Dasatinib accord 100 mg
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dasatinib Accord 20 mg filmomhulde tabletten
Dasatinib Accord 50 mg filmomhulde tabletten
Dasatinib Accord 70 mg filmomhulde tabletten
Dasatinib Accord 80 mg filmomhulde tabletten
Dasatinib Accord 100 mg filmomhulde tabletten
Dasatinib Accord 140 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Dasatinib Accord 20 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg dasatinib.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 27 mg lactose (als monohydraat).
Dasatinib Accord 50 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg dasatinib.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 67,5 mg lactose (als monohydraat).
Dasatinib Accord 70 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 70 mg dasatinib.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 94,5 mg lactose (als monohydraat).
Dasatinib Accord 80 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 80 mg dasatinib.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 108 mg lactose (als monohydraat).
Dasatinib Accord 100 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg dasatinib.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 135,0 mg lactose (als monohydraat).
Dasatinib Accord 140 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 140 mg dasatinib.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 189 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Dasatinib Accord 20 mg filmomhulde tabletten
Witte tot gebroken witte, ronde omhulde tabletten met een diameter van 5,6 mm, met “DAS”
2
gegraveerd op de ene zijde en “20” op de andere zijde.
Dasatinib Accord 50 mg filmomhulde tabletten
Witte tot gebroken witte, ovale omhulde tabletten van 5,7 x 10,6 mm, met “DAS” gegraveerd op de
ene zijde en “50” op de andere zijde.
Dasatinib Accord 70 mg filmomhulde tabletten
Witte tot gebroken witte, ronde omhulde tabletten met een diameter van 8,7 mm, met “DAS”
gegraveerd op de ene zijde en “70” op de andere zijde.
Dasatinib Accord 80 mg filmomhulde tabletten
Witte tot gebroken witte, driehoekige omhulde tabletten van 9,9 x 10,2 mm, met “DAS” gegraveerd
op de ene zijde en “80” op de andere zijde.
Dasatinib Accord 100 mg filmomhulde tabletten
Witte tot gebroken witte, ovale omhulde tabletten van 7,1 x 14,5 mm, met “DAS” gegraveerd op de
ene zijde en “100” op de andere zijde.
Dasatinib Accord 140 mg filmomhulde tabletten
Witte tot gebroken witte, ronde omhulde tabletten met een diameter van 11 mm, met “DAS”
gegraveerd op de ene zijde en “140” op de andere zijde.
4.
4.1
KLINISCHE GEGEVENS
Therapeutische indicaties
Dasatinib Accord is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met:
Ph+ acute lymfoblastaire leukemie (ALL) die resistent of intolerant is voor eerder toegediende
geneesmiddelen.
Dasatinib Accord is geïndiceerd voor de behandeling van pediatrische patiënten met:
nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL in combinatie met chemotherapie.
4.2
Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de diagnostiek en behandeling
van patiënten met leukemie.
Dosering
Volwassen patiënten
De aanbevolen startdosering voor Ph+ ALL is 140 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten (Ph+ ALL)
Dosering voor kinderen en adolescenten is op basis van lichaamsgewicht (zie tabel 1). Dasatinib wordt
eenmaal daags oraal toegediend in de vorm van Dasatinib Accord filmomhulde tabletten of dasatinib
poeder voor orale suspensie. De dosis dient iedere 3 maanden opnieuw te worden berekend op basis
van veranderingen in lichaamsgewicht, of vaker, indien nodig. Tabletten worden niet aanbevolen voor
patiënten die minder dan 10 kg wegen; de poeder voor orale suspensie dient bij deze patiënten te
worden gebruikt. Dosisverhoging of -verlaging wordt aanbevolen op basis van de respons en
verdraagbaarheid van de individuele patiënt. Er is geen ervaring met Dasatinib Accord behandeling bij
kinderen jonger dan 1 jaar.
Dasatinib Accord filmomhulde tabletten en dasatinib poeder voor orale suspensie zijn niet bio-
equivalent. Patiënten die tabletten kunnen slikken en die willen overstappen van dasatinib poeder voor
orale suspensie op Dasatinib Accord tabletten, of patiënten die die geen tabletten kunnen slikken en
willen overstappen van tabletten op orale suspensie, kunnen dat doen mits de juiste instructies voor de
3
toedieningsvorm worden gevolgd.
De aanbevolen dagelijkse startdosering van Dasatinib Accord tabletten bij pediatrische patiënten is
weergegeven in tabel 1.
Tabel 1:
Dosering van Dasatinib Accord tabletten voor pediatrische patiënten
met Ph+ ALL
Lichaamsgewicht (kg)
a
Dagelijkse dosis (mg)
10 tot minder dan 20 kg
40 mg
20 tot minder dan 30 kg
60 mg
30 tot minder dan 45 kg
70 mg
minstens 45 kg
100 mg
a
Tabletten worden niet aanbevolen voor patiënten die minder wegen dan 10 kg; de poeder voor orale suspensie
dient bij deze patiënten te worden gebruikt.
Behandelduur
In klinische studies werd de behandeling met dasatinib bij volwassenen met Ph+ ALL voortgezet tot
aan ziekteprogressie of tot het niet langer werd verdragen door de patiënt. Het effect van beëindiging
van de behandeling op de ziekteresultaten op lange termijn na het bereiken van een cytogenetische of
moleculaire respons [inclusief complete cytogenetische respons (CCyR), major molecular response
(MMR) en MR4.5] is niet onderzocht.
In klinische studies werd de behandeling met dasatinib bij pediatrische patiënten met Ph+ ALL
continu toegediend, toegevoegd aan de opeenvolgende blokken van backbone chemotherapie, met een
maximale duur van twee jaar. Bij patiënten die vervolgens een stamceltransplantatie ondergaan, kan
dasatinib toegediend worden gedurende een extra jaar na transplantatie.
Om de aanbevolen dosering mogelijk te maken is Dasatinib Accord beschikbaar als 20 mg, 50 mg, 70
mg, 80 mg, 100 mg en 140 mg filmomhulde tabletten. Dosisverhoging of -verlaging op basis van de
respons van de patiënt alsmede de verdraagbaarheid van het geneesmiddel wordt aanbevolen.
Dosisverhoging
In klinische onderzoeken bij volwassen patiënten met Ph+ ALL werd dosisverhoging tot eenmaal
daags 180 mg (Ph+ ALL) toegestaan voor patiënten die geen hematologische of cytogenetische
respons bereikten met de aanbevolen startdosering.
Dosisescalatie wordt niet aanbevolen bij pediatrische patiënten met Ph+ ALL omdat Dasatinib Accord
bij deze patiënten wordt toegediend in combinatie met chemotherapie.
Aanpassing van de dosis wegens bijwerkingen
Beenmergsuppressie
In klinische onderzoeken werd beenmergsuppressie behandeld door middel van dosisinterruptie,
dosisverlaging of staken van de onderzoeksmedicatie. Op indicatie werden trombocytentransfusie en
erythrocytentransfusie toegepast. Bij patiënten met aanhoudende beenmergsuppressie is
hematopoëtische groeifactor gebruikt.
Richtlijnen voor dosisaanpassingen bij volwassenen zijn weergegeven in tabel 2. Richtlijnen voor
pediatrische patiënten met Ph+ ALL die behandeld zijn in combinatie met chemotherapie zijn
weergegeven in een aparte paragraaf na de tabellen.
4
Tabel 2:
Aanpassing van de dosis bij neutropenie en trombocytopenie bij volwassenen
Volwassenen met Ph+
ANC < 0,5 x 10
9
/l
1 Controleer of de cytopenie verband houdt
ALL (startdosering 140
en/of trombocyten
met de leukemie (beenmergaspiraat of -
9
mg eenmaal daags)
< 10 x 10 /l
biopsie).
2 Als de cytopenie geen verband houdt met
de leukemie, stop dan de behandeling
totdat ANC ≥ 1,0 x 10
9
/l en trombocyten
≥ 20 x 10
9
/l en hervat met de
oorspronkelijke startdosering.
3 Als de cytopenie terugkomt, herhaal stap 1
en hervat de behandeling met een lagere
dosis van 100 mg eenmaal daags (tweede
episode) of 80 mg eenmaal daags (derde
episode).
4 Als de cytopenie wel verband houdt met de
leukemie, overweeg dan om de dosis te
verhogen tot 180 mg eenmaal daags.
ANC: absoluut aantal neutrofiele granulocyten
Voor pediatrische patiënten met Ph+ ALL, wordt er geen aanpassing van de dosering aanbevolen in
geval van graad 1 tot 4 hematologische toxiciteiten. Als neutropenie en/of trombocytopenie leidt tot
vertraging van meer dan 14 dagen in het volgende blok van de behandeling, dient de behandeling met
dasatinib te worden gestaakt en hervat op hetzelfde doseringsniveau zodra het volgende blok van
behandeling wordt gestart. Als neutropenie en/of trombocytopenie aanhouden en het volgende blok
van behandeling met nog eens 7 dagen wordt uitgesteld, dient een beoordeling van het beenmerg te
worden uitgevoerd om cellulariteit en percentage van blasten te bepalen. Als de cellulariteit van het
beenmerg <10% is, dient de behandeling met dasatinib te worden onderbroken tot ANC >500/μl (0,5 x
10
9
/l), dat is het moment dat de behandeling weer kan worden hervat in volledige dosis. Als de
cellulariteit van het beenmerg > 10% is, kan hervatten van de behandeling met dasatinib worden
overwogen.
Niet-hematologische bijwerkingen
De behandeling moet onderbroken worden als een matige, graad 2, niet-hematologische bijwerking
ontstaat bij gebruik van dasatinib tot de bijwerking is verdwenen of tot de uitgangssituatie is hersteld.
De toediening moet hervat worden in dezelfde dosering als dit de eerste bijwerking is, en in een
verlaagde dosering als het een hernieuwd optredende bijwerking is. Als er tijdens behandeling met
dasatinib een ernstige graad 3 of 4, niet-hematologische bijwerking optreedt, moet de behandeling
worden gestaakt totdat de bijwerking is opgelost. Daarna kan de behandeling worden hervat met een
lagere dosis, afhankelijk van de aanvankelijke ernst van de bijwerking. Aanbevolen wordt om bij
patiënten met Ph+ ALL, die eenmaal daags 140 mg kregen, de dosering te verlagen tot eenmaal daags
100 mg, en zonodig tot eenmaal daags 50 mg. Bij pediatrische Ph+ ALL-patiënten met niet-
hematologische bijwerkingen kan, indien nodig, een dosisverlaging van één niveau worden gevolgd,
volgens de aanbevelingen voor dosisverlaging in geval van hematologische bijwerkingen zoals
hierboven beschreven.
Pleurale effusie
De toediening van dasatinib moet onderbroken worden als een pleurale effusie wordt gediagnosticeerd
tot de patiënt is onderzocht, asymptomatisch is geworden of tot de uitgangssituatie is hersteld. Als de
toestand niet binnen ongeveer een week verbetert, moet een kuur diuretica of corticosteroïden
overwogen worden, of allebei samen, te geven (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Als de eerste episode voorbij
is, moet het hervatten van dasatinib in de oorspronkelijke dosering overwogen worden. De toediening
van dasatinib moet hervat worden op een doseringsniveau lager nadat een volgende episode voorbij is.
Na afloop van een ernstige (graad 3 of 4) episode kan de behandeling naar behoefte worden hervat met
een verlaagde dosering, die afhankelijk is van de ernst van de bijwerking.
5
Dosisreductie bij gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4 remmers
Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers en grapefruitsap met Dasatinib Accord dient te
worden vermeden (zie rubriek 4.5). Indien mogelijk dient alternatieve gelijktijdig te gebruiken
medicatie te worden geselecteerd, die geen of een minimaal potentieel heeft voor enzymblokkade. Als
Dasatinib Accord toegediend moet worden met een sterke CYP3A4-remmer, overweeg dan een
dosisverlaging tot:
40 mg per dag voor patiënten die dagelijks een Dasatinib Accord 140 mg tablet nemen.
20 mg per dag voor patiënten die dagelijks een Dasatinib Accord 100 mg tablet nemen.
20 mg per dag voor patiënten die dagelijks een Dasatinib Accord 70 mg tablet nemen.
Overweeg voor patiënten die dagelijks Dasatinib Accord 60 mg of 40 mg nemen, om de behandeling
met Dasatinib Accord te onderbreken tot de CYP3A4-remmer wordt gestopt, of stap over op een
lagere dosering met dasatinib poeder voor orale suspensie (zie de samenvatting van de
productkenmerken voor dasatinib poeder voor orale suspensie). Neem een ‘wash out’-periode van
ongeveer één week nadat de remmer is gestopt vóór herstarten van de behandeling.
Van deze verlaagde doseringen van Dasatinib Accord wordt verwacht dat deze de AUC (area under
the curve) aanpassen tot het bereik dat is gezien zonder CYP3A4-remmers; klinische data zijn echter
niet beschikbaar met deze dosisaanpassingen bij patiënten die sterke CYP3A4-remmers krijgen. Als
Dasatinib Accord niet wordt verdragen na verlagen van de dosering, staak dan de sterkte CYP3A4-
remmer of onderbreek de behandeling met Dasatinib Accord totdat de remmer wordt gestopt. Neem
een ‘wash out'- periode van ongeveer één week nadat de remmer is gestopt voordat de Dasatinib
Accord-dosering wordt verhoogd.
Speciale populaties
Ouderen
Bij deze patiënten zijn er geen klinisch relevante leeftijdsgebonden verschillen in de farmacokinetiek
waargenomen. Er zijn dan ook geen specifieke aanbevelingen voor de dosering nodig bij ouderen.
Leverfunctiestoornissen
Patiënten met mild, matig of ernstig verminderde leverfunctie mogen de aanbevolen startdosering
krijgen. Echter Dasatinib Accord moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met
leverfunctiestoornissen (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornissen
Er zijn geen klinische onderzoeken met dasatinib verricht bij patiënten met verminderde nierfunctie.
Omdat de renale klaring van dasatinib en zijn metabolieten < 4% is, wordt er bij patiënten met
nierinsufficiëntie geen vermindering van de totale lichaamsklaring verwacht.
Wijze van toediening
Dasatinib Accord dient oraal ingenomen te worden.
De filmomhulde tabletten mogen niet fijngemaakt, gebroken of gekauwd worden om consistentie in
dosis te waarborgen en de kans op dermale blootstelling te minimaliseren; ze moeten in hun geheel
worden doorgeslikt. Filmomhulde tabletten dienen niet gedispergeerd te worden, omdat de
blootstelling bij patiënten die een gedispergeerde tablet nemen lager is dan in diegenen die een hele
tablet slikken. Dasatinib poeder voor orale suspensie is ook beschikbaar voor pediatrische Ph+ ALL-
patiënten die geen tabletten kunnen slikken. Dasatinib Accord kan met of zonder maaltijd worden
ingenomen en dient consequent of ’s morgens of ’s avonds te worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Dasatinib Accord dient niet te worden genomen met grapefruit of grapefruitsap (zie rubriek 4.5).
4.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
6
Klinisch relevante interacties
Dasatinib is een substraat en een remmer van cytochroom P450 (CYP) 3A4. Daarom is er kans op
interactie met andere, gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die primair door CYP3A4 worden
gemetaboliseerd of die de werking van dit enzym beïnvloeden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen of stoffen die de werking van CYP3A4 kunnen
remmen (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol, erythromycine, claritromycine, ritonavir,
telithromycine, grapefruitsap) kan de blootstelling aan dasatinib verhogen. Daarom wordt bij patiënten
die behandeld worden met dasatinib, gelijktijdig gebruik met een potente CYP3A4-remmer niet
aangeraden (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (zoals dexamethason,
fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, fenobarbital of kruidenpreparaten die
Hypericum perforatum
bevatten, ook bekend als sint-janskruid) kan de blootstelling aan dasatinib in aanzienlijke mate
verlagen, waardoor de kans op niet aanslaan van de behandeling groter wordt. Daarom moet bij
patiënten die behandeld worden met dasatinib gekozen worden voor gelijktijdig gebruik met andere
geneesmiddelen met een kleinere kans op inductie van CYP3A4 (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een CYP3A4-substraat kan de blootstelling aan het CYP3A4-
substraat verhogen. Daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdige toediening van dasatinib en
CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals astemizol, terfenadine, cisapride,
pimozide, kinidine, bepridil of ergotalkaloïden (ergotamine, dihydroergotamine) (zie rubriek 4.5).
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een histamine-2 (H
2
) antagonist (zoals famotidine),
protonpompremmer (zoals omeprazol) of aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide kan de
blootstelling aan dasatinib verlagen. Daarom worden H
2
-antagonisten en protonpompremmers niet
aangeraden. Producten met aluminiumhydroxide/ magnesiumhydroxide moeten ten minste 2 uur voor
of 2 uur na toediening van dasatinib worden gebruikt (zie rubriek 4.5).
Speciale populaties
Op basis van de uitkomsten van een farmacokinetische studie met een enkele dosis mogen patiënten
met milde, matige of ernstige leverfunctiestoornis de aanbevolen startdosering krijgen (zie rubriek
5.2). Door de beperkingen van de klinische studie, is voorzichtigheid geboden bij toediening van
dasatinib aan patiënten met leverfunctiestoornissen.
Belangrijke bijwerkingen
Beenmergsuppressie
Behandeling met dasatinib gaat vaak gepaard met anemie, neutropenie en trombocytopenie. Deze
komen eerder en vaker voor bij patiënten in gevorderde stadia van CML of Ph+ ALL dan in de
chronische fase van CML. Bij volwassen patiënten met CML of Ph+ ALL in de gevorderde fase die
behandeld zijn met dasatinib als monotherapie, dient het totale bloedbeeld de eerste 2 maanden
wekelijks gecontroleerd te worden en daarna iedere maand of op klinische indicatie. Bij volwassen en
pediatrische CML-patiënten in de chronische fase dient het totale bloedbeeld gedurende 12 weken
iedere 2 weken gecontroleerd te worden, en daarna iedere 3 maanden of zoals klinisch geïndiceerd. Bij
pediatrische patiënten met Ph+ ALL die behandeld zijn met dasatinib in combinatie met
chemotherapie, dient het volledige bloedbeeld bepaald te worden voor aanvang van ieder blok van
chemotherapie en zoals klinisch geïndiceerd. Tijdens de chemotherapie consolidatie-blokken, dient
iedere twee dagen het volledige bloedbeeld bepaald te worden tot herstel (zie rubriek 4.2 en 4.8). De
beenmergsuppressie is meestal reversibel en goed behandelbaar door tijdelijk staken van de
behandeling met dasatinib of door verlaging van de dosering.
Bloedingen
Bij CML patiënten in de chronische fase (n = 548) hadden 5 patiënten (1%) die dasatinib kregen een
graad 3 of 4 bloeding. Tijdens klinische onderzoeken bij patiënten met CML in de vergevorderde fase
die de aanbevolen dosis dasatinib (n = 304) kregen, trad bij 1% van de patiënten een ernstige bloeding
in het centrale zenuwstelsel (CZS) op. Er was één fataal geval dat in verband werd gebracht met
Common Toxicity Criteria (CTC) graad 4-trombocytopenie. Bij 6% van de patiënten met CML in de
7
vergevorderde fase trad een graad 3 of 4 gastro-intestinale bloeding op, waarvoor meestal tijdelijk
staken van de behandeling en transfusies nodig waren. Bij 2% van de patiënten met CML in de
vergevorderde fase traden andere graad 3 of 4 bloedingen op. De meeste bloeding-gerelateerde
bijwerkingen bij deze patiënten konden in verband gebracht worden met ernstige, graad 3 of 4,
trombocytopenie (zie rubriek 4.8). Daarnaast suggereren
in-vitro
en
in-vivo
bloedplaatjestellingen dat
behandeling met dasatinib de bloedplaatjesactivering reversibel beïnvloedt.
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die behandeld moeten worden met anticoagulantia of
geneesmiddelen die de trombocytenfunctie remmen.
Vochtretentie
Behandeling met dasatinib gaat vaak gepaard met vochtretentie. Tijdens het fase III-klinische
onderzoek bij nieuw gediagnosticeerde CML patiënten in de chronische fase werd na een follow-
upduur van minimaal 60 maanden een graad 3 of 4 vochtretentie gemeld bij 13 patiënten (5%) uit de
met dasatinib behandelde groep en bij 2 patiënten (1%) in de met imatinib behandelde groep (zie
rubriek 4.8). Bij alle met dasatinib behandelde patiënten met CML in de chronische fase vond ernstige
vochtretentie plaats bij 32 patiënten (6%) die de aanbevolen dosis dasatinib kregen (n = 548). Tijdens
klinische onderzoeken bij patiënten met CML of Ph+ ALL in de vergevorderde fase die de aanbevolen
dosis dasatinib kregen (n = 304) werd bij 8% van de patiënten een graad 3 of 4 vochtretentie gemeld,
inclusief een graad 3 of 4 pleurale en pericardiale effusie bij respectievelijk 7% en 1% van de
patiënten. Bij deze patiënten werd bij 1% graad 3 of 4 longoedeem gemeld en bij 1% werd hypertensie
in de longen gemeld.
Bij patiënten met symptomen die kunnen wijzen op pleurale effusie zoals dyspneu of droge hoest moet
ter controle een röntgenfoto van de borstorganen gemaakt worden. Bij graad 3 of 4 pleurale effusie
kunnen thoracocentese en zuurstoftoediening noodzakelijk zijn. Vochtretentie-gerelateerde
bijwerkingen werden behandeld met ondersteunende maatregelen zoals diuretica en kortdurende
behandeling met corticosteroïden (zie rubrieken 4.2 en 4.8). Patiënten van 65 jaar en ouder hebben
meer kans op pleurale effusie, dyspneu, hoest, pericardiale effusie en congestief hartfalen dan jongere
patiënten en dienen zorgvuldig gecontroleerd te worden. Gevallen van chylothorax zijn gemeld bij
patiënten die zich presenteren met pleurale effusie (zie rubriek 4.8).
Pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
PAH (precapillaire pulmonale arteriële hypertensie bevestigd door middel van katheterisatie van de
rechter harthelft) is gemeld in verband met behandeling met dasatinib (zie rubriek 4.8). In deze
gevallen werd PAH gemeld na het starten van de behandeling met dasatinib, waaronder na meer dan
een jaar behandelen.
Patiënten moeten worden gecontroleerd op klachten en symptomen van een onderliggende
cardiopulmonale aandoeningen voorafgaand aan het starten van de behandeling met dasatinib. Een
echocardiografie moet worden uitgevoerd bij aanvang van de behandeling van iedere patiënt met
symptomen van een cardiale aandoening en het moet worden overwogen bij patiënten met
risicofactoren voor cardiale of pulmonale ziekte. Patiënten die na aanvang van de behandeling last
krijgen van dyspnoe en vermoeidheid moeten worden onderzocht op vaak voorkomende oorzaken,
waaronder pleurale effusie, pulmonaal oedeem, anemie of longinfiltratie. In overeenstemming met de
aanbevelingen voor het beheersen van niet-hematologische bijwerkingen (zie rubriek 4.2), moet de
dosering van dasatinib worden verlaagd of de behandeling worden gestaakt tijdens deze beoordeling.
