Daurismo 25 mg

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht
alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen.
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Daurismo 25 mg filmomhulde tabletten
Daurismo 100 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Daurismo 25 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat glasdegibmaleaat, equivalent aan 25 mg glasdegib.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 1,3 mg lactosemonohydraat.
Daurismo 100 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat glasdegibmaleaat, equivalent aan 100 mg glasdegib.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 5,0 mg lactosemonohydraat.
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Daurismo 25 mg filmomhulde tabletten
Ronde, gele, filmomhulde tablet van 7 mm, met de inscriptie 'Pfizer' aan de ene zijde en 'GLS 25'
aan de andere zijde.
Daurismo 100 mg filmomhulde tabletten
Ronde, lichtoranje, filmomhulde tablet van 11 mm, met de inscriptie 'Pfizer' aan de ene zijde en
'GLS 100' aan de andere zijde.
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties
Daurismo is geïndiceerd, in combinatie met een lage dosis cytarabine, voor de behandeling van nieuw
gediagnosticeerde de novo of secundaire acute myeloïde leukemie (AML) bij volwassen patiënten die
niet in aanmerking komen voor standaard inductiechemotherapie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
Daurismo dient uitsluitend te worden voorgeschreven door of onder toezicht van een arts met ervaring
in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker.
De aanbevolen dosering is eenmaal daags 100 mg glasdegib in combinatie met een lage dosis
cytarabine (zie rubriek 5.1). Behandeling met glasdegib dient te worden voortgezet zolang de patiënt
klinisch voordeel ondervindt.
Uitgestelde of gemiste doses glasdegib
Als een dosis wordt uitgebraakt, dient geen vervangende dosis te worden toegediend. Patiënten dienen
te wachten tot de volgende geplande dosis. Indien een dosis wordt gemist of niet ingenomen op het
gebruikelijke tijdstip, dan dient deze te worden ingenomen zo gauw de patiënt eraan denkt, tenzij meer
dan 10 uur zijn verstreken sinds het geplande tijdstip van inname, in welk geval de patiënt de gemiste
dosis niet meer dient in te nemen. Patiënten dienen geen 2 doses tegelijk in te nemen om een gemiste
dosis in te halen.
Dosisaanpassingen
Gebaseerd op de individuele veiligheid en verdraagbaarheid kunnen dosisaanpassingen nodig zijn.
Indien een dosisverlaging noodzakelijk is, dient de dosis glasdegib te worden verlaagd naar eenmaal
daags oraal 50 mg.
Richtlijnen voor dosisaanpassingen en behandeling in verband met specifieke bijwerkingen worden
verstrekt in tabel 1, 2, 3 en 4.
Er zijn geen aanpassingen van de startdosis nodig op basis van de leeftijd, de etnische herkomst, het
geslacht of het lichaamsgewicht van de patiënt (zie rubriek 5.2).
Beoordeling en controle van laboratorium- en QT-afwijkingen
Complete bloedtellingen, elektrolyten, nier- en leverfunctie dienen te worden beoordeeld vóór aanvang
van het gebruik van Daurismo en ten minste eenmaal per week gedurende de eerste maand.
Elektrolyten en de nierfunctie dienen gedurende de behandeling eenmaal per maand te worden
gecontroleerd. Serumspiegels van creatinekinase (CK) dienen te worden verkregen vóór aanvang van
het gebruik van Daurismo en daarna indien klinisch aangewezen (bijv. indien spierklachten
en -symptomen worden gemeld). Elektrocardiogrammen (ECG's) dienen te worden gecontroleerd
vóór aanvang van het gebruik van Daurismo, ongeveer één week na aanvang en vervolgens eenmaal
per maand gedurende de volgende twee maanden, om te beoordelen op verlenging van het QT-interval
gecorrigeerd voor de hartslag (QTc). De ECG's dienen te worden herhaald als ze afwijkend zijn. Het
is mogelijk dat bepaalde patiënten vaker en doorlopend ECG-controles nodig hebben (zie rubriek 4.4).
Afwijkingen dienen onmiddellijk te worden behandeld.
Aanbevelingen voor dosisaanpassing en behandeling
verlenging van het
ECG-QT
Gecorrigeerd QT-
Elektrolytenspiegels beoordelen en aanvullen indien klinisch aangewezen.
interval 480 msec tot
500 msec
Gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met bekende QT-verlengende
effecten beoordelen en aanpassen (zie rubriek 4.5).
ECG's controleren ten minste wekelijks gedurende 2 weken na herstel van
QT-verlenging naar minder dan of gelijk aan 480 msec.
Gecorrigeerd QT-
Elektrolytenspiegels beoordelen en aanvullen indien klinisch aangewezen.
interval langer dan
500 msec
Gelijktijdig toegediende geneesmiddelen met bekende QT-verlengende
effecten beoordelen en aanpassen (zie rubriek 4.5).
Daurismo onderbreken.
Daurismo hervatten met een verlaagde dosis van eenmaal daags 50 mg
wanneer het gecorrigeerde QT-interval weer afneemt naar minder dan 30 msec
van de uitgangswaarde of minder dan of gelijk aan 480 msec.
ECG's controleren ten minste wekelijks gedurende 2 weken na herstel van
QT-verlenging.
Overwegen om de dosis Daurismo weer te verhogen naar 100 mg per dag
indien een andere etiologie voor de QT-verlenging kan worden vastgesteld.
Verlenging van het
Daurismo definitief staken.
gecorrigeerde QT-
interval en
levensbedreigende
aritmie
Tabel 2. Dosisaanpassing en behandeling voor CK-verhogingen en spiergerelateerde
bijwerkingen
Bijwerking: ernst
Aanbevelingen voor dosisaanpassing en behandeling
van de CK-
verhoging
Graad 1
Het gebruik van Daurismo voortzetten met dezelfde dosis en de CK-
[CK-verhoging
serumspiegels wekelijks controleren tot herstel naar de uitgangswaarde en
>ULN -
daarna maandelijks. Spiersymptomen controleren op veranderingen tot
2,5 x ULN]
herstel naar de uitgangssituatie.
De nierfunctie (serumcreatinine) regelmatig controleren en ervoor zorgen dat
de patiënt voldoende gehydrateerd is.
Graad 2
zonder
Het gebruik van Daurismo onderbreken en de CK-serumspiegels wekelijks
verminderde
controleren tot herstel naar de uitgangswaarde.
nierfunctie
(serumcreatinine
Spiersymptomen controleren op veranderingen tot herstel naar de
ULN)
uitgangssituatie. Na het herstel het gebruik van Daurismo hervatten met
[CK-verhoging
hetzelfde dosisniveau en daarna CK-serumspiegel maandelijks meten.
>2,5 x ULN -
5 x ULN]
De nierfunctie (serumcreatinine) regelmatig controleren en ervoor zorgen dat
de patiënt voldoende gehydrateerd is.
Aanbevelingen voor dosisaanpassing en behandeling
van de CK-
verhoging
Indien de symptomen terugkeren, het gebruik van Daurismo onderbreken tot
herstel naar de uitgangswaarde. Opnieuw beginnen met het gebruik van
Daurismo met 50 mg per dag en dezelfde aanbevelingen voor controles
volgen. Indien de symptomen aanhouden, overwegen om het gebruik van
Daurismo te staken.
Graad 3 of 4
Het gebruik van Daurismo onderbreken en de CK-serumspiegels wekelijks
zonder
controleren tot herstel naar de uitgangswaarde. Spiersymptomen controleren
verminderde
op veranderingen tot herstel naar de uitgangssituatie.
nierfunctie
(serumcreatinine
De nierfunctie (serumcreatinine) regelmatig controleren en ervoor zorgen dat
ULN)
de patiënt voldoende gehydrateerd is.
[Graad 3 (CK-
verhoging
Indien de nierfunctie
niet verminderd is en de CK-serumspiegel zich
>5 x ULN -
herstelt naar de uitgangswaarde, overwegen om Daurismo te hervatten met
10 x ULN)]
50 mg per dag. De CK-serumspiegels dienen na het opnieuw toedienen van
[Graad 4 (CK-
Daurismo gedurende 2 maanden wekelijks te worden gemeten en daarna
verhoging
maandelijks.
>10 x ULN)]
Graad 2, 3 of 4
met Indien de nierfunctie
verminderd is, het gebruik van Daurismo onderbreken
verminderde
en ervoor zorgen dat de patiënt voldoende gehydrateerd is en andere
nierfunctie
secundaire oorzaken van de verminderde nierfunctie evalueren.
(serumcreatinine
>ULN volgens
De CK-serumspiegels en serumcreatininespiegels wekelijks controleren tot
CTCAE 4.0)
herstel naar de uitgangswaarde.
Spiersymptomen controleren op veranderingen tot herstel naar de
uitgangssituatie.
Indien de CK-serumspiegels en serumcreatininespiegels terugkeren naar de
uitgangswaarde, overwegen om het gebruik van Daurismo te hervatten met
50 mg per dag en de CK-serumspiegels gedurende 2 maanden wekelijks
controleren en daarna maandelijks; anders de behandeling definitief staken.
Afkortingen: CK=creatinekinase; ULN=bovengrens van normaal (upper limit of normal); CTCAE=Common
Terminology Criteria for Adverse Events.
