Envarsus 4 mg

BIJLAGE I

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Envarsus 0,75 mg tabletten met verlengde afgifte
Envarsus 1 mg tabletten met verlengde afgifte
Envarsus 4 mg tabletten met verlengde afgifte

2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Envarsus 0,75 mg tabletten met verlengde afgifte
Elke tablet met verlengde afgifte bevat 0,75 mg tacrolimus (als monohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Elke tablet bevat 41,7 mg lactosemonohydraat.
Envarsus 1 mg tabletten met verlengde afgifte
Elke tablet met verlengde afgifte bevat 1 mg tacrolimus (als monohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Elke tablet bevat 41,7 mg lactosemonohydraat.
Envarsus 4 mg tabletten met verlengde afgifte
Elke tablet met verlengde afgifte bevat 4 mg tacrolimus (als monohydraat).
Hulpstof met bekend effect
Elke tablet bevat 104 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Tablet met verlengde afgifte.
Envarsus 0,75 mg tabletten met verlengde afgifte
Ovale, witte tot gebroken witte, niet-omhulde tablet, met aan de ene zijde '0.75' gegraveerd en aan de
andere zijde 'TCS'.
Envarsus 1 mg tabletten met verlengde afgifte
Ovale, witte tot gebroken witte, niet-omhulde tablet, met aan de ene zijde '1' gegraveerd en aan de
andere zijde 'TCS'.
Envarsus 4 mg tabletten met verlengde afgifte
Ovale, witte tot gebroken witte, niet-omhulde tablet, met aan de ene zijde '4' gegraveerd en aan de
andere zijde 'TCS'.
KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
Profylaxe van transplantaatafstoting bij volwassen allogene nier- of levertransplantaatontvangers.
Behandeling van afstoting van een allogeen transplantaat bij volwassen patiënten, met resistentie voor
behandeling met andere immunosuppressiva.

4.2 Dosering en wijze van toediening
Envarsus is een eenmaal daagse, orale formulering van tacrolimus. Behandeling met tacrolimus vereist
nauwkeurige controles door ervaren en adequaat toegeruste medewerkers. Dit geneesmiddel mag
alleen worden voorgeschreven, en wijzigingen in de immunosuppressieve therapie mogen alleen
worden ingesteld door artsen met ervaring in immunosuppressieve therapie en behandeling van
transplantatiepatiënten.
Onbedoelde, ongewilde of zonder toezicht uitgevoerde overschakeling tussen formuleringen van
tacrolimus met directe of verlengde afgifte is onveilig. Dit kan leiden tot transplantaatafstoting of
verhoogde incidentie van bijwerkingen, waaronder onvoldoende of overmatige immunosuppressie, als
gevolg van klinisch relevante verschillen in systemische blootstelling aan tacrolimus. Patiënten dienen
gehandhaafd te blijven op een enkele formulering van tacrolimus met het daarmee overeenkomende
dagelijkse doseringsschema; wijzigingen in de formulering of het doseringsschema mogen uitsluitend
plaatsvinden onder nauwlettend toezicht van een transplantatiespecialist (zie rubriek 4.4 en 4.8). Na
overschakeling op een andere formulering moet een therapeutische geneesmiddelmonitoring worden
uitgevoerd en moeten dosisaanpassingen worden gedaan om te garanderen dat systemische
blootstelling aan tacrolimus gehandhaafd blijft.
Dosering
De onderstaande aanbevolen aanvangsdoses zijn uitsluitend bedoeld als richtlijn. Gedurende de initiële
postoperatieve periode wordt tacrolimus standaard in combinatie met andere immunosuppressiva
toegediend. De dosis kan afhankelijk van het gekozen immunosuppressieve schema variëren.
De dosering van Envarsus dient in eerste instantie te worden gebaseerd op klinische tekenen van
afstoting en verdraagbaarheid bij elke individuele patiënt, ondersteund door bloedspiegelbepalingen
(zie hieronder bij 'Therapeutische geneesmiddelmonitoring'). Als zich klinische tekenen van afstoting
voordoen, dient aanpassing van het immunosuppressieve schema te worden overwogen.
Aangezien tacrolimus een stof is met een langzame klaring, kan het enkele dagen duren voordat
aanpassingen in het doseringsschema tot een steady-state leiden.
Ter onderdrukking van transplantaatafstoting dient immunosuppressie te worden gehandhaafd; als
gevolg hiervan kan geen indicatie over de duur van de orale behandeling worden gegeven.
Gedurende de periode na transplantatie worden de doses van Envarsus gewoonlijk verlaagd. Door
veranderingen in de toestand van de patiënt na de transplantatie kan de farmacokinetiek van tacrolimus
wijzigen en kunnen verdere aanpassingen van de dosis noodzakelijk zijn.
Overgeslagen dosis
Een vergeten dosis dient zo snel mogelijk op dezelfde dag te worden ingenomen. De dag erna mag
geen dubbele dosis worden ingenomen.
Profylaxe van afstoting bij een niertransplantatie
Behandeling met Envarsus dient gestart te worden met een dosis van 0,17 mg/kg/dag die eenmaal
daags in de ochtend wordt toegediend. Toediening dient binnen 24 uur na het beëindigen van de
chirurgische ingreep worden gestart.
Behandeling met Envarsus dient gestart te worden met een dosis van 0,11-0,13 mg/kg/dag die eenmaal
daags in de ochtend wordt toegediend. Toediening dient binnen 24 uur na het beëindigen van de
chirurgische ingreep worden gestart.
Overschakeling van met Prograf of Advagraf behandelde patiënten naar Envarsus ­ patiënten met
allogeen transplantaat
Envarsus is
niet onderling uitwisselbaar met andere bestaande geneesmiddelen die tacrolimus bevatten
(directe afgifte of verlengde afgifte) op basis van gelijke doses.
Bij allogene transplantatiepatiënten die tweemaal daags Prograf (met directe afgifte) of Advagraf
(eenmaal daags) krijgen en die overgeschakeld dienen te worden op Envarsus eenmaal daags, dient te
worden overgeschakeld in een verhouding van 1:0,7 (mg:mg) van de totale dagelijkse dosis en
bijgevolg moet de onderhoudsdosis van Envarsus 30% lager zijn dan de dosis van Prograf of
Advagraf.

Bij stabiele patiënten die overgeschakeld werden van tacrolimus producten met directe afgifte
(tweemaal daags) naar Envarsus (eenmaal daags) in een verhouding van 1:0,7 (mg:mg) van de totale
dagelijkse dosis was de gemiddelde systemische blootstelling aan tacrolimus (AUC0-24) vergelijkbaar
met die van tacrolimus met directe afgifte. Het verband tussen de dalspiegels (C24) van tacrolimus en
systemische blootstelling (AUC0-24) voor Envarsus is vergelijkbaar met dat van tacrolimus met directe
afgifte. Er is geen onderzoek verricht met overschakeling van patiënten van Advagraf naar Envarsus,
maar gegevens van gezonde vrijwilligers zouden erop duiden dat hetzelfde overschakelingspercentage
van toepassing is als bij de overschakeling van Prograf naar Envarsus.
Bij overschakeling van tacrolimusproducten met directe afgifte (bijvoorbeeld Prograf-capsules) of van
Advagraf-capsules met verlengde afgifte naar Envarsus moeten de dalspiegels worden gemeten vóór
de overschakeling en binnen twee weken na de overschakeling. Om zeker te zijn dat een soortgelijke
systemische blootstelling wordt gehandhaafd, dienen dosisaanpassingen te worden gemaakt na de
overschakeling. Het dient te worden opgemerkt dat negroïde patiënten mogelijk een hogere dosis
nodig hebben om de beoogde dalspiegels te bereiken.
Overschakeling van ciclosporine op tacrolimus
Voorzichtigheid is geboden wanneer patiënten worden overgeschakeld van een behandeling gebaseerd
op ciclosporine naar een behandeling gebaseerd op tacrolimus (zie rubriek 4.4 en 4.5). De
gecombineerde toediening van ciclosporine en tacrolimus wordt niet aanbevolen. Behandeling met
tacrolimus kan worden gestart na rekening te hebben gehouden met de bloedspiegels van ciclosporine
en de klinische toestand van de patiënt. Bij verhoogde bloedspiegels van ciclosporine moet toediening
worden uitgesteld. In de praktijk wordt 12-24 uur na het staken van ciclosporine met een behandeling
op basis van tacrolimus gestart. Na de overschakeling dienen de bloedspiegels van ciclosporine te
worden gecontroleerd, aangezien de klaring van ciclosporine kan zijn veranderd.
Behandeling van afstoting van een allogeen transplantaat
Verhoging van doses van tacrolimus, aanvullende therapie met corticosteroïden en introductie van
korte kuren met mono-/polyklonale antilichamen zijn allemaal toegepast om episodes van afstoting te
behandelen. Indien tekenen van toxiciteit worden waargenomen, zoals ernstige bijwerkingen (zie
rubriek 4.8), moet de dosis van Envarsus misschien worden verlaagd.
Behandeling van afstoting van een allogeen transplantaat na een nier- of levertransplantatie
Voor overschakeling van andere immunosuppressiva op eenmaal daagse behandeling met tacrolimus
dient de behandeling te worden gestart met de initiële orale dosis die wordt aanbevolen bij
respectievelijk een nier- en levertransplantatie voor profylaxe van transplantaatafstoting.

Dosering dient bij elke individuele patiënt in eerste instantie te worden gebaseerd op klinische tekenen
van afstoting en verdraagbaarheid, ondersteund met monitoring van de dalspiegel van tacrolimus in
volbloed.
Als hulpmiddel voor de optimale dosering zijn diverse immunoassays beschikbaar om de concentraties
van tacrolimus in volbloed te bepalen. Vergelijkingen tussen concentraties in gepubliceerde literatuur
met de individuele waarden in de klinische praktijk dienen met de nodige zorgvuldigheid en kennis
van de gebruikte assaymethoden te worden uitgevoerd. In de huidige klinische praktijk worden
volbloedspiegels met behulp van immunoassaymethoden gecontroleerd. Er is een verband tussen de
dalspiegels van tacrolimus en systemische blootstelling (AUC0-24); deze is voor de formulering met
directe afgifte en Envarsus vergelijkbaar.
Gedurende de periode na transplantatie dienen controles van de bloeddalspiegels van tacrolimus te
worden uitgevoerd. Bloeddalspiegels van tacrolimus dienen ongeveer 24 uur na toediening van de
dosis Envarsus, net voor de volgende dosis, te worden bepaald. De bloeddalspiegels van tacrolimus
dienen eveneens nauwkeurig te worden gecontroleerd na overschakeling van tacrolimusproducten, na
dosisaanpassingen, na veranderingen in het immunosuppressieve schema of na gelijktijdige toediening
van stoffen die de volbloedconcentratie van tacrolimus kunnen veranderen (zie rubriek 4.5). De
frequentie van bloedspiegelbepalingen moet worden gebaseerd op de klinische behoeften. Aangezien
tacrolimus een stof is met een langzame klaring, kan het enkele dagen duren voordat aanpassingen in
het dosisschema van Envarsus de beoogde steady-state bereiken.
Gegevens van klinische studies duiden erop dat de meeste patiënten met succes kunnen worden
behandeld als de bloeddalspiegels van tacrolimus beneden de 20 ng/ml worden gehandhaafd. Bij het
interpreteren van de volbloedspiegels moet rekening worden gehouden met de klinische toestand van
de patiënt. In de klinische praktijk vallen de volbloeddalspiegels in de vroege periode na transplantatie
doorgaans binnen het bereik van 5-20 ng/ml bij niertransplantatiepatiënten en 5-15 ng/ml tijdens de
daaropvolgende onderhoudstherapie.
Speciale populaties
Oudere patiënten (> 65 jaar)
Op dit ogenblik zijn er geen aanwijzingen die aantonen dat bij oudere patiënten de dosis moet worden
aangepast.
Leverfunctiestoornis
Verlaging van de dosis kan noodzakelijk zijn bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis om de
bloeddalspiegels van tacrolimus binnen het aanbevolen beoogde bereik te handhaven.
Nierfunctiestoornis
Aangezien de nierfunctie geen invloed heeft op de farmacokinetiek van tacrolimus (zie rubriek 5.2), is
een dosisaanpassing niet noodzakelijk. Echter, gezien de potentiële nefrotoxiciteit van tacrolimus
wordt aanbevolen de nierfunctie zorgvuldig te controleren (met inbegrip van seriële
serumcreatinineconcentraties, berekening van de creatinineklaring en controle van het urinevolume).
Ras
In vergelijking met blanke personen hebben negroïde patiënten mogelijk hogere doses van tacrolimus
nodig om vergelijkbare dalspiegels te bereiken. In klinische studies werden patiënten van tweemaal
daags Prograf overgeschakeld naar Envarsus bij 1:0,85 (mg: mg).
Geslacht
Er zijn geen aanwijzingen dat mannelijke en vrouwelijke patiënten verschillende doses nodig hebben
om vergelijkbare dalspiegels te bereiken.

De veiligheid en werkzaamheid van Envarsus bij kinderen jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld.
Er zijn geen gegevens beschikbaar.
Wijze van toediening
Envarsus is een eenmaal daags, orale formulering van tacrolimus. Het wordt aanbevolen de orale
dagelijkse dosis van Envarsus eenmaal daags 's ochtends toe te dienen.
De tabletten dienen in zijn geheel te worden doorgeslikt met vloeistof (bij voorkeur water)
onmiddellijk nadat ze uit de blisterverpakking werden genomen. Envarsus dient in het algemeen op
een lege maag te worden ingenomen om maximale absorptie te verkrijgen (zie rubriek 5.2).
Patiënten moet worden aangeraden om het droogmiddel niet in te slikken.

