Hepsera 10 mg

BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Hepsera 10 mg tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 10 mg adefovirdipivoxil.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke tablet bevat 107,4 mg (als lactosemonohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tabletten.
Witte tot gebroken witte, ronde tabletten met plat oppervlak en schuine rand, met een diameter van
7 mm, met aan de ene kant “GILEAD” en “10” en aan de andere kant de gestileerde vorm van een
lever ingestanst.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Hepsera is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor de behandeling van chronische hepatitis B
met:
gecompenseerde leverziekte met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde
serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologische tekenen van actieve
leverontsteking en fibrose. Het starten van een behandeling met Hepsera mag alleen worden
overwogen wanneer het gebruik van een alternatief antiviraal middel, met een hogere genetische
barrière voor resistentie, niet beschikbaar of niet passend is (zie rubriek 5.1).
gedecompenseerde leverziekte in combinatie met een tweede middel zonder kruisresistentie
tegen Hepsera.
Dosering en wijze van toediening
4.2
De therapie moet worden gestart door een arts die ervaring heeft in de behandeling van chronische
hepatitis B.
Dosering
Volwassenen
De aanbevolen dosis Hepsera is 10 mg (één tablet) eenmaal daags oraal in te nemen met of zonder
voedsel.
Hogere doses mogen niet worden toegediend.
De optimale behandelingsduur is onbekend. De relatie tussen reactie op behandeling en resultaten op
de lange termijn zoals hepatocellulair carcinoom of gedecompenseerde cirrose is niet bekend.
2
Bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte dient adefovir altijd in combinatie met een tweede
middel zonder kruisresistentie tegen adefovir te worden gebruikt, om de kans op resistentie te
verkleinen en snelle virussuppressie te bereiken.
Patiënten dienen om de zes maanden gecontroleerd te worden op biochemische, virologische en
serologische markers van hepatitis B.
Onderbreking van de behandeling kan eventueel overwogen worden:
-
Bij HBeAg-positieve patiënten zonder cirrose dient de behandeling ten minste gedurende
6-12 maanden nadat HBe-seroconversie (HBeAg-verlies en HBV DNA-verlies met detectie van
anti-HBe) is bevestigd, of tot HBs-seroconversie, of tot verlies van de werkzaamheid (zie
rubriek 4.4) te worden toegediend. Serum-ALAT- en serum-HBV DNA-spiegels moeten na
onderbreking van de behandeling regelmatig worden gecontroleerd om een eventuele late
virologische terugval te kunnen waarnemen.
Bij HBeAg-negatieve patiënten zonder cirrose dient de behandeling ten minste tot HBs-
seroconversie of tot er tekenen zijn van verlies van de werkzaamheid te worden toegediend. Bij
verlengde behandeling gedurende meer dan 2 jaar wordt regelmatige herbeoordeling aanbevolen
om te bevestigen dat het voortzetten van de gekozen behandeling passend blijft voor de patiënt.
-
Bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte of cirrose wordt staking van de behandeling niet
aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Oudere patiënten
Er is geen informatie beschikbaar die een dosisaanbeveling voor patiënten boven 65 jaar ondersteunt
(zie rubriek 4.4).
Patiënten met nierfunctiestoornis
Adefovir wordt via nierexcretie uitgescheiden en aanpassingen van het doseringsinterval zijn
noodzakelijk bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min en bij dialysepatiënten. De
aanbevolen doseringsfrequentie overeenkomstig de nierfunctie mag niet worden overschreden (zie
rubrieken 4.4 en 5.2). De voorgestelde aanpassing van het doseringsinterval is gebaseerd op een
extrapolatie van beperkte gegevens bij patiënten met terminale nieraandoening
(End Stage Renal
Disease, ESRD)
en is mogelijk niet optimaal.
Patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min
Bij deze patiënten wordt toediening van adefovirdipivoxil (één tablet van 10 mg) om de 48 uur
aanbevolen. Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van
deze richtlijn voor het aanpassen van het doseringsinterval. De klinische respons op de behandeling en
de nierfunctie dienen daarom nauwlettend geobserveerd te worden bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).
Patiënten met een creatinineklaring < 30 ml/min en dialysepatiënten
Er zijn geen gegevens over de veiligheid en werkzaamheid die het gebruik van adefovirdipivoxil bij
patiënten met een creatinineklaring van < 30 ml/min of bij dialysepatiënten ondersteunen. Daarom
wordt het gebruik van adefovirdipivoxil bij deze patiënten niet aanbevolen en dient toediening alleen
te worden overwogen als de potentiële voordelen opwegen tegen de potentiële risico’s. In dat geval
duiden de beperkte gegevens die beschikbaar zijn erop dat bij patiënten met een creatinineklaring
tussen 10 en 29 ml/min adefovirdipivoxil (één tablet van 10 mg) om de 72 uur kan worden toegediend;
bij hemodialysepatiënten kan adefovirdipivoxil (één tablet van 10 mg) om de 7 dagen worden
toegediend na 12 uur continue dialyse (of na 3 dialysesessies die elk 4 uur hebben geduurd). Deze
patiënten dienen nauwlettend gecontroleerd te worden op mogelijke bijwerkingen en om zeker te
stellen dat de werkzaamheid wordt gehandhaafd (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Er zijn geen aanbevelingen
voor het doseringsinterval beschikbaar voor andere dialysepatiënten (bv. patiënten met ambulante
peritoneale dialyse) of patiënten die geen hemodialyse ondergaan en een creatinineklaring van minder
dan10 ml/min hebben.
3
Patiënten met leverfunctiestoornis
Voor patiënten met leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).
Patiënten met klinische resistentie
Lamivudine-refractaire patiënten en patiënten met HBV met aangetoonde lamivudineresistentie
(mutaties op rtL180M, rtA181T en/of rtM204I/V) mogen niet worden behandeld met
adefovirdipivoxil als monotherapie om de kans op resistentie tegen adefovir te verkleinen. Adefovir
kan in combinatie met lamivudine worden gebruikt bij lamivudine-refractaire patiënten en bij
patiënten met HBV met mutaties op rtL180M en/of rtM204I/V. Voor patiënten met HBV dat de
rtA181T-mutatie bevat, dienen echter alternatieve behandelingsschema’s te worden overwogen,
vanwege de kans op een verminderde gevoeligheid voor adefovir (zie rubriek 5.1).
Om de kans op resistentie te verkleinen bij patiënten die adefovirdipivoxil als monotherapie krijgen,
moet een aanpassing van de behandeling worden overwogen als de serum-HBV DNA-spiegels na
minimaal 1 jaar behandeling boven de 1.000 kopieën/ml blijven.
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Hepsera bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. De
momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1. Hepsera wordt niet aanbevolen
voor gebruik bij kinderen jonger dan 18 jaar.
Wijze van toediening
Hepsera tabletten dienen eenmaal daags, oraal, met of zonder voedsel te worden ingenomen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Algemeen
Patiënten dienen erop gewezen te worden dat het niet is aangetoond dat een behandeling met
adefovirdipivoxil het risico van overdragen van het hepatitis-B-virus aan anderen vermindert en dat
daarom toch passende voorzorgsmaatregelen moeten worden genomen.
Nierfunctie
Adefovir wordt via de nieren uitgescheiden door een combinatie van glomerulaire filtratie en actieve
tubulaire secretie. Behandeling met adefovirdipivoxil kan resulteren in nierfunctiestoornis. Langdurige
behandeling met adefovirdipivoxil kan het risico van nierfunctiestoornis verhogen. Terwijl in het
algemeen het risico van nierfunctiestoornis bij patiënten met adequate nierfunctie klein is, is dit
bijzonder belangrijk voor patiënten die het risico van een onderliggende renale dysfunctie lopen of
deze reeds hebben, en ook voor patiënten die geneesmiddelen ontvangen die de nierfunctie kunnen
aantasten.
Het wordt aanbevolen om bij alle patiënten vóór aanvang van de behandeling met adefovirdipivoxil de
creatinineklaring te berekenen en om de nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) te controleren,
in het eerste jaar om de vier weken en daarna om de drie maanden. Bij patiënten die het risico op
nierfunctiestoornis lopen, dient te worden overwogen de nierfunctie vaker te controleren.
Bij patiënten die nierinsufficiëntie ontwikkelen en een gevorderde leverziekte of cirrose hebben, moet
worden overwogen het doseringsinterval van adefovir aan te passen of over te gaan op een alternatieve
behandeling voor hepatitis B. Staken van de behandeling van chronische hepatitis B bij deze patiënten
wordt niet aanbevolen.
4
Patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min
Het doseringsinterval van adefovirdipivoxil dient bij deze patiënten te worden aangepast (zie
rubriek 4.2). Bovendien dient de nierfunctie nauwlettend gecontroleerd te worden met een frequentie
die is aangepast aan de medische conditie van de individuele patiënt.
Patiënten met een creatinineklaring < 30 ml/min en dialysepatiënten
Adefovirdipivoxil wordt niet aanbevolen voor patiënten met een creatinineklaring van < 30 ml/min of
dialysepatiënten. Het toedienen van adefovirdipivoxil aan deze patiënten dient alleen te worden
overwogen als de potentiële voordelen opwegen tegen de potentiële risico’s. Als behandeling met
adefovirdipivoxil essentieel wordt geacht, dient het doseringsinterval te worden aangepast (zie
rubriek 4.2). Deze patiënten dienen nauwlettend gecontroleerd te worden op mogelijke bijwerkingen
en om zeker te stellen dat de werkzaamheid wordt gehandhaafd.
Patiënten die geneesmiddelen ontvangen die de nierfunctie kunnen aantasten
Adefovirdipivoxil dient niet gelijktijdig met tenofovirdisoproxilfumaraat (Viread) te worden
toegediend.
Voorzichtigheid wordt aanbevolen bij patiënten die andere geneesmiddelen krijgen die de nierfunctie
kunnen aantasten of die via de nieren worden uitgescheiden (bv. cyclosporine en tacrolimus,
intraveneuze aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, pentamidine, vancomycine of
geneesmiddelen die door dezelfde renale transporteur,
human Organic Anion Transporter 1
(hOAT1),
worden uitgescheiden, zoals cidofovir). Gelijktijdige toediening van 10 mg adefovirdipivoxil met deze
geneesmiddelen aan patiënten kan leiden tot een verhoging van serumconcentraties van òf adefovir òf
een gelijktijdig toegediend geneesmiddel. De nierfunctie van deze patiënten dient nauwlettend
gecontroleerd te worden met een frequentie die is aangepast aan de medische conditie van de
individuele patiënt.
Zie rubriek 4.8 wat betreft de veiligheid voor de nieren bij pre- en post-transplantatiepatiënten met
lamivudineresistent HBV.
Leverfunctie
Spontane exacerbaties bij chronische hepatitis B komen relatief vaak voor en worden gekenmerkt door
kortstondige verhogingen van serum-ALAT. Na het starten van een antivirale behandeling kan serum-
ALAT bij sommige patiënten toenemen terwijl de serum-HBV DNA-spiegels afnemen. Bij patiënten