Aanbevelingen voor dosisaanpassing en behandeling
hematologische
toxiciteit
Aantal bloedplaatjes Daurismo en lage dosis cytarabine definitief staken.
minder dan
10 x 109/l
gedurende langer
dan 42 dagen in
afwezigheid van
ziekte
Aantal neutrofielen
Daurismo en lage dosis cytarabine definitief staken.
minder dan
0,5 x 109/l
gedurende langer
dan 42 dagen in
afwezigheid van
ziekte
Tabel 4. Dosisaanpassing en behandeling voor bijwerkingen ­ niet-hematologische toxiciteit
Bijwerking:
Aanbevelingen voor dosisaanpassing en behandeling
niet-
hematologische
Indien de bijwerking wordt toegeschreven aan de lage dosis cytarabine en niet
toxiciteit
aan Daurismo kan de lage dosis cytarabine worden aangepast en dient de
toediening van Daurismo te worden voortgezet.
Graad 3*
Daurismo en/of lage dosis cytarabine onderbreken tot de symptomen verbeteren
naar graad 1 of terugkeren naar de uitgangssituatie.
Daurismo hervatten op het zelfde dosisniveau of met een verlaagde dosis van
50 mg.
Lage dosis cytarabine hervatten op het zelfde dosisniveau of met een verlaagde
dosis van 15 mg of 10 mg.
Indien de toxiciteit terugkeert, de behandeling met Daurismo en/of de lage
dosis cytarabine staken.
Graad 4*
Daurismo niet toedienen tot de symptomen verbeteren naar graad 1 of
terugkeren naar de uitgangssituatie.
Bij herstel, Daurismo hervatten met een dosis van 50 mg of de behandeling
staken naar het oordeel van de voorschrijver.
* Gradering volgens CTCAE 4.0: Graad 1 is licht, graad 2 is matig, graad 3 is ernstig, graad 4 is
levensbedreigend.
Indien de beslissing wordt genomen om de behandeling met de lage dosis cytarabine definitief te staken, dient
de behandeling met Daurismo ook te worden gestaakt, tenzij de individuele patiënt er klinisch voordeel van
ondervindt en de behandeling met Daurismo verdraagt.
Afkortingen: CTCAE=Common Terminology Criteria for Adverse Events.
Dosisaanpassing voor gelijktijdig gebruik met matige CYP3A4-inductoren
Gelijktijdig gebruik van Daurismo met matige CYP3A4-inductoren dient vermeden te worden. Indien
gelijktijdig gebruik van matige CYP3A4-inductoren niet vermeden kan worden, dient de dosis
Daurismo te worden verhoogd als het verdragen wordt, zoals weergegeven in tabel 5. Nadat de matige
CYP3A4-inductor gedurende 7 dagen is stopgezet, dient de dosis Daurismo die werd genomen vóór
het starten met de matige CYP3A4-inductor te worden hervat (zie rubriek 4.5).
Huidige dosis
Aangepaste dosis
Eenmaal daags 100 mg oraal
Eenmaal daags 200 mg oraal
Eenmaal daags 50 mg oraal
Eenmaal daags 100 mg oraal
Speciale populaties
Verminderde leverfunctie
Bij patiënten met een licht, matig of ernstig verminderde leverfunctie worden geen dosisaanpassingen
aanbevolen (zie rubriek 5.2).
Verminderde nierfunctie
Bij patiënten met een licht, matig of ernstig verminderde nierfunctie worden geen dosisaanpassingen
aanbevolen. Er zijn geen gegevens beschikbaar over patiënten die hemodialyse nodig hebben (zie
rubriek 5.2).
Ouderen (leeftijd 65 jaar)
Bij oudere patiënten is geen dosisaanpassing nodig (zie rubriek 5.2).
Pediatrische patiënten
De veiligheid en werkzaamheid van Daurismo bij pediatrische patiënten (<18 jaar) zijn niet
vastgesteld. Daurismo dient niet te worden gebruikt bij pediatrische patiënten, omdat er naar
verwachting geen significant therapeutisch voordeel is ten opzichte van bestaande behandelingen voor
kinderen (zie rubriek 5.1).
Wijze van toediening
Daurismo is voor oraal gebruik. Het kan met of zonder voedsel worden ingenomen.
Patiënten dienen te worden aangemoedigd om hun dosis elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip in te
nemen.
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
Embryofoetale toxiciteit
Gebaseerd op het werkingsmechanisme en de bevindingen uit onderzoeken naar embryofoetale
ontwikkelingstoxiciteit bij dieren, kan Daurismo embryofoetale sterfte of ernstige geboorteafwijkingen
veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw. Zwangere vrouwen dienen te
worden ingelicht over het mogelijke risico voor de foetus (zie rubriek 4.6).
Daurismo mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen
worden en geen anticonceptie toepassen. Vóór aanvang van de behandeling met Daurismo dient de
zwangerschapsstatus van vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden te worden gecontroleerd.
Vrouwen die zwanger kunnen worden dient te worden geadviseerd om altijd effectieve anticonceptie
te gebruiken tijdens de behandeling met Daurismo en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste
dosis (zie rubriek 4.6).
Mannen
Glasdegib kan aanwezig zijn in sperma. Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners dienen te
worden ingelicht over het mogelijke risico op blootstelling via sperma en moeten altijd effectieve
anticonceptie gebruiken, waaronder een condoom (met zaaddodend middel, indien beschikbaar), ook
Indien een vrouwelijke patiënt of vrouwelijke partner van een mannelijke patiënt zwanger wordt, of
een zwangerschap vermoedt tijdens de behandeling met Daurismo of gedurende de 30 dagen na de
laatste dosis, moet zij haar zorgverlener daar onmiddellijk van op de hoogte brengen (zie rubriek 4.6).
Gebaseerd op niet-klinische veiligheidsbevindingen heeft glasdegib het vermogen om de
reproductiefunctie bij mannen te verminderen. Mannen dienen vóór aanvang van de behandeling met
Daurismo advies in te winnen over effectief behoud van de vruchtbaarheid (zie rubriek 4.6).
Verlenging van het QT-interval
In een gerandomiseerd onderzoek (Onderzoek 1) bij patiënten met AML en hoog-risico
myelodysplastisch syndroom (MDS) die werden behandeld met Daurismo in combinatie met een lage
dosis cytarabine versus alleen een lage dosis cytarabine, werd een verlenging van het ECG-QT van
graad 3/4 gemeld bij 3,5% van de patiënten die werden behandeld met Daurismo in combinatie met
een lage dosis cytarabine vergeleken met 2,4% van de patiënten die werden behandeld met alleen een
lage dosis cytarabine.
Elektrolyten dienen te worden beoordeeld vóór aanvang van de behandeling met Daurismo, ten minste
eenmaal per week gedurende de eerste maand, en vervolgens maandelijks gedurende de resterende
periode van de behandeling. Afwijkingen in elektrolyten dienen te worden gecorrigeerd.
Gelijktijdig toegediende geneesmiddelen dienen te worden beoordeeld. Voor geneesmiddelen met
bekende QT-verlengende effecten en/of een sterk CYP3A4-remmend vermogen dienen alternatieven
te worden overwogen.
ECG's dienen te worden gecontroleerd vóór aanvang van de behandeling met Daurismo, ongeveer één
week na aanvang en vervolgens eenmaal per maand gedurende de volgende twee maanden, om te
beoordelen of er sprake is van een verlenging van het QTc-interval. Bij patiënten met congenitaal lang
QT-syndroom, congestief hartfalen, elektrolytafwijkingen of patiënten die geneesmiddelen gebruiken
waarvan bekend is dat ze het QT verlengen, wordt frequentere ECG-controle aanbevolen. De ECG's
dienen te worden herhaald als ze afwijkend zijn. Afwijkingen dienen onmiddellijk te worden
behandeld en er dienen dosisaanpassingen te worden overwogen (zie rubriek 4.2 en 4.5).
Spiergerelateerde bijwerkingen
In Onderzoek 1 werden spierspasmen waargenomen bij 22,6% van de patiënten die werden behandeld
met Daurismo in combinatie met een lage dosis cytarabine, vergeleken met 4,8% van de patiënten die
werden behandeld met alleen een lage dosis cytarabine.
Alle patiënten die starten met een behandeling met Daurismo dienen te worden geïnformeerd over het
risico op spiergerelateerde bijwerkingen. Ze moeten de instructie krijgen om het onmiddellijk te
melden als er onverklaarde spierpijn, -gevoeligheid of -zwakte optreedt tijdens de behandeling met
Daurismo of indien de symptomen na het staken van de behandeling aanhouden.
CK-serumspiegels dienen te worden verkregen vóór aanvang van de behandeling met Daurismo en
daarna indien klinisch aangewezen (bijv. indien spierklachten en -symptomen worden gemeld).
Behandeling van hooggradige CK-verhoging gebaseerd op de huidige standaarden van de medische
praktijk en het volgen van gepaste behandelingsrichtlijnen wordt aanbevolen. De aanbevelingen voor
dosisaanpassing of behandeling dienen te worden gevolgd (zie rubriek 4.2).
Verminderde nierfunctie
Patiënten met een reeds bestaande verminderde nierfunctie of risicofactoren voor nierdisfunctie dienen
Hulpstoffen
Lactose-intolerantie
Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, algehele lactasedeficiëntie of
glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.
