Ibrance 75 mg

BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 75 mg harde capsules
IBRANCE 100 mg harde capsules
IBRANCE 125 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
IBRANCE 75 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 75 mg palbociclib.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke harde capsule bevat 56 mg lactose (als monohydraat).
IBRANCE 100 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 100 mg palbociclib.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke harde capsule bevat 74 mg lactose (als monohydraat).
IBRANCE 125 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 125 mg palbociclib.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke harde capsule bevat 93 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
IBRANCE 75 mg harde capsules
Ondoorzichtige, harde capsule, met een lichtoranje romp (met in wit de opdruk “PBC 75”) en een
lichtoranje kapje (met in wit de opdruk “Pfizer”). De lengte van de capsule is 18,0 ± 0,3 mm.
IBRANCE 100 mg harde capsules
Ondoorzichtige, harde capsule, met een lichtoranje romp (met in wit de opdruk “PBC 100”) en een
karamelkleurig kapje (met in wit de opdruk “Pfizer”). De lengte van de capsule is 19,4 ± 0,3 mm.
IBRANCE 125 mg harde capsules
Ondoorzichtige, harde capsule, met een karamelkleurige romp (met in wit de opdruk “PBC 125”) en
een karamelkleurig kapje (met in wit de opdruk “Pfizer”). De lengte van de capsule is 21,7 ± 0,3 mm.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
IBRANCE is geïndiceerd voor de behandeling van hormoonreceptor-positieve (HR-positieve),
humane epidermale-groeifactorreceptor 2-negatieve (HER2-negatieve) lokaal gevorderde of
gemetastaseerde borstkanker:
-
in combinatie met een aromataseremmer;
-
in combinatie met fulvestrant bij vrouwen die eerder hormoonbehandeling hebben gehad (zie
rubriek 5.1)
2
Bij pre- of perimenopauzale vrouwen dient de hormoonbehandeling te worden gecombineerd met een
luteïniserend hormoon-‘releasing’ hormoon-agonist (LHRH-agonist).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met IBRANCE dient te worden gestart door en onder toezicht te staan van een arts die
ervaring heeft met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker.
Dosering
De aanbevolen dosis is eenmaal daags 125 mg palbociclib gedurende 21 opeenvolgende dagen
gevolgd door 7 dagen zonder behandeling (schema 3/1). Deze perioden vormen samen een volledige
cyclus van 28 dagen. De behandeling met IBRANCE dient te worden voortgezet zolang de patiënt
klinisch baat heeft bij de behandeling of totdat er onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
Wanneer een aromataseremmer samen met palbociclib wordt toegediend, dient de aromataseremmer te
worden toegediend volgens het dosisschema dat staat vermeld in de Samenvatting van de
productkenmerken. De behandeling van pre-/perimenopauzale vrouwen met de combinatie van
palbociclib en een aromataseremmer dient altijd vergezeld te gaan van een LHRH-agonist (zie rubriek
4.4).
Wanneer fulvestrant samen met palbociclib wordt toegediend, is de aanbevolen dosis fulvestrant
500 mg, intramusculair toegediend op dag 1, 15 en 29, en daarna eenmaal per maand. Raadpleeg de
Samenvatting van de productkenmerken van fulvestrant.
Vóór de start van de behandeling met de combinatie van palbociclib en fulvestrant en tijdens de gehele
duur van de behandeling dienen pre-/perimenopauzale vrouwen te worden behandeld met
LHRH-agonisten volgens de lokale klinische praktijk.
Patiënten dienen te worden aangespoord om hun dosis elke dag ongeveer op hetzelfde tijdstip in te
nemen. Als de patiënt braakt of een dosis overslaat, dient die dag geen extra dosis te worden
ingenomen. De volgende dosis dient op het gebruikelijke tijdstip te worden ingenomen.
Dosisaanpassingen
Het wordt aangeraden de dosis IBRANCE aan te passen gebaseerd op de individuele veiligheid en
verdraagbaarheid.
Voor de behandeling van sommige bijwerkingen kunnen tijdelijke onderbrekingen/opschortingen van
de dosis en/of dosisverlagingen, dan wel definitieve stopzetting van de behandeling nodig zijn,
volgens de schema's voor dosisverlaging die in tabellen 1, 2 en 3 staan vermeld (zie rubriek 4.4
en 4.8).
Tabel 1.
Aanbevolen dosisaanpassingen van IBRANCE wegens bijwerkingen
Dosisniveau
Dosis
Aanbevolen dosis
125 mg/dag
Eerste dosisverlaging
100 mg/dag
Tweede dosisverlaging
75 mg/dag*
* Als verdere dosisverlaging tot lager dan 75 mg/dag nodig is, staak de behandeling.
Een volledige bloedceltelling dient te worden uitgevoerd vóór de start van de behandeling met
IBRANCE, aan het begin van elke cyclus, op dag 15 van de eerste 2 cycli en volgens klinische
indicatie.
Bij patiënten die maximaal neutropenie graad 1 of 2 krijgen in de eerste 6 cycli dienen volledige
bloedceltellingen voor volgende cycli om de 3 maanden te worden uitgevoerd, vóór het begin van een
cyclus en volgens klinische indicatie.
3
Een absolute neutrofielentelling (ANC) van ≥ 1.000/mm
3
en plaatjestellingen van ≥ 50.000/mm
3
worden aanbevolen voor toediening van IBRANCE.
Tabel 2.
Dosisaanpassing en behandelbeleid voor IBRANCE – Hematologische toxiciteiten
CTCAE-graad
Dosisaanpassingen
Graad 1 of 2
Er is geen dosisaanpassing nodig.
a
Graad 3
Dag 1 van de cyclus:
Geen IBRANCE geven tot herstel tot graad ≤ 2 en de controle met
volledige bloedceltelling binnen 1 week herhalen. Bij herstel tot
graad ≤ 2: start de volgende cyclus met
dezelfde dosis.
Dag 15 van de eerste 2 cycli:
Bij graad 3 op dag 15, IBRANCE in de
huidige dosis
blijven geven
om de cyclus te voltooien en de volledige bloedceltelling op dag 22
herhalen.
Bij graad 4 op dag 22, zie richtlijnen voor graad 4 dosisaanpassingen
hieronder.
Overweeg dosisverlaging in gevallen van vertraagd (> 1 week) herstel
van neutropenie graad 3 of wanneer neutropenie graad 3 op dag 1 van
de volgende cycli terugkeert.
b
Graad 3 ANC
Op elk moment:
3
(< 1.000 tot 500/mm ) Geen IBRANCE geven tot herstel tot graad ≤ 2.
+ koorts ≥ 38,5 °C
Hervatten met de eerstvolgende lagere dosis.
en/of infectie
Graad 4
a
Op elk moment:
Geen IBRANCE geven tot herstel tot graad ≤ 2.
Hervatten met de eerstvolgende lagere dosis.
Gradering volgens CTCAE 4.0.
ANC = absolute neutrofielentelling; CTCAE =
Common Terminology Criteria for Adverse Events;
LLN = ondergrens van normaal.
a
De tabel is van toepassing op alle hematologische bijwerkingen met uitzondering van lymfopenie
(tenzij deze gepaard gaat met klinische voorvallen, bijv. opportunistische infecties).
b
ANC: graad 1: ANC < LLN - 1.500/mm
3
; graad 2: ANC 1.000
-
< 1.500/mm
3
; graad 3: ANC 500
-
< 1.000/mm
3
; graad 4: ANC < 500/mm
3
.
Tabel 3.
Dosisaanpassing en behandelbeleid van IBRANCE – Niet-hematologische
toxiciteiten
CTCAE-graad
Dosisaanpassingen
Graad 1 of 2
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Niet-hematologische toxiciteit graad ≥ 3
Geen IBRANCE geven totdat de symptomen
(indien persisterend ondanks
verminderd zijn tot:
medicamenteuze behandeling)
Graad ≤ 1;
Graad ≤ 2 (indien dit niet als
veiligheidsrisico voor de patiënt wordt
beschouwd)
Hervatten met de eerstvolgende lagere dosis.
Gradering volgens CTCAE 4.0.
CTCAE =
Common Terminology Criteria for Adverse Events.
IBRANCE dient permanent te worden gestaakt bij patiënten met ernstige interstitiële longziekte (ILD,
interstitial lung disease)/pneumonitis
(zie rubriek 4.4).
4
Speciale populaties
Ouderen
Er is geen dosisaanpassing van IBRANCE nodig bij patiënten in de leeftijd ≥ 65 jaar (zie rubriek 5.2).
Leverinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing van IBRANCE nodig bij patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie
(Child-Pugh-klassen A en B). Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse C) is
de aanbevolen dosis IBRANCE eenmaal daags 75 mg volgens schema 3/1 (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing van IBRANCE nodig bij patiënten met lichte, matige of ernstige
nierinsufficiëntie (creatinineklaring [CrCl] ≥ 15 ml/min). Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar
bij hemodialysepatiënten om aanbevelingen voor dosisaanpassing te kunnen geven voor deze
patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van IBRANCE bij kinderen en adolescenten < 18 jaar zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
IBRANCE is voor oraal gebruik. Het dient met voedsel te worden ingenomen, bij voorkeur een
maaltijd, om een consistente blootstelling aan palbociclib te verzekeren (zie rubriek 5.2). Palbociclib
dient niet met grapefruit of grapefruitsap te worden ingenomen (zie rubriek 4.5).
IBRANCE capsules dienen in hun geheel te worden doorgeslikt (ze dienen niet te worden gekauwd,
geplet of geopend voordat ze worden doorgeslikt). Een capsule dient niet te worden ingenomen als
deze gebroken, gescheurd of anderszins beschadigd is.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gebruik van preparaten die sint-janskruid bevatten (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Pre-/perimenopauzale vrouwen
Ovariumablatie of suppressie met een LHRH-agonist is verplicht wanneer IBRANCE in combinatie
met een aromataseremmer wordt toegediend aan pre-/perimenopauzale vrouwen, vanwege het
werkingsmechanisme van aromataseremmers. Palbociclib in combinatie met fulvestrant bij
pre-/perimenopauzale vrouwen is alleen onderzocht in combinatie met een LHRH-agonist.
Ernstige viscerale ziekte
De werkzaamheid en veiligheid van palbociclib zijn niet onderzocht bij patiënten met ernstige
viscerale ziekte (zie rubriek 5.1).
Hematologische stoornissen
Dosisonderbreking, dosisverlaging of het uitstellen van de start van de behandelingscyclus wordt
aanbevolen bij patiënten die neutropenie graad 3 of 4 ontwikkelen. Adequate controle dient uitgevoerd
te worden (zie rubriek 4.2 en 4.8).
5
Interstitiële longziekte/pneumonitis
Ernstige, levensbedreigende of fatale ILD en/of pneumonitis kunnen optreden bij patiënten die worden
behandeld met IBRANCE, wanneer dit wordt ingenomen in combinatie met hormoonbehandeling.
Tijdens verschillende klinische onderzoeken (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) had 1,4% van
de met IBRANCE behandelde patiënten ILD/pneumonitis van enige graad, had 0,1% graad 3 en
werden er geen gevallen van graad 4 of fatale gevallen gemeld. Bijkomende gevallen van
ILD/pneumonitis zijn waargenomen na het in de handel brengen, waarbij fatale gevallen zijn gemeld
(zie rubriek 4.8).
Patiënten dienen te worden gecontroleerd op pulmonale symptomen die op ILD/pneumonitis duiden
(bijv. hypoxie, hoesten, dyspneu). IBRANCE dient onmiddellijk te worden onderbroken bij patiënten
met nieuwe of verslechterende respiratoire symptomen en die vermoedelijk ILD/pneumonitis hebben
ontwikkeld en de patiënt dient te worden geëvalueerd. IBRANCE dient permanent te worden gestaakt
bij patiënten met ernstige ILD of pneumonitis (zie rubriek 4.2).
Infecties
Omdat IBRANCE myelosuppressieve eigenschappen heeft, kunnen patiënten vatbaarder zijn voor
infecties.
Infecties kwamen vaker voor bij de met IBRANCE behandelde patiënten dan bij patiënten die in de
respectievelijke vergelijkende arm werden behandeld in de gerandomiseerde klinische onderzoeken.
Infecties van graad 3 en 4 traden op bij respectievelijk 5,6% en 0,9% van de met IBRANCE
behandelde patiënten, in elke geneesmiddelencombinatie (zie rubriek 4.8).
Patiënten dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van infectie en te worden
behandeld zoals medisch is aangewezen (zie rubriek 4.2).
Artsen dienen patiënten erop te wijzen dat zij episodes van koorts direct melden.
Leverinsufficiëntie
IBRANCE dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met matige of ernstige
leverinsufficiëntie, onder nauwlettende controle op tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
IBRANCE dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met matige of ernstige
nierinsufficiëntie, onder nauwlettende controle op tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Gelijktijdige behandeling met remmers of inductoren van CYP3A4
Sterke remmers van CYP3A4 kunnen tot een verhoogde toxiciteit leiden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers dient vermeden te worden tijdens behandeling met
palbociclib. Gelijktijdige toediening dient alleen na zorgvuldige evaluatie van de potentiële risico's en
baten te worden overwogen. Als gelijktijdige toediening van een sterke CYP3A4-remmer niet te
vermijden is, verlaag dan de dosis IBRANCE tot eenmaal daags 75 mg. Wanneer de toediening van de
sterke remmer wordt gestaakt, dient de dosis IBRANCE te worden verhoogd (na 3-5 halfwaardetijden
van de remmer) tot de dosis die vóór het instellen van de sterke CYP3A-remmer werd gebruikt (zie
rubriek 4.5).
6
Gelijktijdige toediening van CYP3A-inductoren kan leiden tot verlaagde blootstelling aan palbociclib
en dientengevolge een risico op uitblijven van werkzaamheid. Daarom dient gelijktijdig gebruik van
palbociclib en sterke CYP3A4-inductoren te worden vermeden. Er zijn geen dosisaanpassingen nodig
voor gelijktijdige toediening van palbociclib met matige CYP3A4-inductoren (zie rubriek 4.5).
Vrouwen die zwanger kunnen worden of hun partner
Vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners moeten zeer effectieve anticonceptie
gebruiken zolang zij IBRANCE innemen (zie rubriek 4.6).
Lactose
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet
te gebruiken.
Natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per capsule, dat wil zeggen dat het in
wezen ‘natriumvrij’ is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Palbociclib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A en het sulfotransferase-(SULT-) enzym
SULT2A1.
In vivo
is palbociclib een zwakke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A.
Effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van palbociclib
Effect van CYP3A-remmers
Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 200 mg itraconazol en een enkelvoudige dosis van
125 mg palbociclib verhoogde de totale blootstelling aan palbociclib (AUC
inf
) en de piekconcentratie
(C
max
) met respectievelijk ongeveer 87% en 34% ten opzichte van een enkelvoudige dosis van 125 mg
palbociclib alleen gegeven.
Het gelijktijdige gebruik van sterke CYP3A-remmers, met inbegrip van, maar niet beperkt tot
claritromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir,
posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromycine en voriconazol, alsmede grapefruit en grapefruitsap,
dient te worden vermeden (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Er zijn geen dosisaanpassingen nodig voor lichte en matige CYP3A-remmers.
Effect van CYP3A-inductoren
Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 600 mg rifampicine en een enkelvoudige dosis van
125 mg palbociclib verlaagde de AUC
inf
en C
max
van palbociclib met respectievelijk 85% en 70% ten
opzichte van een enkelvoudige dosis van 125 mg palbociclib alleen gegeven.
Het gelijktijdige gebruik van sterke CYP3A-inductoren, met inbegrip van, maar niet beperkt tot
carbamazepine, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid, dient te worden vermeden (zie
rubriek 4.3 en 4.4).
Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 400 mg modafinil, een matige CYP3A-inductor, en
een enkelvoudige dosis van 125 mg IBRANCE verlaagde de AUC
inf
en C
max
van palbociclib met
respectievelijk 32% en 11% ten opzichte van een enkelvoudige dosis van 125 mg IBRANCE alleen
gegeven. Er zijn geen dosisaanpassingen nodig voor matige CYP3A-inductoren (zie rubriek 4.4).
7
Effect van zuurremmende middelen
Onder niet-nuchtere condities (inname van een matig vetrijke maaltijd) verlaagde gelijktijdige
toediening van meerdere doses van de protonpompremmer (PPI) rabeprazol en een enkelvoudige dosis
van 125 mg IBRANCE de C
max
van palbociclib met 41%, maar had deze gelijktijdige toediening
beperkte invloed op de AUC
inf
(afname van 13%) ten opzichte van een enkelvoudige dosis van 125 mg
IBRANCE alleen gegeven.
Onder nuchtere condities verlaagde de gelijktijdige toediening van meerdere doses van de PPI
rabeprazol en een enkelvoudige dosis van 125 mg IBRANCE de AUC
inf
en de C
max
van palbociclib
met respectievelijk 62% en 80%. Daarom dient IBRANCE met voedsel te worden ingenomen, bij
voorkeur een maaltijd (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Gezien het verminderde effect van H2-receptorantagonisten en lokale antacida op de pH van de maag
vergeleken met PPI's, wordt geen klinisch relevant effect van H2-receptorantagonisten of lokale
antacida op de blootstelling aan palbociclib verwacht wanneer palbociclib met voedsel wordt
ingenomen.
Effecten van palbociclib op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
Palbociclib is een zwakke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A bij steady-state na dagelijkse
toediening van 125 mg. Gelijktijdige toediening van meerdere doses palbociclib en midazolam
verhoogde de AUC
inf
- en C
max
-waarden van midazolam met respectievelijk 61% en 37% ten opzichte
van toediening van alleen midazolam.
De dosis van gevoelige CYP3A-substraten met een smalle therapeutische index (bijv. alfentanil,
ciclosporine, dihydro-ergotamine, ergotamine, everolimus, fentanyl, pimozide, kinidine, sirolimus en
tacrolimus) dient mogelijk verlaagd te worden wanneer deze middelen gelijktijdig met IBRANCE
worden toegediend, omdat IBRANCE de blootstelling aan deze middelen kan verhogen.
Geneesmiddeleninteracties tussen palbociclib en letrozol
Gegevens van de evaluatie van geneesmiddeleninteracties als onderdeel van een klinisch onderzoek bij
patiënten met borstkanker hebben laten zien dat er geen geneesmiddeleninteracties waren tussen
palbociclib en letrozol wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig werden toegediend.
Effect van tamoxifen op de blootstelling aan palbociclib
Gegevens van een onderzoek naar geneesmiddeleninteracties bij gezonde mannelijke proefpersonen
wezen erop dat de blootstellingen aan palbociclib, wanneer een enkelvoudige dosis palbociclib
gelijktijdig met meerdere doses tamoxifen werd toegediend, vergelijkbaar waren met die wanneer
palbociclib alleen werd gegeven.
Geneesmiddeleninteracties tussen palbociclib en fulvestrant
Gegevens van een klinisch onderzoek bij patiënten met borstkanker hebben laten zien dat er geen
klinisch relevante geneesmiddeleninteractie was tussen palbociclib en fulvestrant wanneer deze twee
geneesmiddelen gelijktijdig werden toegediend.
Geneesmiddeleninteracties tussen palbociclib en orale anticonceptiva
Er is geen onderzoek naar geneesmiddeleninteracties tussen palbociclib en orale anticonceptiva
uitgevoerd (zie rubriek 4.6).
8
In-vitro-onderzoeken
met transporters
Gebaseerd op gegevens uit
in-vitro-onderzoek
is voorspeld dat palbociclib intestinaal P-glycoproteïne-
(P-gp) en
breast cancer resistance protein
(BCRP)-gemedieerd transport remt. Daarom kan toediening
van palbociclib met geneesmiddelen die substraten zijn van P-gp (bijv. digoxine, dabigatran,
colchicine) of BCRP (bijv. pravastatine, rosuvastatine, sulfasalazine) het therapeutisch effect en de
bijwerkingen van die middelen doen toenemen.
Gebaseerd op gegevens uit
in-vitro-onderzoek
kan palbociclib de opnametransporter organische-
kationentransporter OCT1 remmen en vervolgens de blootstelling aan geneesmiddelsubstraten van
deze transporter (bijv. metformine) verhogen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden en dit geneesmiddel krijgen of hun mannelijke partner, dienen
effectieve anticonceptie te gebruiken (bijv. anticonceptie met dubbele barrière) tijdens de behandeling
en gedurende minimaal drie weken (vrouwen) of 14 weken (mannen) na het voltooien van de
behandeling (zie rubriek 4.5).
Zwangerschap
Er zijn geen of beperkte gegevens over het gebruik van palbociclib bij zwangere vrouwen. Uit
dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). IBRANCE wordt niet aanbevolen
voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen
anticonceptie toepassen.
Borstvoeding
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij mensen of dieren om het effect van palbociclib op de
melkproductie, de aanwezigheid van palbociclib in moedermelk of de effecten van palbociclib op het
kind dat borstvoeding krijgt te beoordelen. Het is niet bekend of palbociclib in de moedermelk wordt
uitgescheiden. Patiënten die palbociclib krijgen, dienen geen borstvoeding te geven.
Vruchtbaarheid
In niet-klinische reproductieonderzoeken waren er geen effecten op de oestrogeencyclus
(vrouwtjesratten) of op het paren en de vruchtbaarheid bij ratten (mannetjes en vrouwtjes). Er zijn
echter geen klinische gegevens verkregen over de vruchtbaarheid bij mensen. Gebaseerd op
bevindingen in mannelijke geslachtsorganen (degeneratie van de zaadbuisjes in de testis, epididymale
hypospermie, lagere motiliteit en dichtheid van sperma en verlaagde prostaatsecretie) in niet-klinische
veiligheidsonderzoeken kan de mannelijke vruchtbaarheid door behandeling met palbociclib worden
aangetast (zie rubriek 5.3).
Daarom kunnen mannen overwegen om hun sperma te laten invriezen voordat zij beginnen met de
behandeling met IBRANCE.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
IBRANCE heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
IBRANCE kan echter vermoeidheid veroorzaken en patiënten dienen voorzichtig te zijn met het
besturen van voertuigen of het bedienen van machines.
9
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het algehele veiligheidsprofiel van IBRANCE is gebaseerd op gepoolde gegevens van 872 patiënten
die palbociclib in combinatie met hormoontherapie kregen (N = 527 in combinatie met letrozol en
N = 345 in combinatie met fulvestrant) in gerandomiseerde klinische onderzoeken bij HR-positieve,
HER2-negatieve, gevorderde of gemetastaseerde borstkanker.
De vaakst voorkomende (≥ 20%) bijwerkingen van ongeacht welke graad die zijn gemeld bij patiënten
die in gerandomiseerde klinische onderzoeken palbociclib kregen, waren neutropenie, infecties,
leukopenie, vermoeidheid, misselijkheid, stomatitis, anemie, diarree, alopecia en trombocytopenie. De
vaakst voorkomende (≥ 2%) bijwerkingen van graad ≥ 3 van palbociclib waren neutropenie,
leukopenie, infecties, anemie, aspartaataminotransferase (ASAT) verhoogd, vermoeidheid en
alanineaminotransferase (ALAT) verhoogd.
Dosisverlagingen of -aanpassingen vanwege bijwerkingen kwamen voor bij 38,4% van de patiënten
die in gerandomiseerde klinische onderzoeken IBRANCE kregen, ongeacht de combinatie.
Blijvend staken van de behandeling vanwege een bijwerking kwam voor bij 5,2% van de patiënten die
in gerandomiseerde klinische onderzoeken IBRANCE kregen, ongeacht de combinatie.
Getabelleerd overzicht van bijwerkingen
In tabel 4 worden de bijwerkingen van de gepoolde dataset van drie gerandomiseerde onderzoeken
weergegeven. De mediane behandelduur met palbociclib binnen de gepoolde dataset op het moment
van de analyse van de uiteindelijke algehele overleving (OS,
overall survival)
was 14,8 maanden.
In tabel 5 worden de laboratoriumafwijkingen zoals waargenomen in de gepoolde datasets van
drie gerandomiseerde onderzoeken weergegeven.
De bijwerkingen worden weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie. De
frequentiecategorieën zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10) en soms
(≥1/1.000, <1/100). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen weergegeven in volgorde
van afnemende ernst.
10
Tabel 4.
Bijwerkingen gebaseerd op gepoolde dataset van drie gerandomiseerde
onderzoeken (N = 872)
Alle graden
n (%)
516 (59,2)
716 (82,1)
424 (48,6)
258 (29,6)
194 (22,2)
12 (1,4)
152 (17,4)
Graad 3
n (%)
49 (5,6)
500 (57,3)
254 (29,1)
45 (5,2)
16 (1,8)
10 (1,1)
8 (0,9)
Graad 4
n (%)
8 (0,9)
97 (11,1)
7 (0,8)
2 (0,2)
4 (0,5)
2 (0,2)
0 (0,0)
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Voorkeursterm
a
(PT,
preferred term)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Infecties
b
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
Neutropenie
c
Leukopenie
d
Anemie
e
Trombocytopenie
f
Vaak
Febriele neutropenie
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Verminderde eetlust
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Dysgeusie
Oogaandoeningen
Vaak
Wazig zien
Toegenomen traanproductie
Droge ogen
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Vaak
Bloedneus
ILD/pneumonitis
*,i
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Stomatitis
g
Misselijkheid
Diarree
Braken
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Huiduitslag
h
Alopecia
Droge huid
Soms
Cutane lupus erythematosus
*
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
Vermoeidheid
Asthenie
Pyrexie
Onderzoeken
Zeer vaak
ALAT verhoogd
ASAT verhoogd
79 (9,1)
48 (5,5)
59 (6,8)
36 (4,1)
0 (0,0)
1 (0,1)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
77 (8,8)
12 (1,4)
264 (30,3)
314 (36,0)
238 (27,3)
165 (18,9)
158 (18,1)
234 (26,8)
93 (10,7)
1 (0,1)
0 (0,0)
1 (0,1)
8 (0,9)
5 (0,6)
9 (1,0)
6 (0,7)
7 (0,8)
n.v.t.
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
n.v.t.
0 (0,0)
0 (0,0)
362 (41,5)
118 (13,5)
115 (13,2)
92 (10,6)
99 (11,4)
23 (2,6)
14 (1,6)
1 (0,1)
18 (2,1)
25 (2,9)
2 (0,2)
1 (0,1)
0 (0,0)
1 (0,1%)
0 (0,0%)
11
ALAT = alanineaminotransferase; ASAT = aspartaataminotransferase; ILD = interstitiële longziekte; N/n =
aantal patiënten; n.v.t. = niet van toepassing.
* Bijwerking vastgesteld na het in de handel brengen.
a. PT's worden vermeld volgens MedDRA 17.1.
b. Onder Infecties vallen alle PT's die deel uitmaken van de systeem/orgaanklasse Infecties en parasitaire
aandoeningen.
c. Onder Neutropenie vallen de volgende PT's: Neutropenie, Neutrofielentelling verlaagd.
d. Onder Leukopenie vallen de volgende PT's: Leukopenie, Witte-bloedceltelling verlaagd.
e. Onder Anemie vallen de volgende PT's: Anemie, Hemoglobine verlaagd, Hematocriet verlaagd.
f. Onder Trombocytopenie vallen de volgende PT's: Trombocytopenie, Plaatjestelling verlaagd.
g. Onder Stomatitis vallen de volgende PT's: Afteuze stomatitis, Cheilitis, Glossitis, Glossodynie,
Zweervorming in de mond, Slijmvliesontsteking, Orale pijn, Orofaryngeaal ongemak, Orofaryngeale
pijn, Stomatitis.
h. Onder Huiduitslag vallen de volgende PT's: Huiduitslag, Maculo-papulaire huiduitslag, Pruritische
huiduitslag, Erythemateuze huiduitslag, Papulaire huiduitslag, Dermatitis, Acneïforme dermatitis,
Toxische huideruptie.
i. Onder ILD/pneumonitis vallen alle gemelde PT’s die deel uitmaken van de gestandaardiseerde
MedDRA-zoekbewerking interstitiële longziekte (nauw begrensd).
Tabel 5. Laboratoriumafwijkingen zoals waargenomen in de gepoolde datasets van
drie gerandomiseerde onderzoeken (N=872)
IBRANCE plus letrozol of
Vergelijkende armen*
fulvestrant
Laboratorium-
Alle
Graad 3
Graad 4
Alle
Graad 3
Graad 4
afwijkingen
graden
%
%
graden
%
%
%
%
WBC verlaagd
97,4
41,8
1,0
26,2
0,2
0,2
Neutrofielen verlaagd
95,6
57,5
11,7
17,0
0,9
0,6
Anemie
80,1
5,6
n.v.t.
42,1
2,3
n.v.t.
Bloedplaatjes verlaagd
65,2
1,8
0,5
13,2
0,2
0,0
ASAT verhoogd
55,5
3,9
0,0
43,3
2,1
0,0
ALAT verhoogd
46,1
2,5
0,1
33,2
0,4
0,0
WBC=witte bloedcellen; ASAT=aspartaataminotransferase; ALAT=alanineaminotransferase; N=aantal
patiënten; n.v.t.=niet van toepassing.
Opmerking: De laboratoriumresultaten zijn geclassificeerd volgens de graad van ernst van de NCI CTCAE
versie 4.0.
* letrozol of fulvestrant
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Over het geheel genomen werd neutropenie, ongeacht de graad, gemeld bij 716 (82,1%) patiënten die
IBRANCE kregen, ongeacht de combinatie, waarbij neutropenie graad 3 gemeld werd bij 500 (57,3%)
patiënten en neutropenie graad 4 bij 97 (11,1%) patiënten (zie tabel 4).
De mediane tijd tot de eerste episode van neutropenie, ongeacht de graad, bedroeg 15 dagen
(12; 700 dagen) en de mediane duur van neutropenie graad ≥ 3 bedroeg 7 dagen binnen de
drie gerandomiseerde klinische onderzoeken.
Febriele neutropenie is gemeld bij 0,9% van de patiënten die IBRANCE in combinatie met fulvestrant
kregen en bij 1,7% van de patiënten die palbociclib in combinatie met letrozol kregen.
Febriele neutropenie is gemeld bij ongeveer 2% van de patiënten die binnen het gehele klinische
programma aan IBRANCE werden blootgesteld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
12
4.9
Overdosering
In geval van een overdosering van palbociclib kunnen gastro-intestinale (bijv. misselijkheid, braken)
en hematologische (bijv. neutropenie) toxiciteit optreden. Er dient algemene ondersteunende zorg te
worden gegeven.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers, ATC-code:
L01XE33.
Werkingsmechanisme
Palbociclib is een zeer selectieve, reversibele remmer van de cyclineafhankelijke kinasen (CDK) 4
en 6. Cycline D1 en CDK4/6 bevinden zich downstream in meerdere signaaltransductieroutes die tot
celproliferatie leiden.
Farmacodynamische effecten
Via remming van CDK4/6 verlaagde palbociclib celproliferatie door de voortgang van de G1-fase naar
de S-fase van de celcyclus te blokkeren. Het testen van palbociclib in een panel borstkankercellijnen
met bekend moleculair profiel bracht een hoge activiteit tegen luminale borstkankers aan het licht, met
name ER-positieve borstkankers. In de onderzochte cellijnen was het verlies van retinoblastoom (Rb)-
expressie geassocieerd met activiteitsverlies van palbociclib. In een vervolgonderzoek met verse
tumormonsters werd echter geen relatie tussen RB1-expressie en tumorrespons waargenomen.
Evenmin werd een relatie waargenomen wanneer de respons op palbociclib in
in-vivo-modellen
met
van patiënten afkomstige xenografts (PDX,
patient-derived xenografts,
modellen) werd onderzocht.
De beschikbare klinische gegevens worden beschreven in de rubriek met klinische werkzaamheid en
veiligheid (zie rubriek 5.1).
Cardiale elektrofysiologie
Het effect van palbociclib op het QT-interval, gecorrigeerd voor hartfrequentie (QTc interval), is
geëvalueerd met het op tijd gematchte elektrocardiogram (ECG) waarbij de verandering ten opzichte
van baseline en corresponderende farmacokinetische gegevens werd geëvalueerd bij 77 patiënten met
gevorderde borstkanker. Palbociclib verlengde de QTc niet in enige klinisch relevante mate bij de
aanbevolen dosis van eenmaal daags 125 mg (schema 3/1).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Gerandomiseerd fase 3-onderzoek PALOMA-2: IBRANCE in combinatie met letrozol
De werkzaamheid van palbociclib in combinatie met letrozol, versus letrozol plus placebo, is
geëvalueerd in een internationaal, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicenter
onderzoek met parallelle groepen, en uitgevoerd bij vrouwen met ER-positieve, HER2-negatieve,
lokaal gevorderde borstkanker die niet in aanmerking kwamen voor resectie of radiotherapie met
curatief oogmerk of met gemetastaseerde borstkanker die geen eerdere systemische behandeling voor
hun gevorderde ziekte hadden gekregen.
In totaal werden 666 postmenopauzale vrouwen in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd naar de
arm met palbociclib plus letrozol of de arm met placebo plus letrozol en gestratificeerd naar locatie
van de ziekte (visceraal versus niet-visceraal), ziektevrij interval vanaf het einde van de
(neo)adjuvante behandeling tot recidive van de ziekte (de
novo
gemetastaseerd versus
12 maanden
13
versus > 12 maanden) en naar type eerdere (neo)adjuvante behandelingen tegen kanker (eerdere
hormoonbehandeling versus geen eerdere hormoonbehandeling). Patiënten met gevorderde,
symptomatische, viscerale uitzaaiing, die op korte termijn een risico hadden op levensbedreigende
complicaties (waaronder patiënten met massieve, ongecontroleerde effusies [pleuraal, pericardiaal,
peritoneaal], pulmonale lymfangitis en meer dan 50% aantasting van de lever) waren niet geschikt
voor inclusie in het onderzoek.
Patiënten bleven de hun toegewezen behandeling krijgen tot objectieve ziekteprogressie,
symptomatische achteruitgang, onaanvaardbare toxiciteit, overlijden of intrekking van de
toestemming, afhankelijk van hetgeen het eerst optrad. Cross-over tussen behandelingsarmen was niet
toegestaan.
Patiënten waren goed gematcht op demografische kenmerken bij baseline en prognostische kenmerken
tussen de arm met palbociclib plus letrozol en de arm met placebo plus letrozol. De mediane leeftijd
van patiënten die aan dit onderzoek deelnamen was 62 jaar (spreiding 28 - 89), 48,3% van de patiënten
had chemotherapie gehad en 56,3% had antihormoonbehandeling gehad in de (neo)adjuvante setting
voordat de diagnose gevorderde borstkanker werd gesteld, terwijl 37,2% van de patiënten geen eerdere
systemische behandeling had gehad in de (neo)adjuvante setting. De meeste patiënten (97,4%) hadden
bij baseline gemetastaseerde ziekte, 23,6% van de patiënten had alleen botziekte en 49,2% van de
patiënten had viscerale ziekte.
Het primaire eindpunt van het onderzoek was de door de onderzoeker beoordeelde progressievrije
overleving (PFS,
progression-free survival),
geëvalueerd volgens RECIST v1.1. (Response
Evaluation
Criteria in Solid Tumours).
Secundaire eindpunten voor de werkzaamheid waren objectieve respons
(OR), klinisch voordeel-respons (CBR,
clinical benefit response),
veiligheid en verandering in
kwaliteit van leven (QoL,
quality of life).
Op de cut-offdatum van de gegevens van 26 februari 2016 werd de primaire doelstelling van het
onderzoek, het verbeteren van de PFS, bereikt. De waargenomen hazardratio (HR) bedroeg 0,576
(95%-betrouwbaarheidsinterval [BI]: 0,46; 0,72) ten gunste van palbociclib plus letrozol, met een
1-zijdige p-waarde van <0,000001 in de gestratificeerde log-ranktoets. Een bijgewerkte analyse van de
primaire en secundaire eindpunten werd uitgevoerd na nog eens 15 maanden follow-up (cut-offdatum
van de gegevens: 31 mei 2017). Er werden in totaal 405 PFS-voorvallen waargenomen; respectievelijk
245 voorvallen (55,2%) in de arm met palbociclib plus letrozol en 160 (72,1%) in de vergelijkende
arm.
Tabel 6 toont de werkzaamheidsresultaten gebaseerd op de primaire en de bijgewerkte analyses van
het PALOMA-2-onderzoek, zoals beoordeeld door de onderzoeker en door de onafhankelijke
beoordeling.
Tabel 6.
PALOMA-2 (‘intent to treat’-populatie) – Werkzaamheidsresultaten gebaseerd op de
primaire en de bijgewerkte cut-offdata
Bijgewerkte analyse
(cut-offdatum: 31 mei 2017)
IBRANCE
Placebo
plus letrozol
plus letrozol
(N = 444)
(N = 222)
245 (55,2)
27,6 (22,4; 30,3)
160 (72,1)
14,5 (12,3; 17,1)
Primaire analyse
(cut-offdatum: 26 februari 2016)
IBRANCE
Placebo
plus letrozol
plus letrozol
(N = 444)
(N = 222)
Progressievrije overleving volgens beoordeling onderzoeker
Aantal voorvallen (%)
194 (43,7)
137 (61,7)
Mediane PFS [maanden
24,8 (22,1; NE)
14,5 (12,9; 17,1)
(95%-BI)]
Hazardratio [(95%-BI)
0,576 (0,463; 0,718), p<0,000001
en p-waarde]
Progressievrije overleving volgens onafhankelijke beoordeling
Aantal voorvallen (%)
152 (34,2)
96 (43,2)
Mediane PFS [maanden
30,5 (27,4; NE)
19,3 (16,4; 30,6)
(95%-BI)]
Hazardratio (95%-BI) en
0,653 (0,505; 0,844), p=0,000532
14
0,563 (0,461; 0,687), p<0,000001
193 (43,5)
35,7 (27,7; 38,9)
118 (53,2)
19,5 (16,6; 26,6)
0,611 (0,485; 0,769), p=0,000012
Tabel 6.
PALOMA-2 (‘intent to treat’-populatie) – Werkzaamheidsresultaten gebaseerd op de
primaire en de bijgewerkte cut-offdata
Primaire analyse
(cut-offdatum: 26 februari 2016)
IBRANCE
Placebo
plus letrozol
plus letrozol
(N = 444)
(N = 222)
Bijgewerkte analyse
(cut-offdatum: 31 mei 2017)
IBRANCE
Placebo
plus letrozol
plus letrozol
(N = 444)
(N = 222)
1-zijdige p-waarde
OR*
[% (95%-BI)]
46,4 (41,7; 51,2)
38,3 (31,9; 45,0)
47,5 (42,8; 52,3)
38,7 (32,3; 45,5)
OR* meetbare ziekte
[%
60,7 (55,2; 65,9)
49,1 (41,4; 56,9)
62,4 (57,0; 67,6)
49,7 (42,0; 57,4)
(95%-BI)]
CBR*
[% (95%-BI)]
85,8 (82,2; 88,9)
71,2 (64,7; 77,0)
85,6 (82,0; 88,7)
71,2 (64,7; 77,0)
N = aantal patiënten; BI = betrouwbaarheidsinterval; NE =
not estimable
(geen schatting mogelijk);
OR = objectieve respons; CBR =
clinical benefit response
(klinisch-voordeelrespons); PFS = progressievrije
overleving.
* Resultaten voor secundaire eindpunten zijn gebaseerd op bevestigde en onbevestigde responsen volgens
RECIST 1.1.
De Kaplan-Meier-curves voor PFS gebaseerd op de bijgewerkte cut-offdatum van 31 mei 2017
worden weergegeven in figuur 1 hieronder.
Figuur 1. Kaplan-Meier-curve van progressievrije overleving (beoordeling door de
onderzoeker, ‘intent to treat’-populatie) – PALOMA-2-onderzoek (31 mei 2017)
Progression-Free Survival Probability (%)
Waarschijnlijkheid progressievrije overleving (%)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
3
6
palbociclib+letrozole
Palbociclib + letrozol
placebo+letrozole
Placebo + letrozol
9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
Time (Month)
Tijd (maanden)
Aantal patiënten met een verhoogd
Number of patients at risk
risico
PAL+LET
444 394 359 327 294 262 239 221 204 192 164 146 83
PCB+LET
222 170 147 129 114 97 80 73 61 55 45 37 26
26
5
5
2
2
2
2
PAL = palbociclib; LET = letrozol; PCB = placebo.
Er is een serie PFS-analyses op vooraf gespecificeerde subgroepen uitgevoerd, gebaseerd op
prognostische factoren en kenmerken bij baseline, om de interne consistentie van het effect van de
behandeling te onderzoeken. In de arm met palbociclib plus letrozol werd een afname van het risico op
ziekteprogressie of overlijden waargenomen in alle afzonderlijke subgroepen van patiënten
gedefinieerd aan de hand van stratificatiefactoren en baselinekenmerken in de primaire en in de
bijgewerkte analyse.
Gebaseerd op de cut-offdatum van de gegevens van 31 mei 2017 werd deze afname van het risico nog
steeds waargenomen in de volgende subgroepen: (1) patiënten met viscerale metastasen (HR 0,62
[95%-BI: 0,47; 0,81], mediane progressievrije overleving [mPFS] 19,3 maanden versus 12,3 maanden)
of zonder viscerale metastasen (HR 0,50 [95%-BI: 0,37; 0,67], mPFS 35,9 maanden versus
17,0 maanden) en (2) patiënten of met alleen ziekte beperkt tot het bot (HR 0,41 [95%-BI: 0,26; 0,63],
mPFS 36,2 maanden versus 11,2 maanden) of zonder alleen ziekte beperkt tot het bot (HR 0,62 [95%-
BI: 0,50; 0,78], mPFS 24,2 maanden versus 14,5 maanden). Vergelijkbaar werd een afname van het
15
risico op ziekteprogressie of overlijden in de arm met palbociclib plus letrozol waargenomen bij
512 patiënten van wie de tumor positief testte voor Rb-eiwitexpressie met immunohistochemie (IHC)
(HR 0,543 [95%-BI: 0,433; 0,681], mPFS 27,4 maanden versus 13,7 maanden)]. Bij de 51 patiënten
met ICH negatief voor Rb-eiwitexpressie was het verschil tussen behandelingsarmen niet statistisch
significant (HR 0,868 [95%-BI: 0,424; 1,777], mPFS 23,2 versus 18,5 maanden) respectievelijk voor
de arm met palbociclib plus letrozol en de arm met placebo plus letrozol.
Additionele werkzaamheidsgegevens (OR en tijd tot respons [TTR]) geëvalueerd in subgroepen van
patiënten met of zonder viscerale ziekte, gebaseerd op de bijgewerkte cut-offdatum van 31 mei 2017,
worden weergegeven in tabel 7.
Tabel 7.
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met viscerale of niet-viscerale ziekte uit het
PALOMA–2–onderzoek (‘intent to treat’-populatie; cut-offdatum: 31 mei 2017)
Viscerale ziekte
Niet-viscerale ziekte
IBRANCE
Placebo
IBRANCE
Placebo
plus letrozol
plus letrozol
plus letrozol
plus letrozol
(N=214)
(N=110)
(N=230)
(N=112)
OR [% (95%-BI)]
59,8
46,4
36,1
31,3
(52,9; 66,4)
(36,8; 56,1)
(29,9; 42,7)
(22,8; 40,7)
TTR, Mediaan [maanden
5,4
5,3
3,0
5,5
(spreiding)]
(2,0; 30,4)
(2,6; 27,9)
(2,1; 27,8)
(2,6; 22,2)
N = aantal patiënten; BI = betrouwbaarheidsinterval; OR = objectieve respons gebaseerd op bevestigde en
onbevestigde responsen volgens RECIST 1.1; TTR = tijd tot eerste tumorrespons (time
to first tumour response).
Op het moment van de bijgewerkte analyses was de mediane tijd van randomisatie tot tweede
opvolgende behandeling 38,8 maanden in de arm met palbociclib plus letrozol en 28,8 maanden in de
arm met placebo plus letrozol, HR 0,73 (95%-BI: 0,58; 0,91).
Gerandomiseerd fase 3-onderzoek PALOMA-3: IBRANCE in combinatie met fulvestrant
De werkzaamheid van palbociclib in combinatie met fulvestrant versus fulvestrant plus placebo is
geëvalueerd in een internationaal, gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter onderzoek met parallelle
groepen, uitgevoerd bij vrouwen met HR-positieve, HER2-negatieve, lokaal gevorderde borstkanker
die niet in aanmerking kwamen voor resectie of radiotherapie met curatief oogmerk of met
gemetastaseerde borstkanker, ongeacht hun menopauzale status, bij wie ziekteprogressie optrad na
eerdere hormoonbehandeling in de (neo)adjuvante of gemetastaseerde setting.
In totaal werden 521 pre-/peri- en postmenopauzale vrouwen met ziekteprogressie binnen 12 maanden
na het voltooien van de adjuvante hormoonbehandeling, of binnen 1 maand na eerdere
hormoonbehandeling voor gevorderde ziekte, gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 naar
palbociclib plus fulvestrant of placebo plus fulvestrant, en gestratificeerd naar gedocumenteerde
gevoeligheid voor eerdere hormoonbehandeling, menopauzale status bij opname in het onderzoek
(pre-/peri- versus postmenopauzaal) en aanwezigheid van viscerale metastasen. Pre-/perimenopauzale
vrouwen kregen de LHRH-agonist gosereline.
Patiënten met gevorderde/gemetastaseerde, symptomatische, viscerale uitzaaiing, die op korte termijn
een risico hadden op levensbedreigende complicaties (waaronder patiënten met massieve
ongecontroleerde effusies [pleuraal, pericardiaal, peritoneaal], pulmonale lymfangitis en meer dan
50% aantasting van de lever) waren niet geschikt voor inclusie in het onderzoek.
Patiënten bleven de hun toegewezen behandeling krijgen tot objectieve ziekteprogressie,
symptomatische achteruitgang, onaanvaardbare toxiciteit, overlijden of intrekking van de
toestemming, afhankelijk van hetgeen het eerst optrad. Cross-over tussen behandelingsarmen was niet
toegestaan.
Patiënten waren goed gematcht op demografische kenmerken bij baseline en prognostische kenmerken
tussen de arm met palbociclib plus fulvestrant en de arm met placebo plus fulvestrant. De mediane
leeftijd van de in dit onderzoek opgenomen patiënten was 57 jaar (spreiding 29 - 88). De meeste
16
patiënten in beide behandelingsarmen waren blank, hadden een gedocumenteerde gevoeligheid voor
eerdere hormoonbehandeling en waren postmenopauzaal. Ongeveer 20% van de patiënten was pre-
/perimenopauzaal. Alle patiënten hadden eerder een systemische behandeling gehad en de meeste
patiënten in beide behandelingsarmen hadden eerder een chemokuur gehad voor hun primaire
diagnose. Meer dan de helft (62%) had een ECOG PS van 0, 60% had viscerale metastasen en 60%
had meer dan 1 eerdere hormoonkuur gehad voor hun primaire diagnose.
Het primaire eindpunt van het onderzoek was de door de onderzoeker beoordeelde PFS, geëvalueerd
volgens RECIST 1.1. Ondersteunende PFS-analyses waren gebaseerd op een onafhankelijke, centrale
radiologische beoordeling. Secundaire eindpunten waren onder meer OR, CBR, OS, veiligheid en
verslechtering voor het eindpunt ‘pijn’ (TTD,
time to deterioration).
Het primaire eindpunt van het onderzoek, het verlengen van de door de onderzoeker beoordeelde PFS
bij de tussentijdse analyse op 82% van de geplande PFS-voorvallen, werd bereikt; de resultaten
overschreden de vooraf gespecificeerde grens voor de werkzaamheid volgens Haybittle-Peto
(α = 0,00135), hetgeen een statistisch significante verlenging van de PFS en een klinisch relevant
behandeleffect aantoonde. De verder bijgewerkte werkzaamheidsgegevens worden weergegeven in
tabel 8.
Na een mediane follow-uptijd van 45 maanden werd de uiteindelijke OS-analyse uitgevoerd die was
gebaseerd op 310 voorvallen (60% van de gerandomiseerde patiënten). Er werd een verschil in
mediane OS van 6,9 maanden waargenomen in de arm met palbociclib plus fulvestrant in vergelijking
met de arm met placebo plus fulvestrant; dit resultaat was niet statistisch significant op het vooraf
gespecificeerde significantieniveau van 0,0235 (1-zijdig). In de arm met placebo plus fulvestrant kreeg
15,5% van de gerandomiseerde patiënten palbociclib en andere CDK-remmers als verdere
behandelingen na progressie.
De resultaten van de door de onderzoeker beoordeelde PFS en uiteindelijke OS-gegevens uit het
PALOMA-3-onderzoek worden weergegeven in tabel 8. De relevante Kaplan-Meier-curves worden
weergegeven in respectievelijk figuur 2 en 3.
Tabel 8. Werkzaamheidsresultaten – PALOMA-3-onderzoek (beoordeling door de onderzoeker,
‘intent to treat’-populatie)
Bijgewerkte analyse
(cut-offdatum: 23 oktober 2015)
IBRANCE
Placebo
plus fulvestrant
plus fulvestrant
(N = 347)
(N = 174)
Progressievrije overleving
(PFS)
Aantal voorvallen (%)
200 (57,6)
133 (76,4)
Mediaan [maanden (95%-
11,2 (9,5; 12,9)
4,6 (3,5; 5,6)
BI) ]
Hazardratio (95%-BI) en
0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001
p-waarde
Secundaire werkzaamheidseindpunten
OR [% (95%-BI)]
26,2 (21,7; 31,2)
13,8 (9,0; 19,8)
OR (meetbare ziekte) [%
33,7 (28,1; 39,7)
17,4 (11,5; 24,8)
(95%-BI)]
CBR [% (95%-BI)]
68,0 (62,8; 72,9)
39,7 (32,3; 47,3)
Uiteindelijke algehele overleving (OS)
(cut-offdatum: 13 april 2018)
Aantal voorvallen (%)
201 (57,9)
109 (62,6)
Mediaan [maanden (95%-
34,9 (28,8; 40,0)
28,0 (23,6; 34,6)
BI)]
Hazardratio (95%-BI) en
0,814 (0,644; 1,029)
p-waarde
p=0,0429
†*
17
CBR =
clinical benefit response
(klinisch-voordeelrespons); BI = betrouwbaarheidsinterval; N = aantal patiënten;
OR = objectieve respons;
Resultaten voor secundaire eindpunten zijn gebaseerd op bevestigde en onbevestigde responsen volgens
RECIST 1.1.
*
Niet statistisch significant
1-zijdige p-waarde uit de log-ranktoets gestratificeerd naar de aanwezigheid van viscerale uitzaaiingen en
gevoeligheid voor eerdere hormoonbehandeling per randomisatie.
Figuur 2.
Kaplan-Meier-curve van progressievrije overleving (beoordeling door de
onderzoeker, ‘intent to treat’-populatie) – PALOMA-3-onderzoek (cut-offdatum: 23
oktober 2015)
Waarschijnlijkheid progressievrije overleving
Progression-Free Survival Probability (%)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
2
4
6
8
10
12
palbociclib + fulvestrant
palbociclib+fulvestrant
placebo+fulvestrant
placebo + fulvestrant
Tijd (maanden)
Time (Month)
Aantal patiënten met een verhoogd risico
Number of patients at risk
PAL+FUL
347
PCB+FUL
174
276
112
245
83
215
62
189
51
168
43
137
29
69
15
14
16
38
11
18
12
4
20
2
1
22
1
FUL = fulvestrant; PAL = palbociclib; PCB = placebo.
In de arm met palbociclib plus fulvestrant werd een afname van het risico op ziekteprogressie of
overlijden waargenomen in alle afzonderlijke subgroepen van patiënten gedefinieerd aan de hand van
stratificatiefactoren en baselinekenmerken. Dit was duidelijk voor pre-/perimenopauzale vrouwen
(HR 0,46 [95%-BI: 0,28; 0,75]) en postmenopauzale vrouwen (HR 0,52 [95%-BI: 0,40; 0,66]) en voor
patiënten met viscerale locatie van gemetastaseerde ziekte (HR 0,50 [95%-BI: 0,38; 0,65]) en niet-
viscerale locatie van gemetastaseerde ziekte (HR 0,48 [95%-BI: 0,33; 0,71]). Voordeel werd ook
waargenomen ongeacht eerdere behandelingslijnen in de gemetastaseerde situatie, of het aantal lijnen
nu 0 (HR 0,59 [95%-BI: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [95%-BI: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95%-BI: 0,30;
0,76]) of ≥ 3 (HR 0,59 [95%-BI: 0,28; 1,22]) was.
18
Figuur 3. Kaplan-Meier-curve van algehele overleving (‘intent to treat’-populatie) –
PALOMA-3-onderzoek (cut-offdatum: 13 april 2018)
Waarschijnlijkheid algehele overleving (%)
100
Overall Survival Probability (%)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
6
12
18
247
115
palbociclib+fulvestrant
palbociclib+fulvestrant
placebo+fulvestrant
placebo+fulvestrant
Aantal patiënten met verhoogd risico
Number of patients at risk
PAL+FUL
321
286
PAL+FUL
347
PCB+FUL
155
135
PCB+FUL
174
Time (Month)
Tijd (maanden)
209
86
165
68
24
30
36
148
57
42
126
43
48
17
7
54
FUL=fulvestrant; PAL=palbociclib; PCB=placebo.
Additionele werkzaamheidsgegevens (OR en TTR) geëvalueerd in subgroepen van patiënten met of
zonder viscerale ziekte worden weergegeven in tabel 9.
Tabel 9. Werkzaamheidsresultaten bij viscerale en niet-viscerale ziekte uit het PALOMA-3-
onderzoek (‘intent to treat’-populatie)
Viscerale ziekte
Niet-viscerale ziekte
IBRANCE
Placebo
IBRANCE
Placebo
plus
plus fulvestrant
plus
plus
fulvestrant
(N=105)
fulvestrant
fulvestrant
(N=206)
(N=141)
(N=69)
OR [% (95%-BI)]
35,0
13,3
13,5
14,5
(28,5; 41,9)
(7,5; 21,4)
(8,3; 20,2)
(7,2; 25,0)
TTR, Mediaan [maanden
3,8
5,4
3,7
3,6
(spreiding)]
(3,5; 16,7)
(3,5; 16,7)
(1,9; 13,7)
(3,4; 3,7)
N=aantal patiënten; BI=betrouwbaarheidsinterval; OR=objectieve respons gebaseerd op bevestigde en
onbevestigde responsen volgens RECIST 1.1; TTR=tijd tot eerste tumorrespons (time
to first tumour response).
Door de patiënt gemelde symptomen werden beoordeeld met de kwaliteit van leven-vragenlijst (QLQ,
Quality of Life Questionnaire)
C30 van de EORTC (European
Organisation for Research and
Treatment of Cancer)
en de module Borstkanker van deze organisatie (EORTC QLQ-BR23). In totaal
vulden 335 patiënten in de arm met palbociclib plus fulvestrant en 166 patiënten in de arm met alleen
fulvestrant de vragenlijst in bij baseline en bij ten minste één postbaseline-bezoek.
De tijd tot achteruitgang was vooraf gespecificeerd als de tijd tussen baseline en het eerste optreden
van een stijging in de pijnsymptoomscores met ≥ 10 punten ten opzichte van baseline. Toevoeging van
palbociclib aan fulvestrant leidde tot een voordeel met betrekking tot symptomen doordat de tijd tot
verslechtering van pijnsymptomen significant werd verlengd ten opzichte van placebo plus fulvestrant
(mediane tijd 8,0 maanden versus 2,8 maanden; HR 0,64 [95%-BI: 0,49; 0,85]; p < 0,001).
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met IBRANCE in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met borstcarcinoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
19
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van palbociclib werd bepaald bij patiënten met solide tumoren, waaronder
gevorderde borstkanker, en bij gezonde vrijwilligers.
Absorptie
De gemiddelde C
max
van palbociclib wordt over het algemeen tussen 6 en 12 uur na orale toediening
waargenomen. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van palbociclib na een orale dosis
van 125 mg bedraagt 46%. In het dosisbereik van 25 mg tot 225 mg stijgen de oppervlakte onder de
curve (AUC) en C
max
over het algemeen evenredig met de dosis. Steady-state werd binnen 8 dagen na
herhaalde eenmaaldaagse toediening bereikt. Bij herhaalde eenmaaldaagse toediening hoopt
palbociclib zich op met een mediane accumulatieratio van 2,4 (spreiding 1,5-4,2).
Effect van voedsel
De absorptie van en blootstelling aan palbociclib waren bij ongeveer 13% van de populatie onder
nuchtere condities zeer laag. Inname van voedsel verhoogde de blootstelling aan palbociclib in deze
kleine subgroep van de populatie, maar veranderde in de rest van de populatie de blootstelling niet in
klinisch relevante mate. Vergeleken met palbociclib dat onder nuchtere condities (overnacht vasten)
werd gegeven, stegen de AUC
inf
en C
max
van palbociclib met 21% en 38% bij toediening in combinatie
met vetrijk voedsel, met 12% en 27% samen met vetarm voedsel en met 13% en 24% wanneer er 1 uur
vóór en 2 uur na de toediening van palbociclib matig vetrijk voedsel werd gegeven. Daarnaast
verlaagde de inname van voedsel de variabiliteit van de blootstelling aan palbociclib bij dezelfde
proefpersoon en tussen proefpersonen significant. Op basis van deze resultaten dient palbociclib met
voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 4.2).
Distributie
De binding van palbociclib aan humane plasma-eiwitten was
in vitro
~85%, zonder afhankelijkheid
van de concentratie. De gemiddelde ongebonden fractie (f
u
) van palbociclib in humaan plasma
in vivo
nam stapsgewijs toe met een verslechterende leverfunctie. Er was geen duidelijke trend in de
gemiddelde palbociclib f
u
in humaan plasma
in vivo
met een verslechterende nierfunctie. De
in vitro-
opname van palbociclib in humane hepatocyten gebeurde voornamelijk via passieve diffusie.
Palbociclib is geen substraat van OATP1B1 of OATP1B3.
Biotransformatie
In-vitro-
en
in-vivo-onderzoeken
wijzen erop dat palbociclib bij mensen in hoge mate wordt
gemetaboliseerd in de lever. Na orale toediening van een enkelvoudige dosis van 125 mg [
14
C]-
palbociclib aan mensen waren de belangrijkste primaire metabole routes voor palbociclib oxidering en
sulfonering, waarbij acylering en glucuronidering als minder belangrijke routes bijdroegen.
Palbociclib was de belangrijkste van het geneesmiddelafgeleide entiteit in plasma.
Het meeste materiaal werd als metabolieten uitgescheiden. In feces was het sulfaminezuurconjugaat
van palbociclib de belangrijkste geneesmiddelgerelateerde component, die 25,8% van de toegediende
dosis vertegenwoordigde.
In-vitro-onderzoeken
met humane hepatocyten, cytosol- en S9-fracties van
de lever en recombinant-sulfotransferase- (SULT-) enzymen hebben aangetoond dat vooral CYP3A en
SULT2A1 betrokken zijn bij de metabolisatie van palbociclib.
Eliminatie
De geometrisch gemiddelde schijnbare orale klaring (CL/F) van palbociclib bedroeg 63 l/uur en de
gemiddelde plasma-eliminatiehalfwaardetijd bedroeg 28,8 uur bij patiënten met gevorderde
borstkanker. Bij 6 gezonde mannelijke proefpersonen die een enkelvoudige orale dosis
[
14
C]-palbociclib kregen, werd een mediaan percentage 92% van de totale toegediende dosis
20
radioactiviteit binnen 15 dagen teruggevonden; feces (74% van de dosis) was de belangrijkste
uitscheidingsroute en 17% van de dosis werd teruggevonden in de urine. De uitscheiding van
onveranderd palbociclib in feces en urine bedroeg respectievelijk 2% en 7% van de toegediende dosis.
In vitro
is palbociclib in klinisch relevante concentraties geen remmer van CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8,
2C9, 2C19 en 2D6, en geen inductor van CYP1A2, 2B6, 2C8 en 3A4.
In-vitro-evaluaties
wijzen erop dat palbociclib in klinisch relevante concentraties een laag potentieel
heeft om de activiteit van organische-anionentransporters (OAT)1, OAT3, organische-
kationentransporter (OCT)2, organische-anionentransporterende polypeptiden (OATP)1B1, OATP1B3
en galzoutexportpomp BSEP (bile
salt export pump)
te remmen.
Speciale populaties
Leeftijd, geslacht en lichaamsgewicht
Gebaseerd op een farmacokinetische populatie-analyse van 183 patiënten met kanker (50 mannelijke
en 133 vrouwelijke patiënten, leeftijd variërend van 22 tot 89 jaar en lichaamsgewicht variërend van
38 tot 123 kg), werd vastgesteld dat het geslacht geen effect had op de blootstelling aan palbociclib en
dat leeftijd en lichaamsgewicht geen klinisch belangrijk effect hadden op de blootstelling aan
palbociclib.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van palbociclib is niet geëvalueerd bij patiënten in de leeftijd < 18 jaar.
Leverinsufficiëntie
Gegevens van een farmacokinetisch onderzoek bij proefpersonen met variërende mate van leverfunctie
wijzen erop dat de ongebonden blootstelling aan palbociclib (ongebonden AUC
inf
) afnam met 17% bij
proefpersonen met lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse A) en toenam met respectievelijk 34%
en 77% bij proefpersonen met matige (Child-Pugh-klasse B) en ernstige (Child-Pugh-klasse C)
leverinsufficiëntie, vergeleken met proefpersonen met normale leverfunctie. De maximale ongebonden
blootstelling aan palbociclib (ongebonden C
max
) nam toe met respectievelijk 7%, 38% en 72% voor
lichte, matige en ernstige leverinsufficiëntie, vergeleken met proefpersonen met normale leverfunctie.
Daarnaast, gebaseerd op een farmacokinetische populatie-analyse van 183 patiënten met gevorderde
kanker, waarbij 40 patiënten lichte leverinsufficiëntie hadden gebaseerd op de classificatie van het
National Cancer Institute (NCI) (totaal bilirubine ≤ de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) en
