Imatinib medac 400 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
t
la
ng
1
er
ge
re
gi
st
re
er
d
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib medac 100 mg harde capsules
Imatinib medac 400 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Imatinib medac 100 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).
Imatinib medac 400 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 400 mg imatinib (als mesilaat).
Hulpstof met bekend effect:
Imatinib medac 100 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 12,518 mg lactosemonohydraat.
Imatinib medac 400 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 50,072 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Imatinib medac is geïndiceerd voor de behandeling van
•
pediatrische patiënten met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom (bcr-abl)
positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML), voor wie beenmergtransplantatie niet
als eerstelijnsbehandeling wordt beschouwd.
•
pediatrische patiënten met Ph+ CML in de chronische fase na falen van interferon-alfa
therapie, of in de acceleratiefase.
•
volwassen en pediatrische patiënten met Ph+ CML in blastaire crisis,
•
volwassen patiënten en pediatrische patiënten et nieuw gediagnosticeerde Philadelphia
chromosoom positieve acute lymfoblastaire leukemie (Ph+ ALL) geïntegreerd met
chemotherapie,
•
volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL als monotherapie.
•
volwassen patiënten met myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten (MDS/MPD)
geassocieerd met herschikkingen van het platelet-derived growth factor receptor (PDGFR)
gen,
G
en
ee
Therapeutische indicaties
sm
id
de
Imatinib medac 400 mg harde capsules
Harde capsules caramelkleurige huls en dop, maat "00".
ln
Imatinib medac 100 mg harde capsules
Harde capsules met oranje huls en dop, maat “3”.
ie
t
la
Harde capsule
ng
2
er
ge
re
gi
st
re
er
d
•
•
volwassen patiënten met hypereosinofiel syndroom (HES) in een gevorderd stadium en/of
chronische eosinofiele leukemie (CEL) met FIP1L1-PDGFRα herschikking.
volwassen patiënten met niet-reseceerbaar dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) en
volwassen patiënten met terugkerende en/of gemetastaseerde DFSP die niet in aanmerking
komen voor chirurgie.
Het effect van imatinib op het resultaat van beenmergtransplantatie is niet vastgesteld.
Bij volwassen en pediatrische patiënten is de doeltreffendheid van imatinib gebaseerd op algemene
hematologische en cytogenetische responscijfers en progressievrije overleving in CML, op
hematologische en cytogenetische responscijfers in Ph+ ALL, MDS/MPD, op hematologische
responscijfers in HES/CEL en op objectieve responscijfers bij volwassen patiënten met niet-
reseceerbare en/of gemetastaseerde DFSP. De ervaring met imatinib bij patiënten met MDS/MPD
geassocieerd met PDGFR-gen herschikkingen is zeer beperkt (zie rubriek 5.1). Er zijn geen
gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel of een verlengde overleving aantonen voor
deze ziekten, behalve bij nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Er mag overwogen worden om de doses te verhogen van 600 mg tot een maximum van 800 mg
(tweemaal daags een dosis van 400 mg) bij patiënten in de blastaire crisis. Deze dosisverhoging mag
enkel gebeuren indien er geen ernstige bijwerkingen, niet-leukemie-gerelateerde neutropenie of
trombocytopenie zijn opgetreden, onder de volgende omstandigheden: bij progressie van de ziekte
(op elk tijdstip); in geval men er niet in slaagt een voldoende hematologische respons te bereiken na
een behandeling van tenminste 3 maanden; in geval men er niet in slaagt een cytogenetische respons
te bereiken na een behandeling van 12 maanden; of bij verlies van een eerder bereikte
hematologische en/of cytogenetische respons. Patiënten moeten nauwkeurig gevolgd worden na een
dosisverhoging, gezien de mogelijkheid tot een toegenomen incidentie van bijwerkingen bij hogere
doses.
Dosering voor CML bij pediatrische patiënten
3
G
en
Behandelingsduur: In klinische onderzoeken werd de behandeling met imatinib voortgezet tot
progressie van de ziekte. Het effect van het stopzetten van de behandeling na bereiken van een
complete cytogenetische respons werd niet bestudeerd.
ee
sm
Dosering voor CML bij volwassen patiënten
De aanbevolen dosis van imatinib is 600 mg/dag voor volwassen patiënten in de blastaire crisis. De
blastaire crisis wordt gedefinieerd als blasten
≥30
% in bloed of beenmerg of een extramedullaire
ziekte verschillend van hepatosplenomegalie.
id
de
ln
De voorgeschreven dosis moet oraal worden ingenomen bij de maaltijd met een groot glas water om
het risico op gastrointestinale irritaties te minimaliseren. Doses van 400 mg of 600 mg moeten
eenmaal daags worden toegediend, terwijl een dagelijkse dosis van 800 mg moet worden toegediend
als 400 mg tweemaal daags, ’s morgens en ’s avonds.
Voor patiënten die de capsules niet kunnen inslikken (bijv. pediatrische patiënten), mag de inhoud
opgelost worden in een glas niet-bruisend mineraalwater of appelsap.
ie
t
la
ng
er
Voor doses van 400 mg en hoger (zie de onderstaande doseringsaanbeveling) is een capsule van
400 mg (niet deelbaar) beschikbaar.
ge
De therapie dient zoals gebruikelijk te worden geïnitieerd door een arts die ervaring heeft in de
behandeling van patiënten met hematologische maligniteiten en maligne sarcomen.
re
gi
st
re
er
d
De dosering voor pediatrische patiënten dient gebaseerd te zijn op de lichaamsoppervlakte (mg/m²).
De dosis van 340 mg/m² per dag wordt aanbevolen voor pediatrische patiënten in de chronische fase
van CML en de acceleratiefase van CML (de totale dosis van 800 mg mag niet worden
overschreden). Acceleratiefase is een tussenfase tussen de chronische fase en het begin van de
blastaire crisis; het wordt gezien als de eerste manifestatie van resistentie tegen therapie. De
behandeling kan gegeven worden als een eenmaal daagse dosis, als alternatief mag de dagelijkse
dosis verdeeld worden over twee toedieningen – één 's morgens en één 's avonds. De
dosisaanbeveling is momenteel gebaseerd op een klein aantal pediatrische patiënten (zie rubrieken 5.1
en 5.2). Er is geen ervaring met de behandeling van kinderen jonger dan 2 jaar.
Dosisverhoging van 340 mg/m² per dag tot 570 mg/m² per dag (de totale dosis van 800 mg mag niet
worden overschreden) kan worden overwogen indien er geen ernstige bijwerkingen of ernstige niet-
leukemiegerelateerde neutropenie of trombocytopenie zijn opgetreden, onder de volgende
omstandigheden: bij progressie van de ziekte (op elk tijdstip); indien men er niet in slaagt een
voldoende hematologische respons te bereiken na een behandeling van tenminste 3 maanden; indien
men er niet in slaagt een cytogenetische respons te bereiken na een behandeling van 12 maanden; of
bij verlies van een eerder bereikte hematologische en/of cytogenetische respons. Patiënten moeten
nauwkeurig gevolgd worden na een dosisverhoging, gezien de mogelijkheid tot een toegenomen
incidentie van bijwerkingen bij hogere doses.
Dosering voor Ph+ ALL bij volwassen patiënten
De aanbevolen dosis imatinib is 600 mg/dag voor volwassen patiënten met Ph+ ALL.
Hematologen die gespecialiseerd zijn in de behandeling van deze ziekte dienen toezicht te houden op
alle behandelingsfasen van de therapie.
Behandelingsschema: bestaande gegevens hebben de doeltreffendheid en veiligheid van imatinib
aangetoond, wanneer een dosis van 600 mg/dag werd toegediend in combinatie met chemotherapie
in de inductie-, consolidatie- en onderhoudsfase (zie rubriek 5.1) voor volwassen patiënten met
nieuw gediagnosticeerd Ph+ ALL. De duur van de imatinib behandeling kan variëren met het
gekozen behandelingsprogramma, maar in het algemeen geven langere blootstellingen aan imatinib
betere resultaten.
G
Dosering voor MDS/MPD bij volwassen patiënten
De aanbevolen dosis imatinib is 400 mg/dag voor volwassen patiënten met MDS/MPD.
Behandelingsduur: In het enige klinische onderzoek dat tot nu toe is uitgevoerd, werd de behandeling
met imatinib voortgezet tot ziekteprogressie (zie rubriek 5.1). Ten tijde van de analyse bedroeg de
mediane behandelingsduur 47 maanden (24 dagen - 60 maanden).
Dosering voor HES/CEL bij volwassen patiënten
De aanbevolen dosis imatinib is 100 mg/dag voor patiënten met HES/CEL.
Dosisverhogingen van 100 mg naar 400 mg mogen worden overwogen in afwezigheid van
bijwerkingen als evaluaties een onvoldoende respons op de behandeling aantonen.
De behandeling dient te worden voortgezet zolang de patiënt er baat bij heeft.
4
en
ee
Dosering voor Ph+ ALL bij kinderen
De dosering voor kinderen dient gebaseerd te zijn op de lichaamsoppervlakte (mg/m
2
). De dosis van
340 mg/m
2
per dag wordt aanbevolen voor kinderen met Ph+ ALL (totale dosis niet hoger dan
600 mg).
sm
id
de
Voor volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL kan imatinib monotherapie in
een dosering van 600 mg/dag worden gegeven totdat progressie van de ziekte optreedt.
ln
ie
t
la
ng
er
ge
re
gi
st
re
er
d
Dosering voor DFSP bij volwassen patiënten
De aanbevolen dosis imatinib is 800 mg/dag voor patiënten met DFSP.
Dosisaanpassing in geval van bijwerkingen in alle indicaties voor volwassenen en pediatrische
patiënten
Niet-hematologische bijwerkingen
Indien een ernstige niet-hematologische bijwerking ontstaat door het gebruik van imatinib, moet de
behandeling onderbroken worden totdat de bijwerking verdwenen is. Hierna kan de behandeling
hervat worden, zoals voorgeschreven afhankelijk van de oorspronkelijke ernst van de bijwerking.
Indien verhogingen van bilirubine >3 x de “institutional upper limit of normal (IULN)” of van
levertransaminasen >5 x IULN optreden, moet gestopt worden met imatinib tot de bilirubinewaarden
tot een niveau <1,5 x IULN zijn teruggekeerd en de transaminasewaarden tot <2,5 x IULN. De
behandeling met imatinib mag dan voortgezet worden met een gereduceerde dagelijkse dosis.
ln
HES/CEL (startdosis
100 mg)
ee
Chronische fase CML,
MDS/MPD (startdosis
400 mg)
HES/CEL
(bij dosis 400 mg)
id
de
ANC <1,0 x 10
9
/l
en/of
bloedplaatjes
<50 x 10
9
/l
ANC <1,0 x 10
9
/l
en/of
bloedplaatjes
<50 x 10
9
/l
ie
t
la
Therapeutische
indicatie
Neutropenie- en
trombocytopenie-
toxiciteit
sm
G
en
Chronische fase CML
bij pediatrische
patiënten
(bij dosis van
340 mg/m²)
ANC <1,0 x 10
9
/l
en/of
bloedplaatjes
<50 x 10
9
/l
ng
Doseringsaanpassing
1.
2.
1.
2.
3.
1.
2.
3.
5
er
Dosisaanpassingen in geval van neutropenie en trombocytopenie:
Stop imatinib tot ANC
≥1,5
x 10
9
/l en
bloedplaatjes
≥75
x 10
9
/l.
Hervat de behandeling met imatinib met
de voorgaande dosis (d.w.z. vóór het
optreden van de ernstige bijwerking).
Stop imatinib tot ANC
≥1,5
x 10
9
/l en
bloedplaatjes
≥75
x 10
9
/l.
Hervat de behandeling met imatinib met
de voorgaande dosis (d.w.z. vóór het
optreden van de ernstige bijwerking).
In geval van heroptreden van ANC
<1,0 x 10
9
/l en/of bloedplaatjes
<50 x 10
9
/l, herhaal stap 1 en hervat
imatinib met een verminderde dosis van
300 mg.
Stop imatinib tot ANC
≥1,5
x 10
9
/l en
bloedplaatjes
≥75
x 10
9
/l.
Hervat de behandeling met imatinib met
de voorgaande dosis (d.w.z. vóór het
optreden van de ernstige bijwerking).
In geval van heroptreden van ANC
<1,0 x 10
9
/l en/of bloedplaatjes
<50 x 10
9
/l, herhaal stap 1 en hervat
imatinib met een verminderde dosis van
260 mg/m².
ge
Hematologische bijwerkingen
Dosisvermindering of stopzetting van de behandeling vanwege ernstige neutropenie en
trombocytopenie worden aanbevolen, zoals aangeduid in onderstaande tabel.
re
gi
st
Bij volwassenen dient de dosis gereduceerd te worden van 400 mg tot 300 mg of van 600 mg tot
400 mg of van 800 mg tot 600 mg, en bij pediatrische patiënten van 340 mg tot 260 mg/m²/dag.
re
er
d
Acceleratiefase CML en
a
ANC <0,5 x 10
9
/l
blastaire crisis en Ph+
en/of
ALL (startdosis
bloedplaatjes
600 mg)
<10 x 10
9
/l
1.
2.
3.
4.
2.
3.
4.
ln
ie
t
id
de
DFSP
(met een dosis van
800 mg)
ANC <1,0 x 10
9
/l
en/of
bloedplaatjes
<50 x 10
9
/l
G
Speciale patiëntgroepen
Gebruik bij pediatrische patiënten:
Er is geen ervaring bij kinderen jonger dan 2 jaar met CML en bij
kinderen jonger dan 1 jaar met Ph+ ALL (zie rubriek 5.1). De ervaring bij kinderen met MDS/MPD
en DFSP is zeer beperkt. Er is geen ervaring met pediatrische patiënten of jongeren jonger dan 18
jaar met HES/CEL.
De veiligheid en werkzaamheid van imatinib bij pediatrische patiënten jonger dan 18 jaar met
MDS/MPD, DFSP en HES/CEL zijn niet vastgesteld in klinische trials. De momenteel beschikbare
gegevens worden samengevat in rubriek 5.1 maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.
en
ANC = absolute neutrophil count
a
optredend na tenminste 1 maand behandeling
ee
sm
la
ng
1.
2.
3.
6
er
ge
re
gi
st
Acceleratiefase CML en
a
ANC <0,5 x 10
9
/l
blastaire crisis bij
en/of bloedplaatjes
pediatrische patiënten
<10 x 10
9
/l
(startdosis 340 mg/m²)
re
1.
Onderzoek of de cytopenie verwant is
met de leukemie (via mergaspiratie of
biopsie).
Indien er geen verband is tussen de
cytopenie en de leukemie, verminder
dan de dosis van imatinib tot 400 mg.
Indien de cytopenie gedurende 2 weken
aanhoudt, verminder verder tot 300 mg.
Indien de cytopenie gedurende 4 weken
aanhoudt en er nog steeds geen verband
is met de leukemie, stop imatinib totdat
ANC
≥1
x 10
9
/l en bloedplaatjes
≥20
x 10
9
/l, hervat daarna de
behandeling met 300 mg.
Onderzoek of de cytopenie verwant is
met de leukemie (via merg-aspiratie of
biopsie).
Indien er geen verband is tussen de
cytopenie en de leukemie, verminder
dan de dosis van imatinib tot
260 mg/m².
Indien de cytopenie gedurende 2 weken
aanhoudt, verminder verder tot
200 mg/m².
Indien de cytopenie gedurende 4 weken
aanhoudt en er nog steeds geen verband
is met de leukemie, stop imatinib totdat
ANC
≥1
x 10
9
/l en bloedplaatjes
≥20
x 10
9
/l, hervat daarna de
behandeling met 200 mg/m².
Stop imatinib totdat ANC
≥1,5
x 10
9
/l
en bloedplaatjes
≥75
x 10
9
/l.
Hervat de imatinib behandeling met
600 mg.
In geval van heroptreden van ANC
<1,0 x 10
9
/l en/of bloedplaatjes
<50 x 10
9
/l, herhaal stap 1 en hervat
imatinib met een verlaagde dosis van
400 mg.
er
d
Leverinsufficiëntie:
Imatinib wordt voornamelijk via de lever gemetaboliseerd. Aan patiënten met
milde, matige of ernstige leverfunctiestoornis dient de minimaal aanbevolen dosis van 400 mg per
dag gegeven te worden. De dosis kan worden verlaagd indien deze niet wordt verdragen (zie
rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2).
Leverfunctiestoornis classificatie:
Leverfunctiestoornis
Mild
Matig
Ernstig
Leverfunctietests
Totaal bilirubine: = 1,5 ULN
AST: >ULN (kan normaal zijn of <ULN indien
totaal bilirubine >ULN is)
Totaal bilirubine: >1,5–3,0 ULN
AST: elke waarde
Totaal bilirubine: >3–10 ULN
AST: elke waarde
ULN = bovenlimiet van normaal voor de instelling
AST = aspartaat aminotransferase
G
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er bestaat een kans op geneesmiddeleninteracties wanneer imatinib wordt toegediend samen met
andere geneesmiddelen. Voorzichtigheid is geboden wanneer imatinib wordt ingenomen met
protease-inhibitoren, azool-antimycotica, bepaalde macroliden (zie rubriek 4.5), CYP3A4-substraten
met een smal therapeutisch venster (bijv. ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine,
diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel, kinidine) of warfarine en
andere coumarine-derivaten (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van imatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (bv. dexamethason,
7
en
4.3
Contra-indicaties
ee
Voor patiënten die geen capsules kunnen inslikken (bijv. pediatrische patiënten), mag de inhoud
opgelost worden in een glas niet-bruisend mineraalwater of appelsap.
sm
id
de
Wijze van toediening
Om het risico van maagdarmirritaties te voorkomen dient de voorgeschreven dosis oraal tijdens een
maaltijd met een groot glas water te worden toegediend. Doses van 400 mg of 600 mg dienen
eenmaal daags te worden toegediend, terwijl een dagelijkse dosis van 800 mg als tweemaal daags
400 mg, in de ochtend en in de avond, dient te worden toegediend.
ln
ie
t
Ouderen:
De farmacokinetiek van imatinib werd niet bestudeerd bij ouderen. Er werden geen
significante leeftijdsgebonden farmacokinetische verschillen waargenomen bij patiënten in klinische
onderzoeken, welke meer dan 20 % patiënten omvatten van 65 jaar en ouder. Er is geen specifieke
dosisaanbeveling noodzakelijk voor ouderen.
la
ng
Nierinsufficiëntie:
De minimale aanbevolen dosis van 400 mg per dag dient als startdosis te worden
gegeven aan patiënten met nierfunctiestoornissen of aan patiënten die gedialyseerd worden.
Nochtans is bij deze patiënten voorzichtigheid geboden. De dosis kan worden verlaagd indien de
behandeling niet wordt verdragen. Indien de behandeling wordt verdragen, kan de dosis bij gebrek
aan werkzaamheid worden verhoogd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
er
ge
re
gi
st
re
er
d
fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of
Hypericum perforatum,
ook bekend als sint-
janskruid), kan de blootstelling aan imatinib significant reduceren, met een mogelijke verhoging van
het risico op falen van de therapie. Daarom moet gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4
inductoren en imatinib worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Hypothyreoïdie
Klinische gevallen van hypothyreoïdie zijn gemeld bij patiënten die een thyreoïdectomie hebben
ondergaan en die levothyroxinevervangende therapie hebben gekregen tijdens de behandeling met
imatinib (zie rubriek 4.5). De spiegels van thyroïd stimulerend hormoon (TSH-spiegels) moeten bij
deze patiënten nauwgezet worden gecontroleerd.
Hepatotoxiciteit
Het metabolisme van imatinib is voornamelijk hepatisch, en slechts 13 % van de excretie gebeurt via
de nieren. Bij patiënten met leverfunctiestoornissen (mild, matig of ernstig) dienen de perifere
bloedtelling en de leverenzymen nauwkeurig te worden gevolgd (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2).
Notie moet worden genomen van het feit dat GIST-patiënten levermetastasen kunnen hebben die tot
een hepatische stoornis zouden kunnen leiden.
Gevallen van leverschade, waaronder leverfalen en levernecrose, zijn waargenomen met imatinib.
Wanneer imatinib werd gecombineerd met hoge dosis chemotherapie werd een toename in ernstige
leverreacties waargenomen. De leverfunctie dient zorgvuldig te worden gecontroleerd in situaties
waar imatinib wordt gecombineerd met chemotherapie, waarvan ook bekend is dat zij geassocieerd
is met leverdisfunctie (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Vochtophoping
Het vóórkomen van ernstige vochtophoping (pleura-effusie, oedeem, longoedeem, ascites,
oppervlakkig oedeem) is gerapporteerd bij ongeveer 2,5 % van de nieuw gediagnosticeerde CML
patiënten die imatinib innamen. Daarom wordt het ten sterkste aanbevolen om de patiënten
regelmatig te wegen. Een onverwacht snelle gewichtstoename dient zorgvuldig onderzocht te
worden en indien nodig moet men aangepaste ondersteunende zorg verlenen en therapeutische
maatregelen nemen. In klinische onderzoeken was er een verhoogde incidentie van deze gevallen bij
oudere personen en bij patiënten met een voorgeschiedenis van een hartaandoening. Daarom is
voorzichtigheid geboden bij patiënten met een hartdisfunctie.
Patiënten met een hartaandoening
Patiënten met een hartaandoening, met risicofactoren voor hartfalen of met een voorgeschiedenis
van nierfalen dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd en elke patiënt met tekenen of symptomen
die overeenkomen met hart- of nierfalen dient geëvalueerd en behandeld te worden.
Bij patiënten met het hypereosinofiel syndroom (HES) met verborgen infiltratie van HES-cellen in het
myocard werden geïsoleerde gevallen van cardiogene shock/linker ventriculaire disfunctie
geassocieerd met HES-celdegranulatie na de initiatie van behandeling met imatinib. Men nam waar
dat de aandoening omkeerbaar was met de toediening van systemische corticosteroïden, circulatoire
ondersteunende maatregelen en tijdelijk staken van imatinib. Aangezien cardiale bijwerkingen soms
zijn gemeld met imatinib, dient een zorgvuldige beoordeling van de baten/risico van de imatinib
behandeling te worden overwogen in de HES/CEL populatie vóór de start van de behandeling.
Myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten met PDGFR-gen herschikkingen kunnen worden
geassocieerd met hoge eosinofielconcentraties. Onderzoek door een cardioloog, het maken van een
echocardiogram en de bepaling van serum troponine moeten daarom worden overwogen bij
patiënten met HES/CEL, en bij patiënten met MDS/MPD geassocieerd met hoge eosinofiel
concentraties, voordat imatinib wordt ingenomen. Als één van beide afwijkt, dienen een
vervolgbezoek aan de cardioloog en het profylactisch gebruik van systemische steroïden
8
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
t
la
ng
er
ge
re
gi
st
re
er
d
(1-2 mg/kg) gedurende één tot twee weken gelijktijdig met imatinib te worden overwogen bij de
start van de behandeling.
Gastro-intestinale hemorragie
In de studie bij patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST, werden zowel gastro-
intestinale als intra-tumorale hemorragieën gerapporteerd (zie rubriek 4.8). Op basis van de
beschikbare gegevens werden geen predisponerende factoren (bijv. tumorgrootte, tumorlocatie,
coagulatiestoornissen) geïdentificeerd waardoor patiënten met GIST een hoger risico voor een van
beide typen hemorragie zouden hebben. Aangezien toegenomen vascularisatie en neiging tot bloeden
deel uitmaken van de aard en het klinische verloop van GIST, dienen de standaardgebruiken en -
procedures voor het monitoren en behandelen van hemorragie bij alle patiënten te worden toegepast.
Bovendien is “gastric antral vascular ectasia” (GAVE of watermeloenmaag), een zeldzame oorzaak
van gastro-intestinale hemorragie, gemeld bij postmarketingervaring bij patiënten met CML, ALL en
andere aandoeningen (zie rubriek 4.8). Indien nodig kan stoppen met de behandeling met Imatinib
medac overwogen worden.
Tumorlysissyndroom
Vanwege het mogelijk voorkomen van tumorlysissyndroom (TLS) worden correctie van klinisch
significante dehydratie en behandeling van hoge urinezuurwaarden aanbevolen vóór de initiatie van
imatinib (zie rubriek 4.8).
Laboratoriumtesten
Volledige bloedtellingen moeten regelmatig uitgevoerd worden tijdens de behandeling met imatinib.
Behandeling van CML patiënten met imatinib is in verband gebracht met neutropenie of
trombocytopenie. Het vóórkomen van deze cytopenieën is waarschijnlijk gerelateerd aan de fase van
de ziekte die behandeld wordt, en deze kwamen vaker voor bij patiënten in de acceleratiefase van
CML of in de blastaire crisis dan bij patiënten in de chronische fase van CML. De behandeling met
imatinib kan onderbroken worden of de dosis kan verminderd worden, zoals aanbevolen in rubriek
4.2.
De leverfunctie (transaminases, bilirubine, alkalische fosfatase) dient regelmatig gecontroleerd te
worden bij patiënten die imatinib krijgen.
De imatinib plasma blootstelling blijkt bij patiënten met een gestoorde nierfunctie hoger te zijn dan bij
patiënten met een normale nierfunctie, waarschijnlijk als gevolg van een verhoogde alfa-zuur
glycoproteïne (AGP) plasmaspiegel, een imatinib bindend eiwit, bij deze patiënten. Aan patiënten met
nierfunctiestoornissen dient de minimum startdosis te worden gegeven. Patiënten met ernstige
nierfunctiestoornissen dienen met voorzichtigheid te worden behandeld. De dosis kan worden
verlaagd wanneer deze niet wordt verdragen (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Hepatitis B-reactivering
Reactivering van hepatitis B bij patiënten die chronisch drager van dit virus zijn, is voorgekomen
nadat deze patiënten Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers hadden gekregen. In sommige gevallen
resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een
fatale afloop.
Voorafgaand aan een behandeling met imatinib, dienen patiënten te worden getest op een HBV-
infectie. Specialisten op het gebied van leveraandoeningen en de behandeling van hepatitis B dienen
te worden geraadpleegd, voordat er wordt begonnen met een behandeling bij patiënten met een
positieve hepatitis B-serologie (inclusief degenen met een actieve aandoening) en bij patiënten die
positief testen op een HBV-infectie gedurende de behandeling. HBV-dragers voor wie een
behandeling met imatinib noodzakelijk is, dienen nauwkeurig te worden gevolgd op tekenen en
symptomen van een actieve HBV-infectie gedurende de behandeling en tot enkele maanden na
beëindiging van de behandeling (zie rubriek 4.8).
9
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
t
la
ng
er
ge
re
gi
st
re
er
d
Langetermijnbehandeling met imatinib kan gepaard gaan met een klinisch significante afname van de
nierfunctie. De nierfunctie moet daarom worden gecontroleerd voor de start met imatinibtherapie en
moet nauwgezet worden opgevolgd gedurende de behandeling, vooral bij patiënten met
risicofactoren voor nierinsufficiëntie. Als nierinsufficiëntie wordt waargenomen, moet een geschikt
behandelplan worden ingesteld in overeenstemming met de standaard behandelingsrichtlijnen.
Pediatrische patiënten
Er zijn gevallen van groeivertraging gemeld bij pediatrische patiënten en jonge adolescenten die
imatinib kregen. In een observationele studie in de pediatrische CML-populatie, werd een statistisch
significante daling (maar van onbepaalde klinische relevantie) van de mediane score voor de
standaarddeviatie van de lengte gemeld na 12 en 24 maanden behandeling in twee kleine subgroepen,
onafhankelijk van puberteitsstatus of geslacht. Een nauwlettende opvolging van de groei van
pediatrische patiënten die met imatinib worden behandeld, is aanbevolen (zie rubriek 4.8).
Lactose
Imatinib medac bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen zoals galactose-
intolerantie, de Lapp-lactase-deficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel
niet te gebruiken.
Werkzame stoffen die de plasma-concentratie van imatinib kunnen verlagen
Stoffen die CYP3A4-activiteit induceren (bv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine,
fenobarbital, fosfenytoïne, primidon of
Hypericum perforatum,
ook bekend als sint-janskruid)
kunnen de blootstelling aan imatinib significant verminderen, met een mogelijke verhoging van het
risico op falen van de therapie. Een voorbehandeling met meerdere doses rifampicine, 600 mg per
dag, gevolgd door een eenmalige dosis van 400 mg imatinib, gaf aanleiding tot een vermindering in
C
max
en AUC
(0-∞)
van tenminste 54 % en 74 % van de respectievelijke waarden zonder rifampicine
behandeling. Soortgelijke resultaten werden waargenomen bij patiënten met maligne gliomen, die
werden behandeld met imatinib, terwijl ze enzyminducerende anti-epileptica (EIAED's), zoals
carbamazepine, oxcarbazepine en fenytoïne kregen. De plasma AUC van imatinib verminderde met
73 % vergeleken met patiënten die geen enzyminducerende anti-epileptica kregen. Gelijktijdig
gebruik van rifampicine of andere krachtige CYP3A4 inductoren en imatinib moet worden
vermeden.
Werkzame stoffen waarvan de plasma concentratie gewijzigd kan worden door imatinib
Imatinib verhoogt de gemiddelde Cmax en AUC van simvastatine (CYP3A4-substraat)
respectievelijk 2- en 3,5-voudig, hetgeen wijst op inhibitie van CYP3A4 door imatinib.
Daarom wordt voorzichtigheid aangeraden bij gelijktijdige toediening van imatinib en CYP3A4
substraten met een nauw therapeutisch venster (bv. cyclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus,
ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel en kinidine).
10
G
en
ee
sm
id
de
Werkzame stoffen die de plasma-concentraties van imatinib kunnen verhogen
Stoffen die de cytochroom P450 isoenzym CYP3A4 activiteit inhiberen (bv. protease-inhibitor zoals
indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azool-
antimycotica inclusief ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; bepaalde macroliden zoals
erytromycine, claritromycine en telitromycine) zouden het metabolisme kunnen verlagen en de
imatinib-concentraties verhogen. Er was een significante verhoging in de blootstelling aan imatinib te
zien (de gemiddelde C
max
en AUC van imatinib stegen met respectievelijk 26 % en 40 %), bij gezonde
proefpersonen wanneer het gelijktijdig werd toegediend met één enkele dosis ketoconazol (een
CYP3A4 inhibitor). Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van imatinib met
inhibitoren van de CYP3A4-familie.
ln
ie
t
la
ng
er
ge
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
re
gi
st
re
er
d
Imatinib kan de plasmaconcentratie verhogen van andere door CYP3A4 gemetaboliseerde
geneesmiddelen (bv. triazolo-benzodiazepines, dihydropyridine calciumkanaal blokkers, bepaalde
HMG-CoA reductase inhibitoren, bijv. statines, enz.).
Als gevolg van bekende verhoogde risico's op bloeding in verband met het gebruik van imatinib (bijv
bloeding), dienen patiënten die anti-coagulatie nodig hebben, heparine met laag moleculair gewicht of
standaard heparine te krijgen in plaats van coumarinederivaten zoals warfarine.
In vitro
inhibeert imatinib het cytochroom P450 isoenzym CYP2D6-activiteit in concentraties
vergelijkbaar met degene die de CYP3A4-activiteit beïnvloeden. Imatinib, tweemaal daags 400 mg,
had een inhiberend effect op het CYP2D6-gemedieerde metoprololmetabolisme, waarbij C
max
en
AUC van metoprolol waren toegenomen met ongeveer 23 % (90 % BI [1,16 - 1,30]).
Dosisaanpassingen blijken niet nodig te zijn wanneer imatinib tegelijkertijd wordt toegediend met
CYP2D6 substraten. Voorzichtigheid is echter geboden voor CYP2D6 substraten met een nauw
therapeutisch venster, zoals metoprolol. Klinische controle dient overwogen te worden bij toediening
van imatinib aan patiënten die met metoprolol worden behandeld.
In vitro
inhibeert imatinib paracetamol O-glucuronidering met een Ki waarde van 58,5 micromol/l.
In vivo
is deze remming niet waargenomen na toediening van 400 mg imatinib en 1000 mg
paracetamol. Hogere doses imatinib en paracetamol zijn niet onderzocht. Daarom is voorzichtigheid
geboden wanneer imatinib en hoge doses paracetamol gelijktijdig worden gebruikt.
Bij patiënten die thyreoïdectomie hebben ondergaan en die levothyroxine krijgen, kan de plasma
blootstelling aan levothyroxine verlaagd zijn wanneer imatinib tegelijk wordt gegeven (zie rubriek
4.4). Echter, het mechanisme van de waargenomen interactie is voorlopig onbekend.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met thyreoïdectomie die levothyroxine en imatinib
ontvangen.
Bij Ph+ ALL patiënten is er klinische ervaring met het gelijktijdig toedienen van imatinib en
chemotherapie (zie rubriek 5.1), maar geneesmiddel-geneesmiddel interacties tussen imatinib en
chemotherapie zijn niet goed getypeerd. Bijwerkingen van imatinib, d.w.z. hepatotoxiciteit,
myelosuppressie of andere, kunnen toenemen en er is gemeld dat gelijktijdig gebruik met
L-asparaginase geassocieerd kan worden met toegenomen hepatotoxiciteit (zie rubriek 4.8). Daarom
zijn bijzondere voorzorgen vereist bij het gebruik van imatinib in combinatie met andere
chemotherapeutica.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moet aangeraden worden om effectieve anticonceptie te
gebruiken tijdens de behandeling.
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van imatinib bij zwangere vrouwen. Er zijn
post-marketing meldingen van spontane abortussen en congenitale afwijkingen bij kinderen van
vrouwen die Imatinib medac genomen hadden. Uit dieronderzoek is echter reproductietoxiciteit
gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de foetus is niet bekend. Imatinib mag niet
tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Indien het tijdens de
zwangerschap gebruikt zou worden, moet de patiënt ingelicht worden over het potentiële risico voor
de foetus.
11
G
en
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
ee
sm
id
de
ln
ie
t
la
ng
er
ge
re
gi
st
re
er
d
Borstvoeding
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over de distributie van imatinib in moedermelk. Studies bij
twee vrouwen die borstvoeding gaven, lieten zien dat zowel imatinib als de actieve metaboliet kan
worden gedistribueerd in moedermelk. De melk/plasma ratio is onderzocht bij een enkele patiënt en
werd bepaald op 0,5 voor imatinib en 0,9 voor de metaboliet, hetgeen een grotere distributie van de
metaboliet in melk suggereert. Gezien de gecombineerde concentratie van imatinib en zijn metaboliet
en de maximale dagelijkse melkinname door zuigelingen, is de verwachting dat de totale blootstelling
laag is (~10 % van een therapeutische dosis). Echter, aangezien de effecten van een blootstelling aan
een lage dosis imatinib van een zuigeling onbekend zijn, dienen vrouwen die imatinib innemen geen
borstvoeding te geven.
Vruchtbaarheid
In niet-klinische studies werd de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten niet beïnvloed
(zie rubriek 5.3). Studies bij patiënten die imatinib krijgen en het effect ervan op vruchtbaarheid en
gametogenese zijn niet uitgevoerd. Patiënten die zich zorgen maken over hun vruchtbaarheid tijdens
een behandeling met imatinib moeten hun arts raadplegen.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
In klinische onderzoeken bij CML werd het stopzetten van het studiegeneesmiddel voor
bijwerkingen die gerelateerd waren aan de behandeling gezien bij 2,4 % van de nieuw
gediagnosticeerde patiënten, 4 % van de patiënten in de late chronische fase na falen van interferon
therapie, 4 % van de patiënten in de acceleratiefase na falen van interferon therapie en 5 % van de
patiënten in de blastaire crisis na falen van interferon therapie. Bij GIST werd gestopt met het
studiegeneesmiddel voor bijwerkingen in relatie tot imatinib bij 4 % van de patiënten. De
bijwerkingen waren vergelijkbaar bij alle indicaties, met twee uitzonderingen. Er werd meer
myelosuppressie gezien bij CML patiënten dan bij GIST, wat waarschijnlijk te wijten is aan de
onderliggende ziekte. In de studie bij patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST,
ondervonden 7 (5 %) patiënten CTC-graad 3/4 gastro-intestinale (GI) bloedingen (3 patiënten),
intra-tumorale bloedingen (3 patiënten) of beide (1 patiënt). GI-tumorlocaties kunnen de bron zijn
geweest van de GI-bloedingen (zie rubriek 4.4). GI- en tumorale bloedingen kunnen ernstig en soms
fataal zijn. De meest vaak gerapporteerde (≥10 %) geneesmiddel-gerelateerde bijwerkingen in beide
gevallen waren lichte misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, vermoeidheid, spierpijn, spierkrampen
en rash. Oppervlakkige oedemen werden in alle studies vaak waargenomen en werden hoofdzakelijk
beschreven als periorbitale oedemen of oedeem van de onderste ledematen. Deze oedemen waren
echter zelden ernstig en kunnen behandeld worden met diuretica of andere ondersteunende
maatregelen of door de dosis van imatinib te verlagen.
Wanneer imatinib werd gecombineerd met hoge dosis chemotherapie bij Ph+ ALL patiënten, werd
voorbijgaande levertoxiciteit in de vorm van transaminaseverhoging en hyperbilirubinemie
12
G
en
ee
sm
id
de
ln
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Patiënten met maligne tumoren in gevorderde stadia kunnen verscheidene verwarrende medische
aandoeningen hebben die de bepaling van causaliteit van bijwerkingen moeilijk maken als gevolg van
de verscheidenheid aan symptomen in relatie tot de onderliggende ziekte, de progressie ervan en de
gelijktijdige toediening van verschillende geneesmiddelen.
ie
t
la
ng
4.8
Bijwerkingen
er
Patiënten moeten ervan op de hoogte worden gebracht dat zij tijdens de behandeling met imatinib
bijwerkingen kunnen ondervinden zoals duizeligheid, troebel zien of slaperigheid. Daarom zou
voorzichtigheid moeten worden aangeraden wanneer een voertuig wordt bestuurd of een machine
wordt bediend.
ge
re
gi
st
re
er
d
waargenomen. Rekening houdend met de beperkte veiligheidsdatabank, zijn de bijwerkingen tot nu
toe gemeld bij kinderen in overeenstemming met het bekende veiligheidsprofiel bij volwassen
patiënten met Ph+ ALL. De veiligheidsdatabank voor kinderen met Ph+ ALL is erg beperkt. Toch
zijn er geen nieuwe veiligheidsproblemen geïdentificeerd.
Verschillende bijwerkingen zoals pleurale effusie, ascites, pulmonair oedeem en een snelle
gewichtstoename, met of zonder oppervlakkig oedeem, kunnen gezamenlijk worden beschreven als
“vochtretentie”. Deze bijwerkingen kunnen gewoonlijk verholpen worden door een tijdelijke
onderbreking van imatinib en door diuretica en andere gepaste ondersteunende
verzorgingsmaatregelen. Echter, sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig of
levensbedreigend zijn. Enkele patiënten, met een complexe klinische voorgeschiedenis van pleurale
effusie, congestief hart- en nierfalen, stierven tijdens een blastaire crisis.
Er waren geen speciale veiligheidsbevindingen in pediatrische klinische onderzoeken.
Bijwerkingen en hun frequenties zijn gemeld in Tabel 1.
Tabel 1
Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms:
Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitis, pneumonie
1
, sinusitis,
cellulitis, infectie van de bovenste luchtwegen, influenza, urineweginfectie,
gastro-enteritis, sepsis
Zelden:
Schimmelinfectie
Niet bekend:
Hepatitis B-reactivering*
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Zelden:
Tumorlysissyndroom
Niet bekend:
Tumorbloeding/tumornecrose*
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend:
Anafylactische shock*
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Neutropenie, trombocytopenie, anemie
Vaak:
Pancytopenie, febriele neutropenie
Soms:
Trombocytemie, lymfopenie, beenmergdepressie, eosinofilie,
lymfadenopathie
Zelden:
Hemolytische anemie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak:
Anorexie
Soms:
Hypokaliëmie, toegenomen eetlust, hypofosfatemie, verminderde eetlust,
dehydratie, jicht, hyperurikemie, hypercalciëmie, hyperglykemie,
hyponatriëmie
Zelden:
Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie
Psychische stoornissen
Vaak:
Slapeloosheid
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
t
la
ng
13
er
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar frequentie, beginnend bij de
meest voorkomende.
ge
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
Bijwerkingen die vaker gemeld zijn dan een enkel geïsoleerd geval worden hieronder opgesomd
volgens de systeem orgaan klasse en volgens frequentie. Frequentiegroepen zijn gedefinieerd
volgens de volgende afspraak: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10), soms (≥1/1.000, <1/100),
zelden (≥1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
re
gi
st
re
er
d
Soms:
Depressie, verminderd libido, angstgevoel
Zelden:
Toestand van verwarring
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn
2
Vaak:
Duizeligheid, paresthesie, smaakstoornissen, hypo-esthesie
Soms:
Migraine, slaperigheid, flauwvallen, perifere neuropathie,
geheugenstoornissen, ischias, restless legs-syndroom, tremor,
hersenbloeding
Zelden:
Verhoogde intracraniële druk, convulsies, optische neuritis
Niet bekend:
Cerebraal oedeem*
Oogaandoeningen
Vaak:
Ooglidoedeem, verhoogde tranenvloed, conjunctivale bloeding,
conjunctivitis, droge ogen, troebel zicht
Soms:
Oogirritatie, oogpijn, orbitaal oedeem, sclerale bloeding, retinale bloeding,
blefaritis, maculair oedeem
Zelden:
Cataract, glaucoom, papiloedeem
Niet bekend:
Vitreale bloeding*
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms:
Vertigo, tinnitus, gehoorverlies
Hartaandoeningen
Soms:
Hartkloppingen, tachycardie, congestief hartfalen
3
, longoedeem
Zelden:
Aritmieën, atriumfibrilleren, hartstilstand, myocardinfarct, angina pectoris,
pericardiale effusie
Niet bekend:
Pericarditis*, harttamponade*
4
Bloedvataandoeningen
Vaak:
Blozen, bloedingen
Soms:
Hypertensie, bloeduitstorting, subduraal hematoom, perifeer koudegevoel,
hypotensie, Raynaud-fenomeen
Niet bekend:
Trombose/embolie*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Dyspnoe, neusbloeding, hoest
Soms:
Pleurale effusie
5
, faryngolaryngeale pijn, keelontsteking
Zelden:
Pleuritische pijn, longfibrose, pulmonaire hypertensie, longbloeding
Niet bekend:
Acuut respiratoir falen
11
*, interstitiële longaandoening*
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Misselijkheid, diarree, braken, dyspepsie, buikpijn
6
Vaak:
Flatulentie, opgezwollen buik, gastro-oesofageale reflux, constipatie, droge
mond, gastritis
Soms:
Stomatitis, zweren in de mond, gastro-intestinale bloeding
7
, oprisping,
melaena, oesofagitis, ascites, maagzweer, haematemesis, cheilitis, dysfagie,
pancreatitis
Zelden:
Colitis, ileus, chronische darmontstekingen
Niet bekend:
Ileus/darmobstructie*, gastro-intestinale perforatie*, diverticulitis*, “gastric
antral vascular ectasia” (GAVE)*
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Verhoogde leverenzymen
Soms:
Hyperbilirubinemie, hepatitis, geelzucht
Zelden:
Leverfalen
8
, levernecrose
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Periorbitaal oedeem, dermatitis/eczeem/rash
Vaak:
Pruritus, gelaatsoedeem, droge huid, erytheem, alopecia, nachtelijk zweten,
lichtovergevoeligheidsreactie
Soms:
Pustulaire rash, kneuzing, toegenomen zweten, urticaria, blauwe plekken,
verhoogde neiging tot kneuzingen, hypotrichosis, hypopigmentatie van de
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
t
la
ng
14
er
ge
re
gi
st
re
er
d
* Deze reactietypes zijn met name meldingen uit postmarketingervaring met Imatinib medac. Deze
omvatten zowel spontane meldingen als ernstige bijwerkingen uit lopende studies, de “expanded
access” programma’s, klinische farmacologiestudies en explorerende studies voor
niet-geregistreerde indicaties. Omdat deze bijwerkingen zijn gemeld in een populatie met onduidelijke
grootte, is het niet altijd mogelijk om een betrouwbare schatting te maken van hun frequentie of om
een causaal verband met imatinibblootstelling vast te stellen.
1)
Pneumonie werd het meest gemeld bij patiënten met getransformeerde CML en bij patiënten
met GIST. Getransformeerde CML is de fase van de ziekte na progressie uit chronische fase
naar acceleratiefase (AP) of blastaire crisis (BC).
2)
Hoofdpijn kwam het meest voor bij GIST-patiënten.
3)
Op patiënt-jaarbasis werden meer cardiale voorvallen met inbegrip van congestief hartfalen
waargenomen bij patiënten met getransformeerde CML dan bij patiënten met chronische
CML.
4)
Blozen kwam het vaakst voor bij GIST-patiënten en bloeding (hematoom, hemorragie)
werden het meest gemeld bij patiënten met GIST en met getransformeerde CML (CML-AP en
CML-BC).
5)
Pleurale effusie werd vaker gemeld bij patiënten met GIST en bij patiënten met
getransformeerde CML (CML-AP en CML-BC) dan bij patiënten met chronische CML.
6+7) Buikpijn en gastro-intestinale hemorragie werden het vaakst waargenomen bij GIST-patiënten.
8)
Een aantal fatale gevallen van leverfalen en van levernecrose zijn gemeld.
