Isturisa 10 mg

BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Isturisa 1 mg filmomhulde tabletten
Isturisa 5 mg filmomhulde tabletten
Isturisa 10 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Isturisa 1 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat osilodrostatfosfaat overeenkomend met 1 mg osilodrostat.
Isturisa 5 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat osilodrostatfosfaat overeenkomend met 5 mg osilodrostat.
Isturisa 10 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat osilodrostatfosfaat overeenkomend met 10 mg osilodrostat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
FARMACEUTISCHE
VORM
3.
Filmomhulde tablet (tablet).
Isturisa 1 mg filmomhulde tabletten
Lichtgele, ronde, biconvexe tabletten met schuine randen, en met de aanduiding 'Y1' aan de ene zijde
en 'NVR' aan de andere zijde. De diameter bedraagt ongeveer 6,1 mm.
Isturisa 5 mg filmomhulde tabletten
Gele, ronde, biconvexe tabletten met schuine randen, en met de aanduiding 'Y2' aan de ene zijde en
'NVR' aan de andere zijde. De diameter bedraagt ongeveer 7,1 mm.
Isturisa 10 mg filmomhulde tabletten
Lichtoranjebruine, ronde, biconvexe tabletten met schuine randen, en met de aanduiding 'Y3' aan de
ene zijde en 'NVR' aan de andere zijde. De diameter bedraagt ongeveer 9,1 mm.
KLINISCHE
GEGEVENS
Therapeutische indicaties
4.
4.1
Isturisa is geïndiceerd voor de behandeling van het endogene syndroom van Cushing bij volwassenen.
2
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden gestart door en onder toezicht staan van artsen die ervaring in
endocrinologie of interne geneeskunde hebben en toegang hebben tot de geschikte faciliteiten voor het
controleren van biochemische responsen, aangezien de dosering aan de therapeutische behoeften van
de patiënt moet worden aangepast op basis van de normalisatie van de cortisolspiegel.
Dosering
De aanbevolen startdosis is 2 mg osilodrostat tweemaal daags. Voor patiënten van Aziatische afkomst
wordt een verlaagde startdosis van 1 mg tweemaal daags aanbevolen (zie rubriek 5.2).
De dosis kan geleidelijk getitreerd worden (in eerste instantie in dosisstappen van 1 of 2 mg) op basis
van individuele respons en verdraagbaarheid, met als doel het bereiken van normale cortisolspiegels.
Het wordt aanbevolen om de concentraties cortisol (bijv. vrij cortisol in 24-uurs urine, serum-
/plasmacortisol) om de 1-2 weken te controleren totdat een adequate klinische respons wordt
gehandhaafd. Daarna kunnen minder frequente controles worden overwogen indien klinisch
aangewezen, behalve als er redenen zijn voor aanvullende monitoring (zie rubriek 4.4 en 4.5).
Verhogingen van de dosis mogen niet vaker voorkomen dan eens per 1-2 weken en moeten gestuurd
worden op basis van de resultaten van cortisolmetingen en de individuele klinische respons.
De dosis osilodrostat moet worden verlaagd of de behandeling moet tijdelijk worden onderbroken
indien de cortisolspiegel beneden de ondergrens van normaal ligt, of indien er een snelle daling van de
cortisolspiegel tot de lagere waarden van de normale waarden optreedt, of indien de patiënt tekenen of
symptomen heeft die duiden op hypocortisolisme (zie rubriek 4.4). Isturisa kan worden hervat na het
verdwijnen van de symptomen bij een lagere dosis, mits de cortisolspiegel boven de ondergrens van
normaal ligt in afwezigheid van glucocorticoïdsubstitutie. Behandeling van andere vermoede
bijwerkingen op enig moment tijdens de behandeling kan ook een tijdelijke verlaging van de dosis of
een tijdelijke onderbreking van de behandeling vereisen.
De gebruikelijke onderhoudsdosis in klinische onderzoeken varieerde tussen 2 en 7 mg tweemaal
daags.
De maximale aanbevolen dosis van Isturisa is 30 mg tweemaal daags.
Als een dosis wordt gemist, moet de patiënt de voorgeschreven dosis innemen op het volgende
geplande tijdstip; de volgende dosis mag niet worden verdubbeld.
Ouderen (65 jaar of ouder)
Er zijn geen aanwijzingen die erop duiden dat bij patiënten van 65 jaar en ouder de dosis moet worden
aangepast. De gegevens over het gebruik van osilodrostat bij deze populatie zijn echter beperkt en
Isturisa moet daarom met voorzichtigheid worden gebruikt in deze leeftijdsgroep.
Nierfunctiestoornis
Er is geen aanpassing van de dosis vereist bij patiënten met een nierfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).
De concentraties vrij cortisol in urine (urinary
free cortisol,
UFC) moeten, vanwege de verminderde
UFC-klaring, met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd bij patiënten met een matig tot ernstig
verminderde nierfunctie. Bij deze patiënten dienen alternatieve methoden voor het controleren van de
hoeveelheid cortisol te worden overwogen.
Leverfunctiestoornis
Voor patiënten met een lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh A) is geen aanpassing van de dosis
noodzakelijk. Voor patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B) is de aanbevolen
startdosis 1 mg tweemaal daags. Voor patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C)
is de aanbevolen startdosis 1 mg eenmaal daags, 's avonds, met een initiële optitratie tot 1 mg
tweemaal daags (zie rubriek 5.2).
3
Er zijn beperkte gegevens over gebruik bij patiënten met leverfunctiestoornis. Frequentere controle
van de bijnierfunctie kan tijdens dosistitratie vereist zijn bij patiënten met een leverfunctiestoornis.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Isturisa bij patiënten jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
Isturisa kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Hypocortisolisme
Remming van de cortisolsynthese door osilodrostat heeft geleid tot hypocortisolisme-gerelateerde
voorvallen, zoals cortisolonttrekkingssyndroom (symptomatische daling van cortisolspiegels, maar
nog wel boven de ondergrens van de normale waarden) en bijnierinsufficiëntie (cortisolspiegels
beneden de normale waarden).
De cortisolspiegel moet met regelmatige tussenpozen gecontroleerd worden (zie rubriek 4.2),
aangezien hypocortisolisme-gerelateerde voorvallen op elk moment tijdens de behandeling kunnen
optreden. Aanvullende monitoring is aanbevolen met name tijdens omstandigheden met een
verhoogde vraag naar cortisol, zoals lichamelijke of psychische stress, of tijdens veranderingen van
gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen die de blootstelling aan osilodrostat kunnen beïnvloeden (zie
rubriek 4.5). Het wordt aanbevolen laboratoriummethoden te gebruiken die geen significante
kruisreactiviteit vertonen met precursoren van cortisol zoals 11-deoxycortisol die tijdens behandeling
met osilodrostat kunnen toenemen.
Patiënten moeten geattendeerd worden op de tekenen en symptomen die in verband worden gebracht
met hypocortisolisme (bijv. nausea, braken, vermoeidheid, abdominale pijn, verminderde eetlust en
duizeligheid).
Symptomatische patiënten moeten gecontroleerd worden op hypotensie, hyponatriëmie, hyperkaliëmie
en/of hypoglykemie. Indien hypocortisolisme wordt vermoed, moet de cortisolspiegel worden bepaald
en een tijdelijke verlaging van de dosis of een tijdelijke onderbreking van Isturisa worden overwogen.
Indien nodig, dient corticosteroïdsubstitutie te worden gestart. Na het verdwijnen van de symptomen
kan osilodrostat worden hervat met een lagere dosis, mits de cortisolspiegel boven de ondergrens van
normaal ligt in afwezigheid van glucocorticoïdsubstitutie.
QTc-verlenging
In een grondig QT-onderzoek werd osilodrostat in verband gebracht met een dosisafhankelijke
verlenging van het QT-interval (gemiddelde toename van de maximale geschatte QTcF met +5,3 ms
bij de hoogste aanbevolen dosis van 30 mg), wat hartaritmieën kan veroorzaken (zie rubriek 5.1).
QT-verlenging en klinisch relevante ECG bevindingen zijn als bijwerking gemeld in klinisch
onderzoek.
Er moet een ECG worden gemaakt voorafgaand aan de start van de behandeling met Isturisa, binnen
één week na het instellen van de behandeling en daarna waar dit klinisch aangewezen is. Indien het
QTc-interval voorafgaand aan of tijdens de behandeling langer is dan 480 ms, wordt aanbevolen een
4
cardioloog te raadplegen. Tijdelijke dosisverlaging of onderbreking kan nodig zijn.
Elke hypokaliëmie, hypocalciëmie en/of hypomagnesiëmie moet(en) vóór toediening van Isturisa
worden gecorrigeerd en tijdens de behandeling moeten de elektrolytspiegels periodiek worden
gecontroleerd.
Isturisa moet met voorzichtigheid worden gebruikt en de risico/batenanalyse moet zorgvuldig worden
beoordeeld bij patiënten met risicofactoren voor QT-verlenging zoals:
-
congenitaal lang-QT-syndroom,
-
significante hart- en vaatziekte (inclusief congestief hartfalen, recent myocardinfarct, instabiele
angina pectoris, aanhoudende ventriculaire tachycardie, tweede- en derdegraads hartblok en
klinisch belangrijke bradyaritmieën) en
-
gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen
(zie rubriek 4.5).
Als Isturisa wordt gebruikt bij patiënten met deze risicofactoren, worden frequentere ECG-controles
aanbevolen.
Corticotrofe tumorgroei
Stopzetting van de behandeling met osilodrostat moet worden overwogen bij patiënten die tijdens de
behandeling door MRI geverifieerde corticotrofe tumorinvasiviteit ontwikkelen.
Gelijktijdig gebruik met sterke enzymremmers of enzyminductoren
Voorzichtigheid en nauwlettende controle worden geadviseerd wanneer gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen worden geïntroduceerd of gestaakt die meerdere enzymen sterk remmen of induceren
tijdens de behandeling met osilodrostat (zie rubriek 4.5), omdat deze de blootstelling aan osilodrostat
kunnen beïnvloeden
en kunnen leiden tot een risico op bijwerkingen (als gevolg van een mogelijke
toename van de blootstelling) of tot een verminderde werkzaamheid (vanwege een mogelijke afname
van de blootstelling).
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Isturisa kan schadelijk zijn voor de foetus. Voordat de behandeling met Isturisa wordt gestart, moet de
zwangerschapsstatus worden gecontroleerd bij vrouwen die zwanger kunnen worden, en deze
patiënten moeten ingelicht worden over een potentieel risico voor de foetus en over de noodzaak om
effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste één week na het
stoppen met de behandeling (zie rubriek 4.6).
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Mogelijke farmacodynamische interacties
Gelijktijdige toediening van osilodrostat met andere therapieën waarvan bekend is dat ze het
QT-interval beïnvloeden, kan leiden tot QT-verlenging bij patiënten met bekende hartritmestoornissen
(zie rubriek 4.4 en 5.1). Een ‘wash-out’-periode moet worden overwogen wanneer wordt
overgeschakeld van andere producten waarvan bekend is dat ze het QT-interval beïnvloeden, zoals
pasireotide of ketoconazol.
Effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van osilodrostat
De kans op klinische geneesmiddeleninteracties met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die
transporteiwitten of één enkel CYP- of UGT-enzym remmen is laag (zie rubriek 5.2).
Sterke enzymremmers
Voorzichtigheid is geboden wanneer gelijktijdig toegediende geneesmiddelen welke meerdere
enzymen sterk remmen worden gestart of gestopt tijdens behandeling met osilodrostat (zie
5
rubriek 4.4).
Sterke enzyminductoren
Voorzichtigheid is geboden wanneer gelijktijdig toegediende geneesmiddelen welke meerdere
enzymen sterk remmen (bijv. rifampine) worden gestart of gestopt tijdens behandeling met
osilodrostat (zie rubriek 4.4).
Effecten van osilodrostat op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
Aangezien osilodrostat en zijn belangrijkste metaboliet M34.5 meerdere enzymen en transporters
kunnen remmen en /of induceren, wordt algemene voorzichtigheid geadviseerd wanneer osilodrostat
gelijktijdig wordt toegediend met gevoelige enzym- of transportersubstraten met een smalle
therapeutische index. Beschikbare interactiegegevens worden hieronder samengevat (zie ook
rubriek 5.2).
Klinische onderzoeken
In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers (n=20) die een enkelvoudige dosis van 50 mg osilodrostat
en via een sonde een geneesmiddelencocktail kregen, werd vastgesteld dat osilodrostat een lichte
remmer van CYP2D6 en CYP3A4/5, een lichte tot matige remmer van CYP2C19 en een matige
remmer van CYP1A2 is.
CYP2D6 - AUC geometrisch gemiddelde ratio van 1,5 voor dextromethorfan (CYP2D6-
substraat) wanneer toegediend met osilodrostat vergeleken met toediening als monotherapie.
CYP 3A4 - AUC geometrisch gemiddelde ratio van 1,5 voor midazolam (CYP3A4-substraat)
wanneer toegediend met osilodrostat vergeleken met toediening als monotherapie.
CYP2C19 - AUC geometrisch gemiddelde ratio van 1,9 voor
omeprazol (CYP2C19-substraat)
wanneer toegediend met osilodrostat vergeleken met toediening als monotherapie. Er is echter
een
in-vitro-signaal
van tijdsafhankelijke remming waargenomen, dus het gevolg na herhaalde
dosering is onduidelijk. Osilodrostat moet met voorzichtigheid worden gebruikt
in geval van
gelijktijdige toediening van sensitieve
CYP2C19-substraten
met een smalle therapeutische
index.
CYP1A2 - AUC geometrisch gemiddelde ratio van 2,5 voor cafeïne
(CYP1A2-substraat)
wanneer toegediend met osilodrostat vergeleken met toediening als monotherapie. Er is echter