aspartaataminotransferase (ASAT) > ULN, of totaal bilirubine > 1,0 tot 1,5 × ULN en elke
ASAT-waarde), bleek dat lichte leverinsufficiëntie geen effect had op de farmacokinetiek van
palbociclib.
Nierinsufficiëntie
Gegevens van een farmacokinetisch onderzoek bij proefpersonen met variërende mate van nierfunctie
wijzen erop dat de totale blootstelling aan palbociclib (AUC
inf
) toenam met respectievelijk 39%, 42%
en 31% bij lichte (60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min), matige (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min) en ernstige
(CrCl < 30 ml/min) nierinsufficiëntie, vergeleken met proefpersonen met normale (CrCl ≥ 90 ml/min)
nierfunctie. De maximale blootstelling aan palbociclib (C
max
) nam toe met respectievelijk 17%, 12%
en 15% voor lichte, matige en ernstige nierinsufficiëntie, vergeleken met proefpersonen met normale
nierfunctie. Daarnaast, gebaseerd op een farmacokinetische populatie-analyse van 183 patiënten met
gevorderde kanker, waarbij 73 patiënten lichte nierinsufficiëntie hadden en 29 patiënten matige
nierinsufficiëntie hadden, bleek dat lichte en matige nierinsufficiëntie geen effect hadden op de
farmacokinetiek van palbociclib. De farmacokinetiek van palbociclib is niet onderzocht bij
hemodialysepatiënten.
Etniciteit
In een farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers waren de AUC
inf
- en C
max
-waarden van
palbociclib bij Japanse proefpersonen respectievelijk 30% en 35% hoger dan bij niet-Aziatische
proefpersonen na een enkelvoudige orale dosis. Deze bevinding werd echter niet consistent
gereproduceerd in verdere onderzoeken bij Japanse of Aziatische patiënten met borstkanker na
21
meerdere toedieningen. Gebaseerd op een analyse van de cumulatieve farmacokinetische, veiligheids-
en werkzaamheidsgegevens in Aziatische en niet-Aziatische populaties wordt er geen dosisaanpassing
nodig geacht op grond van het Aziatische ras.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De bevindingen voor de primaire doelorganen met potentiële relevantie voor mensen betroffen
effecten op het hematolymfopoëtisch stelsel en de mannelijke geslachtsorganen bij ratten en honden in
maximaal 39 weken durende onderzoeken. Effecten op het glucosemetabolisme waren geassocieerd
met bevindingen in de pancreas en met secundaire effecten op de ogen, het gebit, de nieren en
vetweefsel in ≥ 15 weken durende onderzoeken bij alleen ratten, en er werden alleen bij ratten
botveranderingen waargenomen na toediening gedurende 27 weken. Deze systemische toxiciteiten
werden over het algemeen waargenomen bij klinisch relevante blootstellingen, gebaseerd op de AUC.
Bovendien werden cardiovasculaire effecten (QTc verlenging, verlaagde hartslag, verhoogd
RR-interval en verhoogde systolische bloeddruk) vastgesteld bij d.m.v. telemetrie gemeten honden bij
≥ 4 maal de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de C
max
. De reversibiliteit van de effecten
op glucosehomeostase, pancreas, ogen, nieren en bot werd niet vastgesteld na een periode van
12 weken zonder toediening, terwijl wel gedeeltelijke tot volledige omkering van effecten op het
hematolymfopoëtische stelsel en de mannelijke geslachtsorganen, het gebit en vetweefsel werd
waargenomen.
Carcinogeen potentieel
Palbociclib werd beoordeeld op carcinogeen potentieel in een 6 maanden durend onderzoek bij
transgene muizen en in een 2 jaar durend onderzoek bij ratten. Palbociclib was negatief voor
carcinogeen potentieel bij transgene muizen bij doses tot 60 mg/kg/dag (‘no
observed effect level’
[NOEL] ongeveer 11 keer de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC). De
palbociclib-gerelateerde neoplastische bevindingen bij ratten omvatten een verhoogde incidentie van
microgliaceltumoren in het centrale zenuwstelsel bij mannetjes bij 30 mg/kg/dag; er waren geen
neoplastische bevindingen bij vrouwtjesratten bij doses tot 200 mg/kg/dag. Het NOEL voor
palbociclib-gerelateerde effecten op het carcinogeen potentieel bedroeg respectievelijk 10 mg/kg/dag
(ongeveer 2 keer de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC) en 200 mg/kg/dag
(ongeveer 4 keer de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC) bij mannetjes en
vrouwtjes. De relevantie van de neoplastische bevindingen bij mannetjesratten voor mensen is
onbekend.
Genotoxiciteit
Palbociclib was niet mutageen in een bacteriële omgekeerde-mutatie-analyse (Ames-test) en
induceerde geen structurele chromosoomafwijkingen in de
in vitro
humane lymfocyten-
chromosoomafwijkingen-test.
Palbociclib induceerde via een aneugeen mechanisme micronuclei in ovariumcellen van Chinese
hamsters
in vitro
en in het beenmerg van mannetjesratten, bij doses ≥ 100 mg/kg/dag. De blootstelling
van dieren bij het ’no observed effect level’ voor aneugeniciteit was ongeveer 7 maal de klinische
blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC.
Verminderde vruchtbaarheid
Palbociclib had geen negatieve invloed op het paren of de vruchtbaarheid bij vrouwtjesratten bij de
geteste doses tot 300 mg/kg/dag (ongeveer 3 maal de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op
de AUC) en er werden geen bijwerkingen waargenomen in weefsels van vrouwelijke geslachtsorganen
in toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses tot 300 mg/kg/dag bij ratten en 3 mg/kg/dag bij honden
(respectievelijk ongeveer 5 en 3 maal de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC).
Van palbociclib wordt aangenomen dat het bij mannen de voortplantingsfunctie en de vruchtbaarheid
kan aantasten, gebaseerd op niet-klinische bevindingen bij ratten en honden. Met palbociclib verband
22
houdende bevindingen in de testis, epididymis, prostaat en zaadblaasjes betroffen afgenomen
orgaangewicht, atrofie of degeneratie, hypospermie, intratubulair celdébris, lagere motiliteit en
dichtheid van sperma en verlaagde secretie. Deze bevindingen werden waargenomen bij ratten en/of
honden bij blootstellingen van respectievelijk
9 maal of subtherapeutisch ten opzichte van de
klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC. Gedeeltelijke reversibiliteit van effecten op
de mannelijke geslachtsorganen werd bij ratten en honden waargenomen na een periode zonder
toediening gedurende respectievelijk 4 en 12 weken. Ondanks deze bevindingen met betrekking tot de
mannelijke geslachtsorganen waren er geen effecten op het paren of de vruchtbaarheid van
mannetjesratten bij geprojecteerde blootstellingsniveaus die 13 maal zo hoog waren als de klinische
blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC.
Ontwikkelingstoxiciteit
Palbociclib is een reversibele remmer van de cyclineafhankelijke kinasen 4 en 6, welke beide
betrokken zijn bij de regulering van de celcyclus. Daarom kan er een risico op schade aan de foetus
bestaan wanneer het tijdens de zwangerschap wordt gebruikt. Palbociclib was foetotoxisch bij
drachtige dieren. Er werd bij ratten een verhoogde incidentie van een skeletafwijking (verhoogde
incidentie van een aanwezige rib bij de zevende halswervel) waargenomen bij ≥ 100 mg/kg/dag.
Verlaagde foetale lichaamsgewichten werden waargenomen bij een maternaal toxische dosis van
300 mg/kg/dag bij ratten (3 maal de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC) en een
verhoogde incidentie van skeletafwijkingen, waaronder kleine falangen in de voorpoot, werd
waargenomen bij een maternaal toxische dosis van 20 mg/kg/dag bij konijnen (4 maal de klinische
blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC). De werkelijke foetale blootstelling en de passage van
de placenta zijn niet onderzocht.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud
Microkristallijne cellulose
Lactosemonohydraat
Natriumzetmeelglycolaat type A
Colloïdaal watervrij silica
Magnesiumstearaat
Capsulewand
Gelatine
Rood ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Titaandioxide (E171)
Drukinkt
Schellak
Titaandioxide (E171)
Ammoniumhydroxide (28% oplossing)
Propyleenglycol
Simeticon
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
23
6.3
4 jaar.
6.4
Houdbaarheid
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PCTFE/PVC/Al-blisterverpakking met 7 harde capsules (een capsule per vakje). Elke doos
bevat 21 harde capsules (3 blisterverpakkingen per verpakking) of 63 harde capsules (9
blisterverpakkingen per verpakking).
HDPE-flessen met een sluiting van PP, met 21 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
IBRANCE 75 mg harde capsules
EU/1/16/1147/001
EU/1/16/1147/002
EU/1/16/1147/007
IBRANCE 100 mg harde capsules
EU/1/16/1147/003
EU/1/16/1147/004
EU/1/16/1147/008
IBRANCE 125 mg harde capsules
EU/1/16/1147/005
EU/1/16/1147/006
EU/1/16/1147/009
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 9 november 2016
Datum van laatste verlenging:
24
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
25
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 75 mg filmomhulde tabletten
IBRANCE 100 mg filmomhulde tabletten
IBRANCE 125 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
IBRANCE 75 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg palbociclib.
IBRANCE 100 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg palbociclib.
IBRANCE 125 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 125 mg palbociclib.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
IBRANCE 75 mg filmomhulde tabletten
Ronde, lichtpaarse, filmomhulde tabletten van 10,3 mm met aan de ene zijde de opdruk 'Pfizer' en aan
de andere zijde 'PBC 75'.
IBRANCE 100 mg filmomhulde tabletten
Ovale, groene, filmomhulde tabletten van 15,0 x 8,0 mm met aan de ene zijde de opdruk 'Pfizer' en aan
de andere zijde 'PBC 100'.
IBRANCE 125 mg filmomhulde tabletten
Ovale, lichtpaarse, filmomhulde tabletten van 16,2 x 8,6 mm met aan de ene zijde de opdruk 'Pfizer' en
aan de andere zijde 'PBC 125'.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
IBRANCE is geïndiceerd voor de behandeling van hormoonreceptor-positieve (HR-positieve),
humane epidermale-groeifactorreceptor 2-negatieve (HER2-negatieve) lokaal gevorderde of
gemetastaseerde borstkanker:
-
in combinatie met een aromataseremmer;
-
in combinatie met fulvestrant bij vrouwen die eerder hormoonbehandeling hebben gehad (zie
rubriek 5.1)
Bij pre- of perimenopauzale vrouwen dient de hormoonbehandeling te worden gecombineerd met een
luteïniserend hormoon-‘releasing’ hormoon-agonist (LHRH-agonist).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met IBRANCE dient te worden gestart door en onder toezicht te staan van een arts die
ervaring heeft met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker.
26
Dosering
De aanbevolen dosis is eenmaal daags 125 mg palbociclib gedurende 21 opeenvolgende dagen
gevolgd door 7 dagen zonder behandeling (schema 3/1). Deze perioden vormen samen een volledige
cyclus van 28 dagen. De behandeling met IBRANCE dient te worden voortgezet zolang de patiënt
klinisch baat heeft bij de behandeling of totdat er onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
Wanneer een aromataseremmer samen met palbociclib wordt toegediend, dient de aromataseremmer te
worden toegediend volgens het dosisschema dat staat vermeld in de Samenvatting van de
productkenmerken. De behandeling van pre-/perimenopauzale vrouwen met de combinatie van
palbociclib en een aromataseremmer dient altijd vergezeld te gaan van een LHRH-agonist (zie rubriek
4.4).
Wanneer fulvestrant samen met palbociclib wordt toegediend, is de aanbevolen dosis fulvestrant
500 mg, intramusculair toegediend op dag 1, 15 en 29, en daarna eenmaal per maand. Raadpleeg de
Samenvatting van de productkenmerken van fulvestrant.
Vóór de start van de behandeling met de combinatie van palbociclib en fulvestrant en tijdens de gehele
duur van de behandeling dienen pre-/perimenopauzale vrouwen te worden behandeld met
LHRH-agonisten volgens de lokale klinische praktijk.
Patiënten dienen te worden aangespoord om hun dosis elke dag ongeveer op hetzelfde tijdstip in te
nemen. Als de patiënt braakt of een dosis overslaat, dient die dag geen extra dosis te worden
ingenomen. De volgende dosis dient op het gebruikelijke tijdstip te worden ingenomen.
Dosisaanpassingen
Het wordt aangeraden de dosis IBRANCE aan te passen gebaseerd op de individuele veiligheid en
verdraagbaarheid.
Voor de behandeling van sommige bijwerkingen kunnen tijdelijke onderbrekingen/opschortingen van
de dosis en/of dosisverlagingen, dan wel definitieve stopzetting van de behandeling nodig zijn,
volgens de schema's voor dosisverlaging die in tabellen 1, 2 en 3 staan vermeld (zie rubriek 4.4
en 4.8).
Tabel 1.
Aanbevolen dosisaanpassingen van IBRANCE wegens bijwerkingen
Dosisniveau
Dosis
Aanbevolen dosis
125 mg/dag
Eerste dosisverlaging
100 mg/dag
Tweede dosisverlaging
75 mg/dag*
* Als verdere dosisverlaging tot lager dan 75 mg/dag nodig is, staak de behandeling.
Een volledige bloedceltelling dient te worden uitgevoerd vóór de start van de behandeling met
IBRANCE, aan het begin van elke cyclus, op dag 15 van de eerste 2 cycli en volgens klinische
indicatie.
Bij patiënten die maximaal neutropenie graad 1 of 2 krijgen in de eerste 6 cycli dienen volledige
bloedceltellingen voor volgende cycli om de 3 maanden te worden uitgevoerd, vóór het begin van een
cyclus en volgens klinische indicatie.
Een absolute neutrofielentelling (ANC) van ≥ 1.000/mm
3
en plaatjestellingen van ≥ 50.000/mm
3
worden aanbevolen voor toediening van IBRANCE.
27
Tabel 2.
Dosisaanpassing en behandelbeleid voor IBRANCE – Hematologische toxiciteiten
CTCAE-graad
Dosisaanpassingen
Graad 1 of 2
Er is geen dosisaanpassing nodig.
a
Graad 3
Dag 1 van de cyclus:
Geen IBRANCE geven tot herstel tot graad ≤ 2 en de controle met
volledige bloedceltelling binnen 1 week herhalen. Bij herstel tot
graad ≤ 2: start de volgende cyclus met
dezelfde dosis.
Dag 15 van de eerste 2 cycli:
Bij graad 3 op dag 15, IBRANCE in de
huidige dosis
blijven geven
om de cyclus te voltooien en de volledige bloedceltelling op dag 22
herhalen.
Bij graad 4 op dag 22, zie richtlijnen voor graad 4 dosisaanpassingen
hieronder.
Overweeg dosisverlaging in gevallen van vertraagd (> 1 week) herstel
van neutropenie graad 3 of wanneer neutropenie graad 3 op dag 1 van
de volgende cycli terugkeert.
b
Graad 3 ANC
Op elk moment:
3
(< 1.000 tot 500/mm ) Geen IBRANCE geven tot herstel tot graad ≤ 2.
+ koorts ≥ 38,5 °C
Hervatten met de eerstvolgende lagere dosis.
en/of infectie
Graad 4
a
Op elk moment:
Geen IBRANCE geven tot herstel tot graad ≤ 2.
Hervatten met de eerstvolgende lagere dosis.
Gradering volgens CTCAE 4.0.
ANC = absolute neutrofielentelling; CTCAE =
Common Terminology Criteria for Adverse Events;
LLN = ondergrens van normaal.
a
De tabel is van toepassing op alle hematologische bijwerkingen met uitzondering van lymfopenie
(tenzij deze gepaard gaat met klinische voorvallen, bijv. opportunistische infecties).
b
ANC: graad 1: ANC < LLN – 1.500/mm
3
; graad 2: ANC 1.000
-
< 1.500/mm
3
; graad 3: ANC 500
-
< 1.000/mm
3
; graad 4: ANC < 500/mm
3
.
Tabel 3.
Dosisaanpassing en behandelbeleid van IBRANCE – Niet-hematologische
toxiciteiten
CTCAE-graad
Dosisaanpassingen
Graad 1 of 2
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Niet-hematologische toxiciteit graad ≥ 3
Geen IBRANCE geven totdat de symptomen
(indien persisterend ondanks
verminderd zijn tot:
medicamenteuze behandeling)
Graad ≤ 1;
Graad ≤ 2 (indien dit niet als
veiligheidsrisico voor de patiënt wordt
beschouwd)
Hervatten met de eerstvolgende lagere dosis.
Gradering volgens CTCAE 4.0.
CTCAE =
Common Terminology Criteria for Adverse Events.
IBRANCE dient permanent te worden gestaakt bij patiënten met ernstige interstitiële longziekte (ILD,
interstitial lung disease)/pneumonitis
(zie rubriek 4.4).
Speciale populaties
Ouderen
Er is geen dosisaanpassing van IBRANCE nodig bij patiënten in de leeftijd ≥ 65 jaar (zie rubriek 5.2).
28
Leverinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing van IBRANCE nodig bij patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie
(Child-Pugh-klassen A en B). Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse C) is
de aanbevolen dosis IBRANCE eenmaal daags 75 mg volgens schema 3/1 (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing van IBRANCE nodig bij patiënten met lichte, matige of ernstige
nierinsufficiëntie (creatinineklaring [CrCl] ≥ 15 ml/min). Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar
bij hemodialysepatiënten om aanbevelingen voor dosisaanpassing te kunnen geven voor deze
patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van IBRANCE bij kinderen en adolescenten < 18 jaar zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
IBRANCE is voor oraal gebruik. De tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen (zie
rubriek 5.2). Palbociclib dient niet met grapefruit of grapefruitsap te worden ingenomen (zie
rubriek 4.5).
IBRANCE tabletten dienen in hun geheel te worden doorgeslikt (ze dienen niet te worden gekauwd,
geplet of verdeeld voordat ze worden doorgeslikt). Een tablet dient niet te worden ingenomen als deze
gebroken, gebarsten of anderszins beschadigd is.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gebruik van preparaten die sint-janskruid bevatten (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Pre-/perimenopauzale vrouwen
Ovariumablatie of suppressie met een LHRH-agonist is verplicht wanneer IBRANCE in combinatie
met een aromataseremmer wordt toegediend aan pre-/perimenopauzale vrouwen, vanwege het
werkingsmechanisme van aromataseremmers. Palbociclib in combinatie met fulvestrant bij
pre-/perimenopauzale vrouwen is alleen onderzocht in combinatie met een LHRH-agonist.
Ernstige viscerale ziekte
De werkzaamheid en veiligheid van palbociclib zijn niet onderzocht bij patiënten met ernstige
viscerale ziekte (zie rubriek 5.1).
Hematologische stoornissen
Dosisonderbreking, dosisverlaging of het uitstellen van de start van de behandelingscyclus wordt
aanbevolen bij patiënten die neutropenie graad 3 of 4 ontwikkelen. Adequate controle dient uitgevoerd
te worden (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Interstitiële longziekte/pneumonitis
Ernstige, levensbedreigende of fatale ILD en/of pneumonitis kunnen optreden bij patiënten die worden
behandeld met IBRANCE, wanneer dit wordt ingenomen in combinatie met hormoonbehandeling.
29
Tijdens verschillende klinische onderzoeken (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) had 1,4% van
de met IBRANCE behandelde patiënten ILD/pneumonitis van enige graad, had 0,1% graad 3 en
werden er geen gevallen van graad 4 of fatale gevallen gemeld. Bijkomende gevallen van
ILD/pneumonitis zijn waargenomen na het in de handel brengen, waarbij fatale gevallen zijn gemeld
(zie rubriek 4.8).
Patiënten dienen te worden gecontroleerd op pulmonale symptomen die op ILD/pneumonitis duiden
(bijv. hypoxie, hoesten, dyspneu). IBRANCE dient onmiddellijk te worden onderbroken bij patiënten
met nieuwe of verslechterende respiratoire symptomen en die vermoedelijk ILD/pneumonitis hebben
ontwikkeld en de patiënt dient te worden geëvalueerd. IBRANCE dient permanent te worden gestaakt
bij patiënten met ernstige ILD of pneumonitis (zie rubriek 4.2).
Infecties
Omdat IBRANCE myelosuppressieve eigenschappen heeft, kunnen patiënten vatbaarder zijn voor
infecties.
Infecties kwamen vaker voor bij de met IBRANCE behandelde patiënten dan bij patiënten die in de
respectievelijke vergelijkende arm werden behandeld in de gerandomiseerde klinische onderzoeken.
Infecties van graad 3 en 4 traden op bij respectievelijk 5,6% en 0,9% van de met IBRANCE
behandelde patiënten, in elke geneesmiddelencombinatie (zie rubriek 4.8).
Patiënten dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van infectie en te worden
behandeld zoals medisch is aangewezen (zie rubriek 4.2).
Artsen dienen patiënten erop te wijzen dat zij episodes van koorts direct melden.
Leverinsufficiëntie
IBRANCE dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met matige of ernstige
leverinsufficiëntie, onder nauwlettende controle op tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
IBRANCE dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met matige of ernstige
nierinsufficiëntie, onder nauwlettende controle op tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Gelijktijdige behandeling met remmers of inductoren van CYP3A4
Sterke remmers van CYP3A4 kunnen tot een verhoogde toxiciteit leiden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers dient vermeden te worden tijdens behandeling met
palbociclib. Gelijktijdige toediening dient alleen na zorgvuldige evaluatie van de potentiële risico's en
baten te worden overwogen. Als gelijktijdige toediening van een sterke CYP3A4-remmer niet te
vermijden is, verlaag dan de dosis IBRANCE tot eenmaal daags 75 mg. Wanneer de toediening van de
sterke remmer wordt gestaakt, dient de dosis IBRANCE te worden verhoogd (na 3-5 halfwaardetijden
van de remmer) tot de dosis die vóór het instellen van de sterke CYP3A-remmer werd gebruikt (zie
rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van CYP3A-inductoren kan leiden tot verlaagde blootstelling aan palbociclib
en dientengevolge een risico op uitblijven van werkzaamheid. Daarom dient gelijktijdig gebruik van
palbociclib en sterke CYP3A4-inductoren te worden vermeden. Er zijn geen dosisaanpassingen nodig
voor gelijktijdige toediening van palbociclib met matige CYP3A4-inductoren (zie rubriek 4.5).
Vrouwen die zwanger kunnen worden of hun partner
Vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners moeten zeer effectieve anticonceptie
gebruiken zolang zij IBRANCE innemen (zie rubriek 4.6).
30
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Palbociclib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A en het sulfotransferase-(SULT-) enzym
SULT2A1.
In vivo
is palbociclib een zwakke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A.
Effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van palbociclib
Effect van CYP3A-remmers
Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 200 mg itraconazol en een enkelvoudige dosis van
125 mg palbociclib verhoogde de totale blootstelling aan palbociclib (AUC
inf
) en de piekconcentratie
(C
max
) met respectievelijk ongeveer 87% en 34% ten opzichte van een enkelvoudige dosis van 125 mg
palbociclib alleen gegeven.
Het gelijktijdige gebruik van sterke CYP3A-remmers, met inbegrip van, maar niet beperkt tot
claritromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir,
posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromycine en voriconazol, alsmede grapefruit en grapefruitsap,
dient te worden vermeden (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Er zijn geen dosisaanpassingen nodig voor lichte en matige CYP3A-remmers.
Effect van CYP3A-inductoren
Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 600 mg rifampicine en een enkelvoudige dosis van
125 mg palbociclib verlaagde de AUC
inf
en C
max
van palbociclib met respectievelijk 85% en 70% ten
opzichte van een enkelvoudige dosis van 125 mg palbociclib alleen gegeven.
Het gelijktijdige gebruik van sterke CYP3A-inductoren, met inbegrip van, maar niet beperkt tot
carbamazepine, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid, dient te worden vermeden (zie
rubriek 4.3 en 4.4).
Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 400 mg modafinil, een matige CYP3A-inductor, en
een enkelvoudige dosis van 125 mg IBRANCE verlaagde de AUC
inf
en C
max
van palbociclib met
respectievelijk 32% en 11% ten opzichte van een enkelvoudige dosis van 125 mg IBRANCE alleen
gegeven. Er zijn geen dosisaanpassingen nodig voor matige CYP3A-inductoren (zie rubriek 4.4).
Effect van zuurremmende middelen
Gelijktijdige toediening van meerdere doses van de PPI rabeprazol en een enkel tablet van 125 mg
IBRANCE onder nuchtere condities had geen effect op de snelheid en mate van absorptie van
palbociclib vergeleken met een enkel tablet van 125 mg IBRANCE dat alleen werd toegediend.
Gezien het verminderde effect van H2-receptorantagonisten en lokale antacida op de pH van de maag
vergeleken met PPI's, wordt geen klinisch relevant effect van H2-receptorantagonisten of lokale
antacida op de blootstelling aan palbociclib verwacht.
Effecten van palbociclib op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
Palbociclib is een zwakke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A bij steady-state na dagelijkse
toediening van 125 mg. Gelijktijdige toediening van meerdere doses palbociclib en midazolam
verhoogde de AUC
inf
- en C
max
-waarden van midazolam met respectievelijk 61% en 37% ten opzichte
van toediening van alleen midazolam.
De dosis van gevoelige CYP3A-substraten met een smalle therapeutische index (bijv. alfentanil,
ciclosporine, dihydro-ergotamine, ergotamine, everolimus, fentanyl, pimozide, kinidine, sirolimus en
31
tacrolimus) dient mogelijk verlaagd te worden wanneer deze middelen gelijktijdig met IBRANCE
worden toegediend, omdat IBRANCE de blootstelling aan deze middelen kan verhogen.
Geneesmiddeleninteracties tussen palbociclib en letrozol
Gegevens van de evaluatie van geneesmiddeleninteracties als onderdeel van een klinisch onderzoek bij
patiënten met borstkanker hebben laten zien dat er geen geneesmiddeleninteracties waren tussen
palbociclib en letrozol wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig werden toegediend.
Effect van tamoxifen op de blootstelling aan palbociclib
Gegevens van een onderzoek naar geneesmiddeleninteracties bij gezonde mannelijke proefpersonen
wezen erop dat de blootstellingen aan palbociclib, wanneer een enkelvoudige dosis palbociclib
gelijktijdig met meerdere doses tamoxifen werd toegediend, vergelijkbaar waren met die wanneer
palbociclib alleen werd gegeven.
Geneesmiddeleninteracties tussen palbociclib en fulvestrant
Gegevens van een klinisch onderzoek bij patiënten met borstkanker hebben laten zien dat er geen
klinisch relevante geneesmiddeleninteractie was tussen palbociclib en fulvestrant wanneer deze twee
geneesmiddelen gelijktijdig werden toegediend.
Geneesmiddeleninteracties tussen palbociclib en orale anticonceptiva
Er is geen onderzoek naar geneesmiddeleninteracties tussen palbociclib en orale anticonceptiva
uitgevoerd (zie rubriek 4.6).
In-vitro-onderzoeken
met transporters
Gebaseerd op gegevens uit
in-vitro-onderzoek
is voorspeld dat palbociclib intestinaal P-glycoproteïne-
(P-gp) en
breast cancer resistance protein
(BCRP)-gemedieerd transport remt. Daarom kan toediening
van palbociclib met geneesmiddelen die substraten zijn van P-gp (bijv. digoxine, dabigatran,
colchicine) of BCRP (bijv. pravastatine, rosuvastatine, sulfasalazine) het therapeutisch effect en de
bijwerkingen van die middelen doen toenemen.
Gebaseerd op gegevens uit
in-vitro-onderzoek
kan palbociclib de opnametransporter organische-
kationentransporter OCT1 remmen en vervolgens de blootstelling aan geneesmiddelsubstraten van
deze transporter (bijv. metformine) verhogen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden en dit geneesmiddel krijgen of hun mannelijke partner, dienen
effectieve anticonceptie te gebruiken (bijv. anticonceptie met dubbele barrière) tijdens de behandeling
en gedurende minimaal drie weken (vrouwen) of 14 weken (mannen) na het voltooien van de
behandeling (zie rubriek 4.5).
Zwangerschap
Er zijn geen of beperkte gegevens over het gebruik van palbociclib bij zwangere vrouwen. Uit
dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). IBRANCE wordt niet aanbevolen
voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen
anticonceptie toepassen.
32
Borstvoeding
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij mensen of dieren om het effect van palbociclib op de
melkproductie, de aanwezigheid van palbociclib in moedermelk of de effecten van palbociclib op het
kind dat borstvoeding krijgt te beoordelen. Het is niet bekend of palbociclib in de moedermelk wordt
uitgescheiden. Patiënten die palbociclib krijgen, dienen geen borstvoeding te geven.
Vruchtbaarheid
In niet-klinische reproductieonderzoeken waren er geen effecten op de oestrogeencyclus
(vrouwtjesratten) of op het paren en de vruchtbaarheid bij ratten (mannetjes en vrouwtjes). Er zijn
echter geen klinische gegevens verkregen over de vruchtbaarheid bij mensen. Gebaseerd op
bevindingen in mannelijke geslachtsorganen (degeneratie van de zaadbuisjes in de testis, epididymale
hypospermie, lagere motiliteit en dichtheid van sperma en verlaagde prostaatsecretie) in niet-klinische
veiligheidsonderzoeken kan de mannelijke vruchtbaarheid door behandeling met palbociclib worden
aangetast (zie rubriek 5.3).
Daarom kunnen mannen overwegen om hun sperma te laten invriezen voordat zij beginnen met de
behandeling met IBRANCE.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
IBRANCE heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
IBRANCE kan echter vermoeidheid veroorzaken en patiënten dienen voorzichtig te zijn met het
besturen van voertuigen of het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het algehele veiligheidsprofiel van IBRANCE is gebaseerd op gepoolde gegevens van 872 patiënten
die palbociclib in combinatie met hormoontherapie kregen (N = 527 in combinatie met letrozol en
N = 345 in combinatie met fulvestrant) in gerandomiseerde klinische onderzoeken bij HR-positieve,
HER2-negatieve, gevorderde of gemetastaseerde borstkanker.
De vaakst voorkomende (≥ 20%) bijwerkingen van ongeacht welke graad die zijn gemeld bij patiënten
die in gerandomiseerde klinische onderzoeken palbociclib kregen, waren neutropenie, infecties,
leukopenie, vermoeidheid, misselijkheid, stomatitis, anemie, diarree, alopecia en trombocytopenie. De
vaakst voorkomende (≥ 2%) bijwerkingen van graad ≥ 3 van palbociclib waren neutropenie,
leukopenie, infecties, anemie, aspartaataminotransferase (ASAT) verhoogd, vermoeidheid en
alanineaminotransferase (ALAT) verhoogd.
Dosisverlagingen of -aanpassingen vanwege bijwerkingen kwamen voor bij 38,4% van de patiënten
die in gerandomiseerde klinische onderzoeken IBRANCE kregen, ongeacht de combinatie.
Blijvend staken van de behandeling vanwege een bijwerking kwam voor bij 5,2% van de patiënten die
in gerandomiseerde klinische onderzoeken IBRANCE kregen, ongeacht de combinatie.
Getabelleerd overzicht van bijwerkingen
In tabel 4 worden de bijwerkingen van de gepoolde dataset van drie gerandomiseerde onderzoeken
weergegeven. De mediane behandelduur met palbociclib binnen de gepoolde dataset op het moment
van de analyse van de uiteindelijke OS was 14,8 maanden.
In tabel 5 worden de laboratoriumafwijkingen zoals waargenomen in de gepoolde datasets van
drie gerandomiseerde onderzoeken weergegeven.
33
De bijwerkingen worden weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie. De
frequentiecategorieën zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥1/10), vaak (≥1/100, <1/10) en soms
(≥1/1.000, <1/100). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen weergegeven in volgorde
van afnemende ernst.
Tabel 4.
Bijwerkingen gebaseerd op gepoolde dataset van drie gerandomiseerde
onderzoeken (N = 872)
Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Alle graden
Graad 3
Graad 4
a
Voorkeursterm (PT,
preferred term)
n (%)
n (%)
n (%)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Infecties
b
516 (59,2)
49 (5,6)
8 (0,9)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
Neutropenie
c
716 (82,1)
500 (57,3)
97 (11,1)
d
Leukopenie
424 (48,6)
254 (29,1)
7 (0,8)
e
Anemie
258 (29,6)
45 (5,2)
2 (0,2)
f
Trombocytopenie
194 (22,2)
16 (1,8)
4 (0,5)
Vaak
Febriele neutropenie
12 (1,4)
10 (1,1)
2 (0,2)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Verminderde eetlust
152 (17,4)
8 (0,9)
0 (0,0)
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Dysgeusie
79 (9,1)
0 (0,0)
0 (0,0)
Oogaandoeningen
Vaak
Wazig zien
48 (5,5)
1 (0,1)
0 (0,0)
Toegenomen traanproductie
59 (6,8)
0 (0,0)
0 (0,0)
Droge ogen
36 (4,1)
0 (0,0)
0 (0,0)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Vaak
Bloedneus
77 (8,8)
0 (0,0)
0 (0,0)
*,i
ILD/pneumonitis
12 (1,4)
1 (0,1)
0 (0,0)
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Stomatitis
g
264 (30,3)
8 (0,9)
0 (0,0)
Misselijkheid
314 (36,0)
5 (0,6)
0 (0,0)
Diarree
238 (27,3)
9 (1,0)
0 (0,0)
Braken
165 (18,9)
6 (0,7)
0 (0,0)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Huiduitslag
h
158 (18,1)
7 (0,8)
0 (0,0)
Alopecia
234 (26,8)
n.v.t.
n.v.t.
Droge huid
93 (10,7)
0 (0,0)
0 (0,0)
Soms
Cutane lupus erythematosus
*
1 (0,1)
0 (0,0)
0 (0,0)
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
Vermoeidheid
362 (41,5)
23 (2,6)
2 (0,2)
Asthenie
118 (13,5)
14 (1,6)
1 (0,1)
Pyrexie
115 (13,2)
1 (0,1)
0 (0,0)
Onderzoeken
Zeer vaak
ALAT verhoogd
92 (10,6)
18 (2,1)
1 (0,1%)
ASAT verhoogd
99 (11,4)
25 (2,9)
0 (0,0%)
ALAT = alanineaminotransferase; ASAT = aspartaataminotransferase; ILD = interstitiële longziekte; N/n =
aantal patiënten; n.v.t. = niet van toepassing.
34
* Bijwerking vastgesteld na het in de handel brengen.
a. PT's worden vermeld volgens MedDRA 17.1.
b. Onder Infecties vallen alle PT's die deel uitmaken van de systeem/orgaanklasse Infecties en parasitaire
aandoeningen.
c. Onder Neutropenie vallen de volgende PT's: Neutropenie, Neutrofielentelling verlaagd.
d. Onder Leukopenie vallen de volgende PT's: Leukopenie, Witte-bloedceltelling verlaagd.
e. Onder Anemie vallen de volgende PT's: Anemie, Hemoglobine verlaagd, Hematocriet verlaagd.
f. Onder Trombocytopenie vallen de volgende PT's: Trombocytopenie, Plaatjestelling verlaagd.
g. Onder Stomatitis vallen de volgende PT's: Afteuze stomatitis, Cheilitis, Glossitis, Glossodynie, Zweervorming
in de mond, Slijmvliesontsteking, Orale pijn, Orofaryngeaal ongemak, Orofaryngeale pijn, Stomatitis.
h. Onder Huiduitslag vallen de volgende PT's: Huiduitslag, Maculo-papulaire huiduitslag, Pruritische
huiduitslag, Erythemateuze huiduitslag, Papulaire huiduitslag, Dermatitis, Acneïforme dermatitis, Toxische
huideruptie.
i. Onder ILD/pneumonitis vallen alle gemelde PT’s die deel uitmaken van de gestandaardiseerde MedDRA-
zoekbewerking interstitiële longziekte (nauw begrensd).
Tabel 5. Laboratoriumafwijkingen zoals waargenomen in de gepoolde datasets van
drie gerandomiseerde onderzoeken (N=872)
IBRANCE plus letrozol of
Vergelijkende armen*
fulvestrant
Laboratorium-
Alle
Graad 3
Graad 4
Alle
Graad 3
Graad 4
afwijkingen
graden
%
%
graden
%
%
%
%
WBC verlaagd
97,4
41,8
1,0
26,2
0,2
0,2
Neutrofielen verlaagd
95,6
57,5
11,7
17,0
0,9
0,6
Anemie
80,1
5,6
n.v.t.
42,1
2,3
n.v.t.
Bloedplaatjes verlaagd
65,2
1,8
0,5
13,2
0,2
0,0
ASAT verhoogd
55,5
3,9
0,0
43,3
2,1
0,0
ALAT verhoogd
46,1
2,5
0,1
33,2
0,4
0,0
WBC=witte bloedcellen; ASAT=aspartaataminotransferase; ALAT=alanineaminotransferase; N=aantal
patiënten; n.v.t.=niet van toepassing.
Opmerking: De laboratoriumresultaten zijn geclassificeerd volgens de graad van ernst van de NCI CTCAE
versie 4.0.
* letrozol of fulvestrant
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Over het geheel genomen werd neutropenie, ongeacht de graad, gemeld bij 716 (82,1%) patiënten die
IBRANCE kregen, ongeacht de combinatie, waarbij neutropenie graad 3 gemeld werd bij 500 (57,3%)
patiënten en neutropenie graad 4 bij 97 (11,1%) patiënten (zie tabel 4).
De mediane tijd tot de eerste episode van neutropenie, ongeacht de graad, bedroeg 15 dagen
(12; 700 dagen) en de mediane duur van neutropenie graad ≥ 3 bedroeg 7 dagen binnen de
drie gerandomiseerde klinische onderzoeken.
Febriele neutropenie is gemeld bij 0,9% van de patiënten die IBRANCE in combinatie met fulvestrant
kregen en bij 1,7% van de patiënten die palbociclib in combinatie met letrozol kregen.
Febriele neutropenie is gemeld bij ongeveer 2% van de patiënten die binnen het gehele klinische
programma aan IBRANCE werden blootgesteld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
35
4.9
Overdosering
In geval van een overdosering van palbociclib kunnen gastro-intestinale (bijv. misselijkheid, braken)
en hematologische (bijv. neutropenie) toxiciteit optreden. Er dient algemene ondersteunende zorg te
worden gegeven.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers, ATC-code:
L01XE33.
Werkingsmechanisme
Palbociclib is een zeer selectieve, reversibele remmer van de cyclineafhankelijke kinasen (CDK) 4
en 6. Cycline D1 en CDK4/6 bevinden zich downstream in meerdere signaaltransductieroutes die tot
celproliferatie leiden.
Farmacodynamische effecten
Via remming van CDK4/6 verlaagde palbociclib celproliferatie door de voortgang van de G1-fase naar
de S-fase van de celcyclus te blokkeren. Het testen van palbociclib in een panel borstkankercellijnen
met bekend moleculair profiel bracht een hoge activiteit tegen luminale borstkankers aan het licht, met
name ER-positieve borstkankers. In de onderzochte cellijnen was het verlies van retinoblastoom (Rb)-
expressie geassocieerd met activiteitsverlies van palbociclib. In een vervolgonderzoek met verse
tumormonsters werd echter geen relatie tussen RB1-expressie en tumorrespons waargenomen.
Evenmin werd een relatie waargenomen wanneer de respons op palbociclib in
in-vivo-modellen
met
van patiënten afkomstige xenografts (PDX,
patient-derived xenografts,
modellen) werd onderzocht.
De beschikbare klinische gegevens worden beschreven in de rubriek met klinische werkzaamheid en
veiligheid (zie rubriek 5.1).
Cardiale elektrofysiologie
Het effect van palbociclib op het QT-interval, gecorrigeerd voor hartfrequentie (QTc interval), is
geëvalueerd met het op tijd gematchte elektrocardiogram (ECG) waarbij de verandering ten opzichte
van baseline en corresponderende farmacokinetische gegevens werd geëvalueerd bij 77 patiënten met
gevorderde borstkanker. Palbociclib verlengde de QTc niet in enige klinisch relevante mate bij de
aanbevolen dosis van eenmaal daags 125 mg (schema 3/1).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Gerandomiseerd fase 3-onderzoek PALOMA-2: IBRANCE in combinatie met letrozol
De werkzaamheid van palbociclib in combinatie met letrozol, versus letrozol plus placebo, is
geëvalueerd in een internationaal, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicenter
onderzoek met parallelle groepen, en uitgevoerd bij vrouwen met ER-positieve, HER2-negatieve,
lokaal gevorderde borstkanker die niet in aanmerking kwamen voor resectie of radiotherapie met
curatief oogmerk of met gemetastaseerde borstkanker die geen eerdere systemische behandeling voor
hun gevorderde ziekte hadden gekregen.
In totaal werden 666 postmenopauzale vrouwen in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd naar de
arm met palbociclib plus letrozol of de arm met placebo plus letrozol en gestratificeerd naar locatie
van de ziekte (visceraal versus niet-visceraal), ziektevrij interval vanaf het einde van de
(neo)adjuvante behandeling tot recidive van de ziekte (de
novo
gemetastaseerd versus
12 maanden
versus > 12 maanden) en naar type eerdere (neo)adjuvante behandelingen tegen kanker (eerdere
36
hormoonbehandeling versus geen eerdere hormoonbehandeling). Patiënten met gevorderde,
symptomatische, viscerale uitzaaiing, die op korte termijn een risico hadden op levensbedreigende
complicaties (waaronder patiënten met massieve, ongecontroleerde effusies [pleuraal, pericardiaal,
peritoneaal], pulmonale lymfangitis en meer dan 50% aantasting van de lever) waren niet geschikt
voor inclusie in het onderzoek.
Patiënten bleven de hun toegewezen behandeling krijgen tot objectieve ziekteprogressie,
symptomatische achteruitgang, onaanvaardbare toxiciteit, overlijden of intrekking van de
toestemming, afhankelijk van hetgeen het eerst optrad. Cross-over tussen behandelingsarmen was niet
toegestaan.
Patiënten waren goed gematcht op demografische kenmerken bij baseline en prognostische kenmerken
tussen de arm met palbociclib plus letrozol en de arm met placebo plus letrozol. De mediane leeftijd
van patiënten die aan dit onderzoek deelnamen was 62 jaar (spreiding 28 - 89), 48,3% van de patiënten
had chemotherapie gehad en 56,3% had antihormoonbehandeling gehad in de (neo)adjuvante setting
voordat de diagnose gevorderde borstkanker werd gesteld, terwijl 37,2% van de patiënten geen eerdere
systemische behandeling had gehad in de (neo)adjuvante setting. De meeste patiënten (97,4%) hadden
bij baseline gemetastaseerde ziekte, 23,6% van de patiënten had alleen botziekte en 49,2% van de
patiënten had viscerale ziekte.
Het primaire eindpunt van het onderzoek was de door de onderzoeker beoordeelde progressievrije
overleving (PFS,
progression-free survival),
geëvalueerd volgens RECIST v1.1. (Response
Evaluation
Criteria in Solid Tumours).
Secundaire eindpunten voor de werkzaamheid waren objectieve respons
(OR), klinisch voordeel-respons (CBR,
clinical benefit response),
veiligheid en verandering in
kwaliteit van leven (QoL,
quality of life).
Op de cut-offdatum van de gegevens van 26 februari 2016 werd de primaire doelstelling van het
onderzoek, het verbeteren van de PFS, bereikt. De waargenomen hazardratio (HR) bedroeg 0,576
(95%-betrouwbaarheidsinterval [BI]: 0,46; 0,72) ten gunste van palbociclib plus letrozol, met een
1-zijdige p-waarde van < 0,000001 in de gestratificeerde log-ranktoets. Een bijgewerkte analyse van
de primaire en secundaire eindpunten werd uitgevoerd na nog eens 15 maanden follow-up (cut-
offdatum van de gegevens: 31 mei 2017). Er werden in totaal 405 PFS-voorvallen waargenomen;
respectievelijk 245 voorvallen (55,2%) in de arm met palbociclib plus letrozol en 160 (72,1%) in de
vergelijkende arm.
Tabel 6 toont de werkzaamheidsresultaten gebaseerd op de primaire en de bijgewerkte analyses van
het PALOMA-2-onderzoek, zoals beoordeeld door de onderzoeker en door de onafhankelijke
beoordeling.
Tabel 6.
PALOMA-2 (‘intent to treat’-populatie) – Werkzaamheidsresultaten gebaseerd op de
primaire en de bijgewerkte cut-offdata
Bijgewerkte analyse
(cut-offdatum: 31 mei 2017)
IBRANCE
Placebo
plus letrozol
plus letrozol
(N = 444)
(N = 222)
245 (55,2)
27,6 (22,4; 30,3)
160 (72,1)
14,5 (12,3; 17,1)
Primaire analyse
(cut-offdatum: 26 februari 2016)
IBRANCE
Placebo
plus letrozol
plus letrozol
(N = 444)
(N = 222)
Progressievrije overleving volgens beoordeling onderzoeker
Aantal voorvallen (%)
194 (43,7)
137 (61,7)
Mediane PFS [maanden
24,8 (22,1; NE)
14,5 (12,9; 17,1)
(95%-BI)]
Hazardratio [(95%-BI)
0,576 (0,463; 0,718), p<0,000001
en p-waarde]
Progressievrije overleving volgens onafhankelijke beoordeling
Aantal voorvallen (%)
152 (34,2)
96 (43,2)
Mediane PFS [maanden
30,5 (27,4; NE)
19,3 (16,4; 30,6)
(95%-BI)]
Hazardratio (95%-BI) en
0,653 (0,505; 0,844), p=0,000532
1-zijdige p-waarde
37
0,563 (0,461; 0,687), p<0,000001
193 (43,5)
35,7 (27,7; 38,9)
118 (53,2)
19,5 (16,6; 26,6)
0,611 (0,485; 0,769), p=0,000012
Tabel 6.
PALOMA-2 (‘intent to treat’-populatie) – Werkzaamheidsresultaten gebaseerd op de
primaire en de bijgewerkte cut-offdata
Primaire analyse
(cut-offdatum: 26 februari 2016)
IBRANCE
Placebo
plus letrozol
plus letrozol
(N = 444)
(N = 222)
46,4 (41,7; 51,2)
38,3 (31,9; 45,0)
60,7 (55,2; 65,9)
49,1 (41,4; 56,9)
Bijgewerkte analyse
(cut-offdatum: 31 mei 2017)
IBRANCE
Placebo
plus letrozol
plus letrozol
(N = 444)
(N = 222)
47,5 (42,8; 52,3)
38,7 (32,3; 45,5)
62,4 (57,0; 67,6)
49,7 (42,0; 57,4)
OR*
[% (95%-BI)]
OR* meetbare ziekte
[%
(95%-BI)]
CBR*
[% (95%-BI)]
85,8 (82,2; 88,9)
71,2 (64,7; 77,0)
85,6 (82,0; 88,7)
71,2 (64,7; 77,0)
N = aantal patiënten; BI = betrouwbaarheidsinterval; NE =
not estimable
(geen schatting mogelijk);
OR = objectieve respons; CBR =
clinical benefit response
(klinisch-voordeelrespons); PFS = progressievrije
overleving.
* Resultaten voor secundaire eindpunten zijn gebaseerd op bevestigde en onbevestigde responsen volgens
RECIST 1.1.
De Kaplan-Meier-curves voor PFS gebaseerd op de bijgewerkte cut-offdatum van 31 mei 2017
worden weergegeven in figuur 1 hieronder.
Figuur 1. Kaplan-Meier-curve van progressievrije overleving (beoordeling door de
onderzoeker, ‘intent to treat’-populatie) – PALOMA-2-onderzoek (31 mei 2017)
Progression-Free Survival Probability (%)
Waarschijnlijkheid progressievrije overleving (%)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
3
6
palbociclib+letrozole
Palbociclib + letrozol
placebo+letrozole
Placebo + letrozol
9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
Time (Month)
Tijd (maanden)
Aantal patiënten met een verhoogd
Number of patients at risk
risico
PAL+LET
444 394 359 327 294 262 239 221 204 192 164 146 83
PCB+LET
222 170 147 129 114 97 80 73 61 55 45 37 26
26
5
5
2
2
2
2
PAL = palbociclib; LET = letrozol; PCB = placebo.
Er is een serie PFS-analyses op vooraf gespecificeerde subgroepen uitgevoerd, gebaseerd op
prognostische factoren en kenmerken bij baseline, om de interne consistentie van het effect van de
behandeling te onderzoeken. In de arm met palbociclib plus letrozol werd een afname van het risico op
ziekteprogressie of overlijden waargenomen in alle afzonderlijke subgroepen van patiënten
gedefinieerd aan de hand van stratificatiefactoren en baselinekenmerken in de primaire en in de
bijgewerkte analyse.
Gebaseerd op de cut-offdatum van de gegevens van 31 mei 2017 werd deze afname van het risico nog
steeds waargenomen in de volgende subgroepen: (1) patiënten met viscerale metastasen (HR 0,62
[95%-BI: 0,47; 0,81], mediane progressievrije overleving [mPFS] 19,3 maanden versus 12,3 maanden)
of zonder viscerale metastasen (HR 0,50 [95%-BI: 0,37; 0,67], mPFS 35,9 maanden versus
17,0 maanden) en (2) patiënten of met alleen ziekte beperkt tot het bot (HR 0,41 [95%-BI: 0,26; 0,63],
mPFS 36,2 maanden versus 11,2 maanden) of zonder alleen ziekte beperkt tot het bot (HR 0,62 [95%-
BI: 0,50; 0,78], mPFS 24,2 maanden versus 14,5 maanden). Vergelijkbaar werd een afname van het
risico op ziekteprogressie of overlijden in de arm met palbociclib plus letrozol waargenomen bij
38
512 patiënten van wie de tumor positief testte voor Rb-eiwitexpressie met immunohistochemie (IHC)
(HR 0,543 [95%-BI: 0,433; 0,681], mPFS 27,4 maanden versus 13,7 maanden)]. Bij de 51 patiënten
met ICH negatief voor Rb-eiwitexpressie was het verschil tussen behandelingsarmen niet statistisch
significant (HR 0,868 [95%-BI: 0,424; 1,777], mPFS 23,2 versus 18,5 maanden) respectievelijk voor
de arm met palbociclib plus letrozol en de arm met placebo plus letrozol.
Additionele werkzaamheidsgegevens (OR en tijd tot respons [TTR]) geëvalueerd in subgroepen van
patiënten met of zonder viscerale ziekte, gebaseerd op de bijgewerkte cut-offdatum van 31 mei 2017,
worden weergegeven in tabel 7.
Tabel 7.
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met viscerale of niet-viscerale ziekte uit het
PALOMA–2–onderzoek (‘intent to treat’-populatie; cut-offdatum: 31 mei 2017)
Viscerale ziekte
Niet-viscerale ziekte
IBRANCE
Placebo
IBRANCE
Placebo
plus letrozol
plus letrozol
plus letrozol
plus letrozol
(N=214)
(N=110)
(N=230)
(N=112)
OR [% (95%-BI)]
59,8
46,4
36,1
31,3
(52,9; 66,4)
(36,8; 56,1)
(29,9; 42,7)
(22,8; 40,7)
TTR, Mediaan [maanden
5,4
5,3
3,0
5,5
(spreiding)]
(2,0; 30,4)
(2,6; 27,9)
(2,1; 27,8)
(2,6; 22,2)
N = aantal patiënten; BI = betrouwbaarheidsinterval; OR = objectieve respons gebaseerd op bevestigde en
onbevestigde responsen volgens RECIST 1.1; TTR = tijd tot eerste tumorrespons (time
to first tumour response).
Op het moment van de bijgewerkte analyses was de mediane tijd van randomisatie tot tweede
opvolgende behandeling 38,8 maanden in de arm met palbociclib plus letrozol en 28,8 maanden in de
arm met placebo plus letrozol, HR 0,73 (95%-BI: 0,58; 0,91).
Gerandomiseerd fase 3-onderzoek PALOMA-3: IBRANCE in combinatie met fulvestrant
De werkzaamheid van palbociclib in combinatie met fulvestrant versus fulvestrant plus placebo is
geëvalueerd in een internationaal, gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter onderzoek met parallelle
groepen, uitgevoerd bij vrouwen met HR-positieve, HER2-negatieve, lokaal gevorderde borstkanker
die niet in aanmerking kwamen voor resectie of radiotherapie met curatief oogmerk of met
gemetastaseerde borstkanker, ongeacht hun menopauzale status, bij wie ziekteprogressie optrad na
eerdere hormoonbehandeling in de (neo)adjuvante of gemetastaseerde setting.
In totaal werden 521 pre-/peri- en postmenopauzale vrouwen met ziekteprogressie binnen 12 maanden
na het voltooien van de adjuvante hormoonbehandeling, of binnen 1 maand na eerdere
hormoonbehandeling voor gevorderde ziekte, gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 naar
palbociclib plus fulvestrant of placebo plus fulvestrant, en gestratificeerd naar gedocumenteerde
gevoeligheid voor eerdere hormoonbehandeling, menopauzale status bij opname in het onderzoek
(pre-/peri- versus postmenopauzaal) en aanwezigheid van viscerale metastasen. Pre-/perimenopauzale
vrouwen kregen de LHRH-agonist gosereline.
Patiënten met gevorderde/gemetastaseerde, symptomatische, viscerale uitzaaiing, die op korte termijn
een risico hadden op levensbedreigende complicaties (waaronder patiënten met massieve
ongecontroleerde effusies [pleuraal, pericardiaal, peritoneaal], pulmonale lymfangitis en meer dan
50% aantasting van de lever) waren niet geschikt voor inclusie in het onderzoek.
Patiënten bleven de hun toegewezen behandeling krijgen tot objectieve ziekteprogressie,
symptomatische achteruitgang, onaanvaardbare toxiciteit, overlijden of intrekking van de
toestemming, afhankelijk van hetgeen het eerst optrad. Cross-over tussen behandelingsarmen was niet
toegestaan.
Patiënten waren goed gematcht op demografische kenmerken bij baseline en prognostische kenmerken
tussen de arm met palbociclib plus fulvestrant en de arm met placebo plus fulvestrant. De mediane
leeftijd van de in dit onderzoek opgenomen patiënten was 57 jaar (spreiding 29 - 88). De meeste
patiënten in beide behandelingsarmen waren blank, hadden een gedocumenteerde gevoeligheid voor
39
eerdere hormoonbehandeling en waren postmenopauzaal. Ongeveer 20% van de patiënten was pre-
/perimenopauzaal. Alle patiënten hadden eerder een systemische behandeling gehad en de meeste
patiënten in beide behandelingsarmen hadden eerder een chemokuur gehad voor hun primaire
diagnose. Meer dan de helft (62%) had een ECOG PS van 0, 60% had viscerale metastasen en 60%
had meer dan 1 eerdere hormoonkuur gehad voor hun primaire diagnose.
Het primaire eindpunt van het onderzoek was de door de onderzoeker beoordeelde PFS, geëvalueerd
volgens RECIST 1.1. Ondersteunende PFS-analyses waren gebaseerd op een onafhankelijke, centrale
radiologische beoordeling. Secundaire eindpunten waren onder meer OR, CBR, OS, veiligheid en
verslechtering voor het eindpunt ‘pijn’ (TTD,
time to deterioration).
Het primaire eindpunt van het onderzoek, het verlengen van de door de onderzoeker beoordeelde PFS
bij de tussentijdse analyse op 82% van de geplande PFS-voorvallen, werd bereikt; de resultaten
overschreden de vooraf gespecificeerde grens voor de werkzaamheid volgens Haybittle-Peto
(α = 0,00135), hetgeen een statistisch significante verlenging van de PFS en een klinisch relevant
behandeleffect aantoonde.
De verder bijgewerkte werkzaamheidsgegevens worden weergegeven in tabel 8.
Na een mediane follow-uptijd van 45 maanden werd de uiteindelijke OS-analyse uitgevoerd die was
gebaseerd op 310 voorvallen (60% van de gerandomiseerde patiënten). Er werd een verschil in
mediane OS van 6,9 maanden waargenomen in de arm met palbociclib plus fulvestrant in vergelijking
met de arm met placebo plus fulvestrant; dit resultaat was niet statistisch significant op het vooraf
gespecificeerde significantieniveau van 0,0235 (1-zijdig). In de arm met placebo plus fulvestrant kreeg
15,5% van de gerandomiseerde patiënten palbociclib en andere CDK-remmers als verdere
behandelingen na progressie.
De resultaten van de door de onderzoeker beoordeelde PFS en uiteindelijke OS-gegevens uit het
PALOMA-3-onderzoek worden weergegeven in tabel 8. De relevante Kaplan-Meier-curves worden
weergegeven in respectievelijk figuur 2 en 3.
Tabel 8. Werkzaamheidsresultaten – PALOMA-3-onderzoek (beoordeling door de onderzoeker,
‘intent to treat’-populatie)
Bijgewerkte analyse
(cut-offdatum: 23 oktober 2015)
IBRANCE
Placebo
plus fulvestrant
plus fulvestrant
(N = 347)
(N = 174)
Progressievrije overleving
(PFS)
Aantal voorvallen (%)
200 (57,6)
133 (76,4)
Mediaan [maanden (95%-
11,2 (9,5; 12,9)
4,6 (3,5; 5,6)
BI) ]
Hazardratio (95%-BI) en
0,497 (0,398; 0,620), p < 0,000001
p-waarde
Secundaire werkzaamheidseindpunten
OR [% (95%-BI)]
26,2 (21,7; 31,2)
13,8 (9,0; 19,8)
OR (meetbare ziekte) [%
33,7 (28,1; 39,7)
17,4 (11,5; 24,8)
(95%-BI)]
CBR [% (95%-BI)]
68,0 (62,8; 72,9)
39,7 (32,3; 47,3)
Uiteindelijke algehele overleving (OS)
(cut-offdatum: 13 april 2018)
Aantal voorvallen (%)
201 (57,9)
109 (62,6)
Mediaan [maanden (95%-
34,9 (28,8; 40,0)
28,0 (23,6; 34,6)
BI)]
Hazardratio (95%-BI) en
0,814 (0,644; 1,029)
p-waarde
p=0,0429
†*
40
CBR =
clinical benefit response
(klinisch-voordeelrespons); BI = betrouwbaarheidsinterval; N = aantal patiënten;
OR = objectieve respons.
Resultaten voor secundaire eindpunten zijn gebaseerd op bevestigde en onbevestigde responsen volgens
RECIST 1.1.
*
Niet statistisch significant
1-zijdige p-waarde uit de log-ranktoets gestratificeerd naar de aanwezigheid van viscerale uitzaaiingen en
gevoeligheid voor eerdere hormoonbehandeling per randomisatie.
Figuur 2. Kaplan-Meier-curve van progressievrije overleving (beoordeling door de
onderzoeker, ‘intent to treat’-populatie) – PALOMA-3-onderzoek (cut-offdatum: 23 oktober
2015)
Waarschijnlijkheid progressievrije overleving
Progression-Free Survival Probability (%)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
2
4
6
8
10
12
palbociclib + fulvestrant
palbociclib+fulvestrant
placebo+fulvestrant
placebo + fulvestrant
Tijd (maanden)
Time (Month)
Aantal patiënten met een verhoogd risico
Number of patients at risk
PAL+FUL
347
PCB+FUL
174
276
112
245
83
215
62
189
51
168
43
137
29
69
15
14
16
38
11
18
12
4
20
2
1
22
1
FUL = fulvestrant; PAL = palbociclib; PCB = placebo.
In de arm met palbociclib plus fulvestrant werd een afname van het risico op ziekteprogressie of
overlijden waargenomen in alle afzonderlijke subgroepen van patiënten gedefinieerd aan de hand van
stratificatiefactoren en baselinekenmerken. Dit was duidelijk voor pre-/perimenopauzale vrouwen
(HR 0,46 [95%-BI: 0,28; 0,75]) en postmenopauzale vrouwen (HR 0,52 [95%-BI: 0,40; 0,66]) en voor
patiënten met viscerale locatie van gemetastaseerde ziekte (HR 0,50 [95%-BI: 0,38; 0,65]) en niet-
viscerale locatie van gemetastaseerde ziekte (HR 0,48 [95%-BI: 0,33; 0,71]). Voordeel werd ook
waargenomen ongeacht eerdere behandelingslijnen in de gemetastaseerde situatie, of het aantal lijnen
nu 0 (HR 0,59 [95%-BI: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [95%-BI: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95%-BI: 0,30;
0,76]) of ≥ 3 (HR 0,59 [95%-BI: 0,28; 1,22]) was.
41
Figuur 3. Kaplan-Meier-curve van algehele overleving (‘intent to treat’-populatie) –
PALOMA-3-onderzoek (cut-offdatum: 13 april 2018)
Waarschijnlijkheid algehele overleving (%)
100
Overall Survival Probability (%)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
6
12
18
247
115
palbociclib+fulvestrant
palbociclib+fulvestrant
placebo+fulvestrant
placebo+fulvestrant
Aantal patiënten met verhoogd risico
Number of patients at risk
PAL+FUL
321
286
PAL+FUL
347
PCB+FUL
155
135
PCB+FUL
174
Time (Month)
Tijd (maanden)
209
86
165
68
24
30
36
148
57
42
126
43
48
17
7
54
FUL=fulvestrant; PAL=palbociclib; PCB=placebo.
Additionele werkzaamheidsgegevens (OR en TTR) geëvalueerd in subgroepen van patiënten met of
zonder viscerale ziekte worden weergegeven in tabel 9.
Tabel 9. Werkzaamheidsresultaten bij viscerale en niet-viscerale ziekte uit het PALOMA-3-
onderzoek (‘intent to treat’-populatie)
Viscerale ziekte
Niet-viscerale ziekte
IBRANCE
Placebo
IBRANCE
Placebo
plus
plus fulvestrant
plus
plus
fulvestrant
(N=105)
fulvestrant
fulvestrant
(N=206)
(N=141)
(N=69)
OR [% (95%-BI)]
35,0
13,3
13,5
14,5
(28,5; 41,9)
(7,5; 21,4)
(8,3; 20,2)
(7,2; 25,0)
TTR, Mediaan [maanden
3,8
5,4
3,7
3,6
(spreiding)]
(3,5; 16,7)
(3,5; 16,7)
(1,9; 13,7)
(3,4; 3,7)
N=aantal patiënten; BI=betrouwbaarheidsinterval; OR=objectieve respons gebaseerd op bevestigde en
onbevestigde responsen volgens RECIST 1.1; TTR=tijd tot eerste tumorrespons (time
to first tumour response).
Door de patiënt gemelde symptomen werden beoordeeld met de kwaliteit van leven-vragenlijst (QLQ,
Quality of Life Questionnaire)
C30 van de EORTC (European
Organisation for Research and
Treatment of Cancer)
en de module Borstkanker van deze organisatie (EORTC QLQ-BR23). In totaal
vulden 335 patiënten in de arm met palbociclib plus fulvestrant en 166 patiënten in de arm met alleen
fulvestrant de vragenlijst in bij baseline en bij ten minste één postbaseline-bezoek.
De tijd tot achteruitgang was vooraf gespecificeerd als de tijd tussen baseline en het eerste optreden
van een stijging in de pijnsymptoomscores met ≥ 10 punten ten opzichte van baseline. Toevoeging van
palbociclib aan fulvestrant leidde tot een voordeel met betrekking tot symptomen doordat de tijd tot
verslechtering van pijnsymptomen significant werd verlengd ten opzichte van placebo plus fulvestrant
(mediane tijd 8,0 maanden versus 2,8 maanden; HR 0,64 [95%-BI: 0,49; 0,85]; p < 0,001).
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met IBRANCE in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met borstcarcinoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
42
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van palbociclib werd bepaald bij patiënten met solide tumoren, waaronder
gevorderde borstkanker, en bij gezonde vrijwilligers.
Absorptie
De C
max
van palbociclib wordt over het algemeen tussen 4 en 12 uur (tijd tot maximale concentratie
[T
max
]) na orale toediening van IBRANCE tabletten waargenomen. De gemiddelde absolute
biologische beschikbaarheid van palbociclib na een orale dosis van 125 mg bedraagt 46%. In het
dosisbereik van 25 mg tot 225 mg stijgen de oppervlakte onder de curve (AUC) en C
max
over het
algemeen evenredig met de dosis. Steady-state werd binnen 8 dagen na herhaalde eenmaaldaagse
toediening bereikt. Bij herhaalde eenmaaldaagse toediening hoopt palbociclib zich op met een
mediane accumulatieratio van 2,4 (spreiding 1,5-4,2).
Effect van voedsel
De AUC
inf
en C
max
van palbociclib stegen respectievelijk met 22% en 26% wanneer IBRANCE
tabletten werden gegeven met een vetrijke, calorierijke maaltijd (ongeveer 800 tot 1.000 calorieën met
respectievelijk 150, 250 en 500 tot 600 calorieën verkregen uit eiwitten, koolhydraten en vetten) en
respectievelijk met 9% en 10% wanneer IBRANCE tabletten werden gegeven met een matig vetrijke
standaardmaaltijd (ongeveer 500 tot 700 calorieën met respectievelijk 75 tot 105, 250 tot 350 en 175
tot 245 calorieën verkregen uit eiwitten, koolhydraten en vetten), vergeleken met IBRANCE tabletten
die onder nuchtere condities (overnacht vasten) werden gegeven. Op basis van deze resultaten kunnen
palbociclib tabletten met of zonder voedsel worden ingenomen.
Distributie
De binding van palbociclib aan humane plasma-eiwitten was
in vitro
~85%, zonder afhankelijkheid
van de concentratie. De gemiddelde ongebonden fractie (f
u
) van palbociclib in humaan plasma
in vivo
nam stapsgewijs toe met een verslechterende leverfunctie. Er was geen duidelijke trend in de
gemiddelde palbociclib f
u
in humaan plasma
in vivo
met een verslechterende nierfunctie. De
in-vitro-
opname van palbociclib in humane hepatocyten gebeurde voornamelijk via passieve diffusie.
Palbociclib is geen substraat van OATP1B1 of OATP1B3.
Biotransformatie
In-vitro-
en
in-vivo-onderzoeken
wijzen erop dat palbociclib bij mensen in hoge mate wordt
gemetaboliseerd in de lever. Na orale toediening van een enkelvoudige dosis van 125 mg [
14
C]-
palbociclib aan mensen waren de belangrijkste primaire metabole routes voor palbociclib oxidering en
sulfonering, waarbij acylering en glucuronidering als minder belangrijke routes bijdroegen.
Palbociclib was de belangrijkste van het geneesmiddelafgeleide entiteit in plasma.
Het meeste materiaal werd als metabolieten uitgescheiden. In feces was het sulfaminezuurconjugaat
van palbociclib de belangrijkste geneesmiddelgerelateerde component, die 25,8% van de toegediende
dosis vertegenwoordigde.
In-vitro-onderzoeken
met humane hepatocyten, cytosol- en S9-fracties van
de lever en recombinant-sulfotransferase- (SULT-) enzymen hebben aangetoond dat vooral CYP3A en
SULT2A1 betrokken zijn bij de metabolisatie van palbociclib.
Eliminatie
De geometrisch gemiddelde schijnbare orale klaring (CL/F) van palbociclib bedroeg 63 l/uur en de
gemiddelde plasma-eliminatiehalfwaardetijd bedroeg 28,8 uur bij patiënten met gevorderde
borstkanker. Bij 6 gezonde mannelijke proefpersonen die een enkelvoudige orale dosis
[
14
C]-palbociclib kregen, werd een mediaan percentage 92% van de totale toegediende dosis
radioactiviteit binnen 15 dagen teruggevonden; feces (74% van de dosis) was de belangrijkste
43
uitscheidingsroute en 17% van de dosis werd teruggevonden in de urine. De uitscheiding van
onveranderd palbociclib in feces en urine bedroeg respectievelijk 2% en 7% van de toegediende dosis.
In vitro
is palbociclib in klinisch relevante concentraties geen remmer van CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8,
2C9, 2C19 en 2D6, en geen inductor van CYP1A2, 2B6, 2C8 en 3A4.
In-vitro-evaluaties
wijzen erop dat palbociclib in klinisch relevante concentraties een laag potentieel
heeft om de activiteit van organische-anionentransporters (OAT)1, OAT3, organische-
kationentransporter (OCT)2, organische-anionentransporterende polypeptiden (OATP)1B1, OATP1B3
en galzoutexportpomp BSEP (bile
salt export pump)
te remmen.
Speciale populaties
Leeftijd, geslacht en lichaamsgewicht
Gebaseerd op een farmacokinetische populatie-analyse van 183 patiënten met kanker (50 mannelijke
en 133 vrouwelijke patiënten, leeftijd variërend van 22 tot 89 jaar en lichaamsgewicht variërend van
38 tot 123 kg), werd vastgesteld dat het geslacht geen effect had op de blootstelling aan palbociclib en
dat leeftijd en lichaamsgewicht geen klinisch belangrijk effect hadden op de blootstelling aan
palbociclib.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van palbociclib is niet geëvalueerd bij patiënten in de leeftijd < 18 jaar.
Leverinsufficiëntie
Gegevens van een farmacokinetisch onderzoek bij proefpersonen met variërende mate van leverfunctie
wijzen erop dat de ongebonden blootstelling aan palbociclib (ongebonden AUC
inf
) afnam met 17% bij
proefpersonen met lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse A) en toenam met respectievelijk 34%
en 77% bij proefpersonen met matige (Child-Pugh-klasse B) en ernstige (Child-Pugh-klasse C)
leverinsufficiëntie, vergeleken met proefpersonen met normale leverfunctie. De maximale ongebonden
blootstelling aan palbociclib (ongebonden C
max
) nam toe met respectievelijk 7%, 38% en 72% voor
lichte, matige en ernstige leverinsufficiëntie, vergeleken met proefpersonen met normale leverfunctie.
Daarnaast, gebaseerd op een farmacokinetische populatie-analyse van 183 patiënten met gevorderde
kanker, waarbij 40 patiënten lichte leverinsufficiëntie hadden gebaseerd op de classificatie van het
National Cancer Institute (NCI) (totaal bilirubine ≤ de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) en
aspartaataminotransferase (ASAT) > ULN, of totaal bilirubine > 1,0 tot 1,5 × ULN en elke
ASAT-waarde), bleek dat lichte leverinsufficiëntie geen effect had op de farmacokinetiek van
palbociclib.
Nierinsufficiëntie
Gegevens van een farmacokinetisch onderzoek bij proefpersonen met variërende mate van nierfunctie
wijzen erop dat de totale blootstelling aan palbociclib (AUC
inf
) toenam met respectievelijk 39%, 42%
en 31% bij lichte (60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min), matige (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min) en ernstige
(CrCl< 30 ml/min) nierinsufficiëntie, vergeleken met proefpersonen met normale (CrCl≥ 90 ml/min)
nierfunctie. De maximale blootstelling aan palbociclib (C
max
) nam toe met respectievelijk 17%, 12%
en 15% voor lichte, matige en ernstige nierinsufficiëntie, vergeleken met proefpersonen met normale
nierfunctie. Daarnaast, gebaseerd op een farmacokinetische populatie-analyse van 183 patiënten met
gevorderde kanker, waarbij 73 patiënten lichte nierinsufficiëntie hadden en 29 patiënten matige
nierinsufficiëntie hadden, bleek dat lichte en matige nierinsufficiëntie geen effect hadden op de
farmacokinetiek van palbociclib. De farmacokinetiek van palbociclib is niet onderzocht bij
hemodialysepatiënten.
Etniciteit
In een farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers waren de AUC
inf
- en C
max
-waarden van
palbociclib bij Japanse proefpersonen respectievelijk 30% en 35% hoger dan bij niet-Aziatische
proefpersonen na een enkelvoudige orale dosis. Deze bevinding werd echter niet consistent
gereproduceerd in verdere onderzoeken bij Japanse of Aziatische patiënten met borstkanker na
meerdere toedieningen. Gebaseerd op een analyse van de cumulatieve farmacokinetische, veiligheids-
44
en werkzaamheidsgegevens in Aziatische en niet-Aziatische populaties wordt er geen dosisaanpassing
nodig geacht op grond van het Aziatische ras.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De bevindingen voor de primaire doelorganen met potentiële relevantie voor mensen betroffen
effecten op het hematolymfopoëtisch stelsel en de mannelijke geslachtsorganen bij ratten en honden in
maximaal 39 weken durende onderzoeken. Effecten op het glucosemetabolisme waren geassocieerd
met bevindingen in de pancreas en met secundaire effecten op de ogen, het gebit, de nieren en
vetweefsel in ≥ 15 weken durende onderzoeken bij alleen ratten, en er werden alleen bij ratten
botveranderingen waargenomen na toediening gedurende 27 weken. Deze systemische toxiciteiten
werden over het algemeen waargenomen bij klinisch relevante blootstellingen, gebaseerd op de AUC.
Bovendien werden cardiovasculaire effecten (QTc verlenging, verlaagde hartslag, verhoogd
RR-interval en verhoogde systolische bloeddruk) vastgesteld bij d.m.v. telemetrie gemeten honden bij
≥ 4 maal de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de C
max
. De reversibiliteit van de effecten
op glucosehomeostase, pancreas, ogen, nieren en bot werd niet vastgesteld na een periode van
12 weken zonder toediening, terwijl wel gedeeltelijke tot volledige omkering van effecten op het
hematolymfopoëtische stelsel en de mannelijke geslachtsorganen, het gebit en vetweefsel werd
waargenomen.
Carcinogeen potentieel
Palbociclib werd beoordeeld op carcinogeen potentieel in een 6 maanden durend onderzoek bij
transgene muizen en in een 2 jaar durend onderzoek bij ratten. Palbociclib was negatief voor
carcinogeen potentieel bij transgene muizen bij doses tot 60 mg/kg/dag (‘no
observed effect level’
[NOEL] ongeveer 11 keer de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC). De
palbociclib-gerelateerde neoplastische bevindingen bij ratten omvatten een verhoogde incidentie van
microgliaceltumoren in het centrale zenuwstelsel bij mannetjes bij 30 mg/kg/dag; er waren geen
neoplastische bevindingen bij vrouwtjesratten bij doses tot 200 mg/kg/dag. Het NOEL voor
palbociclib-gerelateerde effecten op het carcinogeen potentieel bedroeg respectievelijk 10 mg/kg/dag
(ongeveer 2 keer de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC) en 200 mg/kg/dag
(ongeveer 4 keer de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC) bij mannetjes en
vrouwtjes. De relevantie van de neoplastische bevindingen bij mannetjesratten voor mensen is
onbekend.
Genotoxiciteit
Palbociclib was niet mutageen in een bacteriële omgekeerde-mutatie-analyse (Ames-test) en
induceerde geen structurele chromosoomafwijkingen in de
in vitro
humane lymfocyten-
chromosoomafwijkingen-test.
Palbociclib induceerde via een aneugeen mechanisme micronuclei in ovariumcellen van Chinese
hamsters
in vitro
en in het beenmerg van mannetjesratten, bij doses ≥ 100 mg/kg/dag. De blootstelling
van dieren bij het ’no observed effect level’ voor aneugeniciteit was ongeveer 7 maal de klinische
blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC.
Verminderde vruchtbaarheid
Palbociclib had geen negatieve invloed op het paren of de vruchtbaarheid bij vrouwtjesratten bij de
geteste doses tot 300 mg/kg/dag (ongeveer 3 maal de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op
de AUC) en er werden geen bijwerkingen waargenomen in weefsels van vrouwelijke geslachtsorganen
in toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses tot 300 mg/kg/dag bij ratten en 3 mg/kg/dag bij honden
(respectievelijk ongeveer 5 en 3 maal de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC).
Van palbociclib wordt aangenomen dat het bij mannen de voortplantingsfunctie en de vruchtbaarheid
kan aantasten, gebaseerd op niet-klinische bevindingen bij ratten en honden. Met palbociclib verband
houdende bevindingen in de testis, epididymis, prostaat en zaadblaasjes betroffen afgenomen
45
orgaangewicht, atrofie of degeneratie, hypospermie, intratubulair celdébris, lagere motiliteit en
dichtheid van sperma en verlaagde secretie. Deze bevindingen werden waargenomen bij ratten en/of
honden bij blootstellingen van respectievelijk
9 maal of subtherapeutisch ten opzichte van de
klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC. Gedeeltelijke reversibiliteit van effecten op
de mannelijke geslachtsorganen werd bij ratten en honden waargenomen na een periode zonder
toediening gedurende respectievelijk 4 en 12 weken. Ondanks deze bevindingen met betrekking tot de
mannelijke geslachtsorganen waren er geen effecten op het paren of de vruchtbaarheid van
mannetjesratten bij geprojecteerde blootstellingsniveaus die 13 maal zo hoog waren als de klinische
blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC.
Ontwikkelingstoxiciteit
Palbociclib is een reversibele remmer van de cyclineafhankelijke kinasen 4 en 6, welke beide
betrokken zijn bij de regulering van de celcyclus. Daarom kan er een risico op schade aan de foetus
bestaan wanneer het tijdens de zwangerschap wordt gebruikt. Palbociclib was foetotoxisch bij
drachtige dieren. Er werd bij ratten een verhoogde incidentie van een skeletafwijking (verhoogde
incidentie van een aanwezige rib bij de zevende halswervel) waargenomen bij ≥ 100 mg/kg/dag.
Verlaagde foetale lichaamsgewichten werden waargenomen bij een maternaal toxische dosis van
300 mg/kg/dag bij ratten (3 maal de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC) en een
verhoogde incidentie van skeletafwijkingen, waaronder kleine falangen in de voorpoot, werd
waargenomen bij een maternaal toxische dosis van 20 mg/kg/dag bij konijnen (4 maal de klinische
blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC). De werkelijke foetale blootstelling en de passage van
de placenta zijn niet onderzocht.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Colloïdaal siliciumdioxide
Crospovidon
Magnesiumstearaat
Barnsteenzuur
Filmomhulling
Hypromellose (E464)
Titaandioxide (E171)
Triacetine
Indigokarmijn aluminiumlak (E132)
Rood ijzeroxide (E172) (alleen tabletten van 75 mg en 125 mg)
Geel ijzeroxide (E172) (alleen tabletten van 100 mg)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
46
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PVC/OPA/A1/PVC/A1-blisterverpakking met 7 filmomhulde tabletten (1 filmomhulde tablet per
vakje). Elke doos bevat 21 filmomhulde tabletten (3 blisterverpakkingen per doos) of 63 filmomhulde
tabletten (9 blisterverpakkingen per doos).
PVC/OPA/Al/PVC/Al-blisterverpakking met 7 filmomhulde tabletten (1 filmomhulde tablet per vakje)
in een portefeuillekaart. Elke doos bevat 21 filmomhulde tabletten (3 portefeuillekaarten per doos).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
IBRANCE 75 mg filmomhulde tabletten
EU/1/16/1147/010 (21 filmomhulde tabletten in doos)
EU/1/16/1147/011 (63 filmomhulde tabletten in doos)
EU/1/16/1147/016 (21 filmomhulde tabletten in doos)
IBRANCE 100 mg filmomhulde tabletten
EU/1/16/1147/012 (21 filmomhulde tabletten in doos)
EU/1/16/1147/013 (63 filmomhulde tabletten in doos)
EU/1/16/1147/017 (21 filmomhulde tabletten in doos)
IBRANCE 125 mg filmomhulde tabletten
EU/1/16/1147/014 (21 filmomhulde tabletten in doos)
EU/1/16/1147/015 (63 filmomhulde tabletten in doos)
EU/1/16/1147/018 (21 filmomhulde tabletten in doos)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 9 november 2016
Datum van laatste verlenging:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
47
BIJLAGE II
A.
B.
C.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
D.
48
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen 6
maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
49
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
50
A. ETIKETTERING
51
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS – 75 MG CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 75 mg harde capsules
palbociclib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 75 mg palbociclib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
21 harde capsules
63 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
52
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
(21 harde capsules)
(63 harde capsules
EU/1/16/1147/001
EU/1/16/1147/007
13.
Lot
14.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IBRANCE 75 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
53
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
75 MG CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 75 mg harde capsules
palbociclib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
54
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET FLES – 75 MG CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 75 mg harde capsules
palbociclib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 75 mg palbociclib
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
21 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
55
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1147/002
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IBRANCE 75 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
56
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS – 100 MG CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 100 mg harde capsules
palbociclib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 100 mg palbociclib
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
21 harde capsules
63 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
57
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
(21 harde capsules)
(63 harde capsules)
EU/1/16/1147/003
EU/1/16/1147/008
13.
Lot
14.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IBRANCE 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
58
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
100 MG CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 100 mg harde capsules
palbociclib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
59
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET FLES – 100 MG CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 100 mg harde capsules
palbociclib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 100 mg palbociclib
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
21 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
60
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1147/004
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IBRANCE 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
61
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS – 125 MG CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 125 mg harde capsules
palbociclib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 125 mg palbociclib
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
21 harde capsules
63 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
62
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
(21 harde capsules)
(63 harde capsules)
EU/1/16/1147/005
EU/1/16/1147/009
13.
Lot
14.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IBRANCE 125 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
63
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
125 MG CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 125 mg harde capsules
palbociclib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
64
GEGEVENS DIE OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKET FLES – 125 MG CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 125 mg harde capsules
palbociclib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 125 mg palbociclib
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
21 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
65
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1147/006
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IBRANCE 125 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
66
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS – 75 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 75 mg filmomhulde tabletten
palbociclib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg palbociclib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
21 filmomhulde tabletten in blisterverpakkingen
63 filmomhulde tabletten in blisterverpakkingen
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
67
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
(21 filmomhulde tabletten)
(63 filmomhulde tabletten)
EU/1/16/1147/010
EU/1/16/1147/011
13.
Lot
14.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IBRANCE 75 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
68
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
75 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 75 mg tabletten
palbociclib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
ma, di, woe, don, vrij, zat, zon
69
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS – DOOS VOOR PORTEFEUILLEKAARTEN MET BLISTERVERPAKKINGEN
VOOR 75 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 75 mg filmomhulde tabletten
palbociclib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg palbociclib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
21 filmomhulde tabletten (3 portefeuillekaarten, elk met een blisterverpakking van 7 tabletten)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
70
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1147/016
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IBRANCE 75 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
71
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BINNENDOOS – PORTEFEUILLEKAART VOOR 75 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 75 mg filmomhulde tabletten
palbociclib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg palbociclib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
IBRANCE is voor oraal gebruik. Neem IBRANCE eenmaal per dag met of zonder voedsel in, elke
dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.
Slik de tablet in zijn geheel in met een glas water. Kauw niet op de tabletten en maak ze niet fijn. De
tabletten mogen niet in stukjes worden gebroken voordat ze worden doorgeslikt. Als een tablet
gebroken, gebarsten of anderszins beschadigd is, mag deze niet worden ingenomen.
Als u een dosis mist of als u braakt, neem dan uw volgende dosis volgens het schema in. Neem geen
dubbele dosis om de vergeten tabletten in te halen.
Stop niet met het innemen van IBRANCE, behalve wanneer uw arts zegt dat u moet stoppen. Heeft u
nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
72
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
73
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1147/016
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IBRANCE 75 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
74
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
PORTEFEUILLEKAART VOOR 75 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 75 mg tabletten
palbociclib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
ma, di, woe, don, vrij, zat, zon
Druk om tablet te verwijderen
75
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS – 100 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 100 mg filmomhulde tabletten
palbociclib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg palbociclib
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
21 filmomhulde tabletten in blisterverpakkingen
63 filmomhulde tabletten in blisterverpakkingen
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
76
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
(21 filmomhulde tabletten)
(63 filmomhulde tabletten)
EU/1/16/1147/012
EU/1/16/1147/013
13.
Lot
14.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IBRANCE 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
77
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
100 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 100 mg tabletten
palbociclib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
ma, di, woe, don, vrij, zat, zon
78
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS – DOOS VOOR PORTEFEUILLEKAARTEN MET BLISTERVERPAKKINGEN
VOOR 100 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 100 mg filmomhulde tabletten
palbociclib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg palbociclib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
21 filmomhulde tabletten (3 portefeuillekaarten, elk met een blisterverpakking van 7 tabletten)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
79
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1147/017
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IBRANCE 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
80
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BINNENDOOS – PORTEFEUILLEKAART VOOR 100 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 100 mg filmomhulde tabletten
palbociclib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg palbociclib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
IBRANCE is voor oraal gebruik. Neem IBRANCE eenmaal per dag met of zonder voedsel in, elke
dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.
Slik de tablet in zijn geheel in met een glas water. Kauw niet op de tabletten en maak ze niet fijn. De
tabletten mogen niet in stukjes worden gebroken voordat ze worden doorgeslikt. Als een tablet
gebroken, gebarsten of anderszins beschadigd is, mag deze niet worden ingenomen.
Als u een dosis mist of als u braakt, neem dan uw volgende dosis volgens het schema in. Neem geen
dubbele dosis om de vergeten tabletten in te halen.
Stop niet met het innemen van IBRANCE, behalve wanneer uw arts zegt dat u moet stoppen. Heeft u
nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
81
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
82
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1147/017
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IBRANCE 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
83
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
PORTEFEUILLEKAART VOOR 100 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 100 mg tabletten
palbociclib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
ma, di, woe, don, vrij, zat, zon
Druk om tablet te verwijderen
84
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS – 125 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 125 mg filmomhulde tabletten
palbociclib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 125 mg palbociclib
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
21 filmomhulde tabletten in blisterverpakkingen
63 filmomhulde tabletten in blisterverpakkingen
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
85
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
(21 filmomhulde tabletten)
(63 filmomhulde tabletten)
EU/1/16/1147/014
EU/1/16/1147/015
13.
Lot
14.
PARTIJNUMMER
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IBRANCE 125 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
86
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
125 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 125 mg tabletten
palbociclib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
ma, di, woe, don, vrij, zat, zon
87
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
OMDOOS – DOOS VOOR PORTEFEUILLEKAARTEN MET BLISTERVERPAKKINGEN
VOOR 125 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 125 mg filmomhulde tabletten
palbociclib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 125 mg palbociclib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
21 filmomhulde tabletten (3 portefeuillekaarten, elk met een blisterverpakking van 7 tabletten)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
88
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1147/018
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IBRANCE 125 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
89
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
BINNENDOOS – PORTEFEUILLEKAART VOOR 125 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 125 mg filmomhulde tabletten
palbociclib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 125 mg palbociclib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
IBRANCE is voor oraal gebruik. Neem IBRANCE eenmaal per dag met of zonder voedsel in, elke
dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.
Slik de tablet in zijn geheel in met een glas water. Kauw niet op de tabletten en maak ze niet fijn. De
tabletten mogen niet in stukjes worden gebroken voordat ze worden doorgeslikt. Als een tablet
gebroken, gebarsten of anderszins beschadigd is, mag deze niet worden ingenomen.
Als u een dosis mist of als u braakt, neem dan uw volgende dosis volgens het schema in. Neem geen
dubbele dosis om de vergeten tabletten in te halen.
Stop niet met het innemen van IBRANCE, behalve wanneer uw arts zegt dat u moet stoppen. Heeft u
nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
90
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
9.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
91
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1147/018
13.
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
PARTIJNUMMER
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IBRANCE 125 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
92
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
PORTEFEUILLEKAART VOOR 125 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 125 mg tabletten
palbociclib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
3.
EXP
4.
Lot
5.
OVERIGE
PARTIJNUMMER
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
ma, di, woe, don, vrij, zat, zon
Druk om tablet te verwijderen
93
B. BIJSLUITER
94
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
IBRANCE 75 mg harde capsules
IBRANCE 100 mg harde capsules
IBRANCE 125 mg harde capsules
palbociclib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is IBRANCE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is IBRANCE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
IBRANCE is een geneesmiddel tegen kanker dat de werkzame stof palbociclib bevat.
Palbociclib werkt door het blokkeren van eiwitten die cyclineafhankelijke kinase 4 en 6 worden
genoemd. Deze eiwitten reguleren de celgroei en celdeling. Het blokkeren van deze eiwitten kan de
groei van kankercellen vertragen en de verergering van uw kanker uitstellen.
IBRANCE wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met bepaalde typen borstkanker
(hormoonreceptor-positieve, humane epidermale groeifactorreceptor 2-negatieve borstkanker) die zich
buiten de oorspronkelijke tumor en/of naar andere organen hebben verspreid. Het wordt samen met
aromataseremmers of fulvestrant gegeven. Dit zijn middelen die gebruikt worden als
hormoonbehandeling tegen kanker.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Het gebruik van preparaten die sint-janskruid (een kruidenmiddel dat wordt gebruikt om lichte
depressie en angst te behandelen) bevatten, moet vermeden worden terwijl u IBRANCE
inneemt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt.
95
IBRANCE kan uw aantal witte bloedcellen verlagen en uw afweersysteem verzwakken. Daarom heeft
u een grotere kans om een ontsteking door bacteriën of virussen (infectie) te krijgen zolang u
IBRANCE inneemt.
Vertel het uw arts, apotheker of verpleegkundige als u tekenen of symptomen van een infectie krijgt,
zoals koude rillingen of koorts.
Er wordt tijdens de behandeling regelmatig bloedonderzoek gedaan om te controleren of IBRANCE
uw bloedcellen aantast (witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes).
IBRANCE kan tijdens de behandeling ernstige of levensbedreigende ontsteking van de longen
veroorzaken die kan leiden tot overlijden. Vertel het uw zorgverlener onmiddellijk als u nieuwe of
verslechterende symptomen heeft waaronder:
moeite met ademhalen of kortademigheid
droge hoest
pijn op de borst
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
IBRANCE mag niet worden gebruikt bij kinderen of jongeren (jonger dan 18 jaar).
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Neemt u naast IBRANCE nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. IBRANCE kan invloed hebben op de manier waarop andere geneesmiddelen werken.
Met name de volgende middelen kunnen de kans op bijwerkingen met IBRANCE vergroten:
Lopinavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, telaprevir en saquinavir, gebruikt om
HIV-infectie/AIDS te behandelen.
Claritromycine- en telitromycine-antibiotica, gebruikt om ontstekingen door bacteriën
(bacteriële infecties) te behandelen.
Voriconazol, itraconazol, ketoconazol en posaconazol, gebruikt om ontstekingen door
schimmels (schimmelinfecties) te behandelen.
Nefazodon, gebruikt om depressie te behandelen.
U heeft een grotere kans op bijwerkingen met de volgende geneesmiddelen, wanneer deze samen met
IBRANCE worden gegeven:
Kinidine, meestal gebruikt om problemen met het hartritme te behandelen.
Colchicine, gebruikt om jicht te behandelen.
Pravastatine en rosuvastatine, gebruikt om hoge cholesterolgehaltes te behandelen.
Sulfasalazine, gebruikt om een chronische aandoening met ontstekingen van gewrichten,
spieren, pezen of aanhechtingsbanden (reumatoïde artritis) te behandelen.
Alfentanil, gebruikt als verdovingsmiddel bij operaties; fentanyl, voorafgaand aan een operatie
gebruikt als pijnstiller en als verdovingsmiddel.
Ciclosporine, everolimus, tacrolimus en sirolimus, gebruikt bij orgaantransplantatie om
afstoting te voorkomen.
Dihydro-ergotamine en ergotamine, gebruikt om migraine te behandelen.
Pimozide, gebruikt om geestesziekte met verschijnselen als waanideeën, waarneming van
dingen die er niet zijn en geleidelijke verandering van de persoonlijkheid (schizofrenie), en
chronische, ernstige geestesziekte waarbij de controle over het eigen denken, gedrag en
handelen gestoord is; ook is het contact met de werkelijkheid langdurig verstoord (chronische
psychose) te behandelen.
De volgende geneesmiddelen kunnen de effectiviteit van IBRANCE verlagen:
Carbamazepine en fenytoïne, gebruikt om epileptische aanvallen of toevallen te stoppen.
96
Enzalutamide, gebruikt om prostaatkanker te behandelen.
Rifampicine, gebruikt om tuberculose (tbc) te behandelen.
Sint-janskruid, een kruidenmiddel dat wordt gebruikt om lichte depressie en angst te
behandelen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Eet geen grapefruit en drink geen grapefruitsap zolang u IBRANCE inneemt, want dit kan de
bijwerkingen van IBRANCE doen toenemen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
U mag IBRANCE niet innemen als u zwanger bent.
U mag niet zwanger worden zolang u IBRANCE inneemt.
Bespreek de mogelijkheden van voorbehoedsmiddelen met uw arts als er enige mogelijkheid bestaat
dat u of uw partner zwanger kunt worden.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Vrouwen die zwanger kunnen worden en die dit middel krijgen of hun mannelijke partners, moeten
effectieve anticonceptie gebruiken (bijv. dubbele barrière anticonceptie zoals een condoom en
pessarium). Deze methoden moeten tijdens de behandeling gebruikt worden en gedurende ten minste
drie weken na het stoppen van de behandeling bij vrouwen en gedurende ten minste 14 weken bij
mannen.
Borstvoeding
U mag geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met IBRANCE. Het is niet bekend of
IBRANCE in de moedermelk uitgescheiden wordt.
Vruchtbaarheid
Palbociclib kan de vruchtbaarheid verminderen bij mannen.
Mannen kunnen daarom overwegen of zij hun sperma willen laten invriezen voordat zij IBRANCE
innemen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Moeheid is een zeer vaak voorkomende bijwerking van IBRANCE. Als u zich ongewoon moe voelt,
wees dan bijzonder voorzichtig wanneer u een voertuig bestuurt of machines gebruikt.
IBRANCE bevat lactose en natrium
Dit middel bevat lactose (dit zit in melk of zuivelproducten). Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u
bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per capsule, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
97
De aanbevolen dosering van IBRANCE is eenmaal daags 125 mg gedurende 3 weken, gevolgd door
1 week waarin geen IBRANCE wordt ingenomen. Uw arts vertelt u hoeveel capsules IBRANCE u
moet innemen.
Als u bepaalde bijwerkingen krijgt terwijl u IBRANCE inneemt (zie rubriek 4 ‘Mogelijke
bijwerkingen’), dan kan uw arts uw dosis verlagen of de behandeling tijdelijk of blijvend stopzetten.
De dosis kan verlaagd worden tot een van de andere beschikbare sterktes (100 mg of 75 mg).
Neem IBRANCE eenmaal per dag met voedsel in, bij voorkeur bij een maaltijd, elke dag op ongeveer
hetzelfde tijdstip.
Slik de capsule in zijn geheel in met een glas water. Kauw niet op de capsules en maak ze niet fijn.
Open de capsules niet.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel van dit middel heeft ingenomen, ga dan direct naar een arts of naar het ziekenhuis. Een
spoedeisende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Neem de doos en deze bijsluiter mee, zodat de arts weet wat u heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis mist of als u braakt, neem dan uw volgende dosis volgens het schema in. Neem geen
dubbele dosis om de vergeten capsules in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van IBRANCE, behalve wanneer uw arts zegt dat u moet stoppen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een of meer van deze verschijnselen heeft:
koorts, koude rillingen, zwakheid, kortademigheid, bloeding of snel blauwe plekken krijgen
(wat tekenen van een ernstige bloedaandoening kunnen zijn).
moeite met ademhalen, droge hoest of pijn op de borst (wat tekenen van ontsteking van de
longen kunnen zijn).
Andere bijwerkingen van IBRANCE kunnen zijn:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 personen):
Ontstekingen door bacteriën of virussen (infecties)
Afname van witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes
Zich moe voelen
Verminderde eetlust
Ontsteking van de mond en lippen (stomatitis), misselijkheid, braken, diarree
Huiduitslag
Haaruitval
Zwakheid
Koorts
98
Afwijkende uitslagen van bloedonderzoek voor de werking van de lever
Droge huid
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 personen):
Koorts met een plotselinge daling van het aantal witte bloedcellen (febriele neutropenie)
Wazig zien, sterker tranende ogen, droge ogen
Smaakstoornis (dysgeusie)
Bloedneus
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 personen):
Ontsteking van de huid die rode, schilferige plekken veroorzaakt en mogelijk samengaat met pijn in de
gewrichten en koorts (Cutane Lupus Erythematosus [CLE]).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de fles of op
het folie van de blisterverpakking en de doos na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste
dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of tekenen vertoont dat
ermee geknoeid is.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is palbociclib. IBRANCE harde capsules worden in
verschillende sterktes geleverd:
-
IBRANCE 75 mg harde capsule: elke capsule bevat 75 mg palbociclib.
-
IBRANCE 100 mg harde capsule: elke capsule bevat 100 mg palbociclib.
-
IBRANCE 125 mg harde capsule: elke capsule bevat 125 mg palbociclib.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Inhoud van de capsule: microkristallijne cellulose, lactosemonohydraat,
natriumzetmeelglycolaat type A, colloïdaal watervrij silica, magnesiumstearaat.
Capsulewand: gelatine, rood ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172), titaandioxide (E171).
Drukinkt: schellak, titaandioxide (E171), ammoniumhydroxide, propyleenglycol, simeticon (zie
rubriek 2 ‘IBRANCE bevat lactose en natrium’).
-
99
Hoe ziet IBRANCE eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
-
-
-
IBRANCE 75 mg wordt geleverd als ondoorzichtige, harde capsules, met een lichtoranje romp
(met in wit de opdruk “PBC 75”) en een lichtoranje kapje (met in wit de opdruk “Pfizer”).
IBRANCE 100 mg wordt geleverd als ondoorzichtige, harde capsules, met een lichtoranje romp
(met in wit de opdruk “PBC 100”) en een karamelkleurig kapje (met in wit de opdruk “Pfizer”).
IBRANCE 125 mg wordt geleverd als ondoorzichtige, harde capsules, met een karamelkleurige
romp (met in wit de opdruk “PBC 125”) en een karamelkleurig kapje (met in wit de opdruk
“Pfizer”).
IBRANCE 75 mg, 100 mg en 125 mg worden geleverd in blisterverpakkingen van 21 of 63 harde
capsules en in plastic flessen met 21 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique / België /Belgien
Pfizer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
България
Пфайзер Люксембург САРЛ, Кло½ България
Тел.: +359 2 970 4333
Česká republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel.: +420-283-004-111
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 20 11 00
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055 51000
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. + 370 52 51 4000
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel.: +36-1-488-37-00
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +356 21344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
100
Ελλάδα
Pfizer Ελλάς A.E.
Τλ: +30 210 6785 800
España
Pfizer, S.L.
Tel: +34 91 490 99 00
France
Pfizer
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: + 385 1 3908 777
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: 1800 633 363 (toll free)
+44 (0)1304 616161
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Kύπρος
Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch)
Tηλ+357 22 817690
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel.: + 371 670 35 775
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.:+48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 5500
România
Pfizer Romania S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel.: + 386 (0)1 52 11 400
Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel.: + 421 2 3355 5500
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0) 1304 616161
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu
101
Bijsluiter: informatie voor de patiënt
IBRANCE 75 mg filmomhulde tabletten
IBRANCE 100 mg filmomhulde tabletten
IBRANCE 125 mg filmomhulde tabletten
palbociclib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
1.
Wat is IBRANCE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Wat is IBRANCE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
IBRANCE is een geneesmiddel tegen kanker dat de werkzame stof palbociclib bevat.
Palbociclib werkt door het blokkeren van eiwitten die cyclineafhankelijke kinase 4 en 6 worden
genoemd. Deze eiwitten reguleren de celgroei en celdeling. Het blokkeren van deze eiwitten kan de
groei van kankercellen vertragen en de verergering van uw kanker uitstellen.
IBRANCE wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met bepaalde typen borstkanker
(hormoonreceptor-positieve, humane epidermale groeifactorreceptor 2-negatieve borstkanker) die zich
buiten de oorspronkelijke tumor en/of naar andere organen hebben verspreid. Het wordt samen met
aromataseremmers of fulvestrant gegeven. Dit zijn middelen die gebruikt worden als
hormoonbehandeling tegen kanker.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Het gebruik van preparaten die sint-janskruid (een kruidenmiddel dat wordt gebruikt om lichte
depressie en angst te behandelen) bevatten, moet vermeden worden terwijl u IBRANCE
inneemt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt.
102
IBRANCE kan uw aantal witte bloedcellen verlagen en uw afweersysteem verzwakken. Daarom heeft
u een grotere kans om een ontsteking door bacteriën of virussen (infectie) te krijgen zolang u
IBRANCE inneemt.
Vertel het uw arts, apotheker of verpleegkundige als u tekenen of symptomen van een infectie krijgt,
zoals koude rillingen of koorts.
Er wordt tijdens de behandeling regelmatig bloedonderzoek gedaan om te controleren of IBRANCE
uw bloedcellen aantast (witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes).
IBRANCE kan tijdens de behandeling ernstige of levensbedreigende ontsteking van de longen
veroorzaken die kan leiden tot overlijden. Vertel het uw zorgverlener onmiddellijk als u nieuwe of
verslechterende symptomen heeft waaronder:
moeite met ademhalen of kortademigheid
droge hoest
pijn op de borst
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
IBRANCE mag niet worden gebruikt bij kinderen of jongeren (jonger dan 18 jaar).
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Neemt u naast IBRANCE nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. IBRANCE kan invloed hebben op de manier waarop andere geneesmiddelen werken.
Met name de volgende middelen kunnen de kans op bijwerkingen met IBRANCE vergroten:
Lopinavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, telaprevir en saquinavir, gebruikt om
HIV-infectie/AIDS te behandelen.
Claritromycine- en telitromycine-antibiotica, gebruikt om ontstekingen door bacteriën
(bacteriële infecties) te behandelen.
Voriconazol, itraconazol, ketoconazol en posaconazol, gebruikt om ontstekingen door
schimmels (schimmelinfecties) te behandelen.
Nefazodon, gebruikt om depressie te behandelen.
U heeft een grotere kans op bijwerkingen met de volgende geneesmiddelen, wanneer deze samen met
IBRANCE worden gegeven:
Kinidine, meestal gebruikt om problemen met het hartritme te behandelen.
Colchicine, gebruikt om jicht te behandelen.
Pravastatine en rosuvastatine, gebruikt om hoge cholesterolgehaltes te behandelen.
Sulfasalazine, gebruikt om een chronische aandoening met ontstekingen van gewrichten,
spieren, pezen of aanhechtingsbanden (reumatoïde artritis) te behandelen.
Alfentanil, gebruikt als verdovingsmiddel bij operaties; fentanyl, voorafgaand aan een operatie
gebruikt als pijnstiller en als verdovingsmiddel.
Ciclosporine, everolimus, tacrolimus en sirolimus, gebruikt bij orgaantransplantatie om
afstoting te voorkomen.
Dihydro-ergotamine en ergotamine, gebruikt om migraine te behandelen.
Pimozide, gebruikt om geestesziekte met verschijnselen als waanideeën, waarneming van
dingen die er niet zijn en geleidelijke verandering van de persoonlijkheid (schizofrenie), en
chronische, ernstige geestesziekte waarbij de controle over het eigen denken, gedrag en
handelen gestoord is; ook is het contact met de werkelijkheid langdurig verstoord (chronische
psychose) te behandelen.
De volgende geneesmiddelen kunnen de effectiviteit van IBRANCE verlagen:
Carbamazepine en fenytoïne, gebruikt om epileptische aanvallen of toevallen te stoppen.
103
Enzalutamide, gebruikt om prostaatkanker te behandelen.
Rifampicine, gebruikt om tuberculose (tbc) te behandelen.
Sint-janskruid, een kruidenmiddel dat wordt gebruikt om lichte depressie en angst te
behandelen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
IBRANCE tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Eet geen grapefruit en drink geen grapefruitsap zolang u IBRANCE inneemt, want dit kan de
bijwerkingen van IBRANCE doen toenemen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
U mag IBRANCE niet innemen als u zwanger bent.
U mag niet zwanger worden zolang u IBRANCE inneemt.
Bespreek de mogelijkheden van voorbehoedsmiddelen met uw arts als er enige mogelijkheid bestaat
dat u of uw partner zwanger kunt worden.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Vrouwen die zwanger kunnen worden en die dit middel krijgen of hun mannelijke partners, moeten
effectieve anticonceptie gebruiken (bijv. dubbele barrière anticonceptie zoals een condoom en
pessarium). Deze methoden moeten tijdens de behandeling gebruikt worden en gedurende ten minste
drie weken na het stoppen van de behandeling bij vrouwen en gedurende ten minste 14 weken bij
mannen.
Borstvoeding
U mag geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met IBRANCE. Het is niet bekend of
IBRANCE in de moedermelk uitgescheiden wordt.
Vruchtbaarheid
Palbociclib kan de vruchtbaarheid verminderen bij mannen.
Mannen kunnen daarom overwegen of zij hun sperma willen laten invriezen voordat zij IBRANCE
innemen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Moeheid is een zeer vaak voorkomende bijwerking van IBRANCE. Als u zich ongewoon moe voelt,
wees dan bijzonder voorzichtig wanneer u een voertuig bestuurt of machines gebruikt.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering van IBRANCE is eenmaal daags 125 mg gedurende 3 weken, gevolgd door
1 week waarin geen IBRANCE wordt ingenomen. Uw arts vertelt u hoeveel tabletten IBRANCE u
moet innemen.
Als u bepaalde bijwerkingen krijgt terwijl u IBRANCE inneemt (zie rubriek 4 ‘Mogelijke
bijwerkingen’), dan kan uw arts uw dosis verlagen of de behandeling tijdelijk of blijvend stopzetten.
De dosis kan verlaagd worden tot een van de andere beschikbare sterktes (100 mg of 75 mg).
104
Neem IBRANCE eenmaal per dag met of zonder voedsel in, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.
Slik de tablet in zijn geheel in met een glas water. Kauw niet op de tabletten en maak ze niet fijn. De
tabletten mogen niet in stukjes worden gebroken voordat ze worden doorgeslikt. Als een tablet
gebroken, gebarsten of anderszins beschadigd is, mag deze niet worden ingenomen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel van dit middel heeft ingenomen, ga dan direct naar een arts of naar het ziekenhuis. Een
spoedeisende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Neem de doos en deze bijsluiter mee, zodat de arts weet wat u heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis mist of als u braakt, neem dan uw volgende dosis volgens het schema in. Neem geen
dubbele dosis om de vergeten tabletten in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van IBRANCE, behalve wanneer uw arts zegt dat u moet stoppen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een of meer van deze verschijnselen heeft:
koorts, koude rillingen, zwakheid, kortademigheid, bloeding of snel blauwe plekken krijgen
(wat tekenen van een ernstige bloedaandoening kunnen zijn).
moeite met ademhalen, droge hoest of pijn op de borst (wat tekenen van ontsteking van de
longen kunnen zijn).
Andere bijwerkingen van IBRANCE kunnen zijn:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 personen):
Ontstekingen door bacteriën of virussen (infecties)
Afname van witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes
Zich moe voelen
Verminderde eetlust
Ontsteking van de mond en lippen (stomatitis), misselijkheid, braken, diarree
Huiduitslag
Haaruitval
Zwakheid
Koorts
Afwijkende uitslagen van bloedonderzoek voor de werking van de lever
Droge huid
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 personen):
Koorts met een plotselinge daling van het aantal witte bloedcellen (febriele neutropenie)
Wazig zien, sterker tranende ogen, droge ogen
Smaakstoornis (dysgeusie)
105
Bloedneus
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 personen):
Ontsteking van de huid die rode, schilferige plekken veroorzaakt en mogelijk samengaat met pijn in de
gewrichten en koorts (Cutane Lupus Erythematosus [CLE]).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het folie van de
blisterverpakking en de doos na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand
is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in
de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of tekenen vertoont dat
ermee geknoeid is.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is palbociclib. IBRANCE filmomhulde tabletten worden in
verschillende sterktes geleverd:
-
IBRANCE 75 mg filmomhulde tablet: elke tablet bevat 75 mg palbociclib.
-
IBRANCE 100 mg filmomhulde tablet: elke tablet bevat 100 mg palbociclib.
-
IBRANCE 125 mg filmomhulde tablet: elke tablet bevat 125 mg palbociclib.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: microkristallijne cellulose, colloïdaal siliciumdioxide, crospovidon,
magnesiumstearaat, barnsteenzuur.
Filmomhulling: hypromellose (E464), titaandioxide (E171), triacetine, indigokarmijn
aluminiumlak (E132), rood ijzeroxide (E172) (alleen tabletten van 75 mg en 125 mg), geel
ijzeroxide (E172) (alleen tabletten van 100 mg).
-
Hoe ziet IBRANCE eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
-
-
-
IBRANCE 75 mg tabletten worden geleverd als ronde, lichtpaarse, filmomhulde tabletten met
aan de ene zijde de opdruk 'Pfizer' en aan de andere zijde 'PBC 75'.
IBRANCE 100 mg tabletten worden geleverd als ovale, groene, filmomhulde tabletten met aan
de ene zijde de opdruk 'Pfizer' en aan de andere zijde 'PBC 100'.
IBRANCE 125 mg tabletten worden geleverd als ovale, lichtpaarse, filmomhulde tabletten met
aan de ene zijde de opdruk 'Pfizer' en aan de andere zijde 'PBC 125'.
106
IBRANCE 75 mg, 100 mg en 125 mg zijn verkrijgbaar in blisterverpakkingen met 21 tabletten of 63
tabletten in een doos.
IBRANCE 75 mg, 100 mg en 125 mg zijn verkrijgbaar in blisterverpakkingen met 7 tabletten (1 tablet
per vakje) in een portefeuillekaart. Elke doos bevat 21 tabletten (3 portefeuillekaarten per doos).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique / België /Belgien
Pfizer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
България
Пфайзер Люксембург САРЛ, Кло½ България
Тел.: +359 2 970 4333
Česká republika
Pfizer, spol. s r.o.
Tel.: +420-283-004-111
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 20 11 00
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)30 550055 51000
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel: +372 666 7500
Ελλάδα
Pfizer Ελλάς A.E.
Τλ: +30 210 6785 800
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. + 370 52 51 4000
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel.: +36-1-488-37-00
Malta
Vivian Corporation Ltd.
Tel: +356 21344610
Nederland
Pfizer bv
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel: +43 (0)1 521 15-0
107
España
Pfizer, S.L.
Tel: +34 91 490 99 00
France
Pfizer
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Hrvatska
Pfizer Croatia d.o.o.
Tel: + 385 1 3908 777
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: 1800 633 363 (toll free)
+44 (0)1304 616161
Ísland
Icepharma hf.
Sími: +354 540 8000
Italia
Pfizer S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Kύπρος
Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch)
Tηλ+357 22 817690
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel.: + 371 670 35 775
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel.:+48 22 335 61 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +351 21 423 5500
România
Pfizer Romania S.R.L.
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel.: + 386 (0)1 52 11 400
Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel.: + 421 2 3355 5500
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 520 00
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Limited
Tel: +44 (0) 1304 616161
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
108