G
en
ee
sm
id
de
huid, exfoliatieve dermatitis, onychoclasis, folliculitis, petechieën, psoriasis,
purpura, hyperpigmentatie van de huid, bulleuze erupties
Zelden:
Acute febriele neutrofiele dermatosis (Sweet’s syndroom), verkleuring van
de nagels, angioneurotisch oedeem, vesiculaire rash, erythema multiforme,
leukocytoclastische vasculitis, Stevens-Johnson syndroom, acute
gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP)
Niet bekend:
Palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom*, lichenoïde keratose*, lichen
planus*, toxische epidermale necrolyse*, medicamenteuze rash met
eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Spierspasme en krampen, pijn van de skeletspieren met inbegrip van
myalgie
9
, artralgie, botpijn
10
Vaak:
Zwelling van de gewrichten
Soms:
Stijfheid van gewrichten en spieren
Zelden:
Spierzwakte, artritis, rabdomyolyse/myopathie
Niet bekend:
Avasculaire necrose/heupnecrose*, groeivertraging bij kinderen*
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms:
Nierpijn, hematurie, acuut nierfalen, verhoogde urinaire frequentie
Niet bekend:
Chronisch nierfalen
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
Gynaecomastie, erectiele disfunctie, menorragie, onregelmatige menstruatie,
seksuele disfunctie, tepelpijn, vergroting van de borst, scrotumoedeem
Zelden:
Hemorragische corpus luteum/hemorragische ovariumcyste
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vochtretentie en oedeem, moeheid
Vaak:
Zwakte, koorts, anasarca, koude rillingen, koortsrillingen
Soms:
Pijn op de borst, malaise
Onderzoeken
Zeer vaak:
Gewichtstoename
Vaak:
Gewichtsafname
Soms:
Verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedcreatinefosfokinase, verhoogd
bloedlactaatdehydrogenase, verhoogde alkalische fosfatase in bloed
Zelden:
Verhoogd bloedamylase
ln
ie
t
la
ng
15
er
ge
re
gi
st
re
er
d
9)
10)
11)
Pijn van de skeletspieren gedurende de behandeling met imatinib of na het stoppen van de
behandeling werd postmarketing waargenomen.
Pijn van de skeletspieren en gerelateerde bijwerkingen werden vaker waargenomen bij
patiënten met CML dan bij GIST-patiënten.
Fatale gevallen zijn gemeld bij patiënten met gevorderde ziekte, ernstige infecties, ernstige
neutropenie en andere ernstige bijkomende aandoeningen.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen:
Hepatitis B-reactivering is gemeld in verband met zogenaamde BCR-ABL-TKI's (Bcr-abl
tyrosinekinaseremmers). In een aantal gevallen resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante
hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale afloop (zie rubriek 4.4).
Abnormale laboratoriumtesten
Hematologie
Bij CML werd cytopenie, met name neutropenie en trombocytopenie, consequent gezien in alle
studies met de suggestie van een hogere frequentie bij hoge doses ≥750 mg (fase I-studie). Echter,
het vóórkomen van cytopenie was ook duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte, de
frequentie van graad 3 of 4 neutropenie (ANC <1,0 x 10
9
/l) en trombocytopenie (bloedplaatjes aantal
<50 x 10
9
/l) was tussen 4 en 6 keer hoger in de blastaire crisis en acceleratiefase (59–64 % en 44–
63 % voor respectievelijk neutropenie en trombocytopenie) in vergelijking met nieuw
gediagnosticeerde chronische fase van CML (16,7 % neutropenie en 8,9 % trombocytopenie). In
nieuw gediagnosticeerde chronische fase van CML werden graad 4 neutropenie (ANC <0,5 x 10
9
/l)
en trombocytopenie (bloedplaatjes aantal <10 x 10
9
/l) gezien bij respectievelijk 3,6 % en <1 % van
de patiënten. De mediane duur van de neutropenische en trombocytopenische episodes varieerde
meestal respectievelijk van 2 tot 3 weken en van 3 tot 4 weken. Deze verschijnselen kunnen meestal
verholpen worden door of een reductie van de dosis of een onderbreking van de behandeling met
imatinib. Ze kunnen echter in zeldzame gevallen leiden tot een permanent stoppen van de
behandeling.
De meest frequent gerapporteerde toxiciteiten bij pediatrische CML-patiënten waren graad 3 of 4
cytopenieën waaronder neutropenie, trombocytopenie en anemie. Deze treden in het algemeen op
binnen de eerste paar maanden van de therapie.
In de studie bij patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST, werd graad 3 en 4
anemie gerapporteerd bij respectievelijk 5,4 % en 0,7 % van de patiënten en bij tenminste een aantal
van deze patiënten zou dit gerelateerd kunnen zijn aan gastro-intestinale of intra-tumorale bloeding .
Graad 3 en 4 neutropenie werd waargenomen bij respectievelijk 7,5 % en 2,7 % van de patiënten, en
graad 3 trombocytopenie bij 0,7 % van de patiënten. Geen enkele patiënt ontwikkelde graad 4
trombocytopenie. De afnames in witte bloedcellen (WBC) en neutrofielentellingen traden
voornamelijk op tijdens de eerste zes weken van de behandeling, met waarden die daarna relatief
stabiel bleven.
Biochemie
Ernstige stijging van transaminasen (<5 %) of bilirubine (<1 %) was waargenomen bij CML
patiënten en werd meestal verholpen door dosis-reductie of -onderbreking (de mediane duur voor
deze episodes was ongeveer een week). Bij minder dan 1 % van de CML patiënten werd de
behandeling permanent gestopt vanwege abnormale leverfunctiewaarden. Bij GIST-patiënten (studie
B2222) werd 6,8 % van graad 3 of 4 ALT (alanine-aminotransferase) verhogingen en 4,8 % van
graad 3 of 4 AST (aspartaataminotransferase) verhogingen waargenomen. De bilirubineverhoging
was lager dan 3 %.
Er zijn gevallen van cytolytische en cholestatische hepatitis en leverfalen geweest; in sommige van
deze gevallen was dit fataal, waaronder één patiënt op hoge dosis paracetamol.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
16
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
t
la
ng
er
ge
re
gi
st
re
er
d
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend
worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke
bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er is beperkte ervaring met doses hoger dan de aanbevolen therapeutische dosis. Geïsoleerde
gevallen van imatinib overdosering zijn gemeld, zowel spontaan als in de literatuur.
In het geval van overdosering dient de patiënt te worden geobserveerd en dient geschikte
symptomatische behandeling te worden gegeven. In het algemeen was de gemelde uitkomst van
deze gevallen “verbeterd” of “hersteld”. Gebeurtenissen die gemeld zijn bij een afwijkend dosisbereik
zijn als volgt:
Volwassen patiënten
1200 mg tot 1600 mg (duur varieert van 1 tot 10 dagen): Misselijkheid, braken, diarree, huiduitslag,
erytheem, oedeem, zwelling, moeheid, spierkrampen, trombocytopenie, pancytopenie, buikpijn,
hoofdpijn, verminderde eetlust.
1800 mg tot 3200 mg (maximaal 3200 mg per dag gedurende 6 dagen): Zwakte, myalgie, verhoogde
creatinefosfokinase, verhoogde bilirubine, gastro-intestinale pijn.
6400 mg (eenmalige dosis): Eén geval dat gemeld is in de literatuur van één patiënt die misselijkheid,
braken, buikpijn, koorts, zwelling in het gezicht, verlaagde neutrofielenaantallen en toegenomen
transaminasen had.
8 g tot 10 g (eenmalige dosis): Braken en gastro-intestinale pijn zijn gemeld.
Pediatrische patiënten
Eén drie jaar oude jongen die was blootgesteld aan een eenmalige dosis van 400 mg ervoer
symptomen als braken, diarree en anorexie, en een andere drie jaar oude jongen die was blootgesteld
aan een eenmalige dosis van 980 mg had een verlaagd aantal witte bloedcellen en diarree.
Werkingsmechanisme
Imatinib is een laagmoleculaire proteïne kinase inhibitor die de activiteit van het Bcr-Abl
tyrosinekinase (TK) sterk remt, alsook verschillende receptor-TK’s: Kit, de receptor voor
stamcelfactor (SCF) gecodeerd door het C-Kit proto-oncogen, de discoïdine-domeinreceptoren
(DDR1 en DDR2), de kolonie-stimulerende–factor receptor (CSF-1R) en de bloedplaatjes-afgeleide
groeifactor receptoren alfa en beta (PDGFR-alfa en PDGFR-beta). Imatinib kan ook cellulaire
processen remmen die gemedieerd worden door de activatie van deze receptorkinasen.
G
Farmacodynamische effecten
Imatinib is een proteïne kinase inhibitor die op krachtige wijze het Bcr-Abl tyrosine kinase inhibeert
zowel op
in vitro,
als op cellulair en
in vivo
niveau. De verbinding inhibeert op selectieve wijze de
proliferatie en induceert apoptose zowel bij Bcr-Abl positieve cellijnen als bij “verse” leukemische
17
en
Farmacotherapeutische categorie: proteïne kinase inhibitor, ATC-code: L01XE01
ee
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
sm
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
id
de
In het geval van overdosering dient de patiënt te worden geobserveerd en dient geschikte
ondersteunende behandeling te worden gegeven.
ln
ie
t
la
ng
er
ge
re
gi
st
re
er
d
cellen van Philadelphia chromosoom positieve CML- en ALL-patiënten.
In vivo
vertoont de verbinding als enkelvoudige stof anti-tumor activiteit in dierenmodellen, die Bcr-
Abl positieve tumorcellen gebruiken.
Imatinib is ook een inhibitor van receptor tyrosine kinases gericht op de platelet-derived growth
factor (PDGF), PDGF-R, en stamcelfactor (SCF), c-Kit, en het inhibeert PDGF- en SCF-
gemedieerde cellulaire processen. Constitutieve activatie van de PDGF receptor of de Abl proteïne-
tyrosine kinases als een gevolg van fusie met diverse partner eiwitten of constitutieve productie van
PDGF zijn betrokken bij de pathogenese van MDS/MPD, HES/CEL en DFSP. Imatinib remt de
signalering en proliferatie van cellen voortvloeiend uit ontregelde PDGFR en Abl kinase activiteit.
Klinische studies bij chronische myeloïde leukemie
De doeltreffendheid van imatinib is gebaseerd op algemene hematologische en cytogenetische
responscijfers en progressievrije overleving. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een
klinisch voordeel aantonen, zoals een verbetering van de symptomen verbonden met de ziekte of een
verlengde overleving.
Een uitgebreide, internationale, open-label, niet-gecontroleerde fase II-studie werd uitgevoerd bij
patiënten met Philadelphia chromosoom positieve (Ph+) CML in de blastaire crisisfase van de ziekte.
In de klinische studie was 38 % van de patiënten ≥ 60 jaar oud en was 12 % van de patiënten
≥ 70 jaar oud.
Bovendien werden pediatrische patiënten behandeld in twee fase I-studies en één fase II-studie.
Myeloïde blastaire crisis:
260 patiënten met myeloïde blastaire crisis werden in de studie
opgenomen. 95 (37 %) van hen had eerder chemotherapie gekregen voor de behandeling van ofwel
de acceleratiefase of de blastaire crisis (“voorbehandelde patiënten”) terwijl 165 (63 %) van hen
deze therapie niet had gekregen (“onbehandelde patiënten”). De eerste 37 patiënten startten met
400 mg, het protocol werd daarna gewijzigd om hogere doseringen toe te staan en de overgebleven
223 patiënten startten met 600 mg.
De primaire werkzaamheidsvariabele was de mate van hematologische respons, uitgedrukt als een
complete hematologische respons, geen bewijzen van leukemie (dit is klaring van blasten van het
merg en het bloed, maar zonder volledig perifeer bloedherstel zoals bij complete respons), of als een
terugkeer naar de chronische fase van CML. Bij deze studie bereikte 31 % van de patiënten een
hematologische respons (36 % van de onbehandelde patiënten en 22 % van de voorbehandelde
patiënten). De mate van respons was eveneens groter bij de patiënten behandeld met 600 mg (33 %)
dan bij de patiënten behandeld met 400 mg (16 %, p=0,0220). De huidige schatting van de mediane
overleving van eerder onbehandelde en behandelde patiënten is respectievelijk 7,7 en 4,7 maanden.
G
Tabel 2
en
ee
Respons bij CML studie bij volwassenen
Studie 0102
38-maands gegevens
Myeloïde blastaire crisis
(n=260)
% van de patiënten (BI
95 %
)
31 % (25,2–36,8)
8%
5%
18 %
15 % (11,2–20,4)
18
Hematologische respons
1
Complete hematologische respons (CHR)
Geen bewijzen van leukemie (NEL)
Terugkeer naar chronische fase (RTC)
Belangrijke cytogenetische respons
2
sm
id
de
ln
ie
t
la
ng
er
ge
re
gi
st
re
er
d
Lymfoïde blastaire crisis:
een beperkt aantal patiënten werd in fase I-studies ingesloten (n=10). Het
aantal met een hematologische respons met een tijdsduur van 2–3 maanden was 70 %.
Pediatrische patiënten:
Een totaal van 26 patiënten jonger dan 18 jaar met ofwel chronische fase
CML (n=11) of CML in blastaire crisis of Ph+ acute leukemieën (n = 15) werd ingesloten in een
dosis-oplopende fase I-studie. Dit was een populatie van zwaar voorbehandelde patiënten, aangezien
46 % voorafgaande BMT had ondergaan en 73 % een voorafgaande multi-agens chemotherapie. De
patiënten werden behandeld met imatinib doses van 260 mg/m²/dag (n = 5), 340 mg/m²/dag (n = 9),
440 mg/m²/dag (n = 7) en 570 mg/m²/dag (n = 5). Van de 9 patiënten met chronische fase CML
voor wie cytogenetische gegevens beschikbaar waren, verkregen er respectievelijk 4 (44 %) en 3
(33 %) een complete en partiële cytogenetische respons, met een MCyR van 77 %.
In totaal 51 pediatrische patiënten met nieuw gediagnosticeerde en onbehandelde CML in de
chronische fase werden geïncludeerd in een open-label, multicentra, eenarmig fase II-onderzoek.
Patiënten werden behandeld met imatinib 340 mg/m²/dag, zonder onderbrekingen in afwezigheid van
dosisbeperkende toxiciteit. Imatinib behandeling induceerde een snelle respons bij nieuw
gediagnosticeerde pediatrische patiënten met CML met een CHR van 78 % na 8 weken therapie. De
hoge CHR ging gepaard met de ontwikkeling van een complete cytogenetische respons (CCyR) van
65 %, wat vergelijkbaar is met de resultaten zoals gezien bij volwassenen. Bovendien werd een
partiële cytogenetische respons (PCyR) gezien bij 16 % voor een MCyR van 81 %. De meerderheid
van de patiënten die een CCyR bereikten ontwikkelde de CCyR tussen 3 en 10 maanden met een
mediane tijd tot respons van 5,6 maanden, gebaseerd op de Kaplan-Meier schatting.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met imatinib in alle subgroepen van pediatrische patiënten met Philadelphia
chromosoom (bcr-abl translocatie)-positieve chronische myeloïde leukemie (zie rubriek 4.2 voor
informatie over pediatrisch gebruik).
Klinische studies bij Ph+ ALL
Nieuw gediagnosticeerd Ph+ ALL:
imatinib, gebruikt als enig middel, induceerde een significant
hogere complete hematologische respons dan chemotherapie (96,3 % vs. 50 %; p=0,0001) in een
gecontroleerde studie (ADE10) naar imatinib versus chemotherapie inductie bij 55 nieuw
gediagnosticeerde patiënten van 55 jaar en ouder. Wanneer salvagetherapie met imatinib werd
toegediend bij patiënten die niet of slecht reageerden op chemotherapie, bereikten 9 (81,8 %) van de
11 patiënten een complete hematologische respons. Dit klinisch effect werd geassocieerd met een
hogere reductie in bcr-abl transcripten bij de met imatinib behandelde patiënten in vergelijking met de
chemotherapie-arm na 2 weken therapie (p = 0,02). Alle patiënten kregen imatinib en
19
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
t
la
ng
er
ge
re
gi
st
re
Complete
7%
(Bevestigd
3
) [95 %BI]
(2 %) [0,6–4,4]
Partiële
8%
1
Hematologische respons criteria (elke respons te bevestigen na ≥4 weken):
CHR: In studie 0102 [ANC
≥1,5
x 10
9
/l, bloedplaatjes
≥100
x 10
9
/l, geen bloed blasten, BM blasten
<5 % en geen extramedullaire ziekte]
NEL Zelfde criteria als voor CHR maar ANC
≥1
x 10
9
/l en bloedplaatjes
≥20
x 10
9
/l
RTC <15 % blasten BM en PB, <30 % blasten+promyelocyten in BM en PB, <20 % basofielen in
PB, geen andere extramedullaire ziekte dan milt en lever.
BM = beenmerg, PB = perifeer bloed
2
Cytogenetische respons criteria:
Een belangrijke respons combineert zowel de complete als de partiële respons: complete (0 % Ph+
metafases), partiële (1–35 %)
3
Complete cytogenetische respons, bevestigd door een tweede cytogenetische beenmerg-evaluatie
uitgevoerd tenminste 1 maand na het initiële beenmergonderzoek.
er
d
consolidatiechemotherapie (zie Tabel 3) na inductie en de niveaus van bcr-abl transcripten waren
gelijk in de twee armen na 8 weken. Zoals verwacht op basis van de studieopzet werd geen verschil
waargenomen in remissieduur, ziektevrije overleving of algehele overleving, hoewel patiënten met
een complete moleculaire respons die minimale residuele ziekte hadden, een betere uitkomst hadden
in termen van remissieduur (p=0,01) en ziektevrije overleving (p=0,02).
De resultaten die zijn waargenomen in een groep van 211 nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL
patiënten in vier ongecontroleerde klinische studies (AAU02, ADE04, AJP01 en AUS01) zijn
consistent met de hierboven beschreven resultaten. Imatinib in combinatie met chemotherapie-
inductie (zie Tabel 3) resulteerde in een complete hematologische respons van 93 % (147 van
158 evalueerbare patiënten) en in een belangrijke cytogenetische respons van 90 % (19 van
21 evalueerbare patiënten). De complete moleculaire respons was 48 % (49 van 102 evalueerbare
patiënten). In twee studies (AJP01 en AUS01) waren ziektevrije overleving (DFS) en algehele
overleving (OS) steeds langer dan 1 jaar en ze waren superieur ten opzichte van historische
controles (DFS p<0,001; OS p<0,0001).
Tabel 3
Chemotherapie gebruikt in combinatie met imatinib
Consolidatietherapie
II, IV
Studie AAU02
Inductietherapie (de
novo
Ph+ ALL)
G
en
Consolidatie (de
novo
Ph+ ALL)
ee
Studie ADE04
Voorfase
DEX 10 mg/m² oraal, dag 1-5;
20
sm
id
de
Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 uur), dag 1-5;
VM26 60 mg/m² i.v. (1 uur), dag 1-5
Daunorubicine 30 mg/m² i.v., dag 1-3, 15-16;
VCR 2 mg totale dosis i.v., dag 1, 8, 15, 22;
CP 750 mg/m² i.v., dag 1, 8;
Prednison 60 mg/m² oraal, dag 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m² oraal, dag 1-28;
MTX 15 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22;
Ara-C 40 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22;
Methylprednisolon 40 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22
Ara-C 1.000 mg/m²/12 h i.v.(3 uur), dag 1-4;
Mitoxantron 10 mg/m² i.v. dag 3-5;
MTX 15 mg intrathecaal, dag 1;
Methylprednisolon 40 mg intrathecaal, dag 1
ln
Consolidatietherapie
I, III, V
MTX 500 mg/m² i.v. (24 uur), dag 1, 15;
6-MP 25 mg/m² oraal, dag 1-20
ie
t
la
ng
Remissie-inductie
DEX 10 mg/m² oraal, dag 6-7, 13-16;
VCR 1 mg i.v., dag 7, 14;
IDA 8 mg/m² i.v. (0,5 uur), dag 7, 8, 14, 15;
CP 500 mg/m² i.v. (1 uur) dag 1;
Ara-C 60 mg/m² i.v., dag 22-25, 29-32
er
CP 200 mg/m² i.v., dag 3, 4, 5;
MTX 12 mg intrathecaal, dag 1
ge
Voorfase
DEX 10 mg/m² oraal, dag 1-5;
re
Studie ADE10
gi
st
re
er
d
CP 200 mg/m² i.v., dag 3-5;
MTX 15 mg intrathecaal, dag 1
Inductietherapie I
DEX 10 mg/m² oraal, dag 1-5;
VCR 2 mg i.v., dag 6, 13, 20;
Daunorubicine 45 mg/m² i.v., dag 6-7, 13-14
Inductietherapie II
CP 1 g/m² i.v. (1 uur), dag 26, 46;
Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 uur), dag 28-31, 35-38, 42-45;
6-MP 60 mg/m² oraal, dag 26-46
Consolidatietherapie
Studie AJP01
Inductietherapie
Vincristine 1,3 mg/m² i.v., dag 1, 8, 15, 21;
Prednisolon 60 mg/m²/dag oraal
Consolidatietherapie
Studie AUS01
Inductie-consolidatie
therapie
Hyper-CVAD regime: CP 300 mg/m² i.v. (3 uur, elke 12 uur), dag 1-3;
Vincristine 2 mg i.v., dag 4, 11;
Doxorubicine 50 mg/m² i.v. (24 uur), dag 4;
DEX 40 mg/dag op dag 1-4 en 11-14, afgewisseld met MTX 1 g/m² i.v.
(24 uur), dag 1, Ara-C 1 g/m² i.v. (2 uur, elke 12 uur), dag 2-3 (totaal
van 8 cycli)
G
Pediatrische patiënten:
In studie I2301 werden in totaal 93 pediatrische, adolescente en
jongvolwassen patiënten (van 1 tot 22 jaar oud) met Ph+ ALL geïncludeerd in een open-label,
multicentrum, sequentiële cohort-, niet-gerandomiseerde fase III-studie en behandeld met imatinib
(340 mg/m
2
/dag) in combinatie met intensieve chemotherapie na inductietherapie. Imatinib werd met
tussenpozen toegediend in cohorten 1-5, met toenemende duur en vroegere start van imatinib van
cohort tot cohort; cohort 1 kreeg de laagste intensiteit en cohort 5 kreeg de hoogste intensiteit van
imatinib (langste duur in dagen met continue dagelijkse dosering van imatinib gedurende de eerste
chemotherapiekuren). Continue dagelijkse blootstelling aan imatinib in het begin van de
behandelingskuur in combinatie met chemotherapie bij cohort 5-patiënten (n=50) verbeterde de
21
en
Alle behandelingen omvatten toediening van steroïden voor CNS prophylaxe.
Ara-C: cytosine arabinoside; CP: cyclofosfamide; DEX: dexamethason; MTX: methotrexaat;
6-MP: 6-mercaptopurine; VM26: teniposide; VCR: vincristine; IDA: idarubicine; i.v.:intraveneus
ee
Onderhoud
sm
id
de
VCR 2 mg i.v. maandelijks gedurende 13 maanden;
Prednisolon 200 mg oraal, 5 dagen per maand gedurende 13 maanden
ln
ie
t
la
Onderhoud
VCR 1,3 g/m² i.v., dag 1;
Prednisolon 60 mg/m² oraal, dag 1-5
ng
Alternerende chemotherapie cyclus: hoge dosis chemotherapie met
MTX 1 g/m² i.v. (24 uur), dag 1, en Ara-C 2 g/m² i.v. (elke 12 uur),
dag 2-3, gedurende 4 cycli
er
ge
re
CP 1,2 g/m² i.v. (3 uur), dag 1;
Daunorubicine 60 mg/m² i.v. (1 uur), dag 1-3;
gi
st
Ara-C 2x 2 g/m² i.v. (3 uur, q 12 uur), dag 5
re
MTX 1.5 g/m² i.v. (24 uur), dag 1;
Etoposide 250 mg/m² i.v. (1 u) dag 4-5;
er
d
DEX 10 mg/m² oraal, dag 1-5;
Vindesine 3 mg/m² i.v., dag 1;
4-jaars voorvalvrije overleving (event-free survival (EFS)) in vergelijking met historische controles
(n=120), die standaard chemotherapie kregen zonder imatinib (respectievelijk 69,6 % vs. 31,6 %).
De geschatte 4-jaars OS bij cohort 5-patiënten was 83,6 % in vergelijking met 44,8 % bij historische
controles. 20 van de 50 (40 %) patiënten in cohort 5 kregen een hematopoëtische
stamceltransplantatie.
Tabel 4
Chemotherapieregime gebruikt in combinatie met imatinib in studie I2301
VP-16 (100 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 1-5
Ifosfamide (1,8 g/m
2
/dag, i.v.): dagen 1-5
MESNA (360 mg/m
2
/dosis q3h, x 8 doses/dag, i.v.): dagen 1-5
G-CSF (5 μg/kg, SC): dagen 6-15 of tot ANC >1500 post nadir
IT Methotrexaat (aangepast voor de leeftijd): ENKEL op dag 1
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dag 8, 15
Methotrexaat (5 g/m
2
gedurende 24 uur, i.v.): dag 1
Leucovorin (75 mg/m
2
na 36 uur, i.v.; 15 mg/m
2
i.v. of PO q6h x 6
doses)iii: dagen 2 en 3
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dag 1
ARA-C (3 g/m
2
/dosis q12h x 4, i.v.): dagen 2 en 3
G-CSF (5 μg/kg, SC): dagen 4-13 of tot ANC >1500 post nadir
VCR (1,5 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 1, 8 en 15
DAUN (45 mg/m
2
/dag bolus, i.v.): dagen 1 en 2
CPM (250 mg/m
2
/dosis q12h x 4 doses, i.v.): dagen 3 en 4
PEG-ASP (2500 IU/m
2
, IM): dag 4
G-CSF (5 μg/kg, SC): dagen 5-14 of tot ANC >1500 post nadir
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 15
DEX (6 mg/m
2
/dag, PO): dagen 1-7 en 15-21
Methotrexaat (5 g/m
2
gedurende 24 uur, i.v.): dagen 1 en 15
Leucovorin (75 mg/m
2
na 36 uur, i.v.; 15 mg/m
2
i.v. of PO q6h x 6
doses)iii: dagen 2, 3, 16 en 17
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 22
VP-16 (100 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 22-26
CPM (300 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 22-26
MESNA (150 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 22-26
G-CSF (5 μg/kg, SC): dagen 27-36 of tot ANC >1500 post nadir
ARA-C (3 g/m
2
, q12h, i.v.): dagen 43, 44
L-ASP (6000 IU/m
2
, IM): dag 44
VCR (1,5 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 1, 8 en 15
DAUN (45 mg/m
2
/dag bolus, i.v.): dagen 1 en 2
CPM (250 mg/m
2
/dosis q12h x 4 doses, iv): dagen 3 en 4
PEG-ASP (2500 IU/m
2
, IM): dag 4
G-CSF (5 μg/kg, SC): dagen 5-14 of tot ANC >1500 post nadir
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 15
DEX (6 mg/m
2
/dag, PO): dagen 1-7 en 15-21
Methotrexaat (5 g/m
2
gedurende 24 uur, i.v.): dagen 1 en 15
Leucovorin (75 mg/m
2
na 36 uur, i.v.; 15 mg/m
2
i.v. of PO q6h x 6
doses)iii: dagen 2, 3, 16 en 17
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 22
VP-16 (100 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 22-26
CPM (300 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 22-26
MESNA (150 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 22-26
G-CSF (5 μg/kg, SC): dagen 27-36 of tot ANC >1500 post nadir
ARA-C (3 g/m
2
, q12h, i.v.): dagen 43, 44
Consolidatie blok 1
(3 weken)
Reïnductie blok 1
(3 weken)
G
Intensivering blok 2
(9 weken)
en
ee
Reïnductie blok 2
(3 weken)
sm
id
de
ln
ie
t
Intensivering blok 1
(9 weken)
la
ng
22
er
ge
re
gi
st
Consolidatie blok 2
(3 weken)
re
er
d
Recidiverende/refractaire Ph+ ALL:
Wanneer imatinib werd gebruikt als enig middel bij patiënten
met recidiverende/refractaire Ph+ ALL, resulteerde dit bij 53 van 411 patiënten die evalueerbaar
waren voor respons, in een hematologische respons van 30 % (9 % complete respons) en een
belangrijke cytogenetische respons van 23 %. (Opgemerkt dient te worden dat 353 van de
411 patiënten waren behandeld in een “expanded access” programma zonder dat primaire
responsgegevens waren verzameld). De mediane tijd tot progressie in de algehele populatie van
411 patiënten met recidiverende /refractaire Ph+ ALL varieerde van 2,6 tot 3,1 maanden, en de
mediane algehele overleving in de 401 evalueerbare patiënten varieerde van 4,9 tot 9 maanden. De
gegevens waren vergelijkbaar wanneer een heranalyse werd uitgevoerd waarin alleen patiënten van
55 jaar of ouder werden opgenomen.
Klinische studies bij MDS/MPD
Ervaring met imatinib bij deze indicatie is zeer beperkt en is gebaseerd op hematologische en
23
G
en
ee
Studie AIT07 was een multicentrum, open-label, gerandomiseerde, fase II/III-studie waarin
128 patiënten (1 tot <18 jaar) werden geïncludeerd en behandeld met imatinib in combinatie met
chemotherapie. Veiligheidsgegevens van deze studie lijken in lijn te zijn met het veiligheidsprofiel van
imatinib bij Ph+ ALL-patiënten.
sm
id
de
L-ASP (6000 IU/m
2
, IM): dag 44
Onderhoud
MTX (5 g/m
2
gedurende 24 uur, i.v.): dag 1
(8-wekencycli)
Leucovorin (75 mg/m
2
na 36 uur, i.v.; 15 mg/m
2
i.v. of PO q6h x 6
Cycli 1–4
doses)iii: dagen 2 en 3
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1, 29
VCR (1,5 mg/m
2
, i.v.): dagen 1, 29
DEX (6 mg/m
2
/dag PO): dagen 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m
2
/dag, PO): dagen 8-28
Methotrexaat (20 mg/m
2
/week, PO): dagen 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m
2
, i.v.): dagen 29-33
CPM (300 mg/m
2
, i.v.): dagen 29-33
MESNA i.v.: dagen 29-33
G-CSF (5 μg/kg, SC): dagen 34-43
Onderhoud
Craniale bestraling (alleen Blok 5)
(8-wekencycli)
12 Gy in 8 fracties voor alle patiënten die bij diagnose CNS1 en CNS2
Cyclus 5
zijn
18 Gy in 10 fracties voor patiënten die bij diagnose CNS3 zijn
VCR (1,5 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 1, 29
DEX (6 mg/m
2
/dag, PO): dagen 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m
2
/dag, PO): dagen 11-56 (geen 6-MP toedienen
gedurende de 6-10 dagen van craniale bestraling, te beginnen op dag 1
van Cyclus 5. Start 6-MP de 1
ste
dag na het afronden van de craniale
bestraling.)
Methotrexaat (20 mg/m
2
/week, PO): dagen 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Onderhoud
VCR (1,5 mg/m
2
/dag, i.v.): dagen 1, 29
(8-wekencycli)
DEX (6 mg/m
2
/dag, PO): dagen 1-5; 29-33
Cycli 6-12
6-MP (75 mg/m
2
/dag, PO): dagen 1-56
Methotrexaat (20 mg/m
2
/week, PO): dagen 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
G-CSF = granulocytenkoloniestimulerende factor, VP-16 = etoposide, MTX = methotrexaat, i.v. =
intraveneus, SC = subcutaan, IT = intrathecaal, PO = oraal, IM = intramusculair, ARA-C =
cytarabine, CPM = cyclofosfamide, VCR = vincristine, DEX = dexamethason, DAUN =
daunorubicine, 6-MP = 6-mercaptopurine, E.Coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = PEG
asparaginase, MESNA= 2-mercapto-ethaansulfonaatnatrium, iii= of tot MTX-niveau <0,1 μM is,
q6h = elke 6 uur, Gy= Gray
ln
ie
t
la
ng
er
ge
re
gi
st
re
er
d
cytogenetische responscijfers. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel of
toegenomen overleving aantonen. Eén open label, multicentra, fase II klinisch onderzoek (studie
B2225) werd uitgevoerd, waarin imatinib werd onderzocht bij verschillende patiëntenpopulaties die
leden aan levensbedreigende ziekten, geassocieerd met Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine kinases.
Deze studie omvatte 7 patiënten met MDS/MPD, die werden behandeld met 400 mg imatinib per
dag. Drie patiënten hadden een complete hematologische respons (CHR) en één patiënt had een
partiële hematologische respons (PHR). Ten tijde van de oorspronkelijke analyse ontwikkelden drie
van de vier patiënten met gedetecteerde PDGFR-gen herschikkingen een hematologische respons
(2 CHR en 1 PHR). De leeftijd van deze patiënten varieerde van 20 tot 72 jaar.
Een observationele registratie (studie L2401) werd uitgevoerd om veiligheids- en
werkzaamheidsgegevens op lange termijn te verzamelen bij patiënten met myeloproliferatieve
neoplasmen met PDGFR-β-herschikking die behandeld werden met Imatinib medac. De 23 patiënten
die opgenomen werden in dit register kregen een mediane dagelijkse dosis Imatinib medac van
264 mg (bereik: 100 tot 400 mg) gedurende een mediane duur van 7,2 jaar (bereik 0,1 tot 12,7 jaar).
Omwille van het observationele karakter van dit register, waren hematologische, cytogenetische en
moleculaire evaluatiegegevens beschikbaar voor respectievelijk 22, 9 en 17 van de 23 opgenomen
patiënten. Indien conservatief wordt aangenomen dat patiënten voor wie gegevens ontbreken non-
responders waren, werd CHR waargenomen bij 20/23 (87 %) patiënten, CCyR bij 9/23 (39,1 %)
patiënten en MR bij 11/23 (47,8 %) patiënten. Wanneer het responspercentage werd berekend op
basis van patiënten met ten minste één geldige evaluatie, was het responspercentage voor CHR,
CCyR en MR respectievelijk 20/22 (90,9 %), 9/9 (100 %) en 11/17 (64,7 %).
Bovendien werden nog eens 24 patiënten met MDS/MPD vermeld in 13 publicaties. 21 patiënten
werden behandeld met 400 mg imatinib per dag, terwijl de andere 3 patiënten lagere doses kregen.
Bij elf patiënten werd PDGFR-gen herschikkingen gevonden, 9 van hen bereikten een CHR en 1 een
PHR. De leeftijd van deze patiënten varieerde van 2 tot 79 jaar. In een recente publicatie wees de
bijgewerkte informatie van 6 van deze 11 patiënten uit dat al deze patiënten in cytogenetische
remissie bleven (bereik 32-38 maanden). In dezelfde publicatie werden langetermijn follow-up
gegevens van 12 MDS/MPD patiënten met PDGFR-gen herschikkingen gemeld (5 patiënten van
studie B2225). Deze patiënten kregen imatinib gedurende een mediaan van 47 maanden (bereik
24 dagen-60 maanden). Bij 6 van deze patiënten is de follow-up nu langer dan 4 jaar. Elf patiënten
bereikten snel CHR; bij tien was sprake van complete verdwijning van cytogenetische afwijkingen
en een verlaging of verdwijning van fusietranscripten zoals gemeten met RT-PCR. De
hematologische en cytogenetische responsen bleven gehandhaafd gedurende een mediaan van
49 maanden (bereik 16-60) respectievelijk 47 maanden (bereik 16-59). De algehele overleving is
65 maanden sinds de diagnose (bereik 25-234). Imatinib toediening aan patiënten zonder de
genetische translocatie resulteerde in het algemeen niet in een verbetering.
Er zijn geen gecontroleerde studies uitgevoerd bij pediatrische patiënten met MDS/MPD. In
4 publicaties werden 5 gevallen gerapporteerd van MDS/MPD in samenhang met herschikkingen
van het PDGFR-gen. De patiënten waren 3 maanden tot 4 jaar oud en imatinib werd gegeven in een
dosering van 50 mg dagelijks of in een dosering van 92,5 tot 340 mg/m
2
dagelijks. Bij alle patiënten
werden een volledige hematologische respons, een cytogenetische respons en/of een klinische
respons verkregen.
Klinische studies bij HES/CEL
Eén open label, multicentra, fase II klinisch onderzoek (studie B2225) werd uitgevoerd waarin
imatinib werd getest bij verschillende patiëntenpopulaties die leden aan levensbedreigende ziekten,
geassocieerd met Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine kinases. In deze studie werden 14 patiënten
met HES/CEL behandeld met 100 mg tot 1.000 mg imatinib per dag. Nog eens 162 patiënten met
HES/CEL, vermeld in 35 gepubliceerde case reports en case series, kregen imatinib in een dosis van
75 mg tot 800 mg per dag. Cytogenetische afwijkingen werden beoordeeld bij 117 van de totale
24
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
t
la
ng
er
ge
re
gi
st
re
er
d
populatie van 176 patiënten. Bij 61 van deze 117 patiënten werd FIP1L1-PDGFRα fusie kinase
vastgesteld. Nog eens vier HES patiënten in andere 3 gepubliceerde rapporten bleken FIP1L1-
PDGFRα-positief te zijn. Alle 65 FIP1L1-PDGFRα fusie kinase positieve patiënten bereikten een
CHR die maanden aanhield (bereik van 1+ tot 44+ maanden geschrapt ten tijde van de rapportage).
Zoals vermeld in een recente publicatie bereikten 21 van deze 65 patiënten ook complete moleculaire
remissie met een mediane follow-up van 28 maanden (bereik 13-67 maanden). De leeftijd van deze
patiënten varieerde van 25 tot 72 jaar. Bovendien werden verbeteringen in symptomatologie en
andere orgaandisfunctie afwijkingen gemeld in de case reports door de onderzoekers. Verbeteringen
werden gemeld in de volgende orgaanstelsels: hart, zenuwstelsel, huid/onderhuid, ademhalingsstel-
sel/borstkas/mediastinum, skeletspier/bindweefsel/bloedvat, en maagdarmstelsel.
Er zijn geen gecontroleerde studies uitgevoerd bij pediatrische patiënten met HES/CEL. In
3 publicaties werden 3 gevallen van HES en CEL in samenhang met herschikkingen van het
PDGFRgen gerapporteerd. De patiënten waren 2 tot 16 jaar oud en imatinib werd gegeven in een
dosering van 300 mg/m
2
dagelijks of in een dosering van 200 tot 400 mg dagelijks. Bij alle patiënten
werden een volledige hematologische respons, een volledige cytogenetische respons en/of een
volledige moleculaire respons behaald.
Klinische studies bij DFSP
Eén fase
II, open label, multicenter, klinisch onderzoek (studie B2225) werd uitgevoerd met
12 patiënten met DFSP die werden behandeld met 800 mg imatinib per dag. De leeftijd van de DFSP
patiënten varieerde van 23 tot 75 jaar; DFSP was gemetastaseerd, lokaal recidiverend na initiële
resectieve chirurgie en ongeschikt geacht voor verdere resectieve ingreep op het moment van
deelname aan de studie. Het primaire bewijs van werkzaamheid was gebaseerd op objectieve
responscijfers. 9 van de 12 geïncludeerde patiënten toonden een respons, 1 een complete en 8 een
partiële. 3 van de partiële responders werden vervolgens ziektevrij door middel van chirurgie. De
mediane behandelingsduur in studie B2225 was 6,2 maanden, met een maximale duur van
24,3 maanden. Nog eens 6 DFSP patiënten die werden behandeld met imatinib werden in
5 gepubliceerde case reports gemeld, hun leeftijd varieerde van 18 maanden tot 49 jaar. De
volwassen patiënten die werden gemeld in de gepubliceerde literatuur waren behandeld met 400 mg
(4 gevallen) of 800 mg (1 geval) imatinib per dag. De pediatrische patiënt ontving 400 mg/m²/dag,
vervolgens verhoogd tot 520 mg/m²/dag. Vijf (5) patiënten vertoonden een respons, 3 compleet en
2 partieel. De mediane behandelingsduur in de gepubliceerde literatuur varieerde tussen 4 weken en
meer dan 20 maanden. De translocatie t(17:22)[(q22:q13)], of het genproduct ervan, was aanwezig
in bijna alle responders op imatinib behandeling.
Er zijn geen gecontroleerde studies uitgevoerd bij pediatrische patiënten met DFSP. In 3 publicaties
werden 5 patiënten met DFSP en herschikkingen van het PDGFR-gen gerapporteerd. Het ging om
pasgeborenen en patiënten tot 14 jaar oud en imatinib werd gegeven in een dosering van 50 mg
dagelijks of in een dosering van 400 tot 520 mg/m
2
dagelijks. Bij alle patiënten werden een partiële
en/of volledige respons behaald.
G
5.2
Farmacokinetiek van imatinib
De farmacokinetiek van imatinib is geëvalueerd over een doseringsinterval van 25 tot 1.000 mg.
Plasma farmacokinetische profielen werden geanalyseerd op dag 1 en op dag 7 of dag 28; op dat
moment hadden de plasma concentraties de steady state bereikt.
Absorptie
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid voor imatinib is 98 %. Er was een hoge
interpatiënt variabiliteit in imatinib plasma AUC waarden na een orale dosis. Wanneer het middel
werd gegeven met een vetrijke maaltijd was de absorptie van imatinib minimaal verminderd (11 %
25
en
Farmacokinetische eigenschappen
ee
sm
id
de
ln
ie
t
la
ng
er
ge
re
gi
st
re
er
d
verlaging van de C
max
en een verlenging van de t
max
met 1,5 uur), met een kleine reductie van de
AUC (7,4 %) vergeleken met omstandigheden van vasten. Het effect van voorafgaande
gastrointestinale chirurgie op de imatinibabsorptie is niet bestudeerd.
Distributie
Bij klinische relevante concentraties van imatinib bedroeg de plasma eiwit binding ongeveer 95 %,
op basis van
in vitro
experimenten, grotendeels aan albumine en alfa-zure-glycoproteïne, met weinig
binding aan lipoproteïne.
Biotransformatie
De belangrijkste metaboliet in de bloedcirculatie bij de mens is het N-gedemethyleerd piperazine
derivaat, dat
in vitro
een vergelijkbare potentie laat zien als de moederverbinding. De plasma AUC
van deze metaboliet was slechts 16 % van de AUC van imatinib. De plasma eiwitbinding van de N-
gedemethyleerde metaboliet is vergelijkbaar met die van de moederverbinding.
G
Plasma farmacokinetiek
Na orale toediening aan gezonde vrijwilligers was de t
½
ongeveer 18 uur, wat er op wijst dat
eenmaal daagse dosering geschikt is. De verhoging van de gemiddelde AUC met verhoging van de
dosis was lineair en dosis-proportioneel binnen het doseringsinterval van 25–1.000 mg imatinib na
orale toediening. Er was geen verandering in de kinetiek van imatinib na herhaalde dosering, en de
accumulatie bedroeg 1,5- tot 2,5-maal bij steady state bij een dosering van eenmaal daags.
Populatie farmacokinetiek
Gebaseerd op analyse van de populatie farmacokinetiek bij CML patiënten, was er een klein effect
van de leeftijd op het distributievolume (12 % verhoging bij patiënten >65 jaar). Dit verschil wordt
niet als klinisch significant gezien. Het effect van het lichaamsgewicht op de klaring van imatinib is
26
en
Eliminatie
Gebaseerd op de recuperatie van de verbinding(en) na een orale dosis van
14
C-gemerkt imatinib,
werd ongeveer 81 % van de dosis binnen 7 dagen teruggevonden in de faeces (68 % van de dosis)
en de urine (13 % van de dosis). Ongewijzigd imatinib was verantwoordelijk voor 25 % van de
dosis (5 % urine, 20 % faeces), de rest zijnde metabolieten.
ee
sm
id
de
Imatinib toonde
in vitro
aan een competitieve inhibitor te zijn voor markersubstraten voor CYP2C9,
CYP2D6 en CYP3A4/5. K
i
waarden in humane levermicrosomen waren respectievelijk 27, 7,5 en
7,9 µmol/l. Maximale plasmaconcentraties van imatinib in patiënten zijn 2–4 µmol/l, bijgevolg is een
inhibitie mogelijk van het CYP2D6- en/of CYP3A4/5-gemedieerd metabolisme van gelijktijdig
toegediende geneesmiddelen. Imatinib interfereerde niet met de biotransformatie van 5-fluorouracil,
maar het inhibeerde het metabolisme van paclitaxel als gevolg van een competitieve inhibitie van
CYP2C8 (K
i
= 34,7 µM). Deze K
i
waarde is veel hoger dan de verwachte plasmawaarden van
imatinib bij patiënten, bijgevolg is er geen interactie te verwachten bij de gelijktijdige toediening van
ofwel 5-fluorouracil of paclitaxel en imatinib.
ln
ie
t
la
ng
De
in vitro
resultaten tonen aan dat CYP3A4 het belangrijkste humane P450 enzym is dat de
biotransformatie van imatinib katalyseert. Van een reeks van potentiële co-medicaties (paracetamol,
aciclovir, allopurinol, amfotericine, cytarabine, erytromycine, fluconazol, hydroxyureum,
norfloxacine, penicilline V) toonden alleen erytromycine (IC
50
50 µM) en fluconazol (IC
50
118 µM)
een inhibitie op het metabolisme van imatinib, die een klinische betekenis kan hebben (zie rubriek
4.5).
er
ge
re
gi
st
Imatinib en de N-demethyl metaboliet zijn samen verantwoordelijk voor ongeveer 65 % van de
circulerende radioactiviteit (AUC
(0-48h)
). De overblijvende circulerende radioactiviteit bestaat uit een
aantal minder belangrijke metabolieten.
re
er
d
zodanig dat voor een patiënt, die 50 kg weegt, verwacht wordt dat de gemiddelde klaring 8,5 liter
per uur bedraagt, terwijl voor een patiënt, die 100 kg weegt, de klaring zal stijgen tot 11,8 liter per
uur. Deze verschillen worden niet als voldoende beschouwd om een dosis aanpassing op basis van
kg lichaamsgewicht te rechtvaardigen. Er is geen invloed van het geslacht op de kinetiek van
imatinib.