een
in-vitro-signaal
van inductie waargenomen, dus het gevolg na herhaalde dosering is
onduidelijk. Osilodrostat moet met voorzichtigheid worden gebruikt
in geval van gelijktijdige
toediening van sensitieve
CYP1A2-substraten
met een smalle therapeutische index, zoals
theofylline en tizanidine.
In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers (n=24) had osilodrostat (30 mg tweemaal daags gedurende
7 dagen vóór gelijktijdige toediening met een gecombineerd oraal anticonceptiemiddel dat 0,03 mg
ethinylestradiol en 0,15 mg levonorgestrel bevatte en vervolgens nog eens 5 dagen werd voortgezet)
geen klinisch betekenisvol effect op de
AUC en C
max
van ethinylestradiol (respectievelijk geometrisch
gemiddelde ratio: 1,03 en 0,88) en de AUC van levonorgestrel (geometrisch gemiddelde ratio: 1,02).
De C
max
van levonorgestrel viel iets buiten het acceptatiebereik voor bio-equivalentie (geometrisch
gemiddelde ratio: 0,86; 90%-betrouwbaarheidsinterval: 0,737-1,00.)
De effecten van een langere
inductieperiode en een interactie met andere hormonale anticonceptiva zijn niet onderzocht (zie ook
rubriek 4.4 en 4.6).
In-vitro-gegevens
In-vitro-gegevens
voor osilodrostat en zijn belangrijkste metaboliet M34.5 suggereren een potentieel
voor zowel remming als inductie van CYP1A2, CYP2B6 en CYP3A4/5, een potentieel voor
tijdafhankelijke remming van CYP2C19, en een remmingpotentieel voor CYP2E1 en UGT1A1. Het
kan niet worden uitgesloten dat osilodrostat de blootstelling aan gevoelige substraten voor deze
enzymen kan beïnvloeden.
In-vitro-gegevens
voor osilodrostat en zijn belangrijkste metaboliet M34.5 suggereren een potentieel
voor remming van
OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 en MATE1.
Het kan niet worden
uitgesloten dat osilodrostat de blootstelling aan gevoelige substraten voor deze transporters kan
6
beïnvloeden.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Op grond van preklinische gegevens kan osilodrostat een schadelijk effect op de foetus hebben bij
toediening aan een zwangere vrouw. Alvorens de behandeling te starten, wordt een zwangerschapstest
aanbevolen bij vrouwen die zwanger kunnen worden. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten
effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende ten minste één week na de behandeling.
Indien hormonale anticonceptiva anders dan orale combinatie van ethinylestradiol en levonorgestrel
worden gebruikt, wordt een additionele barrièremethodeaanbevolen (zie rubriek 4.5).
Zwangerschap
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van osilodrostat bij zwangere
vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Isturisa mag niet
worden gebruikt tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen
anticonceptie toepassen.
Borstvoeding
Het is niet bekend of osilodrostat of de metabolieten ervan in de moedermelk worden uitgescheiden.
Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden
gestaakt tijdens behandeling met Isturisa en gedurende ten minste één week na de behandeling.
Vruchtbaarheid
Er is geen informatie over het effect van osilodrostat op de vruchtbaarheid bij de mens. Dieronderzoek
heeft effecten op de menstruatiecyclus en een verminderde vruchtbaarheid bij vrouwtjesratten
aangetoond (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Isturisa kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Patiënten moeten worden gewaarschuwd voor de kans op duizeligheid en vermoeidheid (zie
rubriek 4.8) en moeten worden geadviseerd geen voertuigen te besturen of machines te bedienen
indien deze symptomen optreden.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De bijwerkingen die in het pivotale fase III-onderzoek met osilodrostat het vaakst werden gemeld,
waren bijnierinsufficiëntie (51%), vermoeidheid (44%), oedeem (21%), braken (22%), nausea (42%)
en hoofdpijn (34%).
De ernstigste bijwerking die met het gebruik van osilodrostat in verband wordt gebracht, is
bijnierinsufficiëntie (zie ook rubriek 4.2 en 4.4).
7
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen (tabel 1) staan vermeld per systeem/orgaanklasse volgens gegevensbank MedDRA.
Binnen elke systeem/orgaanklasse zijn de bijwerkingen gerangschikt naar frequentiecategorie met de
meest voorkomende eerst. Binnen elke frequentiecategorie worden de bijwerkingen gerangschikt naar
afnemende ernst. Daarnaast is de overeenkomstige frequentiecategorie voor elke bijwerking gebaseerd
op de volgende internationale afspraak (CIOMS III): zeer vaak (≥1/10); vaak (≥1/100, <1/10); soms
(≥1/1.000, <1/100); zelden (≥1/10.000, <1/1.000); zeer zelden (<1/10.000).
Tabel 1
Bijwerkingen
Frequentiecategorie Voorkeursterm*
Zeer vaak
Bijnierinsufficiëntie
Zeer vaak
Hypokaliëmie, verminderde eetlust
Zeer vaak
Vaak
Vaak
Zeer vaak
Zeer vaak
Systeem/orgaanklasse
Endocriene aandoeningen
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Duizeligheid, hoofdpijn
Syncope
Hartaandoeningen
Tachycardie
Bloedvataandoeningen
Hypotensie
Maagdarmstelselaandoeningen
Braken, nausea, diarree, abdominale
pijn
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Rash
Vaak
Hirsutisme**, acne**
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Vermoeidheid, oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Malaise
Onderzoeken
Zeer vaak
Bloed testosteron verhoogd**, bloed
corticotrofine verhoogd
Vaak
Elektrocardiogram QT verlengd,
transaminasen verhoogd
*
Sommige termen geven een gegroepeerde term aan voor twee of meer MedDRA-
voorkeurstermen die klinisch gelijkaardig werden geacht. De term “bijnierinsufficiëntie”
omvat de termen glucocorticoïdendeficiëntie, acute bijnierschorsinsufficiëntie,
steroïdonttrekkingssyndroom, vrij cortisol in urine verlaagd, cortisol verlaagd.
**
Frequentie “zeer vaak” bij vrouwelijke patiënten.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
CYP11B1-remming door osilodrostat gaat gepaard met een accumulatie van precursoren van
bijniersteroïden en een verhoogde testosteronspiegel. In een klinisch onderzoek met osilodrostat steeg
de gemiddelde testosteronspiegel bij vrouwelijke patiënten van hoog-normaal bij baseline tot boven de
bovengrens van de normale waarden. De gestegen waarden liepen terug toen de behandeling werd
onderbroken. De testosteronstijging ging gepaard met lichte tot matige gevallen van hirsutisme of acne
in een subgroep patiënten.
ACTH-waarden boven de tienvoudige bovengrens van normaal werden waargenomen bij sommige
patiënten met de ziekte van Cushing die in de klinische onderzoeken met osilodrostat werden
behandeld (zie rubriek 5.1) en kunnen gepaard gaan met cortisolwaarden beneden de ondergrens van
normaal.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
bijlage V.
8
4.9
Overdosering
Overdosering kan resulteren in ernstig hypocortisolisme. De volgende tekenen en symptomen kunnen
duiden op hypocortisolisme: nausea, braken, vermoeidheid, lage bloeddruk, abdominale pijn,
verminderde eetlust, duizeligheid en syncope.
In geval van vermoede overdosering moet de behandeling met Isturisa worden onderbroken, moet de
cortisolspiegel worden gecontroleerd en moet zo nodig supplementatie van corticosteroïden worden
ingesteld. Nauwlettend toezicht kan noodzakelijk zijn, waaronder controle van QT-interval, bloeddruk,
glucose en vocht- en elektrolytevenwicht totdat de toestand van de patiënt stabiel is.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Anti-corticosteroïden, ATC-code: H02CA02
Werkingsmechanisme
Osilodrostat is een remmer van de synthese van cortisol. Het remt op krachtige wijze 11β-hydroxylase
(CYP11B1), het enzym dat verantwoordelijk is voor de laatste stap van de biosynthese van cortisol in
de bijnieren.
CYP11B1-remming gaat gepaard met de accumulatie van precursoren zoals 11-deoxycortisol en een
versnelling van de biosynthese in de bijnieren, waaronder van androgenen. Bij de ziekte van Cushing
stimuleert de daling in de plasmaconcentratie cortisol ook de ACTH-secretie, via het
terugkoppelingsmechanisme dat de biosynthese van steroïden versnelt (zie rubriek 4.8).
Farmacodynamische effecten
In een grondig QT-onderzoek (n=86 mannelijke en vrouwelijke gezonde vrijwilligers) met osilodrostat
waren de maximale verschillen in de duur van het QTcF-interval ten opzichte van placebo 1,73 ms
(90%-BI: 0,15; 3,31) bij de dosis van 10 mg en 25,38 ms (90%-BI: 23,53; 27,22) bij een
supratherapeutische dosis van 150 mg. Op basis van een interpolatie van deze resultaten bedraagt de
gemiddelde maximale verlenging bij de hoogste aanbevolen dosis van 30 mg naar schatting +5,3 ms.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid en veiligheid van osilodrostat bij patiënten met de ziekte van Cushing werden
geëvalueerd in een prospectief fase III-onderzoek (onderzoek C2301) waarin gebruik werd gemaakt
van een gerandomiseerde onderbreking van de behandeling. Het onderzoek bestond uit een 26 weken
durende open-label periode van behandeling met osilodrostat in een enkele groep, gevolgd door een
8 weken durende gerandomiseerde onderbreking van de behandeling waarin de patiënten in een
verhouding van 1:1 werden gerandomiseerd naar ofwel osilodrostat ofwel placebo, en een
daaropvolgende open-label periode met osilodrostat.
Tot de toelatingscriteria voor de studie behoorden de ziekte van Cushing (met bevestiging van de
hypofysaire bron van de overmatige concentratie van adrenocorticotroop hormoon) en een mUFC-
waarde (gemiddeld vrij cortisol in urine, verkregen via drie verzamelingen van 24-uurs urine) van
meer dan 1,5 maal de bovengrens van normaal (ULN) ten tijde van de screening.
In totaal werden 137 volwassen patiënten geïncludeerd. De gemiddelde leeftijd was 41,2 jaar en de
meeste patiënten (77%) waren vrouw. Zeven patiënten waren 65 jaar of ouder. Eerdere behandelingen
omvatten een hypofyseoperatie bij 88% van de patiënten en eerdere medicamenteuze behandeling bij
75% van de patiënten. De gemiddelde en mediane mUFC-waarden bij baseline waren respectievelijk
1006,0 nmol/24 uur en 476,4 nmol/24 uur (ULN: 138 nmol/24 uur). Comorbiditeiten bij baseline
9
waren, onder andere, hypertensie (67,9% van de patiënten), obesitas (29,9%), diabetes mellitus
(21,9%) en osteoporose (27,7%).
De patiënten kregen een startdosis van 2 mg osilodrostat tweemaal daags en de dosis kon opgetitreerd
worden op basis van individuele respons en verdraagbaarheid tijdens een eerste periode van 12 weken.
Patiënten zonder verdere dosisverhogingen in de volgende 12 weken en met een mUFC ≤ULN in
week 24 werden in week 26 in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar behandeling met ofwel
osilodrostat of overeenkomende placebo gedurende 8 weken (dubbelblinde gerandomiseerde
onderbreking van de behandeling), gevolgd door open-label osilodrostat gedurende de resterende tijd
van het onderzoek. In week 26 werden 71 patiënten in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar
voortgezette behandeling met osilodrostat (n=36) of naar overschakeling op placebo (n=35). De
patiënten die niet in aanmerking kwamen voor randomisatie in week 24 (n=47), gingen door met de
open-label- behandeling met osilodrostat.
De primaire doelstelling was het vergelijken van het percentage patiënten met een complete respons in
week 34 (het einde van de 8 weken durende gerandomiseerde onderbreking van de behandeling)
tussen patiënten gerandomiseerd naar voortzetting van de actieve behandeling en naar placebo. Voor
het primaire eindpunt werd een complete respons gedefinieerd als een mUFC-waarde ≤ULN in
week 34. Patiënten bij wie de dosis werd verhoogd tijdens de gerandomiseerde onderbreking van de
behandeling of die stopten met de gerandomiseerde behandeling, werden aangemerkt als
non-responders. Het belangrijkste secundaire eindpunt was het percentage complete respons in
week 24. Voor het belangrijkste secundaire eindpunt werden patiënten met dosisverhogingen tussen
week 12 en week 24 en patiënten zonder valide mUFC-beoordeling in week 24 meegeteld als
non-responders.
In het onderzoek werden het primaire eindpunt en het belangrijkste secundaire eindpunt bereikt
(tabel 2).
De mediane mUFC-waarden daalden tot 62,5 nmol/24 uur (verandering van -84,1% t.o.v. baseline,
n=125) in week 12, tot 75,5 nmol/24 uur (-82,3%, n=125) in week 24 en tot 63,3 nmol/24 uur (-87,9%,
n=108) in week 48.
Tabel 2
Belangrijkste resultaten: fase III-onderzoek bij patiënten met de ziekte van Cushing
(onderzoek C2301)
Osilodrostat
n=36
31 (86,1)
(70,5; 95,3)
Placebo
n=34
10 (29,4)
(15,1; 47,5)
Primair eindpunt:
percentage
responders aan het einde van de
gerandomiseerde onderbreking van
de behandeling (week 34) n (%)
(95%-BI)
Verschil in responspercentage
(odds-ratio):
osilodrostat vs.
placebo
13,7 (3,7; 53,4)
2-zijdige p-waarde <0,001
Alle patiënten
Secundaire eindpunten
N=137
Belangrijkste secundair eindpunt: percentage met mUFC ≤ULN in
72 (52,6%)
week 24 en geen dosisverhoging na week 12 (95%-BI)
(43,9; 61,1)
Percentage complete mUFC-respons (mUFC ≤ULN) in week 48
91 (66,4%)
(57,9; 74,3)
Mediane mUFC-waarde en procentuele verandering op week 48
63,3 nmol/24 uur
(-87,9%)
mUFC:
mean urinary free cortisol/gemiddeld
vrij cortisol in urine; ULN:
upper limit of
normal/bovengrens
van normaal; BI: betrouwbaarheidsinterval; respons: mUFC ≤ULN.