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 75 mg harde capsules
IBRANCE 100 mg harde capsules
IBRANCE 125 mg harde capsules
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
IBRANCE 75 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 75 mg palbociclib.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke harde capsule bevat 56 mg lactose (als monohydraat).
IBRANCE 100 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 100 mg palbociclib.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke harde capsule bevat 74 mg lactose (als monohydraat).
IBRANCE 125 mg harde capsules
Elke harde capsule bevat 125 mg palbociclib.
Hulpstoffen met bekend effect
Elke harde capsule bevat 93 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Harde capsule.
IBRANCE 75 mg harde capsules
Ondoorzichtige, harde capsule, met een lichtoranje romp (met in wit de opdruk 'PBC 75') en een
lichtoranje kapje (met in wit de opdruk 'Pfizer'). De lengte van de capsule is 18,0 ± 0,3 mm.
IBRANCE 100 mg harde capsules
Ondoorzichtige, harde capsule, met een lichtoranje romp (met in wit de opdruk 'PBC 100') en een
karamelkleurig kapje (met in wit de opdruk 'Pfizer'). De lengte van de capsule is 19,4 ± 0,3 mm.
IBRANCE 125 mg harde capsules
Ondoorzichtige, harde capsule, met een karamelkleurige romp (met in wit de opdruk 'PBC 125') en
een karamelkleurig kapje (met in wit de opdruk 'Pfizer'). De lengte van de capsule is 21,7 ± 0,3 mm.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
IBRANCE is geïndiceerd voor de behandeling van hormoonreceptor-positieve (HR-positieve),
humane epidermale-groeifactorreceptor 2-negatieve (HER2-negatieve) lokaal gevorderde of
gemetastaseerde borstkanker:
-
in combinatie met een aromataseremmer;
- in combinatie met fulvestrant bij vrouwen die eerder hormoonbehandeling hebben gehad (zie
rubriek 5.1)
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met IBRANCE dient te worden gestart door en onder toezicht te staan van een arts die
ervaring heeft met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker.
Dosering
De aanbevolen dosis is eenmaal daags 125 mg palbociclib gedurende 21 opeenvolgende dagen
gevolgd door 7 dagen zonder behandeling (schema 3/1). Deze perioden vormen samen een volledige
cyclus van 28 dagen. De behandeling met IBRANCE dient te worden voortgezet zolang de patiënt
klinisch baat heeft bij de behandeling of totdat er onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
Wanneer een aromataseremmer samen met palbociclib wordt toegediend, dient de aromataseremmer te
worden toegediend volgens het dosisschema dat staat vermeld in de Samenvatting van de
productkenmerken. De behandeling van pre-/perimenopauzale vrouwen met de combinatie van
palbociclib en een aromataseremmer dient altijd vergezeld te gaan van een LHRH-agonist (zie rubriek
4.4).
Wanneer fulvestrant samen met palbociclib wordt toegediend, is de aanbevolen dosis fulvestrant
500 mg, intramusculair toegediend op dag 1, 15 en 29, en daarna eenmaal per maand. Raadpleeg de
Samenvatting van de productkenmerken van fulvestrant.
Vóór de start van de behandeling met de combinatie van palbociclib en fulvestrant en tijdens de gehele
duur van de behandeling dienen pre-/perimenopauzale vrouwen te worden behandeld met
LHRH-agonisten volgens de lokale klinische praktijk.
Patiënten dienen te worden aangespoord om hun dosis elke dag ongeveer op hetzelfde tijdstip in te
nemen. Als de patiënt braakt of een dosis overslaat, dient die dag geen extra dosis te worden
ingenomen. De volgende dosis dient op het gebruikelijke tijdstip te worden ingenomen.
Dosisaanpassingen
Het wordt aangeraden de dosis IBRANCE aan te passen gebaseerd op de individuele veiligheid en
verdraagbaarheid.
Voor de behandeling van sommige bijwerkingen kunnen tijdelijke onderbrekingen/opschortingen van
de dosis en/of dosisverlagingen, dan wel definitieve stopzetting van de behandeling nodig zijn,
volgens de schema's voor dosisverlaging die in tabellen 1, 2 en 3 staan vermeld (zie rubriek 4.4
en 4.8).
Tabel 1.
Aanbevolen dosisaanpassingen van IBRANCE wegens bijwerkingen
Dosisniveau
Dosis
Aanbevolen dosis
125 mg/dag
Eerste dosisverlaging
100 mg/dag
Tweede dosisverlaging
75 mg/dag*
* Als verdere dosisverlaging tot lager dan 75 mg/dag nodig is, staak de behandeling.
Een volledige bloedceltelling dient te worden uitgevoerd vóór de start van de behandeling met
IBRANCE, aan het begin van elke cyclus, op dag 15 van de eerste 2 cycli en volgens klinische
indicatie.
Bij patiënten die maximaal neutropenie graad 1 of 2 krijgen in de eerste 6 cycli dienen volledige
bloedceltellingen voor volgende cycli om de 3 maanden te worden uitgevoerd, vóór het begin van een
cyclus en volgens klinische indicatie.
Tabel 2.
Dosisaanpassing en behandelbeleid voor IBRANCE ­ Hematologische toxiciteiten
CTCAE-
graad
Dosisaanpassingen
Graad 1 of 2
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Graad 3a
Dag 1 van de cyclus:
Geen IBRANCE geven tot herstel tot graad 2 en de controle met
volledige bloedceltelling binnen 1 week herhalen. Bij herstel tot
graad 2: start de volgende cyclus met dezelfde dosis.
Dag 15 van de eerste 2 cycli:
Bij graad 3 op dag 15, IBRANCE in de huidige dosis blijven geven
om de cyclus te voltooien en de volledige bloedceltelling op dag 22
herhalen.
Bij graad 4 op dag 22, zie richtlijnen voor graad 4 dosisaanpassingen
hieronder.
Overweeg dosisverlaging in gevallen van vertraagd (> 1 week) herstel
van neutropenie graad 3 of wanneer neutropenie graad 3 op dag 1 van
de volgende cycli terugkeert.
Graad 3 ANCb
Op elk moment:
(< 1.000 tot 500/mm3) Geen IBRANCE geven tot herstel tot graad 2.
+ koorts 38,5 °C
Hervatten met de eerstvolgende lagere dosis.
en/of infectie
Graad 4a
Op elk moment:
Geen IBRANCE geven tot herstel tot graad 2.
Hervatten met de eerstvolgende lagere dosis.
Gradering volgens CTCAE 4.0.
ANC = absolute neutrofielentelling; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events;
LLN = ondergrens van normaal.
a
De tabel is van toepassing op alle hematologische bijwerkingen met uitzondering van lymfopenie
(tenzij deze gepaard gaat met klinische voorvallen, bijv. opportunistische infecties).
b
ANC: graad 1: ANC < LLN - 1.500/mm3; graad 2: ANC 1.000 - < 1.500/mm3; graad 3: ANC 500 -
< 1.000/mm3; graad 4: ANC < 500/mm3.
Tabel 3.
Dosisaanpassing en behandelbeleid van IBRANCE ­ Niet-hematologische
toxiciteiten

CTCAE-
graad
Dosisaanpassingen
Graad 1 of 2
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Niet-hematologische toxiciteit graad 3
Geen IBRANCE geven totdat de symptomen
(indien persisterend ondanks
verminderd zijn tot:
medicamenteuze behandeling)
Graad 1;
Graad 2 (indien dit niet als
veiligheidsrisico voor de patiënt wordt
beschouwd)
Hervatten met de eerstvolgende lagere dosis.
Gradering volgens CTCAE 4.0.
CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events.
IBRANCE dient permanent te worden gestaakt bij patiënten met ernstige interstitiële longziekte (ILD,
interstitial lung disease)/pneumonitis (zie rubriek 4.4).
Ouderen
Er is geen dosisaanpassing van IBRANCE nodig bij patiënten in de leeftijd 65 jaar (zie rubriek 5.2).
Leverinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing van IBRANCE nodig bij patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie
(Child-Pugh-klassen A en B). Bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse C) is
de aanbevolen dosis IBRANCE eenmaal daags 75 mg volgens schema 3/1 (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing van IBRANCE nodig bij patiënten met lichte, matige of ernstige
nierinsufficiëntie (creatinineklaring [CrCl] 15 ml/min). Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar
bij hemodialysepatiënten om aanbevelingen voor dosisaanpassing te kunnen geven voor deze
patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van IBRANCE bij kinderen en adolescenten < 18 jaar zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
IBRANCE is voor oraal gebruik. Het dient met voedsel te worden ingenomen, bij voorkeur een
maaltijd, om een consistente blootstelling aan palbociclib te verzekeren (zie rubriek 5.2). Palbociclib
dient niet met grapefruit of grapefruitsap te worden ingenomen (zie rubriek 4.5).
IBRANCE capsules dienen in hun geheel te worden doorgeslikt (ze dienen niet te worden gekauwd,
geplet of geopend voordat ze worden doorgeslikt). Een capsule dient niet te worden ingenomen als
deze gebroken, gescheurd of anderszins beschadigd is.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gebruik van preparaten die sint-janskruid bevatten (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Pre-/perimenopauzale vrouwen
Ovariumablatie of suppressie met een LHRH-agonist is verplicht wanneer IBRANCE in combinatie
met een aromataseremmer wordt toegediend aan pre-/perimenopauzale vrouwen, vanwege het
werkingsmechanisme van aromataseremmers. Palbociclib in combinatie met fulvestrant bij
pre-/perimenopauzale vrouwen is alleen onderzocht in combinatie met een LHRH-agonist.
Ernstige viscerale ziekte
De werkzaamheid en veiligheid van palbociclib zijn niet onderzocht bij patiënten met ernstige
viscerale ziekte (zie rubriek 5.1).
Hematologische stoornissen
Dosisonderbreking, dosisverlaging of het uitstellen van de start van de behandelingscyclus wordt
aanbevolen bij patiënten die neutropenie graad 3 of 4 ontwikkelen. Adequate controle dient uitgevoerd
te worden (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Ernstige, levensbedreigende of fatale ILD en/of pneumonitis kunnen optreden bij patiënten die worden
behandeld met IBRANCE, wanneer dit wordt ingenomen in combinatie met hormoonbehandeling.
Tijdens verschillende klinische onderzoeken (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) had 1,4% van
de met IBRANCE behandelde patiënten ILD/pneumonitis van enige graad, had 0,1% graad 3 en
werden er geen gevallen van graad 4 of fatale gevallen gemeld. Bijkomende gevallen van
ILD/pneumonitis zijn waargenomen na het in de handel brengen, waarbij fatale gevallen zijn gemeld
(zie rubriek 4.8).
Patiënten dienen te worden gecontroleerd op pulmonale symptomen die op ILD/pneumonitis duiden
(bijv. hypoxie, hoesten, dyspneu). IBRANCE dient onmiddellijk te worden onderbroken bij patiënten
met nieuwe of verslechterende respiratoire symptomen en die vermoedelijk ILD/pneumonitis hebben
ontwikkeld en de patiënt dient te worden geëvalueerd. IBRANCE dient permanent te worden gestaakt
bij patiënten met ernstige ILD of pneumonitis (zie rubriek 4.2).
Infecties
Omdat IBRANCE myelosuppressieve eigenschappen heeft, kunnen patiënten vatbaarder zijn voor
infecties.
Infecties kwamen vaker voor bij de met IBRANCE behandelde patiënten dan bij patiënten die in de
respectievelijke vergelijkende arm werden behandeld in de gerandomiseerde klinische onderzoeken.
Infecties van graad 3 en 4 traden op bij respectievelijk 5,6% en 0,9% van de met IBRANCE
behandelde patiënten, in elke geneesmiddelencombinatie (zie rubriek 4.8).
Patiënten dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van infectie en te worden
behandeld zoals medisch is aangewezen (zie rubriek 4.2).
Artsen dienen patiënten erop te wijzen dat zij episodes van koorts direct melden.
Leverinsufficiëntie
IBRANCE dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met matige of ernstige
leverinsufficiëntie, onder nauwlettende controle op tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
IBRANCE dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met matige of ernstige
nierinsufficiëntie, onder nauwlettende controle op tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Gelijktijdige behandeling met remmers of inductoren van CYP3A4
Sterke remmers van CYP3A4 kunnen tot een verhoogde toxiciteit leiden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers dient vermeden te worden tijdens behandeling met
palbociclib. Gelijktijdige toediening dient alleen na zorgvuldige evaluatie van de potentiële risico's en
baten te worden overwogen. Als gelijktijdige toediening van een sterke CYP3A4-remmer niet te
vermijden is, verlaag dan de dosis IBRANCE tot eenmaal daags 75 mg. Wanneer de toediening van de
sterke remmer wordt gestaakt, dient de dosis IBRANCE te worden verhoogd (na 3-5 halfwaardetijden
van de remmer) tot de dosis die vóór het instellen van de sterke CYP3A-remmer werd gebruikt (zie
rubriek 4.5).
Vrouwen die zwanger kunnen worden of hun partner
Vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners moeten zeer effectieve anticonceptie
gebruiken zolang zij IBRANCE innemen (zie rubriek 4.6).
Lactose
Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet
te gebruiken.
Natrium
Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per capsule, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Palbociclib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A en het sulfotransferase-(SULT-) enzym
SULT2A1. In vivo is palbociclib een zwakke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A.
Effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van palbociclib
Effect van CYP3A-remmers
Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 200 mg itraconazol en een enkelvoudige dosis van
125 mg palbociclib verhoogde de totale blootstelling aan palbociclib (AUCinf) en de piekconcentratie
(Cmax) met respectievelijk ongeveer 87% en 34% ten opzichte van een enkelvoudige dosis van 125 mg
palbociclib alleen gegeven.
Het gelijktijdige gebruik van sterke CYP3A-remmers, met inbegrip van, maar niet beperkt tot
claritromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir,
posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromycine en voriconazol, alsmede grapefruit en grapefruitsap,
dient te worden vermeden (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Er zijn geen dosisaanpassingen nodig voor lichte en matige CYP3A-remmers.
Effect van CYP3A-inductoren
Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 600 mg rifampicine en een enkelvoudige dosis van
125 mg palbociclib verlaagde de AUCinf en Cmax van palbociclib met respectievelijk 85% en 70% ten
opzichte van een enkelvoudige dosis van 125 mg palbociclib alleen gegeven.
Het gelijktijdige gebruik van sterke CYP3A-inductoren, met inbegrip van, maar niet beperkt tot
carbamazepine, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid, dient te worden vermeden (zie
rubriek 4.3 en 4.4).
Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 400 mg modafinil, een matige CYP3A-inductor, en
een enkelvoudige dosis van 125 mg IBRANCE verlaagde de AUCinf en Cmax van palbociclib met
respectievelijk 32% en 11% ten opzichte van een enkelvoudige dosis van 125 mg IBRANCE alleen
gegeven. Er zijn geen dosisaanpassingen nodig voor matige CYP3A-inductoren (zie rubriek 4.4).
Onder niet-nuchtere condities (inname van een matig vetrijke maaltijd) verlaagde gelijktijdige
toediening van meerdere doses van de protonpompremmer (PPI) rabeprazol en een enkelvoudige dosis
van 125 mg IBRANCE de Cmax van palbociclib met 41%, maar had deze gelijktijdige toediening
beperkte invloed op de AUCinf (afname van 13%) ten opzichte van een enkelvoudige dosis van 125 mg
IBRANCE alleen gegeven.
Onder nuchtere condities verlaagde de gelijktijdige toediening van meerdere doses van de PPI
rabeprazol en een enkelvoudige dosis van 125 mg IBRANCE de AUCinf en de Cmax van palbociclib
met respectievelijk 62% en 80%. Daarom dient IBRANCE met voedsel te worden ingenomen, bij
voorkeur een maaltijd (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Gezien het verminderde effect van H2-receptorantagonisten en lokale antacida op de pH van de maag
vergeleken met PPI's, wordt geen klinisch relevant effect van H2-receptorantagonisten of lokale
antacida op de blootstelling aan palbociclib verwacht wanneer palbociclib met voedsel wordt
ingenomen.
Effecten van palbociclib op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
Palbociclib is een zwakke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A bij steady-state na dagelijkse
toediening van 125 mg. Gelijktijdige toediening van meerdere doses palbociclib en midazolam
verhoogde de AUCinf- en Cmax-waarden van midazolam met respectievelijk 61% en 37% ten opzichte
van toediening van alleen midazolam.
De dosis van gevoelige CYP3A-substraten met een smalle therapeutische index (bijv. alfentanil,
ciclosporine, dihydro-ergotamine, ergotamine, everolimus, fentanyl, pimozide, kinidine, sirolimus en
tacrolimus) dient mogelijk verlaagd te worden wanneer deze middelen gelijktijdig met IBRANCE
worden toegediend, omdat IBRANCE de blootstelling aan deze middelen kan verhogen.
Geneesmiddeleninteracties tussen palbociclib en letrozol
Gegevens van de evaluatie van geneesmiddeleninteracties als onderdeel van een klinisch onderzoek bij
patiënten met borstkanker hebben laten zien dat er geen geneesmiddeleninteracties waren tussen
palbociclib en letrozol wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig werden toegediend.
Effect van tamoxifen op de blootstelling aan palbociclib
Gegevens van een onderzoek naar geneesmiddeleninteracties bij gezonde mannelijke proefpersonen
wezen erop dat de blootstellingen aan palbociclib, wanneer een enkelvoudige dosis palbociclib
gelijktijdig met meerdere doses tamoxifen werd toegediend, vergelijkbaar waren met die wanneer
palbociclib alleen werd gegeven.
Geneesmiddeleninteracties tussen palbociclib en fulvestrant
Gegevens van een klinisch onderzoek bij patiënten met borstkanker hebben laten zien dat er geen
klinisch relevante geneesmiddeleninteractie was tussen palbociclib en fulvestrant wanneer deze twee
geneesmiddelen gelijktijdig werden toegediend.
Geneesmiddeleninteracties tussen palbociclib en orale anticonceptiva
Er is geen onderzoek naar geneesmiddeleninteracties tussen palbociclib en orale anticonceptiva
uitgevoerd (zie rubriek 4.6).
Gebaseerd op gegevens uit in-vitro-onderzoek is voorspeld dat palbociclib intestinaal P-glycoproteïne-
(P-gp) en breast cancer resistance protein (BCRP)-gemedieerd transport remt. Daarom kan toediening
van palbociclib met geneesmiddelen die substraten zijn van P-gp (bijv. digoxine, dabigatran,
colchicine) of BCRP (bijv. pravastatine, rosuvastatine, sulfasalazine) het therapeutisch effect en de
bijwerkingen van die middelen doen toenemen.
Gebaseerd op gegevens uit in-vitro-onderzoek kan palbociclib de opnametransporter organische-
kationentransporter OCT1 remmen en vervolgens de blootstelling aan geneesmiddelsubstraten van
deze transporter (bijv. metformine) verhogen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden en dit geneesmiddel krijgen of hun mannelijke partner, dienen
effectieve anticonceptie te gebruiken (bijv. anticonceptie met dubbele barrière) tijdens de behandeling
en gedurende minimaal drie weken (vrouwen) of 14 weken (mannen) na het voltooien van de
behandeling (zie rubriek 4.5).
Zwangerschap
Er zijn geen of beperkte gegevens over het gebruik van palbociclib bij zwangere vrouwen. Uit
dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). IBRANCE wordt niet aanbevolen
voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen
anticonceptie toepassen.
Borstvoeding
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij mensen of dieren om het effect van palbociclib op de
melkproductie, de aanwezigheid van palbociclib in moedermelk of de effecten van palbociclib op het
kind dat borstvoeding krijgt te beoordelen. Het is niet bekend of palbociclib in de moedermelk wordt
uitgescheiden. Patiënten die palbociclib krijgen, dienen geen borstvoeding te geven.
Vruchtbaarheid
In niet-klinische reproductieonderzoeken waren er geen effecten op de oestrogeencyclus
(vrouwtjesratten) of op het paren en de vruchtbaarheid bij ratten (mannetjes en vrouwtjes). Er zijn
echter geen klinische gegevens verkregen over de vruchtbaarheid bij mensen. Gebaseerd op
bevindingen in mannelijke geslachtsorganen (degeneratie van de zaadbuisjes in de testis, epididymale
hypospermie, lagere motiliteit en dichtheid van sperma en verlaagde prostaatsecretie) in niet-klinische
veiligheidsonderzoeken kan de mannelijke vruchtbaarheid door behandeling met palbociclib worden
aangetast (zie rubriek 5.3).
Daarom kunnen mannen overwegen om hun sperma te laten invriezen voordat zij beginnen met de
behandeling met IBRANCE.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
IBRANCE heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
IBRANCE kan echter vermoeidheid veroorzaken en patiënten dienen voorzichtig te zijn met het
besturen van voertuigen of het bedienen van machines.
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het algehele veiligheidsprofiel van IBRANCE is gebaseerd op gepoolde gegevens van 872 patiënten
die palbociclib in combinatie met hormoontherapie kregen (N = 527 in combinatie met letrozol en
N = 345 in combinatie met fulvestrant) in gerandomiseerde klinische onderzoeken bij HR-positieve,
HER2-negatieve, gevorderde of gemetastaseerde borstkanker.
De vaakst voorkomende ( 20%) bijwerkingen van ongeacht welke graad die zijn gemeld bij patiënten
die in gerandomiseerde klinische onderzoeken palbociclib kregen, waren neutropenie, infecties,
leukopenie, vermoeidheid, misselijkheid, stomatitis, anemie, diarree, alopecia en trombocytopenie. De
vaakst voorkomende ( 2%) bijwerkingen van graad 3 van palbociclib waren neutropenie,
leukopenie, infecties, anemie, aspartaataminotransferase (ASAT) verhoogd, vermoeidheid en
alanineaminotransferase (ALAT) verhoogd.
Dosisverlagingen of -aanpassingen vanwege bijwerkingen kwamen voor bij 38,4% van de patiënten
die in gerandomiseerde klinische onderzoeken IBRANCE kregen, ongeacht de combinatie.
Blijvend staken van de behandeling vanwege een bijwerking kwam voor bij 5,2% van de patiënten die
in gerandomiseerde klinische onderzoeken IBRANCE kregen, ongeacht de combinatie.
Getabelleerd overzicht van bijwerkingen
In tabel 4 worden de bijwerkingen van de gepoolde dataset van drie gerandomiseerde onderzoeken
weergegeven. De mediane behandelduur met palbociclib binnen de gepoolde dataset op het moment
van de analyse van de uiteindelijke algehele overleving (OS, overall survival) was 14,8 maanden.
In tabel 5 worden de laboratoriumafwijkingen zoals waargenomen in de gepoolde datasets van
drie gerandomiseerde onderzoeken weergegeven.
De bijwerkingen worden weergegeven per systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie. De
frequentiecategorieën zijn gedefinieerd als: zeer vaak (1/10), vaak (1/100, <1/10) en soms
(1/1.000, <1/100). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen weergegeven in volgorde
van afnemende ernst.
Bijwerkingen gebaseerd op gepoolde dataset van drie gerandomiseerde
onderzoeken (N = 872)

Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Alle graden
Graad 3
Graad 4
Voorkeursterma (PT, preferred term)
n (%)
n (%)
n (%)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Infectiesb
516 (59,2)
49 (5,6)
8 (0,9)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
Neutropeniec
716 (82,1)
500 (57,3)
97 (11,1)
Leukopenied
424 (48,6)
254 (29,1)
7 (0,8)
Anemiee
258 (29,6)
45 (5,2)
2 (0,2)
Trombocytopenief
194 (22,2)
16 (1,8)
4 (0,5)
Vaak
Febriele neutropenie
12 (1,4)
10 (1,1)
2 (0,2)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Verminderde eetlust
152 (17,4)
8 (0,9)
0 (0,0)
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Dysgeusie
79 (9,1)
0 (0,0)
0 (0,0)
Oogaandoeningen
Vaak
Wazig zien
48 (5,5)
1 (0,1)
0 (0,0)
Toegenomen traanproductie
59 (6,8)
0 (0,0)
0 (0,0)
Droge ogen
36 (4,1)
0 (0,0)
0 (0,0)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Vaak
Bloedneus
77 (8,8)
0 (0,0)
0 (0,0)
ILD/pneumonitis*,i
12 (1,4)
1 (0,1)
0 (0,0)
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Stomatitisg
264 (30,3)
8 (0,9)
0 (0,0)
Misselijkheid
314 (36,0)
5 (0,6)
0 (0,0)
Diarree
238 (27,3)
9 (1,0)
0 (0,0)
Braken
165 (18,9)
6 (0,7)
0 (0,0)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Huiduitslagh
158 (18,1)
7 (0,8)
0 (0,0)
Alopecia
234 (26,8)
n.v.t.
n.v.t.
Droge huid
93 (10,7)
0 (0,0)
0 (0,0)
Soms
Cutane lupus erythematosus*
1 (0,1)
0 (0,0)
0 (0,0)
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak
Vermoeidheid
362 (41,5)
23 (2,6)
2 (0,2)
Asthenie
118 (13,5)
14 (1,6)
1 (0,1)
Pyrexie
115 (13,2)
1 (0,1)
0 (0,0)
Onderzoeken
Zeer vaak
ALAT verhoogd
92 (10,6)
18 (2,1)
1 (0,1%)
ASAT verhoogd
99 (11,4)
25 (2,9)
0 (0,0%)
aantal patiënten; n.v.t. = niet van toepassing.
* Bijwerking vastgesteld na het in de handel brengen.
a. PT's worden vermeld volgens MedDRA 17.1.
b. Onder Infecties vallen alle PT's die deel uitmaken van de systeem/orgaanklasse Infecties en parasitaire
aandoeningen.
c. Onder Neutropenie vallen de volgende PT's: Neutropenie, Neutrofielentelling verlaagd.
d. Onder Leukopenie vallen de volgende PT's: Leukopenie, Witte-bloedceltelling verlaagd.
e. Onder Anemie vallen de volgende PT's: Anemie, Hemoglobine verlaagd, Hematocriet verlaagd.
f. Onder Trombocytopenie vallen de volgende PT's: Trombocytopenie, Plaatjestelling verlaagd.
g. Onder Stomatitis vallen de volgende PT's: Afteuze stomatitis, Cheilitis, Glossitis, Glossodynie,
Zweervorming in de mond, Slijmvliesontsteking, Orale pijn, Orofaryngeaal ongemak, Orofaryngeale
pijn, Stomatitis.
h. Onder Huiduitslag vallen de volgende PT's: Huiduitslag, Maculo-papulaire huiduitslag, Pruritische
huiduitslag, Erythemateuze huiduitslag, Papulaire huiduitslag, Dermatitis, Acneïforme dermatitis,
Toxische huideruptie.
i. Onder ILD/pneumonitis vallen alle gemelde PT's die deel uitmaken van de gestandaardiseerde
MedDRA-zoekbewerking interstitiële longziekte (nauw begrensd).
Tabel 5.
Laboratoriumafwijkingen zoals waargenomen in de gepoolde datasets van
drie gerandomiseerde onderzoeken (N=872)
IBRANCE plus letrozol of
Vergelijkende armen*
fulvestrant
Laboratorium-
Alle
Graad 3
Graad 4
Alle
Graad 3
Graad 4
afwijkingen
graden
%
%
graden
%
%
%
%
WBC verlaagd
97,4
41,8
1,0
26,2
0,2
0,2
Neutrofielen verlaagd
95,6
57,5
11,7
17,0
0,9
0,6
Anemie
80,1
5,6
n.v.t.
42,1
2,3
n.v.t.
Bloedplaatjes verlaagd
65,2
1,8
0,5
13,2
0,2
0,0
ASAT verhoogd
55,5
3,9
0,0
43,3
2,1
0,0
ALAT verhoogd
46,1
2,5
0,1
33,2
0,4
0,0
WBC=witte bloedcellen; ASAT=aspartaataminotransferase; ALAT=alanineaminotransferase; N=aantal
patiënten; n.v.t.=niet van toepassing.
Opmerking: De laboratoriumresultaten zijn geclassificeerd volgens de graad van ernst van de NCI CTCAE
versie 4.0.
* letrozol of fulvestrant
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Over het geheel genomen werd neutropenie, ongeacht de graad, gemeld bij 716 (82,1%) patiënten die
IBRANCE kregen, ongeacht de combinatie, waarbij neutropenie graad 3 gemeld werd bij 500 (57,3%)
patiënten en neutropenie graad 4 bij 97 (11,1%) patiënten (zie tabel 4).
De mediane tijd tot de eerste episode van neutropenie, ongeacht de graad, bedroeg 15 dagen
(12; 700 dagen) en de mediane duur van neutropenie graad 3 bedroeg 7 dagen binnen de
drie gerandomiseerde klinische onderzoeken.
Febriele neutropenie is gemeld bij 0,9% van de patiënten die IBRANCE in combinatie met fulvestrant
kregen en bij 1,7% van de patiënten die palbociclib in combinatie met letrozol kregen.
Febriele neutropenie is gemeld bij ongeveer 2% van de patiënten die binnen het gehele klinische
programma aan IBRANCE werden blootgesteld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
Overdosering
In geval van een overdosering van palbociclib kunnen gastro-intestinale (bijv. misselijkheid, braken)
en hematologische (bijv. neutropenie) toxiciteit optreden. Er dient algemene ondersteunende zorg te
worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers, ATC-code:
L01XE33.
Werkingsmechanisme
Palbociclib is een zeer selectieve, reversibele remmer van de cyclineafhankelijke kinasen (CDK) 4
en 6. Cycline D1 en CDK4/6 bevinden zich downstream in meerdere signaaltransductieroutes die tot
celproliferatie leiden.
Farmacodynamische effecten
Via remming van CDK4/6 verlaagde palbociclib celproliferatie door de voortgang van de G1-fase naar
de S-fase van de celcyclus te blokkeren. Het testen van palbociclib in een panel borstkankercellijnen
met bekend moleculair profiel bracht een hoge activiteit tegen luminale borstkankers aan het licht, met
name ER-positieve borstkankers. In de onderzochte cellijnen was het verlies van retinoblastoom (Rb)-
expressie geassocieerd met activiteitsverlies van palbociclib. In een vervolgonderzoek met verse
tumormonsters werd echter geen relatie tussen RB1-expressie en tumorrespons waargenomen.
Evenmin werd een relatie waargenomen wanneer de respons op palbociclib in in-vivo-modellen met
van patiënten afkomstige xenografts (PDX, patient-derived xenografts, modellen) werd onderzocht.
De beschikbare klinische gegevens worden beschreven in de rubriek met klinische werkzaamheid en
veiligheid (zie rubriek 5.1).
Cardiale elektrofysiologie
Het effect van palbociclib op het QT-interval, gecorrigeerd voor hartfrequentie (QTc interval), is
geëvalueerd met het op tijd gematchte elektrocardiogram (ECG) waarbij de verandering ten opzichte
van baseline en corresponderende farmacokinetische gegevens werd geëvalueerd bij 77 patiënten met
gevorderde borstkanker. Palbociclib verlengde de QTc niet in enige klinisch relevante mate bij de
aanbevolen dosis van eenmaal daags 125 mg (schema 3/1).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Gerandomiseerd fase 3-onderzoek PALOMA-2: IBRANCE in combinatie met letrozol
De werkzaamheid van palbociclib in combinatie met letrozol, versus letrozol plus placebo, is
geëvalueerd in een internationaal, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicenter
onderzoek met parallelle groepen, en uitgevoerd bij vrouwen met ER-positieve, HER2-negatieve,
lokaal gevorderde borstkanker die niet in aanmerking kwamen voor resectie of radiotherapie met
curatief oogmerk of met gemetastaseerde borstkanker die geen eerdere systemische behandeling voor
hun gevorderde ziekte hadden gekregen.
In totaal werden 666 postmenopauzale vrouwen in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd naar de
arm met palbociclib plus letrozol of de arm met placebo plus letrozol en gestratificeerd naar locatie
van de ziekte (visceraal versus niet-visceraal), ziektevrij interval vanaf het einde van de
(neo)adjuvante behandeling tot recidive van de ziekte (de novo gemetastaseerd versus 12 maanden
Patiënten bleven de hun toegewezen behandeling krijgen tot objectieve ziekteprogressie,
symptomatische achteruitgang, onaanvaardbare toxiciteit, overlijden of intrekking van de
toestemming, afhankelijk van hetgeen het eerst optrad. Cross-over tussen behandelingsarmen was niet
toegestaan.
Patiënten waren goed gematcht op demografische kenmerken bij baseline en prognostische kenmerken
tussen de arm met palbociclib plus letrozol en de arm met placebo plus letrozol. De mediane leeftijd
van patiënten die aan dit onderzoek deelnamen was 62 jaar (spreiding 28 - 89), 48,3% van de patiënten
had chemotherapie gehad en 56,3% had antihormoonbehandeling gehad in de (neo)adjuvante setting
voordat de diagnose gevorderde borstkanker werd gesteld, terwijl 37,2% van de patiënten geen eerdere
systemische behandeling had gehad in de (neo)adjuvante setting. De meeste patiënten (97,4%) hadden
bij baseline gemetastaseerde ziekte, 23,6% van de patiënten had alleen botziekte en 49,2% van de
patiënten had viscerale ziekte.
Het primaire eindpunt van het onderzoek was de door de onderzoeker beoordeelde progressievrije
overleving (PFS, progression-free survival), geëvalueerd volgens RECIST v1.1. (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumours
). Secundaire eindpunten voor de werkzaamheid waren objectieve respons
(OR), klinisch voordeel-respons (CBR, clinical benefit response), veiligheid en verandering in
kwaliteit van leven (QoL, quality of life).
Op de cut-offdatum van de gegevens van 26 februari 2016 werd de primaire doelstelling van het
onderzoek, het verbeteren van de PFS, bereikt. De waargenomen hazardratio (HR) bedroeg 0,576
(95%-betrouwbaarheidsinterval [BI]: 0,46; 0,72) ten gunste van palbociclib plus letrozol, met een
1-zijdige p-waarde van <0,000001 in de gestratificeerde log-ranktoets. Een bijgewerkte analyse van de
primaire en secundaire eindpunten werd uitgevoerd na nog eens 15 maanden follow-up (cut-offdatum
van de gegevens: 31 mei 2017). Er werden in totaal 405 PFS-voorvallen waargenomen; respectievelijk
245 voorvallen (55,2%) in de arm met palbociclib plus letrozol en 160 (72,1%) in de vergelijkende
arm.
Tabel 6 toont de werkzaamheidsresultaten gebaseerd op de primaire en de bijgewerkte analyses van
het PALOMA-2-onderzoek, zoals beoordeeld door de onderzoeker en door de onafhankelijke
beoordeling.
Tabel 6.
PALOMA-2 (`intent to treat'-populatie) ­ Werkzaamheidsresultaten gebaseerd op de
primaire en de bijgewerkte cut-offdata

Primaire analyse
Bijgewerkte analyse
(cut-offdatum: 26 februari 2016)
(cut-offdatum: 31 mei 2017)
IBRANCE
Placebo
IBRANCE
Placebo
plus letrozol
plus letrozol
plus letrozol
plus letrozol
(N = 444)
(N = 222)
(N = 444)
(N = 222)
Progressievrije overleving volgens beoordeling onderzoeker
Aantal voorvallen (%)
194 (43,7)
137 (61,7)
245 (55,2)
160 (72,1)
Mediane PFS [maanden
24,8 (22,1; NE)
14,5 (12,9; 17,1)
27,6 (22,4; 30,3)
14,5 (12,3; 17,1)
(95%-BI)]
Hazardratio [(95%-BI)
0,576 (0,463; 0,718), p<0,000001
0,563 (0,461; 0,687), p<0,000001
en p-waarde]
Progressievrije overleving volgens onafhankelijke beoordeling
Aantal voorvallen (%)
152 (34,2)
96 (43,2)
193 (43,5)
118 (53,2)
Mediane PFS [maanden
30,5 (27,4; NE)
19,3 (16,4; 30,6)
35,7 (27,7; 38,9)
19,5 (16,6; 26,6)
(95%-BI)]
Hazardratio (95%-BI) en
0,653 (0,505; 0,844), p=0,000532
0,611 (0,485; 0,769), p=0,000012
PALOMA-2 (`intent to treat'-populatie) ­ Werkzaamheidsresultaten gebaseerd op de
primaire en de bijgewerkte cut-offdata

Primaire analyse
Bijgewerkte analyse
(cut-offdatum: 26 februari 2016)
(cut-offdatum: 31 mei 2017)
IBRANCE
Placebo
IBRANCE
Placebo
plus letrozol
plus letrozol
plus letrozol
plus letrozol
(N = 444)
(N = 222)
(N = 444)
(N = 222)
1-zijdige p-waarde
OR* [% (95%-BI)]
46,4 (41,7; 51,2)
38,3 (31,9; 45,0)
47,5 (42,8; 52,3)
38,7 (32,3; 45,5)
OR* meetbare ziekte [%
60,7 (55,2; 65,9)
49,1 (41,4; 56,9)
62,4 (57,0; 67,6)
49,7 (42,0; 57,4)
(95%-BI)]
CBR* [% (95%-BI)]
85,8 (82,2; 88,9)
71,2 (64,7; 77,0)
85,6 (82,0; 88,7)
71,2 (64,7; 77,0)
N = aantal patiënten; BI = betrouwbaarheidsinterval; NE = not estimable (geen schatting mogelijk);
OR = objectieve respons; CBR = clinical benefit response (klinisch-voordeelrespons); PFS = progressievrije
overleving.
* Resultaten voor secundaire eindpunten zijn gebaseerd op bevestigde en onbevestigde responsen volgens
RECIST 1.1.
De Kaplan-Meier-curves voor PFS gebaseerd op de bijgewerkte cut-offdatum van 31 mei 2017
worden weergegeven in figuur 1 hieronder.
Figuur 1. Kaplan-Meier-curve van progressievrije overleving (beoordeling door de
onderzoeker, `intent to treat'-populatie) ­ PALOMA-2-onderzoek (31 mei 2017)
)
)
100