4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
Overgevoeligheid voor andere macroliden.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Er zijn medicatiefouten waargenomen met tacrolimus, waaronder onbedoelde, ongewilde of zonder
toezicht uitgevoerde substitutie van tacrolimusformuleringen met directe of verlengde afgifte. Dit
heeft geleid tot ernstige bijwerkingen, waaronder transplantaatafstoting, of andere bijwerkingen die
mogelijk het gevolg zijn van ofwel onvoldoende ofwel overmatige blootstelling aan tacrolimus.
Patiënten dienen gehandhaafd te blijven op een enkele formulering van tacrolimus met het daarmee
overeenkomende dagelijkse doseringsschema; wijzigingen in de formulering of het schema dienen
uitsluitend plaats te vinden onder nauwlettend toezicht van een transplantatiespecialist (zie rubriek 4.2
en 4.8).
Voor de behandeling van afstoting van allogene transplantaten bij volwassen patiënten met resistentie
voor behandeling met andere immunosuppressiva zijn nog geen klinische studies beschikbaar voor
Envarsus met verlengde afgifte.
Klinische gegevens met betrekking tot de profylaxe van transplantaatafstoting bij volwassen allogene
ontvangers van een hart-, long-, pancreas- of darmtransplantaat zijn nog niet beschikbaar voor
Envarsus.
Tijdens de initiële periode na transplantatie dienen de volgende parameters routinematig te worden
gecontroleerd: bloeddruk, ECG, neurologische en visuele status, nuchtere bloedglucosespiegels,
elektrolyten (met name kalium), lever- en nierfunctietesten, hematologische parameters,
bloedstollingswaarden en plasma-eiwitbepalingen. Indien klinisch relevante afwijkingen worden
waargenomen, dient aanpassing van het immunosuppressieve schema te worden overwogen.
Stoffen met de potentie voor interactie
Remmers of inductoren van CYP3A4 mogen alleen gelijktijdig worden toegediend met tacrolimus na
overleg met een transplantatiespecialist vanwege de mogelijkheid van geneesmiddelinteracties die
kunnen leiden tot ernstige bijwerkingen, waaronder afstoting of toxiciteit (zie rubriek 4.5).
CYP3A4-remmers
Gelijktijdig gebruik met CYP3A4-remmers kan de bloedconcentraties van tacrolimus verhogen, wat
kan leiden tot ernstige bijwerkingen, waaronder nefrotoxiciteit, neurotoxiciteit en QT-verlenging. Het
wordt aanbevolen om gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers (zoals ritonavir, cobicistat,
ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromycine, claritromycine of josamycine) met
tacrolimus te vermijden. Indien gelijktijdig gebruik onvermijdelijk is, moeten de bloedconcentraties
van tacrolimus regelmatig gemonitord worden, vanaf de eerste paar dagen van gelijktijdige toediening,
onder toezicht van een transplantatiespecialist, om indien nodig de tacrolimusdosis zo aan te passen
de klinische toestand van de patiënt moeten ook nauwgezet gemonitord worden.
Dosisaanpassing dient te worden gebaseerd op de persoonlijke situatie van elke patiënt. Een
onmiddellijke dosisverlaging kan nodig zijn bij de start van de behandeling (zie rubriek 4.5).
Stopzetting van CYP3A4-remmers kan evenzo de snelheid van metabolisme van tacrolimus
beïnvloeden, wat kan leiden tot subtherapeutische bloedconcentraties van tacrolimus en daarom is
nauwgezette controle en toezicht van een transplantatiespecialist vereist.

CYP3A4-inductoren
Gelijktijdig gebruik met CYP3A4-inductoren kan de bloedconcentraties van tacrolimus verlagen,
waardoor het risico op transplantaatafstoting mogelijk toeneemt. Het wordt aanbevolen om gelijktijdig
gebruik van sterke CYP3A4-inductoren (zoals rifampicine, fenytoïne, carbamazepine) met tacrolimus
te vermijden. Indien gelijktijdig gebruik onvermijdelijk is, moeten de tacrolimus-bloedconcentraties
regelmatig gemonitord worden, vanaf de eerste paar dagen van gelijktijdige toediening, onder toezicht
van een transplantatiespecialist, om indien nodig de tacrolimusdosis zo aan te passen, dat de
blootstelling aan tacrolimus onveranderd blijft. De transplantaatfunctie moet ook goed worden
gemonitord (zie rubriek 4.5).
Stopzetting van CYP3A4-inductoren kan evenzo de snelheid van metabolisme van tacrolimus
beïnvloeden, wat kan leiden tot supratherapeutische bloedconcentraties van tacrolimus en daarom is
nauwgezette controle en toezicht van een transplantatiespecialist vereist.
P-glycoproteïne
Voorzichtigheid is geboden als tacrolimus gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die P-
glycoproteïne remmen, aangezien een toename van de tacrolimusspiegels kan optreden. De
volbloedspiegels van tacrolimus en de klinische toestand van de patiënt dienen nauwlettend te worden
gecontroleerd. Het kan nodig zijn de dosis tacrolimus aan te passen (zie rubriek 4.5).
Fytotherapeutica
Kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten, dienen tijdens het gebruik van
tacrolimus te worden vermeden vanwege het risico van interacties die tot een verlaging van zowel de
bloedconcentraties van tacrolimus als het therapeutische effect van tacrolimus leiden (zie rubriek 4.5).
Overige interacties
De gecombineerde toediening van ciclosporine en tacrolimus dient te worden vermeden en
voorzichtigheid is geboden bij toediening van tacrolimus aan patiënten die eerder ciclosporine kregen
(zie rubriek 4.2 en 4.5).
Het gebruik van grote hoeveelheden kalium of van kaliumsparende diuretica dient te worden
vermeden (zie rubriek 4.5).
Bepaalde combinaties van tacrolimus met stoffen waarvan neurotoxische effecten bekend zijn, kunnen
het risico van deze effecten vergroten (zie rubriek 4.5).
Vaccinatie
Immunosuppressiva kunnen de respons op een vaccinatie beïnvloeden en een vaccinatie tijdens
behandeling met tacrolimus kan minder doeltreffend zijn. Het gebruik van levende, verzwakte vaccins
dient te worden vermeden.
Nefrotoxiciteit
Tacrolimus kan leiden tot nierfunctiestoornissen bij patiënten na transplantatie. Een acute
nierfunctiestoornis kan zonder actieve interventie overgaan in een chronische nierfunctiestoornis.
dosering van tacrolimus mogelijk verlaagd moet worden. Het risico op nefrotoxiciteit kan toenemen
wanneer tacrolimus gelijktijdig wordt toegediend met geneesmiddelen die geassocieerd worden met
nefrotoxiciteit (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van tacrolimus met geneesmiddelen waarvan
bekend is dat ze nefrotoxische effecten hebben, moet worden vermeden. Wanneer gelijktijdige
toediening niet kan worden vermeden, dienen de tacrolimusdalspiegel en de nierfunctie nauwgezet
gemonitord te worden en dosisverlaging moet worden overwogen als nefrotoxiciteit optreedt.
Maagdarmstelselaandoeningen
Maagdarmstelselperforatie is gemeld bij patiënten die met tacrolimus werden behandeld. Aangezien
maagdarmstelselperforatie een medisch belangrijk voorval is dat tot een levensbedreigende of ernstige
aandoening kan leiden, moeten onmiddellijk nadat vermoedelijke symptomen of tekenen optreden de
aangewezen behandelingen worden overwogen. Omdat de bloedspiegels van tacrolimus aanzienlijk
kunnen veranderen tijdens episodes van diarree, wordt extra monitoring van de tacrolimus-
concentratie aanbevolen tijdens episodes van diarree.
Oogaandoeningen
Oogaandoeningen, die soms voortschrijden tot verlies van het gezichtsvermogen, zijn gemeld bij
patiënten die werden behandeld met tacrolimus. Van sommige gevallen is herstel gemeld bij
overschakeling op alternatieve immunosuppressie. Patiënten moeten geadviseerd worden dat ze
veranderingen in gezichtsscherpte, veranderingen in kleurwaarneming, wazig zien of
gezichtsvelduitval moeten melden, en in dergelijke gevallen wordt onmiddellijke evaluatie aanbevolen
met, zo nodig, verwijzing naar een oogarts.
Hartaandoeningen
Ventriculaire en septumhypertrofie, gemeld als cardiomyopathieën, zijn in zeldzame gevallen
waargenomen bij met tacrolimus behandelde patiënten. De meeste gevallen waren reversibel en traden
op bij bloeddalspiegels van tacrolimus die veel hoger waren dan de maximale aanbevolen waarden.
Andere factoren waarvan is vastgesteld dat zij het risico op deze klinische situaties verhogen, zijn
onder andere een pre-existente hartaandoening, het gebruik van corticosteroïden, hypertensie, nier- of
leverdysfunctie, infecties, vochtoverbelasting en oedeem. Dienovereenkomstig dienen risicopatiënten
die een substantiële immunosuppressie krijgen, gemonitord te worden door gebruik te maken van
procedures, zoals echocardiografie of ECG vóór en na transplantatie (bijvoorbeeld aanvankelijk na
3 maanden en vervolgens na 9-12 maanden). Indien zich afwijkingen voordoen, dient dosisverlaging
van tacrolimus of overschakeling op behandeling met een ander immunosuppressivum te worden
overwogen. Tacrolimus kan het QT-interval verlengen, maar op dit moment ontbreekt substantieel
bewijs voor het veroorzaken van Torsades de Pointes. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met de
diagnose of het vermoeden van aangeboren verlengd QT-syndroom.
Lymfoproliferatieve aandoeningen en maligniteiten
Bij patiënten die werden behandeld met tacrolimus is melding gemaakt van de ontwikkeling van
Epstein Barr Virus (EBV-)geassocieerde lymfoproliferatieve afwijkingen (zie rubriek 4.8). Een
combinatie van immunosuppressiva, zoals het gelijktijdig geven van antilymfocytische antilichamen
(bijvoorbeeld basiliximab, daclizumab), verhoogt het risico op EBV-geassocieerde lymfoproliferatieve
afwijkingen. Bij EBV-virus capside antigeen (VCA)-negatieve patiënten is melding gemaakt van een
verhoogd risico op het ontwikkelen van lymfoproliferatieve afwijkingen. Daarom dient bij deze
patiëntengroep de EBV-VCA-serologie bekend te zijn voordat behandeling met Envarsus wordt
gestart. Tijdens de behandeling wordt het nauwlettend controleren van EBV-PCR
(polymerase-kettingreactie) aanbevolen. Positieve EBV-PCR kan gedurende maanden aantoonbaar
blijven en duidt niet noodzakelijk op een lymfoproliferatieve ziekte of een lymfoom.
Zoals bij andere potente immunosuppressiva is het risico op secundaire kanker onbekend (zie
rubriek 4.8).
veranderingen van de huid, blootstelling aan zon- en UV-licht te worden beperkt door beschermende
kleding te dragen en door een zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor te gebruiken.
Infecties, waaronder opportunistische infecties
Patiënten die worden behandeld met immunosuppressiva, waaronder Envarsus, hebben een verhoogd
risico op infecties, waaronder opportunistische infecties (bacterieel, fungaal, viraal en protozoaal),
zoals CMV-infectie, nefropathie ten gevolge van het BK-virus en progressieve multifocale
leuko-encefalopathie (PML) ten gevolge van het JC-virus. Patiënten lopen ook een groter risico op
infecties met virale hepatitis (bijvoorbeeld reactivering van en de novo infectie met hepatitis B en C,
alsook hepatitis E, dat chronisch kan worden). Vaak zijn deze infecties gerelateerd aan een hoge totale
immunosuppressieve belasting en kunnen ze leiden tot ernstige of fatale aandoeningen, waaronder
transplantaatafstoting, waarmee artsen rekening moeten houden bij de differentiële diagnose bij
patiënten met een onderdrukt immuunsysteem en met een verslechterende lever- of nierfunctie of
neurologische symptomen. Preventie en behandeling moeten overeenstemmen met de klinische
richtlijnen.
Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES)
Bij patiënten die behandeld zijn met tacrolimus is melding gemaakt van de ontwikkeling van
posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES). Indien patiënten die tacrolimus gebruiken
symptomen vertonen die duiden op PRES, zoals hoofdpijn, veranderde geestelijke gesteldheid,
epilepsieaanvallen en problemen met het gezichtsvermogen, dient een radiologisch onderzoek
(bijvoorbeeld een MRI-scan) te worden uitgevoerd. Indien PRES wordt gediagnosticeerd, wordt een
adequate behandeling van de bloeddruk en de epilepsieaanvallen alsook het onmiddellijk stoppen van
systemische tacrolimus geadviseerd. De meeste patiënten herstellen volledig nadat gepaste
maatregelen zijn genomen.
Zuivere erytrocytaire aplasie
Gevallen van zuivere erytrocytaire aplasie (PRCA, pure red cell aplasia) zijn gemeld bij patiënten die
zijn behandeld met tacrolimus. Bij alle patiënten werden risicofactoren gemeld voor PRCA, zoals
parvovirus B19-infectie, een onderliggende ziekte of comedicatie geassocieerd met PRCA.
Speciale populaties
Er is beperkte ervaring bij niet-blanke patiënten en patiënten met een verhoogd immunologisch risico
(bijvoorbeeld nieuwe transplantatie, bewijs van panel-reactieve antilichamen, PRA).
Een verlaging van de dosis kan noodzakelijk zijn bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis
(zie rubriek 4.2).
Hulpstoffen
Envarsus bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie,
algehele lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te
gebruiken.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Metabolische interacties
Systemisch beschikbare tacrolimus wordt gemetaboliseerd via CYP3A4 in de lever. Er zijn ook
aanwijzigingen van gastro-intestinaal metabolisme door CYP3A4 in de darmwand. Gelijktijdig
gebruik van geneesmiddelen of kruidenpreparaten waarvan bekend is dat zij CYP3A4 remmen of
induceren, kan het metabolisme van tacrolimus beïnvloeden en daardoor bloedspiegels van tacrolimus
snelheid van metabolisme van tacrolimus en dus de bloedconcentraties van tacrolimus beïnvloeden.
Farmacokinetische onderzoeken hebben aangetoond dat de toename van tacrolimusbloedconcentraties
bij gelijktijdige toediening met CYP3A4-remmers voornamelijk het gevolg is van de verhoogde orale
biologische beschikbaarheid van tacrolimus, die toe te schrijven is aan de remming van het gastro-
intestinale metabolisme. Het effect op de hepatische klaring is minder groot.
Het wordt sterk aanbevolen om de tacrolimusbloedconcentraties nauwgezet te monitoren onder
toezicht van een transplantatiespecialist en om de transplantaatfunctie, QT-verlenging (met ECG),
nierfunctie en andere bijwerkingen, waaronder neurotoxiciteit, nauwgezet te monitoren wanneer
stoffen die de potentie hebben om het CYP3A4-metabolisme te veranderen gelijktijdig worden
gebruikt, en om zo nodig de tacrolimusdosis aan te passen of de behandeling te onderbreken zodat de
blootstelling aan tacrolimus onveranderd blijft (zie rubriek 4.2 en 4.4). Patiënten moeten evenzo goed
worden gemonitord bij het gelijktijdige gebruik van tacrolimus met meerdere stoffen die CYP3A4
beïnvloeden, aangezien de effecten op de blootstelling aan tacrolimus kunnen worden versterkt of
geneutraliseerd.