Farmacokinetiek bij pediatrische patiënten
Zoals bij volwassen patiënten, werd imatinib snel geabsorbeerd na orale toediening bij pediatrische
patiënten in fase I- en fase II-studies. Met een dosering bij pediatrische patiënten van 260 en
340 mg/m²/dag werd een gelijkwaardige blootstelling bereikt als met respectievelijk 400 en 600 mg
bij volwassen patiënten. Uit de vergelijking van de AUC
(0-24)
op dag 8 en dag 1 bij het
doseringsniveau van 340 mg/m²/dag bleek een 1,7-voudige geneesmiddelenaccumulatie na herhaalde
eenmaal daagse toedieningen.
Op basis van gepoolde populatiefarmacokinetische analyse bij pediatrische patiënten met
hematologische aandoeningen (CML, Ph+ ALL of andere hematologische aandoeningen behandeld
met imatinib), neemt de klaring van imatinib toe met toenemend lichaamsoppervlak (Body Surface
Area (BSA)). Na correctie voor het BSA-effect hadden andere demografische parameters zoals
leeftijd, lichaamsgewicht en Body Mass Index geen klinisch significante effecten op de blootstelling
aan imatinib. De analyse bevestigde dat blootstelling aan imatinib bij pediatrische patiënten die
260 mg/m
2
eenmaal per dag kregen (niet meer dan 400 mg eenmaal daags) of 340 mg/m
2
eenmaal
per dag (niet meer dan 600 mg eenmaal daags) vergelijkbaar was met de blootstelling bij volwassen
patiënten die imatinib 400 mg of 600 mg eenmaal per dag kregen.
Aantasting van orgaanfuncties
Imatinib en de metabolieten ervan worden niet in significante mate uitgescheiden via de nier.
Patiënten met milde en matige nierfunctiestoornis blijken een hogere plasmablootstelling te hebben
dan patiënten met een normale nierfunctie. De verhoging is ongeveer 1,5- tot 2-voudig,
overeenkomend met een 1,5-voudige verhoging van plasma-AGP, waaraan imatinib sterk bindt. De
klaring van de vrije fractie van imatinib is waarschijnlijk vergelijkbaar bij patiënten met een
nierfunctiestoornis en patiënten met een normale nierfunctie, daar de nieruitscheiding slechts een
ondergeschikte eliminatieroute voor imatinib vertegenwoordigt (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Hoewel de resultaten van farmacokinetische analyses hebben aangetoond dat er aanzienlijke
interindividuele variatie is, nam de gemiddelde blootstelling aan imatinib niet toe bij patiënten met
verschillende gradaties van leverfunctiestoornissen vergeleken met patiënten met normale
leverfunctie (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8).
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het preklinisch veiligheidsprofiel van imatinib werd bepaald bij ratten, honden, apen en konijnen.
G
Toxiciteitsstudies met meervoudige doses toonden lichte tot matige hematologische wijzigingen bij
ratten, honden en apen, gepaard gaand met veranderingen in het beenmerg bij ratten en honden.
De lever was een doelorgaan bij ratten en honden. Bij beide species werden milde tot matige
stijgingen van de transaminasen en lichte dalingen van cholesterol, triglyceriden, totaal proteïne en
albuminespiegels waargenomen. Er werden geen histopathologische wijzigingen gezien in de lever
van de rat.
Er werd een ernstige levertoxiciteit waargenomen bij honden, die gedurende 2 weken behandeld
werd, met verhoogde leverenzymen, hepatocellulaire necrose, necrose van de galgangen en
galganghyperplasie.
en
ee
sm
id
de
ln
ie
t
la
ng
27
er
ge
re
gi
st
re
er
d
Renale toxiciteit werd waargenomen bij apen die behandeld werden gedurende 2 weken, met focale
mineralisatie en dilatatie van de renale tubulus en tubulaire nefrose. Bij verschillende van deze dieren
werden verhoogde “blood urea nitrogen” (BUN) en creatinine waargenomen. Bij ratten werd
hyperplasie van het transitionaal epitheel in de renale papillen en in de urineblaas waargenomen bij
doses van meer dan 6 mg/kg in de 13-weken durende studie, zonder wijzigingen in serum- of
urineparameters. Een verhoogd aantal van opportunistische infecties werd waargenomen bij
chronische imatinib behandeling.
In een 39-weken durende apenstudie, werd er geen “NOAEL” (“no observed adverse effect level”)
vastgesteld bij de laagste dosis van 15 mg/kg, ongeveer één-derde van de humane maximumdosis
van 800 mg gebaseerd op het lichaamsoppervlak. Behandeling van deze dieren resulteerde in een
verslechtering van normaal onderdrukte malaria infecties.
Imatinib werd niet als genotoxisch beschouwd wanneer het getest werd in een
in vitro
bacteriële
celtest (Ames test), een
in vitro
zoogdierenceltest (muislymfoma) en in een
in vivo
rat
micronucleus test. Positief genotoxische effecten werden verkregen met imatinib in een
in vitro
zoogdierceltest (Chinees hamsterovarium) voor clastogeniciteit (chromosoomafwijking) in de
aanwezigheid van metabole activatie in een concentratie van 125 µg/ml.
Twee intermediaire producten van het productieproces, die ook aanwezig zijn in het eindproduct zijn
positief voor mutagenese in de Ames test. Eén van deze intermediaire producten was ook positief in
de muislymfoma test.
In een fertiliteitsstudie waarbij mannelijke ratten gedurende 70 dagen vóór paring gedoseerd werden,
was het gewicht van testikels en epididymis en het percentage beweeglijk sperma verminderd bij
60 mg/kg, ongeveer gelijk aan de maximale klinische dosis van 800 mg/dag, gebaseerd op het
lichaamsoppervlak. Dit werd niet waargenomen bij doses ≤20 mg/kg. Een lichte tot matige reductie
in de spermatogenese werd ook waargenomen bij de hond bij orale doses >30 mg/kg. Wanneer
vrouwelijke ratten werden gedoseerd 14 dagen voor paring en verder tot dag 6 van de dracht, was
er geen effect op de paring, noch op het aantal zwangere wijfjes. Bij een dosis van 60 mg/kg,
vertoonden vrouwelijke ratten een opmerkelijk post-implantatie foetaal verlies en een gereduceerd
aantal levende foetussen. Dit werd niet waargenomen bij doses ≤20 mg/kg.
In een orale pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten, werd rode vaginale vloed opgemerkt in
de 45 mg/kg/dag groep op ofwel dag 14 of dag 15 van de dracht. Bij dezelfde dosis was zowel het
aantal doodgeboren jongen als het aantal dat stierf tussen postpartum dagen 0 en 4 verhoogd. In de
F
1
nakomelingen, waren bij hetzelfde dosisniveau de gemiddelde lichaamsgewichten gereduceerd
vanaf de geboorte tot het moment dat ze gedood werden en het aantal jongen dat het criterium voor
preputiale scheiding haalde was licht verlaagd. F
1
fertiliteit was niet beïnvloed, terwijl er een
verhoogd aantal resorpties en een verlaagd aantal levensvatbare foetussen werd waargenomen bij
45 mg/kg/dag. De “no observed effect level” (“NOEL”) voor zowel de moederdieren als de F
1
generatie was 15 mg/kg/dag (één vierde van de maximum humane dosis van 800 mg).
G
Imatinib was teratogeen bij ratten indien toegediend tijdens de organogenese in doses ≥100 mg/kg,
ongeveer gelijk aan de maximum klinische dosis van 800 mg/dag, gebaseerd op het
lichaamsoppervlak. Teratogene effecten omvatten exencefalie of encefalocele,
afwezige/gereduceerde frontale en afwezige pariëtale botten. Deze effecten werden niet
waargenomen bij doses ≤30 mg/kg.
Er werden geen nieuwe doelorganen geïdentificeerd bij de toxicologische studie naar de
ontwikkeling van jonge ratten (dag 10 tot 70 postpartum) met betrekking tot de bekende
doelorganen bij volwassen ratten. In het toxicologische onderzoek bij jonge ratten werden de
effecten op groei, vertraging in vaginale opening en preputiale scheiding waargenomen bij ongeveer
0,3 tot 2 keer de gemiddelde pediatrische blootstelling bij de hoogst aanbevolen dosis van
28
en
ee
sm
id
de
ln
ie
t
la
ng
er
ge
re
gi
st
re
er
d
340 mg/m². Bovendien werd mortaliteit bij jonge dieren (rond de speningsfase) waargenomen bij
ongeveer 2 keer de gemiddelde pediatrische blootstelling bij de hoogste aanbevolen dosis van
340 mg/m².
In de 2-jaars carcinogeniteitsstudie bij ratten resulteerde de toediening van 15, 30 en 60 mg/kg/dag
imatinib in een statistisch significante reductie van de levensduur van mannetjes bij 60 mg/kg/dag en
vrouwtjes bij ≥30 mg/kg/dag. Histopathologisch onderzoek van dode dieren lieten cardiomyopathie
(beide geslachten), chronische progressieve nefropathie (vrouwtjes), en preputiale klierpapillomen
zien als belangrijkste oorzaken van dood of redenen voor het doden van de dieren. Doelorganen voor
neoplastische veranderingen waren de nieren, urineblaas, urethra, preputiale en clitorale klier, dunne
darm, bijschildklieren, bijnieren en non-glandulaire maag.
Papillomen/carcinomen van de preputiale/clitorale klier werden waargenomen vanaf 30 mg/kg/dag,
wat ongeveer 0,5 of 0,3 keer de humane dagelijkse blootstelling vertegenwoordigt (gebaseerd op
AUC) bij respectievelijk 400 mg/dag of 800 mg/dag, en 0,4 keer de dagelijkse blootstelling bij
pediatrische patiënten (gebaseerd op AUC) bij 340 mg/m²/dag. De “no observed effects level”
(“NOEL”) was 15 mg/kg/dag. Nieradenomen/carcinomen, urineblaas en urethra papillomen,
adenocarcinomen van de dunne darm, bijschildklieradenomen, benigne en maligne medullaire
tumoren van de bijnieren en papillomen/carcinomen van de non-glandulaire maag werden
waargenomen bij 60 mg/kg/dag, wat ongeveer 1,7 of 1 keer de humane dagelijkse blootstelling
vertegenwoordigt (gebaseerd op AUC) bij respectievelijk 400 mg/dag of 800 mg/dag en 1,2 keer de
dagelijkse blootstelling bij pediatrische patiënten (gebaseerd op AUC) bij 340 mg/m²/dag. De “no
observed effects level” (“NOEL”) was 30 mg/kg/dag.
Het mechanisme en de relevantie van deze bevindingen in de carcinogeniciteitsstudie bij de rat zijn
nog niet opgehelderd voor de mens.
Niet-neoplastische laesies die niet waren geïdentificeerd in eerdere preklinische studies, waren het
cardiovasculair systeem, pancreas, endocriene organen en tanden. De belangrijkste veranderingen
waren cardiale hypertrofie en dilatatie, met tekenen van cardiale insufficiëntie tot gevolg bij sommige
dieren.
Het werkzame bestanddeel imatinib vertoont een milieurisico voor sedimentorganismen.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Imatinib medac 100 mg harde capsules
Inhoud van de capsule
Crospovidon (type A)
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Huls van de capsule
Gelatine
IJzeroxidegeel (E172)
Titaandioxide (E171)
IJzeroxiderood (E172)
Imatinib medac 400 mg harde capsules
Inhoud van de capsule
Crospovidon (type A)
29
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
t
la
ng
er
ge
re
gi
st
re
er
d
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Huls van de capsule
Gelatine
IJzeroxidegeel (E172)
Titaandioxide (E171)
IJzeroxiderood (E172)
IJzeroxidezwart (E172)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
3 jaar
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
G
7.
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Imatinib medac 100 mg harde capsules
EU/1/13/876/001
30
en
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ee
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
sm
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
id
de
ln
Imatinib medac 400 mg harde capsules
Blisterverpakkingen van PA-aluminium/PVC//aluminium.
Verpakkingen van 30 harde capsules.
ie
t
la
Imatinib medac 100 mg harde capsules
Blisterverpakkingen van PA-aluminium/PVC//aluminium
Verpakkingen van 60 harde capsules.
ng
er
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
ge
Bewaren beneden 30 °C.
re
gi
st
re
6.3
Houdbaarheid
er
Niet van toepassing.
d
Imatinib medac 400 mg harde capsules
EU/1/13/876/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 september 2013
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
t
la
ng
31
er
ge
re
gi
st
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
re
er
d
BIJLAGE II
A.
B.
C.
D.
G
en
ee
sm
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN
HET GENEESMIDDEL
id
de
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
ln
ie
t
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
LEVERING EN GEBRUIK
la
ng
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
32
er
ge
re
gi
st
re
er
d
A.
FABRIKANTEN VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
Pabianickie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A.
ul. Marszalka J. Pilsudskiego 5
95-200 Pabianice
Polen
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
D.
•
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
G
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
•
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
•
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van
het beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging
van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke
mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum)
is bereikt.
en
ee
sm
id
de
ln
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
ie
t
la
•
Periodieke veiligheidsverslagen
ng
33
er
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
ge
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
re
gi
st
re
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
er
d
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
t
la
ng
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
34
er
BIJLAGE III
ge
re
gi
st
re
er
d
G
ee
sm
id
de
ln
ie
t
er
ge
re
A. ETIKETTERING
en
35
la
ng
gi
st
re
er
d
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib medac 100 mg harde capsules
imatinib
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
G
7.
8.
EXP:
9.
en
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
36
ee
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT
EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
sm
id
de
ln
ie
t
60 harde capsules
la
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
ng
er
Bevat lactosemonohydraat
Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
ge
re
gi
st
Elke harde capsule bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).
re
er
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
d
Bewaren beneden 30 °C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
14.
UR
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
G
16.
Imatinib medac 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>
en
INFORMATIE IN BRAILLE
ee
sm
id
de
ln
Lot:
ie
t
13.
PARTIJNUMMER
la
ng
EU/1/13/876/001
37
er
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ge
re
medac GmbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
gi
st
re
er
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
d
18.
PC:
SN:
NN:
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
G
en
ee
sm
id
de
ln
ie
t
la
ng
38
er
ge
re
gi
st
re
er
d
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib medac 100 mg harde capsules
imatinib
medac GmbH
G
en
ee
sm
id
de
5.
OVERIGE
ln
ie
t
Lot:
la
4.
PARTIJNUMMER
ng
39
er
EXP:
ge
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
re
gi
st
re
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
er
d
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib medac 400 mg harde capsules
imatinib
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
G
7.
8.
EXP:
9.
en
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
40
ee
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT
EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
sm
id
de
ln
ie
t
30 harde capsules
la
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
ng
er
Bevat lactosemonohydraat
Lees de bijsluiter voor verder informatie.
ge
re
gi
st
Elke harde capsule bevat 400 mg imatinib (als mesilaat).
re
er
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
d
Bewaren beneden 30 °C.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel en afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/876/002
Lot:
UR
16.
G
Imatinib medac 400 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>
18.
PC:
41
en
INFORMATIE IN BRAILLE
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
ee
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
sm
id
de
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
ln
ie
t
la
13.
PARTIJNUMMER
ng
er
ge
re
medac GmbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
gi
st
re
er
d
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
SN:
NN:
G
ee
sm
id
de
ln
ie
t
la
ng
er
ge
re
gi
st
en
42
re
er
d
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib medac 400 mg harde capsules
imatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
3.
EXP
4.
Lot:
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
G
en
ee
sm
id
de
ln
5.
OVERIGE
ie
t
la
ng
PARTIJNUMMER
43
er
ge
re
gi
st
medac GmbH
re
er
d
G
ee
sm
id
de
ln
ie
t
B. BIJSLUITER
en
44
la
ng
er
ge
re
gi
st
re
er
d
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Imatinib medac 100 mg harde capsules
Imatinib medac 400 mg harde capsules
imatinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat
belangrijke informatie in voor u.
•
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
•
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
•
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het
kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
•
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Imatinib medac en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Imatinib medac en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Imatinib medac is een behandeling voor volwassenen en kinderen en jongeren tot 18 jaar
met:
•
Chronische myeloïde leukemie (CML) in blastaire crisis.
Leukemie is een kanker van de
witte bloedcellen. Deze witte bloedcellen helpen het lichaam gewoonlijk om infecties te
bestrijden. Chronische myeloïde leukemie is een vorm van leukemie waarbij bepaalde
afwijkende witte bloedcellen (genaamd myeloïde cellen), ongecontroleerd gaan groeien.
Imatinib medac remt de groei van deze cellen. Blastaire crisis is de meest gevorderde fase van
deze ziekte.
Philadelphia-chromosoom-positieve acute lymfoblastaire leukemie (Ph-positieve
ALL).
Leukemie is een kanker van witte bloedcellen. Deze witte bloedcellen helpen het lichaam
gewoonlijk om infecties te bestrijden. Acute lymfoblastaire leukemie is een vorm van leukemie
waarbij bepaalde afwijkende witte bloedcellen (genaamd lymfoblasten) ongecontroleerd gaan
groeien. Imatinib medac remt de groei van deze cellen.
G
•
Imatinib medac is ook een behandeling voor kinderen en jongeren tot 18 jaar met:
•
Nieuw gediagnosticeerde CML voor wie beenmergtransplantatie niet als eerstelijnsbehandeling
wordt beschouwd;
45
en
ee
sm
id
de
ln
Imatinib medac is een geneesmiddel dat het werkzame bestanddeel imatinib bevat. Dit geneesmiddel
werkt door het remmen van de groei van abnormale cellen in de hieronder opgesomde ziekten. Deze
omvatten enkele soorten kanker.
ie
t
la
ng
er
ge
re
gi
st
re
er
d
•
CML in de chronische fase na falen van interferon-alfa therapie, of in de acceleratiefase. De
acceleratiefase is een tussenfase tussen de chronische fase en het begin van de blastaire crisis,
het wordt gezien als de eerste manifestatie van resistentie tegen therapie.
Imatinib medac is ook een behandeling voor volwassenen voor:
•
•
Myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten (MDS/MPD).
Dit is een groep van
bloedziekten waarbij sommige bloedcellen ongecontroleerd gaan groeien. Imatinib medac remt
de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze ziekten.
Hypereosinofiel syndroom (HES) en/of chronische eosinofiele leukemie (CEL).
Dit zijn
bloedziekten waarbij sommige bloedcellen (genaamd eosinofielen) ongecontroleerd gaan
groeien. Imatinib medac remt de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze
ziekten.
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP).
DFSP is een kanker van het weefsel onder de
huid, waarbij sommige cellen ongecontroleerd gaan groeien. Imatinib medac remt de groei van
deze cellen.
•
Verder in de bijsluiter zullen we de afkortingen gebruiken wanneer het over deze ziekten gaat.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt:
•
als u een probleem met uw lever, nieren of hart heeft of ooit heeft gehad.
•
als u het geneesmiddel levothyroxine gebruikt omdat uw schildklier is verwijderd.
•
wanneer u ooit een hepatitis B-infectie heeft gehad of die nu mogelijk heeft. Dit is omdat
Imatinib medac er voor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige
gevallen fataal kan zijn. Voordat met de behandeling wordt begonnen, worden patiënten door
hun arts zorgvuldig gecontroleerd op tekenen van deze infectie.
G
Als een of meerdere van bovenstaande gevallen op u van toepassing is,
vertel het uw arts dan
voordat u Imatinib medac gaat gebruiken.
Vertel het uw arts onmiddellijk
als u
tijdens de behandeling met Imatinib medac
heel snel
aankomt in gewicht. Door Imatinib medac kan uw lichaam mogelijk vocht vasthouden (ernstige
46
en
ee
Als u denkt allergisch te zijn, maar het niet zeker weet, vraag uw arts dan om advies.
sm
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
•
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Als dit op u van toepassing is,
vertel het uw arts dan zonder Imatinib medac in te nemen.
id
de
ln
Volg alle instructies van uw arts zorgvuldig op, ook al verschillen zij van de algemene informatie
opgenomen in deze bijsluiter.
ie
t
la
Imatinib medac wordt alleen aan u voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met
geneesmiddelen ter behandeling van bloedkanker of vaste tumoren.
ng
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
er
ge
Als u vragen heeft over hoe Imatinib medac werkt of waarom dit geneesmiddel aan u werd
voorgeschreven, raadpleeg dan uw arts.
re
gi
st
re
er
d
vochtophoping).
Terwijl u Imatinib medac inneemt zal uw arts regelmatig controleren of het geneesmiddel werkt. U
zal ook regelmatig bloedtesten krijgen en gewogen worden.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Imatinib medac is ook een behandeling voor kinderen en jongeren tot 18 jaar met CML. Er is geen
ervaring bij kinderen jonger dan 2 jaar met CML. De ervaring bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
met Ph-positieve ALL is beperkt.
Sommige kinderen en jongeren tot 18 jaar die Imatinib medac gebruiken, kunnen trager groeien dan
normaal. De arts zal tijdens de regelmatige afspraken de groei controleren.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Imatinib medac nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel
dat dan uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen
voorschrift voor nodig heeft (zoals paracetamol) en voor kruidengeneesmiddelen (zoals sint-
janskruid). Sommige geneesmiddelen kunnen het effect van Imatinib medac verstoren bij gelijktijdig
gebruik. Zij kunnen het effect van Imatinib medac verminderen of vergroten met als resultaat een
toename van bijwerkingen of het minder werkzaam maken van Imatinib medac. Imatinib medac kan
hetzelfde effect hebben op sommige andere geneesmiddelen.
Vertel het uw arts als u geneesmiddelen gebruikt die de vorming van bloedstolsels verhinderen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
•
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding?
Neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
•
Omdat het uw baby kan schaden, mag Imatinib medac niet worden gebruikt tijdens de
zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk. Uw arts zal met u de mogelijke risico’s van het
innemen van Imatinib medac tijdens de zwangerschap bespreken.
•
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling.
•
Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met Imatinib medac aangezien er beperkte
informatie beschikbaar is over de distributie van imatinib in de moedermelk.
•
Patiënten die bezorgd zijn over hun vruchtbaarheid terwijl ze Imatinib medac gebruiken,
worden aangeraden om contact op te nemen met hun arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt zich duizelig of slaperig voelen of troebel gaan zien wanneer u dit geneesmiddel gebruikt. Rijd
niet en gebruik geen gereedschap of machines wanneer dit het geval is, tot u zich weer goed voelt.
G
3.
Uw arts heeft Imatinib medac voorgeschreven omdat u aan een ernstige aandoening lijdt. Imatinib
medac kan u bij de strijd tegen deze aandoening helpen.
Gebruik dit geneesmiddel echter altijd precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat
heeft verteld. Het is belangrijk dat u dit doet zolang als uw arts, apotheker of verpleegkundige u dit
adviseert. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
Stop niet met het innemen van Imatinib medac tenzij uw arts u dat gezegd heeft. Neem direct
47
en
Hoe neemt u dit middel in?
ee
sm
id
de
ln
ie
t
la
ng
er
ge
re
gi
st
re
er
d
contact op met uw arts als u niet in staat bent het geneesmiddel te gebruiken zoals u is
voorgeschreven door uw arts of als u het gevoel heeft het niet meer nodig te hebben.
Hoeveel Imatinib medac moet u innemen
Gebruik bij volwassenen
Uw arts zal u precies vertellen hoeveel capsules van Imatinib medac u moet innemen.
De gebruikelijke startdosis bij de behandeling van CML in blastaire crisis is 600 mg, in te nemen als
6 capsules van 100 mg (of 1 capsule van 400 mg plus 2 capsules van 100 mg)
eenmaal
per dag.
Uw arts kan een hogere of lagere dosis voorschrijven, afhankelijk van hoe u reageert op de
behandeling. Als uw dagelijkse dosis 800 mg is, moet u ’s morgens 1 capsule van 400 mg en
’s avonds 1 capsule van 400 mg innemen.
•
•
Als u wordt behandeld voor MDS/MPD:
De startdosis is 400 mg, in te nemen als 1 capsule van 400 mg
eenmaal
per dag.
Als u wordt behandeld voor HES/CEL:
De startdosis is 100 mg, in te nemen als 1 capsule van 100 mg
eenmaal
per dag. Uw arts
kan besluiten om de dosis te verhogen tot 400 mg, in te nemen als 1 capsule van 400 mg
eenmaal
per dag, afhankelijk van hoe u op de behandeling reageert.
Als u wordt behandeld voor DFSP:
De dosis is 800 mg per dag, in te nemen als 1 capsule van 400 mg ’s morgens en 1 capsule
van 400 mg ’s avonds.
•
Wanneer en hoe moet Imatinib medac ingenomen worden
•
Neem Imatinib medac in bij een maaltijd.
Dit zal helpen om maagproblemen te voorkomen
wanneer u Imatinib medac inneemt.
•
Slik de capsules in hun geheel door met een groot glas water.
Open of plet de capsules
niet, behalve wanneer u problemen heeft bij het inslikken (bv. bij kinderen).
•
Als u niet in staat bent de capsules door te slikken, kunt u ze openen en het poeder in een glas
niet-bruisend mineraalwater of appelsap gieten.
•
Als u zwanger bent of zwanger kunt worden en als u probeert de capsules te openen voor uw
kinderen of een andere patiënt voor wie doorslikken onmogelijk is, dan moet u voorzichtig
omgaan met de inhoud om contact met de huid/het oog of inademing te vermijden. Na het
openen van de capsules moet u onmiddellijk uw handen wassen.
G
en
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Uw arts zal u vertellen hoeveel capsules van Imatinib medac u moet geven aan uw kind. De
hoeveelheid Imatinib medac die u moet geven zal afhangen van de conditie, het lichaamsgewicht en
de lengte van uw kind. De totale dagelijkse dosis bij kinderen en jongeren tot 18 jaar mag niet meer
zijn dan 800 mg met CML en 600 mg met Ph-positieve ALL. De behandeling kan aan uw kind
gegeven worden als een eenmaaldaagse dosis of, als alternatief mag de dagelijkse dosis opgesplitst
worden in twee toedieningen (de helft ’s morgens en de helft ’s avonds).
ee
sm
id
de
ln
ie
t
la
ng
•
48
er
ge
re
Als u wordt behandeld voor Ph-positieve ALL:
De startdosis is 600 mg, in te nemen als 6 capsules van 100 mg (of 1 capsule van 400 mg
plus 2
capsules van 100 mg)
eenmaal
per dag.
gi
st
re
er
d
Hoelang dient Imatinib medac ingenomen te worden
Neem Imatinib medac elke dag in zolang als uw arts u dat vertelt.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel capsules heeft ingenomen, neem dan
onmiddellijk
contact op met uw
arts. Het kan zijn dat u medische verzorging nodig heeft. Neem de geneesmiddelverpakking met u
mee.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
•
Als u een dosis vergeten bent, neem deze in zodra u zich dat herinnert. Sla de gemiste dosis
echter over als het bijna tijd is voor de volgende dosis.
•
Ga daarna verder met uw normale schema.
•
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw
arts, apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Deze zijn meestal mild tot matig.
Soms
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)
of zelden
(kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 1000 gebruikers):
•
Pijn op de borst, onregelmatige hartslag (verschijnselen van problemen met het hart).
•
Hoest, moeilijke ademhaling of pijnlijke ademhaling hebben (verschijnselen van
longproblemen).
•
Licht gevoel in het hoofd, duizelig of flauwvallen (verschijnselen van een lage bloeddruk).
•
Onwel voelen (misselijkheid), met verlies van eetlust, donkergekleurde urine, gele huid of
ogen (verschijnselen van problemen met de lever).
•
Huiduitslag, rode huid met blaren op de lippen, ogen, huid of mond, schilfering van de huid,
koorts, verheven rode of paarse vlekken op de huid, jeuk, branderig gevoel, huiduitslag
samengaand met puisten (verschijnselen van huidproblemen).
•
Ernstige buikpijn, bloed in uw braaksel, stoelgang of urine, zwarte stoelgang (verschijnselen
van maag-darmaandoeningen).
•
Ernstig verminderde urineproductie, dorstig voelen (verschijnselen van nierproblemen).
•
Onwel voelen (misselijkheid) met diarree en braken, buikpijn of koorts (verschijnselen van
darmproblemen).
•
Ernstige hoofdpijn, zwakte of verlamming van ledematen of gezicht, moeite met spreken,
G
en
ee
sm
id
de
Zeer vaak
(kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
of vaak
(kunnen voorkomen
bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
•
Snelle gewichtstoename. Imatinib medac kan ertoe leiden dat uw lichaam vocht vasthoudt
(ernstige vochtophoping).
•
Verschijnselen van infectie, zoals koorts, ernstige koude rillingen, een pijnlijke keel of zweren
in de mond. Imatinib medac kan het aantal witte bloedcellen doen dalen, waardoor u
gemakkelijker infecties kunt krijgen.
•
Onverwachte bloedingen of blauwe plekken (wanneer u zich niet verwond heeft).
ln
ie
t
la
ng
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn. Vertel het uw arts onmiddellijk als u een of
meer van de volgende bijwerkingen ervaart:
49
er
ge
re
gi
st
re
er
d
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Vertel het uw arts onmiddellijk
als u een of meerdere van bovenstaande bijwerkingen ervaart.
Zeer vaak
(kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
•
Hoofdpijn of moe voelen.
•
Onwel voelen (misselijkheid), onwel zijn (braken), diarree of verstoorde spijsvertering.
•
Huiduitslag.
•
Spierkrampen of pijn in gewricht, spier of bot tijdens de behandeling met Imatinib medac of
nadat u gestopt bent met het innemen van Imatinib medac.
•
Zwelling zoals rond uw enkels of gezwollen ogen.
•
Gewichtstoename.
Als een of meerdere van bovenstaande effecten u ernstig beïnvloedt,
vertel het dan aan uw arts.
Vaak
(kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers):
•
Anorexia, gewichtsverlies of smaakstoornissen.
•
Duizelig of zwak voelen.
•
Probleem met slapen (slapeloosheid).
•
Afscheiding uit het oog met jeuk, roodheid en zwelling (conjunctivitis), waterige ogen of
wazig zicht hebben.
•
Neusbloedingen.
50
G
en
ee
sm
Andere bijwerkingen kunnen het volgende omvatten:
id
de
ln
Niet bekend
(met de beschikbare gegevens kan niet worden bepaald hoe vaak deze voorkomen):
•
Combinatie van een uitgebreide ernstige huiduitslag, misselijkheid, koorts, hoog gehalte aan
bepaalde witte bloedcellen of gele huid of ogen (verschijnselen van geelzucht) met ademnood,
pijn/ongemakkelijk gevoel op de borst, sterk verminderde hoeveelheid urine en dorstig gevoel
enz. (verschijnselen van een allergische reactie samenhangend met de behandeling).
•
Chronisch nierfalen.
•
Opnieuw optreden (reactivering) van hepatitis B-infectie, wanneer u in het verleden hepatitis B
(een leverinfectie) heeft gehad.
ie
t
la
ng
er
ge
plotseling bewustzijnsverlies (verschijnselen van problemen met het zenuwstelsel zoals
bloeding of zwelling in de schedel/hersenen).
Bleke huid, moe voelen en kortademigheid en donkere urine hebben (verschijnselen van lage
hoeveelheden rode bloedcellen).
Pijn in uw ogen of achteruitgang in gezichtsvermogen, bloeding in de ogen .
Pijn in uw heupen of moeilijk lopen.
Gevoelloze of koude tenen en vingers (verschijnselen van Raynaud-fenomeen).
Plotselinge zwelling en roodheid van de huid (verschijnselen van een huidinfectie genaamd
cellulitis).
Moeilijk horen.
Spierzwakte en spasmen, met een afwijkend hartritme (verschijnselen van verandering van de
hoeveelheid kalium in uw bloed).
Blauwe plekken.
Maagpijn met een gevoel van onwel zijn (misselijkheid).
Spierkrampen met koorts, rood-bruingekleurde urine, pijn of zwakte in uw spieren
(verschijnselen van problemen met de spieren).
Bekkenpijn soms met misselijkheid en braken, met onverwachte vaginale bloeding, duizelig
voelen of flauwvallen door verlaging van de bloeddruk (verschijnselen van problemen met uw
eierstokken of baarmoeder).
Misselijkheid, kortademigheid, onregelmatige hartslag, troebele urine, vermoeidheid en/of last
van uw gewrichten met afwijkende resultaten van laboratoriumtesten (bv. hoge kalium-,
urinezuur- en calciumwaarden en lage fosfaatwaarden in het bloed).
re
gi
st
re
er
d
•
Pijn of zwelling van uw buik, winderigheid, maagzuur of verstopping.
•
Jeuk.
•
Abnormale haaruitval of dun worden van het haar.
•
Verdoofd gevoel in de handen of voeten.
•
Zweertjes in de mond.
•
Gewrichtspijn met zwelling.
•
Droge mond, droge huid of droge ogen.
•
Verminderde of verhoogde gevoeligheid van de huid.
•
Opvliegers, rillingen of nachtzweten.
Als een of meerdere van bovenstaande bijwerkingen u ernstig beïnvloedt,
vertel het dan aan uw
arts.
Niet bekend
(frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald):
•
Rood worden en/of zwelling van de handpalmen en voetzolen wat gepaard kan gaan met een
tintelend gevoel en brandende pijn.
•
Vertraging van groei bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Als een of meerdere van bovenstaande bijwerkingen u ernstig beïnvloedt,
vertel het dan aan uw
arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
Aanhangsel V.
Door
bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit
geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Welke stoffen zitten er in dit middel?
•
De werkzame stof in dit middel is imatinib (als mesilaat).
Elke harde capsule van 100 mg Imatinib medac bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).
Elke harde capsule van 400 mg Imatinib medac bevat 400 mg imatinib (als mesilaat).
De andere stoffen in dit middel zijn crospovidon (type A), lactosemonohydraat,
magnesiumstearaat.
De huls van de capsule voor de 100 mg capsule is samengesteld uit gelatine, ijzeroxidegeel
(E172), titaandioxide (E171) en ijzeroxiderood (E172).
De huls van de capsule voor de 400 mg capsule is samengesteld uit gelatine, ijzeroxidegeel
(E172), titaandioxide (E171), ijzeroxiderood (E172) en ijzeroxidezwart (E172).
51
G
•
en
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
ee
sm
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
blisterverpakking en de doos na EXP.
Bewaren beneden 30 °C.
Gebruik geen enkele verpakking die beschadigd is of tekenen van misbruik vertoont.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
id
de
ln
ie
t
la
ng
er
ge
re
gi
st
re
er
d
Hoe ziet Imatinib medac eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Imatinib medac 100 mg harde capsules zijn gelatinecapsules in maat "3" met oranje huls en dop.
Imatinib medac 400 mg harde capsules zijn gelatinecapsules in maat "00" met caramelkleurige huls
en dop.
Imatinib medac 100 mg capsules worden geleverd in verpakkingen met 60 capsules in
blisterverpakkingen.
Imatinib medac 400 mg capsules worden geleverd in verpakkingen met 30 capsules in
blisterverpakkingen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
Fabrikant
Pabianickie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A.
Marszalka Józefa Pilsudskiego 5 Str.
95-200 Pabianice
Polen
Andere informatiebronnen
G
en
ee
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
sm
id
de
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
ln
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
ie
t
la
ng
52
er
ge
re
gi
st
re
er
d
geregistreerd
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
langer
niet
Geneesmiddel
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib medac 100 mg harde capsules
Imatinib medac 400 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Imatinib medac 100 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).
Imatinib medac 400 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 400 mg imatinib (als mesilaat).
Hulpstof met bekend effect:
Imatinib medac 100 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 12,518 mg lactosemonohydraat.
Imatinib medac 400 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 50,072 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
geregistreerd
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule
langer
Imatinib medac 100 mg harde capsules
Harde capsules met oranje huls en dop, maat '3'.
niet
Imatinib medac 400 mg harde capsules
Harde capsules caramelkleurige huls en dop, maat "00".
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Imatinib medac is geïndiceerd voor de behandeling van
·
pediatrische patiënten met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom (bcr-abl)
positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML), voor wie beenmergtransplantatie niet
Geneesmiddel
als eerstelijnsbehandeling wordt beschouwd.
·
pediatrische patiënten met Ph+ CML in de chronische fase na falen van interferon-alfa
therapie, of in de acceleratiefase.
·
volwassen en pediatrische patiënten met Ph+ CML in blastaire crisis,
· volwassen patiënten en pediatrische patiënten et nieuw gediagnosticeerde Philadelphia
chromosoom positieve acute lymfoblastaire leukemie (Ph+ ALL) geïntegreerd met
chemotherapie,
· volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL als monotherapie.
· volwassen patiënten met myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten (MDS/MPD)
geassocieerd met herschikkingen van het platelet-derived growth factor receptor (PDGFR)
gen,
chronische eosinofiele leukemie (CEL) met FIP1L1-PDGFR herschikking.
· volwassen patiënten met niet-reseceerbaar dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) en
volwassen patiënten met terugkerende en/of gemetastaseerde DFSP die niet in aanmerking
komen voor chirurgie.
Het effect van imatinib op het resultaat van beenmergtransplantatie is niet vastgesteld.
Bij volwassen en pediatrische patiënten is de doeltreffendheid van imatinib gebaseerd op algemene
hematologische en cytogenetische responscijfers en progressievrije overleving in CML, op
hematologische en cytogenetische responscijfers in Ph+ ALL, MDS/MPD, op hematologische
responscijfers in HES/CEL en op objectieve responscijfers bij volwassen patiënten met niet-
reseceerbare en/of gemetastaseerde DFSP. De ervaring met imatinib bij patiënten met MDS/MPD
geassocieerd met PDGFR-gen herschikkingen is zeer beperkt (zie rubriek 5.1). Er zijn geen
gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel of een verlengde overleving aantonen voor
deze ziekten, behalve bij nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie dient zoals gebruikelijk te worden geïnitieerd door een arts die ervaring heeft in de
behandeling van patiënten met hematologische maligniteiten en maligne sarcomen.
geregistreerd
Voor doses van 400 mg en hoger (zie de onderstaande doseringsaanbeveling) is een capsule van
400 mg (niet deelbaar) beschikbaar.
De voorgeschreven dosis moet oraal worden ingenomen bij de maaltijd met een groot glas water om
het risico op gastrointestinale irritaties te minimaliseren. Doses van 400 mg of 600 mg moeten
langer
eenmaal daags worden toegediend, terwijl een dagelijkse dosis van 800 mg moet worden toegediend
als 400 mg tweemaal daags, 's morgens en 's avonds.
Voor patiënten die de capsules niet kunnen inslikken (bijv. pediatrische patiënten), mag de inhoud
opgelost worden in een glas niet-bruisend mineraalw
niet ater of appelsap.
Dosering voor CML bij volwassen patiënten
De aanbevolen dosis van imatinib is 600 mg/dag voor volwassen patiënten in de blastaire crisis. De
blastaire crisis wordt gedefinieerd als blasten 30 % in bloed of beenmerg of een extramedullaire
ziekte verschil end van hepatosplenomegalie.
Behandelingsduur: In klinische onderzoeken werd de behandeling met imatinib voortgezet tot
progressie van de ziekte. Het effect van het stopzetten van de behandeling na bereiken van een
complete cytogenetische respons werd niet bestudeerd.
Er mag overwogen worden om de doses te verhogen van 600 mg tot een maximum van 800 mg
Geneesmiddel
(tweemaal daags een dosis van 400 mg) bij patiënten in de blastaire crisis. Deze dosisverhoging mag
enkel gebeuren indien er geen ernstige bijwerkingen, niet-leukemie-gerelateerde neutropenie of
trombocytopenie zijn opgetreden, onder de volgende omstandigheden: bij progressie van de ziekte
(op elk tijdstip); in geval men er niet in slaagt een voldoende hematologische respons te bereiken na
een behandeling van tenminste 3 maanden; in geval men er niet in slaagt een cytogenetische respons
te bereiken na een behandeling van 12 maanden; of bij verlies van een eerder bereikte
hematologische en/of cytogenetische respons. Patiënten moeten nauwkeurig gevolgd worden na een
dosisverhoging, gezien de mogelijkheid tot een toegenomen incidentie van bijwerkingen bij hogere
doses.
Dosering voor CML bij pediatrische patiënten
De dosis van 340 mg/m² per dag wordt aanbevolen voor pediatrische patiënten in de chronische fase
van CML en de acceleratiefase van CML (de totale dosis van 800 mg mag niet worden
overschreden). Acceleratiefase is een tussenfase tussen de chronische fase en het begin van de
blastaire crisis; het wordt gezien als de eerste manifestatie van resistentie tegen therapie. De
behandeling kan gegeven worden als een eenmaal daagse dosis, als alternatief mag de dagelijkse
dosis verdeeld worden over twee toedieningen één 's morgens en één 's avonds. De
dosisaanbeveling is momenteel gebaseerd op een klein aantal pediatrische patiënten (zie rubrieken 5.1
en 5.2). Er is geen ervaring met de behandeling van kinderen jonger dan 2 jaar.
Dosisverhoging van 340 mg/m² per dag tot 570 mg/m² per dag (de totale dosis van 800 mg mag niet
worden overschreden) kan worden overwogen indien er geen ernstige bijwerkingen of ernstige niet-
leukemiegerelateerde neutropenie of trombocytopenie zijn opgetreden, onder de volgende
omstandigheden: bij progressie van de ziekte (op elk tijdstip); indien men er niet in slaagt een
voldoende hematologische respons te bereiken na een behandeling van tenminste 3 maanden; indien
men er niet in slaagt een cytogenetische respons te bereiken na een behandeling van 12 maanden; of
bij verlies van een eerder bereikte hematologische en/of cytogenetische respons. Patiënten moeten
nauwkeurig gevolgd worden na een dosisverhoging, gezien de mogelijkheid tot een toegenomen
incidentie van bijwerkingen bij hogere doses.
Dosering voor Ph+ ALL bij volwassen patiënten
De aanbevolen dosis imatinib is 600 mg/dag voor volwassen patiënten met Ph+ ALL.
geregistreerd
Hematologen die gespecialiseerd zijn in de behandeling van deze ziekte dienen toezicht te houden op
alle behandelingsfasen van de therapie.
Behandelingsschema: bestaande gegevens hebben de doeltreffendheid en veiligheid van imatinib
aangetoond, wanneer een dosis van 600 mg/dag werd toegediend in combinatie met chemotherapie
langer
in de inductie-, consolidatie- en onderhoudsfase (zie rubriek 5.1) voor volwassen patiënten met
nieuw gediagnosticeerd Ph+ ALL. De duur van de imatinib behandeling kan variëren met het
gekozen behandelingsprogramma, maar in het algemeen geven langere blootstel ingen aan imatinib
betere resultaten.
niet
Voor volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL kan imatinib monotherapie in
een dosering van 600 mg/dag worden gegeven totdat progressie van de ziekte optreedt.
Dosering voor Ph+ ALL bij kinderen
De dosering voor kinderen dient gebaseerd te zijn op de lichaamsoppervlakte (mg/m2). De dosis van
340 mg/m2 per dag wordt aanbevolen voor kinderen met Ph+ ALL (totale dosis niet hoger dan
600 mg).
Dosering voor MDS/MPD bij volwassen patiënten
De aanbevolen dosis imatinib is 400 mg/dag voor volwassen patiënten met MDS/MPD.
Geneesmiddel
Behandelingsduur: In het enige klinische onderzoek dat tot nu toe is uitgevoerd, werd de behandeling
met imatinib voortgezet tot ziekteprogressie (zie rubriek 5.1). Ten tijde van de analyse bedroeg de
mediane behandelingsduur 47 maanden (24 dagen - 60 maanden).
Dosering voor HES/CEL bij volwassen patiënten
De aanbevolen dosis imatinib is 100 mg/dag voor patiënten met HES/CEL.
Dosisverhogingen van 100 mg naar 400 mg mogen worden overwogen in afwezigheid van
bijwerkingen als evaluaties een onvoldoende respons op de behandeling aantonen.
De behandeling dient te worden voortgezet zolang de patiënt er baat bij heeft.
De aanbevolen dosis imatinib is 800 mg/dag voor patiënten met DFSP.
Dosisaanpassing in geval van bijwerkingen in al e indicaties voor volwassenen en pediatrische
patiënten
Niet-hematologische bijwerkingen
Indien een ernstige niet-hematologische bijwerking ontstaat door het gebruik van imatinib, moet de
behandeling onderbroken worden totdat de bijwerking verdwenen is. Hierna kan de behandeling
hervat worden, zoals voorgeschreven afhankelijk van de oorspronkelijke ernst van de bijwerking.
Indien verhogingen van bilirubine >3 x de 'institutional upper limit of normal (IULN)' of van
levertransaminasen >5 x IULN optreden, moet gestopt worden met imatinib tot de bilirubinewaarden
tot een niveau <1,5 x IULN zijn teruggekeerd en de transaminasewaarden tot <2,5 x IULN. De
behandeling met imatinib mag dan voortgezet worden met een gereduceerde dagelijkse dosis.
Bij volwassenen dient de dosis gereduceerd te worden van 400 mg tot 300 mg of van 600 mg tot
400 mg of van 800 mg tot 600 mg, en bij pediatrische patiënten van 340 mg tot 260 mg/m²/dag.
Hematologische bijwerkingen
Dosisvermindering of stopzetting van de behandeling vanwege ernstige neutropenie en
trombocytopenie worden aanbevolen, zoals aangeduid in onderstaande tabel.
geregistreerd
Dosisaanpassingen in geval van neutropenie en trombocytopenie:
Therapeutische
Neutropenie- en
Doseringsaanpassing
indicatie
trombocytopenie-
toxiciteit
langer
HES/CEL (startdosis ANC <1,0 x 109/l
1.
Stop imatinib tot ANC 1,5 x 109/l en
100 mg)
en/of
bloedplaatjes 75 x 109/l.
niet
bloedplaatjes
2.
Hervat de behandeling met imatinib met
<50 x 109/l
de voorgaande dosis (d.w.z. vóór het
optreden van de ernstige bijwerking).
Chronische fase CML, ANC <1,0 x 109/l
1.