Natriumgehalte
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in wezen
`natriumvrij' is.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Effecten van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van glasdegib
In vitro is CYP3A4 verantwoordelijk voor het grootste gedeelte van de depletie van glasdegib en
droeg het bij aan de vorming van andere minder belangrijke oxidatieve metabolieten, terwijl CYP2C8
en UGT1A9 een geringe rol bij het metabolisme van glasdegib spelen.
Stoffen die de plasmaconcentratie van glasdegib kunnen verhogen
CYP3A4-remmers
Ketoconazol, een sterke remmer van CYP3A4, in een dosering van eenmaal daags 400 mg gedurende
7 dagen, vergrootte de gemiddelde oppervlakte onder de curve (AUCinf) van een enkelvoudige orale
dosis van 200 mg glasdegib bij gezonde proefpersonen met een factor 2,4 en verhoogde de maximale
plasmaconcentratie (Cmax) met 40%. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening met sterke
CYP3A4-remmers (bijv. boceprevir, cobicistat, conivaptan, itraconazol, ketoconazol, posaconazol,
telaprevir, troleandomycine, voriconazol, ritonavir, grapefruit of grapefruitsap), aangezien een
toename van de plasmaconcentratie van glasdegib kan optreden. Indien mogelijk wordt gelijktijdige
toediening van een ander geneesmiddel zonder of met een minimaal CYP3A4-remmend vermogen
aanbevolen (zie rubriek 4.4).
Geneesmiddelen die de pH in de maag veranderen
Gelijktijdige toediening van een enkelvoudige dosis van 100 mg glasdegib in nuchtere toestand met
meerdere doses van de protonpompremmer (PPI) rabeprazol resulteerde niet in een verandering van de
plasmaconcentratie van glasdegib (AUCinf-ratio: 100,6%). Gelijktijdige toediening van glasdegib met
zuurremmende middelen (waaronder PPI's, H2-receptorantagonisten en lokaal werkende antacida) is
toegestaan.
Stoffen die de plasmaconcentratie van glasdegib kunnen verlagen
CYP3A4-inductoren
Rifampicine, een sterke inductor van CYP3A4, toegediend in een dosis van eenmaal daags 600 mg
gedurende 11 dagen, verkleinde de gemiddelde AUCinf van een enkelvoudige dosis van 100 mg
glasdegib bij gezonde proefpersonen met 70% en verlaagde de Cmax met 35%. Gelijktijdig gebruik met
sterke CYP3A4-inductoren (bijv. rifampicine, carbamazepine, enzalutamide, mitotaan, fenytoïne en
sint-janskruid) dient te worden vermeden, aangezien dit waarschijnlijk de plasmaconcentraties van
glasdegib verlaagt.
Simulaties met fysiologisch-gebaseerde farmacokinetische modellen wezen erop dat gelijktijdige
toediening van efavirenz (een matige inductor van CYP3A4) met glasdegib de AUCinf van glasdegib
verkleinde met 55% en de Cmax verlaagde met 25%. Gelijktijdig gebruik van matige CYP3A4-
inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil, nafcilline) dient te worden vermeden,
Effect van glasdegib op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen
Farmacodynamische interacties
Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen
Glasdegib kan het QT-interval verlengen. Daarom dient het gelijktijdige gebruik van glasdegib met
andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen of torsade de pointes
veroorzaken, zorgvuldig overwogen te worden (zie rubriek 4.2 en 4.4).
Farmacokinetische interacties
Geneesmiddelentransporteiwitten
In-vitro-onderzoeken hebben uitgewezen dat glasdegib het vermogen kan hebben om door
P-glycoproteïne (P-gp, gastro-intestinaal [GI] kanaal) en breast cancer resistance protein (BCRP,
systemisch en in het GI kanaal) gemedieerd transport bij klinisch relevante concentraties te remmen.
Daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van substraten voor P-gp (bijv. digoxine) of voor
BCRP met een smalle therapeutische index in combinatie met glasdegib.
In-vitro-onderzoeken naar remming van transporteiwitten
In-vitro-onderzoeken hebben uitgewezen dat glasdegib het vermogen kan hebben om MATE1 en
MATE2K te remmen bij klinisch relevante concentraties.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
Indien Daurismo wordt gebruikt bij vrouwen die zwanger kunnen worden, dienen ze te worden
geadviseerd om te vermijden dat ze zwanger worden. Vóór aanvang van de behandeling dient de
zwangerschapsstatus van vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden te worden
gecontroleerd. Indien de patiënt zwanger wordt tijdens het gebruik van Daurismo dient de patiënt te
worden ingelicht over het mogelijke risico voor de foetus.
Gebaseerd op het werkingsmechanisme en de bevindingen uit onderzoeken naar embryofoetale
ontwikkeling bij dieren kan Daurismo schade aan de foetus toebrengen wanneer het wordt toegediend
aan een zwangere vrouw. Vrouwen die zwanger kunnen worden en dit geneesmiddel krijgen, moeten
altijd effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met Daurismo en gedurende ten
minste 30 dagen na de laatste dosis. Indien een vrouwelijke patiënt zwanger wordt, of een
zwangerschap vermoedt tijdens de behandeling met Daurismo of gedurende de 30 dagen na de laatste
dosis, moet ze haar zorgverlener onmiddellijk op de hoogte brengen (zie rubriek 4.4).
Mannen
Glasdegib kan aanwezig zijn in sperma. Mannelijke patiënten dienen geen sperma te doneren tijdens
de behandeling met Daurismo en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis. Mannelijke
patiënten met vrouwelijke partners dienen te worden ingelicht over het mogelijke risico op
blootstelling via sperma en moeten altijd effectieve anticonceptie gebruiken, waaronder een condoom
(met zaaddodend middel, indien beschikbaar), ook na een vasectomie, om blootstelling van een
zwangere partner of een vrouwelijke partner die zwanger kan worden te vermijden tijdens de
behandeling met Daurismo en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis. Mannelijke patiënten
moeten hun zorgverlener onmiddellijk op de hoogte brengen indien hun vrouwelijke partner zwanger
wordt tijdens de behandeling met Daurismo of gedurende de 30 dagen na de laatste dosis (zie
rubriek 4.4).
Er zijn geen gegevens over het gebruik van Daurismo bij zwangere vrouwen. Gebaseerd op het
werkingsmechanisme en de bevindingen uit onderzoeken naar embryofoetale ontwikkelingstoxiciteit
bij dieren kan glasdegib schade aan de foetus toebrengen wanneer het wordt toegediend aan een
zwangere vrouw (zie rubriek 5.3). Daurismo mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap en bij
vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen (zie rubriek 4.4).
Borstvoeding
Er zijn geen onderzoeken bij de mens uitgevoerd om het effect te beoordelen van glasdegib op de
melkproductie, de aanwezigheid in moedermelk of de effecten op het kind dat borstvoeding krijgt. Het
is niet bekend of glasdegib en de metabolieten ervan in de moedermelk worden uitgescheiden. Gezien
de kans op ernstige bijwerkingen van glasdegib bij kinderen die borstvoeding krijgen, wordt
borstvoeding niet aanbevolen tijdens de behandeling met Daurismo en gedurende ten minste één week
na de laatste dosis (zie rubriek 5.3).
Vruchtbaarheid
Gebaseerd op niet-klinische veiligheidsbevindingen heeft glasdegib het vermogen om de
reproductiefunctie bij mannen te verminderen. Mannen dienen vóór aanvang van de behandeling met
Daurismo advies in te winnen over effectief behoud van de vruchtbaarheid. Gebaseerd op het
werkingsmechanisme kan Daurismo de vruchtbaarheid van vrouwen aantasten (zie rubriek 5.3).
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Daurismo heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.
Patiënten die last hebben van vermoeidheid of andere symptomen (bijv. spierkrampen, pijn,
misselijkheid) die het reactievermogen beïnvloeden tijdens het gebruik van Daurismo dienen echter
voorzichtig te zijn wanneer ze voertuigen besturen of machines bedienen.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
Het algemene veiligheidsprofiel van Daurismo is gebaseerd op gegevens uit klinische onderzoeken,
waaronder Onderzoek 1 bij 84 patiënten met AML (N=75) en hoog-risico MDS (N=9). De mediane
blootstelling aan Daurismo in de gegevensset bedroeg 75,5 dagen.
De vaakst gemelde bijwerkingen (20%) bij patiënten die Daurismo kregen, waren anemie (45,2%),
hemorragieën (45,2%), febriele neutropenie (35,7%), nausea (35,7%), verminderde eetlust (33,3%),
vermoeidheid (30,9%), spierspasmen (30,9%), trombocytopenie (30,9%), pyrexie (29,7%), diarree
(28,5%), pneumonie (28,5%), dysgeusie (26,1%), perifeer oedeem (26,1%), constipatie (25,0%),
abdominale pijn (25,0%), rash (25,0%), dyspneu (25,0%), braken (21,4%) en gewicht verlaagd
(20,2%).
De vaakst gemelde bijwerkingen die leidden tot dosisverlagingen bij patiënten die Daurismo kregen,
waren spierspasmen (4,7%), vermoeidheid (3,5%), febriele neutropenie (3,5%), anemie (2,3%),
trombocytopenie (2,3%) en elektrocardiogram QT verlengd (2,3%). De vaakst gemelde bijwerkingen
die leidden tot definitief staken van de behandeling bij patiënten die Daurismo kregen, waren
pneumonie (5,9%), febriele neutropenie (3,5%) en nausea (2,3%).
