Integrilin 0,75 mg/ml vial

BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INTEGRILIN 0,75 mg/ml oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing voor infusie bevat 0,75 mg eptifibatide.
Een infusieflacon met 100 ml oplossing voor infusie bevat 75 mg eptifibatide.
Hulpstof met bekend effect
Bevat 161 mg natrium per infusieflacon van 100 ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor infusie.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
INTEGRILIN is bedoeld voor gebruik met acetylsalicylzuur en ongefractioneerde heparine.
INTEGRILIN is geïndiceerd voor de preventie van een vroegtijdig myocardinfarct bij volwassenen
met instabiele angina pectoris of een niet-Q-golf-myocardinfarct met de laatste aanval van pijn op de
borst binnen de 24 uur en met elektrocardiogram (ECG)-veranderingen en/of verhoogde hartenzymen.
Patiënten die waarschijnlijk het meeste baat zullen hebben bij een behandeling met INTEGRILIN zijn
degenen met een hoog risico op een myocardinfarct binnen de eerste 3-4 dagen na het begin van acute
angina-pectorissymptomen zoals bijvoorbeeld de patiënten die waarschijnlijk een vroegtijdige PTCA
(Percutane Transluminale Coronaire Angioplastiek) zullen ondergaan (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dit product is uitsluitend bedoeld voor gebruik in het ziekenhuis. Het moet worden toegediend door
specialisten die ervaring hebben met de behandeling van acute coronaire syndromen.
INTEGRILIN oplossing voor infusie moet worden gebruikt in combinatie met INTEGRILIN
oplossing voor injectie.
Gelijktijdig gebruik van heparine wordt aanbevolen tenzij dit is gecontra-indiceerd voor redenen zoals
een voorgeschiedenis van trombocytopenie geassocieerd met het gebruik van heparine (zie rubriek 4.4
Heparinetoediening). INTEGRILIN is ook bedoeld voor gelijktijdig gebruik met acetylsalicylzuur,
omdat dit onderdeel is van de standaardbehandeling bij patiënten met acuut coronair syndroom, tenzij
het gebruik hiervan is gecontra-indiceerd.
Dosering
Volwassenen (
18 jaar) met instabiele angina pectoris (IAP) of een niet-Q-golf-myocardinfarct
(NQMI)
2
De aanbevolen dosis is een intraveneuze bolus van 180 microgram/kg, die zo snel mogelijk na
diagnose toegediend wordt, gevolgd door een continue infusie van 2 microgram/kg/min gedurende
maximaal 72 uur, tot de start van een arteria-coronaria-bypasstransplantatie (CABG) of tot ontslag uit
het ziekenhuis (afhankelijk van hetgeen het eerst plaatsvindt). Zet de infusie voort gedurende 20-
24 uur post-PCI met een totale maximale therapieduur van 96 uur als een percutane coronaire ingreep
(PCI) wordt uitgevoerd gedurende de therapie met eptifibatide.
Noodoperatie of minder dringende operatie
Stop de infusie onmiddellijk als de patiënt een noodoperatie of een urgente hartoperatie moet
ondergaan gedurende de therapie met eptifibatide. Als de patiënt een minder dringende operatie moet
ondergaan, stop de infusie van eptifibatide dan op een geschikt moment zodat de trombocytenfunctie
kan normaliseren.
Leverinsufficiëntie
De ervaring met patiënten met leverinsufficiëntie is zeer beperkt. Wees voorzichtig bij de toediening
aan patiënten met leverinsufficiëntie bij wie de coagulatie zou kunnen worden beïnvloed
(zie rubriek 4.3, protrombinetijd). Eptifibatide is gecontra-indiceerd bij patiënten met klinisch
significante leverinsufficiëntie.
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring
≥ 30 maar < 50 ml/min),
dient een
intraveneuze bolus van 180 microgram/kg te worden toegediend, gevolgd door een continue
infusiedosering van 1,0 microgram/kg/min gedurende de behandeling. Deze aanbeveling is gebaseerd
op de farmacodynamische en farmacokinetische gegevens. De beschikbare klinische gegevens kunnen
echter niet bevestigen dat deze dosisaanpassing resulteert in een blijvend voordeel (zie rubriek 5.1).
Gebruik bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Pediatrische patiënten
Het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar wordt niet aanbevolen, vanwege een
gebrek aan gegevens met betrekking tot de veiligheid en werkzaamheid.
4.3
Contra-indicaties
INTEGRILIN mag niet worden gebruikt om patiënten te behandelen met:
-
overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
-
aanwijzingen voor gastro-intestinale bloeding, hevige urogenitale bloeding of andere actieve
abnormale bloedingen tijdens de 30 dagen die aan de behandeling voorafgaan
-
voorgeschiedenis van beroerte tijdens de afgelopen 30 dagen of voorgeschiedenis van
hemorragische beroerte
-
bekende voorgeschiedenis van intracraniale ziekte (neoplasma, arterioveneuze misvorming,
aneurysma)
-
ingrijpende chirurgische ingreep of ernstige traumata tijdens de afgelopen 6 weken
-
voorgeschiedenis van hemorragische diathese
-
trombocytopenie (< 100.000 cellen/mm
3
)
-
protrombinetijd > 1,2 keer controle, of Internationale Genormaliseerde Ratio (INR)
2,0
-
ernstige hypertensie (systolische bloeddruk > 200 mm Hg of diastolische bloeddruk
> 110 mm Hg tijdens anti-hypertensieve therapie)
-
ernstig nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) of afhankelijkheid van nierdialyse
-
klinisch significante leverinsufficiëntie
-
gelijktijdige of geplande toediening van een andere parenterale glycoproteïne (GP) IIb/IIIa-
remmer
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bloeding
INTEGRILIN is een antitrombotisch middel dat de trombocytenaggregatie remt; daarom moet de
patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd op aanwijzingen voor een bloeding tijdens de behandeling
3
(zie rubriek 4.8). Vrouwen, bejaarden, patiënten met een laag lichaamsgewicht of met een matige
nierinsufficiëntie (creatinineklaring > 30 maar < 50 ml/min) kunnen een verhoogd risico op een
bloeding lopen. Controleer deze patiënten nauwgezet op bloedingen.
Ook bij patiënten die INTEGRILIN vroegtijdig toegediend krijgen (bijvoorbeeld bij diagnose), kan
een verhoogd risico op een bloeding worden waargenomen vergeleken met toediening direct voor PCI,
zoals in het Early ACS-onderzoek werd waargenomen. In tegenstelling tot de geregistreerde Europese
dosering kregen alle deelnemers aan dit onderzoek een dubbele bolusdosering toegediend voor de
infusie (zie rubriek 5.1).
Een bloeding treedt het frequentst op rond de arteriële insertieplaats bij patiënten die een percutane
arteriële ingreep ondergaan. Alle potentiële bloedingsplaatsen (bijv. katheterinsertieplaatsen; arteriële,
veneuze of naaldpunctieplaatsen; snijwonden; de tractus digestivus en urogenitalis) moeten zorgvuldig
gecontroleerd worden. Het centraal en perifeer zenuwstelsel en de retroperitoneale regio zijn andere
potentiële bloedingsplaatsen die ook zorgvuldig gecontroleerd moeten worden.
Omdat INTEGRILIN de trombocytenaggregatie remt, is voorzichtigheid geboden als het wordt
gebruikt met andere geneesmiddelen die invloed hebben op de hemostase, inclusief ticlopidine,
clopidogrel, trombolytica, orale anticoagulantia, dextranoplossingen, adenosine, sulfinpyrazone,
prostacycline, niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen of dipyridamol (zie rubriek 4.5).
Er is geen ervaring met INTEGRILIN en heparines met een laag moleculair gewicht.
Er is beperkte therapeutische ervaring met INTEGRILIN bij patiënten voor wie trombolytische
therapie gewoonlijk is geïndiceerd (bijv. acuut transmuraal myocardinfarct met nieuwe pathologische
Q-golven of een verhoogd ST-interval of een linkerbundeltakblokkade in het ECG). Het gebruik van
INTEGRILIN wordt daarom niet aanbevolen in deze situaties (zie rubriek 4.5).
INTEGRILIN-infusie moet onmiddellijk gestopt worden als er zich situaties voordoen die
trombolytische therapie vereisen of als de patiënt een urgente CABG-operatie moet ondergaan of een
intra-aortische ballonpomp nodig heeft.
Als er een ernstige bloeding optreedt die niet met druk onder controle kan worden gebracht, moet de
INTEGRILIN-infusie onmiddellijk worden gestopt evenals alle ongefractioneerde heparine die
tegelijkertijd wordt toegediend.
Arteriële ingrepen
Tijdens de behandeling met eptifibatide treedt er een significante stijging van bloedingsgevallen op, in
het bijzonder in het gebied van de arteria femoralis, waar de katheter ingebracht wordt. Zorg ervoor
dat alleen de voorwand van de arteria femoralis geprikt wordt. Arteriële inbrenghulzen kunnen
verwijderd worden als de coagulatie genormaliseerd is (bijvoorbeeld wanneer de geactiveerde
stollingstijd (ACT) minder dan 180 seconden bedraagt (doorgaans 2-6 uur na stopzetten van
heparinetoediening)). Na verwijdering van de inbrenghuls moet een zorgvuldige hemostase
bewerkstelligd worden onder strikte observatie.
Trombocytopenie en immunogeniciteit gerelateerd aan GP IIb-/IIIa-remmers
INTEGRILIN remt de trombocytenaggregatie, maar lijkt de levensvatbaarheid van de trombocyten
niet te beïnvloeden. Klinische onderzoeken hebben uitgewezen dat de incidentie van trombocytopenie
laag was en vergelijkbaar was bij patiënten die behandeld werden met eptifibatide of placebo.
Trombocytopenie, waaronder acute ernstige trombocytopenie, werd waargenomen bij postmarketing
toediening van eptifibatide (zie rubriek 4.8).
Het mechanisme waarmee eptifibatide trombocytopenie kan versterken, immuun- en/of niet-
immuungemedieerd, wordt nog niet volledig begrepen. De behandeling met eptifibatide wordt echter
in verband gebracht met antilichamen die GPIIb/IIIa herkennen die wordt bezet door eptifibatide, wat
een immuungemedieerd mechanisme suggereert. Trombocytopenie die voorkomt na de eerste
4
blootstelling aan een GPIIb/IIIa-remmer kan worden verklaard uit het feit dat antilichamen van nature
bij sommige normale individuen aanwezig zijn.
Aangezien zowel herhaalde blootstelling aan elk GP IIb/IIIa-ligand-mimetisch middel (zoals
abciximab of eptifibatide) als een eerste blootstelling aan een GP IIb/IIIa-remmer in verband kan
worden gebracht met immuungemedieerde trombocytopenische reacties, moet de patiënt gecontroleerd
worden. Dat wil zeggen: het aantal bloedplaatjes moet worden bepaald vóór de behandeling, binnen 6
uur na toediening en ten minste eenmaal daags daarna gedurende de behandeling en onmiddellijk bij
waarneming van klinische verschijnselen van een onverwachte bloedingsneiging.
Als vastgesteld is dat het aantal trombocyten tot < 100.000/mm
3
gedaald is of als een acute ernstige
trombocytopenie wordt waargenomen, moet staken van de toediening van elk geneesmiddel dat
bekende of vermoede trombocytopene effecten heeft, waaronder eptifibatide, heparine en clopidogrel,
onmiddellijk worden overwogen. De beslissing om trombocytentransfusie toe te passen, moet
gebaseerd zijn op een klinisch oordeel voor elke patiënt afzonderlijk.
Er zijn geen gegevens over het gebruik van INTEGRILIN bij patiënten die eerder een
immuungemedieerde trombocytopenie hebben gekregen door andere parenteraal toegediende GP
IIb/IIIa-remmers. Er wordt dan ook niet aanbevolen eptifibatide toe te dienen aan patiënten die eerder
een immuungemedieerde trombocytopenie met GP IIb/IIIa-remmers, waaronder eptifibatide, hebben
ervaren.
Heparinetoediening
Toediening van heparine wordt aanbevolen tenzij er een contra-indicatie (zoals een voorgeschiedenis
van trombocytopenie geassocieerd met het gebruik van heparine) is.
IAP/NQMI: voor een patiënt die
70 kg weegt, wordt aanbevolen een bolusdosis van 5.000 eenheden
toe te dienen, gevolgd door een constante intraveneuze infusie van 1.000 eenheden/uur. Als de patiënt
< 70 kg weegt, wordt een bolusdosis van 60 eenheden/kg aanbevolen, gevolgd door een infusie van
12 eenheden/kg/uur. De geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) moet gecontroleerd worden
om een waarde tussen de 50 en 70 seconden te handhaven; boven 70 seconden kan het risico op
bloeding verhoogd zijn.
Als een PCI moet worden uitgevoerd bij het bepalen van IAP/NQMI, controleer dan de geactiveerde
stollingstijd (ACT) om een waarde van 300-350 seconden te handhaven. Stop de heparinetoediening
als de ACT meer dan 300 seconden bedraagt en dien geen heparine toe zolang de ACT niet minder dan
300 seconden bedraagt.
Controle van laboratoriumwaarden
Voor de infusie van INTEGRILIN worden de volgende laboratoriumtesten aanbevolen om
voorafbestaande hemostatische afwijkingen te identificeren: protrombinetijd (PT) en aPTT,
serumcreatinine, trombocytentelling, hemoglobine- en hematocrietwaarden. Hemoglobine, hematocriet
en trombocytentelling moeten tevens gecontroleerd worden binnen 6 uur na het opstarten van de
behandeling en ten minste een keer per dag daarna gedurende de behandeling (of vaker als een scherpe
daling aangetoond wordt). Als de trombocytentelling onder 100.000/mm
3
daalt, dienen andere
trombocytentellingen uitgevoerd te worden om pseudotrombocytopenie uit te sluiten. Stop de
toediening van ongefractioneerde heparine. Meet ook de ACT bij patiënten die een PCI ondergaan.
Natrium
Dit geneesmiddel bevat 161 mg natrium per infusieflacon van 100 ml, overeenkomend met 8,1% van
de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Warfarine en dipyridamol
5
INTEGRILIN leek het risico op ernstige en lichte bloedingen geassocieerd met het gelijktijdige
gebruik van warfarine en dipyridamol niet te verhogen. Patiënten die met INTEGRILIN behandeld
werden en een protrombinetijd (PT) > 14,5 seconden hadden en tegelijkertijd warfarine kregen, leken
geen verhoogd risico op een bloeding te lopen.
INTEGRILIN en trombolytische farmaca
De gegevens over het gebruik van INTEGRILIN bij patiënten die trombolytische farmaca toegediend
krijgen, zijn beperkt. Er was geen eenduidig bewijs dat eptifibatide het risico op ernstige en lichte
bloedingen geassocieerd met weefselplasminogeenactivator verhoogt, noch in een PCI-onderzoek,
noch in een acuut-myocardinfarctonderzoek. Uit een acuut-myocardinfarctonderzoek bleek dat
eptifibatide het risico op een bloeding verhoogt als het toegediend wordt met streptokinase. In een
onderzoek bij acuut myocardinfarct met ST-elevatie was in vergelijking met de combinatie van
placebo en eptifibatide het risico op zowel ernstige als lichte bloedingen significant verhoogd door de
combinatie van een verminderde dosis tenecteplase en eptifibatide.
In een acuut-myocardinfarctonderzoek met 181 patiënten werd eptifibatide (in doseringen van een
bolusinjectie van maximaal 180 microgram/kg, gevolgd door een infusie van maximaal
2 microgram/kg/min gedurende maximaal 72 uur) tegelijkertijd toegediend met streptokinase
(1,5 miljoen eenheden in 60 minuten). Bij de hoogste infusiesnelheden die onderzocht werden
(1,3 microgram/kg/min en 2,0 microgram/kg/min), werd eptifibatide in verband gebracht met een
verhoogd optreden van bloedingen en transfusies in vergelijking met wanneer streptokinase alleen
werd toegediend.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van eptifibatide bij zwangere vrouwen.
Er is onvoldoende experimenteel onderzoek bij dieren gedaan naar de effecten op de zwangerschap, de
ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
INTEGRILIN dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Borstvoeding
Het is niet bekend of eptifibatide wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het wordt aanbevolen de
borstvoeding te onderbreken gedurende de behandelingsperiode.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Niet van toepassing, aangezien INTEGRILIN alleen is bedoeld voor gebruik bij patiënten die in het
ziekenhuis opgenomen zijn.
4.8
Bijwerkingen
De meeste bijwerkingen die de met eptifibatide behandelde patiënten ondervonden, waren doorgaans
gerelateerd aan bloedingen of aan cardiovasculaire gebeurtenissen die regelmatig optreden in deze
patiëntenpopulatie.
Klinisch onderzoek
De database gebruikt om de bijwerkingenfrequentie vast te stellen omvat twee fase III klinische
onderzoeken (PURSUIT en ESPRIT). Deze onderzoeken worden hieronder kort beschreven.
6
PURSUIT: een gerandomiseerde, dubbelblinde evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van
INTEGRILIN versus placebo voor het verminderen van de mortaliteit en het opnieuw optreden van
myocardinfarct bij patiënten met instabiele angina pectoris of een niet-Q-golf-myocardinfarct.
ESPRIT: een dubbelblind, multicenter, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek met
parallelle groepen om de veiligheid en werkzaamheid van behandeling met eptifibatide te evalueren bij
patiënten van wie bekend was dat ze een niet-spoedeisende percutane coronaire ingreep (PCI) met
stentplaatsing moesten ondergaan.
In PURSUIT werd het optreden van bloedingen en niet-bloedingen verzameld na ziekenhuisontslag tot
het bezoek 30 dagen na ziekenhuisontslag. In ESPRIT werd binnen 48 uur het optreden van
bloedingen gemeld en op dag 30 het optreden van niet-bloedingen. Terwijl Trombolyse bij
Myocardinfarct (TIMI) bloedingscriteria werden gebruikt om de incidentie van ernstige en lichte
bloedingen in zowel het PURSUIT- als het ESPRIT-onderzoek te categoriseren, werden de PURSUIT-
gegevens verzameld binnen 30 dagen terwijl de ESPRIT-gegevens werden gelimiteerd tot de
voorvallen binnen 48 uur of tot ontslag, afhankelijk van hetgeen het eerst plaatsvond.
Bijwerkingen zijn beschreven per orgaanklasse en frequentie. Frequenties zijn gedefinieerd als zeer
vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, <1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer
zelden (< 1/10.000). Dit zijn de gerapporteerde absolute frequenties zonder rekening te houden met het
placebo-effect. Indien gegevens uit zowel PURSUIT als ESPRIT aanwezig waren, werd voor een
betreffende bijwerking de hoogst gemelde incidentie uit deze studies gebruikt om de
bijwerkingenfrequentie vast te stellen.
De causaliteit is niet voor alle bijwerkingen vastgesteld.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
Soms
Zenuwstelselaandoeningen
Soms
Hartaandoeningen
Vaak
Bloeding (ernstige en lichte bloeding inclusief
arteria femoralis insertieplaats, CABG-
gerelateerd, gastro-intestinaal, urogenitaal,
retroperitoneaal, intracraniaal, hematemesis,
hematurie, oraal/orofaryngeaal, verlaagd
hemoglobine/hematocriet en andere)
Trombocytopenie
Cerebrale ischemie
Hartstilstand, ventrikelfibrilleren, ventriculaire
tachycardie, congestief hartfalen, atrioventriculair
blok, atriumfibrilleren
Hypotensie, shock, flebitis
Bloedvataandoeningen
Vaak
Hartstilstand, congestief hartfalen, atriumfibrilleren, hypotensie en shock zijn vaak gemelde
bijwerkingen in het PURSUIT-onderzoek. Dit zijn bijwerkingen gerelateerd aan de onderliggende
ziekte.
Toediening van eptifibatide wordt geassocieerd met een toename van ernstige en lichte bloedingen
zoals geclassificeerd volgens de criteria van de TIMI-studiegroep. Bij de aanbevolen therapeutische
dosis, zoals toegediend in het PURSUIT-onderzoek, waarbij bijna 11.000 patiënten betrokken waren,
was een bloeding de meest optredende complicatie gedurende de behandeling met eptifibatide. De
meest algemene bloedingscomplicaties traden op bij invasieve cardiale procedures (verband houdend
met arteria-coronaria-bypasstransplantatie (CABG) of met een arteria femoralis insertieplaats).
Lichte bloeding werd in het PURSUIT-onderzoek gedefinieerd als spontane ernstige hematurie,
spontane hematemesis, waargenomen bloedverlies met een hemoglobineverlaging van meer dan 3 g/dl
7
of met een hemoglobineverlaging van meer dan 4 g/dl bij afwezigheid van een waargenomen
bloedingsplaats. Gedurende de behandeling met INTEGRILIN in dit onderzoek, was een lichte
bloeding een zeer vaak voorkomende complicatie (> 1/10, of 13,1% voor INTEGRILIN versus 7,6%
voor placebo). Bloedingen kwamen vaker voor bij patiënten, die tegelijkertijd heparine kregen
toegediend, wanneer de ACT meer dan 350 seconden bedroeg terwijl ze een PCI ondergingen,
(zie rubriek 4.4, Heparinetoediening).
Een ernstige bloeding werd in het PURSUIT-onderzoek gedefinieerd als een intracraniale hemorragie
of als een daling van de hemoglobineconcentraties met meer dan 5 g/dl. Ernstige bloeding kwam
eveneens zeer vaak voor en werd in het PURSUIT-onderzoek vaker gemeld met INTEGRILIN dan
met placebo (> 1/10 of 10,8% versus 9,3 %), maar kwam niet vaak voor in de grote meerderheid van
patiënten, die geen CABG binnen 30 dagen na insluiting in de studie ondergingen. Bij patiënten die
een CABG ondergingen, was de bloedingsincidentie door INTEGRILIN niet verhoogd vergeleken met
patiënten die behandeld werden met placebo. Bij de subgroep van patiënten die PCI ondergingen, werd
ernstige bloeding vaak waargenomen, in 9,7% van de met INTEGRILIN behandelde patiënten versus
4,6% bij de met placebo behandelde patiënten.
De incidentie van ernstige of levensbedreigende bloedingen met INTEGRILIN was 1,9% versus 1,1%
met placebo. De behoefte aan bloedtransfusies werd door de behandeling met INTEGRILIN licht
verhoogd (11,8% versus 9,3% voor placebo).
Veranderingen tijdens de behandeling met eptifibatide zijn het gevolg van de bekende farmacologische
werking, d.w.z. remming van de trombocytenaggregatie. Veranderingen in de laboratoriumparameters
die in verband staan met bloeding (bijv. bloedingstijd) zijn derhalve gebruikelijk en te verwachten. Er
werden geen zichtbare verschillen waargenomen tussen patiënten die met eptifibatide of met placebo
behandeld werden met betrekking tot leverfunctiewaarden (SGOT/AST, SGPT/ALT, bilirubine,
alkalische fosfatase) of nierfunctiewaarden (serumcreatinine, bloed-ureum-stikstof).
Ervaring sinds het product in de handel is gebracht
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer zelden
Fatale bloeding (het merendeel was het gevolg
van stoornissen in het centrale en perifere
zenuwstelsel: cerebrale of intracraniale
hemorragie); pulmonale hemorragie, acute
ernstige trombocytopenie, hematoom
Anafylactische reacties
Rash, stoornissen op de applicatieplaats zoals
urticaria
Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer zelden
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationaal meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De ervaring met overdosering van eptifibatide bij mensen is zeer beperkt. Er was geen aanwijzing voor
ernstige bijwerkingen geassocieerd met de toediening van accidentele grote bolusdoses, snelle infusie
gemeld als overdosis of grote cumulatieve doses. In het PURSUIT-onderzoek waren er 9 patiënten die
een bolus- en/of infusiedosis kregen, die meer dan het dubbele van de aanbevolen dosis was, of
werden door de onderzoeker geïdentificeerd als patiënten die een overdosis kregen. Er was geen
excessieve bloeding bij één van deze patiënten, hoewel bij één patiënt die CABG onderging werd
8
gerapporteerd dat hij een matige bloeding had gehad. Geen enkele patiënt kreeg een intracraniale
bloeding.
Een overdosis eptifibatide zou kunnen resulteren in een bloeding. Vanwege de korte halfwaardetijd en
snelle klaring kan de werking van eptifibatide snel worden gestopt door stopzetting van de infusie.
Hoewel eptifibatide kan worden gedialyseerd, is het onwaarschijnlijk dat een dialyse nodig is.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antitrombotisch middel (trombocytenaggregatieremmers m.u.v.
heparine), ATC-code: B01AC16
Werkingsmechanisme
Eptifibatide, een synthetisch cyclisch heptapeptide dat zes aminozuren bevat, inclusief één
cysteïnamide en één mercaptopropionyl (desaminocysteïnyl) residu, is een
trombocytenaggregatieremmer en behoort tot de klasse van de RGD (arginine-glycine-aspartaat)
mimetica.
Eptifibatide remt de trombocytenaggregatie op reversibele wijze door het voorkomen van de binding
van fibrinogeen, de von-Willebrand-factor en andere adhesieve liganden aan de glycoproteïne- (GP)
IIb/IIIa-receptoren.
Farmacodynamische effecten
Eptifibatide remt de trombocytenaggregatie op een dosis- en concentratie-afhankelijke manier zoals
aangetoond door
ex vivo
trombocytenaggregatie met adenosinedifosfaat (ADP) en andere agonisten
om trombocytenaggregatie te induceren. Het effect van eptifibatide wordt onmiddellijk na toediening
van een intraveneuze bolus van 180 microgram/kg waargenomen. Wanneer een continue infusie van
2,0 microgram/kg/min volgt, leidt deze behandeling tot een remming > 80% van de ADP-
geïnduceerde
ex vivo
trombocytenaggregatie, bij fysiologische calciumconcentraties, bij meer dan 80%
van de patiënten.
Trombocytenremming werd snel omgekeerd, met een terugkeer van de trombocytenfunctie naar
basiswaarden (> 50% trombocytenaggregatie) 4 uur na stopzetting van een continue infusie van
2,0 microgram/kg/min. Bepalingen van de ADP-geïnduceerde
ex vivo
trombocytenaggregatie bij
fysiologische calciumconcentraties (D-fenylalanyl-L-prolyl-L-arginine chloromethylketon
anticoagulans) bij patiënten met instabiele angina pectoris en een niet-Q-golf-myocardinfarct,
vertoonden een concentratie-afhankelijke remming met een IC
50
(50% remmende concentratie) van
ongeveer 550 ng/ml en een IC
80
(80% remmende concentratie) van ongeveer 1.100 ng/ml.
Er zijn beperkte gegevens over de bloedplaatjesremming bij patiënten met een nierfunctie-
insufficiëntie. Bij patiënten met een matige nierfunctie-insufficiëntie (creatinineklaring 30 -50 ml/min)
werd 100% remming bereikt 24 uur na toediening van 2 microgram/kg/min. Bij patiënten met een
ernstige nierfunctie-insufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) werd na 24 uur 80% remming bij
meer dan 80% van de patiënten bereikt na toediening van 1 microgram/kg/min.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
PURSUIT-onderzoek
Het belangrijkste klinische onderzoek voor instabiele angina pectoris (IAP)/niet-Q-golf-
myocardinfarct (NQMI) was PURSUIT. Dit onderzoek was een dubbelblind, gerandomiseerd,
placebogecontroleerd onderzoek met 10.948 patiënten met IAP of NQMI in 726 centra in 27 landen.
9
Patiënten konden alleen worden ingesloten als zij cardiale ischemie hadden gehad bij rust
(≥ 10 minuten) binnen de voorafgaande 24 uur en:
veranderingen van het ST-interval: ST-depressie > 0,5 mm van minder dan 30 minuten of
aanhoudende ST-stijging > 0,5 mm zonder reperfusietherapie of trombotische middelen, T-
golfinversie (> 1 mm)
of een verhoogd CK-MB hadden gehad
Patiënten werden gerandomiseerd naar placebo, een bolus van eptifibatide van 180 microgram/kg
gevolgd door een infusie van 2,0 microgram/kg/min (180/2,0), of een bolus eptifibatide van
180 microgram/kg gevolgd door een infusie van 1,3 microgram/kg/min (180/1,3).
De infusie werd voortgezet tot ontslag uit het ziekenhuis, tot het moment van de arteria-coronaria-
bypasstransplantatie (CABG), of gedurende maximaal 72 uur, afhankelijk van hetgeen het eerst
optrad. Als een PCI werd uitgevoerd, werd de infusie van eptifibatide voortgezet gedurende 24 uur na
de ingreep om een infusieduur van maximaal 96 uur mogelijk te maken.
Het 180/1,3 onderdeel werd gestopt na een tussentijdse analyse, zoals vooraf gespecificeerd in het
protocol, toen de twee groepen die met het werkzame bestanddeel behandeld werden een vergelijkbare
incidentie van een bloeding bleken te hebben.
Patiënten werden behandeld volgens de gebruikelijke methoden van de onderzoeksinstelling; de
frequentie van angiografie, PCI en CABG verschilde daarom behoorlijk van instelling tot instelling en
van land tot land. 13% van de patiënten in PURSUIT werd behandeld met een PCI tijdens infusie van
eptifibatide, waarvan ongeveer 50% een intracoronaire vaatprothese kreeg; 87% werd medisch
behandeld (zonder een PCI tijdens de infusie van eptifibatide).
De grote meerderheid van de patiënten kreeg acetylsalicylzuur (75-325 mg eenmaal daags).
Ongefractioneerde heparine werd intraveneus of subcutaan toegediend naar gelang de beslissing van
de arts, meestal als een intraveneuze bolus van 5.000 eenheden gevolgd door een continue infusie van
1.000 eenheden/uur. Een richttijd van 50-70 seconden voor de aPTT werd aanbevolen. In totaal
ondergingen 1.250 patiënten een PCI binnen 72 uur na randomisering, en in dat geval kregen zij
intraveneus ongefractioneerde heparine toegediend om een geactiveerde stollingstijd (ACT) van 300-
350 seconden te handhaven.
Het primaire eindpunt van het onderzoek was het optreden van de dood door om het even welke
oorzaak of een nieuw myocardinfarct (MI) (beoordeeld door een geblindeerde Klinische
Gebeurtenissen Commissie) binnen 30 dagen na randomisering. De component MI kon gedefinieerd
worden als asymptomatisch met enzymverhoging van CK-MB of een nieuwe Q-golf.
In vergelijking met placebo verlaagde eptifibatide, toegediend als 180/2,0, significant de incidentie
van primaire-eindpuntgebeurtenissen (tabel 1): dit betekent dat ongeveer 15 gebeurtenissen vermeden
worden per 1.000 behandelde patiënten:
Tabel 1.
Incidentie van overlijden/KGC-bepaald MI (“Behandeld na randomisering”
populatie)
tijd
placebo
eptifibatide
p-waarde
743/4.697
667/4.680
0,034
a
(15,8%)
(14,3%)
Pearson-chi-kwadraattest voor verschil tussen placebo en eptifibatide
30 dagen
a
:
De resultaten van het primaire eindpunt werden voornamelijk toegeschreven aan het optreden van een
myocardinfarct.
10
De daling van de incidentie van de eindpuntgebeurtenissen bij patiënten behandeld met eptifibatide
trad vroeg op gedurende de behandeling (binnen de eerste 72-96 uur) en deze daling werd behouden
gedurende 6 maanden zonder enig significant effect op de mortaliteit.
Patiënten die het meeste baat hebben bij een behandeling met eptifibatide zijn degenen met een hoog
risico op myocardinfarct binnen de eerste 3-4 dagen na het begin van acute angina pectoris.
Volgens epidemiologische bevindingen werd een hogere incidentie van cardiovasculaire
gebeurtenissen geassocieerd met bepaalde indicatoren, bijvoorbeeld:
-
leeftijd
-
verhoogde hartslag of bloeddruk
-
aanhoudende of terugkerende ischemische hartpijn
-
duidelijke veranderingen in het ECG (in het bijzonder ST-segmentafwijkingen)
-
verhoogde hartenzymen of indicatoren (bijv. CK-MB, troponines)
-
hartfalen
Het PURSUIT-onderzoek werd uitgevoerd in een tijd waarin de standaardbehandeling van acute
coronaire syndromen afweek van de huidige standaardbehandeling ten aanzien van het gebruik van
bloedplaatjes ADP-receptor (P2Y12) antagonisten en het routinematige gebruik van intracoronaire
stents.
ESPRIT-onderzoek
ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with eptifibatide Therapy) was een
dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek (n= 2.064) voor een niet spoedeisende
PCI met een intracoronaire vaatprothese.
Alle patiënten kregen een standaardverzorging en werden gerandomiseerd naar placebo of naar
eptifibatide (twee bolussen van 180 microgram/kg en een continue infusie tot ontslag uit het
ziekenhuis of maximaal 18-24 uur).
De eerste bolusinjectie en de infusie werden tegelijkertijd gestart, onmiddellijk vóór de PCI-ingreep.
De tweede bolus werd 10 minuten na de eerste bolus toegediend. De infusiesnelheid bedroeg
2,0 microgram/kg/min voor patiënten met een serumcreatininegehalte van
175 micromol/l of
1,0 microgram/kg/min voor een serumcreatininegehalte van
>
175 tot 350 micromol/l.
De patiënten uit de eptifibatide-arm van het onderzoek kregen bijna allemaal aspirine toegediend
(99,7%) en 98,1% kreeg een thienopyridine (clopidogrel in 95,4% en ticlopidine in 2,7%) toegediend.
Op de dag van de PCI, vóór het inbrengen van de katheter, kreeg 53,2% een thienopyridine
(clopidogrel 52,7%; ticlopidine 0,5%) toegediend, voornamelijk als een oplaaddosis (bolus van
300 mg of meer). Het aantal patiënten dat met placebo behandeld werd en deze middelen toegediend
kreeg, was vergelijkbaar (aspirine 99,7%, clopidogrel 95,9%, ticlopidine 2,6%).
In het ESPRIT-onderzoek werd een vereenvoudigd behandelingsvoorschrift voor de heparinedosering
gebruikt gedurende de PCI, bestaande uit een initiële bolus van 60 eenheden/kg met een richttijd van
200-300 seconden voor de ACT. Het primaire eindpunt van dit onderzoek was de dood (D), MI,
spoedeisende revascularisatie van het beoogde bloedvat (UTVR) en een acute levensreddende
antitrombotische behandeling met een GP-IIb/IIIa-inhibitor (LB) binnen 48 uur na randomisatie.
MI werd geïdentificeerd door middel van de belangrijkste CK-MB-laboratoriumcriteria. Voor deze
diagnose moesten er binnen 24 uur na de index PCI-ingreep ten minste twee CK-MB-waarden
3 x de
bovengrens van de normale waarde bedragen; validatie door de KGC was daarom niet vereist. MI kon
ook gemeld worden door een KGC-beoordeling of een rapport van de onderzoeker.
Het primaire-eindpuntonderzoek [viervoudige samenstelling van dood, MI, spoedeisende
revascularisatie van het beoogde bloedvat (UTVR) en trombolytische bail-out (TBO) na 48 uur]
toonde een relatieve vermindering van 37% en een absolute vermindering van 3,9% in de groep die
eptifibatide toegediend kreeg (6,6% gebeurtenissen versus 10,5%, p = 0,0015). De resultaten van het
primaire eindpunt werden hoofdzakelijk toegeschreven aan het minder optreden van enzymatisch MI,
11
omschreven als het optreden van vroegtijdige asymptomatische verhoging van de cardiale enzymen na
een PCI (80 van de 92 MI's in de groep die eptifibatide toegediend kreeg versus 47 van de 56 MI's in
de groep die placebo toegediend kreeg). De klinische relevantie van dergelijke enzymatische MI’s is
nog steeds controversieel.
Gelijkaardige resultaten werden ook bereikt voor de 2 secundaire eindpunten die na 30 dagen werden
vastgesteld: een drievoudige samenstelling van dood, MI en UTVR, en de sterkere combinatie van
dood met MI.
De verminderde incidentie van eindpuntgebeurtenissen bij patiënten die eptifibatide kregen, bleek
vroeg tijdens de behandeling en werd gedurende 1 jaar gehandhaafd.
Verlenging van de bloedingstijd
Toediening van eptifibatide door middel van een intraveneuze bolus en infusie veroorzaakt een tot 5-
voudige verlenging van de bloedingstijd. Deze verlenging is snel omkeerbaar door het stopzetten van
de infusie, met bloedingstijden die normaliseren binnen ongeveer 6 (2-8) uur. Als eptifibatide alleen
wordt toegediend, heeft het geen meetbaar effect op de protrombinetijd (PT) of de geactiveerde
partiële tromboplastinetijd (aPTT).
EARLY-ACS onderzoek
EARLY-ACS (Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Non-ST-segment Elevation Acute Coronary
Syndrome) was een onderzoek met vroegtijdig routinematig eptifibatide versus placebo (met uitgesteld
tijdelijk gebruik van eptifibatide in de catheterisatieruimte) gebruikt in combinatie met een
antitrombosebehandeling (ASA, UFH, bivalirudine, fondaparinux of laag moleculair-gewicht
heparine) bij patiënten met een hoog-risico NSTE ACS. Patiënten dienden een invasief beleid te
ondergaan ter verdere behandeling nadat ze gedurende 12 tot 96 uur studiemedicatie hadden gekregen.
Patiënten konden ofwel met medicatie behandeld worden, verder behandeld worden met een
bypassoperatie (CABG) of met een percutane coronaire interventie (PCI). In het onderzoek werd, in
tegenstelling tot de goedgekeurde dosering in de EU, een dubbele bolus studiemedicatie (met 10
minuten ertussen) gebruikt voor de infusie.
Vroege routinematige eptifibatide in deze hoog-risico optimaal behandelde NSTE-ACS-populatie die
behandeld werd via een invasief beleid resulteerde niet in een statistisch significante reductie in het
samengestelde primaire eindpunt sterftecijfer, MI, RI-UR en TBO binnen 96 uur vergeleken met een
behandelschema van uitgestelde tijdelijke eptifibatide (9,3% bij vroege eptifibatide-patiënten versus
10,0% bij patiënten die waren ingesteld op uitgestelde tijdelijke eptifibatide; odds ratio=0,920; 95%
BI=0,802-1,055; p=0,234).
GUSTO ernstige/levensbedreigende bloeding trad soms op en was vergelijkbaar in beide
behandelgroepen (0,8%). GUSTO matige of ernstige/levensbedreigende bloedingen traden significant
vaker op met vroege routinematige eptifibatide (7,4% versus 5,0% in de uitgestelde tijdelijke
eptifibatidegroep; p< 0,001). Er werden vergelijkbare verschillen gevonden voor TIMI ernstige
bloeding (118 [2,5%] bij vroeg routinematig gebruik versus 83 [1,8%] bij uitgesteld tijdelijk gebruik;
p=0,016).
Er werd geen statistisch significant voordeel aangetoond van het vroege routinematige
eptifibatidebeleid in de subgroep patiënten die behandeld werden met medicatie of tijdens de
behandelperiode met medicatie voorafgaand aan PCI of CABG.
Uit een post hoc analyse van het EARLY ACS-onderzoek naar de risk benefit van een dosisreductie
bij patiënten met een matige nierfunctie-insufficiëntie kunnen onvoldoende conclusies worden
getrokken. De primaire eindpuntfrequentie bedroeg 11,9% bij patiënten die een verminderde dosis
hadden gekregen (1 microgram/kg/min) versus 11,2% bij patiënten die de standaarddosering kregen (2
microgram/kg/min) wanneer eptifibatide werd toegediend op de vroege routinematige wijze (p=0,81).
Met uitgestelde tijdelijke eptifibatidetoediening waren de frequenties 10% versus 11,5% bij patiënten
die respectievelijk de verlaagde dosering en de standaarddosering kregen (p=0,61). TIMI ernstige
bloeding trad op bij 2,7% van de patiënten die een verlaagde dosering kregen (1 microgram/kg/min)
versus 4,2% van de patiënten die de standaarddosering kregen (2 microgram/kg/min) wanneer
12
eptifibatide werd toegediend op de vroege routinematige wijze (p=0,36). Met uitgestelde tijdelijke
eptifibatidetoediening waren de TIMI ernstige gebeurtenissen 1,4% versus 2,0% bij patiënten die
respectievelijk de verlaagde dosering en de standaarddosering kregen (p=0,54). Er zijn geen
noemenswaardige verschillen waargenomen met de GUSTO ernstige bloedingspercentages.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van eptifibatide is lineair en dosisproportioneel voor bolusdoses tussen 90 en
250 microgram/kg en infusiesnelheden van 0,5 tot 3,0 microgram/kg/min. Voor een infusie van
2,0 microgram/kg/min bedragen de gemiddelde steady-state eptifibatideconcentraties in het plasma
1,5 tot 2,2 microgram/ml bij patiënten met kransslagaderaandoeningen. Deze plasmaconcentraties
worden snel bereikt als de infusie voorafgegaan wordt door een bolusinjectie van 180 microgram/kg.
De eptifibatidebinding aan humaan plasmaproteïne bedraagt ongeveer 25%. In dezelfde populatie
bedraagt de plasma-eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 2,5 uur, de plasmaklaring 55 tot 80 ml/kg/uur
en het distributievolume ongeveer 185 tot 260 ml/kg.
Bij gezonde proefpersonen draagt de renale excretie voor ongeveer 50% bij aan de totale
lichaamsklaring; ongeveer 50% van de geklaarde hoeveelheid wordt onveranderd uitgescheiden. Bij
patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/min) wordt de klaring
van eptifibatide met ongeveer 50% verminderd en worden de steady-state plasmaspiegels ongeveer
verdubbeld.
Er zijn geen formele onderzoeken naar farmacokinetische interactie uitgevoerd. Echter, in een
farmacokinetisch populatie-onderzoek werd er geen farmacokinetische interactie aangetoond tussen
eptifibatide en de volgende tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen: amlodipine, atenolol, atropine,
captopril, cefazoline, diazepam, digoxine, diltiazem, difenhydramine, enalapril, fentanyl, furosemide,
heparine, lidocaïne, lisinopril, metropolol, midazolam, morfine, nitraten, nifedipine en warfarine.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxicologie-onderzoeken uitgevoerd met eptifibatide omvatten onderzoeken met eenmalige en
herhaalde dosis bij de rat, het konijn en de aap, reproductie-onderzoeken bij de rat en het konijn,
in
vitro
en
in vivo
genetische toxiciteitsonderzoeken, en onderzoeken naar irritatie, overgevoeligheid en
antigeniciteit. Er werden geen onverwachte toxische effecten voor een middel met dit farmacologische
profiel waargenomen en de bevindingen waren voorspellend voor klinische ervaring, met
bloedingseffecten als voornaamste bijwerking. Er werden geen genotoxische effecten waargenomen
met eptifibatide.
Teratologische onderzoeken werden uitgevoerd bij drachtige ratten door continue intraveneuze infusie
van eptifibatide met totale dagelijkse doses van maximaal 72 mg/kg/dag (ongeveer 4 keer de maximale
aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens op basis van lichaamsoppervlakte) en bij drachtige konijnen
met totale dagelijkse doses van maximaal 36 mg/kg/dag (ongeveer 4 keer de maximale aanbevolen
dagelijkse dosis voor de mens op basis van lichaamsoppervlakte). Deze onderzoeken hebben geen
verminderde vruchtbaarheid of schade aan de foetus aangetoond die te wijten was aan eptifibatide.
Onderzoeken naar reproductie bij diersoorten waarbij eptifibatide een farmacologische werking
vertoont die vergelijkbaar is met die bij de mens, zijn niet beschikbaar. Daarom zijn deze onderzoeken
niet geschikt om de toxiciteit van eptifibatide op de voortplanting te evalueren (zie rubriek 4.6).
Het carcinogene potentieel van eptifibatide is niet geëvalueerd in langetermijnonderzoeken.
13
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Citroenzuurmonohydraat
Natriumhydroxide
Water voor injectie
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
INTEGRILIN is niet verenigbaar met furosemide.
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag INTEGRILIN niet
gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren in de koelkast (2
°
C - 8
°
C). Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen
licht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Eén Type I glazen infusieflacon van 100 ml, afgesloten met een butylrubberen stop en verzegeld met
een geplooide aluminium verzegeling.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Fysische en chemische verenigbaarheidstesten tonen aan dat INTEGRILIN kan worden toegediend via
een intraveneuze lijn met atropinesulfaat, dobutamine, heparine, lidocaïne, meperidine, metoprolol,
midazolam, morfine, nitroglycerine, weefselplasminogeenactivator of verapamil. INTEGRILIN is
verenigbaar met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze infusie en met dextrose 5% in
Normosol R, met of zonder kaliumchloride. Zie de Normosol R SmPC voor details over de
samenstelling.
Controleer voor gebruik de inhoud van de infusieflacon. Niet gebruiken als deeltjes of ontkleuring
zichtbaar zijn. Bescherming van de INTEGRILIN oplossing tegen licht is niet nodig tijdens de
toediening.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/109/001
14
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 01-07-1999
Datum van laatste verlenging: 09-07-2009
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
15
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INTEGRILIN 2 mg/ml, oplossing voor injectie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing voor injectie bevat 2 mg eptifibatide.
Een injectieflacon met 10 ml oplossing voor injectie bevat 20 mg eptifibatide.
Hulpstof met bekend effect
Bevat 13,8 mg natrium per injectieflacon van 10 ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
INTEGRILIN is bedoeld voor gebruik met acetylsalicylzuur en ongefractioneerde heparine.
INTEGRILIN is geïndiceerd voor de preventie van een vroegtijdig myocardinfarct bij volwassenen
met instabiele angina pectoris of een niet-Q-golf-myocardinfarct met de laatste aanval van pijn op de
borst binnen de 24 uur en met elektrocardiogram (ECG) veranderingen en/of verhoogde hartenzymen.
Patiënten die waarschijnlijk het meeste baat zullen hebben bij een behandeling met INTEGRILIN zijn
degenen met een hoog risico op een myocardinfarct binnen de eerste 3-4 dagen na het begin van acute
angina-pectorissymptomen zoals bijvoorbeeld de patiënten die waarschijnlijk een vroegtijdige PTCA
(Percutane Transluminale Coronaire Angioplastiek) zullen ondergaan (zie rubriek 5.1).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Dit product is uitsluitend bedoeld voor gebruik in het ziekenhuis. Het moet worden toegediend door
specialisten die ervaring hebben met de behandeling van acute coronaire syndromen.
INTEGRILIN oplossing voor injectie moet worden gebruikt in combinatie met INTEGRILIN
oplossing voor infusie.
Gelijktijdig gebruik van heparine wordt aanbevolen tenzij dit is gecontra-indiceerd voor redenen zoals
een voorgeschiedenis van trombocytopenie geassocieerd met het gebruik van heparine (zie rubriek 4.4
Heparinetoediening). INTEGRILIN is ook bedoeld voor gelijktijdig gebruik met acetylsalicylzuur,
omdat dit onderdeel is van standaardbehandeling bij patiënten met acuut coronair syndroom, tenzij het
gebruik is gecontra-indiceerd.
Dosering
Volwassenen (
18 jaar) met instabiele angina pectoris (IAP) of een niet-Q-golf-myocardinfarct
(NQMI)
16
De aanbevolen dosis is een intraveneuze bolus van 180 microgram/kg, die zo snel mogelijk na
diagnose toegediend wordt, gevolgd door een continue infusie van 2 microgram/kg/min gedurende
maximaal 72 uur, tot de start van een arteria-coronaria-bypasstransplantatie (CABG) of tot ontslag uit
het ziekenhuis (afhankelijk van hetgeen het eerst plaatsvindt). Zet de infusie voort gedurende 20-
24 uur post-PCI met een totale maximale therapieduur van 96 uur als een percutane coronaire ingreep
(PCI) wordt uitgevoerd gedurende de therapie met eptifibatide.
Noodoperatie of minder dringende operatie
Stop de infusie onmiddellijk als de patiënt een noodoperatie of een urgente hartoperatie moet
ondergaan gedurende de therapie met eptifibatide. Als de patiënt een minder dringende operatie moet
ondergaan, stop de infusie van eptifibatide dan op een geschikt moment zodat de trombocytenfunctie
kan normaliseren.
Leverinsufficiëntie
De ervaring met patiënten met leverinsufficiëntie is zeer beperkt. Wees voorzichtig bij de toediening
aan patiënten met leverinsufficiëntie bij wie de coagulatie zou kunnen worden beïnvloed
(zie rubriek 4.3, protrombinetijd). Eptifibatide is gecontra-indiceerd bij patiënten met klinisch
significante leverinsufficiëntie.
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie
(creatinineklaring ≥ 30 maar < 50 ml/min),
dient een
intraveneuze bolus van 180 microgram/kg te worden toegediend, gevolgd door een continue
infusiedosering van 1,0 microgram/kg/min gedurende de behandeling. Deze aanbeveling is gebaseerd
op de farmacodynamische en farmacokinetische gegevens. De beschikbare klinische gegevens kunnen
echter niet bevestigen dat deze dosisaanpassing resulteert in een blijvend voordeel (zie rubriek 5.1).
Gebruik bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).
Pediatrische patiënten
Het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar wordt niet aanbevolen, vanwege een
gebrek aan gegevens met betrekking tot de veiligheid en werkzaamheid.
4.3
Contra-indicaties
INTEGRILIN mag niet worden gebruikt om patiënten te behandelen met:
-
overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
-
aanwijzingen voor gastro-intestinale bloeding, hevige urogenitale bloeding of andere actieve
abnormale bloedingen tijdens de 30 dagen die aan de behandeling voorafgaan
-
voorgeschiedenis van beroerte tijdens de afgelopen 30 dagen of voorgeschiedenis van
hemorragische beroerte
-
bekende voorgeschiedenis van intracraniale ziekte (neoplasma, arterioveneuze misvorming,
aneurysma)
-
ingrijpende chirurgische ingreep of ernstige traumata tijdens de afgelopen 6 weken
-
voorgeschiedenis van hemorragische diathese
-
trombocytopenie (< 100.000 cellen/mm
3
)
-
protrombinetijd > 1,2 keer controle, of Internationale Genormaliseerde Ratio (INR)
2,0
-
ernstige hypertensie (systolische bloeddruk > 200 mm Hg of diastolische bloeddruk
> 110 mm Hg tijdens anti-hypertensieve therapie)
-
ernstig nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) of afhankelijkheid van nierdialyse
-
klinisch significante leverinsufficiëntie
-
gelijktijdige of geplande toediening van een andere parenterale glycoproteïne (GP)-IIb/IIIa-
remmer
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Bloeding
INTEGRILIN is een antitrombotisch middel dat de trombocytenaggregatie remt; daarom moet de
patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd op aanwijzingen voor een bloeding tijdens de behandeling
17
(zie rubriek 4.8). Vrouwen, bejaarden, patiënten met een laag lichaamsgewicht of met een matige
nierinsufficiëntie (creatinineklaring > 30 maar < 50 ml/min) kunnen een verhoogd risico op een
bloeding lopen. Controleer deze patiënten nauwgezet op bloedingen.
Ook bij patiënten die INTEGRILIN vroegtijdig toegediend krijgen (bijvoorbeeld bij diagnose), kan
een verhoogd risico op een bloeding worden waargenomen vergeleken met toediening direct voor PCI,
zoals in het Early ACS-onderzoek werd waargenomen. In tegenstelling tot de geregistreerde Europese
dosering kregen alle deelnemers aan dit onderzoek een dubbele bolusdosering toegediend voor de
infusie (zie rubriek 5.1).
Een bloeding treedt het frequentst op rond de arteriële insertieplaats bij patiënten die een percutane
arteriële ingreep ondergaan. Alle potentiële bloedingsplaatsen, bijv. katheterinsertieplaatsen; arteriële,
veneuze of naaldpunctieplaatsen; snijwonden; de tractus digestivus en urogenitalis, moeten zorgvuldig
gecontroleerd worden. Het centraal en perifeer zenuwstelsel en de retroperitoneale regio zijn andere
potentiële bloedingsplaatsen die ook zorgvuldig gecontroleerd moeten worden.
Omdat INTEGRILIN de trombocytenaggregatie remt, is voorzichtigheid geboden als het wordt
gebruikt met andere geneesmiddelen die invloed hebben op de hemostase, inclusief ticlopidine,
clopidogrel, trombolytica, orale anticoagulantia, dextranoplossingen, adenosine, sulfinpyrazone,
prostacycline, niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen of dipyridamol (zie rubriek 4.5).
Er is geen ervaring met INTEGRILIN en heparines met een laag moleculair gewicht.
Er is beperkte therapeutische ervaring met INTEGRILIN bij patiënten voor wie trombolytische
therapie gewoonlijk is geïndiceerd (bijv. acuut transmuraal myocardinfarct met nieuwe pathologische
Q-golven of een verhoogd ST-interval of een linkerbundeltakblokkade in het ECG). Het gebruik van
INTEGRILIN wordt daarom niet aanbevolen in deze situaties (zie rubriek 4.5).
INTEGRILIN-infusie moet onmiddellijk gestopt worden als er zich situaties voordoen die
trombolytische therapie vereisen of als de patiënt een urgente CABG-operatie moet ondergaan of een
intra-aortische ballonpomp nodig heeft.
Als er een ernstige bloeding optreedt die niet met druk onder controle kan worden gebracht, moet de
INTEGRILIN-infusie onmiddellijk worden gestopt evenals alleongefractioneerde heparine die
tegelijkertijd wordt toegediend.
Arteriële ingrepen
Tijdens de behandeling met eptifibatide treedt er een significante stijging van bloedingsgevallen op, in
het bijzonder in het gebied van de arteria femoralis, waar de katheter ingebracht wordt. Zorg ervoor
dat alleen de voorwand van de arteria femoralis geprikt wordt. Arteriële inbrenghulzen kunnen
verwijderd worden als de coagulatie genormaliseerd is (bijvoorbeeld wanneer de geactiveerde
stollingstijd (ACT) minder dan 180 seconden bedraagt (doorgaans 2-6 uur na stopzetten van
heparinetoediening)). Na verwijdering van de inbrengschacht moet een zorgvuldige hemostase
bewerkstelligd worden onder strikte observatie.
Trombocytopenie en immunogeniciteit gerelateerd aan GP IIb-/IIIa-remmers
INTEGRILIN remt de trombocytenaggregatie, maar lijkt de levensvatbaarheid van de trombocyten
niet te beïnvloeden. Klinische onderzoeken hebben uitgewezen dat de incidentie van trombocytopenie
laag was en vergelijkbaar was bij patiënten die behandeld werden met eptifibatide of placebo.
Trombocytopenie, waaronder acute ernstige trombocytopenie, werd waargenomen bij postmarketing
toediening van eptifibatide (zie rubriek 4.8).
Het mechanisme waarmee eptifibatide trombocytopenie kan versterken, immuun- en/of niet-
immuungemedieerd, wordt nog niet volledig begrepen. De behandeling met eptifibatide wordt echter
in verband gebracht met antilichamen die GPIIb/IIIa herkennen die wordt bezet door eptifibatide, wat
een immuungemedieerd mechanisme suggereert. Trombocytopenie die voorkomt na de eerste
18
blootstelling aan een GPIIb/IIIa-remmer kan worden verklaard uit het feit dat antilichamen van nature
bij sommige normale individuen aanwezig zijn.
Aangezien zowel herhaalde blootstelling aan elk GP IIb/IIIa-ligand-mimetisch middel (zoals
abciximab of eptifibatide) als een eerste blootstelling aan een GP IIb/IIIa-remmer in verband kan
worden gebracht met immuungemedieerde trombocytopenische reacties, moet de patiënt gecontroleerd
worden. Dat wil zeggen: het aantal bloedplaatjes moet worden bepaald vóór de behandeling, binnen 6
uur na toediening en ten minste eenmaal daags daarna gedurende de behandeling en onmiddellijk bij
waarneming van klinische verschijnselen van een onverwachte bloedingsneiging.
Als vastgesteld is dat het aantal trombocyten tot < 100.000/mm
3
gedaald is of als een acute ernstige
trombocytopenie wordt waargenomen, moet staken van de toediening van elk geneesmiddel dat
bekende of vermoede trombocytopene effecten heeft, waaronder eptifibatide, heparine en clopidogrel,
onmiddellijk worden overwogen. De beslissing om trombocytentransfusie toe te passen, moet
gebaseerd zijn op klinisch oordeel voor elke patiënt afzonderlijk.
Er zijn geen gegevens over het gebruik van INTEGRILIN bij patiënten die eerder een
immuungemedieerde trombocytopenie hebben gekregen door andere parenteraal toegediende GP
IIb/IIIa-remmers. Er wordt dan ook niet aanbevolen eptifibatide toe te dienen aan patiënten die eerder
een immuungemedieerde trombocytopenie met GP IIb/IIIa-remmers, waaronder eptifibatide, hebben
ervaren.
Heparinetoediening
Toediening van heparine wordt aanbevolen tenzij er een contra-indicatie (zoals een voorgeschiedenis
van trombocytopenie geassocieerd met het gebruik van heparine) is.
IAP/NQMI: voor een patiënt die
70 kg weegt, wordt aanbevolen een bolusdosis van 5.000 eenheden
toe te dienen, gevolgd door een constante intraveneuze infusie van 1.000 eenheden/uur. Als de patiënt
< 70 kg weegt, wordt een bolusdosis van 60 eenheden/kg aanbevolen, gevolgd door een infusie van
12 eenheden/kg/uur. De geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) moet gecontroleerd worden
om een waarde tussen de 50 en 70 seconden te handhaven; boven 70 seconden kan het risico op
bloeding verhoogd zijn.
Als een PCI moet worden uitgevoerd bij het bepalen van IAP/NQMI, controleer dan de geactiveerde
stollingstijd (ACT) om een waarde van 300-350 seconden te handhaven. Stop de heparinetoediening
als de ACT meer dan 300 seconden bedraagt en dien geen heparine toe zolang de ACT niet minder dan
300 seconden bedraagt.
Controle van laboratoriumwaarden
Voor de infusie van INTEGRILIN worden de volgende laboratoriumtesten aanbevolen om