Indien er geen verklaring wordt gevonden, of indien er geen verbetering plaatsvindt na verlagen van
de dosering of het staken van de behandeling, moet de diagnose PAH worden overwogen. De
diagnostische benadering moet volgens standaard richtlijnen plaatsvinden. Wanneer PAH bevestigd
wordt moet de behandeling met dasatinib blijvend gestaakt worden. De follow-up moet volgens
standaard richtlijnen plaatsvinden. Er zijn verbeteringen in hemodynamische en klinische parameters
waargenomen in met dasatinib behandelde patiënten met PAH na beëindigen van de behandeling met
dasatinib.
QT-verlenging
Gegevens uit
in vitro-onderzoek
wijzen erop dat dasatinib de potentie heeft om de cardiale
8
ventriculaire repolarisatie te verlengen (QT-interval) (zie rubriek 5.3). Tijdens het fase III-klinische
onderzoek naar nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase met 258 patiënten die werden
behandeld met dasatinib en 258 patiënten die werden behandeld met imatinib werd na een follow-
upduur van minimaal 60 maanden bij 1 patiënt uit elke groep (< 1%) een verlenging van het QTc-
interval gemeld als bijwerking. De mediane verandering in de QTcF ten opzichte van de
uitgangswaarde was 3,0 msec bij de met dasatinib behandelde patiënten, versus 8,2 msec bij de met
imatinib behandelde patiënten. Bij 1 patiënt (< 1%) in elke groep was de QTcF > 500 msec. Bij 865
patiënten met leukemie, die behandeld werden met dasatinib in klinische fase II-studie, was de
gemiddelde verandering van het QTc-interval ten opzichte van de uitgangswaarde 4 tot 6 msec,
gemeten met de methode van Fridericia (QTcF); het bovenste 95% betrouwbaarheidsinterval voor alle
gemiddelde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde was < 7 msec (zie rubriek 4.8).
Van de 2.182 patiënten die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib en
die dasatinib kregen tijdens klinische onderzoeken, werd bij 15 (1%) QTc-verlenging als bijwerking
gemeld. Eenentwintig van deze patiënten (1%) hadden een QTcF > 500 msec.
Dasatinib moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die een QTc-verlenging hebben
of kunnen ontwikkelen. Hieronder vallen patiënten met hypokaliëmie of hypomagnesiëmie, patiënten
met een congenitaal verlengd QT-syndroom, patiënten die worden behandeld met antiaritmica of
andere geneesmiddelen die leiden tot QT-verlenging en patiënten met hooggedoseerde cumulatieve
anthracyclinebehandeling. Hypokaliëmie of hypomagnesiëmie moet worden gecorrigeerd voordat
dasatinib wordt toegediend.
Cardiale bijwerkingen
Dasatinib werd onderzocht tijdens een gerandomiseerde klinische studie met 519 patiënten met nieuw
gediagnosticeerde CML in de chronische fase, waaronder patiënten met een voorgeschiedenis van
hartziekten. Bij de patiënten die dasatinib gebruikten werden als cardiale bijwerkingen congestief
hartfalen/cardiale disfunctie, pericardiale effusie, aritmie, palpitaties, QT-verlenging en
myocardinfarct (inclusief fataal) gemeld. Cardiale bijwerkingen kwamen vaker voor bij patiënten met
risicofactoren of met hartziekten in de voorgeschiedenis. Patiënten met risicofactoren (zoals
hypertensie, hyperlipidemie en diabetes) of met hartziekten in de voorgeschiedenis (zoals een
percutane coronairinterventie en bewezen coronairziekte) moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op
klinische klachten of verschijnselen van cardiale disfunctie zoals pijn op de borst, kortademigheid en
overmatig zweten.
Als deze klinische klachten of symptomen optreden, wordt artsen geadviseerd om de behandeling met
dasatinib te staken en de noodzaak voor een alternatieve CML-specifieke behandeling te overwegen.
Na het verdwijnen daarvan moet een functionele beoordeling plaatsvinden voordat de behandeling met
dasatinib wordt hervat. Dasatinib mag weer worden toegediend in de oorspronkelijke dosering in
geval van lichte tot matige bijwerkingen (≤ graad 2) en in een lagere dosering in geval van ernstige
bijwerkingen (≥ graad 3) (zie rubriek 4.2). Patiënten die doorgaan met de behandeling moeten
periodiek worden gecontroleerd.
Patiënten met onbehandelbare of ernstige hart- en vaatziekten werden niet opgenomen in de klinische
onderzoeken.
Trombotische microangiopathie (TMA)
Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers zijn geassocieerd met trombotische microangiopathie (TMA),
waaronder individuele meldingen voor dasatinib (zie rubriek 4.8). In geval van laboratoriumuitslagen
of klinische bevindingen die geassocieerd worden met TMA bij een patiënt die behandeld wordt met
dasatinib, dient de behandeling met dasatinib te worden gestaakt. Er moet een grondige beoordeling
op TMA worden uitgevoerd, waaronder een bepaling van ADAMTS13- activiteit en anti-
ADAMTS13-antilichamen. Als anti-ADAMTS13-antilichamen zijn gestegen, in combinatie met een
lage ADAMTS13-activiteit, dient de behandeling met dasatinib niet opnieuw te worden gestart.
Hepatitis B-reactivering
Reactivering van hepatitis B bij patiënten die chronisch drager van dit virus zijn, is voorgekomen
nadat deze patiënten Bcr-abl-tyrosinekinaseremmers hadden gekregen. In sommige gevallen
9
resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale
afloop.
Voorafgaand aan een behandeling met Dasatinib Accord dienen patiënten te worden getest op een
HBV-infectie. Specialisten op het gebied van leveraandoeningen en de behandeling van hepatitis B
dienen te worden geraadpleegd, voordat er wordt begonnen met een behandeling bij patiënten met een
positieve hepatitis B-serologie (inclusief degenen met een actieve aandoening) en bij patiënten die
positief testen op een HBV-infectie gedurende de behandeling. HBV-dragers voor wie een
behandeling met dasatinib noodzakelijk is, dienen nauwkeurig te worden gevolgd op tekenen en
symptomen van een actieve HBV-infectie gedurende de behandeling en tot enkele maanden na
beëindiging van de behandeling (zie rubriek 4.8).
Effecten op groei en ontwikkeling bij pediatrische patiënten
In onderzoeken met dasatinib bij pediatrische Ph+ CML-CP-patiënten die resistent/intolerant waren
voor imatinib en pediatrische Ph+ CML-CP-patiënten die niet eerder waren behandeld, werden bij 6
(4,6%) van de patiënten, na minstens 2 jaar behandeling, aan de behandeling gerelateerde
bijwerkingen gemeld die zijn geassocieerd met de groei en ontwikkeling van bot. Eén daarvan werd
geclassificeerd als ernstig in intensiteit (groeiachterstand graad 3). Onder deze 6 gevallen waren
gevallen van vertraagde fusie van de epifyses, osteopenie, groeiachterstand en gynaecomastie (zie
rubriek 5.1). Deze resultaten zijn lastig te interpreteren in de context van chronische ziektes zoals
CML en behoeven opvolging over een langere termijn.
In pediatrische onderzoeken met dasatinib in combinatie met chemotherapie bij nieuw
gediagnosticeerde pediatrische Ph+ ALL-patiënten werd na een maximale behandeling van twee jaar
bij 1 (0,6%) aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen gemeld die werden geassocieerd met
botgroei en ontwikkeling. Dit was een graad 1 osteopenie.
In klinische onderzoeken is groeiachterstand waargenomen bij pediatrische patiënten die met dasatinib
werden behandeld (zie rubriek 4.8). Bij pediatrische patiënten wordt monitoren van de groei en
ontwikkeling van de botten aanbevolen.
Hulpstoffen
Lactose
Dit geneesmiddel bevat lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke stoornissen als
galactose-intolerantie, totale lactase-deficiëntie of glucose-galactose-malabsorptie mogen dit
geneesmiddel niet gebruiken.
Isopropylalcohol
Dit geneesmiddel bevat isopropylalcohol als residu van het fabricageproces.
4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Actieve stoffen die de plasmaconcentraties van dasatinib kunnen verhogen
Gegevens uit
in vitro-onderzoeken
wijzen erop dat dasatinib een CYP3A4-substraat is. Gelijktijdig
gebruik van dasatinib en geneesmiddelen of stoffen die de werking van CYP3A4 kunnen remmen
(bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol, erythromycine, claritromycine, ritonavir, telitromycine,
grapefruitsap) kan de blootstelling aan dasatinib verhogen. Daarom wordt bij patiënten die behandeld
worden met dasatinib, systemische toediening van een potente CYP3A4-remmer niet aangeraden (zie
rubriek 4.2).
Bij klinisch relevante concentraties bedraagt de binding van dasatinib aan plasma-eiwitten ongeveer
96%, gebaseerd op
in vitro
gegevens. Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd om de interactie van
dasatinib met andere eiwitgebonden geneesmiddelen te onderzoeken. De mogelijke verdringing en de
klinische relevantie zijn onbekend.
Actieve stoffen die de plasmaconcentraties van dasatinib kunnen verlagen
Bij gebruik van dasatinib na dagelijkse toediening van 600 mg rifampicine, een potente inductor van
CYP3A4, elke avond gedurende 8 dagen, bleek de AUC van dasatinib afgenomen te zijn met 82%.
10
Ook andere geneesmiddelen die CYP3A4 induceren (zoals dexamethason, fenytoïne, carbamazepine,
fenobarbital of kruidenpreparaten die
Hypericum perforatum
(ook bekend als sint-janskruid) bevatten,
kunnen het metabolisme verhogen en de plasmaconcentraties van dasatinib verlagen. Daarom wordt
gelijktijdig gebruik van potente CYP3A4-inductoren en dasatinib niet aangeraden. Bij patiënten bij
wie het gebruik van rifampicine of andere CYP3A4-inductoren geïndiceerd is, moeten andere
geneesmiddelen met een kleinere inductiepotentie voor het enzym worden gebruikt. Gelijktijdig
gebruik van dexamethason, een zwakke CYP3A4-inductor, met dasatinib is toegestaan; verwacht
wordt dat de AUC van dasatinib afneemt met ongeveer 25% bij gelijktijdig gebruik met
dexamethason. Dit is waarschijnlijk niet klinisch betekenisvol.
Histamine-2-antagonisten en protonpompremmers
Langdurige onderdrukking van de maagzuursecretie door H2-antagonisten of protonpompremmers
(zoals famotidine en omeprazol) zal de blootstelling aan dasatinib waarschijnlijk verminderen. In een
onderzoek met enkele doses bij gezonde proefpersonen bleek toediening van famotidine, 10 uur voor
een enkele dosis dasatinib, de blootstelling aan dasatinib te verminderen met 61%. In een onderzoek
bij 14 gezonde proefpersonen bleek toediening van een enkele dosis van 100 mg dasatinib, 22 uur na
een 4-daagse dosis van 40 mg omeprazol op 'steady state', de AUC van dasatinib te verminderen met
43% en de C
max
met 42%. Bij patiënten die behandeld worden met dasatinib moet overwogen worden
om antacida te gebruiken in plaats van H2-antagonisten of protonpompremmers (zie rubriek 4.4).
Antacida
Niet-klinische gegevens tonen aan dat de oplosbaarheid van dasatinib afhankelijk is van de pH. Bij
gezonde proefpersonen werd de AUC van een enkele dosis dasatinib met 55% en de C
max
met 58%
gereduceerd door gelijktijdig gebruik van aluminiumhydroxide/ magnesiumhydroxide antacida en
dasatinib. Als de antacida echter 2 uur voor toediening van een enkele dosis dasatinib werden
gebruikt, traden er geen relevante veranderingen op in de concentraties van of de blootstelling aan
dasatinib. Antacida mogen dus tot uiterlijk 2 uur vóór en ten minste 2 uur na toediening van dasatinib
worden gebruikt (zie rubriek 4.4).
Actieve stoffen waarvan de plasmaconcentraties kunnen veranderen onder invloed van dasatinib
Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een CYP3A4-substraat kan de blootstelling aan het CYP3A4-
substraat verhogen. In een studie met gezonde proefpersonen verhoogde een enkele dosis van 100 mg
dasatinib de AUC en C
max
van simvastatine, een bekend CYP3A4-substraat, met respectievelijk 20%
en 37%. Het kan niet worden uitgesloten dat het effect groter is na meerdere dasatinib doseringen.
Daarom moeten CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index (zoals astemizol,
terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil of ergotalkaloïden [ergotamine, dihydro-
ergotamine]) met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die behandeld worden met
dasatinib (zie rubriek 4.4).
In vitro-gegevens
wijzen op een mogelijk risico op interactie met CYP2C8
substraten, zoals glitazonen
Pediatrische patiënten
Interactiestudies zijn alleen uitgevoerd bij volwassenen.
4.6
Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding
Vrouwen die zwanger kunnen worden/anticonceptie bij mannen en vrouwen
Zowel seksueel actieve mannen als vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve
anticonceptiemethodes gebruiken tijdens de behandeling.
Zwangerschap
Afgaande op ervaring met mensen, kan worden verwacht dat dasatinib aangeboren afwijkingen,
waaronder neurale buisdefecten, en schadelijke farmacologische effecten op de foetus kan
veroorzaken wanneer het tijdens de zwangerschap wordt toegediend. Uit experimenteel onderzoek bij
dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3).
Dasatinib dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij de klinische toestand van de
vrouw behandeling met dasatinib noodzakelijk maakt. Als dasatinib tijdens de zwangerschap wordt
gebruikt, moet de patiënt op de hoogte worden gesteld van het mogelijke risico voor de foetus.
11
Borstvoeding
Er zijn onvoldoende/beperkte gegevens beschikbaar over de afscheiding van dasatinib in humane of
dierlijke moedermelk. Fysisch-chemische en beschikbare farmacodynamische/ toxicologische
gegevens over dasatinib wijzen op afscheiding in de moedermelk, en een risico voor de zuigeling kan
niet worden uitgesloten. Het geven van borstvoeding zou moeten worden gestaakt tijdens behandeling
met dasatinib.
Vruchtbaarheid
Uit dierstudies is gebleken dat de fertiliteit van mannelijke en vrouwelijke ratten niet werd beïnvloed
door de behandeling met dasatinib (zie rubriek 5.3). Artsen en andere medische zorgverleners dienen
mannelijke patiënten vanaf een bepaalde leeftijd te informeren over de mogelijke effecten van
dasatinib op de fertiliteit en in deze informatie kan ook worden gewezen op de mogelijkheid om
eventueel sperma op te slaan.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
Dasatinib heeft geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. De
patiënten moet worden uitgelegd dat zij tijdens behandeling met dasatinib last kunnen krijgen van
bijwerkingen zoals duizeligheid en wazig zien. Daarom moet hen worden aangeraden om voorzichtig
te zijn bij het besturen van een voertuig of het bedienen van machines.
4.8
Bijwerkingen
Samenvatting van het veiligheidsprofiel
De gegevens die hieronder zijn weergegeven, geven de blootstelling aan dasatinib als enkelvoudig
middel bij alle doses die zijn getest in klinische onderzoeken (n=2.900), waaronder 324 volwassen
patiënten met nieuw gediagnostiseerde CML in chronische fase, 2.388 volwassen patiënten met
imatinib-resistente of -intolerante CML of Ph+ ALL in de chronische of gevorderde fase en 188
pediatrische patiënten.
Bij 2.712 patiënten met CML in de chronische fase, CML in de vergevorderde fase of Ph+ ALL was
de mediane duur van de behandeling 19,2 maanden (spreiding 0 tot 93,2 maanden. In een
gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase, was
de mediane duur van de behandeling ongeveer 60 maanden. De mediane duur van de behandeling bij
1.618 volwassen patiënten met CML in de chronische fase was 29 maanden (spreiding 0 92,9
maanden). De mediane duur van de behandeling bij 1.094 patiënten met CML in de gevorderde fase of
Ph+ ALL was 6,2 maanden (spreiding 0 tot 93,2 maanden). Bij de 188 patiënten in pediatrische
studies was de mediane duur van de behandeling 26,3 maanden (spreiding 0 tot 99,6 maanden). In de
subgroep van 130 pediatrische patiënten met CML in de chronische fase die met dasatinib behandeld
werden, was de mediane duur van behandeling 42,3 maanden (spreiding 0,1 tot 99,6 maanden).
Het grootste gedeelte van de patiënten die met dasatinib werden behandeld, kreeg op enig moment last
van bijwerkingen. Van de totale populatie van 2.712 met dasatinib behandelde patiënten ondervonden
520 (19%) bijwerkingen die aanleiding gaven tot stopzetting van de behandeling.
Het algehele veiligheidsprofiel van dasatinib in de pediatrische Ph+ CML-CP-populatie was
vergelijkbaar met dat van de volwassen populatie, ongeacht de toedieningsvorm, met uitzondering van
niet-gemelde pericardiale effusie, pleurale effusie, pulmonaal oedeem of pulmonale hypertensie in de
pediatrische populatie. Van de 130 pediatrische patiënten met CML-CP die met dasatinib werden
behandeld, kregen 2 (1,5%) last van bijwerkingen die leidden tot staken van de behandeling.
Tabel met een lijst van bijwerkingen
De volgende bijwerkingen, met uitzondering van afwijkende laboratoriumwaarden, werden gemeld bij
patiënten die behandeld werden met dasatinib als enkelvoudige therapie in klinische studies en tijdens
postmarketing-ervaring (tabel 3). Deze bijwerkingen worden gepresenteerd per orgaansysteemklasse
en frequentie. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10),
12
soms (≥ 1/1000, < 1/100), zelden (> 1/10.000, < 1/1000); niet bekend (kan met de beschikbare
gegevens niet worden bepaald).
Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst.
Tabel 3:
Overzichtstabel van de bijwerkingen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
ontsteking (waaronder bacteriële, virale, schimmel-, niet-gespecificeerd)
Vaak
pneumonie (inclusief bacteriële, virale en schimmelpneumonie),
ontstekingen/infecties van de bovenste luchtwegen, herpesvirusinfecties
(waaronder cytomegalovirus - CMV), enterocolitis, sepsis (inclusief soms
voorkomende gevallen
met fatale afloop)
Niet bekend
hepatitis B-reactivering
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
beenmergsuppressie (inclusief anemie, neutropenie, trombocytopenie)
Vaak
febriele neutropenie
Soms
lymfadenopathie, lymfopenie
Zelden
aplasie van alleen de rode cellen
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
overgevoeligheid (inclusief erythema nodosum)
Zelden
anafylactische shock
Endocriene aandoeningen
Soms
hypothyreoïdie
Zelden
hyperthyreoïdie, thyreoïditis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
eetluststoornissen
a
, hyperurikemie
Soms
tumorlysissyndroom, dehydratie, hypoalbuminerie, hypercholesterolemie
Zelden
diabetes mellitus
Psychische stoornissen
Vaak
depressie, slapeloosheid
Soms:
angst, verwardheid, affectlabiliteit, afgenomen libido
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
hoofdpijn
Vaak
neuropathie (waaronder perifere neuropathie), duizeligheid, dysgeusie,
somnolentie
Soms
bloeding in het CZS*
b
, syncope, tremoren, amnesie, evenwichtsstoornissen
Zelden
cerebrovasculair accident, TIA (transient ischaemic attack), convulsies,
oogzenuwontsteking, VIIde zenuwparalyse, dementie, ataxie
Oogaandoeningen
Vaak
visusstoornissen (waaronder verstoorde visus, wazig zien en verminderde visuele
scherpte), droge ogen
Soms
gezichtsvermogen afgenomen, conjunctivitis, fotofobie, verhoogd tranen van de
ogen
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak
tinnitus
Soms
verlies van het gehoor, vertigo
Hartaandoeningen
Vaak
congestief hartfalen/cardiale disfunctie*
c
, pericardiale effusie*, aritmie (inclusief
tachycardie), palpitaties
Soms
myocardinfarct (inclusief fatale afloop)*, verlengd QT-interval op het
elektrocardiogram*, pericarditis, ventriculaire aritmie (inclusief ventriculaire
tachycardie), angina pectoris, cardiomegalie, abnormale T-golf elektrocardiogram,
troponine verhoogd
Zelden
cor pulmonale, myocarditis, acuut coronair syndroom, hartstilstand,
elektrocardiogram PR verlenging, coronairziekte, pleuroperocarditis
13
Niet bekend
boezemfibrilleren/boezemflutter
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
bloedingen*
d
Vaak
hypertensie, opvliegers
Soms
hypotensie, tromboflebitis, trombose
Zelden
diepe veneuze trombose, embolie, livedo reticularis
Niet bekend
trombotische microangiopathie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
pleurale effusie*, dyspneu
Vaak
longoedeem*, pulmonale hypertensie*, longinfiltraten, pneumonitis, hoesten
Soms
pulmonaire arteriële hypertensie, bronchospasmen, astma, chylothorax*
Zelden
longembolie, acuut respiratoir distress syndroom
Niet bekend
interstitiële longziekte
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
diarree, braken, misselijkheid, abdominale pijn
Vaak
gastro-intestinale bloeding*, colitis (inclusief neutropenische colitis), gastritis,
slijmvliesontsteking (waaronder mucositis/stomatitis), dyspepsie, abdominale
distensie, obstipatie, aandoening van de weke delen in de mond
Soms
pancreatitis (inclusief acute pancreatitis), ulcera in het bovenste gedeelte van het
maagdarmkanaal, oesofagitis, ascites*, anale fissuren, dysfagie, gastro-oesofageale
refluxziekte
Zelden
eiwitverlies bij maagdarmwandaandoening, ileus, anale fistels
Niet bekend
fatale gastro-intestinale bloeding*
Lever- en galaandoeningen
Soms
hepatitis, cholecystitis, cholestase
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Huiduitslag
e
Vaak
alopecia, dermatitis (waaronder eczeem), pruritus, acne, droge huid, urticaria,
hyperhydrose
Soms
neutrofiele dermatose, fotosensitiviteit, pigmentatieafwijkingen, panniculitis,
zweren
van de huid, bulleuze aandoeningen, nagelafwijkingen, palmair-plantair
erythrodysesthesiesyndroom, haarafwijking
Zelden
leukocytoclastische vasculitis, huidfibrose
Niet bekend
Stevens-Johnson-syndroom
f
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
pijn aan skeletspierstelsel
g
Vaak
artralgie, myalgie, spierzwakte, stijfheid van het skeletspierstelsel, spierspasme
Soms
rabdomyolyse, osteonecrose, ontsteking van de spieren, tendinitis, artritis
Zelden
vertraagde fusie van de epifyses
h
groeiachterstand
h
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
nierfunctie verminderd (inclusief nierfalen), frequent urineren, proteïnurie
Niet bekend
nefrotisch syndroom
Zwangerschap, perinatale periode en puerperium
Zelden
abortus
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
gynecomastie menstruatiestoornis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
perifeer oedeem
j
, vermoeidheid, pyrexie, gezichtsoedeem
j
Vaak
astenie, pijn, pijn op de borst, gegeneraliseerd oedeem*
k
, rillingen
Soms
algemene malaise, andere oppervlakkige oedemen
l
Zelden
loopstoornis
Onderzoeken
Vaak
afname gewicht, toename gewicht
Soms
verhoogd creatinefosfokinase in het serum, verhoogd gamma-glutamyltransferase
14
Letsels, intoxicaties en verrichtingencomplicaties
Vaak
contusie
a
Inclusief verminderde eetlust, snelle verzadiging, verhoogde eetlust.