Tabel met bijwerkingen
Tabel 6 geeft de bijwerkingen weer die met Daurismo werden gemeld. De bijwerkingen worden
vermeld per systeem/orgaanklasse en frequentiecategorie. De frequentiecategorieën zijn gedefinieerd
Tabel 6: Bijwerkingen gemeld in klinische onderzoeken (N=84)
Alle graden
Systeem/orgaanklasse
Voorkeursterm
Frequentie
Alle graden
Graad 3
(%)
(%)
Infecties en
Pneumonie
Zeer vaak
28,5
23,8
parasitaire
Sepsis
Vaak
5,9
5,9
aandoeningen
Urineweginfectie
Vaak
5,9
1,1
Bloed- en lymfestelsel- Anemie
Zeer vaak
45,2
41,6
aandoeningen
Febriele neutropenie
Zeer vaak
35,7
35,7
Trombocytopenie
Zeer vaak
30,9
30,9
Neutropenie
Zeer vaak
15,4
11,9
Voedings- en
Verminderde eetlust
Zeer vaak
33,3
3,5
stofwisselings-
stoornissen
Zenuwstelsel-
Dysgeusiea
Zeer vaak
26,1
0,0
aandoeningen
Hartaandoeningen
Elektrocardiogram
Vaak
8,3
3,5
QT verlengdb
Atriale fibrillatie
Vaak
7,1
2,3
Bloedvat-
Hemorragieënc
Zeer vaak
45,2
11,9
aandoeningen
Ademhalingsstelsel-,
Dyspneu
Zeer vaak
25,0
7,1
borstkas- en
mediastinum-
aandoeningen
Maagdarmstelsel-
Nausea
Zeer vaak
35,7
2,3
aandoeningen
Diarree
Zeer vaak
28,5
4,7
Constipatie
Zeer vaak
25,0
1,1
Abdominale pijnd
Zeer vaak
25,0
0,0
Braken
Zeer vaak
21,4
2,3
Stomatitis
Vaak
4,7
0,0
Huid- en onderhuid-
Rashe
Zeer vaak
25,0
2,3
aandoeningen
Alopecia
Zeer vaak
10,7
0,0
Skeletspierstelsel- en
Spierspasmenf
Zeer vaak
30,9
5,9
bindweefsel-
Artralgie
Zeer vaak
11,9
0,0
aandoeningen
Algemene
Vermoeidheid
Zeer vaak
30,9
14,2
aandoeningen en
Gewicht verlaagd
Zeer vaak
20,2
2,3
toedieningsplaats-
Pyrexie
Zeer vaak
29,7
2,3
stoornissen
Perifeer oedeem
Zeer vaak
26,1
0,0
Onderzoeken
Plaatjestelling
Zeer vaak
16,6
16,6
verlaagd
Wittebloedceltelling
Zeer vaak
15,4
13,0
verlaagd
Neutrofielentelling
Zeer vaak
13,0
13,0
verlaagd
a. Dysgeusie omvat de volgende voorkeurstermen: dysgeusie, ageusie.
b. Elektrocardiogram QT verlengd omvat de volgende voorkeurstermen: elektrocardiogram QT verlengd,
ventriculaire tachycardie.
c. Hemorragieën omvat de volgende voorkeurstermen: petechiae, bloedneus, kneuzing, hematoom, intracraniale
bloeding, purpura, rectale bloeding, anale bloeding, ecchymose, gastro-intestinale bloeding, bloedend
tandvlees, hematurie, bloeding, mondbloeding, cerebrale bloeding, conjunctivabloeding, oogkneuzing,
oogbloeding, maagbloeding, bloedbraken, haemoptysis, hemorroïdale bloeding, hematoom op
d. Abdominale pijn omvat de volgende voorkeurstermen: abdominale pijn, bovenbuikpijn, onderbuikpijn.
e. Rash omvat de volgende voorkeurstermen: erytheem, pruritus, rash, rash maculeus, rash maculo-papuleus, rash
pruritus.
f. Spierspasmen omvat de volgende voorkeurstermen: spiercontracties onwillekeurig, spierspasmen, gespannen
spieren, skeletspierstelselpijn, myalgie.
Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen
Spierspasmen
In Onderzoek 1 werden spierspasmen (alle graden) gemeld bij 22,6% van de patiënten in de groep met
Daurismo in combinatie met een lage dosis cytarabine, vergeleken met 4,8% in de groep met alleen
een lage dosis cytarabine. Spierspasmen van graad 3 en 4 werden gemeld bij 4,7% van de patiënten in
de groep met Daurismo in combinatie met een lage dosis cytarabine, vergeleken met geen van de
patiënten in de groep met alleen een lage dosis cytarabine.
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V.
4.9
Overdosering
Er bestaat geen specifiek antidotum voor Daurismo. De behandeling van een overdosering van
Daurismo dient te bestaan uit een symptomatische behandeling en ECG- bewaking.
Glasdegib werd in klinische onderzoeken toegediend in een dosis van maximaal 640 mg/dag. De
gemelde dosisbeperkende toxiciteiten waren nausea, braken, dehydratie, hypotensie, vermoeidheid,
duizeligheid, hypoxie, pleurale effusie en perifeer oedeem.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, andere antineoplastische middelen,
ATC-code: L01XJ03
Werkingsmechanisme
Glasdegib is een remmer van de Hedgehog (Hh)-signaaltransductieroute die bindt aan Smoothened
(SMO), een transmembraaneiwit, wat leidt tot een verminderde Glioma-Associated Oncogene (GLI)-
transcriptiefactoractiviteit en downstream signaaltransductie. Hh-signaaltransductie is nodig voor de
instandhouding van een leukemische stamcel (LSC)-populatie, dus doordat glasdegib aan SMO bindt
en SMO remt, dalen de GLI1-spiegels in AML-cellen en daalt het leukemie-initiërend potentieel van
AML-cellen. Hh-signaaltransductie is ook betrokken bij resistentie tegen chemotherapie en gerichte
behandeling. In een preklinisch model van AML remde glasdegib in combinatie met een lage dosis
cytarabine toenames in tumoromvang in grotere mate dan alleen glasdegib of een lage dosis
cytarabine. Het werkingsmechanisme van de combinatie wordt echter nog niet volledig begrepen.
Cardiale elektrofysiologie
Verlenging van het voor de hartslag gecorrigeerde QT (QTc)-interval werd waargenomen bij patiënten
behandeld met Daurismo in een supratherapeutische dosis van >270 mg. Het effect van toediening van
glasdegib op het gecorrigeerde QT-interval werd geëvalueerd in een gerandomiseerd, dubbelblind, 4-
weg cross-over, met placebo en open-label moxifloxacine gecontroleerd onderzoek met een
Daarnaast werden seriële, drievoudige ECG's gemaakt na een enkelvoudige en meervoudige
toediening ter evaluatie van het effect van glasdegib als monotherapie op het gecorrigeerde QT-
interval bij 70 patiënten met gevorderde kanker (eenmaal daags 5 mg tot 640 mg). Gebaseerd op de
blootstelling-responsanalyse bedroeg de geschatte gemiddelde verandering ten opzichte van de
uitgangswaarde in het QTc-interval 5,30 msec (95%-BI: 4,40; 6,24 msec) bij de gemiddelde
waargenomen Cmax bij steady state na toediening in de aanbevolen dosering van eenmaal daags
100 mg glasdegib.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
Daurismo in combinatie met een lage dosis cytarabine werd onderzocht in een multicentrisch,
gerandomiseerd, open-label fase 2-onderzoek (Onderzoek 1) bij in totaal 132 patiënten, onder wie
116 patiënten met nog niet behandelde de novo of secundaire AML die niet in aanmerking kwamen
voor intensieve chemotherapie zoals gedefinieerd, omdat zij ten minste aan één van de volgende
criteria voldeden: a) leeftijd >75 jaar, b) ernstige hartziekte, c) Eastern Cooperative Oncology Group-
(ECOG-) prestatiestatus in de uitgangssituatie van 2 of d) serumcreatinine in de uitgangssituatie
>1,3 mg/dl. Patiënten werden gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 naar Daurismo (eenmaal
daags 100 mg oraal) in combinatie met een lage dosis cytarabine (tweemaal daags 20 mg subcutaan op
dag 1 tot en met 10 van de 28-daagse cyclus) (n=78) of alleen een lage dosis cytarabine (n=38) in
28-daagse cycli tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten werden bij de randomisatie
gestratificeerd naar prognostische risicofactor (hoog/intermediair of laag) gebaseerd op cytogenetica.
De demografische kenmerken en ziektekenmerken in de uitgangssituatie worden weergegeven in
tabel 7. De twee behandelingsgroepen waren over het algemeen in evenwicht wat betreft de
demografische kenmerken en ziektekenmerken in de uitgangssituatie. In beide behandelingsgroepen
had 40% van de AML-patiënten een laag cytogenetisch risico en had 60% een hoog/intermediair
cytogenetisch risico.
De werkzaamheid werd vastgesteld aan de hand van een verbetering in de totale overleving (OS,
overall survival, gedefinieerd als de periode van de datum van randomisatie tot overlijden ongeacht de
oorzaak) in de groep met Daurismo en een lage dosis cytarabine, vergeleken met alleen een lage dosis
cytarabine. Na een mediane follow-up van ongeveer 20 maanden met 81% waargenomen sterfgevallen
was de groep met Daurismo in combinatie met een lage dosis cytarabine superieur aan alleen een lage
dosis cytarabine bij AML-patiënten (figuur 1). De werkzaamheidsresultaten worden weergegeven in
tabel 8.
