Isentress 25 mg

BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 400 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg raltegravir (als kalium).
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke tablet bevat 26,06 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Roze, ovale tabl
et,
aan één kant gecodeerd met ‘
227
.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
ISENTRESS is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de
behandeling van humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1)-infectie (zie rubrieken 4.2, 4.4, 5.1 en 5.2).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart door een arts die ervaren is in de behandeling van hiv-
infecties.
Dosering
ISENTRESS moet worden gebruikt in combinatie met andere actieve antiretrovirale therapieën
(ART
s) (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Volwassenen
De aanbevolen dosering is 400 mg (één tablet) tweemaal per dag.
Pediatrische patiënten
De aanbevolen dosering voor pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht van ten minste 25 kg is
400 mg (één tablet) tweemaal per dag. Indien de tablet niet kan worden doorgeslikt, dient een
kauwtablet te worden overwogen.
Andere beschikbare toedieningsvormen en sterktes:
ISENTRESS is ook beschikbaar als kauwtablet en als granulaat voor orale suspensie. Raadpleeg de
volledige productinformaties (SmPC
’s
) van de kauwtablet en het granulaat voor orale suspensie voor
aanvullende doseringsinformatie.
De veiligheid en werkzaamheid van raltegravir bij prematuren (< 37 weken draagtijd) en
pasgeborenen met een laag geboortegewicht (< 2000 g) zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens
beschikbaar bij deze populatie en er kunnen geen aanbevelingen voor dosering worden gemaakt.
2
De maximale dosering van de kauwtablet is 300 mg tweemaal per dag. Omdat de toedieningsvormen
verschillende farmacokinetische profielen hebben, mogen noch de kauwtabletten noch het granulaat
voor orale suspensie worden vervangen door de tablet van 400 of van 600 mg (zie rubriek 5.2). De
kauwtabletten en het granulaat voor orale suspensie zijn niet onderzocht bij met hiv geïnfecteerde
adolescenten (12 tot 18 jaar) of volwassenen.
ISENTRESS is ook beschikbaar voor volwassenen en pediatrische patiënten (die ten minste 40 kg
wegen) als een 600 mg tablet, toe te dienen als eenmaal daagse dosis van 1200 mg (twee tabletten van
600 mg) voor de behandeling van niet eerder behandelde patiënten of patiënten die na de
aanvangsbehandeling met 400 mg ISENTRESS tweemaal daags virologisch onderdrukt zijn. De
400 mg tablet mag niet gebruikt worden voor toediening van de 1200 mg-dosis eenmaal daags.
Raadpleeg de productinformatie (SmPC) van de 600 mg tablet voor aanvullende doseringsinformatie.
Ouderen
Er is beperkte informatie over het gebruik van raltegravir bij ouderen (zie rubriek 5.2). Daarom moet
ISENTRESS in deze populatie met voorzichtigheid worden toegepast.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie hoeft de dosis niet te worden aangepast (zie
rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. De
veiligheid en werkzaamheid van raltegravir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
onderliggende leveraandoeningen. Daarom moet ISENTRESS bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
ISENTRESS 400 mg tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
De tabletten mogen niet worden gekauwd, fijngemaakt of gedeeld vanwege te verwachten
veranderingen in het farmacokinetisch profiel.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Patiënten moeten erop worden gewezen dat de huidige antiretrovirale behandeling hiv niet geneest en
dat het niet bewezen is dat het de overdracht van hiv aan anderen via bloedcontact voorkomt. Hoewel
bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico op seksuele
overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
Raltegravir heeft een relatief lage genetische barrière voor resistentie. Daarom moet raltegravir waar
mogelijk gecombineerd worden met twee andere actieve ART
s om de kans op virologisch falen en
het optreden van resistentie te beperken (zie rubriek 5.1).
Bij niet eerder behandelde patiënten zijn de klinische gegevens over gebruik van raltegravir beperkt tot
gebruik in combinatie met twee nucleoside-reverse-transcriptaseremmers (NRTI
s) (emtricitabine en
tenofovir disoproxilfumaraat).
3
Depressie
Depressie, waaronder suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag, is gemeld, in het bijzonder bij patiënten
met een voorgeschiedenis van depressie of psychische stoornissen. Voorzichtigheid moet worden
betracht bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychische stoornissen.
Verminderde leverfunctie
De veiligheid en werkzaamheid van raltegravir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
onderliggende leveraandoeningen. Daarom moet raltegravir bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met een al eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische hepatitis hebben
tijdens antiretrovirale combinatietherapie een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen en
moeten volgens de standaardpraktijk worden gecontroleerd. Als er bij zulke patiënten aanwijzingen
zijn voor verergering van de leveraandoening moet onderbreking of stopzetting van de behandeling
worden overwogen.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale
combinatietherapie hebben een grotere kans op ernstige en mogelijk fatale leverbijwerkingen.
Osteonecrose
Hoewel de etiologie multifactorieel wordt geacht (waaronder gebruik van corticosteroïden of alcohol,
ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index) zijn gevallen van osteonecrose met name
gemeld bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte en/of langdurig gebruik van antiretrovirale
combinatietherapie. Patiënten moet geadviseerd worden om een arts te raadplegen als ze last van pijn
of stijfheid in de gewrichten krijgen of moeilijker gaan bewegen.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie op het moment dat met een
antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt begonnen, kan een ontstekingsreactie op
asymptomatische of overgebleven opportunistische pathogenen ontstaan die ernstige klinische
aandoeningen of verergering van de symptomen kan veroorzaken. Dergelijke reacties worden
gewoonlijk waargenomen binnen de eerste weken of maanden na aanvang van CART. Relevante
voorbeelden zijn cytomegalovirusretinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en
longontsteking veroorzaakt door
Pneumocystis jiroveci
(voorheen
Pneumocystis carinii
genoemd).
Eventuele ontstekingsverschijnselen dienen te worden beoordeeld en zo nodig behandeld.
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd
dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van
de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden.
Antacida
Gelijktijdige toediening van raltegravir met aluminium- en magnesiumantacida resulteerde in
verlaagde plasmaconcentraties van raltegravir. Gelijktijdige toediening van raltegravir met aluminium-
en/of magnesiumantacida wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Rifampicine
Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van raltegravir met sterke
inductoren van uridinedifosfaat-glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 (bijv. rifampicine). Rifampicine
verlaagt de plasmaconcentraties van raltegravir; de invloed daarvan op de werkzaamheid van
raltegravir is niet bekend. Maar als gelijktijdige toediening met rifampicine onontkoombaar is, kan bij
4
volwassenen verdubbeling van de dosis raltegravir worden overwogen. Er zijn geen gegevens die
kunnen dienen als richtlijn voor gelijktijdige toediening van raltegravir met rifampicine bij patiënten
jonger dan 18 jaar (zie rubriek 4.5).
Myopathie en rabdomyolyse
Myopathie en rabdomyolyse zijn gemeld. Gebruik met voorzichtigheid bij patiënten die in het
verleden myopathie of rabdomyolyse hebben gehad of anderszins gepredisponeerd zijn; denk daarbij
ook aan gebruik van andere geneesmiddelen die met deze aandoeningen in verband zijn gebracht (zie
rubriek 4.8).
Ernstige huid- en overgevoeligheidsreacties
Er zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende, en fatale huidreacties gemeld bij patiënten die raltegravir
gebruikten, in de meeste gevallen samen met andere geneesmiddelen die met deze reacties in verband
worden gebracht. Dit betreft onder meer gevallen van Stevens-Johnson-syndroom en toxische
epidermale necrolyse. Er zijn ook overgevoeligheidsreacties gemeld; deze werden gekenmerkt door
huiduitslag, constitutionele bevindingen, en soms orgaandisfunctie, waaronder leverfalen. Stop
onmiddellijk met raltegravir en met andere verdachte middelen bij de eerste klachten of symptomen
van ernstige huidreacties of overgevoeligheidsreacties (waaronder, maar niet beperkt tot, ernstige
huiduitslag of huiduitslag met koorts, algehele malaise, vermoeidheid, pijn in spieren of gewrichten,
blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, gezichtsoedeem, hepatitis, eosinofilie, angio-oedeem). De
klinische status, waaronder leveraminotransferases, moet worden gecontroleerd en passende therapie
moet worden ingesteld. Te laat stoppen met de behandeling met raltegravir of andere verdachte
middelen na het begin van ernstige huiduitslag kan tot een levensbedreigende reactie leiden.
Huiduitslag
Huiduitslag kwam bij eerder behandelde patiënten die een behandeling met raltegravir en darunavir
kregen, vaker voor dan bij patiënten die raltegravir zonder darunavir of darunavir zonder raltegravir
kregen (zie rubriek 4.8).
Lactose
Dit middel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie,
algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Uit
in-vitro-onderzoek
blijkt dat raltegravir geen substraat van cytochroom P450 (CYP)-enzymen is,
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of CYP3A niet remt, geen remmer van
de UDP-glucuronosyltransferases (UGT's) 1A1 en 2B7 is, geen inductie van CYP3A4 geeft en het
door P-glycoproteïne gereguleerde transport niet remt. Op basis van deze gegevens wordt niet
verwacht dat raltegravir de farmacokinetiek beïnvloedt van geneesmiddelen die substraten zijn van
deze enzymen of P-glycoproteïne.
Op basis van
in-vitro-
en
in-vivo-onderzoeken
wordt raltegravir voornamelijk uitgescheiden door
metabolisering via een UGT1A1-gemedieerde glucuronidatieroute.
In de farmacokinetiek van raltegravir werd aanzienlijke inter- en intra-individuele variabiliteit
waargenomen.
5
Effect van raltegravir op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
In interactieonderzoeken had raltegravir geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van
etravirine, maraviroc, tenofovirdisoproxilfumaraat, hormonale anticonceptiva, methadon, midazolam
of boceprevir.
In enkele studies resulteerde gelijktijdige toediening van raltegravir met darunavir in een matige
verlaging van de plasmaconcentraties van darunavir; het mechanisme voor dit effect is niet bekend.
Echter, het effect van raltegravir op de plasmaconcentraties van darunavir blijkt niet klinisch relevant.
Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van raltegravir
Aangezien raltegravir voornamelijk via UGT1A1 wordt gemetaboliseerd, moet raltegravir voorzichtig
worden toegediend met krachtige inductoren van UGT1A1 (bijv. rifampicine). Rifampicine verlaagt
de plasmaconcentraties van raltegravir; de invloed daarvan op de werkzaamheid van raltegravir is niet
bekend. Maar als gelijktijdige toediening met rifampicine onontkoombaar is, kan bij volwassenen
verdubbeling van de dosis van raltegravir worden overwogen. Er zijn geen gegevens die kunnen
dienen als richtlijn voor gelijktijdige toediening van raltegravir met rifampicine bij patiënten jonger
dan 18 jaar (zie rubriek 4.4). De impact van andere sterke inductoren van
geneesmiddelmetaboliserende enzymen, zoals fenytoïne en fenobarbital, op UGT1A1 is niet bekend.
Minder krachtige inductoren (bijv. efavirenz, nevirapine, etravirine, rifabutine, glucocorticoïden, sint-
janskruid, pioglitazon) kunnen worden gebruikt met de aanbevolen dosis raltegravir.
De gelijktijdige toediening van raltegravir met geneesmiddelen waarvan bekend is dat het krachtige
UGT1A1-remmers zijn (bijv. atazanavir), kan de plasmaniveaus van raltegravir verhogen. Minder
krachtige UGT1A1-remmers (zoals indinavir, saquinavir) kunnen de plasmaconcentraties van
raltegravir ook verhogen, maar in mindere mate dan atazanavir. Daarnaast kan
tenofovirdisoproxilfumaraat de plasmaconcentraties raltegravir verhogen, maar het mechanisme voor
dit effect is niet bekend (zie tabel 1). In het klinisch onderzoek gebruikte een groot deel van de
patiënten bij de geoptimaliseerde achtergrondtherapie (OBT) atazanavir en/of
tenofovirdisoproxilfumaraat, beide middelen die een verhoging van de plasmaconcentratie raltegravir
geven. Het veiligheidsprofiel dat is waargenomen bij patiënten die atazanavir en/of
tenofovirdisoproxilfumaraat gebruikten, was over het algemeen vergelijkbaar met het
veiligheidsprofiel van patiënten die deze middelen niet gebruikten. Daarom is een dosisaanpassing niet
nodig.
Gelijktijdige toediening van raltegravir met antacida die divalente metaalkationen bevatten, kan de
mate van absorptie van raltegravir verminderen door chelatie, waardoor de plasmaconcentraties van
raltegravir verlaagd worden. Gebruik van een aluminium- en magnesiumantacidum binnen 6 uur na
toediening van raltegravir leidde tot een significante verlaging van de plasmaconcentraties van
raltegravir. Daarom wordt gelijktijdige toediening van raltegravir met antacida die aluminium en/of
magnesium bevatten niet aanbevolen. Gelijktijdige toediening van raltegravir met een
calciumcarbonaatantacidum gaf een verlaging van de plasmaconcentraties van raltegravir; deze
interactie wordt echter niet als klinisch relevant beschouwd. Daarom is geen dosisaanpassing vereist
bij gelijktijdig gebruik van raltegravir met antacida die calciumcarbonaat bevatten.
De gelijktijdige toediening van raltegravir met andere middelen die de maag-pH verhogen (bijv.
omeprazol en famotidine) kan de mate van absorptie van raltegravir verhogen en een verhoging van de
plasmaconcentraties van raltegravir geven (zie tabel 1). De veiligheidsprofielen in de subgroep
patiënten in fase III-studies die protonpompremmers of H
2
-antagonisten gebruikten, waren
vergelijkbaar met die van de patiënten die deze antaciden niet gebruikten. Daarom is geen
dosisaanpassing vereist bij gelijktijdig gebruik met protonpompremmers of H
2
-antagonisten.
Alle interactieonderzoeken zijn uitgevoerd bij volwassenen.
6
Tabel 1
Gegevens over farmacokinetische interacties bij volwassenen
Geneesmiddelen per
therapeutisch gebied
Interactie
Aanbeveling voor
(mechanisme, indien bekend)
gelijktijdige toediening
ANTIRETROVIRAAL MIDDEL
Proteaseremmers (PI)
atazanavir/ritonavir
(raltegravir 400 mg tweemaal
daags)
raltegravir AUC
41 %
raltegravir C
12u
77 %
raltegravir C
max
24 %
Voor raltegravir is geen
dosisaanpassing vereist.
(UGT1A1-remming)
tipranavir/ritonavir
(raltegravir 400 mg tweemaal
daags)
24 %
raltegravir C
12u
55 %
raltegravir C
max
18 %
raltegravir AUC
(UGT1A1-inductie)
Voor raltegravir is geen
dosisaanpassing vereist.
Niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI
s)
efavirenz
(raltegravir 400 mg
eenmaal daags)
raltegravir AUC
36 %
raltegravir C
12u
21 %
raltegravir C
max
36 %
raltegravir AUC
Voor raltegravir is geen
dosisaanpassing vereist.
(UGT1A1-inductie)
etravirine
(raltegravir 400 mg
tweemaal daags)
10 %
raltegravir C
12u
34 %
raltegravir C
max
11 %
Voor raltegravir of etravirine is geen
dosisaanpassing vereist.
(UGT1A1-inductie)
etravirine AUC
10 %
etravirine C
12u
17 %
etravirine C
max
4 %
Voor raltegravir of tenofovir
disoproxilfumaraat is geen
dosisaanpassing vereist.
Nucleoside/tide reverse-transcriptaseremmers
tenofovirdisoproxilfumaraat
raltegravir AUC
49 %
(raltegravir 400 mg tweemaal raltegravir C
12u
3 %
daags)
raltegravir C
max
↑ 64
%
(interactiemechanisme niet
bekend)
tenofovir AUC
10 %
tenofovir C
24u
13 %
tenofovir C
max
↓ 23
%
raltegravir AUC
CCR5-remmers
maraviroc
(raltegravir 400 mg tweemaal
daags)
37 %
raltegravir C
12u
28 %
raltegravir C
max
33 %
Voor raltegravir of maraviroc is geen
dosisaanpassing vereist.
(interactiemechanisme niet
bekend)
14 %
maraviroc C
12u
10 %
maraviroc C
max
↓ 21
%
maraviroc AUC
7
Geneesmiddelen per
therapeutisch gebied
Anti-HCV-middelen
NS3/4A-proteaseremmers (PI)
boceprevir
(raltegravir 400 mg eenmaal
daags)
Interactie
Aanbeveling voor
(mechanisme, indien bekend)
gelijktijdige toediening
raltegravir AUC
4%
raltegravir C
12u
25 %
raltegravir C
max
11 %
Voor raltegravir of boceprevir is geen
dosisaanpassing vereist.
(interactiemechanisme niet
bekend)
ANTIMICROBIËLE MIDDELEN
Antimycobacterieel
rifampicine
(raltegravir 400 mg
eenmaal daags)
raltegravir AUC
40 %
raltegravir C
12u
61 %
raltegravir C
max
38 %
(UGT1A1-inductie)
Rifampicine verlaagt de
plasmaconcentraties van raltegravir.
Als gelijktijdige toediening met
rifampicine onontkoombaar is, kan
verdubbeling van de dosis raltegravir
worden overwogen (zie rubriek 4.4).
Voor raltegravir of midazolam is geen
dosisaanpassing vereist.
Deze resultaten wijzen uit dat
raltegravir geen inductor of remmer
van CYP3A4 is; raltegravir zal
daarom naar verwachting geen
invloed hebben op de
farmacokinetiek van geneesmiddelen
die CYP3A4-substraten zijn.
SEDATIVA
midazolam
(raltegravir 400 mg tweemaal
daags)
midazolam AUC
8 %
midazolam C
max
↑ 3
%
ANTACIDA MET METAALKATIONEN
aluminium- en
raltegravir AUC
49 %
magnesiumhydroxide-
raltegravir C
12u
63 %
bevattende antacida
raltegravir C
max
44 %
(raltegravir 400 mg tweemaal
daags)
2 uur voor raltegravir
raltegravir AUC
51 %
raltegravir C
12u
56 %
raltegravir C
max
51 %
30 %
raltegravir C
12u
57 %
raltegravir C
max
24 %
13 %
raltegravir C
12u
50%
raltegravir C
max
10 %
11 %
raltegravir C
12u
49 %
raltegravir C
max
10 %
Aluminium- en
magnesiumbevattende antacida
verlagen de plasmaconcentraties van
raltegravir. Gelijktijdige toediening
van raltegravir met aluminium- en/of
magnesiumbevattende antacida wordt
niet aanbevolen.
2 uur na raltegravir
raltegravir AUC
6 uur voor raltegravir
raltegravir AUC
6 uur na raltegravir
raltegravir AUC
(chelatie van
metaalkationen)
8
Geneesmiddelen per
therapeutisch gebied
calciumcarbonaatantacida
(raltegravir 400 mg tweemaal
daags)
Interactie
Aanbeveling voor
(mechanisme, indien bekend)
gelijktijdige toediening
raltegravir AUC
55 %
raltegravir C
12u
32 %
raltegravir C
max
52 %
Voor raltegravir is geen
dosisaanpassing vereist.
(chelatie van
metaalkationen)
Andere METAALKATIONEN
Verwachting:
ijzerzouten
raltegravir AUC
(chelatie van
metaalkationen)
Bij gelijktijdige toediening wordt
verwacht dat ijzerzouten de
plasmaconcentraties van raltegravir
verlagen; inname van ijzerzouten
minstens twee uur voor of na
toediening van raltegravir zou dit
effect kunnen verminderen.
H
2
-RECEPTORANTAGONISTEN EN PROTONPOMPREMMERS
raltegravir AUC ↑ 37
%
Voor raltegravir is geen
omeprazol
(raltegravir 400 mg
raltegravir C
12u
↑ 24
%
dosisaanpassing vereist.
tweemaal daags)
raltegravir C
max
↑ 51
%
(verhoogde oplosbaarheid)
raltegravir AUC ↑ 44
%
famotidine
(raltegravir 400 mg tweemaal raltegravir C
12u
↑ 6
%
daags)
raltegravir C
max
↑ 60
%
(verhoogde oplosbaarheid)
Voor raltegravir is geen
dosisaanpassing vereist.
HORMONALE ANTICONCEPTIVA
ethinylestradiol
ethinylestradiol AUC
2 %
norelgestromine
ethinylestradiol C
max
↑ 6
%
(raltegravir 400 mg
norelgestromine AUC ↑
tweemaal daags)
14 %
norelgestromine C
max
Voor raltegravir of hormonale
anticonceptiva (op basis van
oestrogeen en/of progesteron) is geen
dosisaanpassing vereist.
29
%
Voor raltegravir of methadon is geen
dosisaanpassing vereist.
OPIOÏDEN
methadon
(raltegravir 400 mg
tweemaal daags)
methadon AUC ↔
methadon C
max
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen die tweemaal daags raltegravir 400 mg
gebruikten tijdens het eerste trimester (meer dan 1000 prospectieve zwangerschapsuitkomsten) duidt
niet op misvormende toxiciteit. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen die tweemaal daags raltegravir 400 mg
gebruikten tijdens het tweede en/of derde trimester (tussen 300 tot 1000 prospectieve
zwangerschapsuitkomsten) duidt niet op een verhoogd risico op foetale/neonatale toxiciteit.
Raltegravir 400 mg tweemaal daags kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt indien dit klinisch
nodig is.
Antiretroviral Pregnancy Registry (register voor zwangerschap bij gebruik van antiretrovirale
middelen)
Om de gevolgen voor moeder en foetus te controleren bij patiënten aan wie tijdens de zwangerschap
onbedoeld raltegravir is toegediend, is een
Antiretroviral Pregnancy Register
opgezet. Artsen worden
aangemoedigd om hun patiënten in dit register in te schrijven.
9
In het algemeen geldt dat bij het besluit om antiretrovirale middelen te gebruiken om hiv-infectie bij
zwangere vrouwen te behandelen en dus om het risico van verticale overdracht van hiv op de
pasgeborene te verlagen, zowel de gegevens uit dieronderzoek als de klinische ervaring bij zwangere
vrouwen meegewogen moet worden om de veiligheid voor de foetus te kunnen inschatten.
Borstvoeding
Raltegravir/metabolieten worden zodanig uitgescheiden in de moedermelk dat het waarschijnlijk is dat
dit effecten heeft op pasgeborenen/kinderen die borstvoeding krijgen. Uit beschikbare
farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat raltegravir/metabolieten in de melk
worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).
Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Raltegravir mag niet worden gebruikt tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven. In het
algemeen geldt dat met hiv geïnfecteerde moeders wordt aangeraden hun baby geen borstvoeding te
geven om te voorkomen dat hiv wordt overgedragen.
Vruchtbaarheid
Bij mannetjes- en wijfjesratten is geen effect waargenomen op de vruchtbaarheid tot doses van
maximaal 600 mg/kg/dag, die leidden tot een blootstelling die drie keer hoger was dan die bereikt met
de aanbevolen dosis voor de mens.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Bij sommige patiënten is tijdens behandeling waar raltegravir deel van uitmaakte duizeligheid gemeld.
Duizeligheid kan bij sommige patiënten van invloed zijn op de rijvaardigheid en het vermogen om
machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In gerandomiseerd klinisch onderzoek werd raltegravir 400 mg tweemaal daags toegediend in
combinatie met vaste of geoptimaliseerde achtergrondtherapie aan niet eerder behandelde (n=547) en
eerder behandelde (n=462) volwassenen voor een periode tot 96 weken. Nog eens 531 niet eerder
behandelde volwassenen kregen raltegravir 1200 mg eenmaal daags met emtricitabine en
tenofovirdisoproxilfumaraat voor een periode tot 96 weken. Zie rubriek 5.1.
De meest frequent gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling waren hoofdpijn, misselijkheid en
buikpijn. De meest frequent gemelde ernstige bijwerkingen waren immuunreconstitutiesyndroom en
huiduitslag. Het percentage stopzetting van raltegravir ten gevolge van bijwerkingen in klinische
studies was 5 % of minder.
Rabdomyolyse was een soms voorkomende ernstige bijwerking gemeld bij gebruik na het op de markt
komen van raltegravir 400 mg tweemaal daags.
Tabel met samenvatting van bijwerkingen
Zowel bijwerkingen waarbij er volgens de onderzoekers een causaal verband was met raltegravir
(alleen of in combinatie met andere ART) als bijwerkingen die na het op de markt komen zijn gemeld,
worden hieronder per systeem/orgaanklasse opgesomd. Frequenties worden gedefinieerd als vaak
(≥
1/100, <
1/10), soms (≥
1/1000, < 1/100) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
10
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Soms
Neoplasmata, benigne, maligne en
niet-gespecificeerd (inclusief cysten
en poliepen)
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Soms
Bijwerkingen
Raltegravir (alleen of in combinatie
met andere ART)
genitale herpes, folliculitis, gastro-
enteritis, herpes simplex, infectie met
herpesvirus, herpes zoster, influenza,
lymfeklierabces, molluscum
contagiosum, nasofaryngitis,
bovensteluchtweginfectie
Huidpapilloom
Soms
anemie, ijzerdeficiëntie-anemie,
lymfeknooppijn, lymfadenopathie,
neutropenie, trombocytopenie
immuunreconstitutiesyndroom,
geneesmiddelenovergevoeligheid,
overgevoeligheid
verminderde eetlust
cachexie, diabetes mellitus,
dyslipidemie, hypercholesterolemie,
hyperglykemie, hyperlipidemie,
hyperfagie, meer eetlust, polydipsie,
lichaamsvetstoornis
abnormaal dromen, slapeloosheid,
nachtmerrie, abnormaal gedrag,
depressie
psychische stoornis,
zelfmoordpoging, angst, verwardheid,
neerslachtige stemming, ernstige
depressie, doorslaapstoornis,
wisselende stemming, paniekaanval,
slaapstoornis, suïcidale gedachten,
suïcidaal gedrag (vooral bij patiënten
met een voorgeschiedenis van
psychische aandoeningen)
duizeligheid, hoofdpijn,
psychomotorische hyperactiviteit
amnesie, carpaaltunnelsyndroom,
cognitieve stoornis,
aandachtsstoornis, duizeligheid bij
houdingsverandering, dysgeusie,
hypersomnie, hypo-esthesie,
lethargie, geheugenstoornis,
migraine, perifere neuropathie,
paresthesie, slaperigheid,
spanningshoofdpijn, tremoren, slaap
van slechte kwaliteit
Visusverslechtering
vertigo
tinnitus
palpitaties, sinusbradycardie,
ventriculaire extrasystoles
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Vaak
Soms
Psychische stoornissen
Vaak
Soms
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Soms
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Soms
Vaak
Soms
Soms
11
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Maag-darmstelselaandoeningen
Soms
Soms
Vaak
Bijwerkingen
Raltegravir (alleen of in combinatie
met andere ART)
opvliegers, hypertensie
dysfonie, epistaxis, neusverstopping
opgezwollen buik, buikpijn, diarree,
winderigheid, misselijkheid, braken,
dyspepsie
gastritis, last van de buik, pijn in de
bovenbuik, gevoeligheid van de buik,
pijn in de anus of het rectum,
obstipatie, droge mond, epigastrisch
ongemak, erosieve duodenitis,
oprispingen, gastro-oesofageale
reflux, gingivitis, glossitis,
odynofagie, acute pancreatitis,
maagzweer, rectale bloeding
hepatitis, hepatische steatose,
alcoholische hepatitis, leverfalen
huiduitslag
acne, alopecia, dermatitis acneïforme,
droge huid, erytheem, ingevallen
gezicht, hyperhidrose, lipoatrofie,
verkregen lipodystrofie,
lipohypertrofie, nachtelijk zweten,
prurigo, pruritus, gegeneraliseerde
pruritus, maculaire uitslag,
maculopapulaire uitslag, uitslag bij
pruritus, huidlaesie, urticaria,
xeroderma, Stevens-Johnson-
syndroom, geneesmiddelgerelateerde
uitslag met eosinofilie en systemische
symptomen (DRESS)
artralgie, artritis, rugpijn, pijn in de
flank, musculoskeletale pijn, myalgie,
nekpijn, osteopenie, pijn in de
extremiteiten, tendinitis,
rabdomyolyse
nierfalen, nefritis, nefrolithiase,
nycturie, niercyste,
nierfunctiestoornis, tubulo-
interstitiële nefritis
erectiestoornis, gynaecomastie,
menopauzale verschijnselen
asthenie, vermoeidheid, pyrexie
pijn op de borst, rillingen, oedeem in
het gezicht, meer vetweefsel, zich
schrikachtig voelen, malaise,
onderkaakgezwel, perifeer oedeem,
pijn
Soms
Lever- en galaandoeningen
Soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Soms
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Soms
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Soms
Vaak
Soms
12
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Onderzoeken
Vaak
Bijwerkingen
Raltegravir (alleen of in combinatie
met andere ART)
verhoogd alanineaminotransferase,
atypische lymfocyten, verhoogd
aspartaatamino-transferase,
verhoogde triglyceriden in het bloed,
verhoogde lipase, verhoogde
pancreas-amylase in het bloed
verlaagde absolute
neutrofielentelling, verhoogde
alkalische fosfatase, verlaagd
bloedalbumine, verhoogde
bloedamylase, verhoogd
bloedbilirubine, verhoogd
bloedcholesterol, verhoogd
bloedcreatinine, verhoogd
bloedglucose, verhoogd BUN,
verhoogde creatinefosfokinase,
nuchter bloedglucose verhoogd,
glucose aanwezig in urine, verhoogd
HDL, internationale genormaliseerde
ratio (INR) verhoogd, verhoogd LDL,
minder trombocyten, positief op rode
bloedcellen in urine, grotere
tailleomtrek, gewichtstoename,
minder witte bloedcellen
onbedoelde overdosis
Soms
Letsels, intoxicaties en
verrichtingscomplicaties
Soms
Omschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Kankers zijn gemeld bij eerder en niet eerder behandelde patiënten die begonnen met raltegravir
samen met andere antiretrovirale middelen. De types en frequenties van specifieke kankervormen
waren de te verwachten vormen en frequenties bij een populatie met ernstige immunodeficiëntie. Het
risico op het ontwikkelen van kanker in deze studies was in de groepen die raltegravir en die de
comparators kregen ongeveer gelijk.
Bij patiënten die met raltegravir werden behandeld werden voor het creatine kinase
laboratoriumafwijkingen graad 2-4 waargenomen. Myopathie en rabdomyolyse zijn gemeld. Bij
patiënten die in het verleden myopathie of rabdomyolyse hebben gehad of een verhoogd risico hebben
op myopathie of rabdomyolyse, zoals patiënten die gelijktijdig middelen krijgen waarvan bekend is
dat ze deze aandoeningen veroorzaken, moet raltegravir met voorzichtigheid worden toegepast (zie
rubriek 4.4).
Gevallen van osteonecrose zijn gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
gevorderde hiv-ziekte of langdurig gebruik van antiretrovirale combinatietherapie (CART). De
frequentie daarvan is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie (CART), kan een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige
opportunistische infecties ontstaan. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-
immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie
rubriek 4.4).
13
Er was minstens één ernstig voorval van elk van de volgende klinische bijwerkingen: genitale herpes,
anemie, immuunreconstitutiesyndroom, depressie, psychische aandoening, zelfmoordpoging, gastritis,
hepatitis, nierfalen, onbedoelde overdosis.
In klinisch onderzoek met eerder behandelde patiënten werd huiduitslag ongeacht causaliteit bij
behandelingen met raltegravir en darunavir vaker gezien dan bij die met raltegravir zonder darunavir
of darunavir zonder raltegravir. Huiduitslag, volgens de onderzoeker gerelateerd aan het
geneesmiddel, kwam ongeveer even vaak voor. De voor blootstelling aangepaste frequenties van
huiduitslag (alle oorzaken) waren resp. 10,9, 4,2 en 3,8 per 100 patiëntjaren (PYR) en voor
geneesmiddelgerelateerde huiduitslag resp. 2,4, 1,1 en 2,3 per 100 PYR. De huiduitslag gezien in
klinische onderzoeken was licht tot matig-ernstig en leidde niet tot stopzetting van de behandeling (zie
rubriek 4.4).
Patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of hepatitis C-virus
In klinische onderzoeken waren er 79 patiënten gelijktijdig geïnfecteerd met hepatitis B, 84 patiënten
gelijktijdig geïnfecteerd met hepatitis C en 8 patiënten gelijktijdig geïnfecteerd met hepatitis B en C,
die behandeld werden met raltegravir in combinatie met andere middelen voor hiv-1. In het algemeen
was het veiligheidsprofiel van raltegravir bij patiënten met een gelijktijdige infectie met het
hepatitis B- en/of hepatitis C-virus gelijk aan dat van patiënten zonder infectie met het hepatitis B-
en/of hepatitis C-virus, hoewel in beide behandelingsgroepen de frequentie van ASAT- en ALAT-
afwijkingen in de subgroep met gelijktijdige infectie met hepatitis B en/of hepatitis C iets hoger was.
Bij 96 weken traden bij eerder behandelde patiënten laboratoriumafwijkingen graad 2 of hoger op die
een verslechteringsgraad t.o.v. baseline vertegenwoordigen van het ASAT, ALAT of totaalbilirubine
bij respectievelijk 29 %, 34 % en 13 % van met raltegravir behandelde gelijktijdig geïnfecteerde
patiënten tegen respectievelijk 11 %, 10 % en 9 % van alle andere met raltegravir behandelde
patiënten. Bij 240 weken traden bij niet eerder behandelde patiënten laboratoriumafwijkingen graad 2
of hoger op die een verslechteringsgraad t.o.v. baseline vertegenwoordigen van het ASAT, ALAT of
totaalbilirubine bij respectievelijk 22 %, 44 % en 17 % van met raltegravir behandelde gelijktijdig
geïnfecteerde patiënten in vergelijking met respectievelijk 13 %, 13 % en 5 % van alle andere met
raltegravir behandelde patiënten.
Pediatrische patiënten
Kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar
Raltegravir is onderzocht bij 126 eerder met antiretrovirale therapie behandelde, met hiv-1
geïnfecteerde kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar, in combinatie met andere antiretrovirale
middelen in IMPAACT P1066 (zie rubrieken 5.1 en 5.2). Van de 126 patiënten kregen 96 de
aanbevolen dosis van raltegravir toegediend.
Bij deze 96 kinderen en adolescenten kwamen frequentie, type en ernst van geneesmiddelgerelateerde
bijwerkingen tot en met week 48 overeen met die waargenomen bij volwassenen.
Bij één patiënt deden zich geneesmiddelgerelateerde klinische bijwerkingen voor van
psychomotorische hyperactiviteit graad 3, abnormaal gedrag en slapeloosheid; bij één patiënt was
sprake van ernstige, geneesmiddelgerelateerde allergische huiduitslag graad 2.
Bij één patiënt was sprake van geneesmiddelgerelateerde laboratoriumafwijkingen, ASAT graad 4 en
ALAT graad 3, die als ernstig werden aangemerkt.
Zuigelingen en peuters vanaf 4 weken tot 2 jaar
Raltegravir is ook onderzocht bij 26 met hiv-1 geïnfecteerde zuigelingen en peuters vanaf 4 weken tot
2 jaar, in combinatie met andere antiretrovirale middelen in IMPAACT P1066 (zie rubrieken 5.1 en
5.2).
14
Bij deze 26 zuigelingen en peuters waren de frequentie, het type, en de ernst van
geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen tot en met week 48 vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij
volwassenen werden waargenomen.
Eén patiënt had een ernstige geneesmiddelgerelateerde allergische huiduitslag van graad 3 die leidde
tot stopzetting van de behandeling.
Aan hiv-1 blootgestelde pasgeborenen
De in IMPAACT P1110 (zie rubriek 5.2) toegelaten kinderen waren geboren na ten minste 37 weken
zwangerschap en hadden een gewicht van ten minste 2 kg. Zestien (16) pasgeborenen kregen 2 doses
Isentress toegediend in de eerste 2 weken van hun leven en 26 pasgeborenen kregen gedurende
6 weken een dagelijkse dosis; allen werden gedurende 24 weken gevolgd. Er waren geen
geneesmiddelgerelateerde klinische bijwerkingen en drie geneesmiddelgerelateerde afwijkende
laboratoriumwaarden (een tijdelijke graad 4 neutropenie bij een proefpersoon die zidovudine
toegediend kreeg om overdracht van moeder op kind (PMTCT) te voorkomen en twee verhoogde
bilirubinewaarden (een graad 1 en een graad 2) die beoordeeld werden als niet-ernstig en waarvoor
geen speciale behandeling nodig was).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met raltegravir.
In geval van een overdosis is het redelijk om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te nemen,
zoals het verwijderen van niet-geabsorbeerd materiaal uit het maag-darmkanaal, gebruik van klinische
controle (waaronder het maken van een elektrocardiogram) en het instellen van een ondersteunende
therapie, indien nodig. Er moet rekening mee worden gehouden dat raltegravir voor klinische
toepassingen toegediend wordt als kaliumzout. De mate waarin raltegravir dialyseerbaar is, is niet
bekend.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, integraseremmers, ATC-
code: J05AJ01.
Werkingsmechanisme
Raltegravir is een integrase remmer
(‘integrase strand transfer inhibitor’
- INSTI) die actief is tegen
het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1). Raltegravir remt de katalytische activiteit van integrase,
een hiv-gecodeerd enzym dat nodig is bij virale replicatie. Remming van de integrase voorkomt de
covalente insertie, of integratie, van het hiv-genoom in het gastheercelgenoom. Hiv-genomen die niet
integreren kunnen de productie van nieuwe infectieuze virale deeltjes niet sturen en zo voorkomt het
remmen van integratie de verbreiding van de virale infectie.
Antivirale activiteit
in vitro
Bij concentraties van 31
20 nM leidde raltegravir tot een remming van 95 % (IC
95
) van de hiv-1-
replicatie (in verhouding tot een onbehandelde kweek geïnfecteerd met een virus) in menselijke
T-lymfoïde celkweken geïnfecteerd met de op de cellijn aangepaste variant van hiv-1, H9IIIB.
15
Bovendien remde raltegravir de virusreplicatie in kweken van mitogeengeactiveerde menselijke
mononucleaire cellen uit perifeer bloed geïnfecteerd met verschillende, primaire klinische isolaten van
hiv-1, waaronder isolaten van 5 niet-B-subtypes en isolaten die resistent waren voor
transcriptaseremmers en proteaseremmers. In een
single-cycle infection assay
remde raltegravir de
infectie van 23 hiv-isolaten die 5 niet-B-subtypes en 5 circulerende recombinante vormen
vertegenwoordigen met IC
50
-waarden tussen 5 en 12 nM.
Resistentie
De meeste virussen die werden geïsoleerd uit patiënten bij wie raltegravir faalde, hadden een hoge
mate van resistentie tegen raltegravir als gevolg van het optreden van twee of meer mutaties in
integrase. De meeste hadden een kenmerkende mutatie op aminozuur 155 (N155 veranderd in H),
aminozuur 148 (Q148 veranderd in H, K of R) of aminozuur 143 (Y143 veranderd in H, C of R),
samen met een of meerdere andere integrasemutaties (zoals L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S,
V151I, G163R, S230R). De kenmerkende mutaties verminderen de virale gevoeligheid voor
raltegravir, en het optreden van andere bijkomende mutaties leidt tot een verdere afname van de
gevoeligheid voor raltegravir. Factoren die de kans op de ontwikkeling van resistentie verminderden,
waren lagere viral load bij baseline en gebruik van andere actieve antiretrovirale middelen. Mutaties
die resistentie tegen raltegravir geven, geven over het algemeen ook resistentie tegen de integrase
strand transfer
remmer elvitegravir. Mutaties op het aminozuur 143 geven grotere resistentie tegen
raltegravir dan tegen elvitegravir en de mutatie E92Q geeft grotere resistentie tegen elvitegravir dan
tegen raltegravir. Virussen die een mutatie bevatten op het aminozuur 148, samen met een of meer
andere resistentiemutaties tegen raltegravir, kunnen ook een klinisch significante resistentie tegen
dolutegravir hebben.
Klinische ervaring
Het bewijs voor de werkzaamheid van raltegravir was gebaseerd op analyses van de 96-weeksdata uit
twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies (BENCHMRK 1 en
BENCHMRK 2, Protocollen 018 en 019) bij eerder met antiretrovirale middelen behandelde, met
hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten, en op de analyse van de 240-weeksdata uit een
gerandomiseerde, dubbelblinde, met werkzame stof gecontroleerde studie (STARTMRK,
Protocol 021) bij niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde, met hiv-1 geïnfecteerde
volwassen patiënten.
Werkzaamheid
Eerder behandelde volwassen patiënten
In BENCHMRK 1 en BENCHMRK 2 (gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde
multicenteronderzoeken) werden de veiligheid en antiretrovirale activiteit van raltegravir 400 mg
tweemaal daags beoordeeld versus placebo in een combinatie met geoptimaliseerde
achtergrondtherapie (OBT) bij met hiv geïnfecteerde patiënten van 16 jaar of ouder met een
vastgestelde resistentie tegen ten minste één geneesmiddel in elk van de drie klassen (NRTI's,
NNRTI's, PI's) van antiretrovirale behandelingen. Vóór de randomisatie werd de OBT door de
onderzoeker geselecteerd op basis van de eerdere behandelgeschiedenis van de patiënt en de
genotypische en fenotypische virale resistentieonderzoeken bij baseline.
De demografische gegevens van patiënten (geslacht, leeftijd en ras) en kenmerken bij baseline voor de
groep met raltegravir 400 mg tweemaal daags en de placebogroep waren vergelijkbaar. Patiënten
hadden eerder een mediaan van 12 antiretrovirale middelen gedurende een mediaan van 10 jaar
gekregen. In de OBT werd een mediaan van 4 ART
s gebruikt.
Resultaten analyses na 48 en 96 weken
Blijvende resultaten (week 48 en week 96) voor patiënten op de aanbevolen dosis raltegravir 400 mg
tweemaal daags uit de gepoolde BENCHMRK 1- en BENCHMRK 2-onderzoeken worden getoond in
tabel 2.
16
Tabel 2
Werkzaamheidsresultaten op week 48 en 96
BENCHMRK 1 en 2 gepoold
Parameter
48 weken
Raltegravir
400 mg
tweemaal
daags + OBT
(N = 462)
Percentage hiv-RNA < 400 kopieën/ml (95 %-BI)
Alle patiënten
Kenmerken bij baseline
Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
100.000 kopieën/ml
CD4-
50 cellen/mm
3
celaantal
>
50 en ≤
200 cellen/mm
3
> 200 cellen/mm
Sensitiviteitsscore (GSS)
0
1
2 en hoger
§
3
96 weken
Raltegravir
400 mg
tweemaal
daags + OBT
(N = 462)
Placebo +
OBT
(N = 237)
Placebo +
OBT
(N = 237)
72 (68, 76)
37 (31, 44)
62 (57, 66)
28 (23, 34)
62 (53, 69)
82 (77, 86)
61 (53, 69)
80 (73, 85)
83 (76, 89)
52 (42, 61)
81 (75, 87)
84 (77, 89)
17 (9, 27)
49 (41, 58)
21 (13, 32)
44 (33, 55)
51 (39, 63)
8 (3, 17)
40 (30, 51)
65 (52, 76)
53 (45, 61)
74 (69, 79)
51 (42, 60)
70 (62, 77)
78 (70, 85)
46 (36, 56)
76 (69, 83)
71 (63, 78)
15 (8, 25)
39 (31, 47)
14 (7, 24)
36 (25, 48)
42 (30, 55)
5 (1, 13)
31 (22, 42)
56 (43, 69)
Percentage hiv-RNA < 50 kopieën/ml (95 %-BI)
Alle patiënten
Kenmerken bij baseline
Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
100.000 kopieën/ml
50 cellen/mm
3
CD4-
celaantal
>
50 en ≤
200 cellen/mm
3
> 200 cellen/mm
3
Sensitiviteitsscore (GSS)
§
0
1
2 en hoger
62 (57, 67)
33 (27, 39)
57 (52, 62)
26 (21, 32)
48 (40, 56)
73 (68, 78)
50 (41, 58)
67 (59, 74)
76 (68, 83)
45 (35, 54)
67 (59, 74)
75 (68, 82)
16 (8, 26)
43 (35, 52)
20 (12, 31)
39 (28, 50)
44 (32, 56)
3 (0, 11)
37 (27, 48)
59 (46, 71)
47 (39, 55)
70 (64, 75)
50 (41, 58)
65 (57, 72)
71 (62, 78)
41 (32, 51)
72 (64, 79)
65 (56, 72)
13 (7, 23)
36 (28, 45)
13 (6, 22)
32 (22, 44)
41 (29, 53)
5 (1, 13)
28 (19, 39)
53 (40, 66)
Gemiddelde verandering
CD4-celaantal (95 %-BI), cellen/mm
3
Alle patiënten
Kenmerken bij baseline
Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
100.000 kopieën/ml
50 cellen/mm
3
CD4-
celaantal
>
50 en ≤
200 cellen/mm
3
> 200 cellen/mm
Sensitiviteitsscore (GSS)
§
0
1
2 en hoger
3
109 (98, 121)
45 (32, 57)
123 (110, 137)
49 (35, 63)
126 (107, 144)
100 (86, 115)
121 (100, 142)
104 (88, 119)
104 (80, 129)
81 (55, 106)
113 (96, 130)
125 (105, 144)
36 (17, 55)
49 (33, 65)
33 (18, 48)
47 (28, 66)
54 (24, 84)
11 (4, 26)
44 (24, 63)
76 (48, 103)
140 (115, 165)
114 (98, 131)
130 (104, 156)
123 (103, 144)
117 (90, 143)
97 (70, 124)
132 (111, 154)
134 (108, 159)
40 (16, 65)
53 (36, 70)
42 (17, 67)
56 (34, 79)
48 (23, 73)
15 (-0, 31)
45 (24, 66)
90 (57, 123)
Bij patiënten die voortijdig stoppen (non-completers) wordt de rest van de behandeling geïmputeerd als gefaald. Aantal (%)
patiënten met respons en daarmee gepaard gaand 95 %-betrouwbaarheidsinterval (BI) worden vermeld.
Voor analyse op prognostische factoren werd virologisch falen getransporteerd voor percentage < 400 en 50 kopieën/ml. Voor
gemiddelde CD4-veranderingen werd baseline-carry-forward gebruikt voor virologisch falen.
De Genotypische Sensitiviteitsscore (GSS) werd gedefinieerd als het totale aan
tal orale ART’s in OBT waarvoor het virale isolaat
van een patiënt genotypische sensitiviteit vertoonde op basis van genotypische resistentiebepalingen. Gebruik van enfuvirtide in
OBT bij en fuvirtide-naïeve patiënten werd geteld als één actief geneesmiddel in OBT. Het gebruik van darunavir in OBT bij
darunavir-naïeve patiënten werd eveneens geteld als één actief geneesmiddel in de OBT.
§
Raltegravir bereikte bij 61,7 % van de patiënten op week 16, bij 62,1 % op week 48 en bij 57,0 % op
17
week 96, een virologische respons (uitgaande van Non-completer=Failure) van hiv-RNA
< 50 kopieën/ml. Sommige patiënten kregen tussen week 16 en week 96 een virale rebound. Factoren
in samenhang met falende behandelingen zijn hoge virale belasting bij baseline en OBT met niet
minstens één krachtig werkzaam middel.
Switch naar raltegravir
De SWITCHMRK 1 & 2-studies (Protocollen 032 & 033) beoordeelden met hiv geïnfecteerde
patiënten die suppressieve (hiv-RNA bij screening < 50 kopieën/ml; stabiele behandeling
> 3 maanden) therapie kregen met lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 tabletten tweemaal per dag
plus minstens 2 nucleoside-reverse-transcriptaseremmers en randomiseerde deze 1:1 naar voortzetting
van lopinavir (+) ritonavir 2 tabletten tweemaal per dag (n = 174 resp. n = 178) of omzetting van
lopinavir (+) ritonavir naar raltegravir 400 mg tweemaal per dag (n = 174 resp. n = 176). Patiënten met
een voorgeschiedenis van virologisch falen werden niet uitgesloten en er was geen beperking wat
betreft het aantal eerdere antiretrovirale behandelingen.
Deze studies werden na de primaire werkzaamheidsanalyse op week 24 gestopt omdat ze geen non-
inferioriteit van raltegravir vs. lopinavir (+) ritonavir konden aantonen. In beide studies bleef op
week 24 de onderdrukking van hiv-RNA tot < 50 kopieën/ml behouden bij 84,4 % in de
raltegravirgroep versus 90,6 % in de lopinavir (+) ritonavirgroep, (Non-completers = Failure). Zie
rubriek 4.4 met betrekking tot de noodzaak om raltegravir met twee andere actieve geneesmiddelen
toe te dienen.
Niet eerder behandelde volwassen patiënten
STARTMRK (gerandomiseerd, dubbelblind, met werkzame stof gecontroleerd multicenteronderzoek)
beoordeelde de veiligheid en antiretrovirale activiteit van raltegravir 400 mg tweemaal per dag vs.
efavirenz 600 mg voor het slapengaan, in een combinatie met emtricitabine (+)
tenofovirdisoproxilfumaraat, bij niet eerder behandelde, met hiv geïnfecteerde patiënten met hiv
RNA > 5000 kopieën/ml. De randomisatie werd gestratificeerd op hiv-RNA bij screening
(≤
50.000 kopieën/ml; en > 50.000 kopieën/ml) en op hepatitis B- of -C-status (positief of negatief).
De demografische (geslacht, leeftijd en etnische afkomst) en baselinekenmerken van de patiënten
waren voor de groep die raltegravir 400 mg tweemaal per dag kreeg vergelijkbaar met de groep die
efavirenz 600 mg voor het slapengaan kreeg.
Resultaten van analyses na 48 en 240 weken
Ten aanzien van het primaire werkzaamheidseindpunt was het deel van de patiënten die hiv-RNA
< 50 kopieën/ml op week 48 bereikten in de groep die raltegravir kreeg 241/280 (86,1 %) en 230/281
(81,9 %) in de groep die efavirenz kreeg. Het behandelingsverschil (raltegravir
efavirenz) was 4,2 %
met een 95 %-BI van (-1,9, 10,3), waarmee werd aangetoond dat raltegravir niet inferieur is aan
efavirenz (p-waarde voor non-inferioriteit < 0,001). Op week 240 was het behandelingsverschil
(raltegravir
efavirenz) 9,5 % met een 95 %-BI van (1,7, 17,3). De resultaten van week 48 en
week 240 voor patiënten op de aanbevolen dosis raltegravir 400 mg tweemaal per dag in STARTMRK
staan in tabel 3.
18
Tabel 3
Werkzaamheidsresultaten op week 48 en 240
STARTMRK Studie
Parameter
48 weken
Raltegravir
400 mg tweemaal
daags
(N = 281)
Percentage hiv-RNA
< 50 kopieën/ml (95 %-BI)
Alle patiënten
Kenmerken bij baseline
Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/m
l
100.000 kopieën/m
l
CD4-
50 cellen/mm
3
celtelaantal
> 50 en
200 cellen/mm
3
> 200 cellen/mm
3
Viraal
subtype
Clade B
Non-Clade B
240 weken
Efavirenz
600 mg
Raltegravir
400 mg
tweemaal daags
(N = 281)
Efavirenz
600 mg
voor het
slapengaan
(N = 282)
voor het
slapengaan
(N = 282)
86 (81, 90)
82 (77, 86)
71 (65, 76)
61 (55, 67)
91 (85, 95)
93 (86, 97)
84 (64, 95)
89 (81, 95)
94 (89, 98)
90 (85, 94)
96 (87, 100)
89 (83, 94)
89 (82, 94)
86 (67, 96)
86 (77, 92)
92 (87, 96)
89 (83, 93)
91 (78, 97)
70 (62, 77)
72 (64, 80)
58 (37, 77)
67 (57, 76)
76 (68, 82)
71 (65, 77)
68 (54, 79)
65 (56, 72)
58 (49, 66)
77 (58, 90)
60 (50, 69)
60 (51, 68)
59 (52, 65)
70 (54, 82)
Gemiddelde verandering CD4-celaantal (95 %-BI), cellen/mm
3
Alle patiënten
189 (174, 204)
163 (148, 178)
374 (345, 403)
312 (284,
339)
Kenmerken bij baseline
Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/m
l
196 (174, 219)
192 (169, 214)
392 (350, 435)
329 (293,
364)
294 (251,
337)
314 (242,
386)
306 (264,
348)
316 (272,
359)
303 (272,
333)
329 (260,
398)
100.000 kopieën/m
l
CD4-
celtelaantal
180 (160, 200)
134 (115, 153)
350 (312, 388)
50 cellen/mm
3
> 50 en
200 cellen/mm
3
> 200 cellen/mm
3
170 (122, 218)
193 (169, 217)
190 (168, 212)
152 (123, 180)
175 (151, 198)
157 (134, 181)
304 (209, 399)
413 (360, 465)
358 (321, 395)
Viraal
subtype
Clade B
187 (170, 204)
164 (147, 181)
380 (346, 414)
Non-Clade B
189 (153, 225)
156 (121, 190)
332 (275, 388)
Bij patiënten die voortijdig stoppen (non-completers) wordt de rest van de behandeling geïmputeerd als gefaald. Aantal (%) patiënten
met respons en daarmee gepaard gaand 95 %-betrouwbaarheidsinterval (BI) worden vermeld.
Voor analyse op prognostische factoren werd virologisch falen getransporteerd voor percentage < 50 en 400 kopieën/ml. Voor
gemiddelde CD4-veranderingen werd baseline-carry-forward gebruikt voor virologisch falen.
NB: Analyse gebaseerd op alle beschikbare gegevens.
Raltegravir en efavirenz werden toegediend met toegediend met emtricitabine (+) tenofovirdisoproxilfumaraat.
19
Pediatrische patiënten
Kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar
IMPAACT P1066 is een open-label, multicenter fase I/II-onderzoek voor beoordeling van het
farmacokinetische profiel, de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van raltegravir bij hiv-
geïnfecteerde kinderen. In dit onderzoek werden 126 eerder behandelde kinderen en adolescenten van
2 tot 18 jaar opgenomen. De patiënten werden gestratificeerd naar leeftijd, waarbij eerst adolescenten
in het onderzoek werden opgenomen gevolgd door successief jongere kinderen. De patiënten kregen
de 400 mg tablet (6 tot 18 jaar) of de kauwtablet (2 tot onder 12 jaar) toegediend. Raltegravir werd
toegediend met een geoptimaliseerde achtergrondbehandeling.
De initiële
dose-
finding’
-fase omvatte een uitgebreide farmacokinetische evaluatie. Er werd een dosis
geselecteerd waarmee een plasmablootstelling aan raltegravir en dalconcentraties werden bereikt die
overeenkwamen met die waargenomen bij volwassenen, en waarbij sprake was van een aanvaardbare
veiligheid op korte termijn. Na dosisselectie werden er extra patiënten in het onderzoek opgenomen
voor beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid op lange termijn. Van de
126 patiënten kregen 96 de aanbevolen dosis van raltegravir toegediend (zie rubriek 4.2).
Tabel 4
Kenmerken bij baseline en werkzaamheidsresultaten op week 24 en 48 afkomstig van
IMPAACT P1066 (2 tot 18 jaar)
Populatie met definitieve dosis
N = 96
13 [2
18]
49 %
34 %
59 %
Parameter
Demografische gegevens
Leeftijd
(jaar), mediaan [spreiding]
Mannelijk geslacht
Ras
Blank
Zwart
Kenmerken bij baseline
Plasma hiv-1-RNA
(log
10
kopieën/ml), gemiddelde
[spreiding]
CD4-celaantal
(cellen/mm
3
), mediaan [spreiding]
CD4-percentage,
mediaan [spreiding]
Hiv-1-RNA > 100.000 kopieën/ml
CDC hiv-categorie B of C
Eerder gebruikte ART per klasse
NNRTI
PI
Respons
Bereikte
1 log
10
hiv-RNA-daling t.o.v. baseline of
< 400 kopieën/ml
Bereikte hiv-RNA < 50 kopieën/ml
Gemiddelde toename CD4-celaantal (%) t.o.v. baseline
4,3 [2,7 - 6]
481 [0
2361]
23,3 % [0
44]
8%
59 %
78 %
83 %
week 24
72 %
54 %
119 cellen/mm
(3,8 %)
3
week 48
79 %
57 %
156 cellen/mm
3
(4,6 %)
Zuigelingen en peuters vanaf 4 weken tot 2 jaar
In IMPAACT P1066 werden ook met hiv geïnfecteerde zuigelingen en peuters vanaf 4 weken tot
2 jaar opgenomen die eerder antiretrovirale behandeling hadden gekregen, hetzij als profylaxe ter
preventie van overdracht van moeder op kind (prevention
of mother to child transmission,
PMTCT)
en/of als een gecombineerde antiretrovirale behandeling voor hiv-infectie. Raltegravir werd
toegediend als granulaat voor orale suspensie met of zonder voedsel in combinatie met een
geoptimaliseerd achtergrondregime dat bij tweederde van de patiënten lopinavir plus ritonavir
omvatte.
20
Tabel 5
Kenmerken bij baseline en werkzaamheidsresultaten op week 24 en 48 afkomstig van
IMPAACT P1066(4 weken tot onder 2 jaar)
Parameter
Demografische gegevens
Leeftijd
(weken), mediaan [spreiding]
Mannelijk geslacht
Ras
Blank
Zwart
Kenmerken bij baseline
Plasma hiv-1 RNA
(log
10
kopieën/ml), gemiddelde
[spreiding]
CD4-celaantal
(cellen/mm
3
), mediaan [spreiding]
CD4 percentage,
mediaan [spreiding]
Hiv-1 RNA > 100.000 kopieën/ml
CDC hiv-categorie B of C
Eerder gebruikte ART per klasse
NNRTI
NRTI
PI
Respons
Bereikte
1 log
10
hiv-RNA-daling t.o.v. baseline of
< 400 kopieën/ml
Bereikte hiv-RNA < 50 kopieën/ml
Gemiddelde toename CD4-celaantallen (%) t.o.v.
baseline
N = 26
28 [4 - 100]
65 %
8%
85 %
5,7 [3,1 - 7]
1400 [131 - 3648]
18,6 % [3,3 - 39,3]
69 %
23 %
73 %
46 %
19 %
week 24
91 %
43 %
500 cellen/mm
(7,5 %)
3
week 48
85 %
53 %
492 cellen/mm
3
(7,8 %)
Virologisch falen
Non-responder
Rebounder
Aantal met beschikbaar genotype
*
*
week 24
0
0
0
week 48
0
4
2
Eén patiënt had een mutatie op positie 155.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Zoals aangetoond bij gezonde vrijwilligers die op de nuchtere maag eenmalige orale doses raltegravir
toegediend kregen wordt raltegravir snel geabsorbeerd met een t
max
van ongeveer 3 uur na toediening.
De AUC en C
max
van raltegravir nemen dosisproportioneel toe binnen het dosisbereik van 100 mg tot
1600 mg. De C
12u
van raltegravir neemt dosisproportioneel toe binnen het dosisbereik van 100 mg tot
800 mg en neemt iets minder dan dosisproportioneel toe binnen het dosisbereik van 100 mg tot
1600 mg. Bij patiënten is geen dosisproportionaliteit vastgesteld.
Met een tweemaal daagse toediening wordt de farmacokinetische steady-state snel bereikt, binnen
ongeveer de eerste 2 dagen na toediening. Er is weinig tot geen cumulatie in de AUC en C
max
; er zijn
aanwijzingen voor enige cumulatie in de C
12u
. De absolute biologische beschikbaarheid van raltegravir
is niet vastgesteld.
Raltegravir kan met of zonder voedsel worden toegediend. In de belangrijkste onderzoeken naar
veiligheid en werkzaamheid bij hiv-positieve patiënten werd raltegravir met of zonder voedsel
toegediend. Toediening van meermalige doses raltegravir na een maaltijd met matige hoeveelheid vet
beïnvloedde de AUC van raltegravir niet in klinisch relevante mate, met een toename van 13 % ten
opzichte van toediening op de nuchtere maag. De C
12u
van raltegravir was na een maaltijd met matige
hoeveelheid vet in vergelijking met nuchter 66 % hoger en de C
max
was 5 % hoger. Toediening van
raltegravir na een vetrijke maaltijd verhoogde de AUC en C
max
met ongeveer een factor 2 en
verhoogde de C
12u
met een factor 4,1. Toediening van raltegravir na een vetarme maaltijd verlaagde de
21
AUC en C
max
met respectievelijk 46 % en 52 %; de C
12u
bleef in essentie ongewijzigd. Voedsel lijkt de
farmacokinetische variabiliteit te verhogen t.o.v. toediening op de nuchtere maag.
In het algemeen werd er in de farmacokinetiek van raltegravir aanzienlijke variabiliteit waargenomen.
Voor de waargenomen C
12u
in BENCHMRK 1 en 2 was de variatiecoëfficiënt (VC) voor de
variabiliteit tussen proefpersonen 212 % en de VC voor variabiliteit binnen proefpersonen 122 %.
Oorzaken van variabiliteit kunnen terug te vinden zijn in verschillen in gelijktijdige toediening met
voedsel of gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen.
Distributie
Raltegravir wordt voor ongeveer 83 % gebonden aan het menselijke plasma-eiwit in het
concentratiebereik van 2 tot 10
μM.
Raltegravir passeerde gemakkelijk de placenta bij ratten, maar drong nauwelijks door in de hersenen.
In twee onderzoeken bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten die tweemaal daags 400 mg raltegravir kregen,
kon raltegravir snel worden gemeten in het hersenvocht. In de eerste studie (n = 18) was de mediane
concentratie in hersenvocht 5,8 % (bereik 1 - 53,5 %) van de overeenkomstige plasmaconcentratie. In
de tweede studie (n = 16) was de mediane concentratie in hersenvocht 3 % (bereik 1 - 61 %) van de
overeenkomstige plasmaconcentratie. Deze mediane proporties zijn ongeveer 3 tot 6 maal lager dan de
vrije fractie raltegravir in plasma.
Biotransformatie en uitscheiding
De schijnbare terminale halfwaardetijd van raltegravir is ongeveer 9 uur, met een kortere
α
-fase-
halfwaardetijd (~1 uur), wat een groot deel van de AUC vertegenwoordigt. Na toediening van een
orale dosis radioactief gemerkt raltegravir werd respectievelijk ongeveer 51 en 32 % van de dosis
uitgescheiden in de feces en de urine. In feces was alleen raltegravir aanwezig, het meeste hiervan is
waarschijnlijk gevormd door hydrolyse van met de gal uitgescheiden raltegravirglucuronide, zoals
waargenomen in preklinisch dieronderzoek. In de urine werden twee componenten, namelijk
raltegravir en raltegravirglucuronide, aangetroffen en deze vertegenwoordigden respectievelijk
ongeveer 9 en 23 % van de dosis. De belangrijkste circulerende entiteit was raltegravir en
vertegenwoordigde ongeveer 70 % van de totale radioactiviteit; de overige radioactiviteit in het
plasma was raltegravirglucuronide. Onderzoeken waarbij gebruik werd gemaakt van iso-
enzymselectieve chemische remmers en UDP-glucurono
syltransferases (UGT’s) met expressie van
cDNA tonen aan dat UGT1A1 het belangrijkste enzym is dat verantwoordelijk is voor de vorming van
raltegravirglucuronide. De gegevens duiden er dus op dat het belangrijkste klaringsmechanisme van
raltegravir bij de mens door UGT1A1-gemedieerde glucuronidatie is.
UGT1A1-polymorfisme
In een vergelijking tussen 30 proefpersonen met *28/*28-genotype en 27 proefpersonen met het wild-
type genotype was de geometrisch gemiddelde ratio (90 %-BI) van de AUC 1,41 (0,96; 2,09) en de
geometrisch gemiddelde ratio van de C
12u
was 1,91 (1,43; 2,55). Dosisaanpassing wordt niet nodig
geacht bij personen met door genetisch polymorfisme verminderde UGT1A1-activiteit.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
Uit een vergelijkend onderzoek tussen de toedieningsvormen bij gezonde volwassen vrijwilligers is
gebleken dat de kauwtablet en het granulaat voor orale suspensie een hogere orale biologische
beschikbaarheid hebben dan de 400 mg tablet. In dit onderzoek resulteerde de toediening van de
kauwtablet met een vetrijke maaltijd in een gemiddelde afname in de AUC van 6 %, in een afname in
de C
max
van 62 % en in een toename van 188 % in de C
12u
in vergelijking met de toediening bij vasten.
Toediening van de kauwtablet met een vetrijke maaltijd heeft geen klinisch relevante invloed op de
farmacokinetiek van raltegravir en de kauwtablet kan met of zonder voedsel worden toegediend. Het
effect van voedsel op de toedieningsvorm met het granulaat voor orale suspensie, werd niet
onderzocht.
22
Tabel 6 geeft de farmacokinetische parameters weer van de 400 mg tablet, de kauwtablet, en het
granulaat voor orale suspensie, op basis van lichaamsgewicht.
Tabel 6: Farmacokinetische parameters van raltegravir in IMPAACT P1066 na toediening van
de in rubriek 4.2 genoemde doses (pasgeborenen uitgezonderd)
Geometrisch
gemiddelde
(%CV
)
AUC
0-12u
(
μM●
uur)
14,1
(121 %)
Lichaamsgewicht Toedieningsvorm
Dosis
N*
Geometrisch
gemiddelde
(%CV
)
C
12u
(nM)
233 (157
%)
25 kg
Filmomhulde
tablet
400 mg tweemaal daags 18
Op gewicht gebaseerde
dosering, zie
doseringstabellen voor
de kauwtablet
Op gewicht gebaseerde
dosering, zie
doseringstabellen voor
de kauwtablet
25 kg
11 tot minder dan
25 kg
Kauwtablet
9
22,1 (36
%)
113 (80
%)
Kauwtablet
13
18,6 (68
%)
82 (123
%)
3 tot minder dan
20 kg
Orale suspensie
Op gewicht gebaseerde
dosering, zie
doseringstabellen voor
het granulaat voor orale
suspensie
19
24,5 (43
%)
113 (69
%)
*Aantal patiënten met sterke farmacokinetische (PK) resultaten bij de definitieve aanbevolen dosis.
Geometrische variatiecoëfficiënt.
Ouderen
Er was in het onderzochte leeftijdsbereik (19 tot 84 jaar, met maar enkele personen ouder dan 65 jaar)
geen klinisch relevant effect van leeftijd op de farmacokinetiek van raltegravir bij gezonde
proefpersonen en patiënten met hiv-1-infectie.
Geslacht, ras en BMI
Bij volwassenen was geen sprake van klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen door
geslacht, ras of Body Mass Index (BMI).
Verminderde nierfunctie
Renale klaring van onveranderd geneesmiddel is een minder belangrijke eliminatieroute. Bij
volwassenen was geen sprake van klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen tussen patiënten
met ernstige nierinsufficiëntie en gezonde proefpersonen (zie rubriek 4.2). Omdat de mate waarin
raltegravir kan worden gedialyseerd niet bekend is, moet toediening voor een dialysesessie worden
vermeden.
Verminderde leverfunctie
Raltegravir wordt in de lever primair uitgescheiden door glucuronidering. Bij volwassenen was geen
sprake van klinisch significante farmacokinetische verschillen tussen patiënten met matige
leverinsufficiëntie en gezonde proefpersonen. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de
farmacokinetiek van raltegravir is niet onderzocht (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische toxicologische onderzoeken, waaronder conventioneel onderzoek op het gebied van
veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, toxische effecten op de
ontwikkeling en juveniele toxiciteit zijn verricht met raltegravir bij muizen, ratten, honden en
konijnen. Effecten bij blootstelling die voldoende hoger is dan die bij klinische toepassingen wijzen
niet op bijzondere gevaren voor de mens.
23
Mutageniteit
Er werden geen aanwijzingen gezien van mutageniteit of genotoxiciteit bij
in-vitro
microbiële
mutagenesetests (Ames-test),
in-vitro
alkalische-elutietests voor DNA-afbraak en
in-vitro
en
in-vivo
chromosoom-aberratiestudies.
Carcinogeniteit
Raltegravir had in een carcinogeniteitstudie bij muizen geen carcinogeen potentieel. Bij de hoogste
doseringen, 400 mg/kg/dag bij wijfjes en 250 mg/kg/dag bij mannetjes, was de systemische
blootstelling vergelijkbaar met die bij de klinische dosis van 400 mg tweemaal daags. Bij ratten
werden bij 300 en 600 mg/kg/dag bij de wijfjes en bij 300 mg/kg/dag bij de mannetjes tumoren
(plaveiselcelcarcinoom) van de neus/nasofarynx vastgesteld. Deze neoplasmata kunnen het gevolg zijn
van plaatselijke afzetting en/of aspiratie van geneesmiddel op de mucosa van de neus/nasofarynx
tijdens toediening via maagsonde en daaropvolgende chronische irritatie en ontsteking; waarschijnlijk
is de betekenis voor het voorgenomen klinische gebruik beperkt. Bij de NOAEL was de systemische
blootstelling vergelijkbaar met die bij de klinische dosis van 400 mg tweemaal daags. Standaard
genotoxiciteitonderzoeken naar mutageniteit en clastogeniteit waren negatief.
Ontwikkelingstoxiciteit
In onderzoek naar toxische effecten op de ontwikkeling van ratten en konijnen was raltegravir niet
teratogeen. Een lichte toename van de frequentie van een hoger dan normaal aantal ribben, een variant
van het normale ontwikkelingsproces, werd waargenomen bij foetussen van drachtige ratten die zijn
blootgesteld aan raltegravir van ongeveer 4,4 keer de menselijke blootstelling bij de aanbevolen dosis
voor de mens op basis van de AUC
0-24u
. Er werden geen effecten op de ontwikkeling waargenomen bij
3,4 keer de menselijke blootstelling bij de aanbevolen dosis voor de mens. Soortgelijke bevindingen
waren er niet bij konijnen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
- Microkristallijne cellulose
- Lactosemonohydraat
- Watervrij dibasisch calciumfosfaat
- Hypromellose 2208
- Poloxameer 407
- Natriumstearylfumaraat
- Magnesiumstearaat
Filmlaag
- Polyvinylalcohol
- Titaandioxide
- Polyethyleenglycol 3350
- Talk
- Rood ijzeroxide
- Zwart ijzeroxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
24
6.3
Houdbaarheid
30 maanden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Houd de fles zorgvuldig gesloten met
het droogmiddel om te beschermen tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Fles van hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) met een moeilijk door kinderen te openen sluiting van
polypropyleen, inductie-verzegeling en silicagel als droogmiddel.
Er zijn twee verpakkingsgrootten beschikbaar: 1 fles van 60 tabletten en een grootverpakking met
180 (3 flessen van 60) tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/436/001
EU/1/07/436/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 december 2007
Datum van laatste verlenging: 14 mei 2014
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
25
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 600 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg raltegravir (als kalium).
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke 600 mg tablet bevat 5,72 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Gele, ovale tablet, afmetingen 19,1 mm x 9,7 mm x 6,1 mm, met het MSD-
logo
en glad aan de andere kant.
en ‘242’ aan een kant
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
ISENTRESS 600 mg filmomhulde tablet is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale
geneesmiddelen voor de behandeling van humaanimmunodeficiëntievirus (hiv-1)-infectie bij
volwassenen en pediatrische patiënten die tenminste 40 kg wegen (zie rubriek 4.2, 4.4, 5.1 en 5.2).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart door een arts die ervaren is in de behandeling van hiv-
infecties.
Dosering
ISENTRESS moet worden gebruikt in combinatie met andere actieve antiretrovirale therapieën
(ART’s) (zie rubriek
4.4 en 5.1).
Volwassenen en pediatrische patiënten
Voor volwassenen en pediatrische patiënten (die ten minste 40 kg wegen) is de aanbevolen dosering
1200 mg (twee 600 mg-tabletten) eenmaal per dag voor de behandeling bij niet eerder behandelde
patiënten of patiënten bij wie na de aanvangsbehandeling met 400 mg ISENTRESS tweemaal daags
virologisch onderdrukt zijn.
Andere beschikbare toedieningsvormen en sterktes:
ISENTRESS is ook beschikbaar als een 400 mg tablet voor tweemaal daagse toediening bij
volwassenen of kinderen en adolescenten die ten minste 25 kg wegen. De 400 mg tablet mag niet
gebruikt worden voor toediening van de 1200 mg dosis eenmaal daags. Raadpleeg de Samenvatting
van productkenmerken (SmPC) van de 400 mg sterkte.
ISENTRESS is ook beschikbaar als kauwtablet en als granulaat voor een orale suspensie. Raadpleeg
de productinformatie (SmPC’s) van de kauwtablet en het granulaat voor orale suspensie voor
aanvullende doseringsinformatie.
26
De veiligheid en werkzaamheid van raltegravir bij prematuren (< 37 weken draagtijd) en
pasgeborenen met een laag geboortegewicht (< 2000 g) zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens
beschikbaar bij deze populatie en er kunnen geen aanbevelingen voor dosering worden gemaakt.
De maximale dosering van de kauwtablet is 300 mg tweemaal per dag. Omdat de toedieningsvormen
verschillende farmacokinetische profielen hebben, mogen noch de kauwtabletten noch het granulaat
voor orale suspensie worden vervangen door de tablet van 400 mg of van 600 mg (zie rubriek 5.2). De
kauwtabletten en het granulaat voor orale suspensie zijn niet onderzocht bij met hiv geïnfecteerde
adolescenten (12 tot 18 jaar) of volwassenen.
Ouderen
Er is beperkte informatie over het gebruik van raltegravir bij ouderen (zie rubriek 5.2). Daarom moet
ISENTRESS in deze populatie met voorzichtigheid worden toegepast.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie hoeft de dosis niet te worden aangepast (zie
rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. De
veiligheid en werkzaamheid van raltegravir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
onderliggende leveraandoeningen. Daarom moet ISENTRESS bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
ISENTRESS 600 mg filmomhulde tabletten mogen niet gebruikt worden bij kinderen die minder dan
40 kg wegen.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
ISENTRESS 600 mg tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen als een eenmaal
daagse dosis van 1200 mg.
De tabletten mogen niet worden gekauwd, fijngemaakt of gedeeld vanwege verwachte veranderingen
in het farmacokinetisch profiel.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Patiënten moeten erop worden gewezen dat de huidige antiretrovirale behandeling hiv niet geneest en
dat het niet bewezen is dat het de overdracht van hiv aan anderen via bloedcontact voorkomt. Hoewel
bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico op seksuele
overdracht substantieel vermindert, kan een overgebleven risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
Raltegravir heeft een relatief lage genetische barrière voor resistentie. Daarom moet raltegravir waar
mogelijk gecombineerd worden met twee andere actieve ART’s om de kans op virologisch falen en
het optreden van resistentie te beperken (zie rubriek 5.1).
Bij niet eerder behandelde patiënten zijn de klinische gegevens over gebruik van raltegravir beperkt tot
gebruik in combinatie met twee nucleoside-reverse-
transcriptaseremmers (NRTI’s) (emtricitabine en
tenofovirdisoproxilfumaraat).
27
Depressie
Depressie, waaronder suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag, is gemeld, in het bijzonder bij patiënten
met een voorgeschiedenis van depressie of psychische stoornissen. Voorzichtigheid moet worden
betracht bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychische stoornissen.
Verminderde leverfunctie
De veiligheid en werkzaamheid van raltegravir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
onderliggende leveraandoeningen. Daarom moet raltegravir bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met een al eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische hepatitis hebben
tijdens antiretrovirale combinatietherapie een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen en
moeten volgens de standaardpraktijk worden gecontroleerd. Als er bij zulke patiënten aanwijzingen
zijn voor verergering van de leveraandoening moet onderbreking of stopzetting van de behandeling
worden overwogen.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale
combinatietherapie hebben een grotere kans op ernstige en mogelijk fatale leverbijwerkingen.
Osteonecrose
Hoewel de etiologie multifactorieel wordt geacht (waaronder gebruik van corticosteroïden of alcohol,
ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index) zijn gevallen van osteonecrose met name
gemeld bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte en/of langdurig gebruik van antiretrovirale
combinatietherapie. Patiënten moet geadviseerd worden om een arts te raadplegen als ze last van pijn
of stijfheid in de gewrichten krijgen of moeilijker gaan bewegen.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie op het moment dat met een
antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt begonnen, kan een ontstekingsreactie op
asymptomatische of overgebleven opportunistische pathogenen ontstaan die ernstige klinische
aandoeningen of verergering van de symptomen kan veroorzaken. Dergelijke reacties worden
gewoonlijk waargenomen binnen de eerste weken of maanden na aanvang van CART. Relevante
voorbeelden zijn cytomegalovirusretinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en
longontsteking veroorzaakt door
Pneumocystis jiroveci
(voorheen
Pneumocystis carinii
genoemd).
Eventuele ontstekingsverschijnselen dienen te worden beoordeeld en zo nodig behandeld.
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd
dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van
de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden.
Atazanavir
Gelijktijdige toediening van raltegravir 1200 mg eenmaal daags met atazanavir resulteerde in
verhoogde plasmaconcentraties van raltegravir. Gelijktijdige toediening wordt daarom niet aanbevolen
(zie rubriek 4.5).
Tipranavir/ritonavir
Gelijktijdige toediening van raltegravir 1200 mg eenmaal daags met tipranavir/ritonavir kan resulteren
in verlaagde dalplasmaconcentraties van raltegravir. Gelijktijdige toediening wordt daarom niet
aanbevolen (zie rubriek 4.5).
28
Antacida
Gelijktijdige toediening van raltegravir 1200 mg eenmaal daags met calciumcarbonaat- en aluminium-
en magnesiumbevattende antacida resulteerde in verlaagde plasmaconcentraties van raltegravir.
Gelijktijdige toediening wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Krachtige inductoren van geneesmiddelmetaboliserende enzymen
Krachtige inductoren van geneesmiddelmetaboliserende enzymen (bijv. rifampicine) zijn niet
bestudeerd met raltegravir 1200 mg eenmaal daags, maar zouden kunnen resulteren in verlaagde
dalplasmaconcentraties van raltegravir. Daarom wordt gelijktijdige toediening met raltegravir
1200 mg eenmaal daags niet aanbevolen.
Myopathie en rabdomyolyse
Myopathie en rabdomyolyse zijn gemeld. Gebruik met voorzichtigheid bij patiënten die in het
verleden myopathie of rabdomyolyse hebben gehad of anderszins gepredisponeerd zijn; denk daarbij
ook aan gebruik van andere geneesmiddelen die met deze aandoeningen in verband zijn gebracht (zie
rubriek 4.8).
Ernstige huid- en overgevoeligheidsreacties
Er zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende, en fatale huidreacties gemeld bij patiënten die raltegravir
gebruikten, in de meeste gevallen samen met andere geneesmiddelen die met deze reacties in verband
worden gebracht. Dit betreft onder meer gevallen van Stevens-Johnson-syndroom en toxische
epidermale necrolyse. Er zijn ook overgevoeligheidsreacties gemeld; deze werden gekenmerkt door
huiduitslag, constitutionele bevindingen, en soms orgaandisfunctie, waaronder leverfalen. Stop
onmiddellijk met raltegravir en met andere verdachte middelen bij de eerste klachten of symptomen
van ernstige huidreacties of overgevoeligheidsreacties (waaronder, maar niet beperkt tot, ernstige
huiduitslag of huiduitslag met koorts, algehele malaise, vermoeidheid, pijn in spieren of gewrichten,
blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, gezichtsoedeem, hepatitis, eosinofilie, angio-oedeem). De
klinische status, waaronder leveraminotransferases, moet worden gecontroleerd en passende therapie
moet worden ingesteld. Te laat stoppen met de behandeling met raltegravir of andere verdachte
middelen na het begin van ernstige huiduitslag kan tot een levensbedreigende reactie leiden.
Huiduitslag
Huiduitslag kwam bij eerder behandelde patiënten die een behandeling met raltegravir en darunavir
kregen, vaker voor dan bij patiënten die raltegravir zonder darunavir of darunavir zonder raltegravir
kregen (zie rubriek 4.8).
Lactose
Dit middel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie,
algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Raltegravir is
in vitro
een zwakke remmer van
organic anion transporter
(OAT) 1 (IC
50
109 µM) en
OAT3 (IC
50
18,8 µM). Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van raltegravir 1200 mg
eenmaal daags met voor OAT1 en/of OAT3 gevoelige substraten.
29
Uit
in-vitro-onderzoek
blijkt dat raltegravir geen substraat van cytochroom P450 (CYP)-enzymen is,
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of CYP3A niet remt, geen remmer van
de UDP-glucuronosyltransferases (UGT's) 1A1 en 2B7 is, geen inductie van CYP3A4 geeft en geen
remmer is van P-glycoproteïne (P-gp),
breast cancer resistance protein
(BCRP),
organic anion-
transporting polypeptide
(OATP) 1B1 en OATP1B3,
organic cation transporter
(OCT) 1 en OCT2,
multidrug and toxin extrusion protein
(MATE) 1 en MATE2-K. Op basis van deze gegevens wordt
niet verwacht dat raltegravir de farmacokinetiek beïnvloedt van geneesmiddelen die substraten zijn
van deze enzymen of transporters.
Op basis van
in-vitro-
en
in-vivo-onderzoeken
wordt raltegravir voornamelijk uitgescheiden door
metabolisering via een UGT1A1-gemedieerde glucuronidatieroute.
In de farmacokinetiek van raltegravir werd aanzienlijke inter- en intra-individuele variabiliteit
waargenomen.
Effect van raltegravir op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
In geneesmiddelinteractie-onderzoeken met raltegravir 400 mg tabletten tweemaal daags had
raltegravir geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van etravirine, maraviroc,
tenofovirdisoproxilfumaraat, hormonale anticonceptiva, methadon, midazolam of boceprevir. Deze
bevindingen kunnen worden uitgebreid naar raltegravir 1200 mg eenmaal daags en er is geen
dosisaanpassing vereist voor deze middelen.
In enkele studies resulteerde gelijktijdige toediening van raltegravir 400 mg tabletten tweemaal daags
met darunavir in een matige maar klinisch insignificante verlaging van de plasmaconcentraties van
darunavir. Op basis van de omvang van het effect gezien bij raltegravir 400 mg tabletten tweemaal
daags, is de verwachting dat het effect van raltegravir 1200 mg eenmaal daags op de
plasmaconcentraties van darunavir waarschijnlijk klinisch niet van betekenis is.
Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van raltegravir
Inductoren van geneesmiddelmetaboliserende enzymen
De impact van geneesmiddelen die krachtige inductoren van UGT1A1 zijn, zoals rifampicine, op
raltegravir 1200 mg eenmaal daags is niet bekend, maar gelijktijdige toediening verlaagt vermoedelijk
de dalspiegels van raltegravir gebaseerd op de verlaging van dalconcentraties waargenomen bij
raltegravir 400 mg tweemaal daags. Gelijktijdige toediening met raltegravir 1200 mg eenmaal daags
wordt daarom niet aanbevolen. De impact van andere sterke inductoren van
geneesmiddelmetaboliserende enzymen, zoals fenytoïne en fenobarbital, op UGT1A1 is niet bekend.
Gelijktijdige toediening met raltegravir 1200 mg eenmaal daags wordt daarom niet aanbevolen. In
geneesmiddelinteractie-onderzoeken had efavirenz geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek
van raltegravir 1200 mg eenmaal daags. Minder krachtige inductoren (bijv. efavirenz, nevirapine,
etravirine, rifabutine, glucocorticoïden, sint-janskruid, pioglitazon) kunnen daarom worden gebruikt
met de aanbevolen dosis raltegravir.
UGT1A1-remmers
Gelijktijdige toediening van atazanavir met raltegravir 1200 mg eenmaal daags verhoogde de
plasmaconcentraties van raltegravir significant. Gelijktijdige toediening van raltegravir 1200 mg
eenmaal daags met atazanavir wordt daarom niet aanbevolen.
Antacida
Gelijktijdige toediening van raltegravir 1200 mg eenmaal daags met
aluminium-/magnesiumbevattende en calciumcarbonaatbevattende antacida resulteert naar
verwachting in klinisch relevante verlagingen van de dalplasmaconcentraties van raltegravir. Op basis
van deze bevindingen wordt gelijktijdige toediening van aluminium-/magnesiumbevattende en
calciumcarbonaatbevattende antacida met raltegravir 1200 mg eenmaal daags niet aanbevolen.
30
Middelen die de maag-pH verhogen
Een populatie-farmacokinetische analyse van ONCEMRK (Protocol-292) liet zien dat gelijktijdige
toediening van raltegravir 1200 mg eenmaal daags met protonpompremmers of H
2
-antagonisten niet
resulteerde in statistisch significante veranderingen in de farmacokinetiek van raltegravir.
Vergelijkbare werkzaamheids- en veiligheidsresultaten werden verkregen zonder of met deze
middelen die de maag-pH veranderen. Op basis van deze gegevens mogen protonpompremmers en H
2
-
antagonisten gelijktijdig worden toegediend met raltegravir 1200 mg eenmaal daags.
Andere overwegingen
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om de geneesmiddelinteracties van ritonavir, tipranavir/ritonavir,
boceprevir of etravirine met raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg) eenmaal daags te beoordelen. Terwijl
de grootte van de verandering in raltegravir-blootstelling van raltegravir 400 mg tweemaal daags door
ritonavir, boceprevir of etravirine klein was, was de impact van tipranavir/ritonavir groter (GMR
C
dal
= 0,45, GMR AUC = 0,76). Gelijktijdige toediening van raltegravir 1200 mg eenmaal daags en
tipranavir/ritonavir wordt niet aanbevolen.
Eerdere onderzoeken met raltegravir 400 mg tweemaal daags lieten zien dat gelijktijdige toediening
met tenofovirdisoproxilfumaraat (een component van emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat) de
blootstelling aan raltegravir verhoogde. Van emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat werd
vastgesteld dat deze de biologische beschikbaarheid van raltegravir 1200 mg eenmaal daags met 12 %
verhoogde. De impact hiervan is echter niet klinisch relevant. Gelijktijdige toediening van
emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat met raltegravir 1200 mg eenmaal daags is daarom
toegestaan.
Alle interactieonderzoeken zijn uitgevoerd bij volwassenen.
Uitgebreide geneesmiddelinteractieonderzoeken werden uitgevoerd met raltegravir 400 mg tweemaal
daags en een beperkt aantal geneesmiddelinteractieonderzoeken werd uitgevoerd met raltegravir
1200 mg eenmaal daags.
In tabel 1 staan alle beschikbare gegevens uit interactieonderzoeken met aanbevelingen voor
gelijktijdige toediening.
Tabel 1
Gegevens over farmacokinetische interacties
Geneesmiddelen per
therapeutisch gebied
Aanbevelingen voor
Interactie
(mechanisme, indien bekend)
gelijktijdige toediening
ANTIRETROVIRALE MIDDELEN
Proteaseremmers (PI)
atazanavir/ritonavir
raltegravir AUC
41 %
(raltegravir 400 mg tweemaal
daags)
raltegravir C
12u
77 %
raltegravir C
max
24 %
(UGT1A1-
remming
)
Voor raltegravir (400 mg
tweemaal daags) is geen
dosisaanpassing vereist.
atazanavir
(raltegravir 1200 mg eenmaal
daags)
raltegravir AUC
67 %
raltegravir C
24u
26 %
raltegravir C
max
16 %
24 %
raltegravir C
12u
55 %
raltegravir C
max
18 %
Gelijktijdige toediening met
raltegravir (1200 mg eenmaal
daags) wordt niet aanbevolen.
(UGT1A1-
remming
)
tipranavir/ritonavir
(raltegravir 400 mg tweemaal
daags)
raltegravir AUC
Voor raltegravir (400 mg
tweemaal daags) is geen
dosisaanpassing vereist.
(UGT1A1-inductie)
31
Geneesmiddelen per
therapeutisch gebied
Aanbevelingen voor
Interactie
(mechanisme, indien bekend)
gelijktijdige toediening
Geëxtrapoleerd uit onderzoek
met 400 mg tweemaal daags
Gelijktijdige toediening met
raltegravir (1200 mg eenmaal
daags) wordt niet aanbevolen.
s)
Niet-nucleoside reverse-
transcriptaseremmers (NNRTI’
efavirenz
(raltegravir 400 mg
eenmaal daags)
raltegravir AUC
36 %
raltegravir C
12u
21 %
raltegravir C
max
36 %
14 %
raltegravir C
24u
6 %
raltegravir C
max
9 %
raltegravir AUC
(UGT1A1-inductie)
efavirenz
(raltegravir 1200 mg
eenmaal daags)
raltegravir AUC
Voor raltegravir (400 mg
tweemaal daags en 1200 mg
eenmaal daags) is geen
dosisaanpassing vereist.
(UGT1A1-inductie)
etravirine
(raltegravir 400 mg
tweemaal daags)
10 %
raltegravir C
12u
34 %
raltegravir C
max
11 %
Voor raltegravir (400 mg tweemaal
daags en 1200 mg eenmaal daags)
of etravirine is geen
dosisaanpassing vereist.
(UGT1A1-inductie)
etravirine AUC
10 %
etravirine C
12u
17 %
etravirine C
max
4%
raltegravir AUC
Nucleoside/tide reverse-transcriptaseremmers
tenofovirdisoproxilfumaraat
(raltegravir 400 mg tweemaal
daags)
49 %
raltegravir C
12u
3 %
raltegravir C
max
↑ 64
%
(interactiemechanisme niet
bekend)
tenofovir AUC
emtricitabine en tenofovir
disoproxilfumaraat
(raltegravir 1200 mg
(2 x 600 mg) eenmaal daags)
tweemaal daags en 1200 mg
eenmaal daags)
of
Populatie-farmacokinetische
analyse liet zien dat het effect tenofovirdisoproxilfumaraat is geen
dosisaanpassing vereist.
van emtricitabine /
tenofovirdisoproxilfumaraat
op de farmacokinetiek van
raltegravir minimaal was
(12 % verhoging in relatieve
biologische beschikbaarheid)
en niet statistisch of klinisch
significant.
(interactiemechanisme niet
bekend)
10 %
tenofovir C
24u
13 %
tenofovir C
max
↓ 23
%
Voor
raltegravir (400 mg
32
Geneesmiddelen per
therapeutisch gebied
CCR5-remmers
Aanbevelingen voor
Interactie
(mechanisme, indien bekend)
gelijktijdige toediening
maraviroc
(raltegravir 400 mg tweemaal
daags)
raltegravir AUC
37 %
raltegravir C
12u
28 %
raltegravir C
max
33 %
Voor raltegravir (400 mg
tweemaal daags of 1200 mg
eenmaal daags) of maraviroc is
geen dosisaanpassing vereist.
(interactiemechanisme niet
bekend)
14 %
maraviroc C
12u
10 %
maraviroc C
max
↓ 21
%
maraviroc AUC
Anti-HCV-middelen
NS3/4A-proteaseremmers (PI)
boceprevir
(raltegravir 400 mg eenmaal
daags)
raltegravir AUC
4%
raltegravir C
12u
25 %
raltegravir C
max
11 %
Voor
raltegravir
(400 mg tweemaal
daags of 1200 mg eenmaal daags) of
boceprevir is geen dosisaanpassing
vereist.
(interactiemechanisme niet
bekend)
ANTIMICROBIËLE MIDDELEN
Antimycobacterieel
rifampicine
(raltegravir 400 mg
eenmaal daags)
raltegravir AUC
40 %
raltegravir C
12u
61 %
raltegravir C
max
38 %
Rifampicine verlaagt de
plasmaconcentraties van
(UGT1A1-inductie)
Geëxtrapoleerd uit onderzoek
met 400 mg tweemaal daags
raltegravir.
Als gelijktijdige
toediening met rifampicine
onontkoombaar is, kan
verdubbeling van de dosis
raltegravir
(400 mg tweemaal
daags) worden overwogen
Gelijktijdige toediening met
raltegravir (1200 mg eenmaal
daags) wordt niet aanbevolen.
Voor
raltegravir
(400 mg tweemaal
daags en 1200 mg eenmaal daags)
of midazolam is geen
dosisaanpassing vereist.
Deze resultaten wijzen uit dat
raltegravir geen inductor of remmer
van CYP3A4 is; raltegravir zal
daarom naar verwachting geen
invloed hebben op de
farmacokinetiek van
geneesmiddelen die CYP3A4-
substraten zijn.
SEDATIVA
midazolam
(raltegravir 400 mg tweemaal
daags)
midazolam AUC
8 %
midazolam C
max
↑ 3
%
33
Geneesmiddelen per
therapeutisch gebied
Aanbevelingen voor
Interactie
(mechanisme, indien bekend)
gelijktijdige toediening
ANTACIDA MET METAALKATIONEN
aluminium- en
raltegravir AUC
49 %
magnesiumhydroxide-
raltegravir C
12u
63 %
bevattende antacida
raltegravir C
max
44 %
(raltegravir 400 mg tweemaal
daags)
2 uur voor raltegravir
raltegravir AUC
51 %
raltegravir C
12u
56 %
raltegravir C
max
51 %
30 %
raltegravir C
12u
57 %
raltegravir C
max
24 %
13 %
raltegravir C
12u
50 %
raltegravir C
max
10%
11 %
raltegravir C
12u
49 %
raltegravir C
max
10 %
2 uur na raltegravir
raltegravir AUC
6 uur voor raltegravir
raltegravir AUC
Aluminium- en
magnesiumbevattende antacida
verlagen de plasmaconcentraties
van raltegravir (400 mg tweemaal
daags en 1200 mg eenmaal daags).
Gelijktijdige toediening van
6 uur na raltegravir
raltegravir AUC
raltegravir
met aluminium- en/of
magnesiumbevattende antacida
wordt niet aanbevolen.
(chelatie van metaalkationen)
aluminium- en
magnesiumhydroxide-
bevattende antacida
(raltegravir 1200 mg eenmaal
daags)
calciumcarbonaatantacida
(raltegravir 400 mg tweemaal
daags)
12 uur na raltegravir
raltegravir AUC
14 %
raltegravir C
24u
58 %
raltegravir C
max
14 %
55 %
raltegravir C
12u
32 %
raltegravir C
max
52 %
72 %
raltegravir C
24u
48 %
raltegravir C
max
74 %
10 %
raltegravir C
24u
57 %
raltegravir C
max
2 %
Voor
raltegravir
(400 mg tweemaal
daags) is geen dosisaanpassing
vereist.
(chelatie van metaalionen)
raltegravir AUC
(chelatie van metaalionen)
calciumcarbonaatantacida
(raltegravir 1200 mg eenmaal
daags)
raltegravir AUC
Gelijktijdige toediening met
raltegravir (1200 mg eenmaal
daags) wordt niet aanbevolen.
12 uur na raltegravir
raltegravir AUC
(chelatie van metaalionen)
Andere METAALKATIONEN
Verwachting:
ijzerzouten
raltegravir AUC
(chelatie van metaalkationen)
Bij gelijktijdige toediening wordt
verwacht dat ijzerzouten de
plasmaconcentraties van raltegravir
verlagen; inname van ijzerzouten
minstens twee uur voor of na
toediening van raltegravir zou dit
effect kunnen verminderen.
34
Geneesmiddelen per
therapeutisch gebied
Aanbevelingen voor
Interactie
(mechanisme, indien bekend)
gelijktijdige toediening
H
2
-RECEPTORANTAGONISTEN EN PROTONPOMPREMMERS
raltegravir AUC ↑ 37
%
omeprazol
(raltegravir 400 mg
raltegravir C
12u
↑ 24
%
tweemaal daags)
raltegravir C
max
↑ 51
%
(verhoogde oplosbaarheid)
raltegravir AUC ↑ 44
%
famotidine
(raltegravir 400 mg tweemaal raltegravir C
12u
↑ 6
%
daags)
raltegravir C
max
↑ 60
%
(verhoogde oplosbaarheid)
Middelen die de maag-pH
veranderen:
protonpompremmers (bijv.
omeprazol), H
2
-receptor
antagonisten (bijv.
famotidine, ranitidine,
cimetidine)
(raltegravir 1200 mg)
Populatie-farmacokinetische
analyse liet zien dat het effect
van middelen
die de maag-pH
Voor
raltegravir
(400 mg tweemaal
daags en 1200 mg eenmaal daags) is
geen dosisaanpassing vereist.
veranderen
op de
farmacokinetiek van
raltegravir minimaal was
(8,8 % verlaging in relatieve
biologische beschikbaarheid)
en niet statistisch of klinisch
significant.
(verhoogde oplosbaarheid)
HORMONALE ANTICONCEPTIVA
ethinylestradiol
ethinylestradiol AUC
2 %
norelgestromine
ethinylestradiol C
max
↑ 6
%
(raltegravir 400 mg
norelgestromine AUC ↑ 14
%
tweemaal daags)
norelgestromine C
max
↑ 29
%
Voor
raltegravir
(400 mg tweemaal
daags of 1200 mg eenmaal daags)
of hormonale anticonceptiva (op
basis van oestrogeen en/of
progesteron) is geen
dosisaanpassing vereist.
Voor
raltegravir
(400 mg tweemaal
daags of 1200 mg eenmaal daags)
of methadon is geen
dosisaanpassing vereist.
OPIOÏDEN
methadon
(raltegravir 400 mg
tweemaal daags)
methadon AUC ↔
methadon C
max
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van raltegravir 1200 mg eenmaal daags bij zwangere vrouwen.
Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen die tweemaal daags raltegravir 400 mg
gebruikten tijdens het eerste trimester (meer dan 1000 prospectieve zwangerschapsuitkomsten) duidt
niet op misvormende toxiciteit. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen die tweemaal daags raltegravir 400 mg
gebruikten tijdens het tweede en/of derde trimester (tussen 300 tot1000 prospectieve
zwangerschapsuitkomsten) duidt niet op een verhoogd risico op foetale/neonatale toxiciteit.
Raltegravir 1200 mg wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Antiretroviral Pregnancy Registry (register voor zwangerschap bij gebruik van antiretrovirale
middelen)
Om de gevolgen voor moeder en foetus te controleren bij patiënten aan wie tijdens de zwangerschap
onbedoeld raltegravir is toegediend, is een
Antiretroviral Pregnancy Register
opgezet. Artsen worden
aangemoedigd om hun patiënten in dit register in te schrijven.
35
In het algemeen geldt dat bij het besluit om antiretrovirale middelen te gebruiken om hiv-infectie bij
zwangere vrouwen te behandelen en dus om het risico van verticale overdracht van hiv op de
pasgeborene te verlagen, zowel de gegevens uit dieronderzoek als de klinische ervaring bij zwangere
vrouwen meegewogen moet worden om de veiligheid voor de foetus te kunnen inschatten.
Borstvoeding
Raltegravir/metabolieten worden zodanig uitgescheiden in de moedermelk dat het waarschijnlijk is dat
dit effecten heeft op pasgeborenen/kinderen die borstvoeding krijgen. Uit beschikbare
farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat raltegravir/metabolieten in melk
worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).
Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Raltegravir mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven. In het algemeen
geldt dat met hiv geïnfecteerde moeders wordt aangeraden hun baby geen borstvoeding te geven om te
voorkomen dat hiv wordt overgedragen.
Vruchtbaarheid
Bij mannetjes- en wijfjesratten is geen effect waargenomen op de vruchtbaarheid tot doses van
maximaal 600 mg/kg/dag, die leidden tot een blootstelling die drie keer hoger was dan die bereikt met
de aanbevolen dosis voor de mens.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Bij sommige patiënten is tijdens behandeling waar raltegravir deel van uitmaakte duizeligheid gemeld.
Duizeligheid kan bij sommige patiënten van invloed zijn op de rijvaardigheid en het vermogen om
machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In gerandomiseerd klinisch onderzoek werd raltegravir 400 mg tweemaal daags toegediend in
combinatie met vaste of geoptimaliseerde achtergrondtherapie aan niet eerder behandelde (n=547) en
eerder behandelde (n=462) volwassenen voor een periode tot 96 weken. Nog eens 531 niet eerder
behandelde volwassenen kregen raltegravir 1200 mg eenmaal daags met emtricitabine en
tenofovirdisoproxilfumaraat voor een periode tot 96 weken. Zie rubriek 5.1.
De meest frequent gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling waren hoofdpijn, misselijkheid en
buikpijn. De meest frequent gemelde ernstige bijwerkingen waren immuunreconstitutiesyndroom en
huiduitslag. Het percentage stopzetting van raltegravir ten gevolge van bijwerkingen in klinische
studies was 5 % of minder.
Rabdomyolyse was een soms voorkomende ernstige bijwerking gemeld bij gebruik na het op de markt
komen van raltegravir 400 mg tweemaal daags.
Tabel met samenvatting van bijwerkingen
Zowel bijwerkingen waarbij er volgens de onderzoekers een causaal verband was met raltegravir
(alleen of in combinatie met andere ART) als bijwerkingen die na het op de markt komen zijn gemeld,
worden hieronder per systeem/orgaanklasse opgesomd. Frequenties worden gedefinieerd als vaak
(≥
1/100, <
1/10), soms (≥
1/1000, < 1/100) en niet bekend (kunnen met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
36
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Soms
Neoplasmata, benigne, maligne en
niet-gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Soms
Bijwerkingen
Raltegravir (alleen of in
combinatie met andere ART)
genitale herpes, folliculitis, gastro-
enteritis, herpes simplex, infectie
met herpesvirus, herpes zoster,
influenza, lymfeklierabces,
molluscum contagiosum,
nasofaryngitis,
bovensteluchtweginfectie
huidpapilloom
Soms
anemie, ijzerdeficiëntie-anemie,
lymfeknooppijn, lymfadenopathie,
neutropenie, trombocytopenie
immuunreconstitutiesyndroom,
geneesmiddelenovergevoeligheid,
overgevoeligheid
verminderde eetlust
cachexie, diabetes mellitus,
dyslipidemie, hypercholesterolemie,
hyperglykemie, hyperlipidemie,
hyperfagie, toegenomen eetlust,
polydipsie, lichaamsvetstoornis
abnormaal dromen, slapeloosheid,
nachtmerrie, abnormaal gedrag,
depressie
psychische stoornis,
zelfmoordpoging, angst,
verwardheid, neerslachtige
stemming, ernstige depressie,
doorslaapstoornis, wisselende
stemming, paniekaanval,
slaapstoornis, suïcidale gedachten,
suïcidaal gedrag (vooral bij
patiënten met een voorgeschiedenis
van psychische aandoeningen)
duizeligheid, hoofdpijn,
psychomotorische hyperactiviteit
amnesie, carpaletunnelsyndroom,
cognitieve stoornis,
aandachtsstoornis, duizeligheid bij
houdingsverandering, dysgeusie,
hypersomnie, hypo-esthesie,
lethargie, geheugenstoornis,
migraine, perifere neuropathie,
paresthesie, slaperigheid,
spanningshoofdpijn, tremoren, slaap
van slechte kwaliteit
Visusverslechtering
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Vaak
Soms
Psychische stoornissen
Vaak
Soms
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Soms
Oogaandoeningen
Soms
37
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Maag-darmstelselaandoeningen
Vaak
Soms
Soms
Soms
Soms
Vaak
Bijwerkingen
Raltegravir (alleen of in
combinatie met andere ART)
vertigo
tinnitus
palpitaties, sinusbradycardie,
ventriculaire extrasystoles
opvliegers, hypertensie
dysfonie, epistaxis, neusverstopping
opgezwollen buik, buikpijn, diarree,
winderigheid, misselijkheid,
braken, dyspepsie
gastritis, last van de buik, pijn in de
bovenbuik, gevoeligheid van de
buik, pijn in de anus of het rectum,
obstipatie, droge mond, epigastrisch
ongemak, erosieve duodenitis,
oprispingen, gastro-oesofageale
reflux, gingivitis, glossitis,
odynofagie, acute pancreatitis,
maagzweer, rectale bloeding
hepatitis, hepatische steatose,
alcoholische hepatitis, leverfalen
huiduitslag
acne, alopecia, dermatitis
acneïforme, droge huid, erytheem,
ingevallen gezicht, hyperhidrose,
lipoatrofie, verkregen lipodystrofie,
lipohypertrofie, nachtelijk zweten,
prurigo, pruritus, gegeneraliseerde
pruritus, maculaire uitslag,
maculopapulaire uitslag, uitslag bij
pruritus, huidlaesie, urticaria,
xeroderma, Stevens-Johnson-
syndroom,
geneesmiddelgerelateerde uitslag
met eosinofilie en systemische
symptomen (DRESS)
artralgie, artritis, rugpijn, pijn in de
flank, musculoskeletale pijn,
myalgie, nekpijn, osteopenie, pijn
in de extremiteiten, tendinitis,
rabdomyolyse
nierfalen, nefritis, nefrolithiase,
nycturie, niercyste,
nierfunctiestoornis, tubulo-
interstitiële nefritis
erectiestoornis, gynaecomastie,
menopauzale verschijnselen
Soms
Lever- en galaandoeningen
Soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Soms
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Soms
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Soms
38
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Vaak
Soms
Bijwerkingen
Raltegravir (alleen of in
combinatie met andere ART)
asthenie, vermoeidheid, pyrexie
pijn op de borst, rillingen, oedeem
in het gezicht, meer vetweefsel,
zich schrikachtig voelen, malaise,
onderkaakgezwel, perifeer oedeem,
pijn
verhoogd alanineaminotransferase,
atypische lymfocyten, verhoogd
aspartaatamino-transferase,
verhoogde triglyceriden in het
bloed, verhoogde lipase, verhoogde
pancreas-amylase in het bloed
verlaagde absolute
neutrofielentelling, verhoogde
alkalische fosfatase, verlaagd
bloedalbumine, verhoogde
bloedamylase, verhoogd
bloedbilirubine, verhoogd
bloedcholesterol, verhoogd
bloedcreatinine, verhoogd
bloedglucose, verhoogd BUN,
verhoogde creatinefosfokinase,
nuchter bloedglucose verhoogd,
glucose aanwezig in urine,
verhoogd HDL, internationale
genormaliseerde ratio (INR)
verhoogd, verhoogd LDL, minder
trombocyten, positief op rode
bloedcellen in urine, grotere
tailleomtrek, gewichtstoename,
minder witte bloedcellen
onbedoelde overdosis
Onderzoeken
Vaak
Soms
Letsels, intoxicaties en
verrichtingscomplicaties
Soms
Omschrijving van geselecteerde bijwerkingen
In studies met raltegravir 400 mg tweemaal daags zijn kankers gemeld bij eerder en niet eerder
behandelde patiënten die begonnen met raltegravir samen met andere antiretrovirale middelen. De
types en frequenties van specifieke kankervormen waren de verwachte vormen en frequenties bij een
populatie met ernstige immunodeficiëntie. Het risico op het ontwikkelen van kanker in deze studies
was in de groepen die raltegravir en die de comparators kregen ongeveer gelijk.
Bij patiënten die met raltegravir werden behandeld werden voor het creatine kinase
laboratoriumafwijkingen graad 2-4 waargenomen. Myopathie en rabdomyolyse zijn gemeld. Bij
patiënten die in het verleden myopathie of rabdomyolyse hebben gehad of een verhoogd risico hebben
op myopathie of rabdomyolyse, zoals patiënten die gelijktijdig middelen krijgen waarvan bekend is
dat ze deze aandoeningen veroorzaken, moet raltegravir met voorzichtigheid worden toegepast (zie
rubriek 4.4).
Gevallen van osteonecrose zijn gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
gevorderde hiv-ziekte of langdurig gebruik van antiretrovirale combinatietherapie (CART). De
frequentie daarvan is niet bekend (zie rubriek 4.4).
39
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie (CART), kan een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige
opportunistische infecties ontstaan. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-
immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie
rubriek 4.4).
Er was minstens één ernstig voorval van elk van de volgende klinische bijwerkingen: genitale herpes,
anemie, immuunreconstitutiesyndroom, depressie, psychische aandoening, zelfmoordpoging, gastritis,
hepatitis, nierfalen, onbedoelde overdosis.
In klinisch onderzoek met eerder behandelde patiënten werd huiduitslag ongeacht causaliteit bij
behandelingen met raltegravir en darunavir vaker gezien dan bij die met raltegravir zonder darunavir
of darunavir zonder raltegravir. Huiduitslag, volgens de onderzoeker gerelateerd aan het
geneesmiddel, kwam ongeveer even vaak voor. De voor blootstelling aangepaste frequenties van
huiduitslag (alle oorzaken) waren resp. 10,9, 4,2 en 3,8 per 100 patiëntjaren (PYR) en voor
geneesmiddelgerelateerde huiduitslag resp. 2,4, 1,1 en 2,3 per 100 PYR. De huiduitslag gezien in
klinische onderzoeken was licht tot matig-ernstig en leidde niet tot stopzetting van de behandeling (zie
rubriek 4.4).
Patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of hepatitis C-virus
In klinische onderzoeken waren er 79 patiënten gelijktijdig geïnfecteerd met hepatitis B, 84 patiënten
gelijktijdig geïnfecteerd met hepatitis C en 8 patiënten gelijktijdig geïnfecteerd met hepatitis B en C,
die behandeld werden met raltegravir in combinatie met andere middelen voor hiv-1. In het algemeen
was het veiligheidsprofiel van raltegravir bij patiënten met een gelijktijdige infectie met het
hepatitis B- en/of hepatitis C-virus gelijk aan dat van patiënten zonder infectie met het hepatitis B-
en/of hepatitis C-virus, hoewel in beide behandelingsgroepen de frequentie van ASAT- en ALAT-
afwijkingen in de subgroep met gelijktijdige infectie met hepatitis B en/of hepatitis C iets hoger was.
Bij 96 weken traden bij eerder behandelde patiënten laboratoriumafwijkingen graad 2 of hoger op die
een verslechteringsgraad t.o.v. baseline vertegenwoordigen van het ASAT, ALAT of totaalbilirubine
bij respectievelijk 29 %, 34 % en 13 % van met raltegravir behandelde gelijktijdig geïnfecteerde
patiënten tegen respectievelijk 11 %, 10 % en 9 % van alle andere met raltegravir behandelde
patiënten. Bij 240 weken traden bij niet eerder behandelde patiënten laboratoriumafwijkingen graad 2
of hoger op die een verslechteringsgraad t.o.v. baseline vertegenwoordigen van het ASAT, ALAT of
totaalbilirubine bij respectievelijk 22 %, 44 % en 17 % van met raltegravir behandelde gelijktijdig
geïnfecteerde patiënten in vergelijking met respectievelijk 13 %, 13 % en 5 % van alle andere met
raltegravir behandelde patiënten.
Pediatrische patiënten
De ISENTRESS 600 mg tablet is niet onderzocht bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2).
Kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar
Raltegravir tweemaal daags is onderzocht bij 126 eerder met antiretrovirale therapie behandelde, met
hiv-1 geïnfecteerde kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar, in combinatie met andere
antiretrovirale middelen in IMPAACT P1066 (zie rubrieken 5.1 en 5.2). Van de 126 patiënten kregen
96 de aanbevolen dosis raltegravir tweemaal daags toegediend.
Bij deze 96 kinderen en adolescenten kwamen frequentie, type en ernst van geneesmiddelgerelateerde
bijwerkingen tot en met week 48 overeen met die waargenomen bij volwassenen.
Bij één patiënt deden zich geneesmiddelgerelateerde klinische bijwerkingen voor van
psychomotorische hyperactiviteit graad 3, abnormaal gedrag en slapeloosheid; bij één patiënt was
sprake van ernstige, geneesmiddelgerelateerde allergische huiduitslag graad 2.
40
Bij één patiënt was sprake van geneesmiddelgerelateerde laboratoriumafwijkingen, ASAT graad 4 en
ALAT graad 3, die als ernstig werden aangemerkt.
Zuigelingen en peuters vanaf 4 weken tot 2 jaar
Raltegravir tweemaal daags is ook onderzocht bij 26 met hiv-1 geïnfecteerde zuigelingen en peuters
vanaf 4 weken tot 2 jaar, in combinatie met andere antiretrovirale middelen in IMPAACT P1066 (zie
rubrieken 5.1 en 5.2).
Bij deze 26 zuigelingen en peuters waren de frequentie, het type, en de ernst van
geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen tot en met week 48 vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij
volwassenen werden waargenomen.
Eén patiënt had een ernstige geneesmiddelgerelateerde allergische huiduitslag van graad 3 die leidde
tot stopzetting van de behandeling.
Aan hiv-1 blootgestelde pasgeborenen
De in IMPAACT P1110 (zie rubriek 5.2) toegelaten kinderen waren geboren na ten minste 37 weken
zwangerschap en hadden een gewicht van ten minste 2 kg. Zestien (16) pasgeborenen kregen 2 doses
Isentress toegediend in de eerste 2 weken van hun leven en 26 pasgeborenen kregen gedurende
6 weken een dagelijkse dosis; allen werden gedurende 24 weken gevolgd. Er waren geen
geneesmiddelgerelateerde klinische bijwerkingen en drie geneesmiddelgerelateerde afwijkende
laboratoriumwaarden (een tijdelijke graad 4 neutropenie bij een proefpersoon die zidovudine
toegediend kreeg om overdracht van moeder op kind (PMTCT) te voorkomen en twee verhoogde
bilirubinewaarden (een graad 1 en een graad 2) die beoordeeld werden als niet-ernstig en waarvoor
geen speciale behandeling nodig was).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met raltegravir.
In geval van een overdosis is het redelijk om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te nemen,
zoals het verwijderen van niet-geabsorbeerd materiaal uit het maag-darmkanaal, gebruik van klinische
controle (waaronder het maken van een elektrocardiogram) en het instellen van een ondersteunende
therapie, indien nodig. Er moet rekening mee worden gehouden dat raltegravir voor klinische
toepassingen toegediend wordt als kaliumzout. De mate waarin raltegravir dialyseerbaar is, is niet
bekend.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, integraseremmers, ATC-
code: J05AJ01.
Werkingsmechanisme
Raltegravir is een integrase remmer
(‘integrase strand transfer inhibitor’
- INSTI) die actief is tegen
het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1). Raltegravir remt de katalytische activiteit van integrase,
een hiv-gecodeerd enzym dat nodig is bij virale replicatie. Remming van de integrase voorkomt de
covalente insertie, of integratie, van het hiv-genoom in het gastheercelgenoom. Hiv-genomen die niet
41
integreren kunnen de productie van nieuwe infectieuze virale deeltjes niet sturen en zo voorkomt het
remmen van integratie de verbreiding van de virale infectie.
Antivirale activiteit
in vitro
Bij concentraties van 31
20 nM leidde raltegravir tot een remming van 95 % (IC
95
) van de hiv-1-
replicatie (in verhouding tot een onbehandelde kweek geïnfecteerd met een virus) in menselijke
T-lymfoïde celkweken geïnfecteerd met de op de cellijn aangepaste variant van hiv-1, H9IIIB.
Bovendien remde raltegravir de virusreplicatie in kweken van mitogeengeactiveerde menselijke
mononucleaire cellen uit perifeer bloed geïnfecteerd met verschillende, primaire klinische isolaten van
hiv-1, waaronder isolaten van 5 niet-B-subtypes en isolaten die resistent waren voor
transcriptaseremmers en proteaseremmers. In een
single-cycle infection assay
remde raltegravir de
infectie van 23 hiv-isolaten die 5 niet-B-subtypes en 5 circulerende recombinante vormen
vertegenwoordigen met IC
50
-waarden tussen 5 en 12 nM.
Resistentie
De meeste virussen die werden geïsoleerd uit patiënten bij wie raltegravir faalde, hadden een hoge
mate van resistentie tegen raltegravir als gevolg van het optreden van twee of meer mutaties in
integrase. De meeste hadden een kenmerkende mutatie op aminozuur 155 (N155 veranderd in H),
aminozuur 148 (Q148 veranderd in H, K of R) of aminozuur 143 (Y143 veranderd in H, C of R),
samen met een of meerdere andere integrasemutaties (zoals L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S,
V151I, G163R, S230R). De kenmerkende mutaties verlagen de gevoeligheid van het virus voor
raltegravir en het voorkomen van andere mutaties resulteert in een verdere verlaging in gevoeligheid
voor raltegravir. Factoren die de kans op de ontwikkeling van resistentie verminderden, waren lagere
viral load bij baseline en gebruik van andere actieve antiretrovirale middelen. Mutaties die resistentie
tegen raltegravir geven, geven over het algemeen ook resistentie tegen de integrase
strand transfer
remmer elvitegravir. Mutaties op het aminozuur 143 geven grotere resistentie tegen raltegravir dan
tegen elvitegravir en de mutatie E92Q geeft grotere resistentie tegen elvitegravir dan tegen raltegravir.
Virussen die een mutatie bevatten op het aminozuur 148, samen met een of meer andere
resistentiemutaties tegen raltegravir, kunnen ook een klinisch significante resistentie tegen
dolutegravir hebben.
Klinische ervaring
Het bewijs voor de werkzaamheid van raltegravir was gebaseerd op analyses van de 96-weeks
gegevens uit twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies (BENCHMRK 1 en
BENCHMRK 2, Protocollen 018 en 019) bij eerder met antiretrovirale middelen behandelde, met
hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten, en op de analyse van de 240-weeks data uit een
gerandomiseerde, dubbelblinde, met werkzame stof gecontroleerde studie (STARTMRK,
Protocol 021) bij niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde, met hiv-1 geïnfecteerde
volwassen patiënten en de analyse van 96-weeks gegevens van gerandomiseerd, dubbelblind, actieve
control studie (ONCOMRK, Protocol 292) bij antiretroviraal onbehandelde, met hiv-1 geïnfecteerde
volwassen patiënten.
Werkzaamheid
Eerder behandelde volwassen patiënten (400 mg tweemaal daags)
In BENCHMRK 1 en BENCHMRK 2 (gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde
multicenteronderzoeken) werden de veiligheid en antiretrovirale activiteit van raltegravir 400 mg
tweemaal daags beoordeeld versus placebo in een combinatie met geoptimaliseerde
achtergrondtherapie (OBT) bij met hiv geïnfecteerde patiënten van 16 jaar of ouder met een
vastgestelde resistentie tegen ten minste één geneesmiddel in elk van de drie klassen (NRTI's,
NNRTI's, PI's) van antiretrovirale behandelingen. Vóór de randomisatie werd de OBT door de
onderzoeker geselecteerd op basis van de eerdere behandelgeschiedenis van de patiënt en de
genotypische en fenotypische virale resistentieonderzoeken bij baseline.
42
De demografische gegevens van patiënten (geslacht, leeftijd en ras) en kenmerken bij baseline voor de
groep met raltegravir 400 mg tweemaal daags en de placebogroep waren vergelijkbaar. Patiënten
hadden eerder een mediaan van 12 antiretrovirale middelen gedurende een mediaan van 10 jaar
gekregen. In de OBT werd een mediaan van 4
ART’s gebruikt.
Resultaten analyses na 48 en 96 weken
Blijvende resultaten (week 48 en week 96) voor patiënten op de aanbevolen dosis raltegravir 400 mg
tweemaal daags uit de gepoolde BENCHMRK 1- en BENCHMRK 2-onderzoeken worden getoond in
tabel 2.
Tabel 2
Werkzaamheidsresultaten op week 48 en 96
BENCHMRK 1 en 2 gepoold
Parameter
48 weken
Raltegravir
400 mg
tweemaal
daags +
OBT
(N = 462)
Percentage hiv-RNA < 400 kopieën/ml (95 % - BI)
Alle patiënten
Kenmerken bij baseline
Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
100.000 kopieën/ml
50 cellen/mm
3
CD4-
celaantal
> 50 en
200 cellen/mm
3
> 200 cellen/mm
3
Sensitiviteitsscore (GSS)
0
1
2 en hoger
§
96 weken
Raltegravir
400 mg
tweemaal
daags +
OBT
(N = 462)
Placebo +
OBT
(N = 237)
Placebo +
OBT
(N = 237)
72 (68, 76)
37 (31, 44)
62 (57, 66)
28 (23, 34)
62 (53, 69)
82 (77, 86)
61 (53, 69)
80 (73, 85)
83 (76, 89)
52 (42, 61)
81 (75, 87)
84 (77, 89)
17 (9, 27)
49 (41, 58)
21 (13, 32)
44 (33, 55)
51 (39, 63)
8 (3, 17)
40 (30, 51)
65 (52, 76)
53 (45, 61)
74 (69, 79)
51 (42, 60)
70 (62, 77)
78 (70, 85)
46 (36, 56)
76 (69, 83)
71 (63, 78)
15 (8, 25)
39 (31, 47)
14 (7, 24)
36 (25, 48)
42 (30, 55)
5 (1, 13)
31 (22, 42)
56 (43, 69)
Percentage hiv-RNA < 50 kopieën/ml (95 %-BI)
Alle patiënten
Kenmerken bij baseline
Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
100.000 kopieën/ml
50 cellen/mm
3
CD4-
celaantal
> 50 en
200 cellen/mm
3
> 200 cellen/mm
3
Sensitiviteitsscore (GSS)
§
0
1
2 en hoger
62 (57, 67)
33 (27, 39)
57 (52, 62)
26 (21, 32)
48 (40, 56)
73 (68, 78)
50 (41, 58)
67 (59, 74)
76 (68, 83)
45 (35, 54)
67 (59, 74)
75 (68, 82)
16 (8, 26)
43 (35, 52)
20 (12, 31)
39 (28, 50)
44 (32, 56)
3 (0, 11)
37 (27, 48)
59 (46, 71)
47 (39, 55)
70 (64, 75)
50 (41, 58)
65 (57, 72)
71 (62, 78)
41 (32, 51)
72 (64, 79)
65 (56, 72)
13 (7, 23)
36 (28, 45)
13 (6, 22)
32 (22, 44)
41 (29, 53)
5 (1, 13)
28 (19, 39)
53 (40, 66)
Gemiddelde verandering
CD4-celaantal (95 %-BI), cellen/mm
3
Alle patiënten
109 (98, 121)
45 (32, 57)
123 (110,
137)
49 (35, 63)
Kenmerken bij baseline
43
BENCHMRK 1 en 2 gepoold
Parameter
48 weken
Raltegravir
400 mg
tweemaal
daags +
OBT
(N = 462)
Placebo +
OBT
(N = 237)
96 weken
Raltegravir
400 mg
tweemaal
daags +
OBT
(N = 462)
140 (115,
165)
114 (98, 131)
130 (104,
156)
123 (103,
144)
117 (90, 143)
97 (70, 124)
132 (111,
154)
134 (108,
159)
Placebo +
OBT
(N = 237)
Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
CD4-
celaantal
100.000 kopieën/ml
50 cellen/mm
3
> 50 en
200 cellen/mm
3
> 200 cellen/mm
3
126 (107,
144)
100 (86, 115)
121 (100,
142)
104 (88, 119)
104 (80, 129)
81 (55, 106)
113 (96, 130)
125 (105,
144)
36 (17, 55)
49 (33, 65)
33 (18, 48)
47 (28, 66)
54 (24, 84)
11 (4, 26)
44 (24, 63)
76 (48, 103)
40 (16, 65)
53 (36, 70)
42 (17, 67)
56 (34, 79)
48 (23, 73)
15 (-0, 31)
45 (24, 66)
90 (57, 123)
Sensitiviteitsscore (GSS)
§
0
1
2 en hoger
Bij patiënten die voortijdig stoppen (non-completers) wordt de rest van de behandeling geïmputeerd als gefaald. Aantal (%) patiënten
met respons en daarmee gepaard gaand 95 %-betrouwbaarheidsinterval (BI) worden vermeld.
Voor analyse op prognostische factoren werd virologisch falen getransporteerd voor percentage < 400 en 50 kopieën/ml. Voor
gemiddelde CD4-veranderingen werd baseline-carry-forward gebruikt voor virologisch falen.
De Genotypische Sensitiviteitsscore (GSS) werd gedefinieerd als het totale
aantal orale ART’s in OBT waarvoor het virale isolaat
van een patiënt genotypische sensitiviteit vertoonde op basis van genotypische resistentiebepalingen. Gebruik van enfuvirtide in
OBT bij en fuvirtide-naïeve patiënten werd geteld als één actief geneesmiddel in OBT. Het gebruik van darunavir in OBT bij
darunavir-naïeve patiënten werd eveneens geteld als één actief geneesmiddel in de OBT.
§
Raltegravir bereikte bij 61,7 % van de patiënten op week 16, bij 62,1 % op week 48 en bij 57,0 % op
week 96, een virologische respons (uitgaande van Non-completer=Failure) van hiv-RNA
< 50 kopieën/ml. Sommige patiënten kregen tussen week 16 en week 96 een virale rebound. Factoren
in samenhang met falende behandelingen zijn hoge virale belasting bij baseline en OBT met niet
minstens één krachtig werkzaam middel.
Switch naar raltegravir (400 mg tweemaal daags)
De SWITCHMRK 1 & 2-studies (Protocollen 032 & 033) beoordeelden met hiv geïnfecteerde
patiënten die suppressieve (hiv-RNA bij screening <50 kopieën/ml; stabiele behandeling > 3 maanden)
therapie kregen met lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 tabletten tweemaal per dag plus minstens
2 nucleoside-reverse-transcriptaseremmers en randomiseerden deze 1:1 naar voortzetting van lopinavir
(+) ritonavir 2 tabletten tweemaal per dag (n = 174 resp. n = 178) of omzetting van lopinavir (+)
ritonavir naar raltegravir 400 mg tweemaal per dag (n = 174 resp. n = 176). Patiënten met een
voorgeschiedenis van virologisch falen werden niet uitgesloten en er was geen beperking wat betreft
het aantal eerdere antiretrovirale behandelingen.
Deze studies werden na de primaire werkzaamheidsanalyse op week 24 gestopt omdat ze geen non-
inferioriteit van raltegravir versus lopinavir (+) ritonavir konden aantonen. In beide studies bleef op
week 24 de onderdrukking van hiv-RNA tot < 50 kopieën/ml behouden bij 84,4 % in de
raltegravirgroep versus 90,6 % in de lopinavir (+) ritonavirgroep (Non-completers = Failure). Zie
rubriek 4.4 met betrekking tot de noodzaak om raltegravir met twee andere actieve geneesmiddelen
toe te dienen.
Niet eerder behandelde volwassen patiënten (400 mg tweemaal daags)
STARTMRK (gerandomiseerd, dubbelblind, met werkzame stof gecontroleerd multicenteronderzoek)
beoordeelde de veiligheid en antiretrovirale activiteit van raltegravir 400 mg tweemaal per dag versus
efavirenz 600 mg voor het slapengaan, in een combinatie met emtricitabine (+)
tenofovirdisoproxilfumaraat, bij niet eerder behandelde, met hiv geïnfecteerde patiënten met
hiv-RNA > 5000 kopieën/ml. De randomisatie werd gestratificeerd op hiv-RNA bij screening
44
(≤
50.000 kopieën/ml; en > 50.000 kopieën/ml) en op hepatitis B- of -C-status (positief of negatief).
De demografische (geslacht, leeftijd en ras) en baselinekenmerken van de patiënten waren voor de
groep die raltegravir 400 mg tweemaal per dag kreeg vergelijkbaar met de groep die efavirenz 600 mg
voor het slapengaan kreeg.
Resultaten van analyses na 48 en 240 weken
Ten aanzien van het primaire werkzaamheidseindpunt was het deel van de patiënten die hiv-RNA
< 50 kopieën/ml op week 48 bereikten in de groep die raltegravir kreeg 241/280 (86,1 %) en 230/281
(81,9 %) in de groep die efavirenz kreeg. Het behandelingsverschil (raltegravir
efavirenz) was 4,2 %
met een 95 %-BI van (-1,9, 10,3), waarmee werd aangetoond dat raltegravir niet inferieur is aan
efavirenz (p-waarde voor non-inferioriteit < 0,001). Op week 240 was het behandelingsverschil
(raltegravir
efavirenz) 9,5 % met een 95 %-BI van (1,7, 17,3). De resultaten van week 48 en
week 240 voor patiënten op de aanbevolen dosis raltegravir 400 mg tweemaal per dag in STARTMRK
staan in tabel 3.
Tabel 3
Werkzaamheidsresultaten op week 48 en 240
STARTMRK Studie
Parameter
48 weken
Raltegravir
400 mg tweemaal
daags
(N = 281)
Percentage hiv-RNA
< 50 kopieën/ml (95 %-BI)
Alle patiënten
Kenmerken bij baseline
Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
240 weken
Efavirenz
600 mg
voor het
slapengaan
(N = 282)
Raltegravir
400 mg tweemaal
daags
(N = 281)
Efavirenz
600 mg
voor het
slapengaan
(N = 282)
86 (81, 90)
82 (77, 86)
71 (65, 76)
61 (55, 67)
91 (85, 95)
93 (86, 97)
84 (64, 95)
89 (81, 95)
94 (89, 98)
90 (85, 94)
96 (87, 100)
89 (83, 94)
89 (82, 94)
86 (67, 96)
86 (77, 92)
92 (87, 96)
89 (83, 93)
91 (78, 97)
70 (62, 77)
72 (64, 80)
58 (37, 77)
67 (57, 76)
76 (68, 82)
71 (65, 77)
68 (54, 79)
65 (56, 72)
58 (49, 66)
77 (58, 90)
60 (50, 69)
60 (51, 68)
59 (52, 65)
70 (54, 82)
100.000 kopieën/ml
CD4-
celtelaantal
50 cellen/mm
3
> 50 en
200 cellen/mm
3
> 200 cellen/mm
3
Viraal
subtype
Clade B
Non-Clade B
Gemiddelde verandering CD4-celaantal (95 %-BI), cellen/mm
3
Alle patiënten
189 (174, 204)
163 (148,
178)
Kenmerken bij baseline
Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
196 (174, 219)
192 (169,
214)
100.000 kopieën/ml
180 (160, 200)
134 (115,
153)
3
50 cellen/mm
CD4-
170 (122, 218)
152 (123,
celtelaantal
180)
> 50 en
193 (169, 217)
175 (151,
3
200 cellen/mm
198)
3
> 200 cellen/mm
190 (168, 212)
157 (134,
181)
374 (345, 403)
312 (284, 339)
392 (350, 435)
350 (312, 388)
304 (209, 399)
413 (360, 465)
358 (321, 395)
329 (293, 364)
294 (251, 337)
314 (242, 386)
306 (264, 348)
316 (272, 359)
45
STARTMRK Studie
Parameter
48 weken
Raltegravir
400 mg tweemaal
daags
(N = 281)
Efavirenz
600 mg
voor het
slapengaan
(N = 282)
164 (147,
181)
156 (121,
190)
240 weken
Raltegravir
400 mg tweemaal
daags
(N = 281)
380 (346, 414)
332 (275, 388)
Efavirenz
600 mg
voor het
slapengaan
(N = 282)
303 (272, 333)
329 (260, 398)
Viraal
subtype
Clade B
Non- Clade B
187 (170, 204)
189 (153, 225)
Bij patiënten die voortijdig stoppen (non-completers) wordt de rest van de behandeling geïmputeerd als gefaald. Aantal (%) patiënten met
respons en daarmee gepaard gaand 95 %-betrouwbaarheidsinterval (BI) worden vermeld.
Voor analyse op prognostische factoren werd virologisch falen getransporteerd voor percentage < 50 en 400 kopieën/ml. Voor
gemiddelde CD4-veranderingen werd baseline-carry-forward gebruikt voor virologisch falen.
NB: Analyse gebaseerd op alle beschikbare gegevens.
Raltegravir en efavirenz werden toegediend met toegediend met emtricitabine (+) tenofovirdisoproxilfumaraat.
Niet eerder behandelde volwassen patiënten (1200 mg [2 x 600 mg] eenmaal daags)
ONCEMRK (gerandomiseerd, dubbelblind, met werkzame stof gecontroleerd multicenteronderzoek;
Protocol 292) beoordeelde de veiligheid en antiretrovirale activiteit van raltegravir 1200 mg eenmaal
daags + emtricitabine (+) tenofovir disoproxilfumaraat versus raltegravir 400 mg tweemaal daags, in
een combinatie met emtricitabine (+) tenofovir disoproxilfumaraat, bij niet eerder behandelde, met hiv
geïnfecteerde patiënten met hiv-RNA > 1000 kopieën/ml. De randomisatie werd gestratificeerd op hiv
RNA bij
screening (≤
100.000 kopieën/ml; en > 100.000 kopieën/ml) en op hepatitis B- of -C-status
(positief of negatief).
De demografische (geslacht, leeftijd en ras) en baselinekenmerken van de patiënten waren voor de
groep die raltegravir 1200 mg eenmaal daags kreeg vergelijkbaar met de groep die raltegravir 400 mg
tweemaal daags kreeg.
Resultaten van analyses na 48 en 96 weken
Ten aanzien van het primaire werkzaamheidseindpunt was het deel van de patiënten die hiv-RNA
< 40 kopieën/ml op week 48 bereikten in de groep die raltegravir 1200 mg eenmaal daags kreeg
472/531 (88,9 %) en 235/266 (88,3 %) in de groep die raltegravir 400 mg tweemaal daags kreeg. Het
behandelingsverschil (raltegravir 1200 mg eenmaal daags
raltegravir 400 mg tweemaal daags) was
0,5 % met een 95 %-BI van (-4,2, 5,2), waarmee werd aangetoond dat raltegravir 1200 mg eenmaal
daags niet inferieur is aan raltegravir 400 mg tweemaal daags. In week 96 was het deel van de
patiënten dat < 40 kopieën/ml hiv-RNA bereikte 433/531 (81,5 %) in de groep die eenmaal daags
raltegravir 1200 mg kreeg en 213/266 (80,1 %) in de groep die tweemaal daags raltegravir 400 mg
kreeg. Het behandelingsverschil (raltegravir 1200 mg eenmaal daags - raltegravir 400 mg tweemaal
daags) was 1,5 % met een 95 %-BI van (-4,4; 7,3). De resultaten in week 48 en week 96 van de
ONCEMRK-studie staan in tabel 4.