voorafbestaande hemostatische afwijkingen te identificeren: protrombinetijd (PT) en aPTT,
serumcreatinine, trombocytentelling, hemoglobine- en hematocrietwaarden. Hemoglobine, hematocriet
en trombocytentelling moeten tevens gecontroleerd worden binnen 6 uur na het opstarten van de
behandeling en ten minste een keer per dag daarna gedurende de behandeling (of vaker als een scherpe
daling aangetoond wordt). Als de trombocytentelling onder 100.000/mm
3
daalt, dienen andere
trombocytentellingen uitgevoerd te worden om pseudotrombocytopenie uit te sluiten. Stop de
toediening van ongefractioneerde heparine. Meet ook de ACT bij patiënten die een PCI ondergaan.
Natrium
Dit geneesmiddel bevat 13,8 mg natrium per injectieflacon van 10 ml, overeenkomend met 0,69% van
de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Warfarine en dipyridamo
INTEGRILIN leek het risico op ernstige en lichte bloedingen geassocieerd met het gelijktijdige
gebruik van warfarine en dipyridamol niet te verhogen. Patiënten die met INTEGRILIN behandeld
19
werden en een protrombinetijd (PT) > 14,5 seconden hadden en tegelijkertijd warfarine kregen, leken
geen verhoogd risico op een bloeding te lopen.
INTEGRILIN en trombolytische farmaca
De gegevens over het gebruik van INTEGRILIN bij patiënten die trombolytische farmaca toegediend
krijgen, zijn beperkt. Er was geen eenduidig bewijs dat eptifibatide het risico op ernstige en lichte
bloedingen geassocieerd met weefselplasminogeenactivator verhoogt, noch in een PCI-onderzoek,
noch in een acuut-myocardinfarctonderzoek. Uit een acuut-myocardinfarctonderzoek bleek dat
eptifibatide het risico op een bloeding verhoogt als het toegediend wordt met streptokinase. In een
onderzoek bij acuut myocardinfarct met ST-elevatie was in vergelijking met de combinatie van
placebo en eptifibatide het risico op zowel ernstige als lichte bloedingen significant verhoogd door de
combinatie van een verminderde dosis tenecteplase en eptifibatide.
In een acuut-myocardinfarctonderzoek met 181 patiënten werd eptifibatide (in doseringen van een
bolusinjectie van maximaal 180 microgram/kg, gevolgd door een infusie van maximaal
2 microgram/kg/min gedurende maximaal 72 uur) tegelijkertijd toegediend met streptokinase
(1,5 miljoen eenheden in 60 minuten). Bij de hoogste infusiesnelheden die onderzocht werden
(1,3 microgram/kg/min en 2,0 microgram/kg/min), werd eptifibatide in verband gebracht met een
verhoogd optreden van bloedingen en transfusies in vergelijking met wanneer streptokinase alleen
werd toegediend.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van eptifibatide bij zwangere vrouwen.
Er is onvoldoende experimenteel onderzoek bij dieren gedaan naar de effecten op de zwangerschap, de
ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
INTEGRILIN dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Borstvoeding
Het is niet bekend of eptifibatide wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het wordt aanbevolen de
borstvoeding te onderbreken gedurende de behandelingsperiode.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Niet van toepassing, aangezien INTEGRILIN alleen is bedoeld voor gebruik bij patiënten die in het
ziekenhuis opgenomen zijn.
4.8
Bijwerkingen
De meeste bijwerkingen die de met eptifibatide behandelde patiënten ondervonden, waren doorgaans
gerelateerd aan bloedingen of aan cardiovasculaire gebeurtenissen die regelmatig optreden in deze
patiëntenpopulatie.
Klinisch onderzoek
De database gebruikt om bijwerkingenfrequentie vast te stellen omvat twee fase III klinische
onderzoeken (PURSUIT en ESPRIT). Deze onderzoeken worden hieronder kort beschreven.
PURSUIT: een gerandomiseerde, dubbelblinde evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van
INTEGRILIN versus placebo voor het verminderen van de mortaliteit en het opnieuw optreden van
myocardinfarct bij patiënten met instabiele angina pectoris of een niet-Q-golf-myocardinfarct.
20
ESPRIT: een dubbelblind, multicenter, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek met
parallelle groepen om de veiligheid en werkzaamheid van behandeling met eptifibatide te evalueren bij
patiënten van wie bekend was dat ze een niet-spoedeisende percutane coronaire ingreep (PCI) met
stentplaatsing moeten ondergaan.
In PURSUIT werd het optreden van bloedingen en niet-bloedingen verzameld na ziekenhuisontslag tot
het bezoek 30 dagen na ziekenhuisontslag. In ESPRIT werd binnen 48 uur het optreden van
bloedingen gemeld en op dag 30 het optreden van niet-bloedingen. Terwijl Trombolyse bij
Myocardinfarct (TIMI) bloedingscriteria werden gebruikt om de incidentie van ernstige en lichte
bloedingen in zowel het PURSUIT- als het ESPRIT-onderzoek te categoriseren, werden de PURSUIT
-gegevens verzameld binnen 30 dagen terwijl de ESPRIT gegevens werden gelimiteerd tot voorvallen
binnen 48 uur of tot ontslag, afhankelijk van hetgeen het eerst plaatsvond.
Bijwerkingen zijn beschreven per orgaanklasse en frequentie. Frequenties zijn gedefinieerd als zeer
vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥
1/1.000, <1/100);
zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer
zelden (< 1/10.000). Dit zijn gerapporteerde absolute frequenties zonder rekening te houden met het
placebo-effect. Indien gegevens uit zowel PURSUIT als ESPRIT aanwezig waren, werd voor een
betreffende bijwerking de hoogst gemelde incidentie uit deze studie gebruikt om de
bijwerkingenfrequentie vast te stellen.
De causaliteit is niet voor alle bijwerkingen vastgesteld.
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
Soms
Zenuwstelselaandoeningen
Soms
Hartaandoeningen
Vaak
Bloeding (ernstige en lichte bloeding inclusief
arteria femoralis insertieplaats, CABG-
gerelateerd, gastro-intestinaal, urogenitaal,
retroperitoneaal, intracraniaal, hematemesis,
hematurie, oraal/orofaryngeaal, verlaagd
hemoglobine/hematocriet en andere)
Trombocytopenie
Cerebrale ischemie
Hartstilstand, ventrikelfibrilleren, ventriculaire
tachycardie, congestief hartfalen, atrioventriculair
blok, atriumfibrilleren
Hypotensie, shock, flebitis
Bloedvataandoeningen
Vaak
Hartstilstand, congestief hartfalen, atrium fibrilleren, hypotensie en shock zijn vaak gemelde
bijwerkingen in het PURSUIT-onderzoek. Dit zijn bijwerkingen gerelateerd aan de onderliggende
ziekte.
Toediening van eptifibatide wordt geassocieerd met een toename van ernstige en lichte bloeding zoals
geclassificeerd volgens de criteria van de TIMI-studiegroep. Bij de aanbevolen therapeutische dosis,
zoals toegediend in het PURSUIT-onderzoek, waarbij bijna 11.000 patiënten betrokken waren, was
een bloeding de meest optredende complicatie gedurende de behandeling met eptifibatide. De meest
algemene bloedingscomplicaties traden op bij invasieve cardiale procedures (verband houdend met
arteria-coronaria-bypasstransplantatie (CABG) of met een arteria femoralis insertieplaats).
Lichte bloeding werd in het PURSUIT-onderzoek gedefinieerd als spontane ernstige hematurie,
spontane hematemesis, waargenomen bloedverlies met een hemoglobineverlaging van meer dan 3 g/dl
of met een hemoglobineverlaging van meer dan 4 g/dl bij afwezigheid van een waargenomen
bloedingsplaats. Gedurende de behandeling met INTEGRILIN in dit onderzoek, was een lichte
bloeding een zeer vaak voorkomende complicatie (> 1/10, of 13,1% voor INTEGRILIN versus 7,6%
voor placebo). Bloedingen kwamen vaker voor bij patiënten die tegelijkertijd heparine kregen
21
toegediend, wanneer de ACT meer dan 350 seconden bedroeg terwijl ze een PCI ondergingen
(zie rubriek 4.4, Heparinetoediening).
Een ernstige bloeding werd in het PURSUIT-onderzoek gedefinieerd als een intracraniale hemorragie
of een daling van de hemoglobineconcentraties met meer dan 5 g/dl. Ernstige bloeding kwam
eveneens zeer vaak voor en werd in het PURSUIT-onderzoek vaker gemeld met INTEGRILIN dan
met placebo (> 1/10 of 10,8% versus 9,3 %), maar kwam niet vaak voor in de grote meerderheid van
patiënten, die geen CABG binnen 30 dagen na insluiting in de studie ondergingen. Bij patiënten die
een CABG ondergingen, was de bloedingsincidentie door INTEGRILIN niet verhoogd vergeleken met
patiënten die behandeld werden met placebo. Bij de subgroep van patiënten die PCI ondergingen, werd
ernstige bloeding vaak waargenomen, in 9,7% van de met INTEGILIN behandelde patiënten versus
4,6% bij de met placebobehandelde patiënten.
De incidentie van ernstige of levensbedreigende bloedingen met INTEGRILIN was 1,9% versus. 1,1%
met placebo. De behoefte aan bloedtransfusies werd door de behandeling met INTEGRILIN licht
verhoogd (11,8% versus 9,3% placebo).
Veranderingen tijdens de behandeling met eptifibatide zijn het gevolg van de bekende farmacologische
werking, d.w.z. remming van de trombocytenaggregatie. Veranderingen in de laboratoriumparameters
die in verband staan met bloeding (bijv. bloedingstijd) zijn derhalve gebruikelijk en te verwachten. Er
werden geen zichtbare verschillen waargenomen tussen patiënten die met eptifibatide of met placebo
behandeld werden met betrekking tot leverfunctiewaarden (SGOT/AST, SGPT/ALT, bilirubine,
alkalische fosfatase) of nierfunctiewaarden (serumcreatinine, bloed-ureum-stikstof).
Ervaring sinds het product in de handel is gebracht
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer zelden
Fatale bloeding (het merendeel was het gevolg
van stoornissen in het centrale en perifere
zenuwstelsel: cerebrale of intracraniale
hemorragie); pulmonale hemorragie, acute
ernstige trombocytopenie, hematoom
Anafylactische reacties
Rash, stoornissen op de applicatieplaats zoals
urticaria
Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer zelden
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationaal meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De ervaring met overdosering van eptifibatide bij mensen is zeer beperkt. Er was geen aanwijzing voor
ernstige bijwerkingen geassocieerd met de toediening van accidentele grote bolusdoses, snelle infusie
gemeld als overdosis of grote cumulatieve doses. In het PURSUIT-onderzoek waren er 9 patiënten die
bolus- en/of infusiedosis kregen die meer dan het dubbele van de aanbevolen dosis was, of werden
door de onderzoeker geïdentificeerd als patiënten die een overdosis kregen. Er was geen excessieve
bloeding bij één van deze patiënten, hoewel bij één patiënt die CABG onderging werd gerapporteerd
dat hij een matige bloeding had gehad. Geen enkele patiënt kreeg een intracraniale bloeding.
Een overdosis eptifibatide zou kunnen resulteren in een bloeding. Vanwege de korte halfwaardetijd en
snelle klaring kan de werking van eptifibatide snel worden gestopt door stopzetting van de infusie.
Hoewel eptifibatide kan worden gedialyseerd, is het onwaarschijnlijk dat een dialyse nodig is.
22
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antitrombotisch middel (trombocytenaggregatieremmers m.u.v.
heparine), ATC-code: B01AC16
Werkingsmechanisme
Eptifibatide, een synthetisch cyclisch heptapeptide dat zes aminozuren bevat, inclusief één
cysteïnamide en één mercaptopropionyl (desaminocysteïnyl) residu, is een
trombocytenaggregatieremmer en behoort tot de klasse van de RGD- (arginine-glycine-aspartaat)
mimetica.
Eptifibatide remt de trombocytenaggregatie op reversibele wijze door het voorkomen van de binding
van fibrinogeen, de von-Willebrand-factor en andere adhesieve liganden aan de glycoproteïne- (GP)
IIb/IIIa-receptoren.
Farmacodynamische effecten
Eptifibatide remt de trombocytenaggregatie op een dosis- en concentratie-afhankelijke manier zoals
aangetoond door
ex vivo
trombocytenaggregatie met adenosinedifosfaat (ADP) en andere agonisten
om trombocytenaggregatie te induceren. Het effect van eptifibatide wordt onmiddellijk na toediening
van een intraveneuze bolus van 180 microgram/kg waargenomen. Wanneer een continue infusie van
2,0 microgram/kg/min volgt, leidt deze behandeling tot een remming > 80% van de ADP-
geïnduceerde
ex vivo
trombocytenaggregatie, bij fysiologische calciumconcentraties, bij meer dan 80%
van de patiënten.
Trombocytenremming werd snel omgekeerd, met een terugkeer van de trombocytenfunctie naar
basiswaarden (> 50% trombocytenaggregatie) 4 uur na stopzetting van een continue infusie van
2,0 microgram/kg/min. Bepalingen van de ADP-geïnduceerde
ex vivo
trombocytenaggregatie bij
fysiologische calciumconcentraties (D-fenylalanyl-L-prolyl-L-arginine chloromethyl keton
anticoagulans) bij patiënten met instabiele angina pectoris en een niet-Q-golf-myocardinfarct,
vertoonden een concentratie-afhankelijke remming met een IC
50
(50% remmende concentratie) van
ongeveer 550 ng/ml en een IC
80
(80% remmende concentratie) van ongeveer 1.100 ng/ml.
Er zijn beperkte gegevens over de bloedplaatjesremming bij patiënten met een nierfunctie-
insufficiëntie. Bij patiënten met een matige nierfunctie-insufficiëntie (creatinineklaring 30-50 ml/min)
werd 100% remming bereikt 24 uur na toediening van 2 µg/kg/min. Bij patiënten met een ernstige
nierfunctie-insufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) werd na 24 uur 80% remming bij meer dan
80% van de patiënten bereikt na toediening van 1 µg/kg/min.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
PURSUIT-onderzoek
Het belangrijkste klinische onderzoek voor instabiele angina pectoris (IAP)/niet-Q-golf-
myocardinfarct (NQMI) was PURSUIT. Dit onderzoek was een dubbelblind, gerandomiseerd,
placebogecontroleerd onderzoek met 10.948 patiënten met IAP of NQMI in 726 centra in 27 landen.
Patiënten konden alleen worden ingesloten als zij cardiale ischemie hadden gehad bij rust
(≥ 10 minuten) binnen de voorafgaande 24 uur en:
veranderingen van het ST-interval: ST-depressie > 0,5 mm van minder dan 30 minuten of
aanhoudende ST-stijging > 0,5 mm zonder reperfusietherapie of trombotische middelen, T-
golfinversie (> 1 mm)
of een verhoogd CK-MB hadden gehad
23
Patiënten werden gerandomiseerd naar placebo, een bolus van eptifibatide van 180 microgram/kg
gevolgd door een infusie van 2,0 microgram/kg/min (180/2,0), of een bolus eptifibatide van
180 microgram/kg gevolgd door een infusie van 1,3 microgram/kg/min (180/1,3).
De infusie werd voortgezet tot ontslag uit het ziekenhuis, tot het moment van de arteria-coronaria-
bypasstransplantatie (CABG), of gedurende maximaal 72 uur, afhankelijk van hetgeen het eerst
optrad. Als een PCI werd uitgevoerd, werd de infusie van eptifibatide voortgezet gedurende 24 uur na
de ingreep om een infusieduur van maximaal 96 uur mogelijk te maken.
Het 180/1,3 onderdeel werd gestopt na een tussentijdse analyse, zoals vooraf gespecificeerd in het
protocol, toen de twee groepen die met het werkzame bestanddeel behandeld werden een vergelijkbare
incidentie van een bloeding bleken te hebben.
Patiënten werden behandeld volgens de gebruikelijke methoden van de onderzoeksinstelling; de
frequentie van angiografie, PCI en CABG verschilde daarom behoorlijk van instelling tot instelling en
van land tot land. 13% van de patiënten in PURSUIT werd behandeld met een PCI tijdens infusie van
eptifibatide, waarvan ongeveer 50% een intracoronaire vaatprothese kreeg; 87% werd medisch
behandeld (zonder een PCI tijdens de infusie van eptifibatide).
De grote meerderheid van de patiënten kreeg acetylsalicylzuur (75-325 mg eenmaal daags).
Ongefractioneerde heparine werd intraveneus of subcutaan toegediend naar gelang de beslissing van
de arts, meestal als een intraveneuze bolus van 5.000 eenheden gevolgd door een continue infusie van
1.000 eenheden/uur. Een richttijd van 50-70 seconden voor de aPTT werd aanbevolen. In totaal
ondergingen 1.250 patiënten een PCI binnen 72 uur na randomisering, en in dat geval kregen zij
intraveneus ongefractioneerde heparine toegediend om een geactiveerde stollingstijd (ACT) van 300-
350 seconden te handhaven.
Het primaire eindpunt van het onderzoek was het optreden van de dood door om het even welke
oorzaak of een nieuw myocardinfarct (MI) (beoordeeld door een geblindeerde Klinische
Gebeurtenissen Commissie) binnen 30 dagen na randomisering. De component MI kon gedefinieerd
worden als asymptomatisch met enzymverhoging van CK-MB of een nieuwe Q-golf.
In vergelijking met placebo verlaagde eptifibatide, toegediend als 180/2,0, significant de incidentie
van primaire-eindpuntgebeurtenissen (tabel 1): dit betekent dat ongeveer 15 gebeurtenissen vermeden
worden per 1.000 behandelde patiënten:
Tabel 1.
Incidentie van overlijden/KGC-bepaald MI (“Behandeld na
randomisering” populatie)
tijd
placebo
eptifibatide
p-waarde
30 dagen
a
:
743/4.697
667/4.680
0,034
a
(15,8 %)
(14,3 %)
Pearson-chi-kwadraattest voor verschil tussen placebo en eptifibatide
De resultaten van het primaire eindpunt werden voornamelijk toegeschreven aan het optreden van een
myocardinfarct.
De daling van de incidentie van de eindpuntgebeurtenissen bij patiënten behandeld met eptifibatide
trad vroeg op gedurende de behandeling (binnen de eerste 72-96 uur) en deze daling werd behouden
gedurende 6 maanden zonder enig significant effect op de mortaliteit.
Patiënten die het meeste baat hebben bij een behandeling met eptifibatide zijn degenen met een hoog
risico op myocardinfarct binnen de eerste 3-4 dagen na het begin van acute angina pectoris.
Volgens epidemiologische bevindingen werd een hogere incidentie van cardiovasculaire
gebeurtenissen geassocieerd met bepaalde indicatoren, bijvoorbeeld:
-
leeftijd
24
-
-
-
-
-
verhoogde hartslag of bloeddruk
aanhoudende of terugkerende ischemische hartpijn
duidelijke veranderingen in het ECG (in het bijzonder ST-segmentafwijkingen)
verhoogde hartenzymen of indicatoren (bijv. CK-MB, troponines)
hartfalen
Het PURSUIT-onderzoek werd uitgevoerd in een tijd waarin de standaardbehandeling van acute
coronaire syndromen afweek van de huidige standaardbehandeling ten aanzien van het gebruik van
bloedplaatjes ADP-receptor (P2Y12) antagonisten en het routinematige gebruik van intracoronaire
stents.
ESPRIT-onderzoek
ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with eptifibatide Therapy) was een
dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek (n= 2.064) voor een niet spoedeisende
PCI met een intracoronaire vaatprothese.
Alle patiënten kregen een standaardverzorging en werden gerandomiseerd naar placebo of naar
eptifibatide (twee bolussen van 180 microgram/kg en een continue infusie tot ontslag uit het
ziekenhuis of maximaal 18-24 uur).
De eerste bolusinjectie en de infusie werden tegelijkertijd gestart, onmiddellijk vóór de PCI-ingreep.
De tweede bolus werd 10 minuten na de eerste bolus toegediend. De infusiesnelheid bedroeg
2,0 microgram/kg/min voor patiënten met een serumcreatininegehalte van
175 micromol/l of
1,0 microgram/kg/min voor een serumcreatininegehalte van
>
175 tot 350 micromol/l.
De patiënten uit de eptifibatide-arm van het onderzoek kregen bijna allemaal aspirine toegediend
(99,7%) en 98,1% kreeg een thienopyridine (clopidogrel in 95,4% en ticlopidine in 2,7%) toegediend.
Op de dag van de PCI, vóór het inbrengen van de katheter, kreeg 53,2% een thienopyridine
(clopidogrel 52,7%; ticlopidine 0,5%) toegediend, voornamelijk als een oplaaddosis (bolus van
300 mg of meer). Het aantal patiënten dat met placebo behandeld werd en deze middelen toegediend
kreeg, was vergelijkbaar (aspirine 99,7%, clopidogrel 95,9%, ticlopidine 2,6%).
In het ESPRIT-onderzoek werd een vereenvoudigd behandelingsvoorschrift voor de heparinedosering
gebruikt gedurende de PCI, bestaande uit een initiële bolus van 60 eenheden/kg met een richttijd van
200-300 seconden voor de ACT. Het primaire eindpunt van dit onderzoek was de dood (D), MI,
spoedeisende revascularisatie van het beoogde bloedvat (UTVR) en een acute levensreddende
antitrombotische behandeling met een GP-IIb/IIIa-inhibitor (LB) binnen 48 uur na randomisatie.
MI werd geïdentificeerd door middel van de belangrijkste CK-MB-laboratoriumcriteria. Voor deze
diagnose moesten er binnen 24 uur na de index PCI-ingreep ten minste twee CK-MB-waarden
3 x de
bovengrens van de normale waarde bedragen; validatie door de KGC was daarom niet vereist. MI kon
ook gemeld worden door een KGC-beoordeling of een rapport van de onderzoeker.
Het primaire-eindpuntonderzoek [viervoudige samenstelling van dood, MI, spoedeisende
revascularisatie van het beoogde bloedvat (UTVR) en trombolytische bail-out (TBO) na 48 uur]
toonde een relatieve vermindering van 37% en een absolute vermindering van 3,9% in de groep die
eptifibatide toegediend kreeg (6,6% gebeurtenissen versus 10,5%, p = 0,0015). De resultaten van het
primaire eindpunt werden hoofdzakelijk toegeschreven aan het minder optreden van enzymatisch MI,
omschreven als het optreden van vroegtijdige asymptomatische verhoging van de cardiale enzymen na
een PCI (80 van de 92 MI's in de groep die eptifibatide toegediend kreeg versus 47 van de 56 MI's in
de groep die placebo toegediend kreeg). De klinische relevantie van dergelijke enzymatische MI’s is
nog steeds controversieel.
Gelijkaardige resultaten werden ook bereikt voor de 2 secundaire eindpunten die na 30 dagen werden
vastgesteld: een drievoudige samenstelling van dood, MI en UTVR, en de sterkere combinatie van
dood met MI.
25
De verminderde incidentie van eindpuntgebeurtenissen bij patiënten die eptifibatide kregen, bleek
vroeg tijdens de behandeling en werd gedurende 1 jaar gehandhaafd.
Verlenging van de bloedingstijd
Toediening van eptifibatide door middel van een intraveneuze bolus en infusie veroorzaakt een tot 5-
voudige verlenging van de bloedingstijd. Deze verlenging is snel omkeerbaar door stopzetten van de
infusie, met bloedingstijden die normaliseren binnen ongeveer 6 (2-8) uur. Als eptifibatide alleen
wordt toegediend, heeft het geen meetbaar effect op de protrombinetijd (PT) of de geactiveerde
partiële tromboplastinetijd (aPTT).
EARLY-ACS onderzoek
EARLY-ACS (Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Non-ST-segment Elevation Acute Coronary
Syndrome) was een onderzoek met vroegtijdig routinematig eptifibatide versus placebo (met uitgesteld
tijdelijk gebruik van eptifibatide in de catheterisatieruimte) gebruikt in combinatie met een
antitrombosebehandeling (ASA, UFH, bivalirudine, fondaparinux of laag moleculair-gewicht
heparine) bij patiënten met een hoog-risico NSTE ACS. Patiënten dienden een invasief beleid te
ondergaan ter verdere behandeling nadat ze gedurende 12 tot 96 uur studiemedicatie hadden gekregen.
Patiënten konden ofwel met medicatie behandeld worden, verder behandeld worden met een
bypassoperatie (CABG) of met een percutane coronaire interventie (PCI). In het onderzoek werd, in
tegenstelling tot de goedgekeurde dosering in de EU, een dubbele bolus studiemedicatie (met 10
minuten ertussen) gebruikt voor de infusie.
Vroege routinematige eptifibatide in deze hoog-risico optimaal behandelde NSTE-ACS-populatie die
behandeld werd via een invasief beleid resulteerde niet in een statistisch significante reductie in het
samenstelde primaire eindpunt sterftecijfer, MI, RI-UR en TBO binnen 96 uur vergeleken met een
behandelschema van uitgestelde tijdelijke eptifibatide (9,3% bij vroege eptifibatide-patiënten versus
10,0% bij patiënten die waren ingesteld op uitgestelde tijdelijke eptifibatide; odds ratio=0,920; 95%
BI=0,802-1,055; p=0,234).
GUSTO ernstige/levensbedreigende bloeding trad soms op en was vergelijkbaar in beide
behandelgroepen (0,8%). GUSTO matige of ernstige/levensbedreigende bloedingen traden significant
vaker op met vroege routinematige eptifibatide (7,4% versus 5,0% in de uitgestelde tijdelijke
eptifibatidegroep; p< 0,001). Er werden vergelijkbare verschillen gevonden voor TIMI ernstige
bloeding (118 [2,5%] bij vroeg routinematig gebruik versus 83 [1,8%] bij uitgesteld tijdelijk gebruik;
p=0,016).
Er werd geen statistisch significant voordeel aangetoond van het vroege routinematige
eptifibatidebeleid in de subgroep patiënten die behandeld werden met medicatie of tijdens de
behandelperiode met medicatie voorafgaand aan PCI of CABG.
Uit een post hoc analyse van het EARLY ACS-onderzoek naar de risk benefit van een dosisreductie
bij patiënten met een matige nierfunctie-insufficiëntie kunnen onvoldoende conclusies worden
getrokken. De primaire eindpuntfrequentie bedroeg 11,9% bij patiënten die een verminderde dosis
hadden gekregen (1 microgram/kg/min) versus 11,2% bij patiënten die de standaarddosering kregen (2
microgram/kg/min) wanneer eptifibatide werd toegediend op de vroege routinematige wijze (p=0,81)
Met uitgestelde tijdelijke eptifibatidetoediening waren de frequenties 10% versus 11,5% bij patiënten
die respectievelijk de verlaagde dosering en de standaarddosering kregen (p=0,61). TIMI ernstige
bloeding trad op bij 2,7% van de patiënten die een verlaagde dosering kregen (1 microgram/kg/min)
versus 4,2% van de patiënten die de standaarddosering kregen (2 microgram/kg/min) wanneer
eptifibatide werd toegediend op de vroege routinematige wijze (p=0,36). Met uitgestelde tijdelijke
eptifibatidetoediening waren de TIMI ernstige gebeurtenissen 1,4% versus 2,0% bij patiënten die
respectievelijk de verlaagde dosering en de standaarddosering kregen (p=0,54). Er zijn geen
noemenswaardige verschillen waargenomen met de GUSTO ernstige bloedingspercentages.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
26
De farmacokinetiek van eptifibatide is lineair en dosisproportioneel voor bolusdoses tussen 90 en
250 microgram/kg en infusiesnelheden van 0,5 tot 3,0 microgram/kg/min. Voor een infusie van
2,0 microgram/kg/min bedragen de gemiddelde steady-state eptifibatideconcentraties in het plasma
1,5 tot 2,2 microgram/ml bij patiënten met kransslagaderaandoeningen. Deze plasmaconcentraties
worden snel bereikt als de infusie voorafgegaan wordt door een bolusinjectie van 180 microgram/kg.
De eptifibatidebinding aan humaan plasmaproteïne bedraagt ongeveer 25%. In dezelfde populatie
bedraagt de plasma-eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 2,5 uur, de plasmaklaring 55 tot 80 ml/kg/uur
en het distributievolume ongeveer 185 tot 260 ml/kg.
Bij gezonde proefpersonen draagt de renale excretie voor ongeveer 50% bij aan de totale
lichaamsklaring; ongeveer 50% van de geklaarde hoeveelheid wordt onveranderd uitgescheiden. Bij
patiënten met matig tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/min) wordt de klaring van
eptifibatide met ongeveer 50% verminderd en worden de steady-state plasmaspiegels ongeveer
verdubbeld.
Er zijn geen formele onderzoeken naar farmacokinetische interactie uitgevoerd. Echter, in een
farmacokinetisch populatie-onderzoek werd er geen farmacokinetische interactie aangetoond tussen
eptifibatide en de volgende tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen: amlodipine, atenolol, atropine,
captopril, cefazoline, diazepam, digoxine, diltiazem, difenhydramine, enalapril, fentanyl, furosemide,
heparine, lidocaïne, lisinopril, metropolol, midazolam, morfine, nitraten, nifedipine en warfarine.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxicologie-onderzoeken uitgevoerd met eptifibatide omvatten onderzoeken met eenmalige en
herhaalde dosis bij de rat, het konijn en de aap, reproductie-onderzoeken bij de rat en het konijn,
in
vitro en in vivo
genetische toxiciteitsonderzoeken, en onderzoeken naar irritatie, overgevoeligheid en
antigeniteit. Er werden geen onverwachte toxische effecten voor een middel met dit farmacologische
profiel waargenomen en de bevindingen waren voorspellend voor klinische ervaring, met
bloedingseffecten als voornaamste bijwerking. Er werden geen genotoxische effecten waargenomen
met eptifibatide.
Teratologische onderzoeken werden uitgevoerd bij drachtige ratten door continue intraveneuze infusie
van eptifibatide met totale dagelijkse doses van maximaal 72 mg/kg/dag (ongeveer 4 keer de maximale
aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens op basis van lichaamsoppervlakte) en bij drachtige konijnen
met totale dagelijkse doses van maximaal 36 mg/kg/dag (ongeveer 4 keer de maximale aanbevolen
dagelijkse dosis voor de mens op basis van lichaamsoppervlakte). Deze onderzoeken hebben geen
verminderde vruchtbaarheid of schade aan de foetus aangetoond die te wijten was aan eptifibatide.
Onderzoeken naar reproductie bij diersoorten waarbij eptifibatide een farmacologische werking
vertoont die vergelijkbaar is met die bij de mens, zijn niet beschikbaar. Daarom zijn deze onderzoeken
niet geschikt om de toxiciteit van eptifibatide op de voortplanting te evalueren (zie rubriek 4.6).
Het carcinogene potentieel van eptifibatide is niet geëvalueerd in langetermijnonderzoeken.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Citroenzuurmonohydraat
Natriumhydroxide
Water voor injecties
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
INTEGRILIN is niet verenigbaar met furosemide.
27
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag INTEGRILIN niet
gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.
6.3
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren in de koelkast (2
°
C - 8
°
C). Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen
licht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Eén Type I glazen injectieflacon van 10 ml, afgesloten met een butylrubberen stop en verzegeld met
een geplooide aluminium verzegeling.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Fysische en chemische verenigbaarheidstesten tonen aan dat INTEGRILIN kan worden toegediend via
een intraveneuze lijn met atropinesulfaat, dobutamine, heparine, lidocaïne, meperidine, metoprolol,
midazolam, morfine, nitroglycerine, weefselplasminogeenactivator of verapamil. INTEGRILIN is
verenigbaar met 0,9 % natriumchlorideoplossing voor injectie en met dextrose 5% in Normosol R, met
of zonder kaliumchloride. Zie de Normosol R SmPC voor details over de samenstelling.
Controleer voor gebruik de inhoud van de injectieflacon. Niet gebruiken als deeltjes of verkleuring
zichtbaar zijn. Bescherming van INTEGRILIN oplossing tegen licht is niet nodig tijdens de
toediening.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/109/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 01-07-1999
Datum van laatste verlenging: 09-07-2009
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu
.
28
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
D.
29
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A.
Strada Provinciale Asolana No. 90
San Polo di Torrile 43056
Parma
Italië
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentie data (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
30
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
31
A. ETIKETTERING
32
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INTEGRILIN 0,75 mg/ml oplossing voor infusie
eptifibatide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml oplossing voor infusie bevat 0,75 mg eptifibatide.
Eén infusieflacon van 100 ml bevat 75 mg eptifibatide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Citroenzuurmonohydraat, natriumhydroxide, water voor injectie
Dit geneesmiddel bevat natrium (zie bijsluiter voor meer informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor infusie
1 infusieflacon van 100 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Controleer de inhoud van de infusieflacon. Niet gebruiken als deeltjes of verkleuring zichtbaar zijn.
8.
EXP.:
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
33
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietig al het niet gebruikte materiaal na opening.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/109/001
13.
LOT:
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
34
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
INTEGRILIN 0,75 mg/ml oplossing voor infusie
eptifibatide
Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
EXP.:
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
LOT:
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 infusieflacon van 100 ml
35
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INTEGRILIN 2 mg/ml oplossing voor injectie
eptifibatide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml oplossing voor injectie bevat 2 mg eptifibatide.
Een injectieflacon van 10 ml bevat 20 mg eptifibatide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Citroenzuurmonohydraat, natriumhydroxide, water voor injectie
Dit geneesmiddel bevat natrium (zie bijsluiter voor meer informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
1 injectieflacon van 10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Controleer de inhoud van de injectieflacon. Niet gebruiken als deeltjes of verkleuring zichtbaar zijn.
8.
EXP.:
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
36
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen licht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietig al het niet gebruikte materiaal na opening.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/109/002
13.
LOT:
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
37
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP PRIMAIRE KLEINVERPAKKINGEN MOETEN
WORDEN VERMELD
ETIKET
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
INTEGRILIN 2 mg/ml oplossing voor injectie
eptifibatide
Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
EXP.:
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
LOT:
PARTIJNUMMER
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 injectieflacon van 10 ml
38
B. BIJSLUITER
39
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Integrilin 0,75 mg/ml oplossing voor infusie
eptifibatide
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, ziekenhuisapotheker of
verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, ziekenhuisapotheker of
verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Integrilin en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Integrilin en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Integrilin is een remmer van de bloedplaatjesaggregatie. Dat betekent dat het helpt de vorming van
bloedklonters te voorkomen.
Integrilin wordt gebruikt bij volwassenen met verschijnselen van ernstige coronaire insufficiëntie,
gedefinieerd als spontane en recente pijn op de borst met elektrocardiografische (ECG) afwijkingen of
biologische veranderingen. Integrilin wordt gewoonlijk gebruikt in combinatie met aspirine en met
ongefractioneerde heparine.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft onlangs een bloeding in uw maagdarmkanaal, blaas of andere organen gehad, bijvoorbeeld
als u bloed heeft gezien in uw ontlasting of urine (met uitzondering van menstruatiebloed) tijdens
de afgelopen 30 dagen.
-
U heeft tijdens de afgelopen 30 dagen een beroerte gehad of een beroerte die gepaard ging met een
bloeding (zorg ervoor dat uw arts op de hoogte is dat u ooit een beroerte heeft gehad).
-
U heeft een hersentumor of een toestand gehad die de bloedvaten rond de hersenen aantast.
-
U heeft tijdens de afgelopen 6 weken een ernstige operatie ondergaan of een ernstige verwonding
gehad.
-
U heeft bloedingsproblemen of heeft deze problemen gehad.
-
U heeft bloedstollingsproblemen of een lage bloedplaatjestelling of u heeft dit gehad.
-
U heeft ernstige hypertensie (hoge bloeddruk) of u heeft dit gehad.
-
U heeft ernstige nier- of leverproblemen of u heeft dit gehad.
-
U werd behandeld met een ander geneesmiddel van hetzelfde type als Integrilin.
Licht uw arts in als u een van deze aandoeningen heeft gehad. Als u vragen heeft, raadpleeg dan uw arts,
ziekenhuisapotheker of verpleegkundige.
40
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
-
Integrilin wordt uitsluitend aanbevolen voor gebruik bij volwassen patiënten die op een
cardiologie-afdeling van een ziekenhuis opgenomen zijn
-
Integrilin is niet bedoeld voor gebruik bij kinderen of adolescenten jonger dan 18 jaar
-
vóór en tijdens uw behandeling met Integrilin zullen monsters van uw bloed uit voorzorg
gecontroleerd worden om de kans op onverwachte bloedingen te beperken
-
tijdens het gebruik van Integrilin zult u zorgvuldig worden gecontroleerd op tekenen van
ongebruikelijke of onverwachte bloedingen
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Integrilin nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts,
ziekenhuisapotheker of verpleegkundige. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift
kunt krijgen.
Het gaat daarbij met name om:
-
bloedverdunners (orale anticoagulantia) of
-
geneesmiddelen die bloedstolling voorkomen, waaronder warfarine, dipyridamol, ticlopidine,
aspirine (behalve als u deze middelen krijgt toegediend als onderdeel van de behandeling met
Integrilin)
Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van Integrilin wordt gewoonlijk niet aanbevolen tijdens de zwangerschap. Bent u zwanger,
denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw
arts of ziekenhuisapotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Uw arts zal voordat hij u Integrilin
voorschrijft de voordelen voor u afwegen tegen het risico voor uw baby.
Als u borstvoeding geeft moet u de borstvoeding onderbreken gedurende de behandelingsperiode.
Integrilin bevat natrium
Dit middel bevat 161 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
infusieflacon van 100 ml. Dit komt overeen met 8,1% van de aanbevolen maximale dagelijkse
hoeveelheid natrium in de voeding voor een volwassene.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Integrilin wordt door middel van een directe injectie in de ader toegediend, gevolgd door een infusie
(druppelinfusie). De toegediende dosis is gebaseerd op uw gewicht. De aanbevolen dosis is
180 microgram/kg toegediend als een bolus (snelle intraveneuze injectie), gevolgd door een infusie
(druppelinfusie) van 2 microgram/kg/min gedurende maximaal 72 uur. Indien u een nieraandoening
heeft, kan de infusiedosering worden verlaagd tot 1 microgram/kg/minuut.
Als een percutane coronaire ingreep (PCI) wordt uitgevoerd tijdens de therapie met Integrilin, mag de
toediening van de intraveneuze oplossing worden voortgezet tot maximaal 96 uur.
U zult ook aspirine en heparine toegediend krijgen (als dat in uw geval niet gecontra-indiceerd is).
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
ziekenhuisapotheker of verpleegkundige.
41
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze bijwerkingen kunnen bij meer dan 1 op de 10 personen optreden
-
lichte of ernstige bloeding (bijvoorbeeld bloed in de urine, bloed in de ontlasting, bloed braken
of bloeden bij chirurgische ingrepen)
-
anemie (verminderd aantal rode bloedcellen)
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze bijwerkingen kunnen bij minder dan 1 op de 10 personen optreden
-
ontsteking van een ader
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze bijwerkingen kunnen bij minder dan 1 op de 100 personen optreden
-
vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die noodzakelijk zijn voor de
bloedstolling)
-
verminderde bloedstroom naar de hersenen
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen
Deze bijwerkingen kunnen bij minder dan 1 op de 10.000 personen optreden
-
ernstige bloeding (bijvoorbeeld bloeding in de buik, in de hersenen en in de longen)
-
dodelijke bloeding
-
ernstige vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die noodzakelijk zijn voor de
bloedstolling)
-
huiduitslag (zoals netelroos)
-
plotselinge, ernstige allergische reactie
Als u enig teken van bloeding opmerkt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts, uw ziekenhuisapotheker of
verpleegkundige. Zeer zelden waren bloedingen ernstig of fataal. Bloedtesten en een nauwgezette
controle door uw arts of apotheker dienen als veiligheidsmaatregel om een bloeding te vermijden.
Als u een ernstige allergische reactie of netelroos krijgt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts, uw
ziekenhuisapotheker of verpleegkundige.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden bij patiënten die dit type behandeling nodig hebben, zijn
bijwerkingen die samenhangen met de aandoening waarvoor u behandeld wordt, zoals snelle of
onregelmatige hartslag, lage bloeddruk, shock of hartstilstand.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, ziekenhuisapotheker of
verpleegkundige. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt
bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van
dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
op de infusieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
42
Bewaren in de koelkast (2
°
C – 8
°
C).
Bewaar de infusieflacon in de buitenverpakking, ter bescherming tegen licht. Bescherming van de
Integrilin oplossing tegen licht is echter niet nodig tijdens de toediening.
De inhoud van de infusieflacon moet voor gebruik gecontroleerd worden.
Gebruik Integrilin niet als u constateert dat deeltjes of verkleuring zichtbaar zijn.
Ongebruikt geneesmiddel dat na opening overblijft, moet worden weggegooid.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
ziekenhuisapotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op
een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is eptifibatide. Elke ml oplossing voor infusie bevat 0,75 mg
eptifibatide. Een infusieflacon met 100 ml oplossing voor infusie bevat 75 mg eptifibatide.
-
De andere stoffen in dit middel zijn citroenzuurmonohydraat, natriumhydroxide en water voor
injectie.
Hoe ziet Integrilin eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Integrilin oplossing voor infusie: 100 ml infusieflacon, verpakking met 1 infusieflacon
De heldere, kleurloze oplossing zit in een 100 ml glazen infusieflacon die is afgesloten met een
butylrubberen dop en is verzegeld met een krimpaluminium verzegeling.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Ierland
Fabrikant:
GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A., Strada Provinciale Asolana No. 90, San Polo di Torrile
43056, Parma, Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00
България
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Тел.
+359 80018205
Lietuva
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00
43
Česká republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
cz.info@gsk.com
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
dk-info@gsk.com
Deutschland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
Tel.: + 49 (0)89 36044 8701
produkt.info@gsk.com
Eesti
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +372 8002640
Ελλάδα
GlaxoSmithKline
Μο½οπρόσωπη
A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
España
GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 900 202 700
es-ci@gsk.com
France
Laboratoire GlaxoSmithKline
Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44
diam@gsk.com
Hrvatska
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +385 800787089
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
Italia
GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 7741 111
Magyarország
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel.: +36 80088309
Malta
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +356 80065004
Nederland
GlaxoSmithKline BV
Tel: + 31 (0)33 2081100
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
Portugal
GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: + 351 21 412 95 00
FI.PT@gsk.com
România
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +40 800672524
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +386 80688869
Slovenská republika
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +421 800500589
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
44
Κύπρος
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Τηλ:
+357 80070017
Latvija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +371 80205045
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
United Kingdom (Northern Ireland)
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu
.
45
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
Integrilin 2 mg/ml oplossing voor injectie
eptifibatide
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, ziekenhuisapotheker of
verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, ziekenhuisapotheker of
verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Integrilin en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Integrilin en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Integrilin is een remmer van de bloedplaatjesaggregatie. Dat betekent dat het helpt de vorming van
bloedklonters te voorkomen.
Integrilin wordt gebruikt bij volwassenen met verschijnselen van ernstige coronaire insufficiëntie,
gedefinieerd als spontane en recente pijn op de borst met elektrocardiografische (ECG) afwijkingen of
biologische veranderingen. Integrilin wordt gewoonlijk gebruikt in combinatie met aspirine en
ongefractioneerde heparine.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft onlangs een bloeding in uw maagdarmkanaal, blaas of andere organen gehad, bijvoorbeeld
als u bloed heeft gezien in uw ontlasting of urine (met uitzondering van menstruatiebloed) tijdens
de afgelopen 30 dagen.
-
U heeft tijdens de afgelopen 30 dagen een beroerte gehad of een beroerte die gepaard ging met een
bloeding (zorg ervoor dat uw arts op de hoogte is dat u ooit een beroerte heeft gehad).
-
U heeft een hersentumor of een toestand gehad die de bloedvaten rond de hersenen aantast.
-
U heeft tijdens de afgelopen 6 weken een ernstige operatie ondergaan of een ernstige verwonding
gehad.
-
U heeft bloedingsproblemen of u heeft deze problemen gehad.
-
U heeft bloedstollingsproblemen of een lage bloedplaatjestelling of u heeft dit gehad.
-
U heeft ernstige hypertensie (hoge bloeddruk) of u heeft dit gehad.
-
U heeft ernstige nier- of leverproblemen of u heeft dit gehad.
-
U werd behandeld met een ander geneesmiddel van hetzelfde type als Integrilin.
Licht uw arts in als u een van deze aandoeningen heeft gehad. Als u vragen heeft, raadpleeg dan uw arts,
ziekenhuisapotheker of verpleegkundige.
46
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
-
Integrilin wordt uitsluitend aanbevolen voor gebruik bij volwassen patiënten die op een
cardiologieafdeling van een ziekenhuis opgenomen zijn
-
Integrin is niet bedoeld voor gebruik bij kinderen of adolescenten jonger dan 18 jaar
-
vóór en tijdens uw behandeling met Integrilin zullen monsters van uw bloed uit voorzorg
gecontroleerd worden om de kans op onverwachte bloedingen te beperken
-
tijdens het gebruik van Integrilin zult u zorgvuldig worden gecontroleerd op tekenen van
ongebruikelijke of onverwachte bloedingen
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Integrilin nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts,
ziekenhuisapotheker of verpleegkundige. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift
kunt krijgen.
Het gaat daarbij met name om:
-
bloedverdunners (orale anticoagulantia) of
-
geneesmiddelen die bloedstolling voorkomen, waaronder warfarine, dipyridamol, ticlopidine,
aspirine (behalve als u deze middelen krijgt toegediend als onderdeel van de behandeling met
Integrilin)
Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van Integrilin wordt gewoonlijk niet aanbevolen tijdens de zwangerschap. Bent u zwanger,
denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw
arts of ziekenhuisapotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Uw arts zal voordat hij u Integrilin
voorschrijft de voordelen voor u afwegen tegen het risico voor uw baby.
Als u borstvoeding geeft moet u de borstvoeding onderbreken gedurende de behandelingsperiode.
Integrilin bevat natrium
Dit middel bevat 13,8 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
injectieflacon van 10 ml. Dit komt overeen met 0,69% van de aanbevolen maximale dagelijkse
hoeveelheid natrium in de voeding voor een volwassene.
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
Integrilin wordt door middel van een directe injectie in de ader toegediend en gevolgd door een infusie
(druppelinfusie). De toegediende dosis is gebaseerd op uw gewicht. De aanbevolen dosis is
180 microgram/kg toegediend als een bolus (snelle intraveneuze injectie), gevolgd door een infusie
(druppelinfusie) van 2,0 microgram/kg/minuut gedurende maximaal 72 uur. Indien u een nieraandoening
heeft, kan de infusiedosering worden verlaagd tot 1,0 microgram/kg/minuut.
Als een percutane coronaire ingreep (PCI) wordt uitgevoerd tijdens de therapie met Integrilin, mag de
toediening van de intraveneuze oplossing worden voortgezet tot maximaal 96 uur.
U zult ook aspirine en heparine toegediend krijgen (als dat in uw geval niet gecontra-indiceerd is).
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
ziekenhuisapotheker of verpleegkundige.
47
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze bijwerkingen kunnen bij meer dan 1 op de 10 personen optreden
-
lichte of ernstige bloeding (bijvoorbeeld bloed in de urine, bloed in de ontlasting, bloed braken
of bloeden bij chirurgische ingrepen)
-
anemie (verminderd aantal rode bloedcellen)
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze bijwerkingen kunnen bij minder dan 1 op de 10 personen optreden
-
ontsteking van een ader
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze bijwerkingen kunnen bij minder dan 1 op de 100 personen optreden
-
vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die noodzakelijk zijn voor de
bloedstolling)
-
verminderde bloedstroom naar de hersenen
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen
Deze bijwerkingen kunnen bij minder dan 1 op de 10.000 personen optreden
-
ernstige bloeding (bijvoorbeeld bloeding in de buik, in de hersenen en in de longen)
-
dodelijke bloeding
-
ernstige vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die noodzakelijk zijn voor de
bloedstolling)
-
huiduitslag (zoals netelroos)
-
plotselinge, ernstige allergische reactie
Als u enig teken van een bloeding opmerkt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts, uw
ziekenhuisapotheker of verpleegkundige. Zeer zelden waren bloedingen ernstig of fataal. Bloedtesten en
een nauwgezette controle door uw arts of apotheker dienen als veiligheidsmaatregel om een bloeding te
vermijden.
Als u een ernstige allergische reactie of netelroos krijgt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts, uw
ziekenhuisapotheker of verpleegkundige.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden bij patiënten die dit type behandeling nodig hebben, zijn
bijwerkingen die samenhangen met de aandoening waarvoor u behandeld wordt, zoals snelle of
onregelmatige hartslag, lage bloeddruk, shock of hartstilstand.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, ziekenhuisapotheker of
verpleegkundige. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt
bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van
dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
de injectieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
48
Bewaren in de koelkast (2
°
C – 8
°
C).
Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking, ter bescherming tegen licht. Bescherming van de
Integrilin oplossing tegen licht is echter niet nodig tijdens de toediening.
De inhoud van de injectieflacon moet voor gebruik gecontroleerd worden.
Gebruik Integrilin niet als u constateert dat deeltjes of verkleuring zichtbaar zijn.
Ongebruikt geneesmiddel dat na opening overblijft, moet worden weggegooid.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
ziekenhuisapotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op
een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is eptifibatide. Elke ml oplossing voor injectie bevat 2 mg
eptifibatide. Een injectieflacon met 10 ml oplossing voor injectie bevat 20 mg eptifibatide.
-
De andere stoffen in dit middel zijn citroenzuurmonohydraat, natriumhydroxide en water voor
injecties.
Hoe ziet Integrilin eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Integrilin oplossing voor injectie: 10 ml injectieflacon, verpakking met 1 injectieflacon
De heldere, kleurloze oplossing zit in een 10 ml glazen injectieflacon die is afgesloten met een
butylrubberen dop en is verzegeld met een krimpaluminium verzegeling.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Ierland
Fabrikant:
GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A., Strada Provinciale Asolana No. 90, San Polo di Torrile
43056, Parma, Italië
49
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00
България
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Тел.
+359 80018205
Česká
republika
GlaxoSmithKline s.r.o.
Tel: + 420 222 001 111
cz.info@gsk.com
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Tlf: + 45 36 35 91 00
dk-info@gsk.com
Deutschland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
Tel.: + 49 (0)89 36044 8701
produkt.info@gsk.com
Eesti
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +372 8002640
Ελλάδα
GlaxoSmithKline
Μο½οπρόσωπη
A.E.B.E.
Τηλ: + 30 210 68 82 100
España
GlaxoSmithKline, S.A.
Tel: + 34 900 202 700
es-ci@gsk.com
France
Laboratoire GlaxoSmithKline
Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44
diam@gsk.com
Hrvatska
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +385 800787089
Lietuva
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +370 80000334
Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00
Magyarország
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel.: +36 80088309
Malta
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +356 80065004
Nederland
GlaxoSmithKline BV
Tel: + 31 (0)33 2081100
Norge
GlaxoSmithKline AS
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com
Polska
GSK Services Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
Portugal
GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda
Tel: + 351 21 412 95 00
FI.PT@gsk.com
România
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +40 800672524
50
Ireland
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +386 80688869
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 7000
Slovenská republika
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +421 800500589
Italia
GlaxoSmithKline S.p.A.
Tel: + 39 (0)45 7741 111
Κύπρος
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Τηλ:
+357 80070017
Latvija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +371 80205045
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Tel: + 46 (0)8 638 93 00
info.produkt@gsk.com
United Kingdom (Northern Ireland)
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 44 (0)800 221441
customercontactuk@gsk.com
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu
.
51