(
%

palbociclib+letrozole
Palbociclib + letrozol
90
i
l
i
t
y

placebo+letrozole
Placebo + letrozol
b
a
80
b
r
o
70
l
P
a
60
r
v
i
v

50
u
e
S
40
r
e
-
F
30
n
i
o
20
s
r
e
s
10
g
a
a
r
s
c
h
i
j
n
l
i
j
k
h
e
i
d
p
r
o
g
r
e
s
s
i
e
v
r
i
j
e
o
v
e
r
l
e
v
i
n
g
(
%

r
o

0
W P
0
3
6
9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
Time (Month)
Number of patients at risk
Aantal patiënten met een verhoogd risico
Tijd (maanden)
PAL+LET 444 394 359 327 294 262 239 221 204 192 164 146 83
26
5
2
PCB+LET 222 170 147 129 114 97
80
73
61
55
45
37
26
5
2
2
2
PAL = palbociclib; LET = letrozol; PCB = placebo.
Er is een serie PFS-analyses op vooraf gespecificeerde subgroepen uitgevoerd, gebaseerd op
prognostische factoren en kenmerken bij baseline, om de interne consistentie van het effect van de
behandeling te onderzoeken. In de arm met palbociclib plus letrozol werd een afname van het risico op
ziekteprogressie of overlijden waargenomen in alle afzonderlijke subgroepen van patiënten
gedefinieerd aan de hand van stratificatiefactoren en baselinekenmerken in de primaire en in de
bijgewerkte analyse.
Gebaseerd op de cut-offdatum van de gegevens van 31 mei 2017 werd deze afname van het risico nog
steeds waargenomen in de volgende subgroepen: (1) patiënten met viscerale metastasen (HR 0,62
[95%-BI: 0,47; 0,81], mediane progressievrije overleving [mPFS] 19,3 maanden versus 12,3 maanden)
of zonder viscerale metastasen (HR 0,50 [95%-BI: 0,37; 0,67], mPFS 35,9 maanden versus
17,0 maanden) en (2) patiënten of met alleen ziekte beperkt tot het bot (HR 0,41 [95%-BI: 0,26; 0,63],
mPFS 36,2 maanden versus 11,2 maanden) of zonder alleen ziekte beperkt tot het bot (HR 0,62 [95%-
BI: 0,50; 0,78], mPFS 24,2 maanden versus 14,5 maanden). Vergelijkbaar werd een afname van het
Additionele werkzaamheidsgegevens (OR en tijd tot respons [TTR]) geëvalueerd in subgroepen van
patiënten met of zonder viscerale ziekte, gebaseerd op de bijgewerkte cut-offdatum van 31 mei 2017,
worden weergegeven in tabel 7.
Tabel 7.
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met viscerale of niet-viscerale ziekte uit het
PALOMA­2­onderzoek (`intent to treat'-populatie; cut-offdatum: 31 mei 2017)

Viscerale ziekte
Niet-viscerale ziekte
IBRANCE
Placebo
IBRANCE
Placebo
plus letrozol
plus letrozol
plus letrozol
plus letrozol
(N=214)
(N=110)
(N=230)
(N=112)
OR [% (95%-BI)]
59,8
46,4
36,1
31,3
(52,9; 66,4)
(36,8; 56,1)
(29,9; 42,7)
(22,8; 40,7)
TTR, Mediaan [maanden
5,4
5,3
3,0
5,5
(spreiding)]
(2,0; 30,4)
(2,6; 27,9)
(2,1; 27,8)
(2,6; 22,2)
N = aantal patiënten; BI = betrouwbaarheidsinterval; OR = objectieve respons gebaseerd op bevestigde en
onbevestigde responsen volgens RECIST 1.1; TTR = tijd tot eerste tumorrespons (time to first tumour response).
Op het moment van de bijgewerkte analyses was de mediane tijd van randomisatie tot tweede
opvolgende behandeling 38,8 maanden in de arm met palbociclib plus letrozol en 28,8 maanden in de
arm met placebo plus letrozol, HR 0,73 (95%-BI: 0,58; 0,91).
Gerandomiseerd fase 3-onderzoek PALOMA-3: IBRANCE in combinatie met fulvestrant
De werkzaamheid van palbociclib in combinatie met fulvestrant versus fulvestrant plus placebo is
geëvalueerd in een internationaal, gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter onderzoek met parallelle
groepen, uitgevoerd bij vrouwen met HR-positieve, HER2-negatieve, lokaal gevorderde borstkanker
die niet in aanmerking kwamen voor resectie of radiotherapie met curatief oogmerk of met
gemetastaseerde borstkanker, ongeacht hun menopauzale status, bij wie ziekteprogressie optrad na
eerdere hormoonbehandeling in de (neo)adjuvante of gemetastaseerde setting.
In totaal werden 521 pre-/peri- en postmenopauzale vrouwen met ziekteprogressie binnen 12 maanden
na het voltooien van de adjuvante hormoonbehandeling, of binnen 1 maand na eerdere
hormoonbehandeling voor gevorderde ziekte, gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 naar
palbociclib plus fulvestrant of placebo plus fulvestrant, en gestratificeerd naar gedocumenteerde
gevoeligheid voor eerdere hormoonbehandeling, menopauzale status bij opname in het onderzoek
(pre-/peri- versus postmenopauzaal) en aanwezigheid van viscerale metastasen. Pre-/perimenopauzale
vrouwen kregen de LHRH-agonist gosereline.
Patiënten met gevorderde/gemetastaseerde, symptomatische, viscerale uitzaaiing, die op korte termijn
een risico hadden op levensbedreigende complicaties (waaronder patiënten met massieve
ongecontroleerde effusies [pleuraal, pericardiaal, peritoneaal], pulmonale lymfangitis en meer dan
50% aantasting van de lever) waren niet geschikt voor inclusie in het onderzoek.
Patiënten bleven de hun toegewezen behandeling krijgen tot objectieve ziekteprogressie,
symptomatische achteruitgang, onaanvaardbare toxiciteit, overlijden of intrekking van de
toestemming, afhankelijk van hetgeen het eerst optrad. Cross-over tussen behandelingsarmen was niet
toegestaan.
Patiënten waren goed gematcht op demografische kenmerken bij baseline en prognostische kenmerken
tussen de arm met palbociclib plus fulvestrant en de arm met placebo plus fulvestrant. De mediane
leeftijd van de in dit onderzoek opgenomen patiënten was 57 jaar (spreiding 29 - 88). De meeste
Het primaire eindpunt van het onderzoek was de door de onderzoeker beoordeelde PFS, geëvalueerd
volgens RECIST 1.1. Ondersteunende PFS-analyses waren gebaseerd op een onafhankelijke, centrale
radiologische beoordeling. Secundaire eindpunten waren onder meer OR, CBR, OS, veiligheid en
verslechtering voor het eindpunt `pijn' (TTD, time to deterioration).
Het primaire eindpunt van het onderzoek, het verlengen van de door de onderzoeker beoordeelde PFS
bij de tussentijdse analyse op 82% van de geplande PFS-voorvallen, werd bereikt; de resultaten
overschreden de vooraf gespecificeerde grens voor de werkzaamheid volgens Haybittle-Peto
( = 0,00135), hetgeen een statistisch significante verlenging van de PFS en een klinisch relevant
behandeleffect aantoonde. De verder bijgewerkte werkzaamheidsgegevens worden weergegeven in
tabel 8.
Na een mediane follow-uptijd van 45 maanden werd de uiteindelijke OS-analyse uitgevoerd die was
gebaseerd op 310 voorvallen (60% van de gerandomiseerde patiënten). Er werd een verschil in
mediane OS van 6,9 maanden waargenomen in de arm met palbociclib plus fulvestrant in vergelijking
met de arm met placebo plus fulvestrant; dit resultaat was niet statistisch significant op het vooraf
gespecificeerde significantieniveau van 0,0235 (1-zijdig). In de arm met placebo plus fulvestrant kreeg
15,5% van de gerandomiseerde patiënten palbociclib en andere CDK-remmers als verdere
behandelingen na progressie.
De resultaten van de door de onderzoeker beoordeelde PFS en uiteindelijke OS-gegevens uit het
PALOMA-3-onderzoek worden weergegeven in tabel 8. De relevante Kaplan-Meier-curves worden
weergegeven in respectievelijk figuur 2 en 3.
Tabel 8. Werkzaamheidsresultaten ­ PALOMA-
3-onderzoek (beoordeling door de onderzoeker,
`intent to treat'-populatie)

Bijgewerkte analyse
(cut-offdatum: 23 oktober 2015)
IBRANCE
Placebo
plus fulvestrant
plus fulvestrant
(N = 347)
(N = 174)
Progressievrije overleving
(PFS)
Aantal voorvallen (%)
200 (57,6)
133 (76,4)
Mediaan [maanden (95%-
11,2 (9,5; 12,9)
4,6 (3,5; 5,6)
BI) ]
Hazardratio (95%-BI) en
0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001
p-waarde
Secundaire werkzaamheidseindpunten
OR [% (95%-BI)]
26,2 (21,7; 31,2)
13,8 (9,0; 19,8)
OR (meetbare ziekte) [%
33,7 (28,1; 39,7)
17,4 (11,5; 24,8)
(95%-BI)]
CBR [% (95%-BI)]
68,0 (62,8; 72,9)
39,7 (32,3; 47,3)
Uiteindelijke algehele overleving (OS)
(cut-offdatum: 13 april 2018)
Aantal voorvallen (%)
201 (57,9)
109 (62,6)
Mediaan [maanden (95%-
34,9 (28,8; 40,0)
28,0 (23,6; 34,6)
BI)]
Hazardratio (95%-BI) en
0,814 (0,644; 1,029)
p-waarde
p=0,0429*
Figuur 2.
Kaplan-Meier-curve van progressievrije overleving (beoordeling door de
onderzoeker, `intent to treat'-populatie) ­ PALOMA
-
3-onderzoek (cut-offdatum: 23
oktober 2015)

g

)
100
palbociclib+fulvestrant
palbociclib + fulvestrant
90
i
l
i
t
y
(
%

placebo+fulvestrant
placebo + fulvestrant
b
a
80
b
r
o
70
l
P

60
i
v
a

r
o
g
r
e
s
s
i
e
v
r
i
j
e
o
v
e
r
l
e
v
i
n

r
v p
u
50

S
40
h
e
i
d

r
e
-
F
30
l
i
j
k nio
20
i
j
n

s
s
r
e
10
gaarsch
r
o

0
PW
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
Time (Month)
Tijd (maanden)
Number of patients at risk
Aantal patiënten met een verhoogd risico
PAL+FUL 347
276
245
215
189
168
137
69
38
12
2
1
PCB+FUL 174
112
83
62
51
43
29
15
11
4
1
FUL = fulvestrant; PAL = palbociclib; PCB = placebo.
In de arm met palbociclib plus fulvestrant werd een afname van het risico op ziekteprogressie of
overlijden waargenomen in alle afzonderlijke subgroepen van patiënten gedefinieerd aan de hand van
stratificatiefactoren en baselinekenmerken. Dit was duidelijk voor pre-/perimenopauzale vrouwen
(HR 0,46 [95%-BI: 0,28; 0,75]) en postmenopauzale vrouwen (HR 0,52 [95%-BI: 0,40; 0,66]) en voor
patiënten met viscerale locatie van gemetastaseerde ziekte (HR 0,50 [95%-BI: 0,38; 0,65]) en niet-
viscerale locatie van gemetastaseerde ziekte (HR 0,48 [95%-BI: 0,33; 0,71]). Voordeel werd ook
waargenomen ongeacht eerdere behandelingslijnen in de gemetastaseerde situatie, of het aantal lijnen
nu 0 (HR 0,59 [95%-BI: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [95%-BI: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95%-BI: 0,30;
0,76]) of 3 (HR 0,59 [95%-BI: 0,28; 1,22]) was.
PALOMA-3-onderzoek (cut-offdatum: 13 april 2018)
)
100
palbociclib+fulvestrant
palbociclib+fulvestrant
) 90
placebo+fulvestrant
placebo+fulvestrant
80
i
l
i
t
y
(
%

70
a
b
b
60
r
o

50
40
r
v
i
v
a
l
P

u 30
20
a
a
r
s
c
h
i
j
n
l
i
j
k
h
e
i
d
a
l
g
e
h
e
l
e
o
v
e
r
l
e
v
i
n
g
(
%

v
e
r
a
l
l
S

W
O 10
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
Time (Month)
Number of patients at risk
Aantal patiënten met verhoogd risico
Tijd (maanden)
PAL+FUL
PAL+FUL
347
321
286
247
209
165
148
126
17
PCB+FUL
PCB+FUL
174
155
135
115
86
68
57
43
7
FUL=fulvestrant; PAL=palbociclib; PCB=placebo.
Additionele werkzaamheidsgegevens (OR en TTR) geëvalueerd in subgroepen van patiënten met of
zonder viscerale ziekte worden weergegeven in tabel 9.
Tabel 9. Werkzaamheidsresultaten bij viscerale en niet-viscerale ziekte uit het PALOMA-3-
onderzoek (`intent to treat'-populatie)

Viscerale ziekte
Niet-viscerale ziekte
IBRANCE
Placebo
IBRANCE
Placebo
plus
plus fulvestrant
plus
plus
fulvestrant
(N=105)
fulvestrant
fulvestrant
(N=206)
(N=141)
(N=69)
OR [% (95%-BI)]
35,0
13,3
13,5
14,5
(28,5; 41,9)
(7,5; 21,4)
(8,3; 20,2)
(7,2; 25,0)
TTR, Mediaan [maanden
3,8
5,4
3,7
3,6
(spreiding)]
(3,5; 16,7)
(3,5; 16,7)
(1,9; 13,7)
(3,4; 3,7)
N=aantal patiënten; BI=betrouwbaarheidsinterval; OR=objectieve respons gebaseerd op bevestigde en
onbevestigde responsen volgens RECIST 1.1; TTR=tijd tot eerste tumorrespons (time to first tumour response).
Door de patiënt gemelde symptomen werden beoordeeld met de kwaliteit van leven-vragenlijst (QLQ,
Quality of Life Questionnaire) C30 van de EORTC (European Organisation for Research and
Treatment of Cancer
) en de module Borstkanker van deze organisatie (EORTC QLQ-BR23). In totaal
vulden 335 patiënten in de arm met palbociclib plus fulvestrant en 166 patiënten in de arm met alleen
fulvestrant de vragenlijst in bij baseline en bij ten minste één postbaseline-bezoek.
De tijd tot achteruitgang was vooraf gespecificeerd als de tijd tussen baseline en het eerste optreden
van een stijging in de pijnsymptoomscores met 10 punten ten opzichte van baseline. Toevoeging van
palbociclib aan fulvestrant leidde tot een voordeel met betrekking tot symptomen doordat de tijd tot
verslechtering van pijnsymptomen significant werd verlengd ten opzichte van placebo plus fulvestrant
(mediane tijd 8,0 maanden versus 2,8 maanden; HR 0,64 [95%-BI: 0,49; 0,85]; p < 0,001).
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met IBRANCE in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met borstcarcinoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van palbociclib werd bepaald bij patiënten met solide tumoren, waaronder
gevorderde borstkanker, en bij gezonde vrijwilligers.
Absorptie
De gemiddelde Cmax van palbociclib wordt over het algemeen tussen 6 en 12 uur na orale toediening
waargenomen. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid van palbociclib na een orale dosis
van 125 mg bedraagt 46%. In het dosisbereik van 25 mg tot 225 mg stijgen de oppervlakte onder de
curve (AUC) en Cmax over het algemeen evenredig met de dosis. Steady-state werd binnen 8 dagen na
herhaalde eenmaaldaagse toediening bereikt. Bij herhaalde eenmaaldaagse toediening hoopt
palbociclib zich op met een mediane accumulatieratio van 2,4 (spreiding 1,5-4,2).
Effect van voedsel
De absorptie van en blootstelling aan palbociclib waren bij ongeveer 13% van de populatie onder
nuchtere condities zeer laag. Inname van voedsel verhoogde de blootstelling aan palbociclib in deze
kleine subgroep van de populatie, maar veranderde in de rest van de populatie de blootstelling niet in
klinisch relevante mate. Vergeleken met palbociclib dat onder nuchtere condities (overnacht vasten)
werd gegeven, stegen de AUCinf en Cmax van palbociclib met 21% en 38% bij toediening in combinatie
met vetrijk voedsel, met 12% en 27% samen met vetarm voedsel en met 13% en 24% wanneer er 1 uur
vóór en 2 uur na de toediening van palbociclib matig vetrijk voedsel werd gegeven. Daarnaast
verlaagde de inname van voedsel de variabiliteit van de blootstelling aan palbociclib bij dezelfde
proefpersoon en tussen proefpersonen significant. Op basis van deze resultaten dient palbociclib met
voedsel te worden ingenomen (zie rubriek 4.2).
Distributie
De binding van palbociclib aan humane plasma-eiwitten was in vitro ~85%, zonder afhankelijkheid
van de concentratie. De gemiddelde ongebonden fractie (fu) van palbociclib in humaan plasma in vivo
nam stapsgewijs toe met een verslechterende leverfunctie. Er was geen duidelijke trend in de
gemiddelde palbociclib fu in humaan plasma in vivo met een verslechterende nierfunctie. De in vitro-
opname van palbociclib in humane hepatocyten gebeurde voornamelijk via passieve diffusie.
Palbociclib is geen substraat van OATP1B1 of OATP1B3.
Biotransformatie
In-vitro- en in-vivo-onderzoeken wijzen erop dat palbociclib bij mensen in hoge mate wordt
gemetaboliseerd in de lever. Na orale toediening van een enkelvoudige dosis van 125 mg [14C]-
palbociclib aan mensen waren de belangrijkste primaire metabole routes voor palbociclib oxidering en
sulfonering, waarbij acylering en glucuronidering als minder belangrijke routes bijdroegen.
Palbociclib was de belangrijkste van het geneesmiddelafgeleide entiteit in plasma.
Het meeste materiaal werd als metabolieten uitgescheiden. In feces was het sulfaminezuurconjugaat
van palbociclib de belangrijkste geneesmiddelgerelateerde component, die 25,8% van de toegediende
dosis vertegenwoordigde. In-vitro-onderzoeken met humane hepatocyten, cytosol- en S9-fracties van
de lever en recombinant-sulfotransferase- (SULT-) enzymen hebben aangetoond dat vooral CYP3A en
SULT2A1 betrokken zijn bij de metabolisatie van palbociclib.
Eliminatie
De geometrisch gemiddelde schijnbare orale klaring (CL/F) van palbociclib bedroeg 63 l/uur en de
gemiddelde plasma-eliminatiehalfwaardetijd bedroeg 28,8 uur bij patiënten met gevorderde
borstkanker. Bij 6 gezonde mannelijke proefpersonen die een enkelvoudige orale dosis
[14C]-palbociclib kregen, werd een mediaan percentage 92% van de totale toegediende dosis
In vitro is palbociclib in klinisch relevante concentraties geen remmer van CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8,
2C9, 2C19 en 2D6, en geen inductor van CYP1A2, 2B6, 2C8 en 3A4.
In-vitro-evaluaties wijzen erop dat palbociclib in klinisch relevante concentraties een laag potentieel
heeft om de activiteit van organische-anionentransporters (OAT)1, OAT3, organische-
kationentransporter (OCT)2, organische-anionentransporterende polypeptiden (OATP)1B1, OATP1B3
en galzoutexportpomp BSEP (bile salt export pump) te remmen.
Speciale populaties
Leeftijd, geslacht en lichaamsgewicht
Gebaseerd op een farmacokinetische populatie-analyse van 183 patiënten met kanker (50 mannelijke
en 133 vrouwelijke patiënten, leeftijd variërend van 22 tot 89 jaar en lichaamsgewicht variërend van
38 tot 123 kg), werd vastgesteld dat het geslacht geen effect had op de blootstelling aan palbociclib en
dat leeftijd en lichaamsgewicht geen klinisch belangrijk effect hadden op de blootstelling aan
palbociclib.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van palbociclib is niet geëvalueerd bij patiënten in de leeftijd < 18 jaar.
Leverinsufficiëntie
Gegevens van een farmacokinetisch onderzoek bij proefpersonen met variërende mate van leverfunctie
wijzen erop dat de ongebonden blootstelling aan palbociclib (ongebonden AUCinf) afnam met 17% bij
proefpersonen met lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse A) en toenam met respectievelijk 34%
en 77% bij proefpersonen met matige (Child-Pugh-klasse B) en ernstige (Child-Pugh-klasse C)
leverinsufficiëntie, vergeleken met proefpersonen met normale leverfunctie. De maximale ongebonden
blootstelling aan palbociclib (ongebonden Cmax) nam toe met respectievelijk 7%, 38% en 72% voor
lichte, matige en ernstige leverinsufficiëntie, vergeleken met proefpersonen met normale leverfunctie.
Daarnaast, gebaseerd op een farmacokinetische populatie-analyse van 183 patiënten met gevorderde
kanker, waarbij 40 patiënten lichte leverinsufficiëntie hadden gebaseerd op de classificatie van het
National Cancer Institute (NCI) (totaal bilirubine de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) en
aspartaataminotransferase (ASAT) > ULN, of totaal bilirubine > 1,0 tot 1,5 × ULN en elke
ASAT-waarde), bleek dat lichte leverinsufficiëntie geen effect had op de farmacokinetiek van
palbociclib.
Nierinsufficiëntie
Gegevens van een farmacokinetisch onderzoek bij proefpersonen met variërende mate van nierfunctie
wijzen erop dat de totale blootstelling aan palbociclib (AUCinf) toenam met respectievelijk 39%, 42%
en 31% bij lichte (60 ml/min CrCl < 90 ml/min), matige (30 ml/min CrCl < 60 ml/min) en ernstige
(CrCl < 30 ml/min) nierinsufficiëntie, vergeleken met proefpersonen met normale (CrCl 90 ml/min)
nierfunctie. De maximale blootstelling aan palbociclib (Cmax) nam toe met respectievelijk 17%, 12%
en 15% voor lichte, matige en ernstige nierinsufficiëntie, vergeleken met proefpersonen met normale
nierfunctie. Daarnaast, gebaseerd op een farmacokinetische populatie-analyse van 183 patiënten met
gevorderde kanker, waarbij 73 patiënten lichte nierinsufficiëntie hadden en 29 patiënten matige
nierinsufficiëntie hadden, bleek dat lichte en matige nierinsufficiëntie geen effect hadden op de
farmacokinetiek van palbociclib. De farmacokinetiek van palbociclib is niet onderzocht bij
hemodialysepatiënten.
Etniciteit
In een farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers waren de AUCinf- en Cmax-waarden van
palbociclib bij Japanse proefpersonen respectievelijk 30% en 35% hoger dan bij niet-Aziatische
proefpersonen na een enkelvoudige orale dosis. Deze bevinding werd echter niet consistent
gereproduceerd in verdere onderzoeken bij Japanse of Aziatische patiënten met borstkanker na
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De bevindingen voor de primaire doelorganen met potentiële relevantie voor mensen betroffen
effecten op het hematolymfopoëtisch stelsel en de mannelijke geslachtsorganen bij ratten en honden in
maximaal 39 weken durende onderzoeken. Effecten op het glucosemetabolisme waren geassocieerd
met bevindingen in de pancreas en met secundaire effecten op de ogen, het gebit, de nieren en
vetweefsel in 15 weken durende onderzoeken bij alleen ratten, en er werden alleen bij ratten
botveranderingen waargenomen na toediening gedurende 27 weken. Deze systemische toxiciteiten
werden over het algemeen waargenomen bij klinisch relevante blootstellingen, gebaseerd op de AUC.
Bovendien werden cardiovasculaire effecten (QTc verlenging, verlaagde hartslag, verhoogd
RR-interval en verhoogde systolische bloeddruk) vastgesteld bij d.m.v. telemetrie gemeten honden bij
4 maal de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de Cmax. De reversibiliteit van de effecten
op glucosehomeostase, pancreas, ogen, nieren en bot werd niet vastgesteld na een periode van
12 weken zonder toediening, terwijl wel gedeeltelijke tot volledige omkering van effecten op het
hematolymfopoëtische stelsel en de mannelijke geslachtsorganen, het gebit en vetweefsel werd
waargenomen.
Carcinogeen potentieel
Palbociclib werd beoordeeld op carcinogeen potentieel in een 6 maanden durend onderzoek bij
transgene muizen en in een 2 jaar durend onderzoek bij ratten. Palbociclib was negatief voor
carcinogeen potentieel bij transgene muizen bij doses tot 60 mg/kg/dag (`no observed effect level'
[NOEL] ongeveer 11 keer de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC). De
palbociclib-gerelateerde neoplastische bevindingen bij ratten omvatten een verhoogde incidentie van
microgliaceltumoren in het centrale zenuwstelsel bij mannetjes bij 30 mg/kg/dag; er waren geen
neoplastische bevindingen bij vrouwtjesratten bij doses tot 200 mg/kg/dag. Het NOEL voor
palbociclib-gerelateerde effecten op het carcinogeen potentieel bedroeg respectievelijk 10 mg/kg/dag
(ongeveer 2 keer de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC) en 200 mg/kg/dag
(ongeveer 4 keer de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC) bij mannetjes en
vrouwtjes. De relevantie van de neoplastische bevindingen bij mannetjesratten voor mensen is
onbekend.
Genotoxiciteit
Palbociclib was niet mutageen in een bacteriële omgekeerde-mutatie-analyse (Ames-test) en
induceerde geen structurele chromosoomafwijkingen in de in vitro humane lymfocyten-
chromosoomafwijkingen-test.
Palbociclib induceerde via een aneugeen mechanisme micronuclei in ovariumcellen van Chinese
hamsters in vitro en in het beenmerg van mannetjesratten, bij doses 100 mg/kg/dag. De blootstelling
van dieren bij het 'no observed effect level' voor aneugeniciteit was ongeveer 7 maal de klinische
blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC.
Verminderde vruchtbaarheid
Palbociclib had geen negatieve invloed op het paren of de vruchtbaarheid bij vrouwtjesratten bij de
geteste doses tot 300 mg/kg/dag (ongeveer 3 maal de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op
de AUC) en er werden geen bijwerkingen waargenomen in weefsels van vrouwelijke geslachtsorganen
in toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses tot 300 mg/kg/dag bij ratten en 3 mg/kg/dag bij honden
(respectievelijk ongeveer 5 en 3 maal de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC).
Van palbociclib wordt aangenomen dat het bij mannen de voortplantingsfunctie en de vruchtbaarheid
kan aantasten, gebaseerd op niet-klinische bevindingen bij ratten en honden. Met palbociclib verband
Ontwikkelingstoxiciteit
Palbociclib is een reversibele remmer van de cyclineafhankelijke kinasen 4 en 6, welke beide
betrokken zijn bij de regulering van de celcyclus. Daarom kan er een risico op schade aan de foetus
bestaan wanneer het tijdens de zwangerschap wordt gebruikt. Palbociclib was foetotoxisch bij
drachtige dieren. Er werd bij ratten een verhoogde incidentie van een skeletafwijking (verhoogde
incidentie van een aanwezige rib bij de zevende halswervel) waargenomen bij 100 mg/kg/dag.
Verlaagde foetale lichaamsgewichten werden waargenomen bij een maternaal toxische dosis van
300 mg/kg/dag bij ratten (3 maal de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC) en een
verhoogde incidentie van skeletafwijkingen, waaronder kleine falangen in de voorpoot, werd
waargenomen bij een maternaal toxische dosis van 20 mg/kg/dag bij konijnen (4 maal de klinische
blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC). De werkelijke foetale blootstelling en de passage van
de placenta zijn niet onderzocht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Capsule-inhoud
Microkristallijne cellulose
Lactosemonohydraat
Natriumzetmeelglycolaat type A
Colloïdaal watervrij silica
Magnesiumstearaat
Capsulewand
Gelatine
Rood ijzeroxide (E172)
Geel ijzeroxide (E172)
Titaandioxide (E171)
Drukinkt
Schellak
Titaandioxide (E171)
Ammoniumhydroxide (28% oplossing)
Propyleenglycol
Simeticon
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
Houdbaarheid
4 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PVC/PCTFE/PVC/Al-blisterverpakking met 7 harde capsules (een capsule per vakje). Elke doos
bevat 21 harde capsules (3 blisterverpakkingen per verpakking) of 63 harde capsules (9
blisterverpakkingen per verpakking).
HDPE-flessen met een sluiting van PP, met 21 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
IBRANCE 75 mg harde capsules
EU/1/16/1147/001
EU/1/16/1147/002
EU/1/16/1147/007
IBRANCE 100 mg harde capsules
EU/1/16/1147/003
EU/1/16/1147/004
EU/1/16/1147/008
IBRANCE 125 mg harde capsules
EU/1/16/1147/005
EU/1/16/1147/006
EU/1/16/1147/009
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 9 november 2016
Datum van laatste verlenging:
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 75 mg filmomhulde tabletten
IBRANCE 100 mg filmomhulde tabletten
IBRANCE 125 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
IBRANCE 75 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg palbociclib.
IBRANCE 100 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg palbociclib.
IBRANCE 125 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 125 mg palbociclib.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
IBRANCE 75 mg filmomhulde tabletten
Ronde, lichtpaarse, filmomhulde tabletten van 10,3 mm met aan de ene zijde de opdruk 'Pfizer' en aan
de andere zijde 'PBC 75'.
IBRANCE 100 mg filmomhulde tabletten
Ovale, groene, filmomhulde tabletten van 15,0 x 8,0 mm met aan de ene zijde de opdruk 'Pfizer' en aan
de andere zijde 'PBC 100'.
IBRANCE 125 mg filmomhulde tabletten
Ovale, lichtpaarse, filmomhulde tabletten van 16,2 x 8,6 mm met aan de ene zijde de opdruk 'Pfizer' en
aan de andere zijde 'PBC 125'.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
IBRANCE is geïndiceerd voor de behandeling van hormoonreceptor-positieve (HR-positieve),
humane epidermale-groeifactorreceptor 2-negatieve (HER2-negatieve) lokaal gevorderde of
gemetastaseerde borstkanker:
-
in combinatie met een aromataseremmer;
- in combinatie met fulvestrant bij vrouwen die eerder hormoonbehandeling hebben gehad (zie
rubriek 5.1)
Bij pre- of perimenopauzale vrouwen dient de hormoonbehandeling te worden gecombineerd met een
luteïniserend hormoon-`releasing' hormoon-agonist (LHRH-agonist).
4.2
Dosering en wijze van toediening
Behandeling met IBRANCE dient te worden gestart door en onder toezicht te staan van een arts die
ervaring heeft met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker.
De aanbevolen dosis is eenmaal daags 125 mg palbociclib gedurende 21 opeenvolgende dagen
gevolgd door 7 dagen zonder behandeling (schema 3/1). Deze perioden vormen samen een volledige
cyclus van 28 dagen. De behandeling met IBRANCE dient te worden voortgezet zolang de patiënt
klinisch baat heeft bij de behandeling of totdat er onaanvaardbare toxiciteit optreedt.
Wanneer een aromataseremmer samen met palbociclib wordt toegediend, dient de aromataseremmer te
worden toegediend volgens het dosisschema dat staat vermeld in de Samenvatting van de
productkenmerken. De behandeling van pre-/perimenopauzale vrouwen met de combinatie van
palbociclib en een aromataseremmer dient altijd vergezeld te gaan van een LHRH-agonist (zie rubriek
4.4).
Wanneer fulvestrant samen met palbociclib wordt toegediend, is de aanbevolen dosis fulvestrant
500 mg, intramusculair toegediend op dag 1, 15 en 29, en daarna eenmaal per maand. Raadpleeg de
Samenvatting van de productkenmerken van fulvestrant.
Vóór de start van de behandeling met de combinatie van palbociclib en fulvestrant en tijdens de gehele
duur van de behandeling dienen pre-/perimenopauzale vrouwen te worden behandeld met
LHRH-agonisten volgens de lokale klinische praktijk.
Patiënten dienen te worden aangespoord om hun dosis elke dag ongeveer op hetzelfde tijdstip in te
nemen. Als de patiënt braakt of een dosis overslaat, dient die dag geen extra dosis te worden
ingenomen. De volgende dosis dient op het gebruikelijke tijdstip te worden ingenomen.
Dosisaanpassingen
Het wordt aangeraden de dosis IBRANCE aan te passen gebaseerd op de individuele veiligheid en
verdraagbaarheid.
Voor de behandeling van sommige bijwerkingen kunnen tijdelijke onderbrekingen/opschortingen van
de dosis en/of dosisverlagingen, dan wel definitieve stopzetting van de behandeling nodig zijn,
volgens de schema's voor dosisverlaging die in tabellen 1, 2 en 3 staan vermeld (zie rubriek 4.4
en 4.8).
Tabel 1.
Aanbevolen dosisaanpassingen van IBRANCE wegens bijwerkingen
Dosisniveau
Dosis
Aanbevolen dosis
125 mg/dag
Eerste dosisverlaging
100 mg/dag
Tweede dosisverlaging
75 mg/dag*
* Als verdere dosisverlaging tot lager dan 75 mg/dag nodig is, staak de behandeling.
Een volledige bloedceltelling dient te worden uitgevoerd vóór de start van de behandeling met
IBRANCE, aan het begin van elke cyclus, op dag 15 van de eerste 2 cycli en volgens klinische
indicatie.
Bij patiënten die maximaal neutropenie graad 1 of 2 krijgen in de eerste 6 cycli dienen volledige
bloedceltellingen voor volgende cycli om de 3 maanden te worden uitgevoerd, vóór het begin van een
cyclus en volgens klinische indicatie.
Een absolute neutrofielentelling (ANC) van 1.000/mm3 en plaatjestellingen van 50.000/mm3
worden aanbevolen voor toediening van IBRANCE.
Dosisaanpassing en behandelbeleid voor IBRANCE ­ Hematologische toxiciteiten
CTCAE-
graad
Dosisaanpassingen
Graad 1 of 2
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Graad 3a
Dag 1 van de cyclus:
Geen IBRANCE geven tot herstel tot graad 2 en de controle met
volledige bloedceltelling binnen 1 week herhalen. Bij herstel tot
graad 2: start de volgende cyclus met dezelfde dosis.
Dag 15 van de eerste 2 cycli:
Bij graad 3 op dag 15, IBRANCE in de huidige dosis blijven geven
om de cyclus te voltooien en de volledige bloedceltelling op dag 22
herhalen.
Bij graad 4 op dag 22, zie richtlijnen voor graad 4 dosisaanpassingen
hieronder.
Overweeg dosisverlaging in gevallen van vertraagd (> 1 week) herstel
van neutropenie graad 3 of wanneer neutropenie graad 3 op dag 1 van
de volgende cycli terugkeert.
Graad 3 ANCb
Op elk moment:
(< 1.000 tot 500/mm3) Geen IBRANCE geven tot herstel tot graad 2.
+ koorts 38,5 °C
Hervatten met de eerstvolgende lagere dosis.
en/of infectie
Graad 4a
Op elk moment:
Geen IBRANCE geven tot herstel tot graad 2.
Hervatten met de eerstvolgende lagere dosis.
Gradering volgens CTCAE 4.0.
ANC = absolute neutrofielentelling; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events;
LLN = ondergrens van normaal.
a
De tabel is van toepassing op alle hematologische bijwerkingen met uitzondering van lymfopenie
(tenzij deze gepaard gaat met klinische voorvallen, bijv. opportunistische infecties).
b
ANC: graad 1: ANC < LLN ­ 1.500/mm3; graad 2: ANC 1.000 - < 1.500/mm3; graad 3: ANC 500 -
< 1.000/mm3; graad 4: ANC < 500/mm3.
Tabel 3.
Dosisaanpassing en behandelbeleid van IBRANCE ­ Niet-hematologische
toxiciteiten