Tabel 4
Werkzaamheidsresultaten in week 48 en 96
ONCEMRK Studie
Parameter
48 Weken
Raltegravir
600 mg (1200 mg
eenmaal daags)
(N = 531)
Percentage HIV-RNA < 40 kopieën/ml
(95 %-BI)
Alle patiënten
Kenmerken bij baseline
Hiv-RNA > 100.000 kopieën/ml
86,7 (80,0, 91,8)
97,2 (94,9, 98,7)
83,8 (73,4, 91,3)
97,7 (94,3, 99,4)
84,7 (77,5, 90,3)
91,9 (88,5, 94,5)
82,9 (72,0, 90,8)
93,0 (89,1, 97,1)
88,9 (85,9, 91,4)
88,3 (83,9, 91,9)
81,5 (78,0, 84,8)
80,1 (74,8, 84,7)
96 Weken
Raltegravir
600 mg (1200 mg
eenmaal daags)
(N = 531)
Raltegravir
400 mg
tweemaal daags
(N = 266)
400 mg
Raltegravir
tweemaal daags
(N = 266)
100.000 kopieën/ml
46
ONCEMRK Studie
Parameter
48 Weken
Raltegravir
600 mg (1200 mg
eenmaal daags)
(N = 531)
Raltegravir
400 mg
tweemaal daags
(N = 266)
87,9 (71,8, 96,6)
94,5 (90,6, 97,1)
93,7 (89,0, 96,8)
93,2 (84,9, 97,8)
96 Weken
Raltegravir
600 mg (1200 mg
eenmaal daags)
(N = 531)
79,0 (66,8, 88,3)
91,4 (88,3, 93,9)
90,0 (86,0, 93,2)
89,5 (84,1, 93,6)
Raltegravir
400 mg
tweemaal daags
(N = 266)
80 (61,4, 92,3)
92,2 (87,6, 95,5)
88,9 (83,0, 93,3)
94,4 (86,2, 98,4)
CD4-celaantal
200 cellen/mm
3
3
85,1 (74,3, 92,6)
95,6 (93,2, 97,3)
94,6 (91,4, 96,8)
93,6 (89,1, 96,6)
> 200 cellen/mm
Viraal subtype Clade B
Non-Clade B
Gemiddelde verandering CD4-celaantal
(95 %-BI), cellen/mm
3
Alle patiënten
Kenmerken bij baseline
Hiv-RNA > 100.000 kopieën/ml
276 (245, 308)
214 (194, 235)
209 (176, 243)
235 (216, 255)
232 (209, 254)
233 (205, 261)
256 (218, 294)
225 (199, 251)
209 (172, 245)
238 (214, 262)
240 (213, 266)
226 (191, 261)
297 (263, 332)
248 (225, 270)
239 (196, 281)
265 (245, 286)
270 (245, 296)
246 (219, 274)
281 (232, 329)
254 (224, 285)
242 (188, 296)
265 (237, 294)
267 (236, 297)
259 (211, 307)
232 (215, 249)
234 (213, 255)
262 (243, 280)
262 (236, 288)
100.000 kopieën/ml
CD4-celaantal
200 cellen/mm
3
> 200 cellen/mm
Viraal subtype Clade B
Non-Clade B
3
Bij patiënten die voortijdig stoppen (non-completers) wordt de rest van de behandeling geïmputeerd als gefaald. Aantal (%) patiënten met
respons en daarmee gepaard gaand 95 %-betrouwbaarheidsinterval (BI) worden vermeld.
Voor analyse op prognostische factoren werd virologisch falen getransporteerd voor percentage < 40 kopieën/ml. Voor gemiddelde CD4-
veranderingen werd baseline-carry-forward gebruikt voor virologisch falen.
Raltegravir 1200 mg eenmaal daags en raltegravir 400 mg tweemaal daags werden toegediend met emtricitabine (+)
tenofovirdisoproxilfumaraat.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Zoals aangetoond bij gezonde vrijwilligers die op de nuchtere maag een eenmalige orale doses
raltegravir toegediend kregen wordt raltegravir snel geabsorbeerd met een T
max
van ongeveer 3 uur na
toediening. De AUC en C
max
van raltegravir nemen dosisproportioneel toe binnen het dosisbereik van
100 mg tot 1600 mg. De C
12u
van raltegravir neemt dosisproportioneel toe binnen het dosisbereik van
100 mg tot 800 mg en neemt iets minder dan dosisproportioneel toe binnen het dosisbereik van
100 mg tot 1600 mg.
Met een tweemaal daagse toediening wordt de farmacokinetische
steady-state
snel bereikt, binnen
ongeveer de eerste 2 dagen na toediening. Er is weinig tot geen cumulatie in de AUC en C
max
; er zijn
aanwijzingen voor enige cumulatie in de C
12u
. De absolute biologische beschikbaarheid van raltegravir
is niet vastgesteld.
Raltegravir 1200 mg eenmaal daags wordt op de nuchtere maag ook snel geabsorbeerd met een
mediane T
max
van ~ 1,5 tot 2 uur en geeft een scherpere absorptiepiek met een neiging tot een hogere
C
max
in vergelijking met raltegravir tweemaal daags (1 x 400 mg tablet tweemaal daags). Daarnaast
heeft de raltegravir 600 mg formulering gebruikt in de 1200 mg (2 x 600 mg) eenmaal daagse dosering
met betrekking tot de 400 mg formulering een hogere relatieve biologische beschikbaarheid (met 21
tot 66 %). Eenmaal geabsorbeerd vertonen beide formuleringen van raltegravir een vergelijkbare
systemische farmacokinetiek. Bij patiënten, na toediening van de 1200 mg eenmaal daagse dosering,
waren AUC
0-24
steady-state 53,7 u
·μM, C
24u
75,6 nM en mediane T
max
1,50 u.
Raltegravir 400 mg tweemaal daags kan met of zonder voedsel worden toegediend. In de belangrijkste
onderzoeken naar veiligheid en werkzaamheid bij hiv-positieve patiënten werd raltegravir met of
zonder voedsel toegediend. Toediening van meermalige doses raltegravir na een maaltijd met matige
hoeveelheid vet beïnvloedde de AUC van raltegravir niet in klinisch relevante mate, met een toename
47
van 13 % ten opzichte van toediening op de nuchtere maag. De C
12u
van raltegravir was na een
maaltijd met matige hoeveelheid vet in vergelijking met nuchter 66 % hoger en de C
max
was 5 %
hoger. Toediening van raltegravir na een vetrijke maaltijd verhoogde de AUC en C
max
met ongeveer
een factor 2 en verhoogde de C
12u
met een factor 4,1. Toediening van raltegravir na een vetarme
maaltijd verlaagde de AUC en C
max
met respectievelijk 46 % en 52 %; de C
12u
bleef in essentie
ongewijzigd. Voedsel lijkt de farmacokinetische variabiliteit te verhogen t.o.v. toediening op de
nuchtere maag.
Raltegravir 600 mg tabletten (2 x 600 mg eenmaal daags) kunnen met of zonder voedsel worden
toegediend. Een onderzoek naar het effect van voedsel op de eenmalige dosis liet zien dat 1200 mg
eenmaal daags een vergelijkbaar of minder voedsel effect heeft wanneer bestudeerd met vetrijke en
vetarme maaltijden in vergelijking met 400 mg tweemaal daags. Toediening van raltegravir 1200 mg
eenmaal daags met een vetarme maaltijd resulteerde in een 42 % verlaging van de AUC
0-laatste
, 52 %
verlaging van de C
max
en 16 % verlaging van C
24 uur
. Toediening met een vetrijke maaltijd resulteerde
in een 1,9 % verhoging van AUC
0-laatste
, 28 % verlaging van C
max
en 12 % verlaging van C
24u
.
In het algemeen werd er in de farmacokinetiek van raltegravir aanzienlijke variabiliteit waargenomen.
Voor de waargenomen C
12u
in BENCHMRK 1 en 2 was de variatiecoëfficiënt (VC) voor de
variabiliteit tussen proefpersonen 212 % en de VC voor variabiliteit binnen proefpersonen 122 %.
Oorzaken van variabiliteit kunnen verschillen zijn in gelijktijdige toediening met voedsel en
gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen.
Distributie
Raltegravir wordt voor ongeveer 83 % gebonden aan het menselijke plasma-eiwit in het
concentratiebereik van 2 tot 10
μM.
Raltegravir passeerde gemakkelijk de placenta bij ratten, maar drong nauwelijks door in de hersenen.
In twee onderzoeken bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten die tweemaal daags 400 mg raltegravir kregen,
kon raltegravir snel worden gemeten in het hersenvocht. In de eerste studie (n = 18) was de mediane
concentratie in hersenvocht 5,8 % (bereik 1 - 53,5 %) van de overeenkomstige plasmaconcentratie. In
de tweede studie (n = 16) was de mediane concentratie in hersenvocht 3 % (bereik 1 - 61 %) van de
overeenkomstige plasmaconcentratie. Deze mediane proporties zijn ongeveer 3 tot 6 maal lager dan de
vrije fractie raltegravir in plasma.
Biotransformatie en uitscheiding
De schijnbare terminale halfwaardetijd van raltegravir is ongeveer 9 uur
, met een kortere α
-fase-
halfwaardetijd (~1 uur), wat een groot deel van de AUC vertegenwoordigt. Na toediening van een
orale dosis radioactief gemerkt raltegravir werd respectievelijk ongeveer 51 en 32 % van de dosis
uitgescheiden in de feces en de urine. In feces was alleen raltegravir aanwezig, het meeste hiervan is
waarschijnlijk gevormd door hydrolyse van met de gal uitgescheiden raltegravirglucuronide, zoals
waargenomen in preklinisch dieronderzoek. In de urine werden twee componenten, namelijk
raltegravir en raltegravirglucuronide, aangetroffen en deze vertegenwoordigden respectievelijk
ongeveer 9 en 23 % van de dosis. De belangrijkste circulerende entiteit was raltegravir en
vertegenwoordigde ongeveer 70 % van de totale radioactiviteit; de overige radioactiviteit in het
plasma was raltegravirglucuronide. Onderzoeken waarbij gebruik werd gemaakt van iso-
enzymselectieve chemische remmers en UDP-
glucuronosyltransferases (UGT’s) met expressie van
cDNA tonen aan dat UGT1A1 het belangrijkste enzym is dat verantwoordelijk is voor de vorming van
raltegravirglucuronide. De gegevens duiden er dus op dat het belangrijkste klaringsmechanisme van
raltegravir bij de mens door UGT1A1-gemedieerde glucuronidatie is.
UGT1A1-polymorfisme
In een vergelijking tussen 30 proefpersonen met *28/*28-genotype en 27 proefpersonen met het wild-
type genotype was de geometrisch gemiddelde ratio (90 %-BI) van de AUC 1,41 (0,96; 2,09) en de
geometrisch gemiddelde ratio van de C
12u
was 1,91 (1,43; 2,55). Dosisaanpassing wordt niet nodig
geacht bij personen met door genetisch polymorfisme verminderde UGT1A1-activiteit.
48
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
Uit een vergelijkend onderzoek tussen de toedieningsvormen bij gezonde volwassen vrijwilligers is
gebleken dat de kauwtablet en het granulaat voor orale suspensie een hogere orale biologische
beschikbaarheid hebben dan de 400 mg tablet. In dit onderzoek resulteerde de toediening van de
kauwtablet met een vetrijke maaltijd in een gemiddelde afname in de AUC van 6 %, in een afname in
de C
max
van 62 % en in een toename van 188 % in de C
12u
in vergelijking met de toediening bij vasten.
Toediening van de kauwtablet met een vetrijke maaltijd heeft geen klinisch relevante invloed op de
farmacokinetiek van raltegravir en de kauwtablet kan met of zonder voedsel worden toegediend. Het
effect van voedsel op de toedieningsvorm met het granulaat voor orale suspensie, werd niet
onderzocht.
Tabel 5 geeft de farmacokinetische parameters weer van de 400 mg tablet, de kauwtablet, en het
granulaat voor orale suspensie, op basis van lichaamsgewicht.
Tabel 5: Farmacokinetische parameters van raltegravir in IMPAACT P1066 na toediening van
de in rubriek 4.2 genoemde doses (pasgeborenen uitgezonderd)
Geometrisch
gemiddelde
(%CV
)
AUC
0-12u
(
μM●uur)
14,1
(121 %)
Lichaamsgewicht Toedieningsvorm
Dosis
N*
Geometrisch
gemiddelde
(%CV
)
C
12u
(nM)
233 (157
%)
25 kg
Filmomhulde
tablet
400 mg tweemaal daags 18
Op gewicht gebaseerde
dosering, zie
doseringstabellen voor
de kauwtablet
Op gewicht gebaseerde
dosering, zie
doseringstabellen voor
de kauwtablet
25 kg
11 tot minder dan
25 kg
Kauwtablet
9
22,1 (36
%)
113 (80
%)
Kauwtablet
13
18,6 (68
%)
82 (123
%)
3 tot minder dan
20 kg
Orale suspensie
Op gewicht gebaseerde
dosering, zie
doseringstabellen voor
het granulaat voor orale
suspensie
19
24,5 (43
%)
113 (69
%)
*Aantal patiënten met sterke farmacokinetische (PK) resultaten bij de definitieve aanbevolen dosis.
Geometrische variatiecoëfficiënt.
Ouderen
Er was geen klinisch relevant effect van leeftijd op de farmacokinetiek van raltegravir in het
onderzochte leeftijdsbereik met raltegravir 400 mg tweemaal daags. Er was geen klinisch relevant
effect van leeftijd op de farmacokinetiek van raltegravir in het onderzochte leeftijdsbereik in
ONCEMRK met raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg) eenmaal daags.
Geslacht, ras, etniciteit en BMI
Bij volwassenen was geen sprake van klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen als gevolg
van geslacht, ras, etniciteit of Body Mass Index (BMI) met raltegravir 400 mg tweemaal daags; de
conclusie was derhalve geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van raltegravir. Met
raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg) liet de farmacokinetische populatieanalyse ook zien dat de effecten
op geslacht, ras, etniciteit en lichaamsgewicht klinisch niet van betekenis zijn.
Verminderde nierfunctie
Renale klaring van onveranderd geneesmiddel is een minder belangrijke eliminatieroute. Bij
volwassenen was geen sprake van klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen tussen patiënten
49
met ernstige nierinsufficiëntie en gezonde proefpersonen (zie rubriek 4.2 van de SmPC van de 400 mg
tablet). Omdat de mate waarin raltegravir kan worden gedialyseerd niet bekend is, moet toediening
voor een dialysesessie worden vermeden. Er is geen onderzoek naar verminderde nierfunctie gedaan
met raltegravir 1200 mg eenmaal daags, maar gebaseerd op de resultaten met de 400 mg tablet
tweemaal daags wordt een klinisch effect van betekenis niet verwacht.
Verminderde leverfunctie
Raltegravir wordt in de lever primair uitgescheiden door glucuronidering. Bij volwassenen was geen
sprake van klinisch significante farmacokinetische verschillen tussen patiënten met matige
leverinsufficiëntie en gezonde proefpersonen. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de
farmacokinetiek van raltegravir is niet onderzocht (zie rubrieken 4.2 en 4.4 van de SmPC van de
400 mg tablet). Er is geen onderzoek naar verminderde leverfunctie gedaan met raltegravir 1200 mg
eenmaal daags, maar gebaseerd op de resultaten met de 400 mg tablet tweemaal daags wordt een
klinisch effect van betekenis voor licht en matig verminderde leverfunctie niet verwacht.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische toxicologische onderzoeken, waaronder conventioneel onderzoek op het gebied van
veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, toxische effecten op de
ontwikkeling en juveniele toxiciteit zijn verricht met raltegravir bij muizen, ratten, honden en
konijnen. Effecten bij blootstelling die voldoende hoger is dan die bij klinische toepassingen wijzen
niet op bijzondere gevaren voor de mens.
Mutageniteit
Er werden geen aanwijzingen gezien van mutageniteit of genotoxiciteit bij
in-vitro
microbiële
mutagenesetests (Ames-test),
in-vitro
alkalische-elutietests voor DNA-afbraak en
in-vitro
en
in-vivo
chromosoom-aberratiestudies.
Carcinogeniteit
Raltegravir had in een carcinogeniteitstudie bij muizen geen carcinogeen potentieel. Bij de hoogste
doseringen, 400 mg/kg/dag bij wijfjes en 250 mg/kg/dag bij mannetjes, was de systemische
blootstelling vergelijkbaar met die bij de klinische dosis van 1200 mg eenmaal daags. Bij ratten
werden bij 300 en 600 mg/kg/dag bij de wijfjes en bij 300 mg/kg/dag bij de mannetjes tumoren
(plaveiselcelcarcinoom) van de neus/nasofarynx vastgesteld. Deze neoplasmata kunnen het gevolg zijn
van plaatselijke afzetting en/of aspiratie van geneesmiddel op de mucosa van de neus/nasofarynx
tijdens toediening via maagsonde en daaropvolgende chronische irritatie en ontsteking; waarschijnlijk
is de betekenis voor het voorgenomen klinische gebruik beperkt. Bij de NOAEL was de systemische
blootstelling vergelijkbaar met die bij de klinische dosis van 1200 mg eenmaal daags. Standaard
genotoxiciteitonderzoeken naar mutageniteit en clastogeniteit waren negatief.
Ontwikkelingstoxiciteit
In onderzoek naar toxische effecten op de ontwikkeling van ratten en konijnen was raltegravir niet
teratogeen. Een lichte toename van de frequentie van een hoger dan normaal aantal ribben, een variant
van het normale ontwikkelingsproces, werd waargenomen bij foetussen van drachtige ratten die zijn
blootgesteld aan raltegravir van ongeveer 4,4 keer de menselijke blootstelling bij de aanbevolen dosis
voor de mens op basis van de AUC
0-24u
. Er werden geen effecten op de ontwikkeling waargenomen bij
3,4 keer de menselijke blootstelling bij de aanbevolen dosis voor de mens. Soortgelijke bevindingen
waren er niet bij konijnen.
50
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
- Microkristallijne cellulose
- Hypromellose 2910
- Magnesiumstearaat
- Natriumcroscarmellose
Filmlaag
- Lactosemonohydraat
- Hypromellose 2910
- Titaandioxide
- Triacetine
- Geel ijzeroxide
- Zwart ijzeroxide
De tablet kan sporen van carnaubawas bevatten.
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
2 jaar
Houdbaarheid
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdt de fles zorgvuldig gesloten, met het droogmiddel, ter bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Fles van hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) met een moeilijk door kinderen te openen sluiting van
polypropyleen, inductie-verzegeling en silicagel als droogmiddel.
Er zijn twee verpakkingsgrootten beschikbaar: 1 fles van 60 tabletten en een grootverpakking met
180 (3 flessen van 60) tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
51
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/436/006
EU/1/07/436/007
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 december 2007
Datum van laatste verlenging: 14 mei 2014
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
52
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 25 mg kauwtabletten
ISENTRESS 100 mg kauwtabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke kauwtablet 25 mg bevat 25 mg raltegravir (als kalium).
Elke kauwtablet 100 mg bevat 100 mg raltegravir (als kalium).
Hulpstof(fen) met bekend effect 25 mg
Elke kauwtablet bevat maximaal: 0,54 mg fructose, 0,47 mg aspartaam (E 951), 3,5 mg sucrose en
1,5 mg sorbitol (E 420).
Hulpstof(fen) met bekend effect 100 mg
Elke kauwtablet bevat maximaal: 1,07 mg fructose, 0,93 mg aspartaam (E 951), 7 mg sucrose en
2,9 mg sorbitol (E 420).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Kauwtablet.
Kauwtablet 25 mg
Bleekgeel, ronde kauwtablet met het MSD-
logo
aan de ene kant en ‘473’ aan
de andere kant.
Kauwtablet 100 mg
Lichtoranje gekleurde, ovale kauwtablet met aan beide kanten een breukstreep, aan één kant gecodeerd
met het MSD-logo en
477
en aan de andere kant geen codering.
De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses van 50 mg.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
ISENTRESS is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de
behandeling van humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1)-infectie (zie rubrieken 4.2, 4.4, 5.1 en 5.2).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart door een arts die ervaren is in de behandeling van hiv-
infecties.
Dosering
ISENTRESS moet worden gebruikt in combinatie met andere actieve antiretrovirale therapieën
(ART
s) (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
De maximale dosering van de kauwtablet is 300 mg tweemaal per dag.
Omdat de toedieningsvormen verschillende farmacokinetische profielen hebben, mogen noch de
kauwtabletten noch het granulaat voor orale suspensie worden vervangen door de tablet van 400 mg of
van 600 mg (zie rubriek 5.2). De kauwtabletten en het granulaat voor orale suspensie zijn niet
onderzocht bij met hiv geïnfecteerde adolescenten (12 tot 18 jaar) of volwassenen.
53
Pediatrische patiënten
Kinderen met een gewicht van ten minste 11 kg: op het gewicht gebaseerde dosis van de kauwtablet
tot een maximumdosis van 300 mg, tweemaal per dag, zoals gespecificeerd in tabellen 1 en 2. De
kauwtabletten zijn beschikbaar in de sterktes 25 mg en in 100 mg met breukstreep. Zie rubriek 5.2
voor de beperkte gegevens waarop deze dosisaanbevelingen gebaseerd zijn.
Tabel 1
Aanbevolen dosis* voor ISENTRESS kauwtabletten bij kinderen met een gewicht van ten
minste 25 kg
Lichaamsgewicht
(kg)
25 tot minder dan 28
28 tot minder dan 40
Ten minste 40
*
Dosis
150 mg tweemaal daags
200 mg tweemaal daags
300 mg tweemaal daags
Aantal kauwtabletten
1,5 x 100 mg
tweemaal daags
2 x 100 mg tweemaal daags
3 x 100 mg tweemaal daags
De op het gewicht gebaseerde dosis voor de kauwtablet is gebaseerd op ongeveer 6 mg/kg/dosis tweemaal
daags (zie rubriek 5.2).
De 100 mg kauwtablet kan worden verdeeld in gelijke doses van 50 mg. Het breken van de tabletten moet
echter zoveel mogelijk worden vermeden.
Indien ten minste 4 weken oud met een gewicht van ten minste 3 kg tot minder dan 25 kg: op het
gewicht gebaseerde dosering, zoals gespecificeerd in tabel 2.
Voor patiënten die tussen de 11 en 20 kg wegen, kunnen zowel de kauwtablet als de orale suspensie
worden gebruikt, zoals gespecificeerd in tabel 2. Patiënten kunnen de orale suspensie blijven
gebruiken zolang hun gewicht lager is dan 20 kg. Raadpleeg tabel 2 voor de geschikte dosering (zie
rubriek 5.1).
Tabel 2
Aanbevolen dosis* voor ISENTRESS granulaat voor orale suspensie en kauwtabletten bij
kinderen van ten minste 4 weken en een gewicht van 3 tot 25 kg
Lichaamsgewicht
(kg)
3 tot minder dan 4
4 tot minder dan 6
6 tot minder dan 8
8 tot minder dan 11
11 tot minder dan 14
14 tot minder dan 20
20 tot minder dan 25
Volume (dosis) van toe te dienen
suspensie
2,5 ml (25 mg) tweemaal daags
3 ml (30 mg) tweemaal daags
4 ml (40 mg) tweemaal daags
6 ml (60 mg) tweemaal daags
8 ml (80 mg) tweemaal daags
10 ml (100 mg) tweemaal daags
Aantal kauwtabletten
3 x 25 mg tweemaal daags
1 x 100 mg tweemaal daags
1,5 x 100 mg
tweemaal daags
*De op het gewicht gebaseerde aanbevolen dosis voor de kauwtablet en orale suspensie in 10 ml water is
gebaseerd op ongeveer 6 mg/kg/dosis tweemaal daags
(zie rubriek 5.2).
Voor een gewicht tussen de 11 en 20 kg kunnen beide toedieningsvormen worden gebruikt.
Opmerking: de kauwtabletten zijn verkrijgbaar als 25 en 100 mg tabletten.
De 100 mg kauwtablet kan worden verdeeld in gelijke doses van 50 mg.
Het breken van de tabletten moet echter zoveel mogelijk worden vermeden.
Er zijn geen gegevens beschikbaar bij premature pasgeborenen. Het gebruik van Isentress bij
premature pasgeborenen wordt niet aanbevolen.
Patiënten moeten worden geïnstrueerd de vervolgafspraken na te komen omdat de dosering van
ISENTRESS aan de hand van de groei van het kind moet worden aangepast.
54
Andere beschikbare toedieningsvormen en sterktes:
ISENTRESS is ook beschikbaar als 400 mg tablet en als granulaat voor orale suspensie. Raadpleeg de
volledige productinformaties (SmPC
’s
) van de 400 mg tablet en granulaat voor orale suspensie voor
aanvullende doseringsinformatie.
De veiligheid en werkzaamheid van raltegravir bij prematuren (< 37 weken draagtijd) en
pasgeborenen met een laag geboortegewicht (< 2000 g) zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens
beschikbaar bij deze populatie en er kunnen geen aanbevelingen voor dosering worden gemaakt.
ISENTRESS is ook beschikbaar voor volwassenen en pediatrische patiënten (die ten minste 40 kg
wegen) als een 600 mg tablet, toe te dienen als eenmaal daagse dosis van 1200 mg (twee tabletten van
600 mg) voor de behandeling van niet eerder behandelde patiënten of patiënten die na de
aanvangsbehandeling met 400 mg ISENTRESS tweemaal daags virologisch onderdrukt zijn.
Raadpleeg de productinformatie (SmPC) van de 600 mg tablet voor aanvullende doseringsinformatie.
Ouderen
Er is beperkte informatie over het gebruik van raltegravir bij ouderen (zie rubriek 5.2). Daarom moet
ISENTRESS in deze populatie met voorzichtigheid worden toegepast.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie hoeft de dosis niet te worden aangepast (zie
rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. De
veiligheid en werkzaamheid van raltegravir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
onderliggende leveraandoeningen. Daarom moet ISENTRESS bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
ISENTRESS kauwtabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Patiënten moeten erop worden gewezen dat de huidige antiretrovirale behandeling hiv niet geneest en
dat het niet bewezen is dat het de overdracht van hiv aan anderen via bloedcontact voorkomt. Hoewel
bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico op seksuele
overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
Raltegravir heeft een relatief lage genetische barrière voor resistentie. Daarom moet raltegravir waar
mogelijk gecombineerd worden met twee andere actieve ART
s om de kans op virologisch falen en
het optreden van resistentie te beperken (zie rubriek 5.1).
Bij niet eerder behandelde patiënten zijn de klinische gegevens over gebruik van raltegravir beperkt tot
gebruik in combinatie met twee nucleoside-reverse-transcriptaseremmers (NRTI
s) (emtricitabine en
tenofovir disoproxilfumaraat).
55
Depressie
Depressie, waaronder suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag, is gemeld, in het bijzonder bij patiënten
met een voorgeschiedenis van depressie of psychische stoornissen. Voorzichtigheid moet worden
betracht bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychische stoornissen.
Verminderde leverfunctie
De veiligheid en werkzaamheid van raltegravir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
onderliggende leveraandoeningen. Daarom moet raltegravir bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met een al eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische hepatitis hebben
tijdens antiretrovirale combinatietherapie een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen en
moeten volgens de standaardpraktijk worden gecontroleerd. Als er bij zulke patiënten aanwijzingen
zijn voor verergering van de leveraandoening moet onderbreking of stopzetting van de behandeling
worden overwogen.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale
combinatietherapie hebben een grotere kans op ernstige en mogelijk fatale leverbijwerkingen.
Osteonecrose
Hoewel de etiologie multifactorieel wordt geacht (waaronder gebruik van corticosteroïden of alcohol,
ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index) zijn gevallen van osteonecrose met name
gemeld bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte en/of langdurig gebruik van antiretrovirale
combinatietherapie. Patiënten moet geadviseerd worden om een arts te raadplegen als ze last van pijn
of stijfheid in de gewrichten krijgen of moeilijker gaan bewegen.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie op het moment dat met een
antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt begonnen, kan een ontstekingsreactie op
asymptomatische of overgebleven opportunistische pathogenen ontstaan die ernstige klinische
aandoeningen of verergering van de symptomen kan veroorzaken. Dergelijke reacties worden
gewoonlijk waargenomen binnen de eerste weken of maanden na aanvang van CART. Relevante
voorbeelden zijn cytomegalovirusretinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en
longontsteking veroorzaakt door
Pneumocystis jiroveci
(voorheen
Pneumocystis carinii
genoemd).
Eventuele ontstekingsverschijnselen dienen te worden beoordeeld en zo nodig behandeld.
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd
dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van
de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden.
Antacida
Gelijktijdige toediening van raltegravir met aluminium- en magnesiumantacida resulteerde in
verlaagde plasmaconcentraties van raltegravir. Gelijktijdige toediening van raltegravir met aluminium-
en/of magnesiumantacida wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Rifampicine
Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van raltegravir met sterke
inductoren van uridinedifosfaat-glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 (bijv. rifampicine). Rifampicine
verlaagt de plasmaconcentraties van raltegravir; de invloed daarvan op de werkzaamheid van
raltegravir is niet bekend. Maar als gelijktijdige toediening met rifampicine onontkoombaar is, kan bij
56
volwassenen verdubbeling van de dosis raltegravir worden overwogen. Er zijn geen gegevens die
kunnen dienen als richtlijn voor gelijktijdige toediening van raltegravir met rifampicine bij patiënten
jonger dan 18 jaar (zie rubriek 4.5).
Myopathie en rabdomyolyse
Myopathie en rabdomyolyse zijn gemeld. Gebruik met voorzichtigheid bij patiënten die in het
verleden myopathie of rabdomyolyse hebben gehad of anderszins gepredisponeerd zijn; denk daarbij
ook aan gebruik van andere geneesmiddelen die met deze aandoeningen in verband zijn gebracht (zie
rubriek 4.8).
Ernstige huid- en overgevoeligheidsreacties
Er zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende, en fatale huidreacties gemeld bij patiënten die raltegravir
gebruikten, in de meeste gevallen samen met andere geneesmiddelen die met deze reacties in verband
worden gebracht. Dit betreft onder meer gevallen van Stevens-Johnson-syndroom en toxische
epidermale necrolyse. Er zijn ook overgevoeligheidsreacties gemeld; deze werden gekenmerkt door
huiduitslag, constitutionele bevindingen, en soms orgaandisfunctie, waaronder leverfalen. Stop
onmiddellijk met raltegravir en met andere verdachte middelen bij de eerste klachten of symptomen
van ernstige huidreacties of overgevoeligheidsreacties (waaronder, maar niet beperkt tot, ernstige
huiduitslag of huiduitslag met koorts, algehele malaise, vermoeidheid, pijn in spieren of gewrichten,
blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, gezichtsoedeem, hepatitis, eosinofilie, angio-oedeem). De
klinische status, waaronder leveraminotransferases, moeten worden gecontroleerd en passende
therapie moet worden ingesteld. Te laat stoppen met de behandeling met raltegravir of andere
verdachte middelen na het begin van ernstige huiduitslag kan tot een levensbedreigende reactie leiden.
Huiduitslag
Huiduitslag kwam bij eerder behandelde patiënten die een behandeling met raltegravir en darunavir
kregen, vaker voor dan bij patiënten die raltegravir zonder darunavir of darunavir zonder raltegravir
kregen (zie rubriek 4.8).
Kauwtablet 25 mg
Fructose
Dit middel bevat maximaal 0,54 mg fructose per tablet.
Fructose kan de tanden beschadigen.
Sorbitol
Dit middel bevat maximaal 1,5 mg sorbitol (E 420) per tablet.
Het gehalte aan sorbitol in geneesmiddelen voor oraal gebruik kan invloed hebben op de biologische
beschikbaarheid van gelijktijdig toegediende andere geneesmiddelen voor oraal gebruik.
Aspartaam
Dit middel bevat aspartaam (E 951), een bron van fenylalanine. Elke 25 mg kauwtablet bevat
maximaal 0,47 mg aspartaam, overeenkomend met maximaal 0,05 mg fenylalanine. Het kan
schadelijk zijn voor patiënten met fenylketonurie.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
57
Sucrose
Dit middel bevat maximaal 3,5 mg sucrose in elke 25 mg kauwtablet.
Kan schadelijk zijn voor de tanden.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucose-
galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Kauwtablet 100 mg
Fructose
Dit middel bevat maximaal 1,07 mg fructose per tablet.
Fructose kan de tanden beschadigen.
Sorbitol
Dit middel bevat maximaal 2,9 mg sorbitol (E 420) per tablet.
Het gehalte aan sorbitol in geneesmiddelen voor oraal gebruik kan invloed hebben op de biologische
beschikbaarheid van gelijktijdig toegediende andere geneesmiddelen voor oraal gebruik.
Aspartaam
Dit middel bevat aspartaam (E 951), een bron van fenylalanine. Elke 100 mg kauwtablet bevat
maximaal 0,93 mg aspartaam, overeenkomend met maximaal 0,10 mg fenylalanine. Het kan
schadelijk zijn voor patiënten met fenylketonurie.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
Sucrose
Dit middel bevat maximaal 7 mg sucrose in elke 100 mg kauwtablet.
Kan schadelijk zijn voor de tanden.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucose-
galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Uit
in-vitro-onderzoek
blijkt dat raltegravir geen substraat is van cytochroom P450 (CYP)-enzymen,
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of CYP3A niet remt, geen remmer van
de UDP-glucuronosyltransferases (UGT's) 1A1 en 2B7 is, geen inductie van CYP3A4 geeft en het
door P-glycoproteïne gereguleerde transport niet remt. Op basis van deze gegevens wordt niet
verwacht dat raltegravir de farmacokinetiek beïnvloedt van geneesmiddelen die substraten zijn van
deze enzymen of P-glycoproteïne.
Op basis van
in-vitro-
en
in-vivo-onderzoeken
wordt raltegravir voornamelijk uitgescheiden door
metabolisering via een UGT1A1-gemedieerde glucuronidatieroute.
In de farmacokinetiek van raltegravir werd aanzienlijke inter- en intra-individuele variabiliteit
waargenomen.
58
Effect van raltegravir op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
In interactieonderzoeken had raltegravir geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van
etravirine, maraviroc, tenofovirdisoproxilfumaraat, hormonale anticonceptiva, methadon, midazolam
of boceprevir.
In enkele studies resulteerde gelijktijdige toediening van raltegravir met darunavir in een matige
verlaging van de plasmaconcentraties van darunavir; het mechanisme voor dit effect is niet bekend.
Echter, het effect van raltegravir op de plasmaconcentraties van darunavir blijkt niet klinisch relevant.
Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van raltegravir
Aangezien raltegravir voornamelijk via UGT1A1 wordt gemetaboliseerd, moet raltegravir voorzichtig
worden toegediend met krachtige inductoren van UGT1A1 (bijv. rifampicine). Rifampicine verlaagt
de plasmaconcentraties van raltegravir; de invloed daarvan op de werkzaamheid van raltegravir is niet
bekend. Maar als gelijktijdige toediening met rifampicine onontkoombaar is, kan bij volwassenen
verdubbeling van de dosis van raltegravir worden overwogen. Er zijn geen gegevens die kunnen
dienen als richtlijn voor gelijktijdige toediening van raltegravir met rifampicine bij patiënten jonger
dan 18 jaar (zie rubriek 4.4). De impact van andere sterke inductoren van
geneesmiddelmetaboliserende enzymen, zoals fenytoïne en fenobarbital, op UGT1A1 is niet bekend.
Minder krachtige inductoren (bijv. efavirenz, nevirapine, etravirine, rifabutine, glucocorticoïden, sint-
janskruid, pioglitazon) kunnen worden gebruikt met de aanbevolen dosis raltegravir.
De gelijktijdige toediening van raltegravir met geneesmiddelen waarvan bekend is dat het krachtige
UGT1A1-remmers zijn (bijv. atazanavir), kan de plasmaniveaus van raltegravir verhogen. Minder
krachtige UGT1A1-remmers (bijv. indinavir, saquinavir) kunnen de plasmaconcentraties van
raltegravir ook verhogen, maar in mindere mate dan atazanavir. Daarnaast kan
tenofovirdisoproxilfumaraat de plasmaconcentraties raltegravir verhogen, maar het mechanisme voor
dit effect is niet bekend (zie tabel 3). In het klinisch onderzoek gebruikte een groot deel van de
patiënten bij de geoptimaliseerde achtergrondtherapie (OBT) atazanavir en/of
tenofovirdisoproxilfumaraat, beide middelen die een verhoging van de plasmaconcentratie raltegravir
geven. Het veiligheidsprofiel dat is waargenomen bij patiënten die atazanavir en/of
tenofovirdisoproxilfumaraat gebruikten, was over het algemeen vergelijkbaar met het
veiligheidsprofiel van patiënten die deze middelen niet gebruikten. Daarom is een dosisaanpassing niet
nodig.
Gelijktijdige toediening van raltegravir met antacida die divalente metaalkationen bevatten, kan de
mate van absorptie van raltegravir verminderen door chelatie, waardoor de plasmaconcentraties van
raltegravir verlaagd worden. Gebruik van een aluminium- en magnesiumantacidum binnen 6 uur na
toediening van raltegravir leidde tot een significante verlaging van de plasmaconcentraties van
raltegravir. Daarom wordt gelijktijdige toediening van raltegravir met antacida die aluminium en/of
magnesium bevatten niet aanbevolen. Gelijktijdige toediening van raltegravir met een
calciumcarbonaatantacidum gaf een verlaging van de plasmaconcentraties van raltegravir; deze
interactie wordt echter niet als klinisch relevant beschouwd. Daarom is geen dosisaanpassing vereist
bij gelijktijdig gebruik van raltegravir met antacida die calciumcarbonaat bevatten.
De gelijktijdige toediening van raltegravir met andere middelen die de maag-pH verhogen (bijv.
omeprazol en famotidine) kan de mate van absorptie van raltegravir verhogen en een verhoging van de
plasmaconcentraties van raltegravir geven (zie tabel 3). De veiligheidsprofielen in de subgroep
patiënten in fase III-studies die protonpompremmers of H
2
-antagonisten gebruikten, waren
vergelijkbaar met die van de patiënten die deze antacida niet gebruikten. Daarom is geen
dosisaanpassing vereist bij gelijktijdig gebruik met protonpompremmers of H
2
-antagonisten.
Alle interactieonderzoeken zijn uitgevoerd bij volwassenen.
59
Tabel 3
Gegevens over farmacokinetische interacties bij volwassenen
Geneesmiddelen per
therapeutisch gebied
Aanbeveling voor
Interactie
(mechanisme, indien bekend)
gelijktijdige toediening
ANTIRETROVIRAAL MIDDEL
Proteaseremmers (PI)
atazanavir/ritonavir
raltegravir AUC
41 %
(raltegravir 400 mg tweemaal
daags)
raltegravir C
12u
77 %
raltegravir C
max
24 %
(UGT1A1-
remming
)
Voor raltegravir is geen
dosisaanpassing vereist.
tipranavir/ritonavir
(raltegravir 400 mg tweemaal
daags)
raltegravir AUC
24 %
raltegravir C
12u
55 %
raltegravir C
max
18 %
Voor raltegravir is geen
dosisaanpassing vereist.
(UGT1A1-inductie)
s)
Niet-nucleoside reverse-
transcriptaseremmers (NNRTI’
efavirenz
(raltegravir 400 mg
eenmaal daags)
raltegravir AUC
36 %
raltegravir C
12u
21 %
raltegravir C
max
36 %
raltegravir AUC
Voor raltegravir is geen
dosisaanpassing vereist.
(UGT1A1-inductie)
etravirine
(raltegravir 400 mg
tweemaal daags)
10 %
raltegravir C
12u
34 %
raltegravir C
max
11 %
Voor raltegravir of etravirine is
geen dosisaanpassing vereist.
(UGT1A1-inductie)
etravirine AUC
10 %
etravirine C
12u
17 %
etravirine C
max
4%
Voor
raltegravir
of
tenofovirdisoproxilfumaraat is geen
dosisaanpassing vereist.
Nucleoside/tide reverse-transcriptaseremmers
tenofovirdisoproxilfumaraat
raltegravir AUC
49 %
(raltegravir 400 mg tweemaal raltegravir C
12u
3 %
daags)
raltegravir C
max
↑ 64
%
(interactiemechanisme niet
bekend)
10 %
tenofovir C
24u
13 %
tenofovir C
max
↓ 23
%
tenofovir AUC
CCR5-remmers
maraviroc
(raltegravir 400 mg tweemaal
daags)
raltegravir AUC
37 %
raltegravir C
12u
28 %
raltegravir C
max
33 %
Voor
raltegravir
of maraviroc is
geen dosisaanpassing vereist.
(interactiemechanisme niet
bekend)
14 %
maraviroc C
12u
10 %
maraviroc C
max
↓ 21
%
maraviroc AUC
60
Geneesmiddelen per
therapeutisch gebied
Anti-HCV-middelen
NS3/4A-proteaseremmers (PI )
boceprevir
(raltegravir 400 mg eenmaal
daags)
Aanbeveling voor
Interactie
(mechanisme, indien bekend)
gelijktijdige toediening
raltegravir AUC
4%
raltegravir C
12u
25 %
raltegravir C
max
11 %
Voor
raltegravir
of boceprevir is
geen dosisaanpassing vereist.
(interactiemechanisme niet
bekend)
ANTIMICROBIËLE MIDDELEN
Antimycobacterieel
rifampicine
(raltegravir 400 mg
eenmaal daags)
raltegravir AUC
40 %
raltegravir C
12u
61 %
raltegravir C
max
38 %
Rifampicine verlaagt de
plasmaconcentraties van
raltegravir.
Als gelijktijdige toediening met
rifampicine onontkoombaar is, kan
verdubbeling van de dosis
(UGT1A1-inductie)
raltegravir
worden overwogen (zie
rubriek 4.4).
Voor
raltegravir
of midazolam is
geen dosisaanpassing vereist.
Deze resultaten wijzen uit dat
raltegravir geen inductor of remmer
van CYP3A4 is; raltegravir zal
daarom naar verwachting geen
invloed hebben op de
farmacokinetiek van
geneesmiddelen die CYP3A4-
substraten zijn.
SEDATIVA
midazolam
(raltegravir 400 mg tweemaal
daags)
midazolam AUC
8 %
midazolam C
max
↑ 3
%
ANTACIDA MET METAALKATIONEN
aluminium- en
raltegravir AUC
49 %
magnesiumhydroxide-
raltegravir C
12u
63 %
bevattende antacida
raltegravir C
max
44 %
(raltegravir 400 mg tweemaal
daags)
2 uur voor raltegravir
raltegravir AUC
Aluminium- en
magnesiumbevattende antacida
verlagen de plasmaconcentraties
van raltegravir. Gelijktijdige
toediening van
raltegravir
met
aluminium- en/of
magnesiumbevattende antacida
wordt niet aanbevolen.
51 %
raltegravir C
12u
56 %
raltegravir C
max
51%
30 %
raltegravir C
12u
57 %
raltegravir C
max
24 %
13 %
raltegravir C
12u
50 %
raltegravir C
max
10 %
11 %
raltegravir C
12u
49 %
raltegravir C
max
10 %
2 uur na raltegravir
raltegravir AUC
6 uur voor raltegravir
raltegravir AUC
6 uur na raltegravir
raltegravir AUC
(chelatie van metaalkationen)
61
Geneesmiddelen per
therapeutisch gebied
calciumcarbonaatantacida
(raltegravir 400 mg tweemaal
daags)
Aanbeveling voor
Interactie
(mechanisme, indien bekend)
gelijktijdige toediening
raltegravir AUC
55 %
raltegravir C
12u
32 %
raltegravir C
max
52 %
Voor
raltegravir
is geen
dosisaanpassing vereist.
(chelatie van metaalkationen)
Andere METAALKATIONEN
Verwachting:
ijzerzouten
raltegravir AUC
(chelatie van metaalkationen)
Bij gelijktijdige toediening wordt
verwacht dat ijzerzouten de
plasmaconcentraties van raltegravir
verlagen; inname van ijzerzouten
minstens twee uur voor of na
toediening van raltegravir zou dit
effect kunnen verminderen.
H
2
-RECEPTORANTAGONISTEN EN PROTONPOMPREMMERS
raltegravir AUC ↑ 37
%
omeprazol
Voor
raltegravir
is geen
(raltegravir 400 mg
raltegravir C
12u
↑ 24
%
dosisaanpassing vereist.
tweemaal daags)
raltegravir C
max
↑ 51
%
(verhoogde oplosbaarheid)
raltegravir AUC ↑ 44
%
famotidine
(raltegravir 400 mg tweemaal raltegravir C
12u
↑ 6
%
daags)
raltegravir C
max
↑ 60
%
(verhoogde oplosbaarheid)
Voor
raltegravir
is geen
dosisaanpassing vereist.
HORMONALE ANTICONCEPTIVA
ethinylestradiol
ethinylestradiol AUC
2 %
norelgestromine
ethinylestradiol C
max
↑ 6
%
(raltegravir 400 mg
norelgestromine AUC ↑ 14
%
tweemaal daags)
norelgestromine C
max
↑ 29
%
OPIOÏDEN
methadon
(raltegravir 400 mg
tweemaal daags)
Voor
raltegravir
of hormonale
anticonceptiva (op basis van
oestrogeen en/of progesteron) is
geen dosisaanpassing vereist.
Voor
raltegravir
of methadon is
geen dosisaanpassing vereist.
methadon AUC ↔
methadon C
max
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van raltegravir kauwtabletten bij zwangere vrouwen. Een grote
hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen die tweemaal daags raltegravir 400 mg gebruikten
tijdens het eerste trimester (meer dan 1000 prospectieve zwangerschapsuitkomsten) duidt niet op
misvormende toxiciteit. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen die tweemaal daags raltegravir 400 mg
gebruikten tijdens het tweede en/of derde trimester (tussen 300 tot 1000 prospectieve
zwangerschapsuitkomsten) duidt niet op een verhoogd risico op foetale/neonatale toxiciteit.
Raltegravir kauwtabletten mogen alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het verwachte
voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus. Zie rubriek 4.2 voor aanbevolen
doseringen.
62
Antiretroviral Pregnancy Registry (register voor zwangerschap bij gebruik van antiretrovirale
middelen)
Om de gevolgen voor moeder en foetus te controleren bij patiënten aan wie tijdens de zwangerschap
onbedoeld raltegravir is toegediend, is een
Antiretroviral Pregnancy Register
opgezet. Artsen worden
aangemoedigd om hun patiënten in dit register in te schrijven.
In het algemeen geldt dat bij het besluit om antiretrovirale middelen te gebruiken om hiv-infectie bij
zwangere vrouwen te behandelen en dus om het risico van verticale overdracht van hiv op de
pasgeborene te verlagen, zowel de gegevens uit dieronderzoek als de klinische ervaring bij zwangere
vrouwen meegewogen moet worden om de veiligheid voor de foetus te kunnen inschatten.
Borstvoeding
Raltegravir/metabolieten worden zodanig uitgescheiden in de moedermelk dat het waarschijnlijk is dat
dit effecten heeft op pasgeborenen/kinderen die borstvoeding krijgen. Uit beschikbare
farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat raltegravir/metabolieten in melk
worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).
Risico voor pasgeborenen /zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Raltegravir mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven. In het algemeen
geldt dat met hiv geïnfecteerde moeders wordt aangeraden hun baby geen borstvoeding te geven om te
voorkomen dat hiv wordt overgedragen.
Vruchtbaarheid
Bij mannetjes- en wijfjesratten is geen effect waargenomen op de vruchtbaarheid tot doses van
maximaal 600 mg/kg/dag, die leidden tot een blootstelling die drie keer hoger was dan die bereikt met
de aanbevolen dosis voor de mens.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Bij sommige patiënten is tijdens behandeling waar raltegravir deel van uitmaakte duizeligheid gemeld.
Duizeligheid kan bij sommige patiënten van invloed zijn op de rijvaardigheid en het vermogen om
machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In gerandomiseerd klinisch onderzoek werd raltegravir 400 mg tweemaal daags toegediend in
combinatie met vaste of geoptimaliseerde achtergrondtherapie aan niet eerder behandelde (n=547) en
eerder behandelde (n=462) volwassenen voor een periode tot 96 weken. Nog eens 531 niet eerder
behandelde volwassenen kregen raltegravir 1200 mg eenmaal daags met emtricitabine en
tenofovirdisoproxilfumaraat voor een periode tot 96 weken. Zie rubriek 5.1.
De meest frequent gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling waren hoofdpijn, misselijkheid en
buikpijn. De meest frequent gemelde ernstige bijwerkingen waren immuunreconstitutiesyndroom en
huiduitslag. Het percentage stopzetting van raltegravir ten gevolge van bijwerkingen in klinische
studies was 5 % of minder.
Rabdomyolyse was een soms voorkomende ernstige bijwerking gemeld bij gebruik na het op de markt
komen van raltegravir 400 mg tweemaal daags.
63
Tabel met samenvatting van bijwerkingen
Zowel bijwerkingen waarbij er volgens de onderzoekers een causaal verband was met raltegravir
(alleen of in combinatie met andere ART) als bijwerkingen die na het op de markt komen zijn gemeld,
worden hieronder per systeem/orgaanklasse opgesomd. Frequenties worden gedefinieerd als vaak
(≥
1/100, <
1/10), soms (≥
1/1000, < 1/100) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Soms
Neoplasmata, benigne, maligne en
niet-gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Soms
Bijwerkingen
Raltegravir (alleen of in
combinatie met andere ART)
genitale herpes, folliculitis, gastro-
enteritis, herpes simplex, infectie
met herpesvirus, herpes zoster,
influenza, lymfeklierabces,
molluscum contagiosum,
nasofaryngitis,
bovensteluchtweginfectie
huidpapilloom
Soms
anemie, ijzerdeficiëntie-anemie,
lymfeknooppijn, lymfadenopathie,
neutropenie, trombocytopenie
immuunreconstitutiesyndroom,
geneesmiddelenovergevoeligheid,
overgevoeligheid
verminderde eetlust
cachexie, diabetes mellitus,
dyslipidemie, hypercholesterolemie,
hyperglykemie, hyperlipidemie,
hyperfagie, meer eetlust, polydipsie,
lichaamsvetstoornis
abnormaal dromen, slapeloosheid,
nachtmerrie, abnormaal gedrag,
depressie
psychische stoornis,
zelfmoordpoging, angst,
verwardheid, neerslachtige
stemming, ernstige depressie,
doorslaapstoornis, wisselende
stemming, paniekaanval,
slaapstoornis, suïcidale gedachten,
suïcidaal gedrag (vooral bij
patiënten met een voorgeschiedenis
van psychische aandoeningen)
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Vaak
Soms
Psychische stoornissen
Vaak
Soms
64
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Bijwerkingen
Raltegravir (alleen of in
combinatie met andere ART)
duizeligheid, hoofdpijn,
psychomotorische hyperactiviteit
amnesie, carpaaltunnelsyndroom,
cognitieve stoornis,
aandachtsstoornis, duizeligheid bij
houdingsverandering, dysgeusie,
hypersomnie, hypo-esthesie,
lethargie, geheugenstoornis,
migraine, perifere neuropathie,
paresthesie, slaperigheid,
spanningshoofdpijn, tremoren, slaap
van slechte kwaliteit
visusverslechtering
vertigo
tinnitus
palpitaties, sinusbradycardie,
ventriculaire extrasystoles
opvliegers, hypertensie
dysfonie, epistaxis, neusverstopping
opgezwollen buik, buikpijn, diarree,
winderigheid, misselijkheid,
braken, dyspepsie
gastritis, last van de buik, pijn in de
bovenbuik, gevoeligheid van de
buik, pijn in de anus of het rectum,
obstipatie, droge mond, epigastrisch
ongemak, erosieve duodenitis,
oprispingen, gastro-oesofageale
reflux, gingivitis, glossitis,
odynofagie, acute pancreatitis,
maagzweer, rectale bloeding
hepatitis, hepatische steatose,
alcoholische hepatitis, leverfalen
huiduitslag
acne, alopecia, dermatitis
acneiforme, droge huid, erytheem,
ingevallen gezicht, hyperhidrose,
lipoatrofie, verkregen lipodystrofie,
lipohypertrofie, nachtelijk zweten,
prurigo, pruritus, gegeneraliseerde
pruritus, maculaire uitslag,
maculopapulaire uitslag, uitslag bij
pruritus, huidlaesie, urticaria,
xeroderma, Stevens-Johnson-
syndroom,
geneesmiddelgerelateerde uitslag
met eosinofilie en systemische
symptomen (DRESS)
65
Soms
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Maag-darmstelselaandoeningen
Soms
Vaak
Soms
Soms
Soms
Soms
Vaak
Soms
Lever- en galaandoeningen
Soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Soms
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Soms
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Soms
Vaak
Soms
Bijwerkingen
Raltegravir (alleen of in
combinatie met andere ART)
artralgie, artritis, rugpijn, pijn in de
flank, musculoskeletale pijn,
myalgie, nekpijn, osteopenie, pijn
in de extremiteiten, tendinitis,
rabdomyolyse
nierfalen, nefritis, nefrolithiase,
nycturie, niercyste,
nierfunctiestoornis, tubulo-
interstitiële nefritis
erectiestoornis, gynaecomastie,
menopauzale verschijnselen
asthenie, vermoeidheid, pyrexie
pijn op de borst, rillingen, oedeem
in het gezicht, meer vetweefsel,
zich schrikachtig voelen, malaise,
onderkaakgezwel, perifeer oedeem,
pijn
verhoogd alanineaminotransferase,
atypische lymfocyten, verhoogd
aspartaatamino-transferase,
verhoogde triglyceriden in het
bloed, verhoogde lipase, verhoogde
pancreas-amylase in het bloed
verlaagde absolute
neutrofielentelling, verhoogde
alkalische fosfatase, verlaagd
bloedalbumine, verhoogde
bloedamylase, verhoogd
bloedbilirubine, verhoogd
bloedcholesterol, verhoogd
bloedcreatinine, verhoogd
bloedglucose, verhoogd BUN,
verhoogde creatinefosfokinase,
nuchter bloedglucose verhoogd,
glucose aanwezig in urine,
verhoogd HDL, internationale
genormaliseerde ratio (INR)
verhoogd, verhoogd LDL, minder
trombocyten, positief op rode
bloedcellen in urine, grotere
tailleomtrek, gewichtstoename,
minder witte bloedcellen
onbedoelde overdosis
Onderzoeken
Vaak
Soms
Letsels, intoxicaties en
verrichtingscomplicaties
Soms
Omschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Kankers zijn gemeld bij eerder en niet eerder behandelde patiënten die begonnen met raltegravir
samen met andere antiretrovirale middelen. De types en frequenties van specifieke kankervormen
waren de te verwachten vormen en frequenties bij een populatie met ernstige immunodeficiëntie. Het
risico op het ontwikkelen van kanker in deze studies was in de groepen die raltegravir en die de
comparators kregen ongeveer gelijk.
66
Bij patiënten die met raltegravir werden behandeld werden voor het creatine kinase
laboratoriumafwijkingen graad 2-4 waargenomen. Myopathie en rabdomyolyse zijn gemeld. Bij
patiënten die in het verleden myopathie of rabdomyolyse hebben gehad of een verhoogd risico hebben
op myopathie of rabdomyolyse, zoals patiënten die gelijktijdig middelen krijgen waarvan bekend is
dat ze deze aandoeningen veroorzaken, moet raltegravir met voorzichtigheid worden toegepast (zie
rubriek 4.4).
Gevallen van osteonecrose zijn gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
gevorderde hiv-ziekte of langdurig gebruik van antiretrovirale combinatietherapie (CART). De
frequentie daarvan is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie (CART), kan een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige
opportunistische infecties ontstaan. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-
immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie
rubriek 4.4).
Er was minstens één ernstig voorval van elk van de volgende klinische bijwerkingen: genitale herpes,
anemie, immuunreconstitutiesyndroom, depressie, psychische aandoening, zelfmoordpoging, gastritis,
hepatitis, nierfalen, onbedoelde overdosis.
In klinisch onderzoek met eerder behandelde patiënten werd huiduitslag ongeacht causaliteit bij
behandelingen met raltegravir en darunavir vaker gezien dan bij die met raltegravir zonder darunavir
of darunavir zonder raltegravir. Huiduitslag, volgens de onderzoeker gerelateerd aan het
geneesmiddel, kwam ongeveer even vaak voor. De voor blootstelling aangepaste frequenties van
huiduitslag (alle oorzaken) waren resp. 10,9, 4,2 en 3,8 per 100 patiëntjaren (PYR) en voor
geneesmiddelgerelateerde huiduitslag resp. 2,4, 1,1 en 2,3 per 100 PYR. De huiduitslag gezien in
klinische onderzoeken was licht tot matig-ernstig en leidde niet tot stopzetting van de behandeling (zie
rubriek 4.4).
Patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of hepatitis C-virus
In klinische onderzoeken waren er 79 patiënten gelijktijdig geïnfecteerd met hepatitis B, 84 patiënten
gelijktijdig geïnfecteerd met hepatitis C en 8 patiënten gelijktijdig geïnfecteerd met hepatitis B en C,
die behandeld werden met raltegravir in combinatie met andere middelen voor hiv-1. In het algemeen
was het veiligheidsprofiel van raltegravir bij patiënten met een gelijktijdige infectie met het
hepatitis B- en/of hepatitis C-virus gelijk aan dat van patiënten zonder infectie met het hepatitis B-
en/of hepatitis C-virus, hoewel in beide behandelingsgroepen de frequentie van ASAT- en ALAT-
afwijkingen in de subgroep met gelijktijdige infectie met hepatitis B en/of hepatitis C iets hoger was.
Bij 96 weken traden bij eerder behandelde patiënten laboratoriumafwijkingen graad 2 of hoger op die
een verslechteringsgraad t.o.v. baseline vertegenwoordigen van het ASAT, ALAT of totaalbilirubine
bij respectievelijk 29 %, 34 % en 13 % van met raltegravir behandelde gelijktijdig geïnfecteerde
patiënten tegen respectievelijk 11 %, 10 % en 9 % van alle andere met raltegravir behandelde
patiënten. Bij 240 weken traden bij niet eerder behandelde patiënten laboratoriumafwijkingen graad 2
of hoger op die een verslechteringsgraad t.o.v. baseline vertegenwoordigen van het ASAT, ALAT of
totaalbilirubine bij respectievelijk 22 %, 44 % en 17 % van met raltegravir behandelde gelijktijdig
geïnfecteerde patiënten in vergelijking met respectievelijk 13 %, 13 % en 5 % van alle andere met
raltegravir behandelde patiënten.
Pediatrische patiënten
Kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar
Raltegravir is onderzocht bij 126 eerder met antiretrovirale therapie behandelde, met hiv-1
geïnfecteerde kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar, in combinatie met andere antiretrovirale
67
middelen in IMPAACT P1066 (zie rubrieken 5.1 en 5.2). Van de 126 patiënten kregen 96 de
aanbevolen dosis van raltegravir toegediend.
Bij deze 96 kinderen en adolescenten kwamen frequentie, type en ernst van geneesmiddelgerelateerde
bijwerkingen tot en met week 48 overeen met die waargenomen bij volwassenen.
Bij één patiënt deden zich geneesmiddelgerelateerde klinische bijwerkingen voor van
psychomotorische hyperactiviteit graad 3, abnormaal gedrag en slapeloosheid; bij één patiënt was
sprake van ernstige, geneesmiddelgerelateerde allergische huiduitslag graad 2.
Bij één patiënt was sprake van geneesmiddelgerelateerde laboratoriumafwijkingen, ASAT graad 4 en
ALAT graad 3, die als ernstig werden aangemerkt.
Zuigelingen en peuters vanaf 4 weken tot 2 jaar
Raltegravir is ook onderzocht bij 26 met hiv-1 geïnfecteerde zuigelingen en peuters vanaf 4 weken tot
2 jaar, in combinatie met andere antiretrovirale middelen in IMPAACT P1066 (zie de rubrieken 5.1 en
5.2).
Bij deze 26 zuigelingen en peuters waren de frequentie, het type en de ernst van
geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen tot en met week 48 vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij
volwassenen werden waargenomen.
Eén patiënt had een ernstige geneesmiddelgerelateerde allergische huiduitslag van graad 3 die leidde
tot stopzetting van de behandeling.
Aan hiv-1 blootgestelde pasgeborenen
De in IMPAACT P1110 (zie rubriek 5.2) toegelaten kinderen waren geboren na ten minste 37 weken
zwangerschap en hadden een gewicht van ten minste 2 kg. Zestien (16) pasgeborenen kregen 2 doses
Isentress toegediend in de eerste 2 weken van hun leven en 26 pasgeborenen kregen gedurende
6 weken een dagelijkse dosis; allen werden gedurende 24 weken gevolgd. Er waren geen
geneesmiddelgerelateerde klinische bijwerkingen en drie geneesmiddelgerelateerde afwijkende
laboratoriumwaarden (een tijdelijke graad 4 neutropenie bij een proefpersoon die zidovudine
toegediend kreeg om overdracht van moeder op kind (PMTCT) te voorkomen en twee verhoogde
bilirubinewaarden (een graad 1 en een graad 2) die beoordeeld werden als niet-ernstig en waarvoor
geen speciale behandeling nodig was).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met raltegravir.
In geval van een overdosis is het redelijk om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te nemen,
zoals het verwijderen van niet-geabsorbeerd materiaal uit het maag-darmkanaal, gebruik van klinische
controle (waaronder het maken van een elektrocardiogram) en het instellen van een ondersteunende
therapie, indien nodig. Er moet rekening mee worden gehouden dat raltegravir voor klinische
toepassingen wordt toegediend als kaliumzout. De mate waarin raltegravir dialyseerbaar is, is niet
bekend.
68
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, integraseremmers,
ATC-code, J05AJ01.
Werkingsmechanisme
Raltegravir is een integrase remmer
(‘integrase strand transfer inhibitor’
- INSTI) die actief is tegen
het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1). Raltegravir remt de katalytische activiteit van integrase,
een hiv-gecodeerd enzym dat nodig is bij virale replicatie. Remming van de integrase voorkomt de
covalente insertie, of integratie, van het hiv-genoom in het gastheercelgenoom. Hiv-genomen die niet
integreren kunnen de productie van nieuwe infectieuze virale deeltjes niet sturen en zo voorkomt het
remmen van integratie de verbreiding van de virale infectie.
Antivirale activiteit
in vitro
Bij concentraties van 31
20 nM leidde raltegravir tot een remming van 95 % (IC
95
) van de hiv-1-
replicatie (ten opzichte van een onbehandelde kweek geïnfecteerd met een virus) in menselijke
T-lymfoïde celkweken geïnfecteerd met de op de cellijn aangepaste variant van hiv-1, H9IIIB.
Bovendien remde raltegravir de virale replicatie in kweken van mitogeengeactiveerde menselijke
mononucleaire cellen uit perifeer bloed geïnfecteerd met verschillende, primaire klinische isolaten van
hiv-1, waaronder isolaten van 5 niet-B-subtypes en isolaten die resistent waren voor
transcriptaseremmers en proteaseremmers. In een single-cycle infection assay remde raltegravir de
infectie van 23 hiv-isolaten die 5 niet-B-subtypes, en 5 circulerende recombinante vormen
vertegenwoordigen met IC
50
-waarden tussen 5 en 12 nM.
Resistentie
De meeste virussen die werden geïsoleerd uit patiënten bij wie raltegravir faalde, hadden een hoge
mate van resistentie tegen raltegravir als gevolg van het optreden van twee of meer mutaties in
integrase. De meeste hadden een kenmerkende mutatie op aminozuur 155 (N155 veranderd in H),
aminozuur 148 (Q148 veranderd in H, K of R) of aminozuur 143 (Y143 veranderd in H, C of R),
samen met een of meerdere andere integrasemutaties (zoals L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S,
V151I, G163R, S230R). De kenmerkende mutaties verminderen de virale gevoeligheid voor
raltegravir, en het optreden van andere bijkomende mutaties leidt tot een verdere afname van de
gevoeligheid voor raltegravir. Factoren die de kans op de ontwikkeling van resistentie verminderden,
waren lagere viral load bij baseline en gebruik van andere actieve antiretrovirale middelen. Mutaties
die resistentie tegen raltegravir geven, geven over het algemeen ook resistentie tegen de integrase
strand transfer
remmer elvitegravir. Mutaties op het aminozuur 143 geeft grotere resistentie tegen
raltegravir dan tegen elvitegravir en de mutatie E92Q geeft grotere resistentie tegen elvitegravir dan
tegen raltegravir. Virussen die een mutatie bevatten op het aminozuur 148, samen met een of meer
andere resistentiemutaties tegen raltegravir, kunnen ook een klinisch significante resistentie tegen
dolutegravir hebben.
Klinische ervaring
Het bewijs voor de werkzaamheid van raltegravir was gebaseerd op analyses van de 96-weeksdata uit
twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken (BENCHMRK 1 en
BENCHMRK 2, Protocollen 018 en 019) bij eerder met antiretrovirale middelen behandelde, met
hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten en op de analyse van de 240-weeksdata uit gerandomiseerde,
dubbelblinde, met werkzame stof gecontroleerde studie (STARTMRK, Protocol 021) bij niet eerder
met antiretrovirale middelen behandelde, met hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten.
69
Werkzaamheid
Eerder behandelde volwassen patiënten
In BENCHMRK 1 en BENCHMRK 2 (gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde
multicenteronderzoeken) werden de veiligheid en antiretrovirale activiteit van raltegravir 400 mg
tweemaal daags beoordeeld versus placebo in een combinatie met geoptimaliseerde
achtergrondtherapie (OBT) bij met hiv geïnfecteerde patiënten van 16 jaar of ouder met een
vastgestelde resistentie tegen ten minste één geneesmiddel in elk van de drie klassen (NRTI's,
NNRTI's, PI's) van antiretrovirale behandelingen. Vóór de randomisatie werd de OBT door de
onderzoeker geselecteerd op basis van de eerdere behandelgeschiedenis van de patiënt en de
genotypische en fenotypische virale resistentieonderzoeken bij baseline.
De demografische gegevens van patiënten (geslacht, leeftijd en ras) en kenmerken bij baseline voor de
groep met raltegravir 400 mg tweemaal daags en de placebogroepen waren vergelijkbaar. Patiënten
hadden eerder een mediaan van 12 antiretrovirale middelen gedurende een mediaan van 10 jaar
gekregen. In de OBT werd een mediaan van 4 ART
s gebruikt.
Resultaten analyses na 48 en 96 weken
Blijvende resultaten (week 48 en week 96) voor patiënten op de aanbevolen dosis raltegravir 400 mg
tweemaal daags uit de gepoolde BENCHMRK 1- en BENCHMRK 2-onderzoeken worden getoond in
tabel 4.
Tabel 4
Werkzaamheidsresultaten op week 48 en 96
BENCHMRK 1 en 2 gepoold
Parameter
48 weken
Raltegravir
400 mg
tweemaal
daags +
OBT
(N = 462)
Percentage hiv-RNA < 400 kopieën/ml (95 % - BI)
Alle patiënten
Kenmerken bij baseline
Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
100.000 kopieën/ml
50 cellen/mm
3
CD4-
celaantal
> 50 en
200 cellen/mm
3
> 200 cellen/mm
3
Sensitiviteitsscore (GSS)
0
1
2 en hoger
§
96 weken
Raltegravir
400 mg
tweemaal
daags +
OBT
(N = 462)
Placebo +
OBT
(N = 237)
Placebo +
OBT
(N = 237)
72 (68, 76)
37 (31, 44)
62 (57, 66)
28 (23, 34)
62 (53, 69)
82 (77, 86)
61 (53, 69)
80 (73, 85)
83 (76, 89)
52 (42, 61)
81 (75, 87)
84 (77, 89)
17 (9, 27)
49 (41, 58)
21 (13, 32)
44 (33, 55)
51 (39, 63)
8 (3, 17)
40 (30, 51)
65 (52, 76)
53 (45, 61)
74 (69, 79)
51 (42, 60)
70 (62, 77)
78 (70, 85)
46 (36, 56)
76 (69, 83)
71 (63, 78)
15 (8, 25)
39 (31, 47)
14 (7, 24)
36 (25, 48)
42 (30, 55)
5 (1, 13)
31 (22, 42)
56 (43, 69)
Percentage hiv-RNA < 50 kopieën/ml (95 %-BI)
Alle patiënten
Kenmerken bij baseline
Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
100.000 kopieën/ml
50 cellen/mm
3
CD4-
celaantal
> 50 en
200 cellen/mm
3
62 (57, 67)
33 (27, 39)
57 (52, 62)
26 (21, 32)
48 (40, 56)
73 (68, 78)
50 (41, 58)
67 (59, 74)
16 (8, 26)
43 (35, 52)
20 (12, 31)
39 (28, 50)
47 (39, 55)
70 (64, 75)
50 (41, 58)
65 (57, 72)
13 (7, 23)
36 (28, 45)
13 (6, 22)
32 (22, 44)
70
BENCHMRK 1 en 2 gepoold
Parameter
48 weken
Raltegravir
400 mg
tweemaal
daags +
OBT
(N = 462)
3
96 weken
Raltegravir
400 mg
tweemaal
daags +
OBT
(N = 462)
71 (62, 78)
41 (32, 51)
72 (64, 79)
65 (56, 72)
Placebo +
OBT
(N = 237)
Placebo +
OBT
(N = 237)
> 200 cellen/mm
Sensitiviteitsscore (GSS)
§
0
1
2 en hoger
76 (68, 83)
45 (35, 54)
67 (59, 74)
75 (68, 82)
44 (32, 56)
3 (0, 11)
37 (27, 48)
59 (46, 71)
41 (29, 53)
5 (1, 13)
28 (19, 39)
53 (40, 66)
Gemiddelde verandering
CD4-celaantal (95 %-BI), cellen/mm
3
Alle patiënten
109 (98, 121)
45 (32, 57)
123 (110,
137)
49 (35, 63)
Kenmerken bij baseline
Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
CD4-
celaantal
100.000 kopieën/ml
50 cellen/mm
3
> 50 en
200 cellen/mm
3
> 200 cellen/mm
3
126 (107,
144)
100 (86, 115)
121 (100,
142)
104 (88, 119)
104 (80, 129)
81 (55, 106)
113 (96, 130)
125 (105,
144)
36 (17, 55)
49 (33, 65)
33 (18, 48)
47 (28, 66)
54 (24, 84)
11 (4, 26)
44 (24, 63)
76 (48, 103)
140 (115,
165)
114 (98, 131)
130 (104,
156)
123 (103,
144)
117 (90, 143)
97 (70, 124)
132 (111,
154)
134 (108,
159)
40 (16, 65)
53 (36, 70)
42 (17, 67)
56 (34, 79)
48 (23, 73)
15 (-0, 31)
45 (24, 66)
90 (57, 123)
Sensitiviteitsscore (GSS)
0
1
§
2 en hoger
Bij patiënten die voortijdig stoppen (non-completers) wordt de rest van de behandeling geïmputeerd als gefaald. Aantal (%) patiënten
met respons en daarmee gepaard gaand 95 %-betrouwbaarheidsinterval (BI) worden vermeld.
Voor analyse op prognostische factoren werd virologisch falen getransporteerd voor percentage < 400 en 50 kopieën/ml. Voor
gemiddelde CD4-veranderingen werd baseline-carry-forward gebruikt voor virologisch falen.
De Genotypische Sensitiviteitsscore (GSS) werd gedefinieerd als het totale
aantal orale ART’s in OBT waarvoor het virale isolaat
van een patiënt genotypische sensitiviteit vertoonde op basis van genotypische resistentiebepalingen. Gebruik van enfuvirtide in
OBT bij en fuvirtide-naïeve patiënten werd geteld als één actief geneesmiddel in OBT. Het gebruik van darunavir in OBT bij
darunavir-naïeve patiënten werd eveneens geteld als één actief geneesmiddel in de OBT.
§
Raltegravir bereikte bij 61,7 % van de patiënten op week 16, bij 62,1 % op week 48 en bij 57,0 % op
week 96, een virologische respons (uitgaande van Non-completer =Failure) van hiv-RNA
< 50 kopieën/ml. Sommige patiënten kregen tussen week 16 en week 96 een virale rebound. Factoren
in samenhang met falende behandelingen zijn hoge virale belasting bij baseline en OBT met niet
minstens één krachtig werkzaam middel.
Switch naar raltegravir
De SWITCHMRK 1 & 2-studies (Protocollen 032 & 033) beoordeelden met hiv geïnfecteerde
patiënten die suppressieve (hiv-RNA bij screening < 50 kopieën/ml; stabiele behandeling
> 3 maanden) therapie kregen met lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 tabletten tweemaal per dag
plus minstens 2 nucleoside-reverse-transcriptaseremmers en randomiseerde deze 1:1 naar voortzetting
van lopinavir (+) ritonavir 2 tabletten tweemaal per dag (n = 174 resp. n = 178) of omzetting van
lopinavir (+) ritonavir naar raltegravir 400 mg tweemaal per dag (n = 174 resp. n = 176). Patiënten met
een voorgeschiedenis van virologisch falen werden niet uitgesloten en er was geen beperking wat
betreft het aantal eerdere antiretrovirale behandelingen.
Deze studies werden na de primaire werkzaamheidsanalyse op week 24 gestopt omdat ze geen non-
inferioriteit van raltegravir vs. lopinavir (+) ritonavir konden aantonen. In beide studies bleef op
71
week 24 de onderdrukking van hiv-RNA tot < 50 kopieën/ml behouden bij 84,4 % in de
raltegravirgroep versus 90,6 % in de lopinavir (+) ritonavirgroep, (Non-completers = Failure). Zie
rubriek 4.4 met betrekking tot de noodzaak om raltegravir met twee andere actieve geneesmiddelen
toe te dienen.
Niet eerder behandelde volwassen patiënten
STARTMRK (gerandomiseerd, dubbelblind, met werkzame stof gecontroleerd multicenteronderzoek)
beoordeelde de veiligheid en antiretrovirale activiteit van raltegravir 400 mg tweemaal per dag vs.
efavirenz 600 mg voor het slapengaan, in een combinatie met emtricitabine (+)
tenofovirdisoproxilfumaraat, bij niet eerder behandelde, met hiv geïnfecteerde patiënten met
hiv-RNA > 5000 kopieën/ml. De randomisatie werd gestratificeerd op hiv-RNA bij screening
(≤
50.000 kopieën/ml; en > 50.000 kopieën/ml) en op hepatitis B- of -C-status (positief of negatief).
De demografische (geslacht, leeftijd en etnische afkomst) en baselinekenmerken van de patiënten
waren voor de groep die raltegravir 400 mg tweemaal per dag kreeg vergelijkbaar met de groep die
efavirenz 600 mg voor het slapengaan kreeg.
Resultaten van analyses na 48 en 240 weken
Ten aanzien van het primaire werkzaamheidseindpunt was het deel van de patiënten die hiv-RNA
< 50 kopieën/ml op week 48 bereikten in de groep die raltegravir kreeg 241/280 (86,1 %) en 230/281
(81,9 %) in de groep die efavirenz kreeg. Het behandelingsverschil (raltegravir
efavirenz) was 4,2 %
met een 95 %-BI van (-1,9, 10,3), waarmee werd aangetoond dat raltegravir niet inferieur is aan
efavirenz (p-waarde voor non-inferioriteit < 0,001). In week 240 was het behandelingsverschil
(raltegravir
efavirenz) 9,5 % met een 95 %-BI van (1,7, 17,3). De resultaten van week 48 en
week 240 voor patiënten op de aanbevolen dosis raltegravir 400 mg tweemaal per dag in STARTMRK
staan in tabel 5.
Tabel 5
Werkzaamheidsresultaten op week 48 en 240
STARTMRK Studie
Parameter
48 weken
Raltegravir
400 mg tweemaal
daags
(N = 281)
Percentage hiv-RNA
< 50 kopieën/ml (95 %-BI)
Alle patiënten
Kenmerken bij baseline
Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
240 weken
Efavirenz
600 mg
voor het
slapengaan
(N = 282)
Raltegravir
400 mg tweemaal
daags
(N = 281)
Efavirenz
600 mg
voor het
slapengaan
(N = 282)
86 (81, 90)
82 (77, 86)
71 (65, 76)
61 (55, 67)
91 (85, 95)
93 (86, 97)
84 (64, 95)
89 (81, 95)
94 (89, 98)
90 (85, 94)
96 (87, 100)
89 (83, 94)
89 (82, 94)
86 (67, 96)
86 (77, 92)
92 (87, 96)
89 (83, 93)
91 (78, 97)
70 (62, 77)
72 (64, 80)
58 (37, 77)
67 (57, 76)
76 (68, 82)
71 (65, 77)
68 (54, 79)
65 (56, 72)
58 (49, 66)
77 (58, 90)
60 (50, 69)
60 (51, 68)
59 (52, 65)
70 (54, 82)
100.000 kopieën/ml
CD4-
celtelaantal
50 cellen/mm
3
> 50 en
200 cellen/mm
3
> 200 cellen/mm
3
Viraal
subtype
Clade B
Non-Clade B
Gemiddelde verandering CD4-celaantal (95 %-BI), cellen/mm
3
72
STARTMRK Studie
Parameter
48 weken
Raltegravir
400 mg tweemaal
daags
(N = 281)
Efavirenz
600 mg
voor het
slapengaan
(N = 282)
163 (148,
178)
240 weken
Raltegravir
400 mg tweemaal
daags
(N = 281)
374 (345, 403)
Efavirenz
600 mg
voor het
slapengaan
(N = 282)
312 (284, 339)
Alle patiënten
189 (174, 204)
Kenmerken bij baseline
Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
196 (174, 219)
180 (160, 200)
170 (122, 218)
193 (169, 217)
190 (168, 212)
187 (170, 204)
189 (153, 225)
100.000 kopieën/ml
CD4-
celtelaantal
50 cellen/mm
3
> 50 en
200 cellen/mm
3
> 200 cellen/mm
3
Viraal
subtype
Clade B
Non- Clade B
192 (169,
214)
134 (115,
153)
152 (123,
180)
175 (151,
198)
157 (134,
181)
164 (147,
181)
156 (121,
190)
392 (350, 435)
350 (312, 388)
304 (209, 399)
413 (360, 465)
358 (321, 395)
380 (346, 414)
332 (275, 388)
329 (293, 364)
294 (251, 337)
314 (242, 386)
306 (264, 348)
316 (272, 359)
303 (272, 333)
329 (260, 398)
Bij patiënten die voortijdig stoppen (non-completers) wordt de rest van de behandeling geïmputeerd als gefaald. Aantal (%) patiënten met
respons en daarmee gepaard gaand 95 %-betrouwbaarheidsinterval (BI) worden vermeld.
Voor analyse op prognostische factoren werd virologisch falen getransporteerd voor percentage < 50 en 400 kopieën/ml. Voor
gemiddelde CD4-veranderingen werd baseline-carry-forward gebruikt voor virologisch falen.
NB: Analyse gebaseerd op alle beschikbare gegevens.
Raltegravir en efavirenz werden toegediend met toegediend met emtricitabine (+) tenofovirdisoproxilfumaraat.
Pediatrische patiënten
Kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar
IMPAACT P1066 is een open-label, multicenter fase I/II-onderzoek voor beoordeling van het
farmacokinetische profiel, de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van raltegravir bij hiv-
geïnfecteerde kinderen. In dit onderzoek werden 126 eerder behandelde kinderen en adolescenten van
2 tot 18 jaar opgenomen. De patiënten werden gestratificeerd naar leeftijd, waarbij eerst adolescenten
in het onderzoek werden opgenomen gevolgd door successief jongere kinderen. De patiënten kregen
de 400 mg tablet (6 tot 18 jaar) of de kauwtablet (2 tot onder 12 jaar) toegediend. Raltegravir werd
toegediend met een geoptimaliseerde achtergrondbehandeling.
De initiële ‘dose
-
finding’
-fase omvatte een uitgebreide farmacokinetische evaluatie. Er werd een dosis
geselecteerd waarmee een plasmablootstelling aan raltegravir en dalconcentraties werden bereikt die
overeenkwamen met die waargenomen bij volwassenen, en waarbij sprake was van een aanvaardbare
veiligheid op korte termijn. Na dosisselectie werden er extra patiënten in het onderzoek opgenomen
voor beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid op lange termijn. Van de
126 patiënten kregen 96 de aanbevolen dosis van raltegravir toegediend (zie rubriek 4.2).
73
Tabel 6
Kenmerken bij baseline en werkzaamheidsresultaten op week 24 en 48 afkomstig van
IMPAACT P1066 (2 tot 18 jaar)
Populatie met definitieve dosis
N = 96
13 [2
18]
49 %
34 %
59 %
Parameter
Demografische gegevens
Leeftijd
(jaar), mediaan [spreiding]
Mannelijk geslacht
Ras
Blank
Zwart
Kenmerken bij baseline
Plasma hiv-1-RNA
(log10 kopieën/ml), gemiddelde
[spreiding]
CD4-celaantal
(cellen/mm
3
), mediaan [spreiding
]
CD4-percentage,
mediaan [spreiding
]
Hiv-1-RNA > 100.000 kopieën/ml
CDC hiv-categorie B of C
Eerder gebruikte ART per klasse
NNRTI
PI
Respons
4,3 [2,7 - 6]
481 [0
2361]
23,3 % [0
44]
8%
59 %
78 %
83 %
week 24
72 %
54 %
119 cellen/mm
3
(3,8 %)
week 48
79 %
57 %
156 cellen/mm
3
(4,6 %)
Bereikte ≥
1 log
10
hiv-RNA-daling t.o.v. baseline of
< 400 kopieën/ml
Bereikte hiv-RNA < 50 kopieën/ml
Gemiddelde toename CD4-celaantal (%) t.o.v. baseline
Zuigelingen en peuters vanaf 4 weken tot 2 jaar
In IMPAACT P1066 werden ook met hiv geïnfecteerde zuigelingen en peuters vanaf 4 weken tot
2 jaar ingesloten die eerder antiretrovirale behandeling hadden gekregen, hetzij als profylaxe ter
preventie van overdracht van moeder op kind (prevention
of mother to child transmission,
PMTCT)
en/of als een gecombineerde antiretrovirale behandeling voor hiv-infectie. Raltegravir werd
toegediend als granulaat voor orale suspensie met of zonder voedsel in combinatie met een
geoptimaliseerd achtergrondregime dat bij tweederde van de patiënten lopinavir plus ritonavir
omvatte.
74
Tabel 7
Kenmerken bij baseline en werkzaamheidsresultaten op week 24 en 48 afkomstig uit IMPAACT
P1066 (4 weken tot onder 2 jaar)
Parameter
Demografische gegevens
Leeftijd
(weken), mediaan [spreiding]
Mannelijk geslacht
Ras
Blank
Zwart
Kenmerken bij baseline
Plasma hiv-1 RNA
(log
10
kopieën/ml), gemiddelde
[spreiding]
CD4-celaantal
(cellen/mm
3
), mediaan [spreiding]
CD4 percentage,
mediaan [spreiding]
Hiv-1 RNA >100.000 kopieën/ml
CDC hiv categorie B of C
Gebruik van ART per klasse
NNRTI
NRTI
PI
Respons
Bereikte
N=26
28 [4 - 100]
65 %
8%
85 %
5,7 [3,1 - 7]
1400 [131 - 3648]
18,6 % [3,3 - 39,3]
69 %
23 %
73 %
46 %
19 %
week 24
week 48
85 %
53 %
3
1 log
10
hiv-RNA-daling van < 400 kopieën/ml
91 %
43 %
500 cellen/mm
(7,5 %)
Bereikte hiv-RNA < 50 kopieën/ml
Gemiddelde toename in CD4-celaantallen (%) t.o.v.
baseline
492 cellen/mm
3
(7,8 %)
Virologisch falen
Non-responder
Rebounder
Aantal met beschikbaar genotype
*
*
week 24
0
0
0
week 48
0
4
2
Eén patiënt had een mutatie op positie 155.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Zoals aangetoond bij gezonde vrijwilligers die op de nuchtere maag eenmalige orale doses raltegravir
toegediend kregen, wordt raltegravir snel geabsorbeerd met een t
max
van ongeveer 3 uur na toediening.
De AUC en C
max
van raltegravir nemen dosisproportioneel toe binnen het dosisbereik van 100 mg tot
1600 mg. De C
12u
van raltegravir neemt dosisproportioneel toe binnen het dosisbereik van 100 mg tot
800 mg en neemt iets minder dan dosisproportioneel toe binnen het dosisbereik van 100 mg tot
1600 mg. Bij patiënten is geen dosisproportionaliteit vastgesteld.
Met een tweemaal daagse toediening wordt de farmacokinetische steady-state snel bereikt, binnen
ongeveer de eerste 2 dagen na toediening. Er is weinig tot geen cumulatie in de AUC en C
max
; er zijn
aanwijzingen voor enige cumulatie in de C
12u
. De absolute biologische beschikbaarheid van raltegravir
is niet vastgesteld.
Raltegravir kan met of zonder voedsel worden toegediend. In de belangrijkste onderzoeken naar
veiligheid en werkzaamheid bij hiv-positieve patiënten werd raltegravir met of zonder voedsel
toegediend. Toediening van meermalige doses raltegravir na een maaltijd met matige hoeveelheid vet
beïnvloedde de AUC van raltegravir niet in klinisch relevante mate, met een toename van 13 % ten
opzichte van toediening op de nuchtere maag. De C
12u
van raltegravir was na een maaltijd met matige
hoeveelheid vet in vergelijking met nuchter 66 % hoger en de C
max
was 5 % hoger. Toediening van
raltegravir na een vetrijke maaltijd verhoogde de AUC en C
max
met ongeveer een factor 2 en
verhoogde de C
12u
met een factor 4,1. Toediening van raltegravir na een vetarme maaltijd verlaagde de
75
AUC en C
max
met respectievelijk 46 % en 52 %; de C
12u
bleef in essentie ongewijzigd. Voedsel lijkt de
farmacokinetische variabiliteit te verhogen t.o.v. toediening op de nuchtere maag.
In het algemeen werd er in de farmacokinetiek van raltegravir aanzienlijke variabiliteit waargenomen.
Voor de waargenomen C
12u
in BENCHMRK 1 en 2 was de variatiecoëfficiënt (VC) voor de
variabiliteit tussen proefpersonen 212 % en de VC voor variabiliteit binnen proefpersonen 122 %.
Oorzaken van variabiliteit kunnen terug te vinden zijn in verschillen in gelijktijdige toediening met
voedsel of gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen.
Distributie
Raltegravir wordt voor ongeveer 83 % gebonden aan het menselijke plasma-eiwit in het
concentratiebereik van 2 tot 10
μM.
Raltegravir passeerde gemakkelijk de placenta bij ratten, maar drong nauwelijks door in de hersenen.
In twee onderzoeken bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten die tweemaal daags 400 mg raltegravir kregen,
kon raltegravir snel worden gemeten in het hersenvocht. In de eerste studie (n = 18) was de mediane
concentratie in hersenvocht 5,8 % (bereik 1 - 53,5 %) van de overeenkomstige plasmaconcentratie. In
de tweede studie (n = 16) was de mediane concentratie in hersenvocht 3 % (bereik 1 - 61 %) van de
overeenkomstige plasmaconcentratie. Deze mediane proporties zijn ongeveer 3 tot 6 maal lager dan de
vrije fractie raltegravir in plasma.
Biotransformatie en uitscheiding
De schijnbare terminale halfwaardetijd van raltegravir is ongeveer 9
uur, met een kortere α
-fase-
halfwaardetijd (~1 uur), wat een groot deel van de AUC vertegenwoordigt. Na toediening van een
orale dosis radioactief gemerkt raltegravir werd respectievelijk ongeveer 51 en 32 % van de dosis
uitgescheiden in de feces en de urine. In feces was alleen raltegravir aanwezig, het meeste hiervan is
waarschijnlijk gevormd door hydrolyse van met de gal uitgescheiden raltegravirglucuronide, zoals
waargenomen in preklinisch dieronderzoek. In de urine werden twee componenten, namelijk
raltegravir en raltegravirglucuronide, gevonden en deze vertegenwoordigden respectievelijk ongeveer
9 en 23 % van de dosis. De belangrijkste circulerende entiteit was raltegravir en vertegenwoordigde
ongeveer 70 % van de totale radioactiviteit; de overige radioactiviteit in het plasma was
raltegravirglucuronide. Onderzoeken waarbij gebruik werd gemaakt van iso-enzymselectieve
chemische remmers en UDP-glucuronosyltransferases (UGT's) met expressie van cDNA tonen aan dat
UGT1A1 het belangrijkste enzym is dat verantwoordelijk is voor de vorming van
raltegravirglucuronide. De gegevens duiden er dus op dat het belangrijkste klaringsmechanisme van
raltegravir bij de mens door UGT1A1-gemedieerde glucuronidatie is.
UGT1A1-polymorfisme
In een vergelijking tussen 30 proefpersonen met *28/*28-genotype en 27 proefpersonen met het wild-
type genotype was de geometrisch gemiddelde ratio (90 %-BI) van de AUC 1,41 (0,96; 2,09) en de
geometrisch gemiddelde ratio van de C
12u
was 1,91 (1,43; 2,55). Dosisaanpassing wordt niet nodig
geacht bij personen met door genetisch polymorfisme verminderde UGT1A1-activiteit.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
Uit een vergelijkend onderzoek tussen de toedieningsvormen bij gezonde volwassen vrijwilligers is
gebleken dat de kauwtablet en het granulaat voor orale suspensie een hogere orale biologische
beschikbaarheid hebben dan de 400 mg tablet. In dit onderzoek resulteerde de toediening van de
kauwtablet met een vetrijke maaltijd in een gemiddelde afname in de AUC van 6 %, in een afname in
de C
max
van 62 % en in een toename van 188 % in de C
12u
in vergelijking met toediening bij vasten.
Toediening van de kauwtablet met een vetrijke maaltijd heeft geen klinisch relevante invloed op de
farmacokinetiek van raltegravir en de kauwtablet kan met of zonder voedsel worden toegediend. Het
effect van voedsel op de toedieningsvorm met het granulaat voor orale suspensie werd niet
onderzocht.
76
Tabel 8 geeft de farmacokinetische parameters weer van de 400 mg tablet, de kauwtablet, en het
granulaat voor orale suspensie, op basis van lichaamsgewicht.
Tabel 8
Farmacokinetische parameters van raltegravir in IMPAACT P1066 na toediening van de in
rubriek 4.2 genoemde doses (pasgeborenen uitgezonderd)
Lichaamsgewicht
Toedieningsvorm
Dosis
N*
Geometrisch
gemiddelde
(%CV
)
AUC
0-12u
(
μM●uur
)
14,1
(121 %)
25 kg
25 kg
11 tot minder dan
25 kg
3 tot minder dan
20 kg
Filmomhulde tablet 400 mg tweemaal
daags
Kauwtablet
Dosering op basis
van gewicht, zie
Tabel 1
Dosering op basis
van gewicht, zie
Tabel 2
Dosering op basis
van gewicht, zie
doseringstabel voor
het granulaat voor
orale suspensie
18
Geometrisch
gemiddelde
(%CV
)
C
12u
(nM)
233 (157
%)
113 (80
%)
9
22,1 (36
%)
Kauwtablet
13
18,6 (68
%)
82 (123
%)
Orale suspensie
19
24,5 (43
%)
113 (69
%)
*Aantal patiënten met sterke farmacokinetische (PK) resultaten bij de definitieve aanbevolen dosis.
Geometrische variatiecoëfficiënt.
Ouderen
Er was in het onderzochte leeftijdsbereik (19 tot 84 jaar, met maar enkele personen ouder dan 65 jaar)
geen klinisch relevant effect van leeftijd op de farmacokinetiek van raltegravir bij gezonde
proefpersonen en patiënten met hiv-1-infectie.
Geslacht, ras en BMI
Bij volwassenen was geen sprake van klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen door
geslacht, ras of Body Mass Index (BMI).
Verminderde nierfunctie
Renale klaring van onveranderd geneesmiddel is een minder belangrijke eliminatieroute. Bij
volwassenen was geen sprake van klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen tussen patiënten
met ernstige nierinsufficiëntie en gezonde proefpersonen (zie rubriek 4.2). Omdat de mate waarin
raltegravir kan worden gedialyseerd niet bekend is, moet toediening voor een dialysesessie worden
vermeden.
Verminderde leverfunctie
Raltegravir wordt in de lever primair uitgescheiden door glucuronidering. Bij volwassenen was geen
sprake van klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen tussen patiënten met matige
leverinsufficiëntie en gezonde proefpersonen. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de
farmacokinetiek van raltegravir is niet onderzocht (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische toxicologische onderzoeken, waaronder conventioneel onderzoek op het gebied van
veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, toxische effecten op de
ontwikkeling en juveniele toxiciteit zijn verricht met raltegravir bij muizen, ratten, honden en
konijnen. Effecten bij blootstelling die voldoende hoger is dan die bij klinische toepassingen wijzen
niet op bijzondere gevaren voor de mens.
77
Mutageniteit
Er werden geen aanwijzingen gezien van mutageniteit of genotoxiciteit bij
in-vitro
microbiële
mutagenesetests (Ames-test),
in-vitro
alkalische-elutietests voor DNA-afbraak en
in-vitro
en
in-vivo
chromosoom-aberratiestudies.
Carcinogeniteit
Raltegravir had in een carcinogeniteitstudie bij muizen geen carcinogeen potentieel. Bij de hoogste
doseringen, 400 mg/kg/dag bij wijfjes en 250 mg/kg/dag bij mannetjes, was de systemische
blootstelling vergelijkbaar met die bij de klinische dosis van 400 mg tweemaal daags. Bij ratten
werden bij 300 en 600 mg/kg/dag bij de wijfjes en bij 300 mg/kg/dag bij de mannetjes tumoren
(plaveiselcelcarcinoom) van de neus/nasofarynx vastgesteld. Deze neoplasmata kunnen het gevolg zijn
van plaatselijke afzetting en/of aspiratie van geneesmiddel op de mucosa van de neus/nasofarynx
tijdens toediening via maagsonde en daaropvolgende chronische irritatie en ontsteking; waarschijnlijk
is de betekenis voor het voorgenomen klinische gebruik beperkt. Bij de NOAEL was de systemische
blootstelling vergelijkbaar met die bij de klinische dosis van 400 mg tweemaal daags. Standaard
genotoxiciteitonderzoeken naar mutageniteit en clastogeniteit waren negatief.
Ontwikkelingstoxiciteit
In onderzoek naar toxische effecten op de ontwikkeling van ratten en konijnen was raltegravir niet
teratogeen. Een lichte toename van de frequentie van een hoger dan normaal aantal ribben, een variant
van het normale ontwikkelingsproces, werd waargenomen bij foetussen van drachtige ratten die zijn
blootgesteld aan raltegravir van ongeveer 4,4 keer de menselijke blootstelling aan 400 mg tweemaal
daags op basis van de AUC
0-24u
. Er werden geen effecten op de ontwikkeling waargenomen bij 3,4
keer de menselijke blootstelling aan 400 mg tweemaal daags op basis van de AUC
0-24u
. Soortgelijke
bevindingen waren er niet bij konijnen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Kauwtablet 25 mg
- Hydroxypropylcellulose
- Sucralose
- Natriumsaccharine
- Natriumcitraatdihydraat
- Mannitol (E 421)
- Monoammoniumglycyrrhizinaat
- Sorbitol (E 420)
- Fructose
- Banaansmaak
- Sinaasappelsmaak
- Maskerende smaakstof
- Aspartaam (E 951)
- Sucrose
- Crospovidon, type A
- Natriumstearylfumaraat
- Magnesiumstearaat
- Hypromellose 2910/6cP
- Macrogol/PEG 400
- Ethylcellulose 20 cP
- Ammoniumhydroxide
- Middelketentriglyceriden
- Oleïnezuur
78
- Geel ijzeroxide
Kauwtablet 100 mg
- Hydroxypropylcellulose
- Sucralose
- Natriumsaccharine
- Natriumcitraatdihydraat
- Mannitol (E 421)
- Monoammoniumglycyrrhizinaat
- Sorbitol (E 420)
- Fructose
- Banaansmaak
- Sinaasappelsmaak
- Maskerende smaakstof
- Aspartaam (E 951)
- Sucrose
- Crospovidon, type A
- Natriumstearylfumaraat
- Magnesiumstearaat
- Hypromellose 2910/6cP
- Macrogol/PEG 400
- Ethylcellulose 20 cP
- Ammoniumhydroxide
- Middelketentriglyceriden
- Oleïnezuur
- Rood ijzeroxide
- Geel ijzeroxide
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar
Houdbaarheid
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
De fles, met het droogmiddel, zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Fles van hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) met een moeilijk door kinderen te openen sluiting van
polypropyleen, inductieverzegeling en silicagel als droogmiddel: 60 tabletten.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
79
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)
EU/1/07/436/003
EU/1/07/436/004
25 mg
100 mg
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 december 2007
Datum van laatste verlenging: 14 mei 2014
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
80
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 100 mg granulaat voor orale suspensie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk zakje bevat 100 mg raltegravir (als kalium). Na reconstitutie heeft de orale suspensie een
concentratie van 10 mg per ml.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elk zakje bevat maximaal: 0,5 mg fructose, 1,5 mg sorbitol en 4,7 mg sucrose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Granulaat voor orale suspensie.
Wit tot gebroken wit korrelig poeder dat gele of beige tot lichtbruine deeltjes kan bevatten, in een
zakje voor eenmalig gebruik.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
ISENTRESS is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de
behandeling van humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1)-infectie (zie rubriek 4.2, 4.4, 5.1 en 5.2).
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart door een arts die ervaren is in de behandeling van hiv-
infecties.
Dosering
ISENTRESS moet worden gebruikt in combinatie met andere actieve antiretrovirale therapieën
(ART’s) (zie rubriek
4.4 en 5.1).
Omdat de toedieningsvormen verschillende farmacokinetische profielen hebben, mogen noch het
granulaat voor orale suspensie noch de kauwtabletten worden vervangen door de tablet van 400 mg of
van 600 mg (zie rubriek 5.2). Het granulaat voor orale suspensie en de kauwtabletten zijn niet
onderzocht bij met hiv geïnfecteerde adolescenten (12 tot 18 jaar) of volwassenen.
Pasgeborenen, zuigelingen en peuters
De dosering is gebaseerd op een geboortegewicht zoals gespecificeerd in tabel 1 en 2. Patiënten
kunnen het granulaat voor orale suspensie blijven gebruiken zolang hun gewicht lager is dan 20 kg.
Voor patiënten die tussen de 11 en 20 kg wegen, kunnen zowel het granulaat voor orale suspensie als
de kauwtablet worden gebruikt, zoals gespecificeerd in tabel 1 (zie rubriek 5.2). Raadpleeg de
volledige productinformatie (SmPC) van de kauwtablet voor aanvullende doseringsinformatie.
De veiligheid en werkzaamheid van raltegravir bij prematuren (< 37 weken draagtijd) en
pasgeborenen met een laag geboortegewicht (< 2000 g) zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens
beschikbaar bij deze populatie en er kunnen geen aanbevelingen voor dosering worden gemaakt.
81
Tabel 1
Aanbevolen dosis
*
voor ISENTRESS granulaat voor orale suspensie en kauwtabletten bij
kinderen van ten minste 4 weken en een gewicht van 3 tot 25 kg
Lichaamsgewicht
(kg)
3 tot minder dan 4
4 tot minder dan 6
6 tot minder dan 8
8 tot minder dan 11
11 tot minder dan 14
14 tot minder dan 20
20 tot minder dan 25
Volume (dosis) van toe te dienen
suspensie
2,5 ml (25 mg) tweemaal daags
3 ml (30 mg) tweemaal daags
4 ml (40 mg) tweemaal daags
6 ml (60 mg) tweemaal daags
8 ml (80 mg) tweemaal daags
10 ml (100 mg) tweemaal daags
Aantal kauwtabletten
3 x 25 mg tweemaal daags
1 x 100 mg tweemaal daags
1,5 x 100 mg
tweemaal daags
*De op het gewicht gebaseerde aanbevolen dosis voor de kauwtablet en orale suspensie in 10 ml water is
gebaseerd op ongeveer 6 mg/kg/dosis tweemaal daags (zie rubriek 5.2).
Voor een gewicht tussen de 11 en 20 kg kunnen beide toedieningsvormen worden gebruikt.
Opmerking: de kauwtabletten zijn verkrijgbaar als 25 en 100 mg tabletten.
De 100 mg kauwtablet kan worden verdeeld in gelijke doses van 50 mg.
Het breken van de tabletten moet echter zoveel mogelijk worden vermeden.
Tabel 2
Aanbevolen dosis Isentress voor orale suspensie in voldragen pasgeborenen (geboorte tot
4 weken [28 dagen])*
Opmerking
: Als de moeder 2 tot 24 uur voor de bevalling Isentress heeft genomen, dan moet de
eerste dosis tussen 24 en 48 uur na de geboorte aan het kind worden gegeven.
Lichaamsgewicht
(kg)
2 tot minder dan 3
3 tot minder dan 4
4 tot minder dan 5
Toe te dienen
volume (dosis) suspensie
Vanaf geboorte tot 1 week
Eenmaal daagse dosering
0,4 ml (4 mg) eenmaal daags
0,5 ml (5 mg) eenmaal daags
0,7 ml (7 mg) eenmaal daags
1 tot 4 weken
Tweemaal daagse dosering
0,8 ml (8 mg) tweemaal daags
1 ml (10 mg) tweemaal daags
1,5 ml (15 mg) tweemaal daags
2 tot minder dan 3
3 tot minder dan 4
4 tot minder dan 5
* Er zijn geen gegevens beschikbaar voor premature pasgeborenen. Het gebruik
van Isentress wordt niet aanbevolen in premature pasgeborenen
De aanbevolen dosering is gebaseerd op ongeveer 1,5 mg/kg/dosis.
De aanbevolen dosering is gebaseerd op ongeveer 3 mg/kg/dosis.
De maximale dosis orale suspensie is 100 mg tweemaal daags.
Elk zakje (sachet) voor eenmalig gebruik bevat 100 mg raltegravir. Na reconstitutie met 10 ml water
levert dit een uiteindelijke concentratie op van 10 mg per ml (zie rubriek 6.6).
Patiënten moeten worden geïnstrueerd de afspraken na te komen omdat de dosering van ISENTRESS
aan de hand van de groei van het kind moet worden aangepast.
Andere beschikbare toedieningsvormen en sterktes:
ISENTRESS is ook beschikbaar als 400 mg tablet voor gebruik bij volwassenen, adolescenten en
kinderen met een gewicht van ten minste 25 kg die een tablet kunnen doorslikken. Voor patiënten die
ten minste 25 kg wegen maar geen tablet kunnen doorslikken, kan de kauwtablet worden overwogen.
82
Raadpleeg de volledige productinformaties (SmPC
’s
) voor de 400 mg en de kauwtablet voor
aanvullende doseringsinformatie.
ISENTRESS is ook beschikbaar voor volwassenen en pediatrische patiënten (die ten minste 40 kg
wegen) als een 600 mg tablet, toe te dienen als eenmaal daagse dosis van 1200 mg (twee tabletten van
600 mg) voor de behandeling van niet eerder behandelde patiënten of patiënten die na de
aanvangsbehandeling met 400 mg ISENTRESS tweemaal daags virologisch onderdrukt zijn.
Raadpleeg de productinformatie (SmPC) van de 600 mg tablet voor aanvullende doseringsinformatie.
Ouderen
Er is beperkte informatie over het gebruik van raltegravir bij ouderen (zie rubriek 5.2). Daarom moet
ISENTRESS in deze populatie met voorzichtigheid worden toegepast.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie hoeft de dosis niet te worden aangepast (zie
rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. De
veiligheid en werkzaamheid van raltegravir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
onderliggende leveraandoeningen. Daarom moet ISENTRESS bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
ISENTRESS granulaat voor orale suspensie kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie
rubriek 5.2).
Voor details over het bereiden en toedienen van de suspensie, zie rubriek 6.6.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Patiënten moeten erop worden gewezen dat de huidige antiretrovirale behandeling hiv niet geneest en
dat het niet bewezen is dat het de overdracht van hiv aan anderen via bloedcontact voorkomt. Hoewel
bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico op seksuele
overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
Raltegravir heeft een relatief lage genetische barrière voor resistentie. Daarom moet raltegravir waar
mogelijk gecombineerd worden met twee andere actieve ART’s om de kans o
p virologisch falen en
het optreden van resistentie te beperken (zie rubriek 5.1).
Bij niet eerder behandelde patiënten zijn de klinische gegevens over gebruik van raltegravir beperkt tot
gebruik in combinatie met twee nucleoside-reverse-
transcriptaseremmers (NRTI’s) (emtricitabine en
tenofovirdisoproxilfumaraat).
83
Depressie
Depressie, waaronder suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag, is gemeld, in het bijzonder bij patiënten
met een voorgeschiedenis van depressie of psychische stoornissen. Voorzichtigheid moet worden
betracht bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychische stoornissen.
Verminderde leverfunctie
De veiligheid en werkzaamheid van raltegravir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
onderliggende leveraandoeningen. Daarom moet raltegravir bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met een al eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische hepatitis hebben
tijdens antiretrovirale combinatietherapie een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen en
moeten volgens de standaardpraktijk worden gecontroleerd. Als er bij zulke patiënten aanwijzingen
zijn voor verergering van de leveraandoening moet onderbreking of stopzetting van de behandeling
worden overwogen.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale
combinatietherapie hebben een grotere kans op ernstige en mogelijk fatale leverbijwerkingen.
Osteonecrose
Hoewel de etiologie multifactorieel wordt geacht (waaronder gebruik van corticosteroïden of alcohol,
ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index) zijn gevallen van osteonecrose met name
gemeld bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte en/of langdurig gebruik van antiretrovirale
combinatietherapie. Patiënten moet geadviseerd worden om een arts te raadplegen als ze last van pijn
of stijfheid in de gewrichten krijgen of moeilijker gaan bewegen.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie op het moment dat met een
antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt begonnen, kan een ontstekingsreactie op
asymptomatische of overgebleven opportunistische pathogenen ontstaan die ernstige klinische
aandoeningen of verergering van de symptomen kan veroorzaken. Dergelijke reacties worden
gewoonlijk waargenomen binnen de eerste weken of maanden na aanvang van CART. Relevante
voorbeelden zijn cytomegalovirusretinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en
longontsteking veroorzaakt door
Pneumocystis jiroveci
(voorheen
Pneumocystis carinii
genoemd).
Eventuele ontstekingsverschijnselen dienen te worden beoordeeld en zo nodig behandeld.
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd
dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van
de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden.
Antacida
Gelijktijdige toediening van raltegravir met aluminium- en magnesiumantacida resulteerde in
verlaagde plasmaconcentraties van raltegravir. Gelijktijdige toediening van raltegravir met aluminium-
en/of magnesiumantacida wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Rifampicine
Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van raltegravir met sterke
inductoren van uridinedifosfaat-glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 (bijv. rifampicine). Rifampicine
verlaagt de plasmaconcentraties van raltegravir; de invloed daarvan op de werkzaamheid van
raltegravir is niet bekend. Maar als gelijktijdige toediening met rifampicine onontkoombaar is, kan bij
84
volwassenen verdubbeling van de dosis raltegravir worden overwogen. Er zijn geen gegevens die
kunnen dienen als richtlijn voor gelijktijdige toediening van raltegravir met rifampicine bij patiënten
jonger dan 18 jaar (zie rubriek 4.5).
Myopathie en rabdomyolyse
Myopathie en rabdomyolyse zijn gemeld. Gebruik met voorzichtigheid bij patiënten die in het
verleden myopathie of rabdomyolyse hebben gehad of anderszins gepredisponeerd zijn; denk daarbij
ook aan gebruik van andere geneesmiddelen die met deze aandoeningen in verband zijn gebracht (zie
rubriek 4.8).
Ernstige huid- en overgevoeligheidsreacties
Er zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende, en fatale huidreacties gemeld bij patiënten die raltegravir
gebruikten, in de meeste gevallen samen met andere geneesmiddelen die met deze reacties in verband
worden gebracht. Dit betreft onder meer gevallen van Stevens-Johnson-syndroom en toxische
epidermale necrolyse. Er zijn ook overgevoeligheidsreacties gemeld; deze werden gekenmerkt door
huiduitslag, constitutionele bevindingen, en soms orgaandisfunctie, waaronder leverfalen. Stop
onmiddellijk met raltegravir en met andere verdachte middelen bij de eerste klachten of symptomen
van ernstige huidreacties of overgevoeligheidsreacties (waaronder, maar niet beperkt tot, ernstige
huiduitslag of huiduitslag met koorts, algehele malaise, vermoeidheid, pijn in spieren of gewrichten,
blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, gezichtsoedeem, hepatitis, eosinofilie, angio-oedeem). De
klinische status, waaronder leveraminotransferases, moeten worden gecontroleerd en passende
therapie moet worden ingesteld. Te laat stoppen met de behandeling met raltegravir of andere
verdachte middelen na het begin van ernstige huiduitslag kan tot een levensbedreigende reactie leiden.
Huiduitslag
Huiduitslag kwam bij eerder behandelde patiënten die een behandeling met raltegravir en darunavir
kregen, vaker voor dan bij patiënten die raltegravir zonder darunavir of darunavir zonder raltegravir
kregen (zie rubriek 4.8).
Fructose
Dit middel bevat maximaal 0,5 mg fructose per zakje.
Fructose kan de tanden beschadigen.
Sucrose
Dit middel bevat maximaal 4,7 mg sucrose per zakje.
Sucrose kan de tanden beschadigen.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucose-
galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Sorbitol
Dit middel bevat maximaal 1,5 mg sorbitol (E 420) per zakje.
Het gehalte aan sorbitol in geneesmiddelen voor oraal gebruik kan invloed hebben op de biologische
beschikbaarheid van gelijktijdig toegediende andere geneesmiddelen voor oraal gebruik.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per zakje, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is
.
85
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Uit
in-vitro-onderzoek
blijkt dat raltegravir geen substraat is van cytochroom P450 (CYP)-enzymen,
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of CYP3A niet remt, geen remmer van
de UDP-glucuronosyltransferases (UGT's) 1A1 en 2B7 is, geen inductie van CYP3A4 geeft en het
door P-glycoproteïne gereguleerde transport niet remt. Op basis van deze gegevens wordt niet
verwacht dat raltegravir de farmacokinetiek beïnvloedt van geneesmiddelen die substraten zijn van
deze enzymen of P-glycoproteïne.
Op basis van
in-vitro-
en
in-vivo-onderzoeken
wordt raltegravir voornamelijk uitgescheiden door
metabolisering via een UGT1A1-gemedieerde glucuronidatieroute.
In de farmacokinetiek van raltegravir werd aanzienlijke inter- en intra-individuele variabiliteit
waargenomen.
Effect van raltegravir op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
In interactieonderzoeken had raltegravir geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van
etravirine, maraviroc, tenofovirdisoproxilfumaraat, hormonale anticonceptiva, methadon, midazolam
of boceprevir.
In enkele studies resulteerde gelijktijdige toediening van raltegravir met darunavir in een matige
verlaging van de plasmaconcentraties van darunavir; het mechanisme voor dit effect is niet bekend.
Echter, het effect van raltegravir op de plasmaconcentraties van darunavir blijkt niet klinisch relevant.
Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van raltegravir
Aangezien raltegravir voornamelijk via UGT1A1 wordt gemetaboliseerd, moet raltegravir voorzichtig
worden toegediend met krachtige inductoren van UGT1A1 (bijv. rifampicine). Rifampicine verlaagt
de plasmaconcentraties van raltegravir; de invloed daarvan op de werkzaamheid van raltegravir is niet
bekend. Maar als gelijktijdige toediening met rifampicine onontkoombaar is, kan bij volwassenen
verdubbeling van de dosis van raltegravir worden overwogen. Er zijn geen gegevens die kunnen
dienen als richtlijn voor gelijktijdige toediening van raltegravir met rifampicine bij patiënten jonger
dan 18 jaar (zie rubriek 4.4). De impact van andere sterke inductoren van
geneesmiddelmetaboliserende enzymen, zoals fenytoïne en fenobarbital, op UGT1A1 is niet bekend.
Minder krachtige inductoren (bijv. efavirenz, nevirapine, etravirine, rifabutine, glucocorticoïden, sint-
janskruid, pioglitazon) kunnen worden gebruikt met de aanbevolen dosis raltegravir.
De gelijktijdige toediening van raltegravir met geneesmiddelen waarvan bekend is dat het krachtige
UGT1A1-remmers zijn (bijv. atazanavir), kan de plasmaniveaus van raltegravir verhogen. Minder
krachtige UGT1A1-remmers (bijv. indinavir, saquinavir) kunnen de plasmaconcentraties van
raltegravir ook verhogen, maar in mindere mate dan atazanavir. Daarnaast kan
tenofovirdisoproxilfumaraat de plasmaconcentraties raltegravir verhogen, maar het mechanisme voor
dit effect is niet bekend (zie tabel 3). In het klinisch onderzoek gebruikte een groot deel van de
patiënten bij de geoptimaliseerde achtergrondtherapie (OBT) atazanavir en/of
tenofovirdisoproxilfumaraat, beide middelen die een verhoging van de plasmaconcentratie raltegravir
geven. Het veiligheidsprofiel dat is waargenomen bij patiënten die atazanavir en/of
tenofovirdisoproxilfumaraat gebruikten, was over het algemeen vergelijkbaar met het
veiligheidsprofiel van patiënten die deze middelen niet gebruikten. Daarom is een dosisaanpassing niet
nodig.
Gelijktijdige toediening van raltegravir met antacida die divalente metaalkationen bevatten, kan de
mate van absorptie van raltegravir verminderen door chelatie, waardoor de plasmaconcentraties van
raltegravir verlaagd worden. Gebruik van een aluminium- en magnesiumantacidum binnen 6 uur na
toediening van raltegravir leidde tot een significante verlaging van de plasmaconcentraties van
raltegravir. Daarom wordt gelijktijdige toediening van raltegravir met antacida die aluminium en/of
magnesium bevatten niet aanbevolen. Gelijktijdige toediening van raltegravir met een
86
calciumcarbonaatantacidum gaf een verlaging van de plasmaconcentraties van raltegravir; deze
interactie wordt echter niet als klinisch relevant beschouwd. Daarom is geen dosisaanpassing vereist
bij gelijktijdig gebruik van raltegravir met antacida die calciumcarbonaat bevatten.
De gelijktijdige toediening van raltegravir met andere middelen die de maag-pH verhogen (bijv.
omeprazol en famotidine) kan de mate van absorptie van raltegravir verhogen en een verhoging van de
plasmaconcentraties van raltegravir geven (zie tabel 3). De veiligheidsprofielen in de subgroep
patiënten in fase III-studies die protonpompremmers of H
2
-antagonisten gebruikten, waren
vergelijkbaar met die van de patiënten die deze antaciden niet gebruikten. Daarom is geen
dosisaanpassing vereist bij gelijktijdig gebruik met protonpompremmers of H
2
-antagonisten.
Alle interactieonderzoeken werden uitgevoerd bij volwassenen.
Tabel 3
Gegevens over farmacokinetische interacties
Geneesmiddelen per
therapeutisch gebied
Aanbeveling voor
Interactie
(mechanisme, indien bekend)
gelijktijdige toediening
ANTIRETROVIRAAL MIDDEL
Proteaseremmers (PI)
atazanavir/ritonavir
raltegravir AUC
41 %
(raltegravir 400 mg tweemaal
daags)
raltegravir C
12u
77 %
raltegravir C
max
24 %
(UGT1A1-
remming
)
Voor raltegravir is geen
dosisaanpassing vereist.
tipranavir/ritonavir
(raltegravir 400 mg tweemaal
daags)
raltegravir AUC
24 %
raltegravir C
12u
55 %
raltegravir C
max
18 %
Voor raltegravir is geen
dosisaanpassing vereist.
(UGT1A1-inductie)
Niet-nucleoside reverse-
transcriptaseremmers (NNRTI’
s)
efavirenz
(raltegravir 400 mg
eenmaal daags)
raltegravir AUC
36 %
raltegravir C
12u
21 %
raltegravir C
max
36 %
raltegravir AUC
Voor raltegravir is geen
dosisaanpassing vereist.
(UGT1A1-inductie)
etravirine
(raltegravir 400 mg
tweemaal daags)
10 %
raltegravir C
12u
34 %
raltegravir C
max
11 %
Voor raltegravir of etravirine is
geen dosisaanpassing vereist.
(UGT1A1-inductie)
etravirine AUC
10 %
etravirine C
12u
17 %
etravirine C
max
4 %
Voor raltegravir of
tenofovirdisoproxilfumaraat is geen
dosisaanpassing vereist.
Nucleoside/tide reverse-transcriptaseremmers
tenofovirdisoproxilfumaraat
raltegravir AUC
49 %
(raltegravir 400 mg tweemaal raltegravir C
12u
3 %
daags)
raltegravir C
max
↑ 64
%
(interactiemechanisme niet
bekend)
10 %
tenofovir C
24u
13 %
tenofovir C
max
↓ 23
%
tenofovir AUC
87
Geneesmiddelen per
therapeutisch gebied
CCR5-remmers
Aanbeveling voor
Interactie
(mechanisme, indien bekend)
gelijktijdige toediening
maraviroc
(raltegravir 400 mg tweemaal
daags)
raltegravir AUC
37 %
raltegravir C
12u
28 %
raltegravir C
max
33 %
Voor raltegravir of maraviroc is
geen dosisaanpassing vereist.
(interactiemechanisme niet
bekend)
14 %
maraviroc C
12u
10 %
maraviroc C
max
↓ 21
%
maraviroc AUC
Anti-HCV-middelen
NS3/4A-proteaseremmers (PI )
boceprevir
(raltegravir 400 mg eenmaal
daags)
raltegravir AUC
4%
raltegravir C
12u
25 %
raltegravir C
max
11 %
Voor raltegravir of boceprevir is
geen dosisaanpassing vereist.
(interactiemechanisme niet
bekend)
ANTIMICROBIËLE MIDDELEN
Antimycobacterieel
rifampicine
(raltegravir 400 mg
eenmaal daags)
raltegravir AUC
40 %
raltegravir C
12u
61 %
raltegravir C
max
38 %
(UGT1A1-inductie)
Rifampicine verlaagt de
plasmaconcentraties van raltegravir.
Als gelijktijdige toediening met
rifampicine onontkoombaar is, kan
verdubbeling van de dosis
raltegravir worden overwogen (zie
rubriek 4.4).
Voor raltegravir of midazolam is
geen dosisaanpassing vereist.
Deze resultaten wijzen uit dat
raltegravir geen inductor of remmer
van CYP3A4 is; raltegravir zal
daarom naar verwachting geen
invloed hebben op de
farmacokinetiek van
geneesmiddelen die CYP3A4-
substraten zijn.
SEDATIVA
midazolam
(raltegravir 400 mg tweemaal
daags)
midazolam AUC
8 %
midazolam C
max
↑ 3
%
88
Geneesmiddelen per
therapeutisch gebied
Aanbeveling voor
Interactie
(mechanisme, indien bekend)
gelijktijdige toediening
ANTACIDA MET METAALKATIONEN
aluminium- en
raltegravir AUC
49 %
magnesiumhydroxide-
raltegravir C
12u
63 %
bevattende antacida
raltegravir C
max
44 %
(raltegravir 400 mg tweemaal
daags)
2 uur voor raltegravir
raltegravir AUC
51 %
raltegravir C
12u
56 %
raltegravir C
max
51 %
30 %
raltegravir C
12u
57 %
raltegravir C
max
24 %
13 %
raltegravir C
12u
50 %
raltegravir C
max
10%
11 %
raltegravir C
12u
49 %
raltegravir C
max
10 %
55 %
raltegravir C
12u
32 %
raltegravir C
max
52%
Aluminium- en
magnesiumbevattende antacida
verlagen de plasmaconcentraties
van raltegravir. Gelijktijdige
toediening van raltegravir met
aluminium- en/of
magnesiumbevattende antacida
wordt niet aanbevolen.
2 uur na raltegravir
raltegravir AUC
6 uur voor raltegravir
raltegravir AUC
6 uur na raltegravir
raltegravir AUC
(chelatie van metaalkationen)
calciumcarbonaatantacida
(raltegravir 400 mg tweemaal
daags)
raltegravir AUC
Voor raltegravir is geen
dosisaanpassing vereist.
(chelatie van metaalkationen)
Andere METAALKATIONEN
Verwachting:
ijzerzouten
raltegravir AUC
(chelatie van metaalkationen)
Bij gelijktijdige toediening wordt
verwacht dat ijzerzouten de
plasmaconcentraties van raltegravir
verlagen; inname van ijzerzouten
minstens twee uur voor of na
toediening van raltegravir zou dit
effect kunnen verminderen.
H
2
-RECEPTORANTAGONISTEN EN PROTONPOMPREMMERS
raltegravir AUC ↑ 37
%
Voor raltegravir is geen
omeprazol
(raltegravir 400 mg
dosisaanpassing vereist.
raltegravir C
12u
↑ 24
%
tweemaal daags)
raltegravir C
max
↑ 51
%
(verhoogde oplosbaarheid)
raltegravir AUC ↑ 44
%
famotidine
(raltegravir 400 mg tweemaal raltegravir C
12u
↑ 6
%
daags)
raltegravir C
max
↑ 60
%
(verhoogde oplosbaarheid)
Voor raltegravir is geen
dosisaanpassing vereist.
89
Geneesmiddelen per
therapeutisch gebied
Aanbeveling voor
Interactie
(mechanisme, indien bekend)
gelijktijdige toediening
HORMONALE ANTICONCEPTIVA
ethinylestradiol
ethinylestradiol AUC
2 %
norelgestromine
ethinylestradiol C
max
↑ 6
%
(raltegravir 400 mg
norelgestromine AUC ↑ 14
%
tweemaal daags)
norelgestromine C
max
↑ 29
%
OPIOÏDEN
methadon
(raltegravir 400 mg
tweemaal daags)
Voor raltegravir of hormonale
anticonceptiva (op basis van
oestrogeen en/of progesteron) is
geen dosisaanpassing vereist.
Voor raltegravir of methadon is
geen dosisaanpassing vereist.
methadon AUC ↔
methadon C
max
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van raltegravir granulaat voor orale suspensie bij zwangere
vrouwen. Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen die tweemaal daags raltegravir
400 mg gebruikten tijdens het eerste trimester (meer dan 1000 prospectieve
zwangerschapsuitkomsten) duidt niet op misvormende toxiciteit. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen die tweemaal daags raltegravir 400 mg
gebruikten tijdens het tweede en/of derde trimester (tussen 300 tot 1000 prospectieve
zwangerschapsuitkomsten) duidt niet op een verhoogd risico op foetale/neonatale toxiciteit.
Raltegravir granulaat voor orale suspensie mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het
verwachte voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus. Zie rubriek 4.2 voor
aanbevolen doseringen.
Antiretroviral Pregnancy Registry (register voor zwangerschap bij gebruik van antiretrovirale
middelen)
Om de gevolgen voor moeder en foetus te controleren bij patiënten aan wie tijdens de zwangerschap
onbedoeld raltegravir is toegediend, is een
Antiretroviral Pregnancy Register
opgezet. Artsen worden
aangemoedigd om hun patiënten in dit register in te schrijven.
In het algemeen geldt dat bij het besluit om antiretrovirale middelen te gebruiken om hiv-infectie bij
zwangere vrouwen te behandelen en dus om het risico van verticale overdracht van hiv op de
pasgeborene te verlagen, zowel de gegevens uit dieronderzoek als de klinische ervaring bij zwangere
vrouwen meegewogen moet worden om de veiligheid voor de foetus te kunnen inschatten.
Borstvoeding
Raltegravir/metabolieten worden zodanig uitgescheiden in de moedermelk dat het waarschijnlijk is dat
dit effecten heeft op pasgeborenen/kinderen die borstvoeding krijgen. Uit beschikbare
farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat raltegravir/metabolieten in melk
worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).
Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Raltegravir mag niet worden gebruikt tijdens in de periode dat borstvoeding wordt gegeven. In het
algemeen geldt dat met hiv geïnfecteerde moeders wordt aangeraden hun baby geen borstvoeding te
geven om te voorkomen dat hiv wordt overgedragen.
90
Vruchtbaarheid
Bij mannetjes- en wijfjesratten is geen effect waargenomen op de vruchtbaarheid tot doses van
maximaal 600 mg/kg/dag, die leidden tot een blootstelling die drie keer hoger was dan die bereikt met
de aanbevolen dosis voor de mens.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Bij sommige patiënten is tijdens behandeling waar raltegravir deel van uitmaakte duizeligheid gemeld.
Duizeligheid kan bij sommige patiënten van invloed zijn op de rijvaardigheid en het vermogen om
machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In gerandomiseerd klinisch onderzoek werd raltegravir 400 mg tweemaal daags toegediend in
combinatie met vaste of geoptimaliseerde achtergrondtherapie aan niet eerder behandelde (n=547) en
eerder behandelde (n=462) volwassenen voor een periode tot 96 weken. Nog eens 531 niet eerder
behandelde volwassenen kregen raltegravir 1200 mg eenmaal daags met emtricitabine en
tenofovirdisoproxilfumaraat voor een periode tot 96 weken. Zie rubriek 5.1.
De meest frequent gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling waren hoofdpijn, misselijkheid en
buikpijn. De meest frequent gemelde ernstige bijwerkingen waren immuunreconstitutiesyndroom en
huiduitslag. Het percentage stopzetting van raltegravir ten gevolge van bijwerkingen in klinische
studies was 5 % of minder.
Rabdomyolyse was een soms voorkomende ernstige bijwerking gemeld bij gebruik na het op de markt
komen van raltegravir 400 mg tweemaal daags.
Tabel met samenvatting van bijwerkingen
Zowel bijwerkingen waarbij er volgens de onderzoekers een causaal verband was met raltegravir
(alleen of in combinatie met andere ART) als bijwerkingen die na het op de markt komen zijn gemeld,
worden hieronder per systeem/orgaanklasse opgesomd. Frequenties worden gedefinieerd als vaak
(≥
1/100, <
1/10), soms (≥
1/1000, < 1/100) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Infecties en parasitaire
aandoeningen
Soms
Neoplasmata, benigne, maligne en
niet-gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Bloed- en
lymfestelselaandoeningen
Soms
Bijwerkingen
Raltegravir (alleen of in
combinatie met andere ART)
genitale herpes, folliculitis, gastro-
enteritis, herpes simplex, infectie
met herpesvirus, herpes zoster,
influenza, lymfeklierabces,
molluscum contagiosum,
nasofaryngitis,
bovensteluchtweginfectie
huidpapilloom
Soms
anemie, ijzerdeficiëntie-anemie,
lymfeknooppijn, lymfadenopathie,
neutropenie, trombocytopenie
91
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
Voedings- en
stofwisselingsstoornissen
Vaak
Soms
Bijwerkingen
Raltegravir (alleen of in
combinatie met andere ART)
immuunreconstitutiesyndroom,
geneesmiddelenovergevoeligheid,
overgevoeligheid
verminderde eetlust
cachexie, diabetes mellitus,
dyslipidemie, hypercholesterolemie,
hyperglykemie, hyperlipidemie,
hyperfagie, meer eetlust, polydipsie,
lichaamsvetstoornis
abnormaal dromen, slapeloosheid,
nachtmerrie, abnormaal gedrag,
depressie
psychische stoornis,
zelfmoordpoging, angst,
verwardheid, neerslachtige
stemming, ernstige depressie,
doorslaapstoornis, wisselende
stemming, paniekaanval,
slaapstoornis, suïcidale gedachten,
suïcidaal gedrag (vooral bij
patiënten met een voorgeschiedenis
van psychische aandoeningen)
duizeligheid, hoofdpijn,
psychomotorische hyperactiviteit
amnesie, carpaaltunnelsyndroom,
cognitieve stoornis,
aandachtsstoornis, duizeligheid bij
houdingsverandering, dysgeusie,
hypersomnie, hypo-esthesie,
lethargie, geheugenstoornis,
migraine, perifere neuropathie,
paresthesie, slaperigheid,
spanningshoofdpijn, tremoren, slaap
van slechte kwaliteit
visusverslechtering
vertigo
tinnitus
palpitaties, sinusbradycardie,
ventriculaire extrasystoles
opvliegers, hypertensie
dysfonie, epistaxis, neusverstopping
Psychische stoornissen
Vaak
Soms
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Soms
Oogaandoeningen
Evenwichtsorgaan- en
ooraandoeningen
Hartaandoeningen
Bloedvataandoeningen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Soms
Vaak
Soms
Soms
Soms
Soms
92
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Maag-darmstelselaandoeningen
Vaak
Bijwerkingen
Raltegravir (alleen of in
combinatie met andere ART)
opgezwollen buik, buikpijn, diarree,
winderigheid, misselijkheid,
braken, dyspepsie
gastritis, last van de buik, pijn in de
bovenbuik, gevoeligheid van de
buik, pijn in de anus of het rectum,
obstipatie, droge mond, epigastrisch
ongemak, erosieve duodenitis,
oprispingen, gastro-oesofageale
reflux, gingivitis, glossitis,
odynofagie, acute pancreatitis,
maagzweer, rectale bloeding
hepatitis, hepatische steatose,
alcoholische hepatitis, leverfalen
huiduitslag
acne, alopecia, dermatitis
acneiforme, droge huid, erytheem,
ingevallen gezicht, hyperhidrose,
lipoatrofie, verkregen lipodystrofie,
lipohypertrofie, nachtelijk zweten,
prurigo, pruritus, gegeneraliseerde
pruritus, maculaire uitslag,
maculopapulaire uitslag, uitslag bij
pruritus, huidlaesie, urticaria,
xeroderma, Stevens-Johnson-
syndroom,
geneesmiddelgerelateerde uitslag
met eosinofilie en systemische
symptomen (DRESS)
artralgie, artritis, rugpijn, pijn in de
flank, musculoskeletale pijn,
myalgie, nekpijn, osteopenie, pijn
in de extremiteiten, tendinitis,
rabdomyolyse
nierfalen, nefritis, nefrolithiase,
nycturie, niercyste,
nierfunctiestoornis, tubulo-
interstitiële nefritis
erectiestoornis, gynaecomastie,
menopauzale verschijnselen
asthenie, vermoeidheid, pyrexie
pijn op de borst, rillingen, oedeem
in het gezicht, meer vetweefsel,
zich schrikachtig voelen, malaise,
onderkaakgezwel, perifeer oedeem,
pijn
Soms
Lever- en galaandoeningen
Soms
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
Soms
Skeletspierstelsel- en
bindweefselaandoeningen
Soms
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
Voortplantingsstelsel- en
borstaandoeningen
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Soms
Vaak
Soms
93
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Onderzoeken
Vaak
Bijwerkingen
Raltegravir (alleen of in
combinatie met andere ART)
verhoogd alanineaminotransferase,
atypische lymfocyten, verhoogd
aspartaatamino-transferase,
verhoogde triglyceriden in het
bloed, verhoogde lipase, verhoogde
pancreas-amylase in het bloed
verlaagde absolute
neutrofielentelling, verhoogde
alkalische fosfatase, verlaagd
bloedalbumine, verhoogde
bloedamylase, verhoogd
bloedbilirubine, verhoogd
bloedcholesterol, verhoogd
bloedcreatinine, verhoogd
bloedglucose, verhoogd BUN,
verhoogde creatinefosfokinase,
nuchter bloedglucose verhoogd,
glucose aanwezig in urine,
verhoogd HDL, internationale
genormaliseerde ratio (INR)
verhoogd, verhoogd LDL, minder
trombocyten, positief op rode
bloedcellen in urine, grotere
tailleomtrek, gewichtstoename,
minder witte bloedcellen
onbedoelde overdosis
Soms
Letsels, intoxicaties en
verrichtingscomplicaties
Soms
Omschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Kankers zijn gemeld bij eerder en niet eerder behandelde patiënten die begonnen met raltegravir
samen met andere antiretrovirale middelen. De types en frequenties van specifieke kankervormen
waren de te verwachten vormen en frequenties bij een populatie met ernstige immunodeficiëntie. Het
risico op het ontwikkelen van kanker in deze studies was in de groepen die raltegravir en die de
comparators kregen ongeveer gelijk.
Bij patiënten die met raltegravir werden behandeld werden voor het creatine kinase
laboratoriumafwijkingen graad 2-4 waargenomen. Myopathie en rabdomyolyse zijn gemeld. Bij
patiënten die in het verleden myopathie of rabdomyolyse hebben gehad of een verhoogd risico hebben
op myopathie of rabdomyolyse, zoals patiënten die gelijktijdig middelen krijgen waarvan bekend is
dat ze deze aandoeningen veroorzaken, moet raltegravir met voorzichtigheid worden toegepast (zie
rubriek 4.4).
Gevallen van osteonecrose zijn gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
gevorderde hiv-ziekte of langdurig gebruik van antiretrovirale combinatietherapie (CART). De
frequentie daarvan is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie (CART), kan een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige
opportunistische infecties ontstaan. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-
immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie
rubriek 4.4).
94
Er was minstens één ernstig voorval van elk van de volgende klinische bijwerkingen: genitale herpes,
anemie, immuunreconstitutiesyndroom, depressie, psychische aandoening, zelfmoordpoging, gastritis,
hepatitis, nierfalen, onbedoelde overdosis.
In klinisch onderzoek met eerder behandelde patiënten werd huiduitslag ongeacht causaliteit bij
behandelingen met raltegravir en darunavir vaker gezien dan bij die met raltegravir zonder darunavir