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INTEGRILIN 0,75 mg/ml oplossing voor infusie
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing voor infusie bevat 0,75 mg eptifibatide.
Een infusieflacon met 100 ml oplossing voor infusie bevat 75 mg eptifibatide.
Hulpstof met bekend effect
Bevat 161 mg natrium per infusieflacon van 100 ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor infusie.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
INTEGRILIN is bedoeld voor gebruik met acetylsalicylzuur en ongefractioneerde heparine.
INTEGRILIN is geïndiceerd voor de preventie van een vroegtijdig myocardinfarct bij volwassenen
met instabiele angina pectoris of een niet-Q-golf-myocardinfarct met de laatste aanval van pijn op de
borst binnen de 24 uur en met elektrocardiogram (ECG)-veranderingen en/of verhoogde hartenzymen.
Patiënten die waarschijnlijk het meeste baat zullen hebben bij een behandeling met INTEGRILIN zijn
degenen met een hoog risico op een myocardinfarct binnen de eerste 3-4 dagen na het begin van acute
angina-pectorissymptomen zoals bijvoorbeeld de patiënten die waarschijnlijk een vroegtijdige PTCA
(Percutane Transluminale Coronaire Angioplastiek) zullen ondergaan (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening
Dit product is uitsluitend bedoeld voor gebruik in het ziekenhuis. Het moet worden toegediend door
specialisten die ervaring hebben met de behandeling van acute coronaire syndromen.
INTEGRILIN oplossing voor infusie moet worden gebruikt in combinatie met INTEGRILIN
oplossing voor injectie.
Gelijktijdig gebruik van heparine wordt aanbevolen tenzij dit is gecontra-indiceerd voor redenen zoals
een voorgeschiedenis van trombocytopenie geassocieerd met het gebruik van heparine (zie rubriek 4.4
Heparinetoediening). INTEGRILIN is ook bedoeld voor gelijktijdig gebruik met acetylsalicylzuur,
omdat dit onderdeel is van de standaardbehandeling bij patiënten met acuut coronair syndroom, tenzij
het gebruik hiervan is gecontra-indiceerd.
Dosering