CTCAE-
graad
Dosisaanpassingen
Graad 1 of 2
Er is geen dosisaanpassing nodig.
Niet-hematologische toxiciteit graad 3
Geen IBRANCE geven totdat de symptomen
(indien persisterend ondanks
verminderd zijn tot:
medicamenteuze behandeling)
Graad 1;
Graad 2 (indien dit niet als
veiligheidsrisico voor de patiënt wordt
beschouwd)
Hervatten met de eerstvolgende lagere dosis.
Gradering volgens CTCAE 4.0.
CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events.
IBRANCE dient permanent te worden gestaakt bij patiënten met ernstige interstitiële longziekte (ILD,
interstitial lung disease)/pneumonitis (zie rubriek 4.4).
Speciale populaties
Ouderen
Er is geen dosisaanpassing van IBRANCE nodig bij patiënten in de leeftijd 65 jaar (zie rubriek 5.2).
Nierinsufficiëntie
Er is geen dosisaanpassing van IBRANCE nodig bij patiënten met lichte, matige of ernstige
nierinsufficiëntie (creatinineklaring [CrCl] 15 ml/min). Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar
bij hemodialysepatiënten om aanbevelingen voor dosisaanpassing te kunnen geven voor deze
patiëntenpopulatie (zie rubriek 4.4 en 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van IBRANCE bij kinderen en adolescenten < 18 jaar zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
IBRANCE is voor oraal gebruik. De tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen (zie
rubriek 5.2). Palbociclib dient niet met grapefruit of grapefruitsap te worden ingenomen (zie
rubriek 4.5).
IBRANCE tabletten dienen in hun geheel te worden doorgeslikt (ze dienen niet te worden gekauwd,
geplet of verdeeld voordat ze worden doorgeslikt). Een tablet dient niet te worden ingenomen als deze
gebroken, gebarsten of anderszins beschadigd is.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Gebruik van preparaten die sint-janskruid bevatten (zie rubriek 4.5).
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Pre-/perimenopauzale vrouwen
Ovariumablatie of suppressie met een LHRH-agonist is verplicht wanneer IBRANCE in combinatie
met een aromataseremmer wordt toegediend aan pre-/perimenopauzale vrouwen, vanwege het
werkingsmechanisme van aromataseremmers. Palbociclib in combinatie met fulvestrant bij
pre-/perimenopauzale vrouwen is alleen onderzocht in combinatie met een LHRH-agonist.
Ernstige viscerale ziekte
De werkzaamheid en veiligheid van palbociclib zijn niet onderzocht bij patiënten met ernstige
viscerale ziekte (zie rubriek 5.1).
Hematologische stoornissen
Dosisonderbreking, dosisverlaging of het uitstellen van de start van de behandelingscyclus wordt
aanbevolen bij patiënten die neutropenie graad 3 of 4 ontwikkelen. Adequate controle dient uitgevoerd
te worden (zie rubriek 4.2 en 4.8).
Interstitiële longziekte/pneumonitis
Ernstige, levensbedreigende of fatale ILD en/of pneumonitis kunnen optreden bij patiënten die worden
behandeld met IBRANCE, wanneer dit wordt ingenomen in combinatie met hormoonbehandeling.
Patiënten dienen te worden gecontroleerd op pulmonale symptomen die op ILD/pneumonitis duiden
(bijv. hypoxie, hoesten, dyspneu). IBRANCE dient onmiddellijk te worden onderbroken bij patiënten
met nieuwe of verslechterende respiratoire symptomen en die vermoedelijk ILD/pneumonitis hebben
ontwikkeld en de patiënt dient te worden geëvalueerd. IBRANCE dient permanent te worden gestaakt
bij patiënten met ernstige ILD of pneumonitis (zie rubriek 4.2).
Infecties
Omdat IBRANCE myelosuppressieve eigenschappen heeft, kunnen patiënten vatbaarder zijn voor
infecties.
Infecties kwamen vaker voor bij de met IBRANCE behandelde patiënten dan bij patiënten die in de
respectievelijke vergelijkende arm werden behandeld in de gerandomiseerde klinische onderzoeken.
Infecties van graad 3 en 4 traden op bij respectievelijk 5,6% en 0,9% van de met IBRANCE
behandelde patiënten, in elke geneesmiddelencombinatie (zie rubriek 4.8).
Patiënten dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van infectie en te worden
behandeld zoals medisch is aangewezen (zie rubriek 4.2).
Artsen dienen patiënten erop te wijzen dat zij episodes van koorts direct melden.
Leverinsufficiëntie
IBRANCE dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met matige of ernstige
leverinsufficiëntie, onder nauwlettende controle op tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Nierinsufficiëntie
IBRANCE dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten met matige of ernstige
nierinsufficiëntie, onder nauwlettende controle op tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.2 en 5.2).
Gelijktijdige behandeling met remmers of inductoren van CYP3A4
Sterke remmers van CYP3A4 kunnen tot een verhoogde toxiciteit leiden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers dient vermeden te worden tijdens behandeling met
palbociclib. Gelijktijdige toediening dient alleen na zorgvuldige evaluatie van de potentiële risico's en
baten te worden overwogen. Als gelijktijdige toediening van een sterke CYP3A4-remmer niet te
vermijden is, verlaag dan de dosis IBRANCE tot eenmaal daags 75 mg. Wanneer de toediening van de
sterke remmer wordt gestaakt, dient de dosis IBRANCE te worden verhoogd (na 3-5 halfwaardetijden
van de remmer) tot de dosis die vóór het instellen van de sterke CYP3A-remmer werd gebruikt (zie
rubriek 4.5).
Gelijktijdige toediening van CYP3A
-inductoren kan leiden tot verlaagde blootstelling aan palbociclib
en dientengevolge een risico op uitblijven van werkzaamheid. Daarom dient gelijktijdig gebruik van
palbociclib en sterke CYP3A4
-inductoren te worden vermeden. Er zijn geen dosisaanpassingen nodig
voor gelijktijdige toediening van palbociclib met matige CYP3A4
-inductoren (zie rubriek 4.5).
Vrouwen die zwanger kunnen worden of hun partner
Vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners moeten zeer effectieve anticonceptie
gebruiken zolang zij IBRANCE innemen (zie rubriek 4.6).
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Palbociclib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A en het sulfotransferase-(SULT-) enzym
SULT2A1. In vivo is palbociclib een zwakke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A.
Effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van palbociclib
Effect van CYP3A-remmers
Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 200 mg itraconazol en een enkelvoudige dosis van
125 mg palbociclib verhoogde de totale blootstelling aan palbociclib (AUCinf) en de piekconcentratie
(Cmax) met respectievelijk ongeveer 87% en 34% ten opzichte van een enkelvoudige dosis van 125 mg
palbociclib alleen gegeven.
Het gelijktijdige gebruik van sterke CYP3A-remmers, met inbegrip van, maar niet beperkt tot
claritromycine, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir,
posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromycine en voriconazol, alsmede grapefruit en grapefruitsap,
dient te worden vermeden (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Er zijn geen dosisaanpassingen nodig voor lichte en matige CYP3A-remmers.
Effect van CYP3A-inductoren
Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 600 mg rifampicine en een enkelvoudige dosis van
125 mg palbociclib verlaagde de AUCinf en Cmax van palbociclib met respectievelijk 85% en 70% ten
opzichte van een enkelvoudige dosis van 125 mg palbociclib alleen gegeven.
Het gelijktijdige gebruik van sterke CYP3A-inductoren, met inbegrip van, maar niet beperkt tot
carbamazepine, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid, dient te worden vermeden (zie
rubriek 4.3 en 4.4).
Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 400 mg modafinil, een matige CYP3A-inductor, en
een enkelvoudige dosis van 125 mg IBRANCE verlaagde de AUCinf en Cmax van palbociclib met
respectievelijk 32% en 11% ten opzichte van een enkelvoudige dosis van 125 mg IBRANCE alleen
gegeven. Er zijn geen dosisaanpassingen nodig voor matige CYP3A-inductoren (zie rubriek 4.4).
Effect van zuurremmende middelen
Gelijktijdige toediening van meerdere doses van de PPI rabeprazol en een enkel tablet van 125 mg
IBRANCE onder nuchtere condities had geen effect op de snelheid en mate van absorptie van
palbociclib vergeleken met een enkel tablet van 125 mg IBRANCE dat alleen werd toegediend.
Gezien het verminderde effect van H2-receptorantagonisten en lokale antacida op de pH van de maag
vergeleken met PPI's, wordt geen klinisch relevant effect van H2-receptorantagonisten of lokale
antacida op de blootstelling aan palbociclib verwacht.
Effecten van palbociclib op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
Palbociclib is een zwakke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A bij steady-state na dagelijkse
toediening van 125 mg. Gelijktijdige toediening van meerdere doses palbociclib en midazolam
verhoogde de AUCinf- en Cmax-waarden van midazolam met respectievelijk 61% en 37% ten opzichte
van toediening van alleen midazolam.
De dosis van gevoelige CYP3A-substraten met een smalle therapeutische index (bijv. alfentanil,
ciclosporine, dihydro-ergotamine, ergotamine, everolimus, fentanyl, pimozide, kinidine, sirolimus en
Geneesmiddeleninteracties tussen palbociclib en letrozol
Gegevens van de evaluatie van geneesmiddeleninteracties als onderdeel van een klinisch onderzoek bij
patiënten met borstkanker hebben laten zien dat er geen geneesmiddeleninteracties waren tussen
palbociclib en letrozol wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig werden toegediend.
Effect van tamoxifen op de blootstelling aan palbociclib
Gegevens van een onderzoek naar geneesmiddeleninteracties bij gezonde mannelijke proefpersonen
wezen erop dat de blootstellingen aan palbociclib, wanneer een enkelvoudige dosis palbociclib
gelijktijdig met meerdere doses tamoxifen werd toegediend, vergelijkbaar waren met die wanneer
palbociclib alleen werd gegeven.
Geneesmiddeleninteracties tussen palbociclib en fulvestrant
Gegevens van een klinisch onderzoek bij patiënten met borstkanker hebben laten zien dat er geen
klinisch relevante geneesmiddeleninteractie was tussen palbociclib en fulvestrant wanneer deze twee
geneesmiddelen gelijktijdig werden toegediend.
Geneesmiddeleninteracties tussen palbociclib en orale anticonceptiva
Er is geen onderzoek naar geneesmiddeleninteracties tussen palbociclib en orale anticonceptiva
uitgevoerd (zie rubriek 4.6).
In-vitro-onderzoeken met transporters
Gebaseerd op gegevens uit in-vitro-onderzoek is voorspeld dat palbociclib intestinaal P-glycoproteïne-
(P-gp) en breast cancer resistance protein (BCRP)-gemedieerd transport remt. Daarom kan toediening
van palbociclib met geneesmiddelen die substraten zijn van P-gp (bijv. digoxine, dabigatran,
colchicine) of BCRP (bijv. pravastatine, rosuvastatine, sulfasalazine) het therapeutisch effect en de
bijwerkingen van die middelen doen toenemen.
Gebaseerd op gegevens uit in-vitro-onderzoek kan palbociclib de opnametransporter organische-
kationentransporter OCT1 remmen en vervolgens de blootstelling aan geneesmiddelsubstraten van
deze transporter (bijv. metformine) verhogen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/Anticonceptie bij mannen en vrouwen
Vrouwen die zwanger kunnen worden en dit geneesmiddel krijgen of hun mannelijke partner, dienen
effectieve anticonceptie te gebruiken (bijv. anticonceptie met dubbele barrière) tijdens de behandeling
en gedurende minimaal drie weken (vrouwen) of 14 weken (mannen) na het voltooien van de
behandeling (zie rubriek 4.5).
Zwangerschap
Er zijn geen of beperkte gegevens over het gebruik van palbociclib bij zwangere vrouwen. Uit
dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). IBRANCE wordt niet aanbevolen
voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen
anticonceptie toepassen.
Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij mensen of dieren om het effect van palbociclib op de
melkproductie, de aanwezigheid van palbociclib in moedermelk of de effecten van palbociclib op het
kind dat borstvoeding krijgt te beoordelen. Het is niet bekend of palbociclib in de moedermelk wordt
uitgescheiden. Patiënten die palbociclib krijgen, dienen geen borstvoeding te geven.
Vruchtbaarheid
In niet-klinische reproductieonderzoeken waren er geen effecten op de oestrogeencyclus
(vrouwtjesratten) of op het paren en de vruchtbaarheid bij ratten (mannetjes en vrouwtjes). Er zijn
echter geen klinische gegevens verkregen over de vruchtbaarheid bij mensen. Gebaseerd op
bevindingen in mannelijke geslachtsorganen (degeneratie van de zaadbuisjes in de testis, epididymale
hypospermie, lagere motiliteit en dichtheid van sperma en verlaagde prostaatsecretie) in niet-klinische
veiligheidsonderzoeken kan de mannelijke vruchtbaarheid door behandeling met palbociclib worden
aangetast (zie rubriek 5.3).
Daarom kunnen mannen overwegen om hun sperma te laten invriezen voordat zij beginnen met de
behandeling met IBRANCE.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
IBRANCE heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
IBRANCE kan echter vermoeidheid veroorzaken en patiënten dienen voorzichtig te zijn met het
besturen van voertuigen of het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het algehele veiligheidsprofiel van IBRANCE is gebaseerd op gepoolde gegevens van 872 patiënten
die palbociclib in combinatie met hormoontherapie kregen (N = 527 in combinatie met letrozol en
N = 345 in combinatie met fulvestrant) in gerandomiseerde klinische onderzoeken bij HR-positieve,
HER2-negatieve, gevorderde of gemetastaseerde borstkanker.
De vaakst voorkomende ( 20%) bijwerkingen van ongeacht welke graad die zijn gemeld bij patiënten
die in gerandomiseerde klinische onderzoeken palbociclib kregen, waren neutropenie, infecties,
leukopenie, vermoeidheid, misselijkheid, stomatitis, anemie, diarree, alopecia en trombocytopenie. De
vaakst voorkomende ( 2%) bijwerkingen van graad 3 van palbociclib waren neutropenie,
leukopenie, infecties, anemie, aspartaataminotransferase (ASAT) verhoogd, vermoeidheid en
alanineaminotransferase (ALAT) verhoogd.
Dosisverlagingen of -aanpassingen vanwege bijwerkingen kwamen voor bij 38,4% van de patiënten
die in gerandomiseerde klinische onderzoeken IBRANCE kregen, ongeacht de combinatie.
Blijvend staken van de behandeling vanwege een bijwerking kwam voor bij 5,2% van de patiënten die
in gerandomiseerde klinische onderzoeken IBRANCE kregen, ongeacht de combinatie.
Getabelleerd overzicht van bijwerkingen
In tabel 4 worden de bijwerkingen van de gepoolde dataset van drie gerandomiseerde onderzoeken
weergegeven. De mediane behandelduur met palbociclib binnen de gepoolde dataset op het moment
van de analyse van de uiteindelijke OS was 14,8 maanden.
In tabel 5 worden de laboratoriumafwijkingen zoals waargenomen in de gepoolde datasets van
drie gerandomiseerde onderzoeken weergegeven.
Tabel 4.
Bijwerkingen gebaseerd op gepoolde dataset van drie gerandomiseerde
onderzoeken (N = 872)

Systeem/orgaanklasse
Frequentie
Alle graden
Graad 3
Graad 4
Voorkeursterma (PT, preferred term)
n (%)
n (%)
n (%)
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
Infectiesb
516 (59,2)
49 (5,6)
8 (0,9)
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
Neutropeniec
716 (82,1)
500 (57,3)
97 (11,1)
Leukopenied
424 (48,6)
254 (29,1)
7 (0,8)
Anemiee
258 (29,6)
45 (5,2)
2 (0,2)
Trombocytopenief
194 (22,2)
16 (1,8)
4 (0,5)
Vaak
Febriele neutropenie
12 (1,4)
10 (1,1)
2 (0,2)
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Zeer vaak
Verminderde eetlust
152 (17,4)
8 (0,9)
0 (0,0)
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Dysgeusie
79 (9,1)
0 (0,0)
0 (0,0)
Oogaandoeningen
Vaak
Wazig zien
48 (5,5)
1 (0,1)
0 (0,0)
Toegenomen traanproductie
59 (6,8)
0 (0,0)
0 (0,0)
Droge ogen
36 (4,1)
0 (0,0)
0 (0,0)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en
mediastinumaandoeningen
Vaak
Bloedneus
77 (8,8)
0 (0,0)
0 (0,0)
ILD/pneumonitis*,i
12 (1,4)
1 (0,1)
0 (0,0)
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
Stomatitisg
264 (30,3)
8 (0,9)
0 (0,0)
Misselijkheid
314 (36,0)
5 (0,6)
0 (0,0)
Diarree
238 (27,3)
9 (1,0)
0 (0,0)
Braken
165 (18,9)
6 (0,7)
0 (0,0)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Huiduitslagh
158 (18,1)
7 (0,8)
0 (0,0)
Alopecia
234 (26,8)
n.v.t.
n.v.t.
Droge huid
93 (10,7)
0 (0,0)
0 (0,0)
Soms
Cutane lupus erythematosus*
1 (0,1)
0 (0,0)
0 (0,0)
Algemene aandoeningen en
toedieningsplaatsstoornissen

Zeer vaak
Vermoeidheid
362 (41,5)
23 (2,6)
2 (0,2)
Asthenie
118 (13,5)
14 (1,6)
1 (0,1)
Pyrexie
115 (13,2)
1 (0,1)
0 (0,0)
Onderzoeken
Zeer vaak
ALAT verhoogd
92 (10,6)
18 (2,1)
1 (0,1%)
ASAT verhoogd
99 (11,4)
25 (2,9)
0 (0,0%)
ALAT = alanineaminotransferase; ASAT = aspartaataminotransferase; ILD = interstitiële longziekte; N/n =
aantal patiënten; n.v.t. = niet van toepassing.
aandoeningen.
c. Onder Neutropenie vallen de volgende PT's: Neutropenie, Neutrofielentelling verlaagd.
d. Onder Leukopenie vallen de volgende PT's: Leukopenie, Witte-bloedceltelling verlaagd.
e. Onder Anemie vallen de volgende PT's: Anemie, Hemoglobine verlaagd, Hematocriet verlaagd.
f. Onder Trombocytopenie vallen de volgende PT's: Trombocytopenie, Plaatjestelling verlaagd.
g. Onder Stomatitis vallen de volgende PT's: Afteuze stomatitis, Cheilitis, Glossitis, Glossodynie, Zweervorming
in de mond, Slijmvliesontsteking, Orale pijn, Orofaryngeaal ongemak, Orofaryngeale pijn, Stomatitis.
h. Onder Huiduitslag vallen de volgende PT's: Huiduitslag, Maculo-papulaire huiduitslag, Pruritische
huiduitslag, Erythemateuze huiduitslag, Papulaire huiduitslag, Dermatitis, Acneïforme dermatitis, Toxische
huideruptie.
i. Onder ILD/pneumonitis vallen alle gemelde PT's die deel uitmaken van de gestandaardiseerde MedDRA-
zoekbewerking interstitiële longziekte (nauw begrensd).
Tabel 5.
Laboratoriumafwijkingen zoals waargenomen in de gepoolde datasets van
drie gerandomiseerde onderzoeken (N=872)
IBRANCE plus letrozol of
Vergelijkende armen*
fulvestrant
Laboratorium-
Alle
Graad 3
Graad 4
Alle
Graad 3
Graad 4
afwijkingen
graden
%
%
graden
%
%
%
%
WBC verlaagd
97,4
41,8
1,0
26,2
0,2
0,2
Neutrofielen verlaagd
95,6
57,5
11,7
17,0
0,9
0,6
Anemie
80,1
5,6
n.v.t.
42,1
2,3
n.v.t.
Bloedplaatjes verlaagd
65,2
1,8
0,5
13,2
0,2
0,0
ASAT verhoogd
55,5
3,9
0,0
43,3
2,1
0,0
ALAT verhoogd
46,1
2,5
0,1
33,2
0,4
0,0
WBC=witte bloedcellen; ASAT=aspartaataminotransferase; ALAT=alanineaminotransferase; N=aantal
patiënten; n.v.t.=niet van toepassing.
Opmerking: De laboratoriumresultaten zijn geclassificeerd volgens de graad van ernst van de NCI CTCAE
versie 4.0.
* letrozol of fulvestrant
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Over het geheel genomen werd neutropenie, ongeacht de graad, gemeld bij 716 (82,1%) patiënten die
IBRANCE kregen, ongeacht de combinatie, waarbij neutropenie graad 3 gemeld werd bij 500 (57,3%)
patiënten en neutropenie graad 4 bij 97 (11,1%) patiënten (zie tabel 4).
De mediane tijd tot de eerste episode van neutropenie, ongeacht de graad, bedroeg 15 dagen
(12; 700 dagen) en de mediane duur van neutropenie graad 3 bedroeg 7 dagen binnen de
drie gerandomiseerde klinische onderzoeken.
Febriele neutropenie is gemeld bij 0,9% van de patiënten die IBRANCE in combinatie met fulvestrant
kregen en bij 1,7% van de patiënten die palbociclib in combinatie met letrozol kregen.
Febriele neutropenie is gemeld bij ongeveer 2% van de patiënten die binnen het gehele klinische
programma aan IBRANCE werden blootgesteld.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
Overdosering
In geval van een overdosering van palbociclib kunnen gastro-intestinale (bijv. misselijkheid, braken)
en hematologische (bijv. neutropenie) toxiciteit optreden. Er dient algemene ondersteunende zorg te
worden gegeven.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers, ATC-code:
L01XE33.
Werkingsmechanisme
Palbociclib is een zeer selectieve, reversibele remmer van de cyclineafhankelijke kinasen (CDK) 4
en 6. Cycline D1 en CDK4/6 bevinden zich downstream in meerdere signaaltransductieroutes die tot
celproliferatie leiden.
Farmacodynamische effecten
Via remming van CDK4/6 verlaagde palbociclib celproliferatie door de voortgang van de G1-fase naar
de S-fase van de celcyclus te blokkeren. Het testen van palbociclib in een panel borstkankercellijnen
met bekend moleculair profiel bracht een hoge activiteit tegen luminale borstkankers aan het licht, met
name ER-positieve borstkankers. In de onderzochte cellijnen was het verlies van retinoblastoom (Rb)-
expressie geassocieerd met activiteitsverlies van palbociclib. In een vervolgonderzoek met verse
tumormonsters werd echter geen relatie tussen RB1-expressie en tumorrespons waargenomen.
Evenmin werd een relatie waargenomen wanneer de respons op palbociclib in in-vivo-modellen met
van patiënten afkomstige xenografts (PDX, patient-derived xenografts, modellen) werd onderzocht.
De beschikbare klinische gegevens worden beschreven in de rubriek met klinische werkzaamheid en
veiligheid (zie rubriek 5.1).
Cardiale elektrofysiologie
Het effect van palbociclib op het QT-interval, gecorrigeerd voor hartfrequentie (QTc interval), is
geëvalueerd met het op tijd gematchte elektrocardiogram (ECG) waarbij de verandering ten opzichte
van baseline en corresponderende farmacokinetische gegevens werd geëvalueerd bij 77 patiënten met
gevorderde borstkanker. Palbociclib verlengde de QTc niet in enige klinisch relevante mate bij de
aanbevolen dosis van eenmaal daags 125 mg (schema 3/1).
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Gerandomiseerd fase 3-onderzoek PALOMA-2: IBRANCE in combinatie met letrozol
De werkzaamheid van palbociclib in combinatie met letrozol, versus letrozol plus placebo, is
geëvalueerd in een internationaal, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicenter
onderzoek met parallelle groepen, en uitgevoerd bij vrouwen met ER-positieve, HER2-negatieve,
lokaal gevorderde borstkanker die niet in aanmerking kwamen voor resectie of radiotherapie met
curatief oogmerk of met gemetastaseerde borstkanker die geen eerdere systemische behandeling voor
hun gevorderde ziekte hadden gekregen.
In totaal werden 666 postmenopauzale vrouwen in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd naar de
arm met palbociclib plus letrozol of de arm met placebo plus letrozol en gestratificeerd naar locatie
van de ziekte (visceraal versus niet-visceraal), ziektevrij interval vanaf het einde van de
(neo)adjuvante behandeling tot recidive van de ziekte (de novo gemetastaseerd versus 12 maanden
versus > 12 maanden) en naar type eerdere (neo)adjuvante behandelingen tegen kanker (eerdere
Patiënten bleven de hun toegewezen behandeling krijgen tot objectieve ziekteprogressie,
symptomatische achteruitgang, onaanvaardbare toxiciteit, overlijden of intrekking van de
toestemming, afhankelijk van hetgeen het eerst optrad. Cross-over tussen behandelingsarmen was niet
toegestaan.
Patiënten waren goed gematcht op demografische kenmerken bij baseline en prognostische kenmerken
tussen de arm met palbociclib plus letrozol en de arm met placebo plus letrozol. De mediane leeftijd
van patiënten die aan dit onderzoek deelnamen was 62 jaar (spreiding 28 - 89), 48,3% van de patiënten
had chemotherapie gehad en 56,3% had antihormoonbehandeling gehad in de (neo)adjuvante setting
voordat de diagnose gevorderde borstkanker werd gesteld, terwijl 37,2% van de patiënten geen eerdere
systemische behandeling had gehad in de (neo)adjuvante setting. De meeste patiënten (97,4%) hadden
bij baseline gemetastaseerde ziekte, 23,6% van de patiënten had alleen botziekte en 49,2% van de
patiënten had viscerale ziekte.
Het primaire eindpunt van het onderzoek was de door de onderzoeker beoordeelde progressievrije
overleving (PFS, progression-free survival), geëvalueerd volgens RECIST v1.1. (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumours
). Secundaire eindpunten voor de werkzaamheid waren objectieve respons
(OR), klinisch voordeel-respons (CBR, clinical benefit response), veiligheid en verandering in
kwaliteit van leven (QoL, quality of life).
Op de cut-offdatum van de gegevens van 26 februari 2016 werd de primaire doelstelling van het
onderzoek, het verbeteren van de PFS, bereikt. De waargenomen hazardratio (HR) bedroeg 0,576
(95%-betrouwbaarheidsinterval [BI]: 0,46; 0,72) ten gunste van palbociclib plus letrozol, met een
1-zijdige p-waarde van < 0,000001 in de gestratificeerde log-ranktoets. Een bijgewerkte analyse van
de primaire en secundaire eindpunten werd uitgevoerd na nog eens 15 maanden follow-up (cut-
offdatum van de gegevens: 31 mei 2017). Er werden in totaal 405 PFS-voorvallen waargenomen;
respectievelijk 245 voorvallen (55,2%) in de arm met palbociclib plus letrozol en 160 (72,1%) in de
vergelijkende arm.
Tabel 6 toont de werkzaamheidsresultaten gebaseerd op de primaire en de bijgewerkte analyses van
het PALOMA-2-onderzoek, zoals beoordeeld door de onderzoeker en door de onafhankelijke
beoordeling.
Tabel 6.
PALOMA-2 (`intent to treat'-populatie) ­ Werkzaamheidsresultaten gebaseerd op de
primaire en de bijgewerkte cut-offdata

Primaire analyse
Bijgewerkte analyse
(cut-offdatum: 26 februari 2016)
(cut-offdatum: 31 mei 2017)
IBRANCE
Placebo
IBRANCE
Placebo
plus letrozol
plus letrozol
plus letrozol
plus letrozol
(N = 444)
(N = 222)
(N = 444)
(N = 222)
Progressievrije overleving volgens beoordeling onderzoeker
Aantal voorvallen (%)
194 (43,7)
137 (61,7)
245 (55,2)
160 (72,1)
Mediane PFS [maanden
24,8 (22,1; NE)
14,5 (12,9; 17,1)
27,6 (22,4; 30,3)
14,5 (12,3; 17,1)
(95%-BI)]
Hazardratio [(95%-BI)
0,576 (0,463; 0,718), p<0,000001
0,563 (0,461; 0,687), p<0,000001
en p-waarde]
Progressievrije overleving volgens onafhankelijke beoordeling
Aantal voorvallen (%)
152 (34,2)
96 (43,2)
193 (43,5)
118 (53,2)
Mediane PFS [maanden
30,5 (27,4; NE)
19,3 (16,4; 30,6)
35,7 (27,7; 38,9)
19,5 (16,6; 26,6)
(95%-BI)]
Hazardratio (95%-BI) en
0,653 (0,505; 0,844), p=0,000532
0,611 (0,485; 0,769), p=0,000012
1-zijdige p-waarde
PALOMA-2 (`intent to treat'-populatie) ­ Werkzaamheidsresultaten gebaseerd op de
primaire en de bijgewerkte cut-offdata

Primaire analyse
Bijgewerkte analyse
(cut-offdatum: 26 februari 2016)
(cut-offdatum: 31 mei 2017)
IBRANCE
Placebo
IBRANCE
Placebo
plus letrozol
plus letrozol
plus letrozol
plus letrozol
(N = 444)
(N = 222)
(N = 444)
(N = 222)
OR* [% (95%-BI)]
46,4 (41,7; 51,2)
38,3 (31,9; 45,0)
47,5 (42,8; 52,3)
38,7 (32,3; 45,5)
OR* meetbare ziekte [%
60,7 (55,2; 65,9)
49,1 (41,4; 56,9)
62,4 (57,0; 67,6)
49,7 (42,0; 57,4)
(95%-BI)]
CBR* [% (95%-BI)]
85,8 (82,2; 88,9)
71,2 (64,7; 77,0)
85,6 (82,0; 88,7)
71,2 (64,7; 77,0)
N = aantal patiënten; BI = betrouwbaarheidsinterval; NE = not estimable (geen schatting mogelijk);
OR = objectieve respons; CBR = clinical benefit response (klinisch-voordeelrespons); PFS = progressievrije
overleving.
* Resultaten voor secundaire eindpunten zijn gebaseerd op bevestigde en onbevestigde responsen volgens
RECIST 1.1.
De Kaplan-Meier-curves voor PFS gebaseerd op de bijgewerkte cut-offdatum van 31 mei 2017
worden weergegeven in figuur 1 hieronder.
Figuur 1. Kaplan-Meier-curve van progressievrije overleving (beoordeling door de
onderzoeker, `intent to treat'-populatie) ­ PALOMA-2-onderzoek (31 mei 2017)
)
)
100

(
%

palbociclib+letrozole
Palbociclib + letrozol
90
i
l
i
t
y

placebo+letrozole
Placebo + letrozol
b
a
80
b
r
o
70
l
P

60
i
v
a

r
v
50
u
S
40
r
e
e

-
F
30
n
20
s
i
o
s
r
e
10
g
a
a
r
s
c
h
i
j
n
l
i
j
k
h
e
i
d
p
r
o
g
r
e
s
s
i
e
v
r
i
j
e
o
v
e
r
l
e
v
i
n
g
(
%

r
o

0
W P
0
3
6
9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
Time (Month)
Number of patients at risk
Aantal patiënten met een verhoogd risico
Tijd (maanden)
PAL+LET 444 394 359 327 294 262 239 221 204 192 164 146 83
26
5
2
PCB+LET 222 170 147 129 114 97
80
73
61
55
45
37
26
5
2
2
2
PAL = palbociclib; LET = letrozol; PCB = placebo.
Er is een serie PFS-analyses op vooraf gespecificeerde subgroepen uitgevoerd, gebaseerd op
prognostische factoren en kenmerken bij baseline, om de interne consistentie van het effect van de
behandeling te onderzoeken. In de arm met palbociclib plus letrozol werd een afname van het risico op
ziekteprogressie of overlijden waargenomen in alle afzonderlijke subgroepen van patiënten
gedefinieerd aan de hand van stratificatiefactoren en baselinekenmerken in de primaire en in de
bijgewerkte analyse.
Gebaseerd op de cut-offdatum van de gegevens van 31 mei 2017 werd deze afname van het risico nog
steeds waargenomen in de volgende subgroepen: (1) patiënten met viscerale metastasen (HR 0,62
[95%-BI: 0,47; 0,81], mediane progressievrije overleving [mPFS] 19,3 maanden versus 12,3 maanden)
of zonder viscerale metastasen (HR 0,50 [95%-BI: 0,37; 0,67], mPFS 35,9 maanden versus
17,0 maanden) en (2) patiënten of met alleen ziekte beperkt tot het bot (HR 0,41 [95%-BI: 0,26; 0,63],
mPFS 36,2 maanden versus 11,2 maanden) of zonder alleen ziekte beperkt tot het bot (HR 0,62 [95%-
BI: 0,50; 0,78], mPFS 24,2 maanden versus 14,5 maanden). Vergelijkbaar werd een afname van het
risico op ziekteprogressie of overlijden in de arm met palbociclib plus letrozol waargenomen bij
Additionele werkzaamheidsgegevens (OR en tijd tot respons [TTR]) geëvalueerd in subgroepen van
patiënten met of zonder viscerale ziekte, gebaseerd op de bijgewerkte cut-offdatum van 31 mei 2017,
worden weergegeven in tabel 7.
Tabel 7.
Werkzaamheidsresultaten bij patiënten met viscerale of niet-viscerale ziekte uit het
PALOMA­2­onderzoek (`intent to treat'-populatie; cut-offdatum: 31 mei 2017)

Viscerale ziekte
Niet-viscerale ziekte
IBRANCE
Placebo
IBRANCE
Placebo
plus letrozol
plus letrozol
plus letrozol
plus letrozol
(N=214)
(N=110)
(N=230)
(N=112)
OR [% (95%-BI)]
59,8
46,4
36,1
31,3
(52,9; 66,4)
(36,8; 56,1)
(29,9; 42,7)
(22,8; 40,7)
TTR, Mediaan [maanden
5,4
5,3
3,0
5,5
(spreiding)]
(2,0; 30,4)
(2,6; 27,9)
(2,1; 27,8)
(2,6; 22,2)
N = aantal patiënten; BI = betrouwbaarheidsinterval; OR = objectieve respons gebaseerd op bevestigde en
onbevestigde responsen volgens RECIST 1.1; TTR = tijd tot eerste tumorrespons (time to first tumour response).
Op het moment van de bijgewerkte analyses was de mediane tijd van randomisatie tot tweede
opvolgende behandeling 38,8 maanden in de arm met palbociclib plus letrozol en 28,8 maanden in de
arm met placebo plus letrozol, HR 0,73 (95%-BI: 0,58; 0,91).
Gerandomiseerd fase 3-onderzoek PALOMA-3: IBRANCE in combinatie met fulvestrant
De werkzaamheid van palbociclib in combinatie met fulvestrant versus fulvestrant plus placebo is
geëvalueerd in een internationaal, gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter onderzoek met parallelle
groepen, uitgevoerd bij vrouwen met HR-positieve, HER2-negatieve, lokaal gevorderde borstkanker
die niet in aanmerking kwamen voor resectie of radiotherapie met curatief oogmerk of met
gemetastaseerde borstkanker, ongeacht hun menopauzale status, bij wie ziekteprogressie optrad na
eerdere hormoonbehandeling in de (neo)adjuvante of gemetastaseerde setting.
In totaal werden 521 pre-/peri- en postmenopauzale vrouwen met ziekteprogressie binnen 12 maanden
na het voltooien van de adjuvante hormoonbehandeling, of binnen 1 maand na eerdere
hormoonbehandeling voor gevorderde ziekte, gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 naar
palbociclib plus fulvestrant of placebo plus fulvestrant, en gestratificeerd naar gedocumenteerde
gevoeligheid voor eerdere hormoonbehandeling, menopauzale status bij opname in het onderzoek
(pre-/peri- versus postmenopauzaal) en aanwezigheid van viscerale metastasen. Pre-/perimenopauzale
vrouwen kregen de LHRH-agonist gosereline.
Patiënten met gevorderde/gemetastaseerde, symptomatische, viscerale uitzaaiing, die op korte termijn
een risico hadden op levensbedreigende complicaties (waaronder patiënten met massieve
ongecontroleerde effusies [pleuraal, pericardiaal, peritoneaal], pulmonale lymfangitis en meer dan
50% aantasting van de lever) waren niet geschikt voor inclusie in het onderzoek.
Patiënten bleven de hun toegewezen behandeling krijgen tot objectieve ziekteprogressie,
symptomatische achteruitgang, onaanvaardbare toxiciteit, overlijden of intrekking van de
toestemming, afhankelijk van hetgeen het eerst optrad. Cross-over tussen behandelingsarmen was niet
toegestaan.
Patiënten waren goed gematcht op demografische kenmerken bij baseline en prognostische kenmerken
tussen de arm met palbociclib plus fulvestrant en de arm met placebo plus fulvestrant. De mediane
leeftijd van de in dit onderzoek opgenomen patiënten was 57 jaar (spreiding 29 - 88). De meeste
patiënten in beide behandelingsarmen waren blank, hadden een gedocumenteerde gevoeligheid voor
Het primaire eindpunt van het onderzoek was de door de onderzoeker beoordeelde PFS, geëvalueerd
volgens RECIST 1.1. Ondersteunende PFS-analyses waren gebaseerd op een onafhankelijke, centrale
radiologische beoordeling. Secundaire eindpunten waren onder meer OR, CBR, OS, veiligheid en
verslechtering voor het eindpunt `pijn' (TTD, time to deterioration).
Het primaire eindpunt van het onderzoek, het verlengen van de door de onderzoeker beoordeelde PFS
bij de tussentijdse analyse op 82% van de geplande PFS-voorvallen, werd bereikt; de resultaten
overschreden de vooraf gespecificeerde grens voor de werkzaamheid volgens Haybittle-Peto
( = 0,00135), hetgeen een statistisch significante verlenging van de PFS en een klinisch relevant
behandeleffect aantoonde.
De verder bijgewerkte werkzaamheidsgegevens worden weergegeven in tabel 8.
Na een mediane follow-uptijd van 45 maanden werd de uiteindelijke OS-analyse uitgevoerd die was
gebaseerd op 310 voorvallen (60% van de gerandomiseerde patiënten). Er werd een verschil in
mediane OS van 6,9 maanden waargenomen in de arm met palbociclib plus fulvestrant in vergelijking
met de arm met placebo plus fulvestrant; dit resultaat was niet statistisch significant op het vooraf
gespecificeerde significantieniveau van 0,0235 (1-zijdig). In de arm met placebo plus fulvestrant kreeg
15,5% van de gerandomiseerde patiënten palbociclib en andere CDK-remmers als verdere
behandelingen na progressie.
De resultaten van de door de onderzoeker beoordeelde PFS en uiteindelijke OS-gegevens uit het
PALOMA-3-onderzoek worden weergegeven in tabel 8. De relevante Kaplan-Meier-curves worden
weergegeven in respectievelijk figuur 2 en 3.
Tabel 8. Werkzaamheidsresultaten ­ PALOMA-
3-onderzoek (beoordeling door de onderzoeker,
`intent to treat'-populatie)

Bijgewerkte analyse
(cut-offdatum: 23 oktober 2015)
IBRANCE
Placebo
plus fulvestrant
plus fulvestrant
(N = 347)
(N = 174)
Progressievrije overleving
(PFS)
Aantal voorvallen (%)
200 (57,6)
133 (76,4)
Mediaan [maanden (95%-
11,2 (9,5; 12,9)
4,6 (3,5; 5,6)
BI) ]
Hazardratio (95%-BI) en
0,497 (0,398; 0,620), p < 0,000001
p-waarde
Secundaire werkzaamheidseindpunten
OR [% (95%-BI)]
26,2 (21,7; 31,2)
13,8 (9,0; 19,8)
OR (meetbare ziekte) [%
33,7 (28,1; 39,7)
17,4 (11,5; 24,8)
(95%-BI)]
CBR [% (95%-BI)]
68,0 (62,8; 72,9)
39,7 (32,3; 47,3)
Uiteindelijke algehele overleving (OS)
(cut-offdatum: 13 april 2018)
Aantal voorvallen (%)
201 (57,9)
109 (62,6)
Mediaan [maanden (95%-
34,9 (28,8; 40,0)
28,0 (23,6; 34,6)
BI)]
Hazardratio (95%-BI) en
0,814 (0,644; 1,029)
p-waarde
p=0,0429*
Figuur 2.
Kaplan-Meier-curve van progressievrije overleving (beoordeling door de
onderzoeker, `intent to treat'-populatie) ­ PALOMA-
3-onderzoek (cut-offdatum: 23 oktober
2015)

g

)
100
palbociclib+fulvestrant
palbociclib + fulvestrant
90
i
l
i
t
y
(
%

placebo+fulvestrant
placebo + fulvestrant
b
a
80
b
r
o
70
l
P

60
i
v
a

r
o
g
r
e
s
s
i
e
v
r
i
j
e
o
v
e
r
l
e
v
i
n

r
v p
u
50

S
40
h
e
i
d

r
e
-
F
30
l
i
j
k nio
20
i
j
n

s
s
r
e
10
gaarsch
r
o

0
PW
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
Time (Month)
Tijd (maanden)
Number of patients at risk
Aantal patiënten met een verhoogd risico
PAL+FUL 347
276
245
215
189
168
137
69
38
12
2
1
PCB+FUL 174
112
83
62
51
43
29
15
11
4
1
FUL = fulvestrant; PAL = palbociclib; PCB = placebo.
In de arm met palbociclib plus fulvestrant werd een afname van het risico op ziekteprogressie of
overlijden waargenomen in alle afzonderlijke subgroepen van patiënten gedefinieerd aan de hand van
stratificatiefactoren en baselinekenmerken. Dit was duidelijk voor pre-/perimenopauzale vrouwen
(HR 0,46 [95%-BI: 0,28; 0,75]) en postmenopauzale vrouwen (HR 0,52 [95%-BI: 0,40; 0,66]) en voor
patiënten met viscerale locatie van gemetastaseerde ziekte (HR 0,50 [95%-BI: 0,38; 0,65]) en niet-
viscerale locatie van gemetastaseerde ziekte (HR 0,48 [95%-BI: 0,33; 0,71]). Voordeel werd ook
waargenomen ongeacht eerdere behandelingslijnen in de gemetastaseerde situatie, of het aantal lijnen
nu 0 (HR 0,59 [95%-BI: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [95%-BI: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95%-BI: 0,30;
0,76]) of 3 (HR 0,59 [95%-BI: 0,28; 1,22]) was.
PALOMA-3-onderzoek (cut-offdatum: 13 april 2018)
)
100
palbociclib+fulvestrant
palbociclib+fulvestrant
) 90
placebo+fulvestrant
placebo+fulvestrant
80
i
l
i
t
y
(
%

70
a
b
b
60
r
o

50
40
r
v
i
v
a
l
P

u 30
20
a
a
r
s
c
h
i
j
n
l
i
j
k
h
e
i
d
a
l
g
e
h
e
l
e
o
v
e
r
l
e
v
i
n
g
(
%

v
e
r
a
l
l
S

W
O 10
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
Time (Month)
Number of patients at risk
Aantal patiënten met verhoogd risico
Tijd (maanden)
PAL+FUL
PAL+FUL
347
321
286
247
209
165
148
126
17
PCB+FUL
PCB+FUL
174
155
135
115
86
68
57
43
7
FUL=fulvestrant; PAL=palbociclib; PCB=placebo.
Additionele werkzaamheidsgegevens (OR en TTR) geëvalueerd in subgroepen van patiënten met of
zonder viscerale ziekte worden weergegeven in tabel 9.
Tabel 9. Werkzaamheidsresultaten bij viscerale en niet-viscerale ziekte uit het PALOMA-3-
onderzoek (`intent to treat'-populatie)

