Evrenzo 50 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Evrenzo 20 mg filmomhulde tabletten
Evrenzo 50 mg filmomhulde tabletten
Evrenzo 70 mg filmomhulde tabletten
Evrenzo 100 mg filmomhulde tabletten
Evrenzo 150 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Evrenzo 20 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat 20 mg roxadustat.
Evrenzo 50 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat 50 mg roxadustat.
Evrenzo 70 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat 70 mg roxadustat.
Evrenzo 100 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat 100 mg roxadustat.
Evrenzo 150 mg filmomhulde tabletten
Elke tablet bevat 150 mg roxadustat.
Hulpstof(fen) met bekend effect
Elke filmomhulde tablet van 20 mg bevat 40,5 mg lactose, 0,9 mg allurarood AC aluminiumlak en
0,21 mg sojalecithine.
Elke filmomhulde tablet van 50 mg bevat 101,2 mg lactose, 1,7 mg allurarood AC aluminiumlak en
0,39 mg sojalecithine.
Elke filmomhulde tablet van 70 mg bevat 141,6 mg lactose, 2,1 mg allurarood AC aluminiumlak
en 0,47 mg sojalecithine.
Elke filmomhulde tablet van 100 mg bevat 202,4 mg lactose, 2,8 mg allurarood AC aluminiumlak en
0,63 mg sojalecithine.
Elke filmomhulde tablet van 150 mg bevat 303,5 mg lactose, 3,7 mg allurarood AC aluminiumlak en
0,84 mg sojalecithine.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tabletten (tabletten).
Evrenzo 20 mg tabletten
Rode, ovale tabletten (ongeveer 8 mm × 4 mm) met aan één kant `20' weergegeven.
Evrenzo 50 mg tabletten
Rode, ovale tabletten (ongeveer 11 mm × 6 mm) met aan één kant `50' weergegeven.
Rode, ronde tabletten (ongeveer 9 mm) met aan één kant `70' weergegeven.
Evrenzo 100 mg tabletten
Rode, ovale tabletten (ongeveer 14 mm × 7 mm) met aan één kant `100' weergegeven.
Evrenzo 150 mg tabletten
Rode, amandelvormige tabletten (ongeveer 14 mm × 9 mm) met aan één kant `150' weergegeven.
4.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Evrenzo is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met symptomatische anemie
gerelateerd aan een chronische nierschade, CNS (chronic kidney disease, CKD).

4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling met roxadustat dient te worden ingesteld door een arts die ervaring heeft met de
behandeling van anemie. Alle andere oorzaken van anemie dienen te worden geëvalueerd voordat
wordt begonnen met de therapie met Evrenzo en wanneer wordt besloten om de dosis te verhogen.
De symptomen en gevolgen van anemie kunnen variëren op basis van leeftijd, geslacht en algemene
ziektelast; er is een evaluatie van een arts nodig van het klinische verloop en de toestand van de
individuele patiënt. Naast de aanwezigheid van symptomen van anemie kunnen criteria als de snelheid
van afname van hemoglobine (Hb), een eerdere respons op ijzertherapie, en het risico dat een
transfusie van rode bloedcellen (RBC) nodig is, relevant zijn in de evaluatie van het klinische verloop
en de toestand van de individuele patiënt.
Dosering
De aangewezen dosis roxadustat moet driemaal per week oraal worden ingenomen, en niet op
opeenvolgende dagen.
De dosis moet per persoon worden vastgesteld om een Hb-streefwaarde van 10 tot 12 g/dl te bereiken
en te handhaven, zoals hieronder beschreven.
Als er na 24 weken therapie geen klinisch betekenisvolle stijging in de Hb-waarde wordt bereikt mag
de behandeling met roxadustat niet worden voortgezet. Alternatieve oorzaken voor een inadequate
respons moeten worden gezocht en behandeld alvorens opnieuw te starten met Evrenzo.
Aanvangsdosering bij het instellen van de behandeling
Voordat met de behandeling wordt begonnen, moet voor voldoende ijzervoorraad worden gezorgd.
Patiënten die momenteel niet worden behandeld met een erytropoëse-stimulerend middel
(erythropoiesis-stimulating agent, ESA)
Voor patiënten die met de behandeling van anemie beginnen en nog niet met een ESA zijn behandeld,
is de aanbevolen aanvangsdosering roxadustat 70 mg driemaal per week bij patiënten die minder dan
100 kg wegen, en 100 mg driemaal per week bij patiënten die 100 kg of meer wegen.
Patiënten die overstappen van een ESA
Patiënten die momenteel met een ESA worden behandeld, kunnen worden overgezet op roxadustat.
Conversie van dialysepatiënten die verder stabiel zijn op behandeling met een ESA dient echter alleen
te worden overwogen wanneer er een geldige klinische reden is (zie rubriek 4.4 en 5.1).
onderzocht. Een beslissing om deze patiënten met roxadustat te behandelen, moet worden gebaseerd
op een afweging van de baten en risico's voor de individuele patiënt.
De aanbevolen aanvangsdosering van roxadustat is gebaseerd op de gemiddelde voorgeschreven ESA-
dosering in de 4 weken voor de conversie (zie tabel 1). De eerste dosis roxadustat dient in de plaats te
komen van de eerstvolgende geplande dosis van de huidige ESA.

Tabel 1. Aanvangsdoseringen van driemaal per week in te nemen roxadustat bij patiënten die
overstappen van een ESA Intraveneuze of Intraveneuze of subcutane Dosering
Intraveneuze of
subcutane
dosering
roxadustat
subcutane dosering
dosering
methoxypolyethyleenglycol-
(milligram
darbepoëtine alfa
epoëtine
epoëtine bèta
driemaal per
(microgram/week)
(IE/week)
(microgram/maand)
week)
Minder dan 25
Minder
dan 5 000
Minder dan 80
70
25 tot 40
5 000 tot en met
8 000
80 tot en met 120
100
Meer dan
40 tot en met 80
8 000 tot en
Meer dan 120 tot en met 200 150
met 16 000
Meer dan 80
Meer dan 16 000 Meer dan 200
200
ESA: erytropoëse-stimulerend middel

Doseringsaanpassing en Hb-controle
De geïndividualiseerde onderhoudsdosering varieert van 20 mg tot 400 mg driemaal per week (zie
rubriek Maximale aanbevolen dosering). Het Hb-gehalte dient elke twee weken te worden
gecontroleerd totdat het gewenste Hb-gehalte van 10 tot 12 g/dl is bereikt en gestabiliseerd, en daarna
elke 4 weken, of zoals klinisch aangewezen.
De dosering roxadustat kan 4 weken na het begin van de behandeling ten opzichte van de
aanvangsdosering stapsgewijs omhoog of omlaag worden aangepast, en elke 4 weken daarna, tenzij
het Hb-gehalte met meer dan 2 g/dl toeneemt. In dat geval dient de dosering onmiddellijk met één stap
te worden verlaagd. Houd bij het aanpassen van de dosering roxadustat rekening met het huidige Hb-
gehalte en de recente snelheid van de wijziging van het Hb-gehalte over de afgelopen 4 weken, en
volg de stappen voor doseringsaanpassing volgens het algoritme voor doseringsaanpassing dat is
beschreven in tabel 2.
De stapsgewijze doseringsaanpassingen omhoog of omlaag dienen de reeks van de beschikbare doses
te volgen:
20 mg-40 mg-50 mg-70 mg-100 mg-150 mg-200 mg-250 mg-300 mg-400 mg (alleen voor patiënten
met CNS die dialyse ondergaan).

Tabel 2. Regels voor doseringsaanpassing
Verandering in Hb
Huidig Hb-gehalte (g/dl):
over de voorgaande
4 weken1
Lager dan 10,5 10,5 tot 11,9
12,0 tot 12,9
13,0 of hoger
Verandering in
Geen
Verlaag
Verlaag
Onderbreek
waarde van
verandering
dosering met
dosering met
toediening,
meer dan
één stap
één stap
controleer Hb-
+1,0
g/dl
gehalte
Verandering in
Verhoog
Geen
Verlaag
en hervat toediening
waarde tussen
dosering met één verandering
dosering met
wanneer Hb lager is
-1,0 en +1,0
g/dl
stap
één stap
dan 12,0 g/dl, met
Huidig Hb-gehalte (g/dl):
over de voorgaande
4 weken1
Lager dan 10,5 10,5 tot 11,9
12,0 tot 12,9
13,0 of hoger
Verandering in
Verhoog
Verhoog
Geen
een dosering die
waarde van
dosering met één dosering met
verandering
met twee stappen is
minder dan
stap
één stap
verlaagd
-1,0
g/dl
De dosering roxadustat mag niet vaker dan eens per 4 weken worden aangepast, tenzij het Hb-
gehalte op enig moment binnen een periode van 4 weken met meer dan 2 g/dl toeneemt. In dat
geval dient de dosering onmiddellijk met één stap te worden verlaagd.
1Verandering in hemoglobine (Hb) over de voorgaande 4 weken = (huidige Hb-waarde) ­ (vorige
Hb-waarde, 4 weken geleden bepaald).
Indien een extra dosisverlaging vereist is voor een patiënt die al de laagste dosering krijgt (20 mg
driemaal per week), verlaag de dosis van 20 mg dan niet door de tablet te breken, maar verlaag de
doseringsfrequentie naar tweemaal per week. Indien een verdere verlaging van de dosis nodig is, kan
de doseringsfrequentie verder worden verlaagd naar eenmaal per week.

Onderhoudsdosering
Na stabilisering op streefniveau van Hb-gehalte tussen 10 en 12 g/dl moet het Hb-gehalte nog steeds
regelmatig worden gecontroleerd en moeten de regels voor doseringsaanpassing nog steeds worden
gevolgd (zie tabel 2).

Patiënten die met dialyse beginnen tijdens hun behandeling met roxadustat
Er is geen specifieke doseringsaanpassing vereist voor patiënten met CNS die met dialyse starten
terwijl zij met roxadustat worden behandeld. De normale regels voor doseringsaanpassing (zie tabel 2)
moeten worden gevolgd.
Gelijktijdige roxadustatbehandeling met inductoren of remmers
Wanneer gelijktijdige behandeling met sterke remmers (bijv. gemfibrozil) of inductoren (bijv.
rifampicine) van CYP2C8, of remmers (bijv. probenecide) van UGT1A9 wordt ingesteld of stopgezet:
het Hb-gehalte moet routinematig worden gecontroleerd en de regels voor doseringsaanpassing
moeten worden gevolgd (zie tabel 2; zie ook rubriek 4.5 en 5.2).
Maximale aanbevolen dosering
Patiënten die geen dialyse ondergaan, mogen niet meer krijgen dan een roxadustatdosering van
3 mg/kg lichaamsgewicht of 300 mg driemaal per week, afhankelijk van welke lager is.
Patiënten die wel dialyse ondergaan, mogen niet meer krijgen dan een roxadustatdosering van 3 mg/kg
lichaamsgewicht of 400 mg driemaal per week, welke lager is.
Gemiste dosis
Indien een dosis is gemist en het meer dan 1 dag duurt tot de volgende geplande dosis, moet de
gemiste dosis zo snel mogelijk worden ingenomen. Indien het één dag of korter duurt tot de volgende
geplande dosis, moet de gemiste dosis worden overgeslagen en moet de volgende dosis worden
ingenomen op de volgende geplande dag. In beide gevallen dient het gewone doseringsschema daarna
te worden hervat.
Speciale patiëntengroepen
Ouderen
Er is geen aanpassing van de aanvangsdosering nodig bij oudere patiënten (zie rubriek 5.2).
Patiënten met een leverfunctiestoornis
Er is geen aanpassing van het aanvangsdoseringsniveau nodig bij patiënten met een lichte
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse A) (zie rubriek 4.4 en 5.2).
leverfunctiestoornis. De aanvangsdosering moet met de helft worden verlaagd of verlaagd tot het
doseringsniveau dat het dichtst ligt bij de helft van de aanvangsdosering wanneer een behandeling
wordt ingesteld bij patiënten met een matige leverfunctie (Child-Pugh-klasse B). Evrenzo wordt niet
aanbevolen voor gebruik bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C)
aangezien de veiligheid en werkzaamheid niet zijn geëvalueerd bij deze populatie (zie
rubriek 4.4 en 5.2).

Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van roxadustat bij kinderen in de leeftijd jonger dan 18 jaar zijn niet
vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Evrenzo filmomhulde tabletten dienen oraal met of zonder voedsel te worden ingenomen. De tabletten
dienen in hun geheel te worden ingeslikt en niet gekauwd, gebroken of fijngemaakt vanwege het
gebrek aan klinische gegevens onder deze omstandigheden, en om de lichtgevoelige tabletkern tegen
fotodegradatie te beschermen.
De tabletten dienen te worden ingenomen ten minste 1 uur na toediening van fosfaatbinders (behalve
lanthanum) of andere geneesmiddelen die multivalente kationen, zoals calcium, ijzer, magnesium of
aluminium bevatten (zie rubriek 4.5 en 5.2).

4.3 Contra-indicaties

Evrenzo is gecontra-indiceerd in de volgende omstandigheden:
·
Overgevoeligheid voor de werkzame stof, pinda, soja of voor een van de in rubriek 6.1
vermelde hulpstoffen.
·
Het derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6).
·
Borstvoeding (zie rubriek 4.6).

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Cardiovasculair en mortaliteitsrisico
Over het algemeen werd het cardiovasculaire en mortaliteitsrisico voor behandeling met roxadustat
vergelijkbaar geacht met het cardiovasculaire en mortaliteitsrisico voor therapie met een ESA,
gebaseerd op gegevens afkomstig van een directe vergelijking van beide therapieën (zie rubriek 5.1).
Aangezien dit risico voor patiënten met anemie bij CNS die geen dialyse ondergaan, niet met
voldoende betrouwbaarheid kon worden geschat ten opzichte van placebo, moet de beslissing om deze
patiënten met roxadustat te behandelen, worden gebaseerd op vergelijkbare overwegingen die zouden
worden gemaakt voor een behandeling met een ESA. Verder zijn verscheidene medebepalende
factoren gevonden waardoor dit risico kan ontstaan, waaronder niet reageren op de behandeling en
conversie van stabiele, met een ESA behandelde dialysepatiënten (zie rubriek 4.2 en 5.1). In het geval
van niet reageren dient de behandeling met roxadustat niet langer te worden voortgezet dan tot
24 weken na aanvang van de behandeling (zie rubriek 4.2). Conversie van dialysepatiënten die verder
stabiel zijn op behandeling met een ESA dient alleen te worden overwogen wanneer er een geldige
klinische reden is (zie rubriek 4.2). Voor stabiele, met een ESA behandelde patiënten met anemie bij
CNS die geen dialyse ondergaan, kon dit risico niet worden geschat, aangezien deze patiënten niet zijn
onderzocht. Een beslissing om deze patiënten met roxadustat te behandelen, dient te worden gebaseerd
op een afweging van de baten en risico's voor de individuele patiënt.
Trombotische vasculaire voorvallen
Het gerapporteerde risico op trombotische vasculaire voorvallen (thrombotic vascular events, TVE's)
dient zorgvuldig te worden afgewogen tegen de voordelen van behandeling met roxadustat, in het
bijzonder bij patiënten met al bestaande risicofactoren voor TVE, waaronder overgewicht en een
voorgeschiedenis van TVE's (bijv. diep veneuze trombose [DVT] en longembolie). Bij de patiënten in
klinische onderzoeken kwam DVT vaak en longembolie soms voor. De meeste voorvallen van DVT
en longembolie waren ernstig.
van de vaattoegang (vascular access thrombosis, VAT) voor (zie rubriek 4.8).
Bij patiënten met CNS die dialyse ondergingen, waren de percentages VAT bij met roxadustat
behandelde patiënten het hoogst in de eerste 12 weken na het instellen van de behandeling, bij Hb-
waarden hoger dan 12 g/dl en in situaties waarin het Hb in 4 weken met meer dan 2 g/dl toenam. Het
wordt aanbevolen om het Hb-gehalte te controleren en de dosering aan te passen volgens de regels
voor doseringsaanpassing (zie tabel 2) om Hb-gehalten hoger dan 12 g/dl en een stijging van het Hb
met meer dan 2 g/dl in 4 weken te vermijden.
Patiënten met klachten en symptomen van TVE's dienen onmiddellijk te worden beoordeeld en
behandeld volgens de zorgstandaard. De beslissing om de behandeling te onderbreken of stop te zetten
dient te worden gebaseerd op een afweging van de baten en risico's voor de individuele patiënt.
Insulten
Insulten kwamen vaak voor bij de patiënten in klinische onderzoeken die roxadustat kregen (zie
rubriek 4.8). Roxadustat dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een
voorgeschiedenis van insulten (convulsies of aanvallen), epilepsie of medische aandoeningen die in
verband worden gebracht met een predispositie voor insultactiviteit, zoals infecties van het centraal
zenuwstelsel (CZS-infecties). De beslissing om de behandeling te onderbreken of te stoppen dient te
worden gebaseerd op een afweging van de baten en risico's voor de individuele patiënt.
Ernstige infecties
De vaakst gerapporteerde ernstige infecties waren pneumonie en urineweginfecties. Patiënten met
klachten en symptomen van een infectie dienen onmiddellijk te worden beoordeeld en behandeld
volgens de zorgstandaard.
Sepsis
Sepsis was een van de vaakst gerapporteerde ernstige infecties en omvatte fatale voorvallen. Patiënten
met klachten en symptomen van sepsis (bijv. een infectie die zich door het lichaam verspreidt met lage
bloeddruk en de potentie tot orgaanfalen) dienen onmiddellijk te worden beoordeeld en behandeld
volgens de zorgstandaard.
Onvoldoende respons op de therapie
Een onvoldoende respons op de therapie met roxadustat moet een aanleiding zijn om te zoeken naar de
factoren die dit veroorzaken. Een tekort aan bepaalde voedingsstoffen dient te worden gecorrigeerd.
Intercurrente infecties, occult bloedverlies, hemolyse, ernstige aluminiumtoxiciteit, onderliggende
hematologische aandoeningen of beenmergfibrose kunnen de erytropoëtische respons ook in gevaar
brengen. Een reticulocytentelling moet in overweging worden genomen als onderdeel van de
evaluatie. Indien typische oorzaken van niet reageren op de therapie zijn uitgesloten, en de patiënt
reticulocytopenie heeft, moet een onderzoek van het beenmerg worden overwogen. In afwezigheid van
een aanwijsbare oorzaak voor een onvoldoende respons op de therapie, dient Evrenzo niet te worden
voortgezet na 24 weken therapie.
Leverfunctiestoornis
Voorzichtigheid is geboden wanneer roxadustat wordt voorgeschreven aan patiënten met een matige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B). Evrenzo wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten
met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) (zie rubriek 5.2).
Zwangerschap en anticonceptie
Roxadustat mag niet worden gestart bij vrouwen die voornemens zijn zwanger te worden, tijdens de
zwangerschap of wanneer de diagnose anemie bij CNS tijdens de zwangerschap wordt gesteld. In
dergelijke gevallen dient een alternatieve behandeling te worden gestart, indien van toepassing. Indien
zwangerschap optreedt terwijl roxadustat wordt toegediend, dient de behandeling te worden stopgezet
en een alternatieve behandeling te worden gestart, indien van toepassing. Vrouwen die zwanger
Evrenzo zeer doeltreffende anticonceptie te gebruiken (zie rubriek 4.3 en 4.6).
Verkeerd gebruik
Verkeerd gebruik kan leiden tot een overmatige verhoging in packed-cell volume. Dit kan in verband
worden gebracht met levensbedreigende complicaties van het cardiovasculaire systeem.
Hulpstoffen
Evrenzo bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie,
algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te
gebruiken.
Evrenzo bevat allurarood AC aluminiumlak (zie rubriek 6.1), wat allergische reacties kan
veroorzaken.
Evrenzo bevat sporen van sojalecithine. Patiënten die allergisch zijn voor pinda of soja, mogen dit
geneesmiddel niet gebruiken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effect van andere geneesmiddelen op roxadustat
Fosfaatbinders en andere producten die multivalente kationen bevatten
Door gelijktijdige toediening van roxadustat met fosfaatbinder sevelameercarbonaat of calciumacetaat
bij gezonde proefpersonen daalde de AUC van roxadustat met respectievelijk 67% en 46% en de Cmax
met respectievelijk 66% en 52%. Roxadustat kan een chelaat vormen met multivalente kationen, zoals
in fosfaatbinders of andere producten die calcium, ijzer, magnesium of aluminium bevatten. Gespreide
toediening van fosfaatbinders (met tussenpozen van ten minste 1 uur) had geen klinisch significant
effect op de blootstelling aan roxadustat bij patiënten met CNS. Roxadustat dient te worden
ingenomen ten minste 1 uur na toediening van fosfaatbinders of andere geneesmiddelen of
supplementen die multivalente kationen bevatten (zie rubriek 4.2). Deze beperking geldt niet voor
lanthanumcarbonaat, aangezien de gelijktijdige toediening van roxadustat met lanthanumcarbonaat
niet resulteerde in een klinisch betekenisvolle verandering in de plasmablootstelling aan roxadustat.
Stoffen die de werking van CYP2C8 of UGT1A9 wijzigen
Roxadustat is een substraat van CYP2C8 en UGT1A9. Door gelijktijdige toediening van roxadustat
met gemfibrozil (CYP2C8- en OATP1B1-remmer) of probenecide (UGT- en OAT1/OAT3-remmer)
aan gezonde proefpersonen werd de AUC van roxadustat 2,3 keer en de Cmax 1,4 keer zo hoog.
Controleer het Hb-gehalte wanneer gelijktijdige behandeling met gemfibrozil, probenecide, andere
sterke remmers of inductoren van CYP2C8, of andere sterke remmers van UGT1A9 wordt ingesteld of
stopgezet. Pas de dosering van roxadustat aan volgens de regels voor doseringsaanpassing (zie tabel 2)
op basis van de Hb-controle.