Volwassenen ( 18 jaar) met instabiele angina pectoris (IAP) of een niet-Q-golf-myocardinfarct
(NQMI)
diagnose toegediend wordt, gevolgd door een continue infusie van 2 microgram/kg/min gedurende
maximaal 72 uur, tot de start van een arteria-coronaria-bypasstransplantatie (CABG) of tot ontslag uit
het ziekenhuis (afhankelijk van hetgeen het eerst plaatsvindt). Zet de infusie voort gedurende 20-
24 uur post-PCI met een totale maximale therapieduur van 96 uur als een percutane coronaire ingreep
(PCI) wordt uitgevoerd gedurende de therapie met eptifibatide.
Noodoperatie of minder dringende operatie
Stop de infusie onmiddellijk als de patiënt een noodoperatie of een urgente hartoperatie moet
ondergaan gedurende de therapie met eptifibatide. Als de patiënt een minder dringende operatie moet
ondergaan, stop de infusie van eptifibatide dan op een geschikt moment zodat de trombocytenfunctie
kan normaliseren.
Leverinsufficiëntie
De ervaring met patiënten met leverinsufficiëntie is zeer beperkt. Wees voorzichtig bij de toediening
aan patiënten met leverinsufficiëntie bij wie de coagulatie zou kunnen worden beïnvloed
(zie rubriek 4.3, protrombinetijd). Eptifibatide is gecontra-indiceerd bij patiënten met klinisch
significante leverinsufficiëntie.