Stop imatinib tot ANC 1,5 x 109/l en
MDS/MPD (startdosis en/of
bloedplaatjes 75 x 109/l.
400 mg)
bloedplaatjes
2.
Hervat de behandeling met imatinib met
HES/CEL
<50 x 109/l
de voorgaande dosis (d.w.z. vóór het
(bij dosis 400 mg)
optreden van de ernstige bijwerking).
3.
In geval van heroptreden van ANC
<1,0 x 109/l en/of bloedplaatjes
<50 x 109/l, herhaal stap 1 en hervat
imatinib met een verminderde dosis van
Geneesmiddel
300 mg.
Chronische fase CML
ANC <1,0 x 109/l
1.
Stop imatinib tot ANC 1,5 x 109/l en
bij pediatrische
en/of
bloedplaatjes 75 x 109/l.
patiënten
bloedplaatjes
2.
Hervat de behandeling met imatinib met
(bij dosis van
<50 x 109/l
de voorgaande dosis (d.w.z. vóór het
340 mg/m²)
optreden van de ernstige bijwerking).
3.
In geval van heroptreden van ANC
<1,0 x 109/l en/of bloedplaatjes
<50 x 109/l, herhaal stap 1 en hervat
imatinib met een verminderde dosis van
260 mg/m².
1.
Onderzoek of de cytopenie verwant is
blastaire crisis en Ph+
en/of
met de leukemie (via mergaspiratie of
ALL (startdosis
bloedplaatjes
biopsie).
600 mg)
<10 x 109/l
2.
Indien er geen verband is tussen de
cytopenie en de leukemie, verminder
dan de dosis van imatinib tot 400 mg.
3.
Indien de cytopenie gedurende 2 weken
aanhoudt, verminder verder tot 300 mg.
4.
Indien de cytopenie gedurende 4 weken
aanhoudt en er nog steeds geen verband
is met de leukemie, stop imatinib totdat
ANC 1 x 109/l en bloedplaatjes
20 x 109/l, hervat daarna de
behandeling met 300 mg.
Acceleratiefase CML en aANC <0,5 x 109/l
1.
Onderzoek of de cytopenie verwant is
blastaire crisis bij
en/of bloedplaatjes
met de leukemie (via merg-aspiratie of
pediatrische patiënten
<10 x 109/l
biopsie).
(startdosis 340 mg/m²)
2.
Indien er geen verband is tussen de
cytopenie en de leukemie, verminder
dan de dosis van imatinib tot
260 mg/m².
3.
Indien de cytopenie gedurende 2 weken
geregistreerd
aanhoudt, verminder verder tot
200 mg/m².
4.
Indien de cytopenie gedurende 4 weken
aanhoudt en er nog steeds geen verband
is met de leukemie, stop imatinib totdat
langer
ANC 1 x 109/l en bloedplaatjes
20 x 109/l, hervat daarna de
behandeling met 200 mg/m².
niet
DFSP
ANC <1,0 x 109/l
1.
Stop imatinib totdat ANC 1,5 x 109/l
(met een dosis van
en/of
en bloedplaatjes 75 x 109/l.
800 mg)
bloedplaatjes
2.
Hervat de imatinib behandeling met
<50 x 109/l
600 mg.
3.
In geval van heroptreden van ANC
<1,0 x 109/l en/of bloedplaatjes
<50 x 109/l, herhaal stap 1 en hervat
imatinib met een verlaagde dosis van
400 mg.
ANC = absolute neutrophil count
a optredend na tenminste 1 maand behandeling
Geneesmiddel
Speciale patiëntgroepen
Gebruik bij pediatrische patiënten: Er is geen ervaring bij kinderen jonger dan 2 jaar met CML en bij
kinderen jonger dan 1 jaar met Ph+ ALL (zie rubriek 5.1). De ervaring bij kinderen met MDS/MPD
en DFSP is zeer beperkt. Er is geen ervaring met pediatrische patiënten of jongeren jonger dan 18
jaar met HES/CEL.
De veiligheid en werkzaamheid van imatinib bij pediatrische patiënten jonger dan 18 jaar met
MDS/MPD, DFSP en HES/CEL zijn niet vastgesteld in klinische trials. De momenteel beschikbare
gegevens worden samengevat in rubriek 5.1 maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.
milde, matige of ernstige leverfunctiestoornis dient de minimaal aanbevolen dosis van 400 mg per
dag gegeven te worden. De dosis kan worden verlaagd indien deze niet wordt verdragen (zie
rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2).
Leverfunctiestoornis classificatie:
Leverfunctiestoornis
Leverfunctietests
Mild
Totaal bilirubine: = 1,5 ULN
AST: >ULN (kan normaal zijn of <ULN indien
totaal bilirubine >ULN is)
Matig
Totaal bilirubine: >1,53,0 ULN
AST: elke waarde
Ernstig
Totaal bilirubine: >310 ULN
AST: elke waarde
ULN = bovenlimiet van normaal voor de instel ing
AST = aspartaat aminotransferase
Nierinsufficiëntie: De minimale aanbevolen dosis van 400 mg per dag dient als startdosis te worden
gegeven aan patiënten met nierfunctiestoornissen of aan patiënten die gedialyseerd worden.
Nochtans is bij deze patiënten voorzichtigheid geboden. De dosis kan worden verlaagd indien de
geregistreerd
behandeling niet wordt verdragen. Indien de behandeling wordt verdragen, kan de dosis bij gebrek
aan werkzaamheid worden verhoogd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Ouderen: De farmacokinetiek van imatinib werd niet bestudeerd bij ouderen. Er werden geen
significante leeftijdsgebonden farmacokinetische verschil en waargenomen bij patiënten in klinische
langer
onderzoeken, welke meer dan 20 % patiënten omvatten van 65 jaar en ouder. Er is geen specifieke
dosisaanbeveling noodzakelijk voor ouderen.
niet
Wijze van toediening
Om het risico van maagdarmirritaties te voorkomen dient de voorgeschreven dosis oraal tijdens een
maaltijd met een groot glas water te worden toegediend. Doses van 400 mg of 600 mg dienen
eenmaal daags te worden toegediend, terwijl een dagelijkse dosis van 800 mg als tweemaal daags
400 mg, in de ochtend en in de avond, dient te worden toegediend.
Voor patiënten die geen capsules kunnen inslikken (bijv. pediatrische patiënten), mag de inhoud
opgelost worden in een glas niet-bruisend mineraalwater of appelsap.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Geneesmiddel
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er bestaat een kans op geneesmiddeleninteracties wanneer imatinib wordt toegediend samen met
andere geneesmiddelen. Voorzichtigheid is geboden wanneer imatinib wordt ingenomen met
protease-inhibitoren, azool-antimycotica, bepaalde macroliden (zie rubriek 4.5), CYP3A4-substraten
met een smal therapeutisch venster (bijv. ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine,
diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel, kinidine) of warfarine en
andere coumarine-derivaten (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van imatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (bv. dexamethason,
janskruid), kan de blootstel ing aan imatinib significant reduceren, met een mogelijke verhoging van
het risico op falen van de therapie. Daarom moet gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4
inductoren en imatinib worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Hypothyreoïdie
Klinische geval en van hypothyreoïdie zijn gemeld bij patiënten die een thyreoïdectomie hebben
ondergaan en die levothyroxinevervangende therapie hebben gekregen tijdens de behandeling met
imatinib (zie rubriek 4.5). De spiegels van thyroïd stimulerend hormoon (TSH-spiegels) moeten bij
deze patiënten nauwgezet worden gecontroleerd.
Hepatotoxiciteit
Het metabolisme van imatinib is voornamelijk hepatisch, en slechts 13 % van de excretie gebeurt via
de nieren. Bij patiënten met leverfunctiestoornissen (mild, matig of ernstig) dienen de perifere
bloedtel ing en de leverenzymen nauwkeurig te worden gevolgd (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2).
Notie moet worden genomen van het feit dat GIST-patiënten levermetastasen kunnen hebben die tot
een hepatische stoornis zouden kunnen leiden.
Geval en van leverschade, waaronder leverfalen en levernecrose, zijn waargenomen met imatinib.
Wanneer imatinib werd gecombineerd met hoge dosis chemotherapie werd een toename in ernstige
leverreacties waargenomen. De leverfunctie dient zorgvuldig te worden gecontroleerd in situaties
waar imatinib wordt gecombineerd met chemotherapie, waarvan ook bekend is dat zij geassocieerd
geregistreerd
is met leverdisfunctie (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Vochtophoping
Het vóórkomen van ernstige vochtophoping (pleura-effusie, oedeem, longoedeem, ascites,
oppervlakkig oedeem) is gerapporteerd bij ongeveer 2,5 % van de nieuw gediagnosticeerde CML
langer
patiënten die imatinib innamen. Daarom wordt het ten sterkste aanbevolen om de patiënten
regelmatig te wegen. Een onverwacht snel e gewichtstoename dient zorgvuldig onderzocht te
worden en indien nodig moet men aangepaste ondersteunende zorg verlenen en therapeutische
maatregelen nemen. In klinische onderzoeken was er een verhoogde incidentie van deze geval en bij
niet
oudere personen en bij patiënten met een voorgeschiedenis van een hartaandoening. Daarom is
voorzichtigheid geboden bij patiënten met een hartdisfunctie.
Patiënten met een hartaandoening
Patiënten met een hartaandoening, met risicofactoren voor hartfalen of met een voorgeschiedenis
van nierfalen dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd en elke patiënt met tekenen of symptomen
die overeenkomen met hart- of nierfalen dient geëvalueerd en behandeld te worden.
Bij patiënten met het hypereosinofiel syndroom (HES) met verborgen infiltratie van HES-cellen in het
myocard werden geïsoleerde geval en van cardiogene shock/linker ventriculaire disfunctie
geassocieerd met HES-celdegranulatie na de initiatie van behandeling met imatinib. Men nam waar
Geneesmiddel
dat de aandoening omkeerbaar was met de toediening van systemische corticosteroïden, circulatoire
ondersteunende maatregelen en tijdelijk staken van imatinib. Aangezien cardiale bijwerkingen soms
zijn gemeld met imatinib, dient een zorgvuldige beoordeling van de baten/risico van de imatinib
behandeling te worden overwogen in de HES/CEL populatie vóór de start van de behandeling.
Myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten met PDGFR-gen herschikkingen kunnen worden
geassocieerd met hoge eosinofielconcentraties. Onderzoek door een cardioloog, het maken van een
echocardiogram en de bepaling van serum troponine moeten daarom worden overwogen bij
patiënten met HES/CEL, en bij patiënten met MDS/MPD geassocieerd met hoge eosinofiel
concentraties, voordat imatinib wordt ingenomen. Als één van beide afwijkt, dienen een
vervolgbezoek aan de cardioloog en het profylactisch gebruik van systemische steroïden
start van de behandeling.
Gastro-intestinale hemorragie
In de studie bij patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST, werden zowel gastro-
intestinale als intra-tumorale hemorragieën gerapporteerd (zie rubriek 4.8). Op basis van de
beschikbare gegevens werden geen predisponerende factoren (bijv. tumorgrootte, tumorlocatie,
coagulatiestoornissen) geïdentificeerd waardoor patiënten met GIST een hoger risico voor een van
beide typen hemorragie zouden hebben. Aangezien toegenomen vascularisatie en neiging tot bloeden
deel uitmaken van de aard en het klinische verloop van GIST, dienen de standaardgebruiken en -
procedures voor het monitoren en behandelen van hemorragie bij al e patiënten te worden toegepast.
Bovendien is 'gastric antral vascular ectasia' (GAVE of watermeloenmaag), een zeldzame oorzaak
van gastro-intestinale hemorragie, gemeld bij postmarketingervaring bij patiënten met CML, ALL en
andere aandoeningen (zie rubriek 4.8). Indien nodig kan stoppen met de behandeling met Imatinib
medac overwogen worden.
Tumorlysissyndroom
Vanwege het mogelijk voorkomen van tumorlysissyndroom (TLS) worden correctie van klinisch
significante dehydratie en behandeling van hoge urinezuurwaarden aanbevolen vóór de initiatie van
imatinib (zie rubriek 4.8).
geregistreerd
Laboratoriumtesten
Volledige bloedtel ingen moeten regelmatig uitgevoerd worden tijdens de behandeling met imatinib.
Behandeling van CML patiënten met imatinib is in verband gebracht met neutropenie of
trombocytopenie. Het vóórkomen van deze cytopenieën is waarschijnlijk gerelateerd aan de fase van
de ziekte die behandeld wordt, en deze kwamen vaker voor bij patiënten in de acceleratiefase van
CML of in de blastaire crisis dan bij patiënten in de chronische fase van CML. De behandeling met
langer
imatinib kan onderbroken worden of de dosis kan verminderd worden, zoals aanbevolen in rubriek
4.2.
niet
De leverfunctie (transaminases, bilirubine, alkalische fosfatase) dient regelmatig gecontroleerd te
worden bij patiënten die imatinib krijgen.
De imatinib plasma blootstel ing blijkt bij patiënten met een gestoorde nierfunctie hoger te zijn dan bij
patiënten met een normale nierfunctie, waarschijnlijk als gevolg van een verhoogde alfa-zuur
glycoproteïne (AGP) plasmaspiegel, een imatinib bindend eiwit, bij deze patiënten. Aan patiënten met
nierfunctiestoornissen dient de minimum startdosis te worden gegeven. Patiënten met ernstige
nierfunctiestoornissen dienen met voorzichtigheid te worden behandeld. De dosis kan worden
verlaagd wanneer deze niet wordt verdragen (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Hepatitis B-reactivering
Reactivering van hepatitis B bij patiënten die chronisch drager van dit virus zijn, is voorgekomen
Geneesmiddel
nadat deze patiënten Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers hadden gekregen. In sommige geval en
resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een
fatale afloop.
Voorafgaand aan een behandeling met imatinib, dienen patiënten te worden getest op een HBV-
infectie. Specialisten op het gebied van leveraandoeningen en de behandeling van hepatitis B dienen
te worden geraadpleegd, voordat er wordt begonnen met een behandeling bij patiënten met een
positieve hepatitis B-serologie (inclusief degenen met een actieve aandoening) en bij patiënten die
positief testen op een HBV-infectie gedurende de behandeling. HBV-dragers voor wie een
behandeling met imatinib noodzakelijk is, dienen nauwkeurig te worden gevolgd op tekenen en
symptomen van een actieve HBV-infectie gedurende de behandeling en tot enkele maanden na
beëindiging van de behandeling (zie rubriek 4.8).
nierfunctie. De nierfunctie moet daarom worden gecontroleerd voor de start met imatinibtherapie en
moet nauwgezet worden opgevolgd gedurende de behandeling, vooral bij patiënten met
risicofactoren voor nierinsufficiëntie. Als nierinsufficiëntie wordt waargenomen, moet een geschikt
behandelplan worden ingesteld in overeenstemming met de standaard behandelingsrichtlijnen.
Pediatrische patiënten
Er zijn geval en van groeivertraging gemeld bij pediatrische patiënten en jonge adolescenten die
imatinib kregen. In een observationele studie in de pediatrische CML-populatie, werd een statistisch
significante daling (maar van onbepaalde klinische relevantie) van de mediane score voor de
standaarddeviatie van de lengte gemeld na 12 en 24 maanden behandeling in twee kleine subgroepen,
onafhankelijk van puberteitsstatus of geslacht. Een nauwlettende opvolging van de groei van
pediatrische patiënten die met imatinib worden behandeld, is aanbevolen (zie rubriek 4.8).
Lactose
Imatinib medac bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen zoals galactose-
intolerantie, de Lapp-lactase-deficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel
niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
geregistreerd
Werkzame stoffen die de plasma-concentraties van imatinib kunnen verhogen
Stoffen die de cytochroom P450 isoenzym CYP3A4 activiteit inhiberen (bv. protease-inhibitor zoals
indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azool-
antimycotica inclusief ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; bepaalde macroliden zoals
erytromycine, claritromycine en telitromycine) zouden het metabolisme kunnen verlagen en de
langer
imatinib-concentraties verhogen. Er was een significante verhoging in de blootstel ing aan imatinib te
zien (de gemiddelde Cmax en AUC van imatinib stegen met respectievelijk 26 % en 40 %), bij gezonde
proefpersonen wanneer het gelijktijdig werd toegediend met één enkele dosis ketoconazol (een
CYP3A4 inhibitor). Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van imatinib met
niet
inhibitoren van de CYP3A4-familie.
Werkzame stoffen die de plasma-concentratie van imatinib kunnen verlagen
Stoffen die CYP3A4-activiteit induceren (bv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine,
fenobarbital, fosfenytoïne, primidon of Hypericum perforatum, ook bekend als sint-janskruid)
kunnen de blootstel ing aan imatinib significant verminderen, met een mogelijke verhoging van het
risico op falen van de therapie. Een voorbehandeling met meerdere doses rifampicine, 600 mg per
dag, gevolgd door een eenmalige dosis van 400 mg imatinib, gaf aanleiding tot een vermindering in
Cmax en AUC(0-) van tenminste 54 % en 74 % van de respectievelijke waarden zonder rifampicine
behandeling. Soortgelijke resultaten werden waargenomen bij patiënten met maligne gliomen, die
werden behandeld met imatinib, terwijl ze enzyminducerende anti-epileptica (EIAED's), zoals
carbamazepine, oxcarbazepine en fenytoïne kregen. De plasma AUC van imatinib verminderde met
Geneesmiddel
73 % vergeleken met patiënten die geen enzyminducerende anti-epileptica kregen. Gelijktijdig
gebruik van rifampicine of andere krachtige CYP3A4 inductoren en imatinib moet worden
vermeden.
Werkzame stoffen waarvan de plasma concentratie gewijzigd kan worden door imatinib
Imatinib verhoogt de gemiddelde Cmax en AUC van simvastatine (CYP3A4-substraat)
respectievelijk 2- en 3,5-voudig, hetgeen wijst op inhibitie van CYP3A4 door imatinib.
Daarom wordt voorzichtigheid aangeraden bij gelijktijdige toediening van imatinib en CYP3A4
substraten met een nauw therapeutisch venster (bv. cyclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus,
ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel en kinidine).
geneesmiddelen (bv. triazolo-benzodiazepines, dihydropyridine calciumkanaal blokkers, bepaalde
HMG-CoA reductase inhibitoren, bijv. statines, enz.).
Als gevolg van bekende verhoogde risico's op bloeding in verband met het gebruik van imatinib (bijv
bloeding), dienen patiënten die anti-coagulatie nodig hebben, heparine met laag moleculair gewicht of
standaard heparine te krijgen in plaats van coumarinederivaten zoals warfarine.
In vitro inhibeert imatinib het cytochroom P450 isoenzym CYP2D6-activiteit in concentraties
vergelijkbaar met degene die de CYP3A4-activiteit beïnvloeden. Imatinib, tweemaal daags 400 mg,
had een inhiberend effect op het CYP2D6-gemedieerde metoprololmetabolisme, waarbij Cmax en
AUC van metoprolol waren toegenomen met ongeveer 23 % (90 % BI [1,16 - 1,30]).
Dosisaanpassingen blijken niet nodig te zijn wanneer imatinib tegelijkertijd wordt toegediend met
CYP2D6 substraten. Voorzichtigheid is echter geboden voor CYP2D6 substraten met een nauw
therapeutisch venster, zoals metoprolol. Klinische controle dient overwogen te worden bij toediening
van imatinib aan patiënten die met metoprolol worden behandeld.
In vitro inhibeert imatinib paracetamol O-glucuronidering met een Ki waarde van 58,5 micromol/l.
In vivo is deze remming niet waargenomen na toediening van 400 mg imatinib en 1000 mg
paracetamol. Hogere doses imatinib en paracetamol zijn niet onderzocht. Daarom is voorzichtigheid
geboden wanneer imatinib en hoge doses paracetamol gelijktijdig worden gebruikt.
geregistreerd
Bij patiënten die thyreoïdectomie hebben ondergaan en die levothyroxine krijgen, kan de plasma
blootstel ing aan levothyroxine verlaagd zijn wanneer imatinib tegelijk wordt gegeven (zie rubriek
4.4). Echter, het mechanisme van de waargenomen interactie is voorlopig onbekend.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met thyreoïdectomie die levothyroxine en imatinib
ontvangen.
langer
Bij Ph+ ALL patiënten is er klinische ervaring met het gelijktijdig toedienen van imatinib en
chemotherapie (zie rubriek 5.1), maar geneesmiddel-geneesmiddel interacties tussen imatinib en
chemotherapie zijn niet goed getypeerd. Bijwerkingen van imatinib, d.w.z. hepatotoxiciteit,
niet
myelosuppressie of andere, kunnen toenemen en er is gemeld dat gelijktijdig gebruik met
L-asparaginase geassocieerd kan worden met toegenomen hepatotoxiciteit (zie rubriek 4.8). Daarom
zijn bijzondere voorzorgen vereist bij het gebruik van imatinib in combinatie met andere
chemotherapeutica.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is al een bij volwassenen uitgevoerd.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moet aangeraden worden om effectieve anticonceptie te
Geneesmiddel
gebruiken tijdens de behandeling.
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van imatinib bij zwangere vrouwen. Er zijn
post-marketing meldingen van spontane abortussen en congenitale afwijkingen bij kinderen van
vrouwen die Imatinib medac genomen hadden. Uit dieronderzoek is echter reproductietoxiciteit
gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de foetus is niet bekend. Imatinib mag niet
tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Indien het tijdens de
zwangerschap gebruikt zou worden, moet de patiënt ingelicht worden over het potentiële risico voor
de foetus.
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over de distributie van imatinib in moedermelk. Studies bij
twee vrouwen die borstvoeding gaven, lieten zien dat zowel imatinib als de actieve metaboliet kan
worden gedistribueerd in moedermelk. De melk/plasma ratio is onderzocht bij een enkele patiënt en
werd bepaald op 0,5 voor imatinib en 0,9 voor de metaboliet, hetgeen een grotere distributie van de
metaboliet in melk suggereert. Gezien de gecombineerde concentratie van imatinib en zijn metaboliet
en de maximale dagelijkse melkinname door zuigelingen, is de verwachting dat de totale blootstel ing
laag is (~10 % van een therapeutische dosis). Echter, aangezien de effecten van een blootstel ing aan
een lage dosis imatinib van een zuigeling onbekend zijn, dienen vrouwen die imatinib innemen geen
borstvoeding te geven.
Vruchtbaarheid
In niet-klinische studies werd de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten niet beïnvloed
(zie rubriek 5.3). Studies bij patiënten die imatinib krijgen en het effect ervan op vruchtbaarheid en
gametogenese zijn niet uitgevoerd. Patiënten die zich zorgen maken over hun vruchtbaarheid tijdens
een behandeling met imatinib moeten hun arts raadplegen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten ervan op de hoogte worden gebracht dat zij tijdens de behandeling met imatinib
bijwerkingen kunnen ondervinden zoals duizeligheid, troebel zien of slaperigheid. Daarom zou
voorzichtigheid moeten worden aangeraden wanneer een voertuig wordt bestuurd of een machine
geregistreerd
wordt bediend.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
langer
Patiënten met maligne tumoren in gevorderde stadia kunnen verscheidene verwarrende medische
aandoeningen hebben die de bepaling van causaliteit van bijwerkingen moeilijk maken als gevolg van
de verscheidenheid aan symptomen in relatie tot de onderliggende ziekte, de progressie ervan en de
gelijktijdige toediening van verschil ende geneesmiddelen.
niet
In klinische onderzoeken bij CML werd het stopzetten van het studiegeneesmiddel voor
bijwerkingen die gerelateerd waren aan de behandeling gezien bij 2,4 % van de nieuw
gediagnosticeerde patiënten, 4 % van de patiënten in de late chronische fase na falen van interferon
therapie, 4 % van de patiënten in de acceleratiefase na falen van interferon therapie en 5 % van de
patiënten in de blastaire crisis na falen van interferon therapie. Bij GIST werd gestopt met het
studiegeneesmiddel voor bijwerkingen in relatie tot imatinib bij 4 % van de patiënten. De
bijwerkingen waren vergelijkbaar bij alle indicaties, met twee uitzonderingen. Er werd meer
myelosuppressie gezien bij CML patiënten dan bij GIST, wat waarschijnlijk te wijten is aan de
onderliggende ziekte. In de studie bij patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST,
ondervonden 7 (5 %) patiënten CTC-graad 3/4 gastro-intestinale (GI) bloedingen (3 patiënten),
intra-tumorale bloedingen (3 patiënten) of
Geneesmiddel beide (1 patiënt). GI-tumorlocaties kunnen de bron zijn
geweest van de GI-bloedingen (zie rubriek 4.4). GI- en tumorale bloedingen kunnen ernstig en soms
fataal zijn. De meest vaak gerapporteerde (10 %) geneesmiddel-gerelateerde bijwerkingen in beide
geval en waren lichte misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, vermoeidheid, spierpijn, spierkrampen
en rash. Oppervlakkige oedemen werden in al e studies vaak waargenomen en werden hoofdzakelijk
beschreven als periorbitale oedemen of oedeem van de onderste ledematen. Deze oedemen waren
echter zelden ernstig en kunnen behandeld worden met diuretica of andere ondersteunende
maatregelen of door de dosis van imatinib te verlagen.
Wanneer imatinib werd gecombineerd met hoge dosis chemotherapie bij Ph+ ALL patiënten, werd
voorbijgaande levertoxiciteit in de vorm van transaminaseverhoging en hyperbilirubinemie
toe gemeld bij kinderen in overeenstemming met het bekende veiligheidsprofiel bij volwassen
patiënten met Ph+ ALL. De veiligheidsdatabank voor kinderen met Ph+ ALL is erg beperkt. Toch
zijn er geen nieuwe veiligheidsproblemen geïdentificeerd.
Verschil ende bijwerkingen zoals pleurale effusie, ascites, pulmonair oedeem en een snelle
gewichtstoename, met of zonder oppervlakkig oedeem, kunnen gezamenlijk worden beschreven als
'vochtretentie'. Deze bijwerkingen kunnen gewoonlijk verholpen worden door een tijdelijke
onderbreking van imatinib en door diuretica en andere gepaste ondersteunende
verzorgingsmaatregelen. Echter, sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig of
levensbedreigend zijn. Enkele patiënten, met een complexe klinische voorgeschiedenis van pleurale
effusie, congestief hart- en nierfalen, stierven tijdens een blastaire crisis.
Er waren geen speciale veiligheidsbevindingen in pediatrische klinische onderzoeken.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
Bijwerkingen die vaker gemeld zijn dan een enkel geïsoleerd geval worden hieronder opgesomd
volgens de systeem orgaan klasse en volgens frequentie. Frequentiegroepen zijn gedefinieerd
volgens de volgende afspraak: zeer vaak (1/10), vaak (1/100, <1/10), soms (1/1.000, <1/100),
zelden (1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
geregistreerd
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar frequentie, beginnend bij de
meest voorkomende.
Bijwerkingen en hun frequenties zijn gemeld in Tabel 1.
langer
Tabel 1
Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms:
Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitis, pneumonie1, sinusitis,
niet
cel ulitis, infectie van de bovenste luchtwegen, influenza, urineweginfectie,
gastro-enteritis, sepsis
Zelden:
Schimmelinfectie
Niet bekend:
Hepatitis B-reactivering*
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Zelden:
Tumorlysissyndroom
Niet bekend:
Tumorbloeding/tumornecrose*
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend:
Anafylactische shock*
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Neutropenie, trombocytopenie, anemie
Vaak:
Pancytopenie, febriele neutropenie
Geneesmiddel
Soms:
Trombocytemie, lymfopenie, beenmergdepressie, eosinofilie,
lymfadenopathie
Zelden:
Hemolytische anemie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak:
Anorexie
Soms:
Hypokaliëmie, toegenomen eetlust, hypofosfatemie, verminderde eetlust,
dehydratie, jicht, hyperurikemie, hypercalciëmie, hyperglykemie,
hyponatriëmie
Zelden:
Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie
Psychische stoornissen
Vaak:
Slapeloosheid
Depressie, verminderd libido, angstgevoel
Zelden:
Toestand van verwarring
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn2
Vaak:
Duizeligheid, paresthesie, smaakstoornissen, hypo-esthesie
Soms:
Migraine, slaperigheid, flauwval en, perifere neuropathie,
geheugenstoornissen, ischias, restless legs-syndroom, tremor,
hersenbloeding
Zelden:
Verhoogde intracraniële druk, convulsies, optische neuritis
Niet bekend:
Cerebraal oedeem*
Oogaandoeningen
Vaak:
Ooglidoedeem, verhoogde tranenvloed, conjunctivale bloeding,
conjunctivitis, droge ogen, troebel zicht
Soms:
Oogirritatie, oogpijn, orbitaal oedeem, sclerale bloeding, retinale bloeding,
blefaritis, maculair oedeem
Zelden:
Cataract, glaucoom, papiloedeem
Niet bekend:
Vitreale bloeding*
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms:
Vertigo, tinnitus, gehoorverlies
Hartaandoeningen
Soms:
Hartkloppingen, tachycardie, congestief hartfalen3, longoedeem
Zelden:
Aritmieën, atriumfibril eren, hartstilstand, myocardinfarct, angina pectoris,
geregistreerd
pericardiale effusie
Niet bekend:
Pericarditis*, harttamponade*
Bloedvataandoeningen4
Vaak:
Blozen, bloedingen
Soms:
Hypertensie, bloeduitstorting, subduraal hematoom, perifeer koudegevoel,
hypotensie, Raynaud-fenomeen
langer
Niet bekend:
Trombose/embolie*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Dyspnoe, neusbloeding, hoest
niet
Soms:
Pleurale effusie5, faryngolaryngeale pijn, keelontsteking
Zelden:
Pleuritische pijn, longfibrose, pulmonaire hypertensie, longbloeding
Niet bekend:
Acuut respiratoir falen11*, interstitiële longaandoening*
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Misselijkheid, diarree, braken, dyspepsie, buikpijn6
Vaak:
Flatulentie, opgezwollen buik, gastro-oesofageale reflux, constipatie, droge
mond, gastritis
Soms:
Stomatitis, zweren in de mond, gastro-intestinale bloeding7, oprisping,
melaena, oesofagitis, ascites, maagzweer, haematemesis, cheilitis, dysfagie,
pancreatitis
Zelden:
Colitis, ileus, chronische darmontstekingen
Niet bekend:
Ileus/darmobstructie*, gastro-intestinale perforatie*, diverticulitis*, 'gastric
Geneesmiddel
antral vascular ectasia' (GAVE)*
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Verhoogde leverenzymen
Soms:
Hyperbilirubinemie, hepatitis, geelzucht
Zelden:
Leverfalen8, levernecrose
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Periorbitaal oedeem, dermatitis/eczeem/rash
Vaak:
Pruritus, gelaatsoedeem, droge huid, erytheem, alopecia, nachtelijk zweten,
lichtovergevoeligheidsreactie
Soms:
Pustulaire rash, kneuzing, toegenomen zweten, urticaria, blauwe plekken,
verhoogde neiging tot kneuzingen, hypotrichosis, hypopigmentatie van de
purpura, hyperpigmentatie van de huid, bulleuze erupties
Zelden:
Acute febriele neutrofiele dermatosis (Sweet's syndroom), verkleuring van
de nagels, angioneurotisch oedeem, vesiculaire rash, erythema multiforme,
leukocytoclastische vasculitis, Stevens-Johnson syndroom, acute
gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP)
Niet bekend:
Palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom*, lichenoïde keratose*, lichen
planus*, toxische epidermale necrolyse*, medicamenteuze rash met
eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Spierspasme en krampen, pijn van de skeletspieren met inbegrip van
myalgie9, artralgie, botpijn10
Vaak:
Zwel ing van de gewrichten
Soms:
Stijfheid van gewrichten en spieren
Zelden:
Spierzwakte, artritis, rabdomyolyse/myopathie
Niet bekend:
Avasculaire necrose/heupnecrose*, groeivertraging bij kinderen*
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms:
Nierpijn, hematurie, acuut nierfalen, verhoogde urinaire frequentie
Niet bekend:
Chronisch nierfalen
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
Gynaecomastie, erectiele disfunctie, menorragie, onregelmatige menstruatie,
seksuele disfunctie, tepelpijn, vergroting van de borst, scrotumoedeem
geregistreerd
Zelden:
Hemorragische corpus luteum/hemorragische ovariumcyste
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vochtretentie en oedeem, moeheid
Vaak:
Zwakte, koorts, anasarca, koude ril ingen, koortsril ingen
Soms:
Pijn op de borst, malaise
Onderzoeken
langer
Zeer vaak:
Gewichtstoename
Vaak:
Gewichtsafname
Soms:
Verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedcreatinefosfokinase, verhoogd
niet
bloedlactaatdehydrogenase, verhoogde alkalische fosfatase in bloed
Zelden:
Verhoogd bloedamylase
* Deze reactietypes zijn met name meldingen uit postmarketingervaring met Imatinib medac. Deze
omvatten zowel spontane meldingen als ernstige bijwerkingen uit lopende studies, de 'expanded
access' programma's, klinische farmacologiestudies en explorerende studies voor
niet-geregistreerde indicaties. Omdat deze bijwerkingen zijn gemeld in een populatie met onduidelijke
grootte, is het niet altijd mogelijk om een betrouwbare schatting te maken van hun frequentie of om
een causaal verband met imatinibblootstel ing vast te stel en.
1)
Pneumonie werd het meest gemeld bij patiënten met getransformeerde CML en bij patiënten
met GIST. Getransformeerde CML is de fase van de ziekte na progressie uit chronische fase
naar acceleratiefase (AP) of blastaire crisis (BC).
Geneesmiddel
2)
Hoofdpijn kwam het meest voor bij GIST-patiënten.
3)
Op patiënt-jaarbasis werden meer cardiale voorval en met inbegrip van congestief hartfalen
waargenomen bij patiënten met getransformeerde CML dan bij patiënten met chronische
CML.
4)
Blozen kwam het vaakst voor bij GIST-patiënten en bloeding (hematoom, hemorragie)
werden het meest gemeld bij patiënten met GIST en met getransformeerde CML (CML-AP en
CML-BC).
5)
Pleurale effusie werd vaker gemeld bij patiënten met GIST en bij patiënten met
getransformeerde CML (CML-AP en CML-BC) dan bij patiënten met chronische CML.
6+7) Buikpijn en gastro-intestinale hemorragie werden het vaakst waargenomen bij GIST-patiënten.
8)
Een aantal fatale gevallen van leverfalen en van levernecrose zijn gemeld.
Pijn van de skeletspieren gedurende de behandeling met imatinib of na het stoppen van de
behandeling werd postmarketing waargenomen.
10) Pijn van de skeletspieren en gerelateerde bijwerkingen werden vaker waargenomen bij
patiënten met CML dan bij GIST-patiënten.
11) Fatale gevallen zijn gemeld bij patiënten met gevorderde ziekte, ernstige infecties, ernstige
neutropenie en andere ernstige bijkomende aandoeningen.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen:
Hepatitis B-reactivering is gemeld in verband met zogenaamde BCR-ABL-TKI's (Bcr-abl
tyrosinekinaseremmers). In een aantal gevallen resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante
hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale afloop (zie rubriek 4.4).
Abnormale laboratoriumtesten
Hematologie
Bij CML werd cytopenie, met name neutropenie en trombocytopenie, consequent gezien in al e
studies met de suggestie van een hogere frequentie bij hoge doses 750 mg (fase I-studie). Echter,
het vóórkomen van cytopenie was ook duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte, de
frequentie van graad 3 of 4 neutropenie (ANC <1,0 x 109/l) en trombocytopenie (bloedplaatjes aantal
<50 x 109/l) was tussen 4 en 6 keer hoger in de blastaire crisis en acceleratiefase (5964 % en 44
63 % voor respectievelijk neutropenie en trombocytopenie) in vergelijking met nieuw
gediagnosticeerde chronische fase van CML (16,7 % neutropenie en 8,9 % trombocytopenie). In
nieuw gediagnosticeerde chronische fase van CML werden graad 4 neutropenie (ANC <0,5 x 109/l)
geregistreerd
en trombocytopenie (bloedplaatjes aantal <10 x 109/l) gezien bij respectievelijk 3,6 % en <1 % van
de patiënten. De mediane duur van de neutropenische en trombocytopenische episodes varieerde
meestal respectievelijk van 2 tot 3 weken en van 3 tot 4 weken. Deze verschijnselen kunnen meestal
verholpen worden door of een reductie van de dosis of een onderbreking van de behandeling met
imatinib. Ze kunnen echter in zeldzame geval en leiden tot een permanent stoppen van de
langer
behandeling.
De meest frequent gerapporteerde toxiciteiten bij pediatrische CML-patiënten waren graad 3 of 4
cytopenieën waaronder neutropenie, trombocytopenie en anemie. Deze treden in het algemeen op
binnen de eerste paar maanden van de therapie.
niet
In de studie bij patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST, werd graad 3 en 4
anemie gerapporteerd bij respectievelijk 5,4 % en 0,7 % van de patiënten en bij tenminste een aantal
van deze patiënten zou dit gerelateerd kunnen zijn aan gastro-intestinale of intra-tumorale bloeding .
Graad 3 en 4 neutropenie werd waargenomen bij respectievelijk 7,5 % en 2,7 % van de patiënten, en
graad 3 trombocytopenie bij 0,7 % van de patiënten. Geen enkele patiënt ontwikkelde graad 4
trombocytopenie. De afnames in witte bloedcellen (WBC) en neutrofielentellingen traden
voornamelijk op tijdens de eerste zes weken van de behandeling, met waarden die daarna relatief
stabiel bleven.
Biochemie
Ernstige stijging van transaminasen (<5 %) of bilirubine (<1 %) was waargenomen bij CML
Geneesmiddel
patiënten en werd meestal verholpen door dosis-reductie of -onderbreking (de mediane duur voor
deze episodes was ongeveer een week). Bij minder dan 1 % van de CML patiënten werd de
behandeling permanent gestopt vanwege abnormale leverfunctiewaarden. Bij GIST-patiënten (studie
B2222) werd 6,8 % van graad 3 of 4 ALT (alanine-aminotransferase) verhogingen en 4,8 % van
graad 3 of 4 AST (aspartaataminotransferase) verhogingen waargenomen. De bilirubineverhoging
was lager dan 3 %.
Er zijn geval en van cytolytische en cholestatische hepatitis en leverfalen geweest; in sommige van
deze gevallen was dit fataal, waaronder één patiënt op hoge dosis paracetamol.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend
worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht al e vermoedelijke
bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er is beperkte ervaring met doses hoger dan de aanbevolen therapeutische dosis. Geïsoleerde
geval en van imatinib overdosering zijn gemeld, zowel spontaan als in de literatuur.
In het geval van overdosering dient de patiënt te worden geobserveerd en dient geschikte
symptomatische behandeling te worden gegeven. In het algemeen was de gemelde uitkomst van
deze gevallen 'verbeterd' of 'hersteld'. Gebeurtenissen die gemeld zijn bij een afwijkend dosisbereik
zijn als volgt:
Volwassen patiënten
1200 mg tot 1600 mg (duur varieert van 1 tot 10 dagen): Misselijkheid, braken, diarree, huiduitslag,
erytheem, oedeem, zwel ing, moeheid, spierkrampen, trombocytopenie, pancytopenie, buikpijn,
hoofdpijn, verminderde eetlust.
1800 mg tot 3200 mg (maximaal 3200 mg per dag gedurende 6 dagen): Zwakte, myalgie, verhoogde
creatinefosfokinase, verhoogde bilirubine, gastro-intestinale pijn.
6400 mg (eenmalige dosis): Eén geval dat gemeld is in de literatuur van één patiënt die misselijkheid,
geregistreerd
braken, buikpijn, koorts, zwel ing in het gezicht, verlaagde neutrofielenaantal en en toegenomen
transaminasen had.
8 g tot 10 g (eenmalige dosis): Braken en gastro-intestinale pijn zijn gemeld.
Pediatrische patiënten
langer
Eén drie jaar oude jongen die was blootgesteld aan een eenmalige dosis van 400 mg ervoer
symptomen als braken, diarree en anorexie, en een andere drie jaar oude jongen die was blootgesteld
aan een eenmalige dosis van 980 mg had een verlaagd aantal witte bloedcellen en diarree.
niet
In het geval van overdosering dient de patiënt te worden geobserveerd en dient geschikte
ondersteunende behandeling te worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: proteïne kinase inhibitor, ATC-code: L01XE01
Werkingsmechanisme
Geneesmiddel
Imatinib is een laagmoleculaire proteïne kinase inhibitor die de activiteit van het Bcr-Abl
tyrosinekinase (TK) sterk remt, alsook verschil ende receptor-TK's: Kit, de receptor voor
stamcelfactor (SCF) gecodeerd door het C-Kit proto-oncogen, de discoïdine-domeinreceptoren
(DDR1 en DDR2), de kolonie-stimulerendefactor receptor (CSF-1R) en de bloedplaatjes-afgeleide
groeifactor receptoren alfa en beta (PDGFR-alfa en PDGFR-beta). Imatinib kan ook cel ulaire
processen remmen die gemedieerd worden door de activatie van deze receptorkinasen.
Farmacodynamische effecten
Imatinib is een proteïne kinase inhibitor die op krachtige wijze het Bcr-Abl tyrosine kinase inhibeert
zowel op in vitro, als op cellulair en in vivo niveau. De verbinding inhibeert op selectieve wijze de
proliferatie en induceert apoptose zowel bij Bcr-Abl positieve cellijnen als bij 'verse' leukemische
In vivo vertoont de verbinding als enkelvoudige stof anti-tumor activiteit in dierenmodel en, die Bcr-
Abl positieve tumorcel en gebruiken.
Imatinib is ook een inhibitor van receptor tyrosine kinases gericht op de platelet-derived growth
factor (PDGF), PDGF-R, en stamcelfactor (SCF), c-Kit, en het inhibeert PDGF- en SCF-
gemedieerde cel ulaire processen. Constitutieve activatie van de PDGF receptor of de Abl proteïne-
tyrosine kinases als een gevolg van fusie met diverse partner eiwitten of constitutieve productie van
PDGF zijn betrokken bij de pathogenese van MDS/MPD, HES/CEL en DFSP. Imatinib remt de
signalering en proliferatie van cel en voortvloeiend uit ontregelde PDGFR en Abl kinase activiteit.
Klinische studies bij chronische myeloïde leukemie
De doeltreffendheid van imatinib is gebaseerd op algemene hematologische en cytogenetische
responscijfers en progressievrije overleving. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een
klinisch voordeel aantonen, zoals een verbetering van de symptomen verbonden met de ziekte of een
verlengde overleving.
Een uitgebreide, internationale, open-label, niet-gecontroleerde fase II-studie werd uitgevoerd bij
patiënten met Philadelphia chromosoom positieve (Ph+) CML in de blastaire crisisfase van de ziekte.
In de klinische studie was 38 % van de patiënten 60 jaar oud en was 12 % van de patiënten
70 jaar oud.
geregistreerd
Bovendien werden pediatrische patiënten behandeld in twee fase I-studies en één fase II-studie.
Myeloïde blastaire crisis: 260 patiënten met myeloïde blastaire crisis werden in de studie
opgenomen. 95 (37 %) van hen had eerder chemotherapie gekregen voor de behandeling van ofwel
langer
de acceleratiefase of de blastaire crisis ('voorbehandelde patiënten') terwijl 165 (63 %) van hen
deze therapie niet had gekregen ('onbehandelde patiënten'). De eerste 37 patiënten startten met
400 mg, het protocol werd daarna gewijzigd om hogere doseringen toe te staan en de overgebleven
223 patiënten startten met 600 mg.
niet
De primaire werkzaamheidsvariabele was de mate
van hematologische respons, uitgedrukt als een
complete hematologische respons, geen bewijzen van leukemie (dit is klaring van blasten van het
merg en het bloed, maar zonder volledig perifeer bloedherstel zoals bij complete respons), of als een
terugkeer naar de chronische fase van CML. Bij deze studie bereikte 31 % van de patiënten een
hematologische respons (36 % van de onbehandelde patiënten en 22 % van de voorbehandelde
patiënten). De mate van respons was eveneens groter bij de patiënten behandeld met 600 mg (33 %)
dan bij de patiënten behandeld met 400 mg (16 %, p=0,0220). De huidige schatting van de mediane
overleving van eerder onbehandelde en behandelde patiënten is respectievelijk 7,7 en 4,7 maanden.
Tabel 2
Respons bij CML studie bij volwassenen
Geneesmiddel
Studie 0102
38-maands gegevens
Myeloïde blastaire crisis
(n=260)
% van de patiënten (BI95 %)
Hematologische respons1
31 % (25,236,8)
Complete hematologische respons (CHR)
8 %
Geen bewijzen van leukemie (NEL)
5 %
Terugkeer naar chronische fase (RTC)
18 %
Belangrijke cytogenetische respons2
15 % (11,220,4)
7 %
(Bevestigd3) [95 %BI]
(2 %) [0,64,4]
Partiële
8 %
1 Hematologische respons criteria (elke respons te bevestigen na 4 weken):
CHR: In studie 0102 [ANC 1,5 x 109/l, bloedplaatjes 100 x 109/l, geen bloed blasten, BM blasten
<5 % en geen extramedul aire ziekte]
NEL Zelfde criteria als voor CHR maar ANC 1 x 109/l en bloedplaatjes 20 x 109/l
RTC <15 % blasten BM en PB, <30 % blasten+promyelocyten in BM en PB, <20 % basofielen in
PB, geen andere extramedul aire ziekte dan milt en lever.
BM = beenmerg, PB = perifeer bloed
2 Cytogenetische respons criteria:
Een belangrijke respons combineert zowel de complete als de partiële respons: complete (0 % Ph+
metafases), partiële (135 %)
3 Complete cytogenetische respons, bevestigd door een tweede cytogenetische beenmerg-evaluatie
uitgevoerd tenminste 1 maand na het initiële beenmergonderzoek.