Er werden verbeteringen in cardiovasculaire en metabole parameters waargenomen (tabel 3) en 85,6%
10
van de patiënten met beschikbare beoordelingen vertoonde een verbetering in ten minste één
lichamelijk kenmerk van de ziekte van Cushing in week 48.
Tabel 3
Cardiovasculaire en metabole parameters
Baseline
132,2
85,3
80,8
103,4
6,0
Week 24
124,9 (-4,1%)
81,0 (-3,8%)
77,3 (-3,0%)
99,1 (-2,6%)
5,6 (-4,6%)
Week 48
121,7 (-6,8%)
78,9 (-6,6%)
75,5 (-4,6%)
97,4 (-4,2%)
5,6 (-5,4%)
Systolische bloeddruk (mmHg)
Diastolische bloeddruk (mmHg)
Lichaamsgewicht (kg)
Tailleomtrek (cm)
HbA1c (%)
Behandeling met osilodrostat resulteerde ook in een verbetering in de resultaten gemeld door patiënten
(patient-reported
outcomes).
Verbeteringen ten opzichte van baseline tot boven het vastgestelde
minimaal belangrijk verschil (minimal
important difference,
MID) werden waargenomen voor
kwaliteit van leven met Cushing (totaalscore, subschaal Lichamelijke Problemen en subschaal
Psychosociale Kwesties) en de scores voor de EQ-5D Utility-index en BDI-II (depressie). De
gemiddelde totaalscore voor kwaliteit van leven met Cushing verbeterde van 42,2 bij baseline tot 58,3
(+14,1; verandering van +52,4% t.o.v. baseline) in week 48.
De werkzaamheid van osilodrostat werd ook in onderzoek C1201 beoordeeld bij negen volwassen
Japanse patiënten met niet-hypofysaire oorzaken van het Cushing-syndroom. Het onderzoek
includeerde patiënten met bijnieradenoom (n=5), ectopisch corticotropinesyndroom (n=3) en
ACTH-onafhankelijke macronodulaire bijnierhyperplasie (n=1) en bestond uit een 12 weken durende
dosistitratieperiode (startdosis van 2 mg tweemaal daags), een 36 weken durende onderhoudsperiode
en een optionele langetermijnverlenging. In week 12 (primair eindpunt) werd een complete respons
(mUFC ≤ULN) waargenomen bij 6 patiënten (66,7%) en een partiële respons (daling van mUFC met
ten minste 50%) bij één andere patiënt (11,1%). De mediane gemiddelde dosis die in het onderzoek
werd gebruikt, was 2,6 mg/dag (spreiding 1,3-7,5 mg/dag). De gemiddelde behandelingsduur in dit
onderzoek was 24 weken en de langdurige blootstelling was beperkt.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Isturisa in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met hyperfunctie van de bijnierschors (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Osilodrostat is een zeer goed oplosbare, zeer goed permeabele stof (BCS-klasse 1). Het wordt snel
geabsorbeerd (t
max
~1 uur) en er wordt vanuit gegaan dat de orale absorptie bij de mens vrijwel
volledig is. Steady-state wordt tegen dag 2 bereikt.
Gelijktijdige toediening met voedsel beïnvloedde de absorptie niet in klinisch significante mate. In een
onderzoek bij gezonde vrijwilligers (n=20) resulteerde de toediening van een enkelvoudige dosis van
30 mg osilodrostat samen met een vetrijke maaltijd in een bescheiden verlaging van AUC en C
max
met
respectievelijk 11% en 21%, en werd de mediane t
max
vertraagd van 1 tot 2,5 uur.
Er werd geen klinisch relevante accumulatie waargenomen in klinische onderzoeken. Een
accumulatieratio van 1,3 werd geschat voor het dosisbereik van 2 tot 30 mg.
Distributie
Het mediane schijnbare distributievolume (V
z
/F) van osilodrostat is ongeveer 100 liter. De
11
eiwitbinding van osilodrostat en van zijn belangrijkste metaboliet M34.5 is laag (minder dan 40%) en
concentratie-onafhankelijk. De concentratieverhouding van bloed tot plasma bedraagt 0,85 voor
osilodrostat.
Osilodrostat is geen substraat voor OATP1B1- of OATP1B3-transporters.
Biotransformatie
In een onderzoek naar ADME bij de mens bij gezonde proefpersonen na toediening van een
enkelvoudige dosis van 50 mg [
14
C]-osilodrostat werd metabolisme beschouwd als de belangrijkste
klaringsroute voor osilodrostat aangezien ~80% van de dosis werd uitgescheiden als metabolieten. De
drie belangrijkste metabolieten in plasma (M34.5, M16.5 en M24.9) vertegenwoordigden
respectievelijk 51%, 9% en 7% van de dosis. Zowel M34.5 als M24.9 hebben een langere
halfwaardetijd dan osilodrostat en enige accumulatie wordt verwacht bij een dosering van tweemaal
daags. De afname van de bijdrage van osilodrostat aan de radioactiviteits-AUC in functie van de tijd
na de dosis bleek nauw samen te vallen met een overeenkomstige toename van de bijdrage van M34.5.
Dertien metabolieten werden geïdentificeerd in de urine, waarbij de drie belangrijkste metabolieten
M16.5, M22 (een M34.5-glucuronide) en M24.9 waren met respectievelijk 17, 13, en 11% van de
dosis. De vorming van de belangrijkste metaboliet in de urine M16.5 (een directe N-glucuronide) werd
gekatalyseerd door UGT1A4, 2B7 en 2B10. Minder dan 1% van de dosis werd uitgescheiden als
M34.5 (dizuurstof osilodrostat) in de urine, terwijl 13% van de dosis geïdentificeerd werd als M22
(M34.5-glucuronide). De vorming van M34.5 was niet CYP-gemedieerd.
Meerdere CYP-enzymen en UDP-glucuronosyltransferasen dragen bij aan het metabolisme van
osilodrostat en geen enkel enzym draagt meer dan 25% bij aan de totale klaring. De belangrijkste
CYP-enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van osilodrostat zijn CYP3A4, 2B6 en 2D6. De
totale CYP-bijdrage is 26%, de totale UGT-bijdrage is 19% en het metabolisme wat niet CYP en niet
UGT gemedieerd is draagt bij voor ~50% van de totale klaring. Bovendien vertoonde osilodrostat een
hoge intrinsieke permeabiliteit, een lage effluxratio en een bescheiden impact van remmers op de
effluxratio
in vitro.
Dit duidt erop dat de kans op klinische geneesmiddelinteracties met gelijktijdig
toegediende geneesmiddelen die transporters of een enkel CYP- of UGT-enzym remmen, laag is.
In-vitro-data
laten zien dat de metabolieten niet bijdragen aan het farmacologisch effect van
osilodrostat.
Eliminatie
De eliminatiehalfwaardetijd van osilodrostat bedraagt ongeveer 4 uur.
In een ADME-onderzoek werd het merendeel (91%) van de radioactieve dosis van osilodrostat
geëlimineerd in de urine en werd slechts een geringe hoeveelheid geëlimineerd in de feces (1,6% van
de dosis). Het lage percentage van de in de urine als onveranderd osilodrostat geëlimineerde dosis
(5,2%) wijst erop dat metabolisme de belangrijkste klaringsroute is bij de mens.
Lineariteit/non-lineariteit
De blootstelling (AUC
inf
en C
max
) nam meer dan dosisevenredig toe binnen het therapeutisch
dosisbereik.
Geneesmiddelinteracties (zie ook rubriek 4.5)
In-vitro-data
laten zien dat noch osilodrostat, noch zijn belangrijkste metaboliet M34.5 de volgende
enzymen en transporters in klinisch relevante concentraties remt: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9,
UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 en MATE2-K.
Aangezien de blootstelling aan
M34.5 nog niet is bepaald na herhaalde dosering, is de klinische relevantie van de
in vitro
geneesmiddelinteractie-resultaten voor M34.5 onbekend.
12
Speciale populaties
Leverfunctiestoornis
In een fase I-onderzoek bij 33 proefpersonen met verschillende gradaties van leverfunctie aan wie een
enkelvoudige dosis van 30 mg osilodrostat werd gegeven, was AUC
inf
met een factor 1,4 en 2,7 hoger
in respectievelijk de cohorten met matige (Child-Pugh B) en ernstige (Child-Pugh C)
leverfunctiestoornis. C
max
was 15 en 20% lager in de cohorten met respectievelijk matige en ernstige
leverfunctiestoornis. De terminale halfwaardetijd nam toe tot 9,3 uur en 19,5 uur in de cohorten met
respectievelijk matige en ernstige leverfunctiestoornis. Lichte leverfunctiestoornis (Child-Pugh A) had
geen significante invloed op de blootstelling. De absorptiesnelheid werd niet beïnvloed door de mate
van leverfunctiestoornis.
Nierfunctiestroornis
In een fase I-onderzoek bij 15 proefpersonen met verschillende gradaties van nierfunctie aan wie een
enkelvoudige dosis van 30 mg osilodrostat werd gegeven, werd een vergelijkbare systemische
blootstelling gezien bij proefpersonen met ernstige nierfunctiestoornis, terminale nierinsufficiëntie en
normale nierfunctie.
Ras/etniciteit en lichaamsgewicht
De relatieve biologische beschikbaarheid was bij Aziatische patiënten ongeveer 20% hoger dan bij
andere etniciteiten. Lichaamsgewicht bleek geen belangrijke bepalende factor te zijn voor dit verschil.
Leeftijd en geslacht
Leeftijd en geslacht hadden bij volwassenen geen significante invloed op de blootstelling aan
osilodrostat. Het aantal oudere patiënten in klinische onderzoeken was beperkt (zie rubriek 4.2).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxiciteit bij herhaalde dosering
In onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering, uitgevoerd bij muizen, ratten en honden, waren
het centraal zenuwstelsel, de lever, de vrouwelijke voortplantingsorganen en de bijnier de primaire
doelorganen. De NOAEL voor onderzoeken naar effecten op lever, voortplantingsorganen en bijnier
op de lange termijn (26 en 39 weken) was ten minste viermaal de klinische blootstelling bij de mens,
op basis van AUC. Bevindingen met betrekking tot het centrale zenuwstelsel (agressie,
overgevoeligheid voor aanraking en verhoogde of verminderde activiteit) werden waargenomen bij
ratten, muizen en honden. De NOAEL voor de effecten van het centrale zenuwstelsel waren ongeveer
tweevoudig de vrije C
max
bij de mens op basis van de meest gevoelige soort.
Carcinogeniciteit en mutageniciteit
Genotoxiciteitstests
in vitro
uitgevoerd in bacteriële systemen en
in vitro
en
in vivo
uitgevoerd in
zoogdiersystemen met en zonder metabole activatie wijzen niet op een relevant risico voor de mens. In
carcinogeniteitsonderzoek met ratten en muizen werden een verhoogde incidentie van hepatocellulair
adenoom/carcinoom (bij lagere doses bij mannetjes dan vrouwtjes), en neoplastische veranderingen
van folliculair schildklieradenoom/-carcinoom (alleen bij mannetjesratten) waargenomen. De
bevindingen zijn waarschijnlijk knaagdierspecifiek en worden als niet-relevant voor de mens
beschouwd.
Vruchtbaarheid en reproductietoxiciteit
Voortplantingsonderzoek bij konijnen en ratten liet bij maternaal toxische doses embryotoxiciteit,
foetotoxiciteit (toegenomen resorptie en verminderde foetale levensvatbaarheid, verminderd foetaal
gewicht, uitwendige misvormingen en afwijkingen van ingewanden en skelet) en teratogeniciteit zien.
De NOAEL was 10 maal de menselijke blootstelling (AUC) in een onderzoek naar pre- en postnatale
ontwikkeling, en 8 tot 73 maal de menselijke blootstelling (AUC) in een onderzoek naar de
13
vruchtbaarheid en vroegembryonale ontwikkeling bij ratten. De maternale en foetale NOAEL in het
onderzoek met embryofoetale ontwikkeling bij konijnen was 0,6 maal de blootstelling bij de mens
(AUC).
Juveniele toxiciteit
De bevindingen in onderzoeken naar toxiciteit bij juveniele ratten waren grotendeels consistent met de
bevindingen die werden waargenomen in onderzoeken met volwassen ratten. Vertraagde seksuele
rijping werd geconstateerd bij hoge doses, zonder effecten op de algehele reproductieprestaties of -
parameters na een herstelperiode van 6 weken. Er waren geen effecten op de groei van de
pijpbeenderen en ook niet op het gedragspatroon.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Mannitol
Croscarmellosenatrium
Magnesiumstearaat
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Filmomhulling
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
Macrogol
Talk
1 mg-tablet
IJzeroxide, geel (E172)
IJzeroxide, rood (E172)
5 mg-tablet
IJzeroxide, geel (E172)
10 mg-tablet
IJzeroxide, geel (E172)
IJzeroxide, rood (E172)
IJzeroxide, zwart (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
14
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Alu/Alu blisterverpakking van 10 tabletten.
Verpakkingen met 60 tabletten (6 blisterverpakkingen van 10 tabletten).
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Isturisa 1 mg filmomhulde tabletten
EU/1/19/1407/001
Isturisa 5 mg filmomhulde tabletten
EU/1/19/1407/002
Isturisa 10 mg filmomhulde tabletten
EU/1/19/1407/003
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
09 januari 2020
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
15
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
B.
C.
D.
16
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Neurenberg
Duitsland
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
Recordati Rare Diseases
Eco River Parc
30 rue des Peupliers
92000 Nanterre
France
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2)
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
17
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
18
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
19
A. ETIKETTERING
20
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Isturisa 1 mg filmomhulde tabletten
osilodrostat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 1 mg osilodrostat (als fosfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
21
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1407/001
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Isturisa 1 mg
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
17.
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
22
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Isturisa 1 mg tabletten
osilodrostat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Recordati Rare Diseases
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