met gecompenseerde leverziekte gaan deze verhogingen van serum-ALAT over het algemeen niet
gepaard met een verhoging van serumbilirubineconcentraties of hepatische decompensatie (zie
rubriek 4.8).
Patiënten met gevorderde leverziekte of cirrose kunnen na een hepatitisexacerbatie meer kans hebben
op hepatische decompensatie, die fataal kan zijn. Bij deze patiënten, inclusief patiënten met
gedecompenseerde leverziekte, wordt staken van de behandeling niet aanbevolen en deze patiënten
dienen tijdens de behandeling nauwlettend gecontroleerd te worden.
Zie in het geval dat deze patiënten nierinsufficiëntie ontwikkelen, hierboven bij
Nierfunctie.
Wanneer het noodzakelijk is de behandeling te staken, dienen patiënten gedurende een aantal maanden
na het stoppen met de behandeling nauwlettend geobserveerd te worden, daar exacerbaties van
hepatitis zijn opgetreden na het stoppen met 10 mg adefovirdipivoxil. Deze exacerbaties zijn
opgetreden in afwezigheid van HBeAg-seroconversie en werden weergegeven als serum-ALAT-
verhogingen en stijgingen in serum-HBV DNA. Verhogingen in serum-ALAT die zijn opgetreden bij
patiënten met gecompenseerde leverfunctie die werden behandeld met 10 mg adefovirdipivoxil,
gingen niet gepaard met klinische en laboratoriumveranderingen in samenhang met
leverdecompensatie. Patiënten dienen na het stoppen met de behandeling nauwlettend te worden
geobserveerd. De meeste exacerbaties van hepatitis na de behandeling werden binnen de 12 weken na
het stoppen met 10 mg adefovirdipivoxil opgemerkt.
5
Lactaatacidose en ernstige hepatomegalie met steatosis
Voorvallen van lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie), soms fataal, gewoonlijk samengaand
met ernstige hepatomegalie en hepatische steatosis, zijn gemeld bij het gebruik van nucleoside-
analogen. Aangezien adefovir structureel verwant is aan nucleoside-analogen, kan dit risico niet
uitgesloten worden. De behandeling met nucleoside-analogen dient gestopt te worden, wanneer snel
stijgende aminotransferasespiegels, progressieve hepatomegalie of metabole acidose/lactaatacidose
van onbekende etiologie optreden. Goedaardige digestieve symptomen, zoals misselijkheid, braken en
abdominale pijn, kunnen een aanwijzing zijn voor de ontwikkeling van lactaatacidose. Ernstige
gevallen, soms met een fatale afloop, werden geassocieerd met pancreatitis, leverfalen/hepatische
steatosis, nierfalen en hogere serumlactaatspiegels. Voorzichtigheid dient te worden betracht bij het
voorschrijven van nucleoside-analogen aan patiënten (met name aan vrouwen met obesitas) met
hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte. Deze patiënten dienen
nauwlettend gevolgd te worden.
Om onderscheid te maken tussen verhogingen in transaminasen als gevolg van reactie op behandeling
en verhogingen mogelijk gerelateerd aan lactaatacidose, dienen artsen zich ervan te overtuigen dat
veranderingen in ALAT geassocieerd zijn met verbeteringen in andere laboratoriummarkers van
chronische hepatitis B.
Gelijktijdige infectie met hepatitis C of D
Er zijn geen gegevens over de werkzaamheid van adefovirdipivoxil bij patiënten die tevens zijn
geïnfecteerd met hepatitis C of hepatitis D.
Gelijktijdige infectie met HIV
Er is beperkte informatie beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van 10 mg
adefovirdipivoxil bij patiënten met chronische hepatitis B, tevens geïnfecteerd met HIV. Tot nu toe
zijn er geen aanwijzingen dat dagelijkse dosering van 10 mg adefovirdipivoxil resulteert in het
optreden van adefovir-geassocieerde resistentiemutaties in de HIV reverse-transcriptase. Toch bestaat
er een mogelijk risico van selectie van HIV-stammen die resistent zijn tegen adefovir met een
mogelijke kruisresistentie tegen andere antivirale geneesmiddelen.
Behandeling van hepatitis B met adefovirdipivoxil bij een patiënt die tevens HIV-besmet is, moet
zoveel mogelijk worden beperkt tot patiënten bij wie de HIV RNA onder controle is. Behandeling met
10 mg adefovirdipivoxil is niet effectief gebleken tegen HIV-replicatie en dient daarom niet gebruikt
te worden om de HIV-infectie onder controle te brengen.
Ouderen
De klinische ervaring bij patiënten > 65 jaar oud is zeer beperkt. Voorzichtigheid is geboden bij het
voorschrijven van adefovirdipivoxil aan ouderen, waarbij men rekening moet houden met de hogere
frequentie van verminderde nier- of hartfunctie bij deze patiënten en de toename van gelijktijdige
ziektes of het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen door ouderen.
Resistentie
Resistentie tegen adefovirdipivoxil (zie rubriek 5.1) kan leiden tot
rebound
van de virusbelasting, wat
kan resulteren in exacerbaties van hepatitis B en, bij verminderde leverfunctie, leverdecompensatie en
een mogelijke fatale afloop tot gevolg kan hebben. De virologische respons dient nauwgezet te worden
bewaakt bij patiënten die worden behandeld met adefovirdipivoxil, waarbij de HBV DNA-spiegels om
de drie maanden moeten worden bepaald. Bij optreden van een virale
rebound
moet worden getest op
resistentie. Wanneer resistentie wordt ontwikkeld, moet de behandeling worden aangepast.
Hepsera bevat lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-
intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel
derhalve niet te gebruiken.
Hulpstoffen
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
6
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
De kans op CYP450-gemedieerde interacties waarbij adefovir is betrokken met andere
geneesmiddelen, is laag; dit is gebaseerd op de resultaten van
in vitro
experimenten waarin adefovir
geen invloed had op de gewone CYP-isoformen waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij humaan
geneesmiddelmetabolisme en gebaseerd op de bekende eliminatieweg van adefovir. Een klinisch
onderzoek bij levertransplantatiepatiënten heeft aangetoond dat er geen farmacokinetische interactie
optreedt als adefovirdipivoxil 10 mg eenmaal daags gelijktijdig met tacrolimus wordt toegediend, een
immunosuppressivum dat hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd via het CYP450-systeem. Een
farmacokinetische interactie tussen adefovir en het immunosuppressivum cyclosporine wordt ook
onwaarschijnlijk geacht, omdat cyclosporine dezelfde metabole weg volgt als tacrolimus. Desondanks
wordt, gezien het feit dat tacrolimus en cyclosporine de nierfunctie kunnen aantasten, aanbevolen de
patiënt nauwlettend te controleren als een van deze middelen gelijktijdig met adefovirdipivoxil wordt
toegediend (zie rubriek 4.4).
Gelijktijdige toediening van 10 mg adefovirdipivoxil en 100 mg lamivudine heeft het
farmacokinetische profiel van geen van beide geneesmiddelen veranderd.
Adefovir wordt via de nieren uitgescheiden, door een combinatie van glomerulaire filtratie en actieve
tubulaire secretie. Gelijktijdige toediening van 10 mg adefovirdipivoxil met andere geneesmiddelen
die worden uitgescheiden via tubulaire secretie of de tubulaire functie veranderen, kan
serumconcentraties van òf adefovir òf het gelijktijdig toegediende geneesmiddel verhogen (zie
rubriek 4.4).
Vanwege de hoge farmacokinetische variabiliteit van gepegyleerd interferon kan geen definitieve
conclusie worden getrokken met betrekking tot het effect van gelijktijdige toediening van adefovir en
gepegyleerd interferon op het farmacokinetische profiel van een van de geneesmiddelen. Hoewel een
farmacokinetische interactie onwaarschijnlijk is vanwege het feit dat de twee geneesmiddelen via
verschillende wegen worden geëlimineerd, is voorzichtigheid toch geboden als beide geneesmiddelen
gelijktijdig worden toegediend.
Pediatrische patiënten
Onderzoek naar interacties is alleen bij volwassenen uitgevoerd.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Het gebruik van adefovirdipivoxil moet gepaard gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie.
Zwangerschap
Er zijn geen of beperkte gegevens over het gebruik van adefovirdipivoxil bij zwangere vrouwen.
Uit onderzoek bij dieren die adefovir intraveneus kregen toegediend bij toxische doses, is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Onderzoek bij dieren die de doses oraal kregen
toegediend, wijst niet op teratogene of foetotoxische effecten.
Adefovirdipivoxil wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die
zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Adefovirdipivoxil dient alleen tijdens de
zwangerschap te worden gebruikt wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus
rechtvaardigt.
Er zijn geen gegevens over het effect van adefovirdipivoxil op de overdracht van HBV van moeder
naar kind. Daarom dienen de standaard aanbevolen procedures voor immunisatie van zuigelingen te
worden gevolgd om te voorkomen dat pasgeborenen het HB-virus krijgen.
7
Borstvoeding
Het is niet bekend of adefovirdipivoxil in de moedermelk wordt uitgescheiden. Risico voor
pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Het wordt aanbevolen dat moeders die met
adefovirdipivoxil worden behandeld geen borstvoeding geven aan hun zuigeling.
Vruchtbaarheid
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van adefovirdipivoxil op de vruchtbaarheid bij
mensen. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten van adefovirdipivoxil op
de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Er wordt verwacht dat Hepsera geen of een verwaarloosbare invloed heeft op de rijvaardigheid en op
het vermogen om machines te bedienen. Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten
op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Bij patiënten met gecompenseerde leverziekte waren de meest gemelde bijwerkingen tijdens
behandeling met adefovirdipivoxil gedurende 48 weken asthenie (13%), hoofdpijn (9%), abdominale
pijn (9%) en misselijkheid (5%).
Bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte waren de meest gemelde bijwerkingen tijdens
behandeling met adefovirdipivoxil gedurende maximaal 203 weken een creatininestijging (7%) en
asthenie (5%).
Samenvatting van de bijwerkingen in tabelvorm
De beoordeling van bijwerkingen is gebaseerd op ervaring uit post-marketing bewaking en ervaring in
drie belangrijke klinische onderzoeken bij patiënten met chronische hepatitis B:
twee placebogecontroleerde onderzoeken waarin 522 patiënten met chronische hepatitis B en
gecompenseerde leverziekte gedurende 48 weken dubbelblinde behandeling ontvingen met
10 mg adefovirdipivoxil (n=294) of placebo (n=228).
een open-label onderzoek waarbij pre- (n=226) en post-levertransplantatiepatiënten (n=241) met
lamivudineresistent HBV werden behandeld met eenmaal daags 10 mg adefovirdipivoxil
gedurende maximaal 203 weken (mediaan respectievelijk 51 en 99 weken).
De bijwerkingen waarvan het ten minste mogelijk wordt geacht, dat zij betrekking hebben op de
behandeling, worden hieronder vermeld, op lichaamssysteem, orgaanklasse en frequentie (zie tabel 1).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Frequenties
worden gedefinieerd als zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100) of niet