Inclusief CZS-bloeding, cerebraal hematoom, cerebrale bloeding, extraduraal hematoom, intracraniale
bloeding, bloedig CVA, subarachnoïdale bloeding, subduraal hematoom, en subdurale bloeding.
c
Inclusief verhoogd natriuretische peptide in de hersenen, ventriculaire disfunctie, disfunctie linker hartklep,
disfunctie rechter hartklep, hartfalen, acuut hartfalen, chronisch hartfalen, congestief hartfalen, cardiomyopathie,
congestieve cardiomyopathie, diastolische disfunctie, verlaagde ejectiefractie en ventriculair falen, linker
ventriculair falen, rechter ventriculair falen en ventriculaire hypokinesie.
d
Met uitsluiting van maagdarm- en CZS-bloeding; deze bijwerkingen zijn vermeld onder respectievelijk de
orgaanklasse maagdarmstelselaandoeningen en zenuwstelselaandoeningen.
e
Omvat geneesmiddelenexantheem, erytheem, erythema multiforme, erythrose, schilferende huiduitslag,
gegeneraliseerd erytheem, genitale huiduitslag, warmte-uitslag, milia, miliaria, pustulaire psoriasis, huiduitslag,
erythemateuze huiduitslag, folliculaire huiduitslag, gegeneraliseerde huiduitslag, maculaire huiduitslag, maculo-
papulaire huiduitslag, papulaire huiduitslag, pruritische huiduitslag, pustulaire huiduitslag, vesiculaire
huiduitslag, exfoliaties van de huid, huidirritatie, toxisch huidexantheem, urticaria vesiculosa en vasculitische
huiduitslag.
f
In de postmarketingsetting zijn individuele gevallen van Stevens-Johnson-syndroom gemeld. Er kon niet
bepaald worden of deze mucocutane bijwerkingen direct gerelateerd waren aan dasatinib of aan co-medicatie.
g
Pijn aan het skeletspierstelsel gemeld tijdens of na staken van de behandeling.
h
Frequentie gemeld als vaak in pediatrische studies.
i
Zwaartekrachtoedeem, gelokaliseerd oedeem, perifeer oedeem.
j
Conjunctivaal oedeem, oogoedeem; oogzwelling, ooglidoedeem, gezichtsoedeem, lipoedeem, maculair oedeem,
mondoedeem, orbitaal oedeem, periorbitaal oedeem, gezichtszwelling.
k
Vochtovervulling, vochtretentie, maagdarmoedeem, gegeneraliseerd oedeem, perifere zwelling, oedeem,
oedeem vanwege hartziekte, perinefrische effusie, post-procedureel oedeem, visceraal oedeem.
l
Genitale zwelling, oedeem op incisieplaats, genitaal oedeem, penisoedeem, peniszwelling, scrotumoedeem,
scrotumzwelling, teelbalzwelling, vulvovaginale zwelling.
* Voor aanvullende informatie, zie rubriek "Beschrijving van specifieke bijwerkingen"
b
Beschrijving van specifieke bijwerkingen
Beenmergsuppressie
Een behandeling met dasatinib kan gepaard gaan met anemie, neutropenie en trombocytopenie. Deze
bijwerkingen komen eerder en frequenter voor bij patiënten met CML in een gevorderd stadium of
Ph+ ALL dan bij patiënten met CML in de chronische fase (zie rubriek 4.4).
Bloedingen
Er is melding gemaakt van het optreden van bloedingen als bijwerking van het middel, variërend van
petechiae tot graad 3 of 4 gastro-intestinale en CZS-bloedingen, bij patiënten die dasatinib gebruiken
(zie rubriek 4.4).
Vochtretentie
Verschillende bijwerkingen zoals het ontstaan van pleurale effusie, ascites, longoedeem en
pericardiale effusie met of zonder oppervlakkig oedeem kunnen worden aangeduid met de term
“vochtretentie”. Tijdens het onderzoek naar nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase
werden na een follow-upduur van minimaal 60 aan werden dasatinib gerelateerde
vochtretentiebijwerkingen vastgesteld waaronder pleurale effusie (28%), oppervlakkig oedeem (14%),
pulmonale hypertensie (5%), gegeneraliseerd oedeem (4%) en pericardiale effusie (4%). Congestief
hartfalen/cardiale disfunctie en longoedeem werden gemeld bij < 2% van de patiënten.
Het cumulatieve percentage van dasatinibgerelateerde pleurale effusie (alle graden) in de tijd was 10%
na 12 maanden, 14% na 24 maanden, 19% na 36 maanden, 24% na 48 maanden en 28% na 60
maanden. In totaal hadden 46 met dasatinib behandelde patiënten terugkerende pleurale effusies.
Zeventien patiënten ondervonden 2 afzonderlijke bijwerkingen, 6 hadden 3 bijwerkingen, 18 hadden 4
tot 8 bijwerkingen 5 hadden > 8 episodes van pleurale effusie.
De mediane duur tot de eerste aan dasatinib gerelateerde graad 1 of 2 pleurale effusie was 114 weken
(spreiding: 4 tot 299 weken). Minder dan 10% van de patiënten met pleurale effusie had ernstige
(graad 3 of 4) dasatinibgerelateerde pleurale effusies. De mediane duur tot het eerste voorval van
graad 3 of meer aan dasatinib-gerelateerde pleurale effusie was 175 weken (spreiding: 114 tot 274
weken). De mediane duur van de dasatinibgerelateerde pleurale effusie (alle graden) was 283 dagen
15
(ca. 40 weken).
Pleurale effusie was meestal reversibel en kon worden behandeld door het staken van de
dasatinibbehandeling en het gebruik van diuretica of andere passende ondersteunende maatregelen (zie
rubrieken 4.2 en 4.4). Onder met dasatinib behandelde patiënten met geneesmiddelgerelateerde
pleurale effusie (n = 73), werd bij 45 (62%) de doses onderbroken en bij 30 (41%) de doses verlaagd.
Daarnaast kregen 34 (47%) diuretica, 23 (32%) corticosteroïden en 20 (27%) kregen zowel
corticosteroïden als diuretica. Negen patiënten (12%) ondergingen therapeutische thoracocentese.
Zes procent van de met dasatinib behandelde patiënten staakten de behandeling vanwege
geneesmiddelgerelateerde pleurale effusie.
Pleurale effusie had geen negatieve invloed op de respons van de patiënten. Van de met dasatinib
behandelde patiënten met pleurale effusie bereikte 96% een cCCyR, 82% bereikt een MMR en 50%
bereikt een MR4.5 ondanks de dosisonderbrekingen of dosisaanpassing.
Zie rubriek 4.4 voor verdere informatie omtrent patiënten met chronische fase CML en CML in
vergevorderde fase of Ph+ ALL.
Gevallen van chylothorax zijn gemeld bij patiënten die zich presenteren met pleurale effusie.
Sommige gevallen van chylothorax verdwenen bij stopzetting, onderbreking of een dosisverlaging van
dasatinib, maar in de meeste gevallen was aanvullende behandeling vereist.
Pulmonale arteriële hypertensie (PAH)
PAH (precapillaire pulmonale arteriële hypertensie bevestigd door middel van katheterisatie van de
rechter harthelft) is gemeld in verband met behandeling met dasatinib. In deze gevallen werd PAH
gemeld na het starten van de behandeling met dasatinib, waaronder na meer dan een jaar behandeling.
Patiënten waarbij PAH gemeld werd tijdens de behandeling met dasatinib werden vaak tegelijkertijd
behandeld met andere geneesmiddelen, of hadden comorbiditeiten naast de onderliggende ziekte. Er
zijn verbeteringen in hemodynamische en klinische parameters waargenomen in met dasatinib
behandelde patiënten met PAH na beëindigen van de behandeling met dasatinib.
QT-verlenging
Tijden de fase III-studie bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase had
1 patiënt die met dasatinib werd behandeld (< 1%) een QTcF van > 500 msec na een follow-upduur
van minimaal 12 maanden (zie rubriek 4.4). Er werden geen nieuwe patiënten gemeld met QTcF >
500 msec na een follow-upduur van minimaal 60 maanden.
Tijdens 5 fase II-klinische onderzoeken bij 865 patiënten die resistent of intolerant waren voor een
eerdere behandeling met imatinib en die werden behandeld met tweemaal daags 70 mg dasatinib
werden op vooraf vastgestelde tijdstippen (bij het begin van en tijdens het onderzoek) ECG’s gemaakt
en centraal beoordeeld. Het QT-interval werd volgens de methode van Fridericia gecorrigeerd voor de
hartfrequentie. In alle gevallen was op dag 8 na de toediening de gemiddelde afwijking ten opzichte
van de uitgangswaarde in het QTcF-interval 4-6 msec, met een 95% bovenste
betrouwbaarheidsinterval van < 7 msec. Bij de 2.182 patiënten die resistent of intolerant waren voor
een eerdere behandeling met imatinib die tijdens klinische onderzoeken werden behandeld met
dasatinib werd in 15 gevallen (1%) melding gemaakt van QTc-verlenging als bijwerking. Bij
21 patiënten (1%) was het QTcF > 500 msec (zie rubriek 4.4).
Cardiale bijwerkingen
Patiënten met risicofactoren of hartziekten in de voorgeschiedenis moeten nauwkeurig worden
gecontroleerd op klachten en verschijnselen die kunnen passen bij hartfalen en zij moeten dan worden
onderzocht en gericht worden behandeld (zie rubriek 4.4).
Hepatitis B-reactivering
Hepatitis B-reactivering is gemeld in verband met zogenaamde BCR-ABL-TKI's (Bcr-abl-
tyrosinekinaseremmers). In een aantal gevallen resulteerde dit in acuut leverfalen of fulminante
hepatitis die leidde tot levertransplantatie of een fatale afloop (zie rubriek 4.4).
Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek onder patiënten met CML in de chronische fase die
resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib (mediane behandelduur 30
maanden), was de incidentie van pleurale effusie en congestief hartfalen/cardiale disfunctie lager bij
patiënten die behandeld werden met eenmaal daags 100 mg dasatinib dan bij patiënten die behandeld
16
werden met tweemaal daags 70 mg dasatinib. Beenmergsuppressie werd eveneens minder frequent
gerapporteerd bij behandelingsgroep met 100 mg eenmaal daags dosering (zie Afwijkende
laboratoriumwaarden hieronder). De mediane duur van de behandeling in de behandelingsgroep met
eenmaal daags 100 mg was 37 maanden (spreiding 1 - 91 maanden). Cumulatieve percentages van
geselecteerde bijwerkingen die gemeld werden bij de aanbevolen startdosis van 100 mg eenmaal daags
worden weergegeven in Tabel 4a.
Tabel 4a: Geselecteerde bijwerkingen gemeld tijdens een fase 3-dosisoptimaliseringsonderzoek
(imatinibintolerant of -resistent CML in de chronische fase)
a
Minimaal 2 jaar
Minimaal 5 jaar
Minimaal 7 jaar
follow-up
follow-up
follow-up
Alle
Alle
Alle
Graad 3/4 graden Graad 3/4 graden Graad 3/4
graden
Voorkeursterm
Procent (%) patiënten
Diarree
Vochtretentie
Oppervlakkig oedeem
Pleurale effusie
Gegeneraliseerd
oedeem
Pericardiale effusie
Pulmonale
hypertensie
Bloeding
Gastro-intestinale
bloeding
a
27
34
18
18
3
2
0
11
2
2
4
0
2
0
1
0
1
1
28
42
21
24
4
2
0
11
2
2
6
0
4
0
1
0
1
1
28
48
22
28
4
3
2
12
2
2
7
0
5
0
1
1
1
1
Fase 3 dosisoptimaliseringonderzoeksresultaten gemeld bij de populatie met de aanbevolen startdosis van 100
mg eenmaal daags (n = 165)
Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek bij patiënten met CML in de gevorderde fase en
Ph+ ALL was de mediane behandelduur van de behandeling 14 maanden voor CML in acceleratiefase,
3 maanden voor myeloïde blastaire CML, 4 maanden voor lymfoïde blastaire CML en 3 maanden
voor Ph+ ALL. Geselecteerde bijwerkingen die werden gemeld bij de aanbevolen startdosis van 140
mg eenmaal daags worden weergegeven in Tabel 4b. Er werd eveneens een dosering van 70 mg
tweemaal daags onderzocht. De dosering van 140 mg eenmaal daags vertoonde een vergelijkbaar
werkzaamheidsprofiel met de dosering van 70 mg tweemaal daags, maar een beter veiligheidsprofiel.
Tabel 6b: Geselecteerde bijwerkingen gemeld tijdens fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek:
CML in de gevorderde fase en Ph+ ALL
a
140 mg eenmaal daags n = 304
Alle graden
Graad 3/4
Voorkeursterm
Procent (%) patiënten
28
3
Diarree
33
7
Vochtretentie
Oppervlakkig oedeem
15
<1
Pleurale effusie
20
6
Gegeneraliseerd oedeem
2
0
Congestief hartfalen/cardiale
1
0
b
disfunctie
Pericardiale effusie
2
1
Pulmonale hypertensie
1
1
23
8
Bloeding
Gastro-intestinale bloeding
8
6
a
Fase 3 dosisoptimaliseringsonderzoeksresultaten gemeld bij de populatie met de aanbevolen startdosis van 140
mg eenmaal daags (n = 304) bij de laatste onderzoeksfollow-up na 2 jaar.
b
Inclusief ventriculaire disfunctie, hartfalen, congestief hartfalen, cardiomyopathie, congestieve
cardiomyopathie, diastolische disfunctie, verlaagde ejectiefractie en ventriculair falen.
17
Daarnaast waren er twee studies bij in totaal 161 pediatrische patiënten met Ph+ ALL waarbij
dasatinib toegediend werd in combinatie met chemotherapie. In de registratiestudie, kregen 106
pediatrische patiënten dasatinib in combinatie met chemotherapie in een continu doseerschema. In een
ondersteunende studie kregen 35 van de 55 pediatrische patiënten dasatinib in combinatie met
chemotherapie in een discontinu doseerschema (twee weken van behandeling, gevolgd door één of
twee weken zonder) en 20 kregen dasatinib in combinatie met chemotherapie in een continu
doseerschema. Bij de 126 pediatrische Ph+ ALL-patiënten die behandeld waren met dasatinib in een
continu doseerschema, was de mediane duur van de behandeling 23,6 maanden (spreiding 1,4 tot 33
maanden).
Van de 126 pediatrische Ph+ ALL patiënten met een continu doseerschema, hadden er 2 (1,6%)
bijwerkingen die leidden tot staken van de behandeling. Bijwerkingen met een frequentie van
frequentie van
10%
gemeld in deze twee pediatrische studies bij patiënten die behandeld waren in
een continu doseerschema zijn weergegeven in tabel 5. NB: pleurale effusie werd gemeld bij 7 (5,6%)
patiënten in deze groep en is daarom niet opgenomen in de tabel.
Tabel 5: Bijwerkingen gemeld bij ≥10% van de pediatrische patiënten met Ph+ ALL die
behandeld waren met dasatinib in een continu doseringsschema in combinatie met
chemotherapie (n=126)
a
Percentage (%) van de patiënten
Bijwerking
Alle graden
Graad 3/4
Febriele neutropenie
27,0
26,2
Misselijkheid
20,6
5,6
Braken
20,6
4,8
Pijn in de buik
14,3
3,2
Diarree
12,7
4,8
Pyrexie
12,7
5,6
Hoofdpijn
11,1
4,8
Verminderde eetlust
10,3
4,8
Vermoeidheid
10,3
0
a
In de registratiestudie kregen 24 van de in totaal 106 patiënten minstens één keer de poeder voor orale
suspensie, 8 daarvan kregen uitsluitend de formulering van de poeder voor orale suspensie.
Afwijkende laboratoriumwaarden
Hematologie
Tijdens het Fase III-onderzoek bij patiënten met een nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische
fase die dasatinib gebruikten, werden na een follow-upduur van minimaal 12 maanden de volgende
graad 3 of 4 afwijkingen bij laboratoriumonderzoek gemeld: neutropenie (21%), trombocytopenie
(19%) en anemie (10%). Na een follow-upduur van minimaal 60 maanden waren de cumulatieve
percentages van neutropenie, trombocytopenie en anemie respectievelijk 29%, 22% en 13%.
Bij met dasatinib behandelde patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase met
graad 3 of 4 beenmergsuppressie trad meestal herstel op na korte dosisinterrupties en/of vermindering.
Bij 1,6% van de patiënten werd de behandeling permanent gestaakt na een follow-upduur van
minimaal 12 maanden. Na een follow-upduur van minimaal 60 maanden werd bij een cumulatief
percentage van 2,3% van de patiënten de behandeling als gevolg van graad 3 of 4 myelosuppressie
permanent gestaakt.
Bij patiënten met CML die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib
waren cytopenieën (trombocytopenie, neutropenie en anemie) een consistente bevinding. Het
voorkomen van cytopenieën was echter ook duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte. De
frequentie van graad 3 of 4 hematologische afwijkingen is weergegeven in Tabel 6.
Tabel 6:
CTC graad 3/4 hematologische laboratoriumafwijkingen in klinische
onderzoeken bij patiënten die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met
imatinib
a
18
Chronische
fase
(n = 165)
b
Acceleratiefase
Myeloïde
blastaire
crisis
(n = 157)
c
(n = 74)
c
Percentage (%) van de patiënten
Lymfoïde
blastaire
crisis
Ph+ ALL
(n = 168)
c
Hematologieparameters
Neutropenie
36
58
77
76
Trombocytopenie
23
63
78
74
Anemie
13
47
74
44
a
Fase 3-dosisoptimaliseringsonderzoeksresultaten gemeld bij de onderzoeksfollow-up na 2 jaar.
b
CA180-034 onderzoekresultaten van aanbevolen startdosis van 100 mg eenmaal daags.
c
CA180-035 onderzoeksresultaten van aanbevolen startdosis van 140 mg eenmaal daags.
CTC graden: neutropenie (Graad 3 ≥ 0,5– < 1,0 × 109/l, Graad 4 < 0,5 × 109/l); trombocytopenie
(Graad 3 ≥ 25–< 50 × 109/l, Graad 4 < 25 × 109/l); anemie (hemoglobine Graad 3 ≥ 65–< 80 g/l,
Graad 4 < 65 g/l).
Cumulatieve graad 3 of 4 cytopenieën onder patiënten die werden behandeld met 100 mg eenmaal
daags waren vergelijkbaar na 2 en 5 jaar waaronder: neutropenie (35% versus 36%), trombocytopenie
(23% versus 24%) en anemie (13% versus 13%).
Bij patiënten met 3e of 4e-graads beenmergsuppressie trad meestal herstel op na korte
dosisinterrupties en/of vermindering van de dosering. Bij 5% van de patiënten werd de behandeling
gestaakt. Bij de meeste patiënten kon de behandeling worden voortgezet zonder verdere verschijnselen
van beenmergsuppressie.
Biochemische afwijkingen
Tijdens het onderzoek naar nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase werd bij 4% van de
met dasatinib behandelde patiënten graad 3 of 4 hypofosfatemie vastgesteld, en graad 3 of 4 toename
van de concentratie van transaminasen, creatinine en bilirubine bij ≤ 1% na een follow-upduur van
minimaal 12 maanden. Na een follow-up duur van minimaal 60 maanden was het cumulatieve
percentage van graad 3 of 4 hypofosfatemie 7%, graad 3 of 4 stijging van creatinine en bilirubine was
1% en graad 3 of 4 toename van transaminases bleef 1%. In geen enkel geval werd de behandeling
met dasatinib gestaakt wegens afwijkingen in deze biochemische laboratoriumparameters.
Follow-up van 2 jaar
Verhoging van transaminasen of bilirubine graad 3 of 4 werd gemeld bij 1% van de patiënten in de
chronische fase van CML (resistent of intolerant voor imatinib), maar de verhogingen werden met
hogere frequentie van 1 tot 7% gemeld bij patiënten met gevorderde fase CML en Ph+ ALL. De
behandeling bestond meestal uit dosisreductie of dosisinterruptie. Tijdens het fase III-
dosisoptimaliseringsonderzoek bij patiënten met CML in de chronische fase, werden graad 3 of 4
verhogingen van transaminasen of bilirubine gemeld bij ≤ 1% van de patiënten; een vergelijkbare lage
incidentie in de vier behandelgroepen. Bij het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek bij patiënten met
gevorderde fase CML en Ph+ ALL werden graad 3 of 4 verhogingen van transaminasen of bilirubine
gemeld bij 1% tot 5% van de patiënten over de volledig behandelde groep.
Ongeveer 5% van de patiënten met normale uitgangswaarden die behandeld werden met dasatinib,
hadden op enig moment in de loop van het onderzoek een graad 3 of 4 voorbijgaande hypocalciëmie. In
het algemeen traden er geen klinische symptomen van een verlaagde calciumconcentratie op.
Patiënten met graad 3 of 4 hypocalciëmie herstelden vaak met orale calciumsuppletie. Graad 3 of 4
hypocalciëmie, hypokaliëmie en hypofosfatemie werden gemeld bij patiënten in alle fasen van CML
maar werden met een verhoogde frequentie gemeld bij patiënten met myeloïde of lymfoïde blasten
crisis CML en Ph+ ALL. Bij patiënten in de chronische fase CML werden 3e of 4e-graads
verhogingen in creatinine gemeld bij < 1% met een toegenomen frequentie van 1 tot 4% bij patiënten
in de gevorderde fase CML.
Pediatrische patiënten
Het veiligheidsprofiel van dasatinib toegediend als enkelvoudig middel bij pediatrische patiënten met
19
Ph+ CML-CP, was vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel bij volwassenen. Het veiligheidsprofiel
van dasatinib toegediend in combinatie met chemotherapie bij pediatrische patiënten met Ph+ ALL
was consistent met het bekende veiligheidsprofiel van dasatinib bij volwassenen en het verwachte
effect van chemotherapie, met uitzondering van een lager percentage pleurale effusie vergeleken met
volwassen patiënten.
In pediatrische CML-studies was het percentage laboratoriumafwijkingen consistent met het bekende
profiel voor laboratoriumparameters bij volwassenen.
In de pediatrische ALL-studies waren de percentages van laboratoriumafwijkingen consistent met het
bekende profiel voor laboratoriumparameters bij volwassenen, binnen de context van een acute-
leukemiepatiënt die behandeld wordt met een background-chemotherapie-regime.