Viscerale ziekte
Niet-viscerale ziekte
IBRANCE
Placebo
IBRANCE
Placebo
plus
plus fulvestrant
plus
plus
fulvestrant
(N=105)
fulvestrant
fulvestrant
(N=206)
(N=141)
(N=69)
OR [% (95%-BI)]
35,0
13,3
13,5
14,5
(28,5; 41,9)
(7,5; 21,4)
(8,3; 20,2)
(7,2; 25,0)
TTR, Mediaan [maanden
3,8
5,4
3,7
3,6
(spreiding)]
(3,5; 16,7)
(3,5; 16,7)
(1,9; 13,7)
(3,4; 3,7)
N=aantal patiënten; BI=betrouwbaarheidsinterval; OR=objectieve respons gebaseerd op bevestigde en
onbevestigde responsen volgens RECIST 1.1; TTR=tijd tot eerste tumorrespons (time to first tumour response).
Door de patiënt gemelde symptomen werden beoordeeld met de kwaliteit van leven-vragenlijst (QLQ,
Quality of Life Questionnaire) C30 van de EORTC (European Organisation for Research and
Treatment of Cancer
) en de module Borstkanker van deze organisatie (EORTC QLQ-BR23). In totaal
vulden 335 patiënten in de arm met palbociclib plus fulvestrant en 166 patiënten in de arm met alleen
fulvestrant de vragenlijst in bij baseline en bij ten minste één postbaseline-bezoek.
De tijd tot achteruitgang was vooraf gespecificeerd als de tijd tussen baseline en het eerste optreden
van een stijging in de pijnsymptoomscores met 10 punten ten opzichte van baseline. Toevoeging van
palbociclib aan fulvestrant leidde tot een voordeel met betrekking tot symptomen doordat de tijd tot
verslechtering van pijnsymptomen significant werd verlengd ten opzichte van placebo plus fulvestrant
(mediane tijd 8,0 maanden versus 2,8 maanden; HR 0,64 [95%-BI: 0,49; 0,85]; p < 0,001).
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met IBRANCE in alle subgroepen van pediatrische
patiënten met borstcarcinoom (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van palbociclib werd bepaald bij patiënten met solide tumoren, waaronder
gevorderde borstkanker, en bij gezonde vrijwilligers.
Absorptie
De Cmax van palbociclib wordt over het algemeen tussen 4 en 12 uur (tijd tot maximale concentratie
[Tmax]) na orale toediening van IBRANCE tabletten waargenomen. De gemiddelde absolute
biologische beschikbaarheid van palbociclib na een orale dosis van 125 mg bedraagt 46%. In het
dosisbereik van 25 mg tot 225 mg stijgen de oppervlakte onder de curve (AUC) en Cmax over het
algemeen evenredig met de dosis. Steady-state werd binnen 8 dagen na herhaalde eenmaaldaagse
toediening bereikt. Bij herhaalde eenmaaldaagse toediening hoopt palbociclib zich op met een
mediane accumulatieratio van 2,4 (spreiding 1,5-4,2).
Effect van voedsel
De AUCinf en Cmax van palbociclib stegen respectievelijk met 22% en 26% wanneer IBRANCE
tabletten werden gegeven met een vetrijke, calorierijke maaltijd (ongeveer 800 tot 1.000 calorieën met
respectievelijk 150, 250 en 500 tot 600 calorieën verkregen uit eiwitten, koolhydraten en vetten) en
respectievelijk met 9% en 10% wanneer IBRANCE tabletten werden gegeven met een matig vetrijke
standaardmaaltijd (ongeveer 500 tot 700 calorieën met respectievelijk 75 tot 105, 250 tot 350 en 175
tot 245 calorieën verkregen uit eiwitten, koolhydraten en vetten), vergeleken met IBRANCE tabletten
die onder nuchtere condities (overnacht vasten) werden gegeven. Op basis van deze resultaten kunnen
palbociclib tabletten met of zonder voedsel worden ingenomen.
Distributie
De binding van palbociclib aan humane plasma-eiwitten was in vitro ~85%, zonder afhankelijkheid
van de concentratie. De gemiddelde ongebonden fractie (fu) van palbociclib in humaan plasma in vivo
nam stapsgewijs toe met een verslechterende leverfunctie. Er was geen duidelijke trend in de
gemiddelde palbociclib fu in humaan plasma in vivo met een verslechterende nierfunctie. De in-vitro-
opname van palbociclib in humane hepatocyten gebeurde voornamelijk via passieve diffusie.
Palbociclib is geen substraat van OATP1B1 of OATP1B3.
Biotransformatie
In-vitro- en in-vivo-onderzoeken wijzen erop dat palbociclib bij mensen in hoge mate wordt
gemetaboliseerd in de lever. Na orale toediening van een enkelvoudige dosis van 125 mg [14C]-
palbociclib aan mensen waren de belangrijkste primaire metabole routes voor palbociclib oxidering en
sulfonering, waarbij acylering en glucuronidering als minder belangrijke routes bijdroegen.
Palbociclib was de belangrijkste van het geneesmiddelafgeleide entiteit in plasma.
Het meeste materiaal werd als metabolieten uitgescheiden. In feces was het sulfaminezuurconjugaat
van palbociclib de belangrijkste geneesmiddelgerelateerde component, die 25,8% van de toegediende
dosis vertegenwoordigde. In-vitro-onderzoeken met humane hepatocyten, cytosol- en S9-fracties van
de lever en recombinant-sulfotransferase- (SULT-) enzymen hebben aangetoond dat vooral CYP3A en
SULT2A1 betrokken zijn bij de metabolisatie van palbociclib.
Eliminatie
De geometrisch gemiddelde schijnbare orale klaring (CL/F) van palbociclib bedroeg 63 l/uur en de
gemiddelde plasma-eliminatiehalfwaardetijd bedroeg 28,8 uur bij patiënten met gevorderde
borstkanker. Bij 6 gezonde mannelijke proefpersonen die een enkelvoudige orale dosis
[14C]-palbociclib kregen, werd een mediaan percentage 92% van de totale toegediende dosis
radioactiviteit binnen 15 dagen teruggevonden; feces (74% van de dosis) was de belangrijkste
In vitro is palbociclib in klinisch relevante concentraties geen remmer van CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8,
2C9, 2C19 en 2D6, en geen inductor van CYP1A2, 2B6, 2C8 en 3A4.
In-vitro-evaluaties wijzen erop dat palbociclib in klinisch relevante concentraties een laag potentieel
heeft om de activiteit van organische-anionentransporters (OAT)1, OAT3, organische-
kationentransporter (OCT)2, organische-anionentransporterende polypeptiden (OATP)1B1, OATP1B3
en galzoutexportpomp BSEP (bile salt export pump) te remmen.
Speciale populaties
Leeftijd, geslacht en lichaamsgewicht
Gebaseerd op een farmacokinetische populatie-analyse van 183 patiënten met kanker (50 mannelijke
en 133 vrouwelijke patiënten, leeftijd variërend van 22 tot 89 jaar en lichaamsgewicht variërend van
38 tot 123 kg), werd vastgesteld dat het geslacht geen effect had op de blootstelling aan palbociclib en
dat leeftijd en lichaamsgewicht geen klinisch belangrijk effect hadden op de blootstelling aan
palbociclib.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van palbociclib is niet geëvalueerd bij patiënten in de leeftijd < 18 jaar.
Leverinsufficiëntie
Gegevens van een farmacokinetisch onderzoek bij proefpersonen met variërende mate van leverfunctie
wijzen erop dat de ongebonden blootstelling aan palbociclib (ongebonden AUCinf) afnam met 17% bij
proefpersonen met lichte leverinsufficiëntie (Child-Pugh-klasse A) en toenam met respectievelijk 34%
en 77% bij proefpersonen met matige (Child-Pugh-klasse B) en ernstige (Child-Pugh-klasse C)
leverinsufficiëntie, vergeleken met proefpersonen met normale leverfunctie. De maximale ongebonden
blootstelling aan palbociclib (ongebonden Cmax) nam toe met respectievelijk 7%, 38% en 72% voor
lichte, matige en ernstige leverinsufficiëntie, vergeleken met proefpersonen met normale leverfunctie.
Daarnaast, gebaseerd op een farmacokinetische populatie-analyse van 183 patiënten met gevorderde
kanker, waarbij 40 patiënten lichte leverinsufficiëntie hadden gebaseerd op de classificatie van het
National Cancer Institute (NCI) (totaal bilirubine de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) en
aspartaataminotransferase (ASAT) > ULN, of totaal bilirubine > 1,0 tot 1,5 × ULN en elke
ASAT-waarde), bleek dat lichte leverinsufficiëntie geen effect had op de farmacokinetiek van
palbociclib.
Nierinsufficiëntie
Gegevens van een farmacokinetisch onderzoek bij proefpersonen met variërende mate van nierfunctie
wijzen erop dat de totale blootstelling aan palbociclib (AUCinf) toenam met respectievelijk 39%, 42%
en 31% bij lichte (60 ml/min CrCl < 90 ml/min), matige (30 ml/min CrCl < 60 ml/min) en ernstige
(CrCl< 30 ml/min) nierinsufficiëntie, vergeleken met proefpersonen met normale (CrCl 90 ml/min)
nierfunctie. De maximale blootstelling aan palbociclib (Cmax) nam toe met respectievelijk 17%, 12%
en 15% voor lichte, matige en ernstige nierinsufficiëntie, vergeleken met proefpersonen met normale
nierfunctie. Daarnaast, gebaseerd op een farmacokinetische populatie-analyse van 183 patiënten met
gevorderde kanker, waarbij 73 patiënten lichte nierinsufficiëntie hadden en 29 patiënten matige
nierinsufficiëntie hadden, bleek dat lichte en matige nierinsufficiëntie geen effect hadden op de
farmacokinetiek van palbociclib. De farmacokinetiek van palbociclib is niet onderzocht bij
hemodialysepatiënten.
Etniciteit
In een farmacokinetisch onderzoek bij gezonde vrijwilligers waren de AUCinf- en Cmax-waarden van
palbociclib bij Japanse proefpersonen respectievelijk 30% en 35% hoger dan bij niet-Aziatische
proefpersonen na een enkelvoudige orale dosis. Deze bevinding werd echter niet consistent
gereproduceerd in verdere onderzoeken bij Japanse of Aziatische patiënten met borstkanker na
meerdere toedieningen. Gebaseerd op een analyse van de cumulatieve farmacokinetische, veiligheids-
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De bevindingen voor de primaire doelorganen met potentiële relevantie voor mensen betroffen
effecten op het hematolymfopoëtisch stelsel en de mannelijke geslachtsorganen bij ratten en honden in
maximaal 39 weken durende onderzoeken. Effecten op het glucosemetabolisme waren geassocieerd
met bevindingen in de pancreas en met secundaire effecten op de ogen, het gebit, de nieren en
vetweefsel in 15 weken durende onderzoeken bij alleen ratten, en er werden alleen bij ratten
botveranderingen waargenomen na toediening gedurende 27 weken. Deze systemische toxiciteiten
werden over het algemeen waargenomen bij klinisch relevante blootstellingen, gebaseerd op de AUC.
Bovendien werden cardiovasculaire effecten (QTc verlenging, verlaagde hartslag, verhoogd
RR-interval en verhoogde systolische bloeddruk) vastgesteld bij d.m.v. telemetrie gemeten honden bij
4 maal de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de Cmax. De reversibiliteit van de effecten
op glucosehomeostase, pancreas, ogen, nieren en bot werd niet vastgesteld na een periode van
12 weken zonder toediening, terwijl wel gedeeltelijke tot volledige omkering van effecten op het
hematolymfopoëtische stelsel en de mannelijke geslachtsorganen, het gebit en vetweefsel werd
waargenomen.
Carcinogeen potentieel
Palbociclib werd beoordeeld op carcinogeen potentieel in een 6 maanden durend onderzoek bij
transgene muizen en in een 2 jaar durend onderzoek bij ratten. Palbociclib was negatief voor
carcinogeen potentieel bij transgene muizen bij doses tot 60 mg/kg/dag (`no observed effect level'
[NOEL] ongeveer 11 keer de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC). De
palbociclib-gerelateerde neoplastische bevindingen bij ratten omvatten een verhoogde incidentie van
microgliaceltumoren in het centrale zenuwstelsel bij mannetjes bij 30 mg/kg/dag; er waren geen
neoplastische bevindingen bij vrouwtjesratten bij doses tot 200 mg/kg/dag. Het NOEL voor
palbociclib-gerelateerde effecten op het carcinogeen potentieel bedroeg respectievelijk 10 mg/kg/dag
(ongeveer 2 keer de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC) en 200 mg/kg/dag
(ongeveer 4 keer de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC) bij mannetjes en
vrouwtjes. De relevantie van de neoplastische bevindingen bij mannetjesratten voor mensen is
onbekend.
Genotoxiciteit
Palbociclib was niet mutageen in een bacteriële omgekeerde-mutatie-analyse (Ames-test) en
induceerde geen structurele chromosoomafwijkingen in de in vitro humane lymfocyten-
chromosoomafwijkingen-test.
Palbociclib induceerde via een aneugeen mechanisme micronuclei in ovariumcellen van Chinese
hamsters in vitro en in het beenmerg van mannetjesratten, bij doses 100 mg/kg/dag. De blootstelling
van dieren bij het 'no observed effect level' voor aneugeniciteit was ongeveer 7 maal de klinische
blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC.
Verminderde vruchtbaarheid
Palbociclib had geen negatieve invloed op het paren of de vruchtbaarheid bij vrouwtjesratten bij de
geteste doses tot 300 mg/kg/dag (ongeveer 3 maal de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op
de AUC) en er werden geen bijwerkingen waargenomen in weefsels van vrouwelijke geslachtsorganen
in toxiciteitsonderzoeken met herhaalde doses tot 300 mg/kg/dag bij ratten en 3 mg/kg/dag bij honden
(respectievelijk ongeveer 5 en 3 maal de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC).
Van palbociclib wordt aangenomen dat het bij mannen de voortplantingsfunctie en de vruchtbaarheid
kan aantasten, gebaseerd op niet-klinische bevindingen bij ratten en honden. Met palbociclib verband
houdende bevindingen in de testis, epididymis, prostaat en zaadblaasjes betroffen afgenomen
Ontwikkelingstoxiciteit
Palbociclib is een reversibele remmer van de cyclineafhankelijke kinasen 4 en 6, welke beide
betrokken zijn bij de regulering van de celcyclus. Daarom kan er een risico op schade aan de foetus
bestaan wanneer het tijdens de zwangerschap wordt gebruikt. Palbociclib was foetotoxisch bij
drachtige dieren. Er werd bij ratten een verhoogde incidentie van een skeletafwijking (verhoogde
incidentie van een aanwezige rib bij de zevende halswervel) waargenomen bij 100 mg/kg/dag.
Verlaagde foetale lichaamsgewichten werden waargenomen bij een maternaal toxische dosis van
300 mg/kg/dag bij ratten (3 maal de klinische blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC) en een
verhoogde incidentie van skeletafwijkingen, waaronder kleine falangen in de voorpoot, werd
waargenomen bij een maternaal toxische dosis van 20 mg/kg/dag bij konijnen (4 maal de klinische
blootstelling bij mensen, gebaseerd op de AUC). De werkelijke foetale blootstelling en de passage van
de placenta zijn niet onderzocht.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Microkristallijne cellulose
Colloïdaal siliciumdioxide
Crospovidon
Magnesiumstearaat
Barnsteenzuur
Filmomhulling
Hypromellose (E464)
Titaandioxide (E171)
Triacetine
Indigokarmijn aluminiumlak (E132)
Rood ijzeroxide (E172) (alleen tabletten van 75 mg en 125 mg)
Geel ijzeroxide (E172) (alleen tabletten van 100 mg)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
PVC/OPA/A1/PVC/A1-blisterverpakking met 7 filmomhulde tabletten (1 filmomhulde tablet per
vakje). Elke doos bevat 21 filmomhulde tabletten (3 blisterverpakkingen per doos) of 63 filmomhulde
tabletten (9 blisterverpakkingen per doos).
PVC/OPA/Al/PVC/Al-blisterverpakking met 7 filmomhulde tabletten (1 filmomhulde tablet per vakje)
in een portefeuillekaart. Elke doos bevat 21 filmomhulde tabletten (3 portefeuillekaarten per doos).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
IBRANCE 75 mg filmomhulde tabletten
EU/1/16/1147/010 (21 filmomhulde tabletten in doos)
EU/1/16/1147/011 (63 filmomhulde tabletten in doos)
EU/1/16/1147/016 (21 filmomhulde tabletten in doos)
IBRANCE 100 mg filmomhulde tabletten
EU/1/16/1147/012 (21 filmomhulde tabletten in doos)
EU/1/16/1147/013 (63 filmomhulde tabletten in doos)
EU/1/16/1147/017 (21 filmomhulde tabletten in doos)
IBRANCE 125 mg filmomhulde tabletten
EU/1/16/1147/014 (21 filmomhulde tabletten in doos)
EU/1/16/1147/015 (63 filmomhulde tabletten in doos)
EU/1/16/1147/018 (21 filmomhulde tabletten in doos)
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 9 november 2016
Datum van laatste verlenging:
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen 6
maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL


Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
OMDOOS ­ 75 MG CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 75 mg harde capsules
palbociclib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 75 mg palbociclib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
21 harde capsules
63 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1147/001
(21 harde capsules)
EU/1/16/1147/007
(63 harde capsules
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IBRANCE 75 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
75 MG CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 75 mg harde capsules
palbociclib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
ETIKET FLES ­ 75 MG CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 75 mg harde capsules
palbociclib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 75 mg palbociclib
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
21 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1147/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IBRANCE 75 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
OMDOOS ­ 100 MG CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 100 mg harde capsules
palbociclib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 100 mg palbociclib
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
21 harde capsules
63 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1147/003
(21 harde capsules)
EU/1/16/1147/008
(63 harde capsules)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IBRANCE 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
100 MG CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 100 mg harde capsules
palbociclib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
ETIKET FLES ­ 100 MG CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 100 mg harde capsules
palbociclib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 100 mg palbociclib
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
21 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1147/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IBRANCE 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
OMDOOS ­ 125 MG CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 125 mg harde capsules
palbociclib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 125 mg palbociclib
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
21 harde capsules
63 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1147/005
(21 harde capsules)
EU/1/16/1147/009
(63 harde capsules)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IBRANCE 125 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
125 MG CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 125 mg harde capsules
palbociclib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
ETIKET FLES ­ 125 MG CAPSULES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 125 mg harde capsules
palbociclib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke harde capsule bevat 125 mg palbociclib
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose. Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
21 harde capsules
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1147/006
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IBRANCE 125 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
OMDOOS ­ 75 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 75 mg filmomhulde tabletten
palbociclib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg palbociclib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
21 filmomhulde tabletten in blisterverpakkingen
63 filmomhulde tabletten in blisterverpakkingen
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1147/010
(21 filmomhulde tabletten)
EU/1/16/1147/011
(63 filmomhulde tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IBRANCE 75 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
75 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 75 mg tabletten
palbociclib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
ma, di, woe, don, vrij, zat, zon
OMDOOS ­ DOOS VOOR PORTEFEUILLEKAARTEN MET BLISTERVERPAKKINGEN
VOOR 75 MG TABLETTEN

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 75 mg filmomhulde tabletten
palbociclib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg palbociclib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
21 filmomhulde tabletten (3 portefeuillekaarten, elk met een blisterverpakking van 7 tabletten)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1147/016
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IBRANCE 75 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BINNENDOOS ­ PORTEFEUILLEKAART VOOR 75 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 75 mg filmomhulde tabletten
palbociclib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg palbociclib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
IBRANCE is voor oraal gebruik. Neem IBRANCE eenmaal per dag met of zonder voedsel in, elke
dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.
Slik de tablet in zijn geheel in met een glas water. Kauw niet op de tabletten en maak ze niet fijn. De
tabletten mogen niet in stukjes worden gebroken voordat ze worden doorgeslikt. Als een tablet
gebroken, gebarsten of anderszins beschadigd is, mag deze niet worden ingenomen.
Als u een dosis mist of als u braakt, neem dan uw volgende dosis volgens het schema in. Neem geen
dubbele dosis om de vergeten tabletten in te halen.
Stop niet met het innemen van IBRANCE, behalve wanneer uw arts zegt dat u moet stoppen. Heeft u
nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1147/016
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IBRANCE 75 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PORTEFEUILLEKAART VOOR 75 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 75 mg tabletten
palbociclib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
ma, di, woe, don, vrij, zat, zon
Druk om tablet te verwijderen
OMDOOS ­ 100 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 100 mg filmomhulde tabletten
palbociclib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg palbociclib
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
21 filmomhulde tabletten in blisterverpakkingen
63 filmomhulde tabletten in blisterverpakkingen
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1147/012
(21 filmomhulde tabletten)
EU/1/16/1147/013
(63 filmomhulde tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IBRANCE 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
100 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 100 mg tabletten
palbociclib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
ma, di, woe, don, vrij, zat, zon
OMDOOS ­ DOOS VOOR PORTEFEUILLEKAARTEN MET BLISTERVERPAKKINGEN
VOOR 100 MG TABLETTEN

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 100 mg filmomhulde tabletten
palbociclib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg palbociclib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
21 filmomhulde tabletten (3 portefeuillekaarten, elk met een blisterverpakking van 7 tabletten)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1147/017
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IBRANCE 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BINNENDOOS ­ PORTEFEUILLEKAART VOOR 100 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 100 mg filmomhulde tabletten
palbociclib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg palbociclib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
IBRANCE is voor oraal gebruik. Neem IBRANCE eenmaal per dag met of zonder voedsel in, elke
dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.
Slik de tablet in zijn geheel in met een glas water. Kauw niet op de tabletten en maak ze niet fijn. De
tabletten mogen niet in stukjes worden gebroken voordat ze worden doorgeslikt. Als een tablet
gebroken, gebarsten of anderszins beschadigd is, mag deze niet worden ingenomen.
Als u een dosis mist of als u braakt, neem dan uw volgende dosis volgens het schema in. Neem geen
dubbele dosis om de vergeten tabletten in te halen.
Stop niet met het innemen van IBRANCE, behalve wanneer uw arts zegt dat u moet stoppen. Heeft u
nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1147/017
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IBRANCE 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PORTEFEUILLEKAART VOOR 100 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 100 mg tabletten
palbociclib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
ma, di, woe, don, vrij, zat, zon
Druk om tablet te verwijderen
OMDOOS ­ 125 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 125 mg filmomhulde tabletten
palbociclib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 125 mg palbociclib
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
21 filmomhulde tabletten in blisterverpakkingen
63 filmomhulde tabletten in blisterverpakkingen
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1147/014
(21 filmomhulde tabletten)
EU/1/16/1147/015
(63 filmomhulde tabletten)
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IBRANCE 125 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
125 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 125 mg tabletten
palbociclib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
ma, di, woe, don, vrij, zat, zon
OMDOOS ­ DOOS VOOR PORTEFEUILLEKAARTEN MET BLISTERVERPAKKINGEN
VOOR 125 MG TABLETTEN

1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 125 mg filmomhulde tabletten
palbociclib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 125 mg palbociclib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
21 filmomhulde tabletten (3 portefeuillekaarten, elk met een blisterverpakking van 7 tabletten)
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1147/018
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IBRANCE 125 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
BINNENDOOS ­ PORTEFEUILLEKAART VOOR 125 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 125 mg filmomhulde tabletten
palbociclib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 125 mg palbociclib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Zie voor meer informatie de bijsluiter.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
7 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
IBRANCE is voor oraal gebruik. Neem IBRANCE eenmaal per dag met of zonder voedsel in, elke
dag op ongeveer hetzelfde tijdstip.
Slik de tablet in zijn geheel in met een glas water. Kauw niet op de tabletten en maak ze niet fijn. De
tabletten mogen niet in stukjes worden gebroken voordat ze worden doorgeslikt. Als een tablet
gebroken, gebarsten of anderszins beschadigd is, mag deze niet worden ingenomen.
Als u een dosis mist of als u braakt, neem dan uw volgende dosis volgens het schema in. Neem geen
dubbele dosis om de vergeten tabletten in te halen.
Stop niet met het innemen van IBRANCE, behalve wanneer uw arts zegt dat u moet stoppen. Heeft u
nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren in de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/16/1147/018
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
IBRANCE 125 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PORTEFEUILLEKAART VOOR 125 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
IBRANCE 125 mg tabletten
palbociclib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN

Pfizer Europe MA EEIG
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
ma, di, woe, don, vrij, zat, zon
Druk om tablet te verwijderen
IBRANCE 75 mg harde capsules
IBRANCE 100 mg harde capsules
IBRANCE 125 mg harde capsules

palbociclib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is IBRANCE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is IBRANCE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
IBRANCE is een geneesmiddel tegen kanker dat de werkzame stof palbociclib bevat.
Palbociclib werkt door het blokkeren van eiwitten die cyclineafhankelijke kinase 4 en 6 worden
genoemd. Deze eiwitten reguleren de celgroei en celdeling. Het blokkeren van deze eiwitten kan de
groei van kankercellen vertragen en de verergering van uw kanker uitstellen.
IBRANCE wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met bepaalde typen borstkanker
(hormoonreceptor-positieve, humane epidermale groeifactorreceptor 2-negatieve borstkanker) die zich
buiten de oorspronkelijke tumor en/of naar andere organen hebben verspreid. Het wordt samen met
aromataseremmers of fulvestrant gegeven. Dit zijn middelen die gebruikt worden als
hormoonbehandeling tegen kanker.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- Het gebruik van preparaten die sint-janskruid (een kruidenmiddel dat wordt gebruikt om lichte
depressie en angst te behandelen) bevatten, moet vermeden worden terwijl u IBRANCE
inneemt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt.
Vertel het uw arts, apotheker of verpleegkundige als u tekenen of symptomen van een infectie krijgt,
zoals koude rillingen of koorts.
Er wordt tijdens de behandeling regelmatig bloedonderzoek gedaan om te controleren of IBRANCE
uw bloedcellen aantast (witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes).
IBRANCE kan tijdens de behandeling ernstige of levensbedreigende ontsteking van de longen
veroorzaken die kan leiden tot overlijden. Vertel het uw zorgverlener onmiddellijk als u nieuwe of
verslechterende symptomen heeft waaronder:
moeite met ademhalen of kortademigheid
droge hoest
pijn op de borst
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
IBRANCE mag niet worden gebruikt bij kinderen of jongeren (jonger dan 18 jaar).
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Neemt u naast IBRANCE nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. IBRANCE kan invloed hebben op de manier waarop andere geneesmiddelen werken.
Met name de volgende middelen kunnen de kans op bijwerkingen met IBRANCE vergroten:
Lopinavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, telaprevir en saquinavir, gebruikt om
HIV-infectie/AIDS te behandelen.
Claritromycine- en telitromycine-antibiotica, gebruikt om ontstekingen door bacteriën
(bacteriële infecties) te behandelen.
Voriconazol, itraconazol, ketoconazol en posaconazol, gebruikt om ontstekingen door
schimmels (schimmelinfecties) te behandelen.
Nefazodon, gebruikt om depressie te behandelen.
U heeft een grotere kans op bijwerkingen met de volgende geneesmiddelen, wanneer deze samen met
IBRANCE worden gegeven:
Kinidine, meestal gebruikt om problemen met het hartritme te behandelen.
Colchicine, gebruikt om jicht te behandelen.
Pravastatine en rosuvastatine, gebruikt om hoge cholesterolgehaltes te behandelen.
Sulfasalazine, gebruikt om een chronische aandoening met ontstekingen van gewrichten,
spieren, pezen of aanhechtingsbanden (reumatoïde artritis) te behandelen.
Alfentanil, gebruikt als verdovingsmiddel bij operaties; fentanyl, voorafgaand aan een operatie
gebruikt als pijnstiller en als verdovingsmiddel.
Ciclosporine, everolimus, tacrolimus en sirolimus, gebruikt bij orgaantransplantatie om
afstoting te voorkomen.
Dihydro-ergotamine en ergotamine, gebruikt om migraine te behandelen.
Pimozide, gebruikt om geestesziekte met verschijnselen als waanideeën, waarneming van
dingen die er niet zijn en geleidelijke verandering van de persoonlijkheid (schizofrenie), en
chronische, ernstige geestesziekte waarbij de controle over het eigen denken, gedrag en
handelen gestoord is; ook is het contact met de werkelijkheid langdurig verstoord (chronische
psychose) te behandelen.
De volgende geneesmiddelen kunnen de effectiviteit van IBRANCE verlagen:
Carbamazepine en fenytoïne, gebruikt om epileptische aanvallen of toevallen te stoppen.
Rifampicine, gebruikt om tuberculose (tbc) te behandelen.
Sint-janskruid, een kruidenmiddel dat wordt gebruikt om lichte depressie en angst te
behandelen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Eet geen grapefruit en drink geen grapefruitsap zolang u IBRANCE inneemt, want dit kan de
bijwerkingen van IBRANCE doen toenemen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
U mag IBRANCE niet innemen als u zwanger bent.
U mag niet zwanger worden zolang u IBRANCE inneemt.
Bespreek de mogelijkheden van voorbehoedsmiddelen met uw arts als er enige mogelijkheid bestaat
dat u of uw partner zwanger kunt worden.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Vrouwen die zwanger kunnen worden en die dit middel krijgen of hun mannelijke partners, moeten
effectieve anticonceptie gebruiken (bijv. dubbele barrière anticonceptie zoals een condoom en
pessarium). Deze methoden moeten tijdens de behandeling gebruikt worden en gedurende ten minste
drie weken na het stoppen van de behandeling bij vrouwen en gedurende ten minste 14 weken bij
mannen.
Borstvoeding
U mag geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met IBRANCE. Het is niet bekend of
IBRANCE in de moedermelk uitgescheiden wordt.
Vruchtbaarheid
Palbociclib kan de vruchtbaarheid verminderen bij mannen.
Mannen kunnen daarom overwegen of zij hun sperma willen laten invriezen voordat zij IBRANCE
innemen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Moeheid is een zeer vaak voorkomende bijwerking van IBRANCE. Als u zich ongewoon moe voelt,
wees dan bijzonder voorzichtig wanneer u een voertuig bestuurt of machines gebruikt.
IBRANCE bevat lactose en natrium
Dit middel bevat lactose (dit zit in melk of zuivelproducten). Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u
bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per capsule, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Als u bepaalde bijwerkingen krijgt terwijl u IBRANCE inneemt (zie rubriek 4 `Mogelijke
bijwerkingen'), dan kan uw arts uw dosis verlagen of de behandeling tijdelijk of blijvend stopzetten.
De dosis kan verlaagd worden tot een van de andere beschikbare sterktes (100 mg of 75 mg).
Neem IBRANCE eenmaal per dag met voedsel in, bij voorkeur bij een maaltijd, elke dag op ongeveer
hetzelfde tijdstip.
Slik de capsule in zijn geheel in met een glas water. Kauw niet op de capsules en maak ze niet fijn.
Open de capsules niet.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel van dit middel heeft ingenomen, ga dan direct naar een arts of naar het ziekenhuis. Een
spoedeisende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Neem de doos en deze bijsluiter mee, zodat de arts weet wat u heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis mist of als u braakt, neem dan uw volgende dosis volgens het schema in. Neem geen
dubbele dosis om de vergeten capsules in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van IBRANCE, behalve wanneer uw arts zegt dat u moet stoppen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een of meer van deze verschijnselen heeft:
koorts, koude rillingen, zwakheid, kortademigheid, bloeding of snel blauwe plekken krijgen
(wat tekenen van een ernstige bloedaandoening kunnen zijn).
moeite met ademhalen, droge hoest of pijn op de borst (wat tekenen van ontsteking van de
longen kunnen zijn).
Andere bijwerkingen van IBRANCE kunnen zijn:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 personen):
Ontstekingen door bacteriën of virussen (infecties)
Afname van witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes
Zich moe voelen
Verminderde eetlust
Ontsteking van de mond en lippen (stomatitis), misselijkheid, braken, diarree
Huiduitslag
Haaruitval
Zwakheid
Koorts
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 personen):
Koorts met een plotselinge daling van het aantal witte bloedcellen (febriele neutropenie)
Wazig zien, sterker tranende ogen, droge ogen
Smaakstoornis (dysgeusie)
Bloedneus
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 personen):
Ontsteking van de huid die rode, schilferige plekken veroorzaakt en mogelijk samengaat met pijn in de
gewrichten en koorts (Cutane Lupus Erythematosus [CLE]).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de fles of op
het folie van de blisterverpakking en de doos na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste
dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of tekenen vertoont dat
ermee geknoeid is.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is palbociclib. IBRANCE harde capsules worden in
verschillende sterktes geleverd:
-
IBRANCE 75 mg harde capsule: elke capsule bevat 75 mg palbociclib.
- IBRANCE 100 mg harde capsule: elke capsule bevat 100 mg palbociclib.
- IBRANCE 125 mg harde capsule: elke capsule bevat 125 mg palbociclib.
- De andere stoffen in dit middel zijn:
Inhoud van de capsule: microkristallijne cellulose, lactosemonohydraat,
natriumzetmeelglycolaat type A, colloïdaal watervrij silica, magnesiumstearaat.
Capsulewand: gelatine, rood ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172), titaandioxide (E171).
Drukinkt: schellak, titaandioxide (E171), ammoniumhydroxide, propyleenglycol, simeticon (zie
rubriek 2 `IBRANCE bevat lactose en natrium').
- IBRANCE 75 mg wordt geleverd als ondoorzichtige, harde capsules, met een lichtoranje romp
(met in wit de opdruk 'PBC 75') en een lichtoranje kapje (met in wit de opdruk 'Pfizer').
- IBRANCE 100 mg wordt geleverd als ondoorzichtige, harde capsules, met een lichtoranje romp
(met in wit de opdruk 'PBC 100') en een karamelkleurig kapje (met in wit de opdruk 'Pfizer').
- IBRANCE 125 mg wordt geleverd als ondoorzichtige, harde capsules, met een karamelkleurige
romp (met in wit de opdruk 'PBC 125') en een karamelkleurig kapje (met in wit de opdruk
'Pfizer').
IBRANCE 75 mg, 100 mg en 125 mg worden geleverd in blisterverpakkingen van 21 of 63 harde
capsules en in plastic flessen met 21 harde capsules.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique / België /Belgien
Lietuva
Pfizer S.A. / N.V.
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Tel. + 370 52 51 4000

Luxembourg/Luxemburg
,
Pfizer S.A.
.: +359 2 970 4333
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Ceská republika
Magyarország
Pfizer, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
Tel.: +420-283-004-111
Tel.: +36-1-488-37-00
Danmark
Malta
Pfizer ApS
Vivian Corporation Ltd.
Tlf: +45 44 20 11 00
Tel: +356 21344610
Deutschland
Nederland
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055 51000
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Eesti
Norge
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer AS
Tel: +372 666 7500
Tlf: +47 67 52 61 00
Österreich
Pfizer A.E.
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
: +30 210 6785 800
Tel: +43 (0)1 521 15-0
España
Polska
Pfizer, S.L.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 490 99 00
Tel.:+48 22 335 61 00
France
Portugal
Pfizer
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +351 21 423 5500
Hrvatska
România
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 3908 777
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Ireland
Slovenija
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: 1800 633 363 (toll free)
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
+44 (0)1304 616161
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel.: + 386 (0)1 52 11 400
Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf.
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Sími: +354 540 8000
Tel.: + 421 2 3355 5500
Italia
Suomi/Finland
Pfizer S.r.l.
Pfizer Oy
Tel: +39 06 33 18 21
Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40
K
Sverige
Pfizer .. (Cyprus Branch)
Pfizer AB
T+357 22 817690
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel.: + 371 670 35 775
Tel: +44 (0) 1304 616161
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu
IBRANCE 75 mg filmomhulde tabletten
IBRANCE 100 mg filmomhulde tabletten
IBRANCE 125 mg filmomhulde tabletten

palbociclib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is IBRANCE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is IBRANCE en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
IBRANCE is een geneesmiddel tegen kanker dat de werkzame stof palbociclib bevat.
Palbociclib werkt door het blokkeren van eiwitten die cyclineafhankelijke kinase 4 en 6 worden
genoemd. Deze eiwitten reguleren de celgroei en celdeling. Het blokkeren van deze eiwitten kan de
groei van kankercellen vertragen en de verergering van uw kanker uitstellen.
IBRANCE wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met bepaalde typen borstkanker
(hormoonreceptor-positieve, humane epidermale groeifactorreceptor 2-negatieve borstkanker) die zich
buiten de oorspronkelijke tumor en/of naar andere organen hebben verspreid. Het wordt samen met
aromataseremmers of fulvestrant gegeven. Dit zijn middelen die gebruikt worden als
hormoonbehandeling tegen kanker.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
- U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- Het gebruik van preparaten die sint-janskruid (een kruidenmiddel dat wordt gebruikt om lichte
depressie en angst te behandelen) bevatten, moet vermeden worden terwijl u IBRANCE
inneemt.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige voordat u dit middel inneemt.
Vertel het uw arts, apotheker of verpleegkundige als u tekenen of symptomen van een infectie krijgt,
zoals koude rillingen of koorts.
Er wordt tijdens de behandeling regelmatig bloedonderzoek gedaan om te controleren of IBRANCE
uw bloedcellen aantast (witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes).
IBRANCE kan tijdens de behandeling ernstige of levensbedreigende ontsteking van de longen
veroorzaken die kan leiden tot overlijden. Vertel het uw zorgverlener onmiddellijk als u nieuwe of
verslechterende symptomen heeft waaronder:
moeite met ademhalen of kortademigheid
droge hoest
pijn op de borst
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
IBRANCE mag niet worden gebruikt bij kinderen of jongeren (jonger dan 18 jaar).
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Neemt u naast IBRANCE nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. IBRANCE kan invloed hebben op de manier waarop andere geneesmiddelen werken.
Met name de volgende middelen kunnen de kans op bijwerkingen met IBRANCE vergroten:
Lopinavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, telaprevir en saquinavir, gebruikt om
HIV-infectie/AIDS te behandelen.
Claritromycine- en telitromycine-antibiotica, gebruikt om ontstekingen door bacteriën
(bacteriële infecties) te behandelen.
Voriconazol, itraconazol, ketoconazol en posaconazol, gebruikt om ontstekingen door
schimmels (schimmelinfecties) te behandelen.
Nefazodon, gebruikt om depressie te behandelen.
U heeft een grotere kans op bijwerkingen met de volgende geneesmiddelen, wanneer deze samen met
IBRANCE worden gegeven:
Kinidine, meestal gebruikt om problemen met het hartritme te behandelen.
Colchicine, gebruikt om jicht te behandelen.
Pravastatine en rosuvastatine, gebruikt om hoge cholesterolgehaltes te behandelen.
Sulfasalazine, gebruikt om een chronische aandoening met ontstekingen van gewrichten,
spieren, pezen of aanhechtingsbanden (reumatoïde artritis) te behandelen.
Alfentanil, gebruikt als verdovingsmiddel bij operaties; fentanyl, voorafgaand aan een operatie
gebruikt als pijnstiller en als verdovingsmiddel.
Ciclosporine, everolimus, tacrolimus en sirolimus, gebruikt bij orgaantransplantatie om
afstoting te voorkomen.
Dihydro-ergotamine en ergotamine, gebruikt om migraine te behandelen.
Pimozide, gebruikt om geestesziekte met verschijnselen als waanideeën, waarneming van
dingen die er niet zijn en geleidelijke verandering van de persoonlijkheid (schizofrenie), en
chronische, ernstige geestesziekte waarbij de controle over het eigen denken, gedrag en
handelen gestoord is; ook is het contact met de werkelijkheid langdurig verstoord (chronische
psychose) te behandelen.
De volgende geneesmiddelen kunnen de effectiviteit van IBRANCE verlagen:
Carbamazepine en fenytoïne, gebruikt om epileptische aanvallen of toevallen te stoppen.
Rifampicine, gebruikt om tuberculose (tbc) te behandelen.
Sint-janskruid, een kruidenmiddel dat wordt gebruikt om lichte depressie en angst te
behandelen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
IBRANCE tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
Eet geen grapefruit en drink geen grapefruitsap zolang u IBRANCE inneemt, want dit kan de
bijwerkingen van IBRANCE doen toenemen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
U mag IBRANCE niet innemen als u zwanger bent.
U mag niet zwanger worden zolang u IBRANCE inneemt.
Bespreek de mogelijkheden van voorbehoedsmiddelen met uw arts als er enige mogelijkheid bestaat
dat u of uw partner zwanger kunt worden.
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Vrouwen die zwanger kunnen worden en die dit middel krijgen of hun mannelijke partners, moeten
effectieve anticonceptie gebruiken (bijv. dubbele barrière anticonceptie zoals een condoom en
pessarium). Deze methoden moeten tijdens de behandeling gebruikt worden en gedurende ten minste
drie weken na het stoppen van de behandeling bij vrouwen en gedurende ten minste 14 weken bij
mannen.
Borstvoeding
U mag geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met IBRANCE. Het is niet bekend of
IBRANCE in de moedermelk uitgescheiden wordt.
Vruchtbaarheid
Palbociclib kan de vruchtbaarheid verminderen bij mannen.
Mannen kunnen daarom overwegen of zij hun sperma willen laten invriezen voordat zij IBRANCE
innemen.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Moeheid is een zeer vaak voorkomende bijwerking van IBRANCE. Als u zich ongewoon moe voelt,
wees dan bijzonder voorzichtig wanneer u een voertuig bestuurt of machines gebruikt.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering van IBRANCE is eenmaal daags 125 mg gedurende 3 weken, gevolgd door
1 week waarin geen IBRANCE wordt ingenomen. Uw arts vertelt u hoeveel tabletten IBRANCE u
moet innemen.
Als u bepaalde bijwerkingen krijgt terwijl u IBRANCE inneemt (zie rubriek 4 `Mogelijke
bijwerkingen'), dan kan uw arts uw dosis verlagen of de behandeling tijdelijk of blijvend stopzetten.
De dosis kan verlaagd worden tot een van de andere beschikbare sterktes (100 mg of 75 mg).
Slik de tablet in zijn geheel in met een glas water. Kauw niet op de tabletten en maak ze niet fijn. De
tabletten mogen niet in stukjes worden gebroken voordat ze worden doorgeslikt. Als een tablet
gebroken, gebarsten of anderszins beschadigd is, mag deze niet worden ingenomen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u te veel van dit middel heeft ingenomen, ga dan direct naar een arts of naar het ziekenhuis. Een
spoedeisende behandeling kan noodzakelijk zijn.
Neem de doos en deze bijsluiter mee, zodat de arts weet wat u heeft ingenomen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een dosis mist of als u braakt, neem dan uw volgende dosis volgens het schema in. Neem geen
dubbele dosis om de vergeten tabletten in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van IBRANCE, behalve wanneer uw arts zegt dat u moet stoppen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u een of meer van deze verschijnselen heeft:
koorts, koude rillingen, zwakheid, kortademigheid, bloeding of snel blauwe plekken krijgen
(wat tekenen van een ernstige bloedaandoening kunnen zijn).
moeite met ademhalen, droge hoest of pijn op de borst (wat tekenen van ontsteking van de
longen kunnen zijn).
Andere bijwerkingen van IBRANCE kunnen zijn:
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij meer dan 1 op de 10 personen):
Ontstekingen door bacteriën of virussen (infecties)
Afname van witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes
Zich moe voelen
Verminderde eetlust
Ontsteking van de mond en lippen (stomatitis), misselijkheid, braken, diarree
Huiduitslag
Haaruitval
Zwakheid
Koorts
Afwijkende uitslagen van bloedonderzoek voor de werking van de lever
Droge huid
Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 10 personen):
Koorts met een plotselinge daling van het aantal witte bloedcellen (febriele neutropenie)
Wazig zien, sterker tranende ogen, droge ogen
Smaakstoornis (dysgeusie)
Soms voorkomende bijwerkingen (kunnen voorkomen bij maximaal 1 op de 100 personen):
Ontsteking van de huid die rode, schilferige plekken veroorzaakt en mogelijk samengaat met pijn in de
gewrichten en koorts (Cutane Lupus Erythematosus [CLE]).
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op het folie van de
blisterverpakking en de doos na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand
is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities wat betreft de temperatuur. Bewaren in
de oorspronkelijke blisterverpakking ter bescherming tegen vocht.
Gebruik dit geneesmiddel niet als u merkt dat de verpakking beschadigd is of tekenen vertoont dat
ermee geknoeid is.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
- De werkzame stof in dit middel is palbociclib. IBRANCE filmomhulde tabletten worden in
verschillende sterktes geleverd:
-
IBRANCE 75 mg filmomhulde tablet: elke tablet bevat 75 mg palbociclib.
- IBRANCE 100 mg filmomhulde tablet: elke tablet bevat 100 mg palbociclib.
- IBRANCE 125 mg filmomhulde tablet: elke tablet bevat 125 mg palbociclib.
- De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: microkristallijne cellulose, colloïdaal siliciumdioxide, crospovidon,
magnesiumstearaat, barnsteenzuur.
Filmomhulling: hypromellose (E464), titaandioxide (E171), triacetine, indigokarmijn
aluminiumlak (E132), rood ijzeroxide (E172) (alleen tabletten van 75 mg en 125 mg), geel
ijzeroxide (E172) (alleen tabletten van 100 mg).
Hoe ziet IBRANCE eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
- IBRANCE 75 mg tabletten worden geleverd als ronde, lichtpaarse, filmomhulde tabletten met
aan de ene zijde de opdruk 'Pfizer' en aan de andere zijde 'PBC 75'.
- IBRANCE 100 mg tabletten worden geleverd als ovale, groene, filmomhulde tabletten met aan
de ene zijde de opdruk 'Pfizer' en aan de andere zijde 'PBC 100'.
- IBRANCE 125 mg tabletten worden geleverd als ovale, lichtpaarse, filmomhulde tabletten met
aan de ene zijde de opdruk 'Pfizer' en aan de andere zijde 'PBC 125'.
IBRANCE 75 mg, 100 mg en 125 mg zijn verkrijgbaar in blisterverpakkingen met 7 tabletten (1 tablet
per vakje) in een portefeuillekaart. Elke doos bevat 21 tabletten (3 portefeuillekaarten per doos).
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
Belgique / België /Belgien
Lietuva
Pfizer S.A. / N.V.
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Tel. + 370 52 51 4000

Luxembourg/Luxemburg
,
Pfizer S.A.
.: +359 2 970 4333
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Ceská republika
Magyarország
Pfizer, spol. s r.o.
Pfizer Kft.
Tel.: +420-283-004-111
Tel.: +36-1-488-37-00
Danmark
Malta
Pfizer ApS
Vivian Corporation Ltd.
Tlf: +45 44 20 11 00
Tel: +356 21344610
Deutschland
Nederland
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer bv
Tel: +49 (0)30 550055 51000
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Eesti
Norge
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer AS
Tel: +372 666 7500
Tlf: +47 67 52 61 00

Österreich
Pfizer A.E.
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
: +30 210 6785 800
Tel: +43 (0)1 521 15-0
Polska
Pfizer, S.L.
Pfizer Polska Sp. z o.o.
Tel: +34 91 490 99 00
Tel.:+48 22 335 61 00
France
Portugal
Pfizer
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +351 21 423 5500
Hrvatska
România
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Romania S.R.L.
Tel: + 385 1 3908 777
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Ireland
Slovenija
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: 1800 633 363 (toll free)
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
+44 (0)1304 616161
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel.: + 386 (0)1 52 11 400
Ísland
Slovenská republika
Icepharma hf.
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Sími: +354 540 8000
Tel.: + 421 2 3355 5500
Italia
Suomi/Finland
Pfizer S.r.l.
Pfizer Oy
Tel: +39 06 33 18 21
Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40
K
Sverige
Pfizer .. (Cyprus Branch)
Pfizer AB
T+357 22 817690
Tel: +46 (0)8 550 520 00
Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Pfizer Limited
Tel.: + 371 670 35 775
Tel: +44 (0) 1304 616161
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.

Heb je dit medicijn gebruikt? Ibrance 75 mg te vormen.

Je ervaring helpt anderen een beeld over het gebruik van Ibrance 75 mg te vormen.

Deel als eerste jouw ervaring over Ibrance 75 mg

Opgepast

  • Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
  • Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
  • Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
  • Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
  • FAGG