bekend (vastgesteld door post-marketing bewaking van de veiligheid en frequentie kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
8
Tabel 1: Samenvatting in tabelvorm van de bijwerkingen die in verband gebracht worden met
adefovirdipivoxil op basis van ervaring uit klinisch onderzoek en tijdens postmarketinggebruik
Frequentie
Adefovirdipivoxil
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak:
Hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak:
Diarree, braken, abdominale pijn, dyspepsie, misselijkheid, flatulentie
Niet bekend:
Pancreatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak:
Uitslag, jeuk
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het
Niet bekend:
ontstaan van fracturen) en myopathie, beide geassocieerd met proximale
niertubulopathie
Nier- en urinewegaandoeningen:
Zeer vaak:
Creatinineverhogingen
Vaak:
Nierfalen, abnormale nierfunctie, hypofosfatemie
Soms:
Proximale niertubulopathie (waaronder het syndroom van Fanconi)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak:
Asthenie
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Exacerbatie van hepatitis
Klinische en laboratoriumaanwijzingen van exacerbaties van hepatitis hebben zich voorgedaan na het
stoppen van de behandeling met 10 mg adefovirdipivoxil (zie rubriek 4.4).
Langetermijngegevens over de veiligheid bij patiënten met gecompenseerde ziekte
In een veiligheidsonderzoek op lange termijn met 125 HBeAg-negatieve patiënten met
gecompenseerde leverziekte was het profiel van bijwerkingen over het algemeen onveranderd na een
mediane blootstelling van 226 weken. Er werden geen klinisch significante veranderingen in
nierfunctie waargenomen. Er werden echter bij de verlengde behandeling wel lichte tot matige
verhogingen in serumcreatinineconcentraties, hypofosfatemie en een afname in carnitineconcentraties
gemeld bij respectievelijk 3%, 4% en 6% van de patiënten.
In een veiligheidsonderzoek op lange termijn hadden van de 65 HBeAg-positieve patiënten met
gecompenseerde leverziekte (na een mediane blootstelling van 234 weken) 6 patiënten (9%) een
bevestigde stijging van het serumcreatinine van ten minste 0,5 mg/dl vanaf de beginperiode, waarbij
2 patiënten stopten met deelname aan het onderzoek vanwege de verhoogde
serumcreatinineconcentratie. Patiënten met een bevestigde creatininestijging van ≥ 0,3 mg/dl tot
week 48 liepen een statistisch significant hoger risico om vervolgens een bevestigde creatininestijging
van ≥ 0,5 mg/dl te krijgen. Hypofosfatemie en een afname in carnitineconcentraties werden elk
gemeld bij 3% van de patiënten die de verlengde behandeling kregen.
Op basis van postmarketinggegevens kan langdurige behandeling met adefovirdipivoxil leiden tot
progressieve verandering van de nierfunctie, wat kan resulteren in nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).
Veiligheid bij patiënten met gedecompenseerde ziekte
Niertoxiciteit is een belangrijk kenmerk van het veiligheidsprofiel van adefovirdipivoxil bij patiënten
met gedecompenseerde leverziekte. In klinische onderzoeken onder patiënten op de wachtlijst en post-
levertransplantatiepatiënten stopte vier procent (19/467) van de patiënten met de behandeling met
adefovirdipivoxil vanwege nierbijwerkingen.
Pediatrische patiënten
Omdat er onvoldoende gegevens zijn over de veiligheid en werkzaamheid, mag Hepsera niet worden
gebruikt bij kinderen jonger dan 18 jaar (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
9
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Toediening van dagelijks 500 mg adefovirdipivoxil gedurende 2 weken en dagelijks 250 mg
gedurende 12 weken is geassocieerd met bovenvermelde aandoeningen van het maagdarmstelsel en
met anorexia.
Bij overdosering moet de patiënt worden gecontroleerd op tekenen van toxiciteit en dient, indien
nodig, standaard ondersteunende behandeling te worden gegeven.
Adefovir kan worden verwijderd door middel van hemodialyse; de mediane hemodialyseklaring van
adefovir is 104 ml/min. Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de eliminatie van adefovir
door middel van peritoneale dialyse.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code:
J05AF08.
Werkingsmechanisme
Adefovirdipivoxil is een orale prodrug van adefovir, een acyclische nucleotidefosfonaatanaloog van
adenosinemonofosfaat, die actief wordt getransporteerd in cellen van zoogdieren waar hij door
gastheerenzymen wordt geconverteerd in adefovirdifosfaat. Adefovirdifosfaat remt virale polymerasen
door te concurreren voor directe binding met het natuurlijke substraat (deoxyadenosinetrifosfaat) en
veroorzaakt, na incorporatie in virale DNA, DNA-keten-terminatie.
Farmacodynamische effecten
Adefovirdifosfaat remt selectief HBV DNA-polymerasen bij concentraties van 12, 700 en 10 keer
lager dan die men nodig heeft om respectievelijk menselijke DNA-polymerasen α, β, en γ te remmen.
Adefovirdifosfaat heeft een intracellulaire halfwaardetijd van 12 tot 36 uur in geactiveerde en rustende
lymfocyten.
Adefovir is actief tegen hepadnavirussen
in vitro,
inclusief alle gebruikelijke vormen van
lamivudineresistent HBV (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), famciclovir-
geassocieerde mutaties (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S of rtV207I) en hepatitis B
immunoglobuline-ontsnappingsmutaties (rtT128N en rtW153Q), en bij
in vivo
diermodellen van
hepadnavirusreplicatie.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Het bewijs van het voordeel van adefovirdipivoxil is gebaseerd op histologische, virologische,
biochemische en serologische reacties bij volwassenen met:
HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve chronische hepatitis B met gecompenseerde leverziekte.
lamivudineresistent HBV met gecompenseerde of gedecompenseerde leverziekte, waaronder
pre- en post-levertransplantatiepatiënten of patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met HIV. In de
meerderheid van deze onderzoeken werd adefovirdipivoxil 10 mg toegevoegd aan de lopende
behandeling met lamivudine bij patiënten bij wie de behandeling met lamivudine niet aansloeg.
10
In deze klinische onderzoeken hadden patiënten een actieve virale replicatie
(HBV DNA ≥ 100.000 kopieën/ml) en verhoogde ALAT-spiegels (≥ 1,2 x de normale bovenlimiet).
Ervaring bij patiënten met gecompenseerde leverziekte
In twee placebogecontroleerde onderzoeken (totaal n=522) bij patiënten met HBeAg-positieve of
HBeAg-negatieve chronische hepatitis B met gecompenseerde leverziekte hadden significant meer
patiënten (p < 0,001) in de groepen met 10 mg adefovirdipivoxil (respectievelijk 53 en 64%)
histologische verbetering vanaf de beginperiode in week 48 dan bij de met placebo behandelde
groepen (25 en 33%). Verbetering werd gedefinieerd als een reductie vanaf de beginperiode van twee
punten of meer in de Knodell-necro-ontstekingsscore zonder gelijktijdige verslechtering in de
Knodell-fibrosescore. De histologische verbetering werd opgemerkt ongeacht demografische en
hepatitis-B-kenmerken in de beginperiode, inclusief eerdere interferon-alfatherapie. Hoge ALAT-
spiegels (≥ 2 x de normale bovenlimiet) en hoge scores op de Knodell Histologische Activiteit Index
(HAI) (≥ 10) in de beginperiode en laag HBV DNA (< 7,6 log
10
kopieën/ml) werden in verband
gebracht met grotere histologische verbetering. Geblindeerde, gerangschikte beoordelingen van zowel
necro-inflammatoire activiteit als van fibrose in de beginperiode en in week 48 hebben aangetoond dat
patiënten behandeld met 10 mg adefovirdipivoxil betere necro-inflammatoire en fibrosescores hadden
dan de met placebo behandelde patiënten.
Beoordeling van de verandering in fibrose na een 48 weken durende behandeling met behulp van
Knodell-scores bevestigt dat patiënten behandeld met adefovirdipivoxil 10 mg meer regressie en
minder progressie van fibrose hadden dan patiënten behandeld met placebo.
In de twee bovengenoemde onderzoeken werd behandeling met 10 mg adefovirdipivoxil geassocieerd
met significante reducties van serum-HBV DNA (respectievelijk 3,52 en 3,91 log
10
kopieën/ml
versus
0,55 en 1,35 log
10
kopieën/ml), toegenomen aandeel van patiënten met normalisatie van ALAT (48 en
72%
versus
16 en 29%) of toegenomen aandeel van patiënten met serum-HBV DNA onder de grenzen
voor kwantificering (< 400 kopieën/ml Roche Amplicor Monitor PCR-test) (21 en 51%
versus
0%) in
vergelijking met placebo. In het onderzoek bij HBeAg-positieve patiënten, na een behandelingsduur
van 48 weken, werd HBeAg-seroconversie (12%) en HBeAg-verlies (24%) significant vaker
opgemerkt bij patiënten die 10 mg adefovirdipivoxil ontvingen dan bij patiënten die placebo ontvingen
(respectievelijk 6% en 11%).
In het HBeAg-positieve onderzoek resulteerde behandeling langer dan 48 weken in een verdere
reductie van de serum-HBV DNA-spiegels en een stijging van het aantal patiënten met ALAT-
normalisatie, HBeAg-verlies en seroconversie.
In het HBeAg-negatieve onderzoek werden patiënten die adefovirdipivoxil gebruikten (0-48 weken),
opnieuw blind gerandomiseerd voor voortzetting van het gebruik van adefovirdipivoxil of het
ontvangen van een placebo gedurende nogmaals 48 weken. In week 96 hadden patiënten bij wie het
gebruik van adefovirdipivoxil 10 mg was voortgezet een aanhoudende suppressie van serum-HBV,
met behoud van de reductie die werd gezien in week 48. Bij meer dan tweederde van de patiënten ging
suppressie van serum-HBV DNA samen met normalisatie van de ALAT-spiegels. Bij de meeste
patiënten die met de behandeling met adefovirdipivoxil waren gestopt, keerden serum-HBV DNA- en
ALAT-spiegels weer terug naar de waarden van de beginperiode.
Indien geanalyseerd met behulp van de Ishak-score resulteerde de behandeling met adefovirdipivoxil
in verbetering van de leverfibrose vanaf de beginperiode tot aan 96 weken therapie (mediane
wijziging:
=
-1). Met behulp van de Knodell-fibrosescore werden er tussen de groepen geen
verschillen waargenomen in de mediane fibrosescore.
Patiënten die de eerste 96 weken van het HBeAg-negatieve onderzoek voltooiden en in week 49 tot 96
adefovirdipivoxil kregen, werd de mogelijkheid geboden om een open-label behandeling met
adefovirdipivoxil te krijgen in week 97 tot week 240. Serum-HBV DNA-spiegels bleven niet
detecteerbaar en ALAT-spiegels normaliseerden bij ongeveer tweederde van de patiënten die tot
maximaal 240 weken met adefovirdipivoxil werden behandeld. Klinisch en statistisch significante
11
verbetering van fibrose werd gezien in de veranderingen in de Ishak-scores vanaf de start van de
adefovirdipivoxilbehandeling tot het einde van het onderzoek (week 240) (mediane wijziging: Δ= -1).
Aan het einde van het onderzoek hadden 7 van de 12 patiënten (58%) met
bridging
fibrose of cirrose
in de beginperiode een verbeterde Ishak-fibrosescore van ≥ 2 punten. Vijf patiënten bereikten en
behielden HBsAg-seroconversie (HBsAg-negatief/HBsAb-positief).
Ervaring bij pre- en post-levertransplantatiepatiënten met lamivudineresistent HBV
In een klinisch onderzoek bij 394 patiënten met chronische hepatitis B met lamivudineresistent HBV
(pre-levertransplantatie (n=186) en post-levertransplantatie (n=208)) resulteerde de behandeling met
10 mg adefovirdipivoxil, in week 48, in een mediane verlaging in serum-HBV DNA van
respectievelijk 4,1 en 4,2 log
10
kopieën/ml. In de pre-levertransplantatie- en post-
levertransplantatiecohorten bereikten respectievelijk 77 van de 109 patiënten (71%) en 64 van de
159 patiënten (40%) niet-detecteerbare HBV DNA-spiegels in week 48 (< 1.000 kopieën/ml in de
Roche Amplicor Monitor PCR-test). Behandeling met 10 mg adefovirdipivoxil toonde een soortgelijke
werkzaamheid ongeacht de patronen van lamivudineresistente HBV DNA-polymerasemutaties in de
beginperiode. Verbeteringen of stabilisatie werden gezien in Child-Pugh-Turcotte-score. Normalisatie
van ALAT, albumine, bilirubine en protrombinetijd werd bij 51-85% van de patiënten gezien in
week 48.
In het pre-levertransplantatiecohort bereikten 25 van de 33 patiënten (76%) niet-detecteerbare
HBV DNA-spiegels in week 96 en 84% van de patiënten had een genormaliseerde ALAT. In het post-
levertransplantatiecohort bereikten in week 96 en week 144 respectievelijk 61 van de 94 patiënten
(65%) en 35 van de 45 patiënten (78%) niet-detecteerbare HBV DNA-spiegels en 70% en 58% van de
patiënten had bij deze onderzoeksafspraken een genormaliseerde ALAT. De klinische significantie
van deze bevindingen waar zij betrekking hebben op histologische verbetering is niet bekend.
Ervaring bij patiënten met gecompenseerde leverziekte en lamivudineresistent HBV
In een dubbelblind vergelijkend onderzoek met lamivudine bij patiënten met chronische hepatitis B
met lamivudineresistent HBV (n=58) was er na 48 weken behandeling met lamivudine geen mediane
reductie in HBV DNA vanaf de beginperiode. Een behandeling van achtenveertig weken met
adefovirdipivoxil 10 mg alleen of in combinatie met lamivudine resulteerde in een soortgelijke
significante verlaging van mediane serum-HBV DNA-spiegels vanaf de beginperiode (respectievelijk
4,04 log
10
kopieën/ml en 3,59 log
10
kopieën/ml). De klinische significantie van deze opgemerkte
veranderingen in HBV DNA is niet vastgesteld.
Ervaring bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte en lamivudineresistent HBV
Bij 40 HBeAg-positieve of HBeAg-negatieve patiënten met lamivudineresistent HBV en
gedecompenseerde leverziekte die werden behandeld met 100 mg lamivudine, resulteerde de
toevoeging van 10 mg adefovirdipivoxil gedurende 52 weken in een mediane verlaging in HBV DNA
van 4,6 log
10
kopieën/ml. Verbetering van leverfunctie werd ook na een behandeling van één jaar
opgemerkt.
Ervaring bij patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met HIV en lamivudineresistent HBV
Tijdens een open-label onderzoek, uitgevoerd door onafhankelijke onderzoekers, bij 35 patiënten met
chronische hepatitis B met lamivudineresistent HBV en gelijktijdig geïnfecteerd met HIV resulteerde
een voortgezette, maximaal 144 weken durende behandeling met 10 mg adefovirdipivoxil in
verlagingen van serum-HBV DNA-spiegels en ALAT-spiegels.
Tijdens een tweede open-label onderzoek met één groep werden 10 mg adefovirdipivoxil en
gepegyleerd interferon alfa-2a toegevoegd aan de lopende behandeling met lamivudine bij
18 patiënten die gelijktijdig geïnfecteerd waren met HIV en HBV en lamivudineresistent HBV
hadden. Alle patiënten waren HBeAg-positief en hadden een mediane CD4-cel-telling van
441 cellen/mm
3
(geen van de patiënten had een CD4-telling < 200 cellen/mm
3
). Tijdens de
behandeling waren de serum-HBV DNA-spiegels significant verlaagd ten opzichte van de
beginperiode gedurende maximaal 48 weken behandeling, terwijl de ALAT-spiegels vanaf week 12
progressief daalden. De HBV DNA-respons bij behandeling werd echter niet gehandhaafd zonder
therapie, daar alle patiënten een
rebound
van HBV DNA hadden na het stoppen met adefovirdipivoxil
12
en gepegyleerd interferon alfa-2a. Geen van de patiënten werd tijdens het onderzoek HBsAg- of
HBeAg-negatief. Vanwege het kleine aantal patiënten en de onderzoeksopzet, met name het gebrek
aan behandelgroepen met gepegyleerd interferon alfa-2a monotherapie en met adefovir monotherapie
is het niet mogelijk formele conclusies te trekken met betrekking tot de beste therapeutische
behandeling van patiënten met lamivudineresistent HBV die gelijktijdig geïnfecteerd zijn met HIV.
Klinische resistentie bij patiënten die adefovirdipivoxil als monotherapie ontvangen en in combinatie
met lamivudine
In verschillende klinische onderzoeken (HBeAg-positieve patiënten, HBeAg-negatieve patiënten, pre-
en post-levertransplantatiepatiënten met lamivudineresistent HBV en patiënten met
lamivudineresistent HBV die tevens met HIV zijn geïnfecteerd) werden genotypische analyses
uitgevoerd op HBV-isolaten van 379 van in totaal 629 patiënten, die gedurende 48 weken werden
behandeld met adefovirdipivoxil. Bij genotypische bepalingen in de beginperiode en in week 48
werden geen HBV DNA-polymerasemutaties, in samenhang met resistentie tegen adefovir,
vastgesteld. Na 96, 144, 192 en 240 weken behandeling met adefovirdipivoxil werd resistentie-
onderzoek uitgevoerd bij respectievelijk 293, 221, 116 en 64 patiënten. In het HBV polymerasegen
werden twee nieuwe puntmutaties (rtN236T en rtA181V) in een geconserveerd gebied gevonden die
klinische resistentie veroorzaakten tegen adefovirdipivoxil. De cumulatieve kansen op het ontwikkelen
van deze adefovir-geassocieerde resistentiemutaties bij alle patiënten die met adefovirdipivoxil werden
behandeld, waren 0% na 48 weken en ongeveer 2%, 7%, 14% en 25% na respectievelijk 96, 144, 192
en 240 weken.
Klinische resistentie in monotherapie-onderzoeken bij nog niet eerder met nucleosiden behandelde
patiënten
Bij patiënten die adefovirdipivoxil als monotherapie ontvingen (HBeAg-negatief onderzoek), was de
cumulatieve kans op het ontwikkelen van adefovir-geassocieerde resistentiemutaties 0%, 3%, 11%,
18% en 29% na respectievelijk 48, 96, 144, 192 en 240 weken. Verder was de ontwikkeling van
resistentie tegen adefovirdipivoxil op lange termijn (4 tot 5 jaar) significant lager bij patiënten met
serum-HBV DNA onder de grenzen voor kwantificering (< 1.000 kopieën/ml) in week 48, vergeleken
met patiënten met serum-HBV DNA boven 1.000 kopieën/ml in week 48. Bij HBeAg-positieve
patiënten was de incidentie van adefovir-geassocieerde resistentiemutaties 3% (2/65), 17% (11/65) en
20% (13/65) na een mediane blootstellingsduur van respectievelijk 135, 189 en 235 weken.
Klinische resistentie in onderzoeken waarin adefovirdipivoxil werd toegevoegd aan de lopende
lamivudinebehandeling bij patiënten met lamivudineresistentie
In een open-label onderzoek van pre- en post-levertransplantatiepatiënten met klinisch aangetoond
lamivudineresistent HBV werden geen adefovir-geassocieerde resistentiemutaties gevonden in
week 48. Met een blootstellingsduur tot 3 jaar ontwikkelde geen van de patiënten die zowel
adefovirdipivoxil als lamivudine kregen resistentie tegen adefovirdipivoxil. Bij vier patiënten die met
de lamivudinebehandeling stopten, ontwikkelde zich echter de rtN236T-mutatie terwijl ze
adefovirdipivoxil als monotherapie kregen en bij allen trad terugkeer van serum-HBV op.
De gegevens die zowel uit
in vitro
onderzoek als over patiënten momenteel beschikbaar zijn, duiden
erop dat HBV dat de adefovir-geassocieerde resistentiemutatie rtN236T tot expressie brengt, gevoelig
is voor lamivudine. Voorlopige klinische gegevens duiden erop dat de adefovir-geassocieerde
resistentiemutatie rtA181V kan leiden tot een verminderde gevoeligheid voor lamivudine en dat de
lamivudine-geassocieerde rtA181T-mutatie kan leiden tot een verminderde gevoeligheid voor
adefovirdipivoxil.
Pediatrische patiënten
De werkzaamheid en veiligheid van een dagelijkse dosis van 0,25 mg/kg tot 10 mg adefovirdipivoxil
bij kinderen (in de leeftijd van 2 tot < 18 jaar) werden bestudeerd tijdens een dubbelblind,
gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek onder 173 pediatrische patiënten (115 kregen
adefovirdipivoxil, 58 placebo) met HBeAg-positieve chronische hepatitis B, serum-ALAT-spiegels
≥ 1,5 x de normale bovenlimiet en een gecompenseerde leverziekte. In week 48 werd bij kinderen in
de leeftijd van 2 tot 11 jaar geen statistisch significant verschil waargenomen tussen de placebogroep
en de groep die adefovirdipivoxil kreeg wat betreft de percentages patiënten die het primaire eindpunt
13
van serum-HBV DNA-spiegels < 1.000 kopieën/ml en normale ALAT-spiegels bereikten. In de
adolescentenpopulatie (n=83) (in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar) bereikten significant meer patiënten
die met adefovirdipivoxil werden behandeld het primaire eindpunt voor de werkzaamheid en
behaalden significante reducties van serum-HBV DNA (23%) ten opzichte van de met placebo
behandelde patiënten (0%). De percentages personen die in week 48 HBeAg-seroconversie bereikten,
waren bij adolescente patiënten echter vergelijkbaar (11%) tussen de placebogroep en de groep die
adefovirdipivoxil 10 mg kreeg.
Over het geheel genomen was het veiligheidsprofiel van adefovirdipivoxil bij kinderen consistent met
het bekende veiligheidsprofiel bij volwassen patiënten. Er werd echter een aanwijzing voor een hogere
mate van verminderde eetlust en/of voedselinname waargenomen bij de groep die adefovir kreeg ten
opzichte van de placebogroep. In week 48 en 96 vertoonden de gemiddelde veranderingen in de
Z-scores van gewicht en BMI ten opzichte van de beginperiode een trend tot afname bij de met
adefovirdipivoxil behandelde patiënten. In week 48 werd aan alle met placebo behandelde personen
die geen HBeAg- of HBsAg-seroconversie vertoonden plus aan alle met adefovirdipivoxil behandelde
personen de mogelijkheid geboden om open-label adefovirdipivoxil te krijgen vanaf
onderzoeksweek 49 tot en met week 240. Er werd een hoog percentage (30%) hepatische
opvlammingen gemeld na staking van de behandeling met adefovirdipivoxil tijdens de 3 jaar durende
open-label fase van het onderzoek. Bovendien was bij de weinige patiënten die het geneesmiddel in
week 240 nog gebruikten (n=12) de Z-score van de BMI lager dan gebruikelijk is voor hun leeftijd en
geslacht. Zeer weinig patiënten ontwikkelden na maximaal 5 jaar adefovir-geassocieerde mutaties; het
aantal patiënten dat na 96 weken het geneesmiddel bleef gebruiken, was echter beperkt. Op grond van
de beperkingen van de beschikbare klinische gegevens kunnen geen definitieve conclusies worden
getrokken omtrent de voordeel/risico-verhouding van de adefovirbehandeling bij kinderen met
chronische hepatitis B (zie rubriek 4.2).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Adefovirdipivoxil is een dipivaloyloxymethylester-prodrug van de werkzame stof adefovir, een
acyclische nucleotide-analoog die actief wordt getransporteerd in cellen waar hij door
gastheerenzymen wordt geconverteerd in adefovirdifosfaat.
Absorptie
De orale biobeschikbaarheid van adefovir uit 10 mg adefovirdipivoxil is 59%. Na orale toediening van
één enkele dosis 10 mg adefovirdipivoxil aan patiënten met chronische hepatitis B werd de mediane
piek-serumconcentratie (C
max
) bereikt na 1,75 uur (0,58-4,0 uur). Mediane C
max
en AUC
0-∞
waarden
waren respectievelijk 16,70 (9,66-30,56) ng/ml en 204,40 (109,75-356,05) ng·h/ml. Systemische
blootstelling aan adefovir werd niet beïnvloed toen 10 mg adefovirdipivoxil werd ingenomen met zeer
vetrijk voedsel. De t
max
werd twee uur vertraagd.
Distributie
Preklinische onderzoeken tonen dat na orale toediening van adefovirdipivoxil adefovir wordt
gedistribueerd naar de meeste weefsels waarbij de hoogste concentraties zich voordoen in nier-, lever-
en intestinale weefsels.
In vitro
binding van adefovir aan humane plasma- of serumproteïnen is ≤ 4%,
met een adefovirconcentratie van 0,1 tot 25 μg/ml. Het distributievolume bij steady-state na
intraveneuze toediening van 1,0 of 3,0 mg/kg/dag is respectievelijk 392±75 en 352±9 ml/kg.
Biotransformatie
Na orale toediening wordt adefovirdipivoxil snel geconverteerd in adefovir. Bij aanzienlijke hogere
concentraties (> 4.000-voudig) dan de
in vivo
opgemerkte remde adefovir geen van de volgende
humane CYP450 isoformen, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Op basis van de
resultaten van deze
in vitro
experimenten en de bekende eliminatieweg van adefovir is de kans op
CYP450-gemedieerde interacties, waarbij adefovir is betrokken met andere geneesmiddelen, laag.
Eliminatie
Adefovir wordt via de nieren uitgescheiden door een combinatie van glomerulaire filtratie en actieve
tubulaire secretie. De mediane (min.-max.) renale klaring van adefovir bij personen met een normale
14
nierfunctie (Cl
cr
> 80 ml/min) is 211 ml/min (172-316 ml/min), ongeveer twee keer de berekende
creatinineklaring (Cockroft-Gault methode). Na herhaalde toediening van 10 mg adefovirdipivoxil
wordt gedurende 24 uur 45% van de dosis in de urine teruggevonden als adefovir. Plasma-
adefovirconcentraties verminderden op bi-exponentiële wijze met een mediane
eindeliminatiehalfwaardetijd van 7,22 uur (4,72-10,70 uur).
Lineariteit/non-lineariteit
De farmacokinetiek van adefovir is proportioneel ten opzichte van de dosis indien toegediend als
adefovirdipivoxil over het dosisbereik van 10 tot 60 mg. Herhaalde dosering van 10 mg
adefovirdipivoxil per dag had geen invloed op de farmacokinetiek van adefovir.
Farmacokinetische/farmacodynamische relatie(s)
Geslacht, leeftijd en etniciteit
De farmacokinetiek van adefovir bij manlijke en vrouwelijke patiënten was gelijk. Bij ouderen zijn
geen farmacokinetische onderzoeken uitgevoerd. Farmacokinetische onderzoeken zijn voornamelijk
uitgevoerd bij blanke patiënten. De beschikbare gegevens lijken niet op verschillen in farmacokinetiek
te wijzen met betrekking tot ras.
Nierfunctiestoornis
De gemiddelde (± SD) farmacokinetische parameters van adefovir na toediening van één enkele dosis
van 10 mg adefovirdipivoxil aan patiënten met nierfunctiestoornis in diverse gradaties worden in de
onderstaande tabel beschreven:
Nierfunctiegroep
Creatinineklaring (ml/min)
in beginperiode
C
max
(ng/ml)
AUC
0-∞
(ng·h/ml)
CL/F (ml/min)
CL
renaal
(ml/min)
Geen
nierfunctiestoornis
> 80
(n=7)
17,8±3,2
201±40,8
469±99,0
231±48,9
Licht
50-80
(n=8)
22,4±4,0
266±55,7
356±85,6
148±39,3
Matig
30-49
(n=7)
28,5±8,6
455±176
237±118
83,9±27,5
Ernstig
10-29
(n=10)
51,6±10,3
1240±629
91,7±51,3
37,0±18,4
Een hemodialyseperiode van vier uur verwijderde ongeveer 35% van de adefovirdosis. Het effect van
peritoneale dialyse op het verwijderen van adefovir is niet geëvalueerd.
Aanbevolen wordt dat het doseringsinterval van 10 mg adefovirdipivoxil wordt aangepast bij patiënten
met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min. Adefovirdipivoxil wordt niet aanbevolen voor
patiënten met een creatinineklaring van < 30 ml/min of dialysepatiënten (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverfunctiestoornis
De farmacokinetische kenmerken kwamen overeen bij patiënten met matige en ernstige
leverfunctiestoornis in vergelijking met gezonde vrijwilligers (zie rubriek 4.2).
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van adefovirdipivoxil werd bestudeerd tijdens een onderzoek naar de
werkzaamheid en veiligheid van een dagelijkse dosis van 0,25 mg/kg tot 10 mg adefovirdipivoxil bij
kinderen (in de leeftijd van 2 tot < 18 jaar). Farmacokinetische analyse wees uit dat de
adefovirblootstelling vergelijkbaar was binnen 3 leeftijdsgroepen: 2 tot 6 jaar (0,3 mg/kg), 7 tot 11 jaar
(0,25 mg/kg) en 12 tot 17 jaar (10 mg). Alle leeftijdsgroepen behaalden adefovirconcentraties binnen
het beoogde bereik (voor resultaten met betrekking tot de werkzaamheid, zie rubriek 5.1) dat
gebaseerd was op de plasma-adefovirconcentraties bij volwassen patiënten met chronische hepatitis B
met bekende veiligheids- en werkzaamheidsprofielen.
15
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het primaire dosisbeperkende toxische effect in samenhang met het toedienen van adefovirdipivoxil
aan dieren (muizen, ratten en apen) was renale tubulaire nefropathie gekenmerkt door histologische
veranderingen en/of verhogingen in bloedureumstikstof en serumcreatinine. Nefrotoxiciteit werd
opgemerkt bij dieren bij systemische blootstellingen van ten minste 3-10 keer hoger dan die werden
bereikt bij de mens bij de aanbevolen therapeutische dosis van 10 mg/dag.
Bij ratten hebben zich geen effecten op mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid, of reproductieve
prestatie, voorgedaan en er was geen embryotoxiciteit of teratogeniteit bij ratten of konijnen die
adefovirdipivoxil oraal kregen toegediend.
Wanneer adefovir intraveneus werd toegediend aan drachtige ratten in doses die geassocieerd werden
met aanzienlijke maternale toxiciteit (systemische blootstelling 38 keer de bij mensen bij de
therapeutische dosis bereikte blootstelling) werden embryotoxiciteit en het verhoogd optreden van
foetale misvormingen (anasarca, depressie van de oogbolling, hernia umbilicalis en geknikte staart)
opgemerkt. Er werden geen ongewenste werkingen opgemerkt op de ontwikkeling bij systemische
blootstellingen van ongeveer 12 keer de bij mensen bij de therapeutische dosis bereikte blootstelling.
Adefovirdipivoxil was mutageen in de
in vitro
muislymfoomcelassay (met of zonder metabole
activering), maar was niet clastogeen in de
in vivo
muismicronucleusassay.
Adefovir was niet mutageen in microbiële mutageniteitsassays waarbij
Salmonella typhimurium
(Ames) en
Escherichia coli
waren betrokken in aanwezigheid en bij het ontbreken van metabole
activering. Adefovir induceerde chromosomale aberraties in de
in vitro
humane perifere
bloedlymfocyt-assay zonder metabole activering.
Bij carcinogeniteitsonderzoeken op lange termijn bij ratten en muizen met adefovirdipivoxil werd
geen aan de behandeling gerelateerde verhoging van tumorincidentie gevonden bij muizen of ratten
(systemische blootstellingen ongeveer respectievelijk 10 en 4 keer de bij mensen bij de therapeutische
dosis van 10 mg/dag bereikte blootstelling).
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Pregelatiniseerd zetmeel
Croscarmellosenatrium
Lactosemonohydraat
Talk
Magnesiumstearaat
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
3 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Houdbaarheid
Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De
fles zorgvuldig gesloten houden.
16
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Hepsera wordt geleverd in flessen van hoge-dichtheid-polyethyleen (HDPE) met een kindveilige
sluiting. Elke fles bevat 30 tabletten, silicagel als droogmiddel en vezelverpakkingsmateriaal.
De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar: dozen met 1 fles à 30 tabletten en dozen met
90 (3 flessen à 30) tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Ierland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/251/001
EU/1/03/251/002
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 06 maart 2003
Datum van laatste verlenging: 06 maart 2008
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
17
BIJLAGE II
A.
B.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
C.
D.
18
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill Co. Cork
Ierland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgesteld tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
De vergunninghouder verplicht zich ertoe om een voortdurende beoordeling te
garanderen van kruisresistentie van adefovir met gekende en nieuwe
nucleoside/nucleotide-analogen, en overzichten van deze beoordelingen te verschaffen
zodra er nieuwe gegevens beschikbaar komen. De rol van adefovir en aanvullend
lamivudine+adefovir in de behandelingsstrategie bij HBV dient regelmatig te worden
besproken in het licht van nieuwe beschikbaar gekomen gegevens.
19
Uiterste
datum
Zodra
gegevens
beschikbaar
komen
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
20
A. ETIKETTERING
21
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING EN DE PRIMAIRE VERPAKKING
MOETEN WORDEN VERMELD
ETIKETTERING VAN DOOS EN FLES
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Hepsera 10 mg tabletten
adefovirdipivoxil
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 10 mg adefovirdipivoxil.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat, zie bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten
90 (3 flessen à 30) tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De
fles zorgvuldig gesloten houden.
22
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Ierland
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/251/001 30 tabletten
EU/1/03/251/002 90 (3 flessen à 30) tabletten
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Hepsera
[alleen op de buitenverpakking]
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
23
B. BIJSLUITER
24
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Hepsera 10 mg tabletten
adefovirdipivoxil
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Hepsera en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Hepsera en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Wat is Hepsera
Hepsera bevat de werkzame stof adefovirdipivoxil en behoort tot de groep antivirale geneesmiddelen
(geneesmiddelen tegen virussen).
Waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Hepsera wordt gebruikt voor de behandeling van chronische hepatitis B, een infectie met hepatitis-B-
virus (HBV), bij volwassenen.
Infectie met het hepatitis-B-virus leidt tot schade aan de lever. Hepsera vermindert de hoeveelheid
virus in uw lichaam en heeft aantoonbaar geleid tot vermindering van leverbeschadiging.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch
voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Vertel het uw arts direct
als u allergisch zou kunnen zijn voor adefovir, adefovirdipivoxil of
voor een van de andere stoffen die in Hepsera zitten.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt.
Vertel het uw arts als u een nierziekte heeft gehad
of als uit tests is gebleken dat u
nierproblemen heeft. Hepsera kan de werking van uw nieren beïnvloeden. Het risico dat dit
gebeurt, is hoger wanneer u Hepsera gedurende een lange tijd gebruikt. Uw arts moet onderzoek
laten doen om vóór en tijdens uw behandeling te controleren of uw nieren en lever goed werken.
Afhankelijk van de resultaten kan uw arts besluiten dat u Hepsera vaker of minder vaak dient in
te nemen.
25
Als u ouder bent dan 65 jaar, kan het zijn dat uw arts uw gezondheid nauwgezetter zal
controleren.
Stop niet met het innemen van Hepsera
zonder uw arts te raadplegen.
Nadat u bent gestopt met het innemen van Hepsera moet u uw arts onmiddellijk inlichten
over elk nieuw, ongewoon of erger wordend verschijnsel dat u opmerkt na het stoppen van de
behandeling. Sommige patiënten hebben verschijnselen of bloedonderzoeken gehad die erop
wezen dat hun hepatitis erger was geworden na het stoppen van de behandeling met Hepsera.
Het is het beste als uw arts uw gezondheid bewaakt nadat de behandeling met Hepsera is
gestopt. Het kan nodig zijn gedurende een aantal maanden na de behandeling uw bloed te laten
onderzoeken.
Als u bent begonnen met het innemen van Hepsera:
moet u letten op mogelijke tekenen van melkzuuracidose
– zie rubriek 4, Mogelijke
bijwerkingen.
moet uw arts om de drie maanden bloedonderzoeken laten doen
om te controleren of
uw geneesmiddel uw chronische hepatitis B-infectie onder controle houdt.
Let erop dat u geen andere mensen besmet.
Hepsera geeft geen verlaging van het risico dat u
HBV via seksueel contact of bloedbesmetting overdraagt aan anderen. U moet
voorzorgsmaatregelen blijven nemen om dit te voorkomen. Er is een vaccin beschikbaar om
personen die risico lopen om besmet te worden met HBV hiertegen te beschermen.
Als u HIV-positief bent, krijgt dit geneesmiddel uw HIV-infectie niet onder controle.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Gebruik Hepsera niet bij kinderen
of jongeren tot 18 jaar.
Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neem Hepsera niet in als u geneesmiddelen gebruikt die tenofovir bevatten.
Neemt u naast Hepsera nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen?
Vertel dat dan
uw arts of apotheker.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen en kruidenpreparaten die u zonder
voorschrift kunt krijgen.
Het is vooral belangrijk dat u het uw arts vertelt
als u een van de volgende geneesmiddelen
gebruikt of kort geleden heeft gebruikt, omdat deze middelen uw nieren kunnen beschadigen of
een wisselwerking hebben met Hepsera:
vancomycine en aminoglycosiden, gebruikt tegen bacteriële infecties
amfotericine B, tegen schimmelinfecties
foscarnet, cidofovir of tenofovirdisoproxilfumaraat, tegen virale infecties
pentamidine, tegen andere typen infecties.
Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol?
U kunt Hepsera met of zonder voedsel innemen (zie rubriek 3).
26
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u zwanger bent
of als u van plan bent om zwanger te
worden. Het is niet bekend of het veilig is voor mensen om Hepsera te gebruiken tijdens de
zwangerschap.
Gebruik een effectieve anticonceptiemethode
om te voorkomen dat u zwanger wordt als u een
vrouw in de vruchtbare leeftijd bent en Hepsera inneemt.
Geef geen borstvoeding als u Hepsera gebruikt.
Het is niet bekend of de werkzame stof in dit
geneesmiddel in de moedermelk terecht komt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Hepsera dient geen invloed te hebben op uw vermogen om te rijden of machines te gebruiken.
Hepsera bevat lactose
Indien u een lactose-intolerantie heeft of indien u bepaalde suikers niet verdraagt, overleg dan met uw
arts voordat u Hepsera inneemt.
Hepsera bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
‘natriumvrij’ is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Dit is nodig om zeker te
stellen dat uw geneesmiddel volledig werkzaam is en om de ontwikkeling van resistentie tegen de
behandeling te verminderen. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
De aanbevolen dosering is elke dag één tablet van 10 mg, die met of zonder voedsel via de
mond kan worden ingenomen.
Een andere dosis
kan worden gegeven aan patiënten met
nierproblemen.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel Hepsera-tabletten heeft ingenomen, moet u onmiddellijk uw arts of het
dichtstbijzijnde ziekenhuis raadplegen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Het is belangrijk dat u geen dosis overslaat.
Wanneer u een dosis Hepsera heeft overgeslagen,
neem deze dan zo spoedig mogelijk en
neem uw volgende geplande dosis op het normale tijdstip.
Als het bijna tijd is voor uw volgende dosis,
sla de gemiste dosis dan over. Wacht en neem de
volgende dosis op het normale tijdstip. Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te
halen (twee doses vlak na elkaar).
27
Wanneer u minder dan 1 uur na het innemen van Hepsera heeft gebraakt,
moet u een
nieuwe tablet innemen. U hoeft geen andere tablet in te nemen wanneer u meer dan 1 uur na het
innemen van Hepsera heeft gebraakt.
Als u stopt met het innemen van dit middel
U moet uw arts onmiddellijk inlichten over elk nieuw,
ongewoon of erger wordend
verschijnsel dat u opmerkt na het stoppen van de behandeling. Zie rubriek 2 voor meer
bijzonderheden.
Stop niet met het innemen van Hepsera
zonder uw arts te raadplegen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen
(komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers)
Melkzuuracidose is een ernstige maar zeer zelden voorkomende bijwerking bij het
innemen van Hepsera.
Het kan te veel melkzuur in het bloed en vergroting van de lever
veroorzaken. Melkzuuracidose komt vaker voor bij vrouwen, vooral bij vrouwen met
overgewicht. Bij mensen met leverziekten kan dit risico ook bestaan.
Enkele tekenen van melkzuuracidose zijn:
Misselijkheid en braken
Buikpijn
→Neem
direct contact op met uw arts
als u een van deze verschijnselen krijgt. Het zijn
dezelfde verschijnselen als sommige van de vaak voorkomende bijwerkingen van Hepsera. Als
u een van deze verschijnselen krijgt, is het onwaarschijnlijk dat het ernstig is, maar u moet het
wel laten controleren. Uw arts zal u regelmatig controleren in de periode dat u Hepsera inneemt.
Soms voorkomende bijwerkingen
(komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)
Beschadiging van de tubuluscellen van de nieren
Vaak voorkomende bijwerkingen
(komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)
Hoofdpijn
Misselijkheid
Diarree
Spijsverteringsproblemen, waaronder winderigheid of een onbehaaglijk gevoel na de maaltijd
Buikpijn
Nierproblemen, zoals aangetoond door bloedonderzoek
28
→Vertel
het een arts of apotheker wanneer u zich over een van deze bijwerkingen zorgen
maakt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
(komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
Zwakte
→Vertel
het een arts of apotheker wanneer u zich hierover zorgen maakt.
Bijwerkingen vóór of na het ondergaan van een levertransplantatie
Sommige patiënten ondervonden:
Huiduitslag en jeuk - vaak
Misselijkheid of braken - vaak
Nierfalen - vaak
Nierproblemen - zeer vaak
→Vertel
het een arts of apotheker wanneer u zich over een van deze bijwerkingen zorgen
maakt.
Bij onderzoek kan ook verlaging van de fosfaatspiegel (vaak) of verhoging van de
creatininespiegel (zeer vaak) in het bloed worden gevonden.
Andere mogelijke bijwerkingen
De frequentie van de volgende bijwerkingen is niet bekend (frequentie kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald):
Nierfalen
Nierproblemen kunnen leiden tot het zachter worden van de botten (dit veroorzaakt botpijn en
heeft soms botbreuken tot gevolg) en tot spierpijn of -zwakheid.
Ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis)
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de fles en de
doos na {EXP}. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De
fles zorgvuldig gesloten houden.
29
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
-
De werkzame stof in dit middel is adefovirdipivoxil. Elke tablet bevat 10 mg adefovirdipivoxil.
De andere stoffen in dit middel zijn pregelatiniseerd zetmeel, croscarmellosenatrium,
lactosemonohydraat, talk en magnesiumstearaat.
Hoe ziet Hepsera eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Hepsera 10 mg tabletten zijn ronde, witte tot gebroken witte tabletten. Op de tabletten staat aan de ene
kant “GILEAD” en “10” en aan de andere kant een gestileerde vorm van een lever. Hepsera 10 mg
tabletten worden geleverd in flessen met 30 tabletten met silicagel als droogmiddel. Het
silicageldroogmiddel bevindt zich òf in een afzonderlijk zakje òf in een klein buisje en mag niet
worden ingeslikt.
De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar: dozen met 1 fles à 30 tabletten en dozen met
90 (3 flessen à 30) tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Ierland
Fabrikant
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Ierland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
България
Gilead Sciences Ireland UC
Тел.: + 353 (0) 1 686 1888
Lietuva
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 262 8702
Luxembourg/Luxemburg
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
30
Česká republika
Gilead Sciences s.r.o.
Tel: + 420 (0) 910 871 986
Danmark
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Deutschland
Gilead Sciences GmbH
Tel: + 49 (0) 89 899890-0
Eesti
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 262 8702
Ελλάδα
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930 100
España
Gilead Sciences, S.L.
Tel: + 34 91 378 98 30
France
Gilead Sciences
Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00
Hrvatska
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Ireland
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 214 825 999
Ísland
Gilead Sciences Sweden AB
Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Italia
Gilead Sciences S.r.l.
Tel: + 39 02 439201
Κύπρος
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930 100
Latvija
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 262 8702
Magyarország
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Malta
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Nederland
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31 (0) 20 718 36 98
Norge
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Österreich
Gilead Sciences GesmbH
Tel: + 43 1 260 830
Polska
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 262 8702
Portugal
Gilead Sciences, Lda.
Tel: + 351 21 7928790
România
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Slovenská republika
Gilead Sciences Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 (0) 232 121 210
Suomi/Finland
Gilead Sciences Sweden AB
Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
Sverige
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 46 (0) 8 5057 1849
United Kingdom (Northern Ireland)
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 44 (0) 8000 113 700
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.
31
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
Deze bijsluiter is beschikbaar in alle EU/EER-talen op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau.
32

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Hepsera 10 mg tabletten

2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Elke tablet bevat 10 mg adefovirdipivoxil.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke tablet bevat 107,4 mg (als lactosemonohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tabletten.
Witte tot gebroken witte, ronde tabletten met plat oppervlak en schuine rand, met een diameter van
7 mm, met aan de ene kant 'GILEAD' en '10' en aan de andere kant de gestileerde vorm van een
lever ingestanst.

4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Hepsera is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen voor de behandeling van chronische hepatitis B
met:
·
gecompenseerde leverziekte met tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde
serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologische tekenen van actieve
leverontsteking en fibrose. Het starten van een behandeling met Hepsera mag alleen worden
overwogen wanneer het gebruik van een alternatief antiviraal middel, met een hogere genetische
barrière voor resistentie, niet beschikbaar of niet passend is (zie rubriek 5.1).
·
gedecompenseerde leverziekte in combinatie met een tweede middel zonder kruisresistentie
tegen Hepsera.

4.2 Dosering en wijze van toediening

De therapie moet worden gestart door een arts die ervaring heeft in de behandeling van chronische
hepatitis B.
Dosering
Volwassenen
De aanbevolen dosis Hepsera is 10 mg (één tablet) eenmaal daags oraal in te nemen met of zonder
voedsel.
Hogere doses mogen niet worden toegediend.
De optimale behandelingsduur is onbekend. De relatie tussen reactie op behandeling en resultaten op
de lange termijn zoals hepatocellulair carcinoom of gedecompenseerde cirrose is niet bekend.
Bij HBeAg-positieve patiënten zonder cirrose dient de behandeling ten minste gedurende
6-12 maanden nadat HBe-seroconversie (HBeAg-verlies en HBV DNA-verlies met detectie van
anti-HBe) is bevestigd, of tot HBs-seroconversie, of tot verlies van de werkzaamheid (zie
rubriek 4.4) te worden toegediend. Serum-ALAT- en serum-HBV DNA-spiegels moeten na
onderbreking van de behandeling regelmatig worden gecontroleerd om een eventuele late
virologische terugval te kunnen waarnemen.
-
Bij HBeAg-negatieve patiënten zonder cirrose dient de behandeling ten minste tot HBs-
seroconversie of tot er tekenen zijn van verlies van de werkzaamheid te worden toegediend. Bij
verlengde behandeling gedurende meer dan 2 jaar wordt regelmatige herbeoordeling aanbevolen
om te bevestigen dat het voortzetten van de gekozen behandeling passend blijft voor de patiënt.
Bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte of cirrose wordt staking van de behandeling niet
aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Oudere patiënten
Er is geen informatie beschikbaar die een dosisaanbeveling voor patiënten boven 65 jaar ondersteunt
(zie rubriek 4.4).
Patiënten met nierfunctiestoornis
Adefovir wordt via nierexcretie uitgescheiden en aanpassingen van het doseringsinterval zijn
noodzakelijk bij patiënten met een creatinineklaring < 50 ml/min en bij dialysepatiënten. De
aanbevolen doseringsfrequentie overeenkomstig de nierfunctie mag niet worden overschreden (zie
rubrieken 4.4 en 5.2). De voorgestelde aanpassing van het doseringsinterval is gebaseerd op een
extrapolatie van beperkte gegevens bij patiënten met terminale nieraandoening (End Stage Renal
Disease, ESRD)
en is mogelijk niet optimaal.
Patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min
Bij deze patiënten wordt toediening van adefovirdipivoxil (één tablet van 10 mg) om de 48 uur
aanbevolen. Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van
deze richtlijn voor het aanpassen van het doseringsinterval. De klinische respons op de behandeling en
de nierfunctie dienen daarom nauwlettend geobserveerd te worden bij deze patiënten (zie rubriek 4.4).
Patiënten met een creatinineklaring < 30 ml/min en dialysepatiënten
Er zijn geen gegevens over de veiligheid en werkzaamheid die het gebruik van adefovirdipivoxil bij
patiënten met een creatinineklaring van < 30 ml/min of bij dialysepatiënten ondersteunen. Daarom
wordt het gebruik van adefovirdipivoxil bij deze patiënten niet aanbevolen en dient toediening alleen
te worden overwogen als de potentiële voordelen opwegen tegen de potentiële risico's. In dat geval
duiden de beperkte gegevens die beschikbaar zijn erop dat bij patiënten met een creatinineklaring
tussen 10 en 29 ml/min adefovirdipivoxil (één tablet van 10 mg) om de 72 uur kan worden toegediend;
bij hemodialysepatiënten kan adefovirdipivoxil (één tablet van 10 mg) om de 7 dagen worden
toegediend na 12 uur continue dialyse (of na 3 dialysesessies die elk 4 uur hebben geduurd). Deze
patiënten dienen nauwlettend gecontroleerd te worden op mogelijke bijwerkingen en om zeker te
stellen dat de werkzaamheid wordt gehandhaafd (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Er zijn geen aanbevelingen
voor het doseringsinterval beschikbaar voor andere dialysepatiënten (bv. patiënten met ambulante
peritoneale dialyse) of patiënten die geen hemodialyse ondergaan en een creatinineklaring van minder
dan10 ml/min hebben.
twee placebogecontroleerde onderzoeken waarin 522 patiënten met chronische hepatitis B en
gecompenseerde leverziekte gedurende 48 weken dubbelblinde behandeling ontvingen met
10 mg adefovirdipivoxil (n=294) of placebo (n=228).
·
een open-label onderzoek waarbij pre- (n=226) en post-levertransplantatiepatiënten (n=241) met
lamivudineresistent HBV werden behandeld met eenmaal daags 10 mg adefovirdipivoxil
gedurende maximaal 203 weken (mediaan respectievelijk 51 en 99 weken).
De bijwerkingen waarvan het ten minste mogelijk wordt geacht, dat zij betrekking hebben op de
behandeling, worden hieronder vermeld, op lichaamssysteem, orgaanklasse en frequentie (zie tabel 1).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Frequenties
worden gedefinieerd als zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100) of niet
bekend (vastgesteld door post-marketing bewaking van de veiligheid en frequentie kan met de
beschikbare gegevens niet worden bepaald).
Frequentie
Adefovirdipivoxil
Zenuwstelselaandoeningen:
Vaak:
Hoofdpijn
Maagdarmstelselaandoeningen:
Vaak:
Diarree, braken, abdominale pijn, dyspepsie, misselijkheid, flatulentie
Niet bekend:
Pancreatitis
Huid- en onderhuidaandoeningen:
Vaak:
Uitslag, jeuk
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen:
Osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het
Niet bekend:
ontstaan van fracturen) en myopathie, beide geassocieerd met proximale
niertubulopathie
Nier- en urinewegaandoeningen:
Zeer vaak:
Creatinineverhogingen
Vaak:
Nierfalen, abnormale nierfunctie, hypofosfatemie
Soms:
Proximale niertubulopathie (waaronder het syndroom van Fanconi)
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen:
Zeer vaak:
Asthenie
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Exacerbatie van hepatitis
Klinische en laboratoriumaanwijzingen van exacerbaties van hepatitis hebben zich voorgedaan na het
stoppen van de behandeling met 10 mg adefovirdipivoxil (zie rubriek 4.4).
Langetermijngegevens over de veiligheid bij patiënten met gecompenseerde ziekte
In een veiligheidsonderzoek op lange termijn met 125 HBeAg-negatieve patiënten met
gecompenseerde leverziekte was het profiel van bijwerkingen over het algemeen onveranderd na een
mediane blootstelling van 226 weken. Er werden geen klinisch significante veranderingen in
nierfunctie waargenomen. Er werden echter bij de verlengde behandeling wel lichte tot matige
verhogingen in serumcreatinineconcentraties, hypofosfatemie en een afname in carnitineconcentraties
gemeld bij respectievelijk 3%, 4% en 6% van de patiënten.
In een veiligheidsonderzoek op lange termijn hadden van de 65 HBeAg-positieve patiënten met
gecompenseerde leverziekte (na een mediane blootstelling van 234 weken) 6 patiënten (9%) een
bevestigde stijging van het serumcreatinine van ten minste 0,5 mg/dl vanaf de beginperiode, waarbij
2 patiënten stopten met deelname aan het onderzoek vanwege de verhoogde
serumcreatinineconcentratie. Patiënten met een bevestigde creatininestijging van 0,3 mg/dl tot
week 48 liepen een statistisch significant hoger risico om vervolgens een bevestigde creatininestijging
van 0,5 mg/dl te krijgen. Hypofosfatemie en een afname in carnitineconcentraties werden elk
gemeld bij 3% van de patiënten die de verlengde behandeling kregen.
Op basis van postmarketinggegevens kan langdurige behandeling met adefovirdipivoxil leiden tot
progressieve verandering van de nierfunctie, wat kan resulteren in nierfunctiestoornis (zie rubriek 4.4).
Veiligheid bij patiënten met gedecompenseerde ziekte
Niertoxiciteit is een belangrijk kenmerk van het veiligheidsprofiel van adefovirdipivoxil bij patiënten
met gedecompenseerde leverziekte. In klinische onderzoeken onder patiënten op de wachtlijst en post-
levertransplantatiepatiënten stopte vier procent (19/467) van de patiënten met de behandeling met
adefovirdipivoxil vanwege nierbijwerkingen.
Pediatrische patiënten
Omdat er onvoldoende gegevens zijn over de veiligheid en werkzaamheid, mag Hepsera niet worden
gebruikt bij kinderen jonger dan 18 jaar (zie rubrieken 4.2 en 5.1).
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code:
J05AF08.
Werkingsmechanisme
Adefovirdipivoxil is een orale prodrug van adefovir, een acyclische nucleotidefosfonaatanaloog van
adenosinemonofosfaat, die actief wordt getransporteerd in cellen van zoogdieren waar hij door
gastheerenzymen wordt geconverteerd in adefovirdifosfaat. Adefovirdifosfaat remt virale polymerasen
door te concurreren voor directe binding met het natuurlijke substraat (deoxyadenosinetrifosfaat) en
veroorzaakt, na incorporatie in virale DNA, DNA-keten-terminatie.
Farmacodynamische effecten
Adefovirdifosfaat remt selectief HBV DNA-polymerasen bij concentraties van 12, 700 en 10 keer
lager dan die men nodig heeft om respectievelijk menselijke DNA-polymerasen , , en te remmen.
Adefovirdifosfaat heeft een intracellulaire halfwaardetijd van 12 tot 36 uur in geactiveerde en rustende
lymfocyten.
Adefovir is actief tegen hepadnavirussen in vitro, inclusief alle gebruikelijke vormen van
lamivudineresistent HBV (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), famciclovir-
geassocieerde mutaties (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S of rtV207I) en hepatitis B
immunoglobuline-ontsnappingsmutaties (rtT128N en rtW153Q), en bij in vivo diermodellen van
hepadnavirusreplicatie.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Het bewijs van het voordeel van adefovirdipivoxil is gebaseerd op histologische, virologische,
biochemische en serologische reacties bij volwassenen met:
·
HBeAg-positieve en HBeAg-negatieve chronische hepatitis B met gecompenseerde leverziekte.
·
lamivudineresistent HBV met gecompenseerde of gedecompenseerde leverziekte, waaronder
pre- en post-levertransplantatiepatiënten of patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met HIV. In de
meerderheid van deze onderzoeken werd adefovirdipivoxil 10 mg toegevoegd aan de lopende
behandeling met lamivudine bij patiënten bij wie de behandeling met lamivudine niet aansloeg.
Nierfunctiegroep
Geen
Licht
Matig
Ernstig
nierfunctiestoornis
Creatinineklaring (ml/min)
> 80
50-80
30-49
10-29
in beginperiode
(n=7)
(n=8)
(n=7)
(n=10)
Cmax (ng/ml)
17,8±3,2
22,4±4,0
28,5±8,6
51,6±10,3
AUC0- (ng
·h/ml)
201±40,8
266±55,7
455±176
1240±629
CL/F (ml/min)
469±99,0
356±85,6
237±118
91,7±51,3
CLrenaal (ml/min)
231±48,9
148±39,3
83,9±27,5
37,0±18,4
Een hemodialyseperiode van vier uur verwijderde ongeveer 35% van de adefovirdosis. Het effect van
peritoneale dialyse op het verwijderen van adefovir is niet geëvalueerd.
Aanbevolen wordt dat het doseringsinterval van 10 mg adefovirdipivoxil wordt aangepast bij patiënten
met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min. Adefovirdipivoxil wordt niet aanbevolen voor
patiënten met een creatinineklaring van < 30 ml/min of dialysepatiënten (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Leverfunctiestoornis
De farmacokinetische kenmerken kwamen overeen bij patiënten met matige en ernstige
leverfunctiestoornis in vergelijking met gezonde vrijwilligers (zie rubriek 4.2).
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van adefovirdipivoxil werd bestudeerd tijdens een onderzoek naar de
werkzaamheid en veiligheid van een dagelijkse dosis van 0,25 mg/kg tot 10 mg adefovirdipivoxil bij
kinderen (in de leeftijd van 2 tot < 18 jaar). Farmacokinetische analyse wees uit dat de
adefovirblootstelling vergelijkbaar was binnen 3 leeftijdsgroepen: 2 tot 6 jaar (0,3 mg/kg), 7 tot 11 jaar
(0,25 mg/kg) en 12 tot 17 jaar (10 mg). Alle leeftijdsgroepen behaalden adefovirconcentraties binnen
het beoogde bereik (voor resultaten met betrekking tot de werkzaamheid, zie rubriek 5.1) dat
gebaseerd was op de plasma-adefovirconcentraties bij volwassen patiënten met chronische hepatitis B
met bekende veiligheids- en werkzaamheidsprofielen.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Pregelatiniseerd zetmeel
Croscarmellosenatrium
Lactosemonohydraat
Talk
Magnesiumstearaat
6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3 Houdbaarheid
3 jaar.
6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De
fles zorgvuldig gesloten houden.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Ierland

8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/03/251/001
EU/1/03/251/002

9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 06 maart 2003
Datum
van laatste
verlenging: 06 maart 2008

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
{MM/JJJJ}
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).
BIJLAGE II

A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK


C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN


D.

VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill Co. Cork
Ierland

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK

Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).

C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.

D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.

Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
·
Verplichting tot het nemen van maatregelen na toekenning van de handelsvergunning
De vergunninghouder moet binnen het vastgesteld tijdschema de volgende verplichtingen nakomen:
Beschrijving
Uiterste
datum

De vergunninghouder verplicht zich ertoe om een voortdurende beoordeling te
Zodra
garanderen van kruisresistentie van adefovir met gekende en nieuwe
gegevens
nucleoside/nucleotide-analogen, en overzichten van deze beoordelingen te verschaffen beschikbaar
zodra er nieuwe gegevens beschikbaar komen. De rol van adefovir en aanvullend
komen
lamivudine+adefovir in de behandelingsstrategie bij HBV dient regelmatig te worden
besproken in het licht van nieuwe beschikbaar gekomen gegevens.
BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER
A. ETIKETTERING
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Hepsera 10 mg tabletten
adefovirdipivoxil

2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 10 mg adefovirdipivoxil.

3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactosemonohydraat, zie bijsluiter voor meer informatie.

4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten
90 (3 flessen à 30) tabletten

5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Voor oraal gebruik.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.

6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP

9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De
fles zorgvuldig gesloten houden.

NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)

11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Ierland

12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

EU/1/03/251/001 30 tabletten
EU/1/03/251/002 90 (3 flessen à 30) tabletten

13. PARTIJNUMMER

Lot

14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING

15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK

16. INFORMATIE IN BRAILLE

Hepsera
[alleen op de buitenverpakking]

17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE

2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.

18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS

PC {nummer}
SN {nummer}
NN {nummer}
B. BIJSLUITER

Hepsera 10 mg tabletten
adefovirdipivoxil

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.

-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Hepsera en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Hepsera en waarvoor wordt dit middel ingenomen?

Wat is Hepsera
Hepsera bevat de werkzame stof adefovirdipivoxil en behoort tot de groep antivirale geneesmiddelen
(geneesmiddelen tegen virussen).
Waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Hepsera wordt gebruikt voor de behandeling van chronische hepatitis B, een infectie met hepatitis-B-
virus (HBV), bij volwassenen.
Infectie met het hepatitis-B-virus leidt tot schade aan de lever. Hepsera vermindert de hoeveelheid
virus in uw lichaam en heeft aantoonbaar geleid tot vermindering van leverbeschadiging.

2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

·
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
·
Vertel het uw arts direct als u allergisch zou kunnen zijn voor adefovir, adefovirdipivoxil of
voor een van de andere stoffen die in Hepsera zitten.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts voordat u dit middel inneemt.

·
Vertel het uw arts als u een nierziekte heeft gehad of als uit tests is gebleken dat u
nierproblemen heeft. Hepsera kan de werking van uw nieren beïnvloeden. Het risico dat dit
gebeurt, is hoger wanneer u Hepsera gedurende een lange tijd gebruikt. Uw arts moet onderzoek
laten doen om vóór en tijdens uw behandeling te controleren of uw nieren en lever goed werken.
Afhankelijk van de resultaten kan uw arts besluiten dat u Hepsera vaker of minder vaak dient in
te nemen.
Als u ouder bent dan 65 jaar, kan het zijn dat uw arts uw gezondheid nauwgezetter zal
controleren.
·
Stop niet met het innemen van Hepsera zonder uw arts te raadplegen.

·
Nadat u bent gestopt met het innemen van Hepsera moet u uw arts onmiddellijk inlichten
over elk nieuw, ongewoon of erger wordend verschijnsel dat u opmerkt na het stoppen van de
behandeling. Sommige patiënten hebben verschijnselen of bloedonderzoeken gehad die erop
wezen dat hun hepatitis erger was geworden na het stoppen van de behandeling met Hepsera.
Het is het beste als uw arts uw gezondheid bewaakt nadat de behandeling met Hepsera is
gestopt. Het kan nodig zijn gedurende een aantal maanden na de behandeling uw bloed te laten
onderzoeken.
·
Als u bent begonnen met het innemen van Hepsera:
·
moet u letten op mogelijke tekenen van melkzuuracidose ­ zie rubriek 4, Mogelijke
bijwerkingen.
·
moet uw arts om de drie maanden bloedonderzoeken laten doen om te controleren of
uw geneesmiddel uw chronische hepatitis B-infectie onder controle houdt.
·
Let erop dat u geen andere mensen besmet. Hepsera geeft geen verlaging van het risico dat u
HBV via seksueel contact of bloedbesmetting overdraagt aan anderen. U moet
voorzorgsmaatregelen blijven nemen om dit te voorkomen. Er is een vaccin beschikbaar om
personen die risico lopen om besmet te worden met HBV hiertegen te beschermen.
·
Als u HIV-positief bent, krijgt dit geneesmiddel uw HIV-infectie niet onder controle.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar

·
Gebruik Hepsera niet bij kinderen of jongeren tot 18 jaar.

Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
·
Neem Hepsera niet in als u geneesmiddelen gebruikt die tenofovir bevatten.
·
Neemt u naast Hepsera nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen?
Vertel dat dan
uw arts of apotheker.
Dit geldt ook voor geneesmiddelen en kruidenpreparaten die u zonder
voorschrift kunt krijgen.
·
Het is vooral belangrijk dat u het uw arts vertelt als u een van de volgende geneesmiddelen
gebruikt of kort geleden heeft gebruikt, omdat deze middelen uw nieren kunnen beschadigen of
een wisselwerking hebben met Hepsera:
·
vancomycine en aminoglycosiden, gebruikt tegen bacteriële infecties
·
amfotericine B, tegen schimmelinfecties
·
foscarnet, cidofovir of tenofovirdisoproxilfumaraat, tegen virale infecties
·
pentamidine, tegen andere typen infecties.

Waarop moet u letten met eten, drinken en alcohol?

U kunt Hepsera met of zonder voedsel innemen (zie rubriek 3).
Vertel het uw arts onmiddellijk als u zwanger bent of als u van plan bent om zwanger te
worden. Het is niet bekend of het veilig is voor mensen om Hepsera te gebruiken tijdens de
zwangerschap.
·
Gebruik een effectieve anticonceptiemethode om te voorkomen dat u zwanger wordt als u een
vrouw in de vruchtbare leeftijd bent en Hepsera inneemt.
·
Geef geen borstvoeding als u Hepsera gebruikt. Het is niet bekend of de werkzame stof in dit
geneesmiddel in de moedermelk terecht komt.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Hepsera dient geen invloed te hebben op uw vermogen om te rijden of machines te gebruiken.
Hepsera bevat lactose
Indien u een lactose-intolerantie heeft of indien u bepaalde suikers niet verdraagt, overleg dan met uw
arts voordat u Hepsera inneemt.
Hepsera bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.

3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Dit is nodig om zeker te
stellen dat uw geneesmiddel volledig werkzaam is en om de ontwikkeling van resistentie tegen de
behandeling te verminderen. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
·
De aanbevolen dosering is elke dag één tablet van 10 mg, die met of zonder voedsel via de
mond kan worden ingenomen.
·
Een andere dosis kan worden gegeven aan patiënten met
nierproblemen.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel Hepsera-tabletten heeft ingenomen, moet u onmiddellijk uw arts of het
dichtstbijzijnde ziekenhuis raadplegen.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Het is belangrijk dat u geen dosis overslaat.
·
Wanneer u een dosis Hepsera heeft overgeslagen, neem deze dan zo spoedig mogelijk en
neem uw volgende geplande dosis op het normale tijdstip.
·
Als het bijna tijd is voor uw volgende dosis, sla de gemiste dosis dan over. Wacht en neem de
volgende dosis op het normale tijdstip. Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te
halen (twee doses vlak na elkaar).

Wanneer u minder dan 1 uur na het innemen van Hepsera heeft gebraakt, moet u een
nieuwe tablet innemen. U hoeft geen andere tablet in te nemen wanneer u meer dan 1 uur na het
innemen van Hepsera heeft gebraakt.

Als u stopt met het innemen van dit middel
·
U moet uw arts onmiddellijk inlichten over elk nieuw, ongewoon of erger wordend
verschijnsel dat u opmerkt na het stoppen van de behandeling. Zie rubriek 2 voor meer
bijzonderheden.
·
Stop niet met het innemen van Hepsera zonder uw arts te raadplegen.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.

4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10.000 gebruikers)

·
Melkzuuracidose is een ernstige maar zeer zelden voorkomende bijwerking bij het
innemen van Hepsera.
Het kan te veel melkzuur in het bloed en vergroting van de lever
veroorzaken. Melkzuuracidose komt vaker voor bij vrouwen, vooral bij vrouwen met
overgewicht. Bij mensen met leverziekten kan dit risico ook bestaan.

Enkele tekenen van melkzuuracidose zijn:
·
Misselijkheid en braken
·
Buikpijn

Neem direct contact op met uw arts als u een van deze verschijnselen krijgt. Het zijn
dezelfde verschijnselen als sommige van de vaak voorkomende bijwerkingen van Hepsera. Als
u een van deze verschijnselen krijgt, is het onwaarschijnlijk dat het ernstig is, maar u moet het
wel laten controleren. Uw arts zal u regelmatig controleren in de periode dat u Hepsera inneemt.
Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)

·
Beschadiging van de tubuluscellen van de nieren

Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)

·
Hoofdpijn
·
Misselijkheid
·
Diarree
·
Spijsverteringsproblemen, waaronder winderigheid of een onbehaaglijk gevoel na de maaltijd
·
Buikpijn
·
Nierproblemen, zoals aangetoond door bloedonderzoek
Vertel het een arts of apotheker wanneer u zich over een van deze bijwerkingen zorgen
maakt.

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)

·
Zwakte
Vertel het een arts of apotheker wanneer u zich hierover zorgen maakt.

Bijwerkingen vóór of na het ondergaan van een levertransplantatie
Sommige patiënten ondervonden:
·
Huiduitslag en jeuk - vaak
·
Misselijkheid of braken - vaak
·
Nierfalen - vaak
·
Nierproblemen - zeer vaak
Vertel het een arts of apotheker wanneer u zich over een van deze bijwerkingen zorgen
maakt.
·
Bij onderzoek kan ook verlaging van de fosfaatspiegel (vaak) of verhoging van de
creatininespiegel (zeer vaak) in het bloed worden gevonden.

Andere mogelijke bijwerkingen
De frequentie van de volgende bijwerkingen is niet bekend (frequentie kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald):
·
Nierfalen
·
Nierproblemen kunnen leiden tot het zachter worden van de botten (dit veroorzaakt botpijn en
heeft soms botbreuken tot gevolg) en tot spierpijn of -zwakheid.
·
Ontsteking van de alvleesklier (pancreatitis)

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de fles en de
doos na {EXP}. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 30°C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. De
fles zorgvuldig gesloten houden.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

-
De werkzame stof in dit middel is adefovirdipivoxil. Elke tablet bevat 10 mg adefovirdipivoxil.
-
De andere stoffen in dit middel zijn pregelatiniseerd zetmeel, croscarmellosenatrium,
lactosemonohydraat, talk en magnesiumstearaat.

Hoe ziet Hepsera eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Hepsera 10 mg tabletten zijn ronde, witte tot gebroken witte tabletten. Op de tabletten staat aan de ene
kant 'GILEAD' en '10' en aan de andere kant een gestileerde vorm van een lever. Hepsera 10 mg
tabletten worden geleverd in flessen met 30 tabletten met silicagel als droogmiddel. Het
silicageldroogmiddel bevindt zich òf in een afzonderlijk zakje òf in een klein buisje en mag niet
worden ingeslikt.
De volgende verpakkingen zijn verkrijgbaar: dozen met 1 fles à 30 tabletten en dozen met
90 (3 flessen à 30) tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Gilead Sciences Ireland UC
Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Ierland
Fabrikant
Gilead Sciences Ireland UC
IDA Business & Technology Park
Carrigtohill
County Cork
Ierland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50
Tel: + 48 22 262 8702


Luxembourg/Luxemburg
Gilead Sciences Ireland UC
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
.: + 353 (0) 1 686 1888
Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Magyarország
Gilead Sciences s.r.o.
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 420 (0) 910 871 986
Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Danmark
Malta
Gilead Sciences Sweden AB
Gilead Sciences Ireland UC
Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849
Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Deutschland
Nederland
Gilead Sciences GmbH
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 49 (0) 89 899890-0
Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti
Norge
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 48 22 262 8702
Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849


Österreich
Gilead Sciences ..
Gilead Sciences GesmbH
: + 30 210 8930 100
Tel: + 43 1 260 830


España
Polska
Gilead Sciences, S.L.
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel: + 34 91 378 98 30
Tel: + 48 22 262 8702

France
Portugal
Gilead Sciences
Gilead Sciences, Lda.
Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00
Tel: + 351 21 7928790


Hrvatska
România
Gilead Sciences Ireland UC
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 1 686 1888
Tel: + 353 (0) 1 686 1888


Ireland
Slovenija
Gilead Sciences Ireland UC
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 (0) 214 825 999
Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ísland
Slovenská republika
Gilead Sciences Sweden AB
Gilead Sciences Slovakia s.r.o.
Sími: + 46 (0) 8 5057 1849
Tel: + 421 (0) 232 121 210


Italia
Suomi/Finland
Gilead Sciences S.r.l.
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 39 02 439201
Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849



Sverige
Gilead Sciences ..
Gilead Sciences Sweden AB
: + 30 210 8930 100
Tel: + 46 (0) 8 5057 1849


Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 48 22 262 8702
Tel: + 44 (0) 8000 113 700


Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in {MM/JJJJ}.

Heb je dit medicijn gebruikt? Hepsera 10 mg te vormen.

Je ervaring helpt anderen een beeld over het gebruik van Hepsera 10 mg te vormen.

Deel als eerste jouw ervaring over Hepsera 10 mg

Opgepast

  • Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
  • Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
  • Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
  • Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
  • FAGG