Nierinsufficiëntie

Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 maar < 50 ml/min), dient een
intraveneuze bolus van 180 microgram/kg te worden toegediend, gevolgd door een continue
infusiedosering van 1,0 microgram/kg/min gedurende de behandeling. Deze aanbeveling is gebaseerd
op de farmacodynamische en farmacokinetische gegevens. De beschikbare klinische gegevens kunnen
echter niet bevestigen dat deze dosisaanpassing resulteert in een blijvend voordeel (zie rubriek 5.1).
Gebruik bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Pediatrische patiënten
Het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar wordt niet aanbevolen, vanwege een
gebrek aan gegevens met betrekking tot de veiligheid en werkzaamheid.

4.3 Contra-indicaties
INTEGRILIN mag niet worden gebruikt om patiënten te behandelen met:
-
overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
-
aanwijzingen voor gastro-intestinale bloeding, hevige urogenitale bloeding of andere actieve
abnormale bloedingen tijdens de 30 dagen die aan de behandeling voorafgaan
-
voorgeschiedenis van beroerte tijdens de afgelopen 30 dagen of voorgeschiedenis van
hemorragische beroerte
-
bekende voorgeschiedenis van intracraniale ziekte (neoplasma, arterioveneuze misvorming,
aneurysma)
-
ingrijpende chirurgische ingreep of ernstige traumata tijdens de afgelopen 6 weken
-
voorgeschiedenis van hemorragische diathese
-
trombocytopenie (< 100.000 cellen/mm3)
-
protrombinetijd > 1,2 keer controle, of Internationale Genormaliseerde Ratio (INR) 2,0
-
ernstige hypertensie (systolische bloeddruk > 200 mm Hg of diastolische bloeddruk
> 110 mm Hg tijdens anti-hypertensieve therapie)
-
ernstig nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) of afhankelijkheid van nierdialyse
-
klinisch significante leverinsufficiëntie
-
gelijktijdige of geplande toediening van een andere parenterale glycoproteïne (GP) IIb/IIIa-
remmer

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Bloeding
INTEGRILIN is een antitrombotisch middel dat de trombocytenaggregatie remt; daarom moet de
patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd op aanwijzingen voor een bloeding tijdens de behandeling
nierinsufficiëntie (creatinineklaring > 30 maar < 50 ml/min) kunnen een verhoogd risico op een
bloeding lopen. Controleer deze patiënten nauwgezet op bloedingen.
Ook bij patiënten die INTEGRILIN vroegtijdig toegediend krijgen (bijvoorbeeld bij diagnose), kan
een verhoogd risico op een bloeding worden waargenomen vergeleken met toediening direct voor PCI,
zoals in het Early ACS-onderzoek werd waargenomen. In tegenstelling tot de geregistreerde Europese
dosering kregen alle deelnemers aan dit onderzoek een dubbele bolusdosering toegediend voor de
infusie (zie rubriek 5.1).
Een bloeding treedt het frequentst op rond de arteriële insertieplaats bij patiënten die een percutane
arteriële ingreep ondergaan. Alle potentiële bloedingsplaatsen (bijv. katheterinsertieplaatsen; arteriële,
veneuze of naaldpunctieplaatsen; snijwonden; de tractus digestivus en urogenitalis) moeten zorgvuldig
gecontroleerd worden. Het centraal en perifeer zenuwstelsel en de retroperitoneale regio zijn andere
potentiële bloedingsplaatsen die ook zorgvuldig gecontroleerd moeten worden.
Omdat INTEGRILIN de trombocytenaggregatie remt, is voorzichtigheid geboden als het wordt
gebruikt met andere geneesmiddelen die invloed hebben op de hemostase, inclusief ticlopidine,
clopidogrel, trombolytica, orale anticoagulantia, dextranoplossingen, adenosine, sulfinpyrazone,
prostacycline, niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen of dipyridamol (zie rubriek 4.5).
Er is geen ervaring met INTEGRILIN en heparines met een laag moleculair gewicht.
Er is beperkte therapeutische ervaring met INTEGRILIN bij patiënten voor wie trombolytische
therapie gewoonlijk is geïndiceerd (bijv. acuut transmuraal myocardinfarct met nieuwe pathologische
Q-golven of een verhoogd ST-interval of een linkerbundeltakblokkade in het ECG). Het gebruik van
INTEGRILIN wordt daarom niet aanbevolen in deze situaties (zie rubriek 4.5).
INTEGRILIN-infusie moet onmiddellijk gestopt worden als er zich situaties voordoen die
trombolytische therapie vereisen of als de patiënt een urgente CABG-operatie moet ondergaan of een
intra-aortische ballonpomp nodig heeft.
Als er een ernstige bloeding optreedt die niet met druk onder controle kan worden gebracht, moet de
INTEGRILIN-infusie onmiddellijk worden gestopt evenals alle ongefractioneerde heparine die
tegelijkertijd wordt toegediend.
Arteriële ingrepen
Tijdens de behandeling met eptifibatide treedt er een significante stijging van bloedingsgevallen op, in
het bijzonder in het gebied van de arteria femoralis, waar de katheter ingebracht wordt. Zorg ervoor
dat alleen de voorwand van de arteria femoralis geprikt wordt. Arteriële inbrenghulzen kunnen
verwijderd worden als de coagulatie genormaliseerd is (bijvoorbeeld wanneer de geactiveerde
stollingstijd (ACT) minder dan 180 seconden bedraagt (doorgaans 2-6 uur na stopzetten van
heparinetoediening)). Na verwijdering van de inbrenghuls moet een zorgvuldige hemostase
bewerkstelligd worden onder strikte observatie.

Trombocytopenie en immunogeniciteit gerelateerd aan GP IIb-/IIIa-remmers
INTEGRILIN remt de trombocytenaggregatie, maar lijkt de levensvatbaarheid van de trombocyten
niet te beïnvloeden. Klinische onderzoeken hebben uitgewezen dat de incidentie van trombocytopenie
laag was en vergelijkbaar was bij patiënten die behandeld werden met eptifibatide of placebo.
Trombocytopenie, waaronder acute ernstige trombocytopenie, werd waargenomen bij postmarketing
toediening van eptifibatide (zie rubriek 4.8).
Het mechanisme waarmee eptifibatide trombocytopenie kan versterken, immuun- en/of niet-
immuungemedieerd, wordt nog niet volledig begrepen. De behandeling met eptifibatide wordt echter
in verband gebracht met antilichamen die GPIIb/IIIa herkennen die wordt bezet door eptifibatide, wat
een immuungemedieerd mechanisme suggereert. Trombocytopenie die voorkomt na de eerste
bij sommige normale individuen aanwezig zijn.
Aangezien zowel herhaalde blootstelling aan elk GP IIb/IIIa-ligand-mimetisch middel (zoals
abciximab of eptifibatide) als een eerste blootstelling aan een GP IIb/IIIa-remmer in verband kan
worden gebracht met immuungemedieerde trombocytopenische reacties, moet de patiënt gecontroleerd
worden. Dat wil zeggen: het aantal bloedplaatjes moet worden bepaald vóór de behandeling, binnen 6
uur na toediening en ten minste eenmaal daags daarna gedurende de behandeling en onmiddellijk bij
waarneming van klinische verschijnselen van een onverwachte bloedingsneiging.
Als vastgesteld is dat het aantal trombocyten tot < 100.000/mm3 gedaald is of als een acute ernstige
trombocytopenie wordt waargenomen, moet staken van de toediening van elk geneesmiddel dat
bekende of vermoede trombocytopene effecten heeft, waaronder eptifibatide, heparine en clopidogrel,
onmiddellijk worden overwogen. De beslissing om trombocytentransfusie toe te passen, moet
gebaseerd zijn op een klinisch oordeel voor elke patiënt afzonderlijk.
Er zijn geen gegevens over het gebruik van INTEGRILIN bij patiënten die eerder een
immuungemedieerde trombocytopenie hebben gekregen door andere parenteraal toegediende GP
IIb/IIIa-remmers. Er wordt dan ook niet aanbevolen eptifibatide toe te dienen aan patiënten die eerder
een immuungemedieerde trombocytopenie met GP IIb/IIIa-remmers, waaronder eptifibatide, hebben
ervaren.
Heparinetoediening
Toediening van heparine wordt aanbevolen tenzij er een contra-indicatie (zoals een voorgeschiedenis
van trombocytopenie geassocieerd met het gebruik van heparine) is.
IAP/NQMI: voor een patiënt die 70 kg weegt, wordt aanbevolen een bolusdosis van 5.000 eenheden
toe te dienen, gevolgd door een constante intraveneuze infusie van 1.000 eenheden/uur. Als de patiënt
< 70 kg weegt, wordt een bolusdosis van 60 eenheden/kg aanbevolen, gevolgd door een infusie van
12 eenheden/kg/uur. De geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) moet gecontroleerd worden
om een waarde tussen de 50 en 70 seconden te handhaven; boven 70 seconden kan het risico op
bloeding verhoogd zijn.
Als een PCI moet worden uitgevoerd bij het bepalen van IAP/NQMI, controleer dan de geactiveerde
stollingstijd (ACT) om een waarde van 300-350 seconden te handhaven. Stop de heparinetoediening
als de ACT meer dan 300 seconden bedraagt en dien geen heparine toe zolang de ACT niet minder dan
300 seconden bedraagt.
Controle van laboratoriumwaarden
Voor de infusie van INTEGRILIN worden de volgende laboratoriumtesten aanbevolen om
voorafbestaande hemostatische afwijkingen te identificeren: protrombinetijd (PT) en aPTT,
serumcreatinine, trombocytentelling, hemoglobine- en hematocrietwaarden. Hemoglobine, hematocriet
en trombocytentelling moeten tevens gecontroleerd worden binnen 6 uur na het opstarten van de
behandeling en ten minste een keer per dag daarna gedurende de behandeling (of vaker als een scherpe
daling aangetoond wordt). Als de trombocytentelling onder 100.000/mm3 daalt, dienen andere
trombocytentellingen uitgevoerd te worden om pseudotrombocytopenie uit te sluiten. Stop de
toediening van ongefractioneerde heparine. Meet ook de ACT bij patiënten die een PCI ondergaan.
Natrium
Dit geneesmiddel bevat 161 mg natrium per infusieflacon van 100 ml, overeenkomend met 8,1% van
de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Warfarine en dipyridamol
gebruik van warfarine en dipyridamol niet te verhogen. Patiënten die met INTEGRILIN behandeld
werden en een protrombinetijd (PT) > 14,5 seconden hadden en tegelijkertijd warfarine kregen, leken
geen verhoogd risico op een bloeding te lopen.
INTEGRILIN en trombolytische farmaca
De gegevens over het gebruik van INTEGRILIN bij patiënten die trombolytische farmaca toegediend
krijgen, zijn beperkt. Er was geen eenduidig bewijs dat eptifibatide het risico op ernstige en lichte
bloedingen geassocieerd met weefselplasminogeenactivator verhoogt, noch in een PCI-onderzoek,
noch in een acuut-myocardinfarctonderzoek. Uit een acuut-myocardinfarctonderzoek bleek dat
eptifibatide het risico op een bloeding verhoogt als het toegediend wordt met streptokinase. In een
onderzoek bij acuut myocardinfarct met ST-elevatie was in vergelijking met de combinatie van
placebo en eptifibatide het risico op zowel ernstige als lichte bloedingen significant verhoogd door de
combinatie van een verminderde dosis tenecteplase en eptifibatide.
In een acuut-myocardinfarctonderzoek met 181 patiënten werd eptifibatide (in doseringen van een
bolusinjectie van maximaal 180 microgram/kg, gevolgd door een infusie van maximaal
2 microgram/kg/min gedurende maximaal 72 uur) tegelijkertijd toegediend met streptokinase
(1,5 miljoen eenheden in 60 minuten). Bij de hoogste infusiesnelheden die onderzocht werden
(1,3 microgram/kg/min en 2,0 microgram/kg/min), werd eptifibatide in verband gebracht met een
verhoogd optreden van bloedingen en transfusies in vergelijking met wanneer streptokinase alleen
werd toegediend.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap

Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van eptifibatide bij zwangere vrouwen.
Er is onvoldoende experimenteel onderzoek bij dieren gedaan naar de effecten op de zwangerschap, de
ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
INTEGRILIN dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Borstvoeding
Het is niet bekend of eptifibatide wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het wordt aanbevolen de
borstvoeding te onderbreken gedurende de behandelingsperiode.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Niet van toepassing, aangezien INTEGRILIN alleen is bedoeld voor gebruik bij patiënten die in het
ziekenhuis opgenomen zijn.

4.8 Bijwerkingen


De meeste bijwerkingen die de met eptifibatide behandelde patiënten ondervonden, waren doorgaans
gerelateerd aan bloedingen of aan cardiovasculaire gebeurtenissen die regelmatig optreden in deze
patiëntenpopulatie.
Klinisch onderzoek
De database gebruikt om de bijwerkingenfrequentie vast te stellen omvat twee fase III klinische
onderzoeken (PURSUIT en ESPRIT). Deze onderzoeken worden hieronder kort beschreven.

INTEGRILIN versus placebo voor het verminderen van de mortaliteit en het opnieuw optreden van
myocardinfarct bij patiënten met instabiele angina pectoris of een niet-Q-golf-myocardinfarct.
ESPRIT: een dubbelblind, multicenter, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek met
parallelle groepen om de veiligheid en werkzaamheid van behandeling met eptifibatide te evalueren bij
patiënten van wie bekend was dat ze een niet-spoedeisende percutane coronaire ingreep (PCI) met
stentplaatsing moesten ondergaan.
In PURSUIT werd het optreden van bloedingen en niet-bloedingen verzameld na ziekenhuisontslag tot
het bezoek 30 dagen na ziekenhuisontslag. In ESPRIT werd binnen 48 uur het optreden van
bloedingen gemeld en op dag 30 het optreden van niet-bloedingen. Terwijl Trombolyse bij
Myocardinfarct (TIMI) bloedingscriteria werden gebruikt om de incidentie van ernstige en lichte
bloedingen in zowel het PURSUIT- als het ESPRIT-onderzoek te categoriseren, werden de PURSUIT-
gegevens verzameld binnen 30 dagen terwijl de ESPRIT-gegevens werden gelimiteerd tot de
voorvallen binnen 48 uur of tot ontslag, afhankelijk van hetgeen het eerst plaatsvond.
Bijwerkingen zijn beschreven per orgaanklasse en frequentie. Frequenties zijn gedefinieerd als zeer
vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, <1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer
zelden (< 1/10.000). Dit zijn de gerapporteerde absolute frequenties zonder rekening te houden met het
placebo-effect. Indien gegevens uit zowel PURSUIT als ESPRIT aanwezig waren, werd voor een
betreffende bijwerking de hoogst gemelde incidentie uit deze studies gebruikt om de
bijwerkingenfrequentie vast te stellen.
De causaliteit is niet voor alle bijwerkingen vastgesteld.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
Bloeding (ernstige en lichte bloeding inclusief
arteria femoralis insertieplaats, CABG-
gerelateerd, gastro-intestinaal, urogenitaal,
retroperitoneaal, intracraniaal, hematemesis,
hematurie, oraal/orofaryngeaal, verlaagd
hemoglobine/hematocriet en andere)
Soms
Trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen
Soms
Cerebrale ischemie
Hartaandoeningen
Vaak
Hartstilstand, ventrikelfibrilleren, ventriculaire
tachycardie, congestief hartfalen, atrioventriculair
blok, atriumfibrilleren
Bloedvataandoeningen
Vaak
Hypotensie, shock, flebitis
Hartstilstand, congestief hartfalen, atriumfibrilleren, hypotensie en shock zijn vaak gemelde
bijwerkingen in het PURSUIT-onderzoek. Dit zijn bijwerkingen gerelateerd aan de onderliggende
ziekte.
Toediening van eptifibatide wordt geassocieerd met een toename van ernstige en lichte bloedingen
zoals geclassificeerd volgens de criteria van de TIMI-studiegroep. Bij de aanbevolen therapeutische
dosis, zoals toegediend in het PURSUIT-onderzoek, waarbij bijna 11.000 patiënten betrokken waren,
was een bloeding de meest optredende complicatie gedurende de behandeling met eptifibatide. De
meest algemene bloedingscomplicaties traden op bij invasieve cardiale procedures (verband houdend
met arteria-coronaria-bypasstransplantatie (CABG) of met een arteria femoralis insertieplaats).
Lichte bloeding werd in het PURSUIT-onderzoek gedefinieerd als spontane ernstige hematurie,
spontane hematemesis, waargenomen bloedverlies met een hemoglobineverlaging van meer dan 3 g/dl
bloedingsplaats. Gedurende de behandeling met INTEGRILIN in dit onderzoek, was een lichte
bloeding een zeer vaak voorkomende complicatie (> 1/10, of 13,1% voor INTEGRILIN versus 7,6%
voor placebo). Bloedingen kwamen vaker voor bij patiënten, die tegelijkertijd heparine kregen
toegediend, wanneer de ACT meer dan 350 seconden bedroeg terwijl ze een PCI ondergingen,
(zie rubriek 4.4,
Heparinetoediening).
Een ernstige bloeding werd in het PURSUIT-onderzoek gedefinieerd als een intracraniale hemorragie
of als een daling van de hemoglobineconcentraties met meer dan 5 g/dl. Ernstige bloeding kwam
eveneens zeer vaak voor en werd in het PURSUIT-onderzoek vaker gemeld met INTEGRILIN dan
met placebo (> 1/10 of 10,8% versus 9,3 %), maar kwam niet vaak voor in de grote meerderheid van
patiënten, die geen CABG binnen 30 dagen na insluiting in de studie ondergingen. Bij patiënten die
een CABG ondergingen, was de bloedingsincidentie door INTEGRILIN niet verhoogd vergeleken met
patiënten die behandeld werden met placebo. Bij de subgroep van patiënten die PCI ondergingen, werd
ernstige bloeding vaak waargenomen, in 9,7% van de met INTEGRILIN behandelde patiënten versus
4,6% bij de met placebo behandelde patiënten.
De incidentie van ernstige of levensbedreigende bloedingen met INTEGRILIN was 1,9% versus 1,1%
met placebo. De behoefte aan bloedtransfusies werd door de behandeling met INTEGRILIN licht
verhoogd (11,8% versus 9,3% voor placebo).
Veranderingen tijdens de behandeling met eptifibatide zijn het gevolg van de bekende farmacologische
werking, d.w.z. remming van de trombocytenaggregatie. Veranderingen in de laboratoriumparameters
die in verband staan met bloeding (bijv. bloedingstijd) zijn derhalve gebruikelijk en te verwachten. Er
werden geen zichtbare verschillen waargenomen tussen patiënten die met eptifibatide of met placebo
behandeld werden met betrekking tot leverfunctiewaarden (SGOT/AST, SGPT/ALT, bilirubine,
alkalische fosfatase) of nierfunctiewaarden (serumcreatinine, bloed-ureum-stikstof).
Ervaring sinds het product in de handel is gebracht


Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer zelden
Fatale bloeding (het merendeel was het gevolg
van stoornissen in het centrale en perifere
zenuwstelsel: cerebrale of intracraniale
hemorragie); pulmonale hemorragie, acute
ernstige trombocytopenie, hematoom

Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden
Anafylactische reacties

Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer zelden
Rash, stoornissen op de applicatieplaats zoals
urticaria


Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationaal meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

De ervaring met overdosering van eptifibatide bij mensen is zeer beperkt. Er was geen aanwijzing voor
ernstige bijwerkingen geassocieerd met de toediening van accidentele grote bolusdoses, snelle infusie
gemeld als overdosis of grote cumulatieve doses. In het PURSUIT-onderzoek waren er 9 patiënten die
een bolus- en/of infusiedosis kregen, die meer dan het dubbele van de aanbevolen dosis was, of
werden door de onderzoeker geïdentificeerd als patiënten die een overdosis kregen. Er was geen
excessieve bloeding bij één van deze patiënten, hoewel bij één patiënt die CABG onderging werd
bloeding.