23
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Isturisa 5 mg filmomhulde tabletten
osilodrostat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg osilodrostat (als fosfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
24
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1407/002
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Isturisa 5 mg
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
17.
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
25
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Isturisa 5 mg tabletten
osilodrostat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Recordati Rare Diseases
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
26
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Isturisa 10 mg filmomhulde tabletten
osilodrostat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg osilodrostat (als fosfaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
27
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1407/003
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Isturisa 10 mg
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
17.
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
28
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Isturisa 10 mg tabletten
osilodrostat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Recordati Rare Diseases
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
29
B. BIJSLUITER
30
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Isturisa 1 mg filmomhulde tabletten
Isturisa 5 mg filmomhulde tabletten
Isturisa 10 mg filmomhulde tabletten
osilodrostat
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Isturisa en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Tradename en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Isturisa?
Isturisa is een geneesmiddel dat de werkzame stof osilodrostat bevat.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Isturisa wordt gebruikt bij volwassenen om het endogene syndroom van Cushing te behandelen. Bij
deze aandoening maakt het lichaam te veel van een hormoon aan, cortisol genaamd. Te veel cortisol
kan leiden tot diverse verschijnselen (symptomen) zoals gewichtstoename (vooral rond het middel),
een vollemaansgezicht, snel blauwe plekken krijgen, onregelmatige menstruatie, overmatig veel haar
op het lichaam en in het gezicht en zich in het algemeen zwak, moe of niet lekker voelen.
Hoe werkt dit middel?
Isturisa blokkeert het belangrijkste enzym dat cortisol aanmaakt in de bijnier. Het effect hiervan is een
vermindering van de overproductie van cortisol en een verbetering van de symptomen van het
endogene syndroom van Cushing.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt als een van de volgende punten op u van
31
toepassing is:
-
u heeft een hartaandoening of hartritmestoornis, zoals een onregelmatige hartslag, inclusief een
aandoening die het lange-QT-tijdsyndroom (verlenging van de QT-tijd) wordt genoemd;
-
u heeft een leverziekte; uw arts zal de dosis van Isturisa mogelijk moeten aanpassen.
Neem direct contact op met uw arts als u tijdens uw behandeling met dit middel twee of meer van de
onderstaande symptomen krijgt. Dit kan erop wijzen dat u bijnierinsufficiëntie heeft (een laag
cortisolgehalte):
-
zwakheid
-
een licht gevoel in het hoofd
-
moeheid
-
verminderde eetlust
-
misselijkheid
-
braken.
Testen en onderzoeken vóór en tijdens de behandeling
Uw arts zal uw bloed en/of urine onderzoeken voordat u met de behandeling begint, en ook regelmatig
tijdens de behandeling. Dit is bedoeld om mogelijke afwijkingen in uw magnesium-, calcium- en
kaliumwaarden te vinden en ook om de hoeveelheid cortisol te meten. Afhankelijk van de resultaten
kan uw arts uw dosis veranderen.
Dit geneesmiddel kan een ongewenst effect (QT-verlenging genaamd) hebben op de werking van het
hart. Uw arts zal daarom ook dit effect controleren door een hartfilmpje (een elektrocardiogram, ofwel
ECG) te maken voordat u met de behandeling begint, en ook tijdens de behandeling.
Als uw Cushingsyndroom wordt veroorzaakt door een goedaardige tumor in de hypofyse (adenoom
genoemd), kan uw arts overwegen om uw behandeling te stoppen wanneer een hypofysescan heeft
aangetoond dat het adenoom is uitgebreid naar aangrenzende regio's van de hersenen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel wordt niet aanbevolen voor patiënten die jonger zijn dan 18 jaar. De reden hiervoor
is dat er geen gegevens zijn over deze patiënten.
Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast Isturisa nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts. Het is in
het bijzonder belangrijk dat u het meldt als u de volgende geneesmiddelen gebruikt:
-
geneesmiddelen die een ongewenst effect (QT-verlenging genaamd) kunnen hebben op de
werking van het hart.
Deze omvatten geneesmiddelen die worden gebruikt bij een abnormaal
hartritme, zoals kinidine, sotalol en amiodaron; geneesmiddelen die worden gebruikt voor
allergieën (antihistaminica); antidepressiva zoals amitriptyline en medicijnen voor psychische
stoornissen (antipsychotica); antibiotica, waaronder de volgende typen: macroliden,
fluorochinolonen of imidazol; en andere geneesmiddelen voor de ziekte van Cushing
(pasireotide, ketoconazol);
-
theofylline (wordt gebruikt om ademhalingsproblemen te behandelen) of tizanidine (wordt
gebruikt om spierpijn en spierkrampen te behandelen).
Zwangerschap en borstvoeding
Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap of borstvoeding, tenzij uw arts u
heeft geadviseerd dit te doen. Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft
u borstvoeding? Neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Anticonceptie
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken tijdens
de behandeling en minstens één week na de laatste dosis. Raadpleeg uw arts over de noodzaak van
anticonceptie voordat u dit middel gaat gebruiken.
32
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Duizeligheid en moeheid kunnen voorkomen tijdens de behandeling met Isturisa. Als u hier last van
krijgt, rijd dan geen auto en werk niet met machines.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De gebruikelijke startdosis is tweemaal daags twee tabletten van 1 mg (ongeveer om de 12 uur).
Patiënten van Aziatische afkomst en patiënten met een leverziekte hebben mogelijk een lagere
startdosis nodig (tweemaal daags één tablet van 1 mg).
Nadat u met de behandeling bent begonnen, kan uw arts uw dosis veranderen. Dit hangt af van hoe u
op de behandeling reageert. De hoogste aanbevolen dosis is 30 mg tweemaal daags.
Isturisa tabletten worden via de mond ingenomen en kunnen met of zonder voedsel worden
ingenomen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel van dit middel heeft ingenomen en u zich niet lekker voelt (bijvoorbeeld als u zich zwak
voelt, een licht gevoel in het hoofd heeft, moe bent, een misselijk gevoel hebt of moet overgeven), of
als iemand anders per ongeluk uw medicatie heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met
een arts of ziekenhuis voor advies. Medische behandeling kan nodig zijn.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Wacht in plaats daarvan gewoon totdat
het tijd is voor uw volgende dosis en neem deze in op het geplande tijdstip.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Isturisa, tenzij uw arts dat tegen u zegt. Als u stopt met uw behandeling
met Isturisa, dan kunnen de verschijnselen terugkomen.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn.
Let vooral op het volgende:
-
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u een hartaandoening of hartritmestoornis heeft, zoals
een snelle en onregelmatige hartslag, zelfs wanneer u in rust bent, hartklopingen,
bewustzijnsverlies of flauwte (dit kan een aanwijzing zijn voor een aandoening die verlenging
van de QT-tijd wordt genoemd, een bijwerking die bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
voorkomt).
-
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u twee of meer van de onderstaande symptomen krijgt:
zwakheid, een licht gevoel in het hoofd, vermoeidheid, verminderde eetlust, misselijkheid,
braken. Dit kan erop wijzen dat uw bijnieren niet goed werken (bijnierinsufficiëntie met een
laag cortisolgehalte), een bijwerking die bij meer dan 1 op de 10 gebruikers voorkomt.
Bijnierinsufficiëntie treedt op wanneer Isturisa de hoeveelheid cortisol te veel verlaagt. Dit komt
vaker voor tijdens periodes van verhoogde stress. Uw arts zal dit verhelpen door een hormonaal
geneesmiddel voor te schrijven of door de dosis van Isturisa aan te passen.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
-
braken
-
misselijkheid
33
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
diarree
buikpijn
vermoeidheid
ophoping van vocht, wat leidt tot zwelling (oedeem), vooral van de enkels
afwijkende bloedtesten (verhoogde concentraties testosteron, verhoogde concentraties
adrenocorticotroop hormoon, ook bekend als ACTH, lage concentraties kalium)
verminderde eetlust
duizeligheid
hoofdpijn
huiduitslag (rash)
lage bloeddruk (hypotensie).
Vaak voorkomende bijwerkingen
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
-
uw hart klopt sneller dan normaal (tachycardie)
-
u voelt zich ziek of u voelt zich niet lekker (malaise)
-
afwijkende uitslagen van leverfunctietests
-
flauwvallen (syncope)
-
overmatige haargroei op gezicht of lichaam (hirsutisme)
-
puistjes (acne).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de blisterverpakking na “EXP”. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is osilodrostat. Elke filmomhulde tablet bevat 1 mg osilodrostat,
5 mg osilodrostat of 10 mg osilodrostat.
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
In de tabletkern: microkristallijne cellulose, mannitol, croscarmellosenatrium,
magnesiumstearaat, colloïdaal watervrij siliciumdioxide.
-
In de filmomhulling: hypromellose, titaandioxide (E171), ijzeroxide (E172, zie
hieronder), macrogol en talk.
-
Isturisa 1 mg filmomhulde tabletten bevatten geel en rood ijzeroxide.
-
Isturisa 5 mg filmomhulde tabletten bevatten geel ijzeroxide.
34
-
Isturisa 10 mg filmomhulde tabletten bevatten geel, rood en zwart ijzeroxide.
Hoe ziet Isturisa eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Isturisa is verkrijgbaar in verpakkingen met 60 filmomhulde tabletten.
De 1 mg-tabletten zijn lichtgeel en rond en hebben de aanduiding 'Y1' aan de ene zijde en 'NVR' aan
de andere zijde. De diameter is ongeveer 6,1 mm.
De 5 mg-tabletten zijn geel en rond en hebben de aanduiding 'Y2' aan de ene zijde en 'NVR' aan de
andere zijde. De diameter is ongeveer 7,1 mm.
De 10 mg-tabletten zijn lichtoranjebruin en rond en hebben de aanduiding 'Y3' aan de ene zijde en
'NVR' aan de andere zijde. De diameter is ongeveer 9,1 mm.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
Fabrikant
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Neurenberg
Duitsland
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
Recordati Rare Diseases
Eco River Parc
30 rue des Peupliers
92000 Nanterre
France
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Recordati
Tél/Tel: +32 2 46101 36
България
Recordati Rare Diseases
Teл.: +33 (0)1 47 73 64 58
Фра½ция
Lietuva
Recordati AB.
Tel: + 46 8 545 80 230
Švedija
Luxembourg/Luxemburg
Recordati
Tél/Tel: +32 2 46101 36
Belgique/Belgien
35
Česká republika
Recordati Rare Diseases
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Francie
Danmark
Recordati AB.
Tlf: + 46 8 545 80 230
Sverige
Deutschland
Recordati Rare Diseases Germany GmbH
Tel: +49 731 140 554 0
Magyarország
Recordati Rare Diseases
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Franciaország
Malta
Recordati Rare Diseases
Tel: +33 1 47 73 64 58
Franza
Nederland
Recordati
Tel: +32 2 46101 36
België
Norge
Recordati AB.
Tlf: + 46 8 545 80 230
Sverige
Österreich
Recordati Rare Diseases Germany GmbH
Tel: +49 731 140 554 0
Deutschland
Polska
Recordati Rare Diseases
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Francja
Portugal
Jaba Recordati S.A.
Tel: +351 21 432 95 00
România
Recordati Rare Diseases
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Franţa
Slovenija
Recordati Rare Diseases
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Francija
Slovenská republika
Recordati Rare Diseases
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Francúzsko
Suomi/Finland
Recordati AB.
Puh/Tel : +46 8 545 80 230
Sverige
Eesti
Recordati AB.
Tel: + 46 8 545 80 230
Rootsi
Ελλάδα
Recordati Hellas
Τηλ: +30 210 6773822
España
Recordati Rare Diseases Spain S.L.U.
Tel: + 34 91 659 28 90
France
Recordati Rare Diseases
Tél: +33 (0)1 47 73 64 58
Hrvatska
Recordati Rare Diseases
Tél: +33 (0)1 47 73 64 58
Francuska
Ireland
Recordati Rare Diseases
Tél: +33 (0)1 47 73 64 58
France
Ísland
Recordati AB.
Simi: + 46 8 545 80 230
Svíþjóð
Italia
Recordati Rare Diseases Italy Srl
Tel: +39 02 487 87 173
36
Κύπρος
Recordati Rare Diseases
Τηλ : +33 1 47 73 64 58
Γαλλία
Latvija
Recordati AB.
Tel: + 46 8 545 80 230
Zviedrija
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Sverige
Recordati AB.
Tel : +46 8 545 80 230
United Kingdom
Recordati Rare Diseases UK Ltd.
Tel: +44 (0)1491 414333
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu
37

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Isturisa 1 mg filmomhulde tabletten
Isturisa 5 mg filmomhulde tabletten
Isturisa 10 mg filmomhulde tabletten

2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Isturisa 1 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat osilodrostatfosfaat overeenkomend met 1 mg osilodrostat.
Isturisa 5 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat osilodrostatfosfaat overeenkomend met 5 mg osilodrostat.
Isturisa 10 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat osilodrostatfosfaat overeenkomend met 10 mg osilodrostat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Isturisa 1 mg filmomhulde tabletten
Lichtgele, ronde, biconvexe tabletten met schuine randen, en met de aanduiding 'Y1' aan de ene zijde
en 'NVR' aan de andere zijde. De diameter bedraagt ongeveer 6,1 mm.
Isturisa 5 mg filmomhulde tabletten
Gele, ronde, biconvexe tabletten met schuine randen, en met de aanduiding 'Y2' aan de ene zijde en
'NVR' aan de andere zijde. De diameter bedraagt ongeveer 7,1 mm.
Isturisa 10 mg filmomhulde tabletten
Lichtoranjebruine, ronde, biconvexe tabletten met schuine randen, en met de aanduiding 'Y3' aan de
ene zijde en 'NVR' aan de andere zijde. De diameter bedraagt ongeveer 9,1 mm.

4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Isturisa is geïndiceerd voor de behandeling van het endogene syndroom van Cushing bij volwassenen.
congenitaal lang-QT-syndroom,
-
significante hart- en vaatziekte (inclusief congestief hartfalen, recent myocardinfarct, instabiele
angina pectoris, aanhoudende ventriculaire tachycardie, tweede- en derdegraads hartblok en
klinisch belangrijke bradyaritmieën) en
-
gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen
(zie rubriek 4.5).
Als Isturisa wordt gebruikt bij patiënten met deze risicofactoren, worden frequentere ECG-controles
aanbevolen.
Corticotrofe tumorgroei
Stopzetting van de behandeling met osilodrostat moet worden overwogen bij patiënten die tijdens de
behandeling door MRI geverifieerde corticotrofe tumorinvasiviteit ontwikkelen.
Gelijktijdig gebruik met sterke enzymremmers of enzyminductoren
Voorzichtigheid en nauwlettende controle worden geadviseerd wanneer gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen worden geïntroduceerd of gestaakt die meerdere enzymen sterk remmen of induceren
tijdens de behandeling met osilodrostat (zie rubriek 4.5), omdat deze de blootstelling aan osilodrostat
kunnen beïnvloeden en kunnen leiden tot een risico op bijwerkingen (als gevolg van een mogelijke
toename van de blootstelling) of tot een verminderde werkzaamheid (vanwege een mogelijke afname
van de blootstelling).
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Isturisa kan schadelijk zijn voor de foetus. Voordat de behandeling met Isturisa wordt gestart, moet de
zwangerschapsstatus worden gecontroleerd bij vrouwen die zwanger kunnen worden, en deze
patiënten moeten ingelicht worden over een potentieel risico voor de foetus en over de noodzaak om
effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste één week na het
stoppen met de behandeling (zie rubriek 4.6).
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Mogelijke farmacodynamische interacties
Gelijktijdige toediening van osilodrostat met andere therapieën waarvan bekend is dat ze het
QT-interval beïnvloeden, kan leiden tot QT-verlenging bij patiënten met bekende hartritmestoornissen
(zie rubriek 4.4 en 5.1). Een `wash-out'-periode moet worden overwogen wanneer wordt
overgeschakeld van andere producten waarvan bekend is dat ze het QT-interval beïnvloeden, zoals
pasireotide of ketoconazol.
Effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van osilodrostat
De kans op klinische geneesmiddeleninteracties met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die
transporteiwitten of één enkel CYP- of UGT-enzym remmen is laag (zie rubriek 5.2).
Sterke enzymremmers
Voorzichtigheid is geboden wanneer gelijktijdig toegediende geneesmiddelen welke meerdere
enzymen sterk remmen worden gestart of gestopt tijdens behandeling met osilodrostat (zie
CYP2D6 - AUC geometrisch gemiddelde ratio van 1,5 voor dextromethorfan (CYP2D6-
substraat) wanneer toegediend met osilodrostat vergeleken met toediening als monotherapie.
CYP 3A4 - AUC geometrisch gemiddelde ratio van 1,5 voor midazolam (CYP3A4-substraat)
wanneer toegediend met osilodrostat vergeleken met toediening als monotherapie.
CYP2C19 - AUC geometrisch gemiddelde ratio van 1,9 voor omeprazol (CYP2C19-substraat)
wanneer toegediend met osilodrostat vergeleken met toediening als monotherapie. Er is echter
een in-vitro-signaal van tijdsafhankelijke remming waargenomen, dus het gevolg na herhaalde
dosering is onduidelijk. Osilodrostat moet met voorzichtigheid worden gebruikt in geval van
gelijktijdige toediening van sensitieve CYP2C19-substraten met een smalle therapeutische
index.
CYP1A2 - AUC geometrisch gemiddelde ratio van 2,5 voor cafeïne (CYP1A2-substraat)
wanneer toegediend met osilodrostat vergeleken met toediening als monotherapie. Er is echter
een in-vitro-signaal van inductie waargenomen, dus het gevolg na herhaalde dosering is
onduidelijk. Osilodrostat moet met voorzichtigheid worden gebruikt in geval van gelijktijdige
toediening van sensitieve CYP1A2-substraten met een smalle therapeutische index, zoals
theofylline en tizanidine.
In een onderzoek bij gezonde vrijwilligers (n=24) had osilodrostat (30 mg tweemaal daags gedurende
7 dagen vóór gelijktijdige toediening met een gecombineerd oraal anticonceptiemiddel dat 0,03 mg
ethinylestradiol en 0,15 mg levonorgestrel bevatte en vervolgens nog eens 5 dagen werd voortgezet)
geen klinisch betekenisvol effect op de AUC en Cmax van ethinylestradiol (respectievelijk geometrisch
gemiddelde ratio: 1,03 en 0,88) en de AUC van levonorgestrel (geometrisch gemiddelde ratio: 1,02).
De Cmax van levonorgestrel viel iets buiten het acceptatiebereik voor bio-equivalentie (geometrisch
gemiddelde ratio: 0,86; 90%-betrouwbaarheidsinterval: 0,737-1,00.) De effecten van een langere
inductieperiode en een interactie met andere hormonale anticonceptiva zijn niet onderzocht (zie ook
rubriek 4.4 en 4.6).
In-vitro-gegevens
In-vitro-
gegevens voor osilodrostat en zijn belangrijkste metaboliet M34.5 suggereren een potentieel
voor zowel remming als inductie van CYP1A2, CYP2B6 en CYP3A4/5, een potentieel voor
tijdafhankelijke remming van CYP2C19, en een remmingpotentieel voor CYP2E1 en UGT1A1. Het
kan niet worden uitgesloten dat osilodrostat de blootstelling aan gevoelige substraten voor deze
enzymen kan beïnvloeden.
In-vitro-gegevens voor osilodrostat en zijn belangrijkste metaboliet M34.5 suggereren een potentieel
voor remming van OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 en MATE1. Het kan niet worden
uitgesloten dat osilodrostat de blootstelling aan gevoelige substraten voor deze transporters kan
Bijwerkingen

Systeem/orgaanklasse
Frequentiecategorie Voorkeursterm*
Endocriene aandoeningen
Zeer vaak
Bijnierinsufficiëntie
Voedings- en
Zeer vaak
Hypokaliëmie, verminderde eetlust
stofwisselingsstoornissen
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
Duizeligheid, hoofdpijn
Vaak
Syncope
Hartaandoeningen
Vaak
Tachycardie
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
Hypotensie
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Braken, nausea, diarree, abdominale
pijn
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Rash
Vaak
Hirsutisme**, acne**
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Vermoeidheid, oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Malaise
Onderzoeken
Zeer vaak
Bloed testosteron verhoogd**, bloed
corticotrofine verhoogd
Vaak
Elektrocardiogram QT verlengd,
transaminasen verhoogd
*
Sommige termen geven een gegroepeerde term aan voor twee of meer MedDRA-
voorkeurstermen die klinisch gelijkaardig werden geacht. De term 'bijnierinsufficiëntie'
omvat de termen glucocorticoïdendeficiëntie, acute bijnierschorsinsufficiëntie,
steroïdonttrekkingssyndroom, vrij cortisol in urine verlaagd, cortisol verlaagd.
**
Frequentie 'zeer vaak' bij vrouwelijke patiënten.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
CYP11B1-remming door osilodrostat gaat gepaard met een accumulatie van precursoren van
bijniersteroïden en een verhoogde testosteronspiegel. In een klinisch onderzoek met osilodrostat steeg
de gemiddelde testosteronspiegel bij vrouwelijke patiënten van hoog-normaal bij baseline tot boven de
bovengrens van de normale waarden. De gestegen waarden liepen terug toen de behandeling werd
onderbroken. De testosteronstijging ging gepaard met lichte tot matige gevallen van hirsutisme of acne
in een subgroep patiënten.
ACTH-waarden boven de tienvoudige bovengrens van normaal werden waargenomen bij sommige
patiënten met de ziekte van Cushing die in de klinische onderzoeken met osilodrostat werden
behandeld (zie rubriek 5.1) en kunnen gepaard gaan met cortisolwaarden beneden de ondergrens van
normaal.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in bijlage V.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Anti-corticosteroïden, ATC-code: H02CA02
Werkingsmechanisme
Osilodrostat is een remmer van de synthese van cortisol. Het remt op krachtige wijze 11-hydroxylase
(CYP11B1), het enzym dat verantwoordelijk is voor de laatste stap van de biosynthese van cortisol in
de bijnieren.
CYP11B1-remming gaat gepaard met de accumulatie van precursoren zoals 11-deoxycortisol en een
versnelling van de biosynthese in de bijnieren, waaronder van androgenen. Bij de ziekte van Cushing
stimuleert de daling in de plasmaconcentratie cortisol ook de ACTH-secretie, via het
terugkoppelingsmechanisme dat de biosynthese van steroïden versnelt (zie rubriek 4.8).
Farmacodynamische effecten
In een grondig QT-onderzoek (n=86 mannelijke en vrouwelijke gezonde vrijwilligers) met osilodrostat
waren de maximale verschillen in de duur van het QTcF-interval ten opzichte van placebo 1,73 ms
(90%-BI: 0,15; 3,31) bij de dosis van 10 mg en 25,38 ms (90%-BI: 23,53; 27,22) bij een
supratherapeutische dosis van 150 mg. Op basis van een interpolatie van deze resultaten bedraagt de
gemiddelde maximale verlenging bij de hoogste aanbevolen dosis van 30 mg naar schatting +5,3 ms.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
De werkzaamheid en veiligheid van osilodrostat bij patiënten met de ziekte van Cushing werden
geëvalueerd in een prospectief fase III-onderzoek (onderzoek C2301) waarin gebruik werd gemaakt
van een gerandomiseerde onderbreking van de behandeling. Het onderzoek bestond uit een 26 weken
durende open-label periode van behandeling met osilodrostat in een enkele groep, gevolgd door een
8 weken durende gerandomiseerde onderbreking van de behandeling waarin de patiënten in een
verhouding van 1:1 werden gerandomiseerd naar ofwel osilodrostat ofwel placebo, en een
daaropvolgende open-label periode met osilodrostat.
Tot de toelatingscriteria voor de studie behoorden de ziekte van Cushing (met bevestiging van de
hypofysaire bron van de overmatige concentratie van adrenocorticotroop hormoon) en een mUFC-
waarde (gemiddeld vrij cortisol in urine, verkregen via drie verzamelingen van 24-uurs urine) van
meer dan 1,5 maal de bovengrens van normaal (ULN) ten tijde van de screening.
In totaal werden 137 volwassen patiënten geïncludeerd. De gemiddelde leeftijd was 41,2 jaar en de
meeste patiënten (77%) waren vrouw. Zeven patiënten waren 65 jaar of ouder. Eerdere behandelingen
omvatten een hypofyseoperatie bij 88% van de patiënten en eerdere medicamenteuze behandeling bij
75% van de patiënten. De gemiddelde en mediane mUFC-waarden bij baseline waren respectievelijk
1006,0 nmol/24 uur en 476,4 nmol/24 uur (ULN: 138 nmol/24 uur). Comorbiditeiten bij baseline
Belangrijkste resultaten:
fase III-onderzoek bij patiënten met de ziekte van Cushing
(onderzoek C2301)