Geneesmiddelen die tacrolimus beïnvloeden, zijn in onderstaande tabel weergegeven. De voorbeelden
van geneesmiddelinteracties zijn niet bedoeld om allesomvattend te zijn en daarom moet de
productinformatie van elk geneesmiddel dat gelijktijdig met tacrolimus wordt toegediend, worden
geraadpleegd voor informatie over de metabole route, interactiepaden, potentiële risico's en specifieke
acties die moeten worden genomen met betrekking tot gelijktijdige toediening.

Geneesmiddelen die tacrolimus beïnvloeden
Klasse of naam
Effect van
Aanbevelingen betreffende
geneesmiddel/stof
geneesmiddelinteractie
gelijktijdige toediening
Grapefruit of grapefruitsap
Kan de volbloeddalconcentraties Vermijd grapefruit en
van tacrolimus verhogen en het
grapefruitsap.
risico op ernstige bijwerkingen
(bijv. neurotoxiciteit en QT-
verlenging) verhogen (zie
rubriek 4.4).
Ciclosporine
Kan de volbloeddalconcentraties Het gelijktijdige gebruik van
van tacrolimus verhogen.
ciclosporine en tacrolimus moet
Daarnaast kunnen zich
worden vermeden (zie rubriek 4.4).
synergetische/aanvullende
nefrotoxische effecten voordoen.
Producten waarvan bekend is
Kunnen de nefrotoxische of
Gelijktijdig gebruik van tacrolimus
dat ze nefrotoxische of
neurotoxische effecten van
met geneesmiddelen waarvan
neurotoxische effecten hebben:
tacrolimus versterken.
bekend is dat ze nefrotoxische of
aminoglycosiden, gyrase-
neurotoxische effecten hebben,
remmers, vancomycine,
dient te worden vermeden.
sulfamethoxazol +
Wanneer gelijktijdige toediening
trimethoprim, NSAID's,
niet kan worden vermeden, de
ganciclovir, aciclovir,
nierfunctie en andere bijwerkingen
amfotericine B, ibuprofen,
controleren en indien nodig de
cidofovir, foscarnet
tacrolimusdosis aanpassen.
Effect van
Aanbevelingen betreffende
geneesmiddel/stof
geneesmiddelinteractie
gelijktijdige toediening
Sterke CYP3A4-remmers:
Kunnen de
Het wordt aanbevolen om
antimycotica (bijv. ketoconazol, volbloeddalconcentraties van
gelijktijdig gebruik te vermijden.
itraconazol, posaconazol,
tacrolimus verhogen en het
Indien gelijktijdige toediening van
voriconazol), de macrolide
risico op ernstige bijwerkingen
een sterke CYP3A4-remmer
antibiotica (bijv. telitromycine,
(bijv. nefrotoxiciteit,
onvermijdelijk is, overweeg dan om
troleandomycine,
neurotoxiciteit en QT-
de tacrolimusdosis achterwege te
claritromycine, josamycine),
verlenging) verhogen, waarvoor laten op de dag dat de sterke
hiv-proteaseremmers (bijv.
nauwgezette controle is vereist
CYP3A4-remmer wordt gestart.
ritonavir, nelfinavir, saquinavir), (zie rubriek 4.4).
Start de volgende dag opnieuw met
HCV-proteaseremmers (bijv.
Snelle en sterke toename van
tacrolimus in een verlaagde dosis
telaprevir, boceprevir en de
tacrolimusspiegels kan optreden, op basis van de
combinatie van ombitasvir en
al binnen 1-3 dagen na
tacrolimusbloedconcentraties.
paritaprevir met ritonavir, bij
gelijktijdige toediening, ondanks Veranderingen in de
gebruik met of zonder
onmiddellijke verlaging van de
tacrolimusdosis en/of
dasabuvir), nefazodon, de
tacrolimusdosis. De totale
doseringsfrequentie moeten per
farmacokinetische versterker
tacrolimusblootstelling kan >5-
persoon worden vastgesteld en
cobicistat en de kinaseremmers
voudig toenemen. Wanneer
indien nodig aangepast op basis van
idelalisib, ceritinib.
ritonavircombinaties gelijktijdig tacrolimusdalconcentraties, die
Sterke interacties zijn ook
worden toegediend, kan de
moeten worden beoordeeld bij
waargenomen met het macrolide blootstelling aan tacrolimus
aanvang en regelmatig worden
antibioticum erytromycine.
>50-voudig toenemen. Bijna alle gemonitord tijdens de gelijktijdige
patiënten hebben mogelijk een
toediening (vanaf de eerste paar
verlaging van de tacrolimusdosis dagen) en opnieuw geëvalueerd
nodig en een tijdelijke
tijdens de behandeling en na de
onderbreking van tacrolimus kan laatste behandeling met de
ook noodzakelijk zijn.
CYP3A4-remmer.
Het effect op de tacrolimus-
Na voltooiing moeten de juiste
bloedconcentraties kan meerdere dosis en doseringsfrequentie van
dagen aanhouden na beëindiging tacrolimus worden bepaald aan de
van de gelijktijdige toediening.
hand van
tacrolimusbloedconcentraties.
Controleer nauwgezet de
nierfunctie, ECG op QT-verlenging
en andere bijwerkingen.
Matige of zwakke CYP3A4-
Kunnen de
Controleer regelmatig de
remmers:
volbloeddalconcentraties van
volbloeddalconcentraties van
antimycotica (bijv. fluconazol,
tacrolimus verhogen en het
tacrolimus vanaf de eerste paar
isavuconazol, clotrimazol,
risico op ernstige bijwerkingen
dagen van gelijktijdige toediening.
miconazol), de macrolide
(bijv. neurotoxiciteit en QT-
Verlaag indien nodig de
antibiotica (bijv. azitromycine), verlenging) verhogen (zie
tacrolimusdosis (zie rubriek 4.2).
calciumkanaalblokkers (bijv.
rubriek 4.4).
Controleer nauwgezet de
nifedipine, nicardipine,
Een snelle stijging in
nierfunctie, ECG op QT-verlenging
diltiazem, verapamil),
tacrolimusconcentratie kan
en andere bijwerkingen.
amiodaron, danazol,
optreden.
ethinylestradiol, lansoprazol,
omeprazol, de HCV-antivirale
middelen elbasvir/grazoprevir
en glecaprevir/pibrentasvir, de
CMV-antivirale middelen
letermovir, en de tyrosinekinase-
remmers nilotinib, crizotinib,
imatinib en (Chinese)
kruidenpreparaten met extracten
van Schisandra sphenanthera
Effect van
Aanbevelingen betreffende
geneesmiddel/stof
geneesmiddelinteractie
gelijktijdige toediening
In vitro zijn de volgende stoffen Kunnen de
Controleer de
potentiële remmers van het
volbloeddalconcentraties van
volbloeddalconcentraties van
tacrolimusmetabolisme
tacrolimus verhogen en het
tacrolimus en verlaag indien nodig
gebleken: bromocriptine,
risico op ernstige bijwerkingen
de tacrolimusdosis (zie rubriek 4.2).
cortison, dapson, ergotamine,
(bijv. neurotoxiciteit en QT-
Controleer nauwgezet de
gestodeen, lidocaïne,
verlenging) verhogen (zie
nierfunctie, ECG op QT-verlenging
mefenytoïne, midazolam,
rubriek 4.4).
en andere bijwerkingen.
nilvadipine, norethisteron,
kinidine, tamoxifen.
Sterke CYP3A4-inductoren:
Kunnen de
Het wordt aanbevolen om
rifampicine, fenytoïne,
volbloeddalconcentraties van
gelijktijdig gebruik te vermijden.
carbamazepine, apalutamide,
tacrolimus verlagen en het risico Indien gelijktijdig gebruik
enzalutamide, mitotaan of sint-
op afstoting verhogen (zie
onvermijdelijk is, hebben patiënten
janskruid (Hypericum
rubriek 4.4).
mogelijk een hogere
perforatum)
Het maximale effect op de
tacrolimusdosis nodig.
tacrolimusbloedconcentraties
Veranderingen in de
kan 1-2 weken na gelijktijdige
tacrolimusdosis moeten per persoon
toediening worden bereikt. Het
worden vastgesteld en zo nodig
effect kan 1-2 weken aanhouden aangepast op basis van
na de laatste behandeling.
tacrolimusvolbloedconcentraties,
die bij aanvang moeten worden
beoordeeld en de gehele periode
regelmatig moeten worden
gemonitord (vanaf de eerste paar
dagen) en opnieuw geëvalueerd
tijdens en na voltooiing van het
gebruik van de CYP3A4-inductor.
Nadat het gebruik van de CYP3A4-
inductor is beëindigd, moet de
tacrolimusdosis mogelijk
geleidelijk aangepast worden.
Controleer de transplantaatfunctie
nauwgezet.
Matige CYP3A4-inductoren:
Kunnen de
Controleer de
metamizol, fenobarbital,
volbloeddalconcentraties van
volbloeddalconcentraties van
isoniazide, rifabutine, efavirenz, tacrolimus verlagen en het risico tacrolimus en verhoog indien nodig
etravirine, nevirapine
op afstoting verhogen (zie
de tacrolimusdosis (zie rubriek 4.2).
rubriek 4.4).
Controleer de transplantaatfunctie
Zwakke CYP3A4-inductoren:
nauwgezet.
flucloxacilline
Producten waarvan bekend is
Tacrolimus wordt in hoge mate
Controleer de
dat ze een hoge affiniteit hebben gebonden aan plasma-eiwitten.
volbloeddalconcentraties van
voor plasma-eiwitten, bijv.:
Mogelijke interacties met andere tacrolimus en pas indien nodig de
NSAID's, orale anticoagulantia, werkzame stoffen waarvan
tacrolimusdosis aan (zie
orale antidiabetica
bekend is dat ze een hoge
rubriek 4.2).
affiniteit voor plasma-eiwitten
hebben, moeten worden
overwogen.
Prokinetica: metoclopramide,
Kunnen de
Controleer de
cisapride, cimetidine en
volbloeddalconcentraties van
volbloeddalconcentraties van
magnesium-aluminium-
tacrolimus verhogen en het
tacrolimus en verlaag indien nodig
hydroxide
risico op ernstige bijwerkingen
de tacrolimusdosis (zie rubriek 4.2).
(bijv. neurotoxiciteit en QT-
Controleer nauwgezet de
verlenging) verhogen.
nierfunctie, ECG op QT-verlenging
en op andere bijwerkingen.
Effect van
Aanbevelingen betreffende
geneesmiddel/stof
geneesmiddelinteractie
gelijktijdige toediening
Onderhoudsdoses van
Kunnen de
Controleer de
corticosteroïden
volbloeddalconcentraties van
volbloeddalconcentraties van
tacrolimus verlagen en het risico tacrolimus en verhoog indien nodig
op afstoting verhogen (zie
de tacrolimusdosis (zie rubriek 4.2).
rubriek 4.4).
Controleer de transplantaatfunctie
nauwgezet.
Hoge dosis prednisolon of
Kan de bloedconcentraties van
Controleer de
methylprednisolon
tacrolimus beïnvloeden
volbloeddalconcentraties van
(verhogen of verlagen) bij
tacrolimus en pas indien nodig de
toediening voor de behandeling tacrolimusdosis aan.
van acute transplantaatafstoting.
Direct werkende antivirale
Kunnen de farmacokinetiek van Controleer de
(DAA) middelen
tacrolimus beïnvloeden door
volbloeddalconcentraties van
veranderingen in de leverfunctie tacrolimus en pas indien nodig de
tijdens DAA-behandeling,
tacrolimusdosis aan om de
gerelateerd aan klaring van
werkzaamheid en veiligheid te
hepatitisvirus. Een daling in
blijven garanderen.
tacrolimusbloedconcentraties
kan optreden. Het CYP3A4-
remmende potentieel van
bepaalde DAA's kan dat effect
echter neutraliseren of leiden tot
verhoogde
tacrolimusbloedconcentraties.
Cannabidiol (P-gp-remmer)
Er zijn meldingen geweest van
Tacrolimus en cannabidiol dienen
verhoogde bloedspiegels van
met voorzichtigheid gelijktijdig te
tacrolimus bij gelijktijdig
worden toegediend, waarbij
gebruik van tacrolimus en
nauwlettend op bijwerkingen moet
cannabidiol. Dit kan het gevolg worden gecontroleerd. Controleer
zijn van de remming van
de volbloeddalconcentraties van
intestinale P-glycoproteïne, die
tacrolimus en pas indien nodig de
leidt tot een verhoogde
dosis tacrolimus aan (zie
biologische beschikbaarheid van rubriek 4.2 en 4.4).
tacrolimus.
Aangezien behandeling met tacrolimus mogelijk geassocieerd is met hyperkaliëmie, of met mogelijk
verergeren van reeds bestaande hyperkaliëmie, dienen een hoge kaliuminname of kaliumsparende
diuretica (bijv. amiloride, triamtereen of spironolacton) te worden vermeden (zie rubriek 4.4).
Voorzichtigheid is geboden wanneer tacrolimus gelijktijdig wordt toegediend met andere middelen die
het serumkalium verhogen, zoals trimethoprim en cotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol),
omdat van trimethoprim bekend is dat het als een kaliumsparend diureticum werkt zoals amiloride.
Nauwgezette controle van serumkalium wordt aanbevolen.
Effect van tacrolimus op het metabolisme van andere geneesmiddelen
Tacrolimus is een gekende CYP3A4-remmer en daarom kan het gelijktijdige gebruik van tacrolimus
met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze worden gemetaboliseerd door CYP3A4 het
metabolisme van zulke geneesmiddelen beïnvloeden.
De halfwaardetijd van ciclosporine wordt verlengd bij gelijktijdige toediening van tacrolimus.
Bovendien kunnen synergistische/additieve nefrotoxische effecten optreden. Daarom wordt
gelijktijdige toediening van ciclosporine en tacrolimus niet aanbevolen en is voorzichtigheid geboden
bij toediening van tacrolimus aan patiënten die eerder ciclosporine kregen (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Van tacrolimus is gebleken dat het de bloedspiegel van fenytoïne verhoogt.
daardoor tot een verhoogde blootstelling aan hormonen kan leiden, is extra voorzichtigheid geboden
wanneer een beslissing wordt genomen over anticonceptieve maatregelen.
Er is beperkte kennis beschikbaar over interacties tussen tacrolimus en statines. Klinische gegevens
duiden erop dat de farmacokinetiek van statines grotendeels onveranderd blijft bij gelijktijdige
toediening van tacrolimus.
Uit dieronderzoek is gebleken dat tacrolimus de klaring van pentobarbital en antipyrine kan
verminderen en de halfwaardetijd kan verlengen.
Mycofenolzuur
Voorzichtigheid is geboden wanneer wordt overgeschakeld van een combinatietherapie van
ciclosporine, dat invloed heeft op de enterohepatische hercirculatie van mycofenolzuur, op tacrolimus,
dat dit effect niet heeft, omdat dit zou kunnen leiden tot veranderingen in blootstelling aan
mycofenolzuur. Geneesmiddelen die de enterohepatische cyclus van mycofenolzuur verstoren, kunnen
de plasmaspiegel van mycofenolzuur verlagen en de werkzaamheid van mycofenolzuur verminderen.
Therapeutische geneesmiddelcontrole van mycofenolzuur is mogelijk aangewezen wanneer wordt
overgeschakeld van ciclosporine op tacrolimus of vice versa.
Andere interacties die leiden tot klinisch schadelijke effecten
Immunosuppressiva kunnen de respons op een vaccinatie beïnvloeden en een vaccinatie tijdens
behandeling met tacrolimus kan minder doeltreffend zijn. Het gebruik van levende, verzwakte vaccins
moet worden vermeden (zie rubriek 4.4).
Pediatrische populatie
Onderzoek naar interacties is alleen uitgevoerd bij volwassenen.