Speciale populatie
Hoewel het veiligheidsprofiel van dasatinib bij ouderen vergelijkbaar is met dat bij de jongere
populatie, hebben patiënten van 65 jaar en ouder meer kans op vaak gemelde bijwerkingen zoals
vermoeidheid, pleurale effusie, dyspneu, hoesten, lage gastro-intestinale bloedingen en
eetluststoornissen en meer kans op minder vaak gemelde bijwerkingen zoals een opgeblazen buik,
duizeligheid, pericardiale effusie, congestief hartfalen en gewichtsverlies en dienen zij zorgvuldig
gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.4).
Melding van vermoedelijke bijwerkingen
Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op
deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden
gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen
te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
4.9
Overdosering
De ervaring met overdosering van dasatinib tijdens klinisch onderzoek is beperkt tot incidentele
gevallen. De hoogste overdosering van 280 mg per dag gedurende één week is beschreven bij twee
patiënten en in beide gevallen trad een significante daling van het aantal trombocyten op. Aangezien
dasatinib geassocieerd wordt met een graad 3 of 4 beenmergsuppressie (zie rubriek 4.4), dienen
patiënten die meer dan de aanbevolen dosis innemen zorgvuldig te worden gecontroleerd op
beenmergsuppressie en zonodig ondersteunend behandeld te worden.
5.
5.1
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastisch middel en proteïnekinaseremmer, ATC-code:
L01EA02
Farmacodynamische effecten
Dasatinib remt de werking van het BCR-ABL-kinase, de kinases van de SRC-familie en een aantal
andere geselecteerde oncogenetische kinases zoals c-KIT, ephrin (EPH) receptorkinases en PDGFβ-
receptor. Dasatinib is een potente, subnanomolaire remmer van BCR-ABL-kinase met potentie bij een
concentratie van 0,6 - 0,8 nM. Het bindt zich aan zowel de inactieve als de actieve vormen van het
BCR-ABL-enzym.
Werkingsmechanisme
In vitro
is dasatinib werkzaam in de leukemische cellijnen die representatief zijn voor varianten van
imatinibgevoelige en -resistente ziekte. Deze niet-klinische onderzoeken tonen aan dat de
werkzaamheid van dasatinib niet wordt belemmerd door imatinibresistentie ten gevolge van BCR-
ABL-overexpressie, BCR-ABL-kinase domeinmutaties, activering van alternatieve signaalroutes via
de kinases van de SRC-familie (LYN, HCK) en overexpressie van de genen voor multidrug
20
resistentie. Dasatinib remt ook de kinases van de SRC-familie bij subnanomolaire concentraties.
Klinische werkzaamheid en veiligheid
In het fase I-onderzoek werden hematologische en cytogenetische responsen waargenomen in alle
fasen van CML en bij Ph+ ALL bij de eerste 84 behandelde patiënten die gedurende 27 maanden
werden gevolgd. De responsen waren duurzaam in alle fasen van CML en Ph+ ALL.
De werkzaamheid van dasatinib werd vastgesteld aan de hand van de frequentie waarmee een
hematologische en cytogenetische respons optrad. De duurzaamheid van de respons en geschatte
overlevingsfrequentie leveren aanvullend bewijs voor het klinisch voordeel van dasatinib.
Ph+ ALL
Een open-label, enkelarmig, multicenter onderzoek werd uitgevoerd bij patiënten met Ph+ ALL, die
resistent of intolerant waren voor eerdere imatinibtherapie. In totaal 46 patiënten met Ph+ ALL kregen
dasatinib 70 mg tweemaal daags (44 resistent en 2 intolerant voor imatinib). De mediane tijd van
diagnose tot aanvang van de behandeling was 18 maanden. De mediane behandelduur met dasatinib
was 3 maanden, waarbij 7% van de patiënten tot nu toe langer dan 24 maanden behandeld wordt. De
mate van major moleculaire respons (bij alle behandelde patiënten met CCyR) was 52% na 24
maanden. Verdere resultaten op het gebied van de werkzaamheid worden samengevat in Tabel 7.
Opmerkelijk was dat een uitgebreide hematologische respons (MaHR) snel bereikt werd (de meeste
binnen 55 dagen na de eerste toediening van dasatinib bij patiënten met Ph+ ALL).
Tabel 7: Werkzaamheid in fase II enkelarmig klinisch onderzoek met dasatinib
a
Ph+ ALL
(n= 46)
Hematologische respons
b
(%)
MaHR (95% BI)
CHR (95% BI)
NEL (95% BI)
Duur van MaHR (%; Kaplan-Meier-schattingen)
1 jaar
2 jaar
Cytogenetische respons
c
(%)
MCyR (95% BI)
CCyR (95% BI)
Overleving (%; Kaplan-Meier-schattingen)
Progressievrij
1 jaar
2 jaar
Totaal
1 jaar
2 jaar
41%
(27-57)
35% (21-50)
7% (1-18)
32% (8-56)
24% (2-47)
57% (41-71)
54% (39-69)
21% (9-34)
12% (2-23)
35% (20-51)
31% (16-47)
De gegevens in deze tabel zijn afkomstig van onderzoeken waarbij gebruik gemaakt werd van een startdosering
van 70 mg tweemaal daags. Zie rubriek 4.2 voor de aanbevolen startdosering.
a
De vetgedrukte getallen betreffen de resultaten van primaire eindpunten
b
Hematologische responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken): uitgebreide hematologische respons
(MaHR) = complete hematologische respons (CHR) + geen aanwijzingen voor leukemie (NEL).
CHR (Ph+ ALL): WBC ≤ institutionele ULN, ANC ≥ 1000/mm
3
, trombocyten ≥ 100.000/mm
3
, geen
blasten of promyelocyten in het perifere bloed, beenmergblasten ≤ 5%, < 5% myelocyten plus
metamyelocyten in het perifere bloed, < 20% basofielen in het perifere bloed en geen extramedullaire
activiteit.
NEL: dezelfde criteria als voor CHR maar ANC ≥ 500/mm
3
en < 1000/mm
3
en/of trombocyten ≥
21
20.000/mm
3
en ≤ 100.000/mm
3
.
c
Cytogenetische responscriteria: compleet (0% Ph+ metafasen) of partieel (> 0%-35%). De uitgebreide
cytogenetische respons (MCyR) (0%-35%) is een combinatie van de complete en partiële responsen.
n.v.t. = niet van toepassing; BI = betrouwbaarheidsinterval; ULN = bovenlimiet van normaalbereik.
Het resultaat bij patiënten met beenmergtransplantatie na dasatinib behandeling is nog niet volledig
onderzocht.
Fase-III klinische onderzoeken bij patiënten met Ph+ ALL die resistent of intolerant waren voor
imatinib
Twee gerandomiseerde, open-label onderzoeken werden uitgevoerd om de werkzaamheid vast te
stellen van dasatinib eenmaal daags vergeleken met dasatinib tweemaal daags toegediend. De
hieronder beschreven resultaten zijn gebaseerd op een follow-up van minimum 2 jaar en 7 jaar na
aanvang van de behandeling met dasatinib.
Tijdens het onderzoek naar Ph+ ALL was het primaire eindpunt MaHR. Een totaal van 611 patiënten
werden gerandomiseerd in de groep van eenmaal daags 100 mg dasatinib of de groep van tweemaal
daags 70 mg. De mediane duur van de behandeling was ongeveer 6 maanden (bereik 0,03 - 31
maanden).
Het eenmaal daagse schema toonde vergelijkbare werkzaamheid (non-inferioriteit) met het tweemaal
daagse schema bij het primaire eindpunt voor de werkzaamheid (verschil in MaHR 0,8%; 95%
betrouwbaarheidsinterval [-7,1% - 8,7%]); de dosering van 140 mg eenmaal daags toonde echter een
verbeterde veiligheid en tolerantie.
De respons-aantallen worden vermeld in Tabel 8.
Tabel 8: Werkzaamheid van dasatinib tijdens fase III-dosisoptimaliseringsstudie: Ph+ ALL
(resultaten na 2 jaar)
a
Ph+ ALL
(n = 40)
b
MaHR
38%
(95% BI)
(23–54)
b
CHR
33%
(95% BI)
(19–49)
b
NEL
5%
(95% BI)
(1–17)
c
70%
MCyR
(95% BI)
(54–83)
CCyR
50%
(95% BI)
(34–66)
a
Resultaten gemeld bij de aanbevolen startdosis van 140 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.2).
Hematologische responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken): major hematologische respons (MaHR)
= volledige hematologische respons (CHR) + geen aanwijzing van leukemie (NEL).
CHR: WBC ≤ institutioneel ULN, ANC ≥ 1000/mm
3
, plaatjes 100.000/mm
3
, geen blasten of
promyleocyten in perifeer bloed, beenmerg blasten ≤ 5%, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in
perifeer bloed, basofielen in perifeer bloed < 20% en geen extramedullaire betrokkenheid.
NEL: dezelfde criteria zoals bij CHR maar ANC ≥ 500/mm
3
en < 1000/mm
3
of plaatjes ≥ 20.000/mm
3
en
≤ 100.000/mm
3
.
c
MCyR combineert beide volledige (0% Ph+ metafasen) en partiële (> 0%-35%) responsen. BI =
betrouwbaarheidsinterval; ULN = bovenlimiet van normaalwaarde.
b
Voor patiënten met Ph+ ALL die behandeld werden met de dosis van 140 mg eenmaal daags was de
mediaan voor de duur van MaHR 5 maanden, de mediaan voor PFS 4 maanden en de mediaan voor
totale overleving was 7 maanden.
Pediatrische patiënten
22
Pediatrische patiënten met ALL
De werkzaamheid van dasatinib in combinatie met chemotherapie werd beoordeeld in een
registratiestudie bij pediatrische patiënten boven de 1 jaar met nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL.
In deze multicenter, historisch gecontroleerde fase-III-studie met dasatinib toegevoegd aan standaard
chemotherapie, kregen 106 patiënten met nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL, waarvan 104 patiënten
bevestigde Ph+ALL hadden, dasatinib in een dagelijkse dosis van 60 mg/m
2
in een continu
doseerschema gedurende 24 maanden, in combinatie met chemotherapie. 82 patiënten kregen alleen
dasatinib-tabletten en 24 patiënten kregen minstens één keer de poeder voor orale suspensie, 8 daarvan
kregen uitsluitend de poeder voor orale suspensie. Het backbone-chemotherapie-regime was hetzelfde
als wat gebruikt werd in de AIEOP-BFM ALL 2000 studie (chemotherapeutisch standaard
chemotherapieprotocol voor meerdere middelen). Het primaire eindpunt voor werkzaamheid was een
incidentvrije overleving (event-free-survival - EFS) van 3-jaar, deze was 65,5% (55,5-73,7).
Het negatieve percentage voor ‘minimal residual disease’ (MRD) zoals bepaald met Ig/TcR
herrangschikking was 71,7% tegen het einde van de consolidatie bij alle patiënten. Wanneer dit
percentage werd gebaseerd op de 85 patiënten met beoordeelbare Ig/TcR bepaling, was de schatting
89,4%. De MRD-negatieve percentages aan het einde van de inductie en consolidatie, zoals berekend
met behulp van flowcytometrie, waren respectievelijk 66,0% en 84,0%.
5.2
Farmacokinetische eigenschappen
De farmacokinetiek van dasatinib werd onderzocht bij 229 gezonde volwassen proefpersonen en 84
patiënten.
Absorptie
Dasatinib wordt door patiënten na orale toediening snel geabsorbeerd, met piekconcentraties tussen
0,5 en 3 uur. De toename van de gemiddelde blootstelling (AUCτ) na orale toediening is ongeveer
evenredig met de dosisverhoging in het doseringsgebied van 25 mg tot 120 mg tweemaal daags. De
totale gemiddelde terminale halfwaardetijd van dasatinib is bij de patiënten ongeveer 5 tot 6 uur.
Uit gegevens van gezonde proefpersonen die 30 minuten na een vetrijke maaltijd een enkele dosis van
100 mg dasatinib kregen toegediend, bleek een toename van de gemiddelde AUC voor dasatinib van
14%. Een vetarme maaltijd, 30 minuten voor toediening van dasatinib, resulteerde in een toename van
de gemiddelde AUC voor dasatinib met 21%. De waargenomen voedseleffecten hebben geen klinisch
relevante veranderingen in blootstelling tot gevolg. De variabiliteit in blootstelling aan dasatinib is
hoger in nuchtere condities (47% CV) dan bij inname na een vetarme maaltijd (39% CV) of vetrijke
maaltijd (32% CV).
Op basis van de PK-analyse van de patiëntenpopulatie werd geschat dat de variabiliteit in blootstelling
aan dasatinib vooral werd veroorzaakt door de variabiliteit in biologische beschikbaarheid tussen
waarnemingen (44% CV) en in mindere mate door variabiliteit in biologische beschikbaarheid of
klaring tussen individuen (respectievelijk 30% en 32% CV). Er wordt niet verwacht dat de
willekeurige variabiliteit in blootstelling tussen waarnemingen een invloed heeft op de cumulatieve
blootstelling en effectiviteit of veiligheid.
Distributie
Bij patiënten heeft dasatinib een groot schijnbaar distributievolume (2.505 l), variatiecoëfficiënt
(CV%) 93%, wat erop wijst dat het geneesmiddel ruim wordt gedistribueerd in de extravasculaire
ruimte. Bij klinisch relevante dasatinibconcentraties was de binding aan plasma-eiwitten ongeveer
96%, vastgesteld bij
in vitro-experimenten.
Biotransformatie
Dasatinib wordt bij de mens in hoge mate omgezet tot metabolieten via een groot aantal enzymen. Bij
gezonde proefpersonen die 100 mg [
14
C]-gelabeld dasatinib kregen toegediend, maakte onveranderd
dasatinib 29% uit van de circulerende radioactiviteit in het plasma. De plasmaconcentratie en de
gemeten
in vitro-activiteit
wijzen erop, dat de metabolieten van dasatinib waarschijnlijk geen grote rol
23
spelen bij de waargenomen farmacologische effecten van het product. CYP3A4 is een belangrijk
enzym bij de metabolisering van dasatinib.
Eliminatie
De mediane terminale halfwaardetijd van dasatinib is 3 tot 5 uur. De mediane aantoonbare orale
klaring is 363,8 l/uur (CV% 81,3%).
Dasatinib wordt voornamelijk uitgescheiden via de feces, voor het grootste deel als metabolieten. Na
een enkele orale dosis van [
14
C]-gelabeld dasatinib werd ongeveer 89% van de dosis binnen 10 dagen
geëlimineerd. Respectievelijk 4% en 85% van de radioactiviteit werd teruggevonden in de urine en de
feces. Het onveranderde dasatinib in urine en feces was respectievelijk 0,1 en 19% van de dosis, de
rest van de dosis werd teruggevonden als metabolieten.
Lever- en nierfunctiestoornissen
Het effect van leverfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van dasatinib bij een enkele dosis werd
onderzocht bij 8 patiënten met matig verminderde leverfunctie, die een dosis van 50 mg kregen, en bij
5 patiënten met ernstig verminderde leverfunctie, die een dosis van 20 mg kregen; deze patiënten
werden vergeleken met gezonde patiënten die 70 mg dasatinib kregen. De gemiddelde C
max
en AUC
van dasatinib, aangepast voor de dosis van 70 mg, daalde met respectievelijk 47% en 8% bij patiënten
met een matig verminderde leverfunctie, vergeleken met patiënten met een normale leverfunctie. Bij
patiënten met ernstig verminderde leverfunctie was de gemiddelde C
max
en AUC van dasatinib,
aangepast voor de dosis van 70 mg, gedaald met respectievelijk 43% en 28%, vergeleken met
patiënten met een normale leverfunctie (zie rubrieken 4.2 en 4.4).
Dasatinib en zijn metabolieten worden vrijwel niet via de nieren uitgescheiden.
Pediatrische patiënten
De farmacokinetiek van dasatinib is onderzocht bij 104 pediatrische patiënten met leukemie of solide
tumoren (72 die de orale tablet kregen en 32 die dasatinib poeder voor orale suspensie kregen).
In een pediatrische farmacokinetische studie, lijkt de naar dosering genormaliseerde blootstelling
(C
avg
, C
min
en C
max
) vergelijkbaar tussen 21 patiënten met CP-CML en 16 patiënten met Ph+ ALL.
De farmacokinetiek van dasatinib in tabletvorm werd onderzocht bij 72 pediatrische patiënten met
terugkerende of refractaire leukemie of solide tumoren bij orale doses variërend van 60 tot 120 mg/m
2
éénmaal daags en 50 tot 110 mg/m
2
tweemaal daags. De gegevens van twee studies werden gepoold
en toonden aan dat dasatinib snel werd geabsorbeerd. Gemiddelde T
max
werd waargenomen tussen 0,5
en 6 uur en de gemiddelde halfwaardetijd varieerde van 2 tot 5 uur bij alle dosisniveaus en
leeftijdsgroepen. De PK voor dasatinib was dosis-proportioneel met een aan de dosis gerelateerde
stijging in blootstelling bij pediatrische patiënten. Er was geen significant verschil in de PK van
dasatinib tussen kinderen en adolescenten. De geometrische gemiddelden van dosisgenormaliseerde
C
max
, AUC (0-T) en AUC (INF) van dasatinib bleken vergelijkbaar tussen kinderen en adolescenten
bij verschillende dosisniveaus. Een op PPK-model gebaseerde simulatie voorspelde dat de
doseringsaanbeveling op basis van lichaamsgewicht zoals beschreven voor de tablet in rubriek 4.2,
naar verwachting een vergelijkbare blootstelling oplevert als een tabletdosering van 60 mg/m
2
. Met
deze gegevens moet rekening worden gehouden als patiënten overstappen van tabletten op dasatinib
poeder voor orale suspensie of vice versa.
5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Het niet-klinische veiligheidsprofiel van dasatinib werd beoordeeld in een reeks
in vitro-
en
in vivo-
onderzoeken bij muizen, ratten, apen en konijnen.
De primaire toxische reacties werden waargenomen in de gastro-intestinale, hematopoëtische en
lymfoïde systemen. De gastro-intestinale toxiciteit bij ratten en apen was dosisgelimiteerd, omdat de
darm een constant doelorgaan was. Bij ratten ging een minimale tot kleine afname van het aantal
erytrocyten gepaard met veranderingen in het beenmerg; vergelijkbare veranderingen traden op bij
apen, maar met een lagere incidentie. De lymfoïde toxiciteit bij ratten bestond uit lymfoïde depletie
24
van de lymfeklieren, milt en thymus en afname van het gewicht van de lymfoïde organen. De
veranderingen in de gastro-intestinale, hematopoëtische en lymfoïde systemen waren reversibel na
beëindiging van de behandeling.
De veranderingen aan de nieren bij apen die 9 maanden lang behandeld waren, bleven beperkt tot een
toename van niet geneesmiddel gerelateerde mineralisatie in de nieren. In een onderzoek met
toediening van een acute, enkele orale dosis aan apen werden huidbloedingen waargenomen, maar die
werden niet gezien in onderzoeken met herhaalde dosis bij apen of ratten. Bij ratten werd
in vitro
de
trombocytenaggregatie door dasatinib geremd en
in vivo
de bloedingstijd bij huidbloedingen verlengd;
het veroorzaakte echter geen spontane bloedingen.
De
in vitro-werking
van dasatinib bij hERG- en Purkinjevezelproeven wees op potentie voor
verlenging van de cardiale ventriculaire repolarisatie (QT-interval). In een
in vivo-onderzoek
met
enkele doses bij apen, die bij bewustzijn waren en via telemetrie werden geobserveerd, traden echter
geen veranderingen op in het QT-interval of de vorm van de ECG-golven.
Bij
in vitro-onderzoek
met bacteriële cellen was dasatinib niet mutageen (Ames-test) en bij een
in vivo-
micronucleusonderzoek bij de rat was het niet genotoxisch. Dasatinib was
in vitro
clastogeen voor
delende ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO).
Dasatinib had geen invloed op de fertiliteit van mannetjes en vrouwtjes in een conventioneel
onderzoek naar fertiliteit en vroege embryo-ontwikkeling bij ratten, maar induceerde sterfte van
embryo's bij doseringen, die in de buurt komen van de klinische blootstelling bij de mens. In
embryofoetale ontwikkelingsonderzoeken veroorzaakte dasatinib eveneens sterfte van de embryo’s die
gepaard ging met verkleining van de nesten van ratten evenals afwijkingen van het foetale skelet bij
ratten en konijnen. Deze effecten kwamen voor bij doses die geen maternale toxiciteit veroorzaakten.
Dit wijst erop dat dasatinib een selectief reproductievergif is van innesteling tot voltooiing van de
organogenese.
Bij muizen veroorzaakte dasatinib een dosisgerelateerde immunosuppressie, die effectief behandeld
kon worden met dosisvermindering en/of aanpassingen in het doseringsschema. In een
in vitro-
experiment met neutraalroodopname door muizenfibroblasten bleek dasatinib fototoxische
eigenschappen te hebben. Dasatinib wordt
in vivo
niet fototoxisch geacht na een enkele orale dosis aan
haarloze vrouwelijke muizen. Deze dosis kwam overeen met een blootstelling tot aan driemaal de
humane blootstelling als gevolg van de toediening van de geadviseerde therapeutische dosis
(gebaseerd op de AUC).
In een twee jaar durende carcinogeniteitstudie werden orale dasatinibdoseringen van 0,3, 1, en 3
mg/kg/dag toegediend aan ratten. De hoogste dosis resulteerde in een blootstelling aan een
plasmaconcentratie (AUC) die vergelijkbaar is met de humane blootstelling bij de aanbevolen
startdosering die variëren van 100 mg tot 140 mg per dag. Een statistisch significante toename in de
gecombineerde incidentie van plaveiselcelcarcinomen en papillomen in de baarmoeder en
baarmoederhals werd waargenomen bij een met hoge dosis behandelde vrouwelijke ratten en van
prostaat adenoom bij met een lage dosis behandelde mannetjes. De relevantie voor de mens van de
bevindingen uit de carcinogeniteitsstudie bij ratten is niet bekend.
6.
6.1
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Lactosemonohydraat
Hydroxypropylcellulose
Microkristallijne cellulose
Methacrylzuur – methacrylaat copolymeer (1:2)
Talk
25
Natriumcroscarmellose
Magnesiumstearaat
Filmlaagje
Hypromellose (E464)
Titaniumdioxide (E171)
Triglyceriden van middellange keten
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet van toepassing.
6.3
Houdbaarheid
12 maanden.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
Voor dit geneesmiddel zijn er geen speciale bewaarcondities.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Dasatinib Accord 20 mg, 50 mg en 70 mg filmomhulde tabletten
Alu/Alu blisters (blisters of geperforeerde eenheidsblisters).
Doosje à 56 of 60 filmomhulde tabletten in blisters.
Doosje à 56 x 1 of 60 x 1 filmomhulde tablet in geperforeerde eenheidsblisters.
Dasatinib Accord 80 mg, 100 mg en 140 mg filmomhulde tabletten
Alu/Alu blisters (blisters of geperforeerde eenheidsblisters).
Doosje à 30 of 56 filmomhulde tabletten in blisters.
Doosje à 30 x 1 of 56 x 1 filmomhulde tablet in geperforeerde eenheidsblisters.
Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
6.6
Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies
Het gebruik van latex of nitrielhandschoenen wordt aanbevolen om tabletten die per ongeluk
fijngemaakt of gebroken zijn, op de juiste manier weg te gooien om het risico van blootstelling van de
huid te minimaliseren.
Alle het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale
voorschriften.
7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6
a
Planta,
08039 Barcelona,
Spanje
26
8.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dasatinib Accord 20 mg filmomhulde tabletten
EU/1/21/1540/001
EU/1/21/1540/002
EU/1/21/1540/003
EU/1/21/1540/004
Dasatinib Accord 50 mg filmomhulde tabletten
EU/1/21/1540/005
EU/1/21/1540/006
EU/1/21/1540/007
EU/1/21/1540/008
Dasatinib Accord 70 mg filmomhulde tabletten
EU/1/21/1540/009
EU/1/21/1540/010
EU/1/21/1540/011
EU/1/21/1540/012
Dasatinib Accord 80 mg filmomhulde tabletten
EU/1/21/1540/013
EU/1/21/1540/014
EU/1/21/1540/015
EU/1/21/1540/016
Dasatinib Accord 100 mg filmomhulde tabletten
EU/1/21/1540/017
EU/1/21/1540/018
EU/1/21/1540/019
EU/1/21/1540/020
Dasatinib Accord 140 mg filmomhulde tabletten
EU/1/21/1540/021
EU/1/21/1540/022
EU/1/21/1540/023
EU/1/21/1540/024
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum eerste toelating: 24 maart 2022
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau
http://www.ema.europa.eu.
27
BIJLAGE II
A.
B.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
C.
D.
28
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Pharmascience International Limited
1
st
Floor Iacovides Tower, 81‐83 Griva Digeni Avenue
Nicosia, 1090
Cyprus
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2)
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico’s of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico’s tot een minimum) is bereikt.
29
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
30
A. ETIKETTERING
31
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VOOR BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dasatinib Accord 20 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg dasatinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactosemonohydraat. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
56 x 1 filmomhulde tablet
60 x 1 filmomhulde tablet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
32
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6
a
Planta,
08039 Barcelona,
Spanje
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1540/001
EU/1/21/1540/002
EU/1/21/1540/003
EU/1/21/1540/004
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Dasatinib Accord 20 mg
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
17.
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
33
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dasatinib Accord 20 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Accord
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
34
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VOOR BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dasatinib Accord 50 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg dasatinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactosemonohydraat. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
56 x 1 filmomhulde tablet
60 x 1 filmomhulde tablet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
35
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6
a
Planta,
08039 Barcelona,
Spanje
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1540/005
EU/1/21/1540/006
EU/1/21/1540/007
EU/1/21/1540/008
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Dasatinib Accord 50 mg
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
17.
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
18.
PC
SN
NN
36
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dasatinib Accord 50 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Accord
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
37
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VOOR BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dasatinib Accord 70 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 70 mg dasatinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactosemonohydraat. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
56 x 1 filmomhulde tablet
60 x 1 filmomhulde tablet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
38
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6
a
Planta,
08039 Barcelona,
Spanje
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1540/009
EU/1/21/1540/010
EU/1/21/1540/011
EU/1/21/1540/012
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Dasatinib Accord 70 mg
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
17.
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
39
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dasatinib Accord 70 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Accord
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
40
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VOOR BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dasatinib Accord 80 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 80 mg dasatinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactosemonohydraat. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
30 x 1 filmomhulde tablet
56 x 1 filmomhulde tablet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
41
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6
a
Planta,
08039 Barcelona,
Spanje
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1540/013
EU/1/21/1540/014
EU/1/21/1540/015
EU/1/21/1540/016
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Dasatinib Accord 80 mg
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
17.
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
42
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dasatinib Accord 80 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Accord
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
43
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VOOR BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dasatinib Accord 100 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg dasatinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactosemonohydraat. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
30 x 1 filmomhulde tablet
56 x 1 filmomhulde tablet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
44
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6
a
Planta,
08039 Barcelona,
Spanje
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1540/017
EU/1/21/1540/018
EU/1/21/1540/019
EU/1/21/1540/020
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Dasatinib Accord 100 mg
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
17.
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
18.
PC
SN
NN
45
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dasatinib Accord 100 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Accord
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
46
GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD
DOOS VOOR BLISTERVERPAKKING
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dasatinib Accord 140 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 140 mg dasatinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactosemonohydraat. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
30 x 1 filmomhulde tablet
56 x 1 filmomhulde tablet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
47
AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING)
11.
NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6
a
Planta,
08039 Barcelona,
Spanje
12.
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1540/021
EU/1/21/1540/022
EU/1/21/1540/023
EU/1/21/1540/024
13.
Lot
PARTIJNUMMER
14.
ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15.
INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16.
INFORMATIE IN BRAILLE
Dasatinib Accord 140 mg
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – 2D MATRIXCODE
17.
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18.
PC
SN
NN
UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK – VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
48
GEGEVENS DIE IN IEDER GEVAL OP BLISTERVERPAKKINGEN OF STRIPS MOETEN
WORDEN VERMELD
BLISTER
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dasatinib Accord 140 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Accord
3.
EXP
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
4.
Lot
PARTIJNUMMER
5.
OVERIGE
49
B. BIJSLUITER
50
Bijsluiter: informatie voor de gebruiker
Dasatinib Accord 20 mg filmomhulde tabletten
Dasatinib Accord 50 mg filmomhulde tabletten
Dasatinib Accord 70 mg filmomhulde tabletten
Dasatinib Accord 80 mg filmomhulde tabletten
Dasatinib Accord 100 mg filmomhulde tabletten
Dasatinib Accord 140 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Wat is Dasatinib Accord en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Hoe neemt u dit middel in?
Mogelijke bijwerkingen
Hoe bewaart u dit middel?
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Dasatinib Accord en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Dasatinib Accord
bevat de werkzame stof dasatinib. Dit geneesmiddel wordt gebruikt
voor behandeling van
Philadelphia-chromosoom positieve (Ph+) acute lymfoblastaire leukemie (ALL). Het wordt gebruikt
bij volwassenen die niet goed gereageerd hebben op een eerdere behandeling. Daarnaast wordt het
gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker bij jongeren en kinderen van
minimaal 1 jaar bij wie Ph+ ALL voor het eerst is vastgesteld. Bij mensen met ALL vermenigvuldigen
lymfocyten, andere witte bloedcellen, zich te snel en ze leven te lang. Dasatinib Accord remt de groei
van deze leukemische cellen.
Neem contact op met uw arts als u vragen heeft over de werking van Dasatinib Accord of als u wilt
weten waarom dit middel aan u is voorgeschreven.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Vraag uw arts om advies als u allergisch zou kunnen zijn.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
als u geneesmiddelen gebruikt om uw bloed te verdunnen
of om stolsels te voorkomen (zie
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?)
als u lever- of hartproblemen heeft of in het verleden heeft gehad
als u problemen krijgt met ademhalen, of last krijgt van pijn in de borst of hoesten
tijdens
51
het gebruik van dit middel: dit kan een teken zijn van vochtophoping in de longen of de
borstholte (hetgeen vaker voor kan komen bij patiënten van 65 jaar en ouder), of als gevolg van
veranderingen in de bloedvaten die bloed naar de longen brengen
wanneer u ooit een hepatitis B-infectie hebt gehad of die nu mogelijk hebt. Dit is omdat dit
middel er voor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige gevallen
fataal kan zijn. Voordat met de behandeling wordt begonnen, worden patiënten door hun arts
zorgvuldig gecontroleerd op tekenen van deze infectie.
als u last heeft van blauwe plekken, bloedingen, koorts, vermoeidheid en verwardheid terwijl u
behandeld wordt met dit middel, neem dan contact op met uw arts. Dit kan een teken zijn van
een bepaald soort schade aan uw bloedvaten, die ook wel trombotische microangiopathie
(TMA) wordt genoemd.
Uw arts zal uw toestand regelmatig controleren om na te gaan of dit middel het gewenste effect heeft.
Tijdens uw behandeling met dit middel wordt ook uw bloed regelmatig onderzocht.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen die jonger zijn dan één jaar. Er is nog weinig ervaring met het
gebruik van dit middel in deze leeftijdsgroep. De groei en ontwikkeling van de botten wordt
nauwgezet gecontroleerd bij kinderen die dit middel nemen.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Dasatinib Accord nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
Dasatinib Accord wordt vooral afgebroken door de lever. Bepaalde geneesmiddelen kunnen invloed
hebben op de werking van dit Dasatinib Accord wanneer ze samen worden gebruikt.
De volgende geneesmiddelen mogen niet gebruikt worden in combinatie met Dasatinib Accord:
ketoconazol, itraconazol - dit zijn
geneesmiddelen tegen schimmels
erythromycine, clarithromycine, telithromycine - dit zijn
antibiotica
ritonavir - dit is een
antiviraal geneesmiddel
fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital - dit zijn geneesmiddelen voor
epilepsie
rifampicine - dit is een geneesmiddel voor
tuberculose
famotidine, omeprazol - dit zijn geneesmiddelen die het
maagzuur blokkeren
St. Janskruid - een kruidenpreparaat dat zonder voorschrift kan worden verkregen en gebruikt
wordt bij
depressie
en andere aandoeningen (wordt ook aangeduid met
Hypericum perforatum)
Neem geen
geneesmiddelen die maagzuur neutraliseren (de zogenaamde
antacida,
zoals
aluminiumhydroxide of magnesiumhydroxide) vanaf
2 uur voor en tot 2 uur na het innemen van
Dasatinib Accord.
Vertel het uw arts
als u geneesmiddelen gebruikt
om het bloed te verdunnen
of bloedstolsels te
voorkomen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Neem dit middel niet met grapefruit of grapefruitsap.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Dit middel mag niet tijdens
de zwangerschap worden gebruikt,
tenzij dat strikt noodzakelijk is. Uw arts zal met u praten over de
risico’s van het gebruik van dit middel tijdens de zwangerschap.
Zowel mannen als vrouwen die dit middel gebruiken worden geadviseerd om tijdens de behandeling
effectieve anticonceptie te gebruiken.
52
Als u borstvoeding geeft, vertel dat dan aan uw arts.
U moet stoppen met het geven van
borstvoeding als u dit middel gebruikt.
Rijvaardigheid en het gebruik van machines
Wees voorzichtig met autorijden of het gebruik van machines als u last hebt van bijwerkingen zoals
duizeligheid en wazig zien.
Dasatinib Accord bevat lactose
Indien uw arts u heeft meegedeeld dat u bepaalde suikers niet verdraagt, neem dan contact op met uw
arts voordat u dit geneesmiddel inneemt.
Dasatinib Accord bevat isopropylalcohol
Dit geneesmiddel bevat isopropylalcohol als residu van het fabricageproces.
3.
Hoe neemt u dit middel in?
Dit middel wordt u alleen voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van
leukemie. Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit middel wordt
voorgeschreven aan volwassenen en kinderen die minstens 1 jaar zijn.
De aanbevolen aanvangsdosis voor volwassen patiënten met Ph+ ALL is eenmaal per dag 140
mg.
Dosering bij kinderen met Ph+ ALL is op basis van lichaamsgewicht.
Dit middel wordt éénmaal
per dag oraal toegediend in de vorm van ofwel Dasatinib Accord tabletten of dasatinib poeder voor
orale suspensie. SPYRCEL tabletten worden niet aanbevolen voor patiënten die minder dan10 kg
wegen. De poeder voor orale suspensie dient te worden gebruikt bij patiënten die minder dan 10 kg
wegen en patiënten die geen tabletten kunnen slikken. Een verandering van dosis kan optreden
wanneer tussen de verschillende vormen veranderd wordt (tabletten en poeder voor orale suspensie),
dus u moet niet overstappen van de ene vorm op de andere.
Uw arts zal de juiste dosering voor u bepalen, op basis van uw gewicht, bijwerkingen en respons op de
behandeling. De startdosis van dit middel bij kinderen wordt berekend op basis van lichaamsgewicht
zoals hieronder weergegeven:
Lichaamsgewicht (kg)
a
10 tot minder dan 20 kg
20 tot minder dan 30 kg
30 tot minder dan 45 kg
minstens 45 kg
a
Dagelijkse dosis (mg)
40 mg
60 mg
70 mg
100 mg
Tabletten worden niet aanbevolen voor patiënten die minder wegen dan 10 kg; de poeder voor orale suspensie
dient bij deze patiënten te worden gebruikt.
Er is geen ervaring met dit middel bij de behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar.
Afhankelijk van uw reactie op de behandeling kan uw arts u aanraden om een hogere of lagere dosis te
gebruiken of zelfs voor korte tijd met de behandeling te stoppen. Voor hogere of lagere doseringen
kan het mogelijk zijn dat u verschillende tabletsterkten moet gebruiken.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem uw tabletten iedere dag op het zelfde moment.
Slik de tabletten in hun geheel door. De
tabletten niet fijnmaken, snijden of kauwen. Neem geen uiteengevallen tabletten in. U kunt er niet
zeker van zijn dat u de juiste dosis binnenkrijgt als u de tabletten fijnmaakt, snijdt, kauwt of als ze
uiteen zijn gevallen. Dasatinib Accord tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
53
Speciale aanwijzingen voor het hanteren van Dasatinib Accord
In het onwaarschijnlijke geval dat de Dasatinib Accord tabletten gebroken zijn, wordt men aangeraden
om handschoenen te gebruiken bij het hanteren ervan, voor de patiënt is dit niet nodig.
Hoelang moet u dit middel gebruiken
Neem dit middel dagelijks totdat uw arts u zegt dat u moet stoppen. Zorg ervoor dat u dit middel net
zo lang gebruikt als het is voorgeschreven.
Heeft u te veel van dit middel ingenomen?
Neem
direct
contact op met uw arts als u per ongeluk te veel tabletten heeft ingenomen. Misschien
heeft u dan medische hulp nodig.
Bent u vergeten dit middel in te nemen?
Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Neem de volgende dosis op het gewone
tijdstip in.
Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts
of apotheker.
4.
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Onderstaande klachten kunnen tekenen zijn van ernstige bijwerkingen:
U krijgt last van pijn op de borst, ademhalingsmoeilijkheden, hoesten en flauwvallen
U krijgt
onverwachts een bloeding of blauwe plekken
zonder vallen of stoten
U vindt bloed bij uw braaksel, ontlasting of urine, of als u zwarte ontlasting heeft
U merkt
tekenen op van een infectie,
zoals koorts en koude rillingen
U krijgt koorts, een pijnlijke mond of keel, blaren of afschilfering van de huid en/of slijmvliezen
Neem onmiddellijk contact op met uw arts
als u last krijgt van een van bovenstaande klachten.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 van de 10 gebruikers treffen)
Infecties
(waaronder bacteriële, virale en schimmelinfecties)
Hart en longen:
kortademigheid
Spijsverteringsproblemen:
diarree, zich ziek voelen of ziek zijn (misselijkheid of braken)
Huid, haar, oog, algemeen: huiduitslag, koorts, zwelling van het gezicht, de handen en voeten,
hoofdpijn, vermoeidheid of zwakte, bloeding
Pijn:
spierpijn (tijdens of na stoppen van de behandeling), buikpijn
Tests kunnen uitwijzen:
te weinig bloedplaatjes, te weinig witte bloedlichaampjes
(neutropenie), bloedarmoede, vocht rond de longen
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 van de 10 gebruikers treffen)
Infecties:
longontsteking, infecties met het herpesvirus (waaronder cytomegalovirus - CMV),
bovenste luchtweginfectie, ernstige infectie van het bloed of weefsels (met inbegrip van soms
voorkomende gevallen met dodelijke afloop)
Hart en longen:
hartkloppingen, onregelmatige hartslag, congestief hartfalen, zwakke hartspier,
hoge bloeddruk, verhoogde bloeddruk in de longen, hoesten
Spijsverteringsproblemen:
eetluststoornissen, smaakstoornissen, opgeblazen of opgezwollen
gevoel in de buik, ontsteking van de dikke darm, obstipatie, zuurbranden, zweren in de mond,
afname of toename van het lichaamsgewicht, ontsteking van de maagwand (gastritis)
Huid, haar, oog, algemeen:
tintelingen van de huid, jeuk, droge huid, acné, ontsteking van de
huid, aanhoudend geluid in de oren, haaruitval, overmatige transpiratie, oogaandoeningen
(waaronder wazig zien en verstoord zicht), droge ogen, bloeduitstorting, depressie,
slapeloosheid, blozen, duizeligheid, contusie (blauwe plekken), verlies van eetlust (anorexie),
slaperigheid, gegeneraliseerd oedeem
54
Pijn:
gewrichtspijn, spierzwakte, pijn op de borst, pijn aan de handen en voeten, rillingen,
stijfheid van spieren en gewrichten, spierkramp
Tests kunnen uitwijzen:
vocht rond het hart, vocht in de longen, hartritmestoornissen, febriele
neutropenie (te weinig witte bloedlichaampjes en koorts), bloeding in het maagdarmkanaal,
hoge concentratie urinezuur in het bloed
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 van de 100 gebruikers treffen)
Hart en longen:
hartaanval (met inbegrip van dodelijke afloop), ontsteking van de bekleding
(hartzakje) rondom het hart, onregelmatige hartslag, pijn op de borst wegens gebrek aan
bloedaanvoer naar het hart (angina), lage bloeddruk, vernauwing van de luchtwegen dat kan
leiden tot ademhalingsmoeilijkheden, aanvalsgewijs optredende benauwdheid door kramp van
de spieren van de luchtwegen en zwelling van het slijmvlies van de luchtwegen (astma),
verhoogde bloeddruk in de slagaders van de longen
Spijsverteringsproblemen:
ontsteking van de alvleesklier (pancreas), maagzweer, ontsteking
van de slokdarm, gezwollen buik, scheur in de huid van het anale kanaal, slikproblemen,
ontsteking van de galblaas, verstopping van de galgangen, gastro-oesofageale reflux (een
aandoening waarbij maagzuur en andere maaginhoud terugstroomt naar de keel)
Huid, haar, oog, algemeen:
allergische reactie waaronder gevoelige, rode knobbels op de huid
(erythema nodosum), angst, verwardheid, stemmingswisselingen, verminderd zin in seks,
flauwvallen, beven, ontsteking van oog wat leidt tot roodheid en pijn, een huidziekte
gekenmerkt door gevoelige, rode, duidelijk omlijnde vlekken met het plotseling optreden van
koorts en verhoogd aantal witte bloedcellen (neutrofiele dermatosis), gehoorverlies,
gevoeligheid voor licht, afgenomen gezichtsvermogen, verhoogd tranen van de ogen,
verandering van huidkleur, ontsteking van onderhuids vet, huidzweer, blaren van de huid,
nagelafwijking, haarafwijking, hand-voetafwijking, nierfalen, vaak moeten urineren,
borstvergroting bij mannen, menstruele afwijking, algehele zwakte en ongemak, lage
schildklierfunctie, evenwichtsverlies bij lopen, osteonecrose (een aandoening waarbij de
bloedtoevoer naar de botten vermindert, waardoor botverlies of afsterven van het bot kan
ontstaan), artritis, opzwellen van de huid overal op het lichaam
Pijn:
ontsteking van een ader die roodheid, gevoeligheid en zwelling kan veroorzaken,
peesontsteking
Hersenen:
geheugenverlies
Bij onderzoeken kan het volgende worden gevonden:
abnormale bloedtestresultaten en
mogelijk verstoorde nierfunctie veroorzaakt door de afvalproducten van de stervende tumor
(tumorlysissyndroom), lage albuminespiegels in het bloed, laag aantal lymfocyten (een type
witte bloedcellen) in het bloed, hoge cholesterolspiegels in het bloed, gezwollen lymfeklieren,
hersenbloeding, onregelmatigheid van de elektrische activiteit van het hart, vergroot hart,
ontsteking van de lever, eiwitten in de urine, verhoogde creatinefosfokinase (een enzym dat
hoofdzakelijk in het hart, hersenen en skeletspieren wordt gevonden), verhoogde troponine (een
enzym dat voornamelijk in de hartspier en de skeletspieren wordt gevonden), verhoogd gamma-
glutamyltransferase (een enzym dat voornamelijk in de lever wordt gevonden), een melk-achtig
vocht rond de longen (chylothorax)
Zelden voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 van de 1.000 gebruikers treffen)
Hart en longen:
groter worden van de rechter hartkamer, ontsteking van de hartspier,
verzameling van aandoeningen die leiden tot verstopping van de bloedtoevoer naar de hartspier
(acuut coronair syndroom), hartstilstand (stoppen van de bloedstroom vanuit het hart), ziekte
van de kransslagaders, ontsteking van het weefsel dat het hart en de longen omgeeft,
bloedstolsels, bloedstolsels in de longen
Spijsverteringsproblemen:
verlies van vitale voedingsstoffen zoals eiwit uit uw
spijsverteringskanaal, verstopping van de darmen, anale fistel (een abnormale opening vanuit de
anus naar de huid rond de anus), afwijking van de nierfunctie, diabetes
Huid, haar, oog, algemeen:
toeval/stuip (convulsie), ontsteking van de oogzenuw die een
volledig of gedeeltelijk verlies van het gezichtsvermogen kan veroorzaken, het ontstaan van
blauw-paarse vlekken op de huid, abnormaal hoge schildklierfunctie, ontsteking van de
schildklier, ataxie (een aandoening die gepaard gaat met een gebrek aan spiercoördinatie),
problemen bij lopen, miskraam, ontsteking van de bloedvaten in de huid, huidfibrose
55
Hersenen: beroerte, tijdelijke periode van verstoorde werking van zenuwen veroorzaakt door
verlies van bloeddoorstroming, verlamming van de aangezichtszenuw, dementie
Afweersysteem:
ernstige allergische reactie
Skelet, spierstelsel en bindweefsel:
vertraagde fusie van de afgeronde uiteinden die gewrichten
vormen (epifyses); langzamere of vertraagde groei
Andere bijwerkingen die gemeld zijn (met een onbekende frequentie (kan niet worden geschat
op basis van de beschikbare gegevens)
Longontsteking
Bloedingen in maag en darmen die tot de dood kunnen leiden
Opnieuw optreden (reactivering) van hepatitis B-infectie, wanneer u in het verleden hepatitis B
(een leverinfectie) hebt gehad
Een reactie met koorts, blaren op de huid, en zweervorming van de slijmvliezen
Aandoeningen van de nieren met symptomen waaronder oedeem en abnormale
laboratoriumwaarden zoals eiwitten in de urine en laag eiwitgehalte in het bloed
Schade aan bloedvaten. wat ook wel trombotische microangiopathie (TMA) wordt genoemd,
waaronder afname in aantal rode bloedcellen, verminderd aantal bloedplaatjes en het ontstaan
van bloedstolsels.
Tijdens de behandeling zal uw arts u controleren op een aantal van deze bijwerkingen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in
aanhangsel V.
Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de blister of de
doos, na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor de opslag van dit geneesmiddel zijn geen speciale voorzorgsmaatregelen nodig.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is dasatinib. Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg, 50 mg, 70
mg, 80 mg, 100 mg of 140 mg dasatinib.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern:
lactosemonohydraat (zie rubriek 2 "Dasatinib Accord bevat lactose");
hydroxypropylcellulose; microkristallijne cellulose; methacrylzuur – methacrylaat
copolymeer (1:2); talk, natriumcroscarmellose; magnesiumstearaat
Filmomhulling:
hypromellose (E464); titaniumdioxide (E171); triglyceriden van
middellange keten
Hoe ziet Dasatinib Accord eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Dasatinib Accord 20 mg: de filmomhulde tabletten zijn witte tot gebroken witte, ronde omhulde
56
tabletten met een diameter van 5,6 mm, met “DAS” gegraveerd op de ene zijde en “20” op de andere
zijde.
Dasatinib Accord 50 mg: de filmomhulde tabletten zijn witte tot gebroken witte, ovale omhulde
tabletten van 5,7 x 10,6 mm, met “DAS” gegraveerd op de ene zijde en “50” op de andere zijde.
Dasatinib Accord 70 mg: de filmomhulde tabletten zijn witte tot gebroken witte, ronde omhulde
tabletten met een diameter van 8,7 mm, met “DAS” gegraveerd op de ene zijde en “70” op de andere
zijde.
Dasatinib Accord 80 mg: de filmomhulde tabletten zijn witte tot gebroken witte, driehoekige omhulde
tabletten van 9,9 x 10,2 mm, met “DAS” gegraveerd op de ene zijde en “80” op de andere zijde.
Dasatinib Accord 100 mg: de filmomhulde tabletten zijn witte tot gebroken witte, ovale omhulde
tabletten van 7,1 x 14,5 mm, met “DAS” gegraveerd op de ene zijde en “100” op de andere zijde.
Dasatinib Accord 140 mg: de filmomhulde tabletten zijn witte tot gebroken witte, ronde omhulde
tabletten met een diameter van 11 mm, met “DAS” gegraveerd op de ene zijde en “140” op de andere
zijde.
Dasatinib Accord 20 mg, 50 mg en 70 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in doosjes met 56 of
60 filmomhulde tabletten en in doosjes met 56 x 1 of 60 x1 filmomhulde tabletten in geperforeerde
eenheidsdosisblisters.
Dasatinib Accord 80 mg, 100 mg of 140 mg filmomhulde tabletten zijn verkrijgbaar in doosjes met 30
of 56 filmomhulde tabletten en in doosjes met 30 x 1 of 56 x 1 filmomhulde tabletten in geperforeerde
eenheidsdosisblisters.
Mogelijk worden niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel gebracht.
Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6
a
Planta,
08039 Barcelona,
Spanje
Fabrikant
Pharmascience International Limited
1
st
Floor Iacovides Tower, 81‐83 Griva Digeni Avenue
Nicosia, 1090
Cyprus
Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in
Andere informatiebronnen
Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau:
http://www.ema.europa.eu.
57
BIJLAGE I
SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN
1
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dasatinib Accord 20 mg filmomhulde tabletten
Dasatinib Accord 50 mg filmomhulde tabletten
Dasatinib Accord 70 mg filmomhulde tabletten
Dasatinib Accord 80 mg filmomhulde tabletten
Dasatinib Accord 100 mg filmomhulde tabletten
Dasatinib Accord 140 mg filmomhulde tabletten
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Dasatinib Accord 20 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg dasatinib.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 27 mg lactose (als monohydraat).
Dasatinib Accord 50 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg dasatinib.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 67,5 mg lactose (als monohydraat).
Dasatinib Accord 70 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 70 mg dasatinib.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 94,5 mg lactose (als monohydraat).
Dasatinib Accord 80 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 80 mg dasatinib.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 108 mg lactose (als monohydraat).
Dasatinib Accord 100 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg dasatinib.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 135,0 mg lactose (als monohydraat).
Dasatinib Accord 140 mg filmomhulde tabletten
Elke filmomhulde tablet bevat 140 mg dasatinib.
Hulpstof met bekend effect
Elke filmomhulde tablet bevat 189 mg lactose (als monohydraat).
Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM
Filmomhulde tablet (tablet).
Dasatinib Accord 20 mg filmomhulde tabletten
Witte tot gebroken witte, ronde omhulde tabletten met een diameter van 5,6 mm, met 'DAS'
2
KLINISCHE GEGEVENS
4.1 Therapeutische indicaties
Dasatinib Accord is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met:
Ph+ acute lymfoblastaire leukemie (ALL) die resistent of intolerant is voor eerder toegediende
geneesmiddelen.
Dasatinib Accord is geïndiceerd voor de behandeling van pediatrische patiënten met:
nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL in combinatie met chemotherapie.
4.2 Dosering en wijze van toediening
De behandeling moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de diagnostiek en behandeling
van patiënten met leukemie.
Dosering
Volwassen patiënten
De aanbevolen startdosering voor Ph+ ALL is 140 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.4).
Pediatrische patiënten (Ph+ ALL)
Dosering voor kinderen en adolescenten is op basis van lichaamsgewicht (zie tabel 1). Dasatinib wordt
eenmaal daags oraal toegediend in de vorm van Dasatinib Accord filmomhulde tabletten of dasatinib
poeder voor orale suspensie. De dosis dient iedere 3 maanden opnieuw te worden berekend op basis
van veranderingen in lichaamsgewicht, of vaker, indien nodig. Tabletten worden niet aanbevolen voor
patiënten die minder dan 10 kg wegen; de poeder voor orale suspensie dient bij deze patiënten te
worden gebruikt. Dosisverhoging of -verlaging wordt aanbevolen op basis van de respons en
verdraagbaarheid van de individuele patiënt. Er is geen ervaring met Dasatinib Accord behandeling bij
kinderen jonger dan 1 jaar.
Dasatinib Accord filmomhulde tabletten en dasatinib poeder voor orale suspensie zijn niet bio-
equivalent. Patiënten die tabletten kunnen slikken en die willen overstappen van dasatinib poeder voor
orale suspensie op Dasatinib Accord tabletten, of patiënten die die geen tabletten kunnen slikken en
willen overstappen van tabletten op orale suspensie, kunnen dat doen mits de juiste instructies voor de
3
Dosering van Dasatinib Accord tabletten voor pediatrische patiënten
met Ph+ ALL
Lichaamsgewicht (kg)a
Dagelijkse dosis (mg)
10 tot minder dan 20 kg
40 mg
20 tot minder dan 30 kg
60 mg
30 tot minder dan 45 kg
70 mg
minstens 45 kg
100 mg
a Tabletten worden niet aanbevolen voor patiënten die minder wegen dan 10 kg; de poeder voor orale suspensie
dient bij deze patiënten te worden gebruikt.
Behandelduur
In klinische studies werd de behandeling met dasatinib bij volwassenen met Ph+ ALL voortgezet tot
aan ziekteprogressie of tot het niet langer werd verdragen door de patiënt. Het effect van beëindiging
van de behandeling op de ziekteresultaten op lange termijn na het bereiken van een cytogenetische of
moleculaire respons [inclusief complete cytogenetische respons (CCyR), major molecular response
(MMR) en MR4.5] is niet onderzocht.
In klinische studies werd de behandeling met dasatinib bij pediatrische patiënten met Ph+ ALL
continu toegediend, toegevoegd aan de opeenvolgende blokken van backbone chemotherapie, met een
maximale duur van twee jaar. Bij patiënten die vervolgens een stamceltransplantatie ondergaan, kan
dasatinib toegediend worden gedurende een extra jaar na transplantatie.
Om de aanbevolen dosering mogelijk te maken is Dasatinib Accord beschikbaar als 20 mg, 50 mg, 70
mg, 80 mg, 100 mg en 140 mg filmomhulde tabletten. Dosisverhoging of -verlaging op basis van de
respons van de patiënt alsmede de verdraagbaarheid van het geneesmiddel wordt aanbevolen.
Dosisverhoging
In klinische onderzoeken bij volwassen patiënten met Ph+ ALL werd dosisverhoging tot eenmaal
daags 180 mg (Ph+ ALL) toegestaan voor patiënten die geen hematologische of cytogenetische
respons bereikten met de aanbevolen startdosering.
Dosisescalatie wordt niet aanbevolen bij pediatrische patiënten met Ph+ ALL omdat Dasatinib Accord
bij deze patiënten wordt toegediend in combinatie met chemotherapie.
Aanpassing van de dosis wegens bijwerkingen
Beenmergsuppressie
In klinische onderzoeken werd beenmergsuppressie behandeld door middel van dosisinterruptie,
dosisverlaging of staken van de onderzoeksmedicatie. Op indicatie werden trombocytentransfusie en
erythrocytentransfusie toegepast. Bij patiënten met aanhoudende beenmergsuppressie is
hematopoëtische groeifactor gebruikt.
Richtlijnen voor dosisaanpassingen bij volwassenen zijn weergegeven in tabel 2. Richtlijnen voor
pediatrische patiënten met Ph+ ALL die behandeld zijn in combinatie met chemotherapie zijn
weergegeven in een aparte paragraaf na de tabellen.
4
Aanpassing van de dosis bij neutropenie en trombocytopenie bij volwassenen
Volwassenen met Ph+
ANC < 0,5 x 109/l
1 Controleer of de cytopenie verband houdt
ALL (startdosering 140
en/of trombocyten
met de leukemie (beenmergaspiraat of -
mg eenmaal daags)
< 10 x 109/l
biopsie).
2 Als de cytopenie geen verband houdt met
de leukemie, stop dan de behandeling
totdat ANC 1,0 x 109/l en trombocyten
20 x 109/l en hervat met de
oorspronkelijke startdosering.
3 Als de cytopenie terugkomt, herhaal stap 1
en hervat de behandeling met een lagere
dosis van 100 mg eenmaal daags (tweede
episode) of 80 mg eenmaal daags (derde
episode).
4 Als de cytopenie wel verband houdt met de
leukemie, overweeg dan om de dosis te
verhogen tot 180 mg eenmaal daags.
ANC: absoluut aantal neutrofiele granulocyten
Voor pediatrische patiënten met Ph+ ALL, wordt er geen aanpassing van de dosering aanbevolen in
geval van graad 1 tot 4 hematologische toxiciteiten. Als neutropenie en/of trombocytopenie leidt tot
vertraging van meer dan 14 dagen in het volgende blok van de behandeling, dient de behandeling met
dasatinib te worden gestaakt en hervat op hetzelfde doseringsniveau zodra het volgende blok van
behandeling wordt gestart. Als neutropenie en/of trombocytopenie aanhouden en het volgende blok
van behandeling met nog eens 7 dagen wordt uitgesteld, dient een beoordeling van het beenmerg te
worden uitgevoerd om cellulariteit en percentage van blasten te bepalen. Als de cellulariteit van het
beenmerg <10% is, dient de behandeling met dasatinib te worden onderbroken tot ANC >500/l (0,5 x
109/l), dat is het moment dat de behandeling weer kan worden hervat in volledige dosis. Als de
cellulariteit van het beenmerg > 10% is, kan hervatten van de behandeling met dasatinib worden
overwogen.
Niet-hematologische bijwerkingen
De behandeling moet onderbroken worden als een matige, graad 2, niet-hematologische bijwerking
ontstaat bij gebruik van dasatinib tot de bijwerking is verdwenen of tot de uitgangssituatie is hersteld.
De toediening moet hervat worden in dezelfde dosering als dit de eerste bijwerking is, en in een
verlaagde dosering als het een hernieuwd optredende bijwerking is. Als er tijdens behandeling met
dasatinib een ernstige graad 3 of 4, niet-hematologische bijwerking optreedt, moet de behandeling
worden gestaakt totdat de bijwerking is opgelost. Daarna kan de behandeling worden hervat met een
lagere dosis, afhankelijk van de aanvankelijke ernst van de bijwerking. Aanbevolen wordt om bij
patiënten met Ph+ ALL, die eenmaal daags 140 mg kregen, de dosering te verlagen tot eenmaal daags
100 mg, en zonodig tot eenmaal daags 50 mg. Bij pediatrische Ph+ ALL-patiënten met niet-
hematologische bijwerkingen kan, indien nodig, een dosisverlaging van één niveau worden gevolgd,
volgens de aanbevelingen voor dosisverlaging in geval van hematologische bijwerkingen zoals
hierboven beschreven.
Pleurale effusie
De toediening van dasatinib moet onderbroken worden als een pleurale effusie wordt gediagnosticeerd
tot de patiënt is onderzocht, asymptomatisch is geworden of tot de uitgangssituatie is hersteld. Als de
toestand niet binnen ongeveer een week verbetert, moet een kuur diuretica of corticosteroïden
overwogen worden, of allebei samen, te geven (zie rubrieken 4.4 en 4.8). Als de eerste episode voorbij
is, moet het hervatten van dasatinib in de oorspronkelijke dosering overwogen worden. De toediening
van dasatinib moet hervat worden op een doseringsniveau lager nadat een volgende episode voorbij is.
Na afloop van een ernstige (graad 3 of 4) episode kan de behandeling naar behoefte worden hervat met
een verlaagde dosering, die afhankelijk is van de ernst van de bijwerking.
5
40 mg per dag voor patiënten die dagelijks een Dasatinib Accord 140 mg tablet nemen.
20 mg per dag voor patiënten die dagelijks een Dasatinib Accord 100 mg tablet nemen.
20 mg per dag voor patiënten die dagelijks een Dasatinib Accord 70 mg tablet nemen.
Overweeg voor patiënten die dagelijks Dasatinib Accord 60 mg of 40 mg nemen, om de behandeling
met Dasatinib Accord te onderbreken tot de CYP3A4-remmer wordt gestopt, of stap over op een
lagere dosering met dasatinib poeder voor orale suspensie (zie de samenvatting van de
productkenmerken voor dasatinib poeder voor orale suspensie). Neem een `wash out'-periode van
ongeveer één week nadat de remmer is gestopt vóór herstarten van de behandeling.
Van deze verlaagde doseringen van Dasatinib Accord wordt verwacht dat deze de AUC (area under
the curve) aanpassen tot het bereik dat is gezien zonder CYP3A4-remmers; klinische data zijn echter
niet beschikbaar met deze dosisaanpassingen bij patiënten die sterke CYP3A4-remmers krijgen. Als
Dasatinib Accord niet wordt verdragen na verlagen van de dosering, staak dan de sterkte CYP3A4-
remmer of onderbreek de behandeling met Dasatinib Accord totdat de remmer wordt gestopt. Neem
een `wash out'- periode van ongeveer één week nadat de remmer is gestopt voordat de Dasatinib
Accord-dosering wordt verhoogd.
Speciale populaties
Ouderen
Bij deze patiënten zijn er geen klinisch relevante leeftijdsgebonden verschillen in de farmacokinetiek
waargenomen. Er zijn dan ook geen specifieke aanbevelingen voor de dosering nodig bij ouderen.
Leverfunctiestoornissen
Patiënten met mild, matig of ernstig verminderde leverfunctie mogen de aanbevolen startdosering
krijgen. Echter Dasatinib Accord moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met
leverfunctiestoornissen (zie rubriek 5.2).
Nierfunctiestoornissen
Er zijn geen klinische onderzoeken met dasatinib verricht bij patiënten met verminderde nierfunctie.
Omdat de renale klaring van dasatinib en zijn metabolieten < 4% is, wordt er bij patiënten met
nierinsufficiëntie geen vermindering van de totale lichaamsklaring verwacht.
Wijze van toediening
Dasatinib Accord dient oraal ingenomen te worden.
De filmomhulde tabletten mogen niet fijngemaakt, gebroken of gekauwd worden om consistentie in
dosis te waarborgen en de kans op dermale blootstelling te minimaliseren; ze moeten in hun geheel
worden doorgeslikt. Filmomhulde tabletten dienen niet gedispergeerd te worden, omdat de
blootstelling bij patiënten die een gedispergeerde tablet nemen lager is dan in diegenen die een hele
tablet slikken. Dasatinib poeder voor orale suspensie is ook beschikbaar voor pediatrische Ph+ ALL-
patiënten die geen tabletten kunnen slikken. Dasatinib Accord kan met of zonder maaltijd worden
ingenomen en dient consequent of 's morgens of 's avonds te worden ingenomen (zie rubriek 5.2).
Dasatinib Accord dient niet te worden genomen met grapefruit of grapefruitsap (zie rubriek 4.5).
4.3 Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.
4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
6
7
8
9
10
11
12
Overzichtstabel van de bijwerkingen
Infecties en parasitaire aandoeningen
Zeer vaak
ontsteking (waaronder bacteriële, virale, schimmel-, niet-gespecificeerd)
Vaak
pneumonie (inclusief bacteriële, virale en schimmelpneumonie),
ontstekingen/infecties van de bovenste luchtwegen, herpesvirusinfecties
(waaronder cytomegalovirus - CMV), enterocolitis, sepsis (inclusief soms
voorkomende gevallen
met fatale afloop)
Niet bekend
hepatitis B-reactivering
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Zeer vaak
beenmergsuppressie (inclusief anemie, neutropenie, trombocytopenie)
Vaak
febriele neutropenie
Soms
lymfadenopathie, lymfopenie
Zelden
aplasie van alleen de rode cellen
Immuunsysteemaandoeningen
Soms
overgevoeligheid (inclusief erythema nodosum)
Zelden
anafylactische shock
Endocriene aandoeningen
Soms
hypothyreoïdie
Zelden
hyperthyreoïdie, thyreoïditis
Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Vaak
eetluststoornissena, hyperurikemie
Soms
tumorlysissyndroom, dehydratie, hypoalbuminerie, hypercholesterolemie
Zelden
diabetes mellitus
Psychische stoornissen
Vaak
depressie, slapeloosheid
Soms:
angst, verwardheid, affectlabiliteit, afgenomen libido
Zenuwstelselaandoeningen
Zeer vaak
hoofdpijn
Vaak
neuropathie (waaronder perifere neuropathie), duizeligheid, dysgeusie,
somnolentie
Soms
bloeding in het CZS*b, syncope, tremoren, amnesie, evenwichtsstoornissen
Zelden
cerebrovasculair accident, TIA (transient ischaemic attack), convulsies,
oogzenuwontsteking, VIIde zenuwparalyse, dementie, ataxie
Oogaandoeningen
Vaak
visusstoornissen (waaronder verstoorde visus, wazig zien en verminderde visuele
scherpte), droge ogen
Soms
gezichtsvermogen afgenomen, conjunctivitis, fotofobie, verhoogd tranen van de
ogen
Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen
Vaak
tinnitus
Soms
verlies van het gehoor, vertigo
Hartaandoeningen
Vaak
congestief hartfalen/cardiale disfunctie*c, pericardiale effusie*, aritmie (inclusief
tachycardie), palpitaties
Soms
myocardinfarct (inclusief fatale afloop)*, verlengd QT-interval op het
elektrocardiogram*, pericarditis, ventriculaire aritmie (inclusief ventriculaire
tachycardie), angina pectoris, cardiomegalie, abnormale T-golf elektrocardiogram,
troponine verhoogd
Zelden
cor pulmonale, myocarditis, acuut coronair syndroom, hartstilstand,
elektrocardiogram PR verlenging, coronairziekte, pleuroperocarditis
13
boezemfibrilleren/boezemflutter
Bloedvataandoeningen
Zeer vaak
bloedingen*d
Vaak
hypertensie, opvliegers
Soms
hypotensie, tromboflebitis, trombose
Zelden
diepe veneuze trombose, embolie, livedo reticularis
Niet bekend
trombotische microangiopathie
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen
Zeer vaak
pleurale effusie*, dyspneu
Vaak
longoedeem*, pulmonale hypertensie*, longinfiltraten, pneumonitis, hoesten
Soms
pulmonaire arteriële hypertensie, bronchospasmen, astma, chylothorax*
Zelden
longembolie, acuut respiratoir distress syndroom
Niet bekend
interstitiële longziekte
Maagdarmstelselaandoeningen
Zeer vaak
diarree, braken, misselijkheid, abdominale pijn
Vaak
gastro-intestinale bloeding*, colitis (inclusief neutropenische colitis), gastritis,
slijmvliesontsteking (waaronder mucositis/stomatitis), dyspepsie, abdominale
distensie, obstipatie, aandoening van de weke delen in de mond
Soms
pancreatitis (inclusief acute pancreatitis), ulcera in het bovenste gedeelte van het
maagdarmkanaal, oesofagitis, ascites*, anale fissuren, dysfagie, gastro-oesofageale
refluxziekte
Zelden
eiwitverlies bij maagdarmwandaandoening, ileus, anale fistels
Niet bekend
fatale gastro-intestinale bloeding*
Lever- en galaandoeningen
Soms
hepatitis, cholecystitis, cholestase
Huid- en onderhuidaandoeningen
Zeer vaak
Huiduitslage
Vaak
alopecia, dermatitis (waaronder eczeem), pruritus, acne, droge huid, urticaria,
hyperhydrose
Soms
neutrofiele dermatose, fotosensitiviteit, pigmentatieafwijkingen, panniculitis,
zweren
van de huid, bulleuze aandoeningen, nagelafwijkingen, palmair-plantair
erythrodysesthesiesyndroom, haarafwijking
Zelden
leukocytoclastische vasculitis, huidfibrose
Niet bekend
Stevens-Johnson-syndroomf
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen
Zeer vaak
pijn aan skeletspierstelselg
Vaak
artralgie, myalgie, spierzwakte, stijfheid van het skeletspierstelsel, spierspasme
Soms
rabdomyolyse, osteonecrose, ontsteking van de spieren, tendinitis, artritis
Zelden
vertraagde fusie van de epifysesh groeiachterstandh
Nier- en urinewegaandoeningen
Soms
nierfunctie verminderd (inclusief nierfalen), frequent urineren, proteïnurie
Niet bekend
nefrotisch syndroom
Zwangerschap, perinatale periode en puerperium
Zelden
abortus
Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen
Soms
gynecomastie menstruatiestoornis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Zeer vaak
perifeer oedeemj, vermoeidheid, pyrexie, gezichtsoedeemj
Vaak
astenie, pijn, pijn op de borst, gegeneraliseerd oedeem*k, rillingen
Soms
algemene malaise, andere oppervlakkige oedemenl
Zelden
loopstoornis
Onderzoeken
Vaak
afname gewicht, toename gewicht
Soms
verhoogd creatinefosfokinase in het serum, verhoogd gamma-glutamyltransferase
14
contusie
a Inclusief verminderde eetlust, snelle verzadiging, verhoogde eetlust.
b Inclusief CZS-bloeding, cerebraal hematoom, cerebrale bloeding, extraduraal hematoom, intracraniale
bloeding, bloedig CVA, subarachnoïdale bloeding, subduraal hematoom, en subdurale bloeding.
c Inclusief verhoogd natriuretische peptide in de hersenen, ventriculaire disfunctie, disfunctie linker hartklep,
disfunctie rechter hartklep, hartfalen, acuut hartfalen, chronisch hartfalen, congestief hartfalen, cardiomyopathie,
congestieve cardiomyopathie, diastolische disfunctie, verlaagde ejectiefractie en ventriculair falen, linker
ventriculair falen, rechter ventriculair falen en ventriculaire hypokinesie.
d Met uitsluiting van maagdarm- en CZS-bloeding; deze bijwerkingen zijn vermeld onder respectievelijk de
orgaanklasse maagdarmstelselaandoeningen en zenuwstelselaandoeningen.
e Omvat geneesmiddelenexantheem, erytheem, erythema multiforme, erythrose, schilferende huiduitslag,
gegeneraliseerd erytheem, genitale huiduitslag, warmte-uitslag, milia, miliaria, pustulaire psoriasis, huiduitslag,
erythemateuze huiduitslag, folliculaire huiduitslag, gegeneraliseerde huiduitslag, maculaire huiduitslag, maculo-
papulaire huiduitslag, papulaire huiduitslag, pruritische huiduitslag, pustulaire huiduitslag, vesiculaire
huiduitslag, exfoliaties van de huid, huidirritatie, toxisch huidexantheem, urticaria vesiculosa en vasculitische
huiduitslag.
f In de postmarketingsetting zijn individuele gevallen van Stevens-Johnson-syndroom gemeld. Er kon niet
bepaald worden of deze mucocutane bijwerkingen direct gerelateerd waren aan dasatinib of aan co-medicatie.
g Pijn aan het skeletspierstelsel gemeld tijdens of na staken van de behandeling.
h Frequentie gemeld als vaak in pediatrische studies.
i Zwaartekrachtoedeem, gelokaliseerd oedeem, perifeer oedeem.
j Conjunctivaal oedeem, oogoedeem; oogzwelling, ooglidoedeem, gezichtsoedeem, lipoedeem, maculair oedeem,
mondoedeem, orbitaal oedeem, periorbitaal oedeem, gezichtszwelling.
k Vochtovervulling, vochtretentie, maagdarmoedeem, gegeneraliseerd oedeem, perifere zwelling, oedeem,
oedeem vanwege hartziekte, perinefrische effusie, post-procedureel oedeem, visceraal oedeem.
l Genitale zwelling, oedeem op incisieplaats, genitaal oedeem, penisoedeem, peniszwelling, scrotumoedeem,
scrotumzwelling, teelbalzwelling, vulvovaginale zwelling.
* Voor aanvullende informatie, zie rubriek "Beschrijving van specifieke bijwerkingen"
Beschrijving van specifieke bijwerkingen
Beenmergsuppressie
Een behandeling met dasatinib kan gepaard gaan met anemie, neutropenie en trombocytopenie. Deze
bijwerkingen komen eerder en frequenter voor bij patiënten met CML in een gevorderd stadium of
Ph+ ALL dan bij patiënten met CML in de chronische fase (zie rubriek 4.4).
Bloedingen
Er is melding gemaakt van het optreden van bloedingen als bijwerking van het middel, variërend van
petechiae tot graad 3 of 4 gastro-intestinale en CZS-bloedingen, bij patiënten die dasatinib gebruiken
(zie rubriek 4.4).
Vochtretentie
Verschillende bijwerkingen zoals het ontstaan van pleurale effusie, ascites, longoedeem en
pericardiale effusie met of zonder oppervlakkig oedeem kunnen worden aangeduid met de term
'vochtretentie'. Tijdens het onderzoek naar nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase
werden na een follow-upduur van minimaal 60 aan werden dasatinib gerelateerde
vochtretentiebijwerkingen vastgesteld waaronder pleurale effusie (28%), oppervlakkig oedeem (14%),
pulmonale hypertensie (5%), gegeneraliseerd oedeem (4%) en pericardiale effusie (4%). Congestief
hartfalen/cardiale disfunctie en longoedeem werden gemeld bij < 2% van de patiënten.
Het cumulatieve percentage van dasatinibgerelateerde pleurale effusie (alle graden) in de tijd was 10%
na 12 maanden, 14% na 24 maanden, 19% na 36 maanden, 24% na 48 maanden en 28% na 60
maanden. In totaal hadden 46 met dasatinib behandelde patiënten terugkerende pleurale effusies.
Zeventien patiënten ondervonden 2 afzonderlijke bijwerkingen, 6 hadden 3 bijwerkingen, 18 hadden 4
tot 8 bijwerkingen 5 hadden > 8 episodes van pleurale effusie.
De mediane duur tot de eerste aan dasatinib gerelateerde graad 1 of 2 pleurale effusie was 114 weken
(spreiding: 4 tot 299 weken). Minder dan 10% van de patiënten met pleurale effusie had ernstige
(graad 3 of 4) dasatinibgerelateerde pleurale effusies. De mediane duur tot het eerste voorval van
graad 3 of meer aan dasatinib-gerelateerde pleurale effusie was 175 weken (spreiding: 114 tot 274
weken). De mediane duur van de dasatinibgerelateerde pleurale effusie (alle graden) was 283 dagen
15
16
(imatinibintolerant of -resistent CML in de chronische fase)a
Minimaal 2 jaar
Minimaal 5 jaar
Minimaal 7 jaar
follow-up
follow-up
follow-up
Alle
Alle
Alle
graden Graad 3/4 graden Graad 3/4 graden Graad 3/4
Voorkeursterm
Procent (%) patiënten
Diarree
27
2
28
2
28
2
Vochtretentie
34
4
42
6
48
7
Oppervlakkig oedeem
18
0
21
0
22
0
Pleurale effusie
18
2
24
4
28
5
Gegeneraliseerd
3
0
4
0
4
0
oedeem
Pericardiale effusie
2
1
2
1
3
1
Pulmonale
hypertensie
0
0
0
0
2
1
Bloeding
11
1
11
1
12
1
Gastro-intestinale
bloeding
2
1
2
1
2
1
a Fase 3 dosisoptimaliseringonderzoeksresultaten gemeld bij de populatie met de aanbevolen startdosis van 100
mg eenmaal daags (n = 165)
Tijdens het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek bij patiënten met CML in de gevorderde fase en
Ph+ ALL was de mediane behandelduur van de behandeling 14 maanden voor CML in acceleratiefase,
3 maanden voor myeloïde blastaire CML, 4 maanden voor lymfoïde blastaire CML en 3 maanden
voor Ph+ ALL. Geselecteerde bijwerkingen die werden gemeld bij de aanbevolen startdosis van 140
mg eenmaal daags worden weergegeven in Tabel 4b. Er werd eveneens een dosering van 70 mg
tweemaal daags onderzocht. De dosering van 140 mg eenmaal daags vertoonde een vergelijkbaar
werkzaamheidsprofiel met de dosering van 70 mg tweemaal daags, maar een beter veiligheidsprofiel.
Tabel 6b: Geselecteerde bijwerkingen gemeld tijdens fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek:
CML in de gevorderde fase en Ph+ ALLa
140 mg eenmaal daags n = 304
Alle graden
Graad 3/4
Voorkeursterm
Procent (%) patiënten
Diarree
28
3
Vochtretentie
33
7
Oppervlakkig oedeem
15
< 1
Pleurale effusie
20
6
Gegeneraliseerd oedeem
2
0
Congestief hartfalen/cardiale
1
0
disfunctieb
Pericardiale effusie
2
1
Pulmonale hypertensie
1
1
Bloeding
23
8
Gastro-intestinale bloeding
8
6
a Fase 3 dosisoptimaliseringsonderzoeksresultaten gemeld bij de populatie met de aanbevolen startdosis van 140
mg eenmaal daags (n = 304) bij de laatste onderzoeksfollow-up na 2 jaar.
b Inclusief ventriculaire disfunctie, hartfalen, congestief hartfalen, cardiomyopathie, congestieve
cardiomyopathie, diastolische disfunctie, verlaagde ejectiefractie en ventriculair falen.
17
behandeld waren met dasatinib in een continu doseringsschema in combinatie met
chemotherapie (n=126)a
Percentage (%) van de patiënten
Bijwerking
Alle graden
Graad 3/4
Febriele neutropenie
27,0
26,2
Misselijkheid
20,6
5,6
Braken
20,6
4,8
Pijn in de buik
14,3
3,2
Diarree
12,7
4,8
Pyrexie
12,7
5,6
Hoofdpijn
11,1
4,8
Verminderde eetlust
10,3
4,8
Vermoeidheid
10,3
0
a In de registratiestudie kregen 24 van de in totaal 106 patiënten minstens één keer de poeder voor orale
suspensie, 8 daarvan kregen uitsluitend de formulering van de poeder voor orale suspensie.
Afwijkende laboratoriumwaarden
Hematologie
Tijdens het Fase III-onderzoek bij patiënten met een nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische
fase die dasatinib gebruikten, werden na een follow-upduur van minimaal 12 maanden de volgende
graad 3 of 4 afwijkingen bij laboratoriumonderzoek gemeld: neutropenie (21%), trombocytopenie
(19%) en anemie (10%). Na een follow-upduur van minimaal 60 maanden waren de cumulatieve
percentages van neutropenie, trombocytopenie en anemie respectievelijk 29%, 22% en 13%.
Bij met dasatinib behandelde patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase met
graad 3 of 4 beenmergsuppressie trad meestal herstel op na korte dosisinterrupties en/of vermindering.
Bij 1,6% van de patiënten werd de behandeling permanent gestaakt na een follow-upduur van
minimaal 12 maanden. Na een follow-upduur van minimaal 60 maanden werd bij een cumulatief
percentage van 2,3% van de patiënten de behandeling als gevolg van graad 3 of 4 myelosuppressie
permanent gestaakt.
Bij patiënten met CML die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met imatinib
waren cytopenieën (trombocytopenie, neutropenie en anemie) een consistente bevinding. Het
voorkomen van cytopenieën was echter ook duidelijk afhankelijk van het stadium van de ziekte. De
frequentie van graad 3 of 4 hematologische afwijkingen is weergegeven in Tabel 6.
Tabel 6:
CTC graad 3/4 hematologische laboratoriumafwijkingen in klinische
onderzoeken bij patiënten die resistent of intolerant waren voor een eerdere behandeling met
imatiniba
18
Myeloïde
Lymfoïde
Chronische
Acceleratiefase
blastaire
blastaire
fase
crisis
crisis
Ph+ ALL
(n = 165)b
(n = 157)c
(n = 74)c
(n = 168)c
Percentage (%) van de patiënten
Hematologieparameters
Neutropenie
36
58
77
76
Trombocytopenie
23
63
78
74
Anemie
13
47
74
44
a Fase 3-dosisoptimaliseringsonderzoeksresultaten gemeld bij de onderzoeksfollow-up na 2 jaar.
b CA180-034 onderzoekresultaten van aanbevolen startdosis van 100 mg eenmaal daags.
c CA180-035 onderzoeksresultaten van aanbevolen startdosis van 140 mg eenmaal daags.
CTC graden: neutropenie (Graad 3 0,5 < 1,0 × 109/l, Graad 4 < 0,5 × 109/l); trombocytopenie
(Graad 3 25< 50 × 109/l, Graad 4 < 25 × 109/l); anemie (hemoglobine Graad 3 65< 80 g/l,
Graad 4 < 65 g/l).
Cumulatieve graad 3 of 4 cytopenieën onder patiënten die werden behandeld met 100 mg eenmaal
daags waren vergelijkbaar na 2 en 5 jaar waaronder: neutropenie (35% versus 36%), trombocytopenie
(23% versus 24%) en anemie (13% versus 13%).
Bij patiënten met 3e of 4e-graads beenmergsuppressie trad meestal herstel op na korte
dosisinterrupties en/of vermindering van de dosering. Bij 5% van de patiënten werd de behandeling
gestaakt. Bij de meeste patiënten kon de behandeling worden voortgezet zonder verdere verschijnselen
van beenmergsuppressie.
Biochemische afwijkingen
Tijdens het onderzoek naar nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase werd bij 4% van de
met dasatinib behandelde patiënten graad 3 of 4 hypofosfatemie vastgesteld, en graad 3 of 4 toename
van de concentratie van transaminasen, creatinine en bilirubine bij 1% na een follow-upduur van
minimaal 12 maanden. Na een follow-up duur van minimaal 60 maanden was het cumulatieve
percentage van graad 3 of 4 hypofosfatemie 7%, graad 3 of 4 stijging van creatinine en bilirubine was
1% en graad 3 of 4 toename van transaminases bleef 1%. In geen enkel geval werd de behandeling
met dasatinib gestaakt wegens afwijkingen in deze biochemische laboratoriumparameters.
Follow-up van 2 jaar
Verhoging van transaminasen of bilirubine graad 3 of 4 werd gemeld bij 1% van de patiënten in de
chronische fase van CML (resistent of intolerant voor imatinib), maar de verhogingen werden met
hogere frequentie van 1 tot 7% gemeld bij patiënten met gevorderde fase CML en Ph+ ALL. De
behandeling bestond meestal uit dosisreductie of dosisinterruptie. Tijdens het fase III-
dosisoptimaliseringsonderzoek bij patiënten met CML in de chronische fase, werden graad 3 of 4
verhogingen van transaminasen of bilirubine gemeld bij 1% van de patiënten; een vergelijkbare lage
incidentie in de vier behandelgroepen. Bij het fase III-dosisoptimaliseringsonderzoek bij patiënten met
gevorderde fase CML en Ph+ ALL werden graad 3 of 4 verhogingen van transaminasen of bilirubine
gemeld bij 1% tot 5% van de patiënten over de volledig behandelde groep.
Ongeveer 5% van de patiënten met normale uitgangswaarden die behandeld werden met dasatinib,
hadden op enig moment in de loop van het onderzoek een graad 3 of 4 voorbijgaande hypocalciëmie. In
het algemeen traden er geen klinische symptomen van een verlaagde calciumconcentratie op.
Patiënten met graad 3 of 4 hypocalciëmie herstelden vaak met orale calciumsuppletie. Graad 3 of 4
hypocalciëmie, hypokaliëmie en hypofosfatemie werden gemeld bij patiënten in alle fasen van CML
maar werden met een verhoogde frequentie gemeld bij patiënten met myeloïde of lymfoïde blasten
crisis CML en Ph+ ALL. Bij patiënten in de chronische fase CML werden 3e of 4e-graads
verhogingen in creatinine gemeld bij < 1% met een toegenomen frequentie van 1 tot 4% bij patiënten
in de gevorderde fase CML.
Pediatrische patiënten
Het veiligheidsprofiel van dasatinib toegediend als enkelvoudig middel bij pediatrische patiënten met
19
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische categorie: antineoplastisch middel en proteïnekinaseremmer, ATC-code:
L01EA02
Farmacodynamische effecten
Dasatinib remt de werking van het BCR-ABL-kinase, de kinases van de SRC-familie en een aantal
andere geselecteerde oncogenetische kinases zoals c-KIT, ephrin (EPH) receptorkinases en PDGF-
receptor. Dasatinib is een potente, subnanomolaire remmer van BCR-ABL-kinase met potentie bij een
concentratie van 0,6 - 0,8 nM. Het bindt zich aan zowel de inactieve als de actieve vormen van het
BCR-ABL-enzym.
Werkingsmechanisme
In vitro is dasatinib werkzaam in de leukemische cellijnen die representatief zijn voor varianten van
imatinibgevoelige en -resistente ziekte. Deze niet-klinische onderzoeken tonen aan dat de
werkzaamheid van dasatinib niet wordt belemmerd door imatinibresistentie ten gevolge van BCR-
ABL-overexpressie, BCR-ABL-kinase domeinmutaties, activering van alternatieve signaalroutes via
de kinases van de SRC-familie (LYN, HCK) en overexpressie van de genen voor multidrug
20
Ph+ ALL
(n= 46)
Hematologische responsb (%)
MaHR (95% BI)
41%
(27-57)
CHR (95% BI)
35% (21-50)
NEL (95% BI)
7% (1-18)
Duur van MaHR (%; Kaplan-Meier-schattingen)
1 jaar
32% (8-56)
2 jaar
24% (2-47)
Cytogenetische responsc (%)
MCyR (95% BI)
57% (41-71)
CCyR (95% BI)
54% (39-69)
Overleving (%; Kaplan-Meier-schattingen)
Progressievrij
1 jaar
21% (9-34)
2 jaar
12% (2-23)
Totaal
1 jaar
35% (20-51)
2 jaar
31% (16-47)
De gegevens in deze tabel zijn afkomstig van onderzoeken waarbij gebruik gemaakt werd van een startdosering
van 70 mg tweemaal daags. Zie rubriek 4.2 voor de aanbevolen startdosering.
a De vetgedrukte getallen betreffen de resultaten van primaire eindpunten
b Hematologische responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken): uitgebreide hematologische respons
(MaHR) = complete hematologische respons (CHR) + geen aanwijzingen voor leukemie (NEL).
CHR (Ph+ ALL): WBC institutionele ULN, ANC 1000/mm3, trombocyten 100.000/mm3, geen
blasten of promyelocyten in het perifere bloed, beenmergblasten 5%, < 5% myelocyten plus
metamyelocyten in het perifere bloed, < 20% basofielen in het perifere bloed en geen extramedullaire
activiteit.
NEL: dezelfde criteria als voor CHR maar ANC 500/mm3 en < 1000/mm3 en/of trombocyten
21
c Cytogenetische responscriteria: compleet (0% Ph+ metafasen) of partieel (> 0%-35%). De uitgebreide
cytogenetische respons (MCyR) (0%-35%) is een combinatie van de complete en partiële responsen.
n.v.t. = niet van toepassing; BI = betrouwbaarheidsinterval; ULN = bovenlimiet van normaalbereik.
Het resultaat bij patiënten met beenmergtransplantatie na dasatinib behandeling is nog niet volledig
onderzocht.
Fase-III klinische onderzoeken bij patiënten met Ph+ ALL die resistent of intolerant waren voor
imatinib
Twee gerandomiseerde, open-label onderzoeken werden uitgevoerd om de werkzaamheid vast te
stellen van dasatinib eenmaal daags vergeleken met dasatinib tweemaal daags toegediend. De
hieronder beschreven resultaten zijn gebaseerd op een follow-up van minimum 2 jaar en 7 jaar na
aanvang van de behandeling met dasatinib.
Tijdens het onderzoek naar Ph+ ALL was het primaire eindpunt MaHR. Een totaal van 611 patiënten
werden gerandomiseerd in de groep van eenmaal daags 100 mg dasatinib of de groep van tweemaal
daags 70 mg. De mediane duur van de behandeling was ongeveer 6 maanden (bereik 0,03 - 31
maanden).
Het eenmaal daagse schema toonde vergelijkbare werkzaamheid (non-inferioriteit) met het tweemaal
daagse schema bij het primaire eindpunt voor de werkzaamheid (verschil in MaHR 0,8%; 95%
betrouwbaarheidsinterval [-7,1% - 8,7%]); de dosering van 140 mg eenmaal daags toonde echter een
verbeterde veiligheid en tolerantie.
De respons-aantallen worden vermeld in Tabel 8.
Tabel 8: Werkzaamheid van dasatinib tijdens fase III-dosisoptimaliseringsstudie: Ph+ ALL
(resultaten na 2 jaar)a
Ph+ ALL
(n = 40)
MaHRb
38%
(95% BI)
(2354)
CHRb
33%
(95% BI)
(1949)
NELb
5%
(95% BI)
(117)
MCyRc
70%
(95% BI)
(5483)
CCyR
50%
(95% BI)
(3466)
a Resultaten gemeld bij de aanbevolen startdosis van 140 mg eenmaal daags (zie rubriek 4.2).
b Hematologische responscriteria (alle responsen bevestigd na 4 weken): major hematologische respons (MaHR)
= volledige hematologische respons (CHR) + geen aanwijzing van leukemie (NEL).
CHR: WBC institutioneel ULN, ANC 1000/mm3, plaatjes 100.000/mm3, geen blasten of
promyleocyten in perifeer bloed, beenmerg blasten 5%, < 5% myelocyten plus metamyelocyten in
perifeer bloed, basofielen in perifeer bloed < 20% en geen extramedullaire betrokkenheid.
NEL: dezelfde criteria zoals bij CHR maar ANC 500/mm3 en < 1000/mm3 of plaatjes 20.000/mm3 en
100.000/mm3.
c MCyR combineert beide volledige (0% Ph+ metafasen) en partiële (> 0%-35%) responsen. BI =
betrouwbaarheidsinterval; ULN = bovenlimiet van normaalwaarde.
Voor patiënten met Ph+ ALL die behandeld werden met de dosis van 140 mg eenmaal daags was de
mediaan voor de duur van MaHR 5 maanden, de mediaan voor PFS 4 maanden en de mediaan voor
totale overleving was 7 maanden.
Pediatrische patiënten
22
23
24
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1 Lijst van hulpstoffen
Tabletkern
Lactosemonohydraat
Hydroxypropylcellulose
Microkristallijne cellulose
Methacrylzuur methacrylaat copolymeer (1:2)
Talk
25
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
08039 Barcelona,
Spanje
26
NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Dasatinib Accord 20 mg filmomhulde tabletten
EU/1/21/1540/001
EU/1/21/1540/002
EU/1/21/1540/003
EU/1/21/1540/004
Dasatinib Accord 50 mg filmomhulde tabletten
EU/1/21/1540/005
EU/1/21/1540/006
EU/1/21/1540/007
EU/1/21/1540/008
Dasatinib Accord 70 mg filmomhulde tabletten
EU/1/21/1540/009
EU/1/21/1540/010
EU/1/21/1540/011
EU/1/21/1540/012
Dasatinib Accord 80 mg filmomhulde tabletten
EU/1/21/1540/013
EU/1/21/1540/014
EU/1/21/1540/015
EU/1/21/1540/016
Dasatinib Accord 100 mg filmomhulde tabletten
EU/1/21/1540/017
EU/1/21/1540/018
EU/1/21/1540/019
EU/1/21/1540/020
Dasatinib Accord 140 mg filmomhulde tabletten
EU/1/21/1540/021
EU/1/21/1540/022
EU/1/21/1540/023
EU/1/21/1540/024
9.
DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN
DE VERGUNNING
Datum eerste toelating: 24 maart 2022
10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST
Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees
Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.
27
BIJLAGE II
A.
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
28
FABRIKANT(EN) VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE
Naam en adres van de fabrikant(en) verantwoordelijk voor vrijgifte
Pharmascience International Limited
1st Floor Iacovides Tower, 8183 Griva Digeni Avenue
Nicosia, 1090
Cyprus
B.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN LEVERING EN
GEBRUIK
Aan beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddel (zie bijlage I: Samenvatting van de
productkenmerken, rubriek 4.2)
C.
ANDERE VOORWAARDEN EN EISEN DIE DOOR DE HOUDER VAN DE
HANDELSVERGUNNING MOETEN WORDEN NAGEKOMEN
Periodieke veiligheidsverslagen
De vereisten voor de indiening van periodieke veiligheidsverslagen worden vermeld in de lijst met
Europese referentiedata (EURD-lijst), waarin voorzien wordt in artikel 107c, onder punt 7 van
Richtlijn 2001/83/EG en eventuele hierop volgende aanpassingen gepubliceerd op het Europese
webportaal voor geneesmiddelen.
D.
VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN MET BETREKKING TOT EEN VEILIG EN
DOELTREFFEND GEBRUIK VAN HET GENEESMIDDEL
Risk Management Plan (RMP)
De vergunninghouder voert de verplichte onderzoeken en maatregelen uit ten behoeve van de
geneesmiddelenbewaking, zoals uitgewerkt in het overeengekomen RMP en weergegeven in module
1.8.2 van de handelsvergunning, en in eventuele daaropvolgende overeengekomen RMP-
aanpassingen.
Een aanpassing van het RMP wordt ingediend:
op verzoek van het Europees Geneesmiddelenbureau;
steeds wanneer het risicomanagementsysteem gewijzigd wordt, met name als gevolg van het
beschikbaar komen van nieuwe informatie die kan leiden tot een belangrijke wijziging van de
bestaande verhouding tussen de voordelen en risico's of nadat een belangrijke mijlpaal (voor
geneesmiddelenbewaking of voor beperking van de risico's tot een minimum) is bereikt.
29
BIJLAGE III
ETIKETTERING EN BIJSLUITER
30
A. ETIKETTERING
31
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dasatinib Accord 20 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg dasatinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactosemonohydraat. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
56 x 1 filmomhulde tablet
60 x 1 filmomhulde tablet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
32
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
08039 Barcelona,
Spanje
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1540/001
EU/1/21/1540/002
EU/1/21/1540/003
EU/1/21/1540/004
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Dasatinib Accord 20 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
33
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dasatinib Accord 20 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Accord
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
34
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dasatinib Accord 50 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 50 mg dasatinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactosemonohydraat. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
56 x 1 filmomhulde tablet
60 x 1 filmomhulde tablet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
35
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
08039 Barcelona,
Spanje
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1540/005
EU/1/21/1540/006
EU/1/21/1540/007
EU/1/21/1540/008
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Dasatinib Accord 50 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
36
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dasatinib Accord 50 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Accord
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
37
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dasatinib Accord 70 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 70 mg dasatinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactosemonohydraat. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
56 filmomhulde tabletten
60 filmomhulde tabletten
56 x 1 filmomhulde tablet
60 x 1 filmomhulde tablet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
38
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
08039 Barcelona,
Spanje
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1540/009
EU/1/21/1540/010
EU/1/21/1540/011
EU/1/21/1540/012
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Dasatinib Accord 70 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
39
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dasatinib Accord 70 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Accord
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
40
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dasatinib Accord 80 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 80 mg dasatinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactosemonohydraat. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
30 x 1 filmomhulde tablet
56 x 1 filmomhulde tablet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
41
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
08039 Barcelona,
Spanje
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1540/013
EU/1/21/1540/014
EU/1/21/1540/015
EU/1/21/1540/016
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Dasatinib Accord 80 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
42
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dasatinib Accord 80 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Accord
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
43
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dasatinib Accord 100 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg dasatinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactosemonohydraat. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
30 x 1 filmomhulde tablet
56 x 1 filmomhulde tablet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
44
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
08039 Barcelona,
Spanje
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1540/017
EU/1/21/1540/018
EU/1/21/1540/019
EU/1/21/1540/020
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Dasatinib Accord 100 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
45
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dasatinib Accord 100 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Accord
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
46
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dasatinib Accord 140 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN)
Elke filmomhulde tablet bevat 140 mg dasatinib.
3.
LIJST VAN HULPSTOFFEN
Hulpstoffen: bevat lactosemonohydraat. Zie de bijsluiter voor meer informatie.
4.
FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD
30 filmomhulde tabletten
56 filmomhulde tabletten
30 x 1 filmomhulde tablet
56 x 1 filmomhulde tablet
5.
WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN)
Lees voor het gebruik de bijsluiter.
Oraal gebruik.
6.
EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET
ZICHT EN BEREIK VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
7.
ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG
8.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
9.
BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING
10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN
NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE
47
11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE
HANDEL BRENGEN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
Edifici Est, 6a Planta,
08039 Barcelona,
Spanje
12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
EU/1/21/1540/021
EU/1/21/1540/022
EU/1/21/1540/023
EU/1/21/1540/024
13. PARTIJNUMMER
Lot
14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING
15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK
16. INFORMATIE IN BRAILLE
Dasatinib Accord 140 mg
17. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK 2D MATRIXCODE
2D matrixcode met het unieke identificatiekenmerk.
18. UNIEK IDENTIFICATIEKENMERK VOOR MENSEN LEESBARE GEGEVENS
PC
SN
NN
48
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
Dasatinib Accord 140 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
2.
NAAM VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL
BRENGEN
Accord
3.
UITERSTE GEBRUIKSDATUM
EXP
4.
PARTIJNUMMER
Lot
5.
OVERIGE
49
B. BIJSLUITER
50
Dasatinib Accord 20 mg filmomhulde tabletten
Dasatinib Accord 50 mg filmomhulde tabletten
Dasatinib Accord 70 mg filmomhulde tabletten
Dasatinib Accord 80 mg filmomhulde tabletten
Dasatinib Accord 100 mg filmomhulde tabletten
Dasatinib Accord 140 mg filmomhulde tabletten
dasatinib
Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke
informatie in voor u.
Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig.
Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan
schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u.
Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die
niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker.
Inhoud van deze bijsluiter
1.
Wat is Dasatinib Accord en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
3.
Hoe neemt u dit middel in?
4.
Mogelijke bijwerkingen
5.
Hoe bewaart u dit middel?
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
1.
Wat is Dasatinib Accord en waarvoor wordt dit middel gebruikt?
Dasatinib Accord bevat de werkzame stof dasatinib. Dit geneesmiddel wordt gebruikt voor behandeling van
Philadelphia-chromosoom positieve (Ph+) acute lymfoblastaire leukemie (ALL). Het wordt gebruikt
bij volwassenen die niet goed gereageerd hebben op een eerdere behandeling. Daarnaast wordt het
gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker bij jongeren en kinderen van
minimaal 1 jaar bij wie Ph+ ALL voor het eerst is vastgesteld. Bij mensen met ALL vermenigvuldigen
lymfocyten, andere witte bloedcellen, zich te snel en ze leven te lang. Dasatinib Accord remt de groei
van deze leukemische cellen.
Neem contact op met uw arts als u vragen heeft over de werking van Dasatinib Accord of als u wilt
weten waarom dit middel aan u is voorgeschreven.
2.
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?
Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?
U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in
rubriek 6.
Vraag uw arts om advies als u allergisch zou kunnen zijn.
Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel?
Neem contact op met uw arts of apotheker voordat u dit middel gebruikt:
als u geneesmiddelen gebruikt om uw bloed te verdunnen of om stolsels te voorkomen (zie
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?)
als u lever- of hartproblemen heeft of in het verleden heeft gehad
als u problemen krijgt met ademhalen, of last krijgt van pijn in de borst of hoesten tijdens
51
wanneer u ooit een hepatitis B-infectie hebt gehad of die nu mogelijk hebt. Dit is omdat dit
middel er voor kan zorgen dat de hepatitis B opnieuw actief wordt, wat in sommige gevallen
fataal kan zijn. Voordat met de behandeling wordt begonnen, worden patiënten door hun arts
zorgvuldig gecontroleerd op tekenen van deze infectie.
als u last heeft van blauwe plekken, bloedingen, koorts, vermoeidheid en verwardheid terwijl u
behandeld wordt met dit middel, neem dan contact op met uw arts. Dit kan een teken zijn van
een bepaald soort schade aan uw bloedvaten, die ook wel trombotische microangiopathie
(TMA) wordt genoemd.
Uw arts zal uw toestand regelmatig controleren om na te gaan of dit middel het gewenste effect heeft.
Tijdens uw behandeling met dit middel wordt ook uw bloed regelmatig onderzocht.
Kinderen en jongeren tot 18 jaar
Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen die jonger zijn dan één jaar. Er is nog weinig ervaring met het
gebruik van dit middel in deze leeftijdsgroep. De groei en ontwikkeling van de botten wordt
nauwgezet gecontroleerd bij kinderen die dit middel nemen.
Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?
Gebruikt u naast Dasatinib Accord nog andere geneesmiddelen, heeft u dat kort geleden gedaan of
bestaat de mogelijkheid dat u binnenkort andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw
arts of apotheker.
Dasatinib Accord wordt vooral afgebroken door de lever. Bepaalde geneesmiddelen kunnen invloed
hebben op de werking van dit Dasatinib Accord wanneer ze samen worden gebruikt.
De volgende geneesmiddelen mogen niet gebruikt worden in combinatie met Dasatinib Accord:
ketoconazol, itraconazol - dit zijn
geneesmiddelen tegen schimmels
erythromycine, clarithromycine, telithromycine - dit zijn
antibiotica
ritonavir - dit is een
antiviraal geneesmiddel
fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital - dit zijn geneesmiddelen voor
epilepsie
rifampicine - dit is een geneesmiddel voor
tuberculose
famotidine, omeprazol - dit zijn geneesmiddelen die het
maagzuur blokkeren
St. Janskruid - een kruidenpreparaat dat zonder voorschrift kan worden verkregen en gebruikt
wordt bij
depressie en andere aandoeningen (wordt ook aangeduid met Hypericum perforatum)
Neem geen geneesmiddelen die maagzuur neutraliseren (de zogenaamde
antacida, zoals
aluminiumhydroxide of magnesiumhydroxide) vanaf
2 uur voor en tot 2 uur na het innemen van
Dasatinib Accord.
Vertel het uw arts als u geneesmiddelen gebruikt
om het bloed te verdunnen of bloedstolsels te
voorkomen.
Waarop moet u letten met eten en drinken?
Neem dit middel niet met grapefruit of grapefruitsap.
Zwangerschap en borstvoeding
Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan
contact op met uw arts of apotheker
voordat u dit geneesmiddel gebruikt.
Dit middel mag niet tijdens
de zwangerschap worden gebruikt, tenzij dat strikt noodzakelijk is. Uw arts zal met u praten over de
risico's van het gebruik van dit middel tijdens de zwangerschap.
Zowel mannen als vrouwen die dit middel gebruiken worden geadviseerd om tijdens de behandeling
effectieve anticonceptie te gebruiken.
52
Hoe neemt u dit middel in?
Dit middel wordt u alleen voorgeschreven door een arts die ervaring heeft met de behandeling van
leukemie. Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld.
Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit middel wordt
voorgeschreven aan volwassenen en kinderen die minstens 1 jaar zijn.
De aanbevolen aanvangsdosis voor volwassen patiënten met Ph+ ALL is eenmaal per dag 140
mg.
Dosering bij kinderen met Ph+ ALL is op basis van lichaamsgewicht. Dit middel wordt éénmaal
per dag oraal toegediend in de vorm van ofwel Dasatinib Accord tabletten of dasatinib poeder voor
orale suspensie. SPYRCEL tabletten worden niet aanbevolen voor patiënten die minder dan10 kg
wegen. De poeder voor orale suspensie dient te worden gebruikt bij patiënten die minder dan 10 kg
wegen en patiënten die geen tabletten kunnen slikken. Een verandering van dosis kan optreden
wanneer tussen de verschillende vormen veranderd wordt (tabletten en poeder voor orale suspensie),
dus u moet niet overstappen van de ene vorm op de andere.
Uw arts zal de juiste dosering voor u bepalen, op basis van uw gewicht, bijwerkingen en respons op de
behandeling. De startdosis van dit middel bij kinderen wordt berekend op basis van lichaamsgewicht
zoals hieronder weergegeven:
Lichaamsgewicht (kg)a
Dagelijkse dosis (mg)
10 tot minder dan 20 kg
40 mg
20 tot minder dan 30 kg
60 mg
30 tot minder dan 45 kg
70 mg
minstens 45 kg
100 mg
a Tabletten worden niet aanbevolen voor patiënten die minder wegen dan 10 kg; de poeder voor orale suspensie
dient bij deze patiënten te worden gebruikt.
Er is geen ervaring met dit middel bij de behandeling van kinderen jonger dan 1 jaar.
Afhankelijk van uw reactie op de behandeling kan uw arts u aanraden om een hogere of lagere dosis te
gebruiken of zelfs voor korte tijd met de behandeling te stoppen. Voor hogere of lagere doseringen
kan het mogelijk zijn dat u verschillende tabletsterkten moet gebruiken.
Hoe neemt u dit middel in?
Neem uw tabletten iedere dag op het zelfde moment. Slik de tabletten in hun geheel door. De
tabletten niet fijnmaken, snijden of kauwen. Neem geen uiteengevallen tabletten in. U kunt er niet
zeker van zijn dat u de juiste dosis binnenkrijgt als u de tabletten fijnmaakt, snijdt, kauwt of als ze
uiteen zijn gevallen. Dasatinib Accord tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.
53
Mogelijke bijwerkingen
Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen
daarmee te maken.
Onderstaande klachten kunnen tekenen zijn van ernstige bijwerkingen:
U krijgt last van pijn op de borst, ademhalingsmoeilijkheden, hoesten en flauwvallen
U krijgt
onverwachts een bloeding of blauwe plekken zonder vallen of stoten
U vindt bloed bij uw braaksel, ontlasting of urine, of als u zwarte ontlasting heeft
U merkt
tekenen op van een infectie, zoals koorts en koude rillingen
U krijgt koorts, een pijnlijke mond of keel, blaren of afschilfering van de huid en/of slijmvliezen
Neem onmiddellijk contact op met uw arts als u last krijgt van een van bovenstaande klachten.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kan meer dan 1 van de 10 gebruikers treffen)
Infecties (waaronder bacteriële, virale en schimmelinfecties)
Hart en longen: kortademigheid
Spijsverteringsproblemen: diarree, zich ziek voelen of ziek zijn (misselijkheid of braken)
Huid, haar, oog, algemeen: huiduitslag, koorts, zwelling van het gezicht, de handen en voeten,
hoofdpijn, vermoeidheid of zwakte, bloeding
Pijn: spierpijn (tijdens of na stoppen van de behandeling), buikpijn
Tests kunnen uitwijzen: te weinig bloedplaatjes, te weinig witte bloedlichaampjes
(neutropenie), bloedarmoede, vocht rond de longen
Vaak voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 van de 10 gebruikers treffen)
Infecties: longontsteking, infecties met het herpesvirus (waaronder cytomegalovirus - CMV),
bovenste luchtweginfectie, ernstige infectie van het bloed of weefsels (met inbegrip van soms
voorkomende gevallen met dodelijke afloop)
Hart en longen: hartkloppingen, onregelmatige hartslag, congestief hartfalen, zwakke hartspier,
hoge bloeddruk, verhoogde bloeddruk in de longen, hoesten
Spijsverteringsproblemen: eetluststoornissen, smaakstoornissen, opgeblazen of opgezwollen
gevoel in de buik, ontsteking van de dikke darm, obstipatie, zuurbranden, zweren in de mond,
afname of toename van het lichaamsgewicht, ontsteking van de maagwand (gastritis)
Huid, haar, oog, algemeen: tintelingen van de huid, jeuk, droge huid, acné, ontsteking van de
huid, aanhoudend geluid in de oren, haaruitval, overmatige transpiratie, oogaandoeningen
(waaronder wazig zien en verstoord zicht), droge ogen, bloeduitstorting, depressie,
slapeloosheid, blozen, duizeligheid, contusie (blauwe plekken), verlies van eetlust (anorexie),
slaperigheid, gegeneraliseerd oedeem
54
Pijn: gewrichtspijn, spierzwakte, pijn op de borst, pijn aan de handen en voeten, rillingen,
stijfheid van spieren en gewrichten, spierkramp
Tests kunnen uitwijzen: vocht rond het hart, vocht in de longen, hartritmestoornissen, febriele
neutropenie (te weinig witte bloedlichaampjes en koorts), bloeding in het maagdarmkanaal,
hoge concentratie urinezuur in het bloed
Soms voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 van de 100 gebruikers treffen)
Hart en longen: hartaanval (met inbegrip van dodelijke afloop), ontsteking van de bekleding
(hartzakje) rondom het hart, onregelmatige hartslag, pijn op de borst wegens gebrek aan
bloedaanvoer naar het hart (angina), lage bloeddruk, vernauwing van de luchtwegen dat kan
leiden tot ademhalingsmoeilijkheden, aanvalsgewijs optredende benauwdheid door kramp van
de spieren van de luchtwegen en zwelling van het slijmvlies van de luchtwegen (astma),
verhoogde bloeddruk in de slagaders van de longen
Spijsverteringsproblemen: ontsteking van de alvleesklier (pancreas), maagzweer, ontsteking
van de slokdarm, gezwollen buik, scheur in de huid van het anale kanaal, slikproblemen,
ontsteking van de galblaas, verstopping van de galgangen, gastro-oesofageale reflux (een
aandoening waarbij maagzuur en andere maaginhoud terugstroomt naar de keel)
Huid, haar, oog, algemeen: allergische reactie waaronder gevoelige, rode knobbels op de huid
(erythema nodosum), angst, verwardheid, stemmingswisselingen, verminderd zin in seks,
flauwvallen, beven, ontsteking van oog wat leidt tot roodheid en pijn, een huidziekte
gekenmerkt door gevoelige, rode, duidelijk omlijnde vlekken met het plotseling optreden van
koorts en verhoogd aantal witte bloedcellen (neutrofiele dermatosis), gehoorverlies,
gevoeligheid voor licht, afgenomen gezichtsvermogen, verhoogd tranen van de ogen,
verandering van huidkleur, ontsteking van onderhuids vet, huidzweer, blaren van de huid,
nagelafwijking, haarafwijking, hand-voetafwijking, nierfalen, vaak moeten urineren,
borstvergroting bij mannen, menstruele afwijking, algehele zwakte en ongemak, lage
schildklierfunctie, evenwichtsverlies bij lopen, osteonecrose (een aandoening waarbij de
bloedtoevoer naar de botten vermindert, waardoor botverlies of afsterven van het bot kan
ontstaan), artritis, opzwellen van de huid overal op het lichaam
Pijn: ontsteking van een ader die roodheid, gevoeligheid en zwelling kan veroorzaken,
peesontsteking
Hersenen: geheugenverlies
Bij onderzoeken kan het volgende worden gevonden: abnormale bloedtestresultaten en
mogelijk verstoorde nierfunctie veroorzaakt door de afvalproducten van de stervende tumor
(tumorlysissyndroom), lage albuminespiegels in het bloed, laag aantal lymfocyten (een type
witte bloedcellen) in het bloed, hoge cholesterolspiegels in het bloed, gezwollen lymfeklieren,
hersenbloeding, onregelmatigheid van de elektrische activiteit van het hart, vergroot hart,
ontsteking van de lever, eiwitten in de urine, verhoogde creatinefosfokinase (een enzym dat
hoofdzakelijk in het hart, hersenen en skeletspieren wordt gevonden), verhoogde troponine (een
enzym dat voornamelijk in de hartspier en de skeletspieren wordt gevonden), verhoogd gamma-
glutamyltransferase (een enzym dat voornamelijk in de lever wordt gevonden), een melk-achtig
vocht rond de longen (chylothorax)
Zelden voorkomende bijwerkingen (kan tot 1 van de 1.000 gebruikers treffen)
Hart en longen: groter worden van de rechter hartkamer, ontsteking van de hartspier,
verzameling van aandoeningen die leiden tot verstopping van de bloedtoevoer naar de hartspier
(acuut coronair syndroom), hartstilstand (stoppen van de bloedstroom vanuit het hart), ziekte
van de kransslagaders, ontsteking van het weefsel dat het hart en de longen omgeeft,
bloedstolsels, bloedstolsels in de longen
Spijsverteringsproblemen: verlies van vitale voedingsstoffen zoals eiwit uit uw
spijsverteringskanaal, verstopping van de darmen, anale fistel (een abnormale opening vanuit de
anus naar de huid rond de anus), afwijking van de nierfunctie, diabetes
Huid, haar, oog, algemeen: toeval/stuip (convulsie), ontsteking van de oogzenuw die een
volledig of gedeeltelijk verlies van het gezichtsvermogen kan veroorzaken, het ontstaan van
blauw-paarse vlekken op de huid, abnormaal hoge schildklierfunctie, ontsteking van de
schildklier, ataxie (een aandoening die gepaard gaat met een gebrek aan spiercoördinatie),
problemen bij lopen, miskraam, ontsteking van de bloedvaten in de huid, huidfibrose
55
Hersenen: beroerte, tijdelijke periode van verstoorde werking van zenuwen veroorzaakt door
verlies van bloeddoorstroming, verlamming van de aangezichtszenuw, dementie
Afweersysteem: ernstige allergische reactie
Skelet, spierstelsel en bindweefsel: vertraagde fusie van de afgeronde uiteinden die gewrichten
vormen (epifyses); langzamere of vertraagde groei
Andere bijwerkingen die gemeld zijn (met een onbekende frequentie (kan niet worden geschat
op basis van de beschikbare gegevens)
Longontsteking
Bloedingen in maag en darmen die tot de dood kunnen leiden
Opnieuw optreden (reactivering) van hepatitis B-infectie, wanneer u in het verleden hepatitis B
(een leverinfectie) hebt gehad
Een reactie met koorts, blaren op de huid, en zweervorming van de slijmvliezen
Aandoeningen van de nieren met symptomen waaronder oedeem en abnormale
laboratoriumwaarden zoals eiwitten in de urine en laag eiwitgehalte in het bloed
Schade aan bloedvaten. wat ook wel trombotische microangiopathie (TMA) wordt genoemd,
waaronder afname in aantal rode bloedcellen, verminderd aantal bloedplaatjes en het ontstaan
van bloedstolsels.
Tijdens de behandeling zal uw arts u controleren op een aantal van deze bijwerkingen.
Het melden van bijwerkingen
Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor
mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden
via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u
ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.
5.
Hoe bewaart u dit middel?
Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.
Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die vindt u op de blister of de
doos, na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste
houdbaarheidsdatum.
Voor de opslag van dit geneesmiddel zijn geen speciale voorzorgsmaatregelen nodig.
Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw
apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Als u geneesmiddelen op de
juiste manier afvoert, worden ze op een verantwoorde manier vernietigd en komen ze niet in het
milieu terecht.
6.
Inhoud van de verpakking en overige informatie
Welke stoffen zitten er in dit middel?
De werkzame stof in dit middel is dasatinib. Elke filmomhulde tablet bevat 20 mg, 50 mg, 70
mg, 80 mg, 100 mg of 140 mg dasatinib.
De andere stoffen in dit middel zijn:
Tabletkern: lactosemonohydraat (zie rubriek 2 "Dasatinib Accord bevat lactose");
hydroxypropylcellulose; microkristallijne cellulose; methacrylzuur methacrylaat
copolymeer (1:2); talk, natriumcroscarmellose; magnesiumstearaat
Filmomhulling: hypromellose (E464); titaniumdioxide (E171); triglyceriden van
middellange keten
Hoe ziet Dasatinib Accord eruit en hoeveel zit er in een verpakking?
Dasatinib Accord 20 mg: de filmomhulde tabletten zijn witte tot gebroken witte, ronde omhulde
56
57
Opgepast
- Gebruik geen geneesmiddelen zonder het advies van je geneesheer
- Vertrouw enkel de bijsluiter die meegeleverd werd met je geneesmiddel
- Gebruik geen geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum verstreken is
- Bijsluiters zijn aangeleverd door het FAGG