of darunavir zonder raltegravir. Huiduitslag, volgens de onderzoeker gerelateerd aan het
geneesmiddel, kwam ongeveer even vaak voor. De voor blootstelling aangepaste frequenties van
huiduitslag (alle oorzaken) waren resp. 10,9, 4,2 en 3,8 per 100 patiëntjaren (PYR) en voor
geneesmiddelgerelateerde huiduitslag resp. 2,4, 1,1 en 2,3 per 100 PYR. De huiduitslag gezien in
klinische onderzoeken was licht tot matig-ernstig en leidde niet tot stopzetting van de behandeling (zie
rubriek 4.4).
Patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of hepatitis C-virus
In klinische onderzoeken waren er 79 patiënten gelijktijdig geïnfecteerd met hepatitis B, 84 patiënten
gelijktijdig geïnfecteerd met hepatitis C en 8 patiënten gelijktijdig geïnfecteerd met hepatitis B en C,
die behandeld werden met raltegravir in combinatie met andere middelen voor hiv-1. In het algemeen
was het veiligheidsprofiel van raltegravir bij patiënten met een gelijktijdige infectie met het
hepatitis B- en/of hepatitis C-virus gelijk aan dat van patiënten zonder infectie met het hepatitis B-
en/of hepatitis C-virus, hoewel in beide behandelingsgroepen de frequentie van ASAT- en ALAT-
afwijkingen in de subgroep met gelijktijdige infectie met hepatitis B en/of hepatitis C iets hoger was.
Bij 96 weken traden bij eerder behandelde patiënten laboratoriumafwijkingen graad 2 of hoger op die
een verslechteringsgraad t.o.v. baseline vertegenwoordigen van het ASAT, ALAT of totaalbilirubine
bij respectievelijk 29 %, 34 % en 13 % van met raltegravir behandelde gelijktijdig geïnfecteerde
patiënten tegen respectievelijk 11 %, 10 % en 9 % van alle andere met raltegravir behandelde
patiënten. Bij 240 weken traden bij niet eerder behandelde patiënten laboratoriumafwijkingen graad 2
of hoger op die een verslechteringsgraad t.o.v. baseline vertegenwoordigen van het ASAT, ALAT of
totaalbilirubine bij respectievelijk 22 %, 44 % en 17 % van met raltegravir behandelde gelijktijdig
geïnfecteerde patiënten in vergelijking met respectievelijk 13 %, 13 % en 5 % van alle andere met
raltegravir behandelde patiënten.
Pediatrische patiënten
Kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar
Raltegravir is onderzocht bij 126 eerder met antiretrovirale therapie behandelde, met hiv-1
geïnfecteerde kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar, in combinatie met andere antiretrovirale
middelen in IMPAACT P1066 (zie rubrieken 5.1 en 5.2). Van de 126 patiënten kregen 96 de
aanbevolen dosis van raltegravir toegediend.
Bij deze 96 kinderen en adolescenten kwamen frequentie, type en ernst van geneesmiddelgerelateerde
bijwerkingen tot en met week 48 overeen met die waargenomen bij volwassenen.
Bij één patiënt deden zich geneesmiddelgerelateerde klinische bijwerkingen voor van
psychomotorische hyperactiviteit graad 3, abnormaal gedrag en slapeloosheid; bij één patiënt was
sprake van ernstige, geneesmiddelgerelateerde allergische huiduitslag graad 2.
Bij één patiënt was sprake van geneesmiddelgerelateerde laboratoriumafwijkingen, ASAT graad 4 en
ALAT graad 3, die als ernstig werden aangemerkt.
Zuigelingen en peuters vanaf 4 weken tot 2 jaar
Raltegravir is ook onderzocht bij 26 met hiv-1 geïnfecteerde zuigelingen en peuters vanaf 4 weken tot
2 jaar, in combinatie met andere antiretrovirale middelen in IMPAACT P1066 (zie rubrieken 5.1 en
5.2).
95
Bij deze 26 zuigelingen en peuters waren de frequentie, het type, en de ernst van
geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen tot en met week 48 vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij
volwassenen werden waargenomen.
Eén patiënt had een ernstige geneesmiddelgerelateerde allergische uitslag van graad 3 die leidde tot
stopzetting van de behandeling.
Aan hiv-1 blootgestelde pasgeborenen
De in IMPAACT P1110 (zie rubriek 5.2) toegelaten kinderen waren geboren na ten minste 37 weken
zwangerschap en hadden een gewicht van ten minste 2 kg. Zestien (16) pasgeborenen kregen 2 doses
Isentress toegediend in de eerste 2 weken van hun leven en 26 pasgeborenen kregen gedurende
6 weken een dagelijkse dosis; allen werden gedurende 24 weken gevolgd. Er waren geen
geneesmiddelgerelateerde klinische bijwerkingen en drie geneesmiddelgerelateerde afwijkende
laboratoriumwaarden (een tijdelijke graad 4 neutropenie bij een proefpersoon die zidovudine
toegediend kreeg om overdracht van moeder op kind (PMTCT) te voorkomen en twee verhoogde
bilirubinewaarden (een graad 1 en een graad 2) die beoordeeld werden als niet-ernstig en waarvoor
geen speciale behandeling nodig was).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met raltegravir.
In geval van een overdosis is het redelijk om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te nemen,
zoals het verwijderen van niet-geabsorbeerd materiaal uit het maag-darmkanaal, gebruik van klinische
controle (waaronder het maken van een elektrocardiogram) en het instellen van een ondersteunende
therapie, indien nodig. Er moet rekening mee worden gehouden dat raltegravir voor klinische
toepassingen wordt toegediend als kaliumzout. De mate waarin raltegravir dialyseerbaar is, is niet
bekend.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, integraseremmers,
ATC-code, J05AJ01.
Werkingsmechanisme
Raltegravir is een integrase remmer
(‘integrase strand transfer inhibitor’
- INSTI) die actief is tegen
het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1). Raltegravir remt de katalytische activiteit van integrase,
een hiv-gecodeerd enzym dat nodig is bij virale replicatie. Remming van de integrase voorkomt de
covalente insertie, of integratie, van het hiv-genoom in het gastheercelgenoom. Hiv-genomen die niet
integreren kunnen de productie van nieuwe infectieuze virale deeltjes niet sturen en zo voorkomt het
remmen van integratie de verbreiding van de virale infectie.
Antivirale activiteit
in vitro
Bij concentraties van 31
20 nM leidde raltegravir tot een remming van 95 % (IC
95
) van de
hiv-1-replicatie (ten opzichte van een onbehandelde kweek geïnfecteerd met een virus) in menselijke
T-lymfoïde celkweken geïnfecteerd met de op de cellijn aangepaste variant van hiv-1, H9IIIB.
96
Bovendien remde raltegravir de virale replicatie in kweken van mitogeengeactiveerde menselijke
mononucleaire cellen uit perifeer bloed geïnfecteerd met verschillende, primaire klinische isolaten van
hiv-1, waaronder isolaten van 5 niet-B-subtypes, en isolaten die resistent waren voor
transcriptaseremmers en proteaseremmers. In een single-cycle infection assay remde raltegravir de
infectie van 23 hiv-isolaten die 5 niet-B-subtypes, en 5 circulerende recombinante vormen
vertegenwoordigen met IC
50
-waarden tussen 5 en 12 nM.
Resistentie
De meeste virussen die werden geïsoleerd uit patiënten bij wie raltegravir faalde, hadden een hoge
mate van resistentie tegen raltegravir als gevolg van het optreden van twee of meer mutaties in
integrase. De meeste hadden een kenmerkende mutatie op aminozuur 155 (N155 veranderd in H),
aminozuur 148 (Q148 veranderd in H, K of R) of aminozuur 143 (Y143 veranderd in H, C of R),
samen met een of meerdere andere integrasemutaties (zoals L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S,
V151I, G163R, S230R). De kenmerkende mutaties verminderen de virale gevoeligheid voor
raltegravir, en het optreden van andere bijkomende mutaties leidt tot een verdere afname van de
gevoeligheid voor raltegravir. Factoren die de kans op de ontwikkeling van resistentie verminderden,
waren lagere viral load bij baseline en gebruik van andere actieve antiretrovirale middelen. Mutaties
die resistentie geven voor raltegravir, geven in het algemeen ook resistentie voor de integrase
strand
transfer
remmer elvitegravir. Mutaties op aminozuur 143 geven een grotere resistentie voor raltegravir
dan voor elvitegravir en de E92Q-mutatie geeft grotere resistentie voor elvitegravir dan voor
raltegravir. Virussen met een mutatie op aminozuur 148, samen met een of meer andere raltegravir
resistentiemutaties kunnen ook klinisch significant zijn voor dolutegravir.
Klinische ervaring
Het bewijs voor de werkzaamheid van raltegravir werd gebaseerd op analyses van de 96-weeksdata uit
twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken (BENCHMRK 1 en
BENCHMRK 2, Protocollen 018 en 019) bij eerder met antiretrovirale middelen behandelde, met
hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten en op de analyse van de 240-weeksdata uit een
gerandomiseerde, dubbelblinde, met werkzame stof gecontroleerde studie (STARTMRK,
Protocol 021) bij niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde, met hiv-1 geïnfecteerde
volwassen patiënten.
Werkzaamheid
Eerder behandelde volwassen patiënten
In BENCHMRK 1 en BENCHMRK 2 (gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde
multicenteronderzoeken) werden de veiligheid en antiretrovirale activiteit van raltegravir 400 mg
tweemaal daags beoordeeld versus placebo in een combinatie met geoptimaliseerde
achtergrondtherapie (OBT) bij met hiv geïnfecteerde patiënten van 16 jaar of ouder met een
vastgestelde resistentie tegen ten minste één geneesmiddel in elk van de drie klassen (NRTI's,
NNRTI's, PI's) van antiretrovirale behandelingen. Vóór de randomisatie werd de OBT door de
onderzoeker geselecteerd op basis van de eerdere behandelgeschiedenis van de patiënt en de
genotypische en fenotypische virale resistentieonderzoeken bij baseline.
De demografische gegevens van patiënten (geslacht, leeftijd en ras) en kenmerken bij baseline voor de
groep met raltegravir 400 mg tweemaal daags en de placebogroepen waren vergelijkbaar. Patiënten
hadden eerder een mediaan van 12 antiretrovirale middelen gedurende een mediaan van 10 jaar
gekregen. In de OBT werd een mediaan van 4
ART’s gebruikt.
Resultaten analyses na 48 en 96 weken
Blijvende resultaten (week 48 en week 96) voor patiënten op de aanbevolen dosis raltegravir 400 mg
tweemaal daags uit de gepoolde BENCHMRK 1- en BENCHMRK 2-onderzoeken worden getoond in
tabel 4.
97
Tabel 4
Werkzaamheidsresultaten op week 48 en 96
BENCHMRK 1 en 2 gepoold
Parameter
48 weken
Raltegravir
400 mg
tweemaal
daags + OBT
(N = 462)
Percentage hiv-RNA < 400 kopieën/ml (95 % - BI)
Alle patiënten
Kenmerken bij baseline
Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
100.000 kopieën/ml
CD4-
50 cellen/mm
3
celaantal
>
50 en ≤
200 cellen/mm
3
> 200 cellen/mm
Sensitiviteitsscore (GSS)
0
1
2 en hoger
§
3
96 weken
Raltegravir
400 mg
tweemaal
daags + OBT
(N = 462)
Placebo +
OBT
(N = 237)
Placebo +
OBT
(N = 237)
72 (68, 76)
37 (31, 44)
62 (57, 66)
28 (23, 34)
62 (53, 69)
82 (77, 86)
61 (53, 69)
80 (73, 85)
83 (76, 89)
52 (42, 61)
81 (75, 87)
84 (77, 89)
17 (9, 27)
49 (41, 58)
21 (13, 32)
44 (33, 55)
51 (39, 63)
8 (3, 17)
40 (30, 51)
65 (52, 76)
53 (45, 61)
74 (69, 79)
51 (42, 60)
70 (62, 77)
78 (70, 85)
46 (36, 56)
76 (69, 83)
71 (63, 78)
15 (8, 25)
39 (31, 47)
14 (7, 24)
36 (25, 48)
42 (30, 55)
5 (1, 13)
31 (22, 42)
56 (43, 69)
Percentage hiv-RNA < 50 kopieën/ml (95 %-BI)
Alle patiënten
Kenmerken bij baseline
Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
100.000 kopieën/ml
50 cellen/mm
3
CD4-
celaantal
> 50 en
200 cellen/mm
3
> 200 cellen/mm
3
Sensitiviteitsscore (GSS)
§
0
1
2 en hoger
62 (57, 67)
33 (27, 39)
57 (52, 62)
26 (21, 32)
48 (40, 56)
73 (68, 78)
50 (41, 58)
67 (59, 74)
76 (68, 83)
45 (35, 54)
67 (59, 74)
75 (68, 82)
16 (8, 26)
43 (35, 52)
20 (12, 31)
39 (28, 50)
44 (32, 56)
3 (0, 11)
37 (27, 48)
59 (46, 71)
47 (39, 55)
70 (64, 75)
50 (41, 58)
65 (57, 72)
71 (62, 78)
41 (32, 51)
72 (64, 79)
65 (56, 72)
13 (7, 23)
36 (28, 45)
13 (6, 22)
32 (22, 44)
41 (29, 53)
5 (1, 13)
28 (19, 39)
53 (40, 66)
Gemiddelde verandering
CD4-celaantal (95 %-BI), cellen/mm
3
Alle patiënten
Kenmerken bij baseline
Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
100.000 kopieën/ml
50 cellen/mm
3
CD4-
celaantal
> 50 en
200 cellen/mm
3
> 200 cellen/mm
Sensitiviteitsscore (GSS)
§
0
1
2 en hoger
3
109 (98, 121)
45 (32, 57)
123 (110, 137)
49 (35, 63)
126 (107, 144)
100 (86, 115)
121 (100, 142)
104 (88, 119)
104 (80, 129)
81 (55, 106)
113 (96, 130)
125 (105, 144)
36 (17, 55)
49 (33, 65)
33 (18, 48)
47 (28, 66)
54 (24, 84)
11 (4, 26)
44 (24, 63)
76 (48, 103)
140 (115, 165)
114 (98, 131)
130 (104, 156)
123 (103, 144)
117 (90, 143)
97 (70, 124)
132 (111, 154)
134 (108, 159)
40 (16, 65)
53 (36, 70)
42 (17, 67)
56 (34, 79)
48 (23, 73)
15 (-0, 31)
45 (24, 66)
90 (57, 123)
Bij patiënten die voortijdig stoppen (non-completers) wordt de rest van de behandeling geïmputeerd als gefaald. Aantal (%)
patiënten met respons en daarmee gepaard gaand 95 %-betrouwbaarheidsinterval (BI) worden vermeld.
Voor analyse op prognostische factoren werd virologisch falen getransporteerd voor percentage < 400 en 50 kopieën/ml. Voor
gemiddelde CD4-veranderingen werd baseline-carry-forward gebruikt voor virologisch falen.
De Genotypische Sensitiviteitsscore (GSS) werd gedefinieerd als het totale
aantal orale ART’s
§
in OBT waarvoor het virale isolaat
van een patiënt genotypische sensitiviteit vertoonde op basis van genotypische resistentiebepalingen. Gebruik van enfuvirtide in
OBT bij en fuvirtide-naïeve patiënten werd geteld als één actief geneesmiddel in OBT. Het gebruik van darunavir in OBT bij
darunavir-naïeve patiënten werd eveneens geteld als één actief geneesmiddel in de OBT.
98
Raltegravir bereikte bij 61,7 % van de patiënten op week 16, bij 62,1 % op week 48 en bij 57,0 % op
week 96, een virologische respons (uitgaande van Non-completer =Failure) van hiv-RNA
< 50 kopieën/ml. Sommige patiënten kregen tussen week 16 en week 96 een virale rebound. Factoren
in samenhang met falende behandelingen zijn hoge virale belasting bij baseline en OBT met niet
minstens één krachtig werkzaam middel.
Switch naar raltegravir
De SWITCHMRK 1 & 2-studies (Protocollen 032 & 033) beoordeelden met hiv geïnfecteerde
patiënten die suppressieve (hiv-RNA bij screening < 50 kopieën/ml; stabiele behandeling
> 3 maanden) therapie kregen met lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 tabletten tweemaal per dag
plus minstens 2 nucleoside-reverse-transcriptaseremmers en randomiseerde deze 1:1 naar voortzetting
van lopinavir (+) ritonavir 2 tabletten tweemaal per dag (n = 174 resp. n = 178) of omzetting van
lopinavir (+) ritonavir naar raltegravir 400 mg tweemaal per dag (n = 174 resp. n = 176). Patiënten met
een voorgeschiedenis van virologisch falen werden niet uitgesloten en er was geen beperking wat
betreft het aantal eerdere antiretrovirale behandelingen.
Deze studies werden na de primaire werkzaamheidsanalyse op week 24 gestopt omdat ze geen non-
inferioriteit van raltegravir vs. lopinavir (+) ritonavir konden aantonen. In beide studies bleef op
week 24 de onderdrukking van hiv-RNA tot < 50 kopieën/ml behouden bij 84,4 % in de
raltegravirgroep versus 90,6 % in de lopinavir (+) ritonavirgroep, (Non-completers = Failure). Zie
rubriek 4.4 met betrekking tot de noodzaak om raltegravir met twee andere actieve geneesmiddelen
toe te dienen.
Niet eerder behandelde volwassen patiënten
STARTMRK (gerandomiseerd, dubbelblind, met werkzame stof gecontroleerd multicenteronderzoek)
beoordeelde de veiligheid en antiretrovirale activiteit van raltegravir 400 mg tweemaal per dag vs.
efavirenz 600 mg voor het slapengaan, in een combinatie met
emtricitabine (+) tenofovirdisoproxilfumaraat, bij niet eerder behandelde, met hiv geïnfecteerde
patiënten met hiv-RNA > 5000 kopieën/ml. De randomisatie werd gestratificeerd op hiv-RNA bij
screening (≤
50.000 kopieën/ml; en > 50.000 kopieën/ml) en op hepatitis B- of -C-status (positief of
negatief).
De demografische (geslacht, leeftijd en etnische afkomst) en baselinekenmerken van de patiënten
waren voor de groep die raltegravir 400 mg tweemaal per dag kreeg vergelijkbaar met de groep die
efavirenz 600 mg voor het slapengaan kreeg.
Resultaten van analyses na 48 en 240 weken
Ten aanzien van het primaire werkzaamheidseindpunt was het deel van de patiënten die hiv-RNA
< 50 kopieën/ml op week 48 bereikten in de groep die raltegravir kreeg 241/280 (86,1 %) en 230/281
(81,9 %) in de groep die efavirenz kreeg. Het behandelingsverschil (raltegravir
efavirenz) was 4,2 %
met een 95 %-BI van (-1,9, 10,3), waarmee werd aangetoond dat raltegravir niet inferieur is aan
efavirenz (p-waarde voor non-inferioriteit < 0,001). Op week 240 was het behandelingsverschil
(raltegravir
efavirenz) 9,5 % met een 95 %-BI van (1,7, 17,3). De resultaten van week 48 en
week 240 voor patiënten op de aanbevolen dosis raltegravir 400 mg tweemaal per dag in STARTMRK
staan in tabel 5.
Tabel 5
Werkzaamheidsresultaten op week 48 en 240
STARTMRK Studie
Parameter
48 weken
Raltegravir
400 mg tweemaal
daags
(N = 281)
Percentage hiv-RNA
< 50 kopieën/ml (95 %-BI)
Efavirenz
600 mg
voor het
slapengaan
(N = 282)
240 weken
Raltegravir
400 mg tweemaal
daags
(N = 281)
Efavirenz
600 mg
voor het
slapengaan
(N = 282)
99
STARTMRK Studie
Parameter
48 weken
Raltegravir
400 mg tweemaal
daags
(N = 281)
Efavirenz
600 mg
voor het
slapengaan
(N = 282)
82 (77, 86)
240 weken
Raltegravir
400 mg tweemaal
daags
(N = 281)
71 (65, 76)
Efavirenz
600 mg
voor het
slapengaan
(N = 282)
61 (55, 67)
Alle patiënten
86 (81, 90)
Kenmerken bij baseline
Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
91 (85, 95)
93 (86, 97)
84 (64, 95)
89 (81, 95)
94 (89, 98)
90 (85, 94)
96 (87, 100)
89 (83, 94)
89 (82, 94)
86 (67, 96)
86 (77, 92)
92 (87, 96)
89 (83, 93)
91 (78, 97)
70 (62, 77)
72 (64, 80)
58 (37, 77)
67 (57, 76)
76 (68, 82)
71 (65, 77)
68 (54, 79)
65 (56, 72)
58 (49, 66)
77 (58, 90)
60 (50, 69)
60 (51, 68)
59 (52, 65)
70 (54, 82)
100.000 kopieën/ml
CD4-
celtelaantal
50 cellen/mm
3
> 50 en
200 cellen/mm
3
> 200 cellen/mm
3
Viraal
subtype
Clade B
Non-Clade B
Gemiddelde verandering CD4-celaantal (95 %-BI), cellen/mm
3
Alle patiënten
189 (174, 204)
163 (148,
178)
Kenmerken bij baseline
Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
196 (174, 219)
192 (169,
214)
180 (160, 200)
134 (115,
100.000 kopieën/ml
153)
3
CD4-
170 (122, 218)
152 (123,
50 cellen/mm
celtelaantal
180)
> 50 en
193 (169, 217)
175 (151,
3
198)
200 cellen/mm
3
> 200 cellen/mm
190 (168, 212)
157 (134,
181)
Viraal
Clade B
187 (170, 204)
164 (147,
subtype
181)
Non- Clade B
189 (153, 225)
156 (121,
190)
374 (345, 403)
312 (284, 339)
392 (350, 435)
350 (312, 388)
304 (209, 399)
413 (360, 465)
358 (321, 395)
380 (346, 414)
332 (275, 388)
329 (293, 364)
294 (251, 337)
314 (242, 386)
306 (264, 348)
316 (272, 359)
303 (272, 333)
329 (260, 398)
Bij patiënten die voortijdig stoppen (non-completers) wordt de rest van de behandeling geïmputeerd als gefaald. Aantal (%) patiënten met
respons en daarmee gepaard gaand 95 %-betrouwbaarheidsinterval (BI) worden vermeld.
Voor analyse op prognostische factoren werd virologisch falen getransporteerd voor percentage < 50 en 400 kopieën/ml. Voor
gemiddelde CD4-veranderingen werd baseline-carry-forward gebruikt voor virologisch falen.
NB: Analyse gebaseerd op alle beschikbare gegevens.
Raltegravir en efavirenz werden toegediend met toegediend met emtricitabine (+) tenofovirdisoproxilfumaraat.
Pediatrische patiënten
Kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar
IMPAACT P1066 is een open-label, multicenter fase I/II-onderzoek voor beoordeling van het
farmacokinetische profiel, de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van raltegravir bij hiv-
geïnfecteerde kinderen. In dit onderzoek werden 126 eerder behandelde kinderen en adolescenten van
2 tot 18 jaar opgenomen. De patiënten werden gestratificeerd naar leeftijd, waarbij eerst adolescenten
in het onderzoek werden opgenomen gevolgd door successief jongere kinderen. De patiënten kregen
de 400 mg tablet (6 tot 18 jaar) of de kauwtablet (2 tot onder 12 jaar) toegediend. Raltegravir werd
toegediend met een geoptimaliseerde achtergrondbehandeling.
100
De initiële ‘dose
-
finding’
-fase omvatte een uitgebreide farmacokinetische evaluatie. Er werd een dosis
geselecteerd waarmee een plasmablootstelling aan raltegravir en dalconcentraties werden bereikt die
overeenkwamen met die waargenomen bij volwassenen, en waarbij sprake was van een aanvaardbare
veiligheid op korte termijn. Na dosisselectie werden er extra patiënten in het onderzoek opgenomen
voor beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid op lange termijn. Van de
126 patiënten kregen 96 de aanbevolen dosis van raltegravir toegediend (zie rubriek 4.2).
Tabel 6
Kenmerken bij baseline en werkzaamheidsresultaten op week 24 en 48 afkomstig van
IMPAACT P1066 (2 tot 18 jaar)
Parameter
Demografische gegevens
Leeftijd
(jaar), mediaan [spreiding]
Mannelijk geslacht
Ras
Blank
Zwart
Kenmerken bij baseline
Plasma hiv-1-RNA
(log
10
kopieën/ml), gemiddelde
[spreiding]
CD4-celaantal
(cellen/mm
3
), mediaan [spreiding]
CD4-percentage,
mediaan [spreiding]
Hiv-1 - RNA > 100.000 kopieën/ml
CDC hiv-categorie B of C
Eerder gebruikte ART per klasse
NNRTI
PI
Respons
Populatie met definitieve dosis
N = 96
13 [2 - 18]
49 %
34 %
59 %
4,3 [2,7 - 6]
481 [0 - 2361]
23,3% [0 - 44]
8%
59 %
78 %
83 %
week 24
72 %
54 %
119 cellen/mm
(3,8 %)
3
week 48
79 %
57 %
156 cellen/mm
3
(4,6 %)
Bereikte ≥
1 log
10
hiv-RNA-daling t.o.v. baseline of < 400
kopieën/ml
Bereikte hiv-RNA < 50 kopieën/ml
Gemiddelde toename CD4-celaantal (%) t.o.v. baseline
Zuigelingen en peuters vanaf 4 weken tot 2 jaar
In IMPAACT P1066 werden ook met hiv geïnfecteerde zuigelingen en peuters vanaf 4 weken tot
2 jaar ingesloten die eerder antiretrovirale behandeling hadden gekregen, hetzij als profylaxe ter
preventie van overdracht van moeder op kind (prevention
of mother to child transmission,
PMTCT)
en/of als een gecombineerde antiretrovirale behandeling voor hiv-infectie. Raltegravir werd
toegediend als granulaat voor orale suspensie met of zonder voedsel in combinatie met een
geoptimaliseerd achtergrondregime dat bij tweederde van de patiënten lopinavir plus ritonavir
omvatte.
101
Tabel 7
Kenmerken bij baseline en werkzaamheidsresultaten op week 24 en 48 afkomstig van
IMPAACT P1066 (4 weken tot onder 2 jaar)
Parameter
Demografische gegevens
Leeftijd
(weken), mediaan [spreiding]
Mannelijk geslacht
Ras
Blank
Zwart
Kenmerken bij baseline
Plasma hiv-1 RNA
(log
10
kopieën/ml), gemiddelde
[spreiding]
CD4-celaantal
(cellen/mm
3
), mediaan [spreiding]
CD4 percentage,
mediaan [spreiding]
Hiv-1 RNA >100.000 kopieën/ml
CDC hiv categorie B of C
Eerder gebruik van ART volgens klasse
NNRTI
NRTI
PI
Respons
Bereikte daling
1 log
10
hiv-RNA-daling t.o.v. baseline of
< 400 kopieën/ml
Bereikte hiv RNA < 50 kopieën/ml
Gemiddelde toename CD4 celaantallen (%) t.o.v. baseline
N = 26
28 [4 - 100]
65 %
8%
85 %
5,7 [3,1 - 7]
1400 [131 - 3648]
18,6 % [3,3 - 39,3]
69 %
23 %
73 %
46 %
19 %
week 24
91 %
43 %
500 cellen/mm
3
(7,5 %)
week 48
85 %
53 %
492 cellen/mm
3
(7,8 %)
Virologisch falen
Non-responder
Rebounder
Aantal met beschikbaar genotype
*
*
week 24
0
0
0
week 48
0
4
2
Eén patiënt had een mutatie op positie 155.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Zoals aangetoond bij gezonde vrijwilligers die op de nuchtere maag eenmalige orale doses raltegravir
toegediend kregen, wordt raltegravir snel geabsorbeerd met een t
max
van ongeveer 3 uur na toediening.
De AUC en C
max
van raltegravir nemen dosisproportioneel toe binnen het dosisbereik van 100 mg tot
1600 mg. De C
12u
van raltegravir neemt dosisproportioneel toe binnen het dosisbereik van 100 mg tot
800 mg en neemt iets minder dan dosisproportioneel toe binnen het dosisbereik van 100 mg tot
1600 mg. Bij patiënten is geen dosisproportionaliteit vastgesteld.
Met een tweemaal daagse toediening wordt de farmacokinetische steady-state snel bereikt, binnen
ongeveer de eerste 2 dagen na toediening. Er is weinig tot geen cumulatie in de AUC en C
max
; er zijn
aanwijzingen voor enige cumulatie in de C
12u
. De absolute biologische beschikbaarheid van raltegravir
is niet vastgesteld.
Raltegravir kan met of zonder voedsel worden toegediend. In de belangrijkste onderzoeken naar
veiligheid en werkzaamheid bij hiv-positieve patiënten werd raltegravir met of zonder voedsel
toegediend. Toediening van meermalige doses raltegravir na een maaltijd met matige hoeveelheid vet
beïnvloedde de AUC van raltegravir niet in klinisch relevante mate, met een toename van 13 % ten
opzichte van toediening op de nuchtere maag. De C
12u
van raltegravir was na een maaltijd met matige
hoeveelheid vet in vergelijking met nuchter 66 % hoger en de C
max
was 5 % hoger. Toediening van
raltegravir na een vetrijke maaltijd verhoogde de AUC en C
max
met ongeveer een factor 2 en
verhoogde de C
12u
met een factor 4,1. Toediening van raltegravir na een vetarme maaltijd verlaagde de
102
AUC en C
max
met respectievelijk 46 % en 52 %; de C
12u
bleef in essentie ongewijzigd. Voedsel lijkt de
farmacokinetische variabiliteit te verhogen t.o.v. toediening op de nuchtere maag.
In het algemeen werd er in de farmacokinetiek van raltegravir aanzienlijke variabiliteit waargenomen.
Voor de waargenomen C
12u
in BENCHMRK 1 en 2 was de variatiecoëfficiënt (VC) voor de
variabiliteit tussen proefpersonen 212 % en de VC voor variabiliteit binnen proefpersonen 122 %.
Oorzaken van variabiliteit kunnen terug te vinden zijn in verschillen in gelijktijdige toediening met
voedsel of gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen.
Distributie
Raltegravir wordt voor ongeveer 83 % gebonden aan het menselijke plasma-eiwit in het
concentratiebereik van 2 tot 10
μM.
Raltegravir passeerde gemakkelijk de placenta bij ratten, maar drong nauwelijks door in de hersenen.
In twee onderzoeken bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten die tweemaal daags 400 mg raltegravir kregen,
kon raltegravir snel worden gemeten in het hersenvocht. In de eerste studie (n = 18) was de mediane
concentratie in hersenvocht 5,8 % (bereik 1 - 53,5 %) van de overeenkomstige plasmaconcentratie. In
de tweede studie (n = 16) was de mediane concentratie in hersenvocht 3 % (bereik 1 - 61 %) van de
overeenkomstige plasmaconcentratie. Deze mediane proporties zijn ongeveer 3 tot 6 maal lager dan de
vrije fractie raltegravir in plasma.
Biotransformatie en uitscheiding
De schijnbare terminale halfwaardetijd van raltegravir is ongeveer 9 uur, met een korter
e α
-fase-
halfwaardetijd (~1 uur), wat een groot deel van de AUC vertegenwoordigt. Na toediening van een
orale dosis radioactief gemerkt raltegravir werd respectievelijk ongeveer 51 en 32 % van de dosis
uitgescheiden in de feces en de urine. In feces was alleen raltegravir aanwezig, het meeste hiervan is
waarschijnlijk gevormd door hydrolyse van met de gal uitgescheiden raltegravirglucuronide, zoals
waargenomen in preklinisch dieronderzoek. In de urine werden twee componenten, namelijk
raltegravir en raltegravirglucuronide, gevonden en deze vertegenwoordigden respectievelijk ongeveer
9 en 23 % van de dosis. De belangrijkste circulerende entiteit was raltegravir en vertegenwoordigde
ongeveer 70 % van de totale radioactiviteit; de overige radioactiviteit in het plasma was
raltegravirglucuronide. Onderzoeken waarbij gebruik werd gemaakt van iso-enzymselectieve
chemische remmers en UDP-glucuronosyltransferases (UGT's) met expressie van cDNA tonen aan dat
UGT1A1 het belangrijkste enzym is dat verantwoordelijk is voor de vorming van
raltegravirglucuronide. De gegevens duiden er dus op dat het belangrijkste klaringsmechanisme van
raltegravir bij de mens door UGT1A1-gemedieerde glucuronidatie is.
UGT1A1-polymorfisme
In een vergelijking tussen 30 proefpersonen met *28/*28-genotype en 27 proefpersonen met het wild-
type genotype was de geometrisch gemiddelde ratio (90 %-BI) van de AUC 1,41 (0,96; 2,09) en de
geometrisch gemiddelde ratio van de C
12u
was 1,91 (1,43; 2,55). Dosisaanpassing wordt niet nodig
geacht bij personen met door genetisch polymorfisme verminderde UGT1A1-activiteit.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
Uit een vergelijkend onderzoek tussen de toedieningsvormen bij gezonde volwassen vrijwilligers is
gebleken dat de kauwtablet en het granulaat voor orale suspensie een hogere orale biologische
beschikbaarheid hebben dan de 400 mg tablet. In dit onderzoek resulteerde de toediening van de
kauwtablet met een vetrijke maaltijd in een gemiddelde afname in de AUC van 6 %, in een afname in
de C
max
van 62 % en in een toename van 188 % in de C
12u
in vergelijking met toediening bij vasten.
Toediening van de kauwtablet met een vetrijke maaltijd heeft geen klinisch relevante invloed op de
farmacokinetiek van raltegravir en de kauwtablet kan met of zonder voedsel worden toegediend. Het
effect van voedsel op de toedieningsvorm met het granulaat voor orale suspensie is niet onderzocht.
103
Tabel 8 geeft de farmacokinetische parameters weer van de 400 mg tablet, de kauwtablet en het
granulaat voor orale suspensie, op basis van lichaamsgewicht.
Tabel 8: Farmacokinetische parameters van raltegravir in IMPAACT P1066 na toediening van
de in rubriek 4.2 genoemde doses
Geometrisch
gemiddelde
(%CV
)
AUC
0-12u
(
μM●
uur)
14,1
(121 %)
Lichaamsgewicht Toedieningsvorm
Dosis
400 mg tweemaal daags
Dosering op basis van
gewicht, zie
doseringstabellen voor
de kauwtablet
Dosering op basis van
gewicht, zie
doseringstabellen voor
de kauwtablet
Dosering op basis van
gewicht, zie
doseringstabel 1
N*
18
Geometrisch
gemiddelde
(%CV
)
C
12u.
(nM)
233 (157
%)
25 kg
Filmomhulde
tablet
25 kg
11 tot minder dan
25 kg
3 tot minder dan
20 kg
Kauwtablet
9
22,1 (36
%)
113 (80
%)
Kauwtablet
13
18,6 (68
%)
82 (123
%)
Orale suspensie
19
24,5 (43
%)
113 (69
%)
*Aantal patiënten met sterke farmacokinetische (PK) resultaten bij de definitieve aanbevolen dosis.
Geometrische variatiecoëfficiënt.
Aan hiv-1 blootgestelde pasgeborenen
IMPAACT P1110 is een fase I studie naar de veiligheid en farmacokinetiek van raltegravir granulaat
voor orale suspensie (GVS) met standaardzorg PMTCT bij voldragen, aan hiv-1 blootgestelde
pasgeborenen. Cohort 1 (N=16, 10 blootgesteld en 6 niet blootgesteld aan raltegravir
in utero)
kreeg
2 enkelvoudige doses van raltegravir GVS toegediend (binnen 48 uur en 7 tot 10 dagen na de
geboorte); Cohort 2 (N=26, allen niet blootgesteld aan raltegravir
in utero)
ontving gedurende 6 weken
raltegravir GVS: 1,5 mg/kg eenmaal daags, in de eerste week startend binnen 48 uur na de geboorte;
3 mg/kg tweemaal daags van week 2 tot en met 4; en 6 mg/kg tweemaal daags in week 5 en 6.
Tabel 9 geeft de farmacokinetische kenmerken weer van pasgeborenen in cohort 2 bij geboorte en van
2 weken oud. Uitscheiding van raltegravir bij mensen
in vivo
verloopt voornamelijk via de
UGT1A1-gemedieerde glucuronideringsroute. De katalytische activiteit van UGT1A1 is
verwaarloosbaar bij geboorte en ontwikkelt zich na de geboorte. De aanbevolen dosis in pasgeborenen
jonger dan 4 weken houdt rekening met de snelle stijging van UGT1A1 activiteit en
geneesmiddelklaring van geboorte tot een leeftijd van 4 weken.
Tabel 9: IMPAACT P1110 farmacokinetische parameters van raltegravir voor orale suspensie
na dosering van het granulaat gebaseerd op leeftijd en gewicht
Leeftijd (uren/dagen) op PK
monstername
Geboorte - 48 uur
15 tot 18 dagen
Dosis (Zie tabel 2)
N
Geometrisch
gemiddelde (% CV )
AUC (mg*u/l)
1,5 mg/kg eenmaal
daags
3 mg/kg tweemaal
daags
25
23
14,3 (43,3 %)
38,2 (38,4 %)
Geometrisch
gemiddelde (% CV )
C
dal
(ng/ml)
947,9 (64,2 %)
§
558 (83,7 %)
§
*Aantal patiënten met intensieve farmacokinetische (PK) resultaten bij uiteindelijke aanbevolen dosis.
Variatiecoëfficiënt.
‡ AUC
0
24u
(N= 24); C
24u
§ AUC
0
12u
; C
12u
104
Ouderen
Er was in het onderzochte leeftijdsbereik (19 tot 84 jaar, met maar enkele personen ouder dan 65 jaar)
geen klinisch relevant effect van leeftijd op de farmacokinetiek van raltegravir bij gezonde
proefpersonen en patiënten met hiv-1-infectie.
Geslacht, ras en BMI
Bij volwassenen was geen sprake van klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen door
geslacht, ras of Body Mass Index (BMI).
Verminderde nierfunctie
Renale klaring van onveranderd geneesmiddel is een minder belangrijke eliminatieroute. Bij
volwassenen was geen sprake van klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen tussen patiënten
met ernstige nierinsufficiëntie en gezonde proefpersonen (zie rubriek 4.2). Omdat de mate waarin
raltegravir kan worden gedialyseerd niet bekend is, moet toediening voor een dialysesessie worden
vermeden.
Verminderde leverfunctie
Raltegravir wordt in de lever primair uitgescheiden door glucuronidering. Bij volwassenen was geen
sprake van klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen tussen patiënten met matige
leverinsufficiëntie en gezonde proefpersonen. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de
farmacokinetiek van raltegravir is niet onderzocht (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische toxicologische onderzoeken, waaronder conventioneel onderzoek op het gebied van
veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, toxische effecten op de
ontwikkeling en juveniele toxiciteit zijn verricht met raltegravir bij muizen, ratten, honden en
konijnen. Effecten bij blootstelling die voldoende hoger is dan die bij klinische toepassingen wijzen
niet op bijzondere gevaren voor de mens.
Mutageniteit
Er werden geen aanwijzingen gezien van mutageniteit of genotoxiciteit bij
in-vitro
microbiële
mutagenesetests (Ames-test),
in-vitro
alkalische-elutietests voor DNA-afbraak en
in-vitro
en
in-vivo
chromosoom-aberratiestudies.
Carcinogeniteit
Raltegravir had in een carcinogeniteitstudie bij muizen geen carcinogeen potentieel. Bij de hoogste
doseringen, 400 mg/kg/dag bij wijfjes en 250 mg/kg/dag bij mannetjes, was de systemische
blootstelling vergelijkbaar met die bij de klinische dosis van 400 mg tweemaal daags. Bij ratten
werden bij 300 en 600 mg/kg/dag bij de wijfjes en bij 300 mg/kg/dag bij de mannetjes tumoren
(plaveiselcelcarcinoom) van de neus/nasofarynx vastgesteld. Deze neoplasmata kunnen het gevolg zijn
van plaatselijke afzetting en/of aspiratie van geneesmiddel op de mucosa van de neus/nasofarynx
tijdens toediening via maagsonde en daaropvolgende chronische irritatie en ontsteking; waarschijnlijk
is de betekenis voor het voorgenomen klinische gebruik beperkt. Bij de NOAEL was de systemische
blootstelling vergelijkbaar met die bij de klinische dosis van 400 mg tweemaal daags. Standaard
genotoxiciteitonderzoeken naar mutageniteit en clastogeniteit waren negatief.
Ontwikkelingstoxiciteit
In onderzoek naar toxische effecten op de ontwikkeling van ratten en konijnen was raltegravir niet
teratogeen. Een lichte toename van de frequentie van een hoger dan normaal aantal ribben, een variant
van het normale ontwikkelingsproces, werd waargenomen bij foetussen van drachtige ratten die zijn
blootgesteld aan raltegravir van ongeveer 4,4 keer de menselijke blootstelling bij 400 mg tweemaal
daags op basis van de AUC
0-24u
. Er werden geen effecten op de ontwikkeling waargenomen bij 3,4
keer de menselijke blootstelling bij 400 mg tweemaal daags op basis van de AUC
0-24u
. Soortgelijke
bevindingen waren er niet bij konijnen.
105
6.
6.1
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Hydroxypropylcellulose
Sucralose
Mannitol (E 421)
Monoammoniumglycyrrhizinaat
Sorbitol (E 420)
Fructose
Banaansmaak
Sucrose
Crospovidon, type A
Magnesiumstearaat
Hypromellose 2910/6cP
Macrogol/PEG 400
Ethylcellulose 20 cP
Ammoniumhydroxide
Middelketentriglyceriden
Oleïnezuur
Microkristallijne cellulose
Natriumcarmellose
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar voor ongeopende zakjes.
Na reconstitutie: 30 minuten indien bewaard beneden 30 °C.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in
de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Zakjes van PET/aluminium/LLDPE.
Eén verpakking bevat 60 zakjes, twee doseerspuiten van 1 ml, twee doseerspuiten van 3 ml en twee
doseerspuiten van 10 ml voor orale toediening en 2 mengbekertjes.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden verwijderd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Elk zakje voor eenmalig gebruik bevat 100 mg raltegravir te suspenderen in 10 ml water, wat een
eindconcentratie van 10 mg per ml oplevert.
Na toediening van het vereiste volume kan de overblijvende suspensie in de mengbeker niet worden
hergebruikt en moet het weggegooid worden.
106
Ouders en/of zorgverleners moeten geïnstrueerd worden het instructieboekje door te lezen voor het
bereiden en toedienen van Isentress granulaat voor orale suspensie voor pediatrische patiënten.
De dosis moet binnen 30 minuten na het mengen oraal worden toegediend.
Volledige details over het bereiden en toedienen van de suspensie kunnen worden gevonden in het
instructieboekje dat in het doosje zit.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)
EU/1/07/436/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning 20 december 2007
Datum van laatste verlenging: 14 mei 2014
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
107
BIJLAGE II
A.
B.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
C.
D.
108
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
109
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
110
A. ETIKETTERING
111
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doosje voor 400 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 400 mg filmomhulde tabletten
raltegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 400 mg raltegravir (als kalium).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
Grootverpakking: 180 (3 flessen van 60) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit product mag niet worden uitgewisseld met andere sterktes of toedieningsvormen van Isentress
zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige te overleggen.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
112
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/436/001
EU/1/07/436/002 180 filmomhulde tabletten (3 flessen van 60)
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
isentress 400 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
113
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Fles voor ISENTRESS 400 mg
filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 400 mg filmomhulde tabletten
raltegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 400 mg raltegravir (als kalium).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit product mag niet worden uitgewisseld met andere sterktes of toedieningsvormen van Isentress
zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige te overleggen.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
114
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
MSD
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/436/001
EU/1/07/436/002
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
115
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doosje voor 600 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 600 mg filmomhulde tabletten
raltegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 600 mg raltegravir (als kalium).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
Grootverpakking: 180 (3 flessen van 60) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Eenmaal daags twee tabletten
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit product mag niet worden uitgewisseld met andere sterktes of toedieningsvormen van Isentress
zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige te overleggen.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
116
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/436/006
EU/1/07/436/007 180 filmomhulde tabletten (3 flessen van 60)
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
isentress 600 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
117
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Fles voor 600 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 600 mg filmomhulde tabletten
raltegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 600 mg raltegravir (als kalium).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Eenmaal daags twee tabletten.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit product mag niet worden uitgewisseld met andere sterktes of toedieningsvormen van Isentress
zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige te overleggen.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
118
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
MSD
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/436/006
EU/1/07/436/007 180 filmomhulde tabletten (3 flessen van 60)
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
119
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doosje voor 100 mg kauwtabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 100 mg kauwtabletten
raltegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 100 mg raltegravir (als kalium).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat fructose, sorbitol, sucrose en aspartaam. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 kauwtabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit product mag niet worden uitgewisseld met andere sterktes of toedieningsvormen van Isentress
zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige te overleggen.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
120
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/436/004
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
isentress 100 mg kauwtabletten
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
121
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ISENTRESS 100 mg
etikettering op flessen
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 100 mg kauwtabletten
raltegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 100 mg raltegravir (als kalium).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat fructose, E 420, sucrose en E 951. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 kauwtabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit product mag niet worden uitgewisseld met andere sterktes of toedieningsvormen van Isentress
zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige te overleggen.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
122
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
MSD
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/436/004
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
123
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doosje voor 25 mg kauwtabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 25 mg kauwtabletten
raltegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 25 mg raltegravir (als kalium).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat fructose, sorbitol, sucrose en aspartaam. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 kauwtabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit product mag niet worden uitgewisseld met andere sterktes of toedieningsvormen van Isentress
zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige te overleggen.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
124
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/436/003
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
isentress 25 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
125
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ISENTRESS 25 mg
etikettering op flessen
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 25 mg kauwtabletten
raltegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 25 mg raltegravir (als kalium).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat fructose, E 420, sucrose en E 951. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 kauwtabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit product mag niet worden uitgewisseld met andere sterktes of toedieningsvormen van Isentress
zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige te overleggen.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
126
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
MSD
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/436/003
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
127
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
Doosje voor ISENTRESS 100 mg granulaat voor orale suspensie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 100 mg granulaat voor orale suspensie
raltegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk zakje bevat 100 mg raltegravir (als kalium). Na reconstitutie heeft de orale suspensie een
concentratie van 10 mg per ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat fructose, sorbitol en sucrose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 zakjes, twee doseerspuiten van 1 ml, twee doseerspuiten van 3 ml en twee doseerspuiten van 10 ml
voor orale toediening en 2 mengbekertjes.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter en het boekje.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN MOET WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit product mag niet worden uitgewisseld met andere sterktes of toedieningsvormen van Isentress
zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige te overleggen.
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
128
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12.
NUMMER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/436/005
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
isentress 100 mg granulaat voor orale suspensie
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
129
GEGEVENS DIE OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN WORDEN
VERMELD
Enkele dosis sachet voor ISENTRESS 100 mg granulaat voor orale suspensie
foliezakje
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 100 mg granulaat
raltegravir
Oraal gebruik
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
MSD
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
130
B. BIJSLUITER
131
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Isentress 400 mg filmomhulde tabletten
raltegravir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Als u de ouder bent van een kind dat Isentress gebruikt, lees deze informatie dan zorgvuldig met
uw kind door.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u of uw kind
voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Isentress en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Isentress en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Isentress?
Isentress bevat de werkzame stof raltegravir. Isentress is een antiviraal geneesmiddel dat werkt tegen
het humaan immunodeficiëntievirus (hiv). Dit is het virus dat het verworven
immunodeficiëntiesyndroom (aids) veroorzaakt.
Hoe werkt Isentress?
Het virus maakt een enzym dat hiv-integrase wordt genoemd. Daardoor kan het virus zich
vermenigvuldigen in de cellen in uw lichaam. Isentress verhindert de werking van dit enzym. Samen
met andere geneesmiddelen kan Isentress de hoeveelheid hiv in uw bloed (dat wordt de
virale
belasting
genoemd) verminderen en het aantal CD4-cellen (soort witte bloedcellen die belangrijk zijn
voor uw afweer en de bestrijding van infecties) verhogen. Met minder hiv in uw bloed kan uw afweer
beter werken. Dat betekent dat uw lichaam de infectie beter kan bestrijden.
Wanneer moet Isentress worden gebruikt?
Isentress wordt gebruikt voor de behandeling van een hiv-infectie. Uw arts heeft Isentress
voorgeschreven om uw hiv-infectie te helpen beheersen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
Onthoud dat Isentress de hiv-infectie niet geneest. Dit houdt in dat u infecties of andere aandoeningen
die gepaard gaan met hiv nog steeds kunt krijgen. Als u dit geneesmiddel gebruikt, moet u uw arts
regelmatig blijven bezoeken.
132
Mentale gezondheidsproblemen
Vertel het uw arts als u eerder last heeft gehad van depressie of een psychische ziekte. Depressie,
waaronder gedachten aan zelfmoord en suïcidaal gedrag, is gemeld bij sommige patiënten die dit
geneesmiddel gebruiken, vooral bij patiënten die ooit eerder een depressie of psychische ziekte hebben
gehad.
Botproblemen
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte krijgen die
osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel doordat het bot geen bloed meer krijgt). De
duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden of alcohol, ernstige
onderdrukking van de afweer van het lichaam, hogere Body Mass Index (maat voor de relatie tussen
lengte en gewicht) kunnen enkele van de vele risicofactoren voor het krijgen van deze ziekte zijn.
Verschijnselen van osteonecrose zijn stijve of pijnlijke gewrichten (met name de heup, knie en
schouder) en moeilijk bewegen. Als u een van deze verschijnselen opmerkt, moet u dat aan uw arts
vertellen.
Leverproblemen
Als u eerder problemen met uw lever heeft gehad, waaronder hepatitis B of C, moet u dat uw arts,
apotheker of verpleegkundige vertellen. Uw arts kan beoordelen hoe ernstig uw leveraandoening is
voordat hij/zij besluit of u dit geneesmiddel kunt gebruiken.
Doorgeven van hiv aan anderen
Infectie met hiv wordt verspreid door contact met bloed van of door seksueel contact met een persoon
met hiv. U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel gebruikt, hoewel het risico wordt
verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw arts over de voorzorgsmaatregelen die
nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Infecties
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige wanneer u verschijnselen
van een infectie krijgt, zoals koorts en/of wanneer u zich niet lekker voelt. Bij sommige patiënten met
gevorderde hiv-infectie die eerder een opportunistische infectie (infectie die optreedt als iemand ziek
is of zwakker dan normaal) hebben gehad, kunnen kort nadat begonnen is met de behandeling tegen
hiv klachten en verschijnselen van een ontsteking door eerdere infecties opkomen. Aangenomen wordt
dat deze verschijnselen het gevolg zijn van een betere afweer van het lichaam, waardoor het lichaam in
staat is om infecties te bestrijden die zonder duidelijke verschijnselen aanwezig kunnen zijn geweest.
Naast opportunistische infecties kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen
vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt dat u verschijnselen van een
infectie krijgt of andere verschijnselen zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en
zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of
hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
Spierproblemen
Als u bij gebruik van dit geneesmiddel onverklaarbare pijn, gevoeligheid of zwakte in de spieren
krijgt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Huidproblemen
Als u huiduitslag krijgt, moet u direct uw arts raadplegen. Bij sommige patiënten die dit geneesmiddel
gebruiken, zijn ernstige en levensbedreigende huidreacties en allergische reacties gemeld.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Isentress nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft.
133
Isentress kan de werking van andere geneesmiddelen beïnvloeden.
Als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt, onlangs gebruikt heeft of gaat gebruiken, moet u
dat uw arts, apotheker of verpleegkundige vertellen:
antacida (middelen die het maagzuur gedeeltelijk neutraliseren of de maagzuurproductie
remmen en op die manier verlichting geven bij een verstoorde spijsvertering en brandend
maagzuur). Het wordt niet aanbevolen om Isentress met bepaalde antacida (die aluminium en/of
magnesium bevatten) te gebruiken. Raadpleeg uw arts over andere antacida die u kunt nemen.
medicijnen met ijzer (om een tekort aan ijzer of bloedarmoede te behandelen en te voorkomen).
Deze medicijnen kunnen de werking van Isentress verminderen. Gebruik het medicijn met ijzer
daarom minstens twee uur voor of na het gebruik van Isentress.
rifampicine (een geneesmiddel voor de behandeling van bepaalde infecties zoals tuberculose),
omdat het de hoeveelheid Isentress in uw bloed kan verlagen. Uw arts kan overwegen om uw
dosis Isentress te verhogen als u rifampicine gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zie rubriek 3.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Vrouwen met hiv mogen hun kinderen geen borstvoeding geven, omdat baby’s door
moedermelk met hiv geïnfecteerd kunnen raken. Bespreek met uw arts wat de beste manier is
om uw baby te voeden.
Vraag uw arts, apotheker of verpleegkundige om advies als u zwanger bent of borstvoeding geeft,
voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Gebruik geen machines, rijd of fiets niet als u zich duizelig voelt na het innemen van dit geneesmiddel.
Isentress bevat lactose
Dit middel bevat lactose. Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan
contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt.
Isentress bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Isentress moet worden gebruikt in combinatie met andere hiv-geneesmiddelen.
Hoeveel moet u innemen?
Volwassenen
De aanbevolen dosis Isentress is tweemaal daags 1 tablet (400 mg) via de mond (oraal).
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
De aanbevolen dosis Isentress is 400 mg via de mond tweemaal daags voor jongeren en voor kinderen
met een gewicht van ten minste 25 kg.
134
Kauw niet op de tabletten, maak ze niet fijn en deel ze niet doormidden omdat dit de hoeveelheid
geneesmiddel in uw lichaam kan veranderen. U kunt dit geneesmiddel met of zonder voedsel of drank
innemen.
Isentress is ook beschikbaar als een 600 mg tablet, een kauwtablet en als granulaat voor orale
suspensie. Wissel niet tussen de 400 mg tabletten, de 600 mg tabletten, kauwtabletten of het granulaat
voor orale suspensie zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige te overleggen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem niet meer tabletten dan de hoeveelheid die uw arts u heeft aanbevolen. Neem contact op met uw
arts als u te veel tabletten heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Wanneer u vergeet een dosis in te nemen, neem deze dan in zodra u eraan denkt.
Als het echter al tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over en ga verder met
uw normale schema.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Het is belangrijk dat u Isentress precies zo inneemt als uw arts het u heeft verteld. Verander de
dosering niet of stop niet met dit geneesmiddel zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige
te overleggen. Stop niet met het gebruik ervan, want:
Het is heel belangrijk om al uw hiv-geneesmiddelen in te nemen zoals is voorgeschreven en op
de juiste momenten van de dag. Hierdoor kunnen uw geneesmiddelen beter werken. Het
verlaagt ook de kans dat uw geneesmiddelen niet langer hiv kunnen bestrijden (dit wordt ook
geneesmiddelenresistentie
genoemd).
Wanneer uw voorraad Isentress bijna op is, haal dan een nieuwe voorraad Isentress bij uw arts
of apotheek. Dit omdat het heel belangrijk is dat u nooit zonder geneesmiddelen zit, zelfs niet
voor korte tijd. Bij een korte onderbreking in het gebruik van het geneesmiddel kan de
hoeveelheid virus in uw bloed toenemen. Dat kan ertoe leiden dat het hiv-virus resistent voor
Isentress en moeilijker te behandelen wordt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Ernstige bijwerkingen
deze doen zich soms voor (kunnen bij minder dan 1 op de 100 patiënten
voorkomen)
Raadpleeg onmiddellijk een arts als zich een van de volgende situaties bij u voordoet:
herpesinfectie, waaronder gordelroos
bloedarmoede, waaronder bloedarmoede door te weinig ijzer
klachten en verschijnselen van infectie of ontsteking
psychische stoornis
zelfmoordneiging, zelfmoordpoging
maagontsteking
ontsteking van de lever
leverfalen
allergische huiduitslag
bepaalde soorten nierproblemen
inname van meer geneesmiddel dan aanbevolen.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u een van bovenstaande bijwerkingen opmerkt.
135
Vaak: (kunnen bij minder dan 1 op de 10 patiënten voorkomen)
verminderde eetlust
moeilijk slapen; abnormaal dromen; nachtmerrie; abnormaal gedrag; gevoelens van diep
verdriet en onwaardigheid
duizelig gevoel; hoofdpijn
draaierigheid
opgeblazen gevoel; buikpijn; diarree; buitensporige gasvorming in de maag of de darmen;
misselijkheid; braken; slechte spijsvertering; boeren
bepaalde soorten huiduitslag (vaker gemeld in combinatie met gebruik van darunavir)
vermoeidheid, ongebruikelijke moeheid of zwakte; koorts
verhoogde uitslagen van leverbloedonderzoeken; abnormale witte bloedcellen; meer vet in het
bloed; hogere concentraties van enzymen uit de speekselklieren of de alvleesklier
Soms: (kunnen bij minder dan 1 op de 100 patiënten voorkomen)
infectie van de haarwortels; griep; huidinfectie door een virus; braken of diarree meestal door
een virus; bovensteluchtweginfectie; abces in de lymfeklier
wrat
pijn in de lymfeklieren; weinig witte bloedcellen die infecties bestrijden; gezwollen klieren in
de nek, onder de armen en in de lies
allergische reactie
verhoogde eetlust; diabetes; meer cholesterol en vetten in het bloed; hoge bloedsuiker;
aanhoudende erge dorst; ernstig gewichtsverlies; hoge concentraties vet (zoals cholesterol en
triglyceriden) in het bloed; veranderingen in het lichaamsvet
zich angstig voelen; gevoel van verwardheid; neerslachtigheid; stemmingswisselingen;
paniekaanval
geheugenverlies; pijn in de hand door zenuwbeknelling; aandachtsstoornis; duizeligheid bij
snelle houdingsverandering; veranderde smaak; meer slaperigheid; lusteloosheid;
vergeetachtigheid; migraine; verminderd gevoel, gevoelloosheid of zwakte in de armen en/of
benen; tintelingen; slaperigheid; spanningshoofdpijn; beven; slecht kunnen slapen
problemen met zien
zoemen, sissen, fluiten, suizen of ander aanhoudend geluid in de oren
hartkloppingen; langzame hartslag; snelle of onregelmatige hartslag
opvliegers; hoge bloeddruk
ruwe, rasperige of geforceerde stem; bloedneus; neusverstopping
pijn in de bovenbuik; pijn in het rectum; verstopping; droge mond; zuurbranden; pijn bij het
slikken; ontsteking van de alvleesklier; zweer of pijnlijke plek in de maag of het bovenste deel
van de darm; bloeding rond de anus; maagstoornis; ontsteking van het tandvlees; gezwollen,
rode, pijnlijke tong
ophoping van vet in de lever
acne; ongebruikelijke uitval of dunner worden van het haar; roodheid van de huid;
ongebruikelijke verdeling van vet over het lichaam, daarbij kan er vet van de armen, benen en
het gezicht verdwijnen en er vet rond de buik bijkomen; buitensporig zweten; nachtelijk zweten;
verdikking van de huid en jeuk door veel krabben; huidbeschadiging; droge huid
pijn in gewrichten; pijnlijke gewrichtsaandoening; rugpijn; pijn in de botten/spieren;
gevoeligheid of zwakte van spieren; nekpijn; pijn in armen of benen; peesontsteking; minder
mineralen in het bot
nierstenen;
s nachts plassen; cyste in de nieren
erectiestoornis; borstvergroting bij mannen; menopauzale verschijnselen
pijn op de borst; rillingen; zwelling van het gezicht; zich schrikachtig voelen; zich algeheel niet
goed voelen; massa in de nek; zwelling van handen, enkels of voeten; pijn
minder witte bloedcellen; minder bloedplaatjes (soort cel waardoor het bloed kan stollen);
bloedonderzoek waaruit blijkt dat de nieren minder goed werken; hoge bloedsuiker; meer
spierenzymen in het bloed; suiker in de urine; rode bloedcellen in de urine; gewichtstoename;
136
grotere tailleomvang; minder eiwit (albumine) in het bloed; het duurt langer voordat het bloed
stolt
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
hyperactiviteit
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de fles
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Houd de fles goed gesloten met het droogmiddel erin. Zo beschermt u dit medicijn tegen vocht.
Slik het droogmiddel niet door.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is raltegravir. Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg raltegravir
(als kalium).
-
De andere stoffen in dit middel zijn: lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, watervrij
tweebasisch calciumfosfaat, hypromellose 2208, poloxameer 407, natriumstearylfumaraat en
magnesiumstearaat. Daarnaast bevat de filmlaag de volgende niet-werkzame stoffen:
polyvinylalcohol, titaandioxide, polyethyleenglycol 3350, talk, rood ijzeroxide en zwart
ijzeroxide.
Hoe ziet Isentress eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De filmomhulde tablet is ovaal van vorm, roze, met de ingeslagen code
227
aan één kant.
Er zijn twee verpakkingsgrootten beschikbaar: verpakkingen met 1 fles met 60 tabletten en
grootverpakkingen met 3 flessen met elk 60 tabletten. De fles bevat een droogmiddel.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
137
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp.z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 40 21 529 29 00
msdromania@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 4482 4000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Ελλάδα
MSD
Α
.
Φ
.
Β
.
Ε
.
Ε
.
Τηλ
: + 30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
138
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ:
800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
{
maand JJJJ
}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
139
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Isentress 600 mg filmomhulde tabletten
raltegravir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Als u de ouder bent van een kind dat Isentress gebruikt, lees deze informatie dan zorgvuldig met
uw kind door.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u of uw kind
voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Isentress en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Isentress en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Isentress?
Isentress bevat de werkzame stof raltegravir. Isentress is een antiviraal geneesmiddel dat werkt tegen
het humaan immunodeficiëntievirus (hiv). Dit is het virus dat het verworven
immunodeficiëntiesyndroom (aids) veroorzaakt.
Hoe werkt Isentress?
Het virus maakt een enzym dat hiv-integrase wordt genoemd. Daardoor kan het virus zich
vermenigvuldigen in de cellen in uw lichaam. Isentress verhindert de werking van dit enzym. Samen
met andere geneesmiddelen kan Isentress de hoeveelheid hiv in uw bloed (dat wordt de
virale
belasting
genoemd) verminderen en het aantal CD4-cellen (soort witte bloedcellen die belangrijk zijn
voor uw afweer en de bestrijding van infecties) verhogen. Met minder hiv in uw bloed kan uw afweer
beter werken. Dat betekent dat uw lichaam de infectie beter kan bestrijden.
Wanneer moet Isentress worden gebruikt?
Isentress 600 mg filmomhulde tabletten wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en
kinderen die ten minste 40 kg wegen en die zijn geïnfecteerd met hiv. Uw arts heeft Isentress
voorgeschreven om uw hiv-infectie te helpen beheersen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
140
Onthoud dat Isentress de hiv-infectie niet geneest. Dit houdt in dat u infecties of andere aandoeningen
die gepaard gaan met hiv nog steeds kunt krijgen. Als u dit geneesmiddel gebruikt, moet u uw arts
regelmatig blijven bezoeken.
Mentale gezondheidsproblemen
Vertel het uw arts als u eerder last heeft gehad van depressie of een psychische ziekte. Depressie,
waaronder gedachten aan zelfmoord en suïcidaal gedrag, is gemeld bij sommige patiënten die dit
geneesmiddel gebruiken, vooral bij patiënten die ooit eerder een depressie of psychische ziekte hebben
gehad.
Botproblemen
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte krijgen die
osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel doordat het bot geen bloed meer krijgt). De
duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden of alcohol, ernstige
onderdrukking van de afweer van het lichaam, hogere Body Mass Index (maat voor de relatie tussen
lengte en gewicht) kunnen enkele van de vele risicofactoren voor het krijgen van deze ziekte zijn.
Verschijnselen van osteonecrose zijn stijve of pijnlijke gewrichten (met name de heup, knie en
schouder) en moeilijk bewegen. Als u een van deze verschijnselen opmerkt, moet u dat aan uw arts
vertellen.
Leverproblemen
Als u eerder problemen met uw lever heeft gehad, waaronder hepatitis B of C, moet u dat uw arts,
apotheker of verpleegkundige vertellen. Uw arts kan beoordelen hoe ernstig uw leveraandoening is
voordat hij/zij besluit of u dit geneesmiddel kunt gebruiken.
Doorgeven van hiv aan anderen
Infectie met hiv wordt verspreid door contact met bloed van of door seksueel contact met een persoon
met hiv. U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel gebruikt, hoewel het risico wordt
verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw arts over de voorzorgsmaatregelen die
nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Infecties
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige wanneer u verschijnselen
van een infectie krijgt, zoals koorts en/of wanneer u zich niet lekker voelt. Bij sommige patiënten met
gevorderde hiv-infectie die eerder een opportunistische infectie (infectie die optreedt als iemand ziek
is of zwakker dan normaal) hebben gehad, kunnen kort nadat begonnen is met de behandeling tegen
hiv klachten en verschijnselen van een ontsteking door eerdere infecties opkomen. Aangenomen wordt
dat deze verschijnselen het gevolg zijn van een betere afweer van het lichaam, waardoor het lichaam in
staat is om infecties te bestrijden die zonder duidelijke verschijnselen aanwezig kunnen zijn geweest.
Naast opportunistische infecties kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen
vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt dat u verschijnselen van een
infectie krijgt of andere verschijnselen zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en
zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of
hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
Spierproblemen
Als u bij gebruik van dit geneesmiddel onverklaarbare pijn, gevoeligheid of zwakte in de spieren
krijgt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Huidproblemen
Als u huiduitslag krijgt, moet u direct uw arts raadplegen. Bij sommige patiënten die dit geneesmiddel
gebruiken, zijn ernstige en levensbedreigende huidreacties en allergische reacties gemeld.
141
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Isentress nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker.
Isentress kan de werking van andere geneesmiddelen beïnvloeden.
Als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt, onlangs gebruikt heeft of gaat gebruiken, moet u
dat uw arts, apotheker of verpleegkundige vertellen:
antacida (middelen die het maagzuur gedeeltelijk neutraliseren of de maagzuurproductie
remmen en op die manier verlichting geven bij een verstoorde spijsvertering en brandend
maagzuur)
medicijnen met ijzer (om een tekort aan ijzer of bloedarmoede te behandelen en te voorkomen).
Deze medicijnen kunnen de werking van Isentress verminderen. Gebruik het medicijn met ijzer
daarom minstens twee uur voor of na het gebruik van Isentress.
atazanavir (een antiretroviraal geneesmiddel)
rifampicine (een geneesmiddel voor de behandeling van bepaalde infecties zoals tuberculose)
tipranavir/ritonavir (antiretrovirale geneesmiddelen).
Houd een lijst bij van alle geneesmiddelen die u gebruikt om aan uw arts of apotheker te laten zien.
U kunt uw arts of apotheker vragen om een lijst met geneesmiddelen die een wisselwerking
hebben met Isentress.
Start niet met een nieuw geneesmiddel zonder dit met uw arts te overleggen. Uw arts kan u
vertellen of het veilig is om Isentress met andere geneesmiddelen te gebruiken.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zie rubriek 3.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Isentress 1200 mg (twee tabletten van 600 mg eenmaal daags) wordt niet aanbevolen bij
zwangerschap, omdat het niet is onderzocht bij zwangere vrouwen.
Vrouwen met hiv mogen hun kinderen geen borstvoeding geven, omdat baby’s door
moedermelk met hiv geïnfecteerd kunnen raken. Bespreek met uw arts wat de beste manier is
om uw baby te voeden.
Vraag uw arts, apotheker of verpleegkundige om advies als u zwanger bent of borstvoeding geeft,
voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Gebruik geen machines, rijd of fiets niet als u zich duizelig voelt na het innemen van dit geneesmiddel.
Isentress bevat lactose
Dit middel bevat lactose. Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan
contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt.
Isentress bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Isentress moet worden gebruikt in combinatie met andere hiv-geneesmiddelen.
142
Hoeveel moet u innemen?
Volwassenen, kinderen en jongeren tot 18 jaar
met een gewicht van ten minste 40 kg
De aanbevolen dosis is 1200 mg per dag in te nemen als twee tabletten van 600 mg eenmaal daags via
de mond (oraal).
Kauw niet op de tabletten, maak ze niet fijn en deel ze niet doormidden omdat dit de hoeveelheid
geneesmiddel in uw lichaam kan veranderen. U kunt dit geneesmiddel met of zonder voedsel of drank
innemen.
Isentress is ook beschikbaar als een 400 mg tablet, een kauwtablet en als granulaat voor orale
suspensie. Wissel niet tussen de 600 mg tabletten, 400 mg tabletten, de kauwtabletten of het granulaat
voor orale suspensie zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige te overleggen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem niet meer tabletten dan de hoeveelheid die uw arts u heeft aanbevolen. Neem contact op met uw
arts als u te veel tabletten heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Wanneer u vergeet een dosis in te nemen, neem deze dan in zodra u eraan denkt.
Als het echter al tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over en ga verder met
uw normale schema.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Het is belangrijk dat u Isentress precies zo inneemt als uw arts het u heeft verteld. Verander de
dosering niet of stop niet met dit geneesmiddel zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige
te overleggen. Stop niet met het gebruik ervan, want:
Het is heel belangrijk om al uw hiv-geneesmiddelen in te nemen zoals is voorgeschreven en op
de juiste momenten van de dag. Hierdoor kunnen uw geneesmiddelen beter werken. Het
verlaagt ook de kans dat uw geneesmiddelen niet langer hiv kunnen bestrijden (dit wordt ook
geneesmiddel
enresistentie’
genoemd).
Wanneer uw voorraad Isentress bijna op is, haal dan een nieuwe voorraad Isentress bij uw arts
of apotheek. Dit omdat het heel belangrijk is dat u nooit zonder geneesmiddelen zit, zelfs niet
voor korte tijd. Bij een korte onderbreking in het gebruik van het geneesmiddel kan de
hoeveelheid virus in uw bloed toenemen. Dat kan ertoe leiden dat het hiv-virus resistent voor
Isentress en moeilijker te behandelen wordt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Ernstige bijwerkingen
deze doen zich soms voor (kunnen bij minder dan 1 op de 100 patiënten
voorkomen)
Raadpleeg onmiddellijk een arts als zich een van de volgende situaties bij u voordoet:
herpesinfectie, waaronder gordelroos
bloedarmoede, waaronder bloedarmoede door te weinig ijzer
klachten en verschijnselen van infectie of ontsteking
psychische stoornis
zelfmoordneiging, zelfmoordpoging
maagontsteking
ontsteking van de lever
leverfalen
143
allergische huiduitslag
bepaalde soorten nierproblemen
inname van meer geneesmiddel dan aanbevolen.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u een van bovenstaande bijwerkingen opmerkt.
Vaak: (kunnen bij minder dan 1 op de 10 patiënten voorkomen)
verminderde eetlust
moeilijk slapen; abnormaal dromen; nachtmerrie; abnormaal gedrag; gevoelens van diep
verdriet en onwaardigheid
duizelig gevoel; hoofdpijn
draaierigheid
opgeblazen gevoel; buikpijn; diarree; buitensporige gasvorming in de maag of de darmen;
misselijkheid; braken; slechte spijsvertering; boeren
bepaalde soorten huiduitslag (vaker gemeld in combinatie met gebruik van darunavir)
vermoeidheid, ongebruikelijke moeheid of zwakte; koorts
verhoogde uitslagen van leverbloedonderzoeken; abnormale witte bloedcellen; meer vet in het
bloed; hogere concentraties van enzymen uit de speekselklieren of de alvleesklier
Soms: (kunnen bij minder dan 1 op de 100 patiënten voorkomen)
infectie van de haarwortels; griep; huidinfectie door een virus; braken of diarree meestal door
een virus; bovensteluchtweginfectie; abces in de lymfeklier
wrat
pijn in de lymfeklieren; weinig witte bloedcellen die infecties bestrijden; gezwollen klieren in
de nek, onder de armen en in de lies
allergische reactie
verhoogde eetlust; diabetes; meer cholesterol en vetten in het bloed; hoge bloedsuiker;
aanhoudende erge dorst; ernstig gewichtsverlies; hoge concentraties vet (zoals cholesterol en
triglyceriden) in het bloed; veranderingen in het lichaamsvet
zich angstig voelen; gevoel van verwardheid; neerslachtigheid; stemmingswisselingen;
paniekaanval
geheugenverlies; pijn in de hand door zenuwbeknelling; aandachtsstoornis; duizeligheid bij
snelle houdingsverandering; veranderde smaak; meer slaperigheid; lusteloosheid;
vergeetachtigheid; migraine; verminderd gevoel, gevoelloosheid of zwakte in de armen en/of
benen; tintelingen; slaperigheid; spanningshoofdpijn; beven; slecht kunnen slapen
problemen met zien
zoemen, sissen, fluiten, suizen of ander aanhoudend geluid in de oren
hartkloppingen; langzame hartslag; snelle of onregelmatige hartslag
opvliegers; hoge bloeddruk
ruwe, rasperige of geforceerde stem; bloedneus; neusverstopping
pijn in de bovenbuik; pijn in het rectum; verstopping; droge mond; zuurbranden; pijn bij het
slikken; ontsteking van de alvleesklier; zweer of pijnlijke plek in de maag of het bovenste deel
van de darm; bloeding rond de anus; maagstoornis; ontsteking van het tandvlees; gezwollen,
rode, pijnlijke tong
ophoping van vet in de lever
acne; ongebruikelijke uitval of dunner worden van het haar; roodheid van de huid;
ongebruikelijke verdeling van vet over het lichaam, daarbij kan er vet van de armen, benen en
het gezicht verdwijnen en er vet rond de buik bijkomen; buitensporig zweten; nachtelijk zweten;
verdikking van de huid en jeuk door veel krabben; huidbeschadiging; droge huid
pijn in gewrichten; pijnlijke gewrichtsaandoening; rugpijn; pijn in de botten/spieren;
gevoeligheid of zwakte van spieren; nekpijn; pijn in armen of benen; peesontsteking; minder
mineralen in het bot
nierstenen; ’
s nachts plassen; cyste in de nieren
erectiestoornis; borstvergroting bij mannen; menopauzale verschijnselen
144
pijn op de borst; rillingen; zwelling van het gezicht; zich schrikachtig voelen; zich algeheel niet
goed voelen; massa in de nek; zwelling van handen, enkels of voeten; pijn
minder witte bloedcellen; minder bloedplaatjes (soort cel waardoor het bloed kan stollen);
bloedonderzoek waaruit blijkt dat de nieren minder goed werken; hoge bloedsuiker; meer
spierenzymen in het bloed; suiker in de urine; rode bloedcellen in de urine; gewichtstoename;
grotere tailleomvang; minder eiwit (albumine) in het bloed; het duurt langer voordat het bloed
stolt
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
hyperactiviteit
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de fles
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Houd de fles goed gesloten met het droogmiddel erin. Zo beschermt u dit medicijn tegen vocht.
Slik het droogmiddel niet door.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is raltegravir. Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg raltegravir (als
kalium).
De andere stoffen in dit middel zijn: microkristallijne cellulose, hypromellose 2910,
natriumcroscarmellose en magnesiumstearaat. Daarnaast bevat de filmlaag de volgende niet-werkzame
stoffen: lactosemonohydraat, hypromellose 2910, titaandioxide, triacetine, geel ijzeroxide en zwart
ijzeroxide. De tablet kan ook sporen van carnaubawas bevatten.
Hoe ziet Isentress eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De 600 mg tablet is ovaal van vorm, geel, met het MSD-
logo en ‘242’ aan de ene kant en glad aan de
andere kant.
Er zijn twee verpakkingsgrootten beschikbaar: verpakkingen met 1 fles met 60 tabletten en
grootverpakkingen met 3 flessen met elk 60 tabletten. De fles bevat een droogmiddel.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
145
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp.z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 4482 4000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Ελλάδα
MSD
Α
.
Φ
.
Β
.
Ε
.
Ε
.
Τηλ
: + 30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
146
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 40 21 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ:
800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
{
maand JJJJ
}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
147
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Isentress 25 mg kauwtabletten
Isentress 100 mg kauwtabletten
raltegravir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Als u de ouder bent van een kind dat Isentress gebruikt, lees deze informatie dan zorgvuldig met
uw kind door.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u of uw kind
voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Isentress en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Isentress en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Isentress?
Isentress bevat de werkzame stof raltegravir. Isentress is een antiviraal geneesmiddel dat werkt tegen
het humaan immunodeficiëntievirus (hiv). Dit is het virus dat het verworven
immunodeficiëntiesyndroom (aids) veroorzaakt.
Hoe werkt Isentress?
Het virus maakt een enzym dat hiv-integrase wordt genoemd. Daardoor kan het virus zich
vermenigvuldigen in de cellen in uw lichaam. Isentress verhindert de werking van dit enzym. Samen
met andere geneesmiddelen kan Isentress de hoeveelheid hiv in uw bloed (dat wordt de
virale
belasting
genoemd) verminderen en het aantal CD4-cellen (soort witte bloedcellen die belangrijk zijn
voor uw afweer en de bestrijding van infecties) verhogen. Met minder hiv in uw bloed kan uw afweer
beter werken. Dat betekent dat uw lichaam de infectie beter kan bestrijden.
Wanneer moet Isentress worden gebruikt?
Isentress wordt gebruikt voor de behandeling van een hiv-infectie. Uw arts heeft Isentress
voorgeschreven om uw hiv-infectie te helpen beheersen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
148
Onthoud dat Isentress de hiv-infectie niet geneest. Dit houdt in dat u infecties of andere aandoeningen
die gepaard gaan met hiv nog steeds kunt krijgen. Als u dit geneesmiddel gebruikt, moet u uw arts
regelmatig blijven bezoeken.
Mentale gezondheidsproblemen
Vertel het uw arts als u eerder last heeft gehad van depressie of een psychische ziekte. Depressie,
waaronder gedachten aan zelfmoord en suïcidaal gedrag, is gemeld bij sommige patiënten die dit
geneesmiddel gebruiken, vooral bij patiënten die ooit eerder een depressie of psychische ziekte hebben
gehad.
Botproblemen
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte krijgen die
osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel doordat het bot geen bloed meer krijgt). De
duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden of alcohol, ernstige
onderdrukking van de afweer van het lichaam, hogere Body Mass Index (maat voor de relatie tussen
lengte en gewicht) kunnen enkele van de vele risicofactoren voor het krijgen van deze ziekte zijn.
Verschijnselen van osteonecrose zijn stijve of pijnlijke gewrichten (met name de heup, knie en
schouder) en moeilijk bewegen. Als u een van deze verschijnselen opmerkt, moet u dat aan uw arts
vertellen.
Leverproblemen
Als u eerder problemen met uw lever heeft gehad, waaronder hepatitis B of C, moet u dat uw arts,
apotheker of verpleegkundige vertellen. Uw arts kan beoordelen hoe ernstig uw leveraandoening is
voordat hij/zij besluit of u dit geneesmiddel kunt gebruiken.
Doorgeven van hiv aan anderen
Infectie met hiv wordt verspreid door contact met bloed van of door seksueel contact met een persoon
met hiv. U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel gebruikt, hoewel het risico wordt
verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw arts over de voorzorgsmaatregelen die
nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Infecties
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige wanneer u verschijnselen
van een infectie krijgt, zoals koorts en/of wanneer u zich niet lekker voelt. Bij sommige patiënten met
gevorderde hiv-infectie die eerder een opportunistische infectie (infectie die optreedt als iemand ziek
is of zwakker dan normaal) hebben gehad, kunnen kort nadat begonnen is met de behandeling tegen
hiv klachten en verschijnselen van een ontsteking door eerdere infecties opkomen. Aangenomen wordt
dat deze verschijnselen het gevolg zijn van een betere afweer van het lichaam, waardoor het lichaam in
staat is om infecties te bestrijden die zonder duidelijke verschijnselen aanwezig kunnen zijn geweest.
Naast opportunistische infecties kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen
vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt dat u verschijnselen van een
infectie krijgt of andere verschijnselen zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en
zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of
hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
Spierproblemen
Als u bij gebruik van dit geneesmiddel onverklaarbare pijn, gevoeligheid of zwakte in de spieren
krijgt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Huidproblemen
Als u huiduitslag krijgt, moet u direct uw arts raadplegen. Bij sommige patiënten die dit geneesmiddel
gebruiken, zijn ernstige en levensbedreigende huidreacties en allergische reacties gemeld.
149
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Isentress nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft.
Isentress kan de werking van andere geneesmiddelen beïnvloeden.
Als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt, onlangs gebruikt heeft of gaat gebruiken, moet u
dat uw arts, apotheker of verpleegkundige vertellen:
antacida (middelen die het maagzuur gedeeltelijk neutraliseren of de maagzuurproductie
remmen en op die manier verlichting geven bij een verstoorde spijsvertering en brandend
maagzuur). Het wordt niet aanbevolen om Isentress met bepaalde antacida (die aluminium en/of
magnesium bevatten) te gebruiken. Raadpleeg uw arts over andere antacida die u kunt nemen.
medicijnen met ijzer (om een tekort aan ijzer of bloedarmoede te behandelen en te voorkomen).
Deze medicijnen kunnen de werking van Isentress verminderen. Gebruik het medicijn met ijzer
daarom minstens twee uur voor of na het gebruik van Isentress.
rifampicine (een geneesmiddel voor de behandeling van bepaalde infecties zoals tuberculose),
omdat het de hoeveelheid Isentress in uw bloed kan verlagen. Uw arts kan overwegen om uw
dosis Isentress te verhogen als u rifampicine gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zie rubriek 3.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Isentress kauwtabletten worden niet aanbevolen bij zwangerschap, omdat zij niet zijn
onderzocht bij zwangere vrouwen.
Vrouwen met hiv mogen hun kinderen geen borstvoeding geven, omdat baby’s door
moedermelk met hiv geïnfecteerd kunnen raken. Bespreek met uw arts wat de beste manier is
om uw baby te voeden.
Vraag uw arts, apotheker of verpleegkundige om advies als u zwanger bent of borstvoeding geeft,
voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Gebruik geen machines, rijd of fiets niet als u zich duizelig voelt na het innemen van dit
geneesmiddel.
Isentress 25 mg kauwtablet
Isentress 25 mg kauwtablet bevat fructose
Dit middel bevat maximaal 0,54 mg fructose per tablet.
Fructose kan de tanden beschadigen.
Isentress 25 mg kauwtablet bevat sorbitol
Dit middel bevat maximaal 1,5 mg sorbitol (E 420) per tablet.
Isentress 25 mg kauwtablet bevat sucrose
Dit middel bevat maximaal 3,5 mg sucrose in elke 25 mg kauwtablet.
Sucrose kan schadelijk zijn voor de tanden.
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit middel inneemt.
Isentress 25 mg kauwtablet bevat aspartaam
Dit middel bevat maximaal 0,47 mg aspartaam (E 951) in elke 25 mg kauwtablet, overeenkomend met
maximaal 0,05 mg fenylalanine. Aspartaam is een bron van fenylalanine. Het kan schadelijk zijn als u
150
fenylketonurie (PKU) heeft, een zeldzame erfelijke aandoening waarbij fenylalanine zich ophoopt
doordat het lichaam dit niet goed kan omzetten.
Isentress 25 mg kauwtablet bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
Isentress 100 mg kauwtablet
Isentress 100 mg kauwtablet bevat fructose
Dit middel bevat maximaal 1,07 mg fructose per tablet.
Fructose kan de tanden beschadigen.
Isentress 100 mg kauwtablet bevat sorbitol
Dit middel bevat maximaal 2,9 mg sorbitol (E 420) per tablet.
Isentress 100 mg kauwtablet bevat sucrose
Dit middel bevat maximaal 7 mg sucrose in elke 100 mg kauwtablet.
Sucrose kan schadelijk zijn voor de tanden.
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit middel inneemt.
Isentress 100 mg kauwtablet bevat aspartaam
Dit middel bevat maximaal 0,93 mg aspartaam (E 951) in elke 100 mg kauwtablet, overeenkomend
met maximaal 0,10 mg fenylalanine. Aspartaam is een bron van fenylalanine. Het kan schadelijk zijn
als u fenylketonurie (PKU) heeft, een zeldzame erfelijke aandoening waarbij fenylalanine zich
ophoopt doordat het lichaam dit niet goed kan omzetten.
Isentress 100 mg kauwtablet bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is
.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft
verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige. Isentress moet worden gebruikt in combinatie met andere hiv-geneesmiddelen.
De 100 mg kauwtablet kan worden verdeeld in gelijke delen. Maar vermijd het breken van de tabletten
zoveel mogelijk.
Hoeveel moet u innemen?
Dosis voor kinderen van 2 tot en met 11 jaar
De arts bepaalt de juiste dosis van de kauwtablet aan de hand van de leeftijd en het gewicht van het
kind. Deze dosis mag niet meer zijn dan 300 mg tweemaal per dag. De arts vertelt u hoeveel
kauwtabletten uw kind moet innemen.
Isentress is ook beschikbaar als een 400 mg tablet, een 600 mg tablet en als granulaat voor orale
suspensie. Wissel niet tussen de kauwtabletten, het granulaat voor orale suspensie, de 600 mg tabletten
of de 400 mg tabletten zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige te overleggen.
Kinderen moeten regelmatig terugkomen bij de arts omdat hun dosering van Isentress moet worden
aangepast wanneer ze ouder worden, groeien of aankomen. Hun arts zal misschien ook de 400 mg
tablet voorschrijven wanneer ze in staat zijn om een tablet door te slikken.
151
U kunt dit geneesmiddel met of zonder voedsel of drank innemen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem niet meer tabletten dan de hoeveelheid die uw arts u heeft aanbevolen. Neem contact op met uw
arts als u te veel tabletten heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Wanneer u vergeet een dosis in te nemen, neem deze dan in zodra u eraan denkt.
Als het echter al tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over en ga verder met
uw normale schema.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Het is belangrijk dat u Isentress precies zo inneemt als uw arts het u heeft verteld. Verander de
dosering niet of stop niet met dit geneesmiddel zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige
te overleggen. Stop niet met het gebruik ervan, want:
Het is heel belangrijk om al uw hiv-geneesmiddelen in te nemen zoals is voorgeschreven en op
de juiste momenten van de dag. Hierdoor kunnen uw geneesmiddelen beter werken. Het
verlaagt ook de kans dat uw geneesmiddelen niet langer hiv kunnen bestrijden (dit wordt ook
geneesmiddelenresistentie
genoemd).
Wanneer uw voorraad Isentress bijna op is, haal dan een nieuwe voorraad Isentress bij uw arts
of apotheek. Dit omdat het heel belangrijk is dat u nooit zonder geneesmiddelen zit, zelfs niet
voor korte tijd. Bij een korte onderbreking in het gebruik van het geneesmiddel kan de
hoeveelheid virus in uw bloed toenemen. Dat kan ertoe leiden dat het hiv-virus resistent voor
Isentress en moeilijker te behandelen wordt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Ernstige bijwerkingen
deze doen zich soms voor (kunnen bij minder dan 1 op de 100 patiënten
voorkomen)
Raadpleeg onmiddellijk een arts als zich een van de volgende situaties bij u voordoet:
herpesinfectie, waaronder gordelroos
bloedarmoede, waaronder bloedarmoede door te weinig ijzer
klachten en verschijnselen van infectie of ontsteking
psychische stoornis
zelfmoordneiging of zelfmoordpoging
maagontsteking
ontsteking van de lever
leverfalen
allergische huiduitslag
bepaalde soorten nierproblemen
inname van meer geneesmiddel dan aanbevolen.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u een van bovenstaande bijwerkingen opmerkt.
Vaak: (kunnen bij minder dan 1 op de 10 patiënten voorkomen)
verminderde eetlust
152
moeilijk slapen; abnormaal dromen; nachtmerrie; abnormaal gedrag; gevoelens van diep
verdriet en onwaardigheid
duizelig gevoel; hoofdpijn
draaierigheid
opgeblazen gevoel; buikpijn; diarree; buitensporige gasvorming in de maag of de darmen;
misselijkheid; braken; slechte spijsvertering; boeren
bepaalde soorten huiduitslag (vaker gemeld in combinatie met gebruik van darunavir)
vermoeidheid, ongebruikelijke moeheid of zwakte; koorts
verhoogde uitslagen van leverbloedonderzoeken; abnormale witte bloedcellen; meer vet in het
bloed; hogere concentraties van enzymen uit de speekselklieren of de alvleesklier
Soms: (kunnen bij minder dan 1 op de 100 patiënten voorkomen)
infectie van de haarwortels; griep; huidinfectie door een virus; braken of diarree meestal door
een virus; bovensteluchtweginfectie; abces in de lymfeklier
wrat
pijn in de lymfeklieren; weinig witte bloedcellen die infecties bestrijden; gezwollen klieren in
de nek, onder de armen en in de lies
allergische reactie
verhoogde eetlust; diabetes; meer cholesterol en vetten in het bloed; hoge bloedsuiker;
aanhoudende erge dorst; ernstig gewichtsverlies; hoge concentraties vet (zoals cholesterol en
triglyceriden) in het bloed; veranderingen in het lichaamsvet
zich angstig voelen; gevoel van verwardheid; neerslachtigheid; stemmingswisselingen;
paniekaanval
geheugenverlies; pijn in de hand door zenuwbeknelling; aandachtsstoornis; duizeligheid bij
snelle houdingsverandering; veranderde smaak; meer slaperigheid; lusteloosheid;
vergeetachtigheid; migraine; verminderd gevoel, gevoelloosheid of zwakte in de armen en/of
benen; tintelingen; slaperigheid; spanningshoofdpijn; beven; slecht kunnen slapen
problemen met zien
zoemen, sissen, fluiten, suizen of ander aanhoudend geluid in de oren
hartkloppingen; langzame hartslag; snelle of onregelmatige hartslag
opvliegers; hoge bloeddruk
ruwe, rasperige of geforceerde stem; bloedneus; neusverstopping
pijn in de bovenbuik; pijn in het rectum; verstopping; droge mond; zuurbranden; pijn bij het
slikken; ontsteking van de alvleesklier; zweer of pijnlijke plek in de maag of het bovenste deel
van de darm; bloeding rond de anus; maagstoornis; ontsteking van het tandvlees; gezwollen,
rode, pijnlijke tong
ophoping van vet in de lever
acne; ongebruikelijke uitval of dunner worden van het haar; roodheid van de huid;
ongebruikelijke verdeling van vet over het lichaam, daarbij kan er vet van de armen, benen en
het gezicht verdwijnen en er vet rond de buik bijkomen; buitensporig zweten; nachtelijk zweten;
verdikking van de huid en jeuk door veel krabben; huidbeschadiging; droge huid
pijn in gewrichten; pijnlijke gewrichtsaandoening; rugpijn; pijn in de botten/spieren;
gevoeligheid of zwakte van spieren; nekpijn; pijn in armen of benen; peesontsteking; minder
mineralen in het bot
nierstenen;
s nachts plassen; cyste in de nieren
erectiestoornis; borstvergroting bij mannen; menopauzale verschijnselen
pijn op de borst; rillingen; zwelling van het gezicht; zich schrikachtig voelen; zich algeheel niet
goed voelen; massa in de nek; zwelling van handen, enkels of voeten; pijn
minder witte bloedcellen; minder bloedplaatjes (soort cel waardoor het bloed kan stollen);
bloedonderzoek waaruit blijkt dat de nieren minder goed werken; hoge bloedsuiker; meer
spierenzymen in het bloed; suiker in de urine; rode bloedcellen in de urine; gewichtstoename;
grotere tailleomvang; minder eiwit (albumine) in het bloed; het duurt langer voordat het bloed
stolt
153
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
hyperactiviteit
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de fles
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Houd de fles zorgvuldig gesloten met het droogmiddel erin. Zo beschermt u dit medicijn tegen
vocht. Slik het droogmiddel niet door.
Vóór het verbreken van de verzegeling zijn er voor dit geneesmiddel geen speciale
bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is raltegravir.
25 mg kauwtabletten:
Elke kauwtablet bevat 25 mg raltegravir (als kaliumraltegravir).
De andere stoffen in dit middel zijn: hydroxypropylcellulose, sucralose, natriumsaccharine,
natriumcitraatdihydraat, mannitol (E 421), geel ijzeroxide, monoammoniumglycyrrhizinaat, sorbitol
(E 420), fructose, natuurlijke en kunstmatige smaakstoffen (sinaasappel, banaan en maskerende
smaakstof), aspartaam (E 951), sucrose, crospovidon type A, magnesiumstearaat,
natriumstearylfumaraat, ethylcellulose 20 cP, ammoniumhydroxide, middelketentriglyceriden,
oleïnezuur, hypromellose 2910/6cP en macrogol/PEG 400.
100 mg kauwtabletten:
Elke kauwtablet bevat 100 mg raltegravir (als kaliumraltegravir).
De andere stoffen in dit middel zijn: hydroxypropylcellulose, sucralose, natriumsaccharine,
natriumcitraatdihydraat, mannitol (E 421), rood ijzeroxide, geel ijzeroxide, monoammonium
glycyrrhizinaat, sorbitol (E 420), fructose, natuurlijke en kunstmatige smaakstoffen (sinaasappel,
banaan en maskerende smaakstof), aspartaam (E 951), sucrose, crospovidon type A,
magnesiumstearaat, natriumstearylfumaraat, ethylcellulose 20 cP, ammoniumhydroxide,
middelketentriglyceriden, oleïnezuur, hypromellose 2910/6cP en macrogol/PEG 400.
Hoe ziet Isentress eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
25 mg kauwtabletten:
De kauwtablet met sinaasappel-banaansmaak is rond en lichtgeel, gemarkeerd met het MSD-logo aan
een
kant en ‘473’ aan de andere kant.
154
Er is een verpakkingsgrootte beschikbaar: 1 fles met 60 tabletten. De fles bevat een droogmiddel.
100 mg kauwtabletten:
De kauwtablet met sinaasappel-banaansmaak is ovaal, lichtoranje van kleur, aan beide zijden voorzien
van een breukstreep, aan de ene kant gemarkeerd met het MSD-logo en
477
en aan de andere kant
geen markering.
Er is een verpakkingsgrootte beschikbaar: 1 fles met 60 tabletten. De fles bevat een droogmiddel.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 4482 4000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
e-mail@msd.de
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Ελλάδα
MSD
Α
.
Φ
.
Β
.
Ε
.
Ε
.
Τηλ
: + 30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
155
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Polska
MSD Polska Sp.z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 40 21 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ:
800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
{
maand JJJJ
}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
156
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Isentress 100 mg granulaat voor orale suspensie
raltegravir
Als u de ouder of verzorger bent van een kind dat Isentress gebruikt, lees deze informatie dan
zorgvuldig door.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat toedienen aan uw kind want er staat
belangrijke informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u of uw kind
voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Wat is Isentress en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Instructies voor gebruik
zie het boekje voor het bereiden en toedienen van het geneesmiddel
1.
Wat is Isentress en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Isentress?
Isentress bevat de werkzame stof raltegravir. Isentress is een antiviraal geneesmiddel dat werkt tegen
het humaan immunodeficiëntievirus (hiv). Dit is het virus dat het verworven
immunodeficiëntiesyndroom (aids) veroorzaakt.
Hoe werkt Isentress?
Het virus maakt een enzym dat hiv-integrase wordt genoemd. Daardoor kan het virus zich
vermenigvuldigen in de cellen in uw lichaam. Isentress verhindert de werking van dit enzym. Samen
met andere geneesmiddelen kan Isentress de hoeveelheid hiv in uw bloed (dat wordt de
virale
belasting
genoemd) verminderen en het aantal CD4-cellen (soort witte bloedcellen die belangrijk zijn
voor uw afweer en de bestrijding van infecties) verhogen. Met minder hiv in uw bloed kan uw afweer
beter werken. Dat betekent dat uw lichaam de infectie beter kan bestrijden.
Wanneer moet Isentress worden gebruikt?
Isentress wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen, jongeren, kinderen, peuters en
zuigelingen die zijn geïnfecteerd met hiv en voor de behandeling van
pasgeboren baby’s die
aan de
hiv-infectie van de moeder zijn blootgesteld. Uw arts heeft Isentress voorgeschreven om uw hiv-
infectie te helpen beheersen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
157
Onthoud dat Isentress de hiv-infectie niet geneest. Dit houdt in dat u infecties of andere aandoeningen
die gepaard gaan met hiv nog steeds kunt krijgen. Als u dit geneesmiddel gebruikt, moet u uw arts
regelmatig blijven bezoeken.
Mentale gezondheidsproblemen
Vertel het uw arts als u eerder last heeft gehad van depressie of een psychische ziekte. Depressie,
waaronder gedachten aan zelfmoord en suïcidaal gedrag, is gemeld bij sommige patiënten die dit
geneesmiddel gebruiken, vooral bij patiënten die ooit eerder een depressie of psychische ziekte hebben
gehad.
Botproblemen
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte krijgen die
osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel doordat het bot geen bloed meer krijgt). De
duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden of alcohol, ernstige
onderdrukking van de afweer van het lichaam, hogere Body Mass Index (maat voor de relatie tussen
lengte en gewicht) kunnen enkele van de vele risicofactoren voor het krijgen van deze ziekte zijn.
Verschijnselen van osteonecrose zijn stijve of pijnlijke gewrichten (met name de heup, knie en
schouder) en moeilijk bewegen. Als u één van deze verschijnselen opmerkt, moet u dat aan uw arts
vertellen.
Leverproblemen
Als u eerder problemen met uw lever heeft gehad, waaronder hepatitis B of C, moet u dat uw arts,
apotheker of verpleegkundige vertellen. Uw arts kan beoordelen hoe ernstig uw leveraandoening is
voordat hij/zij besluit of u dit geneesmiddel kunt gebruiken.
Doorgeven van hiv aan anderen
Infectie met hiv wordt verspreid door contact met bloed van of door seksueel contact met een persoon
met hiv. U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel gebruikt, hoewel het risico wordt
verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw arts over de voorzorgsmaatregelen die
nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Infecties
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige wanneer u verschijnselen
van een infectie krijgt, zoals koorts en/of wanneer u zich niet lekker voelt. Bij sommige patiënten met
gevorderde hiv-infectie die eerder een opportunistische infectie (infectie die optreedt als iemand ziek
is of zwakker dan normaal) hebben gehad, kunnen kort nadat begonnen is met de behandeling tegen
hiv klachten en verschijnselen van een ontsteking door eerdere infecties opkomen. Aangenomen wordt
dat deze verschijnselen het gevolg zijn van een betere afweer van het lichaam, waardoor het lichaam in
staat is om infecties te bestrijden die zonder duidelijke verschijnselen aanwezig kunnen zijn geweest.
Naast opportunistische infecties kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen
vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt dat u verschijnselen van een
infectie krijgt of andere verschijnselen zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en
zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of
hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
Spierproblemen
Als u bij gebruik van dit geneesmiddel onverklaarbare pijn, gevoeligheid of zwakte in de spieren
krijgt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Huidproblemen
Als u huiduitslag krijgt, moet u direct uw arts raadplegen. Bij sommige patiënten die dit geneesmiddel
gebruiken, zijn ernstige en levensbedreigende huidreacties en allergische reacties gemeld.
158
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Isentress nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft.
Isentress kan de werking van andere geneesmiddelen beïnvloeden.
Als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt, onlangs gebruikt heeft of gaat gebruiken, moet u
dat uw arts, apotheker of verpleegkundige vertellen:
antacida (middelen die het maagzuur gedeeltelijk neutraliseren of de maagzuurproductie
remmen en op die manier verlichting geven bij een verstoorde spijsvertering en brandend
maagzuur). Het wordt niet aanbevolen om Isentress met bepaalde antacida (die aluminium en/of
magnesium bevatten) te gebruiken. Raadpleeg uw arts over andere antacida die u kunt nemen.
medicijnen met ijzer (om een tekort aan ijzer of bloedarmoede te behandelen en te voorkomen).
Deze medicijnen kunnen de werking van Isentress verminderen. Gebruik het medicijn met ijzer
daarom minstens twee uur voor of na het gebruik van Isentress.
rifampicine (een geneesmiddel voor de behandeling van bepaalde infecties zoals tuberculose),
omdat het de hoeveelheid Isentress in uw bloed kan verlagen. Uw arts kan overwegen om uw
dosis Isentress te verhogen als u rifampicine gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zie rubriek 3.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Isentress granulaat voor orale suspensie wordt niet aanbevolen bij zwangerschap, omdat het niet
is onderzocht bij zwangere vrouwen.
Vrouwen met hiv mogen hun kinderen geen borstvoeding geven, omdat baby’s door
moedermelk met hiv geïnfecteerd kunnen raken. Bespreek met uw arts wat de beste manier is
om uw baby te voeden.
Vraag uw arts, apotheker of verpleegkundige om advies als u zwanger bent of borstvoeding geeft,
voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Gebruik geen machines, rijd of fiets niet als u zich duizelig voelt na het innemen van dit
geneesmiddel.
Isentress 100 mg granulaat voor orale suspensie bevat fructose
Dit middel bevat maximaal 0,5 mg fructose per zakje.
Fructose kan de tanden beschadigen.
Isentress 100 mg granulaat voor orale suspensie bevat sorbitol
Dit middel bevat maximaal 1,5 mg sorbitol (E 420) per zakje.
Isentress 100 mg granulaat voor orale suspensie bevat sucrose
Dit middel bevat maximaal 4,7 mg sucrose per zakje.
Sucrose kan schadelijk zijn voor de tanden.
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Isentress 100 mg granulaat voor orale suspensie bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per zakje, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
159
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Dien dit geneesmiddel altijd toe aan uw kind precies zoals zijn/haar arts, apotheker of verpleegkundige
u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met de arts, apotheker of
verpleegkundige van uw kind. Isentress moet worden gebruikt in combinatie met andere hiv-
geneesmiddelen.
Zie de instructies voor gebruik in het boekje voor het bereiden en toedienen van een dosis
Isentress. Bewaar het boekje en gebruik het iedere keer als u het geneesmiddel bereidt. Neem
het boekje mee bij afspraken voor uw kind.
Zorg ervoor dat de arts, apotheker of verpleegkundige aan u uitlegt hoe het mengen gaat en hoe
u de juiste dosis aan uw kind geeft.
Het granulaat moet voor gebruik met water worden gemengd.
Geef het binnen 30 minuten na mengen aan uw kind.
De dosis zal na verloop van tijd wijzigen. Zorg dat u de instructies van uw arts opvolgt. De arts
zal u vertellen of en wanneer u de toediening van Isentress aan uw baby moet stoppen.
Hoeveel moet u innemen?
De arts bepaalt de juiste dosis van het granulaat voor orale suspensie aan de hand van de leeftijd en het
gewicht van de zuigeling of peuter. De arts vertelt u hoeveel van de orale suspensie de zuigeling of
peuter moet innemen.
Uw kind kan dit geneesmiddel met of zonder voedsel of drank innemen.
Isentress is ook beschikbaar als een 400 mg tablet, een 600 mg tablet en als een kauwtablet.
Schakel niet tussen het granulaat voor orale suspensie, de kauwtabletten, de 600 mg tabletten of de
400 mg tabletten zonder eerst met de arts, apotheker of verpleegkundige van uw kind te overleggen.
Kinderen moeten regelmatig terugkomen bij de arts omdat hun dosering van Isentress moet worden
aangepast wanneer ze ouder worden, groeien of aankomen. Hun arts zal misschien ook de kauwtablet
willen voorschrijven wanneer ze in staat zijn om een tablet te kauwen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem niet meer Isentress dan de hoeveelheid die uw arts u heeft aanbevolen. Neem contact op met uw
arts als u meer heeft ingenomen dan zou mogen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Wanneer u vergeet een dosis in te nemen, neem deze dan in zodra u eraan denkt.
Als het echter al tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over en ga verder met
uw normale schema.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Het is belangrijk dat u Isentress precies zo inneemt als uw arts het u heeft verteld. Verander de
dosering niet of stop niet met dit geneesmiddel zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige
te overleggen. Stop niet met het gebruik ervan, want:
Het is heel belangrijk om al uw hiv-geneesmiddelen in te nemen zoals is voorgeschreven en op
de juiste momenten van de dag. Hierdoor kunnen uw geneesmiddelen beter werken. Het
verlaagt ook de kans dat uw geneesmiddelen niet langer hiv kunnen bestrijden (dit wordt ook
geneesmiddelenresistentie
genoemd).
Wanneer uw voorraad Isentress bijna op is, haal dan een nieuwe voorraad Isentress bij uw arts
of apotheek. Dit omdat het heel belangrijk is dat u nooit zonder geneesmiddelen zit, zelfs niet
voor korte tijd. Bij een korte onderbreking in het gebruik van het geneesmiddel kan de
hoeveelheid virus in uw bloed toenemen. Dat kan ertoe leiden dat het hiv-virus resistent voor
Isentress en moeilijker te behandelen wordt.
160
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Ernstige bijwerkingen
deze doen zich soms voor (kunnen bij minder dan 1 op de 100 patiënten
voorkomen)
Raadpleeg onmiddellijk een arts als zich een van de volgende situaties bij u voordoet:
herpesinfectie, waaronder gordelroos
bloedarmoede, waaronder bloedarmoede door te weinig ijzer
klachten en verschijnselen van infectie of ontsteking
psychische stoornis
zelfmoordneiging of zelfmoordpoging
maagontsteking
ontsteking van de lever
leverfalen
allergische huiduitslag
bepaalde soorten nierproblemen
inname van meer geneesmiddel dan aanbevolen.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u een van bovenstaande bijwerkingen opmerkt.
Vaak: (kunnen bij minder dan 1 op de 10 patiënten voorkomen)
verminderde eetlust
moeilijk slapen; abnormaal dromen; nachtmerrie; abnormaal gedrag; gevoelens van diep
verdriet en onwaardigheid
duizelig gevoel; hoofdpijn
draaierigheid
opgeblazen gevoel; buikpijn; diarree; buitensporige gasvorming in de maag of de darmen;
misselijkheid; braken; slechte spijsvertering; boeren
bepaalde soorten huiduitslag (vaker gemeld in combinatie met gebruik van darunavir)
vermoeidheid, ongebruikelijke moeheid of zwakte; koorts
verhoogde uitslagen van leverbloedonderzoeken; abnormale witte bloedcellen; meer vet in het
bloed; hogere concentraties van enzymen uit de speekselklieren of de alvleesklier
Soms: (kunnen bij minder dan 1 op de 100 patiënten voorkomen)
infectie van de haarwortels; griep; huidinfectie door een virus; braken of diarree meestal door
een virus; bovensteluchtweginfectie; abces in de lymfeklier
wrat
pijn in de lymfeklieren; weinig witte bloedcellen die infecties bestrijden; gezwollen klieren in
de nek, onder de armen en in de lies
allergische reactie
verhoogde eetlust; diabetes; meer cholesterol en vetten in het bloed; hoge bloedsuiker;
aanhoudende erge dorst; ernstig gewichtsverlies; hoge concentraties vet (zoals cholesterol en
triglyceriden) in het bloed; veranderingen in het lichaamsvet
zich angstig voelen; gevoel van verwardheid; neerslachtigheid; stemmingswisselingen;
paniekaanval
geheugenverlies; pijn in de hand door zenuwbeknelling; aandachtsstoornis; duizeligheid bij
snelle houdingsverandering; veranderde smaak; meer slaperigheid; lusteloosheid;
vergeetachtigheid; migraine; verminderd gevoel, gevoelloosheid of zwakte in de armen en/of
benen; tintelingen; slaperigheid; spanningshoofdpijn; beven; slecht kunnen slapen
161
problemen met zien
zoemen, sissen, fluiten, suizen of ander aanhoudend geluid in de oren
hartkloppingen; langzame hartslag; snelle of onregelmatige hartslag
opvliegers; hoge bloeddruk
ruwe, rasperige of geforceerde stem; bloedneus; neusverstopping
pijn in de bovenbuik; pijn in het rectum; verstopping; droge mond; zuurbranden; pijn bij het
slikken; ontsteking van de alvleesklier; zweer of pijnlijke plek in de maag of het bovenste deel
van de darm; bloeding rond de anus; maagstoornis; ontsteking van het tandvlees; gezwollen,
rode, pijnlijke tong
ophoping van vet in de lever
acne; ongebruikelijke uitval of dunner worden van het haar; roodheid van de huid;
ongebruikelijke verdeling van vet over het lichaam, daarbij kan er vet van de armen, benen en
het gezicht verdwijnen en er vet rond de buik bijkomen; buitensporig zweten; nachtelijk zweten;
verdikking van de huid en jeuk door veel krabben; huidbeschadiging; droge huid
pijn in gewrichten; pijnlijke gewrichtsaandoening; rugpijn; pijn in de botten/spieren;
gevoeligheid of zwakte van spieren; nekpijn; pijn in armen of benen; peesontsteking; minder
mineralen in het bot
nierstenen;
s nachts plassen; cyste in de nieren
erectiestoornis; borstvergroting bij mannen; menopauzale verschijnselen
pijn op de borst; rillingen; zwelling van het gezicht; zich schrikachtig voelen; zich algeheel niet
goed voelen; massa in de nek; zwelling van handen, enkels of voeten; pijn
minder witte bloedcellen; minder bloedplaatjes (soort cel waardoor het bloed kan stollen);
bloedonderzoek waaruit blijkt dat de nieren minder goed werken; hoge bloedsuiker; meer
spierenzymen in het bloed; suiker in de urine; rode bloedcellen in de urine; gewichtstoename;
grotere tailleomvang; minder eiwit (albumine) in het bloed; het duurt langer voordat het bloed
stolt
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
hyperactiviteit
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos
en het zakje (sachet) na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Granulaat voor orale suspensie moeten binnen 30 minuten na het mengen aan de patiënt worden
toegediend.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Open de Isentress-zakjes niet
totdat u klaar bent om een dosis te bereiden.
Zie de
Instructies voor gebruik
in het boekje voor de juiste manier waarop u overgebleven
geneesmiddelen moet afvoeren.
162
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is raltegravir. Elk zakje (sachet) voor eenmalig gebruik met granulaat
voor orale suspensie bevat 100 mg raltegravir (als kalium).
De andere stoffen in dit middel zijn: hydroxypropylcellulose, sucralose, mannitol (E 421),
monoammonium glycyrrhizinaat, sorbitol (E 420), fructose, banaansmaakstof, sucrose, crospovidon
type A, magnesiumstearaat, ethylcellulose 20 cP, ammoniumhydroxide, middelketentriglyceriden,
oleïnezuur, hypromellose 2910/6 cP, macrogol/PEG 400, microkristallijne cellulose en
natriumcarmellose.
Hoe ziet Isentress eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Het granulaat voor orale suspensie met banaansmaak is een wit tot gebroken wit poeder dat gele of
beige tot lichtbruine deeltjes kan bevatten in een zakje voor eenmalig gebruik.
Er is één verpakkingsgrootte beschikbaar: 1 doos met 60 zakjes, twee 10 ml doseerspuiten, twee 3 ml
doseerspuiten, twee 1 ml doseerspuiten, twee mengbekertjes, deze bijsluiter en een boekje met
instructies voor gebruik. Elk zakje voor eenmalig gebruik bevat 100 mg raltegravir dat gemengd moet
worden met 10 ml water voor een eindconcentratie van 10 mg per ml.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 47
msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32(0)27766211
dpoc_belux@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 53 00
hungary_msd@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
malta_info@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
medicalinfo.nl@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3737
info-msdbg@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 111
dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 4482 4000
dkmail@merck.com
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
e-mail@msd.de
163
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 200
msdeesti@merck.com
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
msdnorge@msd.no
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Polska
MSD Polska Sp.z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
msdpolska@merck.com
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 40 21 529 29 00
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Ελλάδα
MSD
Α
.
Φ
.
Β
.
Ε
.
Ε
.
Τηλ
: + 30 210 98 97 300
dpoc_greece@merck.com
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
msd_info@merck.com
France
MSD France
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 333
croatia_info@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfo_ireland@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: +39 06 361911
medicalinformation.it@merck.com
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650
info@msd.fi
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 77 5700488
medicinskinfo@merck.com
United Kingdom (Northern Ireland)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ:
800 00 673 (+357 22866700)
cyprus_info@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 224
msd_lv@merck.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
{
maand JJJJ
}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
164
Instructies voor gebruik
Neem dit boekje mee bij de afspraken voor uw kind.
Isentress 100 mg granulaat voor orale suspensie
raltegravir
Instructies voor gebruik:
voor baby
s
Zorg ervoor dat u deze instructies voor gebruik heeft gelezen en begrepen.
Voordat u begint
Opmerking:
Zorg ervoor dat uw arts aan u laat zien hoe Isentress voor orale suspensie wordt bereid
en toegediend.
Zorg ervoor dat u deze instructies begrijpt voordat u begint. Als u twijfelt, neem dan contact op
met uw arts.
Het is erg belangrijk dat u het water en Isentress zorgvuldig afmeet en de juiste doseerspuit
gebruikt.
Controleer de houdbaarheidsdatum voordat u Isentress aan uw kind geeft. De
houdbaarheidsdatum is op de doos en op de zakjes gedrukt.
De hoeveelheid Isentress hangt af van de leeftijd en het gewicht van uw kind. Daarom zal deze
in de loop van de tijd veranderen.
Uw arts zal u bij elke controle informeren wat de juiste dosis is na het wegen van uw kind.
Zorg ervoor dat u uw doktersafspraken nakomt, zodat u nieuwe informatie over de dosis krijgt
wanneer uw kind groeit.
In de eerste levensweek zult u 1 keer per dag Isentress aan uw kind geven. Daarna zult u het
2 keer per dag geven.
In dit boekje wordt beschreven hoe u:
Isentress tot een vloeibare vorm mengt
de juiste dosis afmeet met gebruik van een doseerspuit
Isentress aan uw kind geeft
opruimt
Inhoud van de verpakking
Omdoos
Instructies (dit boekje)
Bijsluiter
165
2 mengbekers
60 zakjes met Isentress granulaat
6 doseerspuiten
2
blauwe
(10 ml) doseerspuiten
2
groene
(3 ml) doseerspuiten
2
witte
(1 ml) doseerspuiten
Deze verpakking heeft een extra mengbeker en set doseerspuiten voor het geval er één zoek raakt of
beschadigd is. Gebruik geen beschadigde mengbekers of doseerspuiten.
Stap 1. Voorbereiden
Breng uw kind op een veilige plaats. U heeft beide handen nodig om Isentress te bereiden.
Was uw handen met water en zeep.
Pak wat u nodig heeft uit de verpakking om 1 dosis klaar te maken en leg dit op een schoon
oppervlak.
1 mengbeker
(Gebruik het lipje op de
mengbeker om het
deksel te openen)
1 zakje met
Isentress granulaat
een schoon glas
3 doseerspuiten
(Leg er van elke grootte
één klaar. U heeft er
maar 1 of 2 nodig,
afhankelijk van de
benodigde hoeveelheid)
166
Stap 2. Vul het glas met water.
Vul het schone glas met leidingwater op kamertemperatuur of gebruik drinkwater zonder koolzuur uit
een fles.
OF
Stap 3. Vul de blauwe doseerspuit met water.
10 ml
Druk de zuiger van de
blauwe
doseerspuit
zo ver mogelijk in de spuit.
Plaats het uiteinde van de doseerspuit in het glas met water.
Trek de zuiger terug. Stop als de 10 ml-maatstreep is bereikt.
167
Stap 4. Controleer op luchtbellen.
Houd de doseerspuit met het uiteinde omhoog.
Tik met uw vinger zodat de luchtbellen omhoog gaan.
Druk zachtjes op de zuiger om de lucht te verwijderen.
Controleer de hoeveelheid water in de doseerspuit.
Als er minder dan 10 ml in de spuit zit, plaats het
uiteinde terug in het water en trek de zuiger terug
totdat u bij de 10 ml-maatstreep bent.
Stap 5. Voeg de 10 ml water toe aan de mengbeker.
168
Stap 6. Voeg Isentress toe aan de beker.
Opmerking voordat u Isentress toevoegt:
Zorg ervoor dat u en uw kind klaar zijn! Gebruik na het mengen Isentress binnen 30 minuten. Nadat
u uw kind de dosis heeft gegeven, gooit u wat overblijft weg.
Neem 1 zakje Isentress en schud het
granulaat naar de bodem van het zakje.
Scheur of knip het zakje open en voeg al het
granulaat toe aan het water in de mengbeker.
Zorg ervoor dat het zakje helemaal leeg is.
Stap 7. Meng Isentress en water.
Klik het deksel van de mengbeker dicht.
Draai gedurende 45 seconden de mengbeker in een
rustige, ronddraaiende beweging zodat het granulaat en
het water mengen. Gebruik een klok of timer voor de
45 seconden.
Schud het mengsel NIET
.
Controleer of het granulaat is gemengd.
Als het niet is gemengd, draait u wat langer.
Het mengsel moet er troebel uitzien.
169
Stap 8. Controleer uw recept.
Gebruik voor de dosis de hoe
veelheid in ‘ml’
die door uw arts is voorgeschreven.
Onthoud dat elke keer dat u naar de arts gaat, de dosis kan veranderen. Zorg er daarom voor dat u over
alle recente informatie beschikt. Zorg ervoor dat u alle doktersafspraken nakomt zodat uw kind de
juiste dosis krijgt!
Stap 9. Kies de doseerspuit die u nodig heeft.
Kies de juiste doseerspuit voor de dosis van uw kind.
WIT
(1 ml)
voor 1 ml of minder
GROEN
(3 ml)
voor 1,5 ml tot 3 ml
BLAUW
(10 ml)
voor 3,5 ml tot 10 ml
Bepaal waar de juiste maatstreep zich op de doseerspuit bevindt, die bij de dosis voor uw kind hoort.
Stap 10. Afmeten van Isentress.
Druk de zuiger van de doseerspuit
zo ver mogelijk in de spuit.
Plaats het uiteinde van de doseerspuit in de
mengbeker met de Isentressbereiding en trek
de zuiger terug.
Stop als u de maatstreep bereikt
die past bij de dosis van uw kind.
BELANGRIJK
De dosis voor uw kind kan anders zijn dan die op het plaatje staat.
Er zal waarschijnlijk wat Isentressbereiding overblijven in de mengbeker.
170
Stap 11. Controleer op luchtbellen.
Houd de doseerspuit met het uiteinde omhoog.
Tik met uw vinger zodat de luchtbellen omhoog gaan.
Druk zachtjes op de zuiger om de luchtbellen te verwijderen.
<figuur>
Controleer de hoeveelheid Isentress in de
doseerspuit.
Als er minder dan de voorgeschreven dosis in de
doseerspuit zit, dan plaatst u het uiteinde van de
doseerspuit terug in de Isentressbereiding en trekt u
aan de zuiger tot u bij de juiste maatstreep voor de
dosis bent.
Stap 12. Geef Isentress aan uw kind.
Plaats het uiteinde van de doseerspuit in de mond
van uw kind zodat deze de rechter- of
linkerwang raakt.
Druk rustig op de zuiger om de voorgeschreven dosis Isentress te geven. Als uw kind bezwaar maakt,
haalt u het uiteinde van de doseerspuit uit de mond en probeert u het opnieuw. Het is belangrijk dat uw
kind de hele dosis krijgt (als er een beetje achterblijft in het uiteinde van de doseerspuit is dat niet erg).
BELANGRIJK:
Als uw kind niet de hele dosis inneemt of een deel uitspuugt, neem dan contact op
met uw arts om te vragen wat u moet doen.
171
Stap 13. Opruimen
Giet de overgebleven Isentressbereiding in de
vuilnisbak.
Giet het niet door de gootsteen.
Trek de zuigers uit de doseerspuiten die u heeft
gebruikt.
Reinig de doseerspuiten, zuigers en mengbeker
met de hand in warm water en afwasmiddel.
Gebruik hiervoor geen vaatwasser.
Spoel met water en laat het daarna aan de lucht
drogen.
Ruim alles op op een schone, droge plaats.
Hoe bewaar ik Isentress?
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Open geen Isentress-zakjes totdat u klaar bent om een dosis te bereiden.
Zorg ervoor dat u uw doktersafspraken nakomt zodat u altijd weet hoeveel Isentress u moet
geven.
172