4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Zwangerschap
Uit gegevens bij de mens blijkt dat tacrolimus de placenta passeert. Beperkte gegevens van ontvangers
van een orgaantransplantaat laten bij de behandeling met tacrolimus, in vergelijking met andere
immunosuppressiva, geen verhoogd risico op nadelige effecten van het verloop en de uitkomst van de
zwangerschap zien. Gevallen van spontane abortus zijn echter gemeld.
Vooralsnog zijn er geen andere relevante epidemiologische gegevens beschikbaar. Behandeling met
tacrolimus kan worden overwogen bij zwangere vrouwen wanneer er geen veiliger alternatief is en
wanneer de verkregen voordelen opwegen tegen het potentiële risico voor de foetus. In het geval van
in utero blootstelling wordt aanbevolen de pasgeborene te monitoren op mogelijke nadelige effecten
van tacrolimus (in het bijzonder effecten op de nieren). Er is risico op vroeggeboorte (< 37 weken)
(incidentie van 66 op de 123 geboortes, d.w.z. 53,7%; gegevens hebben echter aangetoond dat de
meeste pasgeborenen een normaal geboortegewicht hadden voor hun zwangerschapsleeftijd) en op
hyperkaliëmie bij de pasgeborene (incidentie 8 op de 111 zuigelingen, d.w.z. 7,2%), die echter
spontaan normaliseert. Bij ratten en konijnen veroorzaakte tacrolimus embryofoetale toxiciteit bij
doses waarbij maternale toxiciteit optrad (zie rubriek 5.3).
Borstvoeding
Uit gegevens bij de mens blijkt dat tacrolimus wordt uitgescheiden in de moedermelk. Aangezien
nadelige effecten op de pasgeborene niet kunnen worden uitgesloten, mogen vrouwen die Envarsus
krijgen geen borstvoeding geven.
Vruchtbaarheid
Bij ratten is een negatief effect van tacrolimus op de mannelijke vruchtbaarheid waargenomen in de
vorm van afname van de concentratie en beweeglijkheid van zaadcellen (zie rubriek 5.3).
Envarsus kan een geringe invloed hebben op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te
bedienen. Tacrolimus kan visuele en neurologische stoornissen veroorzaken. Dit effect kan worden
versterkt wanneer Envarsus in combinatie met alcohol wordt toegediend.

4.8 Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De meest gerapporteerde bijwerkingen voor tacrolimus (voorkomend bij > 10% van de patiënten) zijn
tremor, nierfunctiestoornis, hyperglykemische condities, diabetes mellitus, hyperkaliëmie, infecties,
hypertensie en slapeloosheid.
Lijst van bijwerkingen in tabelvorm
De frequentie van bijwerkingen is als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10);
soms ( 1/1 000, < 1/100); zelden ( 1/10 000, < 1/1 000); zeer zelden (< 1/10 000); niet bekend (kan
met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden
bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Infecties en parasitaire aandoeningen
Patiënten die tacrolimus krijgen, lopen regelmatig een groter risico op infecties (viraal, bacterieel,
fungaal, protozoaal). Het verloop van pre-existente infecties kan verergeren. Zowel gegeneraliseerde
als lokale infecties kunnen voorkomen.
Gevallen van CMV-infectie, nefropathie ten gevolge van het BK-virus alsmede progressieve
multifocale leuko-encefalopathie (PML) ten gevolge van het JC-virus zijn gemeld bij patiënten die
behandeld werden met immunosuppressiva, waaronder tacrolimus.
Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen)
Patiënten die immunosuppressieve therapie ondergaan, lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen
van maligniteiten. Zowel benigne als maligne neoplasmata, waaronder EBV-geassocieerde
lymfoproliferatieve afwijkingen en huidmaligniteiten zijn gemeld in verband met behandeling met
tacrolimus.
Immuunsysteemaandoeningen
Allergische en anafylactoïde reacties zijn waargenomen bij patiënten die tacrolimus krijgen (zie
rubriek 4.4).
Systeem/
Frequentie van bijwerkingen
orgaanklasse

Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend



Bloed- en
anemie,
coagulopa-
trombotische
zuivere
lymfestelsel-
trombocytopenie, thieën,
trombocyto-
erytrocytaire
aandoeningen
leukopenie,
pancytopenie, penische
aplasie,
abnormale rode
neutropenie,
purpura,
agranulo-
bloedcelanalyses, abnormale
hypopro-
cytose,
leukocytose
stollings- en
trombinemie,
hemo-
bloedings-
trombotische
lytische
analyses
micro-
anemie,
angiopathie
febriele
neutropenie
Endocriene

hirsutisme

aandoeningen
Frequentie van bijwerkingen
orgaanklasse

Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend



Voedings- en
diabetes
anorexie, metabole dehydratie,

stofwisselings-
mellitus,
acidoses, andere
hypoglykemie,
stoornissen
hyperglyke-
elektrolytafwij-
hypoproteï-
mische
kingen,
nemie,
condities,
hyponatriëmie,
hyperfosfa-
hyperkaliëmie vochtopstapeling, temie
hyperurikemie,
hypomagne-
siëmie,
hypokaliëmie,
hypocalciëmie,
verminderde
eetlust, hyper-
cholesterolemie,
hyper-lipidemie,
hyper-
triglyceridemie,
hypofosfatemie
Psychische
slapeloosheid verwardheid en
psychotische

stoornissen
desoriëntatie,
stoornis
depressie,
angstsymptomen,
hallucinatie,
psychische
stoornissen,
zwaarmoedige
stemming,
stemmingsstoor-
nissen
en -wisselingen,
nachtmerrie
Zenuwstelsel-
hoofdpijn,
zenuwstelselaan-
encefalopa-
hypertonie
myasthenie
Posterieure-
aandoeningen
tremor
doeningen,
thie, centraal
reversibele-
insulten,
zenuwsstelselh
encefalo-
bewustzijnsstoor- emorragieën
pathie-
nissen, perifere
en cerebro-
syndroom
neuropathieën,
vasculaire
(PRES)
duizeligheid,
accidenten,
paresthesieën en
coma,
dysesthesieën,
spraak- en
verminderd
taalafwij-
vermogen tot
kingen,
schrijven
verlamming
en parese,
amnesie
Oogaandoeningen
oogaandoeningen, cataract
blindheid
opticus-
wazig zien,
neuropathie
fotofobie
Evenwichts-
oorsuizen
gehoorverlies neurosenso-
doofheid
orgaan- en
risch
ooraandoeningen
gehoorverlies
Frequentie van bijwerkingen
orgaanklasse

Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend



Hartaandoeningen
ischemische
hartfalen,
pericardiale

coronaire arterie-
ventriculaire effusie
aandoeningen,
ritmestoornis-
tachycardie
sen en
hartstilstand,
supraventri-
culaire
aritmieën,
cardiomyopa-
thieën,
ventriculaire
hypertrofie,
hartklop-
pingen
Bloedvat-
hypertensie
trombo-embo-
diepe veneuze

aandoeningen
lische en
trombose
ischemische
ledemaat,
voorvallen,
shock, infarct
vasculaire
hypotensieve
aandoeningen,
hemorragie,
perifere vasculaire
aandoeningen
Ademhalings-
parenchymale long ademhalings- acute

stelsel-,
afwijking,
stoornissen,
respiratoire
borstkas- en
dyspnoe, pleurale ademhalings- distress
mediastinum-
effusie, hoesten,
wegstoornis-
syndroom
aandoeningen
faryngitis,
sen, astma
neusverstopping en
ontstekingen
Maagdarmstelsel- diarree, nausea maagdarmstelsel- acute en
pancreas-

aandoeningen
tekenen
chronische
pseudocyste,
en -symptomen,
pancreatitis,
subileus
braken, maag-
peritonitis,
darmstelsel- en
paralytische
abdominale pijnen, ileus,
ontstekingsreactie gastro-oeso-
van het maag-
fageale reflux
darmstelsel,
ziekte,
gastro-intestinale verminderde
bloedingen,
maaglediging
maagdarmstelsel-
ulceratie
en -perforatie,
ascites, stomatitis
en ulceratie,
constipatie,
tekenen en symp-
tomen van
verteringsstoornis,
winderigheid,
opgeblazenheid en
opgezwollenheid,
losse stoelgang
Frequentie van bijwerkingen
orgaanklasse

Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Zeer zelden
Niet bekend



Lever- en
galwegaandoe-
veno-occlu-
leverfalen
galaandoeningen
ningen,
sieve
levercelschade en
leverziekte,
hepatitis,
leverarterie-
cholestase en
trombose
geelzucht
Huid- en
rash, pruritus,
dermatitis,
toxische
Stevens-
onderhuid-
kaalhoofdigheid, lichtoverge-
epidermale
Johnson-
aandoeningen
acne, toenemend
voeligheid
necrolyse
syndroom
zweten
(Lyell-syn-
droom)
Skeletspierstelsel-
artralgie, rugpijn, gewrichts-
verminderde
en bindweefsel-
spierkrampen, pijn aandoeningen mobiliteit
aandoeningen
in ledemaat
Nier- en urineweg- Verminderde
nierfalen, acuut
hemolytisch
nefropathie,
aandoeningen
nierfunctie
nierfalen, toxische uremisch
bloederige
nefropathie,
syndroom,
cystitis
tubulaire nier
anurie
necrose,
problemen met
urineren, oligurie,
blaas- en
urethrasympto-
men
Voortplantings-

dysmenorroe

stelsel- en borst-
en uterus-
aandoeningen
bloeding
Algemene
koorts, pijn en
griepachtige
vallen, ulcus, toename
aandoeningen en
onbehagen,
verschijnse-
beklemd
vetweefsel
toedienings-
asthenie-aandoe-
len, zich
gevoel in de
plaatsstoornissen
ningen, oedeem,
zenuwachtig borst, dorst
lichaamstempera- voelen,
tuur waarnemings- abnormaal
stoornis
gevoel, falen
van meerdere
organen,
gevoel van
druk op de
borst,
temperatuur-
intolerantie
Onderzoeken
abnormale
verhoogd alkalisch verhoogd
abnormaal
leverfunctie-
fosfatase in het
amylase, ECG
echocardio-
testen
bloed,
abnormaal,
gram
gewichtstoename abnormale
hartslag- en
polsonder-
zoeken,
gewichtsver-
lies, verhoogd
lactaatdehy-
drogenase in
het bloed
Letsels,
primaire


intoxicaties en
transplantaat-
verrichtings-
dysfunctie
complicaties
uitgevoerde substitutie van tacrolimusformuleringen met directe of verlengde afgifte. Er is een aantal
geassocieerde gevallen van transplantaatafstoting gemeld.
In klinisch onderzoek bij niertransplantatiepatiënten die Envarsus kregen, waren de meest
voorkomende bijwerkingen (minstens 2% van de patiënten) tremor, diabetes mellitus, verhoogd bloed
creatine, urineweginfectie, hypertensie, BK virus infectie, verminderde nierfunctie, diarree, toxiciteit
voor diverse middelen en toxische nefropathie; die allemaal bekend zijn om hun voorkomen bij de
respectievelijke patiëntenpopulatie die met immunosuppressiva wordt behandeld. Bij alle blijkt er
geen significant verschil te zijn in het patroon van bijwerkingen die vermoedelijk een oorzakelijk
verband hebben met het onderzoeksgeneesmiddel tussen eenmaal daags Envarsus en
tacrolimus-capsules met directe afgifte (Prograf).
In klinisch onderzoek met levertransplantatiepatiënten die Envarsus kregen, waren de meest
voorkomende bijwerkingen (bij minstens 2% van de patiënten) tremor, hoofdpijn, vermoeidheid,
hyperkaliëmie, hypertensie, nierfalen, verhoogd bloed creatine, duizeligheid, hepatitis C,
spierspasmen, tinea-infectie, leukopenie, sinusitis en bovenste luchtweginfecties; die allemaal bekend
zijn om hun voorkomen bij de respectievelijke patiëntenpopulatie die met immunosuppressiva wordt
behandeld. Net zoals bij ontvangers van een niertransplantaat blijkt er geen betekenisvol verschil te
zijn in het patroon van vermoedelijke bijwerkingen tussen eenmaal daags Envarsus en
tacrolimus-capsules met directe afgifte (Prograf).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.

4.9 Overdosering
Ervaring met overdosering is beperkt. Diverse gevallen van accidentele overdosering zijn gemeld met
tacrolimus. Symptomen bestonden uit tremor, hoofdpijn, misselijkheid en braken, infecties, urticaria,
lethargie en verhoging in BUN, serumcreatinineconcentraties en alanineaminotransferase-
concentraties.
Een specifiek antidotum voor behandeling met tacrolimus is niet beschikbaar. Indien overdosering
voorkomt, moeten algemene ondersteunende maatregelen en behandeling van de symptomen worden
uitgevoerd.
Op basis van het hoge moleculairegewicht, de geringe wateroplosbaarheid en sterke binding aan
erytrocyten en plasma-eiwit wordt verwacht dat tacrolimus niet dialyseerbaar is. Bij geïsoleerde
patiënten met zeer hoge plasmaconcentraties waren hemofiltratie en hemodiafiltratie doeltreffend voor
het verlagen van toxische concentraties. In geval van een orale intoxicatie kan maagspoelen en/of het
gebruik van adsorbentia (zoals actieve kool) van nut zijn als deze kort na de inname worden gebruikt.
Het moet echter worden vermeld dat er geen directe ervaring is met Envarsus bij overdosering.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: immunosuppressiva, calcineurineremmers, ATC-code: L04AD02

Werkingsmechanisme
Op moleculair niveau blijken de effecten van tacrolimus gemedieerd te worden door binding aan een
cytosolisch eiwit (FKBP12), dat verantwoordelijk is voor de intracellulaire accumulatie van de stof.
Het complex FKBP12-tacrolimus wordt specifiek en competitief aan calcineurine gebonden en remt
hetgeen transcriptie van een specifieke set cytokinegenen voorkomt.
Farmacodynamische effecten
Tacrolimus is een zeer krachtig immunosuppressivum, waarvan de werking in zowel in vitro als
in vivo experimenten is aangetoond.
Tacrolimus remt in het bijzonder de vorming van cytotoxische lymfocyten, die voornamelijk
verantwoordelijk zijn voor de afstoting van een transplantaat. Tacrolimus onderdrukt activatie van
T-cellen en proliferatie van T-helpercelafhankelijke B-cellen, alsook de vorming van lymfokines
(zoals interleukine 2, 3 en -interferon) en de expressie van de interleukine 2-receptor.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Resultaten van klinisch onderzoek verricht met tacrolimus eenmaal daags

Niertransplantatie
De werkzaamheid en veiligheid van Envarsus en Prograf, beide in combinatie met
mycofenolaatmofetil (MMF), corticosteroïden en IL-2-receptorantagonist volgens de zorgstandaard,
werden vergeleken in een gerandomiseerd, dubbelblind, dubbeldummy onderzoek bij 543 de novo
niertransplantaatontvangers.
Het percentage patiënten met één of meer dan een episode van klinisch vermoedelijke en behandelde
afstotingen tijdens het 360 dagen durende onderzoek bedroeg 13,8% voor de Envarsus-groep (N=268)
en 15,6% voor de Prograf-groep (N=275). Het percentage voor voorvallen van centraal gelezen, door
biopsie bevestigde acute afstoting tijdens het 360 dagen durende onderzoek bedroeg 13,1% in de
Envarsus-groep (N=268) en 13,5% in de Prograf-groep (N=275). Het percentage voor falende
werkzaamheid, gemeten door het samengestelde eindpunt voor overlijden, verlies van transplantaat,
centraal gelezen door biopsie bevestigde acute afstoting en uitval voor opvolging bedroeg 18,3% in de
Envarsus-groep en 19,6% in de Prograf-groep. Het behandelingsverschil (Envarsus-Prograf)
bedroeg -1,35% (95% betrouwbaarheidsinterval [-7,94%; 5,27%]). Fatale bijwerkingen die
voortkomen uit de behandeling, kwamen voor bij 1,8% van de met Envarsus behandelde patiënten en
bij 2,5% van de met Prograf behandelde patiënten.
De werkzaamheid en veiligheid van Envarsus en Prograf, beide in combinatie met
mycofenolaatmofetil (MMF) of mycofenolaatnatrium (MPS) en corticosteroïden, werden vergeleken
bij 324 stabiele ontvangers van een niertransplantaat. Het percentage door biopsie bevestigde acute
afstoting tijdens het 360 dagen durend onderzoek bedroeg 1,2% in de Envarsus-groep (N=162) na
overschakeling van Prograf bij een dosisverhouding van 1:0,7 (mg: mg) en 1,2% in de groep waarbij
Prograf werd gehandhaafd (N=162). Het percentage voor falende werkzaamheid, gemeten door het
samengestelde eindpunt voor overlijden, verlies van transplantaat, door biopsie bevestigde acute
afstoting en uitval voor opvolging, bedroeg 2,5% bij zowel de Envarsus-groep als de Prograf-groep.
Het behandelingsverschil (Envarsus-Prograf) bedroeg 0% (95% betrouwbaarheidsinterval [-4,21%;
4,21%]). Het percentage voor falen van behandeling met hetzelfde samengestelde eindpunt met
centraal gelezen door biopsie bevestigde acute afstoting bedroeg 1,9% in de Envarsus-groep en 3,7%
in de Prograf-groep (95% betrouwbaarheidsinterval [-6,51%; 2,31%]). Fatale bijwerkingen als gevolg
van de behandeling kwamen voor bij 1,2% van de met Envarsus behandelde patiënten en bij 0,6% van
de met Prograf behandelde patiënten.
Levertransplantatie
De farmacokinetiek, werkzaamheid en veiligheid van Envarsus en tacrolimus-capsules met directe
afgifte (Prograf), beide in combinatie met corticosteroïden, zijn vergeleken bij 117 ontvangers van een
levertransplantaat, van wie 88 een behandeling met Envarsus kregen. In het onderzoek met de novo
levertransplantatie werden 29 personen behandeld met Envarsus. Het percentage voor voorvallen van
door biopsie bevestigde acute afstoting binnen de 360 dagen durende onderzoeksperiode verschilde
niet significant tussen de Envarsus-groep en de groep met tacrolimus met directe afgifte. De algemene
incidentie van fatale bijwerkingen als gevolg van de behandeling voor de gecombineerde de novo en
groep met tacrolimus met directe afgifte.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
De orale biologische beschikbaarheid van Envarsus was verminderd wanneer het geneesmiddel na een
maaltijd werd toegediend; de mate van absorptie was afgenomen met 55% en de maximale
plasmaconcentratie was gedaald met 22% wanneer het onmiddellijk na een vetrijke maaltijd werd
ingenomen. Daarom dient Envarsus in het algemeen op een lege maag te worden ingenomen om
maximale absorptie te verkrijgen.
Bij de mens is aangetoond dat tacrolimus door het gehele maagdarmstelsel kan worden geabsorbeerd.
De beschikbare tacrolimus wordt gewoonlijk snel geabsorbeerd. Envarsus is een formulering van
tacrolimus met verlengde afgifte, wat leidt tot een verlengd oraal absorptieprofiel, met een gemiddelde
tijd tot de maximale bloedconcentratie (Cmax) van ongeveer 6 uur (tmax) bij steady-state.
De absorptie is variabel en de gemiddelde orale biologische beschikbaarheid van tacrolimus ligt in het
bereik van 20-25% (het individuele bereik bij volwassen patiënten is 6-43%). De orale biologische
beschikbaarheid is ongeveer 40% hoger voor Envarsus dan voor dezelfde dosis van de formulering
van tacrolimus met directe afgifte (Prograf) bij niertransplantatiepatiënten.
Hogere Cgem (~50%), verminderde piekdalfluctuatie (Cmax/Cmin) en een langere Tmax zijn waargenomen
voor Envarsus ten opzichte van zowel de formulering van tacrolimus met directe afgifte (Prograf) als
een eenmaal daagse formulering van tacrolimus (Advagraf). Gemiddelde waarden voor Cmax,
procentuele graad van fluctuatie en procentuele graad van schommelingen waren significant lager bij
toediening van Envarsus-tabletten.
Er bestaat een sterk verband tussen AUC en volbloeddalspiegels bij steady-state voor Envarsus.
Daarom geeft een controle van volbloeddalspiegels een goede schatting van systemische blootstelling.
In vitro testresultaten duiden erop dat er geen risico is van in vivo dosis dumping als gevolg van de
consumptie van alcohol.

Distributie
Bij de mens kan de dispositie van tacrolimus na intraveneuze infusie als bifasisch worden omschreven.
In de systemische circulatie bindt tacrolimus in sterke mate aan erytrocyten, wat leidt tot een
distributieverhouding van volbloed/plasmaconcentraties van ongeveer 20:1. In plasma wordt
tacrolimus in sterke mate (> 98,8%) aan plasma-eiwitten gebonden, voornamelijk aan serumalbumine
en -1-zuur glycoproteïne.
Tacrolimus wordt in grote mate in het lichaam gedistribueerd. Het steady-state distributievolume
bedraagt op basis van plasmaconcentraties (bij gezonde personen) ongeveer 1 300 l.
Overeenstemmende gegevens op basis van volbloed bedroegen gemiddeld 47,6 l.
Biotransformatie
Tacrolimus wordt in grote mate gemetaboliseerd in de lever, voornamelijk door
cytochroom P450-3A4. Tacrolimus wordt tevens aanzienlijk gemetaboliseerd in de darmwand. Er zijn
diverse metabolieten vastgesteld. Van slechts een van deze is in vitro immunosuppressieve activiteit
aangetoond die vergelijkbaar is met die van tacrolimus. De overige metabolieten hebben slechts
zwakke of geen immunosuppressieve activiteit. Slechts een van de inactieve metabolieten is in de
systemische circulatie in lage concentraties aanwezig. Hierdoor dragen de metabolieten niet bij aan de
farmacologische activiteit van tacrolimus.