Osilodrostat
Placebo


n=36
n=34
Primair eindpunt: percentage
31 (86,1)
10 (29,4)
responders aan het einde van de
(70,5; 95,3)
(15,1; 47,5)
gerandomiseerde onderbreking van
de behandeling (week 34) n (%)
(95%-BI)
Verschil in responspercentage
13,7 (3,7; 53,4)

(odds-ratio): osilodrostat vs.
2-zijdige p-waarde <0,001
placebo
Alle patiënten
Secundaire eindpunten
N=137
Belangrijkste secundair eindpunt: percentage met mUFC ULN in
72 (52,6%)
week 24 en geen dosisverhoging na week 12 (95%-BI)
(43,9; 61,1)
Percentage complete mUFC-respons (mUFC ULN) in week 48
91 (66,4%)
(57,9; 74,3)
Mediane mUFC-waarde en procentuele verandering op week 48
63,3 nmol/24 uur
(-87,9%)
mUFC: mean urinary free cortisol/gemiddeld vrij cortisol in urine; ULN: upper limit of
normal
/bovengrens van normaal; BI: betrouwbaarheidsinterval; respons: mUFC ULN.
Er werden verbeteringen in cardiovasculaire en metabole parameters waargenomen (tabel 3) en 85,6%
Cardiovasculaire en metabole parameters

Baseline
Week 24
Week 48
Systolische bloeddruk (mmHg)
132,2
124,9 (-4,1%)
121,7 (-6,8%)
Diastolische bloeddruk (mmHg)
85,3
81,0 (-3,8%)
78,9 (-6,6%)
Lichaamsgewicht (kg)
80,8
77,3 (-3,0%)
75,5 (-4,6%)
Tailleomtrek (cm)
103,4
99,1 (-2,6%)
97,4 (-4,2%)
HbA1c (%)
6,0
5,6 (-4,6%)
5,6 (-5,4%)
Behandeling met osilodrostat resulteerde ook in een verbetering in de resultaten gemeld door patiënten
(patient-reported outcomes). Verbeteringen ten opzichte van baseline tot boven het vastgestelde
minimaal belangrijk verschil (minimal important difference, MID) werden waargenomen voor
kwaliteit van leven met Cushing (totaalscore, subschaal Lichamelijke Problemen en subschaal
Psychosociale Kwesties) en de scores voor de EQ-5D Utility-index en BDI-II (depressie). De
gemiddelde totaalscore voor kwaliteit van leven met Cushing verbeterde van 42,2 bij baseline tot 58,3
(+14,1; verandering van +52,4% t.o.v. baseline) in week 48.
De werkzaamheid van osilodrostat werd ook in onderzoek C1201 beoordeeld bij negen volwassen
Japanse patiënten met niet-hypofysaire oorzaken van het Cushing-syndroom. Het onderzoek
includeerde patiënten met bijnieradenoom (n=5), ectopisch corticotropinesyndroom (n=3) en
ACTH-onafhankelijke macronodulaire bijnierhyperplasie (n=1) en bestond uit een 12 weken durende
dosistitratieperiode (startdosis van 2 mg tweemaal daags), een 36 weken durende onderhoudsperiode
en een optionele langetermijnverlenging. In week 12 (primair eindpunt) werd een complete respons
(mUFC ULN) waargenomen bij 6 patiënten (66,7%) en een partiële respons (daling van mUFC met
ten minste 50%) bij één andere patiënt (11,1%). De mediane gemiddelde dosis die in het onderzoek
werd gebruikt, was 2,6 mg/dag (spreiding 1,3-7,5 mg/dag). De gemiddelde behandelingsduur in dit
onderzoek was 24 weken en de langdurige blootstelling was beperkt.
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Isturisa in een of meerdere subgroepen van
pediatrische patiënten met hyperfunctie van de bijnierschors (zie rubriek 4.2 voor informatie over
pediatrisch gebruik).
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Osilodrostat is een zeer goed oplosbare, zeer goed permeabele stof (BCS-klasse 1). Het wordt snel
geabsorbeerd (tmax ~1 uur) en er wordt vanuit gegaan dat de orale absorptie bij de mens vrijwel
volledig is. Steady-state wordt tegen dag 2 bereikt.
Gelijktijdige toediening met voedsel beïnvloedde de absorptie niet in klinisch significante mate. In een
onderzoek bij gezonde vrijwilligers (n=20) resulteerde de toediening van een enkelvoudige dosis van
30 mg osilodrostat samen met een vetrijke maaltijd in een bescheiden verlaging van AUC en Cmax met
respectievelijk 11% en 21%, en werd de mediane tmax vertraagd van 1 tot 2,5 uur.
Er werd geen klinisch relevante accumulatie waargenomen in klinische onderzoeken. Een
accumulatieratio van 1,3 werd geschat voor het dosisbereik van 2 tot 30 mg.
Distributie
Het mediane schijnbare distributievolume (Vz/F) van osilodrostat is ongeveer 100 liter. De
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Mannitol
Croscarmellosenatrium
Magnesiumstearaat
Colloïdaal watervrij siliciumdioxide
Filmomhulling
Hypromellose
Titaandioxide (E171)
Macrogol
Talk
1 mg-tablet
IJzeroxide, geel (E172)
IJzeroxide, rood (E172)
5 mg-tablet
IJzeroxide, geel (E172)
10 mg-tablet
IJzeroxide, geel (E172)
IJzeroxide, rood (E172)
IJzeroxide, zwart (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France

8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Isturisa 1 mg filmomhulde tabletten
EU/1/19/1407/001
Isturisa 5 mg filmomhulde tabletten
EU/1/19/1407/002
Isturisa 10 mg filmomhulde tabletten
EU/1/19/1407/003

9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

09 januari 2020

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.


BIJLAGE II

A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE


B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK


C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN


D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL


FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Neurenberg
Duitsland
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
Recordati Rare Diseases
Eco River Parc
30 rue des Peupliers
92000 Nanterre
France
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2)

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER


A. ETIKETTERING

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Isturisa 1 mg filmomhulde tabletten
osilodrostat

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 1 mg osilodrostat (als fosfaat).

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
60 filmomhulde tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1407/001

13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE
Isturisa 1 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Isturisa 1 mg tabletten
osilodrostat

2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Recordati Rare Diseases

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

4.
PARTIJNUMMER
Lot

5.
OVERIGE


NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Isturisa 5 mg filmomhulde tabletten
osilodrostat

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 5 mg osilodrostat (als fosfaat).

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
60 filmomhulde tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1407/002

13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE
Isturisa 5 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Isturisa 5 mg tabletten
osilodrostat

2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Recordati Rare Diseases

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

4.
PARTIJNUMMER
Lot

5.
OVERIGE


NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Isturisa 10 mg filmomhulde tabletten
osilodrostat

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 10 mg osilodrostat (als fosfaat).

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Filmomhulde tablet
60 filmomhulde tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/19/1407/003

13. PARTIJNUMMER
Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE
Isturisa 10 mg

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK ­ 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Isturisa 10 mg tabletten
osilodrostat

2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Recordati Rare Diseases

3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

4.
PARTIJNUMMER
Lot

5.
OVERIGE


B. BIJSLUITER

Isturisa 1 mg filmomhulde tabletten
Isturisa 5 mg filmomhulde tabletten

Isturisa 10 mg filmomhulde tabletten
osilodrostat
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.

-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Isturisa en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Tradename en waarvoor wordt dit middel gebruikt?

Wat is Isturisa?
Isturisa is een geneesmiddel dat de werkzame stof osilodrostat bevat.
Waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Isturisa wordt gebruikt bij volwassenen om het endogene syndroom van Cushing te behandelen. Bij
deze aandoening maakt het lichaam te veel van een hormoon aan, cortisol genaamd. Te veel cortisol
kan leiden tot diverse verschijnselen (symptomen) zoals gewichtstoename (vooral rond het middel),
een vollemaansgezicht, snel blauwe plekken krijgen, onregelmatige menstruatie, overmatig veel haar
op het lichaam en in het gezicht en zich in het algemeen zwak, moe of niet lekker voelen.
Hoe werkt dit middel?
Isturisa blokkeert het belangrijkste enzym dat cortisol aanmaakt in de bijnier. Het effect hiervan is een
vermindering van de overproductie van cortisol en een verbetering van de symptomen van het
endogene syndroom van Cushing.

2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet innemen?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt.
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt als een van de volgende punten op u van
u heeft een hartaandoening of hartritmestoornis, zoals een onregelmatige hartslag, inclusief een
aandoening die het lange-QT-tijdsyndroom (verlenging van de QT-tijd) wordt genoemd;
-
u heeft een leverziekte; uw arts zal de dosis van Isturisa mogelijk moeten aanpassen.
Neem direct contact op met uw arts als u tijdens uw behandeling met dit middel twee of meer van de
onderstaande symptomen krijgt. Dit kan erop wijzen dat u bijnierinsufficiëntie heeft (een laag
cortisolgehalte):
-
zwakheid
-
een licht gevoel in het hoofd
-
moeheid
-
verminderde eetlust
-
misselijkheid
-
braken.

Testen en onderzoeken vóór en tijdens de behandeling
Uw arts zal uw bloed en/of urine onderzoeken voordat u met de behandeling begint, en ook regelmatig
tijdens de behandeling. Dit is bedoeld om mogelijke afwijkingen in uw magnesium-, calcium- en
kaliumwaarden te vinden en ook om de hoeveelheid cortisol te meten. Afhankelijk van de resultaten
kan uw arts uw dosis veranderen.
Dit geneesmiddel kan een ongewenst effect (QT-verlenging genaamd) hebben op de werking van het
hart. Uw arts zal daarom ook dit effect controleren door een hartfilmpje (een elektrocardiogram, ofwel
ECG) te maken voordat u met de behandeling begint, en ook tijdens de behandeling.
Als uw Cushingsyndroom wordt veroorzaakt door een goedaardige tumor in de hypofyse (adenoom
genoemd), kan uw arts overwegen om uw behandeling te stoppen wanneer een hypofysescan heeft
aangetoond dat het adenoom is uitgebreid naar aangrenzende regio's van de hersenen.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Dit geneesmiddel wordt niet aanbevolen voor patiënten die jonger zijn dan 18 jaar. De reden hiervoor
is dat er geen gegevens zijn over deze patiënten.
Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast Isturisa nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts. Het is in
het bijzonder belangrijk dat u het meldt als u de volgende geneesmiddelen gebruikt:
-
geneesmiddelen die een ongewenst effect (QT-verlenging genaamd) kunnen hebben op de
werking van het hart. Deze omvatten geneesmiddelen die worden gebruikt bij een abnormaal
hartritme, zoals kinidine, sotalol en amiodaron; geneesmiddelen die worden gebruikt voor
allergieën (antihistaminica); antidepressiva zoals amitriptyline en medicijnen voor psychische
stoornissen (antipsychotica); antibiotica, waaronder de volgende typen: macroliden,
fluorochinolonen of imidazol; en andere geneesmiddelen voor de ziekte van Cushing
(pasireotide, ketoconazol);
-
theofylline (wordt gebruikt om ademhalingsproblemen te behandelen) of tizanidine (wordt
gebruikt om spierpijn en spierkrampen te behandelen).

Zwangerschap en borstvoeding
Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap of borstvoeding, tenzij uw arts u
heeft geadviseerd dit te doen. Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft
u borstvoeding? Neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Anticonceptie
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken tijdens
de behandeling en minstens één week na de laatste dosis. Raadpleeg uw arts over de noodzaak van
anticonceptie voordat u dit middel gaat gebruiken.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De gebruikelijke startdosis is tweemaal daags twee tabletten van 1 mg (ongeveer om de 12 uur).
Patiënten van Aziatische afkomst en patiënten met een leverziekte hebben mogelijk een lagere
startdosis nodig (tweemaal daags één tablet van 1 mg).
Nadat u met de behandeling bent begonnen, kan uw arts uw dosis veranderen. Dit hangt af van hoe u
op de behandeling reageert. De hoogste aanbevolen dosis is 30 mg tweemaal daags.
Isturisa tabletten worden via de mond ingenomen en kunnen met of zonder voedsel worden
ingenomen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel van dit middel heeft ingenomen en u zich niet lekker voelt (bijvoorbeeld als u zich zwak
voelt, een licht gevoel in het hoofd heeft, moe bent, een misselijk gevoel hebt of moet overgeven), of
als iemand anders per ongeluk uw medicatie heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met
een arts of ziekenhuis voor advies. Medische behandeling kan nodig zijn.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Wacht in plaats daarvan gewoon totdat
het tijd is voor uw volgende dosis en neem deze in op het geplande tijdstip.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Isturisa, tenzij uw arts dat tegen u zegt. Als u stopt met uw behandeling
met Isturisa, dan kunnen de verschijnselen terugkomen.

4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn. Let vooral op het volgende:
-
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u een hartaandoening of hartritmestoornis heeft, zoals
een snelle en onregelmatige hartslag, zelfs wanneer u in rust bent, hartklopingen,
bewustzijnsverlies of flauwte (dit kan een aanwijzing zijn voor een aandoening die verlenging
van de QT-tijd wordt genoemd, een bijwerking die bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
voorkomt).
-
Vertel het onmiddellijk aan uw arts als u twee of meer van de onderstaande symptomen krijgt:
zwakheid, een licht gevoel in het hoofd, vermoeidheid, verminderde eetlust, misselijkheid,
braken. Dit kan erop wijzen dat uw bijnieren niet goed werken (bijnierinsufficiëntie met een
laag cortisolgehalte), een bijwerking die bij meer dan 1 op de 10 gebruikers voorkomt.
Bijnierinsufficiëntie treedt op wanneer Isturisa de hoeveelheid cortisol te veel verlaagt. Dit komt
vaker voor tijdens periodes van verhoogde stress. Uw arts zal dit verhelpen door een hormonaal
geneesmiddel voor te schrijven of door de dosis van Isturisa aan te passen.

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
-
braken
-
misselijkheid
diarree
-
buikpijn
-
vermoeidheid
-
ophoping van vocht, wat leidt tot zwelling (oedeem), vooral van de enkels
-
afwijkende bloedtesten (verhoogde concentraties testosteron, verhoogde concentraties
adrenocorticotroop hormoon, ook bekend als ACTH, lage concentraties kalium)
-
verminderde eetlust
-
duizeligheid
-
hoofdpijn
-
huiduitslag (rash)
-
lage bloeddruk (hypotensie).

Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
-
uw hart klopt sneller dan normaal (tachycardie)
-
u voelt zich ziek of u voelt zich niet lekker (malaise)
-
afwijkende uitslagen van leverfunctietests
-
flauwvallen (syncope)
-
overmatige haargroei op gezicht of lichaam (hirsutisme)
-
puistjes (acne).

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts. Dit geldt ook voor mogelijke
bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het
nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons
helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en op
de blisterverpakking na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.

6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is osilodrostat. Elke filmomhulde tablet bevat 1 mg osilodrostat,
5 mg osilodrostat of 10 mg osilodrostat.
-
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
In de tabletkern: microkristallijne cellulose, mannitol, croscarmellosenatrium,
magnesiumstearaat, colloïdaal watervrij siliciumdioxide.
-
In de filmomhulling: hypromellose, titaandioxide (E171), ijzeroxide (E172, zie
hieronder), macrogol en talk.
-
Isturisa 1 mg filmomhulde tabletten bevatten geel en rood ijzeroxide.
-
Isturisa 5 mg filmomhulde tabletten bevatten geel ijzeroxide.
Isturisa 10 mg filmomhulde tabletten bevatten geel, rood en zwart ijzeroxide.

Hoe ziet Isturisa eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Isturisa is verkrijgbaar in verpakkingen met 60 filmomhulde tabletten.
De 1 mg-tabletten zijn lichtgeel en rond en hebben de aanduiding 'Y1' aan de ene zijde en 'NVR' aan
de andere zijde. De diameter is ongeveer 6,1 mm.
De 5 mg-tabletten zijn geel en rond en hebben de aanduiding 'Y2' aan de ene zijde en 'NVR' aan de
andere zijde. De diameter is ongeveer 7,1 mm.
De 10 mg-tabletten zijn lichtoranjebruin en rond en hebben de aanduiding 'Y3' aan de ene zijde en
'NVR' aan de andere zijde. De diameter is ongeveer 9,1 mm.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
Fabrikant
Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25
D-90429 Neurenberg
Duitsland
Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France
Recordati Rare Diseases
Eco River Parc
30 rue des Peupliers
92000 Nanterre
France

Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Recordati
Recordati AB.
Tél/Tel: +32 2 46101 36
Tel: + 46 8 545 80 230

Svedija


Luxembourg/Luxemburg
Recordati Rare Diseases
Recordati
Te.: +33 (0)1 47 73 64 58
Tél/Tel: +32 2 46101 36
Belgique/Belgien

Magyarország
Recordati Rare Diseases
Recordati Rare Diseases
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Francie
Franciaország


Danmark

Malta
Recordati AB.
Recordati Rare Diseases
Tlf: + 46 8 545 80 230
Tel: +33 1 47 73 64 58
Sverige
Franza

Deutschland
Nederland
Recordati Rare Diseases Germany GmbH
Recordati
Tel: +49 731 140 554 0
Tel: +32 2 46101 36
België
Eesti
Norge
Recordati AB.
Recordati AB.
Tel: + 46 8 545 80 230
Tlf: + 46 8 545 80 230
Rootsi
Sverige


Österreich
Recordati Hellas
Recordati Rare Diseases Germany GmbH
: +30 210 6773822
Tel: +49 731 140 554 0
Deutschland
España
Polska
Recordati Rare Diseases Spain S.L.U.
Recordati Rare Diseases
Tel: + 34 91 659 28 90
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Francja
France
Portugal
Recordati Rare Diseases
Jaba Recordati S.A.
Tél: +33 (0)1 47 73 64 58
Tel: +351 21 432 95 00

Hrvatska
România
Recordati Rare Diseases
Recordati Rare Diseases
Tél: +33 (0)1 47 73 64 58
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Francuska
Frana

Ireland

Slovenija
Recordati Rare Diseases
Recordati Rare Diseases
Tél: +33 (0)1 47 73 64 58
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
France
Francija


Ísland

Slovenská republika
Recordati AB.
Recordati Rare Diseases
Simi: + 46 8 545 80 230
Tel: +33 (0)1 47 73 64 58
Svíþjóð
Francúzsko

Italia
Suomi/Finland
Recordati Rare Diseases Italy Srl
Recordati AB.
Tel: +39 02 487 87 173
Puh/Tel : +46 8 545 80 230

Sverige

Sverige
Recordati Rare Diseases
Recordati AB.
: +33 1 47 73 64 58
Tel : +46 8 545 80 230


Latvija

United Kingdom
Recordati AB.
Recordati Rare Diseases UK Ltd.
Tel: + 46 8 545 80 230
Tel: +44 (0)1491 414333
Zviedrija

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu

Heb je dit medicijn gebruikt? Isturisa 10 mg te vormen.

Je ervaring helpt anderen een beeld over het gebruik van Isturisa 10 mg te vormen.

Deel als eerste jouw ervaring over Isturisa 10 mg

Opgepast

  • Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
  • Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
  • Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
  • Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
  • FAGG