Lymfoïde blastaire crisis: een beperkt aantal patiënten werd in fase I-studies ingesloten (n=10). Het
aantal met een hematologische respons met een tijdsduur van 23 maanden was 70 %.
Pediatrische patiënten: Een totaal van 26 patiënten jonger dan 18 jaar met ofwel chronische fase
CML (n=11) of CML in blastaire crisis of Ph+ acute leukemieën (n = 15) werd ingesloten in een
geregistreerd
dosis-oplopende fase I-studie. Dit was een populatie van zwaar voorbehandelde patiënten, aangezien
46 % voorafgaande BMT had ondergaan en 73 % een voorafgaande multi-agens chemotherapie. De
patiënten werden behandeld met imatinib doses van 260 mg/m²/dag (n = 5), 340 mg/m²/dag (n = 9),
440 mg/m²/dag (n = 7) en 570 mg/m²/dag (n = 5). Van de 9 patiënten met chronische fase CML
voor wie cytogenetische gegevens beschikbaar waren, verkregen er respectievelijk 4 (44 %) en 3
(33 %) een complete en partiële cytogenetische respons, met een MCyR van 77 %.
langer
In totaal 51 pediatrische patiënten met nieuw gediagnosticeerde en onbehandelde CML in de
chronische fase werden geïncludeerd in een open-label, multicentra, eenarmig fase II-onderzoek.
niet
Patiënten werden behandeld met imatinib 340 mg/m²/dag, zonder onderbrekingen in afwezigheid van
dosisbeperkende toxiciteit. Imatinib behandeling induceerde een snel e respons bij nieuw
gediagnosticeerde pediatrische patiënten met CML met een CHR van 78 % na 8 weken therapie. De
hoge CHR ging gepaard met de ontwikkeling van een complete cytogenetische respons (CCyR) van
65 %, wat vergelijkbaar is met de resultaten zoals gezien bij volwassenen. Bovendien werd een
partiële cytogenetische respons (PCyR) gezien bij 16 % voor een MCyR van 81 %. De meerderheid
van de patiënten die een CCyR bereikten ontwikkelde de CCyR tussen 3 en 10 maanden met een
mediane tijd tot respons van 5,6 maanden, gebaseerd op de Kaplan-Meier schatting.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met imatinib in al e subgroepen van pediatrische patiënten met Philadelphia
chromosoom (bcr-abl translocatie)-positieve chronische myeloïde leukemie (zie rubriek 4.2 voor
Geneesmiddel
informatie over pediatrisch gebruik).
Klinische studies bij Ph+ ALL
Nieuw gediagnosticeerd Ph+ ALL: imatinib, gebruikt als enig middel, induceerde een significant
hogere complete hematologische respons dan chemotherapie (96,3 % vs. 50 %; p=0,0001) in een
gecontroleerde studie (ADE10) naar imatinib versus chemotherapie inductie bij 55 nieuw
gediagnosticeerde patiënten van 55 jaar en ouder. Wanneer salvagetherapie met imatinib werd
toegediend bij patiënten die niet of slecht reageerden op chemotherapie, bereikten 9 (81,8 %) van de
11 patiënten een complete hematologische respons. Dit klinisch effect werd geassocieerd met een
hogere reductie in bcr-abl transcripten bij de met imatinib behandelde patiënten in vergelijking met de
chemotherapie-arm na 2 weken therapie (p = 0,02). Al e patiënten kregen imatinib en
gelijk in de twee armen na 8 weken. Zoals verwacht op basis van de studieopzet werd geen verschil
waargenomen in remissieduur, ziektevrije overleving of algehele overleving, hoewel patiënten met
een complete moleculaire respons die minimale residuele ziekte hadden, een betere uitkomst hadden
in termen van remissieduur (p=0,01) en ziektevrije overleving (p=0,02).
De resultaten die zijn waargenomen in een groep van 211 nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL
patiënten in vier ongecontroleerde klinische studies (AAU02, ADE04, AJP01 en AUS01) zijn
consistent met de hierboven beschreven resultaten. Imatinib in combinatie met chemotherapie-
inductie (zie Tabel 3) resulteerde in een complete hematologische respons van 93 % (147 van
158 evalueerbare patiënten) en in een belangrijke cytogenetische respons van 90 % (19 van
21 evalueerbare patiënten). De complete moleculaire respons was 48 % (49 van 102 evalueerbare
patiënten). In twee studies (AJP01 en AUS01) waren ziektevrije overleving (DFS) en algehele
overleving (OS) steeds langer dan 1 jaar en ze waren superieur ten opzichte van historische
controles (DFS p<0,001; OS p<0,0001).
Tabel 3
Chemotherapie gebruikt in combinatie met imatinib
Studie ADE10
Voorfase
DEX 10 mg/m² oraal, dag 1-5;
CP 200 mg/m² i.v., dag 3, 4, 5;
geregistreerd
MTX 12 mg intrathecaal, dag 1
Remissie-inductie
DEX 10 mg/m² oraal, dag 6-7, 13-16;
VCR 1 mg i.v., dag 7, 14;
IDA 8 mg/m² i.v. (0,5 uur), dag 7, 8, 14, 15;
langer
CP 500 mg/m² i.v. (1 uur) dag 1;
Ara-C 60 mg/m² i.v., dag 22-25, 29-32
Consolidatietherapie
MTX 500 mg/m² i.v. (24 uur), dag 1, 15;
niet
I, III, V
6-MP 25 mg/m² oraal, dag 1-20
Consolidatietherapie
Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 uur), dag 1-5;
II, IV
VM26 60 mg/m² i.v. (1 uur), dag 1-5
Studie AAU02
Inductietherapie (de Daunorubicine 30 mg/m² i.v., dag 1-3, 15-16;
novo Ph+ ALL)
VCR 2 mg totale dosis i.v., dag 1, 8, 15, 22;
CP 750 mg/m² i.v., dag 1, 8;
Prednison 60 mg/m² oraal, dag 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m² oraal, dag 1-28;
Geneesmiddel
MTX 15 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22;
Ara-C 40 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22;
Methylprednisolon 40 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22
Consolidatie (de
Ara-C 1.000 mg/m²/12 h i.v.(3 uur), dag 1-4;
novo Ph+ ALL)
Mitoxantron 10 mg/m² i.v. dag 3-5;
MTX 15 mg intrathecaal, dag 1;
Methylprednisolon 40 mg intrathecaal, dag 1
Studie ADE04
Voorfase
DEX 10 mg/m² oraal, dag 1-5;
Inductietherapie I
DEX 10 mg/m² oraal, dag 1-5;
VCR 2 mg i.v., dag 6, 13, 20;
Daunorubicine 45 mg/m² i.v., dag 6-7, 13-14
Inductietherapie II
CP 1 g/m² i.v. (1 uur), dag 26, 46;
Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 uur), dag 28-31, 35-38, 42-45;
6-MP 60 mg/m² oraal, dag 26-46
Consolidatietherapie DEX 10 mg/m² oraal, dag 1-5;
Vindesine 3 mg/m² i.v., dag 1;
MTX 1.5 g/m² i.v. (24 uur), dag 1;
Etoposide 250 mg/m² i.v. (1 u) dag 4-5;
Ara-C 2x 2 g/m² i.v. (3 uur, q 12 uur), dag 5
Studie AJP01
Inductietherapie
CP 1,2 g/m² i.v. (3 uur), dag 1;
Daunorubicine 60 mg/m² i.v. (1 uur), dag 1-3;
Vincristine 1,3 mg/m² i.v., dag 1, 8, 15, 21;
geregistreerd
Prednisolon 60 mg/m²/dag oraal
Consolidatietherapie
Alternerende chemotherapie cyclus: hoge dosis chemotherapie met
MTX 1 g/m² i.v. (24 uur), dag 1, en Ara-C 2 g/m² i.v. (elke 12 uur),
dag 2-3, gedurende 4 cycli
Onderhoud
VCR 1,3 g/m² i.v., dag 1; langer
Prednisolon 60 mg/m² oraal, dag 1-5
Studie AUS01
Inductie-consolidatie Hyper-CVAD regime: CP
niet 300 mg/m² i.v. (3 uur, elke 12 uur), dag 1-3;
therapie
Vincristine 2 mg i.v., dag 4, 11;
Doxorubicine 50 mg/m² i.v. (24 uur), dag 4;
DEX 40 mg/dag op dag 1-4 en 11-14, afgewisseld met MTX 1 g/m² i.v.
(24 uur), dag 1, Ara-C 1 g/m² i.v. (2 uur, elke 12 uur), dag 2-3 (totaal
van 8 cycli)
Onderhoud
VCR 2 mg i.v. maandelijks gedurende 13 maanden;
Prednisolon 200 mg oraal, 5 dagen per maand gedurende 13 maanden
Al e behandelingen omvatten toediening van steroïden voor CNS prophylaxe.
Ara-C: cytosine arabinoside; CP: cyclofosfamide; DEX: dexamethason; MTX: methotrexaat;
Geneesmiddel
6-MP: 6-mercaptopurine; VM26: teniposide; VCR: vincristine; IDA: idarubicine; i.v.:intraveneus
Pediatrische patiënten: In studie I2301 werden in totaal 93 pediatrische, adolescente en
jongvolwassen patiënten (van 1 tot 22 jaar oud) met Ph+ ALL geïncludeerd in een open-label,
multicentrum, sequentiële cohort-, niet-gerandomiseerde fase III-studie en behandeld met imatinib
(340 mg/m2/dag) in combinatie met intensieve chemotherapie na inductietherapie. Imatinib werd met
tussenpozen toegediend in cohorten 1-5, met toenemende duur en vroegere start van imatinib van
cohort tot cohort; cohort 1 kreeg de laagste intensiteit en cohort 5 kreeg de hoogste intensiteit van
imatinib (langste duur in dagen met continue dagelijkse dosering van imatinib gedurende de eerste
chemotherapiekuren). Continue dagelijkse blootstel ing aan imatinib in het begin van de
behandelingskuur in combinatie met chemotherapie bij cohort 5-patiënten (n=50) verbeterde de
(n=120), die standaard chemotherapie kregen zonder imatinib (respectievelijk 69,6 % vs. 31,6 %).
De geschatte 4-jaars OS bij cohort 5-patiënten was 83,6 % in vergelijking met 44,8 % bij historische
controles. 20 van de 50 (40 %) patiënten in cohort 5 kregen een hematopoëtische
stamceltransplantatie.
Tabel 4
Chemotherapieregime gebruikt in combinatie met imatinib in studie I2301
Consolidatie blok 1
VP-16 (100 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1-5
(3 weken)
Ifosfamide (1,8 g/m2/dag, i.v.): dagen 1-5
MESNA (360 mg/m2/dosis q3h, x 8 doses/dag, i.v.): dagen 1-5
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 6-15 of tot ANC >1500 post nadir
IT Methotrexaat (aangepast voor de leeftijd): ENKEL op dag 1
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dag 8, 15
Consolidatie blok 2
Methotrexaat (5 g/m2 gedurende 24 uur, i.v.): dag 1
(3 weken)
Leucovorin (75 mg/m2 na 36 uur, i.v.; 15 mg/m2 i.v. of PO q6h x 6
doses)i i: dagen 2 en 3
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dag 1
ARA-C (3 g/m2/dosis q12h x 4, i.v.): dagen 2 en 3
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 4-13 of tot ANC >1500 post nadir
Reïnductie blok 1
VCR (1,5 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1, 8 en 15
(3 weken)
DAUN (45 mg/m2/dag bolus, i.v.): dagen 1 en 2
geregistreerd
CPM (250 mg/m2/dosis q12h x 4 doses, i.v.): dagen 3 en 4
PEG-ASP (2500 IU/m2, IM): dag 4
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 5-14 of tot ANC >1500 post nadir
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 15
DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagen 1-7 en 15-21
langer
Intensivering blok 1
Methotrexaat (5 g/m2 gedurende 24 uur, i.v.): dagen 1 en 15
(9 weken)
Leucovorin (75 mg/m2 na 36 uur, i.v.; 15 mg/m2 i.v. of PO q6h x 6
doses)i i: dagen 2, 3, 16 en 17
niet
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 22
VP-16 (100 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
CPM (300 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
MESNA (150 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 27-36 of tot ANC >1500 post nadir
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dagen 43, 44
L-ASP (6000 IU/m2, IM): dag 44
Reïnductie blok 2
VCR (1,5 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1, 8 en 15
(3 weken)
DAUN (45 mg/m2/dag bolus, i.v.): dagen 1 en 2
CPM (250 mg/m2/dosis q12h x 4 doses, iv): dagen 3 en 4
PEG-ASP (2500 IU/m2, IM): dag 4
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 5-14 of tot ANC >1500 post nadir
Geneesmiddel
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 15
DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagen 1-7 en 15-21
Intensivering blok 2
Methotrexaat (5 g/m2 gedurende 24 uur, i.v.): dagen 1 en 15
(9 weken)
Leucovorin (75 mg/m2 na 36 uur, i.v.; 15 mg/m2 i.v. of PO q6h x 6
doses)i i: dagen 2, 3, 16 en 17
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 22
VP-16 (100 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
CPM (300 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
MESNA (150 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 27-36 of tot ANC >1500 post nadir
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dagen 43, 44
Onderhoud
MTX (5 g/m2 gedurende 24 uur, i.v.): dag 1
(8-wekencycli)
Leucovorin (75 mg/m2 na 36 uur, i.v.; 15 mg/m2 i.v. of PO q6h x 6
Cycli 14
doses)i i: dagen 2 en 3
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1, 29
VCR (1,5 mg/m2, i.v.): dagen 1, 29
DEX (6 mg/m2/dag PO): dagen 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/dag, PO): dagen 8-28
Methotrexaat (20 mg/m2/week, PO): dagen 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m2, i.v.): dagen 29-33
CPM (300 mg/m2, i.v.): dagen 29-33
MESNA i.v.: dagen 29-33
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 34-43
Onderhoud
Craniale bestraling (alleen Blok 5)
(8-wekencycli)
12 Gy in 8 fracties voor al e patiënten die bij diagnose CNS1 en CNS2
Cyclus 5
zijn
18 Gy in 10 fracties voor patiënten die bij diagnose CNS3 zijn
VCR (1,5 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1, 29
DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagen 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/dag, PO): dagen 11-56 (geen 6-MP toedienen
gedurende de 6-10 dagen van craniale bestraling, te beginnen op dag 1
van Cyclus 5. Start 6-MP de 1ste dag na het afronden van de craniale
geregistreerd
bestraling.)
Methotrexaat (20 mg/m2/week, PO): dagen 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Onderhoud
VCR (1,5 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1, 29
(8-wekencycli)
DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagen 1-5; 29-33
Cycli 6-12
6-MP (75 mg/m2/dag, PO): dagen 1-56
langer
Methotrexaat (20 mg/m2/week, PO): dagen 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
G-CSF = granulocytenkoloniestimulerende factor, VP-16 = etoposide, MTX = methotrexaat, i.v. =
intraveneus, SC = subcutaan, IT = intrathecaal, PO = oraal, IM = intramusculair, ARA-C =
niet
cytarabine, CPM = cyclofosfamide, VCR = vincristine, DEX = dexamethason, DAUN =
daunorubicine, 6-MP = 6-mercaptopurine, E.Coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = PEG
asparaginase, MESNA= 2-mercapto-ethaansulfonaatnatrium, i i= of tot MTX-niveau <0,1 M is,
q6h = elke 6 uur, Gy= Gray
Studie AIT07 was een multicentrum, open-label, gerandomiseerde, fase II/III-studie waarin
128 patiënten (1 tot <18 jaar) werden geïncludeerd en behandeld met imatinib in combinatie met
chemotherapie. Veiligheidsgegevens van deze studie lijken in lijn te zijn met het veiligheidsprofiel van
imatinib bij Ph+ ALL-patiënten.
Recidiverende/refractaire Ph+ ALL: Wanneer imatinib werd gebruikt als enig middel bij patiënten
met recidiverende/refractaire Ph+ ALL, resulteerde dit bij 53 van 411 patiënten die evalueerbaar
Geneesmiddel
waren voor respons, in een hematologische respons van 30 % (9 % complete respons) en een
belangrijke cytogenetische respons van 23 %. (Opgemerkt dient te worden dat 353 van de
411 patiënten waren behandeld in een 'expanded access' programma zonder dat primaire
responsgegevens waren verzameld). De mediane tijd tot progressie in de algehele populatie van
411 patiënten met recidiverende /refractaire Ph+ ALL varieerde van 2,6 tot 3,1 maanden, en de
mediane algehele overleving in de 401 evalueerbare patiënten varieerde van 4,9 tot 9 maanden. De
gegevens waren vergelijkbaar wanneer een heranalyse werd uitgevoerd waarin al een patiënten van
55 jaar of ouder werden opgenomen.
Klinische studies bij MDS/MPD
Ervaring met imatinib bij deze indicatie is zeer beperkt en is gebaseerd op hematologische en
toegenomen overleving aantonen. Eén open label, multicentra, fase II klinisch onderzoek (studie
B2225) werd uitgevoerd, waarin imatinib werd onderzocht bij verschil ende patiëntenpopulaties die
leden aan levensbedreigende ziekten, geassocieerd met Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine kinases.
Deze studie omvatte 7 patiënten met MDS/MPD, die werden behandeld met 400 mg imatinib per
dag. Drie patiënten hadden een complete hematologische respons (CHR) en één patiënt had een
partiële hematologische respons (PHR). Ten tijde van de oorspronkelijke analyse ontwikkelden drie
van de vier patiënten met gedetecteerde PDGFR-gen herschikkingen een hematologische respons
(2 CHR en 1 PHR). De leeftijd van deze patiënten varieerde van 20 tot 72 jaar.
Een observationele registratie (studie L2401) werd uitgevoerd om veiligheids- en
werkzaamheidsgegevens op lange termijn te verzamelen bij patiënten met myeloproliferatieve
neoplasmen met PDGFR--herschikking die behandeld werden met Imatinib medac. De 23 patiënten
die opgenomen werden in dit register kregen een mediane dagelijkse dosis Imatinib medac van
264 mg (bereik: 100 tot 400 mg) gedurende een mediane duur van 7,2 jaar (bereik 0,1 tot 12,7 jaar).
Omwil e van het observationele karakter van dit register, waren hematologische, cytogenetische en
moleculaire evaluatiegegevens beschikbaar voor respectievelijk 22, 9 en 17 van de 23 opgenomen
patiënten. Indien conservatief wordt aangenomen dat patiënten voor wie gegevens ontbreken non-
responders waren, werd CHR waargenomen bij 20/23 (87 %) patiënten, CCyR bij 9/23 (39,1 %)
patiënten en MR bij 11/23 (47,8 %) patiënten. Wanneer het responspercentage werd berekend op
basis van patiënten met ten minste één geldige evaluatie, was het responspercentage voor CHR,
CCyR en MR respectievelijk 20/22 (90,9 %), 9/9 (100 %) en 11/17 (64,7 %).
geregistreerd
Bovendien werden nog eens 24 patiënten met MDS/MPD vermeld in 13 publicaties. 21 patiënten
werden behandeld met 400 mg imatinib per dag, terwijl de andere 3 patiënten lagere doses kregen.
Bij elf patiënten werd PDGFR-gen herschikkingen gevonden, 9 van hen bereikten een CHR en 1 een
PHR. De leeftijd van deze patiënten varieerde van 2 tot 79 jaar. In een recente publicatie wees de
langer
bijgewerkte informatie van 6 van deze 11 patiënten uit dat al deze patiënten in cytogenetische
remissie bleven (bereik 32-38 maanden). In dezelfde publicatie werden langetermijn follow-up
gegevens van 12 MDS/MPD patiënten met PDGFR-gen herschikkingen gemeld (5 patiënten van
studie B2225). Deze patiënten kregen imatinib gedurende een mediaan van 47 maanden (bereik
niet
24 dagen-60 maanden). Bij 6 van deze patiënten is de follow-up nu langer dan 4 jaar. Elf patiënten
bereikten snel CHR; bij tien was sprake van complete verdwijning van cytogenetische afwijkingen
en een verlaging of verdwijning van fusietranscripten zoals gemeten met RT-PCR. De
hematologische en cytogenetische responsen bleven gehandhaafd gedurende een mediaan van
49 maanden (bereik 16-60) respectievelijk 47 maanden (bereik 16-59). De algehele overleving is
65 maanden sinds de diagnose (bereik 25-234). Imatinib toediening aan patiënten zonder de
genetische translocatie resulteerde in het algemeen niet in een verbetering.
Er zijn geen gecontroleerde studies uitgevoerd bij pediatrische patiënten met MDS/MPD. In
4 publicaties werden 5 geval en gerapporteerd van MDS/MPD in samenhang met herschikkingen
van het PDGFR-gen. De patiënten waren 3 maanden tot 4 jaar oud en imatinib werd gegeven in een
Geneesmiddel
dosering van 50 mg dagelijks of in een dosering van 92,5 tot 340 mg/m2 dagelijks. Bij alle patiënten
werden een volledige hematologische respons, een cytogenetische respons en/of een klinische
respons verkregen.
Klinische studies bij HES/CEL
Eén open label, multicentra, fase II klinisch onderzoek (studie B2225) werd uitgevoerd waarin
imatinib werd getest bij verschil ende patiëntenpopulaties die leden aan levensbedreigende ziekten,
geassocieerd met Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine kinases. In deze studie werden 14 patiënten
met HES/CEL behandeld met 100 mg tot 1.000 mg imatinib per dag. Nog eens 162 patiënten met
HES/CEL, vermeld in 35 gepubliceerde case reports en case series, kregen imatinib in een dosis van
75 mg tot 800 mg per dag. Cytogenetische afwijkingen werden beoordeeld bij 117 van de totale
vastgesteld. Nog eens vier HES patiënten in andere 3 gepubliceerde rapporten bleken FIP1L1-
PDGFR-positief te zijn. Alle 65 FIP1L1-PDGFR fusie kinase positieve patiënten bereikten een
CHR die maanden aanhield (bereik van 1+ tot 44+ maanden geschrapt ten tijde van de rapportage).
Zoals vermeld in een recente publicatie bereikten 21 van deze 65 patiënten ook complete moleculaire
remissie met een mediane fol ow-up van 28 maanden (bereik 13-67 maanden). De leeftijd van deze
patiënten varieerde van 25 tot 72 jaar. Bovendien werden verbeteringen in symptomatologie en
andere orgaandisfunctie afwijkingen gemeld in de case reports door de onderzoekers. Verbeteringen
werden gemeld in de volgende orgaanstelsels: hart, zenuwstelsel, huid/onderhuid, ademhalingsstel-
sel/borstkas/mediastinum, skeletspier/bindweefsel/bloedvat, en maagdarmstelsel.
Er zijn geen gecontroleerde studies uitgevoerd bij pediatrische patiënten met HES/CEL. In
3 publicaties werden 3 geval en van HES en CEL in samenhang met herschikkingen van het
PDGFRgen gerapporteerd. De patiënten waren 2 tot 16 jaar oud en imatinib werd gegeven in een
dosering van 300 mg/m2 dagelijks of in een dosering van 200 tot 400 mg dagelijks. Bij alle patiënten
werden een volledige hematologische respons, een volledige cytogenetische respons en/of een
volledige moleculaire respons behaald.
Klinische studies bij DFSP
Eén fase II, open label, multicenter, klinisch onderzoek (studie B2225) werd uitgevoerd met
12 patiënten met DFSP die werden behandeld met 800 mg imatinib per dag. De leeftijd van de DFSP
patiënten varieerde van 23 tot 75 jaar; DFSP was gemetastaseerd, lokaal recidiverend na initiële
geregistreerd
resectieve chirurgie en ongeschikt geacht voor verdere resectieve ingreep op het moment van
deelname aan de studie. Het primaire bewijs van werkzaamheid was gebaseerd op objectieve
responscijfers. 9 van de 12 geïncludeerde patiënten toonden een respons, 1 een complete en 8 een
partiële. 3 van de partiële responders werden vervolgens ziektevrij door middel van chirurgie. De
mediane behandelingsduur in studie B2225 was 6,2 maanden, met een maximale duur van
langer
24,3 maanden. Nog eens 6 DFSP patiënten die werden behandeld met imatinib werden in
5 gepubliceerde case reports gemeld, hun leeftijd varieerde van 18 maanden tot 49 jaar. De
volwassen patiënten die werden gemeld in de gepubliceerde literatuur waren behandeld met 400 mg
(4 geval en) of 800 mg (1 geval) imatinib per dag. D
niet e pediatrische patiënt ontving 400 mg/m²/dag,
vervolgens verhoogd tot 520 mg/m²/dag. Vijf (5) patiënten vertoonden een respons, 3 compleet en
2 partieel. De mediane behandelingsduur in de gepubliceerde literatuur varieerde tussen 4 weken en
meer dan 20 maanden. De translocatie t(17:22)[(q22:q13)], of het genproduct ervan, was aanwezig
in bijna al e responders op imatinib behandeling.
Er zijn geen gecontroleerde studies uitgevoerd bij pediatrische patiënten met DFSP. In 3 publicaties
werden 5 patiënten met DFSP en herschikkingen van het PDGFR-gen gerapporteerd. Het ging om
pasgeborenen en patiënten tot 14 jaar oud en imatinib werd gegeven in een dosering van 50 mg
dagelijks of in een dosering van 400 tot 520 mg/m2 dagelijks. Bij alle patiënten werden een partiële
en/of volledige respons behaald.
Geneesmiddel
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetiek van imatinib
De farmacokinetiek van imatinib is geëvalueerd over een doseringsinterval van 25 tot 1.000 mg.
Plasma farmacokinetische profielen werden geanalyseerd op dag 1 en op dag 7 of dag 28; op dat
moment hadden de plasma concentraties de steady state bereikt.
Absorptie
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid voor imatinib is 98 %. Er was een hoge
interpatiënt variabiliteit in imatinib plasma AUC waarden na een orale dosis. Wanneer het middel
werd gegeven met een vetrijke maaltijd was de absorptie van imatinib minimaal verminderd (11 %
AUC (7,4 %) vergeleken met omstandigheden van vasten. Het effect van voorafgaande
gastrointestinale chirurgie op de imatinibabsorptie is niet bestudeerd.
Distributie
Bij klinische relevante concentraties van imatinib bedroeg de plasma eiwit binding ongeveer 95 %,
op basis van in vitro experimenten, grotendeels aan albumine en alfa-zure-glycoproteïne, met weinig
binding aan lipoproteïne.
Biotransformatie
De belangrijkste metaboliet in de bloedcirculatie bij de mens is het N-gedemethyleerd piperazine
derivaat, dat in vitro een vergelijkbare potentie laat zien als de moederverbinding. De plasma AUC
van deze metaboliet was slechts 16 % van de AUC van imatinib. De plasma eiwitbinding van de N-
gedemethyleerde metaboliet is vergelijkbaar met die van de moederverbinding.
Imatinib en de N-demethyl metaboliet zijn samen verantwoordelijk voor ongeveer 65 % van de
circulerende radioactiviteit (AUC (0-48h)). De overblijvende circulerende radioactiviteit bestaat uit een
aantal minder belangrijke metabolieten.
De in vitro resultaten tonen aan dat CYP3A4 het belangrijkste humane P450 enzym is dat de
biotransformatie van imatinib katalyseert. Van een reeks van potentiële co-medicaties (paracetamol,
aciclovir, al opurinol, amfotericine, cytarabine, erytromycine, fluconazol, hydroxyureum,
geregistreerd
norfloxacine, penicil ine V) toonden al een erytromycine (IC50 50 µM) en fluconazol (IC50 118 µM)
een inhibitie op het metabolisme van imatinib, die een klinische betekenis kan hebben (zie rubriek
4.5).
Imatinib toonde in vitro aan een competitieve inhibitor te zijn voor markersubstraten voor CYP2C9,
langer
CYP2D6 en CYP3A4/5. Ki waarden in humane levermicrosomen waren respectievelijk 27, 7,5 en
7,9 µmol/l. Maximale plasmaconcentraties van imatinib in patiënten zijn 24 µmol/l, bijgevolg is een
inhibitie mogelijk van het CYP2D6- en/of CYP3A4/5-gemedieerd metabolisme van gelijktijdig
toegediende geneesmiddelen. Imatinib interfereerde niet met de biotransformatie van 5-fluorouracil,
niet
maar het inhibeerde het metabolisme van paclitaxel als gevolg van een competitieve inhibitie van
CYP2C8 (Ki = 34,7 µM). Deze Ki waarde is veel hoger dan de verwachte plasmawaarden van
imatinib bij patiënten, bijgevolg is er geen interactie te verwachten bij de gelijktijdige toediening van
ofwel 5-fluorouracil of paclitaxel en imatinib.
Eliminatie
Gebaseerd op de recuperatie van de verbinding(en) na een orale dosis van 14C-gemerkt imatinib,
werd ongeveer 81 % van de dosis binnen 7 dagen teruggevonden in de faeces (68 % van de dosis)
en de urine (13 % van de dosis). Ongewijzigd imatinib was verantwoordelijk voor 25 % van de
dosis (5 % urine, 20 % faeces), de rest zijnde metabolieten.
Geneesmiddel
Plasma farmacokinetiek
Na orale toediening aan gezonde vrijwilligers was de t½ ongeveer 18 uur, wat er op wijst dat
eenmaal daagse dosering geschikt is. De verhoging van de gemiddelde AUC met verhoging van de
dosis was lineair en dosis-proportioneel binnen het doseringsinterval van 251.000 mg imatinib na
orale toediening. Er was geen verandering in de kinetiek van imatinib na herhaalde dosering, en de
accumulatie bedroeg 1,5- tot 2,5-maal bij steady state bij een dosering van eenmaal daags.
Populatie farmacokinetiek
Gebaseerd op analyse van de populatie farmacokinetiek bij CML patiënten, was er een klein effect
van de leeftijd op het distributievolume (12 % verhoging bij patiënten >65 jaar). Dit verschil wordt
niet als klinisch significant gezien. Het effect van het lichaamsgewicht op de klaring van imatinib is
per uur bedraagt, terwijl voor een patiënt, die 100 kg weegt, de klaring zal stijgen tot 11,8 liter per
uur. Deze verschil en worden niet als voldoende beschouwd om een dosis aanpassing op basis van
kg lichaamsgewicht te rechtvaardigen. Er is geen invloed van het geslacht op de kinetiek van
imatinib.
Farmacokinetiek bij pediatrische patiënten
Zoals bij volwassen patiënten, werd imatinib snel geabsorbeerd na orale toediening bij pediatrische
patiënten in fase I- en fase II-studies. Met een dosering bij pediatrische patiënten van 260 en
340 mg/m²/dag werd een gelijkwaardige blootstel ing bereikt als met respectievelijk 400 en 600 mg
bij volwassen patiënten. Uit de vergelijking van de AUC(0-24) op dag 8 en dag 1 bij het
doseringsniveau van 340 mg/m²/dag bleek een 1,7-voudige geneesmiddelenaccumulatie na herhaalde
eenmaal daagse toedieningen.
Op basis van gepoolde populatiefarmacokinetische analyse bij pediatrische patiënten met
hematologische aandoeningen (CML, Ph+ ALL of andere hematologische aandoeningen behandeld
met imatinib), neemt de klaring van imatinib toe met toenemend lichaamsoppervlak (Body Surface
Area (BSA)). Na correctie voor het BSA-effect hadden andere demografische parameters zoals
leeftijd, lichaamsgewicht en Body Mass Index geen klinisch significante effecten op de blootstel ing
aan imatinib. De analyse bevestigde dat blootstel ing aan imatinib bij pediatrische patiënten die
260 mg/m2 eenmaal per dag kregen (niet meer dan 400 mg eenmaal daags) of 340 mg/m2 eenmaal
per dag (niet meer dan 600 mg eenmaal daags) vergelijkbaar was met de blootstel ing bij volwassen
geregistreerd
patiënten die imatinib 400 mg of 600 mg eenmaal per dag kregen.
Aantasting van orgaanfuncties
Imatinib en de metabolieten ervan worden niet in significante mate uitgescheiden via de nier.
Patiënten met milde en matige nierfunctiestoornis blijken een hogere plasmablootstel ing te hebben
langer
dan patiënten met een normale nierfunctie. De verhoging is ongeveer 1,5- tot 2-voudig,
overeenkomend met een 1,5-voudige verhoging van plasma-AGP, waaraan imatinib sterk bindt. De
klaring van de vrije fractie van imatinib is waarschijnlijk vergelijkbaar bij patiënten met een
nierfunctiestoornis en patiënten met een normale nierfunctie, daar de nieruitscheiding slechts een
niet
ondergeschikte eliminatieroute voor imatinib vertegenwoordigt (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Hoewel de resultaten van farmacokinetische analyses hebben aangetoond dat er aanzienlijke
interindividuele variatie is, nam de gemiddelde blootstel ing aan imatinib niet toe bij patiënten met
verschil ende gradaties van leverfunctiestoornissen vergeleken met patiënten met normale
leverfunctie (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het preklinisch veiligheidsprofiel van imatinib werd bepaald bij ratten, honden, apen en konijnen.
Geneesmiddel
Toxiciteitsstudies met meervoudige doses toonden lichte tot matige hematologische wijzigingen bij
ratten, honden en apen, gepaard gaand met veranderingen in het beenmerg bij ratten en honden.
De lever was een doelorgaan bij ratten en honden. Bij beide species werden milde tot matige
stijgingen van de transaminasen en lichte dalingen van cholesterol, triglyceriden, totaal proteïne en
albuminespiegels waargenomen. Er werden geen histopathologische wijzigingen gezien in de lever
van de rat.
Er werd een ernstige levertoxiciteit waargenomen bij honden, die gedurende 2 weken behandeld
werd, met verhoogde leverenzymen, hepatocel ulaire necrose, necrose van de galgangen en
galganghyperplasie.
mineralisatie en dilatatie van de renale tubulus en tubulaire nefrose. Bij verschil ende van deze dieren
werden verhoogde 'blood urea nitrogen' (BUN) en creatinine waargenomen. Bij ratten werd
hyperplasie van het transitionaal epitheel in de renale papil en en in de urineblaas waargenomen bij
doses van meer dan 6 mg/kg in de 13-weken durende studie, zonder wijzigingen in serum- of
urineparameters. Een verhoogd aantal van opportunistische infecties werd waargenomen bij
chronische imatinib behandeling.
In een 39-weken durende apenstudie, werd er geen 'NOAEL' ('no observed adverse effect level')
vastgesteld bij de laagste dosis van 15 mg/kg, ongeveer één-derde van de humane maximumdosis
van 800 mg gebaseerd op het lichaamsoppervlak. Behandeling van deze dieren resulteerde in een
verslechtering van normaal onderdrukte malaria infecties.
Imatinib werd niet als genotoxisch beschouwd wanneer het getest werd in een in vitro bacteriële
celtest (Ames test), een in vitro zoogdierenceltest (muislymfoma) en in een in vivo rat
micronucleus test. Positief genotoxische effecten werden verkregen met imatinib in een in vitro
zoogdierceltest (Chinees hamsterovarium) voor clastogeniciteit (chromosoomafwijking) in de
aanwezigheid van metabole activatie in een concentratie van 125 µg/ml.
Twee intermediaire producten van het productieproces, die ook aanwezig zijn in het eindproduct zijn
positief voor mutagenese in de Ames test. Eén van deze intermediaire producten was ook positief in
de muislymfoma test.
geregistreerd
In een fertiliteitsstudie waarbij mannelijke ratten gedurende 70 dagen vóór paring gedoseerd werden,
was het gewicht van testikels en epididymis en het percentage beweeglijk sperma verminderd bij
60 mg/kg, ongeveer gelijk aan de maximale klinische dosis van 800 mg/dag, gebaseerd op het
lichaamsoppervlak. Dit werd niet waargenomen bij doses 20 mg/kg. Een lichte tot matige reductie
in de spermatogenese werd ook waargenomen bij de hond bij orale doses >30 mg/kg. Wanneer
langer
vrouwelijke ratten werden gedoseerd 14 dagen voor paring en verder tot dag 6 van de dracht, was
er geen effect op de paring, noch op het aantal zwangere wijfjes. Bij een dosis van 60 mg/kg,
vertoonden vrouwelijke ratten een opmerkelijk post-implantatie foetaal verlies en een gereduceerd
aantal levende foetussen. Dit werd niet waargenomen bij doses 20 mg/kg.
niet
In een orale pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten, werd rode vaginale vloed opgemerkt in
de 45 mg/kg/dag groep op ofwel dag 14 of dag 15 van de dracht. Bij dezelfde dosis was zowel het
aantal doodgeboren jongen als het aantal dat stierf tussen postpartum dagen 0 en 4 verhoogd. In de
F1 nakomelingen, waren bij hetzelfde dosisniveau de gemiddelde lichaamsgewichten gereduceerd
vanaf de geboorte tot het moment dat ze gedood werden en het aantal jongen dat het criterium voor
preputiale scheiding haalde was licht verlaagd. F1 fertiliteit was niet beïnvloed, terwijl er een
verhoogd aantal resorpties en een verlaagd aantal levensvatbare foetussen werd waargenomen bij
45 mg/kg/dag. De 'no observed effect level' ('NOEL') voor zowel de moederdieren als de F1
generatie was 15 mg/kg/dag (één vierde van de maximum humane dosis van 800 mg).
Geneesmiddel
Imatinib was teratogeen bij ratten indien toegediend tijdens de organogenese in doses 100 mg/kg,
ongeveer gelijk aan de maximum klinische dosis van 800 mg/dag, gebaseerd op het
lichaamsoppervlak. Teratogene effecten omvatten exencefalie of encefalocele,
afwezige/gereduceerde frontale en afwezige pariëtale botten. Deze effecten werden niet
waargenomen bij doses 30 mg/kg.
Er werden geen nieuwe doelorganen geïdentificeerd bij de toxicologische studie naar de
ontwikkeling van jonge ratten (dag 10 tot 70 postpartum) met betrekking tot de bekende
doelorganen bij volwassen ratten. In het toxicologische onderzoek bij jonge ratten werden de
effecten op groei, vertraging in vaginale opening en preputiale scheiding waargenomen bij ongeveer
0,3 tot 2 keer de gemiddelde pediatrische blootstel ing bij de hoogst aanbevolen dosis van
ongeveer 2 keer de gemiddelde pediatrische blootstel ing bij de hoogste aanbevolen dosis van
340 mg/m².
In de 2-jaars carcinogeniteitsstudie bij ratten resulteerde de toediening van 15, 30 en 60 mg/kg/dag
imatinib in een statistisch significante reductie van de levensduur van mannetjes bij 60 mg/kg/dag en
vrouwtjes bij 30 mg/kg/dag. Histopathologisch onderzoek van dode dieren lieten cardiomyopathie
(beide geslachten), chronische progressieve nefropathie (vrouwtjes), en preputiale klierpapil omen
zien als belangrijkste oorzaken van dood of redenen voor het doden van de dieren. Doelorganen voor
neoplastische veranderingen waren de nieren, urineblaas, urethra, preputiale en clitorale klier, dunne
darm, bijschildklieren, bijnieren en non-glandulaire maag.
Papil omen/carcinomen van de preputiale/clitorale klier werden waargenomen vanaf 30 mg/kg/dag,
wat ongeveer 0,5 of 0,3 keer de humane dagelijkse blootstel ing vertegenwoordigt (gebaseerd op
AUC) bij respectievelijk 400 mg/dag of 800 mg/dag, en 0,4 keer de dagelijkse blootstel ing bij
pediatrische patiënten (gebaseerd op AUC) bij 340 mg/m²/dag. De 'no observed effects level'
('NOEL') was 15 mg/kg/dag. Nieradenomen/carcinomen, urineblaas en urethra papil omen,
adenocarcinomen van de dunne darm, bijschildklieradenomen, benigne en maligne medullaire
tumoren van de bijnieren en papil omen/carcinomen van de non-glandulaire maag werden
waargenomen bij 60 mg/kg/dag, wat ongeveer 1,7 of 1 keer de humane dagelijkse blootstel ing
vertegenwoordigt (gebaseerd op AUC) bij respectievelijk 400 mg/dag of 800 mg/dag en 1,2 keer de
dagelijkse blootstel ing bij pediatrische patiënten (gebaseerd op AUC) bij 340 mg/m²/dag. De 'no
observed effects level' ('NOEL') was 30 mg/kg/dag.
geregistreerd
Het mechanisme en de relevantie van deze bevindingen in de carcinogeniciteitsstudie bij de rat zijn
nog niet opgehelderd voor de mens.
Niet-neoplastische laesies die niet waren geïdentificeerd in eerdere preklinische studies, waren het
cardiovasculair systeem, pancreas, endocriene organen en tanden. D
langer e belangrijkste veranderingen
waren cardiale hypertrofie en dilatatie, met tekenen van cardiale insufficiëntie tot gevolg bij sommige
dieren.
niet
Het werkzame bestanddeel imatinib vertoont een milieurisico voor sedimentorganismen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Imatinib medac 100 mg harde capsules
Inhoud van de capsule
Crospovidon (type A)
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Geneesmiddel
Huls van de capsule
Gelatine
IJzeroxidegeel (E172)
Titaandioxide (E171)
IJzeroxiderood (E172)
Imatinib medac 400 mg harde capsules
Inhoud van de capsule
Crospovidon (type A)
Magnesiumstearaat
Huls van de capsule
Gelatine
IJzeroxidegeel (E172)
Titaandioxide (E171)
IJzeroxiderood (E172)
IJzeroxidezwart (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30 °C.
geregistreerd
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Imatinib medac 100 mg harde capsules
Blisterverpakkingen van PA-aluminium/PVC//aluminium
Verpakkingen van 60 harde capsules.
langer
Imatinib medac 400 mg harde capsules
Blisterverpakkingen van PA-aluminium/PVC//aluminium.
niet
Verpakkingen van 30 harde capsules.
Niet al e genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Geneesmiddel
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Imatinib medac 100 mg harde capsules
EU/1/13/876/001
EU/1/13/876/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 september 2013
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetail eerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel
geregistreerd
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
langer
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSV
niet
ERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN
HET GENEESMIDDEL
Geneesmiddel
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
Pabianickie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A.
ul. Marszalka J. Pilsudskiego 5
95-200 Pabianice
Polen
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
geregistreerd
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
langer
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
niet
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Geneesmiddel
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van
het beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging
van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke
mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum)
is bereikt.
geregistreerd
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
langer
niet
Geneesmiddel
geregistreerd
A. ETIKETTERING
langer
niet
Geneesmiddel
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib medac 100 mg harde capsules
imatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat
geregistreerd
Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
langer
60 harde capsules
niet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT
EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Geneesmiddel
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
medac GmbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
geregistreerd
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/876/001
langer
13. PARTIJNUMMER
Lot:
niet
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
UR
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Geneesmiddel
Imatinib medac 100 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>
PC:
SN:
NN:
geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib medac 100 mg harde capsules
imatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
medac GmbH
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
geregistreerd
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
langer
Lot:
niet
5.
OVERIGE
Geneesmiddel
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib medac 400 mg harde capsules
imatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 400 mg imatinib (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat
geregistreerd
Lees de bijsluiter voor verder informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
langer
30 harde capsules
niet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT
EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Geneesmiddel
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel en afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
medac GmbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
geregistreerd
EU/1/13/876/002
13. PARTIJNUMMER
langer
Lot:
niet
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
UR
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Geneesmiddel
Imatinib medac 400 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
NN:
geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib medac 400 mg harde capsules
imatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
medac GmbH
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
geregistreerd
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
langer
5.
OVERIGE
niet
Geneesmiddel
geregistreerd
B. BIJSLUITER
langer
niet
Geneesmiddel
Imatinib medac 100 mg harde capsules
Imatinib medac 400 mg harde capsules
imatinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat
belangrijke informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
·
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is al een aan u voorgeschreven. Het
kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
·
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Imatinib medac en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
geregistreerd
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Imatinib medac en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
langer
Imatinib medac is een geneesmiddel dat het werkzame bestanddeel imatinib bevat. Dit geneesmiddel
werkt door het remmen van de groei van abnormale cel en in de hieronder opgesomde ziekten. Deze
niet
omvatten enkele soorten kanker.
Imatinib medac is een behandeling voor volwassenen en kinderen en jongeren tot 18 jaar
met:
·
Chronische myeloïde leukemie (CML) in blastaire crisis. Leukemie is een kanker van de
witte bloedcel en. Deze witte bloedcel en helpen het lichaam gewoonlijk om infecties te
bestrijden. Chronische myeloïde leukemie is een vorm van leukemie waarbij bepaalde
afwijkende witte bloedcel en (genaamd myeloïde cel en), ongecontroleerd gaan groeien.
Imatinib medac remt de groei van deze cellen. Blastaire crisis is de meest gevorderde fase van
deze ziekte.
·
Philadelphia-chromosoom-positieve acute lymfoblastaire leukemie (Ph-positieve
Geneesmiddel
ALL).
Leukemie is een kanker van witte bloedcellen. Deze witte bloedcellen helpen het lichaam
gewoonlijk om infecties te bestrijden. Acute lymfoblastaire leukemie is een vorm van leukemie
waarbij bepaalde afwijkende witte bloedcellen (genaamd lymfoblasten) ongecontroleerd gaan
groeien. Imatinib medac remt de groei van deze cellen.
Imatinib medac is ook een behandeling voor kinderen en jongeren tot 18 jaar met:
·
Nieuw gediagnosticeerde CML voor wie beenmergtransplantatie niet als eerstelijnsbehandeling
wordt beschouwd;
CML in de chronische fase na falen van interferon-alfa therapie, of in de acceleratiefase. De
acceleratiefase is een tussenfase tussen de chronische fase en het begin van de blastaire crisis,
het wordt gezien als de eerste manifestatie van resistentie tegen therapie.
Imatinib medac is ook een behandeling voor volwassenen voor:
·
Myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten (MDS/MPD). Dit is een groep van
bloedziekten waarbij sommige bloedcel en ongecontroleerd gaan groeien. Imatinib medac remt
de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze ziekten.