Tacrolimus is een stof met langzame klaring. Bij gezonde personen bedroeg de gemiddelde totale
lichaamsklaring, geschat op basis van volbloedconcentraties, 2,25 l/uur. Bij volwassen lever-, nier- en
harttransplantatiepatiënten zijn waarden van respectievelijk 4,1 l/uur, 6,7 l/uur en 3,9 l/uur
waargenomen. Factoren, zoals lage hematocriet- en eiwitwaarden, die leiden tot een stijging van de
ongebonden fractie van tacrolimus, of een door corticosteroïden geïnduceerd verhoogd metabolisme,
worden beschouwd als factoren die verantwoordelijk zijn voor de hogere klaringspercentages die zijn
waargenomen na transplantatie.
De halfwaardetijd van tacrolimus is lang en variabel. Bij gezonde personen bedraagt de gemiddelde
halfwaardetijd in volbloed ongeveer 30 uur.
Na intraveneuze en orale toediening van 14C-gelabeld tacrolimus werd de meeste radioactiviteit met de
feces uitgescheiden. Ongeveer 2% van de radioactiviteit werd uitgescheiden in de urine. Minder dan
1% van onveranderde tacrolimus werd teruggevonden in de urine en feces, wat erop wijst dat
tacrolimus vrijwel geheel wordt gemetaboliseerd vóór uitscheiding: de gal is de voornaamste
eliminatieroute.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
In onderzoek op het gebied van toxiciteit, uitgevoerd bij ratten en bavianen, waren de nieren en de
pancreas de primaire organen die getroffen werden. Bij ratten veroorzaakte tacrolimus toxische
effecten op het zenuwstelsel en de ogen. Reversibele cardiotoxische effecten zijn waargenomen bij
konijnen na intraveneuze toediening van tacrolimus.
Bij ratten en konijnen werd embryofoetale toxiciteit waargenomen die zich beperkte tot doses die
significante toxiciteit bij de moederdieren veroorzaakte. Bij ratten werd de vrouwelijke
voortplantingsfunctie, met inbegrip van de geboorte, verstoord bij toxische doses en het nageslacht
vertoonde een lager geboortegewicht, verminderde levensvatbaarheid en vertraagde groei.
Bij ratten is een negatief effect van tacrolimus op de mannelijke vruchtbaarheid waargenomen in de
vorm van afname van de concentratie en beweeglijkheid van zaadcellen.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
Hypromellose
Lactosemonohydraat
Macrogol 6000
Poloxameer 188
Magnesiumstearaat
Wijnsteenzuur (E334)
Gebutyleerd hydroxytolueen (E321)
Dimethicon 350

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.

6.3 Houdbaarheid
30 maanden.
Na opening van de wikkel van aluminiumfolie: 45 dagen.

Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke wikkel van aluminiumfolie ter bescherming tegen licht.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
PVC/aluminium blisterverpakkingen met 10 tabletten met verlengde afgifte. Drie
(3) blisterverpakkingen worden samen verpakt in een wikkel van aluminiumfolie die een droogmiddel
bevat.
Verpakkingsgrootten van 30, 60 en 90 tabletten met verlengde afgifte.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Geen bijzondere vereisten.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo, 26/A
43122 Parma
Italië
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Envarsus 0,75 mg tabletten met verlengde afgifte
EU/1/14/935/001
EU/1/14/935/002
EU/1/14/935/003
Envarsus 1 mg tabletten met verlengde afgifte
EU/1/14/935/004
EU/1/14/935/005
EU/1/14/935/006
Envarsus 4 mg tabletten met verlengde afgifte
EU/1/14/935/007
EU/1/14/935/008
EU/1/14/935/009
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 juli 2014
Datum van laatste verlenging: 06 juni 2019

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

BIJLAGE II

A. FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE

B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING
EN GEBRUIK

C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN

D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN
VEILIG EN DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte

Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via San Leonardo 96
43122 Parma
Italië

Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelder Strasse 51-61
D-59320 Ennigerloh
Duitsland

Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Gonzagagasse 16/16
1010 Wien
Oostenrijk
In de gedrukte bijsluiter van het geneesmiddel moeten de naam en het adres van de fabrikant die
verantwoordelijk is voor vrijgifte van de desbetreffende batch zijn opgenomen.
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C. ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
·
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D. VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
·
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
·
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
·
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
Extra risicobeperkende maatregelen
Voorafgaand aan de lancering in elke Lidstaat dient de houder van de vergunning voor het in de
handel brengen (vergunninghouder) de inhoud en lay-out van het voorlichtingsprogramma overeen te
komen met de nationale bevoegde instantie. Bij de lancering moet de vergunninghouder ervoor zorgen
dat alle beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, van wie verwacht wordt dat ze Envarsus
voorschrijven of afleveren, een voorlichtingspakket krijgen.
Het voorlichtingspakket dient het volgende te bevatten:
·
Samenvatting van de productkenmerken en Bijsluiter: informatie voor de patiënt
·
Voorlichtingsmateriaal voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg
·
Patiëntenkaarten die samen met het product aan de patiënten moeten worden gegeven
Het voorlichtingsmateriaal voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg dient informatie te
bevatten over de volgende belangrijkste elementen:
-
De geregistreerde indicaties
-
De vereiste voor het voorschrijven en afleveren met aandacht voor de farmaceutische vorm
(verlengde afgifte) en dosering (eenmaal daagse toediening).
-
Het belang dat dient vermeden te worden dat onbedoelde overschakeling plaatsvindt tussen
producten die tacrolimus bevatten en het risico van onder- en overdosering als de monitoring
ontoereikend is.
-
De klinische risico's die gepaard gaan met over- en onderdosering.
-
De noodzaak van toezicht en monitoring door een specialist als er een klinische beslissing is om
een patiënt over te schakelen naar een ander product dat tacrolimus bevat.
-
De functie van de patiëntenkaart die ervoor dient te zorgen dat patiënten op de hoogte zijn van
het product dat ze gebruiken en van de aanbevelingen voor een veilig en doeltreffend gebruik,
met name de eenmaal daagse dosis en het belang dat dient te vermeden worden dat een
overschakeling plaatsvindt tussen andere producten die tacrolimus bevatten, behalve op advies en
onder toezicht van uw arts.
De patiëntenkaart dient informatie te bevatten over de volgende belangrijkste elementen:
-
De productnaam
-
Dat de dosis eenmaal daags moet worden toegediend
-
Het belang dat vermeden dient te worden dat een overschakeling plaatsvindt tussen andere
producten die tacrolimus bevatten, behalve op advies en onder toezicht van artsen.


BIJLAGE III

ETIKETTERING EN BIJSLUITER



A. ETIKETTERING

DOOS VOOR BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Envarsus 0,75 mg tabletten met verlengde afgifte
tacrolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat 0,75 mg tacrolimus (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose: Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte
60 tabletten met verlengde afgifte
90 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Eenmaal daags.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Het droogmiddel niet inslikken.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Gebruik alle tabletten met verlengde afgifte binnen 45 dagen na opening van de aluminium wikkel.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke wikkel van aluminiumfolie ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italië
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/935/001
EU/1/14/935/002
EU/1/14/935/003
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Envarsus 0,75 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN


WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Envarsus 0,75 mg tabletten met verlengde afgifte
tacrolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Chiesi
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Eenmaal daags.

WORDEN VERMELD

WRAPPERWIKKEL VAN ALUMINIUMFOLIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Envarsus 0,75 mg tabletten met verlengde afgifte
tacrolimus
Voor oraal gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
30 tabletten
6.
OVERIGE
Gebruik alle tabletten met verlengde afgifte binnen 45 dagen na opening van de aluminium wikkel.
Bewaren in de oorspronkelijke wikkel van aluminiumfolie ter bescherming tegen licht.
Eenmaal daags.
Chiesi


DOOS VOOR BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Envarsus 1 mg tabletten met verlengde afgifte
tacrolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat 1 mg tacrolimus (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose: Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte
60 tabletten met verlengde afgifte
90 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Eenmaal daags.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Het droogmiddel niet inslikken.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Gebruik alle tabletten met verlengde afgifte binnen 45 dagen na opening van de aluminium wikkel.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke wikkel van aluminiumfolie ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italië
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/935/004
EU/1/14/935/005
EU/1/14/935/006
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Envarsus 1 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN


WORDEN VERMELD

BLISTERBLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Envarsus 1 mg tabletten met verlengde afgifte
tacrolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Chiesi
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Eenmaal daags.

WORDEN VERMELD

WRAPPERWIKKEL VAN ALUMINIUMFOLIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Envarsus 1 mg tabletten met verlengde afgifte
tacrolimus
Voor oraal gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
30 tabletten
6.
OVERIGE
Gebruik alle tabletten met verlengde afgifte binnen 45 dagen na opening van de aluminium wikkel.
Bewaren in de oorspronkelijke wikkel van aluminiumfolie ter bescherming tegen licht.
Eenmaal daags.
Chiesi



DOOS VOOR BLISTERVERPAKKINGEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Envarsus 4 mg tabletten met verlengde afgifte
tacrolimus
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet met verlengde afgifte bevat 4 mg tacrolimus (als monohydraat).
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose: Lees de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 tabletten met verlengde afgifte
60 tabletten met verlengde afgifte
90 tabletten met verlengde afgifte
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
Eenmaal daags.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
Het droogmiddel niet inslikken.
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
Gebruik alle tabletten met verlengde afgifte binnen 45 dagen na opening van de aluminium wikkel.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke wikkel van aluminiumfolie ter bescherming tegen licht.
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italië
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/14/935/007
EU/1/14/935/008
EU/1/14/935/009
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING


15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Envarsus 4 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN


WORDEN VERMELD

BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Envarsus 4 mg tabletten met verlengde afgifte
tacrolimus
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Chiesi
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Eenmaal daags.

WORDEN VERMELD

WRAPPERWIKKEL VAN ALUMINIUMFOLIE
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL EN DE TOEDIENINGSWEG(EN)
Envarsus 4 mg tabletten met verlengde afgifte
tacrolimus
Voor oraal gebruik.
2.
WIJZE VAN TOEDIENING
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
INHOUD UITGEDRUKT IN GEWICHT, VOLUME OF EENHEID
30 tabletten
6.
OVERIGE
Gebruik alle tabletten met verlengde afgifte binnen 45 dagen na opening van de aluminium wikkel.
Bewaren in de oorspronkelijke wikkel van aluminiumfolie ter bescherming tegen licht.
Eenmaal daags.
Chiesi

B. BIJSLUITER

Envarsus 0,75 mg tabletten met verlengde afgifte
Envarsus 1 mg tabletten met verlengde afgifte
Envarsus 4 mg tabletten met verlengde afgifte
tacrolimus

Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
-
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
-
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
-
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.

Inhoud van deze bijsluiter
1. Wat is Envarsus en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2. Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3. Hoe neemt u dit middel in?
4. Mogelijke bijwerkingen
5. Hoe bewaart u dit middel?
6. Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Envarsus en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Envarsus bevat de werkzame stof tacrolimus. Het is een immunosuppressivum. Na uw nier- of
levertransplantatie zal het afweersysteem van uw lichaam proberen het nieuwe orgaan af te stoten.
Dit middel wordt gebruikt om deze afweerreactie van uw lichaam te beïnvloeden zodat het
getransplanteerde orgaan door uw lichaam kan worden geaccepteerd.
U kunt dit middel ook krijgen voor een op gang zijnde afstoting van uw getransplanteerde lever, nier,
hart of ander orgaan wanneer een eerdere behandeling deze afweerreactie na uw transplantatie niet kon
onderdrukken.
Dit middel wordt gebruikt bij volwassenen.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
-
U bent allergisch voor sirolimus of een macrolide-antibioticum (bijvoorbeeld erytromycine,
claritromycine, josamycine).

Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Envarsus bevat de werkzame stof tacrolimus in de vorm van een formulering met verlengde afgifte.
Envarsus wordt eenmaal daags ingenomen en is
niet onderling uitwisselbaar met andere bestaande
geneesmiddelen die tacrolimus bevatten (directe afgifte of verlengde afgifte) op basis van een gelijke
dosis.
-
als u leverproblemen heeft of heeft gehad.
-
als u langer dan één dag diarree heeft.
-
als u geneesmiddelen inneemt die hieronder worden vermeld onder `Neemt u nog andere
geneesmiddelen in?'.
-
als u een verandering van de elektrische activiteit van uw hart heeft, `QT-verlenging' genoemd.
-
hevige buikpijn die al dan niet gepaard gaat met andere symptomen, zoals koude rillingen,
koorts, misselijkheid of braken.
-
een infectie, die leidt tot problemen met uw nieren of neurologische symptomen.
-
hoofdpijn, gewijzigde geestesgesteldheid, epileptische aanvallen en stoornissen van het
gezichtsvermogen.
-
zwakte, verandering in de kleur van de huid of ogen, gemakkelijk blauwe plekken krijgen,
infectie, hoesten, bloedarmoede.
Vermijd het gebruik van kruidenpreparaten, bijv. sint-janskruid (Hypericum perforatum) of andere
kruidenproducten, omdat dit invloed kan hebben op de werkzaamheid en de dosering van Envarsus die
u moet krijgen. Neem bij twijfel contact op met uw arts voordat u kruidenproducten of -preparaten
gebruikt.
Het is mogelijk dat uw arts uw dosis van dit middel moet aanpassen of beslist om de behandeling met
tacrolimus te stoppen.
U moet regelmatig contact houden met uw arts. Van tijd tot tijd is het mogelijk dat uw arts bloed-,
urine-, hart- of oogtesten moet uitvoeren om de juiste dosis van dit middel te bepalen.
U moet de blootstelling aan zonlicht en UV- (ultraviolet) licht beperken wanneer u dit middel
gebruikt. Immunosuppressiva kunnen namelijk het risico op huidkanker vergroten. Draag geschikte
beschermende kleding en gebruik een zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor.

Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Het gebruik van dit middel wordt niet aanbevolen bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar.

Neemt u nog andere geneesmiddelen in?
Neemt u naast Envarsus nog andere geneesmiddelen in, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat innemen? Vertel dat dan uw arts of
apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft en voor
kruidenpreparaten.
Het wordt niet aanbevolen dit middel in combinatie met ciclosporine (een ander geneesmiddel dat
wordt gebruikt voor de preventie van transplantaatafstoting van organen) in te nemen.

Als u naar een andere arts moet gaan dan uw transplantatiespecialist, vertel de arts dan dat u
tacrolimus inneemt. Uw arts moet mogelijk met uw transplantatiespecialist overleggen als u een
ander geneesmiddel moet gebruiken dat uw bloedspiegel van tacrolimus kan verhogen of
verlagen.
Bloedspiegels van dit middel kunnen worden beïnvloed door andere geneesmiddelen die u inneemt en
bloedspiegels van andere geneesmiddelen kunnen worden beïnvloed door de inname van Envarsus.
Hierdoor is het mogelijk dat de dosis van Envarsus moet worden onderbroken, verhoogd of verlaagd.
Bij een aantal patiënten zijn de bloedspiegels van tacrolimus verhoogd bij het innemen van andere
geneesmiddelen. Dit kan ernstige bijwerkingen tot gevolg hebben, zoals nierproblemen, problemen
met het zenuwstelsel en hartritmestoornissen (zie rubriek 4).
Zeer snel na de start van het gebruik van een ander geneesmiddel kan een effect optreden op de
Envarsus-bloedspiegels. Daarom is regelmatige controle van uw Envarsus-bloedconcentratie nodig
binnen de eerste dagen na de start van een ander geneesmiddel en regelmatig zolang de behandeling
met het andere geneesmiddel voortduurt. Een aantal andere geneesmiddelen kan de bloedspiegels van
uw arts op de hoogte stellen als u geneesmiddelen inneemt of kort geleden heeft ingenomen, zoals:
-
antischimmelgeneesmiddelen en antibiotica, met name de zogenaamde macrolide-antibiotica,
die worden gebruikt om infecties te behandelen (bijvoorbeeld ketoconazol, fluconazol,
itraconazol, posaconazol, voriconazol, clotrimazol, isavuconazol, miconazol, telitromycine,
erytromycine, claritromycine, josamycine, azitromycine, rifampicine, rifabutine, isoniazide en
flucloxacilline)
-
letermovir, gebruikt om ziekte veroorzaakt door CMV (humaan cytomegalovirus) te voorkomen
-
hiv-proteaseremmers (bijvoorbeeld ritonavir, nelfinavir, saquinavir), het boostergeneesmiddel
cobicistat, en combinatietabletten of andere niet-nucleoside reversetranscriptase-hiv-remmers
(efavirenz, etravirine, nevirapine), die worden gebruikt om een hiv-infectie te behandelen
-
HCV-proteaseremmers (bijvoorbeeld telaprevir, boceprevir, de combinatie
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir met of zonder dasabuvir, elbasvir/grazoprevir en
glecaprevir/pibrentasvir), die worden gebruikt om hepatitis C te behandelen
-
nilotinib en imatinib, idelalisib, ceritinib, crizotinib, apalutamide, enzalutamide of mitotaan (die
worden gebruikt om bepaalde vormen van kanker te behandelen)
-
mycofenolzuur, dat wordt gebruikt om het immuunsysteem te onderdrukken om afstoting van
een transplantaat te voorkomen
-
geneesmiddelen voor een maagzweer en zuurreflux (bijvoorbeeld omeprazol, lansoprazol of
cimetidine)
-
anti-emetica, die worden gebruikt om misselijkheid en braken te behandelen (bijvoorbeeld
metoclopramide)
-
cisapride of het antacidum magnesium-aluminium-hydroxide, die worden gebruikt om brandend
maagzuur te behandelen
-
de anticonceptiepil of andere hormoonbehandelingen met ethinylestradiol,
hormoonbehandelingen met danazol
-
geneesmiddelen, die worden gebruikt om hoge bloeddruk of hartklachten te behandelen
(bijvoorbeeld nifedipine, nicardipine, diltiazem en verapamil)
-
antiaritmica (bijvoorbeeld amiodaron), die worden gebruikt om hartritmestoornissen
(ongelijkmatige hartslag) onder controle te brengen
-
geneesmiddelen, die 'statines' worden genoemd en die worden gebruikt om verhoogde
cholesterol- en triglyceridewaarden te behandelen
-
carbamazepine, fenytoïne of fenobarbital, die worden gebruikt om epilepsie te behandelen
-
metamizol, gebruikt om pijn en koorts te behandelen
-
de corticosteroïden prednisolon en methylprednisolon, die behoren tot de klasse van
corticosteroïden en worden gebruikt om ontstekingen te behandelen of het immuunsysteem te
onderdrukken (bijvoorbeeld bij afstoting van een transplantaat)
-
nefazodon, dat wordt gebruikt om depressie te behandelen
-
kruidenpreparaten die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten of extracten van
Schisandra sphenanthera
-
cannabidiol (onder andere voor de behandeling van epileptische aanvallen)
Vertel het uw arts als u wordt behandeld voor hepatitis C. De behandeling met geneesmiddelen voor
hepatitis C kan uw leverfunctie veranderen en de bloedspiegels van tacrolimus beïnvloeden. De
bloedspiegels van tacrolimus kunnen af- of toenemen, afhankelijk van de voorgeschreven
geneesmiddelen voor hepatitis C. Het kan nodig zijn dat uw arts de bloedspiegels van tacrolimus goed
controleert en de nodige aanpassingen aanbrengt in de Envarsus-dosering nadat u bent begonnen met
de behandeling voor hepatitis C.
Vertel het uw arts als u ibuprofen (wordt gebruikt om koorts, ontsteking en pijn te behandelen),
antibiotica (cotrimoxazol, vancomycine of aminoglycoside-antibiotica, zoals gentamicine),
amfotericine B (wordt gebruikt om schimmelinfecties te behandelen), of antivirale middelen (worden
gebruikt om virale infecties te behandelen, bijvoorbeeld aciclovir, ganciclovir, cidofovir, foscarnet)
inneemt of moet innemen. Deze kunnen aandoeningen van de nieren of het zenuwstelsel verergeren
wanneer ze samen met Envarsus worden ingenomen.
diuretica inneemt voor de behandeling van hartfalen, hoge bloeddruk en nierfalen (bijvoorbeeld
amiloride, triamtereen of spironolacton), of de antibiotica trimethoprim of cotrimoxazol, die het
kaliumgehalte in uw bloed kunnen verhogen, niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID's,
bijvoorbeeld ibuprofen) die worden gebruikt voor koorts, ontsteking en pijn, antistollingsmiddelen
(bloedverdunners) of orale geneesmiddelen voor diabetes.
Als u een vaccinatie moet krijgen, neem dan eerst contact op met uw arts.

Waarop moet u letten met eten en drinken?
Vermijd grapefruit (ook grapefruitsap) tijdens een behandeling met dit middel, want het kan een
invloed hebben op de bloedwaarden ervan.

Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Tacrolimus komt in de moedermelk terecht. Daarom mag u tijdens een behandeling met dit middel
geen borstvoeding geven.

Rijvaardigheid en het gebruik van machines
U mag geen voertuig besturen of gereedschap of machines gebruiken als u zich duizelig of slaperig
voelt, of problemen heeft met helder zien nadat u dit middel heeft ingenomen. Deze effecten komen
vaker voor als u ook alcohol drinkt.

Envarsus bevat lactose
Dit middel bevat lactose (melksuiker).
·
Envarsus 0,75 mg tabletten: 41,7 mg
·
Envarsus 1 mg tabletten: 41,7 mg
·
Envarsus 4 mg tabletten: 104 mg
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit middel inneemt.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem dit geneesmiddel altijd in precies zoals uw arts u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste
gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
U mag dit geneesmiddel alleen voorgeschreven krijgen door een arts met ervaring in de behandeling
van transplantatiepatiënten.
Belangrijke informatie
Zorg ervoor dat u elke keer hetzelfde tacrolimusgeneesmiddel krijgt wanneer u uw voorschrift afhaalt,
tenzij uw transplantatiespecialist ermee akkoord gaat over te schakelen op een ander
tacrolimusgeneesmiddel.
Dit geneesmiddel moet één keer per dag worden ingenomen. Als dit geneesmiddel er anders uitziet
dan gewoonlijk of als de dosisaanwijzingen veranderd zijn, neem dan zo spoedig mogelijk contact op
met uw arts of apotheker om er zeker van te zijn dat u het juiste geneesmiddel heeft.
Hoeveel Envarsus moet ik innemen?
De begindosis ter voorkoming van afstoting van uw getransplanteerde orgaan zal worden bepaald door
uw arts en wordt berekend op basis van uw lichaamsgewicht.
De aanvankelijke dagelijkse doses vlak na de transplantatie vallen doorgaans binnen het volgende
bereik:
0,11-0,17 mg per kg lichaamsgewicht per dag, afhankelijk van het getransplanteerde orgaan. Dezelfde
doses kunnen worden gebruikt bij de behandeling van afstoting.
Na het begin van uw behandeling met dit geneesmiddel zal uw arts regelmatig bloedtests uitvoeren om
de juiste dosis te bepalen. Nadien zal uw arts regelmatig bloedtests moeten uitvoeren om de juiste
dosis te bepalen en de dosis van tijd tot tijd aan te passen. Gewoonlijk zal uw arts uw dosis van
Envarsus verlagen zodra uw toestand is gestabiliseerd.
Hoe moet ik de Envarsus-tabletten innemen?
Envarsus wordt eenmaal daags oraal ingenomen, doorgaans op een lege maag.
Neem de tabletten onmiddellijk in nadat u ze uit de blisterverpakking heeft genomen. De tabletten
moeten in zijn
geheel met een glas water worden doorgeslikt. Slik niet het droogmiddel uit de
foliewikkel in.
Hoelang moet ik de Envarsus-tabletten innemen?
U zult Envarsus elke dag moeten innemen, zolang u immunosuppressieve therapie nodig heeft om te
voorkomen dat uw getransplanteerde orgaan wordt afgestoten. U moet regelmatig contact houden met
uw arts.

Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel van dit middel heeft ingenomen, neem dan onmiddellijk contact op met uw
arts of met de afdeling spoedeisende hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.

Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen. Neem de tablet zo snel mogelijk op
dezelfde dag in.

Als u stopt met het innemen van dit middel
Als u uw behandeling met dit middel stopt, kan het risico op afstoting van uw getransplanteerde
orgaan vergroten. Stop uw behandeling niet, tenzij uw arts u dat zegt.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Tacrolimus vermindert het afweermechanisme (het immuunsysteem) van uw lichaam, waardoor het
niet zo goed meer infecties kan bestrijden. Daarom kunt u vatbaarder zijn voor infecties wanneer u dit
middel gebruikt. Sommige infecties kunnen ernstig of dodelijk zijn en kunnen infecties omvatten die
worden veroorzaakt door bacteriën, virussen, schimmels, parasieten of andere infecties.
Vertel het uw arts onmiddellijk als u tekenen van een infectie krijgt, zoals:
-
Koorts, hoesten, keelpijn, zich zwak of algemeen onwel voelen
-
Geheugenverlies, problemen met denken, problemen met lopen of verlies van gezichtsvermogen
- deze kunnen het gevolg zijn van een zeer zeldzame, ernstige herseninfectie, die dodelijk kan
zijn (progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML))
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u ernstige bijwerkingen heeft.
Ernstige bijwerkingen kunnen optreden, met inbegrip van allergische en anafylactische reacties.
Goedaardige en kwaadaardige gezwellen zijn gemeld na behandeling met dit middel.


Ernstige bijwerkingen die vaak voorkomen (kunnen voorkomen bij 1 op de 10 gebruikers):
-
Maagdarmperforatie: sterke buikpijn al dan niet gepaard gaande met andere symptomen, zoals
koude rillingen, koorts, misselijkheid of braken.
-
Onvoldoende werking van uw getransplanteerde orgaan.
-
Wazig zien.

Ernstige bijwerkingen die soms voorkomen (kunnen voorkomen bij 1 op de 100 gebruikers):
-
Hemolytisch uremisch syndroom, een aandoening met de volgende symptomen: lage of geen
urineproductie (acuut nierfalen), extreme vermoeidheid, gele verkleuring van de huid of de ogen
(geelzucht) en abnormale blauwe plekken of bloedingen en tekenen van infectie.