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 400 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg raltegravir (als kalium).
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke tablet bevat 26,06 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Roze, ovale tablet, aan één kant gecodeerd met `227'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
ISENTRESS is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de
behandeling van humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1)-infectie (zie rubrieken 4.2, 4.4, 5.1 en 5.2).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart door een arts die ervaren is in de behandeling van hiv-
infecties.
Dosering
ISENTRESS moet worden gebruikt in combinatie met andere actieve antiretrovirale therapieën
(ART's) (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
Volwassenen
De aanbevolen dosering is 400 mg (één tablet) tweemaal per dag.
Pediatrische patiënten
De aanbevolen dosering voor pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht van ten minste 25 kg is
400 mg (één tablet) tweemaal per dag. Indien de tablet niet kan worden doorgeslikt, dient een
kauwtablet te worden overwogen.
Andere beschikbare toedieningsvormen en sterktes:
ISENTRESS is ook beschikbaar als kauwtablet en als granulaat voor orale suspensie. Raadpleeg de
volledige productinformaties (SmPC's) van de kauwtablet en het granulaat voor orale suspensie voor
aanvullende doseringsinformatie.
De veiligheid en werkzaamheid van raltegravir bij prematuren (< 37 weken draagtijd) en
pasgeborenen met een laag geboortegewicht (< 2000 g) zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens
beschikbaar bij deze populatie en er kunnen geen aanbevelingen voor dosering worden gemaakt.
ISENTRESS is ook beschikbaar voor volwassenen en pediatrische patiënten (die ten minste 40 kg
wegen) als een 600 mg tablet, toe te dienen als eenmaal daagse dosis van 1200 mg (twee tabletten van
600 mg) voor de behandeling van niet eerder behandelde patiënten of patiënten die na de
aanvangsbehandeling met 400 mg ISENTRESS tweemaal daags virologisch onderdrukt zijn. De
400 mg tablet mag niet gebruikt worden voor toediening van de 1200 mg-dosis eenmaal daags.
Raadpleeg de productinformatie (SmPC) van de 600 mg tablet voor aanvullende doseringsinformatie.
Ouderen
Er is beperkte informatie over het gebruik van raltegravir bij ouderen (zie rubriek 5.2). Daarom moet
ISENTRESS in deze populatie met voorzichtigheid worden toegepast.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie hoeft de dosis niet te worden aangepast (zie
rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. De
veiligheid en werkzaamheid van raltegravir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
onderliggende leveraandoeningen. Daarom moet ISENTRESS bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
ISENTRESS 400 mg tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
De tabletten mogen niet worden gekauwd, fijngemaakt of gedeeld vanwege te verwachten
veranderingen in het farmacokinetisch profiel.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Patiënten moeten erop worden gewezen dat de huidige antiretrovirale behandeling hiv niet geneest en
dat het niet bewezen is dat het de overdracht van hiv aan anderen via bloedcontact voorkomt. Hoewel
bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico op seksuele
overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
Raltegravir heeft een relatief lage genetische barrière voor resistentie. Daarom moet raltegravir waar
mogelijk gecombineerd worden met twee andere actieve ART's om de kans op virologisch falen en
het optreden van resistentie te beperken (zie rubriek 5.1).
Bij niet eerder behandelde patiënten zijn de klinische gegevens over gebruik van raltegravir beperkt tot
gebruik in combinatie met twee nucleoside-reverse-transcriptaseremmers (NRTI's) (emtricitabine en
tenofovir disoproxilfumaraat).
Depressie, waaronder suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag, is gemeld, in het bijzonder bij patiënten
met een voorgeschiedenis van depressie of psychische stoornissen. Voorzichtigheid moet worden
betracht bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychische stoornissen.
Verminderde leverfunctie
De veiligheid en werkzaamheid van raltegravir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
onderliggende leveraandoeningen. Daarom moet raltegravir bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met een al eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische hepatitis hebben
tijdens antiretrovirale combinatietherapie een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen en
moeten volgens de standaardpraktijk worden gecontroleerd. Als er bij zulke patiënten aanwijzingen
zijn voor verergering van de leveraandoening moet onderbreking of stopzetting van de behandeling
worden overwogen.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale
combinatietherapie hebben een grotere kans op ernstige en mogelijk fatale leverbijwerkingen.
Osteonecrose
Hoewel de etiologie multifactorieel wordt geacht (waaronder gebruik van corticosteroïden of alcohol,
ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index) zijn gevallen van osteonecrose met name
gemeld bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte en/of langdurig gebruik van antiretrovirale
combinatietherapie. Patiënten moet geadviseerd worden om een arts te raadplegen als ze last van pijn
of stijfheid in de gewrichten krijgen of moeilijker gaan bewegen.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie op het moment dat met een
antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt begonnen, kan een ontstekingsreactie op
asymptomatische of overgebleven opportunistische pathogenen ontstaan die ernstige klinische
aandoeningen of verergering van de symptomen kan veroorzaken. Dergelijke reacties worden
gewoonlijk waargenomen binnen de eerste weken of maanden na aanvang van CART. Relevante
voorbeelden zijn cytomegalovirusretinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en
longontsteking veroorzaakt door Pneumocystis jiroveci (voorheen Pneumocystis carinii genoemd).
Eventuele ontstekingsverschijnselen dienen te worden beoordeeld en zo nodig behandeld.
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd
dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van
de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden.
Antacida
Gelijktijdige toediening van raltegravir met aluminium- en magnesiumantacida resulteerde in
verlaagde plasmaconcentraties van raltegravir. Gelijktijdige toediening van raltegravir met aluminium-
en/of magnesiumantacida wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Rifampicine
Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van raltegravir met sterke
inductoren van uridinedifosfaat-glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 (bijv. rifampicine). Rifampicine
verlaagt de plasmaconcentraties van raltegravir; de invloed daarvan op de werkzaamheid van
raltegravir is niet bekend. Maar als gelijktijdige toediening met rifampicine onontkoombaar is, kan bij
Myopathie en rabdomyolyse
Myopathie en rabdomyolyse zijn gemeld. Gebruik met voorzichtigheid bij patiënten die in het
verleden myopathie of rabdomyolyse hebben gehad of anderszins gepredisponeerd zijn; denk daarbij
ook aan gebruik van andere geneesmiddelen die met deze aandoeningen in verband zijn gebracht (zie
rubriek 4.8).
Ernstige huid- en overgevoeligheidsreacties
Er zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende, en fatale huidreacties gemeld bij patiënten die raltegravir
gebruikten, in de meeste gevallen samen met andere geneesmiddelen die met deze reacties in verband
worden gebracht. Dit betreft onder meer gevallen van Stevens-Johnson-syndroom en toxische
epidermale necrolyse. Er zijn ook overgevoeligheidsreacties gemeld; deze werden gekenmerkt door
huiduitslag, constitutionele bevindingen, en soms orgaandisfunctie, waaronder leverfalen. Stop
onmiddellijk met raltegravir en met andere verdachte middelen bij de eerste klachten of symptomen
van ernstige huidreacties of overgevoeligheidsreacties (waaronder, maar niet beperkt tot, ernstige
huiduitslag of huiduitslag met koorts, algehele malaise, vermoeidheid, pijn in spieren of gewrichten,
blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, gezichtsoedeem, hepatitis, eosinofilie, angio-oedeem). De
klinische status, waaronder leveraminotransferases, moet worden gecontroleerd en passende therapie
moet worden ingesteld. Te laat stoppen met de behandeling met raltegravir of andere verdachte
middelen na het begin van ernstige huiduitslag kan tot een levensbedreigende reactie leiden.
Huiduitslag
Huiduitslag kwam bij eerder behandelde patiënten die een behandeling met raltegravir en darunavir
kregen, vaker voor dan bij patiënten die raltegravir zonder darunavir of darunavir zonder raltegravir
kregen (zie rubriek 4.8).
Lactose
Dit middel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie,
algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Uit in-vitro-onderzoek blijkt dat raltegravir geen substraat van cytochroom P450 (CYP)-enzymen is,
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of CYP3A niet remt, geen remmer van
de UDP-glucuronosyltransferases (UGT's) 1A1 en 2B7 is, geen inductie van CYP3A4 geeft en het
door P-glycoproteïne gereguleerde transport niet remt. Op basis van deze gegevens wordt niet
verwacht dat raltegravir de farmacokinetiek beïnvloedt van geneesmiddelen die substraten zijn van
deze enzymen of P-glycoproteïne.
Op basis van in-vitro- en in-vivo-onderzoeken wordt raltegravir voornamelijk uitgescheiden door
metabolisering via een UGT1A1-gemedieerde glucuronidatieroute.
In de farmacokinetiek van raltegravir werd aanzienlijke inter- en intra-individuele variabiliteit
waargenomen.
In interactieonderzoeken had raltegravir geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van
etravirine, maraviroc, tenofovirdisoproxilfumaraat, hormonale anticonceptiva, methadon, midazolam
of boceprevir.
In enkele studies resulteerde gelijktijdige toediening van raltegravir met darunavir in een matige
verlaging van de plasmaconcentraties van darunavir; het mechanisme voor dit effect is niet bekend.
Echter, het effect van raltegravir op de plasmaconcentraties van darunavir blijkt niet klinisch relevant.
Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van raltegravir
Aangezien raltegravir voornamelijk via UGT1A1 wordt gemetaboliseerd, moet raltegravir voorzichtig
worden toegediend met krachtige inductoren van UGT1A1 (bijv. rifampicine). Rifampicine verlaagt
de plasmaconcentraties van raltegravir; de invloed daarvan op de werkzaamheid van raltegravir is niet
bekend. Maar als gelijktijdige toediening met rifampicine onontkoombaar is, kan bij volwassenen
verdubbeling van de dosis van raltegravir worden overwogen. Er zijn geen gegevens die kunnen
dienen als richtlijn voor gelijktijdige toediening van raltegravir met rifampicine bij patiënten jonger
dan 18 jaar (zie rubriek 4.4). De impact van andere sterke inductoren van
geneesmiddelmetaboliserende enzymen, zoals fenytoïne en fenobarbital, op UGT1A1 is niet bekend.
Minder krachtige inductoren (bijv. efavirenz, nevirapine, etravirine, rifabutine, glucocorticoïden, sint-
janskruid, pioglitazon) kunnen worden gebruikt met de aanbevolen dosis raltegravir.
De gelijktijdige toediening van raltegravir met geneesmiddelen waarvan bekend is dat het krachtige
UGT1A1-remmers zijn (bijv. atazanavir), kan de plasmaniveaus van raltegravir verhogen. Minder
krachtige UGT1A1-remmers (zoals indinavir, saquinavir) kunnen de plasmaconcentraties van
raltegravir ook verhogen, maar in mindere mate dan atazanavir. Daarnaast kan
tenofovirdisoproxilfumaraat de plasmaconcentraties raltegravir verhogen, maar het mechanisme voor
dit effect is niet bekend (zie tabel 1). In het klinisch onderzoek gebruikte een groot deel van de
patiënten bij de geoptimaliseerde achtergrondtherapie (OBT) atazanavir en/of
tenofovirdisoproxilfumaraat, beide middelen die een verhoging van de plasmaconcentratie raltegravir
geven. Het veiligheidsprofiel dat is waargenomen bij patiënten die atazanavir en/of
tenofovirdisoproxilfumaraat gebruikten, was over het algemeen vergelijkbaar met het
veiligheidsprofiel van patiënten die deze middelen niet gebruikten. Daarom is een dosisaanpassing niet
nodig.
Gelijktijdige toediening van raltegravir met antacida die divalente metaalkationen bevatten, kan de
mate van absorptie van raltegravir verminderen door chelatie, waardoor de plasmaconcentraties van
raltegravir verlaagd worden. Gebruik van een aluminium- en magnesiumantacidum binnen 6 uur na
toediening van raltegravir leidde tot een significante verlaging van de plasmaconcentraties van
raltegravir. Daarom wordt gelijktijdige toediening van raltegravir met antacida die aluminium en/of
magnesium bevatten niet aanbevolen. Gelijktijdige toediening van raltegravir met een
calciumcarbonaatantacidum gaf een verlaging van de plasmaconcentraties van raltegravir; deze
interactie wordt echter niet als klinisch relevant beschouwd. Daarom is geen dosisaanpassing vereist
bij gelijktijdig gebruik van raltegravir met antacida die calciumcarbonaat bevatten.
De gelijktijdige toediening van raltegravir met andere middelen die de maag-pH verhogen (bijv.
omeprazol en famotidine) kan de mate van absorptie van raltegravir verhogen en een verhoging van de
plasmaconcentraties van raltegravir geven (zie tabel 1). De veiligheidsprofielen in de subgroep
patiënten in fase III-studies die protonpompremmers of H2-antagonisten gebruikten, waren
vergelijkbaar met die van de patiënten die deze antaciden niet gebruikten. Daarom is geen
dosisaanpassing vereist bij gelijktijdig gebruik met protonpompremmers of H2-antagonisten.
Alle interactieonderzoeken zijn uitgevoerd bij volwassenen.
Geneesmiddelen per
Interactie
Aanbeveling voor
therapeutisch gebied
(mechanisme, indien bekend)
gelijktijdige toediening
ANTIRETROVIRAAL MIDDEL
Proteaseremmers (PI)
atazanavir/ritonavir
raltegravir AUC 41 %
Voor raltegravir is geen
(raltegravir 400 mg tweemaal raltegravir C
dosisaanpassing vereist.
12u 77 %
daags)
raltegravir Cmax 24 %
(UGT1A1-remming)
tipranavir/ritonavir
raltegravir AUC 24 %
Voor raltegravir is geen
(raltegravir 400 mg tweemaal raltegravir C
dosisaanpassing vereist.
12u 55 %
daags)
raltegravir Cmax 18 %
(UGT1A1-inductie)
Niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's)
efavirenz
raltegravir AUC 36 %
Voor raltegravir is geen
(raltegravir 400 mg
raltegravir C
dosisaanpassing vereist.
12u 21 %
eenmaal daags)
raltegravir Cmax 36 %