Een overdosis eptifibatide zou kunnen resulteren in een bloeding. Vanwege de korte halfwaardetijd en
snelle klaring kan de werking van eptifibatide snel worden gestopt door stopzetting van de infusie.
Hoewel eptifibatide kan worden gedialyseerd, is het onwaarschijnlijk dat een dialyse nodig is.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antitrombotisch middel (trombocytenaggregatieremmers m.u.v.
heparine), ATC-code: B01AC16
Werkingsmechanisme
Eptifibatide, een synthetisch cyclisch heptapeptide dat zes aminozuren bevat, inclusief één
cysteïnamide en één mercaptopropionyl (desaminocysteïnyl) residu, is een
trombocytenaggregatieremmer en behoort tot de klasse van de RGD (arginine-glycine-aspartaat)
mimetica.
Eptifibatide remt de trombocytenaggregatie op reversibele wijze door het voorkomen van de binding
van fibrinogeen, de von-Willebrand-factor en andere adhesieve liganden aan de glycoproteïne- (GP)
IIb/IIIa-receptoren.
Farmacodynamische effecten
Eptifibatide remt de trombocytenaggregatie op een dosis- en concentratie-afhankelijke manier zoals
aangetoond door ex vivo trombocytenaggregatie met adenosinedifosfaat (ADP) en andere agonisten
om trombocytenaggregatie te induceren. Het effect van eptifibatide wordt onmiddel ijk na toediening
van een intraveneuze bolus van 180 microgram/kg waargenomen. Wanneer een continue infusie van
2,0 microgram/kg/min volgt, leidt deze behandeling tot een remming > 80% van de ADP-
geïnduceerde ex vivo trombocytenaggregatie, bij fysiologische calciumconcentraties, bij meer dan 80%
van de patiënten.
Trombocytenremming werd snel omgekeerd, met een terugkeer van de trombocytenfunctie naar
basiswaarden (> 50% trombocytenaggregatie) 4 uur na stopzetting van een continue infusie van
2,0 microgram/kg/min. Bepalingen van de ADP-geïnduceerde ex vivo trombocytenaggregatie bij
fysiologische calciumconcentraties (D-fenylalanyl-L-prolyl-L-arginine chloromethylketon
anticoagulans) bij patiënten met instabiele angina pectoris en een niet-Q-golf-myocardinfarct,
vertoonden een concentratie-afhankelijke remming met een IC50 (50% remmende concentratie) van
ongeveer 550 ng/ml en een IC80 (80% remmende concentratie) van ongeveer 1.100 ng/ml.
Er zijn beperkte gegevens over de bloedplaatjesremming bij patiënten met een nierfunctie-
insufficiëntie. Bij patiënten met een matige nierfunctie-insufficiëntie (creatinineklaring 30 -50 ml/min)
werd 100% remming bereikt 24 uur na toediening van 2 microgram/kg/min. Bij patiënten met een
ernstige nierfunctie-insufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) werd na 24 uur 80% remming bij
meer dan 80% van de patiënten bereikt na toediening van 1 microgram/kg/min.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
PURSUIT-onderzoek
Het belangrijkste klinische onderzoek voor instabiele angina pectoris (IAP)/niet-Q-golf-
myocardinfarct (NQMI) was PURSUIT. Dit onderzoek was een dubbelblind, gerandomiseerd,
placebogecontroleerd onderzoek met 10.948 patiënten met IAP of NQMI in 726 centra in 27 landen.
( 10 minuten) binnen de voorafgaande 24 uur en:
·
veranderingen van het ST-interval: ST-depressie > 0,5 mm van minder dan 30 minuten of
aanhoudende ST-stijging > 0,5 mm zonder reperfusietherapie of trombotische middelen, T-
golfinversie (> 1 mm)
·
of een verhoogd CK-MB hadden gehad
Patiënten werden gerandomiseerd naar placebo, een bolus van eptifibatide van 180 microgram/kg
gevolgd door een infusie van 2,0 microgram/kg/min (180/2,0), of een bolus eptifibatide van
180 microgram/kg gevolgd door een infusie van 1,3 microgram/kg/min (180/1,3).
De infusie werd voortgezet tot ontslag uit het ziekenhuis, tot het moment van de arteria-coronaria-
bypasstransplantatie (CABG), of gedurende maximaal 72 uur, afhankelijk van hetgeen het eerst
optrad. Als een PCI werd uitgevoerd, werd de infusie van eptifibatide voortgezet gedurende 24 uur na
de ingreep om een infusieduur van maximaal 96 uur mogelijk te maken.
Het 180/1,3 onderdeel werd gestopt na een tussentijdse analyse, zoals vooraf gespecificeerd in het
protocol, toen de twee groepen die met het werkzame bestanddeel behandeld werden een vergelijkbare
incidentie van een bloeding bleken te hebben.
Patiënten werden behandeld volgens de gebruikelijke methoden van de onderzoeksinstelling; de
frequentie van angiografie, PCI en CABG verschilde daarom behoorlijk van instelling tot instelling en
van land tot land. 13% van de patiënten in PURSUIT werd behandeld met een PCI tijdens infusie van
eptifibatide, waarvan ongeveer 50% een intracoronaire vaatprothese kreeg; 87% werd medisch
behandeld (zonder een PCI tijdens de infusie van eptifibatide).
De grote meerderheid van de patiënten kreeg acetylsalicylzuur (75-325 mg eenmaal daags).
Ongefractioneerde heparine werd intraveneus of subcutaan toegediend naar gelang de beslissing van
de arts, meestal als een intraveneuze bolus van 5.000 eenheden gevolgd door een continue infusie van
1.000 eenheden/uur. Een richttijd van 50-70 seconden voor de aPTT werd aanbevolen. In totaal
ondergingen 1.250 patiënten een PCI binnen 72 uur na randomisering, en in dat geval kregen zij
intraveneus ongefractioneerde heparine toegediend om een geactiveerde stollingstijd (ACT) van 300-
350 seconden te handhaven.
Het primaire eindpunt van het onderzoek was het optreden van de dood door om het even welke
oorzaak of een nieuw myocardinfarct (MI) (beoordeeld door een geblindeerde Klinische
Gebeurtenissen Commissie) binnen 30 dagen na randomisering. De component MI kon gedefinieerd
worden als asymptomatisch met enzymverhoging van CK-MB of een nieuwe Q-golf.
In vergelijking met placebo verlaagde eptifibatide, toegediend als 180/2,0, significant de incidentie
van primaire-eindpuntgebeurtenissen (tabel 1): dit betekent dat ongeveer 15 gebeurtenissen vermeden
worden per 1.000 behandelde patiënten:
Tabel 1.
Incidentie van overlijden/KGC-bepaald MI ('Behandeld na randomisering'
populatie)
tijd
placebo
eptifibatide
p-waarde
30 dagen
743/4.697
667/4.680
0,034a
(15,8%)
(14,3%)
a:
Pearson-chi-kwadraattest voor verschil tussen placebo en eptifibatide
De resultaten van het primaire eindpunt werden voornamelijk toegeschreven aan het optreden van een
myocardinfarct.
trad vroeg op gedurende de behandeling (binnen de eerste 72-96 uur) en deze daling werd behouden
gedurende 6 maanden zonder enig significant effect op de mortaliteit.
Patiënten die het meeste baat hebben bij een behandeling met eptifibatide zijn degenen met een hoog
risico op myocardinfarct binnen de eerste 3-4 dagen na het begin van acute angina pectoris.
Volgens epidemiologische bevindingen werd een hogere incidentie van cardiovasculaire
gebeurtenissen geassocieerd met bepaalde indicatoren, bijvoorbeeld:
-
leeftijd
-
verhoogde hartslag of bloeddruk
-
aanhoudende of terugkerende ischemische hartpijn
-
duidelijke veranderingen in het ECG (in het bijzonder ST-segmentafwijkingen)
-
verhoogde hartenzymen of indicatoren (bijv. CK-MB, troponines)
-
hartfalen
Het PURSUIT-onderzoek werd uitgevoerd in een tijd waarin de standaardbehandeling van acute
coronaire syndromen afweek van de huidige standaardbehandeling ten aanzien van het gebruik van
bloedplaatjes ADP-receptor (P2Y12) antagonisten en het routinematige gebruik van intracoronaire
stents.
ESPRIT-onderzoek
ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with eptifibatide Therapy) was een
dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek (n= 2.064) voor een niet spoedeisende
PCI met een intracoronaire vaatprothese.
Alle patiënten kregen een standaardverzorging en werden gerandomiseerd naar placebo of naar
eptifibatide (twee bolussen van 180 microgram/kg en een continue infusie tot ontslag uit het
ziekenhuis of maximaal 18-24 uur).
De eerste bolusinjectie en de infusie werden tegelijkertijd gestart, onmiddellijk vóór de PCI-ingreep.
De tweede bolus werd 10 minuten na de eerste bolus toegediend. De infusiesnelheid bedroeg
2,0 microgram/kg/min voor patiënten met een serumcreatininegehalte van 175 micromol/l of
1,0 microgram/kg/min voor een serumcreatininegehalte van > 175 tot 350 micromol/l.
De patiënten uit de eptifibatide-arm van het onderzoek kregen bijna allemaal aspirine toegediend
(99,7%) en 98,1% kreeg een thienopyridine (clopidogrel in 95,4% en ticlopidine in 2,7%) toegediend.
Op de dag van de PCI, vóór het inbrengen van de katheter, kreeg 53,2% een thienopyridine
(clopidogrel 52,7%; ticlopidine 0,5%) toegediend, voornamelijk als een oplaaddosis (bolus van
300 mg of meer). Het aantal patiënten dat met placebo behandeld werd en deze middelen toegediend
kreeg, was vergelijkbaar (aspirine 99,7%, clopidogrel 95,9%, ticlopidine 2,6%).
In het ESPRIT-onderzoek werd een vereenvoudigd behandelingsvoorschrift voor de heparinedosering
gebruikt gedurende de PCI, bestaande uit een initiële bolus van 60 eenheden/kg met een richttijd van
200-300 seconden voor de ACT. Het primaire eindpunt van dit onderzoek was de dood (D), MI,
spoedeisende revascularisatie van het beoogde bloedvat (UTVR) en een acute levensreddende
antitrombotische behandeling met een GP-IIb/IIIa-inhibitor (LB) binnen 48 uur na randomisatie.
MI werd geïdentificeerd door middel van de belangrijkste CK-MB-laboratoriumcriteria. Voor deze
diagnose moesten er binnen 24 uur na de index PCI-ingreep ten minste twee CK-MB-waarden 3 x de
bovengrens van de normale waarde bedragen; validatie door de KGC was daarom niet vereist. MI kon
ook gemeld worden door een KGC-beoordeling of een rapport van de onderzoeker.
Het primaire-eindpuntonderzoek [viervoudige samenstelling van dood, MI, spoedeisende
revascularisatie van het beoogde bloedvat (UTVR) en trombolytische bail-out (TBO) na 48 uur]
toonde een relatieve vermindering van 37% en een absolute vermindering van 3,9% in de groep die
eptifibatide toegediend kreeg (6,6% gebeurtenissen versus 10,5%, p = 0,0015). De resultaten van het
primaire eindpunt werden hoofdzakelijk toegeschreven aan het minder optreden van enzymatisch MI,
een PCI (80 van de 92 MI's in de groep die eptifibatide toegediend kreeg versus 47 van de 56 MI's in
de groep die placebo toegediend kreeg). De klinische relevantie van dergelijke enzymatische MI's is
nog steeds controversieel.
Gelijkaardige resultaten werden ook bereikt voor de 2 secundaire eindpunten die na 30 dagen werden
vastgesteld: een drievoudige samenstelling van dood, MI en UTVR, en de sterkere combinatie van
dood met MI.
De verminderde incidentie van eindpuntgebeurtenissen bij patiënten die eptifibatide kregen, bleek
vroeg tijdens de behandeling en werd gedurende 1 jaar gehandhaafd.
Verlenging van de bloedingstijd
Toediening van eptifibatide door middel van een intraveneuze bolus en infusie veroorzaakt een tot 5-
voudige verlenging van de bloedingstijd. Deze verlenging is snel omkeerbaar door het stopzetten van
de infusie, met bloedingstijden die normaliseren binnen ongeveer 6 (2-8) uur. Als eptifibatide alleen
wordt toegediend, heeft het geen meetbaar effect op de protrombinetijd (PT) of de geactiveerde
partiële tromboplastinetijd (aPTT).
EARLY-ACS onderzoek
EARLY-ACS (Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Non-ST-segment Elevation Acute Coronary
Syndrome) was een onderzoek met vroegtijdig routinematig eptifibatide versus placebo (met uitgesteld
tijdelijk gebruik van eptifibatide in de catheterisatieruimte) gebruikt in combinatie met een
antitrombosebehandeling (ASA, UFH, bivalirudine, fondaparinux of laag moleculair-gewicht
heparine) bij patiënten met een hoog-risico NSTE ACS. Patiënten dienden een invasief beleid te
ondergaan ter verdere behandeling nadat ze gedurende 12 tot 96 uur studiemedicatie hadden gekregen.
Patiënten konden ofwel met medicatie behandeld worden, verder behandeld worden met een
bypassoperatie (CABG) of met een percutane coronaire interventie (PCI). In het onderzoek werd, in
tegenstelling tot de goedgekeurde dosering in de EU, een dubbele bolus studiemedicatie (met 10
minuten ertussen) gebruikt voor de infusie.
Vroege routinematige eptifibatide in deze hoog-risico optimaal behandelde NSTE-ACS-populatie die
behandeld werd via een invasief beleid resulteerde niet in een statistisch significante reductie in het
samengestelde primaire eindpunt sterftecijfer, MI, RI-UR en TBO binnen 96 uur vergeleken met een
behandelschema van uitgestelde tijdelijke eptifibatide (9,3% bij vroege eptifibatide-patiënten versus
10,0% bij patiënten die waren ingesteld op uitgestelde tijdelijke eptifibatide; odds ratio=0,920; 95%
BI=0,802-1,055; p=0,234).
GUSTO ernstige/levensbedreigende bloeding trad soms op en was vergelijkbaar in beide
behandelgroepen (0,8%). GUSTO matige of ernstige/levensbedreigende bloedingen traden significant
vaker op met vroege routinematige eptifibatide (7,4% versus 5,0% in de uitgestelde tijdelijke
eptifibatidegroep; p< 0,001). Er werden vergelijkbare verschillen gevonden voor TIMI ernstige
bloeding (118 [2,5%] bij vroeg routinematig gebruik versus 83 [1,8%] bij uitgesteld tijdelijk gebruik;
p=0,016).
Er werd geen statistisch significant voordeel aangetoond van het vroege routinematige
eptifibatidebeleid in de subgroep patiënten die behandeld werden met medicatie of tijdens de
behandelperiode met medicatie voorafgaand aan PCI of CABG.
Uit een post hoc analyse van het EARLY ACS-onderzoek naar de risk benefit van een dosisreductie
bij patiënten met een matige nierfunctie-insufficiëntie kunnen onvoldoende conclusies worden
getrokken. De primaire eindpuntfrequentie bedroeg 11,9% bij patiënten die een verminderde dosis
hadden gekregen (1 microgram/kg/min) versus 11,2% bij patiënten die de standaarddosering kregen (2
microgram/kg/min) wanneer eptifibatide werd toegediend op de vroege routinematige wijze (p=0,81).
Met uitgestelde tijdelijke eptifibatidetoediening waren de frequenties 10% versus 11,5% bij patiënten
die respectievelijk de verlaagde dosering en de standaarddosering kregen (p=0,61). TIMI ernstige
bloeding trad op bij 2,7% van de patiënten die een verlaagde dosering kregen (1 microgram/kg/min)
versus 4,2% van de patiënten die de standaarddosering kregen (2 microgram/kg/min) wanneer
eptifibatidetoediening waren de TIMI ernstige gebeurtenissen 1,4% versus 2,0% bij patiënten die
respectievelijk de verlaagde dosering en de standaarddosering kregen (p=0,54). Er zijn geen
noemenswaardige verschillen waargenomen met de GUSTO ernstige bloedingspercentages.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De farmacokinetiek van eptifibatide is lineair en dosisproportioneel voor bolusdoses tussen 90 en
250 microgram/kg en infusiesnelheden van 0,5 tot 3,0 microgram/kg/min. Voor een infusie van
2,0 microgram/kg/min bedragen de gemiddelde steady-state eptifibatideconcentraties in het plasma
1,5 tot 2,2 microgram/ml bij patiënten met kransslagaderaandoeningen. Deze plasmaconcentraties
worden snel bereikt als de infusie voorafgegaan wordt door een bolusinjectie van 180 microgram/kg.
De eptifibatidebinding aan humaan plasmaproteïne bedraagt ongeveer 25%. In dezelfde populatie
bedraagt de plasma-eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 2,5 uur, de plasmaklaring 55 tot 80 ml/kg/uur
en het distributievolume ongeveer 185 tot 260 ml/kg.
Bij gezonde proefpersonen draagt de renale excretie voor ongeveer 50% bij aan de totale
lichaamsklaring; ongeveer 50% van de geklaarde hoeveelheid wordt onveranderd uitgescheiden. Bij
patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/min) wordt de klaring
van eptifibatide met ongeveer 50% verminderd en worden de steady-state plasmaspiegels ongeveer
verdubbeld.
Er zijn geen formele onderzoeken naar farmacokinetische interactie uitgevoerd. Echter, in een
farmacokinetisch populatie-onderzoek werd er geen farmacokinetische interactie aangetoond tussen
eptifibatide en de volgende tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen: amlodipine, atenolol, atropine,
captopril, cefazoline, diazepam, digoxine, diltiazem, difenhydramine, enalapril, fentanyl, furosemide,
heparine, lidocaïne, lisinopril, metropolol, midazolam, morfine, nitraten, nifedipine en warfarine.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxicologie-onderzoeken uitgevoerd met eptifibatide omvatten onderzoeken met eenmalige en
herhaalde dosis bij de rat, het konijn en de aap, reproductie-onderzoeken bij de rat en het konijn, in
vitro en in vivo genetische toxiciteitsonderzoeken, en onderzoeken naar irritatie, overgevoeligheid en
antigeniciteit. Er werden geen onverwachte toxische effecten voor een middel met dit farmacologische
profiel waargenomen en de bevindingen waren voorspellend voor klinische ervaring, met
bloedingseffecten als voornaamste bijwerking. Er werden geen genotoxische effecten waargenomen
met eptifibatide.
Teratologische onderzoeken werden uitgevoerd bij drachtige ratten door continue intraveneuze infusie
van eptifibatide met totale dagelijkse doses van maximaal 72 mg/kg/dag (ongeveer 4 keer de maximale
aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens op basis van lichaamsoppervlakte) en bij drachtige konijnen
met totale dagelijkse doses van maximaal 36 mg/kg/dag (ongeveer 4 keer de maximale aanbevolen
dagelijkse dosis voor de mens op basis van lichaamsoppervlakte). Deze onderzoeken hebben geen
verminderde vruchtbaarheid of schade aan de foetus aangetoond die te wijten was aan eptifibatide.
Onderzoeken naar reproductie bij diersoorten waarbij eptifibatide een farmacologische werking
vertoont die vergelijkbaar is met die bij de mens, zijn niet beschikbaar. Daarom zijn deze onderzoeken
niet geschikt om de toxiciteit van eptifibatide op de voortplanting te evalueren (zie rubriek 4.6).
Het carcinogene potentieel van eptifibatide is niet geëvalueerd in langetermijnonderzoeken.


FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Citroenzuurmonohydraat
Natriumhydroxide
Water voor injectie

6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
INTEGRILIN is niet verenigbaar met furosemide.
In verband met het ontbreken van onderzoek naar onverenigbaarheden, mag INTEGRILIN niet
gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.


6.3 Houdbaarheid
3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C). Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen
licht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Eén Type I glazen infusieflacon van 100 ml, afgesloten met een butylrubberen stop en verzegeld met
een geplooide aluminium verzegeling.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Fysische en chemische verenigbaarheidstesten tonen aan dat INTEGRILIN kan worden toegediend via
een intraveneuze lijn met atropinesulfaat, dobutamine, heparine, lidocaïne, meperidine, metoprolol,
midazolam, morfine, nitroglycerine, weefselplasminogeenactivator of verapamil. INTEGRILIN is
verenigbaar met 0,9% natriumchlorideoplossing voor intraveneuze infusie en met dextrose 5% in
Normosol R, met of zonder kaliumchloride. Zie de Normosol R SmPC voor details over de
samenstelling.
Controleer voor gebruik de inhoud van de infusieflacon. Niet gebruiken als deeltjes of ontkleuring
zichtbaar zijn. Bescherming van de INTEGRILIN oplossing tegen licht is niet nodig tijdens de
toediening.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.

7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/109/001

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 01-07-1999
Datum van laatste verlenging: 09-07-2009
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INTEGRILIN 2 mg/ml, oplossing voor injectie


2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke ml oplossing voor injectie bevat 2 mg eptifibatide.
Een injectieflacon met 10 ml oplossing voor injectie bevat 20 mg eptifibatide.
Hulpstof met bekend effect
Bevat 13,8 mg natrium per injectieflacon van 10 ml.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie.
Heldere, kleurloze oplossing.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
INTEGRILIN is bedoeld voor gebruik met acetylsalicylzuur en ongefractioneerde heparine.
INTEGRILIN is geïndiceerd voor de preventie van een vroegtijdig myocardinfarct bij volwassenen
met instabiele angina pectoris of een niet-Q-golf-myocardinfarct met de laatste aanval van pijn op de
borst binnen de 24 uur en met elektrocardiogram (ECG) veranderingen en/of verhoogde hartenzymen.
Patiënten die waarschijnlijk het meeste baat zullen hebben bij een behandeling met INTEGRILIN zijn
degenen met een hoog risico op een myocardinfarct binnen de eerste 3-4 dagen na het begin van acute
angina-pectorissymptomen zoals bijvoorbeeld de patiënten die waarschijnlijk een vroegtijdige PTCA
(Percutane Transluminale Coronaire Angioplastiek) zullen ondergaan (zie rubriek 5.1).

4.2 Dosering en wijze van toediening
Dit product is uitsluitend bedoeld voor gebruik in het ziekenhuis. Het moet worden toegediend door
specialisten die ervaring hebben met de behandeling van acute coronaire syndromen.
INTEGRILIN oplossing voor injectie moet worden gebruikt in combinatie met INTEGRILIN
oplossing voor infusie.
Gelijktijdig gebruik van heparine wordt aanbevolen tenzij dit is gecontra-indiceerd voor redenen zoals
een voorgeschiedenis van trombocytopenie geassocieerd met het gebruik van heparine (zie rubriek 4.4
Heparinetoediening). INTEGRILIN is ook bedoeld voor gelijktijdig gebruik met acetylsalicylzuur,
omdat dit onderdeel is van standaardbehandeling bij patiënten met acuut coronair syndroom, tenzij het
gebruik is gecontra-indiceerd.
Dosering

Volwassenen (
18
jaar) met instabiele angina pectoris (IAP) of een niet-Q-golf-myocardinfarct


(NQMI)

diagnose toegediend wordt, gevolgd door een continue infusie van 2 microgram/kg/min gedurende
maximaal 72 uur, tot de start van een arteria-coronaria-bypasstransplantatie (CABG) of tot ontslag uit
het ziekenhuis (afhankelijk van hetgeen het eerst plaatsvindt). Zet de infusie voort gedurende 20-
24 uur post-PCI met een totale maximale therapieduur van 96 uur als een percutane coronaire ingreep
(PCI) wordt uitgevoerd gedurende de therapie met eptifibatide.
Noodoperatie of minder dringende operatie
Stop de infusie onmiddellijk als de patiënt een noodoperatie of een urgente hartoperatie moet
ondergaan gedurende de therapie met eptifibatide. Als de patiënt een minder dringende operatie moet
ondergaan, stop de infusie van eptifibatide dan op een geschikt moment zodat de trombocytenfunctie
kan normaliseren.
Leverinsufficiëntie
De ervaring met patiënten met leverinsufficiëntie is zeer beperkt. Wees voorzichtig bij de toediening
aan patiënten met leverinsufficiëntie bij wie de coagulatie zou kunnen worden beïnvloed
(zie rubriek 4.3, protrombinetijd). Eptifibatide is gecontra-indiceerd bij patiënten met klinisch
significante leverinsufficiëntie.
Nierinsufficiëntie
Bij patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30 maar < 50 ml/min), dient een
intraveneuze bolus van 180 microgram/kg te worden toegediend, gevolgd door een continue
infusiedosering van 1,0 microgram/kg/min gedurende de behandeling. Deze aanbeveling is gebaseerd
op de farmacodynamische en farmacokinetische gegevens. De beschikbare klinische gegevens kunnen
echter niet bevestigen dat deze dosisaanpassing resulteert in een blijvend voordeel (zie rubriek 5.1).
Gebruik bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.3).

Pediatrische patiënten
Het gebruik bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar wordt niet aanbevolen, vanwege een
gebrek aan gegevens met betrekking tot de veiligheid en werkzaamheid.

4.3 Contra-indicaties
INTEGRILIN mag niet worden gebruikt om patiënten te behandelen met:
-
overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen
-
aanwijzingen voor gastro-intestinale bloeding, hevige urogenitale bloeding of andere actieve
abnormale bloedingen tijdens de 30 dagen die aan de behandeling voorafgaan
-
voorgeschiedenis van beroerte tijdens de afgelopen 30 dagen of voorgeschiedenis van
hemorragische beroerte
-
bekende voorgeschiedenis van intracraniale ziekte (neoplasma, arterioveneuze misvorming,
aneurysma)
-
ingrijpende chirurgische ingreep of ernstige traumata tijdens de afgelopen 6 weken
-
voorgeschiedenis van hemorragische diathese
-
trombocytopenie (< 100.000 cellen/mm3)
-
protrombinetijd > 1,2 keer controle, of Internationale Genormaliseerde Ratio (INR) 2,0
-
ernstige hypertensie (systolische bloeddruk > 200 mm Hg of diastolische bloeddruk
> 110 mm Hg tijdens anti-hypertensieve therapie)
-
ernstig nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) of afhankelijkheid van nierdialyse
-
klinisch significante leverinsufficiëntie
-
gelijktijdige of geplande toediening van een andere parenterale glycoproteïne (GP)-IIb/IIIa-
remmer

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Bloeding

INTEGRILIN is een antitrombotisch middel dat de trombocytenaggregatie remt; daarom moet de
patiënt zorgvuldig worden gecontroleerd op aanwijzingen voor een bloeding tijdens de behandeling
nierinsufficiëntie (creatinineklaring > 30 maar < 50 ml/min) kunnen een verhoogd risico op een
bloeding lopen. Controleer deze patiënten nauwgezet op bloedingen.
Ook bij patiënten die INTEGRILIN vroegtijdig toegediend krijgen (bijvoorbeeld bij diagnose), kan
een verhoogd risico op een bloeding worden waargenomen vergeleken met toediening direct voor PCI,
zoals in het Early ACS-onderzoek werd waargenomen. In tegenstelling tot de geregistreerde Europese
dosering kregen alle deelnemers aan dit onderzoek een dubbele bolusdosering toegediend voor de
infusie (zie rubriek 5.1).
Een bloeding treedt het frequentst op rond de arteriële insertieplaats bij patiënten die een percutane
arteriële ingreep ondergaan. Alle potentiële bloedingsplaatsen, bijv. katheterinsertieplaatsen; arteriële,
veneuze of naaldpunctieplaatsen; snijwonden; de tractus digestivus en urogenitalis, moeten zorgvuldig
gecontroleerd worden. Het centraal en perifeer zenuwstelsel en de retroperitoneale regio zijn andere
potentiële bloedingsplaatsen die ook zorgvuldig gecontroleerd moeten worden.
Omdat INTEGRILIN de trombocytenaggregatie remt, is voorzichtigheid geboden als het wordt
gebruikt met andere geneesmiddelen die invloed hebben op de hemostase, inclusief ticlopidine,
clopidogrel, trombolytica, orale anticoagulantia, dextranoplossingen, adenosine, sulfinpyrazone,
prostacycline, niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen of dipyridamol (zie rubriek 4.5).
Er is geen ervaring met INTEGRILIN en heparines met een laag moleculair gewicht.
Er is beperkte therapeutische ervaring met INTEGRILIN bij patiënten voor wie trombolytische
therapie gewoonlijk is geïndiceerd (bijv. acuut transmuraal myocardinfarct met nieuwe pathologische
Q-golven of een verhoogd ST-interval of een linkerbundeltakblokkade in het ECG). Het gebruik van
INTEGRILIN wordt daarom niet aanbevolen in deze situaties (zie rubriek 4.5).
INTEGRILIN-infusie moet onmiddellijk gestopt worden als er zich situaties voordoen die
trombolytische therapie vereisen of als de patiënt een urgente CABG-operatie moet ondergaan of een
intra-aortische ballonpomp nodig heeft.
Als er een ernstige bloeding optreedt die niet met druk onder controle kan worden gebracht, moet de
INTEGRILIN-infusie onmiddellijk worden gestopt evenals alleongefractioneerde heparine die
tegelijkertijd wordt toegediend.

Arteriële ingrepen
Tijdens de behandeling met eptifibatide treedt er een significante stijging van bloedingsgevallen op, in
het bijzonder in het gebied van de arteria femoralis, waar de katheter ingebracht wordt. Zorg ervoor
dat alleen de voorwand van de arteria femoralis geprikt wordt. Arteriële inbrenghulzen kunnen
verwijderd worden als de coagulatie genormaliseerd is (bijvoorbeeld wanneer de geactiveerde
stollingstijd (ACT) minder dan 180 seconden bedraagt (doorgaans 2-6 uur na stopzetten van
heparinetoediening)). Na verwijdering van de inbrengschacht moet een zorgvuldige hemostase
bewerkstelligd worden onder strikte observatie.

Trombocytopenie en immunogeniciteit gerelateerd aan GP IIb-/IIIa-remmers
INTEGRILIN remt de trombocytenaggregatie, maar lijkt de levensvatbaarheid van de trombocyten
niet te beïnvloeden. Klinische onderzoeken hebben uitgewezen dat de incidentie van trombocytopenie
laag was en vergelijkbaar was bij patiënten die behandeld werden met eptifibatide of placebo.
Trombocytopenie, waaronder acute ernstige trombocytopenie, werd waargenomen bij postmarketing
toediening van eptifibatide (zie rubriek 4.8).
Het mechanisme waarmee eptifibatide trombocytopenie kan versterken, immuun- en/of niet-
immuungemedieerd, wordt nog niet volledig begrepen. De behandeling met eptifibatide wordt echter
in verband gebracht met antilichamen die GPIIb/IIIa herkennen die wordt bezet door eptifibatide, wat
een immuungemedieerd mechanisme suggereert. Trombocytopenie die voorkomt na de eerste
bij sommige normale individuen aanwezig zijn.
Aangezien zowel herhaalde blootstelling aan elk GP IIb/IIIa-ligand-mimetisch middel (zoals
abciximab of eptifibatide) als een eerste blootstelling aan een GP IIb/IIIa-remmer in verband kan
worden gebracht met immuungemedieerde trombocytopenische reacties, moet de patiënt gecontroleerd
worden. Dat wil zeggen: het aantal bloedplaatjes moet worden bepaald vóór de behandeling, binnen 6
uur na toediening en ten minste eenmaal daags daarna gedurende de behandeling en onmiddellijk bij
waarneming van klinische verschijnselen van een onverwachte bloedingsneiging.
Als vastgesteld is dat het aantal trombocyten tot < 100.000/mm3 gedaald is of als een acute ernstige
trombocytopenie wordt waargenomen, moet staken van de toediening van elk geneesmiddel dat
bekende of vermoede trombocytopene effecten heeft, waaronder eptifibatide, heparine en clopidogrel,
onmiddellijk worden overwogen. De beslissing om trombocytentransfusie toe te passen, moet
gebaseerd zijn op klinisch oordeel voor elke patiënt afzonderlijk.
Er zijn geen gegevens over het gebruik van INTEGRILIN bij patiënten die eerder een
immuungemedieerde trombocytopenie hebben gekregen door andere parenteraal toegediende GP
IIb/IIIa-remmers. Er wordt dan ook niet aanbevolen eptifibatide toe te dienen aan patiënten die eerder
een immuungemedieerde trombocytopenie met GP IIb/IIIa-remmers, waaronder eptifibatide, hebben
ervaren.
Heparinetoediening
Toediening van heparine wordt aanbevolen tenzij er een contra-indicatie (zoals een voorgeschiedenis
van trombocytopenie geassocieerd met het gebruik van heparine) is.
IAP/NQMI: voor een patiënt die 70 kg weegt, wordt aanbevolen een bolusdosis van 5.000 eenheden
toe te dienen, gevolgd door een constante intraveneuze infusie van 1.000 eenheden/uur. Als de patiënt
< 70 kg weegt, wordt een bolusdosis van 60 eenheden/kg aanbevolen, gevolgd door een infusie van
12 eenheden/kg/uur. De geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) moet gecontroleerd worden
om een waarde tussen de 50 en 70 seconden te handhaven; boven 70 seconden kan het risico op
bloeding verhoogd zijn.
Als een PCI moet worden uitgevoerd bij het bepalen van IAP/NQMI, controleer dan de geactiveerde
stollingstijd (ACT) om een waarde van 300-350 seconden te handhaven. Stop de heparinetoediening
als de ACT meer dan 300 seconden bedraagt en dien geen heparine toe zolang de ACT niet minder dan
300 seconden bedraagt.
Controle van laboratoriumwaarden
Voor de infusie van INTEGRILIN worden de volgende laboratoriumtesten aanbevolen om
voorafbestaande hemostatische afwijkingen te identificeren: protrombinetijd (PT) en aPTT,
serumcreatinine, trombocytentelling, hemoglobine- en hematocrietwaarden. Hemoglobine, hematocriet
en trombocytentelling moeten tevens gecontroleerd worden binnen 6 uur na het opstarten van de
behandeling en ten minste een keer per dag daarna gedurende de behandeling (of vaker als een scherpe
daling aangetoond wordt). Als de trombocytentelling onder 100.000/mm3 daalt, dienen andere
trombocytentellingen uitgevoerd te worden om pseudotrombocytopenie uit te sluiten. Stop de
toediening van ongefractioneerde heparine. Meet ook de ACT bij patiënten die een PCI ondergaan.
Natrium
Dit geneesmiddel bevat 13,8 mg natrium per injectieflacon van 10 ml, overeenkomend met 0,69% van
de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Warfarine en dipyridamo
INTEGRILIN leek het risico op ernstige en lichte bloedingen geassocieerd met het gelijktijdige
gebruik van warfarine en dipyridamol niet te verhogen. Patiënten die met INTEGRILIN behandeld
geen verhoogd risico op een bloeding te lopen.
INTEGRILIN en trombolytische farmaca
De gegevens over het gebruik van INTEGRILIN bij patiënten die trombolytische farmaca toegediend
krijgen, zijn beperkt. Er was geen eenduidig bewijs dat eptifibatide het risico op ernstige en lichte
bloedingen geassocieerd met weefselplasminogeenactivator verhoogt, noch in een PCI-onderzoek,
noch in een acuut-myocardinfarctonderzoek. Uit een acuut-myocardinfarctonderzoek bleek dat
eptifibatide het risico op een bloeding verhoogt als het toegediend wordt met streptokinase. In een
onderzoek bij acuut myocardinfarct met ST-elevatie was in vergelijking met de combinatie van
placebo en eptifibatide het risico op zowel ernstige als lichte bloedingen significant verhoogd door de
combinatie van een verminderde dosis tenecteplase en eptifibatide.
In een acuut-myocardinfarctonderzoek met 181 patiënten werd eptifibatide (in doseringen van een
bolusinjectie van maximaal 180 microgram/kg, gevolgd door een infusie van maximaal
2 microgram/kg/min gedurende maximaal 72 uur) tegelijkertijd toegediend met streptokinase
(1,5 miljoen eenheden in 60 minuten). Bij de hoogste infusiesnelheden die onderzocht werden
(1,3 microgram/kg/min en 2,0 microgram/kg/min), werd eptifibatide in verband gebracht met een
verhoogd optreden van bloedingen en transfusies in vergelijking met wanneer streptokinase alleen
werd toegediend.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van eptifibatide bij zwangere vrouwen.
Er is onvoldoende experimenteel onderzoek bij dieren gedaan naar de effecten op de zwangerschap, de
ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3).
Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.
INTEGRILIN dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.
Borstvoeding
Het is niet bekend of eptifibatide wordt uitgescheiden in de moedermelk. Het wordt aanbevolen de
borstvoeding te onderbreken gedurende de behandelingsperiode.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Niet van toepassing, aangezien INTEGRILIN alleen is bedoeld voor gebruik bij patiënten die in het
ziekenhuis opgenomen zijn.

4.8 Bijwerkingen


De meeste bijwerkingen die de met eptifibatide behandelde patiënten ondervonden, waren doorgaans
gerelateerd aan bloedingen of aan cardiovasculaire gebeurtenissen die regelmatig optreden in deze
patiëntenpopulatie.
Klinisch onderzoek
De database gebruikt om bijwerkingenfrequentie vast te stellen omvat twee fase III klinische
onderzoeken (PURSUIT en ESPRIT). Deze onderzoeken worden hieronder kort beschreven.
PURSUIT: een gerandomiseerde, dubbelblinde evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van
INTEGRILIN versus placebo voor het verminderen van de mortaliteit en het opnieuw optreden van
myocardinfarct bij patiënten met instabiele angina pectoris of een niet-Q-golf-myocardinfarct.

parallelle groepen om de veiligheid en werkzaamheid van behandeling met eptifibatide te evalueren bij
patiënten van wie bekend was dat ze een niet-spoedeisende percutane coronaire ingreep (PCI) met
stentplaatsing moeten ondergaan.
In PURSUIT werd het optreden van bloedingen en niet-bloedingen verzameld na ziekenhuisontslag tot
het bezoek 30 dagen na ziekenhuisontslag. In ESPRIT werd binnen 48 uur het optreden van
bloedingen gemeld en op dag 30 het optreden van niet-bloedingen. Terwijl Trombolyse bij
Myocardinfarct (TIMI) bloedingscriteria werden gebruikt om de incidentie van ernstige en lichte
bloedingen in zowel het PURSUIT- als het ESPRIT-onderzoek te categoriseren, werden de PURSUIT
-gegevens verzameld binnen 30 dagen terwijl de ESPRIT gegevens werden gelimiteerd tot voorvallen
binnen 48 uur of tot ontslag, afhankelijk van hetgeen het eerst plaatsvond.
Bijwerkingen zijn beschreven per orgaanklasse en frequentie. Frequenties zijn gedefinieerd als zeer
vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1.000, <1/100); zelden ( 1/10.000, < 1/1.000); zeer
zelden (< 1/10.000). Dit zijn gerapporteerde absolute frequenties zonder rekening te houden met het
placebo-effect. Indien gegevens uit zowel PURSUIT als ESPRIT aanwezig waren, werd voor een
betreffende bijwerking de hoogst gemelde incidentie uit deze studie gebruikt om de
bijwerkingenfrequentie vast te stellen.
De causaliteit is niet voor alle bijwerkingen vastgesteld.

Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
Bloeding (ernstige en lichte bloeding inclusief
arteria femoralis insertieplaats, CABG-
gerelateerd, gastro-intestinaal, urogenitaal,
retroperitoneaal, intracraniaal, hematemesis,
hematurie, oraal/orofaryngeaal, verlaagd
hemoglobine/hematocriet en andere)
Soms
Trombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen
Soms
Cerebrale ischemie
Hartaandoeningen
Vaak
Hartstilstand, ventrikelfibrilleren, ventriculaire
tachycardie, congestief hartfalen, atrioventriculair
blok, atriumfibrilleren
Bloedvataandoeningen
Vaak
Hypotensie, shock, flebitis
Hartstilstand, congestief hartfalen, atrium fibrilleren, hypotensie en shock zijn vaak gemelde
bijwerkingen in het PURSUIT-onderzoek. Dit zijn bijwerkingen gerelateerd aan de onderliggende
ziekte.
Toediening van eptifibatide wordt geassocieerd met een toename van ernstige en lichte bloeding zoals
geclassificeerd volgens de criteria van de TIMI-studiegroep. Bij de aanbevolen therapeutische dosis,
zoals toegediend in het PURSUIT-onderzoek, waarbij bijna 11.000 patiënten betrokken waren, was
een bloeding de meest optredende complicatie gedurende de behandeling met eptifibatide. De meest
algemene bloedingscomplicaties traden op bij invasieve cardiale procedures (verband houdend met
arteria-coronaria-bypasstransplantatie (CABG) of met een arteria femoralis insertieplaats).
Lichte bloeding werd in het PURSUIT-onderzoek gedefinieerd als spontane ernstige hematurie,
spontane hematemesis, waargenomen bloedverlies met een hemoglobineverlaging van meer dan 3 g/dl
of met een hemoglobineverlaging van meer dan 4 g/dl bij afwezigheid van een waargenomen
bloedingsplaats. Gedurende de behandeling met INTEGRILIN in dit onderzoek, was een lichte
bloeding een zeer vaak voorkomende complicatie (> 1/10, of 13,1% voor INTEGRILIN versus 7,6%
voor placebo). Bloedingen kwamen vaker voor bij patiënten die tegelijkertijd heparine kregen
(zie rubriek 4.4,
Heparinetoediening).
Een ernstige bloeding werd in het PURSUIT-onderzoek gedefinieerd als een intracraniale hemorragie
of een daling van de hemoglobineconcentraties met meer dan 5 g/dl. Ernstige bloeding kwam
eveneens zeer vaak voor en werd in het PURSUIT-onderzoek vaker gemeld met INTEGRILIN dan
met placebo (> 1/10 of 10,8% versus 9,3 %), maar kwam niet vaak voor in de grote meerderheid van
patiënten, die geen CABG binnen 30 dagen na insluiting in de studie ondergingen. Bij patiënten die
een CABG ondergingen, was de bloedingsincidentie door INTEGRILIN niet verhoogd vergeleken met
patiënten die behandeld werden met placebo. Bij de subgroep van patiënten die PCI ondergingen, werd
ernstige bloeding vaak waargenomen, in 9,7% van de met INTEGILIN behandelde patiënten versus
4,6% bij de met placebobehandelde patiënten.
De incidentie van ernstige of levensbedreigende bloedingen met INTEGRILIN was 1,9% versus. 1,1%
met placebo. De behoefte aan bloedtransfusies werd door de behandeling met INTEGRILIN licht
verhoogd (11,8% versus 9,3% placebo).
Veranderingen tijdens de behandeling met eptifibatide zijn het gevolg van de bekende farmacologische
werking, d.w.z. remming van de trombocytenaggregatie. Veranderingen in de laboratoriumparameters
die in verband staan met bloeding (bijv. bloedingstijd) zijn derhalve gebruikelijk en te verwachten. Er
werden geen zichtbare verschillen waargenomen tussen patiënten die met eptifibatide of met placebo
behandeld werden met betrekking tot leverfunctiewaarden (SGOT/AST, SGPT/ALT, bilirubine,
alkalische fosfatase) of nierfunctiewaarden (serumcreatinine, bloed-ureum-stikstof).
Ervaring sinds het product in de handel is gebracht


Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer zelden
Fatale bloeding (het merendeel was het gevolg
van stoornissen in het centrale en perifere
zenuwstelsel: cerebrale of intracraniale
hemorragie); pulmonale hemorragie, acute
ernstige trombocytopenie, hematoom

Immuunsysteemaandoeningen
Zeer zelden
Anafylactische reacties

Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer zelden
Rash, stoornissen op de applicatieplaats zoals
urticaria

Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationaal meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering

De ervaring met overdosering van eptifibatide bij mensen is zeer beperkt. Er was geen aanwijzing voor
ernstige bijwerkingen geassocieerd met de toediening van accidentele grote bolusdoses, snelle infusie
gemeld als overdosis of grote cumulatieve doses. In het PURSUIT-onderzoek waren er 9 patiënten die
bolus- en/of infusiedosis kregen die meer dan het dubbele van de aanbevolen dosis was, of werden
door de onderzoeker geïdentificeerd als patiënten die een overdosis kregen. Er was geen excessieve
bloeding bij één van deze patiënten, hoewel bij één patiënt die CABG onderging werd gerapporteerd
dat hij een matige bloeding had gehad. Geen enkele patiënt kreeg een intracraniale bloeding.

Een overdosis eptifibatide zou kunnen resulteren in een bloeding. Vanwege de korte halfwaardetijd en
snelle klaring kan de werking van eptifibatide snel worden gestopt door stopzetting van de infusie.
Hoewel eptifibatide kan worden gedialyseerd, is het onwaarschijnlijk dat een dialyse nodig is.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antitrombotisch middel (trombocytenaggregatieremmers m.u.v.
heparine), ATC-code: B01AC16
Werkingsmechanisme
Eptifibatide, een synthetisch cyclisch heptapeptide dat zes aminozuren bevat, inclusief één
cysteïnamide en één mercaptopropionyl (desaminocysteïnyl) residu, is een
trombocytenaggregatieremmer en behoort tot de klasse van de RGD- (arginine-glycine-aspartaat)
mimetica.
Eptifibatide remt de trombocytenaggregatie op reversibele wijze door het voorkomen van de binding
van fibrinogeen, de von-Willebrand-factor en andere adhesieve liganden aan de glycoproteïne- (GP)
IIb/IIIa-receptoren.
Farmacodynamische effecten
Eptifibatide remt de trombocytenaggregatie op een dosis- en concentratie-afhankelijke manier zoals
aangetoond door ex vivo trombocytenaggregatie met adenosinedifosfaat (ADP) en andere agonisten
om trombocytenaggregatie te induceren. Het effect van eptifibatide wordt onmiddellijk na toediening
van een intraveneuze bolus van 180 microgram/kg waargenomen. Wanneer een continue infusie van
2,0 microgram/kg/min volgt, leidt deze behandeling tot een remming > 80% van de ADP-
geïnduceerde ex vivo trombocytenaggregatie, bij fysiologische calciumconcentraties, bij meer dan 80%
van de patiënten.
Trombocytenremming werd snel omgekeerd, met een terugkeer van de trombocytenfunctie naar
basiswaarden (> 50% trombocytenaggregatie) 4 uur na stopzetting van een continue infusie van
2,0 microgram/kg/min. Bepalingen van de ADP-geïnduceerde ex vivo trombocytenaggregatie bij
fysiologische calciumconcentraties (D-fenylalanyl-L-prolyl-L-arginine chloromethyl keton
anticoagulans) bij patiënten met instabiele angina pectoris en een niet-Q-golf-myocardinfarct,
vertoonden een concentratie-afhankelijke remming met een IC50 (50% remmende concentratie) van
ongeveer 550 ng/ml en een IC80 (80% remmende concentratie) van ongeveer 1.100 ng/ml.
Er zijn beperkte gegevens over de bloedplaatjesremming bij patiënten met een nierfunctie-
insufficiëntie. Bij patiënten met een matige nierfunctie-insufficiëntie (creatinineklaring 30-50 ml/min)
werd 100% remming bereikt 24 uur na toediening van 2 µg/kg/min. Bij patiënten met een ernstige
nierfunctie-insufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) werd na 24 uur 80% remming bij meer dan
80% van de patiënten bereikt na toediening van 1 µg/kg/min.
Klinische werkzaamheid en veiligheid

PURSUIT-onderzoek
Het belangrijkste klinische onderzoek voor instabiele angina pectoris (IAP)/niet-Q-golf-
myocardinfarct (NQMI) was PURSUIT. Dit onderzoek was een dubbelblind, gerandomiseerd,
placebogecontroleerd onderzoek met 10.948 patiënten met IAP of NQMI in 726 centra in 27 landen.
Patiënten konden alleen worden ingesloten als zij cardiale ischemie hadden gehad bij rust
( 10 minuten) binnen de voorafgaande 24 uur en:
·
veranderingen van het ST-interval: ST-depressie > 0,5 mm van minder dan 30 minuten of
aanhoudende ST-stijging > 0,5 mm zonder reperfusietherapie of trombotische middelen, T-
golfinversie (> 1 mm)
·
of een verhoogd CK-MB hadden gehad
gevolgd door een infusie van 2,0 microgram/kg/min (180/2,0), of een bolus eptifibatide van
180 microgram/kg gevolgd door een infusie van 1,3 microgram/kg/min (180/1,3).
De infusie werd voortgezet tot ontslag uit het ziekenhuis, tot het moment van de arteria-coronaria-
bypasstransplantatie (CABG), of gedurende maximaal 72 uur, afhankelijk van hetgeen het eerst
optrad. Als een PCI werd uitgevoerd, werd de infusie van eptifibatide voortgezet gedurende 24 uur na
de ingreep om een infusieduur van maximaal 96 uur mogelijk te maken.
Het 180/1,3 onderdeel werd gestopt na een tussentijdse analyse, zoals vooraf gespecificeerd in het
protocol, toen de twee groepen die met het werkzame bestanddeel behandeld werden een vergelijkbare
incidentie van een bloeding bleken te hebben.
Patiënten werden behandeld volgens de gebruikelijke methoden van de onderzoeksinstelling; de
frequentie van angiografie, PCI en CABG verschilde daarom behoorlijk van instelling tot instelling en
van land tot land. 13% van de patiënten in PURSUIT werd behandeld met een PCI tijdens infusie van
eptifibatide, waarvan ongeveer 50% een intracoronaire vaatprothese kreeg; 87% werd medisch
behandeld (zonder een PCI tijdens de infusie van eptifibatide).
De grote meerderheid van de patiënten kreeg acetylsalicylzuur (75-325 mg eenmaal daags).
Ongefractioneerde heparine werd intraveneus of subcutaan toegediend naar gelang de beslissing van
de arts, meestal als een intraveneuze bolus van 5.000 eenheden gevolgd door een continue infusie van
1.000 eenheden/uur. Een richttijd van 50-70 seconden voor de aPTT werd aanbevolen. In totaal
ondergingen 1.250 patiënten een PCI binnen 72 uur na randomisering, en in dat geval kregen zij
intraveneus ongefractioneerde heparine toegediend om een geactiveerde stollingstijd (ACT) van 300-
350 seconden te handhaven.
Het primaire eindpunt van het onderzoek was het optreden van de dood door om het even welke
oorzaak of een nieuw myocardinfarct (MI) (beoordeeld door een geblindeerde Klinische
Gebeurtenissen Commissie) binnen 30 dagen na randomisering. De component MI kon gedefinieerd
worden als asymptomatisch met enzymverhoging van CK-MB of een nieuwe Q-golf.
In vergelijking met placebo verlaagde eptifibatide, toegediend als 180/2,0, significant de incidentie
van primaire-eindpuntgebeurtenissen (tabel 1): dit betekent dat ongeveer 15 gebeurtenissen vermeden
worden per 1.000 behandelde patiënten:
Tabel 1.
Incidentie van overlijden/KGC-bepaald MI ('Behandeld na
randomisering' populatie)
tijd
placebo
eptifibatide
p-waarde
30 dagen
743/4.697
667/4.680
0,034a
(15,8 %)
(14,3 %)
a:
Pearson-chi-kwadraattest voor verschil tussen placebo en eptifibatide
De resultaten van het primaire eindpunt werden voornamelijk toegeschreven aan het optreden van een
myocardinfarct.
De daling van de incidentie van de eindpuntgebeurtenissen bij patiënten behandeld met eptifibatide
trad vroeg op gedurende de behandeling (binnen de eerste 72-96 uur) en deze daling werd behouden
gedurende 6 maanden zonder enig significant effect op de mortaliteit.
Patiënten die het meeste baat hebben bij een behandeling met eptifibatide zijn degenen met een hoog
risico op myocardinfarct binnen de eerste 3-4 dagen na het begin van acute angina pectoris.
Volgens epidemiologische bevindingen werd een hogere incidentie van cardiovasculaire
gebeurtenissen geassocieerd met bepaalde indicatoren, bijvoorbeeld:
-
leeftijd
verhoogde hartslag of bloeddruk
-
aanhoudende of terugkerende ischemische hartpijn
-
duidelijke veranderingen in het ECG (in het bijzonder ST-segmentafwijkingen)
-
verhoogde hartenzymen of indicatoren (bijv. CK-MB, troponines)
-
hartfalen
Het PURSUIT-onderzoek werd uitgevoerd in een tijd waarin de standaardbehandeling van acute
coronaire syndromen afweek van de huidige standaardbehandeling ten aanzien van het gebruik van
bloedplaatjes ADP-receptor (P2Y12) antagonisten en het routinematige gebruik van intracoronaire
stents.
ESPRIT-onderzoek
ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with eptifibatide Therapy) was een
dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek (n= 2.064) voor een niet spoedeisende
PCI met een intracoronaire vaatprothese.
Alle patiënten kregen een standaardverzorging en werden gerandomiseerd naar placebo of naar
eptifibatide (twee bolussen van 180 microgram/kg en een continue infusie tot ontslag uit het
ziekenhuis of maximaal 18-24 uur).
De eerste bolusinjectie en de infusie werden tegelijkertijd gestart, onmiddellijk vóór de PCI-ingreep.
De tweede bolus werd 10 minuten na de eerste bolus toegediend. De infusiesnelheid bedroeg
2,0 microgram/kg/min voor patiënten met een serumcreatininegehalte van 175 micromol/l of
1,0 microgram/kg/min voor een serumcreatininegehalte van > 175 tot 350 micromol/l.
De patiënten uit de eptifibatide-arm van het onderzoek kregen bijna allemaal aspirine toegediend
(99,7%) en 98,1% kreeg een thienopyridine (clopidogrel in 95,4% en ticlopidine in 2,7%) toegediend.
Op de dag van de PCI, vóór het inbrengen van de katheter, kreeg 53,2% een thienopyridine
(clopidogrel 52,7%; ticlopidine 0,5%) toegediend, voornamelijk als een oplaaddosis (bolus van
300 mg of meer). Het aantal patiënten dat met placebo behandeld werd en deze middelen toegediend
kreeg, was vergelijkbaar (aspirine 99,7%, clopidogrel 95,9%, ticlopidine 2,6%).
In het ESPRIT-onderzoek werd een vereenvoudigd behandelingsvoorschrift voor de heparinedosering
gebruikt gedurende de PCI, bestaande uit een initiële bolus van 60 eenheden/kg met een richttijd van
200-300 seconden voor de ACT. Het primaire eindpunt van dit onderzoek was de dood (D), MI,
spoedeisende revascularisatie van het beoogde bloedvat (UTVR) en een acute levensreddende
antitrombotische behandeling met een GP-IIb/IIIa-inhibitor (LB) binnen 48 uur na randomisatie.
MI werd geïdentificeerd door middel van de belangrijkste CK-MB-laboratoriumcriteria. Voor deze
diagnose moesten er binnen 24 uur na de index PCI-ingreep ten minste twee CK-MB-waarden 3 x de
bovengrens van de normale waarde bedragen; validatie door de KGC was daarom niet vereist. MI kon
ook gemeld worden door een KGC-beoordeling of een rapport van de onderzoeker.
Het primaire-eindpuntonderzoek [viervoudige samenstelling van dood, MI, spoedeisende
revascularisatie van het beoogde bloedvat (UTVR) en trombolytische bail-out (TBO) na 48 uur]
toonde een relatieve vermindering van 37% en een absolute vermindering van 3,9% in de groep die
eptifibatide toegediend kreeg (6,6% gebeurtenissen versus 10,5%, p = 0,0015). De resultaten van het
primaire eindpunt werden hoofdzakelijk toegeschreven aan het minder optreden van enzymatisch MI,
omschreven als het optreden van vroegtijdige asymptomatische verhoging van de cardiale enzymen na
een PCI (80 van de 92 MI's in de groep die eptifibatide toegediend kreeg versus 47 van de 56 MI's in
de groep die placebo toegediend kreeg). De klinische relevantie van dergelijke enzymatische MI's is
nog steeds controversieel.
Gelijkaardige resultaten werden ook bereikt voor de 2 secundaire eindpunten die na 30 dagen werden
vastgesteld: een drievoudige samenstelling van dood, MI en UTVR, en de sterkere combinatie van
dood met MI.
vroeg tijdens de behandeling en werd gedurende 1 jaar gehandhaafd.
Verlenging van de bloedingstijd
Toediening van eptifibatide door middel van een intraveneuze bolus en infusie veroorzaakt een tot 5-
voudige verlenging van de bloedingstijd. Deze verlenging is snel omkeerbaar door stopzetten van de
infusie, met bloedingstijden die normaliseren binnen ongeveer 6 (2-8) uur. Als eptifibatide alleen
wordt toegediend, heeft het geen meetbaar effect op de protrombinetijd (PT) of de geactiveerde
partiële tromboplastinetijd (aPTT).
EARLY-ACS onderzoek
EARLY-ACS (Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Non-ST-segment Elevation Acute Coronary
Syndrome) was een onderzoek met vroegtijdig routinematig eptifibatide versus placebo (met uitgesteld
tijdelijk gebruik van eptifibatide in de catheterisatieruimte) gebruikt in combinatie met een
antitrombosebehandeling (ASA, UFH, bivalirudine, fondaparinux of laag moleculair-gewicht
heparine) bij patiënten met een hoog-risico NSTE ACS. Patiënten dienden een invasief beleid te
ondergaan ter verdere behandeling nadat ze gedurende 12 tot 96 uur studiemedicatie hadden gekregen.
Patiënten konden ofwel met medicatie behandeld worden, verder behandeld worden met een
bypassoperatie (CABG) of met een percutane coronaire interventie (PCI). In het onderzoek werd, in
tegenstelling tot de goedgekeurde dosering in de EU, een dubbele bolus studiemedicatie (met 10
minuten ertussen) gebruikt voor de infusie.
Vroege routinematige eptifibatide in deze hoog-risico optimaal behandelde NSTE-ACS-populatie die
behandeld werd via een invasief beleid resulteerde niet in een statistisch significante reductie in het
samenstelde primaire eindpunt sterftecijfer, MI, RI-UR en TBO binnen 96 uur vergeleken met een
behandelschema van uitgestelde tijdelijke eptifibatide (9,3% bij vroege eptifibatide-patiënten versus
10,0% bij patiënten die waren ingesteld op uitgestelde tijdelijke eptifibatide; odds ratio=0,920; 95%
BI=0,802-1,055; p=0,234).
GUSTO ernstige/levensbedreigende bloeding trad soms op en was vergelijkbaar in beide
behandelgroepen (0,8%). GUSTO matige of ernstige/levensbedreigende bloedingen traden significant
vaker op met vroege routinematige eptifibatide (7,4% versus 5,0% in de uitgestelde tijdelijke
eptifibatidegroep; p< 0,001). Er werden vergelijkbare verschillen gevonden voor TIMI ernstige
bloeding (118 [2,5%] bij vroeg routinematig gebruik versus 83 [1,8%] bij uitgesteld tijdelijk gebruik;
p=0,016).
Er werd geen statistisch significant voordeel aangetoond van het vroege routinematige
eptifibatidebeleid in de subgroep patiënten die behandeld werden met medicatie of tijdens de
behandelperiode met medicatie voorafgaand aan PCI of CABG.
Uit een post hoc analyse van het EARLY ACS-onderzoek naar de risk benefit van een dosisreductie
bij patiënten met een matige nierfunctie-insufficiëntie kunnen onvoldoende conclusies worden
getrokken. De primaire eindpuntfrequentie bedroeg 11,9% bij patiënten die een verminderde dosis
hadden gekregen (1 microgram/kg/min) versus 11,2% bij patiënten die de standaarddosering kregen (2
microgram/kg/min) wanneer eptifibatide werd toegediend op de vroege routinematige wijze (p=0,81)
Met uitgestelde tijdelijke eptifibatidetoediening waren de frequenties 10% versus 11,5% bij patiënten
die respectievelijk de verlaagde dosering en de standaarddosering kregen (p=0,61). TIMI ernstige
bloeding trad op bij 2,7% van de patiënten die een verlaagde dosering kregen (1 microgram/kg/min)
versus 4,2% van de patiënten die de standaarddosering kregen (2 microgram/kg/min) wanneer
eptifibatide werd toegediend op de vroege routinematige wijze (p=0,36). Met uitgestelde tijdelijke
eptifibatidetoediening waren de TIMI ernstige gebeurtenissen 1,4% versus 2,0% bij patiënten die
respectievelijk de verlaagde dosering en de standaarddosering kregen (p=0,54). Er zijn geen
noemenswaardige verschillen waargenomen met de GUSTO ernstige bloedingspercentages.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

250 microgram/kg en infusiesnelheden van 0,5 tot 3,0 microgram/kg/min. Voor een infusie van
2,0 microgram/kg/min bedragen de gemiddelde steady-state eptifibatideconcentraties in het plasma
1,5 tot 2,2 microgram/ml bij patiënten met kransslagaderaandoeningen. Deze plasmaconcentraties
worden snel bereikt als de infusie voorafgegaan wordt door een bolusinjectie van 180 microgram/kg.
De eptifibatidebinding aan humaan plasmaproteïne bedraagt ongeveer 25%. In dezelfde populatie
bedraagt de plasma-eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 2,5 uur, de plasmaklaring 55 tot 80 ml/kg/uur
en het distributievolume ongeveer 185 tot 260 ml/kg.
Bij gezonde proefpersonen draagt de renale excretie voor ongeveer 50% bij aan de totale
lichaamsklaring; ongeveer 50% van de geklaarde hoeveelheid wordt onveranderd uitgescheiden. Bij
patiënten met matig tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/min) wordt de klaring van
eptifibatide met ongeveer 50% verminderd en worden de steady-state plasmaspiegels ongeveer
verdubbeld.
Er zijn geen formele onderzoeken naar farmacokinetische interactie uitgevoerd. Echter, in een
farmacokinetisch populatie-onderzoek werd er geen farmacokinetische interactie aangetoond tussen
eptifibatide en de volgende tegelijkertijd toegediende geneesmiddelen: amlodipine, atenolol, atropine,
captopril, cefazoline, diazepam, digoxine, diltiazem, difenhydramine, enalapril, fentanyl, furosemide,
heparine, lidocaïne, lisinopril, metropolol, midazolam, morfine, nitraten, nifedipine en warfarine.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Toxicologie-onderzoeken uitgevoerd met eptifibatide omvatten onderzoeken met eenmalige en
herhaalde dosis bij de rat, het konijn en de aap, reproductie-onderzoeken bij de rat en het konijn, in
vitro en in vivo genetische toxiciteitsonderzoeken, en onderzoeken naar irritatie, overgevoeligheid en
antigeniteit. Er werden geen onverwachte toxische effecten voor een middel met dit farmacologische
profiel waargenomen en de bevindingen waren voorspellend voor klinische ervaring, met
bloedingseffecten als voornaamste bijwerking. Er werden geen genotoxische effecten waargenomen
met eptifibatide.
Teratologische onderzoeken werden uitgevoerd bij drachtige ratten door continue intraveneuze infusie
van eptifibatide met totale dagelijkse doses van maximaal 72 mg/kg/dag (ongeveer 4 keer de maximale
aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens op basis van lichaamsoppervlakte) en bij drachtige konijnen
met totale dagelijkse doses van maximaal 36 mg/kg/dag (ongeveer 4 keer de maximale aanbevolen
dagelijkse dosis voor de mens op basis van lichaamsoppervlakte). Deze onderzoeken hebben geen
verminderde vruchtbaarheid of schade aan de foetus aangetoond die te wijten was aan eptifibatide.
Onderzoeken naar reproductie bij diersoorten waarbij eptifibatide een farmacologische werking
vertoont die vergelijkbaar is met die bij de mens, zijn niet beschikbaar. Daarom zijn deze onderzoeken
niet geschikt om de toxiciteit van eptifibatide op de voortplanting te evalueren (zie rubriek 4.6).
Het carcinogene potentieel van eptifibatide is niet geëvalueerd in langetermijnonderzoeken.


6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Citroenzuurmonohydraat
Natriumhydroxide
Water voor injecties

6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
INTEGRILIN is niet verenigbaar met furosemide.

gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek 6.6.


6.3 Houdbaarheid
3 jaar

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren in de koelkast (2°C - 8°C). Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen
licht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Eén Type I glazen injectieflacon van 10 ml, afgesloten met een butylrubberen stop en verzegeld met
een geplooide aluminium verzegeling.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Fysische en chemische verenigbaarheidstesten tonen aan dat INTEGRILIN kan worden toegediend via
een intraveneuze lijn met atropinesulfaat, dobutamine, heparine, lidocaïne, meperidine, metoprolol,
midazolam, morfine, nitroglycerine, weefselplasminogeenactivator of verapamil. INTEGRILIN is
verenigbaar met 0,9 % natriumchlorideoplossing voor injectie en met dextrose 5% in Normosol R, met
of zonder kaliumchloride. Zie de Normosol R SmPC voor details over de samenstelling.
Controleer voor gebruik de inhoud van de injectieflacon. Niet gebruiken als deeltjes of verkleuring
zichtbaar zijn. Bescherming van INTEGRILIN oplossing tegen licht is niet nodig tijdens de
toediening.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.

7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
12 Riverwalk
Citywest Business Campus
Dublin 24
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/109/002

9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 01-07-1999
Datum van laatste verlenging: 09-07-2009
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A.
Strada Provinciale Asolana No. 90
San Polo di Torrile 43056
Parma
Italië
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.

B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).


C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE

VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN MOETEN WORDEN
NAGEKOMEN

·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentie data (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.


D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.





BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER

A. ETIKETTERING

DOOS

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INTEGRILIN 0,75 mg/ml oplossing voor infusie
eptifibatide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml oplossing voor infusie bevat 0,75 mg eptifibatide.
Eén infusieflacon van 100 ml bevat 75 mg eptifibatide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Citroenzuurmonohydraat, natriumhydroxide, water voor injectie
Dit geneesmiddel bevat natrium (zie bijsluiter voor meer informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor infusie
1 infusieflacon van 100 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Controleer de inhoud van de infusieflacon. Niet gebruiken als deeltjes of verkleuring zichtbaar zijn.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietig al het niet gebruikte materiaal na opening.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/109/001
13. PARTIJNUMMER
LOT:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:

WORDEN VERMELD

ETIKET



1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
INTEGRILIN 0,75 mg/ml oplossing voor infusie
eptifibatide
Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
LOT:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 infusieflacon van 100 ml

DOOS

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
INTEGRILIN 2 mg/ml oplossing voor injectie
eptifibatide
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke ml oplossing voor injectie bevat 2 mg eptifibatide.
Een injectieflacon van 10 ml bevat 20 mg eptifibatide.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Citroenzuurmonohydraat, natriumhydroxide, water voor injectie
Dit geneesmiddel bevat natrium (zie bijsluiter voor meer informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
Oplossing voor injectie
1 injectieflacon van 10 ml
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Intraveneus gebruik
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Controleer de inhoud van de injectieflacon. Niet gebruiken als deeltjes of verkleuring zichtbaar zijn.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:

BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de koelkast.
Bewaren in de oorspronkelijke verpakking, ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Vernietig al het niet gebruikte materiaal na opening.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Ierland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/99/109/002
13. PARTIJNUMMER
LOT:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
Geneesmiddel op medisch voorschrift.
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Rechtvaardiging voor uitzondering van braille is aanvaardbaar.
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:

WORDEN VERMELD

ETIKET



1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
INTEGRILIN 2 mg/ml oplossing voor injectie
eptifibatide
Intraveneus gebruik
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Voor gebruik de bijsluiter lezen.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP.:
4.
PARTIJNUMMER
LOT:
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
1 injectieflacon van 10 ml













B. BIJSLUITER


Integrilin 0,75 mg/ml oplossing voor infusie
eptifibatide

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke

informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, ziekenhuisapotheker of
verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, ziekenhuisapotheker of
verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Integrilin en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

1.
Wat is Integrilin en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Integrilin is een remmer van de bloedplaatjesaggregatie. Dat betekent dat het helpt de vorming van
bloedklonters te voorkomen.
Integrilin wordt gebruikt bij volwassenen met verschijnselen van ernstige coronaire insufficiëntie,
gedefinieerd als spontane en recente pijn op de borst met elektrocardiografische (ECG) afwijkingen of
biologische veranderingen. Integrilin wordt gewoonlijk gebruikt in combinatie met aspirine en met
ongefractioneerde heparine.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft onlangs een bloeding in uw maagdarmkanaal, blaas of andere organen gehad, bijvoorbeeld
als u bloed heeft gezien in uw ontlasting of urine (met uitzondering van menstruatiebloed) tijdens
de afgelopen 30 dagen.
-
U heeft tijdens de afgelopen 30 dagen een beroerte gehad of een beroerte die gepaard ging met een
bloeding (zorg ervoor dat uw arts op de hoogte is dat u ooit een beroerte heeft gehad).
-
U heeft een hersentumor of een toestand gehad die de bloedvaten rond de hersenen aantast.
-
U heeft tijdens de afgelopen 6 weken een ernstige operatie ondergaan of een ernstige verwonding
gehad.
-
U heeft bloedingsproblemen of heeft deze problemen gehad.
-
U heeft bloedstollingsproblemen of een lage bloedplaatjestel ing of u heeft dit gehad.
-
U heeft ernstige hypertensie (hoge bloeddruk) of u heeft dit gehad.
-
U heeft ernstige nier- of leverproblemen of u heeft dit gehad.
-
U werd behandeld met een ander geneesmiddel van hetzelfde type als Integrilin.
Licht uw arts in als u een van deze aandoeningen heeft gehad. Als u vragen heeft, raadpleeg dan uw arts,
ziekenhuisapotheker of verpleegkundige.
-
Integrilin wordt uitsluitend aanbevolen voor gebruik bij volwassen patiënten die op een
cardiologie-afdeling van een ziekenhuis opgenomen zijn
-
Integrilin is niet bedoeld voor gebruik bij kinderen of adolescenten jonger dan 18 jaar
-
vóór en tijdens uw behandeling met Integrilin zullen monsters van uw bloed uit voorzorg
gecontroleerd worden om de kans op onverwachte bloedingen te beperken
-
tijdens het gebruik van Integrilin zult u zorgvuldig worden gecontroleerd op tekenen van
ongebruikelijke of onverwachte bloedingen

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Integrilin nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts,
ziekenhuisapotheker of verpleegkundige. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift
kunt krijgen.
Het gaat daarbij met name om:
-
bloedverdunners (orale anticoagulantia) of
-
geneesmiddelen die bloedstolling voorkomen, waaronder warfarine, dipyridamol, ticlopidine,
aspirine (behalve als u deze middelen krijgt toegediend als onderdeel van de behandeling met
Integrilin)

Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van Integrilin wordt gewoonlijk niet aanbevolen tijdens de zwangerschap. Bent u zwanger,
denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw
arts of ziekenhuisapotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Uw arts zal voordat hij u Integrilin
voorschrijft de voordelen voor u afwegen tegen het risico voor uw baby.
Als u borstvoeding geeft moet u de borstvoeding onderbreken gedurende de behandelingsperiode.

Integrilin bevat natrium
-
Dit middel bevat 161 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
infusieflacon van 100 ml. Dit komt overeen met 8,1% van de aanbevolen maximale dagelijkse
hoeveelheid natrium in de voeding voor een volwassene.


3.

Hoe gebruikt u dit middel?

Integrilin wordt door middel van een directe injectie in de ader toegediend, gevolgd door een infusie
(druppelinfusie). De toegediende dosis is gebaseerd op uw gewicht. De aanbevolen dosis is
180 microgram/kg toegediend als een bolus (snelle intraveneuze injectie), gevolgd door een infusie
(druppelinfusie) van 2 microgram/kg/min gedurende maximaal 72 uur. Indien u een nieraandoening
heeft, kan de infusiedosering worden verlaagd tot 1 microgram/kg/minuut.
Als een percutane coronaire ingreep (PCI) wordt uitgevoerd tijdens de therapie met Integrilin, mag de
toediening van de intraveneuze oplossing worden voortgezet tot maximaal 96 uur.
U zult ook aspirine en heparine toegediend krijgen (als dat in uw geval niet gecontra-indiceerd is).
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
ziekenhuisapotheker of verpleegkundige.



Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze bijwerkingen kunnen bij meer dan 1 op de 10 personen optreden
-
lichte of ernstige bloeding (bijvoorbeeld bloed in de urine, bloed in de ontlasting, bloed braken
of bloeden bij chirurgische ingrepen)
-
anemie (verminderd aantal rode bloedcellen)
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze bijwerkingen kunnen bij minder dan 1 op de 10 personen optreden
-
ontsteking van een ader
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze bijwerkingen kunnen bij minder dan 1 op de 100 personen optreden
-
vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die noodzakelijk zijn voor de
bloedstolling)
-
verminderde bloedstroom naar de hersenen
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen
Deze bijwerkingen kunnen bij minder dan 1 op de 10.000 personen optreden
-
ernstige bloeding (bijvoorbeeld bloeding in de buik, in de hersenen en in de longen)
-
dodelijke bloeding
-
ernstige vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die noodzakelijk zijn voor de
bloedstolling)
-
huiduitslag (zoals netelroos)
-
plotselinge, ernstige allergische reactie
Als u enig teken van bloeding opmerkt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts, uw ziekenhuisapotheker of
verpleegkundige. Zeer zelden waren bloedingen ernstig of fataal. Bloedtesten en een nauwgezette
controle door uw arts of apotheker dienen als veiligheidsmaatregel om een bloeding te vermijden.
Als u een ernstige allergische reactie of netelroos krijgt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts, uw
ziekenhuisapotheker of verpleegkundige.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden bij patiënten die dit type behandeling nodig hebben, zijn
bijwerkingen die samenhangen met de aandoening waarvoor u behandeld wordt, zoals snelle of
onregelmatige hartslag, lage bloeddruk, shock of hartstilstand.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, ziekenhuisapotheker of
verpleegkundige. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt
bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van
dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
op de infusieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.

Bewaar de infusieflacon in de buitenverpakking, ter bescherming tegen licht. Bescherming van de
Integrilin oplossing tegen licht is echter niet nodig tijdens de toediening.
De inhoud van de infusieflacon moet voor gebruik gecontroleerd worden.
Gebruik Integrilin niet als u constateert dat deeltjes of verkleuring zichtbaar zijn.
Ongebruikt geneesmiddel dat na opening overblijft, moet worden weggegooid.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
ziekenhuisapotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op
een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.


6.

Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is eptifibatide. Elke ml oplossing voor infusie bevat 0,75 mg
eptifibatide. Een infusieflacon met 100 ml oplossing voor infusie bevat 75 mg eptifibatide.
-
De andere stoffen in dit middel zijn citroenzuurmonohydraat, natriumhydroxide en water voor
injectie.

Hoe ziet Integrilin eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Integrilin oplossing voor infusie: 100 ml infusieflacon, verpakking met 1 infusieflacon
De heldere, kleurloze oplossing zit in een 100 ml glazen infusieflacon die is afgesloten met een
butylrubberen dop en is verzegeld met een krimpaluminium verzegeling.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Ierland
Fabrikant:
GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A., Strada Provinciale Asolana No. 90, San Polo di Torrile
43056, Parma, Italië
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

België/Belgique/Belgien

Lietuva
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00
Tel: +370 80000334


Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
. +359 80018205
Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00


Magyarország
GlaxoSmithKline s.r.o.
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: +36 80088309
cz.info@gsk.com


Danmark

Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: +356 80065004
dk-info@gsk.com


Deutschland

Nederland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
GlaxoSmithKline BV
Tel.: + 49 (0)89 36044 8701
Tel: + 31 (0)33 2081100
produkt.info@gsk.com


Eesti

Norge
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
GlaxoSmithKline AS
Tel: +372 8002640
Tlf: + 47 22 70 20 00



Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel: + 43 (0)1 97075 0
at.info@gsk.com

España
Polska
GlaxoSmithKline, S.A.
GSK Services Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 202 700
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
es-ci@gsk.com


France

Portugal
Laboratoire GlaxoSmithKline
GlaxoSmithKline ­ Produtos Farmacêuticos, Lda
Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44
Tel: + 351 21 412 95 00
diam@gsk.com
FI.PT@gsk.com


Hrvatska
România
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +385 800787089
Tel: +40 800672524


Ireland
Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Tel: +386 80688869


Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Sími: + 354 535 7000
Tel: +421 800500589


Italia
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline S.p.A.
GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741 111
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30



Sverige
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
GlaxoSmithKline AB
: +357 80070017
Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +371 80205045
Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com


Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in


Andere informatiebronnen

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.


Integrilin 2 mg/ml oplossing voor injectie
eptifibatide

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke

informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, ziekenhuisapotheker of
verpleegkundige.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, ziekenhuisapotheker of
verpleegkundige.


Inhoud van deze bijsluiter

1.
Wat is Integrilin en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe gebruikt u dit middel?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Integrilin en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Integrilin is een remmer van de bloedplaatjesaggregatie. Dat betekent dat het helpt de vorming van
bloedklonters te voorkomen.
Integrilin wordt gebruikt bij volwassenen met verschijnselen van ernstige coronaire insufficiëntie,
gedefinieerd als spontane en recente pijn op de borst met elektrocardiografische (ECG) afwijkingen of
biologische veranderingen. Integrilin wordt gewoonlijk gebruikt in combinatie met aspirine en
ongefractioneerde heparine.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U heeft onlangs een bloeding in uw maagdarmkanaal, blaas of andere organen gehad, bijvoorbeeld
als u bloed heeft gezien in uw ontlasting of urine (met uitzondering van menstruatiebloed) tijdens
de afgelopen 30 dagen.
-
U heeft tijdens de afgelopen 30 dagen een beroerte gehad of een beroerte die gepaard ging met een
bloeding (zorg ervoor dat uw arts op de hoogte is dat u ooit een beroerte heeft gehad).
-
U heeft een hersentumor of een toestand gehad die de bloedvaten rond de hersenen aantast.
-
U heeft tijdens de afgelopen 6 weken een ernstige operatie ondergaan of een ernstige verwonding
gehad.
-
U heeft bloedingsproblemen of u heeft deze problemen gehad.
-
U heeft bloedstollingsproblemen of een lage bloedplaatjestelling of u heeft dit gehad.
-
U heeft ernstige hypertensie (hoge bloeddruk) of u heeft dit gehad.
-
U heeft ernstige nier- of leverproblemen of u heeft dit gehad.
-
U werd behandeld met een ander geneesmiddel van hetzelfde type als Integrilin.
Licht uw arts in als u een van deze aandoeningen heeft gehad. Als u vragen heeft, raadpleeg dan uw arts,
ziekenhuisapotheker of verpleegkundige.

-
Integrilin wordt uitsluitend aanbevolen voor gebruik bij volwassen patiënten die op een
cardiologieafdeling van een ziekenhuis opgenomen zijn
-
Integrin is niet bedoeld voor gebruik bij kinderen of adolescenten jonger dan 18 jaar
-
vóór en tijdens uw behandeling met Integrilin zul en monsters van uw bloed uit voorzorg
gecontroleerd worden om de kans op onverwachte bloedingen te beperken
-
tijdens het gebruik van Integrilin zult u zorgvuldig worden gecontroleerd op tekenen van
ongebruikelijke of onverwachte bloedingen

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Integrilin nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts,
ziekenhuisapotheker of verpleegkundige. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift
kunt krijgen.
Het gaat daarbij met name om:
-
bloedverdunners (orale anticoagulantia) of
-
geneesmiddelen die bloedstolling voorkomen, waaronder warfarine, dipyridamol, ticlopidine,
aspirine (behalve als u deze middelen krijgt toegediend als onderdeel van de behandeling met
Integrilin)

Zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van Integrilin wordt gewoonlijk niet aanbevolen tijdens de zwangerschap. Bent u zwanger,
denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw
arts of ziekenhuisapotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Uw arts zal voordat hij u Integrilin
voorschrijft de voordelen voor u afwegen tegen het risico voor uw baby.
Als u borstvoeding geeft moet u de borstvoeding onderbreken gedurende de behandelingsperiode.

Integrilin bevat natrium

-
Dit middel bevat 13,8 mg natrium (een belangrijk bestanddeel van keukenzout/tafelzout) per
injectieflacon van 10 ml. Dit komt overeen met 0,69% van de aanbevolen maximale dagelijkse
hoeveelheid natrium in de voeding voor een volwassene.

3.

Hoe gebruikt u dit middel?

Integrilin wordt door middel van een directe injectie in de ader toegediend en gevolgd door een infusie
(druppelinfusie). De toegediende dosis is gebaseerd op uw gewicht. De aanbevolen dosis is
180 microgram/kg toegediend als een bolus (snel e intraveneuze injectie), gevolgd door een infusie
(druppelinfusie) van 2,0 microgram/kg/minuut gedurende maximaal 72 uur. Indien u een nieraandoening
heeft, kan de infusiedosering worden verlaagd tot 1,0 microgram/kg/minuut.
Als een percutane coronaire ingreep (PCI) wordt uitgevoerd tijdens de therapie met Integrilin, mag de
toediening van de intraveneuze oplossing worden voortgezet tot maximaal 96 uur.
U zult ook aspirine en heparine toegediend krijgen (als dat in uw geval niet gecontra-indiceerd is).
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
ziekenhuisapotheker of verpleegkundige.



Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
Deze bijwerkingen kunnen bij meer dan 1 op de 10 personen optreden
-
lichte of ernstige bloeding (bijvoorbeeld bloed in de urine, bloed in de ontlasting, bloed braken
of bloeden bij chirurgische ingrepen)
-
anemie (verminderd aantal rode bloedcellen)
Vaak voorkomende bijwerkingen
Deze bijwerkingen kunnen bij minder dan 1 op de 10 personen optreden
-
ontsteking van een ader
Soms voorkomende bijwerkingen
Deze bijwerkingen kunnen bij minder dan 1 op de 100 personen optreden
-
vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die noodzakelijk zijn voor de
bloedstolling)
-
verminderde bloedstroom naar de hersenen
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen
Deze bijwerkingen kunnen bij minder dan 1 op de 10.000 personen optreden
-
ernstige bloeding (bijvoorbeeld bloeding in de buik, in de hersenen en in de longen)
-
dodelijke bloeding
-
ernstige vermindering van het aantal bloedplaatjes (bloedcellen die noodzakelijk zijn voor de
bloedstolling)
-
huiduitslag (zoals netelroos)
-
plotselinge, ernstige allergische reactie
Als u enig teken van een bloeding opmerkt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts, uw
ziekenhuisapotheker of verpleegkundige. Zeer zelden waren bloedingen ernstig of fataal. Bloedtesten en
een nauwgezette controle door uw arts of apotheker dienen als veiligheidsmaatregel om een bloeding te
vermijden.
Als u een ernstige allergische reactie of netelroos krijgt, waarschuw dan onmiddellijk uw arts, uw
ziekenhuisapotheker of verpleegkundige.
Andere bijwerkingen die kunnen optreden bij patiënten die dit type behandeling nodig hebben, zijn
bijwerkingen die samenhangen met de aandoening waarvoor u behandeld wordt, zoals snelle of
onregelmatige hartslag, lage bloeddruk, shock of hartstilstand.

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, ziekenhuisapotheker of
verpleegkundige. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt
bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van
dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en
de injectieflacon na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.

Bewaar de injectieflacon in de buitenverpakking, ter bescherming tegen licht. Bescherming van de
Integrilin oplossing tegen licht is echter niet nodig tijdens de toediening.
De inhoud van de injectieflacon moet voor gebruik gecontroleerd worden.
Gebruik Integrilin niet als u constateert dat deeltjes of verkleuring zichtbaar zijn.
Ongebruikt geneesmiddel dat na opening overblijft, moet worden weggegooid.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
ziekenhuisapotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op
een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is eptifibatide. Elke ml oplossing voor injectie bevat 2 mg
eptifibatide. Een injectieflacon met 10 ml oplossing voor injectie bevat 20 mg eptifibatide.
-
De andere stoffen in dit middel zijn citroenzuurmonohydraat, natriumhydroxide en water voor
injecties.

Hoe ziet Integrilin eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Integrilin oplossing voor injectie: 10 ml injectieflacon, verpakking met 1 injectieflacon
De heldere, kleurloze oplossing zit in een 10 ml glazen injectieflacon die is afgesloten met een
butylrubberen dop en is verzegeld met een krimpaluminium verzegeling.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited, 12 Riverwalk, Citywest Business Campus, Dublin 24, Ierland
Fabrikant:
GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A., Strada Provinciale Asolana No. 90, San Polo di Torrile
43056, Parma, Italië
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:

België/Belgique/Belgien
Lietuva
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00
Tel: +370 80000334


Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.
. +359 80018205
Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

Ceská republika
Magyarország
GlaxoSmithKline s.r.o.
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 420 222 001 111
Tel.: +36 80088309
cz.info@gsk.com


Danmark

Malta
GlaxoSmithKline Pharma A/S
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tlf: + 45 36 35 91 00
Tel: +356 80065004
dk-info@gsk.com


Deutschland

Nederland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
GlaxoSmithKline BV
Tel.: + 49 (0)89 36044 8701
Tel: + 31 (0)33 2081100
produkt.info@gsk.com


Eesti

Norge
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
GlaxoSmithKline AS
Tel: +372 8002640
Tlf: + 47 22 70 20 00



Österreich
GlaxoSmithKline A.E.B.E.
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
: + 30 210 68 82 100
Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

España
Polska
GlaxoSmithKline, S.A.
GSK Services Sp. z o.o.
Tel: + 34 900 202 700
Tel.: + 48 (0)22 576 9000
es-ci@gsk.com


France

Portugal
Laboratoire GlaxoSmithKline
GlaxoSmithKline ­ Produtos Farmacêuticos, Lda
Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44
Tel: + 351 21 412 95 00
diam@gsk.com
FI.PT@gsk.com


Hrvatska
România
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +385 800787089
Tel: +40 800672524



Slovenija
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: + 353 (0)1 4955000
Tel: +386 80688869


Ísland
Slovenská republika
Vistor hf.
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Sími: + 354 535 7000
Tel: +421 800500589


Italia
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline S.p.A.
GlaxoSmithKline Oy
Tel: + 39 (0)45 7741 111
Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30



Sverige
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
GlaxoSmithKline AB
: +357 80070017
Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
GlaxoSmithKline (Ireland) Limited
Tel: +371 80205045
Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com


Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in

Andere informatiebronnen

Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

Heb je dit medicijn gebruikt? Integrilin 0,75 mg/ml vial te vormen.

Je ervaring helpt anderen een beeld over het gebruik van Integrilin 0,75 mg/ml vial te vormen.

Deel als eerste jouw ervaring over Integrilin 0,75 mg/ml vial

Opgepast

  • Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
  • Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
  • Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
  • Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
  • FAGG