Daurismo in
Alleen een lage dosis
ziektekenmerken
combinatie met
cytarabine
een lage dosis
(N=38)
cytarabine
(N=78)
Demografische kenmerken
Leeftijd
Mediaan (min., max.) (in jaren)
77 (64, 92)
76 (58, 83)
75 jaar N (%)
48 (62)
23 (61)
Geslacht, N (%)
Man
59 (76)
23 (61)
Vrouw
19 (24)
15 (39)
Etnische herkomst, N (%)
Kaukasisch
75 (96)
38 (100)
Negroïde of Afro-Amerikaans
1 (1)
0 (0)
Aziatisch
2 (3)
0 (0)
Ziektekenmerken
Ziektegeschiedenis, N (%)
De novo AML
38 (49)
18 (47)
Secundaire AML
40 (51)
20 (53)
Eerder gebruik van een hypomethylerend
11 (14)
6 (16)
middel (decitabine of azacitidine), N (%)
ECOG-PSa, N (%)
0 tot 1
36 (46)
20 (53)
2
41 (53)
18 (47)
Status cytogenetisch risico, N (%)
Hoog/intermediair
49 (63)
21 (55)
Laag
29 (37)
17 (45)
Ernstige hartaandoening in de
20 (53)
52 (67)
uitgangssituatie, N (%)
Serumcreatinine in de uitgangssituatie
15 (19)
5 (13)
>1,3 mg/dl, N (%)
Afkortingen: AML=acute myeloïde leukemie; ECOG-PS=Eastern Cooperative Oncology Group-prestatiestatus;
N=aantal patiënten.
a De uitgangswaarde voor de ECOG-PS werd niet gerapporteerd voor één patiënt in de groep met Daurismo in
combinatie met een lage dosis cytarabine.
Daurismo in
Alleen een lage dosis
combinatie met
cytarabine
een lage dosis
cytarabine
OS in de AML-onderzoekspopulatie
N=78
N=38
Mediane overleving, maanden (95%-BI)
8,3 (4,7; 12,2)
4,3 (1,9; 5,7)
Hazardratio (95%-BI)a
0,463 (0,299; 0,717)
p-waardeb
0,0002
OS in de de novo AML-
N=38
N=18
onderzoekspopulatie
Mediane overleving, maanden (95%-BI)
6,6 (3,7; 12,4)
4,3 (1,3; 10,7)
Hazardratio (95%-BI)a
0,670 (0,362; 1,239)
p-waardeb
0,0991
OS in de secundaire AML-
N=40
N=20
onderzoekspopulatie
Mediane overleving, maanden (95%-BI)
9,1 (4,4; 16,5)
4,1 (1,5; 6,4)
Hazardratio (95%-BI)a
0,287 (0,151; 0,548)
p-waardeb
<0,0001
Groep met hoog/intermediair
N=49
N=21
cytogenetisch risico
Mediane overleving, maanden (95%-BI)
11,1 (7,1; 14,9)
4,4 (1,8; 8,7)
Hazardratio (95%-BI)a
0,417 (0,233; 0,744)
p-waardeb
0,0011
Groep met laag cytogenetisch risico
N=29
N=17
Mediane overleving, maanden (95%-BI)
4,4 (3,4; 9,1)
3,1 (1,1; 6,4)
Hazardratio (95%-BI)a
0,528 (0,273; 1,022)
p-waardeb
0,0269
Afkortingen: AML=acute myeloïde leukemie; BI=betrouwbaarheidsinterval; N=aantal patiënten; OS=totale
overleving (overall survival).
a. Hazardratio (Daurismo in combinatie met een lage dosis cytarabine/alleen een lage dosis cytarabine) gebaseerd
op een Cox-regressiemodel (proportional hazards model) gestratificeerd naar prognosestratum.
b. 1-zijdige p-waarde van gestratificeerde log-ranktoets gebaseerd op cytogenetisch risico.
Behandelingsgroep
Daurismo 100 mg + LDAC
Alleen LDAC
:
1,0
Mediane OS (95%-BI):
Daurismo 100 mg ­ lage dosis cytarabine: 8,3 maanden [4,7; 12,2]
Alleen een lage dosis cytarabine: 4,3 maanden [1,9; 5,7]
Hazardratio (95%BI): 0,463 [0,299; 0,717]
Kan
0,8
P-waarde: 0,0002
s op
Gecensureerd
ove
rlev
ing
0,6
0,4
0,2
0,0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Overleving (maanden)
Aantal met risico:
Daurismo 100 mg ­ LDAC:
78 45 30 20 11 5 1 0
1,0
Alleen LDAC:
38 14 6 2 2 0
Afkortingen: BI=betrouwbaarheidsinterval; LDAC=lage dosis cytarabine; OS=totale overleving (overall
survival).
De verbetering in OS was consistent in alle van tevoren gespecificeerde subgroepen naar
cytogenetisch risico.
Gebaseerd op de door de onderzoeker gerapporteerde respons werd een numeriek hoger percentage
complete respons (CR) (gedefinieerd als absoluut aantal neutrofielen 1.000/l, aantal bloedplaatjes
100.000/l, <5% beenmergblasten, transfusieonafhankelijk en geen extramedullaire ziekte) bereikt
voor AML-patiënten in de groep met Daurismo in combinatie met een lage dosis cytarabine (17,9%
[95%-BI: 9,4%; 26,5%]) vs. de groep met alleen een lage dosis cytarabine (2,6% [95%-BI: 0,0%;
7,7%]).
Pediatrische patiënten
Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten af te zien van de verplichting voor de fabrikant
om de resultaten in te dienen van onderzoek met Daurismo in alle subgroepen van pediatrische
patiënten bij de behandeling van AML (zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik).
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
Absorptie
Na een enkelvoudige dosis van 100 mg glasdegib wordt de maximale concentratie in het plasma snel
bereikt met een mediane Tmax van 2 uur. Na herhaalde toediening van eenmaal daags 100 mg tot
steady state varieerde de mediane Tmax van glasdegib van ongeveer 1,3 uur tot 1,8 uur.
Effect van voedsel
Na orale toediening van glasdegib-tabletten bedraagt de gemiddelde absolute biologische
beschikbaarheid 77,1% vergeleken met intraveneuze toediening. Toediening van glasdegib met een
vetrijke, calorierijke maaltijd resulteerde in een 16% lagere blootstelling (AUCinf) dan een nacht
vasten. De invloed van voedsel op de farmacokinetiek van glasdegib wordt niet als klinisch relevant
beschouwd. Glasdegib kan met of zonder voedsel worden toegediend.
Distributie
Glasdegib wordt in vitro voor 91% gebonden aan menselijke plasma-eiwitten. Het gemiddelde (%VC)
schijnbare distributievolume (Vz/F) bedroeg 188 (20) liter na een enkelvoudige dosis van 100 mg
glasdegib bij patiënten met hematologische maligniteiten.
Biotransformatie
De primaire metabole routes voor glasdegib bestaan uit N-demethylatie, glucuronidatie, oxidatie en
dehydrogenatie. In plasma waren de N-desmethyl- en N-glucuronidemetabolieten van glasdegib
verantwoordelijk voor respectievelijk 7,9% en 7,2% van de circulerende radioactiviteit. Andere
metabolieten in het plasma waren elk verantwoordelijk voor <5% van de circulerende radioactiviteit.
In-vitro-onderzoeken naar interacties
In-vitro-onderzoeken naar CYP-remming en -inductie
In-vitro-onderzoeken hebben uitgewezen dat glasdegib geen remmer is van CYP1A2, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP3A4/5 bij klinisch relevante concentraties. In-vitro-
onderzoeken hebben uitgewezen dat glasdegib geen inductor is van CYP1A2, CYP2B6 of CYP3A4
bij klinisch relevante concentraties.
In-vitro-onderzoeken naar UGT-remming
In-vitro-onderzoeken hebben uitgewezen dat glasdegib geen remmer is van uridinedifosfaat-
glucuronosyltransferase (UGT)1A4, UGT1A6, UGT2B7 en UGT2B15 bij klinisch relevante
concentraties. Glasdegib kan het vermogen hebben om UGT1A1 en mogelijk UGT1A9 te remmen,
maar klinisch relevante geneesmiddeleninteracties worden niet verwacht.
In-vitro-onderzoeken naar remming van organisch-anion- en -kationtransporteiwitten
In-vitro-onderzoeken hebben uitgewezen dat glasdegib geen remmer is van organisch-
aniontransporterend polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3, organisch-aniontransporteiwit (OAT)1,
OAT3 en organisch-kationtransporteiwit (OCT)2 bij klinisch relevante concentraties.
Eliminatie
De gemiddelde (SD) plasmahalfwaardetijd van glasdegib bedroeg na een enkelvoudige dosis
glasdegib van 100 mg bij patiënten 17,43,7 uur. De geometrisch gemiddelde orale klaring na
meerdere toedieningen bedroeg 6,45 l/u. Na orale toediening van een radioactief gemerkte dosis van
100 mg glasdegib aan gezonde proefpersonen werd gemiddeld 48,9% en 41,7% van de toegediende
radioactiviteit teruggevonden in respectievelijk de urine en de feces. De totale gemiddelde
massabalans van de toegediende radioactiviteit in de uitscheidingsproducten bedroeg 90,6%.