Ernstige bijwerkingen die zelden voorkomen (kunnen voorkomen bij 1 op de 1 000 gebruikers):
-
Trombotische trombocytopenische purpura (oftewel TTP), een aandoening gekenmerkt door
koorts en blauwe plekken onder de huid, die eruit kunnen zien als kleine rode puntjes met of
zonder onverklaarbare extreme vermoeidheid, verwardheid, gele verkleuring van de huid of de
ogen (geelzucht), met symptomen van acuut nierfalen (lage of geen urineproductie).
-
Toxische epidermale necrolyse: erosie en blaarvorming van de huid of slijmvliezen, rode
gezwollen huid die kan loslaten op grote delen van het lichaam.
-
Blindheid.

Ernstige bijwerkingen die zeer zelden voorkomen (kunnen voorkomen bij 1 op de
10 000 gebruikers):
-
Stevens-Johnson-syndroom: onverklaarbare wijdverspreide pijn op de huid, zwellingen in het
gezicht, ernstige aandoening met blaarvorming van de huid, mond, ogen en geslachtsdelen,
netelroos, zwelling van de tong, rode of paarse huiduitslag die zich verspreidt, vervelling van de
huid.
-
Torsade de pointes: verandering in de hartfrequentie die wel of niet gepaard kan gaan met
symptomen, zoals pijn op de borst (angina pectoris), flauwvallen, draaiduizeligheid of
misselijkheid, hartkloppingen (het voelen van de hartslag) en moeite met ademhalen

Ernstige bijwerkingen ­ frequentie niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens
niet worden bepaald):
-
Opportunistische infecties (bacteriële, schimmel-, virale en protozoaire): langdurige diarree,
koorts en keelpijn.
-
Goedaardige en kwaadaardige tumoren zijn gemeld na behandeling als gevolg van
immunosuppressie.
-
Gevallen van een zeer ernstige vermindering van het aantal rode bloedcellen (erytroblastopenie
of pure red-cell aplasia [PRCA]), verminderd aantal rode bloedcellen als gevolg van abnormale
afbraak, gepaard gaande met vermoeidheid (hemolytische anemie) en een afname in het type
witte bloedcellen dat infecties bestrijdt, gepaard gaande met koorts (febriele neutropenie) zijn
gemeld. Het is niet bekend hoe vaak deze bijwerkingen precies optreden. U heeft misschien
geen symptomen of u kunt, afhankelijk van de ernst van de aandoening, vermoeidheid, nergens
zin in hebben en minder emoties hebben (apathie), abnormale bleekheid van de huid,
kortademigheid, duizeligheid, hoofdpijn, pijn op de borst en koude handen en voeten hebben.
-
Gevallen van een ernstige vermindering van het aantal witte bloedcellen gepaard gaande met
zweren in de mond, koorts en infecties (agranulocytose). U heeft misschien geen symptomen of
u kunt plotseling koorts, rillingen en keelpijn hebben.
-
Allergische en anafylactische reacties met de volgende symptomen: een plotselinge jeukende
huiduitslag (netelroos), zwelling van de handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel
(die het slikken of ademhalen kunnen bemoeilijken) en het gevoel dat u gaat flauwvallen.
-
Posterieure- reversibele- encefalopathiesyndroom (PRES): hoofdpijn, verwardheid,
stemmingswisselingen, toevallen en vermindering van uw gezichtsvermogen. Dit kunnen
tekenen zijn van een aandoening die bekend is als posterieure- reversibele-
encefalopathiesyndroom, die is waargenomen bij een aantal patiënten die werden behandeld met
tacrolimus.
Opticusneuropathie (afwijking van de oogzenuw): problemen met uw zicht, zoals wazig zien,
veranderingen in kleurwaarneming, moeite met het zien van details of beperking van uw
gezichtsveld.

De volgende bijwerkingen kunnen ook optreden na het gebruik van Envarsus en kunnen
ernstig zijn:

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
-
Verhoogde bloedsuikerspiegel, diabetes mellitus, verhoogde kaliumwaarden in het bloed
-
Slaapproblemen
-
Trillen, hoofdpijn
-
Verhoogde bloeddruk
-
Afwijkende leverfunctietestwaarden
-
Diarree, misselijkheid
-
Nierproblemen

Vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
-
Vermindering van het aantal bloedcellen (bloedplaatjes, rode of witte bloedcellen), verhoging
van het aantal witte bloedcellen, veranderingen in het aantal rode bloedcellen (waargenomen in
bloedtesten)
-
Verlaagde bloedwaarden van magnesium, fosfaat, kalium, calcium of natrium,
vochtoverbelasting, verhoogde bloedwaarden van urinezuur of lipiden, verminderde eetlust,
verlies van eetlust, verhoogde zuurgraad van het bloed, andere veranderingen in de bloedzouten
(waargenomen in bloedtesten)
-
Angstsymptomen, verwarring en desoriëntatie, depressie, stemmingswisselingen, nachtmerries,
hallucinaties, psychische stoornissen
-
Epilepsieaanvallen, verstoord bewustzijn, een tintelend en dof (soms pijnlijk) gevoel in de
handen en voeten, duizeligheid, verminderd vermogen tot schrijven, aandoeningen van het
zenuwstelsel
-
Toegenomen gevoeligheid voor licht, oogaandoeningen
-
Suizend geluid in uw oren
-
Verminderde bloedstroom in de bloedvaten van het hart, snellere hartslag
-
Bloeding, gedeeltelijke of volledige blokkering van bloedvaten, verlaagde bloeddruk
-
Kortademigheid, veranderingen in het longweefsel, vochtophoping rond de long,
keelontsteking, hoesten, griepachtige symptomen
-
Ontstekingen of zweren die buikpijn of diarree veroorzaken, bloeding in de maag, ontstekingen
of zweren in de mond, vochtophoping in de buik, braken, buikpijn, slechte spijsvertering,
verstopping, winderigheid, opgeblazen gevoel, dunne ontlasting , maagproblemen
-
Galkanaalaandoeningen, gele verkleuring van de huid door leverproblemen, leverweefselschade
en ontsteking van de lever
-
Jeuk, uitslag, haaruitval, acne, toegenomen transpiratie
-
Pijn in gewrichten, ledematen of rug, spierkrampen
-
Onvoldoende functioneren van de nieren, verminderde urineproductie, verminderd of pijnlijk
plassen
-
Algehele zwakte, koorts, vochtophoping in uw lichaam, pijn en ongemak, toename van het
enzym alkalische fosfatase in uw bloed, gewichtstoename, het gevoel dat de
lichaamstemperatuur ontregeld is

Soms voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 100 gebruikers):
-
Veranderingen in bloedstolling, afname van het aantal van alle types van bloedcellen
(waargenomen in bloedtesten)
-
Uitdroging
-
Psychotisch gedrag, zoals waanvoorstellingen, hallucinaties en verwardheid
-
Verlaagd eiwit- of suikergehalte in het bloed, verhoogd fosfaatgehalte in het bloed
-
Coma, bloeding in de hersenen, beroerte, verlamming, hersenaandoening, verstoorde spraak- en
taalfunctie, geheugenproblemen
-
Vertroebeling van de ooglens, gedeeltelijk of volledig gehoorverlies
Onregelmatige hartslag, stoppen van hartslag, verminderde prestatie van uw hart, aandoening
van de hartspier, vergrote hartspier, krachtigere hartslag, afwijkingen in ECG, hartslag en
polsslag
-
Bloedstolsel in een ader van een ledemaat, shock
-
Problemen met ademhaling, aandoeningen van de luchtwegen, astma
-
Acute of chronische ontsteking van de alvleesklier, ontsteking van de bekleding van de
binnenwand van de buik, darmobstructie, verhoogde bloedwaarde van het enzym amylase,
terugstromen van de maaginhoud naar uw keel, vertraagde maaglediging
-
Ontsteking van de huid, branderig gevoel in zonlicht
-
Gewrichtsaandoeningen
-
Niet kunnen plassen, pijnlijke menstruatie en abnormale menstruatiebloeding
-
Multi-orgaanfalen, griepachtige ziekte, verhoogde gevoeligheid voor warmte en koude,
beklemmend gevoel op uw borstkas, zenuwachtig of abnormaal gevoel, verhoging van het
enzym lactaatdehydrogenase in het bloed, gewichtsverlies

Zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 1 000 gebruikers):
-
Kleine bloedingen in uw huid als gevolg van bloedstolsels
-
Toegenomen spierstijfheid
-
Doofheid
-
Vochtophoping rond het hart
-
Acute ademnood
-
Cystevorming in uw alvleesklier, voorstadium van een blokkering in uw darm
-
Problemen met de bloedstroom in de lever
-
Ernstige aandoening met blaarvorming van huid, mond, ogen en geslachtsdelen
-
Toegenomen lichaamsbeharing
-
Dorst, vallen, benauwd gevoel in uw borstkas, verminderde beweeglijkheid, zweer

Zeer zelden voorkomende bijwerkingen (komen voor bij minder dan 1 op de 10 000 gebruikers):
-
Spierzwakte
-
Verminderd gehoor
-
Afwijkingen op een hartscan
-
Leverfalen
-
Pijn bij het plassen met bloed in de urine
-
Toename van vetweefsel

Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?

Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt op de doos,
blisterverpakking en wikkel na `EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand
is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Bewaren beneden 25°C.
Bewaren in de oorspronkelijke wikkel van aluminiumfolie ter bescherming tegen licht.
Gebruik alle tabletten met verlengde afgifte binnen 45 dagen na opening van de aluminium wikkel.
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie

Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is tacrolimus.
Envarsus 0,75 mg tabletten met verlengde afgifte
Elke tablet met verlengde afgifte bevat 0,75 mg tacrolimus (als monohydraat).
Envarsus 1 mg tabletten met verlengde afgifte
Elke tablet met verlengde afgifte bevat 1 mg tacrolimus (als monohydraat).
Envarsus 4 mg tabletten met verlengde afgifte
Elke tablet met verlengde afgifte bevat 4 mg tacrolimus (als monohydraat).
-
De andere stoffen in dit middel zijn hypromellose, lactosemonohydraat, macrogol 6000,
poloxameer 188, magnesiumstearaat, wijnsteenzuur (E334), gebutyleerd hydroxytolueen
(E321), dimethicon 350.

Hoe ziet Envarsus eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Envarsus 0,75 mg tabletten met verlengde afgifte zijn ovale, witte tot gebroken witte, niet-omhulde
tabletten, met aan de ene zijde '0.75' gegraveerd en aan de andere zijde 'TCS'.
Envarsus 1 mg tabletten met verlengde afgifte zijn ovale, witte tot gebroken witte, niet-omhulde
tabletten, met aan de ene zijde '1' gegraveerd en aan de andere zijde 'TCS'.
Envarsus 4 mg tabletten met verlengde afgifte zijn ovale, witte tot gebroken witte, niet-omhulde
tabletten, met aan de ene zijde '4' gegraveerd en aan de andere zijde 'TCS'.
Envarsus wordt geleverd in PVC/aluminium blisterverpakkingen met 10 tabletten. Drie
(3) blisterverpakkingen worden samen verpakt in een beschermende wikkel van aluminiumfolie die
een droogmiddel bevat. Verpakkingen van 30, 60 en 90 tabletten met verlengde afgifte zijn
verkrijgbaar.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.

Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo, 26/A
43122 Parma
Italië

Fabrikant
Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelder Strae 51-61
59320 Ennigerloh
Duitsland
of
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via San Leonardo 96
43122 Parma
Italië
of
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
1010 Wien
Oostenrijk
Neem voor alle informatie met betrekking tot dit geneesmiddel contact op met de lokale
vertegenwoordiger van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Chiesi sa/nv
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Tél/Tel: +32 (0)2 788 42 00
Tel: +43 1 4073919


Luxembourg/Luxemburg
Chiesi Bulgaria EOOD
Chiesi sa/nv
Te.: +359 29201205
Tél/Tel: +32 (0)2 788 42 00

Ceská republika
Magyarország
Chiesi CZ s.r.o.
Chiesi Hungary Kft.
Tel: +420 261221745
Tel.: +36-1-429 1060

Danmark
Malta
Chiesi Pharma AB
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Tlf: +46 8 753 35 20
Tel: +39 0521 2791

Deutschland
Nederland
Chiesi GmbH
Chiesi Pharmaceuticals B.V.
Tel: +49 40 89724-0
Tel: +31 0 88 5016400

Eesti
Norge
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Chiesi Pharma AB
Tel: +43 1 4073919
Tlf: +46 8 753 35 20


Österreich
Chiesi Hellas AEBE
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
: +30 210 6179763
Tel: +43 1 4073919

España
Polska
Chiesi España, S.A.U.
Chiesi Poland Sp. z.o.o.
Tel: +34 93 494 8000
Tel.: +48 22 620 1421

France
Portugal
Chiesi S.A.S
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Tél: +33 1 47688899
Tel: +39 0521 2791


Hrvatska
România
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Chiesi Romania S.R.L.
Tel: +43 1 4073919
Tel: +40 212023642


Ireland
Slovenija
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
CHIESI SLOVENIJA, d.o.o.
Tel: +39 0521 2791
Tel: +386-1-43 00 901


Ísland
Slovenská republika
Chiesi Pharma AB
Chiesi Slovakia s.r.o.
Sími: +46 8 753 35 20
Tel: +421 259300060


Suomi/Finland
Chiesi Italia S.p.A.
Chiesi Pharma AB
Tel: +39 0521 2791
Puh/Tel: +46 8 753 35 20



Sverige
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Chiesi Pharma AB
: +39 0521 2791
Tel: +46 8 753 35 20


Latvija
United Kingdom (Northern Ireland)
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Tel: +43 1 4073919
Tel: +39 0521 2791


Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in.
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu.