kan een dergelijk effect verwacht
worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.
Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Karvea wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies,
wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen. Er is geen
ervaring met de toediening van Karvea bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben
ondergaan.
Hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten
met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als
cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld. Met name bleek dat
deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).
er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-
remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek
4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet
gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
Hyperkaliëmie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Karvea. Dit geldt met name
voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische
nefropathie, en/of hartfalen. Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium
aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Hypoglykemie: Karvea kan hypoglykemie induceren, vooral bij diabetische patiënten. Bij patiënten
behandeld met insuline of antidiabetica moet een geschikte bloedglucosemonitoring overwogen
worden; een dosisaanpassing van insuline of antidiabetica kan vereist zijn wanneer aangewezen (zie
rubriek 4.5).
Lithium: de combinatie van lithium en Karvea wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere
vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of
aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet
reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve
wordt het gebruik van Karvea niet aanbevolen.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit
van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende
nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-
receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie,
oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen (zie rubriek 4.5). Net als bij andere
antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire
aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2-
receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een
donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere
prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens
zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve
anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap,
tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten
onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie
(zie rubriek 4.3 en 4.6).
Pediatrische patiënten: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens
zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe
gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).
Karvea 150 mg filmomhulde tablet bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als
galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit
geneesmiddel niet te gebruiken.
Karvea 150 mg filmomhulde tablet bevat natrium. Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium
(23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen `natriumvrij' is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van
irbesartan vergroten, hoewel Karvea veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals
bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica. Voorafgaande behandeling met
hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met
de behandeling met Karvea begonnen wordt (zie rubriek 4.4).
Aliskiren-bevattende middelen of ACE-remmers: de gegevens uit klinische studies laten zien dat
dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde
gebruik van ACE-remmers, angiotensine II- receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt
gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een
verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel
geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).
Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van
andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig
gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende
zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen
(b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie
rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens
gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden
beschreven voor irbesartan. Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien
gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te
controleren.
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten
gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2
remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect
verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's
leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,
en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De
combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. Patiënten dienen
adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na
aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Repaglinide: irbesartan kan OATP1B1 remmen. In een klinisch onderzoek werd gemeld dat irbesartan
de Cmax en het AUC van repaglinide (substraat van OATP1B1) respectievelijk 1,8 maal en 1,3 maal
verhoogt wanneer het 1 uur vóór repaglinide wordt toegediend. In een ander onderzoek werd geen
relevante farmacokinetische interactie gemeld wanneer de twee geneesmiddelen gelijktijdig werden
toegediend. Daarom kan dosisaanpassing van een antidiabetische behandeling zoals repaglinide nodig
zijn (zie rubriek 4.4).

farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt
voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen
significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan
gelijktijdig werd toegediend met warfarine, een geneesmiddel dat gemetaboliseerd wordt door
CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van
irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door
gelijktijdige toediening van irbesartan.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de
zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor
antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie
rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek
naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2-
receptor antagonisten, kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten
die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met
een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de
angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt
vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te
worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester kan
foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en
neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een
echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen
nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Borstvoeding
Doordat er geen informatie beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van Karvea tijdens het geven
van borstvoeding wordt Karvea afgeraden. Tijdens de borstvoeding hebben alternatieve behandelingen
met een beter vastgesteld veiligheidsprofiel de voorkeur, in het bijzonder tijdens het geven van
borstvoeding aan pasgeborenen en prematuren.
Het is niet bekend of irbesartan/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij ratten blijkt dat
irbesartan/metabolieten in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).
Vruchtbaarheid
Irbesartan had geen effect op de vruchtbaarheid van behandelde ratten en hun nakomelingen tot aan de
dosering waarbij de eerste tekenen van toxiciteit bij de ouderdieren optraden (zie rubriek 5.3).


Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan invloed
heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van
voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid
of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.

4.8 Bijwerkingen

In placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met hypertensie was er over het algemeen geen
verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep
(56,5%). Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam
minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiënten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep
(4,5%). De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen
doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd
orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de
placebogroep.
De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken
waarbij 1965 hypertensieve patiënten irbesartan toegediend kregen. Bij diabetische hypertensieve
patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer
dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (*).
De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van
de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden
( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst.
Bijwerkingen die gemeld zijn tijdens de post-marketing ervaringen staan ook vermeld. Deze
bijwerkingen zijn afgeleid van spontane meldingen
.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Niet bekend:
anemie, trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend:
overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk, anafylactische reactie,
anafylactische shock
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Niet bekend:
hyperkaliëmie, hypoglykemie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
duizeligheid, orthostatische duizeligheid*
Niet bekend:
vertigo, hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Niet bekend:
tinnitus

Soms:
tachycardie
Bloedvataandoeningen
Vaak:
orthostatische hypotensie*
Soms:
roodheid (flushing)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Soms:
hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
misselijkheid/braken
Soms:
diarree, dyspepsie/brandend maagzuur
Niet bekend:
dysgeusie
Lever- en galaandoeningen
Soms:
geelzucht
Niet bekend:
hepatitis, abnormale leverfuncties
Huid- en onderhuidaandoeningen
Niet bekend: leukocytoclastische vasculitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
pijn aan de skeletspieren*
Niet bekend:
gewrichtspijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase
spiegels), spierkrampen
Nier- en urinewegaandoeningen
Niet bekend:
aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiënten. (zie
rubriek 4.4)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
seksuele disfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
vermoeidheid
Soms:
pijn op de borst
Onderzoeken
Zeer vaak:
Hyperkaliëmie* kwam vaker voor bij diabetespatiënten die behandeld werden met
irbesartan ten opzichte van placebo. Bij hypertensieve diabetespatiënten met
microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliëmie ( 5,5 mEq/l) voor
bij 29,4% van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de
patiënten in de placebogroep. Bij hypertensieve diabetespatiënten met chronische
nierinsufficiëntieen uitgesproken proteïnurie kwam hyperkaliëmie ( 5,5 mEq/l)
in de placebogroep.
Vaak:
belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen
(1,7%) bij met irbesartan behandelde personen. Geen van deze verhogingen werd
in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen. Bij 1,7%
van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie
behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van
haemoglobine* gezien.
Pediatrische patiënten
In een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie,
kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%),
hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%). In de 26 weken open-label periode van deze
studie, waren de meest voorkomende laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en
verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te
melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op
toxiciteit. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en
tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering. Er is geen specifieke informatie
beschikbaar over de behandeling na overdosering met Karvea. De patiënt dient nauwkeurig
geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Opwekken
van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden. Actieve kool kan nuttig zijn bij
de behandeling van overdosering. Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig.
ATC-code: C09C A04
Werkingsmechanisme: irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor
(type AT1)-antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand
komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het
selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1)-receptoren leidt tot een verhoging van
plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-
aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk
beïnvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat
angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft
geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.


Hypertensie

Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag. De bloeddrukdaling is
van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger
dan 300 mg. Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode
(d.w.z. 24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg
(systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.
De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect
houdt ten minste 24 uur aan. Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na
24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk. Eénmaal
daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale
dosis verdeeld over twee giften.
Het bloeddrukverlagend effect van Karvea treedt binnen 1-2 weken op; een maximaal effect wordt 4-
6 weken na aanvang van de behandeling bereikt. De antihypertensieve effecten houden aan bij
chronisch gebruik. Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de
uitgangswaarde. `Re-bound'-hypertensie is niet waargenomen.
De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief. Bij patiënten bij wie
de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag
gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde,
bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).
De werkzaamheid van Karvea wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht. Evenals het geval is bij
andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen
hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op
irbesartanmonotherapie. Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide
(b.v. 12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een
zwarte huidskleur dat bij blanken.
Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.
Pediatrische patiënten

Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg
(medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en
adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de
familie). Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit
variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage
dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis). Er waren geen significant verschillen
zichtbaar tussen de doseringen. De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten
dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was: 3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium
dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis). Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten
opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo. Patiënten behandeld met
placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en
SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld
met irbesartan (zie rubriek 4.2).
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie

De "Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)" toont aan dat irbesartan de progressie van
nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.
IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Karvea,
amlodipine en placebo werden vergeleken. Bij 1.715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes,
proteïnurie 900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0­3,0 mg/dl, werden de lange termijn
Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Karvea, van 2,5 mg
naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd. In alle behandelingsgroepen werden
patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de
vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van 135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde
> 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken. Zestig procent (60%) van de
patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan
en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was. Irbesartan verminderde significant het relatieve
risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale
nefropathie of mortaliteit. Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire
renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20%
relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met
amlodipine (p= 0,006)]. Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde
eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve
trend in afname van terminale nefropathie en een significante reductie van verdubbeling van
serumcreatinine werd waargenomen.
Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde,
serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling. In
de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele
studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de
betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten. Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale
cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale
populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een
afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op
placebo gebaseerde regime. Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij
vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl
hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen. Echter er is geen
duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.
Het onderzoek naar de effecten van "Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met
type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken
proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt. IRMA 2 is een placebogecontroleerd
dubbelblind morbiditeits onderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-
300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine 1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in
vrouwen). Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Karvea op de progressie tot
klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename
in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid). De vooraf
vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was 135/85 mmHg. Indien nodig werden, om de
streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v. ACE-remmers, angiotensine-2-
receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven. Terwijl vergelijkbare
bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met
irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het
eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis
versus placebo (p = 0,0004) demonstreert. Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie
snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen. De
vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie maanden zichtbaar en
hield gedurende de periode van 2 jaar aan. Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag)
trad frequenter op in de Karvea 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)

In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een
angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten
en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of
hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige
farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en
angiotensine II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken
bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De
studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan
in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,
hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de
placebogroep.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie
Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische
beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%. Gelijktijdig voedselgebruik had geen
belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.
Distributie
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire
bloedcomponenten. Het verdelingsvolume is 53-93 liter.
Biotransformatie
Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende
radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan. Irbesartan wordt door
glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet. De belangrijkste circulerende metaboliet is
irbesartanglucuronide (ca. 6%). Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd
wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar
effect.
Lineariteit/non-lineariteit
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot
600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van
doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is
niet bekend. 1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt. De totale
lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min. De
terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. `Steady state'-
plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse
doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na
herhaalde éénmaal-daagse toediening. In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets
hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan
bleven ongewijzigd. Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig. De AUC- en Cmax -waarden van
de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Voor oudere patiënten is dosisaanpassing
niet nodig.
Eliminatie
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden. Zowel na
orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de
urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als
onveranderd irbesartan.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een
enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse
dosering van 150 mg gedurende vier weken. Van deze 23 kinderen, was bij 21 een evaluatie mogelijk
voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder
dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar). De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en
mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met
150 mg irbesartan per dag. Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na
herhaald eenmaal daags doseren.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische
parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse
verwijderd.
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet
belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige
leverfunctiestoornissen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante
doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan
( 250 mg/kg/dag in ratten en 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode
bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses ( 500 mg/kg/dag)
veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële
nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties);
deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke
leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van
de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses
10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het
farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de
hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
In onderzoeken bij mannelijke en vrouwelijke ratten werden de vruchtbaarheid en reproductieve
prestaties niet beïnvloed, zelfs niet bij orale doses van irbesartan die toxiciteit bij de ouderdieren
veroorzaakte (van 50 tot 650 mg/kg/dag), waaronder mortalitiet bij de hoogste dosis. Er zijn geen
significante effecten waargenomen op het aantal corpora lutea, innestelingen, of levende foetussen.
Irbesartan beïnvloedde de overleving, ontwikkeling of reproductie van de nakomelingen niet.
konijnen wordt gevonden. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.
Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-
ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd
abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit,
waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen


Tabletkern:
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose
Carboxymethylcellulosenatrium
Hypromellose
Siliciumdioxide
Magnesiumstearaat.
Filmomhulling:
Lactosemonohydraat
Hypromellose
Titaniumdioxide (E171)
Macrogol 3000
Cera carnauba.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Doos met 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doos met 28 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 56 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 84 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 90 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 98 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 56 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde
eenheidsblisterverpakking.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/97/049/021-025
EU/1/97/049/032
EU/1/97/049/035
EU/1/97/049/038
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING
VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning: 27 augustus 1997
Datum van laatste hernieuwing: 27 augustus 2007
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
Geneesmiddelen Bureau http://www.ema.europa.eu/.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Karvea 300 mg filmomhulde tabletten.
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 300 mg irbesartan.
Hulpstof met bekend effect: 102,00 mg lactosemonohydraat per filmomhulde tablet.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet.
Wit tot gebroken wit, biconvex en ovaal van vorm, met aan één kant een hart ingeslagen en aan de
andere kant het nummer 2873.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties


Karvea is geïndiceerd voor de behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen.
Het is ook geïndiceerd voor de behandeling van nefropathie bij volwassen patiënten met hypertensie
en type 2 diabetes mellitus als onderdeel van een antihypertensieve medicatie (zie rubrieken 4.3, 4.4,
4.5 en 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening

Dosering
De gebruikelijke aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis bedraagt 150 mg éénmaal daags, met of
zonder voedsel. Een dosis van éénmaal daags 150 mg Karvea resulteert in een betere controle van de
bloeddruk gedurende 24 uur dan 75 mg. Echter, er kan overwogen worden de behandeling te beginnen
met 75 mg, met name bij patiënten die hemodialyse ondergaan en bij oudere patiënten boven de
75 jaar.
Bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn te brengen met 150 mg éénmaal daags, kan de
dosering Karvea verhoogd worden tot 300 mg, of er kan een ander antihypertensivum worden
toegevoegd (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5 en 5.1). In het bijzonder is aangetoond dat toevoeging van een
diureticum zoals hydrochloorthiazide tot een additief effect van Karvea leidt (zie rubriek 4.5).
Bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie, dient voor de behandeling van nefropathie te worden
gestart met éénmaal daags 150 mg irbesartan en te worden getitreerd naar de aanbevolen
onderhoudsdosering van éénmaal daags 300 mg.
Het bewijs voor het gunstig effect op de nier van Karvea bij type 2 diabetes patiënten met hypertensie
is gebaseerd op onderzoeken waar irbesartan werd toegevoegd aan andere antihypertensiva, die zo
nodig werden gebruikt om de gewenste bloeddrukwaarde te bereiken (zie rubrieken 4.3, 4.4, 4.5
en 5.1)
Speciale populaties
Verminderde nierfunctie
(75 mg) dient overwogen te worden bij patiënten die hemodialyse ondergaan (zie rubriek 4.4).

Verminderde leverfunctie
Patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie behoeven geen dosisaanpassing. Er is geen
klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie.
Oudere patiënten
Hoewel men in overweging dient te nemen om bij patiënten ouder dan 75 jaar te beginnen met 75 mg,
is er doorgaans bij oudere patiënten geen dosisaanpassing nodig.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Karvea bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 jaar zijn nog niet
vastgesteld. De beschikbare gegevens worden beschreven in de rubrieken 4.8, 5.1 en 5.2, maar er kan
geen dosisaanbeveling worden gedaan.
Wijze van toediening
Voor oraal gebruik

4.3 Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzamestof, of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen).
Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
Het gelijktijdig gebruik van Karvea met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd bij
patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (zie rubriek 4.5 en
5.1).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Intravasculaire volumedepletie: symptomatische hypotensie, met name na de eerste dosis, kan
optreden bij patiënten die volume- en/of natriumdepletie hebben als gevolg van intensieve behandeling
met diuretica, diëtische zoutbeperking, diarree of braken. Dergelijke condities dienen te worden
gecorrigeerd voordat met de behandeling van Karvea begonnen wordt.
Renovasculaire hypertensie: patiënten met een bilaterale nierarteriestenose of een stenose in de arterie
naar slechts één werkende nier lopen een groter risico op ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie, als
ze behandeld worden met geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem. Hoewel dit niet is gedocumenteerd voor Karvea, kan een dergelijk effect verwacht
worden bij het gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten.
Nierfunctieverlies en niertransplantatie: als Karvea wordt gebruikt bij patiënten met nierfunctieverlies,
wordt periodieke controle van de serumkalium- en serumcreatininespiegels aanbevolen. Er is geen
ervaring met de toediening van Karvea bij patiënten die recent een niertransplantatie hebben
ondergaan.
Hypertensieve patiënten met type 2 diabetes en nefropathie: uit een analyse van de studie bij patiënten
met vergevorderde nefropathie bleek dat de effecten van irbesartan op zowel renale als
cardiovasculaire voorvallen niet uniform over alle subgroepen waren verdeeld. Met name bleek dat
deze minder positief waren bij vrouwen en niet-blanke patiënten (zie rubriek 5.1).

er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of
aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut
nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACE-
remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek
4.5 en 5.1).
Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder
supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk
regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet
gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
Hyperkaliëmie: zoals bij andere geneesmiddelen die aangrijpen op het renine-angiotensine-
aldosteronsysteem kan hyperkaliëmie optreden tijdens de behandeling met Karvea. Dit geldt met name
voor patiënten met een verminderde nierfunctie, uitgesproken proteïnurie als gevolg van diabetische
nefropathie, en/of hartfalen. Bij risicopatiënten wordt nauwgezette controle van het serumkalium
aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Hypoglykemie: Karvea kan hypoglykemie induceren, vooral bij diabetische patiënten. Bij patiënten
behandeld met insuline of antidiabetica moet een geschikte bloedglucosemonitoring overwogen
worden; een dosisaanpassing van insuline of antidiabetica kan vereist zijn wanneer aangewezen (zie
rubriek 4.5).
Lithium: de combinatie van lithium en Karvea wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Aorta- en mitraalklepstenose, obstructieve hypertrofische cardiomyopathie: zoals bij andere
vasodilatoren, is speciale aandacht nodig bij patiënten die lijden aan aorta- of mitraalklepstenose, of
aan obstructieve hypertrofische cardiomyopathie.
Primair hyperaldosteronisme: patiënten met primair hyperaldosteronisme zullen in de regel niet
reageren op antihypertensiva die werken door remming van het renine-angiotensinesysteem. Derhalve
wordt het gebruik van Karvea niet aanbevolen.
Algemeen: bij patiënten bij wie de vaattonus en de nierfunctie voornamelijk afhangen van de activiteit
van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (b.v. patiënten met ernstig hartfalen of onderliggende
nierziekte, waaronder nierarteriestenose), is de behandeling met ACE-remmers of angiotensine-2-
receptorantagonisten die dit systeem beïnvloeden, in verband gebracht met acute hypotensie, azotemie,
oligurie, en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen (zie rubriek 4.5. Net als bij andere
antihypertensiva kan bij patiënten met ischemische cardiopathie of ischemische cardiovasculaire
aandoeningen een excessieve bloeddrukdaling tot een myocardinfarct of CVA leiden.
Zoals ook waargenomen voor ACE-remmers, zijn irbesartan en de andere angiotensine-2-
receptorantagonisten duidelijk minder effectief in verlaging van de bloeddruk bij patiënten met een
donkere huidskleur dan bij patiënten met een lichte huidskleur, mogelijk als gevolg van de hogere
prevalentie van een laag-renine status in de zwarte hypertensieve populatie (zie rubriek 5.1).
Zwangerschap: therapie met angiotensine-2-receptor antagonisten moet niet gestart worden tijdens
zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een alternatieve
anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap,
tenzij het voortzetten van de angiotensine-2-receptor antagonist therapie noodzakelijk wordt geacht.
Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten
onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie
(zie rubriek 4.3 en 4.6).
Pediatrische patiënten: irbesartan is onderzocht in kinderen van 6 tot 16 jaar maar de huidige gegevens
zijn onvoldoende ter onderbouwing van een verbreding van het gebruik in kinderen totdat nieuwe
gegevens beschikbaar zijn (zie rubriek 4.8, 5.1 en 5.2).
Hulpstoffen:
galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit
geneesmiddel niet te gebruiken.
Karvea 300 mg filmomhulde tablet natrium. Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per
tablet, dat wil zeggen dat het in wezen `natriumvrij' is.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Diuretica en andere antihypertensiva: andere antihypertensiva kunnen het hypotensieve effect van
irbesartan vergroten, hoewel Karvea veilig is gecombineerd met andere antihypertensiva, zoals
bètablokkers, langwerkende calciumantagonisten en thiazidediuretica. Voorafgaande behandeling met
hoog gedoseerde diuretica kan volumedepletie en het risico van hypotensie tot gevolg hebben, als met
de behandeling met Karvea begonnen wordt (zie rubriek 4.4).
Aliskiren-bevattende middelen of ACE-remmers: de gegevens uit klinische studies laten zien dat
dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde
gebruik van ACE-remmers, angiotensine II- receptorantagonisten en aliskiren in verband wordt
gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een
verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel
geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubriek 4.3, 4.4 en 5.1).
Kaliumsupplementen en kaliumsparende diuretica: op grond van ervaringen met het gebruik van
andere geneesmiddelen die invloed hebben op het renine-angiotensinesysteem kan het gelijktijdig
gebruik van kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, kaliumbevattende
zoutvervangingsmiddelen of andere geneesmiddelen die het serumkalium kunnen verhogen
(b.v. heparine), leiden tot verhogingen van het serumkalium, en zijn daarom niet aanbevolen (zie
rubriek 4.4).
Lithium: reversibele toenames in serumlithiumconcentraties en toxiciteit zijn gemeld tijdens
gelijktijdige toediening van lithium met ACE-remmers. Soortgelijke effecten zijn tot nu zeer zelden
beschreven voor irbesartan. Deze combinatie wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Indien
gelijktijdig gebruik noodzakelijk is, wordt aanbevolen de serumlithiumspiegels nauwkeurig te
controleren.
Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's): wanneer angiotensine-2-receptorantagonisten
gelijktijdig worden toegediend met niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (b.v. selectieve COX-2
remmers, acetylsalicylzuur (> 3 g/dag) en niet-selectieve NSAID's), kan het antihypertensieve effect
verzwakken.
Zoals bij ACE-remmers, kan gelijktijdig gebruik van angiotensine-2-receptorantagonisten en NSAID's
leiden tot een verhoogd risico op verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen,
en een verhoogd serumkalium met name bij patiënten met een reeds bestaande slechte nierfunctie. De
combinatie dient, met name bij ouderen, met voorzichtigheid te worden gegeven. Patiënten dienen
adequaat te worden gehydrateerd en monitoring van de nierfunctie dient te worden overwogen na
aanvang van een combinatiebehandeling en daarna periodiek.
Repaglinide: irbesartan kan OATP1B1 remmen. In een klinisch onderzoek werd gemeld dat irbesartan
de Cmax en het AUC van repaglinide (substraat van OATP1B1) respectievelijk 1,8 maal en 1,3 maal
verhoogt wanneer het 1 uur vóór repaglinide wordt toegediend. In een ander onderzoek werd geen
relevante farmacokinetische interactie gemeld wanneer de twee geneesmiddelen gelijktijdig werden
toegediend. Daarom kan dosisaanpassing van een antidiabetische behandeling zoals repaglinide nodig
zijn (zie rubriek 4.4).
Aanvullende informatie over interacties met irbesartan: in klinische onderzoeken werd de
farmacokinetiek van irbesartan niet beïnvloed door hydrochloorthiazide. Irbesartan wordt
voornamelijk gemetaboliseerd door CYP2C9 en in mindere mate door glucuronidering. Er zijn geen
significante farmacokinetische of farmacodynamische interacties waargenomen wanneer irbesartan
CYP2C9. De effecten van CYP2C9-inductoren, zoals rifampicine, op de farmacokinetiek van
irbesartan zijn niet onderzocht. De farmacokinetiek van digoxine werd niet gewijzigd door
gelijktijdige toediening van irbesartan.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap
Het gebruik van angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het eerste trimester van de
zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van angiotensine-2-receptor
antagonisten is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie
rubriek 4.3 en 4.4).
Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek
naar het risico van teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste
trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten.
Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met angiotensine-2-
receptor antagonisten, kan het risico vergelijkbaar zijn bij deze klasse van geneesmiddelen. Patiënten
die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met
een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de
angiotensine-2-receptor antagonisten therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt
vastgesteld dient de behandeling met angiotensine-2-receptor antagonisten onmiddellijk gestaakt te
worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie.
Blootstelling aan angiotensine-2-receptor antagonisten gedurende het tweede en derde trimester kan
foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en
neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) induceren (zie rubriek 5.3).
Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een
echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen.
Pasgeborenen van wie de moeder angiotensine-2-receptor antagonisten hebben gebruikt dienen
nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie rubriek 4.3 en 4.4).
Borstvoeding
Doordat er geen informatie beschikbaar is met betrekking tot het gebruik van Karvea tijdens het geven
van borstvoeding wordt Karvea afgeraden. Tijdens de borstvoeding hebben alternatieve behandelingen
met een beter vastgesteld veiligheidsprofiel de voorkeur, in het bijzonder tijdens het geven van
borstvoeding aan pasgeborenen en prematuren.
Het is niet bekend of irbesartan/metabolieten in de moedermelk worden uitgescheiden.
Uit beschikbare farmacodynamische/toxicologische gegevens bij ratten blijkt dat
irbesartan/metabolieten in melk worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).
Vruchtbaarheid
Irbesartan had geen effect op de vruchtbaarheid van behandelde ratten en hun nakomelingen tot aan de
dosering waarbij de eerste tekenen van toxiciteit bij de ouderdieren optraden (zie rubriek 5.3).

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Op basis van de farmacodynamische eigenschappen, is het onwaarschijnlijk dat irbesartan invloed
heeft op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij het besturen van
voertuigen of het bedienen van machines, dient er rekening mee gehouden te worden dat duizeligheid
of vermoeidheid kunnen optreden tijdens de behandeling.


In placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met hypertensie was er over het algemeen geen
verschil in de incidentie van bijwerkingen tussen de irbesartangroep (56,2%) en de placebogroep
(56,5%). Staken als gevolg van klinische verschijnselen of afwijkende laboratoriumwaarden kwam
minder vaak voor bij de met irbesartan behandelde patiënten (3,3%) ten opzichte van de placebogroep
(4,5%). De incidentie van bijwerkingen was niet gerelateerd aan dosis (binnen het aanbevolen
doseringsgebied), geslacht, leeftijd, ras of duur van de behandeling.
Bij diabetische hypertensieve patiënten met microalbuminurie en een normale nierfunctie werd
orthostatische duizeligheid bij 0,5% van de patiënten (d.w.z. zelden) gemeld, maar vaker dan bij de
placebogroep.
De volgende tabel toont de bijwerkingen die gemeld waren in placebogecontroleerde onderzoeken
waarbij 1965 hypertensieve patiënten irbesartan toegediend kregen. Bij diabetische hypertensieve
patiënten met chronische nierinsufficiëntie en proteïnurie, werden bij > 2% van de patiënten en meer
dan bij placebo tevens de volgende bijwerkingen gemeld, gemarkeerd met een ster (*).
De frequentie van de hieronder vermelde ongewenste reacties is gedefinieerd met gebruikmaking van
de volgende conventie: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, < 1/100); zelden
( 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen
gerangschikt naar afnemende ernst.
Bijwerkingen die gemeld zijn tijdens de post-marketing ervaringen staan ook vermeld. Deze
bijwerkingen zijn afgeleid van spontane meldingen
.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Niet bekend:
anemie, trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend:
overgevoeligheidsreacties zoals angioedeem, uitslag, jeuk, anafylactische reactie,
anafylactische shock
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Niet bekend:
hyperkaliëmie, hypoglykemie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak:
duizeligheid, orthostatische duizeligheid*
Niet bekend:
vertigo, hoofdpijn
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Niet bekend:
tinnitus
Hartaandoeningen
Soms:
tachycardie
Bloedvataandoeningen
Vaak:
orthostatische hypotensie*
Soms:
roodheid (flushing)

Soms:
hoesten
Maagdarmstelselaandoeningen
Vaak:
misselijkheid/braken
Soms:
diarree, dyspepsie/brandend maagzuur
Niet bekend:
dysgeusie
Lever- en galaandoeningen
Soms:
geelzucht
Niet bekend:
hepatitis, abnormale leverfuncties
Huid- en onderhuidaandoeningen
Niet bekend: leukocytoclastische vasculitis
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Vaak:
pijn aan de skeletspieren*
Niet bekend:
gewrichtspijn, myalgie (soms samenhangend met verhoogde plasma creatine kinase
spiegels), spierkrampen
Nier- en urinewegaandoeningen
Niet bekend:
aangetaste nierfunctie inclusief gevallen van nierfalen bij risicopatiënten. (zie
rubriek 4.4)
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
seksuele disfunctie
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak:
vermoeidheid
Soms:
pijn op de borst
Onderzoeken
Zeer vaak:
Hyperkaliëmie* kwam vaker voor bij diabetespatiënten die behandeld werden met
irbesartan ten opzichte van placebo. Bij hypertensieve diabetespatiënten met
microalbuminurie en normale nierfunctie kwam hyperkaliëmie ( 5,5 mEq/l) voor
bij 29,4% van de patiënten in de irbesartan 300 mg groep en bij 22% van de
patiënten in de placebogroep. Bij hypertensieve diabetespatiënten met chronische
nierinsufficiëntieen uitgesproken proteïnurie kwam hyperkaliëmie ( 5,5 mEq/l)
voor bij 46,3% van de patiënten in de irbesartan groep en 26,3% van de patiënten
in de placebogroep.
Vaak:
belangrijke verhogingen van plasmacreatinekinase werden vaak waargenomen
(1,7%) bij met irbesartan behandelde personen. Geen van deze verhogingen werd
in verband gebracht met aantoonbare klinische spier/skeletverschijnselen. Bij 1,7%
van de hypertensieve patiënten met vergevorderde diabetische nefropathie
behandeld met irbesartan, werd een niet klinisch relevante afname van
haemoglobine* gezien.

In een gerandomiseerd onderzoek met 318 kinderen en adolescenten van 6 tot 16 jaar met hypertensie,
kwamen de volgende bijwerkingen voor tijdens de 3 weken dubbel-blind fase: hoofdpijn (7,9%),
hypotensie (2,2%), duizeligheid (1,9%), hoesten (0,9%). In de 26 weken open-label periode van deze
studie, waren de meest voorkomende laboratoriumafwijkingen een toename in creatinine (6,5%) en
verhoogde CK waarden in 2% van de behandelde kinderen.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

De ervaring bij volwassenen die gedurende acht weken doseringen kregen tot 900 mg/dag wees niet op
toxiciteit. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn naar verwachting hypotensie en
tachycardie; bradycardie kan ook optreden door overdosering. Er is geen specifieke informatie
beschikbaar over de behandeling na overdosering met Karvea. De patiënt dient nauwkeurig
geobserveerd te worden en de behandeling dient symptomatisch en ondersteunend te zijn. Opwekken
van braken en/of maagspoelen kunnen in overweging gegeven worden. Actieve kool kan nuttig zijn bij
de behandeling van overdosering. Irbesartan wordt door hemodialyse niet verwijderd.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Angiotensine-2-antagonisten, enkelvoudig, ATC-code: C09C A04
Werkingsmechanisme: irbesartan is een potente, oraal werkzame, selectieve angiotensine-2-receptor
(type AT1)-antagonist. Naar verwachting blokkeert het alle effecten van angiotensine-2 die tot stand
komen via de AT1-receptor, ongeacht de oorsprong of syntheseroute van angiotensine-2. Het
selectieve antagonisme van de angiotensine-2 (AT1)-receptoren leidt tot een verhoging van
plasmareninespiegels en angiotensine-2-spiegels en in een afname van de plasma-
aldosteronconcentratie. Bij de aanbevolen doseringen worden de serumkaliumspiegels niet belangrijk
beïnvloed door irbesartan alleen. Irbesartan remt niet het ACE (kininase-II), een enzym dat
angiotensine-2 genereert en tevens bradykinine afbreekt tot onwerkzame metabolieten. Irbesartan heeft
geen metabole activatie nodig om werkzaam te zijn.
Klinische werkzaamheid

Hypertensie

Irbesartan verlaagt de bloeddruk met minimale veranderingen van de hartslag. De bloeddrukdaling is
van de dosis afhankelijk bij éénmaal daagse doseringen en tendeert af te vlakken bij doseringen hoger
dan 300 mg. Doseringen van 150-300 mg éénmaal daags verlagen de bloeddruk tijdens de dalperiode
(d.w.z. 24 uur na inname) zowel in liggende als in zittende positie met gemiddeld 8-13/5-8 mm Hg
(systolisch/diastolisch) meer dan in geval van placebo.
De maximale bloeddrukdaling wordt 3-6 uur na inname bereikt en het bloeddrukverlagend effect
houdt ten minste 24 uur aan. Bij de aanbevolen doseringen was de verlaging van de bloeddruk na
24 uur 60-70% van de corresponderende maximale diastolische en systolische bloeddruk. Eénmaal
daags 150 mg gaf dal- en gemiddelde 24-uurs effecten die vergelijkbaar waren met dezelfde totale
dosis verdeeld over twee giften.
6 weken na aanvang van de behandeling bereikt. De antihypertensieve effecten houden aan bij
chronisch gebruik. Na staken van de behandeling keert de bloeddruk geleidelijk terug naar de
uitgangswaarde. `Re-bound'-hypertensie is niet waargenomen.
De bloeddrukverlagende effecten van irbesartan en thiazidediuretica zijn additief. Bij patiënten bij wie
de behandeling met irbesartan alleen niet voldoende is, resulteert toevoeging aan irbesartan van laag
gedoseerd hydrochloorthiazide (12,5 mg) éénmaal daags in een verdere, voor placebo gecorrigeerde,
bloeddrukdaling tijdens de dalperiode van 7-10/3-6 mm Hg (systolisch/diastolisch).
De werkzaamheid van Karvea wordt niet beïnvloed door leeftijd of geslacht. Evenals het geval is bij
andere geneesmiddelen die invloed uitoefenen op het renine-angiotensinesysteem, vertonen
hypertensiepatiënten met een zwarte huidskleur een opvallend geringere reactie op
irbesartanmonotherapie. Als aan de behandeling met irbesartan een lage dosis hydrochloorthiazide
(b.v. 12,5 mg per dag) wordt toegevoegd, benadert het bloeddrukverlagend effect bij patiënten met een
zwarte huidskleur dat bij blanken.
Er is geen klinisch belangrijk effect op het serumurinezuur en op de urinezuurexcretie in de urine.
Pediatrische patiënten
Daling van de bloeddruk met een getitreerde doeldosering van 0,5 mg/kg (lage dosis), 1,5 mg/kg
(medium dosis) en 4,5 mg/kg (hoge dosis), werd gedurende 3 weken geëvalueerd bij 318 kinderen en
adolescenten van 6-16 jaar met hypertensie of risico op hypertensie (diabetes, hypertensie in de
familie). Na 3 weken was de gemiddelde daling versus de uitgangswaarde in de primaire effectiviteit
variabel, de zittend gemeten dalwaarde voor de systolische bloeddruk (SeSBP), 11,7 mmHg (lage
dosis), 9,3 mmHg (medium dosis), 13,2 mmHg (hoge dosis). Er waren geen significant verschillen
zichtbaar tussen de doseringen. De aangepaste gemiddelde verandering in de zittend gemeten
dalwaarde voor diastolische bloeddruk (SeDBP) was: 3,8 mmHg (lage dosis), 3,2 mmHg (medium
dosis), 5,6 mmHg (hoge dosis). Gedurende een volgende tweeweekse periode werden patiënten
opnieuw gerandomiseerd naar ofwel aktieve behandeling ofwel een placebo. Patiënten behandeld met
placebo hadden een toename in de bloeddruk van 2,4 en 2,0 mmHg in respectievelijk SeSBP en
SeDBP vergeleken met een verandering van respectievelijk +0,1 en -0,3 mmHg in de groep behandeld
met irbesartan (zie rubriek 4.2).
Hypertensie en type 2 diabetes met nefropathie
De "Irbesartan Diabetische Nefropathie Trial (IDNT)" toont aan dat irbesartan de progressie van
nefropathie vermindert bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie en uitgesproken proteïnurie.
IDNT is een dubbelblind, gecontroleerd morbiditeits- en mortaliteitsonderzoek waarbij Karvea,
amlodipine en placebo werden vergeleken. Bij 1.715 hypertensieve patiënten met type 2 diabetes,
proteïnurie 900 mg/dag en serumcreatininewaarden van 1,0­3,0 mg/dl, werden de lange termijn
effecten (gemiddeld 2,6 jaar) van Karvea op de progressie van nefropathie en mortaliteit onderzocht.
Patiënten werden getitreerd van 75 mg naar een onderhoudsdosering van 300 mg Karvea, van 2,5 mg
naar 10 mg amlodipine, of placebo zoveel als werd getolereerd. In alle behandelingsgroepen werden
patiënten behandeld met 2 tot 4 antihypertensiva (b.v. diuretica, bètablokkers, alfa-blokkers) om de
vooraf vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde van 135/85 mmHg, of indien de uitgangswaarde
> 160 mmHg was een 10 mmHg afname in systolische druk, te bereiken. Zestig procent (60%) van de
patiënten in de placebogroep bereikten deze streefbloeddrukwaarde, terwijl dit cijfer voor de irbesartan
en amlodipine groepen, 76% respectievelijk 78% was. Irbesartan verminderde significant het relatieve
risico op het primaire gecombineerde eindpunt van verdubbeling van het serumcreatinine, terminale
nefropathie of mortaliteit. Ongeveer 33% van de patiënten in de irbesartangroep bereikte het primaire
renale samengestelde eindpunt vergeleken met 39% en 41% in de placebo- en amlodipinegroep [20%
relatieve risico reductie versus placebo (p= 0,024) en 23% relatieve risico reductie vergeleken met
amlodipine (p= 0,006)]. Wanneer de individuele componenten van het primaire gecombineerde
eindpunt werden geanalyseerd, werd er geen effect in mortaliteit waargenomen, terwijl een positieve
serumcreatinine werd waargenomen.
Subgroepen bestaande uit geslacht, ras, leeftijd, duur van diabetes, uitgangsbloeddrukwaarde,
serumcreatinine, en albumine excretiesnelheid werden beoordeeld op het effect van de behandeling. In
de vrouwelijke en donkere huidskleur subgroepen, welke 32% respectievelijk 26% van de gehele
studiepopulatie vertegenwoordigden, was een gunstig effect op de nier niet duidelijk, hoewel de
betrouwbaarheidsintervallen dit niet uitsluiten. Voor het secundaire eindpunt van fatale en niet-fatale
cardiovasculaire voorvallen, was er geen significant verschil tussen de drie groepen in de totale
populatie, hoewel een toegenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij vrouwen en een
afgenomen incidentie van niet-fataal MI werd gezien bij mannen in de irbesartangroep versus het op
placebo gebaseerde regime. Een toegenomen incidentie van niet-fatale MI en beroerte werd gezien bij
vrouwen in het op irbesartan gebaseerde regime versus het op amlodipine gebaseerde regime, terwijl
hospitalisatie als gevolg van hartfalen in de gehele populatie was afgenomen. Echter er is geen
duidelijke verklaring gevonden voor deze bevindingen bij vrouwen.
Het onderzoek naar de effecten van "Irbesartan op Microalbuminurie in Hypertensieve Patiënten met
type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" toont aan dat irbesartan 300 mg de progressie tot uitgesproken
proteïnurie in patiënten met microalbuminurie vertraagt. IRMA 2 is een placebogecontroleerd
dubbelblind morbiditeits onderzoek bij 590 patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie (30-
300 mg/dag) en normale nierfunctie (serum creatinine 1,5 mg/dl in mannen en < 1,1 mg/dl in
vrouwen). Het onderzoek betrof de lange termijn effecten (2 jaar) van Karvea op de progressie tot
klinisch (uitgesproken) proteïnurie (urinaire albumine excretie snelheid > 300 mg/dag, en een toename
in de urinaire albumine excretie snelheid van minstens 30% t.o.v. de uitgangssnelheid). De vooraf
vastgestelde te bereiken bloeddrukwaarde was 135/85 mmHg. Indien nodig werden, om de
streefbloeddrukwaarde te bereiken, extra antihypertensiva (m.u.v. ACE-remmers, angiotensine-2-
receptorantagonisten en dihydropyridine calciumblokkers) gegeven. Terwijl vergelijkbare
bloeddrukwaarden werden bereikt in alle behandelingsgroepen, bereikte minder patiënten met
irbesartan 300 mg (5,2%) dan met placebo (14,9%) of in de irbesartan 150 mg groep (9,7%) het
eindpunt van uitgesproken proteïnurie, hetgeen een 70% afname in relatief risico voor de hogere dosis
versus placebo (p = 0,0004) demonstreert. Een samenhangende verbetering in de glomerulaire filtratie
snelheid (GFR) werd gedurende de eerste drie maanden van behandeling niet waargenomen. De
vertraging van de progressie tot klinisch uitgesproken proteïnurie was na drie maanden zichtbaar en
hield gedurende de periode van 2 jaar aan. Regressie tot een normale albumine excretie (< 30 mg/dag)
trad frequenter op in de Karvea 300 mg groep (34%) dan in de placebogroep (21%).
Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS)

In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and
in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) en VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een
angiotensine II-receptorantagonist onderzocht.
ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of
cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade.
VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie.
In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten
en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of
hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige
farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en
angiotensine II-receptorantagonisten.
ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden
ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de
standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken
studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten.
Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan
in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie,
hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de
placebogroep.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie
Na orale toediening wordt irbesartan goed geabsorbeerd: onderzoeken naar de absolute biologische
beschikbaarheid resulteerden in waarden van 60-80%. Gelijktijdig voedselgebruik had geen
belangrijke invloed op de biologische beschikbaarheid van irbesartan.
Distributie
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 96%, met verwaarloosbare binding aan cellulaire
bloedcomponenten. Het verdelingsvolume is 53-93 liter.
Biotransformatie
Na orale of intraveneuze toediening van 14C-irbesartan kan 80-85% van de in plasma circulerende
radioactiviteit toegeschreven worden aan onveranderd irbesartan. Irbesartan wordt door
glucuronidering en oxidatie in de lever omgezet. De belangrijkste circulerende metaboliet is
irbesartanglucuronide (ca. 6%). Onderzoek in vitro toont aan dat irbesartan voornamelijk geoxideerd
wordt door het cytochroom P450-enzym CYP2C9; het iso-enzym CYP3A4 heeft een verwaarloosbaar
effect.
Lineariteit/non-lineariteit
Irbesartan vertoont lineaire en dosisafhankelijke farmacokinetiek over het doseringsbereik van 10 tot
600 mg. Er werd een minder dan proportionele verhoging gezien van de absorptie na inname van
doses groter dan 600 mg (tweemaal de maximaal aanbevolen dosering); het mechanisme hierachter is
niet bekend. 1,5-2 uur na orale toediening worden maximale plasmaconcentraties bereikt. De totale
lichaamsklaring en de klaring door de nier bedragen respectievelijk 157-176 en 3-3,5 ml/min. De
terminale eliminatiehalfwaardetijd van irbesartan bedraagt 11-15 uur. `Steady state'-
plasmaconcentraties worden bereikt binnen drie dagen na aanvang van het éénmaal-daagse
doseringsschema. Een beperkte cumulatie van irbesartan (< 20%) in het plasma wordt gezien na
herhaalde éénmaal-daagse toediening. In een studie werd bij vrouwelijke hypertensiepatiënten een iets
hogere irbesartanplasmaconcentratie gezien. Echter, de halfwaardetijd en cumulatie van irbesartan
bleven ongewijzigd. Voor vrouwen is geen dosisaanpassing nodig. De AUC- en Cmax -waarden van
irbesartan waren in ouderen personen ( 65 jaar) iets hoger dan in jonge personen (18-40 jaar). Echter,
de terminale halfwaardetijd was niet belangrijk gewijzigd. Voor oudere patiënten is dosisaanpassing
niet nodig.
Eliminatie
Irbesartan en zijn metabolieten worden zowel via de lever als via de nieren uitgescheiden. Zowel na
orale als na IV-toediening van 14C-irbesartan wordt ca. 20% van de radioactiviteit teruggevonden in de
urine en de rest in de feces. Minder dan 2% van de dosis wordt in de urine uitgescheiden als
onveranderd irbesartan.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van irbesartan is bestudeerd in 23 hypertensieve kinderen na toediening van een
enkelvoudige en meervoudige dagelijkse dosering irbesartan (2 mg/kg) tot een maximale dagelijkse
voor een vergelijking met de farmacokinetiek bij volwassenen (twaalf van deze kinderen waren ouder
dan 12 jaar, negen kinderen waren tussen de 6 en 12 jaar). De resultaten toonden aan dat Cmax, AUC en
mate van klaring vergelijkbaar waren met die waargenomen in volwassen patiënten behandeld met
150 mg irbesartan per dag. Een beperkte accumulatie van irbesartan (18%) in plasma werd gezien na
herhaald eenmaal daags doseren.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie of bij hemodialysepatiënten zijn de farmacokinetische
parameters van irbesartan niet belangrijk gewijzigd. Irbesartan wordt niet door hemodialyse
verwijderd.
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met lichte tot matige cirrose zijn de farmacokinetische parameters van irbesartan niet
belangrijk gewijzigd. Er zijn geen onderzoeken verricht bij patiënten met ernstige
leverfunctiestoornissen.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Er was geen bewijs voor abnormale systemische of doelorgaantoxiciteit bij klinisch relevante
doseringen. In niet-klinisch veiligheidsonderzoek veroorzaakten hoge doses irbesartan
( 250 mg/kg/dag in ratten en 100 mg/kg/dag in makaken) een vermindering van rode
bloedcelparameters (erythrocyten, hemoglobine, hematocriet). Bij zeer hoge doses ( 500 mg/kg/dag)
veroorzaakte irbesartan in ratten en makaken degeneratieve veranderingen in de nier (zoals interstitiële
nefritis, tubulaire distentie, basofiele tubuli, verhoogde ureum- en creatinineplasmaconcentraties);
deze worden verondersteld secundair te zijn aan het hypotensieve effect van het geneesmiddel, welke
leidde tot een verminderde nierperfusie. Bovendien induceerde irbesartan hyperplasie/hypertrofie van
de juxtaglomerulaire cellen (in ratten bij doses 90 mg/kg/dag, in makaken bij doses
10 mg/kg/dag). Al deze veranderingen worden verondersteld te worden veroorzaakt door het
farmacologisch effect van irbesartan. Bij therapeutische doseringen bij mensen lijkt de
hyperplasie/hypertrofie van de juxtaglomerulaire cellen geen enkele betekenis te hebben.
Er is geen bewijs gevonden voor mutageniciteit, clastogeniciteit of carcinogeniteit.
In onderzoeken bij mannelijke en vrouwelijke ratten werden de vruchtbaarheid en reproductieve
prestaties niet beïnvloed, zelfs niet bij orale doses van irbesartan die toxiciteit bij de ouderdieren
veroorzaakte (van 50 tot 650 mg/kg/dag), waaronder mortalitiet bij de hoogste dosis. Er zijn geen
significante effecten waargenomen op het aantal corpora lutea, innestelingen, of levende foetussen.
Irbesartan beïnvloedde de overleving, ontwikkeling of reproductie van de nakomelingen niet.
Onderzoeken bij dieren tonen aan dat radioactief gelabelde irbesartan in de foetussen van ratten en
konijnen wordt gevonden. Irbesartan wordt uitgescheiden in de melk van lacterende ratten.
Dieronderzoek met irbesartan lieten voorbijgaande toxische effecten (vergrote nierbekkenholte, hydro-
ureter of subcutaan oedeem) zien op ratfoetussen, welke verdwenen na de geboorte. Bij konijnen werd
abortus of vroege resorptie gezien bij doseringen die bij het moederdier belangrijke toxiciteit,
waaronder de dood, veroorzaakten. Er werden geen teratogene effecten gezien bij ratten en konijnen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen


Tabletkern:
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose
Hypromellose
Siliciumdioxide
Magnesiumstearaat.
Filmomhulling:
Lactosemonohydraat
Hypromellose
Titaniumdioxide (E171)
Macrogol 3000
Cera carnauba.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid

3 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Bewaren beneden 30°C.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Doos met 14 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakking.
Doos met 28 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 56 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 84 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 90 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 98 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium blisterverpakkingen.
Doos met 56 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/PVDC/Aluminium geperforeerde
eenheidsblisterverpakking.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen

Alle ongebruikte producten of afvalmaterialen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/97/049/026-030
EU/1/97/049/033
EU/1/97/049/036
EU/1/97/049/039

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING
VAN DE VERGUNNING
Datum van eerste vergunning: 27 augustus 1997
Datum van laatste hernieuwing: 27 augustus 2007
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese
Geneesmiddelen Bureau http://www.ema.europa.eu/.





BIJLAGE II

A. FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN ­GEBRUIK



C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE

VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN


D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
Sanofi Winthrop Industrie
1 rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex
Frankrijk
Sanofi Winthrop Industrie
30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166
F-37071 Tours Cedex 2
Frankrijk
Sanofi-Aventis, S.A.
Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric), km. 63.09
17404 Riells i Viabrea (Girona)
Spanje
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN ­
GEBRUIK
Aan medisch recept onderworpen geneesmiddel.
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE

VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN

·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld
in de lijst met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel
107c, onder punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende
aanpassingen gepubliceerd op het Europese webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT
EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET
GENEESMIDDEL

·
Risk Management Plan (RMP)
Niet van toepassing

De vergunninghouder moet binnen het vastgestelde tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Uiterste
datum
De vergunninghouder moet ervoor zorgen dat de productieprocessen van de
26 september
werkzame stoffen die voor zijn eindproducten worden gebruikt, worden
2022
beoordeeld op het mogelijke risico op vorming van N-nitrosaminen en zo nodig
worden gewijzigd om nitrosamineverontreinigingen zoveel mogelijk te beperken,
in lijn met de op 25 juni 2020 door het Comité voor geneesmiddelen voor
menselijk gebruik uitgebrachte aanbevelingen in het kader van de procedure
krachtens artikel 5, lid 3, van Verordening (EG) nr. 726/2004 betreffende
nitrosamine-onzuiverheden in geneesmiddelen voor menselijk gebruik (artikel 5,
lid 3-procedure).












BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING


BUITENVERPAKKING

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Karvea 75 mg tabletten
irbesartan
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat: irbesartan 75 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
56 tabletten
56 x 1 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik. Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/049/010 - 14 tabletten
EU/1/97/049/001 - 28 tabletten
EU/1/97/049/002 - 56 tabletten
EU/1/97/049/013 - 56 x 1 tabletten
EU/1/97/049/003 - 98 tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Karvea 75 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:

WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Karvea 75 mg tabletten
irbesartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
sanofi-aventis groupe
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14 - 28 - 56 - 98 tabletten:
Ma
Di
Wo
Do
Vr
Za
Zo
56 x 1 tabletten:


BUITENVERPAKKING

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Karvea 150 mg tabletten
irbesartan
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat: irbesartan 150 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
56 tabletten
56 x 1 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter .
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/049/011 - 14 tabletten
EU/1/97/049/004 - 28 tabletten
EU/1/97/049/005 - 56 tabletten
EU/1/97/049/014 - 56 x 1 tabletten
EU/1/97/049/006 - 98 tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Karvea 150 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:

WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Karvea 150 mg tabletten
irbesartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
sanofi-aventis groupe
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14 - 28 - 56 - 98 tabletten:
Ma
Di
Wo
Do
Vr
Za
Zo
56 x 1 tabletten:


BUITENVERPAKKING

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Karvea 300 mg tabletten
irbesartan
2.

GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)


Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
56 tabletten
56 x 1 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter .

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING

10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/049/012 - 14 tabletten
EU/1/97/049/007 - 28 tabletten
EU/1/97/049/008 - 56 tabletten
EU/1/97/049/015 - 56 x 1 tabletten
EU/1/97/049/009 - 98 tabletten
13. BPARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Karvea 300 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:

WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Karvea 300 mg tabletten
irbesartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
sanofi-aventis groupe
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14 - 28 - 56 - 98 tabletten:
Ma
Di
Wo
Do
Vr
Za
Zo
56 x 1 tabletten:


BUITENVERPAKKING

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Karvea 75 mg filmomhulde tabletten
irbesartan
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat: irbesartan 75 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
30 tabletten
56 tabletten
56 x 1 tabletten
84 tabletten
90 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik. Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/049/016 - 14 tabletten
EU/1/97/049/017 - 28 tabletten
EU/1/97/049/034 - 30 tabletten
EU/1/97/049/018 - 56 tabletten
EU/1/97/049/019 - 56 x 1 tabletten
EU/1/97/049/031 - 84 tabletten
EU/1/97/049/037 - 90 tabletten
EU/1/97/049/020 - 98 tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Karvea 75 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
NN:

WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Karvea 75 mg tabletten
irbesartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
sanofi-aventis groupe
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14 - 28 - 56 - 84 - 98 tabletten:
Ma
Di
Wo
Do
Vr
Za
Zo
30 - 56 x 1 - 90 tabletten:


BUITENVERPAKKING

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Karvea 150 mg filmomhulde tabletten
irbesartan
2.
GEHALTE AAN WERKZA(A)M(E) BESTANDDE(E)L(EN)
Elke tablet bevat: irbesartan 150 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
30 tabletten
56 tabletten
56 x 1 tabletten
84 tabletten
90 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/049/021 - 14 tabletten
EU/1/97/049/022 - 28 tabletten
EU/1/97/049/035 - 30 tabletten
EU/1/97/049/023 - 56 tabletten
EU/1/97/049/024 - 56 x 1 tabletten
EU/1/97/049/032 - 84 tabletten
EU/1/97/049/038 - 90 tabletten
EU/1/97/049/025 - 98 tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Karvea 150 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
NN:

WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Karvea 150 mg tabletten
irbesartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
sanofi-aventis groupe
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14 - 28 - 56 - 84 - 98 tabletten:
Ma
Di
Wo
Do
Vr
Za
Zo
30 - 56 x 1 - 90 tabletten:


BUITENVERPAKKING

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Karvea 300 mg filmomhulde tabletten
irbesartan
2.
GEHALTE AAN WERKZAME BESTANSTOF(FEN)
Elke tablet bevat: irbesartan 300 mg
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat tevens lactosemonohydraat. Zie bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
14 tabletten
28 tabletten
30 tabletten
56 tabletten
56 x 1 tabletten
84 tabletten
90 tabletten
98 tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik. Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C.

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/97/049/026 - 14 tabletten
EU/1/97/049/027 - 28 tabletten
EU/1/97/049/036 - 30 tabletten
EU/1/97/049/028 - 56 tabletten
EU/1/97/049/029 - 56 x 1 tabletten
EU/1/97/049/033 - 84 tabletten
EU/1/97/049/039 - 90 tabletten
EU/1/97/049/030 - 98 tabletten
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Karvea 300 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:

WORDEN VERMELD
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Karvea 300 mg tabletten
irbesartan
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
sanofi-aventis groupe
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
14 - 28 - 56 - 84 - 98 tabletten:
Ma
Di
Wo
Do
Vr
Za
Zo
30 - 56 x 1 - 90 tabletten:

B. BIJSLUITER

Karvea 75 mg tabletten
irbesartan

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Karvea en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Karvea en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Karvea behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-
receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan
receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de
bloeddruk tot gevolg. Karvea verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor
de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Karvea vertraagt de afname van de nierfunctie bij
patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.
Karvea wordt gebruikt bij volwassen patiënten
bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie)
ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door
laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

U bent
allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent
langer dan 3 maanden zwanger. (Het is ook beter om Karvea te vermijden
tijdens de beginfase van de zwangerschap ­ zie de rubriek zwangerschap)
U heeft diabetes of
een nierfunctiestoornis en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt en indien een of meer van
onderstaande situaties op u van toepassing is:
u krijgt last van
hevig braken of diarree
u lijdt aan
nierproblemen
u lijdt aan
hartproblemen
u krijgt Karvea voor
diabetische nierziekte. In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek
uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten
u ontwikkelt een
lage bloedsuikerspiegel (tekenen zijn onder meer zweten, zwakte, honger,
duizeligheid, beven, hoofdpijn, overmatig blozen of bleekheid, doof gevoel, een snelle,

u moet geopereerd worden of u moet
verdovingsmiddelen krijgen
als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
o een 'ACE-remmer' (bijvoorbeeld analapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u
diabetes-gerelateerde nierproblemen heeft .
o aliskiren.
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal electrolyten (bv. kalium) in uw bloed
controleren.
Zie ook de informatie in de rubriek 'Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?'
Vertel uw arts als u denkt zwanger te zijn (of zwanger zou kunnen worden). Het gebruik van Karvea
wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen
indien u langer dan 3 maanden zwanger bent, aangezien dit ernstige nadelige effecten kan hebben voor
uw baby indien dit wordt ingenomen in die periode (zie de rubriek zwangerschap).

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten omdat de veiligheid en
werkzaamheid nog niet volledig zijn vastgesteld.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

Gebruikt u naast Karvea nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Uw arts kan uw dosis aanpassen en/of andere voorzorgsmaatregelen nemen:
- als u een ACE-remmer of aliskiren inneemt (zie ook de informatie in de rubrieken 'Wanneer mag u
dit middel niet gebruiken?' en 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?').

U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u:
kaliumsupplementen gebruikt
kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt
kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt
lithium-bevattende medicijnen gebruikt
repaglinide (medicijn voor het verlagen van de bloedsuikerspiegel)
Indien u bepaalde ontstekingsremmers gebruikt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
(NSAID's)), kan het effect van irbesartan afnemen.

Waarop moet u letten met eten en drinken?
Karvea kan worden ingenomen met of zonder voedsel.

Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of als u zwanger wilt worden). Meestal zal uw arts u
adviseren om te stoppen met Karvea voordat u zwanger wordt of zodra u weet dat u zwanger bent en
hij zal u adviseren om een ander geneesmiddel te gebruiken in plaats van Karvea. Karvea wordt
afgeraden tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen vanaf een
zwangerschapsduur van drie maanden. Gebruik kan ernstige nadelige effecten hebben voor uw baby
bij gebruik na de derde maand van de zwangerschap.

Borstvoeding
Vertel uw arts indien u borstvoeding geeft of op het punt staat borstvoeding te gaan geven. Karvea
wordt afgeraden voor moeders die borstvoeding geven. Uw arts kan een andere behandeling voor u
uitzoeken indien u borstvoeding wilt geven, vooral als het gaat om een pasgeboren of een te vroeg
geboren baby.
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door
Karvea verminderd. Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de
behandeling van hoge bloeddruk. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een
voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.

Karvea bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.

Karvea bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.

3.
Hoe gebruikt u dit middel?

Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Wijze van inname
Karvea is voor
oraal gebruik. De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v.
een glas water). U kunt Karvea innemen met of zonder voedsel. Probeer om uw dagelijkse dosis iedere
dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het
innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.

Patiënten met hoge bloeddruk
De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags (twee tabletten per dag). De dosis mag later
verhoogd worden tot 300 mg éénmaal daags (vier tabletten per dag), afhankelijk van het effect
op uw bloeddruk.

Patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte
Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg (vier tabletten per
dag) de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende
nierziekte.
De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die
dialyse van hun bloed
ondergaan, of bij patiënten die
ouder zijn dan 75 jaar.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4-6 weken na het begin van
de behandeling.

Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar

Karvea dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Indien een kind enkele tabletten
inneemt, waarschuw dan direct uw arts.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?

Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem
geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.

Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag,
netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die
irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid,
stop dan met Karvea en raadpleeg direct uw arts.
De frequentie van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Zeer vaak: kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen
Vaak: kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen
Soms: kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen
De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met
Karvea zijn:
Zeer vaak (kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen): indien u hoge bloeddruk heeft en
type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.
Vaak (kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen): duizeligheid, gevoel van
ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een
enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase). Bij patiënten met hoge
bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name
wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en
verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.
Soms (kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen): verhoogde hartslag, blozen, hoest,
diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele
prestaties), pijn op de borst.
Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Karvea. Bijwerkingen, waarvan
de frequentie onbekend is, zijn: gevoel van duizeligheid, hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen,
spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verminderd aantal rode bloedcellen (anemie ­
klachten zijn bijvoorbeeld vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid bij inspanning, duizeligheid en
bleekheid), verminderd aantal bloedplaatjes, verstoring van de werking van de lever, verhoogd
kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren, ontsteking van kleine bloedvaten
voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis), ernstige
allergische reacties (anafylactische shock) en een lage bloedsuikerspiegel. Soms zijn ook gevallen van
geelzucht (geelkleuring van de huid en/of het oogwit) gemeld.
Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of in geval er bij u een bijwerking optreedt die niet in
deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

de blister na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

De werkzame stof in dit middel is irbesartan. Elke tablet van Karvea 75 mg bevat 75 mg
irbesartan.
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium,
lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, voorverstijfseld
maïszetmeel en poloxameer 188. Zie ook rubriek 2 'Karvea bevat lactose'.
Hoe ziet Karvea er uit en hoeveel zit er in een verpakking?
Karvea 75 mg tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt aan
de ene zijde en het nummer 2771 ingegraveerd aan de andere zijde.
Karvea 75 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 tabletten in
doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan
ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant

sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk

Fabrikant:
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166
F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk

houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Sanofi Belgium
Swixx Biopharma UAB
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Tel: +370 5 236 91 40


Luxembourg/Luxemburg
Swixx Biopharma EOOD
Sanofi Belgium
.: +359 (0)2 4942 480
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Ceská republika
Magyarország
sanofi-aventis, s.r.o.
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel: +420 233 086 111
Tel.: +36 1 505 0050

Danmark
Malta
Sanofi A/S
Sanofi S.r.l.
Tlf: +45 45 16 70 00
Tel: +39 02 39394275

Deutschland
Nederland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Genzyme Europe B.V.
Tel: 0800 52 52 010
Tel: +31 20 245 4000
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131


Eesti
Norge
Swixx Biopharma OÜ
sanofi-aventis Norge AS
Tel: +372 640 10 30
Tlf: +47 67 10 71 00


Österreich
sanofi-aventis AEBE
sanofi-aventis GmbH
: +30 210 900 16 00
Tel: +43 1 80 185 ­ 0

España
Polska
sanofi-aventis, S.A.
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +34 93 485 94 00
Tel.: +48 22 280 00 00

France
Portugal
sanofi-aventis France
Sanofi Produtos Farmacêuticos, Lda
Tél: 0 800 222 555
Tel: +351 21 35 89 400
Appel depuis l'étranger : +33 1 57 63 23 23

Hrvatska
România
Swixx Biopharma d.o.o.
Sanofi Romania SRL
Tel: +385 1 2078 500
Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Ireland
Slovenija
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Tel: +386 1 235 51 00

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Swixx Biopharma s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 208 33 600

Italia
Suomi/Finland
Sanofi S.r.l.
Sanofi Oy
Tel: 800.536389
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300


Sverige
C.A. Papaellinas Ltd.
Sanofi AB
: +357 22 741741
Tel: +46 (0)8 634 50 00

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Swixx Biopharma SIA
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +371 6 616 47 50
Tel: +44 (0) 800 035 2525


Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

Karvea 150 mg tabletten
irbesartan

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Karvea en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Karvea en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Karvea behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-
receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan
receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de
bloeddruk tot gevolg. Karvea verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor
de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Karvea vertraagt de afname van de nierfunctie bij
patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.
Karvea wordt gebruikt bij volwassen patiënten
bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie)
ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door
laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

U bent
allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek
6.
U bent
langer dan 3 maanden zwanger. (Het is ook beter om Karvea te vermijden tijdens de
beginfase van de zwangerschap ­ zie de rubriek zwangerschap)

U heeft diabetes of een nierfunctiestoornis en u wordt behandeld met een
bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat.


Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?

Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt en indien een of meer van
onderstaande situaties op u van toepassing is:
u krijgt last van
hevig braken of diarree
u lijdt aan
nierproblemen
u lijdt aan
hartproblemen
u krijgt Karvea voor
diabetische nierziekte. In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek
uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten
u ontwikkelt een
lage bloedsuikerspiegel (tekenen zijn onder meer zweten, zwakte, honger,
duizeligheid, beven, hoofdpijn, overmatig blozen of bleekheid, doof gevoel, een snelle,
bonzende hartslag), vooral als u wordt behandeld voor diabetes.

u moet geopereerd worden of u moet
verdovingsmiddelen krijgen
als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
o een 'ACE-remmer' (bijvoorbeeld analapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u
diabetes-gerelateerde nierproblemen heeft.
o aliskiren.
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bv. kalium) in uw bloed
controleren.
Zie ook de informatie in rubriek 'Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?'.
Vertel uw arts als u denkt zwanger te zijn (of zwanger zou kunnen worden). Het gebruik van Karvea
wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen
indien u langer dan 3 maanden zwanger bent, aangezien dit ernstige nadelige effecten kan hebben voor
uw baby indien dit wordt ingenomen in die periode (zie de rubriek zwangerschap).

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten omdat de veiligheid en
werkzaamheid nog niet volledig zijn vastgesteld.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

Gebruikt u naast Karvea nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken ? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Uw arts kan uw dosis aanpassen en/of andere voorzorgsmaatregelen nemen:
- als u een ACE-remmer of aliskiren inneemt (zie ook de informatie in de rubrieken 'Wanneer mag u
dit middel niet gebruiken?' en 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?').

U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u:
kaliumsupplementen gebruikt
kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt
kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt
lithium-bevattende medicijnen gebruikt
repaglinide (medicijn voor het verlagen van de bloedsuikerspiegel)
Indien u bepaalde ontstekingsremmers gebruikt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
(NSAID's)), kan het effect van irbesartan afnemen.

Waarop moet u letten met eten en drinken?
Karvea kan worden ingenomen met of zonder voedsel.

Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of als u zwanger wilt worden). Meestal zal uw arts u
adviseren om te stoppen met Karvea voordat u zwanger wordt of zodra u weet dat u zwanger bent en
hij zal u adviseren om een ander geneesmiddel te gebruiken in plaats van Karvea. Karvea wordt
afgeraden tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen vanaf een
zwangerschapsduur van drie maanden. Gebruik kan ernstige nadelige effecten hebben voor uw baby
bij gebruik na de derde maand van de zwangerschap.

Vertel uw arts indien u borstvoeding geeft of op het punt staat borstvoeding te gaan geven. Karvea
wordt afgeraden voor moeders die borstvoeding geven. Uw arts kan een andere behandeling voor u
uitzoeken indien u borstvoeding wilt geven, vooral als het gaat om een pasgeboren of een te vroeg
geboren baby.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door
Karvea verminderd. Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de
behandeling van hoge bloeddruk. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een
voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.

Karvea bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.

Karvea bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Gebruik dit middel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Wijze van inname
Karvea is voor
oraal gebruik. De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v.
een glas water). U kunt Karvea innemen met of zonder voedsel. Probeer om uw dagelijkse dosis iedere
dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het
innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.

Patiënten met hoge bloeddruk
De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags. De dosis mag later verhoogd worden tot
300 mg éénmaal daags (twee tabletten per dag), afhankelijk van het effect op uw bloeddruk.

Patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte
Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg (twee tabletten
per dag) de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende
nierziekte.
De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die
dialyse van hun bloed
ondergaan, of bij patiënten die
ouder zijn dan 75 jaar.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4-6 weken na het begin van
de behandeling.

Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar

Karvea dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Indien een kind enkele tabletten
inneemt, waarschuw dan direct uw arts.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?

Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem
geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.

of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan Karvea bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.
Krijgt u veel last van een bijwerking? Of heeft u een bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem
dan contact op met uw arts of apotheker.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag,
netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die
irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid,
stop dan met Karvea en raadpleeg direct uw arts.
De frequentie van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Zeer vaak: kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen
Vaak: kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen
Soms: kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen
De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met
Karvea zijn:
Zeer vaak (kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen): indien u hoge bloeddruk heeft en
type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.
Vaak (kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen): duizeligheid, gevoel van
ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een
enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase). Bij patiënten met hoge
bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name
wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en
verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.
Soms (kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen): verhoogde hartslag, blozen, hoest,
diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele
prestaties), pijn op de borst.
Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Karvea. Bijwerkingen, waarvan
de frequentie onbekend is, zijn: gevoel van duizeligheid, hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen,
spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verminderd aantal rode bloedcellen (anemie ­
klachten zijn bijvoorbeeld vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid bij inspanning, duizeligheid en
bleekheid), verminderd aantal bloedplaatjes, verstoring van de werking van de lever, verhoogd
kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren, ontsteking van kleine bloedvaten
voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis), ernstige
allergische reacties (anafylactische shock) en een lage bloedsuikerspiegel. Soms zijn ook gevallen van
geelzucht (geelkleuring van de huid en/of het oogwit) gemeld.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

de blister na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

De werkzame stof in dit middel is irbesartan. Elke tablet van Karvea 150 mg bevat 150 mg
irbesartan.
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium,
lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, voorverstijfseld
maïszetmeel en poloxameer 188. Zie ook rubriek 2 'Karvea bevat lactose'.

Hoe ziet Karvea er uit en hoeveel zit er in een verpakking?
Karvea 150 mg tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt
aan de ene zijde en het nummer 2772 ingegraveerd aan de andere zijde.
Karvea 150 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 tabletten in
doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan
ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant

sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk

Fabrikant:
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166
F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk

houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Sanofi Belgium
Swixx Biopharma UAB
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Tel: +370 5 236 91 40


Luxembourg/Luxemburg
Swixx Biopharma EOOD
Sanofi Belgium
.: +359 (0)2 4942 480
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Ceská republika
Magyarország
sanofi-aventis, s.r.o.
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel: +420 233 086 111
Tel.: +36 1 505 0050

Danmark
Malta
Sanofi A/S
Sanofi S.r.l.
Tlf: +45 45 16 70 00
Tel: +39 02 39394275

Deutschland
Nederland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Genzyme Europe B.V.
Tel: 0800 52 52 010
Tel: +31 20 245 4000
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131

Eesti
Norge
Swixx Biopharma OÜ
sanofi-aventis Norge AS
Tel: +372 640 10 30
Tlf: +47 67 10 71 00


Österreich
sanofi-aventis AEBE
sanofi-aventis GmbH
: +30 210 900 16 00
Tel: +43 1 80 185 ­ 0

España
Polska
sanofi-aventis, S.A.
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +34 93 485 94 00
Tel.: +48 22 280 00 00

France
Portugal
sanofi-aventis France
Sanofi- Produtos Farmacêuticos, Lda
Tél: 0 800 222 555
Tel: +351 21 35 89 400
Appel depuis l'étranger : +33 1 57 63 23 23

Hrvatska
România
Swixx Biopharma d.o.o.
Sanofi Romania SRL
Tel: +385 1 2078 500
Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Ireland
Slovenija
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Tel: +386 1 235 51 00

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Swixx Biopharma s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 208 33 600

Italia
Suomi/Finland
Sanofi S.r.l.
Sanofi Oy
Tel: 800.536389
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300


Sverige
C.A. Papaellinas Ltd.
Sanofi AB
: +357 22 741741
Tel: +46 (0)8 634 50 00

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Swixx Biopharma SIA
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +371 6 616 47 50
Tel: +44 (0) 800 035 2525


Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

Karvea 300 mg tabletten
irbesartan

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven.. Het kan
schadelijk voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Karvea en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Karvea en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Karvea behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-
receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan
receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de
bloeddruk tot gevolg. Karvea verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor
de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Karvea vertraagt de afname van de nierfunctie bij
patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.
Karvea wordt gebruikt bij volwassen patiënten
bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie)
ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door
laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

U bent
allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent
langer dan 3 maanden zwanger. (Het is ook beter om Karvea te vermijden tijdens de
beginfase van de zwangerschap ­ zie de rubriek zwangerschap)

U heeft diabetes of een nierfunctiestoornis en u wordt behandeld met een
bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt en indien een of meer van
onderstaande situaties op u van toepassing is:
u krijgt last van
hevig braken of diarree
u lijdt aan
nierproblemen
u lijdt aan
hartproblemen
u krijgt Karvea voor
diabetische nierziekte. In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek
uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten
u ontwikkelt een
lage bloedsuikerspiegel (tekenen zijn onder meer zweten, zwakte, honger,
duizeligheid, beven, hoofdpijn, overmatig blozen of bleekheid, doof gevoel, een snelle,
bonzende hartslag), vooral als u wordt behandeld voor diabetes.
u moet geopereerd worden of u moet
verdovingsmiddelen krijgen
als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
o een 'ACE-remmer' (bijvoorbeeld analapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u
diabetes-gerelateerde nierproblemen heeft.
o aliskiren.
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bv. kalium) in uw bloed
controleren.
Zie ook de informatie in rubriek 'Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?'.
Vertel uw arts als u denkt zwanger te zijn (of zwanger zou kunnen worden). Het gebruik van Karvea
wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen
indien u langer dan 3 maanden zwanger bent, aangezien dit ernstige nadelige effecten kan hebben voor
uw baby indien dit wordt ingenomen in die periode (zie de rubriek zwangerschap).

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten omdat de veiligheid en
werkzaamheid nog niet volledig zijn vastgesteld.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

Gebruikt u naast Karvea nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Uw arts kan uw dosis aanpassen en/of andere voorzorgsmaatregelen nemen:
- als u een ACE-remmer of aliskiren inneemt (zie ook de informatie in de rubrieken 'Wanneer mag u
dit middel niet gebruiken?' en 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?').

U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u:
kaliumsupplementen gebruikt
kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt
kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt
lithium-bevattende medicijnen gebruikt
repaglinide (medicijn voor het verlagen van de bloedsuikerspiegel)
Indien u bepaalde ontstekingsremmers gebruikt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
(NSAID's)), kan het effect van irbesartan afnemen.

Waarop moet u letten met eten en drinken?
Karvea kan worden ingenomen met of zonder voedsel.

Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of als u zwanger wilt worden). Meestal zal uw arts u
adviseren om te stoppen met Karvea voordat u zwanger wordt of zodra u weet dat u zwanger bent en
hij zal u adviseren om een ander geneesmiddel te gebruiken in plaats van Karvea. Karvea wordt
afgeraden tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen vanaf een
zwangerschapsduur van drie maanden. Gebruik kan ernstige nadelige effecten hebben voor uw baby
bij gebruik na de derde maand van de zwangerschap.

Borstvoeding
Vertel uw arts indien u borstvoeding geeft of op het punt staat borstvoeding te gaan geven. Karvea
wordt afgeraden voor moeders die borstvoeding geven. Uw arts kan een andere behandeling voor u
geboren baby.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door
Karvea verminderd. Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de
behandeling van hoge bloeddruk. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een
voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.

Karvea bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.

Karvea bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.

3.
Hoe gebruikt u dit middel?

Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Wijze van inname
Karvea is voor
oraal gebruik. De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v.
een glas water). U kunt Karvea innemen met of zonder voedsel. Probeer om uw dagelijkse dosis iedere
dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het
innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.

Patiënten met hoge bloeddruk
De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags. De dosis mag later verhoogd worden tot
300 mg éénmaal daags, afhankelijk van het effect op uw bloeddruk.

Patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte
Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg de aanbevolen
onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte.
De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die
dialyse van hun bloed
ondergaan, of bij patiënten die
ouder zijn dan 75 jaar.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4-6 weken na het begin van
de behandeling.

Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar

Karvea dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Indien een kind enkele tabletten
inneemt, waarschuw dan direct uw arts.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?

Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?

Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem
geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.

Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag,
netelroos), alsmede zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die
irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid,
stop dan met Karvea en raadpleeg direct uw arts.
De frequentie van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Zeer vaak: kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen
Vaak: kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen
Soms: kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen
De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met
Karvea zijn:
Zeer vaak (kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen): indien u hoge bloeddruk heeft en
type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.
Vaak (kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen): duizeligheid, gevoel van
ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een
enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase). Bij patiënten met hoge
bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name
wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en
verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.
Soms (kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen): verhoogde hartslag, blozen, hoest,
diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele
prestaties), pijn op de borst.
Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Karvea. Bijwerkingen, waarvan
de frequentie onbekend is, zijn: gevoel van duizeligheid, hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen,
spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verminderd aantal rode bloedcellen (anemie ­
klachten zijn bijvoorbeeld vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid bij inspanning, duizeligheid en
bleekheid), verminderd aantal bloedplaatjes, verstoring van de werking van de lever, verhoogd
kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren, ontsteking van kleine bloedvaten
voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis), ernstige
allergische reacties (anafylactische shock) en een lage bloedsuikerspiegel. Soms zijn ook gevallen van
geelzucht (geelkleuring van de huid en/of het oogwit) gemeld.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de blister na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.

Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

De werkzame stof in dit middel is irbesartan. Elke tablet van Karvea 300 mg bevat 300 mg
irbesartan.
De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, carboxymethylcellulosenatrium,
lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, colloïdaal siliciumdioxide, voorverstijfseld
maïszetmeel en poloxameer 188. Zie ook rubriek 2 'Karvea bevat lactose'.

Hoe ziet Karvea er uit en hoeveel zit er in een verpakking?
Karvea 300 mg tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart ingedrukt
aan de ene zijde en het nummer 2773 ingegraveerd aan de andere zijde.
Karvea 300 mg tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 56 of 98 tabletten in
doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van 56 x 1 tabletten voor levering aan
ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant

sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk

Fabrikant:
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166
F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Sanofi Belgium
Swixx Biopharma UAB
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Tel: +370 5 236 91 40


Luxembourg/Luxemburg
Swixx Biopharma EOOD
Sanofi Belgium
.: +359 (0)2 4942 480
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)


Magyarország
sanofi-aventis, s.r.o.
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel: +420 233 086 111
Tel.: +36 1 505 0050

Danmark
Malta
Sanofi A/S
Sanofi S.r.l.
Tlf: +45 45 16 70 00
Tel: +39 02 39394275

Deutschland
Nederland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Genzyme Europe B.V.
Tel: 0800 52 52 010
Tel: +31 20 245 4000
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131

Eesti
Norge
Swixx Biopharma OÜ
sanofi-aventis Norge AS
Tel: +372 640 10 30
Tlf: +47 67 10 71 00


Österreich
sanofi-aventis AEBE
sanofi-aventis GmbH
: +30 210 900 16 00
Tel: +43 1 80 185 ­ 0

España
Polska
sanofi-aventis, S.A.
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +34 93 485 94 00
Tel.: +48 22 280 00 00

France
Portugal
sanofi-aventis France
Sanofi Produtos Farmacêuticos, Lda
Tél: 0 800 222 555
Tel: +351 21 35 89 400
Appel depuis l'étranger : +33 1 57 63 23 23

Hrvatska
România
Swixx Biopharma d.o.o.
Sanofi Romania SRL
Tel: +385 1 2078 500
Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Ireland
Slovenija
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Tel: +386 1 235 51 00

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Swixx Biopharma s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 208 33 600

Italia
Suomi/Finland
Sanofi S.r.l.
Sanofi Oy
Tel: 800.536389
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300


Sverige
C.A. Papaellinas Ltd.
Sanofi AB
: +357 22 741741
Tel: +46 (0)8 634 50 00

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Swixx Biopharma SIA
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +371 6 616 47 50
Tel: +44 (0) 800 035 2525


Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).




Karvea 75 mg filmomhulde tabletten
irbesartan

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven.. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Karvea en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Karvea en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Karvea behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-
receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan
receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de
bloeddruk tot gevolg. Karvea verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor
de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Karvea vertraagt de afname van de nierfunctie bij
patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.
Karvea wordt gebruikt bij volwassen patiënten
bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie)
ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door
laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

U bent
allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent
langer dan 3 maanden zwanger. (Het is ook beter om Karvea te vermijden tijdens de
beginfase van de zwangerschap ­ zie de rubriek zwangerschap)

U heeft diabetes of een nierfunctiestoornis en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt en indien een of meer van
onderstaande situaties op u van toepassing is:
u krijgt last van
hevig braken of diarree
u lijdt aan
nierproblemen
u lijdt aan
hartproblemen
u krijgt Karvea voor
diabetische nierziekte. In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek
uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten
u ontwikkelt een
lage bloedsuikerspiegel (tekenen zijn onder meer zweten, zwakte, honger,
bonzende hartslag), vooral als u wordt behandeld voor diabetes.

u moet geopereerd worden of u moet
verdovingsmiddelen krijgen
als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
o een 'ACE-remmer' (bijvoorbeeld analapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u
diabetes-gerelateerde nierproblemen heeft.
o aliskiren.
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bv. kalium) in uw bloed
controleren.
Zie ook de informatie in rubriek 'Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?'.
Vertel uw arts als u denkt zwanger te zijn (of zwanger zou kunnen worden). Het gebruik van Karvea
wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen
indien u langer dan 3 maanden zwanger bent, aangezien dit ernstige nadelige effecten kan hebben voor
uw baby indien dit wordt ingenomen in die periode (zie de rubriek zwangerschap).

Kinderen en jongeren tot 18 jaar

Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten omdat de veiligheid en
werkzaamheid nog niet volledig zijn vastgesteld.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

Gebruikt u naast Karvea nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Uw arts kan uw dosis aanpassen en/of andere voorzorgsmaatregelen nemen:
- als u een ACE-remmer of aliskiren inneemt (zie ook de informatie in de rubrieken 'Wanneer mag u
dit middel niet gebruiken?' en 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?').

U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u:
kaliumsupplementen gebruikt
kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt
kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt
lithiumbevattende medicijnen gebruikt
repaglinide (medicijn voor het verlagen van de bloedsuikerspiegel)
Indien u bepaalde ontstekingsremmers inneemt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
(NSAID's)), kan het effect van irbesartan afnemen.

Waarop moet u letten met eten en drinken?
Karvea kan worden ingenomen met of zonder voedsel.

Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of als u zwanger wilt worden). Meestal zal uw arts u
adviseren om te stoppen met Karvea voordat u zwanger wordt of zodra u weet dat u zwanger bent en
hij zal u adviseren om een ander geneesmiddel te gebruiken in plaats van Karvea. Karvea wordt
afgeraden tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen vanaf een
zwangerschapsduur van drie maanden. Gebruik kan ernstige nadelige effecten hebben voor uw baby
bij gebruik na de derde maand van de zwangerschap.

Borstvoeding
Vertel uw arts indien u borstvoeding geeft of op het punt staat borstvoeding te gaan geven. Karvea
wordt afgeraden voor moeders die borstvoeding geven. Uw arts kan een andere behandeling voor u
uitzoeken indien u borstvoeding wilt geven, vooral als het gaat om een pasgeboren of een te vroeg
geboren baby.

Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door
Karvea verminderd. Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de
behandeling van hoge bloeddruk. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een
voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.

Karvea bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.

Karvea bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.

3.
Hoe gebruikt u dit middel?

Gebruik dit middel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Wijze van inname
Karvea is voor
oraal gebruik. De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v.
een glas water). U kunt Karvea innemen met of zonder voedsel. Probeer om uw dagelijkse dosis iedere
dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het
innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.

Patiënten met hoge bloeddruk
De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags (twee tabletten per dag). De dosis mag later
verhoogd worden tot 300 mg éénmaal daags (vier tabletten per dag), afhankelijk van het effect
op uw bloeddruk.

Patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte
Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg (vier tabletten per
dag) de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende
nierziekte.
De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die
dialyse van hun bloed
ondergaan, of bij patiënten die
ouder zijn dan 75 jaar.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4 ­ 6 weken na het begin
van de behandeling.

Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar

Karvea dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Indien een kind enkele tabletten
inneemt, waarschuw dan direct uw arts.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?

Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem
geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.

Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag,
netelroos), evenals zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die
irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid,
stop dan met Karvea en raadpleeg direct uw arts.
De frequentie van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Zeer vaak: kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen
Vaak: kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen
Soms: kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen
De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met
Karvea zijn:
Zeer vaak (kan bij meer dan 1 op de 10 patiëntenvoorkomen): indien u hoge bloeddruk heeft en
type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.
Vaak (kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen): duizeligheid, gevoel van
ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een
enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase). Bij patiënten met hoge
bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name
wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en
verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.
Soms (kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen): verhoogde hartslag, blozen, hoest,
diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele
prestaties), pijn op de borst.
Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Karvea. Bijwerkingen, waarvan
de frequentie onbekend is, zijn: gevoel van duizeligheid, hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen,
spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verminderd aantal rode bloedcellen (anemie ­
klachten zijn bijvoorbeeld vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid bij inspanning, duizeligheid en
bleekheid), verminderd aantal bloedplaatjes, verstoring van de werking van de lever, verhoogd
kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren, ontsteking van kleine bloedvaten
voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis), ernstige
allergische reacties (anafylactische shock) en een lage bloedsuikerspiegel. Soms zijn er ook gevallen
van geelzucht (geelkleuring van de huid en/of het oogwit) gemeld.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de blister na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C.
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

De werkzame stof in dit middel is irbesartan. Elke tablet van Karvea 75 mg bevat 75 mg
irbesartan.
De andere stoffen in dit middel zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose,
carboxymethylcellulosenatrium, hypromellose, colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat,
titaniumdioxide, macrogol 3000, cera carnauba. Zie ook rubriek 2 'Karvea bevat lactose'.

Hoe ziet Karvea er uit en hoeveel zit er in een verpakking?
Karvea 75 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart
ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2871 ingegraveerd aan de andere zijde.
Karvea 75 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 30, 56, 84, 90 of
98 filmomhulde tabletten in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van
56 x 1 filmomhulde tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk

Fabrikant:
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166
F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk

houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Sanofi Belgium
Swixx Biopharma UAB
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Tel: +370 5 236 91 40


Luxembourg/Luxemburg
Swixx Biopharma EOOD
Sanofi Belgium
.: +359 (0)2 4942 480
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Ceská republika
Magyarország
sanofi-aventis, s.r.o.
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel: +420 233 086 111
Tel.: +36 1 505 0050

Danmark
Malta
Sanofi A/S
Sanofi S.r.l.
Tlf: +45 45 16 70 00
Tel: +39 02 39394275

Deutschland
Nederland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Genzyme Europe B.V.
Tel: 0800 52 52 010
Tel: +31 20 245 4000
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131

Eesti
Norge
Swixx Biopharma OÜ
sanofi-aventis Norge AS
Tel: +372 640 10 30
Tlf: +47 67 10 71 00



Österreich
sanofi-aventis AEBE
sanofi-aventis GmbH
: +30 210 900 16 00
Tel: +43 1 80 185 ­ 0

España
Polska
sanofi-aventis, S.A.
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +34 93 485 94 00
Tel.: +48 22 280 00 00

France
Portugal
sanofi-aventis France
Sanofi Produtos Farmacêuticos, Lda
Tél: 0 800 222 555
Tel: +351 21 35 89 400
Appel depuis l'étranger : +33 1 57 63 23 23

Hrvatska
România
Swixx Biopharma d.o.o.
Sanofi Romania SRL
Tel: +385 1 2078 500
Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Ireland
Slovenija
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Tel: +386 1 235 51 00

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Swixx Biopharma s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 208 33 600


Suomi/Finland
Sanofi S.r.l.
Sanofi Oy
Tel: 800.536389
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300


Sverige
C.A. Papaellinas Ltd.
Sanofi AB
: +357 22 741741
Tel: +46 (0)8 634 50 00

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Swixx Biopharma SIA
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +371 6 616 47 50
Tel: +44 (0) 800 035 2525


Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

Karvea 150 mg filmomhulde tabletten
irbesartan

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven.. Het kan
schadelijk voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Karvea en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Karvea en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Karvea behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-
receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan
receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de
bloeddruk tot gevolg. Karvea verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor
de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Karvea vertraagt de afname van de nierfunctie bij
patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.
Karvea wordt gebruikt bij volwassen patiënten
bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie)
ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door
laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

U bent
allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent
langer dan 3 maanden zwanger. (Het is ook beter om Karvea te vermijden tijdens de
beginfase van de zwangerschap ­ zie de rubriek zwangerschap)

U heeft diabetes of een nierfunctiestoornis en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend
geneesmiddel dat aliskiren bevat.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt en indien een of meer van
onderstaande situaties op u van toepassing is:
u krijgt last van
hevig braken of diarree
u lijdt aan
nierproblemen
u lijdt aan
hartproblemen
u krijgt Karvea voor
diabetische nierziekte. In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek
uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten
u ontwikkelt een
lage bloedsuikerspiegel (tekenen zijn onder meer zweten, zwakte, honger,
bonzende hartslag), vooral als u wordt behandeld voor diabetes.

u moet geopereerd worden of u moet
verdovingsmiddelen krijgen
als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
o een 'ACE-remmer' (bijvoorbeeld analapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u
diabetes-gerelateerde nierproblemen heeft.
o aliskiren.
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bv. kalium) in uw bloed
controleren.
Zie ook de informatie in rubriek 'Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?'.
Vertel uw arts als u denkt zwanger te zijn (of zwanger zou kunnen worden). Het gebruik van Karvea
wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen
indien u langer dan 3 maanden zwanger bent, aangezien dit ernstige nadelige effecten kan hebben voor
uw baby indien dit wordt ingenomen in die periode (zie de rubriek zwangerschap).

Kinderen en jongeren tot 18 jaar

Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten omdat de veiligheid en
werkzaamheid nog niet volledig zijn vastgesteld.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

Gebruikt u naast Karvea nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Uw arts kan uw dosis aanpassen en/of andere voorzorgsmaatregelen nemen:
- als u een ACE-remmer of aliskiren inneemt (zie ook de informatie in de rubrieken 'Wanneer mag u
dit middel niet gebruiken?' en 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?').

U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u:
kaliumsupplementen gebruikt
kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt
kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt
lithiumbevattende medicijnen gebruikt
repaglinide (medicijn voor het verlagen van de bloedsuikerspiegel)
Indien u bepaalde ontstekingsremmers inneemt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
(NSAID's)), kan het effect van irbesartan afnemen.

Waarop moet u letten met eten en drinken?
Karvea kan worden ingenomen met of zonder voedsel.

Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of als u zwanger wilt worden). Meestal zal uw arts u
adviseren om te stoppen met Karvea voordat u zwanger wordt of zodra u weet dat u zwanger bent en
hij zal u adviseren om een ander geneesmiddel te gebruiken in plaats van Karvea. Karvea wordt
afgeraden tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen vanaf een
zwangerschapsduur van drie maanden. Gebruik kan ernstige nadelige effecten hebben voor uw baby
bij gebruik na de derde maand van de zwangerschap.

Borstvoeding
Vertel uw arts indien u borstvoeding geeft of op het punt staat borstvoeding te gaan geven. Karvea
wordt afgeraden voor moeders die borstvoeding geven. Uw arts kan een andere behandeling voor u
uitzoeken indien u borstvoeding wilt geven, vooral als het gaat om een pasgeboren of een te vroeg
geboren baby.

Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door
Karvea verminderd. Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de
behandeling van hoge bloeddruk. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een
voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.

Karvea bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.

Karvea bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.

3.
Hoe gebruikt u dit middel?

Gebruik dit middel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het
juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Wijze van inname
Karvea is voor
oraal gebruik. De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v.
een glas water). U kunt Karvea innemen met of zonder voedsel. Probeer om uw dagelijkse dosis iedere
dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het
innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.

Patiënten met hoge bloeddruk
De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags. De dosis mag later verhoogd worden tot
300 mg éénmaal daags (twee tabletten per dag), afhankelijk van het effect op uw bloeddruk.

Patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte
Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg (twee tabletten
per dag) de aanbevolen onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende
nierziekte.
De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die
dialyse van hun bloed
ondergaan, of bij patiënten die
ouder zijn dan 75 jaar.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4 ­ 6 weken na het begin
van de behandeling.

Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar

Karvea dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Indien een kind enkele tabletten
inneemt, waarschuw dan direct uw arts.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?

Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem
geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.

Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag,
netelroos), evenals zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die
irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid,
stop dan met Karvea en raadpleeg direct uw arts.
De frequentie van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Zeer vaak: kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen
Vaak: kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen
Soms: kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen
De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met
Karvea zijn:
Zeer vaak (kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen): indien u hoge bloeddruk heeft en
type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.
Vaak (kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen): duizeligheid, gevoel van
ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een
enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase). Bij patiënten met hoge
bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name
wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en
verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.
Soms (kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen): verhoogde hartslag, blozen, hoest,
diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele
prestaties), pijn op de borst.
Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Karvea. Bijwerkingen, waarvan
de frequentie onbekend is, zijn: gevoel van duizeligheid, hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen,
spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verminderd aantal rode bloedcellen (anemie ­
klachten zijn bijvoorbeeld vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid bij inspanning, duizeligheid en
bleekheid), verminderd aantal bloedplaatjes, verstoring van de werking van de lever, verhoogd
kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren, ontsteking van kleine bloedvaten
voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis), ernstige
allergische reacties (anafylactische shock) en een lage bloedsuikerspiegel. Soms zijn er ook gevallen
van geelzucht (geelkleuring van de huid en/of het oogwit) gemeld.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de blister na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C.
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

De werkzame stof in dit middel is irbesartan. Elke tablet van Karvea 150 mg bevat 150 mg
irbesartan.
De andere stoffen in dit middel zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose,
carboxymethylcellulosenatrium, hypromellose, colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat,
titaniumdioxide, macrogol 3000, cera carnauba. Zie ook rubriek 2 'Karvea bevat lactose'.

Hoe ziet Karvea er uit en hoeveel zit er in een verpakking?
Karvea 150 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart
ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2872 ingegraveerd aan de andere zijde.
Karvea 150 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 30, 56, 84, 90 of
98 filmomhulde tabletten in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van
56 x 1 filmomhulde tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk

Fabrikant:
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166
F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk
Sanofi-Aventis, S.A.
Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric), km. 63.09
17404 Riells i Viabrea (Girona)
Spanje
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Sanofi Belgium
Swixx Biopharma UAB
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Tel: +370 5 236 91 40


Luxembourg/Luxemburg
Swixx Biopharma EOOD
Sanofi Belgium
.: +359 (0)2 4942 480
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Ceská republika
Magyarország
sanofi-aventis, s.r.o.
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel: +420 233 086 111
Tel.: +36 1 505 0050

Danmark
Malta
Sanofi A/S
Sanofi S.r.l.
Tlf: +45 45 16 70 00
Tel: +39 02 39394275

Deutschland
Nederland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Genzyme Europe B.V.
Tel: 0800 52 52 010
Tel: +31 20 245 4000
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131

Eesti
Norge
Swixx Biopharma OÜ
sanofi-aventis Norge AS
Tel: +372 640 10 30
Tlf: +47 67 10 71 00


Österreich
sanofi-aventis AEBE
sanofi-aventis GmbH
: +30 210 900 16 00
Tel: +43 1 80 185 ­ 0

España
Polska
sanofi-aventis, S.A.
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +34 93 485 94 00
Tel.: +48 22 280 00 00

France
Portugal
sanofi-aventis France
Sanofi Produtos Farmacêuticos, Lda
Tél: 0 800 222 555
Tel: +351 21 35 89 400
Appel depuis l'étranger : +33 1 57 63 23 23

Hrvatska
România
Swixx Biopharma d.o.o.
Sanofi Romania SRL
Tel: +385 1 2078 500
Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Ireland
Slovenija
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Tel: +386 1 235 51 00

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Swixx Biopharma s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 208 33 600

Italia
Suomi/Finland
Sanofi S.r.l.
Sanofi Oy
Tel: 800.536389
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300


Sverige
C.A. Papaellinas Ltd.
Sanofi AB
: +357 22 741741
Tel: +46 (0)8 634 50 00


Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Swixx Biopharma SIA
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +371 6 616 47 50
Tel: +44 (0) 800 035 2525


Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.



Karvea 300 mg filmomhulde tabletten
irbesartan

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven.. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet
in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Karvea en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Karvea en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Karvea behoort tot een groep geneesmiddelen die bekend zijn als angiotensine-II-
receptorantagonisten. Angiotensine-II is een stof die in het lichaam wordt gemaakt en zich bindt aan
receptoren in de bloedvaten. Hierdoor vernauwen de bloedvaten zich. Dit heeft een stijging van de
bloeddruk tot gevolg. Karvea verhindert de binding van angiotensine-II aan deze receptoren, waardoor
de bloedvaten ontspannen en de bloeddruk daalt. Karvea vertraagt de afname van de nierfunctie bij
patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes.
Karvea wordt gebruikt bij volwassen patiënten
bij de behandeling van hoge bloeddruk (essentiële hypertensie)
ter bescherming van de nier bij type 2 diabetes patiënten met hoge bloeddruk waarbij door
laboratoriumtesten een verminderde nierfunctie is aangetoond.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

U bent
allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
U bent
langer dan 3 maanden zwanger. (Het is ook beter om Karvea te vermijden tijdens de
beginfase van de zwangerschap ­ zie de rubriek zwangerschap)
.U heeft diabetes of een
nierfunctiestoornis en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend geneesmiddel dat aliskiren
bevat.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt en indien een of meer van
onderstaande situaties op u van toepassing is:
u krijgt last van
hevig braken of diarree
u lijdt aan
nierproblemen
u lijdt aan
hartproblemen
u krijgt Karvea voor
diabetische nierziekte. In dit geval zal uw arts regelmatig bloedonderzoek
uitvoeren, met name in geval van een slechte nierfunctie om de bloedkaliumspiegels te meten
u ontwikkelt een
lage bloedsuikerspiegel (tekenen zijn onder meer zweten, zwakte, honger,
duizeligheid, beven, hoofdpijn, overmatig blozen of bleekheid, doof gevoel, een snelle,
bonzende hartslag), vooral als u wordt behandeld voor diabetes.

u moet geopereerd worden of u moet
verdovingsmiddelen krijgen
als u een van de volgende geneesmiddelen voor de behandeling van hoge bloeddruk inneemt:
o een 'ACE-remmer' (bijvoorbeeld analapril, lisinopril, ramipril), in het bijzonder als u
diabetes-gerelateerde nierproblemen heeft.
o aliskiren.
Uw arts zal mogelijk uw nierfunctie, bloeddruk en het aantal elektrolyten (bv. kalium) in uw bloed
controleren.
Zie ook de informatie in rubriek 'Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?'.
Vertel uw arts als u denkt zwanger te zijn (of zwanger zou kunnen worden). Het gebruik van Karvea
wordt niet aanbevolen tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen
indien u langer dan 3 maanden zwanger bent, aangezien dit ernstige nadelige effecten kan hebben voor
uw baby indien dit wordt ingenomen in die periode (zie de rubriek zwangerschap).

Kinderen en jongeren tot 18 jaar

Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten omdat de veiligheid en
werkzaamheid nog niet volledig zijn vastgesteld.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

Gebruikt u naast Karvea nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Uw arts kan uw dosis aanpassen en/of andere voorzorgsmaatregelen nemen:
- als u een ACE-remmer of aliskiren inneemt (zie ook de informatie in de rubrieken 'Wanneer mag u
dit middel niet gebruiken?' en 'Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?').

U zou bloedcontroles nodig kunnen hebben als u:
kaliumsupplementen gebruikt
kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen gebruikt
kaliumsparende medicijnen (zoals bepaalde plaspillen) gebruikt
lithiumbevattende medicijnen gebruikt
repaglinide (medicatie voor het verlagen van de bloedsuikerspiegel)
Indien u bepaalde ontstekingsremmers inneemt (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
(NSAID's)), kan het effect van irbesartan afnemen.

Waarop moet u letten met eten en drinken?
Karvea kan worden ingenomen met of zonder voedsel.

Zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Vertel uw arts als u denkt dat u zwanger bent (of als u zwanger wilt worden). Meestal zal uw arts u
adviseren om te stoppen met Karvea voordat u zwanger wordt of zodra u weet dat u zwanger bent en
hij zal u adviseren om een ander geneesmiddel te gebruiken in plaats van Karvea. Karvea wordt
afgeraden tijdens het begin van de zwangerschap en dient niet te worden ingenomen vanaf een
zwangerschapsduur van drie maanden. Gebruik kan ernstige nadelige effecten hebben voor uw baby
bij gebruik na de derde maand van de zwangerschap.

Borstvoeding
Vertel uw arts indien u borstvoeding geeft of op het punt staat borstvoeding te gaan geven. Karvea
wordt afgeraden voor moeders die borstvoeding geven. Uw arts kan een andere behandeling voor u
geboren baby.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Uw vaardigheid om voertuigen te besturen of machines te bedienen wordt waarschijnlijk niet door
Karvea verminderd. Echter, af en toe kan duizeligheid of vermoeidheid optreden tijdens de
behandeling van hoge bloeddruk. Als u hier last van heeft, overleg dan met uw arts voordat u een
voertuig gaat besturen of machines gaat bedienen.

Karvea bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt (bijv. lactose), neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.

Karvea bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.

3.
Hoe gebruikt u dit middel?

Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Wijze van inname
Karvea is voor
oraal gebruik. De tabletten dienen doorgeslikt te worden met voldoende vocht (b.v.
een glas water). U kunt Karvea innemen met of zonder voedsel. Probeer om uw dagelijkse dosis iedere
dag op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag in te nemen. Het is belangrijk dat u doorgaat met het
innemen van dit medicijn totdat uw arts u anders adviseert.

Patiënten met hoge bloeddruk
De gebruikelijke dosering is 150 mg éénmaal daags. De dosis mag later verhoogd worden tot
300 mg éénmaal daags, afhankelijk van het effect op uw bloeddruk.

Patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte
Bij patiënten met hoge bloeddruk en type 2 diabetes is éénmaal daags 300 mg de aanbevolen
onderhoudsdosering voor de behandeling van hiermee samenhangende nierziekte.
De arts kan een lagere dosis voorschrijven, met name bij patiënten die
dialyse van hun bloed
ondergaan, of bij patiënten die
ouder zijn dan 75 jaar.
Het maximale bloeddrukverlagende effect dient bereikt te worden binnen 4 ­ 6 weken na het begin
van de behandeling.

Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar

Karvea dient niet te worden gegeven aan kinderen jonger dan 18 jaar. Indien een kind enkele tabletten
inneemt, waarschuw dan direct uw arts.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?

Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, waarschuw dan direct uw arts.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u per ongeluk een dagelijkse dosis overslaat, ga dan gewoon door met de volgende dosis. Neem
geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.

Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Net als bij gelijksoortige geneesmiddelen, zijn in zeldzame gevallen allergische huidreacties (uitslag,
netelroos), evenals zwelling van het gezicht, de lippen en/of de tong gemeld bij patiënten die
irbesartan kregen. Als u denkt dat u een dergelijke reactie ontwikkelt of last krijgt van kortademigheid,
stop dan met Karvea en raadpleeg direct uw arts.
De frequentie van het optreden van onderstaande bijwerkingen is ingedeeld op de volgende wijze:
Zeer vaak: kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen
Vaak: kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen
Soms: kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen
De gerapporteerde bijwerkingen tijdens klinisch onderzoek bij patiënten die behandeld werden met
Karvea zijn:
Zeer vaak (kan bij meer dan 1 op de 10 patiënten voorkomen): indien u hoge bloeddruk heeft en
type 2 diabetes met nierziekte kan bloedonderzoek een verhoogd kaliumgehalte aangeven.
Vaak (kan bij maximaal 1 op de 10 patiënten voorkomen): duizeligheid, gevoel van
ziekte/overgeven, vermoeidheid en bloedonderzoek kan verhoogde spiegels aangeven van een
enzym wat een indicatie is voor de spier- en hartfunctie (creatine kinase). Bij patiënten met hoge
bloeddruk en type 2 diabetes met nierziekte werd tevens lage bloeddruk en duizeligheid (met name
wanneer opgestaan wordt vanuit liggende of zittende houding) en pijn in gewrichten of spieren en
verlaagde spiegels van een eiwit in de rode bloedcellen (hemoglobine) gerapporteerd.
Soms (kan bij maximaal 1 op de 100 patiënten voorkomen): verhoogde hartslag, blozen, hoest,
diarree, gestoorde spijsvertering/brandend maagzuur, seksuele disfunctie (problemen met seksuele
prestaties), pijn op de borst.
Sommige bijwerkingen zijn gemeld sinds het op de markt komen van Karvea. Bijwerkingen, waarvan
de frequentie onbekend is, zijn: gevoel van duizeligheid, hoofdpijn, smaakstoornissen, oorsuizen,
spierkrampen, pijn in uw gewrichten en spieren, verminderd aantal rode bloedcellen (anemie ­
klachten zijn bijvoorbeeld vermoeidheid, hoofdpijn, kortademigheid bij inspanning, duizeligheid en
bleekheid), verminderd aantal bloedplaatjes, verstoring van de werking van de lever, verhoogd
kaliumgehalte in het bloed, verminderde werking van de nieren, ontsteking van kleine bloedvaten
voornamelijk in de huid (een aandoening bekend als leukocytoclastische vasculitis), ernstige
allergische reacties (anafylactische shock) en een lage bloedsuikerspiegel. Soms zijn er ook gevallen
van geelzucht (geelkleuring van de huid en/of het oogwit) gemeld.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan . U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit middel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op de
blister na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C.
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juist manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

De werkzame stof in dit middel is irbesartan. Elke tablet van Karvea 300 mg bevat 300 mg
irbesartan.
De andere stoffen in dit middel zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose,
carboxymethylcellulosenatrium, hypromellose, colloïdaal siliciumdioxide, magnesiumstearaat,
titaniumdioxide, macrogol 3000, cera carnauba. Zie ook rubriek 2 'Karvea bevat lactose'.

Hoe ziet Karvea er uit en hoeveel zit er in een verpakking?
Karvea 300 mg filmomhulde tabletten zijn wit tot gebroken wit, biconvex en ovaalvormig met een hart
ingedrukt aan de ene zijde en het nummer 2873 ingegraveerd aan de andere zijde.
Karvea 300 mg filmomhulde tabletten worden geleverd in verpakkingen met 14, 28, 30, 56, 84, 90 of
98 filmomhulde tabletten in doordrukstrips. Een Eenheids Aflevering Verpakking (EAV) van
56 x 1 filmomhulde tabletten voor levering aan ziekenhuizen is ook beschikbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F - 75008 Paris - Frankrijk

Fabrikant:
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
1, rue de la Vierge
Ambarès & Lagrave
F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrijk
SANOFI WINTHROP INDUSTRIE
30-36 Avenue Gustave Eiffel, BP 7166
F-37071 Tours Cedex 2 - Frankrijk
Sanofi-Aventis, S.A.
Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric), km. 63.09
17404 Riells i Viabrea (Girona)
Spanje
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Sanofi Belgium
Swixx Biopharma UAB
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00
Tel: +370 5 236 91 40


Luxembourg/Luxemburg
Swixx Biopharma EOOD
Sanofi Belgium
.: +359 (0)2 4942 480
Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Ceská republika
Magyarország
sanofi-aventis, s.r.o.
SANOFI-AVENTIS Zrt.
Tel: +420 233 086 111
Tel.: +36 1 505 0050

Danmark
Malta
Sanofi A/S
Sanofi S.r.l.
Tlf: +45 45 16 70 00
Tel: +39 02 39394275

Deutschland
Nederland
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
Genzyme Europe B.V.
Tel: 0800 52 52 010
Tel: +31 20 245 4000
Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131

Eesti
Norge
Swixx Biopharma OÜ
sanofi-aventis Norge AS
Tel: +372 640 10 30
Tlf: +47 67 10 71 00


Österreich
sanofi-aventis AEBE
sanofi-aventis GmbH
: +30 210 900 16 00
Tel: +43 1 80 185 ­ 0

España
Polska
sanofi-aventis, S.A.
sanofi-aventis Sp. z o.o.
Tel: +34 93 485 94 00
Tel.: +48 22 280 00 00

France
Portugal
sanofi-aventis France
Sanofi Produtos Farmacêuticos, Lda
Tél: 0 800 222 555
Tel: +351 21 35 89 400
Appel depuis l'étranger : +33 1 57 63 23 23

Hrvatska
România
Swixx Biopharma d.o.o.
Sanofi Romania SRL
Tel: +385 1 2078 500
Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Ireland
Slovenija
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Swixx Biopharma d.o.o.
Tel: +353 (0) 1 403 56 00
Tel: +386 1 235 51 00

Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
sanofi-aventis Slovakia s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 33 100 100

Italia
Suomi/Finland
Sanofi S.r.l.
Sanofi Oy
Tel: 800.536389
Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300


Sverige
C.A. Papaellinas Ltd.
Sanofi AB
: +357 22 741741
Tel: +46 (0)8 634 50 00

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Swixx Biopharma SIA
sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI
Tel: +371 6 616 47 50
Tel: +44 (0) 800 035 2525


Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
























Heb je dit medicijn gebruikt? Karvea 300 mg te vormen.

Je ervaring helpt anderen een beeld over het gebruik van Karvea 300 mg te vormen.

Deel als eerste jouw ervaring over Karvea 300 mg

Opgepast

  • Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
  • Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
  • Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
  • Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
  • FAGG