(UGT1A1-inductie)
etravirine
raltegravir AUC 10 %
Voor raltegravir of etravirine is geen
(raltegravir 400 mg
raltegravir C
dosisaanpassing vereist.
12u 34 %
tweemaal daags)
raltegravir Cmax 11 %
(UGT1A1-inductie)
etravirine AUC 10 %
etravirine C12u 17 %
etravirine Cmax 4 %
Nucleoside/tide reverse-transcriptaseremmers
tenofovirdisoproxilfumaraat raltegravir AUC 49 %
Voor raltegravir of tenofovir
(raltegravir 400 mg tweemaal raltegravir C
disoproxilfumaraat is geen
12u 3 %
daags)
raltegravir C
dosisaanpassing vereist.
max 64 %
(interactiemechanisme niet
bekend)
tenofovir AUC 10 %
tenofovir C24u 13 %
tenofovir Cmax 23 %
CCR5-remmers
maraviroc
raltegravir AUC 37 %
Voor raltegravir of maraviroc is geen
(raltegravir 400 mg tweemaal raltegravir C
dosisaanpassing vereist.
12u 28 %
daags)
raltegravir Cmax 33 %
(interactiemechanisme niet
bekend)
maraviroc AUC 14 %
maraviroc C12u 10 %
maraviroc Cmax 21 %
Interactie
Aanbeveling voor
therapeutisch gebied
(mechanisme, indien bekend)
gelijktijdige toediening
Anti-HCV-middelen
NS3/4A-proteaseremmers (PI)
boceprevir
raltegravir AUC 4 %
Voor raltegravir of boceprevir is geen
(raltegravir 400 mg eenmaal
raltegravir C
dosisaanpassing vereist.
12u 25 %
daags)
raltegravir Cmax 11 %
(interactiemechanisme niet
bekend)
ANTIMICROBIËLE MIDDELEN
Antimycobacterieel

rifampicine
raltegravir AUC 40 %
Rifampicine verlaagt de
(raltegravir 400 mg
raltegravir C
plasmaconcentraties van raltegravir.
12u 61 %
eenmaal daags)
raltegravir C
Als gelijktijdige toediening met
max 38 %
rifampicine onontkoombaar is, kan
(UGT1A1-inductie)
verdubbeling van de dosis raltegravir
worden overwogen (zie rubriek 4.4).
SEDATIVA
midazolam
midazolam AUC 8 %
Voor raltegravir of midazolam is geen
(raltegravir 400 mg tweemaal midazolam Cmax 3 %
dosisaanpassing vereist.
daags)
Deze resultaten wijzen uit dat
raltegravir geen inductor of remmer
van CYP3A4 is; raltegravir zal
daarom naar verwachting geen
invloed hebben op de
farmacokinetiek van geneesmiddelen
die CYP3A4-substraten zijn.
ANTACIDA MET METAALKATIONEN
aluminium- en
raltegravir AUC 49 %
Aluminium- en
magnesiumhydroxide-
raltegravir C
magnesiumbevattende antacida
12u 63 %
bevattende antacida
raltegravir C
verlagen de plasmaconcentraties van
max 44 %
(raltegravir 400 mg tweemaal
raltegravir. Gelijktijdige toediening
daags)
2 uur voor raltegravir
van raltegravir met aluminium- en/of
raltegravir AUC 51 %
magnesiumbevattende antacida wordt
raltegravir C
niet aanbevolen.
12u 56 %
raltegravir Cmax 51 %
2 uur na raltegravir
raltegravir AUC 30 %
raltegravir C12u 57 %
raltegravir Cmax 24 %
6 uur voor raltegravir
raltegravir AUC 13 %
raltegravir C12u 50%
raltegravir Cmax 10 %
6 uur na raltegravir
raltegravir AUC 11 %
raltegravir C12u 49 %
raltegravir Cmax 10 %
(chelatie van
metaalkationen)
Interactie
Aanbeveling voor
therapeutisch gebied
(mechanisme, indien bekend)
gelijktijdige toediening
calciumcarbonaatantacida
raltegravir AUC 55 %
Voor raltegravir is geen
(raltegravir 400 mg tweemaal raltegravir C
dosisaanpassing vereist.
12u 32 %
daags)
raltegravir Cmax 52 %
(chelatie van
metaalkationen)
Andere METAALKATIONEN
ijzerzouten
Verwachting:
Bij gelijktijdige toediening wordt
raltegravir AUC
verwacht dat ijzerzouten de
plasmaconcentraties van raltegravir
(chelatie van
verlagen; inname van ijzerzouten
metaalkationen)
minstens twee uur voor of na
toediening van raltegravir zou dit
effect kunnen verminderen.
H2-RECEPTORANTAGONISTEN EN PROTONPOMPREMMERS
omeprazol
raltegravir AUC 37 %
Voor raltegravir is geen
(raltegravir 400 mg
raltegravir C12u 24 %
dosisaanpassing vereist.
tweemaal daags)
raltegravir Cmax 51 %
(verhoogde oplosbaarheid)
famotidine
raltegravir AUC 44 %
Voor raltegravir is geen
(raltegravir 400 mg tweemaal raltegravir C12u 6 %
dosisaanpassing vereist.
daags)
raltegravir Cmax 60 %
(verhoogde oplosbaarheid)
HORMONALE ANTICONCEPTIVA
ethinylestradiol
ethinylestradiol AUC 2 %
Voor raltegravir of hormonale
norelgestromine
ethinylestradiol Cmax 6 %
anticonceptiva (op basis van
(raltegravir 400 mg
norelgestromine AUC
oestrogeen en/of progesteron) is geen
tweemaal daags)
14 %
dosisaanpassing vereist.
norelgestromine Cmax 29 %
OPIOÏDEN
methadon
methadon AUC
Voor raltegravir of methadon is geen
(raltegravir 400 mg
methadon Cmax
dosisaanpassing vereist.
tweemaal daags)
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen die tweemaal daags raltegravir 400 mg
gebruikten tijdens het eerste trimester (meer dan 1000 prospectieve zwangerschapsuitkomsten) duidt
niet op misvormende toxiciteit. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen die tweemaal daags raltegravir 400 mg
gebruikten tijdens het tweede en/of derde trimester (tussen 300 tot 1000 prospectieve
zwangerschapsuitkomsten) duidt niet op een verhoogd risico op foetale/neonatale toxiciteit.
Raltegravir 400 mg tweemaal daags kan tijdens de zwangerschap worden gebruikt indien dit klinisch
nodig is.
Antiretroviral Pregnancy Registry (register voor zwangerschap bij gebruik van antiretrovirale
middelen)
Om de gevolgen voor moeder en foetus te controleren bij patiënten aan wie tijdens de zwangerschap
onbedoeld raltegravir is toegediend, is een Antiretroviral Pregnancy Register opgezet. Artsen worden
aangemoedigd om hun patiënten in dit register in te schrijven.
Borstvoeding
Raltegravir/metabolieten worden zodanig uitgescheiden in de moedermelk dat het waarschijnlijk is dat
dit effecten heeft op pasgeborenen/kinderen die borstvoeding krijgen. Uit beschikbare
farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat raltegravir/metabolieten in de melk
worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).
Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Raltegravir mag niet worden gebruikt tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven. In het
algemeen geldt dat met hiv geïnfecteerde moeders wordt aangeraden hun baby geen borstvoeding te
geven om te voorkomen dat hiv wordt overgedragen.
Vruchtbaarheid
Bij mannetjes- en wijfjesratten is geen effect waargenomen op de vruchtbaarheid tot doses van
maximaal 600 mg/kg/dag, die leidden tot een blootstelling die drie keer hoger was dan die bereikt met
de aanbevolen dosis voor de mens.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Bij sommige patiënten is tijdens behandeling waar raltegravir deel van uitmaakte duizeligheid gemeld.
Duizeligheid kan bij sommige patiënten van invloed zijn op de rijvaardigheid en het vermogen om
machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In gerandomiseerd klinisch onderzoek werd raltegravir 400 mg tweemaal daags toegediend in
combinatie met vaste of geoptimaliseerde achtergrondtherapie aan niet eerder behandelde (n=547) en
eerder behandelde (n=462) volwassenen voor een periode tot 96 weken. Nog eens 531 niet eerder
behandelde volwassenen kregen raltegravir 1200 mg eenmaal daags met emtricitabine en
tenofovirdisoproxilfumaraat voor een periode tot 96 weken. Zie rubriek 5.1.
De meest frequent gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling waren hoofdpijn, misselijkheid en
buikpijn. De meest frequent gemelde ernstige bijwerkingen waren immuunreconstitutiesyndroom en
huiduitslag. Het percentage stopzetting van raltegravir ten gevolge van bijwerkingen in klinische
studies was 5 % of minder.
Rabdomyolyse was een soms voorkomende ernstige bijwerking gemeld bij gebruik na het op de markt
komen van raltegravir 400 mg tweemaal daags.
Tabel met samenvatting van bijwerkingen
Zowel bijwerkingen waarbij er volgens de onderzoekers een causaal verband was met raltegravir
(alleen of in combinatie met andere ART) als bijwerkingen die na het op de markt komen zijn gemeld,
worden hieronder per systeem/orgaanklasse opgesomd. Frequenties worden gedefinieerd als vaak
( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1000, < 1/100) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
Frequentie
Bijwerkingen
Raltegravir (alleen of in combinatie
met andere ART)

Infecties en parasitaire
Soms
genitale herpes, folliculitis, gastro-
aandoeningen
enteritis, herpes simplex, infectie met
herpesvirus, herpes zoster, influenza,
lymfeklierabces, molluscum
contagiosum, nasofaryngitis,
bovensteluchtweginfectie
Neoplasmata, benigne, maligne en
Soms
Huidpapilloom
niet-gespecificeerd (inclusief cysten
en poliepen)
Bloed- en
Soms
anemie, ijzerdeficiëntie-anemie,
lymfestelselaandoeningen
lymfeknooppijn, lymfadenopathie,
neutropenie, trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
immuunreconstitutiesyndroom,
geneesmiddelenovergevoeligheid,
overgevoeligheid
Voedings- en
Vaak
verminderde eetlust
stofwisselingsstoornissen
Soms
cachexie, diabetes mellitus,
dyslipidemie, hypercholesterolemie,
hyperglykemie, hyperlipidemie,
hyperfagie, meer eetlust, polydipsie,
lichaamsvetstoornis
Psychische stoornissen
Vaak
abnormaal dromen, slapeloosheid,
nachtmerrie, abnormaal gedrag,
depressie
Soms
psychische stoornis,
zelfmoordpoging, angst, verwardheid,
neerslachtige stemming, ernstige
depressie, doorslaapstoornis,
wisselende stemming, paniekaanval,
slaapstoornis, suïcidale gedachten,
suïcidaal gedrag (vooral bij patiënten
met een voorgeschiedenis van
psychische aandoeningen)
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
duizeligheid, hoofdpijn,
psychomotorische hyperactiviteit
Soms
amnesie, carpaaltunnelsyndroom,
cognitieve stoornis,
aandachtsstoornis, duizeligheid bij
houdingsverandering, dysgeusie,
hypersomnie, hypo-esthesie,
lethargie, geheugenstoornis,
migraine, perifere neuropathie,
paresthesie, slaperigheid,
spanningshoofdpijn, tremoren, slaap
van slechte kwaliteit
Oogaandoeningen
Soms
Visusverslechtering
Evenwichtsorgaan- en
Vaak
vertigo
ooraandoeningen
Soms
tinnitus
Hartaandoeningen
Soms
palpitaties, sinusbradycardie,
ventriculaire extrasystoles
Frequentie
Bijwerkingen
Raltegravir (alleen of in combinatie
met andere ART)

Bloedvataandoeningen
Soms
opvliegers, hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
Soms
dysfonie, epistaxis, neusverstopping
mediastinumaandoeningen
Maag-darmstelselaandoeningen
Vaak
opgezwollen buik, buikpijn, diarree,
winderigheid, misselijkheid, braken,
dyspepsie
Soms
gastritis, last van de buik, pijn in de
bovenbuik, gevoeligheid van de buik,
pijn in de anus of het rectum,
obstipatie, droge mond, epigastrisch
ongemak, erosieve duodenitis,
oprispingen, gastro-oesofageale
reflux, gingivitis, glossitis,
odynofagie, acute pancreatitis,
maagzweer, rectale bloeding
Lever- en galaandoeningen
Soms
hepatitis, hepatische steatose,
alcoholische hepatitis, leverfalen
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
huiduitslag
Soms
acne, alopecia, dermatitis acneïforme,
droge huid, erytheem, ingevallen
gezicht, hyperhidrose, lipoatrofie,
verkregen lipodystrofie,
lipohypertrofie, nachtelijk zweten,
prurigo, pruritus, gegeneraliseerde
pruritus, maculaire uitslag,
maculopapulaire uitslag, uitslag bij
pruritus, huidlaesie, urticaria,
xeroderma, Stevens-Johnson-
syndroom, geneesmiddelgerelateerde
uitslag met eosinofilie en systemische
symptomen (DRESS)
Skeletspierstelsel- en
Soms
artralgie, artritis, rugpijn, pijn in de
bindweefselaandoeningen
flank, musculoskeletale pijn, myalgie,
nekpijn, osteopenie, pijn in de
extremiteiten, tendinitis,
rabdomyolyse
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
nierfalen, nefritis, nefrolithiase,
nycturie, niercyste,
nierfunctiestoornis, tubulo-
interstitiële nefritis
Voortplantingsstelsel- en
Soms
erectiestoornis, gynaecomastie,
borstaandoeningen
menopauzale verschijnselen
Algemene aandoeningen en
Vaak
asthenie, vermoeidheid, pyrexie
toedieningsplaatsstoornissen
Soms
pijn op de borst, rillingen, oedeem in
het gezicht, meer vetweefsel, zich
schrikachtig voelen, malaise,
onderkaakgezwel, perifeer oedeem,
pijn
Frequentie
Bijwerkingen
Raltegravir (alleen of in combinatie
met andere ART)

Onderzoeken
Vaak
verhoogd alanineaminotransferase,
atypische lymfocyten, verhoogd
aspartaatamino-transferase,
verhoogde triglyceriden in het bloed,
verhoogde lipase, verhoogde
pancreas-amylase in het bloed
Soms
verlaagde absolute
neutrofielentelling, verhoogde
alkalische fosfatase, verlaagd
bloedalbumine, verhoogde
bloedamylase, verhoogd
bloedbilirubine, verhoogd
bloedcholesterol, verhoogd
bloedcreatinine, verhoogd
bloedglucose, verhoogd BUN,
verhoogde creatinefosfokinase,
nuchter bloedglucose verhoogd,
glucose aanwezig in urine, verhoogd
HDL, internationale genormaliseerde
ratio (INR) verhoogd, verhoogd LDL,
minder trombocyten, positief op rode
bloedcellen in urine, grotere
tailleomtrek, gewichtstoename,
minder witte bloedcellen
Letsels, intoxicaties en
Soms
onbedoelde overdosis
verrichtingscomplicaties
Omschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Kankers zijn gemeld bij eerder en niet eerder behandelde patiënten die begonnen met raltegravir
samen met andere antiretrovirale middelen. De types en frequenties van specifieke kankervormen
waren de te verwachten vormen en frequenties bij een populatie met ernstige immunodeficiëntie. Het
risico op het ontwikkelen van kanker in deze studies was in de groepen die raltegravir en die de
comparators kregen ongeveer gelijk.
Bij patiënten die met raltegravir werden behandeld werden voor het creatine kinase
laboratoriumafwijkingen graad 2-4 waargenomen. Myopathie en rabdomyolyse zijn gemeld. Bij
patiënten die in het verleden myopathie of rabdomyolyse hebben gehad of een verhoogd risico hebben
op myopathie of rabdomyolyse, zoals patiënten die gelijktijdig middelen krijgen waarvan bekend is
dat ze deze aandoeningen veroorzaken, moet raltegravir met voorzichtigheid worden toegepast (zie
rubriek 4.4).
Gevallen van osteonecrose zijn gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
gevorderde hiv-ziekte of langdurig gebruik van antiretrovirale combinatietherapie (CART). De
frequentie daarvan is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie (CART), kan een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige
opportunistische infecties ontstaan. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-
immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie
rubriek 4.4).
In klinisch onderzoek met eerder behandelde patiënten werd huiduitslag ongeacht causaliteit bij
behandelingen met raltegravir en darunavir vaker gezien dan bij die met raltegravir zonder darunavir
of darunavir zonder raltegravir. Huiduitslag, volgens de onderzoeker gerelateerd aan het
geneesmiddel, kwam ongeveer even vaak voor. De voor blootstelling aangepaste frequenties van
huiduitslag (alle oorzaken) waren resp. 10,9, 4,2 en 3,8 per 100 patiëntjaren (PYR) en voor
geneesmiddelgerelateerde huiduitslag resp. 2,4, 1,1 en 2,3 per 100 PYR. De huiduitslag gezien in
klinische onderzoeken was licht tot matig-ernstig en leidde niet tot stopzetting van de behandeling (zie
rubriek 4.4).
Patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of hepatitis C-virus
In klinische onderzoeken waren er 79 patiënten gelijktijdig geïnfecteerd met hepatitis B, 84 patiënten
gelijktijdig geïnfecteerd met hepatitis C en 8 patiënten gelijktijdig geïnfecteerd met hepatitis B en C,
die behandeld werden met raltegravir in combinatie met andere middelen voor hiv-1. In het algemeen
was het veiligheidsprofiel van raltegravir bij patiënten met een gelijktijdige infectie met het
hepatitis B- en/of hepatitis C-virus gelijk aan dat van patiënten zonder infectie met het hepatitis B-
en/of hepatitis C-virus, hoewel in beide behandelingsgroepen de frequentie van ASAT- en ALAT-
afwijkingen in de subgroep met gelijktijdige infectie met hepatitis B en/of hepatitis C iets hoger was.
Bij 96 weken traden bij eerder behandelde patiënten laboratoriumafwijkingen graad 2 of hoger op die
een verslechteringsgraad t.o.v. baseline vertegenwoordigen van het ASAT, ALAT of totaalbilirubine
bij respectievelijk 29 %, 34 % en 13 % van met raltegravir behandelde gelijktijdig geïnfecteerde
patiënten tegen respectievelijk 11 %, 10 % en 9 % van alle andere met raltegravir behandelde
patiënten. Bij 240 weken traden bij niet eerder behandelde patiënten laboratoriumafwijkingen graad 2
of hoger op die een verslechteringsgraad t.o.v. baseline vertegenwoordigen van het ASAT, ALAT of
totaalbilirubine bij respectievelijk 22 %, 44 % en 17 % van met raltegravir behandelde gelijktijdig
geïnfecteerde patiënten in vergelijking met respectievelijk 13 %, 13 % en 5 % van alle andere met
raltegravir behandelde patiënten.
Pediatrische patiënten
Kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar
Raltegravir is onderzocht bij 126 eerder met antiretrovirale therapie behandelde, met hiv-1
geïnfecteerde kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar, in combinatie met andere antiretrovirale
middelen in IMPAACT P1066 (zie rubrieken 5.1 en 5.2). Van de 126 patiënten kregen 96 de
aanbevolen dosis van raltegravir toegediend.
Bij deze 96 kinderen en adolescenten kwamen frequentie, type en ernst van geneesmiddelgerelateerde
bijwerkingen tot en met week 48 overeen met die waargenomen bij volwassenen.
Bij één patiënt deden zich geneesmiddelgerelateerde klinische bijwerkingen voor van
psychomotorische hyperactiviteit graad 3, abnormaal gedrag en slapeloosheid; bij één patiënt was
sprake van ernstige, geneesmiddelgerelateerde allergische huiduitslag graad 2.
Bij één patiënt was sprake van geneesmiddelgerelateerde laboratoriumafwijkingen, ASAT graad 4 en
ALAT graad 3, die als ernstig werden aangemerkt.
Zuigelingen en peuters vanaf 4 weken tot 2 jaar
Raltegravir is ook onderzocht bij 26 met hiv-1 geïnfecteerde zuigelingen en peuters vanaf 4 weken tot
2 jaar, in combinatie met andere antiretrovirale middelen in IMPAACT P1066 (zie rubrieken 5.1 en
5.2).
Eén patiënt had een ernstige geneesmiddelgerelateerde allergische huiduitslag van graad 3 die leidde
tot stopzetting van de behandeling.
Aan hiv-1 blootgestelde pasgeborenen
De in IMPAACT P1110 (zie rubriek 5.2) toegelaten kinderen waren geboren na ten minste 37 weken
zwangerschap en hadden een gewicht van ten minste 2 kg. Zestien (16) pasgeborenen kregen 2 doses
Isentress toegediend in de eerste 2 weken van hun leven en 26 pasgeborenen kregen gedurende
6 weken een dagelijkse dosis; allen werden gedurende 24 weken gevolgd. Er waren geen
geneesmiddelgerelateerde klinische bijwerkingen en drie geneesmiddelgerelateerde afwijkende
laboratoriumwaarden (een tijdelijke graad 4 neutropenie bij een proefpersoon die zidovudine
toegediend kreeg om overdracht van moeder op kind (PMTCT) te voorkomen en twee verhoogde
bilirubinewaarden (een graad 1 en een graad 2) die beoordeeld werden als niet-ernstig en waarvoor
geen speciale behandeling nodig was).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met raltegravir.
In geval van een overdosis is het redelijk om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te nemen,
zoals het verwijderen van niet-geabsorbeerd materiaal uit het maag-darmkanaal, gebruik van klinische
controle (waaronder het maken van een elektrocardiogram) en het instellen van een ondersteunende
therapie, indien nodig.
Er moet rekening mee worden gehouden dat raltegravir voor klinische
toepassingen toegediend wordt als kaliumzout. De mate waarin raltegravir dialyseerbaar is, is niet
bekend.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, integraseremmers, ATC-
code: J05AJ01.
Werkingsmechanisme
Raltegravir is een integrase remmer (`integrase strand transfer inhibitor' - INSTI) die actief is tegen
het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1). Raltegravir remt de katalytische activiteit van integrase,
een hiv-gecodeerd enzym dat nodig is bij virale replicatie. Remming van de integrase voorkomt de
covalente insertie, of integratie, van het hiv-genoom in het gastheercelgenoom. Hiv-genomen die niet
integreren kunnen de productie van nieuwe infectieuze virale deeltjes niet sturen en zo voorkomt het
remmen van integratie de verbreiding van de virale infectie.
Antivirale activiteit in vitro
Bij concentraties van 31 20 nM leidde raltegravir tot een remming van 95 % (IC95) van de hiv-1-
replicatie (in verhouding tot een onbehandelde kweek geïnfecteerd met een virus) in menselijke
T-lymfoïde celkweken geïnfecteerd met de op de cellijn aangepaste variant van hiv-1, H9IIIB.
Resistentie
De meeste virussen die werden geïsoleerd uit patiënten bij wie raltegravir faalde, hadden een hoge
mate van resistentie tegen raltegravir als gevolg van het optreden van twee of meer mutaties in
integrase. De meeste hadden een kenmerkende mutatie op aminozuur 155 (N155 veranderd in H),
aminozuur 148 (Q148 veranderd in H, K of R) of aminozuur 143 (Y143 veranderd in H, C of R),
samen met een of meerdere andere integrasemutaties (zoals L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S,
V151I, G163R, S230R). De kenmerkende mutaties verminderen de virale gevoeligheid voor
raltegravir, en het optreden van andere bijkomende mutaties leidt tot een verdere afname van de
gevoeligheid voor raltegravir. Factoren die de kans op de ontwikkeling van resistentie verminderden,
waren lagere viral load bij baseline en gebruik van andere actieve antiretrovirale middelen. Mutaties
die resistentie tegen raltegravir geven, geven over het algemeen ook resistentie tegen de integrase
strand transfer remmer elvitegravir. Mutaties op het aminozuur 143 geven grotere resistentie tegen
raltegravir dan tegen elvitegravir en de mutatie E92Q geeft grotere resistentie tegen elvitegravir dan
tegen raltegravir. Virussen die een mutatie bevatten op het aminozuur 148, samen met een of meer
andere resistentiemutaties tegen raltegravir, kunnen ook een klinisch significante resistentie tegen
dolutegravir hebben.
Klinische ervaring
Het bewijs voor de werkzaamheid van raltegravir was gebaseerd op analyses van de 96-weeksdata uit
twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies (BENCHMRK 1 en
BENCHMRK 2, Protocollen 018 en 019) bij eerder met antiretrovirale middelen behandelde, met
hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten, en op de analyse van de 240-weeksdata uit een
gerandomiseerde, dubbelblinde, met werkzame stof gecontroleerde studie (STARTMRK,
Protocol 021) bij niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde, met hiv-1 geïnfecteerde
volwassen patiënten.
Werkzaamheid
Eerder behandelde volwassen patiënten
In BENCHMRK 1 en BENCHMRK 2 (gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde
multicenteronderzoeken) werden de veiligheid en antiretrovirale activiteit van raltegravir 400 mg
tweemaal daags beoordeeld versus placebo in een combinatie met geoptimaliseerde
achtergrondtherapie (OBT) bij met hiv geïnfecteerde patiënten van 16 jaar of ouder met een
vastgestelde resistentie tegen ten minste één geneesmiddel in elk van de drie klassen (NRTI's,
NNRTI's, PI's) van antiretrovirale behandelingen. Vóór de randomisatie werd de OBT door de
onderzoeker geselecteerd op basis van de eerdere behandelgeschiedenis van de patiënt en de
genotypische en fenotypische virale resistentieonderzoeken bij baseline.
De demografische gegevens van patiënten (geslacht, leeftijd en ras) en kenmerken bij baseline voor de
groep met raltegravir 400 mg tweemaal daags en de placebogroep waren vergelijkbaar. Patiënten
hadden eerder een mediaan van 12 antiretrovirale middelen gedurende een mediaan van 10 jaar
gekregen. In de OBT werd een mediaan van 4 ART's gebruikt.
Resultaten analyses na 48 en 96 weken
Blijvende resultaten (week 48 en week 96) voor patiënten op de aanbevolen dosis raltegravir 400 mg
tweemaal daags uit de gepoolde BENCHMRK 1- en BENCHMRK 2-onderzoeken worden getoond in
tabel 2.
BENCHMRK 1 en 2 gepoold
48 weken
96 weken
Raltegravir
Placebo +
Raltegravir
Placebo +
Parameter
400 mg
OBT
400 mg
OBT
tweemaal
(N = 237)
tweemaal
(N = 237)
daags + OBT
daags + OBT
(N = 462)
(N = 462)
Percentage hiv-RNA < 400 kopieën/ml (95 %-BI)
Alle patiënten
72 (68, 76)
37 (31, 44)
62 (57, 66)
28 (23, 34)

Kenmerken bij baseline

Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
62 (53, 69)
17 (9, 27)
53 (45, 61)
15 (8, 25)
100.000 kopieën/ml
82 (77, 86)
49 (41, 58)
74 (69, 79)
39 (31, 47)
CD4-
50 cellen/mm3
61 (53, 69)
21 (13, 32)
51 (42, 60)
14 (7, 24)
celaantal
> 50 en 200 cellen/mm3
80 (73, 85)
44 (33, 55)
70 (62, 77)
36 (25, 48)
> 200 cellen/mm3
83 (76, 89)
51 (39, 63)
78 (70, 85)
42 (30, 55)
Sensitiviteitsscore (GSS)§

0
52 (42, 61)
8 (3, 17)
46 (36, 56)
5 (1, 13)
1
81 (75, 87)
40 (30, 51)
76 (69, 83)
31 (22, 42)
2 en hoger
84 (77, 89)
65 (52, 76)
71 (63, 78)
56 (43, 69)
Percentage hiv-RNA < 50 kopieën/ml (95 %-BI)
Alle patiënten
62 (57, 67)
33 (27, 39)
57 (52, 62)
26 (21, 32)

Kenmerken bij baseline

Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
48 (40, 56)
16 (8, 26)
47 (39, 55)
13 (7, 23)
100.000 kopieën/ml
73 (68, 78)
43 (35, 52)
70 (64, 75)
36 (28, 45)
CD4-
50 cellen/mm3
50 (41, 58)
20 (12, 31)
50 (41, 58)
13 (6, 22)
celaantal
> 50 en 200 cellen/mm3
67 (59, 74)
39 (28, 50)
65 (57, 72)
32 (22, 44)
> 200 cellen/mm3
76 (68, 83)
44 (32, 56)
71 (62, 78)
41 (29, 53)
Sensitiviteitsscore (GSS)§

0
45 (35, 54)
3 (0, 11)
41 (32, 51)
5 (1, 13)
1
67 (59, 74)
37 (27, 48)
72 (64, 79)
28 (19, 39)
2 en hoger
75 (68, 82)
59 (46, 71)
65 (56, 72)
53 (40, 66)
Gemiddelde verandering
CD4-celaantal (95 %-BI), cellen/mm3


Alle patiënten
109 (98, 121)
45 (32, 57)
123 (110, 137)
49 (35, 63)

Kenmerken bij baseline

Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
126 (107, 144)
36 (17, 55)
140 (115, 165)
40 (16, 65)
100.000 kopieën/ml
100 (86, 115)
49 (33, 65)
114 (98, 131)
53 (36, 70)
CD4-
50 cellen/mm3
121 (100, 142)
33 (18, 48)
130 (104, 156)
42 (17, 67)
celaantal
> 50 en 200 cellen/mm3
104 (88, 119)
47 (28, 66)
123 (103, 144)
56 (34, 79)
> 200 cellen/mm3
104 (80, 129)
54 (24, 84)
117 (90, 143)
48 (23, 73)
Sensitiviteitsscore (GSS)§

0
81 (55, 106)
11 (4, 26)
97 (70, 124)
15 (-0, 31)
1
113 (96, 130)
44 (24, 63)
132 (111, 154)
45 (24, 66)
2 en hoger
125 (105, 144)
76 (48, 103)
134 (108, 159)
90 (57, 123)
Bij patiënten die voortijdig stoppen (non-completers) wordt de rest van de behandeling geïmputeerd als gefaald. Aantal (%)
patiënten met respons en daarmee gepaard gaand 95 %-betrouwbaarheidsinterval (BI) worden vermeld.
Voor analyse op prognostische factoren werd virologisch falen getransporteerd voor percentage < 400 en 50 kopieën/ml. Voor
gemiddelde CD4-veranderingen werd baseline-carry-forward gebruikt voor virologisch falen.
§ De Genotypische Sensitiviteitsscore (GSS) werd gedefinieerd als het totale aantal orale ART's in OBT waarvoor het virale isolaat
van een patiënt genotypische sensitiviteit vertoonde op basis van genotypische resistentiebepalingen. Gebruik van enfuvirtide in
OBT bij en fuvirtide-naïeve patiënten werd geteld als één actief geneesmiddel in OBT. Het gebruik van darunavir in OBT bij
darunavir-naïeve patiënten werd eveneens geteld als één actief geneesmiddel in de OBT.
Raltegravir bereikte bij 61,7 % van de patiënten op week 16, bij 62,1 % op week 48 en bij 57,0 % op
Switch naar raltegravir
De SWITCHMRK 1 & 2-studies (Protocollen 032 & 033) beoordeelden met hiv geïnfecteerde
patiënten die suppressieve (hiv-RNA bij screening < 50 kopieën/ml; stabiele behandeling
> 3 maanden) therapie kregen met lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 tabletten tweemaal per dag
plus minstens 2 nucleoside-reverse-transcriptaseremmers en randomiseerde deze 1:1 naar voortzetting
van lopinavir (+) ritonavir 2 tabletten tweemaal per dag (n = 174 resp. n = 178) of omzetting van
lopinavir (+) ritonavir naar raltegravir 400 mg tweemaal per dag (n = 174 resp. n = 176). Patiënten met
een voorgeschiedenis van virologisch falen werden niet uitgesloten en er was geen beperking wat
betreft het aantal eerdere antiretrovirale behandelingen.
Deze studies werden na de primaire werkzaamheidsanalyse op week 24 gestopt omdat ze geen non-
inferioriteit van raltegravir vs. lopinavir (+) ritonavir konden aantonen. In beide studies bleef op
week 24 de onderdrukking van hiv-RNA tot < 50 kopieën/ml behouden bij 84,4 % in de
raltegravirgroep versus 90,6 % in de lopinavir (+) ritonavirgroep, (Non-completers = Failure). Zie
rubriek 4.4 met betrekking tot de noodzaak om raltegravir met twee andere actieve geneesmiddelen
toe te dienen.
Niet eerder behandelde volwassen patiënten
STARTMRK (gerandomiseerd, dubbelblind, met werkzame stof gecontroleerd multicenteronderzoek)
beoordeelde de veiligheid en antiretrovirale activiteit van raltegravir 400 mg tweemaal per dag vs.
efavirenz 600 mg voor het slapengaan, in een combinatie met emtricitabine (+)
tenofovirdisoproxilfumaraat, bij niet eerder behandelde, met hiv geïnfecteerde patiënten met hiv
RNA > 5000 kopieën/ml. De randomisatie werd gestratificeerd op hiv-RNA bij screening
( 50.000 kopieën/ml; en > 50.000 kopieën/ml) en op hepatitis B- of -C-status (positief of negatief).
De demografische (geslacht, leeftijd en etnische afkomst) en baselinekenmerken van de patiënten
waren voor de groep die raltegravir 400 mg tweemaal per dag kreeg vergelijkbaar met de groep die
efavirenz 600 mg voor het slapengaan kreeg.
Resultaten van analyses na 48 en 240 weken
Ten aanzien van het primaire werkzaamheidseindpunt was het deel van de patiënten die hiv-RNA
< 50 kopieën/ml op week 48 bereikten in de groep die raltegravir kreeg 241/280 (86,1 %) en 230/281
(81,9 %) in de groep die efavirenz kreeg. Het behandelingsverschil (raltegravir ­ efavirenz) was 4,2 %
met een 95 %-BI van (-1,9, 10,3), waarmee werd aangetoond dat raltegravir niet inferieur is aan
efavirenz (p-waarde voor non-inferioriteit < 0,001). Op week 240 was het behandelingsverschil
(raltegravir ­ efavirenz) 9,5 % met een 95 %-BI van (1,7, 17,3). De resultaten van week 48 en
week 240 voor patiënten op de aanbevolen dosis raltegravir 400 mg tweemaal per dag in STARTMRK
staan in tabel 3.
STARTMRK Studie
48 weken
240 weken
Raltegravir
Efavirenz
Raltegravir
Efavirenz
Parameter
400 mg tweemaal
600 mg
400 mg
600 mg
daags
voor het
tweemaal daags
voor het
(N = 281)
slapengaan
(N = 281)
slapengaan
(N = 282)
(N = 282)
Percentage hiv-RNA

< 50 kopieën/ml (95 %-BI)
Alle patiënten
86 (81, 90)
82 (77, 86)
71 (65, 76)
61 (55, 67)
Kenmerken bij baseline

Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/m
91 (85, 95)
89 (83, 94)
70 (62, 77)
65 (56, 72)
l
100.000 kopieën/m
93 (86, 97)
89 (82, 94)
72 (64, 80)
58 (49, 66)
l
CD4-
50 cellen/mm3
84 (64, 95)
86 (67, 96)
58 (37, 77)
77 (58, 90)
celtelaantal
> 50 en
89 (81, 95)
86 (77, 92)
67 (57, 76)
60 (50, 69)
200 cellen/mm3
> 200 cellen/mm3
94 (89, 98)
92 (87, 96)
76 (68, 82)
60 (51, 68)
Viraal
Clade B
90 (85, 94)
89 (83, 93)
71 (65, 77)
59 (52, 65)
subtype
Non-Clade B
96 (87, 100)
91 (78, 97)
68 (54, 79)
70 (54, 82)
Gemiddelde verandering CD4-celaantal (95 %-BI), cellen/mm3
Alle patiënten
189 (174, 204)
163 (148, 178)
374 (345, 403)
312 (284,
339)
Kenmerken bij baseline

Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/m
196 (174, 219)
192 (169, 214)
392 (350, 435)
329 (293,
l
364)
100.000 kopieën/m
180 (160, 200)
134 (115, 153)
350 (312, 388)
294 (251,
l
337)
CD4-
50 cellen/mm3
170 (122, 218)
152 (123, 180)
304 (209, 399)
314 (242,
celtelaantal
386)
> 50 en
193 (169, 217)
175 (151, 198)
413 (360, 465)
306 (264,
200 cellen/mm3
348)
> 200 cellen/mm3
190 (168, 212)
157 (134, 181)
358 (321, 395)
316 (272,
359)
Viraal
Clade B
187 (170, 204)
164 (147, 181)
380 (346, 414)
303 (272,
subtype
333)
Non-Clade B
189 (153, 225)
156 (121, 190)
332 (275, 388)
329 (260,
398)
Bij patiënten die voortijdig stoppen (non-completers) wordt de rest van de behandeling geïmputeerd als gefaald. Aantal (%) patiënten
met respons en daarmee gepaard gaand 95 %-betrouwbaarheidsinterval (BI) worden vermeld.
Voor analyse op prognostische factoren werd virologisch falen getransporteerd voor percentage < 50 en 400 kopieën/ml. Voor
gemiddelde CD4-veranderingen werd baseline-carry-forward gebruikt voor virologisch falen.
NB: Analyse gebaseerd op alle beschikbare gegevens.
Raltegravir en efavirenz werden toegediend met toegediend met emtricitabine (+) tenofovirdisoproxilfumaraat.
Kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar
IMPAACT P1066 is een open-label, multicenter fase I/II-onderzoek voor beoordeling van het
farmacokinetische profiel, de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van raltegravir bij hiv-
geïnfecteerde kinderen. In dit onderzoek werden 126 eerder behandelde kinderen en adolescenten van
2 tot 18 jaar opgenomen. De patiënten werden gestratificeerd naar leeftijd, waarbij eerst adolescenten
in het onderzoek werden opgenomen gevolgd door successief jongere kinderen. De patiënten kregen
de 400 mg tablet (6 tot 18 jaar) of de kauwtablet (2 tot onder 12 jaar) toegediend. Raltegravir werd
toegediend met een geoptimaliseerde achtergrondbehandeling.
De initiële `dose-finding'-fase omvatte een uitgebreide farmacokinetische evaluatie. Er werd een dosis
geselecteerd waarmee een plasmablootstelling aan raltegravir en dalconcentraties werden bereikt die
overeenkwamen met die waargenomen bij volwassenen, en waarbij sprake was van een aanvaardbare
veiligheid op korte termijn. Na dosisselectie werden er extra patiënten in het onderzoek opgenomen
voor beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid op lange termijn. Van de
126 patiënten kregen 96 de aanbevolen dosis van raltegravir toegediend (zie rubriek 4.2).
Tabel 4
Kenmerken bij baseline en werkzaamheidsresultaten op week 24 en 48 afkomstig van
IMPAACT P1066 (2 tot 18 jaar)

Populatie met definitieve dosis
Parameter
N = 96
Demografische gegevens
Leeftijd (jaar), mediaan [spreiding]
13 [2 ­ 18]
Mannelijk geslacht
49 %
Ras
Blank
34 %
Zwart
59 %
Kenmerken bij baseline
Plasma hiv-1-RNA (log10 kopieën/ml), gemiddelde
[spreiding]
4,3 [2,7 - 6]
CD4-celaantal (cellen/mm3), mediaan [spreiding]
481 [0 ­ 2361]
CD4-percentage, mediaan [spreiding]
23,3 % [0 ­ 44]
Hiv-1-RNA > 100.000 kopieën/ml
8 %
CDC hiv-categorie B of C
59 %
Eerder gebruikte ART per klasse
NNRTI
78 %
PI
83 %
Respons
week 24
week 48
Bereikte 1 log10 hiv-RNA-daling t.o.v. baseline of
< 400 kopieën/ml
72 %
79 %
Bereikte hiv-RNA < 50 kopieën/ml
54 %
57 %
Gemiddelde toename CD4-celaantal (%) t.o.v. baseline
119 cellen/mm3
156 cellen/mm3
(3,8 %)
(4,6 %)
Zuigelingen en peuters vanaf 4 weken tot 2 jaar
In IMPAACT P1066 werden ook met hiv geïnfecteerde zuigelingen en peuters vanaf 4 weken tot
2 jaar opgenomen die eerder antiretrovirale behandeling hadden gekregen, hetzij als profylaxe ter
preventie van overdracht van moeder op kind (prevention of mother to child transmission, PMTCT)
en/of als een gecombineerde antiretrovirale behandeling voor hiv-infectie. Raltegravir werd
toegediend als granulaat voor orale suspensie met of zonder voedsel in combinatie met een
geoptimaliseerd achtergrondregime dat bij tweederde van de patiënten lopinavir plus ritonavir
omvatte.
Parameter
N = 26
Demografische gegevens
Leeftijd (weken), mediaan [spreiding]
28 [4 - 100]
Mannelijk geslacht
65 %
Ras
Blank
8 %
Zwart
85 %
Kenmerken bij baseline
Plasma hiv-1 RNA (log10 kopieën/ml), gemiddelde
[spreiding]
5,7 [3,1 - 7]
CD4-celaantal (cellen/mm3), mediaan [spreiding]
1400 [131 - 3648]
CD4 percentage, mediaan [spreiding]
18,6 % [3,3 - 39,3]
Hiv-1 RNA > 100.000 kopieën/ml
69 %
CDC hiv-categorie B of C
23 %
Eerder gebruikte ART per klasse
NNRTI
73 %
NRTI
46 %
PI
19 %
Respons
week 24
week 48
Bereikte 1 log10 hiv-RNA-daling t.o.v. baseline of
< 400 kopieën/ml
91 %
85 %
Bereikte hiv-RNA < 50 kopieën/ml
43 %
53 %
Gemiddelde toename CD4-celaantallen (%) t.o.v.
500 cellen/mm3
492 cellen/mm3
baseline
(7,5 %)
(7,8 %)
Virologisch falen
week 24
week 48
Non-responder
0
0
Rebounder
0
4
Aantal met beschikbaar genotype*
0
2
*Eén patiënt had een mutatie op positie 155.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Zoals aangetoond bij gezonde vrijwilligers die op de nuchtere maag eenmalige orale doses raltegravir
toegediend kregen wordt raltegravir snel geabsorbeerd met een tmax van ongeveer 3 uur na toediening.
De AUC en Cmax van raltegravir nemen dosisproportioneel toe binnen het dosisbereik van 100 mg tot
1600 mg. De C12u van raltegravir neemt dosisproportioneel toe binnen het dosisbereik van 100 mg tot
800 mg en neemt iets minder dan dosisproportioneel toe binnen het dosisbereik van 100 mg tot
1600 mg. Bij patiënten is geen dosisproportionaliteit vastgesteld.
Met een tweemaal daagse toediening wordt de farmacokinetische steady-state snel bereikt, binnen
ongeveer de eerste 2 dagen na toediening. Er is weinig tot geen cumulatie in de AUC en Cmax; er zijn
aanwijzingen voor enige cumulatie in de C12u. De absolute biologische beschikbaarheid van raltegravir
is niet vastgesteld.
Raltegravir kan met of zonder voedsel worden toegediend. In de belangrijkste onderzoeken naar
veiligheid en werkzaamheid bij hiv-positieve patiënten werd raltegravir met of zonder voedsel
toegediend. Toediening van meermalige doses raltegravir na een maaltijd met matige hoeveelheid vet
beïnvloedde de AUC van raltegravir niet in klinisch relevante mate, met een toename van 13 % ten
opzichte van toediening op de nuchtere maag. De C12u van raltegravir was na een maaltijd met matige
hoeveelheid vet in vergelijking met nuchter 66 % hoger en de Cmax was 5 % hoger. Toediening van
raltegravir na een vetrijke maaltijd verhoogde de AUC en Cmax met ongeveer een factor 2 en
verhoogde de C12u met een factor 4,1. Toediening van raltegravir na een vetarme maaltijd verlaagde de
In het algemeen werd er in de farmacokinetiek van raltegravir aanzienlijke variabiliteit waargenomen.
Voor de waargenomen C12u in BENCHMRK 1 en 2 was de variatiecoëfficiënt (VC) voor de
variabiliteit tussen proefpersonen 212 % en de VC voor variabiliteit binnen proefpersonen 122 %.
Oorzaken van variabiliteit kunnen terug te vinden zijn in verschillen in gelijktijdige toediening met
voedsel of gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen.
Distributie
Raltegravir wordt voor ongeveer 83 % gebonden aan het menselijke plasma-eiwit in het
concentratiebereik van 2 tot 10 M.
Raltegravir passeerde gemakkelijk de placenta bij ratten, maar drong nauwelijks door in de hersenen.
In twee onderzoeken bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten die tweemaal daags 400 mg raltegravir kregen,
kon raltegravir snel worden gemeten in het hersenvocht. In de eerste studie (n = 18) was de mediane
concentratie in hersenvocht 5,8 % (bereik 1 - 53,5 %) van de overeenkomstige plasmaconcentratie. In
de tweede studie (n = 16) was de mediane concentratie in hersenvocht 3 % (bereik 1 - 61 %) van de
overeenkomstige plasmaconcentratie. Deze mediane proporties zijn ongeveer 3 tot 6 maal lager dan de
vrije fractie raltegravir in plasma.
Biotransformatie en uitscheiding
De schijnbare terminale halfwaardetijd van raltegravir is ongeveer 9 uur, met een kortere -fase-
halfwaardetijd (~1 uur), wat een groot deel van de AUC vertegenwoordigt. Na toediening van een
orale dosis radioactief gemerkt raltegravir werd respectievelijk ongeveer 51 en 32 % van de dosis
uitgescheiden in de feces en de urine. In feces was alleen raltegravir aanwezig, het meeste hiervan is
waarschijnlijk gevormd door hydrolyse van met de gal uitgescheiden raltegravirglucuronide, zoals
waargenomen in preklinisch dieronderzoek. In de urine werden twee componenten, namelijk
raltegravir en raltegravirglucuronide, aangetroffen en deze vertegenwoordigden respectievelijk
ongeveer 9 en 23 % van de dosis. De belangrijkste circulerende entiteit was raltegravir en
vertegenwoordigde ongeveer 70 % van de totale radioactiviteit; de overige radioactiviteit in het
plasma was raltegravirglucuronide. Onderzoeken waarbij gebruik werd gemaakt van iso-
enzymselectieve chemische remmers en UDP-glucuronosyltransferases (UGT's) met expressie van
cDNA tonen aan dat UGT1A1 het belangrijkste enzym is dat verantwoordelijk is voor de vorming van
raltegravirglucuronide. De gegevens duiden er dus op
dat het belangrijkste klaringsmechanisme van
raltegravir bij de mens door UGT1A1-gemedieerde glucuronidatie is.
UGT1A1-polymorfisme
In een vergelijking tussen 30 proefpersonen met *28/*28-genotype en 27 proefpersonen met het wild-
type genotype was de geometrisch gemiddelde ratio (90 %-BI) van de AUC 1,41 (0,96; 2,09) en de
geometrisch gemiddelde ratio van de C12u was 1,91 (1,43; 2,55). Dosisaanpassing wordt niet nodig
geacht bij personen met door genetisch polymorfisme verminderde UGT1A1-activiteit.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
Uit een vergelijkend onderzoek tussen de toedieningsvormen bij gezonde volwassen vrijwilligers is
gebleken dat de kauwtablet en het granulaat voor orale suspensie een hogere orale biologische
beschikbaarheid hebben dan de 400 mg tablet. In dit onderzoek resulteerde de toediening van de
kauwtablet met een vetrijke maaltijd in een gemiddelde afname in de AUC van 6 %, in een afname in
de Cmax van 62 % en in een toename van 188 % in de C12u in vergelijking met de toediening bij vasten.
Toediening van de kauwtablet met een vetrijke maaltijd heeft geen klinisch relevante invloed op de
farmacokinetiek van raltegravir en de kauwtablet kan met of zonder voedsel worden toegediend. Het
effect van voedsel op de toedieningsvorm met het granulaat voor orale suspensie, werd niet
onderzocht.
Tabel 6: Farmacokinetische parameters van raltegravir in IMPAACT P1066 na toediening van
de in rubriek 4.2 genoemde doses (pasgeborenen uitgezonderd)

Geometrisch
gemiddelde
Geometrisch

(%CV
)
gemiddelde (%CV)
Lichaamsgewicht
Toedieningsvorm
Dosis
N*
AUC0-12u (Muur)
C12u (nM)
Filmomhulde
25 kg
tablet
400 mg tweemaal daags 18
14,1 (121 %)
233 (157 %)
Op gewicht gebaseerde
dosering, zie
doseringstabellen voor
25 kg
Kauwtablet
de kauwtablet
9
22,1 (36 %)
113 (80 %)
Op gewicht gebaseerde
dosering, zie
11 tot minder dan
doseringstabellen voor
25 kg
Kauwtablet
de kauwtablet
13
18,6 (68 %)
82 (123 %)
Op gewicht gebaseerde
dosering, zie
doseringstabellen voor
3 tot minder dan
het granulaat voor orale
20 kg
Orale suspensie
suspensie
19
24,5 (43 %)
113 (69 %)
*Aantal patiënten met sterke farmacokinetische (PK) resultaten bij de definitieve aanbevolen dosis.
Geometrische variatiecoëfficiënt.
Ouderen
Er was in het onderzochte leeftijdsbereik (19 tot 84 jaar, met maar enkele personen ouder dan 65 jaar)
geen klinisch relevant effect van leeftijd op de farmacokinetiek van raltegravir bij gezonde
proefpersonen en patiënten met hiv-1-infectie.
Geslacht, ras en BMI
Bij volwassenen was geen sprake van klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen door
geslacht, ras of Body Mass Index (BMI).
Verminderde nierfunctie
Renale klaring van onveranderd geneesmiddel is een minder belangrijke eliminatieroute. Bij
volwassenen was geen sprake van klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen tussen patiënten
met ernstige nierinsufficiëntie en gezonde proefpersonen (zie rubriek 4.2). Omdat de mate waarin
raltegravir kan worden gedialyseerd niet bekend is, moet toediening voor een dialysesessie worden
vermeden.
Verminderde leverfunctie
Raltegravir wordt in de lever primair uitgescheiden door glucuronidering. Bij volwassenen was geen
sprake van klinisch significante farmacokinetische verschillen tussen patiënten met matige
leverinsufficiëntie en gezonde proefpersonen. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de
farmacokinetiek van raltegravir is niet onderzocht (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische toxicologische onderzoeken, waaronder conventioneel onderzoek op het gebied van
veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, toxische effecten op de
ontwikkeling en juveniele toxiciteit zijn verricht met raltegravir bij muizen, ratten, honden en
konijnen. Effecten bij blootstelling die voldoende hoger is dan die bij klinische toepassingen wijzen
niet op bijzondere gevaren voor de mens.
Er werden geen aanwijzingen gezien van mutageniteit of genotoxiciteit bij in-vitro microbiële
mutagenesetests (Ames-test), in-vitro alkalische-elutietests voor DNA-afbraak en in-vitro en in-vivo
chromosoom-aberratiestudies.
Carcinogeniteit
Raltegravir had in een carcinogeniteitstudie bij muizen geen carcinogeen potentieel. Bij de hoogste
doseringen, 400 mg/kg/dag bij wijfjes en 250 mg/kg/dag bij mannetjes, was de systemische
blootstelling vergelijkbaar met die bij de klinische dosis van 400 mg tweemaal daags. Bij ratten
werden bij 300 en 600 mg/kg/dag bij de wijfjes en bij 300 mg/kg/dag bij de mannetjes tumoren
(plaveiselcelcarcinoom) van de neus/nasofarynx vastgesteld. Deze neoplasmata kunnen het gevolg zijn
van plaatselijke afzetting en/of aspiratie van geneesmiddel op de mucosa van de neus/nasofarynx
tijdens toediening via maagsonde en daaropvolgende chronische irritatie en ontsteking; waarschijnlijk
is de betekenis voor het voorgenomen klinische gebruik beperkt. Bij de NOAEL was de systemische
blootstelling vergelijkbaar met die bij de klinische dosis van 400 mg tweemaal daags. Standaard
genotoxiciteitonderzoeken naar mutageniteit en clastogeniteit waren negatief.
Ontwikkelingstoxiciteit
In onderzoek naar toxische effecten op de ontwikkeling van ratten en konijnen was raltegravir niet
teratogeen. Een lichte toename van de frequentie van een hoger dan normaal aantal ribben, een variant
van het normale ontwikkelingsproces, werd waargenomen bij foetussen van drachtige ratten die zijn
blootgesteld aan raltegravir van ongeveer 4,4 keer de menselijke blootstelling bij de aanbevolen dosis
voor de mens op basis van de AUC0-24u. Er werden geen effecten op de ontwikkeling waargenomen bij
3,4 keer de menselijke blootstelling bij de aanbevolen dosis voor de mens. Soortgelijke bevindingen
waren er niet bij konijnen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
- Microkristallijne cellulose
- Lactosemonohydraat
- Watervrij dibasisch calciumfosfaat
- Hypromellose 2208
- Poloxameer 407
- Natriumstearylfumaraat
- Magnesiumstearaat
Filmlaag
- Polyvinylalcohol
- Titaandioxide
- Polyethyleenglycol 3350
- Talk
- Rood ijzeroxide
- Zwart ijzeroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
30 maanden.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Houd de fles zorgvuldig gesloten met
het droogmiddel om te beschermen tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Fles van hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) met een moeilijk door kinderen te openen sluiting van
polypropyleen, inductie-verzegeling en silicagel als droogmiddel.
Er zijn twee verpakkingsgrootten beschikbaar: 1 fles van 60 tabletten en een grootverpakking met
180 (3 flessen van 60) tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/436/001
EU/1/07/436/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 december 2007
Datum van laatste verlenging: 14 mei 2014
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 600 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg raltegravir (als kalium).
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke 600 mg tablet bevat 5,72 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet.
Gele, ovale tablet, afmetingen 19,1 mm x 9,7 mm x 6,1 mm, met het MSD-logo en `242' aan een kant
en glad aan de andere kant.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
ISENTRESS 600 mg filmomhulde tablet is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale
geneesmiddelen voor de behandeling van humaanimmunodeficiëntievirus (hiv-1)-infectie bij
volwassenen en pediatrische patiënten die tenminste 40 kg wegen (zie rubriek 4.2, 4.4, 5.1 en 5.2).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart door een arts die ervaren is in de behandeling van hiv-
infecties.
Dosering
ISENTRESS moet worden gebruikt in combinatie met andere actieve antiretrovirale therapieën
(ART's) (zie rubriek 4.4 en 5.1).
Volwassenen en pediatrische patiënten
Voor volwassenen en pediatrische patiënten (die ten minste 40 kg wegen) is de aanbevolen dosering
1200 mg (twee 600 mg-tabletten) eenmaal per dag voor de behandeling bij niet eerder behandelde
patiënten of patiënten bij wie na de aanvangsbehandeling met 400 mg ISENTRESS tweemaal daags
virologisch onderdrukt zijn.
Andere beschikbare toedieningsvormen en sterktes:
ISENTRESS is ook beschikbaar als een 400 mg tablet voor tweemaal daagse toediening bij
volwassenen of kinderen en adolescenten die ten minste 25 kg wegen. De 400 mg tablet mag niet
gebruikt worden voor toediening van de 1200 mg dosis eenmaal daags. Raadpleeg de Samenvatting
van productkenmerken (SmPC) van de 400 mg sterkte.
ISENTRESS is ook beschikbaar als kauwtablet en als granulaat voor een orale suspensie. Raadpleeg
de productinformatie (SmPC's) van de kauwtablet en het granulaat voor orale suspensie voor
aanvullende doseringsinformatie.
De maximale dosering van de kauwtablet is 300 mg tweemaal per dag. Omdat de toedieningsvormen
verschillende farmacokinetische profielen hebben, mogen noch de kauwtabletten noch het granulaat
voor orale suspensie worden vervangen door de tablet van 400 mg of van 600 mg (zie rubriek 5.2). De
kauwtabletten en het granulaat voor orale suspensie zijn niet onderzocht bij met hiv geïnfecteerde
adolescenten (12 tot 18 jaar) of volwassenen.
Ouderen
Er is beperkte informatie over het gebruik van raltegravir bij ouderen (zie rubriek 5.2). Daarom moet
ISENTRESS in deze populatie met voorzichtigheid worden toegepast.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie hoeft de dosis niet te worden aangepast (zie
rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. De
veiligheid en werkzaamheid van raltegravir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
onderliggende leveraandoeningen. Daarom moet ISENTRESS bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
ISENTRESS 600 mg filmomhulde tabletten mogen niet gebruikt worden bij kinderen die minder dan
40 kg wegen.
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
ISENTRESS 600 mg tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen als een eenmaal
daagse dosis van 1200 mg.
De tabletten mogen niet worden gekauwd, fijngemaakt of gedeeld vanwege verwachte veranderingen
in het farmacokinetisch profiel.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Patiënten moeten erop worden gewezen dat de huidige antiretrovirale behandeling hiv niet geneest en
dat het niet bewezen is dat het de overdracht van hiv aan anderen via bloedcontact voorkomt. Hoewel
bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico op seksuele
overdracht substantieel vermindert, kan een overgebleven risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
Raltegravir heeft een relatief lage genetische barrière voor resistentie. Daarom moet raltegravir waar
mogelijk gecombineerd worden met twee andere actieve ART's om de kans op virologisch falen en
het optreden van resistentie te beperken (zie rubriek 5.1).
Bij niet eerder behandelde patiënten zijn de klinische gegevens over gebruik van raltegravir beperkt tot
gebruik in combinatie met twee nucleoside-reverse-transcriptaseremmers (NRTI's) (emtricitabine en
tenofovirdisoproxilfumaraat).
Depressie, waaronder suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag, is gemeld, in het bijzonder bij patiënten
met een voorgeschiedenis van depressie of psychische stoornissen. Voorzichtigheid moet worden
betracht bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychische stoornissen.
Verminderde leverfunctie
De veiligheid en werkzaamheid van raltegravir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
onderliggende leveraandoeningen. Daarom moet raltegravir bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met een al eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische hepatitis hebben
tijdens antiretrovirale combinatietherapie een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen en
moeten volgens de standaardpraktijk worden gecontroleerd. Als er bij zulke patiënten aanwijzingen
zijn voor verergering van de leveraandoening moet onderbreking of stopzetting van de behandeling
worden overwogen.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale
combinatietherapie hebben een grotere kans op ernstige en mogelijk fatale leverbijwerkingen.
Osteonecrose
Hoewel de etiologie multifactorieel wordt geacht (waaronder gebruik van corticosteroïden of alcohol,
ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index) zijn gevallen van osteonecrose met name
gemeld bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte en/of langdurig gebruik van antiretrovirale
combinatietherapie. Patiënten moet geadviseerd worden om een arts te raadplegen als ze last van pijn
of stijfheid in de gewrichten krijgen of moeilijker gaan bewegen.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie op het moment dat met een
antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt begonnen, kan een ontstekingsreactie op
asymptomatische of overgebleven opportunistische pathogenen ontstaan die ernstige klinische
aandoeningen of verergering van de symptomen kan veroorzaken. Dergelijke reacties worden
gewoonlijk waargenomen binnen de eerste weken of maanden na aanvang van CART. Relevante
voorbeelden zijn cytomegalovirusretinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en
longontsteking veroorzaakt door Pneumocystis jiroveci (voorheen Pneumocystis carinii genoemd).
Eventuele ontstekingsverschijnselen dienen te worden beoordeeld en zo nodig behandeld.
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd
dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van
de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden.
Atazanavir
Gelijktijdige toediening van raltegravir 1200 mg eenmaal daags met atazanavir resulteerde in
verhoogde plasmaconcentraties van raltegravir. Gelijktijdige toediening wordt daarom niet aanbevolen
(zie rubriek 4.5).
Tipranavir/ritonavir
Gelijktijdige toediening van raltegravir 1200 mg eenmaal daags met tipranavir/ritonavir kan resulteren
in verlaagde dalplasmaconcentraties van raltegravir. Gelijktijdige toediening wordt daarom niet
aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van raltegravir 1200 mg eenmaal daags met calciumcarbonaat- en aluminium-
en magnesiumbevattende antacida resulteerde in verlaagde plasmaconcentraties van raltegravir.
Gelijktijdige toediening wordt daarom niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Krachtige inductoren van geneesmiddelmetaboliserende enzymen
Krachtige inductoren van geneesmiddelmetaboliserende enzymen (bijv. rifampicine) zijn niet
bestudeerd met raltegravir 1200 mg eenmaal daags, maar zouden kunnen resulteren in verlaagde
dalplasmaconcentraties van raltegravir. Daarom wordt gelijktijdige toediening met raltegravir
1200 mg eenmaal daags niet aanbevolen.
Myopathie en rabdomyolyse
Myopathie en rabdomyolyse zijn gemeld. Gebruik met voorzichtigheid bij patiënten die in het
verleden myopathie of rabdomyolyse hebben gehad of anderszins gepredisponeerd zijn; denk daarbij
ook aan gebruik van andere geneesmiddelen die met deze aandoeningen in verband zijn gebracht (zie
rubriek 4.8).
Ernstige huid- en overgevoeligheidsreacties
Er zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende, en fatale huidreacties gemeld bij patiënten die raltegravir
gebruikten, in de meeste gevallen samen met andere geneesmiddelen die met deze reacties in verband
worden gebracht. Dit betreft onder meer gevallen van Stevens-Johnson-syndroom en toxische
epidermale necrolyse. Er zijn ook overgevoeligheidsreacties gemeld; deze werden gekenmerkt door
huiduitslag, constitutionele bevindingen, en soms orgaandisfunctie, waaronder leverfalen. Stop
onmiddellijk met raltegravir en met andere verdachte middelen bij de eerste klachten of symptomen
van ernstige huidreacties of overgevoeligheidsreacties (waaronder, maar niet beperkt tot, ernstige
huiduitslag of huiduitslag met koorts, algehele malaise, vermoeidheid, pijn in spieren of gewrichten,
blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, gezichtsoedeem, hepatitis, eosinofilie, angio-oedeem). De
klinische status, waaronder leveraminotransferases, moet worden gecontroleerd en passende therapie
moet worden ingesteld. Te laat stoppen met de behandeling met raltegravir of andere verdachte
middelen na het begin van ernstige huiduitslag kan tot een levensbedreigende reactie leiden.
Huiduitslag
Huiduitslag kwam bij eerder behandelde patiënten die een behandeling met raltegravir en darunavir
kregen, vaker voor dan bij patiënten die raltegravir zonder darunavir of darunavir zonder raltegravir
kregen (zie rubriek 4.8).
Lactose
Dit middel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie,
algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Raltegravir is in vitro een zwakke remmer van `organic anion transporter' (OAT) 1 (IC50 109 µM) en
OAT3 (IC50 18,8 µM). Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van raltegravir 1200 mg
eenmaal daags met voor OAT1 en/of OAT3 gevoelige substraten.
Op basis van in-vitro- en in-vivo-onderzoeken wordt raltegravir voornamelijk uitgescheiden door
metabolisering via een UGT1A1-gemedieerde glucuronidatieroute.
In de farmacokinetiek van raltegravir werd aanzienlijke inter- en intra-individuele variabiliteit
waargenomen.
Effect van raltegravir op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
In geneesmiddelinteractie-onderzoeken met raltegravir 400 mg tabletten tweemaal daags had
raltegravir geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van etravirine, maraviroc,
tenofovirdisoproxilfumaraat, hormonale anticonceptiva, methadon, midazolam of boceprevir. Deze
bevindingen kunnen worden uitgebreid naar raltegravir 1200 mg eenmaal daags en er is geen
dosisaanpassing vereist voor deze middelen.
In enkele studies resulteerde gelijktijdige toediening van raltegravir 400 mg tabletten tweemaal daags
met darunavir in een matige maar klinisch insignificante verlaging van de plasmaconcentraties van
darunavir. Op basis van de omvang van het effect gezien bij raltegravir 400 mg tabletten tweemaal
daags, is de verwachting dat het effect van raltegravir 1200 mg eenmaal daags op de
plasmaconcentraties van darunavir waarschijnlijk klinisch niet van betekenis is.
Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van raltegravir
Inductoren van geneesmiddelmetaboliserende enzymen
De impact van geneesmiddelen die krachtige inductoren van UGT1A1 zijn, zoals rifampicine, op
raltegravir 1200 mg eenmaal daags is niet bekend, maar gelijktijdige toediening verlaagt vermoedelijk
de dalspiegels van raltegravir gebaseerd op de verlaging van dalconcentraties waargenomen bij
raltegravir 400 mg tweemaal daags. Gelijktijdige toediening met raltegravir 1200 mg eenmaal daags
wordt daarom niet aanbevolen. De impact van andere sterke inductoren van
geneesmiddelmetaboliserende enzymen, zoals fenytoïne en fenobarbital, op UGT1A1 is niet bekend.
Gelijktijdige toediening met raltegravir 1200 mg eenmaal daags wordt daarom niet aanbevolen. In
geneesmiddelinteractie-onderzoeken had efavirenz geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek
van raltegravir 1200 mg eenmaal daags. Minder krachtige inductoren (bijv. efavirenz, nevirapine,
etravirine, rifabutine, glucocorticoïden, sint-janskruid, pioglitazon) kunnen daarom worden gebruikt
met de aanbevolen dosis raltegravir.
UGT1A1-remmers
Gelijktijdige toediening van atazanavir met raltegravir 1200 mg eenmaal daags verhoogde de
plasmaconcentraties van raltegravir significant. Gelijktijdige toediening van raltegravir 1200 mg
eenmaal daags met atazanavir wordt daarom niet aanbevolen.
Antacida
Gelijktijdige toediening van raltegravir 1200 mg eenmaal daags met
aluminium-/magnesiumbevattende en calciumcarbonaatbevattende antacida resulteert naar
verwachting in klinisch relevante verlagingen van de dalplasmaconcentraties van raltegravir. Op basis
van deze bevindingen wordt gelijktijdige toediening van aluminium-/magnesiumbevattende en
calciumcarbonaatbevattende antacida met raltegravir 1200 mg eenmaal daags niet aanbevolen.
Andere overwegingen
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om de geneesmiddelinteracties van ritonavir, tipranavir/ritonavir,
boceprevir of etravirine met raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg) eenmaal daags te beoordelen. Terwijl
de grootte van de verandering in raltegravir-blootstelling van raltegravir 400 mg tweemaal daags door
ritonavir, boceprevir of etravirine klein was, was de impact van tipranavir/ritonavir groter (GMR
Cdal = 0,45, GMR AUC = 0,76). Gelijktijdige toediening van raltegravir 1200 mg eenmaal daags en
tipranavir/ritonavir wordt niet aanbevolen.
Eerdere onderzoeken met raltegravir 400 mg tweemaal daags lieten zien dat gelijktijdige toediening
met tenofovirdisoproxilfumaraat (een component van emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat) de
blootstelling aan raltegravir verhoogde. Van emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat werd
vastgesteld dat deze de biologische beschikbaarheid van raltegravir 1200 mg eenmaal daags met 12 %
verhoogde. De impact hiervan is echter niet klinisch relevant. Gelijktijdige toediening van
emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat met raltegravir 1200 mg eenmaal daags is daarom
toegestaan.
Alle interactieonderzoeken zijn uitgevoerd bij volwassenen.
Uitgebreide geneesmiddelinteractieonderzoeken werden uitgevoerd met raltegravir 400 mg tweemaal
daags en een beperkt aantal geneesmiddelinteractieonderzoeken werd uitgevoerd met raltegravir
1200 mg eenmaal daags.
In tabel 1 staan alle beschikbare gegevens uit interactieonderzoeken met aanbevelingen voor
gelijktijdige toediening.
Tabel 1
Gegevens over farmacokinetische interacties

Geneesmiddelen per
Interactie
Aanbevelingen voor
therapeutisch gebied
(mechanisme, indien bekend)
gelijktijdige toediening
ANTIRETROVIRALE MIDDELEN
Proteaseremmers (PI)
atazanavir/ritonavir
raltegravir AUC 41 %
Voor raltegravir (400 mg
(raltegravir 400 mg tweemaal raltegravir C12u 77 %
tweemaal daags) is geen
daags)
raltegravir Cmax 24 %
dosisaanpassing vereist.
(UGT1A1-remming)
atazanavir
raltegravir AUC 67 %
Gelijktijdige toediening met
(raltegravir 1200 mg eenmaal raltegravir C24u 26 %
raltegravir (1200 mg eenmaal
daags)
raltegravir Cmax 16 %
daags) wordt niet aanbevolen.
(UGT1A1-remming)
tipranavir/ritonavir
raltegravir AUC 24 %
Voor raltegravir (400 mg
(raltegravir 400 mg tweemaal raltegravir C12u 55 %
tweemaal daags) is geen
daags)
raltegravir Cmax 18 %
dosisaanpassing vereist.
(UGT1A1-inductie)
Interactie
Aanbevelingen voor
therapeutisch gebied
(mechanisme, indien bekend)
gelijktijdige toediening
Geëxtrapoleerd uit onderzoek
Gelijktijdige toediening met
met 400 mg tweemaal daags
raltegravir (1200 mg eenmaal
daags) wordt niet aanbevolen.
Niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's)
efavirenz
raltegravir AUC 36 %
(raltegravir 400 mg
raltegravir C12u 21 %
eenmaal daags)
raltegravir Cmax 36 %

(UGT1A1-inductie)
Voor raltegravir (400 mg
efavirenz
raltegravir AUC 14 %
tweemaal daags en 1200 mg
(raltegravir 1200 mg
raltegravir C24u 6 %
eenmaal daags) is geen
eenmaal daags)
raltegravir Cmax 9 %
dosisaanpassing vereist.
(UGT1A1-inductie)
etravirine
raltegravir AUC 10 %
Voor raltegravir (400 mg tweemaal
(raltegravir 400 mg
raltegravir C
daags en 1200 mg eenmaal daags)
12u 34 %
tweemaal daags)
raltegravir C
of etravirine is geen
max 11 %
dosisaanpassing vereist.
(UGT1A1-inductie)
etravirine AUC 10 %
etravirine C12u 17 %
etravirine Cmax 4%
Nucleoside/tide reverse-transcriptaseremmers
tenofovirdisoproxilfumaraat raltegravir AUC 49 %
(raltegravir 400 mg tweemaal
raltegravir C12u 3 %
daags)
raltegravir Cmax 64 %
(interactiemechanisme niet
bekend)
tenofovir AUC 10 %
tenofovir C
Voor raltegravir (400 mg
24u 13 %
tenofovir C
tweemaal daags en 1200 mg
max 23 %
emtricitabine en tenofovir
Populatie-farmacokinetische
eenmaal daags) of
disoproxilfumaraat
analyse liet zien dat het effect tenofovirdisoproxilfumaraat is geen
(raltegravir 1200 mg
van emtricitabine /
dosisaanpassing vereist.
(2 x 600 mg) eenmaal daags)
tenofovirdisoproxilfumaraat
op de farmacokinetiek van
raltegravir minimaal was
(12 % verhoging in relatieve
biologische beschikbaarheid)
en niet statistisch of klinisch
significant.
(interactiemechanisme niet
bekend)
Interactie
Aanbevelingen voor
therapeutisch gebied
(mechanisme, indien bekend)
gelijktijdige toediening
CCR5-remmers
maraviroc
raltegravir AUC 37 %
Voor raltegravir (400 mg
(raltegravir 400 mg tweemaal
raltegravir C12u 28 %
tweemaal daags of 1200 mg
daags)
raltegravir Cmax 33 %
eenmaal daags) of maraviroc is
geen dosisaanpassing vereist.
(interactiemechanisme niet
bekend)
maraviroc AUC 14 %
maraviroc C12u 10 %
maraviroc Cmax 21 %
Anti-HCV-middelen
NS3/4A-proteaseremmers (PI)
boceprevir
raltegravir AUC 4 %
Voor raltegravir (400 mg tweemaal
(raltegravir 400 mg eenmaal
raltegravir C12u 25 %
daags of 1200 mg eenmaal daags) of
daags)
raltegravir C
boceprevir is geen dosisaanpassing
max 11 %
vereist.
(interactiemechanisme niet
bekend)
ANTIMICROBIËLE MIDDELEN
Antimycobacterieel

rifampicine
raltegravir AUC 40 %
Rifampicine verlaagt de
(raltegravir 400 mg
raltegravir C
plasmaconcentraties van
12u 61 %
eenmaal daags)
raltegravir C
raltegravir. Als gelijktijdige
max 38 %
toediening met rifampicine
(UGT1A1-inductie)
onontkoombaar is, kan
verdubbeling van de dosis
raltegravir (400 mg tweemaal
daags) worden overwogen
Geëxtrapoleerd uit onderzoek
Gelijktijdige toediening met
met 400 mg tweemaal daags
raltegravir (1200 mg eenmaal
daags) wordt niet aanbevolen.
SEDATIVA
midazolam
midazolam AUC 8 %
Voor raltegravir (400 mg tweemaal
(raltegravir 400 mg tweemaal midazolam Cmax 3 %
daags en 1200 mg eenmaal daags)
daags)
of midazolam is geen
dosisaanpassing vereist.
Deze resultaten wijzen uit dat
raltegravir geen inductor of remmer
van CYP3A4 is; raltegravir zal
daarom naar verwachting geen
invloed hebben op de
farmacokinetiek van
geneesmiddelen die CYP3A4-
substraten zijn.
Interactie
Aanbevelingen voor
therapeutisch gebied
(mechanisme, indien bekend)
gelijktijdige toediening
ANTACIDA MET METAALKATIONEN
aluminium- en
raltegravir AUC 49 %
magnesiumhydroxide-
raltegravir C12u 63 %
bevattende antacida
raltegravir Cmax 44 %
(raltegravir 400 mg tweemaal
daags)
2 uur voor raltegravir
raltegravir AUC 51 %
raltegravir C12u 56 %
raltegravir Cmax 51 %
2 uur na raltegravir
raltegravir AUC 30 %
raltegravir C12u 57 %
raltegravir Cmax 24 %
Aluminium- en
magnesiumbevattende antacida
6 uur voor raltegravir
verlagen de plasmaconcentraties
raltegravir AUC 13 %
van raltegravir (400 mg tweemaal
raltegravir C12u 50 %
daags en 1200 mg eenmaal daags).
raltegravir Cmax 10%
Gelijktijdige toediening van
raltegravir met aluminium- en/of
6 uur na raltegravir
magnesiumbevattende antacida
raltegravir AUC 11 %
wordt niet aanbevolen.
raltegravir C12u 49 %
raltegravir Cmax 10 %
(chelatie van metaalkationen)
aluminium- en
12 uur na raltegravir
magnesiumhydroxide-
raltegravir AUC 14 %
bevattende antacida
raltegravir C24u 58 %
(raltegravir 1200 mg eenmaal raltegravir Cmax 14 %
daags)
(chelatie van metaalionen)
calciumcarbonaatantacida
raltegravir AUC 55 %
Voor raltegravir (400 mg tweemaal
(raltegravir 400 mg tweemaal raltegravir C12u 32 %
daags) is geen dosisaanpassing
daags)
raltegravir C
vereist.
max 52 %
(chelatie van metaalionen)
calciumcarbonaatantacida
raltegravir AUC 72 %
Gelijktijdige toediening met
(raltegravir 1200 mg eenmaal raltegravir C24u 48 %
raltegravir (1200 mg eenmaal
daags)
raltegravir Cmax 74 %
daags) wordt niet aanbevolen.
12 uur na raltegravir
raltegravir AUC 10 %
raltegravir C24u 57 %
raltegravir Cmax 2 %
(chelatie van metaalionen)
Andere METAALKATIONEN
ijzerzouten
Verwachting:
Bij gelijktijdige toediening wordt
raltegravir AUC
verwacht dat ijzerzouten de
plasmaconcentraties van raltegravir
(chelatie van metaalkationen)
verlagen; inname van ijzerzouten
minstens twee uur voor of na
toediening van raltegravir zou dit
effect kunnen verminderen.
Interactie
Aanbevelingen voor
therapeutisch gebied
(mechanisme, indien bekend)
gelijktijdige toediening
H2-RECEPTORANTAGONISTEN EN PROTONPOMPREMMERS
omeprazol
raltegravir AUC 37 %
(raltegravir 400 mg
raltegravir C12u 24 %
tweemaal daags)
raltegravir Cmax 51 %
(verhoogde oplosbaarheid)
famotidine
raltegravir AUC 44 %
(raltegravir 400 mg tweemaal raltegravir C12u 6 %
daags)
raltegravir Cmax 60 %
Voor raltegravir (400 mg tweemaal
(verhoogde oplosbaarheid)
daags en 1200 mg eenmaal daags) is
Middelen die de maag-pH Populatie-farmacokinetische
geen dosisaanpassing vereist.
veranderen:
analyse liet zien dat het effect
protonpompremmers (bijv. van middelen die de maag-pH
omeprazol), H2-receptor
veranderen op de
antagonisten (bijv.
farmacokinetiek van
famotidine, ranitidine,
raltegravir minimaal was
cimetidine)
(8,8 % verlaging in relatieve
biologische beschikbaarheid)
(raltegravir 1200 mg)
en niet statistisch of klinisch
significant.
(verhoogde oplosbaarheid)
HORMONALE ANTICONCEPTIVA
ethinylestradiol
ethinylestradiol AUC 2 %
Voor raltegravir (400 mg tweemaal
norelgestromine
ethinylestradiol Cmax 6 %
daags of 1200 mg eenmaal daags)
(raltegravir 400 mg
norelgestromine AUC 14 %
of hormonale anticonceptiva (op
tweemaal daags)
norelgestromine Cmax 29 %
basis van oestrogeen en/of
progesteron) is geen
dosisaanpassing vereist.
OPIOÏDEN
methadon
methadon AUC
Voor raltegravir (400 mg tweemaal
(raltegravir 400 mg
methadon Cmax
daags of 1200 mg eenmaal daags)
tweemaal daags)
of methadon is geen
dosisaanpassing vereist.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van raltegravir 1200 mg eenmaal daags bij zwangere vrouwen.
Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen die tweemaal daags raltegravir 400 mg
gebruikten tijdens het eerste trimester (meer dan 1000 prospectieve zwangerschapsuitkomsten) duidt
niet op misvormende toxiciteit. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen die tweemaal daags raltegravir 400 mg
gebruikten tijdens het tweede en/of derde trimester (tussen 300 tot1000 prospectieve
zwangerschapsuitkomsten) duidt niet op een verhoogd risico op foetale/neonatale toxiciteit.
Raltegravir 1200 mg wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap.
Antiretroviral Pregnancy Registry (register voor zwangerschap bij gebruik van antiretrovirale
middelen)
Om de gevolgen voor moeder en foetus te controleren bij patiënten aan wie tijdens de zwangerschap
onbedoeld raltegravir is toegediend, is een Antiretroviral Pregnancy Register opgezet. Artsen worden
aangemoedigd om hun patiënten in dit register in te schrijven.
Borstvoeding
Raltegravir/metabolieten worden zodanig uitgescheiden in de moedermelk dat het waarschijnlijk is dat
dit effecten heeft op pasgeborenen/kinderen die borstvoeding krijgen. Uit beschikbare
farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat raltegravir/metabolieten in melk
worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).
Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Raltegravir mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven. In het algemeen
geldt dat met hiv geïnfecteerde moeders wordt aangeraden hun baby geen borstvoeding te geven om te
voorkomen dat hiv wordt overgedragen.
Vruchtbaarheid
Bij mannetjes- en wijfjesratten is geen effect waargenomen op de vruchtbaarheid tot doses van
maximaal 600 mg/kg/dag, die leidden tot een blootstelling die drie keer hoger was dan die bereikt met
de aanbevolen dosis voor de mens.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Bij sommige patiënten is tijdens behandeling waar raltegravir deel van uitmaakte duizeligheid gemeld.
Duizeligheid kan bij sommige patiënten van invloed zijn op de rijvaardigheid en het vermogen om
machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In gerandomiseerd klinisch onderzoek werd raltegravir 400 mg tweemaal daags toegediend in
combinatie met vaste of geoptimaliseerde achtergrondtherapie aan niet eerder behandelde (n=547) en
eerder behandelde (n=462) volwassenen voor een periode tot 96 weken. Nog eens 531 niet eerder
behandelde volwassenen kregen raltegravir 1200 mg eenmaal daags met emtricitabine en
tenofovirdisoproxilfumaraat voor een periode tot 96 weken. Zie rubriek 5.1.
De meest frequent gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling waren hoofdpijn, misselijkheid en
buikpijn. De meest frequent gemelde ernstige bijwerkingen waren immuunreconstitutiesyndroom en
huiduitslag. Het percentage stopzetting van raltegravir ten gevolge van bijwerkingen in klinische
studies was 5 % of minder.
Rabdomyolyse was een soms voorkomende ernstige bijwerking gemeld bij gebruik na het op de markt
komen van raltegravir 400 mg tweemaal daags.
Tabel met samenvatting van bijwerkingen
Zowel bijwerkingen waarbij er volgens de onderzoekers een causaal verband was met raltegravir
(alleen of in combinatie met andere ART) als bijwerkingen die na het op de markt komen zijn gemeld,
worden hieronder per systeem/orgaanklasse opgesomd. Frequenties worden gedefinieerd als vaak
( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1000, < 1/100) en niet bekend (kunnen met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
Frequentie
Bijwerkingen
Raltegravir (alleen of in
combinatie met andere ART)

Infecties en parasitaire
Soms
genitale herpes, folliculitis, gastro-
aandoeningen
enteritis, herpes simplex, infectie
met herpesvirus, herpes zoster,
influenza, lymfeklierabces,
molluscum contagiosum,
nasofaryngitis,
bovensteluchtweginfectie
Neoplasmata, benigne, maligne en Soms
huidpapilloom
niet-gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Bloed- en
Soms
anemie, ijzerdeficiëntie-anemie,
lymfestelselaandoeningen
lymfeknooppijn, lymfadenopathie,
neutropenie, trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
immuunreconstitutiesyndroom,
geneesmiddelenovergevoeligheid,
overgevoeligheid
Voedings- en
Vaak
verminderde eetlust
stofwisselingsstoornissen
Soms
cachexie, diabetes mellitus,
dyslipidemie, hypercholesterolemie,
hyperglykemie, hyperlipidemie,
hyperfagie, toegenomen eetlust,
polydipsie, lichaamsvetstoornis
Psychische stoornissen
Vaak
abnormaal dromen, slapeloosheid,
nachtmerrie, abnormaal gedrag,
depressie
Soms
psychische stoornis,
zelfmoordpoging, angst,
verwardheid, neerslachtige
stemming, ernstige depressie,
doorslaapstoornis, wisselende
stemming, paniekaanval,
slaapstoornis, suïcidale gedachten,
suïcidaal gedrag (vooral bij
patiënten met een voorgeschiedenis
van psychische aandoeningen)
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
duizeligheid, hoofdpijn,
psychomotorische hyperactiviteit
Soms
amnesie, carpaletunnelsyndroom,
cognitieve stoornis,
aandachtsstoornis, duizeligheid bij
houdingsverandering, dysgeusie,
hypersomnie, hypo-esthesie,
lethargie, geheugenstoornis,
migraine, perifere neuropathie,
paresthesie, slaperigheid,
spanningshoofdpijn, tremoren, slaap
van slechte kwaliteit
Oogaandoeningen
Soms
Visusverslechtering
Frequentie
Bijwerkingen
Raltegravir (alleen of in
combinatie met andere ART)

Evenwichtsorgaan- en
Vaak
vertigo
ooraandoeningen
Soms
tinnitus
Hartaandoeningen
Soms
palpitaties, sinusbradycardie,
ventriculaire extrasystoles
Bloedvataandoeningen
Soms
opvliegers, hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en Soms
dysfonie, epistaxis, neusverstopping
mediastinumaandoeningen
Maag-darmstelselaandoeningen
Vaak
opgezwollen buik, buikpijn, diarree,
winderigheid, misselijkheid,
braken, dyspepsie
Soms
gastritis, last van de buik, pijn in de
bovenbuik, gevoeligheid van de
buik, pijn in de anus of het rectum,
obstipatie, droge mond, epigastrisch
ongemak, erosieve duodenitis,
oprispingen, gastro-oesofageale
reflux, gingivitis, glossitis,
odynofagie, acute pancreatitis,
maagzweer, rectale bloeding
Lever- en galaandoeningen
Soms
hepatitis, hepatische steatose,
alcoholische hepatitis, leverfalen
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
huiduitslag
Soms
acne, alopecia, dermatitis
acneïforme, droge huid, erytheem,
ingevallen gezicht, hyperhidrose,
lipoatrofie, verkregen lipodystrofie,
lipohypertrofie, nachtelijk zweten,
prurigo, pruritus, gegeneraliseerde
pruritus, maculaire uitslag,
maculopapulaire uitslag, uitslag bij
pruritus, huidlaesie, urticaria,
xeroderma, Stevens-Johnson-
syndroom,
geneesmiddelgerelateerde uitslag
met eosinofilie en systemische
symptomen (DRESS)
Skeletspierstelsel- en
Soms
artralgie, artritis, rugpijn, pijn in de
bindweefselaandoeningen
flank, musculoskeletale pijn,
myalgie, nekpijn, osteopenie, pijn
in de extremiteiten, tendinitis,
rabdomyolyse
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
nierfalen, nefritis, nefrolithiase,
nycturie, niercyste,
nierfunctiestoornis, tubulo-
interstitiële nefritis
Voortplantingsstelsel- en
Soms
erectiestoornis, gynaecomastie,
borstaandoeningen
menopauzale verschijnselen
Frequentie
Bijwerkingen
Raltegravir (alleen of in
combinatie met andere ART)

Algemene aandoeningen en
Vaak
asthenie, vermoeidheid, pyrexie
toedieningsplaatsstoornissen
Soms
pijn op de borst, rillingen, oedeem
in het gezicht, meer vetweefsel,
zich schrikachtig voelen, malaise,
onderkaakgezwel, perifeer oedeem,
pijn
Onderzoeken
Vaak
verhoogd alanineaminotransferase,
atypische lymfocyten, verhoogd
aspartaatamino-transferase,
verhoogde triglyceriden in het
bloed, verhoogde lipase, verhoogde
pancreas-amylase in het bloed
Soms
verlaagde absolute
neutrofielentelling, verhoogde
alkalische fosfatase, verlaagd
bloedalbumine, verhoogde
bloedamylase, verhoogd
bloedbilirubine, verhoogd
bloedcholesterol, verhoogd
bloedcreatinine, verhoogd
bloedglucose, verhoogd BUN,
verhoogde creatinefosfokinase,
nuchter bloedglucose verhoogd,
glucose aanwezig in urine,
verhoogd HDL, internationale
genormaliseerde ratio (INR)
verhoogd, verhoogd LDL, minder
trombocyten, positief op rode
bloedcellen in urine, grotere
tailleomtrek, gewichtstoename,
minder witte bloedcellen
Letsels, intoxicaties en
Soms
onbedoelde overdosis
verrichtingscomplicaties
Omschrijving van geselecteerde bijwerkingen
In studies met raltegravir 400 mg tweemaal daags zijn kankers gemeld bij eerder en niet eerder
behandelde patiënten die begonnen met raltegravir samen met andere antiretrovirale middelen. De
types en frequenties van specifieke kankervormen waren de verwachte vormen en frequenties bij een
populatie met ernstige immunodeficiëntie. Het risico op het ontwikkelen van kanker in deze studies
was in de groepen die raltegravir en die de comparators kregen ongeveer gelijk.
Bij patiënten die met raltegravir werden behandeld werden voor het creatine kinase
laboratoriumafwijkingen graad 2-4 waargenomen. Myopathie en rabdomyolyse zijn gemeld. Bij
patiënten die in het verleden myopathie of rabdomyolyse hebben gehad of een verhoogd risico hebben
op myopathie of rabdomyolyse, zoals patiënten die gelijktijdig middelen krijgen waarvan bekend is
dat ze deze aandoeningen veroorzaken, moet raltegravir met voorzichtigheid worden toegepast (zie
rubriek 4.4).
Gevallen van osteonecrose zijn gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
gevorderde hiv-ziekte of langdurig gebruik van antiretrovirale combinatietherapie (CART). De
frequentie daarvan is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Er was minstens één ernstig voorval van elk van de volgende klinische bijwerkingen: genitale herpes,
anemie, immuunreconstitutiesyndroom, depressie, psychische aandoening, zelfmoordpoging, gastritis,
hepatitis, nierfalen, onbedoelde overdosis.
In klinisch onderzoek met eerder behandelde patiënten werd huiduitslag ongeacht causaliteit bij
behandelingen met raltegravir en darunavir vaker gezien dan bij die met raltegravir zonder darunavir
of darunavir zonder raltegravir. Huiduitslag, volgens de onderzoeker gerelateerd aan het
geneesmiddel, kwam ongeveer even vaak voor. De voor blootstelling aangepaste frequenties van
huiduitslag (alle oorzaken) waren resp. 10,9, 4,2 en 3,8 per 100 patiëntjaren (PYR) en voor
geneesmiddelgerelateerde huiduitslag resp. 2,4, 1,1 en 2,3 per 100 PYR. De huiduitslag gezien in
klinische onderzoeken was licht tot matig-ernstig en leidde niet tot stopzetting van de behandeling (zie
rubriek 4.4).
Patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of hepatitis C-virus
In klinische onderzoeken waren er 79 patiënten gelijktijdig geïnfecteerd met hepatitis B, 84 patiënten
gelijktijdig geïnfecteerd met hepatitis C en 8 patiënten gelijktijdig geïnfecteerd met hepatitis B en C,
die behandeld werden met raltegravir in combinatie met andere middelen voor hiv-1. In het algemeen
was het veiligheidsprofiel van raltegravir bij patiënten met een gelijktijdige infectie met het
hepatitis B- en/of hepatitis C-virus gelijk aan dat van patiënten zonder infectie met het hepatitis B-
en/of hepatitis C-virus, hoewel in beide behandelingsgroepen de frequentie van ASAT- en ALAT-
afwijkingen in de subgroep met gelijktijdige infectie met hepatitis B en/of hepatitis C iets hoger was.
Bij 96 weken traden bij eerder behandelde patiënten laboratoriumafwijkingen graad 2 of hoger op die
een verslechteringsgraad t.o.v. baseline vertegenwoordigen van het ASAT, ALAT of totaalbilirubine
bij respectievelijk 29 %, 34 % en 13 % van met raltegravir behandelde gelijktijdig geïnfecteerde
patiënten tegen respectievelijk 11 %, 10 % en 9 % van alle andere met raltegravir behandelde
patiënten. Bij 240 weken traden bij niet eerder behandelde patiënten laboratoriumafwijkingen graad 2
of hoger op die een verslechteringsgraad t.o.v. baseline vertegenwoordigen van het ASAT, ALAT of
totaalbilirubine bij respectievelijk 22 %, 44 % en 17 % van met raltegravir behandelde gelijktijdig
geïnfecteerde patiënten in vergelijking met respectievelijk 13 %, 13 % en 5 % van alle andere met
raltegravir behandelde patiënten.
Pediatrische patiënten
De ISENTRESS 600 mg tablet is niet onderzocht bij pediatrische patiënten (zie rubriek 4.2).
Kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar
Raltegravir tweemaal daags is onderzocht bij 126 eerder met antiretrovirale therapie behandelde, met
hiv-1 geïnfecteerde kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar, in combinatie met andere
antiretrovirale middelen in IMPAACT P1066 (zie rubrieken 5.1 en 5.2). Van de 126 patiënten kregen
96 de aanbevolen dosis raltegravir tweemaal daags toegediend.
Bij deze 96 kinderen en adolescenten kwamen frequentie, type en ernst van geneesmiddelgerelateerde
bijwerkingen tot en met week 48 overeen met die waargenomen bij volwassenen.
Bij één patiënt deden zich geneesmiddelgerelateerde klinische bijwerkingen voor van
psychomotorische hyperactiviteit graad 3, abnormaal gedrag en slapeloosheid; bij één patiënt was
sprake van ernstige, geneesmiddelgerelateerde allergische huiduitslag graad 2.
Zuigelingen en peuters vanaf 4 weken tot 2 jaar
Raltegravir tweemaal daags is ook onderzocht bij 26 met hiv-1 geïnfecteerde zuigelingen en peuters
vanaf 4 weken tot 2 jaar, in combinatie met andere antiretrovirale middelen in IMPAACT P1066 (zie
rubrieken 5.1 en 5.2).
Bij deze 26 zuigelingen en peuters waren de frequentie, het type, en de ernst van
geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen tot en met week 48 vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij
volwassenen werden waargenomen.
Eén patiënt had een ernstige geneesmiddelgerelateerde allergische huiduitslag van graad 3 die leidde
tot stopzetting van de behandeling.
Aan hiv-1 blootgestelde pasgeborenen
De in IMPAACT P1110 (zie rubriek 5.2) toegelaten kinderen waren geboren na ten minste 37 weken
zwangerschap en hadden een gewicht van ten minste 2 kg. Zestien (16) pasgeborenen kregen 2 doses
Isentress toegediend in de eerste 2 weken van hun leven en 26 pasgeborenen kregen gedurende
6 weken een dagelijkse dosis; allen werden gedurende 24 weken gevolgd. Er waren geen
geneesmiddelgerelateerde klinische bijwerkingen en drie geneesmiddelgerelateerde afwijkende
laboratoriumwaarden (een tijdelijke graad 4 neutropenie bij een proefpersoon die zidovudine
toegediend kreeg om overdracht van moeder op kind (PMTCT) te voorkomen en twee verhoogde
bilirubinewaarden (een graad 1 en een graad 2) die beoordeeld werden als niet-ernstig en waarvoor
geen speciale behandeling nodig was).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met raltegravir.
In geval van een overdosis is het redelijk om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te nemen,
zoals het verwijderen van niet-geabsorbeerd materiaal uit het maag-darmkanaal, gebruik van klinische
controle (waaronder het maken van een elektrocardiogram) en het instellen van een ondersteunende
therapie, indien nodig.
Er moet rekening mee worden gehouden dat raltegravir voor klinische
toepassingen toegediend wordt als kaliumzout. De mate waarin raltegravir dialyseerbaar is, is niet
bekend.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, integraseremmers, ATC-
code: J05AJ01.
Werkingsmechanisme
Raltegravir is een integrase remmer (`integrase strand transfer inhibitor' - INSTI) die actief is tegen
het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1). Raltegravir remt de katalytische activiteit van integrase,
een hiv-gecodeerd enzym dat nodig is bij virale replicatie. Remming van de integrase voorkomt de
covalente insertie, of integratie, van het hiv-genoom in het gastheercelgenoom. Hiv-genomen die niet
Antivirale activiteit in vitro
Bij concentraties van 31 20 nM leidde raltegravir tot een remming van 95 % (IC95) van de hiv-1-
replicatie (in verhouding tot een onbehandelde kweek geïnfecteerd met een virus) in menselijke
T-lymfoïde celkweken geïnfecteerd met de op de cellijn aangepaste variant van hiv-1, H9IIIB.
Bovendien remde raltegravir de virusreplicatie in kweken van mitogeengeactiveerde menselijke
mononucleaire cellen uit perifeer bloed geïnfecteerd met verschillende, primaire klinische isolaten van
hiv-1, waaronder isolaten van 5 niet-B-subtypes en isolaten die resistent waren voor
transcriptaseremmers en proteaseremmers. In een single-cycle infection assay remde raltegravir de
infectie van 23 hiv-isolaten die 5 niet-B-subtypes en 5 circulerende recombinante vormen
vertegenwoordigen met IC50-waarden tussen 5 en 12 nM.
Resistentie
De meeste virussen die werden geïsoleerd uit patiënten bij wie raltegravir faalde, hadden een hoge
mate van resistentie tegen raltegravir als gevolg van het optreden van twee of meer mutaties in
integrase. De meeste hadden een kenmerkende mutatie op aminozuur 155 (N155 veranderd in H),
aminozuur 148 (Q148 veranderd in H, K of R) of aminozuur 143 (Y143 veranderd in H, C of R),
samen met een of meerdere andere integrasemutaties (zoals L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S,
V151I, G163R, S230R). De kenmerkende mutaties verlagen de gevoeligheid van het virus voor
raltegravir en het voorkomen van andere mutaties resulteert in een verdere verlaging in gevoeligheid
voor raltegravir. Factoren die de kans op de ontwikkeling van resistentie verminderden, waren lagere
viral load bij baseline en gebruik van andere actieve antiretrovirale middelen. Mutaties die resistentie
tegen raltegravir geven, geven over het algemeen ook resistentie tegen de integrase strand transfer
remmer elvitegravir. Mutaties op het aminozuur 143 geven grotere resistentie tegen raltegravir dan
tegen elvitegravir en de mutatie E92Q geeft grotere resistentie tegen elvitegravir dan tegen raltegravir.
Virussen die een mutatie bevatten op het aminozuur 148, samen met een of meer andere
resistentiemutaties tegen raltegravir, kunnen ook een klinisch significante resistentie tegen
dolutegravir hebben.
Klinische ervaring
Het bewijs voor de werkzaamheid van raltegravir was gebaseerd op analyses van de 96-weeks
gegevens uit twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies (BENCHMRK 1 en
BENCHMRK 2, Protocollen 018 en 019) bij eerder met antiretrovirale middelen behandelde, met
hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten, en op de analyse van de 240-weeks data uit een
gerandomiseerde, dubbelblinde, met werkzame stof gecontroleerde studie (STARTMRK,
Protocol 021) bij niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde, met hiv-1 geïnfecteerde
volwassen patiënten en de analyse van 96-weeks gegevens van gerandomiseerd, dubbelblind, actieve
control studie (ONCOMRK, Protocol 292) bij antiretroviraal onbehandelde, met hiv-1 geïnfecteerde
volwassen patiënten.
Werkzaamheid
Eerder behandelde volwassen patiënten (400 mg tweemaal daags)
In BENCHMRK 1 en BENCHMRK 2 (gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde
multicenteronderzoeken) werden de veiligheid en antiretrovirale activiteit van raltegravir 400 mg
tweemaal daags beoordeeld versus placebo in een combinatie met geoptimaliseerde
achtergrondtherapie (OBT) bij met hiv geïnfecteerde patiënten van 16 jaar of ouder met een
vastgestelde resistentie tegen ten minste één geneesmiddel in elk van de drie klassen (NRTI's,
NNRTI's, PI's) van antiretrovirale behandelingen. Vóór de randomisatie werd de OBT door de
onderzoeker geselecteerd op basis van de eerdere behandelgeschiedenis van de patiënt en de
genotypische en fenotypische virale resistentieonderzoeken bij baseline.
Resultaten analyses na 48 en 96 weken
Blijvende resultaten (week 48 en week 96) voor patiënten op de aanbevolen dosis raltegravir 400 mg
tweemaal daags uit de gepoolde BENCHMRK 1- en BENCHMRK 2-onderzoeken worden getoond in
tabel 2.
Tabel 2
Werkzaamheidsresultaten op week 48 en 96

BENCHMRK 1 en 2 gepoold
48 weken
96 weken
Raltegravir
Placebo +
Raltegravir
Placebo +
Parameter
400 mg
OBT
400 mg
OBT
tweemaal
(N = 237)
tweemaal
(N = 237)
daags +
daags +
OBT
OBT
(N = 462)
(N = 462)
Percentage hiv-RNA < 400 kopieën/ml (95 % - BI)
Alle patiënten
72 (68, 76)
37 (31, 44)
62 (57, 66)
28 (23, 34)

Kenmerken bij baseline

Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
62 (53, 69)
17 (9, 27)
53 (45, 61)
15 (8, 25)
100.000 kopieën/ml
82 (77, 86)
49 (41, 58)
74 (69, 79)
39 (31, 47)
CD4-
50 cellen/mm3
61 (53, 69)
21 (13, 32)
51 (42, 60)
14 (7, 24)
celaantal
> 50 en
80 (73, 85)
44 (33, 55)
70 (62, 77)
36 (25, 48)
200 cellen/mm3
> 200 cellen/mm3
83 (76, 89)
51 (39, 63)
78 (70, 85)
42 (30, 55)
Sensitiviteitsscore (GSS) §

0
52 (42, 61)
8 (3, 17)
46 (36, 56)
5 (1, 13)
1
81 (75, 87)
40 (30, 51)
76 (69, 83)
31 (22, 42)
2 en hoger
84 (77, 89)
65 (52, 76)
71 (63, 78)
56 (43, 69)
Percentage hiv-RNA < 50 kopieën/ml (95 %-BI)
Alle patiënten
62 (57, 67)
33 (27, 39)
57 (52, 62)
26 (21, 32)

Kenmerken bij baseline

Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
48 (40, 56)
16 (8, 26)
47 (39, 55)
13 (7, 23)
100.000 kopieën/ml
73 (68, 78)
43 (35, 52)
70 (64, 75)
36 (28, 45)
CD4-
50 cellen/mm3
50 (41, 58)
20 (12, 31)
50 (41, 58)
13 (6, 22)
celaantal
> 50 en
67 (59, 74)
39 (28, 50)
65 (57, 72)
32 (22, 44)
200 cellen/mm3
> 200 cellen/mm3
76 (68, 83)
44 (32, 56)
71 (62, 78)
41 (29, 53)
Sensitiviteitsscore (GSS)§

0
45 (35, 54)
3 (0, 11)
41 (32, 51)
5 (1, 13)
1
67 (59, 74)
37 (27, 48)
72 (64, 79)
28 (19, 39)
2 en hoger
75 (68, 82)
59 (46, 71)
65 (56, 72)
53 (40, 66)
Gemiddelde verandering
CD4-celaantal (95 %-BI), cellen/mm3


Alle patiënten
109 (98, 121)
45 (32, 57)
123 (110,
49 (35, 63)
137)

Kenmerken bij baseline

48 weken
96 weken
Raltegravir
Placebo +
Raltegravir
Placebo +
Parameter
400 mg
OBT
400 mg
OBT
tweemaal
(N = 237)
tweemaal
(N = 237)
daags +
daags +
OBT
OBT
(N = 462)
(N = 462)
Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
126 (107,
36 (17, 55)
140 (115,
40 (16, 65)
144)
165)
100.000 kopieën/ml
100 (86, 115)
49 (33, 65)
114 (98, 131)
53 (36, 70)
CD4-
50 cellen/mm3
121 (100,
33 (18, 48)
130 (104,
42 (17, 67)
celaantal
142)
156)
> 50 en
104 (88, 119)
47 (28, 66)
123 (103,
56 (34, 79)
200 cellen/mm3
144)
> 200 cellen/mm3
104 (80, 129)
54 (24, 84)
117 (90, 143)
48 (23, 73)
Sensitiviteitsscore (GSS)§

0
81 (55, 106)
11 (4, 26)
97 (70, 124)
15 (-0, 31)
1
113 (96, 130)
44 (24, 63)
132 (111,
45 (24, 66)
154)
2 en hoger
125 (105,
76 (48, 103)
134 (108,
90 (57, 123)
144)
159)
Bij patiënten die voortijdig stoppen (non-completers) wordt de rest van de behandeling geïmputeerd als gefaald. Aantal (%) patiënten
met respons en daarmee gepaard gaand 95 %-betrouwbaarheidsinterval (BI) worden vermeld.
Voor analyse op prognostische factoren werd virologisch falen getransporteerd voor percentage < 400 en 50 kopieën/ml. Voor
gemiddelde CD4-veranderingen werd baseline-carry-forward gebruikt voor virologisch falen.
§ De Genotypische Sensitiviteitsscore (GSS) werd gedefinieerd als het totale aantal orale ART's in OBT waarvoor het virale isolaat
van een patiënt genotypische sensitiviteit vertoonde op basis van genotypische resistentiebepalingen. Gebruik van enfuvirtide in
OBT bij en fuvirtide-naïeve patiënten werd geteld als één actief geneesmiddel in OBT. Het gebruik van darunavir in OBT bij
darunavir-naïeve patiënten werd eveneens geteld als één actief geneesmiddel in de OBT.
Raltegravir bereikte bij 61,7 % van de patiënten op week 16, bij 62,1 % op week 48 en bij 57,0 % op
week 96, een virologische respons (uitgaande van Non-completer=Failure) van hiv-RNA
< 50 kopieën/ml. Sommige patiënten kregen tussen week 16 en week 96 een virale rebound. Factoren
in samenhang met falende behandelingen zijn hoge virale belasting bij baseline en OBT met niet
minstens één krachtig werkzaam middel.
Switch naar raltegravir (400 mg tweemaal daags)
De SWITCHMRK 1 & 2-studies (Protocollen 032 & 033) beoordeelden met hiv geïnfecteerde
patiënten die suppressieve (hiv-RNA bij screening <50 kopieën/ml; stabiele behandeling > 3 maanden)
therapie kregen met lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 tabletten tweemaal per dag plus minstens
2 nucleoside-reverse-transcriptaseremmers en randomiseerden deze 1:1 naar voortzetting van lopinavir
(+) ritonavir 2 tabletten tweemaal per dag (n = 174 resp. n = 178) of omzetting van lopinavir (+)
ritonavir naar raltegravir 400 mg tweemaal per dag (n = 174 resp. n = 176). Patiënten met een
voorgeschiedenis van virologisch falen werden niet uitgesloten en er was geen beperking wat betreft
het aantal eerdere antiretrovirale behandelingen.
Deze studies werden na de primaire werkzaamheidsanalyse op week 24 gestopt omdat ze geen non-
inferioriteit van raltegravir versus lopinavir (+) ritonavir konden aantonen. In beide studies bleef op
week 24 de onderdrukking van hiv-RNA tot < 50 kopieën/ml behouden bij 84,4 % in de
raltegravirgroep versus 90,6 % in de lopinavir (+) ritonavirgroep (Non-completers = Failure). Zie
rubriek 4.4 met betrekking tot de noodzaak om raltegravir met twee andere actieve geneesmiddelen
toe te dienen.
Niet eerder behandelde volwassen patiënten (400 mg tweemaal daags)
STARTMRK (gerandomiseerd, dubbelblind, met werkzame stof gecontroleerd multicenteronderzoek)
beoordeelde de veiligheid en antiretrovirale activiteit van raltegravir 400 mg tweemaal per dag versus
efavirenz 600 mg voor het slapengaan, in een combinatie met emtricitabine (+)
tenofovirdisoproxilfumaraat, bij niet eerder behandelde, met hiv geïnfecteerde patiënten met
hiv-RNA > 5000 kopieën/ml. De randomisatie werd gestratificeerd op hiv-RNA bij screening
De demografische (geslacht, leeftijd en ras) en baselinekenmerken van de patiënten waren voor de
groep die raltegravir 400 mg tweemaal per dag kreeg vergelijkbaar met de groep die efavirenz 600 mg
voor het slapengaan kreeg.
Resultaten van analyses na 48 en 240 weken
Ten aanzien van het primaire werkzaamheidseindpunt was het deel van de patiënten die hiv-RNA
< 50 kopieën/ml op week 48 bereikten in de groep die raltegravir kreeg 241/280 (86,1 %) en 230/281
(81,9 %) in de groep die efavirenz kreeg. Het behandelingsverschil (raltegravir ­ efavirenz) was 4,2 %
met een 95 %-BI van (-1,9, 10,3), waarmee werd aangetoond dat raltegravir niet inferieur is aan
efavirenz (p-waarde voor non-inferioriteit < 0,001). Op week 240 was het behandelingsverschil
(raltegravir ­ efavirenz) 9,5 % met een 95 %-BI van (1,7, 17,3). De resultaten van week 48 en
week 240 voor patiënten op de aanbevolen dosis raltegravir 400 mg tweemaal per dag in STARTMRK
staan in tabel 3.
Tabel 3
Werkzaamheidsresultaten op week 48 en 240

STARTMRK Studie
48 weken
240 weken
Raltegravir
Efavirenz
Raltegravir
Efavirenz
Parameter
400 mg tweemaal
600 mg
400 mg tweemaal
600 mg
daags
voor het
daags
voor het
(N = 281)
slapengaan
(N = 281)
slapengaan
(N = 282)
(N = 282)
Percentage hiv-RNA

< 50 kopieën/ml (95 %-BI)
Alle patiënten
86 (81, 90)
82 (77, 86)
71 (65, 76)
61 (55, 67)
Kenmerken bij baseline

Hiv-RNA > 100.000 kopieën/ml
91 (85, 95)
89 (83, 94)
70 (62, 77)
65 (56, 72)
100.000 kopieën/ml
93 (86, 97)
89 (82, 94)
72 (64, 80)
58 (49, 66)
CD4-
50 cellen/mm3
84 (64, 95)
86 (67, 96)
58 (37, 77)
77 (58, 90)
celtelaantal
> 50 en
89 (81, 95)
86 (77, 92)
67 (57, 76)
60 (50, 69)
200 cellen/mm3
> 200 cellen/mm3
94 (89, 98)
92 (87, 96)
76 (68, 82)
60 (51, 68)
Viraal
Clade B
90 (85, 94)
89 (83, 93)
71 (65, 77)
59 (52, 65)
subtype
Non-Clade B
96 (87, 100)
91 (78, 97)
68 (54, 79)
70 (54, 82)
Gemiddelde verandering CD4-celaantal (95 %-BI), cellen/mm3
Alle patiënten
189 (174, 204)
163 (148,
374 (345, 403)
312 (284, 339)
178)
Kenmerken bij baseline
Hiv-RNA > 100.000 kopieën/ml
196 (174, 219)
192 (169,
392 (350, 435)
329 (293, 364)
214)
100.000 kopieën/ml
180 (160, 200)
134 (115,
350 (312, 388)
294 (251, 337)
153)
CD4-
50 cellen/mm3
170 (122, 218)
152 (123,
304 (209, 399)
314 (242, 386)
celtelaantal
180)
> 50 en
193 (169, 217)
175 (151,
413 (360, 465)
306 (264, 348)
200 cellen/mm3
198)
> 200 cellen/mm3
190 (168, 212)
157 (134,
358 (321, 395)
316 (272, 359)
181)
48 weken
240 weken
Raltegravir
Efavirenz
Raltegravir
Efavirenz
Parameter
400 mg tweemaal
600 mg
400 mg tweemaal
600 mg
daags
voor het
daags
voor het
(N = 281)
slapengaan
(N = 281)
slapengaan
(N = 282)
(N = 282)
Viraal
Clade B
187 (170, 204)
164 (147,
380 (346, 414)
303 (272, 333)
subtype
181)
Non- Clade B
189 (153, 225)
156 (121,
332 (275, 388)
329 (260, 398)
190)
Bij patiënten die voortijdig stoppen (non-completers) wordt de rest van de behandeling geïmputeerd als gefaald. Aantal (%) patiënten met
respons en daarmee gepaard gaand 95 %-betrouwbaarheidsinterval (BI) worden vermeld.
Voor analyse op prognostische factoren werd virologisch falen getransporteerd voor percentage < 50 en 400 kopieën/ml. Voor
gemiddelde CD4-veranderingen werd baseline-carry-forward gebruikt voor virologisch falen.
NB: Analyse gebaseerd op alle beschikbare gegevens.
Raltegravir en efavirenz werden toegediend met toegediend met emtricitabine (+) tenofovirdisoproxilfumaraat.
Niet eerder behandelde volwassen patiënten (1200 mg [2 x 600 mg] eenmaal daags)
ONCEMRK (gerandomiseerd, dubbelblind, met werkzame stof gecontroleerd multicenteronderzoek;
Protocol 292) beoordeelde de veiligheid en antiretrovirale activiteit van raltegravir 1200 mg eenmaal
daags + emtricitabine (+) tenofovir disoproxilfumaraat versus raltegravir 400 mg tweemaal daags, in
een combinatie met emtricitabine (+) tenofovir disoproxilfumaraat, bij niet eerder behandelde, met hiv
geïnfecteerde patiënten met hiv-RNA > 1000 kopieën/ml. De randomisatie werd gestratificeerd op hiv
RNA bij screening ( 100.000 kopieën/ml; en > 100.000 kopieën/ml) en op hepatitis B- of -C-status
(positief of negatief).
De demografische (geslacht, leeftijd en ras) en baselinekenmerken van de patiënten waren voor de
groep die raltegravir 1200 mg eenmaal daags kreeg vergelijkbaar met de groep die raltegravir 400 mg
tweemaal daags kreeg.
Resultaten van analyses na 48 en 96 weken
Ten aanzien van het primaire werkzaamheidseindpunt was het deel van de patiënten die hiv-RNA
< 40 kopieën/ml op week 48 bereikten in de groep die raltegravir 1200 mg eenmaal daags kreeg
472/531 (88,9 %) en 235/266 (88,3 %) in de groep die raltegravir 400 mg tweemaal daags kreeg. Het
behandelingsverschil (raltegravir 1200 mg eenmaal daags ­ raltegravir 400 mg tweemaal daags) was
0,5 % met een 95 %-BI van (-4,2, 5,2), waarmee werd aangetoond dat raltegravir 1200 mg eenmaal
daags niet inferieur is aan raltegravir 400 mg tweemaal daags. In week 96 was het deel van de
patiënten dat < 40 kopieën/ml hiv-RNA bereikte 433/531 (81,5 %) in de groep die eenmaal daags
raltegravir 1200 mg kreeg en 213/266 (80,1 %) in de groep die tweemaal daags raltegravir 400 mg
kreeg. Het behandelingsverschil (raltegravir 1200 mg eenmaal daags - raltegravir 400 mg tweemaal
daags) was 1,5 % met een 95 %-BI van (-4,4; 7,3). De resultaten in week 48 en week 96 van de
ONCEMRK-studie staan in tabel 4.
Tabel 4
Werkzaamheidsresultaten in week 48 en 96

ONCEMRK Studie
48 Weken
96 Weken
Raltegravir
Raltegravir
Raltegravir
Raltegravir
Parameter
600 mg (1200 mg
400 mg
600 mg (1200 mg
400 mg
eenmaal daags)
tweemaal daags
eenmaal daags)
tweemaal daags
(N = 531)
(N = 266)
(N = 531)
(N = 266)
Percentage HIV-RNA < 40 kopieën/ml


(95 %-BI)
Alle patiënten
88,9 (85,9, 91,4)
88,3 (83,9, 91,9)
81,5 (78,0, 84,8)
80,1 (74,8, 84,7)
Kenmerken bij baseline

Hiv-RNA > 100.000 kopieën/ml 86,7 (80,0, 91,8)
83,8 (73,4, 91,3)
84,7 (77,5, 90,3)
82,9 (72,0, 90,8)
100.000 kopieën/ml 97,2 (94,9, 98,7)
97,7 (94,3, 99,4)
91,9 (88,5, 94,5)
93,0 (89,1, 97,1)
48 Weken
96 Weken
Raltegravir
Raltegravir
Raltegravir
Raltegravir
Parameter
600 mg (1200 mg
400 mg
600 mg (1200 mg
400 mg
eenmaal daags)
tweemaal daags
eenmaal daags)
tweemaal daags
(N = 531)
(N = 266)
(N = 531)
(N = 266)
CD4-celaantal 200 cellen/mm3 85,1 (74,3, 92,6)
87,9 (71,8, 96,6)
79,0 (66,8, 88,3)
80 (61,4, 92,3)
> 200 cellen/mm3 95,6 (93,2, 97,3)
94,5 (90,6, 97,1)
91,4 (88,3, 93,9)
92,2 (87,6, 95,5)
Viraal subtype Clade B
94,6 (91,4, 96,8)
93,7 (89,0, 96,8)
90,0 (86,0, 93,2)
88,9 (83,0, 93,3)
Non-Clade B
93,6 (89,1, 96,6)
93,2 (84,9, 97,8)
89,5 (84,1, 93,6)
94,4 (86,2, 98,4)
Gemiddelde verandering CD4-celaantal


(95 %-BI), cellen/mm3
Alle patiënten
232 (215, 249)
234 (213, 255)
262 (243, 280)
262 (236, 288)
Kenmerken bij baseline

Hiv-RNA > 100.000 kopieën/ml 276 (245, 308)
256 (218, 294)
297 (263, 332)
281 (232, 329)
100.000 kopieën/ml 214 (194, 235)
225 (199, 251)
248 (225, 270)
254 (224, 285)
CD4-celaantal 200 cellen/mm3 209 (176, 243)
209 (172, 245)
239 (196, 281)
242 (188, 296)
> 200 cellen/mm3 235 (216, 255)
238 (214, 262)
265 (245, 286)
265 (237, 294)
Viraal subtype Clade B
232 (209, 254)
240 (213, 266)
270 (245, 296)
267 (236, 297)
Non-Clade B
233 (205, 261)
226 (191, 261)
246 (219, 274)
259 (211, 307)
Bij patiënten die voortijdig stoppen (non-completers) wordt de rest van de behandeling geïmputeerd als gefaald. Aantal (%) patiënten met
respons en daarmee gepaard gaand 95 %-betrouwbaarheidsinterval (BI) worden vermeld.
Voor analyse op prognostische factoren werd virologisch falen getransporteerd voor percentage < 40 kopieën/ml. Voor gemiddelde CD4-
veranderingen werd baseline-carry-forward gebruikt voor virologisch falen.
Raltegravir 1200 mg eenmaal daags en raltegravir 400 mg tweemaal daags werden toegediend met emtricitabine (+)
tenofovirdisoproxilfumaraat.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Zoals aangetoond bij gezonde vrijwilligers die op de nuchtere maag een eenmalige orale doses
raltegravir toegediend kregen wordt raltegravir snel geabsorbeerd met een Tmax van ongeveer 3 uur na
toediening. De AUC en Cmax van raltegravir nemen dosisproportioneel toe binnen het dosisbereik van
100 mg tot 1600 mg. De C12u van raltegravir neemt dosisproportioneel toe binnen het dosisbereik van
100 mg tot 800 mg en neemt iets minder dan dosisproportioneel toe binnen het dosisbereik van
100 mg tot 1600 mg.
Met een tweemaal daagse toediening wordt de farmacokinetische steady-state snel bereikt, binnen
ongeveer de eerste 2 dagen na toediening. Er is weinig tot geen cumulatie in de AUC en Cmax; er zijn
aanwijzingen voor enige cumulatie in de C12u. De absolute biologische beschikbaarheid van raltegravir
is niet vastgesteld.
Raltegravir 1200 mg eenmaal daags wordt op de nuchtere maag ook snel geabsorbeerd met een
mediane Tmax van ~ 1,5 tot 2 uur en geeft een scherpere absorptiepiek met een neiging tot een hogere
Cmax in vergelijking met raltegravir tweemaal daags (1 x 400 mg tablet tweemaal daags). Daarnaast
heeft de raltegravir 600 mg formulering gebruikt in de 1200 mg (2 x 600 mg) eenmaal daagse dosering
met betrekking tot de 400 mg formulering een hogere relatieve biologische beschikbaarheid (met 21
tot 66 %). Eenmaal geabsorbeerd vertonen beide formuleringen van raltegravir een vergelijkbare
systemische farmacokinetiek. Bij patiënten, na toediening van de 1200 mg eenmaal daagse dosering,
waren AUC0-24 steady-state 53,7 u·M, C24u 75,6 nM en mediane Tmax 1,50 u.
Raltegravir 400 mg tweemaal daags kan met of zonder voedsel worden toegediend. In de belangrijkste
onderzoeken naar veiligheid en werkzaamheid bij hiv-positieve patiënten werd raltegravir met of
zonder voedsel toegediend. Toediening van meermalige doses raltegravir na een maaltijd met matige
hoeveelheid vet beïnvloedde de AUC van raltegravir niet in klinisch relevante mate, met een toename
Raltegravir 600 mg tabletten (2 x 600 mg eenmaal daags) kunnen met of zonder voedsel worden
toegediend. Een onderzoek naar het effect van voedsel op de eenmalige dosis liet zien dat 1200 mg
eenmaal daags een vergelijkbaar of minder voedsel effect heeft wanneer bestudeerd met vetrijke en
vetarme maaltijden in vergelijking met 400 mg tweemaal daags. Toediening van raltegravir 1200 mg
eenmaal daags met een vetarme maaltijd resulteerde in een 42 % verlaging van de AUC0-laatste, 52 %
verlaging van de Cmax en 16 % verlaging van C24 uur. Toediening met een vetrijke maaltijd resulteerde
in een 1,9 % verhoging van AUC0-laatste, 28 % verlaging van Cmax en 12 % verlaging van C24u.
In het algemeen werd er in de farmacokinetiek van raltegravir aanzienlijke variabiliteit waargenomen.
Voor de waargenomen C12u in BENCHMRK 1 en 2 was de variatiecoëfficiënt (VC) voor de
variabiliteit tussen proefpersonen 212 % en de VC voor variabiliteit binnen proefpersonen 122 %.
Oorzaken van variabiliteit kunnen verschillen zijn in gelijktijdige toediening met voedsel en
gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen.
Distributie
Raltegravir wordt voor ongeveer 83 % gebonden aan het menselijke plasma-eiwit in het
concentratiebereik van 2 tot 10 M.
Raltegravir passeerde gemakkelijk de placenta bij ratten, maar drong nauwelijks door in de hersenen.
In twee onderzoeken bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten die tweemaal daags 400 mg raltegravir kregen,
kon raltegravir snel worden gemeten in het hersenvocht. In de eerste studie (n = 18) was de mediane
concentratie in hersenvocht 5,8 % (bereik 1 - 53,5 %) van de overeenkomstige plasmaconcentratie. In
de tweede studie (n = 16) was de mediane concentratie in hersenvocht 3 % (bereik 1 - 61 %) van de
overeenkomstige plasmaconcentratie. Deze mediane proporties zijn ongeveer 3 tot 6 maal lager dan de
vrije fractie raltegravir in plasma.
Biotransformatie en uitscheiding
De schijnbare terminale halfwaardetijd van raltegravir is ongeveer 9 uur, met een kortere -fase-
halfwaardetijd (~1 uur), wat een groot deel van de AUC vertegenwoordigt. Na toediening van een
orale dosis radioactief gemerkt raltegravir werd respectievelijk ongeveer 51 en 32 % van de dosis
uitgescheiden in de feces en de urine. In feces was alleen raltegravir aanwezig, het meeste hiervan is
waarschijnlijk gevormd door hydrolyse van met de gal uitgescheiden raltegravirglucuronide, zoals
waargenomen in preklinisch dieronderzoek. In de urine werden twee componenten, namelijk
raltegravir en raltegravirglucuronide, aangetroffen en deze vertegenwoordigden respectievelijk
ongeveer 9 en 23 % van de dosis. De belangrijkste circulerende entiteit was raltegravir en
vertegenwoordigde ongeveer 70 % van de totale radioactiviteit; de overige radioactiviteit in het
plasma was raltegravirglucuronide. Onderzoeken waarbij gebruik werd gemaakt van iso-
enzymselectieve chemische remmers en UDP-glucuronosyltransferases (UGT's) met expressie van
cDNA tonen aan dat UGT1A1 het belangrijkste enzym is dat verantwoordelijk is voor de vorming van
raltegravirglucuronide. De gegevens duiden er dus op
dat het belangrijkste klaringsmechanisme van
raltegravir bij de mens door UGT1A1-gemedieerde glucuronidatie is.
UGT1A1-polymorfisme
In een vergelijking tussen 30 proefpersonen met *28/*28-genotype en 27 proefpersonen met het wild-
type genotype was de geometrisch gemiddelde ratio (90 %-BI) van de AUC 1,41 (0,96; 2,09) en de
geometrisch gemiddelde ratio van de C12u was 1,91 (1,43; 2,55). Dosisaanpassing wordt niet nodig
geacht bij personen met door genetisch polymorfisme verminderde UGT1A1-activiteit.
Pediatrische patiënten
Uit een vergelijkend onderzoek tussen de toedieningsvormen bij gezonde volwassen vrijwilligers is
gebleken dat de kauwtablet en het granulaat voor orale suspensie een hogere orale biologische
beschikbaarheid hebben dan de 400 mg tablet. In dit onderzoek resulteerde de toediening van de
kauwtablet met een vetrijke maaltijd in een gemiddelde afname in de AUC van 6 %, in een afname in
de Cmax van 62 % en in een toename van 188 % in de C12u in vergelijking met de toediening bij vasten.
Toediening van de kauwtablet met een vetrijke maaltijd heeft geen klinisch relevante invloed op de
farmacokinetiek van raltegravir en de kauwtablet kan met of zonder voedsel worden toegediend. Het
effect van voedsel op de toedieningsvorm met het granulaat voor orale suspensie, werd niet
onderzocht.
Tabel 5 geeft de farmacokinetische parameters weer van de 400 mg tablet, de kauwtablet, en het
granulaat voor orale suspensie, op basis van lichaamsgewicht.
Tabel 5: Farmacokinetische parameters van raltegravir in IMPAACT P1066 na toediening van
de in rubriek 4.2 genoemde doses (pasgeborenen uitgezonderd)

Geometrisch
gemiddelde
Geometrisch

(%CV
)
gemiddelde (%CV)
Lichaamsgewicht
Toedieningsvorm
Dosis
N*
AUC0-12u (Muur)
C12u (nM)
Filmomhulde
25 kg
tablet
400 mg tweemaal daags 18
14,1 (121 %)
233 (157 %)
Op gewicht gebaseerde
dosering, zie
doseringstabellen voor
25 kg
Kauwtablet
de kauwtablet
9
22,1 (36 %)
113 (80 %)
Op gewicht gebaseerde
dosering, zie
11 tot minder dan
doseringstabellen voor
25 kg
Kauwtablet
de kauwtablet
13
18,6 (68 %)
82 (123 %)
Op gewicht gebaseerde
dosering, zie
doseringstabellen voor
3 tot minder dan
het granulaat voor orale
20 kg
Orale suspensie
suspensie
19
24,5 (43 %)
113 (69 %)
*Aantal patiënten met sterke farmacokinetische (PK) resultaten bij de definitieve aanbevolen dosis.
Geometrische variatiecoëfficiënt.
Ouderen
Er was geen klinisch relevant effect van leeftijd op de farmacokinetiek van raltegravir in het
onderzochte leeftijdsbereik met raltegravir 400 mg tweemaal daags. Er was geen klinisch relevant
effect van leeftijd op de farmacokinetiek van raltegravir in het onderzochte leeftijdsbereik in
ONCEMRK met raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg) eenmaal daags.
Geslacht, ras, etniciteit en BMI
Bij volwassenen was geen sprake van klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen als gevolg
van geslacht, ras, etniciteit of Body Mass Index (BMI) met raltegravir 400 mg tweemaal daags; de
conclusie was derhalve geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van raltegravir. Met
raltegravir 1200 mg (2 x 600 mg) liet de farmacokinetische populatieanalyse ook zien dat de effecten
op geslacht, ras, etniciteit en lichaamsgewicht klinisch niet van betekenis zijn.
Verminderde nierfunctie
Renale klaring van onveranderd geneesmiddel is een minder belangrijke eliminatieroute. Bij
volwassenen was geen sprake van klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen tussen patiënten
Verminderde leverfunctie
Raltegravir wordt in de lever primair uitgescheiden door glucuronidering. Bij volwassenen was geen
sprake van klinisch significante farmacokinetische verschillen tussen patiënten met matige
leverinsufficiëntie en gezonde proefpersonen. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de
farmacokinetiek van raltegravir is niet onderzocht (zie rubrieken 4.2 en 4.4 van de SmPC van de
400 mg tablet). Er is geen onderzoek naar verminderde leverfunctie gedaan met raltegravir 1200 mg
eenmaal daags, maar gebaseerd op de resultaten met de 400 mg tablet tweemaal daags wordt een
klinisch effect van betekenis voor licht en matig verminderde leverfunctie niet verwacht.
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische toxicologische onderzoeken, waaronder conventioneel onderzoek op het gebied van
veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, toxische effecten op de
ontwikkeling en juveniele toxiciteit zijn verricht met raltegravir bij muizen, ratten, honden en
konijnen. Effecten bij blootstelling die voldoende hoger is dan die bij klinische toepassingen wijzen
niet op bijzondere gevaren voor de mens.
Mutageniteit
Er werden geen aanwijzingen gezien van mutageniteit of genotoxiciteit bij in-vitro microbiële
mutagenesetests (Ames-test), in-vitro alkalische-elutietests voor DNA-afbraak en in-vitro en in-vivo
chromosoom-aberratiestudies.
Carcinogeniteit
Raltegravir had in een carcinogeniteitstudie bij muizen geen carcinogeen potentieel. Bij de hoogste
doseringen, 400 mg/kg/dag bij wijfjes en 250 mg/kg/dag bij mannetjes, was de systemische
blootstelling vergelijkbaar met die bij de klinische dosis van 1200 mg eenmaal daags. Bij ratten
werden bij 300 en 600 mg/kg/dag bij de wijfjes en bij 300 mg/kg/dag bij de mannetjes tumoren
(plaveiselcelcarcinoom) van de neus/nasofarynx vastgesteld. Deze neoplasmata kunnen het gevolg zijn
van plaatselijke afzetting en/of aspiratie van geneesmiddel op de mucosa van de neus/nasofarynx
tijdens toediening via maagsonde en daaropvolgende chronische irritatie en ontsteking; waarschijnlijk
is de betekenis voor het voorgenomen klinische gebruik beperkt. Bij de NOAEL was de systemische
blootstelling vergelijkbaar met die bij de klinische dosis van 1200 mg eenmaal daags. Standaard
genotoxiciteitonderzoeken naar mutageniteit en clastogeniteit waren negatief.
Ontwikkelingstoxiciteit
In onderzoek naar toxische effecten op de ontwikkeling van ratten en konijnen was raltegravir niet
teratogeen. Een lichte toename van de frequentie van een hoger dan normaal aantal ribben, een variant
van het normale ontwikkelingsproces, werd waargenomen bij foetussen van drachtige ratten die zijn
blootgesteld aan raltegravir van ongeveer 4,4 keer de menselijke blootstelling bij de aanbevolen dosis
voor de mens op basis van de AUC0-24u. Er werden geen effecten op de ontwikkeling waargenomen bij
3,4 keer de menselijke blootstelling bij de aanbevolen dosis voor de mens. Soortgelijke bevindingen
waren er niet bij konijnen.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
- Microkristallijne cellulose
- Hypromellose 2910
- Magnesiumstearaat
- Natriumcroscarmellose
Filmlaag
- Lactosemonohydraat
- Hypromellose 2910
- Titaandioxide
- Triacetine
- Geel ijzeroxide
- Zwart ijzeroxide
De tablet kan sporen van carnaubawas bevatten.
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
2 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdt de fles zorgvuldig gesloten, met het droogmiddel, ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Fles van hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) met een moeilijk door kinderen te openen sluiting van
polypropyleen, inductie-verzegeling en silicagel als droogmiddel.
Er zijn twee verpakkingsgrootten beschikbaar: 1 fles van 60 tabletten en een grootverpakking met
180 (3 flessen van 60) tabletten.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/436/006
EU/1/07/436/007
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 december 2007
Datum van laatste verlenging: 14 mei 2014
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 25 mg kauwtabletten
ISENTRESS 100 mg kauwtabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke kauwtablet 25 mg bevat 25 mg raltegravir (als kalium).
Elke kauwtablet 100 mg bevat 100 mg raltegravir (als kalium).
Hulpstof(fen) met bekend effect 25 mg
Elke kauwtablet bevat maximaal: 0,54 mg fructose, 0,47 mg aspartaam (E 951), 3,5 mg sucrose en
1,5 mg sorbitol (E 420).
Hulpstof(fen) met bekend effect 100 mg
Elke kauwtablet bevat maximaal: 1,07 mg fructose, 0,93 mg aspartaam (E 951), 7 mg sucrose en
2,9 mg sorbitol (E 420).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Kauwtablet.
Kauwtablet 25 mg
Bleekgeel, ronde kauwtablet met het MSD-logo aan de ene kant en `473' aan de andere kant.
Kauwtablet 100 mg
Lichtoranje gekleurde, ovale kauwtablet met aan beide kanten een breukstreep, aan één kant gecodeerd
met het MSD-logo en `477' en aan de andere kant geen codering.
De tablet kan worden verdeeld in gelijke doses van 50 mg.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
ISENTRESS is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de
behandeling van humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1)-infectie (zie rubrieken 4.2, 4.4, 5.1 en 5.2).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart door een arts die ervaren is in de behandeling van hiv-
infecties.
Dosering
ISENTRESS moet worden gebruikt in combinatie met andere actieve antiretrovirale therapieën
(ART's) (zie rubrieken 4.4 en 5.1).
De maximale dosering van de kauwtablet is 300 mg tweemaal per dag.
Omdat de toedieningsvormen verschillende farmacokinetische profielen hebben, mogen noch de
kauwtabletten noch het granulaat voor orale suspensie worden vervangen door de tablet van 400 mg of
van 600 mg (zie rubriek 5.2). De kauwtabletten en het granulaat voor orale suspensie zijn niet
onderzocht bij met hiv geïnfecteerde adolescenten (12 tot 18 jaar) of volwassenen.
Tabel 1
Aanbevolen dosis* voor ISENTRESS kauwtabletten bij kinderen met een gewicht van ten
minste 25 kg

Lichaamsgewicht
Dosis
Aantal kauwtabletten
(kg)
25 tot minder dan 28
150 mg tweemaal daags
1,5 x 100 mg tweemaal daags
28 tot minder dan 40
200 mg tweemaal daags
2 x 100 mg tweemaal daags
Ten minste 40
300 mg tweemaal daags
3 x 100 mg tweemaal daags
*De op het gewicht gebaseerde dosis voor de kauwtablet is gebaseerd op ongeveer 6 mg/kg/dosis tweemaal
daags (zie rubriek 5.2).
De 100 mg kauwtablet kan worden verdeeld in gelijke doses van 50 mg. Het breken van de tabletten moet
echter zoveel mogelijk worden vermeden.
Indien ten minste 4 weken oud met een gewicht van ten minste 3 kg tot minder dan 25 kg: op het
gewicht gebaseerde dosering, zoals gespecificeerd in tabel 2.
Voor patiënten die tussen de 11 en 20 kg wegen, kunnen zowel de kauwtablet als de orale suspensie
worden gebruikt, zoals gespecificeerd in tabel 2. Patiënten kunnen de orale suspensie blijven
gebruiken zolang hun gewicht lager is dan 20 kg. Raadpleeg tabel 2 voor de geschikte dosering (zie
rubriek 5.1).
Tabel 2
Aanbevolen dosis* voor ISENTRESS granulaat voor orale suspensie en kauwtabletten bij
kinderen van ten minste 4 weken en een gewicht van 3 tot 25 kg

Lichaamsgewicht
Volume (dosis) van toe te dienen
Aantal kauwtabletten
(kg)
suspensie
3 tot minder dan 4
2,5 ml (25 mg) tweemaal daags

4 tot minder dan 6
3 ml (30 mg) tweemaal daags
6 tot minder dan 8
4 ml (40 mg) tweemaal daags
8 tot minder dan 11
6 ml (60 mg) tweemaal daags
11 tot minder dan 14
8 ml (80 mg) tweemaal daags
3 x 25 mg tweemaal daags
14 tot minder dan 20
10 ml (100 mg) tweemaal daags
1 x 100 mg tweemaal daags
20 tot minder dan 25

1,5 x 100 mg tweemaal daags
*De op het gewicht gebaseerde aanbevolen dosis voor de kauwtablet en orale suspensie in 10 ml water is
gebaseerd op ongeveer 6 mg/kg/dosis tweemaal daags (zie rubriek 5.2).
Voor een gewicht tussen de 11 en 20 kg kunnen beide toedieningsvormen worden gebruikt.
Opmerking: de kauwtabletten zijn verkrijgbaar als 25 en 100 mg tabletten.
De 100 mg kauwtablet kan worden verdeeld in gelijke doses van 50 mg.
Het breken van de tabletten moet echter zoveel mogelijk worden vermeden.

Er zijn geen gegevens beschikbaar bij premature pasgeborenen. Het gebruik van Isentress bij
premature pasgeborenen wordt niet aanbevolen.
Patiënten moeten worden geïnstrueerd de vervolgafspraken na te komen omdat de dosering van
ISENTRESS aan de hand van de groei van het kind moet worden aangepast.
ISENTRESS is ook beschikbaar voor volwassenen en pediatrische patiënten (die ten minste 40 kg
wegen) als een 600 mg tablet, toe te dienen als eenmaal daagse dosis van 1200 mg (twee tabletten van
600 mg) voor de behandeling van niet eerder behandelde patiënten of patiënten die na de
aanvangsbehandeling met 400 mg ISENTRESS tweemaal daags virologisch onderdrukt zijn.
Raadpleeg de productinformatie (SmPC) van de 600 mg tablet voor aanvullende doseringsinformatie.
Ouderen
Er is beperkte informatie over het gebruik van raltegravir bij ouderen (zie rubriek 5.2). Daarom moet
ISENTRESS in deze populatie met voorzichtigheid worden toegepast.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie hoeft de dosis niet te worden aangepast (zie
rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. De
veiligheid en werkzaamheid van raltegravir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
onderliggende leveraandoeningen. Daarom moet ISENTRESS bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
ISENTRESS kauwtabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Patiënten moeten erop worden gewezen dat de huidige antiretrovirale behandeling hiv niet geneest en
dat het niet bewezen is dat het de overdracht van hiv aan anderen via bloedcontact voorkomt. Hoewel
bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico op seksuele
overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
Raltegravir heeft een relatief lage genetische barrière voor resistentie. Daarom moet raltegravir waar
mogelijk gecombineerd worden met twee andere actieve ART's om de kans op virologisch falen en
het optreden van resistentie te beperken (zie rubriek 5.1).
Bij niet eerder behandelde patiënten zijn de klinische gegevens over gebruik van raltegravir beperkt tot
gebruik in combinatie met twee nucleoside-reverse-transcriptaseremmers (NRTI's) (emtricitabine en
tenofovir disoproxilfumaraat).
Depressie, waaronder suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag, is gemeld, in het bijzonder bij patiënten
met een voorgeschiedenis van depressie of psychische stoornissen. Voorzichtigheid moet worden
betracht bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychische stoornissen.
Verminderde leverfunctie
De veiligheid en werkzaamheid van raltegravir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
onderliggende leveraandoeningen. Daarom moet raltegravir bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met een al eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische hepatitis hebben
tijdens antiretrovirale combinatietherapie een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen en
moeten volgens de standaardpraktijk worden gecontroleerd. Als er bij zulke patiënten aanwijzingen
zijn voor verergering van de leveraandoening moet onderbreking of stopzetting van de behandeling
worden overwogen.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale
combinatietherapie hebben een grotere kans op ernstige en mogelijk fatale leverbijwerkingen.
Osteonecrose
Hoewel de etiologie multifactorieel wordt geacht (waaronder gebruik van corticosteroïden of alcohol,
ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index) zijn gevallen van osteonecrose met name
gemeld bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte en/of langdurig gebruik van antiretrovirale
combinatietherapie. Patiënten moet geadviseerd worden om een arts te raadplegen als ze last van pijn
of stijfheid in de gewrichten krijgen of moeilijker gaan bewegen.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie op het moment dat met een
antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt begonnen, kan een ontstekingsreactie op
asymptomatische of overgebleven opportunistische pathogenen ontstaan die ernstige klinische
aandoeningen of verergering van de symptomen kan veroorzaken. Dergelijke reacties worden
gewoonlijk waargenomen binnen de eerste weken of maanden na aanvang van CART. Relevante
voorbeelden zijn cytomegalovirusretinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en
longontsteking veroorzaakt door Pneumocystis jiroveci (voorheen Pneumocystis carinii genoemd).
Eventuele ontstekingsverschijnselen dienen te worden beoordeeld en zo nodig behandeld.
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd
dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van
de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden.
Antacida
Gelijktijdige toediening van raltegravir met aluminium- en magnesiumantacida resulteerde in
verlaagde plasmaconcentraties van raltegravir. Gelijktijdige toediening van raltegravir met aluminium-
en/of magnesiumantacida wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Rifampicine
Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van raltegravir met sterke
inductoren van uridinedifosfaat-glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 (bijv. rifampicine). Rifampicine
verlaagt de plasmaconcentraties van raltegravir; de invloed daarvan op de werkzaamheid van
raltegravir is niet bekend. Maar als gelijktijdige toediening met rifampicine onontkoombaar is, kan bij
Myopathie en rabdomyolyse
Myopathie en rabdomyolyse zijn gemeld. Gebruik met voorzichtigheid bij patiënten die in het
verleden myopathie of rabdomyolyse hebben gehad of anderszins gepredisponeerd zijn; denk daarbij
ook aan gebruik van andere geneesmiddelen die met deze aandoeningen in verband zijn gebracht (zie
rubriek 4.8).
Ernstige huid- en overgevoeligheidsreacties
Er zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende, en fatale huidreacties gemeld bij patiënten die raltegravir
gebruikten, in de meeste gevallen samen met andere geneesmiddelen die met deze reacties in verband
worden gebracht. Dit betreft onder meer gevallen van Stevens-Johnson-syndroom en toxische
epidermale necrolyse. Er zijn ook overgevoeligheidsreacties gemeld; deze werden gekenmerkt door
huiduitslag, constitutionele bevindingen, en soms orgaandisfunctie, waaronder leverfalen. Stop
onmiddellijk met raltegravir en met andere verdachte middelen bij de eerste klachten of symptomen
van ernstige huidreacties of overgevoeligheidsreacties (waaronder, maar niet beperkt tot, ernstige
huiduitslag of huiduitslag met koorts, algehele malaise, vermoeidheid, pijn in spieren of gewrichten,
blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, gezichtsoedeem, hepatitis, eosinofilie, angio-oedeem). De
klinische status, waaronder leveraminotransferases, moeten worden gecontroleerd en passende
therapie moet worden ingesteld. Te laat stoppen met de behandeling met raltegravir of andere
verdachte middelen na het begin van ernstige huiduitslag kan tot een levensbedreigende reactie leiden.
Huiduitslag
Huiduitslag kwam bij eerder behandelde patiënten die een behandeling met raltegravir en darunavir
kregen, vaker voor dan bij patiënten die raltegravir zonder darunavir of darunavir zonder raltegravir
kregen (zie rubriek 4.8).
Kauwtablet 25 mg
Fructose
Dit middel bevat maximaal 0,54 mg fructose per tablet.
Fructose kan de tanden beschadigen.
Sorbitol
Dit middel bevat maximaal 1,5 mg sorbitol (E 420) per tablet.
Het gehalte aan sorbitol in geneesmiddelen voor oraal gebruik kan invloed hebben op de biologische
beschikbaarheid van gelijktijdig toegediende andere geneesmiddelen voor oraal gebruik.
Aspartaam
Dit middel bevat aspartaam (E 951), een bron van fenylalanine. Elke 25 mg kauwtablet bevat
maximaal 0,47 mg aspartaam, overeenkomend met maximaal 0,05 mg fenylalanine. Het kan
schadelijk zijn voor patiënten met fenylketonurie.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
Dit middel bevat maximaal 3,5 mg sucrose in elke 25 mg kauwtablet.
Kan schadelijk zijn voor de tanden.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucose-
galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Kauwtablet 100 mg
Fructose
Dit middel bevat maximaal 1,07 mg fructose per tablet.
Fructose kan de tanden beschadigen.
Sorbitol
Dit middel bevat maximaal 2,9 mg sorbitol (E 420) per tablet.
Het gehalte aan sorbitol in geneesmiddelen voor oraal gebruik kan invloed hebben op de biologische
beschikbaarheid van gelijktijdig toegediende andere geneesmiddelen voor oraal gebruik.
Aspartaam
Dit middel bevat aspartaam (E 951), een bron van fenylalanine. Elke 100 mg kauwtablet bevat
maximaal 0,93 mg aspartaam, overeenkomend met maximaal 0,10 mg fenylalanine. Het kan
schadelijk zijn voor patiënten met fenylketonurie.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
Sucrose
Dit middel bevat maximaal 7 mg sucrose in elke 100 mg kauwtablet.
Kan schadelijk zijn voor de tanden.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucose-
galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Uit in-vitro-onderzoek blijkt dat raltegravir geen substraat is van cytochroom P450 (CYP)-enzymen,
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of CYP3A niet remt, geen remmer van
de UDP-glucuronosyltransferases (UGT's) 1A1 en 2B7 is, geen inductie van CYP3A4 geeft en het
door P-glycoproteïne gereguleerde transport niet remt. Op basis van deze gegevens wordt niet
verwacht dat raltegravir de farmacokinetiek beïnvloedt van geneesmiddelen die substraten zijn van
deze enzymen of P-glycoproteïne.
Op basis van in-vitro- en in-vivo-onderzoeken wordt raltegravir voornamelijk uitgescheiden door
metabolisering via een UGT1A1-gemedieerde glucuronidatieroute.
In de farmacokinetiek van raltegravir werd aanzienlijke inter- en intra-individuele variabiliteit
waargenomen.
In interactieonderzoeken had raltegravir geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van
etravirine, maraviroc, tenofovirdisoproxilfumaraat, hormonale anticonceptiva, methadon, midazolam
of boceprevir.
In enkele studies resulteerde gelijktijdige toediening van raltegravir met darunavir in een matige
verlaging van de plasmaconcentraties van darunavir; het mechanisme voor dit effect is niet bekend.
Echter, het effect van raltegravir op de plasmaconcentraties van darunavir blijkt niet klinisch relevant.
Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van raltegravir
Aangezien raltegravir voornamelijk via UGT1A1 wordt gemetaboliseerd, moet raltegravir voorzichtig
worden toegediend met krachtige inductoren van UGT1A1 (bijv. rifampicine). Rifampicine verlaagt
de plasmaconcentraties van raltegravir; de invloed daarvan op de werkzaamheid van raltegravir is niet
bekend. Maar als gelijktijdige toediening met rifampicine onontkoombaar is, kan bij volwassenen
verdubbeling van de dosis van raltegravir worden overwogen. Er zijn geen gegevens die kunnen
dienen als richtlijn voor gelijktijdige toediening van raltegravir met rifampicine bij patiënten jonger
dan 18 jaar (zie rubriek 4.4). De impact van andere sterke inductoren van
geneesmiddelmetaboliserende enzymen, zoals fenytoïne en fenobarbital, op UGT1A1 is niet bekend.
Minder krachtige inductoren (bijv. efavirenz, nevirapine, etravirine, rifabutine, glucocorticoïden, sint-
janskruid, pioglitazon) kunnen worden gebruikt met de aanbevolen dosis raltegravir.
De gelijktijdige toediening van raltegravir met geneesmiddelen waarvan bekend is dat het krachtige
UGT1A1-remmers zijn (bijv. atazanavir), kan de plasmaniveaus van raltegravir verhogen. Minder
krachtige UGT1A1-remmers (bijv. indinavir, saquinavir) kunnen de plasmaconcentraties van
raltegravir ook verhogen, maar in mindere mate dan atazanavir. Daarnaast kan
tenofovirdisoproxilfumaraat de plasmaconcentraties raltegravir verhogen, maar het mechanisme voor
dit effect is niet bekend (zie tabel 3). In het klinisch onderzoek gebruikte een groot deel van de
patiënten bij de geoptimaliseerde achtergrondtherapie (OBT) atazanavir en/of
tenofovirdisoproxilfumaraat, beide middelen die een verhoging van de plasmaconcentratie raltegravir
geven. Het veiligheidsprofiel dat is waargenomen bij patiënten die atazanavir en/of
tenofovirdisoproxilfumaraat gebruikten, was over het algemeen vergelijkbaar met het
veiligheidsprofiel van patiënten die deze middelen niet gebruikten. Daarom is een dosisaanpassing niet
nodig.
Gelijktijdige toediening van raltegravir met antacida die divalente metaalkationen bevatten, kan de
mate van absorptie van raltegravir verminderen door chelatie, waardoor de plasmaconcentraties van
raltegravir verlaagd worden. Gebruik van een aluminium- en magnesiumantacidum binnen 6 uur na
toediening van raltegravir leidde tot een significante verlaging van de plasmaconcentraties van
raltegravir. Daarom wordt gelijktijdige toediening van raltegravir met antacida die aluminium en/of
magnesium bevatten niet aanbevolen. Gelijktijdige toediening van raltegravir met een
calciumcarbonaatantacidum gaf een verlaging van de plasmaconcentraties van raltegravir; deze
interactie wordt echter niet als klinisch relevant beschouwd. Daarom is geen dosisaanpassing vereist
bij gelijktijdig gebruik van raltegravir met antacida die calciumcarbonaat bevatten.
De gelijktijdige toediening van raltegravir met andere middelen die de maag-pH verhogen (bijv.
omeprazol en famotidine) kan de mate van absorptie van raltegravir verhogen en een verhoging van de
plasmaconcentraties van raltegravir geven (zie tabel 3). De veiligheidsprofielen in de subgroep
patiënten in fase III-studies die protonpompremmers of H2-antagonisten gebruikten, waren
vergelijkbaar met die van de patiënten die deze antacida niet gebruikten. Daarom is geen
dosisaanpassing vereist bij gelijktijdig gebruik met protonpompremmers of H2-antagonisten.
Alle interactieonderzoeken zijn uitgevoerd bij volwassenen.
Geneesmiddelen per
Interactie
Aanbeveling voor
therapeutisch gebied
(mechanisme, indien bekend)
gelijktijdige toediening
ANTIRETROVIRAAL MIDDEL
Proteaseremmers (PI)
atazanavir/ritonavir
raltegravir AUC 41 %
Voor raltegravir is geen
(raltegravir 400 mg tweemaal raltegravir C12u 77 %
dosisaanpassing vereist.
daags)
raltegravir Cmax 24 %
(UGT1A1-remming)
tipranavir/ritonavir
raltegravir AUC 24 %
Voor raltegravir is geen
(raltegravir 400 mg tweemaal raltegravir C12u 55 %
dosisaanpassing vereist.
daags)
raltegravir Cmax 18 %
(UGT1A1-inductie)
Niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's)
efavirenz
raltegravir AUC 36 %
Voor raltegravir is geen
(raltegravir 400 mg
raltegravir C12u 21 %
dosisaanpassing vereist.
eenmaal daags)
raltegravir Cmax 36 %

(UGT1A1-inductie)
etravirine
raltegravir AUC 10 %
Voor raltegravir of etravirine is
(raltegravir 400 mg
raltegravir C12u 34 %
geen dosisaanpassing vereist.
tweemaal daags)
raltegravir Cmax 11 %
(UGT1A1-inductie)
etravirine AUC 10 %
etravirine C12u 17 %
etravirine Cmax 4%
Nucleoside/tide reverse-transcriptaseremmers
tenofovirdisoproxilfumaraat raltegravir AUC 49 %
Voor raltegravir of
(raltegravir 400 mg tweemaal raltegravir C12u 3 %
tenofovirdisoproxilfumaraat is geen
daags)
raltegravir Cmax 64 %
dosisaanpassing vereist.
(interactiemechanisme niet
bekend)
tenofovir AUC 10 %
tenofovir C24u 13 %
tenofovir Cmax 23 %
CCR5-remmers
maraviroc
raltegravir AUC 37 %
Voor raltegravir of maraviroc is
(raltegravir 400 mg tweemaal raltegravir C12u 28 %
geen dosisaanpassing vereist.
daags)
raltegravir Cmax 33 %
(interactiemechanisme niet
bekend)
maraviroc AUC 14 %
maraviroc C12u 10 %
maraviroc Cmax 21 %
Interactie
Aanbeveling voor
therapeutisch gebied
(mechanisme, indien bekend)
gelijktijdige toediening
Anti-HCV-middelen
NS3/4A-proteaseremmers (PI )
boceprevir
raltegravir AUC 4 %
Voor raltegravir of boceprevir is
(raltegravir 400 mg eenmaal
raltegravir C12u 25 %
geen dosisaanpassing vereist.
daags)
raltegravir Cmax 11 %
(interactiemechanisme niet
bekend)
ANTIMICROBIËLE MIDDELEN
Antimycobacterieel

rifampicine
raltegravir AUC 40 %
Rifampicine verlaagt de
(raltegravir 400 mg
raltegravir C12u 61 %
plasmaconcentraties van raltegravir.
eenmaal daags)
raltegravir C
Als gelijktijdige toediening met
max 38 %
rifampicine onontkoombaar is, kan
(UGT1A1-inductie)
verdubbeling van de dosis
raltegravir worden overwogen (zie
rubriek 4.4).
SEDATIVA
midazolam
midazolam AUC 8 %
Voor raltegravir of midazolam is
(raltegravir 400 mg tweemaal midazolam Cmax 3 %
geen dosisaanpassing vereist.
daags)
Deze resultaten wijzen uit dat
raltegravir geen inductor of remmer
van CYP3A4 is; raltegravir zal
daarom naar verwachting geen
invloed hebben op de
farmacokinetiek van
geneesmiddelen die CYP3A4-
substraten zijn.
ANTACIDA MET METAALKATIONEN
aluminium- en
raltegravir AUC 49 %
Aluminium- en
magnesiumhydroxide-
raltegravir C
magnesiumbevattende antacida
12u 63 %
bevattende antacida
raltegravir C
verlagen de plasmaconcentraties
max 44 %
(raltegravir 400 mg tweemaal
van raltegravir. Gelijktijdige
daags)
2 uur voor raltegravir
toediening van raltegravir met
raltegravir AUC 51 %
aluminium- en/of
raltegravir C
magnesiumbevattende antacida
12u 56 %
raltegravir C
wordt niet aanbevolen.
max 51%
2 uur na raltegravir
raltegravir AUC 30 %
raltegravir C12u 57 %
raltegravir Cmax 24 %
6 uur voor raltegravir
raltegravir AUC 13 %
raltegravir C12u 50 %
raltegravir Cmax 10 %
6 uur na raltegravir
raltegravir AUC 11 %
raltegravir C12u 49 %
raltegravir Cmax 10 %
(chelatie van metaalkationen)
Interactie
Aanbeveling voor
therapeutisch gebied
(mechanisme, indien bekend)
gelijktijdige toediening
calciumcarbonaatantacida
raltegravir AUC 55 %
Voor raltegravir is geen
(raltegravir 400 mg tweemaal raltegravir C12u 32 %
dosisaanpassing vereist.
daags)
raltegravir Cmax 52 %
(chelatie van metaalkationen)
Andere METAALKATIONEN
ijzerzouten
Verwachting:
Bij gelijktijdige toediening wordt
raltegravir AUC
verwacht dat ijzerzouten de
plasmaconcentraties van raltegravir
(chelatie van metaalkationen)
verlagen; inname van ijzerzouten
minstens twee uur voor of na
toediening van raltegravir zou dit
effect kunnen verminderen.
H2-RECEPTORANTAGONISTEN EN PROTONPOMPREMMERS
omeprazol
raltegravir AUC 37 %
Voor raltegravir is geen
(raltegravir 400 mg
raltegravir C12u 24 %
dosisaanpassing vereist.
tweemaal daags)
raltegravir Cmax 51 %
(verhoogde oplosbaarheid)
famotidine
raltegravir AUC 44 %
Voor raltegravir is geen
(raltegravir 400 mg tweemaal raltegravir C12u 6 %
dosisaanpassing vereist.
daags)
raltegravir Cmax 60 %
(verhoogde oplosbaarheid)
HORMONALE ANTICONCEPTIVA
ethinylestradiol
ethinylestradiol AUC 2 %
Voor raltegravir of hormonale
norelgestromine
ethinylestradiol Cmax 6 %
anticonceptiva (op basis van
(raltegravir 400 mg
norelgestromine AUC 14 %
oestrogeen en/of progesteron) is
tweemaal daags)
norelgestromine Cmax 29 %
geen dosisaanpassing vereist.
OPIOÏDEN
methadon
methadon AUC
Voor raltegravir of methadon is
(raltegravir 400 mg
methadon Cmax
geen dosisaanpassing vereist.
tweemaal daags)
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van raltegravir kauwtabletten bij zwangere vrouwen. Een grote
hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen die tweemaal daags raltegravir 400 mg gebruikten
tijdens het eerste trimester (meer dan 1000 prospectieve zwangerschapsuitkomsten) duidt niet op
misvormende toxiciteit. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen die tweemaal daags raltegravir 400 mg
gebruikten tijdens het tweede en/of derde trimester (tussen 300 tot 1000 prospectieve
zwangerschapsuitkomsten) duidt niet op een verhoogd risico op foetale/neonatale toxiciteit.
Raltegravir kauwtabletten mogen alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het verwachte
voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus. Zie rubriek 4.2 voor aanbevolen
doseringen.
In het algemeen geldt dat bij het besluit om antiretrovirale middelen te gebruiken om hiv-infectie bij
zwangere vrouwen te behandelen en dus om het risico van verticale overdracht van hiv op de
pasgeborene te verlagen, zowel de gegevens uit dieronderzoek als de klinische ervaring bij zwangere
vrouwen meegewogen moet worden om de veiligheid voor de foetus te kunnen inschatten.
Borstvoeding
Raltegravir/metabolieten worden zodanig uitgescheiden in de moedermelk dat het waarschijnlijk is dat
dit effecten heeft op pasgeborenen/kinderen die borstvoeding krijgen. Uit beschikbare
farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat raltegravir/metabolieten in melk
worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).
Risico voor pasgeborenen /zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Raltegravir mag niet worden gebruikt in de periode dat borstvoeding wordt gegeven. In het algemeen
geldt dat met hiv geïnfecteerde moeders wordt aangeraden hun baby geen borstvoeding te geven om te
voorkomen dat hiv wordt overgedragen.
Vruchtbaarheid
Bij mannetjes- en wijfjesratten is geen effect waargenomen op de vruchtbaarheid tot doses van
maximaal 600 mg/kg/dag, die leidden tot een blootstelling die drie keer hoger was dan die bereikt met
de aanbevolen dosis voor de mens.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Bij sommige patiënten is tijdens behandeling waar raltegravir deel van uitmaakte duizeligheid gemeld.
Duizeligheid kan bij sommige patiënten van invloed zijn op de rijvaardigheid en het vermogen om
machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In gerandomiseerd klinisch onderzoek werd raltegravir 400 mg tweemaal daags toegediend in
combinatie met vaste of geoptimaliseerde achtergrondtherapie aan niet eerder behandelde (n=547) en
eerder behandelde (n=462) volwassenen voor een periode tot 96 weken. Nog eens 531 niet eerder
behandelde volwassenen kregen raltegravir 1200 mg eenmaal daags met emtricitabine en
tenofovirdisoproxilfumaraat voor een periode tot 96 weken. Zie rubriek 5.1.
De meest frequent gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling waren hoofdpijn, misselijkheid en
buikpijn. De meest frequent gemelde ernstige bijwerkingen waren immuunreconstitutiesyndroom en
huiduitslag. Het percentage stopzetting van raltegravir ten gevolge van bijwerkingen in klinische
studies was 5 % of minder.
Rabdomyolyse was een soms voorkomende ernstige bijwerking gemeld bij gebruik na het op de markt
komen van raltegravir 400 mg tweemaal daags.
Zowel bijwerkingen waarbij er volgens de onderzoekers een causaal verband was met raltegravir
(alleen of in combinatie met andere ART) als bijwerkingen die na het op de markt komen zijn gemeld,
worden hieronder per systeem/orgaanklasse opgesomd. Frequenties worden gedefinieerd als vaak
( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1000, < 1/100) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerkingen
Raltegravir (alleen of in
combinatie met andere ART)

Infecties en parasitaire
Soms
genitale herpes, folliculitis, gastro-
aandoeningen
enteritis, herpes simplex, infectie
met herpesvirus, herpes zoster,
influenza, lymfeklierabces,
molluscum contagiosum,
nasofaryngitis,
bovensteluchtweginfectie
Neoplasmata, benigne, maligne en Soms
huidpapilloom
niet-gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Bloed- en
Soms
anemie, ijzerdeficiëntie-anemie,
lymfestelselaandoeningen
lymfeknooppijn, lymfadenopathie,
neutropenie, trombocytopenie
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
immuunreconstitutiesyndroom,
geneesmiddelenovergevoeligheid,
overgevoeligheid
Voedings- en
Vaak
verminderde eetlust
stofwisselingsstoornissen
Soms
cachexie, diabetes mellitus,
dyslipidemie, hypercholesterolemie,
hyperglykemie, hyperlipidemie,
hyperfagie, meer eetlust, polydipsie,
lichaamsvetstoornis
Psychische stoornissen
Vaak
abnormaal dromen, slapeloosheid,
nachtmerrie, abnormaal gedrag,
depressie
Soms
psychische stoornis,
zelfmoordpoging, angst,
verwardheid, neerslachtige
stemming, ernstige depressie,
doorslaapstoornis, wisselende
stemming, paniekaanval,
slaapstoornis, suïcidale gedachten,
suïcidaal gedrag (vooral bij
patiënten met een voorgeschiedenis
van psychische aandoeningen)
Frequentie
Bijwerkingen
Raltegravir (alleen of in
combinatie met andere ART)

Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
duizeligheid, hoofdpijn,
psychomotorische hyperactiviteit
Soms
amnesie, carpaaltunnelsyndroom,
cognitieve stoornis,
aandachtsstoornis, duizeligheid bij
houdingsverandering, dysgeusie,
hypersomnie, hypo-esthesie,
lethargie, geheugenstoornis,
migraine, perifere neuropathie,
paresthesie, slaperigheid,
spanningshoofdpijn, tremoren, slaap
van slechte kwaliteit
Oogaandoeningen
Soms
visusverslechtering
Evenwichtsorgaan- en
Vaak
vertigo
ooraandoeningen
Soms
tinnitus
Hartaandoeningen
Soms
palpitaties, sinusbradycardie,
ventriculaire extrasystoles
Bloedvataandoeningen
Soms
opvliegers, hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en Soms
dysfonie, epistaxis, neusverstopping
mediastinumaandoeningen
Maag-darmstelselaandoeningen
Vaak
opgezwollen buik, buikpijn, diarree,
winderigheid, misselijkheid,
braken, dyspepsie
Soms
gastritis, last van de buik, pijn in de
bovenbuik, gevoeligheid van de
buik, pijn in de anus of het rectum,
obstipatie, droge mond, epigastrisch
ongemak, erosieve duodenitis,
oprispingen, gastro-oesofageale
reflux, gingivitis, glossitis,
odynofagie, acute pancreatitis,
maagzweer, rectale bloeding
Lever- en galaandoeningen
Soms
hepatitis, hepatische steatose,
alcoholische hepatitis, leverfalen
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
huiduitslag
Soms
acne, alopecia, dermatitis
acneiforme, droge huid, erytheem,
ingevallen gezicht, hyperhidrose,
lipoatrofie, verkregen lipodystrofie,
lipohypertrofie, nachtelijk zweten,
prurigo, pruritus, gegeneraliseerde
pruritus, maculaire uitslag,
maculopapulaire uitslag, uitslag bij
pruritus, huidlaesie, urticaria,
xeroderma, Stevens-Johnson-
syndroom,
geneesmiddelgerelateerde uitslag
met eosinofilie en systemische
symptomen (DRESS)
Frequentie
Bijwerkingen
Raltegravir (alleen of in
combinatie met andere ART)

Skeletspierstelsel- en
Soms
artralgie, artritis, rugpijn, pijn in de
bindweefselaandoeningen
flank, musculoskeletale pijn,
myalgie, nekpijn, osteopenie, pijn
in de extremiteiten, tendinitis,
rabdomyolyse
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
nierfalen, nefritis, nefrolithiase,
nycturie, niercyste,
nierfunctiestoornis, tubulo-
interstitiële nefritis
Voortplantingsstelsel- en
Soms
erectiestoornis, gynaecomastie,
borstaandoeningen
menopauzale verschijnselen
Algemene aandoeningen en
Vaak
asthenie, vermoeidheid, pyrexie
toedieningsplaatsstoornissen
Soms
pijn op de borst, rillingen, oedeem
in het gezicht, meer vetweefsel,
zich schrikachtig voelen, malaise,
onderkaakgezwel, perifeer oedeem,
pijn
Onderzoeken
Vaak
verhoogd alanineaminotransferase,
atypische lymfocyten, verhoogd
aspartaatamino-transferase,
verhoogde triglyceriden in het
bloed, verhoogde lipase, verhoogde
pancreas-amylase in het bloed
Soms
verlaagde absolute
neutrofielentelling, verhoogde
alkalische fosfatase, verlaagd
bloedalbumine, verhoogde
bloedamylase, verhoogd
bloedbilirubine, verhoogd
bloedcholesterol, verhoogd
bloedcreatinine, verhoogd
bloedglucose, verhoogd BUN,
verhoogde creatinefosfokinase,
nuchter bloedglucose verhoogd,
glucose aanwezig in urine,
verhoogd HDL, internationale
genormaliseerde ratio (INR)
verhoogd, verhoogd LDL, minder
trombocyten, positief op rode
bloedcellen in urine, grotere
tailleomtrek, gewichtstoename,
minder witte bloedcellen
Letsels, intoxicaties en
Soms
onbedoelde overdosis
verrichtingscomplicaties
Omschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Kankers zijn gemeld bij eerder en niet eerder behandelde patiënten die begonnen met raltegravir
samen met andere antiretrovirale middelen. De types en frequenties van specifieke kankervormen
waren de te verwachten vormen en frequenties bij een populatie met ernstige immunodeficiëntie. Het
risico op het ontwikkelen van kanker in deze studies was in de groepen die raltegravir en die de
comparators kregen ongeveer gelijk.
Gevallen van osteonecrose zijn gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
gevorderde hiv-ziekte of langdurig gebruik van antiretrovirale combinatietherapie (CART). De
frequentie daarvan is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie (CART), kan een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige
opportunistische infecties ontstaan. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-
immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie
rubriek 4.4).
Er was minstens één ernstig voorval van elk van de volgende klinische bijwerkingen: genitale herpes,
anemie, immuunreconstitutiesyndroom, depressie, psychische aandoening, zelfmoordpoging, gastritis,
hepatitis, nierfalen, onbedoelde overdosis.
In klinisch onderzoek met eerder behandelde patiënten werd huiduitslag ongeacht causaliteit bij
behandelingen met raltegravir en darunavir vaker gezien dan bij die met raltegravir zonder darunavir
of darunavir zonder raltegravir. Huiduitslag, volgens de onderzoeker gerelateerd aan het
geneesmiddel, kwam ongeveer even vaak voor. De voor blootstelling aangepaste frequenties van
huiduitslag (alle oorzaken) waren resp. 10,9, 4,2 en 3,8 per 100 patiëntjaren (PYR) en voor
geneesmiddelgerelateerde huiduitslag resp. 2,4, 1,1 en 2,3 per 100 PYR. De huiduitslag gezien in
klinische onderzoeken was licht tot matig-ernstig en leidde niet tot stopzetting van de behandeling (zie
rubriek 4.4).
Patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of hepatitis C-virus
In klinische onderzoeken waren er 79 patiënten gelijktijdig geïnfecteerd met hepatitis B, 84 patiënten
gelijktijdig geïnfecteerd met hepatitis C en 8 patiënten gelijktijdig geïnfecteerd met hepatitis B en C,
die behandeld werden met raltegravir in combinatie met andere middelen voor hiv-1. In het algemeen
was het veiligheidsprofiel van raltegravir bij patiënten met een gelijktijdige infectie met het
hepatitis B- en/of hepatitis C-virus gelijk aan dat van patiënten zonder infectie met het hepatitis B-
en/of hepatitis C-virus, hoewel in beide behandelingsgroepen de frequentie van ASAT- en ALAT-
afwijkingen in de subgroep met gelijktijdige infectie met hepatitis B en/of hepatitis C iets hoger was.
Bij 96 weken traden bij eerder behandelde patiënten laboratoriumafwijkingen graad 2 of hoger op die
een verslechteringsgraad t.o.v. baseline vertegenwoordigen van het ASAT, ALAT of totaalbilirubine
bij respectievelijk 29 %, 34 % en 13 % van met raltegravir behandelde gelijktijdig geïnfecteerde
patiënten tegen respectievelijk 11 %, 10 % en 9 % van alle andere met raltegravir behandelde
patiënten. Bij 240 weken traden bij niet eerder behandelde patiënten laboratoriumafwijkingen graad 2
of hoger op die een verslechteringsgraad t.o.v. baseline vertegenwoordigen van het ASAT, ALAT of
totaalbilirubine bij respectievelijk 22 %, 44 % en 17 % van met raltegravir behandelde gelijktijdig
geïnfecteerde patiënten in vergelijking met respectievelijk 13 %, 13 % en 5 % van alle andere met
raltegravir behandelde patiënten.
Pediatrische patiënten
Kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar
Raltegravir is onderzocht bij 126 eerder met antiretrovirale therapie behandelde, met hiv-1
geïnfecteerde kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar, in combinatie met andere antiretrovirale
Bij deze 96 kinderen en adolescenten kwamen frequentie, type en ernst van geneesmiddelgerelateerde
bijwerkingen tot en met week 48 overeen met die waargenomen bij volwassenen.
Bij één patiënt deden zich geneesmiddelgerelateerde klinische bijwerkingen voor van
psychomotorische hyperactiviteit graad 3, abnormaal gedrag en slapeloosheid; bij één patiënt was
sprake van ernstige, geneesmiddelgerelateerde allergische huiduitslag graad 2.
Bij één patiënt was sprake van geneesmiddelgerelateerde laboratoriumafwijkingen, ASAT graad 4 en
ALAT graad 3, die als ernstig werden aangemerkt.
Zuigelingen en peuters vanaf 4 weken tot 2 jaar
Raltegravir is ook onderzocht bij 26 met hiv-1 geïnfecteerde zuigelingen en peuters vanaf 4 weken tot
2 jaar, in combinatie met andere antiretrovirale middelen in IMPAACT P1066 (zie de rubrieken 5.1 en
5.2).
Bij deze 26 zuigelingen en peuters waren de frequentie, het type en de ernst van
geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen tot en met week 48 vergelijkbaar met de bijwerkingen die bij
volwassenen werden waargenomen.
Eén patiënt had een ernstige geneesmiddelgerelateerde allergische huiduitslag van graad 3 die leidde
tot stopzetting van de behandeling.
Aan hiv-1 blootgestelde pasgeborenen
De in IMPAACT P1110 (zie rubriek 5.2) toegelaten kinderen waren geboren na ten minste 37 weken
zwangerschap en hadden een gewicht van ten minste 2 kg. Zestien (16) pasgeborenen kregen 2 doses
Isentress toegediend in de eerste 2 weken van hun leven en 26 pasgeborenen kregen gedurende
6 weken een dagelijkse dosis; allen werden gedurende 24 weken gevolgd. Er waren geen
geneesmiddelgerelateerde klinische bijwerkingen en drie geneesmiddelgerelateerde afwijkende
laboratoriumwaarden (een tijdelijke graad 4 neutropenie bij een proefpersoon die zidovudine
toegediend kreeg om overdracht van moeder op kind (PMTCT) te voorkomen en twee verhoogde
bilirubinewaarden (een graad 1 en een graad 2) die beoordeeld werden als niet-ernstig en waarvoor
geen speciale behandeling nodig was).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met raltegravir.
In geval van een overdosis is het redelijk om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te nemen,
zoals het verwijderen van niet-geabsorbeerd materiaal uit het maag-darmkanaal, gebruik van klinische
controle (waaronder het maken van een elektrocardiogram) en het instellen van een ondersteunende
therapie, indien nodig. Er moet rekening mee worden gehouden dat raltegravir voor klinische
toepassingen wordt toegediend als kaliumzout. De mate waarin raltegravir dialyseerbaar is, is niet
bekend.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, integraseremmers,
ATC-code, J05AJ01.
Werkingsmechanisme
Raltegravir is een integrase remmer (`integrase strand transfer inhibitor' - INSTI) die actief is tegen
het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1). Raltegravir remt de katalytische activiteit van integrase,
een hiv-gecodeerd enzym dat nodig is bij virale replicatie. Remming van de integrase voorkomt de
covalente insertie, of integratie, van het hiv-genoom in het gastheercelgenoom. Hiv-genomen die niet
integreren kunnen de productie van nieuwe infectieuze virale deeltjes niet sturen en zo voorkomt het
remmen van integratie de verbreiding van de virale infectie.
Antivirale activiteit in vitro
Bij concentraties van 31 20 nM leidde raltegravir tot een remming van 95 % (IC95) van de hiv-1-
replicatie (ten opzichte van een onbehandelde kweek geïnfecteerd met een virus) in menselijke
T-lymfoïde celkweken geïnfecteerd met de op de cellijn aangepaste variant van hiv-1, H9IIIB.
Bovendien remde raltegravir de virale replicatie in kweken van mitogeengeactiveerde menselijke
mononucleaire cellen uit perifeer bloed geïnfecteerd met verschillende, primaire klinische isolaten van
hiv-1, waaronder isolaten van 5 niet-B-subtypes en isolaten die resistent waren voor
transcriptaseremmers en proteaseremmers. In een single-cycle infection assay remde raltegravir de
infectie van 23 hiv-isolaten die 5 niet-B-subtypes, en 5 circulerende recombinante vormen
vertegenwoordigen met IC50-waarden tussen 5 en 12 nM.
Resistentie
De meeste virussen die werden geïsoleerd uit patiënten bij wie raltegravir faalde, hadden een hoge
mate van resistentie tegen raltegravir als gevolg van het optreden van twee of meer mutaties in
integrase. De meeste hadden een kenmerkende mutatie op aminozuur 155 (N155 veranderd in H),
aminozuur 148 (Q148 veranderd in H, K of R) of aminozuur 143 (Y143 veranderd in H, C of R),
samen met een of meerdere andere integrasemutaties (zoals L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S,
V151I, G163R, S230R). De kenmerkende mutaties verminderen de virale gevoeligheid voor
raltegravir, en het optreden van andere bijkomende mutaties leidt tot een verdere afname van de
gevoeligheid voor raltegravir. Factoren die de kans op de ontwikkeling van resistentie verminderden,
waren lagere viral load bij baseline en gebruik van andere actieve antiretrovirale middelen. Mutaties
die resistentie tegen raltegravir geven, geven over het algemeen ook resistentie tegen de integrase
strand transfer remmer elvitegravir. Mutaties op het aminozuur 143 geeft grotere resistentie tegen
raltegravir dan tegen elvitegravir en de mutatie E92Q geeft grotere resistentie tegen elvitegravir dan
tegen raltegravir. Virussen die een mutatie bevatten op het aminozuur 148, samen met een of meer
andere resistentiemutaties tegen raltegravir, kunnen ook een klinisch significante resistentie tegen
dolutegravir hebben.
Klinische ervaring
Het bewijs voor de werkzaamheid van raltegravir was gebaseerd op analyses van de 96-weeksdata uit
twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken (BENCHMRK 1 en
BENCHMRK 2, Protocollen 018 en 019) bij eerder met antiretrovirale middelen behandelde, met
hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten en op de analyse van de 240-weeksdata uit gerandomiseerde,
dubbelblinde, met werkzame stof gecontroleerde studie (STARTMRK, Protocol 021) bij niet eerder
met antiretrovirale middelen behandelde, met hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten.
Eerder behandelde volwassen patiënten
In BENCHMRK 1 en BENCHMRK 2 (gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde
multicenteronderzoeken) werden de veiligheid en antiretrovirale activiteit van raltegravir 400 mg
tweemaal daags beoordeeld versus placebo in een combinatie met geoptimaliseerde
achtergrondtherapie (OBT) bij met hiv geïnfecteerde patiënten van 16 jaar of ouder met een
vastgestelde resistentie tegen ten minste één geneesmiddel in elk van de drie klassen (NRTI's,
NNRTI's, PI's) van antiretrovirale behandelingen. Vóór de randomisatie werd de OBT door de
onderzoeker geselecteerd op basis van de eerdere behandelgeschiedenis van de patiënt en de
genotypische en fenotypische virale resistentieonderzoeken bij baseline.
De demografische gegevens van patiënten (geslacht, leeftijd en ras) en kenmerken bij baseline voor de
groep met raltegravir 400 mg tweemaal daags en de placebogroepen waren vergelijkbaar. Patiënten
hadden eerder een mediaan van 12 antiretrovirale middelen gedurende een mediaan van 10 jaar
gekregen. In de OBT werd een mediaan van 4 ART's gebruikt.
Resultaten analyses na 48 en 96 weken
Blijvende resultaten (week 48 en week 96) voor patiënten op de aanbevolen dosis raltegravir 400 mg
tweemaal daags uit de gepoolde BENCHMRK 1- en BENCHMRK 2-onderzoeken worden getoond in
tabel 4.
Tabel 4
Werkzaamheidsresultaten op week 48 en 96

BENCHMRK 1 en 2 gepoold
48 weken
96 weken
Raltegravir
Placebo +
Raltegravir
Placebo +
Parameter
400 mg
OBT
400 mg
OBT
tweemaal
(N = 237)
tweemaal
(N = 237)
daags +
daags +
OBT
OBT
(N = 462)
(N = 462)
Percentage hiv-RNA < 400 kopieën/ml (95 % - BI)
Alle patiënten
72 (68, 76)
37 (31, 44)
62 (57, 66)
28 (23, 34)

Kenmerken bij baseline

Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
62 (53, 69)
17 (9, 27)
53 (45, 61)
15 (8, 25)
100.000 kopieën/ml
82 (77, 86)
49 (41, 58)
74 (69, 79)
39 (31, 47)
CD4-
50 cellen/mm3
61 (53, 69)
21 (13, 32)
51 (42, 60)
14 (7, 24)
celaantal
> 50 en
80 (73, 85)
44 (33, 55)
70 (62, 77)
36 (25, 48)
200 cellen/mm3
> 200 cellen/mm3
83 (76, 89)
51 (39, 63)
78 (70, 85)
42 (30, 55)
Sensitiviteitsscore (GSS) §

0
52 (42, 61)
8 (3, 17)
46 (36, 56)
5 (1, 13)
1
81 (75, 87)
40 (30, 51)
76 (69, 83)
31 (22, 42)
2 en hoger
84 (77, 89)
65 (52, 76)
71 (63, 78)
56 (43, 69)
Percentage hiv-RNA < 50 kopieën/ml (95 %-BI)
Alle patiënten
62 (57, 67)
33 (27, 39)
57 (52, 62)
26 (21, 32)

Kenmerken bij baseline

Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
48 (40, 56)
16 (8, 26)
47 (39, 55)
13 (7, 23)
100.000 kopieën/ml
73 (68, 78)
43 (35, 52)
70 (64, 75)
36 (28, 45)
CD4-
50 cellen/mm3
50 (41, 58)
20 (12, 31)
50 (41, 58)
13 (6, 22)
celaantal
> 50 en
67 (59, 74)
39 (28, 50)
65 (57, 72)
32 (22, 44)
200 cellen/mm3
48 weken
96 weken
Raltegravir
Placebo +
Raltegravir
Placebo +
Parameter
400 mg
OBT
400 mg
OBT
tweemaal
(N = 237)
tweemaal
(N = 237)
daags +
daags +
OBT
OBT
(N = 462)
(N = 462)
> 200 cellen/mm3
76 (68, 83)
44 (32, 56)
71 (62, 78)
41 (29, 53)
Sensitiviteitsscore (GSS)§

0
45 (35, 54)
3 (0, 11)
41 (32, 51)
5 (1, 13)
1
67 (59, 74)
37 (27, 48)
72 (64, 79)
28 (19, 39)
2 en hoger
75 (68, 82)
59 (46, 71)
65 (56, 72)
53 (40, 66)
Gemiddelde verandering
CD4-celaantal (95 %-BI), cellen/mm3


Alle patiënten
109 (98, 121)
45 (32, 57)
123 (110,
49 (35, 63)
137)


Kenmerken bij baseline

Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
126 (107,
36 (17, 55)
140 (115,
40 (16, 65)
144)
165)
100.000 kopieën/ml
100 (86, 115)
49 (33, 65)
114 (98, 131)
53 (36, 70)
CD4-
50 cellen/mm3
121 (100,
33 (18, 48)
130 (104,
42 (17, 67)
celaantal
142)
156)
> 50 en
104 (88, 119)
47 (28, 66)
123 (103,
56 (34, 79)
200 cellen/mm3
144)
> 200 cellen/mm3
104 (80, 129)
54 (24, 84)
117 (90, 143)
48 (23, 73)
Sensitiviteitsscore (GSS)§

0
81 (55, 106)
11 (4, 26)
97 (70, 124)
15 (-0, 31)
1
113 (96, 130)
44 (24, 63)
132 (111,
45 (24, 66)
154)
2 en hoger
125 (105,
76 (48, 103)
134 (108,
90 (57, 123)
144)
159)
Bij patiënten die voortijdig stoppen (non-completers) wordt de rest van de behandeling geïmputeerd als gefaald. Aantal (%) patiënten
met respons en daarmee gepaard gaand 95 %-betrouwbaarheidsinterval (BI) worden vermeld.
Voor analyse op prognostische factoren werd virologisch falen getransporteerd voor percentage < 400 en 50 kopieën/ml. Voor
gemiddelde CD4-veranderingen werd baseline-carry-forward gebruikt voor virologisch falen.
§ De Genotypische Sensitiviteitsscore (GSS) werd gedefinieerd als het totale aantal orale ART's in OBT waarvoor het virale isolaat
van een patiënt genotypische sensitiviteit vertoonde op basis van genotypische resistentiebepalingen. Gebruik van enfuvirtide in
OBT bij en fuvirtide-naïeve patiënten werd geteld als één actief geneesmiddel in OBT. Het gebruik van darunavir in OBT bij
darunavir-naïeve patiënten werd eveneens geteld als één actief geneesmiddel in de OBT.
Raltegravir bereikte bij 61,7 % van de patiënten op week 16, bij 62,1 % op week 48 en bij 57,0 % op
week 96, een virologische respons (uitgaande van Non-completer =Failure) van hiv-RNA
< 50 kopieën/ml. Sommige patiënten kregen tussen week 16 en week 96 een virale rebound. Factoren
in samenhang met falende behandelingen zijn hoge virale belasting bij baseline en OBT met niet
minstens één krachtig werkzaam middel.
Switch naar raltegravir
De SWITCHMRK 1 & 2-studies (Protocollen 032 & 033) beoordeelden met hiv geïnfecteerde
patiënten die suppressieve (hiv-RNA bij screening < 50 kopieën/ml; stabiele behandeling
> 3 maanden) therapie kregen met lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 tabletten tweemaal per dag
plus minstens 2 nucleoside-reverse-transcriptaseremmers en randomiseerde deze 1:1 naar voortzetting
van lopinavir (+) ritonavir 2 tabletten tweemaal per dag (n = 174 resp. n = 178) of omzetting van
lopinavir (+) ritonavir naar raltegravir 400 mg tweemaal per dag (n = 174 resp. n = 176). Patiënten met
een voorgeschiedenis van virologisch falen werden niet uitgesloten en er was geen beperking wat
betreft het aantal eerdere antiretrovirale behandelingen.
Deze studies werden na de primaire werkzaamheidsanalyse op week 24 gestopt omdat ze geen non-
inferioriteit van raltegravir vs. lopinavir (+) ritonavir konden aantonen. In beide studies bleef op
Niet eerder behandelde volwassen patiënten
STARTMRK (gerandomiseerd, dubbelblind, met werkzame stof gecontroleerd multicenteronderzoek)
beoordeelde de veiligheid en antiretrovirale activiteit van raltegravir 400 mg tweemaal per dag vs.
efavirenz 600 mg voor het slapengaan, in een combinatie met emtricitabine (+)
tenofovirdisoproxilfumaraat, bij niet eerder behandelde, met hiv geïnfecteerde patiënten met
hiv-RNA > 5000 kopieën/ml. De randomisatie werd gestratificeerd op hiv-RNA bij screening
( 50.000 kopieën/ml; en > 50.000 kopieën/ml) en op hepatitis B- of -C-status (positief of negatief).
De demografische (geslacht, leeftijd en etnische afkomst) en baselinekenmerken van de patiënten
waren voor de groep die raltegravir 400 mg tweemaal per dag kreeg vergelijkbaar met de groep die
efavirenz 600 mg voor het slapengaan kreeg.
Resultaten van analyses na 48 en 240 weken
Ten aanzien van het primaire werkzaamheidseindpunt was het deel van de patiënten die hiv-RNA
< 50 kopieën/ml op week 48 bereikten in de groep die raltegravir kreeg 241/280 (86,1 %) en 230/281
(81,9 %) in de groep die efavirenz kreeg. Het behandelingsverschil (raltegravir ­ efavirenz) was 4,2 %
met een 95 %-BI van (-1,9, 10,3), waarmee werd aangetoond dat raltegravir niet inferieur is aan
efavirenz (p-waarde voor non-inferioriteit < 0,001). In week 240 was het behandelingsverschil
(raltegravir ­ efavirenz) 9,5 % met een 95 %-BI van (1,7, 17,3). De resultaten van week 48 en
week 240 voor patiënten op de aanbevolen dosis raltegravir 400 mg tweemaal per dag in STARTMRK
staan in tabel 5.
Tabel 5
Werkzaamheidsresultaten op week 48 en 240

STARTMRK Studie
48 weken
240 weken
Raltegravir
Efavirenz
Raltegravir
Efavirenz
Parameter
400 mg tweemaal
600 mg
400 mg tweemaal
600 mg
daags
voor het
daags
voor het
(N = 281)
slapengaan
(N = 281)
slapengaan
(N = 282)
(N = 282)
Percentage hiv-RNA

< 50 kopieën/ml (95 %-BI)
Alle patiënten
86 (81, 90)
82 (77, 86)
71 (65, 76)
61 (55, 67)
Kenmerken bij baseline

Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
91 (85, 95)
89 (83, 94)
70 (62, 77)
65 (56, 72)
100.000 kopieën/ml
93 (86, 97)
89 (82, 94)
72 (64, 80)
58 (49, 66)
CD4-
50 cellen/mm3
84 (64, 95)
86 (67, 96)
58 (37, 77)
77 (58, 90)
celtelaantal
> 50 en
89 (81, 95)
86 (77, 92)
67 (57, 76)
60 (50, 69)
200 cellen/mm3
> 200 cellen/mm3
94 (89, 98)
92 (87, 96)
76 (68, 82)
60 (51, 68)
Viraal
Clade B
90 (85, 94)
89 (83, 93)
71 (65, 77)
59 (52, 65)
subtype
Non-Clade B
96 (87, 100)
91 (78, 97)
68 (54, 79)
70 (54, 82)
Gemiddelde verandering CD4-celaantal (95 %-BI), cellen/mm3
48 weken
240 weken
Raltegravir
Efavirenz
Raltegravir
Efavirenz
Parameter
400 mg tweemaal
600 mg
400 mg tweemaal
600 mg
daags
voor het
daags
voor het
(N = 281)
slapengaan
(N = 281)
slapengaan
(N = 282)
(N = 282)
Alle patiënten
189 (174, 204)
163 (148,
374 (345, 403)
312 (284, 339)
178)

Kenmerken bij baseline
Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
196 (174, 219)
192 (169,
392 (350, 435)
329 (293, 364)
214)
100.000 kopieën/ml
180 (160, 200)
134 (115,
350 (312, 388)
294 (251, 337)
153)
CD4-
50 cellen/mm3
170 (122, 218)
152 (123,
304 (209, 399)
314 (242, 386)
celtelaantal
180)
> 50 en
193 (169, 217)
175 (151,
413 (360, 465)
306 (264, 348)
200 cellen/mm3
198)
> 200 cellen/mm3
190 (168, 212)
157 (134,
358 (321, 395)
316 (272, 359)
181)
Viraal
Clade B
187 (170, 204)
164 (147,
380 (346, 414)
303 (272, 333)
subtype
181)
Non- Clade B
189 (153, 225)
156 (121,
332 (275, 388)
329 (260, 398)
190)
Bij patiënten die voortijdig stoppen (non-completers) wordt de rest van de behandeling geïmputeerd als gefaald. Aantal (%) patiënten met
respons en daarmee gepaard gaand 95 %-betrouwbaarheidsinterval (BI) worden vermeld.
Voor analyse op prognostische factoren werd virologisch falen getransporteerd voor percentage < 50 en 400 kopieën/ml. Voor
gemiddelde CD4-veranderingen werd baseline-carry-forward gebruikt voor virologisch falen.
NB: Analyse gebaseerd op alle beschikbare gegevens.
Raltegravir en efavirenz werden toegediend met toegediend met emtricitabine (+) tenofovirdisoproxilfumaraat.
Pediatrische patiënten
Kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar
IMPAACT P1066 is een open-label, multicenter fase I/II-onderzoek voor beoordeling van het
farmacokinetische profiel, de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van raltegravir bij hiv-
geïnfecteerde kinderen. In dit onderzoek werden 126 eerder behandelde kinderen en adolescenten van
2 tot 18 jaar opgenomen. De patiënten werden gestratificeerd naar leeftijd, waarbij eerst adolescenten
in het onderzoek werden opgenomen gevolgd door successief jongere kinderen. De patiënten kregen
de 400 mg tablet (6 tot 18 jaar) of de kauwtablet (2 tot onder 12 jaar) toegediend. Raltegravir werd
toegediend met een geoptimaliseerde achtergrondbehandeling.
De initiële `dose-finding'-fase omvatte een uitgebreide farmacokinetische evaluatie. Er werd een dosis
geselecteerd waarmee een plasmablootstelling aan raltegravir en dalconcentraties werden bereikt die
overeenkwamen met die waargenomen bij volwassenen, en waarbij sprake was van een aanvaardbare
veiligheid op korte termijn. Na dosisselectie werden er extra patiënten in het onderzoek opgenomen
voor beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid op lange termijn. Van de
126 patiënten kregen 96 de aanbevolen dosis van raltegravir toegediend (zie rubriek 4.2).

Populatie met definitieve dosis
Parameter
N = 96
Demografische gegevens
Leeftijd (jaar), mediaan [spreiding]
13 [2 ­ 18]
Mannelijk geslacht
49 %
Ras
Blank
34 %
Zwart
59 %
Kenmerken bij baseline
Plasma hiv-1-RNA (log10 kopieën/ml), gemiddelde
[spreiding]
4,3 [2,7 - 6]
CD4-celaantal (cellen/mm3), mediaan [spreiding
]
481 [0 ­ 2361]
CD4-percentage, mediaan [spreiding
]
23,3 % [0 ­ 44]
Hiv-1-RNA > 100.000 kopieën/ml
8 %
CDC hiv-categorie B of C
59 %
Eerder gebruikte ART per klasse
NNRTI
78 %
PI
83 %
Respons
week 24
week 48
Bereikte 1 log10 hiv-RNA-daling t.o.v. baseline of
< 400 kopieën/ml
72 %
79 %
Bereikte hiv-RNA < 50 kopieën/ml
54 %
57 %
Gemiddelde toename CD4-celaantal (%) t.o.v. baseline
119 cellen/mm3
156 cellen/mm3
(3,8 %)
(4,6 %)
Zuigelingen en peuters vanaf 4 weken tot 2 jaar
In IMPAACT P1066 werden ook met hiv geïnfecteerde zuigelingen en peuters vanaf 4 weken tot
2 jaar ingesloten die eerder antiretrovirale behandeling hadden gekregen, hetzij als profylaxe ter
preventie van overdracht van moeder op kind (prevention of mother to child transmission, PMTCT)
en/of als een gecombineerde antiretrovirale behandeling voor hiv-infectie. Raltegravir werd
toegediend als granulaat voor orale suspensie met of zonder voedsel in combinatie met een
geoptimaliseerd achtergrondregime dat bij tweederde van de patiënten lopinavir plus ritonavir
omvatte.
Parameter
N=26
Demografische gegevens
Leeftijd (weken), mediaan [spreiding]
28 [4 - 100]
Mannelijk geslacht
65 %
Ras
Blank
8 %
Zwart
85 %
Kenmerken bij baseline
Plasma hiv-1 RNA (log10 kopieën/ml), gemiddelde
[spreiding]
5,7 [3,1 - 7]
CD4-celaantal (cellen/mm3), mediaan [spreiding]
1400 [131 - 3648]
CD4 percentage, mediaan [spreiding]
18,6 % [3,3 - 39,3]
Hiv-1 RNA >100.000 kopieën/ml
69 %
CDC hiv categorie B of C
23 %
Gebruik van ART per klasse
NNRTI
73 %
NRTI
46 %
PI
19 %
Respons
week 24
week 48
Bereikte 1 log10 hiv-RNA-daling van < 400 kopieën/ml
91 %
85 %
Bereikte hiv-RNA < 50 kopieën/ml
43 %
53 %
Gemiddelde toename in CD4-celaantallen (%) t.o.v.
500 cellen/mm3
492 cellen/mm3 (7,8 %)
baseline
(7,5 %)
Virologisch falen
week 24
week 48
Non-responder
0
0
Rebounder
0
4
Aantal met beschikbaar genotype*
0
2
*Eén patiënt had een mutatie op positie 155.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Zoals aangetoond bij gezonde vrijwilligers die op de nuchtere maag eenmalige orale doses raltegravir
toegediend kregen, wordt raltegravir snel geabsorbeerd met een tmax van ongeveer 3 uur na toediening.
De AUC en Cmax van raltegravir nemen dosisproportioneel toe binnen het dosisbereik van 100 mg tot
1600 mg. De C12u van raltegravir neemt dosisproportioneel toe binnen het dosisbereik van 100 mg tot
800 mg en neemt iets minder dan dosisproportioneel toe binnen het dosisbereik van 100 mg tot
1600 mg. Bij patiënten is geen dosisproportionaliteit vastgesteld.
Met een tweemaal daagse toediening wordt de farmacokinetische steady-state snel bereikt, binnen
ongeveer de eerste 2 dagen na toediening. Er is weinig tot geen cumulatie in de AUC en Cmax; er zijn
aanwijzingen voor enige cumulatie in de C12u. De absolute biologische beschikbaarheid van raltegravir
is niet vastgesteld.
Raltegravir kan met of zonder voedsel worden toegediend. In de belangrijkste onderzoeken naar
veiligheid en werkzaamheid bij hiv-positieve patiënten werd raltegravir met of zonder voedsel
toegediend. Toediening van meermalige doses raltegravir na een maaltijd met matige hoeveelheid vet
beïnvloedde de AUC van raltegravir niet in klinisch relevante mate, met een toename van 13 % ten
opzichte van toediening op de nuchtere maag. De C12u van raltegravir was na een maaltijd met matige
hoeveelheid vet in vergelijking met nuchter 66 % hoger en de Cmax was 5 % hoger. Toediening van
raltegravir na een vetrijke maaltijd verhoogde de AUC en Cmax met ongeveer een factor 2 en
verhoogde de C12u met een factor 4,1. Toediening van raltegravir na een vetarme maaltijd verlaagde de
In het algemeen werd er in de farmacokinetiek van raltegravir aanzienlijke variabiliteit waargenomen.
Voor de waargenomen C12u in BENCHMRK 1 en 2 was de variatiecoëfficiënt (VC) voor de
variabiliteit tussen proefpersonen 212 % en de VC voor variabiliteit binnen proefpersonen 122 %.
Oorzaken van variabiliteit kunnen terug te vinden zijn in verschillen in gelijktijdige toediening met
voedsel of gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen.
Distributie
Raltegravir wordt voor ongeveer 83 % gebonden aan het menselijke plasma-eiwit in het
concentratiebereik van 2 tot 10 M.
Raltegravir passeerde gemakkelijk de placenta bij ratten, maar drong nauwelijks door in de hersenen.
In twee onderzoeken bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten die tweemaal daags 400 mg raltegravir kregen,
kon raltegravir snel worden gemeten in het hersenvocht. In de eerste studie (n = 18) was de mediane
concentratie in hersenvocht 5,8 % (bereik 1 - 53,5 %) van de overeenkomstige plasmaconcentratie. In
de tweede studie (n = 16) was de mediane concentratie in hersenvocht 3 % (bereik 1 - 61 %) van de
overeenkomstige plasmaconcentratie. Deze mediane proporties zijn ongeveer 3 tot 6 maal lager dan de
vrije fractie raltegravir in plasma.
Biotransformatie en uitscheiding
De schijnbare terminale halfwaardetijd van raltegravir is ongeveer 9 uur, met een kortere -fase-
halfwaardetijd (~1 uur), wat een groot deel van de AUC vertegenwoordigt. Na toediening van een
orale dosis radioactief gemerkt raltegravir werd respectievelijk ongeveer 51 en 32 % van de dosis
uitgescheiden in de feces en de urine. In feces was alleen raltegravir aanwezig, het meeste hiervan is
waarschijnlijk gevormd door hydrolyse van met de gal uitgescheiden raltegravirglucuronide, zoals
waargenomen in preklinisch dieronderzoek. In de urine werden twee componenten, namelijk
raltegravir en raltegravirglucuronide, gevonden en deze vertegenwoordigden respectievelijk ongeveer
9 en 23 % van de dosis. De belangrijkste circulerende entiteit was raltegravir en vertegenwoordigde
ongeveer 70 % van de totale radioactiviteit; de overige radioactiviteit in het plasma was
raltegravirglucuronide. Onderzoeken waarbij gebruik werd gemaakt van iso-enzymselectieve
chemische remmers en UDP-glucuronosyltransferases (UGT's) met expressie van cDNA tonen aan dat
UGT1A1 het belangrijkste enzym is dat verantwoordelijk is voor de vorming van
raltegravirglucuronide.
De gegevens duiden er dus op dat het belangrijkste klaringsmechanisme van
raltegravir bij de mens door UGT1A1-gemedieerde glucuronidatie is.
UGT1A1-polymorfisme
In een vergelijking tussen 30 proefpersonen met *28/*28-genotype en 27 proefpersonen met het wild-
type genotype was de geometrisch gemiddelde ratio (90 %-BI) van de AUC 1,41 (0,96; 2,09) en de
geometrisch gemiddelde ratio van de C12u was 1,91 (1,43; 2,55). Dosisaanpassing wordt niet nodig
geacht bij personen met door genetisch polymorfisme verminderde UGT1A1-activiteit.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
Uit een vergelijkend onderzoek tussen de toedieningsvormen bij gezonde volwassen vrijwilligers is
gebleken dat de kauwtablet en het granulaat voor orale suspensie een hogere orale biologische
beschikbaarheid hebben dan de 400 mg tablet. In dit onderzoek resulteerde de toediening van de
kauwtablet met een vetrijke maaltijd in een gemiddelde afname in de AUC van 6 %, in een afname in
de Cmax van 62 % en in een toename van 188 % in de C12u in vergelijking met toediening bij vasten.
Toediening van de kauwtablet met een vetrijke maaltijd heeft geen klinisch relevante invloed op de
farmacokinetiek van raltegravir en de kauwtablet kan met of zonder voedsel worden toegediend. Het
effect van voedsel op de toedieningsvorm met het granulaat voor orale suspensie werd niet
onderzocht.
Tabel 8
Farmacokinetische parameters van raltegravir in IMPAACT P1066 na toediening van de in
rubriek 4.2 genoemde doses (pasgeborenen uitgezonderd)

Lichaamsgewicht
Toedieningsvorm
Dosis
N*
Geometrisch
Geometrisch
gemiddelde (%CV)
gemiddelde
AUC0-12u (Muur)

(%CV
)
C12u (nM)
25 kg
Filmomhulde tablet 400 mg tweemaal 18
14,1 (121 %)
233 (157 %)
daags
25 kg
Kauwtablet
Dosering op basis
9
22,1 (36 %)
113 (80 %)
van gewicht, zie
Tabel 1
11 tot minder dan
Kauwtablet
Dosering op basis 13
18,6 (68 %)
82 (123 %)
25 kg
van gewicht, zie
Tabel 2
3 tot minder dan
Orale suspensie
Dosering op basis 19
24,5 (43 %)
113 (69 %)
20 kg
van gewicht, zie
doseringstabel voor
het granulaat voor
orale suspensie
*Aantal patiënten met sterke farmacokinetische (PK) resultaten bij de definitieve aanbevolen dosis.
Geometrische variatiecoëfficiënt.
Ouderen
Er was in het onderzochte leeftijdsbereik (19 tot 84 jaar, met maar enkele personen ouder dan 65 jaar)
geen klinisch relevant effect van leeftijd op de farmacokinetiek van raltegravir bij gezonde
proefpersonen en patiënten met hiv-1-infectie.
Geslacht, ras en BMI
Bij volwassenen was geen sprake van klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen door
geslacht, ras of Body Mass Index (BMI).
Verminderde nierfunctie
Renale klaring van onveranderd geneesmiddel is een minder belangrijke eliminatieroute. Bij
volwassenen was geen sprake van klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen tussen patiënten
met ernstige nierinsufficiëntie en gezonde proefpersonen (zie rubriek 4.2). Omdat de mate waarin
raltegravir kan worden gedialyseerd niet bekend is, moet toediening voor een dialysesessie worden
vermeden.
Verminderde leverfunctie
Raltegravir wordt in de lever primair uitgescheiden door glucuronidering. Bij volwassenen was geen
sprake van klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen tussen patiënten met matige
leverinsufficiëntie en gezonde proefpersonen. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de
farmacokinetiek van raltegravir is niet onderzocht (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische toxicologische onderzoeken, waaronder conventioneel onderzoek op het gebied van
veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, toxische effecten op de
ontwikkeling en juveniele toxiciteit zijn verricht met raltegravir bij muizen, ratten, honden en
konijnen. Effecten bij blootstelling die voldoende hoger is dan die bij klinische toepassingen wijzen
niet op bijzondere gevaren voor de mens.
Er werden geen aanwijzingen gezien van mutageniteit of genotoxiciteit bij in-vitro microbiële
mutagenesetests (Ames-test), in-vitro alkalische-elutietests voor DNA-afbraak en in-vitro en in-vivo
chromosoom-aberratiestudies.
Carcinogeniteit
Raltegravir had in een carcinogeniteitstudie bij muizen geen carcinogeen potentieel. Bij de hoogste
doseringen, 400 mg/kg/dag bij wijfjes en 250 mg/kg/dag bij mannetjes, was de systemische
blootstelling vergelijkbaar met die bij de klinische dosis van 400 mg tweemaal daags. Bij ratten
werden bij 300 en 600 mg/kg/dag bij de wijfjes en bij 300 mg/kg/dag bij de mannetjes tumoren
(plaveiselcelcarcinoom) van de neus/nasofarynx vastgesteld. Deze neoplasmata kunnen het gevolg zijn
van plaatselijke afzetting en/of aspiratie van geneesmiddel op de mucosa van de neus/nasofarynx
tijdens toediening via maagsonde en daaropvolgende chronische irritatie en ontsteking; waarschijnlijk
is de betekenis voor het voorgenomen klinische gebruik beperkt. Bij de NOAEL was de systemische
blootstelling vergelijkbaar met die bij de klinische dosis van 400 mg tweemaal daags. Standaard
genotoxiciteitonderzoeken naar mutageniteit en clastogeniteit waren negatief.
Ontwikkelingstoxiciteit
In onderzoek naar toxische effecten op de ontwikkeling van ratten en konijnen was raltegravir niet
teratogeen. Een lichte toename van de frequentie van een hoger dan normaal aantal ribben, een variant
van het normale ontwikkelingsproces, werd waargenomen bij foetussen van drachtige ratten die zijn
blootgesteld aan raltegravir van ongeveer 4,4 keer de menselijke blootstelling aan 400 mg tweemaal
daags op basis van de AUC0-24u. Er werden geen effecten op de ontwikkeling waargenomen bij 3,4
keer de menselijke blootstelling aan 400 mg tweemaal daags op basis van de AUC0-24u. Soortgelijke
bevindingen waren er niet bij konijnen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Kauwtablet 25 mg
- Hydroxypropylcellulose
- Sucralose
- Natriumsaccharine
- Natriumcitraatdihydraat
- Mannitol (E 421)
- Monoammoniumglycyrrhizinaat
- Sorbitol (E 420)
- Fructose
- Banaansmaak
- Sinaasappelsmaak
- Maskerende smaakstof
- Aspartaam (E 951)
- Sucrose
- Crospovidon, type A
- Natriumstearylfumaraat
- Magnesiumstearaat
- Hypromellose 2910/6cP
- Macrogol/PEG 400
- Ethylcellulose 20 cP
- Ammoniumhydroxide
- Middelketentriglyceriden
- Oleïnezuur
Kauwtablet 100 mg
- Hydroxypropylcellulose
- Sucralose
- Natriumsaccharine
- Natriumcitraatdihydraat
- Mannitol (E 421)
- Monoammoniumglycyrrhizinaat
- Sorbitol (E 420)
- Fructose
- Banaansmaak
- Sinaasappelsmaak
- Maskerende smaakstof
- Aspartaam (E 951)
- Sucrose
- Crospovidon, type A
- Natriumstearylfumaraat
- Magnesiumstearaat
- Hypromellose 2910/6cP
- Macrogol/PEG 400
- Ethylcellulose 20 cP
- Ammoniumhydroxide
- Middelketentriglyceriden
- Oleïnezuur
- Rood ijzeroxide
- Geel ijzeroxide
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
De fles, met het droogmiddel, zorgvuldig gesloten houden ter bescherming tegen vocht.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Fles van hogedichtheidpolyethyleen (HDPE) met een moeilijk door kinderen te openen sluiting van
polypropyleen, inductieverzegeling en silicagel als droogmiddel: 60 tabletten.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)
EU/1/07/436/003 ­ 25 mg
EU/1/07/436/004 ­ 100 mg
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 20 december 2007
Datum van laatste verlenging: 14 mei 2014
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 100 mg granulaat voor orale suspensie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elk zakje bevat 100 mg raltegravir (als kalium). Na reconstitutie heeft de orale suspensie een
concentratie van 10 mg per ml.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elk zakje bevat maximaal: 0,5 mg fructose, 1,5 mg sorbitol en 4,7 mg sucrose.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Granulaat voor orale suspensie.
Wit tot gebroken wit korrelig poeder dat gele of beige tot lichtbruine deeltjes kan bevatten, in een
zakje voor eenmalig gebruik.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
ISENTRESS is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de
behandeling van humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1)-infectie (zie rubriek 4.2, 4.4, 5.1 en 5.2).
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling dient te worden gestart door een arts die ervaren is in de behandeling van hiv-
infecties.
Dosering
ISENTRESS moet worden gebruikt in combinatie met andere actieve antiretrovirale therapieën
(ART's) (zie rubriek 4.4 en 5.1).
Omdat de toedieningsvormen verschillende farmacokinetische profielen hebben, mogen noch het
granulaat voor orale suspensie noch de kauwtabletten worden vervangen door de tablet van 400 mg of
van 600 mg (zie rubriek 5.2). Het granulaat voor orale suspensie en de kauwtabletten zijn niet
onderzocht bij met hiv geïnfecteerde adolescenten (12 tot 18 jaar) of volwassenen.
Pasgeborenen, zuigelingen en peuters
De dosering is gebaseerd op een geboortegewicht zoals gespecificeerd in tabel 1 en 2. Patiënten
kunnen het granulaat voor orale suspensie blijven gebruiken zolang hun gewicht lager is dan 20 kg.
Voor patiënten die tussen de 11 en 20 kg wegen, kunnen zowel het granulaat voor orale suspensie als
de kauwtablet worden gebruikt, zoals gespecificeerd in tabel 1 (zie rubriek 5.2). Raadpleeg de
volledige productinformatie (SmPC) van de kauwtablet voor aanvullende doseringsinformatie.
De veiligheid en werkzaamheid van raltegravir bij prematuren (< 37 weken draagtijd) en
pasgeborenen met een laag geboortegewicht (< 2000 g) zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens
beschikbaar bij deze populatie en er kunnen geen aanbevelingen voor dosering worden gemaakt.
Lichaamsgewicht
Volume (dosis) van toe te dienen
Aantal kauwtabletten
(kg)
suspensie
3 tot minder dan 4
2,5 ml (25 mg) tweemaal daags

4 tot minder dan 6
3 ml (30 mg) tweemaal daags
6 tot minder dan 8
4 ml (40 mg) tweemaal daags
8 tot minder dan 11
6 ml (60 mg) tweemaal daags
11 tot minder dan 14
8 ml (80 mg) tweemaal daags
3 x 25 mg tweemaal daags
14 tot minder dan 20
10 ml (100 mg) tweemaal daags
1 x 100 mg tweemaal daags
20 tot minder dan 25

1,5 x 100 mg tweemaal daags
*De op het gewicht gebaseerde aanbevolen dosis voor de kauwtablet en orale suspensie in 10 ml water is
gebaseerd op ongeveer 6 mg/kg/dosis tweemaal daags (zie rubriek 5.2).
Voor een gewicht tussen de 11 en 20 kg kunnen beide toedieningsvormen worden gebruikt.
Opmerking: de kauwtabletten zijn verkrijgbaar als 25 en 100 mg tabletten.
De 100 mg kauwtablet kan worden verdeeld in gelijke doses van 50 mg.
Het breken van de tabletten moet echter zoveel mogelijk worden vermeden.
Tabel 2
Aanbevolen dosis Isentress voor orale suspensie in voldragen pasgeborenen (geboorte tot
4 weken [28 dagen])*

Opmerking: Als de moeder 2 tot 24 uur voor de bevalling Isentress heeft genomen, dan moet de
eerste dosis tussen 24 en 48 uur na de geboorte aan het kind worden gegeven.
Lichaamsgewicht
Toe te dienen
(kg)
volume (dosis) suspensie
Vanaf geboorte tot 1 week ­ Eenmaal daagse dosering
2 tot minder dan 3
0,4 ml (4 mg)
eenmaal daags
3 tot minder dan 4
0,5 ml (5 mg)
eenmaal daags
4 tot minder dan 5
0,7 ml (7 mg)
eenmaal daags
1 tot 4 weken ­ Tweemaal daagse dosering
2 tot minder dan 3
0,8 ml (8 mg)
tweemaal daags
3 tot minder dan 4
1 ml (10 mg)
tweemaal daags
4 tot minder dan 5
1,5 ml (15 mg)
tweemaal daags
* Er zijn geen gegevens beschikbaar voor premature pasgeborenen. Het gebruik
van Isentress wordt niet aanbevolen in premature pasgeborenen
De aanbevolen dosering is gebaseerd op ongeveer 1,5 mg/kg/dosis.
De aanbevolen dosering is gebaseerd op ongeveer 3 mg/kg/dosis.
De maximale dosis orale suspensie is 100 mg tweemaal daags.
Elk zakje (sachet) voor eenmalig gebruik bevat 100 mg raltegravir. Na reconstitutie met 10 ml water
levert dit een uiteindelijke concentratie op van 10 mg per ml (zie rubriek 6.6).
Patiënten moeten worden geïnstrueerd de afspraken na te komen omdat de dosering van ISENTRESS
aan de hand van de groei van het kind moet worden aangepast.
Andere beschikbare toedieningsvormen en sterktes:
ISENTRESS is ook beschikbaar als 400 mg tablet voor gebruik bij volwassenen, adolescenten en
kinderen met een gewicht van ten minste 25 kg die een tablet kunnen doorslikken. Voor patiënten die
ten minste 25 kg wegen maar geen tablet kunnen doorslikken, kan de kauwtablet worden overwogen.
ISENTRESS is ook beschikbaar voor volwassenen en pediatrische patiënten (die ten minste 40 kg
wegen) als een 600 mg tablet, toe te dienen als eenmaal daagse dosis van 1200 mg (twee tabletten van
600 mg) voor de behandeling van niet eerder behandelde patiënten of patiënten die na de
aanvangsbehandeling met 400 mg ISENTRESS tweemaal daags virologisch onderdrukt zijn.
Raadpleeg de productinformatie (SmPC) van de 600 mg tablet voor aanvullende doseringsinformatie.
Ouderen
Er is beperkte informatie over het gebruik van raltegravir bij ouderen (zie rubriek 5.2). Daarom moet
ISENTRESS in deze populatie met voorzichtigheid worden toegepast.
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie hoeft de dosis niet te worden aangepast (zie
rubriek 5.2).
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis hoeft de dosis niet te worden aangepast. De
veiligheid en werkzaamheid van raltegravir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
onderliggende leveraandoeningen. Daarom moet ISENTRESS bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Wijze van toediening
Oraal gebruik.
ISENTRESS granulaat voor orale suspensie kan met of zonder voedsel worden ingenomen (zie
rubriek 5.2).
Voor details over het bereiden en toedienen van de suspensie, zie rubriek 6.6.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Patiënten moeten erop worden gewezen dat de huidige antiretrovirale behandeling hiv niet geneest en
dat het niet bewezen is dat het de overdracht van hiv aan anderen via bloedcontact voorkomt. Hoewel
bewezen is dat effectieve virale suppressie met antiretrovirale behandeling het risico op seksuele
overdracht substantieel vermindert, kan een nog aanwezig risico niet worden uitgesloten.
Voorzorgsmaatregelen om overdracht te voorkomen dienen te worden genomen in overeenstemming
met nationale richtlijnen.
Raltegravir heeft een relatief lage genetische barrière voor resistentie. Daarom moet raltegravir waar
mogelijk gecombineerd worden met twee andere actieve ART's om de kans op virologisch falen en
het optreden van resistentie te beperken (zie rubriek 5.1).
Bij niet eerder behandelde patiënten zijn de klinische gegevens over gebruik van raltegravir beperkt tot
gebruik in combinatie met twee nucleoside-reverse-transcriptaseremmers (NRTI's) (emtricitabine en
tenofovirdisoproxilfumaraat).
Depressie, waaronder suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag, is gemeld, in het bijzonder bij patiënten
met een voorgeschiedenis van depressie of psychische stoornissen. Voorzichtigheid moet worden
betracht bij patiënten met een voorgeschiedenis van depressie of psychische stoornissen.
Verminderde leverfunctie
De veiligheid en werkzaamheid van raltegravir zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige
onderliggende leveraandoeningen. Daarom moet raltegravir bij patiënten met een ernstige
leverfunctiestoornis met voorzichtigheid worden toegepast (zie rubrieken 4.2 en 5.2).
Patiënten met een al eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische hepatitis hebben
tijdens antiretrovirale combinatietherapie een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen en
moeten volgens de standaardpraktijk worden gecontroleerd. Als er bij zulke patiënten aanwijzingen
zijn voor verergering van de leveraandoening moet onderbreking of stopzetting van de behandeling
worden overwogen.
Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale
combinatietherapie hebben een grotere kans op ernstige en mogelijk fatale leverbijwerkingen.
Osteonecrose
Hoewel de etiologie multifactorieel wordt geacht (waaronder gebruik van corticosteroïden of alcohol,
ernstige immunosuppressie, hogere Body Mass Index) zijn gevallen van osteonecrose met name
gemeld bij patiënten met gevorderde hiv-ziekte en/of langdurig gebruik van antiretrovirale
combinatietherapie. Patiënten moet geadviseerd worden om een arts te raadplegen als ze last van pijn
of stijfheid in de gewrichten krijgen of moeilijker gaan bewegen.
Immuunreactiveringssyndroom
Bij hiv-geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie op het moment dat met een
antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt begonnen, kan een ontstekingsreactie op
asymptomatische of overgebleven opportunistische pathogenen ontstaan die ernstige klinische
aandoeningen of verergering van de symptomen kan veroorzaken. Dergelijke reacties worden
gewoonlijk waargenomen binnen de eerste weken of maanden na aanvang van CART. Relevante
voorbeelden zijn cytomegalovirusretinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en
longontsteking veroorzaakt door Pneumocystis jiroveci (voorheen Pneumocystis carinii genoemd).
Eventuele ontstekingsverschijnselen dienen te worden beoordeeld en zo nodig behandeld.
Van auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-immuunhepatitis) is ook gerapporteerd
dat ze in een setting van immuunreactivering kunnen optreden; de gerapporteerde tijd tot het begin van
de ziekte is echter variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de
behandeling optreden.
Antacida
Gelijktijdige toediening van raltegravir met aluminium- en magnesiumantacida resulteerde in
verlaagde plasmaconcentraties van raltegravir. Gelijktijdige toediening van raltegravir met aluminium-
en/of magnesiumantacida wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5).
Rifampicine
Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van raltegravir met sterke
inductoren van uridinedifosfaat-glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 (bijv. rifampicine). Rifampicine
verlaagt de plasmaconcentraties van raltegravir; de invloed daarvan op de werkzaamheid van
raltegravir is niet bekend. Maar als gelijktijdige toediening met rifampicine onontkoombaar is, kan bij
Myopathie en rabdomyolyse
Myopathie en rabdomyolyse zijn gemeld. Gebruik met voorzichtigheid bij patiënten die in het
verleden myopathie of rabdomyolyse hebben gehad of anderszins gepredisponeerd zijn; denk daarbij
ook aan gebruik van andere geneesmiddelen die met deze aandoeningen in verband zijn gebracht (zie
rubriek 4.8).
Ernstige huid- en overgevoeligheidsreacties
Er zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende, en fatale huidreacties gemeld bij patiënten die raltegravir
gebruikten, in de meeste gevallen samen met andere geneesmiddelen die met deze reacties in verband
worden gebracht. Dit betreft onder meer gevallen van Stevens-Johnson-syndroom en toxische
epidermale necrolyse. Er zijn ook overgevoeligheidsreacties gemeld; deze werden gekenmerkt door
huiduitslag, constitutionele bevindingen, en soms orgaandisfunctie, waaronder leverfalen. Stop
onmiddellijk met raltegravir en met andere verdachte middelen bij de eerste klachten of symptomen
van ernstige huidreacties of overgevoeligheidsreacties (waaronder, maar niet beperkt tot, ernstige
huiduitslag of huiduitslag met koorts, algehele malaise, vermoeidheid, pijn in spieren of gewrichten,
blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, gezichtsoedeem, hepatitis, eosinofilie, angio-oedeem). De
klinische status, waaronder leveraminotransferases, moeten worden gecontroleerd en passende
therapie moet worden ingesteld. Te laat stoppen met de behandeling met raltegravir of andere
verdachte middelen na het begin van ernstige huiduitslag kan tot een levensbedreigende reactie leiden.
Huiduitslag
Huiduitslag kwam bij eerder behandelde patiënten die een behandeling met raltegravir en darunavir
kregen, vaker voor dan bij patiënten die raltegravir zonder darunavir of darunavir zonder raltegravir
kregen (zie rubriek 4.8).
Fructose
Dit middel bevat maximaal 0,5 mg fructose per zakje.
Fructose kan de tanden beschadigen.
Sucrose
Dit middel bevat maximaal 4,7 mg sucrose per zakje.
Sucrose kan de tanden beschadigen.
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie, glucose-
galactosemalabsorptie of sucrase-isomaltase-insufficiëntie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.
Sorbitol
Dit middel bevat maximaal 1,5 mg sorbitol (E 420) per zakje.
Het gehalte aan sorbitol in geneesmiddelen voor oraal gebruik kan invloed hebben op de biologische
beschikbaarheid van gelijktijdig toegediende andere geneesmiddelen voor oraal gebruik.
Natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per zakje, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Uit in-vitro-onderzoek blijkt dat raltegravir geen substraat is van cytochroom P450 (CYP)-enzymen,
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of CYP3A niet remt, geen remmer van
de UDP-glucuronosyltransferases (UGT's) 1A1 en 2B7 is, geen inductie van CYP3A4 geeft en het
door P-glycoproteïne gereguleerde transport niet remt. Op basis van deze gegevens wordt niet
verwacht dat raltegravir de farmacokinetiek beïnvloedt van geneesmiddelen die substraten zijn van
deze enzymen of P-glycoproteïne.
Op basis van in-vitro- en in-vivo-onderzoeken wordt raltegravir voornamelijk uitgescheiden door
metabolisering via een UGT1A1-gemedieerde glucuronidatieroute.
In de farmacokinetiek van raltegravir werd aanzienlijke inter- en intra-individuele variabiliteit
waargenomen.
Effect van raltegravir op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
In interactieonderzoeken had raltegravir geen klinisch significant effect op de farmacokinetiek van
etravirine, maraviroc, tenofovirdisoproxilfumaraat, hormonale anticonceptiva, methadon, midazolam
of boceprevir.
In enkele studies resulteerde gelijktijdige toediening van raltegravir met darunavir in een matige
verlaging van de plasmaconcentraties van darunavir; het mechanisme voor dit effect is niet bekend.
Echter, het effect van raltegravir op de plasmaconcentraties van darunavir blijkt niet klinisch relevant.
Effect van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van raltegravir
Aangezien raltegravir voornamelijk via UGT1A1 wordt gemetaboliseerd, moet raltegravir voorzichtig
worden toegediend met krachtige inductoren van UGT1A1 (bijv. rifampicine). Rifampicine verlaagt
de plasmaconcentraties van raltegravir; de invloed daarvan op de werkzaamheid van raltegravir is niet
bekend. Maar als gelijktijdige toediening met rifampicine onontkoombaar is, kan bij volwassenen
verdubbeling van de dosis van raltegravir worden overwogen. Er zijn geen gegevens die kunnen
dienen als richtlijn voor gelijktijdige toediening van raltegravir met rifampicine bij patiënten jonger
dan 18 jaar (zie rubriek 4.4). De impact van andere sterke inductoren van
geneesmiddelmetaboliserende enzymen, zoals fenytoïne en fenobarbital, op UGT1A1 is niet bekend.
Minder krachtige inductoren (bijv. efavirenz, nevirapine, etravirine, rifabutine, glucocorticoïden, sint-
janskruid, pioglitazon) kunnen worden gebruikt met de aanbevolen dosis raltegravir.
De gelijktijdige toediening van raltegravir met geneesmiddelen waarvan bekend is dat het krachtige
UGT1A1-remmers zijn (bijv. atazanavir), kan de plasmaniveaus van raltegravir verhogen. Minder
krachtige UGT1A1-remmers (bijv. indinavir, saquinavir) kunnen de plasmaconcentraties van
raltegravir ook verhogen, maar in mindere mate dan atazanavir. Daarnaast kan
tenofovirdisoproxilfumaraat de plasmaconcentraties raltegravir verhogen, maar het mechanisme voor
dit effect is niet bekend (zie tabel 3). In het klinisch onderzoek gebruikte een groot deel van de
patiënten bij de geoptimaliseerde achtergrondtherapie (OBT) atazanavir en/of
tenofovirdisoproxilfumaraat, beide middelen die een verhoging van de plasmaconcentratie raltegravir
geven. Het veiligheidsprofiel dat is waargenomen bij patiënten die atazanavir en/of
tenofovirdisoproxilfumaraat gebruikten, was over het algemeen vergelijkbaar met het
veiligheidsprofiel van patiënten die deze middelen niet gebruikten. Daarom is een dosisaanpassing niet
nodig.
Gelijktijdige toediening van raltegravir met antacida die divalente metaalkationen bevatten, kan de
mate van absorptie van raltegravir verminderen door chelatie, waardoor de plasmaconcentraties van
raltegravir verlaagd worden. Gebruik van een aluminium- en magnesiumantacidum binnen 6 uur na
toediening van raltegravir leidde tot een significante verlaging van de plasmaconcentraties van
raltegravir. Daarom wordt gelijktijdige toediening van raltegravir met antacida die aluminium en/of
magnesium bevatten niet aanbevolen. Gelijktijdige toediening van raltegravir met een
De gelijktijdige toediening van raltegravir met andere middelen die de maag-pH verhogen (bijv.
omeprazol en famotidine) kan de mate van absorptie van raltegravir verhogen en een verhoging van de
plasmaconcentraties van raltegravir geven (zie tabel 3). De veiligheidsprofielen in de subgroep
patiënten in fase III-studies die protonpompremmers of H2-antagonisten gebruikten, waren
vergelijkbaar met die van de patiënten die deze antaciden niet gebruikten. Daarom is geen
dosisaanpassing vereist bij gelijktijdig gebruik met protonpompremmers of H2-antagonisten.
Alle interactieonderzoeken werden uitgevoerd bij volwassenen.
Tabel 3
Gegevens over farmacokinetische interacties

Geneesmiddelen per
Interactie
Aanbeveling voor
therapeutisch gebied
(mechanisme, indien bekend)
gelijktijdige toediening
ANTIRETROVIRAAL MIDDEL
Proteaseremmers (PI)
atazanavir/ritonavir
raltegravir AUC 41 %
Voor raltegravir is geen
(raltegravir 400 mg tweemaal raltegravir C12u 77 %
dosisaanpassing vereist.
daags)
raltegravir Cmax 24 %
(UGT1A1-remming)
tipranavir/ritonavir
raltegravir AUC 24 %
Voor raltegravir is geen
(raltegravir 400 mg tweemaal raltegravir C12u 55 %
dosisaanpassing vereist.
daags)
raltegravir Cmax 18 %
(UGT1A1-inductie)
Niet-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI's)
efavirenz
raltegravir AUC 36 %
Voor raltegravir is geen
(raltegravir 400 mg
raltegravir C12u 21 %
dosisaanpassing vereist.
eenmaal daags)
raltegravir Cmax 36 %

(UGT1A1-inductie)
etravirine
raltegravir AUC 10 %
Voor raltegravir of etravirine is
(raltegravir 400 mg
raltegravir C12u 34 %
geen dosisaanpassing vereist.
tweemaal daags)
raltegravir Cmax 11 %
(UGT1A1-inductie)
etravirine AUC 10 %
etravirine C12u 17 %
etravirine Cmax 4 %
Nucleoside/tide reverse-transcriptaseremmers
tenofovirdisoproxilfumaraat raltegravir AUC 49 %
Voor raltegravir of
(raltegravir 400 mg tweemaal raltegravir C
tenofovirdisoproxilfumaraat is geen
12u 3 %
daags)
raltegravir C
dosisaanpassing vereist.
max 64 %
(interactiemechanisme niet
bekend)
tenofovir AUC 10 %
tenofovir C24u 13 %
tenofovir Cmax 23 %
Interactie
Aanbeveling voor
therapeutisch gebied
(mechanisme, indien bekend)
gelijktijdige toediening
CCR5-remmers
maraviroc
raltegravir AUC 37 %
Voor raltegravir of maraviroc is
(raltegravir 400 mg tweemaal raltegravir C
geen dosisaanpassing vereist.
12u 28 %
daags)
raltegravir Cmax 33 %
(interactiemechanisme niet
bekend)
maraviroc AUC 14 %
maraviroc C12u 10 %
maraviroc Cmax 21 %
Anti-HCV-middelen
NS3/4A-proteaseremmers (PI )
boceprevir
raltegravir AUC 4 %
Voor raltegravir of boceprevir is
(raltegravir 400 mg eenmaal
raltegravir C
geen dosisaanpassing vereist.
12u 25 %
daags)
raltegravir Cmax 11 %
(interactiemechanisme niet
bekend)
ANTIMICROBIËLE MIDDELEN
Antimycobacterieel

rifampicine
raltegravir AUC 40 %
Rifampicine verlaagt de
(raltegravir 400 mg
raltegravir C
plasmaconcentraties van raltegravir.
12u 61 %
eenmaal daags)
raltegravir C
Als gelijktijdige toediening met
max 38 %
rifampicine onontkoombaar is, kan
(UGT1A1-inductie)
verdubbeling van de dosis
raltegravir worden overwogen (zie
rubriek 4.4).
SEDATIVA
midazolam
midazolam AUC 8 %
Voor raltegravir of midazolam is
(raltegravir 400 mg tweemaal midazolam Cmax 3 %
geen dosisaanpassing vereist.
daags)
Deze resultaten wijzen uit dat
raltegravir geen inductor of remmer
van CYP3A4 is; raltegravir zal
daarom naar verwachting geen
invloed hebben op de
farmacokinetiek van
geneesmiddelen die CYP3A4-
substraten zijn.
Interactie
Aanbeveling voor
therapeutisch gebied
(mechanisme, indien bekend)
gelijktijdige toediening
ANTACIDA MET METAALKATIONEN
aluminium- en
raltegravir AUC 49 %
Aluminium- en
magnesiumhydroxide-
raltegravir C
magnesiumbevattende antacida
12u 63 %
bevattende antacida
raltegravir C
verlagen de plasmaconcentraties
max 44 %
(raltegravir 400 mg tweemaal
van raltegravir. Gelijktijdige
daags)
2 uur voor raltegravir
toediening van raltegravir met
raltegravir AUC 51 %
aluminium- en/of
raltegravir C
magnesiumbevattende antacida
12u 56 %
raltegravir C
wordt niet aanbevolen.
max 51 %
2 uur na raltegravir
raltegravir AUC 30 %
raltegravir C12u 57 %
raltegravir Cmax 24 %
6 uur voor raltegravir
raltegravir AUC 13 %
raltegravir C12u 50 %
raltegravir Cmax 10%
6 uur na raltegravir
raltegravir AUC 11 %
raltegravir C12u 49 %
raltegravir Cmax 10 %
(chelatie van metaalkationen)
calciumcarbonaatantacida
raltegravir AUC 55 %
Voor raltegravir is geen
(raltegravir 400 mg tweemaal raltegravir C
dosisaanpassing vereist.
12u 32 %
daags)
raltegravir Cmax 52%
(chelatie van metaalkationen)
Andere METAALKATIONEN
ijzerzouten
Verwachting:
Bij gelijktijdige toediening wordt
raltegravir AUC
verwacht dat ijzerzouten de
plasmaconcentraties van raltegravir
(chelatie van metaalkationen)
verlagen; inname van ijzerzouten
minstens twee uur voor of na
toediening van raltegravir zou dit
effect kunnen verminderen.
H2-RECEPTORANTAGONISTEN EN PROTONPOMPREMMERS
omeprazol
raltegravir AUC 37 %
Voor raltegravir is geen
(raltegravir 400 mg
raltegravir C12u 24 %
dosisaanpassing vereist.
tweemaal daags)
raltegravir Cmax 51 %
(verhoogde oplosbaarheid)
famotidine
raltegravir AUC 44 %
Voor raltegravir is geen
(raltegravir 400 mg tweemaal raltegravir C12u 6 %
dosisaanpassing vereist.
daags)
raltegravir Cmax 60 %
(verhoogde oplosbaarheid)
Interactie
Aanbeveling voor
therapeutisch gebied
(mechanisme, indien bekend)
gelijktijdige toediening
HORMONALE ANTICONCEPTIVA
ethinylestradiol
ethinylestradiol AUC 2 %
Voor raltegravir of hormonale
norelgestromine
ethinylestradiol Cmax 6 %
anticonceptiva (op basis van
(raltegravir 400 mg
norelgestromine AUC 14 %
oestrogeen en/of progesteron) is
tweemaal daags)
norelgestromine Cmax 29 %
geen dosisaanpassing vereist.
OPIOÏDEN
methadon
methadon AUC
Voor raltegravir of methadon is
(raltegravir 400 mg
methadon Cmax
geen dosisaanpassing vereist.
tweemaal daags)
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen gegevens over het gebruik van raltegravir granulaat voor orale suspensie bij zwangere
vrouwen. Een grote hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen die tweemaal daags raltegravir
400 mg gebruikten tijdens het eerste trimester (meer dan 1000 prospectieve
zwangerschapsuitkomsten) duidt niet op misvormende toxiciteit. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen die tweemaal daags raltegravir 400 mg
gebruikten tijdens het tweede en/of derde trimester (tussen 300 tot 1000 prospectieve
zwangerschapsuitkomsten) duidt niet op een verhoogd risico op foetale/neonatale toxiciteit.
Raltegravir granulaat voor orale suspensie mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het
verwachte voordeel opweegt tegen het mogelijke risico voor de foetus. Zie rubriek 4.2 voor
aanbevolen doseringen.
Antiretroviral Pregnancy Registry (register voor zwangerschap bij gebruik van antiretrovirale
middelen)
Om de gevolgen voor moeder en foetus te controleren bij patiënten aan wie tijdens de zwangerschap
onbedoeld raltegravir is toegediend, is een Antiretroviral Pregnancy Register opgezet. Artsen worden
aangemoedigd om hun patiënten in dit register in te schrijven.
In het algemeen geldt dat bij het besluit om antiretrovirale middelen te gebruiken om hiv-infectie bij
zwangere vrouwen te behandelen en dus om het risico van verticale overdracht van hiv op de
pasgeborene te verlagen, zowel de gegevens uit dieronderzoek als de klinische ervaring bij zwangere
vrouwen meegewogen moet worden om de veiligheid voor de foetus te kunnen inschatten.
Borstvoeding
Raltegravir/metabolieten worden zodanig uitgescheiden in de moedermelk dat het waarschijnlijk is dat
dit effecten heeft op pasgeborenen/kinderen die borstvoeding krijgen. Uit beschikbare
farmacodynamische/toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat raltegravir/metabolieten in melk
worden uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor bijzonderheden).
Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten.
Raltegravir mag niet worden gebruikt tijdens in de periode dat borstvoeding wordt gegeven. In het
algemeen geldt dat met hiv geïnfecteerde moeders wordt aangeraden hun baby geen borstvoeding te
geven om te voorkomen dat hiv wordt overgedragen.
Bij mannetjes- en wijfjesratten is geen effect waargenomen op de vruchtbaarheid tot doses van
maximaal 600 mg/kg/dag, die leidden tot een blootstelling die drie keer hoger was dan die bereikt met
de aanbevolen dosis voor de mens.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Bij sommige patiënten is tijdens behandeling waar raltegravir deel van uitmaakte duizeligheid gemeld.
Duizeligheid kan bij sommige patiënten van invloed zijn op de rijvaardigheid en het vermogen om
machines te bedienen (zie rubriek 4.8).
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
In gerandomiseerd klinisch onderzoek werd raltegravir 400 mg tweemaal daags toegediend in
combinatie met vaste of geoptimaliseerde achtergrondtherapie aan niet eerder behandelde (n=547) en
eerder behandelde (n=462) volwassenen voor een periode tot 96 weken. Nog eens 531 niet eerder
behandelde volwassenen kregen raltegravir 1200 mg eenmaal daags met emtricitabine en
tenofovirdisoproxilfumaraat voor een periode tot 96 weken. Zie rubriek 5.1.
De meest frequent gemelde bijwerkingen tijdens de behandeling waren hoofdpijn, misselijkheid en
buikpijn. De meest frequent gemelde ernstige bijwerkingen waren immuunreconstitutiesyndroom en
huiduitslag. Het percentage stopzetting van raltegravir ten gevolge van bijwerkingen in klinische
studies was 5 % of minder.
Rabdomyolyse was een soms voorkomende ernstige bijwerking gemeld bij gebruik na het op de markt
komen van raltegravir 400 mg tweemaal daags.
Tabel met samenvatting van bijwerkingen
Zowel bijwerkingen waarbij er volgens de onderzoekers een causaal verband was met raltegravir
(alleen of in combinatie met andere ART) als bijwerkingen die na het op de markt komen zijn gemeld,
worden hieronder per systeem/orgaanklasse opgesomd. Frequenties worden gedefinieerd als vaak
( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1000, < 1/100) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Bijwerkingen
Raltegravir (alleen of in
combinatie met andere ART)

Infecties en parasitaire
Soms
genitale herpes, folliculitis, gastro-
aandoeningen
enteritis, herpes simplex, infectie
met herpesvirus, herpes zoster,
influenza, lymfeklierabces,
molluscum contagiosum,
nasofaryngitis,
bovensteluchtweginfectie
Neoplasmata, benigne, maligne en Soms
huidpapilloom
niet-gespecificeerd (inclusief
cysten en poliepen)
Bloed- en
Soms
anemie, ijzerdeficiëntie-anemie,
lymfestelselaandoeningen
lymfeknooppijn, lymfadenopathie,
neutropenie, trombocytopenie
Frequentie
Bijwerkingen
Raltegravir (alleen of in
combinatie met andere ART)

Immuunsysteemaandoeningen
Soms
immuunreconstitutiesyndroom,
geneesmiddelenovergevoeligheid,
overgevoeligheid
Voedings- en
Vaak
verminderde eetlust
stofwisselingsstoornissen
Soms
cachexie, diabetes mellitus,
dyslipidemie, hypercholesterolemie,
hyperglykemie, hyperlipidemie,
hyperfagie, meer eetlust, polydipsie,
lichaamsvetstoornis
Psychische stoornissen
Vaak
abnormaal dromen, slapeloosheid,
nachtmerrie, abnormaal gedrag,
depressie
Soms
psychische stoornis,
zelfmoordpoging, angst,
verwardheid, neerslachtige
stemming, ernstige depressie,
doorslaapstoornis, wisselende
stemming, paniekaanval,
slaapstoornis, suïcidale gedachten,
suïcidaal gedrag (vooral bij
patiënten met een voorgeschiedenis
van psychische aandoeningen)
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
duizeligheid, hoofdpijn,
psychomotorische hyperactiviteit
Soms
amnesie, carpaaltunnelsyndroom,
cognitieve stoornis,
aandachtsstoornis, duizeligheid bij
houdingsverandering, dysgeusie,
hypersomnie, hypo-esthesie,
lethargie, geheugenstoornis,
migraine, perifere neuropathie,
paresthesie, slaperigheid,
spanningshoofdpijn, tremoren, slaap
van slechte kwaliteit
Oogaandoeningen
Soms
visusverslechtering
Evenwichtsorgaan- en
Vaak
vertigo
ooraandoeningen
Soms
tinnitus
Hartaandoeningen
Soms
palpitaties, sinusbradycardie,
ventriculaire extrasystoles
Bloedvataandoeningen
Soms
opvliegers, hypertensie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
Soms
dysfonie, epistaxis, neusverstopping
mediastinumaandoeningen
Frequentie
Bijwerkingen
Raltegravir (alleen of in
combinatie met andere ART)

Maag-darmstelselaandoeningen
Vaak
opgezwollen buik, buikpijn, diarree,
winderigheid, misselijkheid,
braken, dyspepsie
Soms
gastritis, last van de buik, pijn in de
bovenbuik, gevoeligheid van de
buik, pijn in de anus of het rectum,
obstipatie, droge mond, epigastrisch
ongemak, erosieve duodenitis,
oprispingen, gastro-oesofageale
reflux, gingivitis, glossitis,
odynofagie, acute pancreatitis,
maagzweer, rectale bloeding
Lever- en galaandoeningen
Soms
hepatitis, hepatische steatose,
alcoholische hepatitis, leverfalen
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak
huiduitslag
Soms
acne, alopecia, dermatitis
acneiforme, droge huid, erytheem,
ingevallen gezicht, hyperhidrose,
lipoatrofie, verkregen lipodystrofie,
lipohypertrofie, nachtelijk zweten,
prurigo, pruritus, gegeneraliseerde
pruritus, maculaire uitslag,
maculopapulaire uitslag, uitslag bij
pruritus, huidlaesie, urticaria,
xeroderma, Stevens-Johnson-
syndroom,
geneesmiddelgerelateerde uitslag
met eosinofilie en systemische
symptomen (DRESS)
Skeletspierstelsel- en
Soms
artralgie, artritis, rugpijn, pijn in de
bindweefselaandoeningen
flank, musculoskeletale pijn,
myalgie, nekpijn, osteopenie, pijn
in de extremiteiten, tendinitis,
rabdomyolyse
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
nierfalen, nefritis, nefrolithiase,
nycturie, niercyste,
nierfunctiestoornis, tubulo-
interstitiële nefritis
Voortplantingsstelsel- en
Soms
erectiestoornis, gynaecomastie,
borstaandoeningen
menopauzale verschijnselen
Algemene aandoeningen en
Vaak
asthenie, vermoeidheid, pyrexie
toedieningsplaatsstoornissen
Soms
pijn op de borst, rillingen, oedeem
in het gezicht, meer vetweefsel,
zich schrikachtig voelen, malaise,
onderkaakgezwel, perifeer oedeem,
pijn
Frequentie
Bijwerkingen
Raltegravir (alleen of in
combinatie met andere ART)

Onderzoeken
Vaak
verhoogd alanineaminotransferase,
atypische lymfocyten, verhoogd
aspartaatamino-transferase,
verhoogde triglyceriden in het
bloed, verhoogde lipase, verhoogde
pancreas-amylase in het bloed
Soms
verlaagde absolute
neutrofielentelling, verhoogde
alkalische fosfatase, verlaagd
bloedalbumine, verhoogde
bloedamylase, verhoogd
bloedbilirubine, verhoogd
bloedcholesterol, verhoogd
bloedcreatinine, verhoogd
bloedglucose, verhoogd BUN,
verhoogde creatinefosfokinase,
nuchter bloedglucose verhoogd,
glucose aanwezig in urine,
verhoogd HDL, internationale
genormaliseerde ratio (INR)
verhoogd, verhoogd LDL, minder
trombocyten, positief op rode
bloedcellen in urine, grotere
tailleomtrek, gewichtstoename,
minder witte bloedcellen
Letsels, intoxicaties en
Soms
onbedoelde overdosis
verrichtingscomplicaties
Omschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Kankers zijn gemeld bij eerder en niet eerder behandelde patiënten die begonnen met raltegravir
samen met andere antiretrovirale middelen. De types en frequenties van specifieke kankervormen
waren de te verwachten vormen en frequenties bij een populatie met ernstige immunodeficiëntie. Het
risico op het ontwikkelen van kanker in deze studies was in de groepen die raltegravir en die de
comparators kregen ongeveer gelijk.
Bij patiënten die met raltegravir werden behandeld werden voor het creatine kinase
laboratoriumafwijkingen graad 2-4 waargenomen. Myopathie en rabdomyolyse zijn gemeld. Bij
patiënten die in het verleden myopathie of rabdomyolyse hebben gehad of een verhoogd risico hebben
op myopathie of rabdomyolyse, zoals patiënten die gelijktijdig middelen krijgen waarvan bekend is
dat ze deze aandoeningen veroorzaken, moet raltegravir met voorzichtigheid worden toegepast (zie
rubriek 4.4).
Gevallen van osteonecrose zijn gemeld, vooral bij patiënten met algemeen erkende risicofactoren,
gevorderde hiv-ziekte of langdurig gebruik van antiretrovirale combinatietherapie (CART). De
frequentie daarvan is niet bekend (zie rubriek 4.4).
Bij met hiv geïnfecteerde patiënten met ernstige immunodeficiëntie bij de start van de antiretrovirale
combinatietherapie (CART), kan een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige
opportunistische infecties ontstaan. Auto-immuunziekten (zoals de ziekte van Graves en auto-
immuunhepatitis) zijn ook gerapporteerd; de gerapporteerde tijd tot het begin van de ziekte is echter
variabeler en deze bijwerkingen kunnen vele maanden na het starten van de behandeling optreden (zie
rubriek 4.4).
In klinisch onderzoek met eerder behandelde patiënten werd huiduitslag ongeacht causaliteit bij
behandelingen met raltegravir en darunavir vaker gezien dan bij die met raltegravir zonder darunavir
of darunavir zonder raltegravir. Huiduitslag, volgens de onderzoeker gerelateerd aan het
geneesmiddel, kwam ongeveer even vaak voor. De voor blootstelling aangepaste frequenties van
huiduitslag (alle oorzaken) waren resp. 10,9, 4,2 en 3,8 per 100 patiëntjaren (PYR) en voor
geneesmiddelgerelateerde huiduitslag resp. 2,4, 1,1 en 2,3 per 100 PYR. De huiduitslag gezien in
klinische onderzoeken was licht tot matig-ernstig en leidde niet tot stopzetting van de behandeling (zie
rubriek 4.4).
Patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met het hepatitis B- en/of hepatitis C-virus
In klinische onderzoeken waren er 79 patiënten gelijktijdig geïnfecteerd met hepatitis B, 84 patiënten
gelijktijdig geïnfecteerd met hepatitis C en 8 patiënten gelijktijdig geïnfecteerd met hepatitis B en C,
die behandeld werden met raltegravir in combinatie met andere middelen voor hiv-1. In het algemeen
was het veiligheidsprofiel van raltegravir bij patiënten met een gelijktijdige infectie met het
hepatitis B- en/of hepatitis C-virus gelijk aan dat van patiënten zonder infectie met het hepatitis B-
en/of hepatitis C-virus, hoewel in beide behandelingsgroepen de frequentie van ASAT- en ALAT-
afwijkingen in de subgroep met gelijktijdige infectie met hepatitis B en/of hepatitis C iets hoger was.
Bij 96 weken traden bij eerder behandelde patiënten laboratoriumafwijkingen graad 2 of hoger op die
een verslechteringsgraad t.o.v. baseline vertegenwoordigen van het ASAT, ALAT of totaalbilirubine
bij respectievelijk 29 %, 34 % en 13 % van met raltegravir behandelde gelijktijdig geïnfecteerde
patiënten tegen respectievelijk 11 %, 10 % en 9 % van alle andere met raltegravir behandelde
patiënten. Bij 240 weken traden bij niet eerder behandelde patiënten laboratoriumafwijkingen graad 2
of hoger op die een verslechteringsgraad t.o.v. baseline vertegenwoordigen van het ASAT, ALAT of
totaalbilirubine bij respectievelijk 22 %, 44 % en 17 % van met raltegravir behandelde gelijktijdig
geïnfecteerde patiënten in vergelijking met respectievelijk 13 %, 13 % en 5 % van alle andere met
raltegravir behandelde patiënten.
Pediatrische patiënten
Kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar
Raltegravir is onderzocht bij 126 eerder met antiretrovirale therapie behandelde, met hiv-1
geïnfecteerde kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar, in combinatie met andere antiretrovirale
middelen in IMPAACT P1066 (zie rubrieken 5.1 en 5.2). Van de 126 patiënten kregen 96 de
aanbevolen dosis van raltegravir toegediend.
Bij deze 96 kinderen en adolescenten kwamen frequentie, type en ernst van geneesmiddelgerelateerde
bijwerkingen tot en met week 48 overeen met die waargenomen bij volwassenen.
Bij één patiënt deden zich geneesmiddelgerelateerde klinische bijwerkingen voor van
psychomotorische hyperactiviteit graad 3, abnormaal gedrag en slapeloosheid; bij één patiënt was
sprake van ernstige, geneesmiddelgerelateerde allergische huiduitslag graad 2.
Bij één patiënt was sprake van geneesmiddelgerelateerde laboratoriumafwijkingen, ASAT graad 4 en
ALAT graad 3, die als ernstig werden aangemerkt.
Zuigelingen en peuters vanaf 4 weken tot 2 jaar
Raltegravir is ook onderzocht bij 26 met hiv-1 geïnfecteerde zuigelingen en peuters vanaf 4 weken tot
2 jaar, in combinatie met andere antiretrovirale middelen in IMPAACT P1066 (zie rubrieken 5.1 en
5.2).
Eén patiënt had een ernstige geneesmiddelgerelateerde allergische uitslag van graad 3 die leidde tot
stopzetting van de behandeling.
Aan hiv-1 blootgestelde pasgeborenen
De in IMPAACT P1110 (zie rubriek 5.2) toegelaten kinderen waren geboren na ten minste 37 weken
zwangerschap en hadden een gewicht van ten minste 2 kg. Zestien (16) pasgeborenen kregen 2 doses
Isentress toegediend in de eerste 2 weken van hun leven en 26 pasgeborenen kregen gedurende
6 weken een dagelijkse dosis; allen werden gedurende 24 weken gevolgd. Er waren geen
geneesmiddelgerelateerde klinische bijwerkingen en drie geneesmiddelgerelateerde afwijkende
laboratoriumwaarden (een tijdelijke graad 4 neutropenie bij een proefpersoon die zidovudine
toegediend kreeg om overdracht van moeder op kind (PMTCT) te voorkomen en twee verhoogde
bilirubinewaarden (een graad 1 en een graad 2) die beoordeeld werden als niet-ernstig en waarvoor
geen speciale behandeling nodig was).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met raltegravir.
In geval van een overdosis is het redelijk om de gebruikelijke ondersteunende maatregelen te nemen,
zoals het verwijderen van niet-geabsorbeerd materiaal uit het maag-darmkanaal, gebruik van klinische
controle (waaronder het maken van een elektrocardiogram) en het instellen van een ondersteunende
therapie, indien nodig. Er moet rekening mee worden gehouden dat raltegravir voor klinische
toepassingen wordt toegediend als kaliumzout. De mate waarin raltegravir dialyseerbaar is, is niet
bekend.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, integraseremmers,
ATC-code, J05AJ01.
Werkingsmechanisme
Raltegravir is een integrase remmer (`integrase strand transfer inhibitor' - INSTI) die actief is tegen
het humaan immunodeficiëntievirus (hiv-1). Raltegravir remt de katalytische activiteit van integrase,
een hiv-gecodeerd enzym dat nodig is bij virale replicatie. Remming van de integrase voorkomt de
covalente insertie, of integratie, van het hiv-genoom in het gastheercelgenoom. Hiv-genomen die niet
integreren kunnen de productie van nieuwe infectieuze virale deeltjes niet sturen en zo voorkomt het
remmen van integratie de verbreiding van de virale infectie.
Antivirale activiteit in vitro
Bij concentraties van 31 20 nM leidde raltegravir tot een remming van 95 % (IC95) van de
hiv-1-replicatie (ten opzichte van een onbehandelde kweek geïnfecteerd met een virus) in menselijke
T-lymfoïde celkweken geïnfecteerd met de op de cellijn aangepaste variant van hiv-1, H9IIIB.
Resistentie
De meeste virussen die werden geïsoleerd uit patiënten bij wie raltegravir faalde, hadden een hoge
mate van resistentie tegen raltegravir als gevolg van het optreden van twee of meer mutaties in
integrase. De meeste hadden een kenmerkende mutatie op aminozuur 155 (N155 veranderd in H),
aminozuur 148 (Q148 veranderd in H, K of R) of aminozuur 143 (Y143 veranderd in H, C of R),
samen met een of meerdere andere integrasemutaties (zoals L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S,
V151I, G163R, S230R). De kenmerkende mutaties verminderen de virale gevoeligheid voor
raltegravir, en het optreden van andere bijkomende mutaties leidt tot een verdere afname van de
gevoeligheid voor raltegravir. Factoren die de kans op de ontwikkeling van resistentie verminderden,
waren lagere viral load bij baseline en gebruik van andere actieve antiretrovirale middelen. Mutaties
die resistentie geven voor raltegravir, geven in het algemeen ook resistentie voor de integrase strand
transfer
remmer elvitegravir. Mutaties op aminozuur 143 geven een grotere resistentie voor raltegravir
dan voor elvitegravir en de E92Q-mutatie geeft grotere resistentie voor elvitegravir dan voor
raltegravir. Virussen met een mutatie op aminozuur 148, samen met een of meer andere raltegravir
resistentiemutaties kunnen ook klinisch significant zijn voor dolutegravir.
Klinische ervaring
Het bewijs voor de werkzaamheid van raltegravir werd gebaseerd op analyses van de 96-weeksdata uit
twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken (BENCHMRK 1 en
BENCHMRK 2, Protocollen 018 en 019) bij eerder met antiretrovirale middelen behandelde, met
hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten en op de analyse van de 240-weeksdata uit een
gerandomiseerde, dubbelblinde, met werkzame stof gecontroleerde studie (STARTMRK,
Protocol 021) bij niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde, met hiv-1 geïnfecteerde
volwassen patiënten.
Werkzaamheid
Eerder behandelde volwassen patiënten
In BENCHMRK 1 en BENCHMRK 2 (gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde
multicenteronderzoeken) werden de veiligheid en antiretrovirale activiteit van raltegravir 400 mg
tweemaal daags beoordeeld versus placebo in een combinatie met geoptimaliseerde
achtergrondtherapie (OBT) bij met hiv geïnfecteerde patiënten van 16 jaar of ouder met een
vastgestelde resistentie tegen ten minste één geneesmiddel in elk van de drie klassen (NRTI's,
NNRTI's, PI's) van antiretrovirale behandelingen. Vóór de randomisatie werd de OBT door de
onderzoeker geselecteerd op basis van de eerdere behandelgeschiedenis van de patiënt en de
genotypische en fenotypische virale resistentieonderzoeken bij baseline.
De demografische gegevens van patiënten (geslacht, leeftijd en ras) en kenmerken bij baseline voor de
groep met raltegravir 400 mg tweemaal daags en de placebogroepen waren vergelijkbaar. Patiënten
hadden eerder een mediaan van 12 antiretrovirale middelen gedurende een mediaan van 10 jaar
gekregen. In de OBT werd een mediaan van 4 ART's gebruikt.
Resultaten analyses na 48 en 96 weken
Blijvende resultaten (week 48 en week 96) voor patiënten op de aanbevolen dosis raltegravir 400 mg
tweemaal daags uit de gepoolde BENCHMRK 1- en BENCHMRK 2-onderzoeken worden getoond in
tabel 4.
BENCHMRK 1 en 2 gepoold
48 weken
96 weken
Raltegravir
Placebo +
Raltegravir
Placebo +
Parameter
400 mg
OBT
400 mg
OBT
tweemaal
(N = 237)
tweemaal
(N = 237)
daags + OBT
daags + OBT
(N = 462)
(N = 462)
Percentage hiv-RNA < 400 kopieën/ml (95 % - BI)
Alle patiënten
72 (68, 76)
37 (31, 44)
62 (57, 66)
28 (23, 34)

Kenmerken bij baseline

Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
62 (53, 69)
17 (9, 27)
53 (45, 61)
15 (8, 25)
100.000 kopieën/ml
82 (77, 86)
49 (41, 58)
74 (69, 79)
39 (31, 47)
CD4-
50 cellen/mm3
61 (53, 69)
21 (13, 32)
51 (42, 60)
14 (7, 24)
celaantal
> 50 en 200 cellen/mm3
80 (73, 85)
44 (33, 55)
70 (62, 77)
36 (25, 48)
> 200 cellen/mm3
83 (76, 89)
51 (39, 63)
78 (70, 85)
42 (30, 55)
Sensitiviteitsscore (GSS) §

0
52 (42, 61)
8 (3, 17)
46 (36, 56)
5 (1, 13)
1
81 (75, 87)
40 (30, 51)
76 (69, 83)
31 (22, 42)
2 en hoger
84 (77, 89)
65 (52, 76)
71 (63, 78)
56 (43, 69)
Percentage hiv-RNA < 50 kopieën/ml (95 %-BI)
Alle patiënten
62 (57, 67)
33 (27, 39)
57 (52, 62)
26 (21, 32)

Kenmerken bij baseline

Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
48 (40, 56)
16 (8, 26)
47 (39, 55)
13 (7, 23)
100.000 kopieën/ml
73 (68, 78)
43 (35, 52)
70 (64, 75)
36 (28, 45)
CD4-
50 cellen/mm3
50 (41, 58)
20 (12, 31)
50 (41, 58)
13 (6, 22)
celaantal
> 50 en 200 cellen/mm3
67 (59, 74)
39 (28, 50)
65 (57, 72)
32 (22, 44)
> 200 cellen/mm3
76 (68, 83)
44 (32, 56)
71 (62, 78)
41 (29, 53)
Sensitiviteitsscore (GSS)§

0
45 (35, 54)
3 (0, 11)
41 (32, 51)
5 (1, 13)
1
67 (59, 74)
37 (27, 48)
72 (64, 79)
28 (19, 39)
2 en hoger
75 (68, 82)
59 (46, 71)
65 (56, 72)
53 (40, 66)
Gemiddelde verandering
CD4-celaantal (95 %-BI), cellen/mm3


Alle patiënten
109 (98, 121)
45 (32, 57)
123 (110, 137)
49 (35, 63)

Kenmerken bij baseline

Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
126 (107, 144)
36 (17, 55)
140 (115, 165)
40 (16, 65)
100.000 kopieën/ml
100 (86, 115)
49 (33, 65)
114 (98, 131)
53 (36, 70)
CD4-
50 cellen/mm3
121 (100, 142)
33 (18, 48)
130 (104, 156)
42 (17, 67)
celaantal
> 50 en 200 cellen/mm3
104 (88, 119)
47 (28, 66)
123 (103, 144)
56 (34, 79)
> 200 cellen/mm3
104 (80, 129)
54 (24, 84)
117 (90, 143)
48 (23, 73)
Sensitiviteitsscore (GSS)§

0
81 (55, 106)
11 (4, 26)
97 (70, 124)
15 (-0, 31)
1
113 (96, 130)
44 (24, 63)
132 (111, 154)
45 (24, 66)
2 en hoger
125 (105, 144)
76 (48, 103)
134 (108, 159)
90 (57, 123)
Bij patiënten die voortijdig stoppen (non-completers) wordt de rest van de behandeling geïmputeerd als gefaald. Aantal (%)
patiënten met respons en daarmee gepaard gaand 95 %-betrouwbaarheidsinterval (BI) worden vermeld.
Voor analyse op prognostische factoren werd virologisch falen getransporteerd voor percentage < 400 en 50 kopieën/ml. Voor
gemiddelde CD4-veranderingen werd baseline-carry-forward gebruikt voor virologisch falen.
§ De Genotypische Sensitiviteitsscore (GSS) werd gedefinieerd als het totale aantal orale ART's in OBT waarvoor het virale isolaat
van een patiënt genotypische sensitiviteit vertoonde op basis van genotypische resistentiebepalingen. Gebruik van enfuvirtide in
OBT bij en fuvirtide-naïeve patiënten werd geteld als één actief geneesmiddel in OBT. Het gebruik van darunavir in OBT bij
darunavir-naïeve patiënten werd eveneens geteld als één actief geneesmiddel in de OBT.
Switch naar raltegravir
De SWITCHMRK 1 & 2-studies (Protocollen 032 & 033) beoordeelden met hiv geïnfecteerde
patiënten die suppressieve (hiv-RNA bij screening < 50 kopieën/ml; stabiele behandeling
> 3 maanden) therapie kregen met lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 tabletten tweemaal per dag
plus minstens 2 nucleoside-reverse-transcriptaseremmers en randomiseerde deze 1:1 naar voortzetting
van lopinavir (+) ritonavir 2 tabletten tweemaal per dag (n = 174 resp. n = 178) of omzetting van
lopinavir (+) ritonavir naar raltegravir 400 mg tweemaal per dag (n = 174 resp. n = 176). Patiënten met
een voorgeschiedenis van virologisch falen werden niet uitgesloten en er was geen beperking wat
betreft het aantal eerdere antiretrovirale behandelingen.
Deze studies werden na de primaire werkzaamheidsanalyse op week 24 gestopt omdat ze geen non-
inferioriteit van raltegravir vs. lopinavir (+) ritonavir konden aantonen. In beide studies bleef op
week 24 de onderdrukking van hiv-RNA tot < 50 kopieën/ml behouden bij 84,4 % in de
raltegravirgroep versus 90,6 % in de lopinavir (+) ritonavirgroep, (Non-completers = Failure). Zie
rubriek 4.4 met betrekking tot de noodzaak om raltegravir met twee andere actieve geneesmiddelen
toe te dienen.
Niet eerder behandelde volwassen patiënten
STARTMRK (gerandomiseerd, dubbelblind, met werkzame stof gecontroleerd multicenteronderzoek)
beoordeelde de veiligheid en antiretrovirale activiteit van raltegravir 400 mg tweemaal per dag vs.
efavirenz 600 mg voor het slapengaan, in een combinatie met
emtricitabine (+) tenofovirdisoproxilfumaraat, bij niet eerder behandelde, met hiv geïnfecteerde
patiënten met hiv-RNA > 5000 kopieën/ml. De randomisatie werd gestratificeerd op hiv-RNA bij
screening ( 50.000 kopieën/ml; en > 50.000 kopieën/ml) en op hepatitis B- of -C-status (positief of
negatief).
De demografische (geslacht, leeftijd en etnische afkomst) en baselinekenmerken van de patiënten
waren voor de groep die raltegravir 400 mg tweemaal per dag kreeg vergelijkbaar met de groep die
efavirenz 600 mg voor het slapengaan kreeg.
Resultaten van analyses na 48 en 240 weken
Ten aanzien van het primaire werkzaamheidseindpunt was het deel van de patiënten die hiv-RNA
< 50 kopieën/ml op week 48 bereikten in de groep die raltegravir kreeg 241/280 (86,1 %) en 230/281
(81,9 %) in de groep die efavirenz kreeg. Het behandelingsverschil (raltegravir ­ efavirenz) was 4,2 %
met een 95 %-BI van (-1,9, 10,3), waarmee werd aangetoond dat raltegravir niet inferieur is aan
efavirenz (p-waarde voor non-inferioriteit < 0,001). Op week 240 was het behandelingsverschil
(raltegravir ­ efavirenz) 9,5 % met een 95 %-BI van (1,7, 17,3). De resultaten van week 48 en
week 240 voor patiënten op de aanbevolen dosis raltegravir 400 mg tweemaal per dag in STARTMRK
staan in tabel 5.
Tabel 5
Werkzaamheidsresultaten op week 48 en 240

STARTMRK Studie
48 weken
240 weken
Raltegravir
Efavirenz
Raltegravir
Efavirenz
Parameter
400 mg tweemaal
600 mg
400 mg tweemaal
600 mg
daags
voor het
daags
voor het
(N = 281)
slapengaan
(N = 281)
slapengaan
(N = 282)
(N = 282)
Percentage hiv-RNA


< 50 kopieën/ml (95 %-BI)
48 weken
240 weken
Raltegravir
Efavirenz
Raltegravir
Efavirenz
Parameter
400 mg tweemaal
600 mg
400 mg tweemaal
600 mg
daags
voor het
daags
voor het
(N = 281)
slapengaan
(N = 281)
slapengaan
(N = 282)
(N = 282)
Alle patiënten
86 (81, 90)
82 (77, 86)
71 (65, 76)
61 (55, 67)

Kenmerken bij baseline

Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
91 (85, 95)
89 (83, 94)
70 (62, 77)
65 (56, 72)
100.000 kopieën/ml
93 (86, 97)
89 (82, 94)
72 (64, 80)
58 (49, 66)
CD4-
50 cellen/mm3
84 (64, 95)
86 (67, 96)
58 (37, 77)
77 (58, 90)
celtelaantal
> 50 en
89 (81, 95)
86 (77, 92)
67 (57, 76)
60 (50, 69)
200 cellen/mm3
> 200 cellen/mm3
94 (89, 98)
92 (87, 96)
76 (68, 82)
60 (51, 68)
Viraal
Clade B
90 (85, 94)
89 (83, 93)
71 (65, 77)
59 (52, 65)
subtype
Non-Clade B
96 (87, 100)
91 (78, 97)
68 (54, 79)
70 (54, 82)
Gemiddelde verandering CD4-celaantal (95 %-BI), cellen/mm3
Alle patiënten
189 (174, 204)
163 (148,
374 (345, 403)
312 (284, 339)
178)
Kenmerken bij baseline
Hiv-RNA
> 100.000 kopieën/ml
196 (174, 219)
192 (169,
392 (350, 435)
329 (293, 364)
214)
100.000 kopieën/ml
180 (160, 200)
134 (115,
350 (312, 388)
294 (251, 337)
153)
CD4-
50 cellen/mm3
170 (122, 218)
152 (123,
304 (209, 399)
314 (242, 386)
celtelaantal
180)
> 50 en
193 (169, 217)
175 (151,
413 (360, 465)
306 (264, 348)
200 cellen/mm3
198)
> 200 cellen/mm3
190 (168, 212)
157 (134,
358 (321, 395)
316 (272, 359)
181)
Viraal
Clade B
187 (170, 204)
164 (147,
380 (346, 414)
303 (272, 333)
subtype
181)
Non- Clade B
189 (153, 225)
156 (121,
332 (275, 388)
329 (260, 398)
190)
Bij patiënten die voortijdig stoppen (non-completers) wordt de rest van de behandeling geïmputeerd als gefaald. Aantal (%) patiënten met
respons en daarmee gepaard gaand 95 %-betrouwbaarheidsinterval (BI) worden vermeld.
Voor analyse op prognostische factoren werd virologisch falen getransporteerd voor percentage < 50 en 400 kopieën/ml. Voor
gemiddelde CD4-veranderingen werd baseline-carry-forward gebruikt voor virologisch falen.
NB: Analyse gebaseerd op alle beschikbare gegevens.
Raltegravir en efavirenz werden toegediend met toegediend met emtricitabine (+) tenofovirdisoproxilfumaraat.
Pediatrische patiënten
Kinderen en adolescenten van 2 tot 18 jaar
IMPAACT P1066 is een open-label, multicenter fase I/II-onderzoek voor beoordeling van het
farmacokinetische profiel, de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van raltegravir bij hiv-
geïnfecteerde kinderen. In dit onderzoek werden 126 eerder behandelde kinderen en adolescenten van
2 tot 18 jaar opgenomen. De patiënten werden gestratificeerd naar leeftijd, waarbij eerst adolescenten
in het onderzoek werden opgenomen gevolgd door successief jongere kinderen. De patiënten kregen
de 400 mg tablet (6 tot 18 jaar) of de kauwtablet (2 tot onder 12 jaar) toegediend. Raltegravir werd
toegediend met een geoptimaliseerde achtergrondbehandeling.
Tabel 6
Kenmerken bij baseline en werkzaamheidsresultaten op week 24 en 48 afkomstig van
IMPAACT P1066 (2 tot 18 jaar)