·
Hypereosinofiel syndroom (HES) en/of chronische eosinofiele leukemie (CEL). Dit zijn
bloedziekten waarbij sommige bloedcel en (genaamd eosinofielen) ongecontroleerd gaan
groeien. Imatinib medac remt de groei van deze cel en in een bepaald subtype van deze
ziekten.
·
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP is een kanker van het weefsel onder de
huid, waarbij sommige cel en ongecontroleerd gaan groeien. Imatinib medac remt de groei van
deze cellen.
Verder in de bijsluiter zullen we de afkortingen gebruiken wanneer het over deze ziekten gaat.
Als u vragen heeft over hoe Imatinib medac werkt of waarom dit geneesmiddel aan u werd
voorgeschreven, raadpleeg dan uw arts.
geregistreerd
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Imatinib medac wordt al een aan u voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met
geneesmiddelen ter behandeling van bloedkanker of vaste tumoren.
langer
Volg alle instructies van uw arts zorgvuldig op, ook al verschil en zij van de algemene informatie
opgenomen in deze bijsluiter.
niet
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent al ergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Als dit op u van toepassing is,
vertel het uw arts dan zonder Imatinib medac in te nemen.
Als u denkt al ergisch te zijn, maar het niet zeker weet, vraag uw arts dan om advies.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt:
·
als u een probleem met uw lever, nieren of hart heeft of ooit heeft gehad.
·
als u het geneesmiddel levothyroxine gebruikt omdat uw schildklier is verwijderd.
Geneesmiddel
·
wanneer u ooit een hepatitis B-infectie heeft gehad of die nu mogelijk heeft. Dit is omdat
Imatinib medac er voor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige
geval en fataal kan zijn. Voordat met de behandeling wordt begonnen, worden patiënten door
hun arts zorgvuldig gecontroleerd op tekenen van deze infectie.
Als een of meerdere van bovenstaande geval en op u van toepassing is,
vertel het uw arts dan
voordat u Imatinib medac gaat gebruiken.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u
tijdens de behandeling met Imatinib medac heel snel
aankomt in gewicht. Door Imatinib medac kan uw lichaam mogelijk vocht vasthouden (ernstige
Terwijl u Imatinib medac inneemt zal uw arts regelmatig controleren of het geneesmiddel werkt. U
zal ook regelmatig bloedtesten krijgen en gewogen worden.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Imatinib medac is ook een behandeling voor kinderen en jongeren tot 18 jaar met CML. Er is geen
ervaring bij kinderen jonger dan 2 jaar met CML. De ervaring bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
met Ph-positieve ALL is beperkt.
Sommige kinderen en jongeren tot 18 jaar die Imatinib medac gebruiken, kunnen trager groeien dan
normaal. De arts zal tijdens de regelmatige afspraken de groei controleren.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Imatinib medac nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel
dat dan uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen
voorschrift voor nodig heeft (zoals paracetamol) en voor kruidengeneesmiddelen (zoals sint-
janskruid). Sommige geneesmiddelen kunnen het effect van Imatinib medac verstoren bij gelijktijdig
gebruik. Zij kunnen het effect van Imatinib medac verminderen of vergroten met als resultaat een
toename van bijwerkingen of het minder werkzaam maken van Imatinib medac. Imatinib medac kan
hetzelfde effect hebben op sommige andere geneesmiddelen.
geregistreerd
Vertel het uw arts als u geneesmiddelen gebruikt die de vorming van bloedstolsels verhinderen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
·
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding?
langer
Neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
·
Omdat het uw baby kan schaden, mag Imatinib medac niet worden gebruikt tijdens de
zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk. Uw arts zal met u de mogelijke risico's van het
niet
innemen van Imatinib medac tijdens de zwangerschap bespreken.
·
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling.
·
Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met Imatinib medac aangezien er beperkte
informatie beschikbaar is over de distributie van imatinib in de moedermelk.
·
Patiënten die bezorgd zijn over hun vruchtbaarheid terwijl ze Imatinib medac gebruiken,
worden aangeraden om contact op te nemen met hun arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt zich duizelig of slaperig voelen of troebel gaan zien wanneer u dit geneesmiddel gebruikt. Rijd
niet en gebruik geen gereedschap of machines wanneer dit het geval is, tot u zich weer goed voelt.
Geneesmiddel
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Uw arts heeft Imatinib medac voorgeschreven omdat u aan een ernstige aandoening lijdt. Imatinib
medac kan u bij de strijd tegen deze aandoening helpen.
Gebruik dit geneesmiddel echter altijd precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat
heeft verteld. Het is belangrijk dat u dit doet zolang als uw arts, apotheker of verpleegkundige u dit
adviseert. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
Stop niet met het innemen van Imatinib medac tenzij uw arts u dat gezegd heeft. Neem direct
voorgeschreven door uw arts of als u het gevoel heeft het niet meer nodig te hebben.
Hoeveel Imatinib medac moet u innemen
Gebruik bij volwassenen
Uw arts zal u precies vertellen hoeveel capsules van Imatinib medac u moet innemen.
De gebruikelijke startdosis bij de behandeling van CML in blastaire crisis is 600 mg, in te nemen als
6 capsules van 100 mg (of 1 capsule van 400 mg plus 2 capsules van 100 mg)
eenmaal per dag.
Uw arts kan een hogere of lagere dosis voorschrijven, afhankelijk van hoe u reageert op de
behandeling. Als uw dagelijkse dosis 800 mg is, moet u 's morgens 1 capsule van 400 mg en
's avonds 1 capsule van 400 mg innemen.
·
Als u wordt behandeld voor Ph-positieve ALL:
De startdosis is 600 mg, in te nemen als 6 capsules van 100 mg (of 1 capsule van 400 mg
plus 2
capsules van 100 mg)
eenmaal per dag.
·
Als u wordt behandeld voor MDS/MPD:
geregistreerd
De startdosis is 400 mg, in te nemen als 1 capsule van 400 mg
eenmaal per dag.
·
Als u wordt behandeld voor HES/CEL:
De startdosis is 100 mg, in te nemen als 1 capsule van 100 mg
eenmaal per dag. Uw arts
kan besluiten om de dosis te verhogen tot 400 mg, in te nemen als 1 capsule van 400 mg
eenmaal per dag, afhankelijk van hoe u op de behandeling reageert.
langer
·
Als u wordt behandeld voor DFSP:
De dosis is 800 mg per dag, in te nemen als 1 capsule van 400 mg 's morgens en 1 capsule
niet
van 400 mg 's avonds.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Uw arts zal u vertel en hoeveel capsules van Imatinib medac u moet geven aan uw kind. De
hoeveelheid Imatinib medac die u moet geven zal afhangen van de conditie, het lichaamsgewicht en
de lengte van uw kind. De totale dagelijkse dosis bij kinderen en jongeren tot 18 jaar mag niet meer
zijn dan 800 mg met CML en 600 mg met Ph-positieve ALL. De behandeling kan aan uw kind
gegeven worden als een eenmaaldaagse dosis of, als alternatief mag de dagelijkse dosis opgesplitst
worden in twee toedieningen (de helft 's morgens en de helft 's avonds).
Wanneer en hoe moet Imatinib medac ingenomen worden
·
Neem Imatinib medac in bij een maaltijd. Dit zal helpen om maagproblemen te voorkomen
Geneesmiddel
wanneer u Imatinib medac inneemt.
·
Slik de capsules in hun geheel door met een groot glas water. Open of plet de capsules
niet, behalve wanneer u problemen heeft bij het inslikken (bv. bij kinderen).
·
Als u niet in staat bent de capsules door te slikken, kunt u ze
openen en
het poeder in een glas
niet-bruisend mineraalwater of appelsap gieten.
·
Als u zwanger bent of zwanger kunt worden en als u probeert de capsules te openen voor uw
kinderen of een andere patiënt voor wie doorslikken onmogelijk is, dan moet u voorzichtig
omgaan met de inhoud om contact met de huid/het oog of inademing te vermijden. Na het
openen van de capsules moet u onmiddel ijk uw handen wassen.
Neem Imatinib medac elke dag in zolang als uw arts u dat vertelt.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel capsules heeft ingenomen, neem dan
onmiddellijk contact op met uw
arts. Het kan zijn dat u medische verzorging nodig heeft. Neem de geneesmiddelverpakking met u
mee.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
·
Als u een dosis vergeten bent, neem deze in zodra u zich dat herinnert. Sla de gemiste dosis
echter over als het bijna tijd is voor de volgende dosis.
·
Ga daarna verder met uw normale schema.
·
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw
arts, apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Deze zijn meestal mild tot matig.
geregistreerd
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn. Vertel het uw arts onmiddellijk als u een of
meer van de volgende bijwerkingen ervaart:
Zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
of vaak (kunnen voorkomen
langer
bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)
:
·
Snel e gewichtstoename. Imatinib medac kan ertoe leiden dat uw lichaam vocht vasthoudt
(ernstige vochtophoping).
niet
·
Verschijnselen van infectie, zoals koorts, ernstige koude ril ingen, een pijnlijke keel of zweren
in de mond. Imatinib medac kan het aantal witte bloedcel en doen dalen, waardoor u
gemakkelijker infecties kunt krijgen.
·
Onverwachte bloedingen of blauwe plekken (wanneer u zich niet verwond heeft).
Soms (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)
of zelden (kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 1000 gebruikers)
:
·
Pijn op de borst, onregelmatige hartslag (verschijnselen van problemen met het hart).
·
Hoest, moeilijke ademhaling of pijnlijke ademhaling hebben (verschijnselen van
longproblemen).
·
Licht gevoel in het hoofd, duizelig of flauwval en (verschijnselen van een lage bloeddruk).
·
Onwel voelen (misselijkheid), met verlies van eetlust, donkergekleurde urine, gele huid of
Geneesmiddel
ogen (verschijnselen van problemen met de lever).
·
Huiduitslag, rode huid met blaren op de lippen, ogen, huid of mond, schilfering van de huid,
koorts, verheven rode of paarse vlekken op de huid, jeuk, branderig gevoel, huiduitslag
samengaand met puisten (verschijnselen van huidproblemen).
·
Ernstige buikpijn, bloed in uw braaksel, stoelgang of urine, zwarte stoelgang (verschijnselen
van maag-darmaandoeningen).
·
Ernstig verminderde urineproductie, dorstig voelen (verschijnselen van nierproblemen).
·
Onwel voelen (misselijkheid) met diarree en braken, buikpijn of koorts (verschijnselen van
darmproblemen).
·
Ernstige hoofdpijn, zwakte of verlamming van ledematen of gezicht, moeite met spreken,
bloeding of zwel ing in de schedel/hersenen).
·
Bleke huid, moe voelen en kortademigheid en donkere urine hebben (verschijnselen van lage
hoeveelheden rode bloedcel en).
·
Pijn in uw ogen of achteruitgang in gezichtsvermogen, bloeding in de ogen .
·
Pijn in uw heupen of moeilijk lopen.
·
Gevoel oze of koude tenen en vingers (verschijnselen van Raynaud-fenomeen).
·
Plotselinge zwel ing en roodheid van de huid (verschijnselen van een huidinfectie genaamd
cellulitis).
·
Moeilijk horen.
·
Spierzwakte en spasmen, met een afwijkend hartritme (verschijnselen van verandering van de
hoeveelheid kalium in uw bloed).
·
Blauwe plekken.
·
Maagpijn met een gevoel van onwel zijn (misselijkheid).
·
Spierkrampen met koorts, rood-bruingekleurde urine, pijn of zwakte in uw spieren
(verschijnselen van problemen met de spieren).
·
Bekkenpijn soms met misselijkheid en braken, met onverwachte vaginale bloeding, duizelig
voelen of flauwval en door verlaging van de bloeddruk (verschijnselen van problemen met uw
eierstokken of baarmoeder).
·
Misselijkheid, kortademigheid, onregelmatige hartslag, troebele urine, vermoeidheid en/of last
van uw gewrichten met afwijkende resultaten van laboratoriumtesten (bv. hoge kalium-,
urinezuur- en calciumwaarden en lage fosfaatwaarden in het bloed).
geregistreerd
Niet bekend (met de beschikbare gegevens kan niet worden bepaald hoe vaak deze voorkomen):
·
Combinatie van een uitgebreide ernstige huiduitslag, misselijkheid, koorts, hoog gehalte aan
bepaalde witte bloedcel en of gele huid of ogen (verschijnselen van geelzucht) met ademnood,
pijn/ongemakkelijk gevoel op de borst, sterk verminderde hoeveelheid urine en dorstig gevoel
langer
enz. (verschijnselen van een allergische reactie samenhangend met de behandeling).
·
Chronisch nierfalen.
·
Opnieuw optreden (reactivering) van hepatitis B-infectie, wanneer u in het verleden hepatitis B
(een leverinfectie) heeft gehad.
niet
Vertel het uw arts onmiddellijk als u een of meerdere van bovenstaande bijwerkingen ervaart.
Andere bijwerkingen kunnen het volgende omvatten:
Zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
:
·
Hoofdpijn of moe voelen.
·
Onwel voelen (misselijkheid), onwel zijn (braken), diarree of verstoorde spijsvertering.
·
Huiduitslag.
·
Spierkrampen of pijn in gewricht, spier of bot tijdens de behandeling met Imatinib medac of
nadat u gestopt bent met het innemen van Imatinib medac.
Geneesmiddel
·
Zwelling zoals rond uw enkels of gezwollen ogen.
·
Gewichtstoename.
Als een of meerdere van bovenstaande effecten u ernstig beïnvloedt,
vertel het dan aan uw arts.
Vaak (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)
:
·
Anorexia, gewichtsverlies of smaakstoornissen.
·
Duizelig of zwak voelen.
·
Probleem met slapen (slapeloosheid).
·
Afscheiding uit het oog met jeuk, roodheid en zwel ing (conjunctivitis), waterige ogen of
wazig zicht hebben.
·
Neusbloedingen.
Pijn of zwel ing van uw buik, winderigheid, maagzuur of verstopping.
·
Jeuk.
·
Abnormale haaruitval of dun worden van het haar.
·
Verdoofd gevoel in de handen of voeten.
·
Zweertjes in de mond.
·
Gewrichtspijn met zwelling.
·
Droge mond, droge huid of droge ogen.
·
Verminderde of verhoogde gevoeligheid van de huid.
·
Opvliegers, ril ingen of nachtzweten.
Als een of meerdere van bovenstaande bijwerkingen u ernstig beïnvloedt,
vertel het dan aan uw
arts.
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
:
·
Rood worden en/of zwel ing van de handpalmen en voetzolen wat gepaard kan gaan met een
tintelend gevoel en brandende pijn.
·
Vertraging van groei bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Als een of meerdere van bovenstaande bijwerkingen u ernstig beïnvloedt,
vertel het dan aan uw
arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
geregistreerd
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in Aanhangsel V. Door
bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit
geneesmiddel.
langer
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
niet
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
blisterverpakking en de doos na EXP.
Bewaren beneden 30 °C.
Gebruik geen enkele verpakking die beschadigd is of tekenen van misbruik vertoont.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
Geneesmiddel
·
De werkzame stof in dit middel is imatinib (als mesilaat).
Elke harde capsule van 100 mg Imatinib medac bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).
Elke harde capsule van 400 mg Imatinib medac bevat 400 mg imatinib (als mesilaat).
·
De andere stoffen in dit middel zijn crospovidon (type A), lactosemonohydraat,
magnesiumstearaat.
De huls van de capsule voor de 100 mg capsule is samengesteld uit gelatine, ijzeroxidegeel
(E172), titaandioxide (E171) en ijzeroxiderood (E172).
De huls van de capsule voor de 400 mg capsule is samengesteld uit gelatine, ijzeroxidegeel
(E172), titaandioxide (E171), ijzeroxiderood (E172) en ijzeroxidezwart (E172).
Imatinib medac 100 mg harde capsules zijn gelatinecapsules in maat "3" met oranje huls en dop.
Imatinib medac 400 mg harde capsules zijn gelatinecapsules in maat "00" met caramelkleurige huls
en dop.
Imatinib medac 100 mg capsules worden geleverd in verpakkingen met 60 capsules in
blisterverpakkingen.
Imatinib medac 400 mg capsules worden geleverd in verpakkingen met 30 capsules in
blisterverpakkingen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
Fabrikant
Pabianickie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A.
Marszalka Józefa Pilsudskiego 5 Str.
geregistreerd
95-200 Pabianice
Polen
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH langer
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
niet
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
Geneesmiddel
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
langer
niet
Geneesmiddel
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib medac 100 mg harde capsules
Imatinib medac 400 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Imatinib medac 100 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).
Imatinib medac 400 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 400 mg imatinib (als mesilaat).
Hulpstof met bekend effect:
Imatinib medac 100 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 12,518 mg lactosemonohydraat.
Imatinib medac 400 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 50,072 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
geregistreerd
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule
langer
Imatinib medac 100 mg harde capsules
Harde capsules met oranje huls en dop, maat '3'.
niet
Imatinib medac 400 mg harde capsules
Harde capsules caramelkleurige huls en dop, maat "00".
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Imatinib medac is geïndiceerd voor de behandeling van
·
pediatrische patiënten met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom (bcr-abl)
positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML), voor wie beenmergtransplantatie niet
Geneesmiddel
als eerstelijnsbehandeling wordt beschouwd.
·
pediatrische patiënten met Ph+ CML in de chronische fase na falen van interferon-alfa
therapie, of in de acceleratiefase.
·
volwassen en pediatrische patiënten met Ph+ CML in blastaire crisis,
· volwassen patiënten en pediatrische patiënten et nieuw gediagnosticeerde Philadelphia
chromosoom positieve acute lymfoblastaire leukemie (Ph+ ALL) geïntegreerd met
chemotherapie,
· volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL als monotherapie.
· volwassen patiënten met myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten (MDS/MPD)
geassocieerd met herschikkingen van het platelet-derived growth factor receptor (PDGFR)
gen,
chronische eosinofiele leukemie (CEL) met FIP1L1-PDGFR herschikking.
· volwassen patiënten met niet-reseceerbaar dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) en
volwassen patiënten met terugkerende en/of gemetastaseerde DFSP die niet in aanmerking
komen voor chirurgie.
Het effect van imatinib op het resultaat van beenmergtransplantatie is niet vastgesteld.
Bij volwassen en pediatrische patiënten is de doeltreffendheid van imatinib gebaseerd op algemene
hematologische en cytogenetische responscijfers en progressievrije overleving in CML, op
hematologische en cytogenetische responscijfers in Ph+ ALL, MDS/MPD, op hematologische
responscijfers in HES/CEL en op objectieve responscijfers bij volwassen patiënten met niet-
reseceerbare en/of gemetastaseerde DFSP. De ervaring met imatinib bij patiënten met MDS/MPD
geassocieerd met PDGFR-gen herschikkingen is zeer beperkt (zie rubriek 5.1). Er zijn geen
gecontroleerde onderzoeken die een klinisch voordeel of een verlengde overleving aantonen voor
deze ziekten, behalve bij nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De therapie dient zoals gebruikelijk te worden geïnitieerd door een arts die ervaring heeft in de
behandeling van patiënten met hematologische maligniteiten en maligne sarcomen.
geregistreerd
Voor doses van 400 mg en hoger (zie de onderstaande doseringsaanbeveling) is een capsule van
400 mg (niet deelbaar) beschikbaar.
De voorgeschreven dosis moet oraal worden ingenomen bij de maaltijd met een groot glas water om
het risico op gastrointestinale irritaties te minimaliseren. Doses van 400 mg of 600 mg moeten
langer
eenmaal daags worden toegediend, terwijl een dagelijkse dosis van 800 mg moet worden toegediend
als 400 mg tweemaal daags, 's morgens en 's avonds.
Voor patiënten die de capsules niet kunnen inslikken (bijv. pediatrische patiënten), mag de inhoud
opgelost worden in een glas niet-bruisend mineraalw
niet ater of appelsap.
Dosering voor CML bij volwassen patiënten
De aanbevolen dosis van imatinib is 600 mg/dag voor volwassen patiënten in de blastaire crisis. De
blastaire crisis wordt gedefinieerd als blasten 30 % in bloed of beenmerg of een extramedullaire
ziekte verschil end van hepatosplenomegalie.
Behandelingsduur: In klinische onderzoeken werd de behandeling met imatinib voortgezet tot
progressie van de ziekte. Het effect van het stopzetten van de behandeling na bereiken van een
complete cytogenetische respons werd niet bestudeerd.
Er mag overwogen worden om de doses te verhogen van 600 mg tot een maximum van 800 mg
Geneesmiddel
(tweemaal daags een dosis van 400 mg) bij patiënten in de blastaire crisis. Deze dosisverhoging mag
enkel gebeuren indien er geen ernstige bijwerkingen, niet-leukemie-gerelateerde neutropenie of
trombocytopenie zijn opgetreden, onder de volgende omstandigheden: bij progressie van de ziekte
(op elk tijdstip); in geval men er niet in slaagt een voldoende hematologische respons te bereiken na
een behandeling van tenminste 3 maanden; in geval men er niet in slaagt een cytogenetische respons
te bereiken na een behandeling van 12 maanden; of bij verlies van een eerder bereikte
hematologische en/of cytogenetische respons. Patiënten moeten nauwkeurig gevolgd worden na een
dosisverhoging, gezien de mogelijkheid tot een toegenomen incidentie van bijwerkingen bij hogere
doses.
Dosering voor CML bij pediatrische patiënten
De dosis van 340 mg/m² per dag wordt aanbevolen voor pediatrische patiënten in de chronische fase
van CML en de acceleratiefase van CML (de totale dosis van 800 mg mag niet worden
overschreden). Acceleratiefase is een tussenfase tussen de chronische fase en het begin van de
blastaire crisis; het wordt gezien als de eerste manifestatie van resistentie tegen therapie. De
behandeling kan gegeven worden als een eenmaal daagse dosis, als alternatief mag de dagelijkse
dosis verdeeld worden over twee toedieningen één 's morgens en één 's avonds. De
dosisaanbeveling is momenteel gebaseerd op een klein aantal pediatrische patiënten (zie rubrieken 5.1
en 5.2). Er is geen ervaring met de behandeling van kinderen jonger dan 2 jaar.
Dosisverhoging van 340 mg/m² per dag tot 570 mg/m² per dag (de totale dosis van 800 mg mag niet
worden overschreden) kan worden overwogen indien er geen ernstige bijwerkingen of ernstige niet-
leukemiegerelateerde neutropenie of trombocytopenie zijn opgetreden, onder de volgende
omstandigheden: bij progressie van de ziekte (op elk tijdstip); indien men er niet in slaagt een
voldoende hematologische respons te bereiken na een behandeling van tenminste 3 maanden; indien
men er niet in slaagt een cytogenetische respons te bereiken na een behandeling van 12 maanden; of
bij verlies van een eerder bereikte hematologische en/of cytogenetische respons. Patiënten moeten
nauwkeurig gevolgd worden na een dosisverhoging, gezien de mogelijkheid tot een toegenomen
incidentie van bijwerkingen bij hogere doses.
Dosering voor Ph+ ALL bij volwassen patiënten
De aanbevolen dosis imatinib is 600 mg/dag voor volwassen patiënten met Ph+ ALL.
geregistreerd
Hematologen die gespecialiseerd zijn in de behandeling van deze ziekte dienen toezicht te houden op
alle behandelingsfasen van de therapie.
Behandelingsschema: bestaande gegevens hebben de doeltreffendheid en veiligheid van imatinib
aangetoond, wanneer een dosis van 600 mg/dag werd toegediend in combinatie met chemotherapie
langer
in de inductie-, consolidatie- en onderhoudsfase (zie rubriek 5.1) voor volwassen patiënten met
nieuw gediagnosticeerd Ph+ ALL. De duur van de imatinib behandeling kan variëren met het
gekozen behandelingsprogramma, maar in het algemeen geven langere blootstel ingen aan imatinib
betere resultaten.
niet
Voor volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL kan imatinib monotherapie in
een dosering van 600 mg/dag worden gegeven totdat progressie van de ziekte optreedt.
Dosering voor Ph+ ALL bij kinderen
De dosering voor kinderen dient gebaseerd te zijn op de lichaamsoppervlakte (mg/m2). De dosis van
340 mg/m2 per dag wordt aanbevolen voor kinderen met Ph+ ALL (totale dosis niet hoger dan
600 mg).
Dosering voor MDS/MPD bij volwassen patiënten
De aanbevolen dosis imatinib is 400 mg/dag voor volwassen patiënten met MDS/MPD.
Geneesmiddel
Behandelingsduur: In het enige klinische onderzoek dat tot nu toe is uitgevoerd, werd de behandeling
met imatinib voortgezet tot ziekteprogressie (zie rubriek 5.1). Ten tijde van de analyse bedroeg de
mediane behandelingsduur 47 maanden (24 dagen - 60 maanden).
Dosering voor HES/CEL bij volwassen patiënten
De aanbevolen dosis imatinib is 100 mg/dag voor patiënten met HES/CEL.
Dosisverhogingen van 100 mg naar 400 mg mogen worden overwogen in afwezigheid van
bijwerkingen als evaluaties een onvoldoende respons op de behandeling aantonen.
De behandeling dient te worden voortgezet zolang de patiënt er baat bij heeft.
De aanbevolen dosis imatinib is 800 mg/dag voor patiënten met DFSP.
Dosisaanpassing in geval van bijwerkingen in al e indicaties voor volwassenen en pediatrische
patiënten
Niet-hematologische bijwerkingen
Indien een ernstige niet-hematologische bijwerking ontstaat door het gebruik van imatinib, moet de
behandeling onderbroken worden totdat de bijwerking verdwenen is. Hierna kan de behandeling
hervat worden, zoals voorgeschreven afhankelijk van de oorspronkelijke ernst van de bijwerking.
Indien verhogingen van bilirubine >3 x de 'institutional upper limit of normal (IULN)' of van
levertransaminasen >5 x IULN optreden, moet gestopt worden met imatinib tot de bilirubinewaarden
tot een niveau <1,5 x IULN zijn teruggekeerd en de transaminasewaarden tot <2,5 x IULN. De
behandeling met imatinib mag dan voortgezet worden met een gereduceerde dagelijkse dosis.
Bij volwassenen dient de dosis gereduceerd te worden van 400 mg tot 300 mg of van 600 mg tot
400 mg of van 800 mg tot 600 mg, en bij pediatrische patiënten van 340 mg tot 260 mg/m²/dag.
Hematologische bijwerkingen
Dosisvermindering of stopzetting van de behandeling vanwege ernstige neutropenie en
trombocytopenie worden aanbevolen, zoals aangeduid in onderstaande tabel.
geregistreerd
Dosisaanpassingen in geval van neutropenie en trombocytopenie:
Therapeutische
Neutropenie- en
Doseringsaanpassing
indicatie
trombocytopenie-
toxiciteit
langer
HES/CEL (startdosis ANC <1,0 x 109/l
1.
Stop imatinib tot ANC 1,5 x 109/l en
100 mg)
en/of
bloedplaatjes 75 x 109/l.
niet
bloedplaatjes
2.
Hervat de behandeling met imatinib met
<50 x 109/l
de voorgaande dosis (d.w.z. vóór het
optreden van de ernstige bijwerking).
Chronische fase CML, ANC <1,0 x 109/l
1.
Stop imatinib tot ANC 1,5 x 109/l en
MDS/MPD (startdosis en/of
bloedplaatjes 75 x 109/l.
400 mg)
bloedplaatjes
2.
Hervat de behandeling met imatinib met
HES/CEL
<50 x 109/l
de voorgaande dosis (d.w.z. vóór het
(bij dosis 400 mg)
optreden van de ernstige bijwerking).
3.
In geval van heroptreden van ANC
<1,0 x 109/l en/of bloedplaatjes
<50 x 109/l, herhaal stap 1 en hervat
imatinib met een verminderde dosis van
Geneesmiddel
300 mg.
Chronische fase CML
ANC <1,0 x 109/l
1.
Stop imatinib tot ANC 1,5 x 109/l en
bij pediatrische
en/of
bloedplaatjes 75 x 109/l.
patiënten
bloedplaatjes
2.
Hervat de behandeling met imatinib met
(bij dosis van
<50 x 109/l
de voorgaande dosis (d.w.z. vóór het
340 mg/m²)
optreden van de ernstige bijwerking).
3.
In geval van heroptreden van ANC
<1,0 x 109/l en/of bloedplaatjes
<50 x 109/l, herhaal stap 1 en hervat
imatinib met een verminderde dosis van
260 mg/m².
1.
Onderzoek of de cytopenie verwant is
blastaire crisis en Ph+
en/of
met de leukemie (via mergaspiratie of
ALL (startdosis
bloedplaatjes
biopsie).
600 mg)
<10 x 109/l
2.
Indien er geen verband is tussen de
cytopenie en de leukemie, verminder
dan de dosis van imatinib tot 400 mg.
3.
Indien de cytopenie gedurende 2 weken
aanhoudt, verminder verder tot 300 mg.
4.
Indien de cytopenie gedurende 4 weken
aanhoudt en er nog steeds geen verband
is met de leukemie, stop imatinib totdat
ANC 1 x 109/l en bloedplaatjes
20 x 109/l, hervat daarna de
behandeling met 300 mg.
Acceleratiefase CML en aANC <0,5 x 109/l
1.
Onderzoek of de cytopenie verwant is
blastaire crisis bij
en/of bloedplaatjes
met de leukemie (via merg-aspiratie of
pediatrische patiënten
<10 x 109/l
biopsie).
(startdosis 340 mg/m²)
2.
Indien er geen verband is tussen de
cytopenie en de leukemie, verminder
dan de dosis van imatinib tot
260 mg/m².
3.
Indien de cytopenie gedurende 2 weken
geregistreerd
aanhoudt, verminder verder tot
200 mg/m².
4.
Indien de cytopenie gedurende 4 weken
aanhoudt en er nog steeds geen verband
is met de leukemie, stop imatinib totdat
langer
ANC 1 x 109/l en bloedplaatjes
20 x 109/l, hervat daarna de
behandeling met 200 mg/m².
niet
DFSP
ANC <1,0 x 109/l
1.
Stop imatinib totdat ANC 1,5 x 109/l
(met een dosis van
en/of
en bloedplaatjes 75 x 109/l.
800 mg)
bloedplaatjes
2.
Hervat de imatinib behandeling met
<50 x 109/l
600 mg.
3.
In geval van heroptreden van ANC
<1,0 x 109/l en/of bloedplaatjes
<50 x 109/l, herhaal stap 1 en hervat
imatinib met een verlaagde dosis van
400 mg.
ANC = absolute neutrophil count
a optredend na tenminste 1 maand behandeling
Geneesmiddel
Speciale patiëntgroepen
Gebruik bij pediatrische patiënten: Er is geen ervaring bij kinderen jonger dan 2 jaar met CML en bij
kinderen jonger dan 1 jaar met Ph+ ALL (zie rubriek 5.1). De ervaring bij kinderen met MDS/MPD
en DFSP is zeer beperkt. Er is geen ervaring met pediatrische patiënten of jongeren jonger dan 18
jaar met HES/CEL.
De veiligheid en werkzaamheid van imatinib bij pediatrische patiënten jonger dan 18 jaar met
MDS/MPD, DFSP en HES/CEL zijn niet vastgesteld in klinische trials. De momenteel beschikbare
gegevens worden samengevat in rubriek 5.1 maar er kan geen doseringsadvies worden gedaan.
milde, matige of ernstige leverfunctiestoornis dient de minimaal aanbevolen dosis van 400 mg per
dag gegeven te worden. De dosis kan worden verlaagd indien deze niet wordt verdragen (zie
rubrieken 4.4, 4.8 en 5.2).
Leverfunctiestoornis classificatie:
Leverfunctiestoornis
Leverfunctietests
Mild
Totaal bilirubine: = 1,5 ULN
AST: >ULN (kan normaal zijn of <ULN indien
totaal bilirubine >ULN is)
Matig
Totaal bilirubine: >1,53,0 ULN
AST: elke waarde
Ernstig
Totaal bilirubine: >310 ULN
AST: elke waarde
ULN = bovenlimiet van normaal voor de instel ing
AST = aspartaat aminotransferase
Nierinsufficiëntie: De minimale aanbevolen dosis van 400 mg per dag dient als startdosis te worden
gegeven aan patiënten met nierfunctiestoornissen of aan patiënten die gedialyseerd worden.
Nochtans is bij deze patiënten voorzichtigheid geboden. De dosis kan worden verlaagd indien de
geregistreerd
behandeling niet wordt verdragen. Indien de behandeling wordt verdragen, kan de dosis bij gebrek
aan werkzaamheid worden verhoogd (zie rubrieken 4.4 en 5.2).
Ouderen: De farmacokinetiek van imatinib werd niet bestudeerd bij ouderen. Er werden geen
significante leeftijdsgebonden farmacokinetische verschil en waargenomen bij patiënten in klinische
langer
onderzoeken, welke meer dan 20 % patiënten omvatten van 65 jaar en ouder. Er is geen specifieke
dosisaanbeveling noodzakelijk voor ouderen.
niet
Wijze van toediening
Om het risico van maagdarmirritaties te voorkomen dient de voorgeschreven dosis oraal tijdens een
maaltijd met een groot glas water te worden toegediend. Doses van 400 mg of 600 mg dienen
eenmaal daags te worden toegediend, terwijl een dagelijkse dosis van 800 mg als tweemaal daags
400 mg, in de ochtend en in de avond, dient te worden toegediend.
Voor patiënten die geen capsules kunnen inslikken (bijv. pediatrische patiënten), mag de inhoud
opgelost worden in een glas niet-bruisend mineraalwater of appelsap.
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Geneesmiddel
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er bestaat een kans op geneesmiddeleninteracties wanneer imatinib wordt toegediend samen met
andere geneesmiddelen. Voorzichtigheid is geboden wanneer imatinib wordt ingenomen met
protease-inhibitoren, azool-antimycotica, bepaalde macroliden (zie rubriek 4.5), CYP3A4-substraten
met een smal therapeutisch venster (bijv. ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine,
diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel, kinidine) of warfarine en
andere coumarine-derivaten (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van imatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (bv. dexamethason,
janskruid), kan de blootstel ing aan imatinib significant reduceren, met een mogelijke verhoging van
het risico op falen van de therapie. Daarom moet gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4
inductoren en imatinib worden vermeden (zie rubriek 4.5).
Hypothyreoïdie
Klinische geval en van hypothyreoïdie zijn gemeld bij patiënten die een thyreoïdectomie hebben
ondergaan en die levothyroxinevervangende therapie hebben gekregen tijdens de behandeling met
imatinib (zie rubriek 4.5). De spiegels van thyroïd stimulerend hormoon (TSH-spiegels) moeten bij
deze patiënten nauwgezet worden gecontroleerd.
Hepatotoxiciteit
Het metabolisme van imatinib is voornamelijk hepatisch, en slechts 13 % van de excretie gebeurt via
de nieren. Bij patiënten met leverfunctiestoornissen (mild, matig of ernstig) dienen de perifere
bloedtel ing en de leverenzymen nauwkeurig te worden gevolgd (zie rubrieken 4.2, 4.8 en 5.2).
Notie moet worden genomen van het feit dat GIST-patiënten levermetastasen kunnen hebben die tot
een hepatische stoornis zouden kunnen leiden.
Geval en van leverschade, waaronder leverfalen en levernecrose, zijn waargenomen met imatinib.
Wanneer imatinib werd gecombineerd met hoge dosis chemotherapie werd een toename in ernstige
leverreacties waargenomen. De leverfunctie dient zorgvuldig te worden gecontroleerd in situaties
waar imatinib wordt gecombineerd met chemotherapie, waarvan ook bekend is dat zij geassocieerd
geregistreerd
is met leverdisfunctie (zie rubrieken 4.5 en 4.8).
Vochtophoping
Het vóórkomen van ernstige vochtophoping (pleura-effusie, oedeem, longoedeem, ascites,
oppervlakkig oedeem) is gerapporteerd bij ongeveer 2,5 % van de nieuw gediagnosticeerde CML
langer
patiënten die imatinib innamen. Daarom wordt het ten sterkste aanbevolen om de patiënten
regelmatig te wegen. Een onverwacht snel e gewichtstoename dient zorgvuldig onderzocht te
worden en indien nodig moet men aangepaste ondersteunende zorg verlenen en therapeutische
maatregelen nemen. In klinische onderzoeken was er een verhoogde incidentie van deze geval en bij
niet
oudere personen en bij patiënten met een voorgeschiedenis van een hartaandoening. Daarom is
voorzichtigheid geboden bij patiënten met een hartdisfunctie.
Patiënten met een hartaandoening
Patiënten met een hartaandoening, met risicofactoren voor hartfalen of met een voorgeschiedenis
van nierfalen dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd en elke patiënt met tekenen of symptomen
die overeenkomen met hart- of nierfalen dient geëvalueerd en behandeld te worden.
Bij patiënten met het hypereosinofiel syndroom (HES) met verborgen infiltratie van HES-cellen in het
myocard werden geïsoleerde geval en van cardiogene shock/linker ventriculaire disfunctie
geassocieerd met HES-celdegranulatie na de initiatie van behandeling met imatinib. Men nam waar
Geneesmiddel
dat de aandoening omkeerbaar was met de toediening van systemische corticosteroïden, circulatoire
ondersteunende maatregelen en tijdelijk staken van imatinib. Aangezien cardiale bijwerkingen soms
zijn gemeld met imatinib, dient een zorgvuldige beoordeling van de baten/risico van de imatinib
behandeling te worden overwogen in de HES/CEL populatie vóór de start van de behandeling.
Myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten met PDGFR-gen herschikkingen kunnen worden
geassocieerd met hoge eosinofielconcentraties. Onderzoek door een cardioloog, het maken van een
echocardiogram en de bepaling van serum troponine moeten daarom worden overwogen bij
patiënten met HES/CEL, en bij patiënten met MDS/MPD geassocieerd met hoge eosinofiel
concentraties, voordat imatinib wordt ingenomen. Als één van beide afwijkt, dienen een
vervolgbezoek aan de cardioloog en het profylactisch gebruik van systemische steroïden
start van de behandeling.
Gastro-intestinale hemorragie
In de studie bij patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST, werden zowel gastro-
intestinale als intra-tumorale hemorragieën gerapporteerd (zie rubriek 4.8). Op basis van de
beschikbare gegevens werden geen predisponerende factoren (bijv. tumorgrootte, tumorlocatie,
coagulatiestoornissen) geïdentificeerd waardoor patiënten met GIST een hoger risico voor een van
beide typen hemorragie zouden hebben. Aangezien toegenomen vascularisatie en neiging tot bloeden
deel uitmaken van de aard en het klinische verloop van GIST, dienen de standaardgebruiken en -
procedures voor het monitoren en behandelen van hemorragie bij al e patiënten te worden toegepast.
Bovendien is 'gastric antral vascular ectasia' (GAVE of watermeloenmaag), een zeldzame oorzaak
van gastro-intestinale hemorragie, gemeld bij postmarketingervaring bij patiënten met CML, ALL en
andere aandoeningen (zie rubriek 4.8). Indien nodig kan stoppen met de behandeling met Imatinib
medac overwogen worden.
Tumorlysissyndroom
Vanwege het mogelijk voorkomen van tumorlysissyndroom (TLS) worden correctie van klinisch
significante dehydratie en behandeling van hoge urinezuurwaarden aanbevolen vóór de initiatie van
imatinib (zie rubriek 4.8).
geregistreerd
Laboratoriumtesten
Volledige bloedtel ingen moeten regelmatig uitgevoerd worden tijdens de behandeling met imatinib.
Behandeling van CML patiënten met imatinib is in verband gebracht met neutropenie of
trombocytopenie. Het vóórkomen van deze cytopenieën is waarschijnlijk gerelateerd aan de fase van
de ziekte die behandeld wordt, en deze kwamen vaker voor bij patiënten in de acceleratiefase van
CML of in de blastaire crisis dan bij patiënten in de chronische fase van CML. De behandeling met
langer
imatinib kan onderbroken worden of de dosis kan verminderd worden, zoals aanbevolen in rubriek
4.2.
niet
De leverfunctie (transaminases, bilirubine, alkalische fosfatase) dient regelmatig gecontroleerd te
worden bij patiënten die imatinib krijgen.
De imatinib plasma blootstel ing blijkt bij patiënten met een gestoorde nierfunctie hoger te zijn dan bij
patiënten met een normale nierfunctie, waarschijnlijk als gevolg van een verhoogde alfa-zuur
glycoproteïne (AGP) plasmaspiegel, een imatinib bindend eiwit, bij deze patiënten. Aan patiënten met
nierfunctiestoornissen dient de minimum startdosis te worden gegeven. Patiënten met ernstige
nierfunctiestoornissen dienen met voorzichtigheid te worden behandeld. De dosis kan worden
verlaagd wanneer deze niet wordt verdragen (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Hepatitis B-reactivering
Reactivering van hepatitis B bij patiënten die chronisch drager van dit virus zijn, is voorgekomen
Geneesmiddel
nadat deze patiënten Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers hadden gekregen. In sommige geval en
resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een
fatale afloop.
Voorafgaand aan een behandeling met imatinib, dienen patiënten te worden getest op een HBV-
infectie. Specialisten op het gebied van leveraandoeningen en de behandeling van hepatitis B dienen
te worden geraadpleegd, voordat er wordt begonnen met een behandeling bij patiënten met een
positieve hepatitis B-serologie (inclusief degenen met een actieve aandoening) en bij patiënten die
positief testen op een HBV-infectie gedurende de behandeling. HBV-dragers voor wie een
behandeling met imatinib noodzakelijk is, dienen nauwkeurig te worden gevolgd op tekenen en
symptomen van een actieve HBV-infectie gedurende de behandeling en tot enkele maanden na
beëindiging van de behandeling (zie rubriek 4.8).
nierfunctie. De nierfunctie moet daarom worden gecontroleerd voor de start met imatinibtherapie en
moet nauwgezet worden opgevolgd gedurende de behandeling, vooral bij patiënten met
risicofactoren voor nierinsufficiëntie. Als nierinsufficiëntie wordt waargenomen, moet een geschikt
behandelplan worden ingesteld in overeenstemming met de standaard behandelingsrichtlijnen.
Pediatrische patiënten
Er zijn geval en van groeivertraging gemeld bij pediatrische patiënten en jonge adolescenten die
imatinib kregen. In een observationele studie in de pediatrische CML-populatie, werd een statistisch
significante daling (maar van onbepaalde klinische relevantie) van de mediane score voor de
standaarddeviatie van de lengte gemeld na 12 en 24 maanden behandeling in twee kleine subgroepen,
onafhankelijk van puberteitsstatus of geslacht. Een nauwlettende opvolging van de groei van
pediatrische patiënten die met imatinib worden behandeld, is aanbevolen (zie rubriek 4.8).
Lactose
Imatinib medac bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke problemen zoals galactose-
intolerantie, de Lapp-lactase-deficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel
niet te gebruiken.
4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
geregistreerd
Werkzame stoffen die de plasma-concentraties van imatinib kunnen verhogen
Stoffen die de cytochroom P450 isoenzym CYP3A4 activiteit inhiberen (bv. protease-inhibitor zoals
indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azool-
antimycotica inclusief ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; bepaalde macroliden zoals
erytromycine, claritromycine en telitromycine) zouden het metabolisme kunnen verlagen en de
langer
imatinib-concentraties verhogen. Er was een significante verhoging in de blootstel ing aan imatinib te
zien (de gemiddelde Cmax en AUC van imatinib stegen met respectievelijk 26 % en 40 %), bij gezonde
proefpersonen wanneer het gelijktijdig werd toegediend met één enkele dosis ketoconazol (een
CYP3A4 inhibitor). Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van imatinib met
niet
inhibitoren van de CYP3A4-familie.
Werkzame stoffen die de plasma-concentratie van imatinib kunnen verlagen
Stoffen die CYP3A4-activiteit induceren (bv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine,
fenobarbital, fosfenytoïne, primidon of Hypericum perforatum, ook bekend als sint-janskruid)
kunnen de blootstel ing aan imatinib significant verminderen, met een mogelijke verhoging van het
risico op falen van de therapie. Een voorbehandeling met meerdere doses rifampicine, 600 mg per
dag, gevolgd door een eenmalige dosis van 400 mg imatinib, gaf aanleiding tot een vermindering in
Cmax en AUC(0-) van tenminste 54 % en 74 % van de respectievelijke waarden zonder rifampicine
behandeling. Soortgelijke resultaten werden waargenomen bij patiënten met maligne gliomen, die
werden behandeld met imatinib, terwijl ze enzyminducerende anti-epileptica (EIAED's), zoals
carbamazepine, oxcarbazepine en fenytoïne kregen. De plasma AUC van imatinib verminderde met
Geneesmiddel
73 % vergeleken met patiënten die geen enzyminducerende anti-epileptica kregen. Gelijktijdig
gebruik van rifampicine of andere krachtige CYP3A4 inductoren en imatinib moet worden
vermeden.
Werkzame stoffen waarvan de plasma concentratie gewijzigd kan worden door imatinib
Imatinib verhoogt de gemiddelde Cmax en AUC van simvastatine (CYP3A4-substraat)
respectievelijk 2- en 3,5-voudig, hetgeen wijst op inhibitie van CYP3A4 door imatinib.
Daarom wordt voorzichtigheid aangeraden bij gelijktijdige toediening van imatinib en CYP3A4
substraten met een nauw therapeutisch venster (bv. cyclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus,
ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfenadine, bortezomib, docetaxel en kinidine).
geneesmiddelen (bv. triazolo-benzodiazepines, dihydropyridine calciumkanaal blokkers, bepaalde
HMG-CoA reductase inhibitoren, bijv. statines, enz.).
Als gevolg van bekende verhoogde risico's op bloeding in verband met het gebruik van imatinib (bijv
bloeding), dienen patiënten die anti-coagulatie nodig hebben, heparine met laag moleculair gewicht of
standaard heparine te krijgen in plaats van coumarinederivaten zoals warfarine.