Onveranderd glasdegib was de belangrijkste component in humaan plasma, verantwoordelijk voor
69,4% van het totaal aan geneesmiddelgerelateerde stoffen. Onveranderd glasdegib dat werd
teruggevonden in de urine en feces was verantwoordelijk voor respectievelijk 17,2% en 19,5% van de
dosis.
Lineariteit/non-lineariteit
De systemische glasdegibblootstelling bij steady state (Cmax en AUCtau) nam in het doseringsbereik
van eenmaal daags 5 mg tot 600 mg evenredig toe met de dosis.
Verminderde leverfunctie
Gegevens van een specifiek farmacokinetisch onderzoek hebben aangetoond dat de
plasmablootstellingen voor totaal glasdegib (AUCinf en Cmax) bij proefpersonen met een normale
leverfunctie en proefpersonen met een matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh-klasse B)
vergelijkbaar waren, terwijl de geometrisch gemiddelde AUCinf- en Cmax-waarden respectievelijk 24%
en 42% lager waren voor proefpersonen met een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh-
klasse C) dan voor de groep met een normale leverfunctie. De blootstelling aan ongebonden glasdegib
(ongebonden AUCinf) is met respectievelijk 18% en 16% verhoogd bij proefpersonen met een matig en
ernstig verminderde leverfunctie, in vergelijking met proefpersonen met een normale leverfunctie. De
maximale blootstelling aan ongebonden glasdegib (ongebonden Cmax) nam toe met 1% bij een matig
verminderde leverfunctie en nam af met 11% bij een ernstig verminderde leverfunctie, in vergelijking
met proefpersonen met een normale leverfunctie. Deze veranderingen worden niet als klinisch relevant
beschouwd.
Verminderde nierfunctie
Gegevens van een specifiek farmacokinetisch onderzoek bij proefpersonen met een verminderde
nierfunctie in verschillende graden wijzen uit dat de totale glasdegibblootstelling (AUCinf) met 105%
en 102% toenam bij respectievelijk een matig verminderde (30 ml/min eGFR <60 ml/min) en ernstig
verminderde (eGFR <30 ml/min) nierfunctie, in vergelijking met proefpersonen met een normale
(eGFR 90 ml/min) nierfunctie. De maximale glasdegibblootstelling (Cmax) nam met 37% en 20% toe
bij proefpersonen met respectievelijk een matig en ernstig verminderde nierfunctie, in vergelijking met
proefpersonen met een normale nierfunctie. Deze veranderingen worden niet als klinisch relevant
beschouwd.
Ouderen
Bij patiënten die werden toegewezen aan behandeling met Daurismo in combinatie met een lage dosis
cytarabine (n=88; Onderzoek 1) was 97,7% van de patiënten 65 jaar of ouder en 60,2% van de
patiënten 75 jaar of ouder. In Onderzoek 1 waren niet voldoende patiënten onder de 65 jaar
opgenomen om verschillen in bijwerkingen met de patiënten van 65 jaar en ouder in kaart te brengen.
Leeftijd, etnische herkomst, geslacht en lichaamsgewicht
Er zijn beperkte gegevens bij patiënten jonger dan 65 jaar. Farmacokinetische populatieanalyses bij
volwassen patiënten (n=269) wijzen uit dat er geen klinisch relevante effecten van leeftijd, geslacht,
etnische herkomst of lichaamsgewicht op de farmacokinetiek van glasdegib zijn.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
De belangrijkste bevindingen met betrekking tot de doelorganen na herhaalde orale toediening van
glasdegib bij ratten en honden gedurende respectievelijk maximaal 26 en 39 weken waren de nieren
(degeneratie/necrose) bij de rat en de hond, de lever (necrose/ontsteking) alleen bij de hond, en de
testes (degeneratie), groeiende snijtanden (necrose/gebroken), groeiend bot (gedeeltelijke tot volledige
sluiting van de epifyse) en perifere zenuwen (axonale degeneratie) alleen bij de rat. Aanvullende
klinische waarnemingen van alopecia, gewichtsverlies en spiertremoren/spiertrekkingen, bekend als
klasse-effecten van SMO-remmers, werden bij beide soorten waargenomen. Deze systemische
toxiciteiten waren over het algemeen dosisafhankelijk en werden waargenomen bij blootstellingen van
ongeveer <0,03 tot 8 keer de klinisch relevante blootstelling gebaseerd op niet-klinische met klinische
vergelijking van de waargenomen ongebonden AUC bij de aanbevolen klinische dosering van eenmaal
daags 100 mg.
Volledige reversibiliteit van toxiciteiten aan de nieren (degeneratie/necrose), perifere zenuwen
(axonale degeneratie), tubuli seminiferi (testiculaire degeneratie) en de klinische waarnemingen van
spiertremoren/spiertrekkingen werd aangetoond na 16 weken herstel, terwijl gedeeltelijk herstel werd
aangetoond in de lever (necrose/ontsteking). De waarneming van alopecia, bot- en gebitsafwijkingen
en testiculaire hypospermatogenese herstelde niet. Daarnaast werd met behulp van telemetrie QTc-
verlenging vastgesteld bij honden bij ongebonden Cmax-blootstellingen van ongeveer 4 keer de
Glasdegib was in vitro niet mutageen in de bacteriële reverse mutatie- (Ames-) test en was niet
clastogeen in de invitro-test op chromosomale afwijkingen bij humane lymfocyten. Glasdegib was niet
clastogeen of aneugeen in de micronucleustest bij de rat.
Met glasdegib zijn geen carcinogeniteitsonderzoeken uitgevoerd.
In onderzoeken naar toxiciteit bij herhaalde dosering bij de rat omvatten de bevindingen die werden
waargenomen in het mannelijke reproductiesysteem nadelige testiculaire veranderingen met glasdegib
in doses van 50 mg/kg/dag, bestaand uit minimale tot ernstige hypospermatogenese gekenmerkt door
gedeeltelijk tot volledig verlies van spermatogonia, spermatocyten en spermatiden, en testiculaire
degeneratie. Hypospermatogenese herstelde niet, maar testiculaire degeneratie wel. De dosis waarbij
nadelige testiculaire effecten werden waargenomen bij mannetjesratten werd vastgesteld op
50 mg/kg/dag met bijbehorende systemische blootstellingen die ongeveer 8 keer hoger waren dan de
systemische blootstellingen die in verband worden gebracht met de waargenomen blootstelling bij de
mens bij de dosis van eenmaal daags 100 mg (gebaseerd op de ongebonden AUC bij de
respectievelijke soorten). De veiligheidsmarge voor de NOAEL (10 mg/kg/dag) bedraagt 0,6, dus
lager dan klinisch relevant.
In onderzoeken naar embryofoetale ontwikkelingstoxiciteit bij ratten en konijnen was glasdegib
ernstig toxisch voor de conceptus, zoals aangetoond door volledige resorptie en/of abortus van
foetussen en door teratogene effecten bij lagere dosisniveaus. De teratogene effecten bestonden uit
craniofaciale misvormingen, misvormde ledematen, poten/tenen, romp en staart, dilatatie van de
hersenen, afwijkend gepositioneerde/misvormde ogen, misvormde kop, kleine tong, afwezig(e)
gehemelte, tanden en ingewanden, diafragmabreuk, oedeem, persisterende truncus arteriosus,
hartdefecten, afwezige long, afwezige luchtpijp, rib- en wervelafwijkingen, en misvormde of afwezige
structuren in het appendiculaire skelet (met name de pijpbeenderen). Ernstige
ontwikkelingsmisvormingen werden waargenomen bij maternale systemische blootstellingen die lager
waren dan de relevante blootstelling bij de mens in de aanbevolen dosering van eenmaal daags
100 mg.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Natriumzetmeelglycolaat
Microkristallijne cellulose (E460(i))
Calciumwaterstoffosfaat (watervrij) (E341(ii))
Magnesiumstearaat (E470b)
Filmomhulling
Lactosemonohydraat
Hypromellose (E464)
Titaandioxide (E171)
Macrogol (E1521)
Triacetine (E1518)
IJzeroxide geel (E172)
IJzeroxide rood (E172) (alleen 100 mg tabletten)
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
4 jaar.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Blisterverpakkingen van PVC (polyvinylchloride) verzegeld met aluminiumfolie met 10 filmomhulde
tabletten of fles van hogedichtheidspolyethyleen (HDPE) met sluiting van polypropyleen met
30 of 60 filmomhulde tabletten.
Daurismo 25 mg filmomhulde tabletten
Eén doos bevat 60 filmomhulde tabletten in 6 blisterverpakkingen.
Eén doos bevat 60 filmomhulde tabletten in een HDPE-fles.
Daurismo 100 mg filmomhulde tabletten
Eén doos bevat 30 filmomhulde tabletten in 3 blisterverpakkingen.
Eén doos bevat 30 filmomhulde tabletten in een HDPE-fles.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen
Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Daurismo 25 mg filmomhulde tabletten
EU/1/20/1451/001
EU/1/20/1451/002
Daurismo 100 mg filmomhulde tabletten
EU/1/20/1451/003
EU/1/20/1451/004
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum van eerste verlening van de vergunning: 26 juni 2020
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
A.