Populatie met definitieve dosis
Parameter
N = 96
Demografische gegevens
Leeftijd (jaar), mediaan [spreiding]
13 [2 - 18]
Mannelijk geslacht
49 %
Ras
Blank
34 %
Zwart
59 %
Kenmerken bij baseline
Plasma hiv-1-RNA (log10 kopieën/ml), gemiddelde
[spreiding]
4,3 [2,7 - 6]
CD4-celaantal (cellen/mm3), mediaan [spreiding]
481 [0 - 2361]
CD4-percentage, mediaan [spreiding]
23,3% [0 - 44]
Hiv-1 - RNA > 100.000 kopieën/ml
8 %
CDC hiv-categorie B of C
59 %
Eerder gebruikte ART per klasse
NNRTI
78 %
PI
83 %
Respons
week 24
week 48
Bereikte 1 log10 hiv-RNA-daling t.o.v. baseline of < 400
kopieën/ml
72 %
79 %
Bereikte hiv-RNA < 50 kopieën/ml
54 %
57 %
Gemiddelde toename CD4-celaantal (%) t.o.v. baseline
119 cellen/mm3
156 cellen/mm3
(3,8 %)
(4,6 %)
Zuigelingen en peuters vanaf 4 weken tot 2 jaar
In IMPAACT P1066 werden ook met hiv geïnfecteerde zuigelingen en peuters vanaf 4 weken tot
2 jaar ingesloten die eerder antiretrovirale behandeling hadden gekregen, hetzij als profylaxe ter
preventie van overdracht van moeder op kind (prevention of mother to child transmission, PMTCT)
en/of als een gecombineerde antiretrovirale behandeling voor hiv-infectie. Raltegravir werd
toegediend als granulaat voor orale suspensie met of zonder voedsel in combinatie met een
geoptimaliseerd achtergrondregime dat bij tweederde van de patiënten lopinavir plus ritonavir
omvatte.
Parameter
N = 26
Demografische gegevens
Leeftijd (weken), mediaan [spreiding]
28 [4 - 100]
Mannelijk geslacht
65 %
Ras
Blank
8 %
Zwart
85 %
Kenmerken bij baseline
Plasma hiv-1 RNA (log10 kopieën/ml), gemiddelde
[spreiding]
5,7 [3,1 - 7]
CD4-celaantal (cellen/mm3), mediaan [spreiding]
1400 [131 - 3648]
CD4 percentage, mediaan [spreiding]
18,6 % [3,3 - 39,3]
Hiv-1 RNA >100.000 kopieën/ml
69 %
CDC hiv categorie B of C
23 %
Eerder gebruik van ART volgens klasse
NNRTI
73 %
NRTI
46 %
PI
19 %
Respons
week 24
week 48
Bereikte daling 1 log10 hiv-RNA-daling t.o.v. baseline of
< 400 kopieën/ml
91 %
85 %
Bereikte hiv RNA < 50 kopieën/ml
43 %
53 %
Gemiddelde toename CD4 celaantallen (%) t.o.v. baseline
500 cellen/mm3
492 cellen/mm3
(7,5 %)
(7,8 %)
Virologisch falen
week 24
week 48
Non-responder
0
0
Rebounder
0
4
Aantal met beschikbaar genotype*
0
2
*Eén patiënt had een mutatie op positie 155.
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Zoals aangetoond bij gezonde vrijwilligers die op de nuchtere maag eenmalige orale doses raltegravir
toegediend kregen, wordt raltegravir snel geabsorbeerd met een tmax van ongeveer 3 uur na toediening.
De AUC en Cmax van raltegravir nemen dosisproportioneel toe binnen het dosisbereik van 100 mg tot
1600 mg. De C12u van raltegravir neemt dosisproportioneel toe binnen het dosisbereik van 100 mg tot
800 mg en neemt iets minder dan dosisproportioneel toe binnen het dosisbereik van 100 mg tot
1600 mg. Bij patiënten is geen dosisproportionaliteit vastgesteld.
Met een tweemaal daagse toediening wordt de farmacokinetische steady-state snel bereikt, binnen
ongeveer de eerste 2 dagen na toediening. Er is weinig tot geen cumulatie in de AUC en Cmax; er zijn
aanwijzingen voor enige cumulatie in de C12u. De absolute biologische beschikbaarheid van raltegravir
is niet vastgesteld.
Raltegravir kan met of zonder voedsel worden toegediend. In de belangrijkste onderzoeken naar
veiligheid en werkzaamheid bij hiv-positieve patiënten werd raltegravir met of zonder voedsel
toegediend. Toediening van meermalige doses raltegravir na een maaltijd met matige hoeveelheid vet
beïnvloedde de AUC van raltegravir niet in klinisch relevante mate, met een toename van 13 % ten
opzichte van toediening op de nuchtere maag. De C12u van raltegravir was na een maaltijd met matige
hoeveelheid vet in vergelijking met nuchter 66 % hoger en de Cmax was 5 % hoger. Toediening van
raltegravir na een vetrijke maaltijd verhoogde de AUC en Cmax met ongeveer een factor 2 en
verhoogde de C12u met een factor 4,1. Toediening van raltegravir na een vetarme maaltijd verlaagde de
In het algemeen werd er in de farmacokinetiek van raltegravir aanzienlijke variabiliteit waargenomen.
Voor de waargenomen C12u in BENCHMRK 1 en 2 was de variatiecoëfficiënt (VC) voor de
variabiliteit tussen proefpersonen 212 % en de VC voor variabiliteit binnen proefpersonen 122 %.
Oorzaken van variabiliteit kunnen terug te vinden zijn in verschillen in gelijktijdige toediening met
voedsel of gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen.
Distributie
Raltegravir wordt voor ongeveer 83 % gebonden aan het menselijke plasma-eiwit in het
concentratiebereik van 2 tot 10 M.
Raltegravir passeerde gemakkelijk de placenta bij ratten, maar drong nauwelijks door in de hersenen.
In twee onderzoeken bij hiv-1-geïnfecteerde patiënten die tweemaal daags 400 mg raltegravir kregen,
kon raltegravir snel worden gemeten in het hersenvocht. In de eerste studie (n = 18) was de mediane
concentratie in hersenvocht 5,8 % (bereik 1 - 53,5 %) van de overeenkomstige plasmaconcentratie. In
de tweede studie (n = 16) was de mediane concentratie in hersenvocht 3 % (bereik 1 - 61 %) van de
overeenkomstige plasmaconcentratie. Deze mediane proporties zijn ongeveer 3 tot 6 maal lager dan de
vrije fractie raltegravir in plasma.
Biotransformatie en uitscheiding
De schijnbare terminale halfwaardetijd van raltegravir is ongeveer 9 uur, met een kortere -fase-
halfwaardetijd (~1 uur), wat een groot deel van de AUC vertegenwoordigt. Na toediening van een
orale dosis radioactief gemerkt raltegravir werd respectievelijk ongeveer 51 en 32 % van de dosis
uitgescheiden in de feces en de urine. In feces was alleen raltegravir aanwezig, het meeste hiervan is
waarschijnlijk gevormd door hydrolyse van met de gal uitgescheiden raltegravirglucuronide, zoals
waargenomen in preklinisch dieronderzoek. In de urine werden twee componenten, namelijk
raltegravir en raltegravirglucuronide, gevonden en deze vertegenwoordigden respectievelijk ongeveer
9 en 23 % van de dosis. De belangrijkste circulerende entiteit was raltegravir en vertegenwoordigde
ongeveer 70 % van de totale radioactiviteit; de overige radioactiviteit in het plasma was
raltegravirglucuronide. Onderzoeken waarbij gebruik werd gemaakt van iso-enzymselectieve
chemische remmers en UDP-glucuronosyltransferases (UGT's) met expressie van cDNA tonen aan dat
UGT1A1 het belangrijkste enzym is dat verantwoordelijk is voor de vorming van
raltegravirglucuronide.
De gegevens duiden er dus op dat het belangrijkste klaringsmechanisme van
raltegravir bij de mens door UGT1A1-gemedieerde glucuronidatie is.
UGT1A1-polymorfisme
In een vergelijking tussen 30 proefpersonen met *28/*28-genotype en 27 proefpersonen met het wild-
type genotype was de geometrisch gemiddelde ratio (90 %-BI) van de AUC 1,41 (0,96; 2,09) en de
geometrisch gemiddelde ratio van de C12u was 1,91 (1,43; 2,55). Dosisaanpassing wordt niet nodig
geacht bij personen met door genetisch polymorfisme verminderde UGT1A1-activiteit.
Speciale populaties
Pediatrische patiënten
Uit een vergelijkend onderzoek tussen de toedieningsvormen bij gezonde volwassen vrijwilligers is
gebleken dat de kauwtablet en het granulaat voor orale suspensie een hogere orale biologische
beschikbaarheid hebben dan de 400 mg tablet. In dit onderzoek resulteerde de toediening van de
kauwtablet met een vetrijke maaltijd in een gemiddelde afname in de AUC van 6 %, in een afname in
de Cmax van 62 % en in een toename van 188 % in de C12u in vergelijking met toediening bij vasten.
Toediening van de kauwtablet met een vetrijke maaltijd heeft geen klinisch relevante invloed op de
farmacokinetiek van raltegravir en de kauwtablet kan met of zonder voedsel worden toegediend. Het
effect van voedsel op de toedieningsvorm met het granulaat voor orale suspensie is niet onderzocht.
Tabel 8: Farmacokinetische parameters van raltegravir in IMPAACT P1066 na toediening van
de in rubriek 4.2 genoemde doses

Geometrisch
Geometrisch
gemiddelde
gemiddelde

(%CV
)

(%CV
)
Lichaamsgewicht
Toedieningsvorm
Dosis
N*
AUC0-12u (Muur)
C12u. (nM)
Filmomhulde
25 kg
tablet
400 mg tweemaal daags 18
14,1 (121 %)
233 (157 %)
Dosering op basis van
gewicht, zie
doseringstabellen voor
25 kg
Kauwtablet
de kauwtablet
9
22,1 (36 %)
113 (80 %)
Dosering op basis van
gewicht, zie
11 tot minder dan
doseringstabellen voor
25 kg
Kauwtablet
de kauwtablet
13
18,6 (68 %)
82 (123 %)
Dosering op basis van
3 tot minder dan
gewicht, zie
20 kg
Orale suspensie
doseringstabel 1
19
24,5 (43 %)
113 (69 %)
*Aantal patiënten met sterke farmacokinetische (PK) resultaten bij de definitieve aanbevolen dosis.
Geometrische variatiecoëfficiënt.
Aan hiv-1 blootgestelde pasgeborenen
IMPAACT P1110 is een fase I studie naar de veiligheid en farmacokinetiek van raltegravir granulaat
voor orale suspensie (GVS) met standaardzorg PMTCT bij voldragen, aan hiv-1 blootgestelde
pasgeborenen. Cohort 1 (N=16, 10 blootgesteld en 6 niet blootgesteld aan raltegravir in utero) kreeg
2 enkelvoudige doses van raltegravir GVS toegediend (binnen 48 uur en 7 tot 10 dagen na de
geboorte); Cohort 2 (N=26, allen niet blootgesteld aan raltegravir in utero) ontving gedurende 6 weken
raltegravir GVS: 1,5 mg/kg eenmaal daags, in de eerste week startend binnen 48 uur na de geboorte;
3 mg/kg tweemaal daags van week 2 tot en met 4; en 6 mg/kg tweemaal daags in week 5 en 6.
Tabel 9 geeft de farmacokinetische kenmerken weer van pasgeborenen in cohort 2 bij geboorte en van
2 weken oud. Uitscheiding van raltegravir bij mensen in vivo verloopt voornamelijk via de
UGT1A1-gemedieerde glucuronideringsroute. De katalytische activiteit van UGT1A1 is
verwaarloosbaar bij geboorte en ontwikkelt zich na de geboorte. De aanbevolen dosis in pasgeborenen
jonger dan 4 weken houdt rekening met de snelle stijging van UGT1A1 activiteit en
geneesmiddelklaring van geboorte tot een leeftijd van 4 weken.
Tabel 9: IMPAACT P1110 farmacokinetische parameters van raltegravir voor orale suspensie
na dosering van het granulaat gebaseerd op leeftijd en gewicht

Leeftijd (uren/dagen) op PK
Dosis (Zie tabel 2)
N
Geometrisch
Geometrisch
monstername
gemiddelde (% CV) gemiddelde (% CV)
AUC (mg*u/l)
Cdal (ng/ml)
Geboorte - 48 uur
1,5 mg/kg eenmaal
25
38,2 (38,4 %)
947,9 (64,2 %)
daags
15 tot 18 dagen
3 mg/kg tweemaal
23
daags
14,3 (43,3 %) §
558 (83,7 %) §
*Aantal patiënten met intensieve farmacokinetische (PK) resultaten bij uiteindelijke aanbevolen dosis.
Variatiecoëfficiënt.
AUC024u (N= 24); C24u
§ AUC012u; C12u
Geslacht, ras en BMI
Bij volwassenen was geen sprake van klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen door
geslacht, ras of Body Mass Index (BMI).
Verminderde nierfunctie
Renale klaring van onveranderd geneesmiddel is een minder belangrijke eliminatieroute. Bij
volwassenen was geen sprake van klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen tussen patiënten
met ernstige nierinsufficiëntie en gezonde proefpersonen (zie rubriek 4.2). Omdat de mate waarin
raltegravir kan worden gedialyseerd niet bekend is, moet toediening voor een dialysesessie worden
vermeden.
Verminderde leverfunctie
Raltegravir wordt in de lever primair uitgescheiden door glucuronidering. Bij volwassenen was geen
sprake van klinisch belangrijke farmacokinetische verschillen tussen patiënten met matige
leverinsufficiëntie en gezonde proefpersonen. Het effect van ernstige leverinsufficiëntie op de
farmacokinetiek van raltegravir is niet onderzocht (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Niet-klinische toxicologische onderzoeken, waaronder conventioneel onderzoek op het gebied van
veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit, toxische effecten op de
ontwikkeling en juveniele toxiciteit zijn verricht met raltegravir bij muizen, ratten, honden en
konijnen. Effecten bij blootstelling die voldoende hoger is dan die bij klinische toepassingen wijzen
niet op bijzondere gevaren voor de mens.
Mutageniteit
Er werden geen aanwijzingen gezien van mutageniteit of genotoxiciteit bij in-vitro microbiële
mutagenesetests (Ames-test), in-vitro alkalische-elutietests voor DNA-afbraak en in-vitro en in-vivo
chromosoom-aberratiestudies.
Carcinogeniteit
Raltegravir had in een carcinogeniteitstudie bij muizen geen carcinogeen potentieel. Bij de hoogste
doseringen, 400 mg/kg/dag bij wijfjes en 250 mg/kg/dag bij mannetjes, was de systemische
blootstelling vergelijkbaar met die bij de klinische dosis van 400 mg tweemaal daags. Bij ratten
werden bij 300 en 600 mg/kg/dag bij de wijfjes en bij 300 mg/kg/dag bij de mannetjes tumoren
(plaveiselcelcarcinoom) van de neus/nasofarynx vastgesteld. Deze neoplasmata kunnen het gevolg zijn
van plaatselijke afzetting en/of aspiratie van geneesmiddel op de mucosa van de neus/nasofarynx
tijdens toediening via maagsonde en daaropvolgende chronische irritatie en ontsteking; waarschijnlijk
is de betekenis voor het voorgenomen klinische gebruik beperkt. Bij de NOAEL was de systemische
blootstelling vergelijkbaar met die bij de klinische dosis van 400 mg tweemaal daags. Standaard
genotoxiciteitonderzoeken naar mutageniteit en clastogeniteit waren negatief.
Ontwikkelingstoxiciteit
In onderzoek naar toxische effecten op de ontwikkeling van ratten en konijnen was raltegravir niet
teratogeen. Een lichte toename van de frequentie van een hoger dan normaal aantal ribben, een variant
van het normale ontwikkelingsproces, werd waargenomen bij foetussen van drachtige ratten die zijn
blootgesteld aan raltegravir van ongeveer 4,4 keer de menselijke blootstelling bij 400 mg tweemaal
daags op basis van de AUC0-24u. Er werden geen effecten op de ontwikkeling waargenomen bij 3,4
keer de menselijke blootstelling bij 400 mg tweemaal daags op basis van de AUC0-24u. Soortgelijke
bevindingen waren er niet bij konijnen.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
- Hydroxypropylcellulose
- Sucralose
- Mannitol (E 421)
- Monoammoniumglycyrrhizinaat
- Sorbitol (E 420)
- Fructose
- Banaansmaak
- Sucrose
- Crospovidon, type A
- Magnesiumstearaat
- Hypromellose 2910/6cP
- Macrogol/PEG 400
- Ethylcellulose 20 cP
- Ammoniumhydroxide
- Middelketentriglyceriden
- Oleïnezuur
- Microkristallijne cellulose
- Natriumcarmellose
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar voor ongeopende zakjes.
Na reconstitutie: 30 minuten indien bewaard beneden 30 °C.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in
de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3.
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Zakjes van PET/aluminium/LLDPE.
Eén verpakking bevat 60 zakjes, twee doseerspuiten van 1 ml, twee doseerspuiten van 3 ml en twee
doseerspuiten van 10 ml voor orale toediening en 2 mengbekertjes.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden verwijderd overeenkomstig lokale
voorschriften.
Elk zakje voor eenmalig gebruik bevat 100 mg raltegravir te suspenderen in 10 ml water, wat een
eindconcentratie van 10 mg per ml oplevert.
Na toediening van het vereiste volume kan de overblijvende suspensie in de mengbeker niet worden
hergebruikt en moet het weggegooid worden.
De dosis moet binnen 30 minuten na het mengen oraal worden toegediend.
Volledige details over het bereiden en toedienen van de suspensie kunnen worden gevonden in het
instructieboekje dat in het doosje zit.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN)
EU/1/07/436/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning 20 december 2007
Datum van laatste verlenging: 14 mei 2014
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL


Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

ETIKETTERING EN BIJSLUITER
Doosje voor 400 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 400 mg filmomhulde tabletten
raltegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 400 mg raltegravir (als kalium).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
Grootverpakking: 180 (3 flessen van 60) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit product mag niet worden uitgewisseld met andere sterktes of toedieningsvormen van Isentress
zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige te overleggen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/436/001
EU/1/07/436/002 180 filmomhulde tabletten (3 flessen van 60)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
isentress 400 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

Fles voor ISENTRESS 400 mg ­ filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 400 mg filmomhulde tabletten
raltegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 400 mg raltegravir (als kalium).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit product mag niet worden uitgewisseld met andere sterktes of toedieningsvormen van Isentress
zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige te overleggen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

HANDEL BRENGEN
MSD
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/436/001
EU/1/07/436/002
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Doosje voor 600 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 600 mg filmomhulde tabletten
raltegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 600 mg raltegravir (als kalium).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
Grootverpakking: 180 (3 flessen van 60) filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Eenmaal daags twee tabletten
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit product mag niet worden uitgewisseld met andere sterktes of toedieningsvormen van Isentress
zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige te overleggen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/436/006
EU/1/07/436/007 180 filmomhulde tabletten (3 flessen van 60)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
isentress 600 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
Fles voor 600 mg filmomhulde tabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 600 mg filmomhulde tabletten
raltegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 600 mg raltegravir (als kalium).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
Eenmaal daags twee tabletten.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit product mag niet worden uitgewisseld met andere sterktes of toedieningsvormen van Isentress
zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige te overleggen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
MSD
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/436/006
EU/1/07/436/007 180 filmomhulde tabletten (3 flessen van 60)
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

Doosje voor 100 mg kauwtabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 100 mg kauwtabletten
raltegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 100 mg raltegravir (als kalium).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat fructose, sorbitol, sucrose en aspartaam. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 kauwtabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit product mag niet worden uitgewisseld met andere sterktes of toedieningsvormen van Isentress
zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige te overleggen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/436/004
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
isentress 100 mg kauwtabletten
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

ISENTRESS 100 mg ­ etikettering op flessen
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 100 mg kauwtabletten
raltegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 100 mg raltegravir (als kalium).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat fructose, E 420, sucrose en E 951. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 kauwtabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit product mag niet worden uitgewisseld met andere sterktes of toedieningsvormen van Isentress
zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige te overleggen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
MSD
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/436/004
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Doosje voor 25 mg kauwtabletten
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 25 mg kauwtabletten
raltegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 25 mg raltegravir (als kalium).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat fructose, sorbitol, sucrose en aspartaam. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 kauwtabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit product mag niet worden uitgewisseld met andere sterktes of toedieningsvormen van Isentress
zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige te overleggen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/436/003
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
isentress 25 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

ISENTRESS 25 mg ­ etikettering op flessen
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 25 mg kauwtabletten
raltegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 25 mg raltegravir (als kalium).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat fructose, E 420, sucrose en E 951. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 kauwtabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit product mag niet worden uitgewisseld met andere sterktes of toedieningsvormen van Isentress
zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige te overleggen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
MSD
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/436/003
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
Doosje voor ISENTRESS 100 mg granulaat voor orale suspensie
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 100 mg granulaat voor orale suspensie
raltegravir
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elk zakje bevat 100 mg raltegravir (als kalium). Na reconstitutie heeft de orale suspensie een
concentratie van 10 mg per ml.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat fructose, sorbitol en sucrose. Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 zakjes, twee doseerspuiten van 1 ml, twee doseerspuiten van 3 ml en twee doseerspuiten van 10 ml
voor orale toediening en 2 mengbekertjes.
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter en het boekje.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN MOET WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Dit product mag niet worden uitgewisseld met andere sterktes of toedieningsvormen van Isentress
zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige te overleggen.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
12. NUMMER VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/07/436/005
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
isentress 100 mg granulaat voor orale suspensie
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN

Enkele dosis sachet voor ISENTRESS 100 mg granulaat voor orale suspensie ­ foliezakje
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ISENTRESS 100 mg granulaat
raltegravir
Oraal gebruik
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL

BRENGEN
MSD
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE

Isentress 400 mg filmomhulde tabletten
raltegravir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Als u de ouder bent van een kind dat Isentress gebruikt, lees deze informatie dan zorgvuldig met
uw kind door.

Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u of uw kind
voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Isentress en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Isentress en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Isentress?
Isentress bevat de werkzame stof raltegravir. Isentress is een antiviraal geneesmiddel dat werkt tegen
het humaan immunodeficiëntievirus (hiv). Dit is het virus dat het verworven
immunodeficiëntiesyndroom (aids) veroorzaakt.
Hoe werkt Isentress?
Het virus maakt een enzym dat hiv-integrase wordt genoemd. Daardoor kan het virus zich
vermenigvuldigen in de cellen in uw lichaam. Isentress verhindert de werking van dit enzym. Samen
met andere geneesmiddelen kan Isentress de hoeveelheid hiv in uw bloed (dat wordt de `virale
belasting' genoemd) verminderen en het aantal CD4-cellen (soort witte bloedcellen die belangrijk zijn
voor uw afweer en de bestrijding van infecties) verhogen. Met minder hiv in uw bloed kan uw afweer
beter werken. Dat betekent dat uw lichaam de infectie beter kan bestrijden.
Wanneer moet Isentress worden gebruikt?
Isentress wordt gebruikt voor de behandeling van een hiv-infectie. Uw arts heeft Isentress
voorgeschreven om uw hiv-infectie te helpen beheersen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?

U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
Onthoud dat Isentress de hiv-infectie niet geneest. Dit houdt in dat u infecties of andere aandoeningen
die gepaard gaan met hiv nog steeds kunt krijgen. Als u dit geneesmiddel gebruikt, moet u uw arts
regelmatig blijven bezoeken.
Botproblemen
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte krijgen die
osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel doordat het bot geen bloed meer krijgt). De
duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden of alcohol, ernstige
onderdrukking van de afweer van het lichaam, hogere Body Mass Index (maat voor de relatie tussen
lengte en gewicht) kunnen enkele van de vele risicofactoren voor het krijgen van deze ziekte zijn.
Verschijnselen van osteonecrose zijn stijve of pijnlijke gewrichten (met name de heup, knie en
schouder) en moeilijk bewegen. Als u een van deze verschijnselen opmerkt, moet u dat aan uw arts
vertellen.
Leverproblemen
Als u eerder problemen met uw lever heeft gehad, waaronder hepatitis B of C, moet u dat uw arts,
apotheker of verpleegkundige vertellen. Uw arts kan beoordelen hoe ernstig uw leveraandoening is
voordat hij/zij besluit of u dit geneesmiddel kunt gebruiken.
Doorgeven van hiv aan anderen
Infectie met hiv wordt verspreid door contact met bloed van of door seksueel contact met een persoon
met hiv. U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel gebruikt, hoewel het risico wordt
verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw arts over de voorzorgsmaatregelen die
nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Infecties
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige wanneer u verschijnselen
van een infectie krijgt, zoals koorts en/of wanneer u zich niet lekker voelt. Bij sommige patiënten met
gevorderde hiv-infectie die eerder een opportunistische infectie (infectie die optreedt als iemand ziek
is of zwakker dan normaal) hebben gehad, kunnen kort nadat begonnen is met de behandeling tegen
hiv klachten en verschijnselen van een ontsteking door eerdere infecties opkomen. Aangenomen wordt
dat deze verschijnselen het gevolg zijn van een betere afweer van het lichaam, waardoor het lichaam in
staat is om infecties te bestrijden die zonder duidelijke verschijnselen aanwezig kunnen zijn geweest.
Naast opportunistische infecties kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen
vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt dat u verschijnselen van een
infectie krijgt of andere verschijnselen zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en
zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of
hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
Spierproblemen
Als u bij gebruik van dit geneesmiddel onverklaarbare pijn, gevoeligheid of zwakte in de spieren
krijgt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Huidproblemen
Als u huiduitslag krijgt, moet u direct uw arts raadplegen. Bij sommige patiënten die dit geneesmiddel
gebruiken, zijn ernstige en levensbedreigende huidreacties en allergische reacties gemeld.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Isentress nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft.
antacida (middelen die het maagzuur gedeeltelijk neutraliseren of de maagzuurproductie
remmen en op die manier verlichting geven bij een verstoorde spijsvertering en brandend
maagzuur). Het wordt niet aanbevolen om Isentress met bepaalde antacida (die aluminium en/of
magnesium bevatten) te gebruiken. Raadpleeg uw arts over andere antacida die u kunt nemen.
medicijnen met ijzer (om een tekort aan ijzer of bloedarmoede te behandelen en te voorkomen).
Deze medicijnen kunnen de werking van Isentress verminderen. Gebruik het medicijn met ijzer
daarom minstens twee uur voor of na het gebruik van Isentress.
rifampicine (een geneesmiddel voor de behandeling van bepaalde infecties zoals tuberculose),
omdat het de hoeveelheid Isentress in uw bloed kan verlagen. Uw arts kan overwegen om uw
dosis Isentress te verhogen als u rifampicine gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zie rubriek 3.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Vrouwen met hiv mogen hun kinderen geen borstvoeding geven, omdat baby's door
moedermelk met hiv geïnfecteerd kunnen raken. Bespreek met uw arts wat de beste manier is
om uw baby te voeden.
Vraag uw arts, apotheker of verpleegkundige om advies als u zwanger bent of borstvoeding geeft,
voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Gebruik geen machines, rijd of fiets niet als u zich duizelig voelt na het innemen van dit geneesmiddel.
Isentress bevat lactose
Dit middel bevat lactose. Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan
contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt.
Isentress bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Isentress moet worden gebruikt in combinatie met andere hiv-geneesmiddelen.
Hoeveel moet u innemen?
Volwassenen
De aanbevolen dosis Isentress is tweemaal daags 1 tablet (400 mg) via de mond (oraal).
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
De aanbevolen dosis Isentress is 400 mg via de mond tweemaal daags voor jongeren en voor kinderen
met een gewicht van ten minste 25 kg.
Isentress is ook beschikbaar als een 600 mg tablet, een kauwtablet en als granulaat voor orale
suspensie. Wissel niet tussen de 400 mg tabletten, de 600 mg tabletten, kauwtabletten of het granulaat
voor orale suspensie zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige te overleggen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem niet meer tabletten dan de hoeveelheid die uw arts u heeft aanbevolen. Neem contact op met uw
arts als u te veel tabletten heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?

Wanneer u vergeet een dosis in te nemen, neem deze dan in zodra u eraan denkt.
Als het echter al tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over en ga verder met
uw normale schema.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Het is belangrijk dat u Isentress precies zo inneemt als uw arts het u heeft verteld. Verander de
dosering niet of stop niet met dit geneesmiddel zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige
te overleggen. Stop niet met het gebruik ervan, want:
Het is heel belangrijk om al uw hiv-geneesmiddelen in te nemen zoals is voorgeschreven en op
de juiste momenten van de dag. Hierdoor kunnen uw geneesmiddelen beter werken. Het
verlaagt ook de kans dat uw geneesmiddelen niet langer hiv kunnen bestrijden (dit wordt ook
`geneesmiddelenresistentie' genoemd).
Wanneer uw voorraad Isentress bijna op is, haal dan een nieuwe voorraad Isentress bij uw arts
of apotheek. Dit omdat het heel belangrijk is dat u nooit zonder geneesmiddelen zit, zelfs niet
voor korte tijd. Bij een korte onderbreking in het gebruik van het geneesmiddel kan de
hoeveelheid virus in uw bloed toenemen. Dat kan ertoe leiden dat het hiv-virus resistent voor
Isentress en moeilijker te behandelen wordt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Ernstige bijwerkingen ­ deze doen zich soms voor (kunnen bij minder dan 1 op de 100 patiënten
voorkomen)
Raadpleeg onmiddellijk een arts als zich een van de volgende situaties bij u voordoet:

herpesinfectie, waaronder gordelroos
bloedarmoede, waaronder bloedarmoede door te weinig ijzer
klachten en verschijnselen van infectie of ontsteking
psychische stoornis
zelfmoordneiging, zelfmoordpoging
maagontsteking
ontsteking van de lever
leverfalen
allergische huiduitslag
bepaalde soorten nierproblemen
inname van meer geneesmiddel dan aanbevolen.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u een van bovenstaande bijwerkingen opmerkt.
verminderde eetlust
moeilijk slapen; abnormaal dromen; nachtmerrie; abnormaal gedrag; gevoelens van diep
verdriet en onwaardigheid
duizelig gevoel; hoofdpijn
draaierigheid
opgeblazen gevoel; buikpijn; diarree; buitensporige gasvorming in de maag of de darmen;
misselijkheid; braken; slechte spijsvertering; boeren
bepaalde soorten huiduitslag (vaker gemeld in combinatie met gebruik van darunavir)
vermoeidheid, ongebruikelijke moeheid of zwakte; koorts
verhoogde uitslagen van leverbloedonderzoeken; abnormale witte bloedcellen; meer vet in het
bloed; hogere concentraties van enzymen uit de speekselklieren of de alvleesklier
Soms: (kunnen bij minder dan 1 op de 100 patiënten voorkomen)
infectie van de haarwortels; griep; huidinfectie door een virus; braken of diarree meestal door
een virus; bovensteluchtweginfectie; abces in de lymfeklier
wrat
pijn in de lymfeklieren; weinig witte bloedcellen die infecties bestrijden; gezwollen klieren in
de nek, onder de armen en in de lies
allergische reactie
verhoogde eetlust; diabetes; meer cholesterol en vetten in het bloed; hoge bloedsuiker;
aanhoudende erge dorst; ernstig gewichtsverlies; hoge concentraties vet (zoals cholesterol en
triglyceriden) in het bloed; veranderingen in het lichaamsvet
zich angstig voelen; gevoel van verwardheid; neerslachtigheid; stemmingswisselingen;
paniekaanval
geheugenverlies; pijn in de hand door zenuwbeknelling; aandachtsstoornis; duizeligheid bij
snelle houdingsverandering; veranderde smaak; meer slaperigheid; lusteloosheid;
vergeetachtigheid; migraine; verminderd gevoel, gevoelloosheid of zwakte in de armen en/of
benen; tintelingen; slaperigheid; spanningshoofdpijn; beven; slecht kunnen slapen
problemen met zien
zoemen, sissen, fluiten, suizen of ander aanhoudend geluid in de oren
hartkloppingen; langzame hartslag; snelle of onregelmatige hartslag
opvliegers; hoge bloeddruk
ruwe, rasperige of geforceerde stem; bloedneus; neusverstopping
pijn in de bovenbuik; pijn in het rectum; verstopping; droge mond; zuurbranden; pijn bij het
slikken; ontsteking van de alvleesklier; zweer of pijnlijke plek in de maag of het bovenste deel
van de darm; bloeding rond de anus; maagstoornis; ontsteking van het tandvlees; gezwollen,
rode, pijnlijke tong
ophoping van vet in de lever
acne; ongebruikelijke uitval of dunner worden van het haar; roodheid van de huid;
ongebruikelijke verdeling van vet over het lichaam, daarbij kan er vet van de armen, benen en
het gezicht verdwijnen en er vet rond de buik bijkomen; buitensporig zweten; nachtelijk zweten;
verdikking van de huid en jeuk door veel krabben; huidbeschadiging; droge huid
pijn in gewrichten; pijnlijke gewrichtsaandoening; rugpijn; pijn in de botten/spieren;
gevoeligheid of zwakte van spieren; nekpijn; pijn in armen of benen; peesontsteking; minder
mineralen in het bot
nierstenen; 's nachts plassen; cyste in de nieren
erectiestoornis; borstvergroting bij mannen; menopauzale verschijnselen
pijn op de borst; rillingen; zwelling van het gezicht; zich schrikachtig voelen; zich algeheel niet
goed voelen; massa in de nek; zwelling van handen, enkels of voeten; pijn
minder witte bloedcellen; minder bloedplaatjes (soort cel waardoor het bloed kan stollen);
bloedonderzoek waaruit blijkt dat de nieren minder goed werken; hoge bloedsuiker; meer
spierenzymen in het bloed; suiker in de urine; rode bloedcellen in de urine; gewichtstoename;
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
hyperactiviteit
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de fles
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Houd de fles goed gesloten met het droogmiddel erin. Zo beschermt u dit medicijn tegen vocht.
Slik het droogmiddel niet door.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is raltegravir. Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg raltegravir
(als kalium).
-
De andere stoffen in dit middel zijn: lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, watervrij
tweebasisch calciumfosfaat, hypromellose 2208, poloxameer 407, natriumstearylfumaraat en
magnesiumstearaat. Daarnaast bevat de filmlaag de volgende niet-werkzame stoffen:
polyvinylalcohol, titaandioxide, polyethyleenglycol 3350, talk, rood ijzeroxide en zwart
ijzeroxide.
Hoe ziet Isentress eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De filmomhulde tablet is ovaal van vorm, roze, met de ingeslagen code `227' aan één kant.
Er zijn twee verpakkingsgrootten beschikbaar: verpakkingen met 1 fles met 60 tabletten en
grootverpakkingen met 3 flessen met elk 60 tabletten. De fles bevat een droogmiddel.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com

Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 53 00
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 4482 4000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no

Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: + 30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp.z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: + 40 21 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Limited
d.o.o.
Tel: +353 (0)1 2998700
Tel: + 386 1 5204201
medinfo_ireland@merck.com
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
MSD Italia S.r.l.
Suomi/Finland
Tel: +39 06 361911
MSD Finland Oy
medicalinformation.it@merck.com
Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650
info@msd.fi

Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: +371 67364 224
Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {
maand JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Isentress 600 mg filmomhulde tabletten
raltegravir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Als u de ouder bent van een kind dat Isentress gebruikt, lees deze informatie dan zorgvuldig met
uw kind door.

Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u of uw kind
voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Isentress en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Isentress en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Isentress?
Isentress bevat de werkzame stof raltegravir. Isentress is een antiviraal geneesmiddel dat werkt tegen
het humaan immunodeficiëntievirus (hiv). Dit is het virus dat het verworven
immunodeficiëntiesyndroom (aids) veroorzaakt.
Hoe werkt Isentress?
Het virus maakt een enzym dat hiv-integrase wordt genoemd. Daardoor kan het virus zich
vermenigvuldigen in de cellen in uw lichaam. Isentress verhindert de werking van dit enzym. Samen
met andere geneesmiddelen kan Isentress de hoeveelheid hiv in uw bloed (dat wordt de `virale
belasting' genoemd) verminderen en het aantal CD4-cellen (soort witte bloedcellen die belangrijk zijn
voor uw afweer en de bestrijding van infecties) verhogen. Met minder hiv in uw bloed kan uw afweer
beter werken. Dat betekent dat uw lichaam de infectie beter kan bestrijden.
Wanneer moet Isentress worden gebruikt?
Isentress 600 mg filmomhulde tabletten wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen en
kinderen die ten minste 40 kg wegen en die zijn geïnfecteerd met hiv. Uw arts heeft Isentress
voorgeschreven om uw hiv-infectie te helpen beheersen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?

U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
Mentale gezondheidsproblemen
Vertel het uw arts als u eerder last heeft gehad van depressie of een psychische ziekte. Depressie,
waaronder gedachten aan zelfmoord en suïcidaal gedrag, is gemeld bij sommige patiënten die dit
geneesmiddel gebruiken, vooral bij patiënten die ooit eerder een depressie of psychische ziekte hebben
gehad.
Botproblemen
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte krijgen die
osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel doordat het bot geen bloed meer krijgt). De
duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden of alcohol, ernstige
onderdrukking van de afweer van het lichaam, hogere Body Mass Index (maat voor de relatie tussen
lengte en gewicht) kunnen enkele van de vele risicofactoren voor het krijgen van deze ziekte zijn.
Verschijnselen van osteonecrose zijn stijve of pijnlijke gewrichten (met name de heup, knie en
schouder) en moeilijk bewegen. Als u een van deze verschijnselen opmerkt, moet u dat aan uw arts
vertellen.
Leverproblemen
Als u eerder problemen met uw lever heeft gehad, waaronder hepatitis B of C, moet u dat uw arts,
apotheker of verpleegkundige vertellen. Uw arts kan beoordelen hoe ernstig uw leveraandoening is
voordat hij/zij besluit of u dit geneesmiddel kunt gebruiken.
Doorgeven van hiv aan anderen
Infectie met hiv wordt verspreid door contact met bloed van of door seksueel contact met een persoon
met hiv. U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel gebruikt, hoewel het risico wordt
verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw arts over de voorzorgsmaatregelen die
nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Infecties
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige wanneer u verschijnselen
van een infectie krijgt, zoals koorts en/of wanneer u zich niet lekker voelt. Bij sommige patiënten met
gevorderde hiv-infectie die eerder een opportunistische infectie (infectie die optreedt als iemand ziek
is of zwakker dan normaal) hebben gehad, kunnen kort nadat begonnen is met de behandeling tegen
hiv klachten en verschijnselen van een ontsteking door eerdere infecties opkomen. Aangenomen wordt
dat deze verschijnselen het gevolg zijn van een betere afweer van het lichaam, waardoor het lichaam in
staat is om infecties te bestrijden die zonder duidelijke verschijnselen aanwezig kunnen zijn geweest.
Naast opportunistische infecties kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen
vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt dat u verschijnselen van een
infectie krijgt of andere verschijnselen zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en
zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of
hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
Spierproblemen
Als u bij gebruik van dit geneesmiddel onverklaarbare pijn, gevoeligheid of zwakte in de spieren
krijgt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Huidproblemen
Als u huiduitslag krijgt, moet u direct uw arts raadplegen. Bij sommige patiënten die dit geneesmiddel
gebruiken, zijn ernstige en levensbedreigende huidreacties en allergische reacties gemeld.
Isentress kan de werking van andere geneesmiddelen beïnvloeden.
Als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt, onlangs gebruikt heeft of gaat gebruiken, moet u
dat uw arts, apotheker of verpleegkundige vertellen:
antacida (middelen die het maagzuur gedeeltelijk neutraliseren of de maagzuurproductie
remmen en op die manier verlichting geven bij een verstoorde spijsvertering en brandend
maagzuur)
medicijnen met ijzer (om een tekort aan ijzer of bloedarmoede te behandelen en te voorkomen).
Deze medicijnen kunnen de werking van Isentress verminderen. Gebruik het medicijn met ijzer
daarom minstens twee uur voor of na het gebruik van Isentress.
atazanavir (een antiretroviraal geneesmiddel)
rifampicine (een geneesmiddel voor de behandeling van bepaalde infecties zoals tuberculose)
tipranavir/ritonavir (antiretrovirale geneesmiddelen).
Houd een lijst bij van alle geneesmiddelen die u gebruikt om aan uw arts of apotheker te laten zien.
U kunt uw arts of apotheker vragen om een lijst met geneesmiddelen die een wisselwerking
hebben met Isentress.
Start niet met een nieuw geneesmiddel zonder dit met uw arts te overleggen. Uw arts kan u
vertellen of het veilig is om Isentress met andere geneesmiddelen te gebruiken.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zie rubriek 3.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Isentress 1200 mg (twee tabletten van 600 mg eenmaal daags) wordt niet aanbevolen bij
zwangerschap, omdat het niet is onderzocht bij zwangere vrouwen.
Vrouwen met hiv mogen hun kinderen geen borstvoeding geven, omdat baby's door
moedermelk met hiv geïnfecteerd kunnen raken. Bespreek met uw arts wat de beste manier is
om uw baby te voeden.
Vraag uw arts, apotheker of verpleegkundige om advies als u zwanger bent of borstvoeding geeft,
voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Gebruik geen machines, rijd of fiets niet als u zich duizelig voelt na het innemen van dit geneesmiddel.
Isentress bevat lactose
Dit middel bevat lactose. Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan
contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt.
Isentress bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Isentress moet worden gebruikt in combinatie met andere hiv-geneesmiddelen.
Kauw niet op de tabletten, maak ze niet fijn en deel ze niet doormidden omdat dit de hoeveelheid
geneesmiddel in uw lichaam kan veranderen. U kunt dit geneesmiddel met of zonder voedsel of drank
innemen.
Isentress is ook beschikbaar als een 400 mg tablet, een kauwtablet en als granulaat voor orale
suspensie. Wissel niet tussen de 600 mg tabletten, 400 mg tabletten, de kauwtabletten of het granulaat
voor orale suspensie zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige te overleggen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem niet meer tabletten dan de hoeveelheid die uw arts u heeft aanbevolen. Neem contact op met uw
arts als u te veel tabletten heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?

Wanneer u vergeet een dosis in te nemen, neem deze dan in zodra u eraan denkt.
Als het echter al tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over en ga verder met
uw normale schema.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Het is belangrijk dat u Isentress precies zo inneemt als uw arts het u heeft verteld. Verander de
dosering niet of stop niet met dit geneesmiddel zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige
te overleggen. Stop niet met het gebruik ervan, want:
Het is heel belangrijk om al uw hiv-geneesmiddelen in te nemen zoals is voorgeschreven en op
de juiste momenten van de dag. Hierdoor kunnen uw geneesmiddelen beter werken. Het
verlaagt ook de kans dat uw geneesmiddelen niet langer hiv kunnen bestrijden (dit wordt ook
`geneesmiddelenresistentie' genoemd).
Wanneer uw voorraad Isentress bijna op is, haal dan een nieuwe voorraad Isentress bij uw arts
of apotheek. Dit omdat het heel belangrijk is dat u nooit zonder geneesmiddelen zit, zelfs niet
voor korte tijd. Bij een korte onderbreking in het gebruik van het geneesmiddel kan de
hoeveelheid virus in uw bloed toenemen. Dat kan ertoe leiden dat het hiv-virus resistent voor
Isentress en moeilijker te behandelen wordt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Ernstige bijwerkingen ­ deze doen zich soms voor (kunnen bij minder dan 1 op de 100 patiënten
voorkomen)
Raadpleeg onmiddellijk een arts als zich een van de volgende situaties bij u voordoet:

herpesinfectie, waaronder gordelroos
bloedarmoede, waaronder bloedarmoede door te weinig ijzer
klachten en verschijnselen van infectie of ontsteking
psychische stoornis
zelfmoordneiging, zelfmoordpoging
maagontsteking
ontsteking van de lever
leverfalen
allergische huiduitslag
bepaalde soorten nierproblemen
inname van meer geneesmiddel dan aanbevolen.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u een van bovenstaande bijwerkingen opmerkt.
Vaak: (kunnen bij minder dan 1 op de 10 patiënten voorkomen)
verminderde eetlust
moeilijk slapen; abnormaal dromen; nachtmerrie; abnormaal gedrag; gevoelens van diep
verdriet en onwaardigheid
duizelig gevoel; hoofdpijn
draaierigheid
opgeblazen gevoel; buikpijn; diarree; buitensporige gasvorming in de maag of de darmen;
misselijkheid; braken; slechte spijsvertering; boeren
bepaalde soorten huiduitslag (vaker gemeld in combinatie met gebruik van darunavir)
vermoeidheid, ongebruikelijke moeheid of zwakte; koorts
verhoogde uitslagen van leverbloedonderzoeken; abnormale witte bloedcellen; meer vet in het
bloed; hogere concentraties van enzymen uit de speekselklieren of de alvleesklier
Soms: (kunnen bij minder dan 1 op de 100 patiënten voorkomen)
infectie van de haarwortels; griep; huidinfectie door een virus; braken of diarree meestal door
een virus; bovensteluchtweginfectie; abces in de lymfeklier
wrat
pijn in de lymfeklieren; weinig witte bloedcellen die infecties bestrijden; gezwollen klieren in
de nek, onder de armen en in de lies
allergische reactie
verhoogde eetlust; diabetes; meer cholesterol en vetten in het bloed; hoge bloedsuiker;
aanhoudende erge dorst; ernstig gewichtsverlies; hoge concentraties vet (zoals cholesterol en
triglyceriden) in het bloed; veranderingen in het lichaamsvet
zich angstig voelen; gevoel van verwardheid; neerslachtigheid; stemmingswisselingen;
paniekaanval
geheugenverlies; pijn in de hand door zenuwbeknelling; aandachtsstoornis; duizeligheid bij
snelle houdingsverandering; veranderde smaak; meer slaperigheid; lusteloosheid;
vergeetachtigheid; migraine; verminderd gevoel, gevoelloosheid of zwakte in de armen en/of
benen; tintelingen; slaperigheid; spanningshoofdpijn; beven; slecht kunnen slapen
problemen met zien
zoemen, sissen, fluiten, suizen of ander aanhoudend geluid in de oren
hartkloppingen; langzame hartslag; snelle of onregelmatige hartslag
opvliegers; hoge bloeddruk
ruwe, rasperige of geforceerde stem; bloedneus; neusverstopping
pijn in de bovenbuik; pijn in het rectum; verstopping; droge mond; zuurbranden; pijn bij het
slikken; ontsteking van de alvleesklier; zweer of pijnlijke plek in de maag of het bovenste deel
van de darm; bloeding rond de anus; maagstoornis; ontsteking van het tandvlees; gezwollen,
rode, pijnlijke tong
ophoping van vet in de lever
acne; ongebruikelijke uitval of dunner worden van het haar; roodheid van de huid;
ongebruikelijke verdeling van vet over het lichaam, daarbij kan er vet van de armen, benen en
het gezicht verdwijnen en er vet rond de buik bijkomen; buitensporig zweten; nachtelijk zweten;
verdikking van de huid en jeuk door veel krabben; huidbeschadiging; droge huid
pijn in gewrichten; pijnlijke gewrichtsaandoening; rugpijn; pijn in de botten/spieren;
gevoeligheid of zwakte van spieren; nekpijn; pijn in armen of benen; peesontsteking; minder
mineralen in het bot
nierstenen; 's nachts plassen; cyste in de nieren
erectiestoornis; borstvergroting bij mannen; menopauzale verschijnselen
pijn op de borst; rillingen; zwelling van het gezicht; zich schrikachtig voelen; zich algeheel niet
goed voelen; massa in de nek; zwelling van handen, enkels of voeten; pijn
minder witte bloedcellen; minder bloedplaatjes (soort cel waardoor het bloed kan stollen);
bloedonderzoek waaruit blijkt dat de nieren minder goed werken; hoge bloedsuiker; meer
spierenzymen in het bloed; suiker in de urine; rode bloedcellen in de urine; gewichtstoename;
grotere tailleomvang; minder eiwit (albumine) in het bloed; het duurt langer voordat het bloed
stolt
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
hyperactiviteit
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de fles
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Houd de fles goed gesloten met het droogmiddel erin. Zo beschermt u dit medicijn tegen vocht.
Slik het droogmiddel niet door.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is raltegravir. Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg raltegravir (als
kalium).
De andere stoffen in dit middel zijn: microkristallijne cellulose, hypromellose 2910,
natriumcroscarmellose en magnesiumstearaat. Daarnaast bevat de filmlaag de volgende niet-werkzame
stoffen: lactosemonohydraat, hypromellose 2910, titaandioxide, triacetine, geel ijzeroxide en zwart
ijzeroxide. De tablet kan ook sporen van carnaubawas bevatten.
Hoe ziet Isentress eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
De 600 mg tablet is ovaal van vorm, geel, met het MSD-logo en `242' aan de ene kant en glad aan de
andere kant.
Er zijn twee verpakkingsgrootten beschikbaar: verpakkingen met 1 fles met 60 tabletten en
grootverpakkingen met 3 flessen met elk 60 tabletten. De fles bevat een droogmiddel.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com

Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 53 00
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 4482 4000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no

Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: + 30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp.z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: + 40 21 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Limited
d.o.o.
Tel: +353 (0)1 2998700
Tel: + 386 1 5204201
medinfo_ireland@merck.com
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
MSD Italia S.r.l.
Suomi/Finland
Tel: +39 06 361911
MSD Finland Oy
medicalinformation.it@merck.com
Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650
info@msd.fi

Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: +371 67364 224
Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {
maand JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Isentress 25 mg kauwtabletten
Isentress 100 mg kauwtabletten
raltegravir
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Als u de ouder bent van een kind dat Isentress gebruikt, lees deze informatie dan zorgvuldig met
uw kind door.

Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u of uw kind
voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Isentress en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Isentress en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Isentress?
Isentress bevat de werkzame stof raltegravir. Isentress is een antiviraal geneesmiddel dat werkt tegen
het humaan immunodeficiëntievirus (hiv). Dit is het virus dat het verworven
immunodeficiëntiesyndroom (aids) veroorzaakt.
Hoe werkt Isentress?
Het virus maakt een enzym dat hiv-integrase wordt genoemd. Daardoor kan het virus zich
vermenigvuldigen in de cellen in uw lichaam. Isentress verhindert de werking van dit enzym. Samen
met andere geneesmiddelen kan Isentress de hoeveelheid hiv in uw bloed (dat wordt de `virale
belasting' genoemd) verminderen en het aantal CD4-cellen (soort witte bloedcellen die belangrijk zijn
voor uw afweer en de bestrijding van infecties) verhogen. Met minder hiv in uw bloed kan uw afweer
beter werken. Dat betekent dat uw lichaam de infectie beter kan bestrijden.
Wanneer moet Isentress worden gebruikt?
Isentress wordt gebruikt voor de behandeling van een hiv-infectie. Uw arts heeft Isentress
voorgeschreven om uw hiv-infectie te helpen beheersen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?

U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
Mentale gezondheidsproblemen
Vertel het uw arts als u eerder last heeft gehad van depressie of een psychische ziekte. Depressie,
waaronder gedachten aan zelfmoord en suïcidaal gedrag, is gemeld bij sommige patiënten die dit
geneesmiddel gebruiken, vooral bij patiënten die ooit eerder een depressie of psychische ziekte hebben
gehad.
Botproblemen
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte krijgen die
osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel doordat het bot geen bloed meer krijgt). De
duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden of alcohol, ernstige
onderdrukking van de afweer van het lichaam, hogere Body Mass Index (maat voor de relatie tussen
lengte en gewicht) kunnen enkele van de vele risicofactoren voor het krijgen van deze ziekte zijn.
Verschijnselen van osteonecrose zijn stijve of pijnlijke gewrichten (met name de heup, knie en
schouder) en moeilijk bewegen. Als u een van deze verschijnselen opmerkt, moet u dat aan uw arts
vertellen.
Leverproblemen
Als u eerder problemen met uw lever heeft gehad, waaronder hepatitis B of C, moet u dat uw arts,
apotheker of verpleegkundige vertellen. Uw arts kan beoordelen hoe ernstig uw leveraandoening is
voordat hij/zij besluit of u dit geneesmiddel kunt gebruiken.
Doorgeven van hiv aan anderen
Infectie met hiv wordt verspreid door contact met bloed van of door seksueel contact met een persoon
met hiv. U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel gebruikt, hoewel het risico wordt
verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw arts over de voorzorgsmaatregelen die
nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Infecties
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige wanneer u verschijnselen
van een infectie krijgt, zoals koorts en/of wanneer u zich niet lekker voelt. Bij sommige patiënten met
gevorderde hiv-infectie die eerder een opportunistische infectie (infectie die optreedt als iemand ziek
is of zwakker dan normaal) hebben gehad, kunnen kort nadat begonnen is met de behandeling tegen
hiv klachten en verschijnselen van een ontsteking door eerdere infecties opkomen. Aangenomen wordt
dat deze verschijnselen het gevolg zijn van een betere afweer van het lichaam, waardoor het lichaam in
staat is om infecties te bestrijden die zonder duidelijke verschijnselen aanwezig kunnen zijn geweest.
Naast opportunistische infecties kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen
vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt dat u verschijnselen van een
infectie krijgt of andere verschijnselen zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en
zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of
hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
Spierproblemen
Als u bij gebruik van dit geneesmiddel onverklaarbare pijn, gevoeligheid of zwakte in de spieren
krijgt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Huidproblemen
Als u huiduitslag krijgt, moet u direct uw arts raadplegen. Bij sommige patiënten die dit geneesmiddel
gebruiken, zijn ernstige en levensbedreigende huidreacties en allergische reacties gemeld.
Isentress kan de werking van andere geneesmiddelen beïnvloeden.
Als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt, onlangs gebruikt heeft of gaat gebruiken, moet u
dat uw arts, apotheker of verpleegkundige vertellen:
antacida (middelen die het maagzuur gedeeltelijk neutraliseren of de maagzuurproductie
remmen en op die manier verlichting geven bij een verstoorde spijsvertering en brandend
maagzuur). Het wordt niet aanbevolen om Isentress met bepaalde antacida (die aluminium en/of
magnesium bevatten) te gebruiken. Raadpleeg uw arts over andere antacida die u kunt nemen.
medicijnen met ijzer (om een tekort aan ijzer of bloedarmoede te behandelen en te voorkomen).
Deze medicijnen kunnen de werking van Isentress verminderen. Gebruik het medicijn met ijzer
daarom minstens twee uur voor of na het gebruik van Isentress.
rifampicine (een geneesmiddel voor de behandeling van bepaalde infecties zoals tuberculose),
omdat het de hoeveelheid Isentress in uw bloed kan verlagen. Uw arts kan overwegen om uw
dosis Isentress te verhogen als u rifampicine gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zie rubriek 3.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Isentress kauwtabletten worden niet aanbevolen bij zwangerschap, omdat zij niet zijn
onderzocht bij zwangere vrouwen.
Vrouwen met hiv mogen hun kinderen geen borstvoeding geven, omdat baby's door
moedermelk met hiv geïnfecteerd kunnen raken. Bespreek met uw arts wat de beste manier is
om uw baby te voeden.
Vraag uw arts, apotheker of verpleegkundige om advies als u zwanger bent of borstvoeding geeft,
voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Gebruik geen machines, rijd of fiets niet als u zich duizelig voelt na het innemen van dit
geneesmiddel.
Isentress 25 mg kauwtablet
Isentress 25 mg kauwtablet bevat fructose
Dit middel bevat maximaal 0,54 mg fructose per tablet.
Fructose kan de tanden beschadigen.
Isentress 25 mg kauwtablet bevat sorbitol
Dit middel bevat maximaal 1,5 mg sorbitol (E 420) per tablet.
Isentress 25 mg kauwtablet bevat sucrose
Dit middel bevat maximaal 3,5 mg sucrose in elke 25 mg kauwtablet.
Sucrose kan schadelijk zijn voor de tanden.
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit middel inneemt.
Isentress 25 mg kauwtablet bevat aspartaam
Dit middel bevat maximaal 0,47 mg aspartaam (E 951) in elke 25 mg kauwtablet, overeenkomend met
maximaal 0,05 mg fenylalanine. Aspartaam is een bron van fenylalanine. Het kan schadelijk zijn als u
Isentress 25 mg kauwtablet bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
Isentress 100 mg kauwtablet
Isentress 100 mg kauwtablet bevat fructose
Dit middel bevat maximaal 1,07 mg fructose per tablet.
Fructose kan de tanden beschadigen.
Isentress 100 mg kauwtablet bevat sorbitol
Dit middel bevat maximaal 2,9 mg sorbitol (E 420) per tablet.
Isentress 100 mg kauwtablet bevat sucrose
Dit middel bevat maximaal 7 mg sucrose in elke 100 mg kauwtablet.
Sucrose kan schadelijk zijn voor de tanden.
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit middel inneemt.
Isentress 100 mg kauwtablet bevat aspartaam
Dit middel bevat maximaal 0,93 mg aspartaam (E 951) in elke 100 mg kauwtablet, overeenkomend
met maximaal 0,10 mg fenylalanine. Aspartaam is een bron van fenylalanine. Het kan schadelijk zijn
als u fenylketonurie (PKU) heeft, een zeldzame erfelijke aandoening waarbij fenylalanine zich
ophoopt doordat het lichaam dit niet goed kan omzetten.
Isentress 100 mg kauwtablet bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat heeft
verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige. Isentress moet worden gebruikt in combinatie met andere hiv-geneesmiddelen.
De 100 mg kauwtablet kan worden verdeeld in gelijke delen. Maar vermijd het breken van de tabletten
zoveel mogelijk.
Hoeveel moet u innemen?
Dosis voor kinderen van 2 tot en met 11 jaar
De arts bepaalt de juiste dosis van de kauwtablet aan de hand van de leeftijd en het gewicht van het
kind. Deze dosis mag niet meer zijn dan 300 mg tweemaal per dag. De arts vertelt u hoeveel
kauwtabletten uw kind moet innemen.
Isentress is ook beschikbaar als een 400 mg tablet, een 600 mg tablet en als granulaat voor orale
suspensie. Wissel niet tussen de kauwtabletten, het granulaat voor orale suspensie, de 600 mg tabletten
of de 400 mg tabletten zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige te overleggen.
Kinderen moeten regelmatig terugkomen bij de arts omdat hun dosering van Isentress moet worden
aangepast wanneer ze ouder worden, groeien of aankomen. Hun arts zal misschien ook de 400 mg
tablet voorschrijven wanneer ze in staat zijn om een tablet door te slikken.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem niet meer tabletten dan de hoeveelheid die uw arts u heeft aanbevolen. Neem contact op met uw
arts als u te veel tabletten heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?

Wanneer u vergeet een dosis in te nemen, neem deze dan in zodra u eraan denkt.
Als het echter al tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over en ga verder met
uw normale schema.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Het is belangrijk dat u Isentress precies zo inneemt als uw arts het u heeft verteld. Verander de
dosering niet of stop niet met dit geneesmiddel zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige
te overleggen. Stop niet met het gebruik ervan, want:
Het is heel belangrijk om al uw hiv-geneesmiddelen in te nemen zoals is voorgeschreven en op
de juiste momenten van de dag. Hierdoor kunnen uw geneesmiddelen beter werken. Het
verlaagt ook de kans dat uw geneesmiddelen niet langer hiv kunnen bestrijden (dit wordt ook
`geneesmiddelenresistentie' genoemd).
Wanneer uw voorraad Isentress bijna op is, haal dan een nieuwe voorraad Isentress bij uw arts
of apotheek. Dit omdat het heel belangrijk is dat u nooit zonder geneesmiddelen zit, zelfs niet
voor korte tijd. Bij een korte onderbreking in het gebruik van het geneesmiddel kan de
hoeveelheid virus in uw bloed toenemen. Dat kan ertoe leiden dat het hiv-virus resistent voor
Isentress en moeilijker te behandelen wordt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Ernstige bijwerkingen ­ deze doen zich soms voor (kunnen bij minder dan 1 op de 100 patiënten
voorkomen)
Raadpleeg onmiddellijk een arts als zich een van de volgende situaties bij u voordoet:

herpesinfectie, waaronder gordelroos
bloedarmoede, waaronder bloedarmoede door te weinig ijzer
klachten en verschijnselen van infectie of ontsteking
psychische stoornis
zelfmoordneiging of zelfmoordpoging
maagontsteking
ontsteking van de lever
leverfalen
allergische huiduitslag
bepaalde soorten nierproblemen
inname van meer geneesmiddel dan aanbevolen.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u een van bovenstaande bijwerkingen opmerkt.
Vaak: (kunnen bij minder dan 1 op de 10 patiënten voorkomen)
verminderde eetlust
moeilijk slapen; abnormaal dromen; nachtmerrie; abnormaal gedrag; gevoelens van diep
verdriet en onwaardigheid
duizelig gevoel; hoofdpijn
draaierigheid
opgeblazen gevoel; buikpijn; diarree; buitensporige gasvorming in de maag of de darmen;
misselijkheid; braken; slechte spijsvertering; boeren
bepaalde soorten huiduitslag (vaker gemeld in combinatie met gebruik van darunavir)
vermoeidheid, ongebruikelijke moeheid of zwakte; koorts
verhoogde uitslagen van leverbloedonderzoeken; abnormale witte bloedcellen; meer vet in het
bloed; hogere concentraties van enzymen uit de speekselklieren of de alvleesklier
Soms: (kunnen bij minder dan 1 op de 100 patiënten voorkomen)
infectie van de haarwortels; griep; huidinfectie door een virus; braken of diarree meestal door
een virus; bovensteluchtweginfectie; abces in de lymfeklier
wrat
pijn in de lymfeklieren; weinig witte bloedcellen die infecties bestrijden; gezwollen klieren in
de nek, onder de armen en in de lies
allergische reactie
verhoogde eetlust; diabetes; meer cholesterol en vetten in het bloed; hoge bloedsuiker;
aanhoudende erge dorst; ernstig gewichtsverlies; hoge concentraties vet (zoals cholesterol en
triglyceriden) in het bloed; veranderingen in het lichaamsvet
zich angstig voelen; gevoel van verwardheid; neerslachtigheid; stemmingswisselingen;
paniekaanval
geheugenverlies; pijn in de hand door zenuwbeknelling; aandachtsstoornis; duizeligheid bij
snelle houdingsverandering; veranderde smaak; meer slaperigheid; lusteloosheid;
vergeetachtigheid; migraine; verminderd gevoel, gevoelloosheid of zwakte in de armen en/of
benen; tintelingen; slaperigheid; spanningshoofdpijn; beven; slecht kunnen slapen
problemen met zien
zoemen, sissen, fluiten, suizen of ander aanhoudend geluid in de oren
hartkloppingen; langzame hartslag; snelle of onregelmatige hartslag
opvliegers; hoge bloeddruk
ruwe, rasperige of geforceerde stem; bloedneus; neusverstopping
pijn in de bovenbuik; pijn in het rectum; verstopping; droge mond; zuurbranden; pijn bij het
slikken; ontsteking van de alvleesklier; zweer of pijnlijke plek in de maag of het bovenste deel
van de darm; bloeding rond de anus; maagstoornis; ontsteking van het tandvlees; gezwollen,
rode, pijnlijke tong
ophoping van vet in de lever
acne; ongebruikelijke uitval of dunner worden van het haar; roodheid van de huid;
ongebruikelijke verdeling van vet over het lichaam, daarbij kan er vet van de armen, benen en
het gezicht verdwijnen en er vet rond de buik bijkomen; buitensporig zweten; nachtelijk zweten;
verdikking van de huid en jeuk door veel krabben; huidbeschadiging; droge huid
pijn in gewrichten; pijnlijke gewrichtsaandoening; rugpijn; pijn in de botten/spieren;
gevoeligheid of zwakte van spieren; nekpijn; pijn in armen of benen; peesontsteking; minder
mineralen in het bot
nierstenen; 's nachts plassen; cyste in de nieren
erectiestoornis; borstvergroting bij mannen; menopauzale verschijnselen
pijn op de borst; rillingen; zwelling van het gezicht; zich schrikachtig voelen; zich algeheel niet
goed voelen; massa in de nek; zwelling van handen, enkels of voeten; pijn
minder witte bloedcellen; minder bloedplaatjes (soort cel waardoor het bloed kan stollen);
bloedonderzoek waaruit blijkt dat de nieren minder goed werken; hoge bloedsuiker; meer
spierenzymen in het bloed; suiker in de urine; rode bloedcellen in de urine; gewichtstoename;
grotere tailleomvang; minder eiwit (albumine) in het bloed; het duurt langer voordat het bloed
stolt
hyperactiviteit
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de fles
na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Houd de fles zorgvuldig gesloten met het droogmiddel erin. Zo beschermt u dit medicijn tegen
vocht. Slik het droogmiddel niet door.
Vóór het verbreken van de verzegeling zijn er voor dit geneesmiddel geen speciale
bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is raltegravir.
25 mg kauwtabletten:
Elke kauwtablet bevat 25 mg raltegravir (als kaliumraltegravir).
De andere stoffen in dit middel zijn: hydroxypropylcellulose, sucralose, natriumsaccharine,
natriumcitraatdihydraat, mannitol (E 421), geel ijzeroxide, monoammoniumglycyrrhizinaat, sorbitol
(E 420), fructose, natuurlijke en kunstmatige smaakstoffen (sinaasappel, banaan en maskerende
smaakstof), aspartaam (E 951), sucrose, crospovidon type A, magnesiumstearaat,
natriumstearylfumaraat, ethylcellulose 20 cP, ammoniumhydroxide, middelketentriglyceriden,
oleïnezuur, hypromellose 2910/6cP en macrogol/PEG 400.
100 mg kauwtabletten:
Elke kauwtablet bevat 100 mg raltegravir (als kaliumraltegravir).
De andere stoffen in dit middel zijn: hydroxypropylcellulose, sucralose, natriumsaccharine,
natriumcitraatdihydraat, mannitol (E 421), rood ijzeroxide, geel ijzeroxide, monoammonium
glycyrrhizinaat, sorbitol (E 420), fructose, natuurlijke en kunstmatige smaakstoffen (sinaasappel,
banaan en maskerende smaakstof), aspartaam (E 951), sucrose, crospovidon type A,
magnesiumstearaat, natriumstearylfumaraat, ethylcellulose 20 cP, ammoniumhydroxide,
middelketentriglyceriden, oleïnezuur, hypromellose 2910/6cP en macrogol/PEG 400.
Hoe ziet Isentress eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
25 mg kauwtabletten:
De kauwtablet met sinaasappel-banaansmaak is rond en lichtgeel, gemarkeerd met het MSD-logo aan
een kant en `473' aan de andere kant.
100 mg kauwtabletten:
De kauwtablet met sinaasappel-banaansmaak is ovaal, lichtoranje van kleur, aan beide zijden voorzien
van een breukstreep, aan de ene kant gemarkeerd met het MSD-logo en `477' en aan de andere kant
geen markering.
Er is een verpakkingsgrootte beschikbaar: 1 fles met 60 tabletten. De fles bevat een droogmiddel.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com

Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 53 00
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 4482 4000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Eesti
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no

Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: + 30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp.z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: + 40 21 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Limited
d.o.o.
Tel: +353 (0)1 2998700
Tel: + 386 1 5204201
medinfo_ireland@merck.com
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
Suomi/Finland
MSD Italia S.r.l.
MSD Finland Oy
Tel: +39 06 361911
Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650
medicalinformation.it@merck.com
info@msd.fi

Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: +371 67364 224
Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {
maand JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.
Isentress 100 mg granulaat voor orale suspensie
raltegravir
Als u de ouder of verzorger bent van een kind dat Isentress gebruikt, lees deze informatie dan
zorgvuldig door.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat toedienen aan uw kind want er staat
belangrijke informatie in voor u.

Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u of uw kind
voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Isentress en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
7.
Instructies voor gebruik ­ zie het boekje voor het bereiden en toedienen van het geneesmiddel
1.
Wat is Isentress en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wat is Isentress?
Isentress bevat de werkzame stof raltegravir. Isentress is een antiviraal geneesmiddel dat werkt tegen
het humaan immunodeficiëntievirus (hiv). Dit is het virus dat het verworven
immunodeficiëntiesyndroom (aids) veroorzaakt.
Hoe werkt Isentress?
Het virus maakt een enzym dat hiv-integrase wordt genoemd. Daardoor kan het virus zich
vermenigvuldigen in de cellen in uw lichaam. Isentress verhindert de werking van dit enzym. Samen
met andere geneesmiddelen kan Isentress de hoeveelheid hiv in uw bloed (dat wordt de `virale
belasting' genoemd) verminderen en het aantal CD4-cellen (soort witte bloedcellen die belangrijk zijn
voor uw afweer en de bestrijding van infecties) verhogen. Met minder hiv in uw bloed kan uw afweer
beter werken. Dat betekent dat uw lichaam de infectie beter kan bestrijden.
Wanneer moet Isentress worden gebruikt?
Isentress wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen, jongeren, kinderen, peuters en
zuigelingen die zijn geïnfecteerd met hiv en voor de behandeling van pasgeboren baby's die aan de
hiv-infectie van de moeder zijn blootgesteld. Uw arts heeft Isentress voorgeschreven om uw hiv-
infectie te helpen beheersen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet innemen?

U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel gebruikt.
Mentale gezondheidsproblemen
Vertel het uw arts als u eerder last heeft gehad van depressie of een psychische ziekte. Depressie,
waaronder gedachten aan zelfmoord en suïcidaal gedrag, is gemeld bij sommige patiënten die dit
geneesmiddel gebruiken, vooral bij patiënten die ooit eerder een depressie of psychische ziekte hebben
gehad.
Botproblemen
Sommige patiënten die antiretrovirale combinatietherapie gebruiken, kunnen een botziekte krijgen die
osteonecrose wordt genoemd (afsterven van botweefsel doordat het bot geen bloed meer krijgt). De
duur van de antiretrovirale combinatietherapie, gebruik van corticosteroïden of alcohol, ernstige
onderdrukking van de afweer van het lichaam, hogere Body Mass Index (maat voor de relatie tussen
lengte en gewicht) kunnen enkele van de vele risicofactoren voor het krijgen van deze ziekte zijn.
Verschijnselen van osteonecrose zijn stijve of pijnlijke gewrichten (met name de heup, knie en
schouder) en moeilijk bewegen. Als u één van deze verschijnselen opmerkt, moet u dat aan uw arts
vertellen.
Leverproblemen
Als u eerder problemen met uw lever heeft gehad, waaronder hepatitis B of C, moet u dat uw arts,
apotheker of verpleegkundige vertellen. Uw arts kan beoordelen hoe ernstig uw leveraandoening is
voordat hij/zij besluit of u dit geneesmiddel kunt gebruiken.
Doorgeven van hiv aan anderen
Infectie met hiv wordt verspreid door contact met bloed van of door seksueel contact met een persoon
met hiv. U kunt nog steeds hiv doorgeven als u dit geneesmiddel gebruikt, hoewel het risico wordt
verlaagd door effectieve antiretrovirale therapie. Spreek met uw arts over de voorzorgsmaatregelen die
nodig zijn om het besmetten van andere mensen te voorkomen.
Infecties
Neem onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige wanneer u verschijnselen
van een infectie krijgt, zoals koorts en/of wanneer u zich niet lekker voelt. Bij sommige patiënten met
gevorderde hiv-infectie die eerder een opportunistische infectie (infectie die optreedt als iemand ziek
is of zwakker dan normaal) hebben gehad, kunnen kort nadat begonnen is met de behandeling tegen
hiv klachten en verschijnselen van een ontsteking door eerdere infecties opkomen. Aangenomen wordt
dat deze verschijnselen het gevolg zijn van een betere afweer van het lichaam, waardoor het lichaam in
staat is om infecties te bestrijden die zonder duidelijke verschijnselen aanwezig kunnen zijn geweest.
Naast opportunistische infecties kunnen ook auto-immuunziekten (een aandoening die ontstaat
wanneer het immuunsysteem gezond lichaamsweefsel aanvalt) optreden nadat u bent gestart met het
innemen van geneesmiddelen voor de behandeling van uw hiv-infectie. Auto-immuunziekten kunnen
vele maanden na het starten van de behandeling optreden. Als u merkt dat u verschijnselen van een
infectie krijgt of andere verschijnselen zoals spierzwakte, zwakte die begint in de handen en voeten en
zich naar boven verplaatst in de richting van de romp van het lichaam, hartkloppingen, beven of
hyperactiviteit, neem dan voor de vereiste behandeling onmiddellijk contact op met uw arts.
Spierproblemen
Als u bij gebruik van dit geneesmiddel onverklaarbare pijn, gevoeligheid of zwakte in de spieren
krijgt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Huidproblemen
Als u huiduitslag krijgt, moet u direct uw arts raadplegen. Bij sommige patiënten die dit geneesmiddel
gebruiken, zijn ernstige en levensbedreigende huidreacties en allergische reacties gemeld.
Isentress kan de werking van andere geneesmiddelen beïnvloeden.
Als u een van de volgende geneesmiddelen gebruikt, onlangs gebruikt heeft of gaat gebruiken, moet u
dat uw arts, apotheker of verpleegkundige vertellen:
antacida (middelen die het maagzuur gedeeltelijk neutraliseren of de maagzuurproductie
remmen en op die manier verlichting geven bij een verstoorde spijsvertering en brandend
maagzuur). Het wordt niet aanbevolen om Isentress met bepaalde antacida (die aluminium en/of
magnesium bevatten) te gebruiken. Raadpleeg uw arts over andere antacida die u kunt nemen.
medicijnen met ijzer (om een tekort aan ijzer of bloedarmoede te behandelen en te voorkomen).
Deze medicijnen kunnen de werking van Isentress verminderen. Gebruik het medicijn met ijzer
daarom minstens twee uur voor of na het gebruik van Isentress.
rifampicine (een geneesmiddel voor de behandeling van bepaalde infecties zoals tuberculose),
omdat het de hoeveelheid Isentress in uw bloed kan verlagen. Uw arts kan overwegen om uw
dosis Isentress te verhogen als u rifampicine gebruikt.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Zie rubriek 3.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Isentress granulaat voor orale suspensie wordt niet aanbevolen bij zwangerschap, omdat het niet
is onderzocht bij zwangere vrouwen.
Vrouwen met hiv mogen hun kinderen geen borstvoeding geven, omdat baby's door
moedermelk met hiv geïnfecteerd kunnen raken. Bespreek met uw arts wat de beste manier is
om uw baby te voeden.
Vraag uw arts, apotheker of verpleegkundige om advies als u zwanger bent of borstvoeding geeft,
voordat u een geneesmiddel inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Gebruik geen machines, rijd of fiets niet als u zich duizelig voelt na het innemen van dit
geneesmiddel.
Isentress 100 mg granulaat voor orale suspensie bevat fructose
Dit middel bevat maximaal 0,5 mg fructose per zakje.
Fructose kan de tanden beschadigen.
Isentress 100 mg granulaat voor orale suspensie bevat sorbitol
Dit middel bevat maximaal 1,5 mg sorbitol (E 420) per zakje.
Isentress 100 mg granulaat voor orale suspensie bevat sucrose
Dit middel bevat maximaal 4,7 mg sucrose per zakje.
Sucrose kan schadelijk zijn voor de tanden.
Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts
voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Isentress 100 mg granulaat voor orale suspensie bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per zakje, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
Hoe neemt u dit middel in?
Dien dit geneesmiddel altijd toe aan uw kind precies zoals zijn/haar arts, apotheker of verpleegkundige
u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met de arts, apotheker of
verpleegkundige van uw kind. Isentress moet worden gebruikt in combinatie met andere hiv-
geneesmiddelen.
Zie de instructies voor gebruik in het boekje voor het bereiden en toedienen van een dosis
Isentress. Bewaar het boekje en gebruik het iedere keer als u het geneesmiddel bereidt. Neem
het boekje mee bij afspraken voor uw kind.
Zorg ervoor dat de arts, apotheker of verpleegkundige aan u uitlegt hoe het mengen gaat en hoe
u de juiste dosis aan uw kind geeft.
Het granulaat moet voor gebruik met water worden gemengd.
Geef het binnen 30 minuten na mengen aan uw kind.
De dosis zal na verloop van tijd wijzigen. Zorg dat u de instructies van uw arts opvolgt. De arts
zal u vertellen of en wanneer u de toediening van Isentress aan uw baby moet stoppen.
Hoeveel moet u innemen?
De arts bepaalt de juiste dosis van het granulaat voor orale suspensie aan de hand van de leeftijd en het
gewicht van de zuigeling of peuter. De arts vertelt u hoeveel van de orale suspensie de zuigeling of
peuter moet innemen.
Uw kind kan dit geneesmiddel met of zonder voedsel of drank innemen.
Isentress is ook beschikbaar als een 400 mg tablet, een 600 mg tablet en als een kauwtablet.
Schakel niet tussen het granulaat voor orale suspensie, de kauwtabletten, de 600 mg tabletten of de
400 mg tabletten zonder eerst met de arts, apotheker of verpleegkundige van uw kind te overleggen.
Kinderen moeten regelmatig terugkomen bij de arts omdat hun dosering van Isentress moet worden
aangepast wanneer ze ouder worden, groeien of aankomen. Hun arts zal misschien ook de kauwtablet
willen voorschrijven wanneer ze in staat zijn om een tablet te kauwen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem niet meer Isentress dan de hoeveelheid die uw arts u heeft aanbevolen. Neem contact op met uw
arts als u meer heeft ingenomen dan zou mogen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?

Wanneer u vergeet een dosis in te nemen, neem deze dan in zodra u eraan denkt.
Als het echter al tijd is voor uw volgende dosis, sla dan de gemiste dosis over en ga verder met
uw normale schema.
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Het is belangrijk dat u Isentress precies zo inneemt als uw arts het u heeft verteld. Verander de
dosering niet of stop niet met dit geneesmiddel zonder eerst met uw arts, apotheker of verpleegkundige
te overleggen. Stop niet met het gebruik ervan, want:
Het is heel belangrijk om al uw hiv-geneesmiddelen in te nemen zoals is voorgeschreven en op
de juiste momenten van de dag. Hierdoor kunnen uw geneesmiddelen beter werken. Het
verlaagt ook de kans dat uw geneesmiddelen niet langer hiv kunnen bestrijden (dit wordt ook
`geneesmiddelenresistentie' genoemd).
Wanneer uw voorraad Isentress bijna op is, haal dan een nieuwe voorraad Isentress bij uw arts
of apotheek. Dit omdat het heel belangrijk is dat u nooit zonder geneesmiddelen zit, zelfs niet
voor korte tijd. Bij een korte onderbreking in het gebruik van het geneesmiddel kan de
hoeveelheid virus in uw bloed toenemen. Dat kan ertoe leiden dat het hiv-virus resistent voor
Isentress en moeilijker te behandelen wordt.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Ernstige bijwerkingen ­ deze doen zich soms voor (kunnen bij minder dan 1 op de 100 patiënten
voorkomen)
Raadpleeg onmiddellijk een arts als zich een van de volgende situaties bij u voordoet:

herpesinfectie, waaronder gordelroos
bloedarmoede, waaronder bloedarmoede door te weinig ijzer
klachten en verschijnselen van infectie of ontsteking
psychische stoornis
zelfmoordneiging of zelfmoordpoging
maagontsteking
ontsteking van de lever
leverfalen
allergische huiduitslag
bepaalde soorten nierproblemen
inname van meer geneesmiddel dan aanbevolen.
Raadpleeg onmiddellijk een arts als u een van bovenstaande bijwerkingen opmerkt.
Vaak: (kunnen bij minder dan 1 op de 10 patiënten voorkomen)
verminderde eetlust
moeilijk slapen; abnormaal dromen; nachtmerrie; abnormaal gedrag; gevoelens van diep
verdriet en onwaardigheid
duizelig gevoel; hoofdpijn
draaierigheid
opgeblazen gevoel; buikpijn; diarree; buitensporige gasvorming in de maag of de darmen;
misselijkheid; braken; slechte spijsvertering; boeren
bepaalde soorten huiduitslag (vaker gemeld in combinatie met gebruik van darunavir)
vermoeidheid, ongebruikelijke moeheid of zwakte; koorts
verhoogde uitslagen van leverbloedonderzoeken; abnormale witte bloedcellen; meer vet in het
bloed; hogere concentraties van enzymen uit de speekselklieren of de alvleesklier
Soms: (kunnen bij minder dan 1 op de 100 patiënten voorkomen)
infectie van de haarwortels; griep; huidinfectie door een virus; braken of diarree meestal door
een virus; bovensteluchtweginfectie; abces in de lymfeklier
wrat
pijn in de lymfeklieren; weinig witte bloedcellen die infecties bestrijden; gezwollen klieren in
de nek, onder de armen en in de lies
allergische reactie
verhoogde eetlust; diabetes; meer cholesterol en vetten in het bloed; hoge bloedsuiker;
aanhoudende erge dorst; ernstig gewichtsverlies; hoge concentraties vet (zoals cholesterol en
triglyceriden) in het bloed; veranderingen in het lichaamsvet
zich angstig voelen; gevoel van verwardheid; neerslachtigheid; stemmingswisselingen;
paniekaanval
geheugenverlies; pijn in de hand door zenuwbeknelling; aandachtsstoornis; duizeligheid bij
snelle houdingsverandering; veranderde smaak; meer slaperigheid; lusteloosheid;
vergeetachtigheid; migraine; verminderd gevoel, gevoelloosheid of zwakte in de armen en/of
benen; tintelingen; slaperigheid; spanningshoofdpijn; beven; slecht kunnen slapen
problemen met zien
zoemen, sissen, fluiten, suizen of ander aanhoudend geluid in de oren
hartkloppingen; langzame hartslag; snelle of onregelmatige hartslag
opvliegers; hoge bloeddruk
ruwe, rasperige of geforceerde stem; bloedneus; neusverstopping
pijn in de bovenbuik; pijn in het rectum; verstopping; droge mond; zuurbranden; pijn bij het
slikken; ontsteking van de alvleesklier; zweer of pijnlijke plek in de maag of het bovenste deel
van de darm; bloeding rond de anus; maagstoornis; ontsteking van het tandvlees; gezwollen,
rode, pijnlijke tong
ophoping van vet in de lever
acne; ongebruikelijke uitval of dunner worden van het haar; roodheid van de huid;
ongebruikelijke verdeling van vet over het lichaam, daarbij kan er vet van de armen, benen en
het gezicht verdwijnen en er vet rond de buik bijkomen; buitensporig zweten; nachtelijk zweten;
verdikking van de huid en jeuk door veel krabben; huidbeschadiging; droge huid
pijn in gewrichten; pijnlijke gewrichtsaandoening; rugpijn; pijn in de botten/spieren;
gevoeligheid of zwakte van spieren; nekpijn; pijn in armen of benen; peesontsteking; minder
mineralen in het bot
nierstenen; 's nachts plassen; cyste in de nieren
erectiestoornis; borstvergroting bij mannen; menopauzale verschijnselen
pijn op de borst; rillingen; zwelling van het gezicht; zich schrikachtig voelen; zich algeheel niet
goed voelen; massa in de nek; zwelling van handen, enkels of voeten; pijn
minder witte bloedcellen; minder bloedplaatjes (soort cel waardoor het bloed kan stollen);
bloedonderzoek waaruit blijkt dat de nieren minder goed werken; hoge bloedsuiker; meer
spierenzymen in het bloed; suiker in de urine; rode bloedcellen in de urine; gewichtstoename;
grotere tailleomvang; minder eiwit (albumine) in het bloed; het duurt langer voordat het bloed
stolt
Extra bijwerkingen die bij kinderen en jongeren tot 18 jaar kunnen voorkomen
hyperactiviteit
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos
en het zakje (sachet) na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is
de uiterste houdbaarheidsdatum.
Granulaat voor orale suspensie moeten binnen 30 minuten na het mengen aan de patiënt worden
toegediend.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities. Open de Isentress-zakjes niet
totdat u klaar bent om een dosis te bereiden.
Zie de `Instructies voor gebruik' in het boekje voor de juiste manier waarop u overgebleven
geneesmiddelen moet afvoeren.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is raltegravir. Elk zakje (sachet) voor eenmalig gebruik met granulaat
voor orale suspensie bevat 100 mg raltegravir (als kalium).
De andere stoffen in dit middel zijn: hydroxypropylcellulose, sucralose, mannitol (E 421),
monoammonium glycyrrhizinaat, sorbitol (E 420), fructose, banaansmaakstof, sucrose, crospovidon
type A, magnesiumstearaat, ethylcellulose 20 cP, ammoniumhydroxide, middelketentriglyceriden,
oleïnezuur, hypromellose 2910/6 cP, macrogol/PEG 400, microkristallijne cellulose en
natriumcarmellose.
Hoe ziet Isentress eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Het granulaat voor orale suspensie met banaansmaak is een wit tot gebroken wit poeder dat gele of
beige tot lichtbruine deeltjes kan bevatten in een zakje voor eenmalig gebruik.
Er is één verpakkingsgrootte beschikbaar: 1 doos met 60 zakjes, twee 10 ml doseerspuiten, twee 3 ml
doseerspuiten, twee 1 ml doseerspuiten, twee mengbekertjes, deze bijsluiter en een boekje met
instructies voor gebruik. Elk zakje voor eenmalig gebruik bevat 100 mg raltegravir dat gemengd moet
worden met 10 ml water voor een eindconcentratie van 10 mg per ml.
Houder van de vergunning
voor het in de handel brengen en fabrikant
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Nederland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
MSD Belgium
UAB Merck Sharp & Dohme
Tél/Tel: +32(0)27766211
Tel.: +370 5 278 02 47
dpoc_belux@merck.com
msd_lietuva@merck.com

Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
.: +359 2 819 3737
Tél/Tel: +32(0)27766211
info-msdbg@merck.com
dpoc_belux@merck.com
Ceská republika
Magyarország
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +420 233 010 111
Tel.: +36 1 888 53 00
dpoc_czechslovak@merck.com
hungary_msd@merck.com
Danmark
Malta
MSD Danmark ApS
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tlf: +45 4482 4000
Tel: 8007 4433 (+356 99917558)
dkmail@merck.com
malta_info@merck.com
Deutschland
Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 0)
Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)
e-mail@msd.de
medicalinfo.nl@merck.com
Norge
Merck Sharp & Dohme OÜ
MSD (Norge) AS
Tel.: +372 6144 200
Tlf: +47 32 20 73 00
msdeesti@merck.com
msdnorge@msd.no

Österreich
MSD .....
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
: + 30 210 98 97 300
Tel: +43 (0) 1 26 044
dpoc_greece@merck.com
msd-medizin@merck.com
España
Polska
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
MSD Polska Sp.z o.o.
Tel: +34 91 321 06 00
Tel.: +48 22 549 51 00
msd_info@merck.com
msdpolska@merck.com
France
Portugal
MSD France
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Tel: +351 21 4465700
inform_pt@merck.com
Hrvatska
România
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 6611 333
Tel: + 40 21 529 29 00
croatia_info@merck.com
msdromania@merck.com
Ireland
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
Limited
d.o.o.
Tel: +353 (0)1 2998700
Tel: + 386 1 5204201
medinfo_ireland@merck.com
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Sími: +354 535 7000
Tel.: +421 2 58282010
dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
MSD Italia S.r.l.
Suomi/Finland
Tel: +39 06 361911
MSD Finland Oy
medicalinformation.it@merck.com
Puh/Tel: +358 (0) 9 804 650
info@msd.fi

Sverige
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
: 800 00 673 (+357 22866700)
Tel: +46 77 5700488
cyprus_info@merck.com
medicinskinfo@merck.com
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)
Tel: +371 67364 224
Limited
msd_lv@merck.com
Tel: +353 (0)1 2998700
medinfoNI@msd.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {
maand JJJJ}.
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

Neem dit boekje mee bij de afspraken voor uw kind.
Isentress 100 mg granulaat voor orale suspensie
raltegravir
Instructies voor gebruik:
voor baby's
Zorg ervoor dat u deze instructies voor gebruik heeft gelezen en begrepen.
Voordat u begint

Opmerking:
Zorg ervoor dat uw arts aan u laat zien hoe Isentress voor orale suspensie wordt bereid
en toegediend.
Zorg ervoor dat u deze instructies begrijpt voordat u begint. Als u twijfelt, neem dan contact op
met uw arts.
Het is erg belangrijk dat u het water en Isentress zorgvuldig afmeet en de juiste doseerspuit
gebruikt.
Controleer de houdbaarheidsdatum voordat u Isentress aan uw kind geeft. De
houdbaarheidsdatum is op de doos en op de zakjes gedrukt.
De hoeveelheid Isentress hangt af van de leeftijd en het gewicht van uw kind. Daarom zal deze
in de loop van de tijd veranderen.
Uw arts zal u bij elke controle informeren wat de juiste dosis is na het wegen van uw kind.
Zorg ervoor dat u uw doktersafspraken nakomt, zodat u nieuwe informatie over de dosis krijgt
wanneer uw kind groeit.
In de eerste levensweek zult u 1 keer per dag Isentress aan uw kind geven. Daarna zult u het
2 keer per dag geven.
In dit boekje wordt beschreven hoe u:
Isentress tot een vloeibare vorm mengt
de juiste dosis afmeet met gebruik van een doseerspuit
Isentress aan uw kind geeft
opruimt
Inhoud van de verpakking
Omdoos


Instructies (dit boekje)

Bijsluiter

2 mengbekers

60 zakjes met Isentress granulaat
6 doseerspuiten





2
blauwe (10 ml) doseerspuiten
2
groene (3 ml) doseerspuiten 2
witte (1 ml) doseerspuiten
Deze verpakking heeft een extra mengbeker en set doseerspuiten voor het geval er één zoek raakt of
beschadigd is. Gebruik geen beschadigde mengbekers of doseerspuiten.
Stap 1. Voorbereiden
Breng uw kind op een veilige plaats. U heeft beide handen nodig om Isentress te bereiden.
Was uw handen met water en zeep.
Pak wat u nodig heeft uit de verpakking om 1 dosis klaar te maken en leg dit op een schoon
oppervlak.




1 mengbeker
1 zakje met
een schoon glas
3 doseerspuiten
Isentress granulaat
(Gebruik het lipje op de
(Leg er van elke grootte
mengbeker om het
één klaar. U heeft er
deksel te openen)
maar 1 of 2 nodig,
afhankelijk van de
benodigde hoeveelheid)
Stap 2. Vul het glas met water.
Vul het schone glas met leidingwater op kamertemperatuur of gebruik drinkwater zonder koolzuur uit
een fles.


OF
Stap 3. Vul de blauwe doseerspuit met water.
10 ml
Druk de zuiger van de
blauwe doseerspuit

zo ver mogelijk in de spuit.
Plaats het uiteinde van de doseerspuit in het glas met water.
Trek de zuiger terug. Stop als de 10 ml-maatstreep is bereikt.
Stap 4. Controleer op luchtbellen.
Houd de doseerspuit met het uiteinde omhoog.
Tik met uw vinger zodat de luchtbellen omhoog gaan.
Druk zachtjes op de zuiger om de lucht te verwijderen.
Controleer de hoeveelheid water in de doseerspuit.
Als er minder dan 10 ml in de spuit zit, plaats het
uiteinde terug in het water en trek de zuiger terug
totdat u bij de 10 ml-maatstreep bent.
Stap 5. Voeg de 10 ml water toe aan de mengbeker.
Stap 6. Voeg Isentress toe aan de beker.

Opmerking voordat u Isentress toevoegt:
Zorg ervoor dat u en uw kind klaar zijn! Gebruik na het mengen Isentress binnen 30 minuten. Nadat
u uw kind de dosis heeft gegeven, gooit u wat overblijft weg.
Neem 1 zakje Isentress en schud het
granulaat naar de bodem van het zakje.
Scheur of knip het zakje open en voeg al het
granulaat toe aan het water in de mengbeker.
Zorg ervoor dat het zakje helemaal leeg is.
Stap 7. Meng Isentress en water.
Klik het deksel van de mengbeker dicht.
Draai gedurende 45 seconden de mengbeker in een
rustige, ronddraaiende beweging zodat het granulaat en
het water mengen. Gebruik een klok of timer voor de
45 seconden.
Schud het mengsel NIET.
Controleer of het granulaat is gemengd.
Als het niet is gemengd, draait u wat langer.
Het mengsel moet er troebel uitzien.
Stap 8. Controleer uw recept.
Gebruik voor de dosis de hoeveelheid in `ml' die door uw arts is voorgeschreven.
Onthoud dat elke keer dat u naar de arts gaat, de dosis kan veranderen. Zorg er daarom voor dat u over
alle recente informatie beschikt. Zorg ervoor dat u alle doktersafspraken nakomt zodat uw kind de
juiste dosis krijgt!
Stap 9. Kies de doseerspuit die u nodig heeft.
Kies de juiste doseerspuit voor de dosis van uw kind.
WIT
GROEN
BLAUW
(1 ml)
(3 ml)
(10 ml)
voor 1 ml of minder
voor 1,5 ml tot 3 ml
voor 3,5 ml tot 10 ml


Bepaal waar de juiste maatstreep zich op de doseerspuit bevindt, die bij de dosis voor uw kind hoort.
Stap 10. Afmeten van Isentress.
Druk de zuiger van de doseerspuit
zo ver mogelijk in de spuit.
Plaats het uiteinde van de doseerspuit in de
mengbeker met de Isentressbereiding en trek
de zuiger terug.
Stop als u de maatstreep bereikt
die past bij de dosis van uw kind.
BELANGRIJK

De dosis voor uw kind kan anders zijn dan die op het plaatje staat.
Er zal waarschijnlijk wat Isentressbereiding overblijven in de mengbeker.
Houd de doseerspuit met het uiteinde omhoog.
Tik met uw vinger zodat de luchtbellen omhoog gaan.
Druk zachtjes op de zuiger om de luchtbellen te verwijderen.
<figuur>
Controleer de hoeveelheid Isentress in de
doseerspuit.
Als er minder dan de voorgeschreven dosis in de
doseerspuit zit, dan plaatst u het uiteinde van de
doseerspuit terug in de Isentressbereiding en trekt u
aan de zuiger tot u bij de juiste maatstreep voor de
dosis bent.
Stap 12. Geef Isentress aan uw kind.
Plaats het uiteinde van de doseerspuit in de mond
van uw kind zodat deze de rechter- of
linkerwang raakt.
Druk rustig op de zuiger om de voorgeschreven dosis Isentress te geven. Als uw kind bezwaar maakt,
haalt u het uiteinde van de doseerspuit uit de mond en probeert u het opnieuw. Het is belangrijk dat uw
kind de hele dosis krijgt (als er een beetje achterblijft in het uiteinde van de doseerspuit is dat niet erg).

BELANGRIJK:
Als uw kind niet de hele dosis inneemt of een deel uitspuugt, neem dan contact op
met uw arts om te vragen wat u moet doen.
Giet de overgebleven Isentressbereiding in de
vuilnisbak.
Giet het niet door de gootsteen.
Trek de zuigers uit de doseerspuiten die u heeft
gebruikt.
Reinig de doseerspuiten, zuigers en mengbeker
met de hand in warm water en afwasmiddel.
Gebruik hiervoor geen vaatwasser.
Spoel met water en laat het daarna aan de lucht
drogen.
Ruim alles op op een schone, droge plaats.
Hoe bewaar ik Isentress?
Bewaar in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht.
Open geen Isentress-zakjes totdat u klaar bent om een dosis te bereiden.
Zorg ervoor dat u uw doktersafspraken nakomt zodat u altijd weet hoeveel Isentress u moet
geven.

Heb je dit medicijn gebruikt? Isentress 25 mg te vormen.

Je ervaring helpt anderen een beeld over het gebruik van Isentress 25 mg te vormen.

Deel als eerste jouw ervaring over Isentress 25 mg

Opgepast

  • Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
  • Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
  • Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
  • Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
  • FAGG