In vitro inhibeert imatinib het cytochroom P450 isoenzym CYP2D6-activiteit in concentraties
vergelijkbaar met degene die de CYP3A4-activiteit beïnvloeden. Imatinib, tweemaal daags 400 mg,
had een inhiberend effect op het CYP2D6-gemedieerde metoprololmetabolisme, waarbij Cmax en
AUC van metoprolol waren toegenomen met ongeveer 23 % (90 % BI [1,16 - 1,30]).
Dosisaanpassingen blijken niet nodig te zijn wanneer imatinib tegelijkertijd wordt toegediend met
CYP2D6 substraten. Voorzichtigheid is echter geboden voor CYP2D6 substraten met een nauw
therapeutisch venster, zoals metoprolol. Klinische controle dient overwogen te worden bij toediening
van imatinib aan patiënten die met metoprolol worden behandeld.
In vitro inhibeert imatinib paracetamol O-glucuronidering met een Ki waarde van 58,5 micromol/l.
In vivo is deze remming niet waargenomen na toediening van 400 mg imatinib en 1000 mg
paracetamol. Hogere doses imatinib en paracetamol zijn niet onderzocht. Daarom is voorzichtigheid
geboden wanneer imatinib en hoge doses paracetamol gelijktijdig worden gebruikt.
geregistreerd
Bij patiënten die thyreoïdectomie hebben ondergaan en die levothyroxine krijgen, kan de plasma
blootstel ing aan levothyroxine verlaagd zijn wanneer imatinib tegelijk wordt gegeven (zie rubriek
4.4). Echter, het mechanisme van de waargenomen interactie is voorlopig onbekend.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met thyreoïdectomie die levothyroxine en imatinib
ontvangen.
langer
Bij Ph+ ALL patiënten is er klinische ervaring met het gelijktijdig toedienen van imatinib en
chemotherapie (zie rubriek 5.1), maar geneesmiddel-geneesmiddel interacties tussen imatinib en
chemotherapie zijn niet goed getypeerd. Bijwerkingen van imatinib, d.w.z. hepatotoxiciteit,
niet
myelosuppressie of andere, kunnen toenemen en er is gemeld dat gelijktijdig gebruik met
L-asparaginase geassocieerd kan worden met toegenomen hepatotoxiciteit (zie rubriek 4.8). Daarom
zijn bijzondere voorzorgen vereist bij het gebruik van imatinib in combinatie met andere
chemotherapeutica.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is al een bij volwassenen uitgevoerd.
4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moet aangeraden worden om effectieve anticonceptie te
Geneesmiddel
gebruiken tijdens de behandeling.
Zwangerschap
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van imatinib bij zwangere vrouwen. Er zijn
post-marketing meldingen van spontane abortussen en congenitale afwijkingen bij kinderen van
vrouwen die Imatinib medac genomen hadden. Uit dieronderzoek is echter reproductietoxiciteit
gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de foetus is niet bekend. Imatinib mag niet
tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Indien het tijdens de
zwangerschap gebruikt zou worden, moet de patiënt ingelicht worden over het potentiële risico voor
de foetus.
Er is een beperkte hoeveelheid gegevens over de distributie van imatinib in moedermelk. Studies bij
twee vrouwen die borstvoeding gaven, lieten zien dat zowel imatinib als de actieve metaboliet kan
worden gedistribueerd in moedermelk. De melk/plasma ratio is onderzocht bij een enkele patiënt en
werd bepaald op 0,5 voor imatinib en 0,9 voor de metaboliet, hetgeen een grotere distributie van de
metaboliet in melk suggereert. Gezien de gecombineerde concentratie van imatinib en zijn metaboliet
en de maximale dagelijkse melkinname door zuigelingen, is de verwachting dat de totale blootstel ing
laag is (~10 % van een therapeutische dosis). Echter, aangezien de effecten van een blootstel ing aan
een lage dosis imatinib van een zuigeling onbekend zijn, dienen vrouwen die imatinib innemen geen
borstvoeding te geven.
Vruchtbaarheid
In niet-klinische studies werd de vruchtbaarheid van mannelijke en vrouwelijke ratten niet beïnvloed
(zie rubriek 5.3). Studies bij patiënten die imatinib krijgen en het effect ervan op vruchtbaarheid en
gametogenese zijn niet uitgevoerd. Patiënten die zich zorgen maken over hun vruchtbaarheid tijdens
een behandeling met imatinib moeten hun arts raadplegen.
4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Patiënten moeten ervan op de hoogte worden gebracht dat zij tijdens de behandeling met imatinib
bijwerkingen kunnen ondervinden zoals duizeligheid, troebel zien of slaperigheid. Daarom zou
voorzichtigheid moeten worden aangeraden wanneer een voertuig wordt bestuurd of een machine
geregistreerd
wordt bediend.
4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
langer
Patiënten met maligne tumoren in gevorderde stadia kunnen verscheidene verwarrende medische
aandoeningen hebben die de bepaling van causaliteit van bijwerkingen moeilijk maken als gevolg van
de verscheidenheid aan symptomen in relatie tot de onderliggende ziekte, de progressie ervan en de
gelijktijdige toediening van verschil ende geneesmiddelen.
niet
In klinische onderzoeken bij CML werd het stopzetten van het studiegeneesmiddel voor
bijwerkingen die gerelateerd waren aan de behandeling gezien bij 2,4 % van de nieuw
gediagnosticeerde patiënten, 4 % van de patiënten in de late chronische fase na falen van interferon
therapie, 4 % van de patiënten in de acceleratiefase na falen van interferon therapie en 5 % van de
patiënten in de blastaire crisis na falen van interferon therapie. Bij GIST werd gestopt met het
studiegeneesmiddel voor bijwerkingen in relatie tot imatinib bij 4 % van de patiënten. De
bijwerkingen waren vergelijkbaar bij alle indicaties, met twee uitzonderingen. Er werd meer
myelosuppressie gezien bij CML patiënten dan bij GIST, wat waarschijnlijk te wijten is aan de
onderliggende ziekte. In de studie bij patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST,
ondervonden 7 (5 %) patiënten CTC-graad 3/4 gastro-intestinale (GI) bloedingen (3 patiënten),
intra-tumorale bloedingen (3 patiënten) of
Geneesmiddel beide (1 patiënt). GI-tumorlocaties kunnen de bron zijn
geweest van de GI-bloedingen (zie rubriek 4.4). GI- en tumorale bloedingen kunnen ernstig en soms
fataal zijn. De meest vaak gerapporteerde (10 %) geneesmiddel-gerelateerde bijwerkingen in beide
geval en waren lichte misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, vermoeidheid, spierpijn, spierkrampen
en rash. Oppervlakkige oedemen werden in al e studies vaak waargenomen en werden hoofdzakelijk
beschreven als periorbitale oedemen of oedeem van de onderste ledematen. Deze oedemen waren
echter zelden ernstig en kunnen behandeld worden met diuretica of andere ondersteunende
maatregelen of door de dosis van imatinib te verlagen.
Wanneer imatinib werd gecombineerd met hoge dosis chemotherapie bij Ph+ ALL patiënten, werd
voorbijgaande levertoxiciteit in de vorm van transaminaseverhoging en hyperbilirubinemie
toe gemeld bij kinderen in overeenstemming met het bekende veiligheidsprofiel bij volwassen
patiënten met Ph+ ALL. De veiligheidsdatabank voor kinderen met Ph+ ALL is erg beperkt. Toch
zijn er geen nieuwe veiligheidsproblemen geïdentificeerd.
Verschil ende bijwerkingen zoals pleurale effusie, ascites, pulmonair oedeem en een snelle
gewichtstoename, met of zonder oppervlakkig oedeem, kunnen gezamenlijk worden beschreven als
'vochtretentie'. Deze bijwerkingen kunnen gewoonlijk verholpen worden door een tijdelijke
onderbreking van imatinib en door diuretica en andere gepaste ondersteunende
verzorgingsmaatregelen. Echter, sommige van deze bijwerkingen kunnen ernstig of
levensbedreigend zijn. Enkele patiënten, met een complexe klinische voorgeschiedenis van pleurale
effusie, congestief hart- en nierfalen, stierven tijdens een blastaire crisis.
Er waren geen speciale veiligheidsbevindingen in pediatrische klinische onderzoeken.
Getabelleerde lijst van bijwerkingen
Bijwerkingen die vaker gemeld zijn dan een enkel geïsoleerd geval worden hieronder opgesomd
volgens de systeem orgaan klasse en volgens frequentie. Frequentiegroepen zijn gedefinieerd
volgens de volgende afspraak: zeer vaak (1/10), vaak (1/100, <1/10), soms (1/1.000, <1/100),
zelden (1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
geregistreerd
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar frequentie, beginnend bij de
meest voorkomende.
Bijwerkingen en hun frequenties zijn gemeld in Tabel 1.
langer
Tabel 1
Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm
Infecties en parasitaire aandoeningen
Soms:
Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitis, pneumonie1, sinusitis,
niet
cel ulitis, infectie van de bovenste luchtwegen, influenza, urineweginfectie,
gastro-enteritis, sepsis
Zelden:
Schimmelinfectie
Niet bekend:
Hepatitis B-reactivering*
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Zelden:
Tumorlysissyndroom
Niet bekend:
Tumorbloeding/tumornecrose*
Immuunsysteemaandoeningen
Niet bekend:
Anafylactische shock*
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak:
Neutropenie, trombocytopenie, anemie
Vaak:
Pancytopenie, febriele neutropenie
Geneesmiddel
Soms:
Trombocytemie, lymfopenie, beenmergdepressie, eosinofilie,
lymfadenopathie
Zelden:
Hemolytische anemie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak:
Anorexie
Soms:
Hypokaliëmie, toegenomen eetlust, hypofosfatemie, verminderde eetlust,
dehydratie, jicht, hyperurikemie, hypercalciëmie, hyperglykemie,
hyponatriëmie
Zelden:
Hyperkaliëmie, hypomagnesiëmie
Psychische stoornissen
Vaak:
Slapeloosheid
Depressie, verminderd libido, angstgevoel
Zelden:
Toestand van verwarring
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Hoofdpijn2
Vaak:
Duizeligheid, paresthesie, smaakstoornissen, hypo-esthesie
Soms:
Migraine, slaperigheid, flauwval en, perifere neuropathie,
geheugenstoornissen, ischias, restless legs-syndroom, tremor,
hersenbloeding
Zelden:
Verhoogde intracraniële druk, convulsies, optische neuritis
Niet bekend:
Cerebraal oedeem*
Oogaandoeningen
Vaak:
Ooglidoedeem, verhoogde tranenvloed, conjunctivale bloeding,
conjunctivitis, droge ogen, troebel zicht
Soms:
Oogirritatie, oogpijn, orbitaal oedeem, sclerale bloeding, retinale bloeding,
blefaritis, maculair oedeem
Zelden:
Cataract, glaucoom, papiloedeem
Niet bekend:
Vitreale bloeding*
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Soms:
Vertigo, tinnitus, gehoorverlies
Hartaandoeningen
Soms:
Hartkloppingen, tachycardie, congestief hartfalen3, longoedeem
Zelden:
Aritmieën, atriumfibril eren, hartstilstand, myocardinfarct, angina pectoris,
geregistreerd
pericardiale effusie
Niet bekend:
Pericarditis*, harttamponade*
Bloedvataandoeningen4
Vaak:
Blozen, bloedingen
Soms:
Hypertensie, bloeduitstorting, subduraal hematoom, perifeer koudegevoel,
hypotensie, Raynaud-fenomeen
langer
Niet bekend:
Trombose/embolie*
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Vaak:
Dyspnoe, neusbloeding, hoest
niet
Soms:
Pleurale effusie5, faryngolaryngeale pijn, keelontsteking
Zelden:
Pleuritische pijn, longfibrose, pulmonaire hypertensie, longbloeding
Niet bekend:
Acuut respiratoir falen11*, interstitiële longaandoening*
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak:
Misselijkheid, diarree, braken, dyspepsie, buikpijn6
Vaak:
Flatulentie, opgezwollen buik, gastro-oesofageale reflux, constipatie, droge
mond, gastritis
Soms:
Stomatitis, zweren in de mond, gastro-intestinale bloeding7, oprisping,
melaena, oesofagitis, ascites, maagzweer, haematemesis, cheilitis, dysfagie,
pancreatitis
Zelden:
Colitis, ileus, chronische darmontstekingen
Niet bekend:
Ileus/darmobstructie*, gastro-intestinale perforatie*, diverticulitis*, 'gastric
Geneesmiddel
antral vascular ectasia' (GAVE)*
Lever- en galaandoeningen
Vaak:
Verhoogde leverenzymen
Soms:
Hyperbilirubinemie, hepatitis, geelzucht
Zelden:
Leverfalen8, levernecrose
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak:
Periorbitaal oedeem, dermatitis/eczeem/rash
Vaak:
Pruritus, gelaatsoedeem, droge huid, erytheem, alopecia, nachtelijk zweten,
lichtovergevoeligheidsreactie
Soms:
Pustulaire rash, kneuzing, toegenomen zweten, urticaria, blauwe plekken,
verhoogde neiging tot kneuzingen, hypotrichosis, hypopigmentatie van de
purpura, hyperpigmentatie van de huid, bulleuze erupties
Zelden:
Acute febriele neutrofiele dermatosis (Sweet's syndroom), verkleuring van
de nagels, angioneurotisch oedeem, vesiculaire rash, erythema multiforme,
leukocytoclastische vasculitis, Stevens-Johnson syndroom, acute
gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP)
Niet bekend:
Palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom*, lichenoïde keratose*, lichen
planus*, toxische epidermale necrolyse*, medicamenteuze rash met
eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)*
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak:
Spierspasme en krampen, pijn van de skeletspieren met inbegrip van
myalgie9, artralgie, botpijn10
Vaak:
Zwel ing van de gewrichten
Soms:
Stijfheid van gewrichten en spieren
Zelden:
Spierzwakte, artritis, rabdomyolyse/myopathie
Niet bekend:
Avasculaire necrose/heupnecrose*, groeivertraging bij kinderen*
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms:
Nierpijn, hematurie, acuut nierfalen, verhoogde urinaire frequentie
Niet bekend:
Chronisch nierfalen
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms:
Gynaecomastie, erectiele disfunctie, menorragie, onregelmatige menstruatie,
seksuele disfunctie, tepelpijn, vergroting van de borst, scrotumoedeem
geregistreerd
Zelden:
Hemorragische corpus luteum/hemorragische ovariumcyste
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak:
Vochtretentie en oedeem, moeheid
Vaak:
Zwakte, koorts, anasarca, koude ril ingen, koortsril ingen
Soms:
Pijn op de borst, malaise
Onderzoeken
langer
Zeer vaak:
Gewichtstoename
Vaak:
Gewichtsafname
Soms:
Verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedcreatinefosfokinase, verhoogd
niet
bloedlactaatdehydrogenase, verhoogde alkalische fosfatase in bloed
Zelden:
Verhoogd bloedamylase
* Deze reactietypes zijn met name meldingen uit postmarketingervaring met Imatinib medac. Deze
omvatten zowel spontane meldingen als ernstige bijwerkingen uit lopende studies, de 'expanded
access' programma's, klinische farmacologiestudies en explorerende studies voor
niet-geregistreerde indicaties. Omdat deze bijwerkingen zijn gemeld in een populatie met onduidelijke
grootte, is het niet altijd mogelijk om een betrouwbare schatting te maken van hun frequentie of om
een causaal verband met imatinibblootstel ing vast te stel en.
1)
Pneumonie werd het meest gemeld bij patiënten met getransformeerde CML en bij patiënten
met GIST. Getransformeerde CML is de fase van de ziekte na progressie uit chronische fase
naar acceleratiefase (AP) of blastaire crisis (BC).
Geneesmiddel
2)
Hoofdpijn kwam het meest voor bij GIST-patiënten.
3)
Op patiënt-jaarbasis werden meer cardiale voorval en met inbegrip van congestief hartfalen
waargenomen bij patiënten met getransformeerde CML dan bij patiënten met chronische
CML.
4)
Blozen kwam het vaakst voor bij GIST-patiënten en bloeding (hematoom, hemorragie)
werden het meest gemeld bij patiënten met GIST en met getransformeerde CML (CML-AP en
CML-BC).
5)
Pleurale effusie werd vaker gemeld bij patiënten met GIST en bij patiënten met
getransformeerde CML (CML-AP en CML-BC) dan bij patiënten met chronische CML.
6+7) Buikpijn en gastro-intestinale hemorragie werden het vaakst waargenomen bij GIST-patiënten.
8)
Een aantal fatale gevallen van leverfalen en van levernecrose zijn gemeld.
Pijn van de skeletspieren gedurende de behandeling met imatinib of na het stoppen van de
behandeling werd postmarketing waargenomen.
10) Pijn van de skeletspieren en gerelateerde bijwerkingen werden vaker waargenomen bij
patiënten met CML dan bij GIST-patiënten.
11) Fatale gevallen zijn gemeld bij patiënten met gevorderde ziekte, ernstige infecties, ernstige
neutropenie en andere ernstige bijkomende aandoeningen.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen:
Hepatitis B-reactivering is gemeld in verband met zogenaamde BCR-ABL-TKI's (Bcr-abl
tyrosinekinaseremmers). In een aantal gevallen resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante
hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale afloop (zie rubriek 4.4).
Abnormale laboratoriumtesten
Hematologie
Bij CML werd cytopenie, met name neutropenie en trombocytopenie, consequent gezien in al e
studies met de suggestie van een hogere frequentie bij hoge doses 750 mg (fase I-studie). Echter,
het vóórkomen van cytopenie was ook duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte, de
frequentie van graad 3 of 4 neutropenie (ANC <1,0 x 109/l) en trombocytopenie (bloedplaatjes aantal
<50 x 109/l) was tussen 4 en 6 keer hoger in de blastaire crisis en acceleratiefase (5964 % en 44
63 % voor respectievelijk neutropenie en trombocytopenie) in vergelijking met nieuw
gediagnosticeerde chronische fase van CML (16,7 % neutropenie en 8,9 % trombocytopenie). In
nieuw gediagnosticeerde chronische fase van CML werden graad 4 neutropenie (ANC <0,5 x 109/l)
geregistreerd
en trombocytopenie (bloedplaatjes aantal <10 x 109/l) gezien bij respectievelijk 3,6 % en <1 % van
de patiënten. De mediane duur van de neutropenische en trombocytopenische episodes varieerde
meestal respectievelijk van 2 tot 3 weken en van 3 tot 4 weken. Deze verschijnselen kunnen meestal
verholpen worden door of een reductie van de dosis of een onderbreking van de behandeling met
imatinib. Ze kunnen echter in zeldzame geval en leiden tot een permanent stoppen van de
langer
behandeling.
De meest frequent gerapporteerde toxiciteiten bij pediatrische CML-patiënten waren graad 3 of 4
cytopenieën waaronder neutropenie, trombocytopenie en anemie. Deze treden in het algemeen op
binnen de eerste paar maanden van de therapie.
niet
In de studie bij patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde GIST, werd graad 3 en 4
anemie gerapporteerd bij respectievelijk 5,4 % en 0,7 % van de patiënten en bij tenminste een aantal
van deze patiënten zou dit gerelateerd kunnen zijn aan gastro-intestinale of intra-tumorale bloeding .
Graad 3 en 4 neutropenie werd waargenomen bij respectievelijk 7,5 % en 2,7 % van de patiënten, en
graad 3 trombocytopenie bij 0,7 % van de patiënten. Geen enkele patiënt ontwikkelde graad 4
trombocytopenie. De afnames in witte bloedcellen (WBC) en neutrofielentellingen traden
voornamelijk op tijdens de eerste zes weken van de behandeling, met waarden die daarna relatief
stabiel bleven.
Biochemie
Ernstige stijging van transaminasen (<5 %) of bilirubine (<1 %) was waargenomen bij CML
Geneesmiddel
patiënten en werd meestal verholpen door dosis-reductie of -onderbreking (de mediane duur voor
deze episodes was ongeveer een week). Bij minder dan 1 % van de CML patiënten werd de
behandeling permanent gestopt vanwege abnormale leverfunctiewaarden. Bij GIST-patiënten (studie
B2222) werd 6,8 % van graad 3 of 4 ALT (alanine-aminotransferase) verhogingen en 4,8 % van
graad 3 of 4 AST (aspartaataminotransferase) verhogingen waargenomen. De bilirubineverhoging
was lager dan 3 %.
Er zijn geval en van cytolytische en cholestatische hepatitis en leverfalen geweest; in sommige van
deze gevallen was dit fataal, waaronder één patiënt op hoge dosis paracetamol.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend
worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht al e vermoedelijke
bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9 Overdosering
Er is beperkte ervaring met doses hoger dan de aanbevolen therapeutische dosis. Geïsoleerde
geval en van imatinib overdosering zijn gemeld, zowel spontaan als in de literatuur.
In het geval van overdosering dient de patiënt te worden geobserveerd en dient geschikte
symptomatische behandeling te worden gegeven. In het algemeen was de gemelde uitkomst van
deze gevallen 'verbeterd' of 'hersteld'. Gebeurtenissen die gemeld zijn bij een afwijkend dosisbereik
zijn als volgt:
Volwassen patiënten
1200 mg tot 1600 mg (duur varieert van 1 tot 10 dagen): Misselijkheid, braken, diarree, huiduitslag,
erytheem, oedeem, zwel ing, moeheid, spierkrampen, trombocytopenie, pancytopenie, buikpijn,
hoofdpijn, verminderde eetlust.
1800 mg tot 3200 mg (maximaal 3200 mg per dag gedurende 6 dagen): Zwakte, myalgie, verhoogde
creatinefosfokinase, verhoogde bilirubine, gastro-intestinale pijn.
6400 mg (eenmalige dosis): Eén geval dat gemeld is in de literatuur van één patiënt die misselijkheid,
geregistreerd
braken, buikpijn, koorts, zwel ing in het gezicht, verlaagde neutrofielenaantal en en toegenomen
transaminasen had.
8 g tot 10 g (eenmalige dosis): Braken en gastro-intestinale pijn zijn gemeld.
Pediatrische patiënten
langer
Eén drie jaar oude jongen die was blootgesteld aan een eenmalige dosis van 400 mg ervoer
symptomen als braken, diarree en anorexie, en een andere drie jaar oude jongen die was blootgesteld
aan een eenmalige dosis van 980 mg had een verlaagd aantal witte bloedcellen en diarree.
niet
In het geval van overdosering dient de patiënt te worden geobserveerd en dient geschikte
ondersteunende behandeling te worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: proteïne kinase inhibitor, ATC-code: L01XE01
Werkingsmechanisme
Geneesmiddel
Imatinib is een laagmoleculaire proteïne kinase inhibitor die de activiteit van het Bcr-Abl
tyrosinekinase (TK) sterk remt, alsook verschil ende receptor-TK's: Kit, de receptor voor
stamcelfactor (SCF) gecodeerd door het C-Kit proto-oncogen, de discoïdine-domeinreceptoren
(DDR1 en DDR2), de kolonie-stimulerendefactor receptor (CSF-1R) en de bloedplaatjes-afgeleide
groeifactor receptoren alfa en beta (PDGFR-alfa en PDGFR-beta). Imatinib kan ook cel ulaire
processen remmen die gemedieerd worden door de activatie van deze receptorkinasen.
Farmacodynamische effecten
Imatinib is een proteïne kinase inhibitor die op krachtige wijze het Bcr-Abl tyrosine kinase inhibeert
zowel op in vitro, als op cellulair en in vivo niveau. De verbinding inhibeert op selectieve wijze de
proliferatie en induceert apoptose zowel bij Bcr-Abl positieve cellijnen als bij 'verse' leukemische
In vivo vertoont de verbinding als enkelvoudige stof anti-tumor activiteit in dierenmodel en, die Bcr-
Abl positieve tumorcel en gebruiken.
Imatinib is ook een inhibitor van receptor tyrosine kinases gericht op de platelet-derived growth
factor (PDGF), PDGF-R, en stamcelfactor (SCF), c-Kit, en het inhibeert PDGF- en SCF-
gemedieerde cel ulaire processen. Constitutieve activatie van de PDGF receptor of de Abl proteïne-
tyrosine kinases als een gevolg van fusie met diverse partner eiwitten of constitutieve productie van
PDGF zijn betrokken bij de pathogenese van MDS/MPD, HES/CEL en DFSP. Imatinib remt de
signalering en proliferatie van cel en voortvloeiend uit ontregelde PDGFR en Abl kinase activiteit.
Klinische studies bij chronische myeloïde leukemie
De doeltreffendheid van imatinib is gebaseerd op algemene hematologische en cytogenetische
responscijfers en progressievrije overleving. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die een
klinisch voordeel aantonen, zoals een verbetering van de symptomen verbonden met de ziekte of een
verlengde overleving.
Een uitgebreide, internationale, open-label, niet-gecontroleerde fase II-studie werd uitgevoerd bij
patiënten met Philadelphia chromosoom positieve (Ph+) CML in de blastaire crisisfase van de ziekte.
In de klinische studie was 38 % van de patiënten 60 jaar oud en was 12 % van de patiënten
70 jaar oud.
geregistreerd
Bovendien werden pediatrische patiënten behandeld in twee fase I-studies en één fase II-studie.
Myeloïde blastaire crisis: 260 patiënten met myeloïde blastaire crisis werden in de studie
opgenomen. 95 (37 %) van hen had eerder chemotherapie gekregen voor de behandeling van ofwel
langer
de acceleratiefase of de blastaire crisis ('voorbehandelde patiënten') terwijl 165 (63 %) van hen
deze therapie niet had gekregen ('onbehandelde patiënten'). De eerste 37 patiënten startten met
400 mg, het protocol werd daarna gewijzigd om hogere doseringen toe te staan en de overgebleven
223 patiënten startten met 600 mg.
niet
De primaire werkzaamheidsvariabele was de mate
van hematologische respons, uitgedrukt als een
complete hematologische respons, geen bewijzen van leukemie (dit is klaring van blasten van het
merg en het bloed, maar zonder volledig perifeer bloedherstel zoals bij complete respons), of als een
terugkeer naar de chronische fase van CML. Bij deze studie bereikte 31 % van de patiënten een
hematologische respons (36 % van de onbehandelde patiënten en 22 % van de voorbehandelde
patiënten). De mate van respons was eveneens groter bij de patiënten behandeld met 600 mg (33 %)
dan bij de patiënten behandeld met 400 mg (16 %, p=0,0220). De huidige schatting van de mediane
overleving van eerder onbehandelde en behandelde patiënten is respectievelijk 7,7 en 4,7 maanden.
Tabel 2
Respons bij CML studie bij volwassenen
Geneesmiddel
Studie 0102
38-maands gegevens
Myeloïde blastaire crisis
(n=260)
% van de patiënten (BI95 %)
Hematologische respons1
31 % (25,236,8)
Complete hematologische respons (CHR)
8 %
Geen bewijzen van leukemie (NEL)
5 %
Terugkeer naar chronische fase (RTC)
18 %
Belangrijke cytogenetische respons2
15 % (11,220,4)
7 %
(Bevestigd3) [95 %BI]
(2 %) [0,64,4]
Partiële
8 %
1 Hematologische respons criteria (elke respons te bevestigen na 4 weken):
CHR: In studie 0102 [ANC 1,5 x 109/l, bloedplaatjes 100 x 109/l, geen bloed blasten, BM blasten
<5 % en geen extramedul aire ziekte]
NEL Zelfde criteria als voor CHR maar ANC 1 x 109/l en bloedplaatjes 20 x 109/l
RTC <15 % blasten BM en PB, <30 % blasten+promyelocyten in BM en PB, <20 % basofielen in
PB, geen andere extramedul aire ziekte dan milt en lever.
BM = beenmerg, PB = perifeer bloed
2 Cytogenetische respons criteria:
Een belangrijke respons combineert zowel de complete als de partiële respons: complete (0 % Ph+
metafases), partiële (135 %)
3 Complete cytogenetische respons, bevestigd door een tweede cytogenetische beenmerg-evaluatie
uitgevoerd tenminste 1 maand na het initiële beenmergonderzoek.
Lymfoïde blastaire crisis: een beperkt aantal patiënten werd in fase I-studies ingesloten (n=10). Het
aantal met een hematologische respons met een tijdsduur van 23 maanden was 70 %.
Pediatrische patiënten: Een totaal van 26 patiënten jonger dan 18 jaar met ofwel chronische fase
CML (n=11) of CML in blastaire crisis of Ph+ acute leukemieën (n = 15) werd ingesloten in een
geregistreerd
dosis-oplopende fase I-studie. Dit was een populatie van zwaar voorbehandelde patiënten, aangezien
46 % voorafgaande BMT had ondergaan en 73 % een voorafgaande multi-agens chemotherapie. De
patiënten werden behandeld met imatinib doses van 260 mg/m²/dag (n = 5), 340 mg/m²/dag (n = 9),
440 mg/m²/dag (n = 7) en 570 mg/m²/dag (n = 5). Van de 9 patiënten met chronische fase CML
voor wie cytogenetische gegevens beschikbaar waren, verkregen er respectievelijk 4 (44 %) en 3
(33 %) een complete en partiële cytogenetische respons, met een MCyR van 77 %.
langer
In totaal 51 pediatrische patiënten met nieuw gediagnosticeerde en onbehandelde CML in de
chronische fase werden geïncludeerd in een open-label, multicentra, eenarmig fase II-onderzoek.
niet
Patiënten werden behandeld met imatinib 340 mg/m²/dag, zonder onderbrekingen in afwezigheid van
dosisbeperkende toxiciteit. Imatinib behandeling induceerde een snel e respons bij nieuw
gediagnosticeerde pediatrische patiënten met CML met een CHR van 78 % na 8 weken therapie. De
hoge CHR ging gepaard met de ontwikkeling van een complete cytogenetische respons (CCyR) van
65 %, wat vergelijkbaar is met de resultaten zoals gezien bij volwassenen. Bovendien werd een
partiële cytogenetische respons (PCyR) gezien bij 16 % voor een MCyR van 81 %. De meerderheid
van de patiënten die een CCyR bereikten ontwikkelde de CCyR tussen 3 en 10 maanden met een
mediane tijd tot respons van 5,6 maanden, gebaseerd op de Kaplan-Meier schatting.
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting om de resultaten in
te dienen van onderzoek met imatinib in al e subgroepen van pediatrische patiënten met Philadelphia
chromosoom (bcr-abl translocatie)-positieve chronische myeloïde leukemie (zie rubriek 4.2 voor
Geneesmiddel
informatie over pediatrisch gebruik).
Klinische studies bij Ph+ ALL
Nieuw gediagnosticeerd Ph+ ALL: imatinib, gebruikt als enig middel, induceerde een significant
hogere complete hematologische respons dan chemotherapie (96,3 % vs. 50 %; p=0,0001) in een
gecontroleerde studie (ADE10) naar imatinib versus chemotherapie inductie bij 55 nieuw
gediagnosticeerde patiënten van 55 jaar en ouder. Wanneer salvagetherapie met imatinib werd
toegediend bij patiënten die niet of slecht reageerden op chemotherapie, bereikten 9 (81,8 %) van de
11 patiënten een complete hematologische respons. Dit klinisch effect werd geassocieerd met een
hogere reductie in bcr-abl transcripten bij de met imatinib behandelde patiënten in vergelijking met de
chemotherapie-arm na 2 weken therapie (p = 0,02). Al e patiënten kregen imatinib en
gelijk in de twee armen na 8 weken. Zoals verwacht op basis van de studieopzet werd geen verschil
waargenomen in remissieduur, ziektevrije overleving of algehele overleving, hoewel patiënten met
een complete moleculaire respons die minimale residuele ziekte hadden, een betere uitkomst hadden
in termen van remissieduur (p=0,01) en ziektevrije overleving (p=0,02).
De resultaten die zijn waargenomen in een groep van 211 nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL
patiënten in vier ongecontroleerde klinische studies (AAU02, ADE04, AJP01 en AUS01) zijn
consistent met de hierboven beschreven resultaten. Imatinib in combinatie met chemotherapie-
inductie (zie Tabel 3) resulteerde in een complete hematologische respons van 93 % (147 van
158 evalueerbare patiënten) en in een belangrijke cytogenetische respons van 90 % (19 van
21 evalueerbare patiënten). De complete moleculaire respons was 48 % (49 van 102 evalueerbare
patiënten). In twee studies (AJP01 en AUS01) waren ziektevrije overleving (DFS) en algehele
overleving (OS) steeds langer dan 1 jaar en ze waren superieur ten opzichte van historische
controles (DFS p<0,001; OS p<0,0001).
Tabel 3
Chemotherapie gebruikt in combinatie met imatinib
Studie ADE10
Voorfase
DEX 10 mg/m² oraal, dag 1-5;
CP 200 mg/m² i.v., dag 3, 4, 5;
geregistreerd
MTX 12 mg intrathecaal, dag 1
Remissie-inductie
DEX 10 mg/m² oraal, dag 6-7, 13-16;
VCR 1 mg i.v., dag 7, 14;
IDA 8 mg/m² i.v. (0,5 uur), dag 7, 8, 14, 15;
langer
CP 500 mg/m² i.v. (1 uur) dag 1;
Ara-C 60 mg/m² i.v., dag 22-25, 29-32
Consolidatietherapie
MTX 500 mg/m² i.v. (24 uur), dag 1, 15;
niet
I, III, V
6-MP 25 mg/m² oraal, dag 1-20
Consolidatietherapie
Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 uur), dag 1-5;
II, IV
VM26 60 mg/m² i.v. (1 uur), dag 1-5
Studie AAU02
Inductietherapie (de Daunorubicine 30 mg/m² i.v., dag 1-3, 15-16;
novo Ph+ ALL)
VCR 2 mg totale dosis i.v., dag 1, 8, 15, 22;
CP 750 mg/m² i.v., dag 1, 8;
Prednison 60 mg/m² oraal, dag 1-7, 15-21;
IDA 9 mg/m² oraal, dag 1-28;
Geneesmiddel
MTX 15 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22;
Ara-C 40 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22;
Methylprednisolon 40 mg intrathecaal, dag 1, 8, 15, 22
Consolidatie (de
Ara-C 1.000 mg/m²/12 h i.v.(3 uur), dag 1-4;
novo Ph+ ALL)
Mitoxantron 10 mg/m² i.v. dag 3-5;
MTX 15 mg intrathecaal, dag 1;
Methylprednisolon 40 mg intrathecaal, dag 1
Studie ADE04
Voorfase
DEX 10 mg/m² oraal, dag 1-5;
Inductietherapie I
DEX 10 mg/m² oraal, dag 1-5;
VCR 2 mg i.v., dag 6, 13, 20;
Daunorubicine 45 mg/m² i.v., dag 6-7, 13-14
Inductietherapie II
CP 1 g/m² i.v. (1 uur), dag 26, 46;
Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 uur), dag 28-31, 35-38, 42-45;
6-MP 60 mg/m² oraal, dag 26-46
Consolidatietherapie DEX 10 mg/m² oraal, dag 1-5;
Vindesine 3 mg/m² i.v., dag 1;
MTX 1.5 g/m² i.v. (24 uur), dag 1;
Etoposide 250 mg/m² i.v. (1 u) dag 4-5;
Ara-C 2x 2 g/m² i.v. (3 uur, q 12 uur), dag 5
Studie AJP01
Inductietherapie
CP 1,2 g/m² i.v. (3 uur), dag 1;
Daunorubicine 60 mg/m² i.v. (1 uur), dag 1-3;
Vincristine 1,3 mg/m² i.v., dag 1, 8, 15, 21;
geregistreerd
Prednisolon 60 mg/m²/dag oraal
Consolidatietherapie
Alternerende chemotherapie cyclus: hoge dosis chemotherapie met
MTX 1 g/m² i.v. (24 uur), dag 1, en Ara-C 2 g/m² i.v. (elke 12 uur),
dag 2-3, gedurende 4 cycli
Onderhoud
VCR 1,3 g/m² i.v., dag 1; langer
Prednisolon 60 mg/m² oraal, dag 1-5
Studie AUS01
Inductie-consolidatie Hyper-CVAD regime: CP
niet 300 mg/m² i.v. (3 uur, elke 12 uur), dag 1-3;
therapie
Vincristine 2 mg i.v., dag 4, 11;
Doxorubicine 50 mg/m² i.v. (24 uur), dag 4;
DEX 40 mg/dag op dag 1-4 en 11-14, afgewisseld met MTX 1 g/m² i.v.
(24 uur), dag 1, Ara-C 1 g/m² i.v. (2 uur, elke 12 uur), dag 2-3 (totaal
van 8 cycli)
Onderhoud
VCR 2 mg i.v. maandelijks gedurende 13 maanden;
Prednisolon 200 mg oraal, 5 dagen per maand gedurende 13 maanden
Al e behandelingen omvatten toediening van steroïden voor CNS prophylaxe.
Ara-C: cytosine arabinoside; CP: cyclofosfamide; DEX: dexamethason; MTX: methotrexaat;
Geneesmiddel
6-MP: 6-mercaptopurine; VM26: teniposide; VCR: vincristine; IDA: idarubicine; i.v.:intraveneus
Pediatrische patiënten: In studie I2301 werden in totaal 93 pediatrische, adolescente en
jongvolwassen patiënten (van 1 tot 22 jaar oud) met Ph+ ALL geïncludeerd in een open-label,
multicentrum, sequentiële cohort-, niet-gerandomiseerde fase III-studie en behandeld met imatinib
(340 mg/m2/dag) in combinatie met intensieve chemotherapie na inductietherapie. Imatinib werd met
tussenpozen toegediend in cohorten 1-5, met toenemende duur en vroegere start van imatinib van
cohort tot cohort; cohort 1 kreeg de laagste intensiteit en cohort 5 kreeg de hoogste intensiteit van
imatinib (langste duur in dagen met continue dagelijkse dosering van imatinib gedurende de eerste
chemotherapiekuren). Continue dagelijkse blootstel ing aan imatinib in het begin van de
behandelingskuur in combinatie met chemotherapie bij cohort 5-patiënten (n=50) verbeterde de
(n=120), die standaard chemotherapie kregen zonder imatinib (respectievelijk 69,6 % vs. 31,6 %).
De geschatte 4-jaars OS bij cohort 5-patiënten was 83,6 % in vergelijking met 44,8 % bij historische
controles. 20 van de 50 (40 %) patiënten in cohort 5 kregen een hematopoëtische
stamceltransplantatie.
Tabel 4
Chemotherapieregime gebruikt in combinatie met imatinib in studie I2301
Consolidatie blok 1
VP-16 (100 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1-5
(3 weken)
Ifosfamide (1,8 g/m2/dag, i.v.): dagen 1-5
MESNA (360 mg/m2/dosis q3h, x 8 doses/dag, i.v.): dagen 1-5
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 6-15 of tot ANC >1500 post nadir
IT Methotrexaat (aangepast voor de leeftijd): ENKEL op dag 1
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dag 8, 15
Consolidatie blok 2
Methotrexaat (5 g/m2 gedurende 24 uur, i.v.): dag 1
(3 weken)
Leucovorin (75 mg/m2 na 36 uur, i.v.; 15 mg/m2 i.v. of PO q6h x 6
doses)i i: dagen 2 en 3
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dag 1
ARA-C (3 g/m2/dosis q12h x 4, i.v.): dagen 2 en 3
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 4-13 of tot ANC >1500 post nadir
Reïnductie blok 1
VCR (1,5 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1, 8 en 15
(3 weken)
DAUN (45 mg/m2/dag bolus, i.v.): dagen 1 en 2
geregistreerd
CPM (250 mg/m2/dosis q12h x 4 doses, i.v.): dagen 3 en 4
PEG-ASP (2500 IU/m2, IM): dag 4
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 5-14 of tot ANC >1500 post nadir
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 15
DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagen 1-7 en 15-21
langer
Intensivering blok 1
Methotrexaat (5 g/m2 gedurende 24 uur, i.v.): dagen 1 en 15
(9 weken)
Leucovorin (75 mg/m2 na 36 uur, i.v.; 15 mg/m2 i.v. of PO q6h x 6
doses)i i: dagen 2, 3, 16 en 17
niet
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 22
VP-16 (100 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
CPM (300 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
MESNA (150 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 27-36 of tot ANC >1500 post nadir
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dagen 43, 44
L-ASP (6000 IU/m2, IM): dag 44
Reïnductie blok 2
VCR (1,5 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1, 8 en 15
(3 weken)
DAUN (45 mg/m2/dag bolus, i.v.): dagen 1 en 2
CPM (250 mg/m2/dosis q12h x 4 doses, iv): dagen 3 en 4
PEG-ASP (2500 IU/m2, IM): dag 4
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 5-14 of tot ANC >1500 post nadir
Geneesmiddel
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 15
DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagen 1-7 en 15-21
Intensivering blok 2
Methotrexaat (5 g/m2 gedurende 24 uur, i.v.): dagen 1 en 15
(9 weken)
Leucovorin (75 mg/m2 na 36 uur, i.v.; 15 mg/m2 i.v. of PO q6h x 6
doses)i i: dagen 2, 3, 16 en 17
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1 en 22
VP-16 (100 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
CPM (300 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
MESNA (150 mg/m2/dag, i.v.): dagen 22-26
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 27-36 of tot ANC >1500 post nadir
ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): dagen 43, 44
Onderhoud
MTX (5 g/m2 gedurende 24 uur, i.v.): dag 1
(8-wekencycli)
Leucovorin (75 mg/m2 na 36 uur, i.v.; 15 mg/m2 i.v. of PO q6h x 6
Cycli 14
doses)i i: dagen 2 en 3
Drievoudige IT-therapie (aangepast voor de leeftijd): dagen 1, 29
VCR (1,5 mg/m2, i.v.): dagen 1, 29
DEX (6 mg/m2/dag PO): dagen 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/dag, PO): dagen 8-28
Methotrexaat (20 mg/m2/week, PO): dagen 8, 15, 22
VP-16 (100 mg/m2, i.v.): dagen 29-33
CPM (300 mg/m2, i.v.): dagen 29-33
MESNA i.v.: dagen 29-33
G-CSF (5 g/kg, SC): dagen 34-43
Onderhoud
Craniale bestraling (alleen Blok 5)
(8-wekencycli)
12 Gy in 8 fracties voor al e patiënten die bij diagnose CNS1 en CNS2
Cyclus 5
zijn
18 Gy in 10 fracties voor patiënten die bij diagnose CNS3 zijn
VCR (1,5 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1, 29
DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagen 1-5; 29-33
6-MP (75 mg/m2/dag, PO): dagen 11-56 (geen 6-MP toedienen
gedurende de 6-10 dagen van craniale bestraling, te beginnen op dag 1
van Cyclus 5. Start 6-MP de 1ste dag na het afronden van de craniale
geregistreerd
bestraling.)
Methotrexaat (20 mg/m2/week, PO): dagen 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Onderhoud
VCR (1,5 mg/m2/dag, i.v.): dagen 1, 29
(8-wekencycli)
DEX (6 mg/m2/dag, PO): dagen 1-5; 29-33
Cycli 6-12
6-MP (75 mg/m2/dag, PO): dagen 1-56
langer
Methotrexaat (20 mg/m2/week, PO): dagen 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
G-CSF = granulocytenkoloniestimulerende factor, VP-16 = etoposide, MTX = methotrexaat, i.v. =
intraveneus, SC = subcutaan, IT = intrathecaal, PO = oraal, IM = intramusculair, ARA-C =
niet
cytarabine, CPM = cyclofosfamide, VCR = vincristine, DEX = dexamethason, DAUN =
daunorubicine, 6-MP = 6-mercaptopurine, E.Coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = PEG
asparaginase, MESNA= 2-mercapto-ethaansulfonaatnatrium, i i= of tot MTX-niveau <0,1 M is,
q6h = elke 6 uur, Gy= Gray
Studie AIT07 was een multicentrum, open-label, gerandomiseerde, fase II/III-studie waarin
128 patiënten (1 tot <18 jaar) werden geïncludeerd en behandeld met imatinib in combinatie met
chemotherapie. Veiligheidsgegevens van deze studie lijken in lijn te zijn met het veiligheidsprofiel van
imatinib bij Ph+ ALL-patiënten.
Recidiverende/refractaire Ph+ ALL: Wanneer imatinib werd gebruikt als enig middel bij patiënten
met recidiverende/refractaire Ph+ ALL, resulteerde dit bij 53 van 411 patiënten die evalueerbaar
Geneesmiddel
waren voor respons, in een hematologische respons van 30 % (9 % complete respons) en een
belangrijke cytogenetische respons van 23 %. (Opgemerkt dient te worden dat 353 van de
411 patiënten waren behandeld in een 'expanded access' programma zonder dat primaire
responsgegevens waren verzameld). De mediane tijd tot progressie in de algehele populatie van
411 patiënten met recidiverende /refractaire Ph+ ALL varieerde van 2,6 tot 3,1 maanden, en de
mediane algehele overleving in de 401 evalueerbare patiënten varieerde van 4,9 tot 9 maanden. De
gegevens waren vergelijkbaar wanneer een heranalyse werd uitgevoerd waarin al een patiënten van
55 jaar of ouder werden opgenomen.
Klinische studies bij MDS/MPD
Ervaring met imatinib bij deze indicatie is zeer beperkt en is gebaseerd op hematologische en
toegenomen overleving aantonen. Eén open label, multicentra, fase II klinisch onderzoek (studie
B2225) werd uitgevoerd, waarin imatinib werd onderzocht bij verschil ende patiëntenpopulaties die
leden aan levensbedreigende ziekten, geassocieerd met Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine kinases.
Deze studie omvatte 7 patiënten met MDS/MPD, die werden behandeld met 400 mg imatinib per
dag. Drie patiënten hadden een complete hematologische respons (CHR) en één patiënt had een
partiële hematologische respons (PHR). Ten tijde van de oorspronkelijke analyse ontwikkelden drie
van de vier patiënten met gedetecteerde PDGFR-gen herschikkingen een hematologische respons
(2 CHR en 1 PHR). De leeftijd van deze patiënten varieerde van 20 tot 72 jaar.