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN
VAN LEVERING EN GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE
HOUDER VAN DE HANDELSVERGUNNING MOETEN
WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET
BETREKKING TOT EEN VEILIG EN DOELTREFFEND
GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
FABRIKANT VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2).
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst
met Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7
van Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hieropvolgende aanpassingen gepubliceerd op het
Europese webportaal voor geneesmiddelen.
De vergunninghouder zal het eerste periodieke veiligheidsverslag voor dit geneesmiddel binnen
6 maanden na toekenning van de vergunning indienen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL

Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in
module 1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen
RMP-aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.

Extra risicobeperkende maatregelen
De vergunninghouder zal ervoor zorgen dat in iedere lidstaat waar Daurismo in de handel wordt
gebracht alle mannelijke patiënten een patiëntenwaarschuwingskaart van hun voorschrijvende arts
krijgen. De patiëntenwaarschuwingskaart dient de volgende elementen te bevatten:
Glasdegib kan aanwezig zijn in sperma, waardoor er een potentieel risico is op reproductie- en
ontwikkelingstoxiciteit
gebruikt, ook na een vasectomie, en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis, vanwege
het potentiele risico voor vrouwelijke partners van mannelijke patiënten om via sperma te
worden blootgesteld aan glasdegib
Het belang voor een vrouwelijke patiënt of voor een vrouwelijke partner van een mannelijke
patiënt om een zorgverlener te informeren zodra een zwangerschap wordt vermoed
Een herinnering om geen sperma te doneren tijdens het gebruik van Daurismo en ook niet tot 30
dagen na de laatste dosis
Een aanbeveling om voorafgaand aan de behandeling met glasdegib advies te vragen over
effectief behoud van vruchtbaarheid voor mannen
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
DOOS ­ 25 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Daurismo 25 mg filmomhulde tabletten
glasdegib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat glasdegibmaleaat, equivalent aan 25 mg glasdegib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose (zie de bijsluiter voor meer informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1451/002
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Daurismo 25 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKETTEN FLES ­ 25 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Daurismo 25 mg filmomhulde tabletten
glasdegib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat glasdegibmaleaat, equivalent aan 25 mg glasdegib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose (zie de bijsluiter voor meer informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
60 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1451/001
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Daurismo 25 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
BLISTERVERPAKKINGEN ­ 25 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Daurismo 25 mg tabletten
glasdegib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG (als logo van de vergunninghouder)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
DOOS ­ 100 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Daurismo 100 mg filmomhulde tabletten
glasdegib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat glasdegibmaleaat, equivalent aan 100 mg glasdegib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose (zie de bijsluiter voor meer informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1451/004
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Daurismo 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
ETIKET FLES ­ 100 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Daurismo 100 mg filmomhulde tabletten
glasdegib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke tablet bevat glasdegibmaleaat, equivalent aan 100 mg glasdegib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Bevat lactose (zie de bijsluiter voor meer informatie).
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/20/1451/003
13.
PARTIJNUMMER
Lot
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Daurismo 100 mg
17.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - 2D MATRIXCODE
18.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK - VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
BLISTERVERPAKKINGEN ­ 100 MG TABLETTEN
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Daurismo 100 mg tabletten
glasdegib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Pfizer Europe MA EEIG (als logo van de vergunninghouder)
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
Daurismo 25 mg filmomhulde tabletten
Daurismo 100 mg filmomhulde tabletten
glasdegib
Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe
veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle
bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen.
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat innemen want er staat belangrijke
informatie in voor u.
-
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
- Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
- Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
- Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Daurismo en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Daurismo en waarvoor wordt dit middel ingenomen?
Daurismo is een geneesmiddel tegen kanker dat de werkzame stof glasdegib bevat.
Daurismo wordt gebruikt in combinatie met een ander geneesmiddel tegen kanker, cytarabine, voor de
behandeling van volwassenen met een nieuw gediagnosticeerde bloedkanker die acute myeloïde
leukemie (AML) wordt genoemd.
Hoe Daurismo werkt
Bij AML maken kankercellen die stamcellen worden genoemd, constant nieuwe leukemische
kankercellen aan. Daurismo werkt door een belangrijk proces in deze stamcellen, de Hedgehog (Hh)-
signaalroute genoemd, te blokkeren. Hierdoor neemt het vermogen van de stamcellen om nieuwe
kankercellen te maken af. Door de Hh-signaalroute te blokkeren, kan Daurismo kankercellen ook
gevoeliger maken voor een geneesmiddel tegen kanker, cytarabine, dat wordt gebruikt om AML te
behandelen. Het combineren van Daurismo met het geneesmiddel cytarabine kan de periode dat
patiënten waarschijnlijk blijven leven verlengen door de groei van de kanker te beperken en mogelijk
door het afsterven van kankercellen te bevorderen.
Heeft u nog vragen over hoe Daurismo werkt of waarom u dit geneesmiddel krijgt voorgeschreven?
Neem dan contact op met uw arts.
2.
Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
-
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
- als u of uw partner zwanger kan worden (zie rubriek 'Zwangerschap, borstvoeding en
vruchtbaarheid').
- als u ooit een verlenging van het QT-interval (een verandering in de elektrische activiteit van
het hart die ernstige onregelmatige hartritmes kan veroorzaken) heeft gehad of als u weet dat u
een risico op de aandoening loopt.
- als u andere geneesmiddelen gebruikt waarover men u heeft verteld dat ze het QT-interval
kunnen verlengen.
- als bloedtests aantonen dat u afwijkende gehaltes elektrolyten (bijv. calcium, magnesium,
kalium) heeft.
- als u nierproblemen heeft.
- als u in het verleden last van spierkrampen of spierzwakte heeft gehad.
Neem onmiddellijk contact op met uw arts terwijl u dit geneesmiddel gebruikt:
- als uw spieren pijn doen of als u onverklaarde spierkrampen of spierzwakte heeft tijdens de
behandeling met Daurismo. Het is mogelijk dat uw arts uw dosis moet veranderen, of uw
behandeling tijdelijk of definitief moet stopzetten.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Daurismo mag niet worden gebruikt bij patiënten jonger dan 18 jaar.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Daurismo nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de
mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts,
apotheker of verpleegkundige. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt
krijgen en voor kruidengeneesmiddelen. Dit is omdat Daurismo invloed kan hebben op de manier
waarop sommige andere geneesmiddelen werken. Sommige andere geneesmiddelen kunnen invloed
hebben op de manier waarop Daurismo werkt.
Vooral de volgende geneesmiddelen kunnen het risico op bijwerkingen met Daurismo verhogen:
- boceprevir ­ een geneesmiddel dat wordt gebruikt om hepatitis C te behandelen.
- cobicistat, ritonavir, telaprevir ­ geneesmiddelen die worden gebruikt om een hiv-infectie te
behandelen.
- itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol ­ geneesmiddelen die worden gebruikt om
schimmelinfecties te behandelen.
- troleandomycine ­ een geneesmiddel dat wordt gebruikt om bacteriële infecties te behandelen.
- conivaptan ­ een geneesmiddel dat wordt gebruikt om een verstoord evenwicht tussen water
en zout te reguleren.
- amiodaron, disopyramide, dofetilide, ibutilide, sotalol, quinidine ­ geneesmiddelen die
worden gebruikt om hartproblemen te behandelen.
- droperidol, haloperidol, pimozide ­ geneesmiddelen die worden gebruikt om psychotische
ziekten te behandelen.
- moxifloxacine ­ een geneesmiddel dat wordt gebruikt om een bepaald soort bacteriële
infecties te behandelen.
- methadon ­ een geneesmiddel dat wordt gebruikt om pijn te behandelen en om verslaving aan
opioïden te behandelen.
De volgende geneesmiddelen kunnen de werkzaamheid van Daurismo verminderen:
- carbamazepine, fenytoïne, anti-epileptica ­ geneesmiddelen die worden gebruikt om
epileptische aanvallen (insulten) te behandelen.
- rifampicine ­ een geneesmiddel dat wordt gebruikt om tuberculose (tbc) te behandelen.
- sint-janskruid (Hypericum perforatum) ­ een kruidenmiddel dat wordt gebruikt om lichte
depressie en angst te behandelen.
- enzalutamide ­ een geneesmiddel dat wordt gebruikt om prostaatkanker te behandelen.
- mitotaan ­ een geneesmiddel dat wordt gebruikt om bijnierkanker te behandelen.
bosentan ­ een geneesmiddel dat wordt gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen.
- efavirenz, etravirine ­ geneesmiddelen die worden gebruikt om een hiv-infectie te behandelen.
- modafinil ­ een geneesmiddel dat wordt gebruikt om slaapstoornissen te behandelen.
- nafcilline ­ een geneesmiddel dat wordt gebruikt om bepaalde soorten bacteriële infecties te
behandelen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Drink geen grapefruitsap en eet geen grapefruit tijdens de behandeling met Daurismo, omdat dat de
hoeveelheid Daurismo in uw lichaam kan veranderen.
Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid
Zwangerschap
U mag niet zwanger worden terwijl u Daurismo inneemt en u mag het niet innemen als u zwanger
bent. Daurismo kan ernstige geboorteafwijkingen bij baby's veroorzaken of leiden tot de dood van een
ongeboren baby.
Uw arts zal u meer informatie geven over de effecten van Daurismo op de ongeboren baby en zal een
zwangerschapstest uitvoeren voordat u het geneesmiddel begint in te nemen.
U moet onmiddellijk contact opnemen met uw arts als u of uw partner zwanger wordt of vermoedt dat
u zwanger kan zijn tijdens de behandeling en gedurende 30 dagen na uw laatste dosis Daurismo. Bent
u zwanger, denkt u zwanger te zijn of wilt u zwanger worden? Neem dan contact op met uw arts of
apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Anticonceptie bij vrouwen en mannen
Vrouwen
U moet altijd een effectief voorbehoedsmiddel (anticonceptie) gebruiken tijdens het gebruik van
Daurismo en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis Daurismo. Neem contact op met uw
arts over voorbehoedsmiddelen die geschikt zijn voor u en uw partner.
Mannen
Mannen moeten altijd effectieve anticonceptie gebruiken, waaronder condooms (met zaaddodend
middel, indien beschikbaar), ook als u een sterilisatieoperatie heeft gehad, tijdens het gebruik van
Daurismo en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis Daurismo.
U mag op geen enkel moment sperma doneren tijdens het gebruik van Daurismo en gedurende ten
minste 30 dagen na uw laatste dosis.
Borstvoeding
Geef geen borstvoeding tijdens het gebruik van Daurismo of gedurende één week na de laatste dosis
Daurismo. Het is niet bekend of Daurismo in de moedermelk wordt uitgescheiden en schade aan uw
baby toebrengt.
Vruchtbaarheid
Daurismo kan de vruchtbaarheid van mannen en vrouwen aantasten. Neem contact op met uw arts
over behoud van de vruchtbaarheid voordat u Daurismo inneemt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Als u zich moe voelt, spierkrampen of pijn krijgt of misselijk wordt tijdens de behandeling met
Daurismo, wees dan extra voorzichtig wanneer u een voertuig bestuurt of machines gebruikt.
Daurismo bevat natrium
Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (minder dan 23 mg) per tablet, dat wil zeggen dat het in
wezen `natriumvrij' is.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem Daurismo eenmaal per dag in, elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip. Neem dit geneesmiddel
altijd precies in zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem
dan contact op met uw arts of apotheker.
De aanbevolen dosering is eenmaal per dag één tablet van 100 mg, ingenomen via de mond met of
zonder voedsel.
Als u bepaalde bijwerkingen krijgt terwijl u Daurismo inneemt (zie rubriek 4 'Mogelijke
bijwerkingen'), kan uw arts uw dosis verlagen of de behandeling tijdelijk of definitief stopzetten.
Als u braakt na het innemen van Daurismo
Als u braakt na het innemen van een dosis Daurismo, neem dan geen extra dosis, maar neem uw
volgende dosis gewoon op het gebruikelijke tijdstip in.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Als u per ongeluk te veel tabletten inneemt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker
of verpleegkundige. U heeft mogelijk dringende medische hulp nodig.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Als u een tablet vergeet in te nemen, neem de tablet dan in zo gauw u eraan denkt. Sla de dosis over
wanneer het langer dan 10 uur geleden is sinds het geplande tijdstip van inname. Neem geen dubbele
dosis om een vergeten dosis in te halen.
Als u stopt met het innemen van dit middel
Stop niet met het innemen van Daurismo, tenzij uw arts zegt dat u moet stoppen.
Het is belangrijk om Daurismo elke dag in te nemen, zolang als uw arts u dat voorschrijft. Als u het
geneesmiddel niet kunt innemen zoals uw arts heeft voorgeschreven, of als u denkt dat u het niet meer
nodig heeft, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts,
apotheker of verpleegkundige.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee
te maken.
Daurismo kan ernstige geboorteafwijkingen veroorzaken. Het kan ook leiden tot de dood van een baby
vóór of kort na de geboorte. U mag niet zwanger worden tijdens het gebruik van dit geneesmiddel (zie
rubriek 2, 'Wanneer mag u dit middel niet innemen of moet u er extra voorzichtig mee zijn?').
Andere bijwerkingen van Daurismo, in combinatie met cytarabine, zijn:
Zeer vaak: komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers
- laag hemoglobinegehalte
- bloeding
- koorts
misselijkheid
- verlies van eetlust
- spierpijn
- vermoeid gevoel
- daling in het aantal bloedplaatjes in het bloed
- diarree
- longontsteking
- verandering in smaak
- zwelling van armen en benen
- verstopping (obstipatie)
- buikpijn
- huiduitslag
- kortademigheid
- braken
- gewichtsverlies
- daling in het aantal witte bloedcellen
- daling in het aantal van een type witte bloedcellen (neutrofielen)
- gewrichtspijn
- haaruitval
Vaak: komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers
- veranderingen in de elektrische activiteit van het hart
- hartkloppingen
- bloedvergiftiging
- brandend gevoel bij het plassen en vaak en dringend moeten plassen (kunnen de symptomen
van een urineweginfectie zijn)
- irriterend gevoel in de mond
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit
geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook
rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen
te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de doos en de
folie van de blisterverpakking of op de fles na 'EXP'. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag
van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum.
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
Gebruik dit geneesmiddel niet als de verpakking is beschadigd of tekenen vertoont dat ermee geknoeid
is.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het milieu
terecht.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
-
De werkzame stof in dit middel is glasdegib.
Daurismo 25 mg filmomhulde tabletten: elke filmomhulde tablet bevat glasdegibmaleaat,
equivalent aan 25 mg glasdegib.
Daurismo 100 mg filmomhulde tabletten: elke filmomhulde tablet bevat glasdegibmaleaat,
equivalent aan 100 mg glasdegib.
- De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: natriumzetmeelglycolaat, microkristallijne cellulose, calciumwaterstoffosfaat
watervrij en magnesiumstearaat. Zie rubriek 2 'Daurismo bevat natrium'.
Filmomhulling: lactosemonohydraat, hypromellose, titaandioxide, macrogol, triacetine,
ijzeroxide geel en ijzeroxide rood (alleen de tabletten van 100 mg). Zie rubriek 2 'Daurismo
bevat lactose'.
Hoe ziet Daurismo eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Daurismo 25 mg filmomhulde tabletten
-
Ronde, gele filmomhulde tabletten, met de inscriptie 'Pfizer' aan de ene zijde en 'GLS 25' aan de
andere zijde.
- Geleverd in blisterverpakkingen van 10 tabletten. Elke verpakking bevat 60 tabletten in
6 blisterverpakkingen of in één plastic fles.
Daurismo 100 mg filmomhulde tabletten
-
Ronde, lichtoranje filmomhulde tabletten, met de inscriptie 'Pfizer' aan de ene zijde en
'GLS 100' aan de andere zijde.
- Geleverd in blisterverpakkingen van 10 tabletten. Elke verpakking bevat 30 tabletten in
3 blisterverpakkingen of in één plastic fles.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
Pfizer Europe MA EEIG
Boulevard de la Plaine 17
1050 Brussel
België
Fabrikant
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstätte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Duitsland
Neem voor alle informatie over dit geneesmiddel contact op met de lokale vertegenwoordiger van de
houder van de vergunning voor het in de handel brengen:
België/Belgique/Belgien
Lietuva
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Pfizer NV/SA
Tel. + 370 52 51 4000
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Magyarország
,
Pfizer Kft.
.: +359 2 970 4333
Tel.: +36-1-488-37-00
Malta
Pfizer, spol. s r.o.
Vivian Corporation Ltd.
Tel.: +420 283 004 111
Tel. +356 21344610
Danmark
Nederland
Pfizer ApS
Pfizer bv
Tlf: +45 44 20 11 00
Tel: +31 (0)800 63 34 636
Deutschland
Norge
Pfizer Pharma GmbH
Pfizer AS
Tel: +49 (0)30 550055 51000
Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti
Österreich
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.
Tel.: +372 666 7500
Tel: +43 (0)1 521 15-0

Polska
Pfizer A.E.
Pfizer Polska Sp .z o.o.
.: +30 210 6785 800
Tel.:+48 22 335 61 00
España
Portugal
Pfizer, S.L.
Laboratórios Pfizer, Lda.
Tel: +34 91 490 99 00
Tel: +351 21 423 5500
France
România
Pfizer
Pfizer Romania S.R.L.
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
Tel: +40 (0) 21 207 28 00
Hrvatska
Slovenija
Pfizer Croatia d.o.o.
Pfizer Luxembourg SARL
Tel: +385 1 3908 777
Pfizer, podruznica za svetovanje s podrocja
farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel.: + 386 (0)1 52 11 400
Ireland
Slovenská republika
Pfizer Healthcare Ireland
Pfizer Luxembourg SARL, organizacná zlozka
Tel: 1800 633 363 (toll free)
Tel.: + 421 2 3355 5500
+44 (0)1304 616161
Ísland
Suomi/Finland
Icepharma hf.
Pfizer Oy
Sími: +354 540 8000
Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40
Italia
Sverige
Pfizer S.r.l.
Pfizer AB
Tel: +39 06 33 18 21
Tel: +46 (0)8 550 520 00
K
United Kingdom (Northern Ireland)
Pfizer .. (Cyprus Branch)
Pfizer Limited
: +357 22 817690
Tel: +44 (0) 1304 616161
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filile Latvij
Tel.: + 371 670 35 775
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in MM/JJJJ
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau: http://www.ema.europa.eu. Hier vindt u ook verwijzingen naar andere
websites over zeldzame ziektes en hun behandelingen.