Effecten van roxadustat op andere geneesmiddelen
Substraten van OATP1B1 of BCRP
Roxadustat is een remmer van BCRP en OATP1B1. Deze transporteiwitten spelen een belangrijke rol
in de opname en efflux van statines in de darmen en de lever. Bij gelijktijdige toediening van 200 mg
roxadustat met simvastatine aan gezonde proefpersonen werden de AUC en Cmax van simvastatine
respectievelijk 1,8 en 1,9 keer zo hoog, en werden de AUC en Cmax van simvastatinezuur (de actieve
metaboliet van simvastatine) respectievelijk 1,9 en 2,8 keer zo hoog. De concentratie van simvastatine
en simvastatinezuur nam ook toe wanneer simvastatine 2 uur vóór of 4 of 10 uur na roxadustat werd
toegediend. Bij gelijktijdige toediening van 200 mg roxadustat met rosuvastatine werden de AUC en
Cmax van rosuvastatine respectievelijk 2,9 en 4,5 keer zo hoog. Bij gelijktijdige toediening van 200 mg
roxadustat met atorvastatine werden de AUC en Cmax van atorvastatine respectievelijk 2,0 en 1,3 keer
zo hoog.
Interacties zijn ook te verwachten met andere statines. Houd bij gelijktijdige toediening met roxadustat
rekening met deze interactie, controleer of er bijwerkingen optreden die gepaard gaan met statines en
of het nodig is de statinedosering te verlagen. Raadpleeg de voorschrijfinformatie van de statine bij het
bepalen van de juiste statinedosering voor individuele patiënten.
of OATP1B1, verhogen. Controleer op mogelijke bijwerkingen van gelijktijdig toegediende
geneesmiddelen en pas de dosering overeenkomstig aan.
Roxadustat en ESA's
Het wordt niet aanbevolen om de toediening van roxadustat en ESA's te combineren, aangezien de
combinatie niet is onderzocht.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap, vrouwen die zwanger kunnen worden en anticonceptie
Er zijn geen gegevens over het gebruik van roxadustat bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is
reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Roxadustat is gecontra-indiceerd tijdens het derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3
en 4.4).
Roxadustat wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens het eerste en tweede trimester van de
zwangerschap (zie rubriek 4.4).
Indien zwangerschap optreedt terwijl Evrenzo wordt toegediend, dient de behandeling te worden
stopgezet en te worden overgestapt op een alternatieve behandeling, indien van toepassing (zie
rubriek 4.3).
Borstvoeding
Het is niet bekend of roxadustat/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Uit
beschikbare gegevens bij dieren blijkt dat roxadustat in melk wordt uitgescheiden (zie rubriek 5.3 voor
bijzonderheden). Evrenzo is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3 en 5.3).
Vruchtbaarheid
In dieronderzoek waren er geen effecten van roxadustat op de vruchtbaarheid van mannetjes en
vrouwtjes. Er werden echter veranderingen waargenomen in de voortplantingsorganen van
mannetjesratten. De mogelijke effecten van roxadustat op de mannelijke vruchtbaarheid bij de mens
zijn momenteel niet bekend. Bij een dosering die toxisch was voor het moederdier, werd een toename
van embryoverlies waargenomen (zie rubriek 5.3). Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten zeer
effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste één week na de
laatste dosis Evrenzo.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Roxadustat heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Insulten zijn gemeld tijdens de behandeling met Evrenzo (zie rubriek 4.4.). Daarom moet
voorzichtigheid worden betracht bij het autorijden of het gebruik van machines.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De veiligheid van Evrenzo werd geëvalueerd bij 3 542 niet-dialyseafhankelijke (non-dialysis
dependent, NDD) en 3 353 dialyseafhankelijke (dialysis dependent, DD) patiënten met anemie en
CNS die ten minste één dosis roxadustat hebben ontvangen.
De vaakst voorkomende ( 10%) bijwerkingen die verband houden met roxadustat, zijn hypertensie
(13,9%), trombose van de vaattoegang (12,8%), diarree (11,8%), perifeer oedeem (11,7%),
hyperkaliëmie (10,9%) en nausea (10,2%).
sepsis (3,4%), hyperkaliëmie (2,5%), hypertensie (1,4%) en diep veneuze trombose (1,2%).
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De bijwerkingen die werden gezien tijdens klinische onderzoeken, worden in deze rubriek per
frequentiecategorie aangegeven.
De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms
( 1/1 000, < 1/100); zelden ( 1/10 000, < 1/1 000); zeer zelden (< 1/10 000); niet bekend (kan met
de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Tabel 3. Bijwerkingen
Systeem/orgaanklassen
Frequentiecategorie
Bijwerking
volgens MedDRA
Infecties en parasitaire
Vaak
Sepsis
aandoeningen
Voedings- en
Zeer vaak
Hyperkaliëmie
stofwisselingsstoornissen
Psychische stoornissen
Vaak
Insomnia
Zenuwstelselaandoeningen
Vaak
Insulten, hoofdpijn
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
Hypertensie, trombose van de
vaattoegang (VAT)1
Vaak
Diep veneuze trombose (DVT)
Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak
Nausea, diarree
Vaak
Constipatie, braken
Huid- en
Niet bekend2
Gegeneraliseerde exfoliatieve
onderhuidaandoeningen
dermatitis (DEG)
Lever- en galaandoeningen
Soms
Hyperbilirubinemie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- Soms
Longembolie
en mediastinumaandoeningen
Algemene aandoeningen en
Zeer vaak
Perifeer oedeem
toedieningsplaatsstoornissen
1Deze bijwerking wordt in verband gebracht met patiënten met CNS die dialyse ondergingen, terwijl
zij roxadustat kregen.
2Gebaseerd op postmarketingervaring wereldwijd.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Trombotische vasculaire voorvallen
Bij patiënten die CNS hebben en geen dialyse ondergaan, kwamen voorvallen van DVT soms voor: ze
kwamen voor bij 1,0% (0,6 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren van blootstelling) in de
roxadustatgroep, en bij 0,2% (0,2 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren van blootstelling) in
de placebogroep. Bij patiënten die CNS hebben en wel dialyse ondergaan, kwamen voorvallen van
DVT voor bij 1,3% (0,8 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren van blootstelling) in de
roxadustatgroep, en bij 0,3% (0,1 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren van blootstelling) in
de ESA-groep (zie rubriek 4.4).
Bij patiënten die CNS hebben en geen dialyse ondergaan, werd longembolie waargenomen bij 0,4%
(0,2 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren van blootstelling) in de roxadustatgroep, vergeleken
met 0,2% (0,1 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren van blootstelling) in de placebogroep. Bij
patiënten die CNS hebben en wel dialyse ondergaan, werd longembolie waargenomen bij 0,6%
(0,3 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren van blootstelling) in de roxadustatgroep, vergeleken
met 0,5% (0,3 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren van blootstelling) in de ESA-groep (zie
rubriek 4.4).
bij 12,8% (7,6 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren van blootstelling) in de roxadustatgroep,
vergeleken met 10,2% (5,4 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren van blootstelling) in de ESA-
groep (zie rubriek 4.4).

Insulten
Bij patiënten die CNS hebben en geen dialyse ondergaan, kwamen insulten voor bij 1,1%
(0,6 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren van blootstelling) in de roxadustatgroep, en
bij 0,2% (0,2 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren van blootstelling) in de placebogroep (zie
rubriek 4.4).
Bij patiënten die CNS hebben en wel dialyse ondergaan, kwamen insulten voor bij 2,0% (1,2 patiënten
met voorvallen per 100 patiëntjaren van blootstelling) in de roxadustatgroep, en bij 1,6%
(0,8 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren van blootstelling) in de ESA-groep (zie
rubriek 4.4).
Sepsis
Bij patiënten die CNS hebben en geen dialyse ondergaan, werd sepsis waargenomen bij 2,1%
(1,3 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren van blootstelling) in de roxadustatgroep, vergeleken
met 0,4% (0,3 patiënten met voorvallen per 100 patiëntjaren van blootstelling) in de placebogroep. Bij
patiënten die wel dialyse ondergaan, werd sepsis waargenomen bij 3,4% (2,0 patiënten met voorvallen
per 100 patiëntjaren van blootstelling) in de roxadustatgroep, vergeleken met 3,4% (1,8 patiënten met
voorvallen per 100 patiëntjaren van blootstelling) in de ESA-groep (zie rubriek 4.4).

Huidreacties
Gegeneraliseerde exfoliatieve dermatitis, onderdeel van ernstige huidreacties (SCAR), is
gerapporteerd gedurende postmarketingsurveillance en is in verband gebracht met roxadustat
behandeling (frequentie niet bekend).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Enkelvoudige supratherapeutische doseringen van roxadustat 5 mg/kg (tot 510 mg) bij gezonde
proefpersonen werden in verband gebracht met een voorbijgaande verhoging van de hartfrequentie,
een toegenomen frequentie van lichte tot matige skeletspierstelselpijn, hoofdpijnen, sinustachycardie,
en minder vaak, een lage bloeddruk. Al deze bevindingen waren niet ernstig. Door een overdosering
van roxadustat kan het Hb-gehalte stijgen tot boven het gewenste niveau (10 - 12 g/dl). Dit moet
worden behandeld met stopzetting of een verlaging van de dosering roxadustat (zie rubriek 4.2) en
zorgvuldige controle en behandeling, zoals klinisch aangewezen. Roxadustat en de metabolieten ervan
worden niet substantieel verwijderd door hemodialyse (zie rubriek 5.2).
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antianemische preparaten, overige antianemische preparaten,
ATC-code: B03XA05.
Roxadustat is een hypoxie-induceerbare factor prolylhydroxylaseremmer (HIF-PHI). De activiteit van
HIF-PH-enzymen controleert de intracellulaire concentraties van HIF, een transcriptiefactor die de
expressie van bij erytropoëse betrokken genen reguleert. Activering van de HIF-route is belangrijk in
de aanpassingsrespons op hypoxie om de productie van rode bloedcellen te verhogen. Door de
reversibele remming van HIF-PH stimuleert roxadustat een gecoördineerde erytropoëtische respons,
waaronder de stijging van plasma-endogene erytropoëtinegehalten (EPO), regulering van
ijzertransporteiwitten en daling van hepcidine (een ijzerregulerend eiwit dat toeneemt tijdens
ontsteking bij CNS). Dit leidt tot een verbeterde biologische beschikbaarheid van ijzer, een verhoogde
Hb-productie en een verhoging van de rode celmassa.
Farmacodynamische effecten
Effecten op QTc en hartfrequentie
Een gedegen QT-onderzoek (thorough QT, TQT) uitgevoerd bij gezonde proefpersonen met
roxadustat in een enkelvoudige therapeutische dosering van 2,75 mg/kg en een enkelvoudige
supratherapeutische dosering van 5 mg/kg (tot 510 mg) toonde geen verlenging van het QTc-interval
aan. Hetzelfde TQT-onderzoek toonde een placebogecorrigeerde stijging van de hartfrequentie aan
van maximaal 9 tot 10 bpm 8 tot 12 uur na de dosis voor de dosering van 2,75 mg/kg en 15 tot 18 bpm
6 tot 12 uur na de dosis voor de dosering van 5 mg/kg.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Ontwikkelingsprogramma bij anemie met CNS
De werkzaamheid en veiligheid van roxadustat werden gedurende ten minste 52 weken geëvalueerd in
een wereldwijd uitgevoerd fase III-programma, bestaande uit 8 multicentrische en gerandomiseerde
onderzoeken bij niet-dialyseafhankelijke (NDD) en dialyseafhankelijke (DD) patiënten die CNS
hadden met anemie (zie tabel 4).
Drie onderzoeken bij NDD-patiënten met stadium 3-5 CNS waren dubbelblinde en
placebogecontroleerde onderzoeken (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060; OLYMPUS,
D5740C00001) en één onderzoek was open-label ESA-gecontroleerd (DOLOMITES, 1517-CL-0610)
met darbepoëtine alfa als comparator. In alle NDD-onderzoeken werden de werkzaamheid en
veiligheid bij niet met ESA behandelde patiënten beoordeeld door het Hb te corrigeren en daarna te
handhaven in het doelbereik van 10 tot 12 g/dl (Hb-correctiesetting).
In vier open-label ESA-gecontroleerde DD-onderzoeken (controle: epoëtine alfa en/of darbepoëtine
alfa) bij patiënten die hemodialyse of peritoneale dialyse ondergingen, werden de werkzaamheid en
veiligheid in verschillende settings beoordeeld:
·
in een Hb-correctiesetting (HIMALAYAS, FGCL-4592-063);
·
in een ESA-conversiesetting, waarbij patiënten overstapten van behandeling met een ESA om
het Hb te handhaven in het doelbereik (PYRENEES, 1517-CL-0613; SIERRAS, FGCL-4592-
064);
·
of een combinatie van de Hb-correctie- en ESA-conversiebenadering (ROCKIES,
D5740C00002).
Patiënten in de NDD-onderzoeken hadden CNS-stadium 3 tot 5 en ondergingen geen dialyse. Alle
patiënten hadden een gemiddeld Hb 10,0 g/dl, behalve patiënten in het DOLOMITES-onderzoek
(1517-CL-0610), waar een gemiddeld Hb 10,5 g/dl was toegestaan. Het ferritinegehalte moest
30 ng/ml (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060), 50 ng/ml (OLYMPUS,
D5740C00001) of 100 ng/ml (DOLOMITES, 1517-CL-0610) bedragen. Behalve degenen in het
onderzoek (OLYMPUS, D5740C00001), waar ESA-behandeling tot 6 weken vóór de randomisatie
was toegestaan, mochten patiënten geen enkele ESA-behandeling hebben gekregen binnen 12 weken
voor randomisatie.
Patiënten in de DD-onderzoeken moesten dialyse krijgen: stabiele DD voor patiënten in het
PYRENEES-onderzoek (1517-CL-0613), wat werd gedefinieerd als dialyse gedurende meer
dan 4 maanden; of incidente DD voor patiënten in het HIMALAYAS-onderzoek (FGCL-4592-063),
SIERRAS- (FGCL-4592-064) en ROCKIES-onderzoek (D5740C00002) waren zowel stabiele
(ongeveer 80% tot 90%) als incidente (ongeveer 10% tot 20%) DD-patiënten opgenomen. Het ferritine
moest bij alle patiënten 100 ng/ml zijn. Alle patiënten hadden een intraveneus of subcutaan ESA
nodig gedurende ten minste 8 weken voor randomisatie, behalve de patiënten in het HIMALAYAS-
onderzoek (FGCL-4592-063), dat patiënten uitsloot die een willekeurige ESA-behandeling hadden
gekregen binnen 12 weken voor randomisatie.
De behandeling met roxadustat vond plaats volgens de principes van de doseringsinstructies, zoals
beschreven in rubriek 4.2.
De demografische en alle baselinekenmerken in alle afzonderlijke onderzoeken waren vergelijkbaar
tussen de roxadustat- en controlegroepen. De mediane leeftijd bij randomisatie was 55 tot 69 jaar, met
tussen 16,6% en 31,1% in het leeftijdsbereik van 65-74 jaar, en tussen 6,8% en 35% die 75 jaar oud
waren. Het percentage vrouwelijke patiënten varieerde van 40,5% tot 60,7%. De meest
vertegenwoordigde rassen in alle onderzoeken waren wit, zwart of Afro-Amerikaans en Aziatisch. De
meest voorkomende ziekteoorzaken van CNS waren diabetische en hypertensieve nefropathie. De
mediane Hb-gehalten liepen uiteen van 8,60 tot 10,78 g/dl. Ongeveer 50-60% van de NDD-patiënten
en 80-90% van de DD-patiënten had bij baseline normale ijzerwaarden.
Gegevens uit zeven fase III-onderzoeken werden gepoold in twee afzonderlijke populaties (drie NDD
en vier DD) (zie tabel 4).
Drie placebogecontroleerde NDD-onderzoeken (2 386 patiënten die roxadustat kregen;
1 884 patiënten die placebo kregen) werden in de NDD-pool opgenomen. Gegevens uit het ESA-
gecontroleerde fase III-NDD-onderzoek DOLOMITES (1517-CL-0610; 323 patiënten die roxadustat
kregen en 293 patiënten die darbepoëtine alfa kregen) zijn niet opgenomen in de gepoolde NDD-
analyses omdat dit onderzoek het enige open-labelonderzoek met actieve controle in de NDD-
populatie is.
Vier ESA-gecontroleerde DD-onderzoeken (2 354 patiënten die roxadustat kregen; 2 360 patiënten die
ESA [epoëtine alfa en/of darbepoëtine alfa] kregen) werden in de DD-pool opgenomen. In de DD-pool
werden twee subpools gecreëerd om de twee verschillende behandelsettings weer te geven:
·
Patiënten in de DD-populatie die gedurende meer dan 2 weken en minder dan 4 maanden
dialyse ondergingen, werden incidente DD-patiënten genoemd (incidente DD-pool), wat de Hb-
correctiesetting reflecteert.
·
De DD-patiënten die na deze drempel van vier maanden dialyse ondergingen, werden stabiele
DD-patiënten genoemd (Stabiele DD-pool), wat de ESA-conversiesetting reflecteert.

Tabel 4. Overzicht van fase III-ontwikkelingsprogramma van roxadustat bij anemie met CNS
Onderzoeken bij NDD-patiënten

Placebogecontroleerde onderzoeken (NDD-pool)
ESA-controle
(darbepoëtine
alfa)
Setting
Hb-correctie
Onderzoek
ALPS
ANDES
OLYMPUS
DOLOMITES
(1517-CL-0608) (FGCL-4592-060) (D5740C00001) (1517-CL-0610)
Gerandomiseerd
594
916
2 760
616
(roxadustat/
(391/203)
(611/305)
(1 384/1 376)
(323/293)
comparator)
Onderzoeken bij DD-patiënten

ESA-gecontroleerde onderzoeken (DD-pool)
(epoëtine alfa of darbepoëtine alfa)
Setting
ESA-conversie
Hb-correctie
ESA-conversie
en Hb-correctie
Onderzoek
PYRENEES
SIERRAS
HIMALAYAS
ROCKIES
(1517-CL-0613) (FGCL-4592-064) (FGCL-4592-063) (D5740C00002)
834
740
1 039
2 101
(roxadustat/
(414/420)
(370/370)
(522/517)
(1 048/1 053)
comparator)
DD: dialyseafhankelijk; ESA: erytropoëse-stimulerend middel; Hb: hemoglobine; NDD: niet-
dialyseafhankelijk.

NDD-CNS-patiënten
Werkzaamheidsresultaten
Hb-verloop gedurende behandeling
In klinische onderzoeken was roxadustat effectief in het bereiken en handhaven van het streefniveau
van Hb-gehalte (10-12 g/dl) bij patiënten die anemie bij CNS hadden en geen dialyse ondergingen (zie
afbeelding 1).

Afbeelding 1. Gemiddelde (SE) Hb (g/dl) tot week 52 (FAS); NDD-pool (Hb-correctie)
FAS: volledige analyseset (`full analysis set'); Hb: hemoglobine; NDD: niet-dialyseafhankelijk; SE:
standaardfout (`standard error').

Belangrijkste werkzaamheidseindpunten voor Hb bij NDD-CNS-patiënten
Bij NDD-patiënten die anemiebehandeling nodig hadden voor Hb-correctie, was het aandeel patiënten
die een Hb-respons bereikten in de eerste 24 weken hoger in de roxadustatgroep (80,2%) dan in de
placebogroep (8,7%). Er was een statistisch significante stijging van het Hb ten opzichte van baseline
in week 28 tot 36 in de roxadustatgroep (1,91 g/dl) vergeleken met placebo (0,14 g/dl) en de
ondergrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval ligt boven 1. In de NDD-onderzoeken werd een
stijging van het Hb van ten minste 1 g/dl bereikt met een mediane tijd van 4,1 week (zie tabel 5).
In het ESA-gecontroleerde open-label NDD-onderzoek DOLOMITES (1517-CL-0610) was het
aandeel patiënten die een Hb-respons bereikten in de eerste 24 weken niet-inferieur in de
roxadustatgroep (89,5%) dan bij darbepoëtine alfa (78%) (zie tabel 5).

Populatie
NDD-CNS-patiënten
Setting
Hb-correctie
Hb-correctie
NDD-pool (FAS)
DOLOMITES (PPS)
1517-CL-0610
Roxadustat
Placebo
Roxadustat
Darbepoëtine
Eindpunt/
n = 2 368
n = 1 865
n = 286
alfa
parameter
n = 273
Aandeel patiënten die Hb-respons bereikten1
Responders, n (%)
1 899 (80,2)
163 (8,7)
256 (89,5)
213 (78,0)
[95%-BI]
[78,5; 81,8]
[7,5; 10,1]
[85,4; 92,8]
[72,6; 82,8]
Verschil tussen percentages
[95%-BI]
71,5 [69,40; 73,51]
11,51 [5,66; 17,36]
Oddsratio [95%-BI]
40,49 [33,01; 49,67]
2,48 [1,53; 4,04]
P-waarde
< 0,0001
NB
Verandering in Hb (g/dl) ten opzichte van baseline2
Gemiddelde (SD) baseline
9,10 (0,74)
9,10 (0,73)
9,55 (0,76)
9,54 (0,69)
Gemiddelde (SD) CFB
1,85 (1,07)
0,17 (1,08)
1,85 (1,08)
1,84 (0,97)
Kleinste-kwadratengemiddelde
1,91
0,14
1,85
1,84
Verschil in kleinste-
kwadratengemiddelde [95%-BI]
1,77 [1,69; 1,84]
0,02 [-0,13; 0,16]
P-waarde
< 0,0001
0,844
CFB: verandering ten opzichte van baseline (change from baseline); BI: betrouwbaarheidsinterval;
CNS: chronische nierschade: FAS: volledige analyseset; Hb: hemoglobine; LS: kleinste kwadraten
(least squares); NB: niet bepaald; NDD: niet-dialyseafhankelijk; PPS: per-protocolset; SD:
standaarddeviatie.
1Hb-respons in de eerste 24 weken.
2Verandering in Hb ten opzichte van baseline in week 28-36.

DD-CNS-patiënten
Hb-verloop gedurende behandeling
In klinische onderzoeken was roxadustat effectief in het bereiken en handhaven van het streefniveau
van Hb-gehalte (10-12 g/dl) bij patiënten die CNS hadden en dialyse ondergingen, ongeacht eerdere
ESA-behandeling (zie afbeelding 2 en 3).
DD: dialyseafhankelijk; FAS: volledige analyseset; Hb: hemoglobine; SE: standaardfout.

Afbeelding 3. Gemiddelde (SE) Hb (g/dl) tot week 52 (FAS); stabiele DD-subpool (ESA-
conversie)
DD: dialyseafhankelijk; ESA: erytropoëse-stimulerend middel; FAS: volledige analyseset; Hb:
hemoglobine; SE: standaardfout.

Belangrijkste werkzaamheidseindpunten voor Hb bij DD-CNS-patiënten
Bij DD-patiënten die anemiebehandeling nodig hadden voor Hb-correctie en degenen die waren
omgezet van ESA-behandeling, was er een stijging in Hb ten opzichte van baseline in week 28 tot 36
in de roxadustatgroep; deze stijging was vergelijkbaar met de stijging die in de ESA-groep werd
waargenomen en lag boven de vooraf gespecificeerde non-inferioriteitsmarge van -0,75 g/dl. Het
aandeel patiënten die een Hb-respons bereikten in de eerste 24 weken was vergelijkbaar in de
roxadustat- en de ESA-groep (zie tabel 6).
Populatie
DD-patiënten
Setting
Hb-correctie
ESA-conversie

Incidente DD-pool
Stabiele DD-pool (PPS)
Eindpunt/

Roxadustat
ESA
Roxadustat
ESA
Parameter
n = 756
n = 759
n = 1 379
n = 1 417
Verandering in Hb (g/dl) ten opzichte van baseline
Gemiddelde (SD) baseline
8,77 (1,20)
8,82 (1,20) 10,32 (0,99) 10,37 (0,99)
Gemiddelde (SD) CFB
2,37 (1,57)
2,12 (1,46)
0,65 (1,15)
0,36 (1,23)
Kleinste-kwadratengemiddelde
2,17
1,89
0,58
0,28
Verschil in kleinste-
kwadratengemiddelde [95%-BI]
0,28 [0,110; 0,451]
0,30 [0,228; 0,373]
P-waarde
0,0013
< 0,0001
Aandeel patiënten die Hb-respons bereikten 1, 2
Responders, n (%)
453 (59,9)
452 (59,6)
978 (70,9)
959 (67,7)
[95%-BI]
[56,3; 63,4] [56,0; 63,1] [68,4; 73,3] [65,2; 70,1]
Verschil tussen percentages [95%-
BI]
0,3 [-4,5; 5,1]
2,7 [-0,7; 6,0]
Oddsratio [95%-BI]
NB
NB
P-waarde
NB
NB
CFB: verandering ten opzichte van baseline (change from baseline); BI: betrouwbaarheidsinterval;
CNS: chronische nierschade: DD: dialyseafhankelijk; ESA: erytropoëse-stimulerend middel; FAS:
volledige analyseset; Hb: hemoglobine; LS: kleinste kwadraten; NB: niet bepaald; PPS: per-
protocolset; SD: standaarddeviatie.
1Hb binnen doelbereik van 10,0 tot 12,0 g/dl gedurende week 28 tot 36 zonder dat een rescue-therapie
werd toegepast binnen 6 weken vóór en gedurende deze 8 weken durende evaluatieperiode.
2Gegevens in de incidente DD-pool werden alleen geanalyseerd voor week 28 tot 52.

Rescue-therapie, RBC-transfusie en intraveneus ijzer
De effecten van behandeling met roxadustat op het gebruik van rescue-therapie, RBC-transfusie en
intraveneus ijzer worden weergegeven in tabel 7 (NDD) en tabel 8 (DD). In klinische onderzoeken
zorgde roxadustat voor een daling van hepcidine (reguleert het ijzermetabolisme), een daling van het
ferritine, een stijging van het serumijzer terwijl de transferrinesaturatie stabiel was; deze werden
beoordeeld als indicatoren van de ijzerstatus.

`Low-density'-lipoproteïne (LDL)-cholesterol
De effecten van behandeling met roxadustat op LDL-cholesterol worden weergegeven in tabel 7 en 8.
Er was een verlaging in het gemiddelde LDL- en high density lipoproteïne (HDL)-cholesterolgehalte
bij met roxadustat behandelde patiënten vergeleken met placebo of met ESA behandelde patiënten.
Het effect op LDL-cholesterol was meer uitgesproken en leidde tot een daling van de LDL/HDL-ratio.
Dit werd waargenomen ongeacht het gebruik van statines.


van intraveneus ijzer en verandering in LDL-cholesterol ten opzichte van baseline (NDD)
Populatie
NDD-CNS-patiënten
Interventie
Correctie
Correctie
NDD-pool (FAS)
DOLOMITES
(1517-CL-0610)
Roxadustat
Placebo
Roxadustat Darbepoëtine
Eindpunt/parameter
n = 2 368
n = 1 865
n = 322
alfa


Aantal patiënten met
rescue-therapie, n (%)1
211 (8,9)
580 (31,1)
RBC
118 (5,0)
240 (12,9)
NB
i.v. ijzer
50 (2,1)
90 (4,8)
ESA
48 (2,0)
257 (13,8)
IR
10,4
41,0
Hazardratio
0,19
95%-BI
0,16; 0,23
NB
P-waarde
< 0,0001
Aantal patiënten met i.v.
ijzer, n (%)2
20 (6,2)
37 (12,7)
NB
9,9
21,2
IR
Hazardratio
0,45
95%-BI
0,26; 0,78
P-waarde
0,004
Verandering in LDL-cholesterol (mmol/l) ten opzichte van baseline in week 12 tot 283
Analyse met behulp van ANCOVA
Kleinste-
kwadratengemiddelde
-0,446
0,066
-0,356
0,047
95%-BI
-0,484; -0,409
0,017; 0,116 -0,432; -0,280 -0,033; 0,127
Verschil in kleinste-
kwadratengemiddelde
-0,513
-0,403
(R-comparator)
95%-BI
-0,573; -0,453
-0,510; -0,296
P-waarde
< 0,0001
< 0,001
Voor de NDD-pool gepresenteerde p-waarden zijn nominale p-waarden.
ANCOVA: covariantieanalyse; BI: betrouwbaarheidsinterval; ESA: erytropoëse-stimulerend middel;
FAS: volledige analyseset; IR: incidentiecijfer (incidence rate; per 100 patiëntjaren `at risk'); i.v.:
intraveneus; LDL: `low-density'-lipoproteïne; LS: kleinste kwadraten; NB: niet bepaald; NDD: niet-
dialyseafhankelijk; R: roxadustat; RBC: rode bloedcel.
1 Voor gebruik van rescue-therapie werd de NDD-pool geanalyseerd tot week 52.
2Gedurende week 1-36.
3Verandering in LDL-cholesterol ten opzichte van baseline werd slechts tot en met week 24 beoordeeld
voor het OLYMPUS-onderzoek (D5740C00001).

van intraveneus ijzer en verandering in LDL-cholesterol ten opzichte van baseline (DD)
Populatie
DD-CNS-patiënten
Interventie
Correctie
Conversie
Incidente DD-pool (FAS)
Stabiele DD-pool (FAS)
Eindpunt/
Roxadustat
ESA
Roxadustat
ESA
parameter
n = 756
n = 759
n = 1 586
n = 1 589
Gemiddeld maandelijks i.v. ijzer gedurende week 28 - 52 (mg)1
n
606
621
1 414
1 486
Gemiddeld (SD)
53,57
70,22
42,45
61,99
(143,097)
(173,33)
(229,80)
(148,02)
Verandering in LDL-cholesterol (mmol/l) ten opzichte van baseline in week 12 tot 28
Analyse met behulp van ANCOVA
Kleinste-
-0,610
-0,157
-0,408
-0,035
kwadratengemiddelde
95%-BI
-0,700; -0,520 -0,245; -0,069 -0,449; -0,368
-0,074; 0,003
Verschil in kleinste-
kwadratengemiddelde
-0,453
-0,373
(R-comparator)
95%-BI
-0,575; -0,331
-0,418; -0,328
P-waarde
< 0,0001
< 0,0001
Voor de incidente DD- en de stabiele DD-pool gepresenteerde p-waarden zijn nominale p-
waarden.
ANCOVA: covariantieanalyse; BI: betrouwbaarheidsinterval; CNS: chronische nierschade; DD:
dialyseafhankelijk; ESA: erytropoëse-stimulerend middel; FAS: volledige analyseset; i.v.: intraveneus;
LDL: `low-density'-lipoproteïne; LS: kleinste kwadraten; R: roxadustat.
1Tijdsperiode voor onderzoek PYRENEES (1517-CL-0613) was tot week 36 en de tijdsperiode voor
onderzoek ROCKIES (D5740C00002) was van week 36 tot en met het einde van het onderzoek.

In het dialyseonderzoek SIERRAS (FGCL-4592-064) kreeg een significant lager percentage van de
patiënten een RBC-transfusie tijdens de behandeling in de roxadustatgroep vergeleken met de EPO-
alfagroep (12,5% versus 21,1%); de getalsmatige afname was in onderzoek ROCKIES
(D5740C00002) niet statistisch significant (9,8% versus 13,2%).
Uitkomsten gemeld door patiënten (PRO's [patiënt-reported outcomes]) zonder dialysebehandeling
In het DOLOMITES-onderzoek (1517-CL-0610) werd de non-inferioriteit van roxadustat ten opzichte
van darbepoëtine vastgesteld met betrekking tot SF-36 PF en SF-36 VT.
Uitkomsten gemeld door patiënten (PRO's [patiënt-reported outcomes]) met dialysebehandeling
In het PYRENEES-onderzoek (1517-CL-0613) werd de non-inferioriteit van roxadustat ten opzichte
van een ESA vastgesteld met betrekking tot veranderingen in SF-36 PF en SF-36 VT ten opzichte van
baseline tot week 12 tot 28.

Klinische veiligheid
Meta-analyse van gepoolde, beoordeelde cardiovasculaire voorvallen
Er werd een meta-analyse van beoordeelde ernstige cardiovasculaire voorvallen (major adverse
cardiovascular events, MACE: een gecombineerd eindpunt van mortaliteit door alle oorzaken [all-
cause mortality, ACM], myocardinfarct, beroerte) en MACE+ (een gecombineerd eindpunt van ACM,
uit het fase III-onderzoeksprogramma uitgevoerd bij 8 984 patiënten.
Uitkomsten voor MACE, MACE+ en ACM worden voor drie datasets gepresenteerd met behulp van
de gepoolde hazardratio (HR) en het bijbehorende 95%-betrouwbaarheidsinterval (BI). De drie
datasets omvatten:
· Een gepoolde placebogecontroleerde dataset met Hb-correctie bij NDD-patiënten (omvat
patiënten uit onderzoek OLYMPUS [D5740C00001], ANDES [FGCL-4592-060] en ALPS
[1517-CL-0608]; zie tabel 4)
· Een gepoolde ESA-gecontroleerde dataset met Hb-correctie bij NDD- en incidente DD-
patiënten (omvat patiënten uit onderzoek DOLOMITES [1517-CL-0610], HIMALAYAS
[FGCL-4592-063], en de incidente DD-patiënten uit onderzoek SIERRAS [FGCL-4592-064]
en ROCKIES [D5740C00002]; zie tabel 4)
· Een gepoolde ESA-gecontroleerde dataset met ESA-conversie bij stabiele DD-patiënten
(omvat patiënten uit onderzoek PYRENEES [1517-CL-0613] en stabiele DD-patiënten uit
onderzoek ROCKIES [D5740C00002] en SIERRAS [FGCL-4592-064]; zie tabel 4)
MACE, MACE+ en ACM bij de placebogecontroleerde set met Hb-correctie van niet-
dialyseafhankelijke CNS-patiënten
Bij NDD-patiënten omvatte de analyse voor MACE, MACE+ en ACM van de on-treatmentanalyses
alle gegevens vanaf het begin van de onderzoeksbehandeling tot 28 dagen van het eind van de
behandelingsfollow-up. Voor de on-treatmentanalyses werd gebruikgemaakt van een Cox-model met
inverse weging voor de kans op censurering (IPCW-methode) die tot doel heeft te corrigeren voor
verschillen in follow-upduur tussen roxadustat en placebo, met inbegrip van geïdentificeerde factoren
die bijdragen aan een toegenomen risico en vroegtijdige staking, met name determinanten van
geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) en Hb bij baseline en na verloop van tijd. Het blijft
onzeker of er met dit model nog residuele confounding aanwezig is. De HR's voor de on-
treatmentanalyses waren 1,26, 1,17 en 1,16 (zie tabel 9). De ITT-analyse omvatte alle gegevens van
het begin van de onderzoeksbehandeling tot het eind van de veiligheidsfollow-up na de behandeling.
De ITT-analyse is opgenomen om een onevenwichtige risicoverdeling te illustreren ten gunste van
placebo in de on-treatmentanalyse. ITT-analyses laten echter over het algemeen een afzwakking van
het behandelingseffect van het onderzoeksgeneesmiddel zien en in deze ITT-analyses kan vertekening
niet helemaal uitgesloten worden, vooral omdat een rescue-therapie met ESA werd ingesteld na
stopzetting van de onderzoeksbehandeling. De HR's waren 1,10; 1,07 en 1,08, met bovengrenzen voor
de 95%-BI van respectievelijk 1,27; 1,21 en 1,26.

Hb-correctie

MACE
MACE+
ACM


Roxadustat
Placebo Roxadustat
Placebo
Roxadustat
Placebo
n = 2 386
n = 1 884
n = 2 386
n = 1 884
n = 2 386
n = 1 884

On-treatment

Aantal patiënten met

voorvallen (%)
344 (14,4)
166 (8,8)
448 (18,8)
242 (12,8)
260 (10,9)
122 (6,5)

FAIR
8,7
6,8
11,6

10,1
6,4
5,0

HR (95%-BI)
1,26 (1,02; 1,55)
1,17 (0,
99; 1,40)
1,16 (0,90; 1,50)
ITT

Aantal patiënten met

voorvallen (%)
480 (20,1)
350 (18,6) 578 (24,2)
432 (22,9)
400 (16,8) 301 (16)
FAIR
10,6
10,3
13,2
13,2
8,3
8,1
HR (95%-BI)
1,10 (0,96; 1,27)
1,07 (0,94; 1,21)
1,08 (0,93; 1,26)
ACM: mortaliteit door alle oorzaken; ACM is een onderdeel van MACE/MACE+; BI: betrouwbaarheidsinterval;
FAIR: met follow-up aangepast incidentiecijfer (follow-up adjusted incidence rate) (aantal patiënten met
voorval/100 patiëntjaren); HR: hazardratio; ITT: intentie tot behandeling (intent-to-treat); MACE: ernstig
cardiovasculair voorval (overlijden, niet-fataal myocardinfarct en/of beroerte); MACE+: ernstig cardiovasculair
voorval met inbegrip van ziekenhuisopnamen vanwege instabiele angina en/of congestief hartfalen.

MACE, MACE+ en ACM in de ESA-gecontroleerde set met Hb-correctie van niet-dialyseafhankelijke
en incidente dialyseafhankelijke CNS-patiënten
In de Hb-correctiesetting van NDD en incidente DD-patiënten waren baselinekenmerken en
percentages voor stopzetting van de behandeling vergelijkbaar tussen de gepoolde roxadustat- en de
gepoolde ESA-patiënten. De analyse voor MACE, MACE+ en ACM die werden waargenomen tijdens
de behandeling lieten HR's zien van 0,79, 0,78 en 0,78, met bovengrenzen van de 95%-BI van
respectievelijk 1,02, 0,98 en 1,05 (zie tabel 10). De on-treatmentanalyses geven geen aanwijzingen
voor een verhoogd cardiovasculair veiligheids- of mortaliteitsrisico met roxadustat in vergelijking met
ESA bij CNS-patiënten die Hb-correctie nodig hebben.

Tabel 10. Cardiovasculaire veiligheid en mortaliteit in ESA-gecontroleerde pool met Hb-
correctie
MACE
MACE+
ACM
Roxadustat
ESA
Roxadustat
ESA
Roxadustat
ESA

n = 1 083
n = 1 059
n = 1 083
n = 1 059
n = 1 083
n = 1 059
On-treatment
Aantal
patiënten met
105 (9,7)
136 (12,8)
134 (12,4)
171 (16,1)
74 (6,8)
99 (9,3)
voorvallen (%)
IR
6,5
8,2
8,3
10,3
4,6
6,0
HR (95%-BI)
0,79 (0,61; 1,02)
0,78 (0,62; 0,98)
0,78 (0,57; 1,05)
ACM: mortaliteit door alle oorzaken; ACM is een onderdeel van MACE/MACE+; BI:
betrouwbaarheidsinterval; ESA: erytropoëse-stimulerend middel; HR: hazardratio; IR: incidentiecijfer (aantal
patiënten met voorval/100 patiëntjaren); MACE: ernstig cardiovasculair voorval (overlijden, niet-fataal
myocardinfarct en/of beroerte); MACE+: ernstig cardiovasculair voorval met inbegrip van
ziekenhuisopnamen vanwege instabiele angina en/of congestief hartfalen.

MACE, MACE+ en ACM in de ESA-gecontroleerde set met ESA-conversie van stabiele
dialyseafhankelijke CNS-patiënten
MACE+ en ACM die werden waargenomen tijdens de behandeling HR's zien van 1,18, 1,03 en 1,23,
met bovengrenzen van de 95%-BI voor HR's van respectievelijk 1,38, 1,19 en 1,49 (zie tabel 11). De
resultaten in tabel 11 dienen met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd, aangezien patiënten die
werden toegewezen aan roxadustat, aan het begin van het onderzoek werden overgezet van ESA, en de
impact van een inherent risico in het overzetten op een willekeurige nieuwe behandeling vergeleken
met het voortzetten van een behandeling bij een gestabiliseerd Hb, kan de waargenomen resultaten
vertekenen, zodat een vergelijking van schattingen van het behandeleffect niet op betrouwbare wijze
kan worden vastgesteld.
Tabel 11. Cardiovasculaire veiligheid en mortaliteit in de ESA-gecontroleerde stabiele DD-pool met
ESA-conversie


MACE
MACE+
ACM

Roxadustat
ESA
Roxadustat
ESA
Roxadustat
ESA
n = 1 594
n = 1 594
n = 1 594
n = 1 594
n = 1 594
n = 1 594
On-treatment
Aantal
patiënten met
297 (18,6)
301 (18,9)
357 (22,4)
403 (25,3)
212 (13,3)
207 (13,0)
voorvallen (%)
IR
10,4
9,2
12,5
12,3
7,4
6,3
HR (95%-BI)
1,18 (1,00; 1,38)
1,03 (0,90; 1,19)
1,23 (1,02; 1,49)
ACM: mortaliteit door alle oorzaken; ACM is een onderdeel van MACE/MACE+; BI:
betrouwbaarheidsinterval; ESA: erytropoëse-stimulerend middel; HR: hazardratio; IR: incidentiecijfer (aantal
patiënten met voorval/100 patiëntjaren); MACE: ernstig cardiovasculair voorval (overlijden, niet-fataal
myocardinfarct en/of beroerte); MACE+: ernstig cardiovasculair voorval met inbegrip van
ziekenhuisopnamen vanwege instabiele angina en/of congestief hartfalen.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen

De plasmablootstelling aan roxadustat (oppervlak onder de curve van de geneesmiddelconcentratie in
plasma door de tijd [AUC] en de maximale plasmaconcentraties [Cmax]) zijn dosisproportioneel binnen
het aanbevolen bereik voor de therapeutische dosering. In een schema met dosering driemaal per week
worden plasmaconcentraties bij steady state van roxadustat binnen één week (3 doses) bereikt met
minimale accumulatie. De farmacokinetiek van roxadustat verandert niet in de loop van de tijd.

Absorptie
Maximale plasmaconcentraties (Cmax) worden meestal bereikt 2 uur na toediening in nuchtere toestand.
Door toediening van roxadustat met voedsel daalde de Cmax met 25%, maar veranderde de AUC niet in
vergelijking met de nuchtere toestand. Daarom kan roxadustat al dan niet met voedsel worden
ingenomen (zie rubriek 4.2).
Distributie
Roxadustat wordt in hoge mate gebonden aan humane plasma-eiwitten (circa 99%), voornamelijk aan
albumine. De bloed/plasma-ratio van roxadustat is 0,6. Het schijnbare distributievolume bij steady
state is 24 l.
Biotransformatie
Op basis van in-vitrogegevens is roxadustat een substraat voor CYP2C8- en UGT1A9-enzymen,
evenals voor BCRP, OATP1B1, OAT1 en OAT3. Roxadustat is geen substraat voor
OATP1B3 of P-gp. Roxadustat wordt voornamelijk gemetaboliseerd tot hydroxyroxadustat en
roxadustat-O-glucuronide. Ongewijzigde roxadustat was het belangrijkste circulerende bestanddeel in
humaan plasma; niet-detecteerbare metaboliet in humaan plasma was verantwoordelijk voor meer
humaan-specifieke metabolieten waargenomen.
Eliminatie
De gemiddelde effectieve halfwaardetijd (t1/2) van roxadustat is ongeveer 15 uur bij patiënten met
CNS.
De schijnbare totale lichaamsklaring (CL/F) van roxadustat is 1,1 l/uur bij patiënten met CNS die geen
dialyse ondergaan en 1,4 l/uur bij patiënten met CNS die wel dialyse ondergaan. Roxadustat en de
metabolieten ervan worden niet substantieel verwijderd door hemodialyse.
Wanneer radioactief gelabelde roxadustat oraal werd toegediend aan gezonde proefpersonen, werd
gemiddeld 96% van de radioactiviteit teruggevonden (50% in feces, 46% in urine). In feces werd
28% van de dosis uitgescheiden als ongewijzigde roxadustat. Minder dan 2% van de dosis werd in de
urine teruggevonden als ongewijzigde roxadustat.
Speciale patiëntengroepen
Effecten van leeftijd, geslacht, lichaamsgewicht en ras
Er werden geen klinisch relevante verschillen waargenomen in de farmacokinetiek van roxadustat op
basis van leeftijd ( 18), geslacht, ras, lichaamsgewicht, nierfunctie (eGFR) of dialysestatus bij
volwassen patiënten met anemie bij CNS.
Hemodialyse
Bij dialyseafhankelijke CNS-patiënten werden geen duidelijke verschillen in de waarden voor
farmacokinetische parameters waargenomen wanneer roxadustat 2 uur vóór of 1 uur na hemodialyse
werd toegediend. Dialyse is een verwaarloosbare route voor de totale klaring van roxadustat.
Leverfunctiestoornis
Na toediening van een enkele dosis van 100 mg roxadustat was de gemiddelde AUC van roxadustat
23% hoger en was de gemiddelde Cmax 16% lager bij proefpersonen met een matige
leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse B) en een normale nierfunctie vergeleken met proefpersonen
met een normale lever- en nierfunctie. Proefpersonen met een matig-ernstige leverfunctiestoornis
(Child-Pugh-klasse B) en een normale nierfunctie lieten een toename zien van de AUCinf van
ongebonden roxadustat (+70%) vergeleken met gezonde proefpersonen.
De farmacokinetiek van roxadustat bij proefpersonen met een ernstige leverfunctiestoornis
(Child-Pugh-klasse C) is niet onderzocht.
Geneesmiddeleninteracties
Op basis van in-vitrogegevens is roxadustat een remmer van CYP2C8, BCRP, OATP1B1 en OAT3
(zie rubriek 4.5). De farmacokinetiek van rosiglitazon (matig gevoelig CYP2C8-substraat) werd niet
beïnvloed door gelijktijdige toediening van roxadustat. Roxadustat kan een remmer zijn van UGT1A1
in de darmen maar niet in de lever, en liet geen remming zien van andere CYP-metaboliserende
enzymen of transporteiwitten, of inductie van CYP-enzymen bij klinisch relevante concentraties. Er is
geen klinisch significant effect van orale adsorptieve koolstof of omeprazol op de farmacokinetiek van
roxadustat. Clopidogrel heeft geen effect op de blootstelling aan roxadustat bij patiënten met CNS.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Onderzoek op het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering
In het 26 weken durende onderzoek op het gebied van intermitterende herhaalde dosering bij
Sprague Dawley- of Fisher-ratten resulteerde roxadustat bij ongeveer 4 tot 6 keer de totale AUC bij de
maximale aanbevolen humane dosering (maximum recommended human dose, MRHD) in
histopathologische bevindingen, waaronder valvulopathie van de aortaklep en van de atrioventriculaire
kleppen. Deze bevindingen waren aanwezig bij zowel overlevende dieren ten tijde van beëindiging als
bij dieren in de stervensfase, waarbij het onderzoek eerder werd beëindigd. Verder waren de
bevindingen niet volledig reversibel, aangezien ze ook aanwezig waren bij dieren aan het einde van
een 30 dagen durende herstelperiode.
het gebied van toxiciteit bij herhaalde dosering bij gezonde dieren.
Hematologische veranderingen, zoals dalingen van het aantal circulerende bloedplaatjes, evenals
toenamen van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd en de protrombinetijd, werden opgemerkt bij
ratten vanaf ongeveer 2 keer de totale AUC bij MRHD. Trombi werden waargenomen in het beenmerg
(systemische blootstellingen van ongeveer 7 keer de totale AUC bij MRHD bij ratten), de nieren
(systemische blootstellingen van ongeveer 5 tot 6 keer de totale AUC bij MRHD bij ratten), de longen
(systemische blootstellingen van ongeveer 8 en 2 keer de totale AUC bij MRHD bij respectievelijk
ratten en cynomolgusapen), en het hart (systemische blootstellingen van ongeveer 4 tot 6 keer de totale
AUC bij MRHD bij ratten).
Veiligheid voor de hersenen
In het 26 weken durende onderzoek op het gebied van intermitterende herhaalde dosering bij
Sprague Dawley-ratten vertoonde één dier, bij ongeveer 6 keer de totale AUC bij MRHD, een
histologische bevinding van hersennecrose en gliose. Bij Fisher-ratten, die gedurende dezelfde duur
werden behandeld, werd hersen-/hippocampusnecrose waargenomen bij in totaal vier dieren bij
ongeveer 3 tot 5 keer de totale AUC bij MRHD.
Cynomolgusapen die gedurende 22 of 52 weken periodiek roxadustat kregen toegediend, vertoonden
geen vergelijkbare bevindingen bij systemische blootstellingen tot ongeveer 2 keer de totale AUC bij
MRHD.

Carcinogeniciteit en mutageniciteit
Roxadustat was bij muizen bij 40 keer de MRHD, gebaseerd op een humaan equivalente dosis,
negatief in de Ames-test in vitro op mutageniciteit, de chromosoomaberratietest in vitro in humane
perifere bloedlymfocyten en een micronucleustest in vivo.
In de carcinogeniciteitsonderzoeken bij muizen en ratten kregen dieren roxadustat toegediend volgens
het klinische doseringsschema van driemaal per week. Vanwege de snelle klaring van roxadustat bij
knaagdieren waren de systemische blootstellingen niet continu gedurende de gehele doseringsperiode.
Het is dus mogelijk dat mogelijke off-target carcinogene effecten worden onderschat.
In het 2 jaar durende carcinogeniciteitsonderzoek bij muizen werden aanzienlijke toenamen in de
incidentie van bronchoalveolair carcinoom van de longen waargenomen in de groep met de lage en de
groep met de hoge dosering (systemische blootstellingen ongeveer 1 keer en ongeveer 3 keer de totale
AUC bij MRHD). Een significante toename in subcutaan fibrosarcoom werd gezien bij vrouwtjes in
de groep met de hoge dosering (systemische blootstellingen ongeveer 3 keer de totale AUC bij
MRHD).
In het 2 jaar durende carcinogeniciteitsonderzoek bij ratten werd een aanzienlijke toename in de
incidentie van borstklieradenomen waargenomen op het middelhoge doseringsniveau (systemische
blootstelling minder dan 1 keer de totale AUC bij MRHD). De bevinding was echter niet
dosisgerelateerd en de incidentie van dit tumortype was lager bij het hoogste onderzochte dosisniveau
(systemische blootstelling ongeveer 2 keer de totale AUC bij MRHD) en werd daarom niet beschouwd
als gerelateerd aan het testartikel.
In de klinische onderzoeken werden geen vergelijkbare bevindingen als van de
carcinogeniciteitsonderzoeken bij muizen en ratten waargenomen.
Reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit
Roxadustat had geen effect op het paargedrag of de vruchtbaarheid bij behandelde mannetjes- of
vrouwtjesratten bij ongeveer 4 keer de humane blootstelling bij de MRHD. Op het NOAEL bij
mannelijke ratten waren er echter afnamen in gewicht van de epididymis en de zaadblaasjes (met
vocht) zonder effecten op de mannelijke vruchtbaarheid. Het NOEL voor alle bevindingen gerelateerd
aan de mannelijke voortplantingsorganen was 1,6 keer de MRHD. Bij vrouwtjesratten waren er op dit
vergeleken met controledieren.
Uit resultaten van de onderzoeken naar reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit bij ratten en konijnen is
een afname van het gemiddelde lichaamsgewicht van de foetussen of jongen, een toename van het
gemiddelde placentagewicht, abortus en mortaliteit van de jongen gebleken.
Drachtige Sprague Dawley-ratten die roxadustat dagelijks kregen toegediend vanaf de implantatie tot
en met de sluiting van het harde gehemelte (drachtdag 7 - 17), vertoonden een vermindering van het
lichaamsgewicht van de foetus en een toename van de skeletale veranderingen bij ongeveer 6 keer de
totale AUC bij MRHD. Roxadustat had geen effect op de overleving van de foetus na implantatie.
Drachtige Nieuw-Zeeland-konijnen kregen roxadustat dagelijks toegediend vanaf drachtdag 7 tot en
met drachtdag 19 en op drachtdag 29 werden er keizersneden uitgevoerd. Toediening van roxadustat
bij systemische blootstellingen tot ongeveer 3 keer de totale AUC bij MRHD liet geen embryofoetale
bevindingen zien. Eén moederdier kreeg een miskraam bij ongeveer 1 keer de totale AUC bij MRHD
en 2 moederdieren kregen een miskraam bij ongeveer 3 keer de totale AUC bij MRHD; de vrouwtjes
die een miskraam kregen, waren dun.
In het onderzoek op het gebied van de perinatale/postnatale ontwikkeling bij Sprague Dawley-ratten
kregen drachtige moederdieren roxadustat dagelijks toegediend vanaf drachtdag 7 tot zoogdag 20.
Gedurende de zoogperiode vertoonden jongen van moederdieren die roxadustat hadden gekregen bij
ongeveer 2 keer de totale Cmax bij MRHD, een hoge mortaliteit gedurende de periode voor het spenen
en werden deze jongen opgeofferd tijdens het spenen. Jongen van moederdieren die roxadustat hadden
gekregen bij doseringen die resulteerden in systemische blootstellingen van ongeveer 3 keer de
humane blootstelling bij MRHD, vertoonden een substantiële daling in 21-dagenoverleving na de
geboorte (zoogindex) vergeleken met jongen uit controlenesten.
In een kruisopvoedingsonderzoek werden de meest uitgesproken effecten op de levensvatbaarheid van
rattenjongen waargenomen bij de jongen die alleen postnataal aan roxadustat waren blootgesteld, en
de levensvatbaarheid van jongen die tot aan hun geboorte aan roxadustat waren blootgesteld, was lager
dan die van niet-blootgestelde jongen.
In het kruisopvoedingsonderzoek waarbij jongen van niet-blootgestelde ratten werden opgevoed door
moederdieren die werden behandeld met roxadustat (humaan equivalente dosering ongeveer 2 keer de
MRHD), was er roxadustat in het plasma van jongen, wat wijst op overdracht van het geneesmiddel
via de melk. In de melk van deze moederdieren was roxadustat aanwezig. De jongen die werden
blootgesteld aan melk die roxadustat bevatte, lieten een lager overlevingspercentage (85,1%) zien dan
jongen van onbehandelde moederdieren die werden opgevoed door onbehandelde moederdieren
(98,5% overlevingspercentage). Het gemiddelde lichaamsgewicht van de overlevende jongen die
gedurende de zoogperiode aan roxadustat waren blootgesteld, was ook lager dan dat van de
controlejongen (geen blootstelling in utero ­ geen blootstelling in melk).

Cardiovasculaire veiligheid
Een onderzoek op het gebied van cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie liet toenamen van de
hartfrequentie zien na een enkelvoudige toediening van 100 mg/kg roxadustat aan apen. Er was geen
effect op hERG of ECG. Aanvullende onderzoeken op het gebied van veiligheidsfarmacologie bij
ratten wezen uit dat roxadustat de totale perifere weerstand verlaagde na een reflexstijging in de
hartfrequentie vanaf ongeveer zes keer de blootstelling bij de MRHD.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen

Tabletkern
Lactosemonohydraat
Microkristallijne cellulose (E460 (i))
Croscarmellosenatrium (E468)
Povidon (E1201)
Magnesiumstearaat (E470b)
Filmomhulsel
Poly(vinylalcohol) (E1203)
Talk (E553b)
Macrogol (E1521)
Allurarood AC aluminiumlak (E129)
Titaandioxide (E171)
Lecithine (soja) (E322)

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
4 jaar.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking

Geperforeerde eenheidsblisterverpakkingen van PVC/aluminium in een doos met 12 x 1 filmomhulde
tabletten.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten voor verwijdering.
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Nederland
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1574/001
EU/1/21/1574/003
EU/1/21/1574/004
EU/1/21/1574/005
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 18/08/2021
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST


Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Nederland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)

De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.


BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER


A. ETIKETTERING


BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Evrenzo 20 mg filmomhulde tabletten
roxadustat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 20 mg roxadustat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, sporen van sojalecithine en allurarood AC aluminiumlak (E129).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
12 x 1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De tabletten niet kauwen, breken of fijnmaken.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1574/001
13. PARTIJNUMMER

Lot:


14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
evrenzo 20 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:

WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Evrenzo 20 mg tabletten
roxadustat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Astellas
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE




BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Evrenzo 50 mg filmomhulde tabletten
roxadustat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 50 mg roxadustat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, sporen van sojalecithine en allurarood AC aluminiumlak (E129).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
12 x 1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De tabletten niet kauwen, breken of fijnmaken.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1574/002
13. PARTIJNUMMER
Lot:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
evrenzo 50 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:


WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Evrenzo 50 mg tabletten
roxadustat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Astellas
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE




BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Evrenzo 70 mg filmomhulde tabletten
roxadustat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 70 mg roxadustat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, sporen van sojalecithine en allurarood AC aluminiumlak (E129).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
12 x 1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De tabletten niet kauwen, breken of fijnmaken.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1574/003
13. PARTIJNUMMER
Lot:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
evrenzo 70 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:


WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Evrenzo 70 mg tabletten
roxadustat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Astellas
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE




BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Evrenzo 100 mg filmomhulde tabletten
roxadustat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 100 mg roxadustat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, sporen van sojalecithine en allurarood AC aluminiumlak (E129).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
12 x 1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De tabletten niet kauwen, breken of fijnmaken.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1574/004
13. PARTIJNUMMER
Lot:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
evrenzo 100 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:


WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Evrenzo 100 mg tabletten
roxadustat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Astellas
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE




BUITENVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Evrenzo 150 mg filmomhulde tabletten
roxadustat
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat 150 mg roxadustat.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose, sporen van sojalecithine en allurarood AC aluminiumlak (E129).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
12 x 1 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
De tabletten niet kauwen, breken of fijnmaken.
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP:
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Nederland
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1574/005
13. PARTIJNUMMER
Lot:
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
evrenzo 150 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC:
SN:
NN:

WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Evrenzo 150 mg tabletten
roxadustat
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Astellas
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE



B. BIJSLUITER


Evrenzo, 20 mg, filmomhulde tabletten
Evrenzo, 50 mg, filmomhulde tabletten
Evrenzo, 70 mg, filmomhulde tabletten
Evrenzo, 100 mg, filmomhulde tabletten
Evrenzo, 150 mg, filmomhulde tabletten
roxadustat
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Evrenzo en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Evrenzo en waarvoor wordt dit middel ingenomen?

Wat is Evrenzo?
Evrenzo is een geneesmiddel dat het aantal rode bloedcellen en het hemoglobinegehalte in uw bloed
verhoogt. Het bevat de werkzame stof roxadustat.

Waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Evrenzo wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen met symptomatische anemie die
optreedt bij patiënten met een chronische nierschade. Bij anemie heeft u te weinig rode bloedcellen en
is uw hemoglobinegehalte te laag. Daardoor krijgt uw lichaam misschien niet genoeg zuurstof.
Anemie kan verschijnselen als moeheid, zwakte of kortademigheid veroorzaken.

Hoe werkt dit middel?
Roxadustat, de werkzame stof in Evrenzo, werkt door verhoging van het HIF-gehalte. HIF is een stof
in het lichaam die de aanmaak van rode bloedcellen verhoogt wanneer het zuurstofgehalte laag is.
Door verhoging van het HIF-gehalte verhoogt het geneesmiddel de aanmaak van rode bloedcellen en
het gehalte aan hemoglobine (het eiwit in rode bloedcellen dat zuurstof vervoert). Hierdoor wordt de
zuurstoftoevoer in uw lichaam beter en kunnen de klachten van anemie afnemen.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?


Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor pinda of soja. Dan mag u dit geneesmiddel niet gebruiken. Evrenzo bevat
sojalecithine.
-
U bent allergisch voor roxadustat of een van de andere stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen
kunt u vinden in rubriek 6.
-
U bent meer dan 6 maanden zwanger (het is ook beter om dit middel te vermijden aan het begin
van de zwangerschap ­ zie de rubriek over zwangerschap).
-
U geeft borstvoeding.

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel inneemt:
-
als u epilepsie heeft, of ooit convulsies of toevallen heeft gehad.
-
als u klachten en verschijnselen heeft van een infectie. Mogelijke klachten zijn bijvoorbeeld
koorts, zweten of koude rillingen, een zere keel, een loopneus, kortademigheid, een gevoel van
zwakte, verwardheid, hoesten, braken, diarree of maagpijn, een branderig gevoel bij het plassen,
een rode of pijnlijke huid, of zweren op uw lichaam.
-
als u een leveraandoening heeft.
Een chronische nierschade en bloedarmoede (anemie) kunnen een hoger risico op hart- en
vaatvoorvallen en op overlijden betekenen. Behandeling van uw bloedarmoede is belangrijk. Uw arts
zal uw hemoglobine in de gaten houden en zal ook naar uw behandelingsplan kijken, omdat de
bloedarmoedebehandeling en het overstappen van de ene op de andere bloedarmoedebehandeling ook
een nadelige invloed op de gezondheid van uw hart en bloedvaten kunnen hebben.
Neem direct contact op met uw arts of apotheker:
-
als u bloedstolsels krijgt:
-
in de aderen van uw benen (diep veneuze trombose of DVT). Klachten zijn bijvoorbeeld
pijn en/of zwelling in de benen, krampen of een warmtegevoel in het desbetreffende been
zijn;
-
in de longen (longembolie). Klachten zijn bijvoorbeeld plotselinge kortademigheid, pijn
in de borstkas (meestal erger bij het ademhalen), een gevoel van angst, duizeligheid, een
licht gevoel in het hoofd, of flauwvallen, een snelkloppend hart, hoesten (soms met
bloed) zijn;
-
in uw hemodialysetoegang (trombose van de vaattoegang), waardoor de vaattoegang niet
meer werkt. Klachten zijn bijvoorbeeld zwelling, roodheid, verharding of verdikking van
de huid rondom de toegang, sijpelen op de toegangsplaats, het niet voelen van vibratie
(trilling) boven het toegangsgebied zijn;
-
als u een epileptische aanval (convulsie of toeval) krijgt of mogelijke waarschuwingstekenen dat
u een epileptische aanval kunt krijgen, zoals hoofdpijn, prikkelbaarheid, bangheid, verwardheid
of ongewone gevoelens;
-
als u klachten en verschijnselen heeft van een infectie, zoals koorts, zweten of koude rillingen,
een zere keel, een loopneus, kortademigheid, een gevoel van zwakte of slapte, verwardheid,
hoesten, braken, diarree, of maagpijn, een branderig gevoel bij het plassen, een rode of pijnlijke
huid, of zweren op uw lichaam.
Verkeerd gebruik kan leiden tot een toename van bloedcellen, waardoor het bloed dikker wordt. Dit
kan levensbedreigende problemen met het hart of de bloedvaten veroorzaken.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef Evrenzo niet aan kinderen en jongeren tot 18 jaar, omdat er onvoldoende informatie is over het
gebruik van dit middel in deze leeftijdsgroep.

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Evrenzo kan invloed hebben op de manier waarop deze geneesmiddelen werken, of deze
geneesmiddelen kunnen van invloed zijn op de manier waarop Evrenzo werkt.
Vertel het uw arts of apotheker in het bijzonder als u een of meer van de volgende geneesmiddelen
gebruikt of heeft gebruikt:
-
geneesmiddelen om het fosfaatgehalte in uw bloed te verlagen (fosfaatbinders geheten) of
andere geneesmiddelen of supplementen die calcium, ijzer, magnesium of aluminium bevatten
(multivalente kationen geheten), zoals sevelameercarbonaat of calciumacetaat. U moet Evrenzo
ten minste 1 uur na deze geneesmiddelen of supplementen innemen. Anders wordt roxadustat
niet goed opgenomen door uw lichaam.
-
een geneesmiddel voor het behandelen van jicht, genaamd probenecide.
-
geneesmiddelen voor het verlagen van cholesterol, zoals simvastatine, atorvastatine of
rosuvastatine (ook `statines' genoemd), of gemfibrozil.
-
andere geneesmiddelen voor het behandelen van anemie, zoals erytropoëse-stimulerende
middelen (ESA's).
Als u gewoonlijk een of meer van deze geneesmiddelen gebruikt, zal uw arts dit tijdens de
behandeling met Evrenzo mogelijk veranderen en een ander geneesmiddel aan u voorschrijven.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts.
Evrenzo kan schadelijk zijn voor uw ongeboren baby. Evrenzo wordt niet aanbevolen in de eerste
6 maanden van de zwangerschap en mag niet worden gebruikt in de laatste 3 maanden van de
zwangerschap. Vrouwen die Evrenzo innemen en zwanger kunnen worden, moeten een effectieve
anticonceptiemethode gebruiken tijdens de behandeling met Evrenzo en gedurende ten minste een
week na de laatste dosis Evrenzo. Als u een hormonaal anticonceptiemiddel gebruikt, moet u ook een
barrièremethode gebruiken, zoals een condoom of een pessarium.
Geef geen borstvoeding tijdens uw behandeling met Evrenzo. Het is niet bekend of Evrenzo in de
moedermelk terechtkomt en schadelijk zou kunnen zijn voor uw baby.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Dit geneesmiddel kan invloed hebben op uw rijvaardigheid en op uw vermogen om machines te
bedienen. Er kunnen epileptische aanvallen optreden als bijwerking (zie rubriek 4).

Evrenzo bevat lactose, sojalecithine en allurarood AC aluminiumlak
Evrenzo bevat suiker (lactose), sporen van pinda en soja (sojalecithine), en een azokleurstof
(allurarood AC aluminiumlak). Als uw arts u heeft verteld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, of als
u allergisch bent voor pinda's, soja of azokleurstoffen, neem dan contact op met uw arts voordat u dit
middel inneemt.

3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over
het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
De arts zal u zeggen welke dosis Evrenzo u moet innemen.

Uw arts zal uw hemoglobinegehalte regelmatig controleren en uw dosis verhogen of verlagen op
grond van uw hemoglobinegehalte.
Evrenzo wordt als tablet via de mond ingenomen.

Evrenzo innemen
-
Neem uw dosis Evrenzo driemaal per week in tenzij uw arts u iets anders heeft gezegd
Neem Evrenzo nooit op opeenvolgende dagen in
-
Neem Evrenzo elke week op dezelfde drie dagen in
-
Evrenzo kan met voedsel of tussen maaltijden worden ingenomen
-
Slik de tabletten in hun geheel door
-
Kauw of breek de tabletten niet en maak ze niet fijn
Neem Evrenzo in ten minste 1 uur nadat u geneesmiddelen heeft gebruikt die het fosfaatgehalte in uw
bloed verlagen (fosfaatbinders genoemd) of andere geneesmiddelen of supplementen die calcium,
ijzer, magnesium of aluminium bevatten (multivalente kationen genoemd).

Doseringsschema
Doseringsschema voor toediening 3 keer per week
Evrenzo wordt geleverd in een blisterverpakking die geneesmiddelen voor 4 weken (12 tabletten)
bevat, verdeeld in 4 rijen. Elke rij bevat de geneesmiddelen voor 1 week (3 tabletten). Zorg ervoor dat
u elke week de tabletten uit dezelfde rij inneemt.
Uw dosis varieert van 20 mg driemaal per week tot een maximum van 400 mg driemaal per week.
Andere doseringsfrequenties
In uitzonderlijke gevallen (gebaseerd op uw hemoglobinegehalte) kan uw arts besluiten om uw dosis
Evrenzo te verlagen tot 20 mg tweemaal of eenmaal per week. In dit geval zal uw arts uitleggen op
welke dagen in de week u uw dosis moet innemen.
Meer dan 1 tablet nodig voor een dosis
In de meeste gevallen zult u 1 blisterverpakking per maand hebben. Als voor uw dosis meer dan
1 blisterverpakking nodig is, moet u per innamedag een tablet uit elke blisterverpakking innemen. Uw
arts zal uitleggen hoeveel tabletten u moet innemen en wanneer.
Uw arts zal uw hemoglobinegehalte controleren en kan uw behandeling tijdelijk stoppen als uw
hemoglobinegehalte te hoog wordt. Begin niet opnieuw met uw behandeling voordat uw arts u dat
vertelt. Uw arts zal u vertellen welke dosis Evrenzo u moet innemen en wanneer u het weer moet gaan
innemen.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u meer tabletten of een hogere dosis heeft ingenomen dan de bedoeling is, moet u onmiddellijk
contact opnemen met uw arts.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
·
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.
·
Indien het meer dan 24 uur (1 dag) duurt tot uw volgende geplande dosis, neemt u de gemiste
dosis zo snel mogelijk in en neemt u de volgende dosis in op de volgende geplande dag.
·
Indien het minder dan 24 uur (1 dag) duurt tot uw volgende geplande dosis: sla de gemiste dosis
over en neem de volgende dosis in op de volgende geplande dag.

Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van dit geneesmiddel, tenzij uw arts u dit vertelt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.

Een aantal mogelijke bijwerkingen kan ernstig zijn. Neem onmiddel ijk contact op met uw arts
als u een van de volgende verschijnselen krijgt:
-
een bloedstolsel in de aderen van uw benen (diep veneuze trombose of DVT) (komt voor bij
minder dan 1 op de 10 gebruikers).
-
een bloedstolsel in de longen (longembolie) (komt voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers).
-
een bloedstolsel in uw hemodialysetoegang (trombose van de vaattoegang of VAT) dat ervoor
zorgt dat de vaattoegang wordt afgesloten of niet meer werkt als u een fistel of graft gebruikt als
toegang voor dialyse (komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers).
-
epileptische aanvallen en waarschuwingstekenen voor epileptische aanvallen (convulsies of
toevallen) (komt voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers).
-
bloedvergiftiging (sepsis), een ernstige, of in zeldzame gevallen zelfs levensbedreigende infectie
(komt voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers).
-
roodheid en vervellen van de huid, over een groter gedeelte van het lichaam. Dit kan jeuk geven
of pijnlijk zijn (exfoliatieve dermatitis) (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet
worden bepaald).

Andere mogelijke bijwerkingen

Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
-
verhoogde hoeveelheid kalium
-
hoge bloeddruk (hypertensie)
-
misselijk gevoel (nausea)
-
diarree
-
zwelling veroorzaakt door het vasthouden van te veel water in uw armen of benen (perifeer
oedeem)

Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers)

-
slecht slapen (insomnia)
-
hoofdpijn
-
braken
-
verstopping (obstipatie)

Soms (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers)

-
meer bilirubine in het bloed (hyperbilirubinemie). Bilirubine is een afvalstof die in uw bloed
komt als rode bloedcellen kapot gaan.

Het melden van bijwerkingen

Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
blisterverpakking na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de
uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de wc en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.


6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?

Evrenzo 20 mg:
-
De werkzame stof in dit middel is roxadustat. Elke tablet bevat 20 mg roxadustat.
Evrenzo 50 mg:
-
De werkzame stof in dit middel is roxadustat. Elke tablet bevat 50 mg roxadustat.
Evrenzo 70 mg:
-
De werkzame stof in dit middel is roxadustat. Elke tablet bevat 70 mg roxadustat.
Evrenzo 100 mg:
-
De werkzame stof in dit middel is roxadustat. Elke tablet bevat 100 mg roxadustat.
Evrenzo 150 mg:
-
De werkzame stof in dit middel is roxadustat. Elke tablet bevat 150 mg roxadustat.
De andere stoffen in dit middel zijn:
-
tabletkern: lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose (E460), croscarmellosenatrium
(E468), povidon (E1201), magnesiumstearaat (E470b).
-
filmomhulsel: polyvinylalcohol (E1203), talk (E553b), macrogol (E1521), allurarood AC
aluminiumlak (E129), titaandioxide (E171), lecithine (soja) (E322).
Evrenzo 20 mg zijn rode, ovale filmomhulde tabletten, met aan één kant `20' erop.
Evrenzo 50 mg zijn rode, ovale filmomhulde tabletten, met aan één kant `50' erop.
Evrenzo 70 mg zijn rode, ronde filmomhulde tabletten, met aan één kant `70' erop.
Evrenzo 100 mg zijn rode, ovale filmomhulde tabletten, met aan één kant `100' erop.
Evrenzo 150 mg zijn rode, amandelvormige filmomhulde tabletten, met aan één kant `150' erop.
Elke verpakking bevat 12 x 1 filmomhulde tabletten in PVC/aluminium geperforeerde
eenheidsblisterverpakkingen.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Nederland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Astellas Pharma B.V. Branch
Biocodex UAB
Tél/Tel: +32 (0)2 5580710
Tel.: +370 37 408 681



Luxembourg/Luxemburg
Astellas Pharma B.V. Branch
Te.: +359 2 862 53 72
Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 (0)2 5580710

Ceská republika
Magyarország
Astellas Pharma s.r.o.
Astellas Pharma Kft.
Tel: +420 221 401 500
Tel.: +36 1 577 8200


Danmark
Malta
Astellas Pharma a/s
Astellas Pharmaceuticals AEBE
Tlf: +45 43 430355
Tel: +30 210 8189900

Deutschland
Nederland
Astellas Pharma GmbH
Astellas Pharma B.V.
Tel.: +49 (0)89 454401
Tel: +31 (0)71 5455745


Eesti
Norge
Biocodex OÜ
Astellas Pharma
Tel: +372 6 056 014
Tlf: +47 66 76 46 00



Österreich
Astellas Pharmaceuticals AEBE
Astellas Pharma Ges.m.b.H.
: +30 210 8189900
Tel.: +43 (0)1 8772668


España
Polska
Astellas Pharma S.A.
Astellas Pharma Sp.z.o.o.
Tel: +34 91 4952700
Tel.: +48 225451 111


France
Portugal
Astellas Pharma S.A.S.
Astellas Farma, Lda.
Tél: +33 (0)1 55917500
Tel: +351 21 4401320


România
Astellas d.o.o
S.C.Astellas Pharma SRL
Tel: +385 1670 0102
Tel: +40 (0)21 361 04 95/96/92


Ireland
Slovenija
Astellas Pharma Co. Ltd.
Astellas Pharma d.o.o
Tel: +353 (0)1 4671555
Tel: +386 14011400


Ísland
Slovenská republika
Vistor hf
Astellas Pharma s.r.o.
Sími: +354 535 7000
Tel: +421 2 4444 2157


Italia
Suomi/Finland
Astellas Pharma S.p.A.
Astellas Pharma
Tel: +39 (0)2 921381
Puh/Tel: +358 (0)9 85606000



Sverige
Astellas Pharma AB
Astellas Pharmaceuticals AEBE
Tel: +46 (0)40-650 15 00
: +30 210 8189900


Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Biocodex SIA
Astellas Pharma Co., Limited
Tel: +371 67 619365
Tel: +353 (0)1 4671555
Free call from Northern Ireland: 0800783 5018

Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in MM/JJJJ

Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.