Een observationele registratie (studie L2401) werd uitgevoerd om veiligheids- en
werkzaamheidsgegevens op lange termijn te verzamelen bij patiënten met myeloproliferatieve
neoplasmen met PDGFR--herschikking die behandeld werden met Imatinib medac. De 23 patiënten
die opgenomen werden in dit register kregen een mediane dagelijkse dosis Imatinib medac van
264 mg (bereik: 100 tot 400 mg) gedurende een mediane duur van 7,2 jaar (bereik 0,1 tot 12,7 jaar).
Omwil e van het observationele karakter van dit register, waren hematologische, cytogenetische en
moleculaire evaluatiegegevens beschikbaar voor respectievelijk 22, 9 en 17 van de 23 opgenomen
patiënten. Indien conservatief wordt aangenomen dat patiënten voor wie gegevens ontbreken non-
responders waren, werd CHR waargenomen bij 20/23 (87 %) patiënten, CCyR bij 9/23 (39,1 %)
patiënten en MR bij 11/23 (47,8 %) patiënten. Wanneer het responspercentage werd berekend op
basis van patiënten met ten minste één geldige evaluatie, was het responspercentage voor CHR,
CCyR en MR respectievelijk 20/22 (90,9 %), 9/9 (100 %) en 11/17 (64,7 %).
geregistreerd
Bovendien werden nog eens 24 patiënten met MDS/MPD vermeld in 13 publicaties. 21 patiënten
werden behandeld met 400 mg imatinib per dag, terwijl de andere 3 patiënten lagere doses kregen.
Bij elf patiënten werd PDGFR-gen herschikkingen gevonden, 9 van hen bereikten een CHR en 1 een
PHR. De leeftijd van deze patiënten varieerde van 2 tot 79 jaar. In een recente publicatie wees de
langer
bijgewerkte informatie van 6 van deze 11 patiënten uit dat al deze patiënten in cytogenetische
remissie bleven (bereik 32-38 maanden). In dezelfde publicatie werden langetermijn follow-up
gegevens van 12 MDS/MPD patiënten met PDGFR-gen herschikkingen gemeld (5 patiënten van
studie B2225). Deze patiënten kregen imatinib gedurende een mediaan van 47 maanden (bereik
niet
24 dagen-60 maanden). Bij 6 van deze patiënten is de follow-up nu langer dan 4 jaar. Elf patiënten
bereikten snel CHR; bij tien was sprake van complete verdwijning van cytogenetische afwijkingen
en een verlaging of verdwijning van fusietranscripten zoals gemeten met RT-PCR. De
hematologische en cytogenetische responsen bleven gehandhaafd gedurende een mediaan van
49 maanden (bereik 16-60) respectievelijk 47 maanden (bereik 16-59). De algehele overleving is
65 maanden sinds de diagnose (bereik 25-234). Imatinib toediening aan patiënten zonder de
genetische translocatie resulteerde in het algemeen niet in een verbetering.
Er zijn geen gecontroleerde studies uitgevoerd bij pediatrische patiënten met MDS/MPD. In
4 publicaties werden 5 geval en gerapporteerd van MDS/MPD in samenhang met herschikkingen
van het PDGFR-gen. De patiënten waren 3 maanden tot 4 jaar oud en imatinib werd gegeven in een
Geneesmiddel
dosering van 50 mg dagelijks of in een dosering van 92,5 tot 340 mg/m2 dagelijks. Bij alle patiënten
werden een volledige hematologische respons, een cytogenetische respons en/of een klinische
respons verkregen.
Klinische studies bij HES/CEL
Eén open label, multicentra, fase II klinisch onderzoek (studie B2225) werd uitgevoerd waarin
imatinib werd getest bij verschil ende patiëntenpopulaties die leden aan levensbedreigende ziekten,
geassocieerd met Abl, Kit of PDGFR proteïne-tyrosine kinases. In deze studie werden 14 patiënten
met HES/CEL behandeld met 100 mg tot 1.000 mg imatinib per dag. Nog eens 162 patiënten met
HES/CEL, vermeld in 35 gepubliceerde case reports en case series, kregen imatinib in een dosis van
75 mg tot 800 mg per dag. Cytogenetische afwijkingen werden beoordeeld bij 117 van de totale
vastgesteld. Nog eens vier HES patiënten in andere 3 gepubliceerde rapporten bleken FIP1L1-
PDGFR-positief te zijn. Alle 65 FIP1L1-PDGFR fusie kinase positieve patiënten bereikten een
CHR die maanden aanhield (bereik van 1+ tot 44+ maanden geschrapt ten tijde van de rapportage).
Zoals vermeld in een recente publicatie bereikten 21 van deze 65 patiënten ook complete moleculaire
remissie met een mediane fol ow-up van 28 maanden (bereik 13-67 maanden). De leeftijd van deze
patiënten varieerde van 25 tot 72 jaar. Bovendien werden verbeteringen in symptomatologie en
andere orgaandisfunctie afwijkingen gemeld in de case reports door de onderzoekers. Verbeteringen
werden gemeld in de volgende orgaanstelsels: hart, zenuwstelsel, huid/onderhuid, ademhalingsstel-
sel/borstkas/mediastinum, skeletspier/bindweefsel/bloedvat, en maagdarmstelsel.
Er zijn geen gecontroleerde studies uitgevoerd bij pediatrische patiënten met HES/CEL. In
3 publicaties werden 3 geval en van HES en CEL in samenhang met herschikkingen van het
PDGFRgen gerapporteerd. De patiënten waren 2 tot 16 jaar oud en imatinib werd gegeven in een
dosering van 300 mg/m2 dagelijks of in een dosering van 200 tot 400 mg dagelijks. Bij alle patiënten
werden een volledige hematologische respons, een volledige cytogenetische respons en/of een
volledige moleculaire respons behaald.
Klinische studies bij DFSP
Eén fase II, open label, multicenter, klinisch onderzoek (studie B2225) werd uitgevoerd met
12 patiënten met DFSP die werden behandeld met 800 mg imatinib per dag. De leeftijd van de DFSP
patiënten varieerde van 23 tot 75 jaar; DFSP was gemetastaseerd, lokaal recidiverend na initiële
geregistreerd
resectieve chirurgie en ongeschikt geacht voor verdere resectieve ingreep op het moment van
deelname aan de studie. Het primaire bewijs van werkzaamheid was gebaseerd op objectieve
responscijfers. 9 van de 12 geïncludeerde patiënten toonden een respons, 1 een complete en 8 een
partiële. 3 van de partiële responders werden vervolgens ziektevrij door middel van chirurgie. De
mediane behandelingsduur in studie B2225 was 6,2 maanden, met een maximale duur van
langer
24,3 maanden. Nog eens 6 DFSP patiënten die werden behandeld met imatinib werden in
5 gepubliceerde case reports gemeld, hun leeftijd varieerde van 18 maanden tot 49 jaar. De
volwassen patiënten die werden gemeld in de gepubliceerde literatuur waren behandeld met 400 mg
(4 geval en) of 800 mg (1 geval) imatinib per dag. D
niet e pediatrische patiënt ontving 400 mg/m²/dag,
vervolgens verhoogd tot 520 mg/m²/dag. Vijf (5) patiënten vertoonden een respons, 3 compleet en
2 partieel. De mediane behandelingsduur in de gepubliceerde literatuur varieerde tussen 4 weken en
meer dan 20 maanden. De translocatie t(17:22)[(q22:q13)], of het genproduct ervan, was aanwezig
in bijna al e responders op imatinib behandeling.
Er zijn geen gecontroleerde studies uitgevoerd bij pediatrische patiënten met DFSP. In 3 publicaties
werden 5 patiënten met DFSP en herschikkingen van het PDGFR-gen gerapporteerd. Het ging om
pasgeborenen en patiënten tot 14 jaar oud en imatinib werd gegeven in een dosering van 50 mg
dagelijks of in een dosering van 400 tot 520 mg/m2 dagelijks. Bij alle patiënten werden een partiële
en/of volledige respons behaald.
Geneesmiddel
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Farmacokinetiek van imatinib
De farmacokinetiek van imatinib is geëvalueerd over een doseringsinterval van 25 tot 1.000 mg.
Plasma farmacokinetische profielen werden geanalyseerd op dag 1 en op dag 7 of dag 28; op dat
moment hadden de plasma concentraties de steady state bereikt.
Absorptie
De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid voor imatinib is 98 %. Er was een hoge
interpatiënt variabiliteit in imatinib plasma AUC waarden na een orale dosis. Wanneer het middel
werd gegeven met een vetrijke maaltijd was de absorptie van imatinib minimaal verminderd (11 %
AUC (7,4 %) vergeleken met omstandigheden van vasten. Het effect van voorafgaande
gastrointestinale chirurgie op de imatinibabsorptie is niet bestudeerd.
Distributie
Bij klinische relevante concentraties van imatinib bedroeg de plasma eiwit binding ongeveer 95 %,
op basis van in vitro experimenten, grotendeels aan albumine en alfa-zure-glycoproteïne, met weinig
binding aan lipoproteïne.
Biotransformatie
De belangrijkste metaboliet in de bloedcirculatie bij de mens is het N-gedemethyleerd piperazine
derivaat, dat in vitro een vergelijkbare potentie laat zien als de moederverbinding. De plasma AUC
van deze metaboliet was slechts 16 % van de AUC van imatinib. De plasma eiwitbinding van de N-
gedemethyleerde metaboliet is vergelijkbaar met die van de moederverbinding.
Imatinib en de N-demethyl metaboliet zijn samen verantwoordelijk voor ongeveer 65 % van de
circulerende radioactiviteit (AUC (0-48h)). De overblijvende circulerende radioactiviteit bestaat uit een
aantal minder belangrijke metabolieten.
De in vitro resultaten tonen aan dat CYP3A4 het belangrijkste humane P450 enzym is dat de
biotransformatie van imatinib katalyseert. Van een reeks van potentiële co-medicaties (paracetamol,
aciclovir, al opurinol, amfotericine, cytarabine, erytromycine, fluconazol, hydroxyureum,
geregistreerd
norfloxacine, penicil ine V) toonden al een erytromycine (IC50 50 µM) en fluconazol (IC50 118 µM)
een inhibitie op het metabolisme van imatinib, die een klinische betekenis kan hebben (zie rubriek
4.5).
Imatinib toonde in vitro aan een competitieve inhibitor te zijn voor markersubstraten voor CYP2C9,
langer
CYP2D6 en CYP3A4/5. Ki waarden in humane levermicrosomen waren respectievelijk 27, 7,5 en
7,9 µmol/l. Maximale plasmaconcentraties van imatinib in patiënten zijn 24 µmol/l, bijgevolg is een
inhibitie mogelijk van het CYP2D6- en/of CYP3A4/5-gemedieerd metabolisme van gelijktijdig
toegediende geneesmiddelen. Imatinib interfereerde niet met de biotransformatie van 5-fluorouracil,
niet
maar het inhibeerde het metabolisme van paclitaxel als gevolg van een competitieve inhibitie van
CYP2C8 (Ki = 34,7 µM). Deze Ki waarde is veel hoger dan de verwachte plasmawaarden van
imatinib bij patiënten, bijgevolg is er geen interactie te verwachten bij de gelijktijdige toediening van
ofwel 5-fluorouracil of paclitaxel en imatinib.
Eliminatie
Gebaseerd op de recuperatie van de verbinding(en) na een orale dosis van 14C-gemerkt imatinib,
werd ongeveer 81 % van de dosis binnen 7 dagen teruggevonden in de faeces (68 % van de dosis)
en de urine (13 % van de dosis). Ongewijzigd imatinib was verantwoordelijk voor 25 % van de
dosis (5 % urine, 20 % faeces), de rest zijnde metabolieten.
Geneesmiddel
Plasma farmacokinetiek
Na orale toediening aan gezonde vrijwilligers was de t½ ongeveer 18 uur, wat er op wijst dat
eenmaal daagse dosering geschikt is. De verhoging van de gemiddelde AUC met verhoging van de
dosis was lineair en dosis-proportioneel binnen het doseringsinterval van 251.000 mg imatinib na
orale toediening. Er was geen verandering in de kinetiek van imatinib na herhaalde dosering, en de
accumulatie bedroeg 1,5- tot 2,5-maal bij steady state bij een dosering van eenmaal daags.
Populatie farmacokinetiek
Gebaseerd op analyse van de populatie farmacokinetiek bij CML patiënten, was er een klein effect
van de leeftijd op het distributievolume (12 % verhoging bij patiënten >65 jaar). Dit verschil wordt
niet als klinisch significant gezien. Het effect van het lichaamsgewicht op de klaring van imatinib is
per uur bedraagt, terwijl voor een patiënt, die 100 kg weegt, de klaring zal stijgen tot 11,8 liter per
uur. Deze verschil en worden niet als voldoende beschouwd om een dosis aanpassing op basis van
kg lichaamsgewicht te rechtvaardigen. Er is geen invloed van het geslacht op de kinetiek van
imatinib.
Farmacokinetiek bij pediatrische patiënten
Zoals bij volwassen patiënten, werd imatinib snel geabsorbeerd na orale toediening bij pediatrische
patiënten in fase I- en fase II-studies. Met een dosering bij pediatrische patiënten van 260 en
340 mg/m²/dag werd een gelijkwaardige blootstel ing bereikt als met respectievelijk 400 en 600 mg
bij volwassen patiënten. Uit de vergelijking van de AUC(0-24) op dag 8 en dag 1 bij het
doseringsniveau van 340 mg/m²/dag bleek een 1,7-voudige geneesmiddelenaccumulatie na herhaalde
eenmaal daagse toedieningen.
Op basis van gepoolde populatiefarmacokinetische analyse bij pediatrische patiënten met
hematologische aandoeningen (CML, Ph+ ALL of andere hematologische aandoeningen behandeld
met imatinib), neemt de klaring van imatinib toe met toenemend lichaamsoppervlak (Body Surface
Area (BSA)). Na correctie voor het BSA-effect hadden andere demografische parameters zoals
leeftijd, lichaamsgewicht en Body Mass Index geen klinisch significante effecten op de blootstel ing
aan imatinib. De analyse bevestigde dat blootstel ing aan imatinib bij pediatrische patiënten die
260 mg/m2 eenmaal per dag kregen (niet meer dan 400 mg eenmaal daags) of 340 mg/m2 eenmaal
per dag (niet meer dan 600 mg eenmaal daags) vergelijkbaar was met de blootstel ing bij volwassen
geregistreerd
patiënten die imatinib 400 mg of 600 mg eenmaal per dag kregen.
Aantasting van orgaanfuncties
Imatinib en de metabolieten ervan worden niet in significante mate uitgescheiden via de nier.
Patiënten met milde en matige nierfunctiestoornis blijken een hogere plasmablootstel ing te hebben
langer
dan patiënten met een normale nierfunctie. De verhoging is ongeveer 1,5- tot 2-voudig,
overeenkomend met een 1,5-voudige verhoging van plasma-AGP, waaraan imatinib sterk bindt. De
klaring van de vrije fractie van imatinib is waarschijnlijk vergelijkbaar bij patiënten met een
nierfunctiestoornis en patiënten met een normale nierfunctie, daar de nieruitscheiding slechts een
niet
ondergeschikte eliminatieroute voor imatinib vertegenwoordigt (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Hoewel de resultaten van farmacokinetische analyses hebben aangetoond dat er aanzienlijke
interindividuele variatie is, nam de gemiddelde blootstel ing aan imatinib niet toe bij patiënten met
verschil ende gradaties van leverfunctiestoornissen vergeleken met patiënten met normale
leverfunctie (zie rubrieken 4.2, 4.4 en 4.8).
5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het preklinisch veiligheidsprofiel van imatinib werd bepaald bij ratten, honden, apen en konijnen.
Geneesmiddel
Toxiciteitsstudies met meervoudige doses toonden lichte tot matige hematologische wijzigingen bij
ratten, honden en apen, gepaard gaand met veranderingen in het beenmerg bij ratten en honden.
De lever was een doelorgaan bij ratten en honden. Bij beide species werden milde tot matige
stijgingen van de transaminasen en lichte dalingen van cholesterol, triglyceriden, totaal proteïne en
albuminespiegels waargenomen. Er werden geen histopathologische wijzigingen gezien in de lever
van de rat.
Er werd een ernstige levertoxiciteit waargenomen bij honden, die gedurende 2 weken behandeld
werd, met verhoogde leverenzymen, hepatocel ulaire necrose, necrose van de galgangen en
galganghyperplasie.
mineralisatie en dilatatie van de renale tubulus en tubulaire nefrose. Bij verschil ende van deze dieren
werden verhoogde 'blood urea nitrogen' (BUN) en creatinine waargenomen. Bij ratten werd
hyperplasie van het transitionaal epitheel in de renale papil en en in de urineblaas waargenomen bij
doses van meer dan 6 mg/kg in de 13-weken durende studie, zonder wijzigingen in serum- of
urineparameters. Een verhoogd aantal van opportunistische infecties werd waargenomen bij
chronische imatinib behandeling.
In een 39-weken durende apenstudie, werd er geen 'NOAEL' ('no observed adverse effect level')
vastgesteld bij de laagste dosis van 15 mg/kg, ongeveer één-derde van de humane maximumdosis
van 800 mg gebaseerd op het lichaamsoppervlak. Behandeling van deze dieren resulteerde in een
verslechtering van normaal onderdrukte malaria infecties.
Imatinib werd niet als genotoxisch beschouwd wanneer het getest werd in een in vitro bacteriële
celtest (Ames test), een in vitro zoogdierenceltest (muislymfoma) en in een in vivo rat
micronucleus test. Positief genotoxische effecten werden verkregen met imatinib in een in vitro
zoogdierceltest (Chinees hamsterovarium) voor clastogeniciteit (chromosoomafwijking) in de
aanwezigheid van metabole activatie in een concentratie van 125 µg/ml.
Twee intermediaire producten van het productieproces, die ook aanwezig zijn in het eindproduct zijn
positief voor mutagenese in de Ames test. Eén van deze intermediaire producten was ook positief in
de muislymfoma test.
geregistreerd
In een fertiliteitsstudie waarbij mannelijke ratten gedurende 70 dagen vóór paring gedoseerd werden,
was het gewicht van testikels en epididymis en het percentage beweeglijk sperma verminderd bij
60 mg/kg, ongeveer gelijk aan de maximale klinische dosis van 800 mg/dag, gebaseerd op het
lichaamsoppervlak. Dit werd niet waargenomen bij doses 20 mg/kg. Een lichte tot matige reductie
in de spermatogenese werd ook waargenomen bij de hond bij orale doses >30 mg/kg. Wanneer
langer
vrouwelijke ratten werden gedoseerd 14 dagen voor paring en verder tot dag 6 van de dracht, was
er geen effect op de paring, noch op het aantal zwangere wijfjes. Bij een dosis van 60 mg/kg,
vertoonden vrouwelijke ratten een opmerkelijk post-implantatie foetaal verlies en een gereduceerd
aantal levende foetussen. Dit werd niet waargenomen bij doses 20 mg/kg.
niet
In een orale pre- en postnatale ontwikkelingsstudie bij ratten, werd rode vaginale vloed opgemerkt in
de 45 mg/kg/dag groep op ofwel dag 14 of dag 15 van de dracht. Bij dezelfde dosis was zowel het
aantal doodgeboren jongen als het aantal dat stierf tussen postpartum dagen 0 en 4 verhoogd. In de
F1 nakomelingen, waren bij hetzelfde dosisniveau de gemiddelde lichaamsgewichten gereduceerd
vanaf de geboorte tot het moment dat ze gedood werden en het aantal jongen dat het criterium voor
preputiale scheiding haalde was licht verlaagd. F1 fertiliteit was niet beïnvloed, terwijl er een
verhoogd aantal resorpties en een verlaagd aantal levensvatbare foetussen werd waargenomen bij
45 mg/kg/dag. De 'no observed effect level' ('NOEL') voor zowel de moederdieren als de F1
generatie was 15 mg/kg/dag (één vierde van de maximum humane dosis van 800 mg).
Geneesmiddel
Imatinib was teratogeen bij ratten indien toegediend tijdens de organogenese in doses 100 mg/kg,
ongeveer gelijk aan de maximum klinische dosis van 800 mg/dag, gebaseerd op het
lichaamsoppervlak. Teratogene effecten omvatten exencefalie of encefalocele,
afwezige/gereduceerde frontale en afwezige pariëtale botten. Deze effecten werden niet
waargenomen bij doses 30 mg/kg.
Er werden geen nieuwe doelorganen geïdentificeerd bij de toxicologische studie naar de
ontwikkeling van jonge ratten (dag 10 tot 70 postpartum) met betrekking tot de bekende
doelorganen bij volwassen ratten. In het toxicologische onderzoek bij jonge ratten werden de
effecten op groei, vertraging in vaginale opening en preputiale scheiding waargenomen bij ongeveer
0,3 tot 2 keer de gemiddelde pediatrische blootstel ing bij de hoogst aanbevolen dosis van
ongeveer 2 keer de gemiddelde pediatrische blootstel ing bij de hoogste aanbevolen dosis van
340 mg/m².
In de 2-jaars carcinogeniteitsstudie bij ratten resulteerde de toediening van 15, 30 en 60 mg/kg/dag
imatinib in een statistisch significante reductie van de levensduur van mannetjes bij 60 mg/kg/dag en
vrouwtjes bij 30 mg/kg/dag. Histopathologisch onderzoek van dode dieren lieten cardiomyopathie
(beide geslachten), chronische progressieve nefropathie (vrouwtjes), en preputiale klierpapil omen
zien als belangrijkste oorzaken van dood of redenen voor het doden van de dieren. Doelorganen voor
neoplastische veranderingen waren de nieren, urineblaas, urethra, preputiale en clitorale klier, dunne
darm, bijschildklieren, bijnieren en non-glandulaire maag.
Papil omen/carcinomen van de preputiale/clitorale klier werden waargenomen vanaf 30 mg/kg/dag,
wat ongeveer 0,5 of 0,3 keer de humane dagelijkse blootstel ing vertegenwoordigt (gebaseerd op
AUC) bij respectievelijk 400 mg/dag of 800 mg/dag, en 0,4 keer de dagelijkse blootstel ing bij
pediatrische patiënten (gebaseerd op AUC) bij 340 mg/m²/dag. De 'no observed effects level'
('NOEL') was 15 mg/kg/dag. Nieradenomen/carcinomen, urineblaas en urethra papil omen,
adenocarcinomen van de dunne darm, bijschildklieradenomen, benigne en maligne medullaire
tumoren van de bijnieren en papil omen/carcinomen van de non-glandulaire maag werden
waargenomen bij 60 mg/kg/dag, wat ongeveer 1,7 of 1 keer de humane dagelijkse blootstel ing
vertegenwoordigt (gebaseerd op AUC) bij respectievelijk 400 mg/dag of 800 mg/dag en 1,2 keer de
dagelijkse blootstel ing bij pediatrische patiënten (gebaseerd op AUC) bij 340 mg/m²/dag. De 'no
observed effects level' ('NOEL') was 30 mg/kg/dag.
geregistreerd
Het mechanisme en de relevantie van deze bevindingen in de carcinogeniciteitsstudie bij de rat zijn
nog niet opgehelderd voor de mens.
Niet-neoplastische laesies die niet waren geïdentificeerd in eerdere preklinische studies, waren het
cardiovasculair systeem, pancreas, endocriene organen en tanden. D
langer e belangrijkste veranderingen
waren cardiale hypertrofie en dilatatie, met tekenen van cardiale insufficiëntie tot gevolg bij sommige
dieren.
niet
Het werkzame bestanddeel imatinib vertoont een milieurisico voor sedimentorganismen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Imatinib medac 100 mg harde capsules
Inhoud van de capsule
Crospovidon (type A)
Lactosemonohydraat
Magnesiumstearaat
Geneesmiddel
Huls van de capsule
Gelatine
IJzeroxidegeel (E172)
Titaandioxide (E171)
IJzeroxiderood (E172)
Imatinib medac 400 mg harde capsules
Inhoud van de capsule
Crospovidon (type A)
Magnesiumstearaat
Huls van de capsule
Gelatine
IJzeroxidegeel (E172)
Titaandioxide (E171)
IJzeroxiderood (E172)
IJzeroxidezwart (E172)
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30 °C.
geregistreerd
6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Imatinib medac 100 mg harde capsules
Blisterverpakkingen van PA-aluminium/PVC//aluminium
Verpakkingen van 60 harde capsules.
langer
Imatinib medac 400 mg harde capsules
Blisterverpakkingen van PA-aluminium/PVC//aluminium.
niet
Verpakkingen van 30 harde capsules.
Niet al e genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Geneesmiddel
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Imatinib medac 100 mg harde capsules
EU/1/13/876/001
EU/1/13/876/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/ VERLENGING VAN DE
VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 25 september 2013
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetail eerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel
geregistreerd
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR
VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN
langer
LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSV
niet
ERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING
TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN
HET GENEESMIDDEL
Geneesmiddel
Naam en adres van de fabrikanten verantwoordelijk voor vrijgifte
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
Pabianickie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A.
ul. Marszalka J. Pilsudskiego 5
95-200 Pabianice
Polen
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
geregistreerd
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
langer
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
niet
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Geneesmiddel
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
· op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
· steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van
het beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging
van de bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke
mijlpaal (voor geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum)
is bereikt.
geregistreerd
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
langer
niet
Geneesmiddel
geregistreerd
A. ETIKETTERING
langer
niet
Geneesmiddel
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib medac 100 mg harde capsules
imatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat
geregistreerd
Lees de bijsluiter voor verdere informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
langer
60 harde capsules
niet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT
EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Geneesmiddel
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
medac GmbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
geregistreerd
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/13/876/001
langer
13. PARTIJNUMMER
Lot:
niet
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
UR
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Geneesmiddel
Imatinib medac 100 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>
PC:
SN:
NN:
geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib medac 100 mg harde capsules
imatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
medac GmbH
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
geregistreerd
EXP:
4.
PARTIJNUMMER
langer
Lot:
niet
5.
OVERIGE
Geneesmiddel
DOOS
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib medac 400 mg harde capsules
imatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 400 mg imatinib (als mesilaat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat
geregistreerd
Lees de bijsluiter voor verder informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
langer
30 harde capsules
niet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET ZICHT
EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Geneesmiddel
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN
(INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel en afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
medac GmbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
geregistreerd
EU/1/13/876/002
13. PARTIJNUMMER
langer
Lot:
niet
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
UR
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Geneesmiddel
Imatinib medac 400 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
<2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.>
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
NN:
geregistreerd
langer
niet
Geneesmiddel
WORDEN VERMELD
BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Imatinib medac 400 mg harde capsules
imatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
medac GmbH
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
geregistreerd
4.
PARTIJNUMMER
Lot:
langer
5.
OVERIGE
niet
Geneesmiddel
geregistreerd
B. BIJSLUITER
langer
niet
Geneesmiddel
Imatinib medac 100 mg harde capsules
Imatinib medac 400 mg harde capsules
imatinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat
belangrijke informatie in voor u.
·
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
·
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
·
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is al een aan u voorgeschreven. Het
kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
·
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Imatinib medac en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
geregistreerd
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Imatinib medac en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
langer
Imatinib medac is een geneesmiddel dat het werkzame bestanddeel imatinib bevat. Dit geneesmiddel
werkt door het remmen van de groei van abnormale cel en in de hieronder opgesomde ziekten. Deze
niet
omvatten enkele soorten kanker.
Imatinib medac is een behandeling voor volwassenen en kinderen en jongeren tot 18 jaar
met:
·
Chronische myeloïde leukemie (CML) in blastaire crisis. Leukemie is een kanker van de
witte bloedcel en. Deze witte bloedcel en helpen het lichaam gewoonlijk om infecties te
bestrijden. Chronische myeloïde leukemie is een vorm van leukemie waarbij bepaalde
afwijkende witte bloedcel en (genaamd myeloïde cel en), ongecontroleerd gaan groeien.
Imatinib medac remt de groei van deze cellen. Blastaire crisis is de meest gevorderde fase van
deze ziekte.
·
Philadelphia-chromosoom-positieve acute lymfoblastaire leukemie (Ph-positieve
Geneesmiddel
ALL).
Leukemie is een kanker van witte bloedcellen. Deze witte bloedcellen helpen het lichaam
gewoonlijk om infecties te bestrijden. Acute lymfoblastaire leukemie is een vorm van leukemie
waarbij bepaalde afwijkende witte bloedcellen (genaamd lymfoblasten) ongecontroleerd gaan
groeien. Imatinib medac remt de groei van deze cellen.
Imatinib medac is ook een behandeling voor kinderen en jongeren tot 18 jaar met:
·
Nieuw gediagnosticeerde CML voor wie beenmergtransplantatie niet als eerstelijnsbehandeling
wordt beschouwd;
CML in de chronische fase na falen van interferon-alfa therapie, of in de acceleratiefase. De
acceleratiefase is een tussenfase tussen de chronische fase en het begin van de blastaire crisis,
het wordt gezien als de eerste manifestatie van resistentie tegen therapie.
Imatinib medac is ook een behandeling voor volwassenen voor:
·
Myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten (MDS/MPD). Dit is een groep van
bloedziekten waarbij sommige bloedcel en ongecontroleerd gaan groeien. Imatinib medac remt
de groei van deze cellen in een bepaald subtype van deze ziekten.
·
Hypereosinofiel syndroom (HES) en/of chronische eosinofiele leukemie (CEL). Dit zijn
bloedziekten waarbij sommige bloedcel en (genaamd eosinofielen) ongecontroleerd gaan
groeien. Imatinib medac remt de groei van deze cel en in een bepaald subtype van deze
ziekten.
·
Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP is een kanker van het weefsel onder de
huid, waarbij sommige cel en ongecontroleerd gaan groeien. Imatinib medac remt de groei van
deze cellen.
Verder in de bijsluiter zullen we de afkortingen gebruiken wanneer het over deze ziekten gaat.
Als u vragen heeft over hoe Imatinib medac werkt of waarom dit geneesmiddel aan u werd
voorgeschreven, raadpleeg dan uw arts.
geregistreerd
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Imatinib medac wordt al een aan u voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met
geneesmiddelen ter behandeling van bloedkanker of vaste tumoren.
langer
Volg alle instructies van uw arts zorgvuldig op, ook al verschil en zij van de algemene informatie
opgenomen in deze bijsluiter.
niet
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
·
U bent al ergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Als dit op u van toepassing is,
vertel het uw arts dan zonder Imatinib medac in te nemen.
Als u denkt al ergisch te zijn, maar het niet zeker weet, vraag uw arts dan om advies.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel gebruikt:
·
als u een probleem met uw lever, nieren of hart heeft of ooit heeft gehad.
·
als u het geneesmiddel levothyroxine gebruikt omdat uw schildklier is verwijderd.
Geneesmiddel
·
wanneer u ooit een hepatitis B-infectie heeft gehad of die nu mogelijk heeft. Dit is omdat
Imatinib medac er voor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige
geval en fataal kan zijn. Voordat met de behandeling wordt begonnen, worden patiënten door
hun arts zorgvuldig gecontroleerd op tekenen van deze infectie.
Als een of meerdere van bovenstaande geval en op u van toepassing is,
vertel het uw arts dan
voordat u Imatinib medac gaat gebruiken.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u
tijdens de behandeling met Imatinib medac heel snel
aankomt in gewicht. Door Imatinib medac kan uw lichaam mogelijk vocht vasthouden (ernstige
Terwijl u Imatinib medac inneemt zal uw arts regelmatig controleren of het geneesmiddel werkt. U
zal ook regelmatig bloedtesten krijgen en gewogen worden.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Imatinib medac is ook een behandeling voor kinderen en jongeren tot 18 jaar met CML. Er is geen
ervaring bij kinderen jonger dan 2 jaar met CML. De ervaring bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
met Ph-positieve ALL is beperkt.
Sommige kinderen en jongeren tot 18 jaar die Imatinib medac gebruiken, kunnen trager groeien dan
normaal. De arts zal tijdens de regelmatige afspraken de groei controleren.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Imatinib medac nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel
dat dan uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen
voorschrift voor nodig heeft (zoals paracetamol) en voor kruidengeneesmiddelen (zoals sint-
janskruid). Sommige geneesmiddelen kunnen het effect van Imatinib medac verstoren bij gelijktijdig
gebruik. Zij kunnen het effect van Imatinib medac verminderen of vergroten met als resultaat een
toename van bijwerkingen of het minder werkzaam maken van Imatinib medac. Imatinib medac kan
hetzelfde effect hebben op sommige andere geneesmiddelen.
geregistreerd
Vertel het uw arts als u geneesmiddelen gebruikt die de vorming van bloedstolsels verhinderen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
·
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding?
langer
Neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
·
Omdat het uw baby kan schaden, mag Imatinib medac niet worden gebruikt tijdens de
zwangerschap, tenzij strikt noodzakelijk. Uw arts zal met u de mogelijke risico's van het
niet
innemen van Imatinib medac tijdens de zwangerschap bespreken.
·
Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de
behandeling.
·
Geef geen borstvoeding tijdens de behandeling met Imatinib medac aangezien er beperkte
informatie beschikbaar is over de distributie van imatinib in de moedermelk.
·
Patiënten die bezorgd zijn over hun vruchtbaarheid terwijl ze Imatinib medac gebruiken,
worden aangeraden om contact op te nemen met hun arts.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U kunt zich duizelig of slaperig voelen of troebel gaan zien wanneer u dit geneesmiddel gebruikt. Rijd
niet en gebruik geen gereedschap of machines wanneer dit het geval is, tot u zich weer goed voelt.
Geneesmiddel
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Uw arts heeft Imatinib medac voorgeschreven omdat u aan een ernstige aandoening lijdt. Imatinib
medac kan u bij de strijd tegen deze aandoening helpen.
Gebruik dit geneesmiddel echter altijd precies zoals uw arts, apotheker of verpleegkundige u dat
heeft verteld. Het is belangrijk dat u dit doet zolang als uw arts, apotheker of verpleegkundige u dit
adviseert. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of
verpleegkundige.
Stop niet met het innemen van Imatinib medac tenzij uw arts u dat gezegd heeft. Neem direct
voorgeschreven door uw arts of als u het gevoel heeft het niet meer nodig te hebben.
Hoeveel Imatinib medac moet u innemen
Gebruik bij volwassenen
Uw arts zal u precies vertellen hoeveel capsules van Imatinib medac u moet innemen.
De gebruikelijke startdosis bij de behandeling van CML in blastaire crisis is 600 mg, in te nemen als
6 capsules van 100 mg (of 1 capsule van 400 mg plus 2 capsules van 100 mg)
eenmaal per dag.
Uw arts kan een hogere of lagere dosis voorschrijven, afhankelijk van hoe u reageert op de
behandeling. Als uw dagelijkse dosis 800 mg is, moet u 's morgens 1 capsule van 400 mg en
's avonds 1 capsule van 400 mg innemen.
·
Als u wordt behandeld voor Ph-positieve ALL:
De startdosis is 600 mg, in te nemen als 6 capsules van 100 mg (of 1 capsule van 400 mg
plus 2
capsules van 100 mg)
eenmaal per dag.
·
Als u wordt behandeld voor MDS/MPD:
geregistreerd
De startdosis is 400 mg, in te nemen als 1 capsule van 400 mg
eenmaal per dag.
·
Als u wordt behandeld voor HES/CEL:
De startdosis is 100 mg, in te nemen als 1 capsule van 100 mg
eenmaal per dag. Uw arts
kan besluiten om de dosis te verhogen tot 400 mg, in te nemen als 1 capsule van 400 mg
eenmaal per dag, afhankelijk van hoe u op de behandeling reageert.
langer
·
Als u wordt behandeld voor DFSP:
De dosis is 800 mg per dag, in te nemen als 1 capsule van 400 mg 's morgens en 1 capsule
niet
van 400 mg 's avonds.
Gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar
Uw arts zal u vertel en hoeveel capsules van Imatinib medac u moet geven aan uw kind. De
hoeveelheid Imatinib medac die u moet geven zal afhangen van de conditie, het lichaamsgewicht en
de lengte van uw kind. De totale dagelijkse dosis bij kinderen en jongeren tot 18 jaar mag niet meer
zijn dan 800 mg met CML en 600 mg met Ph-positieve ALL. De behandeling kan aan uw kind
gegeven worden als een eenmaaldaagse dosis of, als alternatief mag de dagelijkse dosis opgesplitst
worden in twee toedieningen (de helft 's morgens en de helft 's avonds).
Wanneer en hoe moet Imatinib medac ingenomen worden
·
Neem Imatinib medac in bij een maaltijd. Dit zal helpen om maagproblemen te voorkomen
Geneesmiddel
wanneer u Imatinib medac inneemt.
·
Slik de capsules in hun geheel door met een groot glas water. Open of plet de capsules
niet, behalve wanneer u problemen heeft bij het inslikken (bv. bij kinderen).
·
Als u niet in staat bent de capsules door te slikken, kunt u ze
openen en
het poeder in een glas
niet-bruisend mineraalwater of appelsap gieten.
·
Als u zwanger bent of zwanger kunt worden en als u probeert de capsules te openen voor uw
kinderen of een andere patiënt voor wie doorslikken onmogelijk is, dan moet u voorzichtig
omgaan met de inhoud om contact met de huid/het oog of inademing te vermijden. Na het
openen van de capsules moet u onmiddel ijk uw handen wassen.
Neem Imatinib medac elke dag in zolang als uw arts u dat vertelt.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel capsules heeft ingenomen, neem dan
onmiddellijk contact op met uw
arts. Het kan zijn dat u medische verzorging nodig heeft. Neem de geneesmiddelverpakking met u
mee.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
·
Als u een dosis vergeten bent, neem deze in zodra u zich dat herinnert. Sla de gemiste dosis
echter over als het bijna tijd is voor de volgende dosis.
·
Ga daarna verder met uw normale schema.
·
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw
arts, apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken. Deze zijn meestal mild tot matig.
geregistreerd
Sommige bijwerkingen kunnen ernstig zijn. Vertel het uw arts onmiddellijk als u een of
meer van de volgende bijwerkingen ervaart:
Zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
of vaak (kunnen voorkomen
langer
bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)
:
·
Snel e gewichtstoename. Imatinib medac kan ertoe leiden dat uw lichaam vocht vasthoudt
(ernstige vochtophoping).
niet
·
Verschijnselen van infectie, zoals koorts, ernstige koude ril ingen, een pijnlijke keel of zweren
in de mond. Imatinib medac kan het aantal witte bloedcel en doen dalen, waardoor u
gemakkelijker infecties kunt krijgen.
·
Onverwachte bloedingen of blauwe plekken (wanneer u zich niet verwond heeft).
Soms (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 gebruikers)
of zelden (kunnen voorkomen bij
maximaal 1 op de 1000 gebruikers)
:
·
Pijn op de borst, onregelmatige hartslag (verschijnselen van problemen met het hart).
·
Hoest, moeilijke ademhaling of pijnlijke ademhaling hebben (verschijnselen van
longproblemen).
·
Licht gevoel in het hoofd, duizelig of flauwval en (verschijnselen van een lage bloeddruk).
·
Onwel voelen (misselijkheid), met verlies van eetlust, donkergekleurde urine, gele huid of
Geneesmiddel
ogen (verschijnselen van problemen met de lever).
·
Huiduitslag, rode huid met blaren op de lippen, ogen, huid of mond, schilfering van de huid,
koorts, verheven rode of paarse vlekken op de huid, jeuk, branderig gevoel, huiduitslag
samengaand met puisten (verschijnselen van huidproblemen).
·
Ernstige buikpijn, bloed in uw braaksel, stoelgang of urine, zwarte stoelgang (verschijnselen
van maag-darmaandoeningen).
·
Ernstig verminderde urineproductie, dorstig voelen (verschijnselen van nierproblemen).
·
Onwel voelen (misselijkheid) met diarree en braken, buikpijn of koorts (verschijnselen van
darmproblemen).
·
Ernstige hoofdpijn, zwakte of verlamming van ledematen of gezicht, moeite met spreken,
bloeding of zwel ing in de schedel/hersenen).
·
Bleke huid, moe voelen en kortademigheid en donkere urine hebben (verschijnselen van lage
hoeveelheden rode bloedcel en).
·
Pijn in uw ogen of achteruitgang in gezichtsvermogen, bloeding in de ogen .
·
Pijn in uw heupen of moeilijk lopen.
·
Gevoel oze of koude tenen en vingers (verschijnselen van Raynaud-fenomeen).
·
Plotselinge zwel ing en roodheid van de huid (verschijnselen van een huidinfectie genaamd
cellulitis).
·
Moeilijk horen.
·
Spierzwakte en spasmen, met een afwijkend hartritme (verschijnselen van verandering van de
hoeveelheid kalium in uw bloed).
·
Blauwe plekken.
·
Maagpijn met een gevoel van onwel zijn (misselijkheid).
·
Spierkrampen met koorts, rood-bruingekleurde urine, pijn of zwakte in uw spieren
(verschijnselen van problemen met de spieren).
·
Bekkenpijn soms met misselijkheid en braken, met onverwachte vaginale bloeding, duizelig
voelen of flauwval en door verlaging van de bloeddruk (verschijnselen van problemen met uw
eierstokken of baarmoeder).
·
Misselijkheid, kortademigheid, onregelmatige hartslag, troebele urine, vermoeidheid en/of last
van uw gewrichten met afwijkende resultaten van laboratoriumtesten (bv. hoge kalium-,
urinezuur- en calciumwaarden en lage fosfaatwaarden in het bloed).
geregistreerd
Niet bekend (met de beschikbare gegevens kan niet worden bepaald hoe vaak deze voorkomen):
·
Combinatie van een uitgebreide ernstige huiduitslag, misselijkheid, koorts, hoog gehalte aan
bepaalde witte bloedcel en of gele huid of ogen (verschijnselen van geelzucht) met ademnood,
pijn/ongemakkelijk gevoel op de borst, sterk verminderde hoeveelheid urine en dorstig gevoel
langer
enz. (verschijnselen van een allergische reactie samenhangend met de behandeling).
·
Chronisch nierfalen.
·
Opnieuw optreden (reactivering) van hepatitis B-infectie, wanneer u in het verleden hepatitis B
(een leverinfectie) heeft gehad.
niet
Vertel het uw arts onmiddellijk als u een of meerdere van bovenstaande bijwerkingen ervaart.
Andere bijwerkingen kunnen het volgende omvatten:
Zeer vaak (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
:
·
Hoofdpijn of moe voelen.
·
Onwel voelen (misselijkheid), onwel zijn (braken), diarree of verstoorde spijsvertering.
·
Huiduitslag.
·
Spierkrampen of pijn in gewricht, spier of bot tijdens de behandeling met Imatinib medac of
nadat u gestopt bent met het innemen van Imatinib medac.
Geneesmiddel
·
Zwelling zoals rond uw enkels of gezwollen ogen.
·
Gewichtstoename.
Als een of meerdere van bovenstaande effecten u ernstig beïnvloedt,
vertel het dan aan uw arts.
Vaak (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 gebruikers)
:
·
Anorexia, gewichtsverlies of smaakstoornissen.
·
Duizelig of zwak voelen.
·
Probleem met slapen (slapeloosheid).
·
Afscheiding uit het oog met jeuk, roodheid en zwel ing (conjunctivitis), waterige ogen of
wazig zicht hebben.
·
Neusbloedingen.
Pijn of zwel ing van uw buik, winderigheid, maagzuur of verstopping.
·
Jeuk.
·
Abnormale haaruitval of dun worden van het haar.
·
Verdoofd gevoel in de handen of voeten.
·
Zweertjes in de mond.
·
Gewrichtspijn met zwelling.
·
Droge mond, droge huid of droge ogen.
·
Verminderde of verhoogde gevoeligheid van de huid.
·
Opvliegers, ril ingen of nachtzweten.
Als een of meerdere van bovenstaande bijwerkingen u ernstig beïnvloedt,
vertel het dan aan uw
arts.
Niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)
:
·
Rood worden en/of zwel ing van de handpalmen en voetzolen wat gepaard kan gaan met een
tintelend gevoel en brandende pijn.
·
Vertraging van groei bij kinderen en jongeren tot 18 jaar.
Als een of meerdere van bovenstaande bijwerkingen u ernstig beïnvloedt,
vertel het dan aan uw
arts.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
geregistreerd
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in Aanhangsel V. Door
bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit
geneesmiddel.
langer
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
niet
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de
blisterverpakking en de doos na EXP.
Bewaren beneden 30 °C.
Gebruik geen enkele verpakking die beschadigd is of tekenen van misbruik vertoont.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een
verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
Geneesmiddel
·
De werkzame stof in dit middel is imatinib (als mesilaat).
Elke harde capsule van 100 mg Imatinib medac bevat 100 mg imatinib (als mesilaat).
Elke harde capsule van 400 mg Imatinib medac bevat 400 mg imatinib (als mesilaat).
·
De andere stoffen in dit middel zijn crospovidon (type A), lactosemonohydraat,
magnesiumstearaat.
De huls van de capsule voor de 100 mg capsule is samengesteld uit gelatine, ijzeroxidegeel
(E172), titaandioxide (E171) en ijzeroxiderood (E172).
De huls van de capsule voor de 400 mg capsule is samengesteld uit gelatine, ijzeroxidegeel
(E172), titaandioxide (E171), ijzeroxiderood (E172) en ijzeroxidezwart (E172).
Imatinib medac 100 mg harde capsules zijn gelatinecapsules in maat "3" met oranje huls en dop.
Imatinib medac 400 mg harde capsules zijn gelatinecapsules in maat "00" met caramelkleurige huls
en dop.
Imatinib medac 100 mg capsules worden geleverd in verpakkingen met 60 capsules in
blisterverpakkingen.
Imatinib medac 400 mg capsules worden geleverd in verpakkingen met 30 capsules in
blisterverpakkingen.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
Fabrikant
Pabianickie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A.
Marszalka Józefa Pilsudskiego 5 Str.
geregistreerd
95-200 Pabianice
Polen
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH langer
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Duitsland
niet
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
Geneesmiddel
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
